JP2005527529A

JP2005527529A - ２，４−ジアミノピリミジン誘導体

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Publication number: JP2005527529A
Application number: JP2003576410A
Authority: JP
Inventors: ロルフ・ベンテリ; ゲルハルト・ツェンケ; ナイジェル・グレアム・クック; ルドルフ・ドゥタラー; ゲプハルト・トマ; アネッテ・フォン・マット; 利幸本多; 尚子松浦; 和彦野々村; 修大森; 一郎梅村; クラウス・ヒンターディング; クリスト・パパジョルジュ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-14
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2023-03-14
Also published as: US8431589B2; ZA200406709B; SI2308855T1; US20110172231A1; WO2003078404A1; CN101830889B; CY1113118T1; CA2479133A1; EP2308855B1; ECSP045294A; EP1487805B1; JP4362377B2; GB0206215D0; KR100618037B1; HK1151292A1; US7943627B2; CO5640117A2; PL395232A1; US20060100227A1; CN101830889A

Abstract

ＺＡＰ−７０および／またはＳｙｋ阻害が役割を果たすか、あるいはＦＡＫに関係するシグナルカスケードの機能不良により引き起こされる障害において有用な、式（Ｉ）：
【化１】

〔式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、請求項１において示したとおりである。〕
で示される化合物が提供される。

Description

本発明は、ピリミジン誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。

さらに詳しくは、本発明は、第１の態様において、遊離の形態または塩の形態の、式Ｉ：

〔式中、
Ｘは、＝ＣＲ^０−または＝Ｎ−であり；
Ｒ^０、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；ヒドロキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；ヒドロキシＣ_１−Ｃ_８アルコキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；アリールＣ_１−Ｃ_８アルキル（これは、所望により、環がヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、カルボキシまたはＣ_１−Ｃ_８アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）であるか；
あるいはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、５〜１０員のヘテロ環を形成し、そしてそれは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加的な１、２または３個のヘテロ原子を含んでなるか；
あるいはＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、ハロゲン；ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ；ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ；ヒドロキシＣ_１−Ｃ_８アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシＣ_１−Ｃ_８アルコキシ；アリール；アリールＣ_１−Ｃ_８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；５〜１０員のヘテロ環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ_２−Ｃ_８アルコキシカルボニル；Ｃ_２−Ｃ_８アルキルカルボニル；−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；−Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；−ＣＯＮ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；または−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレン−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１であり；ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；ヒドロキシＣ_１−Ｃ_８アルコキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；ヒドロキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−カルボニル；アリールＣ_１−Ｃ_８アルキル（これは、所望により、環がヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、カルボキシまたはＣ_２−Ｃ_８アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）；または５〜１０員のヘテロ環であるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含んでなる５〜１０員のヘテロアリール残基を形成するか；あるいは
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルＣ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_５−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_８アルキルであり；
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルＣ_１−Ｃ_８アルキル；アリールＣ_１−Ｃ_８アルキル；−Ｙ−Ｒ^１２［式中、Ｙは、直接結合またはＯであり、そしてＲ^１２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでなる５、６または７員の置換または非置換ヘテロ環である。］；カルボキシ；（Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ）−カルボニル；−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）−ＣＯ−ＮＲ^１０Ｒ^１１；−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１；−Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１であるか；あるいは、Ｒ^７とＲ^８、またはＲ^８とＲ^９は、それぞれ、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでなる５または６員のヘテロアリールを形成する；あるいは５または６員の炭素環である。〕
で示される化合物を提供する。

任意のアリールは、フェニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、好ましくはフェニルであり得る。ヘテロアリールは、所望により１または２個のベンゼン環および／またはさらなるヘテロ環に縮合していてもよい、芳香族ヘテロ環、たとえば５または６員の芳香族ヘテロ環である。

任意のヘテロ環は、飽和または不飽和であり得、そして所望により１または２個のベンゼン環および／またはさらなるヘテロ環に縮合していてもよい。

ヘテロ環またはヘテロアリールの例としては、たとえばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、プリニル、ピリミジニル、Ｎ−メチル−アザ−シクロヘプタン−４−イル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリル（benzoxadiazolyl）、ベンゾトリアゾリル、インダニル、オキサジアゾリル（oxadiazolyl）、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。好適なヘテロ環またはヘテロアリールは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、Ｎ−メチル−アザ−シクロヘプタン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルおよびテトラゾリルである。

Ｒ^７とＲ^８、またはＲ^８とＲ^９が、それらが結合している炭素原子と一体となって、５または６員の炭素環を形成する場合、これは、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。

ハロ−アルキルは、１またはそれ以上のＨがハロゲンにより置き換えられたアルキル、たとえばＣＦ_３である。

任意のアルキルまたはアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ_１−８アルキルは、好ましくはＣ_１−４アルキルである。Ｃ_１−８アルコキシは、好ましくはＣ_１−４アルコキシである。任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールは、特記しない限り、非置換であるか、またはハロゲン；ＯＨ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ；ニトロ；シアノ；ＣＯＯＨ；カルバモイル；Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＯＨ；−Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；３〜７員のヘテロ環；フェニル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５もしくは６員のヘテロアリールから選択される１もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。アルキル、アルコキシまたはアルケニルが置換されている場合、その置換基は、好ましくは末端のＣ原子上である。ヘテロ環またはヘテロアリールが、たとえば上で開示したように置換されている場合、これは、１またはそれ以上の環炭素原子および／または存在する場合には環窒素原子上であり得る。環窒素原子上の置換基の例は、たとえばＣ_１−８アルキル、カルバモイル、−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＯＨ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルキル、好ましくはＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルキルである。

好ましくは、Ｒ_７のような置換アルキルまたはアルコキシは、末端Ｃ原子がＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシまたはヘテロ環により置換されたアルキルまたはアルコキシである。Ｒ^１０またはＲ^１１が５〜１０員のヘテロ環である場合、それは、たとえばチアゾリルであり得る。

ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。

好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３の多くとも１つは、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１またはＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、さらに好ましくはＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１である。

本発明の化合物は、遊離の形態、あるいは塩の形態、たとえば有機酸もしくは無機酸、たとえばトリフルオロ酢酸もしくは塩酸が付加した塩、またはそれらがカルボキシ基を含んでなる場合に、たとえば塩基で得られる塩、たとえばアルカリ塩、たとえばナトリウム、カリウムまたは置換もしくは非置換アンモニウム塩の形態で存在し得る。

式Ｉにおいて、以下の意義が、独立的、集合的または任意のコンビネーションまたはサブコンビネーションで好適である：
（ａ）Ｘは、＝ＣＲ^０である；
（ｂ）Ｒ^０は、水素；ハロゲン、たとえばＣｌ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、たとえばメチルまたはエチル；Ｃ_１−４アルコキシ、たとえばメトキシ；好ましくは水素である；
（ｃ）Ｒ^１は、水素；ハロゲン、たとえばＣｌまたはＦ；ＯＨ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、たとえばメチルまたはエチル；置換Ｃ_１−８アルキル、たとえば末端がＯＨで置換されたＣ_１−８アルキル；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル；所望により（可能な場合）環Ｎ原子において置換されていてもよい５または６員のヘテロ環；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、たとえばメトキシ；アリール、たとえばフェニル；または、Ｒ^２、ならびにＲ^１およびＲ^２が結合しているＣ原子と一体となって、５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールを形成する（後者は、１または２個の窒素原子を含んでなる。）；
（ｄ）Ｒ^２は、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、たとえばメチルまたはエチル；置換Ｃ_１−８アルキル、たとえば末端がＯＨ−またはＣ_１−４−アルコキシで置換されたＣ_１−８アルキル；Ｃ_１−８アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_８アルコキシ；−ＣＯＮ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１であるか；または、Ｒ^１、ならびにＲ^１およびＲ^２が結合しているＣ原子と一体となって、５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールを形成する（後者は、１または２個の窒素原子を含んでなる。）；
（ｅ）Ｒ^３は、水素；ハロゲン、たとえばＣｌ、Ｂｒ；ヒドロキシ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、たとえばメチルまたはエチル；置換Ｃ_１−８アルキル、たとえば末端がＯＨで置換されたＣ_１−８アルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；所望により（可能な場合）環窒素原子が置換されていてもよい５または６員のヘテロ環であるか；または、Ｒ^４ならびに、Ｒ^３およびＲ^４が結合しているＮおよびＣ原子と一体となって、６員のヘテロ環を形成する；
（ｆ）Ｒ^４は、水素であるか；または、Ｒ^３ならびに、Ｒ^３およびＲ^４が結合しているＮおよびＣ原子と一体となって、６員のヘテロ環を形成する；好ましくは水素である；
（ｇ）Ｒ^５は、水素；ハロゲン；Ｃ_１−４アルキル；またはＣＦ_３である；
（ｈ）Ｒ^６は、水素である；
（ｉ）Ｒ^７は、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−４アルキル；置換Ｃ_１−４アルキル、たとえば末端がＯＨで置換されたＣ_１−４アルキル；Ｃ_１−８アルコキシ；置換Ｃ_１−８アルコキシ、たとえば末端がＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシまたはヘテロ環で置換されたもの；ＮＲ^１０Ｒ^１１；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；−Ｙ−Ｒ^１２；ＣＦ_３であるか；または、Ｒ^７は、Ｒ^８、ならびにＲ^７およびＲ^８が結合しているＣ原子と一体となって、たとえば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−により架橋された、５員のヘテロアリール残基を形成する；
（ｋ）Ｒ^８は、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−４アルコキシ；カルボキシ；所望により環ＣまたはＮ原子において置換されていてもよい５または６員のヘテロ環；Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−ＣＯ−ＮＲ^１０Ｒ^１１であるか；あるいは、それぞれ、Ｒ^７またはＲ^９、ならびにＲ^７およびＲ^８またはＲ^８およびＲ^９が結合しているＣ原子と一体となって、たとえば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−により架橋された、５員のヘテロアリール残基を形成する；
（ｌ）Ｒ^９は、水素；Ｃ_１−４アルコキシ；ＮＲ^１０Ｒ^１１であるか；あるいは、Ｒ^８、ならびにＲ^８およびＲ^９が結合しているＣ原子と一体となって、たとえば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−により架橋された、５員のヘテロアリールを形成する；
（ｍ）Ｒ^１０およびＲ^１１の１つは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり、そして他方は、水素；ＯＨ；Ｃ_１−８アルキル、置換Ｃ_１−８アルキル、たとえば末端がＯＨ、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはヘテロ環で置換されたもの；Ｃ_２−８アルケニル；Ｃ_３−８シクロアルキル；ヒドロキシＣ_１−８アルコキシＣ_１−８アルキル；または５員のヘテロ環である。

Ｒ^３は、好ましくはＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１である。

本発明は、また、式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ：

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＸは、上で定義したとおりであり、そしてＹは脱離基、好ましくはハロゲン、たとえば臭素、ヨウ素、または特に塩素である。〕
で示される化合物を、式ＩＩＩ：

〔式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させること、
および、遊離の形態または塩の形態で得られる式Ｉの化合物を回収すること、および必要な場合には、遊離の形態で得られた式Ｉの化合物を所望の塩の形態に変換すること、またはその逆に変換することを含んでなる方法を提供する。

該方法は、当分野において既知の方法にしたがって、たとえば実施例１〜４に記載したように行われ得る。

出発物質として使用される式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：

で示される化合物を、式Ｖ：

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ＹおよびＸは、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させることにより得られ得る。

式ＩＶおよびＶの化合物は既知であるか、または、既知の手順にしたがって製造され得る。

下記の実施例は、いかなる限定もなしに本発明を説明する。

以下の略語が使用される：ＡＰＣ＝アロフィコシアニン（allophycocyanine）、ＢＩＮＡＰ＝２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル、ｃＤＮＡ＝相補的ＤＮＡ、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；Ｐｍｃ＝２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン；ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＤＩＰＣＤＩ＝Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＴＴ＝１,４−ジチオ−Ｄ,Ｌ−トレイトール、ＤＮＡ＝デオキシリボ核酸、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ−酢酸、Ｌｃｋ＝リンパ様Ｔ細胞プロテインチロシンキナーゼ、ＬＡＴ−１１＝Ｔ細胞の活性化のためのリンカー、ＲＴ＝室温；ＲＴ−ＰＣＲ＝逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ＭＳ＝電子スプレー質量分析により測定された分子イオン（たとえばＭ＋Ｈ^１＋）；Ｅｕ＝ユーロピウム；ＺＡＰ−７０＝７０ｋＤのゼータ鎖結合タンパク質；Ｓｙｋ＝ｐ７２Ｓｙｋプロテインチロシンキナーゼ；ＳＡ＝ストレプトアビジン。

実施例１：２−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド

（ａ）２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
２００ｍｌのイソプロパノール中の８.５２ｇ（４９.４７ｍｍｏｌ）の２−アミノベンゼンスルホンアミドの懸濁液に、２２.１ｇ（１４８.４２ｍｍｏｌ、３当量）の２,４−ジクロロピリミジンおよび２０ｍｌの１０Ｍ塩酸（２００ｍｍｏｌ、４当量）を添加する。懸濁液を、６０℃にて２時間１５分間撹拌する。反応混合物を２Ｌの酢酸エチルで希釈し、そして５００ｍｌの水を添加する。炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを８〜９に調節する。層を分離し、そして水層を５００ｍｌの酢酸エチルで再抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして３００ｍｌの容積まで蒸発させる。結晶性沈澱が形成され、そして濾過により除去する（副生成物）。濾液を１００ｍｌまで蒸発させると、生成物が結晶化し、２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（ＨＰＬＣにより９７％純度）を与える。この結晶化の母液を、さらに、カラムクロマトグラフィーおよび結晶化により精製すると、さらに２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドを得る。

（ｂ）２−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
４００ｍｌのイソプロパノール中の７.２５ｇ（２５.４６ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドおよび４.０７ｇ（３０.５５ｍｍｏｌ、１.２当量）の６−アミノインダゾールの懸濁液に、１３ｍｌの濃ＨＣｌ*（１３０ｍｍｏｌ、５当量）を添加する。懸濁液を４時間３０分間加熱還流する。反応混合物を１.５Ｌの酢酸エチルで希釈し、そして１Ｌの水を添加する。炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを８〜９に調節する。層を分離し、そして水層を５００ｍｌの酢酸エチルで再抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして３００ｍｌの容積まで蒸発させる。結晶性沈澱（１.０１ｇ）を形成させ、そして濾過により除去する（副生成物）。濾液を、酢酸エチル／メタノール９５／５（ｖ／ｖ）で溶出した２００ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。蒸発後に、結晶が形成され、これを濾過すると標題の化合物を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.42 (s, 1H), 8.34 (d, 1h), 8.28 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H, 7.88 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.40 (d, 1H).
ＭＳ m／z （％）: ３８２（Ｍ＋Ｈ、１００）；

実施例２：２−［２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド

標題の化合物は、工程（ｂ）において、６−アミノインダゾールの代わりに３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミンを用いて、２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドから、実施例１において記載したように形成される。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.62 (s, 3H).
ＭＳ m／z （％）: ４３２（Ｍ＋Ｈ、１００）；

実施例３：２−メチル−６−［２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド

標題の化合物は、工程（ａ）において２−アミノベンゼンスルホンアミドの代わりに２−アミノ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミドを用いるという変更を加えて、実施例１において記載したように製造される。

２−アミノ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミドは、Girard, Y el al.; J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 4, 1043-1047により記載されたように製造され得る：窒素雰囲気下、ｍ−トルイジン（３２.１ｇ、３２.５ｍｌ、０.３０ｍｍｏｌ）を、ニトロエタン（４００ｍｌ）中のクロロスルホニルイソシアナート（５１.３ｍｌ、８３.６ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）の溶液に、−５５〜４９℃にて滴下する。冷浴をはずし、そして混合物を−８℃にまで加温した後に、塩化アルミニウム（５１ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて２０分間加熱すると、透明な褐色溶液が形成され、これを室温まで冷却し、そして氷に注ぐ。濾過し、氷水およびジエチルエーテルで洗浄した後に、沈澱を回収し、そしてジオキサン（３００ｍｌ）に溶かす。水（１０００ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１５００ｍｌ）を添加して懸濁液を形成させ、これを１２０℃にて１８時間加熱する。室温まで冷却後、透明な褐色溶液をジエチルエーテル／ヘキサン（１４００ｍｌ、１／１ｖ／ｖ）で洗浄し、そして炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝８に調節する。酢酸エチル（２×１０００ｍｌ）を用いて抽出し、水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で有機相を洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮すると、褐色の固体を得、これを、塩化メチレン／エタノール（１００／１ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として所望の生成物を得る。
融点：７２−７５℃ （プロパン−２−オール）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.64 (s, 3H, Me), 3.63 (s, 3H, OMe), 3.68 (s, 6H, OMe), 6.31 (d, J=5Hz, 1H, pyrimidine CH), 7.07 (d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 7.15 (s, 2H, arom. CH), 7.40 (t, J=8Hz, 1H, arom. CH), 7.65 (s, 2H, SO₂NH₂), 8.04 (d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 8.12 (d, J=5Hz, 1H, pyrimidine CH), 9.14 (s, 1H, NH), 9.40 (s, 1H, NH).
ＭＳ（ＥＳ^＋） m／z: ４４６（ＭＨ^＋）、４６８（ＭＮａ^＋）
ＭＳ（ＥＳ⁻）: ４４４（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例４：２−メトキシ−６−［２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド

標題の化合物は、ステップ（ａ）において２−アミノ−６−メチル−ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−アミノ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドが用いられる点を変更して、実施例１において記載したように製造される。

２−アミノ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、１２.３ｇのメタ−アニシジンから、実施例１ａにおいて記載したのと同様の手順にしたがって製造され得る。
NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ 3.62 (s, 3H, OMe), 3.69 (s, 6H, OMe), 3.91 (s, 3H, OMe), 6.31 (d, J=5Hz, 1H, pyrimidine CH), 6.86 (d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 7.12 (s, 2H, arom. CH), 7.43 (t, J=8Hz, 1H, arom. CH), 8.01 (d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 8.11 (d, J=5Hz, 1H, pyrimidine CH), 9.18 (s, 1H, NH), 9.79 (br, 1H, NH).
ＭＳ（ＥＳ^＋）: ４６２.２（ＭＨ^＋）、４８４.２（ＭＮａ^＋）
ＭＳ（ＥＳ⁻）: ４６０.３（Ｍ−Ｈ）⁻

式Ｘ_１：

〔式中、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８は、表１において定義したとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_２

〔式中、Ｒ^３およびＲ^８は、表２において定義したとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_３

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^７ _、Ｒ^８およびＲ^９は、表３において定義したとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_４

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、表４において定義したとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_５

〔式中、Ｒ^０、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、表５において定義したとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_６

〔式中、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、表６において定義したとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_７

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８は、表７において定義されたとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_８

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^８は、表８において定義されたとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_９

〔式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、表９において定義したとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_１０

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^７およびＲ^９は、表１０において定義したとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_１１

〔式中、Ｒ^８は、−ＯＣＨ_３（実施例１８５）または−ＯＨ（実施例１８６）である。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_１２

〔式中、Ｒ^０、Ｒ^１、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、表１２において定義したとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_１３

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、表１３において定義したとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

式Ｘ_１４

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７ _、Ｒ^８およびＲ^９は、表１４において定義したとおりである。〕
で示される化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１の手順にしたがうことにより製造され得る。

ＥＳ＋は、電子スプレーＭＳポジティブモードを意味し；ＥＳ−は、電子スプレーＭＳネガティブモードを意味し；そしてＥＬは、電子衝撃ＭＳを意味する。

式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、インビトロアッセイにおいて試験された場合に価値の高い薬理特性を示し、したがって、医薬として有用である。

特に、本発明の化合物は、ＺＡＰ−７０（７０ｋＤのゼータ鎖結合タンパク質）、局所接着キナーゼ（ＦＡＫ）および／またはＳｙｋプロテインチロシンキナーゼ阻害活性を示す。さらに特に、本発明の化合物は、ヒトＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋプロテインチロシンキナーゼで活性である。本発明の化合物のＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋプロテインチロシンキナーゼ相互作用は、たとえば水溶液において、たとえば下記の試験方法にしたがって証明されるように、ヒトＺＡＰ−７０プロテインチロシンキナーゼによる、たとえばＬＡＴ−１１（配列番号１）のリン酸化を阻害する能力、ヒトＦＡＫプロテインチロシンキナーゼによる、たとえばＢｉｏｔ−Ｙ３９７（配列番号２）のリン酸化を阻害する能力、および／またはヒトＳｙｋプロテインチロシンキナーゼによる、たとえばポリマー性グルタミン酸−チロシン（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）を阻害する能力により、証明され得る。

１. 細胞フリーのキナーゼアッセイ：ＺＡＰ−７０およびＳｙｋキナーゼアッセイ
ＺＡＰ−７０、ＬｃｋおよびＳｙｋは、Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY.から商品として入手可能である。

ＬＡＴ−１１（配列番号１）の製造：ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイにおいて基質として使用されるペプチドＬＡＴ−１１は、ＷＯ０２／１２２７５の実施例１Ａにおいて開示されたように製造され得る。当該文献の内容を、特に実施例１Ａに関して、出典明示により本明細書の一部とする。

ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイ：本発明の剤の活性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（time-resolved fluorescence resonance energy transfer）に基づく均質ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイにおいて測定される。簡単に言えば、８０ｎＭＺＡＰ−７０を、ＺＡＰ−７０キナーゼバッファー（２０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、１０μＭＮａ_３ＶＯ_４、１ｍＭＤＴＴ、１ｍＭＭｎＣｌ_２、０.０１％ウシ血清アルブミン、０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中の８０ｎＭＬｃｋおよび４μＭＡＴＰとともに、シリコン化ポリプロピレンチューブ中で室温にて１時間インキュベーションする。次いで、選択的Ｌｃｋインヒビター、ＰＰ２（４−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン；Alexis Biochemicals）を添加し（最終濃度１.２μＭ）、そしてさらに１０分間インキュベーションする。１０μｌのこの溶液を、基質としての１０μｌのビオチニル化ペプチドＬＡＴ−１１（１μＭ）および２０μｌの連続希釈インヒビターと混合し、そして室温で４時間インキュベーションする。キナーゼ反応を、検出バッファー（２０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、０.０１％ウシ血清アルブミン、０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中の、１０μｌの１０ｍＭＥＤＴＡ溶液で終了させる。検出相を、検出バッファー中の５０μｌのユーロピウム（Ｅｕ）−標識抗−ホスホチロシンチロシン抗体（たとえばＥｕ−ＰＴ６６；最終濃度０.１２５ｎＭ；Advant/Wallac）および５０μｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ；最終濃度４０ｎＭ）の添加により行う。室温で１時間インキュベーションした後、蛍光を、たとえばＶｉｃｔｏｒ２ＭｕｌｔｉｌａｂｅｌＣｏｕｎｔｅｒ（Wallac）で６６５ｎｍにて測定する。バックグラウンド値（低コントロール）を、試験試料およびＡＴＰの不存在下で得、そしてすべての値から差し引く。試験試料の不存在下で得られたシグナルを、１００％（高コントロール）とする。試験化合物の存在下で得られた阻害を、高コントロールの阻害パーセントとして計算した。５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）を、用量作用曲線から決定した。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０ｎＭ〜２μＭ、好ましくは１０ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有する。実施例４の化合物は、１２ｎＭのＩＣ_５０値を示す。

Ｓｙｋキナーゼアッセイ：本発明の剤の活性を、解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ）技術に基づく不均質Ｓｙｋキナーゼアッセイにおいて測定する。この方法は、ユーロピウムキレート標識抗−ホスホチロシン抗体を利用し、過去に記載されたようにマイクロタイタープレート上にコートされたポリマー性グルタミン酸−チロシン（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）基質への、Ｓｙｋによるリン酸の移動（phosphate transfer）の検出を行う（Braunwalder AF, Yarwood DR, Sills MA, Lipson KE. Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal. Biochem. 1996; 238(2): 159-64）。次いで、リン酸化の量を、時間分解解離促進蛍光法で定量する。簡単に言うと、１００μｌのポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（４：１；リン酸緩衝性生理食塩水（ＰＢＳ）中２μｇ／ｍｌ）を、ＥＬＩＳＡプレートに室温にて一夜被覆する。ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）溶液を除去し、そして２５０μｌのＰＢＳ中１％ウシ血清アルブミンを室温にて１時間添加する。次いで、プレートを、３５０μｌの洗浄バッファー（２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、０.０３％Ｔｗｅｅｎ−２０含有）で３回洗浄する。キナーゼ反応を、キナーゼバッファー（２０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、１０μＭＮａ_３ＶＯ_４、１ｍＭＤＴＴ、１０ｍＭＭｎＣｌ_２、２ｍＭＭｇＣｌ_２、０.０１％ウシ血清アルブミン、０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中の３０μｌのＳｙｋキナーゼ（２０ｎｇ／ｍｌ）およびＡＴＰ（１μＭ）を有する、インヒビターの連続希釈液（３０μｌ）を混合することにより、室温にて１時間行う。上に記載したようにプレートを４回洗浄した後、６０μｌのＤＥＬＦＩＡユーロピウムＮ１−標識抗−ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（Advant/Wallac）を添加し（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ中１００ｎｇ／ｍｌ、ｐＨ７.４、１５０ｍＭＮａＣｌ、２０μＭＴｉｔｒｉｐｌｅｘＶ、０.２％ウシ血清アルブミン、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）、そして室温にて１時間インキュベーションする。プレートを８回洗浄し、そして６０μｌの促進溶液（enhancement solution）（Wallac）を添加する。蛍光を６１５ｎｍにて測定する（Victor2; Wallac）。高コントロール値（１００％シグナル）を試験試料の不存在下で取得し、そして低コントロール値（バックグラウンド）を試験試料およびＡＴＰの不存在下で取得する。低コントロール値を、すべての値から差し引いた。試験化合物の存在下で得られた阻害を、高コントロールの阻害パーセントとして計算した。５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）を用量作用曲線から決定した。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１００ｎＭ〜１０μＭ、好ましくは１００〜１μＭの範囲のＩＣ_５０値を有する。実施例１２８の化合物は、１５０ｎＭのＩＣ_５０値を有する。

２. 異質遺伝子型混合リンパ球反応（ＭＬＲ）
本発明の化合物は、Ｔ細胞阻害活性を示す。さらに特に、本発明の化合物は、たとえば水溶液中で、たとえば下記の試験方法にしたがって証明されるように、Ｔ細胞活性化および／または増殖を予防する。この双方向（two-way）ＭＬＲを、標準的手順にしたがって行う（J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39）。簡単に言うと、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウスからの脾臓細胞（平底組織培養マイクロタイタープレートにおいてウェルあたりそれぞれの系統から１.６×１０^５細胞、総計３.２×１０^５）を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Gibco BRL, Basel, Switzerland）、５０μＭ２−メルカプトエタノール（Fluka, Buchs, Switzerland）および連続希釈された化合物を含有するＲＰＭＩ培地中でインキュベーションする。試験化合物ごとにデュプリケートで７つの３倍希釈ステップを行う。インキュベーションの４日後、１μＣｉ ^３Ｈ−チミジンを添加する。さらに５時間インキュベーションした後に細胞を回収し、そして組み込まれた^３Ｈ−チミジンを標準的手順にしたがって測定する。ＭＬＲのバックグラウンド値（低コントロール）は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖である。低コントロール値をすべての値から差し引く。全く試料のない高コントロールを、１００％増殖とする。試料による阻害パーセントを計算し、そして５０％阻害に必要とされる濃度（ＩＣ_５０値）を決定する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０ｎＭ〜１０μＭ、好ましくは１０ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有する。実施例１２０の化合物は、１３ｎＭのＩＣ_５０値を示す。

３. ＦＡＫアッセイ
すべての工程を、９６ウェル黒色マイクロタイタープレートにおいて行う。精製組換えヘキサヒスチジン−タグ化ヒトＦＡＫキナーゼドメインを、バッファー（水中５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.０１％ＢＳＡ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で、９４ｎｇ／ｍＬ（２.５ｎＭ）の濃度に希釈する。反応混合物を、１０μＬの５×キナーゼバッファー（水中２５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５０μＭＮａ_３ＶＯ_４、５ｍＭＤＴＴ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、５０ｍＭＭｎＣｌ_２、０.０５％ＢＳＡ、０.２５％Ｔｗｅｅｎ−２０）、２０μＬの水、水溶液中の５μＬの４μＭビオチニル化ペプチド基質（Ｂｉｏｔ−Ｙ３９７）、ＤＭＳＯ中の５μＬの試験化合物、および５μＬの組換え酵素溶液を混合することにより製造し、そして室温で３０分間インキュベーションする。酵素反応を、水中の５μＬの５μＭＡＴＰの添加により開始させ、そして混合物を３７℃にて３時間インキュベーションする。反応を、２００μＬの検出混合物（希釈バッファー中１ｎＭＥｕ−ＰＴ６６、２.５μｇ／ｍＬＳＡ−（ＳＬ）ＡＰＣ、６.２５ｍＭＥＤＴＡ）の添加により終了させ、そしてユーロピウムからアロフィコシアニンへのＦＲＥＴシグナルを、ＡＲＶＯｓｘ＋Ｌ（Perkin Elmer）により、室温にて３０分のインキュベーション後に測定する。６６５ｎｍ〜６１５ｎｍの蛍光強度の比率を、試験化合物による退色効果（colour quenching effect）を相殺するために、データ解析のためのＦＲＥＴシグナルとして使用する。結果を、酵素活性の阻害パーセントとして測定する。ＤＭＳＯおよび０.５ＭＥＤＴＡを、それぞれ、０％および１００％阻害のコントロールとして使用する。ＩＣ５０値を、OriginPro 6.1 program（OriginLab）を用いる非線形曲線当てはめ解析により測定する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、ＩＣ_５０＜１μＭでＦＡＫ活性を阻害する。実施例１８８、２０８および２１３は、それぞれ、１５ｎＭ、１ｎＭおよび７ｎＭのＩＣ_５０値を示す。

Ｂｉｏｔ−Ｙ３９７ペプチド（ビオチン−ＳＥＴＤＤＹＡＥＩＩＤアンモニウム塩、配列番号２）を、ヒトのＳ３９２からＤ４０２の領域（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｌ１３６１６）と同一のアミノ酸配列を有するように設計し、そして標準的方法により製造する。

精製組換えヘキサヒスチジン−タグ化ヒトＦＡＫキナーゼドメインを、下記の方法で取得する：完全長ヒトＦＡＫｃＤＮＡを、５’ ＰＣＲプライマー（ＡＴＧＧＣＡＧＣＴＧＣＴＴＡＣＣＴＴＧＡＣ、配列番号３）および３’ ＰＣＲプライマー（ＴＣＡＧＴＧＴＧＧＴＣＴＣＧＴＣＴＧＣＣＣ、配列番号４）を有するヒト胎盤Ｍａｒａｔｈｏｎ−Ｒｅａｄｙ^ＴＭｃＤＮＡ（Clontech, No. 7411-1）からＰＣＲ増幅により単離し、そしてｐＧＥＭ−Ｔベクター（Promega, No. A3600）にサブクローン化する。ＡｃｃＩＩＩでの消化後、ＤＮＡフラグメントを、Ｋｌｅｎｏｗフラグメントで処理する。ｃＤＮＡフラグメントを、ＢａｍＨＩで消化し、そしてＢａｍＨＩおよびＳｔｕＩで予め切断したｐＦａｓｔＢａｃＨＴｂプラスミド（Invitrogen Japan K.K., Tokyo）にクローン化する。得られたプラスミド、ｈＦＡＫＫＤ（Ｍ３８４−Ｇ７０６）／ｐＦａｓｔＢａｃＨＴｂを、その構造を確認するために配列決定する。得られたＤＮＡは、Ｎ末端および２９〜３５１位のＦＡＫ（Ｍｅｔ３８４−Ｇｌｙ７０６）のキナーゼドメインにて、ヘキサヒスチジンタグ、スペーサー領域およびｒＴＥＶプロテアーゼ切断部位を含む３６４アミノ酸タンパク質をコードする。

ドナープラスミドは、ＭａｘＥｆｆｉｃａｃｙＤＨ１０ＢａｃＥ．ｃｏｌｉ細胞を用いて、バキュロウイルスゲノムへと輸送される。バクミドＤＮＡを、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ（登録商標）ＢａｃｕｌｏｖｉｒｕｓＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎシステム（Invitrogen）において記載された簡略アルカリ溶解プロトコールにより製造する。Ｓｆ９昆虫細胞を、供給メーカーにより提供されたプロトコールに基づいてトランスフェクトする（CellFECTIN（登録商標）, Invitrogen）。それぞれの溶解物中のＦＡＫの発現を、抗−ヒトＦＡＫモノクローナル抗体（Transduction Laboratoriesからのクローン #77）を用いて、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウエスタンブロッティングにより分析する。

最大の発現を示すウイルスクローンを、Ｓｆ９への感染によりさらに増幅する。ＥｘｐｒｅｓＳＦ＋（登録商標）細胞（Protein Sciences Corp., Meriden, Connecticut, USA）における発現は、ほとんど分解していない高レベルのタンパク質を与える。細胞溶解物を、硫酸ニッケルが添加され、そして５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７.５、０.５ＭＮａＣｌおよび１０ｍＭイミダゾールで平衡化されたＨｉＴｒａｐ^ＴＭＣｈｅｌａｔｉｎｇＳｅｐｈａｒｏｓｅＨＰ（Amersham Biosciences）のカラムに負荷する。捕捉されたタンパク質を、ＨＥＰＥＳバッファー／ＮａＣｌ中の増量したイミダゾールで溶出させ、そして、５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７.５、１０％グリセロールおよび１ｍＭＤＴＴ中の透析によりさらに精製する。

４. ＦＡＫのリン酸化レベル
Ｔｙｒ３９７でのＦＡＫのリン酸化レベルを、サンドイッチＥＬＩＳＡにより定量する。マウス乳癌（mammary carcinoma）４Ｔ１細胞（１×１０^５）を、９６ウェル培養プレートのウェルにまき、そして１０％ＦＢＳ含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏの修飾イーグル培地において、さまざまな濃度の式Ｉの化合物の存在下または不存在下で１時間インキュベーションする。培地を除去し、そして細胞を１％ＮＰ−４０、０.２５％デオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＰＭＳＦ、１ｍＭＮａ_３ＶＯ_４、１ｍＭＮａＦ、１μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチンおよび１μｇ／ｍＬペプスタチンを含有する２００μＬの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４に溶かす。遠心分離後、上清をサンドイッチＥＬＩＳＡにかけ、リン酸化ＦＡＫおよび総ＦＡＫを定量する。細胞溶解物を、１００μＬ／ウェルの４μｇ／ｍＬのマウスモノクローナル抗−ＦＡＫ抗体（clone 77, Becton Dickinson Transduction Laboratories）で１５０ｍＭＮａＣｌ含有５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ９.５において４℃にて１８時間予め被覆され、そしてＨ_２Ｏで１：４に室温で２時間希釈された３００μＬのＢｌｏｃｋＡｃｅ（Dainippon Pharmaceuticals Co.）でブロックされた９６ウェル平底ＥＬＩＳＡプレートに適用する。ＴＢＳＮ（３００ｍＭＮａＣｌ、０.１％ＳＤＳおよび０.０５％ＮＰ−４０含有２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８.３）で洗浄した後、総ＦＡＫを、１００μＬの１μｇ／ｍｌ抗−ＦＡＫポリクローナル抗体（#65-6140, Upstate Biology Inc.）で検出し、そしてリン酸化されたＦＡＫを、Ｈ_２Ｏで１：１０に希釈されたＢｌｏｃｋＡｃｅにおいて、１００μＬの０.２５μｇ／μＬ抗−リン酸化ＦＡＫ（Ｙ３９７）抗体（Affinity BioReagents, #OPA1-03071）で検出する。室温にて１時間のインキュベーション後、プレートをＴＢＳＮで洗浄し、そしてＨ_２Ｏで１：１０に希釈されたＢｌｏｃｋＡｃｅで１：２０００に希釈された１００μＬのビオチニル化抗−ウサギＩｇＧ（#65-6140, Zymed Laboratolies Inc.）を室温で１時間インキュベーションする。ＴＢＳＮで洗浄した後、ＡＢＴＳ溶液基質キット（#00-2011, Zymed Lobolatories Inc.）を着色のために使用する。４０５ｎｍでの吸光度を、室温で２０分間のインキュベーション後に測定する。ＦＡＫのリン酸化レベルの５０％の減少を引き起こす化合物の濃度（ＩＣ_５０）を測定する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、１μＭ未満のＩＣ_５０値でリン酸化を減少させる。実施例１９０、１９８および２１０は、それぞれ、０.４４μＭ、０.０４３μＭおよび０.０１μＭのＩＣ_５０値を示す。

５. 足場非依存性（Anchorage-independent）腫瘍細胞増殖アッセイ
マウス乳癌４Ｔ１細胞（５×１０^３）を、９６ウェルＵｌｔｒａｌｏｗＡｔｔａｃｈｍｅｎｔプレート（#3474, Corning Inc.）において、１０％ＦＢＳを含む１００μＬのダルベッコ修飾イーグル培地にまく。細胞を２時間培養し、そしてインヒビターを、０.１％ＤＭＳＯの最終濃度で、さまざまな濃度にて添加する。４８時間後、細胞増殖を、水溶性テトラゾリウム塩ＷＳＴ８を用いる細胞計数キット（cell counting kit）−８（Wako Pure Chemical）でアッセイする。２０μＬの試薬を、それぞれのウェルに添加し、そして細胞をさらに２時間培養する。吸光度を４５０ｎｍで測定する。かくして、増殖の５０％阻害を引き起こす化合物の濃度を測定し得る。実施例２０４、２１３および２０６は、それぞれ、０.４μＭ、０.０１６μＭおよび０.０９μＭのＩＣ_５０値を示す。

したがって、本発明の化合物は、ＺＡＰ−７０阻害、および／またはＳｙｋ阻害が役割を果たす障害または疾患、たとえばＴリンパ球、Ｂリンパ球、肥満細胞および／または好酸球により介在される疾患または障害、たとえば器官または組織同種または異種移植片の急性または慢性阻害、アテローム性動脈硬化症、血管損傷、たとえば血管形成による血管狭窄、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ疾患、たとえばアルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症、癌、感染性疾患、たとえばＡＩＤＳ、敗血性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再潅流傷害、たとえば心筋梗塞、卒中、腸管虚血（gut ischemia）、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックの予防または処置において有用である。本発明の剤は、また、急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害または自己免疫疾患、たとえばリウマチ様関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）およびこれらに関連する障害、呼吸器疾患、たとえば喘息または炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、免疫が介在する障害または病気の皮膚症状、炎症性および過増殖性皮膚疾患（たとえば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎およびさらなる湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎）、炎症性眼疾患、たとえばシェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防にも有用である。

本発明の化合物は、また、ＦＡＫに関係するシグナルカスケードの機能不良により引き起こされる病状、たとえば腫瘍、たとえば脳および他の中枢神経系の腫瘍（たとえば、髄膜、脳、脊髄、脳神経および中枢神経系の他の部分の腫瘍、たとえばグリア芽腫または骨髄芽腫）；頭部および／または頚部癌；***腫瘍；循環器系腫瘍（たとえば心臓、縦隔および胸膜、ならびに他の胸郭内器官、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織）；外分泌系腫瘍（たとえば腎臓、腎盂、尿管、膀胱、他のおよび非特定の泌尿器官）；消化管腫瘍（たとえば食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸Ｓ状結腸移行部、直腸、肛門および肛門管）、肝臓および肝内胆管、胆嚢、胆管の他の非特定の部分、膵臓、他の消化器官を含む腫瘍；頭部および頚部；口腔（***、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに***、口腔および咽頭の他の部位）；生殖系腫瘍（たとえば陰門、膣、子宮頚、子宮体、子宮、卵巣、および女性生殖器官に関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性の生殖器官に関連する他の部位）；呼吸管腫瘍（たとえば鼻腔および中耳、副洞、喉頭、気管、気管支および肺、たとえば小細胞肺癌または非小細胞肺癌）；骨格系腫瘍（たとえば手足の骨および関節軟骨、骨関節軟骨および他の部位）；皮膚腫瘍（たとえば皮膚の悪性黒色腫、非メラノーマ性皮膚癌、皮膚の基底細胞カルシノーマ、皮膚の扁平上皮細胞カルシノーマ、中皮腫、カポジ肉腫）；ならびに末梢神経および自律神経系、結合および軟組織、後腹膜および腹膜、目および付属器、甲状腺、副腎および他の内分泌腺および関連構造を含む他の組織に関係する腫瘍、リンパ節の二次的および非特定の悪性腫、呼吸器および消化系の二次的悪性腫瘍、および他の部位の二次的悪性腫瘍、血液およびリンパ系の腫瘍（たとえばホジキン病、非ホジキン病性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性形質細胞腫、リンパ様白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ性白血病、単球性白血病、特定の細胞腫の他の白血病、非特定の細胞腫の白血病、他のおよび非特定のリンパ様悪性腫瘍、造血および関連組織、たとえばびまん性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫）の予防または処置においても有用である。骨髄癌（Myeloid cancer）としては、たとえば急性または慢性骨髄性白血病が挙げられる。

前記および後記において、腫瘍、腫瘍疾患、カルシノーマまたは癌という場合、元々の器官または組織における、および／または他の任意の位置における転移も、腫瘍および／または転移が何であるかにかかわらず、代替的または追加的に含意する。

本発明の組成物は、任意の慣用的経路により、特に非経腸的に、たとえば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、経腸的に、たとえば経口的に、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で、局所的に、たとえばローション剤、ゲル剤、軟膏またはクリーム剤の形態で、あるいは点鼻剤または坐剤の形態で投与され得る。少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤とともに本発明の剤を含んでなる医薬組成物は、慣用的方法で、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することにより製造され得る。経口投与のための単位用量形態は、たとえば、約０.１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含有する。局所投与は、たとえば皮膚へのものである。局所投与のさらなる形態は、目へのものである。

式Ｉの化合物は、遊離の形態または、たとえば上に示したような、医薬上許容される塩の形態で投与され得る。かかる塩は、慣用的方法で製造され得、そして遊離の化合物と同じオーダーの活性を示す。

前記にしたがって、本発明は、また：
（１）医薬として使用するための式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩；

（２）たとえば本明細書において前記した特定の適応症のいずれかにおいて使用するための、ＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼインヒビターとして使用するための式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩；

（３）１種またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体とともに式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を含んでなる、たとえば本明細書において前記した適応症のいずれかにおいて使用するための医薬組成物；

（４）本明細書において前記した特定の適応症のいずれかの処置方法であって、それを必要としている対象において、有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含んでなる方法；

（５）ＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼの活性化が役割を果たすか、または関係する疾患または病状（たとえば上で議論したもの）の処置または予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の使用、
を提供する。

本発明の化合物は、単一の活性成分として、あるいは腫瘍疾患、炎症性障害または免疫調節レジメンにおいて有用な他の薬物とともに投与され得る。たとえば、本発明の化合物は、上記の種々の疾患において有効な活性剤と、たとえばシクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、あるいは他の免疫抑制アナログまたは誘導体、たとえばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、Ｉｓａｔｘ２４７、ＦＫ−５０６、シロリムス（sirolimus）またはエベロリムス（everolimus）；ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、コルチコステロイド、たとえばプレドニゾン；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；金塩、スルファサラジン、抗マラリア薬；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルガリン（deoxyspergualine）；リンパ球ホーミング促進活性を有するＥＤＧレセプターアゴニスト、たとえばＦＴＹ７２０またはそのアナログ、免疫抑制モノクローナル抗体、たとえば白血球レセプター、たとえばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；あるいは他の免疫調節化合物、たとえばＣＴＬＡ４Ｉｇと組み合わせて使用され得る。

式Ｉの化合物は、また、他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用され得る。かかる抗増殖剤としては、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ＭＭＰインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、抗腫瘍代謝拮抗剤、プラチナ化合物、プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ベンガミド（bengamides）、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

本明細書において使用される「アロマターゼインヒビター」なる用語は、エストロゲン生成、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。当該用語には、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタン（formestane）および特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、および特にとりわけレトロゾール（letrozole）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。アロマターゼインヒビターである抗腫瘍剤を含んでなる本発明の組合せ剤は、特に、ホルモンレセプター陽性***腫瘍の処置に有用であり得る。

本明細書において使用される「抗エストロゲン剤」なる用語は、エストロゲンレセプターレベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。当該用語には、タモキシフェン、フルベストラント（fulvestrant）、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されるわけではない。

本明細書において使用される「トポイソメラーゼＩインヒビター」なる用語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４における化合物Ａ１）を含むが、これらに限定されるわけではない。

本発明において使用される「トポイソメラーゼＩＩインヒビター」なる用語は、アントラサイクリンであるドキソルビシン（リポソーム製剤、たとえばＣＡＥＬＹＸ^ＴＭを含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（nemorubicin）、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン（losoxantrone）、およびポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されるわけではない。

「微小管活性化剤」なる用語は、タキサンであるパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、たとえば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリド（discodermolide）およびエポチロン、たとえばエポチロンＢおよびＤを含む（が、これらに限定されるわけではない。）微小管安定化剤および微小管脱安定化剤に関する。

本明細書において使用される「アルキル化剤」なる用語は、シクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されるわけではない。

「ヒストンデアセチラーゼインヒビター」なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ、抗増殖活性を有する化合物に関する。

「ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター」なる用語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、かつ、抗増殖活性を有する化合物に関する。

「ＣＯＸ−２インヒビター」なる用語は、シクロオキシゲナーゼ２型酵素（ＣＯＸ−２）を阻害し、かつ、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）のような抗増殖活性を有する化合物に関する。

「ＭＭＰインヒビター」なる用語は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害し、かつ、抗増殖活性を有する化合物に関する。

「抗腫瘍代謝拮抗剤」なる用語は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン（fluorouridine）、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサン（edatrexate）およびこのような化合物の塩、ならびにさらにＺＤ１６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤ^ＴＭ）、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡ^ＴＭ）、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬ^ＴＭ）およびＯＧＴ７１９を含むが、これらに限定されるわけではない。

本明細書において使用される「プラチナ化合物」なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されるわけではない。

本明細書において使用される「プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管新生化合物」なる用語は、たとえば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、ｃ−Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびインスリン様増殖因子Ｉレセプター（ＩＧＦ−ＩＲ）およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、およびプロテインキナーゼ活性を減少させるのとは別の作用機序を有する抗血管新生化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。

ＶＥＧＦの活性を減少させる化合物は、とりわけＶＥＧＦレセプター、とりわけＶＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、そして特に、ＷＯ９８／３５９５８（式Ｉの化合物を記載している）、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７において包括的かつ具体的に開示された化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；Ｍ. ＰｒｅｗｅｔｔらによりCancer Research 59 (1999) 5209-5218において、Ｆ. ＹｕａｎらによりProc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93、pp. 14765-14770、December 1996において、Ｚ. ＺｈｕらによりCancer Res. 58, 1998, 3209-3214において、およびＪ. ＭｏｒｄｅｎｔｉらによりToxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999において；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２において記載されたもの；Ｍ. Ｓ. Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙらにより、Cell 79, 1994, 315-328において記載されたＡｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ^ＴＭ；およびＭ. Ｓ. Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙらにより、Cell 88, 1997, 277-285において記載されたＥｎｄｏｓｔａｔｉｎ^ＴＭである；
ＥＧＦの活性を減少させる化合物は、とりわけＥＧＦレセプター、とりわけＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＥＧＦに結合する化合物であり、そして特にＷＯ９７／０２２６６（式ＩＶの化合物を記載している）、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３３９８０において包括的かつ具体的に開示されたものである；
ｃ−Ｓｒｃの活性を減少させる化合物は、以下に定義したｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３において開示されたようなＳＨ２相互作用インヒビターを含むが、これらに限定されるわけではない；
ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ化活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジン、とりわけピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３,４−ｄ］ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３,４−ｄ］ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの構造クラスに属する化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、当該用語は、ＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６において開示された化合物に関する；
プロテインキナーゼＣの活性を減少させる化合物は、とりわけプロテインキナーゼＣインヒビターである、ＥＰ０２９６１１０（ＷＯ００／４８５７１において記載された医薬調製物）において開示されたスタウロスポリン誘導体である；
プロテインキナーゼ活性を減少させ、そして本発明の化合物と組み合わせても使用され得るさらなる特異的化合物は、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、ＰＫＣ４１２、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）^ＴＭ（ＺＤ１８３９）、ＰＫＩ１６６、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３である；
プロテインキナーゼ活性を減少させるのとは別の作用機序を有する抗血管新生化合物は、たとえばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６を含むが、これらに限定されない。

本明細書において使用される「ゴナドレリンアゴニスト」なる用語は、アバレリックス（abarelix）、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されるわけではない。ゴセレリンは、ＵＳ４,１００,２７４において開示されている。

本明細書において使用される「抗アンドロゲン」なる用語は、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ^ＴＭ）（これは、たとえばＵＳ４,６３６,５０５において開示されているように製剤化され得る。）を含むが、これらに限定されるわけではない。

「ベンガミド」なる用語は、ベンガミドおよび抗増殖活性を有するその誘導体に関する。

本明細書において使用される「ビスホスホナート」なる用語は、エチドロン酸、クロドロン酸（clodronic acid）、チルドロン酸（tiludronic acid）、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸（ibandronic acid）、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。

本明細書において使用される「抗増殖性抗体」なる用語は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ^ＴＭ）、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（erlotinib）（Ｔａｒｃｅｖａ^ＴＭ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ^ＴＭ）、リツキシマブ（rituximab）（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。

コード番号、一般名または商標名により同定される活性剤の構造は、標準的概論「メルク・インデックス（The Merck Index）」の現行版から、またはデータベース、たとえばパテンツ・インターナショナル（Patents International）（たとえばIMS World Publications）から取得され得る。

前記にしたがって、本発明はいっそうさらなる態様を提供する。

（６）たとえば同時的（concomitantly）または逐次的な、治療上有効量のａ）式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩、およびｂ）たとえば前記の特定の適応症のいずれかにおいて使用するための、第２の医薬物質の共投与を含んでなる上で定義された方法。

（７）治療上有効量のＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼインヒビター、たとえば式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩、および、たとえば上で開示した、第２の医薬物質を含んでなる組合せ剤。

ＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼインヒビター、たとえば式Ｉの化合物が、他の免疫抑制／免疫調節、抗炎症または抗腫瘍剤と連係的に使用される場合、共投与される医薬または剤の用量は、もちろん、使用される併用薬または併用剤の種類、あるいは使用される特定の医薬または剤、あるいは処置される病状などに依存して変動する。

代表的なＦＡＫインヒビターは、実施例１８７〜２０３および２０９〜２１２の化合物である。

【配列表】

Claims

遊離の形態または塩の形態の、式Ｉ：

〔式中、
Ｘは、＝ＣＲ^０−または＝Ｎ−であり；
Ｒ^０、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；ヒドロキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；ヒドロキシＣ_１−Ｃ_８アルコキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；アリールＣ_１−Ｃ_８アルキル（これは、所望により、環がヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、カルボキシまたはＣ_１−Ｃ_８アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）であるか；
あるいはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、５〜１０員のヘテロ環を形成し、そしてそれは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加的な１、２または３個のヘテロ原子を含んでなるか；
あるいはＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、ハロゲン；ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ；ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ；ヒドロキシＣ_１−Ｃ_８アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシＣ_１−Ｃ_８アルコキシ；アリール；アリールＣ_１−Ｃ_８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；５〜１０員のヘテロ環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ_２−Ｃ_８アルコキシカルボニル；Ｃ_２−Ｃ_８アルキルカルボニル；−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；−Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；−ＣＯＮ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；または−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレン−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１であり；ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；ヒドロキシＣ_１−Ｃ_８アルコキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；ヒドロキシＣ_１−Ｃ_８アルキル；（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−カルボニル；アリールＣ_１−Ｃ_８アルキル（これは、所望により、環がヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、カルボキシまたはＣ_２−Ｃ_８アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）；または５〜１０員のヘテロ環であるか；
あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含んでなる５〜１０員のヘテロアリール残基を形成するか；あるいは
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルＣ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_５−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_８アルキルであり；
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルＣ_１−Ｃ_８アルキル；アリールＣ_１−Ｃ_８アルキル；−Ｙ−Ｒ^１２［式中、Ｙは、直接結合またはＯであり、そしてＲ^１２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでなる５、６または７員の置換または非置換ヘテロ環である。］；カルボキシ；（Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ）−カルボニル；−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）−ＣＯ−ＮＲ^１０Ｒ^１１；−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１；−Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１であり；Ｒ^７とＲ^８、またはＲ^８とＲ^９は、それぞれ、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでなる５または６員のヘテロアリールを形成する；あるいは５または６員の炭素環である。〕
で示される化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３の多くとも１つが、−ＣＯＮ（Ｒ^１０）Ｒ^１１；または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１である、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ：

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＸは、請求項１において定義したとおりであり、そしてＹは脱離基である。〕
で示される化合物を、式ＩＩＩ：

〔式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させる工程、
および遊離の形態または塩の形態で得られる式Ｉの化合物を回収する工程、および必要な場合には、遊離の形態で得られた式Ｉの化合物を所望の塩の形態に変換する工程、またはその逆に変換する工程を含んでなる方法。
医薬として使用するための、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の請求項１に記載の化合物。
１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または希釈剤とともに、請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬組成物。
ＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼの活性化が役割を果たすか、または関係する疾患または病状の処置または予防のための医薬としての、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物の使用。
ＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼの活性化が役割を果たすか、または関係する疾患または病状における、遊離の形態または医薬的な請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
（ａ）治療上有効量のＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋインヒビター、および（ｂ）第２の医薬物質を含んでなる組合せ剤。
ＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋチロシンインヒビターの活性化が役割を果たすか、または関係する疾患または病状の処置または予防方法であって、かかる処置を必要としている対象において、かかる対象に、治療上有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含んでなる方法。
ＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋチロシンインヒビターの活性化が役割を果たすか、または関係する疾患または病状の処置または予防方法であって、かかる処置を必要としている対象において、かかる対象に、第２の医薬物質と組み合わせた治療上有効量のＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋインヒビターを投与することを含んでなる方法。