DE69734321T2 - Non-peptidische vasopressin via antagonisten - Google Patents

Non-peptidische vasopressin via antagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE69734321T2
DE69734321T2 DE69734321T DE69734321T DE69734321T2 DE 69734321 T2 DE69734321 T2 DE 69734321T2 DE 69734321 T DE69734321 T DE 69734321T DE 69734321 T DE69734321 T DE 69734321T DE 69734321 T2 DE69734321 T2 DE 69734321T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
phenyl
amino
optionally substituted
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69734321T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69734321D1 (de
Inventor
F. Robert BRUNS
D. Robin COOPER
A. Bruce DRESSMAN
C. David HUNDEN
W. Stephen KALDOR
A. Gary KOPPEL
R. John RIZZO
James Jeffrey SKELTON
I. Mitchell STEINBERG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9605045.5A external-priority patent/GB9605045D0/en
Priority claimed from GBGB9605044.8A external-priority patent/GB9605044D0/en
Priority claimed from GBGB9605046.3A external-priority patent/GB9605046D0/en
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of DE69734321D1 publication Critical patent/DE69734321D1/de
Publication of DE69734321T2 publication Critical patent/DE69734321T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

  • Vasopressin, ein Neurohypophysenneuropeptid, das im Hypothalamus gebildet wird, ist bei der Wassermetabolismushämostase, Nierenfunktion, Mediation der kardiovaskulären Funktion, nicht-opioider Mediation der Schmerztoleranz und Regulation der Temperatur bei Säugern beteiligt. Zusätzlich zur Freisetzung im Kreislauf über die posteriore Hypophyse, wirkt Vasopressin als Neurotransmitter im Gehirn. Es wurden 3 Vasopressinrezeptorsubtypen identifiziert, die V1a, V1b und V2 genannt werden. Der humane V1a Rezeptor wurde kloniert (Thibonnier et al., The Journal of Biological Chemistry, 269 (5), 3304–3310 (1994)) und es wurde durch Bindungstechniken mit radioaktiven Liganden gezeigt, dass er in vaskulären, glatten Muskelzellen, Hepatozyten, Blutplättchen, Lymphocyten und Monocyten, Typ II Pneumocyten, Nebennierencortex, Gehirn, reproduktiven Organe, Retinaepithel, Nierenmesangialzellen und den A10, A7r5, 3T3 und WRK-1 Zelllinien vorkommt (Thibonnier, Neuroendocrinology of the Concepts in Neurosurgery Series 5, (Herausgeber W. Selman), 19–30, Williams und Wilkins, Baltimore (1993)).
  • Die strukturelle Modifikation von Vasopressin hat mehrere Vasopressinagonisten bereitgestellt (Sawyer, Pharmacol. Review, 13, 255 (1961)). In der letzten Decade wurden mehrere starke und selektive Vasopressinpeptidantagonisten entwickelt (Lazzlo et al., Pharmacological Reviews, 43, 73–108 (1991), Mah und Hofbauer, Drugs of the Future, 12, 1055–1070 (1987), Manning und Sawyer, Trends in Neuroscience, 7, 8–9 (1984)). Das Fehlen der oralen Bioverfügbarkeit und die kurze Halbwertszeit haben jedoch ihr therapeutisches Potential stark limitiert. Während neue Strukturklassen von Nicht-Peptidyl Vasopressin-V1a Antagonisten entwickelt wurden (Yamamura et al., Science, 275, 572–574 (1991), Serradiel-Le Gal et al., Journal of Clinical Investigation, 92, 224–231 (1993), Serradiel-Le Gal, et al., Biochemical Pharmacology, 47 (4), 633–641 (1994)), muss ein klinisch brauchbares Mittel noch identifiziert werden.
  • Die allgemeine Strukturklassen der substituierten 2-(Azetidin-2-on-1-yl)essigsäureester und -amide sind in der Technik als Synthesezwischenprodukte zur Herstellung von β-Lactamantibiotika gut bekannt ( US 4 751 299 A ). Während von bestimmten Verbindungen innerhalb der Strukturklasse berichtet wurde, dass sie eine antibiotische Aktivität aufweisen, wurde die Aktivität am Vasopressin V1a Rezeptor daher nicht gewürdigt.
  • Die Erfindung liefert die Verwendung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines 2-(Azetidin-2-on-1-yl)essigsäurederivats der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    R1 steht für Wasserstoff, C1-C5 Alkyl, -C(O)NR5X', (C1-C4 Alkylen)C(O)NR5X', Hydroxy-substituiertes C1-C5 Alkyl, für C1-C5 Acyl, das wahlweise wie das Ethylenglycolketal substituiert ist, für C3-C6 Cycloalkylcarbonyl, Benzoyl, Phenyl, Phenyl(C1-C4-alkylen), Phenoxyacetyl, Phenylacetyl, worin das Phenyl wahlweise mit Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für α-Hydroxy-α-benzoylbenzyl,
    R2 für Wasserstoff oder Hydroxy-substituiertes C1-C5 Alkyl steht,
    R3 für Phthalimido, Azido, Phenoxyacetamido, 4,5-Diphenyloxazol-2-on-3-yl oder eine Struktur steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus
    Figure 00020001
    R4 steht für
    Phenethyl oder 2-Arylethen-1-yl, worin Aryl aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyl und Phenyl, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, Nitro, Halogen, Carboxy und Amido,
    Q für -O-, -S- oder -NR5- steht,
    R5 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl, Benzyl oder C1-C4 Alkyl steht,
    R6 für C1-C8 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4-alkylen) steht, das wahlweise an der Alkylenkette mit C1-C4 Alkoxycarbonyl substituiert ist,
    X und X' unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, mit C1-C4 Alkoxy ω-substituiertes C1-C4 Alkyl, Y, (wahlweise substituiertes C1-C4 Alkylen)-Y oder (wahlweise substituiertes C2-C4 Alkylen)-NR7R8,
    Y steht für Phenyl, wahlweise substituiertes Phenyl, Diphenylmethyl, C3-C6 Cycloalkyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Fluorenyl, Pyrrolyl, 1-(C1-C4 Alkyl)pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Furyl, Benzodioxanyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, 1-(C1-C4 Alkyl)pyrrolidinyl, 1-Benzylpyrrolidinyl, Piperidinyl, 1-Benzylpiperidin-4-yl oder Chinnuklidinyl,
    R7 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht,
    R8 für C1-C4 Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, das wahlweise mit Nitro substituiert ist,
    R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholinyl, wahlweise substituiertes Piperazinyl oder Pyrrolidinyl bilden,
    R5 und X' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, folgendes bilden:
    2-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl, Piperidinyl, das wahlweise an der Position 4 mit Hydroxy substituiert ist, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyl oder Piperidin-1-yl(C1-C4-alkylen),
    Piperidinyl, das mono- oder disubstituiert ist mit Methyl,
    Piperazinyl, das wahlweise an der Position 4 mit C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C4-alkylen), α-Methylbenzyl, N-(C1-C4 Alkyl)acetamid-2-yl oder C1-C4 Alkoxycarbonyl substituiert ist,
    1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl oder Homopiperazinyl, das an der Position 4 mit C1-C4 Alkyl substituiert ist,
    R2, Q und X zusammen mit den Brückenkohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, das folgende Lacton bilden
    Figure 00030001
    R10 steht für C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl(C1-C4 alkylen), worin Phenyl wahlweise mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen substituiert ist, für Napthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl, Benzofuryl oder Phenyl, das wahlweise mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist,
    R11 steht für C1-C4 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl, Phenyl, das wahlweise mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe unabhängig ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4 Alkylsulfonylamino und Nitro, für Naphthyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe unabhängig ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino und Nitro oder für C1-C4 Alkoxycarbonyl,
    R12 steht für
    C1-C4 Alkyl, das wahlweise monosubstituiert ist mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Hydroxy, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Thiobenzyl und C1-C4 Thioalkyl, für Phenyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4 Alkylsulfonylamino und Nitro,
    Naphthyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino und Nitro, oder
    C1-C4 Alkoxycarbonyl,
    R13 steht für
    C1-C4 Alkoxycarbonyl,
    Benzyloxycarbonyl, worin die Phenylgruppe wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Carbamoyl, Hydroxy, Mono(C1-C4-alkyl)amino und Di(C1-C4-alkyl)amino,
    Benzoyl, worin die Phenylgruppe wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4 Alkylsulfonylamino und Nitro, und
    R14 und R15 stehen für
    C1-C5 Alkanoyloxy,
    Benzoyloxy, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino und C1-C4 Alkoxycarbonyl,
    Benzyloxy,
    Diphenylmethoxy, oder
    Triphenylmethoxy, oder
    eines von R14 und R15 für Wasserstoff steht und das andere steht für:
    C1-C5 Alkanoyloxy,
    Benzoyloxy, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino und C1-C4 Alkoxycarbonyl,
    Benzyloxy,
    Diphenylmethoxy, oder
    Triphenylmethoxy,
    mit der Maßgabe, dass R2 nur dann für etwas anderes als Wasserstoff stehen kann, wenn R1 für Hydroxy-substituiertes C1-C5 Alkyl steht, und Hydrate, Solvate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die aus obsessivkompulsiver Störung, Aggressionsstörungen, Depression und Angst bei einem Säuger ausgewählt ist.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner die Verwendung eines 2-(Azetidin-2-on-1-yl)essigsäurederivats der Formel I, wie dies oben definiert ist, zur Herstellung eines Arzneimittels, wobei das Arzneimittel als Zusatz beim Herzversagen oder als antithrombotisches Mittel verwendet wird.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I sind neu. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind neue substituierte 2-(Azetidinon-1-yl)essigsäurederivate der Formel II
    Figure 00040001
    worin
    A für -O-R9, -S-X'' oder -NR5X'' steht,
    R1, R2, R4, R5, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und Y wie vorher definiert sind,
    R3' für eine Struktur steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus
    Figure 00050001
    X'' steht für C1-C4 Alkylen, das mit C1-C4 Alkoxy ω-substituiert ist, Y, (wahlweise substituiertes C1-C4 Alkylen)-Y oder (wahlweise substituiertes C2-C4 Alkylen)-NR7R8,
    R5 und X'' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, bilden 2-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl, Piperidinyl, das wahlweise an der Position 4 mit Hydroxy substituiert ist, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyl oder Piperidin-1-yl(C1-C4-alkylen), Piperidinyl, das mono- oder disubstituiert ist mit Methyl, Piperazinyl, das wahlweise an der Position 4 mit C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C4-alkylen), α-Methylbenzyl, N-(C1-C4 Alkyl)acetamid-2-yl oder C1-C4 Alkoxycarbonyl substituiert ist, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl oder Homopiperazinyl, das an der Position 4 mit C1-C4 Alkyl substituiert ist,
    R9 für C1-C6 Alkyl, (C2-C4 Alkylen)trimethylsilyl oder Benzyl steht, worin der Phenylring des Benzylrests wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Hydroxy oder Carboxamido ausgewählt sind,
    mit der Maßgabe dass
    • a) R2 nur dann für etwas anderes als Wasserstoff stehen kann, wenn R1 für Hydroxy-substituiertes C1-C5 Alkyl steht, und
    • b) wenn A für -OR9 steht, R1 aus der Gruppe ausgewählt sein muss, die aus -C(O)NR5X', (C1-C4 Alkylen)-C(O)NR5X' und 2,2-Dimethylpropanoyl besteht, und Solvate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.
  • Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff eine Verbindung der Formel II umfasst.
  • Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die in den obigen Formeln verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise umfasst der Ausdruck "Alkyl" Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" umfasst solche Gruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Acyl" umfasst solche Gruppen, wie Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Der Ausdruck "Alkanoyloxy" steht für Formyloxy, Acetoxy, n-Propionoxy, n-Butyroxy, Pivaloyloxy und ähnliche Niederalkanoyloxygruppen.
  • Der Ausdruck "Hydroxy-substituiertes Alkyl" wird verwendet, um einen linearen oder verzweigten Rest zu bezeichnen, der einen Hydroxysubstituenten am Kohlenstoff an der Anbindungsstelle des Rests an den Rest des Moleküls trägt. Solche Gruppen umfassen Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Phenyl-(C1-C4 alkylen)" steht für eine lineare oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, die als Substituenten ein Phenylring aufweist. Beispiele für solche Gruppen umfassen Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl, α-Methylbenzyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "wahlweise substituiertes Phenyl" wird verwendet, um einen Phenylrest zu bezeichnen, der wahlweise mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Sulfonamido und Indol-2-yl ausgewählt sind.
  • Die Ausdrücke "(wahlweise substituiertes C1-C4 Alkylen)" und "(wahlweise substituiertes C2-C4 Alkylen)" werden zusammengenommen, um eine Alkylenkette zu bezeichnen, die wahlweise mit bis zu 2 Methylgruppen oder einer C1-C4 Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist.
  • Der Ausdruck "geschütztes Amino" bezieht sich auf Aminschutzgruppen, die zum Schutz des Stickstoffs des β-Lactamrings während der Herstellung oder der anschließenden Reaktionen verwendet werden. Beispiele für solche Gruppen sind Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyl oder Trialkylsilyl, beispielsweise Trimethylsilyl.
  • Der Ausdruck "geschütztes Carboxy" bezieht sich auf die Carboxygruppe, die durch die herkömmliche Schutzgruppe geschützt oder blockiert ist, die herkömmlich zur vorübergehenden Blockierung des sauren Carboxy verwendet wird. Beispiele für solche Gruppen umfassen Niederalkyl, beispielsweise tert-Butyl, Halogen-substituiertes Niederalkyl, beispielsweise 2-Iodethyl und 2,2,2-Trichlorethyl, Benzyl und substituiertes Benzyl, beispielsweise 4-Methoxybenzyl und 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Alkenyl, beispielsweise Allyl, Trialkylsilyl, beispielsweise Trimethylsilyl und tert-Butyldiethylsilyl und ähnliche Carboxyschutzgruppen.
  • Der Ausdruck "Antagonist", wie er in der Beschreibung verwendet wird, wird hergenommen, um einen vollen oder partiellen Antagonisten zu bezeichnen. Eine Verbindung, die ein partieller Antagonist am Vasopressin V1a Rezeptor ist, muss eine ausreichende Antagonistaktivität aufweisen, um die Wirkungen von Vasopressin oder einem Vasopressinagonisten bei einer annehmbaren Dosis zu hemmen. Während ein partieller Antagonist mit einer intrinsischen Aktivität brauchbar sein kann, sind partielle Antagonisten mit mindestens etwa 50% Antagonisteffekt bevorzugt und partielle Antagonisten mit mindestens etwa 80% Agonisteffekt sind bevorzugter. Volle Antagonisten des Vasopressin V1a Rezeptors sind am meisten bevorzugt.
  • Während alle Verbindungen der Formel I und Formel II brauchbar sind, sind bestimmte Klassen bevorzugt. Die folgenden Abschnitte beschreiben solche bevorzugten Klassen.
    • aa) R1 ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus C1-C4 Alkyl, -C(O)NR5X', -(C1-C4 Alkylen)C(O)NR5X', Hydroxy-substituiertem C1-C5 Alkyl, C1-C5 Acyl, das wahlweise als Ethylenglycolketal substituiert ist, und α-Hydroxy-α-benzoylbenzyl,
    • ab) R1 steht für C1-C4 Alkyl,
    • ac) R1 steht für Isopropyl,
    • ad) R1 steht für Isobutyl,
    • ae) R1 steht für -C(O)NR5X',
    • af) R1 steht für -(C1-C4 Alkylen)C(O)NR5X',
    • ag) R1 steht für Hydroxy-substituiertes C1-C5 Alkyl,
    • ah) R1 steht für 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl,
    • ai) R1 steht für C1-C5 Acyl, das wahlweise als Ethylenglycolketal substituiert ist,
    • aj) R1 steht für 2,2-Dimethylpropanoyl,
    • ak) R1 steht für Acetylethylenglycolketal,
    • al) R1 steht für Propanoylethylenglycolketal,
    • am) R1 steht für α-Hydroxy-α-benzoylbenzyl,
    • an) R2 steht für Wasserstoff,
    • ao) R2 steht für 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl,
    • ap) R3 steht für 4-substituiertes Oxazolidin-2-on-3-yl,
    • aq) R3 steht für 2,5-disubstituiertes Oxazolidin-4-on-3-yl,
    • ar) R3 steht für 1,2,5-trisubstituiertes Imidazolidin-4-on-3-yl,
    • as) R3 steht für 3,4-disubstituiertes Succinimido,
    • at) R3 steht für 3-substituiertes Succinimido,
    • au) R4 steht für 2-Arylethen-1-yl,
    • av) R4 steht für 2-Phenylethen-1-yl,
    • aw) Q steht für -O-,
    • ax) Q steht für -NR5-
    • ay) R5 steht für Wasserstoff,
    • az) R5 steht für Benzyl,
    • ba) X oder X' steht für (wahlweise substituiertes C1-C4 Alkylen)-Y,
    • bb) X oder X' steht für -CH2-Y,
    • bc) Y steht für Phenyl,
    • bd) Y steht für substituiertes Phenyl,
    • be) Y steht für Phenyl, das an der Position 3 monosubstituiert ist,
    • bf) Y steht für Chinuklidinyl,
    • bg) Y steht für tert-Butyl,
    • bh) X oder X' steht für (wahlweise substituiertes C2-C4 Alkylen)-NR7R8,
    • bi) R7 steht für C1-C4 Alkyl,
    • bj) R8 steht für C1-C4 Alkyl,
    • bk) R7 und R8 stehen beide für Methyl,
    • bl) R7 und R8 stehen beide für Ethyl,
    • bm) R7 steht für Wasserstoff und R8 steht für 5-Nitropyridin-2-yl,
    • bn) R5 und X' bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Rest, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Piperidinyl, das an der Position 4 mit Hydroxy oder Piperidin-1-y1-(C1-C4 Alkylen) substituiert ist, Piperidinyl, das mit Methyl mono- oder disubstituiert ist, 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-2-yl, Piperazinyl, das an der Position 4 mit Methyl substituiert ist, α-Methylbenzyl oder Phenethyl und Homopiperazinyl, das an der Position 4 mit Methyl substituiert ist,
    • bo) R5 und X' bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Piperidinyl, das an der Position 4 mit Hydroxy oder Piperidin-1-yl-(C1-C4 Alkylen) substituiert ist,
    • bp) R5 und X' bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Piperidinyl, das mit Methyl mono- oder disubstituiert ist,
    • bq) R5 und X' bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl,
    • br) R5 und X' bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Piperazinyl, das an der Position 4 mit Methyl, α-Methylbenzyl oder Phenethyl substituiert ist,
    • bs) R5 und X' bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Homopiperazinyl, das an der Position 4 mit Methyl substituiert ist.
  • Es ist verständlich, dass die obigen Klassen unter Bildung von zusätzlichen bevorzugten Klassen kombiniert werden können.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II sind die, welche durch die Formel III beschrieben werden
    Figure 00080001
    worin
    Aryl für Phenyl, 2-Furyl oder 3-Furyl steht,
    R1' für Wasserstoff steht,
    R2''', aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Isopropyl, Isobutyl, 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl, Acetylethylenglycolketal, Propanoylethylenglycolketal, 2,2-Dimethylpropanoyl, -C(O)NR5'X''' und -(C1-C4 Alkylen)C(O)-NR5'X''',
    A für -O-R9' oder -NR5'X''' steht,
    R5' für Wasserstoff steht,
    R9' für Benzyl steht,
    X''' für -CH2-Y' steht, Y' für substituiertes Phenyl steht, R5' und X''' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Rest bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus
    1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl,
    Piperidinyl, das an der Position 4 mit Hydroxy oder Piperidin-1-yl-(C1-C4-alkylen) substituiert ist,
    Piperidinyl, das mit Methyl mono- oder disubstituiert ist, und
    Piperazinyl, das an der Position 4 mit α-Methylbenzyl oder Phenethyl substituiert ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen setzen sich aus einem Azetidinonkern zusammen, wobei der Kern asymmetrische Kohlenstoffe an den Positionen 3 und 4 trägt, wie dies in der folgenden Figur gezeigt ist
  • Figure 00090001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher als einzelne Diastereomere, Diastereomerengemische oder als razemisches Gemisch vorkommen, die alle brauchbar und Teil der Erfindung sind. Es ist bevorzugt, dass der Azetidinonkern der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer einzelnen Diastereomerenform vorkommt. Es ist am bevorzugtesten, dass der Azetidinonkern als 3(S),4(R)-Diastereomer vorkommt.
  • Der Fachmann erkennt, dass in den meisten Fällen der Kohlenstoff, der R1 und R2 trägt, asymmetrisch ist. Ferner ist die Position 4 des Rings asymmetrisch, wenn R3 für 4-substituiertes Oxazolidin-2-on-3-yl steht. Wenn R3 für 2,5-disubstituiertes Ozazolidin-4-on-3-yl oder 1,2,5-trisubstituiertes Imidazolidin-4-on-3-yl steht, sind die Kohlenstoffe an Position 2 und 5 dieser Ringe asymmetrisch und wenn schließlich R3 für Succinimido steht und eines von R14 und R15 für Wasserstoff steht, dann ist der Kohlenstoff, der den Nicht-Wasserstoff-Substituenten trägt, auch asymmetrisch. Während Verbindungen umfasst werden, die alle Kombinationen der stereochemischen Reinheit aufweisen, ist es bevorzugt, dass jedes dieser chiralen Zentren eine einzelne absolute Konfiguration aufweist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Verfahren für den Antagonismus des Vasopressin V1a Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen brauchbar, die mit diesem Rezeptor bei Säugern in Verbindung gebracht wurden. Es ist bevorzugt, dass der durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu behandelnde Säuger der Mensch ist.
  • Da bestimmte Verbindungen der Erfindung Amine sind, sind sie von Natur aus basisch und reagieren demnach mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Da einige der freien Amine der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Raumtemperatur typischerweise Öle sind, ist es bevorzugt, die freien Amine zur leichten Handhabung und Verabreichung in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln, da die letzteren bei Raumtemperatur routinemäßig fest sind. Säuren, die herkömmlich zur Bildung von solchen Salze verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehm baren Salzen sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-l,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die, die mit Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure oder Fumarsäure gebildet werden.
  • Die folgende Gruppe ist für Verbindungen beispielsgemäß, die vom Umfang der Erfindung umfasst werden:
    Methyl-2(R)-isopropyl-2-[3(S)-(4(S)-(benzofur-7-yl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(fur-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Ethyl-2(R)-isobutyl-2-[3(S)-(4(R)-(benzofur-2-yl)-oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(pyrrol-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Propyl-2(R)-[1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3(S)-(4(S)-(benzothien-5-yl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(pyrrol-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Isopropyl-2(R)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-(benzothien-5-yl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(pyridin-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Butyl-2(R)-[(1,1-ethylenketal)acetyl]-2-[3(S)-(4(S)-(benzothien-3-yl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(pyridin-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Isobutyl 2(R)-[2,2-dimethylpropionyl]-2-[3(S)-(4(S)-(fur-3-yl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(pyridin-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    sek-Butyl-2(R)-[N-benzylcarboxamido]-2-[3(R)-(4(S)-(thien-2-yl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(thiazol-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    tert-Butyl-2(R)-[N-(3-trifluormethyl)benzylcarboxamido]-2-[3(S)-(naphth-2-yl)-4(R)-(1-(thiazol-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Pentyl-2(R)-[N-(3-amino)benzylacetamido-2-yl]-2-[3(S)-(4(S)-(phenpropyl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(thiazol-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Hexyl-2(R)-[N-(2-trifluormethyl)benzylacetamido-2-yl]-2-[3(S)-(4(S)-(phenethyl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(oxazol-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Benzyl-2(R)-[N-(2-carboxamido)benzylpropionamido-3-yl]-2-[3(S)-(4(S)-(3-isopropylbenzyl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(oxazol-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    2-Chlorbenzyl-2(R)-[N-(4-trifluormethyl)benzylpropionamido-3-yl]-2-[3(R)-(4(S)-(4-fluorbenzyl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(oxazol-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Fluorbenzyl-2(R)-[N-(4-nitro)benzylbutanamido-4-yl]-2-[3(S)-(4(S)-(benzyl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(isoxazol-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Iodbenzyl-2(R)-[N-(3-fluormethyl)benzylbutanamido-4-yl]-2-[3(S)-(4(S)-(4-methoxyphenyl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(isoxazol-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3,4-Dibrombenzyl-2(R)-[N-(2-methoxy)benzylpentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(4(S)-(3-chlorphenyl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(isoxazol-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    2-Methylbenzyl-2(R)-[N-(4-methyl)benzylpentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(4(S)-(2-ethylphenyl)oxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(imidazol-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Ethylbenzyl-2(S)-isopropyl-2-[3(S)-(4(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(imidazol-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Isopropylbenzyl-2(S)-isobutyl-2-[3(S)-(4(S)-cyclopropyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(imidazol-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Brom-4-tert-butylbenzyl-2(S)-[1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3(S)-(4(S)-cyclobutyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(pyrazol-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Methoxybenzyl-2(S)-[(1,1-ethylen)ketalpropionyl]-2-[3(R)-(4(S)-cyclopentyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(pyrazol-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Ethoxybenzyl-2(S)-[1,1-ethylenketal)acetyl-2-[3(S)-(4(S)-cyclohexyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(pyrazol-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    2-Isopropylbenzyl-2(S)-[2,2-dimethylpropionyl]-2-[3(S)-(4(S)-hexyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(pyrimidin-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-tert-Butyl-4-chlorbenzyl-2(S)-[N-benzylcarboxamido]-2-[3(R)-(4(S)-methyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(pyrimidin-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Nitrobenzyl-2(S)-[N-(3-trifluormethyl)benzylcarboxamido]-2-[3(S)-(4(S)-tert-butyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(pyrimidin-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Aminobenzyl-2(S)-[N-(3-methylamino)benzylacetamido-2-yl]-2-[3(S)-(4(S)-isobutyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(pyrimidin-6-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Methyl-3,5-dichlorbenzyl 2(S)-[N-(3-dimethylamino)-benzylacetamido-2-yl]-2-[3(S)-(4(S)-butyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(thiadiazol-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    2-Cyanobenzyl-2(S)-[N-(2-trifluormethyl)benzylpropionamido-3-yl]-2-[3(S)-(4(S)-isopropyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(oxadiazol-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Hydroxybenzyl-2(S)-[N-(3-carboxamido)benzylpropionamido-3-yl]-2-[3(S)-(4(S)-propyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(chinolin-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Carboxamidobenzyl-2(S)-[N-(4-trifluormethyl)benzylbutanamido-4-yl]-2-[3(S)-(4(S)-ethyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(chinolin-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    2,4,5-Trichlorbenzyl-2(S)-[N-(2-nitro)benzylbutanamido-4-yl]-2-[3(S)-(4(S)-methyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(chinolin-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    N-[Phenyl]-2(S)-[N-(2-fluor-3-methyl)benzylbutanamido-4-yl]-2-[3(S)-(2-(6-nitronaphth-2-yl)-5-(methyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(chinolin-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[3-Trifluormethylbenzyl]-2(S)-[N-(4-methoxy)benzylpentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(6-cyanonaphth-2-yl)-5-(hydroxymethyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(chinolin-6-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[Cyclopropyl)-2(S)-[N-(4-isopropyl)benzylpentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(4-methylnaphth-2-yl)-5-ethyloxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(chinolin-7-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[Cyclobutylethyl]-2(R,S)-isopropyl-2-[3(S)-2-(naphth-2-yl)-5-(2-(methoxycarbonyl)ethyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(chinolin-8-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[Cyclopentyl]-2(R,S)-isobutyl-2-[3(S)-(5-methoxynaphth-1-yl)-5-(2-(benzyloxycarbonyl)ethyloxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(isochinolin-1-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[Phenethyl]-2(R,S)-[1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3(S)-(2-(3-chlor-1-naphthyl)-5-((phenoxycarbonyl)ethyl)-oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(isochinolin-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[Phenpropyl]-2(R,S)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(2-(naphth-1-yl)-5-(propyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(isochinolin-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[3-Trifluormethylbenzyl]-2(R,S)-[(1,1-ethylenketal)-acetyl]-2-[3(S)-(2-(3-nitrophenyl)-5-((3-thiobenzyl)propyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(isochinolin-5-yl)-ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[4-Chlorbenzyl]-2(R,S)-[2,2-dimethylpropionyl]-2-[3(S)-(2-(3-nitrophenyl)-5-((3-thiobenzyl)propyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(isochinolin-6-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[2-Brombenzyl]-2(R,S)-[N-benzylcarboxamido]-2-[3(S)-(2-(4-methansulfonylphenyl)-5-(isopropyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(isochinolin-7-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[3-Fluorbenzyl]-2(R,S)-[N-(3-trifluormethyl)benzylcarboxamido]-2-[3(S)-(2-(3-aminophenyl)-5-(butyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(isochinolin-8-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[2-Methylbenzyl]-2(R,S)-[N-phenylcarboxamido]-2-[3(S)-(2-(2-cyanophenyl)-5-((3-thiomethyl)butyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(naphth-1-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[3-Chlor-4-isopropylbenzyl]-2(R,S)-[N-(2-chlorphenyl)carboxamido]-2-[3(S)-(2-(4-hydroxyphenyl)-5-(isobutyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(naphth-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[2,4-Dimethoxybenzyl]-2(R,S)-[N-(4-methylphenyl)carboxamido]-2-[3(S)-(2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-5-(phenyl)-oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(2-fluorphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[3-Isopropoxybenzyl]-2(R,S)-[N-(3-isopropylphenyl)carboxamido]-2-[3(S)-(2-(3-ethoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(3-chlorphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[4-Sulfonamidobenzyl]-2(R,S)-[N-(4-trifluormethylphenyl)carboxamido]-2-[3(S)-(2-(2-methoxyphenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(4-bromphenyl)-ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[Chinuclidin-2-yl]-2(R,S)-[N-(4-methyiphenyl)carboxamido]-2-[3(S)-(2-(3-isopropylphenyl)-5-(4-chlorphenyl)-oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(3-iodphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    1-{2(R,S)-[N-(3-Trifluormethylbenzyl)acetamido-2-yl]-2-[3(S)-(2-(2-chlor-4-bromphenyl)-5-(2-ethyl-3-bromphenyl)-oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(2-methylphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
    1-{2(R,S)-[N-(Benzyl)acetamido-2-yl]-2-[3(S)-(2-(2-chlor-4-bromphenyl)-5-(2-ethyl-3-bromphenyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(3-isopropylphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-hydroxypiperidin
    1-{2(R,S)-[N-(4-Chlorphenyl)acetamido-2-yl]-2-[3(S)-(2-(3-iodphenyl)-5-(3-hydroxyphenyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(4-pentylphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(piperidin-1-yl)piperidin
    1-{2(R,S)-[N-(2-cyanophenyl)acetamido-2-yl]-2-[3(R)-(2-(4-fluorphenyl)-5-(4-cyanophenyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(S)-(1-(2-propoxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-benzylpiperidin
    1-{2(R,S)-[N-(Phenylethyl)acetamido-2-yl]-2-[3(S)-(2-(phenyl)-5-(3-dimethylaminophenyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(3-methoxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-((piperidin-1-yl)methyl)piperidin
    1-{2(R,S)-[N-(Benzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(2-(methoxycarbonyl)-5-(4-ethylaminophenyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(4-isobutoxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Trifluormethylbenzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(R)-(2-(isobutoxycarbonyl)-5-(2-methansulfonylaminophenyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(S)-(1-(2-ethylthiophenyl)-ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(3-(piperidin-1-yl)propyl)piperidin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Fluorphenyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(2-(cyclohexyl)-5-(3-nitrophenyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(3-hexylthiophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(4-(piperidin-1-yl)butyl)piperidin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Aminophenyl)propionamido-3-yl)-2-[3(S)-(2-(cyclopentyl)-5-(methoxycarbonyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(4-methylthiophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-2,4-dimethylpiperidin
    1-{2(R,S)-[N-(Benzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(2-(cyclopropyl)-5-(ethoxycarbonyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(2-nitrophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-3,5-dimethylpiperidin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Methylbenzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(2-(sek-butyl)-5-(tert-butoxycarbonyl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(3-nitrophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-methylpiperidin
    1-{2(R,S)-[N-(4-Isopropoxybenzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(2-(butyl)-5-(naphth-1-yl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(4-nitrophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-isopropylpiperazin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Iodbenzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(2-(isopropyl)-5-(naphth-2-yl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(2-carboxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-phenethylpiperazin
    1-{2(R,S)-[N-(Phenethyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(2-(propyl)-5-(3-chlornaphth-1-yl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(3-carboxamidophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-cyclohexylpiperazin
    1-{2(R,S)-[N-(Benzyl)butanamido-4-yl]-2-[3(S)-(2-(ethyl)-5-(6-methoxynaphth-2-yl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(2,3-difluorphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-cyclopropylpiperazin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Trifluormethylbenzyl)butanamido-4-yl]-2-[3(S)-(2-(methyl)-5-(5-aminonaphth-1-yl)oxazolidin-4-on-3-yl)-4(R)-(1-(3,5-dichlorphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-benzylpiperazin
    1-{2(R,S)-[N-(2-Brombenzyl)butanamido-4-yl]-2-[3(S)-(2-(isobutoxycarbonyl)-3-(methoxycarbonyl)-4-(3-dimethylaminophenyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(3-chlor-4-bromphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-phenpropylpiperazin
    1-{2(R,S)-[N-(Phenyl)butanamido-4-yl]-2-[3(S)-(2-(cyclohexyl)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(4-ethylaminophenyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(5,6-dichlor-3-iodphenyl)-ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-phenylpiperazin
    1-{2(R,S)-(N-(Phenethyl)butanamido-4-yl]-2-[3(S)-(2-(cyclopentyl)-3-(propoxycarbonyl}-4-(2-Methansulfonylaminophenyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(2,4-dimethyl-phenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-methoxycarbonylpiperazin
    1-{2(R,S)-[N-(Benzyl)pentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(cyclopropyl)-3-(isopropoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(3-methyl-4-isopropylphenyl)-ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidinnaphthalinsulfonat
    1-{2(R,S)-[N-(3-Trifluormethylbenzyl)pentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(sek-butyl)-3-(butoxycarbonyl)-4-(methoxycarbonyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(2-chlor-4-pentylphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidinoxalat
    1-{2(R,S)-[N-(4-Carboxamidobenzyl)pentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(butyl)-3-(isobutoxycarbonyl)-4-(ethoxycarbonyl)-imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(2-methyl-3-propoxyphenyl)-ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidinmaleat
    1-{2(R,S)-[N-(3-Methoxybenzyl)pentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(isopropyl)-3-(tert-butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin citrat
    1-{2(R,S)-[N-(Phenyl)pentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(propyl)-3-(benzyloxycarbonyl)-4-(naphth-1-yl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(2,3-dibrom-4-isobutoxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidinphosphat
    1-{2(R,S)-[N-Phenethyl)pentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(ethyl)-3-(2-methylbenzyloxycarbonyl)-4-(naphth-2-yl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(2-ethylthio-4-methylphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidinacetat
    1-{2(R,S)-[N-(2,4-Dichlorphenyl)pentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(methyl)-3-(4-isopropylbenzyloxycarbonyl)-4-(3-chlornaphth-1-yl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(2-chlor-5-isopropyl-3-hexylthiophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidintrifluoracetat
    1-{2(R,S)-[N-Methyl-N-(benzyl)pentanamido-5-yl]-2-[3(R)-(2-(tert-butyl)-3-(3-methoxybenzyloxycarbonyl)-4-(6-methoxynaphth-2-yl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(S)-(1-(3,4-dimethylthiophenyl)ethylen-2-yl}azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidinbenzoat
    1-{2(R,S)-[N-Hydroxy-N-(benzyl)pentanamido-5-yl]-2-(3(R)-(2-(isobutyl)-3-(2-butoxybenzyloxycarbonyl)-4-(5-aminonaphth-1-yl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(S)-(1-(2-nitro-4-methoxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin-4-toluolsulfonat
    1-{2(R,S)-[N-(2-Chlorphenyl)pentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(6-nitronaphth-2-yl)-3-(3-chlorbenzyloxycarbonyl)-4-(methyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(3-nitro-5-chlorphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidintrifluormethansulfonat
    1-{2(R,S)-(N-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)pentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(7-cyanonaphth-2-yl)-3-(3-fluor-5-methoxybenzyloxycarbonyl)-4-(hydroxymethyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(4-nitro-3-methylphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidinmethansulfonat
    1-{2(R,S)-[N-(4-Aminobenzyl)pentanamido-5-yl]-2-(3(S)-(2-(4-methylnaphth-2-yl)-3-(3-cyanobenzyloxycarbonyl)-4-(ethyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(3-methoxy-4-carboxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin
    1-{2(R,S)-[N-(2-Hydroxybenzyl)pentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(naphth-2-yl)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(2-(methoxycarbonyl)ethyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(3-carboxamido-4-isopropylphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidinhydrochlorid
    Methyl-2(R)-isopropyl-2-[3(S)-(2-(5-methoxynaphth-1-yl)-3-(3-aminobenzyloxycarbonyl)-4-(2-(benzyloxycarbonyl)ethyl)-imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(fur-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Ethyl-2(R)-isobutyl-2-[3(S)-(2-(3-chlornaphth-1-yl)-3-(2-hydroxybenzyloxycarbonyl)-4-(3-(tert-butoxycarbonyl)-propyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(pyrrol-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Propyl-2(R)-[1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3(S)-(2-(naphth-1-yl)-3-(3-ethylaminobenzyloxycarbonyl)-4-(2-(isobutoxycarbonyl)propyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(pyrrol-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Isopropyl-2(R)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(2-(3-nitrophenyl)-3-(4-dimethylaminobenzyloxycarbonyl)-4-(2-(phenoxycarbonyl)ethyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(pyridin-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Butyl-2(R)-[(1,1-ethylenketal)acetyl]-2-[3(S)-(2-(4-methansulfonylaminophenyl)-3-(benzoyl)-4-(propyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(pyridin-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Isobutyl-2(R)-[2,2-dimethylpropionyl]-2-[3(S)-(2-(3-aminophenyl)-3-(3-methylbenzoyl)-4-(3-(thiobenzyl)propyl)-imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(pyridin-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    sek-Butyl-2(R)-[N-benzylcarboxamido]-2-[3(R)-(2-(2-cyanophenyl)-3-(4-tert-butylbenzoyl)-4-(isopropyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(S)-(1-(thiazol-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    tert-Butyl 2(R)-[N-(3-trifluormethyl)benzylcarboxamido]-2-[3(S)-(2-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-isopropoxybenzoyl)-4-(butyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(thiazol-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Pentyl-2(R)-[N-(3-amino)benzylacetamido-2-yl]-2-[3(S)-(2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-3-(5-fluor-3-ethoxyphenyl)-4-(3-(thiomethyl)butyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(thiazol-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Hexyl-2(R)-[N-(2-trifluormethyl)benzylacetamido-2-yl]-2-[3(S)-(2-(3-ethoxyphenyl)-3-(4-chlorbenzoyl)-4-(isobutyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(oxazol-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    Benzyl-2(R)-[N-(2-carboxamido)benzylpropionamido-3-yl]-2-[3(S)-(2-(3-methoxyphenyl)-3-(2,4-dibrombenzoyl)-4-(phenyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(oxazol-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    2-Chlorbenzyl-2(R)-[N-(4-trifluormethyl)benzylpropionamido-3-yl]-2-[3(R)-(2-(3-isopropoxyphenyl)-3-(4-cyanobenzoyl)-4-(2-nitrophenyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(S)-(1-(oxazol-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Fluorbenzyl-2(R)-[N-(4-nitro)benzylbutanamido-4-yl]-2-[3(S)-(2-(2-chlor-4-bromphenyl)-3-(3-nitrobenzoyl)-4-(3-ethoxyphenyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(isoxazol-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Iodbenzyl-2(R)-[N-(3-fluormethyl)benzylbutanamido-4-yl]-2-[3(S)-(2-(3-iodphenyl)-3-(2-aminobenzoyl)-4-(4-chlorphenyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(isoxazol-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3,4-Dibrombenzyl-2(R)-[N-(2-methoxy)benzylpentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(4-fluorphenyl)-3-(3-hydroxybenzoyl)-4-(2-ethyl-3-bromphenyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(isoxazol-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    2-Methylbenzyl-2(R)-[N-(4-methyl)benzylpentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(2-(phenyl)-3-(4-dimethylaminobenzoyl)-4-(3-hydroxyphenyl)imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(imidazol-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Ethylbenzyl-2(S)-isopropyl-2-[3(S)-(2-(methoxycarbonyl)-3-(3-methansulfonylaminobenzoyl)-4-(4-cyanophenyl)-imidazolidin-5-on-1-yl)-4(R)-(1-(imidazol-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Isopropylbenzyl-2(S)-isobutyl-2-[3(S)-(3,4-di(acetyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(imidazol-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Brom-4-tert-butylbenzyl-2(S)-[1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3(S)-(3,4-di(isopropionyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(pyrazol-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Methoxybenzyl-2(S)-[(1,1-ethylen)ketalpropionyl]-2-[3(R)-(3,4-di(tert-butanoyloxy)succinimido)-4(S)-(1-(pyrazol-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Ethoxybenzyl-2(S)-[1,1-ethylenketal)acetyl-2-[3(S)-4(R)-(1-(pyrazol-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    2-Isopropylbenzyl-2(S)-[2,2-dimethylpropionyl]-2-[3(S)-(3,4-di(pentanoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(pyrimidin-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-tert-Butyl-4-chlorbenzyl-2(S)-[N-benzylcarboxamido]-2-[3(R)-(3,4-di(benzoyloxy)succinimido)-4(S)-(1-(pyrimidin-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Nitrobenzyl-2(S)-[N-(3-trifluormethyl)benzylcarboxamido]-2-[3(S)-(3,4-di(2-methylbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(pyrimidin-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Aminobenzyl-2(S)-[N-(3-methylamino)benzylacetamido-2-yl]-2-[3(S)-(3,4-di(3-ethylbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(pyrimidin-6-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Methyl-3,5-dichlorbenzyl-2(S)-[N-(3-dimethylamino)-benzylacetamido-2-yl]-2-[3(S)-(3,4-di(4-isobutylbenzoyloxy)-succinimido)-4(R)-(1-(thiadiazol-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    2-Cyanobenzyl-2(S)-[N-(2-trifluormethyl)benzylpropionamido-3-yl]-2-[3(S)-(3,4-di(3,5-dimethylbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(oxadiazol-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    4-Hydroxybenzyl-2(S)-[N-(3-carboxamido)benzylpropionamido-3-yl]-2-[3(S)-(3,4-di(2-methoxybenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(chinolin-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    3-Carboxamidobenzyl-2(S)-[N-(4-trifluormethyl)benzylbutanamido-4-yl]-2-[3(S)-(3,4-di(3-tert-butoxybenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(chinolin-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    2,4,5-Trichlorbenzyl-2(S)-[N-(2-nitro)benzylbutanamido-4-yl]-2-[3(S)-(3,4-di(3,4-diethoxybenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(chinolin-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
    N-[Phenyl]-2(S)-[N-(2-fluor-3-methyl)benzylbutanamido-4-yl]-2-[3(S)-(3,4-di(4-fluorbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(chinolin-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[3-Trifluormethylbenzyl]-2(S)-[N-(4-methoxy)benzylpentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(3,4-di(2-chlorbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(chinolin-6-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[Cyclopropyl]-2(S)-[N-(4-isopropyl)benzylpentanamido-5-yl]-2-[3(S)-(3,4-di(3,4-dibenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(chinolin-7-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[Cyclobutylethyl]-2(R,S)-isopropyl-2-[3(S)-(3,4-di(3-methoxy-4-chlorbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(chinolin-8-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[Cyclopentyl]-2(R,S)-isobutyl-2-[3(S)-(3,4-di(4-cyanobenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(isochinolin-1-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[Phenethyl]-2(R,S)-[1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3(S)-(3,4-di(3-nitrobenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(isochinolin-3-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-(Phenpropyl]-2(R,S)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(3,4-di(2-aminobenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(isochinolin-4-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[3-Trifluormethylbenzyl]-2(R,S)-[(1,1-ethylenketal)-acetyl]-2-[3(S)-(3,4-di(4-methoxycarbonylbenzoyloxy)-succinimido)-4(R)-(1-(isochinolin-5-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[4-Chlorbenzyl]-2(R,S)-[2,2-dimethylpropionyl]-2-[3(S)-(3,4-di(benzyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(isochinolin-6-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[2-Brombenzyl]-2(R,S)-[N-benzylcarboxamido]-2-[3(S)-(3,4-di(diphenylmethoxy)succinimido)-4(R)-(1-(isochinolin-7-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[3-Fluorbenzyl]-2(R,S)-[N-(3-trifluormethyl)benzylcarboxamido]-2-[3(S)-(3,4-di(triphenylmethoxy)succinimido)-4(R)-(1-(isochinolin-8-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[2-Methylbenzyl]-2(R,S)-[N-phenylcarboxamido]-2-[3(S)-(3-acetyloxysuccinimido)-4(R)-(1-(naphth-1-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[3-Chlor-4-isopropylbenzyl]-2(R,S)-[N-(2-chlorphenyl)carboxamido]-2-[3(S)-(3-isopropionyloxysuccinimido)-4(R)-(1-(naphth-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[2,4-Dimethoxybenzyl]-2(R,S)-[N-(4-methylphenyl)carboxamido]-2-[3(S)-(3-tert-butanoyloxysuccinimido)-4(R)-(1-(2-fluorphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[3-Isopropoxybenzyl]-2(R,S)-[N-(3-isopropylphenyl)-carboxamido]-2-[3(S)-(3-pentanoyloxysuccinimido)-4(R)-(1-(3-chlorphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[4-Sulfonamidobenzyl]-2(R,S)-[N-(4-trifluormethylphenyl)carboxamido]-2-[3(S)-(3-(2-methylbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(4-bromphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    N-[Chinuclidin-2-yl]-2(R,S)-[N-(4-methylphenyl)carboxamido]-2-[3(S)-(3-ethylbenzoyloxy)-4(R)-(1-(3-iodphenyl)-ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
    1-{2(R,S)-[N-(3-Trifluormethylbenzyl)acetamido-2-yl]-2-[3(S)-(3-(4-isobutylbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(2-methylphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
    1-{2(R,S)-[N-(Benzyl)acetamido-2-yl]-2-[3(S)-(3-(3,5-dimethylbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(3-isopropylphenyl)-ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-hydroxypiperidin
    1-{2(R,S)-[N-(4-Chlorphenyl)acetamido-2-yl]-2-[3(S)-(3-(2-methoxybenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(4-pentylphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(piperidin-1-yl)piperidin
    1-{2(R,S)-[N-(2-Cyanophenyl)acetamido-2-yl]-2-[3(R)-(3-(3-tert-butoxybenzoyloxysuccinimido)-4(S)-(1-(2-propoxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-benzylpiperidin
    1-{2(R,S)-[N-(Phenylethyl)acetamido-2-yl]-2-[3(S)-(3-(3,4-diethoxybenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(3-methoxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-((piperidin-1-yl)methyl)piperidin
    1-{2(R,S)-[N-(Benzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(3-(4-fluorbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(4-isobutoxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Trifluormethylbenzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(R)-(3-(2-chlorbenzoyloxy)succinimido)-4(S)-(1-(2-ethylthiophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(3-(piperidin-1-yl)propyl)piperidin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Fluorphenyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(3-(3,4-dibrombenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(3-hexylthiophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-(4-(piperidin-1-yl)butyl)piperidin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Aminophenyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(3-(3-methoxy-4-iodbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(4-methylthiophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-2,4-dimethylpiperidin
    1-{2(R,S)-[N-(Benzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(3-(4-cyanobenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(2-nitrophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl])-3,5-dimethylpiperidin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Methylbenzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(3-(3-nitrobenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(3-nitrophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-methylpiperidin
    1-(2(R,S)-[N-(4-Isopropoxybenzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(3-(2-aminobenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(4-nitrophenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-isopropylpiperazin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Iodbenzyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(3-(4-methoxycarbonylbenzoyloxy)succinimido)-4(R)-(1-(2-carboxyphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-phenethylpiperazin
    1-{2(R,S)-[N-(Phenethyl)propionamido-3-yl]-2-[3(S)-(3-(benzyl)oxysuccinimido)-4(R)-(1-(3-carboxamidophenyl)-ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-cyclohexylpiperazin
    1-{2(R,S)-[N-(Benzyl)butanamido-4-yl]-2-[3(S)-(3-(diphenylmethoxy)succinimido)-4(R)-(1-(2,3-difluorphenyl)-ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-cyclopropylpiperazin
    1-{2(R,S)-[N-(3-Trifluormethylbenzyl)butanamido-4-yl]-2-[3(S)-(3-(triphenylmethoxy)succinimido)-4(R)-(1-(3,5-dichlorphenyl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]}-4-benzylpiperazin.
  • Die 2-(Azetidinon-1-yl)essigsäureester und -amide der Formel I werden durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt. Die 2-(Azetidinon-1-yl)essigsäureester erhält man durch 2 + 2 Cycloaddition eines geeignet substituierten Essigsäurederivats (i) und eines Iminesters (ii), wie dies im Syntheseschema I beschrieben ist. Z steht für Halogen, Acyloxy oder Benzoyloxy und R1, R2, R3, R4 und R9 sind wie vorher beschrieben. Während die in Syntheseschema I beschriebene Chemie auf Imine (ii) anwendbar ist, die Ester-, Thioester- oder Amidreste tragen, sind nur die Ester erläutert.
  • Syntheseschema I
    Figure 00180001
  • Die Herstellung der geeigneten Imine (ii) und die meisten der erforderlichen Acetylhalogenide oder -anhydride (i) wie auch das Cycloadditionsverfahren, werden allgemein in US 4 665 171 A und US 4 751 299 A beschrieben, die hiermit eingeführt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R3 4-substituiertes Oxazolidin-2-on-3-yl sein soll, werden aus dem entsprechenden (4-substituierten Oxazolidin-2-on-3-yl)acetylhalogenid oder -anhydrid hergestellt. Das Säurehalogenid oder -anhydrid ist aus einem geeignet substituierten Glycin erhältlich. Das Glycin wird zuerst in das Carbamat umgewandelt und dann unter Bildung des entsprechenden Alkohols reduziert. Der Alkohol wird dann zum 4-substituierten Oxazolidin-2-on cyclisiert, das anschließend mit einem Halogenessigsäureester N-alkyliert wird, der Ester wird gespalten und die Säure wird in das Acetylhalogenid oder -anhydrid (i) umgewandelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R3 für 2,5-disubstituiertes Oxazolidin-4-on-3-yl oder 1,2,5-trisubstituiertes Imidazolidin-4-on-3-yl stehen soll, werden jeweils aus den entsprechenden (2,5-disubstituierten Oxazolidin-4-on-3-yl)- oder (1,2,5-trisubstituierten Imidazolidin-4-on-3-yl)acetylchloriden oder -anhydriden hergestellt. Die Chemie zur Herstellung dieser Reagenzien wird in US 4 772 694 A beschrieben, die hiermit eingeführt ist. Kurz gesagt wird das erforderliche Oxazolidinon oder Imidazolidinon jeweils mit einer α-Hydroxysäure oder einer α-Aminosäure erhalten. Die Imidazolone werden durch Umwandlung der α-Aminosäure (R12)-CH(NH2)CO2H zu einem aminogeschützten Amid und der anschließenden Kondensation des Amids mit einem Aldehyd (R11)-CHO in Gegenwart einer Säure unter Bildung des 3-geschützten Imidazolidin-4-ons hergestellt. Die Position 1 kann mit einem geeigneten Reagenz unter Einführung von R13 funktionalisiert werden und die Position 3 wird von der Schutzgruppe befreit. Der Imidazolidin-4-onring wird dann mit einem Halogensäureester alkyliert, der Ester wird gespalten und die entstehende Essigsäure wird in das gewünschte Säurehalogenid oder -anhydrid (i) umgewandelt. Die erforderlichen Oxazolidinone werden auf analoge Weise aus der entsprechenden α-Hydroxysäure (R12)-CH(OH)CO2H hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R3 für Succinimido stehen soll, werden aus dem entsprechenden 2-(Succinimido)acetylhalogenid oder -anhydrid hergestellt. Die Chemie zur Herstellung dieser Reagenzien ist in US 4 734 498 A beschrieben, die hiermit eingeführt ist. Kurz gesagt werden diese Reagenzien aus Weinsäure oder wenn eines von R14 und R15 für Wasserstoff steht, aus Äpfelsäure erhalten. Weinsäure wird acyliert oder O-alkyliert, die entsprechende Diacyl- oder Di-O-Alkylweinsäure wird mit einem Säureanhydrid unter Bildung des Bernsteinsäureanyhdrids behandelt und dann erfolgt die Umsetzung dieses Bernsteinsäureanhydrids mit einem Glycinester unter Bildung des ersten nicht-cyclischen Halbamidesters, der dann zum 3,4-disubstituierten Succinimidoessigsäureester cyclisiert wird. Die Estergruppe wird gespalten und die entstehende Säure wird in das entsprechende Säurehalogenid oder -anhydrid (i) umgewandelt. Das monosubstituierte Succinimidoacetylhalogenid oder -anhydrid wird mit Äpfelsäure über eine Bernsteinsäureanhydridbildung erhalten, wonach eine Succinimidbildung erfolgt, wie dies oben beschrieben ist.
  • Wie oben diskutiert, können die wie in Syntheseschema I hergestellten Verbindungen reine Diastereomere, Diastereomerengemische oder Razemate sein. Die tatsächliche stereochemische Zusammensetzung der Verbindung wird durch die spezifischen Reaktionsbedingungen, Kombination der Substituenten und der Stereochemie der in Syntheseschema I verwendeten Reaktanden diktiert. Der Fachmann erkennt, dass Diastereomerengemische durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation unter Bildung einzelner Diastereomeren getrennt werden können, falls dies gewünscht wird.
  • Die in Syntheseschema I verwendeten Basen umfassen unter anderem aliphatische tertiäre Amine, wie Trimethylamin und Triethylamin, cyclische tertiäre Amine, wie N-Methylpiperidin und N-Methylmorpholin, aromatische Amine, wie Pyridin und Lutidin und andere organische Basen, wie 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
  • Die für die Reaktionen brauchbaren Lösemittel, die in Syntheseschema I beschrieben sind, umfassen unter anderem Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen, sind, obwohl sie selbst auch brauchbare Vasopressin V1a Mittel sind auch brauchbare synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen, worin R1 steht für C1-C5 Acyl, C3-C6 Cycloalkylcarbonyl, -(C1-C4 Alkylen)C(O)NR5X, Benzoyl, Phenoxyacetyl, Phenylacetyl, worin das Phenyl wahlweise mit Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für α-Hydroxy-α-benzoylbenzyl, wie auch Verbindungen, worin R1 für Hydroxy-substituiertes C1-C5 Alkyl steht und R2 für Wasserstoff steht, oder Verbindungen, worin sowohl R1 als auch R2 für Hydroxy-substituiertes C1-C5 Alkyl stehen. Die Herstellung dieser Verbindungen wird in Syntheseschema II beschrieben.
  • Syntheseschema II
    Figure 00200001
  • R2' steht für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxymethyl oder Benzyl, worin die Phenylgruppe wahlweise mit Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, R2'' steht für C1-C5 Alkyl, Z steht für Halogen, C1-C4 Alkoxy oder R2'C(O)- und R3, R4, R5, Q, X und X' sind wie vorher definiert. Die in Syntheseschema II beschriebene Reaktion bildet ein chirales Zentrum am Kohlenstoff, der R1 und R2 trägt. Der Fachmann erkennt, dass das razemische Gemisch in getrennte Stereoisomere durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie aufgetrennt werden kann, falls dies erwünscht ist.
  • Eine Lösung des 2-(3,4-disubstituierten Azetidin-2-on-1-yl)essigsäurederivats in einem geeigneten Lösemittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether, wird mit einer nicht-nukleophilen Base unter Bildung des Anions (III) behandelt. Geeignete Basen für diese Umwandlung umfassen Lithiumdiisopropylamid, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidinamid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid. Das Anion wird dann mit einem geeigneten Elektrophil unter Bildung der gewünschten Verbindungen gestoppt. Elektrophile der Formel R2'C(O)Z, die für Ester, Säurehalogenide und Anhydride stehen, liefern die entsprechenden Carbonyl-enthaltenden Derivate. Elektrophile der Formel R2''C(O)H liefern die entsprechenden Alkohole. Elektrophile der Formel Halogen-(CH2)1-4-C(O)NR5X' liefern die entsprechenden (C1-C4 Alkylen)carboxamide. Der Fachmann erkennt, dass die Reaktion des Anions (iii) mit Benzil erfindungsgemäße Verbindungen liefert, worin R2 für α-Hydroxy-α-benzoylbenzyl steht. Der Fachmann erkennt ferner, dass die Behandlung des Alkohols (iv) mit einem zweiten Äquivalent an Base und einem zusätzlichen Elektrophil der Formel R2''C(O)H die disubstituierten Verbindungen der Erfindung (v) bereitstellt.
  • Verbindungen der Formel I, die 2-(3,4-disubstituierte Azetidin-2-on-1-yl)acetatester sind, können, während sie selbst brauchbare Vasopressin V1a Mittel sind, auch in die entsprechende Carbonsäure unter Bildung von Zwischenprodukten, die zur Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind, umgewandelt werden, wie dies in Syntheseschema III gezeigt ist. R1, R2, R3, R4, R5, R9 und X' sind wie vorher definiert.
  • Syntheseschema III
    Figure 00210001
  • Die erforderliche Carbonsäure kann aus dem entsprechenden Ester durch Verseifung unter Standardbedingungen durch die Behandlung mit Hydroxid gefolgt von der Protonierung des entstehenden Carboxylatanions hergestellt werden. Wenn R9 für tert-Butyl steht, kann der Ester durch die Behandlung mit Trifluoressigsäure dealkyliert werden. Wenn R9 für Benzyl steht, kann der Ester entweder durch milde Hydrolysebedingungen oder durch Umsetzung mit elementarem Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak dealkyliert werden. Schließlich wird der Ester, wenn R9 für 2-(Trimethylsilyl)ethyl steht, durch die Behandlung mit einer Fluoridionenquelle, wie Tetrabutylammoniumfluorid, von der Schutzgruppe befreit. Die Wahl der Bedingungen hängt von der Art des R9 Rests und der Kompatibilität der anderen Funktionalitäten im Molekül mit den Reaktionsbedingungen ab.
  • Die Kohlensäure wird in das entsprechende Amid unter Standardbedingungen umgewandelt, die in der Technik gut bekannt sind. Die Säure kann zuerst in das entsprechende Säurehalogenid, vorzugsweise das Chlorid oder Fluorid, gefolgt von der Behandlung mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin unter Bildung des entsprechenden Amids umgewandelt werden. Alternativ dazu kann die Säure unter Standardbedingungen in ein gemischtes Anhydrid umgewandelt werden. Dies wird typischerweise erreicht, indem man zuerst die Carbonsäure mit einem Amin, wie Triethylamin, unter Bildung des entsprechenden Carboxylatanions behandelt. Das Carboxylat wird dann mit einem geeigneten Halogenformiat, beispielsweise Benzylchlorformiat, Ethylchlorformmiat oder Isobutylchlorformiat unter Bildung des entsprechenden gemischten Anhydrids umgesetzt. Dieses Anhydrid kann dann mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin unter Bildung des gewünschten Amids behandelt werden. Schließlich kann die Carbonsäure mit einem typischen Peptidkupplungsreagenz, wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC), gefolgt vom geeigneten Amin der Formel HNR5X behandelt werden. Es wurde eine Polymergestützte Form von EDC beschrieben (Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) und ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr brauchbar. Der Fachmann erkennt, dass die Substitution eines geeigneten Amins mit einem geeigneten Alkohol die erfindungsgemäßen Ester bereitstellt. Der Fachmann erkennt ferner, dass für die Verbindungen, worin der R1 Rest für -C(O)NR5X' oder -(C1-C4 Alkylen)C(O)NR5X' steht, die Variablen R5 und X' des zur Herstellung des oben beschriebenen Amids verwendeten Amins HNR5X' gleich oder verschieden zu denen sein können, die für den Rest R1 ausgewählt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R4 für 2-Arylethen-1-yl steht, können in die entsprechenden Arylethylderivate umgewandelt werden, indem man das Substrat Standardhydrierungsbedingungen unterzieht, wie dies in Syntheseschema IV beschrieben ist. R1, R2, R3, Q und X sind wie vorher definiert.
  • Syntheseschema IV
    Figure 00220001
  • Die Hydrierung der Doppelbindung läuft schnell über einen Edelmetallkatalysator ab, wie Palladium auf Kohle. Das Hydrierungslösemittel kann aus einem Niederalkanol, wie Methanol oder Ethanol, Tetrahydrofuran oder einem gemischten Lösemittelsystem aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat bestehen. Die Hydrierung kann bei einem anfänglichen Druck von 20–80 psi, vorzugsweise 50–60 psi bei 0–60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 40°C für 1 Stunde bis 3 Tage ausgeführt werden. Zusätzliche Wasserstoffbeladungen können erforderlich sein, um die Reaktion vollständig in Abhängigkeit des spezifischen Substrats zu treiben.
  • Verbindungen der Formel I, worin R3 für Phtalimido steht, werden bequemerweise mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat, beispielsweise Methylhydrazin, unter Bildung des entsprechenden 2-(3-Amino-4-substituierten Azetidin-2-on-1-yl)essigsäurederivats behandelt. Die Verbindung kann dann mit einem geeigneten Isocyanat unter Herstellung der geeigneten Harnstoffe behandelt werden, wie dies in Syntheseschema V gezeigt ist. R1, R2, R4, R6, Q und X sind wie vorher definiert.
  • Syntheseschema V
    Figure 00230001
  • Die Harnstoffe werden durch Behandeln der Lösung des geeigneten Amins in einem geeigneten Lösemittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, mit einem geeigneten Isocyanat hergestellt. Erforderlichenfalls wird ein Überschuss des Isocyanats verwendet, um die vollständige Umsetzung des Ausgangsamins sicherzustellen. Die Umsetzungen werden bei etwa Umgebungstemperatur bis etwa 45°C für etwa 3 Stunden bis etwa 3 Tage ausgeführt. Typischerweise kann das Produkt durch Waschen der Um setzung mit Wasser und Konzentrierung der verbleibenden organischen Bestandteile unter verringertem Druck isoliert werden. Wenn ein Überschuss an Isocyanat verwendet wird, kann jedoch ein Polymergebundenes primäres oder sekundäres Amin, wie ein aminomethyliertes Polystyrol, bequem zugegeben werden, um mit dem überschüssigen Reagenz zu reagieren. Die Isolierung von Produkten aus Reaktionen, worin ein Polymer-gebundenes Reagenz verwendet wird, ist stark vereinfacht und erfordert nur die Filtration des Reaktionsgemisches und die anschließende Konzentrierung des Filtrats unter verringertem Druck.
  • Der Fachmann erkennt, dass in vielen Fällen die Reihenfolge der oben beschriebenen Schritte nicht entscheidend ist. Beispielsweise kann eine geeignete α-Aminosäure geeignet durch die allgemein in den Syntheseschemata II und III beschriebene Chemie substituiert werden, bevor es der in Syntheseschema I beschriebenen 2 + 2 Cycloaddition unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung unterzogen wird.
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern ferner die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die im folgenden beschriebenen Verbindungen werden durch verschiedene Standardanalysetechniken identifiziert, wie dies in den einzelnen Präparationen und Beispielen beschrieben ist.
  • Präparation I
  • (4(S)-Phenyloxazolidin-2-on-3-yl)acetylchlorid
  • Zu einer Lösung aus 1,31 g (5,93 mmol) an (4(S)-Phenyloxazolidin-2-on-3-yl)essigsäure (Evans, US 4 665 171 A ) in 200 ml Dichlormethan werden 0,67 ml (7,71 mmol) Oxalylchlorid gegeben. Zu dieser Lösung werden dann 0,5 ml wasserfreies Dimethylformamid gegeben, wobei sich eine kräftige Gasentwicklung ergibt. Nach 45 Minuten ist die Gasentwicklung beendet und das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Die Titelverbindung wird als nicht ganz weißer Feststoff gewonnen und bei 0,5 mm Hg für 10 Minuten getrocknet, ehe sie in den nachfolgenden Reaktionen verwendet wird.
  • Präparation II
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-amino-3,3-(ethylenketal)acetoacetat
  • 2-(Trimethylsilyl)ethylacetoacetat
  • Es werden 10,66 g (91,8 mmol) an Methylacetoacetat und überschüssiges 2-(Trimethylsilyl)ethanol zusammen am Rückfluss erhitzt. Methanol wird aus dem Reaktionsgemisch destilliert (68°C) und das Erhitzen wird fortgesetzt, bis die Kopftemperatur unter 65°C abfällt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck bei 40°C unter Bildung von 18,24 g (98%) der gewünschten Verbindung als blassgelbes Öl konzentriert.
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-(oximino)acetoacetat
  • Zu einer Lösung aus 18,24 g (90,3 mmol) an 2-(Trimethylsilyl)ethylacetoacetat in 10 ml Essigsäure bei –4°C wird eine Lösung aus 6,85 g (99,3 mmol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser tropfenweise über 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 50 ml Portionen an gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und unter verringertem Druck zweimal zur azeotropen Entfernung der verbleibenden Essigsäure konzentriert. Das restliche Öl wird schließlich unter Elution mit Hexan, das 30% Ethylacetat enthält, einer Blitzsilicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 12,04 g (58%) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl konzentriert.
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-oximino-3,3-ethylenketalacetoacetat
  • Zu einer Lösung aus 12,04 g (52,1 mmol) an 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-(oximino)acetoacetat in 100 ml Toluol werden 0,10 g p-Toluolsulfonsäure und 6,8 ml (121,8 mmol) Ethylenglycol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss unter konstanter Wasserentfernung (Dean-Stark Falle) erhitzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser gut gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 14,04 g (98%) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl konzentriert, das sich während dem Stehen verfestigt.
  • Reduktion
  • Granuläres Aluminium (40 Mesh)(1,5 g, 55,5 mmol) wird nacheinander mit 0,1 N Natriumhydroxid, Wasser, 0,5% wässrigem Quecksilber(I)chlorid, Ethanol und Diethylether gewaschen. Die Waschsequenz wird dann wiederholt. Eine Aufschlämmung des entstehenden Amalgams in 100 ml Diethylether wird dann auf 0°C gekühlt und dann werden 3 ml Wasser zugegeben. Zu diesem gerührten Gemisch wird eine Lösung aus 3,0 g (10,9 mmol) an 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-oximino-3,3-ethylenketalacetoacetat in 30 ml Diethylether tropfenweise gegeben. Die exotherme Reaktion wird mit einem Eisbad kontrolliert. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Celite® filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 2,5 g (88%) der Titelverbindung als farbloses Öl konzentriert.
    NMR (CDCl3): δ 4,2 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,5 (s, 1H), 1,7 (s, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,01 (t, 2H), 0,04 (s, 9H).
  • Präparation III
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-amino-3,3-(ethylenketal)propionylacetat
  • Gemäß dem in Präparation II beschriebenen Verfahren werden 11,74 g (90,2 mmol) Methylpropionylacetat unter Bildung der Titelverbindung verwendet, die als farbloses Öl gewonnen wird.
  • Präparation IV
  • 4-Methyl-(L)-Leucin-tert-butylester
  • Zu einer Druckflasche werden 1,5 g (10,3 mmol) 4-Methyl-(L)-Leucin, 25 ml Dioxan, 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und 25 ml Isobutylen gegeben. Die Druckflasche wird verschlossen und die Reaktanden werden für 18 Stunden zusammen geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 60 ml kaltem 1 N Natriumhydroxid und 100 ml Ethylacetat behandelt. Zu diesem Gemisch wird ausreichend 1 N Natriumhydroxid gegeben, bis der pH des Gemisches 8,5 beträgt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden über Natri umsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines Öls konzentriert, das unter Bildung von 1,05 g (50,5%) der Titelverbindung schrittweise kristallisiert.
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Imine (Verfahren A)
  • Zu einer Lösung eines Äquivalents eines α-Aminosäureesters oder Amids in Dichlormethan wird ein Äquivalent eines geeigneten Aldehyds gegeben Zu der entstehenden Lösung wird ein Trocknungsmittel, typischerweise Magnesiumsulfat oder Silicagel gegeben, in einer Menge von 2 Gramm des Trocknungsmittels pro Gramm des Ausgangs-α-aminosäureesters oder -amids. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt, bis alle Reaktanden verbraucht sind, wie dies durch Dünnschichtchromatographie gezeigt wird. Die Reaktionen sind typischerweise innerhalb einer Stunde vollständig. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, der Filterkuchen wird mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung des gewünschten Imins konzentriert, das wie im nachfolgenden Schritt verwendet wird.
  • Allgemeines Verfahren zur 2 + 2 Cycloaddition (Verfahren B)
  • Eine Dichlormethanlösung des Imins (10 ml Dichlormethan/1 Gramm Imin) wird auf 0°C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung werden 1,5 Äquivalente eines geeigneten Amins, typischerweise Triethylamin, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Dichlomethanlösung von 1,1 Äquivalenten eines geeigneten Acetylchlorids gegeben, wie im Verfahren I (10 ml Dichlormethan/1 geeignetem Acetylchlorid) beschrieben. Das Reaktionsgemisch kann sich für 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann durch die Zugabe von gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid getroppt. Das entstehende Gemisch wird zwischen Wasser und Dichlormethan aufgetrennt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibenden organischen Phasen werden über Magnesiumchlorid getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand kann für weitere Reaktionen direkt verwendet werden, oder wird chromatographisch oder durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösemittelsystem gereinigt, wenn es gewünscht ist.
  • Beispiel 1
  • Methyl-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 26,7 g (0,3 mol) Glycinmethylester und einem Äquivalent Zimtaldehyd wird das entsprechende Imin durch das oben beschriebene Verfahren (Verfahren A) hergestellt. Dieses Imin und 1,1 Äquivalente an 2-(4(S)-Phenyloxazolidin-2-on-3-yl)acetylchlorid werden zu den oben beschriebenen 2 + 2 Cycloadditionsbedingungen (Verfahren B) unter Bildung von 81 g (66%) der Titelverbindung als oranger Schaum gegeben. Dieser Schaum wird durch Kristallisation aus Ethylacetat/Ethanol unter Bildung von farblosen Kristallen gereinigt.
    Smp. = 169–170°C.
    MS (FD): m/e = 407 (M + 1).
  • Die Verbindungen der Beispiele 2–13 werden durch die in Beispiel 1 beschriebenen Methoden hergestellt.
  • Beispiel 2
  • tert-Butyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 4,53 g (34,5 mmol) Glycin-tert-butylester werden 5,5 g (30%) der Titelverbindung als farblose Kristalle aus n-Chlorbutan hergestellt.
    Smp. = 194–195°C.
    MS (FD): m/e = 448 (M+).
  • Beispiel 3
  • Benzyl-2-[3(S)-(4-(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 20 g (121 mmol) Glycinbenzylester werden 13,8 g (20%) der Titelverbindung als farblose Kristalle aus Ethylacetat hergestellt.
    Smp. = 143–145°C.
    MS (FD): m/e = 482 (M+).
  • Beispiel 4
  • 4-Nitrobenzyl-2-[3(S)-(4-(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetate
  • Ausgehend von 5 g (23,8 mmol) Glycin-4-nitrobenzylester werden 2,21 g (18%) der Titelverbindung gewonnen.
  • Beispiel 5
  • Methyl-2-(R,S)-isopropyl-2-[3(S)-4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4-(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 2,59 g (19,8 mmol)(D,L)-Valinmethylester werden 4,25 g (48%) der Titelverbindung als farblose Kristalle aus 95:5 Ethylacetat:Acetonitril hergestellt.
    Smp. = 182–185°C.
    MS (FD): m/e = 448 (M+).
  • Beispiel 6
  • Methyl-2-(S)-isobutyl-2-[3-(S)-(4-(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 8,73 g (60,1 mmol)(L)-Leucinmethylester werden 12,0 g (64%) der Titelverbindung als farbloses Pulver aus 3:1 n-Chlorbutan:Acetonitril hergestellt.
    Smp. = 170–172°C.
    MS (FD): m/e = 463 (M+).
  • Beispiel 7
  • Benzyl-2-(S)-isobutyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 1,68 g (7,6 mmol)(L)-Leucinbenzylester werden 2,0 g (57%) der Titelverbindung als farblose Kristalle aus n-Chlorbutan hergestellt.
    Smp. = 178°C.
    MS (FD): m/e = 538 (M+).
  • Beispiel 8
  • Benzyl-2-(R)-isobutyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 2,29 g (9,05 mmol)(D)-Leucinbenzylester werden 0,11 g (2,2%) der Titelverbindung als farblose Kristalle aus Ethylacetat hergestellt.
    Smp. = 134°C.
    MS (FD): m/e = 538 (M+).
  • Beispiel 9
  • tert-Butyl-2-(S)-(2,2-dimethylpropyl)-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 1,05 g (5,2 mmol) 4-Methyl-(L)-leucin-tert-butylester wird die Titelverbindung als farblose Kristalle aus n-Chlorbutan:Hexan hergestellt.
    Smp. = 185–186°C.
    MS (FD): m/e = 518 (M+).
  • Beispiel 10
  • Benzyl-2-phenyl-2-[(3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 1,0 g (4,14 mmol)(D,L)-Phenylglycinbenzylester wird die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten. Eine Portion dieses Materials wird unter Elution mit 2:1 Hexan:Ethylacetat unter Bildung von 0,20 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (FD): m/e = 558 (M+).
    EA: Berechnet für: C35H30N2O5. Theorie: C 75,25, H 5,41, N 5,02. Gefunden: C 75,91, H 5,91, N 4,84.
  • Beispiel 11
  • Methyl-2-(R)-benzyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 1,71 g (9,55 mmol)(D)-Phenylalaninmethylester werden 1,01 g (25%) der Titelverbindung als farblose Kristalle aus 95:5 n-Chlorbutan:Acetonitril erhalten.
    Smp. = 204–205°C.
    MS (FD): m/e = 497 (M + 1).
  • Beispiel 12
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-[(1,1-ethylenketal)acetyl]-2-[3(S)-(4-(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 2,5 g (9,58 mmol) an 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-amino-3,3-(ethylenketal)acetoacetat werden 3,0 g (54%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff nach einer Silicagelchromatographie unter Elution mit 2:3 Ethylacetat:Hexan erhalten.
    MS (FD): m/e = 578 (M+).
    EA: Berechnet für: C31H38N2O7Si: Theorie: C 64,34, H 6,62, N 4,84. Gefunden: C 64,48, H 6,47, N 4,91.
  • Beispiel 13
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4-(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 2,07 g (7,53 mmol) an 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-amino-3,3-(ethylenketal)propionylacetat werden 3,45 g (77%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff nach einer Silicagelchromatographie unter Elution mit 2:3 Ethylacetat:Hexan erhalten.
    MS (FD): m/e = 593 (M + 1).
    EA: Berechnet für: C32H40N2O7Si: Theorie: C 64,84, H 6,80, N 4,73. Gefunden: C 64,84, H 6,87, N 4,72.
  • Beispiel 14
  • Benzyl-2(S)-isobutyl-2-[3(R)-(4-(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 3,80 g (17,2 mmol) an (L)-Leucinbenzylester und einem Äquivalent an Zimtaldehyd wird das entsprechende Imin gemäß Verfahren A hergestellt. Dieses Imin und 1,1 Äquivalente an 2-(4(R)-Phenyloxazolidin-2-on-3-yl)acetylchlorid werden den 2 + 2 Cycloadditionsbedingungen (Verfahren B) unter Bildung von 6,05 g (66%) der Titelverbindung als farblose Kristalle aus n-Chlorbutan unterzogen.
    Smp. = 130–132°C.
    MS (FD): m/e = 538 (M+).
  • Beispiel 15
  • Methyl-2-[(3-(R)-(4(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 3,75 g (42 mmol) Glycinmethylester und einem Äquivalent an 3-(2-Furyl)acrolein wird das entsprechende Imin gemäß Verfahren A hergestellt. Dieses Imin und 1,1 Äquivalente an 2-(4(R)-Phenyloxazolidin-2-on-3-yl)acetylchlorid werden zu den 2 + 2 Cycloadditionsbedingungen (Verfahren B) unter Bildung von 7,0 g (42%) der Titelverbindung als nicht ganz weiße Kristalle aus n-Chlorbutan gegeben.
    MS (FD): m/e = 396 (M+).
    EA: Berechnet für: C21H20N2O6. Theorie: C 63,63, H 5,09, N 7,07. Gefunden: C 63,45, H 5,18, N 6,80.
  • Die Verbindungen der Beispiele 16 und 17 werden gemäß den in Beispiel 15 beschriebenen Methoden hergestellt.
  • Beispiel 16
  • Benzyl-2(S)-isobutyl-2-[3(R)-(3(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 5,0 g (22,6 mmol) an (L)-Leucinbenzylester wird die Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff aus n-Chlorbutan erhalten.
    MS (FD): m/e = 528 (M+).
    EA: berechnet für: C31H32N2O6. Theorie: C 70,44, H 6,10, N 5,30. Gefunden: C 70,68, H 6,04, N 5,44.
  • Beispiel 17
  • Methyl-2(S)-(2,2-dimethyl)propyl-2-[3-(R)-(4(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 0,542 g (3,4 mmol) an 4-Methyl-(L)-leucinmethylester werden 0,995 g (63%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (FD): m/e = 466 (M+).
  • Beispiel 18
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3-(S)-azido-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat und 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(R)-azido-4(S)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 1,5 g (5,45 mmol) an 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-amino-3,3-(ethylenketal)propionylacetat und einem Äquivalent Zimtaldehyd wird das entsprechende Imin gemäß Verfahren A hergestellt. Dieses Imin und 1,1 Äquivalente an 2-Azidoacetylchlorid werden den 2 + 2 Cycloadditionsbedingungen (Verfahren B) unter Bildung eines Gemisches der Titelverbindungen unterzogen. Dieses Gemisch wird unter Elution mit 2:3 Ethylacetat:Hexan unter Bildung der Titeldiasteromerengemische einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die zuerst eluierenden Fraktionen ergeben während des Eindampfens 0,75 g (31%) eines Diasteromerengemisches.
    MS (FD): m/e = 448 (M+).
  • Die später eluierenden Fraktionen ergeben während des Eindampfens 0,615 g (25%) des anderen Diastereomerengemisches.
    MS (FD): m/e = 448 M+.
  • Beispiel 19
  • Benzyl-2-[3-(4,5-diphenyloxazol-2-on-1-yl)-4-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 1,0 g (6,1 mmol) Glycinbenzylester und einem Äquivalent Zimtaldehyd wird das entsprechende Imin gemäß Verfahren A hergestellt. Dieses Imin und 1,1 Äquivalente des 2-(4,5-Diphenyloxazol-2-on-1-yl)acetylchlorids (Miller, M. J., Journal of Organic Chemistry, 58, 618–625, 1993)) werden unter Bildung von 0,32 g (9,4%) der Titelverbindung den 2 + 2 Cycloadditionsbedingungen (Verfahren B) unterzogen.
  • Beispiel 20
  • Benzyl-2-[3-(N-(Phenoxyacetyl)amino)-4-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Eine Aufschlämmung von 2,18 g (6,77 mmol) an 3-(N-(Phenoxyacetyl)amino)-4-(2-styryl)-azetidinon (Branch and Pearson J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2123–2129 (1982)), 0,93 g (6,77 mmol) Kaliumcarbonat und 2,2 g (6,77 mmol) Cäsiumcarbonat in 20 ml Acetonitril werden hergestellt. Zu dieser Aufschlämmung wird eine Lösung aus 1,87 g (6,77 mmol) Benzyliodacetat in 25 ml Dimethylformamid gegeben und das entstehende Gemisch wird für 1,5 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und dann nacheinander mit Wasser, 1 N Chlorwasserstoffsäure und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die übrigen organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird nach der Konzentration unter Elution mit 1:1 Hexan:Ethylacetat einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung eines orangefarbenen Schaums konzentriert, der aus n-Chlorbutan unter Bildung der Titelverbindung als hellgelber Feststoff umkristallisiert wird.
    MS (FD): m/e = 470 (M+).
    EA: Berechnet für: C28H26N2O5. Theorie: C 71,48, H 5,57, N 5,95. Gefunden: C 71,65, H 5,69, N 5,97.
  • Beispiel 21
  • 2-[3-(S)-(4(S)-Phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,23 mmol) an tert-Butyl-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 2) in 5 ml Dichlormethan werden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt wonach eine Konzentration bei verringertem Druck erfolgt. Der Rückstand nach dem Eindampfen wird aus Acetonitril unter Bildung von 0,691 g (80%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff kristallisiert.
    Smp. = 215°C (Zers.).
    MS (FD): m/e = 393 (M + 1).
  • Beispiel 22
  • 2-(S)-Isobutyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure
  • Zu einer Aufschlämmung aus 5,46 g (11,8 mmol) an Methyl-2-(S)-isobutyl-2-[(3)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 6) in 100 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser werden 2,36 g (59 mmol) Natriumhydroxid gegeben. Nach dem Rühren für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat aufgeteilt. Der pH des Gemisches wird auf weniger als 2 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 4,6 g (86%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff konzentriert.
    Smp. = 202–204°C.
    MS (FD): m/e = 449 (M + 1).
  • Beispiel 23
  • 2-[(1,1-Ethylenketal)propionyl]2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure
  • Zu einer Lösung aus 0,510 g (0,86 mmol) an 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 13) in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 0,67 g (2,6 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und der pH wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Das Gemisch wird mit Wasser gut gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,425 g (100%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff konzentriert. Dieses Material wird auf m-Chlorbutan, das eine kleine Menge Acetonitril zur Analyse enthält, unter Bildung eines farblosen Feststoffs, umkristallisiert.
    Smp. = 187–192°C.
    MS (FD): m/e = 492 (M+).
  • Beispiel 24
  • 2-[(1,1-Ethylenketal)acetyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure
  • Ausgehend von 1,42 g (2,46 mmol) an 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-[(1,1-ethylenketal)acetyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 12) werden 1,18 g (98%) der Titelverbindung gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Smp. = 194–195°C,
    EA: Berechnet für: C26H26N2O7. Theorie: C 65,26, H 5,48, N 5,85. Gefunden: C 64,99, H 5,51, N 5,92.
  • Beispiel 25
  • 2-(S)-(2,2-Dimethylpropyl)-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure
  • Ein Gemisch aus 0,50 g (0,96 mmol) an tert-Butyl-2-(S)-(2,2-dimethylpropyl)-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 9), 7 ml Trifluoressigsäure und 3,5 ml Triethylsilan bei 0°C kann sich über eine Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird aus n-Chlorbutan unter Bildung der Titelverbindung als kristalliner Feststoff kristallisiert.
    Smp. = 208–209°C.
    MS (FD): m/e = 462 (M+).
  • Beispiel 26
  • Benzyl-2-(R,S)-isopropyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Hydrolyse zu Carbonsäure
  • Eine Lösung aus 0,10 g (0,22 mmol) Methyl-2-(R,S)-isopropyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 6) wird mit 0,56 ml an 1 N Natriumhydroxid behandelt und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der pH des Reaktionsgemisches wird dann durch die Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure auf weniger als 2 eingestellt und das Gemisch wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck unter Bildung von 2-(R,S)-Isopropyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure konzentriert.
  • Benzylesterbildung mittels Säurechlorid
  • Die 2-(R,S)-Isopropyl-2-[3(S)-(4S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure, die im vorherigen Kapitel hergestellt wurde, wird in 2 ml Dichlormethan gelöst und zu dieser Lösung werden 0,019 ml (0,28 mmol) Oxalylchlorid gefolgt von 0,1 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Das restliche Säurechlorid wird in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu der Lösung werden 28,5 g (0,26 mmol) Benzylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Dünnschicht chromatographie (2 mm Silicagelplatte) unter Elution mit 2:1 Hexan:Ethylacetat unter Bildung von 30 mg (26%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff gereinigt.
    Smp. = 175–179°C.
    MS (FD): m/e = 523 (M+).
  • Beispiel 27
  • Benzyl-2(S)-(2,2-dimethyl)propyl-2-[3-(R)-(4(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Hydrolyse des Methylesters
  • Zu einer Lösung aus 0,64 g (1,37 mmol) an Methyl-2(S)-(2,2-dimethyl)propyl-2-[3-(R)-(4(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 17) in 25 ml Tetrahydrofuran bei 10°C werden 1,37 ml an 1 N Natriumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich über 2 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und der pH der Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure auf weniger als 2 eingestellt. Die wässrige Phase wird dann mit Ethylacetat gut extrahiert. Diese organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 2(S)-(2,2-Dimethyl)propyl-2-[3(R)-(4(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure konzentriert.
  • Benzylesterbildung mittels Alkylierung des Carboxylats
  • Zu einem Gemisch aus 0,146 g (0,32 mmol) an 2(S)-(2,2-Dimethyl)propyl-2-[3(R)-(4(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure, die im vorherigen Kapitel hergestellt wurde, und 0,022 g (0,16 mmol) pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylsulfoxid werden 0,038 ml (0,32 mmol) Benzylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid aufgeteilt wird. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,050 g (67%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff konzentriert.
    Smp. = 180°C.
    MS (FD): m/e = 542 (M+).
  • Beispiel 28
  • Benzyl-2-(S)-isobutyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-(phenyl)ethyl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • 2-(S)-Isobutyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-(4(R)-(2-(phenyl)ethyl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure
  • Ein Gemisch aus 1,04 g (1,93 mmol) an Benzyl-2-(S)-isobutyl-2-(3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 7) und 0,15 g an 5% Palladium auf Kohle in 50 ml an 1:1 Dichlormethan:Ethylacetat wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 0,79 g (91%) der gewünschten Verbindung als farbloser Feststoff konzentriert.
  • Herstellung des Benzylesters mittels eines gemischten Anhydrids
  • Eine Lösung aus 0,79 g (1,76 mmol) an 2-(S)-Isobutyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-(phenyl)ethyl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure in 20 ml Dichlormethan wird auf –4°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 0,26 ml (1,85 mmol) Triethylamin gefolgt von 0,26 ml (1,85 mmol) Benzylchlorformiat gegeben. Nach 5 Minuten werden 0,20 ml (1,93 mmol) Benzylalkohol zugegeben und das Reaktionsgemisch kann sich über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird dann nacheinander mit zwei Portionen an jeweils 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die restlichen organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 1:1 Hexan:Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung als farbloser, kristalliner Feststoff einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    Smp. = 138–140°C.
    MS (FD): m/e = 540 (M+).
  • Beispiel 29
  • N-[4-Methoxybenzyl]-2-[(1,1-ethylenketal)acetyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
  • Zu einer Lösung aus 0,162 g (0,34 mmol) an 2-[(1,1-Ethylenketal)acetyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 24) und 0,06 ml (0,74 mmol) Pyridin in 3 ml Tetrahydrofuran bei 0°C werden 0,05 ml (0,041 mmol) Isobutylchlorformiat gegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten werden 0,05 ml (0,041 mmol) an 4-Methoxybenzylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch kann sich über 20 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Zu diesem Zeitpunkt wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und dann nacheinander mit zwei Portionen jeweils an 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die restlichen organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus n-Chlorbutan unter Bildung der Titelverbindung als farbloser, kristalliner Feststoff kristallisiert.
    MS (FD): m/e = 597 (M + 1).
    ES: Berechnet für: C34H35N3O7. Theorie: C 68,33, H 5,90, N 7,03. Gefunden: C 68,49, H 5,75, N 7,12.
  • Die Verbindungen der Beispiele 30–32 werden gemäß dem im Beispiel 29 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
  • Beispiel 30
  • N-[Benzyl]-2-[(1,1-ethylenketal)acetyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
  • Ausgehend von 0,46 g (0,96 mmol) an 2-[(1,1-Ethylenketal)acetyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 24) werden 0,20 g (37%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
    Smp. = 150–152°C.
    MS (FD): m/e = 567 (M+).
  • Beispiel 31
  • N-[Benzyl]-2-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl}azetidin-2-on-1-yl]acetamid
  • Ausgehend von 0,10 g (0,20 mmol) an 2-[(1,1-Ethylenketal)propionyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 23) werden 0,040 g (34%) der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten.
    MS (FD): m/e = 581 (M+).
  • Beispiel 31
  • N-[Benzyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
  • Ausgehend von 2,0 g (5,1 mmol) an 2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 21) werden 1,45 g (60%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff erhalten.
    Smp. = 130–135°C.
    MS (FD): m/e = 482 (M+).
  • Beispiel 33
  • 1-{2-[3(S)-(4(S)-Phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl)acetyl}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin
  • Eine Lösung aus 1,83 g (4,7 mmol} an 2-[3(S)-(4(S)-Phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 21) in 20 ml Dichlormethan wird auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 0,51 ml (5,8 mmol) Oxalylchlorid gefolgt von 0,10 ml Dimethylformamid gegeben Das Reaktionsgemisch kann sich über 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Zu diesem Zeitpunkt werden die flüchtigen Bestandteile unter verringertem Druck unter Bildung von 2-[3(S)-(4(S)-Phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetylchlorid als Öl entfernt.
  • Das auf diese Weise hergestellte Säurechlorid wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und hierzu wird eine Lösung aus 4,7 mmol an 4-(2-(Piperidin-1-yl)ethyl)piperidin in 2 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Der pH des Gemisches wird auf mehr als 7 durch die Zugabe von Natriumbicarbonat eingestellt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,4 g (52%) der Titelverbindung als farbloser Schaum konzentriert.
    MS (FD): m/e = 570 (M+).
  • Beispiel 34
  • 1-{2-(S)-Isobutyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetyl}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin
  • Ein Gemisch aus 0,448 g (1 mmol) an 2-(S)-Isobutyl-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 22), 0,27 g (2 mmol) Cyanurfluorid und 0,163 ml Pyridin werden am Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Es wird Eis zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die entstehende Suspension wird filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird schnell mit kaltem Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Hexan suspendiert und unter Bildung von 2-(S)-Isobutyl-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetylfluorid filtriert.
    MS (FD): m/e = 451 (M + 1).
  • Das Säurefluorid wird in Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden dann 1,05 mmol an 4-(2-(Piperidin-1-yl)ethyl)piperidin gegeben und das Reaktionsgemisch kann sich über 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Dichlormethan, das 0 bis 10% Methanol enthält, unter Bildung der Titelverbindung als viskoses Öl einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (FD): m/e = 626 (M+).
  • Beispiel 35
  • 1-{2-(S)-(2,2-Dimethylpropyl)-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetyl}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin
  • Ausgehend von 2-(S)-(2,2-Dimethylpropyl)-2-(3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 25) wird die Titelverbindung gemäß dem in Beispiel 34 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    MS (FD): m/e = 640 (M+).
  • Beispiel 36
  • N-[2-(S)-Isobutyl-2-[3-(S)-4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetyl]-(L)-phenylglycinallylester
  • Zu einer Lösung aus 0,36 g (0,8 mmol) an 2-(S)-Isobutyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 22) in 10 ml Dichlormethan werden 0,13 g (0,96 mmol) an 1-Hydroxybenzotriazol und 0,18 g (0,96 mmol) an 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid gegeben. Nach dem Rühren dieses Gemisches für 5 Minuten bei Raumtemperatur werden 0,88 mmol an (L)-Phenylglycinallylester zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und dann nacheinan der mit zwei Portionen jeweils an 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,305 g (61%) der Titelverbindung als farbloser, kristalliner Feststoff konzentriert.
    Smp. = 73–76°C.
    MS (FD): m/e = 622 (M+).
  • Beispiel 37
  • Methyl-2-(R,S)-[1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3(R)-(4(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Zu einer Lösung aus 2,38 g (6,0 mmol) an Methyl-2-[3-(R)-(4(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 15) in 150 ml Tetrahydrofuran bei –78°C werden tropfenweise 6,6 ml (6,6 mmol) an Lithiumhexamethyldisilazan (1,0 M in Tetrahydrofuran) mit einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, dass die innere Temperatur des Reaktionsgemisches bei –78°C aufrechterhalten wird. Nach der Bildung des Anions, wie dies durch die charakteristische rote Farbe der Lösung bestimmt wird, werden 0,648 ml (6,0 mmol) Pivalaldehyd zugegeben. Die Farbe des Anions verschwindet nach 5 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gefolgt von Ethylacetat behandelt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die übrigen organischen Bestandteile werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,0 g (69%) der rohen Titelverbindung als hellbrauner Feststoff konzentriert. Dieses Material wird unter Elution mit 1:1 Hexan:Ethylacetat einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als farblose, kristalline Masse konzentriert.
    MS (FD): m/e = 482 (M+).
    EA: Berechnet für: C26H30N2O7. Theorie: C 64,72, H 6,27, N 5,81. Gefunden: C 64,90, H 6,53, N 5,55.
  • Die Verbindungen der Beispiele 38–40 werden gemäß dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
  • Beispiel 38
  • Benzyl-2(R,S)-[1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von Benzyl-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 3) wird die Titelverbindung hergestellt.
    MS (FD): m/e = 568 (M+).
    EA: Berechnet für: C34H36N2O6. Theorie: C 71,81, H 6,38, N 4,93. Gefunden: C 71,56, H 6,33, N 5,09.
  • Beispiel 39
  • Methyl-2-(R,S)-[1-hydroxy-1,2-diphenyl-2-oxo-ethyl]-2-[3-(R)-(4(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von Methyl-2-[3-(R)-(4(R)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(S)-(1-fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 15) und Benzil wird die Titelverbindung hergestellt.
    MS(FD): m/e = 606 (M+).
  • Beispiel 40
  • 1-{2-(R,S)-[1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetyl}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin und
  • 1-{2,2-Di-[1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetyl}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin
  • Ausgehend von 1-{2-[3(S)-(4(S)-Phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetyl}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin (Beispiel 33) wird jede der Titelverbindungen isoliert.
  • 1-{2-(R,S)-[1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetyl}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin
    • MS (FD): m/e = 656 (M+).
  • 1-{2,2-Di-[1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetyl}-4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidin
    • MS (FD): m/e = 742 (M+).
  • Beispiel 41
  • Benzyl-2-(R,S)-[2-methylpropanoyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Eine Lösung aus 0,52 g (1,1 mmol) an Benzyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 3) in 5 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden dann 2,4 ml (2,4 mmol) Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in Hexan) tropfenweise über etwa 5 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Minuten gerührt, nachdem die Reaktion vollständig ist und dann werden 0,13 ml (1,21 mmol) Isobutyrylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 5 Minuten bei –78°C gerührt und dann wird die Reaktion durch die Zugabe von gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird nacheinander mit zwei Portionen jeweils an 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die restlichen organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der restliche Schaum wird unter Elution mit 3:2 Hexan:Ethylacetat einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,46 g (76%) der Titelverbindung als farbloser Schaum konzentriert.
    MS (FD): m/e = 552 (M+).
    EA: Berechnet für: C33H32N2O6. Theorie: C 71,72, H 5,84, N 5,07. Gefunden: C 71,90, H 5,66, N 5,21.
  • Die Verbindungen der Beispiele 42–53 werden gemäß dem in Beispiel 41 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
  • Beispiel 42
  • Benzyl-2-(R,S)-[2,2-dimethylpropanoyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 4,82 g (10,0 mmol) an Benzyl-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 3) und Pivaloylchlorid werden 5,0 g (88%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    Smp. = 176–179°C.
    MS (FD): m/e = 566 (M+).
  • Beispiel 43
  • Benzyl-2(R,S)-[cyclopropylcarbonyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 1,15 g (2,38 mmol) an Benzyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 3) und Cyclopropylcarbonylchlorid werden 0,75 g (57%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (FD): m/e = 550 (M+)
    EA: Berechnet für: C33H30N2O6. Theorie: C 71,98, H 5,09, N 5,09. Gefunden: C 71,69, H 5,81, N 5,78.
  • Beispiel 44
  • Benzyl-2(R,S)-[benzoyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 1,00 g (2,07 mmol) Benzyl-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 3) und Benzoylchlorid werden 0,54 g (44%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
    MS (FD): m/e = 587 (M+)
    EA: Berechnet für: C36H30N2O6. Theorie: C 73,71, H 5,16, N 4,78. Gefunden: C 73,52, H 5,01, N 4,81.
  • Beispiel 45
  • 4-Nitrobenzyl-2(R,S)-[2,2-dimethylpropanoyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 2,21 g (4,19 mmol) an 4-Nitrobenzyl-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 4) und Pivaloylchlorid werden 1,60 g (63%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum erhalten.
    MS (FD): m/e = 611 (M+)
    EA: Berechnet für: C34H33N3O8. Theorie: C 63,89, H 5,19, N 6,98. Gefunden: C 63,75, H 5,37, N 7,25.
  • Beispiel 46
  • 3-Chlorbenzyl-2(R,S)-[2,2-dimethylpropanoyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Herstellung von 3-Chlorbenzyl-2-[3(S)-4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 0,285 g (0,72 mmol) an 2-[3(S)-(4(S)-Phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 21) und Ethylchlorformiat werden 0,085 g (23%) an 3-Chlorbenzyl-2-[3(S)-4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat gemäß dem in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren erhalten.
  • Acylierung
  • Ausgehend von 0,085 g (0,16 mmol) an 3-Chlorbenzyl-2-[3(S)-4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat und Pivaloylchlorid werden 0,11 g der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum erhalten.
    MS (FD): m/e = 601 (M+).
  • Beispiel 47
  • Methyl-2(R,S)-[2,2-dimethylpropanoyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 1,44 g (3,5 mmol) an Methyl-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 1) und Pivaloylchlorid werden 0,30 g (17%) der Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten.
    Smp. = 162°C.
    MS (FD): m/e = 490 (M+).
  • Beispiel 48
  • tert-Butyl-2(R,S)-[2,2-dimethylpropanoyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 0,503 g (1,12 mmol) an tert-Butyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 2) und Pivaloylchlorid werden 0,30 g (50%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff erhalten.
    MS (FD): m/e = 611 (M+).
    EA: Berechnet für: C31H36N2O6. Theorie: C 69,91, H 6,81, N 5,26. Gefunden: C 69,87, H 7,10, N 5,47.
  • Beispiel 49
  • tert-Butyl-2(R,S)-[phenoxyacetyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 0,448 g (1,0 mmol) an tert-Butyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 2), 1,0 ml (1,0 mmol) an Lithiumhexamethyldisilazan und Phenoxyacetylchlorid werden 0,10 g (17%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (FD): m/e = 582 (M+).
    EA: Berechnet für: C34H34N2O7. Theorie: C 70,09, H 5,88, N 4,81. Gefunden: C 69,84, H 5,71, N 4,86.
  • Beispiel 50
  • tert-Butyl-2(R,S)-[3-(trifluor)phenylacetyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von tert-Butyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 2), Lithiumhexamethyldisilazan und (3-Trifluormethyl)phenylacetylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.
    Smp. = 158–160°C.
    MS (FD): m/e = 634 (M+).
  • Beispiel 51
  • Benzyl-2-[2,2-dimethylpropanoyl]-2-[3-(N-(phenoxyacetylamino)-4-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 0,57 g (1,2 mmol) an Benzyl-2-[3-(N-(phenoxyacetyl)amino)-4-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 20) und Pivaloylchlorid werden 0,20 g (30%) der Titelverbindung als farbloser Schaum hergestellt.
    MS (FD): m/e = 555 (M + 1).
    EA: Berechnet für: C34H34N2O6. Theorie: C 71,46, H 6,18, N 5,05. Gefunden: C 71,41 H 6,43, N 5,10.
  • Beispiel 52
  • Benzyl-2-[2,2-dimethylpropanoyl]-2-[3-(4,5-diphenyloxazol-2-on-1-yl)-4-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 0,32 g (0,63 mmol) an Benzyl-2-[3-(4,5-diphenyloxazol-2-on-1-yl)-4-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 19) und Pivaloylchlorid werden 0,10 g (25%) der Titelverbindung als blassgelber Schaum hergestellt.
    MS (FD): m/e = 640 (M+).
  • Beispiel 53
  • Benzyl-2-(R,S)-[2,2-dimethylpropanoyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 0,50 g (1,06 mmol) an Benzyl-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat und Pivaloylchlorid werden 0,31 g (56%) der Titelverbindung als weißer Feststoff hergestellt.
    MS (FD): m/e = 556 (M+).
    EA: Berechnet für: C32H32N2O7. Theorie: C 68,96, H 5,80, N 5,21. Gefunden: C 69,05 H 5,79, N 5,03.
  • Beispiel 54
  • Benzyl-2-(R)-[2,2-dimethylpropanoyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat und
  • Benzyl-2(S)-[2,2-dimethylpropanoyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ein Gemisch aus 0,385 g Benzyl-2-(R,S)-[2,2-dimethylpropanoyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-1-yl)-4(R)-(1-(fur-2-yl)ethylen-2-yl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 53) in 7,0 ml Ethylacetat wird erhitzt bis das Gemisch zu einer Lösung wird. Zu dieser Lösung werden 5 ml Hexan gegeben und das Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es bildet sich ein Feststoff, der unter Bildung von 0,125 g eines einzelnen Diastereomers (95% d.e. wie mittels NMR bestimmt) als flockiger, farbloser Feststoff filtriert wird. Das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 0,157 g des entgegengesetzten Diastereomers (90% d.e. wie mittels NMR bestimmt) als hellbrauner Feststoff konzentriert.
  • Beispiel 55
  • 1-[2-oxo-4-(tert-Butyl)oxetan-2-yl]-3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on
  • 2-(R,S)-[1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3-(S)-4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure
  • Ein Gemisch aus 1,5 ml Trifluoressigsäure und 0,75 ml Triethylsilan bei 0°C wird zu 0,10 g (0,19 mmol) tert-Butyl-2-(R,S)-[1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-(3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (hergestellt aus tert-Butyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 2) gemäß dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren) gegeben. Das Gemisch kann sich über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand kristallisiert unter Bildung der gewünschten Verbindung als kristalliner Feststoff aus Hexan.
    MS (FD): m/e = 478 (M+).
    EA: Berechnet für C27H30N2O6. Theorie: C 67,77, H 6,32, N 5,85. Gefunden: C 67,78, H 6,42, N 6,03.
  • Lactonbildung
  • Zu einer Lösung aus 0,024 g (0,05 mmol) an 2-(R,S)-(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl)essigsäure in 3 ml Chloroform werden 0,125 g (0,10 mmol) Polystyrol geträgertes 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und die flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung entfernt.
    IR: 1833,5 cm–1 (Lactoncarbonyl).
  • Beispiel 56
  • N-[Benzyl]-N-[tert-butoxycarbonyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid
  • Zu einer Lösung aus 0,41 g (0,85 mmol) an N-(Benzyl]-2-[3-(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetamid (Beispiel 32) in 5 ml 1:1 Acetonitril:Dichlormethan werden 0,20 g (0,89 mmol) Di-tert-butyldicarbonat und eine katalytische Menge an Dimethylaminopyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand kristallisiert aus 95:5 n-Chlorbutan:Acetonitril unter Bildung von 0,40 g (80%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    MS (FD): m/e = 581 (M+).
    EA: Berechnet für: C34H35N3O6. Theorie: C 70,21, H 6,07, N 7,22. Gefunden: C 70,30, H 6,13, N 7,38.
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Harnstoffe
  • Eine Lösung aus 0,013 g (0,033 mmol) Benzyl-2-isobutyl-2-[2-amino-3-styrylazetidin-2-on-1-yl]acetat (Präparation) und 0,071 mmol eines geeigneten Isocyanats in 2 ml Dichlormethan wird für 24 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung werden dann 0,127 g (0,071 mmol) aminomethyliertes Polystyrolharz gegeben und das Reaktionsgemisch wird für weitere 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, der Feststoff wird mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter Bildung des entsprechenden Harnstoffs konzentriert. Die Verbindungen der Beispiele 57–62 werden gemäß dieses allgemeinen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 57
  • N-Isopropyl-N'-[1-(1-benzyloxycarbonyl-4-methylbutyl)-4-(styryl)azetidin-2-on-3-yl]harnstoff
  • Mittels des Isopropylisocyanats werden 9,3 mg (59%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS: m/e = 478 (M + 1).
  • Beispiel 58
  • N-Hexyl-N'-[1-(1-benzyloxycarbonyl-4-methylbutyl)-4-(styryl)azetidin-2-on-3-yl]harnstoff
  • Mittels des 1-Hexylisocyanats werden 9,9 mg (58%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS: m/e = 520 (M + 1).
  • Beispiel 59
  • N-Cyclohexyl-N'-[1-(1-benzyloxycarbonyl-4-methylbutyl)-4-(styryl)azetidin-2-on-3-yl]harnstoff
  • Mittels des Cyclohexylisocyanats werden 10,4 mg (61%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS: m/e = 518 (M + 1).
  • Beispiel 60
  • N-[2-(Phenyl)ethyl]-N'-[1-(1-benzyloxycarbonyl-4-methylbutyl)-4-(styryl)azetidin-2-on-3-yl]harnstoff
  • Mittels des 2-Phenyl-1-ethylisocyanats werden 11,3 mg (63%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS: m/e = 540 (M + 1).
  • Beispiel 61
  • N-[1-(Ethoxycarbonyl)-2-(phenyl)ethyl]-N'-[1-(1-benzyloxycarbonyl-4-methylbutyl)-4-(styryl)azetidin-2-on-3-yl]harnstoff
  • Mittels des 1-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-1-ethylisocyanats werden 14,7 mg (59%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS: m/e = 612 (M + 1).
  • Beispiel 62
  • N-Phenyl-N'-[1-(1-benzyloxycarbonyl-4-methylbutyl)-4-(styryl)azetidin-2-on-3-yl]harnstoff
  • Mittels des Phenylisocyanats werden 9,7 mg (57%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS: m/e = 512 (M + 1).
  • Festphasenreagenzverfahren zur Herstellung der Amide
  • Zu einer Lösung aus 0,05 mmol einer Carbonsäure in 2–3 ml Chloroform werden 0,025 mmol des gewünschten primären oder sekundären Amins und 0,100 mmol Divinylbenzol quervernetztes Polystyrol geträgertes 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, gegeben. Das Gemisch wird für mindestens 18 Stunden gerührt, bis es gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, der Feststoff wird mit Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck unter Bildung des gewünschten Amids konzentriert.
  • Die Amide der Beispiele 63–80 werden gemäß dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-[(1,1-Ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 23) hergestellt.
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Die Amide der Beispiele 81–156 werden gemäß dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend von 2(S)-[Isobutyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 22) hergestellt.
  • Figure 00450002
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Beispiel 157
  • Benzyl-2(S)-benzyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 8,21 g (32,2 mmol)(L)-Phenylalaninbenzylester werden 10,75 g (58%) der Titelverbindung als nicht ganz weisse Kristalle aus n-Chlorbutan gefolgt von dem im Detail in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. = 141–143°C
    MS (FD): m/e = 572 (M+).
  • Beispiel 158
  • tert-Butyl-2(S)-sec-butyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 3,0 g (16,0 mmol)(L)-Isoleucin-tert-butylester werden 3,2 g (40%) der Titelverbindung als farblose Kristalle aus n-Chlorbutan gemäß dem im Detail in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Smp. = 172–174°C
    MS (FD): m/e = 504 (M+).
  • Beispiel 159
  • Benzyl-2(S)-sec-butyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat Schutzgruppenabspaltung des Esters
  • Zu einer Lösung von 1,0 g (2,0 mmol) tert-Butyl-2(S)-sec-butyl-2-[3(S)-(4(S)phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 158) in 10 ml Dichlormethan werden 1,0 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus n-Chlorbutan unter Bildung von 2(S)-sec-Butyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure als farbloser Feststoff kristallisiert, der im nachfolgenden Schritt direkt verwendet wird.
  • Veresterung
  • Zu einer Lösung aus 0,146 g (0,325 mmol) 2(S)-sec-Butyl-2-[3(S)-(4(S)phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure in 2 ml Dichlormethan werden 30 μl Oxalylchlorid gefolgt von 1 Tropfen Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 2 ml Dichlormethan rückgelöst und zu dieser Lösung werden 1,4 Äquivalente Benzylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Radialchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Feststoff konzentriert.
    Smp. = 176–178°C.
    MS (FD): m/e = 538 (M+).
  • Beispiel 160
  • tert-Butyl-2(R,S)-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-2-[3(S)-(4(S)phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Ausgehend von 9,0 g (20 mmol) tert-Butyl-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 2) und 4,24 g (20 mmol) Trichlorethylchlorformiat werden 7,0 g (56%) der Titelverbindung gemäß dem im Detail in Beispiel 41 beschriebenen Verfahren, erhalten.
    Smp. = 176–178°C.
    MS (FD): m/e = 611 (M+).
  • Beispiel 161
  • tert-Butyl-2(R,S)-carboxy-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Eine Lösung aus 0,53 g (0,85 mmol) tert-Butyl-2(R,S)-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-2-[3(S)-(4(S)phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 160) in 20 ml Dimethylformamid wird auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 2,0 ml an 5 N Chlorwasserstoffsäure gefolgt von 0,33 g Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 90 Minuten gerührt und kann sich dann über 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck über Nacht konzentriert. Der entstehende Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mehrere Male mit Wasser gewaschen. Die restliche organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,40 g (96%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff konzentriert.
    Smp. = 179–180°C.
  • Beispiel 162
  • tert-Butyl-2(R,S)-[N-(3-trifluormethylbenzyl)carboxamido]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Zu einer Aufschlämmung aus 0,56 g (1,14 mmol) tert-Butyl-2(R,S)-carbox-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat (Beispiel 161) in 50 ml Dichlormethan werden 1,25 Äquivalente Oxalylchlorid gefolgt von 1 Tropfen Dimethylformamid gegeben. Es tritt eine kräftige Gasentwicklung auf und die Reaktion wird nach 10 Minuten homogen. Ein zusätzlicher Tropfen Dimethylformamid wird zugegeben und die Reaktion wird für weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan rückgelöst. Zu dem Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise eine Lösung aus 1,1 Äquivalenten 3-Trifluormethylbenzylamin und 1,1 Äquivalente Triethylamin in 2 ml Dichlormethan gegeben. Nachdem die Reaktion vollständig ist wird das Reaktionsgemisch für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus n-Chlorbutan, das eine kleine Menge an Acetonitril enthält, unter Bildung von 0,39 g (53%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff kristallisiert.
    Smp. = 182–184°C.
    MS (FD): m/e = 649 (M+).
  • Beispiel 163
  • Auftrennung von 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2(R,S)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • A. 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2(R)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2(R,S)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat, das wie in Beispiel 13 beschrieben, hergestellt wird, wird als eine dicke Aufschlämmung erhalten. Eine Probe der Aufschlämmung wird einer Silicageldünnschichtchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) unterzogen und es zeigt sich, dass die Aufschlämmung zwei Hauptkomponenten aufweist. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Feststoff wird unter Elution mit Ethylacetat einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 28 g an 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2(R)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat als flockiger Feststoff konzentriert. Dieser Feststoff stellt bei der Silicageldünnschichtchromatographieanalyse die sich schneller bewegende Komponente dar.
    MS (FD): m/e = 592 (M+).
  • Eine Portion dieses Feststoffs wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und die entstehenden Kristalle werden durch Röntgenstrahlenkristallographie zur Bestimmung der absoluten Konfiguration am Kohlenstoff der Position 2 des Acetatrests analysiert. Die absolute Konfiguration an diesem Kohlenstoff wird als "R" gezeigt.
  • B. 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2(S)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat
  • Das Filtrat, das aus der Filtration der Originalaufschlämmung in Abschnitt A entsteht, wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand, der im wesentlichen aus der langsamer eluierenden Komponente der Originalaufschlämmung besteht, wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–100% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung eines Sirups konzentriert. Der Rückstand wird während dem Stehen zu einer Aufschlämmung und die Feststoffkomponente der Aufschlämmung wird durch Filtration unter Bildung von 40,0 g an 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2(S)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetat gesammelt.
    MS (FD): m/e = 592 (M+).
  • Beispiel 164
  • 2(R)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure
  • Ein Gemisch aus 12,6 g (21,3 mmol) an 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2(R)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl)acetat (Beispiel 163 A) und 63,8 ml (63,8 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran) in 42 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur für 15 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Ethylacetat verdünnt und das entstehende Gemisch wird kräftig gerührt, bis der pH durch schrittweise Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure auf 1,8 eingestellt ist. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mehrmals mit 125 ml Aliquots Wasser gewaschen. Die restliche Suspension wird unter verringertem Druck unter Bildung einer kristallinen Masse konzentriert. Die Masse wird aus n-Butylchlorid und Acetonitril unter Bildung von 9 g (86%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff umkristallisiert.
    MS (FD): m/e = 492 (M+).
  • Beispiel 165
  • 2(S)-[(1,1-Ethylenketal)propionyl]-2-(3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure
  • Ausgehend von 24 g (40,5 mmol) an 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2(S)-[(1,1-ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl)acetat (Beispiel 163 B) werden 10,0 g (50%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten.
    MS (FD): m/e = 493 (M + 1).
  • Beispiel 166
  • 1-[2(R)-[(1,1-Ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetyl]-4-[2-phenyleth-1-yl]piperazin
  • Ein Gemisch aus 1,5 g (3 mmol) an 2(R)-[(1,1-Ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 164), 0,285 g (1,5 mmol) 1-(2-Phenyleth-1-yl)piperazin und 6 g (6 mmol) mit Divinylbenzol, quervernetztes Polystyrol geträgertes 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in 100 ml Chloroform, wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Chloroform, das 0 bis 5% Methanol enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,59 g (60%) der Titelverbindung als Schaum konzentriert.
    MS (FD): m/e = 664 (M+).
  • Beispiel 167
  • 1-[2(S)-[(1,1-Ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]acetyl]-4-[2-phenyleth-1-yl]piperazin
  • Ausgehend von 1,5 g (3 mmol) an 2(S)-[(1,1-Ethylenketal)propionyl]-2-[3(S)-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4(R)-(2-styryl)azetidin-2-on-1-yl]essigsäure (Beispiel 165) werden 0,95 g (95%) der Titelverbindung als Schaum wie in dem in Beispiel 166 beschrienen Verfahren erhalten.
    MS(FD): m/e = 664 (M+)
  • Der humane Vasopressin V1a Rezeptor wurde kloniert und exprimiert (Thibonnier et al., Journal of Biological Chemistry, 269, 3304–3310 (1994)). Die Nukleotidsequenz wurde bei der EMBL Datenbank unter der Hinterlegungsnummer Z11690 hinterlegt. Um die Affinität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für den humanen Vasopressin V1a Rezeptor zu demonstrieren, werden Bindungsstudien mittels einer Zelllinie, die den humanen V1a Rezeptor in Ovarzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) exprimieren (und im folgenden als hV1a Zelllinie bezeichnet werden) im wesentlichen durch das von Thibonnier (Journal of Biological Chemistry, 269, 3304–3310 (1994)) beschriebene Verfahren ausgeführt.
  • Die hV1a Zelllinie wird in alpha-MEM (alpha-Modifikation des Minimal Essential Mediums Eagle, Sigma, St. Louis, MO, USA) mit 10% fetalem Rinderserum und 250 μg/ml G418 (Gibco, Grand Island, NY, USA) angezogen. Um Membranen zu präparieren, werden hV1a Zellen zur Konfluenz in 20 Rollerflaschen angezogen. Die Zellen werden mit Enzym-freiem Zelldissoziationsmedium (Specialty Media, Lavalette, NJ, USA) abgelöst und bei 2500 U/min für 10 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird in 40 ml Tris-HCl (Tris[hydroxymethyl]aminomethanhydrochlorid) Puffer (50 mM, pH 7,4) resuspendiert und für 1 Minute mit einem Tekmar Tissumizer (Cincinnatti, OH, USA) homogenisiert. Die Suspension wird bei 40 000 × g für 10 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird resuspendiert und wie oben zentrifugiert. Das schließliche Pellet wird in 80 ml Tris pH 7,4 Puffer suspendiert und in 4 ml Aliquots bei –80°C gelagert. Für den Test werden die Aliquots in Testpuffer resuspendiert und auf 125 μg Protein pro ml verdünnt. Die Proteinkonzentration wird durch den BCA Test bestimmt (Pierce, Rockford, IL, USA).
  • Der Testpuffer wird durch Einstellen des pH einer Lösung aus 50 mmol HEPES (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure, Sigma, St. Louis, MO, USA), 5 mmol MgCl2 und 1 mmol Dithiothreit pH 7,4 mit NaOH hergestellt, wonach 40 μg/ml Bacitracin und 10 μg/ml Aprotinin zugegeben werden. Der radioaktive Ligand für die Bindungstests ist [3H]PMP-AVP (Manning Vasopressinantagonist, 56 Ci/mmol, DuPont NEN, Boston, MA, USA). Die Reihenfolge der Zugaben ist 195 μl Testpuffer, 200 μl hV1a Membranen (25 μg Protein) in Testpuffer, 5 μl Testmittel in Dimethylsulfoxid (DMSO) oder DMSO alleine und 100 μl [3H]PMP-AVP in Testpuffer (Endkonzentration 0,2 nM). Die Inkubationen werden für 1 Stunde bei Raumtemperatur ausgeführt. Der gebundene radioaktive Ligand wird von dem freien Anteil durch Filtration auf einem Brandel Zellerntegerät (Gaithersburg, MD, USA) durch Whatman GF/B Glasfaserfilter getrennt, die vorher für 2 Stunden in Tris-HCl pH 7,7 getaucht wurden, worin 200 μg/ml Rinderserumalbumin und 0,2% Polyethylenimin enthalten sind. Die Filter werden mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl (pH 7,7 bei 25°C) gewaschen und die Filterscheiben werden in Scintillationsgläschen gegeben, wozu dann 5 ml Ready Protein Plus Scintillationsflüssigkeit gegeben werden und in einem Flüssigscintillationszähler ausgezählt. Alle Inkubationen werden dreifach ausgeführt und die Dosis-Hemmkurven bestehen aus der gesamten Bindung, der unspezifischen Bindung (100 nM PMP-AVP, Pininsula Labs, Belmont, CA, USA) und 6 oder 7 Konzentrationen des Testmittels, die die HK50 umfassen. Die Gesamtbindung beträgt typischerweise etwa 2000 Cpm und die unspezifische Bindung etwa 250 Cpm. Die HK50 Werte werden durch nicht-lineare Mindestquadratkurvenanpassung berechnet, die an ein logisches Modell mit 4 Parametern angepasst werden.
  • Alle Ester und Amide, die beispielhaft dargestellt werden, werden in diesem Test getestet und zeigen eine Affinität am Vasopressin V1a Rezeptor von mindestens 100 μM. Die Bindungsaffinitäten für bestimmte der bevorzugten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
    Figure 00530001
    • *% Verdrängung bei 10 μM
  • Die physiologischen Effekte von Vasopressin werden durch spezifische G-Protein gekuppelte Rezeptoren vermittelt. Der Vasopressin V1a Rezeptor wird an die Gq/G11 Familie der G Proteine gekuppelt und vermittelt den Phosphatidylinositumsatz. Der Agonist- oder Antagonistcharakter der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch ihre Fähigkeit bestimmt werden, den durch Vasopressin vermittelten Umsatz des Phosphatidylinosits durch das in den folgenden Abschnitten beschriebene Verfahren zu hemmen. Eine repräsentative Verbindung der Erfindung, nämlich die Verbindung von Beispiel 70, wird in diesem Test getestet und ist ein Vasopressin V1a Antagonist.
  • Zellkultur und Markierung der Zellen
  • Klon 9 Rattenhepatomzellen (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA, ATCC CRL-1439, Permanente Sammlung, Cancer Research, 35, 253–263 (1975)) werden in F-12K (Gibco) mit 10% fetalem Rinderserum angezogen. Drei Tage vor dem Test werden fast konfluente Kulturen abgelöst und in Gewebekulturplatten mit 6 Vertiefungen angeimpft, wobei etwa 100 Vertiefungen aus jeder 75 cm2 Flasche angeimpft werden (entspricht einem 12:1 Aufteilungsverhältnis). Jede Vertiefung enthält 1 ml Wachstumsmedium mit 2 μCi an [3H]-Myoinosit (American Radiolabeled Chemicals, St. Louis, MO, USA).
  • Inkubationen
  • Alle Tests werden dreifach ausgeführt, außer der Basiswert und 10 nM AVP (beide n = 6). AVP ((Argininvasopressin), Peninsula, Labs, Belmont, CA, USA (Nr. 8103)) wird in 0,1 N Essigsäure gelöst. Die Testmittel werden in DMSO gelöst und in DMSO bis zu 200-fach der endgültigen Testkonzentration verdünnt. Die Testmittel und AVP (oder entsprechende Volumina an DMSO) werden getrennt als 5 μl DMSO zu 12 × 75 mm Glasröhrchen gegeben, die 1 ml Testpuffer enthalten (Tyrode Balanced Salt Lösung, die 50 mM Glucose, 10 mM LiCl, 15 mM HEPES pH 7,4, 10 μM Phosphoramidon und 100 μM Bacitracin enthält). Die Reihenfolge der Inkubationen wird zufällig gestaltet. Die Inkubationen werden durch Entfernen des Prämarkierungsmediums, Waschen der Monolage einmal mit 1 ml an 0,9% NaCl und der Zugabe der Inhalte der Teströhrchen gestartet. Die Platten werden für 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Die Inkubationen werden durch Entfernen des Inkubationsmediums und der Zugabe von 500 μl an eiskalter 5% (G/V) Trichloressigsäure gestoppt und die Vertiefungen werden für 15 Minuten stehengelassen.
  • Messung der [3H]-Inositphosphate
  • BioRad Poly-Prep Econo-Columns werden mit 0,3 ml an AG 1 X-8 100–200 Harz in der Formiatform gepackt. Das Harz wird 1:1 mit Wasser gemischt und 0,6 ml werden zu jeder Säule gegeben. Die Säulen werden dann mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Scintillationsgläschen (20 ml) werden unter jede Säule gestellt. Für jede Vertiefung werden die Inhalte in eine Minisäule überführt, wonach die Vertiefung mit 0,5 ml destilliertem Wasser gewaschen wird, die ebenfalls zur Minisäule gegeben werden. Die Säulen werden dann zweimal mit 5 ml an 5 mM Myoinosit zur Elution von freiem Inosit gewaschen. Es werden Aliquots (1 ml) in 20 ml Scintillationsgläschen gegeben und 10 ml Beckman Ready Protein Plus werden zugegeben. Nachdem der Myoinositwaschvorgang vollständig ist, werden die leeren Scintillationsgläschen unter die Säulen gestellt und [3H]-Inositphosphate werden mit drei Zugaben von 1 ml an 0,5 M Ammoniumformiat eluiert, worin 0,1 N Ameisensäure enthalten sind. Die Elutionsbedingungen werden optimiert, um Inositmono-, -bis- und -trisphosphate zu gewinnen, ohne die metabolisch inerteren -tetrakis-, -pentakis- und -hexakisphosphate zu eluieren. Zu jeder Probe werden 10 ml einer Hochsalzkapazitätsscintillationsflüssigkeit gegeben, wie Tru-Count High Salt Capacity oder Packard Hionic-Fluor. Die Inositlipide werden durch die Zugabe von 1 ml an 2% Natriumdodecylsulfat (SDS) zu jeder Vertiefung gegeben, die Vertiefungen werden mindestens 30 Minuten stehengelassen und die Lösung wird in 20 ml Scintillationsröhrchen überführt, wozu 10 ml Beckman Ready Protein Plus Scintillationsflüssigkeit gegeben wurden. Die Proben werden in einem Beckman LS 3801 Flüssigszintillationszähler für 10 Minuten gezählt. Der gesamte Inositeinbau wird für jedes Röhrchen als die Summe an freiem Inosit, Inositphosphaten und Inositlipiden berechnet. Die Inositphosphate werden als Zerfälle pro Minute pro 106 Zerfälle des gesamten Inositeinbaus ausgedrückt.
  • Datenanalyse – Konzentrations-Hemmexperimente
  • Die Konzentrations-Antwort-Kurven für AVP und die Konzentrations-Hemmkurven für die Testmittel gegenüber 10 nM AVP werden durch nicht-lineare Mindestquadratkurvenanpassung berechnet, die an ein logisches Modell mit 4 Parametern angepasst werden. Die Parameter für die basalen und maximalen Inositphosphate EK50 oder HK50 und der Hill-Koeffizient werden variiert, um die beste Anpassung zu erreichen. Die Kurvenanpassung wird unter der Annahme gewichtet, dass die Standardabweichung proportional zu den Zerfällen pro Minute der Radioaktivität ist. Es werden in jedem Experiment volle Konzentrations-Antwort-Kurven für AVP gefahren und die HK50 Werte werden durch die Anwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung in Ki Werte umgewandelt, die auf der EK50 für AVP im selben Experiment basieren.
  • Datenanalyse – kompetitive Experimente
  • Experimente zum Test auf die Kompetitivität der Testverbindungen bestehen aus Konzentrations-Antwortkurven für AVP in Abwesenheit und Anwesenheit von zwei oder mehreren Konzentrationen des Testmittels. Die Daten werden in eine kompetitive, logische Gleichung eingesetzt
    Figure 00550001
    worin Y für die Zerfälle pro Minute der Inositphosphate steht, B für die Konzentration der basalen Inositphosphate steht, M für die maximale Zunahme der Konzentration an Inositphosphaten steht, A für die Konzentration des Agonisten (AVP) steht, E für die EK50 des Agonisten steht, D für die Konzentration des Antagonisten (Testmittels) steht, K für den Ki des Antagonisten steht und Q für die Kooperativität (Hill Koeffizient) steht.
  • Vasopressin V1a Rezeptoren vermitteln bekanntermaßen auch die Blutplättchenaggregation. Vasopressin V1a Rezeptoragonisten verursachen eine Blutplättchenaggregation, während Vasopressin V1a Rezeptorantagonisten die Blutplättchenaggregation hemmen, die durch Vasopressin oder Vasopressin V1a Agonisten gefällt wird. Das Ausmaß an Antagonistaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch den in den folgenden Abschnitten beschriebenen Test bestimmt werden.
  • Blut von gesunden, freiwillig teilnehmenden Menschen wird durch eine Venenpunktion entnommen und mit Heparin gemischt (60 ml Blut werden zu 0,4 ml heparinisierter Kochsalzlösung (4 mg Hepa rin/ml Kochsalzlösung)). Blutplättchen-reiches Plasma (PRP) wird durch die Zentrifugation von Vollblut (150 × g) hergestellt und es wird Indomethacin (3 μM) zu PRP gegeben, um die durch Thromboxan vermittelte Freisetzungsreaktion zu blockieren. PRP wird kontinuierlich bei 37°C gerührt und die Veränderung der optischen Dichte wird nach der Zugabe von Argininvasopressin (AVP)(30 nM) zur Auslösung der Aggregation verfolgt. Die Verbindungen werden in 50% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und vor der Zugabe von AVP zugegeben (10 μl/415 μl PRP). Die prozentuale Hemmung der durch AVP-induzierten Aggregation wird gemessen und wird die HK50 berechnet. Die Verbindung von Beispiel 30 wird in diesem Test getestet und als Antagonist des Vasopressin V1a Rezeptors mit einer HK50 von 630 nM bestimmt.
  • Bei Studien mit gewaschenen Blutplättchen werden 50 ml Vollblut mit 10 ml an Citrat/Heparinlösung (85 mM Natriumcitrat, 64 mM Citronensäure, 111 mM Glucose, 5 Einheiten/ml Heparin) gemischt und PRP wird wie oben beschrieben isoliert. Dann wird PRP zentrifugiert (150 × g) und das Pellet wird in eine physiologische Pufferlösung (10 mM HEPES, 135 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid und 1 mM Magnesiumchlorid) resuspendiert, worin 10 μM Indomethacin enthalten sind. Humanes Fibrinogen (0,2 mg/ml) und Calciumchlorid (1 mM) werden zu gerührten Blutplättchen gegeben, bevor die Aggregation mit AVP (30 nM) induziert wird, wie dies vorher beschrieben wurde. Die Verbindungen der Beispiele 30 und 42 werden in diesem Test getestet und sind Antagonisten des Vasopressin V1a Rezeptors mit HK50 Werten von jeweils 48 und 28 nM.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel I bezüglich des Antagonismus des Vasopressin V1a Rezeptors liefert ein Verfahren zur Antagonisierung des Vasopressin V1a Rezeptors, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung dieser Formel an einen Patienten umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf. Es ist bekannt, dass mehrere physiologische und therapeutische Vorteile durch die Verabreichung von Arzneimitteln erhalten werden, die am Vasopressin V1a Rezeptor Antagonisten sind. Diese Aktivitäten können als peripher und zentral kategorisiert werden. Periphere Brauchbarkeiten umfassen die Verabreichung von Vasopressin V1a Antagonisten der Formel I als Zusätze bei Herzversagen oder als antithrombotische Mittel. Zentrale Effekte umfassen die Verabreichung von Vasopressin V1a Antagonisten der Formel I bei der Behandlung der obessiv-kompulsiven Störung, Aggressionsstörung, Depression und Angst.
  • Die obsessiv-kompulsive Erkrankung tritt in einer großen Vielzahl an Arten und Symptomen auf, die den unkontrollierbaren Drang des Opfers gemeinsam haben, nutzlose, rituelle Handlungen auszuführen. Handlungen wie Erwerben, Ordnen, Putzen und dergleichen ohne jeglichen rationalen Bedarf oder Hintergrund sind die nach außen sichtbaren Charakteristiken der Erkrankung. Ein betroffener Patient kann unfähig sein, etwas zustande zu bringen und nur die Rituale ausführen, die von dieser Erkrankung gefordert werden. Die obsessiv-kompulsive Erkrankung ist in allen ihren Variationen ein bevorzugtes Behandlungsziel mit den vorliegenden Zusatztherapieverfahren und den Zusammensetzungen. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung der obsessiv-kompulsiven Störung wird gezeigt, wie dies im folgenden Test beschrieben ist.
  • Bei Goldhamstern kann ein besonders stereotypes, Flanken-markierendes Verhalten durch die Mikroinjektionen von Vasopressin (10–100 nl, 1–100 μM) in den anterioren Hypothalamus induziert werden (Ferris et al., Science, 224, 521–523 (1984), Albers und Ferris, Regulatory Peptides, 12, 257–260 (1985), Ferris et al., European Journal of Pharmacology, 154, 153–159 (1988)). Nach der Freisetzung des Stimulus wird das Verhalten durch Putzen, Lecken und Kämmen der großen Sebumdrüsen an den dorso lateralen Flanken initiiert. Der Anfall des Flankendrüsenputzens kann so intensiv sein, dass die Flankenregion gegen den Strich gekämmt und mit Speichel vollgesogen ist. Nach dem Putzen zeigen die Hamster ein Flankenmarkierungsverhalten, eine Art Duftmarkierung, die bei der olfaktorischen Kommunikation beteiligt ist (Johnston Physio. Behav., 51, 437–448 (1985), Ferris et al., Physio. Behav., 40, 661–664 (1987)), wobei der Rücken gekrümmt wird und die Flankendrüsen stark gegen jede vertikale Oberfläche gerieben werden. Eine durch Vasopressin induzierte Flankenmarkierung wird gewöhnlich innerhalb einer Minute nach der Mikroinjektion induziert (Ferris et al., Science 224, 521–523 (1984)). Das Verhalten ist für Vasopressin spezifisch, da die Mikroinjektionen anderer Neuropeptide, erregender Aminosäuren und Catecholamine keine Flankenmarkierung auslösen (Ferris et al., Science, 224, 521–523 (1984), Albers und Ferris, Regulatory Peptides, 12, 257–260 (1985). Ferner ist die Flankenmarkierung für den Vasopressin V1 Rezeptor spezifisch, da das Verhalten selektiv durch V1 Rezeptorantagonisten gehemmt und durch V1 Rezeptoragonisten aktiviert wird (Ferris et al., Neuroscience Letters, 55, 239–243 (1985), Albers et al., Journal of Neuroscince, 6, 2085–2089 (1986), Ferris et al., European Journal of Pharmacology, 154, 153–159 (1988)).
  • Alle Tiere sind erwachsene männliche Goldhamster (Mesocricetus auratus), die etwa 160 g wiegen. Die Tiere werden einer Stereotaxisoperation unterzogen und können sich vor dem Verhaltensstest erholen. Die Hamster werden bei einem reversen Lichtzyklus (14 Stunden Licht, 10 Stunden Dunkel, Licht an um 19:00 h) in Plexiglas® Käfigen gehalten und erhalten freien Zugang zu Futter und Wasser.
  • Es wird eine Stereotaxisoperation unter einer Pentobarbitalbetäubung ausgeführt. Die Stereotaxiskoordinaten sind: 1,1 mm anterior zum Scheitel, 1,8 mm lateral zur Sagittalnaht in einem Winkel von 8° von der vertikalen Linie und 4,5 mm unterhalb der Dura. Der Nasenriegel wird auf der Höhe der Interaurallinie plaziert. Eine unilaterale Führungskanüle mit 26 Gauge wird an die Stelle abgesenkt und mit Dentalzement am Schädel gesichert. Die Führungsnadel wird mit einer Hülse mit 33 Gauge umschlossen, die sich 1 mm unterhalb der Führung fortsetzt. Die innere Kanüle, die für die Mikroinjektionen verwendet wird, reicht 3,0 mm über die Führung hinaus, um den anterioren Hypothalamus zu erreichen.
  • Den Hamstern wird 1 μM Vasopressin in einem Volumen von 150 nl injiziert. Das Vasopressin wird als Cocktail mit 200 mM, 20 mM und 2 mM der Testverbindung oder alleine im Träger Dimethylsulfoxid verabreicht. Sowohl Vasopressin als auch die Testverbindung werden in 100% Dimethylsulfoxid gelöst. Alle Injektionen zielen auf den anterioren Hypothalamus. Die Tiere werden bezüglich der Flankenmarkierung für einen Zeitraum von 10 Minuten in einem sauberen Käfig bewertet. Eine repräsentative Verbindung, die Verbindung von Beispiel 42, hemmt die durch Vasopressin induzierte Flankenmarkierung auf eine Dosis-abhängige Weise.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Serotoninwiederaufnahmeinhibitor zur Verwendung bei der Behandlung von obsessivkompulsiver Erkrankung, Aggressionsstörung oder Depression. Die als Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren brauchbaren Verbindungen umfassen unter anderem:
    Fluoxetin, N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin wird in der Hydrochloridsalzform und als razemisches Gemisch der zwei Enantiomere vermarktet. Die US 4 314 081 A ist eine frühe Referenz bezüglich der Verbindung. Robertson et al., J. Med. Chem. 31, 1412 (1988) beschreiben die Trennung der R und S Enantiomere von Fluoxetin und zeigen, dass ihre Aktivität als Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren ähnlich zueinander ist. In diesem Dokument wird das Wort "Fluoxetin" verwendet, um für jedes Säureadditionssalz oder die freie Base zu stehen und um entweder für das razemische Gemisch oder eines der R und S Enantiomere zu stehen.
  • Duloxetin, nämlich N-Methyl-3-(1-naphthalinyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin, wird gewöhnlich als Hydrochloridsalz und als (+)-Enantiomer verabreicht. Es wurde zuerst in US 4 956 388 A beschrieben, worin die große Wirksamkeit gezeigt wird. Das Wort "Duloxetin" wird hierin verwendet, um für jedes Säureadditionssalz oder die freie Base des Moleküls zu stehen.
  • Venlafaxin ist in der Literatur bekannt und das Syntheseverfahren und die Aktivität als Inhibitor der Serotonin- und Norepinephrinaufnahme wird in US 4 761 501 A beschrieben. Venlafaxin wird in dem Patent als Verbindung A identifiziert.
  • Milnacipran (N,N-Diethyl-2-aminomethyl-1-phenylcyclopropancarboxamid) wird in US 4 478 836 A beschrieben, das Milnacipran als Beispiel 4 herstellt. Das Patent beschreibt die Verbindungen als Antidepressionsmittel. Moret et al., Neuropharmacology 24, 1211–19 (1985) beschreiben die pharmakologischen Aktivitäten als Inhibitor der Serotonin- und Norepinephrinwiederaufnahme.
  • Citalopram, nämlich 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, wird in US 4 136 193 A als Serotoninwiederaufnahmeinhibitor beschrieben. Die Pharmakologie wird von Christensen et al., Eur. J. Pharmacol. 41, 153 (1977) beschrieben und Berichte von der klinischen Effektivität bei Depression können in Dufour et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987) und Timmerman et al., selbes Journal, 239, gefunden werden.
  • Fluvoxamin, nämlich 5-Methoxy-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-pentanon-O-(2-aminoethyl)oxim, wird in US 4 085 225 A beschrieben. Wissenschaftliche Artikel über das Arzneimittel wurden von Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977) und De Wilde et al., J. Affective Disord. 4, 249 (1982) und Benfield et al., Drugs 32, 313 (1986) beschrieben.
  • Paroxetin, nämlich trans-(–)-3-[(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorphenyl)piperidin, kann in US 3 912 743 A und 4 007 196 A gefunden werden. Berichte der Arzneimittelaktivität befinden sich in Lassen, Eur. J. Phamacol. 47, 351 (1978), Hassan et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985), Laursen et al., Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985) und Battegay et al., Neuropsychobiology 13, 31 (1985).
  • Sertralin, nämlich (1S-cis)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylaminhydrochlorid ist ein Serotoninwiederaufnahmeinhibitor, der als Antidepressionsmittel vermarktet wird. Es ist in US 4 536 518 A beschrieben. Alle oben angegebene Patente sind hiermit eingeführt.
  • Die Zusatztherapie des Aspekts der vorliegenden Erfindung wird durch die Verabreichung eines Vasopressin V1a Antagonisten zusammen mit einem Serotoninwiederaufnahmeinhibitor auf eine Weise ausgeführt, die wirksame Mengen der Verbindungen im Körper zur selben Zeit bereitstellt. Alle betroffenen Verbindungen sind oral verfügbar und werden normalerweise oral verabreicht und so ist die orale Verabreichung der Zusatzkombination bevorzugt. Sie kann zusammen in einer einzelnen Dosierungsform oder getrennt verabreicht werden.
  • Der Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert eine Potenzierung der Abnahme der Konzentration von Vasopressin, die als Wirkung der Verabreichung eines Vasopressin V1a Antagonisten durch die Verabreichung eines Serotoninwiederaufnahmeinhibitors beobachtet wird. Der Aspekt der vorliegenden Erfindung ist besondes zur Behandlung von Depression und obsessiv-kompulsiver Störung brauchbar. Solche Störungen können oft gegenüber einer Behandlung mit einem Serotininwiederaufnahmeinhibitor alleine resistent sein.
  • Oxytocinaktivität
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung dürften Oxytocinmittel sein. Oxytocinpräparationen und mehrere Oxytocinagonisten sind im Handel zur therapeutischen Verwendung erhältlich. In den letzten Jahren wurden Oxytocinantagonisten mit einer antiuterotonen Aktivität entwickelt und auf ihr Potential zur Behandlung von vorzeitigen Wehen und Dysmenorrhoe evaluiert (Pavo et al., J. Med. Chem., 37, 255–259 (1994), Akerlund et al., Br. J. Obstet. Gynaecol., 94, 1040–1044 (1987), Akerlund et al., Br. J. Obstet. Gynaecol., 86, 484–487 (1979)). Der Oxytocinantagonist Atosiban wurde klinisch untersucht und führt zu einer signifikanteren Hemmung der vorzeitigen Kontraktionen als ein Plazebo (Goodwin et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 170, 474 (1994)).
  • Der humane Oxytocinrezeptor wurde kloniert und exprimiert (Kimura et al., Nature 356, 526–529 (1992)) und ist unter der Hinterlegungsnumer X64878 indentifiziert. Um die Affinität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für den humanen Oxytocinrezeptor zu zeigen, werden Bindungsstudien mittels einer Zelllinie, die den humanen Oxytocinrezeptor in 293 Zellen exprimiert (hierin als OTR Zelllinie bezeichnet), im wesentlchen durch das von Morel et al (Nature, 356, 523–526 (1992)) beschriebene Verfahren ausgeführt. Die 293-Zelllinie ist eine permanente Linie der primären humanen embryonalen Nierenzellen, die durch zerscherte DNA des humanen Adenovirus Typ 5 transformiert wurde. Sie ist als ATCC CRL-1533 identifiziert.
  • Die OTR Zelllinie wird in DMEM (Delbecco's Modified Essential Medium, Sigma, St. Louis, MO, USA) mit 10% fetalem Rinderserum, 2 mM L-Glutamin, 200 μg Hygromycin (Sigma, St. Louis, MO, USA) und 250 μg/ml G418 (Gibco, Grand Island, NY, USA) angezogen. Um die Membranen zu präparieren, werden OTR Zellen bis zur Konfluenz in 20 Rollerflaschen angezogen. Die Zellen werden mit Enzymfreiem Zelldissoziationsmedium (Specialty Media, Lavalette, NJ, USA) abgelöst und bei 3200 U/min für 15 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird in 40 ml Tris-HCl (Tris[hydroxymethyl]aminomethanhydrochlorid) Puffer (50 mM, pH 7,4) resuspendiert und für 1 Minute mit einem Tekmar Tissumizer (Cincinnatti, OH, USA) homogenisiert. Die Suspension wird bei 40 000 × g für 10 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird resuspendiert und wie oben zentrifugiert. Das schließliche Pellet wird in 80 ml Tris pH 7,4 Puffer suspendiert und in 4 ml Aliquots bei –80°C gelagert. Für den Test werden die Aliquots in Testpuffer resuspendiert und auf 375 μg Protein pro ml verdünnt. Die Proteinkonzentration wird durch den BCA Test bestimmt (Pierce, Rockford, IL, USA).
  • Der Testpuffer enthält 50 mM Tris-HCl (Tris[hydroxymethyl]aminomethanhydrochlorid), 5 mM MgCl2 und 0,1% Rinderserumalbumin bei pH 7,4. Der radioaktive Ligand für die Bindungstests ist [3H]-Oxytocin ([Tyrosyl-2,6-3N]-Oxytocin, 48,5 Ci/mmol, DuPont NEN, Boston, MA, USA). Die Reihenfolge der Zugaben ist 195 μl Testpuffer, 200 μl OTR Membranen (75 μg Protein) in Testpuffer, 5 μl Testmittel in Dimethylsulfoxid (DMSO) oder DMSO alleine und 100 μl [3H]-Oxytocin in Testpuffer (Endkonzentration 1,0 nM). Die Inkubationen erfolgen für 1 Stunde bei Raumtemperatur. Der gebundene radioaktive Ligand wird vom freien Anteil durch Filtration auf einem Brandel Zellerntegerät (Gaithersburg, MD, USA) durch Whatman GF/B Glasfaserfilter getrennt, die vorher für 2 Stunden in 0,3% Polyethylenimin getaucht wurden. Die Filter werden mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl (pH 7,7 bei 25°C) gewaschen und die Filterscheiben werden in Scintillationsgläschen gegeben, wozu dann 5 ml Ready Protein Plus® Scintillationsflüssigkeit gegeben werden und in einem Flüssigscintillationszähler ausgezählt. Alle Inkubationen werden dreifach ausgeführt und die Dosis-Hemmkurven bestehen aus der gesamten Bindung, der unspezifischen Bindung (100 μM Oxytocin, Sigma, St. Louis, MO, USA) und 6 oder 7 Konzentrationen des Testmittels, die die HK50 umfassen. Die Gesamtbindung beträgt typischerweise 1000 Cpm und die unspezifische Bindung etwa 200 Cpm. Die HK50 Werte werden durch nicht-lineare Mindestquadratkurven berechnet, die an ein logisches Modell mit 4 Parametern angepasst werden. Bestimmte Verbindungen der Formel I zeigen eine Affinität für den Oxytocinrezeptor.
  • Es sind mehrere Biotests verfügbar, um den Agonist- oder Antagonistcharakter von Verbindungen zu bestimmen, die eine Affinität am Oxytocinrezeptor zeigen. Ein solcher Test ist in US 5 373 089 A beschrieben, das hiermit eingeführt ist. Der Biotest leitet sich von Verfahren ab, die in einer Veröffentlichung von Sawyer et al., (Endocrinology, 106, 81, (1980)) beschrieben sind, die wiederum auf einem Bericht von Holton (Brit. J. Pharmacol., 3, 328 (1948)) basiert. Die Testberechnungen für pA2 Abschätzungen sind von Schild (Brit. J. Pharmacol., 2, 189 (1947)) beschrieben.
  • Verfahren
    • 1. Tiere – Es wird ein 1,5 cm langes Stück des Uterus von einer jungfräulichen Ratte (Holtzman) im natürlichen Östrus für den Test verwendet.
    • 2. Puffer/Testbad – Der verwendete Puffer ist Munsicks. Dieser Puffer enthält 0,5 mM Mg2+. Der Puffer wird kontinuierlich mit 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid unter Bildung eines pH von 7,4 begast. Die Temperatur des Testbads beträgt 37°C. Es wird ein 10 ml Testbad verwendet, das einen Wassermantel zur Aufrechterhaltung der Temperatur und Ein- und Auslasshähne zur Zugabe und Entfernung von Puffer enthält.
    • 3. Polygraph/Umwandler – Das für den Test verwendete Stück des Uterusgewebes wird an einem Ende verankert und am anderen Ende an einen Statham Strain Gauge Force Transducer angebunden, der wiederum an ein Grass Polygraph Modell 79 zur Aufzeichnung der Kontraktionen angeschlossen ist.
    • 4. Testprotokoll
    • (a) Das Gewebe wird im Testbad für 1 Stunde äquilibriert, wobei alle 15 Minuten mit neuem Puffer gewaschen wird. Es wird immer eine Spannung an den Geweben von 1 g gehalten.
    • (b) Das Gewebe wird anfänglich mit Oxytocin mit 10 nM behandelt, um das Gewebe zu akklimatisieren und dann mit 4 mM Kaliumchlorid (KCl) behandelt, um die maximale Kontraktionsreaktion zu bestimmen.
    • (c) Eine kummulative Dosis-Antwort-Kurve wird dann mit Oxytocin erstellt und eine Oxytocinkonzentration, die etwa 80% des Maximums entspricht, wird zur Abschätzung der pA2 des Antagonisten verwendet.
    • (d) Das Gewebe wird gegenüber Oxytocin (Calbiochemical, San Diego, CA) für 1 Minute ausgesetzt und ausgewaschen. Es existiert ein 3 Minutenintervall vor der Zugabe der nächsten Dosis des Agonisten oder Antagonisten. Wenn der Antagonist getestet wird, wird dieser 5 Minuten vor dem Agonisten verabreicht. Der Agonist wird für 1 Minute verabreicht. Alle Reaktionen werden mittels eines 7P10 Grass Integrators integriert. Eine einzelne Konzentration an Oxytocin, die 80% der maximalen Reaktion entspricht, wird zum Testen des Antagonisten verwendet. Es werden 3 unterschiedliche Konzentrationen an Antagonisten verwendet, zwei die die Reaktion auf den Agonisten um weniger als 50% reduzieren und eine, die die Reaktion um mehr als 50% reduziert (idealerweise wären dies 25%, 50% und 75%). Dies wird dreimal für jede Antagonistendosis für einen Dreipunkttest wiederholt.
    • (e) Berechnungen für pA2 – Die Dosis-Antwort-Verhältnisse (DR) werden für den Antagonisten berechnet und ein Schild Plot wird durch Auftragen der Log (DR-1) gegen Log der Antagonistkonzentration berechnet. Die Linie wird durch eine Mindestquadratregressionsanalyse berechnet. Die pA2 ist die Konzentration an Antagonist an dem Punkt, bei der die Regressionslinie den Nullpunkt der Log (DR-1) Ordinate schneidet. Der pA2 ist die negative Log Konzentration an Antagonist, die die Reaktion auf den Agonisten um die Hälfte verringert.
  • Oxytocin ist für die hormonelle Rolle bei der Geburt und Milchbildung bekannt. Oxytocinagonisten sind klinisch zur Induktion der Milchbildung, Induktion oder Erhöhung der Wehen, Kontrolle der postpartum Uterusatonie und Hämorrhagie, der Unteruskontraktion nach einem Kaiserschnitt oder während einer anderen Uterusoperation und zur Induktion eines therapeutischen Abgangs brauchbar. Oxytocin, das als Neurotransmitter im zentralen Nervensystem wirkt, spielt auch eine wichtige Rolle bei der Expression der zentralen Funktionen, wie Mutterverhalten, Sexualverhalten (einschließlich Peniserektion, Lordose und Kopulationsverhalten), Gähnen, Toleranz- und Abhängigkeitsmechanismen, Füttern, Putzen, der cardiovaskulären Regulation und Thermoregulation (Argiolas und Gessa, Neuroscience und Biobehavioral Reviews, 15, 217–231 (1991)). Oxytocinantagonisten finden eine therapeutische Brauchbarkeit als Mittel zur Verzögerung oder Verhinderung der vorzeitigen Wehen oder zur Verlangsamung oder Anhalten der Geburt für kurze Perioden, um andere therapeutische Maßnahmen zu ergreifen.
  • Tachikininaktivität
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften Tachykininmittel sein. Tachykinine sind eine Peptidfamilie, die eine amidierte carboxyterminale Sequenz gemeinsam haben. Die Substanz P war das erste isolierte Peptid dieser Familie, obwohl dessen Reinigung und die Bestimmung der Primärsequenz nicht vor den frühen siebziger Jahren stattfand.
  • Zwischen 1983 und 1984 berichteten einige Gruppen von der Isolierung von zwei neuen Säugertachykininen, die jetzt als Neurokinin A (auch bekannt als Substanz K, Neuromedin L und Neurokinin α) und Neurokinin B (auch bekannt als Neuromedin K und Neurokinin β) bezeichnet werden. Siehe J. E. Maggio, Peptids 6 (Supplement 3): 237–243 (1985) als Zusammenfassung dieser Erkenntnisse.
  • Die Tachykinine sind sowohl in den zentralen als auch in den peripheren Nervensystemen weit verbreitet. Wenn sie aus Nerven freigesetzt werden und rufen sie eine Vielzahl an biologischen Wirkungen hervor, die in den meisten Fällen von der Aktivierung bestimmter Rezeptoren abhängen, die auf der Membran der Zielzelle exprimiert werden. Tachykinine werden auch von mehreren nicht-neuronalen Geweben gebildet. Die Säugertachykinine Substanz P, Neurokinin A und Neurokinin B wirken durch drei Hauptrezeptorsubtypen, die jeweils als NK-1, NK-2 und NK-3 bezeichnet werden. Diese Rezeptoren sind auf einer Vielzahl an Organen vorhanden.
  • Die Substanz P dürfte unter anderem bei der Neuroübermittlung von Schmerzereignissen beteiligt sein, einschließlich dem Schmerz, der mit Migränekopfschmerzen und Arthritis zusammenhängt. Diese Peptide spielen auch eine Rolle bei gastrointestinalen Störungen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, wie der entzündlichen Darmerkrankung. Tachykinine spielen auch eine Rolle bei mehreren anderen Erkrankungen, wie dies oben diskutiert wird.
  • In Anbetracht der großen Anzahl an klinischen Krankheiten, die mit einem Überschuss an Tachykinin zusammenhängen, dient die Entwicklung von Tachykininrezeptorantagonisten der Kontrolle dieser klinischen Zustände. Die ersten Tachykininrezeptorantagonisten waren Peptidderivate. Von diesen Antagonisten stellte sich heraus, dass sie aufgrund ihrer metabolischen Instabilität eine begrenzte pharmakologische Brauchbarkeit aufweisen. Kürzliche Publikationen beschreiben neue Klassen von Nicht-Peptid-Tachykininrezeptorantagonisten, die allgemein eine höhere orale Bioverfügbarkeit und metabolische Stabilität aufweisen, als die früheren Klassen an Tachykininrezeptorantagonisten. Beispiele für solche neueren Nicht-Peptid-Tachykininrezeptorantagonisten findet man in EP 0 591 040 A1 vom 6. April 1994, WO 94 01 402 A vom 20. Januar 1994, WO 94 04 494 A vom 3. März 1994, WO 93/01169 A vom 21. Januar 1993 und WO 94 26 735 A vom 24. November 1994. Tests, die zur Evaluierung von Tachykininrezeptorantagonisten brauchbar sind, sind in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise J. Jukic et al., Life Sciences, 49, 1463–1469 (1991), N. Kucharczyk et al., Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1654–1661 (1993), N. Rouissi et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 176, 894–901 (1991).
  • NK-1 Rezeptorbindungstest
  • Es werden radioaktiv markierte Rezeptorbindungsstudien mittels einer Modifizierung eines leicht abgewandelten vorher beschriebenen Protokolls durchgeführt. D. G. Payan et al., Journal of Immunology, 133: 3260–3265 (1984). In diesem Test wird ein Aliquot von IM9 Zellen (1 × 106 Zellen/Röhrchen in RPMI 1604 Medium, das mit 10% fetalem Kälberserum versetzt ist) mit 20 pM 125I-markierter Substanz P in Gegenwart von ansteigenden Kompetitorkonzentrationen für 45 Minuten bei 4°C inkubiert.
  • Die IM9 Zellinie ist eine gut charakterisierte Zellinie, die leicht frei erhältlich ist. Siehe beispielsweise Annals of the New York Academy of Science, 190: 221–234 (1972), Nature (London), 251: 443–444 (1974), Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 71: 84–88 (1974). Diese Zellen werden routinemäßig in RPMI 1640 kultiviert, das mit 50 μg/ml Gentamicinsulfat und 10% fetalem Kälberserum supplementiert ist.
  • Die Reaktion wird durch Filtration durch ein Glasfaserfiltererntesystem mittels Filter beendet, die vorher für 20 Minuten in 0,1% Polyethylenimin getränkt wurden. Die spezifische Bindung der markierten Substanz P wird in Gegenwart von 20 nM unmarkiertem Liganden bestimmt.
  • NK-2-Rezeptorbindungstest
  • CHO-hNK-2R Zellen, eine von der CHO abstammende Zellinie, die mit dem humanen NK-2 Rezeptor transformiert ist und etwa 400 000 solche Rezeptoren pro Zelle exprimiert, werden in 75 cm2 Kolben oder Rollflaschen in Minimal Essential Medium (alpha Modifizierung) mit 10% fetalem Rinderserum angezogen. Die Gensequenz des humanen NK-2 Rezeptors ist in N. P. Gerard et al., Journal of Biological Chemistry 265: 20455–20462 (1990) angegeben.
  • Für die Präparation der Membranen werden 30 konfluente Rollflaschenkulturen dissoziiert, indem man jede Rollflasche mit 10 ml Dulbecco's phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) ohne Calcium und Magnesium gefolgt von der Zugabe von 10 ml enzymfreier Zelldissoziationslösung (auf der Grundlage von PBS von Specialty Media, Inc.) wäscht. Nach weiteren 15 Minuten werden die dissoziierten Zellen vereinigt und bei 1000 Upm für 10 Minuten in einer klinischen Zentrifuge zentrifugiert. Die Membranen werden durch Homogenisierung der Zellpellets in 300 ml 50 mM Tris-Puffer pH 7,4 mit einem Tekmar® Homogenisator für 10–15 Sekunden gefolgt von einer Zentrifugation bei 12000 Upm (20 000 × g) für 30 Minuten mittels eines Beckman JA-14® Rotors präpariert. Die Pellets werden einmal unter Verwendung des obigen Verfahrens gewaschen und die schließlichen Pellets werden in 100–120 ml 50 mM Tris Puffer pH 7,4 resuspendiert und 4 ml Aliquots werden bei –70°C gefroren gelagert. Die Proteinkonzentration dieser Präparation beträgt 2 mg/ml.
  • Für den Rezeptorbindungstest wird ein 4 ml Aliquot der CHO-hNK-2R Membranpräparation in 40 ml des Testpuffers suspendiert, der 50 mM Tris pH 7,4, 3 mM Manganchlorid, 0,02% Rinderserumalbumin (BSA) und 4 μg/ml Chymostatin enthält. Es wird ein Volumen von 200 μl des Homogenats (40 μg Protein) pro Probe verwendet. Der radioaktive Ligand ist [125I]-Iodhistidylneurokinin A (New England Nuclear, NEX-252), 2200 Ci/mmol. Der Ligand wird in einem Testpuffer mit 20 nCi pro 100 μl hergestellt, wobei die Endkonzentration im Test 20 pM beträgt. Die unspezifische Bindung wird mittels 1 μM Eledoisin bestimmt. Zehn Konzentrationen von Eledoisin von 0,1 bis 1000 nM werden für eine Standardkonzentrations-Reaktionskurve verwendet.
  • Alle Proben und Standards werden zur Inkubation für das Screening in 10 ml Dimethylsulfoxid (DMSO)(Einzeldosis) oder in 5 μl DMSO für die HK50 Bestimmungen gegeben. Die Reihenfolge der Zugaben für die Inkubation beträgt 190 oder 195 μl Testpuffer, 200 μl Homogenat, 10 oder 5 μl Probe in DMSO, 100 μl radioaktiver Ligand. Die Proben werden für eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und dann auf einem Zellerntegerät durch Filter gesaugt, die vorher für zwei Stunden in 50 mM Tris-Puffer pH 7,7 mit 0,5% BSA getaucht wurden. Das Filter wird dreimal mit etwa 3 ml kaltem 50 mM Tris-Puffer pH 7,7 gewaschen. Die Filterscheiben werden dann in 12 × 75 mm Polystyrolröhrchen gedrückt und in einem gamma-Zähler ausgezählt.
  • Tachykininrezeptorantagonisten sind bei der Behandlung einer großen Vielzahl von klinischen Zuständen wertvoll, die durch den Überschuss an Tachykinin gekennzeichnet sind. Diese klinischen Zustände können Störungen des zentralen Nervensystems umfassen, wie Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie, neurodegenerative Störungen, wie Demenz, einschließlich senile Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimersche Erkrankung, AIDS-assoziierte Demenz und Down Syndrom, demyelinisierende Erkrankungen, wie multiple Sklerose und amyotrophe Lateralsklerose und andere neuropathologische Störungen, wie periphere Neuropathie, wie durch Diabetes und Chemotherapie hervorgerufene Neuropathie, und post-Herpes und andere Neuralgien, akute und chronische obstruktive Atemwegserkrankungen, wie Atemstresssyndrom beim Erwachsenen, Bronchopneumonie, Bronchospasmus, chronische Bronchitis, Reizhusten und Asthma, entzündliche Erkrankungen, wie entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis, Störungen des muskulären Skelettsystems, wie Osteoporose, Allergien, wie Ekzem und Rhinitis, hypersensitive Störungen, wie Giftsumach, ophthalmologische Erkrankungen, wie Konjunktivitis, Frühlingskonjunktivitis und dergleichen, Hauterkrankungen, wie Kontaktdermatitis, atope Dermatitis, Urticaria und andere ekzematöse Dermatiden, Suchtstörungen, wie Alkoholismus, Streß-bedingte somatische Störungen, reflexbedingte sympathische Dystrophie, wie Schulter/Hand-Syndrom, dysthyme Störungen, schädliche Immunreaktionen, wie die Abstoßung von transplantierten Geweben und Störungen, die mit einer Immunsteigerung oder -suppression zusammenhängen, wie systemischer Lupus erythematodes, gastrointestinale Störungen oder Erkrankungen, die mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide assoziiert sind, wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Erbrechen und irritables Darmsyndrom, Störungen der Blasenfunktion, wie Blasendetrusorhyperreflexie und Inkontinenz, Artheriosklerose, Fibrose- und Kollagenerkrankungen, wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis, irritative Symptome der benignen prostatischen Hypertrophie, Störungen des Blutflusses, die durch Vasodilatation verursacht werden, und vasospastische Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaudsche Erkrankung und Schmerz oder Nociception, die beispielsweise einem der vorangehenden Zustände zugeordnet werden kann oder mit diesem assoziiert ist, speziell die Schmerzübertragung bei Migräne.
  • NK-1 Antagonisten sind bei der Behandlung von Schmerz brauchbar, speziell chronischem Schmerz, wie neuropathischem Schmerz, postoperativem Schmerz und Migräne, Schmerz, der mit Arthritis assoziiert ist, Krebs-assoziiertem Schmerz, chronischem Lendenschmerz, Clusterkopfschmerzen, Herpesneuralgie, Phantomgliederschmerz, zentralem Schmerz, Zahnschmerz, neuropathischem Schmerz, opiatresistentem Schmerz, Eingeweideschmerz, operativem Schmerz, Knochenverletzungsschmerz, Schmerz während Arbeit und Dienst, Schmerz, der von Verbrennungen herrührt, einschließlich Sonnenbrand, Nachgeburtsschmerz, Anginaschmerz und Genitourinaltrakt-assoziiertem Schmerz, einschließlich Cystitis.
  • Zusätzlich zum Schmerz sind NK-1 Antagonisten speziell bevorzugt bei der Behandlung und Prävention von Harninkontinenz, irritativen Symptomen der benignen prostatischen Hypertrophie, Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts, wie irritables Darmsyndrom, akuten und chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen, wie Bronchospasmus, Bronchopneumonie, Asthma und Atemstresssyndrom beim Erwachsenen, Artheriosklerose, entzündlichen Zuständen, wie entzündliche Darmerkrankung, ulcerative Colitis, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, neurogene Entzündung, Allergien, Rhinitis, Husten, Dermatitis, Urticaria, Psoriasis, Konjunktivitis, Erbrechen, irritativ induzierter Miose, Gewebetransplantationsabstoßung, Plasmaextravasation, die aus einer Cytokinchemotherapie und dergleichen resultiert, Spinalstrangtrauma, Schlaganfall, cerebralem Schlaganfall (Ischämie), Alzheimerscher Erkrankung, Parkinsonscher Erkrankung, multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose, Schizophrenie, Angst und Depression.
  • NK-2 Antagonisten sind speziell bevorzugt bei der Behandlung von Harninkontinenz, Bronchospasmus, Asthma, Atemstreßsyndrom beim Erwachsenen, Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts, wie irritables Darmsyndrom und Schmerz.
  • Zusätzlich zu den oben angegebenen Indikationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Überkeit, einschließlich akuter, verzögerter oder antizipierter Übelkeit brauchbar sein, wie Übelkeit, die durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Schwangerschaft, Vestibularstörungen, Bewegung, Operation, Migräne und Variationen im Schädeldruck induziert werden. Vor allem sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Übelkeit brauchbar, die durch antineoplastische (cytotoxische) Mittel verursacht wird, einschleßlich der routinemäßig in der Krebschemotherapie verwendeten.
  • Beispiele für solche Chemotherapiemittel umfassen Alkylierungsmittel, beispielsweise Stickstoffsenfgas, Ethyleniminverbindungen, Alkylsulfonate und andere Verbindungen mit einer alkylierenden Wirkung, wie Nitrosoharnstoffe, Cisplatin und Dacarbazin, Antimetaboliten, beispielsweise Folsäure-, Purin- oder Pyrimidinantagonisten, Mitoseinhibitoren, beispielsweise Vincaalkaloide und Derivate von Podophyllotoxin und cytotoxische Antibiotika.
  • Besondere Beispiele für chemotherapeutische Mittel sind beispielsweise von D. J. Stewart in Nausea and Vomiting, Recent Research and Clinical Advances (Herausgeber J. Kucharczyk et al., 1991) auf den Seiten 177–203 beschrieben. Herkömmlich verwendete chemotherapeutische Mittel umfassen Cisplatin, Dacarbazin (DTIC), Dactinomycin, Mechlorethamin (Stickstoffsenfgas), Streptozocin, Cyclophosphamid, Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU), Doxorubicin, Daunorubicin, Procarbazin, Mitomycin, Cytarabin, Etoposid, Methotrexat, 5-Fluoruracil, Vinblastin, Vincristin, Bleomycin und Chlorambucil. R. J. Gralla et al., Cancer Treatment Reports, 68, 163–172 (1984).
  • Die Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung der durch Bestrahlung induzierten Übelkeit verwendet werden, einschließlich Bestrahlungstherapie, wie bei der Behandlung von Krebs oder Bestrahlungserkrankung und zur Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen.
  • Während es möglich ist, eine in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, (16. Ausgabe 1980).
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
  • Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung normalerweise etwa 0,05 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
  • Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In manchen Fällen können Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Kapsel)
    Verbindung von Beispiel 42 30,0
    Stärke 305,0
    Magnesiumstearat 5,0
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
  • Formulierungsbeispiel 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Tablette)
    Verbindung von Beispiel 54 25,0
    mikrokristalline Cellulose 200,0
    kolloidales Siliciumdioxid 10,0
    Stearinsäure 5,0
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 240 mg wiegt.
  • Formulierungsbeispiel 3
  • Es wird eine Trockenpulverformulierung zur Inhalation hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
    Inhaltsstoff Gewicht-%
    Verbindung von Beispiel 67 5
    Lactose 95
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben.
  • Formulierungsbeispiel 4
  • Tabletten, die jeweils 30 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Tablette)
    Verbindung von Beispiel 80 30,0 mg
    Stärke 45,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1,0 mg
    Gesamt 120 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 120 mg wiegen.
  • Formulierungsbeispiel 5
  • Kapseln, die jeweils 40 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Kapsel)
    Verbindung von Beispiel 27 40,0 mg
    Stärke 109,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    Gesamt 150,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierungsbeispiel 6
  • Zäpfchen, die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge
    Verbindung von Beispiel 109 25 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2 000 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierungsbeispiel 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5,0 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoffe Menge
    Verbindung von Beispiel 112 50,0 mg
    Xanthangummi 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose (11%)
    Mikrokristalline Cellulose (89%) 50 mg
    Saccharose 1,75 g
    Natriumbenzoat 10,0 mg
    Geschmacksstoff und Farbstoff q.v.
    Gereinigtes Wasser auf 5,0 ml
  • Das Arzneimittel, die Saccharose und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierungsbeispiel 8
  • Kapseln, die jeweils 15 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge
    Inhaltsstoffe (mg/Kapsel)
    Verbindung von Beispiel 31 15,0 mg
    Stärke 407,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    Gesamt 425,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierungsbeispiel 9
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Inhaltsstoffe Menge
    Verbindung von Beispiel 64 250,0 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
  • Formulierungsbeispiel 10
  • Eine topische Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Inhaltsstoff Menge
    Verbindung von Beispiel 46 1–10 g
    Emulgierwachs 30 g
    Flüssiges Paraffin 20 g
    Weißes Weichparaffin auf 100 g
  • Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest ist.
  • Formulierungsbeispiel 11
  • Sublinguale oder bukkale Tabletten, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette
    Verbindung von Beispiel 64 10,0 mg
    Glycerin 210,5 mg
    Wasser 143,0 mg
    Natriumcitrat 4,5 mg
    Polyvinylalkohol 26,5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15,5 mg
    Gesamt 410,0 mg
  • Das Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat, der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyrrolidon werden durch kontinuierliches Rühren und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt. Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die Lösung auf etwa 50–55°C abgekühlt und das Arzneimittel wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittel-enthaltenden Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen. Diese Diffusonsmatrix wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten Größe ausgeschnitten.
  • Eine weitere bevorzugte Formulierung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen ("Patches"). Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A vom 11. Juni 1991, das hiermit eingeführt ist. Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
  • Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhnlich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A vom 30. April 1991 beschrieben, das hiermit eingeführt ist.
  • Indirekte Techniken, die allgemein bevorzugt sind, umfassen gewöhnlich die Formulierung der Zusammensetzungen, um für eine Arzneimittelfreisetzungsverzögerung durch die Umwandlung von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimittel oder Prodrugs zu sorgen. Die Freisetzungsverzögerung wird im allgemeinen durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen erreicht, die am Arzneimittel vorhanden sind, um das Arzneimittel lipidlöslicher und zugänglicher für den Transport über die Blut-Hirn-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen können.
  • Der zur Verabreichung der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch die bestimmten verwendeten Verbindungen, dem Typ des durch die Verabreichungsart gewünschten pharmakokinetischen Profils und der Verbindung(en) und dem Zustand des Patienten vorgegeben werden.

Claims (13)

  1. Verwendung eines 2-(Azetidin-2-on-1-yl)essigsäurederivats der Formel I
    Figure 00710001
    worin R1 steht für Wasserstoff, C1-C5 Alkyl, -C(O)NR5X', (C1-C4 Alkylen)C(O)NR5X', gerades oder verzweigtes C1-C5 Alkyl, das am Kohlenstoff an der Bindungsstelle des Rests an das übrige Molekül durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, für C1-C5 Acyl, das wahlweise wie das Ethylenglycolketal substituiert ist, für C3-C6 Cycloalkylcarbonyl, Benzoyl, Phenyl, Phenyl(C1-C4-alkylen), Phenoxyacetyl, Phenylacetyl, worin das Phenyl wahlweise mit Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für α-Hydroxy-α-benzoylbenzyl, R2 für Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C1-C5 Alkyl steht, das am Kohlenstoff an der Bindungsstelle des Rests an das übrige Molekül durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, R3 für Phthalimido, Azido, Phenoxyacetamido, 4,5-Diphenyloxazol-2-on-3-yl oder eine Struktur steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus
    Figure 00710002
    R4 steht für Phenethyl oder 2-Arylethen-1-yl, worin Aryl aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Furyl, Pyrro-lyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyl und Phenyl, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, Nitro, Halogen, Carboxy und Amido, Q für -O-, -S- oder -NR5- steht, R5 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl, Benzyl oder C1-C4 Alkyl steht, R6 für C1-C8 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4-alkylen) steht, das wahlweise an der Alkylenkette mit C1-C4 Alkoxycarbonyl substituiert ist, X und X' unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, mit C1-C4 Alkoxy ω-substituiertes C1-C4 Alkyl, Y, (wahlweise substituiertes C1-C4 Alkylen)-Y oder (wahlweise substituiertes C2-C4 Alkylen)-NR7R8, Y steht für Phenyl, wahlweise substituiertes Phenyl, Diphenylmethyl, C3-C6 Cycloalkyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Fluorenyl, Pyrrolyl, 1-(C1-C4 Alkyl)pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Furyl, Benzodioxanyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, 1-(C1-C4 Alkyl)pyrrolidinyl, 1-Benzylpyrrolidinyl, Piperidinyl, 1-Benzylpiperidin-4-yl oder Chinnuklidinyl, R7 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, R8 für C1-C4 Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, das wahlweise mit Nitro substituiert ist, R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholinyl, wahlweise substituiertes Piperazinyl oder Pyrrolidinyl bilden, R5 und X' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, folgendes bilden: 2-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl, Piperidinyl, das wahlweise an der Position 4 mit Hydroxy substituiert ist, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyl oder Piperidin-1-yl(C1-C4-alkylen), Piperidinyl, das mono- oder disubstituiert ist mit Methyl, Piperazinyl, das wahlweise an der Position 4 mit C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C4-alkylen), α-Methylbenzyl, N-(C1-C4 Alkyl)acetamid-2-yl oder C1-C4 Alkoxycarbonyl substituiert ist, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl oder Homopiperazinyl, das an der Position 4 mit C1-C4 Alkyl substituiert ist, R2, Q und X zusammen mit den Brückenkohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, das folgende Lacton bilden
    Figure 00720001
    R10 steht für C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl(C1-C4 alkylen), worin Phenyl wahlweise mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen substituiert ist, für Napthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl, Benzofuryl oder Phenyl, das wahlweise mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R11 steht für C1-C4 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl, Phenyl, das wahlweise mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe unabhängig ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4 Alkylsulfonylamino und Nitro, für Naphthyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe unabhängig ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino und Nitro oder für C1-C4 Alkoxycarbonyl, R12 steht für C1-C4 Alkyl, das wahlweise monosubstituiert ist mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Hydroxy, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Thiobenzyl und C1-C4 Thioalkyl, für Phenyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4 Alkylsulfonylamino und Nitro, Naphthyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino und Nitro, oder C1-C4 Alkoxycarbonyl, R13 steht für C1-C4 Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, worin die Phenylgruppe wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Carbamoyl, Hydroxy, Mono(C1-C4-alkyl)amino und Di(C1-C4-alkyl)amino, Benzoyl, worin die Phenylgruppe wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4 Alkylsulfonylamino und Nitro, und R14 und R15 stehen für C1-C5 Alkanoyloxy, Benzoyloxy, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino und C1-C4 Alkoxycarbonyl, Benzyloxy, Diphenylmethoxy, oder Triphenylmethoxy, oder eines von R14 und R15 für Wasserstoff steht und das andere steht für: C1-C5 Alkanoyloxy, Benzoyloxy, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino und C1-C4 Alkoxycarbonyl, Benzyloxy, Diphenylmethoxy, oder Triphenylmethoxy, mit der Maßgabe, dass R2 nur dann für etwas anderes als Wasserstoff stehen kann, wenn R1 für gerades oder verzweigtes C1-C5 Alkyl steht, das am Kohlenstoff der Bindungsstelle des Rests an das übrige Molekül durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, und Hydrate, Solvate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die aus obsessiv-kompulsiver Störung, Aggressionsstörungen, Depression und Angst bei einem Säuger ausgewählt ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Störung obsessiv-kompulsive Störung ist.
  3. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, worin das Arzneimittel als Zusatz bei einem Herzversagen oder als antithrombotisches Mittel verwendet wird.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Säuger ein Mensch ist.
  5. Verbindung der Formel II
    Figure 00740001
    worin A für -O-R9, -S-X'' oder -NR5X'' steht, R1 steht für Wasserstoff, C1-C5 Alkyl, -C(O)NR5X'', (C1-C4 Alkylen)C(O)NR5X'', gerades oder verzweigtes C1-C5 Alkyl, das am Kohlenstoff an der Bindungsstelle des Rests an das übrige Molekül durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, für C1-C5 Acyl, das wahlweise wie das Ethylenglycolketal substituiert ist, für C3-C6 Cycloalkylcarbonyl, Benzoyl, Phenyl, Phenyl(C1-C4-alkylen), Phenoxyacetyl, Phenylacetyl, worin das Phenyl wahlweise mit Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für α-Hydroxy-α-benzoylbenzyl, R2 für Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C1-C5 Alkyl steht, das am Kohlenstoff an der Bindungsstelle des Rests an das übrige Molekül durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, R3' für eine Struktur steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus
    Figure 00740002
    R4 steht für Phenethyl oder 2-Arylethen-1-yl, worin Aryl steht für Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyl oder Phenyl, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, Nitro, Halogen, Carboxy und Amido, R5 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl, Benzyl oder C1-C4 Alkyl steht, X'' steht für C1-C4 Alkylen, das mit C1-C4 Alkoxy ω-substituiert ist, Y, (wahlweise substituiertes C1-C4 Alkylen)-Y oder (wahlweise substituiertes C2-C4 Alkylen)-NR7R8, Y steht für Phenyl, wahlweise substituiertes Phenyl, Diphenylmethyl, C3-C6 Cycloalkyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Fluorenyl, Pyrrolyl, 1-(C1-C4 Alkyl)pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Furyl, Benzodioxanyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, 1-(C1-C4 Alkyl)pyrrolidinyl, 1-Benzylpyrrolidinyl, Piperidinyl, 1-Benzylpiperidin-4-yl oder Chinnuklidinyl, R7 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, R8 für C1-C4 Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, das wahlweise mit Nitro substituiert ist, R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholinyl, wahlweise substituiertes Piperazinyl oder Pyrrolidinyl bilden, R5 und X zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, bilden 2-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl, Piperidinyl, das wahlweise an der Position 4 mit Hydroxy substituiert ist, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyl oder Piperidin-1-yl(C1-C4-alkylen), Piperidinyl, das mono- oder disubstituiert ist mit Methyl, Piperazinyl, das wahlweise an der Position 4 mit C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C4-alkylen), α-Methylbenzyl, N-(C1-C4 Alkyl)acetamid-2-yl oder C1-C4 Alkoxycarbonyl substituiert ist, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl oder Homopiperazinyl, das an der Position 4 mit C1-C4 Alkyl substituiert ist, R9 für C1-C6 Alkyl, (C2-C4 Alkylen)trimethylsilyl oder Benzyl steht, worin der Phenylring des Benzylrests wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Hydroxy oder Carboxamido ausgewählt sind, R10 steht für C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl(C1-C4 alkylen), worin Phenyl wahlweise mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen substituiert ist, für Napthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl, Benzofuryl oder Phenyl, das wahlweise mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist, R11 steht für C1-C4 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl, Phenyl das wahlweise mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4 Alkylsulfonylamino und Nitro, für Naphthyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino und Nitro oder für C1-C4 Alkoxycarbonyl, R12 steht für C1-C4 Alkyl, das wahlweise monosubstituiert ist mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Hydroxy, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Thiobenzyl und C1-C4 Thioalkyl, Phenyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4 Alkylsulfonylamino und Nitro, Naphthyl, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino und Nitro oder C1-C4 Alkoxycarbonyl, R13 steht für C1-C4 Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, worin die Phenylgruppe wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Carbamoyl, Hydroxy, Mono(C1-C4-alkyl)amino und Di(C1-C4-alkyl)amino, Benzoyl, worin die Phenylgruppe wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Amino, Mono(C1-C4-alkyl)amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4 Alkylsulfonylamino und Nitro, und R14 und R15 stehen für C1-C5 Alkanoyloxy, Benzoyloxy, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino und C1-C4 Alkoxycarbonyl, für Benzyloxy, Diphenylmethoxy oder Triphenylmethoxy, oder eines von R14 und R15 für Wasserstoff steht und das andere steht für C1-C5 Alkanoyloxy, Benzoyloxy, das wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino und C1-C4 Alkoxycarbonyl, für Benzyloxy, Diphenylmethoxy oder Triphenylmethoxy, mit der Maßgabe dass a) R2 nur dann für etwas anderes als Wasserstoff stehen kann, wenn R1 für gerades oder verzweigtes C1-C5 Alkyl steht, das am Kohlenstoff der Bindungsstelle des Rests an das übrige Molekül durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, und b) wenn A für -OR9 steht, R1 aus der Gruppe ausgewählt sein muss, die aus -C(O)NR5X', (C1-C4 Alkylen)-C(O)NR5X' und 2,2-Dimethylpropanoyl besteht, und Solvate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin A für -NR5X' steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R2 für Wasserstoff steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R1 für C1-C5 Alkyl, mit Hydroxy substituiertes C1-C5 Alkyl oder C1-C5 Acyl steht, das wahlweise wie das Ethylenglycolketal substituiert ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 5, worin X' für Y, (wahlweise substituiertes C1-C4 Alkylen)-Y oder (wahlweise substituiertes C2-C4 Alkylen)-NR7R8 steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin Y für wahlweise substituiertes Phenyl steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel III
    Figure 00770001
    worin Aryl für Phenyl, 2-Furyl oder 3-Furyl steht, R1' für Wasserstoff steht, R2''' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Isopropyl, Isobutyl, 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl, Acetylethylenglycolketal, Propanoylethylenglycolketal, 2,2-Dimethylpropanoyl, -C(O)NR5'X''' und -(C1-C4 Alkylen)C(O)-NR5'X''', A für -O-R9' oder -NR5'X''' steht, R5' für Wasserstoff steht, R9' für Benzyl steht, X''' für -CH2-Y' steht, Y' für substituiertes Phenyl steht, R5' und X''' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Rest bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl, Piperidinyl, das an der Position 4 mit Hydroxy oder Piperidin-1-yl-(C1-C4-alkylen) substituiert ist, Piperidinyl, das mit Methyl mono- oder disubstituiert ist, und Piperazinyl, das an der Position 4 mit Methylbenzyl oder Phenethyl substituiert ist, und Solvate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.
  12. Pharmazeutische Formulierung, die zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff, eine Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 11 enthält.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 11 zur Verwendung in der Therapie.
DE69734321T 1996-02-23 1997-02-20 Non-peptidische vasopressin via antagonisten Expired - Lifetime DE69734321T2 (de)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1218896P 1996-02-23 1996-02-23
US1214996P 1996-02-23 1996-02-23
US1221596P 1996-02-23 1996-02-23
US12188P 1996-02-23
US12215P 1996-02-23
US12149P 1996-02-23
GBGB9605045.5A GB9605045D0 (en) 1996-03-09 1996-03-09 Method and non-peptidyl agents for modulation of the oxytocin receptor
GB9605046 1996-03-09
GBGB9605044.8A GB9605044D0 (en) 1996-03-09 1996-03-09 Method and non-peptidyl agents for modulation of the vasopressin v1a receptor
GBGB9605046.3A GB9605046D0 (en) 1996-03-09 1996-03-09 Method for antagonism of the tachykinin receptor with non-peptide agents
GB9605045 1996-03-09
GB9605044 1996-03-09
PCT/US1997/003039 WO1997030707A1 (en) 1996-02-23 1997-02-20 NON-PEPTIDYL VASOPRESSIN V1a ANTAGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69734321D1 DE69734321D1 (de) 2006-02-16
DE69734321T2 true DE69734321T2 (de) 2006-08-10

Family

ID=27547258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69734321T Expired - Lifetime DE69734321T2 (de) 1996-02-23 1997-02-20 Non-peptidische vasopressin via antagonisten

Country Status (10)

Country Link
US (3) US6204260B1 (de)
EP (1) EP0939632B1 (de)
JP (1) JP4212112B2 (de)
AT (1) ATE305781T1 (de)
AU (1) AU1977997A (de)
CA (1) CA2246753C (de)
DE (1) DE69734321T2 (de)
DK (1) DK0939632T3 (de)
ES (1) ES2248840T3 (de)
WO (1) WO1997030707A1 (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426342B2 (en) * 1999-08-16 2002-07-30 Revaax Pharmaceuticals, Llc Use of β-lactamase inhibitors as neuroprotectants
EP1206261B1 (de) * 1999-08-16 2006-03-08 Revaax Pharmaceuticals LLC Pharmazeutische zubereitungen die clavulansäure oder derivate enthalten zur behandlund von neurologischen störungen
US6489319B2 (en) * 1999-08-16 2002-12-03 Revaax Pharmaceuticals, Llc Neurotherapeutic use of carboxypeptidase inhibitors
KR20020047321A (ko) 1999-11-04 2002-06-21 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 바소프레신 길항제로서의 비펩티드 치환 벤조티아제핀
ES2283589T3 (es) 2001-06-15 2007-11-01 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Compuestos biciclicos de pirrolidina.
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
NZ532033A (en) * 2001-10-12 2006-11-30 Azevan Pharmaceuticals Inc 2-(azetidin-2-on-1-yl)alkanedioic acid derivatives as vasopressin V1a receptor antagonists
US7179907B2 (en) * 2001-12-18 2007-02-20 Bruce Eaton Antibiotic compounds
KR20110050745A (ko) * 2002-10-03 2011-05-16 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
TW200526651A (en) * 2003-10-03 2005-08-16 Serenix Pharmaceuticals Llc 3-substituted β-lactamyl vasopressin V1a antagonists
AU2005231507B2 (en) * 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
NZ588896A (en) 2004-08-25 2012-05-25 Targegen Inc Heterocyclic compounds and methods of use
AU2013206201B2 (en) * 2005-03-22 2016-06-16 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
WO2006102308A2 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl vasopressin v1b antagonists
JP2008543775A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 ターゲジェン インコーポレーティッド 眼の障害を治療するための方法および組成物
TR201907381T4 (tr) * 2005-07-19 2019-06-21 Azevan Pharmaceuticals Inc Beta-laktamil fenilalanin, sistein ve serin vazopressin antagonisti.
MY167260A (en) * 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007127366A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
US20100016274A1 (en) * 2006-09-14 2010-01-21 Koppel Gary A Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
CN102413814A (zh) * 2009-04-29 2012-04-11 瑞恩药品公司 用于神经保护和治疗神经变性病症的克拉维酸类物质制剂
CN107007596A (zh) 2010-07-01 2017-08-04 阿泽凡药物公司 用于治疗创伤后应激障碍的方法
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
PL3122743T3 (pl) 2014-03-28 2023-05-02 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia chorób neurodegeneracyjnych
MX2020002762A (es) 2017-09-15 2020-09-17 Azevan Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para tratar una lesión cerebral.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4751299A (en) 1983-11-18 1988-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active β-lactams and method of their production
US4665171A (en) 1985-07-17 1987-05-12 Harvard University Process and intermediates for β-lactam antibiotics
US4673737A (en) 1985-08-02 1987-06-16 Harvard University 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof
DE3687870T2 (de) 1985-09-09 1993-08-19 Otsuka Pharma Co Ltd 2-oxa-isocephemverbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung.
US4734498A (en) 1986-07-10 1988-03-29 Eli Lilly And Company 3β-succinimidoazetidinones as chiral intermediates
US4772694A (en) 1986-07-24 1988-09-20 Eli Lilly And Company Chiral 3-(1,2,5-trisubstituted imidazolidinone) azetidinone antibiotic intermediates
DK123488A (da) 1987-03-09 1988-09-10 Otsuka Pharma Co Ltd 2-oxa-isocephemforbindelser, praeparater indeholdende dem, og fremgangsmaader til fremstilling af dem
US5373089A (en) 1988-09-02 1994-12-13 Northwestern University Oxytocin antagonist
US5068232A (en) 1990-04-10 1991-11-26 American Cyanamid Company Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
US5521307A (en) 1992-02-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods and compounds for the preparation of carbacephems
WO1994010143A1 (en) * 1992-10-27 1994-05-11 Merck & Co., Inc. New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
WO1996016333A1 (en) * 1994-11-23 1996-05-30 Affymax Technologies, N.V. METHODS FOR SYNTHESIZING DIVERSE COLLECTIONS OF β-LACTAM COMPOUNDS
CA2212356A1 (en) * 1995-03-31 1996-10-17 Synphar Laboratories, Inc. Novel 4-substituted-3-peptidyl-azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase inhibitor
AU5487496A (en) * 1995-05-03 1996-11-21 Eli Lilly And Company Combinatorial process for synthesizing azetidinone analogs

Also Published As

Publication number Publication date
ATE305781T1 (de) 2005-10-15
CA2246753A1 (en) 1997-08-28
JP4212112B2 (ja) 2009-01-21
US6610680B1 (en) 2003-08-26
DK0939632T3 (da) 2006-01-30
ES2248840T3 (es) 2006-03-16
WO1997030707A1 (en) 1997-08-28
US6204260B1 (en) 2001-03-20
DE69734321D1 (de) 2006-02-16
EP0939632A4 (de) 2002-09-25
AU1977997A (en) 1997-09-10
EP0939632B1 (de) 2005-10-05
EP0939632A1 (de) 1999-09-08
US6521611B2 (en) 2003-02-18
US20020049187A1 (en) 2002-04-25
JP2000504731A (ja) 2000-04-18
CA2246753C (en) 2005-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69734321T2 (de) Non-peptidische vasopressin via antagonisten
AU722883B2 (en) Cyclopentyl tachykinin receptor antagonists
DE602004006431T2 (de) Derivate von n-äheteroaryl(piperidin-2-yl)methylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika
DE60309481T2 (de) Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
US5750549A (en) Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
DE60125335T2 (de) Azacyclische verbindungen zur verwendung in der behandlung von mit serotonin verwandten krankheiten
US7268125B2 (en) β-lactamyl vasopressin V1a antagonists
RU2466991C2 (ru) β-ЛАКТАМИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АНАЛОГИ ФЕНИЛАЛАНИНА, ЦИСТЕИНА И СЕРИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ВАЗОПРЕССИНА
DE60004504T2 (de) Tetrahydropyranderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
IL179280A (en) Converted 2-quinolyl-oxazole compounds and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of PDE4-related diseases
EP1228059B1 (de) Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EA011635B1 (ru) Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты
DE60216627T2 (de) Neue substituierte 4-phenyl-4-ä1h-imidazo-2-ylü-piperidin-derivate und ihre anwendung als selective delta-opioid-agonisten
WO2007109098A2 (en) HYDROXY AND KETO-SUBSTITUTED β-LACTAMYL ALKANEDIOIC ACIDS
US20060281728A1 (en) 3-Substituted beta-lactamyl vasopressin v1a antagonists
DE602004007374T2 (de) Neue anilin-derivate, deren herstellung und verwendung als pharmazeutika
CA2234913A1 (en) Cyclopentyl tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN