DE60316810T2 - 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazole und ihre verwendung als c-kit inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, die aus 2-(3-Aminoaryl)amino-4-arylthiazolen ausgewählt sind, die die Signaltransduktion selektiv modulieren, regulieren und/oder inhibieren, die von bestimmten nativen und/oder mutierten Tyrosinkinasen vermittelt wird, was eine Vielzahl von Erkrankungen von Menschen und Tieren in Verbindung zur Folge hat, wie Zellproliferations-, Stoffwechsel-, Allergie- und degenerative Erkrankungen. Insbesondere sind diese Verbindungen potente und selektive c-kit-Inhibitoren.
  • Tyrosinkinasen sind Proteine des Rezeptor-Typs oder Nicht-Rezeptor-Typs, die das terminale Phosphat von ATP zu Tyrosinresten übertragen, wodurch Signaltransduktionswege aktiviert oder deaktiviert werden. Von diesen Proteinen ist bekannt, dass sie an vielen Zellmechanismen beteiligt sind, was im Fall eines Bruchs zu Störungen führt, wie abnormer Zellproliferation und -wanderung sowie Entzündung.
  • Heute gibt es etwa 58 bekannte Rezeptortyrosinkinasen. Andere Tyrosinkinasen sind die wohl bekannten VEGF-Rezeptoren (Kim et al., Nature 362, S. 814–844, 1993), PDGF-Rezeptoren, c-kit und die FLK-Familie. Diese Rezeptoren können Signale an andere Tyrosinkinasen übertragen, einschließlich Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack usw.
  • Unter Tyrosinkinaserezeptoren ist c-kit von besonderem Interesse. Tatsächlich ist c-kit ein Schlüsselrezeptor, der Mastzellen aktiviert, von denen bewiesen wurde, dass sie direkt oder indirekt zahlreiche Pathologien zur Folge haben, für die der Anmelder WO 03/004007 , WO 03/004006 , WO 03/003006 , WO 03/003004 , WO 03/002114 , WO 03/002109 , WO 03/002108 , WO 03/002107 , WO 03/002106 , WO 03/002105 , WO 03/039550 , WO 03/035050 , WO 03/035049 , US 60/359652 und US 60/359651 eingereicht hat.
  • Es wurde festgestellt, dass Mastzellen, die in Geweben von Patienten vorliegen, die Entstehung von Erkrankungen, wie Autoimmunerkrankungen (rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen (inflammatory bowel diseases, IBD)), Allergieerkrankungen, Tumorangiogenese, Entzündungserkrankungen und interstitielle Zystitis, zur Folge haben oder daran beteiligt sind. Bei diesen Erkrankungen wurde festgestellt, dass Mastzellen an der Zerstörung von Geweben beteiligt sind, indem sie einen Cocktail verschiedener Proteasen und Mediatoren, wie Histamin, neutrale Proteasen, von Lipiden abgeleitete Mediatoren (Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene) und verschiedene Zytokine (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 und IFN-γ), abgeben.
  • Der c-kit-Rezeptor kann auch durch Mutationen konstitutiv aktiviert werden, was zu abnormer Zeltproliferation und zur Entwicklung von Erkrankungen wie Mastozytose und verschiedenen Karzinomen führt.
  • Aus diesem Grund wurde vorgeschlagen, c-kit zu targetieren, um die für diese Erkrankungen verantwortlichen Mastzellen abzureichern.
  • Das Hauptziel, das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, besteht folglich darin, potente und selektive Verbindungen zu finden, die Wildtyp- und/oder mutierte c-kit inhibieren können.
  • Viele verschiedene Verbindungen wurden als Tyrosinkinaseinhibitoren beschrieben, beispielsweise monocyclische, bicyclische oder heterocyclische Bisarylverbindungen ( WO 92/20642 ), Vinylen/Azaindol-Derivate ( WO 94/14808 ) und 1-Cyclopropyl-4-pyridylchinolone ( US 5,330,992 ), Styrylverbindungen ( US 5,217,999 ), styrylsubstituierte Pyridylverbindungen ( US 5,302,606 ), Selenoindole und Selenide ( WO 94/03427 ), tricyclische Polyhydroxyverbindungen ( WO 92/21660 ) und Benzylphosphonsäureverbindungen ( WO 91/15495 ), Pyrimidinderivate ( US 5,521,184 und WO 99/03854 ), Indolinonderivate und pyrrolsubstituierte Indolinone ( US 5,792,783 , EP 934 931 , US 5,834,504 , US 5,883,116 , US 5,883,113 , US 5,886,020 , WO 96/40116 und WO 00/38519 ) sowie monocyclische, bicyclische Bisaryl- und Heteroarylverbindungen ( EP 584 222 , US 5,656,643 und WO 92/20642 ), Chinazolinderivate ( EP 602 851 , EP 520 722 , US 3,772,295 und US 4,343,940 ) und Aryl- und Heteroarylchinazolin ( US 5,721,237 , US 5,714,493 , US 5,710,158 und WO 95/15758 ). Andere Tyrosinkinaseinhibitoren sind in WO 00/33842 , WO 00/75120 und US 3,192,255 beschrieben.
  • Keine dieser Verbindungen wurde jedoch als potente und selektive Inhibitoren von c-kit oder des c-kit-Wegs.
  • In Verbindung mit der vorliegenden Erfindung haben wir festgestellt, dass Verbindungen, die den 2-(3-Aminoaryl)amino-4-arylthiazolen entsprechen, potente und selektive Inhibitoren von c-kit oder c-kit-Weg sind. Diese Verbindungen sind gute Kandidaten für das Behandeln von Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen, Entzündungserkrankungen, Krebs und Mastozytose.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft folglich Verbindungen, die zu den 2-(3-Amino)arylamino-4-arylthiazolen gehören. Diese Verbindungen können die Signaltransduktion, die die Tyrosinphosphokinase c-kit und mutierte Formen davon einschließen, selektiv inhibieren.
  • In einer ersten Ausführungsform ist die Erfindung auf Verbindungen der Formel I ausgerichtet, die entweder freie Basenformen der Substanzen oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon darstellen können:
    Figure 00040001
    FORMEL I und wobei R1:
    • a) eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • b) ein Aryl, das durch eine Alkyl- oder Arylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • c) eine -CO-NH-R-, -CO-R''-, -CO-OR- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H oder einer Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl- und Cycloalkylgruppe ausgewählt sind, R'' aus einer Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppe ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, ist;
    R2 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R3 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R4 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R5 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R6 eine der folgenden ist:
    • (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt;
    • (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • iv) H, ein Halogen, das aus I, F, Cl oder Br ausgewählt ist; NH2, NO2 oder SO2-R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die eine oder mehrere Gruppen enthält, wie 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    und R7 eine der folgenden ist:
    • (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt;
    • (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • iv) H, ein Halogen, das aus I, F, Cl oder Br ausgewählt ist; NH2, NO2 oder SO2-R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die eine oder mehrere Gruppen enthält, wie 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform, wenn R1 die in c) oben dargestellte Bedeutung hat, ist die Erfindung auf Verbindungen der folgenden Formel ausgerichtet:
    Figure 00060001
    wobei R'' aus einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt ist, die gegebenenfalls durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt.
  • Unter den bestimmten Verbindungen, in denen R1 die wie in c) oben dargestellte Bedeutung hat, ist die Erfindung auf Amidin/Anilin-Verbindungen der folgenden Formel ausgerichtet:
    Figure 00070001
    wobei R H oder eine organische Gruppe, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    eine -SO2-R-Gruppe, wobei R ein Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine -CO-R- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H, einer Alkyl-, einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, das insbesondere aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, ist.
  • Unter den bestimmten Verbindungen, in denen R1 die wie in c) oben dargestellte Bedeutung hat, ist die Erfindung auf Amidin/Benzylamin-Verbindungen der folgenden Formel ausgerichtet:
    Figure 00080001
    wobei R H oder eine organische Gruppe, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    eine -SO2-R-Gruppe, wobei R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine -CO-R- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H oder einer Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl- und Cycloalkylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, ist.
  • Unter den Verbindungen der Formel I wird die Erfindung insbesondere von den Verbindungen der folgenden Formel II verkörpert:
    Figure 00090001
    FORMEL II wobei X R'' oder NRR' ist und wobei R und R' unabhängig aus einer Aryl-, einer Heteroaryl- oder einer Cycloalkylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, wie beispielsweise einem Halogen, das aus F, I, Cl und Br ausgewählt ist, und gegebenenfalls
    eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder einer Aryl-, einer Heteroaryl-, einer Alkyl- oder einer Cycloalkylgruppe, die mit einer Aryl-, einer Heteroaryl-, einer Alkyl- oder einer Cycloalkylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, wie beispielsweise einem Halogen, das aus F, I, Cl und Br ausgewählt ist, und gegebenenfalls eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, R'' aus einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt ist, die gegebenenfalls durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    R2 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R3 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R4 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R5 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R6 eine der folgenden ist:
    • (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt;
    • (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • iv) H, ein Halogen, das aus I, F, Cl oder Br ausgewählt ist; NH2, NO2 oder SO2-R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die eine oder mehrere Gruppen enthält, wie 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt.
  • In einer anderen Alternative kann der Substituent R6, der in der Formel II an Stellung 4 des Thiazolrings angebunden ist, stattdessen Stellung 5 des Thiazolrings belegen.
  • Unter den bevorzugten Verbindungen, die Formel II entsprechen, ist die Erfindung auf Verbindungen ausgerichtet, in denen X eine substituierte Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, die beispielsweise durch die unten gezeigten Strukturen a bis f dargestellt wird, wobei die gewellte Linie dem Punkt der Anlagerung an die Kernstruktur von Formel II entspricht:
    Figure 00110001
  • Unter den Gruppen a bis f ist X (siehe Formel II) vorzugsweise Gruppe d.
  • Des Weiteren betrifft die Erfindung unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I oder II die Verbindungen, in denen R2 und R3 Wasserstoff sind. Vorzugsweise ist R4 eine Methylgruppe und R5 ist H. Darüber hinaus ist R6 vorzugsweise eine 3-Pyridylgruppe (siehe Struktur g unten) oder eine 4-Pyridylgruppe (siehe Struktur h unten). Die gewellten Linien in den Strukturen g und h entsprechen dem Punkt der Anlagerung an die Kernstruktur von Formel I oder II.
  • Figure 00120001
  • Folglich zieht die Erfindung Folgendes in Erwägung:
    • 1- Eine Verbindung der Formel II, wie oben dargestellt, wobei X Gruppe d ist und R6 eine 3-Pyridylgruppe ist.
    • 2- Eine Verbindung der Formel II, wie oben dargestellt, wobei X Gruppe d ist und R4 eine Methylgruppe ist.
    • 3- Eine Verbindung der Formel I oder II, wie oben dargestellt, wobei R1 Gruppe d ist und R2 H ist.
    • 4- Eine Verbindung der Formel I oder II, wie oben dargestellt, wobei R1 Gruppe d ist und R3 H ist.
    • 5- Eine Verbindung der Formel I oder II, wie oben dargestellt, wobei R1 Gruppe d ist und R2 und/oder R3 und/oder R5 H sind.
    • 6- Eine Verbindung der Formel I oder II, wie oben dargestellt, wobei R6 eine 3-Pyridylgruppe ist und R3 eine Methylgruppe ist.
    • 7- Eine Verbindung der Formel I oder II, wie oben dargestellt, wobei R6 eine 3-Pyridylgruppe ist und R2 H ist.
    • 8- Eine Verbindung der Formel I oder II, wie oben dargestellt, wobei R2 und/oder R3 und/oder R5 H sind und R4 eine Methylgruppe ist.
    • 9- Eine Verbindung der Formel I oder II, wie oben dargestellt, wobei R2 und/oder R3 und/oder R5 H sind, R4 eine Methylgruppe ist und R6 eine 3-Pyridylgruppe ist.
  • Unter den Verbindungen der Formel II wird die Erfindung insbesondere von den Verbindungen verkörpert, wobei R2, R3, R5 Wasserstoff sind, die der folgenden Formel II-1 entsprechen:
    Figure 00130001
    FORMEL II-1 wobei X R oder NRR' ist und wobei R und R' unabhängig aus H oder einer organischen Gruppe ausgewählt sind, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    eine -SO2-R-Gruppe, wobei R ein Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine -CO-R- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H, einer Alkyl-, einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, das insbesondere aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    R4 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R6 eine der folgenden ist:
    • (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt;
    • (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • iv) H, ein Halogen, das aus I, F, Cl oder Br ausgewählt ist; NH2, NO2 oder SO2-R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die eine oder mehrere Gruppen enthält, wie 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt.
  • In einer anderen Alternative kann der Substituent R6, der in der Formel II an Stellung 4 des Thiazolrings angebunden ist, stattdessen Stellung 5 des Thiazolrings belegen.
  • Beispiele:
  • 002: N-(3-(4-(Pyridin-3-yl)thiazol-2-ylamino)-4-methylphenyl)-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzamid
    Figure 00140001
  • 003: 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
    Figure 00150001
  • 004: N-[4-Methyl-3-(4-phenylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00150002
  • 005: N-[3-([2,4']-Bithiazolyl-2'-ylamino)-4-methylphenyl]-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00150003
  • 006: 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyrazin-2-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
    Figure 00160001
  • 027: N-[4-Chlor-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00160002
  • 110: N-{3-[4-(4-Methoxyphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methyipiperazin-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00160003
  • 116: 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-{4-methyl-3-[4-(3-trifluormethylphenyl)thiazol-2-ylamino]phenyl}benzamid
    Figure 00160004
  • 124: N-{3-[4-(2,5-Dimethylphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00170001
  • 108: N-{3-[4-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00170002
  • 113: N-{3-[4-(3-Methoxyphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00170003
  • 063: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]isonicotinamid
    Figure 00180001
  • 064: 2,6-Dichlor-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]isonicotinamid
    Figure 00180002
  • 092: [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]cyclohexancarbonsäureamid
    Figure 00180003
  • 094: [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-1-methylcyclohexancarbonsäureamid
    Figure 00190001
  • 095: [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-tert.-butylcyclohexancarbonsäureamid
    Figure 00190002
  • Unter den Verbindungen der Formel II wird die Erfindung insbesondere von den Verbindungen verkörpert, wobei X eine Harnstoffgruppe, eine -CO-NRR'-Gruppe ist, die der [3-(Thiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff-Familie und der folgenden Formel II-2 entsprechen:
    Figure 00190003
    FORMEL II-2 wobei Ra, Rb unabhängig aus H oder einer organischen Gruppe ausgewählt sind, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine -SO2-R-Gruppe, wobei R ein Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine -CO-R- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H, einer Alkyl-, einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, das insbesondere aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    R4 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R6 eine der folgenden ist:
    • (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt;
    • (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • iv) H, ein Halogen, das aus I, F, Cl oder Br ausgewählt ist; NH2, NO2 oder SO2-R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die eine oder mehrere Gruppen enthält, wie 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt.
  • Beispiele
    • 009: 1-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00210001
      010: 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00210002
      011: 1-{4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-(4- trifluormethylphenyl)harnstoff
      Figure 00220001
      012: 1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00220002
      013: 1-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff
      Figure 00220003
      014: 4-{3-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]ureido}benzoesäureethylester
      Figure 00230001
      015: 1-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazo[-2-ylamino)phenyl]-3-thiophen-2-ylharnstoff
      Figure 00230002
      016: 1-Cyclohexyl-1-(N-cyclohexylformamid)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00230003
      017: 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00240001
      018: 1-(2-Iodphenyl)-1-(N-(2-iodphenyl)formamid)-3-{4-methyl-3-(4-pyridin-3- ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00240002
      019: 1-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00250001
      020: 1-(2-Iodphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00250002
      021: 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-3-{4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00250003
      022: 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00260001
      023: 1-(2-Fluorphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00260002
      hellbraunes Pulver Fp.: 203–206°C 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,24 (s, 3H); 6,98–7,00 (m, 2H); 7,10–7,23 (m, 3H); 7,40 (m, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,51 (m, 3H); 9,03 (s, 1H); 9,19 (s, 1H); 9,39 (s, 1H) 024: 1-(2-Chlorphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00270001
      025: 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff
      Figure 00270002
      weißes Pulver Fp.: 210–215°C 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,24 (s, 3H); 6,79 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 6,99 (m, 1H); 7,09–7,14 (m, 2H); 7,30 (m, 1H); 7,41 (t, J = 4,7 Hz, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,49–8,52 (m, 2H); 8,71 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,38 (s, 1H) 026: 1-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-p-tolylharnstoff
      Figure 00270003
      weißes Pulver Fp.: 238–240°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 2,29 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 7,05 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 7,10–1,16 (m, 3H); 7,42–7,49 (m, 3H); 7,53 (s, 1H); 8,35–8,62 (m, 5H); 9,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 9,43 (s, 1H)
  • Unter den Verbindungen der Formel II wird die Erfindung insbesondere von den Verbindungen verkörpert, wobei X eine substituierte Arylgruppe ist, die der N-[3-(Thiazol-2-ylamino)phenyl]amid-Familie und der folgenden Formel II-3 entsprechen:
    Figure 00280001
    FORMEL II-3 wobei Ra, Rb, Rc, Rd, Re unabhängig aus H oder einer organischen Gruppe ausgewählt sind, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine -SO2-R-Gruppe, wobei R ein Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine -CO-R- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H, einer Alkyl-, einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, das insbesondere aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; Ra, Rb, Rc, Rd, Rd auch
    • – ein Halogen wie I, Cl, Br und F
    • – eine NRR'-Gruppe, wobei R und R' H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – eine OR-Gruppe, wobei R H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine -SO2-R'-Gruppe, wobei R' ein Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – eine NRaCORb-Gruppe, wobei Ra und Rb H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – eine NRaCONRbRc-Gruppe, wobei Ra und Rb H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – ein COOR, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – ein CONRaRb, wobei Ra und Rb ein Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – ein NHCOOR, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – ein OSO2R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – ein NRaOSO2Rb, wobei Ra und Rb eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; Ra auch ein Wasserstoff sein kann; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – eine CN-Gruppe
    • – eine Trifluormethylgruppe sein können
    R4 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R6 eine der folgenden ist:
    • (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt;
    • (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann; iv) H, ein Halogen, das aus I, F, Cl oder Br ausgewählt ist; NH2, NO2 oder SO2-R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die eine oder mehrere Gruppen enthält, wie 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt.
  • Beispiele
    • 028: 3-Brom-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00340001
      029: 3-Iod-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00340002
      030: 4-Hydroxymethyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00340003
      031: 4-Amino-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00350001
      032: 2-Iod-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00350002
      033: 4-Iod-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00350003
      034: 4-(3-{4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]phenyl}ureido)benzoesäureethylester
      Figure 00360001
      035: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-[3-(4-trifluormethylphenyl)ureido]benzamid
      Figure 00360002
      036: 4-[3-(4-Bromphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00360003
      037: 4-Hydroxy-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00370001
      038: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-(3-thiophen-2-ylureido)benzamid
      Figure 00370002
      039: 4-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00370003
      040: 4-[3-(4-Methoxyphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00380001
      041: 4-[3-(4-Difluormethoxyphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00380002
      042: 4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]thiophen-2-sulfonsäurephenylester
      Figure 00380003
      043: 4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]-4-iodbenzolsulfonsäurephenylester
      Figure 00390001
      044: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-(thiophen-2-sulfonylamino)benzamid
      Figure 00390002
      braunes Pulver Fp.: 230–233°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 2,29 (s, 3H); 7,15–7,18 (m, 2H); 7,22–7,32 (m, 3H); 7,48 (m, 2H); 7,67 (dd, J = 1,3 Hz, J = 3,7 Hz, 1H); 7,90–7,96 (m, 3H); 8,38–8,42 (m, 1H); 8,51 (m, 1H); 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 9,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 9,44 (s, 1H); 10,12 (s, 1H); 10,82 (s, 1H) 045: 3-Fluor-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00390003
      grauweißer Schaum Fp.: 184–186°C 1H-NMR (CD3OD-d4): δ 2,23 (s, 3H); 7,12–7,14 (m, 2H); 7,20–7,23 (m, 2H); 7,30 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,66 (d, J = 1,0 Hz, 1H); 8,23 (m, 1H); 8,33 (m, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,98 (s, 1H) 046: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-pyridin-4-ylbenzamid
      Figure 00400001
      gelbes Pulver Fp.: 254–256°C 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,34 (s, 3H); 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,45–7,49 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,89–7,91 (m, 2H); 8,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 8,37–8,42 (m, 2H); 8,55 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 8,73–8,77 (m, 3H); 9,24 (s, 1H); 9,52 (s, 1H); 10,43 (s, 1H) 047: 4-Dimethylamino-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00400002
      beigefarbenes Pulver Fp.: 147–150°C 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,25 (s, 3H); 2,99 (s, 6H); 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,44–7,47 (m, 2H); 7,86–7,89 (m, 2H); 8,34–8,36 (m, 1H); 8,48–8,50 (m, 1H); 8,56–8,57 (m, 1H); 9,16 (s, 1H); 9,44 (s, 1H); 9,85 (s, 1H) 048: 2-Fluor-5-methyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00410001
      braunorangefarbenes Pulver Fp.: 103 – 106°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 2,26 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 7,17–7,47 (m, 7H); 8,29 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,9 Hz, 1H); 8,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,44 (s, 1H); 10,33 (s, 1H) 049: 4-tert.-Butyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00410002
      braunes Pulver Fp.: 145–150°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 1,32 (s, 9H); 2,04 (s, 3H); 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,35–7,44 (m, 2H); 7,46 (s, 1 H); 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,47 (dd, J = 1,5 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,15 (s, 1H) 050: 4-Isopropoxy-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00420001
      braunes Pulver Fp.: 154–155°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 1,34 (d, J = 5,9 Hz, 6H); 4,72 (Hept., J = 5,9 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,35–7,44 (m, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,94 (dd, J = 2,0 Hz, J = 6,7 Hz, 2H); 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,48 (dd, J = 3,3 Hz, J = 4,8 Hz, 1H); 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,4 (s, 1H) 051: [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäureamid
      Figure 00420002
      braunorangefarbenes Pulver Fp.: 130–132°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 2,23 (s, 3H); 6,10 (s, 2H); 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,25–7,55 (m, 6H); 8,26 (s, 1H); 8,45 (dd, J = 1,5 Hz, J = 4,7, 1H); 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 9,40 (s, 1H); 10,01 (s, 1H) 052: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzamid
      Figure 00430001
      beigegelbes Pulver Fp.: 75–80°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 2,10–2,25 (m, 4H); 2,50–2,60 (m, 2H); 3,19 (s, 3H); 3,41–3,48 (m, 4H); 4,00–4,06 (m, 2H); 7,00–7,11 (m, 2H); 7,22 – 7,35 (m, 6H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 8,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); 10,05 (s, 1H) 053: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-pyridin-4-ylbenzamid
      Figure 00430002
      braunes Pulver Fp.: Zers. 250°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 2,28 (s, 3H); 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,30–7,50 (m, 3H); 7,81 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 8,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 8,62–8,69 (m, 3H); 9,16 (s, 1H); 9,45 (s, 1H); 10,34 (s, 1H) 054: 3-Cyano-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00440001
      055: 2-Fluor-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-trifluormethylbenzamid
      Figure 00440002
      056: 4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]-3-fluorbenzolsulfonsäurephenylester
      Figure 00450001
      057: 4-Aminomethyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00450002
      058: 4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]-2-fluorbenzolsulfonsäurephenylester
      Figure 00450003
      059: 3-Methoxy-N-[4-methyl-3-(4-pyrid in-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00460001
      weißes Pulver Fp.: 76–79°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 2,32 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 7,22–7,25 (m, 2H); 7,44–7,58 (m, 4H); 8,28–8,35 (m, 1H); 8,52 (dd, J = 1,6 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 9,50 (s, 1H); 10,25 (s, 1H) 060: 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00460002
      beigebraunes Pulver Fp.: 128–130°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 2,15 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,35–2,41 (m, 4H); 3,18–3,24 (m, 4H); 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2K); 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,28–7,38 (m, 3H); 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2K); 8,20–8,25 (m, 1H); 8,40 (dd, J = 1,6 Hz, J = 4,7, 1H); 8,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 9,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,84 (s, 1H) 061: 3-Methyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00470001
      062: [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]biphenyl-3-carbonsäureamid
      Figure 00470002
      065: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-trifluormethylbenzamid
      Figure 00470003
      099: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzamid
      Figure 00480001
      100: 4-[3-(2,4-Dimethoxyphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00480002
      101: 4-[3-(2-Iodphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00480003
      102: 4-[3-(4-Fluorphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00490001
      105: 3-Brom-4-methyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00490002
      106: 4-Fluor-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00490003
      103: 4-Cyano-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00500001
      104: 4-Fluor-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00500002
  • Unter den Verbindungen der Formel II wird die Erfindung insbesondere von den Verbindungen verkörpert, wobei X eine substituierte Arylgruppe ist, die der 4-(4-substituierten-1-ylmethyl-N-[3-(Thiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid-Familie und der folgenden Formel II-4 entsprechen:
    Figure 00500003
    FORMEL II-4 wobei X ein Heteroatom, wie O oder N, ist
    wobei Ra, Rb, Rd, Re, Rf, Rg, Rh unabhängig aus H oder einer organischen Gruppe ausgewählt sind, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder eine NRR'-Gruppe, wobei R und R' H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder eine OR-Gruppe, wobei R H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine -SO2-R'-Gruppe, wobei R' ein Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder eine NRaCORb-Gruppe, wobei Ra und Rb H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder eine NRaCONRbRc-Gruppe, wobei Ra und Rb H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder ein COOR, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder ein CONRaRb, wobei Ra und Rb ein Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder ein NHCOOR, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – ein OSO2R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder ein NRaOSO2Rb, wobei Ra und Rb eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; Ra auch ein Wasserstoff sein kann; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder eine -SO2-R-Gruppe, wobei R ein Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine -CO-R- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H, einer Alkyl-, einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, das insbesondere aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    Ra, Rb, Rd, Re auch Halogen, wie Cl, F, Br, I oder Trifluormethyl, sein können;
    R4 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R6 eine der folgenden ist:
    • (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt;
    • (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • iv) H, ein Halogen, das aus I, F, Cl oder Br ausgewählt ist; NH2, NO2 oder SO2-R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die eine oder mehrere Gruppen enthält, wie 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt.
  • Beispiele
    • 066: 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00560001
      067: 3,5-Dibrom-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00560002
      068: 4-Diethylaminomethyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00570001
      069: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-morpholin-4-ylmethylbenzamid
      Figure 00570002
      070: 4-Dipropylaminomethyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00570003
      071: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-piperidin-1-ylmethylbenzamid
      Figure 00580001
      072: 4-[(Diisopropylamino)methyl]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00580002
      073: {4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]benzyl}carbaminsäure-tert.-butylester
      Figure 00580003
      074: 3-Fluor-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00590001
      075: 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-trifluormethylbenzamid
      Figure 00590002
      gelbe Kristalle Fp.: 118–120°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 2,22 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,34–2,50 (m, 8H); 3,74 (s, 2H); 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,41–7,49 (m, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,28–8,31 (m, 2H); 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,53 (dd, J = 1,3 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 8,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 9,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,53 (s, 1H); 10,49 (s, 1H) 076: 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00590003
      077: N-{3-[4-(4-Fluorphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid
      Figure 00600001
      078: 3-Brom-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00600002
      079: 3-Chlor-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00600003
      080: 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-4-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00610001
  • Figure 00610002
  • 082: 4-[1-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl-thiazol-2- ylamino)phenyl]benzamid 081: N-{3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-ylamino]}-4-methylphenyl-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid.
    Figure 00610003
    beigefarbenes Pulver Fp.: 153–155°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ = 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,15–3,25 (m, 9H); 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,35–7,47 (m, 5H); 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,47 (dd, J = 1,6 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 2,0, 1H); 9,15 (d, J = 0,6, 1H); 9,45 (s, 1H); 10,18 (s, 1H) 083: 4-(1-Methoxyethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2- ylamino)phenyl]benzamid
    Figure 00620001
    084: N-{4-Methyl-3-[4-(5-methylpyridin-3-yl)thiazol-2-ylamino]phenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00620002
    085: 3-Iod-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
    Figure 00630001
    086: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-[3-(4-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzamid
    Figure 00630002
    087: 3,5-Dibrom-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-[(3-morpholin-4-ylpropylamino)methyl]benzamid
    Figure 00630003
    107: 3,5-Dibrom-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-piperidin-1-ylmethylbenzamid
    Figure 00640001
    122: 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-2-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
    Figure 00640002
    111: N-{3-[4-(3-Fluorphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00640003
    118: N-{3-[4-(2-Fluorphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamide
    Figure 00650001
  • Unter Verbindungen der Formel II wird die Erfindung insbesondere von den Verbindungen verkörpert, wobei X eine arylsubstituierte Gruppe ist, die der 3-disubstituierten Amino-N-[3-(thiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid-Familie und der folgenden Formel II-5 entsprechen:
    Figure 00650002
    FORMEL II-5 wobei Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg unabhängig aus H oder einer organischen Gruppe ausgewählt sind, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder eine NRR'-Gruppe, wobei R und R' H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder eine OR-Gruppe, wobei R H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine -SO2-R'-Gruppe, wobei R' ein Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder eine NRaCORb-Gruppe, wobei Ra und Rb H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder eine NRaCONRbRc-Gruppe, wobei Ra und Rb H oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder ein COOR, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder ein CONRaRb, wobei Ra und Rb ein Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryloder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder ein NHCOOR, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – ein OSO2R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder ein NRaOSO2Rb, wobei Ra und Rb eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; Ra auch ein Wasserstoff sein kann; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    • – oder eine -SO2-R-Gruppe, wobei R ein Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine -CO-R- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H, einer Alkyl-, einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, das insbesondere aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    Ra, Rb, Rc, Re auch Halogen, wie Cl, F, Br, I oder Trifluormethyl, sein können;
    R4 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R6 eine der folgenden ist:
    • (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt;
    • (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • iv) H, ein Halogen, das aus I, F, Cl oder Br ausgewählt ist; NH2, NO2 oder SO2-R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die eine oder mehrere Gruppen enthält, wie 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine Oberstehende basische Stickstofffunktionalität trägt.
  • Beispiele
    • 088: 3-Dimethylamino-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00710001
      beigefarbenes Pulver Fp.: 197–198°C 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,32 (s, 3H); 3,03 (s, 6H); 6,97 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,23–7,56 (m, 7H); 8,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 8,53 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 8,63 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,48 (s, 1H); 10,15 (s, 1H) 089: 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid
      Figure 00710002
      beigefarbenes Pulver Fp.: 274–246°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 2,23 (s, 3H); 2,24–2,30 (m, 4H); 3,22–3,27 (m, 4H); 7,07–7,20 (m, 2H); 7,36–7,53 (m, 6H); 8,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,47 (d, J = 3,7 Hz, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 9,44 (s, 1H); 10,12 (s, 1H) 090: N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamid
      Figure 00720001
      beigefarbenes Pulver Fp.: 247–248°C 1H-NMR (CDCl3) δ = 1,50 (s, 3H); 3,15–3,18 (m, 4H); 3,79–3,82 (m, 3H); 6,85 (s, 1H); 7,00–7,30 (m, 7H); 7,41 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,46 (dd, J = 1,3 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 9,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H)
  • Unter den Verbindungen der Formel II wird die Erfindung insbesondere von den Verbindungen verkörpert, wobei X eine -OR-Gruppe ist, die der [3-(Thiazol-2-ylamino)phenyl]carbamat-Familie und der folgenden Formel II-6 entsprechen:
    Figure 00720002
    FORMEL II-6 wobei R unabhängig aus einer organischen Gruppe ausgewählt ist, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt;
    R4 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist;
    R6 eine der folgenden ist:
    • (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt;
    • (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann;
    • iv) H, ein Halogen, das aus I, F, Cl oder Br ausgewählt ist; NH2, NO2 oder SO2-R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die eine oder mehrere Gruppen enthält, wie 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt.
  • Beispiele
  • 097: [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyljcarbaminsäureisobutylester
    Figure 00740001
  • 098: 2-(2-Methyl-5-tert.-butoxycarbonylamino)phenyl-4-(3-pyridyl)thiazol
    Figure 00740002
  • In einer zweiten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zum Herstellen einer oben dargestellten Verbindung der Formel I ausgerichtet. Dies bedingt die Kondensation eines Substrats der allgemeinen Formel 10 mit einem Thioharnstoff des Typs 11.
    Figure 00740003
    11 a: X = NH-R1 10
    11 b: X = NH2
    11 c: X = NH-PG
    11 d: X = NO2
  • Substituent „L" in Formel 10 ist eine nucleofuge Abgangsgruppe in nucleophilen Substitutionsreaktionen (L kann beispielsweise aus Chlor, Brom, Iod, Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy usw. ausgewählt sein, wobei L vorzugsweise eine Bromgruppe ist).
  • Gruppe R1 in Formel 11a entspricht Gruppe R1, wie in Formel I beschrieben. Gruppe „PG" in Formel 11c ist eine geeignete Schutzgruppe eines Typs, der allgemein vom Fachmann verwendet wird.
  • Die Umsetzung von 10 mit 1a-d führt zu einem Produkt des Thiazol-Typs der Formel 12a-d.
    Figure 00750001
    • 12a: X = NH-R1
    • 12b: X = NH2
    • 12c: X = NH-PG
    • 12d: X = NO2
  • Formel 12a ist mit Formel I identisch. Folglich entspricht R1 in 12a R1 in Formel I.
  • Formel 12b beschreibt eine Vorläuferverbindung zu Verbindungen der Formel I, denen Substituent R1 fehlt. Folglich ist Substituent R1 in einer zweiten Phase der Synthese mit der freien Amingruppe in 12b verbunden, was zu der vollständigen Struktur führt, die von Formel I verkörpert wird: 12b + „R1" → I
  • Die Einführung von R1, deren Beschaffenheit wie auf Seite 3 für die allgemeine Formel I beschrieben ist, wird durch Anwendung von Standardreaktionen erzielt, die dem Fachmann wohl bekannt sind, wie Alkylierung, Acylierung, Sulfonylierung, Bildung von Harnstoffen usw.
  • Formel 12c beschreibt eine N-geschützte Variante von Verbindung 12b. Gruppe „PG" in Formel 12c stellt eine Schutzgruppe des Typs dar, der allgemein vom Fachmann verwendet wird. Folglich wird Gruppe PG in einer zweiten Phase der Synthese gespalten, um Verbindung 12c in Verbindung 12b umzuwandeln. Verbindung 12b wird anschließend zu Strukturen der Formel I, wie oben ausführlich beschrieben, weiterentwickelt.
  • Formel 12d beschreibt ein Nitroanalogon von Verbindung 12b. In einer zweiten Phase der Synthese wird die Nitrogruppe von Verbindung 12d mittels eines beliebigen der mehreren Verfahren, die vom Fachmann verwendet werden, reduziert, um die entsprechende Aminogruppe, nämlich Verbindung 12b, zu produzieren. Die so erhaltene Verbindung 12b wird anschließend zu Strukturen der Formel I, wie oben ausführlich beschrieben, weiterentwickelt.
  • Beispiele der Verbindungssynthese
  • Allgemein: Alle verwendeten Chemikalien waren handelsübliche Produkte zur Analyse. Dimethylformamid (DMF), Methanol (MeOH) waren wasserfreie Handelsqualität und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Dichlormethan und Tetrahydrofuran (THF) wurden vor Gebrauch unter einem Argonstrom frisch destilliert. Der Fortschritt der Reaktionen wurde mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von mit Kieselgel 60F 254 vorbeschichteten Fluka-DC-Platten, die unter UV-Licht sichtbar gemacht wurden. Multiplizitäten in 1H-NMR-Spekren werden als Singulett (s), breites Singulett (br s), Dublett (d), Triplett (t), Quadruplett (q) und Multiplett (m) angezeigt und das NMR-Spektrum wurde auf einem 300-MHz-Bruker-Spektrometer durchgeführt. 3-Bromacetylpyridin-HBr-Salz
    Figure 00770001
  • Dibrom (17,2 g, 108 mmol) wurde unter heftigem Rühren einer kalten (0°C) Lösung von 3-Acetylpyridin (12 g, 99 mmol) in Essigsäure, die 33 % HBr (165 ml) enthielt, zugetropft. Das heftig gerührte Gemisch wurde 2 Stunden auf 40°C und dann auf 75°C erwärmt. Nach 2 Stunden bei 75°C wurde das Gemisch abgekühlt und mit Ether (400 ml) verdünnt, um das Produkt auszufällen, das mittels Filtration gewonnen und mit Ether und Aceton gewaschen wurde, um weiße Kristalle (100 %) zu erhalten. Dieses Material kann aus Methanol und Ether umkristallisiert werden.
    IR (unverdünnt): 3108, 2047, 2982, 2559, 1709, 1603, 1221, 1035, 798 cm–1 – 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 5,09 (s, 2H, CH2Br); 7,88 (m, 1H, Pyridyl-H); 8,63 (m, 1H, Pyridyl-H); 8,96 (m, 1H, Pyridyl-H); 9,29 (m, 1H, Pyridyl-H). Methyl-[4-(1-N-methylpiperazino)methyl]benzoat
    Figure 00780001
  • Methyl-4-formylbenzoat (4,92 g, 30 mmol) und N-Methylpiperazin (3,6 ml, 32 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurden 2,5 ml Trifluoressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach langsamer Zugabe von Natriumcyanoborhydrid (2 g, 32 mmol) wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurde Wasser (10 ml) dem Gemisch zugesetzt, das weiter mit 1N-HCl auf pH = 6 – 7 angesäuert. Das Acetonitril wurde unter vermindertem Druck abgezogen und die restliche wässrige Lösung wurde mit Diethylether (4 × 30 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde dann durch Zugabe von wässriger 2,5-N-Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt (pH > 12). Das Rohprodukt wurde mit Essigsäureethylester (4 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um ein leicht gelbes Öl, das nach Reinigung mittels Kugelrohrdestillation (190°C) farblos wurde, in einer Ausbeute von 68 % zu liefern.
    IR (unverdünnt): 3322, 2944, 2802, 1721, 1612, 1457, 1281, 1122, 1012 – 1H-NMR (CDCl3) δ = 2,27 (s, 3H, NCH3); 2,44 (m, 8H, 2 × NCH2CH2N); 3,53 (s, 2H, ArCH2N); 3,88 (s, 3H, OCH3); 7,40 (d, 2H, J = 8,3 Hz, 2 × ArH); 7,91 (d, 2H, J 8,3 Hz, 2 × ArH) – 13C-NMR (CDCl3) δ = 45,8 (NCH3); 51,8 (OCH3); 52,9 (2 × CH2N); 54,9 (2 × CH2N); 62,4 (ArCH2N); 128,7 (2 × ArC); 129,3 (2 × ArC); 143,7 (ArC); 166,7 (ArCO2CH3) – MS CI (m/z) (%): 249 (M+1, 100 %). 2-Methyl-5-tert.-butoxycarbonylaminoanilin
    Figure 00790001
  • Eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (70 g, 320 mmol) in Methanol (200 ml) wurde über 2 Stunden einer kalten (–10°C) Lösung von 2,4-Diaminotoluol (30 g, 245 mmol) und Triethylamin (30 ml) in Methanol (15 ml) zugegeben. Der Umsetzung folgte Dünnschichtchromatographie (Hexan/Essigsäureethylester, 3:1) und sie wurde nach 4 Stunden durch Zugeben von 50 ml Wasser gestoppt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in 500 ml Essigsäureethylester gelöst. Diese organische Phase wurde mit Wasser (1 × 150 ml) und Kochsalzlösung (2 × 150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende hellbraune Feststoff wurde mit kleinen Mengen Diethylether gewaschen, um grauweiße Kristalle von 2-Methyl-5-tert.-butoxycarbonylaminoanilin in einer Ausbeute von 67 % zu erhalten.
    IR (unverdünnt): 3359; 3246; 2970; 1719; 1609; 1557; 1173; 1050 cm–1 – 1H-NMR (CDCl3): δ = 1,50 (s, 9H, tBu); 2,10 (s, 3H, ArCH3); 3,61 (br s, 2H, NH2); 6,36 (br s, 1H, NH); 6,51 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 2,3 Hz, ArH); 6,92 (d, 1H, J = 7,9 Hz, ArH); 6,95 (s, 1H, ArH) – 13C-NMR (CDCl3) δ = 16,6 (ArCH3); 28,3 (C(CH3)3); 80,0 (C(CH3)3); 105,2 (ArC); 108,6 (ArC); 116,9 (ArC); 130,4 (ArC-CH3); 137,2 (ArC-NH); 145,0 (ArC-NH2); 152,8 (COOtBu)
    MS ESI (m/z) (%): 223 (M+1), 167 (55, 100 %). N-(2-Methyl-5-tert.-butoxycarbonylamino)phenylthioharnstoff
    Figure 00800001
  • Benzoylchlorid (5,64 g, 80 mmol) wurde einer gut gerührten Lösung von Ammoniumthiocyanat (3,54 g, 88 mmol) in Aceton (50 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde 15 Min zum Rückfluss erhitzt, dann wurde das Hydrobromidsalz von 2-Methyl-5-tert.-butoxycarbonylaminoanilin (8,4 g, 80 mmol) langsam in Portionen zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser (350 ml) gegossen und der hellgelbe Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert. Dieser rohe Feststoff wurde dann 45 Min in 70 ml 2,5N-Natriumhydroxidlösung zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Ammoniumhydroxid basisch eingestellt. Der Niederschlag von rohem Thioharnstoff wurde mittels Filtration gewonnen und in 150 ml Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Hexan/Essigsäureethylester, 1:1) gereinigt, um 63 % N-(2-Methyl-5-tert.-butoxycarbonylamino)phenylthioharnstoff als einen weißen Feststoff zu liefern.
    IR (unverdünnt): 3437, 3292, 3175, 2983, 1724, 1616, 1522, 1161, 1053 cm–1 – 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 1,46 (s, 9H, tBu); 2,10 (s, 3H, ArCH3); 3,60 (br s, 2H, NH2); 7,10 (d, 1H, J = 8,29 Hz, ArH); 7,25 (d, 1H, J = 2,23 Hz, ArH); 7,28 (d, 1H, J = 2,63 Hz, ArH); 9,20 (s, 1H, ArNH); 9,31 (s, 1H, ArNH) – 13C-NMR (DMSO-d6) δ = 25,1 (ArCH3); 28,1 (C(CH3)3); 78,9 (C(CH3)3); 116,6 (ArC); 117,5 (ArC); 128,0 (ArC); 130,4 (ArC-CH3); 136,5 (ArC-NH); 137,9 (ArC-NH); 152,7 (COOtBu); 181,4 (C=S) – MS Cl (m/z): 282 (M+1, 100 %); 248 (33); 226 (55); 182 (99); 148 (133); 93 (188). 2-(2-Methyl-5-tert.-butoxycarbonylamino)phenyl-4-(3-pyridyl)thiazol
    Figure 00810001
  • Ein Gemisch von 3-Bromacetylpyridin-HBr-Salz (0,81 g, 2,85 mmol), N-(2-Methyl-5-tert.-butoxycarbonylamino)phenylthioharnstoff (0,8 g, 2,85 mmol) und KHCO3 (~ 0,4 g) in Ethanol (40 ml) wurde 20 Stunden auf 75°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert (Abziehen von KHCO3) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in CHCl3 (40 ml) gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie-Reinigung des Rückstands (Hexan/Essigsäureethylester, 1:1) ergab das gewünschte Thiazol in einer Ausbeute von 70 % als einen orangefarbenen Feststoff.
    IR (unverdünnt): 3380, 2985, 2942, 1748, 1447, 1374, 1239, 1047, 938 – 1H-NMR (CDCl3) δ = 1,53 (s, 9H, tBu); 2,28 (s, 3H, ArCH3); 6,65 (s, 1H, Thiazol-H); 6,89 (s, 1H); 6,99 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz); 7,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,35 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, 4,9 Hz); 8,03 (s, 1H); 8,19 (dt, 1H, J = 1,9 Hz, 7,9 Hz); 8,54 (br s, 1H, NH); 9,09 (s, 1H, NH) – 13C-NMR (CDCl3) δ = 18,02 (ArCH3); 29,2 (C(CH3)3); 81,3 (C(CH3)3); 104,2 (Thiazol-C); 111,6; 115,2; 123,9; 124,3; 131,4; 132,1; 134,4; 139,5; 148,2; 149,1; 149,3; 153,6; 167,3 (C=O) – MS CI (m/z) (%): 383 (M+1, 100 %); 339 (43); 327 (55); 309 (73); 283 (99); 71 (311). 2-(2-Methyl-5-amino)phenyl-4-(3-pyridyl)thiazol
    Figure 00820001
  • 2-(2-Methyl-5-tert.-butoxycarbonylamino)phenyl-4-(3-pyridyl)thiazol (0,40g, 1,2 mmol) wurde in 10 ml 20%-iger TFA/CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Schicht wurde mit wässriger 1N-Natriumhydroxidlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um 2-(2-Methyl-5-amino)phenyl-4-(3-pyridyl)thiazol als einen orangefarbenen Feststoff in einer Ausbeute von 95 % zu liefern. Dieses Rohprodukt wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Eine 2M-Lösung von Trimethylaluminium in Toluol (2,75 ml) wurde einer kalten (0°C) Lösung von 2-(2-Methyl-5-amino)phenyl-4-(3-pyridyl)thiazol (0,42 g, 1,5 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) unter Argonatmosphäre zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Methyl-4-(1-N-methylpiperazino)methylbenzoat (0,45 g, 1,8 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) wurde langsam zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und durch Zutropfen einer wässrigen 4N-Natriumhydroxidlösung (3 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (3 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. (2-(2-Methyl-5-amino)phenyl-4-(3-pyridyl)thiazol) wird nach Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 3:1) in 72 % erhalten.
    IR (unverdünnt): 3318, 2926, 1647, 1610, 1535, 1492, 1282, 1207, 1160, 1011, 843 – 1H-NMR (CDCl3) δ = 2,31 (br s, 6H, ArCH3 + NCH3); 2,50 (br s, 8H, 2 × NCH2CH2N); 3,56 (s, 2H, ArCH2N); 6,89 (s, 1H, Thiazol-H); 7,21–7,38 (m, 4H); 7,45 (m, 2H); 7,85 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 8,03 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,52 (br s, 1H); 9,09 (s, 1H, NH) – 13C-NMR (CDCl3) δ = 17,8 (ArCH3); 46,2 (NCH3); 53,3 (NCH2); 55,3 (NCH2); 62,8 (ArCH2N); 99,9 (Thiazol-C); 112,5; 123,9; 125,2; 127,5; 129,6; 131,6; 133,7; 134,0; 137,6; 139,3; 142,9; 148,8; 149,1; 166,2 (C=O); 166,7 (Thiazol-C-NH) – MS CI (m/z) (%): 499 (M+H, 100 %); 455 (43); 430 (68); 401 (97); 374 (124); 309 (189); 283 (215); 235 (263); 121 (377); 99 (399).
  • In einer dritten Ausführungsform betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Verbindung, die eine Verbindung, wie oben dargestellt, umfasst.
  • Ein solches Arzneimittel kann die Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung annehmen, die zur oralen Verabreichung eingerichtet ist und die unter Verwendung pharmazeutisch unbedenklicher Trägerstoffe, die in der Technik wohl bekannt sind, in geeigneten Dosierungen formuliert werden kann. Solche Trägerstoffe ermöglichen, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen zur Einnahme durch den Patienten formuliert werden. Neben den Wirkstoffen können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthalten, die Vehikel und Hilfsmittel umfassen, die das Verarbeiten der Wirkverbindungen in Präparate erleichtern, die pharmazeutisch verwendet werden können. Weitere Einzelheiten zu Techniken zur Formulierung und Verabreichung lassen sich in der neuesten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA) finden.
  • Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch die Form einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur topischen Verabreichung annehmen.
  • Solche Zusammensetzungen können in Form eines Gels, einer Paste, einer Salbe, einer Creme, einer Lotion, einer flüssigen Suspension, von wässrigen, wässrig-alkoholischen oder öligen Lösungen oder Dispersionen des Lotions- oder Serumtyps oder wasserfreien oder lipophilen Gelen oder Emulsionen mit flüssiger oder halbfester Konsistenz des Milchtyps, die durch Dispergieren einer Fettphase in einer wässrigen Phase oder umgekehrt erhalten wurden, oder Suspensionen oder Emulsionen mit fester, halbfester Konsistenz des Creme- oder Geltyps oder alternativ Mikroemulsionen, Mikrokapseln, Mikroteilchen oder bläschenförmige Dispersionen des ionischen und/oder nichtionischen Typs dargereicht werden. Diese Zusammensetzungen werden nach Standardverfahren hergestellt.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst einen beliebigen Bestandteil, der allgemein in der Dermatologie und Kosmetik verwendet wird. Sie kann mindestens einen Bestandteil umfassen, der aus hydrophilen oder lipophilen Geliermitteln, hydrophilen oder lipophilen Wirkstoffen, Konservierungsmitteln, Emollientien, die Viskosität erhöhenden Polymeren, Feuchthaltemitteln, Tensiden, Konservierungsmitteln, Antioxidantien, Lösemitteln und Füllstoffen, Antioxidantien, Lösemitteln, Duftstoffen, Füllstoffen, Lichtschutzmitteln, Bakteriziden, Geruchsabsorbern und Farbmitteln ausgewählt ist.
  • Als Öle, die in der Erfindung verwendet werden können, können Mineralöle (flüssiges Paraffin), Pflanzenöle (flüssige Fraktion von Schibutter, Sonnenblumenöl), tierische Öle, synthetische Öle, Silikonöle (Cyclomethicon) und fluorierte Öle erwähnt werden. Fettalkohole, Fettsäuren (Stearinsäure) und Wachse (Paraffin, Camaubawachs, Bienenwachs) können ebenfalls als fettige Substanzen verwendet werden.
  • Als Emulgatoren, die in der Erfindung verwendet werden können, werden Glycerinstearat, Polysorbat 50 und das PEG-6/PEG-32/Glykolstearat-Gemisch in Betracht gezogen.
  • Als hydrophile Geliermittel können Carboxyvinylpolymere (Carbomer), Acrylcopolymere wie Acrylat-/Alkylacrylatcopolymere, Polyacrylamide, Polysaccharide wie Hydroxypropylcellulose, Tone und natürliche Gummen erwähnt werden und als lipophile Geliermittel können modifizierte Tone wie Bentone, Metallsalze von Fettsäuren wie Aluminiumstearate und hydrophobes Siliciumdioxid oder alternativ Ethylcellulose und Polyethylen erwähnt werden.
  • Als hydrophile Wirkstoffe können Proteine oder Proteinhydrolysate, Aminosäuren, Polyole, Harnstoff, Allantoin, Zucker und Zuckerderivate, Vitamine, Stärke und Pflanzenextrakte, insbesondere jene von Aloe Vera, verwendet werden.
  • Als lipophile Wirkstoffe können Retinol (Vitamin A) und dessen Derivate, Tocopherol (Vitamin E) und dessen Derivate, essentielle Fettsäuren, Ceramide und etherische Öle verwendet werden. Diese Mittel fügen bei Verwendung zusätzliche Feuchtigkeit spendende oder Haut glättende Merkmale hinzu.
  • Darüber hinaus kann ein Tensid in die Zusammensetzung eingebunden werden, um eine tiefere Penetration der Verbindung bereitzustellen, die Mastzellen abreichern kann, wie ein Tyrosinkinaseinhibitor, vorzugsweise ein c-kit-Inhibitor.
  • Unter den in Betracht gezogenen Bestandteilen umfasst die Erfindung die Penetration fördernde Mittel, die beispielsweise aus der Gruppe bestehend aus Mineralöl, Wasser, Ethanol, Triacetin, Glycerin und Propylenglykol ausgewählt sind; Kohäsionsmittel, die beispielsweise aus der Gruppe bestehend aus Polyisobutylen, Polyvinylacetat und Polyvinylalkohol ausgewählt sind, und Verdickungsmittel.
  • Chemische Verfahren zum Fördern der topischen Absorption von Arzneimitteln sind in der Technik wohl bekannt. Zum Beispiel zählen zu Verbindung mit die Penetration fördernden Eigenschaften Natriumlaurylsulfat (P. H. Dugard und R. J. Sheuplein, „Effects of Tonic Surfactants an the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study", J. Nest. Dermatol., Bd. 60, S. 263–69, 1973), Laurylaminoxid (Johnson et. al., US 4,411,893 ), Azon (Rajadhyaksha, US 4,405,616 und 3,989,816 ) und Decylmethylsulfoxid (D. L. Sekura und J. Scala, „The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides", Pharmacology of the Skin, Advances In Biology of Skin, (Appleton-Century Craft) Bd. 12, S. 257–269, 1972). Es wurde beobachtet, dass das Erhöhen der Polarität der Kopfgruppe in amphoteren Molekülen deren die Penetration fördernden Eigenschaften steigert, jedoch mit dem Nachteil der Erhöhung von deren die Haut reizenden Eigenschaften (E. R. Cooper und B. Berner, „Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects", Surfactant Science Series, Bd. 16, Hrsg. M. M. Reiger (Marcel Dekker, Inc.), S. 195–210, 1987).
  • Eine zweite Klasse von chemischen Verstärkern wird allgemein als Cosolventien bezeichnet. Diese Materialien werden verhältnismäßig einfach topisch absorbiert und erzielen für einige Arzneimittel mittels einer Vielfalt von Mechanismen eine Förderung der Permeation. Ethanol (Gale et. al., US-Pat. Nr. 4,615,699 und Campbell et. al., US-Pat. Nr. 4,460,372 und 4,379,454 ), Dimethylsulfoxid ( US 3,740,420 und 3,743,727 und US 4,575,515 ) und Glycerinderivate ( US 4,322,433 ) sind einige Beispiele von Verbindungen, die eine Fähigkeit zum Fördern der Absorption verschiedener Verbindungen aufgezeigt haben.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch zur Verabreichung mit aerosolisierten Formulierungen an Zielbereiche der Atemwege eines Patienten konzipiert sein.
  • Vorrichtungen und Methoden zum Abgeben von aerosolisierten Schüben einer Formulierung eines Arzneimittels sind in US 5,906,202 offenbart. Formulierungen sind vorzugsweise Lösungen, z. B. wässrige Lösungen, ethanolische Lösungen, wässrige/ethanolische Lösungen, Kochsalzlösungen, kolloidale Suspensionen und mikrokristalline Suspensionen. Zum Beispiel umfassen aerosolisierte Teilchen den oben erwähnten Wirkbestandteil und einen Trägerstoff (z. B. ein pharmazeutisch aktives Arzneimittel zur Einatmung und ein pharmazeutisch aktiver Trägerstoff zur Einatmung), die beim Zwängen der Formulierung durch eine Düse gebildet werden, wobei die Düse vorzugsweise in Form einer flexiblen porösen Membran ist. Die Teilchen weisen eine Größe auf, die ausreichend klein ist, so dass, wenn die Teilchen gebildet werden, eine ausreichende Zeitspanne lang in der Luft schweben bleiben, so dass der Patient die Teilchen in die Lungen des Patienten einatmen kann.
  • Die Erfindung umfasst die in US 5,556,611 beschriebenen Systeme:
    • – Flüssiggassysteme (ein verflüssigtes Gas wird als Treibgas (z. B. FCKW mit niedrigem Siedepunkt oder Propan, Butan) in einem Druckbehälter verwendet),
    • – Suspensionsaerosol (die Wirksubstanzteilchen werden in fester Form in der flüssigen Treibmittelphase suspendiert),
    • – Druckgassystem (ein komprimiertes Gas wie Stickstoff, Kohlendioxid, Distickstoffmonoxid, Luft wird verwendet).
  • Folglich wird das pharmazeutische Präparat erfindungsgemäß derart hergestellt, dass die Wirksubstanz in einem geeigneten, nicht toxischen Medium gelöst oder dispergiert wird und die Lösung oder Dispersion zu einem Aerosol zerstäubt wird, d. h. äußerst fein in einem Trägergas verteilt wird. Dies ist beispielsweise in Form von Aerosoltreibgaspackungen, Pumpsprays oder andere an sich bekannten Vorrichtungen zur Flüssigkeitsvernebelung und Feststoffvernebelung, die insbesondere eine genaue individuelle Dosierung ermöglichen, technisch möglich.
  • Folglich ist die Erfindung auch auf Aerosolvorrichtungen, die die wie oben definierte Verbindung und eine solche Formulierung, umfassen, vorzugsweise mit Dosierventilen, ausgerichtet.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch zur intranasalen Verabreichung gedacht sein.
  • In dieser Hinsicht wird der Durchschnittsfachmann pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe zum Verabreichen der Verbindung an Nasenschleimhautoberflächen einfach zu schätzen wissen. Diese Trägerstoffe werden in der 16. Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, hrsg. von Arthur Osol, beschrieben, deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Die Wahl adäquater Trägerstoffe hängt von der besonderen Art der Verabreichung ab, die in Erwägung gezogen wird. Zur Verabreichung Ober die oberen Atemwege kann die Zusammensetzung zu einer Lösung, z. B. Wasser oder isotonische Kochsalzlösung, gepuffert oder ungepuffert, oder als eine Suspension, zur intranasalen Verabreichung als Tropfen oder als ein Spray formuliert werden. Vorzugsweise sind solche Lösungen oder Suspensionen in Bezug auf Nasenausscheidungen isotonisch und weisen in etwa den gleichen pH-Wert auf, der z. B. von etwa pH 4,0 bis etwa pH 7,4 oder von pH 6,0 bis pH 7,0 reicht. Puffer sollen physiologisch kompatibel sein und beinhalten, lediglich beispielhaft, Phosphatpuffer. Zum Beispiel wird ein repräsentatives die Nase abschwellendes Mittel als auf einen pH-Wert von etwa 6,2 gepuffert beschrieben (Remington's, ebenda, auf Seite 1445). Der Durchschnittsfachmann kann selbstverständlich einen geeigneten Kochsalzgehalt und einen geeigneten pH-Wert für einen ungefährlichen wässrigen Trägerstoff zur nasalen Verabreichung und/oder Verabreichung an die oberen Atemwege leicht ermitteln.
  • Zu üblichen intranasalen Trägerstoffen, einschließlich Nasengele, -cremes, -pasten oder -salben mit einer Viskosität von z. B. von etwa 10 bis etwa 3000 cP oder von etwa 2500 bis 6500 cP oder mehr, können ebenfalls dazu verwendet werden, einen länger anhaltenden Kontakt mit Nasenschleimhautoberflächen zu liefern. Solche viskosen Trägerstoffformulierungen können, lediglich beispielhaft, auf Alkylcellulosen und/oder anderen biologisch verträglichen Trägerstoffen mit einer hohen Viskosität, die in der Technik wohl bekannt sind (siehe z. B. Remington's, oben zitiert), basieren. Eine bevorzugte Alkylcellulose ist z. B. Methylcellulose in einer Konzentration, die von etwa 5 bis etwa 1000 oder mehr mg pro 100 ml Trägerstoff reicht. Eine mehr bevorzugte Konzentration von Methylcellulose ist, lediglich beispielhaft, von etwa 25 bis etwa mg pro 100 ml Trägerstoff.
  • Weitere Bestandteile, wie in der Technik bekannte Konservierungsmittel, Farbstoffe, Gleit- oder viskose Mineral- oder Pflanzenöle, Duftstoffe, natürliche oder synthetische Pflanzenextrakte wie aromatische Öle und Feuchthaltemittel und die Viskosität erhöhende Mittel wie z. B. Glycerin können ebenfalls eingebunden werden, um der Formulierung weitere Viskosität, Feuchtigkeitszurückbehaltung und eine angenehme Struktur und einen angenehmen Geruch zu verleihen. Zur nasalen Verabreichung von erfindungsgemäßen Lösungen oder Suspensionen stehen in der Technik verschiedene Vorrichtungen zur Erzeugung von Tropfen, Tröpfchen und Sprays zur Verfügung.
  • Ein Spender zum Abgeben einer zuvor bemessenen Einheitsdosierung, der einen Tropfer oder eine Sprühvorrichtung enthält, der bzw. die eine Lösung oder Suspension zur Abgabe als Tropfen oder als ein Spray enthält, wird hergestellt, enthält eine oder mehrere Dosen des zu verabreichenden Arzneimittels und ist eine weitere Aufgabe der Erfindung. Die Erfindung beinhaltet außerdem ein Kit, das eine oder mehrere dehydratisierte Einheitsdosen der Verbindung, zusammen mit etwaigen erforderlichen Salzen und/oder Puffern, Konservierungsmitteln, Farbstoffen und dergleichen enthält, die zur Herstellung einer Lösung oder Suspension durch Zugabe einer geeigneten Wassermenge bereit ist bzw. sind.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist auf die Verwendung der Verbindung zum Herstellen eines Arzneimittels ausgerichtet. Anders ausgedrückt, die Erfindung umfasst ein Verfahren zum Behandeln einer Erkrankung, die mit einer unregulierten c-kit-Transduktion zusammenhängt, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer wie oben definierten Verbindung an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
  • Insbesondere ist die Erfindung auf ein Verfahren zum Behandeln einer Erkrankung ausgerichtet, die aus Autoimmunerkrankungen, Allergieerkrankungen, Knochenverlust, Krebsarten wie Leukämie und GIST, Tumorangiogenese, Entzündungserkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen (inflammatory bowel diseases, IBD), interstitieller Zystitis, Mastozytose, Infektionserkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Fibrose, Diabetes und ZNS-Erkrankungen ausgewählt ist, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer oben dargestellten Verbindung an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen sind zum Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, die mit einer unregulierten c-kit-Transduktion zusammenhängen, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt:
    • – Tumorleiden, wie Mastozytose, Mastozytose des Hunds, gastrointestinaler Stromatumor („GIST") des Menschen, kleinzelliger Lungenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, Myelodysplasiesyndrom, chronische myeloische Leukämie, kolorektale Karzinome, Magenkarzinome, gastrointestinale Stromatumore, Hodenkarzinome, Glioblastome, feste Tumore und Astrozytome.
    • – Tumorangiogenese.
    • – Stoffwechselerkrankungen, wie Diabetes mellitus und dessen chronische Komplikationen; Typ-II-Diabetes; Hyperlipidämien und Dyslipidämien; Atherosklerose; Hypertonie und Herz-Kreislauf-Erkrankung.
    • – Allergieerkrankungen, wie Asthma, allergische Rhinitis, allergische Sinusitis, anaphylaktisches Syndrom, Nesselsucht, angioneurotisches Ödem, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Erythema multiforme, kutane nekrotisierende Venulitis und Insektenstichentzündung und Befall mit blutsaugenden Parasiten.
    • – interstitieller Zystitis.
    • – Knochenverlust (Osteoporose).
    • – Entzündungserkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Konjunktivitis, Bechterew-Krankheit, Osteoarthrose, Gichtarthritis und andere Arthritisleiden.
    • – Autoimmunerkrankungen, wie multiple Sklerose, Psoriasis, Darmentzündungserkrankung, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis und Polyarthritis, lokale und systemische Sklerodermia, systemischer Lupus erythematodes, diskoider Lupus erythematodes, Hautlupus, Dermatomyositis, Polymyositis, Sjögren-Syndrom, Panarteritis nodosa, autoimmune Enteropathie sowie proliferative Glomerulonephritis.
    • – Graft-versus-Rost-Erkrankung oder Transplantatabstoßung in einer beliebigen Organtransplantation, einschließlich Niere, Pankreas, Leber, Herz, Lunge und Knochenmark.
    • – andere Autoimmunerkrankungen, die von der Erfindung umfasst werden, aktive chronische Hepatitis und chronisches Müdigkeitssyndrom.
    • – subepidermale blasenziehende Erkrankungen, wie Blasensucht.
    • – Vaskulitis.
    • – mit Melanozytendysfunktion verbundene Erkrankungen, wie Hypermelanose, die aus Melanozytendysfunktion resultiert und Linsenmal, Solar- und seniler Lentigo, Dubreuilh-Krankheit, Muttermale sowie maligne Melanome beinhaltet. In dieser Hinsicht umfasst die Erfindung die Verwendung der oben definierten Verbindungen zum Herstellen eines Arzneimittels oder einer kosmetischen Zusammensetzung zum Bleichen menschlicher Haut.
    • – ZNS-Erkrankungen, wie psychiatrische Störungen, Migräne, Schmerz, Gedächtnisverlust und Nervenzellendegeneration. Insbesondere ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung der folgenden Erkrankungen geeignet: Depression, einschließlich Dysthymie, Zyklothymie, bipolarer Depression, schwerer oder „melancholischer" Depression, atypischer Depression, refraktärer Depression, saisonbedingter Depression, Anorexie, Bulimie, prämenstruellem Syndrom, Postmenopausensyndrom, anderer Syndrome, wie geistige Verlangsamung und Konzentrationsverlust, pessimistische Sorge, Agitiertheit, Selbstentwertung, verminderter Sexualtrieb, Schmerz, einschließlich akuter Schmerz, postoperativer Schmerz, chronischer Schmerz, nozizeptiver Schmerz, Krebsschmerz, neuropathischer Schmerz, psychogener Schmerzsyndrome, Angstneurosen, einschließlich Angst, die mit Hyperventilation und Herzrhythmusstörungen verbunden ist, Phobien, obsessivkompulsive Störung, akute Belastungsreaktion, akute Stressreaktion, generalisierte Angstneurose, psychiatrische Notfälle, wie Angstanfälle, einschließlich Psychose, paranoide Syndrome, Konversionsneurosen, Phobien, Manie, Delirium, dissoziative Episoden, einschließlich dissoziativer Amnesie, dissoziativer Fugue und dissoziativer Identitätsstörung, Depersonalisation, Katatonie, plötzliche Anfalle, schwere psychiatrische Notfälle, einschließlich Suizidverhalten, Selbstvernachlässigung, gewalttätigem oder aggressivem Verhalten, Trauma, Borderline-Persönlichkeit und akute Psychose, Schizophrenie, einschließlich paranoider Schizophrenie, hebephrener Schizophrenie und undifferenzierter Schizophrenie,
    • – neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chores Huntington, der Prionerkrankungen, Motoneuronerkrankung (Motor Neurone Disease, MND) und amyotropher Lateralsklerose (ALS).
    • – Substanzanwendungsstörungen, wie hierin erwähnt, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Drogenabhängigkeit, Drogengewöhnung, Drogenabhängigkeit, Entzugssyndrom und Überdosis.
    • – Hirnischämie
    • – Fibrose
    • – fazioskapulohumerale Form der Dystrophia musculorum progressiva
  • Im Hinblick auf Mastozytose erwägt die Erfindung die Verwendung der wie oben definierten Verbindungen zum Behandeln der unterschiedlichen Kategorien, die wie folgt klassifiziert werden können:
    Die Kategorie I setzt sich aus zwei Unterkategorien (IA und IB) zusammen. Kategorie IA besteht aus Erkrankungen, in denen die Mastzelleninfiltration strikt auf die Haut begrenzt ist. Diese Kategorie stellt die häufigste Form der Erkrankung dar und beinhaltet: i) Urticaria pigmentoas, die häufigste Form von kutaner Mastozytose, die insbesondere in Kinder angetroffen wird, ii) diffuse kutane Mastozytose, iii) solitäres Mastozytom und iv) einige seltene Unterarten, wie bullöse, erythrodermische und teleangiektatische Mastozytose. Diese Formen zeichnen sich durch ihre hervorragende Prognose mit spontanen Remissionen in Kinder und einem sehr indolenten Verlauf in Erwachsenen. Das Langzeitüberleben dieser Erkrankungsform ist im Allgemeinen mit dem der Normalbevölkerung vergleichbar und die Übertragung in eine andere Form der Mastozytose ist selten. Kategorie IB wird von indolenter systemischer Erkrankung (SM) mit oder ohne Hautbeteiligung dargestellt. Diese Formen sind in Erwachsenen viel üblicher als in Kindern. Der Verlauf der Erkrankung ist oftmals indolent, manchmal können jedoch Anzeichen aggressiver oder maligner Mastozytose auftreten, was zu einer progressiven beeinträchtigten Organfunktion führt.
    Die Kategorie II beinhaltet Mastozytose mit einer assoziierten hämatologischen Erkrankung, wie myeloproliferativem oder Myelodysplastiesyndrom oder akuter Leukämie. Diese maligne Mastozytose wirkt sich für gewöhnlich nicht auf die Haut aus. Der Fortschritt der Erkrankung hängt im Allgemeinen von der Art der assoziierten hämatologischen Erkrankung ab, die die Prognose bestimmt.
    Die Kategorie III wird von aggressiver systemischer Mastozytose dargestellt, bei der eine massive Infiltration mehrerer Organe durch anomale Mastzellen üblich ist. In Patienten, die dieser Art aggressiven klinischen Verlaufs nachgehen, sind Peripherblutmerkmale, die auf eine myeloproliferative Erkrankung hinweisen, markanter. Der Fortschritt der Erkrankung kann sehr schnell erfolgen, ähnlich akuter Leukämie, oder einige Patienten können eine längere Überlebenszeit aufweisen.
    Schließlich beinhaltet die Kategorie IV von Mastozytose die Basophilenleukämie, die durch das Vorliegen von zirkulierenden Mastzellen und Mastzellenvorläufer, die mehr als 10 % der weißen Blutzellen darstellen, gekennzeichnet ist. Diese Einheit stellt wahrscheinlich die seltenste Leukämieart in Menschen dar und hat eine sehr schlechte Prognose, ähnlich der schnell fortschreitenden Variante maligner Mastozytose. Basophilenleukämie kann entweder de novo oder als die Endphase von Urticaria pigmentosa oder systemischer Mastozytose auftreten.
  • Die Erfindung erwägt außerdem das wie dargestellte Verfahren zur Behandlung von wiederkehrenden bakteriellen Infektionen, wieder auftretenden Infektionen nach asymptomatischen Perioden, wie bakterielle Zystitis. Insbesondere kann die Erfindung zum Behandeln von FimH exprimierenden bakteriellen Infektionen ausgeübt werden, wie gramnegativen Enterobakterien, einschließlich E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii und Salmonella typhimurium. In diesem Verfahren zum Behandeln von bakterieller Infektion ist eine getrennte, aufeinander folgende oder gleichzeitige Verabreichung von mindestens einem Antibiotikum aus Bacitracin, den Cephalosporinen, den Penicillinen, den Aminoglycosiden, den Tetracyclinen, den Streptomycinen und den Makrolid-Antibiotika, wie Erythromycin; den Fluorochinolonen, Actinomycin, den Sulfonamiden und Trimethoprim, von Interesse.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zum Behandeln von Tumorleiden, wie Mastozytose, Mastozytose des Hunds, gastrointestinaler Stromatumor („GIST") des Menschen, kleinzelliger Lungenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, Myelodysplasiesyndrom, chronische myeloische Leukämie, kolorektale Karzinome, Magenkarzinome, gastrointestinale Stromatumore, Hodenkarzinome, Glioblastome und Astrozytome, ausgerichtet, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wie hierin definierten Verbindung an einen Menschen oder ein Säugetier, insbesondere Hunden und Katzen, der bzw. das einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zum Behandeln von Allergieerkrankungen, wie Asthma, allergische Rhinitis, allergische Sinusitis, anaphylaktisches Syndrom, Nesselsucht, angioneurotisches Ödem, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Erythema multiforme, kutane nekrotisierende Venulitis und Insektenstichentzündung und Befall mit blutsaugenden Parasiten, ausgerichtet, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wie hierin definierten Verbindung an einen Menschen oder ein Säugetier, insbesondere Hunden und Katzen, der bzw. das einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zum Behandeln von Entzündungserkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Konjunktivitis, Bechterew-Krankheit, Osteoarthrose, Gichtarthritis und andere Arthritisleiden, ausgerichtet, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wie hierin definierten Verbindung an einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zum Behandeln von Autoimmunerkrankungen, wie multiple Sklerose, Psoriasis, Darmentzündungserkrankung, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis und Polyarthritis, lokale und systemische Sklerodermia, systemischer Lupus erythematodes, diskoider Lupus erythematodes, Hautlupus, Dermatomyositis, Polymyositis, Sjögren-Syndrom, Panarteritis nodosa, autoimmune Enteropathie sowie proliferative Glomerulonephritis, ausgerichtet, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wie hierin definierten Verbindung an einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zum Behandeln von Graft-versus-Rost-Erkrankung oder Transplantatabstoßung in einer beliebigen Organtransplantation, einschließlich Niere, Pankreas, Leber, Herz, Lunge und Knochenmark, ausgerichtet, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wie hierin definierten Verbindung an einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
  • Beispiel 1: In-vitro-TK-Inhibitionsassays
  • • Vorgehensweise
  • Versuche wurden unter Verwendung gereinigter intrazellulärer Domäne von c-kit, in Bakulovirus exprimiert, durchgeführt. Die Beurteilung der Kinaseaktivität wurde mittels der Phosphorylierung von Tyrosin, das Zielpeptid enthielt, mittels eines etablierten ELISA-Assays beurteilt, eingeschätzt.
  • • Versuchsergebnisse an getesteten Verbindungen
  • Das Ergebnis in Tabelle 1 zeigt die potente Inhibitionswirkung der katalytischen Aktivität von c-kit mit einem IC50 < 10 μm. Weitere Versuche (nicht gezeigt) zeigen, dass mindestens eine Verbindung als perfekte kompetitive Inhibitoren von ATP wirkt. Tabelle 1:
    Verbindungen In-vitro-Inhibitonsassay-Ergebnisse
    c-kit IC50 (μm)
    066; 074; 078; 084; 012; 016; 073; 021; 088; 023; 025; 047; 048; 055; 049; 026; 087; 075; 089; 051; 082; 090; 060; 085; 052; 053; 096 < 10 μm
  • Beispiel 2: Ex-vivo-TK-Inhibitionsassays
  • • Vorgehensweisen
  • – Assay auf WT-C-kit und mutiertes c-kit (JM)
  • Proliferationsassays
  • Zellen wurden zweimal in PBS gewaschen, bevor sie zu 5 × 104 Zellen pro Well von 96-Well-Platten in dreifacher Ausführung plattiert und entweder mit hämopoetischen Wachstumsfaktoren (hematopoietic growth factors, HGF) oder ohne stimuliert wurden. Nach 2 Tagen Kultivierung wurden 37 Bq (1,78 Tbq/mmol) [3H]-Thymidin (Amersham Life Science, GB) über 6 Stunden zugegeben. Die Zellen wurden geerntet und durch Glasfaserfilter filtriert und die Einbindung von [3H]-Thymidin wurde in einem Szintillationszähler gemessen. Für ein Proliferationsassay wurden alle Arzneimittel als 20-mM-Stammlösungen in DMSO hergestellt und bei –80°C konserviert. Frische Verdünnungen in PBS wurden vor jedem Versuch hergestellt. In DMSO gelöste Arzneimittel wurden zu Beginn der Kultivierung zugegeben. Kontrollkulturen wurden mit entsprechenden DMSO-Verdünnungen hergestellt. Die Ergebnisse werden in Prozentsätzen durch Nehmen der Proliferation ohne Inhibitor als 100 % dargestellt.
  • Zellen
  • Murines Ba/F3-kit und menschliches kit, Ba/F3 mkitΔ27 (Juxtamembrandeletion), werden von den murinen IL-3-abhängigen Ba/F3-proB-Lymphoidzellen abgeleitet. Die FMA3- und P815-Zelllinien sind Mastozytomzellen, die endogene mutierte Formen von kit exprimieren, d. h. eine Rasterdeletion in der kodierenden Region muriner Juxtamembran der Rezeptorkodone 573 bis 579. Die menschliche Leukämie-MC-Linie HMC-1 exprimiert die Mutationen JM-V560G.
  • Immunpräzipitationsassays und Western-Blot-Analyse
  • Für jeden Assay wurden 5,106 Ba/F3-Zellen und von Ba/F3 abgeleitete Zellen mit verschiedenen c-kit-Mutationen lysiert und immunpräzipitiert, wie beschrieben (Beslu et al., 1996), mit der Ausnahme, dass die Zellen mit 250 ng/ml rmKL stimuliert wurden. Die Zelllysate wurden mit einem Kaninchen-Immunserum-Anti-Maus-KIT, das gegen die zytoplasmatische Domäne von KIT gerichtet ist, immunpräzipitiert (Rottapel et al., 1991). Western-Blot wurde entweder mit dem 4G10-Anti-Phosphotyrosin-Antikörper (UBI) oder mit dem Kaninchen-Immunserum-Anti-Maus-KIT oder mit unterschiedlichen Antikörpern (im Absatz zu den Antikörpern beschrieben) hybridisiert.
  • Die Membran wurde dann entweder mit HRP-konjugiertem Ziege-Anti-Maus-IgG-Antikörper oder mit HRP-konjugiertem Ziege-Anti-Kaninchen-IgG-Antikörper (Immunotech) inkubiert, Proteine von Interesse wurden dann mittels Inkubation mit ECL-Reagens (Amersham) sichtbar gemacht.
  • • Versuchsergebnisse
  • Die Versuchsergebnisse für verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen unter Anwendung der oben beschriebenen Protokolle sind in Tabelle 2 ausgeführt. Tabelle 2:
    Target IC50 (μm) Verbindungen
    WT-c-kit IC50 < 10 μm 002; 005; 006; 007; 008; 009; 010; 012; 017; 019; 020; 021; 023; 024; 025; 026; 028; 029; 030; 032; 042; 043; 045; 047; 048; 049; 050; 051; 052; 053; 054; 055; 056; 057; 059; 060; 061; 062; 063; 064; 065; 066; 067; 072; 073; 074; 075; 077; 078; 079; 080; 081; 082; 083; 084; 085; 086; 087; 088; 089; 090; 092; 093; 094; 095; 096; 097; 106; 105; 104; 103; 128; 129; 130; 131; 117; 110; 116; 124; 108; 122; 111; 113; 118; 107;
    c-kit JM Δ27 IC50 < 1 μm 028; 074; 029; 009; 012; 073; 020; 042; 061; 065; 088; 025; 048; 049; 050; 089; 051; 082; 090; 083; 059; 052; 053; 066; 103; 067; 104; 078; 079; 105; 081; 084; 030; 010; 021; 043; 054; 062; 106; 023; 024; 064; 047; 055; 026; 087; 075; 085; 005; 077; 092; 060; 032; 017; 063; 093; 094; 095; 086; 093; 096; 108; 117; 122; 008; 080; 111; 118; 113; 007; 072; 019; 056; 057; 107; 097;
  • Beispiel 3: In-vivo-Aktivität
  • • Vorgehensweisen
  • – GIST
  • Zellen: Ba/F3-Zellen wurden mit einem c-kit-Gen mit einer Δ 27-Mutation (GIST-Modell) transfiziert. Ba/F3, die das mutierte c-kit-Gen exprimieren, vermehren sich leicht in Abwesenheit von IL3 oder SCF und bilden in Nacktmäusen Tumore.
  • Protokoll:
  • Mäuse wurden mit T-1 (5 Gy) bestrahlt.
  • Tumorzellen (106) wurden subkutan an To gepfropft.
  • Die Tumorgröße wurde täglich von T 14 gemessen.
  • Die Anzahl der überlebenden Mäuse wurde täglich beurteilt.
  • In diesem Versuchsmodell ist die Tumorgröße bei T14 etwa 20 mm3.
  • Behandelte Mäuse erhielten pro Os zweimal täglich eine Dosis von 100 mg/kg von einer Verbindung der Formel II-3 über 5 Tage (von T26 bis T30).
  • – Rheumatoide Arthritis
  • Die Mäuse wurden im Vorhinein über zwei Tage (Tag -2, Tag -1) vor Herbeiführung von Arthritis mit der Verbindung der Formel II-3 (2 ×, 12,5 mg/kg) behandelt. Arthritis wurde mittels intraperitonealer Injektion von 150-μl-Seren an den Tagen 0 und 2 herbeigeführt. Die Behandlung mit der Verbindung (2 ×, 12,5 mg/kg) wurde über 14 Tage fortgesetzt. Die Kontrollmäuse wurden vor der Herbeiführung von Arthritis und während des Verlaufs der Erkrankung mit 1%-iger PBS injiziert. Die Knöcheldicke und der Arthritis-Score wurden über 15 Tage beurteilt. Arthritis-Score: Summe der Scores jeder Gliedmaße (0 = keine Erkrankung; 1 = milde Schwellung der Pfote oder von nur einigen wenigen Zehen; 2 = deutliche Gelenkentzündung; 3 = schwere Gelenkentzündung), maximaler Score = 12. Tabelle 3A und Tabelle 3B zeigen die Anzahl der in dieser Studie verwendeten Mäuse. Zwei Versuchssätze wurden mit unterschiedlichen Anzahlen von Mäusen durchgeführt, einer mit 4 Mäusen, der andere mit 8 Mäusen. Tabelle 3A
    Behandelte Mäuse C57B1/6
    2 ×, 12,5 mg/kg 6
    Tabelle 3B
    Kontrollen C57B1/6
    2 ×, 1%-ige PBS 6
  • Histologie
  • Zum Ende des Versuchs wurden die Hinterextremitäten gesammelt. Die Haut der Extremität wurde entfernt und die Extremitäten wurden anschließend in 2%-igem para-Formaldehyd fixiert.
  • • Versuchsergebnisse
  • – GIST
  • Behandelte Mäuse (mit einer Verbindung der Formel II-3) zeigen im Vergleich zu der Kontrolle eine signifikante Verringerung der Tumorgröße bei T30 und T33. Bei Verabreichung pro Os zeigt eine getestete Verbindung der Formel II-3 eine signifikante Antitumoraktivität gegen Tumorzellen, die c-kit Δ ☐ 27 exprimieren.
  • – RA
  • Eine Verbindung der Formel II-3 hat eine signifikante Aktivität im in-vivo-Mausmodell von Arthritis demonstriert. Die Ergebnisse sind in den 1, 2, 3, 4 gezeigt.
  • Legenden der Figuren
  • 1: Wirkung der Verbindung in Serumtransferversuchen, Protokoll, tägliche intraperitoneale Behandlung mit der Verbindung (2 × 12,5 mg/kg) und an den Tagen -2 und -1, Versuchssatz mit 4 Mäusen (T: behandelt, C: Kontrolle)
  • 2: Wirkung der Verbindung in Serumtransferversuchen, Protokoll, tägliche intraperitoneale Behandlung mit der Verbindung (2 × 12,5 mg/kg) und an den Tagen -2 und -1, Versuchssatz mit 4 Mäusen (T: behandelt, C: Kontrolle)
  • 3: Wirkung der Verbindung in Serumtransferversuchen, Protokoll, tägliche intraperitoneale Behandlung mit der Verbindung (2 × 12,5 mg/kg) und an den Tagen -2 und -1, Versuchssatz mit 8 Mäusen (T: behandelt, C: Kontrolle)
  • 4: Wirkung der Verbindung in Serumtransferversuchen, Protokoll, tägliche intraperitoneale Behandlung mit der Verbindung (2 × 12,5 mg/kg) und an den Tagen -2 und -1, Versuchssatz mit 8 Mäusen (T: behandelt, C: Kontrolle)

Claims (28)

  1. Verbindung der Formel 1:
    Figure 01030001
    FORMEL I wobei R1: a) eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; b) ein Aryl, das durch eine Alkyl- oder Arylgruppe substituiert ist, die mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; c) eine -CO-NH-R-, -CO-R-, -CO-OR- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H oder einer Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl- und Cycloalkylgruppe ausgewählt ist, R'' aus einer Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppe ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, ist; R2 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von I bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist; R3 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist; R4 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist; R5 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist; R6 eine der folgenden ist: (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt; (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann; (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann; (iv) H, ein Halogen, das aus I, F, Cl oder Br ausgewählt ist; NH2, NO2 oder SO2-R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die eine oder mehrere Gruppen enthält, wie 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine oberstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; und R7 eine der folgenden ist: (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt; (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann; (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann; (iv) H, ein Halogen, das aus I, F, Cl oder Br ausgewählt ist; NH2, NO2 oder SO2-R, wobei R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die eine oder mehrere Gruppen enthält, wie 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, und/oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: • 4-Diethylaminomethyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-morpholin-4-ylmethylbenzamid, • 4-Dipropylaminomethyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-piperidin-1-ylmethylbenzamid, • 3-Iod-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • 4-Hydroxymethyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • 4-Amino-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • 2-Iod-N-{4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • 4-Iod-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • 4-(3-{4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]phenyl}ureido)benzoesäureethylester, • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-[3-(4-trifluormethylphenyl)ureido]benzamid, • 4-[3-(4-Bromphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • {4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]benzyl}carbaminsäure-tert.-butylester, • 4-Hydroxy-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 4-[(Diisopropylamino)methyl]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-(3-thiophen-2-ylureido)benzamid, • 4-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • 4-[3-(4-Methoxyphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pynidin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • 4-[3-(4-Difluormethoxyphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • 4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]thiophen-2-sulfonsäurephenylester, • 4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]-4-iodbenzolsulfonsäurephenylester, • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzamid, • 3-Methyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-trifluormethylbenzamid, • 4-[3-(2,4-Dimethoxyphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-[3-(4-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzamid, • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ureido]benzamid, • 4-[3-(2-Iodphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • 4-{3-(4-Fluorphenyl)ureido]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, • 4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]-2-fluorbenzolsulfonsäurephenylester, • 4-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazo(-2-ylamino)phenylcarbamoyl]-3-fluorbenzolsulfonsäurephenylester, • 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • N-[4-Methyl-3-(4-phenylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • N-[3-([2,4']-Bithiazolyl-2'-ylamino)-4-methylphenyl]-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyrazin-2-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • N-[4-Chlor-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • N-{3-[4-(4-Methoxyphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-[4-(3-trifluormethylphenyl)thiazol-2-ylamino]phenyl}benzamid • N-{3-[4-(2,5-Dimethylphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • N-{3-[4-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • 3-Brom-4-methyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 4-Fluor-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 3,5-Dibrom-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-piperidin-1-ylmethylbenzamid • N-{3-[4-(3-Fluorphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • N-{3-[4-(3-Methoxyphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • N-{3-[4-(2-Fluorphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-2-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 4-Cyano-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 4-Fluor-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 1-(2-Fluorphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff • 1-(2-Chlorphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff • 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff • 1-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-p-tolylharnstoff • 3-Brom-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-(thiophen-2-sulfonylamino)benzamid • 3-Fluor-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-pyridin-4-ylbenzamid • 4-Dimethylamino-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 2-Fluor-5-methyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 4-tert.-Butyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 4-Isoprapoxy-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäureamid • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzamid • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-pyridin-4-ylbenzamid • 3-Cyano-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 2-Fluor-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-trifluurmethylbenzamid • 4-Aminomethyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 3-Methoxy-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]biphenyl-3-carbonsäureamid • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]isonicotinamid • 2,6-Dichlor-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthlazol-2-ylamino)phenyl]isonicotinamid • 3,5-Dibrom-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 3-Fluor-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-trifluormethylbenzamid • 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • N-{3-[4-(4-Fluorphenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • 3-Brom-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 3-Chlor-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-{4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethy-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-4-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • N-{3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • 4-[1-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl]-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl-thiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 4-(1-Methoxyethy)-N-{4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • N-{4-Methyl-3-[4-(5-methylpyridin-3-yl)thiazol-2-ylamino]phenyl}-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid • 3-Iod-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 3,5-Dibrom-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-{(3-morpholin-4-ylpropylamino)methyl]benzamid • 3-Dimethylamino-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid • N-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamid • [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]cyclohexancarbonsäureamid • 5-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl]pentansäureethylester • [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-1-methylcyclohexancarbonsäureamid • [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-4-tert.-butylcyclohexancarbonsäureamid • [4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]carbaminsäureisobutylester • 2-(2-Methyl-5-tert.-butoxycarbonylamino)phenyl-4-(3-pyridyl)thiazol
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Formel:
    Figure 01110001
    wobei R'' aus einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt ist, die gegebenenfalls durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Formel:
    Figure 01120001
    wobei R H oder eine organische Gruppe, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, CI, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Sulfonyl- oder eine -SO2-R-Gruppe, wobei R H, ein Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine -CO-R- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H, einer Alkyl-, einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, das insbesondere aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Formel:
    Figure 01130001
    wobei R H oder eine organische Gruppe, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Sulfonyl- oder eine -SO2-R-Gruppe, wobei R H oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine -CO-R- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H oder einer Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl- und Cycloalkylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Formel:
    Figure 01140001
    wobei R H oder eine organische Gruppe, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, CI, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Sulfonyl- oder eine -SO2-R-Gruppe, wobei R H oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine -CO-R- oder eine -CO-NRR'-Gruppe, wobei R und R' unabhängig aus H oder einer Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl- und Cycloalkylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Formel:
    Figure 01150001
    wobei R H oder eine organische Gruppe, die beispielsweise aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe ausgewählt sein kann, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom (beispielsweise einem Halogen) substituiert ist oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II:
    Figure 01160001
    FORMEL II wobei X R'' oder NRR' ist und wobei R und R' unabhängig aus einer Aryl-, einer Heteroaryl- und einer Cycloalkylgruppe ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, wie beispielsweise einem Halogen, das aus F, I, Cl und Br ausgewählt ist, und gegebenenfalls eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt; oder einer Aryl-, einer Heteroaryl-, einer Alkyl- und einer Cycloalkylgruppe, die mit einer Aryl-, einer Heteroaryl-, einer Alkyl- und einer Cycloalkylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Heteroatom substituiert ist, wie beispielsweise einem Halogen, das aus F, I, Cl und Br ausgewählt ist, und gegebenenfalls eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, R'' aus einer Cycloalkyl-, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt ist, die gegebenenfalls durch eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl- und Heteroarylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem Heteroatom substituiert ist, insbesondere einem Halogen, das aus I, Cl, Br und F ausgewählt ist, oder eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, R2 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist; R3 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist; R4 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist; R5 Wasserstoff, Halogen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl oder Alkoxy ist; R6 eine der folgenden ist: (i) eine Arylgruppe, wie Phenyl oder eine substituierte Variante davon, die eine beliebige Kombination, an einer beliebigen Ringstellung, eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, trägt; (ii) eine Heteroarylgruppe, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, Alkylgruppen, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann; (iii) eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Ringgruppe, wie beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, die zusätzlich eine beliebige Kombination eines oder mehrerer Substituenten, wie Halogen, eine Alkylgruppe, die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Trifluormethyl und Alkoxy, tragen kann.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus: • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-{4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff, • 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff, • 1-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)harnstoff, • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff, • 1-{4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-(3‚4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff, • 4-{3-[4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]ureido}benzoesäureethylester, • 1-{4-Methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]-3-thiophen-2-ylharnstoff, • 1-Cyclohexyl-1-(N-cyclohexylformamid)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff, • 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff, • 1-(2-Iodphenyl)-1-(N-(2-iodphenyl)formamid)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff, • 1-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff, • 1-(2-Iodphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff, • 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff, • und 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]harnstoff.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, wobei X eine substituierte Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die eine überstehende basische Stickstofffunktionalität trägt, die beispielsweise durch die unten gezeigten Strukturen a bis f dargestellt wird, wobei die gewellte Linie dem Punkt der Anlagerung an die Kernstruktur von Formel 11 entspricht:
    Figure 01180001
  11. Verbindung nach Anspruch 8, wobei X Gruppe d ist und R6 eine 3-Pyridylgruppe ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 8, wobei X Gruppe d ist und R4 eine Methylgruppe ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 8, wobei X Gruppe d ist und R2 und/oder R3 und/oder R5 H sind.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 oder 8, wobei R6 eine 3-Pyridylgruppe ist und R4 eine Methylgruppe ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1 oder 8, wobei R6 eine 3-Pyridylgruppe ist und R2 und/oder R3 und/oder R5 H sind.
  16. Verbindung nach Anspruch 1 oder 8, wobei R2 und/oder R3 und/oder R5 H sind und R4 eine Methylgruppe ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1 oder 8, wobei R2 und/oder R3 und/oder R5 H sind, R4 eine Methylgruppe ist und R6 eine 3-Pyridylgruppe ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 8, die folgendes ist: 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid, 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-4-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamid oder N-{3-[4-(4-Cyanophenyl)th iazol-2-ylamino]}-4-methylphenyl-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 umfasst.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, die weiterhin einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff umfasst.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, die als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Aufschlämmungen und Suspensionen formuliert ist.
  22. Kosmetische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 umfasst.
  23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zum Herstellen eines Arzneimittels.
  24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von Tumorleiden, wie Mastozytose, Mastozytose des Hunds, gastrointestinaler Stromatumor („GIST") des Menschen, kleinzelliger Lungenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, Myelodysplasiesyndrom, chronische myeloische Leukämie, kolorektale Karzinome, Magenkarzinome, gastrointestinale Stromatumore, Hodenkarzinome, Glioblastome und Astrozytome.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von Allergieerkrankungen, wie Asthma, allergische Rhinitis, allergische Sinusitis, anaphylaktisches Syndrom, Nesselsucht, angioneurotisches Ödem, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Erythema multiforme, kutane nekrotisierende Venulitis und Insektenstichentzündung und Befall mit blutsaugenden Parasiten.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von Entzündungserkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Konjunktivitis, Bechterew-Krankheit, Osteoarthrose, Gichtarthritis und andere Arthritisleiden.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von Autoimmunerkrankungen, wie multipler Sklerose, Psoriasis, Darmentzündungserkrankung, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis und Polyarthritis, lokale und systemische Sklerodermia, systemischer Lupus erythematodes, diskoider Lupus erythematodes, Hautlupus, Dermatomyositis, Polymyositis, Sjögren-Syndrom, Panarteritis nodosa, autoimmune Enteropathie sowie proliferative Glomerulonephritis.
  28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von Graft-versus-Rost-Erkrankung oder Transplantatabstoßung in einer beliebigen Organtransplantation, einschließlich Niere, Pankreas, Leber, Herz, Lunge und Knochenmark.
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