JP5378532B2 - 複素環γ−セクレターゼモジュレーター - Google Patents

複素環γ−セクレターゼモジュレーター Download PDF

Info

Publication number
JP5378532B2
JP5378532B2 JP2011535094A JP2011535094A JP5378532B2 JP 5378532 B2 JP5378532 B2 JP 5378532B2 JP 2011535094 A JP2011535094 A JP 2011535094A JP 2011535094 A JP2011535094 A JP 2011535094A JP 5378532 B2 JP5378532 B2 JP 5378532B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
imidazol
benzyl
alkyl
benzonitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011535094A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012508211A (ja
Inventor
バウマン，カールハインツ
ゲッチ，エルヴィン
ヨリドン，ジネーゼ
リンベルク，アンニャ
リュッベルス，トーマス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2012508211A publication Critical patent/JP2012508211A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5378532B2 publication Critical patent/JP5378532B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、場合により１個又は２個のＲ’によって置換されている、５員又は６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｚは、Ｎ、Ｃ、Ｏ又はＳであり；
Ｖは、Ｎ、Ｃ（Ｒ”）、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、Ｎ、Ｃ（Ｒ”）、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ又はＣであるが、ただし、
Ｚ、Ｖ又はＷのうち１個だけが、Ｏ又はＳであってよく；
Ｒ”は、水素、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
Ｌは、結合、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性な酸付加塩の使用に関する。
Ｒ１がオキサゾール基であり、Ｌが結合であり、そしてＲ３がフェニルである、式（Ｉ）の幾つかの化合物は、Bioorg. Med. Lett. 12, 2002, 3125-3228に記載されているが、この化合物はＩＭＰＤＨ阻害薬である。
更には、式（Ｉ）からの既知化合物は、Ｈｅｔ基がアミノにより置換されており、そして連結基Ｌが−Ｃ（Ｏ）である更に別の化合物である。これらの化合物は、WO 2005/063022に記載されており、この化合物は、植物成長調節に有用である。WO 2002/057240は、腫瘍増殖に対するキナーゼ阻害薬として使用するための化合物を記載しているが、ここで、連結基Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。
今や式（Ｉ）の本化合物が、アミロイド−βのモジュレーターであることが見い出され、よってこれらは、脳内のβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群のような他の疾患の治療又は予防に有用であろう。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢期に見られる認知症の最大の原因である。病理学的には、ＡＤは、脳内の細胞外プラークにおけるアミロイドの沈着及び細胞内神経原線維変化を特徴とする。このアミロイド斑は、主として一連のタンパク質分解的切断工程によりβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）からなる。幾つかの形態のＡＰＰが同定されているが、最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは、全て選択的スプライシングにより単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２つのタンパク質分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、先ずＡＰＰの膜貫通ドメイン（ＴＭ）のすぐ外側の細胞外ドメインで切断することにより、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、そしてこのγ−セクレターゼは、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断することにより、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生する。γ−セクレターゼが介在する種々のタンパク質分解的切断によって、様々な鎖長のＡβペプチド、例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２が生じる。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向のため、病原性の高いアミロイドペプチドと見なされる。
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、幾つかのタンパク質よりなるタンパク質分解活性であり、その正確な組成は完全には理解されていない。しかし、プレセニリン類は、この活性の必須成分であり、ＴＭ内でその基質を切断し、かつ自体がポリトピックな膜タンパク質である、新しい群の非典型的なアスパルチルプロテアーゼを代表することができる。γ−セクレターゼの他の必須成分は、ニカストリン（nicastrin）並びにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物であろう。γ−セクレターゼの証明済みの基質は、ＡＰＰ及びNotch受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは、低基質特異性を示すため、ＡＰＰ及びNotchと関係のない更に別の膜タンパク質を切断しうる。
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生に不可欠である。このことは、遺伝学的手段、即ち、プレセニリン遺伝子の破壊と、低分子量阻害化合物との両方により証明されている。ＡＤのアミロイド仮説によれば、Ａβの産生及び沈着は、本疾患の第一原因であるため、γ−セクレターゼの選択的及び強力な阻害薬は、ＡＤの予防及び治療に有用であろうと考えられている。
代わりの処置様式は、Ａβ４２産生の選択的減少をもたらすγ−セクレターゼ活性の調節である。この結果、Ａβ３８、Ａβ３７などの、より短いＡβアイソホームが増加するであろうが、これにより凝集及びプラーク形成の可能性が減少し、よって神経毒性が低下する。γ−セクレターゼ活性の調節に及ぼすこの効果を示す化合物は、ある種の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連類似体を包含する（Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16）。
よって、本発明の化合物は、脳内のβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群のような他の疾患の治療又は予防に有用であろう。
多数の文献がγ−セクレターゼの調節に関する現在の知見を報告しており、例えば、以下の刊行物がある：
Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12
Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54
Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70
Beher et al, J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26
Lleo et al, Nature Med. 10 (2004) 1065-6
Kukar et al, Nature Med. 11 (2005) 545-50
Perretto et al, J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20
Clarke et al, J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89
Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223
Narlawar et al, J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91
式（Ｉ）の化合物について以下の定義が使用される：
本明細書において使用されるとき、下記式：
Figure 0005378532
で示される基は、下記式：
Figure 0005378532
で示される５員ヘテロアリール基を意味する。
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
本明細書において使用されるとき、「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上記で定義するとおりであり、そして酸素原子を介して結合している基を意味する。
本明細書において使用されるとき、「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などにより置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味する。
本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシにより置換されている低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシにより置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を持つ飽和アルキル環を意味する。
Ｒ１について定義される「場合により１個又は２個のＲ'''によって置換されている、５員又は６員ヘテロアリール基」という用語は、下記式：
Figure 0005378532
よりなる群から選択される。
Ｒ１について特に好ましい基は、下記式：
Figure 0005378532
で示される。
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
本発明の更に別の実施態様は、式（I-A）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
から選択される、場合により１個又は２個のＲ’によって置換されている、５員又は６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｚは、Ｎ、Ｃ、Ｏ又はＳであり；
Ｖは、Ｎ、Ｃ（Ｒ”）、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、Ｎ、Ｃ（Ｒ”）、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ又はＣであるが、ただし、
Ｚ、Ｖ又はＷのうち１個だけが、Ｏ又はＳであってよく；
Ｒ”は、水素、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される新規な化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩である。
以下の化合物は、式（I-A）に包含され、よって本発明の実施態様である：
・ 式（I-A1）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
で示され；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ”は、水素、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
・ 式（I-A11）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
で示され；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ”は、水素、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
・ 式（I-A2）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
で示され；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
・ 式（I-A3）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
で示され；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ”は、水素、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
・ 式（I-A4）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
で示され；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ”は、水素、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
・式（I-A5）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
で示され；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ”は、水素、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
・ 式（I-A6）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
で示され；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ”は、水素、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
・ 式（I-A7）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
で示され；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
・ 式（I-A8）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
で示され；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
・ 式（I-A9）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
で示され；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
・ 式（I-A10）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、下記式：
Figure 0005378532
で示され；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであるか、又はシクロアルキルであり；
Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
本発明の更に別の実施態様は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
Figure 0005378532
［式中、
Ｒ１は、場合により下記式：
Figure 0005378532
から選択される、１個又は２個のＲ’によって置換されている、５員又は６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｚは、Ｎ、Ｃ、Ｏ又はＳであり；
Ｖは、Ｎ、Ｃ（Ｒ”）、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、Ｎ、Ｃ（Ｒ”）、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ又はＣであるが、ただし、
Ｚ、Ｖ又はＷのうち１個だけが、Ｏ又はＳであってよく；
Ｒ”は、水素、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシ、シアノ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４若しくはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
Ｌは、結合、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＲ４）、−ＣＨ（ＮＲ４ ２）−、ＣＲ４ ２Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又は低級アルキルである）；
Ｒ３は、低級アルキル、アリール、５員若しくは６員ヘテロアリール基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（場合により１個以上のＲ'''によって置換されている）であり；
Ｒ'''は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｎ（Ｒ４）２、低級アルキル、低級アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノにより置換されている）であるか、又は低級アルコキシであるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、若しくはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性な酸付加塩の使用である。
本明細書において使用されるとき、下記式：
Figure 0005378532
で示される基は、下記式：
Figure 0005378532
で示される５員ヘテロアリール基を意味する。
本発明の目的は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用、式（I-A）の化合物及びその下位の群それ自体、その製造法並びに本発明の式（I-A）の化合物に基づく医薬である。
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる形態の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物である。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が下記式：
Figure 0005378532
で示され、そしてＲ’がメチルである、化合物である。
特に好ましいのは、Ｌが−Ｃ（Ｒ４）２−であり、Ｒ３が場合によりＲ'''によって置換されているフェニルである、この群からの化合物である。
このような化合物は、下記のものである：
５−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−（５−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
５−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
５−［５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
５−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
５−（３−ベンジル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミン
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
２−［５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−２−オール
［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン又は
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン。
更に別の好ましいものは、Ｌが結合であり、そしてＲ３が場合によりＲ'''によって置換されているフェニルである、上述の使用のためのこの群からの化合物、例えば、下記のものである：
５−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
５−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル又は
［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン。
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該分野で公知の方法により、例えば、後述の製造法により調製することができ、この製造法は、
ａ） 式（15）：
Figure 0005378532
で示される化合物を式（18）：
Figure 0005378532
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
Figure 0005378532
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、それ以外の基は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること；又は
ｂ） 式（２）：
Figure 0005378532
で示される化合物を式（53）：
Figure 0005378532
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
Figure 0005378532
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、それ以外の基は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含む。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成法は、以下のスキームに示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者に公知である。本製造法の以下の説明に使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書前記の意味を有する。
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキームに表示されるものに限定されないが、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、実施例に記載される方法により、又は当該分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
式（Ｉ）の化合物の調製のための出発物質として使用できる、一般式（２）のアニリンは、下記のスキームに記載されるように調製することができる。
室温又は高温（例えば、還流又はマイクロ波オーブンを用いて加圧下）で、中性条件下で又は塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下で、無溶媒で又は極性溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＳＯなど）中での、化合物Ｒ１Ｈ（４−メチル−イミダゾールなど）による置換ハロゲン化４−ニトロ−フェニル（４）（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の求核置換によって、ニトロ誘導体（３）が得られる（スキーム１を参照のこと）。あるいは、ニトロ誘導体（３）は、適切な前駆体（５）（ＰＣ＝−ＣＨＯ、−（ＣＯ）Ｒ’、−（ＣＯ）ＯＲ’又は−（ＣＳ）ＮＨ２、式中、Ｒ’＝低級アルキル）から、置換基Ｒ１の形成のための標準反応スキームを用いることにより調製することができる。ニトロ化合物（３）は、一般に知られている手順、例えば、溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチルなど）中で触媒（例えば、１０％パラジウム担持炭素など）の存在下での水素化を用いて、又は極性溶媒（例えば、酢酸又はテトラヒドロフランなど）中で金属（例えば、鉄など）若しくは金属塩（例えば、塩化スズなど）を用いることにより、アニリン（２）に還元することができる。あるいは、アニリン（２）は、一般に知られている手順、例えば、それぞれ、触媒条件（例えば、パラジウム（０）又は銅（II）触媒反応など）下での置換反応を用いてＮ保護アニリン誘導体（６）（ＰＧ＝保護基）に置換基Ｒ１を導入することにより、又はＮ保護アニリン誘導体（７）にＲ１基を形成することにより、そして続いて保護基を開裂することによって調製することができる。
Figure 0005378532
Ｒ１は、ヘタリール基であり、そしてＰＧは、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなＮ保護基であり、Ｘは、ハロゲン化物であり、ＰＣは、−ＣＨＯ、−（ＣＯ）Ｒ’又は−（ＣＯ）ＯＲ’、−（ＣＳ）ＮＨ２であり、Ｒ’は、低級アルキルである。
オキサジアゾール誘導体（2a）（スキーム２を参照のこと）のような複素環アニリンは、対応するエステル（5a）から、アシル化ヒドラジドへの変換と、これに続くオキサジアゾール（3a）への環化により調製することができる。ＴｏｓＭＩＣ（トシルメチルイソシアニド）でのアルデヒド（5b）の処理により、オキサゾール（3b）が得られる。ケトン（5c）は、二酢酸ヨードベンゼン、トリフルオロメタンスルホン酸及びニトリルでの処理により、置換オキサゾール（3c）に変換することができる。チアジアゾール（3d）は、チオアミド（5d）からＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール及びヒドロキシル−アミン−Ｏ−スルホン酸の存在下で調製することができる。ピリミジン（3e）は、例えば、４−ニトロ−アセトフェノン誘導体（5e）をオルトエステル誘導体（例えば、Bredereck試薬など）と反応させ、続いてアミジン誘導体（Ｒ’Ｃ（Ｎ）ＮＨ２）と縮合させることにより、ピリミジン環を構築することによって調製することができ、ニトロ誘導体（3e）が得られる。ニトロ誘導体（３）の還元によりそれぞれのアニリン（２）が得られる。
Figure 0005378532
Ｒ’は、低級アルキルである。
ピリジン（2f）又はピリミジン誘導体（2g）（スキーム３を参照のこと）のような複素環アニリンは、それぞれ対応するアニリンボロン酸若しくはエステルとのそれぞれ対応するハロゲン化ピリジン若しくはピリミジンのSuzukiカップリングにより、あるいは４−ハロ−ニトロ−ベンゼン誘導体との対応する複素環ボロン酸若しくはエステル（例えば、ピナコールエステルなど）のSuzukiカップリングとこれに続くアニリンへの還元により、又は直接４−ハロ−アニリンとのSuzukiカップリングにより調製することができる。出発物質として使用されるアリールボロン酸及びエステルは、市販されているか、又はパラジウム触媒の存在下のビス（ピナコラート）ジボロンでの対応する臭化アリールの処理のような、有機合成分野の当業者に知られている方法により、容易に調製されるかのいずれかである。
Figure 0005378532
Ｘは、ハロゲン化物（例えば、臭素又はヨウ素など）であり、Ｒ’は、低級アルキル又は水素である。
ピラゾール誘導体（2h）（スキーム４を参照のこと）のような複素環アニリンは、パラジウム（II）触媒作用下で、加熱下の極性又は非極性媒体中の塩基の存在下でのハロゲン化ヘテロアリール（例えば、１−メチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールなど）とのそれぞれ４−ニトロ−フェニル−ボロン酸又はエステル（例えば、２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランなど）のSuzukiカップリングにより、調製することができる。
Figure 0005378532
Ｘは、ハロゲン化物（例えば、臭素又はヨウ素など）であり、Ｒ’は、低級アルキルである。
チアゾール誘導体（2i）（スキーム５を参照のこと）のような複素環アニリンは、加熱（例えば、加熱還流又はマイクロ波オーブンで）下の極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）中の塩基（例えば、酢酸カリウムなど）の存在下でのアルキル置換チアゾール（14）とのパラジウム（０）（例えば、パラジウムテトラキスホスフィンなど）触媒Heck反応により、対応するハロゲン化物（４）から調製することができる。
Figure 0005378532
Ｘは、ハロゲン化物（例えば、臭素又はヨウ素など）であり、Ｒ’は、低級アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の調製の出発物質として使用することができる、一般式（15）（Ｘは、好ましくはＢｒ又はＣｌ、更に好ましくはＢｒに相当する）のハロゲン化物は、以下のスキームに記述されるように調製することができる。
適切な置換基Ｒ１及びＲ２を持つアミン（２）は、適切なハロゲン化物源の存在下でジアゾ化反応に付すことができ、これによって所望のハロゲン化物（15）（スキーム６を参照のこと）が得られる。臭化物（Ｘ＝Ｂｒ）の調製に適切な試薬は、例えば、アセトニトリル中の亜硝酸ｔ−ブチル又は亜硝酸イソアミル及び臭化銅（II）である。あるいは、臭化ナトリウム、臭化銅又は硫酸銅の存在下のＨＢｒ水溶液中の亜硝酸ナトリウムを使用することができる。同様に塩化物（15）（Ｘ＝Ｃｌ）は、対応する塩化物源（塩化銅、ＨＣｌなど）を利用することにより得ることができる。
Figure 0005378532
Ｘは、ハロゲン化物であり、ＰＣは、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−（ＣＯ）Ｒ’又は−（ＣＳ）ＮＨ２（式中、Ｒ’＝低級アルキル）である。
あるいは、ハロゲン化物（15）は、適切な前駆体（16）（ＰＣ＝−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−（ＣＯ）Ｒ’又は−（ＣＳ）ＮＨ２、式中、Ｒ’＝低級アルキル）から、置換基Ｒ１の形成のための標準的な反応スキームを適用することにより調製することができる（スキーム７を参照のこと）。
アニリン（16a）は、例えば、逐次のホルミル化（無水酢酸及びギ酸による）及びアルキル化（ＤＭＦ中の塩基、例えば、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下のクロロアセトンによる）により、イミダゾール（15a）に変換することができる（例えば、EP 1950211 A1, Exp 1.3-1.5に記載されるように）。次に中間体（17）の閉環は、酢酸アンモニウム及び酢酸又はキシレン中の酢酸と共に加熱することにより達成できる。ケトン（16b）は、例えば、WO 2006/40192 A1, Exp. 46に記載されるように、二酢酸ヨードベンゼン、トリフルオロメタンスルホン酸及びニトリルでの処理によって置換オキサゾール（15b）に変換することができる。ＴｏｓＭＩＣ（トシルメチルイソシアニド）でのアルデヒド（16c）の処理によって、オキサゾール（15c）が得られる。チアジアゾール（15d）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール及びヒドロキシル−アミン−Ｏ−スルホン酸の存在下で、チオアミド（16d）から調製することができる。ピリミジン（15e）は、例えば、アセトフェノン誘導体（16e）をオルトエステル誘導体（例えば、Brederick試薬など）と反応させ、続いてアミジン誘導体（Ｒ’Ｃ（Ｎ）ＮＨ２）と縮合させてピリミジン環を構築することにより調製することができ、ピリミジン（15e）が得られる。
出発物質（16）は、市販されているか、又は有機合成分野の当業者に知られている方法により容易に調製されるかのいずれかである。
Figure 0005378532
Ｒ２＝ＣＮのとき、本発明に有用な臭化物（15f）（Ｘ＝Ｂｒ、スキーム８を参照のこと）を製造する代替法は、室温又は高温（例えば、還流又はマイクロ波オーブンを用いて加圧下）で、中性条件下で又は塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下で、無溶媒で又は極性溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＳＯなど）中での、化合物Ｒ１Ｈ（４−メチル−イミダゾールなど、US 2006/0004013, Exp. 9を参照のこと）による５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリルの求核置換によるものである。
Figure 0005378532
式（Ｉ）の化合物の調製の出発物質として使用することができる、下記一般式：
Figure 0005378532
で示されるアミンは、以下のスキームに記載されるように調製することができる。
式（18a）又は（19）（スキーム９を参照のこと）の複素環は、例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムでの（20）又は（21）の脱プロトン化と、これに続くＱ−Ｌ−Ｒ３でのアルキル化により調製することができる。Ｑは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート）を表す。ニトロ化合物（19）は、一般に知られている手順、例えば、パラジウム担持炭素のような触媒の存在下での接触水素化を用いて、又はＨＣｌ中の塩化スズでの金属還元により、又はパラジウム担持炭素の存在下でのヒドラジンを用いることにより、アミン（18a）に還元することができる。
Figure 0005378532
Ｖ、Ｗ、Ｚは、Ｃ又はＮを表し、Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−を表し、ｎは、１、２又は３であり、そしてＱは、脱離基を表す。
出発物質（20）、（21）は、市販されているか、又は有機合成分野の当業者に知られている方法により容易に調製されるかのいずれかである。（20）の例は、特に限定されないが、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン及び１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンである。（21）の例は、特に限定されないが、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール及び４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである。
アミノトリアゾール（18b）（スキーム１０を参照のこと）は、例えば、M. Ruccia et al. J. Het. Chem. 1971, 8, 137-139に従って、ホルムイミド酸エチルエステルから、アニリン（22）と共に加熱することによって調製することができるが、これによりオキサジアゾールの転位が起こり、アミノトリアゾール（23）が得られる。次にベンゾイル基の酸性開裂により（18b）が得られる。
あるいはアミノトリアゾール（18b）は、３−アミノ−［１，２，４］トリアゾールから、例えば、WO 2007/120333, Exp.7又はWO 2005/044785, Exp.139に記載されるように、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−ピロリジンのような適切な溶媒中のヨウ化銅（Ｉ）と共に、リン酸カリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で適切なハロゲン化物Ｘ−Ｒ３（24）と共に加熱することにより調製することができる。
Figure 0005378532
Ｌは、結合を表し、Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｘは、ハロゲン（好ましくはＢｒ、Ｉ）を表す。
アミノピラゾール（18c）（スキーム１１を参照のこと）は、市販されているか、又は例えば、適切なヒドラジン（25）から、エタノール中のナトリウムエトキシドのような塩基の存在下でのアクリロニトリルによる環化と、これに続く例えば、ジクロロメタン中の二酸化マンガンでの又はジオキサン中のジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）でのジヒドロピラゾール（26）の酸化（例えば、WO 2007/54480 A1, Exp. 3A 及びBに記載されるとおり）により調製することができるかのいずれかである。ヒドラジン（25）は、市販されているか、又は適切なアニリンのジアゾ化と、これに続く、例えば、亜硫酸ナトリウムによるジアゾニウム化合物のアリールヒドラジンへの還元のような、有機合成分野の当業者に知られている方法により容易に調製されるかのいずれかである。
Figure 0005378532
Ｌは、結合を表し、Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールを表す。
アミノピラゾール（18d）（スキーム１２を参照のこと）は、市販されているか、又は例えば、US 2004/34008, Exp. 1.1に記載されるように、例えば、塩化メチレン中の酢酸銅（II）及びピリジンの存在下でのピラゾールとの適切なボロン酸（又はボロン酸エステル）（27）のカップリングにより調製することができるかのいずれかである。ピラゾール（28）は次に、例えば、硝酸及び無水酢酸により又は硝酸及び硫酸によりニトロ化することができる。一般に知られている手順、例えば、パラジウム担持炭素のような触媒の存在下での接触水素化を用いて、又は例えば、ＨＣｌ中の塩化スズでの金属還元により、ニトロ基を還元してアミノピラゾール（18d）が得られる。
Figure 0005378532
Ｌは、結合を表し、Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールを表す。
下記一般式：
Figure 0005378532
で示されるアミン（18）もまた、以下のスキームに記載されるように中心環の構築により調製することができる：
５−置換２−アミノオキサゾール（18e）（スキーム１３を参照のこと）は、例えば、アルデヒド（29）から、例えば、ジクロロメタン中の臭素による、又はアセトニトリル中の三臭化テトラブチルアンモニウムによる、α−臭素化によって調製することができる。次にα−ブロモアルデヒド（30）は、ＤＭＦ又はエタノールのような適切な溶媒中で加熱することにより尿素と縮合させることができる。
Figure 0005378532
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−を表し、そしてｎは、１、２又は３である。
３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（18k）（スキーム１４を参照のこと）は、例えば、M.J. Dimsdale, J. Het. Chem. 1981, 18, 37-41に従って調製することができる。酸塩化物（40）及びシアナミドからアシルシアナミド（41）を調製し、次にピリジンの存在下でヒドロキシルアミンにより閉環して、オキサジアゾール（18k）にする。
Figure 0005378532
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−又は結合を表す。
５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（18m）（スキーム１５を参照のこと）は、例えば、ヒドロキシアミジン（43）が得られるヒドロキシルアミンによるニトリル（42）の処理によって得ることができる。（43）をトリクロロ酢酸及び無水トリクロロ酢酸で処理することにより、閉環生成物（44）が得られる。アンモニアと共に加熱することにより、最終的にアミノオキサゾール（18m）が得られる。
Figure 0005378532
５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール（18o）（スキーム１６を参照のこと）は、例えば、適切なアミジン（49）から調製することができるが、このアミジンは、市販されているか、又は有機合成分野の当業者に知られている方法、例えば、トルエン中の塩化アンモニウム及びトリメチルアルミニウムでの適切なニトリル（42）の処理により容易に調製されるかのいずれかである。アミジン（49）は、ペルクロロメチルメルカプタン及び水酸化ナトリウムで環化することによりクロロチアジアゾール（50）を得ることができるが、これは例えば、エタノール又はイソプロパノール中のアンモニアによりアミンに変換することができる。あるいは、チアジアゾール（18o）は、適切なアミド（51）から調製することができるが、このアミドは、例えば、EP 1201661 A1, ref.exp. 24に記載されるように、硫酸ジメチル、塩化アンモニウム及び次亜塩素酸ナトリウムで処理することによりクロロアミジン（52）に変換することができる。次にチオシアン酸カリウムにより環化して、アミノチアジアゾール（18o）が得られる。
Figure 0005378532
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−又は結合を表す。
一般式（15）（Ｘは、好ましくはＢｒ又はＣｌ、更に好ましくはＢｒに相当する）のハロゲン化物、及び一般式（18）のアミンは、カップリングさせることにより、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる（スキーム１７を参照のこと）。この反応は、例えば、金属（例えば、Ｃｕ又はＰｄ）の存在下で達成できる。ハロゲン化アリールとのヘテロアリールアミンのカップリング方法は、例えば、J.P. Schulte et al. Synlett 2007, 2331-6に報告されているが、ここではナトリウムフェノラート、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス（Xantphos）を試薬として、そしてジオキサンを溶媒として使用している。
Figure 0005378532
あるいは、一般式（２）のアニリン及び一般式（53）のハロゲン化物は、カップリングさせることにより、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる（スキーム１８を参照のこと）。この反応は、例えば、一般に知られている手順、例えば、触媒条件（例えば、パラジウム（０）又は銅（II）触媒作用）下又は加熱条件下又は塩基性条件下の置換反応を用いて達成できる。
Figure 0005378532
一般式（Ｉ）の化合物はまた、アニリン（２）から出発してヘテロアリール部分の構築を含めて調製することができる（スキーム１９を参照のこと）。
Figure 0005378532
このようなヘテロアリール合成方法及び有用な中間体の調製方法の例は、以下のスキームに記述される。
中間体（54）〜（58）の合成（スキーム２０を参照のこと）は、一般に知られている手順を用いて達成できる。フェニルシアナミド（54）は、例えば、臭化シアンとの適切なアニリン（２）の反応により調製することができる。イソチオシアナート（55）は、例えば、適切なアニリン（２）から、例えば、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール又はチオホスゲンとの反応により調製することができる。尿素（56）は、例えば、シアン酸ナトリウム又はカリウムとの適切なアニリン（２）の反応により調製することができる。チオ尿素（57）は、例えば、チオシアン酸ナトリウム又はアンモニウムとの適切なアニリン（２）の反応により、又はイソチオシアン酸ベンゾイルとの適切なアニリン（２）の反応と、これに続く例えば、炭酸カリウム水溶液でのベンゾイル基の塩基性加水分解により調製することができる。グアニジン（58）は、例えば、１，３−ジ−ｂｏｃ−２−メチルイソチオ尿素との適切なアニリン（２）の反応と、これに続く例えば、トリフルオロ酢酸でのｂｏｃ基の開裂により調製することができる。
Figure 0005378532
オキサゾール（I-A6）（Ｌ＝−（ＣＲ４ ２）ｎ−、スキーム２１を参照のこと）は、例えば、適切な溶媒中で加熱することによる、適切なα−ブロモアルデヒド（30）との尿素（56）の縮合によって調製することができる。
Figure 0005378532
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−を表す。
オキサゾール（I-A6）（Ｌ＝結合、スキーム２２を参照のこと）は、例えば、α−アジドカルボニル化合物（59）から、X. Ouyang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1191-6に記載されるように、ホスフィンが介在するイソチオシアナート（55）との環化（例えば、ジオキサン中のトリフェニルホスフィンと共に加熱することによる）により調製することができる。アジド化合物（59）は、例えば、アセトン中のアジ化ナトリウムでの臭化物（33）の変換により得ることができる。臭化物（33）（式中、Ｌ＝結合）は、適切なカルボニル化合物（31）のα−臭素化により調製することができるが、方法の要約については、例えば、“Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations” R.C. Larock, VCH Publishersを参照のこと。
Figure 0005378532
Ｌは、結合を表す。
オキサゾール（I-A6）（スキーム２３を参照のこと）の合成は、例えば、ＤＭＦ又はエタノールのような溶媒中で加熱することによる、適切な尿素（56）との適切なα−ブロモカルボニル化合物（33）（合成についてはスキーム２２の説明を参照のこと）の縮合により達成できる。本反応はまた、M. Kidwai et al. Chemical Papers 2000, 54(4), 231-4に記載されるように、マイクロ波照射下でジクロロメタン中の酸化アルミニウムの存在下でも実施することができる（Ｌ＝結合について）。
Figure 0005378532
Ｌは、結合を表す。
オキサジアゾール（I-A8）（Ｌ＝結合、スキーム２４を参照のこと）は、例えば、適切なイソチオシアン酸アシル（64）及びアニリン（２）から調製することができる（例えば、T.G.M. Dhar et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3125-8により記載されるように）。イソチオシアン酸アシル（64）は、例えば、対応する酸から、例えば、塩化オキサリルでのその酸塩化物への変換と、例えば、チオシアン酸ナトリウムとの反応により得ることができる。チオ尿素（65）は、ＭｅＩ及びＮａＯＨによりメチル化することができ、対応するＳ−メチルイソチオカルバモイル中間体が得られ、これをヒドロキシルアミンで処理することにより環化して、オキサジアゾール（I-A14）が得られる。
Figure 0005378532
Ｌは、結合を表す。
オキサジアゾール（I-A9）（スキーム２５を参照のこと）は、例えば、I. Kumita et al. Nippon Noyaku Gakkaishi 2001, 26(1), 60-66に記載されるように、例えば、２−トリクロロメチルオキサゾール（44）とのアニリン（２）の反応（例えば、エタノール中で加熱又はＤＭＳＯ中のＤＢＵで）により調製することができる。化合物（44）（式中、Ｌ＝−（ＣＲ４ ２）ｎ−又は結合）は、例えば、ヒドロキシアミジン（43）から、スキーム２０に記載されるように、又はJ.W. Tilley et al. Helv. Chim. Acta 1980, 63, 832-840により記載されるように、ヒドロキシグアニジン（Ｌ＝ＮＲ４）からＴＨＦ中の無水トリクロロ酢酸での処理により調製することができる。
Figure 0005378532
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−又は結合を表す。
チアジアゾール（I-A7）（スキーム２６を参照のこと）は、例えば、Y.-J. Wu et al. Tet. Lett. 2008, 49, 2869-71により記載されるように、ＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミンの存在下での適切なアミジン（49）（Ｌ＝−（ＣＲ４ ２）ｎ−又は結合）とのイソチオシアナート（55）の反応により調製することができ、チオ尿素（70）が得られる。これらは、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）での処理により環化して、チアジアゾール（I-A7）が得られる。
Figure 0005378532
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−又は結合を表す。
オキサジアゾール（I-A10）（スキーム２７を参照のこと）は、例えば、溶媒としてのメタノール中のＨｇＯの存在下、加熱下での化合物（71）でのイソチオシアナート（55）の環化により調製することができる。ヒドラジド（71）（式中、Ｌ＝−（ＣＲ４ ２）ｎ−又は結合）は、対応する酸のその酸塩化物への変換と、ヒドラジンとの反応、又はＣＤＩ若しくはＥＤＣのようなカップリング剤の存在下でのヒドラジンとの対応する酸のカップリング、又はＨＢＴＵのようなカップリング剤の存在下でのカルバジン酸tert−ブチルとの対応する酸のカップリングと、これに続く、例えば、ＴＦＡによるtert−ブチルオキシカルボニル基の開裂のような、有機合成分野の当業者に知られている方法により容易に調製することができる。又は、対応するイソシアナートＯＣＮ−Ｒ３からはセミカルバジド（７１）が得られる。
Figure 0005378532
Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−又は結合を表す。
エステル（75）の合成は、以下のスキームに記述される。
２−アミノ−４−オキサゾールカルボン酸（84）（スキーム２８を参照のこと）は、市販されている。これをエステル化することができ、生成物（85）は、パラジウム（０）触媒作用下で適切なハロゲン化アリール（15）（例えば、臭化アリール）とカップリングすることにより、エステル（75e）を得ることができる。あるいは、２−クロロ−オキサゾール誘導体（86）（WO 2007/131953）は、塩基性条件下で（例えば、水素化ナトリウムによる）アニリン（２）とカップリングさせることができる。
化合物（75f）は、対応する尿素（56）から、ブロモピルビン酸エチルとの縮合により調製してもよい（WO 2007/141538）。
Figure 0005378532
アミノオキサジアゾール（88）（Prabhakar et al. Tetrahedron 1992, 48, 6335；Ｈ２Ｎ（ＮＯＨ）ＣＣＯ２Ｅｔとのシアン化臭素の反応により調製）は、上記と同じ方法でハロゲン化物（15）とカップリングさせることにより、エステル（75m）を得ることができる（スキーム２９を参照のこと）。
オキサジアゾール（75k）は、対応するアニリン（２）から、シアン化臭素とのカップリングによるシアナミドの形成、ヒドロキシルアミンとの反応、及びこれに続くシュウ酸エチルを用いたヒドロキシグアニジン（89）の環化、又は段階的に塩化オキサリルのモノメチルエステルとの反応と加熱下の塩基の存在下での縮合により調製することができる（WO 2008/064474）。
Figure 0005378532
トシル誘導体（90）（Bioorganic & Medicinal Chemistry (2003), 11(24), 5529-5537）は、加熱条件下又はパラジウム（０）触媒作用下のいずれかで求核試薬（アニリン（２））と反応させることができ、チアジアゾール（75n）が得られる（スキーム３０を参照のこと）。アミノチアジアゾール（93）は、アミジン（92）から調製することができ（EP 7470）、次に臭化アリール（15）とパラジウム（０）触媒作用下で反応させることにより、チアジアゾール（75o）が得られる。あるいは、アミノ誘導体（93）（EP 7470）から又はアミジン（92）（WO 2001/090095）からジアゾ化により調製されたクロロ−チアジアゾール（91）は、加熱下及び／又はパラジウム（０）触媒条件下でアニリン（２）と反応させることにより、生成物（75o）を得ることができる。
Figure 0005378532
オキサジアゾール（75p）は、ヒドラゾン（95）から、臭素による酸化的環化によって調製することができる（Werber, G. et. al J. Heterocycl.Chem., (1977) 14, 1385）。
Figure 0005378532
一般式（Ｉ）のある種の化合物は、対応するメチル又はエチルエステル（75）から調製することができる（スキーム３２を参照のこと）。エステル（75）は、加水分解（例えば、水及びエタノール中の水酸化カリウムによる）によりそのカルボン酸（76）に、及びその酸塩化物（77）（例えば、塩化チオニルによる）に変換することができる。エステルは、例えば、（75）からエステル交換により、又は（76）から適切なアルコールＲ３−ＯＨによるエステル形成により、調製することができる。式（Ｉ）のアミド（式中、Ｌ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ）は、カルボン酸（76）から、適切なアミンＲ３−ＮＨ２とのカップリング（例えば、ＣＤＩ又はＥＤＣのようなカップリング剤の存在下で）のような標準手順により、又は適切なアミンＲ３−ＮＨ２との酸塩化物（77）の反応から、調製することができる。式（Ｉ）のアルコール（ただしＬ＝結合であり、そしてＲ３は、ヒドロキシにより置換されている低級アルキルである）は、エステル（75）から、例えば、水素化アルミニウムリチウム（Ｒ４＝Ｈ）との、又は例えば、グリニャール試薬との反応により調製することができる。
Figure 0005378532
Ｈｅｔは、下記式：
Figure 0005378532
で示される。
本化合物は、本明細書に後述の試験により調査した。
γ−セクレターゼ試験法の説明
細胞γ−セクレターゼ試験法
ヒトＡＰＰを過剰発現するヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ ＦＣＳ、０．２mg/lハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地に入れて３０，０００細胞/ウェル/２００μlで９６ウェルプレートに蒔き、そして試験化合物を加える前に３７℃、５％ ＣＯ２で２時間インキュベートした。
試験用化合物は、１００％ Ｍｅ２ＳＯに溶解して、１０mMストックソリューションを得た。典型的にはこれらの溶液１２μlを更にＩＭＤＭ培地（w/o ＦＣＳ）１０００μlで希釈した。その後の１：１希釈によって、１０点の用量反応曲線を得た。各希釈液１００μlを９６ウェルプレート中の細胞に加えた。ビヒクルのみ及び基準化合物を用いた適切な対照をこの試験法で用いた。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％とした。
３７℃、５％ ＣＯ２で２２時間インキュベーション後、Ａβ４２の検出のために上清５０μlを丸底９６ウェルポリプロピレンプレートに移した。アッセイ緩衝液（５０mMトリス／Ｃｌ、ｐＨ７．４、６０mM ＮａＣｌ、０．５％ ＢＳＡ、１％ツイーン２０）５０μlをウェルに加え、続いて検出抗体（アッセイ緩衝液中ルテニル化ＢＡＰ１５、０．０６２５μg/ml）１００μlを加えた。アッセイプレートを加える前に捕捉抗体（ビオチン化６Ｅ１０抗体、１μg/ml）及びストレプトアビジンコーティング電磁ビーズ（Dynal M-280、０．１２５mg/ml）のプレミックス５０μlを室温で１時間プレインキュベートした。アッセイプレートは、室温で３時間シェイカー上でインキュベートして、最後にBioveris M8 Analyserで製造業者の取扱説明書（Bioveris）に従って読みとった。
化合物の毒性は、比色試験法（CellTiter 96TM AQアッセイ、Promega）により、製造業者の取扱説明書に従って化合物処理細胞の細胞生存試験でモニターした。簡単に述べると、Ａβ４２の検出用の細胞培養上清５０μlを取り出した後、１×ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液２０μlを細胞に加えて、３７℃、５％ ＣＯ２で３０分間インキュベートした。次に光学密度を４９０nmで記録した。
Ａβ４２分泌の阻害のＩＣ５０値は、XLfit 4.0ソフトウェア（IDBS）を用いて非線形回帰フィット解析法により算出した。
好ましい化合物は、ＩＣ５０＜１．０（μM）を示す。下記リストには、Ａβ４２分泌の阻害に対するデータを記載している：
Figure 0005378532
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、活性物質の性質に応じて、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有益な物質も更に含有することができる。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有益な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
本発明によると、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩は、アルツハイマー病のようなＡβ４分泌の阻害に基づく疾患の抑制又は予防に有用である。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然それぞれの具体的な症例における個々の要求に適応される。経口投与の場合、成人用の用量を一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩を対応する量で変えることができる。１日用量は、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ １５００ ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
参考例１
［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） ５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
本化合物を、ＵＳ２００６／０００４０１３に記載のように、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル及び４−メチルイミダゾールから調製した。
ｂ） ［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
ジオキサン５ml中の５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（５０mg、０．１９mmol）、１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４５mg、０．４０mmol）、ナトリウムフェノキシド（６６mg、０．５７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（３mg、０．００３mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン＝キサントホス（７mg、０．０１２mmol）の混合物を、アルゴン下、８０℃に２時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール ９：１ ｖ／ｖを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色を帯びた固体（６mg、１１％）として得た。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：２９２．３（１００）［（Ｍ−Ｈ）−］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (dxd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
参考例２
５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を、黄色を帯びた固体（収率＝３６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２９３．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (dxd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
実施例３
５−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
ナトリウム金属（４６０mg、２０mmol）をメタノール３０mlに溶解し、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（１．６８２ｇ、２０mmol）を加えた。得られた清澄な溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固して、ナトリウム塩をＤＭＦ４５mlに懸濁した。ＤＭＦ５ml中の４−クロロベンジルクロリド（３．２２１ｇ、２０mmol）の溶液を、前に得た激しく撹拌した懸濁液にゆっくりと加えた。室温で３時間後、濁った溶液を得て、これを２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、油性残留物をジクロロメタン１００mlで処理した。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮し、褐色を帯びた油状物を得、これを放置して凝固させた。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール ９８：２ ｖ／ｖを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、不十分な分離の二つの位置異性体を得た。しかし、標記化合物の純粋な画分（２１５mg、５％）を、ジエチルエーテルで粉砕した後、無色の固体として得ることができた。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０９．０及び２１１．０（１００及び４３）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.11 (s ブロード, 2H).
ｂ） ５−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝４９％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９０．２及び３９２．０（１００及び４８）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.07 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (dxd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.35-7.20 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
実施例４
５−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミン（Journal of the American Chemical Society 76, 923 (1954)）から調製した。標記化合物を、黄色を帯びた固体（収率＝２９％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５７．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.05-7.95 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
参考例５
５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−シクロプロピルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
実施例３ａ）と同様にして、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール及びメタンスルホン酸シクロプロピルメチルエステル（Journal of the American Chemical Society 128, 3118 (2006)）から調製した。標記化合物を、褐色を帯びた固体（収率＝２５％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１３８．１（１００）［Ｍ＋］。
ｂ） ５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を、黄色を帯びた泡状物（収率＝４５％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２０．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.98 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.45-0.35 (m, 2H).
参考例６
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝３６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２８０．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.86 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
実施例７
５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
実施例３ａ）と同様にして、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール及び３−クロロベンジルクロリドから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝９％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１１．０及び２０９．０（４３及び１００）［Ｍ＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.12 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (dxd, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.13 (s, 2H).
ｂ） ５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を、黄色を帯びた固体（収率＝６４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９０．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.35 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
実施例８
５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
実施例３ａ）と同様にして、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール及び４−メトキシベンジルクロリドから調製した。標記化合物を無色の固体として得た、ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を無色の油状物（収率＝３４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.09 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.08 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.31 (d, 3H).
実施例９
５−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
実施例３ａ）と同様にして、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール及び２−クロロベンジルクロリドから調製した。標記化合物を無色の油状物（収率＝１１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０９．０及び２１１．０（１００及び４４）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.11 (s, 1H), 7.47 (dxd, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.19 (dxd, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.23 (s, 2H).
ｂ） ５−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝１１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９０．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): (ppm) = 9.96 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (dxd, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.31 (dxd, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
実施例１０
５−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） ４−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル
３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（８８３mg、１０．５mmol）を、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（２０ml）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％、４３６mg、１０mmol）を室温で少量ずつ加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にα−ブロモトルニトリル（１．９６ｇ、１０mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル及び水で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０〜９０：１０；１００ｇのシリカゲルカラムで３５分間、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体６５０mg（収率：３２．６％）を得た。
ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２００．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ５−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び４−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−ベンゾニトリルから調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（収率＝３６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８１．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.94 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 4H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
実施例１１
５−（５−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び５−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミン（Zeitschrift fur Chemie 14, 94 (1974)）から調製した。標記化合物を明黄色の固体（収率＝４１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５７．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.89 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 5H), 7.22-7.04 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
実施例１２
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を黄色の固体（収率＝７４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.66-7.63 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 7H), 7.23 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
実施例１３
５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（Gazzetta Chimica Italiana 29, 105 (1899)と同様にして調製した）から調製した。標記化合物を、僅かに褐色を帯びた固体（収率＝２４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７４．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.99 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.91 (dxd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.22 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
実施例１４
５−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（Gazzetta Chimica Italiana 29, 105 (1899)と同様にして調製した）から調製した。標記化合物を、僅かに褐色を帯びた固体（収率＝５４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２４．２及び４２６．０（１００及び７６）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 10.00 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.95-7.75 (m, 2H), 7.18 (d; 1H), 7.52 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
実施例１５
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
実施例３ａ）と同様にして、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール及び（１−ブロモエチル）ベンゼンから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝１０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８９．２．０（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.11 (s, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 5.41 (qa, 1H), 5.23 (s, 2H), 1.72 (d, 3H).
ｂ） ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を、黄色を帯びた固体（収率＝４８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７０．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.66 (qa, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.83 (d, 3H).
実施例１６
５−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
実施例１０ａ）と同様にして、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール及び４−フルオロベンジルブロミドから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝３４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ５−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物（収率＝７５％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７３．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ (ppm) = 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
実施例１７
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
実施例３ａ）と同様にして、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール及び３，４，５−トリフルオロベンジルブロミドから調製した。標記化合物の純粋な画分を無色の固体（収率＝４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２９．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.11 (s, 1H), 7.23 (t ブロード, 2H), 5.32 (s ブロード, 2H), 5.12 (s, 2H).
ｂ） ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び４−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−ベンゾニトリルから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝３０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１０．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.94 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
実施例１８
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
本化合物を５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミン(Journal of Organic Chemistry 28, 1812 (1963)) 及びアニリンから、Ruccia et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 8, 137 (1971)に記載の転位を経由して、調製した。標記化合物を、僅かに褐色を帯びた固体として収率８７％で単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１６１．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を、褐色を帯びた固体（収率＝６４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４０．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 10.19 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98 (dxd, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).
実施例１９
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
実施例１８ａ）と同様にして、５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミン及び２−アミノベンゾトリフルオリドから調製した。標記化合物を、褐色を帯びた固体として収率９４％で得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２９．２（６４）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 5.57 (s, 2H).
ｂ） ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を、褐色を帯びた固体（収率＝７７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１０．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 10.15 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.00-7.75 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.17 (s, 3H).
実施例２０
５−［５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミン（M.J. Dimsdale, J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 37-41）から調製した。標記化合物を白色の固体（収率＝１７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２５．１及び４２６．９（１００及び８４）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.87-7.86 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.42-7.24 (m, 4H), 7.00 (bs, 1H), 6.94 (bs, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
実施例２１
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
脱水ＤＭＦ（５ml）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２８３mg、２．５mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（１２０mg、２．７５mmol）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、再び０℃に冷却し、その後ベンジルブロミド（３００μｌ、２．５mmol）を加えて、室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、生成物を、ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の油状物（４８４mg、９５％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２６．３（１００）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
ｂ） １−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３３mg、０．１６２mmol）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を暗褐色の油状物（２７．４mg、９７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７４．２３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンから調製した。標記化合物を黄色の油状物（収率＝４０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60-7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 3H), 5.37 (bs, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.29 (m, 3H).
実施例２２
５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
実施例３ａ）と同様にして、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール及びベンジルブロミドから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝１４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７５．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 5.11 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 8.10 (s, 1H).
ｂ） ５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を白色の固体（収率＝２５％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５６．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
実施例２３
５−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
実施例１８ａ）と同様にして、５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミン及び４−クロロアニリンから調製した。標記化合物を、褐色を帯びた固体（収率＝５４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９５．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.00 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.20 (s ブロード, 2H).
ｂ） ５−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝１８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７６．２（１００）及び３７８．２（３５）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 10.20 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (dxd, 1H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 2.18 (s, 3H).
実施例２４
５−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（ＡＲＴ−ＣＨＥＭ）から調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝６７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２４．１（１００）及び４２６．０（８１）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.95 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (dxd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
実施例２５
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を白色の固体（収率＝５１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.06-8.05 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.67-7.50 (m, 6H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.31 (m, 3H).
実施例２６
５−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を白色の固体（収率＝５０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７０．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.08-8.07 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 5H), 7.02 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
実施例２７
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
実施例１０ａ）と同様にして、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール及び３，４，５−トリフルオロベンジルブロミドから調製した。標記化合物を褐色の油状物（収率＝３１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２８．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を白色の固体（収率＝５６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.71-7.70 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 6.01-6.00 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.31 (m, 3H).
実施例２８
５−（３−ベンジル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） ３−ベンジル−５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール
ジクロロメタン（１０ml）中の２−フェニル−アセトアミジン塩酸塩（１．０７８ｇ、６mmol）の懸濁液に、ペルクロロメチルメルカプタン（０．６１ml、５mmol）を、シリンジを介して加えた。混合物を氷メタノール浴中で−１０℃に冷却し、水（３ml）中の水酸化ナトリウム（１．２ｇ、３０mmol）の溶液を、温度を−８℃以下に保持しながら滴下した。滴下が完了した後、混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を橙色の液体（０．７７９ｇ、６２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１１．０（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ３−ベンジル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミン
アンモニア（ＭｅＯＨ中２Ｎ、２ml）中の３−ベンジル−５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール（１０５mg、０．５mmol）の混合物を圧力管中で５０℃にて５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで希釈し、白色の固体（塩化アンモニウム）を濾別し、濾液を濃縮し、次にジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の液体（４０mg、４１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９２．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ５−（３−ベンジル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び３−ベンジル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミンから調製した。標記化合物を白色の固体（収率＝２１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７３．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.47 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.42-7.23 (m, 6H), 7.04 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.32 (m, 3H).
実施例２９
５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
実施例１０ａ）と同様にして、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール及び３−クロロベンジルブロミドから調製した。標記化合物を褐色の油状物（収率＝１１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０８．０（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を明黄色の固体（収率＝５６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８９．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67-7.66 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.23 (bs, 1H), 5.99-5.98 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.30 (m, 3H).
実施例３０
５−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
実施例１０ａ）と同様にして、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール及び２，４−ジクロロベンジルブロミドから調製した。標記化合物を明黄色の固体（収率＝５２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２４２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ５−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を明黄色の固体（収率＝７２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２３．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.72-7.71 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.25 (bs, 1H), 5.98-5.97 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.30 (m, 3H).
実施例３１
［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005378532
ａ） １−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＳＯ（０．８６ml）中の２−クロロ−５−ニトロアニソール（１８７mg、１mmol）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３３５mg、４mmol）、及び水酸化カリウム（９９mg、１．５mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。２０℃に冷却した後、反応物を氷水に注いだ。沈殿物が生じ、懸濁液を１５分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得た。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（１９：１ ｖ／ｖ）を溶離剤として用いるシリカゲルで精製して、標記化合物（１０６mg、４５％）を淡黄色の固体として得た。あるいは、生成物をジエチルエーテルを用いて粗物質から結晶化することもできる。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３４．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.97 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
ｂ） ３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン
エタノール（１１０ml）に溶解した１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．５２ｇ、１０．８mmol）を、水素雰囲気下、１０％ パラジウム担持炭（０．２５ｇ）の存在下で２０℃にて３．５時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（１９：１ ｖ／ｖ）を溶離剤として用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む画分をジエチルエーテルに懸濁し、１５分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物（１．７２ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０４．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.48 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
ｃ） １，３−ビス−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア
エタノール５ml中の３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（０．５ｇ、２．４６mmol）の懸濁液を、トリエチルアミン（０．３７ml、２．４６mmol）及び二硫化炭素（１．８７ｇ、２４．６mmol）で処理した。混合物を氷浴で冷却し、エタノール１ml中の二炭酸ジ−tert−ブチル（０．５３ｇ、２．４４mmol）の溶液をゆっくりと加え、続いて４−ジメチルアミンピリジン５mgを加えた。約２時間後、ガスの発生が停止し、反応混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、標記化合物を、褐色を帯びた固体（０．４１８ｇ、３８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４９．１（４５）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） ［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
メタノール５ml中の酸化水銀（ＩＩ）（９７mg、０．４５mmol）の溶液を、１，３−ビス−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア（２００mg、０．４５mmol）及び４−クロロ−ベンゾヒドラジド（７６mg、０．４５mmol）で処理した。得られた混合物を３時間還流し、濃縮して、酢酸エチルで粉砕した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標記化合物を、褐色を帯びた固体（１４mg、８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８２．３（１００）及び３８４．１（３７）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.87 (s ブロード, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.70 (d, 1H); 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (dxd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
実施例３２
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
実施例１８ａ）と同様にして、５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミン及び２−クロロアニリンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体（収率＝６１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９５．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.22 (s, 1H), 7.65-7.35 (m, 4H), 4.22 (s ブロード, 2H).
ｂ） ５−［１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝２７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７４．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.61 (s ブロード, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.92 (dxd, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
実施例３３
（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005378532
実施例３１ｄ）と同様にして、１，３−ビス−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア及びフェニル酢酸ヒドラジド（収率＝７％）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６２．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.25 (s ブロード, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.99 (dxd, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
実施例３４
３−｛３−［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
Figure 0005378532
ａ） ３−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
実施例３ａ）と同様にして、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール及びメチル−３−（ブロモメチル）ベンゾアートから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３３．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.02 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (s ブロード, 2H), 3.92 (s, 3H).
ｂ） ３−｛３−［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び３−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝４０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１４．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10-8.00 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (dxd, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
実施例３５
５−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ｝−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ＴＨＦ４ml中の３−｛３−［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（６５mg、０．１６mmol）の懸濁液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中のメチルマグネシウムクロリドの３Ｍ溶液０．３２ml（０．９８mmol）で処理した。反応混合物をゆっくりと温め、室温で２時間撹拌した。加水分解し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物を得て、これを、ジエチルエーテルで粉砕することにより精製して、標記化合物を無色の固体（３５mg；収率＝５４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１４．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.08 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
実施例３６
５−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
ａ） １−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
実施例１０ａ）と同様にして、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール及び２，４−ジクロロベンジルブロミドから調製した。標記化合物を明黄色の固体（収率＝２９％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０８．０（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ５−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を明黄色の固体（収率＝２８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８９．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.68-7.67 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.39-7.17 (m, 7H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.20 (bs, 1H), 5.98-5.97 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.30 (m, 3H).
参考例３７
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005378532
ａ） ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア
ＴＨＦ（３０ml）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（５００mg、２．４６mmol）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（０．３６６ml、２．５８３mmol）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（５０ml）に溶解した。水（２３ml）中の炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．３８mmol）の溶液を室温で滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水（１０ml）を加え、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥させた。ジエチルエーテルで粉砕した後、標記化合物を明黄色の固体（４９０mg、７６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２６３．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（３ml）中の［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア（１３１mg、０．５０mmol）及びブロモピルビン酸エチル（７４μｌ、０．５０mmol）の懸濁液を、６０℃で１８時間撹拌した。固体を濾別し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、次に真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体（１３０mg、７２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５９．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR ((CD3)2CO, 300 MHz): δ (ppm) = 10.85 (s, 1H), 9.29 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (m, 3H), 1.30 (t, 3H).
参考例３８
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005378532
脱水ＴＨＦ（２ml）中の２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２０mg、０．０５６mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、９３μｌ、０．２７９mmol）を０℃で加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で注意深くクエンチした。水相をジエチルエーテルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明褐色の油状物（１４．４mg、７５％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４５．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (bs, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.7 (bs, 1H), 2.30 (m, 3H), 1.61 (s, 6H).
実施例３９
５−［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005378532
ａ） ５−ニトロ−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル１５ml中のメチル−３−ニトロ−１−Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（ＡＲＴ−ＣＨＥＭ）（６００mg、３．５mmol）、３，４，５−トリフルオロメチルベンジルブロミド（７８９mg、３．５mmol）及び炭酸セシウム（１．３７ｇ、４．２mmol）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を無色の固体（６９８mg、収率＝６３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３３．１（１００）［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.43 (s, 1H), 7.04 (t, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
ｂ） ５−アミノ−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール１２ml中の５−ニトロ−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６４９mg、２．１mmol）の懸濁液に、１０％パラジウム担持炭１００mgを加え、混合物を室温及び常圧で１．５時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、標記化合物を無色の固体（４７mg、収率＝８０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２８６．０（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.87 (t, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
ｃ） ５−［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１ｂ）と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル及び５−アミノ−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝１５％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６７．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.42 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.63 (dxd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (t, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
実施例４０
５−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005378532
実施例３５と同様にして、５−［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル及びメチルマグネシウムクロリドから調製した。標記化合物を、黄色を帯びたガム状物（収率＝２７％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６７．２（１００）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (t, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
実施例４１
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
Figure 0005378532
ａ） ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２１０mg、０．５８６mmol）、ＫＯＨ（水中３Ｍ、１１７２ ｌ、３．５２mmol）及びエタノール（３ml）の混合物を、９０℃に１２時間加熱し、次に０℃に冷却した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）をｐＨ７まで加えた。溶媒を蒸発させ、トルエンを残留物に加え、再度蒸発させて、標記化合物を明褐色の固体（４５０mg（純度４３％）、１００％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３１．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
ジクロロメタン（２ml）中の２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（６１．５mg、純度４３％、０．０８０mmol）の懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４．５mg、０．１２８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９．６mg、０．１２８mmol）、トリエチルアミン（３０．０mg、０．２９６mmol）及びジクロロメタン（１ml）中の４−フルオロベンジルアミン（１２mg、０．０９６mmol）の溶液を加えた。室温で１２時間後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４．５mg、０．１２８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９．６mg、０．１２８mmol）、トリエチルアミン（３０．０mg、０．２９６mmol）及びジクロロメタン（１ml）中の４−フルオロベンジルアミン（１２mg、０．０９６mmol）の溶液を再度加えた。室温で１２時間後、反応混合物を、そのままジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（２３．０mg、６６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３８．２（１４）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.19 (m, 6H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 4.57 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (m, 3H).
実施例４２
１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミン
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、４−（４−ブロモ−フェニル）−ピリジン（Journal of Medicinal Chemistry, 42, 3572-3587 (1999)）及び実施例７ａ）からの１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を僅かに黄色の固体（収率＝３９％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６２．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.53 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65-7.60 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 5.36 (s, 2H).
実施例４３
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005378532
ジオキサン（２ml）中の１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００９０７６３５２、実施例１；５０mg、０．１９mmol）、１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４５mg、０．４０mmol）、ナトリウムフェノキシド（３５mg、０．５７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（３mg、０．００３mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン＝キサントホス（７mg、０．０１２mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波で１３０℃に１５分間加熱した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、生成物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の固体（収率＝４２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７８．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.57-7.56 (m, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 4H), 6.82 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.99-5.98 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.29-2.28 (m, 3H).
実施例４４
（５−ベンジル−オキサゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005378532
ａ） ２−ブロモ−３−フェニル−プロピオンアルデヒド
ジクロロメタン中の３−フェニルプロピオンアルデヒド（１３．４ｇ、純度９０％、０．０９mol）の溶液に、臭素（１３．７ｇ、０．０８５mol）を０℃でゆっくりと加えた。室温で１２時間後、溶媒を蒸発させ、粗標記化合物（２６．０ｇ（純度約６０％）、８１％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.46 (s, 1H), 7.37-7.20 (m), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H).
ｂ） ５−ベンジル−オキサゾール−２−イルアミン
エタノール（３００ml）中の２−ブロモ−３−フェニル−プロピオンアルデヒド（２６．０ｇ、純度６０％、０．０７３２mol）の溶液に、尿素（１４．６６ｇ、０．２４４mol）を加え、反応混合物を９０℃に１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）及び水で洗浄した。有機相を塩酸水溶液（２N）で３回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でｐＨ１０に調整し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色の固体（１．７８ｇ、１４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.34-7.22 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 4.60 (bs, 2H), 3.85 (s, 2H).
ｃ） （５−ベンジル−オキサゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例４３と同様にして、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び５−ベンジル−オキサゾール−２−イルアミンから調製した。標記化合物を黄色の固体（収率＝２２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３６１．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60-7.59 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.29-2.28 (m, 3H).
実施例４５
［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005378532
実施例４３と同様にして、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を黄色の液体（収率＝４１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９４．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.57-7.56 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.99-5.98 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.29-2.28 (m, 3H).
実施例４６
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005378532
ａ） １−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
実施例１０ａ）と同様にして、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン及び４−フルオロベンジルブロミドから調製した。標記化合物を白色の固体（収率＝１４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０６．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例４３と同様にして、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を明黄色の油状物（収率＝４１％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.57-7.56 (m, 1H), 7.16-6.98 (m, 6H), 6.82 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.29-2.28 (m, 3H), 2.22 (s, 3H).
実施例４７
［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００９０７６３５２）及び実施例７ａ）からの１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を僅かに黄色の固体（収率＝１３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.43 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (dxd, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
実施例４８
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００９０７６３５２）及び実施例３９ｂ）からの５−アミノ−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体（収率＝３４％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７２．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (dxd, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
実施例４９
［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００９０７６３５２）及び１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（Synthesis 1976, 274）から調製した。標記化合物を、褐色を帯びた固体（収率＝１３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２９．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (dxd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (dxd, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
実施例５０
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００９０７６３５２）及び実施例１７ａ）からの１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を無色の泡状物（収率＝４９％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (t ブロード, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
実施例５１
２−［５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−２−オール
Figure 0005378532
実施例３５と同様にして、５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４８）及びメチルマグネシウムクロリドから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝４８％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７２．２（１００）。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 8.71 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (t ブロード, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (dxd, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.50-5.45 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
実施例５２
［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 0005378532
実施例１ｂ）と同様にして、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００９０７６３５２）及び実施例３ａ）からの１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を無色の固体（収率＝４２％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９５．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 9.41 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (dxd, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
実施例５３
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
Figure 0005378532
実施例４３と同様にして、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を明黄色の固体（収率＝６０％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７５．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.77 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
実施例５４
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
Figure 0005378532
実施例４３と同様にして、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を明黄色の固体（収率＝６３％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.89 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.30-2.29 (m, 3H).
実施例５５
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
Figure 0005378532
実施例４３と同様にして、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンから調製した。標記化合物を白色の固体（収率＝６６％）として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７５．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.79 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 5.43 (q, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (d, 3H).

Claims (18)

  1. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
    Figure 0005378532
    ［式中、
    Ｒ１は、下記式：
    Figure 0005378532
    で示される基であり；
    Ｒ’は、Ｃ １−７ アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
    下記式：
    Figure 0005378532
    で示される基は、下記式：
    Figure 0005378532
    から選択される、５員ヘテロアリール基であり；
    Ｒ”は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    Ｌは、結合、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又はＣ １−７ アルキルである）；
    Ｒ３は、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ １−７ アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    ｎは、１、２又は３である］で示される化合物（ただし、基：
    Figure 0005378532
    が、基：
    Figure 0005378532
    であるとき、Ｌは、−（ＣＲ ４ ２ ） ｎ −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ −又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＣＨ ２ −である）又は薬学的に活性な酸付加塩の使用。
  2. 化合物が、下記：
    ５−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−（５−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
    ５−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
    ５−［５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
    ５−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
    ５−（３−ベンジル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
    ５−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    １−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミン
    ［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    ［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    ［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    ［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    ５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
    ２−［５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−２−オール
    ［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
    ５−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル
    ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
    ５−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル又は
    ［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉ）に包含される、式（I-A1）：
    Figure 0005378532
    ［式中、
    Ｒ１は、下記式：
    Figure 0005378532
    で示され；
    Ｒ’は、Ｃ １−７ アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｒ”は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又はＣ １−７ アルキルである）；
    Ｒ３は、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ １−７ アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  4. 請求項１に記載の式（Ｉ）に包含される、式（I-A2）：
    Figure 0005378532
    ［式中、
    Ｒ１は、下記式：
    Figure 0005378532
    で示され；
    Ｒ’は、Ｃ １−７ アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又はＣ １−７ アルキルである）；
    Ｒ３は、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ １−７ アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）に包含される、式（I-A3）：
    Figure 0005378532
    ［式中、
    Ｒ１は、下記式：
    Figure 0005378532
    で示され；
    Ｒ’は、Ｃ １−７ アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｒ”は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又はＣ １−７ アルキルである）；
    Ｒ３は、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ １−７ アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  6. 請求項１に記載の式（Ｉ）に包含される、式（I-A4）：
    Figure 0005378532
    ［式中、
    Ｒ１は、下記式：
    Figure 0005378532
    で示され；
    Ｒ’は、Ｃ １−７ アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｒ”は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又はＣ １−７ アルキルである）；
    Ｒ３は、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ １−７ アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  7. 請求項１に記載の式（Ｉ）に包含される、式（I-A6）：
    Figure 0005378532
    ［式中、
    Ｒ１は、下記式：
    Figure 0005378532
    で示され；
    Ｒ’は、Ｃ １−７ アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｒ”は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又はＣ １−７ アルキルである）；
    Ｒ３は、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ １−７ アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  8. 請求項１に記載の式（Ｉ）に包含される、式（I-A7）：
    Figure 0005378532
    ［式中、
    Ｒ１は、下記式：
    Figure 0005378532
    で示され；
    Ｒ’は、Ｃ １−７ アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又はＣ １−７ アルキルである）；
    Ｒ３は、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ １−７ アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  9. 請求項１に記載の式（Ｉ）に包含される、式（I-A8）：
    Figure 0005378532
    ［式中、
    Ｒ１は、下記式：
    Figure 0005378532
    で示され；
    Ｒ’は、Ｃ １−７ アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又はＣ １−７ アルキルである）；
    Ｒ３は、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ １−７ アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  10. 請求項１に記載の式（Ｉ）に包含される、式（I-A9）：
    Figure 0005378532
    ［式中、
    Ｒ１は、下記式：
    Figure 0005378532
    で示され；
    Ｒ’は、Ｃ １−７ アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又はＣ １−７ アルキルである）；
    Ｒ３は、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ １−７ アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  11. 請求項１に記載の式（Ｉ）に包含される、式（I-A10）：
    Figure 0005378532
    ［式中、
    Ｒ１は、下記式：
    Figure 0005378532
    で示され；
    Ｒ’は、Ｃ １−７ アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｌは、−（ＣＲ４ ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２−であり（Ｒ４は、同一であるか又は異なっていてよく、水素又はＣ １−７ アルキルである）；
    Ｒ３は、場合により１個以上のＲ'''によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ'''は、ハロゲン、シアノ、Ｃ １−７ アルキル、Ｃ １−７ アルキル（ハロゲン又はヒドロキシにより置換されている）であるか、又はＣ １−７ アルコキシであるか、又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４であり；
    ｎは、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  12. Ｒ’が、メチルであり、Ｌが、−Ｃ（Ｒ４）２−であり、そしてＲ３が、場合によりＲ'''によって置換されているフェニルである、請求項３に記載の式（I-A1）で示される化合物。
  13. 化合物が、下記：
    ５−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−（５−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
    ５−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
    ５−［５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
    ５−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
    ５−（３−ベンジル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    ５−［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
    ５−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
    １−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミン
    ［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    ［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    ［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    ［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    ５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
    ２−［５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−２−オール
    ［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン又は
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
    である、請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 請求項３〜１３に記載の化合物の製造方法であって、
    ａ） 式（15）：
    Figure 0005378532
    で示される化合物を式（18）：
    Figure 0005378532
    で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
    Figure 0005378532
    ［式中、Ｘは、ハロゲンであり、それ以外の基は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
    必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
    を含む方法。
  15. 請求項３〜１３に記載の化合物の製造方法であって、
    ａ） 式（２）：
    Figure 0005378532
    で示される化合物を式（53）：
    Figure 0005378532
    で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
    Figure 0005378532
    ［式中、Ｘは、ハロゲンであり、それ以外の基は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
    必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
    を含む方法。
  16. 請求項３〜１３のいずれか１項に記載の１種以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
  17. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置のための、請求項１６に記載の医薬。
  18. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用医薬の製造のための、請求項３〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
JP2011535094A 2008-11-10 2009-11-03 複素環γ−セクレターゼモジュレーター Expired - Fee Related JP5378532B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08168719 2008-11-10
EP08168719.6 2008-11-10
PCT/EP2009/064497 WO2010052199A1 (en) 2008-11-10 2009-11-03 Heterocyclic gamma secretase modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012508211A JP2012508211A (ja) 2012-04-05
JP5378532B2 true JP5378532B2 (ja) 2013-12-25

Family

ID=41728178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011535094A Expired - Fee Related JP5378532B2 (ja) 2008-11-10 2009-11-03 複素環γ−セクレターゼモジュレーター

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8288403B2 (ja)
EP (1) EP2355817A1 (ja)
JP (1) JP5378532B2 (ja)
KR (1) KR101293421B1 (ja)
CN (1) CN102209537A (ja)
AR (1) AR074304A1 (ja)
AU (1) AU2009312856A1 (ja)
BR (1) BRPI0921348A2 (ja)
CA (1) CA2743196A1 (ja)
IL (1) IL212497A0 (ja)
MX (1) MX2011004954A (ja)
TW (1) TW201021795A (ja)
WO (1) WO2010052199A1 (ja)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2748862A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted bicyclic heterocyclic compounds as gamma secretase modulators
ES2431619T3 (es) 2009-05-07 2013-11-27 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indazol y aza-indazol sustituidos como moduladores de gamma-secretasa
AP2011006034A0 (en) 2009-07-15 2011-12-31 Janssen Pharmaceuticals Inc Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators.
KR20130028048A (ko) * 2010-01-15 2013-03-18 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 감마 세크레타제 조절제로서의 신규 치환된 트리아졸 유도체
EP2688874B1 (en) 2011-03-24 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3,5-substituted 3-piperazine- or 3-piperidine-1,2,4-triazole derivatives as gamma secretase modulators for the treatment of alzheimer's disease
JP5767393B2 (ja) 2011-03-31 2015-08-19 ファイザー・インク 新規二環式ピリジノン
EP2731948B1 (en) 2011-07-15 2015-09-09 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted indole derivatives as gamma secretase modulators
WO2013171712A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3, 4 - dihydro - 2h - pyrido [1, 2 -a] pyrazine - 1, 6 - dione derivatives useful for the treatment of (inter alia) alzheimer's disease
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
CN104918938B (zh) 2012-12-20 2017-08-15 詹森药业有限公司 新颖的作为γ分泌酶调节剂的三环3，4‑二氢‑2H‑吡啶并[1，2‑a]吡嗪‑1，6‑二酮衍生物
JP6283691B2 (ja) 2013-01-17 2018-02-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． γセクレターゼ調節剤としての新規な置換ピリド−ピペラジノン誘導体
DK3004080T3 (da) 2013-06-04 2019-01-02 Acturum Real Estate Ab Triazolforbindelser og deres anvendelse som gamma-sekretase-modulatorer
CN105308037B (zh) 2013-06-04 2017-09-19 阿克图拉姆生命科学股份公司 ***化合物及其作为γ分泌酶调节剂的用途
EP3004079B1 (en) 2013-06-04 2018-01-17 Acturum Real Estate AB Pyrimidine compounds and their use as gamma secretase modulators
JP6532646B2 (ja) * 2013-12-06 2019-06-19 ロレアル パウダー状化粧用組成物
US10562897B2 (en) 2014-01-16 2020-02-18 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators
BR112017015693A2 (pt) 2015-02-03 2018-03-20 Pfizer ciclopropabenzofuranil piridopirazinadionas
KR101719419B1 (ko) * 2015-08-05 2017-03-23 건국대학교 산학협력단 베타 아밀로이드의 올리고화 및 섬유화 저해능과 함께 신경세포 보호능력을 갖는 신규 알츠하이머병 치료제
CN107922437B (zh) * 2015-09-09 2021-12-10 豪夫迈·罗氏有限公司 桥连哌啶衍生物
WO2018106646A1 (en) * 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
US11346848B2 (en) 2017-01-12 2022-05-31 Vib Vzw Γ-secretase stabilizing compound screening assay

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0233461B2 (en) 1986-01-13 2002-05-29 American Cyanamid Company 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5702946A (en) 1994-03-03 1997-12-30 Genentech, Inc. Anti-IL-8 monoclonal antibodies for treatment of inflammatory disorders
HUP9903671A3 (en) 1995-12-14 2001-11-28 Merck & Co Inc Antagonists of gonadotropin releasing hormone, pharmaceutical compositions and process for producing them
AU768751B2 (en) 1998-06-18 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
AU764479B2 (en) 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
US6596747B2 (en) 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
SE9803773D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Pharma Prod Compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
KR20020012310A (ko) 1999-07-15 2002-02-15 다께우찌 마사야쓰 복소 방향환 화합물
AU2457201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US20030176454A1 (en) 2000-05-15 2003-09-18 Akira Yamada N-coating heterocyclic compounds
NZ526624A (en) * 2000-12-22 2005-07-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
WO2003002561A1 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
WO2003040141A1 (en) 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
FR2833948B1 (fr) 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
WO2003066099A1 (fr) 2002-02-05 2003-08-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazine
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
AU2003251739A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
NZ541651A (en) 2003-02-03 2009-01-31 Cv Therapeutics Inc Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
ATE396731T1 (de) 2003-03-25 2008-06-15 Vertex Pharma Thiazole zur verwendung als inhibitoren von protein-kinasen
CN1787822A (zh) * 2003-05-14 2006-06-14 托里派因斯疗法公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
WO2004110350A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2005003103A2 (en) 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
ATE506953T1 (de) 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
JP2007508260A (ja) 2003-10-09 2007-04-05 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規なテトラヒドロピリジン誘導体
EP1682494A4 (en) 2003-10-30 2006-11-08 Merck & Co Inc ARALKYLAMINES AS MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
EP1699292A1 (en) * 2003-12-24 2006-09-13 Bayer CropScience GmbH Plant growth regulation
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
JP4101852B2 (ja) 2004-05-26 2008-06-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物
AR051391A1 (es) 2004-10-15 2007-01-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de pirrolidina antagonista del receptor h3; composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurologicas y un procedimiento para su elaboracion.
CN101098698A (zh) 2004-12-01 2008-01-02 德福根有限公司 与离子通道尤其是Kv家族离子通道相互作用的5-羧酰胺基取代的噻唑衍生物
US20060241038A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for Abeta related disorders
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007051333A1 (en) 2005-11-02 2007-05-10 Oncalis Ag Triazine beta-secretase inhibitors
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
US20090270623A1 (en) 2005-11-18 2009-10-29 Naoyuki Shimomura Process for production of cinnamide derivative
WO2007058304A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
TWI386207B (zh) 2005-11-24 2013-02-21 Eisai R&D Man Co Ltd 味啉類型之肉桂醯胺化合物
US20070117839A1 (en) 2005-11-24 2007-05-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
WO2007120333A2 (en) 2005-12-16 2007-10-25 Genentech, Inc. Tetracyclic kinase inhibitors
WO2007076161A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Myriad Genetics, Inc Compounds with therapeutic activity
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
EP1992618B1 (en) 2006-03-09 2012-01-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic cinnamide derivative
EP1874781B9 (de) 2006-04-19 2010-09-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
ATE480525T1 (de) 2006-05-12 2010-09-15 Ab Science Neues verfahren zur synthese von 2- aminooxazolverbindungen
CA2651396A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea type cinnamide derivative
US20090203697A1 (en) 2006-05-19 2009-08-13 Teiji Kimura Heterocyclic type cinnamide derivative
JP2009184924A (ja) 2006-05-31 2009-08-20 Eisai R & D Management Co Ltd 生物学的試薬用化合物
WO2008006103A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Wyeth Nogo receptor functional motifs, peptide mimetics, and mutated functional motifs related thereto, and methods of using the same
US7737141B2 (en) 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
ES2357992T3 (es) 2006-12-01 2011-05-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 3-heteroaril(amino o amido)-1-(bifenil o feniltiazolil)carbonilpiperidina como inhibidores del receptor de orexina.
AU2008214372A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic agents
JP2010518083A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピペリジン誘導体
AU2008215948A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
MX2009012163A (es) 2007-05-11 2009-12-01 Hoffmann La Roche Hetarilanilinas como moduladores para beta-amiloide.
US8242150B2 (en) 2007-06-13 2012-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treating alzheimer'S disease and related conditions
US8530480B2 (en) 2007-09-04 2013-09-10 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
MX2010002674A (es) 2007-09-06 2010-03-25 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
MX2010006379A (es) 2007-12-11 2010-09-07 Schering Corp Moduladores de la secretasa gamma.
KR101204213B1 (ko) 2007-12-21 2012-11-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 오렉신 수용체 길항제로서의 헤테로아릴 유도체
BRPI0906799A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Hoffmann La Roche Moduladores para amiloide beta
CA2713716A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
PE20110545A1 (es) 2008-06-20 2011-08-18 Genentech Inc Compuestos de triazolopiridina como inhibidores de jak
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基***并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
RU2515976C2 (ru) 2009-02-26 2014-05-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Азотсодержащие конденсированные гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов продукции бета-амилоида

Also Published As

Publication number Publication date
US8288403B2 (en) 2012-10-16
MX2011004954A (es) 2011-05-30
AR074304A1 (es) 2011-01-05
AU2009312856A1 (en) 2010-05-14
BRPI0921348A2 (pt) 2019-09-24
JP2012508211A (ja) 2012-04-05
KR20110083731A (ko) 2011-07-20
IL212497A0 (en) 2011-06-30
CA2743196A1 (en) 2010-05-14
WO2010052199A1 (en) 2010-05-14
TW201021795A (en) 2010-06-16
US20100120874A1 (en) 2010-05-13
KR101293421B1 (ko) 2013-08-05
EP2355817A1 (en) 2011-08-17
CN102209537A (zh) 2011-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5378532B2 (ja) 複素環γ−セクレターゼモジュレーター
CA2483159C (en) Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
US7790761B2 (en) Blockade of voltage dependent sodium channels
JP4630662B2 (ja) Ｉ．Ａ．慢性関節リウマチの治療においてｐ３８キナーゼ阻害剤として使用される縮合ヘテロアリール誘導体
KR101214665B1 (ko) 트리아졸 유도체 또는 그의 염
JP5328816B2 (ja) アミロイドβの調節薬
JP3465215B2 (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する複素環化合物
JP5180099B2 (ja) 置換イミダゾール誘導体、組成物ならびにｐｔｐアーゼ阻害剤としての使用方法
JP4043953B2 (ja) ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストＩとしてのジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン誘導体
AU2004232981A1 (en) Indazole derivatives as JNK inhibitors
SG182506A1 (en) Novel substituted triazole derivatives as gamma secretase modulators
CZ20033003A3 (cs) Dihydrobenzo [b][�Ź@]diazepin@onové deriváty jako MGLUR@ antagonisty II
MX2013001363A (es) N- ((6-amino-piridin-3-il)-metil) -heteroaril-carboxamidas como inhibidoras de calicreina de plasma.
CA2260263A1 (en) Novel thiophene derivative and pharmaceutical composition thereof
JP2022521895A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
WO2024017897A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivatives as selective histone deacetylase 6 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20130514

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130808

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130910

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130925

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees