MXPA02009763A

MXPA02009763A - Composiciones aceitosas las cuales contienen farmacos altamente solubles en grasa.

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Publication number: MXPA02009763A
Application number: MXPA02009763A
Authority: MX
Inventors: Yoshitaka Nishihara
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 2000-04-04
Filing date: 2001-03-29
Publication date: 2003-03-27
Also published as: CA2404381A1; WO2001074331A1; AU2001244614A1; CN1431896A; KR20030009416A; US20030149061A1; JP3831253B2; EP1273287A1

Abstract

Composiciones aceitosas las cuales contienen como el agente principal farmacos altamente solubles en grasa los cuales incluyen compuestos de la formula general (I), sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, y solvatos de ambos, y cada uno contiene de (i) UK triester de glicerol con un acido-graso de cadena media y/o un ester de propilenglicol con un acido graso de cadena media, (ii) un triester de glicerol con un acido graso de cadena larga, y (iii) un tensioactivo en donde los anillos A, B y C con cada uno un carbo o heterociclo aromatico, opcionalmente substituido o similares, con la condicion de que cuando uno o mas de los anillos A, B y C son cada uno un heterociclo de 5 miembros, el W1, W2 y/o W3 correspondiente son cada uno un enlace; X es un enlace sencillo, -O-, -CH2-, -NH- o similares; y Y es alquilo inferior, alquenilo inferior o similares.(ver formula I).

Description

COMPOSICIONES ACEITOSAS LAS CUALES CONTIENEN F RMACOS ALTAMENTE SOLUBLES EN GRASA Campo técnico La presente invención se relaciona a preparaciones de aceite las cuales mejoran la biodisponibilidad (posteriormente referida en la presente como BA) . Técnica antecedente Aunque los compuestos tricíclicos usados como un ingrediente activo en las presentes preparaciones están descritos en W097/39999, O98/04508 y W099/38829, no están descritas las presentes preparaciones de aceite. En JP 90/255623-A, se describe una preparación farmacéutica la cual comprende (a) ciclosporina como un ingrediente activo, (b) un triglicérido, (c) éster parcial de glicerol con ácido graso, o éster completo o parcial de propilenglicol o sorbitol, y (d) un tensioactivo. Sin embargo, no se explica ningún efecto combinado de un triglicérido de cadena media y un triglicérido de cadena larga. Se muestran preparaciones de aceite orales las cuales comprenden un fármaco de baja solubilidad en agua (fármaco altamente lipofílico), un triglicérido de cadena media el cual tiene 8 a 12 átomos de carbono y lecitina en JP96/92088 A. Los triglicéridos de cadena larga tales como el REF: 142373 aceite de fríjol de soya y aceite de ajonjolí están descritos como aditivos inapropiados. Esta descrita una suspensión o solución de esteres o amidas en un glicérido de cadena media en JP 89/25715 A. Se ejemplifica la lecitina como un agente reductor de viscosidad. No se mencionan las triglicéridos de cadena larga como aditivos." La baja solubilidad de medicamento altamente lipofílico en tractos gastrointestinales es una de las razones de BA baja y se han examinado varios métodos para solucionar este problema. Por ejemplo, en las preparaciones de Griseofulvi o Nifedipina, los cristales de medicamentos son comprimidos finamente para mejorar la BA. Se fabrica la preparación de Tacrolimus por usar el medicamento en la forma de amorfo para mejorar la relación de disolución y la BA. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar preparaciones de aceite las cuales tienen BA superior. La presente invención proporciona [1] Una preparación de aceite la cual comprende un medicamento altamente lipofílico como un ingrediente activo, (i) un triglicérido de cadena media (referido posteriormente en la presente como MCT) y/o un éste de ácido graso de cadena media el propilenglicol (referido posteriormente como PG) , (ii) un triglicérido de cadena larga (referido posteriormente en la presente como LCT) y (iii) • un tensioactivo, [2] La preparación de aceite como se describe en [1], en donde el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula ( 1 ) : en donde el anillo A, el anillo B y el anillo C son cada uno independientemente un carbociclo aromático opcionalmente substituido o un heterociclo de 5- o 6 miembros opcionalmente substituido el cual se puede fusionar con el anillo de benceno. W , W y/o W3 representa un enlace sencillo cuando el anillo A, el anillo B y/o el anillo C es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente substituido. X es un enlace sencillo, -O-, -CH2-, -NR1- en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo inferior o alquilcarbonilo inferior, o -S(0)p-, en donde p es un entero de 0 a 2, Y es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, alquenilo inferior opcionalmente substituido, alquinilo inferior opcionalmente substituido, acilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo inferior opcíonalmente substituido, sulfamoilo opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o un heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido. . R1 tomado junto con Y puede formar -(CH2)m-, (CH2)2-Q-'(CH2)2- (en donde Q es CH2, 0, S o NR'), -CR'=CH-CH=CR', -CH=N-CH=CH-, N=CH-N=CH-, -C (=0) -0 (CH2) r-, -C(=0)-NR'-(CH2)r- o -C(=0)-NR'-N=CH- en donde m es 4 ó 5, r es 2 ó 3, R' es hidrógeno, alquilo inferior o alquenilo inferior. Y puede ser halógeno cuando X es -CH2- o -NR1-, Y puede ser alquilsulfonilo inferior opcionalmente substituido o arilsulfonilo opcionalmente substituido cuando X es -O- o -NR1-, uno de V1 y V2 es un enlace sencillo y el otro es un enlace sencillo, -0-, -NH-, 0CH2-, -CH20-, -CH=CH-, -C=C-, -CH(0R2)- (en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior), -C0-, -NHCHR3- o -CHR3NH- en donde R3 es hidrógeno o hidroxi. 0 una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente como un ingrediente activo, [3] La preparación de aceite como se describe en [1] , en donde el triglicérido de cadena media y/o el éster de ácido graso de cadena media el propilenglicol es una mezcla la cual contiene triglicérido con ácido caprílico y triglicérido con ácido cáprico (por ejemplo, ODO), [4] La preparación de aceite como se describe en cualquiera de [1] a [3] en donde el triglicérido de cadena larga es un aceite vegetal, [5] La preparación de aceite como se describe en cualquiera de [1] a [4] en donde el tensioactivo es lecitina, [6] 'La preparación de aceite como se describe en cualquiera de [1] a [5] en donde el ingrediente activo es 0.1 a 20% en peso, la cantidad total de (i) un triglicérido de cadena media y/o un éster de ácido graso de cadena media el propilenglicol y (ii) un triglicérido de cadena larga es 60 a 99% en peso .y' (iii) un tensioactivo es 0.1 a 20% en peso, cada porcentaje que es la cantidad total de la preparación de aceite, [7] La preparación de aceite como se describe en cualquiera de [1] a [5] en donde el ingrediente activo es 1 a 10% en peso, la cantidad total de (i) un triglicérido de cadena media y/o un éster de ácido graso de cadena media el propilenglicol y (ii) un triglicérido de cadena larga es 80 a 95% en peso y (iii) un tensioactivs es 1 a 10% en peso, cada porcentaje que es la cantidad total de la preparación de aceite, [8] La preparación de aceite como se describe en cualquiera de [1] a [7], en donde la relación en peso de (i) un triglicérido de cadena media y/o un éster de ácido graso de cadena media el propilenglicol y (ii) un triglicérido de cadena larga está en el intervalo de 97:3 a 10:90, [9] La preparación de aceite como se describe en cualquiera de [1] a [7], en donde la relación en peso de (i) un triglicérido de cadena media y/o un éster de ácido graso de cadena media " el propilenglicol y(ii) un triglicérido de cadena larga está en el intervalo de 70:30 a 30:70, [10] La preparación de aceite como se describe en cualquiera de [1] a [9] en donde el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (la) : en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 y R ,15 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, carboxi o alcoxicarbonilo inferior, X1 y X2 son cada uno independientemente -O-, -CH2- o -NH-, Y1 y Y2 son cada uno independientemente alquilo inferior opcionalmente substituido, arilo alquilo (inferior) opcionalmente substituido o alquenilo inferior opcionalmente substituido, 0 una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, [11] La preparación de aceite como se describe en cualquiera de [1] a [9] en donde el ingrediente activo es un compuesto_ de la fórmula (Ib) : en donde el anillo C es heterociclo de 5- ó 6-miembros opcionalmente substituido el cual contiene uno o dos heteroátomos, 3 representa un enlace sencillo cuando el anillo C es un heterociclo de 5 miembros y los otros símbolos son los mismos como se define en [9] , o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, [12] Una preparación farmacéutica la cual comprende la preparación de aceite de acuerdo a cualquiera de [1] a [11], [13] La preparación farmacéutica como se describe en [12] la cual es una preparación de cápsula suave. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra concentraciones del Compuesto (1-1) en plasma cuando se administran las presentes preparaciones o preparaciones de referencia a perros. La Figura 2 muestra concentraciones del Compuesto (1-2) en plasma cuando se administra la presente preparación o una preparación de referencia (triglicéridos de cadena larga libres de aditivo) a ratas. - La Figura 3 muestra concentraciones del Compuesto (1-2) en plasma cuando se administran a ratas una preparación de referencia o las presentes preparaciones usando varios tipos de triglicéridos de cadena larga. La Figura 4 muestra concentraciones del Compuesto (1-1) en plasma cuando se administran a ratas las preparaciones de referencia o las presentes preparaciones usando varias relaciones de triglicéridos de cadena media y triglicéridos de cadena larga. La Figura 5 muestra la correlación entre la absorción oral y la relación de los triglicéridos de cadena media y triglicéridos de cadena larga. La Figura 6 muestra concentraciones del Compuesto (1-2) en plasma cuando se administran a ratas las preparaciones de referencia o las presentes preparaciones. La Figura 7 muestra las concentraciones del Compuesto (1-1) en plasma cuando se administran a ratas las preparaciones de referencia o las presentes preparaciones usando varios tipos y las concentraciones de los tensioactivos . Mejor modo para realizar la invención En la presente preparación de aceite, puede ser usado preferentemente cualquier medicamento altamente lipofílico como un ingrediente activo, "medicamento altamente lipofílico"' 'incluye medicamentos cuyo coeficiente de partición de octanol/ agua (log P) es 4 ó más, preferentemente 5 ó más. Puede ser calculado el coeficiente de partición de octanol/ agua por el siguiente método, por ejemplo. Se . mezcla una cantidad apropiada de medicamento para calcular el coeficiente de partición con una cantidad apropiada de octanol y agua, después se agita para llegar al equilibrio. 'Se mide cada concentración del medicamento en la capa de octanol y la capa acuosa por HPLC y se calcula la relación de partición. Ejemplos de "medicamento altamente lipofílico" son los compuestos de la fórmula anterior (I), ciclosporina, nifedipina, griseofulvin, menatetrenona, a-tocoferol, ácido L-aspárgico, cloruro de dequalinio, estradiol, anetol, tritiona, alilestrenol, amiodarona, amitriptilina, bepridil, bromocriptina, bupivacaina, cloroquina, clorpromazina, clemastina, clozapina, desipramina, diflunisal, doxazosin, felodipina, flecainida, fluoxetina, flurazepam, flurbiprofen, fosinopril, gliburida, imipramina, indometacina, isotretinoina, isradipina, itraconazol, cetoconazol, lorcainida, lovastatin, nicardipina, nimodipina, nitrendipina, nortriptilina, pentazocina, protriptilina, sertralina, simvastatin, tacrolimus, tamoxifen, terfenadina, trazodona, prazépam y loratadina, preferentemente los siguientes compuestos de la fórmula (I), sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente. 1) El compuesto en donde el anillo A es benceno opcionalmente substituido, piridina opcionalmente substituida, _ pirimidina opcionalmente substituida, piridazina, opcionalmente substituida, pirazina opcionalmente substituida en donde los substituyentes son halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo inferior (referido posteriormente en la presente como el "anillo A es Al") , El compuesto en donde el anillo A es benceno opcionalmente substituido, piridina opcionalmente substituida o pirimidina opcionalmente substituida en donde los substituyentes son halógeno, hidroxi o alcoxi inferior (referido posteriormente en la presente como "el anillo A es A2") , el compuesto en donde el anillo A es piridina opcionalmente substituida o benceno opcionalmente substituido en donde los substituyentes son halógeno (referido posteriormente en la presente como el "anillo A es A3") , el compuesto en donde el anillo A es benceno opcionalmente substituido con halógeno (posteriormente referido en la presente como el "anillo A es A4") , - el "compuesto en donde el anillo A es piridina opcionalmente substituido con halógeno (posteriormente referido como "anillo A es A5") , 2) El compuesto en donde el anillo B es benceno opcionalmente substituido en donde los substituyentes son halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido o alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituido (referido posteriormente en la presente como "anillo B es Bl") , el compuesto en donde el anillo B es benceno opcionalmente substituido en donde los substituyentes son halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxicarbonilo inferior (referido posteriormente en la presente como el "anillo B es B2") , el compuesto en donde el anillo B es (referido posteriormente en la presente como el "anillo B es' B3") , 3) El compuesto en donde el anillo C es benceno opcionalmente substituido, piridina opcionalmente substituida, pirimidina opcionalmente substituida, piridazina opcionalmente substituida, pirazina opcionalmente substituida en donde los substituyentes son halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, alquilamino inferior, cicloalquil (inferior) alquilamino y/o alquenilamino inferior (referido posteriormente en la presente como el "anillo C es Cl") , el compuesto en donde el anillo C es benceno opcionalmente substituido o piridina opcionalmente substituida en donde los substituyentes son halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, preniloxi, alquilamino inferior, cicloalquil (inferior) alquilamino y/o prenilamino (referido posteriormente en la presente como el "anillo C es C2") , - 4) " El compuesto en donde X es -0- o -NH-(referido posteriormente en la presente como "X es XI") , el compuesto en donde X es -NH- (referido posteriormente en la presente como "X es X2") , 5) El compuesta^ en donde Y es alquilo inferior, cicloalquilo (inferior) alquilo, bencilo o alquenilo inferior (posteriormente referido como "Y es Yl") . , el compuesto en donde Y es prenilo (posteriormente referido copio "Y es Y2") , 6) El compuesto en donde tanto V1 y V2 son enlaces sencillos, 7) El compuesto en donde una combinación del anillo A, anillo B, anillo C, X y Y es cualquiera de los siguientes y tanto V1 y V2 son enlaces sencillos, (Al, Bl, Cl, XI, Yl), (AL Bl, Cl, Xl, Y2). (Al, Bl, Cl, X2, Yl), (Al, Bl, Cl. X2. Y2), (Al, Bl, C2, Xl, Yl), (Al, Bl, C2, Xl. Y2), (Al, Bl. C2, X2, Yl), (Al, Bl, C2, X2, Y2), (Al, B2, Cl, Xl, Yl), (Al, B2, Cl, XI, Y2). (Al, B2, Cl. X2. Yl), (Al, B2, Cl, X2, Y2), (Al, B2, C2. Xl, Yl), (Al, B2, C2, XI, Y2), (Al, B2, C2, X2, Yl). (Al. B2, C2, X2, Y2), (Al, B3, Cl, Xl, Yl), (Al, B3, Cl, XI, Y2), (Al, B3, Cl. X2. Yl). (Al. B3. Cl, X2, Y2), (Al, B3, C2, XI, Yl), (Al, B3, C2, XI, Y2), (Al, B3, C2, X2, Yl), (Al, B3, C2. X2, Y2), (A2, Bl, Cl, XI, Yl), (A2, Bl, Cl, Xl. Y2), (A2, Bl, Cl, X2, Yl), (A2, Bl, Cl, X2. Y2). (A2. Bl. C2, Xl, Yl), (A2, Bl, C2, Xl, Y2), (A2, Bl, C2, X2, Yl)", (A2, BÍ, C2, X2, Y2), (A2. B2, Cl , Xl. Yl), (A2, B2, Cl, XI, Y2), (A2, B2, Cl, X2, Yl), (A2, B2, Cl, X2, Y2), (A2, B2, C2, Xl, Yl). (A2. B2, C2, XI, Y2), (A2, B2, C2, X2, Yl), (A2. B2, C2, X2, Y2), (A2, B3, Cl, Xl, Yl). (A2, B3, Cl. XI, Y2), (A2, B3, Cl, X2, Yl), (A2, B3, Cl, X2, Y2), (A2, B3, C2, XI, Yl), (A2, B3, C2. l, Y2), (A2, B3, C2, X2, Yl), (A2, B3, C2, X2, Y2), (A3, Bl, Cl, Xl, Yl), (A3, Bl, Cl, Xl. Y2), (A3, Bl. Cl. X2. Yl), (A3, Bl, Cl, X2, Y2), (A3, Bl, C2, Xl, Yl), (A3, Bl, C2, XI, Y2). (A3. Bl. C2, X2. Yl), (A3, B1LC2, X2, Y2), (A3, B2, Cl. Xl, Yl), (A3, B2, Cl, XI, Y2), (A3, B2. Cl, X2, Yl), (A3, B2, Cl, X2. Y2), (A3, B2, C2, Xl. Yl), (A3, B2, C2, XI, Y2), (A3, B2, C2, X2. Yl). (A3. B2. C2. X2. Y2), (A3, B3, Cl, XI, Yl), (A3, B3. Cl. Xl, Y2), (A3, B3, Cl, X2, Yl), (A3, B3, Cl. X2. Y2), (A3, B3, C2, XI, Yl), (A3, B3, C2, XI, Y2), (A3, B3, C2, X2, Yl), (A3, B3, C2; X2, Y2). (A4. B3, C2. X2, Yl), (A5, B3, C2, X2, Yl). 8 ] El compuesto de la fórmula ( la ' ) en donde uno de R6 y R7 es hidrógeno y el' otro es halógeno, R8' R9, R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxicarbonilo inferior y los otros símbolos son los mismos como se define en [10], El compuesto de la fórmula (Ib') en donde R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior, R8 y R11 son simultáneamente alquilo inferior o uno de R8 y R11 es alquilo inferior y el otro es alcoxi inferior o alcoxicarbonilo inferior, R9 y R10 son simultáneamente hidrógeno o alquilo inferior, -X1-Y1 y -X2-Y2 son cada uno independientemente alquilamino inferior opcionalmente substituido, alquenilamino inferior opcionalmente substituido," alcoxi inferior opcionalmente substituido o alqueniloxi inferior opcionalmente substituido, 10) El compuesto de la fórmula anterior (Ib') en donde uno de -X1-Y1 y -X2-Y2 es alquilamino inferior opcionalmente substituido o alquenilamino inferior opcionalmente substituido y el otro es preniloxi; 11) El compuesto de la fórmula anterior (Ib') en donde -Xr2,Y,2- es alquilamino inferior opcionalmente substituido o alquenilamino inferior opcionalmente substituido cuando -X^'-Y1- es preniloxl, -X2-Y2- es alcoxi inferior opcionalmente substituido o alqueniloxi inferior opcionalmente substituido cuando -X1-Y1 es prenilamino, y 12) El compuesto de la fórmula (le) : en donde el anillo A, el anillo B y el anillo C es cada uno independientemente benceno opcionalmente substituido o un heterociclo de 5- ó 6-miembros opcionalmente substituido el cual contiene uno o dos heteroátomos, 1, 2 y/o 3 representa un enlace sencillo cuando el anillo A, el anillo B y/o el anillo C es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente substituido, X1 y Y2 son los mismos como se define en [10], X3 es -O- o -NH-, Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcíonalmente substituido, alquenilo inferior opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, 'cicloalquilo opcionalmente substituido, acilo opcionalmente substituido o alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituido o Ra y Rb tomados juntos pueden formar RcRdC=o- (CReR ) s-, Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo inferior opcionalmente substituido, alquinilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, alquiltio inferior opcionalmente substituido, alqueniloxi inferior opcionalmente substituido, alquiniloxi inferior opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o un heterociclo de 5- ó 6-miembros opcionalmente substituido o Rc y Rd son tomados junto con un átomo de carbono al cual se unen Rc y Rd y pueden formar el cicloalquilideno, Re son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxí inferior o amino, Rf son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o amino, n es un entero de 0 a 2 y s es un entero de 2 a 6. En la presente especificación, el término "halógeno" incluye fluór, cloro, bromo y yodo, preferentemente fluór o cloro. El término "alquilo inferior" incluye alquilo lineal o- ramificado de Cl a CIO, preferentemente Cl a C8, más preferentemente Cl a C6 y más preferentemente de Cl a C3. Los ejemplos de "alquilo inferior" son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo y n-decilo. Los ejemplos de los substituyentes para "alquilo inferior opcionalmente substituido" son (i) halógeno; (ii) hidroxi; (iii) alcoxi inferior opcionalmente substituido con alcoxi inferior; (iv) acilo; (v) aciloxi; (vi) carboxi; (vii) alcoxicarbonilo inferior; (viii) mercapto; (ix) alquiltio inferior; (x) amino opcionalmente substituido con hidroxi, alquilo inferior o acilo opcionalmente substituido; (xi) imino opcionalmente substituido con hidroxi, alcoxi inferior, carboxi (inferior) alcoxi, aríl (inferior) alcoxi o heterociclo de 5- ó 6 miembros; (xii) hidrazono opcionalmente substituido con carbamoilo o alcoxicarbonilo inferior; (xiii) hidrazino opcionalmente substituido con - alquilo" inferior, alquenilo inferior, alquilideno inferior opcionalmente substituido o cicloalquilideno; (xiv) aminooxi opcionalmente substituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilideno inferior opcionalmente substituido o cicloalquiledeno; (xv) carbamoilo opcionalmente substituido con alquilo inferior o amino; (xvi) tiocarbamoilo opcionalmente substituido con alquilo inferior; (xvii) cicloalquilo opcionalmente substituido con alquilo inferior o alcoxi inferior; (xviii) cicloalquenilo opcionalmente substituido con alquilo inferior; (xix) ciano; (xx) fenilo opcionalmente substituido con hidroxi, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior o alcoxi inferior; o (xxi) un heterociclo de 5- ó 6- miembros el cual puede fusionarse con un anillo benceno y el cual puede ser substituido con alquilo inferior. "Alquilo inferior opcionalmente ' substituido" puede ser substituido con estos substituyentes en cualesquiera posiciones posibles. Ejemplos preferidos de substituyentes son (i) halógeno; (ii) hidroxi; (iii) aciloxi; (iv) fenilo opcionalmente substituido con alquilo inferior o alcoxi inferior; o (v) piridilo. La .parte de alquilo inferior en "alcoxi inferior" es el mismo como se define en el "alquilo inferior" anterior. Los ejemplos de substituyentes para "alcoxi inferior opcionalmente substituido" son halógeno; hidroxi; alcoxi inferior; acilo; aciloxi; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; alquiltio inferior; amino opcíonalmente ^substituido con alquilo inferior; fenilo opcionalmente substituido con alquilo inferior o alcoxi inferior, heterociclo o heterociclilcarboniloxi . Las partes de alquilo inferior en "alcoxicarbonilo inferior" "alquilsulfonilo inferior", "alquilsulfoniloxi inferior", "alquiltio inferior", "alquilamino inferior", "cicloalquil (inferior) alquilamino", "aril (inferior) alquilo" y "alquilendioxi inferior" son las mismas como se define en "alquilo inferior" anterior. Los substituyentes para "alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituido", "alquilsulfonilo inferior opcionalmente substituido" y "alquiltio inferior opcionalmente substituido" son los mismos como aquellos para "alcoxi inferior opcionalmente substituido". El término "alquilideno inferior" incluye Cl a CIO, preferentemente Cl a Cß y más preferentemente un grupo hidrocarburo divalente de Cl a C3- Son ejemplos el metilideno, etilideno, propilideno, isopropilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, heptilideno, octilideno, nonilideno y decilideno. Ejemplos de substituyentes para "alquilideno inferior opcionalmente substituido" son alquenilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, alquiltio inferior opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o un heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido, preferentemente alquenilo inferior,' alcoxi inferior, cicloalquilo, fenilo o heterociclo de 5 ó 6 miembros . El término "alquenilo inferior" incluye alquenilo lineal o ramificado de C2 a CIO, preferentemente C2 a C8 y más preferentemente de C3 a C6 el cual tiene uno o más dobles enlaces en cualesquiera posiciones posibles. Los ejemplos son vinilo, propenil (2-propenilo etc.), isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo. Los substituyentes para "alquenilo inferior opcionalmente substituido" son los mismos como aquellos para el "alcoxi inferior opcionalmente substituido" anterior. Son preferibles el alquenilo inferior halogenado o no substituido. Las partes de alquenilo inferior en "alqueniloxi inferior", "alqueniloxicarbonilo inferior" y "alquenilamino inferior" son las mismas como el "alquenilo inferior" anterior. Los substituyentes para "alqueniloxi inferior opcionalmenté substituido" son los mismos como aquellos para "alcoxi inferior opcionalmente substituido". El término "alquinilo inferior" incluye alquinilo lineal o ramificado de C2 a CIO, preferentemente de C2 a C8 y más preferentemente de C3 a C6. Los ejemplos son etinilo, propinilo (2-propinilo, etc.), butínilo (2-butinilo', etc.), pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo. Estos tienen uno o más triples enlaces en cualesquiera posiciones posibles y pueden tener dobles enlaces. Los substituyentes para "alquinilo inferior opcionalmente substituido" son los mismos como aquellos para el "alcoxi inferior opcionalmente substituido". El término "acilo" incluye (1) acilo alifático de cadena lineal o ramificada _de Cl a C20, preferentemente Cl a C15, preferentemente Cl a C8, más preferentemente Cl a C6 y más preferentemente Cl a C4, (2) acilo alifático cíclico de C4 a C9 - y 'preferentemente de C4 a C7 y (3) aroilo. Los ejemplos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo, ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclooctilcarbonilo y benzoilo. El .término "aroilo" incluye acilo aromático el cual se forma por excluir un hidroxi de un ácido carboxílico aromático. Los substituyentes para "acilo opcionalmente substituido" son los mismos como para el "alcoxi inferior opcionalmente substituido" _ anterior. - El acilo alifático cíclico y el aroilo pueden ser substituidos con alquilo inferior. Los substituyentes preferibles son halógeno. La parte acilo en "aciloxi" es la misma ' como el "acilo" anterior. El término "alquilcarbonilo inferior" incluye acilo alifático de C2 a C4 y los ejemplos son acetilo, propionilo, butililo e isobutililo. Es preferible acetilo.

El término "cicloalquilo" incluye un carbociclo de C3 a C6 y los ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los substituyentes para "cicloalquilo opcionalmente substituido" son ejemplificados por alquilo inferior, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior, alquilendioxi inferior, imino. opcionalmente substituido con alcoxi inferior, arilo y un heterociclo de 5 ó 6 miembros, "cicloalquilo opcionalmente substituido" puede estar substituido con estos substituyentes en cualesquiera posiciones posibles. La . parte cicloalquilo en "cicloalquil (inferior) alquilamino" es la misma como el "cicloalquilo" anterior. El. término "cicloalquenilo" incluye el grupo el cual tiene por lo menos un doble enlace en cualesquiera posiciones posibles en el "cicloalquilo" anterior" y se ejemplifica por ciclopropenilo, cíclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo y ciclohexadienilo. Los substituyentes para "cicloalquenilo opcionalmente substituido" son los mismos como aquellos para el "cicloalquilo" anterior. El término "cicloalquilideno" incluye un grupo carbocíclico divalente de C3 a C6 y se ejemplifica por ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno y ciclohexilidieno. Los substituyentes para "cicloalquilideno opcionalmente substituido" son los mismos como aquellos para el "cicloalquilo" anterior. Es preferible el cicloalquilideno no substituido. Los ejemplos de substituyentes para "amino opcionalmente" substituido" son (i) alquilo inferior opcionalmente substituido en donde los substituyentes son alcoxi inferior, cicloalquilo, amino opcionalmente substituido en donde los substituyentes son aroilo- opcionalmente substituido con acíloxi (inferior) alcoxi, arilo ' opcionalmente substituido en donde los substituyentes son alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo inferior o heterociclo; (ii) alquenilo inferior; (iii) alquinilo inferior; (iv) cicloalquilo; (v) arilo opcionalmente substituido con alquilo inferior, carboxi, acilo o alcoxicarbonilo inferior; (vi) sulfamoilo opcionalmente substituido con alquilo inferior; (vii) alcoxicarbonilo inferior (en donde los substituyentes son halógeno o heterociclilcarboniloxi) ; y (viii) alquilsulfonilo inferior. El término "sulfamoilo opcionalmente substituido" incluye sulfamoilo el cual puede estar substituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o similares. El término "carbociclilo aromático" incluye carbociclilo - aromático monocíclico o policíclico y se ejemplifica por benceno, naftaleno, antraceno, fenantreno e indeno, preferentemente benceno. El término "arilo" incluye grupos los cuales se forman por excluir un hidrógeno de un grupo carbocíclico aromático monocíclico o policíclico y se ejemplifica por fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo e indenilo, preferentemente fenilo. Ejemplos de substituyentes para "carbociclo aromático opcionalmente substituido" y "arilo opcionalmente substituido" son (i) halógeno; (ii) hidroxi; (iii) alquilo inferior opcionalmente substituido con halógeno o carboxi; (iv) alcoxi inferior opcionalmente substituido con halógeno, arilo, heteroarilo o alcoxi inferior; (v) alquenilo inferior; (vi) alquinilo inferior; (vii) cicloalquilo; (viii) alqueniloxi inferior; (iv) alquiniloxi inferior; (x) cicloalcoxi; (xi) acilo; (xii) aciloxí; (xiii) carboxi; (xiv) alcoxicarbonilo inferior; (xv) alquenilsxicarbonilo inferior; (xvi) alquiltio inferior; (xvii) alquiniltio inferior; (xviii) amino opcionalmente substituido con alquilo inferior, cicloalquil (inferior) alquilo, aril (inferior) alquilo, heteroaril (inferior) alquilo, . alquenilo inferior, cicloalquilo, acilo opcionalmente substituido con halógeno, alcoxicarbonilo inferior o alquilsulfonilo inferior; (xix) hidrazino opcionalmente substituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, aiquilideno inferior opcionalmente substituido o cicloalquilideno; (xx) aminooxi opcionalmente substituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilideno inferior opcionalmente substituido o cicloalquilideno; (xxi) guanidino; (xxii) nitro; (xxiii) alquilsulfonilo inferior; (xxiv) dihidroxiborano; (xxv) alquilsulfoniloxi inferior opcionalmente substituido con halógeno; (xxvi) arilsulfonilo; (xxvii) arilsulfoniloxi; (xviii) arilo o (xxix) heterociclilo de 5 ó 6 miembros. El "carbociclo aromático opcionalmente substituido" puede estar substituido con estos substituyentes en cualesquiera posiciones posibles. Los substituyentes preferibles son (i) halógeno; (ii) hidroxi; (iii) alquilo inferior opcionalmente substituido con halógeno; (iv) alcoxi inferior opcionalmente substituido con arilo o alcoxi inferior; (v) alqueniloxi inferior; (vi) aciloxi; (vii) alquiltio inferior; (viii) amino opcíonalmente substituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, acilo opcionalmente substituido con halógeno o alquilsulfonilo inferior; (ix) nitro; (x) alquilsulfonilo inferior; (xi) alquilsulfoniloxi inferior opcionalmente substituido con halógeno; o (xii) arilsulfoníloxi. Las partes arilo en "arilsulfonilo", "arilsulfoniloxi" y "aril (inferior) alquilo" son las mismas como el "arilo" anterior y es preferible feni'lo. Los substituyentes para "arilsulfonilo opcionalmente substituido" y "aril (inferior) alquilo opcionalmente substituido" son los mismos como el "arilo opcianalmente substituido" anterior. Arilsulfonilo no substituido y aril (inferior) alquilo no substituido son preferibles. El término "heterociclo de 5 ó 6 miembros" incluye un heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual contiene por lo menos uno de los heteroátomos seleccionados arbitrariamente de un grupo de 0, S y N. Ejemplos de heterociclo son heterociclo aromático tal como, el anillo de pirrol, anillo de imidazol, anillo d pirazol, anillo de piridina, anillo de piridazina, anillo de pirimidina, anillo de pirazina, anillo de triazol, anillo de triazina, anillo de isoxazol, anillo de oxazol, anillo de oxadiazol, anillo de isotiazol, anillo de tiazol, anillo de tiadiazol, anillo de furano y anillo de. iofeno, heterociclo alifático tal como el anillo de tetrahidropirano, anillo de dihidropiridina, anillo de dihidropiridazina, anillo de dihidropirazina, anillo de dioxano, anillo de oxatiolano, anillo de tiano, anillo de pirrolidina, anillo de pirrolina, anillo de imidazolidina, anillo de imidazolina, anillo de pirazolidina, anillo de pirazolina, anillo de piperidina, anillo de piperazina y anillo de morfolina. Los ejemplos preferibles de "heterociclo de 5 ó 6 miembros" para el anillo A, el anillo B y el anillo C son 2, 5-piridinadiilo y 2, 5-pirimidinadiilo. El término "heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual contiene uno o dos heteroátomos" incluye un heterociclo aromático tal el anillo de pirrol, anillo de imidazol, anillo de pirazol, anillo de piridina, anillo de piridazina, anillo de pirimidina, anillo de pirazina, anillo de isoxazol, anillo de oxazol, anillo de isotiazol, anillo de tiazol, anillo de furano y anillo de tiofeno y heterociclo alifático tal como anillo de dioxano, anillo de oxatiolano, anillo de tiano, anillo de dihidropiridina, anillo de pirrolidina, anillo de pirrolina, anillo de imidazolidina, anillo de imidazolina, anillo de pirazolidina, anillo de pirazolina, anillo de piperidina, anillo de piperazina, y anillo de morfolina entre el "heterociclo de 5 ó 6 miembros" anterior. Es preferible el heterociclo aromático. Los ejemplos de "heterociclo de 5 ó 6 miembros" para Y, Y1 y Y2 son 4-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, "1, 2-dihidropiridin-5-ilo, 2 , 3-dihidropiridazin-6-ilo y l,2-dihidroxipiradin-5-ilo. Ejemplos de "anillo de 5 ó 6 miembros el cual puede fusionarse con el anillo de benceno" son el anillo de indol, anillo de isoindol, anillo de benzimidazol, anillo de indazol, anillo de cinnolina, anillo de ftalazina, anillo de quinazolina, anillo de bencisoxazol, anillo de benzoxazol, anillo de benzoxadiazol, anillo de benzotiazol, anillo de bencisotiazol, anillo de benzofurano, anillo de benzotiofeno, anillo de benzotriazol, anillo de isobenzofurano, anillo de cromano, anillo de indolina y anillo de isoindolina. Los substituyentes para "heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido" y "heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido el cual puede fusionarse con el anillo de benceno" se ejemplifican por (i) halógeno; (ii) hidroxi; (iii) alquilo inferior opcionalmente - substituido con hidroxi o aciloxi; (iv) alcoxi inferior opcionalmente substituido con halógeno, arilo o heterociclo de 5 ó 6 miembros; (v) alquenilo inferior; (vi) alqueniloxi inferior; (vii) alquinilo inferior; (viii) alquiniloxi inferior; (ix) aciloxi; (x) carboxi; (xi) alcoxicarbonilo inferior; (xii) mercapto; (xiii) alquiltio inferior; (xiv) alqueniltio inferior; (xv) amino el cual puede estar mono o disubstituido con halógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido con cicloalquilo o heterociclo de 5 ó 6 miembros, acilo opcionalmente substituido con halógeno, alquenilo inferior, cicloalquilo, o alquilsulfonilo inferior; (xvi) imino opcionalmente substituido con alquilsulfonilo inferior; (xvii) hidrazino opcionalmente substituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilideno inferior opcionalmente substituido o cicloalquilideno; (xviii) aminooxi opcionalmente substituido con - alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilideno inferior opcionalmente substituido o cicloalquilideno; (xix) nitro; (xx) alquilsulfonilo inferior; (xxi) arilo; (xxii) heterociclo de 5 ó 6 miembros; (xxiii) oxo; y (xxiv) óxido. Estos substituyentes pueden substituirse en una o más de cualesquiera posiciones posibles. Los substituyentes para "heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido el cual contiene uno o dos heteroátomos" son los mismos como anteriormente. Es preferible un heterociclo de 5 ó 6 miembros substituido con alquilo inferior o no substituido. Los términos " 1, 2 y/o 3 representa un enlace sencillo cuando el anillo A, el anillo B y/o el anillo C está opcionalmente substituido con un heterociclo de 5 miembros" y "W3 representa un enlace sencillo cuando el anillo C es un heterociclo de 5 miembros" significa lo siguiente: 1 representa un enlace sencillo cuando el anillo A es un heterociclo de 5 miembros, lo cual resulta en las posiciones de enlace de V1 y X para el anillo A como se muestra a continuación.

Cada uno de " y W" representa un enlace sencillo cuando el anillo B o el anillo C es un heterociclo de 5 miembros, lo cual resulta en las posiciones de enlace de V1 a V2 mostradas a continuación.

- Cada uno de X, V? y V puede enlazarse directamente a un heteroátomo el cual constituye el anillo A, el anillo B o el anillo C. La frase "Ra y Rb tomados juntos pueden formar - (CReRf) s-" significa que Ra y Rb son tomados junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen Ra y Rb y pueden formar un heterociclo saturado el cual contiene nitrógeno opcionalmente substituido, incluyendo, por ejemplo, aziridina opcionalmente substituida, azetidina opcionalmente substituida, pirrolidina opcionalmente substituida, piperidina opcionalmente substituida y perhidroazepina opcionalmente substituida (en donde los substituyentes son alquilo inferior, alcoxi inferior o amino) . Cada uno de Re plural y Rf plural es independientemente por ejemplo, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o amino. Ra y Rb pueden formar, por ejemplo, -(CH2)2-, _ -(CH2)3-, -CH(Me) (CH2)3-, -CH2-CH (OMe) CH2) 3- o (CH2) 3CH (NH2) (CH2)2-. Como la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto presente (I), se ejemplifican las sales con ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fluorhídrico y ácido bromhídrico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico ácido succínico; sales con base orgánica tales como amonio, trimetilamonio y trietilamonio; sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio; y sales con metales alcalino férreos tales como calcio y magnesio. El compuesto (I) incluye solvato, preferentemente hidratos y también incluye todos los estereoisómeros (por ejemplo, atropisómeros, etc.) de los mismos. El compuesto (I) puede ser sintetizado por los métodos descritos en 097/39999, WO98/04508, 099/38829 y similares. Adicionalmente, el Compuesto (I) puede ser sintetizado por los siguientes métodos. Método A El compuesto (le) puede ser producido a partir del compuesto representado por la fórmula (II) (posteriormente referido en la presente como el Compuesto (II)) y el compuesto representado por la fórmula (III) (posteriormente referido -en 'la' presente como el Compuesto (III)). en .donde el substituyente L es un grupo saliente tal como halógeno, alquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxi inferior o arilsulfoniloxi y los otros símbolos son' definidos como se describe anteriormente. Se hacen reaccionar los compuestos (II) y (III) en un solvente adecuado (por ejemplo, benceno, tolueno, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, piridina, metanol o etanol) opcionalmente en la presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, piritiina, trietilamina, carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio) en 0°C o con calentamiento por varios minutos a varias diez horas para dar el compuesto propuesto (le) .

El compuesto (le') en donde Ra y Rb son tomados juntos para formar RcRdC= puede ser preparado por reaccionar el compuesto (le) en donde Ra y Rb son hidrógenos obtenidos por el Compuesto (II) con un compuesto de la fórmula (IV) (referido posteriormente en la presente como el Compuesto (IV)).

B X'-Y' W*—' W- (IC) en donde cada símbolo es definido como se describe anteriormente . Primero, el compuesto (II) se hace reaccionar con hidrazina en un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, piridina, metanol o etanol) o sin usar algún solvente para dar el Compuesto (le, X3=NH) o se somete a un método el cual emplea N-hidroxiftalimida descrito en Journal of Chemical Society, 1926, 2348 o un método el cual emplea el ácido benzohidroxámico como se describe en Journal of Chemical Society, 1927, 874 para dar el Compuesto (IC, X3=0) . ün compuesto obtenido de esta forma es sometido a condensación de deshidratación con un compuesto carbonilo (IV) tal como cetona o aldehido opcionalmente en la presencia de un catalizador ácido (ácido clorhídrico, ácido cético, ácido trifluoroacético, ácido alcanosulfónico inferior, ácido arilsulfónico y similares) para dar el Compuesto propuesto (IC). - Cuando "uno de Rc y Rd en el Compuesto (le') es alcoxi inferior, se efectúa una reacción con un compuesto carbonilo (RcC(=0)R ) en un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano o diclorometano) en la presencia de un ácido (ácido clorhídrico, ácido acético, ácido perclórico y similares) , por lo que se convierte en un compuesto propuesto el cual tiene otro Rc y R . El compuesto (le) en donde Ra y Rb son hidrógenos puede también ser sintetizado a partir de un compuesto representado por la fórmula (II") (referido posteriormente en la presente como el Compuesto (II')): (iil (IC) en donde Q es OH o amino y otros símbolos son definidos como se describe anteriormente. Por ejemplo, el compuesto (II'; Q=OH) se convierte a un alcóxido o fenóxido usando una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio e -hidróxido de potasio) y después se hace reaccionar con cloramina u 0-arilsulfonilhidroxilamina (Journal of Organic Chemistry, 1973 (38) 1239-1241) o_ el Compuesto (II'; Q=NH2) se hace reaccionar con cloramina o ácido hidroxilamina-O-sulfónico (Journal -of 'Or'ganic Chemistry, 1949 (14) 813). Método B El compuesto (le) puede ser producido también por reaccionar un compuesto representado por la fórmula (V) (posteriormente referido en la presente como el Compuesto (V)) con un. 'compuesto representado por la fórmula (VI) (referido posteriormente en la presente como el Compuesto (VI)) : (V) (lc) en donde uno de M y D es dihidroxiborilo, dialquil (inferior) borilo o dialcoxi (inferior) borilo y el otro es halógeno o -OS02 (CqF2q+1) en donde q es un entero de 0 a 4, y los otros símbolos son definidos como se describe anteriormente .

Se hacen reaccionar el compuesto (V) y el compuesto (VI) en una mezcla de un solvente adecuado (por ejemplo, benceno, tolueno, N, N-dimetilformamida, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, etanol o metanol) con agua o en un sistema anhidro en la presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo Pd(PPh3)4, PdCl2 ( PPh3) 2, PdCl2, • Pd(OAc)2 o PdCl2 (CH3CN)2, ' preferentemente Pd(PPh3)4 en una condición básica (con una base tal como K3P04, NaHC03, NaOEt, Na2C03, Et3N, Ba(OH)2, Cs2C03, CsF, NaOH o Ag2C03) en temperatura ambiente o con calentamiento por varios diez minutos a varias diez horas para dar el Compuesto (le). El .compuesto (VI) puede ser un compuesto conocido o puede ser obtenido por un método similar para los compuestos (le) y (le') descritos anteriormente. Uno del substituyente M y substituyente D es cualquier grupo borilo capaz de ser usado en la reacción de Suzuki, y preferentemente dihidroxiborilo. El otro es cualquier grupo saliente aplicable a la reacción de Suzuki, tal como halógeno o -OS02 (CqF2q+?) en donde q es un entero de 0 a 4. Aquellos preferidos especialmente son halógeno y trifluorometanosulfoniloxi (abreviado posteriormente en la presente como OTf) , con bromo, yodo y OTf que es más preferido. Otros substituyentes en el anillo A, el anillo B y el anillo C en los- compuestos (V) y (VI) y -X-Y son cualesquiera grupos por los cuales no se afecta adversamente la reacción de Suzuki, incluyendo aquellos excepto halógeno y -0S02 (CqF2q+?) en donde q es un entero de 0 a 4, e incluso cuando cualesquiera substituyentes en los anillos A, B y C es halógeno,_ la reacción descrita anteriormente puede ser avanzada - satisfactoriamente cuando la reactividad entre los substituyentes M y D es superior relativamente. Los compuestos (II) y (II') en el esquema de reacción mostrado anteriormente pueden ser compuestos conocidos o pueden ser sintetizados por un método conocido o por el siguiente método: (CH2>n-( C V-< B )—- A _?i_?i w3— w2— w'— (ir) en donde el substituyente Q es NH2 o un grupo por el cual no se afecta adversamente la reacción de Suzuki y el cual puede ser convertido en el substituyente L por un método estándar, y otros símbolos se definen como se describe anteriormente. Usando el Compuesto (V) el cual es un compuesto conocido u obtenido por un método descrito en WO98/04508 y el Compuesto (VI') el cual es un compuesto conocido u obtenido a partir de un compuesto conocido por un método estándar, se obtiene el Compuesto (II) por la reacción de Suzuki similarmente a las etapas descritas anteriormente. Cuando el substituyente L tiene algún efecto adverso en la reacción de Suzuki, se emplea el Compuesto (VI'') primero para obtener el Compuesto (II') y después el substituyente Q se convierte en el substituyente L. Por ejemplo, cuando el substituyente Q es hidroxi, la conversión en el halógeno puede ser realizada bajo una condición estándar, o, puede ser obtenido un compuesto propuesto usando un agente de sulfonilación adecuado (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo o anhídrido tpfluorometansulfónico) . También cuando el substituyente Q es hidroxi el cual ha sido protegido previamente con un grupo protector adecuado tal como bencilo, t-butildimetilsilo o metoximetilo, se desprotege por un método estándar __en hidroxi, y un procedimiento subsecuente de acuerdo - con el método descrito anteriormente resulta en un compuesto propuesto. Cuando el substituyente Q es alquiltio inferior o ariltio opcionalmente substituido, cada uno puede ser convertido en una forma de sulfona correspondiente usando un agente de oxidación adecuado (por ejemplo, compuesto de peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico, monopersulfato de oxona) . El compuesto (V) empleado en la reacción anterior puede ser un ompuesto conocido. Mientras que el Compuesto (I) es sintetizado más eficiente y convenientemente por la reacción de Suzuki descrita anteriormente, puede ser empleado también el silicio, zinc, o estaño én lugar de un grupo borilo en el esquema mostrado anteriormente como se describe en WO98/04508. En el caso de un compuesto- el cual tiene un substituyenté el cual interfiere con una reacción descrita anteriormente, tal grupo es protegido primero con un grupo protector adecuado, el cual es entonces escindido en una etapa apropiada por un método estándar. Por ejemplo, cuando el hidroxi interfiere con una reacción, se protege por ejemplo con metoximetilo, metanosulfonilo, bencilo, trifluorometansulfonilo o t-butildimetilsililo, el cual es escindido en una etapa apropiada. El Compuesto (I) tiene un efecto, supresor de producción de IgE y diferenciación de las células ThO a células Th2, y así la preparación de aceite de la presente invención la cual contiene el Compuesto .1) como un ingrediente activo puede ser usada como agentes inmunosupresores o antialérgicos. Por ejemplo, una composición farmacéutica la cual contiene la preparación de aceite de la presente invención para uso como un agente inmunosupresor' o 'antialérgico es útil para prevenir o tratar la inmunología de transplante (GVHD) crónico) , enfermedades autoinmunes, enfermedades de alergia atópica y similares. La preparación de aceite de la presente invención puede contener 0.1 a 20% en peso, preferentemente 0.5 a 20% en peso, más .preferentemente 1 a 10% en peso de un compuesto altamente lipofílico como un ingrediente activo, cada porcentaje que es la cantidad total de la preparación de aceite. Si la cantidad del compuesto altamente lipofílico es más del intervalo anterior, el compuesto no puede ser disuelto perfectamente en una base y disminuyen los efectos farmacológicos de la composición. Por otra parte, cuando la cantidad del compuesto altamente lipofílico es menor que el intervalo anterior, la composición no puede sufrir efectos farmacológicos suficientes. Ejemplos de (i) MCT y/o PG para la preparación de aceite de la presente invención son esteres los cuales tienen 8 a 12 átomos de carbono de varios ácidos grasos.

Ejemplos preferidos de MTC son triglicérido con ácido 2-etilhexanoico, triglicérido con ácido caprílico, triglicérido con ácido cáprico, tríglicérido con ácido láurico y la mezcla de los mismos. Los ejemplos concretos son MTC disponibles comercialmente tales como ODO (The Nisshin Oil Mills, Ltd.), Migriol (Mitsuba Trading Co., Ltd.), Panacet -(NOF Corporation), Trifat S-308 (Níkko Chemicals Co., Ltd.), Triestar F-810 (Nikko Chemicals Co., Ltd.), Coconade (Kao Corporation), Miritol GM (Henkel Hakusui) , T. C. G. (Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.), Sanfat MCT-6 (Taiyo Kagaku Co., Ltd.), Acter (Riken Vitamin Co., Ltd.). ODO (una mezcla del triglicérido y éster de ácidos tricaprílico el triglicérido y éster de ácido tricápricos) o Migriol es preferible y ODO es más preferible. PG puede ser monoéster, diéster o una mezcla de los mismos en una relación arbitraria. Ejemplos preferidos son monoéster de propilenglicol con ácido caprílico, monoéster de propilenglicol con ácido cáprico, monoéster de propilenglicol con ácido láurico, diéster de propilenglicol con ácido caprílico, diéster de propilenglicol con ácido cáprico, diéster de propilenglicol con ácido láurico y la mezcla de los mismos. Ejemplos concretos son PG comercialmente disponibles tal como Sefsol 218 (Ni?ko Chemcials Co . , Ltd.), Sefsol 228 (Nikko Chemicals Co., Ltd.), PDD (Nikko Chemicals Co., Ltd.), Migriol 8"40 (Mitsuba Trading Co., Ltd.), Homotex (Kao Corporation). Es preferible Sefsol 218 o Sefsol 228. MCT y PG pueden ser usados después de mezclar en una relación arbitraria. Es preferible el único uso de MCT el cual tiene 8 a 12 átomos de carbono. (ii) LCT para la preparación de aceite de la presente- invención no está limitado y se ejemplifica por aceite vegetal tal como aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de fríjol de soya, aceite de aguacate, aceite de semilla de uva, aceite de arachis, aceite naranja rugosa, aceite de cártamo, aceite de germen de trigo, aceite de prímula, aceite de coco de ácido graso de cadena larga, aceite de almendras y aceite de grano de chabacano, aceite animal tal como aceite de pescado (aceite de hígado de bacalao y similares) y aceite de visón, preferentemente aceite vegetal, más preferentemente aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de soya y más preferentemente aceite de ajonjolí o aceite de maíz. Estos pueden ser aquellos usados en la lista de The Japanese Pharmacoppea doceava edición, The Pharmaceutical Additives Standard 1998, The Oficial Formulary of Food Additives sexta edición o similares. La cantidad total de (i) MCT y/o PG y (ii) LCT es preferentemente 60 a 99% en peso, más preferentemente 70 a 99% en peso y más preferentemente 80 a 95% en peso a la cantidad total de la preparación de aceite. Si la cantidad total es más del intervalo anterior, "la concentración del ingrediente activo para la preparación de aceite es mucho menor para mostrar suficientes efectos farmacológicos debido a la disminución del volumen de absorción. Por otra parte, si la cantidad total es menor que el intervalo anterior, no puede ser obtenido un efecto farmacológico suficiente debido a la disminución de la capacidad de absorción oral. Una relación en peso preferible de (i) MCT y/o PG; (ii) LCT está en el intervalo de 97:3 a 10:90. SI LCT es más del intervalo anterior, la solubilidad de un ingrediente activo disminuye aunque se incremente la capacidad de absorción oral. Adicionalmente, ya que LCT es líquido o semisólido én temperatura ambiente, la preparación de aceite la cual contiene LCT en exceso es difícil de tratar y provoca problemas tales como turbidez o transformación de las cápsulas durante el transporte. Por otra parte, cuando la cantidad total de MCT y/o PG es más del intervalo anterior, la capacidad de absorción oral disminuye aunque se incremente la solubilidad del ingrediente activo. Por lo tanto, no pueden ser obtenidos efectos -farmacológicos suficientes. En consideración del balance de la capacidad de absorción oral y la solubilidad; la relació ~en peso "de (i) MCT y/o PG: (ii) LCT está preferentemente en un intervalo de 95:5 a 10:90, más preferentemente 90:10 a 20:80, más preferentemente 70:30 a 30:70, más preferentem nte 60:40 a 40:60 y más preferentemente 55:45 a 45:55. La característica de la presente preparación es el uso concomitante de (i) MCT y/o PG con (ii) LCT. El experimento 2' descrito más tarde muestra que la BA por uso concomitante de MCT con solo un tensioactivo no es suficiente y la adición de LCT adicional puede incrementar remarcablemente la capacidad de absorción oral. (iii) El tensicactívo para la preparación de aceite de . la presente invención no está limitado particularmente y los ejemplos son lecitina (lecitina de soya, lecitina de yema de huevo y similares) , lecitina hidrogenada, lisolecitina, fosfatidilcolina sintética, éster del ácido graso de poliglicerilo (trioletato de decaglicerilo, monooleato de hexaglicerilo, monooleato de tetraglicerilo, monolaurilato de decaglicerilo y similares) , alquilsulfato (laurilsulfato de sodio, cetilsulfato de sodio y similares) , éster del ácido graso de sacarosa, sal biliar (corato de sodio, deoxicorato de sodio y similares) , éster de ácido graso de sorbitan (sesquioleato de sorbitan, trioleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan y similares) , éster sulfosuccinato (dioctilsulfasuccinato de- sodio y similares) , glicérido (monoestearato de glicerilo y similares) , éter de polioxietilenglicol alquilo (seto acrogol 1000, éter polioxietilenlaurilato, éter polioxietilencetilo y similares), éster del ácido graso -de polietilenglicol (monoestearato de polietilenglicol, éster estearato de polietilenglicol y similares) , estearato de polioxilo, aceite vegetal hidrogenado polioxietilenglicolado (aceite de ricino hidrogenado polioxietileno (10), aceite de ricino hidrogenado polioxietileno (40), aceite de ricino hidrogenado polioxietileno (50), aceite de -ricino hidrogenado polioxietileno (60) y similares), éster de ácido graso de sorbitan polioxietilenglicolado (monopalmitato de sorbitan polioxietileno (Tween 40) , monoestearato de sorbitan polioxietileno (Tween 60), triestearato de sorbitan polioxietile o (Tween 65; , monooleato de sorbitan polioxietileno (Tween 80: , monolaurato de sorbitan polioxietileno (Tween 20) y similares) , polipropilenglicol polioxietilenglicolado (Pluronic F87, Pluronic F68, Pluronic P123, Pluronic P85, Pluronic P84, Pluronic F127, Pluronic L-44 y similares) y éter alquilo de polietilenglicol (éter laurilo de polioxietileno y similares) . Tensioactivos comercialmente disponibles tales como lecitina (Beisis (The Nisshin Oil Mills, Ltd.), SLP- hit- (True Lecithin MFG. Co., Ltd.)), Decaglyn (Nikko Chemicals Co. , Ltd.), HCO=60 (Nikko Chemicals Co., Ltd. ) , • Leodole TW-0120 (Kao Corporation) son preferibles y es más preferible la lecitina de soya. Los tensioactívos pueden estar contenidos en 0.1 a 20% en peso, preferentemente 0.5 a 15% en peso y más preferentemente 1 a 10% en peso er. la cantidad total de la preparación de aceite. Si la cantidad de un tensioactívo es más del -intervalo anterior, la fabricación farmacéutica es difícil ya que el tensioactivo no puede ser disuelto perfectamente y se separa la preparación. Si la cantidad de un tensioactivo es menor que el intervalo anterior, la mejora de la capacidad de absorción eral no es suficiente y no puede ser obtenido suficientemente el efecto farmacéutico. La preparación de aceite de la presente invención puede contener aditivos adicionales, si es necesario, un antiséptico 'tal como metilparabeno y butilparabeno, un agente quelante tal como EDTA sódico, y mejorador de absorción tal como ácido cáprico, ácido oleico, ácido linolénico, ácido araquidónico, ácido 5-metoxisálicílico, azon, octilglucopiranósido, salicilato de sodio, glicocorato sódico, EDTA sódico, capra: ; sódico, deoxicorato sódico, maltósido de laurilo, ácido policarboxílico- y ácido oxicarboxílico, un antioxidante tal como a-tocoferal, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, vitamina C lipofílica, L-cisteína, L-arginina y tiosulfato sódico y un agente solubilizante lipofílico tal como citrato de trietilo y triacetina. No está limitado el método para preparar composiciones farmacéuticas usando la preparación de aceite de la presente invención. Por ejemplo, después de que se agregan (ii) LCT y (iii) un tensioactivo a (i) MCT y/o PG y se mezcla, ' ün " compuesto altamente lipofílico como un ingrediente activo es disuelto en el mismo. Usando la mezcla de esta forma obtenida, una forma adecuada de una composición farmacéutica puede ser preparada por un método estándar. Las formas farmacéuticas preferidas son cápsulas suaves y líquidos, y las formas más preferidas son cápsulas suaves . La dosis de la preparación de aceite de -la presente invención debe ser determinada tomando en cuenta la edad, peso corporal, del paciente y el tipo y grado de enfermedad. Por ejemplo, una preparación la cual puede administrar el ingrediente activo en una cantidad de 0.1 -500 mg/día, preferentemente 1 a 200 mg/día puede ser administrada a un adulto. La preparación puede ser administrada una vez al día o en varias partes por día. Ya que una preparación usual, tal como tabletas, granulos y líquidos (por ejemplo, soluciones ordinarias), la cual contiene el compuesto lipofílico como un ingrediente activo está altamente influenciada por las comidas, la BA después de la administración de comida tiende a ser extremadamente diferente a partir de una administración bajo ayuno. Pero la preparación de aceite de la presente invención muestra continuamente alto AUC debido la mejora de disolubilidad de un ingrediente activo en el tracto gastrointestinal "por lo que se realiza buena capacidad de absorción oral bajo ayuno. Adicionalmente, la presente preparación provoca escasamente efectos laterales, ya que la preparación puede mostrar eficacia suficiente en dosis baja por mejora de la capacidad de absorción oral. Ejemplos La presente invención es explicada además por los siguientes Ejemplos y Experimentos, los cuales no se proponen para limitar" el alcance de la presente invención. Ejemplo 1 Método experimental (1) El compuesto (1-1) (un compuesto de la fórmula (la) en donde cada uno de R4, R5, R6, R7, R12, R14 y R15 es H, cada uno de R8, R9, R10 y R11 es metilo, R13 es F, X1 es NH, Y1 es prenilo, X~ es O, y Y' es prenilo) se usa como un ingrediente activo. Se prepara la presente preparación por disolver 50 mg/g (5%) de un ingrediente activo en un vehículo aceitoso, compuesto de 5% de lecitina de fríjol de soya, 45% de Migliol 812 y 45%- de aceite de ajonjolí. Se prepara la preparación de referencia por suspender 5 mg/ml (0.5%) de un ingrediente activo en solución acuosa de metilcelulosa (0.5% de MC/99% de agua) . (2) Se administra la presente preparación preparada como anteriormente oralmente a perros sabueso en ayuno y - sin 'ayuno (aproximadamente de 15 meses de edad, machos, de aproximadamente 11 kg de peso corporal) en una dosis de 1 g/perro. Se toman 2 mi de muestras sanguíneas a partir de la vena de la pata delantera eñ 1, 2, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la administración. Se centrífuga la sangre y se .analiza la concentración del ingrediente activo por HPLC. Se calcula el AUC en plasma por la regla trapezoidal. Se administra la preparación de referencia oralmente a' perros sabueso en una dosis de 10 ml/perro. (Dosis: 50 mg/perro=4.5 mg/kg, n=3). Se muestran los resultados en la Figura 1 y la Tabla 1.

Tabla 1 Ejemplo 2 Método experimental (1) Compuesto (1-2) (un compuesto de la fórmula (Ib) en donde cada uno de R4 , R6, R , Re y R11 es H, R5 es F, cada uno de R9 y R10 es metilo, el anillo C es * //— X1 es NH, Y1 es prenilc, X2 es O, y Y2 es prenilo) se usa como el ingrediente activo. Se prepara la presente preparación por disolver 10 mg/g (1%) de un ingrediente activo en un vehículo aceitoso, compuesto de 5% de lecitina de fríjol de soya, 47% de ODO y 47?- de aceite de ajonjolí. Se prepara la preparación de referencia por disolver 10 mg/ml (1%) de un ingrediente activo er. an vehículo aceitoso, compuesto de 5% de lecitina de fríjcí de soya y 94% de ODO. (2) Se administra la presente preparación o preparación de referencia preparadas como anteriormente oralmente' a ratas en ayuno (cepa Jci-SD, macho, aproximadamente de 8 semanas de edad, de aproximadamente 300 g de peso corporal) en una dosis de 0.6 ml/rata. (La dosis del ingrediente activo es 20 mg/kg, n=3) . Se toman muestras sanguíneas (0.25 ml) a partir de la vena yugular en 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración. Se centrífuga la sangre y se analiza la concentración del ingrediente activo en plasma por HPLC. Se calcula el AUC en plasma por la regla trapezoidal. Se muestran los resultados en la Figura 2 y la Tabla 2. Tabla 2 Ejemplo 3 Método experimental (1) Se prepara la presente preparación por disolver 10 mg/g (1%) del compuesto (1-2) como un ingrediente activo en un vehículo aceitoso, compuesto con 5% de lecitina de fríjol de soya, 47% de Migliol 812 y 47% de aceite de ajonjolí (o aceite de maíz, de oliva) . Se prepara la preparación de referencia por disolver 10 mg/g (1%) del compuesto (?-2) én un vehículo aceitoso, compuesto con 5% de lecitina de fríjol de soya y 9 de migliol 812. (2) La presente _ preparación o la preparación de referencia preparadas como anteriormente se administran oralmente a ratas en ayune (cepa Jci-SD, macho, aproximadamente de ocho semanas de edad, aproximadamente 300 g de peso corporal) en una dosis de 0.6 ml/rata. (La dosis del ingrediente activo es 20 mg/kg, n=3) . Se toman 0.25 ml de muestras sanguíneas a partir de la vena yugular en 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración. Se centrífuga la sangre y se analiza la concentración del ingrediente activo en plasma por HPLC. Se calcula el AUC en plasma por la regia trapezoidal. Se muestran los resultados en la Figura 3 y la Tabla 3.

Tabla 3 Ejemplo 4 Método experimental (1) El compuesto .'1-1. es usado como el ingrediente activo. Se prepara la presente preparación por disolver 50 mg/g (5%) del compuesto (1-1) en un vehículo aceitoso, compuesto con 5% de lecitina de fríjol de soya y 90% la mezcla de aceite (aceite de maíz y ODO) . Se prepara la preparación de referencia 1 por disolver 50 mg/ml del compuesto (1-1) en aceite de ODO. Se prepara la preparación de referencia 2 por disolver 50 mg/g del compuesto (1-1) en aceite de maíz. (2) Se administran la presente preparación y preparaciones de referencia preparadas como anteriormente oralmente a ratas en ayune (cepa Jcl-SD, macho, aproximadamente 8 semanas de edad, aproximadamente 300 g del peso corporal) en una dosis de 0.13 - ml/rata . (dosis del ingrediente activo 50 mg/kg, n=3) se toman 0.25 ml de muestras sanguíneas de la vena yugular en 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas 'después de la administración. Se centrífuga la sangre y se analiza la concentración del ingrediente activo en plasma por HPLC. Se calcula ' el AUC en plasma por regla trapezoidal. Se calcula la relación de AUC y la relación de C max por comparar al AUC y valores de C max en ia preparación de referencia, 1 la cual se asume como 1.00. Se muestran los resultados eñ la Tabla 4 y las Figuras 4 y 5.

Ejemplo 5 Método Experimental (1) Se usa el Compuesto (1-2) como el ingrediente activo. Se prepara la presente preparación por disolver 10 mg/g (1%) del ingrediente activo en vehículo de aceite, compuesto de 5% de lecitina de fríjol de soya, 47% de aceite de ajonjolí y 47% de ODO. Se prepara la preparación de referencia 1 por suspender 10 mg/ml (1%) del ingrediente activo en solución acuosa de metilcelulosa (98.5% de agua/0.5% de MC) y se prepara también la preparación de referencia 2 por disolver 10 mg/ml del ingrediente activo en ODO. (2) Se administran la presente preparación y dos preparaciones de referencia como anteriormente oralmente a ratas en ayuno y sin ayuno (cepa Jcl-SD, machos, aproximadamente de 8 semanas de edad, aproximadamente 300 g de peso corporal) en una dosis de 0.3 ml/rata. (dosis del ingrediente activo: -10 mg/kg, n=3) se toman 0.25 ml de muestras sanguíneas a partir de la vena yugular en 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración. Se centrífuga la sangre y se analiza la concentración del ingrediente activo en plasma por HPLC. Se calcula el valor de AUC en plasma por regla trapezoidal. - Sé muestran los resultados en la Tabla 5 y la Figura 6.

Ejemplo 6 Método Experimental (1) Se usa el Compuesto (1-1) como un ingrediente activo. Se prepara la presente preparación por disolver 5 mg/g (0.5%) del ingrediente active en vehículo _ de aceite, compuesto de 5% a 20% de tensioactivos y 94.5% a 79.50% de mezcla de aceite de Panacet 81C/ace te de ajonjolí (1/1) . Se prepara la preparación de referencia 1 por disolver 5 mg/g del ingrediente activo en Panacet 810 y en la preparación de referencia 2 se disuelven 5 mg/g del ingrediente activo en la mezcla de Panacet 810/ace?te de ajonjolí (1/1). (2) Se administran la presente preparación y las preparaciones - de referencia preparadas como anteriormente oralmente a ratas en ayuno (cepa Jcl-SD, machos, aproximadamente de 8 semanas de edaa, aproximadamente 300 g de peso corporal) en una dosis de Q.6 ml/rata. (dosis del ingrediente activo: 10 mg/kg, n=3) se toman 0.25 ml de muestras sanguíneas a partir de la vena yugular en 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración. Se centrífuga la sangre y se analiza la concentración del ingrediente activo en plasma por HPLC. Se calcula el valor de AUC por regla trapezoidal. Se muestran los resultados en la Tabla 6 y la Figura 7.

Tabla 7 Ejemplos 1 a 6 Se preparan las preparaciones de aceite como a continuación: Se mezclan con los siguientes ingredientes, después se disuelve el Compuesto (I) o se suspende para preparar las presentes preparaciones de aceite. Ejemplo 1 Compuesto (1-1) 10% Migliol 812 60% Aceite de aguacate 10% Monopalmitato de sorbitan 20% Ejemplo 2 Compuesto (1-2) 5 % Militol GM 30 % Aceite de maíz 60 % Mono'est'earato de polietilenglicol 5 % Ejemplo 3 Compuesto (1-1) - 12% 10 Panacet 34% Aceite de arachis 34% Aceite de ricino hidrogenado polioxietileno (40) Ejemplo 4 Compuesto (1-2) 5% 15 Coconard 65% Aceite de cártamo 29% Pluronic F87 1% Ejemplo 5 Compuesto (1-1) 0.5% 20 Acter Aceite de visón Lecitina hidrogenada 9.5% Ejemplo 6 Compuesto (1-2) 5% ODO - 45% Aceite de oliva 45% Lecitina de fríjol de soya 5% Aplicabilidad Industrial La composición farmacéutica que usa la preparación de aceite de la presente invención es útil para una composición farmacéutica oral ya que muestra BA superior y la BA no está influida escasamente por el tipo de comidas, con o sin alimentación, ingestión de dieta y una diferencia individual . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método, conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invenciór..

Claims

- KEIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una preparación de aceite caracterizada porque comprende un medicamento altamente lipofílico como un ingrediente activo, (i) un triglicé ido de cadena media y/o un éster de ácido graso de cadena media el propilenglicol, (ii) un triglicérido de cadena larga y (iii) un tensioactivo,
2. La preparación- de aceite de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada perqué el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (1) : en donde el anillo A, el anillo B y el anillo C son cada uno independientemente carbociclo aromático opcionalmente substituido o un heterociclo de 5- o 6 miembros opcionalmente substituido el cual se puede fusionar con el anillo de benceno. W1, W2 y/o WJ representa un enlace sencillo cuando el anillo A, el anillo B y/o el anillo C es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente substituide. X es un enlace sencillo, -0-, -CH;-, -NR1- en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo inferior o alquilcarbonilo inferior, o -S(0)p-, en donde p es un entero de 0 a 2, Y es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, alquenilo inferior opcionalmente substituido, alquinilo inferior opcionalmente substituido, acilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, ' cicloalquenilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituido, sulfamoilo opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o un heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido. R1 tomado junto con Y puede formar -(CH2)m-, (CH2)2-Q- (CH2)2- (en donde Q es CH2, 0, S o NR') , -CR'=CH-CH=CR', -CH=N-CH=CH-, N=CH-N=CH-, -C (=0) -0 (CH2) r-, -C (=0) -NR'-(CH2)r- o -C (=0) -NR'-N=CH- en donde m es 4 ó 5, r es 2 ó 3, R' es hidrógeno, alquilo inferior o alquenilo inferior. Y puede ser halógeno cuando X es -CH2- o -NR1-, Y puede ser alquilsulfonilo inferior opcionalmente substituido o arilsulfonilo opcionalmente substituido cuando X es -O- o -NR1-, uno de V1 y V2 es un enlace sencillo y el otro es un enlace sencillo, -O-, -NH-, 0CH2-, -CH20-, -CH=CH-, -C=C-, -CH(0R2)- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior, -C0-, -NHCHR3- o -CHR3NH- en donde R3 es hidrógeno o hidroxi, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente como un ingrediente activo,
3. La preparación_ de aceite de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque (i) el triglicérido de cadena media y/o el éster de ácido graso de cadena media el propilenglicol es una mezcla de triglicérido con ácido caprílicd y triglicérido con ácido cáprico.
4. La preparación de aceite de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque (ii) el triglicérido de cadena larga es un aceite vegetal .
5. La preparación de aceite- de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque (iii) el tensioactivo es lecitina.
6. La preparación de aceite de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el ingrediente activo es 0.1 a 20% en peso, la cantidad total de (i) un triglicérido de cadena media y/o un éster de ácido graso de cadena media de propilenglicol y (ii) un triglicérido de cadena larga es 60 a 99% en peso y (iii) un tensioactivo es 0.1 a 20% en peso, cada porcentaje que es la cantidad total de la preparación de aceite.
7. La preparación de aceite de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el ingrediente activo es 1 a 10% en peso, la cantidad total de (i) un triglicérido de cadena media y/o un éster de ácido graso de cadena media de propilenglicol y (ii) un triglicérido de cadena larga es 80 a 95% en peso y (iii) un tensioactivo es 1 a 10% en peso, cada porcentaje que es la cantidad total de la preparación de aceite,
8. "La preparación de aceite de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la relación en peso de (i) un triglicérido de cadena media y/o un éster de ácido graso de cadena media de propilenglicol y (ii) un triglicérido de cadena larga está en el intervalo de 97:3 a 10:90.
9. La preparación de aceite de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la relación en peso de (i) un triglicérido de cadena media y/o un éster de ácido graso de cadena media de propilenglicol y(ii) un triglicérido de cadena larga está en el intervalo de 70:30 a 30:70.
10. La preparación de aceite de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (la) : en donde R4 , R5, R6, R7 , R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14 y R . 15 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ' alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, carboxi o alcoxicarbonilo inferior, X1 y X2 son cada uno independientemente -O-, -CH2- o -NH-, Y1 -y Y2 son cada uno independientemente alquilo inferior opcionalmente substituido, arilo alquilo (inferior) opcionalmente substituido o alquenilo inferior opcionalmente substituido, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente,
11. La preparación de aceite de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula ALTAMENTE SOLUBLES EN GRASA RESUMEN DE LA INVENCIÓN Composiciones aceitosas las cuales contienen como el agente principal fármacos altamente solubles en grasa los cuales incluyen compuestos de la fórmula general (I), sales aceptables farmacéuticamente de les mismos, y solvatos de ambos, y cada uno contiene de (i) un triéster de glicerol con un ácido -graso de" cadena media y/o un éster de propilenglicol con un ácido graso de cadena media, (ii) un triéster de glicerol con un ácido graso de cadena larga, y (iii) un tensioactivo en donde los anillos A, 3 y C con cada uno un carbo o heterecielo aromático, opcionalmente substituido o similares, con 'la condición de que cuando uno o más de los anillos A, B y C son cada uno un heterociclo de 5 miembros, el 1, 2 y/o 3 correspondiente son cada uno un enlace; X es un enlace sencillo, -O-, -CH2-, -NH- o similares; y Y es alquilo inferior, alquenilo inferior o similares.