CN105007901A - 鲁索利替尼的缓释剂型 - Google Patents

鲁索利替尼的缓释剂型 Download PDF

Info

Publication number
CN105007901A
CN105007901A CN201380070296.8A CN201380070296A CN105007901A CN 105007901 A CN105007901 A CN 105007901A CN 201380070296 A CN201380070296 A CN 201380070296A CN 105007901 A CN105007901 A CN 105007901A
Authority
CN
China
Prior art keywords
slow release
buddhist nun
disease
luso
dosage form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380070296.8A
Other languages
English (en)
Inventor
Y·倪
B·帕里克
K·耶勒斯瓦拉姆
S·埃里克森-维塔南
W·V·威廉斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Corp
Insight Inc
Original Assignee
Insight Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49681181&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105007901(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Insight Inc filed Critical Insight Inc
Priority to CN202110377873.4A priority Critical patent/CN113384546A/zh
Priority to CN202110377848.6A priority patent/CN113384545A/zh
Publication of CN105007901A publication Critical patent/CN105007901A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本发明涉及鲁索利替尼或其药学上可接受的盐的缓释制剂和剂型，它们可用于治疗詹纳斯激酶相关疾病，例如骨髓增生性病症。

Description

鲁索利替尼的缓释剂型
发明领域
本发明涉及鲁索利替尼(ruxolitinib)或其药学上可接受的盐的缓释制剂和剂型，它们可用于治疗詹纳斯(Janus)激酶相关疾病，例如骨髓增生性病症。
发明背景
鲁索利替尼((3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈)是首个经FDA批准的詹纳斯激酶(JAK)抑制剂，并且是目前被批准用于治疗骨髓纤维化的唯一药物。Mascarenhas,J.等,ClinCancer Res.,2012年6月1日；18(11):3008-14.,电子版2012年4月2日。所述化合物在临床上已被证实在患有骨髓纤维化的患者中有效减小脾脏体积并改善总症状评分。参见例如Verstovsek,S.等,"Adouble-blind,placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis,"N.Eng.J.Med.,2012年3月1日:366(9):799-807，所述文献以引用方式整体并入本文，它报导了用于骨髓纤维化的鲁索利替尼的3期临床试验(COMFORT-I研究)的结果。另参见Harrison,C.等,"JAK inhibitionwith ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis,"N.Eng.J.Med.,2012年3月1日；366(9):787-98，它报导了COMFORT-II研究的3期临床试验结果，所述文献以引用方式整体并入本文。
迄今为止，所有公开的关于鲁索利替尼的人类临床数据都涉以速释制剂给药。然而，鲁索利替尼为BCS I类分子，具有快速口腔吸收和约3小时的短半衰期。参见Shi等,J.Clin.Pharmacol.,2012年6月；52(6):809-18.,电子版2011年5月20日。这些特性导致在人类受试者中产生高峰/谷血浆浓度比，致使最佳治疗需要每日多个剂量，并且潜在地造成患者依从性和不希望的副作用问题。
鲁索利替尼疗法经常伴有血小板减少(血小板计数低)和贫血(血红蛋白低)的不良事件。血小板减少具有剂量依赖性并且被视为剂量限制性毒性作用。
因此，需要新型并且经改进的鲁索利替尼制剂，所述制剂应不仅减轻患者的不良副作用，而且仍实现疗效，并且通过减少实现疗效所需的剂量数目而协助药物的施用。本文中所提供的缓释制剂有助于满足所述和其它需求。
发明概要
本发明涉及包含至少一种活性成分的缓释剂型，所述活性成分为鲁索利替尼或其药学上可接受的盐，其中所述鲁索利替尼或其药学上可接受的盐以基于游离碱计约10mg至约60mg的量存在于所述剂型中。
本发明还涉及一种在有需要的患者中治疗与JAK活性相关的疾病的方法，其包括将本发明的缓释剂型施用至所述患者。
附图简述
图1示出了在禁食的健康人类受试者中以25mg速释或25mg缓释制剂的单次剂量施用后鲁索利替尼的血浆浓度比较图。
图2示出了对COMFORT-I速释制剂研究与缓释研究中的脾脏体积应答者进行比较的图。
图3示出了在COMFORT-I速释制剂研究与缓释研究中的总症状评分的比较图。
图4示出了以25mg速释或25mg缓释制剂给药的MF患者的鲁索利替尼稳态血浆浓度的比较图。
发明详述
缓释剂型
本发明尤其提供包含鲁索利替尼或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服缓释剂型。所述剂型可含有基于游离碱计约10mg至约60mg、约10mg至约40mg、约20mg至约40mg或约20mg至约30mg的量的鲁索利替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述剂型含有基于游离碱计约10mg、约12.5mg、约20mg、约25mg、约30mg、约37.5mg、约40mg、约50mg或约60mg。在一些实施方案中，所述剂型含有基于游离碱计约25mg的鲁索利替尼。短语“基于游离碱计”表示所述剂型中鲁索利替尼或其盐的量仅基于鲁索利替尼游离碱的分子量来测量，即使当实际活性成分是具有不同于游离碱的分子量的鲁索利替尼盐时。举例来说，鲁索利替尼磷酸盐与游离碱的换算系数为0.7575。
鲁索利替尼和其药学上可接受的盐的结构、制备以及表征描述于例如美国专利号7,598,257和美国专利公开号2008/0312259中，所述专利各自以引用方式整体并入本文。在一些实施方案中，所述活性成分为鲁索利替尼的药学上可接受的盐，例如马来酸盐、硫酸盐或磷酸盐。在一些实施方案中，所述活性成分为鲁索利替尼磷酸盐(即鲁索利替尼的磷酸盐)。
本发明的剂型包括鲁索利替尼或其药学上可接受的盐的缓释制剂。如本文中所使用，“缓释”是如本领域中通常所理解的那样使用，并且是指被设计成在口服后将所述活性成分缓慢释放到患者体内并且在相对较长的一段时间(例如约8小时至约24小时或更长时间)内维持基本稳定的治疗上有效的活性成分血浆水平的制剂。
本发明的剂型包含缓释基质形成剂。示例性缓释基质形成剂包括纤维素醚，例如高粘度聚合物羟丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲纤维素)。本发明的缓释剂型可包含例如约10重量％至约30重量％、约15重量％至约25重量％、或约18重量％至约24重量％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，所述制剂具有约20重量％的一种或多种羟丙基甲基纤维素。在其它实施方案中，所述制剂具有约22重量％的一种或多种羟丙基甲基纤维素。示例性羟丙基甲基纤维素包括Methocel K15M、Methocel K4M和Methocel K100LV。
本发明的缓释剂型还可包含一种或多种填充剂、助流剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂作为非活性成分。填充剂可以按0至约85重量％的量存在于所述制剂中。在一些实施方案中，所述制剂具有约50重量％至约80重量％、约55重量％至约75重量％、或约60重量％至约70重量％的填充剂。填充剂的非限制性实例包括乳糖一水合物、微晶纤维素、淀粉1500和无水乳糖、或其组合。在一些实施方案中，所述填充剂包含微晶纤维素、乳糖一水合物或两者。
润滑剂可以按0至约5重量％的量存在于本发明的剂型中。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸(硬脂精)、氢化油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠和山嵛酸甘油酯。在一些实施方案中，所述制剂包含硬脂酸镁、硬脂酸或两者。
助流剂可以按0至约5重量％的量存在于本发明剂型中。助流剂的非限制性实例包括滑石、胶态二氧化硅和玉米淀粉。在一些实施方案中，所述助流剂为胶态二氧化硅。
崩解剂可以按0至约10重量％的量存在于本发明的剂型中。崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、纤维素和低取代度羟丙基纤维素。交联羧甲纤维素钠是优选的崩解剂。
薄膜包衣剂可以按0至约5重量％的量存在。薄膜包衣剂的非限制性说明性实例包括基于羟丙甲纤维素或聚乙烯醇的包衣，所述包衣具有在若干可商购的完整包衣***中可用的二氧化钛、滑石以及可任选着色剂。
在一些实施方案中，本发明的剂型包括包含以下物质的缓释制剂：约12.2％鲁索利替尼磷酸盐、约20％羟丙基甲基纤维素、约64.3％填充剂、约2.5％润滑剂和约1％助流剂，全部按重量计。
在一些实施方案中，本发明的剂型包括包含以下物质的缓释制剂：约12.2％鲁索利替尼磷酸盐、约22％羟丙基甲基纤维素、约62.3％填充剂、约2.5％润滑剂和约1％助流剂，全部按重量计。
在一些实施方案中，本发明的剂型包括如下所列出的缓释制剂。
组分 百分比(重量％)
鲁索利替尼磷酸盐 12.2
微晶纤维素，NF 22.0
羟丙甲纤维素，USP(Methocel K15M) 4.0
羟丙甲纤维素，USP(Methocel K4M) 16.0
乳糖一水合物，NF 42.3
胶态二氧化硅，NF 1.0
硬脂酸镁，NF 0.5
硬脂酸，NF 2.0
在一些实施方案中，本发明的剂型包括如下所列出的缓释制剂。
组分 百分比(重量％)
鲁索利替尼磷酸盐 12.2
微晶纤维素，NF 42.3
羟丙甲纤维素，USP(Methocel K100LV) 10.0
羟丙甲纤维素，USP(Methocel K4M) 12.0
乳糖一水合物，NF 20.0
胶态二氧化硅，NF 1.0
硬脂酸镁，NF 0.5
硬脂酸，NF 2.0
在一些实施方案中，本发明的剂型包括如下所列出的缓释制剂。
组分 百分比(重量％)
鲁索利替尼磷酸盐 12.2
微晶纤维素，NF 22.0-42.3
羟丙甲纤维素，USP(Methocel K100LV) 0-10.0
羟丙甲纤维素，USP(Methocel K15M) 0-4.0
羟丙甲纤维素，USP(Methocel K4M) 12.0-16.0
乳糖一水合物，NF 20.0-42.3
胶态二氧化硅，NF 1.0
硬脂酸镁，NF 0.5
硬脂酸，NF 2.0
如本文中所使用，术语“剂型”意指待施用至患者的本发明缓释制剂的物理上离散的单元。示例性剂型包括含有本文中所描述的任何缓释制剂的片剂、囊片、胶囊等。剂型还可包含药学上可接受的包衣、颜料或染料。
本发明的剂型含有在施用后实现鲁索利替尼的相对缓慢释放的缓释制剂，其特征在于特定药代动力学参数不同于速释制剂的药代动力学参数。本发明的缓释剂型可以将与速释制剂相关的药物血浆浓度中的潜在有害尖峰减到最小，并且可以有助于提供连续稳定的且治疗上有效的药物血浆水平。本发明的剂型可按照针对所治疗疾病的疗效所需要，例如每日一次施用至人类患者。
在一些实施方案中，本发明的剂型被施用至禁食患者。如本文中所使用，在提及人类患者或受试者时，“禁食”意指所述患者或受试者在给药之前至少3小时内未摄入食物或饮料(除水以外)。在一些实施方案中，患者在给药之前至少10小时内禁食。
在其它实施方案中，本发明的剂型被施用至非禁食的人类患者或受试者。鲁索利替尼的生物利用度高(例如约70-80％)，并且在速释剂型中未观测到食物效应。因此，认为以缓释剂型施用的鲁索利替尼的药代动力学在禁食与非禁食患者中将无显著差异。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)为约700nM或更小。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)为约600nM或更小。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)为约500nM或更小。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)为约400nM或更小。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)为约200nM至约700nM。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)为约200nM至约600nM。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)为约300nM至约500nM。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)为约300nM至约400nM。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的达到血浆峰值浓度的平均时间(Tmax)为约1.5小时或更长时间。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的达到血浆峰值浓度的平均时间(Tmax)为约1.5小时至约5小时。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的达到血浆峰值浓度的平均时间(Tmax)为约2小时至约4小时。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率为约10或更小。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率为约6或更小。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率为约5或更小。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率为约4或更小。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率为约1至10。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率为约2至7。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的平均半衰期(t1/2)为约3.5小时至约11小时。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人所产生的平均半衰期(t1/2)为约4小时至约8小时。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型以单次剂量施用至人所产生的鲁索利替尼的平均生物利用度(AUC0-∞)为至少约3000nM*h。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型以单次剂量施用至人所产生的鲁索利替尼的平均生物利用度(AUC0-∞)为至少约3500nM*h。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型以单次剂量施用至人所产生的鲁索利替尼的平均生物利用度(AUC0-∞)为约3000nM*h至约4000nM*h。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型以单次剂量施用至人所产生的鲁索利替尼的平均生物利用度(AUC0-∞)为约3100nM*h至约3800nM*h。
在一些实施方案中，相对于包含相同量的鲁索利替尼或其药学上可接受的盐的速释制剂，本发明的缓释剂型在患者体内具有基于AUC为约65％至约110％或约75％至约95％的平均相对生物利用度。AUC可以是例如AUC0-∞(例如对于单次剂量)或AUC0-t(其中t为指定时间)。
如本文中所使用，除非另外说明，否则“平均”在冠于药代动力学数值之前时(例如平均Cmax)表示从患者群体获得的所述药代动力学数值的算术平均值。
如本文中所使用，“Cmax”意指最大观测血浆浓度。
如本文中所使用，“C12h”是指从施用起12小时时所测得的血浆浓度。
如本文中所使用，“Tmax”是指观测到最大血液浓度的时间。
如本文中所使用，“T1/2”是指血浆浓度为观测最大值的一半时的时间。
如本文中所使用，“AUC”是指血浆浓度-时间曲线下面积，它是总生物利用度的量度。
如本文中所使用，“AUC0-∞”是指外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
如本文中所使用，“AUC0-t”是指从时间0到具有可定量血浆浓度的最后时间点(通常为约12至36小时)的血浆浓度-时间曲线下面积。
如本文中所使用，“AUC0-τ”是指从时间0到下一次给药时间的血浆浓度-时间曲线下面积。
如本文中所使用，“Cl/F”是指口服清除率。
本发明的缓释剂型较速释剂型具有某些优势。通过本发明的缓释剂型得到的稳定的治疗上有效的鲁索利替尼血浆水平的维持允许减少给药，例如仅每日给药一次，相对而言，速释型为两次或更多次。减少给药可有助于患者对其治疗方案的依从性。
在一些实施方案中，将本发明的缓释剂型施用至人使得鲁索利替尼的治疗有效血浆水平持续至少约8小时、至少约10小时、至少约12小时、至少约18或至少约24小时。在一些实施方案中，本发明的缓释剂型使血浆水平维持在约75nM与约500nM之间并持续至少约8小时、至少约12小时或至少约18小时。在一些实施方案中，本发明的缓释剂型使血浆水平维持在约100nM与约400nM之间并持续至少约6小时或至少约8小时。
所述缓释剂型(例如含有基于游离碱计25mg的鲁索利替尼磷酸盐)的另一个优点包括减少与血小板减少和贫血有关的不希望副作用，同时维持与速释施用方案(例如15mg或20mg BID)相当的疗效。鲁索利替尼的缓释制剂可同时维持疗效并且显著减少与血小板减少或血红蛋白水平降低有关的不希望副作用，这不是可预测的。在实施例中比较了与经缓释和速释给药的骨髓纤维化患者体内功效和副作用有关的临床数据。
在一些实施方案中，持续至少16周每日一次将本发明的缓释剂型施用至人所产生的平均基础血小板计数的平均减少不超过约100×109/L、不超过约80×109/L、不超过约60×109/L或不超过约40×109/L。
在一些实施方案中，持续至少16周每日一次将本发明的缓释剂型施用至人所产生的平均基础血小板计数的平均减少在约0×109/L与约100×109/L之间、在约30×109/L与约80×109/L之间、或在约50×109/L与约70×109/L之间。
在一些实施方案中，持续至少16周每日一次将本发明的缓释剂型施用至人所产生的平均基线血红蛋白(Hgb)的平均减少不超过约15g/L、不超过约10g/L、不超过约8g/L或不超过约6g/L。
在一些实施方案中，持续至少16周每日一次将本发明的缓释剂型施用至人所产生的平均基线血红蛋白(Hgb)的平均减少为约0至约15g/L、约5至约15g/L、约2至约12g/L、或约5至约12g/L。
在一些实施方案中，测量了在治疗期间未接受输血的患者中的血小板计数和血红蛋白水平。
典型地在治疗开始之前测量平均基线血小板计数和平均基线血红蛋白水平。
应了解，为清楚起见而描述于分开的实施方案背景下的本发明某些特征也可以在单个实施方案中以组合的形式提供(同时旨在将所述实施方案组合成犹如以多项从属形式书写的一样)。相反，为简洁起见而描述于单个实施方案背景下的本发明不同特征也可以分开地或以任何适合的子组合形式提供。
方法
本发明另一个方面涉及治疗个体(例如患者)的JAK相关疾病或病症的方法，所述方法通过向需要这种治疗的个体施用本发明的缓释剂型来进行。JAK相关疾病可包括与JAK的表达或活性(包括过度表达和/或异常活性水平)直接或间接相关的任何疾病、病症或病状。JAK相关疾病也可以包括可通过调节JAK活性来预防、改善或治愈的任何疾病、病症或病状。
JAK相关疾病的实例包括涉及免疫***的疾病，包括例如器官移植排斥反应(例如同种异体移植排斥和移植物抗宿主疾病)。
JAK相关疾病的其它实例包括自身免疫疾病，例如多发性硬化、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病性关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心肌炎、自身免疫性甲状腺病症、慢性阻塞性肺病(COPD)等。在一些实施方案中，所述自身免疫疾病为自身免疫性大疱性皮肤病症，例如寻常型天疱疮(PV)或大疱性类天疱疮(BP)。
JAK相关疾病的其它实例包括过敏性病状，例如哮喘、食物过敏、湿疹性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎(特应性湿疹)和鼻炎。JAK相关疾病的其它实例包括病毒性疾病，例如爱泼斯坦-巴尔病毒(EpsteinBarr Virus/EBV)病、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘-带状疱疹病毒(VZV)病和人***瘤病毒(HPV)病。
JAK相关疾病的其它实例包括与软骨周转(cartilage turnover)相关的疾病，例如痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射***感神经营养障碍、痛性营养障碍(algodystrophy)、提策综合征(Tietze syndrome)、肋骨关节病、地方性变形性骨关节炎(osteoarthritis deformans endemica)、Mseleni病、Handigodu病、纤维肌痛引起的变性、全身性红斑狼疮、硬皮病或强直性脊柱炎。
JAK相关疾病的其它实例包括先天性软骨畸形，包括遗传性软骨溶解、软骨发育不全以及假性软骨发育不全(例如小耳畸形、无耳症以及干骺端软骨发育不全)。
JAK相关疾病或病状的其它实例包括皮肤病症，例如银屑病(例如寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤敏化(例如接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)。举例来说，包含一些药物的某些物质当局部施用时可引起皮肤敏化。在一些实施方案中，共同施用或依序施用至少一种本发明的JAK抑制剂连同引起不希望的敏化的药剂可有助于治疗这种不希望的敏化或皮炎。在一些实施方案中，所述皮肤病症通过局部施用至少一种本发明的JAK抑制剂来治疗。
在其它实施方案中，JAK相关疾病为癌症，包括那些以实体肿瘤为特征的癌症(例如***癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、卡斯尔曼病(Castleman's disease)、子宫平滑肌肉瘤、黑素瘤等)、血液癌症(例如淋巴瘤、白血病，例如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)或多发性骨髓瘤)，以及皮肤癌，例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和皮肤B细胞淋巴瘤。示例性CTCL包括塞扎里综合征(Sezary syndrome)和蕈样真菌病。
在一些实施方案中，本文中所描述的JAK抑制剂，或与其它JAK抑制剂(如美国序列号11/637,545中所报导的那些，所述专利以引用方式整体并入本文)组合，可用于治疗炎症相关癌症。在一些实施方案中，所述癌症与炎性肠病相关。在一些实施方案中，所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述炎性肠病为克罗恩氏病。在一些实施方案中，所述炎症相关癌症为结肠炎相关癌症。在一些实施方案中，所述炎症相关癌症为结肠癌或结肠直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症为胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、腺癌、小肠癌或直肠癌。
JAK相关疾病可进一步包括以下述物质的表达为特征的那些疾病：JAK2突变体，例如在假激酶结构域中具有至少一个突变的那些(例如JAK2V617F)；在假激酶结构域外具有至少一个突变的JAK2突变体；JAK1突变体；JAK3突变体；***受体(EPOR)突变体；或CRLF2的脱调节表达。
JAK相关疾病可进一步包括骨髓增生性病症(MPD)，例如真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、***性肥大细胞病(SMCD)等。在一些实施方案中，所述骨髓增生性病症为骨髓纤维化(例如原发性骨髓纤维化(PMF)或真性红细胞增多症/特发性血小板增多症后骨髓纤维化(PV/ET后MF))。在一些实施方案中，所述骨髓增生性病症为特发性血小板增多症后骨髓纤维化(ET后MF)。在一些实施方案中，所述骨髓增生性病症为真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PV后MF)。
本发明进一步提供通过施用含有本发明的化合物的局部制剂来治疗银屑病或其它皮肤病症的方法。
在一些具体实例中，本文中所描述的缓释制剂和剂型可用于治疗肺动脉高压。
在一些实施方案中，本文中所描述的缓释制剂和剂型可用于治疗肥大细胞活化综合征。
本发明进一步提供通过施用本发明的缓释剂型来治疗其它药物的皮肤病学副作用的方法。举例来说，众多药剂产生不希望的过敏反应，可能表现为痤疮样皮疹或相关皮炎。具有所述不希望的副作用的示例性药剂包括抗癌药物，例如吉非替尼(gefitinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、埃罗替尼(erlotinib)等。可将本发明的剂型与具有不希望的皮肤病学副作用的药剂组合(例如同时或依序)施用。
其它JAK相关疾病包括炎症和炎性疾病。示例性炎性疾病包括结节病、眼部炎性疾病(例如虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎或相关疾病)、呼吸道炎性疾病(例如上呼吸道(包括鼻和窦)疾病，例如鼻炎或窦炎，或下呼吸道疾病，包括支气管炎、慢性阻塞性肺病等)、炎性肌病(如心肌炎)和其它炎性疾病。在一些实施方案中，所述眼部炎性疾病为睑缘炎。
本文中的缓释剂型可进一步用于治疗缺血再灌注损伤或与炎性缺血事件有关的疾病或病状，例如中风或心跳骤停。本文中所描述的缓释剂型可进一步用于治疗内毒素驱动的疾病状态(例如搭桥手术后并发症或导致慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)。本文中所描述的缓释剂型可进一步用于治疗如由癌症造成或与癌症相关的厌食症、恶病质或疲劳。本文中所描述的缓释剂型可进一步用于治疗再狭窄、硬皮病或纤维化。本文中所描述的缓释剂型可进一步用于治疗与缺氧或星形细胞胶质化相关的病状，例如糖尿病性视网膜病变、癌症或神经退化。参见例如Dudley,A.C.等,Biochem.J.2005,390(第2部分):427-36和Sriram,K.等,J.Biol.Chem.2004,279(19):19936-47,电子版2004年3月2日，所述文献都以引用方式整体并入本文。本文中所描述的缓释剂型可用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)。
本文中所描述的缓释剂型可进一步用于治疗其它炎性疾病，例如全身炎症反应综合征(SIRS)和败血性休克。
本文中所描述的缓释剂型可进一步用于治疗痛风和由于例如良性***肥大或良性***增生所致的***尺寸增大。
其它JAK相关疾病包括骨再吸收疾病，例如骨质疏松症、骨关节炎。骨再吸收还可以与其它病状相关，例如激素失衡和/或激素疗法、自身免疫疾病(例如骨结节病)或癌症(例如骨髓瘤)。由于JAK抑制剂所致的骨再吸收的减少可以为约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。
在一些实施方案中，本文中所描述的缓释剂型可进一步用于治疗干眼症。如本文中所使用，“干眼症”旨在涵盖干眼症研究组(DEWS)的一份近期官方报告中所概述的疾病状态，所述报告将干眼症定义为“引起不适症状、视觉干扰以及泪液膜不稳定并且对眼表面具有潜在损伤的泪液和眼表面的多因素疾病。它伴随有增加的泪液膜摩尔渗透压浓度和眼表面炎症”，Lemp,"The Definition and Classification of DryEye Disease:Report of the Definition and Classification Subcommittee ofthe International Dry Eye Workshop",The Ocular Surface,5(2),75-92,2007年4月，所述文献以引用方式整体并入本文。在一些实施方案中，干眼症选自泪液不足型干眼症(ADDE)或蒸发型干眼症或其适当的组合。在一些实施方案中，干眼症为肖格伦综合征型干眼症(Sjogrensyndrome dry eye；SSDE)。在一些实施方案中，干眼症为非肖格伦综合征型干眼症(NSSDE)。
在另一个方面，本发明提供如下的方法：治疗结膜炎、葡萄膜炎(包括慢性葡萄膜炎)、脉络膜炎、视网膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎或虹膜炎；治疗与角膜移植、LASIK(激光辅助原位角膜磨镶术)、屈旋光性角膜切除术或LASEK(激光辅助上皮下角膜磨镶术)有关的炎症或疼痛；抑制与角膜移植、LASIK、屈旋光性角膜切除术或LASEK有关的视力损失；或抑制有需要的患者的移植排斥反应，所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述患者。
另外，本发明的缓释剂型可任选地与其它JAK抑制剂(如美国序列号11/637,545中所报导的那些，所述专利以引用方式整体并入本文)组合，可用于治疗与病毒感染(如流感和SARS)相关的呼吸功能障碍或衰竭。
如本文中所使用，术语“个体”、“受试者”或“患者”是指当被施用本发明的剂型时可以为禁食或未禁食的人。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合与人接触而无过多毒性、刺激性、过敏反应以及其它问题并发症并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文中所使用，术语“治疗”或“疗法”是指以下中的一项或多项：(1)预防疾病；举例来说，预防个体体内的疾病、病状或病症，所述个体可能易于患所述疾病、病状或病症但未经历或显现所述疾病的病变或症状；(2)抑制疾病；举例来说，抑制个体体内的疾病、病状或病症，所述个体正在经历或显现所述疾病、病状或病症的病变或症状(即阻止所述病变和/或症状的进一步发展)；以及(3)改善疾病：举例来说，改善个体体内的疾病、病状或病症，所述个体正在经历或显现所述疾病、病状或病症的病变或症状(即逆转所述病变和/或症状)，例如降低疾病的严重程度。
组合疗法
一种或多种另外的药剂，例如化学治疗剂、消炎剂、类固醇、免疫抑制剂，以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂(例如于WO2006/056399中所描述的那些，所述专利以引用方式整体并入本文)，或其它药剂可与本文中所描述的缓释剂型组合用于治疗JAK相关疾病、病症或病状。可将所述一种或多种另外的药剂同时或依序施用至患者。
示例性化学治疗剂包括蛋白体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(revlimid)以及DNA损伤剂，例如美法仑(melphalan)、多柔比星(doxorubicin)、环磷酰胺、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、卡莫司汀(carmustine)等。
示例性类固醇包括皮质类固醇，例如***(dexamethasone)或***(prednisone)。
示例性Bcr-Abl抑制剂包括美国专利号5,521,184、WO 04/005281以及美国序列号60/578,491中所揭露的类别和种类的化合物和其药学上可接受的盐，所有所述专利都以引用方式整体并入本文。
示例性适合的Flt-3抑制剂包括如WO 03/037347、WO 03/099771以及WO 04/046120中所揭露的化合物和其药学上可接受的盐，所有所述专利都以引用方式整体并入本文。
示例性适合的RAF抑制剂包括如WO 00/09495和WO 05/028444中所揭露的化合物和其药学上可接受的盐，这两个专利都以引用方式整体并入本文。
示例性适合的FAK抑制剂包括如WO 04/080980、WO04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595以及WO01/014402中所揭露的化合物和其药学上可接受的盐，所有所述专利都以引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中，一种或多种本发明的化合物可与一种或多种其它激酶抑制剂(包括伊马替尼(imatinib))组合，尤其用于治疗对伊马替尼或其它激酶抑制剂具有抗性的患者。
在一些实施方案中，一种或多种本发明的JAK抑制剂可与化学治疗剂组合用于治疗癌症，例如多发性骨髓瘤，并且相较于只使用化学治疗剂的应答来说可改进治疗反应，而不会加剧其毒性作用。举例来说，用于治疗多发性骨髓瘤的另外的药剂的实例可包括(不限于)美法仑、美法仑加***[MP]、多柔比星、***以及万珂(Velcade)(硼替佐米)。用于治疗多发性骨髓瘤的其它另外的药剂包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF以及FAK激酶抑制剂。加性效应或协同效应是将本发明的JAK抑制剂与另一种药剂组合所希望得到的结果。此外，当用本发明的JAK抑制剂治疗时，多发性骨髓瘤细胞对例如***等药剂的抗性可能是可逆的。可以将所述药剂与本发明化合物组合为单一或连续剂型，或可以将所述药剂分开的剂型同时或依序施用。
在一些实施方案中，将例如***等的皮质类固醇与至少一种JAK抑制剂组合施用至患者，其中所述***是间歇地而非连续地施用。
在另一些实施方案中，可以将缓释剂型与其它治疗剂的组合在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后施用至患者。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)或利美索龙(rimexolone)(AL-2178、Vexol、Alcon)。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为环孢菌素(cyclosporine)
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为皮质类固醇。在一些实施方案中，所述皮质类固醇为曲安西龙(triamcinolone)、***、氟轻松(fluocinolone)、可的松(cortisone)、***龙(prednisolone)或氟米龙(flumetholone)。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选自DehydrexTM(HollesLabs)、(Z)-辣椒素(Civamide)(Opko)、透明质酸钠(Vismed,Lantibio/TRB Chemedia)、环孢菌素(ST-603，Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睾酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特钠(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羟基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西维美林(cevimeline)、多西环素(doxycycline)(ALTY-0501，Alacrity)、米诺环素(minocycline)、iDestrinTM(NP50301，Nascent Pharmaceuticals)、环孢菌素A(Nova22007，Novagali)、土霉素(耐久霉素(Duramycin)，MOLI1901,Lantibio)、CF101(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-[(3-碘苯基)甲氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-四氢呋喃-2-氨甲酰基，Can-Fite Biopharma)、伏环孢素(voclosporin)(LX212或LX214，Lux Biosciences)、ARG103(Argentis)、RX-10045(合成消退素(resolvin)类似物，Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、利格列酮(rivoglitazone)(DE011，Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、催泪蛋白(Lacritin)(Senju)、瑞巴派特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(宾夕法尼亚大学和天普大学)、匹鲁卡品(pilocarpine)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981，Novanis)、依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)、利妥昔单抗(rituximab)、地夸磷索四钠(diquafosol tetrasodium)(INS365，Inspire)、KLS-0611(KisseiPharmaceuticals)、脱氢表雄甾酮(dehydroepiandrosterone)、阿那白滞素(anakinra)、依法珠单抗(efalizumab)、霉酚酸钠(mycophenolate sodium)、依那西普(etanercept)羟氯喹(hydroxychloroquine)、NGX267(TorreyPines Therapeutics)、雅美罗(actemra)、吉西他滨(gemcitabine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、L-天冬酰胺酶或沙利度胺。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为抗血管生成剂、胆碱能激动剂、TRP-1受体调节剂、钙通道阻断剂、粘液素促分泌素、MUC1***、钙神经素抑制剂、皮质类固醇、P2Y2受体激动剂、蕈毒碱受体激动剂、mTOR抑制剂、另一JAK抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、Flt-3激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂以及FAK激酶抑制剂，例如于WO 2006/056399中所描述的那些，所述专利以引用方式整体并入本文。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为四环素衍生物(例如米诺环素或强力霉素(doxycline))。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂结合至FKBP12。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为烷化剂或DNA交联剂；抗代谢物/去甲基化剂(例如5-氟脲嘧啶、卡培他滨(capecitabine)或阿扎胞苷(azacitidine))；抗激素疗法用药(例如激素受体拮抗剂、SERM或芳香酶抑制剂)；有丝***抑制剂(例如长春新碱或紫杉醇(paclitaxel))；拓扑异构酶(I或II)抑制剂(例如米托蒽醌(mitoxantrone)和伊立替康(irinotecan))；凋亡诱导剂(例如ABT-737)；核酸疗法用药(例如反义或RNAi药物)；核受体配体(例如激动剂和/或拮抗剂：全反式视黄酸或贝沙罗汀(bexarotene))；表观遗传靶向剂，例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(例如伏立诺他(vorinostat))、低甲基化剂(例如地西他滨(decitabine))；蛋白质稳定性调节剂，例如Hsp90抑制剂、泛素和/或泛素样缀合型或脱缀合型(deconjugating)分子；或EGFR抑制剂(埃罗替尼)。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是缓和性滴眼液(也被称为“人造泪液”)，所述缓和性滴眼液包括(但不限于)含有聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、丙三醇、聚乙二醇(例如PEG400)或羧甲基纤维素的组合物。人造泪液可以通过补偿降低的泪液膜的湿润和润滑能力而有助于干眼症治疗。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是粘液溶解药物(例如N-乙酰基-半胱胺酸)，所述药物可以与粘蛋白相互作用，并且因此降低泪液膜的粘度。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、消炎剂(包括甾体类和非甾体类消炎剂)以及抗过敏剂。适合的药物的实例包括：氨基糖苷类，例如阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamycin)、妥布霉素(tobramycin)、链霉素(streptomycin)、奈替米星(netilmycin)以及卡那霉素(kanamycin)；氟喹诺酮类(fluoroquinolones)，例如环丙沙星(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)以及依诺沙星(enoxacin)；萘啶；磺胺类；多粘菌素；氯霉素(chloramphenicol)；新霉素(neomycin)；巴龙霉素(paromomycin)；甲磺酸粘菌素(colistimethate)；杆菌肽素(bacitracin)；万古霉素(vancomycin)；四环素类(tetracyclines)；利福平(rifampin)及其衍生物(“利福平类”)；环丝氨酸(cycloserine)；β-内酰胺；头胞菌素类(cephalosporins)；两性霉素类(amphotericins)；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶(flucytosine)；纳他霉素(natamycin)；咪康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；皮质类固醇；双氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮咯酸(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴斯汀(levocabastin)；萘唑啉；安他唑啉(antazoline)；苯吡胺(pheniramine)；或氮杂内酯类抗生素。
将通过具体实施例更详细地描述本发明。以下实施例是出于说明性目的而提供，并非旨在以任何方式限制本发明。熟习所述项技术者将容易识别出可被改变或修改以产生基本相同结果的多种非关键参数。
实施例
实施例1
鲁索利替尼磷酸盐的缓释和速释制剂
制剂SR-2
根据以下方案制备25mg鲁索利替尼磷酸盐缓释制剂。制剂组分提供于表1a中。百分比是以重量计。
表1a
a基于游离碱计，磷酸盐与游离碱的换算系数为0.7575。
方案
步骤1.将微晶纤维素、鲁索利替尼磷酸盐、乳糖一水合物和羟丙甲纤维素添加到适合的掺混机中并且混合。
步骤2.将来自步骤1的混合物转移到适合的制粒机中并且混合。
步骤3.在混合的同时添加纯化水。
步骤4.筛选来自步骤3的湿颗粒。
步骤5.将来自步骤4的颗粒转移到适合的干燥器中，并且干燥直到LOD不大于3％。
步骤6.筛选来自步骤5的颗粒。
步骤7.在适合的掺混机中将胶态二氧化硅与步骤6中的颗粒进行混合。
步骤8.将硬脂酸和硬脂酸镁与步骤7中的掺混物进行混合，并且持续掺混。
步骤9.在适合的旋转式压片机上对步骤8中的最终掺混物进行压缩。
制剂SR-1
已如下文所描述制备了另一种25mg鲁索利替尼磷酸盐缓释制剂。制剂组分提供于表1b中。百分比是以重量计。
表1b
组分 功能 百分比
鲁索利替尼磷酸盐a 活性成分 12.2
微晶纤维素，NF 填充剂 42.3
羟丙甲纤维素，USP(Methocel K100LV) 缓释基质形成剂 10.0
羟丙甲纤维素，USP(Methocel K4M) 缓释基质形成剂 12.0
乳糖一水合物，NF 填充剂 20.0
胶态二氧化硅，NF 助流剂 1.0
硬脂酸镁，NF 润滑剂 0.5
硬脂酸，NF 润滑剂 2.0
总计 100
a基于游离碱计，磷酸盐与游离碱的换算系数为0.7575。
方案
步骤1.将微晶纤维素、鲁索利替尼磷酸盐、乳糖一水合物和羟丙甲纤维素添加到适合的掺混机中并且混合。
步骤2.将来自步骤1的混合物转移到适合的制粒机中并且混合。
步骤3.在混合的同时添加纯化水。
步骤4.筛选来自步骤3的湿颗粒。
步骤5.将来自步骤4的颗粒转移到适合的干燥器中，并且干燥直到LOD不大于3％。
步骤6.筛选来自步骤5的颗粒。
步骤7.在适合的掺混机中将胶态二氧化硅与步骤6中的颗粒进行混合。
步骤8.将硬脂酸和硬脂酸镁与步骤7中的掺混物混合，并且持续掺混。
步骤9.在适合的旋转式压片机上对步骤8中的最终掺混物进行压缩。
制剂C—速释
鲁索利替尼磷酸盐的速释剂型可以以药品(鲁索利替尼磷酸盐(片剂)(NDA号N202192))形式以5mg、10mg、15mg、20mg和25mg剂量购得。所述可商购剂型与3期COMFORT-1和COMFORT-II研究中所使用的相同。
实施例2
缓释制剂的生物利用度研究
在健康成年志愿者中进行一项关于鲁索利替尼磷酸盐的缓释和速释制剂的相对生物利用度研究。向处于禁食状态的受试者给予单次口服剂量的速释制剂(25mg，参见实施例1)或单次口服剂量的缓释制剂(25mg，参见实施例1)。测量鲁索利替尼血浆浓度并且在图1中比较。表2a提供对比的药代动力学(PK)数据。
表2a*
*PK值以平均值±SD和几何平均值的形式提供
生物利用度研究的说明
进行这项研究以评价两种鲁索利替尼磷酸盐缓释(SR)制剂相较于鲁索利替尼磷酸盐速释(IR)片剂的药代动力学性能。所述研究按3阶段研究进行，其中每名受试者均接受IR片剂、SR-1片剂和SR-2片剂，受试者全部处于禁食状态。所有治疗都以一个片剂的单次剂量施用。这项研究中所招募的九名健康受试者在阶段1中接受IR片剂，并且将继续所述研究的8名受试者随机分成2个序列以在阶段2和阶段3中接受SR-1和SR-2片剂。
所述研究中所招募的9名受试者根据随机化进度(参见表2b)接受单次剂量的IR片剂、SR-1片剂和SR-2片剂。给药是在至少10小时禁食过夜后经口施用，并且在施用后约3小时供应一份标准餐。在治疗期之间制定了一个7日(不少于5日)的清除期。
使用淡紫色顶盖(K2EDTA)管在给药后0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24和36小时采集用于测定鲁索利替尼血浆浓度的血液样品。未采集用于测定鲁索利替尼尿液浓度的样品。
表2b.关于研究的随机化进度
*受试者在阶段2开始之前退出研究
血浆和尿液样品被运送到因塞特公司(Incyte Corporation)以进行鲁索利替尼浓度测定。通过GLP认证的LC/MS/MS法，以1nM至1000nM的线性范围对所述血浆样品进行测定。
所有PK血液样品都在其排定时间5分钟内采集，并且因此将相对于剂量施用时间的排定时间用于所有药代动力学分析。
利用Phoenix WinNonlin 6.0版本(Pharsight Corporation,MountainView,CA)，使用标准非房室药代动力学方法来分析鲁索利替尼血浆浓度数据。因此，从观测到的血浆浓度数据中直接获得Cmax和Tmax。吸收滞后时间(Tlag)定义为紧接与第一可测量(非零)浓度对应的时间之前的取样时间。使用末端处置相中的浓度数据的对数线性回归来估算末端相处置速率常数(λz)，并且以ln(2)/λz的形式估算t1/2。通过对增加的浓度使用线性梯形规则以及对减少的浓度使用对数梯形规则来估算AUC0-t，并且以AUC0-t+Ct/λz的形式计算总AUC0-∞。以剂量/AUC0-∞的形式估算口服剂量清除率(Cl/F)，并且以剂量/[AUC0-∞*λz]形式估算末端相分布体积(Vz/F)。
使用2因素ANOVA比较多种治疗之间的对数变换药代动力学参数，其中治疗为固定因素并且受试者为随机因素。使用相对生物利用度的几何平均值和Cmax、AUC0-t以及AUC0-∞的90％置信区间(由从ANOVA得到的调整均值(最小二乘均值)计算得到)来估算空腹施用SR制剂(测试治疗)相较于空腹施用IR片剂(参照治疗)的相对生物利用度。所有的统计学分析都是使用SAS 9.1版本(SAS Institute,Inc.,Cary,NC)来进行。
实施例3
缓释临床试验
在患有骨髓纤维化(MF)的患者中进行2期临床试验。总共招募了41名受试者，并且获得基线时的脾脏体积和总症状评分。将缓释制剂SR-2(参见实施例1)片剂施用禁食患者。所有患者都用每日一次25mg剂量治疗，持续8周。8周后，根据临床反应，使研究者(a)维持相同的SR-2剂量，(b)将剂量提高到50mg每日一次，(c)将剂量提高到交替的25mg和50mg剂量，每日给药一次，或(d)转变为使用速释制剂进行治疗。
与脾脏体积和总症状评分有关的数据连同来自仅以速释制剂对患者给药的COMFORT-1研究的对比数据一起提供于图2和3中。关于COMFORT-1研究的细节，参见下文实施例A。如图2和3中可见，使用25mg缓释制剂的治疗几乎与COMFORT-I研究中的速释制剂一样有效。如图2所示，COMFORT-1中脾脏体积应答者的百分比在第12周和第24周时分别为39.4％和43.9％。缓释研究中脾脏体积应答者的百分比在第16周时为28.9％。类似地，如图3中所示，COMFORT-1中总症状评分应答者的百分比在第12周和第24周时分别为46.3％和45.9％。如图3中所示，缓释研究中总症状评分应答者的百分比为36.8％。
与平均血小板计数和平均血红蛋白水平(Hgb)有关的数据连同来自COMFORT-I研究的对比数据一起呈现于下文表3中。如从数据可见，SR患者中与基线血小板计数相比的平均变化约为COMFORT-I中所观测到的变化的一半。血红蛋白水平可见类似结果。数据以平均值±SD的形式显示。
表3
实施例4
MF患者中SR与IR制剂之间鲁索利替尼稳态血浆浓度对比
在图4中比较了缓释(SR)与速释(IR)制剂之间重复接受25mg剂量的骨髓纤维化(MF)患者体内鲁索利替尼的稳态血浆浓度。对比药代动力学参数提供于下文表4a中。
表4a*
a来自实施例3中所描述的SR研究
b来自下文所描述的IR研究(MF患者中开放标签研究的说明)
c来自实施例2中所描述的单次剂量研究(AUC0-τ将为AUC0-∞)
*数值为平均值±SD和几何平均值。
MF患者中开放标签研究的说明
一般说明
这是探究向患有原发性骨髓纤维化(PMF)和真性红细胞增多症/特发性血小板增多症后骨髓纤维化(PV/ET后MF)的患者经口施用鲁索利替尼的安全性、耐受性以及功效的一项开放标签研究。所述研究包括3个部分：第1部分—剂量递增和扩大，每日两次给药，第2部分—替代给药进度(A、B以及C)，以及第3部分—三个独立患者组(组I、II以及III)。在3个部分中对八种剂量方案进行评价。第1部分评价两种剂量水平：25mg每日两次和50mg每日两次；第2部分研究五种剂量方案：10mg每日两次、25mg每日两次、25mg每日一次、50mg每日一次以及100mg每日一次；并且第3部分评价六种剂量方案：10mg每日两次、15mg每日两次、25mg每日两次、50mg每日一次、100mg每日一次以及200mg每日一次。总共招募了154名受试者；第1部分中招募了32名受试者，第2部分中29名受试者，且第3部分中93名受试者。参见表4b(qd＝每日一次；bid＝每日两次)。
第1部分中，使用淡紫色顶盖(K3EDTA)管在第1周期的第1天和第15天于给药前和于给药后0.5、1、1.5、2、4、6以及9小时并且在第2和第3周期的第1天于给药前采集药代动力学血液样品。第2部分中，在第1周期的第15天于给药前和于给药后0.5、1、1.5、2、4、6以及9小时并且在第2和第3周期的第1天于给药前采集药代动力学样品。第3部分中，在第1周期的第15天以及第2和第3周期的第1天于给药前和施用鲁索利替尼的早晨剂量后2小时采集药代动力学样品。
来自第1部分和2中受试者的第1周期的血浆浓度数据用于非房室分析，而全部血浆浓度数据用于群体PK分析。
在禁食、鲁索利替尼磷酸盐片剂的第一剂量或多剂量口服施用后，药物被快速吸收，在全部受试者中典型地在施用后的0.3至2小时内达到血浆峰值浓度。血浆浓度随后以单相或双相方式下降。
平均Cmax和AUC大致与从10mg至100mg的剂量成比例地线性增大。MF患者中鲁索利替尼的药代动力学与健康志愿者中的类似。
临床试验详细说明
根据INCB协议(Protocol INCB)18424-251，这项多中心、开放标签、非随机的剂量递增临床研究由得克萨斯州休斯顿的M.D安德森癌症中心(M.D.Anderson Cancer Center,Houston,TX)和明尼苏达州罗契斯特的梅奥诊所(Mayo Clinic,Rochester,MN)进行，并且根据表4b中的研究计划，招募了154名患有PMF或者PV/ET后MF的患者，并且让他们接受至少单次剂量。所述研究包括3个部分：第1部分—剂量递增和扩大组，每日两次施用，第2部分—替代给药进度(A、B以及C)，以及第3部分—三个独立患者组(组I、II以及III)。第2部分中的进度A、B以及C分别为每日一次(qd)的施用方案、10mg每日两次的低剂量方案以及诱导/维持方案。第3部分是在三个独立患者组中研究以进一步评价所选择的起始剂量水平的安全性和功效，并且探究适当时根据单独的患者作出剂量改变。根据血小板计数和绝对嗜中性白细胞计数(ANC)限定针对安全性的剂量保持和停止，同时根据脾脏尺寸变化所限定的不充分功效做出针对剂量提高的规定。
在门诊病人背景下以喝水口服药剂的形式施用鲁索利替尼磷酸盐片剂(5mg和25mg)。剂量在从10mg每日两次至50mg每日两次以及从25mg每日一次至200mg每日一次的范围内。单独的患者的参与期预期为约12至24个月；如果患者未满足任一项退出标准、无疾病进展并且正在获得一些临床效益，则他们可无限期地持续治疗。
第1部分中，使用淡紫色顶(K3EDTA)管在第1周期的第1天和第15天于给药前和于给药后0.5、1、1.5、2、4、6以及9小时并且在第2和第3周期的第1天于给药前采集药代动力学血液样品。第2部分中，在第1周期的第15天于给药前和于给药后0.5、1、1.5、2、4、6以及9小时并且在第2和第3周期的第1天于给药前采集药代动力学样品。第3部分中，在第1周期的第15天以及第2和第3周期的第1天于给药前和施用早晨剂量后2小时采集药代动力学样品。
表4b
部分 进度 剂量方案
1 A 25mg每日两次
1 B 50mg每日两次
2 A 25mg每日一次
2 A 50mg每日一次
2 A 100mg每日一次
2 B 10mg每日两次
2 C 25mg每日两次
3 I 50mg每日一次
3 I 10mg每日一次
3 I 25mg每日两次
3 II 100mg每日一次
3 II 200mg每日一次
3 III 10mg每日两次
3 III 15mg每日两次
血浆样品被运送到因塞特公司，并且通过GLP认证的LC/MS/MS法，以1nM至1000nM的线性范围和1nM的定量限进行分析。
通常，施用后的实际时间用于药代动力学分析。然而，未收集关于第2部分中的患者和第1部分中另外三名患者的第1周期第15天的剂量信息。对于所述患者使用标称时间进行药代动力学分析。关于另外四名患者的第1周期第15天的剂量信息是有疑问的。因此，对于所述患者也使用标称时间。在第1周期第15天每日两次施用后12小时或每日一次施用后24小时的血浆浓度是根据第1周期第15天的给药前的样品而输入的，从而计算稳态AUC0-τ。
利用WinNonlin 6.0版本(Pharsight Corporation,Mountain View,CA)，使用标准非房室药代动力学方法来分析鲁索利替尼血浆浓度数据。因此，从观测到的血浆浓度数据直接获得Cmax和Tmax。对于单次剂量，使用末端处置相中的浓度数据的对数线性回归来估算末端相处置速率常数(λz)，并且以ln(2)/λz形式估算t1/2。通过对增加的浓度使用线性梯形规则以及对减少的浓度使用对数梯形规则来估算AUC0-t，并且以AUC0-t+Ct/λz形式计算总AUC0-∞。以剂量/AUC0-∞的形式估算口服剂量清除率(Cl/F)，并且以剂量/[AUC0-∞*λz]形式估算末端相分布体积(Vz/F)。
对于多剂量数据，使用末端处置相中的浓度数据的对数线性回归来估算λz，并且以ln(2)/λz形式估算t1/2。通过对增加的浓度使用线性梯形规则以及对减少的浓度使用对数梯形规则来估算历经一施用间隔的AUC(每12h一次施用为AUC0-12h，或每24h一次施用为AUC0-24h)。以剂量/AUC的形式估算Cl/F，并且以剂量/[AUC*λz]形式估算Vz/F。另外，针对多剂量数据计算Cmin和AUC0-t(从时间零到所获得的最后一个样品时间的稳态血浆浓度-时间曲线下面积)。
使用描述统计学对各剂量组进行鲁索利替尼PK参数的概述，并且使用单因素方差分析比较多个剂量组中的对数变换鲁索利替尼PK参数。使用幂函数回归模型(例如Cmax＝α·剂量β)评价Cmax与AUC的剂量比例关系。
MF患者中鲁索利替尼的药代动力学与健康志愿者中的类似。
实施例5
缓释与速释制剂的对比功效
脾脏增大是骨髓纤维化的常见和显著的症状。脾脏体积减小充当用于评价给定治疗的有效性量度。表5a报告了在治疗的第16周时缓释研究(参见实施例3)中所招募的MF患者的脾脏体积的平均减小，而表5b报告了在治疗的第24周时COMFORT-I研究(速释，参见对比实施例A)中所招募的MF患者的脾脏体积的平均减小。如从所述数据可见，缓释和速释治疗方案两者均对减小脾脏体积有效。
表5a
来自缓释研究的脾脏体积(cm3)
表5b
来自COMFORT-I(速释)的脾脏体积(cm3)
也可以通过总症状评分来评价治疗方案在MF患者体内的有效性。在计算总症状评分中，使用症状日记(MFSAF 2.0修正版日记)评价MF症状，其中受试者将关于MF症状的询问的答案记录在掌上型装置上。所评价的症状包括快速饱腹/较早饱腹、腹部不适、腹部疼痛、不活动、盗汗、瘙痒以及骨骼/肌肉疼痛。
表5c报告了缓释研究(参见实施例3)中的总症状评分结果，而表5d报告了第24周时COMFORT-I研究(速释，参见对比实施例A)中的总症状评分结果。如从所述数据可见，SR和IR方案都对治疗患者的MF有效。
表5c
来自缓释研究的总症状评分
表5d
来自COMFORT-I研究(速释)的总症状评分
实施例6
缓释研究与COMFORT-I(速释)研究中所招募的患者中不良事件的对比
表6a中针对缓释和COMFORT-I(速释)研究(参见描述所述研究的实施例3和对比实施例A)比较了与贫血、血小板减少、中性粒细胞减少有关的不良事件，以及所有3级或更高等级的不良事件的数据。不良事件是根据CTCAE标准分级的，所述标准可在线见于如下网址：ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm或evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf。3级不良事件通常与严重或医疗上显著、但不即刻危及生命的反应相对应，其中规定要住院或延长住院并且其中所述反应正使能力丧失到限制自理的程度。更高等级为4(危及生命，需要紧急介入)和5(死亡)。对于贫血来说，3级对应于Hgb<8.0g/dL；<4.9mmol/L；<80g/L，这时指示要输血。对于血小板减少(血小板计数减少)来说，3级对应于<50,000至25,000/mm3；<50.0至25.0×109/L。评价在16周期间患者的缓释数据。COMFORT-I中暴露于鲁索利替尼的平均持续时间为约242天。典型地，大部分血液学不良事件出现于治疗之前几个月内，如COMFORT-I研究中所观测。
如从表6a中的数据可见，相较于COMFORT-I速释研究，与贫血、血小板减少、中性粒细胞减少有关的不良事件以及被视为3级或更高等级的全部事件在缓释研究中较少发生。
表6a
具有所选择的3级或更高等级的不良事件的患者百分比
表6b和6c中进一步比较了血液相关不良事件的发生率，这两个表中报告了在研究中展现出包括贫血和血小板减少在内的某些反应的患者数量和百分比。评价在16周期间患者的缓释数据。COMFORT-I中暴露于鲁索利替尼的平均持续时间为约242天。绝大部分血液学不良事件出现于治疗之前几个月内，如在COMFORT-I研究中所观测。如从表中的数据可见，展现出血液相关不良事件的患者数量和百分比在缓释研究中更低。另外，不良事件的严重程度在缓释研究中更小。
表6b
缓释研究中由器官分类、首选语以及最大严重程度确定的治疗相关的血液学不良事件(前16周)*
*Mi(轻度)，Mo(中度)，Se(重度)，LT(危及生命)
表6c
COMFORT-I中由器官分类、首选语以及最大严重程度确定的治疗相关的不良事件*
*Mi(轻度)，Mo(中度)，Se(重度)，LT(危及生命)，FT(致命)
对比实施例A
COMFORT-I临床试验—速释制剂
完成了一个3期临床试验，其显示了鲁索利替尼在骨髓纤维化患者中的功效。在该双盲试验中，患有中危-2或高危风险骨髓纤维化的患者被随机指定每日两次接受口服速释(参见实施例1)鲁索利替尼(155名患者)或安慰剂(154名患者)。鲁索利替尼的起始剂量取决于基线血小板计数：血小板计数为100×109至200×109每升，则15mg每日两次；以及计数超过200×109每升，则20mg每日两次。针对功效缺乏程度或毒性过量程度来调节剂量。主要终点为在第24周时脾脏体积减小35％或更多的患者的比例，借助磁共振成像来评价。次要终点包括应答的耐久性、症状负担的变化(由总症状评分评价)以及总存活率。
在第24周时脾脏体积减小35％或更多的患者比例(主要终点)在鲁索利替尼组中为41.9％，与安慰剂组的0.7％形成对比。从基线到第24周总症状评分降低50％或更多的患者比例(预先指定的次要终点)在鲁索利替尼组中明显比安慰剂组中更高(45.9％对5.3％；优势比，15.3；95％CI，6.9至33.7；P<0.001)。
所述研究显示，鲁索利替尼与脾肿大的减小和作为骨髓纤维化的显著表现的症状相关，并且似乎与总存活率的提高相关。另外，贫血和血小板减少的最常见毒性作用通常可通过剂量改变来解决。关于该研究的细节提供于Verstovsek,S.,等,"A double-blind,placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis,"N.Eng.J.Med.,2012年3月1日:366(9):799-807中，所述文献以引用方式整体并入本文。
对比实施例B
COMFORT-II临床试验—速释制剂
完成了一个3期临床试验，显示了鲁索利替尼治疗与最佳可用疗法相比在骨髓纤维化患者中的优越性。与最佳可用疗法相比，连续鲁索利替尼疗法与脾肿大和疾病相关症状的显著并且持久减小、作用功能和生活质量的改善以及适中的毒性作用相关。
以2:1的比率随机指定骨髓纤维化患者接受鲁索利替尼或最佳可用疗法，所述最佳可用疗法包括任何可商购的药剂(以单一疗法或组合形式)或无任何治疗，并且所述最佳可用疗法在治疗阶段内可变化。鲁索利替尼片剂的起始剂量为：如果基线血小板计数为200×109/升或更少，则每日两次15mg的速释制剂(参见实施例1)；而如果基线血小板计数大于200×109/升，则每日两次经口施用20mg。
主要终点为在第48周时脾脏体积相较于基线减小了35％或更多。在第48周时，鲁索利替尼组中的大部分患者脾脏体积都减小了。仅鲁索利替尼组中的患者符合主要终点的标准：在第48周时脾脏体积相较于基线减小了至少35％(28％，与接受最佳可用疗法的组中的0％对比；P<0.001)。与接受最佳可用疗法的患者相比，鲁索利替尼组中的患者的生活质量和作用功能得到了改善。在第48周时，接受鲁索利替尼的患者的骨髓纤维化相关症状(包括食欲不振、呼吸困难、疲劳、失眠以及疼痛)显著减少，而接受最佳可用疗法的患者的症状恶化。
相较于接受最佳可用疗法的那些患者，血小板减少和贫血在接受鲁索利替尼的患者中更频繁地出现，但所述事件通常可通过剂量改变、输送压积红细胞或这两种方法来解决。所述研究的另外的细节提供于Harrison,C.等,"JAK inhibition with ruxolitinib versus bestavailable therapy for myelofibrosis,"N.Eng.J.Med.,2012年3月1日；366(9):787-98中，所述文献以引用方式整体并入本文。
根据前述说明，对于除本文中所描述的那些以外的本发明的各种修改对熟习所述项技术者而言将变得清楚。此类修改也旨在属于所附申请专利范围的范围内。本申请中所引用的每一参考文献，包括所有专利案、专利申请案以及公开，都以引用方式整体并入本文。

Claims (43)

1.一种缓释剂型，其包含至少一种活性成分，所述活性成分是鲁索利替尼或其药学上可接受的盐，其中所述鲁索利替尼或其药学上可接受的盐是以基于游离碱计约10mg至约60mg的量存在于所述剂型中。
2.如权利要求1所述的缓释剂型，其中所述鲁索利替尼或其药学上可接受的盐是以基于游离碱计约25mg的量存在于所述剂型中。
3.如权利要求1或2所述的缓释剂型，其中所述活性成分为鲁索利替尼磷酸盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)为约700nM或更小。
5.如权利要求1至3中任一项所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)为约200nM至约700nM。
6.如权利要求1至3中任一项所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)为约300nM至约400nM。
7.如权利要求1至6中任一项所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的达到血浆峰值浓度的平均时间(Tmax)为约1.5小时或更长时间。
8.如权利要求1至6中任一项所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的达到血浆峰值浓度的平均时间(Tmax)为约1.5小时至约5小时。
9.如权利要求1至8中任一项所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率为约10或更小。
10.如权利要求1至8中任一项所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(Cmax)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率为约4或更小。
11.如权利要求1至10中任一项所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至人所产生的平均半衰期(t1/2)为从约3.5小时至约11小时。
12.如权利要求1至10中任一项所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至人所产生的平均半衰期(t1/2)为从约4小时至约8小时。
13.如权利要求1至12中任一项所述的缓释剂型，其中将单次剂量的所述剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均生物利用度(AUC0-∞)为约3000nM*h至约4000nM*h。
14.如权利要求1至12中任一项所述的缓释剂型，其中将单次剂量的所述剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均生物利用度(AUC0-∞)为约3100nM*h至约3800nM*h。
15.如权利要求1至12中任一项所述的缓释剂型，其包含一种或多种纤维素醚。
16.如权利要求15所述的缓释剂型，其包含羟丙基甲基纤维素。
17.如权利要求15所述的缓释剂型，其包含约10重量％至约30重量％的羟丙基甲基纤维素。
18.如权利要求1至17中任一项所述的缓释剂型，其是呈片剂或胶囊形式。
19.如权利要求1至18中任一项所述的缓释剂型，其包含基于游离碱计25mg的鲁索利替尼或其药学上可接受的盐，其中施用至患者所产生的平均鲁索利替尼血浆水平为约75nM至约500nM并持续至少约8小时。
20.如权利要求19所述的缓释剂型，其包含基于游离碱计12重量％至13重量％的鲁索利替尼磷酸盐和19重量％至23重量％的一种或多种羟丙甲纤维素。
21.如权利要求19所述的缓释剂型，其包含基于游离碱计12.2重量％的鲁索利替尼磷酸盐以及20重量％或22重量％的一种或多种羟丙甲纤维素。
22.如权利要求19至21中任一项所述的缓释剂型，其中施用至患者所产生的鲁索利替尼血浆水平为约75nM至约500nM并持续至少约8小时。
23.如权利要求19至21中任一项所述的缓释剂型，其中施用至患者所产生的鲁索利替尼血浆水平为约75nM至约500nM并持续至少约12小时。
24.如权利要求1至23中任一项所述的缓释剂型，其包含基于游离碱计25mg的鲁索利替尼磷酸盐，其中将所述剂型施用至患者持续至少16周所产生的平均基础血小板计数的平均减少不超过约100×109/L。
25.如权利要求24所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至患者持续至少16周所产生的平均基础血小板计数的平均减少不超过约80×109/L。
26.如权利要求24所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至患者持续至少16周所产生的平均基础血小板计数的平均减少不超过约60×109/L。
27.如权利要求24所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至患者持续至少16周所产生的平均基础血小板计数的平均减少不超过约40×109/L。
28.如权利要求1至27中任一项所述的缓释剂型，其包含基于游离碱计25mg的鲁索利替尼磷酸盐，其中将所述剂型施用至患者持续至少16周所产生的平均血红蛋白的平均减少不超过约15g/L。
29.如权利要求28所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至患者持续至少16周所产生的平均血红蛋白的平均减少不超过约10g/L。
30.如权利要求28所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至患者持续至少16周所产生的平均血红蛋白的平均减少不超过约8g/L。
31.如权利要求28所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至患者持续至少16周所产生的平均血红蛋白的平均减少不超过约6g/L。
32.如权利要求1至31中任一项所述的缓释剂型，其包含(1)鲁索利替尼磷酸盐或其药学上可接受的盐、(2)微晶纤维素、(3)羟丙甲纤维素、(4)乳糖一水合物、(5)胶态二氧化硅、(6)硬脂酸镁和(7)硬脂酸。
33.一种在有需要的患者中治疗与JAK活性相关的疾病的方法，其包括将如权利要求1至32中任一项所述的剂型施用至所述患者，其中所述疾病选自自身免疫疾病、皮肤病症、同种异体移植排斥、移植物抗宿主疾病、多发性硬化、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、I型糖尿病、狼疮、炎性肠病、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心肌炎、自身免疫性甲状腺病症、病毒性疾病、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)病、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘-带状疱疹病毒(VZV)病、人***瘤病毒(HPV)病、癌症、骨髓增生性病症、炎性疾病、眼部炎性疾病、虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎、呼吸道炎性疾病、上呼吸道炎性疾病、下呼吸道炎性疾病、炎性肌病、心肌炎、缺血再灌注或与缺血性事件有关的病症、由癌症引起或与癌症相关的厌食症或恶病质、由癌症引起或与癌症相关的疲劳、骨再吸收疾病或肥大细胞活化综合征。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述自身免疫疾病为大疱性皮肤病症。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述大疱性皮肤病症为寻常型天疱疮(PV)或大疱性类天疱疮(BP)。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述皮肤病症为特应性皮炎、银屑病、皮肤敏化、皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎或过敏性接触性敏化。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述皮肤病症为银屑病。
38.如权利要求33所述的方法，其中所述骨髓增生性病症(MPD)为真性红细胞增多症(PV)、自发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PV后MF)、自发性血小板增多症后骨髓纤维化(ET后MF)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、高嗜酸性粒细胞综合征(HES)或***性肥大细胞病(SMCD)。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述疾病为原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PV后MF)、自发性血小板增多症后骨髓纤维化(ET后MF)、真性红细胞增多症(PV)或自发性血小板增多症(ET)。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述疾病为原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PV后MF)、自发性血小板增多症后骨髓纤维化(ET后MF)。
41.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症为实体肿瘤、骨髓瘤、***癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、卡波西肉瘤、卡斯尔曼病、胰腺癌、血液癌症、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤或皮肤B细胞淋巴瘤。
42.如权利要求33所述的方法，其中所述骨再吸收疾病为骨质疏松症、骨关节炎、与激素失衡相关的骨再吸收、与激素疗法相关的骨再吸收、与自身免疫疾病相关的骨再吸收、或与癌症相关的骨再吸收。
43.如权利要求33所述的方法，其中所述口服剂型是每日施用一次。
CN201380070296.8A 2012-11-15 2013-11-14 鲁索利替尼的缓释剂型 Pending CN105007901A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110377873.4A CN113384546A (zh) 2012-11-15 2013-11-14 鲁索利替尼的缓释剂型
CN202110377848.6A CN113384545A (zh) 2012-11-15 2013-11-14 鲁索利替尼的缓释剂型

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261726893P 2012-11-15 2012-11-15
US61/726,893 2012-11-15
US201361769408P 2013-02-26 2013-02-26
US61/769,408 2013-02-26
PCT/US2013/070012 WO2014078486A1 (en) 2012-11-15 2013-11-14 Sustained-release dosage forms of ruxolitinib

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110377848.6A Division CN113384545A (zh) 2012-11-15 2013-11-14 鲁索利替尼的缓释剂型
CN202110377873.4A Division CN113384546A (zh) 2012-11-15 2013-11-14 鲁索利替尼的缓释剂型

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105007901A true CN105007901A (zh) 2015-10-28

Family

ID=49681181

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380070296.8A Pending CN105007901A (zh) 2012-11-15 2013-11-14 鲁索利替尼的缓释剂型
CN202110377873.4A Pending CN113384546A (zh) 2012-11-15 2013-11-14 鲁索利替尼的缓释剂型
CN202110377848.6A Pending CN113384545A (zh) 2012-11-15 2013-11-14 鲁索利替尼的缓释剂型

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110377873.4A Pending CN113384546A (zh) 2012-11-15 2013-11-14 鲁索利替尼的缓释剂型
CN202110377848.6A Pending CN113384545A (zh) 2012-11-15 2013-11-14 鲁索利替尼的缓释剂型

Country Status (34)

Country Link
US (7) US10166191B2 (zh)
EP (2) EP2919766B1 (zh)
JP (4) JP2015537030A (zh)
KR (3) KR20220162825A (zh)
CN (3) CN105007901A (zh)
AR (1) AR093490A1 (zh)
AU (4) AU2013344780B2 (zh)
BR (1) BR112015010663B1 (zh)
CA (2) CA3178452A1 (zh)
CL (1) CL2015001286A1 (zh)
CR (2) CR20190073A (zh)
CY (1) CY1124446T1 (zh)
DK (1) DK2919766T3 (zh)
EA (1) EA201590930A1 (zh)
ES (1) ES2880814T3 (zh)
HK (1) HK1213796A1 (zh)
HR (1) HRP20211158T1 (zh)
HU (1) HUE055894T2 (zh)
IL (3) IL291391B (zh)
LT (1) LT2919766T (zh)
MX (3) MX2020012676A (zh)
MY (1) MY191357A (zh)
NZ (2) NZ708157A (zh)
PE (2) PE20200175A1 (zh)
PH (2) PH12015501089A1 (zh)
PL (1) PL2919766T3 (zh)
PT (1) PT2919766T (zh)
RS (1) RS62329B1 (zh)
SG (3) SG11201503695XA (zh)
SI (1) SI2919766T1 (zh)
TW (4) TW202228704A (zh)
UA (1) UA120834C2 (zh)
WO (1) WO2014078486A1 (zh)
ZA (1) ZA202202711B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105902508A (zh) * 2016-06-13 2016-08-31 佛山市腾瑞医药科技有限公司 一种鲁索利替尼分散片及其制备方法
CN105919955A (zh) * 2016-06-13 2016-09-07 佛山市腾瑞医药科技有限公司 一种鲁索利替尼制剂及其应用
CN113286593A (zh) * 2018-09-25 2021-08-20 生物医学影响公司 治疗骨髓增生性病症的方法
CN117298055A (zh) * 2023-09-18 2023-12-29 正大制药（青岛）有限公司 一种磷酸芦可替尼片及其制备方法

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013188783A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
WO2014071031A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EA201590930A1 (ru) * 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
HUE063817T2 (hu) 2013-05-17 2024-01-28 Incyte Holdings Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
EA201692011A1 (ru) 2014-04-08 2017-01-30 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
KR20170007331A (ko) 2014-04-30 2017-01-18 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태
WO2015184087A2 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
BR112018071908A2 (pt) * 2016-04-26 2019-02-05 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag forma de administração tipo filme para a liberação transmucosa de peptídeos antidiabéticos e método para produção da mesma
BR112018072339A2 (pt) 2016-05-04 2019-02-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. tratamento de distúrbios de perda de cabelo com inibidores de jak deuterados
SG11201810308TA (en) * 2016-05-30 2018-12-28 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Oral tipepidine preparation
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
MX2020007973A (es) 2018-01-30 2020-12-07 Incyte Corp Procesos para preparar (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil )piperidin-4-ona).
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
AU2019252259A1 (en) 2018-04-13 2020-12-03 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
EP3873433A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
WO2020212395A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
KR20220079550A (ko) 2019-09-05 2022-06-13 인사이트 코포레이션 아토피성 피부염의 가려움증 감소를 위한 룩솔리티닙 제형
WO2021050606A1 (en) * 2019-09-09 2021-03-18 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for treatment of disorders associated with clec16a dysfunction or loss
US20210269807A1 (en) * 2019-11-04 2021-09-02 Geron Corporation Use of a janus kinase inhibitor and a telomerase inhibitor for the treatment of myeloproliferative neoplasms
JP2023502742A (ja) 2019-11-22 2023-01-25 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
CN115697323A (zh) * 2019-12-26 2023-02-03 开动疗法公司 用于治疗骨髓纤维化的化合物
IL298118A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Incyte Corp Processes for making jak1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CA3192055A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
CA3192099A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
KR20230026963A (ko) * 2021-08-18 2023-02-27 주식회사 삼양홀딩스 룩소리티닙의 경구용 정제 조성물 및 이의 제조 방법
WO2023052411A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Université De Genève Treatment of nudt2 mutation
WO2024028193A1 (en) * 2022-08-03 2024-02-08 Medichem, S.A. Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate

Family Cites Families (309)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
WO1991005784A1 (fr) 1989-10-11 1991-05-02 Teijin Limited Derive de pyrimidine bicyclique, procede de production et preparation pharmaceutique le contenant en tant qu'ingredient actif
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
KR19990028709A (ko) 1995-07-05 1999-04-15 미리암 디. 메코너헤이 살진균 피리미디논
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO1997036587A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US5919779A (en) 1997-08-11 1999-07-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-Heteroaryl-dipyrido(2,3-B:3', 2'-F) azepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
WO1999062908A2 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
RS50087B (sr) 1998-06-19 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
EA004032B1 (ru) 1998-09-10 2003-12-25 Нюкомед Данмарк А/С Фармацевтические композиции лекарственных веществ с быстрым высвобождением
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000051614A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
DE60013464T2 (de) 1999-10-13 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte imidazolin-derivate
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
PT1382339E (pt) 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina
MXPA02006338A (es) 1999-12-24 2002-12-13 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60100866T2 (de) 2000-04-07 2004-07-29 Laboratoire Medidom S.A. Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
ES2788383T3 (es) 2000-04-25 2020-10-21 Icos Corp Inhibidores de delta fosfatidilo-inositol 3-quinasa humana
IL153115A0 (en) 2000-06-16 2003-06-24 Curis Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1295607B9 (en) 2000-06-23 2011-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
OA12292A (en) 2000-06-26 2003-11-11 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds as immunosuppressive agents.
SI1294358T1 (en) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
CA2430539C (en) 2000-12-05 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
CA2436487A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
JP4316893B2 (ja) 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2002355732B2 (en) 2001-08-01 2006-11-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
HUP0401982A3 (en) 2001-09-19 2012-09-28 Aventis Pharma Sa Indolizine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
PT1441737E (pt) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
EA007156B1 (ru) 2002-04-15 2006-08-25 Адамс Лэборетриз, Инк. Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
JP2005530745A (ja) 2002-05-02 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
MXPA04011004A (es) 2002-05-07 2005-01-25 Control Delivery Sys Inc Procesos para formar un dispositivo de administracion de farmaco.
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
CA2490340A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
KR20050057175A (ko) 2002-09-20 2005-06-16 알콘, 인코퍼레이티드 안구건조증 치료용 사이토카인 합성 저해제의 용도
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
JP4688498B2 (ja) 2002-11-04 2011-05-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
CA2515132C (en) 2003-02-07 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1615906A1 (en) 2003-04-03 2006-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
KR101154175B1 (ko) 2003-10-24 2012-06-14 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 각결막 장해 치료제
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2007512316A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症の治療方法
BRPI0417803A (pt) 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc método de tratamento de rejeição de transplantes
CN1918138B (zh) 2003-12-19 2011-05-04 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑化合物
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US8247576B2 (en) 2003-12-23 2012-08-21 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2005089502A2 (en) 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
MXPA06011327A (es) 2004-03-30 2006-12-15 Vertex Pharma Azaindoles utiles como inhibidores de jak y otras proteinas cinasas.
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CN101039946B (zh) 2004-10-13 2010-12-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作用于cdk2和血管生成的抑制剂及用于治疗乳腺、结肠、肺和***癌的二取代吡唑并苯并二氮杂*类
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
AU2005304784B2 (en) 2004-11-04 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CA2586605A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
WO2006096270A1 (en) 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006101783A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0610514A2 (pt) 2005-04-05 2016-11-16 Pharmacopeia Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
RU2435769C2 (ru) 2005-05-20 2011-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
DK1893612T3 (da) 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
JP4894210B2 (ja) 2005-09-16 2012-03-14 日本電気株式会社 固体高分子型燃料電池、固体高分子型燃料電池スタック及び携帯用電子機器
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
RU2008117151A (ru) 2005-09-30 2009-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины, пригодные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
AU2006300182B2 (en) 2005-10-14 2012-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
US20080287475A1 (en) 2005-10-28 2008-11-20 Astrazeneca Ab 4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
BRPI0620341A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-08 Smithkline Beecham Corparation azaindóis inibidores de cinases aurora
WO2007080776A1 (ja) * 2006-01-10 2007-07-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 徐放性製剤およびその製造方法
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
EP2559694A3 (en) 2006-01-17 2013-04-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azaindoles useful as inhibitors of Janus kinases
CA2635899A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US20070202172A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
US8003642B2 (en) 2006-03-10 2011-08-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
MX2008012738A (es) 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
EP2001884A1 (en) 2006-04-05 2008-12-17 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
JP2009533416A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
EP2040704A2 (en) 2006-05-18 2009-04-01 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008016123A1 (fr) 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
ATE517868T1 (de) 2006-08-16 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren
PE20080769A1 (es) 2006-09-08 2008-08-14 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP2086979B1 (en) 2006-11-06 2015-06-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
WO2008064157A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
AU2007334436A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
WO2008077712A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
US8138181B2 (en) 2007-04-03 2012-03-20 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR101258316B1 (ko) 2007-07-11 2013-04-30 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
EA201000113A1 (ru) 2007-08-01 2010-08-30 Пфайзер Инк. Пиразольные соединения
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2231689B1 (en) 2008-01-18 2016-07-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
NZ587165A (en) 2008-02-04 2012-03-30 Mercury Therapeutics Inc Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
CA2718936A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
AU2009260389A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
CN105147608B (zh) 2008-06-26 2019-12-10 安特里奥公司 真皮递送
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之***吡啶化合物
ME01269B (me) 2008-08-20 2013-06-20 Zoetis Services Llc Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina
PT2344474E (pt) 2008-09-02 2015-12-28 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inibidores de cinase
EP2342190A1 (en) 2008-09-02 2011-07-13 Novartis AG Bicyclic kinase inhibitors
JP5584215B2 (ja) 2008-09-02 2014-09-03 ノバルティス アーゲー ヘテロ環ｐｉｍキナーゼ阻害剤
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010043052A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EP2486041B1 (en) 2009-10-09 2013-08-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
TW201125867A (en) 2009-10-20 2011-08-01 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
US8671402B2 (en) 2009-11-09 2014-03-11 Bank Of America Corporation Network-enhanced control of software updates received via removable computer-readable medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504030A4 (en) 2009-11-24 2013-06-26 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP
EP2506852A4 (en) 2009-12-04 2013-06-19 Univ Texas INTERFERONTHERAPIES IN COMBINATION WITH BLOCKING OF STAT3 ACTIVATION
CA2782720A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
CA2781578A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011097087A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Pfizer Inc. Pyrrolo [ 2, 3 - d] pyrimidine urea compounds as jak inhibitors
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
US20130252917A1 (en) 2010-09-30 2013-09-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
MX2013006261A (es) 2010-12-03 2013-10-01 Ym Biosciences Australia Pty Tratamiento de condiciones mediadas por jak2.
EA026317B1 (ru) 2011-02-18 2017-03-31 Новартис Фарма Аг КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ mTOR/JAK
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
WO2013188783A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
WO2014016396A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
WO2014071031A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EA201590930A1 (ru) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
HUE063817T2 (hu) 2013-05-17 2024-01-28 Incyte Holdings Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
EP3110409B1 (en) 2014-02-28 2018-08-15 Incyte Corporation Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
EA201692011A1 (ru) 2014-04-08 2017-01-30 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
KR20170007331A (ko) 2014-04-30 2017-01-18 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3921318A1 (en) 2019-02-06 2021-12-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALBERT DEISSEROTH ETAL: "U.S. Food and Drug Administration Approval: Ruxolitinib for the Treatment of Patients with Intermediate and High-Risk Myelofibrosis", 《CLIN CANCER RES》 *
MALHOTRA H: "Janus Activated Kinase inhibition in Myelofibrosis", 《INDIAN JOURNAL OF CANCER》 *
无: "HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION", 《WWW.ACCESSDATA.FDA.GOV/DRUGSATFDA_DOCS/LABEL/2011/202192LBL.PDF》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105902508A (zh) * 2016-06-13 2016-08-31 佛山市腾瑞医药科技有限公司 一种鲁索利替尼分散片及其制备方法
CN105919955A (zh) * 2016-06-13 2016-09-07 佛山市腾瑞医药科技有限公司 一种鲁索利替尼制剂及其应用
CN113286593A (zh) * 2018-09-25 2021-08-20 生物医学影响公司 治疗骨髓增生性病症的方法
CN117298055A (zh) * 2023-09-18 2023-12-29 正大制药（青岛）有限公司 一种磷酸芦可替尼片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
SG10202111768XA (en) 2021-11-29
JP2015537030A (ja) 2015-12-24
US20190231696A1 (en) 2019-08-01
CA2890755A1 (en) 2014-05-22
TW201922255A (zh) 2019-06-16
KR20150085833A (ko) 2015-07-24
AU2013344780A1 (en) 2015-05-28
US10874616B2 (en) 2020-12-29
CR20150265A (es) 2015-08-24
TWI761825B (zh) 2022-04-21
JP2021113208A (ja) 2021-08-05
US20230136579A1 (en) 2023-05-04
AU2013344780B2 (en) 2018-03-01
US11576864B2 (en) 2023-02-14
AU2020201011A1 (en) 2020-03-05
PL2919766T3 (pl) 2021-10-04
IL291391B (en) 2022-11-01
NZ708157A (en) 2019-07-26
LT2919766T (lt) 2021-09-27
MX2023000255A (es) 2023-02-13
JP2019112436A (ja) 2019-07-11
AU2022201582A1 (en) 2022-03-31
UA120834C2 (uk) 2020-02-25
US20220331253A1 (en) 2022-10-20
CN113384546A (zh) 2021-09-14
AR093490A1 (es) 2015-06-10
IL238765A0 (en) 2015-06-30
PH12015501089A1 (en) 2015-07-27
KR102242077B1 (ko) 2021-04-20
US20210128477A1 (en) 2021-05-06
SG10201703685UA (en) 2017-06-29
NZ748448A (en) 2019-12-20
DK2919766T3 (da) 2021-07-12
PT2919766T (pt) 2021-07-29
RS62329B1 (sr) 2021-10-29
IL238765B (en) 2022-04-01
AU2018203899B2 (en) 2020-03-05
CL2015001286A1 (es) 2015-08-28
US11337927B2 (en) 2022-05-24
IL291391A (en) 2022-05-01
PH12020551186A1 (en) 2021-07-26
AU2018203899A1 (en) 2018-06-21
EP2919766A1 (en) 2015-09-23
IL297429A (en) 2022-12-01
BR112015010663A8 (pt) 2021-06-22
KR20220162825A (ko) 2022-12-08
JP2023058604A (ja) 2023-04-25
MX2015005947A (es) 2015-09-08
TW202228704A (zh) 2022-08-01
US10166191B2 (en) 2019-01-01
BR112015010663B1 (pt) 2022-12-06
US11576865B2 (en) 2023-02-14
JP7225299B2 (ja) 2023-02-20
AU2020201011B2 (en) 2021-12-09
SI2919766T1 (sl) 2021-11-30
BR112015010663A2 (pt) 2017-07-11
US20220323363A1 (en) 2022-10-13
HUE055894T2 (hu) 2021-12-28
TWI702057B (zh) 2020-08-21
PE20151157A1 (es) 2015-08-19
US20140135350A1 (en) 2014-05-15
WO2014078486A1 (en) 2014-05-22
CN113384545A (zh) 2021-09-14
KR20210037012A (ko) 2021-04-05
US20220211631A1 (en) 2022-07-07
SG11201503695XA (en) 2015-06-29
ES2880814T3 (es) 2021-11-25
ZA202202711B (en) 2024-02-28
JP6975738B2 (ja) 2021-12-01
MX2020012676A (es) 2023-01-03
PE20200175A1 (es) 2020-01-24
HRP20211158T1 (hr) 2021-10-15
CR20190073A (es) 2019-04-25
TW202106304A (zh) 2021-02-16
CA2890755C (en) 2024-02-20
EA201590930A1 (ru) 2015-08-31
CA3178452A1 (en) 2014-05-22
CY1124446T1 (el) 2022-07-22
TW201434496A (zh) 2014-09-16
HK1213796A1 (zh) 2016-07-15
EP3949953A1 (en) 2022-02-09
US11896717B2 (en) 2024-02-13
MY191357A (en) 2022-06-19
EP2919766B1 (en) 2021-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105007901A (zh) 鲁索利替尼的缓释剂型

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20211001

AD01 Patent right deemed abandoned