ES2595636T3 - Inhibidores de cinasas de bi-aril-meta-pirimidina - Google Patents

Inhibidores de cinasas de bi-aril-meta-pirimidina

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ES2595636T3
ES2595636T3 ES06836583.2T ES06836583T ES2595636T3 ES 2595636 T3 ES2595636 T3 ES 2595636T3 ES 06836583 T ES06836583 T ES 06836583T ES 2595636 T3 ES2595636 T3 ES 2595636T3
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John Hood
Daniel Lohse
Chi Ching Mak
Andrew Mc Pherson
Glenn Noronha
Ved Pathak
Joel Renick
Richard M. Soll
Binqi Zeng
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TargeGen Inc
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Abstract

Un compuesto representado por: un primer resto químicamente conectado a un segundo resto, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, forma cristalina, N-óxido, o diaestereómero individual del mismo, en el que el primer resto está seleccionado del grupo que consiste en: **Fórmula** y en el que el segundo resto está seleccionado del grupo que consiste en: **Fórmula**

Description

Inhibidores de cinasas de bi-aril-meta-pirimidina
CAMPO DE LA INVENCiÓN
La presente invención se refiere al campo de los inhibidores de proteinas tirosina cinasas, a sus composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y a los métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. En particular, la presente invención se refiere a inhibidores de la familia JAK de proteínas tirosina cinasas.
La invención se refiere a los compuestos de pirimidina sustituidos con S-metilo como se definen en las reivindicaciones. Cualquier divulgación que vaya más aliá del alcance de las reivindicaciones ha sido incluida por referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN
Las proteinas cinasas son familias de enzimas que catalizan la fosforilación de residuos especificos en proteínas, ampliamente clasificadas dentro de tirosina y serina/treonina cinasas. La actividad de cinasas inapropiada, que surge de mutación, expresión en exceso, o regulación inapropiada, disregulación o desregulación, además de la producción en exceso o en defecto de factores de crecimiento o citocinas, participa en muchas enfermedades, que incluyen, pero no se limitan a, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma y otras enfermedades respiratorias, enfermedades autoinmunitarias, enfennedades inflamatorias, enfermedades óseas, trastornos metabólicos, y trastornos neurológicos y neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer. La actividad de cinasas inapropiada desencadena una variedad de respuestas celulares biológicas relacionadas con el crecimiento celular, diferenciación celular, supervivencia, apoptosis, mitogénesis, control del ciclo celular y movilidad celular implicadas en las enfermedades anteriormente mencionadas y relacionadas.
Las proteínas cinasas han surgido como una clase importante de enzimas como dianas para intervención terapéutica. En particular, la familia JAK de las proteínas tirosina cinasas celulares (Jak1, Jak2, Jak3 y Tyk2) desempeñan una función central en la señalización de cilocinas (Kisseleva et al, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al Genome Biology 2004, 5, 253». Tras la unión a sus receptores, las citocinas activan JAK, que entonces fosforilan el receptor de citocinas, creando así sitios de acoplamiento para la señalización moléculas, en particular, miembros de la familia de transduclores de señales y activadores de la transcripción (STAT) que por último lugar conducen a la expresión génica. Se conocen numerosas citocinas que activan la familia JAK. Estas citocinas incluyen la familia IFN (IFN-asfpfwflimitina, IFN-V, IL·10, IL·19, IL-20, IL-22), la familia gp130 (IL-6, IL·11, OSM, UF, CNTF, NNT·1fBSF-3, G-CSF, CT.1,leptina, IL·12, IL-23), la familia VC (IL-2, IL·7, TSLP, IL-9, IL·15, IL-21, IL-4, IL·13),la familia IL-3 (IL·3, IL-S, GM-CSF), la familia de cadena única (EPO, GH, PRL, TPO), tirosina cinasas de receptor (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) y receptores acoplados a la proteína G (A T1).
Hasta recientemente, el potencial terapéutico de los inhibidores de JAK se ha centrado en enfermedades que afectan a diversas patologías del sistema inmunitario. Éstas incluyen, pero no se limitan a, atopía (asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis alérgica), hipersensibilidad mediada por células (dermatitis alérgica de contaclo, neumonitis por hipersensibilidad), enfermedades reumáticas (lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis juvenil, síndrome de Sjógren, esclerodermia, polimiositis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica), trasplante (rechazo de trasplante, enfermedad de injerto contra huésped), enfermedades virales (virus de Epstein-Barr, hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV1, virus de la varicela zóster, virus del papiloma humano), cáncer (leucemia, linfoma), enfermedad cardiovascular (hipertrofia cardíaca, aterosclerosis y arteriosclerosis), enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de las neuronas motoras), alergia alimentaria, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, inflamación cutanea y supresión inmunitaria inducida por tumores sólidos. La mayoría de los esfuerzos hasta la fecha se han dirigido a la inhibición de JAK3 para inmunosupresión, por ejemplo, trasplante de órganos y aceptación de aloinjerto (para una revisión véase Borie et al. Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4(11), 1297)
Lo más recientemente, se encontraron dos hallazgos significativos de la función de la vía de señalización de EPOJAK2 en trastornos mieloproliferativos y retinopatía diabética proliferativa. Primero, se informó que una mutación somática de ganancia de función (adquirida) de la cinasa JAK2 (V617F) era un factor causante en varios trastornos mieloproliferativos "típicos", que incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis con metaplasia mieloide, y la mutación se ha encontrado en pacientes con tanto trastornos mieloproliferativos "atípicos" como sindrome mielodisplasico (para revisiones véase Tefferi and Gilliland, Cell Cycle 2005, 4(8), e61 ; Pesu el. al Molecular Interventions 2005, 5(4), 211). Adicionalmente, se encontró que (a) la mutación V617F JAK2 se asoció a fosforilación constitutiva de JAK2 y sus efeclores aguas abajo, además de la inducción de hipersensibilidad a eritropoyetina en experimentos basados en células, (b) las señales de proliferación celular inducida por V617F JAK2 se inhibieron por inhibidores de molécula pequeña de JAK2, y (e) médula ósea murina transducida con un retrovirus que contiene V617F JAK2 indujo eritrocitosis en los ratones trasplantados
Además, recientemente se ha encontrado que mutaciones en EPO-R también mantienen la vía de JAK constitutivamente activada, conduciendo a trastornos mieloproliferativos
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Segundo, se encontró que la EPO era un potente factor angiogénico en retinopatía diabética proliferativa, una causa importante de pérdida de visión que afecta a personas diabéticas en edad laboral (véase, por ejemplo, Aiello, New England Journal of Medicine, 2005, 353 (8), 839; Watanabe et al. New England Joumal of Medicine 2005 353 (8), 782)
Además, los hallazgos de la investigación de Watanabe mostraron que (a) los niveles de EPO intraocular y VEGF (otro factor angiogénico muy conocido en retinopatia diabética proliferativa) eran significativamente mayores entre aquellos con retinopatia diabética proliferativa que aquellos con enfermedad quiescente o control no diabético, (b) los niveles de EPO y VEGF no estuvieron estrechamente correlacionados, (c) los niveles de EPO estuvieron mas fuertemente correlacionados con la presencia de retinopatía diabética proliferativa que VEGF, (d) EPO estimuló el crecimiento y la señalización intracelular en células endoteliales retinianas, y (e) inhibidores de tanto EPO como VEGF redujeron la neovascularización retiniana inducida por hipoxia en modelos de roedor
Recientemente se ha mostrado que las mutaciones en el receptor de EPO pueden también afectar la señalización relacionada con la vía de JAK y esto puede tener implicaciones en términos de estados de enfermedad en los que la señalización de JAK es importante en el ciclo celular
Hay otra característica referente a los inhibidores de la via de JAK. Se ha demostrado que la vía de JAK puede ser reclutada en supervivencia y proliferación celular. Por ejemplo, en el caso de las células que son positivas para el cromosoma Filadelfia que producen leucemia mielógena crónica (CML), hay evidencia de que la via de Jak es reclutada en la activación constitutiva. Por consiguiente, el usar un inhibidor de JAK puede tener uso en CML en la que el cromosoma Filadelfia se ha mostrado que produce el híbrido Bcr-Abl, manteniendo así las células constitutivamente activas.
Mas revelador es que en casos de mutaciones de resistencia que surgen debido a inhibidores especificas para BCRABL, como en el caso de la mutación portero T3151, o cualquier otra mutación, puede ser posible usar un inhibidor de JAK debido a la vía usada por el mutante BCR-ABL (como en el caso de la mutación BCR-ABL(T3151)) que utiliza la vía de Jak. Así, pueden usarse inhibidores de Jak en el tratamiento de pacientes con resistencia a terapias conocidas en las que BCR-ABL es directamente elegido como diana y ahora se ha mostrado la resistencia a farmaco como la dominante (50-90 %) de todas las resistencias en pacientes en los que fracasan las terapias existentes.
El uso de inhibidores de JAK también puede encontrar utilidad en otros estados de enfermedad mieloide, tanto trastornos de la sangre y otros estados de enfermedad con implicaciones mieloides, como otros estados de enfermedad en los que la vía de JAK participa directa o indirectamente
Por consiguiente, existe una necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de cinasas, particularmente cinasa JAK, dados los tratamientos inadecuados disponibles para las enfermedades anteriormente mencionadas en las que la vía de señalización de JAK está disregulada, o se reclutan directamente o indirectamente.
SUMARIO
Según una realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (A):
(A)
Según otra realización, se proporciona un método de tratamiento de un trastorno asociado a la angiogénesis, incluyendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura (A), o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, sOlvatos, pOlimorfos, formas cristalinas, N-óxidos, y enantiómeros y diaestereómeros individuales del mismo, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento
Según otras realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas y artículos de fabricación, que incluyen al menos un compuesto que tiene la estructura (A), o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas cristalinas y diaestereómeros individuales del mismo
DESCRIPCiÓN DETALLADA
A_ Términos y definiciones
La siguiente terminología y definiciones se aplican como se usa en la presente solicitud, generalmente en conformidad con la terminología recomendada por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC):
El término "heteroátomo· se refiere a cualquier átomo distinto de carbono, por ejemplo, N, O o S.
El término "aromático" se refiere a una entidad molecular ciclicamente conjugada con una estabilidad, debido a la deslocalización, significativamente superior a la de una estructura localizada hipotética, tal como la estructura de Kekulé_
El término "heterociclico·, cuando se usa para describir un anillo aromático, se refiere a los anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo, como se ha definido anteriormente.
El término "heterocíclico·, cuando no se usa para describir un anillo aromático, se refiere a grupos cíclicos (es decir, que contienen anillos) distintos de grupos aromaticos, estando el grupo ciclico formado por entre 3 y aproximadamente 14 átomos de carbono y al menos un heteroátomo descrito anteriormente.
El término "heterocíclico sustituido" se refiere, para tanto estructuras aromáticas como no aromáticas, a grupos heterocíclicos que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos más adelante.
El término "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene de uno a aproximadamente 12 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo (también conocido como n-amilo), n-hexilo, y similares_El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono
El término "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, mercapto, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, halógeno, ciano, nitro, amino, amido, aldehído, acilo, oxiacilo, carboxilo, sulfonilo, sulfonamida, sulfurilo, y similares
El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que tienen entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 atomos de carbono, y el término "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos anteriormente.
El término "alquinilo· se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que tienen entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono, y el término "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos anteriormente_
El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos de carbono y el término carilo sustituido· se refiere un grupos arito que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos anteriormente
El término "heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos, en los que la estructura de anillo está formada por entre 3 y aproximadamente 14 átomos de carbono y por al menos un heteroátomo descrito anteriormente, y el término "heteroarilo sustituido· se refiere a grupos heteroarilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos anteriormente
El término "alcoxi" se refiere al resto -O-alquilo, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente, y el término "alcoxi sustituido· se refiere a grupos alcoxi que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos anteriormente.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo que tienen entre 3 y aproximadamente 8 átomos de carbono dispuestos como un anillo, y el término "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que llevan adicionalmente uno o mas sustituyentes descritos anteriormente
El término "alquilarilo· se refiere a grupos arilo sustituidos con alquilo y el término "alquilarilo sustituido" se refiere a grupos alquilarilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos anteriormente
El término "arilalquilo· se refiere a grupos alquilo sustituidos con arilo y el término "arilalquilo sustitu ido" se refiere a grupos arilalquilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos anteriormente
El término "arilalquenilo" se refiere a grupos alquenilo sustituidos con arilo y el término "arilalquenilo sustituido· se refiere a grupos arilalquenilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos anteriormente.
El término "arilalquinilo~ se refiere a grupos alquinilo sustituidos con arilo y el término "arilalquinilo sustituido" se refiere a grupos arilalquinilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos anteriormente.
El término "arileno" se refiere a grupos aromáticos divalentes que tienen entre 5 y aproximadamente 14 atomos de carbono y el término "arileno sustituido" se refiere a grupos arileno que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos anteriormente.
El término "químicamente conectado" se define como formar una entidad química en la que dos restos forman un enlace quimico directo entre ellos
El término "cinasa" se refiere a cualquier enzima que catalice la adición de grupos fosfato a un residuo de proteina; por ejemplo, serina y treonina cinasas catalizan la adición de grupos fosfato a residuos de serina y treonina
El término "cinasa JAK" se refiere a una enzima encontrada en células en el sistema inmunitario que participa en el proceso de señalización de células produciendo el desarrollo de glóbulos blancos
El término ·cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto o composición farmacéutica que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor médico u otro profesional clínico, por ejemplo, restauración o mantenimiento de la vasculostasia o prevención del compromiso o pérdida de vasculostasia; reducción de la carga tumoral; reducción de la morbilidad y/o mortalidad.
El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere al hecho de que el vehículo, diluyente o excipiente deba ser compatible con los otros componentes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma
Los términos "administración de un compuesto' o "administrar un compuesto" se refieren al acto de proporcionar un compuesto de la invención o composición farmacéutica al sujeto en necesidad de tratamiento.
El término "anticuerpo" se refiere a moléculas intactas de anticuerpos policlonales o monoclonales, además de a fragmentos de los mismos, tales como fragmentos Fab y F(ab'h, Fv y SCA, que son capaces de unirse a un determinante epitópico
El término "vasculostasia" se refiere al mantenimiento del funcionamiento vascular homeostático que conduce al funcionamiento fisiológico normal
El término "agentes vasculostáticos" se refiere a agentes que buscan tratar las afecciones en las que la vasculostasia está comprometida, previniendo la perdida de o la restauración o el mantenimiento de la vasculostasia.
B. Realizaciones de la invención
Según una realización de la invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura (A) para el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y patologías:
(A)
En la estructura (A), X puede ser cualquiera de un enlace, O, C=O, S02 o CH2 y y puede ser un enlace o NR9; o X y Y tomados conjuntamente pueden ser un enlace. Además, en la estructura (Al cada uno de R' y R2 puede ser cualquiera de H, alquilo C,-Ca sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; o R' y R2 tomados conjuntamente pueden ser un enlace; o R' y R2tomados conjuntamente pueden formar un resto tal como uno de (CH2)m. (CH2),....S(CH2)m, (CH2),....SO-(CH2)m, (CH2),....S02-(CH2)m, (CH2),....NR9-(CH2)m o (CH21,....0-(CH2)m, en los que cada uno de p, q, r, n, m es independientemente un número entero que tiene el valor entre Oy 6
Además, en la estructura (Al R9 puede ser uno de H, alquilo C,-Ce, cicloalquilo C,-Ce, alquilo Cl-Ce ramificado, alquilo Cl-CS sustituido, aminoalquilo Cl-Ca o hidroxialquilo Cl-CS; Go puede ser uno de N, O, H, de CH, con la cond ición de que si Go es N, entonces cada uno de R3 y R4 puede ser uno de H, alquilo C,-Ce, hidroxialquilo C,-Ce sustituido o sin sustituir o aminoalquilo, alquilo Cl-Ca ramificado sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir
o heteroarilo sustituido o sin sustituir, o R3 y R4 tomados conjuntamente pueden formar un resto tal como uno de (CH¡)m, (CH¡),...S-(CH¡)m, (CH¡)rSO-(CH2)m, (CH2)rSOdCH¡)m, (CHz),...NR9-(CHz)m o (CH¡),...O-(CHz)m.
Hay algunas condiciones adicionales dirigidas adicionalmente a Go en la estruelura (A). Mas especifica mente, si Go es N, entonces R' y R" tomados conjuntamente pueden formar un resto tal como uno de (CHz)m, (CHz),...S-(CH¡)m, (CH¡),...SO-(CHz)m, CH¡),.-SOz-(CH¡)m, (CH¡),...NR9 -(CHz)m o (CHz),...O-(CHz)m; o R' y R4 tomados conjuntamente pueden formar un resto tal como uno de (CH2)m, (CH2),...S-(CH2)m, (CH2),...SO-(CHz)m, (CH2),.-SOZ-(CH2)m, (CH2),.-NR9_ (CH2)m o (CH2),.-0 -(CH2)m; o R" y R4 tomados conjuntamente pueden formar un resto tal como uno de (CH2)m, (CH2),...
R3 R4
S-(CH2)m, (CHz),.-SO-(CHz)m, (CHz),.-SOz-(CHz)m, (CHz),.-NR9_(CH2)m o (CHz),.-0-(CH2)m; o y tomados conjuntamente pueden formar un resto tal como uno de (CH2)m, (CHz),...S-(CHz)m, (CH2),.-SO-(CH¡)m, (CHz),...SOz(CH¡)m, (CHz),...NRe-(CH2)m o (CH¡),...O-(CHz)m.
Si en la estructura (A) Go es O, entonces R3 puede ser uno de H, alquilo C,-C6 e hidroxialquilo C, -C6 sustituido o sin sustituir o aminoalquilo, alquilo ramificado sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocíclico sustituido coneelado a través de carbono o nitrógeno, anlo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir conectado a través de carbono o nitrógeno, sin grupo R4; R' Y R9 tomados conjuntamente pueden formar un resto tal como uno de (CH2)m, (CHz),.-S-(CHz)m, (CH¡),...SO-(CHz)m, (CHz),...SOz-(CH¡)m, (CHz),...NR9-(CH2)m o (CHz),...O(CHz)m; o R' y R3 tomados conjuntamente ¡Ueden formar un resto tal como uno de (CHz)m, (CHz)rS-(CHz)m, (CHz),... SO-(CHz)m, (CHz),...SOz-(CH2)m, (CH¡),...NR -(CHz)m o (CHz),...O-(CHz)m, o R9 y R3 tomados conjuntamente pueden formar un resto tal como uno de (CHz)m, (CH2)-S-(CHz)m, (CHz),...SO-(CHz)m, (CHZ),.-S02-(CHZ)m, (CHz),.-NR9-(CHz)m o (CHz),.-O-(CHz)m
Si en la estructura (A) Go = CH, entonces cada uno de R3y R4 puede ser uno de H, alquilo C,-C6, hidroxialquilo C,C6 sustituido o sin sustituir o aminoalquilo, alquilo Cl-C6 ramificado sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclo CI-C6 sustituido o sin sustituir coneelado a través de carbono o nitrógeno, o heteroarilo sustituido o sin sustituir conectado a través de carbono o nitró~eno, o R3 y R4 tomados conjuntamente f-ueden formar un resto tal como uno de (CHR),-(CHR9)m-(CHR9)p, (CHR ),...S-(CHR9)m, (CHR9¡,.-SO-(CHR9)m, (CHR ),...SOz(CHR9)m, (CHR9),...NR9_(CHR9)m o (CHR )..-0 -(CHR9)m
Además, en la estructura (A) G puede ser N o CR6, y cada G es independiente de cada otro G, con la condición adicional de que no mas de dos grupos G puedan ser N, con la condición adicional de que para cada CRe, cada R6 es independiente de cada otro grupo Re.
Además, en la estructura (A) R5 es metilo y el resto a es como se muestra a continuación
R'
R' GQ R6
Q=
,
,
En el resto a, cada uno de Re, R7, RS puede ser uno de H, alquilo C,-Ce sustituido o sin sustituir, alquenilo C,-Ce sustituido o sin sustituir, alquinilo C,-Ce sustituido o sin sustituir, hidroxialquilo C,-Ce sustituido o sin sustituir o aminoalquilo, alquilo C,-Ce ramificado sustituido o sin sustituir, cicloalquilo Cl-CS sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir conectado a través de carbono o un heteroátomo, heteroarilo sustituido o sin sustituir conectado a través de carbono o un heteroátomo, alcoxi C,-Ce, un halógeno, CF3, -OCF3, CHR3R4, SR3, SOR3,
3 34 3 3 3 34 34 "33R4 34 3
S02R '-S02NR R , S03R , POR, POzR , POzNR R , POzCR R , P03R ,NR ,NOz, CN, OH, CONR R , COR , COOR"' NR3COR4 NR3CONR3R4 OCONR3R4 CSNR3R4 CSR3 NR3CSNR3R4 SCONR3R4 SCSNR3R4 o SCSNR'3R4; o cualq~iera de RSy R7'tomados conj~ntamente, ~ R7 Y Re tomados conj~ntamente, o R6y R$ tomados conjuntamente, pueden formar un resto independientemente seleccionado de cualquiera de -HN-CH=CH-, -HNN=CH-, -HN-N=N-, -O(CHZ)nO-, -S(CHz)nS-, -N=CH-S-, -CH=N-O-, -CH=N-S-, -N~CH-?-, -C=N-O-, ~C=N-O-, CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CHo:oCH-, -CH =N-CH=CH-, -O-CHo;;CH y -S-CH=CH-· o R y R tomados conjuntamente pueden formar un resto tal como uno de (CHR9J,...(CHR9)m_(CHR9)p, (CHRo}),...S_(CHR9)m, (CHR\ _SO_(CHR9)m, (CHR9),...SOz-(CHR9)m, (CHR9),...NR9_(CHR9)m o (CHR ),...0-(CHR9)m.
Además, en la estructura (A), A puede ser uno de O, NR3, CR3R4, S, SO Y S02; y en el resto a, G, puede ser cualquiera de CH, N, NH, S Y 0 , Y G2 puede ser cualquiera de CR7, N, NH, S Y 0 , siendo cada grupo R7 independiente de cada otro grupo R7; y si G, o G2 es NH, S o O, entonces a es un anillo heteroaromático de cinco miembros, opcionalmente condensado con un anillo aromatico o no aromatico de seis miembros; y si G, o Gz es N, entonces a es un anillo aromático de cinco o seis miembros, opcionalmente condensado con un anillo aromático o no aromático de seis miembros, con la condición adicional de que X o Go incluya al menos un heteroátomo incluido con X y seleccionado de O, S 1 N, o Go com~renda al menos cuatro átomos no de hidrógeno, incluyendo el heteroátomo, y R3 Y R4, o R' y R ,o R' y R4, o R y R4 tomados conjuntamente pueden formar un sistema de anillo aromático, heteroaromático, cíclico o heterocíclico, o si está presente un sistema no cíctico, entonces más de un
heteroátomo está presente, y si A es NR3, entonces cualquiera de Re, R7 o Rs, o cualquier combinación de los
mismos, incluye independientemente al menos dos sustituyentes no de hidrógeno, o si A es NR3, entonces a forma
un anillo condensado de Re a R7, o de R7 a Re.
Algunos compuestos a modo de ejemplo descritos por la estructura (A) que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos I a CLXII mostrados a continuación:
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Según aira realización de la invención, los compuestos que tienen la estructura general (Z)"
B-e (Z)
se proporcionan para el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y patologías
La estructura general (Z) incluye dos restos B y e químicamente conectados. El resto B en la estructura general (Z)
incluye cualquier resto seleccionado del siguiente grupo'
3.
y
El resto e en la estructura (Z), anterior, incluye cualquier resto seleccionado del siguiente grupo:
Los compuestos y métodos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas cristalinas y diaestere6meros individuales de los mismos, tanto cuando se administran solos como en combinación con otros agentes (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos o agentes terapéuticos de proteína descritos más adelante) son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos, que incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, trastomos mieloproliferativos, retinopalia diabética proliferativa y otros trastornos asociados a la angiogénesis que incluyen tumores sólidos y otros tipos de cancer, enfermedad ocular, inflamación, psoriasis, y una infección viral. Los tipos de cancer que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, un cancer del tubo digestivo/gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel, cancer de mama, cáncer de ovario, cancer de próstata, linfoma, leucemia (incluyendo leucemia mielógena aguda y leucemia mielógena crónica), cancer de riñón, cancer de pulmón, cancer de músculo, cancer de huesos, cancer de vejiga o caneer cerebral
Algunos ejemplos de las enfermedades y trastornos que pueden tratarse también incluyen neovascula rización ocular, hemangiomas infantiles; hipoxia de órganos, hiperplasia vascular, rechazo de trasplante de órgano, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo 1 y complicaciones de la diabetes, enfermedad in"amatoria, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias, síndrome disneico del adulto, enfermedad cardiovascular, enfermedad del hígado, otros trastornos de la sangre, asma, rinitis, atópica, dermatitis, trastornos autoinmunes de la tiroides, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, mela noma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, afecciones asociadas a citocinas, y otras enfermedades autoinmunitarias que incluyen glomerulonefritis, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, anemia hemolilica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, atopía (por ejemplo, asma alérgica, dermatitis at6pica o rinitis alérgica), hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades neurodegenerativas que incluyen enfermedad de la neuronas motoras, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, o enfermedad neurodegenerativa producida por lesión traumática, accidente cerebrovascular, neurotoxicidad o hipoxia por glutamato; lesión isquémica/por reperfusión en accidente cerebrovascular, isquemia miocárdica, isquemia renal, infartos de miocardio, hipertrofia cardíaca, aterosclerosis y arteriosclerosis, hipoxia de órganos y agregación de plaquetas
Ejemplos de algunas enfermedades y trastornos adicionales que pueden tratarse también incluyen hipersensibilidad mediada por células (dermatitis alérgica de contacto, neumonitis por hipersensibilidad), enfermedades reumáticas (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis juvenil, síndrome de Sjógren, esclerodermia, polimiositis, espondilitis anquilosante, artritis psoriasica), enfermedades virales (virus de Epstein.Sarr, hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV1, virus de la varicela zóster, virus del papiloma humano), alergia alimentaria, inflamación cutánea y supresión inmunitaria inducida por tumores sólidos.
Las realizaciones de la presente invención también proporcionan artículos de fabricación que pueden incluir un material de envasado y una composición farmacéutica contenida dentro del material de envasado. El material de envasado puede comprender una etiqueta que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de uno o más trastornos identificados anteriormente.
La composición farmacéutica puede incluir un compuesto según la presente invención. Además de un compuesto de la presente invención, el fármaco también puede contener otros agentes terapéuticos, y puede formularse, por ejemplo, empleando vehiculos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, ademas de aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromas, etc.) según técnicas conocidas en la técnica de formulación farmacéutica.
Así, en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un agente terapéutico y un compuesto de la invención. El compuesto esta presente en una concentración eficaz para tratar, por ejemplo, cáncer o para tratar otra enfermedad o trastomo descrito anteriormente
Los compuestos de la invención pueden formularse en composiciones terapéuticas como formas naturales o de sal Sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de base (formadas con carboxilo libre u otros grupos aniónicos) que pueden derivarse de bases inorganicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína, y similares. Tales sales también pueden formarse como sales de adición de ácido con cualquier grupo catiónico libre y generalmente se formaran con acidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhidrico, sulfúrico o fosfórico, o acidos orgánicos tales como écido acético, citrico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico, tartárico, mandélico, y similares.
Las sales de la invención pueden incluir sales de amina formadas por la protonación de un grupo amino con acidos inorganicos tales como ácido clorhídrico, acido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales de la invención también pueden incluir sales de amina formadas por la protonación de un grupo amino con acidos orgánicos adecuados, tales como ácido p-toluenosulfónico, acido acético, acido metanosulfónico y similares. Excipientes adicionales que se contemplan para su uso en la practica de la presente invención son aquellos disponibles para aquellos expertos habituales en la materia, por ejemplo, aquellos encontrados en la Farmacopea de los Estados Unidos Vol. XXII y National Formulary Vol. XVII, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MO (1989), cuyos contenidos relevantes se incorporan en el presente documento por referencia. Además, en la presente invención están incluidos polimortos de los compuestos de la invención
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplO, por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intracisternal (por ejemplO, como disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por via nasal tal como por espray para inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía reclal, tal como en forma de supositorios; en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes farmacéutica mente aceptables no tóxicos. Los presentes compuestos pueden administrarse, por ejemplO, en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. Puede lograrse liberación inmediata o liberación prolongada por el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o, particularmente en el caso de liberación prolongada, por el uso de dispositivos tales como implantes subcuténeos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también pueden administrarse por vía liposomal.
Además de los primates, tal como los seres humanos, una variedad de otros mamíferos pueden tratarse según el método de la presente invención. Por ejemplo, pueden tralarse mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, galos, cobayas, ratas u airas especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedor o murinas. Sin embargo, el método también puede ponerse en práctica en airas especies, tales como especies aviares (por ejemplo, pollos)
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta realización, tanto solos como en combinación con otros agentes lerapeuticos, pueden presentarse convenientemente en forma unitaria de dosificación y pueden prepararse por cualquiera de los métodos muy conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen poner el principio activo en asociación con el vehiculo que constituye uno o más componentes accesorios. En general, las composiciones farmaceuticas se preparan poniendo uniforme e íntimamente el principio activo en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y entonces, si fuera necesario, moldeando el producto dentro de la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objetivo activo se incluye en una cantidad suficiente que produce el efecto deseado tras el proceso o condición de
las enfermedades. Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Las composiciones previstas para uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de los comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maiz, o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse por técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tubo gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo También pueden recubrirse para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para controlar la liberación.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato calcico, fosfato de calcio o caolin, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida que existe de forma natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano. También es útil como solubilizante, por ejemplo, el polietilenglicol. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o mas aromatizantes, y uno o más edulcorantes, tales como sacarosa
o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente y aromatizantes, proporcionando una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido asoorbico.
Polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o mas conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente aceptable por vía parenteral o disolvente o codisolvenle o agente complejante o agente dispersante o excipiente o combinación de los mismos, por ejemplo, 1 ,3-butanodiol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, etanol u otros alcoholes, povidonas, diversas marcas del tensioactivo lWEEN, dodecilsulfato de sodio, desoxicolato de sodio, dimetilacetamida, polisorbatos, poloxameros, ciclodextrinas, lípidos, y excipientes tales como sales inorganicas (por ejemplo, cloruro sódico), agentes de tamponamiento (por ejemplo, citrato de sodio, fosfato de sodio) y azúcares (por ejemplo, sacarosa y dextrosa). Entre los vehículos y los disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disoluciones de dextrosa, disoluciones de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite no volátil suave que incluye mono-o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Dependiendo de la afección que esté tratándose, estas composiciones farmacéuticas pueden formularse y administrarse sistémicamente o localmente. Técnicas para la formulación y administración pueden encontrarse en la última edición de "Remington's Pharmaceutical Sciences· (Mack Publishing Co, Easton Pa.). Vias adecuadas pueden incluir, por ejemplo, administración oral o transmucosa; además de administración parenteral, que incluye administración intramuscular, subcutánea, intramedular, intratecal, intraventricular, intravenosa, intraperitoneal o intranasal. Para inyección, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse en disoluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como disolución de Hanks, disolución de Ringer o solución salina fisiológicamente tamponada. Para la administración a tejido o celular, se usan penetrantes apropiados a la barrera particular que va a atravesarse en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, pueden prepararse suspensiones de los compuestos aclivos como suspensiones para inyección aceitosas apropiadas. Disolventes o vehiculos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales, pero liquido a la temperatura reclal y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico se emplean cremas, pomadas, gelatinas, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención (para los fines de la presente solicitud, administración tópica debe incluir enjuagues bucales y gárgaras)
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente antiinflamatorio, antihistaminas, agente quimioterapéutico, inmunomodulador, anticuerpo terapéutico o un inhibidor de proteínas cinasas, por ejemplo, un inhibidor de tirosina cinasas, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. Aunque no se desea ser limitante, los agentes quimioterapéuticos incluyen antimetabolitos, tales como metotrexato, agentes de reticulación de ADN, tales como cisplatinofcarboplatino; agentes alquilantes, tales como canbusilo; inhibidores de la topoisomerasa I tales como dactinomicina; inhibidores de microtúbulos tales como taxol (paclitaxel), y similares. Otros agentes quimioterapéuticos incluyen, por ejemplo, un alcaloide de la vinca, antibiótico tipo mitomicina, antibiótico tipo bleomicina, antifolato, colchicina, demecolina, etopósido, taxano, antibiótico de antraciclina, doxorubicina, daunorubicina, carminomicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, 4-dimetoxi-daunomicina, 11desoxidaunorubicina, 13-desoxidaunorubicina, adriamicina-14-benzoato, adriamicina-14-octanoato, adriamicina-14naflatenoacetato, amsacrina, carmustina, ciclofosfamida, citara bina, etopósido, lovastatina, melfalan, lopetecan, oxaliplatino, clorambucilo, metotrexato, lomustina, tioguanina, asparaginasa, vinblastina, vindesina, tamoxifeno o mecloretamina. Aunque no se desea ser limitante, anticuerpos terapéuticos incluyen anticuerpos dirigidos contra la proteína HER2, tal como trastuzumab; anticuerpos dirigidos contra faclores de crecimiento o receptores de factores de crecimiento, tales como bevacizumab, que se dirige al factor de crecimiento endotelial vascular, y OSI-774, que se dirige al factor de crecimiento epidérmico; anticuerpos que se dirigen a receptores de integrina, tales como Vitaxin (también conocido como MEDI-522), y similares. Clases de agentes antineoplásicos adecuados para su uso en las composiciones y los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: 1) alcaloides, que incluyen, inhibidores de microtúbulos (por ejemplo, vincristina, vinblastina y vindesina, etc.), estabilizadores de microtúbulos (por ejemplo, paclitaxel [Taxol], y docetaxel, Taxotere, etc.), e inhibidores de la función de cromatina, que incluyen, inhibidores de la topoisomerasa, tales como epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido [VP-16] y tenipósido [VM-26], etc.), y agentes que se dirigen a topoisomerasa I (por ejemplo, camptotecina e irinotecán [CPT-11], etc.); 2) agentes ligantes de ADN covalentes [agentes alquilantes], que incluyen mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida y busulfano [Myleran], etc.), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina y semustina, etc.), y otros agentes alquilantes (por ejemplo, dacarbazina, hidroximetilmelamina, tiotepa y mitomicina, etc.); 3) agentes ligantes de AON no covalentes [antibióticos antitumorales], que incluyen inhibidores de ácido nucleico (por ejemplo, dactinomicina [actinomicina O], etc.), antraciclinas (por ejemplo, daunorubicina [daunomicina y cerubidina], doxorubicina [adriamicina] e idarubicina [Idamycin], etc.), antracenodionas (por ejemplo, análogos de antraciclina, tales como, [Mitoxantrone], etc.), bleomicinas (Blenoxane), etc., y plicamicina (mitramicina), etc.; 4) antimetabolitos, que incluyen antifolatos (por ejemplo, metotrexato, Folex y Mexate, etc.), antimetabolitos de purina (por ejemplo, 6-mercaptopurina [6-MP, Purinethol], 6-tioguanina [6-TG], azatioprina, aciclovir, ganciclovir, clorodesoxiadenosina, 2-clorodesoxiadenosina [CdA] y 2'-desoxicoformicina [pentostatina], etc.), antagonistas de pirimidina (por ejemplo, fluoropirimidinas [por ejemplo, 5-fluorouracilo (Adrucil), 5-fluorodesoxiuridina (FdUrd) (floxuridina)] etc.) y arabinósidos de citosina (por ejemplo, Cytosar [ara-C] y fludarabina, etc.); 5) enzimas, que incluyen L-asparaginasa; 6) hormonas, que incluyen glucocorticoides, tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, etc.), antiandrógenos no esteroideos (por ejemplo, flutamida, etc.) e inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol [Arimidex], etc.); 7) compuestos de platino (por ejemplo, cisplatino y carboplatino, etc.); 8) anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos contra el cáncer, toxinas yfo radionúclidos, etc.; 9) modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones [por ejemplo, IFN-alfa, etc.] e interleucinas [por ejemplo, IL-2, etc.l, etc.); 10) inmunoterapia adoptiva; 11) faclores de crecimiento hepatopoyéticos; 12) agentes que inducen la diferenciación de células tumorales (por ejemplo, ácido all-trans-retinoico, etc.); 13) técnicas de terapia génica; 14) técnicas de terapia anti-sentido; 15) vacunas tumorales; 16) terapias dirigidas contra metástasis tumorales (por ejemplo, Batimistat, etc.); y 17) inhibidores de la angiogénesis
La composición farmacéutica y el método de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéutica mente activos como se indica en el presente documento que normalmente se aplican en el tratamiento de las afecciones patológicas anteriormente mencionadas. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen los siguientes: ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-lg, anticuerpos tales como ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos especificos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de C040 y gp39 (C0401g y C08 gp39), inhibidores, tales como inhibidores de la translocalización nuclear, de la función de NF-kappa B, tal como desoxiespergualina (OSG), inhibidores de la biosíntesis del colesterol como inhibidores de la HMG CoA reductasa (Iovastatina y simvastatina), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno e inhibidores de la ciclooxigenasa tales como rofecoxib, esteroides tales como prednisona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetilo, fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofosfamida, inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos.
Otros agentes que pueden administrarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen agentes terapéuticos de proteina tales como citocinas, agentes inmunomoduladores y anticuerpos. Como se usa en el presente documento, el término "citocina" engloba quimiocinas, interleucinas, linfocinas, monocinas, factores estimulantes de colonias y proteínas asociadas a receptor, y fragmentos funcionales de los mismos. Como se usa en el presente documento, el término "fragmento funcional" se refiere a un polipéptido o péptido que posee función biológica o actividad que se identifica mediante un ensayo funcional definido
Las citocinas incluyen polipéptido 11 aclivante de monocitos endoteliales (EMAP-II), granulocitos-macrófagos-CSF (GM-CSF), granulocitos-CSF (G-CSF), macrófagos-CSF (M-CSF), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 e IL-13, interferones, y similares, y que está asociado con una alteración biológica, morfológica o fenotípica particular en una célula o mecanismo celular
Cuando otros agentes terapéuticos se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en cantidades como se indican en el vademécum (POR) o como se determinan de otro modo por un experto habitual en la materia
En el tratamiento o la prevención de condiciones que implican la proliferación celular, un nivel de dosificación apropiada puede generalmente estar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg por 1 kg de peso corporal del paciente por día que puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Por ejemplo, el nivel de dosificación puede estar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 mgfkg por día; más estrechamente, entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 mgikg por día. Un nivel de dosificación adecuada puede estar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 mg/kg por día, entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 100 mgfkg por día, o entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mgfkg por día, o aproximadamente 1,0 mg/kg por día. Por ejemplo, dentro de este intervalo la dosificación puede estar entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,5 mgfkg por día, o entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5 mg/kg por día, o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50 mgfkg por día. Para administración por vía oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1.000 mg del principio activo, por ejemplo, aproximadamente 1,0, aproximadamente 5,0, aproximadamente 10,0, aproximadamente 15,0, aproximadamente 20,0, aproximadamente 25,0, aproximadamente 50,0, aproximadamente 75,0, aproximadamente 100,0, aproximadamente 150,0, aproximadamente 200,0, aproximadamente 250,0, aproximadamente 300,0, aproximadamente 400,0, aproximadamente 500,0, aproximadamente 600,0, aproximadamente 750,0, aproximadamente 800,0, aproximadamente 900,0, y aproximadamente 1.000,0 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que va a tratarse. Los compuestos pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces al día, tal como una vez o dos veces al dia. Puede haber un periodo de no administración seguido de otra pauta de administración
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variarse y dependerán de una variedad de faclores que incluyen la aclividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el huésped que recibe la terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con una cantidad eficaz de un anticuerpo terapéutico (o fragmento terapéutico del mismo), un agente quimioterapéutico o un inmunotóxico, para el tratamiento de tumores. Ejemplos ilustrativos de agentes quimioterapéuticos que pueden usarse para este fin incluyen doxorubicina, docetaxel o taxo!. Debe entenderse adicionalmente que la invención incluye terapia de combinación que incluye un compuesto de la invención, que incluye, pero no se limita a, agentes vasculostáticos, tales como inhibidores de tirosina, serina o treonina cinasas, y cualquier agente quimioterapéutico o anticuerpo terapéutico.
C. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente las ventajas y caracteristicas de la presente 5 invención, pero no pretenden limitar el alcance de la invención
EJEMPLO 1. Métodos generales
Todos los experimentos se realizaron bajo condiciones anhidras (es decir, disolventes secos) en una atmósfera de argón, excepto donde se establezca, usando aparatos secados en el horno y empleando técnicas convencionales en la manipulación de materiales sensibles al aire. Se saturaron disoluciones acuosas de bicarbonato sódico (NaHC03) 10 y cloruro sódico (salmuera). Se llevó a cabo cromatografía en capa fina (CCF) analilica en placas Kieselgel60 F254 de Merck con visualización por ultravioleta y/o inmersiones en anisaldehído, permanganato de potasio o acido fosfomolíbdico. Se llevó a cabo cromatografía HPLC de fase inversa en el manipulador de liquidos Gilson 215 equipado con el cartucho SymmetryShield™ RP18 7j.Jm (40 x 100mm) Prep-Pak de Waters. La fase móvil consistió en acelonitrilo (ACN) estandar yagua DI, cada uno con 0,1 % de TFA añadido. La purificación se llevó a cabo a un 15 caudal de 40 ml/min. Espectros de RMN: lH Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 500 MHz. Los datos se presentan del siguiente modo: desplazamiento químico, multiplicidad (s o: singlete, d :o doblete, t
o: triplete, q o: cuartete, qn o: quintete, dd o: doblete de dobletes, m o: multiplete, s a o: singlete ancho), constante de acoplamiento (J/Hz) e integración. Las constantes de acoplamiento se tomaron directamente de los espectros y están sin corregir. Espectros de masas de baja resolución: Se usó ionización por electropulverización (ES+). Se cita
20 el ión principal protonado (M+H) o fragmento de mayor masa. El gradiente analítico consistió en 10 % de ACN en agua aumentando hasta el 100 % de ACN durante 5 min, a menos que se establezca de otro modo
EJEMPLO 2. ~-f4-Metoxi-fenill-pirimidin-2 4-diamina (producto intermedio 1)
Se suspendió una mezcla de 4-cloro-pirimidin-2-ilamina (0,30 g, 2,3 mmoles) y 4-metoxi-fenilamina (0,30 g, 2,4
25 mmoles) en ácido acético (10 mi) y se calentó a 100 oC durante 2 h. Se dejÓ que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó a pH -7 con 7 M de disolución de NaOH. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el produclo en bruto se purificó por cromatografia ullrarrápida sobre gel de sílice (hexano a EtOAc)
30 proporcionando el produclo intermedio 1 del título (0,23 g, 45 %) como un sólido blanco. RMN lH (500 MHz, DMSOd6): 3,69 (s, 3H), 5,84 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H); EM (ESI+): m/z217 (M+H)' .
EJEMPLO 3. ~-f4-Metoxi-fenill-fi-r4-{2-pirrolidin-1-il-etoxil-feniIJ-pirimidin-2 4-diamina (Compuesto n
Para sintetizar el compuesto I se usaron el producto intermedio 1 descrito anteriormente y el producto intermedio 2.
El producto intermedio 2, 1-[2-(4-bromo-fenoxi)-etil]-pirrolidina, mostrado a continuación está disponible
comercialmente, y se usó como se recibió.
(2)
Se tapó una suspensión del producto intermedio 1 (74 mg, 0,34 mmoles), producto intermedio 2 (O,10 g, 0,37 mmoles), Pd(OAc)¡ (5 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (26 mg, 0,05 mmoles) y terc-bulóxido de potasio (80 mg, 0,71 mmoJes) en dioxano/DMF (3/1 ; 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC 5 durante 15 min_ Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quiló la lapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título I (20 mg de sal de TFA, 11 %) como un sólido marrón. RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 1,80-1,95 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,29 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 6,30 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J=
10 6,2 Hz, 1H), 9,87 (s a, 1 H), 10,22 (s a, 1H), 10,44 (s a, 1H); EM (ESI+): m/z 406 (M+H)'
EJEMPLO 4. 4-[4-f4·Metoxi-feni13minol-pirimidin-2-i lam inoJ-N-f2-pirrol idi n-1-i l-eti Il·bencenosu Ifonamida (Compuesto 11)
Para sintetizar el compuesto 11 se usaron el producto intermedio 1 descrito anteriormente y el producto intermedio 3
15 El producto intermedio 3, 4-bromo-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-bencenosulfonamida, cuya fórmula se muestra a continuación, se sintetizó a partir de cloruro de 4-bromofenilsulfonilo y 2-aminoetilpirrolidina, usando técnicas de sintesis comúnmente conocidas
'N~.r)
O~"
I OH
Br '>
Se tapó una suspensión del producto intermedio 1 descrito anteriormente (70 mg, 0,32 mmoles), producto intermedio
20 3 (0,12 g, 0,36 mmoles), Pd(OAch (5 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (26 mg, 0,05 mmoles) y terc-butóxido de potasio (80 mg, 0,71 mmoles) en dioxano/DMF (3/1 ; 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto dellílulo 11 (0,16 9 de sal de TFA, 85 %) como un sólido blanco. RMN l H (500 MHz, DMSO-de): 1,80
25 1,95 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,23 (q, J= 5,8 Hz, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,41 (d, J=6,8 Hz, lH), 6,99 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,85-7,95 (m, 2H), 7,96 (1, J= 6,1 Hz, 1H), 8,02(d, J= 6,2 Hz, 1H), 9,64 (s a, 1H), 10,21 (s a, 1H), 10,71 (s a, 1H); EM (ESI+): miz 469 (M+H)·.
EJEMPLO 5. 4-[4..(4-Hidroxi-fen i13minol-pirimidin-2-iI a minoJ-N-l2-pirrolidin-1-il-elill·bencenosu Ifonamida (Compuesto 111)
A una disolución del compuesto 11 descrito anteriormente (50 mg, 0,09 mmoles) en DCM (6 mi) a temperatura ambiente se añadió BBr3 (0,1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se inactivó con disolución saturada de NaHC03 hasta pH-7 y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró . El filtrado se concentró '1 el sólido resultante se re-disolvió en el mínimo de EtOAc. Se añadió hexano hasta que el sólido se trituró y el compuesto del título 111 se filtró como un sólido blanco (25 mg, 64 %) sin más purificación. RMN 'H (500 MHz, DMSO-de.): 1,55-1,65 (m, 4H), 2,302,40 (m, 4H), 2,43 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 6,20 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,93 (s, 1H), 9,08 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H); EM (ESI+): miz 455 (M+H)'
EJEMPLO 6. 4-{ 4-Cloro-pirimidin-2-i la mi no )-N-{2-pirrol idin-1-il-eti I I-bencenosu Ifona m ida (producto íntermedio 4)
Se suspendió una mezcla de 4-cloro-pirimidin-2-ilamina (1 ,0 g, 7,8 mmoles), el producto intermedio 3 anteriormente descrito (2,6 g, 7,8 mmoles), Pd(OAc)2 (90 mg, 0,40 mmoles), Xantphos (0,50 g, 0,86 mmoles) y ferc-butóxido de potasio (2,2 g, 20 mmoles) en dioxano (30 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se vertió en agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (60 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a vacio y el producto en bruto se purificó por cromatografia ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM a 25 % de MeOHfDCM) proporcionando el producto intermedio 4 del titulo (0,15 g, 5 %) como un sólido marrón. EM (ESI+): mIz 382 (M+H)'
EJEMPLO 7. 4-r4-f3-Metoxi-fenilaminol-pirimidin-2-ilaminoJ-N-f2-pirrolidin-1-il-etil l-bencenosulfonamida lCompuesto IV)
IV
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 4 anteriormente descrito (0,10 g, 0,26 mmoles) y 3-metoxifenilamina (0,05 mi, 0,45 mmoles) en ácido acético (6 mi) y se calentó a 100 oC durante 1,5 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó a pH-7. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mI) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a vacio y el producto en bruto se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título IV (55 mg de sal de TFA, 36 %) como un sólido blanco. RMN'H (500 MHz, DMSO-de): 1,80-1,90 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,24 (q, J= 6,0 Hz, 2H ), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,91 (1, J = 6,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,7 Hz, 2H ), 8,10 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 9,59 (s a, 1H), 9,87 (s a, 1H), 10,38 (s a, 1H); EM (ESI+): m/z469 (M+H)+
EJ EMPLO 8. 4-r4-f3-Hid roxi-fen i I am ino l-pirimidin-2-il a mi nol-N-l2-pirrol idi n -1-il-eti I l-bencenosuIfonam ida (Compuesto Vl
V
~
A una disolución del compuesto IV anteriormente descrito (30 mg, 0,05 mmoles) en DCM (6 mI) a temperatura ambiente se añadió BBr3 (0,1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se inactivó con disolución saturada de NaHC03 hasla pH-7 y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto dellítulo V (13 mg de sal de TFA, 46 %) como un sólido blanquecino. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds): 1,80-1,90 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 2H), 6,39 (d, J :o 6,3 Hz, 1 H), 6,53 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,90 (I, J = 6,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,48 (s a, 1H), 9,57 (s a, 1H), 9,86 (s a, 1H), 10,41 (s a, 1 H); EM (ESI+): mIz 455 (M+H)+
EJEMPLO 9. Benzo[1 3Jdioxol-S-il-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ill-amina (Producto intermedio 5)
s
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1 mmoles), 5-bromo-benzo[1 ,3]dioxol (0,45 g, 2,2 mmoles), Pd{OAch (30 mg, 0,13 mmoles), Xanlphos (0,15 g, 0,26 mmoles) y terc-butóxido de potasio (0,45 g, 4,0 mmoles) en dioxano (15 mI) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (20 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío El residuo se purificó por cromatografia ultrarrápida sobre gel de silice (hexano a 50 % de EtOAcJhexano) proporcionando el producto intermedio 5 del título (0,10 g, 18 %) como un sólido blanco. EM (ESI+): mIz 264 (M+H)· .
EJEMPLO 10. rt-Benzo[1 ,31dioxol-5-il-S-m eti I_N2 -[ 4-í2-pi rrol i d i n-1-il-etoxil-feniIJ-pirimidin-2 .4-d i am ina (Compuesto Vil
VI
Para sintetizar el compuesto VI se usaron el producto intermedio 5 descrito anteriormente y el producto intermedio 6 El producto intermedio 6, 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamina, cuya fórmula se muestra a continuación, se sintetizó en dos etapas, primero por alquilación de 4-nitrofenol usando 2-cloroetilpirrolidina, seguido de reducción dando el derivado de anilina.
Se usaron técnicas de síntesis comúnmente conocidas para sintetizar el producto intermedio 6. Se suspendió una mezcla del producto intermedio 5 anteriormente descrito (90 mg, 0,34 mmoles), el producto intermedio 6 (95 mg, 0,46 mmoles), Pd2(dbah (20 mg, 0,02 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,05 mmoles) y carbonato de cesio (0,30 g, 0,9 mmoles) en dioxano (10 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (20 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto VI del titulo (40 mg de sal de TFA, 21 %) como un sólido marrón, RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds): 1,85-1,95 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 4,26 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 6,07 (s, 2H), 6,90-7,00 (m, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,60 (s a, 1H), 9,89 (s a, 1H), 10,32 (s a, 1H); EM (ESI+): mIz 434 (M+H)·
EJEMPLO 11 . '4-Cloro-3-metoxi-fenill-'2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ill-amina 'Producto intermedio 71
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 9, 3,5 mmoles), 4-bromo-1 ...cloro-2-metoxibenceno (0,65 mi, 4,8 mmoles), Pd2(dbah (0,17 g, 0,19 mmoles), Xantphos (0,22 g, 0,38 mmoles) y carbonato de cesio (2,3 g, 7,1 mmoles) en dioxano (20 mI) y se calentó a reHujo bajo atmósfera de argón durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se purifiCÓ por cromatografia ullrarrápida sobre gel de sílice (hexano a 40 % de EtOAc/hexano) proporcionando el producto intermedio 7 del titulo (0,55 g, 55 %) como un sólido amarillo. RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 2,18 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,35 (dd, J = 8,6 Hz, J= 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d , J=2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J =0,9 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H); EM (ESI+): mIz 284 (M+H)'
EJEMPLO 12. '4-Cloro-3-metoxi-fenill-'2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ill-metil-amina 'Producto intennedio 81
Se agitó una suspensión del producto intermedio 7 (0,50 g, 1,8 mmoles) e hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,15 g, 3,8 mmoles) en THF (10 mi) bajo atmósfera de argón a OoC durante 5 mino Se inyectó con jeringa yoduro de metilo (0,15 mi, 2,4 mmoles) a la misma temperatura a la mezcla anterior. La disolución resultante se agitó de OOC hasta temperatura ambiente durante 15 min y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 17 h adicionales. La reacción se inactivó con agua (10 mi) y entonces se extrajo con EtOAc (30 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano a 20 % de EtOAc/hexano) proporcionando el producto intermedio 8 del título (0,20 g, 38 %) como un sólido blanco. EM (ESI+): mIz 298 (M+ H)·.
EJEMPLO 13. Ii-(4-(2-lpirrolidin-1-illetoxi)fenill-1t-14-cloro-3-metoxifenill-1t 5-dimetilpirimidin-2 4-diamina (Compuesto VII)
VII
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 8 (0,15 g, 0,49 mmoles) y el producto intermedio 6 (0,15 g, 0,73 mmoles), cada uno de los productos intermedios se describe anterionnente, en ácido acético (8 mi) y se calentó a 100 oC durante 17 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (15 mi) y se neutralizó a pH -7 con 7 M de disolución de NaOH. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO, y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto en bruto se purifiCÓ por HPLC proporcionando el compuesto VII del título (0,14 g de sal de TFA, 49 %) como un sólido blanco. RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 1,85-1,95 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,27 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=9 ,O Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58(d, J=8,9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 9,85 (s a, 1H), 10,04 (s a, 1H), 10,32 (s a, 1H); EM (ESI+): mIz 468 (M+H(
EJEMPLO 14. (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ill-{4-cloro-fenill-amina (Producto intermedio 91
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4.ilamina (0,30 g, 2,1 mmoles), 1-bromo-4-cloro-benceno (0,60 g, 3,1 mmoles), Pd2(dbah (95 mg, 0,10 mmoles), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmoles» y carbonato de cesio (1,3 g, 4,0
5 mmoles) en dioxano (20 mI) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (20 ml)_La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio_El residuo se purificó por cromatografía ullrarrápída sobre gel de sílice (hexano a 30 % de EtOAcfhexano) proporcionando el producto intennedio 9 del título (O,15 g, 28 %) como un sólido amarillo palido_ EM (ESI+): mIz 254 (M+H)+.
10 EJEMPLO 15. rt-(4-Cloro-fenill-5-metil-fi-14-í2-pirrolidin -1-il-etoxil-fenilJ-pirimidin-2.4-diamina (Compuesto VIII)
VIII
Se suspendió una mezcla de los productos intermedios 9 (0,15 g, 0,60 mmoles) y 6 (0,20 g, 0,97 mmoles) anteriormente descritos en ácido acético (8 mi) y se calentó a 100 OC durante 6 h. Se dejó que la mezcla se enfriara 15 hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (15 mi) y se neutralizó a pH-7 con 7 M de disolución de NaOH_ El sólido marrón resultante se filtró y se purificó adicionalmente por HPLC proporcionando el compuesto del titulo VIII (38 mg de sal de TFA, 12 %) como un aceite marrón. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 1,80-1,95 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,553,65 (m, 4H), 3,77 (s, 3H ), 4,28 (t, J= 5,0 Hz, 2H ), 6,95 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J= 8,9 Hz, 2H ), 7,42 (d, J= 8,9 Hz,
20 2H), 7,62 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 9,48 {s a, 1H), 9,84 (s a, 1H), 10,10 (s a, 1H); EM (ESI+)· mIz 424 (M+H)'
EJ EMPLO 16. 2-{4-Amino-fenoxil-etanol (Produclo intermedio 101
Una disolución de 2-{4-nitro-fenoxi)-etanol (2,1 g, 12 mmoles) en MeOH (30 mi) se lavó con argón y entonces se cargó con Pd/C (1 0 % en peso)_ La mezcla se evacuó bajo vacío doméstico y entonces se recargó con hidrógeno del globo de hidrógeno. El ciclo se repitió otra vez y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h_ La mezcla de reacción heterogénea se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH y se concentró a vacío dando el producto intermedio del título 10 (1,8 g, 99 %) como un sólido marrón_ EM (ESI+): mIz 154 {M+H (
EJEMPLO 17. 2-{4-[4-{4-Cloro-3-metoxi-fenilaminol-5-metil-pirimidin-2-ilaminoJ-fenoxil-etanol (Compuesto IX)
IX
Se tapó una suspensión de los productos intermedios 7 (50 mg, 0,17 mmoles), 10 (40 mg, 0,26 mmoles) anteriormente descritos, Pd2(dba)2 (8 mg, 0,01 mmol), Xantphos (10 mg, 0,02 mmoles) y carbonato de cesio (0,13 g, 0,40 mmoles) en dioxano (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano a EtOAc) proporcionando el compuesto del título IX (14 mg, 21 %) como un sólido marrón claro. RMN l H (500 MHz, DMSO-de): 2,10 (s, 3H), 3,69 (t, J~ 5,3 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,92 (t, J~ 5,1 Hz, 2H), 4,83 (t, J =5,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J~ 9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J == 8,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J == 8,6 Hz, J ~ 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d , J~ 9,0 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,80 (s, 1H); EM (ESI+): mIz 401 (M+H(
EJEMPLO 18. 5.Metil-N -[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxj)-fenill-pirimidin-2 4-diamina (producto intermedio 11)
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-S--metil-pirimidin-4-ilamina (0,13 g, 0,87 mmoles) '1 el producto intermedio 6 anteriormente descrito (0,30 g, 1,5 mmoles) en ácido acético (8 mi) y se calentó a 100 oC durante 2 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (15 mi) y se neutralizó a pH-7 con 7 M de disolución de NaOH. El sólido resultante se filtró (30 mg) y se lavó con éter. El filtrado se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró proporcionando sólido adicional (0,2 g), que se combinó con el primer lote y proporcionó el producto intermedio 11 del título (0,23 g, 85°/(1) como un sólido marrón claro. RMN lH (500 MHz, DMSO-da): 1,65-1,70 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 2,74 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,98 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 6,30 (s, 2H), 6.78 (d. J = 9,1 Hz. 2H), 7,62 (d, J= 9.1 Hz. 2H), 7.64 (s. 1H). 8,50 (s. 1H): EM (ES1+): mIz 314 (M+H ¡+
EJEMPLO 19. 5-Metil-~-fenil-fi-[4.(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenill-pirimidin-2 4-diamina (Compuesto Xl
x
Se tapó una suspensión del producto intermedio 11 anteriormente descrito (25 mg, 0,08 mmoles), bromobenceno (0,05 mi, 0,50 mmoles), Pd2(dba12 (5 mg, 0,006 mmoles), Xantphos (10 mg, 0,02 mmoles) y carbonato de cesio (70 mg, 0,21 mmoles) en dioxano (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM a 30 % de MeOH/DCM) proporcionando el compuesto del titulo X (10 mg, 32 %) como un sólido marrón claro. RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 1,65-1,72 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 4H), 2,75-2,82 (m, 2H), 4,00 (t, J=5,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,04 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J=7 ,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H); EM (ESI+): mIz 390 (M+Hf
EJEMPLO 20. /4-Cloro-3-fluoro-feniIH2-cloro-5-metil-pirimidin-4-iIl-amina /Producto intermedio 121
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 g, 3,5 mmoles), 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenceno (1 ,0 g, 4,8 mmoles), Pd2(dbah (0,16 g, 0,17 mmoles), Xantphos (0,20 g, 0,34 mmoles) y carbonato de cesio
5 (2,3 g, 7,0 mmoles) en dioxano (25 mi) y se calentó a reHujo bajo atmósfera de argón durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 ml)_ La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano a 40 % de EtOAclhexano) proporcionando el producto intermedio 12 del titulo (0,75 g, 80 %) como un sólido blanquecino_ EM (ESI+): mIz 272 (M+H)+.
10 EJEMPLO 21 . rt-(4-Cloro-3-fl uoro-fen i I l-S-meti I-ti-[ 4-í2-pirrol i d i n-l -il-etoxil-fen i IJ-pirimidin-2 .4-d i am ina (Compuesto XI)
XI
Se suspendió una mezcla de los productos intermedios 12 (0,20 g, 0,74 mmoles) y 6 (0,20 g, 0,97 mmoles) anteriormente descritos en ácido acético (8 mi) y se calentó a 100 OC durante 6 h. Se dejó que la mezcla se enfriara 15 hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (15 mi) y se neutralizó a pH-7 con 7 M de disolución de NaOH_La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separó _ La fase organica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró_ El filtrado se concentró a vacio y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM a 30 % de MeOHIDCM) proporcionando el compuesto dellítulo XI (90 mg, 28 %) como un sólido blanco_ RMN lH (500 MHz,
20 DMSO-ds): 1,65-1,71 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,45-2,55 (m. 4H), 2,77 {t, J~6,0 Hz, 2H), 4,01 (t, J~6,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J o: 9,0 Hz, 2H), 7,44 (t, J~ 8,8 Hz, lH), 7,50 (d, J~ 9,0 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,9 Hz, J= 2,0 Hz, lH), 7,91 (s, lH), 8,07 (dd, J=12,5 Hz, J= 2,0 Hz, 1 H), 8,43 (s, lH), 8,90 (s, lH); EM (ESI+): mIz 442 (M+H)+.
EJEMPLO 22. ti'-/4-Cloro-3-metoxi-feni I 1-5-metil-Ii-(4-morfol i n -4-i I metil-fen ill-pirimidin-2 4-d i am ina (Compuesto XII)
25 xn
Se tapó una suspensión del producto intermedio 7 anteriormente descrito (SO mg, 0,17 mmoles), 4-mortolin-4-ilmetilfenilamina (50 mg, 0,26 mmoles), Pd2{dba12 (8 mg, 0,009 mmoles), Xantphos (lO mg, 0,02 mmoles) y carbonato de cesio (D,13 g, 0,40 mmoles) en dioxano (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 min _Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se 30 filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo XII (40 mg de sal de TFA, 43 %) como un sólido amarillo pálido_ RMN l H (500 MHz, DMSO-ds)· 2,16 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,01 (1, J=6,0
Hz, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 9,10 (s a, 1H), 9,86 (s a, 1H), 9,95 (s a, 1 H); EM (ESI+): miz 440 (M+Hf
EJEMPLO 23, Benzolbltiofen-5-iI-(2-cloro-S-metil-pirimidin-4-ill-amina (producto intermedio 131
5 Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1 mmoles), 5-bromo-benzo[b)tiofeno (0,6 g, 2,8 mmoles), Pd2(dbah (95 mg, 0,10 mmoles), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4,0 mmoles) en dioxano (25 mI) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 3 h, La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano a 30 % de EtOAcfhexano)
10 proporcionando el producto intermedio 13 del título (0,23 g, 40 %) como un sólido blanco. EM (ESI+): mIz 276 (M+H)+
EJEMPLO 24. ti-Benzolbltiofen-5-i I-S-meti I-ti-l 4.(2 -pi rrol idin-1-il-etoxil-fen iIJ-pi ri m idin-2 4-d i am ina (Compuesto XliII
XIU
15 Se suspendió una mezcla de los productos intermedios 13 (0,23 g, 0,83 mmoles) y 6 (0,35 g, 1,7 mmoles) anteriormente descritos en acido acético (8 mi) y se calentó a 100 OC durante 1 d. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el acido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (15 mi) y se neutralizó a pH -7 con 7 M de disolución de NaOH. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separo. La fase organica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentré
20 a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM a 15 % de MeOHIDCM) proporcionando el compuesto del título Xiii (0,13 g, 35 %) como un sólido blanco. RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 1,65-1,75 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,50-2,62 (m, 4H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,99 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 6,70 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,61 (dd, J= 8,7 Hz, J= 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,76 (s, 1H); EM (ESI+)·
25 mIz 446 (M+H)+ .
EJEMPLO 25, Benzolbltiofen-3-iI-(2-clo ro-S-metil-pirimidin-4-ill-amina (producto intermedio 14)
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-Hamina (0,30 g, 2,1 mmoles), 3-bromo-benzo[b)tiofeno (0,6 g, 2,8 mmoles), Pd2(dbah (95 mg, 0,10 mmoles), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4,0 mmoles) en dioxano (25 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 mi). La mezcla se filtré y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografia ultrarrápida sobre gel de silice (hexano a 30 % de EtOAcfhexano) proporcionando el producto intennedio 14 dellítulo (65 mg, 11 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+): mIz 276 (M+H)+.
EJEMPLO 26. tt-Benzolbltiofen-3-i 1-5-meti I-ti-{ 4.(2 -pi rrol idin-1-il-etoxil-fen iIJ-pirimidin-2 4-d i am ina (Compuesto XlVI
o
s:lNH
~N ¡P'y°'J"""-NO
tA~
N N
H
XIV
Se suspendió una mezcla de los productos intermedios 14 (50 mg, 0,18 mmoles) y 6 (0,10 g, 0,48 mmoles)
anteriormente descritos en ácido acético (8 mi) y se calentó a 100 oC durante 15 h. Se dejÓ que la mezcla se enfriara
hasta temperatura ambiente y el acido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (10 mi) y 10 se neutralizó a pH -7 con 7 M de disolución de NaOH. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (20 mi) y la fase
orgánica se separó. La fase organica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró
a vacio y el producto en bruto se purificó por cromatografía ullrarrápida sobre gel de sílice (DCM a 15 % de
MeOHfDCM) proporcionando el compuesto del título XIV (10 mg, 13 %) como un sólido blanquecino. RMN lH (500
MHz, DMSO-d6): 1,70-1,80 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 4H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H), 6,63 (d, J 15 o: 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,90-8,03 (m, 1H), 8,33 (s,
1H), 8,78 (s, 1H); EM (ESI+): mIz 446 (M+Hf.
EJEMPLO 27. (2-Cloro-5-metil-pvrimid in-4-ill.(3-cloro-fenill-amina (Producto intermedio 15)
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-melil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1 mmoles), 1-bromo-3-cloro-benceno (0,60
20 g, 3,1 mmoles), Pd2(dbah (95 mg, 0,10 mmoles), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4,0 mmoles) en dioxano (20 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (20 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografia ultrarrápida sobre gel de silice (hexano a 40 % de EtOAcfhexano) proporcionando el producto intermedio 15 del título (0,30 g, 56 %) como un sólido amarillo palido. EM (ESI+): mIz
25 254 (M+H)·.
EJEMPLO 28_ tt-f3-Cloro-fen iIl-5-metiI-ti-[4-{2-pi ITol i din -1-il-etoxil-feni l1-pi ri m idin -2 .4-di a mina fCompuesto
19!1
xv
Una mezcla de los productos intermedios 15 (0,15 g, 0,59 mmoles) y 6 (0,25 g, 1,2 mmoles) anteriormente descritos
se suspendió en ácido acético (8 mi) y se calentó a 100 OC durante 21 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta
temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (15 mi) y se
neutralizó a pH-7 con 7 M de disolución de NaOH. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separé. La fase organica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentré a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM a 10 % de MeOHfDCM) proporcionando el compuesto del titulo XV (60 mg, 24 %) como un sólido blanco. RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 1,65-1,72 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,50-2,60 (m, 4H), 2,78-2,83 (m, 2H), 4,01 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 6,81 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,32 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,85 (t, J := 2,1 Hz, 1H), 7,89(d, J= 0,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI+): mIz 424 (M+Hf .
EJEMPLO 29. 3-Bromo-N-metil-benzamida (Producto intermedio 16)
n
/~~Br
O
Se agitó vigorosamente una disolución de cloruro de 3-bromo-benzoílo (2,93 g, 13,3 mmoles, 1 eq) en 30 mi de THF y se trató con metilamina 2,0 M en THF (15 mi, 29,4 mmoles, 2,2 eq). Se observó un precipitado blanco y la reacción se dejó con agitación durante 20 minutos. Entonces, la reacción se vertió sobre acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (2 x 150 mi) y salmuera (1 x 150 mi). Se cortó la fase orgánica de la fase acuosa y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó proporcionando el producto intermedio 16 del título como un polvo blanco (2,29 g, rendimiento del 82 %).
EJEMPLO 30. 3-í2-Cloro-S-metil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida (Producto intermedio 171
En una matraz redondo de 50 mi seco se combinaron 2--cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,3 g, 2,09 mmoles, 1 equiv), 3-bromo-N-metil-benzamida (0,489 g, 2,29 mmoles, 1,1 equiv), carbonato de cesio (2,04 g, 6,27 mmoles, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,242 g, 0,418 mmoles, 0,2 equiv) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,191 g, 0,209 mmoles, 0,1 equiv). Los reactantes se diluyeron con dioxano (20 mi), se lavaron con argón y se equiparon con condensador de reflujo. La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Entonces, la reacción se transfirió dentro de un tubo de centrífuga, se centrifugó, se decantó y se evaporó Los sólidos amarillos resultantes se diluyeron con DCM y se adsorbieron sobre gel de sílice. La cromatografía (gradiente de 50 % de acetato de etilo en hexanos hasta 100 % de acetato de etilo) proporcionó el producto intermedio 17 dellílulo como un polvo amarillo palido (0,25 g, rendimiento del 43 %). EM (ESI+): 277,01 (M+H), r.1. := 1,92 mino
EJEMPLO 31. Sal de HA de N-metil-J-{S-metil-2-r4-(2-pirrolidin-1-il-etoxil-fenilaminol-pirimidin-4-ilaminolbenzamída (Compuesto XVI)
()
/~~NH
O
~N
tJ.AJr""Ir°~O
N ~
XVI
Se combinaron el producto intermedio 17 anteriormente descrito (0,068 g, 0,246 mmoles, 1 eq), 4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenilamina (0,061 g, 0,296 mmoles, 1,2 eq), carbonato de cesio (0,241 g, 0,74 mmoles, 3 equiv), 4,5bis(difenilfosfino)--9,9-dimetilxanteno (0,029 g, 0,05 mmoles, 0,2 equiv) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,023 g, 0,025 mmoles, 0,1 equiv) en un recipiente de microondas de 15 mI. Entonces, los reactantes se diluyeron con 7 mi de dioxano y se irradiaron con microondas durante 15 minutos a 160 OC. Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó, se decantó y se evaporo a sequedad. La purificación por HPLC pro~orcionó la sal de TFA del producto del titulo XVI (0,084 g, 76 %). EM (ESI+): 447,20 (M+H), r.1. = 1,53 mino RMN H (DMSO-ds): i5 1,87-1,91 (m, 2H ), 2,02-2,06 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,79 (d, J=4,6 Hz, 3H), 3,11-3,15 (m, 2H), 3,57-3,61 (m, 5H), 4,23 (t, J=5,0 Hz, 3H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,47 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,68-7,70 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (s, 1H),
5 8,46-8,47 (m, 1H), 9,80 (s a, 1H), 9,93 (s a, 1H) 10,41 (s a, 1H).
EJEMPLO 32, Sal de TFA de ~-(4-cloro-3-metoxi-fenill-5-metil-~-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxil-fenill-pirimidin2.4-diamina (Compuesto XVItl
CI~
'O~NH ~N ~o~NO
LA AJ
N N H
),.'Vu
Se combinaron el producto intermedio 7 anteriormente descrito (0,083 g, 0,293 mmoles, 1 eq), 4-(2-pirrolidin-1-il
10 etoxi)-fenilamina (0,073 g, 0,352 mmoles, 1,2 eq), carbonato de cesio (0,287 g, 0,879 mmoles, 3 equiv), 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,034 g, 0,059 mmoles, 0,2 equiv) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,027 g, 0,029 mmoles, 0,1 equiv) en un recipiente de microondas de 15 mI. Entonces, los reactantes se diluyeron con 7 mi de dioxano y se irradiaron con microondas durante 15 minutos a 160 OC. Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó, se decantó y se evaporó a sequedad. La purificación por HPLC proporcionó la sal de TFA del producto
15 dellítulo XVII (0,1 g, 75 %). EM (ESI+): 454,13 (M+H), r.1. = 1,82 mm. RMN H (DMSO-ds): ti 1,87 -1,90 (m, 2H ), 2,02-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,11-3,14(m,2H ), 3,58-3,61 (m, 5H ), 3,70 (s, 3H ), 4,26 (1, J=5,O Hz, 3H ), 6,91 (d, J=8,9 Hz, 2H ), 7,23 (m, 1H), 7,34-7,4 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 9,63 (s a, 1H), 9,96 (s a, 1H) 10,40 (s a, 1H).
EJEMPLO 33, N..{2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ill-N N'-dimetil-benceno-1 3-diamina (Producto intermedio 181
20 Se combinaron 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,343 g, 2,38 mmoles, 1 equiv), (3-bromo-fenil}-dimetil-amina (0,524 g, 2,62 mmoles, 1,1 equiv), carbonato de cesio (2,3 g, 7,15 mmoles, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino}-9,9dimetilxanteno (0,276 g, 0,476 mmoles, 0,2 equiv) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,218 g, 0,238 mmoles, 0,1 equiv) en un recipiente de microondas de 30 mI. Entonces, los reactantes se diluyeron con 12 mi de dioxano y se irradiaron con microondas durante 25 minutos a 160 OC. Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó, se
25 decantó y se evaporó a sequedad. Los sólidos resultantes se diluyeron con DCM y se adsorbieron sobre gel de silice. La cromatografia (gradiente de O % de metanol en DCM hasta 25 % de metanol en DCM) proporcionó el producto intermedio 18 del titulo como un sólido naranja (0,184 g, rendimiento del 29 %). EM (ESI+): 263,02 (M+H),
r.t. = 1,72 mino
EJEMPLO 34, Sal de TFA de ~-<3-dimetilamino-fenill-5-metil-~-[4-<2-pirrolidin-1 -il-etoxi1-fenill-pirimidin-2 430 diamina (Compuesto XVIII)
XVIII
Se combinaron el producto intermedio 18 anteriormente descrito (0,092 g, 0,35 mmoles, 1 eq), 4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenilamina (0,087 g, 0,42 mmoles, 1,2 eq ), carbonato de cesio (0,343 g, 1,05 mmoles, 3 equiv), 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,041 g, 0,0702 mmoles, 0,2 equiv) y tris(dibencilidenacetona}dipaladio (0,032 g, 0,035 mmoles, 0,1 equiv) en un recipiente de microondas de 15 mI. Entonces, los reactantes se diluyeron con 7 mi de dioxano y se irradiaron con microondas durante 15 minutos a 160 OC . Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó, se decantó y se evaporó a sequedad. La purificación por HPLC proporcionó la sal de TFA del compuesto del título XVIII (0,035 g, 23 %). EM (ESI+): 433,21 (M+H), r.t. = 1,52 mino RMN 'H (DMSO-de): ti 1,87-1,90 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,12-3,15 (m, 2H), 3,57-3,60 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,25 (t, J=5,0 Hz, 3H), 6,34 (dd, J=8,4 Hz, J=2,3 Hz, 1 H), 6,82-6,90 (m, 4H), 7,20 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,85 (s, 1 H), 9,63 (s a, 1 H), 9,90 (s a, 1 H) 10,39 (s a, 1 H).
EJEMPLO 35. (2-C loro-5-metil-pirimidin-4-ill-(3.4-dicloro-fenill-amina (Producto intermedio 191
Se combinaron 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,408 g, 2,83 mmoles, 1 equiv), 4-bromo-1,2-dicloro-benceno (0,704 g, 3,12 mmoles, 1,1 equiv), carbonato de cesio (2,8 g, 8,49 mmoles, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (0,328 g, 0,57 mmoles, 0,2 equiv) y tris(dibencilidenacetona}dipaladio (0,26 g, 0,283 mmoles, 0,1 equiv) en un recipiente de microondas de 30 mI. Entonces, los reactantes se diluyeron oon 12 mi de dioxano y se irradiaron con microondas durante 25 minutos a 160 OC . Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó, se decantó y se evaporó a sequedad. Los sólidos resultantes se diluyeron con DCM y se adsorbieron sobre gel de sílice. La cromatografía (gradiente de 15 % de acetato de etilo en hexanos hasta 80 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto intermedio 19 del título como un polvo amarillo pálido (0,366 g, rendimiento del 45 %). EM (ESI+): 287,97 (M+H), r.1. = 3,12 mino
EJEMPLO 36. Sal de TFA de N"-13 4-Dicloro-fenil)-S-metil-fl-[4-12-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenill-pirimidin-2 4diamína (Compuesto XIX)
C1'Y'il
CI~NH ~N r""Y°~Ü
lAN
N ~
XIX
Se combinaron el producto intermedio 19 anteriormente descrito (0,09 g, 0,313 mmoles, 1 eq), 4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenilamina (0,078 g, 0,376 mmoles, 1,2 eq), carbonato de cesio (0,307 g, 0,941 mmoles, 3 equiv), 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,036 g, 0,063 mmoles, 0,2 equiv) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,029 g, 0,0314 mmoles, 0,1 equiv) en un recipiente de microondas de 15 mi. Entonces, los reactantes se diluyeron con 7 mi de dioxano y se irradiaron con microondas durante 15 minutos a 160 OC . Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó, se decantó y se evaporó a sequedad. La purificación por HPLC proporcionó la sal de TFA del compuesto del título XIX (0,056 g, 39 %). EM (ESI+): 458,1 (M+H), r.1. = 1,93 mino RMN 1H (DMSO-de): ti 1,87-1,91 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,12-3,15 (m, 3H), 3,57-3,60 (m, 4H), 4,26 (t, J=5,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,97 (d, J=15,35 Hz, 2H), 9,46 (s a, 1 H), 9,89 (s a, 1 H) 10,17 (s a, 1 H)
EJEMPLO 37. Éster terc-butílico del ácido 4-f3-l4-f4-cloro..J-metoxi-fenilaminol-5-metil-pirimidin-2-ilaminolbencill-piperazin-1 -carboxilico (producto intermedio 20)
Se combinaron (4-cloro-3-metoxi-fenil)--(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)--amina (0,092 g, 0,325 mmoles, 1 eq), éster terc
5 butilico del acido 4-(3-amino-bencil)-piperazin-1-carboxílico (0,114 g, 0,39 mmoles, 1,2 eq), carbonato de cesio (0,318 g, 0,975 mmoles, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,038 g, 0,065 mmoles, 0,2 equiv) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,03 g, 0,0325 mmoles, 0,1 equiv) en un recipiente de microondas de 15 mi. Entonces, los reactantes se diluyeron con 7 mi de dioxano y se irradiaron con microondas durante 15 minutos a 160 oC. Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó, se decantó y se evaporó a sequedad. La purificación por
10 HPLC proporcionó la sal de TFA del producto intermedio 20 dellitulo (0,075 g, 43 %). EM (ESI+): 539,32 (M+H), r.t.
o: 2,09 min
EJEMPLO 38. Sal de TFA de ftt-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-metil-~-f3-piperazin-1-ilmetiI-fenil)-pirimidin-2 4diamina (Compuesto XX)
xx
15 Se trató una disolución con agitación del producto intermedio 20 anteriormente descrito (0,075 g, 0,14 mmoles, 1 eq) en DCM (6 mi) con TFA (2 mt). Después de 2 h, los disolventes de reacción se evaporaron y el residuo resultante se trituró con éter proporcionando el compuesto del título XX como sólidos higroscópicos blancos, sal de TF A (0,05 g, 82 %). EM (ESI+): 439,13 (M+H), r.t. o: 1,67 mino RMN IH (DMSO-ds): i5 2,17 (s, 3H), 2,89 (s a, 4H), 3,2 (s a, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (s a, 3H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,28 (t, J0:7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,42 (d,
20 J=8,5 Hz, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,87 (s a, 1H), 9,79 (s a, 1H) 10,57 (s a, 1H)
EJEMPLO 39. 2-í 4-(2 -(pirrolidin -1-iIletoxilfeni lam ino)-4-aminopirimidin-5-ca rbon itrilo !Producto intermedio
lli NH,
NC~N ÚO~O
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N N
H
2\
A una disolución de 2,4-diaminopirimidin-5-carbonitrilo (135 mg, 1,00 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mi) se añadió 1-(2
25 (4-bromofenoxi)etil)pirrolidina (270 mg, 1,0 mmol), CSZC03 (1,3 g, 4,0 mmoles), Pdz(dbah (92 mg, 0,1 mmol) y 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 174 mg, 0,3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 100 mi). La disolución orgánica se separó y se secó (NaZS04). El disolvente se eliminó hasta 5 mi y se añadió hexano (50 mi), el sólido se recogió por filtración. El producto en bruto se purifiCÓ por HPLC y proporcionó el producto intermedio 21 del titulo (32 mg, 10 %).
EJEMPLO 40. 4-12 4-Dicloro-5-metoxifenilamino)-2-14j2-lpirrolidin-l -illetoxilfenil-aminolpirimidin-ScarbonitrHo ICompuesto XXI)
CIYpCI
O~NH I NC~N r"'Y0~O
t AN
N N H
XXI
A una disolución del producto intermedio 21 anteriormente descrito (32 mg, 0,1 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) se añadió 1-bromo-2,4-dicloro-5-metoxibenceno (28 mg, 0,11 mmoles), CS2C03 (97 mg, O,3mmol), Pd2(dbah (7 mg, 0,0074 mmoles), y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 13 mg, 0,022 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 50 mi). La disolución orgimica se separó y se secó (NaZS04). El disolvente se eliminó a vacio. El producto en bruto se purificó por cromatografía (SiO,d CH2CIz, entonces CH2CIz . MeOH . NH3.H20 = 100 . 10 . 1) Y proporcionó el compuesto del titulo x.xl (35 mg, 67 %). RMN H (500 MHz, DMSO-d6): 1,88-1,90 (m, 2H); 2,00-2,03 (m, 2H); 3,07-3,11 (m, 2H); 3,54-3,56 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 4,25 (a, 2H); 6,68 (a, 2H); 7,32 (a, 2H); 7,33 (s, l H); 7,75 (s, lH); 8,50 (s, lH); 9,73 (a, lH); 9,94 (a, lH); 10,60 (a, lH). EM (El): 499,0
EJEMPLO 41 . 2-{3-12-(pirrolidin-l -iIletoxilfenilamino1-4-a minopirimidin-5-carbonitrilo IProducto intermedio
m
A una disolución de 2,4-diaminopirimidin -5-carbonitrilo (145 mg, 1,07 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mi) se añadió 1-(2(3-bromofenoxi)etil)pirrolidina (290 mg, 1,07 mmoles), CS2C03 (1,43 g, 4,4 mmoles), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 174 mg, 0,3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo AL El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 100 mi). La disolución orgimica se separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó hasta 5 mi y se añadió hexano (50 mi), el sólido se recogió por filtración. El produclo en bruto se purifiCó por HPLC y proporcionó el produclo intermedio 22 del titulo (55 mg, 16 %).
EJEMPLO 42 4-12 4-pjcloro -5-metoxifenilami no)-2-(3-12-1 pi rrolidin -1-;I letoxilfeniI-am i nolpi rjm id i n -5carbonitrilo ICompuesto XXtIl
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XXII
A una disolución del producto intermedio 22 anteriormente descrito (50 mg, 0,15 mmoles) en l,4-dioxano (lO mi) se añadió l-bromo-2,4-dicloro-5-metoxibenceno (44 mg, 0,17 mmoles), CS,C03 (200 mg, 0,62 mmoles), Pd,(dbah (14 mg, 0,015 mmoles) y 4,5-bis{difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 27 mg, 0,05 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 50 mi). La disolución orgánica se separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó a vacio. El producto en bruto se purificó por HPLC y proporcionó el compuesto del título XXII (6 mg, 8 %). RMN lH (500 MHz, DMSO-d6): 1,87-1,89 (m, 2H); 1,90-2,03 (m, 2H); 3,04-3,08 (m, 2H); 3,52-3,56 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 4,23 (a, 2H); 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H ); 6,97 (a, 1H); 7,14 (a, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,70 (a, 1H); 9,95 (a, 1H); 10,83 (a, 1H). EM (El): 499,0
EJEMPLO 43. 2-Cloro-N-{2 4-dicloro-S-metoxifenill-S-metilpirimidin-4-amina (producto intermedio 23)
A una disolución de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (44,8 mg, 0,31 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mi) se añadió 1bromo-2,4-dicloro-5-metoxibenceno (96 mg, 0,37 mmoles), CS2C03 (408 mg, 1,25 mmoles), Pd2(dbah (37 mg, 0,04
5 mmoles) y 4,5-bis(difenHfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 70 mg, 0,12 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separé por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 100 mi). La disolución orgánica se separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó a vacío. El producto en bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación
EJEMPLO 44. ti"(3-í2-pirrolidi n-1 -i I letox i lfeni I ¡_N4-(2.4-d ic loro-S-metoxifenil¡-S-metilpirimidin-2.4-d i am ina 10 (Compuesto XXIII)
XXIII
A una disolución del producto intermedio 23 anteriormente descrito en 1,4-dioxano (10 mi) se añadió 3-(2-(pirrolidin1-il}etoxi)bencenamina (77,3 mg, 0,38 mmoles), CS2C03 (488 mg, 1,25 mmoles), Pd2(dbah (28 mg, 0,03 mmoJes) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 53 mg, 0,09 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h 15 bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 50 mi). La disolución orgánica se separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC y proporcionó el compuesto deltilulo XXIII (25 mg, 15 %). RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6): 1,87·1,89 (m, 2H); 1,90-2,03 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,04-3,08 (m, 2H); 3,52.3,56 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 4,24 (t, J := 5,0 Hz, 2H); 6,71 (d, J := 7,65 Hz, 1H); 6,91 (s , 1H); 6,96 (d, J == 8,5 Hz, 1H); 7,02 (1, J o: 8,2 Hz, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 10,09 (a, 1H);
20 10,66 (a, 1H); 10,82 (a, 1H). EM (El): 488,2
EJEMPLO 4S. 2-Cloro-N-{3-metoxifenin-S-metilpirimidin-4-amina (producto intermedio 24)
A una disolución de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (320 mg, 2,23 mmoles) en 1,4-dioxano (40 mi) se añadió 1bromo-3-metoxibenceno (458,5 mg, 2,45 mmoles), CS2C03 (2,9 g, 8,9 mmoles), Pd2(dbah (201 mg, 0,22 mmoles) y
25 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 382 mg, 0,66 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 100 mi). La disolución orgánica se separé y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó hasta 5 mi y se añad ió hexano (100 mi), el sólido se recogió por filtración. El producto en bruto, el producto intermedio 24 del título (500 mg, 90 %), se usó para la siguiente reacción sin más purificación.
EJEMPLO 46. N2-(4-(2-(pirrolidin-1-illetoxilfenill-N4-(3-metoxifenill-5-metil-pirimidin-2 4-diamina (Compuesto XXIV)
XXIV
A una disolución del producto intermedio 24 anteriormente descrito (240 mg, 0,96 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mi) se
5 añadió 4-(2-(pirrolidin-1-il}etoxi)bencenamina (200 mg, 0,96 mmoles), CS2C03 (1,3 mg, 4,0 mmoles), Pd2(dbah (82 mg, 0,09 mmoles) y 4,5-bis(difenilfosfino}-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 156 mg, 0,27 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajO Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 50 mI). La disolución organica se separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó a vacio. El producto en bruto se purificó por HPLC y proporcionó el compuesto del título XXIV (85 mg, 20 %). RMN lH (500 MHz, DMSO-d6): 1,89
10 1,91 (m, 2H); 1,98-2,05 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,07-3,12 (m, 2H); 3,52-3,56 (m, 4H); 3,73 (s, 3H); 4,33 (t, J = 4,5 Hz, 2H); 6,83-6,85 (m, 1H); 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,56 (d, J =7,7 Hz, 1H); 7,89 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 10,51 (s, 1H); 10,96 (a, 1H). EM (El): 420,2
EJEMPLO 47. 3-{2-{4-f2-(Pirrolidin-1-illetoxilfenilamino)-5-metilpirimidin-4-ilamino)-fenol (Compuesto XXVI
(')
HO~N r""Y0~O
NAN
N
H
XXV
15 A una disolución del compuesto XXIV anteriormente descrito (50 mg, 0,1 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 mi) se añadió BBr3 1,0 M en CH2CI2 (0,3 mi, 0,3 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió NaHC03 saturado (20 mi) y la fase orgánica se separó_ La acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Se secó la disolución orgánica combinada (Na2S04). El producto se purificó por HPLC y proporcionó el compuesto del título XXV (17 mg, 35 %) como un sólido amarillo. RMN lH (500 MHz, DMSO--d6): 1,89 (a, 2H); 2,00 (a, 2H); 2,14 (s, 3H);
20 3,09 (a, 2H); 3,42 (a, 4H); 4,33 (a, 2H); 6,72 (d, J := 7,1 Hz, 1H); 6,91 (d, J := 8,4 Hz, 2H); 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,38 (d , J = 8,6 Hz, 2H); 7,88 (s, 1H); 9,70 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 10,55 (s, 1H ); 11,09 (a, 1 H). EM (El): 406,2.
EJEMPLO 48. 2-Cloro-5-metil -N-(3-nitrofenillpirimidin-4-amina (Producto intermedio 25)
25 A una disolución de 2-clofO-5-metilpirimidin-4-amina (232 mg, 1,61 mmoles) en 1,4--dioxano (40 mi) se añadió 1bromo-3-nitrobenceno (359 mg, 1,78 mmoles), CS2C03 (2,1 g, 6,4 mmoles), Pdz(dbah (146 mg, 0,16 mmoles) y 4,5bis(difenilfosfino)-9,9--dimetilxanteno (XantPhos, 278 mg, 0,48 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo AL El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 100 mi). La disolución organica se separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó hasta 5 mi y se añadió hexano (100 mI), el sólido se recogiÓ por
30 filtración. El producto en bruto, el producto intermedio del título 25, se usó para la siguiente reacción sin más purificación.
EJEMPLO 49. fi-{4-{2-{pirrolidin-1-iIletoxilfenill-5-metil-N'-{3-nitrofenillpirimidin-2 4-diamina (Compuesto XXVI)
XXVI
A una disolución del producto intennedio 25 anteriormente descrito en 1,4-dioxano (40 mi ) se añadió 4-(2-(pirrolidin
5 1-il}etoxi)bencenamina (367 mg, 1,78 mmoles), CS2C03 (2,1 g, 6,4 mmoles), Pd2(dbah (146 mg, 0,16 mmoles) y 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 218 mg, 0,48 mmoles). La mezcla se calentó a reHujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 50 mi). La disolución orgánica se separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó a vacio. El producto en bruto se purificó por HPLC y proporcionó el compuesto del título XXVI (51 mg, 7 %). RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6): 1,89-1,92 (m, 2H); 1,98-2,05 (m, 2H); 2,21
10 (s, 3H); 3,10-3,12 (m, 2H); 3,52-3,57 (m, 4H); 4,33 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,67 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,56 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,14 (s, 1H); 10,60 (s, 1H); 11,17 (a, 1H). EM (El): 435,2
EJEMPLO 50. 4-{2-Cloro-5-metilpirimidin-4-ilaminol-2-clorobenzonitrilo ¡Producto intermedio 261
15 A una disolución de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (144 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) se añadió 4-bromo2-clorobenzonitrilo (217 mg, 1,0 mmol), CS2C03 (1,3 g, 4,0 mmoles), Pd2(dbah (91 mg, 0,1 mmol) y 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 173 mg, 0,3 mmoles). La mezcla se calentó a reHujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 100 mi). La disolución orgánica se separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó hasta 5 mi y se añadió hexano (100 mi), el sólido se recogió por
20 filtración. El producto en bruto, el producto intermedio 26 del titulo, se usó para la siguiente reacción sin más purificación
EJEMPLO 51 . 4-12-14-{2-{Pirrol i d i n-1-il )etoxilfenilamino1-5-metilpirimidi n -4-i lamino1-2-clorobenzonitrilo (Compuesto XXVII)
NC~
CI~NH --....AN MO~O
LÁ ,,1
N N H
XXVII
25 A una disolución del producto intermedio 26 anteriormente descrito (140 mg, 0,5 mmoles) en 1 ,4-dioxano (20 mi) se añadió 4-(2-(pirrolidin-1-il}etoxi)bencenamina (113 mg, 0,55 mmoles), CS2C03 (660 mg, 2,0 mmoles), Pd2(dbah (46 mg, 0,05 mmoles) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 87 mg, 0,15 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 50 mi). La disolución orgimica se separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó a vacio. El producto en bruto se purificó
30 por HPLC y proporcionó el compuesto dellítul0 XXVII (11,5 mg, 5 %) como un sólido amarillo. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6): 1,89-1,92 (m, 2H); 1,98-2,05 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,08-3,13 (m, 2H); 3,56-3,59 (m, 4H); 4,36 (t, J = 4,9 Hz, 2H); 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (a, 1H); 7,92 (d, J:o 8,6 Hz, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 9,82 (a, 1H); 10,37 (a, 1H); 10,90 (a, 1H). EM (El): 449,1.
30 EJEMPLO 52. fi-{4-{2-{pirrolidin-1-iIletoxilfenill-5-metil-N" -p-tolilpirimidin-2 4-diamina (Compuesto XXVIIIl
XXVIIT
A una disolución del producto intermedio 11 anteriormente descrito (50 mg, 0,16 mmo!es) en 1,4-dioxano (20 mi) se añadió 1-bromo-4-metilbenceno (28 mg, 0,16 mmoles), CS2C03 (210 mg, 0,64 mmoles), Pd2(dbah (10 mg, 0,01 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 18 mg, 0,03 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración. El disolvente se eliminó a vacio. El producto en bruto se purificó por HPLC y proporcionó el compuesto del título XXVIII (15,7 mg, 6 %) como un sólido amarillo, RMN l H (500 MHz, DMSO-d6 ): 1,85-1,89 (m, 2H); 1,96-2,01 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 3,04-3,08 (m, 2H); 3,51-3,55 (m, 4H); 4,32 (a, 2H); 6,89 (a, 2H); 7,18 (a, 2H); 7,31 (a, 2H); 7,41 (a, 2H); 7,84 (s, 1H); 9,71 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 11,13 (a, 1H). EM (El): 404,2.
EJEMPLO 53. 11-(4-(2-( pirrolidin-l-iIletox i lfeni I l-N" -{4-cloro-3-metilfeni I 1-5-meti I pi rim idin -2 4-d i am ina <Compuesto XXIXI
XXIX
A una disolución del producto intermedio 11 anteriormente descrito (80 mg, 0,25 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mi) se añadió 4-bromo-1-cJoro-2-metilbenceno (63 mg, 0,30 mmoles), CS2C03 (326 mg, 1,0 mmol), Pd2(dbah (18 mg, 0,02 mmoles) y 4,5-bis{difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XanIPhos, 36 mg, 0,06 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración. El disolvente se eliminó a vacio. El producto en bruto se purificó por HPLC y proporcionó el compuesto del título XXIX (17,5 mg, 15 %) como un sólido amarillo, RMN l H (500 MHz, DMSO-d6): 1,85-1,89 (m, 2H); 1,96-2,01 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,04-3,08 (m, 2H); 3,51-3,55 (m, 4H); 4,32 (a, 2H); 6,91 (a, 2H); 7,04 (a, 1H); 7,31 (a, 1H); 7,41 (a, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,89 (a, 1H); 9,75 (s, 1H); 10,54 (s, 1H); 11,13(a, 1H). EM (El): 438,1
EJEMPLO 54. N-{4-{2-{pirrolidin-1-iIletoxilfenill-4-bencil-5-metilpirimidin-2-amina (Compuesto XXXI
I "-~N rir°--../'O
IÁN
N N
H
xxx
A una disolución de 4-bencil-2-cloropirimidina (286 mg, 1,4 mmoles) en 1 ,4-dioxano (20 mi) se añadió 4-(2-(pirrolidin1-il}etoxi)bencenamina (288 mg, 1,4 mmoles), CS2C03 (1 ,82 g, 5,6 mmoles), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol) y 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimelilxanteno (XantPhos, 173 mg, 0,3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración. El disolvente se eliminó a vacio. El producto en bruto se purificó por HPLC y proporcionó el compuesto dellítulo XXX (42 mg, 10 %) como un sólido amarillo. RMN l H (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 (a, 2H); 2,00 (a, 2H); 3,09 (a, 2H); 3,54 (a, 4H); 4,31 (a, 2H); 6,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,24 (m, 1H); 7,32 (m, 4H); 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,66 (s, 1H); 10,92 (a, 1H) EM (El)' 375,2.
EJEMPLO 55. 4-U1H-indol-4-illmetil-N-(4-(2-(pirrolidin-1-illetoxiIfeni ll-5-metilpirimidin-2-amina (Compuesto XXXI)
~J
V
~: rY°~O
tAAJ
N ~
XXXI
A una disolución del producto intermedio 11 anteriormente descrito (460 mg, 1,46 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mi) se
5 añadió 4-bromo-1H-indol (288 mg, 1,46 mmoles), CSZC03 (1,95 g, 6,0 mmoles), Pd2(dbah (128 mg, 0,14 mmoles) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 243 mg, 0,42 mmoles). La mezcta se calentó a reflujo durante la noche bajo Ar. El sólido se separó por filtración. El disolvente se eliminó a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC y proporcionó el compuesto del titulo XXXI (66 mg, 10 %) como un sólido amarillo. RMN 'H (500 MHz, DMSOd6): 1,87 (a, 2H); 1,98-2,05 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,15 (a, 2H); 3,52 (a, 2H); 3,69 (a, 2H); 4,24 (a, 2H); 6,33 (s, 1H);
10 6,60 (a, 2H); 6,82 (a, l H); 6,92 (a, lH); 7,02 (a, 2H); 7,16 (a, l H); 7,26 (a, lH); 7,43 (m, lH); 7,88 (m, lH); 10,11 (s, lH); 11,40 (s, lH). EM (El): 429,1.
EJEMPLO 56. 2-Cloro-5-metil -N-fnaftalen-1-illpirimidin-4-amina (Producto intermedio 27)
A una disolución de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (144 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 mi) se añadió 1
15 bromonaftaleno (227 mg, 1,1 mmoles), CS2C03 (1 ,3 g, 4,0 mmoles), Pd2(dbah (91 mg, 0,1 mmol) y 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 183 mg, 0,3 mmoles). La mezcta se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 100 mi). La disolución orgánica se separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó hasta 5 mI y se añadió hexano (100 mI), el sólido se recogió por filtración. El producto en bruto, el producto intermedio 27 del titulo, se usó para la siguiente reacción sin más
20 purificación.
EJEMPLO 57. N-f4-f2-fpirrolidin-1 -iIletoxilfenill-5-meti 1-4-fnaftalen-1 -illpirimidin-2-amina (Compuesto XXXIII
Ji¡
t;X
NH
~N rY°~O
ILA AJ
N N H
XXXII
A una disolución del producto intermedio 27 anteriormente descrito (235 mg, 0,87 mmoles) en l,4-dioxano (20 mi) se añadió 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencenamina (183 mg, 0,87 mmoles), CS2C03 (1,3 g, 4,0 mmoles), Pd2(dbah (46 mg, 25 0,05 mmoles) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 87 mg, 0,15 mmoles). La mezcta se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 50 mi). La disolución orgimica se separó y se secó (Nal S04). El disolvente se eliminó a vacio. El producto en bruto se purificó por HPLC y proporcionó el compuesto del título XXXII (89 mg, 21 %) como un sólido amarillo. RMN lH (500 MHz, DMSO-d6). 1,88-1,90 (m, 2H); 1,97-2,03 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 3,03-3,08 (m, 2H); 3,50-3,53 (m, 4H); 4,21 (t, J = 4,9
Hz, 2H); 6,50 (d, J o: 7,2 Hz, 2H); 6,82 (d, J o: 8,6 Hz, 2H); 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,57-7,61 (m, 1H); 7,63 (t, J:= 7,4 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,95 (s, lH); 8,02 (d, J = 8,3 Hz, lH); 8,08 (d, J = 7,7 Hz, lH); 10,37 (s, 1H); 10,43 (s, lH); 10,93(a, lH). EM (El): 440,1.
EJEMPLO 58. 1-{2-Cloro-5-metilpirimidin-4-iIlisoguinolina (Producto intermedio 28)
5 28
A una disolución de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (144 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 mi) se añadió 1cloroisoquinolina (164 mg, 1,0 mmol), CS2C03 (1,3 g, 4,0 mmoles), Pd2(dbah (91 mg, 0,1 mmol) y 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 183 mg, 0,3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 100 mi). La disolución orgánica se
10 separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó hasta 5 mi y se añadió hexano (100 mi), el sólido se recogió por filtración. El producto en bruto, el producto intermedio 28 del titulo, se usó para la siguiente reacción sin más purificación.
EJ EM PLO 59. N-(4-(2-1 pirrolid i n -1-i Iletoxilfeni1l-4-lisoguinol in-1-iI )-5-metilpi rim id i n-2-am i na ICompuesto XXXIII)
15 XXXIII
A una disolución del producto intermedio 28 anteriormente descrito (90 mg, 0,33 mmoles) en 1 ,4-dioxano (20 mi) se añadió 4-(2-(pirrolid in-1+il)etoxi)bencenamina (76 mg, 0,37 mmoles), CSZC03 (391 mg, 1,2 mmoles), Pdz(dbah (28 mg, 0,03 mmoles) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 52 mg, 0,09 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h bajo Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (1 x 50 mI). La
20 disolución orgánica se separó y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC y proporcionó el compuesto dellítulo XXXIII (21 mg, 15 %) como un sólido amarillo. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6): 1,64-1,70 (m, 6H); 2,23 (s, 3H); 2,78 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 6,38 (d, J = 7,2 Hz, lH); 6,93 (d, J:= 9,0 Hz, 2H); 6,97 (d, J = 7,2 Hz, lH); 7,45 (a, lH); 7,57 (d, J o: 8,8 Hz, 1H); 7,58-7,62 (m, 1H); 7,70-7,78 (m, 2H); 8,04 (s, 1 H); 8,75 (d, J := 8,1 Hz, 1H); 9,06 (s, 1 H); 9,19 (s, 1 H). EM (El): 441 ,2
25 EJEMPLO 60. Ii-(4-(2 -lpí rrol í d í n-1-íIletoxílfeníIl-It-(3-ítrifluorometíI )fení 1l-5-metí I pí rím ídí n-2 4-día mí na (Compuesto XXXIV)
XXXIV
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimid in-4-ilamina (143 mg, 1,0 mmol), 1-bromo-3(trifluorometil)benceno (225 mg, 1,0 mmol), Pd2(dbah (9,0 mg, 0,01 mmol), Xantphos (12 mg, 0,02 mmoles) y 30 carbonato de cesio (650 mg, 2,0 mmoles) en dioxano (15 mI) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante
15 h_ La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 ml)_La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío_ El residuo tras la purificación usando HPLC dio I'\f-(3-(trifluorometil)fenil)-Smetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino (192 mg, 67 %). EM (ESI+): mIz 288 (M+H)+. Se disolvió una mezcla de N".(3-(trifluorometil)fenil)-S-metilpirimidin-2,4-diamina (28,7 mg, 0,1 mmol) y 4-(2-(pirrolidin-1il)etoxi)bencenamina (22 mg, 0,12 mmoles) en ácido acético (5 mI) y se calentó bajO microondas a 150 (OC durante 10 mino La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título XXXIV como un sólido marrón (16 mg, 35 %), RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 1,65.1,71 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,74 (t, J =6,0 Hz, 2H), 3,98 (t, J =6,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 5,1Hz, 1H), 7,45-7,57 (m, 3H), 7,9-7,97 (m, 2H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41(s, 1H), 8,85 (s, 1H), mIz 458 (M+H)'"
EJEMPLO 61. 2-Cloro-N-í4-trifluorometillfenill-5-metilpirimidin-4-amina ¡Producto intermedio 291
Se tapó una suspensión de 2-cloro-5-metilpirimid in-4-amina (159 ¡JI, 1,2 mmoles), 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno (150 mg, 1,0 mmol), ferc-butóxido de potasio (224 mg, 2,0 mmoles), Xantphos (120 mg, 0,2 mmoles), y acetato de paladio (26 mg, 0,1 mmol) en un tubo de reacción de microondas y se irradió a 160 oC durante 15 min_ Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente, los sólidos se filtraron usando DCM para aclarar, y la disolución se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de silice (hexano a EtOAc) proporcionando el producto intermedio 29 del titulo (128,7 mg, 43 %) como un sólido blanco_ EM (ESI+): mIz 288 (M+H(
EJEMPLO .2. Ii-(4-(2 -{pi rroli d i n-1-iIletoxilfeniIl-ftt-(4-lIrifluorometiIIfeniII-S-meti I pirimidin-2 4-diamina (Compuesto XXXVI
xxxv
Se suspendió una mezcla de los productos intermedios 29 (128 mg, 0,5 mmoles) y 6 (212 mg, 1,0 mmol) anteriormente descritos en ácido acético (5 mi) y se calentó a 75 oC durante 18 h_ Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se basificó con NaHC03 ac. sal. (50 mi) y se extrajo con DCM (2x50 mi). La fase orgénica se concentró a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografia ultrarrapida de fase inversa en C18 (agua a CH3CN, 0,1 % de TFA)_Las fracciones acuosas se neutralizaron con NaHC03 ac. sal. y se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos se concentraron a vacío y el residuo se recogió en DCM_ Se añadió HCI en dioxano junto con éter y el sólido resultante se filtró proporcionando la sal de clorhidrato del compuesto del título XXXV (166 mg, 70 %) como un sólido gris. RMN lH (500 MHz, DMSO--de): 1,80-1,95 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 6H), 4,33 (1, J =4,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 9,92 (s a, 1H), 10,44 (sa, 1H), 10,85 (sa, 1H); EM (ESI+): mIz 458,5 (M+Hf
6.
EJEMPLO 63. Benzo[1 31dioxol-4-iI-{2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ill-amina ¡Producto intermedio 30)
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (1 ,4 g, 9,7 mmoles), 4-bromo-benzo[1 ,3]dioxol (2,0 g, 10 mmoles), Pd2(dbah (0,80 g, 0,87 mmo!es), Xantphos (1 ,0 g, 1,7 mmo!es) y carbonato de cesio (6,3 g, 19 mmo!es) en diOlc:ano (40 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 5 h_La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía u1trarrápida sobre gel de sílice (hexanos a 50 % de EtOAclhexanos) proporcionando el compuesto del título (1,0 g, 39 %) como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): O 2,13 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 6,80-6,90 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,92 (s, 1H)_ EM (ES+): mIz 264 (M+Hf
EJEMPLO 64. 11-Benzo[1 31dioxol-4-il-S-m eti t-fl-[ 4-{2-pi rrol i d i n-1-il-etoxil-fen ill-piri m idin -2 4-<1 i am ina (Compuesto XXXVI)
XXXVI
Se calentó una mezcla del producto intennedio 30 (0,25 g, 0,95 mmoles) y 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamina (0,40 g, 1,9 mmoles) en ácido acético (15 mi) a 100 oC durante 20 h_ Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó a pH-7 con disolución al10 % de NaOH. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacio y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de silice (DCM a 20 % de MeOHfDCM) proporcionando el compuesto dellílulo (0,14 g, 34 %) como un sólido blanco
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 1,65-1,75 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,78-2,88 (m, 2H), 3,98 (t, J := 5,8 Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,65 (d, J := 9,0 Hz, 2H), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,89 (dd, J := 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J := 9,1 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). EM (ES+): mIz 434 (M+H)+ .
EJEMPLO 65. 11-Benzo[1 31dioxol-4-i 1-5-meti I-fl-[ 4-(4-metil-piperazin -1-i Il-fen iIJ-pi ri m idin-2 4-<1 i am ina (Compuesto XXXVIII
Se tapó una mezcla del producto intermedio 30 (0,10 g, 0,38 mmotes) y 4-(4-metit-piperazin-1-il)-fenilamina (0,12 g, 0,51 mmoles) en ácido acético (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 150 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró. El residuo se recogió en agua (20 mi) y la mezcla se neutralizó con disolución al 10 % de NaOH hasta que precipitó un sólido_ El sólido se filtró y entonces se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM a 15 % de MeOHfDCM) proporcionando el compuesto dellílulo (22 mg, 14 %) como un sólido rojo claro
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): ti 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,44 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,97 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 5,89 (s, 2H), 6,67 (d, J =9,1 Hz, 2H), 6,80-6,86 (m, 2H), 6,91 (dd, J =7,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,63 (s, 1H). EM (ES+): mIz 419 (M+H(
EJEMPLO 66. 14-Cloro-3-metoxi-fenill-12-eloro-5-metil-pirimidin-4-iIl-amina IProducto intermedio 31)
5 31
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 g, 3,5 mmoles), 4-bromo-1-cloro-2-metoxibenceno (0,65 mi, 4,8 mmoles), Pd2(dbah (0,17 g, 0,19 mmoles), Xantphos (0,22 g, 0,38 mmoles) y carbonato de cesio (2,3 g, 7,1 mmoles) en dioxano (20 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 mi). La mezcla se filtró y el fillrado se
10 concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos a 40 % de EtOAclhexanos) proporcionando el compuesto del título (0,55 g, 55 %) como un sólido amarillo.
RMN l H (500 MHz, DMSO-ds): ti 2,18 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,35 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d , J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,91 (s, 1 H). EM (ES+): mIz 284 (M+H)'.
EJEMPLO 67. ft-1 4-C I oro-3-metoxi-fen i Il-S-m etil-~-1 4-pi razol-1-i I metil-fe nil I-pi rim idi n-2 4-dia mi na 15 <Compuesto XXXVIIIl
Se tapó una suspensión del producto intermedio 31 (0,20 g, 0,70 mmoles), 4-pirazol-1-ilmetil-fenilamina (0,14 g, 0,81 mmoles), Pd2(dbah (40 mg, 0,044 mmoles), Xantphos (50 mg, 0,086 mmoles) y carbonato de cesio (0,50 g, 1,5 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC 20 durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (40 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0, anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido resultante se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc y se añadieron
25 hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración , el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (0,13 g, 44 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): ti 2,11 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,25 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,6 Hz,
2H), 7,27 (d, J =9,3 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,60 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J =1,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,36
(s, 1H), 9,04 (s, 1H). EM (ES+): mfz421 (M+H)'
30 EJEMPLO 68. 5-Metil-ti-[4-l4-metil-piperazin-1-ill-fenill-pirimidin-2 4-diamina (producto intermedio 32)
NH2 r N/
~N ñ'N~
lAN
N N
H .
Se calentó una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (1,0 g, 6,9 mmoles) y 4-(4-metil-piperazin-1-il}fenilamina (1,5 mi, 7,8 mmoles) en acido acético (15 mi) a 100 OC durante 2,5 h. Se dejÓ que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el acido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mi) y
la mezcla se neutralizó con disolución al10 % de NaOH hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración y de lavarse con agua, el compuesto del título se obtuvo como un sólido gris (1 ,3 g, 63 %).
RMN l H (500 MHz, DMSO-ds): (5 1,88 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,44 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,00 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 6,27 (s, 2H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,42 (s, 1H). EM (ES+): mIz 299 (M+H) ' .
EJ EM PLO 69. N*-(4-C loro-3-metoxi-feni 11-5-meti I_N2 -[ 4-{ 4-metil-piperazin -1-iIl-fen i IJ-piri m idin-2 4-d i am ina (Compuesto XXXIX)
CI~ .
MeO~NH rN
.......
~N ("'yN--.J
t AN
N N
H
XXXIX
Se tapó una suspensión del producto intennedio 32 (0,30 g, 1,0 mmol), 4-bromo-1-cloro-2-metoxibenceno (0,20 mi, 1,5 mmoles), Pd2(dbah (50 mg, 0,055 mmoles), Xantphos (65 mg, 0,11 mmoles) y carbonato de cesio (0,70 g, 2,1 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 8 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (40 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en una mezcla de EtOAc/hexanos (1 /5, 30 mi). Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (0,20 g, 46 %).
RMN l H (500 MHz, DMSO-ds): i5 2,09 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,45 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 3,02 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,79 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 3H), 7,49 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). EM (ES+): mfz439 (M+H)'
EJEMPLO 70. tt-(4-Cloro-3-metoxi-fenill-5-metil-fi-{4-morfolin-4-il-fenill-pirimidin-2 4-diamina (Compuesto lill
XL
Se tapó una mezcla del producto intennedio 31 (0,10 g, 0,35 mmoles) y 4-morfolin-4-il-fenilamina (80 mg, 0,45 mmoles) en ácido acético (3 mI) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró. El residuo se recogió en agua (20 mi) y la mezcla se neutralizó con disolución al 10 % de NaOH hasta que precipitó un sólido. El sólido se filtró y entonces se purificó por cromatografía uilrarrapida sobre gel de sílice (DCM a 10 % de MeOHfDCM) proporcionando el compuesto del título (55 mg, 37 %) como un sólido marrón claro.
RMN l H (500 MHz, DMSO-ds): i5 2,10 (s, 3H), 3,00 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,71-3,76 (m, 7H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d , J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,47-7,50 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). EM (ES+): mIz 426 (M+H)'
EJEMPLO XLII
71. N'-{4-Cloro-3-metoxi-fenill-5-metil-1f-/4-pirazol-1-il-fenill-pirimidin-2 4-diamina C1 n",1 /Compuesto
MeO
NH NJ , ,j
"
N :r N
'(:
IAÚ
N ~
,,'LT
Se tapó una mezcla del producto intermedio 31 (90 mg, 0,32 mmoles) y 4-pirazol-1-il-fenilamina (70 mg, 0,44 mmoles) en ácido acético (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró. El residuo se recogió en agua (20 mi) y la mezcla se neutralizó con disolución al 10 % de NaOH hasta que precipitó un sólido. El sólido se filtró y entonces se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se concentraron proporcionando el compuesto del titulo (40 mg de sal de TFA, 24 %) como un sólido blanco
RMN'H (500 MHz, DMSO-da): ti 2,17 (s, 3H ), 3,75 (s, 3H), 6,54 (1, J= 1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 2H ), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H ), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (s , 1H), 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 9,41 (s, 1H), 10,05 (s, 1 H). EM (ES+): mIz 407 (M+Hf .
EJEMPLO 72. N'-{4-Cloro-3-metoxi-fenil\-lS-metil-fl-(4-piperidin-1-il-feni1¡-pirimidin-2.4-diamina (XLIII
Cl~
MeO~NH O
'(:1 ÚN
N ~
XLII
Se tapó una mezcla del producto intermedio 31 (0,11 g, 0,39 mmoles) y 4-piperidin-1-il-fenilamina (90 mg, 0,51 mmoles) en ácido acético (3 mI) en un lubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 min_Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró. El residuo se recogió en agua (20 mi) y la mezcla se neutralizó con disolución al 10 % de NaOH hasta que precipitó un sólido. El sólido se filtró y enlonces se purificó por cromalografia ullrarrápida sobre gel de sílice (hexanos a 70 % de EtOAcJhexanos)proporcionando el compuesto del título (10 mg, 6 %) como un sólido marrón claro.
RMN 'H (500 MHz, DMSO-de): ti 1,48-1,53 (m, 2H), 1,59-1,65 (m, 4H), 2,09 (s, 3H ), 3,00 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H ), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 3H ), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). EM (ES+): mIz 424 (M+H)'.
EJ EM PLO 73. N'-(4-C loro-3-metoxi-fen iIl-S-m eti l-fl-r4-(4-meti l-pi perazi n-1-il meti 1 ¡-fen ilJ-piri m idin -2 ,4-d i am ina
(XLIII)
Se tapÓ una suspensión del producto intermedio 31 (50 mg, 0,18 mmoles), 4-(4-metil-piperazin-1-ilmelil)-fenilamina (50 mg , 0,24 mmoles), Pd2(dbah (10 mg, 0,011 mmoles), Xantphos (13 mg, 0,022 mmoles) y carbonato de cesio (0,12 g, 0,37 mmoles) en dioxanofDMF (311, 4 mi ) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM a 10 % de MeOHIDCM) proporcionando el compuesto del título (35 mg, 44 %) como un sólido blanquecino.
RMN lH (500 MHz, DMSO-da): ti 2,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,45 (m, 8H), 3,35 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J =8,5 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J =8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,47 (d, J =2,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,98 (s, 1H). EM (ES+): mfz453 (M+H(
EJEMPLO 74. tt-(4-Cloro-3-metoxi-fenill-5-metil-ti-(4.piperazin-1-il-fenill-pirimidin-2 4-diamina (Compuesto XLIV)
CI)J
MeO :::::"" I NH r NH
~N ("yN-J
t AN
N ~
XLIV
Se tapó una mezcla del producto intermedio 31 (0,20 g, 0,70 mmoles) y éster terc-butilico del ácido 4-(4-amino-fenil)piperazin-1-carboxílico (0,22 g, 0,79 mmoles) en ácido acético (4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 150 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC y las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (40 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido resultante se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto dellítulo se obtuvo como un sólido blanquecino (0,10 g, 33 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 2,10 (s, 3H), 3,16 (s, 8H), 3,73 (s, 3H), 6,83 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). EM (ES+): mIz 425 (M+H)+
EJEMPLO 75. N-terc-Butí1-3-f5-metí1-2-[4.(4-metil-piperazin-1 -iIl·fenilaminoJ-pi rim í di n-4-ila m í no}bencenosulfonamida (Compuesto XLVI
XLV
Se tapó una suspensión del producto intermedio 32 (0,30 g, 1,0 mmol), 3-bromo-N-terc-butil-bencenosulfonamida (0,35 g, 1,2 mmoles), Pd2(dbah (60 mg, 0,066 mmoles), Xantphos (70 mg, 0,12 mmoles) y carbonato de cesio (0,70 g, 2,1 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 8 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (40 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron . El filtrado se concentró y el residuo se trituró en una mezcla de EtOAc/hexanos (117, 40 mi). Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (0,30 g, 59 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-da): ti 1,12 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4H ), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,45-7,52 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,10-8,16 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). EM (ES+): mIz 510 (M+H)+.
EJEMPLO 76. N-terc-Butil-3-l2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilaminol-bencenosulfonamida (producto intermedio
lli
Se suspendió una mezcta de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,4 g, 2,8 mmoles), 3-bromo-N-ferc-butilbencenosulfonamida (1 ,0 g, 3,4 mmoles), Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmoles), Xantphos (0,2 g, 3,5 mmoles) y carbonato de cesio (2,0 g, 6,1 mmoles) en dioxano (25 mi) y se calentó a reHujo bajo atmósfera de argón durante 3 h_ La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 ml)_ La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto dellítulo (1 ,2 g, 98 %) se obtuvo como un sólido marrón claro. Se usó en la
siguiente etapa sin purificación _EM (ES-t-): mIz 355 (M+H)·
EJEMPLO 77. N-terc-S uti1-3-r5-meti 1-2-{ 4-morfolin-4-i I metil-feni la m i no)-pi rim idi n-4-ilamino1bencenosulfonamida (Compuesto XLVI)
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 33 (0,50 g, 1,4 mmoles), 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (0,35 g, 1,8 mmoles), Pd2(dbah (0,10 g, 0,11 mmoles), Xantphos (0,12 g, 0,21 mmoles) y carbonato de cesio (1,0 g, 3,1 mmoles) en dioxano (25 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 3 h_ La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 mi). La mezcta se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El
15 residuo se purificó por HPLC y las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (50 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 50 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron_ El filtrado se concentró y el sólido resultante se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (0,23 g, 31 %).
20 RMN lH (500 MHz, DMSO-de): O 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,28-2,34 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,55 (t, J =4,8 Hz, 4H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,57 (s, 13H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,138,16 (m, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H). EM (ES+): mIz 511 (M+Hf.
EJEMPLO 78. N-terc-Sutil-3-{5-metil-2-r4·f4·oxi-morfolin-4-ilmetill·fenilaminoJ-pirimidin-4-ilaminol. bencenosulfonamida (Compuesto XLVIII
Se agitó una disolución del compuesto XLVI anteriormente descrito (30 mg, 0,06 mmoles) yacido 3cloroperbenzoico (77 OJo, 14 mg, 0,06 mmoles) en cloroformo (30 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora_ El disolvente se eliminó por rotavapor y la mezcla resultante se purificó por gel de sílice con 20 % de CH30H/CHCh como eluyente proporcionando el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (15 mg, 48 %)
30 RMN'H (500 MHz, DMSO--de): O 1,12 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,71 (d, J= 10,9 Hz, 2H), 3,63 (d, J= 9,9 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,13 (s, 1H). EM (ES+): mIz 527 (M+Hf.
EJ EM PLo 79. N-tere-Buti 1-3-rS-meti1-2-{4-pirazol-1-il-fen i I a mino )-piri m idin -4-i I am i no J-bencenosuIfonam ida <Compuesto XLVIII)
H O n1
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'1 O -":: N r '#
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IÁÚN
N N
H
XLVIll
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles) y 4-pirazol-1-il-fenilam ina (50 mg, 0,31 mmoles) en ácido acético (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 130 OC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó con disolución al 10 % de NaOH hasta que precipitó un sólido. El sólido marrón se filtró y entonces se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido resultante se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc y se añadieron hexanos hasta que preCipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (15 mg, 11 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): O 1,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 6,49 (t, J: 2,2 Hz, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, J: 9,1 Hz, 2H), 7,68 (d, J: 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J: 9,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,13-8,16 (m, 1H), 8,33 (d, J: 2,5 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,17 (s, 1H). EM (ES+): mIz 478 (M+H (
EJ EM PLO 80. N-tere-Butil-3-rS-meti 1-2-f6-pi perazi n-1 -i I-pi ri di n-3-ila m i no )-pi rim i d i n-4-ilam i no 1bencenosulfonamida (Compuesto XLIX)
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(5-aminopiridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (90 mg, 0,32 mmoles) en ácido acético (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 130 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quit6 1a lapa y la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en DCM (5 mi) y se añadió 30 % de TFAfDCM (6 mi) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido resultante se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (10 mg, 7 %).
RMN l H (500 MHz, DMSO-de): O 1,12 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 2,83 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,28 -3,33 (m, 4H), 6,73 (d, J :: 9,1 Hz, 1H), 7,40-7,49 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,86 (dd, J= 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,10-8,16(m, 2H), 8,28 (d, J : 2,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). EM (ES+): m!z497 (M+H)+
EJ EM PLO 81. N-tere-B uti 1-3-rS-m etil-2-<4-pi razol-1-i Imetil-fen i Iamino )-pi rim idi n-4-ila m i no Jbencenosulfonamida (Compuesto Ll
L
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles) y 4-pirazol-1-ilmetil-fenilamina (50 mg, 0,29 mmoles) en ácido acético (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 130 OC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC y las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30
5 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0, anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido resultante se disolvió en la cantidad minima de EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (12 mg, 9 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 61,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,24 (1, J= 1,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J: 8,5 Hz,
10 2H), 7,27-7,50 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J : 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,14 (d, J := 7,9 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,01 (s, 1H). EM (ES+): mIz 492 (M+H)+
EJEMPLO 82. 5-Metil-~-[3-{piperidin-1 -sulfonill-feniIJ-pirimidin-2 4-diamina (producto intennedio 34)
Se lapó una mezcla de 2--cloro-5-melil-pirimidin-4-ilamina (0,25 g, 1,74 mmoles) y 3-(piperidin-1-sulfonil)-fenilamina
15 (0,50 g, 2,1 mmoles) en ácido acético (4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 130 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quiló la lapa y la mezcla se concentró El residuo se recogió en agua (20 mi) y el pH se ajustó a -9 con disolución al 10 % de NaOH. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y la fase orgánica se separó. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a vacio y el producto en bruto
20 (-0,6 g) se usó en la siguiente elapa sin purificación. EM (ES+): mIz 348 (M+H)+
EJEMPLO 83. N-terc-Buti1-3-f5-metil-2-[3-lpiperidin-1-suIfoniIl-fen ila m i nol-pi rim i d i n-4-ilamino}bencenosulfonamida (Compuesto U)
LI
Se tapó una suspensión del producto intermedio 34 (0,10 g, 0,29 mmoles), 3-bromo-N-terc-bulil-bencenosulfonamida
25 (84 mg , 0,29 mmoles), Pd2(dbah (15 mg, 0,016 mmoles), Xantphos (2() mg, 0,035 mmoles) y carbonalo de cesio (0,18 g, 0,55 mmoles) en dioxanolDMF (311,4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se
30 extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en la cantidad minima de EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 12 %)
RMN l H (500 MHz, DMSO-de): 6 1,12 (s, 9H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,50-1,56 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,88 (1, J: 5,3 Hz,
35 4H), 7,17 (d, J ~ 7,8 Hz, 1 H), 7,43 (1, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59-7,60 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,37 (s, 1 H). EM (ES+): mIz 559 (M+H)+.
EJ EM PLo 84. N-terc-S util-3-f 5-meti 1-2-r4-f4-metil-pi perazi n-1 -il meti I)-fen i IaminoJ-pi rim idi n-4-ila m i no }bencenosulfonamida (Compuesto un
HO 'C
eI
y N,S ~ NH
/1 "
o ~N r N1
IÁ ~I N
N NA) ~ "
H
L II
Se tapó una suspensión del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (65 mg, 0,32 mmoles), Pd2(dbah (20 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0,18 g, 0,55 mmoles) en dioxanolDMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 170 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (53 mg, 36 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): i5 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,45 (m, 4H), 3,25-3,40 (m, 6H), 7,08 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,57 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,13-8,16 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,94 (s, 1H). EM (ES+): mIz 524 (M+Hf
EJ EM PL O 85. N-tere-Suti 1-3-r5-meti 1-2-{4-piperazin -1-i 1-3-trifluorometil-fenila mino )-pi rim id i n-4-ilam i no 1bencenosulfonamida (Compuesto uln
HOeI
>(N " '8"
NH CF, rNH
o ~N h N-JLÁN
N N H
LlII
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-2trifluorometil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (0,1 g, 0,29 mmoles), Pd2(dbah (20 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0,18 g, 0,55 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 170 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM (5 mi) y se añadió 50 % de TFAfDCM (6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido resultante se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (42 mg, 26 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): i5 1,12 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,70-2,75 (m, 4H), 2,80-2,85 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,90-8,00 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,15 (d, J := 7,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,22 (s, 1H). EM (ES+): mIz 564 (M+H )'
EJ EM PLo 86. 3-{2-r 4-( 4-Aceti '-pi perazi n -1-i' l-3-trifluorometi'-fenilam inoJ-5-metil-pirimidin -4-i' a minol -N-terebutil-bencenosulfonamida (Compuesto UVl
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 1-[4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil}-piperazin
5 1-il]-etanona (0,1 g, 0,35 mmoles), Pd2(dbah (15 mg, 0,016 mmoles), Xantphos (20 mg, 0,035 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 4 mI) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM y el filtrado se concentró yel residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas
10 combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron . El filtrado se concentró y el sólido resultante se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (64 mg, 38 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): i5 1,12 (s, 9H), 2,04 (3, H), 2,14 (s, 3H), 2,73 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 4,7 Hz,
15 2H), 3,50-3,60 (m, 4H), 7,40 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,90-8,00 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). EM (ES+ ): mIz 606 (M+H(
EJEMPLO 87. 5-Metil-ti-r3-l4-metil-piperazin-1-sulfonill-fenill-pirimidin-2 4-diamina (Produclo intermedio 35)
Se tapó una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,25 g, 1,74 mmoles) y 3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)
20 fenilamina (0,50 g, 2,0 mmoles) en ácido acético (4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 130 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró. El residuo se recogió en agua (20 mI) y el pH se ajustó a -9 con disolución al 10 % de NaOH. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y la fase orgánica se separó. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a vacío y el
25 producto en bruto (-0,42 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (ES+): mIz 363 (M+Hf
EJ EM PLO 88. N-tere-Butí 1-3-{5-meti 1-2 -r3.(4-metí l-píperazin-1-sulfonill-feníla minoJ-pí rím ídí n-4-ila m íno }bencenosulfonamida (Compuesto LV)
LV
Se tapó una suspensión del producto intermedio 35 (0,10 g, 0,28 mmoles), 3-bromo-N-ferc-butil-bencenosulfonamida
30 (80 mg, 0,27 mmores), Pd2(dbah (15 mg, 0,016 mmores), Xantphos (20 mg, 0,035 mmoles) y carbonato de cesio (0,18 g, 0,55 mmoles) en dioxanolDMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se
35 extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron . El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc y se
añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido_Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (10 mg, 6 %) .
RMN'H (500 MHz, DMSO--de): 15 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,33-2,40 (m, 4H), 2,85-2,94 (m, 4H), 7,18 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,00-8,03 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,15 (dd, J= 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,38 (s, 1 H). EM (ES+): mIz 574 (M+H )'.
EJEMPLO 8•. N-tere-Buti 1-3-r5-metil-2-<4-pi perazin-1-i I metil-feni la m i no)-pi rim id i n-4-ilam i no1bencenosulfonamida (Compuesto LVI)
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), éster terc-bulílico del ácido 4-(4-aminobencil}-piperazin-1-carboxilico (0,1 g, 0,34 mmoles), Pd2(dbah (15 mg, 0,016 mmoles), Xantphos (20 mg, 0,035 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 170 oC durante 15 min_ Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM (6 mi) y se añadió TFA (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 ml)_ Las fases acuosas com binadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron _ El filtrado se concentró y el sólido resultante se trituró en hexanos/EtOAc (10/1, 55 mi) . Después de la filtración , el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (32 mg, 22 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 15 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 4H), 2,85 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,09 (d , J = 8,5 Hz, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,56 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,13-8,16 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,96 (s, 1H). EM (ES+): mIz 510 (M+ H)· .
EJ EM PLO 90. N-terc-B util-3-{S-meti 1-2-[4-<2-pi rrol i d i n-1-il-etoxi)-fenila mino1-pi rim id i n-4 -i lam i no}bencenosulfonamida (Compuesto LVIIl
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles) y 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamina (0,10 g, 0,49 mmoles) en ácido acético (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 150 oC durante 20 min_ Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró_El residuo se purificó por HPLC y las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido resultante se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 27 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 151,12 (s, 9H), 1,65-1,70 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2.76 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,99 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,46-7,53 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,77 (s, 1H)_ EM (ES+): mIz 525 (M+H (
EJEMPLo 91. 3-f5-Metil-2-[ 4-(4-metiI-pi perazi n -1-i I l-feni I a minoJ-Di ri m idin-4-i I am inol-bencenosu Ifonamida (Compuesto LVlln
Se tapó una suspensión del producto intermedio 32 (0,10 g, 0,33 mmoles), 3-bromo-bencenosulfonamida (0,10 g, 0,42 m moles), Pd¡(dbah (20 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0,25 g, 0,77 mmoles) en dioxano (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 (OC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron El filtrado se concentró proporcionando el compuesto del título como un sólido gris (10 mg, 7 %)
RMN'H (500 MHz, DMSO-de): ti 2,10 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,44 (t, J := 4,9 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 6,81 (d, J
o: 9,0 Hz, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,45-7,50 (m, 4H), 7,89 (s, 1H), 8,06(5, 1H), 8,13-8,18 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) EM (ES+): mIz 454 (M+H)'.
EJEMPLO 92. N-Metil-3-{5-m etil-2 -[ 4-{ 4-metil-pi perazi n-1-iIl-feni la m i noJ-pi rim id i n-4 -ilaminol bencenosulfonamida (Compuesto LlXl
Se tapó una suspensión del producto intennedio 32 (0,10 g, 0,33 mmoles), 3-bromo-N-metil-bencenosulfonamida (0,11 g, 0,44 mmoles), Pd2(dbah (20 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0,25 g, 0,77 mmoles) en dioxanolDMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 (OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en una mezcla de DCM/EhO (1/5, 30 mi). Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido marrón claro (65 mg, 42 %)
RMN 'H (500 MHz, DMSO-de): ti 2,11 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,44 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 3,03 (t, J= 4,9 Hz, 4H ), 6,81 (d, J := 9,1 Hz, 2H ), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,46 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,52 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,94 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,29 (d a, J= 8,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). EM (ES+): mIz 468 (M+Hf
EJEMPLO 93. N N-Di metil-3·{5·metil·2·[4·f4-metiI.pi perazi n·1·iII·fenilam i nol.pirim id i n·4·ilam i nol· bencenosulfonamidafCompuesto !JQ
Se tapó una suspensión del producto intermedio 32 (0,13 g, 0,43 mmoles), 3-bromo-N,N-dimetil-bencenosulfonamida (0,14 g, 0,53 mmoles), Pd2(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio
(0,33 g, 1,0 mmol) en dioxanolDMF (311 , 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0, anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en una mezcla de EtOAclhexanos (1/5, 30 mi). Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanquecino (60 mg, 29 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 6 2,17 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,44 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 2,63 (s, 6H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,54 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,46 (d a, J = 7,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). EM (ES+): mIz 482 (M+H (
EJEMPLO 94. N-lsopropil-3-{5-m eti 1-2 -r4-(4-metil-piperazi n-1-ill-feni la minal -pi rimi di n-4-ila m i no }bencenosulfonamida (Compuesto LXll
Se tapó una suspensión del producto intermedio 32 (0,10 g, 0,33 mmoles), 3-bromo-N-isopropil-bencenosulfonamida (0,11 g, 0,39 mmoles), Pd2(dbah (20 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0,25 g, 0,77 mmoles) en dioxanolDMF (311 , 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en una mezcla de EtOAcfhexanos (1/10, 33 mi). Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanquecino (47 mg, 29 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): ti 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,20-3,27 (m, 1H), 6,80 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,40-7,52 (m, 4H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,21 (d a, J= 7,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). EM (ES+): mIz 496 (M+Hf
EJEMPLO 95. ftt-f3-MetanosuIfonil-4-m eti I-fen i Il-5-metiI-rl-r 4-{4-metil-pi perazin-1-i Il-fen i ll-pirimidin-2 4diamina (Compuesto LXII)
Se tapó una suspensión del producto intermedio 32 (0,10 g, 0,33 mmoles), 4-bromo-2-metanosulfonil-1-metilbenceno (0,10 g, 0,40 mmoles), Pd2(dbah (20 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0.25 g. 0.77 mmoles) en dioxano/DMF (3/1. 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0" anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en una mezcla de EtOAcfhexanos (1/5, 30 mi). Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido marrón claro (41 mg, 27 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): ti 2,09 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (t, J= 4,7 Hz, 4H), 2,61 (s, 3H), 3,03 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 3,20 (s, 3H), 6,80 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d a, J = 7,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). EM (ES+): mIz 467 (M+H f
EJEMPLo 96. N-Ciclohexi1-3-{S-meti 1-2-r4-{ 4-metil-piperazi n-1-il I-feni la minoJ-pi rim i di n-4-ila m i no}bencenosulfonamida (Compuesto LXIII)
LXIII
Se tapó una suspensión del producto intermedio 32 (0,10 g, 0,33 mmoles), 3-bromo-N-ciclohexilbencenosulfonamida (0,13 g, 0,41 mmoles), Pd2(dbah (20 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0,25 g, 0,77 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 4 mI) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en una mezcla de EtOAclhexanos (1/10, 33 mi). Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanquecino (45 mg, 25 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): z¡ 1,07-1,17 (m, 6H), 1,53-1,63 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,90-3,00 (m, 1H), 3,02 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,43-7,53 (m, 4H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,18 (d a, J= 7,7 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). EM (ES+): miz 536 (M+Hf.
EJEMPLO 97. N N-Dieli1-3-{S-m eli 1-2-[ 4-{ 4-melil-pi perazin -1-il I-feni la m i no1-pi rim i d i n-4-ilamino}bencenosulfonamida (Compuesto LXIV)
Se tapó una suspensión del producto intermedio 32 (0,10 g, 0,33 mmoles), 3-bromo-N,N-dietil-bencenosulfonamida (0,12 g, 0,41 mmoles), Pd2(dbah (20 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0,25 g, 0,77 mmoles) en dioxanolDMF (3/1,4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en una mezcla de EtOAcfhexanos (1 /10, 33 mi). Después de la filtración, el compuesto dellítulo se obtuvo como un sólido blanquecino (45 mg, 27 %)
RMN'H (500 MHz, DMSO-de): z¡ 1,06 (t, J~ 7,1 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,44 (t, J=4 ,7 Hz, 4H), 3,03 (t, J := 4,8 Hz, 4H), 3,16 (q, J '= 7,1 Hz, 4H), 6,80 (d, J := 9,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (d , J: 9,0 Hz, 2H), 7,50 (t, J: 8,1 Hz, 1H), 7,89 (t, J: 1,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,39 (d a, J: 7,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). EM (ES+): miz 510 (M+H(
EJEMPLO 98. 5-Metil-tl-r4-(4-metiI-pi perazi n -1-i II-feni11-11-r3-fmorfol i na -4-sulfoniII-fen i l1-pirimid i n -2 4diamina (Compuesto LXV)
01 00
~N'S~NH [ y' O ~N -ÚN-J
LÁ '" I
N N H
LXV
Se tapó una suspensión del producto intermedio 32 (0,10 g, 0,33 mmoles), 4-(3-bromo-bencenosulfonil)-morfolina (0,12 g, 0,39 mmoles), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0,25 g, 0,77 mmoles) en dioxanolDMF (311 ,4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mi n_ Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0" anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en una mezcla de EIOAcfhexanos (1 110 , 33 ml)_ Después de la filtración, el compuesto dellítulo se obtuvo como un sólido rojo claro (90 mg, 52 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (1, J= 4,8 Hz, 4H), 2,89 (1, J:= 4,6 Hz, 4H), 3,03 (1, J= 4,8 Hz, 4H), 3,64 (1, J= 4,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,56 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,84 (1, J= 1,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,47 (d a, J= 8,4 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,75 (s, 1H)_EM (ES+) mIz 524 (M+H)'
EJEMPLO 99. Éster etílico del ácido 3-{S-metil-2-[4-{4-metil-piperazin-1-ill-fenilaminoJ-pirimidin-4-ilaminolbenzoico (producto intermedio 36)
(')
EtO~NH r N/ O ~N ("YN-J
lAN
N N
H
Se tapó una suspensión del producto intermedio 32 (0,10 g, 0,33 mmoles), éster etílico del ácido 3-bromo-benzoico (0,07 mi, 0,44 mmoles), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0,25 g, 0,77 mmoles) en dioxano (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 15 min _ Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM a 10 % de MeOH/DCM) proporcionando el compuesto del título (0,10 g, 68 %). EM (ES+): mIz 447 (M+H)'
EJEMPLO 100. 3-{S-Metil-2-[4-<4-metil-piperazin-1-ill-fenilaminoJ-pirimidin-4-ilaminol-benzamida <Compuesto LXVII
Se tapó una mezcla del producto intermedio 36 (0,10 g, 0,22 mmoles) en NH40H concentrado en un tubo de reacción y se calentó a 50 oc durante 3 d_ La mezcla se vertió en agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre NazSO, anhidro y se filtraron_ El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 ml)_ La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0, anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en una mezcla de EtOAclhexanos (1110, 33 mi). Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (10 mg , 11 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): (5 2,10 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 4H), 6,75 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,45 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90 (s a, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (s, 1H)_EM (ES+): mfz418 (M+H)'
EJEMPLO 101. Éster etílico del ácido 2-metil..J-{S-metil-2-l4-f4-metil-piperazin-1-ill-fenilaminol-pirimidin-4ilaminol-benzoico (Compuesto Lxvrn
Se tapó una suspensión del producto intermedio 32 (0,10 g, 0,33 mmoles), éster etilico del ácido 3-bromo-2-metil
5 benzoico (0,10 mi, 0,41 mmoles), Pd2(dbah (20 mg, 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0,25 g, 0,77 mmoles) en dioxano (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentré y el residuo se purificó por cromatografia ultrarrápida sobre gel de sil ice (DCM a 30 % de MeOH y 1 % TEA en DCM) proporcionando el compuesto del titulo
10 (0,14 g, 92 %) como un aceite marrón claro.
RMN'H (500 MHz, DMSO-de): ti 1,32 (t, J~ 7,1 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,40-2,45 (m, 4H), 2,94 (t, J~ 4,8 Hz, 4H), 4,30 (q, J~ 7,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J ~ 9,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J ~ 8,9 Hz, 2H), 7,35 (t, J ~ 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J ~ 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J ~ 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). EM (ES+): mIz 461 (M+H)'
15 EJEMPLO 102. 2-Metil..J-{S-meti 1-2-l4-f4-metiI-pi pe razi n-1-il \-fenilam inol-pirim idin-4-ilam i nol-benzamida (Compuesto LXVIII)
A una mezcla del compuesto LXVII anteriormente descrito (0,10 g, 0,22 mmoles) y formamida (0,05 mi, 1,3 mmoles) en DMF (5 mi) a 100 oC se añadió NaO Me (0,10 g, 0,46 mmoles) bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la 20 misma temperatura durante 2 h Y entonces a temperatura ambiente durante 15 h adicionales. La mezcla se vertió en agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mI). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04
25 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en una mezcla de EtOAcfhexanos (1/5, 30 mI). Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 21 %)
RMN 'H (500 MHz, DMSO-de): ti 2,09 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,40-2,45 (m, 4H), 2,97 (t, J~ 4,8 Hz, 4H),
6,69 (d , J~ 9,1 Hz, 2H), 7,24 -7,28 (m, 2H), 7,35 (d, J= 9,O Hz, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,01
(s, 1H), 8,53 (s, 1H). EM (ES+): mfz432 (M+H)'
30 EJEMPLO 103. (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-iIl-f4-cloro-3-trifluorometil-fenill-amina (Producto intermedio 371
Se tapó una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4+ilamina (0,30 g, 2,1 mmoles), 4-bromo-1-cloro-2-trifluorometilbenceno (0,40 mi, 2,7 mmoles), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmoles), Xantphos (0,13 g, 0,22 mmoles) y carbonato de cesio (1 ,5 g, 4,6 mmoles) en dioxanofDMF (6f1, 7 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 min_ Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ullrarrápida sobre gel de sílice (hexanos a 50 % de EtOAcfhexanos) proporcionando el compuesto del titulo (0,65 g, 96 %) como un sólido blanco_ EM (ES+): mi z 322 (M+H)·
EJEMPLO 1 04. ti-<4-Cloro..J-trifluorometiI-feni I 1-5-metil-N" -[ 4-lpiperidin-4-i loxil-fen ill-pirimidin-2 4-d i am ina lCompuesto LXIXI
C1n
F:jC ~ I NH
'(:l Nú ODH
H
LXIX
Se tapó una mezcla del producto intermedio 37 (0,10 g, 0,31 mmoles) y éster terc-bulílico del ácido 4-(4-aminofenoxi)-piperidin-1-carboxílico (0,12 g, 0,41 mmoles) en ácido acético (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 150 oC durante 15 min _ Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó con disolución al10 % de NaOH hasta que precipitó un sólido. El sólido resultante se filtró y se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 ml)_ La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron _El filtrado se concentró proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 20 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): li 1,69-1,77 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 4,40-4,48 (m, 1 H), 6,84 (d, J= 9,0 Hz, 2H ), 7,49 (d, J= 9,0 Hz, 2H ), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1H), 8,12 (d, J =2,6 Hz, 1 H), 8,21 (d a, J= 8,2 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1H), 8,93 (s, 1H). EM (ES+): mIz 478 (M+H)·.
EJEMPLO 105. 5-Metil-N"-r4.(2-pirrolidin-2-il-etoxil-fenilJ-pirimidin-2 4-diamina ¡Producto intermedio 38)
NH,
-
0N (-"yO'-./'O
lAAJ
N N
H
Se tapó una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 g, 3,5 mmoles) y 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi}-fenilamina (1,1 g, 5,3 mmoles) en ácido acético (8 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 150 oC durante 15 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró. El residuo se recogió en agua (30 mi) y se neutralizó con disolución al10 % de NaOH hasta pH -10. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron _ El filtrado se concentró proporcionando el compuesto del titulo como un sólido gris (0,80 g, 73 %). Se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (ES+): mIz 314 (M+H)· .
EJEMPLO 1 06. 3-f5-Metil-2-[ 4-(2-pi rrolid i n -1-i l-etoxi l-feni lam i nol-Diri mid i n -4-i lam i no l-bencenosuIfonam ida (Compuesto LXX)
Se tapó una mezcla del producto intermedio 38 (0,10 g, 0,32 mmoles), 3-bromo-bencenosulfonamida (0,10 g, 0,42
mmoles), Pd2(dba)3 (20 mg , 0,022 mmoles), Xantphos (25 mg, 0,043 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61
mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 170 OC
durante 25 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido se trituró en una mezcla de EtOAcfhexanos (1f10, 33 mI). Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (11 mg, 7 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 1,65-1,72 (m, 4H ), 2,11 (s, 3H ), 2,49-2,52 (m, 4H), 2,75-2,80 (m, 2H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,80 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,52 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,10-8,15 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). EM (ES+): mIz 469 (M+H)+
EJEMPLO 107. 5-Metil-fi'-(4-morfolin-4-ilmetil-fenill-pirimidin-2 4-diamina (producto intermedio 39)
Se calentó una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,40 g, 2,8 mmoles) y 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (0,60 g, 3,1 mmoles) en ácido acético (15 mi) a 70 oC durante 17 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se recogió en agua (30 mi) y se neutralizó con disolución al 10 % de NaOH hasta pH -10. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró proporcionando el compuesto del titulo como un jarabe marrón (0,70 g, 83 %). Se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (ES+)· mIz 300 (M+H)+
EJEMPLO 108 ti'-/1 H-lndol-4-ill-5-metil-II-f4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-pirimidin-2 4-diamina (Compuesto LXXIl
ó(
~~ÁN~O
H
LXXI
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 39 (0,40 g, 1,3 mmoles), 4-bromo-1 -triisopropilsilanil-1H-indol (0,50 g, 1,4 mmoles), Pd2(dbah (0,10 g, 0,11 mmoles), Xantphos (0,12 g, 0,21 mmoles) y carbonato de cesio (0,90 g, 2,8 mmoles) en dioxano (20 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografia ultrarrápida sobre gel de silice (hexanos a EtOAc) proporcionando el precursor protegido de TIPS como aceite amarillo.
Al precursor protegido de TIPS anterior (50 mg, 0,088 mmoles) en THF (5 mi) se añadió TBAF (0,5 mi, 1 M en THF) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h Y entonces se vertió en agua (20 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mI). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido se disolvió en la cantidad mínima de EtOAc y entonces se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro (6 mg, rendimiento global del 1 %)
RMN lH (SOO MHz, DMSO-de): ti 2,17 (s, 3H), 2,25-2,30 (m, 4H ), 3,29 (s, 2H), 3,54 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 6,40 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8 ,5 Hz, 2H), 7,09 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). EM {ES+}: mIz 415 (M+H)+.
EJEMPLO 109. Éster terc-butílíco del ácido 4-[4-f4-amíno-S-metíl-pírímídín-2-ílamínol-bencill-píperazín -1carboxilico ¡Producto intermedio 401
Se calentó una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-Hamina (0,35 g, 2,4 mmoles) y éster terc-bulílico del ácido 4-(4
5 amino-bencil)-piperazin-1-carboxílico (0,80 g, 2,8 mmoles) en ácido acético (20 mi) a 70 OC durante 1 d, Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró, El residuo se recogió en agua (30 mi) y se neutralizó con disolución al 10 % de NaOH hasta pH -10. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el compuesto dellítulo se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (ES+): mIz 399 (M+H)~.
10 11 i i
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 40 (0,78 g, 2,0 mmoles), 4-bromo-1 -triisopropilsilanil-1H-indol (O,70 g, 2,0 mmoles), Pd2(dbah (0,15 g, 0,16 mmoles), Xantphos (0,19 g, 0,32 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g,
15 4,0 mmoles) en dioxano (20 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 4,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el sólido filtrado se con DCM (30 mi). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos a 30 % de EtOAclhexanos) proporcionando el precursor protegido de TIPS
Al precursor protegido de TIPS anterior (O,10 g, 0,15 mmoles) en DCM (8 mi) se añadió TFA (2 mi). La mezcla se
20 agitó a temperatura ambiente durante 2 h Y entonces se concentró. El residuo se purificó por HPLC y las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHCO,3 (30 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido se trituró en una mezcla de EtOAcfhexanos (1 /5, 30 mi). Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (25 mg, rendimiento global del 3 %).
25 RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 6 2,17 (s, 3H ), 2,20-2,30 (m, 4H), 2,73 (1, J = 4,6 Hz, 4H), 3,28 (s, 2H ), 6,41 (1, J= 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8 ,5 Hz, 2H), 7,09 (t, J=7 ,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J =2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (d , J:: 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). EM (ES+): mIz 414 (M+H )+.
EJEMPLO 111 . S-Metil-~-(7 -metí1-1 H-í ndol-4-iIl-~-( 4-( 4-m eti I pi perazi n-1-í I )feni Ilpi ri m idin-2 .4-d i am ina 30 (Compuesto LXXIII)
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (674 mg, 2,25 mmoles), 4-bromo-7-melil-1H-indol (522 mg, 2,48 mmoles), Pd2(dbah (182 mg, 0,2 mmoles), Xantphos (360 mg, 0,6 mmoles) y carbonato de cesio (2,6 g, 8 5
mmoles) en dioxano (50 mi) y se calentó a reHujo bajo atmósfera de argón durante 20 h_ La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título (136 mg de sal de HCI, 13 %) como un sólido blanco.
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 6 2,21 (s, 3H), 2,55 (s, 3H ), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,00-3,05 (m, 2H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,45-3,48 (m, 2H), 3,64-3,66 (m, 2H), 6,33-6,34 (m, 1 H), 6,63 (a, 2H), 6,92-6,97 (m, 4H), 7,35 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,04 (s, 1 H), 10,24 (s, 1H), 11,08 (s a, 1 H), 11,34 (s, 1 H), 12,12 (s a, 1H)_ EM (ES+): mIz 428 (M+Hf
EJEMPLO 112. 11-l7-C I oro-1 H-i ndol-4-i I 1-5-meti I-ri-l4-l4-meti Ipi pe razi n -1-i I Ifenil Ipi rim i di n-2 4-dia mi na lCompuesto LXXIV)
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (298 mg, 1,0 mmol), 4-bromo-7-cloro-1H-indol (231 mg, 1,04 mmoles), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmoles) en dioxano (50 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto dellitulo (251 mg de sal de HCI, 51 %) como un sólido blanco.
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 6 2,21 (s, 3H), 2,80 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 3,01-3,05 (m, 2H), 3,08-3,13 (m, 2H), 3,463,48 (m, 2H), 3,65-3,67 (m, 2H), 6,46-6,47 (m, 1H), 6,64 (s a, 1H), 6,93 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 HZ,2H), 7,25 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 11,00 (s a, 1H), 11,70 (s, 1H), 12,23 (s a, H)_EM (ES+): mIz 448 (M+Hf
EJEMPLO 11 3. ri-l4-l2-lPírrolidín-1-il)eloxj)fenill-5-metil-1I-l7-metíl -1 H-índol-4-iIlpirímídin-2 4-díamina lCompuesto LXXVI
LXXV
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 38 (410 mg, 1,3 mmoles), 4-bromo-7-metil-1H-indol (275 mg, 1,3 mmoles), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmoles) en dioxano (50 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (92 mg de sal de HCI, 15 %) como un sólido blanco
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 61,88-1,90 (m, 2H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,06-3,10 (m, 2H), 3,51-3,54 (m, 4H), 4,26 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 6,33-6,34 (m, 1H), 6,61 (d a, 2H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,03 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,34 (1, J= 2,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,91 (s a, 1H), 11,34 (s, 1H), 12,15 (s a, H) EM (ES+): mIz 443 (M+H)·.
EJEMPLO 114. tI-f4-f2-fPi rrol i d i n-1-il letoxilfenill-5-m eti I-It-/7 -cloro-1H-i ndol-4-il Ipiri m idin -2 4-d i am ina (Compuesto LXXVI)
LLXVI
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 38 (270 mg, 0,86 mmoles), 4-bromo-7-cloro-1H-indol (198 mg, 0,86 mmoles), Pd2(dba)3 (72 mg, 0,08 mmoles), Xantphos (140 mg, 0,24 mmoles) y carbonato de cesio (1 ,3 g, 4 mmoles) en dioxano (50 mi) y se calentó a reflujo baja atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto dellítulo (33 mg de sal de HCI, 8 %) como un sólido blanco.
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): li 1,88-1,90 (m, 2H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,22(5, 3H), 3,06-3,10 (m, 2H), 3,51-3,54 (m, 4H), 4,27 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,46-6,47 (m, 1H), 6,63 (d a, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 2,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,94 (s a, 1H), 11,70 (s, 1H), 12,33 (5 a, H). EM (ES+): mIz 463 (M+Hf
EJEMPLO 11 5. ti-/4-f2-iPirrol i din-1-i Iletoxilfen i I 1-5-meti I-N" -/7 -fluoro-1H-i ndol-4-il Ipiri m idin-2 4-d iam ina (Compuesto LXXVII)
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 38 (413 mg, 1,3 mmoles), 4-bromo-7-fluoro-1H-indol (310 mg, 1,45 mmoles), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmoles) en dioxano (50 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto dellitulo (10 mg de sal de HCI, 1,5 %) como un sólido marrón
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 61,88-1,90 (m, 2H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,06-3,10 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 4H), 4,26 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,42-6,43 (m, 1H), 6,63 (d a, 2H), 6,95-7,04 (m, 3H), 7,35 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 7,42 (t, J= 2,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,90 (s a, 1H), 11,85 (s, 1H), 12,33 (s a, H). EM (ES+): mIz 447 (M+H)·
EJEMPLO 116. N" -f3-rerc-Butilfenill-5-metil-II-/4-/4-metilpiperazin-1-i Ilfenillpirimidin-2 4-diamina /Compuesto LXXVIII)
~
HNJ::) r N/
~N P";{N.J
t ÁN
N N
H
LXXVIII
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-terc-butil-3-bromobenceno (256 mg, 1,2 mmole5), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmoles) en
dioxano (50 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h_ La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título (27 mg de sal de HCI, 6 %) como un sólido blanco.
RMN 'H (500 MHz, DMSO-de): 61,25 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 2,80 (d, J=4 ,6 Hz, 3H), 3,04-3,16 (m, 4H), 3,47-3,49 (m,
2H), 3,65-3,67 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,45 (t, J = 1,8 Hz, 1H),
7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 9,70 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 11,01 (s a, 1 H), 12,34 (s a, H)_ EM (ES+)· mIz 431
(M+H)+.
EJEMPLO 117. N-(3-terc-Butilfenill-2-eloro-5-melilpirimidin-4-amina (producto intermedio 411
10 Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (670 mg, 4,7 mmoles), 1-terc-butil-3-bromobenceno (1,5 g, 7 mmoles), Pdz(dbah (366 mg, 0,4 mmoles), Xantphos (695 mg, 1,2 mmoles) y carbonato de cesio (6,2 g, 19 mmoles) en dioxano (1 50 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h_ La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (10 mi) y se añadieron hexanos (100 mI). El sólido se recogió por filtración y se lavó con hexanos proporcionando el compuesto dellítulo en bruto (1.2 g. 99 %) como un
15 sólido amarillo
EJEMPLO 118. 11-f3-terc-Butilfenil)-5-metil-fl-(4-(piperidin-4-iloxilfenillDirimidin-2 4-diamina (Compuesto
LXXIXI
HN1)
"CJ COLNH
N ~
I.xXIX
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 41 (740 mg. 2,68 mmoles) y 4-(4-aminofenoxi)piperidin-1
20 carboxilato de terc-butilo (500 mg. 1,71 mmoles) en ácido acético (10 mi) y se calentó a 100 OC durante 4 h_Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida_ El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó a pH-7_ La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separó _ La fase organica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró_ El filtrado se concentró a vacio y el producto en bruto se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (276 mg de sal de HCI.
25 35 %) como un sólido amarillo.
RMN lH (500 MHz. DMSO-ds): 61,22 (s, 9H), 1.77-1.81 (m, 2H). 2.03-2.07 (m. 2H). 2,14 (s. 3H), 3.00-3.04 (m, 2H).
3,18 (s a, 2H), 4,56-4,57 (m, 1H), 6,86 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,26-7,31 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 7,44 (d, J= 7,5 Hz, 1H),
7,84 (s, 1H), 8,93 (s a, 1H), 8,99 (s a, 1H), 9,67 (s, 1H), 10,31 (s, 1H). EM (ES+): mIz 432 (M+Hf .
EJEMPLO 119. 4-{4-{4-Amino-5-metilpirimidin-2-i laminolfenoxi1piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 30 (Producto intermedio 42)
NH, lC:~ f"¡í°LNBoo
N~N~
H
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5.metilpirimidin-4-amina (540 mg, 3,7 mmoles), 4-(4-aminofenoxi)piperidin-1. carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 3,7 mmoles) en acido acético (20 mi) y se calentó a 70 OC durante 1 h_Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el acido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó a pH-7_ La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separó _ La fase organica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró_ El filtrado se concentró a vacío proporcionando el compuesto dellítulo (1,4 g, 95 %) como un sólido amarillo
EJEMPLO 120. N'-í1 H-lndazol-4-ill-5-metil-f1-{4-(piperidin-4-iloxilfenillpirimidin-2.4-diamina (Compuesto LXXX)
LXXX
10 Se suspendió una mezcla del producto intermedio 42 (480 mg, 1,2 mmoles), 4-bromo-1H-indazol (236 mg, 1,2 mmoles), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1 ,3 g, 4 mmoles) en dioxano (50 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío_ El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título (4 mg de sal de HCI, 1,2 %) como un sólido amarillo
15 RMN l H (500 MHz, DMSO-de): 6 1,75-1 ,80 (m, 2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,05-3,09 (m, 2H), 3,17-3,21 (m, 2H), 4,52 (s a, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J= B,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,62 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,00 (s a, 1H), 9,04 (s a, 1H), 10,20 (s, 1H), 10,33 (s, 1H). EM (ES+): mIz 416 (M+H(
EJEMPLO 121. Éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-/4-cloro-3-metoxi-fenilamino)-5-metil-Dirimidin-2-ilaminol20 bencill-piperazin-1-carboxílico (producto intermedio 43)
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 31 (0,092 g, 0,33 mmoles), éster terc-bulilico del ácido 4.(3amino-bencil)-piperazin-1 -carboxílico (0,11 g, 0,39 mmoles), Pd2(dbah (0,03 g, 0,033 mmoles), Xantphos (0,038 g, 0,065 mmoles) y carbonato de cesio (0,32 g, 0,98 mmoles) en dioxano (5 mi) y se irradió con microondas a 160 OC
25 durante 15 min_La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se centrifugó _ La reacción se decantó y la fase orgánica se concentró a vacío_ El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título (0,075 g, 43 %) como un sólido marrón.
EJEMPLO 122, N'-í4-Cloro-3-m etoxi -fenill-5-meti 1-1I-f3-pi perazin-1-iImetil-fe nill-pi rim idin-2 4-diamina /Compuesto LXXXI)
Se trató una disolución del producto intermedio 43 (0,075 g, 0,14 mmoles) en DCM (8 mi) con TFA (2 mi). Después de 2 h de agitación, los disolventes se eliminaron y el residuo resultante se trituró con dietil éter produciendo polvo higroscópico blanco (0,05 g, 82 %).
RMN l H (500 MHz, DMSO-ds): ti 2,17 (s, 3H), 2,89 (s a, 4H), 3,2 (s a, 4H ), 3,68 (s, 4H), 3,82 (s a, 3H), 7,16-7,19 (m,
2H), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, 8,6 Hz, 1H), 7,98
(s, 1 H). 8,8 (s a, 2H), 9,78 (s a, 1 H), 10,57 (s a, 1H). EM (ES+): mIz 439 (M+Hf
EJEMPLO 123. ti'-(4-Cloro-3-metox i -feni I 1-5-metil-N" -[ 4-lpiperidin-4-i loxil-fen ill-pirimidin-2 4-d i am ina lCompuesto LXXXII)
10 Se irradió con microondas una mezcla del producto intermedio 31 (0,66 g, 2,3 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-fenoxi)-piperidin-1-carboxilico (0,88 mg, 3,0 mmoles) en acido acético (15 mi) a 160 oC durante 15 min Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mi) y la mezcla se neutralizó con disolución al10 % de NaOH hasta que precipitó un sólido. La filtración, seguida de cromatografia en columna, dio el compuesto del titulo como sólidos beis (0,51 g,
15 50 %).
RMN l H (500 MHz, DMSO-de): ti 1,37-1,44 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,91-2,95 (m,
2H), 3,16 (s, 3H), 3,32 (s a, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,09 (s a, 1 H), 4,21-4,26 (m, 1 H), 6,77 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,40-7,42 1m, 1H), 7,46-7,49 1m, 3H), 7,B7 Is, 1H), B,31 Is, 1H), 8,7BIs, 1H). EM IES+): miz 440 IM+Hf,
EJEMPLO 124. Éster terc-butilico del ácido 4-{3-r4-14-cloro-3-metoxi-fenilamino)-S-metil-pirimidin-2-ilaminol 20 fenill-piperazin-1-carboxílico (Producto intermedio 44)
Se calentó una mezcla del producto intermedio 31 (0,13 g, 0,46 mmoles) y éster terc-butílico del acido 4-(3-aminofenil}-piperazin-1-carboxílico (0, 19 mg, 0,68 mmoles) en acido acético (8 mi) a 80 OC durante 15 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogi6 en agua (20 mi) y la mezcla se neutralizó con disolución al10 % de NaOH. tste se extrajo luego con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se evaporó dando un residuo aceitoso. La cromatografía en columna dio el compuesto del título como sólidos blancos (0,12 g, 48 %)
i i
Se trató una disolución del producto intermedio 44 (0,11 g, 0,21 mmoles) en DCM (8 mi) con TFA (1 mi) Después de
5 3 h de agitación, los disolventes se eliminaron y el residuo resultante se recogió en acetato de etilo y se lavó con disolución al 10 % de bicarbonato sódico. Entonces, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó dando un polvo blanco. Éste se diluyó con DCM (5 mi) y se trató con HCI 4 M en dioxano (0,5 mi). Los disolventes se eliminaron inmediatamente dando la sal de HCI del compuesto del título como sólidos blancos (0,06 g, 67 %).
10 RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 2,18 (s, 3H), 3,12 (s a, 4H), 3,22 (s a, 4H), 3,65 (s, 3H), 6,80 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,14 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 9,33 (s a, 2H), 9,88 (s, 1H), 10,62 (s, 1H). EM (ES+): mIz 425 (M+H(
EJEMPLO 126. 2-[4-f3-Bromo-fenill-piperidin-1-ilJ-etanol {producto intermedio 451
15 Se diluyeron 4-(3-bromo-fenil)-piperidina (1,2 g, 4,8 mmoles) y 2-bromoetanol (0,72 mi, 10 mmoles) con DMF (20 mi) y se trataron con carbonato de potasio (2,7 g, 20 mmoles). Éstos se ag itaron a temperatura ambiente durante 18, entonces se vertieron sobre agua y se extrajeron con acetato de etilo. Entonces, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó dando un aceite transparente (0,6 g, 44 %)
EJEMPLO 127. 2-[ 4-(3-{5-M eti 1-2-r4-f4-metil-piperazi n-1-i Il-fenilam i nol-pi rim idin-4-iI aminol-feni 11-pi peridi n-120 iIJ~tanolfCompuesto LXXXIV)
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (0,11 g, 0,38 mmoles), el producto intermedio 45 (0,21 g, 0,75
mmoles), Pd2(dbah (0,034 g, 0,037 mmoles), Xantphos (0,043 g, 0,075 mmoles) y carbonato de cesio (0,37 g, 1,1
mmoles) en dioxano (10 mi) y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino La mezcla de reacción se enfrió a
25 temperatura ambiente y se centrifugó. La reacciÓn se decantó y la fase orgánica se concentrÓ a vacio. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (0,075 g, 43 %) como un sólido púrpura (0,02 g, 11 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 1,60-1,67 (m, 2H), 1,73 (d, J = 11 ,3 Hz, 2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,21
(s, 3H), 2,39-2,45 (m, 7H), 2,95 (d, J o: 11 ,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J == 4,66 Hz, 4H), 3,50 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 6,76 (d, J o: 9
Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (1, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 3H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H),
30 8,09 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). EM (ES+): mIz 502 (M+H)·
EJEMPLO 128. Éster terc-butílico del ácido 4-(J-bromo-bencenosulfonilaminol-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 46)
Se combinaron cloruro de 3-bromo-bencenosulfonilo (2,2 g, 8,7 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-amino
5 piperidin-1-carboxílico (2 g, 10 mmoles) y se diluyó con DCM (50 mi) y TEA (3,6 mi, 26 mmoles). Después de 16 h, la reacción se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua. Entonces, la fase organica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó dando un aceite transparente que solidificó dejándolo estar (3,6 g, 98 %).
EJEMPLO 129. Éster terc-butilico del acido 4-f3-!5-metil-2-r4-14-metil-piperazin-1-ill-fenilaminol-pirimidin-410 ilaminol-bencenosulfonilaminol-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 47)
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (0,15 g, 0,518 mmoles), el producto intermedio46 (0,28 g, 0,67
mmoles), Pd2(dbah (0,024 g, 0,026 mmoles), Xantphos (0,03 g, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,34 g, 1
mmoles) en dioxano (10 mi) y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino La mezcla de reacción se enfrió a
15 temperatura ambiente y se centrifugó. La reacción se decantó sobre hielo. El precipitado resultante se secó y se llevó directamente a la etapa de desprotección (0,2 g).
EJEMPLO 130. 3-{5-Metil-2-r4-14-meti I-pi perazi n-1-i I)-fen i lam inol-pirimidin-4-i I am inol-N-piperidin-4-i1bencenosulfonamida (Compuesto LXXXV)
20 Se diluyó el producto intermedio 47 (0,2 g, 0,32 mmoles) con DCM (10 mi) y se trató con TFA (0,3 mi). Después de 3 h, los disolventes de reacción se eliminaron y el residuo resultante se purificó por HPLC (0,01 g, 6 %)
RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds): 61,30-1,35 (m, 2H), 1,56-1,58 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,43
2.45 (m, 4H), 2,84-2,87 (m, 2H), 3,02 (1, J =4,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J := 9 Hz, 2H), 7,45-7,51 (m, 4H), 7,78 (s a, 1H), 7,88 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,20 (d, J:= 7,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H). EM (ES+): mIz 537 (M+H)+.
EJEMPLO 131 . Clorhidrato de N"-l4-ltrifluorometill-3-metilfenill-S-metil-II-l4-l4-metilpiperazin-1iIlfenil>pirimidin-2 4-diamina lCompuesto LXXXVI>
Se desgasificó una suspensión del producto intermedio 32 (0,12 g, 0,40 mmoles), 1-bromo-3-(trifluorometil}-2
5 metilbenceno (0,14 g, 0,59 mmoles), Pd2(dbah (37 mg, 0,04 mmoles), Xantphos (47 mg, 0,08 mmoles) y carbonato de cesio (0,39 g, 1,20 mmoles) en dioxano (20 mi) con argón durante 2 min, entonces se sometió a reflujo en un tubo cerrado durante la noche. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó por rotavapor y la mezcla resultante se purificó por gel de sílice con 10 % de CH30HfCHCb como eluyente proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. El blanco se disolvió en CHCI3 (30 mi) y se valoró con HCI 2 M en
10 dioxano a pH 1. El disolvente se eliminó por rotavapor y el sólido se recristalizó en acetona (25 mg, 13 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO-de): O 2,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,77 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,00-3,20 (m, 4H), 3,45 (d, J := 11 ,6 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63(d ,J= 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,77 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 10,13(s, 1H), 10,60 (s, 1H), 11,28(s, 1H). EM(ES+): mIz 457 (M+H)'
15 EJEMPLO 132. S-M eti 1-11 -f4-f4-metil piperazin -1-illfeni I l-N"-f 3-(m eti I su Ifonillfenill-pirimidin-2 4-diami na (Compuesto LXXXVIIl
Se desgasificó una suspensión del producto intermedio 32 (0,13 g, 0,44 mmoles), 1-bromo-3-(metilsulfonil)benceno (0,24 g, 1,0 mmol), Pd2(dbah (40 mg, 0,04 mmoles), Xantphos (50 mg, 0,08 mmoles) y carbonato de cesio (0,43 g,
20 1,32 mmoles) en dioxano (50 mi) con argón durante 2 min, entonces se sometió a reflujO durante la noche. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó por rotavapor y la mezcla resultante se purificó por gel de sílice con 30 % de CH30H/CHCI3 como eluyente proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (35 mg, 15 %)
RMN 'H (500 MHz, DMSO-de): O 2,11 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,46 (s a, 4H), 3,03 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,19 (s, 3H), 6,81
25 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,36 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). EM (ES+): mfz453 (M+H)'
EJEMPLO 133. 1-Bromo-3-lpropilsulfonillbenceno (producto intermedio 48l
-/*\In
Br
o 48
A una disolución de 3-bromobencenotiol (0,50 g, 2,6 mmoles) en dioxano (50 mi) se añadió 1-yodopropano (1,1 g,
30 6,5 mmoles) y carbonato de cesio (2,2 g, 6,8 mmoles), se agitó a reflujo hasta que reaccionó todo el 3bromobencenotiol. La reacción se inactivó con disolución saturada de NaHC03 (25 mI) y la mezcla se extrajo con CHCI3 (60 mi). El producto en el CHCI3 se sometió a reflujo con mCPBA (2,9 g, 13 mmoles) hasta que reaccionó todo el material de partida. La fase orgánica se lavó con NaOH 2 M para eliminar el exceso de mCPBA, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó con columna de gel de sílice con
35 1:1 hexanos/CHCh como eluyente dando aceite incoloro (0,30 g, 43 % en 2 etapas).
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 0,92 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 1,52-1,60 (m, 2H), 3,35-3,38 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88-7,91 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
EJEMPLO 134. Clorhidrato de 5-metil-N"-f4-f4-metilpiperazin-1-illfenill-ft-í3-íproDilsulfonillfenill-pirimidin2 4-diamina (Compuesto LXXXVIIIl
~0 /
---
..r-S~NH rN 8 ~N ("yNJ lÁAJ
N N
H
LXXXVIll
Se desgasificó una suspensión del producto intermedio 32 (0,25 g, 0,84 mmoles), el producto intermedio 48 (0,26 g, 1 mmoles), Pd2(dbah (8 mg, 0,01 mmol), Xantphos (16 mg, 0,03 mmoles) y carbonato de cesio (0,82 g, 2,52 mmoles) en dioxano (50 mi) con argón durante 2 min, entonces se sometió a reflujo durante la noche. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó por rotavapor y la mezcla resultante se purificó por gel de sílice con 10 % de CH30HICHCI3 como eluyente proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco El blanco se disolvió en CHCb (30 mi) y se valoró con HCI 2 M en dioxano a pH 1. El disolvente se eliminó por rotavapor y el sólido se recristalizó en metanol (65 mg, 15 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 0,90 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 1,50-1,60 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,00-3,13 (m, 4H), 3,27 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,75 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,64 (1, J= 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,99 (s, lH). EM (ES+): mlz481 (M+Hf.
EJEMPLO 135. 3-(Morfolinometillbencenamina (producto intermedio 491
Se añadió cloruro de cinc (0,1 g, 0,73 mmoles) a la disolución de 3-nitrobenzaldehído (5,9 g, 39,02 mmoles), morfolina (3,4 g, 39,02 mmoles), cianoborohidruro de sodio (2,7 g, 43 mmoles) en metanol (50 mi) a temperatura ambiente. La disolución se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse, la reacción se inactivó con agua (2 mi) y el metanol se el iminó por rotavapor. El producto en bruto se disolvió en NaOH 2 M (50 mi) y se extrajo con CHCb, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró a vacío.
El producto en bruto anterior en metanol (200 mi) se redujo por Ni Raney e hidracina a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó por CCF en acetato de etilo. Después de reaccionar todo el material de partida, el metanol se eliminó por rotavapor. El bruto se purificó por gel de sil ice con acetato de etilo como eluyente dando un sólido blanco (1,5 g, 50 % en 2 etapas)
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 2,31 (s, 4H), 3,28 (s, 2H), 3,56 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 4,97 (s, 2H), 6,40-6,45 (m, 2H), 6,53 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J= 7,7 Hz, 1 H)
EJEMPLO 136 5.Metil-N" -<3-fmorfolinometillfenillpirimidin-2 4-diamina (Producto intermedio 50)
NH,
'CIN~O
H
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (0,17 g, 1,17 mmoles) y el producto intermedio 49 (0,25 g, 1,30 mmoles) en ácido acético (10 mi) y se calentó a 100 OC durante 2 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el <'.leido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó a pH-8. La disolución resultante se extrajo con CHCI3 (100 mi) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice con 10 % de CH30 H/EtOAc como eluyente proporcionando el compuesto del titulo como un aceite (0,15 g, 43 %).
~
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 1,91 (s, 3H), 2,35 (s, 4H); 3,17 (s, 2H), 3,57(t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,37 (s, 2H), 6,78 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,13 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,74 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H)
EJ EM PLO 137. Clorh idrato de N-tere-buti1-3-l5-meti 1-2-í3-morfolin-4-i ImetiI-fenilam ino)-pi ri midi n -4 -i lam inoJbencenosulfonamida (Compuesto LXXXIX)
'vH~0
___\ N-S~NH
O ~N n rO
tA~N-J
N ~
LXXXIX
Se desgasificó una suspensión del producto intermedio 50 (1 ,0 g, 3,42 mmoles), 3-bromo-N-terc-butilbencenosulfonamida (1,28 g, 4,28 mmoles), Pd 2(dbah (30 mg, 0,03 mmoles), Xantphos (40 mg, 0,07 mmoles) y carbonato de cesio (3,34 g, 10,24 mmoles) en dioxano (50 mI) con argón durante 2 min, entonces se sometió a reHujo durante la noche. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó por rotavapor y la mezcla resultante se purificó por gel de sílice con 10 % de CH30HICHCb como eluyente proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. El blanco se disolvió en dioxano caliente (150 mi) y se valoró con HCI 2 M en dioxano a pH 1 El disolvente se eliminó por rotavapor y el sólido se recristalizó en metanol (0,15 g, 8 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 1,08 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H ), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,23 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,96 (s a, 1H), 10,61 (s a, 1H), 11 ,31 (s a, 1H). EM (ES+): mlz511 (M+H(
EJEMPLO 138. 2-Cloro-5-metil-N;3 5-dimetilfenillpirimidin-4-amina ¡producto intermedio 511
Se irradió una mezcla de 1-bromo-3,5-dimetilbenceno (104 ~I, 0,77 mmoles), 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (104 mg, 0,72 mmoles), Pd(OAC12 (15 mg, 0,07 mmoles), Xantphos (83 mg, 0,14 mmoles) y terc-butóxido de potasio (159 mg, 1,42 mmoles) en dioxano (8 mi) con microondas a 160°C durante 20 mino La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró aclarando con DCM y metanoL El filtrado se concentró y se purificó usando cromatografía ultrarrápida en gradiente (0-100 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionando el compuesto del titulo como un aceite amarillo (89 mg, 50 %). EM (ES+): mIz 248 (M+H)+
EJEMPLO 139. 5-Metil-N"-13,5-dimetilfenill-~-14-lpiperidin-4-iloxilfeni Ilpirimidin-2.4-diamina (Compuesto XC)
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Se agitó una mezcla del producto intermedio 51 (89 mg, 0,36 mmoles) y éster terc-bulilico del ácido 4-(4-aminofenoxi)-piperidin-1-carboxilico (139 mg, 0,47 mmoles) en acido acético a temperatura ambiente durante 16 h, entonces se calentó a 95 OC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacio, y se purificó por HPLC preparativa. El producto se basificó con NaHC03 (ac) (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron. La base libre se recogió en MeOH (5 mi) y HCI conc (5 gotas) y después de 2 min se concentró a vacío en presencia de DCM y hexanos proporcionando la sal de HCI del compuesto del titulo como un sólido blanquecino (63 mg, 40 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 15 1,72-1,83 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 2,14 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,24 (s, 6H), 3,043,15 (m, 2H), 3,21 -3,31 (m, 2H), 4,57-4,60 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,50 (s a, 1 H), 8,56 (s a, 1 H), 9,36 (s a, 1 H), 10,10 (s a, 1 H). EM (ES+): mIz 404 (M+H(
EJEMPLO 140. 2-Cloro-N-{3 5-dimetoxinhenill-5-metilpirimidin-4-amina (producto intermedio 521
Se irradió una mezcla de 1-bromo-3,5-dimetoxibenceno {436 mg, 2,01 mmoles), 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (287 mg, 2,00 mmoles), Pd(OAch (44 mg, 0,20 mmoles), Xantphos (237 mg, 0,41 mmoles) y ferc-butóxido de potasio (448 mg, 3,99 mmoles) en dioxano (15 mi) y DMF (5 mI) con microondas a 160 oC durante 20 min o La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró aclarando con DCM y metano!. El filtrado se concentró y se
10 purificó usando cromatografia ullrarrapida en gradiente (0-100 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionando el compuesto del titulo como un sólido amarillo (182 mg, 33 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds): 15 2,17 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 6,27 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J =2,2 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). EM (ES+): mIz 280 (M+H)'
EJEMPLO 141 . ti-{3, 5-Dimetoxifen i 11-5-metiI-fl-{4-{pi peri d i n-4-iloxilnheniIInyrim i d i na -2 .4-dia mi na 15 {Compuesto XCIl
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XCI
Se calentó una mezcla del producto intermed io 52 (100 mg, 0,36 mmoles) y éster terc-bulilico del ácido 4-(4-aminofenoxi)-piperidin-1-carboxilico (106 mg, 0,36 mmoles) en acido acético a 95 oC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacio y se purificó por HPLC preparativa proporcionando la sal de TFA del compuesto dellllulo como
20 un sólido de color tostado (75 mg, 39 %).
RMN'H (500 MHz, DMSO-d6): 151 ,74-1 ,83 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,15(5, 3H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,21-3,30 (m,
2H), 3,69 (s, 6H), 4,57-4,60 (m, 1 H), 6,39 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,2 Hz, 2H), 6,89 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,37 (d,
J=9,O Hz, 2H), 7,86 (s, 1 H), 8,53 (s a, 1 H), 8,58 (s a, 1 H), 9,49 (s a, 1H), 10,24 (s a, 1H). EM (ES+): mIz 436 (M+H(
EJEMPLO 142. 5-Meti l-fl-14-14-metil piperazin -1-iIlfenill-tI-1 3-1 piperidi n-1-il lfeni Il pi rim idin -2 4-d i am ina 25 (Compuesto XCII)
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XCII
Se irradió una mezcla de 1-(3-bromofenil)piperidina (91 mg, 0,38 mmoles), el producto intermedio 32 (99 mg, 0,33 mmoles), Pd2{dba):¡ (15 mg, 0,02 mmoles), Xantphos (24 mg, 0,04 mmoles) y carbonato de cesio (219 mg, 0,67 mmoles) en dioxano (4 mi) con microondas a 160 OC durante 15 mino La mezcla de reacción se enfrió a temperatura 30 ambiente, se concentró a vacio, se recogió en metanol y se filtró aclarando con DCM y metano!. El filtrado se
concentró y se purificó por HPLC preparativa proporcionando la sal de TFA del compuesto dellítulo como un sólido blanquecino (14 mg, 8 %).
RMN'H (500 MHz, DMSO-de): 61,47-1,53 (m, 2H), 1,56-1,61 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,44 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,01 (t, J=4 ,9 Hz, 4H), 3,08 (t, J=5,4 Hz, 4H), 6,63 (dd, J= 8,2,2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J=9,O Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,27 (d, J=7 ,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J=9,O Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). EM (ES+): mIz 458 (M+H)'
EJEMPLO 143. 11-(3-11 H-Pirrol-1-i I lfeniIl-5-metiI-ti-l4-l4-metiIpi pe razi n -1-i I lfenillpirim i di n-2 4-diami na lCompuesto XCIII)
10 Se irrad ió una mezcla de 1-(3-bromofenil}-1H-pirrol (86 mg, 0,39 mmoles), el producto intermedio 32 (99 mg, 0,33 mmoles), Pd2(dbal3 (16 mg, 0,02 mmoles), Xantphos (26 mg, 0,05 mmoles) y carbonato de cesio (215 mg, 0,66 mmoles) en dioxano (4 mi) con microondas a 160 OC durante 15 mino La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío, se recogió en metanol y se filtró aclarando con DCM y metanol. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC preparativa proporcionando la sal de TFA del compuesto del título como un sólido
15 blanquecino (32 mg, 18 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 6 2,11 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,42 (t, J=4 ,9 Hz, 4H), 2,95 (t, J=4,9 Hz, 4H), 6,24 (t, J=2,2 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J= 7,8,1 ,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J=2,2 Hz, 2H), 7,37 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J=2,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). EM (ES+): mIz 440 (M+H)'
20 EJEMPLO 144. Éster terc-butilico del ácido 5-f2-r4-l1-lerc-butoxicarbonil-pioeridin-4-iloxj)-fenilaminoJ-5metil-pirimidin-4-ilaminol-indol-1 -carboxílico (Producto intermedio 53)
Se irradió una mezcla de 5-bromo-1H-indol-1-carboxilato de terc-bulilo (161 mg, 0,54 mmoles), el produclo intermedio 42 (202 mg, 0,50 mmoles), Pd2(dbah (29 mg, 0,03 mmoles), Xantphos (36 mg, 0,07 mmoles) y carbonato
25 de cesio (321 mg, 0,9a mmoles) en dioxano (5 mi) con microondas a 160 oC durante 20 mino La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró aclarando con DCM. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gradiente (0-20 % de MeOH en DCM) proporcionando el compuesto del titulo como un sólido marrón claro (290 mg, 94 %). EM (ES+): mIz 615 (M+Hf.
EJEMPLO 145. ftt-(1 H-lndol-S-ill-5-metil-ti-l4-lpiperidin-4-iloxilfenil)pirimidin-2 4-diamina (Compuesto XCIV)
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30 XCIV
A una disolución de cloruro de acetilo (670 ¡JI, 9,42 mmoles) en metanol (22 mI) se añadió el producto intermedio 53 (290 mg, 0,47 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 60 oC durante 4 h. La mezcla se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa proporcionando la sal de TFA del compuesto del titulo como un sólido marrón (6 mg, 2 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 61,70-1,78 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,16(s, 3H), 3,02-3,11 (m, 2H), 3,21-3,30 (m, 2H), 4,44-4,53 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,75 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, Jo: 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,407,42 (m, 2H), 7,71 (s, 1 H), 7,78 (s, 1H), B,4B (s a, 1H), 8,54 (s a, 1H), 9,65 (s a, 1H), 9,99 (s a, 1H), 11,18 (s, 1 H). EM (ES+): mlz415 (M+H)'.
EJEMPLO 146. N4-14-Cloro-3-metoxi-feníl 1-5-metíl-N2 -<6-pí perazi n-1-íl-pí ri dín -3-iIl-pí ri m idín-2 4-di a mína (Compuesto XCV)
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XCV
Se tapó una mezcla del producto intermedio 31 (0,10 g, 0,35 mmoles), éster terc-butilico del acido 4-(5-amino-piridin2-il)-piperazin-1-carboxilico (0,10 g, 0,36 mmoles), Pd2(dbah (30 mg, 0,033 mmoles), Xantphos (35 mg, 0,06 mmoles) y carbonato de cesio (0,23 g, 0,71 mmoles) en dioxano/DMF (311, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 170 oC durante 30 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezda resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sil ice (hexanos a EtOAc) proporcionando el precursor protegido con Boc. A una disolución del precursor en DCM (5 mi) se añadió TFA (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido resultante se trituró en una mezcla de hexanos/EtOAc (1011, 55 mi). Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 13 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 6 2,09 (s, 3H), 2,81 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 3,29-3,31 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,70 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H). EM (ES+): mIz 426 (M+H)'.
EJEMPLO 147. Éster terc-butílico del ácido 4-{4-amino-2-metoxicarbonil-fenill-piperazin-1-earboxílico (Producto intermedio 54)
A una disolución de éster terc-butilico del ácido 4-(2-metoxicarbonil-4-nitro-fenil}-piperazin-1-carboxilico (1,0 g, 2,7 mmoles) en MeOH (30 mi) se añadió 10 % en peso de Pd/C (0,1 equiv en peso) bajo atmósfera de argón. La mezcla se evacuó y entonces se recargó con hidrógeno (3 ciclos) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción heterogénea se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH y se concentró a vacio. El
compuesto de amino en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (ES+): mIz 336 (M+Hf
EJEMPLO 148. Éster metílico del ácido 5-[4-(4-cloro-3-metoxi-fenilaminol-5-metil-pirimidin-2-ilaminoJ-2piperazin-1-il.benzoico (Compuesto XCVI)
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XCVI
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 31 (0,10 g, 0,35 mmoles), el producto intermedio 54(0,14 g, 0,42 mmoles), Pd2(dba )3 (30 mg, 0,033 mmoles), Xantphos (35 mg, 0,06 mmoles) y carbonato de cesio (0,23 g, 0,71 mmoles) en dioxano (15 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos al 60 % de EtOAcJhexanos) proporcionando el precursor protegido con Boc. A una disolución del precursor en DCM (5 mi) se añadió TFA (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad minima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 24 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 2,11 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 6,98 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,04 (s, 1H). EM (ES+): mIz 483 (M+H)'.
EJEMPLO 149. Éster metílico del ácido 5-amino-2-{2-pirrolidin-1-íl-etoxil-benzoico ¡Producto intermedio 55)
Se calentó una suspensión de éster metílico del ácido 5-amino-2-hidroxi-benzoico (1,0 g, 6,0 mmoles), clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)-pixolidina (1,2 g, 7,1 mmoles) y carbonato de cesio (5,0 g, 15 mmoles) en DMF (40 mi) a 60 oC durante 17 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (60 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM a 30 % de MeOHIDCM) proporcionando el compuesto del título (0,2 g, 13 %) como un sólido marrón claro. EM (ES+)' mIz 265 (M+H)'.
EJEMPLO 150. Éster metílico del ácido 5-[4-íbenzo[1 31dioxol-4-ilaminol-5-metil-pirimidin-2-ilaminoJ-2-f2pirrolidin-1-il-etoxil-benzoico (Compuesto XCVIII
JI
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XCVII
Se tapó una mezcla del producto intermedio 30 (0,15 g, 0,57 mmoles), el producto intermedio 55(0,20 g, 0,75 mmoles), Pd2(dba )3 (50 mg, 0,055 mmoles), Xantphos (60 mg, 0,10 mmoles) y carbonato de cesio (0,30 g, 0,92 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad mínima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (30 mg, 11 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 61,65-1,72 (m, 4H), 2,07 (s, 3H ), 2,50-2,62 (m, 4H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,73 (s, 3H ), 4,02 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,78-6,88 (m, 3H), 6,92 (dd, J=8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). EM (ES+): mIz 492 (M+H ¡>
EJEMPLO 151. N-tere-Butí 1-3-f5-meti 1-2-[ 4-{pi perí d í n -4-iloxil-fení la m í noJ-pí rim id í n-4 -ilam í nolbencenosulfonamida (Compuesto XCVIIIl
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,15 g, 0,42 mmoles) y éster terc-bulilico del ácido 4-(4-aminofenoxi)-piperidin-1-carboxilico (0,15 g, 0,51 mmoles) en acido acético (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 150 oC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla se concentró. El residuo se recogió en agua (20 mi) y el pH se ajustó con disolución al 10 % de NaOH hasta que precipitó un sólido. El sólido se filtró y entonces se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron, se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi) y se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad mínima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 9 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 61,12 (s, 9H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,89-2,95 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 4,40-4,45 (m, 1H), 6,84 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,45-7,60 (m, 6H), 7,90 (s, 1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). EM (ES+): mIz 511 (M+H)· .
EJEMPLO 152. 2-{5-Amino-piridin-2-iloxil-etanol IProduclo intermedio 561
~O~OH H2N~N
A una disolución de 2-(5-nitro-piridin-2-iloxi )-etanol (1,0 g, 5,4 mmoles) en MeOH (30 mi) se añadió 10 % en peso de PdfC (0,1 equiv en peso) bajo atmósfera de argón. La mezcla se evacuó y entonces se recargó con hidrógeno (3 ciclos) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción heterogénea se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH y se concentró a vacío. El compuesto de amino en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (ES+): mIz 155 (M+H(
EJEMPLO 153. 2-f5-[4-IBenzo[1 3Jdíoxol-4-ilamínol-5-metil-pirímídin-2-ilaminoJ-piridín-2-iloxil-etanol (Compuesto XCIX)
Se tapó una mezcla del producto intermedio 30 (0,10 g, 0,38 mmoles), el producto intermedio 56 (0,10 g, 0,65 mmotes), Pd2(dbah (30 mg, 0,033 mmoles), Xantphos (35 mg, 0,06 mmoles) y carbonato de cesio (0,26 g, 0,80 mmotes) en dioxano/DMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 1600(; durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El
35 5
sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad mínima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (50 mg, 35 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): i5 2,06 (s, 3H), 3,66 (q, J= 5,4 Hz, 2H ), 4,15 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 4,77 (t, J=5,5 Hz, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,52 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,78-6,90 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (dd, J=8,9, 2,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,84 (s, 1H). EM (ES+): mIz 382 (M+Hf
EJEMPLO 154. 1-[2-(2-Metoxi-4-nitro-fenoxil-etill-pirrolidina (producto intermedio 57l
O/
JyO~Ú
02 57
Se calentó una suspensión de 2-metoxi-4-nitro-fenolato de potasio (2,0 g, 9,7 mmoles), clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)pixolidina (2,0 g, 12 mmoles) y carbonato de cesio (7,0, 22 mmoles) en DMF (35 mi) a 80 OC durante 16 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (60 mI) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron El filtrado se concentró y se usó en la siguiente etapa sin purificación.
EM (ES+): mIz 267 (M+H)'
EJEMPLO 155. 3-Metoxi-4-l2-pirrolidin-1-il-etoxil-fenilamina (Producto intermedio 58)
O/
JyO~Ú
N
H2N
A una disolución del produclo intermedio 57 (1 ,7 g, 6,4 mmoles) en MeOH (30 mi) se añadió 10 % en peso de PdfC (0,1 equiv en peso) bajo atmósfera de argón. La mezcla se evacuó y entonces se recargó con hidrógeno (3 ciclos) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción heterogénea se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH y se concentró a vacío. El compuesto de amino en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (ES-t-): mIz 237 (M+H)'
EJEMPLO 156. N"-Benzor1 3Jdíoxol-4-iI-ti-r3-metoxí -4-12-pírrolidín-1-il-etoxil-feniIJ-5-metíI-pirímidin-2 4diamina (Compuesto Cl
e
Se tapó una mezcla del producto intermedio 30 (0,10 g, 0,38 mmoles), el producto intermedio 58 (0,11 g, 0,46 mmoles), Pd2(dbah (30 mg, 0,033 mmoles), Xantphos (35 mg, 0,06 mmoles) y carbonato de cesio (0,25 g, 0,77 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 1600C durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad minima de EtOAc. Se
añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 28 %).
RMN'H (500 MHz, DMSO-ds): 61,65·1,72 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,50-2,62 (m, 4H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,94 (t, J=6,1 Hz, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,67 (d, J=8 ,8 Hz, lH), 6,78 (dd, J= 7,8, 1,1 Hz, lH), 6,83 (t, J=7,9 Hz, l H), 6,92 (dd, J= 8,1, 1,1 Hz, lH), 7,14 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,23(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (s, l H), 8,21 (s, l H), 8,69 (s, l H). EM (ES+): mIz 464 (M+H)'
EJEMPLO 157. N-terc-Sutil-3-[2-l4-i midazol-1-il-fenila m i no)-5-metil-piri m idin-4-i I a minoJ-bencenosulfonamida lCompuesto CIl
el
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,40 g, 1,1 mmoles), 4-imidazol·1 ·il-fenilamina (0,20 g, 1,3 mmoles), Pd2(dbah (0,10 g, 0,11 mmoles), Xantphos (0,12 g, 0,21 mmoles) y carbonato de cesio (0,80 g, 2,5 mmoles) en dioxanolDMF (311, 8 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 30 min Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (40 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 40 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad mínima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanquecino (0,15 g, 28%).
RMN'H (500 MHz, DMSO-ds): 61,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 7,07 (s, lH), 7,43 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,61 (s, lH), 7,79 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,98 (s, lH), 8,08-8,13 (m, 3H), 8,64 (s, lH), 9,19 (s, l H). EM (ES+): mIz 478 (M+H)+
EJEMPLO 158. N-terc-Suti1-3-r2-l4-i m i dazol-1-ilmeti I-feni lam i no)-5-m eti I-pi rimidin-4-i lam i noJbencenosulfonamida (Compuesto CII)
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 4-imidazol·l·ilmetil-fenilamina (60 mg, 0,35 mmoles), Pd2(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano/DMF (3/1 , 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad minima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 29 %).
RMN'H (500 MHz, DMSO·ds): 61,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,12 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,46 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,56 (s, 1 H), 7,63 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,09 (s,l H), 8,14 (d, J= 8,1 Hz, lH), 8,60 (s, lH), 9,02 (s, lH). EM (ES+): mIz 492 (M+H)·.
EJEMPLO 159. 2-14-Amino-fenoxi)-etanol(producto intermedio 59)
Se lavó una disolución de 2-(4-nitro-fenoxi}-etanol (2,1 g, 12 mmoles) en MeOH (30 mi) con argón y entonces se cargó con 10 % en peso de PdfC (0,1 equiv en peso). La mezcla se evacuó bajo vacio doméstico y entonces se
5 recargó con hidrógeno del globo de hidrógeno. El ciclo se repitió otra vez y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción heterogénea se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH y se concentró a vacio dando el compuesto del título (1 ,8 g, 99 %) como un sólido marrón. EM (ES+): mIz 154 (M+H)·
EJEMPLO 160. N-terc-Butil-3-f2-[4-f2-hidroxi-etoxil-fenilaminoJ-5-metil-pirimidin-4-ilaminol10 bencenosulfonamida (Compuesto Cllll
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), el producto intennedio 59 (55 mg, 0,36 mmoles), Pd2(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC 15 durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resullante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad minima de EtOAc. Se
20 añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (15 mg , 11 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO-de): 61,12 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,69 (q, J~ 5,2 Hz, 2H), 3,91 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,82 (t, JO! 5,5 Hz, 2H), 6,80 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,52 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,08-8,15 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). EM (ES+): mIz 472 (M+H)·.
25 EJEMPLO 161. N"-{4-Cloro-3-m etoxi -fenil 1-5-meti I-~-( 4-pi perazin-1-i I metil-fe nill-pi rim idi n-2 4-dia mi na <Compuesto CIV)
c,~
........ O-VNH
~¡Nú"OH
H
C IV
Se tapó una mezcla del producto intennedio 31 (0,10 g, 0,35 mmoles), éster terc-bulílico del ácido 4-(4-aminobencíl}-píperazin-1-carboxílíco (0,12 g, 0,41 mmoles), Pd¡(dbah (30 mg, 0,033 mmoles), Xantphos (35 mg, 0,06 30 mmoles) y carbonato de cesio (0,23 g, 0,71 mmoles) en dioxano/DMF (311, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con OCM y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos al 60 % de EtOAcJhexanos) proporcionando el precursor protegido con Boc. A una disolución del precursor en DCM (5 mi) se añadió TFA (3 mi). La mezcla se agitó 35 a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró yel residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combínaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad mínima de EtOAc. Se añadieron hexanos
hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (13 mg, 9 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO-de): O 2,11 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 4H), 2,83 (t, J o: 4,8 Hz, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,08 (d, Jo: 8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, Jo: 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J0:8,6, 2,2 Hz, l H), 7,47 (d, J o: 2,2 Hz, l H), 7,59 (d, J o: 8,6 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,99 (s, lH). EM (ES+): mfz 439 (M+H)' .
EJEMPLO 162. N-terc-Buti1-3-! 5-metil-2-[ 4-12-metiI-i midazol-1-iIl-fenilam i nol-pi rim id i n-4 -i lam i no}bencenosulfonamida (Compuesto CV)
cv
Se tapó una mezda del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 4-(2+metil-imidazol-1-il)-fenilamina (60 mg, 0,35 m moles), Pd2(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxanofDMF (3f1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad minima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 22 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO--de): Ó 1,11 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 6,87 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,98 (s, lH), 8,07-8,10 (m, 2H), 8,65 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). EM (ES+): mfz492 (M+H)' .
EJEMPLO 163. N-terc-Buti1-3-{5-meti1-2-[ 4-{2-metiI-i midazol-1 -i I meti 1)-fenila m i noJ-pi rim id i n-4 -i lam i no}bencenosulfonamida (Compuesto CVIl
Y~"'C::~NH
/1 d'O r"')'C 1
I~0"1
N N 'N
NA N ~ ~
H
cvr
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 4-(2-metil+imidazol-1-ilmetil)-fenilamina (65 mg, 0,35 mmotes), Pd2(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmotes) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxanofDMF (3f1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad minima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 21 %).
RMN'H (500 MHz, DMSO-de): Ó 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,73 (d, J= 1,2 Hz, lH), 7,01 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,94 (s, 1 H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,02 (s, 1H). EM (ES+): mfz 506 (M+H)+
EJEMPLo 164. N-terc-B uti1-3-[ 5-metil-2-l4-pi ridin -4-i I metil-feni la m i no l -pi rim id i n-4-ilam i no 1bencenosulfonamida (Compuesto CVIIl
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 4-piridin-4-ilmetil-fenilamina (65 mg, 0,35
5 mmoles), Pd2(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se
10 extrajeron con EtOAc (2 x 30 mI) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad minima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (45 mg, 32 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): ti 1,11 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz,
15 2H), 7,43 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,56 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,13 (d , J= 8,0 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,58 (s, 1 H), 8,94 (s, 1H). EM (ES+): mIz 503 (M+H)+
EJEMPLO 165, N-terc-B util-3-[S-meti 1-2-f4-morfolin-4-i I-fen i I a mino)-piri m idin-4-i I am i nol-bencenosuIfonam ida lCompuesto CVIIIl
20 Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 4-morfolin-4-il-fenilamina (60 mg, 0,34 mmoles), Pd2(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano/DMF (3/1, 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas
25 se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad mínima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido g ris (45 mg, 32 %).
30 RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): ti 1,12 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,00 (t, J =4,8 Hz, 4H), 3,73 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,82 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,45-7,52 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,10-8,17 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). EM (ES+): miz 497 (M+H(
EJEMPLO 166. N-terc-Butil-3-[5-metil-2-f4-r1 2 4ltriazol-1-ilmetil-fenilaminol -pirimidin-4-ilamino1bencenosulfonamida (Compuesto CIX)
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenilamina (60 mg, 0,34 m moles), Pd¡(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano (4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 20 min_ Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na¡SO, anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad mínima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (37 mg, 27 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO--de): 61,17 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,14 (d, J=o 8,6 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,04 (s, 1H). EM (ES+): m!z493 (M+H)+
EJ EM PL O 167. N-terc-Buti1-3-{ 5-metil-2-l4-1 4-meti I-im idazol-1-il )-fenilam i nol-pi rim i d i n-4-ilam i no }bencenosulfonamida (Compuesto CX)
ex
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamina (60 mg, 0,35 m moles), Pd¡(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 20 min_ Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0, anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad mínima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanquecino (20 mg, 15 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds): 61,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,38 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,507,56 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,76 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,09-8,13 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,16 (s, 1H). EM (ES+): mIz 492 (M+H)+
EJEMPLO 168. N-terc-Butil-3-rS-metil-2-14-r1 24ltriazol-1-il-fenilaminol -pirimidin-4-ilaminoJbencenosulfonamida (Compuesto CXIl
Se tapó una mezcla del producto intermed io 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 4-[1,2,4)triazol-1-ilfenilamina (55 mg, 0,34 mmoles), Pd2(dbah (25 mg , 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtré. El sólido fillrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0, anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad mínima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 29 %).
RMN'H (500 MHz, DMSO-de): 61,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,63 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J= 9,0
Hz, 2H), 7,99 (s, lH), 8,09 (s, lH), 8,10-8,15 (m, lH), 8,17 (s, lH), 8,66 (s, lH), 9,12 (s, lH), 9,27 (s, lH). EM (ES+):
mIz 479 (M+H)·.
EJEMPLO 169. N-terc-Butil-3-{5-meti 1-2-[3-{ 1 H-tetrazol-5-i n-fenila m i no 1-pi ri midi n-4 -i lam i no}bencenosulfonamida {Compuesto CXIII
CXII
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 3-(lH-tetrazol-5-il}-fenilamina (55 mg, 0,34 mmoles), Pd2(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 10 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad mínima de EtOAc. Se añadieron hexanos
15 hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (15 mg, 11 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 151,13 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 7,26 (t, J= 7,9 Hz, lH), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, lH), 7,58 (s, 1 H), 7,79 (dd, J= 8,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,22 (s, lH), 8,27 (d, J~ 7,8 Hz, lH), 8,57 (s, 1H), 9,08 (s, 1H). EM (ES+): mIz 480 (M+H)'.
20 EJEMPLO 170. 4-{lH-Tetrazol-5-ill-fenilamina (Producto intennedio 601
A una disolución de 5-(4-nitro-fenil)-1H-tetrazol (1 ,0 g, 5,2 mmoles) en MeOH (30 mi) se añadió 10 % en peso de
PdlC (0,1 equiv en peso) bajo atmósfera de argón. La mezcla se evacuó, se recargó con hidrógeno (3 ciclos) y se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción heterogénea se filtró a través de una almohadilla
25 de Celite, se lavó con MeOH y se concentró a vacío. El compuesto de amino en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (ES+)· mIz 162 (M+Hf
EJEMPLO 171. N-terc-B util-3-{5-meti 1-2-[4-11 H-tet razol-5-i Il-fenila mino 1-pirimidi n-4 -i lam ino }bencenosulfonamida (Compuesto CXIIIl
30 Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), el producto intermedio 60 (60 mg, 0,37 mmoles), Pd2(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano/DMF (3/1; 4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas
35 se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na2S04 anhidro y se filtraron. El fillrado se concenlró y enlonces se recogió en la cantidad minima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la fillración, el compueslo del tilulo se obtuvo como un sólido blanco (15 mg, 11 %).
RMN'H (500 MHz, DMSO-ds): 61,13 (s, 9H), 2,16(s, 3H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,83 (s, 4H ), 8,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,13-8,19 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,34 (s, 1 H). EM (ES+): mIz 480 (M+H)'.
EJEMPLO 172. 3-{2 -[ 4.( 4-Acetil-pi perazi n-1-iIl-fenilam ino1-5-metil-piri midin-4-ilaminol-N-terc-buti1bencenosulfonamida (Compuesto CXIVI
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 1-[4-{4-amino-fenil)-piperazin-1-ill--etanona (80 mg , 0,36 mmoles), Pd2(dbah (25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,61 mmoles) en dioxano (3 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quiló la tapa y la mezcla resultante se filtró. El sólido fillrado se lavó con DCM, el filtrado se concenlró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mI). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad minima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del tilulo se obtuvo como un sólido blanquecino (55 mg, 37 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds): ó 1,12 (s, 9H ), 2,04 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,97 (I, J= 5,2 Hz, 2H), 3,03 (1, J = 5,1 Hz, 2H), 3,57 (q, J= 5,4 Hz, 4H), 6,85 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,46-7,52 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10-8,17 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). EM (ES+): mIz 538 (M+H)+.
EJEMPLO 173. N-tere-Buti1-3-{5-meti1-2 -[ 4-{ 1-morfol in-4-i l-etill-fen i Iaminol-pi rim idin-4-i la mi nolbencenosulfonamida (Compuesto CXVI
Se tapó una mezcla del producto intermedio 33 (0,10 g, 0,28 mmoles), 4-(1-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (80 mg, 0,39 mmoles), Pd2(dba)J (30 mg, 0,033 mmoles), Xantphos (35 mg, 0,061 mmoles) y carbonato de cesio (0,26 g, 0,80 mmoles) en dioxano (4 mi) en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 20 mino Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se quitó la tapa y la mezcla resultanle se filtró _El sólido filtrado se lavó con DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en disolución saturada de NaHC03 (30 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y entonces se recogió en la cantidad mínima de EtOAc. Se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 27 %)
RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6): 61,12 (s, 9H ), 1,25 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 2H ), 2,30-2,40 (m, 2H), 3,24 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 3,54 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (d, J o:. 8,5 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15 (d, Jo:. 7,7 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,92 (s, 1H) EM (ES+): mIz 525 (M+H )+.
EJEMPLO 174. tt-(1 H-lndol-4-ill-5-metil-fi-{4-l4-metilpiperazin-1-illfenillpirimidin-2 4-diamina (Compuesto
CXVIl
Se suspendió una mezcla del producto intennedio 32 (270 mg, 0,9 mmoles), 4-bromo-1H-indol (196 mg, 0,9 mmoles), Pd2(dbah (91 mg, 0,09 mmoles), Xantphos (157 mg, 0,27 mmoles) y carbonato de cesio (1 ,2 g, 3,6 mmoles) en dioxano (100 mi) y se calentó a reHujo bajo atmósfera de argón durante 20 h_ La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto dellítulo (55 mg de sal de HCI, 14 %) como un sólido blanco
RMN l H (500 MHz, DMSO--ds): O 2,22 (s, 3H), 2,79 (d, Jo: 4,3 Hz, 3H), 2,98-3,03 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,463,48 (m, 2H), 3,64-3,66 (m, 2H), 6,35-6,36 (m, 1H), 6,63 (d a, J '" 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J =9,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J"'-7,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J=2,8 Hz, 2H), 7,43(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 11,00(sa, 1H), 11 ,38 (s, 1H), 12,16 (s a, H). EM (ES+): mIz 414 (M+H)+.
EJEMPLO 175. 2-Cloro-5-metil-N-{2,3-dimetilfenillpirimidin-4-amina (producto intermedio 61l
Ce
~CI
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (143,6 mg, 1 mmoles), 1-bromo-2,3-dime1i1benceno (222 mg, 1,2 mmoles), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (174 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmoles) en dioxano (150 mi) y se calentó a reHujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío_El residuo se disolvió en EtOAc (10 mi) y se añadieron hexanos (100 ml)_ El sólido se recogió por filtración y se lavó con hexanos proporcionando el compuesto del título en bruto como un sólido amarillo.
EJEMPLO 176. 5-Metil-tt-l2 3-dimetilfenil,-II-(4jpiperidin-4-iloxi'fenillpirimidin-2 4-diamina (Compuesto
CXVIIl
ó:, :¿1,otDH
N ~
cxvn
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 61 (1,0 mmoles) y 4-(4-aminofenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (292,4 mg, 1,0 mmol) en ácido acético (10 mi) y se calentó a 100 oC durante 4 h. Se dejÓ que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó a pH-7_ La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separó_ La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del lítulo (105 mg de sal de HCI, 24 %) como un sólido amarillo.
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): O 1,76-1,83 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,023,05 (m, 2H), 3,18 (s a, 2H), 4,53-4,56 (m, 1H), 6,72 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,11 -7,14 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,87 (s, 1 H), 9,06 (s a, 1H), 9,13 (s a, 1H), 9,92 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H). EM (ES+): mIz 404 (M+H)+.
EJEMPLO 177. ti'-l4-Cloro-3 5-dimetilfenill-5-metil-If-/4-/4-meti Ipiperazin-1-illfenillpirimidin-2 4-diamina lCompuesto CXVIIIl
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (240 mg, 0,8 mmoles), 5-bromo-2-cloro-1,3-dimetilbenceno
5 (212 mg, 0,96 mmoles), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (170 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmoles) en dioxano (100 mi) y se calentó a reHujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto dellítulo (63 mg de sal de HCI, 17 %) como un sólido blanco
RMN l H (500 MHz, DMSO-de): O2,15 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,80 (d, J"'4,5 Hz, 3H), 3,06-3,14 (m, 4H), 3,48-3,52 (m, 10 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 6,93 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,46 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,49 (s, 1 H), 11 ,13 (s a, 2H). EM (ES+): mIz 437 (M+Hf.
EJEMPLO 178. If-l4-l2-{pirrolidin-1-iIletoxilfeniIl-N"-/3-terc-butiIfenill-5-metil-pirimidin-2 4-di am ina (Compuesto CXIXI
:tO-.NH
~N ~O~O
tAN
N ~ CXIX
15 Se suspendió una mezcla del producto intermedio 41 (365 mg, 1,32 mmoles) y 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencenamina (410 mg, 1,98 mmoles) en ácido acético (20 mi) y se calentó a 100 oC durante 4 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó a pH-7. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto en
20 bruto se purificó por HPLC proporcionando el compuesto dellítulo (127 mg de sal de Hel, 20 %) como un sólido blanco
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): O 1,89-1,91 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,07-3,12 (m, 2H), 3,52-3,57 (m, 4H), 4,32 (t, J=4 ,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29-7,38 (m, 4H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,48 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 11,07 (a, 1H). EM (ESI+): mIz 446 (M+Hf.
25 EJEMPLO 179. ti-l4-/2-/Pirrolidin-1-í IletoxíIfení1)-",-<4-{3-terc-butíIfenila m í nol-5-metilpí ri midin-2-í I 1-5metilpirimidin-2 4-diamina /Compuesto CXXI
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 41 (210 mg, 0,67 mmoles), el producto intermedio 38 (185 mg, 0,67 mmoles), Pd2(dbah (55 mg, 0,06 mmoles), Xantphos (104 mg, 0,18 mmoles) y carbonato de cesio (782 g, 2,4 15
mmoles) en dioxano (50 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h_ La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto dellílulo (94 mg de sal de HCI, 24 %) como un sólido amarillo.
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 61,29 (s, 9H), 1,84-1,88 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,063,10 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 4H), 4,29 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,34 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J= 1,9 Hz, 2H), 7,65 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = B,6 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,21 (s a, 1H), 10,68 (s a, 1H), 10,93 (s a, 1H)_ EM (ES+): mIz 553 (M+H)'
EJEMPLO 180. 5-Metil-fI-[ 4-{ 4-melil-piperazin -1-i Il-fen i IJ-~-[3-lpiperidin-1-su Ifon i Il-fen i IJ-piri m idin-2 4diamina (Compuesto CXXIl
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (150 mg, 0,5 mmoles), 1-(3-bromo-bencenosulfonil)-piperidina (152 mg, 0,5 mmoles), PdAdbah (46 mg, 0,05 mmoles), Xantphos (87 mg, 0,15 mmoles) y carbonato de cesio (652 mg, 2 mmoles) en dioxano (20 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio_ El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (84 mg de sal de HCI, 37 %) como un sólido blanco.
RMN lH (500 MHz, DMSO--de): ti 1,30-1,34 (m, 2H), 1,50-1,55 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,81 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 2,88 (t, J= 5,3 Hz, 4H), 3,04-3,16 (m, 4H), 3,47-3,51 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 6,33-6,34 (m, 1H), 6,95 (d, Jo::. 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,83 (1, J= 1,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,3 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,88 (s a, 1H)_ EM (ES+): mIz 522 (M+Hf
EJEMPLO 181. 5-Metil-fI-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenill-ft-[3-(2-metil-piperidin-1-sulfonill-fenill-pirimidin2.4--diamina (Compuesto CXXIIl
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (161 mg, 0,54 mmoles), 1-(3-bromo-bencenosulfonil)-2-metilpiperidina (172 mg, 0,54 mmoles), Pd2(dbah(46 mg, 0,05 mmoles), Xantphos (87 mg, 0,15 mmoles) y carbonato de cesio (652 mg, 2 mmoles) en dioxano (20 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h_ La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio_ El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (10 mg de sal de HCI, 3 %) como un sólido blanco .
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 0,98 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,15-1,21 (m, 1H), 1,36-1,40 (m, 3H), 1,47-1,53 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,80 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 2,94-2,99 (m, 1H), 3,05-3,16 (m, 4H), 3,47-3,49 (m, 2H), 3,59-3,61 (m, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,08-4,10 (m, 1H), 6,93 (d, J=o 8,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J o= 8,9 Hz, 2H), 7,58 (1, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,96 (a, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 11,00 (s a, 1H). EM (ES+): mIz 536 (M+H)·
EJEMPLo 182. N-Ciclopentil..J-{S-meti1-2-r4-{4-metil-pi perazi n-1-ilI-feni la minoJ-pi rim i di n-4-ila m i nolbencenosulfonamida (Compuesto cxxrrn
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (229 mg, 0,78 mmoles), 3-bromo-N-ciclopentil5 bencenosulfonamida (280 mg, 0,92 mmoles), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1 ,3 g, 4 mmoles) en dioxano (100 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20
h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título (130 mg de sal de HCI, 25 %) como un sólido blanco
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 6 1,27-1,36 (m, 4H), 1,36-1,58 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,80 (d, J~ 4,6 Hz, 3H), 3,05
10 3,15 (m, 4H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,47-3,49 (m, 2H), 3,74-3,76 (m, 2H), 6,94 (d, J~ 8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, J~ 8,9 Hz, 2H), 7,59 (1, J= 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J~ 7,1 Hz, 2H), 7,92 (a, 2H), 7,93 (a, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,45 (s, 1 H), 11,98 (s a , 1 H). EM (ES+): mIz 522 (M+Ht.
EJEMPLO 183. S-Metil-ff-[ 4-í4-metiI-piperazin -1-i Il-feniIJ-~-[3-tpirrolidin-1-su Ifon i I Ifen i IJ-piri m idin-2 .4diamina (Compuesto CXXIVl
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-(3-bromo-bencenosulfonil)-pirrolidina (360 mg, 1,24 mmoles), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmoles) en dioxano (100 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (200 mg de sal
20 de HCI, 37 %) como un sólido blanco
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): 61,61-1,65 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,80 (a, 3H), 3,06-3,16 (m, 10H), 3,74-3,77 (a, 2H),
6,94 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,60 (1, J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, Jo;. B,O Hz, 1H), 7,91 (1, J= 1,7 Hz,
1H), 7,93 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,5 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,43(s, 1H), 11 ,07 (s a, 1H). EM (ES+): mIz 508 (M+H)·.
EJEMPLO 184. ~-[3-t2 S-Dimetil-pi rrol idin-1 -suItonill-teniIJ-5-metiI-ff-[4-t4-metiI -pi perazi n-1-i Il-teniIJ25 pirimidin-2 4-diamina (Compuesto CXXVI
5
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-(3-bromo-bencenosulfonil}-2,5-dimetilpirrolidina (318 mg, 1,0 mmol), Pd ¡(dba)3(92 mg , 0,1 mmol), Xantphos (180 mg , 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmoles) en dioxano (100 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (100 mg de sal de HCI, 17 %) como un sólido blanco.
RMN 'H (500 MHz, DMSO-de): li 1,26 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,45-1,48 (m , 4H), 2,19 (s, 3H), 2,80 (d, Jo: 4,6 Hz, 3H), 3,06-3,15 (m, 4H), 3,47-3,50 (m, 2H), 3,60-3,64 (m, 2H), 3,74-3,76 (m, 2H), 6,94 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,93 (a , 2H), 8,02 (a , 1H), 9,97 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 11,07 (s a, 1H). EM (ES+): mIz 536 (M+ Hf
1 O
EJ EM PLO 185. N-terc-Buti 1-3-r5-m eti 1-2-{4-piperazi n-l -il-fen i I a mino) -piri m idin -4-i I a mi noJ-bencenosu Ifonam ida (Compuesto cxxvn
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 33 (355 mg, 1,0 mmol), 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (278 mg, 1,0 mmol), Pd2(dbaM92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio 15 (1,3 g, 4 mmoles) en dioxano (100 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se disolvió en CH2CI2 (10 mi) y se añadió ácido trifluoroacético (2 mi). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente antes de añadir 10 % de NaOH. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con CH¡Cb (10 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04). El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título (62 mg, 12 %) como un
20 sólido blanco
RMN'H (500 MHz, DMSO-de): li 1,10 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 3,20 (a, 4H), 3,33 (a, 4H), 6,94 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, Jo: 9,0 Hz, 2H), 7,57 (t, Jo: 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,71 (d, J= 8,1 Hz, lH), 7,87 (a, lH), 7,92 (a, 1H), 7,96 (a, lH), 9,30 (a, 1H), 9,96 (s, lH), 10,46 (s, 1H). EM (ES+): mIz 496 (M+ Hf.
EJ EM PLO 186. N-terc-Buti 1-3-12-í4-[ 4-{2-hid rox i -etil l-piperazi n-l -ill-fe nilam i nol-f5-metiI-pirim i d i n-4-ilam i no125 bencenosulfonamida (Compuesto CXXVII)
Se disolvió el compuesto CXXVI anteriormente descrito (31 mg, 0,06 mmoles) en DMF (10 mi), seguido de añadir 2bromoetanol (16 mg, 0,13 mmoles) y diisopropiletilamina (33 mg, 0,25 mmoles). La mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (20 mi). La disolución se
30 lavó con NaHC03 saturado y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron hasta 2 mi de disolución, seguido de añadir Ell O (20 mi). El sólido se recogió por centrifugación y se transfirió a su sal de HCI (10,7 mg, 30 %)
RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds): li 1,09 (s, 9H), 2,17 (s, 3H), 3,12-3,23 (m, 4H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 2H), 3,83 (a, 2H), 4,13 (a, 2H), 6,94 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,57 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,71
35 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,87 (a, 1H), 7,93 (a, lH), 7,95 (a, 1H), 9,98 (s, lH), 10,53 (s, 1H), 10,75 (a, 1H). EM (ES+)' mIz 540 (M+H)·
EJ EM PLo 187. N-tere-Buti 1-3-r5-m eti 1-2-{3-piperazi n-1-il-fen i I a mino)-piri m idin -4-i I a mi noJ-bencenosu Ifonam ida (Compuesto cxxvrrn
Se suspendió una mezda del producto intermedio 33 (240 mg, 0,67 mmoles), 4-(3-aminofenil)piperazin-1-carboxilato
5 de terc-butito (166 mg, 0,6 mmoles), Pd2{dbah(55 mg, 0,06 mmoles), Xantphos (104 mg, 0,18 mmoles) y carbonato de cesio (782 mg, 2,4 mmoles) en dioxano (100 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CHzClz (10 mi) y se añadió acido trifluoroacético (2 mI). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente antes de añadir 10 % de NaOH. La fase organica se separó y la acuosa se extrajo con CHzClz (10 mi x 2). Las fases organicas combinadas se secaron
10 (Na2S04). El disolvente se eliminó a vacio. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (18 mg , 6 %) como un sólido blanco.
RMN lH (500 MHz, DMSO-d6): O1,10 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 3,17 (a, 4H), 3,27-3,29 (m, 4H), 6,80 (d, J := 8,1 Hz, 1H), 6,87 (a, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J:= 8,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J:= 8,3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,70 (d, J:= 7,8 Hz, 1H), 7,94 (a, 3H), 9,19 (a, 2H), 9,93 (s, 1 H), 10,48 (s, 1H). EM (ES+): mIz 496 (M+H¡+
15 EJ EM PLO 188. N-tere-Butí 1-3·12-{3-[ 4-{2-híd rox¡-etil l -píperaz¡ n-1-ílJ-fenilam ¡no l-r5-met¡ I-p¡rím id i n-4-ilam ino1bencenosulfonamida (Compuesto CXXIX)
Se disolvió el compuesto CXXVI anteriormente descrito (12 mg, 0,024 mmoles) en DMF (10 mi), seguido de añadir 2-bromoetanol (6,1 mg, 0,048 mmoles) y diisopropiletilamina (12 mg, 0,092 mmoles). La mezcla se agitó durante 48
20 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (20 mi). La disolución se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron hasta 2 mi de disolución, seguido de añadir Et20 (20 mi). El sólido se recogió por centrifugación y se transfirió a su sal de HCI (7 mg, 51 %)
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): O 1,09 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 3,12-3,22 (m, 4H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 2H),
25 3,81 (a, 2H), 4,12 (a, 2H), 6,80 (a, 1H), 6,88 (a, 1H), 6,96 (a, 1H), 7,16 (a, 1H), 7,57 (a, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,69{d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,94 (a, 3H), 9,94 (s, 1H), 10,49 (s, 1H). EM (ES+): mIz 540 (M+H(
il i i
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 41 (580 mg, 2,1 mmoles) y 4-(1H-pirazol-1-il)bencenamina (335 mg, 2,1 mmoles) en ácido acético (10 mi) y se calentó a 100 oC durante 4 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó a pH-7. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (31 mg, 4 %) como un sólido amarillo
RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6): 6 1,24 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 6,53 (t, J o: 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J o: 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J == 8,9 Hz, 2H), 7,67 (d, J := 8,9 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,43 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 9,81 (s a, 1H), 10,67 (s, 1H). EM (ES+): mIz 399 (M+H)'.
EJEMPLO 190. ti'-(7 -Cloro-1 H-indol -4-í 1l-5-metí I-ti-14-pí perazí n-1-i Ilmetillfen í Il -pi rim ídi n-2 4-dia mi na (Compuesto CXXXII
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 40 (150 mg, 0,37 mmoles), 4-bromo-7-cloro-1H-indol (87 mg, 0,37 mmoles), Pd2(dbah (38 mg, 0,04 mmoles), Xantphos (76 mg, 0,12 mmoles) y carbonato de cesio (521 mg, 1,6 mmoles) en dioxano (50 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcta se filtró y el fitlrado se concentré a vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (10 mI) y se añadió ácido trifluoroacético (2 mi). La mezcta se agitó durante 4 h a temperatura ambiente antes de añadir 10 % de NaOH. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con CH2Cl2 (10 mi x 2). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2S04). El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título (26 mg, 15 %) como un sólido blanco.
RMN lH (500 MHz, DMSO-d6): ti 2,21 (s, 3H), 3,30 (a, 4H), 3,50 (a, 4H), 4,42 (a, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,11 (d, J '" 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,42 (I, J= 2,7 Hz, 1H), 7,70 (a, 4H), 8,03 (s, 1H), 9,87 (a, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 11,64 (s, 1H). EM (ES+): mIz 448 (M+Hf.
EJEMPLO
191. ti'-í3-terc-B utiIfen i Il-S-m eti I-ti-14-12-meti 1-1 H-i midazol-1-illfen i I l-piri m idin -2 .4-d i am ina
<Compuesto CXXXtII
. 1 íJ ~~NH --r"j~N ÚNl A '" IN N
H
CXXXII
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 41 (180 mg, 0,65 mmoles) y 4-{2-metil-1H-imidazol-1it)bencenamina (113 mg, 0,65 mmoles), Pd2{dbah (55 mg, 0,06 mmoles), Xantphos (104 mg, 0,18 mmoles) y carbonato de cesio (782 mg, 2,4 mmoles) en dioxano (100 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcta se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purifiCó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (l8 mg de sal de Hel, 27 %) como un sólido blanco
RMN lH (500 MHz, DMSO-d6): li 1,26 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,40 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d , J= 8,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J== 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J == 8,9 Hz, 2H), 7,75 (d, J ::-2,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 11,26(s, 1H). EM (ES+): mIz 413 (M+H)' .
EJEMPLO 192. 4j4-Metil-1H-imidazol-1-iIlbencenamina (producto intermedio 62)
N
fy
(-"'yN
HzNN
A una disolución de l-f1uoro-4-nitrobenceno (1,7 g, 12 mmoles) en DMF (100 mI) se añadió 4-metil-1H-imidazol (0,82 g, 10 mmoles) y K2C03 (11 g, 80 mmoles)_ La mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h_La
5 mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío_ El residuo se disolvió en EtOAc (100 mi) y se lavó con salmuera (100 mi x 2). La fase orgánica se secó y se concentró. El sólido se disolvió en MeOH y se burbujeó con Ar durante 2 min antes de añadir 10 % de Pd-C_La hidrogenación se acabó en 4 h_ El catalizador se separó por filtración yel disolvente se eliminó a vacio proporcionando el compuesto del titulo (1,5 g, 87 %) como un sólido marrón
EJEMPLO 193. ttj 3-terc-Buti Ifenill-5-metil-II-1 4-1 4-m eti 1-1 H-i m idazol-1-i I )fenillpirim idi n-2 4-dia mi na 10 <Compuesto CXXXIIIl
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 41 (318 mg, 1,15 mmoles) y el producto intermedio 62 (200 mg,
1,15 mmoles), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmoles)
en dioxano (100 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se
15 concentró a vacío _El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título (66 mg de sal de HCI, 20 %) como un sólido blanco.
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 1,26 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,30 (d, J o: 7,9 Hz, lH), 7,41 (d, J =7,9 Hz,
1H), 7,44 (t, J o: 1,8 Hz, lH), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, lH), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,94 (s, lH),
7,99 (s , 1H), 9,53 (d , J = 1,3 Hz, 1 H), 9,72 (s a, 1 H), 10,81(s a, 1 H). EM (ES+): mIz 413 (M+Hf .
20 EJEMPLO 194. 4-14-Aminofenillpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio 63)
A una disolución de 4-(4-nitrofenil)piperidina (412 mg, 2 mmoles) en CH2Ch (100 mi) se añadió carbonato de di-tercbutilo (480 mg, 2,2 mmoles) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (50 mg, 0,4 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente_ La mezcla se añadió a NaHC03 saturado (100 ml)_ La fase organica se separó y la acuosa se
25 extrajo con CH2CI2 (50 mi x 2)_ La disolución orgánica combinada se secó y se concentró a vacío _El residuo se disolvió en MeOH y se burbujeó con Ar durante 2 min antes de añadir 10 % de Pd-C. La hidrogenación se acabó en 4 h_ El catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título (460 mg, 83 %) como un sólido blanco.
EJEMPLO 195. N"-f3-terc-Butilfenill-5-metil-",-(4-(piperidin-4-illfenillpirimidin-2 4-diamina (Compuesto CXXXIV)
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 41 (170 mg, 0,6 mmoles) y el producto intermedio 63 (170 mg, 0,6
5 mmoles) en ácido acético (10 mi) y se calentó a 100 oC durante 4 h. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó a pH-7. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (30 mi) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (8 mg, 3 %) como un sólido blanco
10 RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 61,26 (s, 9H), 1,76-1,88 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,76-2,81 (m, 1H), 2,93-3,00 (m, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,84 (s a, 1H), 8,92 (s a, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,45 (s, 1H). EM (ES+): mfz416 (M+H)·.
EJEMPLO 196. rt-(3-terc-Butilfeni I ¡-5-meti1-",-{ 4-{ 1-morfolinoetiI ¡feniIlpirim i di n-2 .4-diam i na (Compuesto CXXXVl
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 41 (276 mg, 1,0 mmol) y 4-(1-morfolinoetil)bencenamina (210 mg, 1,0 mmol), Pd2(dbah (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1 ,3 g, 4 mmoles) en dioxano (100 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla se filtró y el fillrado se concentró a vacio. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título (17 mg de sal de Hel,
20 4 %) como un sólido amarillo.
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 1,26 (s, 9H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,79 (a, 2H), 2,92 (a, 1H), 3,61
3,64 (m, 2H), 3,77-3,82 (m, 2H), 3,94-3,99 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 5H), 7,97 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,78(5, 1H), 11,72(5 a, 1H). EM (ES+)' mfz446 (M+H)'
EJEMPLO 197. Cloruro de 5-bromo-2-metil-bencenosulfonilo (producto intermedio 64)
el;»",
o o
25 64
Se agitó vigorosamente bromuro (1,99 g, 11,61 mmoles) y se trató con ácido clorosulfónico (1,55 mi, 23,22 mmoles)
Una vez se habia completado la adición, el jarabe rojo resultante se calentó a 60 oC. La CCF de la reacción después
de 10 min no mostró material de partida y la reacción se inactivó vertiéndola sobre hielo. El producto se extrajo
lavando con EtOAc (2 x 150 mi) La fase orgimica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó dando un aceite
30 amarillo (2,2 g, 70 %).
EJEMPLO 198. 5-Bromo-2 N-d imetil-bencenosulfonamida (Producto intermedio 651
Se trató una suspensión con agitación del producto intermedio 64 (0,43 g, 1,58 mmoles) en DCM (5 mi) con disolución 2,0 M de metilamina en THF (2,4 mi, 4,8 mmoles). Después de 16 h, los disolventes de reacción se eliminaron y el residuo resultante se diluyó con EtOAc (150 mi) y se lavó con agua. La fase organica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó dando sólidos blancos (0,37 g, 89 %).
EJEMPLO 199. 2 N-Dimetil-5-f5-metil -2-r4-(2-pirrolidin-1-il-etoxil-fenilaminoJ-pirimidin-4-ilaminolbencenosulfonamida (Compuesto cxxxvn
10 Se suspendió una mezcla del producto intermedio 65 (0,14 g, 0,52 mmoles), el producto intermedio 38 (0,14 g, 0,43 mmoles), Pd2(dbah (0,040 g, 0,043 mmoles), Xantphos (0,050 g, 0,087 mmoles) y carbonato de cesio (0,43 g, 1,3 mmoles) en dioxano (10 mi), se lapó en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se centrifugó. La reacción se decantó y la fase orgánica se concentró a vacio. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo como un
15 sólido blanco (0,052 g, 24 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-da): 61,66-1,70 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,43 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,5 (s a, 4H), 2,78, (t, J =
5,7 Hz), 4,00 (t, J =5,9 Hz), 6,79 (d , J =9,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J =9,7 Hz, 1 H), 7,42 (q, J =9,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07-8,09 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). EM (ES+): mIz 497
(M+H(
20 EJEMPLO 200. 5-Bromo-N-terc-butil-2-metil-bencenosulfonamida (Producto intermedio 66)
~
Y~;~~Br
"" I 0'"'"' ....0 66
Se trató una suspensión con agitación del producto intermedio 64 (1 ,22 g, 4,5 mmoles) en DCM (25 mi) con terebutilamina (1,4 mi, 13,6 mmoles). Después de 16 h, los disolventes de reacción se eliminaron y los sólidos resultantes se trituraron con agua. Los sólidos se secaron a vacio durante la noche (1 ,3 g, 94 %).
25 EJEMPLO 201. N-terc-Butil-5-12-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilaminol-2-metil-bencenosulfonamida (Producto intermedio 671
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 66 (0,90 g, 2,96 mmoles), 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,33 g, 2,28 mmoles), Pd2(dbah (0,21 g, 0,23 mmoles), Xanlphos (0,264 g, 0,46 mmoles) y carbonato de cesio (2,2 g, 6,8 mmoles) en dioxano (15 mi), se tapó en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 °C durante 15 mino La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se centrifugó. La reacción se decantó y la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (0 ,12 g, 14 %).
EJEMPLO 202 N-terc-Butil-S-[2-1 4-im i dazol-1 -il-fen i la minol-S-meti I-pirimidi n -4-i lam ino1-2-meti1bencenosulfonamida (Compuesto cxxxvln
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 67 (0,113 g, 0,31 mmoles), 4-imidazol-1-il-fenilamina (0,059 g, 0,37 mmoles), Pd2(dbah (0,028 g, 0,03 mmoles), Xantphos (0,036 g, 0,06 mmoles) y carbonato de cesio (0,3 g, 0,92 mmoles) en dioxano (6 mi), se tapó en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 OC durante 15 mino La reacción se decantó y la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC
10 proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (0,052 g, 24 %)
RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds): 61,11 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42
(d, J :o 8,9 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,98-8,00 (m, 1H), 8,09 (s, 1H),
8,12 (d , J = 2,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,16 (s, 1H). EM (ES+): mIz 492 (M+Hf.
EJEMPLO 203. N-terc-B util..J-{S-meti 1-2-[ 4-lpirrol id i n -1-carbon iIl-feni la mino1-pi rim idin-4-ila m i no}15 bencenosulfonamida (Compuesto CXXXVIIIl
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 33 (0,11 g, 0,32 mmoles), (4-amino-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona (0,072 g, 0,38 mmo!es), Pd2(dbah(0,029 g, 0,032 mmoles), Xantphos (0,037 g, 0,063 mmoles) y carbonato de cesio (0,3 g, 0,95 mmoles) en dioxano (6 mi), se tapó en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a
20 160 oC durante 15 mino La reacción se decantó y la fase orgánica se concentró a vacío_ El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (0,040 g, 25 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO-da): 6 1,11 (s, 9H), 1,8 (s a, 4H), 2,14 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 7,38 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,70 (d, J= 9,8 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,08-8,10 (m, 2H ), 8,60 (s a, 1H), 9,24 (s, 1H). EM (ES+): mIz 509 (M+H)'.
25 EJEMPLO 204. N-terc-Bulil..J-íS-melil-2-[4-fmorfolina-4-carbonill-fenilaminol-pirimidin-4-ilaminolbencenosulfonamida (Compuesto CXXXIXI
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 33 (0,13 g, 0,37 mmoles), (4-amino-fenil)-mortolin-4-il-metanona (0,092 g, 0,45 mmo!es), Pd2(dbah(0,034 g, 0,037 mmoles), Xantphos (0,043 g, 0,075 mmoles) y carbonato de cesio (0,37 g, 1,1 mmoles) en dioxano (6 mi), se tapó en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino La reacción se decantó y la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (0,065 g, 33 %)
RMN'H (500 MHz, DMSO-ds): ti 1,11 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 3,49 (s a, 4H), 3,59 (s a, 4H), 5,75 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,71 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,06-8,08 (m, 2H), 8,65 (s a, 1H), 9,26 (s, 1H). EM (ES+): mIz 525 (M+Hf .
EJEMPLO 205. N-terc-Butil-3-{5-meti 1-2-[4-lpiperazi n-1-carbonill·feni la m i no 1-pi rim i d i n-4-ilami no lbencenosulfonamida {Compuesto CXLl
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 33 (0,12 g, 0,33 mmoles), éster terc-butílico del ácido 4-(4-aminobenzoil)-piperazin-1-carboxílico (0,12 g, 0,45 mmoles), Pd2(dbah (0,030 g, 0,037 mmoles), Xantphos (0,038 g, 0,075 mmoles) y carbonato de cesio (0,33 g, 1,1 mmoles) en dioxano (6 mi), se tapó en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 min o La reacción se decantó y la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (25 %-100 % de EtOAc en hexanos). Entonces, el producto se trató con 20 mi de disolución al 20 % de TFA en DCM. Entonces, los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El material resultante se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,045 g, 26 %).
RMN l H (500 MHz, DMSO-de): ti 1,11 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,82 (s a, 4H), 3,48 (s a, 4H), 7,24 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,71 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,06-8,08 (m, 2H), 8,65 (s a, 1H), 9,25 (s, 1H). EM (ES+): mIz 524 (M+H)·.
EJEMPLO 206. 4-14-14-13·Metoxifenilaminol-S-metilpirimidin-2-ilaminolfenoxil piperidin-1-carboxilato de tercbulilo (Producto intermedio 68)
Se irradió una mezcla de 1-bromo-3-meloxibenceno (69,51l', 0,56 mmoles), el producto intermedio 42 (20S mg, 0,51 mmoles), Pd2(dbah (23 mg, 0,03 mmoles), Xantphos (33 mg, 0,06 mmoles) y carbonato de cesio (359 mg, 1,10 mmoles) en dioxano (3 mi) en microondas a 160 oC durante 20 mino La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se aclaró con DCM y MeOH. Los líquidos combinados se concentraron a vacío, y se purificaron usando cromatografia ultrarrápida en gradiente (0-100 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionando el compuesto del título como un sólido beis (215 mg, 83 %)
EJEMPLO 207. 3-12-14-lPiperidin-4-iloxilfenilaminol -S·metilpirimidin-4-ilaminolfenol (Compuesto CXUl
a
HO ~INúODH
H
CXLI
A una mezcla del producto intermedio 68 (215 mg, 0,42 mmoles) en DCM (4 mi) se añadió BBr3 (120 11', 1,27 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La reacción se inactivó con MeOH y se concentró a vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa y las fracciones se concentraron a vacío proporcionando la sal de TF A del compuesto del titulo (116 mg, 56 %). La sal de TFA se recogió en MeOH y se pasó a través de cartuchos de SPE PL-HC03 MP-resina, se concentró a vacío, se trituró con éter y se filtró proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (31 mg, recuperación del 69 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 1,51-1,60 (m, 2H), 1 ,90~1 ,98 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,70-2,78 (m, 2H), 3,02-3,09 (m, 2H), 4,28-4,36 (m, 1H), 6,48 (dd, J =8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,16 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 9,27 (s a, 1 H). EM (ES+): miz 392 (M+Ht
EJEMPLO 208. (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ill-14.fluoro-3-metoxi-feniU-amina (producto intermedio 69)
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (1,2 g, 8,1 mmoles), 4-bromo-1-fluoro-2-metoxibenceno (1,8 g, 8,9 mmoles), Pdz(dbah (0,74 g, 0,81 mmoles), Xantphos (0,93 g, 1,6 mmoles) y carbonato de cesio (7,88 g, 24,2 mmoles) en dioxano (60 mi) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró
10 a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrépida sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título (0,3 g, 14 %) como un sólido beis.
EJ EM PLO 209. rt-14-Fluoro-3-metoxi-fen i 1l-5-meti I-ti-[ 4-{2 -pi rrol idin-1 -il-etoxil·fen iIJ-piri m idin-2 ,4-d i am ina (Compuesto cxun
F'y""¡
...... O~NH ~N r"'Y°~Ú
t .ÁAJ
N ~
CXLII
15 Se suspendió una mezcla del producto intermedio 69 (0,1 g, 0,37 mmoles) y 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamina (0,16 g, 0,75 mmoles) en acido acético (10 mi) y se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacfo. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo (0,03 g, 17 %) como sólidos verdes. RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 1,88 (s a, 2H), 2,0 (s a, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,08 (s a, 2H), 3,55 (s a, 4H), 3,7 (s, 3H), 4,32 (s a, 2H), 6,9 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (s a, 1H), 7,21 -7,25 (m, 1H),
20 7,32-7,34 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 9,78 (s a, 1H), 10,48 (s a, 1H), 10,92 (s a, 1H). EM (ES+): mIz 438 (M+Hf.
EJEMPLO 210. (2-Cloro-pirimidin-4-iIH3-metoxi-2-metil-fenill-amina ¡Producto intermedio 70l
Se suspendió una mezcla de 3-metoxi-2-metil-fenilamina (0,68 g, 5 mmoles) y 2,4-dicloro-pirimidina (0, 74 g, 5 mmoles) en alcohol etílico (1 0 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó 25 con DCM (50 mi), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando el compuesto dellitulo (0,085 g, 7 %) como sólidos amarillos.
EJEMPLO 211. tt-/3-Metoxi-2-metit-fenill-ff-l4-{2-pirrolidin-1-il-etoxil-fenill-pirimidin-2 4-diamina /Compuesto CXUIIl
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 70 (0,08 g, 0,32 mmoles) y 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi}-fenilamina
5 (0,13 g, 0,64 mmoles) en ácido acético (10 mi) y se calentó a 80 oC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título (0,03 g, 17 %) como sólidos verdes.
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 1,89 (s a, 2H), 2,0 (s a, 4H), 3,08 (s a, 2H), 3,4 (s a, 4H), 3,54 (s a, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,31 (s a, 2H), 6,86 (s a, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz 1H), 7,34 (s a, 2H), 7,89 (s, 1 H), 9,73 10 (s a, 1H), 10,62 (s a, 2H), 11 ,01 (s a, 1 H). EM (ES+): mIz 420 (M+Hf.
EJEMPLO 212. Éster terc-butílico del acido 4-{4-acetilamino-bencenosulfoni ll-pioeridin-1-carboxílico (producto intermedio 71>
)l)j\"Dyot
H O
Se suspendió una mezcla de éster terc-butilico del acido 4-(4-bromo-bencenosulfonil)-piperidin-1-carboxilico (4 g,
15 9,92 mmoles), acetamida (0,88 g, 14,9 mmoles), Pd2(dbah (0,46 g, 0,49 mmoles), Xantphos (0,56 g, 0,99 mmoles) y carbonato de cesio (9,7 g, 29,8 mmoles) en dioxano (60 mI) y se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 4 h_ La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo_ Los sólidos amarillos resultantes se recogieron por filtración y se secaron. El producto en bruto se pu rificó por cromatografía ultrarrapida sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título como un sólido beis (3,12 g, 82 %).
20 EJEMPLO 213. Éster terc-butilico del ácido 4-/4-amino-bencenosulfonill-piperidin-1-carboxilico {producto intermedio 721
Se diluyó una suspensión del producto intermedio 71 (2,6 g, 6,7 mmoles) con 60 mi de alcali de Claisen (88 g de KOH disueltos en 63 mi de HzO diluidos hasta 250 mi con MeOH) y se calentó a 90 °C_ Después de 2 h, la reacción 25 se retiró del calentamiento, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mi). Se recogieron sólidos grises por filtración con succión, se lavaron con agua y se secaron durante la noche (2,2 g, 97 %)
EJEMPLO 214, fIt-{4-Cloro..J-metox i-fenil I-S-metil-II-[4-' piperidin-4-su Ifon ill-fen ill-piri m idin -2 4-d i am ina (Compuesto CXUVl
CI~ .
'O~NH
O
"(lOaDH
N N
H
CXLIV
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 31 (0,14 g, 0,51 mmoles), el producto intermedio 72 (0,19 g, 0,56
5 mmoles), Pd2(dbah (0,046 g, 0,051 mmoles), Xantphos (0,59 g, 0,1 mmol) y carbonato de cesio (0,5 g, 1,52 mmoles) en dioxano (8 mi) y se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se centrifugó. Entonces, los disolventes se decantaron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionando el precursor N-protegido del compuesto del título. Estos sólidos se trataron con 20 % de TFA en disolución de DCM y se evaporaron
10 inmediatamente. El residuo se disolvió en la cantidad minima de EtOAc y se añadió gota a gota a gran exceso de dietil éter. Se recogió por filtración polvo amarillo claro resultante y se secó (0,16 g, 55 %).
RMN'H (500 MHz, DMSO-d6): 6 1,61-1,69 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,86 (q, J = 12 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,64 (11, J = 11,7 Hz, J = 3,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 7,34 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,6 (d, J =8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J =8,9 Hz, 2H), 8,02 (s, 1 H), 8,19-8,21 (m, 1 H), B,6-8,63 (m, 1 H), 8,89 (s a,
15 1H). EM (ES+): mIz 488 (M+H)'
EJEMPLO 215. l4-Cloro-3-metil-fenil)-l2-eloro-S-metil-pirimidin-4-iIl-amina 'Producto intermedio 73)
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,34 g, 2,34 mmoles), 4-bromo-1 -cloro-2-metilbenceno (0,58 g, 2,8 mmoles), Pd2(dbah (0,21 g, 0,23 mmoles), Xantphos (0,47 g, 0,47 mmoles) y carbonato de
20 cesio (2,3 g, 7 mmoles) en dioxano (9 mi), se irradió con microondas a 160 oC durante 20 mino La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se centrifugó. Entonces, los disolventes se decantaron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó por cromatografia ultrarrápida sobre gel de sllice proporcionando el compuesto del titulo como sólidos amarillos (0,24 g, 38 %)
EJEMPLO 216, ti-4-Cloro-3-m eti I-fen i I I-S-meti 1-11-[ 4-{pi peri d i n-4-iloxil-feniIl-pi rim idi n-2 4-dia mi na 25 (Compuesto CXLVI
CI'Y")
~N ~OY1
l,Á AJ ~NH
N ~
CXLV
Se diluyeron una mezcla del producto intermedio 73 (0,071 g, 0,27 mmoles) y éster terc-butilico del ácido 4-(4amino-fenoxi)-piperidin-1-carboxilico (0,1 g, 0,35 mmoles) con HOAc (5 mi) y se irradió con microondas a 150 oC durante 15 mino Entonces, los disolventes se eliminaron y el residuo resultante se purificó en HPLC. El compuesto
30 del título se aisló como sólidos blancos (0,025 g, 22 %)
RMN'H (500 MHz, DMSO-d6): 61,76-1,83 (m, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,10 (s a, 2H), 3,16
(s a, 2H), 4,58-4,61 (m, 1H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,87 (s, 1H),
8,51 (s a, 1H), 8,55 (s a, 1H), 9,38 (s a, 1H), 10,0 (s a, 1H). EM (ES+): mIz 424 (M+H)'
EJEMPLO 217. N-f3-Bromo-fenill-acetamida (producto intermedio 74)
)l° N 0
~Br
H
Se trató una disolución de 3-bromo-fenilamina (1,04 g, 6 mmoles) con DIEA (2,3 mi, 13,3 mmoles) y se enfrió a cero grados_ Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,47 mi, 6,7 mmoles) mediante jeringa. Se dejó que la reacción volviera a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Entonces, la reacción se vertió sobre agua y se lavó una vez. Se evaporó la fase orgánica dando sólidos beis (1 ,25 g, 98 %).
EJEMPLO 218. N-[J-f2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilaminol-fenill-acetamida (producto intermedio 75)
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,71 g, 4,9 mmoles), el producto intermedio 74 (1,25 g, 5,9 mmoles), Pd2(dbah (0,45 g, 0,49 mmoles), Xantphos (0,57 g, 0,98 mmoles) y carbonato de cesio (4,8 g, 14,7 mmoles) en dioxano (40 mi) a reflujo durante 18 h. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título como sólidos blancos (0,44, 32 %).
EJEMPLO 219. N-{3-{5-Metil-2-r4-fpiperidin-4-iloxil-fenilaminol-pirimidin-4-ilaminol-fenill-acetamida (Compuesto CXLVIl
Se diluyó una mezcla del producto intermedio 75 (0,074 g, 0,27 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(4-aminofenoxi)-piperidin-1-carboxílico (0,1 g, 0,35 mmoles) con HOAc (5 mi) y se irradió con microondas a 150 OC durante 15 mino Entonces, los disolventes se eliminaron y residuo resultante se purificó on HPLC. Se aisló el compuesto del tilulo como sólidos blancos (0,072 g, 62 %)
RMN l H (500 MHz, DMSO-ds): 61,74-1,81 (m, 2H ), 2,03-2,07 (m, 5H), 2,15 (s, 3H ), 3,09 (5 a, 2H), 3,24 (s a, 2H), 4,54-4,57 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 2H ), 7,29-7,39 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,55 (s a, 1 H), 8,60 (s a, 1 H), 9,67 (s, 1 H), 10,0 (s a, 1 H), 10,2 (s a, 1 H). EM (ES+): mIz 433 (M+Hf .
EJEMPLO 220. N-(3-Bromo-2-metil-fenill-acetamida (Producto intermedio 76)
° ('j .
)l~J¡8r
Se trató una disolución de 3-bromo-2-metil-fenilamina (4,1 g, 21,9 mmoles) con OlEA (8,4 mi, 48 mmoles) y se enfrió a cero grados. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1 ,7 mi, 24,1 mmoles) mediante jeringa. Se dejó que la reacción volviera a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Entonces, la reacción se vertió sobre agua y se lavó una vez. Se evaporó la fase orgánica dando sólidos blanquecinos. La trituración con hexanos proporcionó el compuesto del titulo como sólidos blancos (4,4 g, 89 %)
EJEMPLO 221. N-[J-f2-C loro-5-metil-pirimidin-4-ilaminol-2-metil-fenilJ-acetamida (producto intermedio 77)
0("1
)lN!NHH ~N
LJl.
N CI
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,86 g, 5,9 mmoles), el producto intermedio 76 (1 ,6 g, 7,1 mmoles), Pd2(dbah (0,55 g, 0,59 mmoles), Xantphos (0,69 g, 1,2 mmoles) y carbonato de cesio (5,8 g, 17,8
5 mmoles) en dioxano (40 mi) a reflujo durante 16 h_ Entonces, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título como sólidos blancos (0,56 g, 32 %).
EJEMPLO 222. N-f2-Metil-3-{5-metil-2-r4-fpiperidin-4-iloxj)-fenilaminol-pirimidin-4-ilamino}·fenill-acetamida (Compuesto CXLVIII
Se diluyó una mezcla del producto intermedio 77 (0,15 g, 0,5 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(4-Amino
fenoxi)-piperidin-1-carboxílico (0,19 g, 0,65 mmoles) con HOAc (5 mi) y se irradió con microondas a 150 OC durante
15 mino Entonces, los disolventes se eliminaron y el residuo resultante se purificó on HPLC_ Se aisló el compuesto
del título como sólidos blancos (0,091 g, 41 %)
15 RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds): 61,71-1,78 (m, 2H ), 2,02-2,08 (m, 8H), 2,16 (s, 3H ), 3,09 (s a, 2H), 3,24 (s a, 2H ), 4,50-4,52 (m, 1H), 6,77 (d, J o: 8,4 Hz, 2H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,27 (t, J ~ 7,9 Hz, 1 H), 7,49 (d, J :o 8,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,54 (s a, 1H), 8,59 (sa, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,84 (s a, 1H), 10,34 (s a, 1H). EM(ES+): mIz 447 (M+Hf.
EJEMPLO 223. 5-Metil-~-[4-14-metil-piperazin-1-il)-fenill-ft-í3-nitro-fenill-pirimidin-2.4-diamina (producto intermedio 78)
Se suspendió una mezcla de 1-bromo-3-nitro-benceno (0,77 g, 3,8 mmoles), el producto intermedio 32 (0,95 g, 3,2 mmoles), Pd2(dbah (0,29 g, 0,32 mmoles), Xantphos (0,37 g, 0,64 mmoles) y carbonato de cesio (3,1 g, 9,6 mmoles) en dioxano (40 mi) a reflujo durante 16 h_ Entonces, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
25 proporcionando el compuesto del título como sólidos blancos (0,53 g, 40 %).
EJEMPLO 224. N"-f3-Amino-fenill-5-metil-fi-[4-f4-metil-piperazin-1 -ill-fenill-pirimidin-2 4-diamina {Producto intermedio 791
Se purgó con argón la suspensión del producto intermedio 78 (0 ,23 g, 0,54 mmoles) en MeOH (25 mi) y se trató con
5 10 % en peso de Pd/C (0,18 g). La atmósfera de reacción se sustituyó con hidrógeno y se agitó durante 4 h. Entonces se retiró el globo de hidrógeno y se lavó argón a través de la reacción antes de la filtración a través de Celite. Entonces, los disolventes se evaporaron dando sólidos marrón pálido (0,17 g, 83 %).
EJEMPLO 225. 1 -{3-{5-M eti 1-2-r4-f4-metil-piperazin-1 -iIl-fenilaminal-pi rim idin-4-ilaminol-feni11-3-fenil-urea <Compuesto CXLVIIIl
Se trató una suspensión del producto intermedio 79 (0,17 g, 0,45 mmoles) en DCM (10 mi) con isocianalo de fenilo (0,058 mi, 0,54 mmoles) y se agitó durante 1 hora. Entonces, los disolventes de reacción se eliminaron y el residuo resultante se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del titulo como sólidos blancos (0,075 g, 33 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 2,09 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,30-2,32 (m, 4H), 2,92-2,94 (m, 4H), 6,74 (d, J =8,4 Hz,
15 2H), 6,94-6,97 (m, 1H), 7,19-7,28 (m, 5H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). EM (ES+): mIz 509 (M+H)·.
EJEMPLO 226. 1-{3-f 5-Metil-2-r 414-metiI-pipe razin -1-i II-fe ni lam i nol-pirimidi n -4-i I am inol-fen i 1l-3-{3trifluorometil-fenill-urea <Compuesto CXUXI
20 Se trató una suspensión del producto intermedio 79 (0,1 g, 0,26 mmoles) en DCM (8 mi) con 1-isocianato-3trifluorometil-benceno (0,043 mi, 0,31 mmoles) y se agitó durante 1 hora. Entonces, los disolventes de reacción se eliminaron y el residuo resultante se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título como sólidos blancos (0,039 g, 26 %).
RMN l H (500 MHz, DMSO-de): ti 2,16 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (s a, 2H), 3,08 (s a, 2H), 3,42 (s a, 2H), 3,69 (s a,
25 2H), 6,88 id, J= 8,4 Hz, 2H), 7,20 (s a, 1H), 7,29-7,33 (m, 5H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,71 (s a, 1H), 10,1 (s a, 1H). EM (ES+): miz 577 (M+H)'
EJEMPLO 227. l2-Cloro-S-metil-pirimidin-4-ill-l2-metil-3-trifluorometil-fenill-amina (producto intermedio 801
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,18 g, 5,9 mmoles), 1-bromo-2-metil-3trifluorometil-benceno (0,33 g, 1,4 mmoles), Pd2(dbah (0,12 g, 0,13 mmoles), Xantphos (0,15 g, 0,25 mmoles) y
5 carbonato de cesio (1,23 g, 3,8 mmoles) en dioxano (8 mi), se irradió con microondas a 160 oC durante 18 min Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó y se decantó. Entonces, los disolventes se evaporaron y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título como sólidos blancos (0,095 9, 25 %)
EJEMPLO 228. 5-Metil-ft-l2-meti 1-3-trifluorometi I-fenill-~-[ 4-lpiperidin-4-i loxil-fen iIJ-pirimidin-2.4-d i am ina 10 lCompuesto Cl)
Se diluyó una mezcla del producto intermedio 80 (0,058 g, 0,2 mmoles) y éster terc-butilico del ácido 4-(4-aminofenoxi)-piperidin-1-carboxilico (0.073 g, 0,25 mmoles) con HOAc (5 mi) y se irradió con microondas a 150 oC durante 15 mino Entonces, los disolventes se eliminaron y el residuo resultante se purificó en HPLC. Se aisló el compuesto
15 del título como sólidos blancos (0,025 g, 30 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 61,71-1,78 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,08 (s a, 2H), 3,22 (s a, 2H), 4,50-4,52 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,54 (t, J= 7,8, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,54 (s a,1H), 8,61 (s a, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,34 (s a,1H). EM (ES+): mIz 458 (M+H)·.
20 EJEMPLO 229. l3-Bromo-fenill-pirrolidin-1-il-metanona lProducto intermedio 811
Se enfrió a cero grados una disolución de cloruro de 3-bromo-benzoílo (2,7 g, 12 mmoles) en DCM (40 mi) y se trató con pirrolidina (3 mi, 36,8 mmoles). Se dejó que la reacción volviera a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h Entonces, la mezcla se vertió sobre agua y se lavó una vez. Entonces, la fase orgánica se lavó con salmuera, se
25 secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó dando un aceite ámbar (3,1 g, 100 %).
EJEMPLO 230. [3-l2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilaminol-fenill-pirrolidin-1-it-metanona (producto intermedio 821
82
Se suspendió una mezcla de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,22 g, 1,5 mmoles), el producto intennedio 81 (0,46 g, 1,8 mmoles), Pd2(dbah (0,14 g, 0,15 mmoles), Xantphos (0,17 g, 0,3 mmoles) y carbonato de cesio (1,5 g, 4,5
mmoles) en dioxano (8 mi), se irradió con microondas a 160 oC durante 18 min_ Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó y se decantó. Entonces, los disolventes se evaporaron y el residuo resultante se purificó por cromatografía ullrarrápida sobre gel de silice proporcionando el compuesto del titulo como sólidos blancos (0,25 g, 53 %)
5 EJEMPLO 231. (3-{5-M eti 1-2-[ 4.(piperidin-4-iIoxil-fenilaminoJ-pirimidin-4-ilaminol-feniIl-pirrolidin-1-ilmetanona (Compuesto CUI
Se diluyeron una mezcla del producto intennedio 82 (0,1 g, 0,32 mmoles) y éster terc-bulí1ico del acido 4-(4-aminofenoxi)-piperidin-1--carboxilico (0,12 g, 0,41 mmoles) con HOAc (6 mi) y se irradió con microondas a 150 OC durante 10 15 min_ Entonces, los disolventes se eliminaron y el residuo resultante se purificó en HPLC_ Se aisló el compuesto del título como sólidos blancos (0,005 g, 3 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): 61,74-1,81 (m, 4H), 1,83-1,88 (m, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
3,25 (s a, 2H), 3,34 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,45-4,59 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J
= 8,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,50
15 (s a, 1H), 8,56 (s a, 1H), 9,64 (s a, 1H), 10,21 (s a, 1H)_ EM (ES+): mIz 473 (M+Hf
EJEMPLO 232. 3-Bromo-N-isopropil-benzamida (Producto intermedio 831
()
1~~Br
O
Se enfrió a cero grados una disolución de cloruro de 3-bromo-benzoílo (0,83 g, 3,8 mmoles) en DCM (40 mi) y se trató con isopropilamina (0,96 mi, 11,32 mmoles). Se dejó Que la reacción volviera a temperatura ambiente y se agitó
20 durante 24 h_ Entones, la mezcla se vertió sobre agua y se lavó una vez_ Entonces, la fase organica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó dando sólidos blancos (0,6 g, 66 %).
EJEMPLO 233. N-lsopropit-3-{5-metit-2-[4-14-meti I-pi perazi n-1-il I-fenilaminol-pirim idin-4-ilam i nol-benzamida (Compuesto CUI)
25 Se suspendió una mezcla del producto intennedio 32 (0,1 g, 0,34 mmoles), el producto intennedio 83 (0,13 g, 0,54 mmoles), Pd2(dbah (0,031 g, 0,034 mmoles), Xantphos (0,039 g, 0,067 mmoles) y carbonato de cesio (0,33 g, 1 mmoles) en dioxano (8 mi), se irradió con microondas a 160 oC durante 15 min_ Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó y se decantó. Entonces, los disolventes se evaporaron y el residuo resultante se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título como sólidos blancos (0,011 g, 7 %).
30 RMN lH (500 MHz, DMSO-ds): O 1,14 (d, J =6,7 Hz, 6H), 2,16 (s, 4H), 2,87 (s, 4H), 3,10 (s a, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 6,85 (d. J = 8,8 Hz, 2H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69-7,70 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,70 (s a, 1H), 9,94 (s a, 1H), 10,2 (s a, 1H)_ EM (ES+): mIz 460 (M+Hf
EJEMPLO 234. 3-Bromo-N-terc-butil-benzamida (Producto intermedio 84)
~~yUB'
O
Se enfrió a cero grados una disolución de cloruro de 3-bromo-benzoílo (0,83 g, 3,8 mmoles) en DCM (10 mi) y se trató con terc-butilamina (1 ,2 mi, 11 ,3 mmoles). Se dejó que la reacción volviera a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Entonces, la mezcla se vertió sobre agua y se lavó una vez. Entonces, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó dando un aceite ámbar (0,9 g, 94 %)
EJEMPLO 235. N-terc-B util-3-{5-meti1-2-r4-(4-meti I-pi perazi n-1-iIl-fenilam inol-pirim i din-4-ilam i nol-benzamida {Compuesto CUIIl
()
-\~~NH rV"
O V--N ("';(1 N-/
L~~
N N H
CLIlI
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (0,1 g, 0,34 mmoles), el producto intermedio 84 (0,1 g, 0,4 mmoles), Pd2(dbah (0,031 g, 0,034 mmoles), Xantphos (0,039 g, 0,067 mmoles) y carbonato de cesio (0,33 g, 1 mmoles) en dioxano (8 mi), se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó y se decantó. Entonces, los disolventes se evaporaron y el residuo resultante se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título como sólidos blancos (0,055 g, 35 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-d~): 6 1,36 (s, 9H), 2,09 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,43 (1, J = 2,8 Hz, 4H), 3,00 (1, J = 2,8 Hz, 4H), 6,74 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). EM (ES+): mIz 474 (M+H)· .
EJEMPLO 236. 5-Metil-lI-r4-t4-meti I-pi oerazin-1-i I)-fen i IJ-tt-(3-piperidi n-4-i I-fen i Il-pirimidin-2 4-di am ina (Compuesto CUY)
Se suspendió una mezcla del producto intermedio 32 (0,08 g, 0,27 mmoles), 4-(3-bromo-fenil)-piperidina (0,084 g, 0,35 mmoles), Pd2(dbah (0,025 g, 0,027 mmoles), Xantphos (0,031 g, 0,054 mmoles) y carbonato de cesio (0,26 g, 0,81 mmoles) en dioxano (8 mi), se irradió con microondas a 160 oC durante 15 mino Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó '1 se decantó. Entonces, los disolventes se evaporaron y el residuo resultante se purificó por HPLC proporcionando el compuesto dellítulo como sólidos blancos (0,007 g, 6 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-dG): 61,74-1,79 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,43 (1, J = 2,8 Hz, 4H), 3,00 (1, J = 2,8 Hz, 4H), 6,76 (d, J =9,1 Hz, 2H), 6,90 (d , J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,67 (s, 1 H). EM (ES+): mIz 458 (M+H)·
EJEMPLO 237. Éster bencílico del ácido 4-(J-{5-metil-2-r4-(4-metil-piperazin-1-ill-fenilaminol-pirimidin-4ilaminol-bencenosulfonin-piperidin-1-earboxilico (producto intermedio 85)
Se suspendió una mezcla del producto inlermedio 32 (D,17 g, 0,58 mmoles), éster bencílico del ácido 4-{3-bromo
5 bencenosulfonil)-piperidin-1-carboxílico (0,28 g, 0,64 mmoles), Pd2{dbah (0,053 g, 0,058 mmoles), Xanlphos (0,067 g, 0,12 mmoles) y carbonato de cesio (0,57 g, 1,74 mmoles) en dioxano (8 mi), se irradió con microondas a 160 OC durante 15 min_ Entonces, el recipiente de reacción se centrifugó y se decantó sobre hielo_ Se recogieron sólidos amarillos, se secaron y se usaron sin más purificación (0,4 g, 100 %).
EJEMPLO 238. 5-Metil-fl-r4-{4-metil-piperazin -1-i n-fen i Il-N"-r3-lpiperidin -4-suIfoni I )-fen i Il-pirim idin-2 410 diamina (Compuesto CLV)
Se trató una disolución con agitación del producto intermedio 85 (0,17 g, 0,26 mmoles) en DCM (15 mi) con BBr31 M en DCM (2 mi, 2 mmoles). Después de 4 h, la reacción se inactivó con adición lenta de MeOH (4 mi) seguido de eliminación de los disolventes_ El residuo se purificó por HPLC proporcionando el compuesto del título como polvo
15 púrpura (0,008 g, 6 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 61 ,31-1,40 (m, 2H ), 1,75 (d , J=10,8 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,36-2,41 (m, 2H), 2,44 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,95 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,24 (It, J = 11 ,7 Hz, J = 3,8 Hz, 1H), 6,81 (d , J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,56 (I, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90-7,91 (m, 2H ), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,74 (s, 1 H)_EM (ES+): mIz 522 (M+H)'
20 EJEMPLO 239. 4-(4-(4-(1 H-lndol-4-ilamino)-5-metilpirimidin-2-ilaminolfenoxi)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo 'Producto intermedio 86)
Se irradió en microondas una mezcla de 4-bromo-1H-indol (41 J.l1, 0,33 mmoles), el producto intermedio 42 (131 mg,
0,33 mmoles), Pd2{dbah (30 mg, 0,03 mmoles), Xantphos (60 mg, 0,10 mmoles) y carbonato de cesio (42B mg, 1,31
mmoles) en dioxano (3 mi) a 160 OC durante 20 min_ La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
filtró aclarando con DCM. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gradiente (0-15 % de
MeOH en DCM) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 17 %)
EJEMPLO 240. tt-/1 H-lndol-4-ill-5-metil-1f-/4-/piperidin-4-iloxilfenillpirimidin-2 4-diamina /Compuesto ClVII
ÁJ
(!l,
~"6¡NúODH
H
CLVI
Se agitó una mezcla del producto intermedio 86 (27 mg, 0,05 mmoles) en 30 % de TFAlDCM (1 mI) durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacio 'i se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones resultantes se 5 concentraron a vacio para obtener la sal de TFA del compuesto del título como un sólido de color tostado (11 mg , 43%).
RMN l H (500 MHz, DMSO-de): 61 ,71-1 ,77 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,03-3,12 (m, 2H), 3,19-3,27 (m, 2H), 4,44-4,53 (m, 1H), 6,34-6,37 (m, 1H), 6,64 (d a, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J =2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,55 (sa, 1H), 9,85 (s a, 1H), 9,98 (s a,
10 1H), 11,27(s, 1H).
EJ EMPlO 241. 2-C 1oro-N-f2-l4-12-pirrol id in-1-il-etoxil-fenilaminol-pirim idin-5-i 11-513-trifl uorometi1benzoilaminol-benzamida /Compuesto ClVlll
CLVII
Se calentó una mezcla de 3-bromopiridina (379 mg, 2,4 mmoles), 4-amino-2-cloro-5-metilpirimidina (287 mg, 2,0
15 mmoles), Pd2{dbah (18 mg, 0,02 mmoles), Xantphos (23 mg, 0,04 mmoles) 'i carbonato de cesio (975 mg, 3,0 mmoles) en dioxano (15 mI) a reflujo durante 1 h bajo argón. El disolvente se eliminó 'i el residuo tras la purificación por HPLC dio un producto intermedio, 2-cloro-5-metil-N-{piridin-3-il)pirimidin-4-amina como un sólido amarillo (252 mg, 57 %). Para la segunda Buckwald, se calentó una mezcla de 2-cloro-5-metil-N-(piridin-3-il)pirimidin-4-amina (80 mg, 0,36 mmoles), 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencenamina (74 mg, 0,34 mmoles), Pd2{dbah (3,2 mg, 0,003 mmoles),
20 Xantphos (4,2 mg, 0,007 mmoles) 'i carbonato de cesio (234 mg, 0,72 mmoles) en dioxano (5 mi) a reflujo durante 1 h bajo argón. La mezcla de reacción en bruto tras la purificación usando HPLC dio el compuesto del titulo como un sólido marrón claro (28 mg, 20 %).
RMN lH (500 MHz, DMSO-de): ti 1,85-1,95 (m, 2H), 2,0-2,09 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,09-3,18 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 4H), 4,27 (dd, J = 5,2,4,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H),
25 7,92-7,96 (m, 1H), 8,08-8,15 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 4,8,1,4, 1H), 8,84, 9,75, 9,85, 10,24 (4 s a, 1H cada uno). EM (ES+): mIz 329 (M+H)'.
EJ EMPlO 242. rI-14-12-lpirrol idin -1-i1letoxilfeni -5-metil-tt-13-(trifl uorom etoxilfenilIpirim idin-2 A-dia mina /Compuesto ClVlI1l
CLVIII
Se calentó una mezcla de 1-bromo-3-{trifluorometoxi)benceno (241 mg , 1,0 mmol), 4-amino-2-cloro-5-metilpirimidina (143 mg, 1,0 mmol), Pd2{dbah (9 mg, 0,01 mmol), Xantphos (14 mg, 0,02 mmoles) 'i carbonato de cesio (650 mg, 2,0 mmoles) en dioxano (15 mi) a reflujo durante 10 h bajo argón. El disolvente se eliminó 'i el residuo tras la
purificación por HPLC dio un producto intermedio, 2-cloro-5-metil-N-(piridin-3-il)pirimidin-4-amina, como un sólido marrón (260 mg, 85 %). Se calentó una mezcla de este producto intermedio (100 mg, 0,33 mmoles) y 4-(2-(pirrolidin1-il)etoxi)bencenamina (67 mg, 0,33 mmoles) en ácido acético glacial (5 mi) a reflujo durante 3 h bajo argón. La mezcla de reacción en bruto tras la purificación usando HPLC dio el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg, 7 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO-de): O 1,65-1,72 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,51-2,55 (m, 2H, superpuesto con el pico del disolvente), 2,75 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,25-3,34 (m, 2H, superpuesto con el pico del agua ), 3,99 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,79 (d , J = 8,9 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,76 (s a, 1H), 7,87 (d, J =8,4 1H), 7,90, 8,31, 8,41, 8,84 (4 s, 1H cada uno). EM (ES+): mIz 474 (M+H)'.
EJEMPLO 243. "-(4-(2-{pirrolidin-1-illetoxilfenill-~-{4-cloro-3-ftrifluorometillfenill-5-metilpirimidin-2 4diamina (Compuesto CLlXI
Se calentó una mezcla de 4-bromo-1-cloro-2-(trifluorometil)benceno (259 mg, 1,0 mmol), 4-amino-2-cloro-5metilpirimidina (143 mg, 1,0 mmol), Pd¡(dbah (9 mg, 0,01 mmol), Xantphos (14 mg, 0,02 mmoles) y carbonato de cesio (650 mg, 2,0 mmoles) en dioxano (15 mi) a reflujo durante 10 h bajo argón. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC dando un produclo intermedio, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)-5-metilpirimidin4-amina, como un sólido marrón (200 mg, 62 %). Se calentó una mezcla de este producto intermedio (161 mg, 0,5
mmoles) y 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencenamina (103 mg, 0,5 mmoles) en ácido acético glacial (5 mi) a reflujo durante 3 h bajo argón. La mezcla de reacción en bruto tras la purificación usando HPLC dio el compuesto del titulo como un sólido marrón (75 mg, 31 %).
RMN'H (500 MHz, DMSO-de): O 1,65-1,72 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,51-2,55 (m, 4H, superpuesto con disolvente pico), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,0 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,60, 8,88 (2 s, 1 H cada uno). EM (ES+): mIz 492 (M+H)+.
EJEMPLO 244. Determinaciones de los valores de CI50 para la cinasa Jak2
Se determinaron los valores de Clso para los compuestos usando un ensayo de cinasa basado en luminiscencia con JAK2 recombinante obtenida de Upstate Cel! Signaling Solutions. Se realizaron ensayos en paralelo en placas de 96 pocillos de fondo plano blancas (Nunc) a temperatura ambiente a un volumen final de 50 !JI. Cada pocillo contuvo 40 IJI de tampón que consiste en tampón Tris 40 mM, pH 7,4, que contiene MgCI¡ 50 mM, EGTA 800 IJM, Triton X-100 350 IJM, p-mercaptoetanol 2 mM, sustrato de péptido 100 IJM (PDKtide; Upstate Cel! Signaling Solutions) y una cantidad apropiada de JAK2 (75 -25 ng/pocillo) de forma que el ensayo fue lineal durante 60 mino Las concentraciones finales de compuestos TargeGen para las determinaciones de los valores de Clso oscilaron de 1000 a 0,01 IJM añadiendo la cantidad apropiada de compuesto en 2,5 IJI de DMSO; el DMSO presente en cada ensayo fue constante al 5 %. La reacción se inició mediante la adición de 10 IJI de ATP a una concentración final de ensayo de 3 IJM. Después de que la reacción hubiera avanzado durante 60 min, se añadieron 50 IJI del reactivo Kinase-Glo (Promega) para terminar la reacción. Entonces se dejó que esta disolución avanzara durante 10 min adicionales para maximizar la reacción de luminiscencia
Entonces se midieron los valores usando un instrumento Ultra 384 (Tecan) establecido para las mediciones de luminosidad. También se realizaron dos reacciones de control: una reacción que no contiene compuesto y la segunda que ni contiene inhibidor ni sustrato de péptido. Los valores de Clso se derivaron de datos experimentales usando las capacidades de ajuste de curva no lineal de Prism (Versión 4; GraphPad Software). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1. Compuestos de la invención y sus valores de CI para la cinasa Jak2 Estructura
Nombre C'50 de JAK2
Cln CI
"-:-0::::"" NH NC'CN ÚO~N~ 1 Á 1N N '" H
4-(2 .4-Dicloro-5-~eto~i-feni,lamino )-2-[4-(2 -pirrolidi n-1-i I-etoxi)fenllamlno)-plrimidin-5-carbonitrilo 6240
Cln CI ~o:Cf Ú 1 N '" NÁN '" H
1 o~0 4-(2 .4-Dicloro-5-~eto~i-fenilamino )-2-[3-(2 -pirrolidi n-1-i I-etoxi)fenllamlno)-pirimidin-5-carbonitrilo 10500
~
IXX I '",1 OM'f' )vú~0H O N4-(2.4-Dicloro-5-meto~i-fe.n.i1)-.5~metil-N2-[3-(2 -pirrolidi n-1-il-etoxi)fenll)-plrlmldln-2,4-diamina 2040
'-OnNH "(:N ÚO~N~NÁN '" H
Clorhidrato de N2 -(4-(2-(p.irr?!idi,n~1-il )eto~i)feni1)-N4-(3-metoxifeni1)5-melllplnmldln-2,4-dlamina 52,8
..Xr O'N~: ÚO~8 1 Á 1 N N N '" H
Clorhidrato de N2 ~(4-(2-.( pi~r?li?i~-1 -i I)etoxi )fenil )-5-meti 1-N4-(3nltrofenll)plnmldln-2,4-diamina 61 ,1
~
Estructura Nomb re
C'50 de JAK2
/0'0
~ NH
Trifluoroacelalo de N4-(4-metoxi-feni 1)-N2-[4-(2-pirrolidi n-1-il-eloxi)
fenil]-pirimidin-2,4-diamina
eN ÚO~'O
I A H
N N ~I
/0'0
~I NH
o
n
Trifluoroacelalo de 4-[4-(4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino)
N-(2 -pirrolidin-1-il-elil }-bencenosulfonamida
eN Ú#'N~N~
I A ~ I OH
N N
H
ni')
"O::::"" NH O O·
Trifluoroacelalo de 4-[4-(3-metoxi-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino)
N-(2 -pirrolidin-1-il-eti I)-bencenosulfonamida
eN Ú#'N~N
I A ~ I OH
N N
.H
t(}
o ~ NH Trifluoroacetato de N4-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-melil-N2-[4-(2
87,2 pirrolidin-1-il-etoxi }-fenil)-piri midin-2,4-diamina
'ClúO~'O
N N '"
H "U'O O
::::.... NH O
4-[4-(4-Hidroxi -fenilam ¡no)-pirimidin-2-ilaminoJ-N-(2 -pirrolidi n-1-i l
etil)-bencenosulfonamida
eN ú#'N~N
I A ~ I OH
N N
H
~
Estructura
Nombre C'50 de JAK2
ÚHO:::::"" NH ICN ~O~<:JNAN ~ H
Clorhidrato de 3-(2-( 4-(2-(pi rrolidin-1-il )etoxi )fenilamino)-5melilpirimidin-4-ilamino)fenol 203
HODNH O O(:N ~#'N~Nl A ",loHN N .H
Trifluoroacetato de 4-[4-(3-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino)N-(2 -pirrolidin-1-il-eli I)-bencenosulfonamida 3620
...... N~pt~ NH O '(:N ~O~ONANH ~
N-Metí 1-3-{5-metil-2 -[4-(2-pirrolidin-1-i l-eloxi )-feni lamino)-pirimidin-4ilamino}-benzamida 257
~I n 'O 4 NH I "eNMO~NO~ ~ ~ IN N H
N4-( 4-Cloro-3-metoxifenil )-5-metil-NZ -[4-(2 -pirrolidin-1-il-etoxi}fenil)-pirimidin-2,4-diamina 7,96
éN I ~ NH I ó 'CINÚO~()H
N2 -(4-(2 -(pi rrol idin-1-il }etoxi )feni 1)-N4-(i soquinolin-1-il }-5melilpirimidin-2,4-diamina 1050
~
Estructura
Nomb re
C'50 de JAK2
U
"N'-cNH
N4-(3-Di metí lamino-fenil }-5-meli 1-N2 -[4-(2 -pi rrolidin-1·il-eloxj }-feni Ij-
I
19,7
pirimidin-2,4-diamina
"(:N Oo~()
N,,(N '"
H
Nen
el ~ NH
Clorhidrato de 4-(2-( 4-(2-(pi rrolidin-1·il )eloxi )fenilamino)-5
67,5
metilpirimidin-4-ilamino)-2-clorobenzonilrilo
"(:N OO~()
N,,(N "
H
~ NH
Clorhidrato de N2-(4-(2 -(pirrolidin-1-il )eloxi )fenil )-5-metil-N4
B:
(naftalen-1-il )pirimidin-2 ,4-diamina
1 ~t:N Úo~O
Á '" 1
H
C1n N N
el A NH
N4-(3,4-Dicl oro-feni I )-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-i l-etoxi)-fenil)
25,7
pirimidin-2,4-diamina
'iN OO~()
~Jl ",1
N N
H
"'
'on.6 NH
N4-( 4-Clora-3-metoxi-fenil }-5-melil-N2-(3-piperazi n-1-ilmetil-feni 1)
15,8
pirimidin-2,4-diamina
'iN ~rNH
~NJlN '" 1 N~
H
Estructura
Nomb re
C'50 de JAK2
~
51 Clorhidrato de N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-N4-(1 H-indol-4-il)19,2
HN_~N MO~{) 5-melilpirimidin-2,4-diamina
I Á "-I
N N
H
N-( 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi )fenil )-4-bencilpirimidin-2-am¡na
702,000000
e¿I:N MO~()
"
NÁN "
H
~IXJl
'O ::::,... 1 N/
T rifluoroacetalo de N2-( 4-(2-(pirrol idin-1-il )etoxi )fenil )-N4-( 4-cloro-3metoxifenil)-N4,5-dimelilpirimidin-2,4-diamina
"(:N MO~()
NÁN "
H
Cln
'" NH
T rifluoroacelato de N4-(4-cloro-fenil )-5-metil-N2-[4-(2 -pirrol idin-1-il
18,2 etoxi)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
'(:N MO~O
I Á '"
N N I
H
CIXJl
'O ~ I NH
2-{4-[4-(4-Cloro-3-metaxifenil amino)-5-melil-pirimidin-2-ilamino]9,14 fenoxi}-elanol
'(:N MO~OH
INÁ N '" I
H
~
Estructura Nombre C'50 de JAK2
ClNH
S-Metil-N4-fenil-N2-[4-(2-pir~lidi~-1-il-etoxi)-fenil)-pirimidi n-2 4
16,7 dlamlna '
'CINÚO~()
H U NH
e lorhidralo de N2-(4-~2~(pj~.lidin-1-il )etoxi)feni 1)-5-melil-N4-p
35,7 tolllplnmldln-2,4-diamina
'CNÚO~Ú
NÁN'"
c:u H H
",1 N
Clorhidrato de N.2-(4~(2-(pirr~lidin-1-il)etoxi )fenil )-N4-( 4-cloro-3metilfeml)-5-metllpirimidin-2,4-diamina
lCJúO~()
ClnN HN
F::::"" .N
'CH N
N4-(4-c,oro-3-f'UOrO-~enil)~5-.m.elil-N2-!4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)
40,1enll]-plnmldln-2,4-dlamina
ÚO~O
NÁN '"
H
CI:Q
, O",1
NH
Trifluoroacetat.o de. N4-~4-cI~ro-~-.m~t?xjfenil)-5-metjl-N2-4
13,3morfolln-4-llmelll-feml)-plrlmldln-2,4-diamina (
"(:N ú'Nl
NÁN ~ 1 ~O
H
~
Estructura
Nombre C'50 de JAK2
(úNH "(:N ÚO~NOI ~ ~ I N N H
N4-Benzo[b ]liofen-5-il-5-metil-N2 -[4-(2 -pirrolidi n-1 -il-eloxi )-feni 1] pirimidin-2,4-diamina 28,5
2s-< NH '(:N ÚO~ÚI ~ ~I N N H
N4-Benzo[b ]liofen-3-il-5-metil-N2 -[4-(2 -pirrolidi n-1-il-etoxi )-feni 1]pirimidin-2,4-diamina 12,4
eln~ NH '(:N ÚO~OI ~ ~ I N N H
N4-(3-Cloro-fenil )-5-metil-N2-[4-(2 -pirrol idin-1-il-etoxi )-feni 1]pirimidin-2,4-diamina 20,8
Ü NH YlúO~O N N H
2 -Cloro-N-{2 -[4-(2 -pirrolidin-1-il-etoxi )-fenilami no J-pí rimidin-5-il}-5(3-trifluoromelil-benzoilamino)-benzamida 304
"On¿; NH y N ÚO~O~ J( ~ I N N H -
N4-( 4-FI uoro-3-metoxifenil )-5-metil-NZ -[ 4-(2 -pi rrol idin-1 -il-etoxi)fenil]-pirimidin-2,4-diamina 14,8
Estructura
.\.o Nomb re c". de JAK2
PI
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N N H
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I N P I ~NO
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N N'"
H
N4-Benzo[1,3]dioxol-4-"1-5-"
pi jrim~d~ntll-2N42-d-il-etoXi}-feniI
-
[~-(2~Plrrolidin-l J
-
, lamina 169 ,
N4-(4-Cloro-3 -metoX.if~n~·dl).-5-melil-N2-(3-PiperaZin-l-il-fenil)plnrnl In-2,4-diamina 952
,
N2-(4-(2-(pirrolidin-l -il)etoxi)fenil)-N4-(3 (1 'fl '
' .. . . -n uorometll)fenil)-5
melllplrlmldln-2,4-diamina 17 6
'
Clorhidrato de N2-(4-(2-( ' '" . . .
(triflu ' . plrroldln-l -ll)etoxl)fenil)-N4-(4ommetil)feml)-5-melllpl,'m'd'n-2,4-d'am'na 39,8
N4-(4-CIOrO-3-metoxi-f.e.nil!d~-melil-~2-~4-PirazOI-I-iImetil-fenil)
plnml In-2,4-dlamlna
'
~
Estructura
Nomb re
C'50 de JAK2
On~ NH
,
N2-( 4-(2 -(pirrolidin-1-i l)eloxi)fenil )-S-metí 1-N4-(3
20,7
(Irifluorometoxi)fenil)pirimi dina-2,4-diamina
"CNMO~()
CF, ~ NJt,. N ""
H 1
CIX)l
FJC ~ I NH
N2-(4-(2-(pi rrol idin-1-il )eloxi )feni 1)-N4-(4-cloro-3-(trifluoromelil )fenil)
23,4
5-melilpirimidin-2,4-diamina
'{~ MO~r>
~ NJt,.N "-1
.. . .....__ ----'i.
oy,
N4-(3-Metoxi-2 -metil-feni 1)-N2-[4-(2-pirrolidi n-1-il-etoxi )-fenil]
pirimidin-2,4-diamina
'O 0{N ~A/'()
~Jl ,,1
N 'N
C1n H
'O I ¿;. NH
N4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-5-melil-N2-[4-(piperidin-4-suIfonil)-fenil)
"C
pirimidin-2,4-diamina
PN -:? S
~NJt,.NMO~p'OH
H
CIX)l
'O::::....I NH rN/
N4-( 4-Clora-3-meloxi-fenil )-5-meti 1-N2-[4-( 4-melil-piperazin-1-il)
5,5
fenil]-pirimidin-2,4-diamina
."CN
MN~
1 A ",,1
N N
H
~
N
Estructura
Nombre
C'50 de JAK2
")::)l
'O~ NH rO
N4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-5-melil-N2-(4-morfolin-4-il-fenil)
pirimidin-2,4-diamina
'(:NA eN~
N N ~
H
"'X)l
'o ~ NH N)
Trifluoroacetato de N4-(4-cloro-3-metoxi-fenil )-5-melil-N2-(4
35,3
pi razol-1-il-fenil )-piri midin-2 ,4-diami na
'(:N e N'¡
I A ~I
N N
H
CIX)l
N4-(4-Cloro-3-metoxifenil )-S-metí 1-N2-(4-piperidin-1-il-fenil)
35,3
pirimidin-2,4-diamina
'O y:N e O
1 A ~I
N N
H
CIX)l
'-O~ I NH
N4-(4-Cloro-3-metoxi-feni 1)-5-metil-N 2 -[4-(4-metil-piperazi n-1
ilmelil)-fenil]-pirimidin-2.4-diamina
'(:NM N1
NA N ~ ~N,
H
1'"
a
h NH rN/
Clorhidrato de N4-(1 H-indol-4-il)-5-melil-N2-(4-(4-meli lpiperazin-1
9,53
il)fenil)pirimidin-2,4-diamina
'(:N eN~
1 Al
~ ~
N N
H
~
w
EstructuraCl
Nombre C'50 de JAK2
n I NH" '" NH I I° 't N---./~ N ("pIA ~ N ~
N4-( 4-Cloro-3-meloxifeni 1)-5-melil-N2-(4-piperazi n-1-i 1-fenil)pirimidin-2,4-diamina 6,1 5
CI~ 'O~NH '('Jt Ú°'ONH N ~
N4-(4-Cloro-3-meloxifenil)-5-melil-N2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil)pirimidin-2,4-diamina 4,1 4
r'll IN"H2N~NH NJ ° "(:J Ú N ~
3-{5-Metil-2 -[4-( 4-meti l-piperazin-1-il )-fenilam ino]-pi ri midin-4ilamino)-benzamida 23
OnI N"H2N,S ~ NH ('1" 't Ú N ---./O "'N 1/ ¡lA'" N ~
3-{5-Meli 1-2-[4-(4-melil-pi perazin-1-il)-fenilamino}-pi rimidi n-4ilamino}-bencenosulfonamida 13,6
CI~ ~NH '('I ú OD H N N H
N4-(4-Cloro-3-melil-fenil)-5-melil-N2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]pirimidin-2.4-diamina 8,41
~ ~
Estructura
Nomb re C'50 de JAK2
°0AN -'" NH H "CNÚ oy¡~ Jl '" I ~NHN N HeX
N-(3-{5-Melil-2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}fenil)-acetamida 137
:::::,... NH r N/ "(:NÚ N-JlA",NN I H
N4-Benzo[1,3)dioxol-4-il-5-meli 1-N2-[4-(4-melil-piperazin-1-il )-fenil]pirimidin-2,4-diamina 14,2
GI:el F,C)t:N {J0D IA ", I NHNN H elÜ" I -'" NH ('V'" "(:N{JN~ l A", INN H
N4-(4-Cloro-3-lrifluoromelil-fenil)-5-metil-N2-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]-pirimidin-2,4-diamina 11,4
N4-(7-cloro-' H-indol-4-il )-5-melil-N 2-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)pirimidin-2,4-diamina
5.36
~ ~
Estructura Nomb re
C'50 de JAK2
O~NH
Ce N-(2-Metil-3-(5-metil-2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenilaminoj-pirimidin-4
b NH
¡lamino} -fenil)-acetamida
"CN
~NJl.N,(tDJ NH
~
H
e Clorhidrato de 5-melil-N4-(2,3-dimelilfenil)-N2-(4-(piperidin-4
4,38
iloxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina
Y:: M'°D
I NAN '" I NH H
~
Clorhidrato de 5-melil-N4-(3,5-dimelilfenil)-N2-(4-(piperidin-4
'" NH
37,2 iloxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina
IA ",I NH
'Y:N M'°D
N N
H
O~ 'ONNÁ NOÓ ,NH r N/ 1-(3-{5-Melil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il}-fe nilamino)-pirimid in-4
NJ
63,6
"CN C
¡lamino}-fenil )-3-feni I-urea
H H . ~Jl... ",1
N N
H
~
m
Estructura
Nombre C'50 de JAK2
CI~ /' / )l;lNH ~~ ~N ry!LÁ~N N H
Clorhidrato de N4-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-5-metil-NZ-(4-(4metil piperazi n-1-il )fenil )pirimidin-2 ,4-diamina 38
~ /1", NH O '(:NryIÁ~N N H
Clorhidrato de N4-(3-terc-butilfenil )-5-metil-N2 -(4-( 4-metil piperazi n1-i I)fenil )pirimidin-2,4-diami na 4,7
ni /H o N / N ...S " NH f I "~ ÚN~o ~N '7 I I Á '" N ~
N-Melil-3-{5-melil-2-[4-( 4-melil-piperazi n-1-il )-feni lamino)-pirimidin4-ilamino}-bencenosulfonamida 16,1
ni /I O N N ""' NH [1/' ... s N..............-Il ~N ry!L.. Á ~ N ~
N, N-Dimetil-3-{5-meti 1-2 -[4-(4-m etil-piperazin-1-il )-fenilami no]pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida 9,5
use N ~ '" /1 ", NH o ~N 0'N!LA ~ N N H
Clorhidrato de 5-metil-N4-(7-metil-1 H-indol-4-il)-N2-(4-(4metil piperazi n-1-il )fenil )pirimidin-2 ,4-diamina 3,84
~ ~
Estructura
Nombre C'50 de JAK2
6ó NH "(:N úOD1NAN '" 1 NH "
Clorhidrato de N4-(3-lerc-buli Ife nil )-S-metí I-N 2 -(4-(piperidin-4iloxi)fenil)pirimidin-2,4-<liamina 2,73
'OÓ'O::::"" NH "(:N úOD1 J... ",1 NHN N H
Trifluoroacelato de N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-melil-N2-(4-(piperidin-4iloxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina 137
0°0F e A N)lN ~ NH rN , """(: ~ -:Y N,ON . ~~ ",1 N ~ .
1-(3-{5-Melil-2-[4-( 4-metil-piperazin-1-il )-fe nilamino)-pirimid in-4ilamino}-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea 126
2X"" 1 ~ NH rN/ "(:N ÚN~ 1 J... ",1N N "
Éster etílico del ácido 2-melil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilarnino]-pirimidin-4-ilamino}-benzoico 27,8
Estructura Nombre C'50 de JAK2
'((
~ NH /'N/ 2-Melil-3-{5-melil-2-[4-(4.-me~il-piperazin-~-il)-fenilamino]-pirimidin-262 ! I 4-llamlno}-benzamlda '
N
~N Ú ---./
IC '" 1
1 A
N N
H
N ~
VI
ex
~ NH Sal del ácido trifluoroacético de N4-(1 H-indol-4-il)-S-metil-N2-(4-427 O (piperidin-4-iloxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina '
~N ~Yl
Y:1NA NN "--NH
H
~ ~
6-NH Clmhidcato de N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)eto,i)fenil)-N4-(3-tecc-671
r(:N f"y0y/"O
butilfenil)-5-metilpirimidin-2.4-diamina '
NÁNAv!I H
"+-'
~
A NH Clorhidrato de N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-N4-(4-(3-terc-153 ~1TI r::ro~O butilfenilamino)-5-melilpirimidin-2-il)-5-metilpirimidin-2 ,4-diamina
N N N N~
H H
~ ~
Estructura
Nombre C'50 de JAK2
rC ~NH "CtÚOUH N ~
5-Metil-N4-(2-metil-3-trifluorometil-fenil)-N2-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]-pirimidin-2,4-diamina 52,9
H2N~&~NH O ~N h'°~OLNÁMN H
3-{5-Meti 1-2-[4-(2 -pirrolidi 11-1-il-etoxi )-fenilamino)-pirimidin-4ilamino}-bencenosulfonamida 72,2
Yr f"I1 r N/HN'~~NH N...} O ~N ~ t.Á .JV N ~
N-I sopropil-3-{5-metil-2 -[ 4-( 4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida 11 ,8
~f"I1 r N/HN'~~NH N...} 8 "(:1 ú N ~
N-terc-Butil-3-{5-meti 1-2 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il )-fenilami no]pirimidin-4-ilamino-bencenosulfonamida 6,06
~
Estructura
Nombre C'50 de JAK2
o~sE{)· ~NH ('N" "(: NJ~N ryI J.... AV N ~
Clorhidrato de 5-metil-N2-[4-(4-metil-pi perazi n-1-il )-fenil]-N4-[3(piperidin1-sulfon il )-fenil)-pirimidin-2,4-diami na 24,8
o~s2b ~NH Cf~N ryN lJ.... AV N ~
Clorhidralo de 5-meli I-N2 -[4-( 4-metil-piperazin-1-il )-fenil)-N4-[3-(2melil-piperidin-1-sulfony)-fenilJ-pi rimidin-2, 4-diamina 33,5
~ "'-~~NH ('7 S ~ N,-/, 8 (IúN N H
N4-(3-Metanosulfonil-4-melil-fenil)-5-metil-N2-[4-(4-melil-piperazin1-il )-feni 1]piri midin-2, 4-diami na 160
Ú "H O I N N,S '" NH Ga 1) "(:N ryI J.... AVN N H
N-Ciclohexi1-3-{5-metil-2-[4-( 4-metil-piperazi n-1-il )-fenilam ino)pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida 39.4
'"
Estructura Nombre C'50 de JAK2
'I oÚ
~N..S ~ NH rN/
N, N-Dieti 1-3-{5-melil-2-[4-( 4-metil-piperazi n-1-il )-feni lamino)
60,3pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida
O 'CN ÚN-J
I Á ~I
N NH
8: Clorhidrato de N4-(3-(lrifluoromelil)-2-melilfenil)-5-metil-N2-(4-(4
::::,.... NH r N......
87,1metíl piperazi n-1-il )fenil )pirimidin-2. 4-diamina
"(:NÚN-J
I Á
N N ~I
H
CNPNH
(3-{5-Melil-2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino}fenil )-pi rrolidin-1-il-metanona
O "CNúOD
~Jl. ~I NH
N N
H
o~sE;;U
Clorhidrato de N-ciclopenlil-3-{5-Melil-2-[4-(4-melil-piperazin-1-il)
6"-19,8
1""d NH rN/
fenilamino)-pirimidin-4-ilam ino}-bencenosulfonamida
"CN Ú N-J
NÁ ~ '"
~
Estructura
Nomb re C'50 de JAK2
0's2{JOó NH rN......."CN O N-J1 Á '"N N 1 H
Clorhidrato de 5-melil-N2-[4-( 4-metil-pi perazi n-1-il )-fenil]-N4-[3(pirrolidin-1-sulfony )-fenil]-pirimidin-2. 4-diam ¡na 17,1
010n .~N'M ~ NH rN....... O '(:N ON-J 1 Á '" 1NN H
5-Melil-N2 -[ 4-( 4-melil-piperazin-1-il}-fenil]-N4-[3-(morfolina-4sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina 20,7
I~P"" NH r N/ O "CNON-J~A ",1 N N H
N-I sopropil-3-{5-metil-2 -[ 4-( 4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)pirimidin-4-ilamino}-benzamida 541
I 0 =$=0 Q~ NH rN/"CN O N-J1 Á "1 N N H
5-metil-N2-( 4-(4-metilpiperazin-1-il )fenil )-N4-(3(metilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina 215
~
Estructura Nombre C'50 de JAK2
-
\~p-" NH rN/
N-terc-Bulil-3-{5-meti 1-2-[4-(4-melil-piperazin-1-il )-fe nilami no]
pirimidin-4-ilamino}-benzamida
O "CN ON~
~)l... ,, 1
NN
H
~
0=::$=0
Q 5-metil-N2-( 4-(4-metilpiperazin-1-il )fenil )-N4-(3
(propilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina
~ NH
rN/ "(:N ON~
1 ~ ,,1
N N
H
A NH rN/
5-Metil-N2-[ 4-{4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-N4-(3-piperidin-4-i I-fenil)
42,5 pirimidin-2,4-diamina
d?:
HN "CN ON~
~)l...
NN ,,1
H
Xgn
N-terc-Butil-3-[5-melil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4
12,5
"
ilaminoj-bencenosulfonarnida
O'(:NH N~Ní
1 ~ ~I ~O
N N
H
~ ~ ~ ~
Estructura
Nomb re C'50 de JAK2
O O:::-S!..NH6-'r A NH rNH"(:" DA)I A ~ IN NH
Clorhidrato de N-terc-bulil-3-[5-metil-2 -( 4-piperazin-1-i I-fenila mi no)pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida 7,59
o~sPN~ ~A NH rW.... "(:N CN~lA" IN NH
elorhidralo de N4-[3-(2, 5-di metil-pirrol idin-1-sulfonil }-fenil]-5-metilN2-[4-(4-melil-piperazin-1-i 1)-fenil)-pirimidin-2, 4-diami na 18,8
O O~S~NH6-'rI A NH ("N~OH "(:N CN~ lA" IN NH
elorhidralo de N-Ierc-buli 1-3-(2 -{4-[ 4-(2 -hidroxi-elil )-piperazi n-' -i 1]fenilamino}-(5-melil-pirimidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida 7,09
~n'~NH r:> O "(:N ÚN'NlA" IN N H
N-terc-Bulil-3-[5-melil-2 -( 4-pirazol-1-il-fenilamino )-pirimidi n-4ilamino]-bencenosulfonamida 19
Estructura
Nombre C'50 de JAK2
'torr /'NHHN"~NH 1 I 'S "C N N"-"" (, ~N ("YI A. AV' N ~
N-terc-Butil-3[5-metil-2-(6-piperazin-1-il-piridin-3-ilami no)-pirim idin4-ilamino)-bencenosulfonamida 10
cf2:1", NH O" HO~N 'tl0 N ~
2 -(4-(3-{5-Me ti 1-2-(4-(4-metil-piperazin-1-il )-fenilamino)-pi rim idin-4ilamino}-fenil rpiperidin-1-il)-etanol 8,46
~i-0J)NH U NH ~N rr rOlA.~NJN N H
N-terc-Butil-3[5-metil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4ilamino]-bencenosulfonamida 7,06
:4ÚNH" "C O" ,No " N 9' ¡ UlA.'>.. N ~
N-terc-Buti 1-3-[5-meti1-2-(4-pirazol-1-ilmetil-fenilamino)-pi rimidin-4ilamino}-bencenosulfonamida 18,6
Estructura
Nombre C'50 de JAK2
~~NH"y: OO · "'N r I A ~~_NN N 1I H O
N-terc-Butil-3-{5-meti 1-2-[3-(piperidin-1-sulfonil )-fenilam ino)pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida 316
~ONH 1) ~N ("'('N1tA ~ ~N"N ~
N-terc-buti 1-3-{[5-metil-2-({4-[ (4-metilpiperazin-1-il )metillfenil} amino)pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida 29,8
'Ya r-¡, ('NHHN'S~NH úCF' N~" Y: P' IO ~ N I A >-N N H
N-terc-butil-3-[( 5-melil-2-{[4-piperazin-1-il-3(Irifluoromelil)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosuIfonamida 22,5
-O't;r-¡, -' HN'~~NH úCF' O O ~N P' I l NA'"N H
3-[(2 -{[4-( 4-acetilpiperazin-1-il }-3-(trifluorometi I)fenil]amino }-5metilpirimidin-4-il)amino)-N-terc-butilbencenosulfonamida 35,7
Estructura
Nombre C'50 de JAK2
O O~SCNH 6L~ I(:N ÚNAN '" N1 H ~NH
Clorhidrato de N-terc-butil-3-[5-metil-2 -(3-piperazin-1-i I-fenila mi no}pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida 18
O O~SCNH Ó--~ I(:NClA", IN N N1 H ~N~OH
elorhidralo de N-terc-buti 1-3-(2-{3-[ 4-(2 -hidroxi-etil )-piperazi n-1-i 1]fenilamino}-[5-metil-pirimidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida 40,5
~CNH "1(:O ~N 9' r N/I NANC~_NJ H "n
N-lerc-bulil-3-{[5-melil-2 -({3-[ (4-metilpiperazin-1il)sulfoniljfenil}amino)pirimidin-4-iljamino}bencenosulfonamida 650
--t,,,,HN,~CNH " O I(:N ffN1lA", I ~NHN NH
N-Ierc-buli1-3-[(5-melil-2 -{[4-(piperazi n-1ilmetil)fenil)amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida 4,6
~
Estructura Nombre C'50 de JAK2
on
\~ --? NH rN/
S-Metí 1-N2-[ 4-( 4-melil-piperazin-1 -il}-fenil]-N4-[3-(piperidin-4
sulfonil)-fenil)-pirimidin-2,4-diamina
HÚ O "CN ÚN~
~ Jl. '"
N N OÚ'" NH " r N/
S-metí 1-N 2 -(4-( 4-meli Ipiperazi n-1-il )fenil}-N4-(3-(piperidin-146,3il)fenil)pirimidin-2,4-diamina
'(:N ON~
NANH"eNÚ'" NH r N/
N4-(3-( 1 H -pirrol-1-il )fenil)-5-melil-N2 -(4-( 4-metilpiperazin-133,8
il)fenil)pirimidin-2,4-diamina
~ '(:N ON~
1 A
N N '" 1
"
a~~~n-'" NH r N/
3-{5-Metil-2 -[4-( 4-meli l-piperazin-1 -il )-fenilam ¡no]-pi ri midin-4
HN 00 "CN ÚN~
ilamino}-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida
~ Jl. '" 1
N N
H
1'" NH
Clorhidrato de N4-(1 H-indazol-4-il}-5-melil-N2-(4-(piperidin-4iloxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina
i2
fi
'(:NÚ°l)
IÁ",I NH
N N
"
~
Estructura
Nomb re C'50 de JAK2
a"'1 '" NH '(N ~Nl~NAN '" ~o H
N4-( 1 H-Indol-4-il)-5-metil-N2 -(4-morfolin-4-ilmetil-fenil ¡-pi rimidin2,4-diamina 7,42
2X"'1 '" NH '(N ~Nl~ A '" 1 ~NHN N "
N4-( 1 H-lndol-4-il)-5-melil-N2-(4-piperazin-1-ilmelil-fen ji )-pirim idin2,4-diamina 10,1
~~:~~n~ NH00'("' N OO~Ú~A ",1N N H -
N-Ierc-Buti 1-3-{5-metil-2 -[ 4-(2-pi rrolidin-1-il-eloxi )-fenilamino]pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida 12,5
Han~ NH "CN 0°'0l A", I NH N N "
3-(2-(4-(piperidin-4-iloxi)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-ilamino)fenol 51,9
Estructura
Nomb re C'50 de JAK2
5&CI HN ~ "CI 00~O N N ~ H
Clorhidrato de N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)e . .indol-4-"I) 5 ..... toxl)fenll)-N4-(7-cloro1HI --melllplnmldln-2.4-diamina
1,1 6
5&P I HN ~ , lCI 00~O N N ~ H
Clorhidrato de N2-(4-(2-(pirrolidin-1-" . .metil' H_indOI-4_il)Pirim· ~I.>e~XI)f~nll~5-melil-N4-(7..I In,4-dlamlna 6,98
XYP F HN ~ I "CI 00~O N N ~ H
C lorhidrato de N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il . .indol-4-il )-S-metíl piri mid~t~xl)~.nll )~N4-(7-fluera-' H-In,4 lamma 9,28
~I :Ú ' ~ IO NH r't NH I 'l .QN--/ N N :::::"" N H
N4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-5-metil-N2.. ' . .pirimidin 24-(f (6 .plperazln-1-IIpiridin-3-il).. , lamina 12,1
~
Estructura
Nomb re C'50 de JAK2
~InI I'O ~ NH ór~ '(:N p N--./'lA", I N N H
Éster metílico del ácido 5-[4-(4-cloro-3-metoxi-fenilamino)-5-melilpirimidin-2-ilaminoJ-2 -pi perazin-1-il-benzoico 5,1 2
«p I '" I NH Ó '(:N p O~OI A ~I N N H
Éster metílico del ácido 5-[4-(benzo[1 .3)dioxol-4-ilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-2-(2-pirrolidin-1-i I-etoxi )-benzoico 16,4
V>r~~, ~ NH00 '(:N 00'0l A ", 1 NH N N H
N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenilamino)-pirimidin-4ilamino}-bencenosulfonamida 7,3
IúHN P I ~ NH '(:N 0 °'0 I A ~ I NH N N H
N4-( 1H-I ndol-5-il )-5-metil-N2-[4-(piperidin-4-iloxi )-feni I]-pirim idin2 ,4-diamina
~
Estructura
Nombre C'50 de JAK2
&VI '" NH'CNCO~OHlA", kN NH
2-{5-[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-ilamino)-5-melil-pirimidin-2-ilamino]pi ridi n-2-í loxi}-etanol 116
&v I '" NH 0 "-'CN ÚO~Ol AN N ", I H
N4-Benzo[ 1 ,3]dioxol-4-il-N2 -[3-metoxi-4-(2 -pirrolidin-1-il-etoxi)fenil)-5-metilpirimidin-2 ,4-diamina 9.34
>r~-:.x\n~ NH ¡=N OO"(:N ÚNJ l A'" I N N H
N-tere-Buli 1-3-[2 -(4-imidazol-1-il-fenilamino )-5-metil-pirimidin-4ilamino]-bencenosulfonamida 12,3
)(~:;'3"n~ NH 00 "(: lf~I ~N :? I N "N A '" WN N H
N-tere-Sutil-3-[2-(4-imidazol-1·ilmetil-fenilami no}-5-meliI-pi rimidin-4ilamino]-bencenosulfonamida 8,42
>rM~~PNH O O "(:N MO~OHl A", IN N H
N-terc-Bulil-3-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi}-fenilamino)-5-meli l-pirimidin-4ilamino}-bencenosulfonamida 20,3
§
Estructura Nombre C'50 de JAK2
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O::::S-NH
Q N-lerc-Butil-3-{5-melil-2-[4-(4-oxi-morlolin-4-ilmetil)-fenilamino)
48,6
pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida
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H
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N4-(4-Clora-3-metoxi-fenil }-5-melil-N2-(4-piperazi n-1-ilmetil-feni 1)15,2 pirimidin-2,4-diamina
'(:N ~Nl
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N-lerc-Butil-3-{5-melil-2 -[4-(2-meli l-imidazol-1-il )-feni lamino)
34,3
pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida
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N N
H
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~
N-terc-Butil-3-{5-etil-2 -[4-(2 -metí I-imidazol-1-ilmetil )-feni lamino)21 ,9
pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida
d\ 't ),
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N N
H
~
Estructura
Nomb re C'50 de JAK2
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N-terc-Bulil-3-[5-metil-2-(4-piridin-4-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4ilamino]-bencenosulfonamida N-terc-Bulil-3-[5-melil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4ilamino]-bencenosulfonamida 80,7 12,1
P~ NH t¡I) '(:JON N N "
N2-( 4-( 1 H-pi razol-1 -il)fenil )-N4-(3-lerc-butilfeni 1)-5-metilpi rimidin2.4-diamina 151
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Clorhidrato de N4-(7 -cloro-1 H-indol-4-il)-5-melil-N2-(4-«piperazin1-il )metíl )fenil )pirimidi n-2,4-diamina 694
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Clorhidrato de N4-(3-terc-butilfenil )-5-metil-N2 -( 4-(2 -melil-1 Himidazol-1-i I)fenil )pirimidin-2,4-diamina 38,4
~
Estructura Nomb re
C'50 de JAK2
p f')-
¿. NH
Clorhidrato de N4-(3-terc-butilfenil )-5-metil-N2-( 4-(2 -metíl-' H
94,1
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NH
N-terc-butiI1-3-[5-metil-2 -( 4-[ 1 ,2 ,4jlriazol-1-ilmetil-fenilam ¡no)
35,4
pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida
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N-terc-Bulil-3-{5-melil-2 -[ 4-( 4-meliI-imidazol-'-il)-fenilamino)
41 ,7
pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida
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2,N-Dimeli 1-5-{5-melil-2 -[ 4-(2 -pirrolidin-1-il-etaxi)-fenilami no)pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida
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fenilamino)-pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida
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H
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Estructura Nomb re
C'50 de JAK2
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N-terc-Butil-3-[5-metil-2 -(4-[ 1 ,2.4]triazol-1-il-fenilam ¡no}-piri m idin-4
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N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[3-( 1 H-letrazol-5-il}-fenilamino ]-pirimidin-4
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N-terc-BuliI-S-[2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-S-metil-pirimidin-488,2
ilamino]-2-melil-bencenosulfonamida
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N-terc-Buli 1-3-{ 5-metil-2 -14-(pirrolidin-1 -carbonil)-fenilami noj
33,5
pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida
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N-lerc-Butil-3-{5-melil-2-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilam¡no]
32,9
pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida
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Estructura Nombre C'50 de JAK2
>r"N;,~JU"" NH '?
N-Ierc-Buti 1-3-{5-metil-2-[4-(pi perazin-1-carbonil )-fenilamino)-Nl pirimidin-4-ilamino}-bencenosulfonamida
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N-lerc-Bulil-3-{5-melil-2-[4-( 1 H-Ielrazol-5-il)-fenilamino]-pirimidin-496,7 ilamino}-bencenosulfonamida
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H
Clorhidrato de N4-(3-terc-bulilfenil )-5-melil-N2-(4-( '-morfolinoeti 1)
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18,6
ilamino}-N-terc-butil-bencenosulfonamida
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Clorhidrato de N4-(3-terc-buli Ifenil )-S-metí I-N2 -(4-(piperidin-4
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Estructura Nomb re
C'50 de JAK2
>r~~7\\n~ NH
N-terc-Buli 1-3-{5-meli 1-2-[4-(1-morfolin-4-il-elil)-fenilami no ]-pirim idin29,7 4-ilamino}-bencenosulfonamida
~N 17 Nl
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~ NH ~N/
Clorhidrato de 5-melil-N4-(2,3-dimetilfenil)-N2-(4-(4-melilpiperazin1-iI)fenil )pirimidin-2,4-diami na
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Clorhidrato de N4-( 4-cloro-2 -metilfenil)-5-melil-N2 -( 4-(4
15,9 metíl piperazi n-1-il )fenil )pirimidin-2 ,4-diamina
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~ NH ~N/
Clorhidrato de 5-melil-N4-(3.4-dimetilfenil)-N2-(4-(4-melilpiperazin
16,6
1-iI)fenil )pirimidin-2,4-diami na
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N
N
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EJEMPLO 245. Determinación de la eficacia de compuestos seleccionados
HEL, CTLL-2 y fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF) fueron de la Colección Americana de Cultivos de Tejido, RockviUe, MD_ Se obtuvieron células BaF/3 de DKFZ Cancer Research Center (Heidelberg, Alemania)
Las células BaF/3, HEL y NHDF se cultivaron en medio RPMI1640 (Gibco BRL, Gaithersburg, MD) complementado con penicilina, estreptomicina, L-glutamina y 10 % de suero bovino fetal (FBS)_Las células CTLL·2 se cultivaron en el mismo medio complementado adicionalmente con 20 U/mi de IL-2 recombinante (Hoffmann-LaRoche, NuUey, NJ). El plasmido que contiene la secuencia codificante de JAK2 humana se compró de Invitrogen (Madison, Wl)_ Se
v6HF
generó ADNc de JAK2usando mutagénesis dirigida al sitio para introducir la mutación V617F dentro de la secuencia codificante de JAK2 humana, seguido de verificación usando secuenciación bidireccional. Este ADNc se subclonó posteriormente en un vector retroviral y se transdu.}f dentro de células BaF/3_ Se seleccionaron células BaF/3 permanentemente transducidas que expresan JAK2 V61 y se mantuvieron con 1 mglml de G418. Se introdujo GFP dentro de estas células por transducción lentiviral usando pLenti6-GFP (Invitrogen), seguido de selección con blasticidina y confirmación de la expresión de GFP usando analisis de FACs
Se realizó el ensayo de proliferación celular usando el kit de proliferación de células XTT segun las instrucciones del fabricante (Roche, Alameda, CA)_En resumen, se sembraron aproximadamente 2,5 >C 103 células por triplicado en pocillos de placas de microtitulación en 100 IJI de medio de crecimiento RPMI más diversas dosis de XLV. Después de 72 horas de incubación se añadieron veinte microlitros de XTT a los pocillos y se dejaron incubar durante 4-6 horas El producto de formazano coloreado que se forma se midió espectrofotométricamente usando el espectrofotómetro Vmax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a 450 nm con corrección a 650 nm. Los valores de Clso se determinaron usando el software GraphPad Prism 4.0 (San Diego, CA), para lo cual los valores de DO se representaron en el eje y (escala lineal) y la concentración (mM) en el eje x (escala logarítmica). Los datos se sometieron a un analisis de ajuste de regresión no lineal y se determinaron los valores de Clso como la concentracíón que inhibíó la proliferación el 50 %
CEso de proliferación ·
HEL -270 nM
Baf3:JAK2V617F -297 nM
Datos de control: Proliferación dependiente de JAK3 inducida por IL-2 -3395 nM
Datos de control: Control por fibroblastos dérmicos humanos normales -6487 nM
Ensayos de apoptosis
Se trataron células BaF/3_JAKv6HF cultivadas en medio de crecimiento (RPMI, 10 % de FBS, 1 mgfml de G418 y 10 IJg/ml de blasticidina) con XLV a 1, 3 Y 10 IJM durante 24 h_ Tras la recogida de las células por centrifugación a 890 RCF (fuerza de centrifugación relativa) durante 5 min, se aisló ADN genómico de los sedimentos de células usando un kit de aislamiento de ADN (Puregen, Chino, CA)_ Se sometieron 5 IJg de ADN genómico de cada muestra a electroforesis en gel de agarosa al 1,2 % para delectar la fragmentación de ADN genómico (ensayo de fragmentación de ADN). Como control, fibroblastos dérmicos humanos normales adherentes (NHDF) cultivados en medio de crecimiento (Cambrex, Walkersville, MD) al 60 % de confluencia se trataron con XLV como se ha descrito anteriormente. Tras 2 lavados con PBS helado, se aisló ADN genómico de las células NHDF para electroforesis en gel de agarosa
Inmunotransferencia
Se centrifugaron BaF/3_JAKv617F tratadas con XLV o control de vehículo, se lavaron 2X con PBS fria en hielo y se lisaron usando tampón RIPA_ La concentración de protelna se determinó usando el método BCA (Pieree, Rockford, IL) y 100 IJg de proteína celular total de cada muestra en 1X tampón Laemmli se sometieron a análisis de transferencia Western. La transferencia de proteina se sondó con un anti-fosfo-STAT5 (Tyr694f699) (Upstate Biotechnology, Charlollesville, VA), posteriormente se desprendió y se volvió a sondar con un anticuerpo anti-STAT5 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA)_ La proteína fosfo-STAT5 o STAT5 se visualizó por el método de quimioluminiscencia potenciada (Pieree). Se hicieron estudios de señalización in vivo de un modo similar. Brevemente, en el día 11 después de la inyección de células, los animales se dosificaron por vía oral con tanto vehículo como 100 mg/kg de XLV_ Se recogieron los bazos 7 h después de la dosificación y rapidamente se homogeneizaron en una máquina FastPrep (Qbiogen, Irvine, CA). Se sometieron 100 IJg de cada homogeneizado de bazo a analisis de transferencia Westem. La transferencia de proteína se sondó con un anti-fosfo-STAT5 (Tyr694/699) y posteriormente con un anticuerpo anti-STAT5 y se visualizó por el método de quimioluminiscencia potenciada.
Análisis de FACs de carga tumoral circulante
En el dia 11 después de la inyección de la suspensión de células BaF/3_JAK2V611F, se recogió 1 mi de sangre por un método de hemorragia cardiaca tenninal de un ratón que recibió vehiculo, ademas, se recogieron 0,1 mi de sangre por un método de recogida retro-orbital no letal de 10 ratones de cada uno de los tres grupos dosificados con 10, 30
o 100 mg/kg de XLV y se reunieron juntos dentro de los grupos de dosis. Se aislaron células mono-nucleadas de sangre por un método de centrifugación en amortiguador de Ficoll (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) (600 RCF y 30 min). Las células aisladas se sometieron a análisis de FACS para detenninar el porcentaje de células BaF/3:JAK2v617F positivas para GFP. Los resultados se muestran en la siguiente grafica
XLV administrado por via oral reduce el número de células tumorales JAK2v617F de una manera dependiente de la dosis
~
00
•v
o
• 60
~
•, 60 .g 40 30 2 20
u• ~ 10 O
Compuesto XLV
Modelo de tumor circulante
Se inyectaron por via intravenosa ratones SCID con cétulas BaF/3 que expresan JAK2V611F y GFP. XLV se dosificó por via oral a las dosis indicadas empezando 3 dias después de la infusión y terminando 20 dias después de la infusión. En el dia 11 se recogió sangre de an imales en cada grupo y se sometieron a analisis de FACs para determinar el porcentaje de células circulantes que fueron positivas para GFP. En un estudio paralelo, los animales se trataron como se ha descrito anteriormente, con la excepción de que se administraron con una dosis única de 100 mg/kg de farmaco en el dia 11 , seguido 4 horas después por el sacrificio y analisis de la fosforilación de STAT5 en el bazo agrandado portador del tumor. Los resultados se muestran en la siguiente gráfica
Datos det estudio in vivo de XLV que usan un modelo de tumor circutante
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Fármaco administrado por lila oral bid empezando en el dia 3 des9Jés ele la inyección lumoral
Exposición ocular y datos de eficacia Datos de exposición de compuestos al 0,1 % mediante administración de gotas alojo· En la dosificación tópica de compuestos formulados como dosis al 0,1 % en 0,2 % de tiloxapol/1 % de HPMC/4 % de
manitol , los niveles de exposición encontrados en la parte trasera de los tejidos del ojo de ratón se muestran en dos momentos de tiempo diferentes, concretamente a las 2 h Y a las 7 h Los datos de eficacia para los compuestos seleccionados se muestran en la Tabla 2 .
TABLA 2
5 EJEMPLO 246. Compuesto XVII en un estudio de eficacia ocular en un modelo de retinopatía inducida por oxígeno fOIR)
Se probó el Compuesto XVII usando el modelo de retinopatía inducida por oxígeno (OIR), en el que la neovascularización retiniana se desencadena por ciclos en crías de ratón de nonnoxia a hiperoxia y entonces de nuevo a normoxia. Se transfirieron camadas de ratones C57BU6 a un entorno hiperóxico (70 % de 0 2) empezando 10 en el día 7 postnatal (P7). Después de 5 días, las camadas se devolvieron a un entorno normóxico (21 % de 0 2), en el que entonces se mantuvieron durante 5 días adicionales, tiempo durante el cual recibieron administraciones tópicas de tanto el compuesto XVII como un vehículo apropiado. Al final de este periodo, se prepararon montajes completos de retina y se tiñeron con una lectina marcada fluorescentemente (BSLI) que reconoce endotelio murino. Finalmente, se obtuvieron imágenes digitales por microscopia de fluorescencia y se analizaron con un programa de
15 software de análisis de imagenes con el fin de cuantificar el area vascular. En un estudio, los animales dosificados con una formulación al 0,1 % del compuesto XVII dos veces al dia (bid) mostraron un 29 % de reducción en el area vascular en comparación con los animales tratados con vehiculo (P<0,05, n :o 11+15); en un segundo estudio, se observó un 22 % de reducción (P<0,02, n= 6) Los resultados se resumen en la Tabla 3
TABLA 3
Estudio N.o
Grupo de tratamiento Area vascular (mm , media t DE) % de cambio frente al control de vehículo
OIR-004
Vehiculo 4,9 t 1,6 .
0,1 % deXVII
3,5 ± 0,6 -29 %
01R-Q07
Vehiculo 8,3 t 0,8 .
0,1 % de XVII
6,4 t 1,6 22 %
Aunque la invención se ha descrito con referencia a los ejemplos anteriores, se entenderá que las modificaciones y variaciones estan englobadas dentro del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención esta limitada solo por las siguientes reivindicaciones.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto representado por" un primer resto quimicamente conectado a un segundo resto, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, fonna cristalina, N-óxido, o diaestereómero individual del mismo, en el que el primer resto está seleccionado del grupo que consiste en:
    H O r"') CIYyCI r"')
    :::y-N"'#~NH 'O~NH 'O~NH
    O
    tel V tel V tel V
    N N'\. N N'\. N N-'\.
    5 H H H
    NCn '" 1 C1n
    ~ 1 1 1
    &
    el NH ó NH CI ::::::'" NH
    tel V tel V tel V
    N N"\. N N"\. N N"\.
    H H H
    C1Y"I1
    telv ~ teNHlv
    N N""\ N N""\
    H H
    yen el que el segundo resto esta seleccionado del grupo que consiste en:
    2_ Un compuesto según la reivindicación 1, representado por·
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por:
    o un solvato o hidrato farmacéulicamente aceptable del mismo 4 Un compuesto según la reivindicación 1, representado por·
    5
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    VII x
    CI~ F~NH VIII ~N r""'Y°~OLA A,)N N H XI
    XII
    xv
    XVI XVII
    XVIII
    XIX
    xx
    XXIII
    XXIV XXVI
    NC~ CI M NH XXV J N ~O--./'OLÁ '" IN N H XXVII
    5
    XXVIII XXIX
    XXXV
    XXXIV
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    XLVI XLVII
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    LXII
    LXIII
    LXIV LXV
    LXVI LXVII
    LXVIII LXIX
    LXX
    LXXVIII LXXIX
    LXXXII LXXXIII
    LXXXIV
    LXXXV LXXXVI
    LXXXVII LXXXVIII
    LXXXIX xc
    XCI XCII
    XCIII
    XCVIII
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    CXXVII
    CXXVIII
    CXXIX CXXX
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    CLlII CLlV
    ClV
    ClVII ClVl1I
    CLlX
    ClXI ClXII
    o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, forma cristalina, N-6xido, y diaestereómeros individuales del mismo
  3. 6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
    10 1-5, o su N-áxido, °una sal fannacéulicamente aceptable, hidrato, solvato, forma cristalina y diaestereómeros individuales del mismo, y un vehículo farmacéulicamente aceplable para la misma
  4. 7. Al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvalo, forma cristalina, N-áxido(s), y diaeslereómeros individuales del mismo, o una composición según la reivindicación 6, para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado a una cinasa de la familia JAK.
    8_ El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 7, en el que dicho traslorno esla asociado a la cinasa JAK2.
    9_ El compueslo o composición para su uso según la reivindicación 7, en el que dicho traslomo es un traslorno asociado a la angiogénesis.
    10_ El compueslo o composición para su uso según la reivindicación 7, en el que dicho Irastomo es un trastorno mieloproliferativo, un cáncer, enfermedad ocular, inflamación, psoriasis, o una infección viral.
  5. 11 . El compueslo o composición para su uso según la reivindicación 10, en el que dicho trastorno es una enfermedad ocular, y la enfermedad ocular es retinopatia diabética proliferativa.
  6. 12. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 7, en el que dicho trastorno es cualquier trastorno asociado a mieloide.
    13_ El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 10, en el que dicho trastorno es un trastorno mieloproliferativo seleccionado del grupo que consiste en pOlicitemia vera, trombocitemia esencial y fibrosis mieloide con metaplasia mieloide
    14_ El compuesto o composición, para su uso según la reivindicación 10, en el que dicho trastorno es un cancer seleccionado de un grupo que consiste en un cáncer del tubo digestivofgastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer de riñón, cancer de pulmón, cancer de músculo, cáncer de huesos, cancer de vejiga y cáncer cerebral.
  7. 15. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 14, en el que dicho trastorno es leucemia y la leucemia es leucemia mielógena crónica (CML)
    16_ El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 15, en el que dicha leucemia mielógena crónica es resistente a los actuales tratamientos.
    17_ El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 10, en el que el trastorno es un trastorno mieloproliferativo y dicho trastorno mieloproliferativo surge debido a la ganancia de función de una vía de cinasa de la familia JAK, o
    en el que el trastorno es un trastorno mieloproliferativo y dicho trastorno mieloproliferativo surge como resultado de fusiones de genes o de proteínas debido a la ganancia de función de una via de cinasa de la familia JAK.
    18_ El compuesto de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o forma cristalina del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mieloproliferativo en un sujeto en necesidad del mismo.
  8. 19. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o forma cristalina del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mietoproliferativo en un sujeto en necesidad del mismo.
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