EA035981B1 - Композиция ингибитора jak для местного применения - Google Patents

Композиция ингибитора jak для местного применения Download PDF

Info

Publication number
EA035981B1
EA035981B1 EA201291310A EA201291310A EA035981B1 EA 035981 B1 EA035981 B1 EA 035981B1 EA 201291310 A EA201291310 A EA 201291310A EA 201291310 A EA201291310 A EA 201291310A EA 035981 B1 EA035981 B1 EA 035981B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
weight
composition
independently selected
pharmaceutical composition
emulsifier
Prior art date
Application number
EA201291310A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291310A1 (ru
Inventor
Бхавниш Парих
Бхавеш Шах
Кришнасвами Елесварам
Original Assignee
Инсайт Холдингс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44201091&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA035981(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Холдингс Корпорейшн filed Critical Инсайт Холдингс Корпорейшн
Publication of EA201291310A1 publication Critical patent/EA201291310A1/ru
Publication of EA035981B1 publication Critical patent/EA035981B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Изобретение относится к кремообразной фармацевтической композиции для местного применения на кожу в виде эмульсии масло-в-воде, включающей от примерно 35 до примерно 65% воды от веса композиции; от примерно 10 до примерно 40% масляного компонента от веса композиции; от примерно 1 до примерно 9% эмульгатора от веса композиции; от примерно 10 до примерно 35% растворителя от веса композиции; от примерно 0,05 до примерно 5% стабилизатора от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% соли фосфорной кислоты (R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]пропаннитрила от веса композиции в расчете на свободное основание, где эмульсия масло-в-воде образует крем, а также к способу лечения заболевания кожи у нуждающегося в этом пациента, включающему нанесение указанной фармацевтической композиции на участок кожи указанного пациента.

Description

Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 61/347132, поданной 21 мая 2010 г. и включенной во всей своей полноте в данный документ посредством ссылки.
Область техники
Изобретение относится к фармацевтическим композициям для местного накожного применения, включающим (R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]пропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль, а также к применению для лечения кожных заболеваний.
Уровень техники
Протеинкиназы (ПК) регулируют различные биологические процессы, включая, помимо всего прочего, рост клеток, выживаемость, дифференцировку, образование органов, морфогенез, неоваскуляризацию, восстановление тканей и регенерацию. Протеинкиназы также играют особые роли при целом ряде заболеваний человека, включая рак. Цитокины, низкомолекулярные полипептиды или гликопротеины регулируют много путей метаболизма, включенных в воспалительный ответ организма-хозяина на сепсис. Цитокины влияют на дифференциацию клеток, пролиферацию и активацию и могут модулировать провоспалительный и противовоспалительный ответ для обеспечения надлежащей реакции хозяев на патогены. Передача сигнала целым рядом цитокинов вовлекает семейство Янус-киназ (JAK) белковых тирозинкиназ и переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Известно четыре JAK млекопитающих: JAK1 (Янус-киназа-1), JAK2, JAK3 (также известна как Янус-киназа, лейкоцитарная; JAKL и L-JAK) и TYK2 (белковая тирозин-киназа 2).
Стимулированные цитокинами иммунные и воспалительные ответы способствуют патогенезу следующих заболеваний: патологии, такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), возникающий при супрессии иммунной системы, при этом гиперактивный или несоответствующий иммунный/воспалительный ответ способствует развитию патологии аутоиммунных заболеваний (например, астмы, системной красной волчанки, тироидита, миокардита), и таким заболеваниям, как склеродерма и остеоартрит (Ortmann, R.A., Т. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
Дефицит экспрессии JAK связан со многими болезненными состояниями. Например, мыши Jak1-/имеют карликовый рост при рождении, сложно вскармливаются и умирают в перинатальном возрасте (Rodig, S.J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Эмбрионы мышей Jak2-/- имеют признаки анемии и умирают примерно на 12,5 день после соития по причине отсутствия дефинитивного эритропоэза.
Считается, что путь JAK/STAT, и в частности все четыре JAK, играют роль в патогенезе астматического ответа, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и других связанных воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей. Множество цитокинов, передающих свой сигнал посредством JAK, были связаны с воспалительными заболеваниями/состояниями верхних дыхательных путей, например, поражающими нос и синусовые пазухи (например, ринит и синусит), независимо от наличия классических аллергических реакций. Также было показано, что путь JAK/STAT задействован в воспалительных заболеваниях/состояниях глаза и хронических аллергических ответах.
Активация JAK/STAT при раке может возникнуть под влиянием стимуляции цитокинами (например, ИЛ-6 или ГМ-КСФ) или путем снижения эндогенной супрессии сигнализации JAK, такой как SOCS (супрессоры или цитокиновые сигналы) или PIAS (белковый ингибитор активированного STAT) (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). Активация сигнализации STAT, a также других путей после JAK (например, Akt), имела корреляцию с плохим прогнозом при раке многих типов (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Повышенные уровни циркулирующих цитокинов, передающих сигнал посредством JAK/STAT, играют важную роль при развитии кахексии и/или хронической утомляемости. Таким образом, ингибирование JAK может быть преимущественным для пациентов с раковым заболеванием по причине повышения потенциальной противоопухолевой активности.
Также было показано, что ингибирование киназ JAK имеет терапевтические преимущества у пациентов, страдающих кожными иммунными нарушениями, такими как псориаз и сенсибилизация кожи. При обычном псориазе, наиболее часто встречающейся форме псориаза, было принято, что активированные Т-лимфоциты играют важную роль в поддержании состояния болезни и связаны с образованием псориатических бляшек (Gottlieb, A.B., et al., Nat Rev Drug Disc., 4:19-34). Псориатическая бляшка содержит важный иммунный инфильтрат, включая лейкоциты и моноциты, а также несколько эпидермальных слоев с повышенной пролиферацией кератиноцитов. В то время как первичная активация иммунных клеток при псориазе возникает по определенному механизму заболевания считается, что состояние болезни зависит от ряда воспалительных цитокинов, кроме различных хемокинов и факторов роста (JCI, 113:1664-1675). Большая часть из них, включая интерлейкины -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 и -23, а также ГМ-КСФ и IFNg сигнализируют через Янус-киназы (JAK) (Adv Pharmacol. 2000; 47:113-74). Таким образом, блокирование передачи сигнала на уровне JAK-киназ может привести к терапевтическим преимуществам у пациентов, страдающих псориазом или другими иммунными нарушениями кожи.
Принимая во внимание пользу ингибиторов JAK в лечении кожных заболеваний, существует необходимость в разработке улучшенных композиций ингибиторов JAK для местного применения. В частности, существует потребность в наличии стабильных композиций ингибиторов JAK легкого применения с хорошими параметрами проникновения в кожу. Композиции по изобретению, а также описанные здесь способы, направлены на решение данного вопроса и других целей.
- 1 035981
Сущность изобретения
Сильный ингибитор JAK1/JAK2, (И)-3-(4-(7Н-иирродо[2,3-с1]11иримидин-4-ид)-1Н-11иразод-1-ид)-3циклопентилпропаннитрил, и его фармацевтически приемлемые соли были ранее описаны в патенте США № 7598257, публикации патентов США №№ 2009/0181959 и 2008/0312259, все из которых включены в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки. Данное изобретение описывает композицию эмульсии масло-в-воде ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила, подходящую для местного введения и лечения кожных заболеваний
N^N
В соответствии с этим данное изобретение предоставляет, inter alia, фармацевтическую композицию для местного нанесения на кожу, включающую эмульсию масло-в-воде и терапевтически эффективное количество терапевтического агента, представленного (R)-3циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
Данное изобретение также предоставляет способ лечения кожного нарушения, включающий нанесение описанной здесь фармацевтической композиции на области кожи пациента.
Данное изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, описанную здесь, для использования в лечении кожного нарушения у нуждающегося в этом пациента.
Данное изобретение также предоставляет использование фармацевтической композиции, описанной здесь, для получения лекарственного средства для лечения кожного нарушения у нуждающегося в этом пациента.
Детали одного или более вариантов воплощения изобретения представлены в прилагаемых графических материалах и описании ниже. Другие характеристики, объекты и преимущества изобретения будут очевидными из описания, фигур и формулы изобретения.
Описание чертежей
Фиг. 1 отображает схему, описывающую процесс производства композиции эмульсии масло-в-воде соли фосфорной кислоты да-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила.
Фиг. 2 отображает изменения в показателях поражения у субъектов с хроническим бляшечным псориазом, подвергнутых лечению 0,5, 1,0 и 1,5% вес./вес. композиции эмульсии масло-в-воде соли фосфорной кислоты ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (в расчете на свободное основание) в сравнении с лечением плацебо в течение 12 недель (пунктирная линия является базовой).
Фиг. 3 отображает фотографии субъектов с хроническим бляшечным псориазом до (фиг. 3(a)) и спустя 84 дня (фиг. 3(b)) лечения 1,0% вес./вес. композицией эмульсии масло-в-воде соли фосфорной кислоты ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (в расчете на свободное основание).
Фиг. 4 отображает фотографии субъектов с хроническим бляшечным псориазом до (фиг. 4(a)) и спустя 84 дня (фиг. 4(b)) лечения 1,0% вес./вес. композицией эмульсии масло-в-воде соли фосфорной кислоты ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (в расчете на свободное основание).
Фиг. 5 отображает фотографии субъектов с хроническим бляшечным псориазом до (фиг. 5(a)) и спустя 84 дня (фиг. 5(b)) лечения 1,5% вес./вес. композицией эмульсии масло-в-воде соли фосфорной кислоты ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (в расчете на свободное основание).
Фиг. 6 отображает фотографии субъектов с хроническим бляшечным псориазом до (фиг. 6(a)) и спустя 84 дня (фиг. 6(b)) лечения 0,5% вес./вес. композицией эмульсии масло-в-воде соли фосфорной кислоты ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (в расчете на свободное основание).
Фиг. 7 отображает фотографии субъектов с хроническим бляшечным псориазом до (фиг. 7(a)) и спустя 84 дня (фиг. 7(b)) лечения 1,0% вес./вес. композицией эмульсии масло-в-воде соли фосфорной кислоты ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (в расчете на свободное основание).
Подробное описание
Данное изобретение предоставляет, inter alia, фармацевтическую композицию для местного накожного применения, включающую терапевтически эффективное количество ^)-3-циклопентил-3-[4-(7Н- 2 035981 пирроло[2.3^|пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил|пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает эмульсию масло-в-воде и терапевтически эффективное количество терапевтического агента, представленного (R)-3циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
В некоторых вариантах воплощения изобретения эмульсия включает воду, масляный компонент и компонент-эмульгатор.
Как используется здесь, термин компонент-эмульгатор относится в одном аспекте к веществу или смеси веществ, которые поддерживают элемент или частицу в суспензии в жидкой среде. В некоторых вариантах воплощения изобретения эмульгатор обеспечивает образование масляной фазой эмульсии при комбинации с водой. В некоторых вариантах воплощения изобретения эмульгатор относится к одному или нескольким неионным поверхностно-активным веществам.
Композиции эмульсии масло-в-воде обладали лучшим внешним видом, распределяемостью и стабильностью при сравнении с другими композициями. Композиции имеют плотный кремообразный внешний вид, что обеспечивает хорошее распределение композиции по коже. Такое хорошее распределение ведет к лучшему проникновению в кожу в сравнении с безводными композициями. Например, композиции эмульсий масло-в-воде имели повышенные кумулятивные показатели в ходе исследований переноса через кожу трупа человека в течение 24 ч в сравнении с безводной мазью. Не желая быть связанными какой-либо отдельной теорией, считается, что более высокий кумулятивный показатель объясняется лучшим распределением композиции эмульсии масло-в-воде в сравнении с безводной мазью, что приводит к повышению площади поверхности для транспортировки. Повышенная вязкость для композиций эмульсии масло-в-воде, как оказалось, оказалась преимущественной относительно проникновения в кожу, т.к. композиции крема с повышенной вязкостью обладали лучшими свойствами транспорта через кожу трупа человека в сравнении с лосьонами масло-в-воде с пониженной вязкостью.
Описанные здесь композиции масло-в-воде, как оказалось, обладали хорошей стабильностью в течение трехмесячного периода при хранении при 25°C/60% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности в алюминиевых тубах и поддерживании соответствующей вязкости в течение периода. Для сравнения: композиции эмульсий масло-в-воде характеризовались синерезисом при хранении при 40°C (синерезис обозначает отделение жидкости от эмульсии).
Композиция эмульсии вода-в-масле была менее желательна, чем композиции по изобретению, поскольку АФИ, растворенный в основании с течением времени, приводил к чрезвычайно варьирующему проникновению в кожу в ходе исследований in vitro, а также к отсутствию повышения проницаемости при увеличении концентрации композиции.
В исследованиях транспортировки через кожу с использованием свежеиссеченной кожи мыши композиции эмульсии масло-в-воде также характеризовались общей тенденцией повышения проникновения при повышении концентрации солюбилизированного крема с 0,5 до 1,5% вес./вес., при этом такая тенденция для композиций эмульсии вода-в-масле не отмечалась. Таким образом, оказалось, что эмульсии вода-в-масле не будут иметь какого-либо преимущества относительно обеспечения повышенного проникновения с повышением концентрации.
Кроме того, описанные здесь композиции являются относительно простыми в производстве с воспроизводимым процессом получения композиции. Полученный продукт легко упаковывается. Композиции обладают хорошей стабильностью и относительно постоянными профилями проникновения.
В некоторых вариантах воплощения изобретения масляный компонент присутствует в количестве от примерно 10 до примерно 40% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения масляный компонент присутствует в количестве от примерно 17 до примерно 27% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения масляный компонент присутствует в количестве от примерно 20 до примерно 27% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения масляный компонент включает одно или более веществ, которые независимо выбирают из вазелинов, жирных спиртов, минеральных масел, триглицеридов и силиконовых масел.
В некоторых вариантах воплощения изобретения масляный компонент включает одно или более веществ, которые независимо выбирают из белого вазелина, цетилового спирта, стеарилового спирта, легкого минерального масла, триглицеридов со средней длиной цепи и диметикона.
В некоторых вариантах воплощения изобретения масляный компонент включает окклюзионный агент.
В некоторых вариантах воплощения изобретения окклюзионный агент присутствует в количестве от примерно 2 до примерно 15% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения окклюзионный агент присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 10% от веса композиции.
- 3 035981
Как используется здесь, термин окклюзионный агент относится к гидрофобному агенту или смеси гидрофобных агентов, которые образуют окклюзионную пленку на коже, что снижает чрезэпидермальную потерю воды (ЧЭПВ) путем предотвращения испарения воды из рогового слоя.
В некоторых вариантах воплощения изобретения окклюзионный агент включает одно или более веществ, выбранных из жирных кислот (например, ланолиновой кислоты), жирных спиртов (например, ланолинового спирта), углеводородных масел и восков (например, вазелина), полигидридных спиртов (например, пропиленгликоля), силиконов (например, диметикона), стеролов (например, холестерина), растительного или животного жира (например, какао-масла), растительного воска (например, карнаубского воска) и восковых эфиров (например, пчелиного воска).
В некоторых вариантах воплощения изобретения окклюзионный агент включает одно или более веществ, выбранных из ланолиновой кислоты, жирных спиртов, ланолинового спирта, вазелина, пропиленгликоля, диметикона, холестерина, масла какао, карнаубского воска и пчелиного воска.
В некоторых вариантах воплощения изобретения окклюзионный агент включает вазелин.
В некоторых вариантах воплощения изобретения окклюзионный агент включает белый вазелин.
В некоторых вариантах воплощения изобретения масляный компонент включает наполнитель, увеличивающий жесткость.
В некоторых вариантах воплощения изобретения наполнитель, увеличивающий жесткость, присутствует в количестве от примерно 2 до примерно 8% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения наполнитель, увеличивающий жесткость, присутствует в количестве от примерно 3 до примерно 6% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения наполнитель, увеличивающий жесткость, присутствует в количестве от примерно 4 до примерно 7% от веса композиции.
Как используется здесь, термин наполнитель, увеличивающий жесткость относится к веществу или смеси веществ, которые повышают вязкость и/или консистенцию композиции или улучшают реологические свойства композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения наполнитель, увеличивающий жесткость, включает одно или более веществ, независимо выбранных из жирных спиртов.
В некоторых вариантах воплощения изобретения наполнитель, увеличивающий жесткость, включает одно или более веществ, независимо выбранных из С12-20 жирных спиртов.
В некоторых вариантах воплощения изобретения наполнитель, увеличивающий жесткость, включает одно или более веществ, независимо выбранных из С16-18 жирных спиртов.
В некоторых вариантах воплощения изобретения наполнитель, увеличивающий жесткость, включает одно или более веществ, независимо выбранных из цетилового спирта и стеарилового спирта.
В некоторых вариантах воплощения изобретения масляный компонент включает смягчитель.
В некоторых вариантах воплощения изобретения смягчитель присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 15% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения смягчитель присутствует в количестве от примерно 7 до примерно 13% от веса композиции.
Как используется здесь, термин смягчитель относится к агенту, который смягчает или увлажняет кожу или увлажняет раздраженную внутреннюю поверхность.
В некоторых вариантах воплощения изобретения смягчитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из минеральных масел и триглицеридов.
В некоторых вариантах воплощения изобретения смягчитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из легкого минерального масла и триглицеридов со средней длиной цепи.
В некоторых вариантах воплощения изобретения смягчитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из легкого минерального масла, триглицеридов со средней длиной цепи и диметикона.
В некоторых вариантах воплощения изобретения вода присутствует в количестве от примерно 35 до примерно 65% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения вода присутствует в количестве от примерно 40 до примерно 60% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения вода присутствует в количестве от примерно 45 до примерно 55% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения эмульгатор присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 9% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения эмульгатор присутствует в количестве от примерно 2 до примерно 6% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения эмульгатор присутствует в количестве от примерно 3 до примерно 5% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения эмульгатор присутствует в количестве от примерно 4 до примерно 7% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает эмульга- 4 035981 тор и наполнитель, увеличивающий жесткость, при этом комбинированное количество эмульгатора и наполнителя, увеличивающего жесткость, составляет по меньшей мере примерно 8% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения эмульгатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из жирных эфиров глицерила и жирных эфиров сорбитана.
В некоторых вариантах воплощения изобретения эмульгатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает стабилизатор.
В некоторых вариантах воплощения изобретения стабилизатор присутствует в количестве от примерно 0,05 до примерно 5% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения стабилизатор присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 2% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения стабилизатор присутствует в количестве от примерно 0,3 до примерно 0,5% от веса композиции.
Как используется здесь, термин стабилизатор относится к веществу или смеси веществ, которые улучшают стабильность фармацевтической композиции и/или совместимость компонентов в композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения стабилизатор предотвращает агломерацию эмульсии и стабилизирует капли в эмульсии масло-в-воде.
В некоторых вариантах воплощения изобретения стабилизатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов.
В некоторых вариантах воплощения изобретения стабилизатор включает ксантановую камедь.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает растворитель.
В некоторых вариантах воплощения изобретения растворитель присутствует в количестве от примерно 10 до примерно 35% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения растворитель присутствует в количестве от примерно 15 до примерно 30% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения растворитель присутствует в количестве от примерно 20 до примерно 25% от веса композиции.
Как используется здесь, термин растворитель является жидким веществом или смесью жидких веществ, способных растворять (R)-3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрил или другие вещества в композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворитель является жидким веществом или смесью жидких веществ, в которых (R)-3-(4-(7Hпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил или его фармацевтически приемлемая соль обладает достаточной растворимостью. Например, в табл. 21 представлена растворимость (R)-3 -(4-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (свободное основание) или его фосфатной соли. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворитель является веществом или его смесью, в которой ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)Ш-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил или его фармацевтически приемлемая соль (в зависимости от того, что используют) обладают растворимостью, которая составляет по меньшей мере примерно 10 мг/мл или более, по меньшей мере примерно 15 мг/мл или более или по меньшей мере примерно 20 мг/мл или более, при измерении, как это описано в примере 4.
В некоторых вариантах воплощения изобретения растворитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей.
В некоторых вариантах воплощения изобретения растворитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтический агент присутствует в количестве от примерно 0,5 до примерно 1,5 вес.% в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтический агент присутствует в количестве примерно 0,5 вес.% в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтический агент присутствует в количестве примерно 1 вес.% в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтический агент присутствует в количестве примерно 1,5 вес.% в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтическим агентом является (R)-3циклопентил-3 -[4-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1 -ил]пропаннитрил фосфат.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает от примерно 35 до примерно 65% воды от веса композиции;
от примерно 10 до примерно 40% масляного компонента от веса композиции;
от примерно 1 до примерно 9% эмульгатора от веса композиции;
от примерно 10 до примерно 35% растворителя от веса композиции;
- 5 035981 от примерно 0,05 до примерно 5% стабилизатора от веса композиции и от примерно 0,5% до примерно 1,5% (R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли от веса композиции в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает от примерно 40 до примерно 60% воды от веса композиции;
от примерно 15 до примерно 30% масляного компонента от веса композиции;
от примерно 2 до примерно 6% эмульгатора от веса композиции;
от примерно 15 до примерно 30% растворителя от веса композиции;
от примерно 0,1 до примерно 2% стабилизатора от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% (R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Hпиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли от веса композиции в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает от примерно 45 до примерно 55% воды от веса композиции;
от примерно 17 до примерно 27% масляного компонента от веса композиции;
от примерно 3 до примерно 5% эмульгатора от веса композиции;
от примерно 20 до примерно 25% растворителя от веса композиции;
от примерно 0,3 до примерно 0,5% стабилизатора от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% (R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Hпиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли от веса композиции в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает от примерно 45 до примерно 55% воды от веса композиции;
от примерно 17 до примерно 27% масляного компонента от веса композиции;
от примерно 4 до примерно 7% эмульгатора от веса композиции;
от примерно 20 до примерно 25% растворителя от веса композиции;
от примерно 0,3 до примерно 0,5% стабилизатора от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% (R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Hпиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли от веса композиции в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения:
масляный компонент включает одно или более веществ, которые независимо выбирают из вазелинов, жирных спиртов, минеральных масел, триглицеридов и диметиконов;
эмульгатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из жирных эфиров глицерила и жирных эфиров сорбитана;
растворитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей; и стабилизатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов.
В некоторых вариантах воплощения изобретения масляный компонент включает одно или более веществ, которые независимо выбирают из белого вазелина, цетилового спирта, стеарилового спирта, легкого минерального масла, триглицеридов со средней длиной цепи и диметикона;
эмульгатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20;
растворитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля; и стабилизатор включает ксантановую камедь.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает от примерно 35 до примерно 65% воды от веса композиции;
от примерно 2 до примерно 15% окклюзионного агента от веса композиции;
от примерно 2 до примерно 8% наполнителя, увеличивающего жесткость, от веса композиции;
от примерно 5 до примерно 15% смягчителя от веса композиции;
от примерно 1 до примерно 9% эмульгатора от веса композиции;
от примерно 0,05 до примерно 5% стабилизатора от веса композиции;
от примерно 10 до примерно 35% растворителя от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% (R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Hпиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли от веса композиции в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает от примерно 40 до примерно 60% воды от веса композиции;
от примерно 5 до примерно 10% окклюзионного агента от веса композиции;
- 6 035981 от примерно 2 до примерно 8% наполнителя, увеличивающего жесткость, от веса композиции;
от примерно 7 до примерно 12% смягчителя от веса композиции;
от примерно 2 до примерно 6% эмульгатора от веса композиции;
от примерно 0,1 до примерно 2% стабилизатора от веса композиции;
от примерно 15 до примерно 30% растворителя от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% (R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Hпиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли от веса композиции в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает от примерно 45 до примерно 55% воды от веса композиции;
от примерно 5 до примерно 10% окклюзионного агента от веса композиции;
от примерно 3 до примерно 6% наполнителя, увеличивающего жесткость, от веса композиции;
от примерно 7 до примерно 13% смягчителя от веса композиции;
от примерно 3 до примерно 5% эмульгатора от веса композиции;
от примерно 0,3 до примерно 0,5% стабилизатора от веса композиции;
от примерно 20 до примерно 25% растворителя от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% (R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Hпиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли от веса композиции в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает от примерно 45 до примерно 55% воды от веса композиции;
от примерно 5 до примерно 10% окклюзионного агента от веса композиции;
от примерно 4 до примерно 7% наполнителя, увеличивающего жесткость, от веса композиции;
от примерно 7 до примерно 13% смягчителя от веса композиции;
от примерно 4 до примерно 7% эмульгатора от веса композиции;
от примерно 0,3 до примерно 0,5% стабилизатора от веса композиции;
от примерно 20 до примерно 25% растворителя от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% (R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Hпиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли от веса композиции в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает от примерно 45 до примерно 55% воды от веса композиции;
примерно 7% окклюзионного агента от веса композиции;
от примерно 4,5 до примерно 5% наполнителя, увеличивающего жесткость, от веса композиции;
примерно 10% смягчителя от веса композиции;
от примерно 4 до примерно 4,5% эмульгатора от веса композиции;
примерно 0,4% стабилизатора от веса композиции;
примерно 22% растворителя от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% (R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Hпиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли от веса композиции в расчете на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения изобретения комбинированное количество наполнителя, увеличивающего жесткость, и эмульгатора составляет по меньшей мере примерно 8% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения окклюзионный агент включает вазелин;
наполнитель, увеличивающий жесткость, включает одно или более веществ, независимо выбранных из одного или нескольких жирных спиртов;
смягчитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из минеральных масел и триглицеридов;
эмульгатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из жирных эфиров глицерила и жирных эфиров сорбитана;
стабилизатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов; и растворитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей.
В некоторых вариантах воплощения изобретения:
окклюзионный агент включает белый вазелин;
наполнитель, увеличивающий жесткость, включает одно или более веществ, независимо выбранных из цетилового спирта и стеарилового спирта;
смягчитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из легкого минерального масла, триглицеридов со средней длиной цепи и диметикона;
эмульгатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20;
- 7 035981 стабилизатор включает ксантановую камедь; и растворитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает антибактериальный консервант.
В некоторых вариантах воплощения изобретения антибактериальный консервант присутствует в количестве от примерно 0,05 до примерно 3% от веса композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения антибактериальный консервант присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 1% от веса композиции.
Как используется здесь, фраза антибактериальный консервант обозначает вещество или смеси веществ, которые ингибируют рост микроорганизмов в композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения антибактериальный консервант включает одно или более веществ, независимо выбранных из алкилпарабенов и феноксиэтанола.
В некоторых вариантах воплощения изобретения антибактериальный консервант включает одно или более веществ, независимо выбранных из метилпарабена, пропилпарабена и феноксиэтанола.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает хелатирующий агент.
Как используется здесь, фраза хелатирующий агент относится к соединению или смесям соединений, обладающих сильной способностью связываться с ионами металлов.
В некоторых вариантах воплощения изобретения хелатирующий агент включает динатрия эдетат.
(R)-3 -(4-(7Н-Пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил может быть получен, как это описано в патенте США № 7598257 и публикации патента США № 2009/0181959, каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки. Фосфатная соль 1:1 (R)-3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила может быть получена, как это описано в публикации патента США № 2008/0312259, который включен в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.
Соединения по данному изобретению также включают фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений. Как используется здесь, термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, образованной путем добавления фармацевтически приемлемой кислоты или основания к описанному здесь соединению. Как используется здесь, фраза фармацевтически приемлемый относится к веществу, которое приемлемо для использования в фармации с точки зрения токсикологии и не взаимодействует отрицательным образом с активным ингредиентом. Фармацевтически приемлемые соли, включая моно- и бисоли, включают, но не ограничиваются этим, соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких как, не ограничиваясь этим, уксусная, молочная, лимонная, коричная, винная, янтарная, фумаровая, малеиновая, малоновая, миндальная, яблочная, щавелевая, пропионовая, соляная, бромоводородная, фосфорная, азотная, серная, гликолевая, пируватная, метансульфоновая, этансульфоновая, толуолсульфоновая, салициловая, бензойная, а также из подобных известных приемлемых кислот. Списки подходящих солей представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.
Также будет понятно, что описанные здесь соединения могут существовать в растворенной форме, например форме гидратов, а также в нерастворенной форме. Дополнительно будет понятно, что данное изобретение охватывает все растворенные формы соединений.
Как используется здесь, термин % от веса композиции обозначает концентрацию компонента, выраженную в процентах, в композиции на основе соотношения вес/вес. Например, 1% вес/вес компонента A=[(масса компонента Л)/(общая масса композиции)]х 100.
Как используется здесь, термин % от веса композиции в расчете на свободное основание (R)-3-(4(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли обозначает, что % вес./вес. рассчитывается на основе веса (R)-3-(4-(7Hпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила в общей композиции. Например, 0,5% вес./вес. в расчете на свободное основание ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил фосфата обозначает, что на 100 г общего веса композиции существует 0,66 г ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрил фосфата в композиции (что равняется 0,5 г свободного основания, (R)-3-(4(7Н-пирроло |2.3д|пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила).
В некоторых вариантах воплощения изобретения компоненты присутствуют в точно указанных диапазонах (например, термин примерно отсутствует). В некоторых вариантах воплощения изобретения термин примерно обозначает плюс или минус 10% от значения.
Как это будет очевидно, некоторые компоненты описанных здесь фармацевтических композиций могут обладать несколькими функциями. Например, данное вещество может действовать как эмульгатор и стабилизатор. В некоторых таких случаях функция данного компонента может рассматриваться как исключительная, даже если ее свойства могут обеспечивать множественную функциональность. В неко- 8 035981 торых вариантах воплощения изобретения каждый компонент в композиции включает разные вещества или смесь веществ.
В контексте данного изобретения термин компонент может обозначать одно вещество или смесь веществ.
Как используется здесь, термин жирная кислота относится к алифатической кислоте, насыщенной или ненасыщенной. В некоторых вариантах воплощения изобретения жирная кислота находится в смеси разных жирных кислот. В некоторых вариантах воплощения изобретения жирная кислота имеет в среднем от примерно восьми до примерно тридцати атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения изобретения жирная кислота имеет в среднем от примерно 12 до 20, 14-20 или 16-18 атомов углерода. Подходящие жирные кислоты включают, но не ограничиваются этим, цетиловую кислоту, стеариловую кислоту, лауриловую кислоту, миристиновую кислоту, эруковую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, каприновую кислоту, каприловую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, гидроксистеариновую кислоту, 12-гидроксистеариновую кислоту, кетостеариновую кислоту, изостеариновую кислоту, сесквиолеиновую кислоту, сескви-9-октадеканоевую кислоту, сесквиизооктадеканоевую кислоту, бегеновую кислоту, изобегеновую кислоту и арахидоновую кислоту или их соли.
Как используется здесь, термин жирный спирт относится к алифатическому спирту, насыщенному или ненасыщенному. В некоторых вариантах воплощения изобретения жирный спирт находится в смеси разных жирных спиртов. В некоторых вариантах воплощения изобретения жирный спирт имеет в среднем от примерно 12 до примерно 20, от примерно 14 до примерно 20 или от примерно 16 до примерно 18 атомов углерода. Подходящие жирные спирты включают, но не ограничиваются этим, стеариловый спирт, лауриловый спирт, пальмитиловый спирт, цетиловый спирт, каприловый спирт, каприлиловый спирт, олеиловый спирт, линолениловый спирт, арахидоновый спирт, бегениловый спирт, изобегениловый спирт, селахиловый спирт, химиловый спирт и линолеиловый спирт или их смеси.
Как используется здесь, термин полиалкиленгликоль, используемый как один термин или в комбинации с другими терминами, относится к полимеру, содержащему единицы мономера оксиалкилена, или сополимеру из разных единиц мономера оксиалкилена, где алкиленовая группа имеет от 2 до 6, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода. Как используется здесь, термин оксиалкилен, используемый как один термин или в комбинации с другими терминами, обозначает группу по формуле -O-алкилен-. В некоторых вариантах воплощения изобретения полиалкиленгликоль представлен полиэтиленгликолем.
Как используется здесь, термин жирный эфир сорбитана включает продукты, полученные из сорбитана или сорбитола и жирных кислот и, необязательно, единиц поли(этиленгликоля), включая эфиры сорбитана и эфиры полиэтоксилированного сорбитана. В некоторых вариантах воплощения изобретения жирный эфир сорбитана представлен полиэтоксилированным эфиром сорбитана.
Как используется здесь, термин эфир сорбитана относится к соединению или смеси соединений, полученных в результате этерификации сорбитола и по меньшей мере одной жирной кислоты. Жирные кислоты, подходящие для получения эфиров сорбитана, включают, но не ограничиваются этим, описанные здесь жирные кислоты. Подходящие эфиры сорбитана включают, но не ограничиваются этим, серию Span™ (доступная от Uniqema), которая включает Span 20 (сорбитана монолаурат), 40 (сорбитана монопальмитат), 60 (сорбитана моностеарат), 65 (сорбитана тристеарат), 80 (сорбитана моноолеат) и 85 (сорбитана триолеат). Другие подходящие эфиры сорбитана включают эфиры, перечисленные в R.C. Rowe and P.J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed., которая включена в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.
Как используется здесь, термин полиэтоксилированный эфир сорбитана относится к соединению или его смесям, полученным после этоксилирования эфира сорбитана. Полиоксиэтиленовый фрагмент соединения может находиться между молекулой жирного эфира и молекулой сорбитана. Как используется здесь, термин эфир сорбитана относится к соединению или смеси соединений, полученных в результате этерификации сорбитола и по меньшей мере одной жирной кислоты. Жирные кислоты, используемые для получения полиэтоксилированных эфиров сорбитана, включают, но не ограничиваются этим, описанные здесь жирные кислоты. В некоторых вариантах воплощения изобретения полиоксиэтиленовый фрагмент соединения или его смеси имеет от примерно 2 до примерно 200 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах воплощения изобретения полиоксиэтиленовый фрагмент соединения или его смеси имеет от примерно 2 до примерно 100 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах воплощения изобретения полиоксиэтиленовый фрагмент соединения или его смеси имеет от примерно 4 до примерно 80 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах воплощения изобретения полиоксиэтиленовый фрагмент соединения или его смеси имеет от примерно 4 до примерно 40 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах воплощения изобретения полиоксиэтиленовый фрагмент соединения или его смеси имеет от примерно 4 до примерно 20 оксиэтиленовых единиц. Подходящие полиэтоксилированные эфиры сорбитана включают, но не ограничиваются этим, серию Tween™ (доступная от Uniqema), которая включает Tween 20 (ПОЭ(20) сорбитана монолаурат), 21 (ПОЭ(4) сорбитана монолаурат), 40 (ПОЭ(20) сорбитана монопальмитат), 60 (ПОЭ(20) сорбитана моностеарат), 60K (ПОЭ(20) сорбитана моностеарат),
- 9 035981 (ПОЭ(4) сорбитана моностеарат), 65 (ПОЭ(20) сорбитана тристеарат), 80 (ПОЭ(20) сорбитана моноолеат), 80K (ПОЭ(20) сорбитана моноолеат), 81 (ПОЭ(5) сорбитана моноолеат) и 85 (ПОЭ(20) сорбитана триолеат).
Как используется здесь, аббревиатура ПОЭ обозначает полиоксиэтилен. Число, указанное рядом с аббревиатурой ПОЭ, обозначает количество повторяющихся единиц оксиэтилена в соединении. Другие подходящие полиэтоксилированные эфиры сорбитана включают эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, перечисленные в R.C. Rowe and P.J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed. которая включена в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки. В некоторых вариантах воплощения изобретения полиэтоксилированный эфир сорбитана представлен полисорбатом. В некоторых вариантах воплощения изобретения полиэтоксилированный эфир сорбитана представлен полисорбатом 20.
Как используется здесь, термин глицериловые жирные эфиры относится к моно-, ди- или триглицеридам жирных кислот. Глицериловые жирные эфиры могут быть необязательно замещены группами сульфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей. Подходящие жирные кислоты, используемые для получения триглицеридов жирных кислот, включают, но не ограничиваются этим, описанные здесь жирные кислоты. В некоторых вариантах воплощения изобретения глицериловый жирный эфир представлен моноглицеридом жирной кислоты, имеющей 12-18 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения изобретения глицериловый жирный эфир представлен глицерилстеаратом.
Как используется здесь, термин триглицериды обозначает триглицерид жирной кислоты. В некоторых вариантах воплощения изобретения триглицерид представлен триглицеридами со средней длиной цепи.
Как используется здесь, термин алкиленгликоль обозначает группу формулы -O-алкилен-, где алкиленовая группа имеет от 2 до 6, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленгликоль представлен пропиленгликолем (1,2-пропандиолом).
Как используется здесь, термин полиэтиленгликоль относится к полимеру, содержащему единицы мономера этиленгликоля формулы -O-CH2-CH2-. Подходящие полиэтиленгликоли могут содержать свободную гидроксильную группу на каждом конце молекулы полимера или могут содержать одну или более гидроксильных групп, этерифицированных низшим алкилом, например метиловой группой. Также подходящими являются производные полиэтиленгликолей, имеющие этерифицируемые карбоксильные группы. Полиэтиленгликоли, подходящие для использования по данному изобретению, могут быть полимерами с цепью любой длины или любым молекулярным весом и могут включать разветвление. В некоторых вариантах воплощения изобретения средний молекулярный вес полиэтиленгликоля составляет от примерно 200 до примерно 9000. В некоторых вариантах воплощения изобретения средний молекулярный вес полиэтиленгликоля составляет от примерно 200 до примерно 5000. В некоторых вариантах воплощения изобретения средний молекулярный вес полиэтиленгликоля составляет от примерно 200 до примерно 900. В некоторых вариантах воплощения изобретения средний молекулярный вес полиэтиленгликоля составляет примерно 400. Подходящие полиэтиленгликоли включают, но не ограничиваются этим, полиэтиленгликоль-200, полиэтиленгликоль-300, полиэтиленгликоль-400, полиэтиленгликоль-600 и полиэтиленгликоль-900. Число после черточки в названии обозначает средний молекулярный вес полимера.
Кроме того, принято во внимание, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов воплощения изобретения, также могут быть описаны в комбинации в одном варианте воплощения изобретения. В свою очередь, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта воплощения изобретения, также могут быть представлены отдельным образом или в любой подходящей субкомбинации.
Способы.
Фармацевтические композиции по изобретению используют в лечении кожных нарушений. В некоторых вариантах воплощения изобретения кожное нарушение представлено аутоиммунным буллезным кожным заболеванием, таким как пузырчатка обыкновенная (PV) или буллезный пемфигоид (BP). В некоторых вариантах воплощения изобретения кожное нарушение представлено псориазом (например, обыкновенным псориазом), атопическим дерматитом, кожной сыпью, раздражением кожи, сенсибилизацией кожи (например, контактным дерматитом или аллергическим контактным дерматитом). Например, определенные вещества, включающие некоторые фармацевтические препараты, при местном применении могут вызвать сенсибилизацию кожи. В некоторых вариантах воплощения изобретения со-введение или последовательное введение местных композиций по изобретению вместе с препаратом, вызывающим нежелательную сенсибилизацию, может оказаться полезным для лечения такой подобной нежелательной сенсибилизации или дерматита.
Данное изобретение, кроме того, предоставляет способ лечения дерматологических побочных эффектов, вызванных другими фармацевтическими препаратами, путем введения соединения по изобретению. Например, множественные фармацевтические препараты приводят к нежелательным аллергическим реакциям, которые могут проявляться в виде угревой сыпи или соответствующего дерматита. Пример фармацевтических препаратов, имеющих подобные нежелательные побочные эффекты, включают
- 10 035981 противораковые препараты, такие как гефитиниб, цетуксимаб, эрлотиниб и т.п. Композиции по изобретению могут быть введены системно или местно (например, с локализацией в непосредственной близости от дерматита) в комбинации с (например, одновременно или последовательно) фармацевтическим препаратом, имеющим нежелательный дерматологический побочный эффект. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция по изобретению может быть введена местно вместе с одним или более другими фармацевтическими препаратами, при этом другие фармацевтические препараты при местном применении в отсутствие композиции по изобретению могут вызвать контактный дерматит, аллергическую контактную сенсибилизацию или подобное кожное нарушение. В соответствии с этим композиция по изобретению включает композиции для местного применения, которые дополнительно включают дополнительный фармацевтический агент, который может вызвать дерматит, кожные нарушения или связанные побочные эффекты.
Как используется здесь, термин индивидуум или пациент, используемый взаимозаменяемым образом, относится к любому животному, включая млекопитающих, преимущественно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, рогатый скот, овец, лошадей или приматов, и наиболее преимущественно людей.
Как используется здесь, фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активного действующего вещества или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ, который может быть отмечен в ткани, системе, животном, индивидууме или у человека исследователем, ветеринаром, доктором или другим специалистом.
Как используется здесь, термин лечение или лечить относится к одному или более следующих понятий: (1) профилактика заболевания; например, профилактика заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, склонного к заболеванию, состоянию или нарушению, однако опыт или патология или симптомы заболевания отсутствуют; (2) ингибирование заболевания; например ингибирование заболевания, состояния или нарушения у индивидуума с наличием или присутствием патологии или симптомов заболевания, состояния или нарушения (т.е. блокирование дальнейшего развития патологии и/или симптомов); и (3) снижение степени тяжести заболевания; например снижение степени тяжести заболевания, состояния или нарушения у индивидуума с наличием или присутствуем патологии или симптомов заболевания, состояния или нарушения (т.е. обратное развитие патологии и/или симптомов), например снижение степени тяжести заболевания.
Комбинированная терапия.
В комбинации с композициями по данному изобретению для лечения JAK-ассоциированных заболеваний, нарушений или состояний могут использоваться один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, химиотерапевтические препараты, противовоспалительные агенты, стероиды, иммуносупрессанты, а также ингибиторы Bcr-Abl, Flt-3, RAF и FAK-киназы, такие как, например, описаны в WO 2006/056399, и другие агенты. Пациенту одновременно или последовательно может быть введен один или более дополнительных фармацевтических агентов.
Примеры химиопрепаратов включают ингибиторы протеосомы (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и ДНК-повреждающие агенты, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и т.п.
Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.
Пример ингибиторов Bcr-Abl включает соединения и их фармацевтически приемлемые соли, семейства и виды которых описаны в патенте США № 5521184, WO 04/005281 и патентной заявке США № 60/578491.
Примеры подходящих ингибиторов Flt-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как это описано в WO 03/037347, WO 03/099771 и WO 04/046120.
Примеры подходящих ингибиторов RAF включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как это описано в WO 00/09495 и WO 05/028444.
Примеры подходящих ингибиторов FAK включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как это описано в WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 и WO 01/014402.
В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции по изобретению могут использоваться в комбинации с одним или более другими ингибиторами киназы, включая иматиниб, в частности, для лечения пациентов, резистентных к иматинибу или другим ингибиторам киназы.
В некоторых вариантах воплощения изобретения кортикостероид, такой как дексаметазон, вводят пациенту в комбинации с соединением по изобретению, при этом дексаметазон вводят периодически, а не постоянно.
Меченые соединения и способы анализа.
Другой аспект данного изобретения относится к композициям, включающим меченое активное соединение (меченное радиометкой, флуоресцирующей меткой и т.д.), которое может использоваться не только в способах визуализации, но также в анализах как in vitro, так и in vivo для локализации и количественного анализа JAK в образцах тканей, включая ткани человека, а также для идентификации лигандов JAK путем ингибирования связывания меченого соединения. В соответствии с этим данное изобретение
- 11 035981 описывает анализы JAK, содержащие такие меченые соединения.
Данное изобретение дополнительно включает композиции соединения, меченного изотопом. Соединение, меченное изотопом или меченное радиологически, представлено соединением, в котором один или более атомов замещены или заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, встречающихся обычно в природе (т.е. естественно встречающихся). Подходящие радионуклиды, которые могут использоваться в соединениях по данному изобретению, включают, но не ограничиваются этим, 2H (также обозначается как D для дейтерия), 3H (также обозначается как T для трития), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I. Радионуклид, введенный в радиомеченые соединения, будет зависеть от специфического применения такого радиологически меченого соединения. Например, для in vitro JAK-мечения и анализов конкурентного связывания соединения, включающие 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S, будут обычно более подходящими. Для использования в радиологической визуализации более подходящим будет использование nC, 18F, 125I, 123I, 124I, 1311,75Br, 76Br или 77Br.
Понятно, что радиологически меченое или меченое соединение представлено соединением, которое включает по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах воплощения изобретения радионуклид выбирают из группы, состоящей из 3H, 14C, 1251, 35S и 82Br.
Наборы.
Данное изобретение также описывает фармацевтические наборы, используемые, например, в лечении или профилактике JAK-ассоциированных заболеваний или нарушений, таких как рак, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию по изобретению. Такие наборы могут дополнительно включать при необходимости один или более различных стандартных компонентов фармацевтического набора, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т.д., как это станет очевидно для специалиста в данной области техники. В набор также могут быть включены инструкции в виде вкладышей или этикеток, указывающие количества компонентов для введения, руководства для введения и/или руководства для смешивания компонентов.
Изобретение будет описано более подробно с помощью конкретных примеров. Представленные ниже примеры приводятся только в иллюстративных целях и не должны никаким образом ограничивать данное изобретение. Специалист в данной области техники с легкостью распознает целый ряд некритичных параметров, которые могут быть изменены или модифицированы для получения, по существу, подобных результатов. В некоторых вариантах воплощения данное изобретение предоставляет фармацевтические композиции, включающие компоненты, указанные в композициях примеров (например, пример 3), при этом компоненты присутствуют в примерных количествах, указанных в табл. 2-5.
Примеры
Пример 1. (3R)- и (3S)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1ил] пропаннитрил
Стадия 1. (2E)- и (22)-3-циклопентилакрилонитрил.
К раствору 1,0 М калия трет-бутоксида в ТГФ (235 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор диэтилцианометилфосфата (39,9 мл, 0,246 моль) в ТГФ (300 мл). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры с последующим повторным охлаждением до 0°C, в ходе чего по каплям добавляли раствор циклопентанкарбальдегида (22,0 г, 0,224 моль) в ТГФ (60 мл). Баню удаляли, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 64 ч. Смесь разделяли на диэтиловый эфир и воду, и воду экстрагировали с использованием трех частей эфира с последующим добавлением двух частей этилацетата. Комбинированные экстракты промывали соляным раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для обеспечения смеси, содержащей 24,4 г изомеров олефина, которую использовали без дополнительной очистки (89%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,69 (дд, 1H, транс-олефин), 6,37 (т, 1H, цис-олефин), 5,29 (дд, 1H, транс-олефин), 5,20 (д, 1H, цис-олефин), 3,07-2,95 (м, 1H, цис-продукт), 2,64-2,52 (м, 1H, транс-продукт), 1,98-1,26 (м, 16H).
Стадия 2. (3R)- и (3S)-3-циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7H-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
К раствору 4-(1H-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (15,0 г, 0,0476 моль) в ACN (300 мл) добавляли 3-циклопентилакрилонитрил (15 г, 0,12 моль) (как смесь цис- и транс-изомеров) с последующим добавлением DBU (15 мл, 0,10 моль). Полученную смесь пере
- 12 035981 мешивали при комнатной температуре в течение ночи. ACN выпаривали. Смесь разводили этилацетатом, и раствор промывали 1,0 N HCl. Водный слой обратно экстрагировали с тремя частями этилацетата. Комбинированные органические экстракты промывали с использованием насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием хроматографии с силикагелем (градиент этилацетата/гексанов) для получения вязкого прозрачного сиропа, который растворяли в этаноле и очищали несколько раз для удаления этилацетата с получением 19,4 г рацемата (93%). Энантиомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (OD-H, 15% этанола/гексанов) и использовали отдельно на следующей стадии с получением соответствующего конечного продукта. Конечные продукты (см. стадию 3) очищенных друг от друга энантиомеров оказались активными ингибиторами JAK; однако конечный продукт, отделенный от второго пика, полученного в ходе препаративной ВЭЖХ, был более активен, чем его энантиомер.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,85 (с, 1H), 8,32 (с, 2H), 7,39 (д, 1H), 6,80 (д, 1H), 5,68 (с, 2H), 4,26 (дт, 1H), 3,54 (т, 2H), 3,14 (дд, 1H), 2,95 (дд, 1H), 2,67-2,50 (м, 1H), 2,03-1,88 (м, 1H), 1,80-1,15 (м, 7H), 0,92 (т, 2H), -0,06 (с, 9H); MS (ES) :437 (M+1).
Стадия 3. (3R)- и (3S)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1ил] пропаннитрил.
К раствору 3-циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин4-ил)-Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрила (6,5 г, 0,015 моль, R- или S-энантиомер, полученный, как это описано выше) в DCM (40 мл) добавляли TFA (16 мл), и смесь перемешивали в течение 6 ч. Растворитель и TFA удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM и концентрировали с использованием ротационного испарителя дополнительно два раза для удаления по возможности максимального количества TFA. После этого остаток перемешивали с этилендиамином (4 мл, 0,06 моль) в метаноле (30 мл) в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли воду, и продукт экстрагировали в три порции этилацетата. Комбинированные экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с использованием колоночной хроматографии (элюирование с градиентом метанола/DCM). Полученную смесь дополнительно очищали с использованием препаративной ВЭЖХ-МС (C18 элюирование с градиентом ACN/H2O, содержащим 0,15% NH4OH) с получением продукта (2,68 г, 58%).
1H ЯМР (400 МГц, de-ДМСО): δ 12,11 (ушир.с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 4,53 (дт, 1H), 3,27 (дд, 1H), 3,19 (дд, 1H), 2,48-2,36 (м, 1H), 1,86-1,76 (м, 1H), 1,68-1,13 (м, 7H); MS(ES): 307 (M+1).
Пример 2. (R)-3 -(4-(7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -циклопентилпропаннитриловая соль фосфорной кислоты
В тестируемую пробирку добавляли ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)-3-циклопентилпропаннитрил (153,5 мг) и фосфорную кислоту (56,6 мг) с последующим добавлением изопропилового спирта (ИПС) (5,75 мл). Полученную смесь нагревали до прозрачного состояния, охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Осадок собирали путем фильтрации и промывали 0,6 мл холодного ИПС. Осадок сушили в вакууме до постоянного веса для получения финального продукта - соли (171,7 мг).
Как было выявлено, соль фосфорной кислоты находилась в соотношении 1:1 к 1H ЯМР, и кристаллообразование было подтверждено порошковой рентгенографией (XRPD). Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) позволила выявить четкий пик плавления при примерно 198,66°C. Была выявлена незначительная потеря веса продукта до 200°C путем термогравиметрического анализа (TGA).
Пример 3. Получение композиций крема масло-в-воде ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитриловой соли фосфорной кислоты.
Композиция крема масло-в-воде была получена с включением (Р)-3-(4-(7Н-пирроло[2.3d]пиримидин-4-ил)-1H-пирaзол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитриловой соли фосфорной кислоты (пример 2) при 0,5, 1,0 и 1,5% от веса композиции (эквивалент свободного основания). Композиции для 15 г пробирки представлены в табл. 2 ниже. Композиции с тремя концентрациями были идентичны, за исключением коррекции количества очищенной воды на основе количества активного действующего вещества. Все вспомогательные вещества, используемые в композиции, имели утвержденную степень чистоты (т.е. Фармакопеи США/Национальный формуляр (USP/NF) или Британской фармакопеи (BP)) или утверждены для использования в продуктах для местного применения.
Количественная формула для репрезентативных 400 кг партий композиции крема для примера 2 в концентрации 0,5, 1,0 и 1,5% также представлена в табл. 3, 4 и 5 соответственно.
- 13 035981
Таблица 2
ФОРМУЛА Функция Процент от общего количества (% вес/вес) Граммы/пробирка
ФАЗА КОМПОНЕНТ
Парабен Пропиленглико ль USP Растворитель 10,00 1,5
Метилпарабен NF Антибактериальный консервант 0,10 0,015
Пропилпарабен NF Антибактериальный консервант 0,05 0,0075
Ксантановая камедь Пропиленглико ль USP Растворитель 5,00 0,75
Ксантановая камедь NF Суспендирующий агент, стабилизатор, агент, повышающий вязкость 0,40 0,06
Масло Легкое минеральное масло NF Смягчитель, растворитель 4,00 0,6
Глицерилстеарат SE Эмульгатор 3,00 0,45
Полисорбат 20 NF Эмульгатор/стабилизатор 1,25 0,1875
Белый вазелин USP Окклюзионный агент 7,00 1,05
Цетиловый спирт NF Наполнитель, увеличивающий жесткость, улучшитель консистенции 3,00 0,45
Стеариловый спирт NF Наполнитель, увеличивающий жесткость 1,75 0,2625
Диметикон 360 NF Вещество для защиты кожи 1,00 0,15
Триглицерид со средней длиной цепи NF Смягчитель, растворитель 5,00 0,75
Вода/активная фаза Очищенная вода USP Растворитель 50,24-48,92 7,536-7,338
Динатрия эдетат USP Хелатирующий агент 0,05 0,0075
Полиэтиленгликоль USP Растворитель 7,00 1,05
Пример 2* Активное действующее вещество 0,66-1,98 0,099-0,297
Конечный Феноксиэтанол ВР Антибактериальный консервант 0,50 0,075
Всего 100,00% 15
* - 1,32% примера 2 эквивалентно 1,0% свободного основания (R)-3-(4-(7H-nuppono[2,3-d]nupuMuguH-4-un)1 H-пиразол-1 -ил)-3-циклопентилпропаннитрила.
Таблица 3
Ингредиент Килограммы Процентное количество (вес/вес)
(R) -3-(4-(7Н-пирроло[2,3- d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил)-3-циклопентилпропаннитриловая соль фосфорной кислоты (Пример 2) 2,64 (соль фосфата )/2,0 (свободное основание) 0,бб (фосфат)/0,5 (свободное основание)
Пропиленгликоль USP 40, 0 10,00
Метилпарабен NF 0,4 0,10
Пропилпарабен NF 0,2 0,05
Пропиленгликоль USP 20, 0 5,00
Ксантановая камедь NF 1,6 0,40
Легкое минеральное масло NF 16, 0 4,00
Глицерилстеарат SE 12,0 3,00
Полисорбат 20 NF 5,0 1,25
Белый вазелин USP 28,0 7,00
Цетиловый спирт NF 12,0 3,00
Стеариловый спирт NF 7,0 1,75
Диметикон 360 NF 4,0 1,00
Триглицерид со средней длиной цепи NF 20, 0 5,00
Очищенная вода USP (приблизительное количество) 201 50,25
Динатрия эдетат USP 0,2 0,05
Полиэтиленгликоль USP 28,0 7,00
Феноксиэтанол ВР 2,0 0,5
Всего (примерный) 400, 0 100
Таблица 4
Ингредиент Килограммы Процентное количество (вес/вес)
(R) -3- (4 - (7Н-пирроло[2,3- d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил)-3-циклопентилпропаннитриловая соль фосфорной кислоты (Пример 2) 5,28 (фосфат)/4,0 (свободное основание) 1,32 (фосфат)/1,00 (свободное основание)
Пропиленгликоль USP 40, 0 10,00
- 14 035981
Метилпарабен NF 0,4 0,10
Пропилпарабен NF 0,2 0,05
Пропиленгликоль USP 20,0 5,00
Ксантановая камедь NF 1,6 0,40
Легкое минеральное масло NF 16, 0 4,00
Глицерилстеарат SE 12,0 3,00
Полисорбат 20 NF 5,0 1,25
Белый вазелин USP 28,0 7,00
Цетиловый спирт NF 12,0 3,00
Стеариловый спирт NF 7,0 1,75
Диметикон 360 NF 4,0 1,00
Триглицерид со средней длиной цепи NF 20,0 5,00
Очищенная вода USP (приблизительное количество) 198,5 49,6
Динатрия эдетат USP 0,2 0,05
Полиэтиленгликоль USP 28,0 7,00
Феноксиэтанол ВР 2,0 0,5
Всего (примерный) 400,0 100
Таблица 5
Ингредиент Килограммы Процентное количество (вес/вес)
(R)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3- d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил)-3-циклопентилпропаннитрилсвая соль фосфорной кислоты (Пример 2) 7,92 (фосфат)/6,0 (свободное основание) 1,98 (фосфат)/1,5 (свободное основание)
Пропиленгликоль USP 40,0 10,00
Метилпарабен NF 0,4 0,10
Пропилпарабен NF 0,2 0,05
Пропиленгликоль USP 20,0 5,00
Ксантановая камедь NF 1,6 0,40
Легкое минеральное масло NF 16, 0 4,00
Глицерилстеарат SE 12,0 3,00
Полисорбат 20 NF 5,0 1,25
Белый вазелин USP 28,0 7,00
Цетиловый спирт NF 12,0 3,00
Стеариловый спирт NF 7,0 1,75
Диметикон 360 NF 4,0 1,00
Триглицерид со средней длиной цепи NF 20,0 5,00
Очищенная вода USP (приблизительное количество) 195,5 48,9
Динатрия эдетат USP 0,2 0,05
Полиэтиленгликоль USP 28,0 7,00
Феноксиэтанол ВР 2,0 0,5
Всего (примерный) 400,0 100
Композиции крема масло-в-воде синтезировали согласно нижеприведенной процедуре в масштабе
3,5 или 400 кг (при партии размером 3,5 кг количества из табл. 3-5 были соответствующим образом помножены). Некоторые партии были подвергнуты незначительным изменениям, связанным с увеличением масштаба, например изменен размер сосудов и миксеров для смешивания. Как правило, для процесса подходит погружной миксер и лопасти с низкой скоростью перемешивания. На фиг. 1 представлена схема процесса получения композиции эмульсии масло-в-воде. В данной схеме (R)-3-(4-(711-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил обозначается как АФИ.
- 15 035981
Процедура.
1. Фазу парабена получали путем смешивания метиловых и пропиловых парабенов с частью пропиленгликоля (см. % в табл. 2-5).
2. Затем фазу ксантановой камеди получали путем смешивания ксантановой камеди с пропиленгликолем (см. % в табл. 2-5).
3. Масляную фазу получали путем смешивания легкого минерального масла, глицерилстеарата, полисорбата 20, белого вазелина, цетилового спирта, стеарилового спирта, диметикона и триглицеридов со средней длиной цепи. Фазу нагревали до 70-80°C для расплавления и образования однородной смеси.
4. Водную фазу затем получали путем смешивания очищенной воды, полиэтиленгликоля и динатрия ЭДТА. Фазу нагревали до 70-80°C.
5. Водную фазу со стадии 4, фазу парабена со стадии 1 и пример 2 (фосфорная соль АФИ) комбинировали с образованием смеси.
6. Фазу ксантановой камеди со стадии 2 добавляли к смеси со стадии 5.
7. Масляную фазу со стадии 3 затем комбинировали при быстром перемешивании со смесью со стадии 6 для образования эмульсии.
8. Затем к эмульсии со стадии 7 добавляли феноксиэтанол. Перемешивание было продолжено, и затем продукт охлаждали при медленном перемешивании.
Путем добавления вещества из примера 2 пошагово к водной фазе с последующей комбинацией с другими фазами могут быть получены дополнительные партии при большем масштабе (например, 140 кг). Подобным образом такие партии могут быть получены путем более медленного охлаждения (например, с использованием воды комнатной температуры во внешнем кожухе реактора в отличие от использования воды пониженной температуры).
Результаты анализа композиций крема и исследования стабильности.
A. Способы.
Визуально был проверен внешний вид крема. Вязкость измеряли с использованием вискозиметра Брукфилда при 25°C. рН измеряли в конечной композиции крема. Исследование бактериального содержания было проведено в соответствии с Фармакопеей США. Вес наполнения был проанализирован в ходе теста в процессе производства во время наполнения крема в тубы.
Анализ, определение родственных соединений, идентичность и однородность содержания определялись в композиции с использованием градиентной ВЭЖХ с обращенными фазами с УФ определением при 294 нм. Вода ВЭЖХ использовалась с колонкой Zorbax SB-d8 (3,5 мкм, 4,6x150 мм) при скорости потока 1,0 мл/мин, температуре 40°C с использованием подвижной фазы A из 2 мл TFA в 4 л воды (0,05% TFA) или подвижной фазы B из 2 мл TFA в 4 л метанола (0,05% TFA).
B. Результаты.
Результаты представлены ниже для 3,5 кг партий при концентрации 0,5, 1 и 1,5% вещества из примера 2 (свободное основание (АФИ)) (табл. 6).
Таблица 6
Тест Критерий принятия Концентрация
Плацебо 0,5% вес/вес 1,0% вес/вес 1,5% вес/вес
Внешний вид Однородная эмульсия белого цвета Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
рн Результаты отчета 6,5 3,6 3,3 зд
Вязкость Результаты отчета 96500 66500 64800 72900
Анализ АФИ (%) 90,0-110,0% Н/П 100,0 102,0 102,0
АФИ родственные вещества Результаты отчета Н/О* Н/О* Н/О* Н/О*
Тест однородности содержания 90-110% ОСО:<5% Верх Н/П 100 100 101 101 101 101
Средн. Н/П 100 100 101 102 102 103
Низ Н/П 100 100 102 102 103 102
Среднее ОСО% Н/П 100 0,0 102 0,5 102 0,8
Н/П - не применимо; Н/О* - не определено.
Данные стабильности из партий композиции крема в концентрации 0,5, 1,0 и 1,5% вес./вес., подвергнутые хранению в 15 г алюминиевых тубах, представлены в табл. 7-10 и 19, 20. Кроме того, данные стабильности из партий композиции крема в концентрациях 0,5, 1,0 и 1,5% вес./вес., упакованного во
- 16 035981 флаконы из янтарного стекла (2 унц. с тефлоновой пробкой), представлены в табл. 13-17, в то время как данные большей стабильности для 1,0% вес./вес. композиции, упакованной в стеклянный 16 унц. флакон из янтарного стекла, представлены в табл. 11, 12. Предварительные данные стабильности для лекарственного продукта не выявили какой-либо химической нестабильности спустя 3 месяца хранения при температуре 25°C/60% OB и 40°C/75% OB в любой упаковке. Изменения в вязкости отмечались спустя 3 месяца при хранении при 40°C/75% OB для композиций, хранящихся во флаконах из янтарного стекла. Однако физический осмотр продукта не выявил какого-либо разделения фаз.
Критерии принятия представлены ниже._________________________________
Тест Критерий принятия
Внешний вид Однородный крем белого цвета
pH Результаты отчета
Потеря веса Результаты отчета
Вязкость (сПз) Результаты отчета
Анализ АФИ (%) 90,0-110,0% количества, заявленного на этикетке
АФИ родственные вещества (RRT:площадь %) Результаты отчета
Общее количество родственных веществ (RRT:площадь %) Результаты отчета
MLT (неприемлемые микроорганизмы) Отсутствуют/1 г
MLT (Р.Aeruginosa) Отсутствуют/1 г
MLT (S.Aureus) Отсутствуют/1 г
MLT (общее количество всех аэробов) NMT 100 КОЕ/г
MLT (общее количество дрожжей и плесеней) NMT 10 КОЕ/г
- 17 035981
Таблица 7
Данные стабильности для 0,5% вес./вес. крема при 25°C/60% OB (15 г алюминиевые тубы)
Время (месяцы)
0 1 3 6
Внешний вид Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
pH 3,6 3,6 3,6 3,6
Потеря веса Н/П Н/П 0,0 0,0
Вязкость (сПз) 23400 29900 25400 Анализ АФИ (%) 103,7 107,2 102,5 АФИ родственные 1,09:0,15 вещества Н/О Н/О (Ш1Т:площадь %) 1,18:0,19 Общее количество родственных θ веществ (Ш1Т:площадь %) MLT (неприемлемые Отсутствуют/1 г Н/П Отсутствуют/1 г микроорганизмы) J J J J MLT (P.Aeruginosa) Отсутствуют/1 г Н/П Отсутствуют/1 г MLT (S.Aureus) Отсутствуют/1 г Н/П Отсутствуют/1 г MLT (общее количество всех <10 Н/П <10 аэробов) MLT (общее количество дрожжей <10 Н/П <10 и плесеней) Время (месяцы) 24900 105,9 Н/О Н/П Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г <10 <10
1ест 9 12 Внешний вид Соответствует Соответствует pH 3,5 3,5 Потеря веса 0,0 0,0 Вязкость (сПз) 26000 23000 Анализ АФИ (%) 105,4 105,7 18 24 Соответствует Соответствует 3,5 3,6 0,0 0,0 20900 22500 104,4 104,0
АФИ родственные вещества (RRT:площадь %) 1,10:0,10 1,09:0,14 0,95:0,18 1,09:0,20 0,11:0,24 0,95:0,23 1,11:0,08
Общее количество родственных веществ (ККТ:плошадь %) 0,10 0,14 0,38 0,55
MLT (неприемлемые микроорганизмы) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Н/П Отсутствуют/1 г
MLT (P.Aeruginosa) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Н/П Отсутствуют/1 г
MLT (S.Aureus) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Н/П Отсутствуют/1 г
MLT (общее количество всех аэробов) <10 <10 Н/П <10
MLT (общее количество дрожжей и плесеней) <10 <10 Н/П <10
Н/П - не применимо; Н/О - не определено.
- 18 035981
Таблица 8
Данные стабильности для 0,5% вес./вес. крема при 40°C/75% OB (15 г алюминиевые тубы)
Тест Время (месяцы)
0 месяцев 1 месяц 3 месяца 6 месяцев
Внешний вид Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
рн 3,6 3,6 3,6 3,5
Потеря веса Н/П Н/П 0,0 0,0
Вязкость (сПз) 23400 26300 19800 18600
Анализ АФИ (%) 103,7 103,1 105,3 105,0
АФИ родственные вещества (RRT: площадь %) Н/О Н/О 1,09:0,14 1,32: 0,21 1,39: 0,40
Общее количество родственных веществ (RRT:площадь %) н/п н/п 0,14 0,61
MLT (неприемлемые микроорганизмы) Отсутствуют/1 г н/п Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (Р. Aeruginosa) Отсутствуют/1 г н/п Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (S.Aureus) Отсутствуют/1 г н/п Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (общее количество всех аэробов) <10 н/п <10 <10
MLT (общее количество дрожжей и плесеней) <10 н/п <10 <10
Таблица 9
Н/П - не применимо; Н/О - не определено.
Данные стабильности для 1,5% вес./вес. крема при 25°C/60% OB (15 г алюминиевые тубы)
Тест Время (месяцы)
0 1 3 6
Внешний вид Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
рн 3,2 3,1 3,2 зд
Потеря веса Н/П Н/П 0,0 0,0
Вязкость (сПз) 29433 35800 27400 26200
Анализ АФИ (%) 102,7 104,9 103,9 105,0
АФИ родственные вещества (RRT: площадь %) Н/О Н/О 1,09:0,14 Н/О
Общее количество родственных веществ (МГСплощадь %) н/п Н/П 0,14 Н/О
MLT (неприемлемые микроорганизмы) Отсутствуют/1 г н/п Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (P.Aeruginosa) Отсутствуют/1 г н/п Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (S.Aureus) Отсутствуют/1 г н/п Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (общее количество всех аэробов) <10 н/п <10 <10
MLT (общее количество дрожжей и плесеней) <10 н/п <10 <10
Тест Время (месяцы)
9 12 18 24
Внешний вид Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
- 19 035981
pH 3,4 3,1 3,1 3,1
Потеря веса 0,0 0,0 0,0 0,0
Вязкость (сПз) 25600 23800 21200 22200
Анализ АФИ (%) 103,7 105,0 102,6 103,0
АФИ родственные вещества (RRT: площадь %) 1,10:0,12 1,09:0,13 1,09:0,21 0,20:0,09 0,95:0,07 1,11:0,10
Общее количество родственных веществ (RRT:площадь %) 0,12 0,13 0,21 0,26
MLT (неприемлемые микроорганизмы) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Н/П Отсутствуют/1 г
MLT (Р. Aeruginosa) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Н/П Отсутствуют/1 г
MLT (S.Aureus) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Н/П Отсутствуют/1 г
MLT (общее количество всех аэробов) <10 <10 н/п <10
MLT (общее количество дрожжей и плесеней) <10 <10 н/п <10
Таблица 10
Н/П - не применимо; Н/О - не определено.
Данные стабильности для 1,5% вес./вес. крема при 40°C/75% OB (15 г алюминиевые тубы)
Тест Время (месяцы)
0 месяцев 1 месяц 3 месяца 6 месяцев
Внешний вид Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
рн 3,2 3,1 3,2 3,1
Потеря веса (г) Н/П Н/П 0,0 0,0
Вязкость (сПз) 29433 29800 22400 16300
Анализ АФИ 102,7 104,9 103,0 104,4
АФИ родственные вещества RRT:площадь % Н/О Н/О 1,09:0,14 1,32:0,20 1,39:0,34
Общее количество родственных веществ н/п Н/П 0,14 0,54
Неприемлемые микроорганизмы Отсутствуют/1 г н/п Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
P.Aeruginosa Отсутствуют/1 г н/п Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
S. Aureus Отсутствуют/1 г н/п Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
Общее количество аэробов <10 н/п <10 <10
Общее количество дрожжей и плесеней <10 н/п <10 <10
Н/П - не применимо; Н/О - не определено.
- 20 035981
Таблица 11
Данные стабильности для 1,0% вес./вес. крема при 25°C/60% OB (флаконы из янтарного стекла, 16 унц.)
Тест Время (месяцы)
0 3 6 12
Внешний вид Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
рн 3,5 3,3 3,3 3,3
Вязкость (сПз) 35700 25600 21200 21400
Анализ АФИ 102,5 98,6 101,5 99,2
АФИ родственные вещества (RRT:площадь %) 0,89:0,08 1,15:0,19 0,11:0,20 Н/О 0,88:НК
Общее количество родственных веществ (RRT:площадь %) 0,27 0,20 н/п 0,20
MLT (неприемлемые микроорганизмы) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (Р. Aeruginosa) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (S.Aureus) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (общее количество всех аэробов) <10 <10 <10 <10
MLT (общее количество дрожжей и плесеней) <10 <10 <10 <10
Н/П - не применимо;
Н/О - не определено;
НК - не поддается количественной оценке.
Таблица 12
Данные стабильности для 1,0% вес./вес. крема при 25°C/60% OB (флаконы из янтарного стекла, 16 унц.)
Тест Время (месяцы)
0 6
Внешний вид Соответствует Соответствует
pH 3,5 3,2
Анализ АФИ 102,5 100, 8
АФИ родственные вещества (RRT:площадь %) 0,89:0,08 1,15:0,19 Н/О
Общее количество родственных веществ (RRT:площадь %) 0,27 Н/О
MLT (неприемлемые микроорганизмы) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (Р.Aeruginosa) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (S.Aureus) Отсутствуют/1 г Отсутствуют/1 г
MLT (общее количество всех аэробов) <10 <10
MLT (общее количество дрожжей и плесеней) <10 <10
Таблица 13
Н/О - не определено.
Данные стабильности для 0,5% вес./вес. крема при 25°C/60% OB (флаконы из янтарного стекла, 2 унц.)
Тест Критерий принятия Время (месяцы)
0 месяцев 1 месяц 2 месяца 3 месяца
Внешний вид Однородный крем белого цвета Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
рн Результаты отчета 3,6 3,5 3,6 3,6
- 21 035981
Вязкость (сПз) Результаты отчета 66500 71500 66000 56800
Анализ АФИ (%) 90,0-110,0% 100,0 101,0 100,0 100,0
Родственные вещества Результаты отчета НО* НО* но* НО*
Таблица 14 * - не определено.
Данные стабильности для 0,5% вес./вес. крема при 40°C/75% OB (флаконы из янтарного стекла, 2 унц.)
Тест Критерий принятия Время (месяцы)
0 месяцев 1 месяц 2 месяца 3 месяца
Внешний вид Однородный крем белого цвета Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
рн Результаты отчета 3,6 3,6 3,5 3,6
Вязкость (сПз) Результаты отчета 66500 63900 51900 39000
Анализ АФИ (%) 90,0-110,0% 100,0 99,0 98,0 102,0
Родственные вещества Результаты отчета НО* НО* НО* НО*
* - не определено.
Таблица 15
Данные стабильности для 1,0% вес./вес. крема при 25°C/60% OB, (флаконы из янтарного стекла, 2 унц.)
Тест Критерий принятия Время (месяцы)
0 месяцев 1 месяц 2 месяца 3 месяца
Внешний вид Однородный крем белого цвета Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
рн Результаты отчета 3,3 3,2 3,2 3,3
Вязкость (сПз) Результаты отчета 64800 69300 61400 50500
Анализ АФИ (%) 90,0-110,0% 102,0 102,0 103,0 102,5
Родственные вещества Результаты отчета НО* НО* НО* НО*
* - не определено.
Таблица 16
Данные стабильности для 1,0% вес./вес. крема при 40°C/75% OB, (флаконы из янтарного стекла, 2 унц.)
Тест Критерий принятия Время (месяцы)
0 месяцев 1 месяц 2 месяца 3 месяца
Внешний вид Однородный крем белого цвета Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
рн Результаты отчета 3,3 3,2 3,2 3,3
Вязкость (сПз) Результаты отчета 64800 57900 55100 33500
Анализ АФИ (%) 90,0-110,0% 102,0 102,0 101,0 103,0
Родственные вещества Результаты отчета НО* НО* НО* НО*
* - не определено.
- 22 035981
Таблица 17
Данные стабильности для 1,5% вес./вес. крема при 25°C/60% OB . (флаконы из янтарного стекла, 2 унц.)
Тест Критерий принятия Время (месяцы)
0 месяцев 1 месяц 2 месяца 3 месяца
Внешний вид Однородный крем белого цвета Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
pH Результаты отчета 3,1 2,9 3,1 3,2
Вязкость (сПз) Результаты отчета 72900 66600 62400 60300
Анализ АФИ (%) 90,0-110,0% 101,7 101,7 101,7 104,3
Родственные вещества Результаты отчета НО* НО* НО* НО*
* - не определено.
Таблица 18
Данные стабильности для 1,5% вес./вес. крема при 40°C/75% OB . (флаконы из янтарного стекла, 2 унц.)
Тест Критерий принятия 0 месяцев
Внешний вид Однородный крем белого цвета Соответствует
рн Результаты отчета 3,1
Вязкость (сПз) Результаты отчета 72900
Анализ (%) 90,0-110,0% 101,7
Родственные вещества Результаты отчета НО*
Время (месяцы)
1 месяц 2 месяца 3 месяца
Соответствует Соответствует Соответствует
3,1 3,1 3,2
62500 53000 43800
103,0 102,0 104,3
НО* НО* НО*
* - не определено.
Таблица 19
Данные стабильности для 1,0% вес./вес. крема при 25°C/60% OB (алюминиевые тубы, 15 г)
Тест Критерий принятия Время (месяцы)
0 месяцев 3 месяца
Внешний вид Однородная эмульсия белого цвета Соответствует Соответствует
pH Результаты отчета 3,3 3,2
Анализ (%) 90,0-110,0% 102,2 101,7
Родственные вещества Результаты отчета НО* НО*
Таблица 20 * - не определено.
Данные стабильности для 1,0% вес./вес. крема при 40°C/75% OB (алюминиевые тубы, 15 г)
Тест Критерий принятия Время (месяцы)
0 месяцев 1 месяц 2 месяца 3 месяца
Внешний вид Однородная эмульсия белого цвета Соответствует - - Соответствует
рн Результаты отчета 3,3 - - 3,2
Анализ АФИ (%) 90,0-110,0% 102,2 103,5 103,8 101,7
Родственные вещества Результаты отчета НО* НО* НО* НО*
* - не определено.
- 23 035981
Пример 4. Исследования растворимости.
Для определения растворимости ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила (свободное основание) или его фосфатной соли примерно 5 мл потенциального растворителя было добавлено к примерно 50 мг АФИ или его соли при комнатной температуре. Смеси суспендировали и перемешивали на мешалке. Если смеси превращались в прозрачный раствор, добавляли большее количество твердого вещества. Суспензии ресуспендировали в течение 24 ч. Образцы были профильтрованы через фильтры 0,2 мкм. Жидкую часть собирали и разводили водой/метанолом 50/50. Концентрацию разведенных образцов анализировали путем ВЭЖХ. Если свободное основание или соль были практически нерастворимыми, результаты были только приблизительными.
Таблица 21
Потенциальный растворитель Растворимость фосфатной соли (мг/мл) Растворимость свободного о снов ания (мг/мл)
Вода 2,7 2,0
pH 4, буфер лимонной кислоты, 0,1 М 1,5 1,1
pH 6, буфер лимонной кислоты, 0,1 М 0,2 0, 15
Этанол 7,3 5, 5
Изопропанол 0, 6 0,45
Бензиловый спирт 3 2,3
Пропиленгликоль 24 18,2
ПЭГ 200 23 17,4
ПЭГ 300 14 10, 6
Глицерин 11 8,3
Транскутол 10 7, 6
Троламин 51 38, 6
Вода/ПЭГ 200 (50/50) 23 17,4
Вода/глицерин (50/50) 21 15, 9
Вода/глицерин/троламин (40/40/20) 18 13, 6
Изопропил миристат <0, 1 0, 08
Изосорбида диметиловый эфир 0,4 0,3
Масло минеральное <0, 1 0, 08
Олелиловый спирт 0, 1 0, 08
Диметикон <0,2 0, 15
Бензоат спирта С12-15 <0,2 0, 15
Каприловый триглицерид <0,2 0, 15
Пример 5. Другие композиции для местного применения.
Также были приготовлены три разные композиции для местного применения фосфатной соли (R)-3(4-(7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила. Композиции 1 % вес./вес. диспергированного крема (композиция эмульсии вода-в-масле), 1% вес./вес. безводной мази и 1% вес./вес. лосьона представлены в табл. 22 (проценты в расчете на свободное основание). Каждая композиция с 1% вес./вес. фосфатной соли АФИ имела пониженную вязкость в сравнении с плацебо (в плацебо баланс представляет собой воду). Не желая быть ограниченными какой-либо конкретной теорией, пониженная вязкость была вызвана электролитной природой фосфата. Вязкость композиций и плацебо с течением времени представлена в табл. 23. 1%-ный диспергированный крем (композиция вода-в-масле) обладал синерезисом спустя две и четыре недели хранения при 40°C, в то время как 1%-ный раствор и 1%-ный солюбилизированный крем (композиции масло-в-воде) не обладали синерезисом. Композиция 1%-го солюбилизированного крема имела большую вязкость, чем 1%-ный лосьон.
- 24 035981
Таблица 22
Ингредиент 1% вес/вес лосьон 1% вес/вес диспергированный крем 1% вес/вес мазь
Очищенная вода USP 52,03 39,48
Полиэтиленгликоль 200 USP 7,00
Пример 2 * 1,32 1,32 1,32
Динатрия ЭДТА USP 0, 05 0,50
Феноксиэтанол ВР 0,50 0,50
Пропиленгликоль USP 15, 00 7,50
Ксантановая камедь NF 0,20
Метилпарабен NF 0, 10 0, 10
Пропилпарабен NF 0, 05 0, 05
Легкое минеральное масло NF 4,00 6, 00
Глицерилстеарат SE EDA IIG 2,00
Полисорбат 20 NF 1,00
Белый вазелин USP 7,00 5, 00 78, 68
Цетиловый спирт NF 2,50
Стеариловый спирт NF 1,25
Диметикон NF 1,00 1, 00
Каприловые/каприновые триглицериды FDA-IIG 5, 00 6, 00
Натрия хлорид 0, 05
Глицерин 99% USP 7,50
Раствор сорбитола 70% USP 5, 00
Белый воск NF 1,50
Гидрогенированное касторовое масло NF 1,50
Циклометикон NF 12,00
Полиглицерил-3диизостеарат NF/BP 5, 00
Циклометикон (D5) NF 15, 00
Парафин NF 5, 00
Всего
* - 1,32% (^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-3-цикло пентилпропаннитриловой соли фосфорной кислоты составляет 1% свободного основания.
Таблица 23
Тип композиции Хранение Вязкость Вращение (оборотов/мин.)
Время Температура 1% вес/вес АФИ Плацебо 1% вес/вес АФИ Плацебо
Солюбилизированный крем* Начало 99400 195600 Т-В/2,0 Т-С/2,5
2 недели КТ 67625 80125 27/2,0 27/2,0
4 недели КТ 65875 82750 27/2,0 27/2,0
2 недели 5 °C 73125 55250 27/2,0 27/2,0
4 недели 5°С 86000 70125 27/2,0 27/2,0
2 недели 40°С 46375 41875 27/2,0 27/2,0
- 25 035981
4 недели 40°С 47500 50125 27/2,0 27/2,0
Лосьон* Начало 24700 70500 Т-А/4,0 27/2,0
2 недели КТ 28875 79250 27/2,0 27/2,0
4 недели кт 32750 73875 27/2,0 27/2,0
2 недели 5 °C 31750 70250 27/2,0 27/2,0
4 недели 5 °C 34750 75750 27/2,0 27/2,0
2 недели 40°С 28250 44250 27/2,0 27/2,0
4 недели 40°С 29125 53000 27/2,0 27/2,0
Диспергированный крем Начало 11400 255500 27/5,0 28/1,0
2 недели КТ 8850 204500 27/5,0 28/1,0
4 недели кт 12200 208500 27/5,0 28/1,0
2 недели 5 °C 9550 226000 27/5,0 28/1,0
4 недели 5 °C 11200 238500 27/5,0 28/1,0
2 недели 40°С Синерезис 185500 27/5,0 28/1,0
4 недели 40°С Синерезис 185000 27/5,0 28/1,0
* - синерезис не наблюдался.
Пример 6. Исследования проникновения в кожу.
Для оценки транспортировки через кожу трупа человека использовали три разных композиции для местного применения из примера 5 (табл. 20) и композицию крема из примера 3 (табл. 4). Данные по проникновению через кожу представлены в табл. 24. Среди трех повторностей для каждой композиции отмечалась существенная изменчивость в транспортировке. Изменчивость в транспортировке может быть вызвана частично отличиями в образцах кожи (донор, участок тела, толщина и т.д.). В целом для двух композиций крема отмечалась большая проницаемость в сравнении с лосьоном или мазью. Кумулятивное количество АФИ, транспортированного из композиции мази, было, по существу, ниже в сравнении с тремя другими композициями, и это может быть вызвано, по меньшей мере, частично плохим распределением мази, что ведет к снижению площади поверхности для транспортировки. Как результат, для дальнейшей разработки было отобрано две композиции крема: одна в виде эмульсии масло-в-воде (см. пример 3 выше), а вторая в виде эмульсии вода-в-масле. Основываясь на растворимости лекарственного вещества, концентрации, содержащие 1,0, 1,5 и 2,0% вес./вес. ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)-Ш-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил фосфата, были приготовлены для крема на основе эмульсии масло-в-воде (солюбилизированный крем), а концентрации 1,0, 2,0 и 3,0% вес./вес. были разработаны для крема на основе эмульсии вода-в-масле (диспергированный крем). Процедуры исследований проникновения в кожу описаны ниже.
Исследования транспортировки через кожу трупа человека.
Проникновение АФИ из композиций для местного применения было исследовано с использованием образцов кожи трупа человека и диффузных клеток Франца. Кожа трупа человека, полученная с помощью дерматома, была взята из банка тканей, а диффузные клетки Франца были получены вручную. Образцы кожи трупа человека с размером, соответствующим компартментам донора и акцептора, были расположены на диффузных клетках Франца. На пергамине были взвешены композиции для местного применения (20 мг), помещены на кожу и придавлены к коже. Затем образцы были покрыты парапленкой. Сторона резервуара была наполнена физиологическим раствором с 4%-ным альбумином. Резервуар был помещен на мешалку и поддерживался при 37°C с использованием нагревателя сухим воздухом (Aungst В. Fatty Acid Skin Penetration Enhancers. Pharm. Res. 1989; 6(3):244-247). По прошествии 4 ч 1 мл образца был удален и замещен 1 мл физиологического раствора+4% альбумин. После 24 ч был собран весь резервуар. Ткань была исследована визуально на предмет любого отверстия или разрыва. Образцы ткани со стороны резервуара были проанализированы на предмет концентрации АФИ с использованием ЖХ/МС.
Исследования транспортировки через кожу мыши.
Проникновение АФИ из композиций для местного применения было исследовано с использованием свежеиссеченных образцов кожи мыши и диффузных клеток Франца. У мышей линии Balb/c была проведена депиляция с использованием воска за четыре дня до эксперимента. Утром в день эксперимента мыши были подвергнуты эвтаназии, и, насколько это было возможным, были удалены участки кожи, подвергнутые эпиляции, промыты и содержались во влажном состоянии при 37°C в физиологическом растворе до использования. Образцы мышиной кожи, соответствующие по размерам компартменту донора и реципиента, были расположены между компартментами донора и реципиента диффузных клеток
- 26 035981
Франца. Отверстие в клетке Франца составило 1 см2. На пергамине были взвешены композиции для местного применения (20 мг), помещены на кожу и придавлены к коже. Затем образцы были покрыты парапленкой. Сторона резервуара была наполнена физиологическим раствором с 4%-ным альбумином. Резервуар был помещен на мешалку и поддерживался при 37°C с использованием нагревателя сухим воздухом (Aungst 1989 (см. выше)). По прошествии 4 ч 1 мл образца был удален и замещен 1 мл физиологического раствора+4% альбумин. После 24 ч был собран весь резервуар. Ткань была исследована визуально на предмет любого отверстия или разрыва. Образцы ткани со стороны резервуара были проанализированы на предмет концентрации АФИ с использованием ЖХ/МС.
Таблица 24
Транспортировка ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)Ш-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила из композиций для местного применения через кожу трупа человека
Концентрация,тип композиции Образец кожи трупа человека Кумулятивное количество спустя 24 ч (мкг) Среднее кумулятивное количество по прошествии 24 ч (мкг)
1% вес/вес Диспергированный крем (см. Пример 5, Таблицу 20, выше) ABS№ 0510038 0,77 5,16
Asterand № 52214А1 10,8
Asterand № 46581 Al 3,91
1 % вес/вес солюбилизированный крем (см. Пример 3, Таблицу 4, выше) ABS № 0510038 0,21 3,73
Asterand № 52214Al 10,6
Asterand № 46581 Al 0,39
1% вес/вес мазь (безводная) (см. Пример 5, Таблицу 20, выше) ABS №0510038 0,06 0,06
Asterand № 52214Al 0,07
Asterand № 46581 Al 0,07
1% вес/вес лосьон (см. Пример 5, Таблицу 20, выше) ABS №0510038 0,10 0,83
Asterand № 52214Al 1,96
Asterand № 46581 Al 0,42
Эффект концентрации композиции солюбилизированного или диспергированного крема на транспортировку (R)-3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пирαзол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила через кожу трупа человека был также исследован, и данные обобщены в табл. 25. Повышение концентрации от 1 до 3% вес./вес. композиции диспергированного крема (на основе эмульсии вода-вмасле) и от 1 до 2% вес./вес. композиции солюбилизированного крема (на основе эмульсии масло-в-воде) не привело к какому-либо значимому изменению в транспортировке ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила, что указывает на то, что перенос (R)-3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пирαзол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила не ограничивается скоростью высвобождения из каждой такой композиции.
Таблица 25
Транспортировка (R)-3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пирαзол1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила из композиций с повышающейся концентрацией для местного применения через кожу трупа человека
Концентрация,тип композиции Образец кожи трупа человека Кумулятивное количество спустя 24 ч (мкг) Среднее кумулятивное количество по прошествии 24 ч (мкг)
1% вес/вес диспергированный крем (эмульсия вода-в-масле) ABS№ 0510038 1,26 2,29
Asterand № 42996А1 3,31
2% вес/вес диспергированный крем (эмульсия вода в масле) ABS №0510038 1,79 1,68
Asterand № 42996A1 1,56
3% вес/вес диспергированный крем (эмульсия вода-в-масле) ABS №0510038 1,40 1,81
Asterand № 42996A1 2,23
1% вес/вес солюбилизированный крем (см. Пример 3 выше) ABS №0510038 0,17 0,89
Asterand № 42996Al 1,62
1,5% вес/вес солюбилизированный крем (см. Пример 3 выше) ABS №0510038 0,21 0,30
Asterand № 42996A1 0,39
2% вес/вес солюбилизированный крем ABS №0510038 0,24 0,25
Asterand № 42996A1 0,26
- 27 035981
Транспорт ^)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила через свежеиссеченную кожу мыши также был оценен с использованием композиций, которые используются в фармакологических исследованиях грызунов (табл. 26). Существовала общая тенденция повышения проникновения при повышении концентрации солюбилизированного крема с 0,5 до 1,5%, при этом такая тенденция для диспергированной композиции не отмечалась. Для солюбилизированного крема среднее кумулятивное количество (R) -3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)3-циклопентилпропаннитрила, транспортированного через кожу мыши в течение 24 ч, было примерно в 20 раз выше, чем показатель, отмеченный в исследованиях кожи трупа человека (кумулятивное среднее для всех экспериментов).
Основываясь на растворимости (R)-3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрил фосфата, для композиции масло-в-воде (солюбилизированный крем) возможна максимальная нагрузка лекарственным средством 1,5%. Из двух композиций крема продукт масло-вводе (солюбилизированный крем) обладал лучшей физической стабильностью (см. табл. 21 выше). Следует отметить, что концентрация выше 3% в композиции диспергированного крема и 2% в композиции солюбилизированного крема не была физически стабильной спустя несколько дней хранения при контролируемой комнатной температуре, т.к. лекарственное вещество в растворе подвергалось кристаллизации. Основываясь на таких результатах, в сочетании с результатами проникновения в кожу, данными возможностей производства, а также данными физических и химических характеристик, полученных для композиций ранней стадии, база эмульсии масло-в-воде для солюбилизированного крема (с максимальной концентрацией 1,5% вес./вес.) была выбрана для дальнейшей разработки.
Таблица 26
Транспортировка различных композиций (R)-3-(4-(7Hпирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-3 циклопентилпропаннитрила через свежеиссеченную кожу мыши
Концентрация, КОМПОЗИЦИЯ Кумулятивное количество спустя 24 ч (мкг) Среднее кумулятивное количество по прошествии 24 ч (мкг)
1% вес/вес диспергированный крем (эмульсия вода-в-масле) 37,1 42,0
46, 9
1% вес/вес диспергированный крем (эмульсия вода-в-масле) 18, 0 23, 1
28,2
3% вес/вес диспергированный крем (эмульсия вода-в-масле) 29, 6 29, 8
30, 0
0,5% вес/вес солюбилизированный крем (см. Пример 3 выше) 26, 5 23,5
20,4
1% вес/вес солюбилизированный крем (см. Пример 3 выше) 40, 8 32,8
24,9
1,5% вес/вес солюбилизированный крем (см. Пример 3 выше) 44, 6 41,8
38,9
Пример 7. Клиническое лечение псориаза с использованием композиций.
Примерно 200 субъектов с хроническим бляшечным псориазом были задействованы в двойном слепом исследовании с контролем плацебо. Было организовано четыре группы приема дозы, три группы с использованием активного лечения и одна группа с использованием носителя. Группы с активным лечением были подвергнуты лечению 0,5, 1,0 и 1,5% вес./вес. композиций масло-в-воде (см. пример 3 выше). Примерно 50 субъектов были рандомизированы в каждую группу лечения. На 20% поверхности тела с бляшечным псориазом наносили тонкий слой крема один раз в день. Лечение проводили в течение 84 дней, и эффективность измеряли по изменению в общем показателе поражений, шкале измерения количества эритемы, а также размеру и толщине бляшек (фиг. 2). У 25% пациентов, рандомизированных на использование 1 или 1,5% вес./вес. АФИ, поражения были прозрачными или, по существу, прозрачными по прошествии 12 недель в сравнении с таковым показателем 6% - при использовании носителя.
Для подгруппы участков были получены фото, сделанные у субъектов, подписавших информированное согласие на получение фото. Фотографии делались в начале исследования (перед первым нанесением исследуемых препаратов) и на 84 день (последнее нанесение исследуемых препаратов) (см. фиг. 37). Такие фотографии являются репрезентативными для группы субъектов, которые были подвергнуты лечению композициями масло-в-воде.
Пример 8. Динамический тест замедленной гиперчувствительности при контакте с кожей мыши.
Описанные здесь композиции также могут быть протестированы на предмет своей эффективности (ингибирования мишеней JAK) на модели теста замедленной гиперчувствительности T-клеток мыши.
- 28 035981
Ответ в виде гиперчувствительности замедленного типа при контакте с мышиной кожей (DTH) считается валидной моделью клинического контактного дерматита и других иммунных нарушений кожи, опосредованных T-лимфоцитами, таких как псориаз (Immunol Today. 1998 Jan; 19(1):37-44). Мышиный DTH обладает множеством характеристик, свойственных псориазу, включая иммунный инфильтрат, сопровождающееся повышение уровня воспалительных цитокинов и гиперпролиферацию кератиноцитов. Кроме того, много классов агентов, которые эффективны в лечении псориаза в клинических случаях, также являются эффективными ингибиторами ответа DTH у мышей (Agents Actions. 1993 Jan; 38(1-2):116-21).
На день 0 и 1 мыши линии Balb/c были сенсибилизированы местным нанесением антигена 2,4динитрофторбензола (DNFB) в области живота. На день 5 с использованием инженерного микрометра была измерена толщина ушей. Такое измерение было записано и использовано в качестве начального значения. На уши животных был местно нанесен DNFB в общем количестве 20 мкл (10 мкл на внутреннее ухо и 10 мкл на наружное ухо) в концентрации 0,2%. Спустя от 24 до 72 ч после воздействия толщина ушей была измерена снова. Лечение с использованием исследуемых композиций проводилось в течение сенсибилизации и воздействия (день -1 до дня 7) до и после фаз воздействия (как правило, после обеда на день 4 и до дня 7). Лечение исследуемыми композициями (в разной концентрации) проводили местно (местное нанесение на уши). Эффективность исследуемых композиций указывалась по снижению набухания ушей в сравнении с ситуацией без лечения. Соединения, вызывающие снижение на 20% или более, считались эффективными. В некоторых экспериментах мыши были подвергнуты воздействию, но без сенсибилизации (отрицательный контроль).
Ингибирующий эффект (ингибирующая активация путей JAK-STAT) исследуемых композиций может быть подтвержден путем иммуногистохимического анализа. Активация пути(путей) JAK-STAT приводит к образованию и транслокации функциональных факторов транскрипции. Кроме того, приток иммунных клеток и повышенная пролиферация кератиноцитов также должны обеспечивать уникальный профиль экспрессии в ухе, который может быть исследован и определен количественно. Срезы ушей с фиксацией в формалине и покрытием парафином (взятые после фазы воздействия в модели DTH) подвергают иммуногистохимическому анализу с использованием антитела, которое специфическим образом взаимодействует с фосфорилированным STAT3 (клон 58E12, Cell Signaling Technologies). Уши мышей в модели DTH для проведения сравнения подвергаются лечению исследуемыми композициями, носителем или дексаметазоном (клинически эффективным препаратом в лечении псориаза) или не подвергаются лечению. Исследуемые композиции и дексаметазон могут приводить к похожим транскрипционным изменениям, оцененным количественно и качественно, и исследуемые композиции и дексаметазон могут снижать количество инфильтрационных клеток. Местное применение исследуемых соединений может приводить к ингибирующим эффектам, т.е. снижению количества инфильтрационных клеток и ингибированию изменений в транскрипции.
Для специалиста в данной области техники из представленного выше описания будут очевидны различные модификации изобретения, кроме описанных здесь. Такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, процитированная в тексте данной заявки, включена в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кремообразная фармацевтическая композиция для местного применения на кожу в виде эмульсии масло-в-воде, включающая от примерно 35 до примерно 65% воды от веса композиции;
    от примерно 10 до примерно 40% масляного компонента от веса композиции;
    от примерно 1 до примерно 9% эмульгатора от веса композиции;
    от примерно 10 до примерно 35% растворителя от веса композиции;
    от примерно 0,05 до примерно 5% стабилизатора от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% соли фосфорной кислоты (R)-3-циклоπентил-3-[4-(7Hпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрила от веса композиции в расчете на свободное основание.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая от примерно 40 до примерно 60% воды от веса композиции;
    от примерно 15 до примерно 30% масляного компонента от веса композиции;
    от примерно 2 до примерно 6% эмульгатора от веса композиции;
    от примерно 15 до примерно 30% растворителя от веса композиции;
    от примерно 0,1 до примерно 2% стабилизатора от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% соли фосфорной кислоты (R)-3-циклоπентил-3-[4-(7Hпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрила от веса композиции в расчете на свободное основание.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая от примерно 45 до примерно 55% воды от веса композиции;
    - 29 035981 от примерно 17 до примерно 27% масляного компонента от веса композиции;
    от примерно 3 до примерно 5% эмульгатора от веса композиции;
    от примерно 20 до примерно 25% растворителя от веса композиции;
    от примерно 0,3 до примерно 0,5% стабилизатора от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% соли фосфорной кислоты (R)-3-циклопентил-3-[4-(7Hпирроло[2,3д]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрила от веса композиции в расчете на свободное основание.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая от примерно 45 до примерно 55% воды от веса композиции;
    от примерно 17 до примерно 27% масляного компонента от веса композиции;
    от примерно 4 до примерно 7% эмульгатора от веса композиции;
    от примерно 20 до примерно 25% растворителя от веса композиции;
    от примерно 0,3 до примерно 0,5% стабилизатора от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% соли фосфорной кислоты (R)-3-циклопентил-3-[4-(7Hпирроло[2,3д]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрила от веса композиции в расчете на свободное основание.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой масляный компонент включает одно или более веществ, которые независимо выбирают из вазелинов, жирных спиртов, минеральных масел, триглицеридов и диметиконов;
    эмульгатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из жирных эфиров глицерила и сложных эфиров сорбитана и жирных кислот;
    растворитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей; и стабилизатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой масляный компонент включает одно или более веществ, которые независимо выбирают из белого вазелина, цетилового спирта, стеарилового спирта, легкого минерального масла, триглицеридов со средней длиной цепи и диметикона;
    эмульгатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20;
    растворитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля; и стабилизатор включает ксантановую камедь.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая от примерно 35 до примерно 65% воды от веса композиции;
    масляный компонент, содержащий от примерно 2 до примерно 15% окклюзионного агента от веса композиции;
    от примерно 2 до примерно 8% наполнителя, усиливающего жесткость, от веса указанной композиции и от примерно 5 до примерно 15% смягчителя от веса композиции;
    от примерно 1 до примерно 9% эмульгатора от веса композиции;
    от примерно 0,05 до примерно 5% стабилизатора от веса композиции;
    от примерно 10 до примерно 35% растворителя от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% соли фосфорной кислоты (R)-3-циклоπентил-3-[4-(7Hпирроло[2,3д]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрила от веса композиции в расчете на свободное основание.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая от примерно 40 до примерно 60% воды от веса композиции;
    масляный компонент, содержащий от примерно 5 до примерно 10% окклюзионного агента от веса композиции;
    от примерно 2 до примерно 8% наполнителя, усиливающего жесткость, от веса указанной композиции и от примерно 7 до примерно 12% смягчителя от веса композиции;
    от примерно 2 до примерно 6% эмульгатора от веса композиции;
    от примерно 0,1 до примерно 2% стабилизатора от веса композиции;
    от примерно 15 до примерно 30% растворителя от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% соли фосфорной кислоты ^)-3^№λο^η™λ-3-[4-(7Ηпирроло[2,3д]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрила от веса композиции в расчете на свободное основание.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая от примерно 45 до примерно 55% воды от веса композиции;
    масляный компонент, содержащий
    - 30 035981 от примерно 5 до примерно 10% окклюзионного агента от веса композиции;
    от примерно 3 до примерно 6% наполнителя, усиливающего жесткость, от веса указанной композиции и от примерно 7 до примерно 13% смягчителя от веса композиции;
    от примерно 3 до примерно 5% эмульгатора от веса композиции;
    от примерно 0,3 до примерно 0,5% стабилизатора от веса композиции;
    от примерно 20 до примерно 25% растворителя от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% соли фосфорной кислоты (R)-3-циклопентил-3-[4-(7Hпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрила от веса композиции в расчете на свободное основание.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая масляный компонент, содержащий от примерно 45 до примерно 55% воды от веса композиции;
    от примерно 5 до примерно 10% окклюзионного агента от веса композиции;
    от примерно 4 до примерно 7% наполнителя, усиливающего жесткость, от веса указанной композиции и от примерно 7 до примерно 13% смягчителя от веса композиции;
    от примерно 4 до примерно 7% эмульгатора от веса композиции;
    от примерно 0,3 до примерно 0,5% стабилизатора от веса композиции;
    от примерно 20 до примерно 25% растворителя от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% соли фосфорной кислоты (R)-3-циклоπентил-3-[4-(7Hпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрила от веса композиции в расчете на свободное основание.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая от примерно 45 до примерно 55% воды от веса композиции и масляный компонент, содержащий примерно 7% окклюзионного агента от веса композиции;
    от примерно 4,5 до примерно 5% наполнителя, усиливающего жесткость, от веса указанной композиции и примерно 10% смягчителя от веса композиции;
    от примерно 4 до примерно 4,5% эмульгатора от веса композиции;
    примерно 0,4% стабилизатора от веса композиции;
    примерно 22% растворителя от веса композиции и от примерно 0,5 до примерно 1,5% соли фосфорной кислоты (R)-3-циклоπентил-3-[4-(7Hпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил]пропаннитрила от веса композиции в расчете на свободное основание.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.7-11, в которой общее количество наполнителя, усиливающего жесткость, и эмульгатора составляет по меньшей мере 8% от веса композиции.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.7-11 в которой окклюзионный агент включает вазелин;
    наполнитель, увеличивающий жесткость, включает одно или более веществ, независимо выбранных из одного или более жирных спиртов;
    смягчитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из минеральных масел и триглицеридов;
    эмульгатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из сложных эфиров глицерила и жирных кислот сорбитана;
    стабилизатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов; и растворитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.7-11, в которой окклюзионный агент включает белый вазелин;
    наполнитель, увеличивающий жесткость, включает одно или более веществ, независимо выбранных из цетилового спирта и стеарилового спирта;
    смягчитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из легкого минерального масла, триглицеридов со средней длиной цепи и диметикона;
    эмульгатор включает одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20;
    стабилизатор включает ксантановую камедь; и растворитель включает одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, дополнительно включающая антибактериальный консервант.
    - 31 035981
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой антибактериальный консервант присутствует в количестве от примерно 0,05 до примерно 3% от веса композиции.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой антибактериальный консервант присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 1% от веса композиции.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, в которой антибактериальный консервант включает одно или более веществ, независимо выбранных из алкилпарабенов и феноксиэтанола.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, в которой антибактериальный консервант включает одно или более веществ, независимо выбранных из метилпарабена, пропилпарабена и феноксиэтанола.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-19, которая дополнительно включает хелатирующий агент.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой хелатирующий агент включает эдетат динатрия.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20, где соль фосфорной кислоты (R)-3циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пирαзол-1-ил]пропаннитрила присутствует в количестве 0,5% от веса композиции в расчете на свободное основание.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20, где соль фосфорной кислоты (R)-3циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пирαзол-1-ил]пропаннитрила присутствует в количестве 1% от веса композиции в расчете на свободное основание.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20, где соль фосфорной кислоты (R)-3циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пирαзол-1-ил]пропаннитрила присутствует в количестве 1,5% от веса композиции в расчете на свободное основание.
  25. 25. Способ лечения заболевания кожи у нуждающегося в этом пациента, включающий нанесение фармацевтической композиции по любому из пп.1-24 на участок кожи указанного пациента.
  26. 26. Способ по п.25, в котором кожное заболевание представляет собой атопический дерматит или псориаз.
  27. 27. Способ по п.25, в котором кожное заболевание представляет собой псориаз.
  28. 28. Способ по п.25, в котором кожное заболевание представляет собой сенсибилизацию кожи, раздражение кожи, кожную сыпь, контактный дерматит или аллергическую сенсибилизацию кожи.
  29. 29. Способ по п.25, в котором кожное заболевание представляет собой буллезное заболевание кожи.
  30. 30. Способ по п.29, в котором указанное буллезное заболевание кожи представляет собой пузырчатку обыкновенную (PV) или буллезный пемфигоид (BP).
EA201291310A 2010-05-21 2011-05-20 Композиция ингибитора jak для местного применения EA035981B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34713210P 2010-05-21 2010-05-21
PCT/US2011/037291 WO2011146808A2 (en) 2010-05-21 2011-05-20 Topical formulation for a jak inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291310A1 EA201291310A1 (ru) 2013-06-28
EA035981B1 true EA035981B1 (ru) 2020-09-09

Family

ID=44201091

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202091303A EA202091303A3 (ru) 2010-05-21 2011-05-20 Композиция ингибитора jak для местного применения
EA201291310A EA035981B1 (ru) 2010-05-21 2011-05-20 Композиция ингибитора jak для местного применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202091303A EA202091303A3 (ru) 2010-05-21 2011-05-20 Композиция ингибитора jak для местного применения

Country Status (35)

Country Link
US (10) US20110288107A1 (ru)
EP (2) EP2574168B9 (ru)
JP (7) JP5849312B2 (ru)
KR (5) KR102635013B1 (ru)
CN (2) CN103002875B (ru)
AR (2) AR084691A1 (ru)
AU (6) AU2011255443B2 (ru)
BR (1) BR112012029653B1 (ru)
CA (1) CA2799928C (ru)
CL (1) CL2012003229A1 (ru)
CO (1) CO6640250A2 (ru)
CR (1) CR20120605A (ru)
CY (1) CY1117815T1 (ru)
DK (1) DK2574168T3 (ru)
EA (2) EA202091303A3 (ru)
EC (1) ECSP13012546A (ru)
ES (1) ES2581834T3 (ru)
HK (1) HK1182313A1 (ru)
HR (1) HRP20160841T1 (ru)
HU (1) HUE029035T2 (ru)
IL (1) IL223084A (ru)
ME (1) ME02445B (ru)
MX (1) MX338228B (ru)
MY (2) MY178634A (ru)
NZ (1) NZ603686A (ru)
PE (1) PE20130216A1 (ru)
PL (1) PL2574168T3 (ru)
RS (1) RS54824B1 (ru)
SG (3) SG10201503983QA (ru)
SI (1) SI2574168T1 (ru)
SM (1) SMT201600172B (ru)
TW (1) TWI499421B (ru)
UA (1) UA111588C2 (ru)
WO (1) WO2011146808A2 (ru)
ZA (1) ZA202001999B (ru)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
EA026317B1 (ru) 2011-02-18 2017-03-31 Новартис Фарма Аг КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ mTOR/JAK
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2014071031A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EA201590930A1 (ru) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
HUE063817T2 (hu) 2013-05-17 2024-01-28 Incyte Holdings Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
EA201692011A1 (ru) 2014-04-08 2017-01-30 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
KR20170007331A (ko) 2014-04-30 2017-01-18 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN115364061A (zh) * 2014-07-25 2022-11-22 诺华股份有限公司 C-met抑制剂的片剂制剂
CZ2014773A3 (cs) * 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
CZ201629A3 (cs) * 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
EP3714887A4 (en) * 2017-11-20 2021-08-11 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TOPICAL ADMINISTRATION AND RELATED PREPARATION PROCESS
AU2018372180B2 (en) * 2017-11-21 2023-08-17 Denali Therapeutics Inc. Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
AU2018392599A1 (en) 2017-12-20 2020-07-09 Denali Therapeutics Inc. Process for the preparation of pyrimidinyl-4-aminopyrazole compounds
TW201938167A (zh) * 2018-01-09 2019-10-01 瑞士商德瑪萬德科學公司 含有賽度替尼之外用皮膚醫藥組成物及其用途
MX2020007973A (es) 2018-01-30 2020-12-07 Incyte Corp Procesos para preparar (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil )piperidin-4-ona).
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
AU2019252259A1 (en) 2018-04-13 2020-12-03 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
JP6830460B2 (ja) * 2018-07-05 2021-02-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
EP3873433A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
MA56215A (fr) 2019-06-10 2022-04-20 Incyte Corp Traitement topique du vitiligo par un inhibiteur de jak
KR20220079550A (ko) 2019-09-05 2022-06-13 인사이트 코포레이션 아토피성 피부염의 가려움증 감소를 위한 룩솔리티닙 제형
JP2023502742A (ja) 2019-11-22 2023-01-25 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
IL298118A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Incyte Corp Processes for making jak1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022013708A1 (en) * 2020-07-17 2022-01-20 Pfizer Inc. Stable pharmaceutical topical formulation containing immunosuppressant for treating dermatological conditions
CA3192055A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
CA3192099A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
CA3197645A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
CA3204186A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Incyte Corporation Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
CA3219495A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Incyte Corporation Ruxolitinib for the treatment of prurigo nodularis
CN113264936B (zh) * 2021-05-25 2022-08-09 常州制药厂有限公司 一种jak抑制剂关键中间体及其制备方法
CN115702936A (zh) * 2021-08-13 2023-02-17 杭州中美华东制药有限公司 一种芦可替尼组合物及其用途
CN117750939A (zh) * 2021-08-19 2024-03-22 珠海联邦制药股份有限公司 一种含有jak抑制剂或其盐或其晶型的局部外用制剂及其制备方法和应用
CN115869321A (zh) 2021-09-28 2023-03-31 杭州中美华东制药有限公司 一种芦可替尼组合物及其制备方法
CN114870016B (zh) * 2022-04-21 2023-05-26 上海博悦生物科技有限公司 一种jak抑制剂的微乳泡沫剂及其应用
US20230399331A1 (en) 2022-06-14 2023-12-14 Incyte Corporation Solid forms of jak inhibitor and process of preparing the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158687A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Anterios, Inc. Dermal delivery

Family Cites Families (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US5702688A (en) * 1986-12-23 1997-12-30 Tristrata Technology, Inc. Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids, and their therapeutic use
WO1991005784A1 (fr) 1989-10-11 1991-05-02 Teijin Limited Derive de pyrimidine bicyclique, procede de production et preparation pharmaceutique le contenant en tant qu'ingredient actif
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
KR19990028709A (ko) 1995-07-05 1999-04-15 미리암 디. 메코너헤이 살진균 피리미디논
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO1997036587A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US5919779A (en) 1997-08-11 1999-07-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-Heteroaryl-dipyrido(2,3-B:3', 2'-F) azepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US6075056A (en) * 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
WO1999062908A2 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
EA004032B1 (ru) 1998-09-10 2003-12-25 Нюкомед Данмарк А/С Фармацевтические композиции лекарственных веществ с быстрым высвобождением
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6333384B1 (en) 1998-11-02 2001-12-25 Gil Technologies Vinyl-terminated polybutadiene and butadiene-styrene copolymers containing urethane and/or ester residues, and the electrical laminates obtained therefrom
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000051614A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
DE60013464T2 (de) 1999-10-13 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte imidazolin-derivate
PT1382339E (pt) 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina
MXPA02006338A (es) 1999-12-24 2002-12-13 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60100866T2 (de) 2000-04-07 2004-07-29 Laboratoire Medidom S.A. Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
ES2788383T3 (es) 2000-04-25 2020-10-21 Icos Corp Inhibidores de delta fosfatidilo-inositol 3-quinasa humana
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
IL153115A0 (en) 2000-06-16 2003-06-24 Curis Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1295607B9 (en) 2000-06-23 2011-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
OA12292A (en) 2000-06-26 2003-11-11 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds as immunosuppressive agents.
SI1294358T1 (en) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
CA2430539C (en) 2000-12-05 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
CA2436487A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
JP4316893B2 (ja) 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2002355732B2 (en) 2001-08-01 2006-11-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
HUP0401982A3 (en) 2001-09-19 2012-09-28 Aventis Pharma Sa Indolizine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
PT1441737E (pt) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
JP2005530745A (ja) 2002-05-02 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
MXPA04011004A (es) 2002-05-07 2005-01-25 Control Delivery Sys Inc Procesos para formar un dispositivo de administracion de farmaco.
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
CA2490340A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
KR20050057175A (ko) 2002-09-20 2005-06-16 알콘, 인코퍼레이티드 안구건조증 치료용 사이토카인 합성 저해제의 용도
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
JP4688498B2 (ja) 2002-11-04 2011-05-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
CA2515132C (en) 2003-02-07 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1615906A1 (en) 2003-04-03 2006-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
KR101154175B1 (ko) 2003-10-24 2012-06-14 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 각결막 장해 치료제
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2007512316A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症の治療方法
BRPI0417803A (pt) 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc método de tratamento de rejeição de transplantes
CN1918138B (zh) 2003-12-19 2011-05-04 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑化合物
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US8247576B2 (en) 2003-12-23 2012-08-21 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2005089502A2 (en) 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
MXPA06011327A (es) 2004-03-30 2006-12-15 Vertex Pharma Azaindoles utiles como inhibidores de jak y otras proteinas cinasas.
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CN101039946B (zh) 2004-10-13 2010-12-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作用于cdk2和血管生成的抑制剂及用于治疗乳腺、结肠、肺和***癌的二取代吡唑并苯并二氮杂*类
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
AU2005304784B2 (en) 2004-11-04 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CA2586605A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
WO2006096270A1 (en) 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006101783A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0610514A2 (pt) 2005-04-05 2016-11-16 Pharmacopeia Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
RU2435769C2 (ru) 2005-05-20 2011-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
DK1893612T3 (da) 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) * 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
RU2008117151A (ru) 2005-09-30 2009-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины, пригодные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
AU2006300182B2 (en) 2005-10-14 2012-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
US20080287475A1 (en) 2005-10-28 2008-11-20 Astrazeneca Ab 4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
BRPI0620341A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-08 Smithkline Beecham Corparation azaindóis inibidores de cinases aurora
EP2559694A3 (en) 2006-01-17 2013-04-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azaindoles useful as inhibitors of Janus kinases
CA2635899A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US8003642B2 (en) 2006-03-10 2011-08-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
FR2898498B1 (fr) * 2006-03-15 2008-11-28 Galderma Sa Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion h/e comprenant un glycol pro-penetrant
MX2008012738A (es) 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
EP2001884A1 (en) 2006-04-05 2008-12-17 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
JP2009533416A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
EP2040704A2 (en) 2006-05-18 2009-04-01 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
US8715700B2 (en) * 2006-07-21 2014-05-06 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Alpha hydroxy acid sustained release formulation
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008016123A1 (fr) 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
ATE517868T1 (de) 2006-08-16 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren
PE20080769A1 (es) 2006-09-08 2008-08-14 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP2086979B1 (en) 2006-11-06 2015-06-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
WO2008064157A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
AU2007334436A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
WO2008077712A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
US8138181B2 (en) 2007-04-03 2012-03-20 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
HUE029236T2 (en) * 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
KR101258316B1 (ko) 2007-07-11 2013-04-30 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
EA201000113A1 (ru) 2007-08-01 2010-08-30 Пфайзер Инк. Пиразольные соединения
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
UA104849C2 (ru) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-гетероарилпиримидин-2-амины как ингибиторы киназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2231689B1 (en) 2008-01-18 2016-07-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
NZ587165A (en) 2008-02-04 2012-03-30 Mercury Therapeutics Inc Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
CA2718936A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之***吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
ME01269B (me) 2008-08-20 2013-06-20 Zoetis Services Llc Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina
JP5584215B2 (ja) 2008-09-02 2014-09-03 ノバルティス アーゲー ヘテロ環ｐｉｍキナーゼ阻害剤
EP2342190A1 (en) 2008-09-02 2011-07-13 Novartis AG Bicyclic kinase inhibitors
PT2344474E (pt) 2008-09-02 2015-12-28 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inibidores de cinase
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010043052A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CN101958119B (zh) 2009-07-16 2012-02-29 中兴通讯股份有限公司 一种改进的离散余弦变换域音频丢帧补偿器和补偿方法
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EP2486041B1 (en) 2009-10-09 2013-08-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
TW201125867A (en) 2009-10-20 2011-08-01 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504030A4 (en) 2009-11-24 2013-06-26 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP
EP2506852A4 (en) 2009-12-04 2013-06-19 Univ Texas INTERFERONTHERAPIES IN COMBINATION WITH BLOCKING OF STAT3 ACTIVATION
CA2781578A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
US20130252917A1 (en) 2010-09-30 2013-09-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
MX2013006261A (es) 2010-12-03 2013-10-01 Ym Biosciences Australia Pty Tratamiento de condiciones mediadas por jak2.
EA026317B1 (ru) 2011-02-18 2017-03-31 Новартис Фарма Аг КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ mTOR/JAK
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
WO2014071031A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EA201590930A1 (ru) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
HUE063817T2 (hu) 2013-05-17 2024-01-28 Incyte Holdings Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
EP3110409B1 (en) 2014-02-28 2018-08-15 Incyte Corporation Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
EA201692011A1 (ru) 2014-04-08 2017-01-30 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
KR20170007331A (ko) 2014-04-30 2017-01-18 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158687A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Anterios, Inc. Dermal delivery

Also Published As

Publication number Publication date
US20230277541A1 (en) 2023-09-07
AU2011255443A1 (en) 2012-12-06
EA202091303A3 (ru) 2021-05-31
JP2017149739A (ja) 2017-08-31
JP6952143B2 (ja) 2021-10-20
WO2011146808A3 (en) 2012-06-07
AU2018201889A1 (en) 2018-04-12
IL223084A (en) 2017-03-30
EP2574168A2 (en) 2013-04-03
HK1182313A1 (zh) 2013-11-29
US20210000832A1 (en) 2021-01-07
JP2021193140A (ja) 2021-12-23
JP2023002758A (ja) 2023-01-10
JP6657441B2 (ja) 2020-03-04
ME02445B (me) 2016-09-20
EP2574168B1 (en) 2016-04-20
KR20190125531A (ko) 2019-11-06
US20150250790A1 (en) 2015-09-10
US10758543B2 (en) 2020-09-01
US11590136B2 (en) 2023-02-28
DK2574168T3 (en) 2016-05-09
JP2016053069A (ja) 2016-04-14
EP2574168B9 (en) 2016-10-05
CO6640250A2 (es) 2013-03-22
WO2011146808A2 (en) 2011-11-24
MX2012013400A (es) 2013-02-26
MY178634A (en) 2020-10-19
ECSP13012546A (es) 2013-06-28
EP3087972A1 (en) 2016-11-02
AU2022204807A1 (en) 2022-07-28
MY161078A (en) 2017-04-14
KR101921466B1 (ko) 2018-11-26
IL223084A0 (en) 2013-02-03
PE20130216A1 (es) 2013-02-27
AR084691A1 (es) 2013-06-05
KR20220104166A (ko) 2022-07-26
AU2018201889B2 (en) 2020-03-05
EA202091303A2 (ru) 2021-03-31
HRP20160841T1 (hr) 2016-09-23
PL2574168T3 (pl) 2016-10-31
KR102303885B1 (ko) 2021-09-24
JP6479877B2 (ja) 2019-03-06
KR20210118207A (ko) 2021-09-29
ZA202001999B (en) 2022-03-30
CR20120605A (es) 2013-03-11
US20220378792A1 (en) 2022-12-01
US20110288107A1 (en) 2011-11-24
CN103002875A (zh) 2013-03-27
US20220211712A1 (en) 2022-07-07
AU2011255443B2 (en) 2014-07-03
AU2016204689A1 (en) 2016-07-21
BR112012029653B1 (pt) 2021-01-12
US20200046707A1 (en) 2020-02-13
CY1117815T1 (el) 2017-05-17
AR124134A2 (es) 2023-02-15
MX338228B (es) 2016-04-08
NZ603686A (en) 2014-11-28
SMT201600172B (it) 2016-08-31
JP5849312B2 (ja) 2016-01-27
HUE029035T2 (en) 2017-01-30
CN105853356B (zh) 2019-07-16
EA201291310A1 (ru) 2013-06-28
JP2019081783A (ja) 2019-05-30
RS54824B1 (sr) 2016-10-31
CN105853356A (zh) 2016-08-17
US20200368240A1 (en) 2020-11-26
SG185567A1 (en) 2012-12-28
US10869870B2 (en) 2020-12-22
SI2574168T1 (sl) 2016-07-29
TW201201809A (en) 2012-01-16
US20220211707A1 (en) 2022-07-07
US11571425B2 (en) 2023-02-07
SG10201910912TA (en) 2020-01-30
AU2020201151A1 (en) 2020-03-05
CA2799928C (en) 2020-03-31
CL2012003229A1 (es) 2013-01-25
KR102635013B1 (ko) 2024-02-13
US20220370455A1 (en) 2022-11-24
JP2013529214A (ja) 2013-07-18
KR20130109012A (ko) 2013-10-07
AU2014202896A1 (en) 2014-06-19
UA111588C2 (uk) 2016-05-25
ES2581834T3 (es) 2016-09-07
KR20180101617A (ko) 2018-09-12
BR112012029653A2 (pt) 2016-08-02
CN103002875B (zh) 2016-05-04
SG10201503983QA (en) 2015-06-29
AU2020201151B2 (en) 2022-04-07
CA2799928A1 (en) 2011-11-24
KR102040479B1 (ko) 2019-11-06
US11219624B2 (en) 2022-01-11
JP7167280B2 (ja) 2022-11-08
JP2020079281A (ja) 2020-05-28
TWI499421B (zh) 2015-09-11
KR102402137B1 (ko) 2022-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11571425B2 (en) Topical formulation for a JAK inhibitor