JP2012197231A - Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体 - Google Patents

Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤、および有効な医薬の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体またはピリミジン誘導体。

（式中、Ｘは＝Ｃ（Ｒ４）−または＝Ｎ−であり、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピラゾールもしくは縮合ピラゾールを除く。）、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環である。）この化合物は、ＴＴＫプロテインキナーゼの作用を阻害し、関連する病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用となる。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＴＴＫ（ＴＴＫプロテインキナーゼ）活性の阻害・抑制作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体に関する。他の局面では、本発明は、このピリジンおよびピリミジン誘導体を含む医薬に関する。
タンパク質キナーゼとは、他のタンパク質分子にリン酸基を付加する（リン酸化する）酵素である。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質分子内のアミノ酸残基にある水酸基にリン酸基を移し共有結合させる活性を有する。多くのタンパク質キナーゼはタンパク質分子中のセリンとスレオニンの水酸基に反応するもの（セリン／スレオニンキナーゼ）、チロシンの水酸基に反応するもの（チロシンキナーゼ）、これら３種類全てに反応するもの（二重特異性キナーゼ）がある。タンパク質キナーゼの活性は精密に調節されており、タンパク質キナーゼ自身もリン酸化によって調節を受けることもある。これらの調節は他の活性化（または抑制）タンパク質や低分子化合物の結合、細胞内での局在変化などによって起きる。キナーゼの機能異常は病気の原因になることも多い。
ＴＴＫプロテインキナーゼは、基質となるタンパク質中のセリン、スレオニンおよびチロシン残基をリン酸化する（例えば、非特許文献１参照）二重特異性キナーゼである。キナーゼ活性を発現するのに必要とされるキナーゼドメインが知られている（例えば、非特許文献１および２参照）。内因性の基質として、Mad1（例えば、非特許文献３参照）、Spcl10p（Nuflp）（例えば、非特許文献４参照）、CHK2（例えば、非特許文献５参照）、Borealin（例えば、非特許文献６参照）などが知られている。ＴＴＫ発現は、細胞増殖と相関し、そして細胞周期の制御において役割を果たす。また、特許文献１には、ＴＴＫが悪性卵巣癌で発現していること、ＴＴＫの発現量を測定する工程を含むスクリーニング方法が記載されている。また、特許文献２には、ＴＴＫ活性の検出による癌細胞の特定方法、腫瘍成長を抑制する薬剤の特定に関する出願であり、スクリーニング方法としてtau、cdc25、およびそれらの部分ペプチドを基質として利用したＴＴＫ活性測定方法が記載されている。また、特許文献３には、ＴＴＫ活性のクリーニング方法としてp38MAPKの部分ペプチドを基質として利用したＴＴＫ活性測定方法が記載されている。またＴＴＫ阻害剤の例としては、特許文献４および５に記載されるものが挙げられる。
ピリジンおよびピリミジン誘導体の例としては、特許文献６〜５９および非特許文献７〜２０に記載されるものが挙げられるが、ＴＴＫ阻害剤として知られるものはなく、また特許文献６０にはＴＴＫ阻害活性については記載されていない。
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Millsら、J.Biol.Chem. (1992) 267,16000-16006 Lindbergら、Oncogene (1993) 8,351-359 Liuら、Mol.Biol.Cell. (2003) 14,1638-51 Friedmanら、J.Biol.Chem. (2001) 276,17958-17967 Weiら、J.Biol.Chem. (2005) 280,7748-7757 Jellumaら、Cell (2008)25,233-246 Gozgitら、Journal of Biological Chemistry(2008),283(47),32334-32343 Rickbornら、Organic Reactions(1998),53 Garciaら、Synlett (2001),(1),57-60 Coboら、Tetrahedron (1997),53(24),8225-8236 Coboら、Tetrahedron (1996),52(16),5845-5856 Lowら、Acta Crystallographica (1996),C52(1),145-148 Coboら、Synlett (1993),(4),297-299 Kimら、Journal of the Korean Fiber Society (2000),37(5),293-300 Akagiら、Nippon Noyaku Gakkaishi (1995),20(3),279-290 Nagajimaら、ACS Symposium Series (1995),584,443-448 Guoら、Journal of Organic Chemistry (1991),56(11),3692-3700 Walkerら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008)18(23),6071-6077 Arvanitisら、Journal of Combinatorial Chemistry (2004),6(3),414-419 Boschelliら、Journal of Medicinal Chemistry (1998),41(22),4365-4377
本発明は、ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいては有効な医薬を提供することを課題とする。
上記課題は、本発明において提供される化合物およびその関連発明（たとえば、医薬組成物、ＴＴＫ阻害剤など）によって解決された。
本出願人は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物を見出した。したがって、本化合物は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害することによって有効と考えられる疾患において有用である。
したがって、例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（１Ａ）式（Ｉ）：
（式中、Ｘは＝Ｃ（Ｒ４）−または＝Ｎ−であり、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピラゾールもしくは縮合ピラゾールを除く。）、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基であり、
Ｒ１Ａは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２はシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノ、ハロゲン、カルボキシまたは水素であり、または、
Ｒ１およびＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって、
式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’は各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは０〜３の整数である。）で示される基を形成してもよく、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはハロゲンであり、
Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基または式：−ＳＲ’で示される基であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
ただし、
（ｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換のピペリジン、置換もしくは非置換のチオフェン、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラン、置換もしくは非置換の縮合ピリミジン、置換もしくは非置換の縮合ピリジンまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロフランである場合は、Ｒ２はシアノであり、
（ｉｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、Ｒ２がニトロである場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’はフェニルエチル）および式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂはメチル）ではなく、
（ｉｉｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環である場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）および式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル）ではなく、
（ｉｖ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、Ｒ２がシアノであり、Ｒ１が式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）または式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂはメチルまたはエチル）である場合は、Ｒ３は水素であり、
（ｖ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが非芳香族複素環である場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）ではなく、
（ｖｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−である場合は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のうち水素の数は２以下であり、
（ｖｉｉ）Ｘが＝Ｎ−である場合は、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピリジンは除く。）であり、Ｒ２はシアノであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のピペリジニルおよび置換もしくは非置換のシクロプロピル）並びに式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル）ではないか、
（ｖｉｉｉ）Ｘが＝Ｎ−である場合は、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピリジンは除く。）であり、Ｒ２はシアノであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５Ａは置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシ、置換もしくは非置換のモルホリニルおよび置換スルホニルではない。
）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２Ａ）Ｒ１が式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ａ’およびＲ１Ｂは項目（１Ａ）と同義）であり、
Ｒ２がシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノまたはカルボキシである、項目（１Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３Ａ）Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、項目（１Ａ）または（２Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４Ａ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−（ここで、Ｒ４は項目（１Ａ）と同義）である、項目（１Ａ）〜（３Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５Ａ）Ｘが＝ＣＨ−である、項目（１Ａ）〜（４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６Ａ）Ｒ２がシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノまたはカルボキシである、項目（１Ａ）〜（５Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７Ａ）Ｒ２がシアノである、項目（１Ａ）〜（６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８Ａ）Ｒ３が水素である、項目（１Ａ）〜（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８’Ａ）Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキルである、項目（１Ａ）〜（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９Ａ）Ｒ１が式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ａ’およびＲ１Ｂは項目（１Ａ）と同義）である、項目（１Ａ）〜（８Ａ）および（８’Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０Ａ）Ｒ１が式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルである、項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）および（９Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１Ａ）Ｒ１が式：−ＯＲ１Ｂで示される基であり、Ｒ１Ｂが置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、および（９Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２Ａ）式（ＩＩＩ）：
で示される基が、
式（ＩＶ）：
で示される基（ここで、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは項目（１Ａ）と同義）である、項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、および（９Ａ）〜（１１Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３Ａ）Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルである、項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、および（９Ａ）〜（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４Ａ）Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである、項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、および（９Ａ）〜（１３Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１５Ａ）Ｒ５Ｂが水素または置換もしくは非置換のアルコキシである、項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、および（９Ａ）〜（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１６Ａ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−（ここで、Ｒ４は項目（１Ａ）と同義）であり、
Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子と一緒になって、
式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’は各々独立して置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
ｎは０〜２の整数であり、ＲａおよびＲｂは項目（１Ａ）と同義）で示される基を形成し、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｒ３は水素である、項目（１Ａ）〜（５Ａ）、（８Ａ）、（８’Ａ）、および（１２Ａ）〜（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１７Ａ）項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１８Ａ）ＴＴＫ阻害剤である項目（１７Ａ）記載の医薬組成物。
（１９Ａ）式（Ｉ）：
（式中、Ｘは＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピラゾールもしくは縮合ピラゾールおよび置換もしくは非置換のチオフェンを除く。）、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基であり、
Ｒ１Ａは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２はシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノ、ハロゲン、カルボキシまたは水素であり、または、
Ｒ１およびＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって、
式（ＩＩ）：
（式中、
Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’は各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｎは０〜３の整数である。）で示される基であり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはハロゲンであり、
Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基または式：−ＳＲ’で示される基であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、ＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
（２０Ａ）ＴＴＫに関連する疾患、障害または状態の処置または予防のための医薬である項目（１７Ａ）〜（１９Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２１Ａ）がんの治療および／または予防のための、項目（１７Ａ）〜（２０Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２Ａ）項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、がんの予防または治療方法。
（２３Ａ）がんの治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（２４Ａ）がんの治療および／または予防のための、項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２５Ａ）項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害剤。
（２６Ａ）項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤。
（２７Ａ）項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。
（２８Ａ）項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。
（２９Ａ）項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。
（３０Ａ）項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。
（３１Ａ）項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。
（３２Ａ）項目（１Ａ）〜（８Ａ）、（８’Ａ）、（９Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。
（３３Ａ）項目（１９Ａ）に記載のＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物を投与することを特徴とする、がんの予防または治療方法。
（１Ｂ）式（Ｉ）：
（式中、
Ｘは＝Ｃ（Ｒ４）−または＝Ｎ−であり、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピラゾールもしくは縮合ピラゾールを除く。）、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基であり、
Ｒ１Ａは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノ、ハロゲン、カルボキシまたは水素であり、または、
Ｒ１およびＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって、
式（ＩＩ）：
（式中、
Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｎは０〜３の整数である。）で示される基を形成してもよく、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはハロゲンであり、
Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基または式：−ＳＲ’で示される基であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
ただし、
（ｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換のピペリジン、置換もしくは非置換のチオフェン、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラン、置換もしくは非置換の縮合ピリミジン、置換もしくは非置換の縮合ピリジンまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロフランである場合は、Ｒ２はシアノであり、
（ｉｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、Ｒ２がニトロである場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’はフェニルエチル）および式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂはメチル）ではなく、
（ｉｉｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環である場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）および式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル）ではなく、
（ｉｖ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、Ｒ２がシアノであり、Ｒ１が式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）または式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂはメチルまたはエチル）である場合は、Ｒ３は水素であり、
（ｖ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが非芳香族複素環である場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）ではなく、
（ｖｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−である場合は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のうち水素の数は２以下であり、
（ｖｉｉ）Ｘが＝Ｎ−である場合は、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピリジンは除く。）であり、Ｒ２はシアノであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のピペリジニルおよび置換もしくは非置換のシクロプロピル）並びに式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル）ではないか、
（ｖｉｉｉ）Ｘが＝Ｎ−である場合は、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピリジンは除く。）であり、Ｒ２はシアノであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５Ａは置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシ、置換もしくは非置換のモルホリニルおよび置換スルホニルではない。
）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２Ｂ）Ｒ１が式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ａ’およびＲ１Ｂは項目（１Ｂ）と同義）であり、
Ｒ２がシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノまたはカルボキシである、項目（１Ｂ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３Ｂ）Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、項目（１Ｂ）または(２Ｂ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４Ｂ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−（ここで、Ｒ４は項目（１Ｂ）と同義）である、項目(１Ｂ）〜(３Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５Ｂ）Ｘが＝ＣＨ−である、項目(１Ｂ）〜(４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６Ｂ）Ｒ２がシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノまたはカルボキシである、項目(１Ｂ）〜(５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７Ｂ）Ｒ２がシアノである、項目(１Ｂ）〜(６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８Ｂ）Ｒ３が水素である、項目(１Ｂ）〜(７Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９Ｂ）Ｒ１が式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ａ’およびＲ１Ｂは項目（１Ｂ）と同義）である、項目(１Ｂ）〜(８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０Ｂ）Ｒ１が式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルである、項目(１Ｂ）〜（９Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１Ｂ）Ｒ１が式：−ＯＲ１Ｂで示される基であり、Ｒ１Ｂが置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目(１Ｂ）〜（１０Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２Ｂ）式（ＩＩＩ）：
で示される基が、
式（ＩＶ）：
で示される基（ここで、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは項目(１Ｂ）と同義）である、項目(１Ｂ）〜（１１Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３Ｂ）Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルである、項目（１Ｂ）〜（１２Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４Ｂ）Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである、項目（１Ｂ）〜（１３Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１５Ｂ）Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換または非置換のアルキルである、項目（１Ｂ）〜（１４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１６Ｂ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−（ここで、Ｒ４は項目（１Ｂ）と同義）であり、
Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子と一緒になって、
式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’は各々独立して置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
ｎは０〜２の整数であり、ＲａおよびＲｂは項目（１Ｂ）と同義）で示される基を形成し、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｒ３は水素である、項目（１Ｂ）〜（１５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１７Ｂ）項目(１Ｂ）〜(１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１８Ｂ）ＴＴＫ阻害剤である項目(１７Ｂ）記載の医薬組成物。
（１９Ｂ）式（Ｉ）：
（式中、
Ｘは＝Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピラゾールもしくは縮合ピラゾールおよび置換もしくは非置換のチオフェンを除く。）、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基であり、
Ｒ１Ａは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２はシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノ、ハロゲン、カルボキシまたは水素であり、または、
Ｒ１およびＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって、
式（ＩＩ）：
（式中、
Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’は各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｎは０〜３の整数である。）で示される基であり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはハロゲンであり、
Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基または式：−ＳＲ’で示される基であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、ＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
（２０Ｂ）ＴＴＫに関連する疾患、障害または状態の処置または予防のための医薬である項目（１７Ｂ）〜（１９Ｂ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２１Ｂ）がんの治療および／または予防のための、項目（１７Ｂ）〜（２０Ｂ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、がんの予防または治療方法。
（２３Ｂ）がんの治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（２４Ｂ）がんの治療および／または予防のための、項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２５Ｂ）項目（（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害剤。
（２６Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤。
（２７Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。
（２８Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。
（２９Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。
（３０Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。
（３１Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。
（３２Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。
（３３Ｂ）項目（１９Ｂ）に記載のＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物を投与することを特徴とする、がんの予防または治療方法。
従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
本発明は、ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいてはがんなどのＴＴＫに関連する疾患、障害または状態に対する有効な医薬を提供する。
以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の修飾語など（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの冠詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
本明細書において使用される略語を以下に記載した。

本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。例えば、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状または分枝状のアルケニルを包含し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1、3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニルなどが挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。さらに１個またはそれ以上の二重結合を有していてもよい。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
なお、本明細書中、「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜１２の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノナン、１−アダマンチル、２−アダマンチルなどが挙げられる。
また、本明細書中、「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケニル」は、炭素数３〜７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
本明細書中、「アリール」とは、単環もしくは縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。これは上記「シクロアルキル」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。
本明細書中、「芳香族炭化水素環」とは、環内に炭素原子のみを含む芳香族の５〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環芳香族炭化水素環は、６員の芳香族炭化水素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。縮合芳香族炭化水素環は、６員の芳香族炭化水素環が、１〜４個の６員の芳香族炭化水素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。例えば、６員芳香族炭化水素環が挙げられる。芳香族炭化水素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロナフタレン環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族炭化水素環」とは、環内に炭素原子のみを含む非芳香族の３〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環非芳香族炭化水素環は、３〜８員の非芳香族炭化水素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を包含する。縮合非芳香族炭化水素環は、５〜８員の非芳香族炭化水素環が、１〜４個の５〜８員の非芳香族炭化水素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を包含する。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば、５〜６員非芳香族炭化水素環が挙げられる。非芳香族炭化水素環としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクオクタン環、シクロプロペン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環が挙げられる。例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む５〜８員の芳香族炭化水素環を包含する。これは上記「シクロアルキル」、上記「アリール」、下記「ヘテロサイクリル」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）などが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロサイクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環を包含する。また、そのような非芳香族複素環がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、非芳香族複素環（５〜６員環が挙げられる）や芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば５〜８員環である。例えば、ピロリニル（例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピロリジノン、イミダゾリニル（例えば、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例えば、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル）、イミダゾリジノン、ピラゾリニル（例えば、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル）、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ピペラジノン、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
本明細書中、「飽和へテロサイクリル」とは、上記「ヘテロサイクリル」のうち、環内に不飽和結合（二重結合）を有さない環であり、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環を包含する。また、そのような非芳香族複素環がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、非芳香族複素環（５〜６員環が挙げられる）や非芳香族炭化水素環が縮合していてもよい。例えば５〜８員環である。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピロリジノン、イミダゾリジニル（例えば、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル）、イミダゾリジノン、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル）、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ピペラジノン、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む芳香族の５〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族炭化水素環から誘導される環を包含する。該単環芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。縮合芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族炭化水素環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭化水素環もしくは他の５〜８員の芳香族複素環と縮合している環を包含する。該縮合芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。例えば、５〜６員芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環としては、例えば、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドリジン環、イソインド−ル環、インド−ル環、インダゾール環、プリン環、キノリジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、カルバゾール環、フェナントリジン環、アクリジン環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環、ベンゾジオキソール環などが挙げられる。例えば、チオフェン環、ピリジン環、フラン環、チアゾール環、オキサゾール環、ピリミジン環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子および／または窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリン環、ピロリジン環、ピロリジノン環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピペリジノン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピペラジノン環、モルホリン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロフラン環などが挙げられる。例えば、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環が挙げられる。
本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを包含する。
本明細書中、「縮合ピラゾール」、「縮合ピリミジン」、および「縮合ピリジン」とは、ピラゾール、ピリミジン、およびピリジンが、上記「シクロアルキル」、上記「アリール」、上記「ヘテロサイクリル」、もしくは上記「ヘテロアリール」と可能な全ての位置で縮合している縮合環を包含する。縮合ピラゾールとしては、例えば、4,6-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピラゾール等が挙げられる。縮合ピリミジンとしては、例えば、6,7,8,9-
テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-d]アゼピン等が挙げられる。縮合ピリジンとしては、例
えば、ピリド[3,2-b]ピラジン、1,8-ナフチリジン、キノリン等が挙げられる。
本明細書中、「アルコキシ」とは、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられる。また例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換もしくは非置換の飽和へテロサイクリル」「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のピペリジン」、「置換もしくは非置換のチオフェン」、「置換もしくは非置換のテトラヒドロピラン」、「置換もしくは非置換の縮合ピリミジン」、「置換もしくは非置換の縮合ピリジン」、「置換もしくは非置換のテトラヒドロフラン」、「置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環」、「置換もしくは非置換のピラゾリル」、「置換もしくは非置換のイミダゾリル」、「置換もしくは非置換のオキサゾリル」、「置換もしくは非置換のオキサジアゾリル」、「置換もしくは非置換のピラゾール」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピペリジニル」、「置換もしくは非置換のシクロプロピル」、「置換スルフィニル」、「置換もしくは非置換のモルホリニル」、または「置換スルホニル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロヘキシル、シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピラゾリル、ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクリル（例：ピペリジル、テトラヒドロピラニル）、ヘテロサイクリルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルキルオキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、非置換アミノ、置換アミノ［例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ］、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル、オキソ、カルバモイルなどからなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換アミノ」および「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、カルバモイル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヒドロキシ、メルカプト、スルフィノ、スルホ、アミノなどが挙げられる。
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、および「ハロゲン化アルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル」、および「ハロゲン化アルコキシ」のアルコキシ部分は、上記「アルコキシ」を意味する。
本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩などの脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩などの複素環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸などが挙げられる。
本明細書中、溶媒和物とは、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物などが挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物などを挙げることができる。
さらに、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素
、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
（本発明の好ましいピリジンおよびピリミジン誘導体化合物）
このＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物に含まれる化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物もしくはプロドラッグ（エステル、アミドなど）において、上記置換基は、本明細書において記載される任意の置換基であり得、たとえば、課題を解決するための手段において例示した任意の好ましい置換基を使用することができる。
本発明のピリジンおよびピリミジン誘導体を考慮する場合、以下の要素を考慮することができる。
本発明の好ましい実施形態を、以下（Ａ１）〜（Ａ１２）、（Ｂ１）〜（Ｂ６）、（Ｃ１）〜（Ｃ１３）、および（Ｄ１）〜（Ｄ６）として例示する。特に断りのない限り、各記号は上記記載と同義である。
（Ａ１）
一般式（Ｉ）：
において、
Ｘとしては、＝Ｃ（Ｒ４）−または＝Ｎ−が挙げられる。
例えば、Ｘとしては、＝Ｃ（Ｒ４）−が挙げられる。
例えば、Ｘとしては、＝ＣＨ−が挙げられる。
例えば、Ｘとしては、＝Ｎ−が挙げられる。
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピラゾールもしくは縮合ピラゾール（例えば、4,6-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピラゾールを除く。）、置換もしくは非置換の非芳香族炭化
水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
例えば、Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピラゾールもしくは縮合ピラゾールおよび置換もしくは非置換のチオフェンを除く。）、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
例えば、Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
例えば、Ａにおいて、式（ＩＩＩ）：
で示される基としては、
式（ＩＶ）：
で示される基が挙げられる。
Ｒ１としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基が挙げられる。
例えば、Ｒ１としては、式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基が挙げられる。
例えば、Ｒ１としては、式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基が挙げられる。
例えば、Ｒ１としては、式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基が挙げられる。
例えば、Ｒ１としては、式：−ＯＲ１Ｂで示される基が挙げられる。
ここでＲ１Ａとしては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルが挙げられる。
ここでＲ１Ａ’としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルが挙げられる。
ここで、Ｒ１Ｂとしては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルが挙げられる。
例えば、Ｒ１としては、式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基が挙げられ、Ｒ１Ａ’は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルが挙げられる。
例えば、Ｒ１としては式：−ＯＲ１Ｂで示される基が挙げられ、Ｒ１Ｂとしては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
Ｒ２としては、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノ、ハロゲン、カルボキシまたは水素が挙げられる。
例えば、Ｒ２としては、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノまたはカルボキシが挙げられる。
例えば、Ｒ２としては、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノまたはカルボキシが挙げられる。
例えば、Ｒ２としては、シアノが挙げられる。
または、Ｒ１およびＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって、
式（ＩＩ）：
で示される基を形成してもよい。
ここで式中、
Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’としては各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルが挙げられる。
例えば、Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’としては各々独立して置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
ＲａおよびＲｂとしては、各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
ｎとしては、０〜３の整数が挙げられる。
例えば、ｎとしては、０〜２の整数が挙げられる。
Ｒ３としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはハロゲンが挙げられる。
例えば、Ｒ３としては、水素が挙げられる。
例えば、Ｒ３としては、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ４としては水素またはハロゲンが挙げられる。
例えば、Ｒ４としては、水素が挙げられる。
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂとしては、各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基または式：−ＳＲ’で示される基が挙げられる。
例えば、Ｒ５Ａとしては、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる。
例えば、Ｒ５Ａとしては、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリルまたは置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる。
例えば、Ｒ５Ｂとしては、水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
ここで、Ｒ’としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
ただし、（ｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換のピペリジン、置換もしくは非置換のチオフェン、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラン、置換もしくは非置換の縮合ピリミジン（例えば、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-d]アゼピン）、置換もしくは非置換の縮合ピリジン（例えば、ピリド[3,2-b]ピラジン、1,8-ナフチリジン、キノリン）または置換もしくは非置換のテトラヒドロフランである場合は、Ｒ２はシアノである。
ただし、（ｉｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、Ｒ２がニトロである場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’はフェニルエチル）および式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂはメチル）ではない。
ただし、（ｉｉｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環である場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）および式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル）ではない。
ただし、（ｉｖ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、Ｒ２がシアノであり、Ｒ１が式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）または式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂはメチルまたはエチル）である場合は、Ｒ３は水素である。
ただし、（ｖ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが非芳香族複素環である場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）ではない。
ただし、（ｖｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−である場合は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のうち水素の数は２以下である。
ただし、（ｖｉｉ）Ｘが＝Ｎ−である場合は、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピリジンは除く。）であり、Ｒ２はシアノであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のピペリジニルおよび置換もしくは非置換のシクロプロピル）並びに式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル）ではない。
ただし、（ｖｉｉｉ）Ｘが＝Ｎ−である場合は、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピリジンは除く。）であり、Ｒ２はシアノであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５Ａは置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシ、置換もしくは非置換のモルホリニルおよび置換スルホニルではない。
ただし、以下に示される化合物：
を除く。
以下の実施形態もまた、１つの実施形態であり得る。
（Ａ２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘとしては、＝Ｃ（Ｒ４）−（ここで、Ｒ４は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２としては、Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子と一緒になって、
式（ＩＩ）：
で示される基を形成する。
ここで式中、
Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’としては、各々独立して置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
ｎとしては、０〜２の整数が挙げられる。
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
Ｒ３としては、水素が挙げられる。
（Ａ３）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ａ４）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のベンゼンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ａ５）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のベンゼンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ａ６）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のベンゼンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ａ７）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のベンゼンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ａ８）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のベンゼンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ａ９）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のベンゼンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたイミダゾリルもしくは非置換のイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたオキサゾリルもしくは非置換のオキサゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたオキサジアゾリルもしくは非置換のオキサジアゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ａ１０）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のベンゼンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ａ１１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のベンゼンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが置換もしくは非置換のアルコキシである。
（Ａ１２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のベンゼンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂがシアノで置換されたアルコキシもしくは非置換のアルコキシである。
（Ａ１）〜（Ａ１２）において、Ａとしては、非置換（Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂを除く）の芳香族炭化水素環、非置換（Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂを除く）の芳香族複素環、非置換（Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂを除く）の非芳香族炭化水素環、非置換（Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂを除く）の非芳香族複素環、非置換（Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂを除く）のベンゼンが挙げられる。
（Ｂ１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のピリジンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｂ２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のピリジンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｂ３）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のピリジンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたイミダゾリルもしくは非置換のイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたオキサゾリルもしくは非置換のオキサゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたオキサジアゾリルもしくは非置換のオキサジアゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｂ４）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のピリジンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｂ５）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のピリジンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが置換もしくは非置換のアルコキシである。
（Ｂ６）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｘは＝ＣＨ−であり、
Ａは置換もしくは非置換のピリジンであり、
Ｒ１は式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂがシアノで置換されたアルコキシもしくは非置換のアルコキシである。
（Ｂ１）〜（Ｂ６）において、Ａとしては、非置換（Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂを除く）のピリジンが挙げられる。
（Ｃ１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）：
式中、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｃ２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｃ３）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｃ４）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｃ５）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたイミダゾリルもしくは非置換のイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたオキサゾリルもしくは非置換のオキサゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたオキサジアゾリルもしくは非置換のオキサジアゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｃ６）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｃ７）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが置換もしくは非置換のアルコキシである。
（Ｃ８）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂがシアノで置換されたアルコキシもしくは非置換のアルコキシである。
（Ｃ９）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｃ１０）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたイミダゾリルもしくは非置換のイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたオキサゾリルもしくは非置換のオキサゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたオキサジアゾリルもしくは非置換のオキサジアゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｃ１１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
（Ｃ１２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが置換もしくは非置換のアルコキシである。
（Ｃ１３）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’）において、
Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂがシアノで置換されたアルコキシもしくは非置換のアルコキシである。
（Ｄ１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’’）：
式中、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素であり、
ｎが０〜３の整数であり、
Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’が各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルである。
（Ｄ２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’’）において、
Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素であり、
ｎが０〜３の整数であり、
Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’が各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルである。
（Ｄ３）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’’）において、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたイミダゾリルもしくは非置換のイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたオキサゾリルもしくは非置換のオキサゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたオキサジアゾリルもしくは非置換のオキサジアゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素であり、
ｎが０〜３の整数であり、
Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’が各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルである。
（Ｄ４）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’’）において、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素であり、
ｎが０〜３の整数であり、
Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’が各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルである。
（Ｄ５）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’’）において、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂが置換もしくは非置換のアルコキシであり、
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素であり、
ｎが０〜３の整数であり、
Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’が各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルである。
（Ｄ６）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
一般式（Ｉ’’）において、
Ｒ５ＡがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルもしくは非置換のピラゾリルまたはカルバモイルで置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ５Ｂがシアノで置換されたアルコキシもしくは非置換のアルコキシであり、
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素であり、
ｎが０〜３の整数であり、
Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’が各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルである。
別の実施形態において、本発明は、上記のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそのプロドラッグ（たとえば、エステル類、アミド類）を含有する医薬組成物を提供する。
本明細書において「プロドラッグ」「プロドラッグ化合物」とは、化学的または代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によってまたは生理条件下で分解することによって薬学的に活性を示す本発明の化合物の誘導体である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、以下の文献（ａ）〜（ｆ）を参照することができる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、生体内で開裂すると親化合物が放出されるような修飾方法で修飾することによって製造される。たとえば、プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリルまたはアミノ基が、生体内で開裂されるとそれぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生する基と結合している式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体）、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などを含む。
（ａ）Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985) and Methods
in Enzymology,Vol.42.p.309-396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen；
（ｃ）H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”,by H.Bundgaard p.113-191(1991)；
（ｄ）H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
（ｅ）H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；および
（ｆ）N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32,692(1984)。
１つのプロドラッグ基の例は、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルのin vivo開裂可能エステル基である。たとえば、プロドラッグ基は、それが結合しているカルボキシ基と一緒になって、Ｃ1-6アルキルエステルまたはＣ1-6シクロアルキルエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはシクロペンチルのエステル；Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル；Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル；Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ−またはジ−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）変型、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルのような薬学的に許容しうるエステル、および置換もしくは非置換の複素環式基の薬学的に許容しうるエステルを形成する。１つの実施形態では、プロドラッグは、イソプロピルまたはシクロペンチルのようなＣ1-4アルキル基、またはＮ−メチルテトラヒドロピリジルのような置換されていてよい複素環式基より選択されるものとのエステルが挙げられる。
上記に列挙した具体的な化合物の任意の化合物を含む本発明の医薬組成物は、ＴＴＫ阻害剤であることをも特徴とする。したがって、ＴＴＫの阻害を必要とする患者に投与することによって薬効を発揮する任意の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、本発明は、がんまたは免疫疾患の処置または予防のための医薬であって、上記に列挙した具体的な化合物の任意の化合物を含む医薬を提供する。
（製造方法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
以下に、本発明の化合物の製造方法を記載する。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献４〜６０および非特許文献７〜２０に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、たとえば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル（たとえば、アルキルエステルなど）、アミドなども含まれることが理解される。
本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
（一般合成法）
本発明の化合物の代表的な製造法を下記のスキームに示した。下記に示すスキーム、または実施例に示す方法により本発明の化合物を製造できるが、本発明の化合物の製造法はこれらに限られるものではない。
一般合成法１〜１１においては、それらの中でも好ましいものを提示したが、特にそれらに限定されるものではない。
（一般合成法１：R1がアミノ、またはアルコキシの場合）
スキーム１
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Ｘは脱離基（ハロゲン、ＯＴｆなど）を示す。ここで、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。）
式(1-3)、および式(1-4)で示される化合物は、式(1-1)で示される化合物から2工程で製造することができる。
式(1-1)、および式(1-5)で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。式(1-5)で示される化合物は、スキーム７に示す方法でも製造することができる。
式(1-2)で示される化合物は、式(1-1)と式(1-5)で示される化合物との反応により製造できる。即ち、DIEAなどの有機塩基存在下、NMP、DMF、エーテル系溶媒(例：THF、ジオキサンなど)、およびアルコール系溶媒(例：エタノール、プロパノールなど)中で、80℃以上の温度で実施することにより、対応する式(1-2)に示す化合物を製造できる。また、本反応は、パラジウム触媒(例：Pd(OAc)2、Pd2(dba)3など)、ホスフィン系配位子(例：BINAP、Xantphosなど)、および塩基(例：炭酸セシウム、炭酸カリウム)存在下、ジオキサン、およびトルエンなどの溶媒中で、80℃以上の温度でも実施することができる。
式(1-3)に示される化合物は、式(1-2)と式(NHR1AR1A’)に示される化合物を反応させることにより製造できる。即ち、式(1-2)に対して、2当量以上の式(NHR1AR1A’)で示される化合物をNMP、およびDMFなどの溶媒中、100℃以上の温度で実施することにより対応する式(1-3)に示す化合物を製造することができる。なお反応の進行が遅い、または進行しない場合は、マイクロウェーブ反応装置を用い250℃程度まで昇温させることができる。
式(1-4)に示される化合物は、式(1-2)と式(R1BOH)に示される化合物を反応させることにより製造できる。即ち、式(1-2)に対して、式(R1BOH)で示される化合物を、水素化ナトリウム存在下、NMP、およびDMFなどの溶媒中、80℃以上の温度で実施することにより対応する式(1-4)に示す化合物を製造することができる。なお反応の進行が遅い、または進行しない場合は、マイクロウェーブ反応装置を用い250℃程度まで昇温させることができる
。
（一般合成法２：R1がアルキル基の場合）
スキーム２
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Ｘは脱離基（ハロゲン、ＯＴｆなど）を示す。ここで、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。式(2-3)で示される化合物は、対応するボロン酸、またはボロン酸エステルを意味する。）
式(2-2)で示される化合物は、式(1-1)で示される化合物から2工程で製造することがで
きる。
式(1-2)で示される化合物は、スキーム１に示される化合物と同義であり、スキーム１に示す方法で製造することもできるが、公知の化合物を用いてもよく、または公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。
式(2-1)で示される化合物は、式(1-2)と式(2-3)で示される化合物との鈴木カップリング反応により製造できる。即ち、パラジウム触媒(例：Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3など)、および塩基(例：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)存在下、NMP、DMF、エーテル系溶媒(例：THF、ジオキサンなど)、およびアルコール系溶媒(例：エタノール、プロパノールなど)中で、50℃以上の温度で実施することにより、対応する式(2-1)に示す化合物を製造できる。本反応は、これらの条件に制限されることはなく、公知の方法を適用することが可能である。
式(2-2)で示される化合物は、オレフィンへの水素添加反応により製造できる。即ち、パラジウム炭素存在下、NMP、DMF、酢酸エチル、エーテル系溶媒(例：THF、ジオキサンなど)、アルコール系溶媒(例：エタノール、プロパノールなど)、またはそれらの混合溶媒中、水素雰囲気下で実施することにより、対応する式(2-2)に示す化合物を製造できる。本反応は、これらの条件に制限されることはなく、公知の方法を適用することが可能である。
（一般合成法３：R1がアルキル基の場合）
スキーム３
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Ｘは脱離基（ハロゲン、ＯＴｆなど）を示す。ここで、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。）
式(3-1)で示される化合物は、式(1-2)で示される化合物から製造することができる。
式(3-1)で示される化合物は、式(1-2)と式(R1-ZnX:X=ハロゲン)で示される化合物とのNegishiカップリング反応により製造できる。即ち、パラジウム触媒(例：Pd(PPh3)4など)、存在下、THF溶媒中、50℃以上の温度で実施することにより、対応する式(3-1)に示す化合物を製造できる。本反応は、これらの条件に制限されることはなく、公知の方法を適用することが可能である。
（一般合成法４：R2=NO2または置換または非置換のアシルの場合）
スキーム４
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Ｘは脱離基（ハロゲン、ＯＴｆなど）を示す。ここで、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。）
式(4-5)、および式(4-5)で示される化合物は、式(4-1)で示される化合物から2工程で製造することができる。
式(4-1)で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。
式(4-2)に示される化合物は、式(4-1)と式(NHR1AR1A’)に示される化合物を反応させることにより製造できる。即ち、式(4-1)に対して、2当量以上の式(NHR1AR1A’)で示される化合物をNMP、およびDMFなどの溶媒中、室温で実施することにより対応する式(4-2)に示す化合物を製造することができる。なお反応の進行が遅い、または進行しない場合は、100℃程度まで昇温させることができる。
式(4-3)に示される化合物は、式(4-1)と式(R1BOH)に示される化合物を反応させることにより製造できる。即ち、式(4-1)に対して、式(R1BOH)で示される化合物を、水素化ナトリウム存在下、NMP、およびDMFなどの溶媒中、80℃以上の温度で実施することにより対応する式(4-3)に示す化合物を製造することができる。なお反応の進行が遅い、または進行しない場合は、100℃程度まで昇温させることができる。
式(4-4)または式(4-5)で示される化合物は、式(4-2)または式(4-3)で示される化合物と式(1-5)で示される化合物との反応により製造できる。即ち、パラジウム触媒(例：Pd(OAc)2、Pd2(dba)3など)、ホスフィン系配位子(例：BINAP、Xantphosなど)、および塩基(例：炭酸セシウム、炭酸カリウム)存在下、ジオキサン、およびトルエンなどの溶媒中で、80℃以上の温度でも実施することで、式(4-4)または式(4-5)で示される化合物を製造することができる。
（一般合成法５：Ｒ２が置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニルの場合）
スキーム５
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Ｘは脱離基（ハロゲン、ＯＴｆなど）を示す。ここで、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。）
式(5-4)で示される化合物は、式(5-1)で示される化合物から3工程で製造することができる。
スキーム５に示すX1はハロゲン原子、またはOTf基であり、好ましくはフッ素または塩素原子である。またX2はハロゲン原子、またはOTf基であり好ましくは臭素、またはヨウ素原子である。またXは上記に記載の化合物と同義である。式(5-1)または式(R2-X)で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。式(R1-H)で示される化合物は、上記に記載した式(NHR1AR1A’)、または式(R1BOH)で示される化合物と同義である。
式(5-2)に示される化合物は、式(5-1)と式(R1-H)で示す化合物と反応させることにより製造できる。本反応は、式(1-3)または式(1-4)の製造方法と同様の条件で実施できる。
式(5-3)で示される化合物は、式(5-2)と式(R2-X)で示される化合物とのSuzukiカップリング反応により製造できる。即ち、パラジウム触媒(例：Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3など)、および塩基(例：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)存在下、NMP、DMF、エーテル系溶媒(例：THF、ジオキサンなど)、およびアルコール系溶媒(例：エタノール、プロパノールなど)中で、50℃以上の温度で実施することにより、対応する式(5-3)に示す化合物を製造できる。本反応は、これらの条件に制限されることはなく、公知の方法を適用することが可能である。
式(5-4)に示される化合物は、式(1-5)で示す化合物と反応させることにより製造できる。本反応は、式(1-2)の製造方法と同様の条件で実施できる。
（一般合成法６：ピリミジン誘導体の場合）
スキーム６
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Ｒは低級（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示し、Ｘは脱離基（ハロゲン、ＯＴｆなど）を示す。ここで、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。）
式(6-6)で示される化合物は、式(6-1)および式(6-2)で示される化合物から4工程で製造することができる。
式(6-1)または式(6-2)で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。式(1-5)、および式(R1-H)で示される化合物は、上記に記載した化合物と同義である。
式(6-3)で示される化合物は、式(6-1)で示される化合物、またはその塩と式(6-2)で示される化合物との反応により製造できる。即ち、塩基(例：水酸化カリウム水溶液など)存在下、エーテル系溶媒(例：THF、ジオキサンなど)、またはアルコール系溶媒(例：エタノールなど)中で、0℃〜室温で実施することにより、対応する式(6-3)に示す化合物を製造できる。
式(6-4)で示される化合物は、式(6-3)と式(1-5)で示される化合物との反応により製造できる。即ち、酢酸存在下、エーテル系溶媒(例：ジオキサン、ジグライムなど)、およびアルコール系溶媒(例：t-ブタノール、エタノール、プロパノールなど)中で、80℃以上の温度で実施することにより、対応する式(6-4)に示す化合物を製造できる。
式(6-5)で示される化合物は、式(6-4)をオキシ塩化リン中で加熱還流させることにより製造できる。
式(6-6)に示される化合物は、式(6-5)と式(R1-H)で示す化合物と反応させることにより製造できる。本反応は、式(1-3)または式(1-4)の製造方法と同様の条件で実施できる。
（一般合成法７：縮環ピリジン誘導体の場合）
スキーム７

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Ｒはフェニル基、低級（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す。、Ｘは脱離基（ハロゲン、ＯＴｆなど）を示す。ここで、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。）
式(7-5)で示される化合物は、式(7-1)で示される化合物から4工程で製造することができる。
式(7-1)または式(R2A”-X)で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。式(1-5)、および式(R1-H)で示される化合物は、上記に記載した化合物と同義である。
式(7-2)に示される化合物は、式(7-1)と式(NH2R1A”)に示される化合物を反応させることにより製造できる。即ち、式(7-1)に対して、2当量以上の式(NH2R1A”)で示される化合物をNMP、およびDMFなどの溶媒中、150℃以上の温度で実施することにより対応する式(7-2)に示す化合物を製造することができる。なお反応の進行が遅い、または進行しない場合は、マイクロウェーブ反応装置を用いて250℃程度まで昇温させることができる。
式(7-3)に示される化合物は、式(7-2)と式(ClC(=O)OR)または式(XC(=O)X)に示される化合物を反応させることにより製造できる。式(ClC(=O)OR)に示される化合物は、フェニルクロロフォルメートが好ましく、式(XC(=O)X)で示される化合物は、カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンが好ましい。本反応は、塩基（例：重曹水、トリエチルアミンなど）存在下、酢酸エチル、THF、またはアセトニトリルなどの溶媒中、室温〜100℃程度の温度で実施することにより対応する式(7-3)に示す化合物を製造することができる。また塩基は、用いる反応剤によっては使用しなくて良い。
式(7-4)で示される化合物は、式(7-3)と式(R2A”-X)で示される化合物との反応により製造できる。即ち、水素化ナトリウム存在下、DMF、NMP、またはエーテル系溶媒(例：ジオキサン、ジグライムなど)中で、室温で実施することにより、対応する式(7-4)に示す化合物を製造できる。
式(7-5)に示される化合物は、式(1-5)で示す化合物と反応させることにより製造できる。本反応は、式(1-2)の製造方法と同様の条件で実施できる。
（一般合成法８：Ａにおける置換基Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂの導入）
スキーム８
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Ｘは脱離基（ハロゲン、ＯＴｆなど）を示す。ここで、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。Ｒ５Ａ−Ｂ（ＯＲ）２で示される化合物は、対応するボロン酸、またはボロン酸エステルを意味する。）
式(1-5)で示される化合物のAが、ベンゼン環である場合の製造法をスキーム８に記載したが、上記に記載の方法に限られるわけではない。
式(8-5)で示される化合物は、式(8-1)で示される化合物から4工程で製造することができる。
式(8-1)、R5A-B(OR)2（ボロン酸、またはボロン酸エステル）または式(R5B’-X)で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。上記記載のPGは、水酸基の保護基を示し、例えばメチル基、メトキシメチル（MOM）基などのエーテル系保護基、またはt-ブチルジメチルシリル(TBS）基などSi系保護基などが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
式(8-2)で示される化合物は、式(8-1)を常法により脱保護することにより製造できる。
式(8-3)で示される化合物は、式(7-3)と式(R5B’-X)で示される化合物との反応により製造できる。即ち、塩基(例：炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど)存在下、DMF、NMP、またはエーテル系溶媒(例：THF、ジオキサン、ジグライムなど)中で、室温で実施することにより、対応する式(8-3)に示す化合物を製造できる。
式(8-4)で示される化合物は、式(8-3)と式(R5A-B(OR)2)で示される化合物とのSuzukiカップリング反応により製造できる。即ち、パラジウム触媒(例：Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3など)、および塩基(例：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)存在下、NMP、DMF、エーテル系溶媒(例：THF、ジオキサンなど)、およびアルコール系溶媒(例：エタノール、プロパノールなど)中で、50℃以上の温度で実施することにより、対応する式(5-3)に示す化合物を製造できる。本反応は、これらの条件に制限されることはなく、公知の方法を適用することが可能である。
式(8-5)で示される化合物は、ニトロ基の還元反応により製造できる。本反応は、公知の方法により実施できるが、例えばパラジウム炭素存在下、NMP、DMF、酢酸エチル、エーテル系溶媒(例：THF、ジオキサンなど)、アルコール系溶媒(例：エタノール、プロパノールなど)、またはそれらの混合溶媒中、水素雰囲気下で実施することにより、対応する式(2-2)に示す化合物を製造できる。本反応は、これらの条件に制限されることはなく、公知の方法を適用することが可能である。
（一般合成法９：Ａにおける置換基Ｒ５Ａの導入）
スキーム９
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Ｘは脱離基（ハロゲン、ＯＴｆなど）を示す。ここで、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。Ｒとしては、水素、またはアルキル、アリール、アルケニル、アシル、アミノ、アルコキシ、スルファモイル、カルバモイルなど、置換基として適切な任意のものを挙げることができる。また２つのＲが一緒になって環を形成していてもよい。）
式(9-3)で示される化合物は、式(9-1)で示される化合物から2工程で製造することができる。
式(9-1)、およびR5A-B(OR)2（ボロン酸、またはボロン酸エステル）で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。
式(9-2)に示される化合物は、式(R5A-B(OR)2)で示す化合物と反応させることにより製造できる。本反応は、式(8-4)の製造方法と同様の条件で実施できる。
式(9-3)に示される化合物は、ニトロ基の還元反応により製造できる。本反応は、式(8-5)の製造方法と同様の条件で実施できる。
（一般合成法１０：Ｒ２が置換もしくは非置換のアシル、カルバモイルまたはカルボキシの場合）
スキーム１０
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Alkは低級（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す。Ｒ２’としては、水素、アルキルなど、置換基として適切な任意のものを挙げることができる。また２つのＲ２’が一緒になって環を形成していてもよい。）
式(10-3)で示される化合物は、式(10-1)で示される化合物から2工程で製造することができる。
式(10-2)で示される化合物は、式(10-1)で示される化合物を加水分解することにより製造できる。反応溶媒は、ジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、DMSO、およびNMPなどの溶媒と水を混合して用い、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。反応温度は室温が望ましいが、反応の進行が遅い場合はさらに昇温させても良い。
式(10-3)で示される化合物は、式(10-2)で示される化合物を式ＮＨ（Ｒ２’）２で示される化合物と縮合させることにより合成できる。反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどを用いることができる。縮合剤としては、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスフェート）、ＰｙＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム）、ＰｙＢｒｏｐ（ヘキサフルオロリン酸 ブロモトリスピロリジノホスホニウム）、ＨＡＴＵ、ＤＰＰＡ、ＷＳＣ（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩）、ＤＭＴ−ＭＭ（4-（4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-4-メチルモルホリニウムクロリド）などを用いることができる。また、これらの試薬は、例えばＨＯＳｕ（1−ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＢｔ（1−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＯＡｔ（1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール）などと組み合わせて使用することができる。場合によっては、トリエチルアミンやDIEAなど有機アミン存在下で実施することが好ましい。反応温度、および反応時間は特に限定されないが、通常は室温にて反応を実施し、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。
（一般合成法１１：Ｒ２が置換もしくは非置換のアミノの場合）
スキーム１１
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Ｒ２’’としては、水素、アルキルなど、置換基として適切な任意のものを挙げることができる。）
式(11-3)で示される化合物は、式(11-1)で示される化合物から2工程で製造することができる。
式(11-2)で示される化合物は、式(11-1)で示される化合物を還元することにより製造できる。反応溶媒は、ジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、DMSO、およびNMPなどの溶媒と水を混合して用いる。還元剤としては、例えば、水素およびパラジウム炭素などを用いることができる。反応温度は室温が望ましいが、反応の進行が遅い場合はさらに昇温させても良い。
式(11-3)で示される化合物は、式(11-2)で示される化合物を式Ｒ２’’Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで示されるカルボン酸、または対応する酸クロリド、及び酸無水物と反応させることにより合成できる。カルボン酸を用いる場合は、式(10-3)の製造方法と同様の条件で実施できる。また酸クロリド、酸無水物との反応については常法に従って実施すればよい。
本発明の製造は、上記好ましい実施形態を適宜改変し、あるいは組み合わせ、あるいは公知技術を付加することによって実施することができる。
本発明の化合物は、保護基を用いて保護することができる。たとえば、代表的には、ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆなど）、低級（ここでは、代表的にＣ１−Ｃ６を示すがこれに限定されない。）アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表す。）において、適宜の置換基を当該分野で公知の手法により保護することによって製造することができる。このような保護基としては、例えばエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、John Wiley & Sons Inc.（１９８
１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc.（１９８１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Comprehensive Organic Transformations、R.C.Larock著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
（ＴＴＫプロテインキナーゼ）
「ＴＴＫプロテインキナーゼ」とは、特許文献３において記載され、定義された酵素であり、たとえば、Ｇｅｎｂａｎｋ NM_003318として登録されたアミノ酸配列、または当該アミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、付加、挿入または置換されたものであって、かつキナーゼ活性を有するものであるアミノ酸配列を含有するポリペプチドなどが挙げられる。ここで、好ましいアミノ酸配列については、特許文献３に列挙されている任意のものを採用することができる。ここで、「ＴＴＫプロテインキナーゼの活性」および「ＴＴＫ活性」とは、スレオニンおよび／またはセリンおよび／またはチロシンのリン酸化を意味する。たとえば、ｐ３８ＭＡＰＫ（特許文献３参照）においては１８０番目のスレオニンおよび／または１８２番目のチロシンのリン酸化が挙げられる。ＴＴＫ活性は、特許文献３のスクリーニング方法に使用する測定方法を用いて測定することが可能である。ポリペプチドがキナーゼ活性を有するか否かは、例えば、ポリペプチド、ＴＴＫ活性測定用基質およびリン酸基供与体を接触させ、ＴＴＫ活性を測定し、同一の条件における野生型ＴＴＫプロテインキナーゼのＴＴＫ活性と比較することにより、調べることができる。公知のＴＴＫ活性測定用基質およびリン酸供与体を利用することができる。また、本発明記載の新規ＴＴＫ活性測定用基質を用いてもよい。ＴＴＫ活性については、非特許文献１に記載されるようなものを参酌することができる。そして、ＴＴＫ活性の測定は、たとえば、特許文献３に記載されたものを挙げることができる。そして、ＴＴＫプロテインキナーゼは、ＴＴＫプロテインキナーゼ活性を有するポリペプチドであればよく、つまり、キナーゼ活性ドメインとして公知である特許文献３に記載のアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、付加、挿入または置換されていてもよく、かつキナーゼ活性を有するものであるアミノ酸配列を含有するポリペプチドであればよい。ポリペプチドの全長や修飾基の付加、アミノ酸残基の改変などは必要に応じて適宜選択され、本明細書に記載の配列のみに限定されない。したがって、本明細書では、単に「ＴＴＫ」と称したときにおいても、格別の注釈がない限りこの「ＴＴＫプロテインキナーゼ」と同義に用いられることが理解される。なおＴＴＫには、以下の別名があり、これを参照することもできる。
TTK → ＴＴＫプロテインキナーゼ（TTK PROTEIN KINASE）
hMPS1 → ヒト単極紡錘体１（human MONOPOLARSPINDLE 1）
PYT → ホスホチロシン−ピックド スレオニンキナーゼ（PHOSPHOTYROSINE-PICKED THREONINE KINASE）
MPS1L1 → 単極紡錘体１−様１（MONOPOLARSPINDLE 1-LIKE 1）
ESK → ESK、マウスESK(=EC STY キナーゼ)のホモログ（ESK; MOUSE HOMOLOG OF ESK(=EC STY Kinase)）。
本発明のスクリーニング方法により得られた化合物またはその塩は、ＴＴＫ活性の上昇に関連して発症する疾患に対する治療または予防作用を発揮し得る。例えば、本発明のスクリーニング方法によれば、ＴＴＫ活性の上昇が関与して発症する癌、免疫疾患などに有効な治療剤または予防剤の候補化合物をスクリーニングすることができる。
上記「癌」としては、固形癌、血管腫、血管内皮腫、肉腫、カポシ肉腫および造血器腫瘍などの種々の悪性新生物が例示され、大腸癌および肝癌などが包含され、さらにこれら癌の転移をも包含する。本発明は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物の発見に成功した。特に、本化合物は、充実性腫瘍か、血液の腫瘍のいずれかとして発生するＴＴＫキナーゼが活性であることがわかっているガンのような増殖性の病気の治療において、特に、結腸直腸のガン、乳ガン、肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガンまたは膀胱ガンおよび腎臓ガン、同様に、白血病およびリンパ腫のような病気において有用である。
「免疫疾患」としては、例えば、アトピー、喘息、リウマチ、膠原病、アレルギーなどが例示される。
また、本発明の化合物またはその塩により、ＴＴＫプロテインキナーゼに関連する疾患、例えば、ＴＴＫプロテインキナーゼが関与する癌、免疫疾患などの治療または予防に用いるための医薬組成物が提供される。
上記医薬組成物は、本発明の化合物またはその塩を有効成分として含有することに１つの特徴がある。したがって、該医薬組成物は、ＴＴＫプロテインキナーゼに関連して発症する疾患に対して、該酵素の活性の抑制を介して作用し得るという優れた効果を発揮する。例えば、本発明の医薬組成物は、癌、免疫疾患など、特に、ＴＴＫ活性に関連して発症する癌、免疫疾患などに対して、該酵素活性の抑制を介して作用し得るという優れた効果を発揮する。該医薬組成物を癌の治療または予防に用いる場合は、通常の癌療法、例えば、放射線療法、化学療法、とりわけ腫瘍細胞を事前感応化するためのDNA劣化剤を施すの
と同時に、またはその前でも使用できる。
上記医薬組成物中における前記化合物またはその塩の含有量は、治療目的の疾患、患者の年齢、体重などにより適宜調節することができ、治療上有効量であればよく、低分子化合物または高分子化合物の場合、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ、ポリペプチドまたはその誘導体の場合、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ、核酸またはその誘導体の場合、例えば、０．００００１〜１００ｍｇ、好ましくは、０．０００１〜１０ｍｇであることが望ましい。
上記医薬組成物は、前記化合物またはその塩を安定に保持し得る種々の助剤をさらに含有してもよい。具体的には、有効成分の送達対象となる部位に到達するまでの間に、有効成分が分解することを抑制する性質を呈する薬学的に許容されうる助剤、賦形剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などが挙げられる。
上記医薬組成物の投与形態は、有効成分の種類；投与対象となる個体、器官、局所部位、組織；投与対象となる個体の年齢、体重などに応じて、適宜選択される。前記投与形態としては、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、局所投与などが挙げられる。
また、上記医薬組成物の投与量も、有効成分の種類；投与対象となる個体、器官、局所部位、組織；投与対象となる個体の年齢、体重などに応じて、適宜選択される。投与としては、特に限定されないが、有効成分が、低分子化合物または高分子化合物である場合、前記有効成分の量として、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、ポリペプチドまたはその誘導体の場合、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、核酸またはその誘導体の場合、例えば、０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の１回投与量となるように、１日につき、複数回、例えば、１〜３回投与することなどが挙げられる。
（医薬）
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールなどまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。
腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸などを用いて調製し、座剤として提供される。
本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、投与量は、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ／人、好ましくは５〜５００ｍｇ／人であり、投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、好ましくは、p38MAPKペプチドを用いたTTKキナーゼ活性抑制作用を有する化合物のスクリーニングの場合のＴＴＫ ＩＣ５０が被検物質なしの場合の蛍光値を基準に、被検物質の抑制活性が１μＭ以下、好ましくは、０．１μＭ以下、より好ましくは、０．０１μＭ以下の値を有するもの、あるいは、癌細胞増殖阻害化合物のスクリーニング（A549アッセイ）の場合には、１０ｎＭ〜１０μＭの範囲内、好ましくは、１０μＭ未満、より好ましくは、１μＭ未満のＩＣ５０値をもつような化合物である。
製剤化に関するさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０年の第５巻の第２５．２章を参照することができる。
本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、この実施例などにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。
使用機器、および測定条件などは下記に記載したものを採用した。
LC/MS分析は、Waters社のシステムを使用した（ZQ2000質量検出器；1525 HPLCポンプ；2996フォトダイオードアレイ検出器；2777オートサンプラー）。分析は、逆相C18カラム（Waters,X-Bridge C18,4.6×50 mm,5 μＭ）を使用し、水／アセトニトリル（0.1% ギ酸）を溶出溶媒として用いた。溶出条件は、流速3 mL/minにおいて10−100%アセトニトリル（3分 リニアグラジエント）、および100%アセトニトリル（1分）で実施した。記載したLC/MS tRは、LC/MS分析における目的化合物の保持時間（分）を示し、ピーク検出は254 nmにおけるUVを用いた。
逆相分取液体クロマトグラフィーは、Waters社のシステムを用いて実施した（ZQ 2000質量検出器；2525 HPLCポンプ；2996フォトダイオードアレイ検出器；2777オートサンプラー）。逆相C18カラム（Waters,X-Bridge,19×50 mm,5 μＭ）を使用し、水／アセトニトリル（0.1% ギ酸）を溶出溶媒として用いた。溶出条件は、流速25 mL/minで10−100%アセトニトリル（5分 リニアグラジエント）、および100%アセトニトリル（2分）で実施した。
シリカゲルクロマトグラフィーは、山善（YFLC−Wprep2XY）、モリテックス（Purif-α2）、またはイスコ社（Combi Flash Companion）のシステムを使用した。カラムは山善のHi-Flash column（S〜5L）を用い、溶出溶媒は、ヘキサン／酢酸エチル、またはクロロホルム／メタノールを使用した。
1H NMRスペクトルは、Varian Gemini-300（300 MHz）、またはBruker AV-400（400 MHz）を使用して測定した。ケミカルシフトは、TMS（テトラメチルシラン）を内部標準として、δ値（ppm）で記載した。分析結果には、s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、q：カルテット、m：マルチプレット、br：ブロード、を略語として使用した。
マイクロウェーブ反応装置は、Biotage社 initiator 8、またはinitiator 60を使用した。
（評価方法）
p38 MAPKペプチドを用いたTTKキナーゼ活性抑制作用を有する化合物のスクリーニング
被検物質1.0μL（溶媒：10%(v/v)DMSO）、TTK溶液5μL（組成：4μg/ml TTK、25mM Tris-HCl、pH7.5、5mM β-グリセロホスフェート、2mM DTT、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.1%(w/v) BSA)、基質溶液5μL（組成：60μM p38 MAPKペプチド、60μM ATP、25mM Tris-HCl、pH7.5、5mM β-グリセロホスフェート、2mM DTT、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.1%(w/v) BSA)をポリプロピレン製384穴マイクロタイタープレート（コーニング社）中で混和し、恒温湿潤器に入れた。温度25℃、湿度95%で一晩静置した後、反応停止液（組成：25mM Tris-HCl、pH7.5、100mM EDTA、0.01%(v/v) TritonX-100、0.1%(w/v)BSA）50μLを加え混和した。
ここから1.7μL抜き取り、ポリプロピレン製384穴マイクロタイタープレート（コーニング社）中で反応停止液60μLと混和した後、40μLを384穴黒色NeutrAvidinプレート（ピアス社）に移し、シールをして室温下30分間インキュベートした。プレートをTTBS（組成：10mM Tris、40mM Tris-HCl、150mM NaCl2、0.05%(v/v)Tween 20）100μLで3回洗浄後、１次抗体溶液（Anti-phosphop38抗体-28B10 (Cell Signaling社、#9216)）を40μL加えて室温下1時間インキュベートした。同様にTTBS 100μLで3回洗浄後、2次抗体溶液(Eu-N1 labeled Anti-mouse IgG（Perkin Elmer社、#AD0124）)を40μL加えて、室温下30分間インキュベートした。プレートをTTBS 100μLで5回洗浄後、エンハンス液(Perkin Elmer社)を40μL加えて室温下5分間インキュベートし、ARVO(Perkin Elmer社)により615nmの蛍光値を測定した。被検物質なしの場合の蛍光値を基準に、被検物質の抑制活性を算定し、TTKキナーゼ活性抑制作用を示した化合物をTTK活性抑制剤の候補化合物として得た。
癌細胞増殖阻害化合物のスクリーニング
10%のFBS（ハイクローン社）を加えたD-MEM(ナカライテスク社)により（以下、培養液）、適当な濃度に調整した細胞浮遊液（RERF-LC-AI、A549 : 1×104/ml、MRC5 : 3×104/mlと1×105/ml）を100μL/ウェルで96ウェルプレート（以下、ウェルプレート）に加えて、１日間37度のＣＯ２インキュベータで培養した。96ウェルアッセイブロック内にTTKキナーゼ活性抑制作用を示した10mMの化合物（100%DMSO溶液）を998μLの培養液に2μL加えて20μM溶液を作成し、二倍希釈系列で10濃度調製した。次に、細胞を用意したウェルプレートの各ウェルに、上記化合物希釈液を100μL/ウェルずつ加えて、200μL/ウェルとした。その後、さらに3日間37度のＣＯ２インキュベータで培養した。ウェルプレートの各ウェルに細胞数測定用WST-8キット（キシダ化学）溶液を10μLずつ添加し、ＣＯ２インキュベータ内で1〜4時間呈色反応を行った。マイクロプレートリーダーで450nm（参照波長620nm）の吸光度を測定した後、被検物質なしの場合の吸光度値を基準に被検物質の抑制活性を算定し、癌細胞での増殖阻害作用を示した化合物を選択した。
（実施例１）
実施例1-1
メチル-2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチネート

工程1：メチル-6-クロロ-2-(シクロヘキシルアミノ)ニコチネート
メチル-6-クロロ-2-(シクロヘキシルアミノ)ニコチネート（5.65 g, 27.4 mmol）のNMP（20 mL）溶液に、シクロヘキシルアミン（5.71 g, 6.59 mL, 57.6 mmol）を加え室温で5時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し残渣をジクロロメタン/エーテルで固化させることにより、表題化合物（4.03 g, 15.0 mmol, 55%）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.38 (m, 5H), 1.53 (brs, 1H), 1.64 (brs, 2H), 1.90 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 269 (M+H)+.
LC/MS tR = 2.85 min.
工程2：メチル 2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチネート
メチル 6-クロロ-2-(シクロヘキシルアミノ)ニコチネート（213 mg, 0.793 mmol）、3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン（177 mg, 0.872 mmol）、Xantphos（68.8 mg, 0.119 mmol）、及び炭酸セシウム（387 mg, 1.19 mmol）のジオキサン（2.0 mL）溶液にPd(OAc)2（17.8 mg, 0.079 mmol）を加え過熱還流下で8時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC（アセトニトリル/水/0.3%ギ酸: 10-100% アセトニトリル）にて精製し、表題化合物（344 mg, 0.789 mmol, 100%）を茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.42 (m, 5H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.96 (br s, 2H), 3.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.03-4.10 (m, 1H), 6.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 436 (M+H)+.
LC/MS tR = 2.48 min.
実施例1-2
2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチン酸

メチル 2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチネート（144 mg, 0.332 mmol）のDMSO溶液（3.0 mL）に2N 水酸化ナトリウム水溶液（633 μL）を加えて80℃で3時間撹拌した。2N塩酸水溶液を加えた後に、酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、反応溶液を濃縮することにより表題化合物（344 mg, 0.789 mmol, 100%）を茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.41 (m, 5H), 1.58 (br s, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.97 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (s, 1H), 6.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 12.02 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 422 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.92 min.
実施例1-3
2-(シクロヘキシルアミノ)-N-シクロプロピル-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチン酸（54.4 mg, 0.129 mmol）、DIEA（41.7 mg, 56 μL, 0.323 mmol）、及びシクロプロピルアミン（14.7 mg, 0.258 mmol）のDMF（0.5 mL）溶液に、HATU（98 mg, 0.258 mol）を加えて5時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、0.1 mol/L 塩酸、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC（アセトニトリル/水/0.3%ギ酸: 10-100% アセトニトリル）にて精製し、表題化合物（19.9 mg, 0.043 mmol, 34%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.50 (br s, 2H), 0.63 (br s, 2H), 1.23-1.41 (m, 6H), 1.57 (br s, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.94 (br s, 2H), 2.72 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.99 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 461 (M+H)+.
LC/MS tR = 2.02 min.
実施例1-8
N-(シアノメチル)-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ニコチンアミド
表題化合物は、実施例1-3の方法に準じて合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.22 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 9.29 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 462 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.54 min.
実施例1-9
N-(2-(シクロヘキシルオキシ)-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)アセトアミド
工程1：6-(シクロヘキシルオキシ)-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-5-ニトロピリジン-2-アミン
シクロヘキサノール（778 mg, 7.77 mmol）、及び60% 水素化ナトリウム（249 mg, 6.22 mol）のNMP溶液（7 mL）に2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン（1.0 g, 5.18 mmol）を加えて室温にて1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 95：5）にて精製し、6-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-3-ニトロピリジン（956 mg, 1.86 mmol, 72%）を無色オイルとして得た。
6-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-3-ニトロピリジン（444 mg, 0.865 mmol）、4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン（360 mg, 2.08 mmol）、Xantphos（200 mg, 0.346 mmol）、及び炭酸カリウム（359 mg, 2.59 mmol）のジオキサン（4.0 mL）溶液にPd(OAc)2（38.8 mg, 0.173 mmol）を加え過熱還流下で3時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 30%酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（206 mg, 0.523 mmol, 30%）を赤茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.49 (m, 3H), 1.62 (br s, 4H), 1.79 (br s, 2H), 1.99 (br s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.17 (br s, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
工程2：6-(シクロヘキシル)-N2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリジン-2,5-ジアミン
6-(シクロヘキシルオキシ)-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-5-ニトロピリジン-2-アミン（25 mg, 0.073 mmol）のTHF:メタノール＝1：1（8 mL）溶液に、10%パラジウム炭素（26 mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて8時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、得られた残渣をヘキサンで固化・洗浄することにより表題化合物（111 mg, 0.305 mmol, 88%）を黒色固体として得た。
MS (ESI) m/z = 364 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.35 min.
工程3：N-(2-(シクロヘキシルオキシ)-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)アセトアミド
6-(シクロヘキシル)-N2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリジン-2,5-ジアミン（35 mg, 0.096 mmol）、及びトリエチルアミン（48.7 mg, 67 μL, 0.481 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液に、無水酢酸（19.7 mg, 18 μL, 0.193 mol）を加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 80%酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（8.3 mg, 0.020 mmol, 23%）をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (m, 1H), 1.41-1.62 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.96 (m, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 406 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.87 min.
実施例1-10
2-(シクロヘキシルオキシ)-N-シクロプロピル-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
工程1：2,6-ジクロロ-N-シクロプロピルニコチンアミド
実施例1-3と同様の方法で実施し、表題化合物（265 mg, 1.15 mmol, 73%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.51 (s, 2H), 0.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
工程2：6-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-N-シクロプロピルニコチンアミド
シクロヘキサノール（195 mg, 1.95 mmol）、及び水素化ナトリウム（51.9 mg, 1.30 mmol）のNMP溶液（2 mL）に2,6-ジクロロ-N-シクロプロピルニコチンアミド（150 mg, 0.649 mmol）60%を加えて室温にて3時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 40-50%酢酸エチル グラジエント）にて精製し、6-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-N-シクロプロピルニコチンアミド（184 mg, 0.623 mmol, 96%）を無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z = 295 (M+H)+.
LC/MS tR = 2.39 min.
工程3：2-(シクロヘキシルオキシ)-N-シクロプロピル-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
実施例1-1・工程2と同様の方法で実施し、表題化合物（51.1 mg, 0.111 mmol, 60%）をベージュ色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.48 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 1.47 (br, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.26 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 9.51 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 462 (M+H)+.
LC/MS tR = 2.13 min.
実施例1-11
6-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(シクロヘキシルオキシ)-N-シクロプロピルニコチンアミド

表題化合物は、実施例1-10の方法に準じて合成した。
MS (ESI) m/z = 395 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.68 min.
実施例1-12
2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)-4-メチルニコチンアミド

表題化合物は、実施例1-1の方法に準じて合成した。
MS (ESI) m/z = 435 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.86 min.
実施例1-13
2-(シクロヘキシルオキシ)-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)-4-メチルニコチンアミド

表題化合物は、実施例1-10の方法に準じて合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (m, 3H), 1.54 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.81 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 435 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.86 min.
実施例1-14
1-(2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)エタノン

表題化合物は、実施例1-1の方法に準じて合成した。
MS (ESI) m/z = 420 (M+H)+.
LC/MS tR = 2.24 min.
実施例1-15
2-(5-(6-(シクロヘキシルアミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)アセトニトリル
工程1-1：2-ブロモ-5-ニトロフェノール
1-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン（5.0 g, 21.6 mmol）のジクロロメタン（50 mL）溶液に、BBr3（1 M DCM溶液, 32.3 mL）を0℃にて加え、終夜撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 10%酢酸エチル）にて精製することにより表題化合物（3.16 g, 14.5 mmol, 67%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.35 (s, 1H).
工程1-2：2-(2-ブロモ-5-ニトロフェノキシ)アセトニトリル
2-ブロモ-5-ニトロフェノール（5.64 g, 25.9 mmol）、および炭酸カリウム（10.7 g, 78.0 mmol）のアセトニトリル（100 mL）溶液に、ブロモアセトニトリル（3.72 g, 2.16 mL, 31.0 mmol）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 10-50%酢酸エチル グラジエント）にて精製することにより表題化合物（6.69 g, 26.0 mmol, 100%）をオレンジ色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.49 (s, 2H), 7.89 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
工程1-3：2-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ニトロフェノキシ)アセトニトリル
1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（6.50 g, 31.2 mmol）、2-(2-ブロモ-5-ニトロフェノキシ)アセトニトリル（6.69 g, 26.0 mmol）、及びPdCl2(dppf)・CH2Cl2（2.13 g, 2.61 mmol）のTHF（80 mL）溶液に2M 炭酸ナトリウム水溶液（26 mL）を加えて加熱還流下で8時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し酢酸エチルで固化させることにより表題化合物（4.39 g, 17.0 mmol, 65%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 7.96-7.97 (m, 2H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
工程1-4：2-(5-アミノ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)アセトニトリル
実施例1-9・工程2と同様の方法で実施し、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル；20-100%酢酸エチル グラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.27 g, 5.54 mmol, 33%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
工程2-1：6-クロロ-N-シクロヘキシル-3-ヨードピリジン-2-アミン
2,6-ジクロロ-3-ヨードピリジン（6.85 g, 25.0 mmol）のNMP（100 mL）溶液に、シクロヘキシルアミン（5.45 g, 6.29 mL, 55.0 mmol）を加えた後、100℃で8時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 10-90%酢酸エチル グラジエント）にて精製することにより表題化合物（4.65 g, 13.8 mmol, 55%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.36 (m, 6H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 2H), 3.75-3.76 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38-6.41 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
工程2-2：6-クロロ-N-シクロヘキシル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン
工程1-3と同様の方法で実施し、表題化合物（3.14 g, 10.8 mmol, 78%）を赤色オイルとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.35 (m, 5H), 1.60-1.67 (m, 3H), 1.86-1.89 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
工程2-3：2-(5-(6-(シクロヘキシルアミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)アセトニトリル
実施例1-1工程2と同様の方法で実施し、表題化合物（71.9 mg, 0.149 mmol, 43%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.35 (m, 5H), 1.68-1.71 (m, 3H), 1.99-2.02 (m, 2H), 3.86-3.87 (m, 7H), 4.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.23 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 483 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.78 min.
実施例1-16
2-(5-(6-(シクロヘキシルアミノ)-5-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)アセトニトリル
工程1：5-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキサゾール
2,6-ジクロロニコチンアルデヒド（4.90 g, 27.8 mmol）、及びTosMIC（6.52 g, 33.4 mmol）のメタノール（60 mL）溶液に、炭酸カリウム（5.00 g, 36.2 mmol）を加えた後、加熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 30%酢酸エチル）にて精製することにより表題化合物（3.74 g, 17.4 mmol, 63%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).
工程2：6-クロロ-N-シクロヘキシル-3-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-アミン
5-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキサゾール（430 mg, 2.0 mmol）のNMP（2.0 mL）溶液に、シクロヘキシルアミン（436 mg, 0.503 mL, 4.40 mmol）を加えた後、マイクロウェーブ照射下、150℃で10時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 10%酢酸エチル）にて精製することにより表題化合物（126 mg, 0.454 mmol, 18%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.41 (m, 6H), 1.58-1.72 (m, 3H), 1.89-1.92 (m, 2H), 3.87-3.88 (m, 1H), 6.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
工程3：2-(5-(6-(シクロヘキシルアミノ)-5-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)アセトニトリル
実施例1-1工程2と同様の方法で実施し、表題化合物（95 mg, 0.202 mmol, 45%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.42 (m, 5H), 1.66-1.70 (m, 3H), 2.00-2.03 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 470 (M+H)+.
LC/MS tR = 2.00 min.



実施例1-24
6-(3-(シアノメトキシ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル
工程1: 6-(4-ブロモ-3-メトキシフェニルアミノ)-2-クロロニコチノニトリル
2,6-ジクロロニコチノニトリル（9.15 g, 52.9 mmol）、及びDIEA（10.3 g, 13.9 mL, 79 mmol）のNMP（130 mL）溶液に、4-ブロモ-3-メトキシアニリン（12.8 g, 63.5 mmol）を加えた後、100℃で10時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール/クロロホルム/ヘキサン溶液（40 mL/60 mL/480 mL）を加えて固化させ、ろ取することにより表題化合物（11.5 g, 34.1 mmol, 64%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.52 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H).
工程2: 6-(4-ブロモ-3-メトキシフェニルアミノ)-2-(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル
6-(4-ブロモ-3-メトキシフェニルアミノ)-2-クロロニコチノニトリル（9.03 g, 26.7 mmol）のNMP（90 mL）溶液に、シクロヘキシルアミン（15.3 mL, 15.3 mmol）を加えた後、150℃で5時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に氷水にあけ、得られた固体をろ取することにより表題化合物（9.74 g, 24.3 mmol, 91%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.33 (br m, 5H), 1.63-1.73 (m, 3H), 1.87-1.90 (m, 2H), 3.84 (s, 4H), 6.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 9.50 (s, 1H).
工程3: 6-(4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニルアミノ)-2-(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル
実施例1-15工程1-1と同様の方法で実施し、表題化合物（9.93 g, 25.6 mmol, 100%）を茶色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.40 (m, 7H), 1.64-1.69 (m, 3H), 1.90 (br s, 2H), 3.84 (s, 1H), 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).
工程4: 6-(4-ブロモ-3-(シアノメトキシ)フェニルアミノ)-2-(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル
実施例1-15工程1-2と同様の方法で実施し、表題化合物（7.10 g, 16.7 mmol, 70%）を淡緑色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.43 (m, 6H), 1.64-1.74 (m, 3H), 1.91 (br s, 2H), 3.85 (br s, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H).
工程5:
実施例1-15工程1-3と同様の方法で実施し、表題化合物（1.89 g, 4.42 mmol, 45%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.08 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.54 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 428 (M+H)+.
LC/MS tR = 2.11 min.

















実施例1-79
(E)-3-(4-(5-シアノ-6-(シクロヘキシルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)-2-(シアノメトキシ)フェニル)アクリルアミド
アクリルアミド（12.1 mg, 0.171 mmol）、6-(4-ブロモ-3-(シアノメトキシ)フェニルアミノ)-2-(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル（48.7 mg, 0.114 mmol）、及びPd[P(t-Bu)3]2（5.84 mg, 0.011 mmol）のNMP（1.2 mL）溶液にトリエチルアミン（23.1 mg, 0.228 mmol）を加えてマイクロウェーブ照射下、8時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール: 5%メタノール）にて精製することにより表題化合物（26.6 mg, 0.064 mmol, 56%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.45 (5H, m), 1.63-1.78 (3H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 3.88 (1H, br s), 5.19 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.02 (1H, br s), 7.15 (1H, s), 7.48-7.62 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.73 (1H, s).
MS (ESI) m/z = 417 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.78 min.
実施例1-80
N2-シクロヘキシル-N6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3-メチルピリジン-2,6-ジアミン
表題化合物は、実施例1-24の方法に準じて合成した。
MS (ESI) m/z = 392 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.58 min.
実施例1-81
(E)-3-(6-(3-(シアノメトキシ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-(シクロヘキシルアミノ)ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピルアクリルアミド
工程1: (E)-メチル 3-(6-クロロ-2-(シクロヘキシルアミノ)ピリジン-3-イル)アクリレート
アクリルアミド（12.1 mg, 0.171 mmol）、6-(4-ブロモ-3-(シアノメトキシ)フェニルアミノ)-2-(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル（48.7 mg, 0.114 mmol）、及びPd[P(t-Bu)3]2（5.84 mg, 0.011 mmol）のNMP（1.2 mL）溶液にトリエチルアミン（23.1 mg, 0.228 mmol）を加えてマイクロウェーブ照射下、8時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール: 5%メタノール）にて精製することにより表題化合物（26.6 mg, 0.064 mmol, 56%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.31 (m, 5H), 1.65-1.81 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.84-3.85 (m, 1H), 6.46-6.54 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H).
工程2: (E)-3-(6-クロロ-2-(シクロヘキシルアミノ)ピリジン-3-イル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(6-クロロ-2-(シクロヘキシルアミノ)ピリジン-3-イル)アクリレート（767 mg, 2.60 mmol）のメタノール/THF溶液（4.0 mL/4.0 mL）に4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（1.95 mL）を加えて室温で4時間撹拌した。2 mol/L塩酸水溶液を加えて酸性にした後に、酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、反応溶液を濃縮することにより表題化合物（831 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.27 (br m, 5H), 1.56-1.83 (m, 5H), 3.79 (br s, 1H), 6.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
工程3: (E)-3-(6-クロロ-2-(シクロヘキシルアミノ)ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピルアクリルアミド
実施例1-3と同様の方法で実施し、表題化合物（428 mg, 1.34 mmol, 52%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.43-0.46 (m, 2H), 0.67-0.69 (m, 2H), 1.12-1.35 (m, 5H), 1.65-1.81 (m, 5H), 2.72-2.76 (m, 1H), 3.82-3.83 (m, 1H), 6.34 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 8.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H).
工程4: (E)-3-(6-(3-(シアノメトキシ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-(シクロヘキシルアミノ)ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピルアクリルアミド
実施例1-1・工程2と同様の方法で実施し、表題化合物（11.9 mg, 0.023 mmol, 7%）を得た。
1H-NMR (300 MH, DMSO-d6) δ 0.43-0.44 (m, 2H), 0.65-0.67 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 5H), 1.74-1.77 (m, 3H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.72-2.74 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 6.07-6.11 (m, 2H), 6.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.89 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 512 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.82 min.
実施例1-82
4-(シクロヘキシルアミノ)-2-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
工程1： 4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
水酸化カリウム（2.33 g, 41.5 mmol）のメタノール（15 mL）溶液に、S-メチルイソチオウレア 硫酸塩（6.80 g, 24.4 mmol）を0℃で加えた後に、室温で1時間撹拌した。反応溶液をろ過して不溶物を除去した。ろ液に(E)-エチル 2-シアノ-3-エトキシアクリレート（8.27 g, 48.9 mmol）を0℃で加え、同温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、0℃で冷却したメタノール、及びエーテルで洗浄した。得られた固体に0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（48.9 mL, 24.3 mmol）を加えて50℃で30分間撹拌した。反応溶液をろ過して不溶物を除去した後に、0℃に冷却したろ液に2N塩酸水溶液を加えてpH 1程度に調製した。析出した固体をろ取することにより表題化合物（935 mg, 5.59 mmol, 23%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.62 (s, 3H), 8.37 (s, 1H).
工程2： 4-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル（56.2 mg, 0.336 mmol）、及び酢酸（385 μL, 6.72 mmol）のt-ブタノール溶液（1.7 mL）に3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン（89.0 mg, 0.437 mmol）を加えた後、マイクロウェーブ照射下で3時間撹拌した。反応溶液を水にあけて析出した固体をろ取することにより表題化合物（69.1 mg, 0.214 mmol, 64%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 6H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
工程3： 4-クロロ-2-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル（54.3 mg, 0.168 mmol）のオキシ塩化リン（1.0 mL）溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルで固化させることにより表題化合物（77.6 mg）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.30 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
工程4： 4-(シクロヘキシルアミノ)-2-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-2-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル（63.6 mg, 0.187 mmol）、及びDIEA（130 μL, 0.747 mmol）のジオキサン（2.0 mL）溶液に、シクロヘキシルアミン（64 μL, 0.560 mmol）を加えた後、80℃で4時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル/ヘキサンを加えて固化させ、ろ取することにより表題化合物（50.8 mg, 0.126 mmol, 68%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.49 (5H, m), 1.62-1.67 (5H, m), 3.86 (6H, s), 3.98-4.09 (1H, m), 7.42-7.45 (4H, m), 7.83 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.74 (1H, br s).
MS (ESI) m/z = 404 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.90 min.
実施例1-83
2-(5-(3-シクロペンチル-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルアミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)アセトニトリル
工程1: 6-クロロ-N2-シクロペンチルピリジン-2,3-ジアミン
2,6-ジクロロピリジン-3-アミン（1.63 g, 10 mmol）のNMP（10 mL）溶液に、シクロペンチルアミン（4.93 mL, 50 mmol）を加えた後、マイクロウェーブ照射下で200℃で10時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 10-30%酢酸エチル グラジエント）にて精製することにより表題化合物（2.33 g, 11.0 mmol, 100%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.73 (m, 6H), 1.95-1.99 (m, 3H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 5.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
工程2: 5-クロロ-3-シクロペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
6-クロロ-N2-シクロペンチルピリジン-2,3-ジアミン（2.33 g, 11.0 mmol）、及び炭酸水素ナトリウム（2.77 g, 33.0 mmol）の水/酢酸エチル（10 mL/25 mL）溶液にフェニルクロロフォルメート（2.07 mL, 16.5 mmol）を0℃で滴下し、70℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、有機相を分離抽出後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで固化させることにより表題化合物（1.54 g, 6.48 mmol, 59%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.63 (m, 2H), 1.90-1.92 (m, 5H), 2.08-2.17 (m, 2H), 4.66-4.77 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 11.27 (s, 1H).
工程3: 5-クロロ-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
5-クロロ-3-シクロペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン（770 mg, 3.24 mmol）、及び60%水素化ナトリウム（194 mg, 4.86 mmol）のDMF（5.0 mL）溶液にヨウ化メチル（0.304 mL, 4.86 mmol）を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、氷水にあけて、得られた固体をろ取することにより表題化合物（602 mg, 2.39 mmol, 74%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.67 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 5H), 2.09-2.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 4.70-4.81 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
工程4: 2-(5-(3-シクロペンチル-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルアミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ)アセトニトリル
実施例1-1・工程2と同様の方法で実施し、表題化合物（85.9 mg, 0.194 mmol, 49%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.66 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 4H), 2.21-2.28 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.83-4.86 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 444 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.70 min.
実施例1-84
2-(5-(3-(シアノメトキシ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)-3-シクロペンチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトニトリル
表題化合物は、実施例1-83の方法に準じて合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.66 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 4H), 2.20-2.23 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.84-4.86 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 469 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.71 min.
実施例1-85
2-(5-(3-(シアノメトキシ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトニトリル
表題化合物は、実施例1-83の方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.67-1.69 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.47 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 2H), 4.45-4.49 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 446 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.28 min.
実施例1-86
4-(6-(3-(シアノメトキシ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-(シクロヘキシルアミノ)ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
表題化合物は、実施例1-15の方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.58-0.59 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H), 1.22-1.36 (m, 5H), 1.67-1.69 (m, 3H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.86-2.87 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 4H), 5.13 (s, 3H), 6.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 3H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 562 (M+H)+.
LC/MS tR = 1.95 min.




















（実施例２） ＴＴＫアッセイおよびＡ５４９アッセイの結果
以下にＴＴＫアッセイおよびＡ５４９アッセイの結果の代表的なものを示す。
表７

（実施例３） CYP3A4蛍光MBI試験
CYP3A4蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（BFC）がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（HFC）を生成する反応を指標として行った。
反応条件は以下のとおり：基質、5.6 μmol/L 7-BFC；プレ反応時間、0または30分;
反応時間、15分; 反応温度、25℃（室温）; CYP3A4含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時62.5 pmol/mL，反応時6.25 pmol/mL（10倍希釈時）；被検薬物濃度、0.625、1.25
、2.50、5.00、10.0、20.0 μmol/L（6点）。
96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液（pH 7.4）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5 mol/L Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）＝4:1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5 mol/L Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）-＝4:1を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定した（Ex＝420 nm、Em＝535 nm）。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール（100%）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（%）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が5 μM以上の場合を(+)とし、3μM以下の場合を(-)とした。
（実施例４） CYP阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト腫瘍CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50 μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5 μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μmol/L テルフェナジン(CYP3A4); 反応時間、15分; 反応温度、37℃; 酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2 mg タンパク質/mL; 被検薬物濃度、1.0、5.0、10、20 μmol/L(４点)。
96穴プレートに反応溶液として、50 mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル＝1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止した。3000 rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
（実施例５） FAT試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、KH2PO4：1 g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、MgSO4・7H20：0.1 g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μLと試験菌液588 μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300 μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によ
って増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
（実施例６） 溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10 mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mLに0.2 mol/L NaOH 試液118 mL、水を加えて1000 mLとした）594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水＝1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
（実施例７） 代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5 mgタンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50 mmol/L tris-HCl pH7.4、150 mmol/L塩化カリウム、10 mmol/L 塩化マグネシウム）中で、１ mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル＝1/1(v/v)溶液の100 μLに反応液50 μLを添加、混合し、3000 rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
（実施例８） hERG試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr)への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度(1.0 μM)で溶解させた細胞外液(NaCl: 137 mmol/L、KCl: 4 mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8 mmol/L、MgCl2・6H2O:1 mmol/L、グルコース: 10 mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethane-sulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、pH-＝7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1% ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
（実施例９：製剤例１ 錠剤）
常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物 １００ｍｇ
乳 糖 ６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
タール色素 微量。
（実施例１０：製剤例２ 散剤）
常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物 １５０ｍｇ
乳 糖 ２８０ｍｇ。
（実施例１１：製剤例３ シロップ剤）
常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物 １００ｍｇ
精製白糖 ４０ ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ４０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル １０ｍｇ
チョコフレーバー ０．１ｃｃ
これに水を加えて全量１００ｃｃとする。
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
本出願は、日本で出願された特願２００９−１８３８３３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明は、ＴＴＫキナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。本発明の化合物は上述する実施例の記載の通り、優れたＴＴＫキナーゼ阻害作用を示す。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：

    （式中、
    Ｘは＝Ｃ（Ｒ４）−または＝Ｎ−であり、
    Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピラゾールもしくは縮合ピラゾールを除く。）、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
    Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基であり、
    Ｒ１Ａは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
    Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ２はシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノ、ハロゲン、カルボキシまたは水素であり、または、
    Ｒ１およびＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって、
    式（ＩＩ）：

    （式中、
    Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
    ＲａおよびＲｂは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    ｎは０〜３の整数である。）で示される基を形成してもよく、
    Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはハロゲンであり、
    Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
    Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基または式：−ＳＲ’で示される基であり、
    Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
    ただし、
    （ｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換のピペリジン、置換もしくは非置換のチオフェン、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラン、置換もしくは非置換の縮合ピリミジン、置換もしくは非置換の縮合ピリジンまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロフランである場合は、Ｒ２はシアノであり、
    （ｉｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、Ｒ２がニトロである場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’はフェニルエチル）および式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂはメチル）ではなく、
    （ｉｉｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環である場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）および式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル）ではなく、
    （ｉｖ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、Ｒ２がシアノであり、Ｒ１が式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）または式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂはメチルまたはエチル）である場合は、Ｒ３は水素であり、
    （ｖ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ａが非芳香族複素環である場合は、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル）ではなく、
    （ｖｉ）Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−である場合は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のうち水素の数は２以下であり、
    （ｖｉｉ）Ｘが＝Ｎ−である場合は、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピリジンは除く。）であり、Ｒ２はシアノであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ１は式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基（ここで、Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のピペリジニルおよび置換もしくは非置換のシクロプロピル）並びに式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル）ではないか、
    （ｖｉｉｉ）Ｘが＝Ｎ−である場合は、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピリジンは除く。）であり、Ｒ２はシアノであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５Ａは置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシ、置換もしくは非置換のモルホリニルおよび置換スルホニルではない。
    ）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：

    を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ１が式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ａ’およびＲ１Ｂは請求項１と同義）であり、
    Ｒ２がシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノまたはカルボキシである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−（ここで、Ｒ４は請求項１と同義）である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｘが＝ＣＨ−である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ２がシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノまたはカルボキシである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ２がシアノである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ３が水素である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ１が式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基（ここで、Ｒ１Ａ’およびＲ１Ｂは請求項１と同義）である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ１が式：−ＮＨＲ１Ａ’で示される基であり、Ｒ１Ａ’が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ１が式：−ＯＲ１Ｂで示される基であり、Ｒ１Ｂが置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. 式（ＩＩＩ）：

    で示される基が、
    式（ＩＶ）：

    で示される基（ここで、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは請求項１と同義）である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｒ５Ｂが水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換または非置換のアルキルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｘが＝Ｃ（Ｒ４）−（ここで、Ｒ４は請求項１と同義）であり、
    Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子と一緒になって、
    式（ＩＩ）：

    （式中、Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’は各々独立して置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
    ｎは０〜２の整数であり、ＲａおよびＲｂは請求項１と同義）で示される基を形成し、
    Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
    Ｒ３は水素である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  18. ＴＴＫ阻害剤である請求項１７記載の医薬組成物。
  19. 式（Ｉ）：

    （式中、
    Ｘは＝Ｃ（Ｒ４）−であり、
    Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環（ただし、置換もしくは非置換のピラゾールもしくは縮合ピラゾールおよび置換もしくは非置換のチオフェンを除く。）、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
    Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、式：−ＮＲ１ＡＲ１Ａ’で示される基または式：−ＯＲ１Ｂで示される基であり、
    Ｒ１Ａは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
    Ｒ１Ａ’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
    Ｒ１Ｂは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
    Ｒ２はシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換アミノ、ハロゲン、カルボキシまたは水素であり、または、
    Ｒ１およびＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって、
    式（ＩＩ）：

    （式中、
    Ｒ１Ａ’’およびＲ２Ａ’’は各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の飽和ヘテロサイクリルであり、
    ＲａおよびＲｂは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    ｎは０〜３の整数である。）で示される基であり、
    Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはハロゲンであり、
    Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
    Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基または式：−ＳＲ’で示される基であり、
    Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、ＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
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