KR101736521B1 - 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

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글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 및 그의 제조 및 사용 방법을 개시한다.
Figure 112012043960975-pct00123

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

퀴나졸린 화합물 {QUINAZOLINE COMPOUNDS}
본 발명은 TNNI3K를 억제하는 화합물, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 TNNI3K 억제제로서의 퀴나졸린에 관한 것이다.
CARK (즉, 심장 안키린 반복부 키나제)로도 공지되어 있는 심장 트로포닌 I-상호작용 키나제 (TNNI3K)는 심장 조직에 대하여 고도로 선택적인 발현을 나타내며 트로포닌 I을 비롯한 근절의 성분과 상호작용하는 것으로 밝혀진 단백질 키나제이다 (문헌 [Zhao, Y. et al., J. Mol. Med., 2003, 81, 297-304]; [Feng, Y. et al., Gen. Physiol. Biophys., 2007, 26, 104-109]; [Wang, H. et al., J. Cell. Mol. Med., 2008, 12, 304-315]). 현재까지 TNNI3K에 대한 기질은 확인되지 않았지만, 최근 보고는 이 단백질이 압력-유발성 심근세포 비대증 및 수축 기능장애의 발병에 있어서 역할을 담당하고 있음을 시사한다 (문헌 [Wheeler, F. C. et al., Mamm. Genome, 2005, 16, 414-423]; [Wang, X. et al. "TNNI3K, a cardiac-specific kinase, promotes cardiac hypertrophy in vivo", Poster presentation at the 2006 Scientific Sessions of the American Heart Association, Chicago, IL], [Wheeler, F. C. et al., PLos Genet., 2009, 5(9), e1000647]; 및 [Pu, W.T., PLos Genet., 2009, 5(9), e1000643]). TNNI3K의 키나제 활성의 억제는 이러한 신호전달 경로를 파괴할 수 있고, 점진적으로 악화되는 심부전을 앓는 환자에서 심장 비대증의 완화 및/또는 역전을 나타낼 수 있다.
메카니즘적, 신경호르몬적 및 유전적 자극에 반응하여 심장은 비대 또는 근육 성장 및 재형성을 거쳐, 충분한 심박출량을 유지함으로써 조직 산소 요구를 충족시킬 것이다. 이러한 구조적인 변화는 처음에는 보상성으로 나타나지만, 비대 신호전달의 지속된 조절이상은 심장이 더이상 펌프로서 적절히 기능할 수 없는 병리생리학적 상태인 심부전으로 이어질 수 있다 (문헌 [Mudd, J. O. and Kass, D. A., Nature, 2008, 451, 919-928]). 병리학적 심장 비대증의 예방 또는 역전은 울혈성 심부전의 발병을 지연시키거나 예방하기 위한 잠재력을 갖는다 (문헌 [McKinsey, T. A. and Kass, D. A., Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 617-635]; [Kaye, D. M. and Krum, H., Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 127-139]).
심부전은 유의한 비율의 환자에서 감소된 삶의 질 및 조기 사망에 대한 원인이 되며, 감소된 펌프 기능 (수축기 기능장애) 또는 감소된 충만 (이완기 기능장애)으로 인한 심장 기능 부전을 특징으로 한다. 울혈성 심부전 (CHF)은 좌심실 기능 부전, 말초 및 폐 혈관 저항 증가, 및 운동 내성 감소, 및 호흡곤란을 특징으로 한다. 심부전의 유병률은 집단의 연령에 비례하여 증가하는 것으로 예측되며, 이는 심부전의 신규한 개선된 치료 방법에 대한 필요성을 촉구한다.
본 발명은 신규 퀴나졸린에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112012043960975-pct00001
상기 식에서,
R1은 (C1-C4)알킬이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R3은 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)할로알콕시, (C1-C8)알킬티오-, (C1-C8)할로알킬티오-, (C3-C8)시클로알킬티오-, (C1-C8)알킬술포닐, (C1-C8)할로알킬술포닐, (C3-C8)시클로알킬술포닐, 페닐, 5-원 헤테로아릴 또는 -N(Ra)(Rb)이고,
여기서, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 -N(Ra)(Rb)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬 또는 -CON((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고,
Rb는 (C1-C4)알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬-, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R4는 H이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실 또는 ORc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 (C1-C8)알킬 또는 5-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬은 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 -N(Ra)(Rb)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되거나;
또는 R6 및 R7은 함께 -O(C1-C2)알킬O-를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 TNNI3K의 억제제이고, 심장 질환 및 장애, 특히 심부전의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여, TNNI3K를 억제하고 그와 관련된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 본원에 정의된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 잔기를 나타낸다. 예시적 알킬은 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 및 펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "C1-C4"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다.
용어 "알킬"이 다른 치환기와 조합되어 사용되는 경우 (예컨대, "할로알킬" 또는 "히드록시알킬" 또는 "아릴알킬"), 용어 "알킬"은 2가 직쇄형 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "아릴알킬"은 알킬 잔기는 2가 직쇄형 또는 분지쇄 탄소 라디칼이고, 아릴 잔기는 본원에 정의된 바와 같으며 벤질 기 (-CH2-페닐) 내에 존재하는 결합 배열로 표시되는 것인 라디칼 -알킬아릴을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 비-방향족 포화, 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적 "(C3-C8)시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 1개 이상 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄형- 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적 "(C1-C4)알콕시" 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬티오-"는 황 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알킬티오-"는 황 연결 원자를 통해 부착된, 1개 이상 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄형- 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적 "(C1-C4)알킬티오-" 기는 메틸티오-, 에틸티오-, n-프로필티오-, 이소프로필티오-, n-부틸티오-, s-부틸티오- 및 t-부틸티오-를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬술포닐"은 술포닐 라디칼 (즉, -S(=O)2-)을 통해 부착된 알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알킬술포닐"은 술포닐 라디칼을 통해 부착된, 1개 이상 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄형- 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적 "(C1-C4)알킬술포닐" 기는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐 및 부탄술포닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬옥시" 및 "시클로알킬티오"는 각각 산소 또는 황 연결 원자를 통해 부착된, 포화 카르보시클릭 고리 원자를 함유하는 기를 지칭한다. "시클로알킬옥시" 잔기의 예는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 본원에 정의된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있으며, 1개 이상의 시클로알킬 고리 (본원에 정의된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음)에 융합될 수 있는, 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유하는 방향족, 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 라디칼을 포함하는 기 또는 잔기를 나타낸다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에서, 아릴은 페닐이다.
헤테로시클릭 기는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기일 수 있다.
"헤테로시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 원자 (질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 포함)를 함유하며 본원에 정의된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는, 포화 또는 부분 불포화인 비-방향족 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 잔기를 나타낸다. 헤테로시클로알킬의 예시적 예는 아제티디닐, 피롤리딜 (또는 피롤리디닐), 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐), 디히드로푸릴, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸 및 1,5,9-트리아자시클로도데실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에서, 헤테로시클로알킬 기는 5-원 및/또는 6-원 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 피롤리딜 (또는 피롤리디닐), 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐), 테트라히드로티에닐, 디히드로푸릴, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 피페리딜 (또는 피페리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐 및 1,3-디티아닐이다.
"헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 본원에 정의된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는, 방향족 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 잔기를 나타낸다. 상기 용어는 또한 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 본원에 정의된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로시클로알킬 고리 잔기에 융합된 아릴 고리 잔기를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릭-아릴 화합물을 포함한다. 헤테로아릴의 예시적 예는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴 (또는 푸라닐), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리딜 (또는 피리디닐), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조[b]티에닐, 이소벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 크로메닐, 크로마닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프테리디닐 및 이소티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에 존재하는 헤테로아릴 기는 5-원 및/또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이다. 선택된 5-원 헤테로아릴 기는 1개의 질소, 산소 또는 황 고리 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 질소 고리 원자를 함유한다. 선택된 6-원 헤테로아릴 기는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 고리 헤테로원자를 함유한다. 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
"옥소"는 이중-결합 산소 잔기를 나타낸다 (예를 들어, 탄소 원자에 직접 부착되는 경우 카르보닐 잔기 (C=O)를 형성함).
용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 나타낸다. "히드록시" 또는 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물(들)"은 임의의 형태, 즉, 그의 임의의 염 또는 비-염 형태 (예를 들어, 유리 산 또는 염기 형태로서, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서) 및 임의의 물리적 형태 (예를 들어, 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태) 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태, 특이적 다형체 형태, 용매화물, 예컨대 수화물 (예를 들어, 1수화물, 2수화물 및 반수화물) 포함), 및 다양한 형태의 혼합물의 화학식 I의 화합물 (상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"은 기가 비치환되거나 또는 정의된 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있음을 의미한다.
명세서 전반에 걸쳐 제공된 화학식 I의 다양한 기 및 치환기에 대한 대안적 정의는 본원에 개시된 각각의 개별적 화합물 종, 뿐만 아니라 하나 이상의 화합물 종의 군을 구체적으로 기재하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범주에는 이들 기 및 치환기 정의의 임의의 조합이 포함된다.
본 발명은 또한
R1이 (C1-C4)알킬이고;
R2가 H 또는 할로겐이고;
R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시, (C5-C6)시클로알킬옥시, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알킬티오-, (C1-C4)할로알킬티오-, (C5-C6)시클로알킬티오-, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)할로알킬술포닐, (C5-C6)시클로알킬술포닐 또는 -N(Ra)(Rb)이고;
각각의 Ra가 독립적으로 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬 또는 -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고,
Rb가 (C1-C4)알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬-, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R4가 H이고;
R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실 또는 ORc이고;
각각의 Rc가 독립적으로 (C1-C4)알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-4H-1,4-티아지닐 또는 1,4-디옥사닐이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-4H-1,4-티아지닐 또는 1,4-디옥사닐에 의해 임의로 치환되거나;
또는 R6 및 R7이 함께 -O(C1-C2)알킬O-를 나타내는 것인
화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
R1이 (C1-C4)알킬이고;
R2가 H이고;
R3이 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)할로알콕시, (C1-C8)알킬티오-, (C1-C8)할로알킬티오-, (C3-C8)시클로알킬티오-, 페닐, 5-원 헤테로아릴 또는 -N(Ra)(Rb)이고,
여기서, 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 -N(Ra)(Rb)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
각각의 Ra가 독립적으로 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬 또는 -CON((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고,
Rb가 (C1-C4)알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬-, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R4가 H이고;
R5가 H이고;
R6 및 R7이 각각 ORc이고;
각각의 Rc가 독립적으로 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
R1이 (C1-C3 알킬)이고;
R2가 H이고;
R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, (C3-C6)시클로알킬옥시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오-, (C3-C6)시클로알킬티오-, C1-C6 할로알킬티오-, 페닐, 5-원 헤테로아릴 또는 -N(Ra)(Rb)이고,
여기서, 상기 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하거나, 또는 1개의 질소 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하거나, 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고; 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 -N(Ra)(Rb)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
각각의 Ra가 독립적으로 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 ((C1-C6)알킬)((C1-C6)알킬)아미노에 의해 임의로 치환되고,
Rb가 (C1-C4)알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리가 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬-, 옥소 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R4가 H이고;
R5가 H이고;
R6 및 R7이 각각 ORc이고;
각각의 Rc가 독립적으로 할로겐에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, R1이 -CH3이다.
본 발명의 또 다른 구체적 실시양태에서, R2가 H 또는 F이다. 본 발명의 추가의 구체적 실시양태에서, R2가 H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3이 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C5-C6)시클로알킬옥시, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)알킬티오-, (C5-C6)시클로알킬티오-, (C1-C6)할로알킬티오-, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)할로알킬술포닐, (C5-C6)시클로알킬술포닐, 페닐, 5-원 헤테로아릴 또는 -N(Ra)(Rb)이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하거나, 또는 1개의 질소 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하거나, 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고; 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 -N(Ra)(Rb)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R3이 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)할로알콕시, (C1-C8)알킬티오-, (C1-C8)할로알킬티오-, (C3-C8)시클로알킬티오-, 페닐, 5-원 헤테로아릴 또는 -N(Ra)(Rb)이고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 -N(Ra)(Rb)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, (C3-C6)시클로알킬옥시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오-, (C3-C6)시클로알킬티오-, C1-C6 할로알킬티오-, 페닐, 5-원 헤테로아릴 또는 -N(Ra)(Rb)이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하거나, 또는 1개의 질소 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하거나, 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고; 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 -N(Ra)(Rb)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시, (C5-C6)시클로알킬옥시, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알킬티오-, (C1-C4)할로알킬티오-, (C5-C6)시클로알킬티오-, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)할로알킬술포닐, (C5-C6)시클로알킬술포닐 또는 -N(Ra)(Rb)이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, 각각의 Ra가 독립적으로 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이고, Rb가 -CH3이거나; 또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 나타내고, 여기서 상기 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일이 F, -CH3 또는 -CF3에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 구체적 실시양태에서, R3이 H, F, Cl, -OCH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -SCH3, -SCH2CF3, -SO2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)CH2CF3, 2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일, 2,5-(디메틸)피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실 또는 ORc이고, 각각의 Rc가 독립적으로 (C1-C4)알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-4H-1,4-티아지닐 또는 1,4-디옥사닐이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-4H-1,4-티아지닐 또는 1,4-디옥사닐에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7이 함께 -O(C1-C2)알킬O-를 나타낸다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, R5가 H, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3 또는 -O(테트라히드로피란-4-일)이다.
본 발명의 또 다른 구체적 실시양태에서, R5가 H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7이 각각 ORc이고; 각각의 Rc가 독립적으로 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R6 및 R7이 각각 ORc이고; 각각의 Rc가 독립적으로 할로겐에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R6 및 R7이 각각 ORc이고; 각각의 Rc가 독립적으로 (C1-C4)알콕시에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, R6이 H, Cl, I, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)3-모르폴린-4-일, -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2이다.
본 발명의 또 다른 구체적 실시양태에서, R6이 H이다.
본 발명의 또 다른 구체적 실시양태에서, R7이 H, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)3Cl, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)3OCH3, -O(CH2)3-모르폴린-4-일, -NH2, -NHCH3 또는 -NO2이다.
본 발명의 또 다른 구체적 실시양태에서, R6 및 R7이 함께 -O(CH2)2O-를 나타낸다.
본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같다:
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[에틸(메틸)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-(4-퀴나졸리닐아미노)벤젠술폰아미드;
3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-{[6-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4-일아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({7-[(3-클로로프로필)옥시]-4-퀴나졸리닐}아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[(6,7-비스{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[(6,7-비스{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
3-[(6,7-비스{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-[(6,7-비스{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐]벤젠술폰아미드;
3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐]벤젠술폰아미드;
5-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(1-피페리디닐)벤젠술폰아미드;
3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-(1-피페리디닐)벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)티오]벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-메톡시-3-(7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드;
5-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-2-플루오로-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
3-{[6-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
4-(디메틸아미노)-3-(7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-[(1-메틸에틸)옥시]-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({7-[(3-클로로프로필)옥시]-4-퀴나졸리닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-{[5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[5-[(1-메틸에틸)옥시]-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
5-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
5-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-2-플루오로-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
5-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]-3-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
5-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
5-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-5-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-메틸-3-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(7-(메틸옥시)-5-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[7-(메틸옥시)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]-3-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-{[5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[5-[(1-메틸에틸)옥시]-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-{[5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[5-[(1-메틸에틸)옥시]-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-{[6-아이오도-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-{[6,7-비스(에틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-((7-니트로퀴나졸린-4-일)아미노)벤젠술폰아미드;
4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-[(7-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(7-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(7-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-[(7-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠술폰아미드;
3-(7-이소프로폭시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드;
3-(7-에톡시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드;
3-[6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일아미노]-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-((6-아미노퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-((7-아미노퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-(디메틸아미노)-3-((6-(디메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-((6-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)벤젠술폰아미드; 및
4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-((7-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)벤젠술폰아미드;
및 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염.
본 발명의 대표적인 화합물은 실시예 1 내지 88의 화합물을 포함한다.
화학식 I에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 (또한, 키랄 중심으로 지칭됨)을 함유할 수 있고, 이에 따라 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 또한 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 화학식 I, 또는 본원에서 예시한 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않는 경우, 상기 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물은 라세미체 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물의 개별 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 분할될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분할은 (1) 부분입체이성질체 염, 복합체 또는 다른 유도체의 형성; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적인 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원; 또는 (3) 키랄 환경, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 원하는 입체이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환되고, 원하는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 필요함을 인지할 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
개시된 화합물 또는 그의 염이 구조에 의해 명명되거나 도시되는 경우, 화합물 또는 염 (용매화물 (특히, 수화물) 포함)이 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 화합물 또는 염 또는 그의 용매화물 (특히, 수화물)은 또한 다형성 (즉, 다양한 결정질 형태로 존재하는 능력)을 나타낼 수 있다. 이러한 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 구조에 의해 명명되거나 도시되는 경우, 개시된 화합물 또는 그의 용매화물 (특히, 수화물)은 또한 그의 모든 다형체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 설명적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 모양, 밀도, 경도, 변형가능성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 통상적으로, 식별에 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X-선 분말 회절 패턴을 지닌다. 당업자는, 예를 들어 화합물을 결정화/재결정화하는 데 사용되는 조건을 변화시키거나 조정함으로써 다양한 다형체를 제조할 수 있음을 인식할 것이다.
결정질 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용매화물의 경우, 당업자는 결정화 동안 용매 분자가 결정질 격자에 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 비-수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나, 또는 이들은 결정 격자에 혼입된 용매로 물을 포함할 수 있다. 결정질 격자내로 도입되는 용매가 물인 용매화물은 통상적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 가변량의 물을 함유하는 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 염은 의약에서의 그의 잠재적인 용도 때문에, 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 본 발명의 화합물은 염기이고, 여기서 바람직한 염 형태는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기의 무기 산, 예컨대 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로의, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 만델레이트 및 술포네이트, 예컨대 크실렌술포네이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.
본 발명의 염기성 화합물이 염으로서 단리되는 경우, 상기 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 염의 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 화합물의 유리 염기 형태보다 더 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기로의 처리에 의해 제조될 수 있다.
일반적 제조 방법
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 예시된 합성 절차를 이용하여, 또는 숙련된 유기 화학자의 지식을 바탕으로 하여 수득될 수 있다. 이들 반응식으로 제공되는 합성은, 적절한 전구체를 사용한 다양한 R1 및 R2 기를 갖는 본 발명의 화합물의 제조에 적용가능하며, 필요한 경우 적합하게 보호하여 본원에 요약된 반응에 대한 상용성을 달성한다. 필요한 경우, 후속적으로 탈보호하여 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 수득한다. 반응식을 화학식 I의 화합물만으로 나타냈으나, 이는 본 발명의 화합물의 제조에 이용될 수 있는 방법을 예시한다.
화합물 명칭은 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc., 캐나다 M5C 1T4 온타리오주 토론토 영 스트리트 110 14층) (http://www.acdlabs.com/)로부터 입수가능한 소프트웨어 명명 프로그램 ACD/네임 프로(Name Pro) V6.02를 이용하여 생성하였다.
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 다양한 조건 하에 아릴아민 (예를 들어, Ar-NH-R2, 특히 Ar-NH2)과 활성화된 퀴나졸린의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112012043960975-pct00002
a) 이소프로판올, μw (6-15 bar), 150℃, 15분; b) 이소프로판올, μw (1-2 bar), 100℃, 30분
하기 반응식 2 내지 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 후기 중간체에 대한 통상적 관능기 변환을 통해 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112012043960975-pct00003
a) 모르폴린, MeOH, 90℃, 3 일; b) NaOMe, MeOH, μw, 100℃, 10분
<반응식 3>
Figure 112012043960975-pct00004
a) NaBO3, AcOH, 50℃, 2 시간
<반응식 4>
Figure 112012043960975-pct00005
a) H2, Pd/C, AcOH, EtOAc, MeOH, DMF, 25℃, 2 시간; b) RBr, K2CO3, DMF, 60℃, 16 시간
<반응식 5>
Figure 112012043960975-pct00006
a) H2, Pd/C, MeOH, 25℃, 2.5 시간; b) H2CO, NaBH(OAc)3, AcOH, CH2Cl2, 25℃, 2 시간
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 화학식 I의 화합물의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, 중수소화 알킬 기 (예를 들어, N-(듀테로메틸)아민 또는 Ra/Rb 알킬)를 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co., 위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능한 메틸-d3-아민, 카탈로그 번호 489,689-2 참조). 반응식 1에 따라 이러한 화합물을 사용함으로써, N-메틸 또는 피리미디닐 기의 다양한 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있을 것이다.
사용 방법
본 발명은 키나제를 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 TNNI3K의 억제 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 TNNI3K-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자, 특히 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, TNNI3K-매개 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "환자"는 인간 또는 다른 포유동물을 지칭한다. 구체적으로, 본 발명은 키나제를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, TNNI3K 활성의 억제 방법에 관한 것이다. 예를 들어, TNNI3K 활성은 그의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 포유동물 심장 조직에서 억제될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 구체적으로 TNNI3K 활성의 억제에 의해, TNNI3K-매개 질환 또는 장애의 치료에 특히 유용할 수 있으며, 여기서 이러한 질환 또는 장애는 심부전, 특히 울혈성 심부전; 심장 비대증; 및 심장 비대증으로부터 유발된 심부전 또는 울혈성 심부전으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물은 또한 심근 허혈 또는 심근경색으로부터 유발된 심부전 또는 울혈성 심부전의 치료에 유용할 수 있다.
치료 "유효량"은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시, 본원에 정의된 바와 같은 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 그를 필요로 하는 인간에 투여시, TNNI3K의 활성에 의해 매개되는 질환 상태가 감소, 경감 또는 예방되도록 TNNI3K의 활성을 조절하거나 억제하기에 충분한 본 발명의 작용제의 양이다. 이러한 양에 상응하는 주어진 화합물의 양은 특정한 화합물 (예를 들어, 특정한 화합물의 효력 (pXC50), 효능 (EC50) 및 생물학적 반감기), 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 환자의 정체 (예를 들어, 연령, 사이즈 및 중량)와 같은 요인에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 마찬가지로, 치료의 지속시간 및 화합물의 투여 기간 (투여사이의 기간 및 투여 시기, 예를 들어 식전/식간/식후)은 치료를 필요로 하는 포유동물의 정체 (예를 들어, 체중), 특정한 화합물 및 그의 특성 (예를 들어, 제약적 특성), 질환 또는 상태 및 그의 중증도, 및 특정한 조성물 및 사용 방법에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료"는 환자에서 TNNI3K에 의해 유발되거나 매개되는 질환 상태를 적어도 완화시키는 것을 의미하도록 의도된다. 질환 상태의 완화를 위한 치료 방법은 본 발명의 화합물을 임의의 통상적으로 허용되는 방식으로, 예를 들어 질환의 예방, 지연, 방지, 치료 또는 치유를 위해 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 심부전, 특히 울혈성 심부전의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 심장 비대증, 및 심장 비대증, 심근 허혈 또는 심근경색으로부터 유발된 심부전 또는 울혈성 심부전의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 모두를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입 이외의 투여 경로를 지칭하며, 통상적으로 주사 또는 주입에 의한 투여이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통해 흡입되는지 비도를 통해 흡입되는지 여부에 관계없이 환자의 폐로 투여하는 것을 지칭한다. 국소 투여는 피부에 대한 도포를 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회 투여될 수 있거나 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 원하는 치료 효과가 달성되거나 또는 원하는 치료 효과가 무기한 유지될 때까지 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 대한 적합한 투여 요법 (상기 요법이 투여되는 기간을 포함)은 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도; 치료되는 환자의 연령 및 신체 상태; 치료되는 환자의 병력; 병용 요법의 특성; 목적하는 치료 효과, 및 당업자의 지식 및 숙련도 내의 유사 인자에 따라 달라진다. 또한, 당업자는 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응이 주어지도록 조정되거나 또는 시간이 지나 개별 환자 요구가 변화함에 따라 조정을 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다.
TNNI3K-매개 질환 상태의 치료는 본 발명의 화합물을 단독요법으로서, 또는 이중 또는 다중 조합 요법으로, 예컨대 다른 심혈관 작용제와 조합하여, 예를 들어 하기 작용제 중 하나 이상과 조합하여 사용함으로써 달성될 수 있다: 베타-차단제, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB), 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 레닌 억제제, 중추 작용 항고혈압제, 이중 ACE/NEP 억제제, 알도스테론 신타제 억제제, 및 알도스테론-수용체 길항제 (이들은 당업계에 공지된 바와 같은 유효량으로 투여됨).
적합한 베타 차단제의 예는 티몰롤 (예컨대 블로카르덴(BLOCARDEN)TM), 카르테올롤 (예컨대 카르트롤(CARTROL)TM), 카르베딜롤 (예컨대 코레그(COREG)TM), 나돌롤 (예컨대 코르가드(CORGARD)TM), 프로파놀롤 (예컨대 인노프란(INNOPRAN) XLTM), 베탁솔롤 (예컨대 케를론(KERLONE)TM), 펜부톨롤 (예컨대 레바톨(LEVATOL)TM), 메토프롤롤 (예컨대 로프레서(LOPRESSOR)TM 및 토프롤(TOPROL)-XLTM), 아테놀롤 (예컨대 테노르민(TENORMIN)TM), 핀돌롤 (예컨대 비스켄(VISKEN)TM), 비소프롤롤, 부신돌롤, 에스몰롤, 아세부톨롤, 라베탈롤, 네비볼롤, 셀리프롤롤, 소탈롤 및 옥스프레놀롤을 포함한다. 적합한 ACE 억제제의 예는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나자프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 및 조페노프릴을 포함한다. 바람직한 ACE 억제제는 베나제프릴, 에날프릴, 리시노프릴 및 라미프릴이다. 적합한 안지오텐신 수용체 차단제의 예는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄을 포함한다. 적합한 칼슘 채널 차단제의 예는 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP를 포함한다. 적합한 DHP는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀, 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 적합한 비-DHP는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베람피밀, 및 이들의 제약상 허용되는 염이다. 적합한 이뇨제는 아밀로리드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로로티아지드 및 클로르탈리돈으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 적합한 레닌 억제제는 알리스키렌이다. 적합한 중추 작용 항고혈압제의 예는 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신 및 메틸도파를 포함한다. 적합한 이중 ACE/NEP 억제제의 예는 오마파트릴라트, 파시도트릴 및 파시도트릴라트를 포함한다. 적합한 알도스테론 신타제 억제제의 예는 아나스트로졸, 파드로졸 및 엑세메스탄을 포함한다. 적합한 알도스테론-수용체 길항제의 예는 스피로놀락톤 및 에플레레논을 포함한다.
본 발명은 또한, 특히 TNNI3K에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 활성 치료 물질로서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 특히, 본 발명은 심부전, 특히 울혈성 심부전; 심장 비대증; 심장 비대증으로부터 유발된 심부전 또는 울혈성 심부전; 심근 허혈 또는 심근경색으로부터 유발된 심부전 또는 울혈성 심부전의 치료에서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
조성물
본 발명의 화합물은 보통 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화되지만, 반드시 그런 것은 아니다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은, 유효량의 본 발명의 화합물을 추출한 다음, 예컨대 분말, 시럽 및 주사용 용액으로 환자에게 제공할 수 있는 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조되고 포장될 수 있다. 경구 적용을 위해, 예를 들어 하나 이상의 정제 또는 캡슐을 투여할 수 있다. 제약 조성물의 용량은 적어도 치료 유효량의 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염)을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조하는 경우, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 1 mg 내지 1000 mg을 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 본 발명의 하나의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 하나 초과의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 부형제"는 제공 형태에 포함되거나 또는 조성물에 정합성인 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여하였을 때 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 초래하는 상호작용이 일어나지 않도록, 혼합되었을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용적이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 이를 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 통상적으로 환자에게 바람직한 투여 경로로 투여하기에 적합한 투여 형태로 제제화될 것이다. 통상적인 투여 형태는 (1) 경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐, 및 카쉐; (2) 비경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 및 재구성용 분말; (3) 경피 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 좌제; (5) 흡입을 위해 적합화된 형태, 예컨대 에어로졸 및 용액; 및 (6) 국소 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 발포체 및 겔을 포함한다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물에 제공할 수 있는 특정 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 제약상 허용되는 부형제는 균질한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 한 기관 또는 신체 일부로부터 다른 기관 또는 신체 일부로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응성을 향상시키는 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 항-케이킹제, 습윤제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는 특정 제약상 허용되는 부형제가 한 가지 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 다른 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자는 본 발명에서의 용도에 대해 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 당업계의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제가 기재되어 있고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 그 예에는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)], [The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)] 및 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]가 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 이용하여 제조된다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부가 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘, 및 이염기성 황산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산, 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 당업자에게 본 발명의 방법, 및 화합물, 조성물을 제조하고 사용하는 것에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
하기 실험 설명에서, 하기 약어가 사용될 수 있다:
Figure 112012043960975-pct00007
Figure 112012043960975-pct00008
제조예 1
4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00009
단계 1. 4-플루오로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드
1-플루오로-2-니트로벤젠 (50.0 g, 0.354 mol)을 클로로술폰산 (91 g, 0.778 mol)에 65℃에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-플루오로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (55.3 g, 65% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
THF (500 mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (43 g, 179.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (150 mL, 1.08 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -35℃로 냉각시키고, 물 중 메틸아민 히드로클로라이드 (14.5 g, 215.4 mmol)를 적가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1:1 물/에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (38 g, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 2
3-아미노-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00010
단계 1. N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-니트로벤젠술폰아미드
NaH (0.440 g, 11 mmol)를 이소프로판올 20 mL에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 분 후, 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.34 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 부었다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (1:1 석유 에테르/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.6 g, 58% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00011
단계 2. 3-아미노-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드
질소 하에 에탄올 (20 mL) 중 N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.6 g, 5.8 mmol)의 혼합물에, Pd/C (0.160 g)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 3회 배기시키고 수소로 재충전하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 3-아미노-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (1.1 g, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00012
다음의 아닐린을 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드로부터 제조예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00013
제조예 3
3-아미노-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00014
단계 1. N-메틸-4-(메틸티오)-3-니트로벤젠술폰아미드
THF (150 mL) 중 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (15 g, 64.01 mmol)의 용액에 20% CH3SNa (22.4 g, 64.01 mmol)를 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 아침에, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 붓고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-메틸-4-(메틸티오)-3-니트로벤젠술폰아미드 (3.29 g, 19%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00015
단계 2. 3-아미노-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드
에탄올 10 mL 및 NH4Cl 10 mL 중 N-메틸-4-(메틸티오)-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.0 g, 3.81 mmol)의 용액에 아연 분진 (2.5 g, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-아미노-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드 (0.500 g, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00016
다음의 아닐린을 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드로부터 제조예 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00017
제조예 4
3-아미노-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00018
단계 1. N-메틸-4-(4-모르폴리닐)-3-니트로벤젠술폰아미드
THF (100 mL) 중 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.00 g, 8.54 mmol) 및 모르폴린 (0.744 g, 8.54 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.21 g, 17.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 아침에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-메틸-4-(4-모르폴리닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.5 g, 97%)를 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00019
단계 2. 3-아미노-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드
질소 하에 THF (100 mL) 중 N-메틸-4-(4-모르폴리닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.5 g, 8.30 mmol)의 혼합물에, Pd/C (0.8 g)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 3회 배기시키고 수소로 재충전하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 수소 분위기 하에 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 3-아미노-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드 (1.98 g, 88%)를 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00020
다음의 아닐린을 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 및 나타낸 아민으로부터 제조예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00021
제조예 5
3-아미노-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00022
질소 하에 THF (50 mL) 중 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.6 g, 6.83 mmol)의 혼합물에, Pd/C (0.600 g)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 배기시키고 수소로 재충전하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 3-아미노-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드 (1.25 g, 89%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00023
제조예 6
3-아미노-4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00024
단계 1. 4-클로로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
THF (100 mL) 중 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (10 g, 39.1 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시킨 다음, 물 10 ml 중 메틸아민 히드로클로라이드 (2.64 g, 39.1 mmol)의 용액에 이어서 TEA (5.44 mL, 39.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 한 다음, EtOAc 350 mL와 염수 30 mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔, 0→40% EtOAc/헥산)로 처리하여 4-클로로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (6.38 g, 65%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00025
단계 2. 3-아미노-4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드
EtOH (150 mL) 및 물 (50.0 mL) 중 4-클로로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (6.35 g, 25.3 mmol)의 용액을 철 (14.15 g, 253 mmol) 및 NH4Cl (13.55 g, 253 mmol)로 처리하고, 90℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물을 다시 여과하여 침전된 NH4Cl을 제거한 다음, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 EtOAc 350 ml와 포화 수성 NaHCO3 50 ml 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔, 0→15% EtOAc/DCM)로 처리하여 3-아미노-4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드 (5.60 g, 100%)를 담황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00026
제조예 7
3-아미노-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00027
단계 1. 페닐메틸 [(4-플루오로-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트
THF (20 mL) 중 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (2 g, 8.54 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (2.380 mL, 17.08 mmol)으로 처리하고, 이어서 벤질 클로로포르메이트 (3.75 mL, 11.10 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 세척하고 (염수), 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (25→50% EtOAc-헥산)로 처리하여 황색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc-헥산 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 페닐메틸 [(4-플루오로-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트 (1 g, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00028
단계 2. 페닐메틸 메틸({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}술포닐)카르바메이트
25℃에서 THF (10 mL) 중 페닐메틸 [(4-플루오로-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트 (1 g, 2.71 mmol)의 용액을 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (0.592 g, 5.97 mmol)으로 처리하고, 20 시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 EtOAc / 헥산 중에 용해시켰다. 황색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 페닐메틸 메틸({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}술포닐)카르바메이트 (1.07 g, 88%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00029
단계 3. 페닐메틸 메틸({4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)카르바메이트
25℃에서 DMF (1 mL) 중 페닐메틸 메틸({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}술포닐)카르바메이트 (1 g, 2.24 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (0.179 g, 4.47 mmol)으로 처리하고, 2 분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (0.42 mL, 6.71 mmol)으로 처리하였다. 1 시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 세척하고 (염수), 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (10→35% EtOAc-헥산)로 처리하여 페닐메틸 메틸({4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)카르바메이트 (539 mg, 52%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00030
단계 4. 3-아미노-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드
25℃에서 MeOH (10 mL) 중 페닐메틸 메틸({4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)카르바메이트 (539 mg, 1.17 mmol)의 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 (124 mg, 0.117 mmol)으로 처리하고, 수소 (풍선)의 분위기 하에 밤새 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 0.45 마이크로미터 시린지 필터를 통해 다시 여과하고, 농축시켜 3-아미노-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드 (320 mg, 92%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00031
제조예 8
5-아미노-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00032
단계 1. 2-플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (5.5 mL, 84 mmol) 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (3.0 g, 21.3 mmol)의 혼합물을 90-100℃에서 8 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 빙수에 천천히 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 2-플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (3.2 g, 63%)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. 2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드
-45℃에서 THF (30 mL) 중 2-플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (3.2 g, 12.6 mmol)의 용액을 메틸아민 히드로클로라이드 (1.0 g, 15.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1 mL, 15.1 mmol)으로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 6M 수성 HCl로 처리하여 pH를 3으로 조정하고, 실온으로 가온되도록 한 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (5→20% EtOAc-석유 에테르)로 처리하여 2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드를 황색 고체 (3.0 g, 93%)로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00033
단계 3. 5-아미노-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
MeOH (40 mL) 중 2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (3.0 g, 12.8 mmol)의 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 (300 mg, 0.28 mmol)으로 처리하고, 수소 (40 psi) 하에 8 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 5-아미노-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드 (2.5 g, 96%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00034
다음의 아닐린을 나타낸 니트로벤젠으로부터 제조예 8에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00035
제조예 9
5-아미노-4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00036
단계 1. 2,4-디플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (44 g, 378 mmol) 중 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (20 g, 126 mmol)의 혼합물을 100℃에서 48 시간 동안 교반한 다음, 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 잔류물을 10% EtOAc-석유 에테르로 연화처리하여 2,4-디플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 갈색 오일 (21 g, 81%)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. 2,4-디플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드
-60℃에서 THF (400 mL) 중 2,4-디플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (21 g, 81 mmol)의 용액을 메틸아민 히드로클로라이드 (6.6 g, 97 mmol)로 처리한 다음, 트리에틸아민 (22.6 mL, 162 mmol)으로 적가 처리하였다. -60 내지 -40℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 15% 수성 HCl의 첨가를 사용하여 pH 3으로 조정하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (17% EtOAc-석유 에테르)로 처리하여 2,4-디플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (8 g, 38%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00037
단계 3. 4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드
-20℃에서 CH2Cl2 (200 mL) 중 2,4-디플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (8.0 g, 31.6 mmol)의 용액을 디메틸아민 히드로클로라이드 (2.56 g, 31.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 트리에틸아민으로 적가 처리하고, 1 시간 동안 교반한 후, 15% 수성 HCl로 처리하여 pH를 3으로 조정하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (20→50% EtOAc-석유 에테르)로 처리하여 4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (4.0 g, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00038
단계 4. 5-아미노-4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
MeOH (100 mL) 중 4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (4.0 g, 14.3 mmol)의 용액을 10% Pd/C (400 mg)로 처리하고, H2 (50 psi) 하에 16 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (33→50% EtOAc-석유 에테르)로 처리하여 5-아미노-4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드를 백색 고체 (2.5 g, 71%)로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00039
제조예 10
5-아미노-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00040
단계 1. 4-플루오로-1-니트로-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠
25℃에서 THF (100 mL) 중 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (10 g, 62.9 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (6.29 g, 62.9 mmol)의 혼합물을 Cs2CO3 (20.5 g, 62.9 mmol)으로 처리하고, 8 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (3% EtOAc-석유 에테르)로 처리하여 4-플루오로-1-니트로-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠 (10 g, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00041
단계 2. 2-플루오로-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (82 mL, 125.5 mmol) 중 4-플루오로-1-니트로-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠 (10 g, 41.8 mmol)의 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 교반한 다음, 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 2-플루오로-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술포닐 클로라이드 (15 g, 조 물질)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3. 2-플루오로-N-메틸-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드
-45℃에서 THF (150 mL) 중 2-플루오로-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술포닐 클로라이드 (15 g, 조 물질)의 혼합물을 메틸아민 히드로클로라이드 (5.96 g, 89 mmol)로 처리한 다음, 트리에틸아민 (12.4 mL, 89 mmol)으로 적가 처리하였다. -45℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 3M HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하고, 실온으로 가온하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (9→17% EtOAc-석유 에테르)로 처리하여 2-플루오로-N-메틸-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (두 단계 동안 10 g, 72%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00042
단계 4. 5-아미노-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드
MeOH (150 mL) 중 2-플루오로-N-메틸-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠-술폰아미드 (10 g, 30.1 mmol)의 혼합물을 10% Pd/C (1 g)로 처리하고, H2 (45 psi) 하에 45℃에서 10 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 5-아미노-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠-술폰아미드 (8 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00043
제조예 11
3-아미노-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00044
단계 1. N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-니트로벤젠술폰아미드
AcOH (15 mL) 중 N-메틸-4-(메틸티오)-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.0 g, 3.81 mmol)의 혼합물을 30% 수성 H2O2 (5 mL, 44 mmol)로 적가 처리하고, 117℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.5 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. 3-아미노-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드
EtOH (20 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 중 N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.5 g, 조 물질)의 용액을 Zn 분진 (3.3. g, 51 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 밤새 교반한 다음 여과하였다 (EtOAc 세척). 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (33% EtOAc-석유 에테르)로 처리하여 3-아미노-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 (950 mg, 94% 2 단계)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00045
제조예 12
4,5-디클로로-6,7-비스(메틸옥시)퀴나졸린
Figure 112012043960975-pct00046
POCl3 (2 mL) 중 5-클로로-6,7-비스(메틸옥시)-4(1H)-퀴나졸리논 (100 mg, 0.42 mmol, 문헌 [J. Med. Chem. (1999) 42 3860]에 따라 제조)의 혼합물을 80-90℃에서 8 시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 4,5-디클로로-6,7-비스(메틸옥시)퀴나졸린 (70 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00047
다음의 4-클로로퀴나졸린을 나타낸 상업적으로 이용가능한 또는 공지된 퀴나졸리논으로부터 제조예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00048
제조예 13
4-클로로-6-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)퀴나졸린
Figure 112012043960975-pct00049
단계 1. 6-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4(1H)-퀴나졸리논
25℃에서 물 (12 mL), MeCN (6 mL), 및 MeOH (1 mL) 중 6-히드록시-7-(메틸옥시)-4(1H)-퀴나졸리논 (1 g, 5.2 mmol)의 혼합물을 Cs2CO3 (1.7 g, 5.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 아이오도에탄 (0.42 mL, 5.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 40 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하여 6-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4(1H)-퀴나졸리논 (560 mg, 49%)을 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00050
단계 2. 4-클로로-6-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)퀴나졸린
POCl3 (5 mL, 53.6 mmol) 중 6-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4(1H)-퀴나졸리논 (560 mg, 2.54 mmol)의 혼합물을 DMF의 1 방울로 처리하고, 100℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 4-클로로-6-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)퀴나졸린 (416 mg, 1.74 mmol, 69%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00051
다음의 퀴나졸린을 제조예 13에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하면서 단계 1에서의 아이오도에탄 대신에 나타낸 알킬 할라이드를 사용하여 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00052
제조예 14
4-클로로-5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)퀴나졸린
Figure 112012043960975-pct00053
단계 1. 5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4(1H)-퀴나졸리논
0℃에서 DCM (10 mL) 중 [5-히드록시-7-(메틸옥시)-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리닐]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 (1 g, 3.26 mmol, 문헌 [J. Med. Chem. (2006) 49 6465]에 따라 제조), 트리페닐포스핀 (1.370 g, 5.22 mmol), 및 에탄올 (0.210 mL, 3.59 mmol)의 혼합물을 톨루엔 중 DEAD의 40% 용액 (2.379 mL, 5.22 mmol)으로 2 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중 7M 암모니아 (10 mL, 70.0 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하여 5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4(1H)-퀴나졸리논 (286 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00054
단계 2. 4-클로로-5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)퀴나졸린
POCl3 (10 mL, 107 mmol) 중 5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4(1H)-퀴나졸리논 (285 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 DMF의 1 방울로 처리하고, 100℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (1→3% MeOH-CH2Cl2)로 처리하여 4-클로로-5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)퀴나졸린 (260 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00055
다음의 퀴나졸린을 제조예 14에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하면서 단계 1에서 에탄올 대신에 나타낸 알콜을 사용하여 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00056
제조예 15
4-클로로-5,6,7-트리스(메틸옥시)퀴나졸린
Figure 112012043960975-pct00057
단계 1. 4,5,6-트리스(메틸옥시)-1H-인돌-2,3-디온
Et2O (100 mL) 중 3,4,5-트리메톡시아닐린 (10 g, 54.6 mmol)의 용액을 Et2O 중 2M HCl의 용액 (40.9 mL, 82 mmol)으로 처리하고, 생성된 밝은 회색 고체를 수집하고, 에테르로 세척하여 아닐린의 HCl 염 (11.5 g)을 수득하였으며, 이를 옥살릴 클로라이드 (16.72 mL, 191 mmol)로 처리하고, 혼합물을 170℃에서 1.5 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, MeOH로 처리하였다. 생성된 혼합물을 가열하여 비등시키고, 뜨거운 동안에 여과하여, 적색 고체를 수득하였고, 이를 MeOH로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 4,5,6-트리스(메틸옥시)-1H-인돌-2,3-디온 (10.5 g, 81%)을 적색-오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00058
단계 2. 6-아미노-2,3,4-트리스(메틸옥시)벤조산
100℃에서 33% 수성 NaOH (70.5 ml, 582 mmol) 중 4,5,6-트리스(메틸옥시)-1H-인돌-2,3-디온 (10 g, 42.2 mmol)의 용액을 30% 수성 과산화수소 (12.9 ml, 126 mmol)로, 거품이 발생하는 혼합물이 플라스크를 넘치지 않도록 하는 속도로 30 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 얼음을 첨가하여 희석하였다. 혼합물을 진한 HCl (70 mL)을 첨가하여 pH 8로 조정하고, 이어서 빙초산을 첨가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-아미노-2,3,4-트리스(메틸옥시)벤조산 (2.7 g, 28%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00059
단계 3. 메틸 6-아미노-2,3,4-트리스(메틸옥시)벤조에이트
25℃에서 THF (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 6-아미노-2,3,4-트리스(메틸옥시)벤조산 (2.7 g, 11.88 mmol)의 용액을 Et2O (14.85 mL, 29.7 mmol) 중 2M TMS-디아조메탄의 용액으로 처리하고, 10 분 동안 교반한 다음, 농축시켜 메틸 6-아미노-2,3,4-트리스(메틸옥시)벤조에이트 (2.87 g, 99%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00060
단계 4. 5,6,7-트리스(메틸옥시)-4(1H)-퀴나졸리논
2-메톡시에탄올 (25 mL) 중 메틸 6-아미노-2,3,4-트리스(메틸옥시)벤조에이트 (2.87 g, 11.90 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (3.72 g, 35.7 mmol)의 용액을 125℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (45℃) 5,6,7-트리스(메틸옥시)-4(1H)-퀴나졸리논 (1 g, 34%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00061
단계 5. 4-클로로-5,6,7-트리스(메틸옥시)퀴나졸린
5,6,7-트리스(메틸옥시)-4(1H)-퀴나졸리논 (0.8 g, 3.39 mmol)을 POCl3 (10 ml, 107 mmol) 및 한 방울의 DMF로 처리하고, 100℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 4-클로로-5,6,7-트리스(메틸옥시)퀴나졸린 (770 mg, 89%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00062
제조예 16
N-메틸-3-({6-(메틸옥시)-7-[(페닐메틸)옥시]-4-퀴나졸리닐}아미노)-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00063
i-PrOH (100 mL) 중 3-아미노-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (3.0 g, 10.7 mmol)의 용액을 4-클로로-6-(메틸옥시)-7-[(페닐메틸)옥시]퀴나졸린 (3.2 g, 10.7 mmol, 문헌 [J. Med. Chem. (1999) 42 5369]에 따라 제조)로 처리하고, 80℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 N-메틸-3-({6-(메틸옥시)-7-[(페닐메틸)옥시]-4-퀴나졸리닐}아미노)-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (4.2 g, 72%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012043960975-pct00064
다음의 화합물을 명시된 퀴나졸린 및 아닐린 출발 물질을 사용하여 제조예 16에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00065
실시예 1
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112012043960975-pct00066
이소프로판올 (2 mL) 중 3-아미노-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.100 g, 0.434 mmol) 및 4-클로로-6,7-비스(메틸옥시)퀴나졸린 (0.075 g, 0.334 mmol)의 혼합물에 HCl (0.334 mL, 0.334 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 15 분 동안 마이크로웨이브 조사 (150℃, 6 bar)하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (5→10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc로 연화처리하고, 건조시켜 3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (54 mg, 35% 수율)를 오렌지색 결정으로서 수득하였다.
다음의 화합물을 출발 물질로서 4-클로로-6,7-비스(메틸옥시)퀴나졸린 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00067
실시예 8
4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-(4-퀴나졸리닐아미노)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112012043960975-pct00068
i-PrOH (2 mL) 중 3-아미노-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (136 mg, 0.59 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린 (75 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브 조사 (150℃, 6 bar)한 다음, 여과하고, 역상 HPLC (10→50% MeCN/물/0.1%TFA; 선파이어(Sunfire) C18 OBD 5 μM, 30x75 mm)로 처리하여 오일을 수득하였으며, 이를 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-(4-퀴나졸리닐아미노)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (30 mg, 13%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
다음의 화합물을 명시된 퀴나졸린 및 아닐린 출발 물질을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00069
실시예 11
3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112012043960975-pct00070
i-PrOH (2 mL) 중 4-클로로-6,7-비스(메틸옥시)퀴나졸린 (100 mg, 0.445 mmol) 및 3-아미노-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (139 mg, 0.490 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브 조사 (100℃, 2 bar)한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로 세척하여 3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (160 mg, 70%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
다음의 화합물을 명시된 퀴나졸린 및 아닐린 출발 물질을 사용하여 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00071
Figure 112012043960975-pct00072
Figure 112012043960975-pct00073
Figure 112012043960975-pct00074
실시예 31
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112012043960975-pct00075
i-PrOH (2 mL) 중 4-클로로-5,7-비스(메틸옥시)퀴나졸린 (75 mg, 0.334 mmol, 문헌 [J. Med. Chem. (2006) 49 6465]에 따라 제조됨) 및 3-아미노-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (95 mg, 0.334 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브 조사 (100℃, 1 bar)한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, i-PrOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (130 mg, 76%)를 황색 고체로서 수득하였다.
다음의 화합물을 명시된 퀴나졸린 및 아닐린 출발 물질을 사용하여 실시예 31에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00076
Figure 112012043960975-pct00077
Figure 112012043960975-pct00078
Figure 112012043960975-pct00079
Figure 112012043960975-pct00080
Figure 112012043960975-pct00081
Figure 112012043960975-pct00082
Figure 112012043960975-pct00083
Figure 112012043960975-pct00084
Figure 112012043960975-pct00085
실시예 73
4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-[(7-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112012043960975-pct00086
MeOH (1 mL) 중 3-({7-[(3-클로로프로필)옥시]-4-퀴나졸리닐}아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (50 mg, 0.111 mmol) 및 모르폴린 (0.048 mL, 0.556 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3 일 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O-EtOAc로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-[(7-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (33 mg, 48%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
다음의 화합물을 명시된 퀴나졸린 출발 물질을 사용하여 실시예 73에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00087
실시예 75
N-메틸-3-[(7-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00088
MeOH (3 mL) 중 3-({7-[(3-클로로프로필)옥시]-4-퀴나졸리닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (150 mg, 0.297 mmol)의 혼합물을 메탄올 중 25% 나트륨 메톡시드의 용액 (3 g, 13.88 mmol)으로 처리하고, 10 분 동안 마이크로웨이브 조사 (100℃)한 후, 냉각시키고, 진한 HCl을 첨가하여 중화시켰다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시키고, 역상 HPLC (30→70% MeCN/수성 NH4OH pH 10, 엑스브릿지(XBridge) C18 OBD 30x150 mm, 5 μm)로 처리하여 N-메틸-3-[(7-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (37 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다.
다음의 화합물을 명시된 퀴나졸린 출발 물질을 사용하여 실시예 75에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00089
실시예 77
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112012043960975-pct00090
AcOH (1.902 ml) 중 3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.476 mmol) 및 나트륨 퍼보레이트 4수화물 (220 mg, 1.427 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척한 다음, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시키고, 역상 HPLC (선파이어 정제용 C18 OBD, 30x 150 mm, 10→50 % 물/CH3CN+0.1%TFA)로 처리하여 3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (28 mg, 10%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 78
3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00091
EtOAc (120 mL), MeOH (40 mL), 및 DMF (40 mL) 중 N-메틸-3-({6-(메틸옥시)-7-[(페닐메틸)옥시]-4-퀴나졸리닐}아미노)-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (4.2 g, 7.66 mmol)의 혼합물을 60% AcOH (0.4 mL)로 처리하고, Pd/C (400 mg)를 H2 (풍선) 하에 2 시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켜 3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 벤젠술폰아미드 (3.2 g, 91%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 79
3-(7-이소프로폭시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00092
DMF (5 mL) 중 3-{[7-히드록시-6-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (170 mg, 0.37 mmol)의 용액을 2-브로모프로판 (181 mg, 1.48 mmol) 및 K2CO3 (154 mg, 1.11 mmol)으로 처리하고, 60℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 3-(7-이소프로폭시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드 (80 mg, 43%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
다음의 화합물을 나타낸 알킬 할라이드를 사용하여 실시예 79에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00093
실시예 82 및 83
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) 및 3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
Figure 112012043960975-pct00094
3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 라세미 혼합물 (528 mg)을 키랄 SFC (키랄팩(Chiralpak) OJ-H, 15% MeOH 공용매)로 처리하여 3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (비지정된 거울상이성질체 1, 33mg) 및 3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (비지정된 거울상이성질체 2, 49 mg)를 수득하였다.
실시예 84
3-((6-아미노퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112012043960975-pct00095
MeOH (50 mL) 중 4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-((6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노)벤젠-술폰아미드 (715 mg, 1.78 mmol)의 혼합물을 10% Pd/C (189 mg, 0.178 mmol)로 처리하고, H2 (풍선) 하에 25℃에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 3-((6-아미노퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (433 mg, 59%)를 황색 고체로서 수득하였다.
다음의 화합물을 실시예 84에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00096
실시예 86
4-(디메틸아미노)-3-((6-(디메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 비스(트리플루오로아세테이트) 및
실시예 87
4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-((6-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure 112012043960975-pct00097
CH2Cl2 (3 mL) 중 3-((6-아미노퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠-술폰아미드 (129 mg, 0.346 mmol)의 혼합물을 AcOH (0.022 mL, 0.381 mmol) 및 37% 수성 포름알데히드 (0.028 mL, 0.381 mmol)로 처리하고, 25℃에서 교반하였다. 5 분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (110 mg, 0.520 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2/MeOH 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 역상 HPLC (10→40% MeCN/H2O/0.1% TFA, 선파이어 TM 정제용 C18 OBD TM 5 μm 30x150 mm 칼럼)로 처리하여 황색 고체로서의 4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-((6-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)벤젠-술폰아미드 (3 mg, 1.4%) 및 황색 고체로서의 4-(디메틸아미노)-3-((6-(디메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (3.6 mg, 1.6%)를 수득하였다.
다음의 화합물을 실시예 86 및 87에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure 112012043960975-pct00098
실시예 1 내지 88에 대한 분광분석 데이터:
Figure 112012043960975-pct00099
Figure 112012043960975-pct00100
Figure 112012043960975-pct00101
Figure 112012043960975-pct00102
Figure 112012043960975-pct00103
Figure 112012043960975-pct00104
Figure 112012043960975-pct00105
Figure 112012043960975-pct00106
Figure 112012043960975-pct00107
Figure 112012043960975-pct00108
Figure 112012043960975-pct00109
Figure 112012043960975-pct00110
Figure 112012043960975-pct00111
Figure 112012043960975-pct00112
Figure 112012043960975-pct00113
Figure 112012043960975-pct00114
Figure 112012043960975-pct00115
Figure 112012043960975-pct00116
Figure 112012043960975-pct00117
Figure 112012043960975-pct00118
Figure 112012043960975-pct00119
a LCMS 방법: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LC/MSD SL 또는 VL, 전기분무 양이온 [M+H+를 제공하는 ES+ve] 이용, 선파이어 C18 5.0 μm 칼럼 (3.0 mm x 50 mm, i.d.) 장착, 물 중 0.05% TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.05% TFA (용매 B)로 용리, 하기 용리 구배 이용: 2.5 분에 걸쳐 10% → 100% (용매 B), 100%에서 1.7 분 동안 유지, 유량 1.0 ml/분.
b LCMS 방법: 애질런트 1200 시리즈 LC/MSD VL, 전기분무 양이온 [M+H+를 제공하는 ES+ve] 이용, 심-팩(shim-pack) XR-ODS 2.2 μm 칼럼 (3.0 mm x 30 mm, 3.0 mm i.d.) 장착, 물 중 0.0375% TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.01875% TFA (용매 B)로 용리, 하기 용리 구배 이용: 0.9 분에 걸쳐 10→80% (용매 B), 80%에서 0.6 분 동안 유지, 유량 1.2 mL/분.
제약 조성물
실시예 A
정제를 통상적인 방법을 이용하여 제조하고, 하기와 같이 제제화하였다.
Figure 112012043960975-pct00120
실시예 B
캡슐을 통상적인 방법을 이용하여 제조하고, 하기와 같이 제제화하였다.
Figure 112012043960975-pct00121
생물학적 검정(들)
물질: His-MBP-TEV-전장 인간 TNNI3K (hTNNI3K)를 바큘로키나제(Baculokinase) 시스템에서 발현시키고, 아밀라제 친화도 칼럼에 이어서 슈퍼덱스(Superdex)200으로부터 정제하였다. 형광 리간드 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산을 사용하였다. 상기 형광 리간드의 제조는 2009년 8월 28일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/237,815에 개시되어 있으며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. MgCl2 (카탈로그 번호 M1028), 비스-트리스 (카탈로그 번호 B7535), DTT (카탈로그 번호 D9779) 및 Chaps (카탈로그 번호 C3023)를 비롯한 다른 완충제 성분은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다.
생물학적 검정 방법 I:
형광 편광 검정을 이용하여 hTNNI3K ATP 결합에 대한 화합물 억제의 용량 반응을 결정하였다. hTNNI3K ATP 결합 포켓에 대한 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산의 결합은 형광 편광의 증가를 유발하였고, 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산을 경쟁 화합물로 대체하자 형광 편광 감소를 일으켰다.
용액 1: 1M DTT 5μL 및 10% (w/v) Chaps 80 μL 및 10 μM 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산 원액 5 μL를 완충제 (20 mM 트리스, 15 mM MgCl2, pH 7.5) 9910 μL 중에 혼합함으로써, 5 nM 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산 용액 (용액 1) 십 (10) mL를 제조하였다. (원액: 100% DMSO 중 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산의 10 μM 용액).
53.8 μL의 2.6 μM hTNNI3K와 6946.2 μL 분취량의 용액 1 (상기 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산 용액)을 혼합하여 용액 2를 형성함으로써, hTNNI3K 및 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산의 혼합물 (용액 2) 7 mL를 제조하였다.
DMSO 중 억제제 오십 (50) nL (또는 DMSO 대조군)를 384-웰 저 부피 그라이너(Greiner) 흑색 플레이트로 스탬핑하고, 이어서 5 μL의 용액 1을 플레이트의 칼럼 18에, 그리고 5 μL의 용액 2를 칼럼 1-17 및 19-24에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 500 rpm으로 30 초 동안 회전시키고, 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 형광 편광을 애널리스트(Analyst) (ex/em: 485/530 nm, 디크로익(Dichroic): 505) 상에서 측정하였다. 용량 반응 실험을 위해, 정규화 데이터를 ABASE/XC50 및 pXC50 = (log((b-y)/(y-a)))/d - log(x) (식 중, x는 화합물 농도이고, y는 특정 화합물 농도에서의 활성 (%)이고, a는 최소 활성 (%)이고, b는 최대 활성 (%)이고, d는 힐(Hill) 기울기임)에 대입하였다.
pXC50을 최소 2회의 실험에 대해 평균내어, 평균값을 결정하였다. 상기 방법을 이용하여 결정시, 실시예 1-88의 화합물은 6.0 이상의 pXC50을 나타내었다. 실시예 1, 3, 4, 5, 10, 11, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 26, 28, 30, 36, 38, 39, 40, 42, 44, 45, 47, 50, 51, 53, 55, 58, 59, 60, 61, 64, 65, 67, 69, 70, 74, 75, 77, 80, 81, 84, 85, 86, 87 및 88의 화합물을 비롯한 본 발명의 바람직한 화합물은 대략 7.0 내지 대략 8.0의 pXC50을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 3의 화합물은 상기 방법에서 대략 7.1의 평균 pXC50으로 hTNNI3K를 억제하였다. 실시예 21, 25, 27, 31, 32, 35, 37, 46, 48, 49, 54, 56, 62, 66, 68, 71, 73, 76, 82 및 83의 화합물을 비롯한 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 대략 8.0 내지 대략 9.0의 pXC50을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 68의 화합물을 상기 방법에서 대략 8.4의 평균 pXC50으로 hTNNI3K를 억제하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016113559881-pct00122

    상기 식에서,
    R1은 (C1-C4)알킬이고;
    R2는 H 또는 할로겐이고;
    R3은 H, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)할로알콕시, (C1-C8)알킬티오-, (C1-C8)할로알킬티오-, (C1-C8)알킬술포닐, (C1-C8)할로알킬술포닐 또는 -N(Ra)(Rb)이고,
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 할로겐에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고,
    Rb는 (C1-C4)알킬이거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소인 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)할로알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
    R4는 H이고;
    R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실 또는 ORc이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 (C1-C8)알킬 또는 5-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬은 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 -N(Ra)(Rb)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되거나;
    또는 R6 및 R7은 함께 -O(C1-C2)알킬O-를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알킬티오-, (C1-C4)할로알킬티오-, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)할로알킬술포닐 또는 -N(Ra)(Rb)인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    각각의 Ra가 독립적으로 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이고;
    Rb가 -CH3이거나;
    또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 나타내고, 여기서 상기 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일이 F, -CH3 또는 -CF3에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되는 것인
    화합물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실 또는 ORc이고, 각각의 Rc가 독립적으로 (C1-C4)알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-4H-1,4-티아지닐 또는 1,4-디옥사닐이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환되거나;
    또는 R6 및 R7이 함께 -O(C1-C2)알킬O-를 나타내는 것인
    화합물 또는 염.
  5. 제1항에 있어서, R6이 H인 화합물 또는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R6 및 R7이 각각 ORc이고;
    각각의 Rc가 독립적으로 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된 (C1-C8)알킬인
    화합물 또는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)알킬이고;
    R2가 H 또는 할로겐이고;
    R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알킬티오-, (C1-C4)할로알킬티오-, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)할로알킬술포닐 또는 -N(Ra)(Rb)이고;
    각각의 Ra가 독립적으로 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 할로겐에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고,
    Rb가 (C1-C4)알킬이거나;
    또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소인 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리가 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)할로알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
    R4가 H이고;
    R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실 또는 ORc이고;
    각각의 Rc가 독립적으로 (C1-C4)알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-4H-1,4-티아지닐 또는 1,4-디옥사닐이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환되거나;
    또는 R6 및 R7이 함께 -O(C1-C2)알킬O-를 나타내는 것인
    화합물 또는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 (C1-C3 알킬)이고;
    R2가 H이고;
    R3이 H, 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오-, C1-C6 할로알킬티오- 또는 -N(Ra)(Rb)이고,
    각각의 Ra가 독립적으로 (C1-C4)알킬이고,
    Rb가 (C1-C4)알킬이거나;
    또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소인 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리가 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)할로알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
    R4가 H이고;
    R5가 H이고;
    R6 및 R7이 각각 ORc이고;
    각각의 Rc가 독립적으로 할로겐에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된 (C1-C4)알킬인
    화합물 또는 염.
  9. 3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[에틸(메틸)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
    4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-(4-퀴나졸리닐아미노)벤젠술폰아미드;
    3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-{[6-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4-일아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({7-[(3-클로로프로필)옥시]-4-퀴나졸리닐}아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[(6,7-비스{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[(6,7-비스{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
    3-[(6,7-비스{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-[(6,7-비스{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐]벤젠술폰아미드;
    3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐]벤젠술폰아미드;
    5-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(1-피페리디닐)벤젠술폰아미드;
    3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-N-메틸-4-(1-피페리디닐)벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[(6-클로로-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)티오]벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-(5-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-3-(7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드;
    5-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-2-플루오로-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
    3-{[6-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    4-(디메틸아미노)-3-(7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-[(1-메틸에틸)옥시]-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({7-[(3-클로로프로필)옥시]-4-퀴나졸리닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-{[5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[5-[(1-메틸에틸)옥시]-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    5-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    5-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-2-플루오로-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
    5-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]-3-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    5-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
    5-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
    2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-5-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    4-클로로-N-메틸-3-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(7-(메틸옥시)-5-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[7-(메틸옥시)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]-3-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-{[5,6,7-트리스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-{[5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[5-[(1-메틸에틸)옥시]-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-{[5-(에틸옥시)-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[5-[(1-메틸에틸)옥시]-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-{[6-아이오도-7-(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-{[6,7-비스(에틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-((7-니트로퀴나졸린-4-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-[(7-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(7-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(7-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-[(7-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}-4-퀴나졸리닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠술폰아미드;
    3-(7-이소프로폭시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드;
    3-(7-에톡시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드;
    3-[6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일아미노]-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-{[5,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-((6-아미노퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-((7-아미노퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-(디메틸아미노)-3-((6-(디메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-((6-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)벤젠술폰아미드; 및
    4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-((7-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는, 울혈성 심부전의 치료를 위한 제약 조성물.
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