ES2560611T3 - Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK - Google Patents

Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I: **Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; donde: X es N o CR4; W es N o CR6; Y es N o CR7; R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, Cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros-alquilo C1-3; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tienen 4-6 miembros, y heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros-alquilo C1-3 son, cada uno, sustituidos opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados 25 independientemente de flúor, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -CF3, alquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1- 3)2,-C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH2, -C(O)O(alquilo C1-3), -S(O)2(alquilo C1-3), - S(O)2(cicloalquilo C3-6), -C(O)( cicloalquilo C3-6), y -C(O)(alquilo C1-3); R2 es H o alquilo C1-3; donde dicho alquilo C1-3 es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), y -N(alquilo C1-3)2; o R1 y R2 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos forma un heterocicloalquilo que tiene un anillo de 4- , 5-, o 6-miembros; el cual es sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, y -CH2CN; R3 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, -OCF3, -CF3, u -O(alquilo C1-3); R4 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, u -O(alquilo C1-3); R5 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, u -O(alquilo C1-3); R6 es H, F, Cl, -CN, o alquilo C1-3; y R7 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, -CH2CN, -C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NH(alquilo C1-3), o -C(O)NH2.

Description

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Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK AREA TECNICA
Este invento suministra derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo, as! como sus composiciones y usos que inhiben la actividad de quinasas Janus (JAKs - Janus kinases) y son utiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de JAK incluyendo, por ejemplo, trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes, canceres y otras enfermedades.
ANTECEDENTES
Las quinasas protelnicas (PKs - protein kinases) regulan diversos procesos biologicos incluyendo el crecimiento celular, la supervivencia celular, la diferenciacion celular, la formation de organos, la morfogenesis, la neovascularization, la reparation de tejidos, la regeneration de tejidos, entre otros. Las quinasas protelnicas tambien juegan roles especializados en una variedad de enfermedades humanas que incluyen el cancer. Las citoquinas, polipeptidos o glicoprotelnas de baja masa molecular, regulan muchos senderos involucrados en la respuesta inflamatoria del anfitrion hacia la sepsis. Las citoquinas afectan la diferenciacion celular, la proliferation celular y la activation celular, y pueden regular las respuestas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias permitiendo una reaction apropiada en contra de los patogenos. Las senales de una amplia gama de citoquinas involucran a la familia de quinasas Janus (JAKs - Janus kinase) que incluyen a quinasas de tirosina protelnica y transductores de senales y activadores de transcription (STATs - Signal Transducers and Activators of Transcription). Existen 4 JAKs de mamlferos conocidos: JAK1 (quinasa de Janus - 1 (Janus kinase-1)), JAK2, JAK3 (tambien conocida como la quinasa de Janus, leucocito; JAKL; y L-JAK), y TYK2 (quinasa de tirosina-protelnica 2).
Las respuestas inmunologicas e inflamatorias estimuladas por las citoquinas contribuyen a la patogenesis de enfermedades: patologlas tales como una inmunodeficiencia combinada severa (SCID - severe combined immunodeficiency) surgen de la supresion del sistema inmunologico, mientras que una respuesta inmunologica/inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuye a la patologla de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, asma, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis, miocarditis), y enfermedades tales como la escleroderma y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis (Artritis) Res 2(1): 16-32).
Las deficiencias en expresion de JAKs son asociadas con muchos estados de enfermedad. Por ejemplo, los ratones JAK1-/- son reducidos de nacimiento, no se pueden alimentar, y mueren perinatalmente (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell (Celula) 93(3): 373-83). Los embriones de ratones JAK2-/- son anemicos y mueren alrededor del dla 12.5 post coito debido a la ausencia de eritropoyesis definitivos.
El sendero JAK/STAT, en particular los 4 JAKs, se cree que pueden tener un rol en la patogenesis de la respuesta asmatica, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, la bronquitis y otras enfermedades inflamatorias relacionadas de la traquea respiratoria inferior. Varias citoquinas que senalizan a traves de JAKs han sido vinculadas a enfermedades/condiciones inflamatorias de la traquea respiratoria superior, tal como aquellas que afectan a la nariz y a los senos (un ejemplo, rinitis y sinusitis) ya sean reacciones clasicamente alergicas o no. El sendero JAK/STAT tambien ha sido implicado en enfermedades/condiciones inflamatorias del ojo y de respuestas alergicas cronicas.
La activacion de JAK/STAT en canceres podrla ocurrir por la estimulacion de citoquinas (por ejemplo, IL-6 o GM- CSF) o por una reduction en los supresores endogenos de la serialization de JAKs tales como SOCS (supresor o serialization de citoquinas - suppressor or cytokine signaling) o PIAS (inhibidor protelnico de STAT activada - protein inhibitor of activated STAT) (Boudny, V., y Kovarik, J., Neoplasm. (Neoplasma) 49:349-355, 2002). La activacion de la senalizacion STAT, as! como otros senderos corriente abajo de JAKs (por ejemplo, Akt), acidos correlacionados con una mala prognosis en muchos tipos de cancer (Bowman, T., et al. Oncogene (Oncogen) 19:2474-2488, 2000).
Niveles elevados de citoquinas circulantes que senalizan a traves de JAK/STAT juegan un rol causal en la caquexia y/o fatiga cronica. Como tal, la inhibition de JAK puede ser beneficiosa para pacientes de cancer por razones que se extienden mas alla de la actividad anti-tumoral potencial.
La quinasa de tirosina de JAK2 puede ser beneficiosa para pacientes con desordenes mieloproliferativos, por ejemplo, policitemia vera (PV - polycythemia vera), trombocitemia esencial (TE - essential thrombocythemia), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell (Celula Cancerlgena), vol. 7, 2005: 387-397). La inhibicion de la quinasa de JAK2V617F reduce la proliferacion de celulas hematopoyeticas, sugiriendo que JAK2 es un objetivo potencial para la inhibicion farmacologica en pacientes con PV, ET y MMM.
La inhibicion de JAKs podrla beneficiar a pacientes que sufren de enfermedades inmunologicas de la piel tales como psoriasis y sensibilization de la piel. El mantenimiento de psoriasis se cree que depende de varias citoquinas inflamatorias adicionalmente a varias quimiocinas y factores de crecimiento (JCI, 113:1664-1675), muchos de los cuales senalizan a traves de JAKs (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74). US20090233903 presenta a derivados de azetidinas y de ciclobutanos y sus usos como inhibidores de JAKs.
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Por lo tanto, agentes nuevos o mejorados que inhiban a quinasas tales como a JAKs continuan siendo necesarios para el desarrollo de medicamentos nuevos y mas efectivos que son dirigidos al aumento o supresion de los senderos inmunologicos e inflamatorios (tales como agentes inmunosupresores para trasplantes de organos), as! como agentes para la prevencion y el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades que involucren a respuestas inflamatorias hiperactivas (por ejemplo, eccema), alergias, cancer (por ejemplo, de la prostata, leucemia, mieloma multiple), y algunas reacciones inmunologicas (por ejemplo, irritaciones de la piel o dermatitis de contacto o diarrea) causadas por otras medicinas. Los compuestos del invento, as! como sus composiciones y metodos aqul descritos son dirigidos hacia estas necesidades y otras finalidades.
RESUMEN
Este invento suministra, entre otros, los compuestos de la formula I:
imagen1
Este invento suministra ademas composiciones conformadas de un compuesto de la formula I, o sus sales farmaceuticamente aceptables, y un portador farmaceuticamente aceptable.
Este invento suministra ademas compuestos de la formula I, o sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en metodos para inhibir una actividad de JAK1 que se basa en contactar a JAK1 con un compuesto de la formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Este invento suministra ademas compuestos de la formula I, o sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en metodos para tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la expresion o actividad anormal de quinasas en un paciente al administrar a un paciente un monto terapeuticamente efectivo de un compuesto de la formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Este invento suministra ademas compuestos de la formula I, o sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en metodos para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, un cancer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad de resorcion osea, o un rechazo de un trasplante de organo en un paciente que lo necesita, que se conforma de administrar a dicho paciente un monto terapeuticamente efectivo de un compuesto de la formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Este invento tambien suministra compuestos de la formula I, o sus sales farmaceuticamente aceptables, tal como fue descrito en este documento para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, el cancer, trastornos mieloproliferativos, enfermedades inflamatorias, una enfermedad de resorcion osea, o el rechazo de un trasplante de organo.
Este invento suministra ademas compuestos de la formula I tal como se describio en este documento, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en la regulacion de JAK1.
Este invento tambien suministra usos de los compuestos de la formula I tal como se describe en este documento, o sus sales farmaceuticamente aceptables, para la preparacion de medicamentos para su uso en metodos para regular a JAK1.
Los detalles de una o mas secciones del invento se establecen en la descripcion que se ofrece mas adelante. Otras caracterlsticas, objetos y ventajas del invento seran aparentes a partir de la descripcion y de las reivindicaciones.
DESCRIPCION DETALLADA
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O una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde:
X es N o CR4;
W es N o CR6;
Y es N o CR7;
R1 es alquilo Ci-6; haloalquilo Ci-6; cicloalquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 - alquilo C1.3. Heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros - alquilo C1-3; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 - alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros, y heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros-alquilo C1-3 son sustituidos opcionalmente cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -CF3, alquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3 )2, C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(o)nH2, -C(O)O(alquilo C1-3), -S(O)2(alquilo C1-3), -S(O)2(cicloalquilo C3-6), -C(O)(cicloalquilo C3-6), y -C(O)(alquilo C1-3);
R2 es H o alquilo C1-3; donde aquel alquilo C1.3 es sustituido opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -CF3, NH2, -NH(alquilo C1.3), y -N(alquilo C1-3)2; o
R1 y R2 juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan adheridos forman un anillo heterocicloalquilo que tiene 4-, 5- o 6-miembros; que es sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, y -CH2CN;
R3 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, -OCF3, -CF3, u -O(alquilo C1-3);
R4 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1.3, u -O(alquilo C1.3);
R5 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, u -O(alquilo C1-3);
R6 es H, F, Cl, -CN, o alquilo C1-3; y
R7 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1.3, -CH2CN, -C(O)N(alquilo ^.3)2, -C(O)NH(alquilo C1.3), o -C(O)NH2.
En algunas secciones, Y es N.
En algunas secciones, Y es CR7.
En algunas secciones, R7 es H.
En algunas secciones, X es N.
En algunas secciones, X es CR4.
En algunas secciones, R4 es H o F.
En algunas secciones, W es N.
En algunas secciones, W es CR6.
En algunas secciones, R6 es H, F o Cl.
En algunas secciones, R5 es H o F.
En algunas secciones, R6 es H o F.
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En algunas secciones, R6 es H.
En algunas secciones, R2 es H o metilo.
En algunas secciones, R2 es H.
En algunas secciones, R2 es metilo.
En algunas secciones, R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3,
heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros -alquilo C1-3, donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros, y heterociclo alquilo que tiene 5-6-alquilo C1-3 son cada uno sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -CF3 y metilo.
En algunas secciones, R1 es isopropilo, etilo, 1 -metilpropilo, 2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, 1 -ciclopropiletilo, 1-
ciclohexiletilo, ciclopropilo, 1 -trifluorometilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1- (1 -metilpiperidin-4-il) etilo, 1- ciclopropil-2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o 2,2-difluoroetilo.
En algunas secciones, R1 es isopropilo, etilo, 1- metilpropilo, 2,2,2-trifluoro-metiletilo, 1 -ciclopropiletilo, 1-
ciclohexiletilo, ciclopropilo, 1 -trifluorometilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, o 1-(1-metilpiperidin-4-il)etilo.
En algunas secciones, R1 es isopropilo.
En algunas secciones, R1 es etilo.
En algunas secciones, R1 es 1 -metilpropilo.
En algunas secciones, R1 es 2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo.
En algunas secciones, R1 es 1 -trifluorometilciclopropilo.
En algunas secciones, R1 es 1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetilo.
En algunas secciones, R1 es 2,2,2-trifluoroetilo.
En algunas secciones, R1 es 2,2-difluoroetilo.
En una seccion (a):
X es N o CR4;
W es N o CR6;
Y es N o CR7;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3.6 - alquilo C1.3, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros - alquilo C1-3 que son cada uno sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -OH, -O(alquilo C1.3), -CN, -CF3, alquilo C1.3, - NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo ^.3)2, - C(O)N(alquilo ^.3)2, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH2, -C(O)O(alquilo C1-3), -S(O)2(alquilo C1-3), -S(O)2(cicloalquilo C3.6), -C(O)(cicloalquilo C3.6), y -C(O)(alquilo C1-3);
R2 es H o alquilo C1-3, donde dicho alquilo C1-3 es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -CF3, NH2, -NH(alquilo C1.3), y -N(alquilo 01-3)2; o
R3 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, -OCF3, -CF3, u -O(alquilo C1-3);
R4 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, o -O(alquilo C1-3);
R5 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, u -O(alquilo C1-3);
R6 es H, F, Cl, -CN, o alquilo C1-3; y
R7 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, o -CH2CN.
En otra seccion (b):
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X es N o CR4;
W es N o CR6;
Y es N o CR7;
R1 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.3, heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros-alquilo C1-3, donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros - alquilo C1-3 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -OH, -O(alquilo C1.3), -CN, -CF3, alquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1.3), y -N(alquilo C1-3)2;
R2 es H o metilo;
R3 es H, F, Cl, o metilo;
R4 es H, F, Cl, o metilo;
R5 es H, F, Cl, o metilo;
R6 es H, F, Cl, o metilo; y
R7 es H.
En otra seccion (c):
X es N o CR4;
W es N o CR6;
Y es N o CR7;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3.6-alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros o heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros -alquilo C1-3, donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.3, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros o heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros- alquilo C1-3 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -CF3 y metilo;
R2 es H o metilo;
R3 es H, F o Cl;
R4 es H o F;
R5 es H o F;
R6 es H; y
R7 es H.
En algunas secciones, el compuesto es un compuesto de la formula II:
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunas secciones, el compuesto es un compuesto de la formula III:
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O una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunas secciones el compuesto es un compuesto de la formula IV:
imagen5
IV
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunas secciones, el compuesto es un compuesto de la formula IIa:
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunas secciones, el compuesto es un compuesto de la formula ilia:
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunas secciones, el compuesto su compuesto de la formula iiib:
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunas secciones, el compuesto es un compuesto de la formula IVb:
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula II, donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 se definen como en la seccion (a).
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula III, donde Y, R1, R2, R3, R5, R6 se definen como en la seccion
(a).
En algunas secciones, el compuesto tiene la formula IV, donde Y, R1, R2, R3, y R5 son definidos como en la seccion
(a).
1
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula II, donde Y, R seccion (b).
R2, R3, R4, R5, R6 son definidos como en la
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula III, donde Y, R1, R2, R3, R5, R6 se definen como en la seccion
(b).
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula IV, donde Y, R1, R2, R3, y R5 se definen como en la seccion
(b).
1
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula II, donde Y, R seccion (c).
R2, R3, R4, R5, R6 se definen como en la
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula III, donde Y, R1, R2, R3, R5, R6 se definen como en la seccion
(c).
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula IV, donde Y, R1, R2, R3, y R5 se definen como en la seccion
(c).
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula IIa donde R1 seccion (a).
R2, R3, R4, R5, R6 se definen como en la
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula IIa donde R1 seccion (b).
R2, R3, R4, R5, R6 se definen como en la
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En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula Ila, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 se definen como en la seccion (c).
En algunas seccion (a).
En (b).
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula llla, donde R1, R2, R3, R5, R6 son definidos como en la
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula llla donde R1, R2, R3, R5, R6 se definen como en la seccion
En algunas secciones, el compuesto tiene la formula llla, donde R1, R2, R3, R5, R6 se definen como en la seccion (c).
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula lVa, donde R1, R2, R3 y R5 se definen como en la seccion (a).
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula lVa donde R1, R2, R3, y R5 se definen como en la seccion (b).
En algunas secciones, el compuesto tiene la formula lVa, donde R1, R2, R3, y R5 se definen como en la seccion (c).
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula llb, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 se definen como en la seccion (a).
En
(b) .
En
(c) .
En
(a) .
En
(b) .
En
(c) .
En algunas secciones, el compuesto tiene la formula llb, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 se definen como en la seccion
En algunas secciones, el compuesto tiene la formula llb, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 se definen como en la seccion
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula lllb, donde R1, R2, R3, R5, R6 se definen como en la seccion
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula lllb, donde R1, R2, R3, R5, R6 se definen como en la seccion
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula lllb, donde R1, R2, R3, R5, R6 se definen como en la seccion
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula lVa, donde R1, R2, R3, y R5 se definen como en la seccion (a).
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula lVa, donde R1, R2, R3 y R5 se definen como en la seccion (b).
En algunas secciones, el compuesto tiene a la formula lVa, donde R1, R2, R3 y R5 se definen como en la seccion (c).
En algunas secciones, el compuesto es seleccionado de:
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il} -N- isopropilbenzamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1 -il} -N- [(1S) - 1 -ciclopropiletil] piridin-2-carboxamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il] azetidin- 1 -il} -3 fluoro- N- isopropilbenzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol-1 - il]azetidin- 1 -il} -N- [(1R) - 1 -ciclopropiletil] -3 -fluorobenzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1 -il} -N- [(1 S) - 1 -ciclopropiletil] -3 -fluorobenzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1 -il}-2,5 - difluoro-N- isopropilbenzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol -1 - il] azetidin- 1 -il} -N-ciclopropil- 3- fluoro-N- metilbenzamida;
5 -cloro-4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) - 1H pirazol- 1 -il] azetidin- 1 -il} -2-fluoro-N-
isopropilbenzamida;
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5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) - IH-pirazol- 1 - il] azetidin- 1-il} -N-isopropilpiridin -2 carboxamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol -1 - il] azetidin- 1-il} -3 -fluoro -N- [(1S) 2,2,2- trifluoro- 1 -metiletil] benzamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol- 1 - il] azetidin- 1-il} -N- [(1S) -1 -ciclopropiletil] piridina-2-carboxamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1 -il} -N- (3 , 3 -difluorociclobutil) piridina-2-carboxamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -N-isopropilbenzamida ;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol-1- il] azetidin- 1-il} -2-fluoro -N- isopropilbenzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -N- [(1S) - 1 -ciclohexiletil] - 2-fluorobenzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol -1 - il] azetidin- 1-il} -3 fluoro -N- [(1R) 2,2,2- trifluor-1 metiletil] benzamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -N- [1 - (trifluorometil) ciclopropil] piridin-2-carboxamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol 1 - il] azetidin- 1-il} -N-isopropilpirazina -2- carboxamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1 -il] azetidin- 1-il} -N- [1 - (1-metilpiperidin-4-il) etil] benzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -N- [(1R) - 1 -ciclopropiletil] - 2,5 -difluorobenzamida;
5 -cloro-4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1H - pirazol 1 il] azetidin- 1-il} -N- [(1R) - 1 - ciclopropiletil] -2-fluorobenzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -2-fluoro N- [1 metiletil (15) 2,2,2-trifluoro-1- benzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol -1 - il] azetidin- 1-il} -N- [(1R) 2,2,2-trifluor-1 metiletil] benzamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -N-etilpiridina -2- carboxamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol -1 - il] azetidin- 1-il} -N- [(1R) - 1 metilpropil] benzamida; y
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol -1 - il] azetidin- 1-il} -N- (2,2,2-trifluoro 1 metiletil) benzamida;
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunas secciones, el compuesto es seleccionado de:
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1H-pirazol -1 - il] azetidin- 1-il} -3 fluoro -N- isopropilbenzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1 -il] azetidin-1-il} -2,5 difluoro-N - [(1S) 2,2,2 - trifluoro- 1 -metiletil] benzamida; 4
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol -1 - il] azetidin-1 -il} -2,5 difluoro-N - [(1R) 2,2,2 -trifluoro- 1 metiletil] benzamida;
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5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -N- [(1R) -2, 2,2-trifluoro-1 metiletil] pirazin-2-carboxamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol- 1 - il] azetidin- 1-il} -N- [(1S) -2, 2,2-trifluoro-1 metiletil] pirazin-2-carboxamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin-1-il} -N- [(1S) - 1 ciclopropil-2, 2, 2-trifluoroetilo] pirazina-2-carboxamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -N- [1- (trifluorometil) ciclopropil] pirazina-2-carboxamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1 H-pirazol-1 -il] azetidin- 1-il} -N-isopropilpirazina -2- carboxamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -N- [(1S) -2, 2,2-trifluoro-1 metiletil] pirazina-2-carboxamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1H-pirazol 1 - il] azetidin- 1-il} -N- (2,2,2-trifluoroetilo) pirazina-2-carboxamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol 1 - il] azetidin- 1-il} -N- (2,2 -difluoroetil) -2,5 - difluorobenzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - 1 H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -N- [(1S) -1-ciclopropil-2,2,2 -trifluoroetil] benzamida;
4- {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - 1H-pirazol 1 - il] azetidin- 1-il} -N- [(1R) -1 -ciclopropiletil] -2 -fluorobenzamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1 H-pirazol-1 -il] azetidin- 1-il} -N- [1 - (trifluorometil) ciclopropil] piridina-2-carboxamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1H-pirazol 1 - il] azetidin- 1-il} -N- [(1S) -1-ciclopropiletil] pirazina-2-carboxamida;
5- {3 - (cianometil) -3 - [4- (1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1 H-pirazol-1 -il] azetidin- 1-il} -N- [(1S) - 1 ciclopropil-2,2,2- trifluoroetilo] pirazin-2-carboxamida; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Se apreciara ademas que ciertas caracterlsticas del invento, que son, para fines de claridad, descritas en el contexto de secciones separadas, tambien pueden ser suministradas en combinacion en una sola seccion (mientras que el proposito de las secciones a ser combinadas como si estuvieran escritas en una forma multiplemente dependiente). En contraste, varias caracterlsticas del invento que son, para fines de brevedad, descritos en el contexto de una sola seccion, tambien pueden ser suministradas por separado o en cualquier sub - combinacion adecuada.
En varios lugares de esta especificacion, sustituyentes de compuestos del invento son presentados en grupos o en rangos. Existe un proposito especial de que el invento incluya a cada una y todas las sub - combinaciones de los miembros de aquellos grupos y rangos. Por ejemplo, el termino “alquilo CW tiene la intencion especlfica de presentar individualmente a metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
El termino “con n miembros” donde n es un numero entero describe comunmente el numero de atomos que forman a un anillo en una molecula donde el numero de atomos que forman al anillo es n. Por ejemplo, el piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo que tiene 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo que tiene 5 miembros, un piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo que tiene 6 miembros, y 1,2,3,4- tetrahidro- naftaleno es un ejemplo de un grupo de cicloalquilos que tiene a 10 miembros.
Para los compuestos del invento en los cuales una variable aparece mas de una vez, cada variable puede ser una partlcula diferente independientemente seleccionada de un grupo que define a la variable. Por ejemplo, cuando una estructura es descrita que tiene 2 grupos R que estan presentes simultaneamente en el mismo compuesto, los 2 grupos R pueden representar a diferentes moleculas independientemente seleccionadas de un grupo definido por R. En otro ejemplo, cuando un sustituyentes multiple opcional es designado en la forma:
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Entonces se entiende que el sustituyente R puede ocurrir p numero de veces en el anillo, y R puede ser una molecula diferente cada vez. Se entiende que cada grupo R podria reemplazar a cualquier atomo de hidrogeno adherido a un atomo del anillo, incluyendo uno o ambos atomos de hidrogeno de (CH2). Ademas, en el ejemplo anterior, si la variable Q se definiese que incluye a hidrogeno, tal como cuando un es CH2, NH, etcetera, cualquier sustituyentes flotante tal como R en el ejemplo anterior, puede reemplazar un hidrogeno de la variable Q asi como un hidrogeno en cualquier otro componente no variable del anillo.
Tal como se utiliza aqui, la frase “sustituido opcionalmente” se refiere a no sustituido o sustituido. Tal como se utiliza aqui, el termino “sustituido” significa que un atomo de hidrogeno ha sido removido y reemplazado por un sustituyente. Se entiende que la sustitucion de un atomo es limitada por su valencia.
Tal como se utiliza aqui, el termino “alquilo Cn-m”, utilizado individualmente o en combination con otros terminos, se refiere a un grupo hidrocarbono saturado que puede ser de una cadena linear o ramificada, que tiene de n a m atomos de carbono. En algunas secciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 atomos de carbono. Ejemplos de moleculas alquilas incluyen, pero no se limitan a, grupos quimicos tales como el metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, terc- butilo, n- pentilo, 2-metil-1-butilo, 3-pentilo, n-hexilio, 1,2,2- trimetilpropilo, y similares.
Tal como se utiliza aqui, “halo” o “halogeno”, utilizados individualmente o en combinacion con otros terminos, incluyen a fluor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se utiliza aqui, el termino “haloalquilo Cn-m”, utilizado individualmente o en combinacion con otros terminos, se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene hasta {2(n a m)+1} atomos halogenos que podrian ser los mismos o diferentes. En algunas secciones, los atomos halogenos son atomos de fluor. En algunas secciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 atomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquilos incluyen a CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 y similares. En algunas secciones, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
Tal como se utiliza en este documento, el termino “cicloalquilo Cn-m”, utilizado individualmente o en combinacion con otros terminos, se refiere a un hidrocarbono ciclico no aromatico que incluye a grupos alquilos y alquenilos ciclizados, en los cuales se tienen n a m atomos de carbono como miembros del anillo. Los grupos cicloalquilos pueden incluir sistemas anulares mono- o biciclicos (por ejemplo, que tienen 2 anillos fusionados o conectados). Uno o mas atomos de carbono que forman un anillo de un grupo cicloalquilo pueden ser sustituidos opcionalmente por oxo. Los grupos cicloalquilos tambien incluyen a cicloalquilidenos. En algunas secciones, el grupo cicloalquilo tiene 3, 4, 5 o 6 miembros anulares. En algunas secciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 miembros, de 3 a 5 miembros o de 3 a 4 miembros anulares. En algunas secciones, el grupo cicloalquilo es monociclico. En algunas secciones, el grupo cicloalquilo es monociclico o biciclico. En algunas secciones, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monociclico C3-6. Ejemplos de grupos cicloalquilos incluyen a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbonilo, norpinilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[1.1.1.]pentanilo, y similares.
Tal como se utiliza aqui, el termino “cicloalquilo Cn-m - alquilo C0-p”, utilizado individualmente o en combinacion con otros terminos, se refiere a un grupo de la formula -alquileno-cicloalquilo, donde la portion de cicloalquilo tiene de n a m atomos carbonos y la porcion alquilena tiene de o a p atomos carbonos. En algunas secciones, la porcion alquilena tiene de 1 a 3, de 1 a 2 o un atomo o atomos carbonos. En algunas secciones, la porcion alquilena es metileno o etileno. En algunas secciones, la porcion alquilena es metileno. En algunas secciones, la porcion cicloalquila tiene de 3 a 6 miembros anulares, de 3 a 5 miembros anulares, de 3 a 4 miembros anulares o 3 miembros anulares. En alguna section, el grupo cicloalquilo es monociclico o biciclico. En algunas secciones, la porcion cicloalquila es monociclica. En algunas secciones, la porcion cicloalquila es un grupo cicloalquilo monociclico C3-6.
Tal como se utiliza en este documento, el termino “heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros”, utilizado individualmente o en combinacion con otros terminos, se refiere a un anillo o un sistema anular no aromatico, que pueden contener opcionalmente uno o mas grupos alquinilenos como parte de su estructura anular, el cual tiene por lo menos un miembro anular heteroatomico seleccionado independientemente de nitrogeno, oxigeno y fosforo sulfurico, y el cual tiene 4, 5 o 6 miembros anulares. Los grupos heterocicloalquilos pueden incluir sistemas anulares mono- o biciclicos (por ejemplo, que tienen 2 anillos fusionados o conectados). En algunas secciones, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monociclico que tiene 1, 2 o 3 hetero atomos seleccionados independientemente de nitrogeno, azufre y oxigeno. En algunas secciones, el grupo heterocicloalquilo es un anillo que tiene de 4 a 6 miembros, un anillo que tiene de 5 a 6 miembros, un anillo de 6 miembros, un anillo de 5 miembros o un anillo de 4 miembros. Uno o mas atomos o heteroatomos carbonos en el anillo o anillos del grupo heterocicloalquilo pueden ser oxidados para formar un carbonilo, un oxido de N o un grupo sulfonilo (u otros enlaces oxidados), o un atomo de nitrogeno puede ser cuaternizado. Ejemplos de grupos heterocicloalquilos incluyen a azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, y pirano. En algunas secciones, el heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros es azetidina, pirrolidina o piperidina.
Tal como se utiliza aqui, el termino “heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros-alquilo Cn-m”, utilizado individualmente
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o en combinacion con otros terminos, se refiere a un grupo de la formula- alquileno- heterocicloalquilo, donde la porcion de heterocicloalquilo tiene 4, 5 o 6 miembros anulares y la porcion alquilena tiene de n a m atomos carbonos. En algunas secciones, la porcion alquilena tiene de 1 a 3, de 1 a 2 o un atomo de carbono. En algunas secciones, la porcion alquilena es metileno. En algunas secciones, la porcion heterocicloalquila tiene de 4 a 6 miembros, de 5 a 6 miembros, o 5 miembros anulares. En algunas secciones, el grupo heterocicloalquilo es monoclclico o biclclico. En algunas secciones, la porcion heterocicloalquila es monoclclica. En algunas secciones, la porcion heterocicloalquila es un grupo heterocicloalquilo monoclclico que tiene 4-6 miembros.
Tal como se utiliza aqul, la aparicion del termino “biclclico” antes del nombre de una partlcula indica que la partlcula tiene 2 anillos fusionados.
Tal como se utiliza aqul, la aparicion del termino “monoclclico” antes del nombre de la partlcula indica que la partlcula tiene un solo anillo.
Los compuestos aqul descritos pueden ser asimetricos (por ejemplo, que tienen uno o mas estereocentros). Todos los estereoisomeros, tal como los enantiomeros y diastereomeros, son a proposito a menos que se indique de otra forma. Los compuestos de este invento que contienen atomos carbonos sustituidos asimetricamente pueden estar aislados en formas opticamente o racemicamente activas. Metodos de como preparar formas opticamente activas a partir de materiales que tienen un origen opticamente inactivo son conocidos en la industria, tales como por medio de una resolucion de mezclas racemicas o por medio de una slntesis estereoselectiva. Muchos isomeros geometricos de olefinas, de enlaces dobles C-N, y similares tambien pueden estar presentes en los compuestos aqul descritos, y todos aquellos isomeros estables estan contemplados en este invento. Isomeros geometricos cis y trans de los compuestos de este invento son descritos y pueden aislarse como una mezcla de isomeros o como formas isometricas separadas.
La resolucion de mezclas racemicas de compuestos pueden ejecutarse por medio de muchos metodos conocidos en la industria. Un metodo de ejemplo incluye la re - cristalizacion fraccional utilizando un acido resolvente quiral que es un acido organico opticamente activo formador de sales. Reactivos resolventes adecuados para metodos de recristalizaciones fraccionales son, por ejemplo, acidos opticamente activos, tales como las formas D y L del acido tartarico, del acido diacetiltartarico, del acido dibenzoiltartarico, del acido mandelico, del acido malico, del acido lactico o de los varios acidos camforsulfonicos activos tales como un acido camforsulfonico p. Otros reactivos resolventes adecuados para los metodos de cristalizacion fraccional incluyen formas estereoisomericamente puras de metilbenzilaminas a (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, y similares.
La resolucion de mezclas racemicas tambien puede ejecutarse por medio de elucion en una columna empacada con un agente resolvente opticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilo fenilglicina). Una composicion solvente de elucion adecuada puede determinarse por una persona con conocimiento en la industria. Los compuestos del invento tambien pueden incluir a formas tautomericas. Las formas tautomericas resultan de intercambiar un solo enlace con un doble enlace adyacente junto con la migracion concomitante de un proton. Las formas tautomericas incluyen tautomeros prototropicos que son estados de protonacion isomerica que tienen la misma formula emplrica y carga total. Ejemplos de tautomeros prototropicos incluyen a cetona - pares de enol, amida - pares de acido imldico, lactama - pares de lactima, enamina -pares de imina, y formas angulares donde un proton puede ocupar 2 o mas posiciones de un sistema heteroclclico, por ejemplo, 1H y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautomericas pueden estar en equilibrio o aseguradas estericamente en una forma por medio de una sustitucion apropiada.
Los compuestos del invento tambien pueden incluir a todos los isotopos de atomos que ocurren en los compuestos intermedios o finales. Los isotopos incluyen a aquellos atomos de tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros de masa. Por ejemplo, isotopos de hidrogeno incluyen a tritio y deuterio. En algunas secciones, 1, 2 o 3 grupos CH2 en el anillo de azetidina de la formula I son reemplazados por un grupo CHD o CD2. En algunas secciones, uno, 2 o 3 grupos CH2 o CH en el anillo de piperidina de la formula I son reemplazados por un grupo CHD, CD2 o CD, respectivamente. En algunas secciones, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos CH2 o CH en el anillo de piperidina de la formula I son reemplazados por un grupo CHD, CD2 o CD, respectivamente.
El termino, “compuesto”, tal como se utiliza en este documento tiene el proposito de incluir a todos los estereoisomeros, isomeros geometricos, tautomeros e isotopos de las estructuras descritas. Todos los compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden encontrarse juntos con otras sustancias tales como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden estar aislados.
En algunas secciones, los compuestos del invento, o sus sales, estan sustancialmente aislados. El termino “sustancialmente aislados” significa que el compuesto esta, por lo menos parcialmente o sustancialmente separado del entorno en el cual se formo o detecto. Una separacion parcial puede incluir, por ejemplo, una composicion enriquecida en los compuestos del invento. Una separacion sustancial puede incluir a composiciones que contienen lo menos alrededor de un 50%, por lo menos alrededor de un 60 %, por lo menos alrededor de un 70%, por lo menos alrededor de un 80%, por lo menos alrededor del 90%, por lo menos alrededor del 95%, por lo menos
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alrededor del 97%, o por lo menos alrededor del 99% de la masa de los compuestos del invento, o sus sales. Metodos para aislar a compuestos y sus sales son manejados rutinariamente en la industria.
La frase “farmaceuticamente aceptable” es utilizada en este documento para referirse a aquellas formas de compuestos, materiales, composiciones y/o dosis que estan, cubiertas dentro de un buen juicio medico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y de animales sin una toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion excesivos, conmesuradas con una tasa razonable de beneficio/riesgo.
Las expresiones, “temperatura ambiental” y “temperatura del cuarto” tal como se utilizan en este documento, se entienden en la industria y se refieren en general a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reaccion, que tiene alrededor de la temperatura del cuarto en el cual la reaccion esta siendo ejecutada, por ejemplo, una temperatura de alrededor de 20 °C a alrededor de 30 °C.
Este invento tambien incluye sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos aqul descritos. Tal como se utiliza aqul, “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a los derivados de los compuestos presentados donde el compuesto padre es modificado para convertir a un acido existente o partlcula base a su forma de sal. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales acidas minerales u organicas de residuos basicos tales como aminos; sales alcalinas u organicas de residuos acidos tales como acidos carboxllicos; y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables de este invento incluyen la sales no toxicas del compuesto padre formado, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Las sales farmaceuticamente aceptables de este invento pueden sintetizarse a partir del compuesto padre que contiene una partlcula basica o acida por medio de metodos qulmicos convencionales. Generalmente, algunas sales pueden ser preparadas al reaccionar el acido libre o las formas base de estos compuestos con un monto estequiometrico de la base o acido apropiado en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los 2; generalmente, un medio acuoso como el eter, el acetato etllico, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (ACN) son preferidos. La lista de sales de Wallace se encuentra en Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmaceuticas de Remington), 17ma ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p 1418 y el Journal of Pharmaceutical Science (la Revista de Ciencia Farmaceutica), 66, 2 (1977). En algunas secciones, los compuestos aqul descritos incluyen a formas de oxido de N.
Sintesis
Los compuestos del invento, incluyendo a sus sales y oxidos de N, puede prepararse utilizando tecnicas de sintesis organicas conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo a cualquiera de muchas rutas sinteticas posibles, tales como aquellas en los esquemas a continuation. Las reacciones para preparar compuestos del invento pueden ejecutarse en solventes adecuados que puede seleccionarse facilmente por una persona que tiene conocimiento en la industria en lo que se refiere a sintesis organica. Solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de inicio (reactivos), los intermedios o productos a las temperaturas en las cuales las reacciones son ejecutadas, por ejemplo, temperaturas las cuales pueden variar desde la temperatura de congelamiento del solvente hasta la temperatura de ebullition del solvente. Una reaccion puede ejecutarse en un solvente o en una mezcla de mas de un solvente. Dependiendo en el paso particular de reaccion, solventes apropiados para un paso especifico de reaccion pueden seleccionarse por una persona que tiene conocimiento en la industria.
La preparation de compuestos del invento puede involucrar la protection y desproteccion de varios grupos quimicos. La necesidad para la proteccion y desproteccion y la selection de grupos protectores apropiados, puede determinarse facilmente por una persona que tiene conocimiento en la industria. La quimica de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Wuts y Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Sintesis Organica), 4ta ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2007).
Las reacciones pueden monitorearse de acuerdo a cualquier metodo adecuado conocido en la industria. Por ejemplo, la formation de productos pueden monitorearse por medio de un sistema espectroscopico, tal como la espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometria (por ejemplo, UV- visible), espectrometria de masa o por medio de metodos cromatograficos tales como la cromatografia liquida de alto rendimiento (HPLC - high performance liquid chromatography) o cromatografia de capas delgadas (TLC - thin layer chromatography).
Una serie de derivados de acrilamida 13 (Y puede ser N, CH puede ser CR7; W puede ser N o CR6, y X puede ser N o CR4) puede prepararse de acuerdo al procedimiento senalado en el esquema uno. El compuesto protegido biciclo- hetero 2 puede lograrse por medio de una reaccion del compuesto biciclo-hetero 1 correspondiente con (2 - (clorometoxi) etil) trimetilsilano (SEMCI) en la presencia de una base adecuada tal como NaH en DMF. El acoplamiento Suzuki del compuesto biciclo-hetero 2 con un acido borbonico adecuado 3 produce al compuesto correspondiente 4. El grupo protector (PG - protecting group) en el compuesto 4 puede removerse para dar al compuesto 5 por medio de hidrogenacion en la presencia de paladio en carbono en el caso de PG = Cbz o en el caso de PG = Boc por el tratamiento con un acido tal como, pero sin limitarse a, un acido trifluoroacetico (TFA) o HCl en un solvente adecuado tal como, pero sin limitarse a, diclorometano (DCM), metanol, dioxano, o una combination de los 2 solventes, o con una base tal como un carbonato de sodio o carbonato de potasio en metanol caliente. La
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adicion Michael de 5 con nitrito a, p no saturado 6 puede soportar el aducto 7. La remocion del grupo Boc en 7 genera al derivado amino 8 el cual puede ser convertido al esterarilo correspondiente 10 por medio de una reaccion con ester - arilo - acido sustituido con un halo 9 en la presencia del catalizador adecuado tal como, pero sin limitarse a, BINAP [2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1 binaftaleno], Tol-BINAP [2,2'-bis (di-p-tolilfosfino) -1,1'binaftaleno] Xanthpos [4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno]. El ester arilo 10 puede ser hidrolizado al correspondiente acido l1 al usar un alcali tal como hidroxido de litio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio. El acoplamiento del acido 11 con un amino apropiado puede producir una acrilamida 12 al utilizar un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse, BOP, PYOp, HATU, HBTU, EDC, o CDI. La remocion del grupo protector SEM en 12 para soportar al derivado de acrilamida 13 puede lograrse por medio del tratamiento con un acido tal como BF3, o TFA, y despues del tratamiento con un amino tal como etilendiamina o amonlaco.
Esquema 1
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Alternamente, los derivados de acrilamida 13 pueden prepararse de acuerdo al procedimiento senalado en el esquema 2. Un acido aromatico 14 puede ser convertido convenientemente a su correspondiente amida 15 al utilizar un reactivo de acoplamiento de amidas tal como BOP, PyOP, HATU, HBTU, EDC, o CDI. Una aminacion aromatica de 8 con la amida 15 para producir 12 puede lograrse similarmente a aquellas formas descritas anteriormente en la presencia de un catalizador adecuado tal como, pero sin limitarse a, BINAP [2,2'-bis (difenilfosfino) - 1,1'-binaftaleno],
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Tol-BINAP [2,2'-bis (di-p-tolilfosfino) -1,1'binaftaleno], Xantphos [4,5- bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno]. La remocion del grupo protector SEM en 12 puede generar a la acrilamida 13 tal como se describio anteriormente.
Esquema 2
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Una serie de derivados de esteres arilos 10 puede prepararse de acuerdo a los metodos senalados en el esquema 3. Un reemplazo del grupo que abandona Hal (Hal puede ser un halogeno, un OTs u OTf) en 9 por medio de 3- hidroazetidina para producir al compuesto 16 puede lograrse bajo condiciones termicas en un solvente adecuado tal como, pero sin limitarse a, DMSO, dioxano, DMF o NMP en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de sodio; o bajo condiciones de reaccion de arilacion N de tipo Ullmann catalizado con cobre utilizando yodo de cobre (I) y carbonato de potasio; o bajo condiciones de reaccion de formacion de enlaces C-N catalizados por medio de paladio utilizando Xantphos [4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetnylxanthene], [BINAP 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 '-binaftilo], o P (o-To1) 3 [tri (o tolil) fosfina] como el ligando y carbonato de potasio o carbonato de cesio o terc- butoxido de potasio como la base. Nitrito a, p- no saturado 18 puede obtenerse por medio de una reaccion Wittig de cianometilfosfonato dietllico con cetona 17 que puede darse por medio de una oxidacion Swern de 16. La adicion de Michael de 5 con nitrito a,p- no saturado 18 puede soportar el aducto 10.
Esquema 3
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Asimismo, una serie de derivados de amidas arilas 12 puede prepararse de acuerdo a los procedimientos senalados en el esquema 4. El ester arilo 16 puede hidrolizarse a su correspondiente acido 19 al utilizar un alcali tal como hidroxido de litio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio. El acido 19 puede ser transferido a la arilamida 20 por medio de una reaccion con una amina apropiada en la presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como, pero sin limitarse a, BOP, PyOP, HATU, HBTU, EDC, o CDI. La oxidacion de Swern de 20 puede producir la cetona correspondiente 21 la cual puede ser convertida a nitrito a,p no saturado 22 por medio de una reaccion de Witting con cianometilfosfonato dietllico. La adicion de Michael de 5 con un nitrito a,p no saturado 21 puede soportar el aducto 12.
Esquema 4
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Metodos
Los compuestos del invento son inhibidores de JAK, y la mayorla de los compuestos del invento son inhibidores selectivos de JAK1. Un inhibidor selectivo de JAK1 es un compuesto que inhibe la actividad de JAK1 preferencialmente sobre otras quinasas de Janus. Por ejemplo, los compuestos del invento inhiben preferencialmente a JAK1 sobre uno o mas JAK2, JAK3 y TYK2. En algunas secciones, los compuestos inhiben a JAK1 preferencialmente sobre JAK2 (por ejemplo, tiene una tasa de IC50 de JAK1/JAK2 > 1) tal como se calculo al medir a IC50 a 1mM ATP (por ejemplo, refierase al ejemplo A). En algunas secciones, los compuestos son mas de alrededor de 10 veces mas selectivos para JAK1 que para JAK2, tal como se calculo al medir el IC50 a 1mM ATP. En algunas secciones, los compuestos son mas de alrededor de 15 veces mas selectivos para JAK1 que para JAK2, tal como se calculo al medir el IC50 a 1mM ATP. En algunas secciones, , los compuestos son mas que alrededor de 20 veces mas selectivos para JAK1 que para JAK2, tal como se calculo al medir el IC50 a 1mM ATP.
JAK1 juega un rol central en la senalizacion de varios senderos de citoquinas y factores de crecimiento que, cuando no estan reguladas, puede resultar o contribuir en estados de enfermedad. Por ejemplo, niveles de IL-6 son elevados en la artritis reumatoide, una enfermedad en la cual se ha sugerido que tiene efectos de deterioro (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews (Revisiones de Autoinmunidad), 8:538-42, 2009). Puesto que las senales de IL-6 son, por lo menos en parte, a traves de JAK1, se espera que el antagonizar a IL-6 directamente o indirectamente a traves de la inhibicion de JAK1 suministra beneficios cllnicos (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). Ademas, en algunos canceres JAK1 es mutado resultando en el crecimiento y sobrevivencia constitutivos de celulas tumorales no deseables (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci Estados Unidos 106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). En otras enfermedades autoinmunes y canceres, niveles sistemicos elevados de citoquinas inflamatorias que activan a JAK1 tambien podrla contribuir a la enfermedad y/o sus slntomas asociados. Por lo tanto, los pacientes con aquellas enfermedades podrlan beneficiarse de la inhibicion de JAK1. Inhibidores selectivos de JAK1 podrlan ser eficaces al evitar efectos potencialmente no deseables e innecesarios de la inhibicion de otras quinasas de JAK.
Inhibidores selectivos de JAK1, en relacion a otras quinasas de JAK, pueden tener muchas ventajas terapeuticas sobre otros inhibidores menos selectivos. En referencia a la selectividad en contra de JAK2, varias citoquinas importantes y factores de crecimiento senalizan a traves de JAK2 incluyendo, por ejemplo, linfoma de celulas B
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cutaneas de eritropoyetina (Epo) y trombopoyetina (Tpo). (Parganas E, et al. Cell (Celula). 93:385-95, 1998). Epo es un factor de crecimiento clave para la production de globulos rojos; por lo tanto una escasez de serialization que depende de Epo puede resultar en numeros reducidos de globulos rojos y anemia (Kaushansky K, NEJM 354:203445, 2006). Tpo, otro ejemplo de un factor de crecimiento que depende de JAK2, juega un rol central en el control de la proliferation y maduracion de megacariocitos-las celulas de las cuales se producen las plaquetas (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Como tal, una senalizacion reducida de Tpo reducirla el numero de megacariocitos (megacariocitopenia) y una cuenta mas baja de plaquetas circulantes (trombocitopenia). Esto puede resultar en un sangrado no deseable y/o incontrolable. Una inhibition reducida de otros JAKs, tales como el JAK3 y el Tyk2, tambien podrla ser deseable puesto que humanos que no tienen la version funcional de estas quinasas han demostrado el padecer de muchas enfermedades tales como una inmunodeficiencia combinada severa o el slndrome de hiperinmunoglobulina E (Minegishi, Y, et al. Inmunidad 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Naturaleza. 377:65-8, 1995). Por lo tanto un inhibidor de JAK1 con una afinidad reducida a otros JAKs tendrla ventajas significativas sobre inhibidores que sean menos selectivos en referencia a efectos colaterales reducidos que involucran una supresion inmunologica, anemia y trombocitopenia.
Otro aspecto de este invento se refiere a compuestos del invento para su uso en metodos para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con jAk en un individuo (por ejemplo, paciente) administrando a dicho individuo que necesite aquel tratamiento un monto o dosis terapeuticamente efectiva de un compuesto de este invento o una de sus composiciones farmaceuticas. Una enfermedad asociada con JAK puede incluir a cualquier enfermedad, trastorno o condition que sea vinculada directamente o indirectamente de a la expresion o actividad del JAK, incluyendo una sobreexpresion y/o niveles de actividad anormal. Una enfermedad asociada con JAK tambien puede incluir a cualquier enfermedad, trastorno o condicion que pudiese ser prevenida, mejorada o curada al modular la actividad de JAK.
Ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades que involucran al sistema inmunologico incluyendo, por ejemplo, al rechazo de trasplantes de organos (por ejemplo, el rechazo de aloinjertos y la enfermedad del injerto versus el huesped).
Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades autoinmunes tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis psoriasica, diabetes de tipo I, lupus, psoriasis, enfermedad de intestinos inflamatorios, colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, Miastenia gravis, nefropatlas de inmunoglobulina, miocarditis, enfermedades autoinmunes de tiroides, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD - chronic obstructive pulmonary disease), y similares. En algunas secciones, la enfermedad autoinmune es un trastorno dermico ampollar autoinmune tal como Penfigo vulgar (PV) o penfigoide ampollar (BP - bullous pemphigoid).
Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen condiciones alergicas tales como el asma, alergias alimenticias, dermatitis eccematosa, dermatitis de contacto, dermatitis atopica (eccema atopico), y rinitis. Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades virales tales como el Virus de Epstein Barr (EBV - Epstein Barr Virus), hepatitis B, hepatitis C, VlH, HTLV 1, el Virus Varicela - Zoster (VZV - Varicella-Zoster Virus) y el Virus de Papiloma Humano (HPV - Human Papilloma Virus).
Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades asociadas con la rotation del cartllago, un ejemplo, artritis gotosa, artritis septica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia sinpatetica de reflejo, algodistrofia, el slndrome de Tietze, atropatla costal, osteoartritis deformante Endemica, enfermedad de Mseleni, enfermedad Handigodu, degeneration resultante de la fibromialgia, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia o la espondilitis anquilosante. Artropatla costal, osteoartritis deformans endemica, enfermedad de Mseleni, enfermedad de Hadigodu, degeneracion que resulta de fibromialgia, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia o la espondilitis anquilosante.
Otros ejemplos de enfermedades o condiciones asociadas con JAK incluyen malformaciones congenitas del cartllago, incluyendo condrolisis hereditaria, condrodisplasias, y pseudocrondrodisplasias (por ejemplo, microtia, enotia y condrodisplasia metafisaria).
Mas ejemplos de enfermedades o trastornos asociadas con JAK incluyen a enfermedades de la piel tales como psoriasis (por ejemplo, psoriasis vulgar), dermatitis atopica, irritation de la piel, sampullido de la piel, sensibilidad en la piel (por ejemplo, dermatitis de contacto o dermatitis alergica de contacto). Por ejemplo, ciertas sustancias incluyendo algunos elementos farmaceuticos cuando se aplican topicamente pueden causar sensibilization de la piel. En algunas secciones, la administration en conjunto o secuencialmente de por lo menos un inhibidor de JAK del invento junto con el agente que causa la sensibilidad no deseada puede ser de ayuda al tratar aquella sensibilizacion no deseada o dermatitis. En algunas secciones, la enfermedad dermica es tratada por medio de la administracion topica de por lo menos un inhibidor de JAK del invento.
En secciones adicionales, la enfermedad asociada con JAK es cancer incluyendo aquellos caracterizados por tumores solidos (por ejemplo, el cancer a la prostata, el cancer renal, el cancer hepatico, el cancer pancreatico, el cancer gastrico, el cancer a la mama, el cancer al pulmon, canceres de la cabeza y del cuello, cancer de los tiroides, Glioblastoma multiforme, sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Castleman, Leiomiosarcoma, melanoma, etcetera),
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canceres hematologicos (por ejemplo, linfoma, leucemia tal como la leucemia linfoblastica (ALL - acute lymphoblastic leukemia), leucemia aguda mielogena (AML - acute myelogenous leukemia) o mieloma multiple), y cancer a la piel tal como el linfoma cutaneo de celulas T (CTCL - cutaneous T-cell lymphoma) y linfoma cutaneo de celulas B. Ejemplos de CTCLs incluyen al slndrome de Sezary y a Micosis fungoide.
En algunas secciones, los inhibidores de JAK aqul descritos, o en combinacion con otros inhibidores de JAK, tales como aquellos reportados en el numero de serie de Estados Unidos 11/600 37,545, el cual es incorporado completamente en este documento por referencia, pueden ser utilizados para tratar canceres asociados con inflamaciones. En algunas secciones, el canceres asociado con la enfermedad inflamatoria de intestinos. En algunas secciones, la enfermedad de inflamacion de intestinos es colitis ulcerosa. En algunas secciones, la enfermedad inflamatoria de intestinos es la enfermedad de Crohn. En algunas secciones, el cancer asociado con la inflamacion es cancer asociado con colitis. En algunas secciones, el cancer asociado con inflamacion es cancer del colon o cancer colorrectal. En algunas secciones, el cancer es cancer gastrico, un tumor carcinoide gastrointestinal, un tumor estromal gastrointestinal (GIST - gastrointestinal stromal tumor), adenocarcinoma, cancer del intestino delgado o cancer rectal.
Las enfermedades asociadas con JAK pueden incluir ademas aquellas caracterizadas por la expresion de: mutaciones de JAK2 tales como aquellas que tienen por lo menos una mutacion en el dominio de pseudo-quinasas (por ejemplo, JAK2V617F); mutaciones de JAK2 que tienen por lo menos una mutacion fuera del dominio de pseudo-quinasas; mutaciones de JAK1; mutaciones de JAK3; mutaciones del receptor de eritropoyetina (EPOR - erythropoietin receptor); o la expresion desregularizada de CRLF2.
Las enfermedades asociadas con JAK pueden incluir ademas a trastornos mieloproliferativos (MPDs - myeloproliferative disorders) tales como policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET - essential thrombocythemia), mielofibrosis primaria (PMF - primary myelofibrosis), leucemia mielogena cronica (CML - chronic myelogenous leukemia), leucemia mielomonocltica cronica (CMML - chronic myelomonocytic leukemia), slndrome hipereosinofllico (HES), enfermedad de mastocitos sistemicos (SMCD - systemic mast cell disease) y similares. En algunas secciones, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis (por ejemplo, mielofibrosis primaria (PMF - primary myelofibrosis), mielofibrosis post policitemia vera (Post-PV MF - post polycythemia vera myelofibrosis) o mielofibrosis post trombocitemia esencial (post-ET MF - post-essential thrombocythemia myelofibrosis)). En algunos ejemplos, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM). En algunas secciones, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis post-trombocitemia esencial (Post-ET MF - post-essential thrombocythemia myelofibrosis). En algunas secciones, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis post policitemia vera (Post-PV MF - post polycythemia vera myelofibrosis).
Este invento suministra ademas compuestos para su uso en metodos para tratamiento de psoriasis u otros trastornos de la piel por medio de la administracion de una formulacion topica que contiene un compuesto del invento.
En algunas secciones, los inhibidores de JAK aqul descritos pueden ser utilizados para tratar hipertension arterial pulmonar.
Este invento suministra ademas compuestos para su uso en el metodo para el tratamiento de efectos colaterales dermatologicos de otros farmaceuticos por medio de la administracion del compuesto del invento. Por ejemplo, muchos agentes farmaceuticos resultan en reacciones alergicas no deseadas las cuales se puede manifestar como irritaciones en forma de acne o dermatitis relacionadas. Agentes farmaceuticos de ejemplo que tienen aquellos efectos colaterales no deseados incluyen a medicamentos anti-cancer tales como gefitinib, cetuximab, erlotinib y similares. Los compuestos del invento pueden administrarse sistemica mente o topicamente (por ejemplo, ubicado en la cercanla de la dermatitis) en combinacion con (por ejemplo, simultaneamente o secuencialmente) el agente farmaceutico que tiene el efecto colateral dermatologico no deseado. En algunas secciones, el compuesto del invento puede ser administrado topicamente junto con uno o mas elementos farmaceuticos, donde el otro elemento farmaceutico cuando se aplica topicamente en la ausencia de un compuesto del invento causa dermatitis por su contacto, una sensibilizacion alergica al contacto o una enfermedad dermica similar. Asimismo, las composiciones del invento incluyen a formulaciones topicas que contienen al compuesto del invento y un agente farmaceutico adicional que puede causar dermatitis, trastornos de la piel o efectos colaterales relacionados. Enfermedades adicionales asociadas con JAK incluyen a enfermedades de inflamacion e inflamatorias. Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen a la sarcoidosis, enfermedades inflamatorias de los ojos (por ejemplo, iritis, uveitis, escleritis, conjuntivitis, o enfermedades relacionadas), enfermedades inflamatorias del ducto respiratorio (por ejemplo, el ducto respiratorio superior incluyendo a la nariz y a los senos tales como rinitis o sinusitis o al ducto respiratorio inferior incluyendo bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, y similares), miopatia inflamatoria tal como miocarditis, y otras enfermedades inflamatorias. En algunas secciones, la enfermedad de inflamacion del ojo es blefaritis.
Los inhibidores de JAK aqui descritos pueden utilizarse ademas para tratar lesiones de reperfusion isquemica o una enfermedad o condicion relacionada a un evento isquemico inflamatorio tal como un paro cardiaco o un ataque cardiaco. Los inhibidores de JAK aqui descritos pueden ser utilizados ademas para tratar un estado de enfermedad
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controlado por endotoxinas (por ejemplo, complicaciones despues de una cirugla de derivacion o estados cronicos de endotoxinas que contribuyen a una falla cardiaca cronica). Los inhibidores de JAK aqul descritos tambien pueden ser utilizados para tratar anorexia, caquexia o fatiga tal como aquella resultante de o asociada con cancer. Los inhibidores de JAK aqul descritos pueden ser utilizados para tratar a reestenosis, esclerodermia o fibrosis. Los inhibidores de JAK aqul descritos pueden ser utilizados ademas para tratar condiciones asociadas con hipoxia o astrogliosis tales como, por ejemplo, retinopatla diabetica, cancer o neurodegeneracion. Refierase, por ejemplo, a Dudley, A.C. et al Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 y Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2,
Los inhibidores de JAK aqul descritos pueden ser utilizados ademas para tratar otras enfermedades inflamatorias tales como el slndrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS - systemic inflammatory response slndrome) y el golpe septico.
Los inhibidores de JAK aqul descritos pueden ser usados ademas para tratar la gota y el tamano de prostata incrementado debido a, por ejemplo, hipertrofia prostatica benigna o hiperplasia prostatica benigna.
Otras enfermedades asociadas con JAK incluyen a enfermedades de reabsorcion osea tales como osteoporosis, osteoartritis. La resorcion osea tambien puede ser asociada con otras condiciones tales como un desbalance hormonal y/o terapia hormonal, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, sarcoidosis osea) o cancer (por ejemplo, mieloma). La reduccion de la resorcion osea debido a los inhibidores de JAK puede ser de alrededor del 10%, alrededor del 20%, alrededor del 30%, alrededor del 40%, alrededor del 50%, alrededor del 60%, alrededor del 70%, alrededor del 80% o alrededor del 90%.
En algunas secciones, los inhibidores de JAK aqul descritos pueden ser utilizados ademas para tratar a una enfermedad de ojo seco. Tal como se utiliza aqul, la “enfermedad de ojo seco” tiene el proposito de abarcar los estados de enfermedad resumidos en un reporte oficial reciente de la Conferencia de Ojo Seco (DEWS - Dry Eye Workshop), que definio al ojo seco como "a multifactorial disease of the tears and ocular surface that results in symptoms of discomfort, visual disturbance, and tear film instability with potential damage to the ocular surface. It is accompanied by increased osmolarity of the tear film and inflammation of the ocular surface." (“Una enfermedad multifactorial de las lagrimas y de la superficie ocular que resulta en slntomas de incomodidad, perturbacion visual e inestabilidad de la lamina lacrimal con un dano potencial a la superficie ocular. Es acompanada por una osmolaridad incrementada de la lamina lacrimal y de inflamacion de la superficie ocular.”) Lemp. "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop" (“La Definicion y Clasificacion de la Enfermedad de Ojo Seco: informe del Subcomite de Definicion y Clasificacion del Taller internacional del Ojo Seco”, The Ocular Surface (la superficie ocular), 5(2), 75-92 abril 2007. En algunas secciones, el trastorno de ojo seco es seleccionado de un trastorno de ojo seco por deficiencia de lagrimas acuosas (ADDE - aqueous tear deficient dry eye) o la enfermedad de evaporation de ojo seco, o sus combinaciones apropiadas. En algunas secciones, la enfermedad de ojo seco es el ojo seco del slndrome de Sjogren (SSDE - Sjogren syndrome dry eye). En algunas secciones, el trastorno de ojo seco es un trastorno de ojo seco que no corresponde al slndrome de Sjogren (NSSDE - non-Sjogren syndrome dry eye).
En otro aspecto adicional, este invento suministra compuestos para su uso en metodos para tratamiento de conjuntivitis, uveitis (incluyendo a uveitis cronica), coroiditis, retinitis, ciclitis, sclieritis, epiescleritis, o iritis; el tratamiento de inflamacion o dolor relacionado con trasplantes de cornea, LASIK (queratomileusis in situ asistida por laser - laser assisted in situ keratomileusis), queratectomia fotorrefractiva, o LASEK (queratomileusis sub-epitelial asistida por laser - laser assisted sub-epithelial keratomileusis); perdida inhibidora de la agudeza visual relacionada al trasplante de cornea, LASIK, queratectomia fotorrefractiva, o LASEK; o el rechazo inhibidor de trasplantes en un paciente que lo necesita, que se conforma de administrar al paciente un monto terapeuticamente efectivo del compuesto del invento, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. Adicionalmente el compuesto del invento, o en combination con otro individuo de JAK, tal como aquellos reportados en el reporte con el numero de serie de Estados Unidos 11/637,545, pueden ser utilizados para el tratamiento de disfuncion o falla respiratoria asociada con infecciones virales, tales como la influenza y SARS.
En algunas secciones, este invento suministra un compuesto tal como es descrito en cualquiera de las secciones aqui indicadas, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en un metodo del tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos aqui descritos. En algunas secciones, este invento suministra el uso de un compuesto tal como fue descrito en cualquiera de las secciones de este documento, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la preparation de un medicamento para uso en un metodo para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos aqui descritos.
En algunas secciones, este invento suministra un compuesto tal como se describe en cualquiera de las secciones de este documento, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en un metodo para regular a JAK1. En algunas secciones, este invento tambien suministra el uso de un compuesto tal como se describe en cualquiera de las secciones de esta presentation, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la preparacion de un medicamento para su uso en un metodo para regular a JAK1.
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Tal como se utiliza aqul, el termino “contactar” se refiere a juntar a 2 partlcuias indicadas en un sistema in vitro o in vivo. Por ejemplo, el “contactar” a una JAK, con un compuesto del invento incluye la administration de un compuesto de este invento a un individuo o paciente, tal como un humano que tenga una JAK, as! como, por ejemplo, el introducir a un compuesto del invento en una muestra que contiene una preparation celular purificada que contiene al JAK.
Tal como se utiliza aqul, el termino “individuo” o “paciente”, utilizados intercambiablemente, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamlferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, primates, y mas preferiblemente humanos.
Tal como se utiliza aqul, la frase “monto terapeuticamente efectivo” se refiere al monto de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal que se quiere provocar en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, doctor medico u otro empleado cllnico. En algunas secciones, el monto terapeuticamente efectivo es de alrededor de 5 mg a 1000 mg, o alrededor de 10 mg a 500 mg.
Tal como se utiliza aqul, el termino “tratar” o “tratamiento” se refiere a uno o mas de (1) inhibition de la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condition o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologla o sintomatologla de la enfermedad, condicion o trastorno (es decir, contrarrestando un desarrollo adicional de la patologla y/o sintomatologla); y (2) aliviando la enfermedad; por ejemplo, aliviando una enfermedad, condicion o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologla o sintomatologla de la enfermedad, condicion o trastorno (es decir, reversando la patologla y/o sintomatologla) tal como la reduction de la gravedad de la enfermedad. En una section, el tratar o el tratamiento incluye la prevention de la enfermedad; por ejemplo, la prevention de una enfermedad, condicion o trastorno en un individuo que podrla estar predispuesto para la enfermedad, condicion o trastorno pero que no experimenta todavla o muestra la patologla o la sintomatologla de la enfermedad.
Terapias de Combinacion
Uno o mas de los agentes farmaceuticos tales como, por ejemplo, agentes quimioterapeuticos, antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, as! como los inhibidores de quinasas Bcr-Abl, Flt-3, rAf y FAK tales como, por ejemplo, aquellos descritos en WO 2006/056399 u otros agentes que pueden ser utilizados en combinacion con los compuestos aqul descritos para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con JAK. Uno o mas agentes farmaceuticos adicionales pueden ser administrados a un paciente simultaneamente o secuencialmente.
Ejemplos de elementos quimioterapeuticos incluyen a inhibidores de proteasomas (por ejemplo, bortezomib), talidomida, revlimid, y agentes que danan el ADN, tales como melfalan, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposido, carmustina, y similares.
Ejemplos de esteroides incluyen a corticosteroides tales como dexametasona o prednisona.
Ejemplos de inhibidores Bcr-Abl incluyen a los compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables del genero y de las especies presentadas en la patente de Estados Unidos numero 5,521,184, WO 04/005281, y numero de serie U.S. Ser. No. 60/578,491.
Ejemplos adecuados de inhibidores de Flt-3 incluyen a compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, tal como se presentan en WO 03/037347, WO 03/099771, y WO 04/046120.
Ejemplos adecuados de inhibidores RAF incluyen a compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, tal como se presentan en WO 00/09495 y WO 05/028444.
Ejemplos adecuados de inhibidores FAK incluyen a compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, tal como se presentan en WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, y WO 01/014402.
En algunas secciones, uno o mas de los compuestos del invento pueden ser utilizados en combinacion con uno o mas inhibidores de quinasas incluyendo imatinib, particularmente para el tratamiento de pacientes que son resistentes a la imatinib u otros inhibidores de quinasas.
En algunas secciones, uno o mas inhibidores de JAK de este invento pueden ser utilizados en combinacion con un agente quimioterapeutico en el tratamiento del cancer, tal como la mieloma multiple, y puede mejorar la respuesta del tratamiento en comparacion con la respuesta al agente quimioterapeutico individualmente, sin la exacerbation de sus efectos toxicos. Ejemplos de agentes farmaceuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la mieloma multiple, pueden incluir, sin limitarse a, melfalan, melfalan con prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona, y Velcade (bortezomib). Agentes adicionales utilizados en el tratamiento de la mieloma multiple incluyen a los inhibidores de quinasas Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK. Efectos aditivos o sinergicos son resultados deseables de
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combinar un inhibidor de JAK de este invento con un agente adicional. Ademas, la resistencia de varias celulas de mieloma a agentes tales como la dexametasona pueden ser reversibles con el tratamiento con un inhibidor de JAK de este invento. Los agentes pueden ser combinados con estos compuestos en formas de una sola dosis o de dosis continuas, o los agentes pueden ser administrados simultaneamente o secuencialmente como formas de dosis separadas.
En algunas secciones, un corticosteroide tal como la dexametasona es administrado a un paciente en combination con por lo menos un inhibidor de JAK donde la dexametasona es administrada intermitentemente en vez de en forma continua.
En algunas secciones adicionales, las combinaciones de uno o mas inhibidores de JAK del invento con otros agentes terapeuticos pueden administrarse a un paciente antes de, o durante, y/o des pues de un trasplante de medula osea o un trasplante de celulas madre.
En algunas secciones, el agente terapeutico adicional es acetonido de fluocinolona (Retisert®) o rimexolona (AL- 2178, Vexol, Alcon).
En algunas secciones, el agente terapeutico adicional es ciclosporina (Restasis®).
En algunas secciones, el agente terapeutico adicional es un corticosteroide. En algunas secciones, el corticosteroide es triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.
En algunas secciones, el agente terapeutico adicional es seleccionado de DehydrexTM (Holles Labs), Civamide (Opko), hialuronato de sodio (VISMED, Lantibio / TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101 (T) (testosterona, Argentis), AGR1012 (P) (Argentis), ecabet sodio (Senju-Ista), gefarnato (Santen), acido 15- (s) -hydroxieicosatetraenoico (15 (S) -HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrinTM (NP50301, Nascent Pharmaceuticals) , ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (duramicina, Moli1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R) -3,4-dihidroxi-546 - [(3-yodofenil) metilamino] purin-9-il] -N-metil- oxolano-2-carbamilo, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 o LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX- 10045 (analogo sintetico de resolvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), pCs101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 ( Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania y Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, diquafosol tetrasodico (INS365, Inspire), KLS 0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sodico, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), Actemra, gemcitabina, oxaliplatino, L-asparaginasa, o talidomida.
En algunas secciones, el agente terapeutico adicional es una gente anti- angiogenico, un agonista colinergico, un modulador del receptor TRP-1, un bloqueador del canal de calcio, un secretagogo de mucina, un estimulante de MUC1, un inhibidor de calcineurina, un corticosteroide, un agonista del receptor P2Y2, un agonista de receptor muscarlnico, un inhibidor de mTOR, otro inhibidor de JAK, un inhibidor de quinasa Bcr-Abl, un inhibidor de la quinasa Flt-3, un inhibidor de la quinasa RAF, y un inhibidor de la quinasa FAK tal como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 006/056399, la cual es incorporada completamente en este documento por referencia. En algunas secciones, el agente terapeutico adicional es un derivado de la tetraciclina (por ejemplo, minociclina o doxiciclina). En algunas secciones, el agente terapeutico adicional se enlaza con FKBP12. En algunas secciones, el agente terapeutico adicional es un agente alquilante o un agente de vinculacion transversal de ADN; un agente anti metabolito/demetilante (por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina o azacitidina); una terapia anti-hormonal (por ejemplo, antagonistas de receptores hormonales, SERMs o inhibidores de aromatasa); un inhibidor mitotico (por ejemplo, vincristina o paclitaxel); un inhibidor de topoisomerasa (I o II) (por ejemplo, mitoxantrona y irinotecano); inductores de apoptosis (por ejemplo, ABT-737); una terapia de acido nucleico (por ejemplo, antisentido o RNAi); ligandos de receptores nucleares (por ejemplo, agonistas y / o antagonistas: el acido trans-retinoico o bexaroteno); agentes epigeneticos de focalizacion como los inhibidores de la histona deacetilasa (por ejemplo vorinostat), agentes hipometilantes (por ejemplo decitabina); reguladores de la estabilidad de las protelnas como los inhibidores de Hsp90, ubiquitina y / o moleculas que conjugan o que separan a la ubiquitina; o un inhibidor de EGFR (erlotinib).
En algunas secciones, el agente o agentes terapeuticos adicionales son gotas demulcentes para ojos (tambien conocidas como “gotas artificiales”), que incluyen, pero que no se limitan a, composiciones se contienen alcohol polivinllico, metilcelulosa de hidroxipropilo, glicerina, polietilenglicol (por ejemplo PEG400), o carboximetilcelulosa. Las lagrimas artificiales pueden ayudar en el tratamiento del ojo seco al compensar la capacidad reducida de humectacion y lubrication de la lamina lacrimal. En algunas secciones, el agente terapeutico adicional es un medicamento mucolltico, tal como la N-acetil-cisteina, la cual puede interactuar con las mucorpotelnas y, por lo tanto, para reducir la viscosidad de la lamina lacrimal.
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estreptomicina, netilmicina, y kanamicina; fluoroquinolonas como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacino y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paromomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampicina y sus derivados ("rifampinas"); cicloserina; betalactamicos; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; ketoconazol; corticosteroides; diclofenaco; flurbiprofeno; ketorolaco; suprofeno; cromoglicato; lodoxamide; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; o antibiotico de azalida.
En algunas secciones, el agente terapeutico adicional es un inhibidor de una o mas quinasas de Pim. El 2° agente terapeutico en los metodos y composiciones de este invento puede ser cualquier agente activo, tal como un compuesto qulmico o una macromolecula o un bio - ollmero, que inhibe por lo menos una quinasa de Pim, tal como Pim-1, Pim-2 o Pim-3. En algunas secciones, el inhibidor de Pim inhibe a Pim-1. En algunas secciones, el inhibidor de Pim inhibe a Pim-2. En algunas secciones, el inhibidor de Pim inhibe a Pim-3. En algunas secciones, el inhibidor de Pim inhibe a Pim-1, Pim-2 y a Pim-3. En algunas secciones, el inhibidor de Pim es selectivo para uno o mas Pims por sobre otras quinasas. En otras secciones, el inhibidor de Pim es un inhibidor selectivo de Pim-1 por sobre Pim-2 y Pim-3. En otras secciones, el inhibidor de Pim es un inhibidor selectivo de Pim-2 por sobre Pim-1 y Pim-3. En otras secciones, el inhibidor de Pim es un inhibidor selectivo de Pim-3 por sobre Pim-1 y Pim-2.
Un inhibidor selectivo de Pim inhibe, generalmente, a la quinasa de Pim la cual es el objetivo de su selectividad siendo mas potente para este blanco que para otros objetivos. En algunas secciones, la selectividad puede ser por lo menos alrededor de 2 veces, por lo menos alrededor de 3 veces, por lo menos alrededor de 5 veces, por lo menos alrededor de 10 veces, por lo menos alrededor de 20 veces, por lo menos alrededor de 50 veces, o por lo menos alrededor de 100 veces. La potencia puede ser medida por uno o mas ensayos in vitro, tal como los ensayos suministrados mas adelante en los ejemplos. Ejemplos de inhibidores de quinasa de Pim incluyen a los compuestos descritos en las patentes de Estados Unidos numeros 7,750,007, WO 2011/057784, WO 2011/029802, WO 2010/026121, WO 2010/026122, WO 2010/026124, WO 2010/022081, WO 2010/022076, WO 2010/001169, WO 2010/000978, WO 2009/064486, WO 2009/109576, WO 2008/106692, WO 2008/124323 (US 2010/029633), WO 2008/082840 (Estados Unidos 2008/161578), WO 2008/082839 (publicacion de aplicacion de patente de Estados Unidos no. 2008/161559), WO2008/058126 (patente de Estados Unidos numero. 7,750,007), y WO 2008/022164 (publicacion aplicacion de patente de Estados Unidos.No. 2010/210627).
Formulaciones farmaceuticas y formas de dosis
Cuando se utilizan como elementos farmaceuticos, los compuestos del invento pueden ser administrados en la forma de composiciones farmaceuticas. Estas composiciones pueden ser preparadas en una forma bien conocida en la industria farmaceutica, y pueden ser administrados a traves de una variedad de rutas, dependiendo en si se desea un tratamiento local o sistemico y dependiendo del area que va a ser tratada. La administration puede ser tropica (incluyendo transdermica, epidermica, oftalmica y a membranas de la mucosa incluyendo entregas intranasales, vaginales y rectales), pulmonar (por ejemplo, por medio de inhalation o insuflacion de polvos o aerosoles, incluyendo por medio de nebulizadores; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administracion parenteral incluyen inyecciones o infusiones intravenosas, intra - arteriales, subcutaneas, intra - peritoneales, intramusculares; o intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administracion parenteral puede ser en la forma de una sola dosis de bolo, o puede ser, por ejemplo, por medio de una bomba de perfusion continua. Las composiciones y formulaciones farmaceuticas para la administracion topica pueden incluir parches transdermicos, unguentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, llquidos y polvos. Portadores farmaceuticos convencionales, acuosos, en forma de polvos o de bases aceitosas, espezadores y similares pueden ser necesarios o deseables.
Este invento tambien incluye composiciones farmaceuticas que contienen, como un ingrediente activo, al compuesto del invento o a sus sales farmaceuticamente aceptables, en combination con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables (excipientes). En algunas secciones, la composition es adecuada para una administracion topica. Al elaborar las composiciones del invento, el ingrediente activo es mezclado tlpicamente con un excipiente, diluido por un excipiente o enclaustrado dentro de un portador en la forma de, por ejemplo, una capsula, una bolsita, un papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material solido, semisolido o llquido, que actua como un vehlculo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, polvos, plldoras, bolsas, sellos, ellxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un solido o en un medio llquido), unguentos de contienen, por ejemplo, hasta el 10% de su masa del compuesto activo, capsulas de gelatina suaves y duras, supositorios, soluciones inyectables esteriles y polvos empacados esteriles.
Al preparar una formulation, el compuesto activo puede ser molido para suministrar el tamano molecular apropiado antes de combinarse con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede ser molido a un tamano molecular menor que 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamano particular puede ser ajustado al triturarse para suministrar una distribucion sustancialmente uniforme en la formulacion, por ejemplo alrededor de 40 mesh.
Los compuestos del invento pueden ser triturados utilizando procedimientos de trituration tales como la trituration humeda para obtener un tamano particular apropiado para la formation de tabletas y para otros tipos de
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formulaciones. Preparaciones divididas finamente (nano-partlcuias) de los compuestos del invento pueden prepararse con procesos conocidos en la industria, por ejemplo, refierase a la aplicacion internacional numero WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen a la lactosa, a la dextrosa, a la sacarosa, al sorbitol, al manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. La formulacion tambien puede incluir adicionalmente a: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes preservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes impulsadores; y agentes saborizantes. Las composiciones del invento pueden ser formuladas para suministrar una liberacion rapida, sostenida o retrasada del ingrediente activo despues de su administracion al paciente al utilizar procedimientos conocidos en la industria.
En algunas secciones, la composicion farmaceutica comprende a celulosa microcristalina silicificada (SMCC - silicified microcrystalline cellulose) y por lo menos un compuesto aqul descrito, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En algunas secciones, la celulosa microcristalina silicificada comprende alrededor del 98% de celulosa microcristalina y alrededor de un 2% de dioxido de silicio masa/masa.
En algunas secciones, la composicion es una composicion de liberacion sostenida que comprende por lo menos un compuesto aqul descrito, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y por lo menos un portador farmaceuticamente aceptable. En algunas secciones, la composicion comprende a por lo menos un compuesto aqul descrito, o a una de sus sales farmaceuticamente aceptable, y a por lo menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, hidroxipropil metilcelulosa, y oxido de polietileno. En algunas secciones, la composicion comprende por lo menos un compuesto aqul descrito, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, y hidroxipropil metilcelulosa. En algunas secciones, la composicion comprende por lo menos un compuesto aqul descrito, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, y oxido de polietileno. En algunas secciones, la composicion incluye ademas a estearato de magnesio o dioxido de silicio. En algunas secciones, la celulosa microcristalina es Avicel PH102TM. En algunas secciones, el monohidrato de lactosa es Fast-flo 316TM. En algunas secciones, la hidroxipropil metilcelulosa es hidroxipropil metilcelulosa 2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropil metilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel KOoLvTM). En algunas secciones, el oxido de polietileno es oxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, Polyox WSR 1105TM).
En algunas secciones, un proceso de granulacion humeda es utilizado para producir a la composicion. En algunas secciones, un proceso de granulacion seca es utilizado para producir a la composicion.
La composicion puede ser formulada en una forma de dosis en unidades, cada dosis puede contener alrededor de 5 a 1000 mg (1 g), mas usualmente desde alrededor de 100 mg - 500 mg, del ingrediente activo. En algunas secciones, cada dosis contiene alrededor de 10 mg del ingrediente activo. En algunas secciones, cada dosis contiene alrededor de 50 mg del ingrediente activo. En algunas secciones, cada dosis contiene alrededor de 25 mg del ingrediente activo. El termino “formas de dosis de unidades” se refiere a unidades flsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamlferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del material activo calculado para producir el efecto terapeutico deseado, en relacion con un excipiente farmaceuticamente adecuado.
En algunas secciones, las composiciones del invento contienen desde alrededor de 5 mg a 50 mg del ingrediente activo. Una persona que tiene un conocimiento ordinario en la industria apreciara que esto se refiere a compuestos o composiciones que contienen alrededor de 5 mg a 10 mg, alrededor de 10 mg a 15 mg, alrededor de 15 mg a 20 mg, alrededor de 20 mg a 25 mg, alrededor de 25 mg a 30 mg, alrededor de 30 mg a 35 mg, alrededor de 35 mg a 40 mg, alrededor de 40 mg a 45 mg o alrededor de 45 mg a 50 mg del ingrediente activo.
En algunas secciones, las composiciones del invento contienen desde alrededor de 50 mg a 500 mg del ingrediente activo. Una persona con un conocimiento normal en la industria apreciara que esto cubre a compuestos o composiciones que contienen alrededor de 50 mg a 100 mg, alrededor de 100 mg a 150 mg, alrededor de 150 mg a 200 mg, alrededor de 200 mg a 250 mg alrededor de 250 mg a 300 mg, alrededor de 350 mg a 400 mg, o alrededor de 450 mg a 500 mg del ingrediente activo.
En algunas secciones, las composiciones del invento contienen desde alrededor de 500 mg a 1000 mg del ingrediente activo. Una persona con conocimiento normal en la industria entendera que esto comprende a compuestos o composiciones que contienen alrededor de 500 mg a 550 mg, alrededor de 550 miligramos a 600 mg, alrededor de 600 mg a 650 mg, alrededor de 650 mg a 700 mg, alrededor de 700 mg a 750 mg, alrededor de 750 mg a 800 mg, alrededor de 800 mg a 850 mg, alrededor de 850 miligramos a 900 mg, alrededor de 900 mg a 950 mg, o alrededor de 950 mg a 1000 mg del ingrediente activo.
El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosis y se administra generalmente en un monto farmaceuticamente efectivo. Se debe entender, sin embargo, que el monto del compuesto que es administrado
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realmente sera determinado usualmente de por un medico, de acuerdo a las circunstancias relevantes, incluyendo la condition que se esta tratando, la ruta escogida de administration, el compuesto que esta siendo administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los slntomas del paciente, etcetera.
Para preparar composiciones solidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal es mezclado con un excipiente farmaceutico para formar una composition de pre - formulation solida que contiene una mezcla homogenea del compuesto de este invento. Cuando nos referimos a estas composiciones de pre - formulacion como homogeneas, el ingrediente activo es dispersado tlpicamente uniformemente a lo largo de la composicion para que la composicion pueda ser subdividida facilmente en formas de unidades efectivas de dosis tales como tabletas, pastillas y capsulas. Esta pre - formulacion solida es subdividida en formas de dosis en unidades del tipo que se describio anteriormente que contienen de, por ejemplo, alrededor de 0.1 a 1000 mg del ingrediente activo de este invento.
Las tabletas o pastillas de este invento pueden ser cubiertas o compuestas de otra forma para suministrar una forma de dosis que contenga las ventajas de una action prolongada. Por ejemplo, la tableta o pastilla puede estar conformada de una dosis interna y de un componente de dosis externa, siendo el 2° en forma de sobre encima de la dosis interior. Los 2 componentes pueden estar separados por medio de una capa enterica que sirve para resistir la desintegracion en el estomago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retrase su liberation. Una variedad de materiales pueden ser utilizados para aquellas capas o coberturas entericas. Estos materiales incluyen a varios acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales tales como goma tipo laca, alcohol etllico y acetato de celulosa. Las formas llquidas en las cuales los compuestos y las composiciones de este invento pueden incorporarse para su administracion oral o por inyeccion incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados adecuadamente, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como el aceite de semillas de algodon, el aceite de sesamo, el aceite de coco o el aceite de nuez, as! como ellxires y otros portadores farmaceuticos similares.
Las composiciones para inhalation o insuflacion incluyen a soluciones y suspensiones en solventes acuosos u organicos farmaceuticamente aceptables o sus mezclas, y polvos. Las composiciones llquidas o solidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados tal como se describio anteriormente. En algunas secciones, las composiciones son administradas por rutas respiratorias nasales u orales para efectos locales o sistemicos. Las composiciones pueden ser nebulizadas para su uso por medio de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser retiradas directamente desde un dispositivo nebulizado o el dispositivo nebulizado puede ser adherido a mascaras faciales o a maquinas de respiration a presion positiva intermitente. Las composiciones en soluciones, suspensiones o polvos pueden administrarse oralmente o nasalmente desde dispositivos que entregan la formulacion en una forma apropiada.
Las formulaciones topicas pueden contener uno o mas portadores convencionales. En algunas secciones, unguentos pueden contener agua y uno o mas portadores hidrofobicos seleccionados de, por ejemplo, parafina llquida, alquil eter de polioxietileno, propilenglicol, vaselina blanca, y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combination con glicerol y uno o mas componentes adicionales, por ejemplo, glicerinemonostearato, PEG-glicerinemonostearato y alcohol cetilestearllico. Se pueden formular geles utilizando alcohol isopropllico y agua, en una combinacion adecuada con otros componentes tales como, por ejemplo, el glicerol, la hidroxietilcelulosa y similares. En algunas secciones, las formulaciones topicas contienen por lo menos alrededor de 0.1, por lo menos alrededor de 0.25, por lo menos alrededor de 0.5, por lo menos alrededor de uno, por lo menos alrededor de 2, por lo menos alrededor de 5% de la masa del componente del invento. Las formulaciones topicas pueden ser empacadas adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que son asociados opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indication seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra condicion de la piel.
El monto del compuesto o composicion administrada a un paciente variara dependiendo de lo que se esta administrando, el proposito de la administracion, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administracion, y similares. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones pueden ser administradas a un paciente que ya esta padeciendo de la enfermedad en un monto suficiente como para curar o detener por lo menos parcialmente a los slntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Dosis efectivas dependeran en la condicion de la enfermedad que se esta tratando as! como el juicio del medico que esta atendiendo dependiendo de los bordes tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y la condicion general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden ser en la forma de las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden ser esterilizadas por medio de tecnicas convencionales de esterilizacion, o pueden ser filtradas para que sean esteriles. Soluciones acuosas pueden ser empacadas para su uso de esa forma, o liofilizadas, siendo la preparation liofilizada en combinacion con un portador acuoso esteril para su administracion. El pH de las preparaciones del compuesto estaran tlpicamente entre 3 y 11, mas preferiblemente desde 5 a 9 y mas preferiblemente de 7 a 8. Se debe entender que el uso de ciertos excipientes, portadores o estabilizadores que se ha mencionado resultara en la formation de sales farmaceuticas.
La dosis terapeutica de un compuesto de este invento puede variar de acuerdo a, por ejemplo, el uso particular para cual se esta haciendo tratamiento, la forma de administracion del compuesto, la salud y condicion del paciente, y el
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juicio del medico que prescribe la receta. La proportion o concentration de un compuesto del invento en una composition farmaceutica puede variar dependiendo de varios factores incluyendo la dosis, las caracterlsticas qulmicas (por ejemplo, hidrofobiclidad), y la ruta de administration. Por ejemplo, los compuestos del invento pueden ser suministrados en un amortiguador fisiologico acuoso que contiene alrededor 0.1% a alrededor del 10% masa/volumen del compuesto para su administracion parenteral. Algunos rangos de dosis tlpicos son desde alrededor de 1 pg/kilogramo a alrededor de 1 g/kilogramo de la masa corporal por dla. En algunas secciones, el rango de dosis varla desde alrededor de 0.01 miligramos/kilogramos a alrededor de 100 mg/kilogramos de la masa corporal por dla. La dosis depende tlpicamente de aquellas variables tales como el tipo y grado de progreso de la enfermedad o trastorno, el estado general de salud del paciente en particular, la eficacia biologica relativa del compuesto seleccionado, la formulation del excipiente, y su ruta de administracion. Dosis efectivas pueden ser extrapoladas de las curvas de la respuesta de la dosis derivada de sistemas de pruebas de modelos in vitro o animales.
Las composiciones del invento pueden incluir ademas uno o mas agentes farmaceuticos adicionales tales como un compuesto quimioterapeutico, esteroide, antiinflamatorio o inmunosupresor, ejemplos que se listaron anteriormente. En algunas secciones, el compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable, es administrada como una composicion oftalmica. Asimismo, en algunas secciones, los metodos comprenden la administracion del compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable y un portador oftalmicamente aceptable. En algunas secciones, la composicion oftalmica es una composicion llquida, una composicion semisolida, una insertion, una lamina, micropartlculas o nanopartlculas.
En algunas secciones, la composicion oftalmica es una composicion llquida. En algunas secciones, la composicion oftalmica es una composicion semisolida. En algunas secciones, la composicion oftalmica es una composicion topica. Las composiciones topicas incluyen, pero no se limitan a composiciones llquidas y semisolidas. En algunas secciones, la composicion oftalmica es una composicion topica. En algunas secciones, la composicion optica comprende una solution acuosa, una suspension acuosa, un unguento o un gel. En algunas secciones, la composicion oftalmica es aplicada topicamente en el frente del ojo, por debajo del parpado superior, en el parpado inferior y en el cul-de-sac. En algunas secciones, la composicion oftalmica es esterilizada. La esterilizacion puede lograrse por medio de tecnicas conocidas como la esterilizacion por medio de filtration de la solucion o calentando la solucion en la ampolla que esta lista para su uso. Las composiciones oftalmicas del invento pueden contener ademas a excipientes farmaceuticamente adecuados para la preparation de formulaciones oftalmicas. Ejemplos de aquellos excipientes son agentes conservantes, agentes amortiguadores, agentes quelantes, agentes antioxidantes y sales para la regulation de la presion osmotica.
Tal como se utiliza aqul, el termino “portador oftalmicamente aceptable” se refiere a cualquier material que puede contener y liberar al compuesto, o a sus sales farmaceuticamente aceptables, y que es compatible con el ojo. En algunas secciones, el portador oftalmicamente aceptable es agua o una solucion o suspension acuosa, pero tambien incluye aceites tales como aquellos utilizados para hacer unguentos y matrices polimericas tales como los que se utilizan en inserciones oculares. En algunas secciones, la composicion puede ser una suspension acuosa conformada del compuesto, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las composiciones oftalmicas llquidas, incluyendo a unguentos y suspensiones, pueden tener una viscosidad que es adecuada para la ruta seleccionada de administracion. En algunas secciones, la composicion oftalmica tiene una viscosidad en el rango de alrededor de 1000 a 30,000 centipoise.
En algunas secciones, las composiciones oftalmicas pueden incluir ademas uno o mas surfactantes, adyuvantes, tampones, antioxidantes, ajustadores de tonicidad, conservantes (por ejemplo, EDTA, BAK (cloruro de benzalconio), clorito de sodio, perborato de sodio, polyquaterium-1), espesantes o modificadores de la viscosidad (por ejemplo, carboximetil celulosa, hidroximetil celulosa, alcohol polivinllico, polietilenglicol 400, hidroximetil celulosa propilenglicol, hidroxipropil-guar, acido hialuronico, e hidroxipropil celulosa) y similares. Aditivos en la formulacion podrlan incluir, pero no se limitan a, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, acido sorbico, metil parabeno, propil parabeno, clorhexidina, aceite de ricino, y perborato de sodio.
Composiciones oftalmicas acuosas (soluciones o suspensiones) generalmente no con tienen constituyentes fisiologicamente u oftalmicamente daninos. En algunas secciones, se utiliza agua purificada o desionizada en la composicion. El pH puede ajustarse al agregar cualquier acido, base o amortiguador de ajuste del pH fisiologicamente y oftalmicamente aceptable, a un rango de alrededor de 5.0 a 8.5. Ejemplos oftalmicamente aceptables de acidos incluyen a acidos aceticos, boricos, cltricos, lacticos, fosforicos, hidrocloricos y similares, y ejemplos de bases incluyen a hidroxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, trometamina, trishidroximetilamino-metano, y similares. Las sales y amortiguadores incluyen a citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de amonio y las mezclas de los ya mencionados acidos y bases.
En algunas secciones el 2 utiliza 2 e involucra la formation o suministro de un deposito del agente terapeutico en contacto con la superficie externa del ojo. Un deposito se refiere a una fuente de un agente terapeutico que no es removido rapidamente por lagrimas u otros mecanismos de despeje del ojo. Esto permite una alta concentracion continua y sostenida del agente terapeutico para que este presente en el fluido de la superficie externa del ojo por medio de una sola aplicacion. Sin desear atarse a cualquier teorla, se cree que la absorcion y penetration puede
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depender de la concentracion del medicamento disuelto en la duracion del contacto del tejido externo con el fluido que contiene al medicamento. En la misma forma en que el medicamento es removido por medio del despeje del fluido ocular y/o la absorcion al tejido ocular, se suministra mas medicamento, por ejemplo, disuelto, en el fluido ocular reabastecido del deposito. Asimismo, el uso de un deposito puede facilitar aun mas la carga del tejido ocular para mas agentes terapeuticos no solubles. En algunas secciones, el deposito puede permanecer hasta 8 horas o mas. En algunas secciones, las formas de depositos oftalmicos incluyen, pero no se limitan a, suspensiones polimericas acuosas, unguentos e inserciones solidas.
En algunas secciones, la composicion oftalmica es un unguento o un gel. En algunas secciones, la composicion oftalmica es un portador de entrega que se basa en aceites. En algunas secciones, la composicion comprende a una base de petroleo o de lanolina la cual es agregada al ingrediente activo, usualmente en un 0.1 a un 2% y excipientes. Bases comunes podrlan incluir, pero no se limitan a, aceites minerales, vaselina y sus combinaciones. En algunas secciones, el unguento es aplicado como un lazo al parpado inferior.
En algunas secciones, la composicion oftalmica es una insercion oftalmica. En algunas secciones, la insercion oftalmica es biologicamente inerte, suave, bio-erosionable, visco-elastica, estable a la esterilizacion despues de su exposicion a agentes terapeuticos, resistente a infecciones de bacterias que estan en el aire, bio-erosionable, bio compatible y/o visco -elastica. En algunas secciones, la insercion comprende una matriz oftalmicamente aceptable, por ejemplo, una matriz polimerica. La matriz es comunmente un pollmero y el agente terapeutico es generalmente dispersado en ese lugar o atado a la matriz polimerica. En algunas secciones, el agente terapeutico puede ser liberado lentamente desde la matriz por medio de disolucion o hidrolisis del enlace covalente. En algunas secciones, el pollmero es bio-erosionable (soluble) y su tasa de disolucion puede controlar la tasa de liberacion del agente terapeutico all! dispersado. En otra forma, la matriz polimerica es un pollmero biodegradable que se descompone de tal forma por medio de hidrolisis para liberar, por lo tanto, al agente terapeutico all! vinculado o dispersado. En secciones adicionales, la matriz y el agente terapeutico pueden estar rodeados con una cobertura polimerica adicional para controlar la liberacion aun mas. En algunas secciones, la insercion comprende a un pollmero biodegradable tal como la policaprolactona (PCL), un copollmero acetato de etileno/vinilo (EVA - etilene/vynil acetate), cianoacrilato de polialquilo, poliuretano, un nylon, o poli (dl-lactida-co-glicolida) (PLGA), o un copollmero. En algunas secciones, el agente terapeutico es dispersado en el material de la matriz o dispersado entre la composicion monomerica utilizada para hacer al material de la matriz antes de su polimerizacion. En algunas secciones, el monto del agente terapeutico es desde alrededor de 0.1 as el 50%, o desde alrededor del 2 al 20%. En otras secciones, la matriz polimerica biodegradable o bio-erosionable es utilizada para que la insercion que ha sido utilizada no tenga que ser removida. En la misma forma en que el pollmero biodegradable o bio-erosionable es degradado o disuelto, el agente terapeutico es liberado.
En otras secciones, la insercion oftalmica comprende un pollmero, que incluye, pero no se limita a, aquellos descritos en Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems" (“Pollmeros utilizados en formas de dosis oculares y sistemas de entrega de medicamentos”), Asian J. Pharm., Paginas 12-17 (Enero 2008). En algunas secciones, la insercion comprende un pollmero seleccionado de polivinilpirrolidona (PVP), un pollmero o copollmero acrilato o metacrilato (por ejemplo, la familia Eudragit® de pollmeros de Rohm o Degussa), hidroximetil celulosa, acido poliacrllico, dendrlmeros de poli (amidoamina), poli (dimetil siloxano), oxido de polietileno, poli (lactida-co-glicolida), poli (2-hidroxietilmetacrilato), poli (alcohol vinllico), o poli (fumarato propileno). En algunas secciones, la insercion comprende a Gelfoam® R. En algunas secciones, la insercion es un acido poli acrllico de una conjugacion de 450 kDa- cistelna.
En algunas secciones, la composicion oftalmica es una lamina oftalmica. Los pollmeros adecuados para aquellas laminas incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en Wagh, et al. (Ibidem). En algunas secciones, la lamina es un lente de contacto suave, tal como aquellos hechos de co-polimeros de N, N-dietilacrilamida y acido metacrilico reticulado con dimetacrilato de etilenglicol.
En algunas secciones, la composicion oftalmica comprende a microesferas o nano- particulas. En algunas secciones, las microesferas son hechas de gelatina. En algunas secciones, las microesferas son inyectadas al segmento posterior del ojo, en el espacio de la coroidea, en la escleorotica, via intravitrea o sub-retinalmente. En algunas secciones, las microesferas o nano-particulas se conforman de un pollmero incluyendo a, pero sin limitarse a, aquellos descritos en Wagh, el al. (Ibidem), los cuales son incorporados completamente en este documento por medio de referencia. En algunas secciones, el pollmero es quitosano, un acido policarboxilico tal como acido poliacrilico, particulas de albumina, esteres de acido hialuronico, acido itaconico, poli (butil) cianoacrilato, policaprolactona, poli (isobutil) caprolactona, poli (acido- lactico-co-acido- glicolico) o acido poli (lactico ). En algunas secciones, las microesferas o nanoparticulas son conformadas de particulas lipidas solidas.
En algunas secciones, la composicion oftalmica se conforma de una resina de intercambio de iones. En algunas secciones, la resina de intercambio de iones es una zeolita inorganica o una resina organica sintetica. En algunas secciones, la resina de intercambio de iones incluye, pero no se limita a, aquellas descritas en Wagh, et al. (Ibidem), la cual esta incorporada en este documento completamente por medio de referencia. En algunas secciones, la resina de intercambio de iones es un acido poli acrllico parcialmente neutralizado.
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En algunas secciones, la composicion oftalmica es una suspension polimerica acuosa. En algunas secciones, el agente terapeutico o un agente suspensor polimerico es suspendido en un medio acuoso. En algunas secciones, las suspensiones polimericas acuosas pueden ser formuladas de tal forma que retengan la misma o virtualmente la misma viscosidad en el ojo que este tenia antes de su administracion al ojo. En algunas secciones, pueden formularse para que exista una solidification incrementada cuando entren en contacto con el fluido lacrimal.
Compuestos marcados y metodos de ensayo
Otro aspecto de este invento se refiere a los compuestos marcados del invento (radio-marcados, fluorescentemente- marcados, etcetera) que sedan utiles no solamente para tecnicas de tomas de imagenes pero tambien en ensayos, in vitro e in vivo, para localizar y cuantificar a JAK en muestras de tejidos, incluyendo humanos, y para identificar a ligandos de JAK por medio de enlaces de inhibition de un componente marcado. Asimismo, este invento incluye ensayos de JAK que contienen aquellos compuestos marcados.
Este invento incluye ademas compuestos marcados isotopicamente del invento. Un compuesto “marcado isotopicamente” o “radio-marcado” es un compuesto del invento donde uno o mas atomos son reemplazados o sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa diferente que la masa atomica o el numero de masa que se encuentran comunmente en la naturaleza (es decir, que ocurre naturalmente). Radionuclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de este invento incluyen, pero no se limitan
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C, 13C, 14C
13n, 15n,
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O
17O, 18O, 18f,
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S,
36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I,
a, H (tambien escrito como T para tritio),
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I, I y I. El radionuclido que es incorporado en el compuesto instantaneo radio-marcado dependera de la aplicacion especlfica del compuesto radio-marcado. Por ejemplo, para la marcacion de JAK in vitro y ensayos de competition, los compuestos que incorporan a 3H, 14C, 82Br, ^I, p j^Sjgeneralmente seran los mas utiles. Para
5Br o 77Br generalmente seran
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aplicaciones de tomas de imagenes por medio de radio los C, F, I los mas utiles.
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Se debe entender que un “compuesto radio-marcado” o un “compuesto marcado” es un compuesto que ha incorporado a por lo menos un radionuclido. En algunas secciones, el radionuclido e seleccionado de un grupo que
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consiste de H, C, I, S y Br. En algunas secciones, el compuesto incorpora a 1, 2 o 3 atomos deuterios.
Este invento puede incluir ademas a metodos sinteticos para la incorporacion de radio-isotopos en compuestos del invento. Metodos sinteticos para la incorporation de radio-isotopos a compuestos organicos son bien conocidos en la industria, y una persona con un conocimiento normal en la industria puede reconocer facilmente los metodos aplicables para los compuestos del invento.
Un compuesto marcado del invento puede ser utilizado para un ensayo de examination para identificar/evaluar a los compuestos. Por ejemplo, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de prueba) que es marcado puede ser evaluado para detectar su capacidad para enlazar a JAK al monitorear su variation de concentration cuando se pone en contacto con el JAK, al monitorear su marcacion. Por ejemplo, un compuesto (marcado) puede ser evaluado para detectar su capacidad para reducir el enlace de otro compuesto que se conoce por enlazarse a un JAK (es decir, un compuesto estandar). Asimismo, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estandar en lo que se refiere a enlaces al JAK tiene una correlation con su afinidad de enlace. Adversamente, en algunos otros ensayos de examinacion, el compuesto estandar es marcado y los compuestos de prueba no son marcados. Asimismo, la concentracion del compuesto estandar marcado es monitoreada para evaluar la competicion entre el compuesto estandar y el compuesto de prueba, y la afinidad de enlace relativa del compuesto de prueba es por lo tanto obtenida.
Botiquines
Este invento tambien incluye botiquines farmaceuticos utiles, por ejemplo, para el tratamiento o prevention de enfermedades o trastornos asociados con JAK, tales como el cancer, que incluyen uno o mas contenedores con una composicion farmaceutica que contiene un monto terapeuticamente efectivo de un compuesto del invento. Aquellos equipos pueden incluir ademas, si se desease, uno o mas de varios componentes de equipos farmaceuticos convencionales, tales como, por ejemplo, contenedores con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, contenedores adicionales, etcetera, u otros elementos que puedan ser utiles tal como sera aparente para aquellas personas con conocimiento en la industria. Instrucciones, ya sea como inserciones o etiquetas, que indican las cantidades de los componentes que deben administrados, gulas para la administracion, y/o gulas para la mezcla de los componentes, tambien pueden incluirse en el botiquln.
El invento sera descrito en mayor detalle en forma de ejemplos especlficos. Los siguientes ejemplos son ofrecidos con propositos ilustrativos, y no es su intention el limitar al invento de cualquier manera. Aquellas personas con conocimiento en la industria reconoceran facilmente una variedad de parametros no-crlticos que pueden cambiarse o modificarse para generar esencialmente los mismos resultados. Los compuestos de los ejemplos han demostrado ser inhibidores de JAK de acuerdo a por lo menos un ensayo descrito mas adelante.
EJEMPLOS
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Procedimientos experimentales para compuestos del invento son suministrados mas adelante. La purificacion LC- MS de preparaciones de acceso abierto de algunos compuestos preparados se realizo en sistemas de fraccionamiento dirigidos de masa de Waters. La configuracion, protocolos y software de control del equipo basico para la operacion de estos sistemas ha sido descrita en detalle en trabajos literarios. Refierase, por ejemplo a, "Two- Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS" (“Dos Bombas en Configuracion de Dilucion de Columnas para LC-MS de Preparacion”, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification" (“Optimizacion de Configuraciones y Metodos LC-MS de Preparacion para una Purificacion de Slntesis en Paralelo”), K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Hague, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" (“Purificacion de LC-MS de Preparacion: Optimizacion Mejorada del Metodo Especlfico de Compuestos”), K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Los compuestos separados fueron sujetos tlpicamente a una espectrometrla de masa de cromatografla llquida analltica (LCMS - liquid chromatography mass spectrometry) para detectar la pureza bajo las siguientes condiciones: instrumento; Agilent de las series 1100, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ Ci8 5 micrometres, 2.1 x 5.0 millmetros, amortiguadores: fase movil A: 0.025% de TFA en agua y fase movil B: 0.025% de TFA en acetonitrilo; gradiente 2% a 80% de B en 3 minutos con un caudal de 1.5 ml/minuto.
Algunos de los compuestos preparados tambien fueron separados en una escala de preparacion por medio de cromatografla llquida de alto rendimiento de fases en reversa (RP-HPLC - reverse-phase high performance liquid chromatography) con un detector MS o cromatografla de destellos (gel de sllice) tal como se indico en los ejemplos. Las condiciones tlpicas de columnas de la cromatografla llquida de alto rendimiento de fases en reversa (RP-HPLC - reverse-phase high performance liquid chromatography) son las siguientes:
pH - 2 purificaciones: Waters Sunfire™ C18 5 micrometres, 19 x 100 mm de columna, eluyendose con una fase movil A: 0.1% de TFA (acido trifluoroacetico) en agua y la fase movil B: 0.1 por ciento de TFA en acetonitrilo; el caudal fue de 30 ml/minuto, el gradiente separador fue utilizado para cada compuesto utilizando el protocolo de optimizacion del metodo especlfico del compuesto tal como se describio en trabajos literarios previos [refierase a "Preparative LCMS
Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" (“Purificacion de LCMS de Preparacion:
Optimizacion Mejorada del Metodo especlfico del Compuesto”), K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Comunmente, el caudal utilizado con un ancho de columna de 30 x 100 mm fue de 60 ml/minuto.
pH = 10 purificaciones: Waters XBridge C18 5 micrometres, columna de 19 x 100 mm, eluyendose con la fase movil A: 0.15 por ciento de NH4OH en agua y una fase movil B: 0.15 por ciento de NH4OH en acetonitrilo; el caudal fue de 30 ml/minuto, el gradiente separador fue optimizado para cada compuesto utilizando el protocolo de optimizacion del metodo especlfico del compuesto tal como se describio en trabajos literarios anteriores [refierase a "Preparative LCMS
Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" (“Purificacion de LCMS de Preparacion:
Optimizacion Mejorada del Metodo Especlfico del Compuesto”), K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Comunmente, el caudal utilizado con una columna de 30 x 100 mm fue de 60 ml/minuto.
Ejemplo 1. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il]-N-
isopropilbenzamida
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Paso 1: 4- (3-hidroxiazetidin-1-ilo) benzoato de etilo
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Una mezcla de 4-fluorobenzoato de etilo (0.841 g, 5.0 milimoles, Aldrich: Cat.#102644), hidrocloruro de azetidin-3-ol (0.438 gramos, 4.0 milimoles, Aldrich: Cat.#680079) y carbonato de potasio (1.38 gramos, 9.98 milimoles) en sulfoxido de dimetilo (4 ml) se calento a 180 °C durante 2 horas. Despues de enfriarse, la mezcla fue diluida con acetato etllico (50 ml) y enjuagada con agua y salmuera. La capa organica fue secada en MgSO4, filtrada, y concentrada bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexano (0-50%) para alcanzar el producto deseado (0.643 gramos, 72.6 por ciento). LCMS (M+H)+: m/z = 222.1.
Paso 2: acido 4-(3-hidroxiazetidin-1-il) benzoico
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Una mezcla de 1-[4(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]-2-metoxietatona (1.33 g, 6.0 milimoles) y monohidrato de hidroxido de litio (504 mg, 12.0 milimoles) en agua (4 ml), metanol (3 ml) y THF (6 ml) se agito a 40 °C durante la noche. La mezcla fue neutralizada con una solucion acuosa de 3 N HCl (~4 ml) a un pH de alrededor de 7, extraldo con acetato etllico, secado con Na2SO4, filtrado y concentrado bajo una presion reducida para generar al producto crudo (1.10 gramos, 94.9 por ciento) que fue usado directamente en el proximo paso de reaccion sin purificarse mas. LCMS (M+H)+: m/z - 194.1.
Paso 3: 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-N-isopropilbenzamida
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Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)fosfonio (4.64 gramos, 10.5 milimoles, Aldrich: Cat.#226084) se agrego a una mezcla de acido 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)benzoico (1.93 gramos, 10.0 milimoles), 2- propanamina (4.26 mililitros, 50.0 milimoles) y N,N-diisopropiletilamina (3.88 gramos, 30.0 milimoles) en diclorometileno (10 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante 2 horas, y diluida con DCM. La mezcla fue enjuagada con un NaHCO3 acuoso y salmuera, secada con Na2SO4, filtrada y concentrada bajo una presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexano (gradiente: 0-50%) para generar al producto deseado (2.21 gramos, 94.3 por ciento). LCMS (M+H)+: m/z -235.1.
Paso 4: N-isopropilo- 4-(3-oxoaztidina-1-il)benzamida
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A una solucion enfriada (-78 °C) de cloruro de oxalilo (1.05 mililitros, 12.4 milimoles) en diclorometileno (20 ml) se agrego en forma de gotas sulfoxido dimetllico (1.71 ml, 24.1 milimoles). La mezcla fue agitada a -78 °C durante 10 minutos. Luego una suspension de 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-N-isopropilbenzamida (1.72 gramos, 7.34 milimoles) se agrego a diclorometileno (20 ml). La mezcla fue agitada a -78 °C durante una hora, y luego se agrego trietilamina (7.04 mililitros, 50.5 milimoles). La mezcla fue agitada a -78 °C durante 1.5 horas adicionales. La mezcla fue enjuagada con NaHCO3 acuoso y salmuera, secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida. Las precipitaciones fueron enjuagadas con eter y recaudadas por medio de filtraciones para generar al producto deseado (1.32 gramos, 77%) el cual fue usado directamente en el proximo paso de reaccion sin ninguna purificacion adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 233.1.
Paso 5:4-[3-(cianometileno (azetidin-1-il]-N-isopropilbenzamida
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A una solucion enfriada (desde -6 a 0 °C) de 1.0 M de terc- butoxido de potasio en tetrahidrofurano (7.10 ml, 7.10 milimoles) se agrego en forma de gotas una solucion de cianometilfosfonato dietilico (1.20 mililitros, 7.43 milimoles, Aldrich: CAt. # D 91705) en tetrahidrofurano (10.0 mililitros) durante un periodo de 10 minutos a desde -6 a 0 °C. La reaccion fue calentada y agitada a la temperatura del cuarto durante una hora. La mezcla de la reaccion fue enfriada nuevamente a -6 °C. A la mezcla de la reaccion se le agrego entonces una solucion de N-isopropil-4-(3-oxoazetidin-
1-il) Benzamida (1.30 gramos, 5.60 milimoles) en tetrahidrofurano (10.0 mililitros) durante un periodo de 10 minutos. Durante este tiempo la temperatura de la mezcla de reaccion estuvo entre -5 a 0 °C. A la reaccion se le permitio calentarse a la temperatura del cuarto y se agito durante 3 horas. La mezcla de reaccion fue filtrada a traves de una almohadilla de gel silice y enjuagada con acetato etilico. La filtracion fue concentrada, y el residuo fue tratado con eter. Las precipitaciones formadas fueron recaudadas por medio de filtracion dando 0.60 gramos del producto deseado. El Kquido madre fue concentrado bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografia de destello en una columna de gel silice con acetato etilico en hexano (gradiente: 30-80%) para generar el producto deseado (0.21 g), el producto total es de 81 g (57%). LCMS (M+H)+: m/z = 256.1.
Paso 6: 4-bromo-1-([2-(trimetilsilil)etoxi] metil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridina
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4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b]piridina (10.0 gramos, 0.0508 moles, Aldrich: Cat.#703451) se disolvio en N,N- dimetilformamida (100 ml) y se enfrio bajo nitrogeno a 0 °C. Se agrego en forma de porciones hidruro de sodio (3.0 gramos, 0.0750 moles, con una dispersion del 60% en aceite mineral). La reaccion fue agitada durante 10 minutos. Se agrego lentamente Cloruro de [p-(trimetilsilil)etoxi]metilo (10.8 mililitros, 0.0609 moles, Aldrich: Cat.#238902) a la mezcla de la reaccion, la cual se agito a 0 °C durante 45 minutos, y se le permitio calentarse a la temperatura del cuarto. El solvente fue removido bajo presion reducida. El residuo fue diluido con eter etilico (100 ml), y lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografia de destellos en una columna de gel silice con acetato etilico en hexano (0-25%) para generar el producto deseado (16.0 4 g, 96.6 por ciento) LCMS (M+H)+: m/z = 327.0/329.0.
Paso 7: 4-(1H-pirazol-4-il)-1-([2-(trimetilsilil)etoxi] metil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridina
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Una mezcla de 4-bromo-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina (1.63 gramos, 4.98 milimoles), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato terc-butilico (1.61 g, 5.48 milimoles, Aldrich: Cat.#632732), tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) (288 mg, 0.249 milimoles) y carbonato de sodio (1.58 gramos, 14.9 milimoles) en 1,4-dioxano (16.0 mililitros) y agua (8.0 mililitros) se agito a 110 °C durante 2 horas. Despues de enfriarse, la mezcla fue diluida con acetato etilico, y enjuagada con agua y salmuera, secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida. El residuo fue tratado con eter, filtrado y enjuagado con eter para generar al producto deseado (1.08 gramos, 69%) lo cual fue usado directamente en el proximo paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 315.1.
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Una mezcla de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina (0.811 gramos, 2.58 mmol), 4-[3-(cianometileno (azetidin-1-il]-N-isopropilbenzamida (0.625 gramos, 2.45 milimoles) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (190 pl, 1.3 milimoles) en acetonitrilo (8 ml, 200 mmol) se calento a 50 °C durante una hora. Despues de enfriarse, el solvente fue removido bajo presion reducida. El residuo fue diluido con diclorometileno, neutralizado con 0.5 de una solucion acuosa de N HCl con un pH de alrededor de 7. La capa organica fue enjuagada con salmuera, secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida para generar el producto deseado (1.40 gramos, 84.3 por ciento), lo que fue usado directamente en el siguiente paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (m+H)+: m/z = 570.3.
Paso 9: 4-(3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo [2.3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilbenzamida
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4-{3-cianometil)-3-[4-(1 -{[2-trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pi rrolo[2.3-b]pi ridi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidi n-1-il}-N- isopropilbenzamida se disolvio en diclorometileno (5 ml). A la solucion se agrego acido trifluoroacetico (TFA) (2.5 mililitros). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante una hora. Los materiales volatiles fueron removidos bajo presion reducida. El residuo fue disuelto en metanol (10 ml). A la solucion se le agregoetilendiamina (1 ml). La mezcla fue agitada la temperatura del cuarto durante 4 horas y fue purificada por medio de RP-HPLC (pH = 10) para generar el producto deseado (0.415 gramos). LCMS (M+H)+: m/z = 440.1. La alta pureza (99.6 por ciento) del producto fue obtenida por medio de re-cristalizacion de acetona-eter.
H NMR (400 MHz, CDC(j): (i 9.57 (s, IH). KJ L |d, J = 45J Hz, IH). N. 15 K I H>. K. LI Is, IH). 7.70 I'm, ?H). 7.39 Id. J - 3.4 Hz, I H.i. 7.LS id. J = 4.9 Hz. lHI, 6.70 (id. j =
3.4 Hz. IH), 6.55 (m, 2h),5.79 id. J = 7.H Hz. IH},4.47(d, l-ft.3 Hz, 2H), dJJfi (d,
J - fi.i Hz. 2H),4.27fm, ] 111, .i Af- (y. 2H), 1.25 id. J-6.7 Hz. 611>.
Ejemplo 2. 5-{3-cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2.3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-1- ciclopropiletil]piridin-2-carboxamida
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Paso 1: 5-bromo-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-2-carboxamida
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(1S)-1 -ciclopropiletanamina (0.50 mililitros, 5.4 milimoles, Alfa Acsar: Cat.#H 27499) fue agregada a una mezcla de acido 5-bromopiridin-2-carboxilico (1.0 gramos, 5.0 milimoles, Alfa Aesar: Cat.#B 25675) en cloruro de metileno (30.0 mililitros), seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)fosfonio (2.4 gramos, 5.4 milimoles) y N,N-diisopropiletilamina (1.7 mililitros, 9.9 milimoles). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con Na2CO3 acuoso, y extraida con diclorometileno (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografia de destellos en una columna de gel de silice con acetato etilico en hexanos (0-15%) para generar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 269.0/271.0.
Paso 2: 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato terc- butilico
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A una solucion de 1.0M de terc- butoxido de potasio en tetrahidrofurano (30.7 mililitros, 0.0307 moles) a 0 °C se le agrego en forma de gotas una solucion de cianometilfosfonato dietilico (5.20 mililitros, 0.0322 moles) en tetrahidrofurano) 39.12 mililitros). La reaccion fue calentada a la temperatura del cuarto y enfriada entonces nuevamente a 0 °C. A la mezcla de la reaccion se le agrego una solucion de 3-oxoazetidin-1-carboxilato terc- butilico (5.0 gramos, 0.029 moles, Aldrich: Cat.#696315) en tetrahidrofurano (7.82 mililitros). A la reaccion se le dejo calentarse la temperatura del cuarto y se agito durante la noche. Despues de neutralizarse con agua, la mezcla fue extraida con acetato etilico. Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4 y evaporadas bajo presion reducida. La mezcla cruda fue purificada por medio de cromatografia de destellos en una columna de gel silice con acetato etilico en hexanos (0-70%) para generar al producto deseado (5.40 gramos, 95%). LCMS (M+H)+: m/z = 217.1.
Paso 3: 3-(cianometil)-3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo [2.3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1- carboxilato terc- butilico
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Una mezcla de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-1 H-pirrolo [2.3-b]piridina (0.527 gramos, 1.68 milimoles), 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato terc- butilico (0.358 gramos, 1.84 milimoles) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (135 pl, 0.903 milimoles) en acetonitrilo (4.0 mililitros) se calento a 50 °C durante una hora. Despues de enfriarse, el solvente fue removido bajo presion reducida. El residuo fue diluido con acetato etilico, neutralizado con 0.5 de N HCl en forma de soluciones acuosas, se enjuago con salmuera, se seco sobre NaSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para generar el producto deseado (0.85 gramos, cuantitativo) el que fue usado directamente en el proximo paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 509.3.
Paso 4: (3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil)-1H-pirrolo [2.3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il) acetonitrilo
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3-(cianometil)-3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2.3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-carboxilato (0.85 gramos, 1.7 milimoles) se disolvio en acetato etllico (2 ml). A la solucion se le agrego 4.0 M de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (2.0 ml, 8.0 milimoles). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante 3 horas. Se le agrego eter, la mezcla fue centrifugada, y los solventes fueron decantados. El residuo fue secado al vaclo para generar el producto deseado en forma de sal de HCl la cual fue usada directamente en el proximo paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 409.2.
Paso 5: 5-(3-(cianometil)-3-[4-(1-([2-(trimetilsilil)etoxi] metil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il)- N-[( 1S)-1 -ciclopropiletil]piridin-2-carboxamida
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2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1 '-binaftilo (91.1 mg, 0.146 milimoles, Aldrich: Cat.#481084) se agrego a la mezcla de clorhidrato de {3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-1 H-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il} acetonitrilo (0.445 gramos, 1.0 milimoles), 5-bromo-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-2-carboxamida (0.2 y 73 g, 1.01 milimoles), y carbonato de cesio (0.971 gramos, 2.98 milimoles) en tolueno (10 ml) bajo N2, seguido por acetato de paladio (32.2 miligramos, 0.143 milimoles). La mezcla de la reaccion fue agitada a 120 °C durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso, y extralda con acetato etllico (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo una presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexano (0-70%) para generar el producto deseado (0.350 gramos, 58.6 por ciento). LCMS (M+H)+: m/z = 597.3.
Paso 6: 5-(3-(cianometil)-3-[4-(1-H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]piridin-
2-carboxamida
5-{3-(cianometil)-3-[4-( 1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)- 1-ciclopropiletil]piridin-2-carboxamida (0.350 gramos, 0.75 milimoles) se disolvio en diclorometileno (3 ml). A la solucion se agrego TFA (1.5 mililitros). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante 2 horas. Los materiales volatiles fueron evaporados bajo una presion reducida. El residuo fue disuelto en metanol (5 ml), y se agrego etilendiamina (1.0 mililitros). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche, y se purifico por medio de RP-HPLC (pH = 10) para generar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 467.3.
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Paso 1: 4-bromo-3-fluoro-N-isopropilbenzamida
2- propanamina (1.2 mililitros, 14 mmol) se agrego a una mezcla de acido 4-bromo-3-fluorobenzoico (2.0p gramos, 9.54 milimoles, Alfa Aestar: Cat.#B 25475) en cloruro de metileno (52.2 mililitros, 815 mmol), seguido por hexafluorofosfato debenzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)-fosfonio (4.6 gramos, 10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3.3 mililitros, 19 mmol). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso, y extralda con diclorometileno (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico y hexanos (0-20%) para generar el producto deseado (2.28 gramos, 91.8 por ciento). LCMS (M+H)+: m/z = 260.0/262.0.
Paso 2: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-7H-pirrolo [2, 3-d]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-
3- fluoro-N-isopropilbenzamida
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2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binafitilo (0.32 gramos, 0.52 milimoles) se agrego a una mezcla de dihidrocloruro de {3-[4- (7-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-7H-pirrolo [2, 3-d]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrilo (2.50 g, 5.18 milimoles) (refierase a WO 2009/1145 12), 4-bromo-3-fluoro-N-isopropilbenzamida (1.6 g, 6.2 milimoles), y carbonato de cesio (5.1 gramos, 16 mmol) en tolueno (120 ml) bajo N2, seguido por acetato de paladio (0.12 gramos, 0.52 milimoles). La mezcla de la reaccion fue agitada a 120 °C durante 5 horas. Entonces la mezcla de la reaccion fue enfriada a la temperatura del cuarto, la capa organica fue separada del solido. El solido fue disuelto en agua (50 ml), extraldo con acetato etllico (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas, y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en diclorometileno (0-40%) para generar el producto deseado (2.20 gramos, 72.1 por ciento. LCMS (M+H)+: m/z = 589.3.
Paso 3: 4-(3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-3-fluoro-N-
isopropilbenzamida
Eterato de trifluoruro de boro (2.0 mililitros, 16 mmol) fue agregado a una solucion de 4-{3-cianometil)-3-[4-(7-{[2- trimetilsilil)etoxi] metil}-7H-pirrolo [2, 3-d]pimiridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-3-fluoro-N-isopropilbenzamida (2.20 gramos,3.74 mmol) en acetonitrilo (30.0 mililitros) a 0 °C bajo N2. La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La reaccion fue enfriada a 0 °C, se agrego agua (5 ml). Despues de agitarse a la temperatura del cuarto durante 30 minutos, se agrego lentamente 5.0 M de hidroxido de amonio en agua (9 ml, 50 mmol) a cero grados Celsius durante un perlodo de 5 minutos. Luego la mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso, y extralda con acetato etllico (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con MeOH en diclorometileno (0-5%) para generar el producto deseado (1.50 gramos, 63%) el que fue purificado aun mas por medio de re-cristalizacion a partir de
acetona para generar al producto puro (1.25 gramos, pureza: 99.96 por ciento). El producto fue convertido entonces
a una sal de TFA. lcms (M+m’: mtz=42>.2. 'h nmr
(300 Hz, DMSD-i/j): il 12.73 (h, IH), (h„ 1 H|, H.JtS (OH), K.57 (s, IH}, &QG (d,
J = H.O Hz. I HI, ".til (L, J = 2.? Hz, IH), 7.04 (s, IH), 7.60 (1, J = 2.5 Hz, LH). 7.27 Id,
J =2.5 Hz. ! HI. 6i.72 J - 0.0 Hz, IH), 4.66 (d, J =7.0 Hz. 2H),4.4l (d, 1=7.0 Hz,
2111. 4.04(11, IH1J.75 (j, 2H). 1.12 (d.J "6.5 Hz. 6111.
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Ejemplo 4. 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N- [(1R)-1- ciclopropiletil]-3-fluorobenzamida
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Paso uno: 4-bromo-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3-fluorobenzamida
N, N-diisopropiletilamina (0.92 mililitros, 5.3 milimoles) se agrego a una mezcla de acido 4-bromo-3-fluorobenzoico (0.58 gramos, 2.6 mmol), (1R)-1-ciclopropilamina (0.27 mililitros, 2.9 milimoles, Alfa Aesar: Cat.#H 26902) ihexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)-fosfonio (1.3 gramos, 2.9 milimoles) en cloruro de metileno (5.8 mililitros, 91 mmol). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 30 minutos, procesada con NaHCO3 acuoso, y extralda con diclorometileno (3 x 20 ml), las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexanos (0-10%) para generar el producto deseado (0.71 g, 94%). LCMS (M+H)+: m/z = 286.0/288.0.
Paso 2: 4-(3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il)-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- fluorobenzamida
Este compuesto fue preparado como una sal TFA al usar procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del ejemplo 3, paso 2-3 que inicia desde dihidrocloruro de {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrilo y 4-bromo-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3-fluorobenzamida (desde el Daso uno mencionado anteriormentel LCMS 1M+H1+: m/z =
4H3.2. 'H NMR (4CK) MHz, DMSO-J*.): 4 12.67 fs. IH). SLOI (&, lH). N.KH (s, I Li),
H.40 (s, IHL X.03 (d, J = S.O Hz, IH). 7.7L (I, J = 2.5 Hz, IK). 7.52 (s, I 7.4K (s, lH I. 7.]7(ii, J=:.S Hi. 1II >, ft.61 (% J = H.4Hz. ] H i, 4.5.3 fd. 1 = a.O Hi, 2H), 4.2K I'd, J - X.O llz. 2111. 3.63 i>, ZH1..5.2X [m, IHj. 1.64 Id. J =6.3 III. 6H ),0.82 Lm, I HI
O. 30 fm, ILL), 0.20 :ni. 1 tl). 0.06 <m. IH), 0.0! fm. IH).
Ejemplo 5. 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1- il}-N-[(1S)-1- ciclopropiletil]-3-fluorobenzamida
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2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 '-binaftilo (0.11 gramos, 0.18 milimoles) se agregaron a una mezcla de dihidrocloruro de {3- [4- (7- {[2- (trimetilsilil) etoxi] metil]- 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1 H-pirazol-1-il] azetidin-3-il]acetonitrilo (0.86 gramos, 1.8 milimoles), 4-bromo-3-fluorobenzoato de metilo (0.50 gramos, 2.1 milimoles, Combi-Blocks: Cat.#CA- 4107), y carbonato de cesio (1.7 gramos, 5.4 milimoles) en tolueno (25.0 mililitros) bajo N2, seguido de acetato de paladio (0.040 gramos, 0.18 milimoles). La mezcla de la reaccion fue agitada a 120 °C durante 5 horas. La mezcla de la reaccion fue diluida con acetato etllico, filtrada y concentrada bajo presion reducida para generar el producto crudo deseado (1.06 gramos) que fue usado directamente en el proximo paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 562.3.
Paso 2: acido 4-(3-(cianometil)-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il] azetidin-1 -il}-3-fluorobenzoico
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Monohidrato de hidroxido de litio (0.21 g, 5.0 milimoles) se agrego a una mezcla de 4- {3 - (cianometil) -3- [4- (7- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil] 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol 1-il] azetidin-1-il] -3 -fluorobenzoate de metilo (1.0 6 g) en metanol (15.0 mililitros) y agua 3.0 ml). La mezcla de la reaccion fue agitada a 40 °C durante la noche. La mezcla fue ajustada a un pH de 3 con HCl acuoso (1.0 N), y concentrado bajo una presion reducida para remover al metanol. El solido formado fue filtrado y enjuagado con agua, y secado bajo una presion reducida para generar al producto crudo (0.95 gramos) que fue usado directamente en el proximo paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 548.3.
Paso 3: 4- (3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -N - [(1S ) -1- ciclopropiletilo -3-fluorobenzamida
Una mezcla de acido 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil] - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1H- pirazol-1 il] azetidin- 1-il} -3 -fluorobenzoico (20.0 miligramos, 0.0365 milimoles) y benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (19 mg, 0.044 milimoles) en diclorometileno (1.0 mililitros) se agrego a una mezcla de (1S)-1- ciclopropiletanamina (4.7 miligramos, 0.055 milimoles) y trietilamina (15 pl, 0.11 milimoles) en cloruro de metileno (0.6 mililitros). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso, y extralda con diclorometileno (2 x 2 mililitros). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con agua (1 mililitro), concentradas y secadas bajo una presion reducida. El recibo fue tratado con cloruro de metileno (1.3 mililitros) y acido trifluoroacetico (0.6 mililitros) y agitado a la temperatura del cuarto durante 1.5 horas. La mezcla fue concentrada bajo presion reducida. El residuo fue disuelto en metanol (1.3 mililitros). Se agrego etilendiamina (0.086 mililitros, 1.3 milimoles). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 2 horas, y purificada por medio de RP-HPLC (pH = 10) (las condiciones ya mencionadas en los ejemplos) para generar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 485.2.
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Ejemplo 6. 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il] azetidin-1-il} -2,5- difluoro-N-isopropilbenzamida
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Este compuesto fue preparado usando procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del ejemplo 3, paso 1-3 empezando desde el acido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico (Aldrich: Cat.#443824), 2-propanamina y dihidrocloruro de {3- [4- (7 - {[2- (trimetilsilil) etoxil metil]- 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1 H-pirazol-1 -il] azetidin-3- il] acetonitrilo LCMS (M+H)+: m/z = 477.2. 'h MtR
[400 MHz„DMRO-^f,l: li I2.(jl fs. IH}, y.LHJ (s, ]H),&,34(i, IH), $.57 (*. IH),7.H0 (m, 2H), 7.37 fd<3, I = 13.0, 7.0 Hz, I H), 7.23 {m, I H). fi.fi3 |dd, J = 13.0, K.O Hz, I H ),
4.51 (d, J =0.0 Hz, 2H 1,4.42 id, J = U.O Hz, 2H i. 3.7K i2H). 4.03 (m. IB), 1.13 id,
J = 6.5 Hz. 6H).
Ejemplo 7. 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) -1 H-pirazol-1 -il] azetidin-1-il] -N- ciclopropil-3 fluoro-N-metilbenzamida
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Este compuesto fue preparado usando procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del ejemplo 3, paso 1-3 que inicia con el acido 4-promo-3-fluorobenzoico, clorhidrato de N-metilciclopropanamina (J&W PharmLab: Cat.#20-0433S) y dihidrocloruro de {3 - [4- (7- {[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} 7H-pirrolo [2,3 -d] pirimidin-4-il) -1H- pirazol-1 -il] azetidin-3-il} acetonitrilo. LCMS (M+H)+: m/z = 471.2.
’HNMEt (400 MHz, OM$0-D$>: K 12.&J (h, I II}.<?. 17 fs. 1 HI,
K.9I (s, LH), K.60(h, IH), 7.K5 (h, IH}, 7.33 (m, 3H),fi.7L ft. I = 0.0 Hz. 1H),4.66(d,
J = K.0 Hz. 2HI. 4.4 I (d. J = H.0 Hz, 2I I\ 3.712 (s. 2I I >, 2.07 fm. 1 H J, 7.03 (s, 3I I L 0.50 <;n. 21L), U.42 fir, JH).
Ejemplo 8. 5-cloro-4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il] azetidin-1-il} -2- fluoro-N-isopropilbenzamida
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Este compuesto fue preparado usando procedimientos analogos a aquellos descritos por la slntesis del ejemplo 3, paso 1-3 que inicia desde el acido 4,5-dicloro-2-fluorobenzoico (Ark Pharm, Inc. , Cat. #: AK-29091), 2-propanamina y dihidrocloruro de {3- [4- (7- {[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1 H-pirazol-1 -il] azetidin-3- il} acetonitrilo. LCMS (M+H)+: m/z = 493.2/495.2.
c K NMR {400 MHz, DM SO- 4$: & 12.65 (s, I HI, IH ), 8.K5 1H), H.56
lHI. T.K6 (dd. I = 51.0, 2.5 Hz, I H). 7.7N (m, I H). 1S2 fd, J = 7.0 Hz, LH), 7.23 i in,
I HI, 6lM(43, J = 12.0 Hz. 1H}, 4.77 (d, J = Hz,2H), 4.^1 fd, J - U.i) Hz. 2H),3.75
(s,2H). 4.00 fm, 1H), 1.12 fd. J - tf.5 Hz.6H).
Ejemplo 9. 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-
isopropilpiridin-2-carboxamida
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Este compuesto fue preparado usando procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del Ejemplo 3, Pasos 1-3 empezando desde el acido 5-bromopiridin-2- carboxllico y dihidrocloruro de {3- [4- (7 - {[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1 H-pirazol-1 -il] azetidin-3 - il} acetonitrilo. LCMS (M+H)+: m/z = 442.2
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LI.x: fs, LH j. 9. LZ fs. I HX X-XW Is. I H>. K.59 <s. I Hj. W. I 2 fd. J — tf.O I In. LH1, 7JJ4 id. J — 2^ Hz. LI 11. id. J - #.0 tin. 111/. 7.;<.1 fm. 1 I 11-. T.2 Is fm. 1 I 11. 7. \& (dd. J -
K.G. .1 0 tin. 1 11 h. fd, J - *.0 Hz. 2l I 4.4l (d, J - K.t> I Im, 2Hj, 1.7# (s. Stl), A.4J? (:n. LH i. I. ]fi (J. J - (i l l ln. 6HJ.
Ejemplo 10. 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il] azetidin-1-il} -3-fluoro-N - [(1S) 2,2,2-trifluoro-1-metiletil] benzamida
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Paso uno: 4-bromo-3-fluoro-N - [(1S) 2,2,2-trifluoro-1-metiletil] benzamida
Clorhidrato de (2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-amina (0.068 gramos, 0.46 mmol) (ACS Scientific Inc., Cat # 2-0106) fue agregado a una mezcla de acido 4-bromo-3-fluorobenzoico (0.100 gramos, 0.457 milimoles) y hexafluorofosfato de N, N, N ', N'-tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-1-il) uronio (0.26 gramos, 0.68 milimoles) en cloruro de metileno (2.50ml), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0.16 mililitros, 0.91 milimoles). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso, y extralda con cloruro de metileno (3x 20 ml). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo una presion reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexanos (0-20%) para generar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 314.0/316.0.
Paso 2: 4 {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-41pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1- il] azetidin- 1-il} -3-fluoro-N- [(1 S) -2, 2, 2-trifluoro-1- metiletil] benzamida
Este compuesto fue preparado como una sal de TFA usando procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del ejemplo 3, pasos 2-3 iniciando desde dihidrocloruro de {3- [4- (7 - {[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} 7H-pirrolo
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[2,3-d] pirimidin-4-il) -1 H-pirazol-1-il] azetidin-3- il} acetonitrilo y 4-bromo-3-fluoro-N - [(1S) 2,2,2-trifluoro-1 -metiletil] benzamida (del paso uno, mencionado anteriormente). LCMS (M+H)+: m/z = 513.2
'HjHMEUJOOMHz, DMSO-rft):# 12.64 ft, LHJ.9.08 (n, IHj. 8.83 (*, IH),
S.<SI <d, J -8.5 Hi, 1H), 8.57 [i. IH), 7.79 (a* IH), 7,70 (if. IH), Wifi Qm. IH), 7,23
(4J--2.3 Hz, IHft,76ft, J “ 8,5 Ki, IH), 4,80 (m, |H). J-8-0 Hz, 2H).
4.53 (it .1 -8.0 Hz, 2H), 3.7fi (s. 2H), 1.32 (i, J = 7.0 Hz. 3H),
Ejemplo 11. 5- {3- (cianometil) -3- {4- (7H-pirrolo [2,3-dlpirimidin-4-il) -1 H-pirazol-1 -il] azetidin-1-il} -N - [(1S) -1- ciclopropiletiloj piridina-2-carboxamida
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Este compuesto fue preparado usando procedimientos analogos a aquellos descritos en la slntesis del ejemplo 3, pasos 2-3 iniciando desde 5-bromo-N - [(1S) -1 -ciclopropiletil] piridina-2-carboxamida (ejemplo 2, paso uno) y dihidrocloruro de {3- [4- (7 - {[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1 H-pirazol-1 -il] azetidin-3- il} acetonitrilo. LCMS (M+H)+: m/z = 438.2.
[H NMR (400 MHz. DM SO ih) * 1160fa* JHJ.9 I4fs, IH)*8.90[s» lH),8.fi&(s.
J = S.il Hz, IH),7.47(d,I = 7.0Hi. IH),7.®Kfd,J-8.0HIH), 7.M im, IH), 7.2!S i in, IH), 7.17 (tkl, J - N.l). 3.0l Hz. III),4.0K (d, J = H.OHz, 2H),4.43 (d, J = M) Hz. 2H),3.H0(s. 2Hi,3.34 im, LH). 1.12 (1,J = 7.0 Hz,3H). 1.05 in. IH),
0.45(m, IH).■D.3K(m, IH).0.22 (in, IH).
Ejemplo 12. 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-(3,3- difluorociclobutil)piridin-2-carboxamida
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Una mezcla de 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1 '-binaftilo (660 mg, 1.1 milimoles), clorhidrato de {3- [4- (7- {[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1 H-pirazol-1 -il] azetidin-3- il} acetonitrilo (4.76 gramos, 10.7 milimoles), 5-bromopicolinato de metilo 3.0 g, 13.9 milimoles), acetato de paladio (240 mg, 1.1 milimoles) y carbonato de cesio (10 g, 32 mmol) en tolueno (120 ml) se le saco los gases y se recargaron con nitrogeno 3 veces. La mezcla de la reaccion fue agitada a 100 °C durante la noche. Despues de enfriarse la mezcla de la reaccion fue neutralizada con agua, y extralda con acetato etllico (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con MeOH en diclorometileno (0-5%) para generar el producto deseado (3.70 g, 63.6 por ciento). LCMS (M+H)+: m/z = 545.3.
Paso 2: 5- {3- (cianometil) -3- [4- (7 - ([2- (trimetilsilil) etoxi] metil} 7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol 1-il] azetidin- 1-il} piridina-2-carboxilico
Una mezcla de monohidrato de hidroxido de litio (0.87 gramos, 21 mmol) y 5 - {3- (cianornetil) -3 - [4- (7- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol -1-il] azetidin-1 -il} piridina-2-carboxilato de metilo (... 70 g, 6.79 milimoles) en metanol (10.0 mililitros) y agua (5.0 mililitros) se agito a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla fue ajustada a pH 3 con HCL acuoso (1.0 N), y concentrado bajo una presion reducida para remover el metanol. El solido formado fue filtrado y enjuagado con agua, y secado bajo una presion reducida para generar el producto crudo. LCMS (M+H)+: m/z = 531.1.
Paso 3: 5- [3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-dlpirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il] azetidin- 1-il} -N- (3, 3- difluorociclobutil) piridina-2-carboxamida
Una mezcla de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (60.0 miligramos, 0.14 milimoles), acido 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 - il}piridin-2-carboxllico (48.4 miligramos, 0.0913 milimoles), Clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamine (20 mg, 0.14 milimoles, Molbridge: Cat.#MB00001399) y N,N-diisopropiletilamina (64 pl, 0.36 milimoles) en cloruro de metileno (2 ml) se agito a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso, y extralda con diclorometileno (2 x 2 ml). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con agua (1 ml), concentradas y secadas bajo una presion reducida. El residuo fue disuelto en diclorometileno (1 ml) y acido trifluoroacetico (0.5 mililitros). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante 1.5 horas, y concentrada bajo una presion reducida. El residuo fue disuelto en metanol (2.5 mililitros). Se agrego Etilendiamina (0.21 ml, 3.2 milimoles). La mezcla de reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 2 horas y purificada mediante RP- HPLC (pH = 10) para generar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z =
490.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0012.50 (br, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (s, 1H),
7.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.80 (m, 4H).
Ejemplo 13. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-
isopropilbenzamida
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Paso uno: 4-bromo-N-isopropilbenzamida
Una solucion de acido 4-bromobenzoico (4.0 0 g, 19.9 milimoles, Aldrich: Cat.#108510) y cloruro de tionilo (10.0 mililitros, 137 mmol) fue calentada por medio de radiacion de microondas a 100 °C durante una hora, volviendo a la solucion heterogenea en una solucion homogenea. Los volatiles fueron removidos al vaclo y el residuo fue enjuagado azeotropicamente con acetonitrilo seco varias veces (20 ml x 4) para remover el exceso de cloruro de tionilo. El residuo fue disuelto en cloruro de metileno anhldrido (40 ml) y enfriado a 0 °C antes de la adicion de 2- propanamina (8.0 mililitros, 94 mmol, 99.5 por ciento puro Aldrich [75-31-0]). Despues de una hora, la mezcla de la reaccion fue diluida con cloruro de metileno (20 ml) y neutralizada con H2O (5 ml). Las capas fueron separadas y la capa organica fue enjuagada con H2O (1 x 5 ml), NaHCO3 saturado (1 x 5 mL), H2O (1 x 5 mL), 1 N HCl (3 x 5 mL), H2O (1 x 5 mL), y salmuero (5 ml). La capa organica fue secada sobre Na2SO4, filtrada, y concentrada al vaclo para generar el producto deseado (4.50 gramos, 93% de produccion) que fue utilizado directamente en el siguiente paso sin ninguna purificacion adicional. LCMS (M+H)+ : m/z = 242/244.
Paso 2: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}- N-isopropilbenzamida
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Una mezcla de 4-bromo-N-isopropilbenzamida (1.82 gramos, 7.52 milimoles), cloruro de hidrogeno de {3-[4-(7-{[2- (trimetilsilyl)ethoxy]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (2.23 gramos, 5.0 milimoles), acetato de paladio (78 mg, 0.35 milimoles, Aldrich [3375-31-3]), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diilo) bis (difenilfosfina) (405 mg, 0.700 milimoles, Aldrich [161265-03-8]), y carbonato de cesio (3.03 gramos, 9.30 mmol) en tolueno (22 ml) se le saco los gases y se purgaron varias veces con N2 (g) antes de calentar 105 °C en un frasco sellado durante 2 dlas. Despues de que se enfrio a la temperatura del cuarto la mezcla de la reaccion fue filtrada por medio de una almohadilla de diatomita, concentrada al vaclo y purificada por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice diluyendose con MeOH en cloruro de metileno (cero-5%) para generar el producto deseado (1.74 gramos, 61% de produccion). LCMS (M+H)+: m/z = 571.3.
Paso 3: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilbenzamida
4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N- isopropilbenzamida (1.74 gramos, 3.05 milimoles) se disolvio en cloruro de metileno (5.0 mililitros) y acido trifluoroacetico (5.0 mililitros, 26 mmol) y se agito a la temperatura del cuarto. Despues de 4 horas, la information LC/MS indico que la reaccion estuvo completa y que el producto deseado fue formado (LCMS (M+H)+: m/z = 471.3). Los materiales volatiles se removieron al vaclo y el residuo fue enjuagado azeotropicamente con acetonitrilo varias veces (4 x 10 mL) para remover el TFA que estaban en exceso. El residuo fue disuelto en metanol (15 ml) y a esto se le agregaron 14.8 M de hidroxido de amonio en H2O (3.0 ml, 44 mmol) y etilendiamina (0.10 mililitros, 1.5 milimoles) y la solucion resultante fue agitada a la temperatura del cuarto durante 3 horas para generar el producto deseado. El producto fue precipitado ademas en forma de un solido blanco por medio de la adicion de H2O (15 ml) y la solucion heterogenea fue agitada durante 30 minutos antes de vertirse en agua (60 ml). La precipitation fue filtrada, enjuagada con agua ((2 x 10 mL), y secada a un vaclo en una forma fuerte para generar el producto deseado (1.05 g, 78% de produccion). LCMS (M+H)+: m/z = 441.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0 08.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
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Paso uno: 4-bromo-2-fluoro-N-isopropilbenzamida
Una solucion de acido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1.50 g, 6.85 mmol, Combi-Blocks: Cat.# CA-4096), hexafluorofosfato de N,N,N',N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (2.86 g, 7.53 mmol), y N,N- diisopropiletilamina (2.4 mL, 14 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) fue agitada durante 10 minutos. Se agrego 2- Propanamina (2.3 mL, 27 mmol) y se agito durante 1.5 horas. La informacion LC/MS indico que el componente mas importante de reaccion fue el producto deseado. La mezcla de la reaccion fue diluida con cloruro de metileno (40 ml) y H2O (3 ml). Las capas fueron separadas y la capa organica fue enjuagada con agua (3 x 3 mL) y 1N HCl (3 x 3 mL). Las fases acuosas combinadas fueron extraldas con cloruro de metileno (5 ml). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera (3 ml), secadas sobre Na2SO4, filtradas y concentradas al vaclo. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice eluyendose con acetato etllico en hexanos (0-15%) para generar al producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z =260.0/262.0.
Paso 2: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il] azetidin-1-il] -2-fluoro-N-isopropilbenzamida
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Una mezcla de cloruro de hidrogeno - {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrilo [1,0] (1.71 g, 3.84 milimoles), carbonato de cesio (2.6 gramos, 8. 1 mmol), acetato de paladio (94 mg, 0.42 milimoles), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diilo) bis (difenilfosfina) (470 mg, 0.81 milimoles), y 4- bromo-2-fluoro-N-isopropilbenzamida (1.0 gramos, 3.84 milimoles) en tolueno (20 ml, 200 mmol) se le saco el gas, se purgo con N2 (g) 3 veces, y se calento a 100 °C durante la noche. Cuando se enfrio a la temperatura del cuarto, la mezcla de la reaccion cruda fue filtrada a traves de una almohadilla de diatomita y el material inorganico fue enjuagado con acetato etllico (5 x 10 mL). La filtracion fue concentrada al vaclo y purificada por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice eluyendose con metanol en cloruro de metileno (0-5%) para generar el producto deseado (1.6 g, 70% de production). LCMS (M+H)+: m/z = 589.3.
Paso 3: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2-fluoro-N-
isopropilbenzamida
4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2- fluoro-N-isopropilbenzamida (0.7 g, 1.19 mmol) se disolvio en cloruro de metileno (5.0 mililitros) y a esto se le agrego acido trifluoroacetico (5.0 mililitros) y la solucion fue agitada a la temperatura del cuarto durante una hora. La informacion LC/MS indico que el componente principal de reaccion fue el producto deseado (LCMS (M+H)+ : m/z = 489.2). Los materiales volatiles fueron removidos al vaclo y el residuo fue enjuagado azeotropicamente con acetonitrilo (3 x 10 mL). El residuo resultante fue disuelto en metanol (4 ml) seguido por la adicion de etilendiamina (400 microL) e hidroxido de amonio (1.2 ml). Despues de agitarse a la temperatura del cuarto durante 2 horas, la informacion de LC/MS indico que el componente principal de reaccion era el producto deseado. La mezcla cruda de reaccion fue purificada por medio de RP-HPLC (pH = 2) para generar el producto deseado en forma de una sal de TFA. LCMS (M+H)+: m/z = 459.2. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 9.09 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.85 (d, J=
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Ejemplo 15. 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il] azetidin-1-il} -N- [(1S) -1- ciclohexiletilo] -2-fluorobenzamida
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Paso uno: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1- il}-2-fluorobenzoato de metilo
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Una mezcla de dihidrocloruro de {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrilo (1.8 g, 3.7 mmol), 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (1.00 g, 4.29 mmol) (CombiBlocks: Cat.#CA-4291), carbonato de cesio (3.6 gramos, 11 mmol), acetato de paladio (0.10 gramos, 0.44 milimoles), y 9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diilo) bis (difenilfosfina (0.54 g, 0.93 mmol) en tolueno seco (20 ml) se le saco los gases y se purgo varias veces con nitrogeno, y se calento a 90 °C en un frasco sellado durante 14 horas agitandose. Cuando se enfrio a la temperatura del cuarto, la mezcla de la reaccion fue filtrada a traves de una almohadilla de diatomita, se concentro al vaclo y se purifico por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel de sllice con hexanos-acetato etllico para generar el producto deseado (una. 72 g, 82% de production). LCMS (M+H)+: m/z = 562.2.
Paso 2: acido 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1 -il}-2-fluorobenzoico
A una solution de 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il}-2-fluorobenzoato de metilo (1.22 g, 2.17 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se agrego una solucion de hidroxido de litio (0.21 g, 8.8 milimoles) en agua (9.8 mililitros). La mezcla de la reaccion fue agitada entonces a 35 °C durante 24 horas. La mezcla de reaccion fue diluida con agua (5 ml) y el pH fue ajustado a ~4 con 1 N HCl, extraldo con acetato etllico. La fraction organica fue enjuagada con agua (1x), salmuera (1x), secada sobre sulfato de sodio anhldrido, filtrada y concentrada al vaclo. El solido fue filtrado entonces con cloruro de metileno-metanol (95:5), filtrado para generar el producto deseado (0.917 gramos, 77.1 por ciento). LCMS (M+H)+: m/z = 562.2.
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El acido 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-
2-fluorobenzoico (0.015 g, 0.027 mmol), hexafluorofosfato de N, N, N ', N'-tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-1-il) uronio (0.016 gramos, 0.042 milimoles), y (1S)-1-ciclohexiletanamina (0.0080 mL, 0.055 mmol, Aldrich: Cat.#336513) en 1,2-dicloroetano seco (0.501 mL) (no todo en solucion) se agito durante 30 minutos a 60 °C, luego de 14 horas a la temperatura del cuarto (todo en la solucion), la information LC/MS mostro que la reaction estuvo completa y que el producto deseado estuvo formado. El producto fue utilizado tal como nos fue obtenido sin hacer mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 657.3.
Paso 4: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-1-ciclohexiletil]-2- fluorobenzamida
A la mezcla de reaccion que se acaba de mencionar en 1,2-dicloroetano (0.5 mililitros) se agrego acido trifluoroacetico (0.200 mililitros) y se agito durante 1.5 horas. Los materiales volatiles fueron removidos al vaclo y el residuo fue enjuagado azeotropicamente con acetonitrilo (3x). El residuo resultante fue disuelto en metanol (0.500 mililitros), se le agrego etilendiamina (0.049 mililitros, 0.74 milimoles) y se agito durante 40 minutos, se concentro en una presion reducida. El producto crudo fue purificado entonces por medio de LC/MS (pH= 2) para generar el producto deseado en forma de una sal de TFA (0.009g, 40% de production). LCMS (M+H)+: m/z = 527.2. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 5 12.36 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.51 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.41 (dd, J= 4.8, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 4H), 1.60 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 3H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.88-0.99 (m, 2H).
Ejemplo 16. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-3-fluoro-N-[(1R)-
2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida
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Este compuesto fue preparado usando procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del ejemplo 5, paso 3 iniciando desde acido 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1Hpirazol-1-il]azetidin-1-il}-3-fluorobenzoico y clorhidrato de (2r) -1,1,1-trifluoropropan-2-amina. LCMS (M+H)+ : m/z = 513.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0012.66 (br, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.80 (br, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7,26 (br, 1H), 6.78 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
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Este compuesto fue preparado usando procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del ejemplo 12, paso 3 comenzando desde el acido 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}piridin-2-carboxllico (ejemplo 12, paso 2) y 1- (trifluorometil) ciclopropanamina (Oakwood Products, Inc., Cat. #: 038175). LCMS (M+H)+ : m/z = 508.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0012.69 (br, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (d, = 2.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84-7.80 (br, 1H), 7.26 (dd, J = 2.1, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
Ejemplo 18. 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-
isopropilpirazin-2-carboxamida
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Paso uno: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1- il}pirazin-2-carboxilato de metilo
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(R) - (+) - 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1 '-binaftilo (0.065 g, 0.10 mmol) se agrego a una mezcla de dihidrocloruro de {3- [4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (0.50 g, 1.0 mmol), 5-cloropirazin-2-carboxilato de metilo (0.18 g, 1.0 mmol)(Ark Pharm, Inc., Cat. #: AK-23920), y carbonato de cesio (1.0 gramos, 3.1 milimoles) en tolueno (15.0 mililitros) bajo nitrogeno, seguido por acetato de paladio (0.023 g, 0.10 mmol). La mezcla de la reaccion fue agitada a 120 °C durante 3 horas. Despues de que se enfrio a la temperatura del cuarto, la mezcla de la reaccion fue filtrada a traves de una almohadilla de diatomita, enjuagada con acetato etllico. La filtracion fue concentrada bajo una presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel de sllice con acetato etllico en diclorometano (0-70%) para generar el producto deseado (0.31 gramos, 55%). LCMS (M+H)+ : m/z = 546.3.
Paso 2: acido 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]azetidin-1-il}pirazin-2-carboxflico
Una mezcla de 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
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il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}pirazin-2-carboxilato de metilo (0.31 g, 0.57 mmol), monohidrato de hidroxido de litio (0.060 g,
1.4 mmol) en etanol (6.0 mililitros) y agua (2.5 mililitros) se agito a 30 °C durante la noche. La mezcla fue ajustada a un pH = 4 con HCl acuoso, y concentrada bajo presion reducida para remover el MeOH. El solido resultante fue filtrado, enjuagado con agua y eter, y luego secado al vaclo para generar al producto deseado (0.25 gramos, 83%). LCMS (M+H)+ : m/z = 532.3
Paso 3: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazin-2-
carboxamida
Se agrego Trietilamina (15 pl, 0.11 milimoles) a una mezcla de acido 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}pi razine-2-carboxllico (19.4 mg, 0.0365 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (19 mg, 0.044 milimoles) y 2- propanamina (3.2 mg, 0.055 mmol) en cloruro de metileno (1.3 mililitros). La mezcla de reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso y extralda con cloruro de metileno (2 x 2 ml). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con agua (1 ml) y concentradas bajo una presion reducida. El residuo fue utilizado para el proximo paso sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+ : m/z = 573.3.
Se agregaron a la sustancia intermedia que se acaba de mencionar cloruro de metileno (1.3 mililitros) y acido trifluoroacetico (0.6 mililitros). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 15 horas. La mezcla fue concentrada bajo una presion reducida. El residuo fue disuelto en metanol (1.3 ml). A la solucion se la agrego etilendiamina (0.086 mL). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 2 horas y purificada por medio de RP-HPLC (pH = 10) para generar el producto deseado. LCMS (M+H)+ : m/z = 443.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0012.15 (br, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (d, = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 3.3, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Ejemplo 19. bis(trifluoroacetato) de 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida
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Paso uno: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsiil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1- il}benzoato de metilo
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Una mezcla de dihidrocloruro de {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrilo (0.250 g, 0.518 mmol), 4-bromobenzoato de metilo (0.13 g, 0.60 mmol, Aldrich: Cat.#407593), carbonato de cesio (0.39 gramos, 1.2 milimoles), acetato de paladio (0.014 gramos, 0.060 milimoles), 9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diilo) bis (difenilfosfina (0.070 g, 0.12mmol) en tolueno seco (3 ml) se le saco los gases y ser purgo varias veces con nitrogeno, y se calento a 100 °C en un tubo sellado durante 14 horas agitandose. Cuando se enfrio a la temperatura del cuarto la mezcla de la reaccion fue filtrada a traves de una almohadilla de diatomita. La filtracion fue enjuagada con agua (1x), salmuera (1x), secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada al vaclo. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de
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gel sliice con acetato etliico en hexano para generar al producto deseado (0.240 gramos, 87%). LCMS (M+H)+: m/z = 544.2.
Paso 2: acido 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1 -il}benzoico
A una solucion de 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il}benzoato de metilo (0.9 g, 2 mmol) in tetrahidrofurano (8 mL) se agrego una solucion de hidroxido de litio (0.16 g, 6.7 milimoles) en agua (7.4 mililitros). La mezcla de la reaccion fue agitada entonces a 35 °C. El progreso de la reaccion fue monitoreado con LC/Ms m/z = 530.2. Despues de 46 horas, la informacion de LC/MS indico que el componente principal de la reaccion fue el producto deseado. La mezcla de la reaccion fue diluida en agua (5 ml), el pH fue ajustado a ~4 con 1N HCl, y fue extralda con acetato etllico. La fraccion organica fue enjuagada entonces con agua (1x), salmuera (1x), se seco sobre sulfato de sodio y entonces se concentro al vaclo. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol y cloruro de metileno para generar el producto deseado (0.450 gramos, 50%). LCMS (M+H)+: m/z = 530.2.
Paso 3: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-piazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil)]benzamida
Una mezcla de acido 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il}benzoico (0.100 g, 0.189 mmol), hexafluorofosfato de N, N, N ', N'-tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-1- il) uronio (0.11 g, 0.29 mmol), clorhidrato de (2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-amina (0.042 g, 0.28 mmol) (Acs Scientific Inc., Cat. # 2-01-6) y N,N-diisopropiletilamina (0.13 mL, 0.76 mmol) en 1,2- dicloroetano anhldrido (3 ml) se calento a 60 °C durante 15 minutos para disolver todos los reactivos y luego se agito a la temperatura del ambiente durante la noche. Los elementos volatiles son removidos al vaclo y el residuo fue separado entre agua y acetato etllico. La fraccion organica fue enjuagada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexano (0-60%) para generar el producto intermedio deseado (0.080 gramos). El producto intermedio fue disuelto en dicloroetano (3 ml) y a esto se le agrego acido trifluoroacetico (1.3 ml). Despues de agitarse la temperatura del cuarto durante 1.5 horas, los elementos volatiles fueron removidos al vaclo. El residuo fue disuelto en metanol (1.6 mililitros) seguido por la adicion de etilendiamina (0.2 mililitros, 4 mmol). Despues de agitarse a la temperatura del cuarto durante una hora, los elementos volatiles fueron removidos al vaclo y el producto crudo fue purificado por medio de RP-HPLC (pH = 2) para generar el producto deseado (0.034 gramos) en forma de sal de TFA. LCMS (M+H)+: m/z = 495.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0012.47 (bs, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.59 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.33 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 20. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[1-(1- metilpiperidin-4-il)etil]benzamida
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Este compuesto fue preparado como una sal TFA usando procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del ejemplo 19, paso 3, iniciado desde un acido 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -yl}benzoico y 1-(1-metilpiperidin-4-il)etanamina (ChemBridge: Cat.# 4019769). LCMS (M+H)+: m/z = 524.3.
Ejemplo 21. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1R)-1- ciclopropiletil]-2,5-difluorobenzamida
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Paso 1: 4-cloro-N - [(1R) -1-ciclopropiletil]-2,5-difluorobenzamida
Cloruro de oxalilo (250.0 microlitros, 2.954 milimoles) se agrego a una solucion de acido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico (0.0578 g, 0.300 mmol) en diclorometileno (3 ml), seguido de 15 |jl de DMF. La mezcla fue agitada la temperatura del cuarto durante una hora. Los materiales volatiles fueron removidos bajo presion reducida. El residuo fue diluido con diclorometileno (5 ml). A la solucion se le agrego carbonato de potasio (82.9 miligramos, 0.600 milimoles) en agua (1 ml), y (1R)-1-ciclopropiletanamina (41.6 microlitros, 0.450 milimoles). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante 30 minutos, y diluida con DCM, lavada con agua y salmuera. La capa organica fue secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo una presion reducida para generar el producto deseado (0.075 gramos, 96%) lo que fue usado directamente en el proximo paso de la reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 260.0.
Paso 2: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]azetidin-1 -il}-N-[( 1R)-1 -ciclopropiletil]-2,5-difluorobenzamida
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Una mezcla de dicloruro de {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-
3- il}acetonitrilo (1.0 gramos, 2.1 milimoles), 4-cloro-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-2,5-difluorobenzamida (0.54 g, 2.1 mmol), carbonato de cesio (2.0 gramos, 6.2 mmol), (R) - (+) - 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftilo (0.13 g, 0.21 mmol) y acetato de paladio (0.046 g, 0.21 mmol) en tolueno (20 ml, 200 mmol) se agito a 105 °C durante la noche. Despues la mezcla de la reaccion fue enfriada a la temperatura del cuarto, el solido fue filtrado por medio de diatomita, lavado con acetato etllico. La filtracion fue concentrada. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en diclorometileno (0-60%) para generar el producto deseado (0.48 gramos, 36%). LCMS (M+H)+: m/z = 633.3.
Paso 3: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-2,5- difluorobenzamida
4- {3-(Cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]azetidin-1-il}-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-2,5-difluorobenzamida (0.48 gramos) se disolvio en una solucion de acido trifluoroacetico (3 ml, 40 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). La solucion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 1.5 horas. Se concentro a una presion reducida. El residuo fue disuelto en metanol (5 ml). A la solucion se le agrego etilendiamina (3 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante 2 horas. Despues de su concentracionm, el material crudo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol y diclorometileno (0-10%) para generar el producto deseado (245 mg, 24%). LCMS (M+H)+: m/z = 503.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0012.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H),
6.64 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.43 (m, 1H), 1.09 (d, J
= 6.5 Hz, 6H), 0.97 (m, 1H), 0.43 (m, 1H), 0.37 (m, 1H), 0.28 (m, 1H), 0.19 (m, 1H).
Ejemplo 22. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2-fluoro-N-[(1S)-
2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida
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A una solucion de acido 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2-fluorobenz6ico (25 mg, 0.046 milimoles) (ejemplo 15, paso 2) y N,N-diisopropiletilamina (24 microL, 0.14 mmol) en 1,2- dicloroetano (0.5 mililitros) se agrego secuencialmente hexafluorofosfato de W,W,W’W-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (26 mg, 0.068 milimoles) y (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (12 mg, 0.11mmol). Despues de agitarse a la temperatura ambiente durante 1.5 horas, se agrego acido trifluoroacetico (0.5 mililitros) a la mezcla de la reaccion y se continua agitando durante una hora. Los materiales volatiles son removidos al vaclo y el residuo fue lavado azeotropicamente con acetonitrilo (3 x 3 mL). El residuo resultante fue disuelto en metanol (1 ml) y a esto se le agrego hidroxido de amonio (0.1 ml) y etilendiamina (0.020 mL) y se agito la mezcla de la reaccion a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla cruda de la reaccion
fue sujeta a RP-HPLC para generar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 513.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0012.64 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (dd, J= 8.9, 1.8 Hz, 1H),
7.79 (s, 1H), 7.52 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.45-6.42 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.59 (dd, J= 8.9,
1.7 Hz, 2H), 4.34 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.31 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 23. bis(trifluoroacetato) de 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il}-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida
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Una mezcla de acido 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il}benzoico (0.100 g, 0.189 mmol) (ejemplo 19, paso 2), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)uronio (0.11 g, 0.29 mmol), (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (0.043 g, 0.38mmol) (SynQuest, catalog # PN 3130-7-R1), y N,N-diisopropiletilamina (0.13 mL, 0.75 mmol) en 1,2- dicloroetano anhldrido (3.35 mililitros) se agito durante 30 minutos a 55 °C para disolver los reactivos. Despues de que la solucion se volvio homogenea, a la reaccion se le permitio agitarse a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion fue separada entre agua y acetato etllico. La fraccion organica fue enjuagada con agua, salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada, y concentrada al vaclo. El residuo fue disuelto en cloruro de metileno (2.6 mililitros) y a esto se le agrego acido trifluoroacetico (1.3 mililitros) y la solucion resultante fue agitada durante 1.5 horas. Los materiales volatiles fueron removidos al vaclo y el residuo fue disuelto en metanol (3.2 mililitros) seguido por la adicion de etilendiamina (0.4 mililitros) despues de agitarse a la temperatura ambiente durante una hora, los materiales volatiles fueron removidos al vaclo. El residuo fue purificado por medio de RP-HPLC (pH = 2) para generar el producto deseado (0.080 gramos) en forma de sal de TFA. LCMS (M+H)+: m/z = 495.2. "H NmR (500 MHz, DMSO- d6) 0012.5 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H),
4.7-4.9 (m, 1H), 4.58 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.34 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.33 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 24. 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-etilpiridine-2- carboxamida
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Este compuesto fue preparado usando procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del ejemplo 3, pasos 1-3 iniciando con acido 5-bromopiridin-2-carboxllico, etilamina (2.0 M en una solucion de tetrahidrofurano) y dihidrocloruro de {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrilo. LCMS (M+H)+: m/z = 428.2.
Ejemplo 25. bis(trifluoroacetato) de 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
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Este compuesto fue preparado tal como la sal de TFA usando procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del ejemplo 19, paso 3 iniciando desde acido 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}benzoico y (2R)-butan-2-amina (Aldrich: Cat.#296651). LCMS (M+H)+: m/z = 455.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0012.36 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.68 (dd, J= 3.3, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 3.4, 1.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.30 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 2H), 1.10 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.84 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 26. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-(2,2,2- trifluoro-1-metiletil)benzamida
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Este compuesto fue preparado tal como la sal TFA usando los procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del ejemplo 19, paso 3 iniciando desde acido 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}benzoico y clorhidrato de 1-metil-2,2,2-trifluoroetilamina (SynQuest Labs: Cat.#93130-7-08). LCMS (M+H)+: m/z = 495.2.
Ejemplo 27. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-3-fluoro-N- isopropilbenzamida
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Paso uno: 3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-carboxilato terc-butilico
Una mezcla de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1.1 g, 5.7 mmol), 3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-carboxilato terc-butilico (2.00 g, 5.15 mmol) (ejemplo 40, paso 1), tetrakis(trifenilfosfina)palladio(0) (0.30 g, 0.26 mmol) y carbonato de sodio (1.64 g, 15.4 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) y agua (50 mL) bajo N2(g) se agito a 100 °C durante la noche. La mezcla de la reaccion fue extralda con acetato
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etliico (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secada sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida hasta que solo quedaba 5 mi de soivente. La precipitacion resuitante (0.90 gramos) fue recaudada por medio de filtracion y enjuagada con eter. La filtracion fue concentrada aun mas bajo presion reducida a un volumen de alrededor de 3 ml. La precipitacion formada fue filtrada, y enjuagada con eter para generar un producto adicional (0.50 gramos). La filtracion fue concentrada bajo presion reducida nuevamente. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en dicloroetano (0-5%) para generar un producto deseado adicional (0.55 gramos). El monto total del producto fue de 1.95 gramos (produccion: 92.3 por ciento). LCMS (M+H)+: m/z = 379.1.
Paso 2: {3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo
Se agrego acido trifluoroacetico (7.0 mililitros) a 3-(cianometil)-3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.90 g, 2.4 mmol) en cloruro de metileno (7.0 mililitros). La mezcla de la reaccion fue agitada a 30 °C durante 2 horas. Los materiales volatiles fueron removidos bajo presion reducida para generar al producto deseado (cuantitativo) en forma de sal de TFA la cual fue utilizada directamente en el siguiente paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 279.1.
Paso 3: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b)piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-3-fluorobenzoato de metilo.
Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (1.6 mL, 9.5 mmol) a sal de TFA de {3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (2.4 milimoles) y 3,4-difluorobenzoato de metilo (0.41 g, 2.4 milimoles) (Aldrich, Cat.#: 594717) en N-metilpirrolidinona (NMP) (5.0 mL). La mezcla de la reaccion fue agitada a 130 °C durante la noche. La mezcla de reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado con acetato etllico (3 x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en diclorometano (0-5%) para generar al producto deseado (0.34 gramos, 33%).
Paso 4: acido 4-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-3-fluorobenzoico
Se agrego monohidrato de hidroxido de litio (83 mg, 2.0 mmol) a una mezcla de 4- {3-(cianometil)- 3-[4-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -ii]azetidin-i-il}-3-fiuorobenzoato de metilo (0.34 gramos, 0.79 milimoles) en metanol (2.0 mililitros), agua (1.0 ml) y THF (2.0 mililitros). La mezcla de la reaccion fue agitada a 35 °C durante la noche, y ajustada a pH = 5 con una solucion acuosa de 1.0 N HCl, y concentrada bajo presion reducida para remover al metanol y al THF. La precipitacion formada fue filtrada, enjuagada con agua y eter, y secada al vaclo para generar al producto deseado (0.17 gramos, 52%) lo cual fue usado directamente en el siguiente paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 417.1.
Paso 5: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-3-fluoro-N-isopropilbenzamida
Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (63 mL, 0.36 mmol) a una mezcla de acido 4-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-3-fluorobenzoico (50.0 miligramos, 0.120 milimoles) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (64 mg, 0.14 milimoles) y 2-propanamina (11 mg, 0.18 mmol) en cloruro de metileno) 10 ml). La mezcla de reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso, y extralda con diclorometileno (2x10 mililitros). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de RP-HPLC (pH = 10) para generar al producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 458.1.
Ejemplo 28. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N- [(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil] benzam ida
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Paso uno: 4-cloro-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida
Cloruro de 4-Cloro-2,5-difluorobenzoilo (29.6 miligramos, 0.140 milimoles) (Oakwood, Cat.#: 001628) se agrego a una mezcla de clorhidrato de (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (20.0 miligramos, 0.134 milimoles) (SynQuest Lab,
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Cat.#: 3130-7-S1) y diisopropiletilamina (58 pi, 0.33 milimoles) en diclorometileno (4.0 mililitros) a 0 °C. La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 30 minutos, procesada con NaHCO3 acuoso saturado, y extraldo con diclorometileno (3x10 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secada sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida para generar al producto deseado el cual fue usado directamente en el siguiente paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 288.0/290.0.
Paso 2: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida
Se agrego (R) - (+) - 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1 '-binaftilo (8.3 miligramos, 0.013 milimoles) a una mezcla de dihidrocloruro de acetonitrilo de {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-3-ilo} (65 mg, 0.13 mmol), 4-cloro-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (0.14 mmol), y carbonato de cesio (0.3 gramos, 0.40 milimoles) en tolueno (4.0 mililitros) bajo N2, seguido de acetato de paladio (3.0 mg, 0.013 milimoles). La mezcla de reaccion fue agitada a 130 °C durante 5 horas. Despues de que la mezcla de reaccion se enfrio a la temperatura del cuarto, la mezcla fue procesada con agua, y extralda con acetato etllico (3 x10 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secada sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida para generar al producto crudo que fue usado directamente en el siguiente paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 661.2.
Paso 3: 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1S)-
2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida
Se agrego eterato de trifluoruro de boro (0.051 mL, 0.40 mmol) se agrego a una solucion de 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7- {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2- trifluoro-1-metiletil]benzamida en acetonitrilo (1.0 ml) a 0 °C bajo N2. La mezcla de reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 3 horas. (LCMS (M+H)+: m/z = 561.3). Entonces la mezcla se enfrio a 0 °C, y se agrego agua (0.13 mililitros). Despues de 30 minutos, 5.0 M de hidroxido de amonio en agua (0.2 mililitros, 1 mmol) lentamente a 0 °C durante 5 minutos. La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche, y purificada por medio de RP-HPLC (pH = 10) para generar al producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 531.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0012.62 (br, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.35 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 11.9, 7.3 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 29. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N- [(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil] benzamida
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Paso uno: 4-cloro-2,5-difluoro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida
Se agrego cloruro de 4-Cloro-2,5-difluorobenzoilo (29.6 miligramos, 0.140 milimoles) (Oakwood, Cat.#: 001628) a una solucion de clorhidrato de (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (20.0 miligramos, 0.134 milimoles) (SynQuest Lab, Cat.#: 3130-7-R1) en cloruro de metileno (4.0 mililitros) a 0 °C. La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 30 minutos, luego procesada con NaHCO3 acuoso saturado y extraldo con diclorometileno. Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida para generar al producto deseado el cual fue usado directamente en el siguiente paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 288.0/289.9.
Paso 2: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida
Se agrego (R) - (+) - 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1 '-binaftilo (8.3 miligramos, 0.013 milimoles) a una mezcla de dihidrocloruro de acetonitrilo de {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-3-ilo} (65 mg, 0.13 milimoles) 4-cloro-2,5-difluoro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (0.14 mmol), y carbonato de cesio (0.13 gramos, 0.40 milimoles) en tolueno (4.0 mililitros) bajo N2, seguido de acetato de paladio (3.0 mg, 0.013 milimoles). La mezcla de la reaccion fue agitada a 130 °C durante 5 horas. Despues de que la mezcla
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de la reaccion se enfrio a la temperatura del cuarto, la mezcla fue procesada con agua y extralda con acetato etllico (3x10 mililitros). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo una presion reducida para generar al producto crudo que fue usado directamente en el siguiente paso de reaccion sin mas purificaciones. LCMS (M+H)+: m/z = 661.3.
Paso 3: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1R)-
2.2.2- trifluoro-1-metiletil]benzamida
Se agrego eterato de trifluoruro de boro (0.051 mililitros, 0.40 milimoles) a una solucion del producto intermedio que se acaba de mencionar en acetonitrilo (1.0 mililitros) a 0 °C bajo N2. La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 3 horas. LCMS (M+H)+: m/z = 561.2. Luego la mezcla fue enfriada a 0 °C, y se agrego agua (0.13 mililitros). Despues de 30 minutos, se agrego lentamente 5.0 M de hidroxido de amonio en agua (0.2 mililitros, 1 mmol) a 0 °C durante 5 minutos. Luego la mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla fue purificada por medio de RP-HPLC (pH = 10) para generar al producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 531.2.
Ejemplo 30. 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1R)-
2.2.2- trifluoro-1-metiletil]pirazin-2-carboxamida
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Paso uno: 5-cloro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirazin-2-carboxamida
Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (1.3 mL, 7.5 mmol) a una mezcla de acido 5-cloropirazin-2-carboxllico (0.40 gramos,: 5 mmol) (Matrix, Cat.#: 054028), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (1.0 g, 2.8 mmol) y clorhidrato de (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (0.38 g, 2.5 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado y extraldo con acetato etllico (3x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El recibo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexanos (0-20%) para generar al producto deseado (0.64 gramos, 76%). LCMS (M+H)+: m/z = 253.9/255.9.
Paso 2: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]azetidin-1 -il}-N-[( 1R)-2,2,2-trifluoro 1 -metiletil]pirazin-2-carboxamida
Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (0.11 mililitros, 0.62 milimoles) a una mezcla de dihidrocloruro de {3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (110 mg, 0.22 mmol) y 5- cloro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirazin-2-carboxamida (52 mg, 0.21 mmol) en NMP (2.0 mL). La mezcla de la reaccion fue agitada 125 °C durante 2 horas. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado y extralda con diclorometileno (3 x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El recibo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en diclorometileno (0-70%) para generar al producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z =
627.2.
Paso 3: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro- 1-metiletil]pirazine-2-carboxamida-
Se agrego eterato de trifluoruro de boro (0.078 mililitros, 0.62 milimoles) a una solucion de 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7- {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]pirazin-2-carboxamida en acetonitrilo (4.0 mililitros) a 0 °C bajo N2. La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 3 horas [LCMS (M+H)+: m/z = 527.2]. La mezcla fue enfriada a 0 °C y se agrego agua (1.6 ml). Despues de 30 minutos, se agrego lentamente 5.0 M de hidroxido de amonio en agua (0.38 mililitros, 1.9 mmol) a 0 °C durante 5 minutos. Entonces la mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla fue procesada con NaHCO3 acuosa saturada, extralda con acetato etllico (3 x 20 mL).
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Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentrada bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en diclorometano (0-5%) para generar al producto deseado (60 mg, 58%). LCMS (M+H) +: m/z = 497.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0012.73 (br, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 3.1, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 3.3, 1.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 9.8
Hz, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 31. 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-
2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirazin-2-carboxamida
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Paso uno: 5-cloro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirazin-2-carboxamida
Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (1.3 mililitros, 7.5 milimoles) a una mezcla de acido 5-cloropirazin-2-carboxllico (0.40 g, 2.5 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (1.0 g, 2.8 mmol) y (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (0.28 g, 2.5 mmol) (Oakwood: Cat.#44272) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado y extralda con acetato etllico (3x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El recibo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexanos (0-15%) para generar al producto deseado (0.64 gramos, 73%). LCMS (M+H) +: m/z = 253.9/255.9.
Paso 2: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirazine-2-carboxamida
Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (0.11 mililitros, 0.62 milimoles) a una mezcla de dihidrocloruro de {3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (110mg, 0.22 mmol) y 5- cloro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirazin-2-carboxamida (52 mg, 0.21 mmol) en NMP (3.0 mL). La mezcla de la reaccion fue agitada a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado y extralda con diclorometileno (3 x 20 mL). Las capas organicas combinadas son enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida. El recibo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico y diclorometileno (0-65%) para generar al producto deseado (100 mg, 73%). LCMS
(M+H)+: m/z = 627.2.
Paso 3: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-
1-metiletil]pirazin-2-carboxamida
Se agrego eterato de trifluoruro de boro (0.078 mililitros, 0.62 milimoles a una solucion de 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7- {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]pirazin-2-carboxamida en acetonitrilo (4.0 mililitros) a 0 °C bajo N2. La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 3 horas. (LCMS (M+H)+: m/z = 527.2). La mezcla fue enfriada a 0 °C, y se agrego agua (1.6 mililitros). Despues de 30 minutos, se agrego lentamente 5.0 M de hidroxido de amonio en agua (0.38 mililitros, 1.9 milimoles) a 0 °C durante 5 minutos. Entonces la mezcla de la reaccion fue agitada la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla fue procesada con NaHCO3 acuosa saturada, extralda con acetato etllico (3x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en diclorometano (0-5%) para generar al producto deseado (52 mg, 51%). LCMS (M+H)+: m/z = 497.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0012.60 (br, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.23 (br, 1H), 4.84 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.57 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 32. 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-1- ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]pirazin-2-carboxamida
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Paso uno: 5-cloro-N-[( 1 S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]pirazin-2-carboxamida
[0350] Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (1.3 mililitros, 7.5 milimoles) a una mezcla de acido 5-cloropirazin-2- carboxllico (0.40 gramos, 2.5 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (1.0 g, 2.8 milimoles) y clorhidrato de (1S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina (0.44 gramos,: 5 mmol) (ASIBA Pharmatech, Cat.#: 70092-
HCl) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado, y extralda con acetato etllico (3x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexanos (0-20%) para generar al producto deseado (0.51 gramos, 72%). LCMS (M+H)+: m/z = 280.0/282.0.
Paso 2: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]pirazin-2-carboxamida
Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (0.11 mL, 0.62 mmol) a una mezcla de dihidrocloruro de {3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (110 mg, 0.22 mmol) y 5- cloro-N-[(1S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]pirazin-2-carboxamida (58 mg, 0.21 mmol) en NmP (2.0 mL). La mezcla de la reaccion fue agitada a 125 °C durante 2 horas. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado y extralda con diclorometileno (3 x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico y diclorometileno (0-65%) para generar el producto deseado (80 mg, 59%). LCMS (M+H)+: m/z = 653.2.
Paso 3: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-1-ciclopropil-
2,2,2-trifluoroetil]pirazine-2-carboxamida
Se agrego eterato de trifluoruro de boro (0.078 mililitros, 0.62 milimoles) a una solucion de 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7- {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-1-ciclopropil-2,2,2- trifluoroetil]pirazin-2-carboxamida en acetonitrilo (4.0 mL) a 0 °C bajo N2. La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 3 horas. LCMS (M+H)+: m/z = 553.2. La mezcla se enfrio a 0 °C, luego se agrego agua (1.6 ml). Despues de 30 minutos, se agrego lentamente 5.0 M de hidroxido de amonio en agua (0.38 mililitros) a 0 °C durante 5 minutos. Luego la mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado y extraldo con acetato etllico (3x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en diclorometano (0-5%) para generar al producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 523.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): DD12.53 (br, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.4, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.1, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 3.3, 1.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.40 (d, J =
10.0 Hz, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.22 (m, 1H), 0.48 (m, 1H), 0.38 (m, 1H), 0.30 (m, 1H), 0.02 (m, 1H).
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Paso uno: 5-cloro-N-{1-(trifluorometil)ciclopropil]pirazin-2-carboxamida
Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (1.3 mL, 7.5 mmol) a una mezcla de acido 5-cloropirazin-2-carboxllico (0.40 g, 2.5 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (1.0 g, 2.8 mmol) y 1-(trifluorometil)ciclopropanamina (0.32 g, 2.5 mmol) (Oakwood, Cat.#: 038175) en diclorometileno (10 ml). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado, y extralda con acetato etllico (3 x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secada sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexanos (0-20%) para generar al producto deseado (cero. 41 g, 67%). LCMS (M+H) +: m/z = 266.0/267.9.
Paso 2: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]azetidin-1-il}-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]pirazin-2-carboxamida
Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (0.71 ml, 4.1 milimoles) a una mezcla de dihidrocloruro de {3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (0.70 g, 1.4 mmol) y 5- cloro-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]pirazin-2-carboxamida (0.36 g, 1.4 mmol) en NMP (5.0 mL). La mezcla de la reaccion fue agitada a 125 °C durante 2 horas. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado, y extralda con diclorometileno (3 x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo una presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico y diclorometileno (0-80%) para generar al producto deseado (0.90 g). LCMS (M+H)+: m/z = 639.2.
Paso 3: 5-{3-(iyanometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[1-
(trifluorometil)ciclopropil]pirazin-2-carboxamida
Se agrego eterato de trifluoruro de boro (0.52 mililitros, 4.1 milimoles) a una solucion de 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[1-trifluorometil)ciclopropil]pi razin- 2-carboxamida (0.90 g) en acetonitrilo (20 ml) a 0 °C bajo N2. La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 4 horas. LCMS (M+H)+ : m/z = 539.2. La mezcla fue enfriada a 0 °C y se agrego agua (10.0 mililitros). Despues de 30 minutos, se agrego lentamente 5.0 M de hidroxido de amonio en agua (2.5 mililitros) a 0 °C durante 5 minutos. Luego la mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuosa saturada, extralda con acetato etllico (3x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secada sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en diclorometileno (0-5%) para generar el producto deseado (0.69 g, 63%). LCMS (M+H) +: m/z = 509.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): 0012.71 (br, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 3.2, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.4, 1.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.59
(d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
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Paso uno: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-
1-il]azetidin-1-il}pirazin-2-carboxilato de metilo
Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (1.0 ml, 6.0 milimoles) a una mezcla de dihidrocloruro de {3-[4-(1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (0.96 g, 2.0 mmol) y 5- cloropirazin-2-carboxilato de metilo (0.34 g, 2.0 mmol) in 1,4-dioxano (15 mL). La mezcla de la reaccion fue agitada a 120 °C durante la noche. La mezcla fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado, y extralda con diclorometileno (3x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secada sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexanos (0-60%) para generar al producto deseado (0.3 gramos, 12 por ciento). LCMS (M+H)+: m/z = 545.2.
Paso 2: acido 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azelidin- 1-il}pirazin-2-carboxflico
Una mezcla de reaccion de 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}pirazin-2-carboxilato de metilo (0.13 g, 0.24 mmol), monohidrato de hidroxido de litio (0.025 gramos, 0.60 milimoles) en metanol (4.0 mililitros), THF (2.0 mililitro) y agua (1.0 ml) se agito a 40 °C durante 3 horas. La mezcla fue ajustada a un pH = 4 con 2.0 de una solucion acuosa de N HCl, y concentrada bajo presion reducida para remover el MeOH y THF. La precipitacion formada fue filtrada, enjuagada con agua y eter, y secada al vaclo para generar al producto deseado (0.100 gramos, 79%). LCMS (M+H)+ : m/z = 531.4.
Paso 3: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazin-2-
carboxamida
Se agrego N,N-Diisopropiletilamina (19 microlitros, 0.11 mmol) a una mezcla de acido 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}pirazin-2-carboxliico (19.4 mg, 0.0365 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (19 mg, 0.044 mmol) y 2-propanamina (3.2 mg, 0.055 mmol) en DMF (1.0 mL). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue procesada con NaHCO3 acuoso saturado, y extralda con diclorometileno (3x 20 mL). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El residuo fue tratado con cloruro de metileno (1.3 mililitros) y TFA (1.3 mililitros). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante 1.5 horas, y concentrada bajo una presion reducida. El residuo fue disuelto en metanol (1.3 mililitros) y tratado con etilenediamina (0.086 mL, 1.3 mmol). La mezcla resultante fue agitada a la temperatura del cuarto durante 2 horas, y luego purificada por medio de RP-HPLC (pH = 10) para generar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 442.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): DD12.19 (br, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 3.2, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.5, 2.7 Hz), 4.82 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
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[0362] Este compuesto fue preparado usando procedimientos analogos a aquellos descritos para la slntesis del ejemplo 34, paso 3 iniciando desde un acido 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}pirazin-2-carboxllico y clorhidrato de (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina. LCMS (M+H)+: m/z = 496.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) DD12.23 (br, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 3.3, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 4.83 (d, J 10.0 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.57 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 36. 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-(2,2,2- trifluoroetil)pirazine-2-carboxamida
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[0364] Este compuesto fue preparado por medio de procedimientos analogos a aquellos descritos en la slntesis del ejemplo 34, paso 3 iniciandose desde un acido 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}pirazin-2-carboxllico y 2,2,2-trifluoroetanamina. LCMS (M+H)+: m/z = 482.1.
Ejemplo 37. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-(2,2- difluoroetil)-2,5-difluorobenzamida
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Paso uno: 4-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-2,5-difluorobenzamida
Una solucion de acido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico (1.28 g, 6.64 milimoles), N,N-diisopropiletilamina (3.5 mL, 20 mmol), y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (3.07 g, 8.07 mmol) en 1,2- dicloroetano (20 mL) se agito durante 10 minutos a la temperatura del cuarto antes de la adicion de una solucion de
2,2-difluoroetanamina (538 mg, 6.64 mmol) en dicloroetano (2 mL). La solucion resultante fue agitada durante una hora a la temperatura del cuarto. La informacion LCMS indico que el componente de reaccion mas importante era el producto deseado. La mezcla cruda de reaccion fue concentrada bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en diclorometano (0-10%) para generar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 256.0.
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Paso 2: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-(2,2-difluoroetil)-
2,5-difluorobenzamida
Una solucion de 4-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-2,5-difluorobenzamida (0.907 g, 3.55 mmol), sal de HCl de {3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (1.57 g, 3.52 mmol), acetato de paladio (55 mg, 0.24 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (285 mg, 0.493 mmol) y carbonato de cesio (2.16 g, 6.63 mmol) en tolueno (25 ml) se le saco los gases y se purgo con N2 (g) varias veces antes de calentarse a 105 °C y de agitarse durante 3 dlas. La informacion de LCMS indico que ~50% del material inicial fue convertido al producto deseado. En un esfuerzo para controlar la reaccion hacia su finalizacion una 2a porcion de 4-cloro-N-(2,2-difluoroetil)- 2,5-difluorobenzamida (353 mg), acetato de paladio (58 mg), (9,9-dimetil-9H- xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (274 mg), y carbonato de cesio (550 mg) se agregaron y se continuaron agitando durante la noche a 105 °C. La informacion LCMS indico que no habla una mejora significativa. La mezcla cruda de la reaccion fue filtrada a traves de una almohadilla de diatomita y los elementos inorganicos fueron enjuagados completamente con acetato etllico. La filtracion fue concentrada bajo una presion reducida y el residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en diclorometano (0-15%) para generar al producto deseado (0.789 gramos).
El producto puro que se acaba de mencionar fue disuelto en diclorometano (10 ml) y tratado con acido trifluoroacetico (10 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura del ambiente durante 2.5 horas. Los elementos volatiles fueron removidos bajo presion reducida y el residuo fue enjuagado azeotropicamente con acetonitrilo (3 x 10 mL). El residuo resultante fue disuelto en metanol (20 ml) y tratado con una solucion acuosa de NH4OH (2 ml). La mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda de la reaccion fue concentrada al vaclo y sujeta a cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol y diclorometano (0-15%) para generar el producto deseado (229 mg). El producto fue disuelto en acetonitrilo (15 ml) y enfriado a 0 °C antes de la adicion de acido trifluoroacetico (0.2 mililitros). A la mezcla de la reaccion se le permitio calentarse a la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 30 minutos. Se agrego agua (10 ml) y la solucion fue congelada y sujeta a liofilizacion para generar al producto deseado en la forma correspondiente a sal de acido trifluoroacetico. LCMS (M+H)+:m/z = 499.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0012.73 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26
(q, J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.43 (dd, J= 12.7, 6.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 12.3, 7.3 Hz, 1H), 6.09 (tt, J= 56.1, 4.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.64 (tt,
J= 15.4, 4.4 Hz, 2H).
Ejemplo 38. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-1- ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]benzamida
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A un frasco secado en un horno que contenla una sal de HCl de (1S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina (130 mg, 0.74 milimoles) (ASIBA Pharmatech, Cat.#: 70092-HCl) y equipado con una barra magnetica de agitacion se le coloco 1,2-dicloroetano anhldrido (0.5 mililitros) seguido por N,N-diisopropiletilamina (140 mL, 0.83 mmol). El frasco de la reaccion fue purgado con N2 (g) y sellado antes de la adicion de 2.0 M de trimetilalumino en tolueno (180 pl, 0.37 milimoles). Despues de agitarse a la temperatura del cuarto durante 20 minutos, una solucion de 4-{3- (cianometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}benzoato de metilo (100.0 miligramos, 0.184 milimoles) (ejemplo 19, paso uno) en 1,2-dicloroetano (1.0 mL) fue agregado y la mezcla de la reaccion fue calentada a 65 °C y agitada durante 16 horas. La informacion de LCMS indico que la reaccion estuvo completa en un ~50%. Una 2a porcion de una solucion pre-agitada de sal de HCl de (1S)-1- ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina (130 mg), N,N-diisopropiletilamina (140 mL), y 2.0 M de trimetilalumino en tolueno (180 pl) en 1,2-dicloroetano (0.5 mL) se agrego y se continuo agitando durante 4 horas. La informacion de LC/MS indico que la reaccion estaba completa. Cuando se enfrio a la temperatura del cuarto, la mezcla de la reaccion fue diluida con diclorometano (4 ml) y la resina de intercambio ionico DOWEX 50WX8-400 fue agregada cuidadosamente a la mezcla de la reaccion. Despues de agitarse la temperatura del cuarto durante 30 minutos, los elementos inorganicos fueron filtrados, secados y enjuagados completamente con diclorometano. La mezcla cruda de la reaccion fue purificada por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en
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diclorometano (0-10%) para generar el producto deseado (90 mg, 75% de produccion). El producto puro fue disuelto en diclorometano (2 ml) y acido trifluoroacetico (2 ml) y se agito a la temperatura del cuarto durante una hora. Los elementos volatiles fueron removidos bajo presion reducida y el residuo fue enjuagado azeotropicamente con acetonitrilo (3 x 3 mL). El residuo resultante fue disuelto en metanol (3 ml), y en una solucion acuosa de NH4OH (200 pl) y etilenediamina (50 mL) fueron agregados y la mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante una hora. La mezcla cruda de la reaccion fue sujeta a RP-HPLC (pH = 2) para generar el producto deseado en la forma de sal correspondiente al acido trifluoroacetico en forma de un solido blanco. LCMS (M+H)+: m/z = 521.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0012.48 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H),
7.18 (s, 1H), 6.62 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.58 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 17.3, 8.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 0.68 (dt, J= 12.4, 5.6 Hz, 1H), 0.51 (q, J = 7.8, 6.8 Hz, 2H), 0.29 - 0.23 (m, 1H).
Ejemplo 39. 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1R)-1-
ciclopropiletil]-2-fluorobenzamida
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A un frasco sellado que fue purgado con N2 (g) y que contenla una solucion de (1R)-1-ciclopropiletanamina (150 microL, 1.62 mmol) (Alfa Aesar H26902 lote 10151885, CAS 6240-96-9, 98% ee) en 1,2-dicloroetano (2 mL) se le agrego
2.0 M de trimetilalumino en tolueno (0.800 mL, 1.60 mmol) por medio de una jeringa y la solucion resultante fue agitada a la temperatura del cuarto durante 30 minutos. Una solucion de 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2-fluorobenzoato de metilo (300. mg, 0.534 mmol) (ejemplo 15, paso uno) en 1,2-dicloroetano (3 mL) se agrego en forma de gotas por medio de una jeringa. La solucion fue calentada a 70 °C y agitada durante 16 horas. La informacion de LCMS indico que el ~60% del material inicial estuvo convertido al producto deseado. En un esfuerzo para llevar a la reaccion a su terminacion una solucion pre-agitada de (1R)-1-ciclopropiletanamina (150 microL) y 2.0 M de trimetilalumino en tolueno (800 mL) en 1,2-dicloroetano (2 mL) fue agregada por medio de una jeringa a la mezcla de la reaccion a la temperatura del cuarto. La mezcla de la reaccion fue calentada entonces 70 grados C y agitada durante 16 horas. La informacion de LCMS indico que la mayorla del material inicial fue convertido al producto deseado. Cuando se enfrio a la temperatura del cuarto, la mezcla de la reaccion fue diluida con diclorometano (5 ml) y una resina de intercambio ionico DOWEX 50WX8-400 fue agregada cuidadosamente y la mezcla de la reaccion fue agitada durante 30 minutos. Los materiales inorganicos fueron filtrados, secados y enjuagados completamente con diclorometano. La filtracion fue concentrada bajo presion reducida y el residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en diclorometano (0-5%) para generar al producto deseado (100 mg). El producto fue disuelto en diclorometano (4 ml) y TFA (4 ml) y se agito a la temperatura del cuarto durante 1.5 horas. Los materiales volatiles fueron removidos bajo una presion reducida y el residuo fue enjuagado azeotropicamente con acetonitrilo (3 x 3 mL). El residuo resultante fue disuelto en metanol (4 ml) y una solucion acuosa de NH4OH (1 ml) se agrego y la mezcla de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante una hora. La mezcla cruda de la reaccion fue concentrada bajo una presion reducida y sujeta a cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol y diclorometano (0-10%) para generar al producto deseado. El producto fue disuelto en acetonitrilo (15 ml) y enfriado a 0 °C antes de la adicion de acido trifluoroacetico (0.08 mililitros). A la mezcla de la reaccion se le permite-calentarse a la temperatura ambiente mientras se la agitaba durante 30 minutos. Se agrego agua (10 ml) y la solucion fue congelada y sujeta a liofilizacion para generar al producto deseado en la forma de una sal correspondiente al acido trifluoroacetico en forma de un solido blanco. LCMS (M+H)+: m/z = 485.5. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 0 09.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 13.5, 1.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.44 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.51 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (ddt, J = 13.2, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 0.54 (td, J= 8.4, 4.5 Hz, 1H), 0.47 (tt, J= 8.9, 5.3 Hz, 1H), 0.37 (dq, J= 9.8, 5.0 Hz, 1H), 0.26(dq, J= 9.5, 4.9 Hz, 1H).
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Paso uno: 3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-carboxilato de terc- butilo
Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2.0 g, 10. mmol), 3-(cianometileno)azetidin-1- carboxilato de terc-butilo (2.0 g, 10. mmol) (ejemplo 2, paso 2) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1 mL, 7 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agito a 50 °C durante la noche. Despues de enfriarse la mezcla fue concentrada bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexano (0-50%) para generar al producto deseado (cuantitativo). LCMS (M+Na)+: m/z = 411.2; (M- C4H9)+: m/z = 333.1.
Paso 2: 3-(cianometil)-3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 4-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1.0 g, 3.0 mmol), 3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-carboxylato de terc-butilo (1.2 g, 3.0
mmol), tetrakis(trifenilfosfina)palladio(0) (200 mg, 0.2 mmol) y carbonato de cesio (3.0 g, 9.2 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (0.9 mL) se le saco el gas y se sello. Se agito a 90 °C durante 2 horas. Despues de enfriarse fue concentrada bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con acetato etllico en hexano (0-50%) para generar al producto deseado (1.6 gramos). LCMS (M+H)+: m/z = 509.3.
Paso 3: {3-[4-(1-{[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo
A una solucion de 3-(cianometil)-3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1.6 gramos) en cloruro de metileno (10 ml) se agrego a una solucion de 4.0 M de cloruro de hidrogeno en dioxano (20 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante la noche. Entonces fue concentrada bajo presion reducida para generar al compuesto deseado en forma de sal de HCl (1.5 gramos). LCMS (M+H)+: m/z = 409.2.
Paso 4: 5-bromo-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-2-carboxamida
Una mezcla de acido 5-bromopiridin-2-carboxllico (150 mg, 0.74 milimoles), 1-(trifluorometil)ciclopropanamina (93 mg, 0.74 mmol) (Oakwood, Cat.#: 038175), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (345 mg, 0.780 mmol) y trietilamina (310 mL, 2.2 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se agito la temperatura del cuarto durante 3 horas. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en diclorometileno (0-5%) para generar al producto deseado (124 mg). LCMS (M+H)+:
m/z = 309.0.
Paso 5: 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[1-
(trifluorometil)ciclopropil]piridine-2-carboxamida
Una mezcla de sal de HCl de{3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidi n-3- il}acetonitrilo (40 mg, 0.08 mmol), 5-bromo-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridin-2-carboxamida (26 mg, 0.083 mmol), carbonato de cesio (81 mg, 0.25 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil (5.2 mg, 0.0083 mmol) y acetato de paladio (1.9 mg, 0.0083 mmol) en tolueno (1 mL) se agito a 105 °C durante la noche. Despues de que la mezcla de la reaccion se enfrio a la temperatura del cuarto, los elementos solidos fueron separados, y lavados con acetato etllico 2 veces. La solucion organica combinada fue concentrada bajo presion reducida. El residuo fue disuelto en una solucion de acido trifluoroacetico (1 ml) en cloruro de metileno (1:1, 1 ml). Despues de agitarse a la temperatura del cuarto durante 1.5 horas, la mezcla fue concentrada bajo presion reducida. El residuo fue disuelto en metanol (1 ml). A la solucion se agrego etilendiamina (0.6 mililitros). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante 2 horas. El producto fue purificado por medio de RP-HPLC (pH = 2) para generar el
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producto deseado (3.4 miligramos) en forma de una sal de TFA. LCMS (M+H)+: m/z = 507.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0011.98 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 3.2, 1.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.42 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 2H).
Ejemplo 41. 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-1- ciclopropiletil]pirazin-2-carboxamida
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Paso 1: 5-Cloro-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirazin-2-carboxamida
Una mezcla de acido 5-cloropirazin-2-carboxllico (0.5 gramos, 3 mmol), (1S)-1-ciclopropiletanamina (0.30 g, 3.5 milimoles), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (1.8 g, 4.7 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (1.6 mL, 9.5 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agita o a la temperatura del cuarto durante la noche (22 horas). La mezcla fue concentrada bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en diclorometileno (0-5%) para generar al producto deseado (0.54 gramos). LCMS (M+H)+: m/z = 226.1.
Paso 2: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N- [(1S)-1 -ciclopropiletil]pirazin-2-carboxamida
Una mezcla de sal de HCl de {3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin- 3-il}acetonitrilo (200 mg, 0.4 mmol) (ejemplo 40, paso 3), 5-cloro-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]pirazin-2-carboxamida (100 mg, 0.46 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (0.7 mL, 4 mmol) en un frasco sellado se agito a 120 °C durante 1.5 horas. Despues de enfriarse se concentro bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en cloruro de metileno (0-5%) para generar al producto deseado (0.23 gramos).
Paso 3: 5-{3-(cianometil)-3-[4-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-N-[( 1S)-1 -ciclopropiletil]pirazin- 2-carboxamida
5-{3-(Cianometil)-3-[4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-1- ciclopropiletil]pirazin-2-carboxamida (0.23 g) se disolvio en una solucion de acido trifluoroacetico (2 ml) en cloruro de metileno (2 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante 2 horas, y concentrada en un entorno seco bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en cloruro de metileno (0-5%) para generar un producto intermedio que fue disuelto en metanol (3.0 ml). A la solucion se agrego etilendiamina (1.0 mL). La mezcla fue agitada la temperatura del cuarto durante 2 horas. La mezcla fue concentrada bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en cloruro de metileno (0-5%) para generar al producto deseado (0.3 gramos). LCMS (M+H)+: m/z = 468.5. 1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6): 0012.13 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.65 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.7
Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 4.82 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.50 - 3.28 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 - 0.98 (m, 1H), 0.49 - 0.39
(m, 1H), 0.39 - 0.30 (m, 1H), 0.29 - 0.22 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H).
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Paso uno: {3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo
Una mezcla de 3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1.5 g, 3.9 milimoles) (ejemplo 40, paso uno) en cloruro de metileno (15 ml) y 4.0 M de clorhidrato en dioxano (3.9 mililitros) se agito a la temperatura del cuarto durante el fin de semana. La mezcla fue tratada con trietilamina (1 mL), y los elementos volatiles fueron removidos bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en cloruro de metileno (0-5%) para generar al producto deseado (0.95 gramos, 85%). LCMS (M+H)+: m/z = 289.2.
Paso 2: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}pirazin-2-
carboxilato de metilo
Una mezcla de sal de HCl de {3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (400. mg, 1.23 mmol), 5-cloropirazin-2-carboxilato de metilo (223 mg, 1.29 mmol), carbonato de cesio (800 mg, 2.5 mmol), acetato de paladio (28 mg, 0.12 mmol) y (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil (150 mg, 0.25 mmol) en tolueno (5 mL) se agito 100 grados Centigrados durante 3 horas. Despues de que la mezcla de la reaccion se enfrio a la temperatura del cuarto, los elementos solidos fueron separados, y enjuagados con acetato etllico 2 veces. La filtracion fue concentrada bajo presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en cloruro de metileno (0-5%) para generar al producto deseado (0.28 gramos). LCMS (M+H)+: m/z = 425.2.
Paso 3: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}pirazin-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 5-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}pirazin-2- carboxilato de metilo (0.28 g, 0.66 mmol), 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0.14 g, 0.72 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.04 g, 0.03 mmol) y bicarbonato de sodio (0.28 g, 3.3 mmol) en una solucion de agua (0.5 mL) y 1,4-dioxano (1 mL) se le saco los gases durante un periodo de tiempo y se sello. La mezcla fue agitada a 85 °C durante 3 horas. Despues de que la mezcla se enfrio fue diluida con acetato etllico. La solucion organica fue enjuagada con agua y salmuera, secada sobre Na2SO4. Despues de filtrarse, la filtracion se concentro bajo una presion reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografla de destellos en una columna de gel sllice con metanol en cloruro de metileno (0-5%) para generar al producto deseado (0.15 gramos). LCMS (M+H)+: m/z = 415.2.
Paso 4: acido 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}pirazin-2-carboxflico
Una mezcla de 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}pirazin-2-carboxilato de metilo (0.15 g, 0.36 mmol) y monohidrato de hidroxido de litio (46 mg, 1.1 mmol) en metanol (3 mL) y agua (1 mL) se agito a la temperatura del cuarto durante 2 horas. La mezcla fue concentrada bajo presion reducida para generar el producto deseado (cuantitativo) que fue usado directamente en el siguiente paso de reaccion sin mas purificaciones.
Paso 5: 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-1-ciclopropil-
2,2,2-trifluoroetil]pirazin-2-carboxamida
Una mezcla de acido 5-{3-(cianometil)-3-[4-( 1H-pirrolo[2,3-b]pi ridi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}pi razin-2- carboxllico (10 mg, 0.02 mmol), sal de HCl de (1S)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina (6.6 mg, 0.037 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (12 mg, 0.027 mmol) y trietilamina (16 mL, 0.11 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.3 mL) fue agitada a la temperatura del cuarto durante 3 horas. Se diluyo con metanol y se purifico por medio de RP-HPLC (pH =2) para generar el producto deseado (2.9 miligramos) en forma de sal de TFA. LCMS (M+H)+: m/z = 522.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0012.01 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.84 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.78
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(s, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 1H), 0.73 - 0.61 (m, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 1H), 0.53 - 0.44 (m, 1H), 0.27- 0.17 (m, 1H). Ejemplo A: Ensayo de Quinasas de JAK In vitro
Los compuestos aqul descritos fueron probados y purificados para detectar su actividad inhibitoria de objetivos JAK de acuerdo al siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al., Analytical Biochemistry (Bioqulmica Analltica) 1999, 269, 94-104. Los dominios catallticos de JAK1 (a.a. 837-1142), JAK2 (a.a. 828-1132) y JAK3 (a.a. 781-1124) humanos con una marcacion His de terminal N usando un Baculoviridae en celulas de insectos. El peptido fosforilado fue detectado por medio de fluorescencia homogenea resuelta por tiempo ((HTRF- homogenous time resolved fluorescence). El IC50s de los compuestos fue medido para cada quinasas en las reacciones de 40 pl que contenlan la enzima, ATP y 500nM del peptido en 50 mM de amortiguador Tris (pH 7.8) con 100mM de NaCl, 5mM de DTT, y 0.1 mg/mililitro (0.01 por ciento) de BSA. Para las medidas de 1mM de IC50, la concentracion ATP en las reacciones fue de 1mM. Las reacciones fueron ejecutadas a la temperatura del cuarto durante una hora y entonces pararon con 20 pl de 45mM de EDTA, 300nM de SA-APC, 6nM de Eu-Py20 en el amortiguador del ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA). Enlaces al anticuerpo marcado con Euporio ocurrio durante 40 minutos y senales de HTRF fueron medidas en un lector de placas Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Refierase a la tabla uno para la informacion relacionada a los compuestos de los ejemplos.
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No. de Ejemplo
JAK1 JAK2 IC5I] (nMJT JAOUAK1”
1
* #<+ A
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# * A
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* + A
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* + A
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# + A
■6
# + A
T
# * A
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* + A
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* + A
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# + A
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# + A
1Z
* + A
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# #<+ A
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# A
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# #* A
IB
# + A
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* + A
1S
# #<+ A
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# A
2D
* ## A
21
* + A
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# A
23
# A
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# + A
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* + A
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# #<+ A
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# * A
25
* + A
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* + A
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# A
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# + A
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# * A
aa
* ## A
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* ## A
35
# A
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# A
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* + A
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No. de Ejemplo
JAK1 IC3(nM>- JAK2 IC5D (nM)' JAK2/JAKT”
3a
* A
33
* A
40
* A
41
* A
42
* A
*10 nM o menos (+); >10 nM a 40 nM (++) **significa mayor o igual a 10
Ejemplo B: Ensayos Celulares
Las ilneas celulares cancerlgenas que dependen de citoquinas y por lo tanto la transduccion de senales de JAK/STAT, para crecimiento, pueden ponerse en platos a 6000 celulas por pozo (formatos de platos de 96 pozos) en RPMI 1640, 10% de FBS, y 1 nG/mililitros de la citoquinas apropiadas. Los compuestos pueden ser anadidos a las celulas en DMSO/media (una concentracion final de 0.2 por ciento de DMSO) incubadas durante 72 horas a 37 °C, 5% de CO2. El efecto del compuesto en la viabilidad celular es evaluado utilizando el CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Ensayo de Viabilidad de Celulas Luminiscentes CellTiter-Glo - Promega) seguido por una cuantificacion con TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Efectos dirigidos no anticipados potenciales de compuestos fueron hechos en paralelo utilizando una llnea celular no controlada por JAK con la misma lectura del ensayo. Todos los experimentos son realizados tlpicamente por duplicado.
Las llneas celulares que se acaban de mencionar tambien puede ser utilizadas para examinar los efectos de los compuestos en la fosforilacion de quinasas de JAK o de sustratos potenciales mas adelante en el proceso tales como las protelnas STAT, Akt, Shp2, o Erk. Estos experimentos pueden ser realizados despues de una deprivacion de citoquinas durante la noche, seguido por una pre - incubacion breve con el compuesto (2 horas o menos) y estimulacion de citoquinas de aproximadamente una hora o menos. Las protelnas son extraldas entonces de las celulas y analizadas por medio de tecnicas que son familiares para aquellas personas que tienen una educacion normal en la industria incluyendo Western blotts o ELISAs utilizando anticuerpos que pueden diferenciar entre protelnas fosforiladas y totales. Estos experimentos pueden utilizar celulas normales o cancerlgenas para investigar la actividad de los compuestos en la biologla de supervivencia de celulas de tumores o en mediadores de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, en referencia a lo posterior, citoquinas tales como IL-6, IL-12, IL-23, o IFN pueden ser utilizadas para estimular la activacion de JAK resultando en la fosforilacion de protelnas STAT y potencialmente en perfiles de transcripciones (evaluado por medio de tecnologla de ensayos o de qPCR) o la produccion y/o secrecion de protelnas, tal como IL-17. La capacidad de los compuestos para inhibir a estos efectos controlados por la citoquinas pueden medirse utilizando tecnicas comunes para aquellas personas que tienen una educacion normal en la industria.
Los compuestos aqul descritos tambien pueden ser probados en modelos celulares disenados para evaluar su potencia y actividad en contra de mutaciones de JAKs, por ejemplo, la mutacion JAK2V617F encontrada en trastornos proliferativos de mieloides. Estos experimentos a menudo utilizan celulas dependientes de citoquinas de linaje hematologico (por ejemplo, BaF/3) en el cual las quinasas de tipo silvestre o mutantes se expresan en forma ectopica (James, C., et al. Nature (Naturaleza) 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Los puntos finales incluyen los efectos de los compestos en la supervivencia celular, proliferation y protelnas JAK, STAT, Akt, o Erk fosforiladas.
Ciertos compuestos aqul descritos pueden ser evaluados para detectar la proliferacion de celulas T que inhiben a la actividad. Un ensayo as! puede ser considerado un 2° ensayo de proliferacion controlada por citoquinas (es decir, JAK) y tambien un ensayo simpllstico de supresion o inhibition inmunologica de la activacion inmunologica. A continuation se presenta un resumen breve de, aquellos experimentos que pueden ser realizados. Se preparan celulas mononucleares sangulneas perifericas (PBMCs - Peripheral blood mononuclear cells) de muestras sangulneas completas humanas utilizando el metodo de separation Ficoll Hypaque y se pueden obtener celulas T (fraction 2000) de las PBMCs por medio de un elutriador. Celulas T humanas aisladas recientemente puede mantenerse en un medio de cultivo (RPMI 1640 suplementado con un 10% de suero bovino fetal, 100 U/mililitros de penicilina, 100 pg/mililitros de estreptomicina) a una densidad de 2 x 106 celulas/mililitro a 37 °C hasta 2 dlas. Para el analisis de proliferacion celular estimulada de IL-2, las celulas T se tratan primero con fitohemaglutinina (PHA - Phytohemagglutinin) a una concentracion final de 10 pg/mililitros durante 72 horas. Despues de enjuagarse una vez con PBS, se coloca en los platos 6000 celulas/pozo en platos de 96 pozos y se tratan con los compuestos en diferentes concentraciones en el medio de cultivo en la presencia de 100 U/mililitros de IL-2 humano (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Las placas son incubadas a 37 °C durante 72 horas y el Indice de proliferacion es evaluado utilizando reactivos luminiscentes de CellTiter-Glo despues del protocolo sugerido por el fabricante (Promega; Madison, WI).
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Ejemplo C: Eficacia anti-tumor in vivo
Los compuestos aqul descritos pueden evaluarse en modelos de xenoinjertos de tumores humanos en ratones con inmunologlas comprometidas. Por ejemplo, una variante tumorlgena de la llnea celular de plasmacitomas INA-6 puede utilizarse para inocular cutaneamente a ratones SCID (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Animales que tienen tumores pueden ser distribuidos aleatoriamente en grupos de tratamientos con el medicamento o con portadores y las diferentes dosis de los compuestos pueden administrarse por medio de cualquier numero de rutas usuales incluyendo la via oral, i.p., o infusion continua utilizando bombas implantables. El crecimiento del tumor es monitoreado al pasar del tiempo utilizando calibradores. Ademas, muestras de tumores pueden ser cultivadas en cualquier momento despues de la iniciacion de tratamiento para analisis tal como se describio anteriormente (ejemplo B) para evaluar los efectos del compuesto en la actividad de JAK en sendas de senales mas adelante en el proceso. Adicionalmente, la selectividad del compuesto o de los conpuestos pueden evaluarse utilizando modelos de tumores de xenoinjertos que son controlados por otras quinasas conocidas (por ejemplo, Bcr-Abl) tal como el modelo de tumores K562.
Ejemplo D: Prueba de respuesta a la hipersensibilidad retrasada de contacto dermico murino
Los compuestos aqul descritos tambien pueden ser probados para detectar sus eficacias (para inhibir objetivos JAK) en el modelo de pruebas de hipersensibilidad retrasada murina controlada por las celulas T. Respuesta retrasada de hipersensibilidad tipo de contacto dermico murino (DTH - delayed-type hypersensitivity) es considerado un modelo valido de dermatitis de contacto cllnico, y otros trastornos inmunologicos regulados por los linfocitos T de la piel, tales como psoriasis (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). El DTH murino comparte varias caracterlsticas con la psoriasis, incluyendo infiltraciones inmunologicas, el incremento acompanante en citoquinas inflamatorias y la hiperproliferacion de queratinocitos. Ademas, muchas clases de agentes que son eficaces en el tratamiento de psoriasis en las cllnicas tambien son inhibidores reactivos de la respuesta DTH en ratones (Agents Actions Acciones de Agentes). 1993 Jan;38(1-2):116-21).
En el dla 0 y 1, ratones Balb/c son sensibilizados con una aplicacion topica, a su abdomen afeitado con el antlgeno 2,4,dinitro-fluorobenceno (DNFB). En el dla 5, se miden las orejas para detectar su grosor utilizando 1 pm de ingenierla. Esta medida es registrada y utilizada como una llnea base. Ambas orejas del animal son expuestas a una aplicacion topica de DNFB total de 20 pl (10 pl en el pabellon auricular interno y 10 pl en el pabellon auricular externo) a una concentracion de 0.2 por ciento. 24 horas a 72 horas despues de la aplicacion, las orejas se miden nuevamente. Tratamiento con los compuestos de prueba es dado a traves de las fases de sensibilizacion y de aplicacion (dla uno a dla 7) O antes y a lo largo de la fase de aplicacion (usualmente la tarde del dla 4 al dla 7) el tratamiento de los compuestos de prueba (en una concentracion diferente) es administrado ya sea sistematicamente o topicamente (aplicacion topica de tratamiento en las orejas). Las eficacia de los compuestos de prueba se indican por una reduction de la hinchazon de las orejas en comparacion a la situation sin el tratamiento. Los compuestos que causan una reduccion del 20% o mas fueron considerados eficaces. En algunos experimentos, los ratones fueron aplicados pero no fueron sensibilizados (control negativo).
El efecto inhibidor (activacion de la inhibicion de los senderos JAK-STAT) de los compuestos de prueba pueden confirmarse por medio de un analisis inmunohistoqulmico. La activation del sendero o de los senderos JAK-STAT resulta en la formation y translocation de factores de transcription funcionales. Ademas, el influjo de celulas inmunologicas y la reduccion de la proliferation de queratinocitos tambien deberlan suministrar cambios unicos del perfil de expresion en la oreja que pueden ser investigados y cuantificados. Las secciones de las orejas fijadas con formol e integradas con parafina (cultivadas despues de la aplicacion en el modelo DTH) son expuestas a un analisis inmunohistoqulmico utilizando un anticuerpo que interactua especlficamente con STAT3 2 fosforilado (clon 58E12, Cell Signaling Technologies). Las orejas de los ratones son tratadas con compuestos de prueba, portadores o Dexametasona (un tratamiento cllnicamente eficaz para la psoriasis), o sin ningun tratamiento, en el modelo DTH para comparaciones. Los compuestos de prueba y la dexametasona pueden producir cambios de transcripcion similares en lo que se refiere a lo cualitativo y lo cuantitativo, y los compuestos de prueba y la dexametasona pueden reducir el numero de celulas infiltradas. La administration sistemica y topica de los compuestos de prueba puede producir efectos inhibitorios, es decir, reduccion en el numero de celulas infiltradas e inhibition de los cambios de transcripciones).
Ejemplo E: actividad ante-inflamatoria in vivo
Los compuestos aqul descritos pueden evaluarse en modelos de roedores o de no-roedores disenados para replicar una respuesta inflamatoria simple o complicada. Por ejemplo, los modelos de roedores de artritis pueden utilizarse para evaluar el potencial terapeutico de los compuestos administrados preventivamente o terapeuticamente. Estos modelos incluyen pero no se limitan a artritis inducida por colageno en ratones o ratas, artritis inducida por adyuvantes en ratas, y artritis inducida por anticuerpos colagenos. Enfermedades auto inmunologicas incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis multiple, diabetes mellitus de tipo I, uveorretinitis, tiroiditis, miastenia gravis, nefropatlas de inmunoglobulina, miocarditis, la sensibilizacion de las vlas respiratorias (asma), lupus, o colitis tambien pueden utilizarse para evaluar el potencial terapeutico de los compuestos aqul descritos. Estos modelos son
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bien establecidos en la comunidad de investigacion y son familiares para aquellas personas con conocimiento en la industria (Current Protocols in Immunology (Protocolos Actuales en Inmunologla), Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols (Metodos en Biologla Molecular: Volumen 225, Protocolos de Inflamacion)., Winyard, P.G. y Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Ejemplo F: Modelos animales para el tratamiento del ojo seco, uveitis y conjuntivitis
Agentes pueden ser evaluados en uno o mas modelos pre-cllnicos de ojo seco conocidos para aquellas personas con conocimiento en la industria incluyendo, pero sin limitarse a, el modelo de glandulas lacrimales de concanavalina A (ConA) de conejo, el modelo de raton de escopolamina (subcutaneo o transdermico), el modelo de glandulas lacrimales de ratones de botulina, o cualquiera de los modelos espontaneos auto inmunologicos de roedores que resultan en una disfuncion de la glandula ocular (NOD-SCID, MRL/lpr, o NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research (Investigacion Experimental de los Ojos) 2004, 79, 613-621 y Schrader et al., Developmental Opthalmology (Oftalmologla del Desarrollo), Karger 2008, 41, 298-312, cada una de las cuales se incorpora completamente en este documento por medio de referencia). Los puntos finales de estos extremos pueden incluir la histopatologla de las glandulas oculares y de los (cornea, etc.) y la posibilidad de la prueba clasica de Schirmer o sus versiones modificadas (Barabino et al.) las cuales miden la produccion de lagrimas. La actividad puede ser evaluada al suministrar las dosis por medio de varias rutas de administracion (por ejemplo, sistemicamente o topicamente) lo cual puede empezar antes o despues de que exista la enfermedad en una forma que se pueda medir.
Se pueden evaluar agentes en uno o mas modelos pre-cllnicos de uveitis conocidos por aquellas personas con conocimiento no industria. Estos incluyen, pero no se limitan a, modelos de uveitis auto inmunologicos experimentales (EAU - experimental autoimmune uveitis) y uveitis inducida con endotoxinas (EIU- endotoxin induced uveitis). Experimentos eAu pueden realizarse en conejos, ratas o ratones y pueden involucrar una inmunizacion pasiva o activa. Por ejemplo, cualquiera de un numero de varios antigenos retinales pueden ser utilizados para sensibilizar a los animales a un inmunogeno relevante despues de lo cual los animales pueden ser expuestos ocularmente al mismo antigeno. El modelo EIU es mas agudo involucra la administracion local o sistemica de lipopolisacaridos a dosis letales. Los puntos de finalizacion para ambos modelos EIU y EAU podrian incluir un examen de fondo de ojo, histopatologla, entre otros. Estos modelos son revisados por Smith et al. (Immunology and Cell Biology (Inmunologla y Biologla Celular) 1998, 76, 497-512, el cual es incorporado completamente en este documento por medio de referencia). La actividad es evaluada al suministrar dosis por medio de varias rutas de administracion (por ejemplo, en forma sistemica utopica) lo cual podria empezar antes o despues de que exista una enfermedad que se pueda medir. Algunos modelos que se listaron anteriormente tambien podrian desarrollar escleritis / epiescleritis, corioditis, ciclitis, o irritaciones y son, por lo tanto, utiles para la investigacion de la actividad potencial de compuestos para el tratamiento terapeutico de estas enfermedades.
Agentes tambien podria ser evaluados en uno o mas modelos pre-cllnicos de conjuntivitis conocidos para aquellas personas que tienen conocimiento no industria. Estos incluyen, pero no se limitan a, modelos de roedores utilizando conejillos de indias, ratones o ratas. Los modelos de conejillos de indias incluyen aquellos que utilizan una inmunizacion activa o pasiva y/o protocolos de exposicion inmunologica con antigenos tales como la ovoalbumina o la ambrosia (revisadas en Groneberg, D.A., et al., Allergy (Alergia) 2003, 58, 1101-1113, la cual es incorporada complentamente en este documento por referencia). Los modelos de ratas y ratones son similares en diseno general a aquellos de los conejillos de indias (tambien revisados por Groneberg). La actividad podria ser evaluada al suministrar las dosis por medio de varias rutas de administracion (por ejemplo, en forma sistemica o topica) lo cual podria empezar antes o despues de que exista una enfermedad pueda medir. Los puntos finales de aquellos estudios podrian incluir, por ejemplo, analisis histologicos, inmunologicos, bioquimicos o moleculares de tejidos oculares tales como la conjuntiva.
Ejemplo G: Proteccion in vivo del hueso
Los compuestos pueden ser evaluados en varios modelos pre-cllnicos de osteopenia, osteoporosis o resorcion osea los cuales son conocidos para aquellas personas con conocimiento de la industria. Por ejemplo, roedores ovariectomizados pueden ser utilizados para evaluar la capacidad de los compuestos para influenciar las senales y los marcadores de la remodelacion y/o densidad osea (W.S.S. Jee y W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207 la cual es incorporada completamente en este documento por referencia). Alternamente, la densidad y la arquitectura osea puede evaluarse en roedores tratados de control o a los que se les administro el compuesto en modelos de osteopenia (por ejemplo, glucocorticoides) inducida por terapia (Yao, et al. Arthritis and Rheumatism (Artritis y Reumatismo), 2008, 58(6), 3485-3497; e id. 58(11), 1674-1686, las cuales estan incorporadas completamente en este documento por referencia). Adicionalmente, los efectos de los compuestos en resorcion y densidad osea pueden ser evaluables en modelos de roedores de artritis que se mencionaron anteriormente (ejemplo E). Los puntos finales para todos estos modelos podlan variar pero a menudo incluyen evaluaciones histologicas y radiologicas as! como marcadores apropiados inmunohistologicos y bioquimicos de la reformacion osea.

Claims (20)

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    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de la formula I:
    imagen1
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; donde:
    X es N o CR4;
    W es N o CR6;
    Y es N o CR7;
    R1 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, Cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros-alquilo C1-3; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tienen 4-6 miembros, y heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros-alquilo C1-3 son, cada uno, sustituidos opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -CF3, alquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1- 3)2,-C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH2, -C(O)O(alquilo C1-3), -S(O)2(alquilo C1-3), - S(O)2(cicloalquilo C3-6), -C(O)( cicloalquilo C3-6), y -C(O)(alquilo C1-3);
    R2 es H o alquilo C1-3; donde dicho alquilo C1.3 es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), y -N(alquilo C1-3)2; o
    R1 y R2 juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan adheridos forma un heterocicloalquilo que tiene un anillo de 4, 5-, o 6-miembros; el cual es sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, y -CH2CN;
    R3 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, -OCF3, -CF3, u -O(alquilo C1-3);
    R4 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, u -O(alquilo C1-3);
    R5 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, u -O(alquilo C1-3);
    R6 es H, F, Cl, -CN, o alquilo C1-3; y
    R7 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, -CH2CN, -C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NH(alquilo C1-3), o -C(O)NH2.
  2. 2. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion uno, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde:
    a. Y es N; o
    b. Y es CR7; o
    c. Y es CR7 donde R7 es H.
  3. 3. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde:
    a. X es N; o
    b. X es CR4; o
    c. X es CR4 donde R4 es H o F.
  4. 4. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde:
    a. W es N; o
    b. W es CR6; o
    c. W es CR6 donde R6 es H, F o Cl.
  5. 5. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmaceuticamente
    aceptables, donde R5 es H o F.
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  6. 6. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o cualquiera de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde:
    a. R6 es H o F; o
    b. R6 es H.
  7. 7. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o cualquiera de sus sales
    farmaceuticamente aceptables, donde:
    a. R2 es H o metilo; o
    b. R2 es H; o
    c. R2 es metilo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o cualquiera de sus sales
    farmaceuticamente aceptables, donde:
    a. R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros -alquilo C1-3, donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros -alquilo C1-3 son cada uno sustituidos opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -CF3, y metilo; o
    b. R1 es isopropilo, etilo, 1 -metilpropilo, 2,2,2-trifl uoro-1-metiletilo, 1 -ciclopropiletilo, 1 -ciclohexiletilo,
    ciclopropilo, 1 -trifluorometilciclopropilo, 3,3-difluoroci clobutilo, 1-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 1 -ciclopropil-
    2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o 2,2-difluoroetilo.
  9. 9. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde:
    a. X es N o CR4.
    W es N o CR6;
    Y es N o CR7;
    R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros -alquilo C1-3; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros -alquilo C1-3 son cada uno sustituidos opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -CF3, alquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2,-C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NH(alquilo C1-3), - C(O)NH2, -C(O)O(alquilo C1-3), -S(O)2(alquilo C1-3), -S(O)2(cicloalquilo C3-6), -C(O)( cicloalquilo C3-6), y -C(O)(alquilo C1-3);
    R2 es H o alquilo C1-3; donde dicho alquilo C1-3 es sustituido opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -CF3, Nh2, -NH(alquilo C1-3), y - N(alquilo C1-3)2; o
    R3 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, -OCF3, -CF3, o -O(alquilo C1-3);
    R4 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, u -O(alquilo C1-3);
    R5 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, u -O(alquilo C1-3);
    R6 es H, F, Cl, -CN, o alquilo C1-3; y
    R7 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, o -CH2CN; o
    b. X es N o CR4;
    W es N o CR6;
    Y es N o CR7;
    R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloaquilo C3-6, cicloaquilo C3-6 -alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros -alquilo C1-3, donde dicho alquilo C1-6, cicloaquilo C3-6, cicloaquilo C3-6 -alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros -alquilo C1-3 son cada uno sustituidos opcionalmente con 1, 2, o 3 clientes seleccionados independientemente de fluor, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -CF3, alquilo C 1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), y -N(alquilo C1-3)2;
    R2 es H o metilo;
    R3 es H, F, Cl, o metilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    R4 es H, F, Cl, o metilo;
    R5 es H, F, Cl, o metilo;
    R6 es H, F, Cl, o metilo; y R7 es H; o
    c. X es N o CR4;
    W es N o CR6;
    Y es N o CR7;
    R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros -alquilo C1-3, donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3, heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros, o heterocicloalquilo que tiene 4-6 miembros -alquilo C1-3 son cada uno incluidos opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, -CF3, y metilo;
    R2 es H o metilo;
    R3 es H, F, o Cl;
    R4 es H o F ;
    R5 es H o F;
    R6es H; y R7 es H.
  10. 10. El compuesto:
    a. De acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones uno, 2, 3c, 4c y de la 5 a la 9 que tiene la formula II:
    imagen2
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; o
    b. De acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4c y de la 5 a la 9 que tienen la formula III:
    imagen3
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; o
    c. De acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y de la 5 a la 9 que tienen la formula IV:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imagen4
    o cualquiera de sus sales farmaceuticamente aceptables; o
    d. De acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1, 3c, 4c y de la 5 a la 9 que tienen la formula Ila:
    imagen5
    o cualquiera de sus sales farmaceuticamente aceptables; o
    e. De acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1, 3c, 4c y de la 5 a la 9 que tienen la formula 11b:
    imagen6
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; o
    f. De acuerdo a las reivindicaciones 1, 4c y de la 5 a la 9 que tienen la formula I Ila:
    imagen7
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; o
    g. De acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1, 4c y de la 5 a la 9 que tienen la formula lllb:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imagen8
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; o
    h. De acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 y de la 5 a la 9 que tienen la formula IVa:
    imagen9
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; o
    i. De acuerdo cualquiera de las reivindicaciones de la 1 y de la 5 a la 9 que tienen la formula IVb:
    imagen10
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  11. 11. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1:
    a. Seleccionado de:
    4- {3-(Cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilbenzamida;
    5- {3-(Cianomethil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-1-ciclopro- piletil]piridin-2- carboxamida;
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pi razol-1-il]azetidin-1-il}-3-fluoro-N-isopropilbenzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]-3- fluorobenzamida;
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-isopropilbenzamida;
    4- {3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-ciclopropil-3-fluoro-N- metilbenzamida;
    5- Cloro-4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-2-fluoro-N- isopropilbenzamida;
    5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropylpiridin-2-carboxamida;
    4- {3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-3-fluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - metiletil]benzamida;
    5- {3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}N-[(1 S)-1-ciclopropiletil]piridin-2- carboxamida;
    5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-(3,3-difluoroci clobutil)piridin-2- carboxamida;
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pi razol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilbenzamida;
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1-il]azetidin-1-il}-2-fluoro-N-isopropilbenzamida;
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-[(1 S)-1-ciclohexiletil]-2- fluorobenzamida;
    4- {3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-3-fluoro-N-[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 - metiletil]benzamida;
    5- {3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-[1-(trifl uorometil)ciclopropil]pi ridin- 2-carboxamida;
    5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazin-2-carboxamida;
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1-il]azetidin-1-il}-N-[1-(1-metilpiperidin-4- il)etil]benzamida;
    4- {3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-[(1 R)-1-ciclopropiletil]-2,5- difluorobenzamida;
    5- Cloro-4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-N-[(1 R)-1 -ciclopropiletil]-2- fluorobenzamida;
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pi razol-1-il]azetidin-1-il}-2-fluoro-W-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]benzamida;
    4- {3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]benzamida;
    5- {3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-etilpiridin-2-carboxamida;
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1R)-1-metilpropil]benzamida; y
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-(2,2,2-trifluoro-1- metiletil)benzamida
    o una de sus sales farmaceutica mente aceptables; o
    b. Seleccionada de:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]benzamida;
    4- {3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro- N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-
    1- metiletil]benzamida;
    5- {3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]pirazi n-2-carboxa mida;
    5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - metiletil]pirazi n-2-carboxa mida;
    5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-[(1 S)-1-ciclopropil-2,2,2- trifluoroetil]pirazin-2-carboxamida
    5-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-[1- (trifluorometil)ciclopropil]pirazin-2-carboxamida;
    5-{3-(Cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazin-2-carboxamida;
    5-{3-(Cianometil)-3-[4-(1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]azetidin-1 -il}-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - metiletil]pirazi n-2-carboxa mida;
    5-{3-(Cianometil)-3-[4-(1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]azetidin-1 -il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)pi razin-2- carboxamida;
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-(2,2-difluoroetil)-2,5- difluorobenzamida;
    4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-[(1 S)-1-ciclopropil-2,2,2- trifluoroetil]benzamida;
    4- {3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]azetidin-1-il}-N-[(1 R)-1-ciclopropiletil]-2- fluorobenzamida;
    5- {3-(Cianometil)-3-[4-(1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]azetidin-1 -il}-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]piridine-
    2- carboxamida;
    5-{3-(Cianometil)-3-[4-(1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]azetidin-1 -il}-N-[(1 S)-1 -ciclopropiletil]pirazin-2- carboxamida; y
    5-{3-(Cianometil)-3-[4-(1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]azetidin-1 -il}-N-[(1S)-1-ciclopropil-2,2,2- trifluoroetil]pirazin-2-carboxamida;
    O una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  12. 12. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)- 1H- pirazo1-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  13. 13. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)- 1H-pyrazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  14. 14. Una composicion conformada de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones desde la 1 a la 11, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un portador farmaceuticamente aceptable.
  15. 15. Una composicion que se conforma de un compuesto de acuerdo a la reivindicacion 12, o a una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un portador farmaceuticamente aceptable.
  16. 16. Una composicion conformada de un compuesto de acuerdo a la reivindicacion 13, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un portador farmaceuticamente aceptable.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  17. 17. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en un metodo para inhibir una actividad de JAK1.
  18. 18. Un compuesto, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su utilizacion de acuerdo a la reivindicacion 17, donde aquel compuesto, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, es selectivo para JAK1 por sobre JAK2.
  19. 19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su utilizacion en un metodo para tratar una enfermedad autoinmune, un cancer, una enfermedad mieloproliferativa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad de resorcion osea, o el rechazo del trasplante de organo en un paciente que lo necesite.
  20. 20. Un compuesto, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su utilizacion de acuerdo a la reivindicacion 19, donde:
    a. Dicha enfermedad autoinmune es una enfermedad de la piel, esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis psoriasica, artritis juvenil, diabetes de tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn, miastenia gravis, disfrutar dlas de inmunoglobulina, nefropatlas de inmunoglobulina, miocarditis o enfermedad autoinmune de la tiroides; o
    b. Dicha enfermedad autoinmune es artritis reumatoide; o
    c. Dicha enfermedad autoinmune es un trastorno de la piel; o
    d. Dicha enfermedad autoinmune es un trastorno de la piel, donde dicho trastorno de la piel es dermatitis atopica, psoriasis, sensibilizacion de la piel, irritacion de la piel, sarpullido en la piel, dermatitis de contacto o sensibilizacion alergica de contacto; o
    e. Dicho cancer es un tumor solido; o
    f. Dicho cancer es cancer a la prostata, cancer renal, cancer hepatico, cancer a la mama, cancer pulmonar,
    cancer a la tiroides, sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Castleman o cancer pancreatico; o
    g. Dicho cancer es linfoma, leucemia o mieloma multiple; o
    h. Dicha enfermedad mieloproliferativa es policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET - essential thrombocythemia), mielofibrosis primaria (PMF - primary myelofibrosis), leucemia mielogena cronica (CML - chronic myelogenous leukemia), leucemia mielomonocltica cronica (CMML - chronic myelomonocytic leukemia), slndrome hipereosinofllico (HES), mielofibrosis idiopatica (IMF - idiopathic myelofibrosis), o enfermedad sistemica de los mastocitos (SMCD - systemic mast cell disease); o
    i. Dicha enfermedad mieloproliferativa es mielofibrosis; o
    j. Dicha enfermedad mieloproliferativa es mielofibrosis primaria (PMF - primary myelofibrosis); o
    k. Dicha enfermedad mieloproliferativa es mielofibrosis posts policitemia vera (Post-PV MF - post polycythemia
    vera myelofibrosis); o
    l. Dicha enfermedad mieloproliferativa es mielofibrosis posts trombocitemia esencial (Post-ET MF - postessential thrombocythemia myelofibrosis); o
    m. Dicha enfermedad de resorcion osea es osteoporosis, osteoartritis, resorcion osea asociada con un desbalance hormonal, resorcion osea asociada con una terapia hormonal, resorcion osea asociada con una enfermedad autoinmune, o resorcion osea asociada con cancer.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2700433T3 (es) * 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010135621A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
US8940752B2 (en) 2009-06-29 2015-01-27 Incyte Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
TW201113285A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
EA026317B1 (ru) 2011-02-18 2017-03-31 Новартис Фарма Аг КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ mTOR/JAK
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
HUE052198T2 (hu) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Heterociklusos protein kináz inhibitorok
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
CA2846652C (en) 2011-09-02 2019-11-05 Incyte Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2014071031A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EA201590930A1 (ru) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA035929B1 (ru) 2013-01-15 2020-09-02 Инсайт Холдингс Корпорейшн ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ
CN105189509B (zh) * 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
HUE063817T2 (hu) * 2013-05-17 2024-01-28 Incyte Holdings Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
SG11201601259YA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Incyte Corp Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
KR102421235B1 (ko) 2014-02-13 2022-07-15 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민
CR20160395A (es) 2014-02-13 2016-12-20 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1
EP3110409B1 (en) * 2014-02-28 2018-08-15 Incyte Corporation Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
EA201692011A1 (ru) 2014-04-08 2017-01-30 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
KR20170007331A (ko) 2014-04-30 2017-01-18 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태
WO2015184305A1 (en) * 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
MY187502A (en) 2015-02-27 2021-09-24 Incyte Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
TR201909694T4 (tr) * 2015-04-29 2019-07-22 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus kinaz (jak) inhibitörleri.
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183071A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors
BR112018002553A8 (pt) 2015-08-12 2023-01-24 Incyte Corp Sais de um inibidor de lsd1
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
CN111848586A (zh) * 2015-09-25 2020-10-30 迪哲（江苏）医药有限公司 用于抑制jak的化合物和方法
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
ES2915550T3 (es) 2015-11-06 2022-06-23 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inhibidores de PI3K-gamma
ES2830446T3 (es) * 2015-12-11 2021-06-03 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Derivado de azetidina, método de preparación del mismo y uso del mismo
AR107293A1 (es) 2016-01-05 2018-04-18 Incyte Corp COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
RS65129B1 (sr) 2016-03-28 2024-02-29 Incyte Corp Jedinjenja pirolotriazina kao inhibitori tam
WO2017184934A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
WO2019067594A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Incyte Corporation SALTS OF PYRROLOTRIAZINE DERIVATIVES USEFUL AS TAM INHIBITORS
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
LT3697789T (lt) 2017-10-18 2021-12-10 Incyte Corporation Kondensuoti imidazolo dariniai, pakeisti tretinėmis hidroksigrupėmis, kaip pi3k-gama inhibitoriai
CN109867676B (zh) * 2017-12-01 2020-10-30 北京普祺医药科技有限公司 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
MX2020007973A (es) 2018-01-30 2020-12-07 Incyte Corp Procesos para preparar (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil )piperidin-4-ona).
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
AU2019252259A1 (en) 2018-04-13 2020-12-03 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP3773560A4 (en) 2018-04-13 2022-01-19 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. PIM KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS AND CANCER-ASSOCIATED FIBROSIS
CN108484468A (zh) * 2018-05-11 2018-09-04 南京大学 芳基氮杂环丁烷类化合物的制备方法
AU2019277560A1 (en) 2018-06-01 2020-12-10 Incyte Corporation Dosing regimen for the treatment of PI3K related disorders
EP3805219A4 (en) * 2018-06-06 2022-03-23 Gengle Therapeutics, Inc. PYRAZOLOPYRIMIDI DERIVATIVE, ITS USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
PE20211805A1 (es) 2018-06-29 2021-09-14 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de axl/mer
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
FI3847175T3 (fi) 2018-09-05 2024-03-22 Incyte Corp Fosfoinositidi-3-kinaasin (pi3k) inhibiittorin kiteisiä muotoja
EP3873433A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
MA54544A (fr) 2018-12-19 2021-10-27 Incyte Corp Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement d'une maladie gastro-intestinale
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
KR20210137087A (ko) 2019-03-05 2021-11-17 인사이트 코포레이션 만성 폐 동종이식 기능장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
WO2020191041A2 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Incyte Corporation Biomarkers for vitiligo
JP2022551649A (ja) 2019-10-10 2022-12-12 インサイト・コーポレイション 移植片対宿主病のバイオマーカー
US20210123931A1 (en) 2019-10-10 2021-04-29 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
JP2023502742A (ja) 2019-11-22 2023-01-25 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
IL298118A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Incyte Corp Processes for making jak1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CA3192099A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
CA3192055A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
CA3204186A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Incyte Corporation Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
JP2024503021A (ja) 2021-01-11 2024-01-24 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ経路阻害剤及びｒｏｃｋ阻害剤を含む併用療法
IL308216A (en) 2021-05-03 2024-01-01 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis
WO2023283345A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Incyte Corporation Anti-b7-h4 antibodies and uses thereof
TW202330623A (zh) 2021-12-08 2023-08-01 美商英塞特公司 抗突變鈣網伴護蛋（ｃａｌｒ））抗體及其用途
CN114149437A (zh) * 2021-12-24 2022-03-08 安徽大学 一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途
WO2024030600A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Incyte Corporation Treatment of urticaria using jak inhibitors

Family Cites Families (307)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4921947A (en) 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
WO1991005784A1 (fr) 1989-10-11 1991-05-02 Teijin Limited Derive de pyrimidine bicyclique, procede de production et preparation pharmaceutique le contenant en tant qu'ingredient actif
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
KR19990028709A (ko) 1995-07-05 1999-04-15 미리암 디. 메코너헤이 살진균 피리미디논
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO1997036587A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US5919779A (en) 1997-08-11 1999-07-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-Heteroaryl-dipyrido(2,3-B:3', 2'-F) azepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999062908A2 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
RS50087B (sr) 1998-06-19 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
EA004032B1 (ru) 1998-09-10 2003-12-25 Нюкомед Данмарк А/С Фармацевтические композиции лекарственных веществ с быстрым высвобождением
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000051614A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
DE60013464T2 (de) 1999-10-13 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte imidazolin-derivate
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
PT1382339E (pt) 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina
MXPA02006338A (es) 1999-12-24 2002-12-13 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60100866T2 (de) 2000-04-07 2004-07-29 Laboratoire Medidom S.A. Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
ES2788383T3 (es) 2000-04-25 2020-10-21 Icos Corp Inhibidores de delta fosfatidilo-inositol 3-quinasa humana
IL153115A0 (en) 2000-06-16 2003-06-24 Curis Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1295607B9 (en) 2000-06-23 2011-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
OA12292A (en) 2000-06-26 2003-11-11 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds as immunosuppressive agents.
SI1294358T1 (en) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
CA2430539C (en) 2000-12-05 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
CA2436487A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
JP4316893B2 (ja) 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2002355732B2 (en) 2001-08-01 2006-11-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
HUP0401982A3 (en) 2001-09-19 2012-09-28 Aventis Pharma Sa Indolizine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
PT1441737E (pt) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
EA007156B1 (ru) 2002-04-15 2006-08-25 Адамс Лэборетриз, Инк. Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
JP2005530745A (ja) 2002-05-02 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
MXPA04011004A (es) 2002-05-07 2005-01-25 Control Delivery Sys Inc Procesos para formar un dispositivo de administracion de farmaco.
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
CA2490340A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
KR20050057175A (ko) 2002-09-20 2005-06-16 알콘, 인코퍼레이티드 안구건조증 치료용 사이토카인 합성 저해제의 용도
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
JP4688498B2 (ja) 2002-11-04 2011-05-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
CA2515132C (en) 2003-02-07 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1615906A1 (en) 2003-04-03 2006-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
KR101154175B1 (ko) 2003-10-24 2012-06-14 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 각결막 장해 치료제
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2007512316A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症の治療方法
BRPI0417803A (pt) 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc método de tratamento de rejeição de transplantes
CN1918138B (zh) 2003-12-19 2011-05-04 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑化合物
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US8247576B2 (en) 2003-12-23 2012-08-21 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2005089502A2 (en) 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
MXPA06011327A (es) 2004-03-30 2006-12-15 Vertex Pharma Azaindoles utiles como inhibidores de jak y otras proteinas cinasas.
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CN101039946B (zh) 2004-10-13 2010-12-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作用于cdk2和血管生成的抑制剂及用于治疗乳腺、结肠、肺和***癌的二取代吡唑并苯并二氮杂*类
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
AU2005304784B2 (en) 2004-11-04 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CA2586605A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
WO2006096270A1 (en) 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006101783A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0610514A2 (pt) 2005-04-05 2016-11-16 Pharmacopeia Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
RU2435769C2 (ru) 2005-05-20 2011-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
DK1893612T3 (da) 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
RU2008117151A (ru) 2005-09-30 2009-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины, пригодные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
AU2006300182B2 (en) 2005-10-14 2012-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
US20080287475A1 (en) 2005-10-28 2008-11-20 Astrazeneca Ab 4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
BRPI0620341A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-08 Smithkline Beecham Corparation azaindóis inibidores de cinases aurora
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
EP2559694A3 (en) 2006-01-17 2013-04-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azaindoles useful as inhibitors of Janus kinases
CA2635899A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US20070202172A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
US8003642B2 (en) 2006-03-10 2011-08-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
MX2008012738A (es) 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
EP2001884A1 (en) 2006-04-05 2008-12-17 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
JP2009533416A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
EP2040704A2 (en) 2006-05-18 2009-04-01 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008016123A1 (fr) 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
ATE517868T1 (de) 2006-08-16 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren
PE20080769A1 (es) 2006-09-08 2008-08-14 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP2086979B1 (en) 2006-11-06 2015-06-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
WO2008064157A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
AU2007334436A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
WO2008077712A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
US8138181B2 (en) 2007-04-03 2012-03-20 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR101258316B1 (ko) 2007-07-11 2013-04-30 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
EA201000113A1 (ru) 2007-08-01 2010-08-30 Пфайзер Инк. Пиразольные соединения
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2231689B1 (en) 2008-01-18 2016-07-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
NZ587165A (en) 2008-02-04 2012-03-30 Mercury Therapeutics Inc Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
CA2718936A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
AU2009260389A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
CN105147608B (zh) 2008-06-26 2019-12-10 安特里奥公司 真皮递送
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之***吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
ME01269B (me) 2008-08-20 2013-06-20 Zoetis Services Llc Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina
PT2344474E (pt) 2008-09-02 2015-12-28 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inibidores de cinase
JP5584215B2 (ja) 2008-09-02 2014-09-03 ノバルティス アーゲー ヘテロ環ｐｉｍキナーゼ阻害剤
EP2342190A1 (en) 2008-09-02 2011-07-13 Novartis AG Bicyclic kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010043052A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
WO2010135650A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EP2486041B1 (en) 2009-10-09 2013-08-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
TW201125867A (en) 2009-10-20 2011-08-01 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
US8671402B2 (en) 2009-11-09 2014-03-11 Bank Of America Corporation Network-enhanced control of software updates received via removable computer-readable medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504030A4 (en) 2009-11-24 2013-06-26 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP
EP2506852A4 (en) 2009-12-04 2013-06-19 Univ Texas INTERFERONTHERAPIES IN COMBINATION WITH BLOCKING OF STAT3 ACTIVATION
CA2782720A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
CA2781578A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
US20130252917A1 (en) 2010-09-30 2013-09-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
MX2013006261A (es) 2010-12-03 2013-10-01 Ym Biosciences Australia Pty Tratamiento de condiciones mediadas por jak2.
EA026317B1 (ru) 2011-02-18 2017-03-31 Новартис Фарма Аг КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ mTOR/JAK
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
WO2013188783A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
WO2014016396A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
WO2014071031A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EA201590930A1 (ru) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
HUE063817T2 (hu) 2013-05-17 2024-01-28 Incyte Holdings Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
EP3110409B1 (en) 2014-02-28 2018-08-15 Incyte Corporation Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
EA201692011A1 (ru) 2014-04-08 2017-01-30 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
KR20170007331A (ko) 2014-04-30 2017-01-18 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) * 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3921318A1 (en) 2019-02-06 2021-12-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US10513522B2 (en) 2019-12-24
US20150225411A1 (en) 2015-08-13
US9611269B2 (en) 2017-04-04
JP5876146B2 (ja) 2016-03-02
CN103797010B (zh) 2016-02-24
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