KR20220131900A - Fgfr 억제제의 유도체 - Google Patents

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KR20220131900A
KR20220131900A KR1020227022639A KR20227022639A KR20220131900A KR 20220131900 A KR20220131900 A KR 20220131900A KR 1020227022639 A KR1020227022639 A KR 1020227022639A KR 20227022639 A KR20227022639 A KR 20227022639A KR 20220131900 A KR20220131900 A KR 20220131900A
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Abstract

본 개시내용은 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 억제제의 유도체(예를 들어, 하이드록실, 케토, 글루쿠로나이드, 설폰산, 및 중수소화)에 관한 것으로, 이의 제조 방법 및 그의 제조에서의 중간체를 포함하며, 이는 암과 같은 FGFR 매개 질환의 치료에 유용하다.

Description

FGFR 억제제의 유도체
본원은 FGFR 매개된 질환 예컨대 암의 치료에 유용한 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 억제제의 유도체(예를 들어, 히드록실, 케토, 글루쿠로나이드, 술폰산 및 중수소), 그의 제조 방법, 및 그의 제조에서의 중간체에 관한 것이다.
섬유모세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 섬유모세포 성장 인자(FGF) 리간드에 결합하는 수용체 티로신 키나제이다. 리간드에 결합할 수 있고, 조직 발달, 혈관신생, 상처 치유 및 대사 조절을 포함하는 많은 생리적 과정의 조절에 관여하는 4종의 FGFR 단백질 (FGFR1-4)이 있다. 리간드 결합시, 수용체는 이량체화 및 인산화를 거쳐 단백질 키나제 활성의 자극 및 많은 세포내 도킹 단백질의 동원을 유도한다. 이들 상호작용은 세포 성장, 증식 및 생존에 중요한 Ras-MAPK, AKT-PI3K, 및 포스포리파제 C를 포함하는 세포내 신호전달 경로의 어레이의 활성화를 촉진한다 (Eswarakumar 등 Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005에서 검토됨).
FGF 리간드 또는 FGFR의 과발현 또는 FGFR에서의 활성화 돌연변이를 통한 이러한 경로의 비정상적인 활성화는 종양 발생, 진행, 및 통상적인 암 요법에 대한 내성을 유도할 수 있다. 인간 암에서, 유전자 증폭, 염색체 전좌 및 리간드-비의존성 수용체 활성화를 유도하는 체세포 돌연변이를 포함하는 유전자 변경이 기재되었다. 유전적 변경에는 돌연변이, 융합, 재배열(예를 들어, 전위, 결실, 역위) 및 유전자 증폭이 포함될 수 있다. 수천 개의 종양 샘플의 대규모 DNA 서열분석은, FGFR 경로의 구성요소가 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이된다는 것을 밝혀냈다. 이들 활성화 돌연변이의 다수는 골격 이형성 증후군을 초래하는 생식세포 돌연변이와 동일하다. 인간 질환에서 비정상적인 리간드-의존성 신호전달을 유도하는 기전은 FGF의 과발현 및 보다 무차별한 리간드 결합 능력을 갖는 수용체를 유도하는 FGFR 스플라이싱의 변화를 포함한다 (Knights 및 Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010에서 검토됨). 따라서, FGFR을 표적화하는 억제제의 개발은 FGF 또는 FGFR 활성이 상승된 질환의 임상 치료에 유용할 수 있다.
FGF/FGFR이 관여하는 암 유형은 비제한적으로 다음을 포함한다: 암종 (예를 들어, 방광, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 난소, 전립선); 조혈 악성종양 (예를 들어, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 골수증식성 신생물, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증); 및 다른 신생물 (예를 들어, 교모세포종, 흑색종, 및 횡문육종). 종양형성 신생물에서의 역할에 더하여, FGFR 활성화는 또한 연골무형성증 및 두개유합증 증후군을 포함하는 골격 및 연골세포 장애를 비제한적으로 포함하는 골격 및 연골세포 장애에 관련되었다. FGFR4-FGF19 신호전달 축은 구체적으로 간세포 암종을 포함하는 다수의 암의 발병기전과 관련되었다 (Heinzle 등, Cur. Pharm. Des. 2014, 20:2881). 형질전환 마우스에서 FGF19의 이소성 발현은 간에서 종양 형성을 유도하는 것으로 나타났고, FGF19에 대한 중화 항체는 마우스에서 종양 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 또한, FGFR4의 과발현은 간세포 암종, 결장직장, 유방, 췌장, 전립선, 폐, 및 갑상선암을 포함하는 다수의 종양 유형에서 관찰되었다. 또한, FGFR4에서의 활성화 돌연변이는 횡문근육종에서 보고되었다 (Taylor 등 JCI 2009,119:3395).
FGFR의 억제제는 현재 암의 치료를 위해 개발되고 있다. 예를 들어, FGFR의 분자 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴린-4-일메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 및 다른 소분자 억제제는 예를 들어, US 공보 번호: 2012/0165305; 2014-0045814; 2013-0338134; 2014/0171405; 2014/0315902; 2016/0115164; 2016/0244448; 2016/0244449; 및 2016-0244450에 보고되어 있다.
따라서, 암과 기타 질환을 치료하기 위한 새롭고 보다 효과적인 의약품을 개발하기 위해서는 FGFR을 억제하는 신규 또는 개선된 제제가 지속적으로 필요하다. 이들 화합물의 유도체를 포함하는 화합물, 본 본원에 기재된 조성물 및 방법은 이러한 요구 및 다른 목적에 관한 것이다.
요약
본 개시내용은 특히 화합물 1의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
화합물 1
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 효소를 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, FGFR 효소를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 FGFR 효소의 비정상적인 활성 또는 발현과 연관된 질환의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 추가로 FGFR 효소의 비정상적인 활성 또는 발현과 연관된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 치료가 필요한 환자에서 FGFR 효소 또는 그의 돌연변이체에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 치료가 필요한 환자에서 FGFR 효소 또는 그의 돌연변이체에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을, 본원에 기재된 바와 같은 또 다른 요법 또는 치료제와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 개시내용의 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 건강한 남성 대상체에게 [14C] 화합물 1의 단일 13-mg (250 μCi) 경구 투여한 후 명시된 간격으로 소변 및 대변에서 회수된 방사성 용량의 평균 누적 퍼센트를 나타내는 그래프이다.
도 2는 절식 상태의 건강한 남성 지원자에게 대략 13 mg [14C] 화합물의 단일 경구 투여한 후 혈액 또는 혈장 중 평균 방사능(nM 등가물) 및 혈장 중 화합물 1 (nM)을 나타내는 그래프이다.
도 3은 화합물 1의 인간 순환 대사산물의 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 소변으로부터 단리된 화합물 1 대사산물의 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 대변에서 단리된 화합물 1 대사산물의 질량 스펙트럼을 나타낸다.
상세한 설명
본 개시내용은 특히 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴린-4-일메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온의 유도체인 화합물(화합물 1), 및 유도체를 제조하기 위한 중간체 및 방법에 관한 것이다. 화합물 1의 구조는 아래와 같다.
Figure pct00002
화합물 1.
화합물 1은 미국 특허 제9,611,267호에 기재되어 있으며, 그 전문은 본원에 참고로 포함된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화합물 1의 대사산물이다. 일부 구현예에서, 화합물은 하나 이상의 FGFR 단백질의 활성을 조절할 수 있고, 예를 들어 FGFR 발현 또는 활성과 연관된 질환의 치료에 유용할 수 있는 활성 대사산물이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 대사산물 화합물의 수준은 종사자가 화합물 1의 투여량 수준을 조정하는 것을 돕기 위해 측정되고 프로파일링된다.
따라서, 본 개시내용은 또한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
식 중:
하나 이상의 OCH3 기는 OH 기로 선택적으로 대체되고, 여기서 OH 기는 O-X 기로 선택적으로 대체되고,
하나의 C-H 기는 C-X 기로 선택적으로 대체되고,
하나의 CH2 기는 C=O 기로 선택적으로 대체되고,
모폴린 고리의 하나 이상의 CH2 기는 각각 C(OH)H 기로 선택적으로 대체되고,
N-H 기는 N-X 기로 선택적으로 대체되고, 그리고
여기서 X는 하기로부터 선택되는 기이고:
Figure pct00004
및
Figure pct00005
단, 화합물은 OH, O-X, C-X, C=O 및 N-X로부터 선택된 하나 이상의 기를 갖는다.
본 발명은 또는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00006
식 중:
하나의 C-H 기는 C-X 기로 선택적으로 대체되고,
하나의 CH2 기는 C=O 기로 선택적으로 대체되고,
N-H 기는 N-X 기로 선택적으로 대체되고,
O-H 기는 O-X 기로 선택적으로 대체되고;
여기서 X는 하기로부터 선택되는 기이다:
Figure pct00007
및
Figure pct00008
일부 구현예에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00009
식 중, 하나의 C-H 기는 C-X 기로 대체되거나, N-H 기는 N-X 기로 대체되거나, 또는 O-H 기는 O-X 기로 대체되고; 여기서 X는 하기로부터 선택되는 기이다:
Figure pct00010
및
Figure pct00011
일부 구현예에서, 하나 이상의 OCH3 기는 OH 기로 선택적으로 대체되고, 여기서 OH 기는 O-X 기로 선택적으로 대체된다. 일부 구현예에서, OH 기는 O-X 기로 선택적으로 대체된다. 일부 구현예에서, 하나의 C-H 기는 C-X 기로 선택적으로 대체된다. 일부 구현예에서, 하나의 CH2 기는 C=O 기로 선택적으로 대체된다. 일부 구현예에서, N-H 기는 N-X 기로 선택적으로 대체된다. 일부 구현예에서, 모폴린 고리의 하나 이상의 CH2 기는 각각 선택적으로 C(OH)H 기로 대체된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 OCH3 기는 OH 기로 대체되고, OH 기는 O-X 기로 대체된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 OCH3 기는 OH 기로 대체된다. 일부 구현예에서, OH 기는 O-X 기로 대체된다. 일부 구현예에서, 하나의 C-H 기는 C-X 기로 대체된다. 일부 구현예에서, 하나의 CH2 기는 C=O 기로 대체된다. 일부 구현예에서, N-H 기는 N-X 기로 대체된다. 일부 구현예에서, 모폴린 고리의 하나 이상의 CH2 기는 각각 C(OH)H 기로 대체된다.
일부 구현예에서, X는
Figure pct00012
이다. 일부 구현예에서, X는
Figure pct00013
이다.
본 발명은 3-(2,6-디플루오로-3-하이드록시-5-메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온인 화합물(화합물 2), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 화합물 2의 구조는 아래와 같다:
Figure pct00014
화합물 2.
본 발명은 또한 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-4-하이드록시-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온인 화합물(화합물 3), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 화합물 3의 구조는 아래와 같다:
Figure pct00015
화합물 3.
본 발명은 또한 3-(2,6-디플루오로-3,5-디하이드록시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온인 화합물(화합물 4), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 화합물 4의 구조는 아래와 같다:
Figure pct00016
화합물 4.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
3-(2,6-디플루오로-3-하이드록시-5-메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온; 및
3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-4-하이드록시-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00017
I
모폴린 고리의 하나의 CH2 기는 (C=O)기로 대체된다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00018
식 중, 하나의 C-H 기는 C-X 기로 대체되거나, N-H 기는 N-X 기로 대체되거나, 또는 O-H 기는 O-X 기로 대체되고; 여기서 X는 하기 기이다:
Figure pct00019
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00020
II
식 중, 하나의 C-H 기는 C-X 기로 대체되거나, N-H 기는 N-X 기로 대체되거나, 또는 O-H 기는 O-X 기로 대체되고; 여기서 X는 하기 기이다:
Figure pct00021
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00022
I
식 중, 모폴린 고리의 2개의 CH2 기는 각각 C(OH)H 기로 대체된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00023
I
각각의 OCH3 기는 OH 기로 대체되고; 그리고 모폴린 고리의 하나의 CH2 기는 (C=O)기로 대체된다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00024
II
식 중, 모폴린 고리의 하나의 CH2 기는 (C=O)기로 대체된다.
또한 3-(2,6-디플루오로-3-하이드록시-5-메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-8-카복실산인 화합물(화합물 5), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
화합물 5의 구조는 아래와 같다:
Figure pct00025
화합물 5.
또한 3-(2,6-디플루오로-3,5-비스(메톡시-d3)페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온인 화합물(화합물 6), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다 화합물 6의 구조는 아래와 같다:
Figure pct00026
화합물 6.
전술한 구현예 각각은 적절한 원자가에 대한 규칙이 준수되는 것으로 가정한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴린-4-일메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온의 대사산물(화합물 1)이다. 대사산물은 화합물 1의 약동학 및 독성역학 연구에서 수집된 인간 혈액/혈청, 소변 및 대변 샘플에서 단리되었다. 본 발명의 대사산물은 FGFR 억제제일 수 있고, 모 화합물(화합물 1)에 비해 유리한 특성(PK, PD, 독성 등)을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 대사산물(예를 들어, 화합물 2)은 화합물 1과 비교하여 Pgp 수송을 위한 더 나은 기질일 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 대사산물(예를 들어, 화합물 2)은 본원에 개시된 질환 및 장애(예를 들어, 담관암종)의 치료를 위한 정맥내 투여 또는 간 동맥 주입을 위한 보다 적합한 후보일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란, 화합물이 그것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들어 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99중량%의 대사산물을 포함할 수 있다.
또한, 약 50 중량% 이상의 화합물 또는 염을 함유하는, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 60중량%의 화합물 또는 염을 함유한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 70중량%의 화합물 또는 염을 함유한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 80중량%의 화합물 또는 염을 함유한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 90중량%의 화합물 또는 염을 함유한다.
화합물 2의 제조 방법
본원은 화합물 2의 제조 방법을 추가로 제공하며, 여기서 방법은 규모 확대에 적합할 수 있다.
하기 화학식을 갖는 화합물 2 또는 이의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00027
화합물 2,
상기 방법은 하기 화학식을 갖는 화합물 F4, 또는 이의 염을 탈보호하는 것을 포함한다:
Figure pct00028
화합물 F4
식 중, P1은 아미노 보호기이다. 일부 구현예에서, P1은 설폰아미드 기이다. 일부 구현예에서, P1은 -SO2N(CH3)2이다.
일부 구현예에서, 화합물 F4의 탈보호는 화합물 F4를 A1과 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 A1은 산이다. 일부 구현예에서, A1은 염산이다. 일부 구현예에서, A1은 수성 염산이다. 일부 구현예에서, 탈보호는 70 내지 90℃(예를 들어, 80℃)의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 탈보호는 S1의 존재 하에 수행되며, 여기서 S1은 극성 비양성자성 용매이다. 일부 구현예에서, S1은 1,4-디옥산이다. 일부 구현예에서, 화합물 F4의 탈보호는 화합물 F4에 대해 약 1 내지 약 50 몰 당량의 탈보호제, 화합물 F4에 대해 약 10 내지 약 30 몰 당량의 탈보호제, 또는 화합물 F4에 대해 약 20 몰 당량의 탈보호제를 사용하는 것을 포함한다.
화합물 F4 또는 이의 염은 RA1의 존재 하에 하기 화학식을 갖는 화합물 F3 또는 이의 염을 모폴린과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00029
화합물 F3,
여기서, RA1은 환원제이다. 일부 구현예에서, RA1은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 일부 구현예에서, 화합물 F3과 RA1과의 반응은 A2의 존재 하에 수행되며, 여기서 A2는 산이다. 일부 구현예에서, A2는 유기산이다. 일부 구현예에서, A2는 아세트산이다. 일부 구현예에서, 화합물 F3과 RA1과의 반응은 S2의 존재 하에 수행되며, 여기서 S2는 용매이다. 일부 구현예에서, S2는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 구현예에서, S2는 메틸렌 클로라이드이다.
화합물 F3 또는 이의 염은 B1 (여기서, B1은 염기이다)의 존재 하에 하기 화학식을 갖는 화합물 F2 또는 이의 염을 DMF와 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00030
화합물 F2
일부 구현예에서, B1은 리튬 디이소프로필 아미드("LDA")이다. 일부 구현예에서, B1의 존재 하에 화합물 F2와 DMF와의 반응은 S3의 존재 하에 수행되고, 여기서 S3은 극성 비양성자성 용매이다. 일부 구현예에서, S3는 테트라하이드로푸란이다. B1의 존재 하에 화합물 F2와 DMF와의 반응은 약 -100℃ 내지 약 -50℃(예를 들어, 약 -64℃)의 온도에서 수행될 수 있다.
화합물 F2 또는 이의 염은 하기 화학식을 갖는 화합물 F1 또는 이의 염을 P1을 포함하는 아미노 보호제와 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00031
화합물 F1
일부 구현예에서, 아미노 보호제는 P1-X이고, 여기서 X는 할로겐이다. 일부 구현예에서, 아미노 보호제는 Me2NSO2Cl이다. 화합물 F1과 아미노 보호제와의 반응은 B2의 존재 하에 수행될 수 있으며, 여기서 B2는 염기이다. 일부 구현예에서, B2는 금속 수산화물 염기이다. 일부 구현예에서, B2는 NaOH이다.
화합물 F1과 아미노 보호제와의 반응은 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트의 존재하에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 F1과 아미노 보호제와의 반응은 S4의 존재 하에 수행되며, 여기서 S4는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 구현예에서, S4는 테트라하이드로푸란이다. 일부 구현예에서, 화합물 F1과 아미노 보호제와의 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃(예를 들어, 약 0℃ 내지 약 30℃)의 온도에서 수행된다.
하기 화학식을 갖는 화합물 2 또는 이의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00032
화합물 2,
상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 하기 화학식을 갖는 화합물 F1:
Figure pct00033
화합물 F1,
을 P1을 포함하는 아미노 보호제와 반응시켜 하기 화학식을 갖는 화합물 F2 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00034
화합물 F2,
여기서 P1은 아미노 보호기이고;
b) B1(여기서, B1은 염기임)의 존재 하에 화합물 F2를 DMF와 반응시켜 하기 화학식을 갖는 화합물 F3 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00035
화합물 F3,
c) RA1(여기서, RA1은 환원제임)의 존재 하에 화합물 F3을 모폴린과 반응시켜 하기 화학식을 갖는 화합물 F4 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00036
화합물 F4
d) 화합물 F4를 탈보호하여 화합물 2 또는 이의 염을 제공하는 단계.
화합물 6의 제조 방법
본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화합물 6 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00037
화합물 6,
상기 방법은 하기 화학식을 갖는 화합물 F5 또는 이의 염를 탈보호하는 것을 포함한다:
Figure pct00038
화합물 F5,
여기서 P2는 아미노 보호기이다. 일부 구현예에서, P2는 -SO2-페닐이다.
화합물 F5의 탈보호는 화합물 F5를 B3으로 처리하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 B3은 염기이다. 일부 구현예에서, B3는 금속 수산화물 염기이다. 일부 구현예에서, B3는 NaOH이다. 일부 구현예에서, B3는 수성 NaOH이다. 일부 구현예에서, 화합물 F5의 탈보호는 S5의 존재 하에 수행되고, 여기서 S5는 1,4-디옥산이다. 일부 구현예에서, 화합물 F5와 B3과의 반응은 화합물 F5에 대해 약 1 내지 약 10 몰 당량의 B3, 화합물 F5에 대해 약 2 내지 약 8 몰 당량의 B3, 또는 화합물 F5에 대해 약 4 몰 당량의 B3을 사용하는 것을 포함한다.
화합물 F5는 하기 화학식을 갖는 화합물 F6:
Figure pct00039
화합물 F6
을 B4의 존재 하에 CD3I와 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있고, 여기서 B4는 염기이다. 일부 구현예에서, B4는 수소화나트륨이다.
화합물 F6과 CD3I와의 반응은 S6의 존재 하에 수행될 수 있으며, 여기서 S6은 극성 비양성자성 용매이다. 일부 구현예에서, S6은 DMF이다. 화합물 F6과 CD3I와의 반응은 화합물 F6에 대해 약 1 내지 약 5 몰 당량의 CD3I, 화합물 F6에 대해 약 1 내지 약 3 몰 당량의 CD3I, 또는 화합물 F6에 대해 약 2 몰 당량의 CD3I를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 화합물 F6과 CD3I과의 반응은 화합물 F6에 대해 약 1 내지 약 10몰 당량의 B4, 화합물 F6에 대해 약 2 내지 약 8몰 당량의 B4, 또는 화합물 F6에 대해 약 4 내지 약 5몰 당량의 B4를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
화합물 F6는 하기 화학식을 갖는 화합물 F7:
Figure pct00040
화합물 F7
을 A3과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있고, 여기서 A3은 루이스 산이다. 일부 구현예에서, A3는 BBr3이다.
화합물 F7과 A3과의 반응은 S7의 존재 하에 수행될 수 있으며, 여기서 S7은 극성 비양성자성 용매이다. 일부 구현예에서, S7은 메틸렌 클로라이드이다. 화합물 F7과 A3과의 반응은 약 -100℃ 내지 약 30℃(예를 들어, 약 -100℃ 내지 실온)의 온도에서 수행될 수 있다. 화합물 F7과 A3과의 반응은 화합물 F7에 대해 약 1 내지 약 20 몰 당량의 A3, 화합물 F7에 대해 약 5 내지 약 15 몰 당량의 A3, 또는 화합물 F7에 대해 약 8 내지 약 12 몰 당량의 A3을 사용하는 것을 포함할 수 있다.
하기 화학식을 갖는 화합물 6 또는 이의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00041
화합물 6,
상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 하기 화학식을 갖는 화합물 F7:
Figure pct00042
화합물 F7
을 A3 (여기서, A3은 루이스산이고, P2는 아미노 보호기임)과 반응시켜 하기 화학식을 갖는 화합물 F6 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00043
화합물 F6,
b) 화합물 F6을 B4(B4는 염기임)의 존재 하에 CD3I와 반응시켜 하기 화학식을 갖는 화합물 F5 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00044
화합물 F5; 및
c) 화합물 F5를 탈보호하여 화합물 6 또는 이의 염을 제공하는 단계.
본원에 기재된 방법은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대 핵자기 공명 분광법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들어, UV-가시광), 또는 질량 분광분석법; 또는 크로마토그래피 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다. 반응에 의해 수득된 화합물은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 적합한 흡착제 (예를 들어, 실리카겔, 알루미나 등) 상의 크로마토그래피 (중간 압력), HPLC, 또는 분취 박층 크로마토그래피; 증류; 승화, 분쇄, 또는 재결정화. 일반적으로, 화합물의 순도는 물리적 방법, 예컨대 융점 (고체의 경우)의 측정, NMR 스펙트럼의 수득, 또는 HPLC 분리의 수행에 의해 결정된다. 융점이 감소하는 경우, NMR 스펙트럼에서 원치 않는 신호가 감소하는 경우 또는 HPLC 트레이스에서 외부 피크가 제거되는 경우, 화합물은 정제된 것으로 언급될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 실질적으로 정제된다.
화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, Wuts and Greene, Grene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons: New York, 2006에서 발견될 수 있고, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원에 사용된 "아미노 보호기"는 아민의 보호를 위한 임의의 보호기를 지칭한다. 아미노 보호기의 예는, 비제한적으로, 페닐설포닐, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐 (Teoc), 2-(4-트리플루오로메틸페닐설포닐)에톡시카보닐 (Tsc), t-부톡시카보닐 (BOC), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 2-아다만틸카보닐 (2-Adoc), 2,4-디메틸펜트-3-일옥시카보닐 (Doc), 사이클로헥실옥시카보닐 (Hoc), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 (TcBOC), 비닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 알릴, 벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 디페닐-4-피리딜메틸, N',N'-디메틸히드라지닐, 메톡시메틸, t-부톡시메틸 (Bum), 벤질옥시메틸 (BOM), 또는 2-테트라하이드로피라닐 (THP), 트리(C1-4 알킬)실릴 (예를 들어, 트리(이소프로필)실릴), 1,1-디에톡시메틸, 또는 N-피발로일옥시메틸 (POM)을 포함한다.
본원에 기재된 방법의 반응은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어, 존재하는 경우, 시약 및 용매의 융점 및 비점; 반응의 열역학적 (예를 들어, 격렬한 발열 반응이 감소된 온도에서 수행될 필요가 있을 수 있음); 및 반응의 동역학 (예를 들면, 높은 활성화 에너지 장벽이 승온을 필요로 할 수 있음)에 따라 달라질 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 용액을 농축시키는 것은, 용매가 증발되게 함으로써, 용액을 가열함으로써, 용액을 감압시킴으로써, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 그의 부피가 감소되는 용액을 지칭한다.
본원에 기재된 방법의 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도 내지 용매의 비점의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매가 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 용매의 부재 하에, 예컨대 시약 중 하나 이상이 액체 또는 기체인 경우 수행될 수 있다.
적합한 용매는 할로겐화된 용매 예컨대 탄소 테트라클로라이드, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄 (메틸렌 클로라이드), 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, α,α,α-트리플루오로톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 이들의 혼합물 및 기타 동종의 것을 포함할 수 있다.
적합한 에테르 용매는 다음을 포함한다: 디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 테트라하이드로푸란 (THF), 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임), 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔, tert-부틸 메틸 에테르, 이들의 혼합물 및 기타 동종의 것.
적합한 양성자성 용매는, 예로써 그리고 비제한적으로, 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소-부틸 알코올, tert-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2-, 또는 3- 펜탄올, 네오-펜틸 알코올, tert-펜틸 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 사이클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀, 또는 글리세롤을 포함할 수 있다.
적합한 비양성자성 용매는, 예로써 그리고 비제한적으로, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 설폴란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠, 또는 헥사메틸포스포르아미드를 포함할 수 있다.
적합한 탄화수소 용매는 벤젠, 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o-, 또는 p-자일렌, 옥탄, 인단, 노난, 또는 나프탈렌을 포함한다.
본원에 기재된 방법의 반응은 공기 중에서 또는 불활성 분위기 하에 수행될 수 있다. 전형적으로, 공기와 실질적으로 반응성인 시약 또는 생성물을 함유하는 반응은 당업자에게 잘 알려진 공기-민감성 합성 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "주위 온도" 및 "실온"이라는 표현은 당업계에서 이해되고, 그리고 일반적으로 온도, 예를 들어, 상기 반응이 수행되는 룸(room)의 대략적인 온도인 반응 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "고온"은, 당업계에서 이해되고, 그리고 일반적으로 온도, 예를 들어, 실온 초과인 반응 온도, 예를 들어, 30℃ 초과를 지칭한다.
화합물 F2 또는 이의 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00045
여기서 P1은 아미노 보호기이다.
일부 구현예에서, 화합물 F2는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00046
또는 이의 염.
화합물 F3 또는 이의 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00047
여기서 P1은 아미노 보호기이다.
일부 구현예에서, 화합물 F3은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00048
또는 이의 염.
화합물 F4 또는 이의 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00049
화합물 F4,
여기서 P1은 아미노 보호기이다.
일부 구현예에서, 화합물 F4는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00050
또는 이의 염.
화합물 F5 또는 이의 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00051
화합물 F5,
여기서 P2는 아미노 보호기이다.
일부 구현예에서, 화합물 F5는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00052
또는 이의 염.
화합물 F6 또는 이의 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00053
화합물 F6,
여기서 P2는 아미노 보호기이다.
일부 구현예에서, 화합물 F6은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00054
또는 이의 염.
본 개시내용의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교환함으로써 생성된다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 환상 형태를 포함하고, 여기서 양성자는 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있고, 그 예는 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이다. 호변이성질체 형태는 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위 원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소와 중수소를 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 하나 이상의 구성성분 원자는 천연 또는 비-천연 존재비의 원자의 동위원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 중수소 원자를 포함한다. 동위원소를 유기 화합물에 포함시키는 합성 방법은 관련 기술분야에 알려져 있다 (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소로 표지된 화합물은 NMR 분광법, 대사 실험 및/또는 검정과 같은 다양한 연구에 사용할 수 있다.
중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 대체하면 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 복용량 요건 감소로 인한 특정 치료 이점을 얻을 수 있으므로 일부 상황에서는 선호될 수 있다. (A. Kerekes 등 J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu 등 J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312).
본 명세서에 사용된 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 예를 들어, 생물학적 과정(예를 들어, 대사 또는 효소 전환), 또는 이들의 조합을 통해 합성적으로 제조되는 방법에 관계없이 본 개시내용의 화합물을 지칭하는 것을 의미한다.
사용 방법
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 FGFR 효소의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 화합물의 억제량을 세포, 개체, 또는 환자에게 투여함으로써 세포 또는 효소의 억제를 필요로 하는 개체 또는 환자에서 FGFR 효소의 활성을 억제할 수 있다.
FGFR 억제제로서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR 효소 또는 FGFR 리간드의 비정상 발현 또는 활성과 연관된 다양한 질환의 치료에 유용하다. FGFR을 억제하는 화합물은 특히 혈관신생을 억제함으로써 종양의 성장을 방지하거나 아폽토시스를 유도하는 수단을 제공하는데 유용할 것이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 암과 같은 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 입증될 것으로 예상된다. 특히, 수용체 티로신 키나제의 활성화 돌연변이체 또는 수용체 타이로신 키나제의 상향조절을 갖는 종양은 특히 억제제에 민감할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 환자에서 FGFR-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 암의 치료에 유용하다. 암의 예는 방광암, 유방암 (예를 들어, 호르몬 R 양성, 삼중 음성), 자궁경부암, 결장직장암, 소장의 암, 결장암, 직장암, 항문의 암, 자궁내막암, 위암 (예를 들어, 위장 간질성 종양), 두경부암 (예를 들어, 후두, 하인두, 비인두, 구인두, 입술, 및 입의 암, 편평상피 두경부암), 신장암 (예를 들어, 신장 세포 암종, 요상피 암종, 육종, 윌름스 종양), 간암 (예를 들어, 간세포 암종, 담관세포 암종, 간 혈관육종, 간모세포종), 폐암 (예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐 암종, 소세포 및 비-소세포 암종, 기관지 암종, 기관지 선종, 흉막폐 모세포종), 난소암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 외음부암, 식도암, 담낭암, 췌장암 (예를 들어 외분비 췌장암종), 위암, 갑상선암, 부갑상선암, 신경내분비 암 (예를 들어, 크롬친화세포종, 머켈 세포 암, 신경내분비 암종), 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 머켈 세포 피부암), 및 뇌암 (예를 들어, 별아교세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종, 신경-외배엽 종양, 송과체 종양)을 포함한다.
암의 추가 예는 조혈 악성종양 예컨대 백혈병 또는 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 골수증식성 신생물 (예를 들어, 8p11 골수증식성 증후군, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 및 일차 골수섬유증), 골수이형성 증후군, 만성 호산구 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 모발 세포 림프종, 만성 골수성 림프종, 급성 림프모구성 림프종, AIDS-관련된 림프종, 및 버킷 림프종을 포함한다.
특정 구현예에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 골수성/림프성 신생물을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 골수성/림프성 신생물은 8p11 골수증식성 증후군이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "8p11 골수증식성 증후군" (EMS)은 호산구증가증과 연관된 골수성/림프성 신생물 및 FGFR1의 비정상 또는 FGFR1 재배열을 갖는 골수성/림프성 종양 (MLN)을 지칭하기 위한 것이다. 8P11 골수증식성 증후군은 Jackson, Courtney C., 등 Human Pathology, 2010,41, 461-476에서 검토된다. EMS의 정의 특징은 염색체 8p11 좌위에 위치한 FGFR1 유전자를 수반하는 전좌의 존재이고, EMS에서 적어도 10개의 추가의 전좌 및 1개의 삽입이 확인되었으며, 각각은 FGFR1을 파괴하고 다양한 파트너와 신규한 융합 유전자를 생성한다. Jackson, Courtney C., 등 Human Pathology, 2010, 41, 461-476을 참고한다.
일부 구현예에서, 골수성/림프성 신생물은 FGF/FGFR 유전적 변이를 특징으로 한다. 유전적 변경에는 돌연변이, 융합, 재배열(예를 들어, 전위, 결실, 역위) 및 유전자 증폭이 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 골수성/림프성 신생물은 FGFR1 융합을 나타낸다. FGFR1 융합은 전좌, 간질성 결실, 또는 염색체 역전일 수 있다. 일부 구현예에서, FGFR1 융합은 FGFR1 전좌이다. 특정 구현예에서, 골수성/림프성 신생물은 8p11 전좌를 나타낸다. 특정 구현예에서, 8p11 전좌는 FGFR1의 활성화와 관련된다. 일부 구현예에서, 골수성/림프성 신생물은 FGFR1 전좌 이외의 FGF/FGFR 변경을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자는 골수성/림프성 신생물 (예를 들어, 8p11 골수증식성 증후군)에 대한 적어도 하나의 이전 치료에 실패하였다. 일부 구현예에서, 이전의 치료는 수술 또는 방사선 요법이다. 일부 구현예에서, 환자는 간염의 이력을 가지고 있다. 일부 구현예에서, 간염은 만성 B형 간염 또는 C형 간염이다. 일부 구현예에서, 환자는 간염의 이력을 갖지 않는다.
특정 구현예에서, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 소장의 암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 외음부암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 뇌암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 골수증식성 신생물, 만성 골수성 림프종, 급성 림프모구성 림프종, T 림프모구성 림프종, 모발 세포 림프종, 버킷 림프종, 교모세포종, 흑색종, 횡문육종, 림프육종, 및 골육종으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 상기 암은 방광암 (예를 들어, 요상피 암종, 편평 세포 암종, 선암종)이다.
특정 구현예에서, 간 암은 담관세포 암종 (예를 들어, 간내, 폐문 또는 폐문주위, 원위 간외)이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 담관세포 암종은 담관암종 또는 담도암과 동일하다. 특정 구현예에서, 담관암종은 진행성 또는 전이성 담관암종이다. 특정 구현예에서, 담관암종은 수술로 절제불가능하다. 특정 구현예에서, 담관암종은 간내이다. 특정 구현예에서, 담관암종은 간외이다. 특정 구현예에서, 담관암종은 Arai, Yasuhito, 등 Hepatology, 2014, 59, 1427-1434에 기재된 바와 같이 특정 분자 아형을 정의하는 FGFR2 티로신 키나제 융합을 나타낸다. 일부 구현예에서, 담관암종은 FGF/FGFR 유전적으로 변경된 종양을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 종양은 FGFR2 융합을 나타낸다. FGFR2 융합은 전좌, 간질성 결실, 또는 염색체 역전일 수 있다. 일부 구현예에서, FGFR2 융합은 FGFR2 전좌. FGFR2 전좌는 FGFR2-BICC1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-MACF1, FGFR2 인트론 17 재배열을 비제한적으로 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양은 FGFR2 전좌 이외의 FGF/FGFR 변경을 나타낸다. 일부 구현예에서, 담관암종은 FGF/FGFR 유전적으로 변경된 종양을 나타내지 않는다.
본 개시내용의 화합물로 치료가능한 다른 암은 눈의 종양, 교모세포종, 흑색종, 횡문육종, 림프육종, 평활근육종, 요상피 암종 (예를 들어, 요관, 요도, 방광, 요막관), 및 골육종을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 종양 전이의 억제에 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물은 알츠하이머병, HIV 또는 결핵을 치료하는데 사용될 수 있다.
종양원성 신생물 이외에, 본 개시내용의 화합물은 연골무형성증, 연골형성저하증, 왜소증, 치사성 이형성증 (TD) (임상 형태 TD I 및 TD II), 아페르트 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 베아르-스티븐슨 커티스 가이라테 증후군, 파이퍼 증후군, 및 두개유합증 증후군을 비제한적으로 포함하는 골격 및 연골세포 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 또한 질환 증상 또는 장애가 섬유증을 특징으로 하는 것과 같은 섬유성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 섬유성 질환의 예는 간경변증, 사구체신염, 폐 섬유증, 전신 섬유증, 류마티스성 관절염, 및 상처 치유를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 예를 들어, X-연결된 저인산염혈증 구루병, 상염색체 열성 저인산염혈증 구루병, 및 상염색체 우세한 저인산염혈증 구루병, 또는 종양-유도된 골연화증과 같은 저인산염혈증 장애의 치료에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자에서 생존 또는 무진행 생존을 증가시키는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 본원에 기재된 질환 또는 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 담관암종을 갖는다. 일부 구현예에서, 담관암종을 갖는 환자에서 생존 또는 무진행 생존을 증가시키는 방법이 본원에 제공되되, 상기 담관암종은 FGFR2 융합을 특징으로 하고, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 무진행 생존은 환자가 질환으로 살고 있지만 악화되지 않는 고형 종양의 치료 도중 및 후의 시간의 길이를 지칭한다. 무진행 생존은 화합물을 처음 투여한 후 질환의 사망 또는 진행의 이전까지 시간의 길이를 지칭할 수 있다. 질환의 진행은 독립 집중 방사선 검토 위원회에 의해 평가되는 바와 같이, RECIST v. 1.1 (고체 종양에서 반응 평가 기준)에 의해 정의될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 화합물의 투여는 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 16개월, 또는 약 24개월 초과인 무진행 생존을 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물의 투여는 적어도 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 8개월, 약 9개월, 또는 약 12개월; 및 약 24개월, 약 16개월, 약 12개월, 약 9개월, 약 8개월, 약 6개월, 약 5개월, 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월인 무진행 생존을 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물의 투여는 적어도 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 8개월, 약 9개월, 또는 약 12개월; 및 약 24개월, 약 16개월, 약 12개월, 약 9개월, 약 8개월, 약 6개월, 약 5개월, 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월 미만인 무진행 생존의 증가를 초래한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내인 세포를 지칭하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 생체외 세포는 포유동물과 같은 유기체로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 구현예에서, 일부 구현예에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중의 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 생체내 세포는 포유동물과 같은 유기체에서 살아있는 세포이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉하는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 함께 합치는 것을 지칭한다. 예를 들어, FGFR 효소를 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물 1)과 "접촉시키는"은 본원에 기재된 화합물을 FGFR을 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 투여하는 것 뿐만 아니라, 예를 들어 본원에 기재된 조성물 (예를 들면, 화합물 1)을 FGFR 효소를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 내로 도입하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류를 포함하는 임의의 동물, 및 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 본원에 개시된 바와 같은 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양, 예컨대 임의의 고체 형태 또는 그의 염의 양을 지칭한다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효" 양은 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 유익/유해 비율에 비례하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 약제학적으로-허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 부형제 또는 담체는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않으며, 그리고 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 일 구현예에서, 각각의 성분은 본원에 정의된 바와 같이 "약제학적으로 허용되는" 것이다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe 등, Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009를 참고한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 또는 나타내고 있는 개체에서 질환, 조건 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병리 및/또는 증상의 추가의 발달을 정지시키는 것) 또는 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환 또는 장애의 병리 또는 증상을 치료하거나 또는 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것 (즉, 병리 및/또는 증상의 역전시키는 것), 예컨대, 질환의 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.
명료함을 위해, 별개의 구현예의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 특정 특징들은 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있다는 것이 이해된다(그러나 구현예는 다중 종속 형태로 쓰여진 것처럼 조합되도록 의도된다). 반대로, 간략화를 위해 단일 구현예의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특징들은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
병합 요법
하나 이상의 추가의 약제학적 제제 또는 치료 방법 예컨대, 예를 들어, 항-바이러스제, 화학치료제 또는 다른 항암제, 면역 인핸서, 면역억제제, 방사선, 항종양 및 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법 (예를 들어, IL2, GM-CSF, 등), 및/또는 티로신 키나제 억제제는 본원에서 기재된 바와 같은 FGFR-관련된 질환, 장애 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 치료를 위해 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 제제는 단일 투약 형태로서 본 발명의 화합물과 조합될 수 있거나, 제제는 별개의 투약 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 이의 고체 형태는 다중 신호전달 경로에 의해 영향을 받는 질환, 예컨대 암의 치료를 위해 하나 이상의 다른 키나제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 조합물은 암의 치료를 위한 하기 키나제의 하나 이상의 억제제를 포함할 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, Pim, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 FGFR 억제제의 고체 형태는 PIK3/Akt/mTOR 신호전달 경로와 연관된 키나제, 예컨대 PI3K, Akt (Akt1, Akt2 및 Akt3 포함) 및 mTOR 키나제의 억제제와 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 바와 같은 화합물은 질환 및 장애의 치료를 위해 효소 또는 단백질 수용체의 하나 이상의 억제제 예컨대 HPK1, SBLB, TUT4, A2A/A2B, CD47, CDK2, STING, ALK2, LIN28, ADAR1, MAT2a, RIOK1, HDAC8, WDR5, SMARCA2, 및 DCLK1과 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 질환 및 장애는 암, 감염, 염증 및 신경퇴행성 장애를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 바와 같은 화합물은 후성유전적 조절인자를 표적화하는 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 후성유전적 조절인자의 예는 브로모도메인 억제제, 히스톤 라이신 메틸전달효소, 히스톤 아르기닌 메틸 전달효소, 히스톤 탈메틸효소, 히스톤 탈아세틸화효소, 히스톤 아세틸화효소, 및 DNA 메틸전달효소를 포함한다. 히스톤 탈아세틸화효소 억제제는, 예를 들어, 보리노스타트를 포함한다.
암 및 다른 증식성 질환을 치료하기 위해, 본원에 기재된 화합물은 JAK 키나제 억제제 (룩솔리티닙, 추가의 JAK1/2 및 JAK1-선택적, 바리시티닙 또는 INCB39110), Pim 키나제 억제제 (예를 들어, LGH447, INCB053914 및 SGI-1776), PI3K-델타 선택적 및 넓은 스펙트럼 PI3K 억제제를 포함하는 PI3 키나제 억제제 (예를 들어, INCB50465 및 INCB54707), PI3K-감마 억제제 예컨대 PI3K-감마 선택적 억제제, MEK 억제제, CSF1R 억제제 (예를 들어, PLX3397 및 LY3022855), TAM 수용체 티로신 키나제 억제제 (Tyro-3, Axl, 및 Mer; 예를 들어, INCB81776), 혈관신생 억제제, 인터류킨 수용체 억제제, 사이클린 의존적 키나제 억제제, BRAF 억제제, mTOR 억제제, 프로테아솜 억제제 (보르테조밉, 카르필조밉), HDAC-억제제 (파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 덱사메타손, 브로모 및 말단외 계열 구성원 억제제 (예를 들어, 브로모도메인 억제제 또는 BET 억제제, 예컨대 OTX015, CPI-0610, INCB54329 또는 INCB57643), LSD1 억제제 (예를 들어, GSK2979552, INCB59872 및 INCB60003), 아르기나제 억제제 (예를 들어, INCB1158), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제제 (예를 들어, 에파카도스타트, NLG919 또는 BMS-986205), PARP 억제제 (예를 들어, 올라파립 또는 루카파립), 및 BTK의 억제제 예컨대 이브루티닙을 포함하는 표적화된 요법과 조합하여 사용될 수 있다 또한, 암 및 기타 증식성 질환을 치료하기 위해, 본원에 기재된 화합물은 표적화 요법 예컨대, 예를 들어, c-MET 억제제 (예를 들어, 카프마티닙), 항-CD19 항체 (예를 들어, 타파시타맙), ALK2 억제제 (예를 들어, INCB00928); 또는 이들의 조합과 조합하여 사용될 수 있다.
암 및 기타 증식성 질환을 치료하기 위해, 본원에 기재된 화합물은 화학요법제, 핵 수용체의 효능제 또는 길항제, 또는 기타 항증식제와 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 의료 요법 예컨대 수술 또는 방사선요법, 예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법, 및 전신 방사선 동위원소과 조합하여 사용될 수 있다.
적합한 화학요법제의 예는 하기 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 아비라테론, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아미독스, 암사크린, 아나스트로졸, 아피디콜론, 삼산화 비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 벤다무스틴, 바이칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조비, 보르테조밉, 브리바닙, 부파를리십, 부설판 정맥내, 부설판 경구, 칼루스테론, 캄프토사르, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세디라닙, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리조티닙, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 데옥시코포르마이신, 덱스라족산, 디독스, 도세탁셀, 독소루비신, 드롤록사핀, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 엔잘루타미드, 에피도필로톡신, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이델랄리십, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔, 로나파르닙, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 나벨벤, 네시투무맙, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닐루타미드, 니라파립, 노페투모맙, 오세렐린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파조파닙, 페가스파르가스, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디나트륨, 펜토스타틴, 필라랄리십, 피포브로만, 플리카마이신, 포나티닙, 포르피머, 프레드니손, 프로카바진, 퀴나크린, 라니비주맙, 라스부리카제, 레고라페닙, 렐록사핀, 레블리미드, 리툭시맙, 루카파립, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테가푸르, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 테자시타빈, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티피파르닙, 포토테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 트리아핀, 트리미독스, 트립토렐린, 우라실 머스타드, 발루비신, 반데타닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스타트, 벨리파립, 탈라조파립, 및 졸레드로네이트.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 면역 관문 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 억제제는 면역 관문 분자에 대한 억제제 예컨대 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137 (또한 4-1BB로 알려져 있음), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3 (예를 들어, INCAGN2385), TIM3 (예를 들어, INCB2390), VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40 (예를 들어, INCAGN1949), GITR (예를 들어, INCAGN1876) 및 CD137로부터 선택되는 자극 관문 분자이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, 및 VISTA로부터 선택되는 억제 관문 분자이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 소분자 PD-L1 억제제이다. 일부 구현예에서, 소분자 PD-L1 억제제는 US 특허 공개 번호, 예를 들어 US 20170107216, US 20170145025, US 20170174671, US 20170174679, US 20170320875, US 20170342060, US 20170362253, 및 US 20180016260에 기재된 PD-L1 검정에서 1 μM 미만, 100 nM 미만, 10 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50를 가지며, 상기 특허 각각은 모든 목적을 위해 전체적으로 참조로 포함되어 있다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 MGA012 (레티판리맙), 니볼루맙, 펨브롤리주맙 (또한 MK-3475로 알려져 있음), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, 이필루미맙 또는 AMP-224. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 MGA012(레티판리맙)이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 다른 항암제(들)는 항체 치료제 예컨대 4-1BB (예를 들어, 우렐루맙, 유토밀루맙을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 INCB086550과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (또한 RG7446로 알려져 있음), 또는 MSB0010718C이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, AGEN1884 또는 CP-675,206이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 LAG3의 억제제, 예를 들어 항-LAG3 항체이다. 일부 구현예에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525, 또는 INCAGN2385이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 TIM3의 억제제, 예를 들어 항-TIM3 항체이다. 일부 구현예에서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453, 또는 TSR-022이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 GITR의 억제제, 예를 들어 항-GITR 항체이다. 일부 구현예에서, 항-GITR 항체는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, 또는 MEDI1873이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 OX40의 효능제, 예를 들어 OX40 효능제 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 항-OX40 항체는 MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, 또는 BMS-986178이다. 일부 구현예에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CD20의 억제제, 예를 들어 항-CD20 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.
본 개시내용의 화합물은 이중특이적 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ 수용체를 표적화한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 대사 효소 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 효소 억제제는 IDO1, TDO 또는 아르기나제의 억제제이다. IDO1 억제제의 예는 에파카도스타트, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 바와 같은 화합물은 암과 같은 질환의 치료를 위한 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 제제는 알킬화제, 프로테아솜 억제제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 사이클로포스파마이드 (CY), 멜팔란 (MEL), 및 벤다무스틴. 일부 구현예에서, 프로테아솜 억제제는 카르필조밉을 포함한다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손 (DEX)이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 레날리도마이드 (LEN) 또는 포말리도마이드 (POM)이다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위해 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
적합한 NRTI의 예는 지도부딘 (AZT); 디다노신 (ddl); 잘시타빈 (ddC); 스타부딘 (d4T); 라미부딘 (3TC); 아바카비르 (1592U89); 아데포비르 디피복실 [비스(POM)-PMEA]; 로부카비르 (BMS-180194); BCH-10652; 엠트리시타빈 [(-)-FTC]; 베타-L-FD4 (또한 소위 베타-L-D4C 및 명명된 베타-L-2', 3'-디클레옥시-5-플루오로-사이티덴); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-디아미노-퓨린 디옥솔란); 및 로데노신 (FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀 (BI-RG-587); 델라비르딘 (BHAP, U-90152); 에파비렌즈 (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀라이드 A (NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르 (Ro 31-8959); 리토나비르 (ABT-538); 인디나비르 (MK-639); 넬피나비르 (AG-1343); 암프레나비르 (141W94); 라시나비르 (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘(Yissum) 프로젝트 번호 11607을 포함한다.
암의 치료를 위해 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기 위한 적합한 제제는 화학치료제, 표적화된 암 요법, 면역요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 유방암 및 다른 종양의 치료를 위해 항호르몬제와 조합하여 효과적일 수 있다. 적합한 예는 타목시펜 및 토레미펜을 비제한적으로 포함하는 항-에스트로겐 제제, 레트로졸, 아나스트로졸, 및 엑세메스탄을 비제한적으로 포함하는 방향화효소 억제제, 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어 메가스트롤 아세테이트), 및 에스트로겐 수용체 길항제 (예를 들어 풀베스트란트)이다. 전립선 및 다른 암의 치료에 사용되는 적합한 항호르몬제는 또한 본원에 기재된 화합물과 조합될 수 있다. 이들은 플루타미드, 바이칼루타마이드, 및 닐루타마이드를 비제한적으로 포함하는 항-안드로겐, 류프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린, 및 히스트렐린을 포함하는 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 유사체, LHRH 길항제 (예를 들어 데가렐릭스), 안드로겐 수용체 차단제 (예를 들어 엔잘루타마이드) 및 안드로겐 생성을 억제하는 제제 (예를 들어 아비라테론)을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 특히 표적화 요법에 대한 1차 또는 후천적 내성을 발달시킨 환자에 대해 막 수용체 키나제에 대한 다른 작용제와 조합되거나 또는 이와 순차적으로 조합될 수 있다. 이들 치료제는 EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, 또는 Flt-3에 대한 그리고 암-관련된 융합 단백질 키나제 예컨대 Bcr-Abl 및 EML4-Alk에 대한 억제제 또는 항체를 포함한다. EGFR에 대한 억제제는 게피티닙 및 에를로티닙을 포함하고, 그리고 EGFR/Her2에 대한 억제제 비제한적으로 다코미티닙, 아파티닙, 라피티닙 및 네라티닙을 포함한다. EGFR에 대한 항체는 비제한적으로 세툭시맙, 파니투무맙 및 네시투무맙을 포함한다. c-Met의 억제제는 FGFR 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 오나르툼주맙, 티반트닙, 및 INC-280을 포함한다. Abl (또는 Bcr-Abl)에 대한 제제는 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 및 포나티닙을 포함하고, 그리고 Alk (또는 EML4-ALK)에 대한 제제는 크리조티닙을 포함한다.
혈관신생 억제제는 FGFR 억제제와 조합된 일부 종양에서 효과적일 수 있다. 이들은 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체 또는 VEGFR의 키나제 억제제를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료 단백질은 베바시주맙 및 아플리베르셉트를 포함한다. VEGFR 키나제의 억제제 및 다른 항-혈관신생 억제제는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙, 및 반데타닙을 비제한적으로 포함한다.
세포내 신호전달 경로의 활성화는 암에서 빈번하며, 이들 경로의 성분을 표적화하는 제제는 효능을 증진시키고 내성을 감소시키기 위해 수용체 표적화제와 조합되었다. 본원에 기재된 화합물과 조합될 수 있는 제제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 억제제, Raf-MAPK 경로의 억제제, JAK-STAT 경로의 억제제, 및 단백질 차페론 및 세포 주기 진행의 억제제를 포함한다.
PI3 키나제에 대한 제제는 필라랄리십, 이델랄리십, 부파를리십을 비제한적으로 포함한다. mTOR의 억제제 예컨대 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스, 및 에버롤리무스 FGFR 억제제와 조합될 수 있다. 다른 적합한 예는 베무라페닙 및 다브라페닙 (Raf 억제제) 및 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973 (MEK 억제제)을 비제한적으로 포함한다. 하나 이상의 JAK의 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙), Hsp90 (예를 들어, 타네스피마이신), 사이클린 의존적 키나제 (예를 들어, 팔보시클립), HDAC (예를 들어, 파노비노스타트), PARP (예를 들어, 올라파립), 및 프로테아솜 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉)은 또한 본원에 기재된 화합물과 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, JAK 억제제는 JAK2 및 JAK3에 비해 JAK1에 대해 선택적이다.
본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기 위한 다른 적합한 제제는 화학요법 조합 예컨대 폐암 및 다른 고형 종양에서 사용되는 백금계 이중항 (시스플라틴 또는 카보플라틴 플러스 젬시타빈; 시스플라틴 또는 카보플라틴 플러스 도세탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 플러스 파클리탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 플러스 페메트렉세드) 또는 젬시타빈 플러스 파클리탁셀 결합된 입자 (Abraxane®)을 포함한다.
적합한 화학요법적 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 알킬화제 (질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠을 비제한적으로 포함) 예컨대 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파마이드 (CytoxanTM), 이포스파마이드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진, 및 테모졸로마이드를 포함한다.
본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기 위한 다른 적합한 제제는 17 알파-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 및 메드록시프로게스테론아세테이트를 포함하는 스테로이드를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 다른 제제는 다음을 포함한다: 선택적으로 카무스틴(BCNU) 및 시스플라틴과 같은 다른 화학요법 약물과 함께 다카바진(DTIC); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 구성된 "다트머스 레지멘"; 시스플라틴, 빈블라스틴 및 DTIC의 조합; 또는 테모졸로미드. 본원에 기재된 화합물은 또한 인터페론 알파, 인터루킨 2 및 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 사이토카인을 포함하는 면역요법 약물과 조합될 수 있다.
적합한 화학요법적 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 항대사제 (엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제를 비제한적으로 포함) 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 젬시타빈을 포함한다.
적합한 화학요법 또는 다른 항암제는 추가로 예를 들어, 특정 천연 생성물 및 그것의 유도체 (예를 들어, 빈카 알카로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신) 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신,이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀 (TAXOLTM), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론 (특히 IFN-a), 에토포시드, 및 테니포시드를 포함한다.
다른 세포독성 약물은 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 사이클로포스파마이드, 이포사마이드, 및 드롤록사핀을 포함한다.
또한 세포독성 약물 예컨대 에피도필로톡신; 항신생물성 효소; 토포이소머라제 억제제; 프로카바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물 예컨대 시스-플라틴 및 카보플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈 성장 인자가 적합하다.
다른 항암제(들)는 항체 치료제 예컨대 트라스투주맙 (헤르셉틴), 공동자극 분자에 대한 항체 예컨대 CTLA-4, 4-1BB, PD-L1 및 PD-1 항체, 또는 사이토카인에 대한 항체 (IL-10, TGF-β, 등)을 포함한다.
다른 항암제는 또한 면역 세포 이동을 차단하는 것들, 예컨대 CCR2 및 CCR4를 포함하는 케모카인 수용체에 대한 길항제를 포함한다.
다른 항암제는 또한 면역 시스템을 증가시키는 것들, 예컨대 아쥬반트 또는 입양 T 세포 전이를 포함한다.
항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩타이드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 백신은 인간 암 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스 (KHSV)에 연루된 바이러스로부터의 단백질을 포함한다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적인 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예를 들어 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 조혈 기원의 다양한 종양의 치료를 위해 골수 이식과 조합하여 사용될 수 있다.
이들 대부분의 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 그들의 투여는 표준 문헌에 설명되어 있다. 예를 들어, 많은 화학요법제의 투여는 문헌["Physicians' Desk Reference" (PDR, 예를 들어, 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)]에 기술되어 있으며, 그 개시 내용은 전문이 제시된 것처림 본 명세서에 참조로 포함된다.
전체에 걸쳐 제공된 바와 같이, 추가의 화합물, 억제제, 제제 등은 단일 또는 연속 투여 형태로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 이들은 별개의 복용 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
약제학적 제형 및 복용 형태
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 정맥내 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 동맥 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 동맥 투여는 간 동맥 주입이다.
의약품으로서 사용될 때, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체의 조합을 지칭하는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 20중량%의 화합물 또는 이의 염을 함유할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 30중량%의 화합물 또는 이의 염을 함유할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 40중량%의 화합물 또는 이의 염을 함유할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 50중량%의 화합물 또는 이의 염을 함유할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 60중량%의 화합물 또는 이의 염을 함유할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 70 중량%의 화합물 또는 이의 염을 함유할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 80중량%의 화합물 또는 이의 염을 함유할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 90중량%의 화합물 또는 이의 염을 함유할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 95중량%의 화합물 또는 이의 염을 함유할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 99중량%의 화합물 또는 이의 염을 함유할 수 있다.
이들 조성물은 약제학적 기술에 널리 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 필요한지 여부 및 치료될 영역에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (안과 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함함), 폐 (예를 들어, 네뷸라이저에 의한 것을 비롯하여 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의해; 기관내, 비강내, 표피 및 경피), 안구, 경구 또는 비경구일 수 있다. 안구 전달 방법은 국소 투여 (안약), 결막하, 눈주위 또는 유리체내 주사 또는 결막낭에 외과적으로 배치된 벌룬 카테터 또는 안구 삽입물에 의한 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들어 연속 관류 펌프에 의해 이루어질 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 드롭스, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제 및 기타 동종의 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 개시내용은 또한 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본원에 기재된 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어 캡슐, 사셰트, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 쓰이는 경우, 부형제는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질에서), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주입가능 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제형을 제조하는데 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 밀링에 의해 조절되어 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메쉬를 제공할 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형은 추가로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘, 및 광유; 습윤제; 유화 및 현탁화 제제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제. 본원에 기재된 조성물은 당업계에 알려진 절차를 사용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
조성물은 단위 투약 형태로 제형화될 수 있으며, 각각의 투약량은 약 5 내지 약 100 mg, 보다 일반적으로는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 일원화된 투약량으로서 적합한 물리적 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 투약 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 및 기타 동종의 것을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 개시내용의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 사전-제형 조성물을 형성한다. 이러한 사전-제형 조성물을 균질로 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어, 조성물은 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투약 형태로 용이하게 세분될 수 있다. 이어서, 이러한 고체 사전-제형은, 예를 들어, 0.1 내지 약 500 mg의 본 개시내용의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투약 형태로 세분된다.
본 개시내용의 정제 또는 알약은 지속 작용의 이점을 제공하는 투약 형태를 제공하도록 코팅 또는 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약량 및 외부 투약량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 위에 외피의 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장으로 온전하게 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 역할을 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함하는 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물이 경구로 또는 주사에 의해 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게는 풍미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예컨대 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 갖는 풍미 에멀젼을 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 정압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환의 증상 및 그의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 양으로 이미 질환을 앓는 환자에게 투여될 수 있다. 효과적인 용량은 치료되고 있는 질환 상태 뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 전반적인 상태, 및 기타 동종의 것과 같은 인자에 따라 주치 임상의의 판단에 의해 좌우될 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로의 사용을 위해 포장될 수 있거나 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 부형제, 담체 또는 안정화제 중 특정 것을 사용하면 약제학적 염이 형성될 것으로 이해될 것이다.
본원에 기재된 화합물의 치료 투약량은 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본원에 기재된 화합물의 비율 또는 농도는 투약량, 화학적 특성(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액 중에 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 일일당 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg체중이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 일일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg체중이다. 투약량은 질환 또는 장애의 진행의 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 임의의 약제학적 제제 예컨대 항-바이러스제, 백신, 항체, 면역 인핸서, 면역 억제제, 항-염증제 및 기타 동종의 것을 포함할 수 있는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 제형화될 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물에 대한 실험 절차는 하기에 제공된다. 제조된 일부 화합물의 예비 LC-MS 정제를 Waters 질량 지시 분별 시스템에서 수행하였다. 이러한 시스템의 작동을 위한 기본 장비 설정, 프로토콜 및 제어 소프트웨어는 문헌에 자세히 설명되어 있다. 예를 들어 문헌["Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi . Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi . Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi . Chem., 6, 874-883 (2004)]을 참조한다. 분리된 화합물은 일반적으로 다음 조건 하에 순도 분석을 위해 분석 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LCMS)에 적용되었다: 기기; Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 컬럼: Waters SunfireTM C18 5 μm, 2.1 x 50 mm, 완충액: 이동상 A: 물 중 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유속 2.0mL/분으로 3분 내에 B의 2%에서 80%까지의 구배.
제조된 화합물 중 일부는 또한 실시예에 나타낸 바와 같이 MS 검출기를 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 분취 규모로 분리되었다. 일반적인 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 컬럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: Waters SunfireTM C18 5 μm, 19 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA(트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유량은 30 mL/분이었고, 분리 구배는 문헌에 설명된 대로 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화되었다[문헌 "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004) 참조]. 일반적으로 30 x 100mm 컬럼에 사용된 유량은 60 mL/분이었다.
pH = 10 정제: Waters XBridge C18 5 μm, 19 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 물 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유량은 30 mL/분이었고, 분리 구배는 문헌에 설명된 대로 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화되었다[문헌 "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004) 참조]. 일반적으로 30 x 100 mm 컬럼에 사용된 유량은 60 mL/분이었다.
실시예 1
3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴린-4-일메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (화합물 1)의 합성
Figure pct00055
단계 1: 4-((4-클로로-5-(1, 3-디옥솔란-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2, 3-b] 피리딘-2-일) 메틸) 모폴린의 합성
1-L 플라스크에 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로 [2,3-b] 피리딘 (50.0 g, 137 mmol) (참고, 예를 들어, 실시예 2) 및 테트라하이드로푸란 (THF, 266 g, 300 mL)을 N2 하에서 첨가하였다. 이러한 혼합물에 -70℃에서 THF/헵탄/에틸 벤젠 중 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 (77.4 g, 95 mL, 190 mmol, 1.4 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (22. 2 g, 25 mL) 중 N-포르밀모폴린 (29.7 g, 258 mmol, 1.9 eq.)을 적가하였다. 반응은 첨가 후 30분 내에 수행되었다. LC/MS는, 원하는 생성물, 즉 4-클로로-5-(1, 3-디옥솔란-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-2-카브알데하이드가 깨끗하게 형성되었음을 나타내었다. 반응을 아세트산 (16.4 g, 15.6 mL, 274 mmol, 2.0 eq.)로 켄칭하고, 건조 빙랭을 제거하였다. 상기 혼합물에 모폴린 (33.7 g, 33.5 mL, 387 mmol, 2.83 eq.) 이어서 아세트산 (74.0 g, 70 mL, 1231 mmol, 및 9.0 eq.)을 0℃에서 첨가하고 (내부 온도는 0℃에서 18℃로 상승되었다) 그리고 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (52.50 g, 247.7 mmol, 1.8 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물 온도는 20℃ 내지 32℃로 상승되었다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. HPLC 및 LC/MS는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물 (100 g, 100 mL)을 첨가하고, 이어서 물 중 2.0 M 탄산나트륨 (Na2CO3) (236 g, 200 mL, 400 mmol, 2.9 eq.)을 느리게 첨가하였다 (배기 가스!). 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 (250 g, 250 mL) 및 헵탄 (308 g, 450 mL)을 첨가하였다. 수득한 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하였다. 습식 케이크를 헵탄로 2회 (75.00 mL x 2, 51.3 g x 2) 세정한 후, 밤새 50℃에서 오븐에서 건조되어 원하는 생성물, 즉 4-((4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)모폴린을 밝은 갈색 고체 (52.00 g, 81.8 % 수율)로서 얻었다: C21H23ClN2O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 464.00; 실측치: 464.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1 H), 8.38 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.47 (m, 4H).
단계 2: 4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2, 3-b] 피리딘-5-카브알데하이드의 합성
열전쌍, 투입 깔때기, 및 기계적 교반기를 구비한 2 L 반응기에 4-((4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)모폴린 (20.00 g, 43.1 mmol) 및 디클로로메탄 (265 g, 200 mL)을 실온에서 충전하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 (내부 온도는 19.5℃였다) 교반하여 용액을 얻었다. 수득한 용액에 수성 염산 용액 (0.5 M, 240 g, 200.0 ml, 100 mmol, 2.32 eq.)을 실온에서 7분 내에 첨가하였다. 실온에서 23시간 동안 진탕 후, 이중층 반응 혼합물은 진한 무색 현탁액으로 변하였다. HPLC가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각하고, 수성 수산화나트륨 용액 (1 N, 104 g, 100 mL, 100 mmol, 및 2.32 eq.)을 약 10분에 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 10 내지 11로 조정하였다. n-헵탄 (164 g, 240 mL)을 첨가하고 반응 혼합물 및 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 습식 케이크를 물 (2 x 40 mL), 헵탄 (2 x 40 ml)로 세정한 후, 진공 하에서 50℃에서 오븐에서 건조시켜 원하는 생성물, 즉 4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드를 밝은 갈색 고체 (16.9 g, 93% 수율)로서 얻었다: C19H19ClN3O4S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 420.00; 실측치: 420.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.76 (s, 1 H), 8.42 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.564 (m, 4H), 2.51 (m, 4H).
단계 3: N-((4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-5-일) 메틸)-2, 6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린의 합성
열전쌍, 질소 유입구 및 기계적 교반기가 장착된 2-L 반응기에 N,N-디메틸 포름아미드 (450 mL, 425 g), 4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드 (30.0 g, 71.45 mmol) 및 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린 (14.2 g, 75.0 mmol)을 충전하였다. 이러한 현탁액 (내부 온도 20℃)에 클로로트리메틸실란 (19.4 g, 22.7 mL, 179 mmol)을 실온에서 10분 내에 적가하였다 (내부 온도 20 내지 23℃). 현탁액은 클로로트리메틸실란 첨가 후 5분 내에 용액으로 변하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 빙욕으로 0 내지 5℃로 냉각하였다. THF 중 보란-THF 착물 (1.0 M, 71.4 mL, 71.4 mmol, 64.2 g, 1.0 eq.)을, 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 30분에 걸쳐 추가의 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 물 (150 g, 150 mL)을 20분 내에 빙욕 냉각 하에서 첨가하고, 이어서 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 수산화암모늄 용액 (28% NH3, 15.3 g, 17 ml, 252 mmol, 3.53 eq.)을 느리게 첨가하여 pH 9-10로 만들었다. 더 많은 물 (250 mL, 250 g)을 추가 깔때기를 통해 첨가하였다. 슬러리를 30분 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하였다. 습식 케이크를 물 (90 g x 2, 90 ml x 2) 및 헵탄 (61.6 g x 2, 90 ml x 2)로 세정하였다. 생성물을 밤새 흡인 건조하여 원하는 생성물 N-((4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린 (41.6 g, 96% 수율)을 얻었다: C27H28ClF2N4O5S[M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 593.10; 실측치: 593.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.56 (m, 4H), 2.47 (m, 4H).
단계 4: 1-((4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-5-일) 메틸)-1-(2, 6-디플루오로-3, 5-디메톡시페닐)-3-에틸우레아의 합성
열전쌍, 질소 거품발생기 유입구, 및 자기 교반기가 구비된 2-L, 3-구 둥근바닥 플라스크에 N-((4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린 (67.0 g, 113 mmol) 및 아세토니트릴 (670 ml, 527 g)을 충전하였다. 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 에틸 이소시아네이트 (17.7 mL, 15.9 g, 224 mmol, 1.98 eq.)을 30초에 걸쳐 충전하였다. 온도는 충전 후 0.7℃에서 변함없이 유지되었다. 메탄설폰산 (16.1 mL, 23.9 g, 248 mmol, 2.2 eq.)을, 온도를 2℃ 미만으로 유지하면서 35분에 걸쳐 적가 충전하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 첨가 후 24시간에, 생성물은 93.7%였고, 미반응된 SM은 0.73%였고, 그리고 주요 불순물 (비스-이소시아네이트 부가물)은 1.3%였음을 나타내었다. 혼합물을 빙욕으로 냉각하고, 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (1.0M, 235 mL, 244 g, 235 mmol, 2.08 eq.)으로 20분에 걸쳐 그리고 그 다음 포화 수성 중탄산나트륨 (NaHCO3) 용액 (1.07 M, 85 mL, 91 g, 0.091 mol, 0.80 eq.)으로 10 분에 걸쳐 켄칭하였다. 물 (550 mL, 550 g)을 첨가하고 액체는 단상으로 되었다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하고, 물 (165 mL, 165 g)로 세정하여 1-((4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-1-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3-에틸우레아 (70.3 g, 93.7% 수율)을 얻었다.
조 1-((4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-5-일) 메틸)-1-(2, 6-디플루오로-3, 5-디메톡시페닐)-3-에틸우레아 (68.5 g, 103 mmol)을 아세토니트릴 (616 mL, 485 g)에 첨가하였다. 혼합물을 60-65℃에서 가열하고, 호박색 묽은 서스펜션을 수득하였다. 고체를 셀라이트로 여과 제거하고, 셀라이트를 아세토니트릴 (68.5 mL, 53.8 g)로 세정하였다. 옅은 황색 여과물에 물 (685 g, 685 ml)을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 밤새 실온에서 교반하고, 여과하였다. 고체를 물 (685 mL, 685 g)에 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헵탄 (685 mL, 469 g)에서 밤새 재슬러리화하였다. 생성물을 50℃에서 진공 하에서 48시간 동안 오븐에서 건조하여 1-((4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-1-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3-에틸우레아를 무색 고체 (62.2 g, 90.8% 수율, HPLC 면적%에 의한 99.9% 순도)로서 얻었다. KF는 0.028%였다. (1H NMR에 의한) 아세토니트릴은 약 1.56%였고, (1H NMR에 의한) DCM는 2.0%였다: C30H33ClF2N5O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: EM: 664.17; 실측치: 664.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.54 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 0.95 (m, 3H).
단계 5: 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴린-4-일메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온의 합성
열전쌍, 질소 유입구, 및 기계적 교반기가 장착된 2000 mL 플라스크에 건조 1-((4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-1-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3-에틸우레아 (30.0 g, 45.2 mmol, KF=0.11%) 및 테트라하이드로푸란 (1200 mL, 1063 g)을 충전하였다. 이러한 현탁액에 실온에서 THF 중 1.0 M 리튬 헥사메틸디실라자이드 (62.3 mL, 55.5 g, 62.3 mmol, 1.38 eq)을 충전하였다. 혼합물은 염기 부가 후에 용액으로 변하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, HPLC는, 출발 물질이 검출불가능함을 나타낸다. 이러한 혼합물에 1.0 M 염산 (18.1 mL, ~18.1 g. 18.1 mmol, 0.4 eq.)을 첨가하였다. 용액을 600 mL로 농축하고, 물 (1200 mL, 1200 g)을 첨가하였다. 슬러리는 물 첨가 후 형성되었다. 슬러리를 30분 동안 실온에서 교반하고, 고체를 여과로 수집하였다. 습식 케이크를 물로 2회 (60 mLx2, 60 gx2) 세정하고, 50℃에서 밤새 건조시켜 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴린-4-일메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온을 밝은 갈색 고체 (26.58 g, 있는 그대로 수율 93.7%)로서 얻었다: 1H NMR에 의한 THF 0.32%, KF 5.26%, 조정된 수율은 88.5%였다: C30H32F2N5O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: EM: 628.20; 실측치: 628.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.60 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 1.28 (m, 3H).
단계 6: 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴린-4-일메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온의 합성
1,4-디옥산 (100 ml, 103 g) 중 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (10.0 g, 15.93 mmol)의 교반 현탁액에 질소 유입구, 콘덴서, 열전쌍 및 가열 맨틀이 장착된 500 mL 플라스크에서 1 M 수성 수산화나트륨 (63.7 ml, 66.3 g, 63.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물 (100 mL, 100 g)을 첨가하여 증점 현탁액을 얻었다. 이러한 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 물 (3 x 10 mL, 3 x 10 g) 및 헵탄 (2 x 10 mL, 2 x 6.84 g)로 세정하였다. 케이크를, 필터 케이크를 통해 진공을 끌어올림으로써 밤새 건조시키고, 그 다음 50℃에서 진공 하에서 밤새 오븐에서 건조시켜 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴린-4-일메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (6.8 g, 87.6% 수율)을 얻었다: C24H28F2N5O4 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 488.20; 실측치: 488.2.
실시예 2. 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(페닐설포닐)-1 H -피롤로 [2,3-b]피리딘의 합성
반응식 2.
Figure pct00056
단계 1: 1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-7-옥사이드의 합성
m-클로로퍼옥시벤조산 (105.5 Kg, 612 mol, 1.2 eq)을, 0 내지 10℃에서 교반하면서 디클로로메탄 (600 L) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (60 Kg, 507.6 mol)의 용액에 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 0 내지 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 헵탄으로 세정하고, 건조시켜 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드를 얻었다. 모액을 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄: 헵탄 (2 : 3)로 처리하고, 여과하여 추가 물질을 회수하였다. 조 1H-피롤로 2, 3-b]피리딘-7-옥사이드 (72 Kg, 96% 순도)를 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 4-클로로-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘의 합성
조물질 1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-7-옥사이드 (72 Kg, 253 mol)을 DMF (360 L)에 용해시키고, 50℃에서 가열하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (85.2 Kg, 746 mol, 3.0 eq.)의 용액을, 온도를 70℃ 미만으로 유지하면서 상기 용액에 적가하였다. 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 720 kg의 얼음/물에 첨가하였다. 혼합물을 6.0 M NaOH로 0℃에서 중화시켰다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하였다. 고체를 72 L 물, 48 L 에탄올, 및 29 L 30% NaOH과 혼합하고, 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 물 (144 L)을 첨가하고, 혼합물을 37% HCl로 처리하여 pH를 ~1로 조정하였다. 생성물을 여과로 수집하고, 건조시켜 4-클로로-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘 (조물질 26 kg, 97% 순도, 이것을 정제 없이 사용하였다): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.30 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.65 (m, 1H).
단계 3: 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘의 합성
THF (216 L) 조 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (24 Kg, 155.2 mol)의 용액을 0℃에서 교반하고 NaH (60%, 7.56 Kg, 188.6 mol, 1.3 eq.)을 N2 하에서 부분씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 트리이소프로필실릴 클로라이드 (39.6 Kg, 188.6 mol, 1.3eq)을, 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 20시간 동안 교반하면서, 혼합물을 144 L 물로 켄칭하고, 144 L 헵탄으로 추출하였다. 수층을 72 L 메틸 t-부틸 에테르로 역추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 조 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘을 액체로서 얻었다. 물질을 정제 없이 사용하였지만, 그것의 수분 함량은 0.1% 미만으로 조절되었다.
단계 4: 4-클로로-lH-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-5-카브알데하이드의 합성
1000 L 극저온 반응기에 조 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (50 Kg, ~138 mol) 및 무수 THF (150 Kg)을 충전하였다. 혼합물을 -75℃로 냉각하고, N2 하에서 교반하고, S-BuLi (사이클로헥산 중 1.3 M, 230 L, 300mol, 2.2 eq.)을, 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 약 6.0시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -75℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. N, N-디메틸포름아미드 (30.4 Kg, 416.1mol, 3.0 eq.)을 ~3.0 기간에 걸쳐 적가하여 내부 온도를 -65℃ 미만으로 제어하였다. -65~-75℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 이소프로필 알코올 (115 Kg, 635 mol, 4.5eq.) 중 20% HCl의 용액 적가로 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 (20 내지 25℃)에서 밤새 교반하였다. pH를 포화 NaHCO3을 충전하여 7 내지 8로 조정하였다. 형성된 침점물을 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 76 L 물로 세정하고 4-클로로-lH-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-5-카브알데하이드 (14 Kg, 58% 수율)를 얻었다: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 6.72 (m, 1H).
단계 5: 4-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-5-카브알데하이드의 합성
500 L 반응기에 N, N-디메틸포름아미드 (108 L) 및 4-클로로-lH-피롤로[2, 3-b]피리딘-5-카브알데하이드 (10.8 Kg, 59.8 mol)를 충전하고, 0 내지 5℃로 냉각하였다. 수득한 탁한 슬러리에 탄산세슘 (39 Kg, 120 mol)을 0 내지 5℃에서 충전하였다. 슬러리를 0℃에서 20분 동안 교반하고, 혼합물은 호박색 묽은 슬러리로 변하였다. 10℃ 미만의 묽은 슬러리에 벤젠설포닐 클로라이드 (11.6 Kg, 65.8mol, 1.1 eq.)를 투입 깔때기를 통해 적가하였다. 수득한 슬러리를 1시간 동안 10℃ 미만에서 교반하고, HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 실온에서 밤새 장기간 진탕해도 반응 혼합물 프로파일에 거의 영향을 미치지 않았다. 이러한 혼합물에 물 (160 L)을 첨가하고, 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 (느리게) 수집하였다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공 하에서 오븐에서 건조시켜 4-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드를 밝은 갈색 고체 (17.8 Kg, 93% 수율)로서 얻었다: C14H10ClN2O3S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 321.00; 실측치: 320.9; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.34 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.18 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.05 (m, 1H).
단계 6: 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘)의 합성
1000 L 반응기에 톨루엔 (270 L), 4-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드 (27 Kg, 84.2 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물 (217 g, 1.26 mol, 0.015 eq.), 및 1,2-에탄디올 (73.7 Kg, 1187 mol, 14.1 eq.)을 충전하였다. 혼합물을 교반하고 가열 환류하여 9시간 동안 물을 제거하였다 (일부 에틸렌 글리콜을 또한 반응이 진행됨에 따라 제거하였다) (LCMS는 반응의 완료를 나타내었다). 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (135 L)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하였다. 층을 분리하고, 유기층을 10% aq. NaCl 용액으로 세정하고, 농축하였다. 헵탄 (108 L)을 첨가하고 슬러리를 형성하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 디클로로메탄 (108 L)에 용해시키고, 여과하여 기계적 불순물을 제거하였다. 여과물을 농축하고, 그 다음 67.5 L (2.5V)의 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체가 형성됨에 따라 냉각되도록 하였다. 고체를 여과로 수집하여 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황백색 고체 (22 Kg, 70% 수율)로서 얻었다: C16H14ClN2O4S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 365.03; 실측치: 365.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.07 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.98 (m, 2H).
실시예 3. 4-클로로-2-(모폴린-4-일메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드의 대한적인 합성
반응식 3.
Figure pct00057
단계 1: 5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민의 합성
15 내지 20℃의 아세토니트릴 (500 mL, 5 rel. vol.) 중 2-아미노-4-클로로피리딘 (100 g, 777.8 mmol, 1.0 eq.)의 슬러리에, 온도를 15 내지 20℃로 유지하면서 N-브로모석신이미드 (131.5 g, 738.9 mmol, 0.95 eq.)을 2시간에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 반응을 30분 동안 교반하고, 전환을 HPLC로 확인하였다. 전환에 따라, 0 내지 5 mol%의 추가의 N-브로모석신이미드를 첨가하고 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. HPLC가 전환의 완료를 나타낸 후, 반응 혼합물을 가열하고, 아세토니트릴 (300 mL)을 정상압에서 증류 제거하였다. 물 (250 mL)을 첨가하고 온도를 50 내지 55℃로 조정하고, 슬러리를 형성하였다. 수득한 슬러리를 30분 동안 교반하고, 물 (350 mL)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 20 내지 25℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하였다. 습식 케이크를 물 (75 mL)과 아세토니트릴 (25 mL)의 혼합물로 세정하여 습식 생성물 5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민 (191 g, HPLC 면적 % 순도에 의한 92.1%)을 얻었다. 습식 생성물을 아세트산 (500 mL, 5 rel. vol. 2-아미노-4-클로로피리딘 상에서, 55-70℃)에 용해시키고, 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-브로모-4-클로로-3-아이오도피리딘-2-아민의 합성
아세트산 중 5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민 (191 g, 500 mL 아세트산 중 5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민)의 용액을 감압 하에서 40 내지 60℃에서 증류하여 용매를 제거하였다. 그 다음, 황산 (39.7 g, 96%-w/w, 388.9 mmol, 0.5 eq.) 및 요오드 (76.2 g, 300.3 mmol, 0.386 eq.)을 첨가하고 온도를 77 내지 83℃로 조정하였다. 이 온도에서, 과요오드산 용액 (50%-w/w, 54.89 g, 120.4 mmol, 0.155 eq.)을 2 내지 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 2 내지 3시간 동안 77 내지 83℃에서 교반하고, 전환을 HPLC로 확인하였다 (SM < 1.0%-a/a). 75 내지 85℃에서, 반응 혼합물을, KI/전분 테스트가 음성이 될 때까지 4.53 g (0.05 eq.)의 고체 암모늄 설파이트를 나누어서 첨가하여 켄칭하였다. 전형적으로 두 부분 (0.1 eq.)의 암모늄 설파이트가 필요하였다. 켄칭의 끝은 또한 자주색 요오드가 없어도 볼 수 있다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 (200 mL, 2.0 rel. vol., 실온에서)로 희석하고, 온도는 ~ 50℃로 떨어졌다. 생성물은 침전되었다. 45 내지 60℃에서, pH를 암모니아로 3.0 내지 3.5로 조정하였다 (물 중 25%-w/w, 약 63.6 g, 0.93 mol, 1.2 eq. 필요함). 중화는 강한 발열이었다. 슬러리를 30분 동안 45 내지 50℃에서 교반하고, 그 다음 고체를 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 전형적으로 약 600 mL 물로 세정하고, 그 다음 2-프로판올 (200 mL)로 세정하였다. 습식 생성물을 진공 캐비닛에서 60℃에서 건조시켜 5-브로모-4-클로로-3-아이오도피리딘-2-아민을 황색 내지 베이지색 고체 (213.5 g, 82.3% 수율)로서 얻었다: C5H4BrClIN2 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 332.82; 실측치: 332.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 6.60 (s, 2H).
단계 3: 5-브로모-4-클로로-3-(3-모폴리노프로프-1-인-1-일)피리딘-2-아민의 합성
5-브로모-4-클로로-3-아이오도피리딘-2-아민 (50 g, 150 mmol, 1.0 eq.), 4-(프로프-2-이닐)모폴린 (22.5 g, 180 mmol, 1.20 eq.), 디이소프로필아민 (18.2 g, 180 mmol, 1.2 eq.) 및 150 mL의 톨루엔을 반응기에 충전하였다. 용액을 3회 진공 아르곤 사이클을 적용하여 주의하여 탈가스하였다. 그 다음, CuI (0.29 g, 1.5 mmol, 1 mol%) 및 Pd(PPh3)4를 첨가하고 플라스크를 아르곤으로 다시 퍼지하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 (17시간) 교반하였다. 물 (50 mL, 1 vol.)에 한번에 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하였다. 조 생성물을 여과 제거하고, 10% 암모니아 (50 ml, 1.0 vol.), 물 (50 ml, 1 vol.), 톨루엔 (25 ml, 0.5 vol.), 및 2-이소프로판올 (50 ml, 1.0 vol.)로 연속적으로 세정하였다. 진공 하에서 50℃에서 건조시킨 후, 5-브로모-4-클로로-3-(3-모폴리노프로프-1-인-1-일)피리딘-2-아민을 밝은 갈색 고체 (41.6 g, 87% 수율)로서 얻었다: C12H14BrClIN5O [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 329.99; 실측치: 330.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 2.54 (m, 4H).
단계 4: 4-((5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-2-일)메틸)모폴린의 합성
테트라하이드로푸란 (114 ml, 3 vol) 중 KOtBu (18.1 g, 1.4 eq., 112.21 mmol)의 용액을, 5-브로모-4-클로로-3-(3-모폴리노프로프-1-인-1-일)피리딘-2-아민 (38 g, 114.9 mmol, 1.0 eq.)을 1.0시간에 걸쳐 30 내지 35℃에서 나누어서 첨가함에 따라 30-35℃로 가열하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (76 mL, 2 vol.) 중 아세트산 (10.4 g, 172.4 mmol, 1.5 eq.)의 용액으로 켄칭하고, 76 mL의 THF (76 mL)을 증류로 제거하였다. 그 다음 용액을 가열 환류하고, MeOH (38 mL, 1 vol.)을 첨가하고, 수득한 현탁액을 1 시간에 걸쳐 23℃로 냉각하였다. 0.5시간 동안 23℃에서 교반한 후, 고체를 여과 제거하고, 물 (38 ml, 1 vol.), 및 MeOH (38 mL, 1 vol.)로 세정하였다. 4-((5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)모폴린을, 50℃에서 진공하에서 건조시킨 후, 밝은 갈색 분말 4-((5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)모폴린으로서 수득하였다 (32.8 g, 86% 수율): C12H14BrClIN5O [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 329.99; 실측치: 329.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.42 (m, 4H).
단계 5: 4-((5-브로모-4-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-2-일) 메틸)모폴린의 합성
38 mL의 테트라하이드로푸란 중 4-((5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-2-일)메틸)모폴린 (10 g, 30.25 mmol, 1.0 eq., 검정 94%-w/w) 및 NaH (1.69 g, 60%, 42.35 mmol, 1.4 eq.)의 설러리를, PhSO2Cl (7.48 g, 42.35 mmol, 1.4 eq.)를 1 시간에 걸쳐 첨가함에 따라 0 내지 5℃로 냉각하였다. 1.5시간 후, HPLC는 반응이 완료되지 않음을 나타내었다. 추가의 NaH (0.34 g, 0.3 eq.)을 첨가하자, 가스 방출이 관측되었다. HPLC가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 반응 혼합물을 아세트산 (0.5 g) 및 물 (15 mL)과 메탄올 (15 mL)의 혼합물로 켄칭하였다. pH를 가성소다로 6.5로 조정하고, 생성물을 여과로 단리하였다. 습식 케이크를 2-이소프로판올 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세정하고, 습식 생성물 (14.8 g)을 진공 캐비닛에서 건조시켜 4-((5-브로모-4-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)모폴린을 갈색 고체로서 (12.57 g, 86% 수율)로서 얻었다: C18H18BrClIN3O3S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 469.99; 실측치: 470.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.46 (m, 4H).
단계 6: 4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-5-카브알데하이드의 합성
50 mL 테트라하이드로푸란 중 4-((5-브로모-4-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)모폴린 (5.0 g, 10.6 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 -10℃ 내지 0℃에서 iPrMgCl (6.9 mL, 테트라하이드로푸란 중 2M, 13.80 mmol, 1.3 eq.)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, N, N-디메틸포름아미드 (1.55 g, 21.2 mmol, 2.0 eq.)을 -5℃ 내지 0℃에서 0.5시간에 걸쳐 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 -5℃ 내지 0℃에서 교반하고, 그 다음 0.5시간에 걸쳐 23℃로 가온시키고, 1시간 동안 23℃에서 교반하였다. pH를 1.5 mL 아세트산 및 10 mL 물을 첨가하여 6 내지 7로 조정하였다. 2상 혼합물에 25 mL MeOH 및 15 mL 물을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성물을 여과 제거하고, 20 mL MeOH/물 (1/1) 및 30 mL 물로 세정하였다. 진공 하에서 50℃에서 건조시킨 후, 4-클로로-2-(모폴리노메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드를 황백색 분말 (3.39 g, 76% 수율)로서 수득하였다: C19H19ClN3O4S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 420.07; 실측치: 420.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.76 (s, 1 H), 8.42 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.564 (m, 4H), 2.51 (m, 4H).
실시예 4. 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린의 합성
반응식 4.
Figure pct00058
단계 1: 메틸 펜타플루오로벤조에이트의 합성
68 L의 메탄올 중 펜타플루오로벤조산 (40 Kg, 188.6 mol)의 용액에 SOCl2 (29.2 Kg, 245.2 mol, 1.3 eq.)을 4.0시간에 걸쳐 20 내지 50℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 17시간 동안 가열 환류하였다. 메탄올을 진공 증류로 제거하고, 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르 (77 L)에 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 (37 L)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 펜타플루오로벤조에이트를 무색 오일 (39 kg, 91% 수율)로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H).
단계 2: 메틸-4-(벤질아미노)-2, 3, 5, 6-테트라플루오로벤조에이트의 합성
메틸 펜타플루오로벤조에이트 (39 Kg, 172.5mol) 및 N , N- 디이소프로필 에틸아민 (26.8 Kg, 207 mol, 1.2 eq.)을 N-메틸피롤리디논 (39 L)에 용해시켰다. 19.5 L의 N-메틸피롤리디논 중 벤질아민 (18.5 Kg, 172.5 mol, 1.0 eq.)의 용액을 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 3.5시간에 걸쳐 적가하였다. 수득한 진한 황색 슬러리를 65℃로 가열하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 아세트산 (10% 아세트산 및 90% H2O)의 195 L 용액에 부었고, 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 및 헵탄으로 세정하고, 35℃에서 진공 하에서 건조시켜 메틸-4-(벤질아미노)-2, 3, 5, 6-테트라플루오로벤조에이트 (38 Kg, 70% 수율)를 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 5H), 4.67 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.93 (s, 3H).
단계 3: 4-(벤질아미노)-3,5-디플루오로-2, 6-디메톡시벤조산의 합성
메탄올 (72 L) 중 메틸-4-(벤질아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로벤조에이트 (38 Kg, 121.3 mol)를, 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 메탄올 중 NaOMe의 용액 (25 wt%, 110.8Kg, 545.85 mol, 4.5 eq.)을 3.0시간에 걸쳐 적가함에 따라 N2 하에서 실온에서 교반하였다. 18시간 동안 65 내지 70℃로 가열한 후, 18 L의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매을 진공 증류로 제거하였다. 물 (54 L)을 첨가하고 수득한 용액을 37% HCl로 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (54 Kg 각각)로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (43 L)로 세정하고, 농축 건조시켜서 고체를 형성하였다. 고체를 헵탄 (43 L)로 분쇄하여 불순물을 제거하였다. 고체를 수집하고, 40℃에서 진공 하에서 건조시켜 4-(벤질아미노)-3,5-디플루오로-2,6-디메톡시벤조산 (35 Kg, 86% 수율)을 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.74 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.96 (s, 6H).
단계 4: n-벤질-2, 6-디플루오로-3, 5-디메톡시아닐린의 합성
4-(벤질아미노)-3,5-디플루오로-2,6-디메톡시벤조산 (17 Kg)을 질소 분위기 하에서 3 내지 4시간 동안 75 내지 85℃로 순수하게 가열하였다. 반응이 완료된 후, 40 L의 메틸 t-부틸 에테르 및 20 L의 1M NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 (20 L) 및 염수 (20 L)로 세정하였다. 유기상을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 헵탄으로 분쇄하고, 35℃에서 진공 하에서 건조시켜 N-벤질-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린 (12 Kg, 82% 수율)을 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 5H), 6.09 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.85 (s, 6H).
단계 5: 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린의 합성
N-벤질-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린 (24 Kg, 85.9 mol)을 암모늄 포르메이트 (13.2 Kg)로서 에탄올 (120 L) 및 아세트산 (20 L)의 혼합 용매에 용해시키고, 1.68 kg의 Pd/C을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 내지 3시간 동안 가열하였다. 반응 그 다음 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고, 에탄올 (1.2 L X2)로 세정하고, 농축하였다. 조물질을 80 L의 물에 첨가하고, 수득한 슬러리를 여과하였다. 조물질을 60 L의 메틸 t-부틸 에테르 및 2.5 Kg의 활성탄에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 여과, 및 농축 후, 수득한 고체를 36 L 헵탄에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 35℃에서 진공 하에서 건조시켜 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 밝은 갈색 고체 (15.2 Kg, 93% 수율)로서 얻었다: C8H10F2NO2 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 190.16; 실측치: 190.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.16 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.78 (s, 6H).
실시예 5. 3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-8-( 모폴린 -4- 일메틸 )-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (화합물 1)의 대안적인 합성
Figure pct00059
단계 1: 4 -( 에틸아미노 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 카브알데하이드
Figure pct00060
2-메톡시에탄올 (20 mL, 200 mmol) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드 (CAS # 958230-19-8, Lakestar Tech, Lot: 124-132-29: 3.0 g, 17 mmol) 및 에틸아민 (물 중 10M, 8.3 mL, 83 mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 1N HCl (30 mL)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하였다. 침전물을 여과를 통해 수집한 다음, 물로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물 (2.9 g, 92 %)를 얻었다. C10H12N3O에 대한 LC-MS 계산치 [M+H]+ m/z: 190.1; 실측치: 190.1.
단계 2: 5 -{[(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 메틸 }-N-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민
Figure pct00061
자일렌 (250 mL) 중 4-(에틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드 (7.0 g, 37 mmol), 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린 (9.1 g, 48 mmol) 및 [(1S)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄설폰산 (Aldrich, cat# 21360: 2 g, 7 mmol)의 혼합물을 2일 동안 딘-스탁(Dean-Stark)을 사용하여 물의 공비 제거와 함께 가열 환류시키고 이 시점에서 LC-MS은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (500 mL)에 용해시킨 다음, THF 중 2.0 M 리튬 테트라하이드로알루미네이트 (37 mL, 74 mmol)을 천천히 첨가하고 수득한 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 물, 15% 수성 NaOH 및 물의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고 THF로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2로 세척한 다음, 여과하여 순수한 생성물 (11 g, 82 %)를 얻었다. C18H21F2N4O2에 대한 LC-MS 계산치 [M+H]+ m/z: 363.2; 실측치: 363.1.
단계 3: 3 -(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-1,3,4,7- 테트라하이드로 -2H-피롤로[3',2':5,6] 피리도[4,3-d]피리미딘 -2-온
Figure pct00062
테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 트리포스겐 (5.5 g, 18 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 5-{[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)아미노]메틸}-N-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (5.6 g, 15 mmol)의 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 물 중 1.0 M 수산화나트륨 (100 mL, 100 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 형성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고, 그 다음 건조시켜 제1 배치의 정제된 원하는 생성물을 제공하였다. 여과액 중 유기층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄한 다음, 여과하고 건조시켜 또 다른 배치의 생성물 (전체 5.5 g, 92 %)를 제공하였다. C19H19F2N4O3에 대한 LC-MS 계산치 [M+H]+ m/z: 389.1; 실측치: 389.1.
단계 4: 3 -(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-7-( 페닐설포닐 )-1,3,4,7- 테트라하이드로 -2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00063
0℃로 냉각된 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (900 mg, 2.32 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (185 mg, 4.63 mmol, 미네랄 오일 중 60 중량%)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 벤젠설포닐 클로라이드 (0.444 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고 이 시점에서 LC-MS은 반응이 원하는 생성물로 완료된 것으로 나타났다. 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 물로 희석하였다. 백색 침전물을 여과를 통해 수집한 다음, 물 및 헥산으로 세척하고, 건조시켜 원하는 생성물 (1.2 g, 98 %)을 백색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. C25H23F2N4O5S에 대한 LC-MS 계산치 [M+H]+ m/z: 529.1; 실측치: 529.1.
단계 5: 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-7-(페닐설포닐)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-8-카브알데하이드
Figure pct00064
테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (1.75 g, 3.31 mmol)의 용액에 -78℃에서 새롭게 제조된 리튬 디이소프로필아미드 (테트라하이드로푸란 (THF) 중 1M, 3.48 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL, 18 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 조합한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 20 % EtOAc로 용출된 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (1.68 g, 91 %)로서 얻었다. C26H23F2N4O6S에 대한 LC-MS 계산치 (M+H)+ m/z: 557.1; 실측치: 556.9.
단계 6: 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴린-4-일메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00065
디클로로메탄 (50 mL) 중 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-7-(페닐설포닐)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-8-카브알데하이드 (1.73 g, 3.11 mmol)의 용액에 모폴린 (0.95 mL, 11 mmol), 이어서 아세트산 (2 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시붕소수화물 (2.3 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이 시점에서 LC-MS은 반응이 원하는 생성물로 완료되었음을 나타내었다. 반응을 포화 NaHCO3로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 40 % EtOAc로 용출된 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (1.85 g, 95 %)로서 얻었다. C30H32F2N5O6S에 대한 LC-MS 계산치 (M+H)+ m/z: 628.2; 실측치: 628.0.
단계 7: 3 -(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-8-( 모폴린 -4-일메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온
테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴린-4-일메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (1.5 g, 2.4 mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 7.2 mL, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 물로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (DCM)으로 추출하고 유기 추출물을 조합한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 10 % MeOH로 용출된 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 prep HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/H2O)로 추가 정제하였다. C24H28F2N5O4에 대한 LC-MS 계산치 (M+H)+ m/z: 488.2; 실측치: 488.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (br, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (br, 2H), 3.37 (br, 2H), 3.15 (br, 2H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 6. 7-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-9-에틸-2-모폴린-4-일메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3,4,7,9-테트라아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-3-설폰산 디메틸아미드의 합성
Figure pct00066
단계 1.7-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시 -페닐)-9-에틸-8-옥소-6,7,8,9- 테트라하이드로 -3,4,7,9-테트라아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-3-설폰산 디메틸아미드의 합성
Figure pct00067
200 L 유리 반응기를 오버헤드 교반기, 콘덴서, 열전쌍, 부가 깔때기, 및 질소 유입구와 조립하고 장치를 질소로 퍼징하였다. 음용수 (3.1 L) 및 수산화나트륨 (3093 g)을 반응기에 충전하고 혼합물을 용액이 수득될 때까지 약 71℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 30℃로 냉각시키고 THF (15.0 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (3000 g) 및 n-Bu4N+HSO4- (262 g)을 온도를 약 10℃로 유지하면서 순차적으로 첨가하였다. 물질을 온도를 약 7℃로 유지하면서 THF (15.0 L)로 반응기로 린스하였다. N, N-디메틸설파모일 클로라이드 (1.244 L)을 온도를 약 7℃로 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 17℃로 가열하고 교반된 7시간 동안 약 22℃에서 교반하였다. 음용수 (120.0 L)을 온도를 약 20℃로 유지하면서 충전하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 약 18℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 음용수로 4회 세척하였다 (각 세척에 대해 30.0 L). 생성물을 14.5시간 동안 필터 상에서 공기 건조시켜 미정제 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-N,N-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-7H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-7-설폰아미드 (4694 g)을 얻었다.
정제: 100 L 유리 반응기를 오버헤드 교반기, 콘덴서, 열전쌍, 부가 깔때기, 및 질소 유입구와 조립하고 장치를 질소로 퍼징하였다. 크로마토그래피 컬럼에 CH2Cl2 (37.5 L) 및 실리카겔 (15,000 g)를 로딩하고 철저하게 혼합하고 실리카겔의 표면으로 용출시켰다. 바다 모래 (4000 g) 및 황산마그네슘 (6000 g)을 컬럼에 순차적으로 충전하였다. 미정제 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-1-에틸-N,N-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-7H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-7-설폰아미드 (6118 g) 및 CH2Cl2 (22.5 L)을 용액이 수득될 때까지 철저하게 혼합한 다음, 용액을 컬럼에 충전하였다. 용출 속도가 너무 느려서, 황산마그네슘 및 용액을 컬럼으로부터 제거하고 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2 (20 L)로 세척하고 여과액을 컬럼에 충전하였다. 용기를 CH2Cl2 (2.5 L)로 린스하고 린스물을 컬럼에 충전하였다. 컬럼을 5% EtOAc/CH2Cl2 (9.4 L의 EtOAc 및 178.1 L의 CH2Cl2로부터 별도로 제조됨)로 용출하였다. 원하는 분획을 약 45℃의 진공 하에 부분적으로 농축하여 (편의상 2개의 회전증발기 사용) 24 L의 남은 목표 총 부피로 만들었다 (~4 L /kg의 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-N,N-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-7H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-7-설폰아미드가 충전됨). 증류 잔류물 (24 L)을 100 L 반응기에 충전하고 온도를 약 28℃로 조정하였다. 헵탄 (54 L)을 충전하고 반응 혼합물을 1시간 동안 약 24℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 헵탄 (24 L)로 세척하였다. 생성물을 약 3시간 동안 필터 상에서 공기 건조시켜 생성물 (5382 g)을 얻었다. C21H23F2N5O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 495.5; 실측치: 495.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.91 (s, 6H), 2.96 (s, 6H), 1.35 (t, 3H).
단계 2.7-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시 -페닐)-9-에틸-2- 포르밀 -8-옥소-6,7,8,9- 테트라하이드로 -3,4,7,9-테트라아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-3-설폰산 디메틸아미드의 합성
Figure pct00068
22 L 유리 반응기 및 200 L 유리 반응기를 오버헤드 교반기, 콘덴서, 열전쌍, 부가 깔때기, 및 질소 유입구와 조립하고 각 장치를 질소로 퍼징하였다. THF (2.38 L) 및 N,N-디이소프로필아민 (0.82 L)을 22 L 유리 반응기에 충전하고 혼합물을 -72℃로 냉각시켰다. 헥산 중 n-BuLi의 2.5 M 용액 (2.13 L)을 온도를 약 -70℃로 유지하면서 충전하였다. 반응 혼합물을 -71℃에서 약 7분 동안 교반하고 3.5시간에 걸쳐 -2℃로 가온시켜 1 M LDA 용액을 형성하였다.
3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-N,N-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-7H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-7-설폰아미드 (1075 g 총 중량, 93.07 wt%, 1001 g 순중량) 및 THF (10.0 L)을 제1 회전증발기에 충전하고 용액이 수득될 때까지 용매 수집 없이 약 28분 동안 약 63℃에서 회전시켰다. 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-N,N-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-7H-피롤로[3',2':5,6]피리도-[4,3-d]피리미딘-7-설폰아미드 (총 1075 g, 93.07 wt%, 1001 g 순(net)) 및 THF (10.0 L)을 2개의 회전증발기에 충전하고 용액이 수득될 때까지 용매 수집 없이 약 35분 동안 약 61℃에서 회전시켰다. 두 혼합물을 약 50℃에서 감압 하에서 농축하였다. THF (회전증발기당 10.0 L)을 각 회전증발기에 충전하고, 두 혼합물을 약 50℃에서 감압 하에서 농축하였다. THF (10.0 L)을 제1 회전증발기에 충전하고 혼합물을 용액이 수득될 때까지 용매 수집 없이 약 64℃에서 14분 동안 회전시켰다. THF (10.0 L)을 2개의 회전증발기에 충전하고 혼합물을 용액이 수득될 때까지 용매 수집 없이 약 64℃에서 14분 동안 회전시켰다. 잔류 CH2Cl2에 대한 GC에 의한 PCT 통과. 두 용액을 전달을 돕기 위해 THF (26L)를 사용하여 200L 반응기로 옮겼다. 반응 혼합물을 - 65℃로 냉각시켰다. 1 M LDA 용액 (4.84 L)을 약 -64℃의 온도를 유지하면서 약 1시간에 걸쳐 충전하고, 반응 혼합물을 -65℃에서 2.25시간 동안 교반하였다. DMF (1.56 L)을 약 -65℃의 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 충전하였다. 반응 혼합물을 -64℃에서 31분 동안 교반하고 약 2시간에 걸쳐 -12℃로 가온하였다. 별도로, 염화암모늄 (160 g) 및 음용수 (1.6 L) 를 완전히 혼합하여 염화암모늄 수용액을 제조하였다. 온도를 약 -5 ℃로 유지하면서 염화암모늄 수용액을 17분에 걸쳐 충전하고, 반응 혼합물을 약 7.5시간에 걸쳐 19 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 약 45℃에서 진공 하에 부분적으로 농축시켰다(편의상 2개의 회전 증발기를 사용). 총 부피 36 L을 증류로 수집하였다 (~18 L 수집/kg의 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-1-에틸-N,N-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-7H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-7-설폰아미드가 충전됨). 증류 잔류물을 200 L 반응기에 충전하고 온도를 약 23℃로 조정하고 반응 혼합물을 23℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 음용수 (20.0 L)을 약 1시간에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 약 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 음용수 (각 세척에 대해 10.0L)로 2회 세척하였다. 생성물을 필터 상에서 약 3.5시간 동안 공기 건조시켜 미정제 생성물 (2028 g). 조물질을 46-53℃에서 1시간 동안 MTBE에서 슬러리화한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 추가의 MTBE로 세척하여 7-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-9-에틸-2-포르밀-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3,4,7,9-테트라아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-3-설폰산 디메틸아미드를 얻었다: C22H23F2N5O6S에 대한 LCMS 계산치 [M+H]+: 524.13; 실측치: 524.80. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.04 (s, 6H), 1.29 (m, 3H).
단계 3.7-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-9-에틸-2-모폴린-4-일메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3,4,7,9-테트라아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-3-설폰산 디메틸아미드의 합성
200 L 유리 반응기를 오버헤드 교반기, 콘덴서, 열전쌍, 부가 깔때기, 및 질소 유입구와 조립하고 장치를 질소로 퍼징하였다. 메틸렌 클로라이드 (20.0 L) 및 7-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-9-에틸-2-포르밀-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3,4,7,9-테트라아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-3-설폰산 디메틸아미드 (2000 g)을 반응기에 충전하고 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 18℃에서 교반하였다. 모폴린 (1.7 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 온도를 약 32℃로 유지하면서 아세트산 (2.0L)을 34분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 27℃에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시붕소수화물 (1620 g)을 온도를 약 28℃로 유지하면서 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 24℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 별도로, 중탄산나트륨 (2800g)과 음용수 (40.0L)를 용액이 얻어질 때까지 완전히 혼합하여 용액을 제조하였다. pH가 8-9가 될 때까지 온도를 약 19℃로 유지하면서 용액을 36분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 18℃에서 30분 동안 교반하였다. 상들을 분리하였다. 유기상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다(추출당 10.0 L). 조합된 유기상을 음용수 (20.0 L)로 세척하였다. 별도로, 염화나트륨 (2001g)과 음용수 (20.0L)를 용액이 될 때까지 완전히 혼합하여 용액을 제조하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 MgSO4 (600 g)로 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드 (6.0 L)로 세척하였다. 조합된 여액 및 세척액을 감압 하에 38℃에서 농축하여 미정제 7-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-9-에틸-2-모폴린-4-일메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3,4,7,9-테트라아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-3-설폰산 디메틸아미드 (2200 g)를 얻었다. DCM 중 0-40% EtOAc로 크로마토그래피하여 7-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-9-에틸-2-모폴린-4-일메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3,4,7,9-테트라아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-3-설폰산 디메틸아미드를 얻었다: C26H32F2N6O6S에 대한 LCMS 계산치 [M+H]+: 595.21; 실측치: 474.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.10 (s, 6H), 2.50 (m, 4H), 1.35 (m, 3H).
실시예 7. 3-(2,6-디플루오로-3-하이드록시-5-메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (화합물 2)의 합성
Figure pct00069
1,4-디옥산 (400 mL, 4000 mmol) 중 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-N,N-디메틸-8-(모폴린-4-일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-7H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-7-설폰아미드 (44.88 g, 75.48 mmol)의 혼합물을 물 (1260 mL, 1510 mmol) 중 12.0 M 염화수소의 혼합물로서 N2 하에 교반하고 물 (1260 mL, 6990 mmol)을 추가 깔때기를 통해 첨가하였다(내부 온도는 35℃가 됨). 생성된 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. LC-MS는 출발 물질이 남아 있지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 유기 용매를 농축하고, 생성된 수성 HCl 용액을 200 mL의 2N HCl 용액으로 희석하였다. 생성된 수용액을 DCM (3X80 mL)로 추출하고, 조합된 DCM 상들을 6N HCl (80 mL)로 재추출하였다. 조합된 HCl 수용액을 교반하고 얼음물로 0-5℃로 냉각시켰다. 산성 용액을 25% NaOH (~200 mL)의 적가로 pH >12로 중화시켰다. 생성된 고체(탈보호된 미반응 출발 물질 또는 화합물 1)을 여과하고 물 (3X250 mL)로 세척하였다. 염기성 수용액을 수성 HCl로 pH~6으로 산성화하고, DCM (3X30 mL)로 추출하였다. 조합된 DCM 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 그 다음 조물질을 MTBE 에서 슬러리화하고, 여과하고, 추가의 MTBE로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 3-(2,6-디플루오로-3-하이드록시-5-메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (277 mg)을 얻었다: C23H26F2N5O4에 대한 LCMS 계산치 [M+H]+: 474.47; 실측치: 474.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (m, 6H), 2.41 (m, 4H), 1.28 (m, 3H).
실시예 8. 3-(2,6-디플루오로-3,5-비스(메톡시-d3)페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (화합물 6)의 합성
Figure pct00070
단계 1.3-(2,6-디플루오로-3,5-디하이드록시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온의 합성
25.0 mL의 DCM 중 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (2.0 g, 3.2 mmol)의 용액을 -78℃에서 교반하고, BBr3 (3.10 mL, 10.0 eq.) (순수)을 적가하였다. 30분 후, 드라이아이스 배스를 제거하고 반응을 천천히 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, HPLC는 더 이상 출발 물질이 없음을 나타내었다. 그 다음 반응을 0℃로 냉각시키고, 20 mL의 빙수로 신중하게 처리하고, 교반된 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 더 많은 물로 세척하고 깔때기에서 밤새 건조시켰다. 조물질을 DCM (10 mL) 중20% MeOH로 처리하고 교반된 20분 동안 교반한 다음, 여과하고 건조시켜 3-(2,6-디플루오로-3,5-디하이드록시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온을 백색 고체 (1.208 g, 61% 수율)로서 얻었다: C28H28F2N5O6S에 대한 LCMS 계산치 [M+H]+: 600.17; 실측치: 600.4. 물질을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 2.3-(2,6-디플루오로-3,5-비스(메톡시-d3)페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온의 합성
DMF (12.4 mL, 160 mmol) 중 3-(2,6-디플루오로-3,5-디하이드록시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (1.20 g, 2.00 mmol) 및 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산물, 216 mg, 9.01 mmol) 을 실온에서 N2 하에 15분 동안 교반한 다음(모두 용액에 용해됨), MeI-D3 (0.263 mL, 4.20 mmol)을 적가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 0℃로 냉각시키고, 30 mL의 빙수를 첨가하고, 생성된 고체를 교반된 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-6% MeOH를 사용하는 Biotage 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,6-디플루오로-3,5-비스(메톡시-d3)페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온을 백색 고체 (950 mg, 75% 수율)로서 얻었다: C30H26D6F2N5O6S에 대한 LCMS 계산치 [M+H]+: 634.23; 실측치: 634.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 1.28 (m, 3H).
단계 3.3-(2,6-디플루오로-3,5-비스(메톡시-d3)페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온의 합성
25 mL 플라스크에 1,4-디옥산 (10.0 mL) 중 3-(2,6-디플루오로-3,5-비스(메톡시-d3)페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-7-(페닐설포닐)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (1000 mg, 1.578 mmol) 및 물 중 1N 수산화나트륨 (6312 μl, 6.31 mmol)을 첨가하였다. 용액을 15시간 동안 74℃(내부 온도)로 가열하였다. LC-MS는 반응의 완료를 나타내었다. 맑은 담황색 용액을 실온으로 냉각하여(혼합물이 냉각됨에 따라 용액에서 고체가 침전되기 시작함) 황백색 현탁액을 얻었다. 물 (10.0 mL)을 20 내지 25℃에서 첨가하고 생성된 고체를 교반된 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 6회 세척하고 최종 세척의 pH를 확인하였다 (pH = ~7). 생성물 (0.70g)의 미정제 HNMR은 일부 디옥산의 존재를 나타내었다.
DCM (3.88 ml, 60.3 mmol) 중 미정제 3-(2,6-디플루오로-3,5-비스(메톡시-d3)페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (0.70 g, 1.418 mmol)을 22-36℃로 가열하고 교반하여 투명 용액을 얻었다. 약 5분 후, MTBE (0.693 ml, 5.82 mmol)을 첨가하였다. 약 1시간 동안 교반한 후, 침전이 형성되었고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, MTBE로 세척하고, 헵탄으로 세척하고, N2 하에 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 얻었다 (0.63g, 81% 수율, 96% HPLC 순도). 미정제 고체를 DCM 중 0-10% MeOH를 갖는 Biotage 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 분획을 조합하고, 농축하고, 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 3-(2,6-디플루오로-3,5-비스(메톡시-d3)페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온을 99.5% HPLC 순도로 얻었다: C24H22D6F2N5O4에 대한 LCMS 계산치 [M+H]+: 494.24; 실측치: 494.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (S, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.60 (m, 6H), 2.50 (m, 4H), 1.28 (m, 3H).
화합물 6는 또한 2,6-디플루오로-3,5-비스(메톡시-d3)아닐린 대신에 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린 을 사용하여 실시예 1에 따라 제조될 수 있다. 2,6-디플루오로-3,5-비스(메톡시-d3)아닐린은 나트륨 메톡사이드-d3를 나트륨 메톡사이드 대신 사용하여 실시예 4, 단계 3에 따라 제조될 수 있다.
실시예 A
FGFR 효소 검정
예시된 화합물의 억제제 효능은 생성물 형성을 검출하기 위해 FRET 측정을 사용하여 펩티드 인산화를 측정하는 효소 불연속 검정에서 결정되었다. 억제제를 DMSO에 연속적으로 희석하고 0.2 μL의 부피를 384-웰 플레이트의 웰로 옮겼다. 인산화 및 비인산화 단백질을 포함한 FGFR의 동형(-1, -2, -3 야생형 및 돌연변이 동형, -4)의 경우, 검정 완충액 (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% Tween-20, 5 mM DTT, pH 7.5)에 희석된 5μL/웰 부피의 효소를 플레이트에 첨가하고 주위 온도에서 5 내지 15분 동안 억제제와 함께 사전 인큐베이션하였다. 적절한 대조군(효소 블랭크 및 억제제가 없는 효소)이 플레이트에 포함되었다. 반응은 검정 완충액에 바이오틴화 EQEDEPEGDYFEWLE (서열번호 1) 펩티드 기질 및 ATP를 모두 함유하는 5 uL/웰 부피의 첨가에 의해 개시되었다. 펩티드 기질의 10 uL/웰 반응 농도는 500 nM인 반면 ATP 농도는 각 FGFR 동형에 대해 ATP Km 근처 또는 그 이하로 유지되었다. ATP Km 값은 별도의 일련의 실험에서 각 FGFR 동형에 대해 미리 결정되었다. 반응 플레이트를 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고 반응을 5 μL/웰의 켄칭 용액 (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 0.5 mg/mL BSA, pH 7.8; 45 mM EDTA, 600 nM 스타우로스포린, 3.75 nM Eu-항체 PY20 및 180 nM APC-스트렙타비딘에서 Perkin Elmer Lance 시약 사용)의 첨가와 함께 종료되었다. PheraStar 플레이트 판독기(BMG Labtech) 기기에서 스캔하기 전에 플레이트를 주변 온도에서 ~10분 동안 평형화되도록 하였다.
GraphPad 프리즘 또는 XLfit을 사용하여 데이터를 분석하였다. IC50 값은 가변 힐(Hill) 계수를 갖는 S자형 용량-반응 곡선을 생성하는 4개 매개변수 로지스틱 방정식에 데이터를 맞춤으로써 유도되었다. 프리즘 방정식: Y=바닥 + (최상부-바닥)/(1+10^((LogIC50-X)*힐 슬로프));
XLfit 방정식: Y = (A+((B-A)/(1+((X/C)^D)))), 여기서 X는 억제제 농도의 로그이고 Y는 반응이다.
본 개시내용의 다양한 화합물에 대한 FGFR 억제 데이터는 하기 표 1에 제시되어 있다. 기호: "+"는 10 nM 미만의 IC50을 나타내고; "++"는 10 nM 이상 100 nM 미만의 IC50을 나타내고; "+++"는 100 nM 이상 500 nM 미만의 IC50을 나타내고; 그리고 "++++"는 500 nM 이상 1000 nM 미만의 IC50을 나타낸다.
Figure pct00071
실시예 B: KATOIII 전혈 pFGFR2α ELISA 검정
KATO III 스파이크 전혈 검정에서 티로신-인산화 섬유아세포 성장 인자 수용체 2 알파(FGFR2α)를 측정하기 위해, KATO III 세포를 ATCC에서 구입하고 20% FBS(Gibco/Life Technologies)를 갖는 Iscove 배지에서 유지하였다.　테스트 화합물의 FGFR2α 활성 억제를 측정하기 위해, 세포를 5x106 개의 세포/ml에서 Iscove의 0.2% FBS로 재현탁하였다. 그런 다음 50 uL의 세포를 96-딥웰 2 ml 폴리프로필렌 검정 블록(Costar,)에 시험 화합물의 농도 범위 및 300 ul 인간 헤파린 처리된 전혈(Biological Specialty Corp, Colmar PA)의 존재 또는 부재 하에 스파이킹하였다. 37℃에서 4시간 인큐베이션 후, 적혈구를 Qiagen EL 완충액을 사용하여 용해하고 세포 용해물을 표준 프로테아제 억제제 칵테일(Calbiochem/EMD,) 및 PMSF(Sigma)를 함유하는 용해 완충액(Cell Signaling)에 30분 동안 재현탁하였다. 용해물을 표준 V 바닥 프로필렌 조직 배양 플레이트로 옮기고 -80℃에서 밤새 동결시켰다. 샘플은 R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISA에서 테스트되었으며 플레이트는 540의 파장 보정으로 450 nm로 설정된 SpectraMax M5 마이크로플레이트를 사용하여 측정되었다. IC50 결정은 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 억제제 농도의 로그 대 억제제 퍼센트 억제 곡선을 피팅함으로써 수행되었다.
KATOIII 전혈 pFGFR2α ELISA IC50 데이터는 하기 표 2에 나타낸다. 기호: "+"는 50 nM 미만의 IC50을 나타내고; "++"는 50 nM 이상 250 nM 미만의 IC50을 나타내고; "+++"는 250 nM 이상 500 nM 미만의 IC50을 나타내고; "++++"는 500 nM 이상 1000 nM 미만의 IC50을 나타내고; 그리고 "+++++"는 1000 nM 이상 3000 nM 미만의 IC50을 나타낸다.
Figure pct00072
실시예 C: Caco -2 세포에서 투과성 및 P- gp 매개 수송의 결정
Caco-2 세포를 DMEM 배지에서 14000개의 세포/웰의 씨딩 밀도로 96-웰 트랜스웰 플레이트에서 성장시켰다. 흡수 방향(A-B)의 투과성을 결정하기 위해, HBSS의 테스트 화합물을 공여체 구획(정단 측)에 추가하고 HBSS의 4% BSA를 수용 구획(기저 측)에 추가하였다. 화합물이 P-gp 기질인지 여부를 결정하기 위해, 4% BSA의 부재에서 A-B 및 B-A 방향(양방향 수송 검정) 모두에서 투과도 값을 측정하였다. 디곡신 및 사이클로스포린 A는 양방향 수송 검정에서 P-gp의 기능을 보장하기 위해 각각 P-gp 기질 및 억제제에 대한 양성 대조군으로 포함되었다. 다양한 농도의 테스트 화합물을 공여체 구획(A-B 수송의 경우 정단 측, B-A 수송의 경우 기저측)에 첨가하는 한편, HBSS 용액을 수용 구획(A-B 수송의 경우 기저 측, B-A 수송의 경우 정단 측)에 첨가하였다. A-B 방향의 투과성 연구의 경우, 공여체 부피는 0.075 mL이고 수용자 부피는 0.25 mL였다. B-A 방향의 투과성 연구의 경우, 공여체 부피는 0.25 mL이고 수용자 부피는 0.075 mL였다. 인큐베이션은 37℃에서 120분 동안 수행하였다. 세포 단층의 무결성을 보장하기 위해 120분 인큐베이션 전후에 경상피 전기 저항(TEER)을 측정하였다. 인큐베이션 기간이 끝나면, 샘플을 공여체 측과 수용자 측 모두에서 제거하고 단백질 침전을 위해 아세토니트릴과 혼합하였다. LC-MS/MS 방법을 사용한 분석을 위해 원심분리 후 상청액을 수집하였다. Caco-2 연구의 투과도 계수(Papp) 값은 다음 방정식을 사용하여 결정되었다.
Papp (cm/s) = (F * VD)/(SA * MD)
여기서 유량(F, 질량/시간)은 수용자 측 관심 화합물의 누적량의 기울기로부터 계산되었으며, SA는 세포막의 표면적이고, VD는 공여체 부피이고, 그리고 MD는 공여체 챔버 중 용액의 초기 양이다.
Caco-2 연구의 유출 비율은 B-A 방향으로 측정된 Papp을 A-B 방향의 Papp으로 나눈 비율로 계산되었다.
본 개시내용의 다양한 화합물에 대한 Caco-2 세포의 투과성 데이터는 하기 표 3에 제시되어 있다.
Figure pct00073
본 개시내용의 다양한 화합물에 대한 Caco-2 세포에서의 P-gp 매개 수송 데이터는 하기 표 4 및 표 5에 제시되어 있다.
Figure pct00074
Figure pct00075
30 μM에서 화합물 1의 유출 비는 0.64이다. 대조적으로, 30 μM에서 화합물 2의 유출비는 19이다. 이는 화합물 2가 화합물 1보다 Pgp 수송에 더 효과적인 기질이고, 그리고 화합물 2가 혈류로 잘 흡수되지 않는다는 것을 나타낸다. 화합물 2는 질환 및 장애(예를 들어, 담관암종)의 치료를 위한 IV 투여 또는 간 동맥 주입을 위한 후보일 수 있다.
또한, Caco-2 세포에서 화합물 1의 투과도는 11 Pm인 반면, Caco-2 세포에서 화합물 2의 투과도는 0.5 Pm이다. 화합물 1과 화합물 2 사이의 투과도 및 유출비의 큰 차이는 화합물 구조의 작은 차이에 비추어 예상하지 못한 것이다.
실시예 D: 화합물 1 인간 흡수, 대사 및 배설 연구
[14C] 화합물 1의 단일 경구 용량의 질량 수지, 약동학 및 대사산물 프로파일을 평가하는 개방 표지 연구를 수행하였다:
Figure pct00076
[14C] 화합물 1
7명의 남성 대상체들은 각각 하룻밤 금식 후 [14C] 화합물 1 용액(약 250 μCi)과 함께 11 mg의 화합물 1 정제의 단일 경구 용량을 받았다. 투여 후 4 내지 10일 동안 참가자로부터 혈액/혈장, 소변 및 대변을 수집하였다.
인체 배출 기준은, 투여된 방사성 선량의 최소 90%가 회복되고; 투여된 방사성 선량의 1% 이하가 2개의 연속 24시간 소변 및 대변 수집 샘플에서 배설물(소변 및 대변 결합)로 회수됨을 포함한다.
투여량의 12.6%가 소변에서 회수되었고, 투여량의 82.4%가 대변에서 회수되었다. 240시간 연구에서 소변과 대변의 전체 방사능 회복은 95.1%였다. 빠른 흡수가 관찰되었으며, 투여 후 약 2.0시간에 피크 총 방사능 및 혈장 화합물 1 농도가 관찰되었다.
도 1은 건강한 남성 대상체에게 [14C] 화합물 1의 단일 13-mg (250 μCi) 경구 투여한 후 명시된 간격으로 소변 및 대변에서 회수된 방사성 용량의 평균 누적 퍼센트를 보여준다.
도 2는 절식 상태의 건강한 남성 지원자에게 대략 13 mg [14C] 화합물의 단일 경구 투여한 후 혈액 또는 혈장 중 평균 방사능(nM 등가물) 및 혈장 중 화합물 1 (nM)을 보여준다. 혈장 총 방사능 및 화합물 1은 약 10시간의 반감기를 가졌다. 혈장 화합물 1 농도 대 혈장 총 방사능의 비는 약 0.7이었고, 이는 화합물 1이 혈장의 주요 순환 성분임을 나타낸다. 혈액 대 혈장 방사능 비율(약 0.8)은 방사능과 혈액 세포의 낮은 연관성을 나타내었다.
4개의 소량 순환 대사산물(화합물 관련 물질의 (< 10%)이 아래와 같이 관찰되었다.
Figure pct00077
화합물 2-1은 화합물 2의 글루쿠로나이드 유도체이다. 화합물 2-2는 화합물 2의 설폰산 유도체이다. 화합물 1-1은 화합물 1의 케토 유도체이다. 화학 구조의 특정 부분 주위에 있는 원은 글루쿠로나이드, 설폰산 및 케토 기의 부착 옵션을 나타낸다.
혈액/혈장 샘플로부터 단리된 각 화합물의 투여량 백분율은 아래 표에 나와 있다.
Figure pct00078
도 3은 화합물 1의 인간 순환 대사산물의 질량 스펙트럼을 나타낸다.
복용량의 12.6%가 소변으로 회수되었다. 화합물 1의 두 가지 대사산물은 아래와 같이 소변으로부터 단리되었다:
Figure pct00079
화학 구조의 특정 부분 주위에 있는 원은 글루쿠로나이드 및 설폰산 기의 부착 옵션을 나타낸다.
소변 샘플로부터 단리된 각 화합물의 투여 용량 백분율은 아래 표에 나타낸다:
Figure pct00080
도 4는 소변으로부터 단리된 화합물 1 대사산물의 질량 스펙트럼을 나타낸다.
복용량의 82.4%가 대변에서 회수되었다. 화합물 1의 다음 대사 산물은 대변으로부터 단리되었다:
Figure pct00081
화합물 4-1은 화합물 4의 케토 유도체이다. 화합물 2-3은 화합물 2의 케토 유도체이다. 화합물 1-2는 화합물 1의 디하이드록실화 유도체이다. 화학 구조의 특정 부분 주위에 있는 원은 하이드록실 및 케토 기의 부착 옵션을 나타낸다.
대변 샘플로부터 단리된 각 화합물의 투여 용량 백분율은 아래 표에 나타낸다:
도 5는 대변에서 단리된 화합물 1 대사산물의 질량 스펙트럼을 나타낸다.
Figure pct00082
본 명세서에 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 또한 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보를 포함하는 각각의 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> INCYTE CORPORATION <120> DERIVATIVES OF AN FGFR INHIBITOR <130> 20443-0654WO1 <150> US 62/943,406 <151> 2019-12-04 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu 1 5 10 15

Claims (34)

  1. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    3-(2,6-디플루오로-3-하이드록시-5-메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온; 및
    3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-4-하이드록시-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온.
  2. 제1항에 있어서, 3-(2,6-디플루오로-3-하이드록시-5-메톡시페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-4-하이드록시-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00083

    식 중, 하나의 C-H 기는 C-X 기로 대체되거나, N-H 기는 N-X 기로 대체되거나, 또는 O-H 기는 O-X 기로 대체되고; 여기서 X는 하기로부터 선택되는 기이다:
    Figure pct00084
    및
    Figure pct00085
    .
  5. 제4항에 있어서, X는
    Figure pct00086
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제4항에 있어서, X는
    Figure pct00087
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 C-H 기는 C-X 기로 대체되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, N-H 기는 N-X 기로 대체되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, O-H 기는 O-X 기로 대체되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 3-(2,6-디플루오로-3,5-비스(메톡시-d3)페닐)-1-에틸-8-(모폴리노메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3-d]피리미딘-2-온인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 단리된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 경구 투여에 적합한 것인, 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 정맥내 투여에 적합한 것인, 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 동맥 투여에 적합한 것인, 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 동맥 투여는 간 동맥 주입인, 조성물.
  17. FGFR 효소를 억제하는 방법으로서, 효소를 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 암의 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막 암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암. 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성체 T 세포 백혈병, B-셀 림프종, 급성 골수형성 백혈병, 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글루블린혈증, 모발 세포 림프종, 버킷 림프종, 교모세포종, 흑색종, 및 횡문육종으로부터 선택되는, 방법.
  20. 골수증식성 장애의 치료가 필요한 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 및 일차 골수섬유증으로부터 선택되는 것인, 방법.
  22. 골격 또는 연골세포 장애의 치료가 필요한 환자에서 골격 또는 연골세포 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 골격 또는 연골세포 장애는 연골무형성증, 연골형성저하증, 왜소증, 치사성 이형성증 (TD), 아페르트 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 베아르-스티븐슨 커티스 가이라테 증후군, 파이퍼 증후군, 및 두개유합증 증후군으로부터 선택되는, 방법.
  24. 저인산염혈증 장애의 치료가 필요한 환자에서 저인산염혈증 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 저인산혈증 장애가 X-연관 저인산염혈증 구루병, 상염색체 열성 저인산염혈증 구루병, 상염색체 우세한 저인산염혈증 구루병, 또는 종양 유도 골연화증인, 방법.
  26. 담관암종의 치료가 필요한 환자에서 담관암종을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 담관암은 진행성 또는 전이성 담관암종인, 방법.
  28. 골수성/림프양 신생물의 치료가 필요한 환자에서 골수성/림프양 신생물을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 골수성/림프양 신생물은 8p11 골수증식성 증후군인, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 골수성/림프양 신생물은 호산구 증가증과 연관된 것인, 방법.
  31. 하기 화학식을 갖는 화합물 2 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    a) 하기 화학식을 갖는 화합물 F1을 아미노 보호제와 반응시켜 하기 화학식을 갖는 화합물 F2 또는 이의 염을 제공하는 단계:
    Figure pct00088
    화합물 2,
    Figure pct00089
    화합물 F1,
    Figure pct00090
    화합물 F2,
    여기서 P1은 아미노 보호기임;
    b) 염기인 B1의 존재 하에 화합물 F2를 DMF와 반응시켜 하기 화학식을 갖는 화합물 F3 또는 이의 염을 제공하는 단계:
    Figure pct00091
    화합물 F3,
    c) 환원제인 RA1의 존재 하에 화합물 F3을 모폴린과 반응시켜 하기 화학식을 갖는 화합물 F4 또는 이의 염을 제공하는 단계:
    Figure pct00092
    화합물 F4,
    d) 화합물 F4를 탈보호하여 화합물 2 또는 이의 염을 제공하는 단계.
  32. 하기 화학식을 갖는 화합물 6 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    a) 하기 화학식을 갖는 화합물 F7을 A3 과 반응시켜 하기 화학식을 갖는 화합물 F6 또는 이의 염을 제공하는 단계:
    Figure pct00093
    화합물 6,
    Figure pct00094
    화합물 F7
    Figure pct00095
    화합물 F6,
    여기서, A3은 루이스산이고, P2는 아미노 보호기임;
    b) 화합물 F6을 염기인 B4의 존재 하에 CD3I와 반응시켜 하기 화학식을 갖는 화합물 F5 또는 이의 염을 제공하는 단계:
    Figure pct00096
    화합물 F5; 및
    c) 화합물 F5를 탈보호하여 화합물 6 또는 이의 염을 제공하는 단계.
  33. 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00097
    및
    Figure pct00098

    또는 전술한 것 중 임의의 것의 염.
  34. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염:
    Figure pct00099
    및
    Figure pct00100
    .
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3788047A2 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115368219B (zh) * 2022-10-25 2022-12-27 苏州康纯医药科技有限公司 一种fgfr抑制剂关键中间体的制备方法

Family Cites Families (792)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE280853C (ko)
US850370A (en) 1906-06-05 1907-04-16 William L Hynes Water-automobile.
DE2156720A1 (de) 1971-11-16 1973-05-24 Bayer Ag Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
US3894021A (en) 1974-01-28 1975-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones
JPS5120580B2 (ko) 1974-06-19 1976-06-25
US4347348A (en) 1978-06-05 1982-08-31 Chernikhov Alexei Y Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same
FR2428654A1 (fr) 1978-06-13 1980-01-11 Chernikhov Alexei Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation
CH641470A5 (de) 1978-08-30 1984-02-29 Ciba Geigy Ag Imidgruppen enthaltende silane.
CH635828A5 (de) 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
US4339267A (en) 1980-01-18 1982-07-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4402878A (en) 1980-10-22 1983-09-06 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups
US4405786A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups
US4405520A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops
US4405519A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives
JPS5857170A (ja) 1981-09-30 1983-04-05 シャープ株式会社 学習機
US4460773A (en) 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
DE3432983A1 (de) 1983-09-07 1985-04-18 Lion Corp., Tokio/Tokyo 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten
JPS62273979A (ja) 1986-05-21 1987-11-28 Lion Corp １，５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6310630A (ja) 1986-06-23 1988-01-18 Teijin Ltd 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法
JPS6317882A (ja) 1986-07-09 1988-01-25 Lion Corp ５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4874803A (en) 1987-09-21 1989-10-17 Pennwalt Corporation Dianhydride coupled polymer stabilizers
DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1989-05-18 Bayer Ag N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JPH029895A (ja) 1988-06-28 1990-01-12 Lion Corp ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤
US5159054A (en) 1989-05-16 1992-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages
JP2845957B2 (ja) 1989-07-17 1999-01-13 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
DE3937633A1 (de) 1989-11-11 1991-05-16 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe
EP0507824B1 (de) 1989-12-28 1994-10-19 Hoechst Aktiengesellschaft Biskationische säureamid- und -imidderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE59009701D1 (de) 1989-12-28 1995-10-26 Hoechst Ag Biskationische säureamid- und -imidderivate als ladungssteuermittel.
JP2883670B2 (ja) 1990-03-23 1999-04-19 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
KR930702298A (ko) 1990-10-03 1993-09-08 알프레드 퍼넷 에폭시 수지의 주성분인 디아미노비스이미드 화합물
JPH04158084A (ja) 1990-10-22 1992-06-01 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04179576A (ja) 1990-11-14 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04328121A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体封止用エポキシ樹脂組成物
CA2110942A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Imidazo¬1,5-a|quinoxalines
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3279635B2 (ja) 1992-05-18 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロシリル基含有イミド化合物
JP3232123B2 (ja) 1992-05-20 2001-11-26 鐘淵化学工業株式会社 硬化性組成物
EP0642510A4 (en) 1992-05-28 1997-04-02 Commw Scient Ind Res Org BISMALEIMIDE COMPOUNDS.
CA2150566A1 (en) 1992-12-07 1994-06-23 Jonathan Howard Hodgkin Bisnadimides
WO1994015995A1 (en) 1993-01-11 1994-07-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polycyclic aromatic compounds having nonlinear optical properties
WO1994025438A1 (en) 1993-04-28 1994-11-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5536725A (en) 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
KR100229343B1 (ko) 1993-11-30 1999-11-01 윌리암스 로저 에이 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드
DE69426655T2 (de) 1994-02-02 2001-06-13 Lilly Co Eli Hiv-protease inhibitoren und zwischenprodukte
US5480887A (en) 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
ES2146782T3 (es) 1994-11-14 2000-08-16 Warner Lambert Co 6-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para la inhibicion de la proliferacion celular inducida por la proteina tirosina quinasa.
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
JPH09188812A (ja) 1996-01-11 1997-07-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 結晶化促進剤
JP3531169B2 (ja) 1996-06-11 2004-05-24 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
DE69719193T2 (de) 1996-08-06 2003-09-25 Pfizer Substituierte pyrido- oder pyrimidogruppen enthaltende 6,6- oder 6,7-bicyclische derivate
EP0927167A1 (en) 1996-08-14 1999-07-07 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
JP3669783B2 (ja) 1996-08-21 2005-07-13 三井化学株式会社 有機電界発光素子
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
AU6908398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
BR9807305A (pt) 1997-02-05 2000-05-02 Warner Lambert Co Pirido [2,3-d] pirimidinas e 4-aminopirimidinas como inibidores de proliferação celular.
EP0973777A1 (en) 1997-04-11 2000-01-26 Abbott Laboratories Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO1998054156A1 (en) 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
CA2300478A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
NZ502704A (en) 1997-08-20 2002-06-28 Warner Lambert Co Naphthyridinones and pharmaceuticals thereof and their use in inhibiting cellular proliferation and protein tyrosine kinase or cell cycle kinase enzymatic activity
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JPH11171865A (ja) 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
KR20010041109A (ko) 1998-02-20 2001-05-15 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 아미노구아니딘 히드라존 유도체, 이의 제조방법 및 이의약제
CA2332239A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
US20040044012A1 (en) 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
TR200003429T2 (tr) 1998-05-26 2001-07-23 Warner-Lambert Company Hücresel çoğalma inhibitörleri olarak bisiklik pirimidinler ve bisiklik 3,4-dihidropirimidinler.
WO1999064400A1 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
CN1150195C (zh) 1998-10-23 2004-05-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双环氮杂环
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19912638A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE19920790A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
IL148801A0 (en) 1999-09-24 2002-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
DE19946289A1 (de) 1999-09-28 2001-03-29 Basf Ag Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
TR200201057T2 (tr) 1999-10-21 2002-09-23 F.Hoffmann-La Roche Ag P38 protein kinazı inhibitörleri olarak heteroalkilamino ikameli bisiklik nitrojen heterosaykılları.
ATE349447T1 (de) 1999-10-21 2007-01-15 Hoffmann La Roche Alkylamino-substituierte bicyclische heterocyclen als p38 protein kinase inhibitoren
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
ES2281372T3 (es) 1999-12-29 2007-10-01 Wyeth Inhibidores de proteina-quinasa triciclicos.
CN1425008A (zh) 2000-01-24 2003-06-18 沃尼尔·朗伯公司 3－氨基喹唑啉－2,4－二酮抗菌剂
CZ20022521A3 (cs) 2000-01-27 2003-02-12 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinonové deriváty pro léčení neurodegenerativních onemocnění
EP1257551B1 (de) 2000-02-01 2007-09-05 Abbott GmbH & Co. KG Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
AU3664401A (en) 2000-02-04 2001-08-14 Cor Therapeutics Inc Platelet adp receptor inhibitors
ATE295365T1 (de) 2000-02-09 2005-05-15 Novartis Pharma Gmbh Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf- rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DE60112268T2 (de) 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
JP2001265031A (ja) 2000-03-15 2001-09-28 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置
RU2269523C2 (ru) 2000-04-28 2006-02-10 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. Мускариновые агонисты
CA2408156A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
CA2410393A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
SI1294358T1 (en) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
CN1468241A (zh) 2000-08-07 2004-01-14 作为gabaa受体配体的杂环化合物
KR100837193B1 (ko) 2000-08-14 2008-06-13 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 치환된 피라졸
BR0114054A (pt) 2000-09-06 2003-07-01 Ortho Mcneil Pharm Inc Método para tratar alergias usando pirazóis substituìdos
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
ATE449763T1 (de) 2001-04-16 2009-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
EP2048142A3 (en) 2001-04-26 2009-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
WO2002088095A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
WO2002094825A1 (fr) 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
BR0210028A (pt) 2001-06-19 2004-06-22 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos
AU2002315389A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
WO2003009852A1 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
IL160139A0 (en) 2001-08-07 2004-06-20 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds
HUP0401982A3 (en) 2001-09-19 2012-09-28 Aventis Pharma Sa Indolizine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
PT1441737E (pt) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3
AU2002363176B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
RU2308455C2 (ru) 2001-11-07 2007-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Аминопиримидины и пиридины
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
GB0129476D0 (en) 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
KR20060111716A (ko) 2002-01-22 2006-10-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7-온
PT1482924E (pt) 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
US6815519B2 (en) 2002-03-22 2004-11-09 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids
CN1293078C (zh) 2002-04-03 2007-01-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并稠合化合物
EA008770B1 (ru) 2002-05-15 2007-08-31 Янссен Фамацевтика Н.В. N-замещенные трициклические 3-аминопиразолы в качестве ингибиторов pdgf рецептора
JP4499342B2 (ja) 2002-05-16 2010-07-07 株式会社カネカ ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
PT1551834E (pt) 2002-05-23 2010-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Compostos de quinazolinona substituídos
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
PL375403A1 (en) 2002-08-06 2005-11-28 F.Hoffmann-La Roche Ag 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7129351B2 (en) 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US7384937B2 (en) 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
BR0316375A (pt) 2002-11-18 2005-10-04 Hoffmann La Roche Diazinopirimidinas
NZ539823A (en) 2002-11-28 2008-04-30 Schering Aktiengessellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
AU2003298034B2 (en) 2002-12-06 2011-04-21 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
EP1571146A4 (en) 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
JP2004203749A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
WO2004065378A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2004089955A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrimido compounds
AU2004235907B2 (en) 2003-05-05 2007-08-30 F. Hoffmann La-Roche Ag Fused pyrimidine derivatives with CRF activity
JP2004346145A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Teijin Ltd イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法
US7625909B2 (en) 2003-05-23 2009-12-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
CA2525383C (en) 2003-06-06 2012-03-06 Arexis Ab Use of heterocyclic compounds as scce inhibitors
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
US20060270849A1 (en) 2003-06-18 2006-11-30 Shigeyoshi Nishino Process for producing pyrimidin-4-one compound
JP2005015395A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Japan Science & Technology Agency 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体
CA2531327A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
MXPA06001098A (es) 2003-07-29 2006-04-24 Irm Llc Compuestos y composiciones utiles como inhibidores de proteina cinasa.
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
EP1675858A2 (en) 2003-09-03 2006-07-05 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
WO2005028434A2 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Conforma Therapeutics Corporation Novel heterocyclic compounds as hsp90-inhibitors
AU2004274493A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
CA2540647C (en) 2003-10-01 2012-07-10 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
US7449582B2 (en) 2003-10-08 2008-11-11 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
WO2005047289A1 (en) 2003-11-17 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20080188527A1 (en) 2003-12-23 2008-08-07 Cashman John R Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
EP1713807A1 (en) 2004-01-23 2006-10-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
NZ547615A (en) 2004-01-23 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
US20060019952A1 (en) 2004-01-29 2006-01-26 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral therapeutics
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1713806B1 (en) 2004-02-14 2013-05-08 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1718645A1 (en) 2004-02-18 2006-11-08 Warner-Lambert Company LLC 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido 2,3-d pyrimidin-7-ones
KR100844864B1 (ko) 2004-02-27 2008-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로아릴-융합 피라졸로 유도체
WO2005085249A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
WO2005087765A1 (en) 2004-03-04 2005-09-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ligands of follicle stimulating hormone receptor and methods of use thereof
US20070197510A1 (en) 2004-03-10 2007-08-23 Kazuyuki Ohmoto Nitriles and medicinal compositions containing the same as the active ingredient
KR100861434B1 (ko) 2004-03-29 2008-10-02 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 신규 화합물 및 그 화합물을 사용한 유기 엘렉트로닉스소자
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
JP2005320288A (ja) 2004-05-10 2005-11-17 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
WO2005116035A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
RS52670B (en) 2004-06-11 2013-06-28 Japan Tobacco Inc. 5-AMINO-2,4,7-TRIOXO-3,4,7,8-TETRAHYDRO-2H-PIRIDO (2,3-D) PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SIMILAR COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2006028027A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US7655651B2 (en) 2004-08-31 2010-02-02 Hoffmann-La Roche Inc. Amide derivatives of 3-phenyl-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1789417A1 (en) 2004-08-31 2007-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag AMIDE DERIVATIVES OF 7-AMINO-3-PHENYL-DIHYDROPYRIMIDO [4,5-d]PYRIMIDINONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS
NZ553087A (en) 2004-08-31 2010-12-24 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as B-raf inhibitors
DE102004042667A1 (de) 2004-09-01 2006-03-30 Ewald Dörken Ag Mehrschichtige Gebäudewand
KR101165653B1 (ko) 2004-09-10 2012-07-17 우베 고산 가부시키가이샤 변성 폴리이미드 수지 및 경화가능 수지 조성물
JP5635726B2 (ja) 2004-09-14 2014-12-03 ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション 癌の診断方法及び治療方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876582B1 (fr) 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
US20060135553A1 (en) 2004-10-28 2006-06-22 Campbell David A Imidazole derivatives
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
BRPI0517652A (pt) 2004-11-08 2008-10-14 Baxter Healthcare Sa composições farmacêuticas nanoparticuladas de inibidores de tubulina, métodos para as suas preparações e respectivos usos
KR20070097441A (ko) 2004-11-18 2007-10-04 인사이트 산 디에고 인코포레이티드 11-β 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1의억제제 및 이를 사용하는 방법
JP2008520738A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピラジンおよびピラゾロピラジン
CA2586605A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
WO2006065703A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
WO2006074293A2 (en) 2005-01-07 2006-07-13 President And Fellows Of Harvard College Bicyclic dihydropyrimidines as eg5 inhibitors
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
AU2006219643A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of PDE7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP1875244B1 (en) 2005-03-30 2019-01-23 Minerva Biotechnologies Corporation Proliferation of muc1 expressing cells
JP2006284843A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20060223993A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Connor Daniel M Colorant compounds, intermediates, and compositions
JP2006316054A (ja) 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US7745451B2 (en) 2005-05-04 2010-06-29 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and dysfunctions
CN109485727A (zh) 2005-05-09 2019-03-19 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
ES2358344T3 (es) 2005-05-13 2011-05-09 Irm, Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína quinasa.
WO2006135821A2 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Achille Carlisle Tisdelle Vehicular head and neck safety system and method
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
DK1907424T3 (en) 2005-07-01 2015-11-09 Squibb & Sons Llc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1)
WO2007013964A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
US20100216798A1 (en) 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
KR20080033526A (ko) 2005-08-09 2008-04-16 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
CA2619049A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1919470A1 (en) 2005-08-25 2008-05-14 F.Hoffmann-La Roche Ag FUSED PYRAZOLE AS p38 MAP KINASE INHIBITORS
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
AU2006287771A1 (en) 2005-09-06 2007-03-15 Smithkline Beecham Corporation Regioselective process for preparing benzimidazole thiophenes
WO2007032466A1 (ja) 2005-09-15 2007-03-22 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. 複素環化合物、その製造方法並びに用途
US20070116984A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Doosan Corporation Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same
US7482360B2 (en) 2005-09-23 2009-01-27 Schering Corporation Fused tetracyclic mGluR1 antagonists as therapeutic agents
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
PT1940839E (pt) 2005-10-07 2013-10-10 Exelixis Inc Inibidores de piridopirimidinona pi3k alfa
ES2513165T3 (es) 2005-10-07 2014-10-24 Exelixis, Inc. Derivados de N-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamida y su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa
WO2007061554A2 (en) 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
AU2006307953A1 (en) 2005-10-26 2007-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh (Hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056075A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
ES2401099T3 (es) 2005-11-02 2013-04-16 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirrolo[2,1-F] [1,2,4]-triazin-4-ilaminas como inhibidores de la quinasa IGF-1R para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades hiperproliferativas
EP1953165B1 (en) 2005-11-10 2012-02-01 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
WO2007059108A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Chemocentryx, Inc. Substituted quinolones and methods of use
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
EP1953147A1 (en) 2005-11-21 2008-08-06 Japan Tobacco, Inc. Heterocyclic compound and medicinal application thereof
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
WO2007064931A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
ZA200804679B (en) 2005-12-08 2010-02-24 Millenium Pharmaceuticals Inc Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
JP2009520038A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド ピリミジンキナーゼインヒビター
US8293746B2 (en) 2005-12-21 2012-10-23 Novartis Ag Pyrimidinyl aryl urea derivatives being FGF inhibitors
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
US7427625B2 (en) 2006-02-08 2008-09-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
MX2008010611A (es) 2006-02-17 2008-11-12 Pfizer Ltd Derivados de 3-desazapurina como moduladores de receptores similares a toll.
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8349850B2 (en) 2006-03-28 2013-01-08 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
BRPI0709699A2 (pt) 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
MX2008012912A (es) 2006-04-06 2008-11-26 Wisconsin Alumni Res Found Analogos de 2-metilen-1a,25-dihidroxi-19,21-dinorvitamina d3 y sus usos.
EP2010534A4 (en) 2006-04-13 2010-08-18 Astrazeneca Ab THIOXANTHINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS DFO INHIBITORS
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
WO2007125405A2 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
EP2027123B1 (en) 2006-05-11 2011-02-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0711628A2 (pt) 2006-05-15 2011-12-06 Irm Llc composto, composição farmacêutica, uso e processo para preparação do composto
WO2007143600A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
CA2656825C (en) 2006-06-22 2013-12-10 Prana Biotechnology Limited Method of treatment and agents useful for same
CA2654852A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
WO2008005877A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-kit and uses thereof
CA2654670A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
JP2010500372A (ja) 2006-08-09 2010-01-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション オピオイド受容体に対するアンタゴニストまたはインバースアゴニストとしての新規化合物
CA2658725A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
ES2528316T3 (es) 2006-09-01 2015-02-06 Senhwa Biosciences, Inc. Moduladores de la serina-treonina proteína quinasa y de PARP
EP2063882A4 (en) 2006-09-05 2010-03-03 Univ Emory TYROSINKINASE INHIBITOR FOR PREVENTING OR TREATING INFECTIONS
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR062928A1 (es) 2006-09-22 2008-12-17 Glaxo Group Ltd Inhibidores de la actividad quinasa utiles en el tratamiento de trastornos mediados por mecanismos de ikk2
JP2010504927A (ja) 2006-09-28 2010-02-18 ノバルティス アーゲー ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびそれらの治療的使用
KR101101675B1 (ko) 2006-10-02 2011-12-30 노파르티스 아게 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
WO2008052934A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Glaxo Group Limited Novel substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
JP5244118B2 (ja) 2006-11-10 2013-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規キナーゼ阻害剤
US7892454B2 (en) 2006-11-17 2011-02-22 Polyera Corporation Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same
JP5380296B2 (ja) 2006-11-17 2014-01-08 ポリエラ コーポレイション ジイミド系半導体材料ならびにジイミド系半導体材料を調製および使用する方法
KR20080045536A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
EP2104501B1 (en) 2006-12-13 2014-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008074068A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2121687B1 (en) 2006-12-22 2015-10-14 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
EP2094682A2 (en) 2006-12-22 2009-09-02 Novartis AG Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
US7893265B2 (en) 2007-01-08 2011-02-22 Polyera Corporation Methods for preparing arene-BIS (dicarboximide)-based semiconducting materials and related intermediates for preparing same
CN101007778A (zh) 2007-01-10 2007-08-01 复旦大学 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法
KR20090106604A (ko) 2007-01-12 2009-10-09 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 피리딘 화합물
CA2674589A1 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
JP2008198769A (ja) 2007-02-13 2008-08-28 Nippon Steel Chem Co Ltd 有機エレクトロルミネッセント素子
JP5390407B2 (ja) 2007-03-06 2014-01-15 ノバルティス アーゲー 炎症またはアレルギー症状の処置に適する二環式有機化合物
WO2008109177A2 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
PL2152701T3 (pl) 2007-03-12 2016-10-31 Związki fenyloaminopirymidyny i ich zastosowania
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
EP2364976B1 (en) 2007-03-21 2014-10-08 EPIX Pharmaceuticals, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
WO2008118454A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer
EP2896624B1 (en) 2007-03-28 2016-07-13 Atir Holding S.A. Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
KR20100016477A (ko) 2007-04-12 2010-02-12 어드밴스드 테크놀러지 머티리얼즈, 인코포레이티드 Ａｌｄ/ｃｖｄ용의 지르코늄, 하프늄, 티타늄 및 규소 전구체
JP2010524941A (ja) 2007-04-20 2010-07-22 シェーリング コーポレイション ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法
EP1985612A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
US20100234386A1 (en) 2007-05-10 2010-09-16 Chaudhari Amita Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
NZ581817A (en) 2007-06-03 2012-05-25 Univ Vanderbilt Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
US8163752B2 (en) 2007-06-07 2012-04-24 Merck, Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide heterocyclic CGRP receptor antagonists
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
CA2689429C (en) 2007-06-15 2012-08-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloaniline derivatives
ES2437327T3 (es) 2007-06-18 2014-01-10 Merck Sharp & Dohme B.V. Anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada
CA2694261A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2018859A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
WO2009021083A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
US8530480B2 (en) 2007-09-04 2013-09-10 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2215102B1 (en) 2007-10-01 2016-02-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
WO2009044788A1 (ja) 2007-10-05 2009-04-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンゾオキサジノン誘導体
WO2009047255A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009049018A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
US8513233B2 (en) 2007-10-11 2013-08-20 Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as PPAR agonists
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5273052B2 (ja) 2007-10-13 2013-08-28 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
CN101883774A (zh) 2007-10-16 2010-11-10 惠氏有限责任公司 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途
ES2393430T3 (es) 2007-10-17 2012-12-21 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK
CA2703653A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives -083
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
WO2009073153A2 (en) 2007-11-28 2009-06-11 Dana Farber Cancer Institute Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
US8461147B2 (en) 2007-12-03 2013-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
AU2008343932B2 (en) 2007-12-19 2013-08-15 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
US20100331333A1 (en) 2007-12-21 2010-12-30 Wyeth Llc Imidazo [1,2-B] Pyridazine Compounds
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
WO2009086509A2 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Purdue Research Foundation Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing raman spectroscopy
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
KR20100119776A (ko) 2008-01-24 2010-11-10 알라 캠, 엘엘씨 2-알킬아미노-3-아릴설포닐-사이클로알카노[ｅ 또는 ｄ]피라졸로[1,5-Ａ]피리미딘/세로토닌 5-ＨＴ6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도
US20100292188A1 (en) 2008-01-24 2010-11-18 Ucb Pharma S.A. Compounds Comprising A Cyclobutoxy Group
EA017818B1 (ru) 2008-01-24 2013-03-29 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JP5406215B2 (ja) 2008-01-25 2014-02-05 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ＴＮＦ−α合成の調節因子及びＰＤＥ４阻害剤としての三環系化合物
JP5608099B2 (ja) 2008-01-30 2014-10-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
WO2009099982A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
EP2252613A1 (en) 2008-02-22 2010-11-24 Irm, Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2265588B1 (en) 2008-02-27 2013-06-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
AU2009233951B2 (en) 2008-04-07 2014-02-27 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009125808A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
WO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2009-10-22 塩野義製薬株式会社 Ｐ１３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
EP2271631B1 (en) 2008-04-22 2018-07-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2271943A1 (en) 2008-04-29 2011-01-12 Novartis AG Methods of monitoring the modulation of the kinase activity of fibroblast growth factor receptor and uses of said methods
CN102015704A (zh) 2008-04-29 2011-04-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Jnk的嘧啶基吡啶酮抑制剂
WO2009133127A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
KR101257158B1 (ko) 2008-05-23 2013-04-23 노파르티스 아게 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린의 유도체
WO2009144205A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Basf Se Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof
JP2011522048A (ja) 2008-06-03 2011-07-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｋｔ活性の阻害剤
CN102089403A (zh) 2008-06-10 2011-06-08 巴斯夫欧洲公司 新型过渡金属配合物及其在有机发光二极管中的用途-ⅲ
ES2430053T3 (es) 2008-06-12 2013-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Procedimiento para producir derivados de bicicloanilina
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2009153592A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pyrazole compounds 436
TW201004958A (en) 2008-06-24 2010-02-01 Res Found Itsuu Lab Oxazolidinone derivatives having a fused ring
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
NZ602832A (en) 2008-07-14 2014-04-30 Gilead Sciences Inc Fused heterocyclic hdac inhibitor compounds
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
ES2552681T3 (es) 2008-07-15 2015-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas
AU2009270971A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic Heterocycle Derivatives and use thereof as GPR119 modulators
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
AU2009270983A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as GPCR modulators
WO2010009735A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Dako Denmark A/S Combinatorial analysis and repair
US8455477B2 (en) 2008-08-05 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
AR072906A1 (es) 2008-08-06 2010-09-29 Novartis Ag Nucleosidos modificados utiles como antivirales
AU2009282480B2 (en) 2008-08-11 2015-05-07 Children's Medical Center Corporation Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
WO2010030027A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use
KR102097887B1 (ko) 2008-09-26 2020-04-06 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도
US20100137313A1 (en) 2008-10-03 2010-06-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010045371A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Gilead Palo Alto, Inc. Pyrido- and pyrimido (1, 2-a) pyrimidine compounds useful as stearoyl coa desaturase inhibitors
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
WO2010049731A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Astrazeneca Ab Pyrazolo- and imidazopyridinylpyrimidineamines as igf-1r tyrosine kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010059552A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
UY32251A (es) 2008-11-20 2010-05-31 Glaxosmithkline Llc Compuestos quimicos
WO2010064621A1 (ja) 2008-12-03 2010-06-10 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
BRPI0917592B1 (pt) 2008-12-09 2021-08-17 Genentech, Inc Anticorpo anti-pd-l1, composição, artigos manufaturados e usos de uma composição
US8110265B2 (en) 2008-12-09 2012-02-07 The Coca-Cola Company Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties
JP2012511502A (ja) 2008-12-12 2012-05-24 Ｍｓｄ株式会社 ジヒドロピリミドピリミジン誘導体
EP2376494A4 (en) 2008-12-12 2012-07-11 Msd Kk DIHYDROPYRIMIDOPIRYMIDINE DERIVATIVES
MX2011006509A (es) 2008-12-19 2011-10-19 Genentech Inc Compuestos heterociclicos y métodos de uso.
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
JP5739820B2 (ja) 2008-12-30 2015-06-24 アークル インコーポレイテッド 置換５，６−ジヒドロ−６−フェニルベンゾ［ｆ］イソキノリン−２−アミン化合物
AU2009335016A1 (en) 2008-12-30 2011-08-18 Arqule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds
JP5908728B2 (ja) 2009-01-06 2016-04-26 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド ピリミド−ジアゼピノンキナーゼ骨格化合物及び疾患を治療する方法
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
US8592425B2 (en) 2009-01-16 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-b]pyridazines as mark inhibitors
DE102009007038A1 (de) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
JP2010180147A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc シアン酸エステル化合物、およびその硬化物
EP3192811A1 (en) 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
WO2010104047A1 (ja) 2009-03-11 2010-09-16 国立大学法人京都大学 多環芳香族化合物
CA2755251A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
CA2756137C (en) 2009-03-23 2015-11-24 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders
WO2010111573A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
EP2417127B1 (en) 2009-04-06 2014-02-26 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
JP5711723B2 (ja) 2009-04-07 2015-05-07 エメリティ・ファーマ・アクチボラグ 治療剤としてのイソオキサゾール−３（２ｈ）−オン類似体
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5531446B2 (ja) 2009-04-20 2014-06-25 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置
JP5656976B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
ES2347630B1 (es) 2009-04-29 2011-09-08 Universitat Ramon Llull Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
WO2010127212A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
JP5600891B2 (ja) 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP5604808B2 (ja) 2009-05-20 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5629980B2 (ja) 2009-05-22 2014-11-26 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5568889B2 (ja) 2009-05-22 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
JP5499519B2 (ja) 2009-05-27 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
EP2435472A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Københavns Universitet Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5600894B2 (ja) 2009-06-24 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
RS56352B2 (sr) 2009-06-25 2023-02-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterociklična jedinjenja za lečenje neuroloških i psiholoških poremećaja
CN102471261B (zh) 2009-06-30 2014-10-29 日本瑞翁株式会社 二芳基胺化合物、以及抗老化剂、聚合物组合物、橡胶交联物及其成型品、以及二芳基胺化合物的制备方法
JPWO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2012-12-27 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
US8680077B2 (en) 2009-07-24 2014-03-25 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
RU2012104214A (ru) 2009-08-05 2013-09-10 Верситек Лимитед Противовирусные соединения и способы их получения и применения
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
CA2770195C (en) 2009-08-07 2015-10-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminopyrazole derivative
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
JP5577650B2 (ja) 2009-08-24 2014-08-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101184115B1 (ko) 2009-08-31 2012-09-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
CA2772714C (en) 2009-09-03 2017-09-26 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
US9340528B2 (en) 2009-09-04 2016-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2011032050A2 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
EP2483275B1 (en) 2009-10-01 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
CN102666537A (zh) 2009-10-20 2012-09-12 艾格尔生物制药股份有限公司 治疗黄病毒科病毒感染的氮杂吲唑
KR20110043270A (ko) 2009-10-21 2011-04-27 (주)씨에스엘쏠라 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자
NO2491035T3 (ko) 2009-10-22 2018-01-27
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
NZ599549A (en) 2009-10-26 2013-11-29 Signal Pharm Llc Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
CN102596916B (zh) 2009-10-30 2015-06-17 诺瓦提斯公司 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的n-氧化物
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
SG10201407453TA (en) 2009-11-13 2014-12-30 Genosco Kinase inhibitors
AU2010321883A1 (en) 2009-11-18 2012-05-31 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
EP2504010A4 (en) 2009-11-23 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Fused Bicyclic Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Therefor
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
CN102711470A (zh) 2009-12-01 2012-10-03 雅培制药有限公司 新的三环化合物
JP2011116840A (ja) 2009-12-02 2011-06-16 Fujifilm Corp 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
SG181803A1 (en) 2009-12-17 2012-07-30 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines as syk inhibitors
US20120258940A1 (en) 2009-12-18 2012-10-11 Giordano Caponigro Method for treating haematological cancers
MX350761B (es) 2009-12-22 2017-09-18 Vertex Pharma Inhibidores de isoindolinona de fosfatidilinositol 3-cinasa.
WO2011079231A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US20130096115A1 (en) 2009-12-28 2013-04-18 Afraxis, Inc. Methods for treating autism
EP2519517B1 (en) 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8440828B2 (en) 2009-12-29 2013-05-14 Polyera Corporation Organic semiconductors and devices incorporating same
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
WO2011082267A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
US8580803B2 (en) 2009-12-30 2013-11-12 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
WO2011082266A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CN102115026A (zh) 2009-12-31 2011-07-06 清华大学 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011082488A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CA2789344A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Jeremy Earle Wulff Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
US9334269B2 (en) 2010-02-17 2016-05-10 Amgen Inc. Carboxamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
US9150809B2 (en) 2010-02-18 2015-10-06 Ntn Corporation Thickener, grease, method for producing the same, and grease-packed bearing
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2011103460A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]ondole derivatives and methods of use
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
WO2011103557A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of pfkfb3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
US8986858B2 (en) 2010-02-26 2015-03-24 Nippon Steel & Sumikin Chemical Co., Ltd. Organic electroluminescent device
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
US20110237599A1 (en) 2010-03-10 2011-09-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
EP2545052B1 (en) 2010-03-11 2014-11-12 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
EA201290919A1 (ru) 2010-03-16 2013-03-29 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Индазольные соединения и их применение
MX339192B (es) 2010-03-24 2016-05-13 Amitech Therapeutic Solutions Inc Compuestos heterociclicos utiles para inhibicion de cinasa.
WO2011123493A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
CN102153551B (zh) 2010-04-02 2012-04-25 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物
JP5724204B2 (ja) 2010-04-07 2015-05-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
EP2558474B1 (en) 2010-04-13 2015-11-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
PL2558095T3 (pl) 2010-04-16 2019-06-28 Novartis Ag Związek organiczny, przeznaczony do stosowania w leczeniu raka wątroby
ES2545811T3 (es) 2010-04-22 2015-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de indazol útiles como inhibidores de quetohexoquinasa
KR20130069640A (ko) 2010-04-23 2013-06-26 키네타, 인크. 항-바이러스 화합물
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
JP2013525457A (ja) 2010-04-30 2013-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アルファ−７ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドプロドラッグとしてのアザ−二環式アミンｎ−オキシド化合物
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8759398B2 (en) 2010-05-03 2014-06-24 Biolink Life Sciences, Inc. Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
EP2569310A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Pfizer Inc Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
RU2012153241A (ru) 2010-05-11 2014-06-20 Авео Фармасьютикалз, Инк. Антитела к fgfr2
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
JP2013526542A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 アッヴィ・インコーポレイテッド キナーゼのインダゾール阻害薬
WO2011143475A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011147198A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
US8354420B2 (en) 2010-06-04 2013-01-15 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 inhibitors
WO2011155983A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US8933070B2 (en) 2010-07-02 2015-01-13 University Health Network Methods of targeting PTEN mutant diseases and compositions therefor
FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
JP2013530199A (ja) 2010-07-06 2013-07-25 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤として有用な環状エーテル化合物
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CA2804648C (en) 2010-07-09 2019-01-22 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012008999A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
TW201206946A (en) 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
JP5789259B2 (ja) 2010-07-16 2015-10-07 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
WO2012013713A2 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines
EP2413140A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Sanofi Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto
EP2857395A1 (en) 2010-07-30 2015-04-08 Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. Organic electroluminescent device employing organic light emitting compound as light emitting material
WO2012019093A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012027239A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
CN103201277B (zh) 2010-09-01 2015-11-25 吉利德康涅狄格有限公司 哒嗪酮、其制备方法及使用方法
ES2561277T3 (es) 2010-09-01 2016-02-25 Gilead Connecticut, Inc. Piridinonas/pirazinonas, procedimiento de preparación y procedimiento de utilización de las mismas
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
US8900785B2 (en) 2010-09-14 2014-12-02 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Charge control agent and toner using the same
CN102399220A (zh) 2010-09-15 2012-04-04 黄振华 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233B (zh) 2010-09-15 2014-08-13 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
WO2012054364A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
CN106008533B (zh) 2010-10-25 2018-01-23 G1治疗公司 Cdk抑制剂
JP2012092049A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
WO2012058211A2 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
CN103201261A (zh) 2010-11-10 2013-07-10 埃科特莱茵药品有限公司 用作为食欲素受体拮抗剂的内酰胺衍生物
EP2638034A1 (en) 2010-11-10 2013-09-18 Grünenthal GmbH Substituted heteroaromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
JP2012116825A (ja) 2010-11-11 2012-06-21 Ehime Univ アセンジイミド化合物の製造方法
KR101171232B1 (ko) 2010-11-15 2012-08-06 단국대학교 산학협력단 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
JP2013543000A (ja) 2010-11-17 2013-11-28 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
EP2640392B1 (en) 2010-11-18 2015-01-07 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd. Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2014500277A (ja) 2010-12-09 2014-01-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉｍ阻害剤としての二環式化合物
US20140018540A1 (en) 2010-12-14 2014-01-16 Electrophoretics Limited Casein kinase 1delta (ck 1delta) inhibitors
EP2655357B1 (en) 2010-12-20 2016-06-22 Merck Serono S.A. Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
WO2012083953A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Leo Pharma A/S Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates
WO2012083954A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Leo Pharma A/S 3-acyl-ingenols ii
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
WO2012083866A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
MX2013007261A (es) 2010-12-23 2013-11-04 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
JP5691508B2 (ja) 2010-12-27 2015-04-01 Jnc株式会社 ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途
KR101466150B1 (ko) 2010-12-31 2014-11-27 제일모직 주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
JP5860818B2 (ja) 2011-01-06 2016-02-16 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 イミド化合物及びその製造方法、グリース用増ちょう剤並びにグリース組成物
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
TWI532742B (zh) 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
KR20140012137A (ko) 2011-03-17 2014-01-29 노파르티스 아게 Hr 양성 대상체에서의 유방암용 바이오마커로서의 fgfr 및 이의 리간드
CA2830516C (en) 2011-03-23 2017-01-24 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
ITPD20110091A1 (it) 2011-03-24 2012-09-25 Univ Padova Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico.
CN103635458B (zh) 2011-03-25 2016-10-19 艾伯维公司 Trpv1拮抗剂
MX342240B (es) 2011-04-07 2016-09-21 Genentech Inc Anticuerpos anti-fgfr4 y metodos de uso.
FR2974088A1 (fr) 2011-04-12 2012-10-19 Pf Medicament Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
MX370233B (es) 2011-05-16 2019-12-06 Genentech Inc Antagonistas de fgfr1 y sus metodos de uso.
WO2012156367A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
MX2013013437A (es) 2011-05-19 2013-12-06 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metil-piperazin-1-il) -1h-bencimidazol-2-il] -1h-quinolin-2-ona parea usarse en el tratamiento de un carcinoma adenoide quistico.
CA2837630A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Knut Eis Substituted aminoimidazopyridazines
AR086656A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a
WO2012173369A2 (ko) 2011-06-13 2012-12-20 주식회사 엘지화학 신규한 화합물 및 이를 이용한 유기 전자 소자
WO2012175591A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
KR102021159B1 (ko) 2011-08-12 2019-09-11 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 및 jak 저해제
CN103874700B (zh) 2011-08-12 2018-03-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡唑并[3,4‑c]吡啶化合物和使用方法
JP2013049251A (ja) 2011-08-31 2013-03-14 Fujifilm Corp レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
US9345705B2 (en) 2011-09-15 2016-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
US9376435B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Chromophores for the detection of volatile organic compounds
CN103814029B (zh) 2011-09-23 2016-10-12 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
US20140227321A1 (en) 2011-09-30 2014-08-14 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
US9580390B2 (en) 2011-10-12 2017-02-28 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
KR101897044B1 (ko) 2011-10-20 2018-10-23 에스에프씨 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
AU2012328979B2 (en) 2011-10-28 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985258A1 (fr) 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2013109027A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 덕산하이메탈(주) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
US10026905B2 (en) 2012-01-18 2018-07-17 Duk San Neolux Co., Ltd. Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof
MY171055A (en) 2012-01-19 2019-09-23 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof
WO2013124316A1 (en) 2012-02-23 2013-08-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
JP2013179181A (ja) 2012-02-28 2013-09-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機光電変換素子
CN108383836B (zh) 2012-03-14 2021-11-12 鲁宾有限公司 作为mek抑制剂的杂环基化合物
CA2866229C (en) 2012-03-30 2020-09-15 Novartis Ag Fgfr inhibitor for use in the treatment of hypophosphatemic disorders
JP5120580B1 (ja) 2012-05-14 2013-01-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
DK2872491T3 (da) 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
BR112015000349A2 (pt) 2012-07-11 2017-06-27 Novartis Ag método de tratamento de tumores estromais gastrointestinais
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR101985259B1 (ko) 2012-08-10 2019-06-03 제이에스알 가부시끼가이샤 액정 배향제 및 화합물
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
WO2014062454A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
CA2892361A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels
US20140148548A1 (en) 2012-11-28 2014-05-29 Central Glass Company, Limited Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same
WO2014089913A1 (zh) 2012-12-12 2014-06-19 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
KR102030587B1 (ko) 2013-01-09 2019-10-10 에스에프씨주식회사 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
CN103588771B (zh) 2013-01-15 2016-01-27 苏州云轩医药科技有限公司 具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物
US9695178B2 (en) 2013-01-15 2017-07-04 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. 6-(2-pyridyl)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-D]pyrimidine analogs as hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
KR101456626B1 (ko) 2013-02-01 2014-11-03 대영이앤비 주식회사 냉장고 부압 방지 장치
WO2014136972A1 (ja) 2013-03-07 2014-09-12 国立大学法人九州大学 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子
WO2014138485A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
WO2014160478A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Flatley Discovery Lab Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
BR112015021701A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Abbvie Deutschland novos compostos inibidores da fosfoestearase tipo 10a
EA036160B1 (ru) 2013-03-15 2020-10-08 Селджен Кар Ллс Гетероарильные соединения и их применение
US9499522B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
CA2907243C (en) 2013-03-15 2021-12-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
KR101573611B1 (ko) 2013-04-17 2015-12-01 주식회사 엘지화학 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
WO2014170063A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Covagen Ag Novel bispecific binding molecules with antitumoral activity
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014182829A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Principia Biopharma Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
WO2014198942A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Sanofi Pyrazolopyridine derivatives for use in the treatment of bladder cancer
JP6380862B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
KR102272606B1 (ko) 2013-06-28 2021-07-05 베이진 엘티디 Raf 키나아제 및/또는 raf 키나아제 이량체 저해제로서 융합 트리시클릭 우레아 화합물
EP3016949B1 (en) 2013-07-02 2020-05-13 Syngenta Participations AG Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
WO2015006492A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
JP6018547B2 (ja) 2013-07-09 2016-11-02 大成ロテック株式会社 舗装機械
JP6564771B2 (ja) 2013-07-11 2019-08-21 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
TW201605452A (zh) 2013-08-28 2016-02-16 安斯泰來製藥股份有限公司 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物
DK3057943T3 (en) 2013-10-18 2018-07-30 Eisai R&D Man Co Ltd PYRIMIDINE-FGFR4 INHIBITORS
BR112016008276B1 (pt) 2013-10-25 2021-03-02 Novartis Ag derivados bicíclicos de piridila fundidos ao anel, seus usos e seu intermediário, e composição farmacêutica
EP3060560A1 (en) 2013-10-25 2016-08-31 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
FR3012330B1 (fr) 2013-10-29 2015-10-23 Oreal Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18
WO2015066452A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
RU2719428C2 (ru) 2014-08-19 2020-04-17 Шанхай Хайхэ Фармасьютикал Ко., Лтд. Индазольные соединения в качестве ингибиторов киназы fgfr, их получение и применение
CN104262330B (zh) 2014-08-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
PE20170697A1 (es) 2014-09-19 2017-06-24 Bayer Pharma AG Indazoles sustituidos con benzilo como inhibidores de bub1
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016064960A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
CN107848940A (zh) 2015-02-20 2018-03-27 俄勒冈健康科学大学 Sobeirome衍生物
WO2016192680A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Triastek, Inc. Dosage forms and use thereof
MY189596A (en) 2015-07-15 2022-02-18 Immatics Biotechnologies Gmbh A novel peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
WO2017011566A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Cabot Corporation Methods of making an elastomer composite reinforced with silica and carbon black and products containing same
SI3322701T1 (sl) 2015-07-15 2019-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati etinila kot modulatorji metabotropnega receptorja za glutamat
CA2991984A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
MD3456346T2 (ro) 2015-07-30 2021-11-30 Macrogenics Inc Molecule de legare la PD-1 și LAG-3 și metode de utilizare a acestora
CN108368057B (zh) 2015-08-20 2022-03-15 捷思英达医药技术（上海）有限公司 作为erk抑制剂的吡唑并稠合的杂环化合物
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MX2018004892A (es) 2015-10-23 2018-12-10 Array Biopharma Inc Compuestos de 2-piridazin-3(2h)-ona 2-aril sustituidas y 2-heteroaril sustituidas como inhibidores de las tirosina quinasas fgfr.
TWI763641B (zh) 2015-11-19 2022-05-11 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MA55194A (fr) 2015-12-22 2022-05-04 Incyte Corp Composés hétérocycliques en tant qu'immunomodulateurs
JP2019504830A (ja) * 2016-01-06 2019-02-21 トリリアム・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒ阻害剤としての新規フッ素化キナゾリン誘導体
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA45116A (fr) 2016-05-26 2021-06-02 Incyte Corp Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs
UA125391C2 (uk) 2016-06-20 2022-03-02 Інсайт Корпорейшн Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
CN109641868B (zh) 2016-08-30 2021-12-03 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN109890827A (zh) 2016-10-05 2019-06-14 芝诺罗耶尔蒂里程碑有限责任公司 螺环化合物
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
HRP20221216T1 (hr) 2016-12-22 2022-12-23 Incyte Corporation Derivati tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina kao induktori internalizacije pd-l1
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558963B1 (en) 2016-12-22 2022-03-23 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
ES2934230T3 (es) 2016-12-22 2023-02-20 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018234354A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
EP3672973A4 (en) 2017-08-22 2021-05-26 JS Innopharm (Shanghai) Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS INCLUDING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF
AU2018352695A1 (en) 2017-10-19 2020-05-28 Effector Therapeutics, Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2
JP7326276B2 (ja) 2017-12-02 2023-08-15 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 新規化合物及び疾患の治療のためのその医薬組成物
PE20211911A1 (es) 2018-03-30 2021-09-28 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
EP3788047A2 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
MD3790877T2 (ro) 2018-05-11 2023-08-31 Incyte Corp Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1
KR20210075071A (ko) 2018-08-14 2021-06-22 오스테오큐씨 인코포레이티드 피롤로-디피리딘 화합물
IL281212B2 (en) 2018-09-07 2023-12-01 Merck Patent Gmbh The history of 5-morpholine-4-yl-pyrazolo[[4,3-Bpyridine and their use
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors

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