DE10240261A1 - Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen zu Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzung von Halogenaromaten (I) mit Lithiummetall zu einer aromatischen Lithiumverbindung (II), die als Lithiierungsreagenz mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV) reagiert, wobei diese in einem weiteren Schritt mit einem entsprechenden Elektrophil unter Bildung des gewünschten Produkts (V) zur Reaktion gebracht werden können, DOLLAR F1 worin Ar Phenyl, Pyridyl oder Naphtyl bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio, Fluoro, Bromo}, DOLLAR A Hal·1· = Fluor, Chlor, Brom oder Iod, DOLLAR A Hal·2· = Chlor, Brom oder Iod, DOLLAR A die Reste X¶1-5¶ unabhängig voneinander entweder Kohlenstoff bedeuten, oder der Rest X¶i¶R¶i¶ (i = 1-5) für Stickstoff steht, oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene X¶i¶R¶i¶ gemeinsam O (Furane), S (Thiophene), NRH oder NR¶i¶ (Pyrrole) bedeuten können. DOLLAR A Die Reste R¶1-5¶ stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor ersetzt sind, z. B. CF¶3¶, ...

Description

• Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Erzeugung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen, wobei zunächst durch Umsetzung von Halogenaromaten mit Lithiummetall eine intermediäre Aryllithiumverbindung generiert wird (Schritt 1 in Gleichung I), die anschließend in einer Halogen-Metall-Austauschreaktion mit hinreichend reaktiven aromatischen Halogenverbindungen unter Bildung der gewünschten Lithiumaromaten umgesetzt wird (Schritt 2 in Gleichung I), wobei diese abschließend mit einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht werden (Schritt 3 in Gleichung 1).
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• Der Aufschwung der metallorganischen Chemie, insbesondere derjenigen des Elementes Lithium, in der Herstellung von Verbindungen für die pharmazeutische und agrochemische Industrie sowie für zahlreiche weitere Anwendungen, ist in den vergangenen Jahren beinahe exponentiell verlaufen, wenn man die Anzahl der Anwendungen bzw. die Menge entsprechend hergestellter Produkte gegen eine Zeitachse aufträgt. Wesentliche Gründe hierfür sind die immer komplexer werdenden Strukturen der benötigten Feinchemikalien für die Bereiche Pharma und Agro einerseits sowie das fast unbegrenzte Synthesepotential der Lithiumorganyle für den Aufbau komplexer organischer Strukturen andererseits.
• Beinahe jede lithiumorganische Verbindung lässt sich über das moderne Arsenal der metallorganischen Chemie leicht erzeugen und mit fast jedem Elektrophil zum jeweils gewünschten Produkt umsetzen. Dabei werden die meisten Lithiumorganyle auf einem der folgenden Wege generiert:
• (1) Zweifellos der wichtigste Weg ist der Halogen-Metall-Austausch, bei dem meist Bromaromaten mit n-Butyllithium oder Phenyllithium bei tiefen Temperaturen umgesetzt werden. Das weniger reaktive Phenyllithium findet insbesondere Anwendung bei elektronenarmen Substraten, z.B. mehrfachhalogenierten Benzolen oder Benzotrifluorid, und/oder wenn eine besonders hohe Selektivität erforderlich ist.
• (2) Durch Umsetzung von Bromaromaten mit Lithiummetall lassen sich ebenfalls sehr viele Li-Organyle herstellen
• (3) Sehr bedeutsam ist des weiteren die Deprotonierung von ausreichend aciden organischen Verbindungen mit Lithiumalkyl- oder Arylverbindungen (z.B. PhLi), Lithiumamiden (z.B. LDA oder LiNSi) oder den SCHLOSSER-Superbasen (RLi/KOtBu)
• Daraus folgt schon, dass für den größten Teil dieser Chemie der Einsatz von käuflichen Organolitinium-Verbindungen erforderlich ist, wobei hier meistens n-Butyllithium oder das weniger reaktive und daher oft selektivere Phenyllithium eingesetzt werden. Die Synthese von Phenyllithium und verwandten Lithiumaromaten ist technisch aufwendig und erfordert sehr viel Know-how, wodurch Phenyllithium und ähnliche Moleküle nur – an industriellen Maßstäben gemessen – sehr teuer angeboten werden. Dies ist der wichtigste, aber bei weitem nicht der einzige Nachteil dieses ansonsten sehr vorteilhaft und breit einsetzbaren Reagenzes.
• Aufgrund der extremen Empfindlichkeit und in konzentrierten Lösungen pyrophorer Natur solcher Lithiumaromaten müssen bei den in der industriellen Großproduktion angestrebten Größenordnungen (Jahresproduktionsmengen zwischen 5 und 500 Tonnen) sehr aufwendige logistische Systeme für Transport, Einspeisung in die Dosiervorlage und Dosierung aufgebaut werden.
• Des weiteren entstehen bei den Umsetzungen von Phenyllithium entweder das beim Menschen cancerogene Benzol (Deprotonierungen) oder Phenylhalogenide (Halogen-Metallaustausch), die im allgemeinen als umweltgefährlich eingestuft sind und bei der Aufarbeitung teilweise nur durch aufwendige Zusatzoperationen von den Produkten abgetrennt werden können. Die Entstehung von Benzol ließe sich zwar durch den Einsatz von Alternativen wie Tolyllithium verhindern, die jedoch gar nicht oder nur in kleinen Mengen auf dem Markt erhältlich sind. Die Verfügbarkeit solcher Alternativen hätte den weiteren Vorteil, dass n-Butyllithium, die meistverwendete Alkyllithiumverbindung, in vielen Fällen z.B. durch Tolyllithium ersetzt werden könnte. Dadurch entfiele die Problematik des bei der Verwendung von Butyllithium entstehenden gasförmigen Butans (Deprotonierungen) bzw. Halogenbutans (Halogen-Metall-Austausch mit einem Äquivalent BuLi), welche aufwendig aufgefangen oder abgefackelt werden müssen, um den strengen Immissionsschutzvorschriften zu genügen.
• Ein weiterer Nachteil ist das Anfallen komplexer Lösungsmittelgemische nach der Aufarbeitung. Aufgrund der hohen Reaktivität von Aryllithium-Verbindungen gegenüber Ethern, die fast immer Lösungsmittel für die Folgeumsetzungen sind, können Aryllithium-Verbindungen meist nicht in diesen Lösungsmitteln angeboten werden. Die Hersteller bieten zwar Aryllithium-Verbindungen unterschiedlicher Konzentrationen in verschiedensten Kohlenwasserstoffen oder Kohlenwasserstoff-Ether-Gemischen an, allerdings laufen beispielsweise Halogen-Metall-Austausche in reinen Kohlenwasserstoffen nicht ab, so dass man zwangsläufig in Gemischen aus Ethern und Kohlenwasserstoffen arbeiten muss. Der dabei aus Stabilitätsgründen meist verwendete Diethylether ist hochentzündlich und bildet sehr leicht hochexplosive Peroxide mit Luftsauerstoff, weshalb sich eine großtechnische Anwendung im allgemeinen verbietet. Außerdem erhält man nach Hydrolyse wasserhaltige Gemische aus Ethern und Kohlenwasserstoffen, deren Auftrennung aufwendig und in vielen Fällen gar nicht ökonomisch durchführbar ist. Für eine industrielle Großproduktion ist allerdings die Rückführung der verwendeten Lösungsmittel unabdingbare Voraussetzung.
• Aus den genannten Gründen wäre es daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zu haben, bei dem das einzusetzende aromatische Lithüerungsreagenz ausgehend von den billigen Rohstoffen Halogenaromat und Lithiummetall in einem Ether erzeugt und anschließend mit dem umzusetzenden Halogenaromaten umgesetzt wird, da durch diese Vorgehensweise alle oben genannten Nachteile der „klassischen" Erzeugung von aromatischen Lithiumverbindungen umgangen werden könnten.
• Die vorliegende Erfindung löst alle diese Aufgaben und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen zu Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzung von Halogenaromaten (I) mit Lithiummetall zu einer aromatischen Lithiumverbindung (II) (Schritt 1 in Gleichung 1), die als Lithiierungsreagenz mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV) reagiert (Schritt 2 in Gleichung 1), wobei diese in einem weiteren Schritt mit einem entsprechenden Elektrophil unter Bildung des gewünschten Produkts (V) zur Reaktion gebracht werden können (Schritt 3 in Gleichung I),

  

  worin Ar Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio, Fluoro, Bromo},
  Hal¹ = Fluor, Chlor, Brom oder lod bedeutet,
  Hal² für Chlor, Brom oder Iod steht,
  X₁_₅ unabhängig voneinander entweder Kohlenstoff bedeuten, oder der Rest X;R; (i = 1-5) für Stickstoff steht, oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene X_iR_i gemeinsam O (Furane), S (Thiophene), NRH oder NR_i (Pyrrole) bedeuten können.
• Bevorzugte Verbindungen der Formel (III), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt werden können, sind z.B. Benzole, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, Pyrrole, beliebig N-substituierte Pyrrole oder Naphthaline. In Frage kommen beispielsweise Brombenzol, 2-, 3- und 4-Brombenzotrifluorid, 2-, 3- und 4-Chlorbenzotrifluorid, Furan, 2- Methylfuran, Furfuralacetale, Thiophen, 2-Methylthiophen, N-Trimethylsilylpyrrol, 2,4-Dichlorbrombenzol, Pentafluorbrombenzol, Pentachlorbrombenzol und 4-Brombzw. 4-Iodbenzonitril.
• Die Reste R₁_₅ stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor ersetzt sind, z.B. CF₃, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substitutiertes Heteroaryl, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Dialkyl-, Arylalkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO₂ ^–, Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl}, oder es können jeweils zwei benachbarte Reste R₁_₅ zusammen einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen.
• Die so hergestellten Lithiumorganyle können mit beliebigen elektrophilen Verbindungen nach Verfahren des Standes der Technik umgesetzt werden. Durch Umsetzung mit Kohlenstoff-Elektrophilen können beispielsweise C,C-Verknüpfungen vorgenommen werden, durch Umsetzung mit Borverbindungen können Boronsäuren hergestellt werden, und durch Umsetzung mit Halogen- oder Alkoxysilanen wird ein sehr effizienter Weg zu Organosilanen erschlossen.
• Als Halogenaromaten (i) können alle verfügbaren oder herstellbaren Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodaromaten eingesetzt werden, da Lithiummetall in etherischen Lösungsmitteln mit allen Halogenaromaten leicht und in fast allen Fällen mit quantitativen Ausbeuten reagiert. Bevorzugt werden hierbei Chlor- oder Bromaromaten eingesetzt, da Iodverbindungen oft teuer sind, Fluorverbindungen zur Bildung von LiF führen, das bei späteren wässrigen Aufarbeitungen als HF zu Werkstoffproblemen führen kann. In Spezialfällen können aber auch solche Halogenide vorteilhaft einsetzbar sein. Die Halogenaromaten können isomerenrein oder als technische Isomerengemische eingesetzt werden, was oftmals noch kostengünstiger ist.
• Es werden bevorzugt solche Arylhalogenide eingesetzt, die nach dem Halogen-Metall-Austausch zu solchen Aromaten bzw. Arylhalogeniden umgesetzt werden, die sich in der Aufarbeitung leicht entfernen lassen. Besonders bevorzugt werden wahlweise isomerenreine oder als Isomerengemische vorliegende Chlor- oder Bromtoluole, deren Reaktionsprodukte sich leicht destillativ oder azeotrop-destillativ entfernen lassen. Bei leichtflüchtigen Produkten können auch höhersiedende Halogenaromaten eingesetzt werden.
• Geeignete etherische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Di-n-butylether, Düsopropylether, Diethylenglykoldibutyl- oder -methylether oder Anisol, bevorzugt wird THF eingesetzt.
• Aufgrund der hohen Reaktivität von Aryllithiumverbindungen, insbesondere auch gegenüber den als Lösungsmittel eingesetzten Ethern, liegen die bevorzugten Reaktionstemperaturen zwischen –120 und +25°C, besonders bevorzugt sind Temperaturen zwischen -80 und 0°C.
• Es kann in den meisten Fällen bei recht hohen Konzentrationen an lithiumorganischen Verbindungen gearbeitet werden. Bevorzugt sind Konzentrationen der aromatischen Zwischenprodukte (IV) von 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 12 bis 25 Gew.-%.
• In den beiden bevorzugten Ausführungsformen wird zunächst das Arylhalogenid zum Lithiummetall im Ether zudosiert, wobei sich zunächst der Lithiumaromat (II) bildet. Anschließend wird zunächst der zu metallierende Halogenaromat (III) zugesetzt und nach erfolgtem Halogen-Metall-Tausch der elektrophile Reaktionspartner.
• Das Lithium kann im vorliegenden Verfahren als Dispersion, Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form eingesetzt werden, wobei die Größe der Lithiumpartikel nicht qualitätsrelevant ist, sondern lediglich die Reaktionszeiten beeinflusst. Daher sind kleinere Partikelgrößen bevorzugt, beispielsweise Granalien, Pulver oder Dispersionen. Die zugesetzte Lithiummenge beträgt je Mol umzusetzenden Halogens 1,95 bis 2,5 mol, bevorzugt 1,98 bis 2,15 Mol.
• In allen Fällen können auf der Stufe der Herstellung von ArLi durch Zusatz organischer Redoxsysteme, beispielsweise Biphenyl, 4,4'-Di-tert.-butylbiphenyl, Naphthalin oder Anthracen, deutliche Steigerungen der Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet werden. Der Zusatz solcher Systeme erwies sich vor allem dann als vorteilhaft, wenn die Lithüerungszeiten ohne diese Katalyse > 12 h waren. Die Konzentrationen an zugesetztem organischen Katalysator betragen sinnvollerweise zwischen 0,01 und 1 mol-%, bevorzugt zwischen 0,02 und 0,1 mol-%.
• Für den Halogen-Metall-Austausch einsetzbare Aromaten sind zunächst alle aromatischen Brom- und Iodverbindungen. Für Chlorverbindungen gilt, dass solche mit aktivierenden, d.h. stark elektronenziehenden Substituenten wie beispielsweise CF₃-Resten, in teilweise guten Ausbeuten lithiiert werden können.
• Die erfindungsgemäß generierten Lithiumaromaten (IV) können nach den dem Fachmann geläufigen Methoden mit elektrophilen Verbindungen umgesetzt werden, wobei insbesondere Kohlenstoff-, Bor- und Silicium-Elektrophile im Hinblick auf die benötigten Zwischenprodukte für die pharmazeutische und agrochemische Industrie von Interesse sind.
• Die Kohlenstoff-Elektrophile stammen insbesondere aus einer der folgenden Kategorien (in Klammern jeweils die Produkte):
  Oxiran, substituierte Oxirane (ArCH₂CH₂OH, ArCR₂CR₂OH) mit R = R¹(gleich oder verschieden)
  Azomethine (ArCR¹ ₂-NR'H)
  Nitroenolate (Oxime)
  Immoniumsalze (Aromatische Amine)
  Halogenaromat, Aryltriflate, andere Arylsulfonate (Biaryle)
  Kohlendioxid (ArCOOH)
  Kohlenmonoxid (Ar-CO-CO-Ar)
  Aldehyde, Ketone (ArCHR¹-OH, ArCR¹ ₂-OH;
  α,β-ungesättigte Aldehyde/Ketone (ArCH(OH)-Vinyl, CR'(OH)-Vinyl)
  Ketene (ARC(=O)CH₃ bei Keten, ArC(=O)-R¹ bei substituierten Ketenen)
  Aryl- oder Alkylcyanate (Benzonitrile)
  Alkali- und Erdalkalisalze von Carbonsäuren (ArCHO bei Formiaten, ArCOCH₃ bei
  Acetaten, ArR¹CO bei R¹COOMet)
  Aliphatische Nitrile (ArCOCH₃ bei Acetonitril, ArR¹CO bei R¹CN)
  Aromatische Nitrile (ArCOAr')
  Amide (ArCHO bei HCONR₂, ArC(=O)R bei RCONR'₂)
  Ester (Ar₂C(OH)R¹) oder
  Alkylierungsmittel (Ar-Alkyl).
• Als Bor-Elektrophile werden Verbindungen der Formel BW₃ eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (C₁-C₆-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, Iod, N(C₁-C₆-Alkyl)₂ oder S(C₁-C₅-Alkyl) steht, bevorzugt sind dabei Trialkoxyborane, BF₃·OR₂, BF₃·THF, BCl₃ oder BBr₃, besonders bevorzugt Trialkoxyborane.
• Als Silicium-Elektrophile werden Verbindungen der Formel SiW₄ eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (C₁-C₆-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, Iod, N(C₁-C₆-Alkyl)₂ oder S(C₁-C₅-Alkyl) steht, bevorzugt sind dabei Tetraalkoxysilane, Tetrachlorsilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl-Halogensilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl-Alkoxysilane.
• Die Aufarbeitungen geschehen im allgemeinen wässrig, wobei entweder Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren zudosiert werden oder die Reaktionsmischung auf Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren dosiert wird. Zur Erzielung bester Ausbeuten wird hier jeweils der pH-Wert des zu isolierenden Produkts eingestellt, also für gewöhnlich ein leicht saurer, im Falle von Heterocyclen auch leicht alkalischer pH-Wert. Die Reaktionsprodukte werden beispielsweise durch Extraktion und Eindampfen der organischen Phasen gewonnen, alternativ können auch aus der Hydrolysemischung die organischen Lösungsmittel abdestilliert und das dann ausfallende Produkt durch Filtration gewonnen werden.
• Die Reinheiten der Produkte aus den erfindungsgemäßen Verfahren sind im allgemeinen hoch, für Spezialanwendungen (Pharmavorprodukte) kann allerdings noch ein weiterer Aufreinigungsschritt, beispielsweise durch Umkristallisation unter Zusatz geringer Mengen Aktivkohle, erforderlich werden. Die Ausbeuten an den Reaktionsprodukten betragen 60 bis 99 %, typische Ausbeuten sind insbesondere 85 bis 95 %.
• Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine sehr ökonomische Methode, um die Transformation von aromatischem Halogen in beliebige Reste auf einem sehr wirtschaftlichen Weg zu bewerkstelligen.
• Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
• Beispiel 1
• Herstellung von 4-Trifluormethylacetophenon aus 4-Brombenzotrifluorid
• 22,2 g 4-Chlortoluol (0,175 mol) werden zu einer Suspension von 2,33 g Lithiumgranalien (0,34 mol) in 175 g THF bei –35°C zugetropft, wobei als Dosierzeit 1 Stunde gewählt wurde. Zur Beschleunigung der Reaktion werden 50 mg Biphenyl hinzugefügt. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des 4-Chlortoluols von > 97 % (insgesamt 5 h) wird das Reaktionsgemisch auf –70°C gekühlt und bei dieser Temperatur 38,3 g 4-Brombenzotrifluorid (0,170 mol) in 15 Minuten zugetropft. Nach zweistündigem Nachrühren bei –50°C wird die Reaktionsmischung auf 25,5 g Essigsäureanhydrid (0,25 mol) in 50 g THF bei –30°C dosiert (30 Minuten). Nach 30-minütigem Nachrühren wird die Reaktionsmischung auf 120 g Wasser gegeben, der pH mit 37 % HCl auf 6,3 eingestellt und die Niedrigsieder bei 45°C im leichten Vakuum abdestilliert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige noch zweimal mit jeweils 70 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen erhält man nach Vakuumfraktionierung 27,9 g 4-Trifluormethylacetophenon als farblose Flüssigkeit (0,148 mol, 87,2 %), GC-Reinheit > 98 % a/a.
• Beispiel 2
• Herstellung von 3-Cyanobenzoesäure aus 3-Brombenzonitril
• 13,3 g (0,105 mol) 4-Chlortoluol werden innerhalb von 30 min bei -35°C zu einer Suspension von 1,45 g (0,210 mol) Lithium-Pulver in 140 ml THF getropft. Bei dieser Temperatur wird gerührt, bis der Umsatz des Chlortoluols lt. GC >97 % ist. Dann wird die Lösung auf –78°C abgekühlt und über 15 min mit 18,2 g (0,100 mol) 3-Brombenzonitril versetzt und noch 15 min nachgerührt. Danach werden 50 g (2,200 mol) zerstoßenes Trockeneis in die Lösung eingetragen und die Kühlung entfernt. Man lässt die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, hydrolysiert mit 100 g Wasser, stellt den pN-Wert der wässrigen Phase mit konz. Salzsäure auf 4,5-5 ein und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen erhält man durch Vakuumfraktionierung 10,4 g (0,707 mol, 70,7 %) 3-Cyanobenzoesäure, GC-Reinheit > 98 % a/a.
• Beispiel 3
• Herstellung von 1-Pentafluorphenylpropanol aus Brompentafluorbenzol
• Eine Lösung von 0,105 mol 4-Tolyllithium in THF wird entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift hergestellt. Bei –70°C werden 24,7 g (0,100 ml) Brompentafluorbenzol über 15 min zugetropft und noch 45 min bei –55°C nachgerührt. Dann gibt man über 20 min 11,6 g (0,200 mol) Propionaldehyd zu und lässt auf Raumtemperatur erwärmen. Man hydrolysiert das Reaktionsgemisch durch vorsichtige Zugabe von 100 ml 2 N Salzsäure und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird wiederum mit 50 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach Zusatz von 0,1 g leichtem Magnesiumoxid zur Vermeidung von Eliminierung im Vakuum destilliert. Man erhält 19,2 g (0,085 mol, 84,9 %) 1-Pentafluorphenylpropanol, HPLC-Reinheit > 97 % a/a.
• Beispiel 4
• Herstellung von 4,4'-Difluorbenzophenon aus 4-Fluorbrombenzol
• Entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift wird eine Lösung von 0,105 mol 4-Tolyllithium in THF hergestellt. Bei –70°C werden 17,5 g (0,100 mol) 4-Fluorbrombenzol über 15 min zugetropft und 45 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden zügig 4,5 g (0,050 mol) Dimethylcarbonat zugetropft und das Reaktionsgemisch über 6 h auf Raumtemperatur erwärmt. Nach der üblichen sauerwässrigen Aufarbeitung wird das Rohprodukt im Vakuum destilliert. Man erhält 7,5 g (0,034 mol, 69 %) 4,4'-Difluorbenzophenon, HPLC-Reinheit > 97 % a/a.
• Beispiel 5
• Herstellung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd aus 3,5-Bis(trifluormethyl)brombenzol
• Entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift wird eine Lösung von 0,105 mol 4-Tolyllithium in THF hergestellt. Bei –70°C werden 29,3 g (0,100 mol) Bis(trifluormethyl)brombenzol innerhalb von 30 min zugetropft und 2 h bei –70°C nachgerührt. Dann werden 10 g (0,137 mol) Dimethylformamid zudosiert und die Reaktionsmischung über Nacht auftauend gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der bereits beschriebenen Weise sauer hydrolysiert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige noch zweimal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und das Rohprodukt bei Normaldruck destilliert. Man erhält 21,0 g (0,087 mol, 87 %) Bis(trifluormethyl)benzaldehyd, HPLC-Reinheit > 97 %.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen zu Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzung von Halogenaromaten (1) mit Lithiummetall zu einer aromatischen Lithiumverbindung (II), die als Lithiierungsreagenz mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV) reagiert, wobei diese in einem weiteren Schritt mit einem entsprechenden Elektrophil unter Bildung des gewünschten Produkts (V) zur Reaktion gebracht werden können,

   

   worin Ar Pehnyl, Puridyl oder Naphtyl bedeutet, die gegenebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio, Fluoro, Bromo}, Hal¹ = Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hal² = Chlor, Brom oder Iod, die Reste X₁_₅ unabhängig voneinander entweder Kohlenstoff bedeuten, oder der Rest X_iR_i (i = 1-5) für Stickstoff steht, oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene X;R; gemeinsam 0 (Furane), S (Thiophene), NRH oder NR; (Pyrrole) bedeuten können. Die Reste R₁_₅ stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor ersetzt sind, z.B. CF₃, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substitutiertes Heteroaryl, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Dialkyl-, Arylalkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO₂ ^– , Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl}, oder es können jeweils zwei benachbarte Reste R_1-5 zusammen einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (III), aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Benzole, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, Pyrrole, N-substituierte Pyrrole oder Naphthaline.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (III), aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Brombenzol, 2-, 3- und 4-Brombenzotrifluorid, 2-, 3- und 4-Chlorbenzotrifluorid, Furan; 2- Methylfuran, Furfuralacetale, Thiophen, 2-Methylthiophen, N-Trimethylsilylpyrrol, 2,4-Dichlorbrombenzol, Pentafluorbrombenzol, Pentachlorbrombenzol und 4-Bromoder 4-Iodbenzonitril.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Elektrophil eine Verbindung aus folgender Gruppe eingesetzt wird: Oxiran, substituiertes Oxiran, Azomethin, Aryl- oder Alkylcyanat, Nitroenolat, Immoniumsalz, Halogenaromaten, Aryltriflate, andere Arylsulfonate, Kohlendioxid, Kohlenmonoxid, Aldehyde, Ketone, α,β-ungesättigte Aldehyde oder Ketone, Ketene, Alkali- oder Erdalkalisalze von Carbonsäuren, Aliphatische Nitrile, Aromatische Nitrile, Amide, Ester oder Alkylierungsmittel oder Borelektrophile der Formel BW₃, worin W für gleiche oder verschiedene (C₁-C₆-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, Iod, N(C₁-C₆-Alkyl)2 oder S(C₁-C₅-Alkyl) steht oder Silicium-Elektrophile der Formel SiW₄, worin W für gleiche oder verschiedene (C₁-C₆-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, Iod, N(C₁-C₆-Alkyl)₂ oder S(C₁-C₅-Alkyl) steht.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen etherischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur im Bereich von –120 bis +25°C liegt.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen der aliphatischen oder aromatischen Zwischenprodukte der Formel (IV) im Bereich von 5 bis 30 Gew.-% liegt.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zugesetzte Lithiummenge je Mol umgesetztes Halogen 1,95 bis 2,5 mol beträgt.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass dem Reaktionsgemisch bei der Herstellung von ArLi organische Redoxsysteme zugesetzt werden, vorzugsweise in Mengen von 0,01 bis 1 mol-%.