TW542826B - Quinazoline derivatives, their preparation processes and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 五、發明説明（1 本發明係關於，奎切衍生物，其製備方法，纟此等化合 物：爲活性成分的醫藥組合物，治療伴有血管生成及/或 :^參透性增加的疾病的方法，也關於其作爲藥物的用 途，其用於製造藥物的用途，此等藥物係用於在哺乳動 物如人，產生抗血皆生成及/或減少血管滲透性作用。 正常的血管生成在多種過程中扮演重要角色，包括胚胎 發育’傷口修復及幾種女性生殖功能方面。不需要的或病 理ϋ的血官生成常伴生疾病狀態，包括糖尿病性視網膜病 欠，牛皮癖，類風濕性關節炎，粉瘤病，卡普西氏肉瘤 (Kaposh sarcoma)及血管瘤（Fan et & 1995，Trends

Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27_3 1 )。一般認爲血管滲透性的改變在正常及病理生理過 程中有一定作用（Cullinan-Bove et al，1993, Endocrinology 133. 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews，12: 303-324)。現已確定幾種多肽具活體外内皮 細胞生長促進活性，此類多肽包括酸性及驗性纖維細胞生 長因子（aFGF及bFGF )及血管内皮生長因子（VEGF )。藉了 其受體的限制性表現，VEGF的生長因子活性與FGFs生長 因子活性相較，對内皮細胞較具特異性。最近的證據顯 示，VEGF是正常的及病理的血管生成重要的刺激劑 (Jakeman et al? 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolech et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155 )，也是血管滲透刺激劑（Connolly et al，1989，J· Biol· Chem. 264: 20017-20024)。分離VEGF與抗體所導致的 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 A7 B7__ 五、發明説明（2 ) VEGF激動作用會引起對腫瘤生長的抑制（Kim et al，1993, Nature 362: 841-844) 〇 受體酪胺酸激酶（RTKs )在生物信號通過細胞漿膜的轉 移上是重要的。此等越膜分子（transmembrane molecules) 的特徵是由細胞外配位體結合區經漿膜内的一段聯於細胞 内酪胺酸激酶區構成。配位體結合於受體上導致對聯結有 受體的酪胺酸激酶活性的刺激，此一刺激又導致受體上的 及其他細胞内分子的酪胺酸殘基的磷酸化。此等酪胺酸磷 酸化的變化引發一聯♦信號，導致各種細胞反應。以胺基 酸排序同源界定，現在至少已確定有十九種不同的RTK次 系。此等次系之一係由fms狀酪胺酸激酶受體（Fit或Fltl， 含激酶***區的受體）及另一 fms狀赂胺酸激酶受體（) 構成。此等相關的RTKs之二，Fit及KDR對結合VEGF上 有強親合性（De Vries et al，1992，Science 255: 989-991; Terman et al，1992, Biochem· Biophys. Res. Comm. 1992，187: 1579-1586 )。於異種細胞（heterologous cells)所表現的 VEGF與此等受體的結合伴有細胞蛋白質酪胺酸磷酸化情 況的改變與鈣流的改變。 歐洲專利公告0326330號揭示特定的喹4，喹唑琳及肉 桂（cinnoline )植物殺眞菌劑。有些此等植物殺眞菌劑據稱 也有殺昆蟲及殺蟎活性。但並未揭示或建議此等揭示的化 合物可使用於動物，如人。特別是，此歐洲專利公告未述 及由生長因子，如VEGF，所導致的血管,生成及/或血管滲 透性的增加。 ________ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（ ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 A7 ----- -B7 五、發明説明（3 ) I /州專利公告0566226述及有對抗上皮生長因子（egf) 受體酪胺酸激酶活性的化合物。雖則本發明化合物屬於 EP0566226廣範圍的一般揭示，但發明人等驚奇地發現， 本發明化合物具有對VEGF具良好的抑制活性，此一性質 疋EP 〇566226從未揭示的。而且，Ep〇566226化合物不屬 本發明範圍，其試驗也不顯示對VEGF受體酪胺激酶有明 顯的抑制活性。 是以，本發明係以此類化合物的發現爲基礎，此類化合 物明顯地抑制VEGF的作用，這一性質對治療伴有血管生 成及/或血管滲透性增加的疾病是有價値的，此類疾病包 括癌，糖尿病，牛皮癖，類風濕性關節炎，卡普西氏肉 瘤，、血管瘤，急性及慢性腎病，粉瘤，動脈再狹^，，自體 免疫疾病，急性發炎，及有視網膜血管增生的眼科疾病。 本發明化合物具有對抗VEGF受體酪酸激酶有高效，對 EGF受體酪酸激酶只有少許活性。此外，本發明化>合物對 VEGF受體路酸激酶較對EGF受體酪酸嚴酶以受體 路酸激酶有實質上較高的效力。又狀 根據本發明的一方面，提供一種式j之喹唑啉衍生物： (0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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(R NS C /—\ 一準 標 |家 國 -國 I中 用 適 尺 張 纸 祕 |釐 公 542826 A7 —___B7 五、發明説明（4 ) 1其中： R1代表氫或甲氧基； R2代表甲氧基，乙氧基，2-甲氧基乙氧基，3_甲氧基丙氧 基’ 2-乙氧基乙氧基，三氟甲氧基，2,2,2_三氟乙氧基， 經基乙氧基，3-羥基丙氧基，2_(N，N_二甲基胺基）乙氧 基，3-(N，N-二甲基胺基）丙氧基，2_嗎啉基乙氧基，3-嗎 琳基丙乳基’ 4-嗎琳基丁氧基，2-六氫p比淀基乙氧基，3_ /、鼠？比咬基乙氧基’ 4-7T鼠P比淀基丁氧基，2-(六氮P比呼_ 1-基）乙氧基，3-(六氫吡畊-1-基）丙氧基，4·(六氫吡畊-工_ 基）丁氧基，2-(‘甲基六氫吡畊基）乙氧基，^(4-甲基 六氫吡畊-1-基）丙氧基或4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙氧 基； 帶有（R3)2的苯基係選自：2 -氟-5-羥基苯基，4-溴-2-氟苯 基，2,4-二氟苯基，4-氯-2-氟苯基，2-氟-4-甲基苯基， 氟-4-甲氧基苯基，4-溴-3-經基苯基，4-氟-3-經基苯基，4-氯-3-羥基苯基，3-羥基-4-甲基苯基，3-羥基-4-甲氧基苯 基及4-氰基-2-氟苯基）； 及其鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1較佳是甲氧基。 較有利是R2代表曱氧基，乙氧基，2-甲氧基乙氧基，3_甲 氧基丙氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2-羥基乙 氧基，3-巍基丙氧基，2-(N，N-二甲基胺基）乙氧基， (N，N-一曱基胺基）丙氧基，2-嗎p林基乙氧基，3-嗎p林基丙 氧基，2-六氫吡啶基乙氧基，3-六氫吡啶基丙氧基，2_(六 ~---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542826 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 氫吨唯-1-基）乙氧基或3-(六氳吡p井_1_基）丙氧基。R2另外 較佳是2-(4_甲基六氫吡畊-1-基）乙氧基及3-(4-甲基六氫吡 _ -1 -基）丙氧基。 R2較佳是甲氧基，乙氧基，2-甲氧基乙氧基，3_甲氧基丙 氧基’ 2,2,2-三氟乙氧基，2-羥基乙氧基，3-羥基丙氧基， 2-(N，N-二甲基胺基）乙氧基，3-(N，N-二甲基胺基）丙氧基， 2-嗎琳基乙氧基，3 -嗎琳基丙氧基，2-六氫吡啶基乙氧 基’ 3-TT氫p比淀基丙氧基，2-(六氫p比畊基）乙氧基或3_ (/、氫峨_-1-基）丙氧基。其他r2較佳的値是2-(‘甲基六氫 口比p井-1-基）乙氧基及3-(4-甲基六氫p比p井基）丙氧基。 R更佳是2-甲氧基乙氧基，2-羥基乙氧基，3-(N，N-二甲基 胺基）丙氧基，2-嗎4基乙氧基，3 -嗎p林基丙氧基，或3-〇、氫p比p井_1_基）丙氧基，r2其他更佳的値是2_(4-甲基六氫 p比呼-1-基）乙氧基及3-(4-甲基六氫吡畊_1_基）乙氧基及3-(4-甲基六氫p比畊-1-基）丙氧基。 R特佳的値是2-甲氧基乙氧基，2-嗎啉基乙氧基，3-嗎啉 基丙氧基，及2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）乙氧基。 R2尤佳的値是2-甲氧基乙氧基及3-嗎啉基丙氧基。 於本發明特定方面中，帶有（R3)2的苯基係選自2_氟_5_羥基 苯基，4-溴-2-氟苯基，2,4-二氟苯基，4-氯-2-氟苯基，2-氟-4-甲基苯基，2-氟-4-甲氧基苯基，4-溴-3-¾基苯基，4_ 氟-3-羥基苯基，4-氯-3-羥基苯基，3-羥基_4-甲基苯基， 及3-¾基-4-甲氧基苯基。 帶有（R3)2的苯基較佳是3-羥基-4-甲基苯基或4-氯-2-氟苯 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,«1.* !- 11 -1-= -I n 1 衣！：". 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 542826 A7 —---- B7 五、發明説明（6^ 一 ~ 一— - 基直特別是412-氟苯基。另外帶有（r3)2的苯基較佳 ‘溴-2-氟苯基。 較佳的化合物是： ‘(私氯-2-氟苯胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉， 甲氧基-4-(2-氟-5-羥基苯胺基）喹唑啉， “(扣氯-3-羥基苯胺基二甲氧基喹唑啉， 4-(扣乳：2-氟苯胺基）_6_甲氧基-7·(2_甲氧基乙氧基唑 琳， 4-(扣氣-2-氟苯胺基）_6,7_二甲氧基喹唑啉， 4-(3-羥基_4_甲基苯胺基）-6_甲氧基_7_(3_嗎啉基丙氧基 唆口林， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(3-羥基丙氧基）_6_甲氧基喹唑啉， 4 (4_氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-嗎琳基乙氧基）4唑 琳， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）_6_甲氧基-7气3_嗎啉基丙氧基）喹唑 琳， 4_(3-羥基甲基苯胺基）_6_甲氧基气入曱氧基乙氧基）喹 峻琳， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其鹽，特別是其鹽酸鹽。 其他較佳的化合物是 4-(4_溴_2_氟苯胺基）_6,7_二甲氧基喹唑琳， 4-(2-氟-4-甲基苯胺基）-6,7-二甲氧基喹唑啉， 6,7-二曱氧基-4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）喹唑啉， 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7_(2-甲氧基乙氧基）喹唑 ________ -9· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ~297公爱1 542826 A7 B7 五、發明説明（7 ) 口林， 4-(2-氟-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7_(2_甲氧基乙氧基）喹唑 琳， 心(3-羥基-4-甲基苯胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4_甲基六氫吡畊4_基） 乙氧基）π奎峻琳， 仁(仁溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑 琳， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7_(3-嗎啉基丙氧基）峻唑琳， 4-(4-氰基-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3_嗎琳基丙氧基）唉唾 琳， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基）喹/ 琳， 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙 淋 氧基）rr奎唾 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基）-6_甲氧臭 啉， 土喳 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基六氫吨呼 乙氧基）4峻淋， I ) 4-(4-溴氟苯胺基）_6_甲氧基-7_(2_嗎啉基乙 琳， 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(4-嗎啉基丁 琳， 氧基）咹 氣基）咹 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基·7-(3-(4-甲基六氫吨啡i 基） -10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

542826 - A7 ___ B7 五、發明説明（8 ) 丙氧基）喹唑啉， 及其鹽，特別是其鹽酸鹽。 更佳的化合物是 (‘氯-2-氟苯胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7_(2-甲氧基乙氧基）喹唑 琳， 4-(4-氯_2_氟苯胺基）-6,7-二甲氧基喹唑啉， 4-(3-羥基_4_甲基苯胺基）_6-甲氧基_7_(3·甲氧基丙氧基）喹 峻p林， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(3-羥基丙氧基）-6_甲氧基喹唑啉， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基·7_(2_嗎啉基乙氧基）喹唑 琳， 4_(4_氯氟苯胺基）-6-甲氧基·»7-(3_嗎啉基丙氧基）喹唑 琳， 4_(3-羥基_4_甲基苯胺基）-6-甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧基）喹 吐琳， 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑 琳， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(2-氟-4-甲基苯胺基）-6_甲氧基·7_(2_甲氧基乙氧基）喹唑 琳， 4-(3-#k基-4-甲基苯胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基）4唑淋， 4_(4·氯氟苯胺基）_6_甲氧基_7_(2_(4_甲基六氫吡畊+基） 乙氧基）峻也琳， 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基_7_(>嗎啉基丙氧基）喹峻 _ -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐） 542826 . A7 一―_______ B7 五、發明説明（9 ) 口林， 4-(4_氯_2_氟苯胺基）-7分嗎啉基丙氧基）喹唑琳， 4-(4-氰基-2-氟苯胺基）-6-甲氧甚7 Π“ * τ乳基_7_(3_嗎啉基丙氧基 吨 琳， M4-氣-2-氟苯胺基）-6_甲氧基_7_(3_甲氧基丙氧基^奎峻 琳， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6_甲氧基_7_(2_甲氧基丙氧基）喹峻 琳， 4-(4·氯I氟苯胺基）-7-(2_襄基乙氧基）-6-甲氧基峻嗅啉， M4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7_(2_(4_甲基六氫峨p井小基) 乙氧基）p奎峻琳， 4 - (4-溴-2-氟苯胺基>6-甲氧基_7_(2-嗎啉基乙氧基 上 琳， M4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7_(4-嗎啉基丁氧基唾 琳， 仁(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3_(4•甲基六氫吡呼-^基） 丙氧基）p奎也琳， 及其鹽，特別是其鹽酸鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 特佳的化合物是 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(2_甲氧基乙氧基）喹唑琳， 4-(4-氯-2_氟苯胺基）-6-甲氧基-7_(2-甲氧基乙氧基）喹峻 琳， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6,7_二甲氧基喹唑啉， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(3-羥基丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' '~~ -- 542826 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7_(2_嗎啉基乙氧基）喹唑 琳， 氯·2_氟苯胺基）_6_甲氧基_7_(3_嗎啉基乙氧基）喹唑 琳， 及其鹽，特別是其鹽酸鹽，其他特佳的化合物是 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧基）喹唑 琳， 4-(4-氯_2·氟苯胺基）-6-甲氧基_7_(2_(4_甲基六氫吡_ -卜基） 乙氧基）峻峻p林， 4-(4-溴_2_氟苯胺基>6-甲氧基_7气3-嗎啉基丙氧基）喹唑 琳， 4_(4-溴氟苯胺基）_6_甲氧基_7_(2_(4_甲基六氫吡畊基） 乙氧基）p奎峻4木， 4_(4•溴-2-氟苯胺基>6_甲氧基嗎啉基乙氧基）喹唑 琳， 及其鹽，特別是其鹽酸鹽。 尤佳的化合物是： 4_(4_氯氟苯胺基）-7_(2_甲氧基乙氧基）峻唑淋， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-曱氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑 淋， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(3-¾基丙氧基）-6-甲氧基P奎竣琳， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-嗎啉基乙氧基）喹唑 琳， 4-(4_氯_2_氟苯胺基）_6_甲氧基_7_(3_嗎啉基丙氧基）喹唑 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言

542826 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 )口林， 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑 琳， 4-(4_氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基六氫吡畊-1-基） 乙氧基）p奎峻p林， 4-(4-溴氟苯胺基）·6·甲氧基-7_(3-嗎啉基丙氧基）喹唑 p林， . 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基六氫吡畊-1-基） 乙氧基）u奎啥琳， 4_(4_溴氟苯胺基）_6_甲氧基-7-(2-嗎啉基乙氧基）喹唑 琳， 及其鹽，特別是其鹽酸鹽。 更特佳的化合物是 4-(4-氯氟苯胺基）-6·甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑 琳， 4-(4_氯_2_氟苯胺基）_6_甲氧基_7-(2-嗎啉基乙氧基）喹唑口林， 4_(4_氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑 琳， 4_(4_溴_2_氟苯胺基）_6_甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧基）喹唑 淋， 4-(4 -氣-2 -鼠本·胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4 -甲基六氮说呼-1 -基） 乙氧基）p奎峻p林，· 4-(4-溴氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542826 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 琳， 4 (4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基六氫吡畊-1-基） 乙氣基）P奎峻p林， “(4-溴-2-氟苯胺基）-6-曱氧基-7-(2-嗎啉基乙氧基p奎唑 琳， 及其鹽，特別是其鹽酸鹽。 尤特佳的化合物是 4 (4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7-(2_甲氧基乙氧基）喹唑 琳， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7_(3_嗎啉基丙氧基）喹唑 琳， 4-(4-氯氟苯胺基）甲氧基_7_(2_嗎啉基乙氧基）喹唑 口林， 4_(4-氯-I氟苯胺基）甲氧基_7_(2_(4_甲基六氫吡畊_1基） 乙氧基）p奎峻p林， 4-(4-矣-2-氟苯胺基卜6_甲氧基-7气3_嗎啉基丙氧基p奎唑 啉，及其鹽，特別是其鹽酸鹽，其中尤以 4-(4-氯_2-氟苯胺基）_6-甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧基）喹唑 淋， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）_6_甲氧基_7_(3_嗎啉基丙氧基）喹唑 淋， 及其鹽’特別是其鹽酸鹽，爲最佳。 爲避免產生疑問，應了解到，本説明中以，，前所界定的” / &界走的基團意謂該基團爲第一次出現的最廣義 -______ -15- 本紙張尺度適财關家轉（CNS ) Μ祕（ X 297公幻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

542826 A7 B7 定 五、發明説明（13 ) 的定義以及所有每一較佳定義的基團。 於此説明中，”烷基” 一詞包括直鏈及支鏈的烷基，但在 才疋及個別烷基如”丙基”時，只意爲直鏈。類似習用法也 適用於其他屬名。除非另有説明，，，烷基” 一詞較有利是 只指1 個碳原子的鏈，較佳是1 -4個碳原子的鏈。 於此説明中，”烷氧基”一詞意爲聯於氧原子的前所界定 的燒基。 於此説明中，，•芳基”一詞包括匕心芳香基團，此等芳香 基’如有必要，帶有一或多個選自_基，烷基，烷氧基， 氰基硝基或二氟甲基的取代基（其中燒基及纟充氧基的定 義如前所界定）。”芳基氧基” 一詞意爲聯於氧原子的前所 界定的芳基。 於此説明中，”磺醯基氧基” 一詞包括烷基磺醯基氧基及 芳基磺醯基氧基，其中”烷基"及"芳基”之定義如前所界 J-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 位 於式I中，如前所定義，氫可在喹唑啉基團的2，5及 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 形 於本發明中，應了解到式琳或其鹽可以互變里 構現象存在，纟發明説明内所畫的式只能代表_ : 互變異構形式。應了解到，本發明包括任何互變異：形 式，此等形式展現抑制VEGF受體酪胺酸激酶活性\、： ’ 只限於本説明所晝的任何一種互變異構形式。 並不 到，有些式卜奎吐啉及其鹽可以溶劑 式及未落劑化的形式，例如水合物形式， 存在。應了解 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210 X 297公釐） 542826 A7 B7 五、發明説明（14 到，本發明包括所有此等抑制VEGF受體酪胺酸激酶活性 的溶劑化物的形式。 本發明係關於前述式J化合物及其鹽。用於醫藥組合物 中的鹽是醫藥上可接受的鹽，但其他的鹽可用於製備式I P合物及其醫藥上可接受的鹽。本發明醫藥上可接受的鹽 可包括，例如，前述式1化合物的酸加成鹽，此等式〗化合 物的驗性足以生成此種酸加成鹽。此等酸加成鹽包括，例 如，與能提供醫藥上可接受的陰離子的無機或有機酸所成 =鹽，例如卣素化氫（特別是鹽酸或氫溴酸，其中尤以鹽 酸較佳）所成的鹽，與硫酸或磷酸所成的鹽，與三氟醋酸 所成的鹽，與檸檬酸或馬來酸所成的鹽。此外，在式Η匕 合物有足夠的酸性時，可與無機或有機鹼生成醫藥上’可接 雙的鹽，此等驗能提供醫藥上可接受的陽離子。此等盈益 機或有機驗所成的鹽包括，例如，驗金屬鹽，如鋼或卸 鹽，鹼土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽，例如與 一甲基胺，二甲基胺，六氫吡啶，嗎 胺所成的鹽。 基乙基） 式:化合物，或其鹽，及其他本發明化合物( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨修丨' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、11 可用任何已知的製備化學上有關的化合物的者） 等製法，包括，例如，於歐洲專利申請案公主 此 0566226，0602851，及 0635498 所揭示方、丰 20^22 本發明的又一特點，將於後邊述及。所 万法爲 準有機化學方法製備。此等起始物質的製；物質可以檩 性實例内敘述。或者，也可用類似4所附非限制 k万去製備，此等方 本纸張尺度適财_家縣 -17- 542826 A7 B7 五、發明説明（15 法是有機化學的一般技藝。 下述製法（a)至（e)及（i)至（v)構成本發明又一特點 式I化合物之合^ (a)式I化合物及其鹽可以式I π化合物··

(III) (其中R1及R2之定義如前述，L1是可取代的基團）與式iv化 合物 ΝΗ， (R3)： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IV) (其中R3之定義如前述）反應，以製得式合物及其鹽。 較佳的可取代的基1^是，例如，_基，烷氧基（較佳是 燒氧基），芳基氧基或磺醯基氧基，例如，氯，溪，甲氧 基，苯氧基，甲燒續醯基氧基或甲苯_4•續酿基氧基。乳 此反應較佳是在有酸或鹼之存在下進行。此種酸是， 如，無水無機酸，如鹽酸。此種鹼是，例如，有機=鹼 例 18- 542826

五、發明説明（16 例如吡啶，2,6-盧懦冷 ^ L Γ贫； 盈〖勿疋，可力丁，4-二甲基胺基吡啶，三 乙基胺，嗎琳，曱其< & + — 缔，或者是，例,Λ 氮雙環[5.4.0]十一碳'7' α，灭酸或氫氧化鹼金屬或鹼土金屬，例 鉀碳鉍鈣，氫氧化鈉，或氫氧化鉀。或 趴：鹼π命丨如’氫化鹼金屬，如氫化鈉，或是胺基化 ::屬或鹼土金屬，例如胺基鈉，或雙(三甲基甲矽烷基) 文土鋼纟應^佳是在惰性溶劑或稀釋劑之存在下進行， 例：烷醇或醋，如甲醇，乙醇，4丙醇或醋酸乙酯，自素 化落劑’如二氯甲烷，三氯甲烷或四氯化碳，醚如四氫 ，或1，4_一彷烷，芳香族烴屬溶劑，如甲苯，或二極 戚子h丨生’合劑，如Ν，Ν二甲基甲醯胺，Ν，Ν-二甲基乙 1 ’ μ-甲基mm同或二甲基亞石風。反應較佳是在 例如1 〇-150 C範圍内進行，較佳是2 〇至8 〇。 以此法製得的本發明化合物可以是自由態鹼的形式， =用式H:的酸製成鹽的形式，於式H_Ll中，l1之定義 納述在而要用鹽製成自由態的驗時，可用前述的驗以 用方法處理鹽製備。 呋 性 醯 或 如 習 (b)在式II基團 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Γ^Ί (R3)： (Π) (其中R3之定義如前述）代表帶有羥基的苯基時，式I化合 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

542826 , A7 ------- B7五、發明説明（17 ) 物及其鹽可用式V化合物去保護製備

經濟部中夹標率局員工消費合作社中製 (V) (/、中R，R及R3之定義如前述，p代表酚式羥基保護 基）。酚式羥基保護基P的選擇是有機化學工作者的標準 知識’例如標準敎科書” Pr〇tectWe in 〇rganic Synthesis** T.W. Greene and R.Q.M. Wuts? 2nd Ed. Wiley 1991所列舉者，包括醚（例如，甲基，甲氧基甲基，烯丙 基及下基）’甲矽烷基醚（例如，丁基二苯基甲矽烷基及 t_ 丁基一甲基甲秒燒基），酯（例如醋酸酯及苯甲酸酯）及 碳酸酯（例如甲基及苄基）。此酚式羥基保護基之除去可用 已知轉化方法進行，包括上述敎科書所述之反應條件，或 用相似方法除去。反應條件較佳是能使起始化合物或終產 化合物其他部位不發生反應，只生成羥基化合物。例如， 在保護基P是醋酸酯時，可用前述的鹼，包括氨，及其單 及二燒基化衍生物處理喹唑啉衍生物，較佳是在有質子溶 劑或共溶劑如水或醇，例如甲醇或乙醇，之存在下處理。 此反應可在另外的前述惰性溶劑或稀釋劑之存在下於〇_5〇 °c下進行，較佳是約20°c。 ______-20- 本纸張尺度適用中^^^標準（匸奶）八4規格（210'/297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 五、 發明説明（π ) A7 B7 式I::合物及其鹽之製備可在有前述驗之存在下用

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (VI) (其中R1及R3之定義如前述）與式νπ化合物反應：里! R4"Ll (VII) 中L1之定義如前述，y是甲基，乙基，2_甲氧基乙 基’3_甲氧基丙基，2-乙氧基乙基，三氟甲基，2,2,2_三氟 乙基，2-踁基乙基，3_羥基丙基，2_(n，n_二甲基胺基）乙基，3-(N，N-二甲基胺基）丙基，2·嗎啉基乙基，弘嗎啉基丙基，‘嗎啉基丁基，2_六氫吡啶基乙基，％六氫吡啶基丙基，4-六氫吡啶基丁基，2_(六氫吡畊基）乙基，％(六 ，吡畊基）丙基，4_(六氫吡畊-1-基）丁基，2-(4-甲基六 氫比井-1-基）乙基，3_(4_甲基六氫吡畊_]^基）丙基或4_(4_ 甲^六氫吡畊-I基）丁基）；。是可取代的基圑，例如自基或磺醯基氧基，如溴或甲烷磺醯基氧基。此反應較佳是在 有驗（如方法（a)中所述的鹼）之存在下進行，且較佳是在 有惰性落劑或稀釋劑（如方法（a)中所述者）存在下進行， 反應溫度較佳是1 〇至15〇°C，較方便是約5〇°C。 -21 - 私纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 542826 A7 B7 五、發明説明（19 ) (d)式I化合物及其鹽可以式VIII化合物：

* (VIII) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 l^r6

與式IX化合物反應製得： R、H (IX) (其中L，R1 ’ R2及r3之定義如前述）。此反應可方便地在 有驗（如方法（a )中所’述的鹼）之存在下進行，且較佳是在 有惰性溶劑或稀釋劑（如方法（a )中所述者）存在不進行， 反應溫度較佳是10至15〇°C，較方便是約loot：。 (e)式I化合物及其鹽，其中…是化5^4烷氧基，特別是 RkH貌氧基，（其中R5係選自甲氧基，乙氧基，羥基， —" 一甲基胺基’嗎琳基，六氫P比淀基，六氫峨_ _ 1 _基 或4-甲基六氫吡畊基）可以式X化合物： XY(R3)2 (X) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 542826 A7 B7 五、發明説明（20 (其中L，R及R3之定義如前述，而R6是烷氧基，特別 是Cw貌氧基）與式χ];化合物反應： 5 r5'h (XI) (/、中R 4足義如前述）製成式j化合物。此反應可方便地 在有驗（如方法（a)中所述的鹼）之存在下進行，且較佳是 在有惰性落劑或稀釋劑（如方法（a)中所述者）存在下進 行，反應溫度較佳是〇至15〇。(：，較方便是約5〇r。 ±_显體之合成 (i)式III化合物及其鹽構成本發明又一特點。此類化合 物，其中L1是鹵基，可用，例如，式χπ化合物鹵素化製 備： ' —^---------_' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲 甲 23- (XII) (其中R1及R2之定義如前述）。 方便的自素化劑包括無基酸_素化物，例如亞硫醯氯， 氯化磷（III)，磷（V)醯氯及氯化磷（ν)。卣素化反應較佳 是在有惰性溶劑或稀釋劑，如齒素化溶劑，例如二氣 烷，三氯甲烷或四氯化碳，或芳香族烴屬溶劑，如苯或 苯’ t存在下進行。反應進行溫度以1〇至l5〇〇c爲有利 較佳是40至l〇〇°C。 構成本發明又一特點的式χΠ化合物及其鹽可用，例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐）

、發明説明（21 A7 B7 如 ’式XIII化合物

(XIII) 1其供中R及111之定義如前述)與式ιχ化合物以前述反應方法 、、反應可方便地在有鹼（如方法（a )中所述的鹼）之存 、下進仃，且#父佳是在有惰性溶劑或稀釋劑（如方法（& )中 所述者）存在下進行，反應溫度較佳是1〇至15〇。〇，較佳是 約100 C範圍内。 式XII化合物及其鹽也可以藉環化式χιν化合物··

r2/^^nh (XIV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中R1及R2之定義如前述，Al是羥基，烷氧基（較佳 Cl-4烷氧基）或胺基）製備成化合物或其鹽。環化可 式XIV化合物，其中^是羥基或烷氧基，與甲醯胺或其 當物進行，環化成式ΧΠ化合物或其鹽，如氯化[3_(二甲 胺基）-2-氮丙-2-亞晞基]二甲基錄。環化較佳是在有甲 胺作爲溶劑之存在下或有如醚之惰性溶劑或稀釋劑，例I 二噚烷，之存在下進行。環化較方便是在高溫，較佳 是 相 基si (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-24- 、紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542826 五 、發明説明（: 進行。式·合物也可用式XIv化合物，其 物或=基，肖甲或其相當物行環化，製成式™化合 或，、里。能引起環化的甲酸的相當物包括，例3二 =氧基甲，完，如三乙氧基甲燒及三甲氧基甲二環:· 車父万便是在有催化量的無水的酸，如續酸，例如對甲苯 :酸：她生溶劑或稀釋劑，例如自素化溶劑，如二氯甲 烷’二虱甲烷或四氯化碳，醚如二***或四氫呋喃之存在 y進行，或在有芳香族烴屬溶劑，如甲苯，之存在下 行。環化較方便在10到100。(：範圍内進行，較佳是在 50°C範圍内。 構成本發明又一特點的式XIV化合物及其鹽可以， 如，還原式X V化之硝基製備： 進 至 例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (XV) (其中R1，R2及A1之定義如前述）生成前述之式χιν化人 物。硝基之還原可用任何已知之轉化方法進行。此還^ 可，例如，在有前述惰性溶劑或稀釋劑之存在下及在有有 效的催化金屬，如鈀或鉑，之存在下氫化硝基化合物的溶 液進行。另外的氫化劑是，例如，活化金屬，如活化的鐵 (例如以稀酸溶液，如鹽酸，洗鐵粉製成的）。是以，例 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公慶 、發明説明（23 如，此還原可藉在有溶劑或 或乙醇，的混合物之存在；劑，如水及醇，例如甲醇至至虞的溫度範圍内進肖基化合物及活化金屬 m , , ^ j進仃，較佳是約70°C。 構成本發明又—特點的式如，用式XVI化合物. 口柳及/、孤J以，例

(XVI) (其中R1，L1及A1之定羞^ 義如則逑）與前述之式IX化合物反應 製成式XV化合物。式γνΤπΤΛζ/ι 、 ^ 式XVI及IX化合的反應較方便地是在 前述（d )法條件下進行。 式X V化口物及其鹽也可用，例如，式χ皿化合物： f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(XVII) (其中R1及Α1之定義如前述）與前述之式νπ化合物反應生 成前述之式XV化合物。式χνΐΐ及VII化合的反應較方便 地是在前述（c )法條件下進行。 -26 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 542826 . A7 --—- ___B7 五、發明説明（24 ) 式III化合物及其鹽也可用，例如，式χνπΙ化合物： L2

(其中R1之疋義如前述，而L2代表可取代的保護基）與前述 式vii化合物反應製備，以製得式Ιπ化合物，其中Ll由l2 代表。 習慣上常使用式XVIII化合物，其中y代表苯氧基，此 苯氧基可帶有達5個取代基，較佳是達2個取代基，此等 取代基係選自_基，硝基及氰基。反應可在前述方法（c ) 之條件下進行。 則述之式XVIII化合物及其鹽可，例如，以式ΧΙΧ化合物 去保護製劑： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T L2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (XIX) (其中R1 ’ Ρ及L2之定義如前述）。去保護可用文獻中已知 方法進行，例如，在Ρ代表苄基時，去保護可用加氫分解 或用三氟醋酸行處理完成。 ___ - 27 - 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 542826 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 式III化合物之一，如有必要，可轉化成另一^不同的式 III化合物。例如，L1不是鹵基的而是視需要取代的苯氧基 的式III化合物，可藉使式m化合物（其中"不是卣基）水 解成L1是齒基的式ΠΙ化合物，生成前述的sxn化合物， 然後再於式XII化合物内引入鹵基，即生成Ll代表鹵基的 式III化合物。 (11 )構成本發明又一特點的式V化合物，可以，例如， 前述式III化合物與式χχ化合物反應製備：

(XX) (其中R及P之定義如前述）。此反應可以前述方法（&)完 成。 式V化合物及其鹽也可用式χχΐ化合物：

(XXI) (其中R1 ’ L1，R3及ρ之定義如前述）與前迷式IX化合物反 -28- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) a4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

542826 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 應製備。此反應可以，例如，前述方法（d)完成 式V化合物及其鹽也可用式χχπ化合物··

(XXII) (其中R1’ R3及ρ之定義如前述）與前述式νπ化合物反應製 備。此反應可以，例如，前述方法（c )完成。 式XXI化合物及其鹽也可用式ΧΧΙΠ化合物：

(XXIII) (其中R及L1之定義如前述，4_及7_位的L1可相同或相異〕 與削述式XX化合物反應製備。此反應可以，例如，前述 方法（a )完成。 式XXII化合物及其鹽之製備可用前述式χιχ及XX化合 物在方法（a )所述條件下反應，製得式χχιν化合物： -29- 本紙張尺度適用宁國國豕標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

542826 A7 B7 五、發明説明（27

P-0 (XXIV) (其中R1，R3及P之定義如前述），然後再將式XXIV化合物 以，例如，前述方法（i )去保護。 (iii)前述式VI化合物及其鹽可用式XXV化合物取保護 製劑： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

P-0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (XXV) (其中R1，R3及P之定義如前述），反應方法如前（1)所述。 式XXV化合物及其鹽可用前述（a)條件用式XIX及IV反 應製備。 (iv) 前述式VIII化合物及其鹽可用前述式XXIII及IV化 合物反應製備，反應可用，例如，上述（a)方法完成。 (v) 前述式X化合物及其鹽可，例如，用前述式VI化合 物與式XXVI化合物反應： -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542826 A7 ， B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) l1-r6-l1 (XXVI) (其中L1及R6之定義如前述）製成式X化合物。反應可用， 例如，上述（c )方法完成。 式X化合物及其鹽也可，例如，以式XXVII化合物取保 護製備：

(XXVII) (其中L1，R6，R1，R3及P之定義如前述），反應方法如前 (b)所述。 式XXVII化合物及其鹽可，例如，用式XXII及XXVI化 合物反應製備，反應可在上述（c)條件下完成。 在需要式I化合物的醫藥上可接受的鹽時，此鹽可，例 如，以該化合物與酸用習用方法製得，此酸具醫藥上可接 受的陰離子。 前述多種中間體，如式III，V，XII，XIV，及XV化合 物，是新穎的，構成本發明又一特點。 式 VI，VIII，X，XXI，XXII，XXIV，XXV 及 XXVII 中 間體也是本發明的特點。-31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542826 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29 ) 確證此等能抑制發生於VEGF受體，如Fit及/或KDR， 的酪胺酸激酶活性的及抑制血管生成及/或增加血管滲透 性的化合物是本發明的主題。此等性質可用，例如，一或 多種下述方法評估： (a)活體外受體酪胺酸激酶抑制試驗 此鑑定測定試驗化合物抑制酪胺酸激酶活性的能力。 DNA編碼的VEGF或上皮生長因子（EGF )受體胞漿區可以 總基因合成（Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25, 1987)或無性系化（cloning)取得。然後用適宜 的表現系統表現，取得有酪胺酸激酶活性的多肽。例如， 發現VEGF及EGF受體胞漿區，此係藉昆蟲細胞内的重組 蛋白質的表現取得，展現内生性酪胺酸激酶活性。於 VEGF 受體 Fit (Genbank accession number X51602)的情 形，有大部分胞漿區編碼的1.7kb DNA片，以甲硫胺酸 783開始，並包括末端密碼子，如Shibuya等所述 (Oncogene 1990, 5: 519-524 )，由 cDNA 分離出，再複製於 桿狀病毒置換型載體（例如pAcYMl (見The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R.D. Possee，Chapman and Hall，1992)或 pAc360 或 pBlueBacHis (可由Invitrogen Corporation購得））。將此重組構造共轉染 (co-transfect )給有病毒 DNA (例如 Pharmingen Bacilo Gold ) 的昆蟲細胞（例如Spodoptera frugiperda 21 (Sf21))以製備重 组样狀病毒。（有關重組DNA分子的組合方法及重組桿狀 病毒的製備於使用詳細情形見標準敎科書，例如Sambrook -32- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542826 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作、社印製 五、發明説明（3〇 ) et al? 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition，Cold Spring Harbour Laboratory Press and O’Reilly et al，1992，Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual，W.H. Freeman and Co. New York)。用於鏗定的其 他路胺酸激酶，由甲硫胺酸806 (KDR，Genbank accession number L04947)及甲硫胺酸 668 (EGF 受體，Genbank accession number X00588 )起始的胞漿片也可複製並以類似 方法表現。 爲表現cFlt酪胺酸激酶活性，將Sf21細胞用噬斑純的 (plaque-pure ) cFlt重組病毒於3處感染，4 8小時後收穫。 收穫的細胞用冰冷的磷酸鹽緩衝的食鹽溶液（PBS)(10 mM 的騎酸鋼溶液，pH 7.4，138 mM的氯化鋼，2.7 mM的氯化 鉀）洗，然後再懸浮於冰冷、的HNTG/PMSF (20 mM的Hepes pH 7.5，150 mM的氯化鈉，10%容積/容積甘油，1%容積/ 容積的Triton XI00，1.5 mM的氯化鍰，1 mM的乙二醇-雙 (Θ胺基乙基醚）N，N，N，，N，-四醋酸（EGTA)，1 mM的PMSF (苯基甲基磺醯氯）；PMSF係臨用前由新製備的100 mM的 甲醇溶液加進，每1千萬細胞使用1毫升HNTG/PMSF。此 懸浮液於4 °C以13，000轉/分鐘離心1 0分鐘，取出上清液 (酶原種（enzyme stock))，以整數份存於-70 °C。於艦定 中’每一新批種酶（stock enzyme)用酶稀釋劑（100 mM的 Hepes pH 7.4，0.2 mM 的原鈒酸鋼，〇· 1 % 容積 / 容積 Triton XI00，0.2 mM的二硫蘇糖醇）稀釋滴定。於典型批，種酶 以酶稀釋劑作1:2〇〇〇的稀釋，用於每一鑑定凹。 _______ -33- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2W公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 542826 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) 用含酪胺酸的無規共聚物，例如，Poly (Glu，Ala，Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899)，製成基質溶液，以每份1毫克/毫升 於-20°C儲於PBS内，以1:500比例用PBS稀釋供碟塗覆。 於鑑定前一天，將100微升稀釋過的溶液分散於鑑定碟 所有的凹内（Nunc maxisorp 96-well immunoplates)，然後密 封置於4°C過夜。 於鑑定的那一天，棄去基質溶液，用PBST (含0.05%容 積/容積吐溫2 0的PBS )洗一次，再用50 mM的Hepes pH 7.4洗一次。 用1 0 %二甲基亞颯（DMS0 )稀釋試驗化合物，將2 5微升 稀釋過的化合加於洗過的鑑定碟凹内。”總”對照凹内只 含10% DMSO，不含化合物。將5微生含8#腺苷-5f-三磷 酸（ATP)的氯化鎂（II)加於所有試驗凹内，但對照”空白” 凹内不力口，對照凹内只含MnCl2，不含ATP。反應開始 時，將5 0微升新稀釋過的酶加於每一凹内，將碟於室溫 培養2 0分鐘。然後棄去液體，用PBST洗凹二次。將100 微升氣IgG抗磷酸路胺酸抗體（Upstate Biotechnology Inc. product 05-321 )，以 PBST 作 1:6000 稀釋，含 0.5% 重量 / 容 積牛血清白蛋白（BSA )，加於每一凹内，將碟於室溫培養 1小時，然後棄去液體，用PBST洗凹二次。加100微升聯 馬紅蘿蔔（HRP)的羊抗鼠Ig抗體（Amersham product NXA931)，以PBST作1:500稀釋，含0.5%重量/容積 BSA，將碟於室溫培養1小時，然後棄去液體，用PBST洗 凹二次。每一凹内加100微升2,2’-連氮基-雙（3-乙基苯幷嘧 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 34 五、 克 醫 激 性 上 管 藥 的 生 給 發明説明（ 供局郅给予的形式 例如塞劑。一身… B成相，供直腸内給予的形式， 用方式製備。…’上述組合物可用習用的賦形劑以習 5，。。二是：成單位劑形。化合物-般可以 物，即近。.Μ00毫克,八物：表面f =位劑量给予溫血動 劑量。單位劑量，如於十蛇备 里叙疋治療有效 活性成分。 d囊—般含’例如，i-250毫 藥發明又-万面，提供-種前述式I化合物或其 了接，的鹽供用於治療人或動物身體的方法。 酶、'舌1人^發現’本發明化合物抑制VEGF受體路胺酸 1 ::以其抗血管生成作用及/或其減少血管滲透 的此力是有利的。 :發月另-特點是供用作藥物的式I化合物或其醫藥 :要雙的鹽，供用於製造於溫血動物，如人，產生抗血 成及/或減少血管滲透作用的藥物的式T化合物或其醫 上可接受的鹽。 本發明另一方面是提供式J化合物或其醫藥上可接受 鹽在製造藥物上的用途，此藥物於溫血動物，如人，產 抗血管生成及/或減少血管滲透作用。 、本發月另特點是提供於需要治療的溫血動物，如人 f生抗血管生成及/或減少血管作用的方法，此法包括 予咸動物❸療有效量的前述式J化合物或其藥上可接受 --___ -37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（ήθη9?公羞） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 A7 —_________B7^ 五、發明説明（35 ) 的鹽。 如前所述，治療或預防特定疾病所需劑量的大小，因要 治療的病主、給予途徑、及要治的疾病的嚴重性而異。較 佳是所用每曰劑量在1-50毫克/公斤範圍内。但每日劑量 肩視要治療的病主、給予途徑、及要治的疾病的嚴重性而 異。因之，適宜的劑量須由病人的主治醫生決定。 則逑之抗血管生成及/或減低血管滲透性治療可作爲唯 一治療，也可除本發明化合物還包括一或多種其他物質及 /或治療。此種混合治療可藉同時、相繼或分別給予個別 的療藥物。於腫瘤學方面，一般是結合不同形式的治療 以治療每一癌症病人。於腫瘤學方面，此種混合治療的其 他方法’除了前述的抗血管生成及/或減低血管滲透性治 療外，還可有：外科治療，放射治療或化學治療。此種化 學治療可包括三類主要治療劑： (I) 其他不同於如述機轉的抗血管生成劑（例如林語邁得 (lmomide)，同化素“ v卢3功能抑制劑，安吉斯他停 (ang10statin)，拉咬新（razoxin)，他利多邁（thalid〇mide); (II) 細胞生長繁殖抑制劑（cyt〇static agents )，如抗*** (例如他莫西芬（tam〇xifen)，脱來米芬（加⑽也狀），拉樂 西芬（raloxifene)，多樂西芬（dr〇1〇xlfene)，碘西芬 (i〇doxyfene ))，孕激素（例如甲地孕酮醋酸鹽），芳香酶抑 制劑（例如安那斯唑（anastr〇z〇le )，來特唑（letraz〇ie )，哦 拉唑（v〇razole)，伊克斯美坦（exemestane))，抗孕激素， 抗冰放素（例如备樂他邁得，尼魯他邁得 --—_ 38 _ 本紙張尺度適 一 - -- I i - - Ml mi * _1 - i— -m ml n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 , kl ------- B7 五、發明説明（36 ) (utamide)拜卡魯他邁得（bicalutamide )，環丙氯地孕 酮醋酸I )，LHRH激動劑及拮抗劑（例如格斯雷林醋酸鹽 (g〇Serellnacetate)，魯普來得（lupr〇lide)，睪丸酮二 氫還原酶抑制劑（例如分那斯特來得（fmastende))及抗侵 襲劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，如瑪里瑪斯特 (manmastat)，尿激素前纖維蛋白溶酶致活劑受體功能抑 制劑）生長因子功能抑制劑（生長因子，包括例如，血小板 衍化的生長因子及肝細胞生長因子，此類抑制劑包括生長 因子抗把，生長因子受體抗體，酪胺酸激酶抑制劑及絲胺 酸/蘇胺酸激酶抑制劑）；及 (Hi)抗增生/抗腫瘤藥物及其複合物，如腫瘤醫學所用 的，如抗代謝物（如類葉酸拮抗劑甲胺喋呤，類氟喃啶5_ 氟尿嘧啶，嘌呤及腺苷同類物，阿糖胞甞）；抗腫瘤抗生 素（例如類菌、環類抗生素阿黴素，紅比黴素，艾匹黴素 (epinxbicin)及伊達黴素（idarubicin)，絲裂黴素/，更生 黴素，光輝黴素）；鉑衍生物（例如順鉑酸，碳鉑酸）；院 基化赞j (例如氮介，滅發藍（melphalan )，苯丁酸氮齐，白 消安（busulphan)，環磷醯胺，異環磷醯胺，亞硝基脲， 塞替派（thiotepa));抗有絲***劑（例如常春花生物鹼如 常春新驗’及紫杉驗（taxoids )如紫杉醇（taxol)，紫杉特 (taxotere );拓普異構酶（topoisomerase )抑制劑（例如鬼白 乙叉毒素類（epipodophyllotoxins)，如鬼臼乙叉菩及鬼臼 毒素，安撒克藍（amsacrine)，拓普特坎（topotecan)。 如上所述，本發明化合物的抗血管生成及/或降低血管 ___-39- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 . A7 五、發明説明（37 ) 渗透的作用是有利的。本發明此類化合物可期望用於多種 疾病h況，包括癌，糖尿病，牛皮癬，類風濕性關節炎， 卡2斯氏肉瘤，血管瘤，急性及慢性腎病，粉瘤，動脈再 狹窄，自體免疫疾病，急性發炎及具視網膜血管增生的眼 科疾病。特定地説，本發明此等化合物可期望有利地減缓 原發性及再發性實體腫瘤，如結腸癌，乳癌，***癌， 肺癌’及皮膚癌α ’的生長。更特定地説，本發明此等化合 物可期望用於抑制此等伴發VEGF的原發性及再發性腫瘤 的生長，特別是明顯依賴VEGF而生長及擴散的腫瘤，包 括，例如，某些結腸、***、***、肺、外陰及皮膚的 腫瘤。 本發月另外的化合物對治療上述的疾病，如爲重 要血管生成因的癌及EGF較VEGF在血管生成上不重要的 癌，的治療上特別有用。 除了用於治療醫藥外，式I化合物及其醫藥上可接受的 二在以活體外及活體内試驗系統評估實驗室動物，如 翁田狗兔、猴、鼠（rats)及鼠（mice)之VEGF受體酪胺酸 激酶活性抑制劑的效果的發展及標準化上，可用作藥理學 工具’以找尋新治療劑。 應了解到，此説明中任何處所用，，醚，，一詞指***。 以下述非限制性實例説明本發明，其中除非另有説 明：- [⑴蒸發係以眞空迴轉蒸發完成，收取過程係於以過 遽除去殘餘固體，如乾燥劑，後完成； --------------- - 40 - 本紙張尺度適巧關家辟（ 丨，L-------·衣—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 542826 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38 ) (ii) 各操作係於週邊溫度（即18-25°C範圍内）在惰性氣 體（如氬氣）下進行； (iii) 柱色譜分析（以閃方法）及中壓液體色譜分析 (MPLC)係於由 E. Merck，Darmstadt，Germany，購得的 merck Kieselgel 二氧化石夕（Art. 9385 )或 Merck Lichroprep RP-18 (Art· 93 03 )反相二氧化矽上進行； (iv) 所示產出率僅供説明，並非必須是最大產出率； (v) 熔點並未校對，係用Mettler SP62自動熔點儀，油 浴儀或Koffler熱盤儀測定； (vi) 式I終產物之構造係以核（一般是質子）磁共振 (NMR)及質譜技術確定；質子磁共振化學位移値係於d標 尺測定，峰數以如下表示：s，單峰；d，雙峰；t '，三 辞r;m，多+ ;br，廣峰；q，四峰； (vii) 中間體並未充分定性，除度係以薄層色譜分析 (TLC )，高效液體色譜分析（HPLC )，紅外線（IR)或NMR 分析測估； (Vlii)使用下歹縮寫：- DMF = 二甲基甲醯胺 DMS0 =二甲基亞颯 THF =四氫咬喃 NMP = 1-甲基-2-吡咯烷酮 TFA二三氟醋酸] 實例1 將4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（624毫克， -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 , Α7 ---- Β7 五、發明説明（39 ) 2·27^莫耳）及4-氯-2-氟苯胺（305微升，2.6毫莫耳）於異 丙醇（2 0毫升）内之溶液於回流加熱3 〇分鐘。蒸發去溶 劑’殘餘物於醋酸乙酯及水間分開。分離有機層，用碳酸 氫納水溶液洗，.再用水洗，乾燥（MgS04)，蒸發去溶劑。 殘餘物用醚研磨，製得4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(2-甲氧基乙 氧基）喹唑啉（662毫克，84% )，爲白色固體。 溶點 140-14IX： lH NMR 譜：（DMSOd6) 3.35(s，3H); 3.74(t，2H); 4.29(t，2H); 7.21(s，1H); 7.28(d，1H); 7.35(d，1H); 7.6(m，2H); 8.36(d，1H); 8.43(s，1H); 9.75(s，lH) MS-ESI: 347 [MH] + 兀素分析： 實例 C 58.49 Η 4.41 N 12.08

Ci7n15N3〇2FCl 需 C 58.70 H 4.31 N 12.08% 起始物質如下製備： 將2-胺基-4-氟苯甲酸（3克，19·3毫莫耳）於曱醯胺（30毫 升）内之溶液於150°C加熱6小時。將反應混合物倒於冰/水 (1/1 ) (250毫升）上。過濾收取沉澱之固體，用水洗，乾 燥，製得7-氟-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（2.6克，82%)。 將鈉（400毫克，1 7毫莫耳）小心加於2-甲氧基乙醇（i 〇 毫升）内’此混合物於回流加熱3 0分鐘。於此生成之溶液 内加7-氟-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（750毫克，4.57毫莫耳）， 此混合物於回流加熱1 5小時。將混合物冷卻，倒入水 (250毫升）内。混合物用濃鹽酸調整至ρη 4。過遽收取生 成之固體產物’用水洗，再用酸洗，眞空乾燥，製得7_(2_ -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 542826 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 甲氧基乙氧基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（ 580毫克，58%)， 知7_(2-甲氧基乙氧基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（500毫克， 2·2愛莫耳）於亞硫醯氯（丨5毫升）及dmf (〇·ΐ毫升）内之溶 液於回流加熱3小時。蒸發去揮發性物質，製得4_氯-7_(2_ 甲氧基乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽，爲乳白固體（52〇毫克， 83%) 〇 將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（342毫克，ι.3毫莫 耳），及2-氟-5-羥基苯胺（183毫克，1.4毫莫耳）於異丙醇 (1 〇晕升）内於回流加熱2小時。任反應混合物冷卻，過濾 收取沉澱產物，用異丙醇洗並乾燥，製得6,7_二甲氧基_4_ (2_氟-5-羥基苯胺基）喹唑啉鹽酸鹽（66毫克，15%)，爲固 體。

熔點 219-220°C H NMR i晋：（DMSOd6) 3.99(s，3H); 4.01(s，3H); 6.81(dd, 1H)，6.90(dd，1H); 7.20(t，lH)，7.31(s，1H); 8.15(S,1H); 8.81(s， 1H); 9.72(s，1H); 11.28(s，1H) MS-ESI: 316 [MH] + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析： 實例C 53.5 Η 5.3 N 9.9 C16H14N303FHC1 0·5Η2Ο 0.5C3H8O 需 C 53.8 Η 5.1 N 10.7〇/〇 起始物質如下製備： 將4,5-二甲氧基胺茴酸〇 97克）及甲醯胺（1〇毫升）之混 合物於190°C攪拌並加熱5小時。任反應混合物冷卻至近8〇 C ’加水（5 0毫升）。此混合物於過濾、溫度存放3小時。分 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542826 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明) 離沉澱物，用水洗，乾燥，製得6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹 唑啉-4-酮（3.65克）。 將部分所得物質（2.06克），亞硫醯氯（2 〇毫升）及dMF (1滴）之混合物於回流揽拌並加熱2小時。蒸發去揮發性 物質，製得4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽。 將4-氯-5-甲氧基羰基氧基-2-氟硝基苯（L2克，4 8毫莫 耳）（如EP 61741 A2所述）及10%的鈀/碳催化劑（5〇〇毫克） 於乙醇（100毫升）内在1氣壓氫下攪拌1 8小時。再加1〇0/〇 的鈀/碳催化劑（ 5 0 0毫克），此混合物於氫下攪拌3小時。 用石夕、藻土過濾、除去彳隹化劑’蒸發去濾、過物中的溶劑。殘餘 物作閃色譜分析純化，用二氯甲烷/己烷（1/4 )洗離，製得 2-氟-5-甲氧基羰基氧基苯胺（0.42克，47%)，爲油體。 咕 NMR 譜：（DMSOd6) 3.82(s，3H); 5.33(s，2H); 6.32(dt，1H); 6.57(dd，1H); 6.98(dd，1H) MS - ESI: 186 [MH] + 將濃氨水（1 5毫升）加於2-氟-5-甲氧基羰基氧基苯胺 (400毫克，2.16毫莫耳）於甲醇（10毫升）内之溶液中。將 此混合物攪拌2小時，蒸發去大部分溶劑。所得懸浮液用 水稀釋，酸化至pH 7，用醋酸乙酯萃取。有機萃取物用 水洗，乾燥（MgSCU)，蒸發去溶劑，製得氟_5_羥基苯胺 (200 毫克，73%)。 iH NMR 譜：（DMSOd6) 4.90(S，2H); 5.84(dd，lH); 6 17(dd， 1H); 6.65 (ddd，1H); 8.80(s，1H) -44- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

N 11.3 N 11.4% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 A7 -- B7 五、發明説明（42 ) 將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（5〇〇毫克，ι·916毫莫 耳）（如實例2製備起始物質所述製備）及4_氯羥基苯胺 (300 ¾克’ 2.09¾莫耳）（如英國專利1427658所述）於異丙 醇（1 〇毫升）内之混合物於回流加熱2小時。任反應混合物 冷卻’過濾收取沉澱產物，用異丙醇洗並乾燥，製得4-(4- 氯-3-羥基苯胺基）-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（6〇5毫克， 86%) 〇

熔點>25 0°C H NMR !晋··（DMSOd6) 4.02(s，3H); 4.04(s，3H); 7.15 (dd， 1H); 7.34-7.44(m，3H); 8.28(s，lH); 8.82(s，lH); l〇.52(s，1H); 11.24(s，1H) MS: 332 [MH] + 元素分析： 實例 c 52.4 π 4.2 C16H14N303C1 1HC1 需 c 52 2 H4.1 實例4 將2-溴乙基甲基醚（712微升，7·56毫莫耳）滴加於仁（4_氯 -2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（2·2克，6 88毫莫耳） 及碳酸鉀（2.84克，20.6毫莫耳）於DMF (11〇毫升）内之溶 液中。此混合物於60 C攪拌1 〇小時，再於週邊溫度攪拌2 天，蒸發去溶劑，粗製產物作閃色譜分析純化，用醋酸乙 酯/石油醚（4/1)洗離。將所得固體溶於熱乙醇内，加乙醇 氯化氫。冷卻後過濾生成之固體，用乙醇洗，眞空乾燥， 製得4-(4-氯氟苯胺基）_6_甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧基）喹 ____ -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210ΧΪ97公釐） ---—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 542826 Α7 Β7 五、發明説明（43 ) 唑啉鹽酸鹽（1.74克，62%)。

熔點 255-257°C 4 NMR譜：（DMSOd6; CD3COOD) 3.36(s，3H); 3.79(t，2H); 4.02(s，3H); 4.34(t，2H); 7.33(s，lH); 7.46(dd，1H); 7.60-7.68 (m，2H); 8.15(s，1H); 8.79(s，1H) MS-ESI: 378-380 [MH] + 元素分析： 實例 C 52.1 Η 4.6 N 10.1

Ci8H17N303C1F 1HC1 需 C 52.19 H 4.38 N 10.14% 起始物質係如下製備： 將2-胺基-4-苄基氧基-5-甲氧基苯甲醯胺（j. Med. Chem. 1977, ν〇1·逆，146-149, 10 克，0.04 莫耳）及 Gold 氏試劑（7.4 克’0· 05莫耳）於二啰烷（wo毫升）内之混合物於回流攪拌 並加熱2 4小時。於此反應混合物内加醋酸鈉（3. 〇2克， 0.037莫耳）及醋酸（165毫升，〇 〇29莫耳），再加熱3小 時。蒸發去揮發性物質，殘餘物内加水，過遽收取固體， 用水洗，乾燥。用醋酸重結晶，製得7-苄基氧基曱氧基 -3,4-二氫喹唑啉 _4_ 酮（8·7 克，84%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 知7_爷基氧基_6_甲氧基_3,4-二氫π奎峻琳-4-酮（2.82克， 0.01¾莫耳），亞硫醯氯（4〇毫升）及(〇28毫升）之混 合物於回流攪摔並加熱1小時。蒸發去揮發性物質，殘餘 物與甲苯共沸，製得7-苄基氧基_4_氯_6_甲氧基喹唑啉鹽 酸鹽（3.45克）。 將7-芊基氧基_4_氯甲氧基喹唑啉鹽酸鹽克，3 5 毫莫耳）及4-氯-2-氟苯胺（444微升，4毫莫耳）於異丙醇 ___ _-46 -_ 本纸張尺度適用中國國CNS) μ規格（21〇χ297公羡）— ----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 . A7 - — _ __ B7_ 五、發明説明（44 ) (4 〇毛升）内之溶液回流i. 5小時。冷卻後過濾收取沉澱 物，用異丙醇洗，再用醚洗，眞空乾燥，製得7_苄基氧基 4 (4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基。奎峻琳鹽酸鹽克， 71%) 〇

熔點 239-242°C H NMR譜··（DMSOd6) 4.0(s，3H); 5.36(s，2H); 7 39_7 52(m， 9H); 8.1(s5 1H); 8.75(S? 1H) MS^ESI: 410 [MH] + 兀素分析： 實例 C 59.2 Η 4.3 N 9.4 C22H17N302C1F 1HC1 需 C 59.21 H 4.07 N 9.41% 將7-爷基氧基-4-(4-氯氟苯胺基）-6_甲氧基喹唑啉鹽酸 置（892笔克’ 2劣莫耳）於TFA (1〇毫升）内之溶液回流5 〇 分鐘。冷卻後將混合物倒於冰上。過濾收取沉澱物，溶於 甲醇（1 0毫升）内，用氨水鹼化至pH i i。蒸發濃縮後，過 濾收取沉澱產物，用異丙醇洗，再用醚洗，眞空乾燥，製 传4-(4-氣-2-氟本胺基）-7-¾基·6 -甲氧基p奎峻p林，爲黃色固 體（460 毫克，72%)。

熔點 141-143°C H NMR譜：（DMSOd6) 3.95(s，3H); 7.05(s，1H); 7.35(d, 1H); 7.54-7.59(m，2H); 7.78(s，1H); 8.29(s，1Η) MS-ESI: 320-322 [MH] + 實例5 將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（147毫克，〇·56毫莫 耳）（如實例2製備起始物質所述製備）及4-氯-2-氟笨胺（8 2 _ -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 A7 ___B7 五、發明説明（45 ) 毫克，0.56毫莫耳）於異丙醇（7毫升）内之;昆合物於回流加 熱2小時。任此混合物冷卻，過濾收取沉澱產物，用昱丙 醇洗，乾燥，製得4-(4-氯氟苯胺基）_6,7_二甲氧基喹唑 琳鹽酸鹽（102毫克，49%)。 NMRIf ： (DMSOd6) 4.00(s, 6H); 7.37(s, 1H); 7.42(d, 1H); 7.60(t, 2H); 7.67(dd, 1H); 8.27(s, 1H); 8.8〇(s, m) MS-ESI: 334 [MH] + 實例6 將DMF (0.5毫升）内的4_(3-氯丙基）嗎啉（J Am chem Soc· 1945,位，736, 1?4毫克，106毫莫耳）加於攪拌的肛（3_ 二級-丁基二苯基甲矽烷基氧基甲基苯胺基）羥基_6_ 甲氧基喹唑啉（471毫克，0.88毫莫耳）及碳酸鉀（2〇〇毫 克’ 1.45¾莫耳）於DMF (5毫升）内之懸浮液内。此混合 物於10(TC加熱2.5小時。蒸發去溶劑，殘餘物於二氯甲烷 及水間分開。用二氯甲烷萃取產物，合併之萃取物用相分 離紙過濾。蒸發去溶劑，得黃色油體。將此油體溶於thf (4毫升）内，加氟化四-正丁基銨（2毫升，於ΤΗρ内的im 的落液，2毫莫耳）。此混合物於週邊溫度攪拌7 2小時。 备發去溶劑，殘餘物於二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液間 分開。水相用二氯甲烷（3x20毫升）萃取，合併之萃取物用 相分離紙過濾，蒸發去溶劑。殘餘物作閃色譜分析純化， 用甲醇/一氣甲燒（1/9)洗離，製得4-(3-¾基-4-甲基苯胺 基）-6-甲氧基-7-(3-嗎4基丙氧基）p奎唑p林，爲灰黃色固體 (225毫克，60%，二步驟）。 . -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X29?公釐） J.—'-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 , A7 --~ 五、發明説明（46 ) 巾 nmr譜：（DMSOd6) 2.0(m，2H); 2 15(S，3H); 2 4(m, 4H); 3-6(t, 4H); 3.95(s, 3H); 4.20(t, 2H); 7.05(s, 2H); 7.15(s? 1H); 7 35(s? 1H); 7.85(s? 1H); 8.40(s? 1H)； 9.25(s? 2H) MS-ESI： 425 [MH] + 起始物質係如下製備： 將7-苄基氧基-6-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉酮（5 18克， 18.4耄莫耳）（如實例4所述製備起始物質製備），DMF ( i 毛升）及亞硫S&氯（7 0耄升）之混合物在氬氣下於回流加熱 2小時。任混合物冷卻，蒸發去過多的亞硫醯氯，殘餘物 與甲苯共沸至乾。將生成之粗製7_苄基氧基-4_氯_6-甲氧 基喹唑啉鹽酸鹽懸浮於異丙醇（50毫升）内，加3_羥基-4_ 甲基苯胺（2.60克’ 21.1¾莫耳）。此混合物於回流加熱3 小時，然後任其冷卻。過濾收取沉澱產物，用異丙醇洗， 乾燥’製得7-苄氧基-4-(3-經基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基喹 唑啉（4.7克，60%)。 1h NMR譜：（DMSOd6) 2.15(s，3H); 4.0(s，3H); 5.35(s，2H); 6.95(dd, 1H); 7.15(m? 2H); 7.35^7.55(m, 5H); 8.25(s,lH); 8.75 (s5 1H); 9.6(s，1H); 11.2(s，1H) 將咪唑（1.45克，21.6毫莫耳）加於DMF ( 5 0毫升）内，此 混合物於週邊溫度攪拌至完全溶解。滴加三級丁基二苯基 甲矽烷基氯（2.5毫升，9.6亳莫耳），此反應混合物於週邊 溫度攪摔7 2小時。加飽和碳酸氫鋼水溶液，用二氯甲嫁 萃取產物。蒸發去溶劑，得濕固體，再溶於DMF ( 4 0毫 升），甲醇（40毫升）及醋酸乙酯（40毫升）之混合物内。加 ___-49-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

542826 A7 B7 五、發明説明（47 10 /。的鈀/碳催化劑（500毫克），此混合物於i氣壓下攪拌 3 6小時。用矽藻土過濾除去催化劑，蒸發去濾過物中的 落劑。此粗製產物作閃色譜分析純化，用甲/二氯曱烷 (1/9)洗離，製得4-(3-三級-丁基二苯基甲矽烷基氧基甲 基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（2.2克，42%，二步驟 製得），爲黃色固體。 4 NMR譜：（DMSOd6) 1.1 (s，9H); 2.35(s，3H); 3.90(s，3H); 6.9(m，2H); 7.1(d，1H); 7.4(m，6H); 7.5(d，lH); 7.7(m，5H); 7.85(s，1H); 9.05(s，1H); 10.2(s，1H) MS-ESI: 536 [MH]+ 實例7 將7-(3-苄基氧基丙氧基）-4_(4_氯_2-氟苯胺基）-6_甲氧基 4峻啉鹽酸鹽（180毫克，0.4毫莫耳）及5 %鈀/碳催化劑 (50毫克）於甲醇（5毫升），三氯甲烷（5毫升）及DMF ( 1毫 升）内之混合物在1氣壓氫下攪拌2小時。用矽藻土過濾除 去催化劑，蒸發去溶劑。殘餘物於醋酸乙酯及碳酸氫鈉水 溶液間分開，分離有機層，乾燥（MgS04)，蒸發溶劑。殘 餘物用醋酸乙酯/己烷重結晶，製得4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(3-¾基丙氧基）-6 -甲氧基p奎唆琳（48毫克，33%)。 熔點 199-201Χ 1h NMR譜：（DMSOd6) 1.92(t，2H); 3.60(t，2H); 3.95(s，3Π); 4.20(t，2H); 4.55(t，1H); 7.18(s，1H); 7.33(dd，1H); 7.51(dd， 1H); 7.55(td, 1H); 7.78(s，1H); 8.38(s，1H); 8.32(s，1H); 9.50 (s，1H) _ _- 50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X；297公董) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 A7 五 、發明説明（48 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS-ESI: 378 [ΜΗ] +元素刀析. 實例 C 57 2Ci8H17N303FCl 需 C 57 2起始物質係如下製備： 將3-卞基氧基-1-丙醇溶液（150微升，〇.9毫莫耳）於5°C 加於一氯甲烷（2〇亳升）内之三丁基膦（376毫克，1.9毫莫 耳）及4-(4-氯-2-氟苯胺基）_7_羥基_6·甲氧基喹唑啉（2〇〇毫 克，〇·63毫莫耳）（如實例4所述製備起始物質製備）内。於 此反應混合物内加氮二羰基二六氫吡啶（48〇毫克， 1 · 9笔莫耳）’此混合物於5 攪拌1小時，任其升至週邊 溫度並攪拌過夜。加醚（丨〇毫升），將混合物攪拌1 5分 鐘’過濾、除去沉殿固體。蒸發去濾過物中的溶劑，殘餘物 於醋酸乙酯及水間分開。分離有機層，乾燥（MgS〇4)，蒸 發;i劑。殘餘物溶於丙酮内，加醚内之氯化氫（〇 6毫升 1 Μ的溶液，0.6毫莫耳）。過濾收取生成之沉澱產物，乾 燥’製得7-(3-苄基氧基丙氧基）_4-(4_氯-2—氟苯胺基）甲 氧基喹唑啉鹽酸鹽（90毫克，31%)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.22(t, 2H); 3.74(t，2H); 4.10(s，3H); 4.37 (t，2H); 4.60(s，2H); 7.34-7.56(m，7H); 7.68(t，1H); 7.76 (dd，1H); 8.38(s，1H); 8.90(s，1H); 11.73(s，1H) 實例8將4-(2-氯乙基）嗎啉鹽酸鹽（4〇毫克，21毫莫耳）加於 DMF (3毫升）内之4-(4-氯-2-氟苯基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑 啉（63毫克，0.2毫莫耳）（如實例4所述製備起始物質製備） Η 4.6 Η 4.5 Ν 11.0 Ν 11.1% -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

542826 A7 B7 五、發明説明（49 ) 及碳酸鉀（95毫克，0.69毫莫耳）中，此混合物於100。(：加 熱3小時。任混合物冷卻，蒸發去揮發性物質，殘餘物於 水及二氯甲虎間分開。分離有機相，用相分離紙過濾、，蒸 發去溶劑。殘餘物溶於丙酮内，加醚内之氯化氫（〇.2毫升 1 Μ的溶液，0.2毫莫耳）。過濾收取生成之沉澱產物，乾 燥，製得4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7-(2-嗎啉基乙氧基） 喹唑啉鹽酸鹽（5 0毫克，50%)。 iH NMR譜：（DMSOd6) 3.6(m，2H); 3.85(m，4H); 3.95(s，3H); 4.6(m，2H); 7.35(m，2H); 7.6(m，2H); 8.05(s，1H); 8.55(s，1H) MS-ESI: 433 [MH] + 元素分析： 實例 C 50.5 Η 4.9 N 10.9 C2iH22N4〇3FC1 2HC1 需 C 49.9 H 4.8 n 11.1% 實例9 將 4-(3-氯丙基）嗎琳（j Am. Chem. Soc. 1945，67 736 2.26克，13.8毫莫耳）加於DMF (100毫升）内之4气4_氯·2_ 氟苯基）-7_經基-6-甲氧基ρ奎嗤琳（2.21克，6.9毫莫耳）（如 實例4所述製備起始物質製備）及碳酸鉀（65克，4 7毫莫 耳）中。此混合物於11 〇°C加熱4小時，然後任其冷卻。蒸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發去揮發性物質，殘餘物於水及二氯甲烷間分開。分離有 機相，用鹽水洗，用相分離紙過濾，蒸發去溶劑。殘餘物 作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水（1〇〇/8八I洗 離。將產物溶於丙酮内，加醚内之氯化氫（ 、笔升1 μ的 溶液，4.8毫莫耳）。過濾收取沉澱產物，用丙酮洗，用醚 洗，製侍4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基） -____ -52- 本紙張尺度適用中國5^準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~—一 ———>—- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 A7 ____ B7 五、發明説明（5〇 ) p奎峻p林鹽酸鹽（2.16克，65%)。 咕 NMR譜：（DMSOd6) 2.25(m，2H), 3.7-3.9(br s5 4H); 3.95(s， 3H); 4.25(t? 2H); 7.2(t? 1H); 7.3(dt5 1H)； 7.55(m? 2H); 7.95 (S，1H); 8.40(s，lH); 9.85(br s5 1H); li.0(br s，m) MS-ESI: 447 [MH] + 元素分析： 實例C54.7 H5.6 N108 C22H24N403FC1 1HC1 0.5C3H6O 需 C 55」H 5 5 N 1〇 9% 實例1 0 將濃氨水（8毫升）加於4-(3-乙醯氧基-4_甲基苯胺基）_卜 甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（2·38克，6毫莫 三氣甲烷（24毫升）及甲醇（24毫升）會合物内之溶液中。' 此混合物於回流加熱8小時，蒸發去揮發性物質。殘餘物 用水研磨，過爐收取所得固體，再溶於二氯曱烷/乙醇混 合物内’加氯化氫於乙醇内之飽和溶液。蒸發去部分溶 劑’將混合物冷卻。過濾收取生成之沉澱產物，用醚洗， 眞空乾燥，製4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）_6_甲氧基-7_(孓甲氧 基乙氧基）ρ奎峻vr林鹽酸鹽（1.68克，80%)。 熔點270°C (分解）。 4 NMR譜：（DMSOd6; CF3COOD) 2.17(s，3H); 3.35(s，3H). 3.78 (t，2H); 4.00(s，3H); 4.33(t，2H); 6.96(d，1H); 7.08(s， 1H); 7.16(d，1H); 7.3(s，1H); 8.09(s，1H); 8.81(s，1H) MS-ESI: 378 [MNa] + 元素分析： 實例 C 58.0 Η 5.9 N 10.7 C19H21N3O4 1HC1 需 C 58.2 H 5.7 N 10.7% ___ -53- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11 542826 Α7 Β7 五、發明説明（51 起始物質係如下製備： 將醋酸肝（1.9愛升，20.3毫莫耳）於週邊溫度加於2-曱基 -5-硝基驗（2.5克，16·3毫莫耳）及iM的氫氧化鈉（24 5毫 升）水落液混合物内。將混合物攪拌4 〇分鐘，過濾除去固 體’濾、過物用醋酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用鹽水 洗’乾燥（MgSCU)，蒸發去溶劑，製得2_乙醯氧基_4_硝基 甲苯（3.1克’ 100%)。將此物質（31克，159毫莫耳）及 1 〇 %鈀/碳催化劑（〇· 12克）之混合物於週邊溫度在1氣壓氫 下擅掉2小時。用秒藻土過濾除去催化劑，蒸發去濾過物 中的溶劑，得3-乙醯氧基甲基苯胺2·45克，94〇/〇)。 將7-苄基氧基-4-氯-6_甲氧基喹唑啉（2.18克，7.25毫莫 耳）（如實例4所述製備起始物質製備），3_乙醯氧基_心.甲基 苯胺（1.32克，8毫莫耳）及異丙醇（5〇毫升）之混合物於回 流攪拌並加熱1小時。將混合物冷卻至週邊溫度。過濾收 取沉澱物，用異丙醇及醚洗，製得乙醯氧基_‘甲基 本胺基）-7 -卞基氧》基-6 -甲氧基ρ奎峻琳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4-(3-乙醯氧基-4-曱基苯胺基）_7_芊基氧基甲氧基喹 吐淋（2.68克’ 5.75毫莫耳）及1〇%把/碳催化劑（〇27克）於 甲醇（50¾升）’ DMF (12毫升）及三氯曱燒（5〇亳升）内之 混合物於週邊溫度在1 · 5氣壓氫下攪掉3 〇分鐘。用秒讓土 過濾除去催化劑’蒸發去濾過物中的溶劑，殘餘物用酸研 磨，過濾收取，於50°C眞空乾燥，製得4_(3_乙醯氧基 甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（2」克，ι〇〇%)。 將碳酸鉀（2.2克，16毫莫耳）加於4·(3-乙醯氧基_4_甲基 - 54- 冢^尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（2丨0'乂297公釐） - -— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 Α7 ___ Β7 五、發明説明（52 ) 苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（ι·5ΐ克，4毫莫耳）於 DMF (30毫升）内之溶液中，將此混合物攪拌1 $分鐘。然 後滴加2-溴乙基甲基醚（667毫克，4.8毫莫耳）。此混合物 於週邊溫度攪拌1小時，然後於“”加熱17小時，最後任 其冷卻。過濾除去不溶解物質，用DMF洗過濾墊。遽過 物於醋酸乙酯及水間分開，分離有機層，用鹽水洗，乾燥 (MgSCU)，蒸發去溶劑。殘餘物作柱色譜分析純化，用二 氯甲虎/甲醇（95/5，然後9 3/7)洗離。純化的產物再用_ 研磨，製得4-(3_乙醒氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基_7_(2·甲 氧基乙氧基）喹唑啉（1.34克，84%)，爲白色粉。

熔點 18(M83°C 4 NMR譜：（CDC13) 2.16(s，3H); 2.34 (s，3H); 3.47 (s，3H). 3.87 (t，2H); 3.99 (s，3H); 4.31(t，2H); 6.98(s，1H); 7.2l(d 1H); 7.24(d，1H); 7.42(d，1H); 7.50(s，1H); 8.64(s，1H) MS-ESI: 420 [MNa] + 元素分析： 實例 C63.1 Η 6.1 Ν 10.4 C21H23N305 需 C 63.5 Η 5.8 Ν 10.6% 實例1 1 將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（130毫克，〇.5亳莫 耳）（如實例2所述製備起始物質製備），及‘溴氟苯胺 (95毫克，〇·5毫莫耳）於異丙醇（7毫升）内之混合物於回 流加熱2小時。任混合物冷至週邊溫度，過濾收取沉澱固 體，用異丙醇及醚洗，乾燥，製得溴氟苯胺基）_ 6,7-二甲氧基喳唑啉鹽酸鹽（124毫克，60%)，爲灰白色固 ________55_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規^717^297公釐）一 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

542826 A7 B7 五、發明説明（53 ) 體。 HPLC定性： 柱：-200 X 4.6 毫米 C18 ODS Hypersil (Shandon 商標）反相 5 微米 溶劑：-流1.5毫升/分鐘 0-3 分鐘：-H20/CH3CN (95/5) 0.03M 三乙基胺 3-17 分鐘梯度 H20/CH3CN(95/5 至 5/95);恒定 0.03M 三 乙基胺 滯留時：-13.01分鐘 實例1 2 將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（130毫克，0.5毫莫 耳）（如實例2所述製備起始物質製備），及2-氟-4-甲基苯胺 (63毫克，0· 5毫莫耳）於異丙醇（7毫升）内之混合物於回 流加熱2小時。任混合物冷至週邊溫度，過濾收取沉澱固 體，用異丙醇及醚洗，乾燥，製得4-(2-氟-4-氟苯胺基）-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（87毫克，50%)，爲灰白色固 體。 HPLC定性： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 柱：-200 X 4.6 毫米 C18 ODS Hypersil (Shandon 商標）反相 5 微米 溶劑：-流1.5毫升/分鐘 0-3 分鐘：-H20/CH3CN (95/5) 0.03M 三乙基胺 3-17 分鐘梯度 H20/CH3CN(95/5 至 5/95);恒定 0.03M 三 乙基胺 -56- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 A7 -—--__ B7 -----------— —__________ 五、發明説明（54 ) 滯留時：_ 12.32分鐘 將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（13〇毫克，〇·5毫莫 耳）（如實例2所述製備起始物質製備），及>羥基-‘甲基苯 胺（6 2耄克’ 〇· 5 φ莫耳）於異丙醇（7毫升）内之混合物於 回流加熱2小時。任混合物冷至週邊溫度，過濾收取沉澱 固體，用異丙醇及醚洗，乾燥，製得6,7_二甲氧基-4-(3_羥 基-4-甲基苯胺基）喹唑啉鹽酸鹽（98亳克，56%)，爲灰白 色固體。 NMRif ： (DMSOd6) 2.14(s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.00(s, 3H); 6-97(d, 1H), 7.12(s, 1H); 7.14(d, 1H); 7.38(s, 1H); 8.27(s, 1H); 8-77 (S? 1H); 9.65 (br s? 1H) ’ MS-ESI: 312 [MH]+ 元素分析： 實例 C59] Η 5.4 Nil 8 C17H17N3〇3lHCl 需 C58.6 η 5.2 N 12.10/0 皇例1 4 私4氣-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）+峻琳（1〇7亳克， 〇.4毫莫耳）及4-溴-2-氟苯胺（76毫克，〇4毫莫耳）於異丙 醇（7毫升）内之混合物於回流加熱2小時。任混合物^至 週邊溫度，過濾收取沉澱固體，用異丙醇及醚洗，乾二土 製得4_(4_溴_2_氟苯胺基）_6_甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧基^奎 唑啉鹽酸鹽（151毫克，82%)，爲灰白色固體。

熔點 200-204°C 4 NMR譜：（IDMS〇d6; TFA) 3.36(S, 3H); 3.79(t，2H); 4 〇2(s， ___ _ 57 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） '----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鼋衣.

、1T 542826 A7 ---------B7 五、發明説明（55 ) 3H)，4.39(t，2H); 7.37(s，1H); 7.54-7.61(m，2H); 7.81(dd，1H); 8.16(s，1H); 8.86(s，1H) MS-ESI: 422 [MH] + 元素分析· 實例C 47.56 Η 4.01 N 9.29 C2〇H21N304BrF 0.95HC1 需 C 47.32 Η 3.96 N 9.20% 起始物質係如下製備： 將4-¾基-3_甲氧基苯甲酸乙酯（9·8克，5〇毫莫耳），2_ 溪乙基甲基醚（8.46毫升，90毫莫耳）及碳酸鉀（12.42克， 9 〇笔莫耳）於丙酮（6 0毫升）内之混合物於回流加熱3 〇小 時。任混合物冷卻，過濾除去固體。蒸發去濾過物内的揮 發性物質，殘餘物用己烷研磨，製得3_甲氧基_4_(2_甲氧 基乙氧基）苯甲酸乙酯（11.3克，89%)，爲白色固體。

熔點 57-60°C 4 NMR譜：（DMSOd6) 1.31(t，3H); 3.29(s，3H); 3.32(s，3H); 3.68(m? 2H); 4.16(m? 2H); 4.28(q? 2H); 7.06(d, 1H); 7.45(d, 1H); 7.56(dd? 1H) MS-FAB: 255 [MH] + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙醋（9.5克，37 毫莫耳）分批於0 °C加於攪拌的濃硝酸（7 5毫升）内。任此 混合物升至週邊溫度，繼續攪拌9 0分鐘。此混合物用水 稀釋，用二氯甲烷萃取，乾燥（MgS04)，蒸發去溶劑。殘 餘物用己烷研磨，製得5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基）-2-苯 甲酸乙酯（10.6克，95%)，爲橘色固體。 熔點 68-69X： -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2川><297公釐） 542826 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（56 ) 一 !H NMRi# ： (DMSOd6) 1.27(t, 3H); 3.30(s, 3H)； 3.69(m, 2H); 3-92(s, 3H); 4.25(m, 2H); 4.29(q, 2H); 7.30(s, lH)； 7.65(s, 1H) MS-CI: 300 [MH] + 將5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基）_2•苯甲酸乙酯（i〇 24 克，34毫莫耳），環己烯（3〇毫升）及1〇%鈀/碳催化劑 (2·〇毫克）於甲醇（150毫升）内之混合物於回流加熱$小 時。任反應混合物冷卻，用二氯甲烷稀釋。過濾除去催化 劑，蒸發去濾過物内的揮發性物質，殘餘物用醋酸乙酯/ 己烷重結晶，製得2-胺基-5-甲氧基_4-(2_甲氧基乙氧基）苯 甲酸乙酯（8.0克），爲牛皮色固體。此產物内加甲醯胺（8〇 毫升），此混合物於17〇X：加熱18小時。在高眞空下蒸發 去約半量溶劑後，將殘餘物靜置過夜。過濾收取固體產 物，用醚洗，乾燥，製得甲氧基_7_仏甲氧基乙氧基）_ 3,4-二氫喹唑啉I酮（5·3克，62〇/〇二步驟得），爲灰色固 體。 !n NMRIf ： (DMSOd6) 3.35(s, 3H); 3.74(m, 2H); 3.89(s, 3H); 4.26(m, 2H); 7.15(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.98(s, 1H); l2.〇3(br 1H) MS-CI: 251 [MH] + 將DMF (0.5毫升）加於6-曱氧基甲氧基乙氧基）_3,4_ 二氫喹唑啉-4-酮（5」克，2〇毫莫耳）於亞硫醯氯（5〇毫升） 内之混合物中。此混合物於回流加熱3小時，任其冷卻， 蒸發去過多的亞硫醯氯。將殘餘物懸浮於二氯甲烷内，用 碳酸氫鈉水落液洗。水相用二氯甲烷萃取，將合併之萃取 __ _-59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇χ 297公慶） -------- JI, -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 §! 542826 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 物乾燥（MgS〇4)。粗製產物用二氯甲烷/己烷重結晶，製 得4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）P奎唑4 (2.8克， 51 % )，爲細白色固體。 iH NMR譜：（DMSOd6) 3.37(s，3H); 3.77(m，2H); 4.01(s，3H); 4.37(m，2H); 7.40(s，lH); 7.49(s，1H); 8.88(s，1H) MS-CI: 269 [MH] + 實例1 5 將4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）喳唑啉（1〇7毫克， 〇·4毫莫耳）（如實例14所述製備起始物質製備），及2_氟_4一 甲基苯胺（50毫克，〇·4毫莫耳）於異丙醇（7毫升）内之混 合物於回流加熱2小時。任混合物冷卻至週邊溫度，過濾、 收取沉澱固體，用異丙醇及醚洗，乾燥，製得4_(2_氟-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基奎峻琳鹽酸鹽 (9 5毫克，60% )，爲灰白色固體。 HPLC定性： 柱-200 X 4.6 毫米 C18 ODS Hypersil (Shandon 商標）反相 5 微米 溶劑：-流1 · 5毫升/分鐘 0-3 分鐘：-H2〇/CH3CN (95/5) 0.001M 三乙基胺 3-17 分鐘：-梯度h2〇/CH3CN (95/5 至 5/95);恒定 〇·〇〇1Μ 三乙基胺 滯留時：-10.46分鐘 實例1 6 知4-氣-7-(2-甲氧基乙氧基）4咬啦鹽酸鹽（450毫克，1 6 _ -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 542826 kl B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（58 毫莫耳）（如實例1所述製備起始物質製備），及3_羥基甲 基苯胺（280毫克，2.27毫莫耳）於異丙醇（2〇亳升1^之混 合物於回流加熱30分鐘。蒸發去溶劑，殘餘物用異丙醇 研磨，過濾收取生成之固體，用異丙醇洗，眞空乾燥，製 得4-(3-羥基-4-甲基苯胺基>7_(2_甲氧基乙氧基）喹唑啉鹽 酸鹽（428毫克，74%)。 義 咕 NMR譜：（DMSOd6) 2.18 (s，3H); 3.38 (s，3H); 3.8 (s，2H). 4.35 (t? 2H); 7.05 (d? 1H); 7.15 (m? 2H); 7.35 (s? 1H); 7.52 (/ 1H); 8·75 (d，1H); 8.85 (s，1H); 9.7 (br s，1H) ’ MS-ESI： 326 [MH] + 元素分析： 實例 c 59.6 Η 5.8 Nll 7 C18H19N303 1HC1 需 C59.7 Η 5.5 Nll.6% 實例1 7 將1(2-羥基乙基）-4-甲基六氫吡畊（112毫克，0·78毫莫 耳）於二氯甲烷（1毫升）内之溶液加於4-(4-氯-2-氟苯胺基）_ 7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（225毫克，〇·7毫莫耳）（如實例4所 述製備起始物質製備）及三丁基膦（420毫克，21亳莫耳） 於一氯甲抗（1 〇毫升）内之授拌的懸浮液中。然後分批加 Μ’-(偶氮二羰基）二六氫吡啶（ 525毫克，2.i毫莫耳）於混 合物中。將生成之澄清灰黃色溶液攪拌3 5小時，然後靜 置過夜。此反應混合物用醚（8毫升）使停止反應，過濾、除 去沉澱物。蒸發去濾過物中的溶劑，將殘餘物溶於丙酮 内，用1 Μ的醚氯化氫處理至鹽酸鹽沉澱。過濾收取沉殿 物’再溶於甲醇内，以過量之三乙基胺鹼化。蒸發去揮發 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

542826 A7 B7 五、發明説明（邱） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 性物質’殘餘物作柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇 /0.88氨水（100/8/丨）洗離。生成之純化的油體用醚研磨， 過濾收取，乾燥，製得4_(‘氯_2_氟苯胺基甲氧基_7气2_ (4-甲基六氫吡畊-I基）乙氧基）喹唑啉（79毫克，25%)， 爲白色固體。 熔點 173-175°C 4 NMR譜：（DMSOd6) 2.10(s，3H); 2.3(m，4H); 2.5(m，4H); 2.75(t，2H); 3.95(s，3H); 4.25(t，2H); 7.21(s，1H); 7.30(dd， 1H); 7.50 (d? 1H); 7.55 (dd? 1H); 7.75(s? 1H); 8.30(s? 1H); 9.50(s，1H) MS-ESI: 446 [MH]+ 元素分析： 實例 c22h25n5o2fci 需 起始物質係如下製備： 將2-溴乙醇（2.36克，1 9毫莫耳）滴加1-甲基六氫吡畊 (1.26克，13毫莫耳）及碳酸鉀（50毫克，36毫莫耳）於無 水乙醇（15 0耄升）内之混合物中，此混合物於回流加熱1 8 小時。任混合物冷卻，過濾除去沉澱物，蒸發去溶劑揮發 物。殘餘物用丙酮/二氯甲烷處理，過濾除去不溶解物 質，蒸發去濾過物中的溶劑，製得1-(2-羥基乙基）甲基 六氫吡畊（870毫克，48% )，爲淺棕色油體。 1h NMR譜：（CDC13) 2.18(s，3H); 2.3-2.7(br m，8H)，2 56(t， 2H); 3.61(t? 2H) MS-ESI: 145 [M+H] + C 59.1 C 59.3 H 5.8 H 5.7 N 15.5 N 15.7% -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

542826 五 、發明説明（6〇 A7 B7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、氯甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑琳（2·5克， 7.41寬莫耳）及4_漠_2_氟苯胺（1 55克，8 15毫莫耳）於d· (2〇毫升）内之溶液於15(TC加熱4小時。此混合物用醚 (JO。毫升)稀釋，過濾收取生成之沉澱物。將固體於二氯

烷及水間分開，水相用丨厘氫氧化鈉水溶液縮調整至pH 8·5。分離有機層，用鹽水洗，乾燥（MgS〇4),芪發去溶 劑。殘餘物作閃色譜分析純化，用二氣甲燒/甲醇'(9/1)洗 將純化的固體溶於甲醇及二氯甲垸内，加2頂的酸 乳化虱（3 *升）。蒸發去揮發性物質，將殘餘物再懸浮於 酸=’過濾收取，A空乾燥，製得4_(4_漠_2•氣苯胺基）_6_ 甲虱基-7-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉鹽酸鹽 26%)。 屯 NMR譜：（DMS〇d6; CF3C〇〇D) 2 3 2 4 ⑼，2取 3 μ 仏 2H)； 3.34 (t, 2H); 3.54 (d, 2H); 3.76 (t, 2H); 4 〇2 (§? 3H); 4-04 (m, 2H); 4.33 (t, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.5.7.65 2R); 7.80 (dd，1H); 8.20 (s，1H); 8.9 (s，1H) 元素分析： 實例“Μ H5>Q N9_9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C22H24N404BrF 0·4Η2Ο 1.9HC1 需 C46.5 H 4.7 N 9.9% 起始物質係如下製備： 將4-羥基-3_甲氧基苯甲酸(4_5克，26·8毫莫耳），3_嗎啉 基丙基氣(”克，58.0毫莫耳)(根據】Am chem s〇c 1945,位，736製備），碳酸钟（8 〇克，58毫莫耳），破化卸 (1.0克，0.22毫莫耳）及DMF(80毫升）之混合物於1〇〇。〇攪 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 A7 _________ B7 五、發明説明（61 ) 拌並加熱3小時。過濾除去固體，蒸發濾過物。將殘餘物 溶於乙醇（5 0毫升）内，加2 μ的氫氧化鈉（5 0毫升），此混 合物於90°C加熱2小時。部分蒸發後，混合物用濃鹽酸酸 化，用醚洗，再以Diaion (Mitsubishi商品名）HP20SS樹脂 柱純化，用水洗離，然後用鹽酸（pH 2)内的梯度甲醇（〇 至25% )洗離。蒸發去邵分溶劑並康晶，製得3_甲氧基 (3-嗎琳基丙氧基）苯甲酸（8 65克，97〇/〇 )。 4 NMR譜：（DMSOd6; TFA) 2.17-2.24(m，2H); 3.1〇-3.16(m 2H); 3.30(t，2H); 3.52(d，2H); 3.71(t，2H); 3.82(s，3H); 4·01 (bi* d，2H); 4.14(t, 2H); 7.08(d，1H); 7.48(d，1H); 7.59(dd，1H) MS-ESI: 296 [MH] + 將發煙硝酸（1.5亳升，36.2毫莫耳）於〇°C缓慢加於3_甲 氧基-4-(3-嗎啉基丙氧基）苯甲酸（7·78克，23 5亳莫耳）於 TF A ( 2 5毫升）内之溶液中。移除冷浴，反應混合物於週 邊溫度攪拌1小時。蒸發去TFA，將冰加於殘餘物内。過 遽收取沉殿物，用少量水洗，再用甲苯及醚洗。固體於眞 空下在五氧化磷上乾燥，製得5_甲氧基_4_(3-嗎啉基丙氧 基）-2-硝基苯甲酸（7.54克），不必純化即使用。 4 NMR譜：（DMSOd6; TFA) 2.16-2.23(m，2H); 3.10-3.17(m， 2H); 3.30(t, 2H); 3.52(d? 2H); 3.66(t? 2H); 3.93(s? 3H); 4.02 (br d? 2H); 4.23(t? 2H); 7.34(s? 1H); 7.61(s? 1H) MS-EI: 340 [MH]+ 將亞硫酿氯（1 5毫升）及DMF (0.05毫升）加於5-甲氧基_ 4-(3-嗎啉基丙氧基）-2-硝基苯甲酸（7.54克）内。此混合物 -64- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " " 1 丨 r - ) i I--1- =! 1 n 衣 1— 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂- 542826 A7

於5〇 C加熱1小時，蒸發及與甲苯（x2 )共沸除去亞硫醯 氯。將生成固體懸浮於THF ( 2〇〇毫升）内，混合物内通入 氨3 0分鐘。過濾除去沉澱物，用thf洗。濾過物經蒸發 ▲ '、禮後’產物結晶’過濾收取，製得5_甲氧基_4_(3_嗎琳 基丙氧基）-2-硝基苯甲醯胺（5.25克），爲淺黃色結晶，不 必純化即使用。 H NMRif ： (DMSOd6; TFA) 2.17-2.24(m? 2H); 3.11-3.18(m? 2H); 3.31(t，2H); 3.53(d，2H); 3.67(t，2H); 3.93(s，3H); 4.03 (br d，2H); 4.21(t，2H); 7.17(s，1H); 7.62(s，1H) MS-EI： 339 [MH] + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J.丨'------«取-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 將濃鹽酸（30毫升）加於5_甲氧基_4_(3_嗎啉基丙氧基）_2_ 硝基苯甲醯胺（5·67克）於甲醇（150毫升）内之懸浮液，中， 將此混合物加熱至60。(：。在5_甲氧基_4-(3_嗎啉基丙氧基）_ 2-硝基苯甲醯胺溶解後，此反應混合物内分批加入鐵粉 (5.6克，1〇〇笔莫耳），再將此混合物加熱9 〇分鐘。冷卻 後，用矽溧土過濾除去不溶解物質，蒸發去濾過物中的揮 發性物質，殘餘物以Diaion (Mitsubishi商品名）HI>2〇ss樹 脂柱純化，用水洗離，然後用鹽酸（pH2)洗離。蒸發濃縮 各邵分，得沉澱物，過濾收取，於眞空下在五氧化磷上乾 燥，製得2-胺基-5-甲氧基-4-(3-嗎啉基丙氧基）苯曱醯胺， 爲鹽酸鹽（4.67克，75%)，米色結晶。 iH NMR 譜：（DMSOd6; TFA) 2.22-2.28(m，2H); 3 12 (br t 2H);3.29 (t? 2H); 3.51 (d? 2H); 3.75 (t? 2H); 3.87 (s? 3H); 4.〇〇 (br d? 2H); 4.12 (t5 2H); 7.06 (s? 1H); 7.53 (s? 1H) -65- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 . A 7 --—__— _B7 五、發明説明（63 ) MS-EI: 309 [MH] + 知2胺基5 -甲氧基-4-(3嗎琳基丙氧基）苯甲醯胺（457 克，12.25耄莫耳）及Gold氏試劑（2·6克，15㈣毫莫耳）於 咢:k ( 3 5笔升）内之混合物於回流加熱5小時。反應混合 物内加醋酸（〇·55毫升）及醋酸鋼（1〇克）然後再加熱3小 時知混&物冷至週邊溫度，蒸發去揮發性物質。將2 Μ 的氫氧化鈉調整ρΗ至7，然後以Dlai〇n (Mitsubishi商品名） HP20SS樹脂柱純化，用水内的甲醇（梯度〇至6〇%)洗離。 瘵發濃縮各部分，得沉澱物，過濾收取，於眞空下在五氧 化磷上乾燥，製得卜甲氧基-7_(3_嗎啉基丙氧基）_3,4•二氫 喹唑啉-4-酮（3·〇4克，78%)，爲白色固體。 4 NMR譜：（CDCl3) 21〇(q，2H); 2 48(m，4Η); 2 鄉，2取 3.72(t，4H); 4.00(s，3H); 4.24(t，2H); 7.18(s，1H); 7.60(s，1H); 8.〇〇(s? 1H); 10.86(br s? 1H) MS-EI: 319 [MH] + 將6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基）-3,4_二氫喹唑啉_4_酮 (63 8笔克，2耄莫耳）及亞硫醯氯（8毫升）之混合物於回流 加熱3 0分鐘。蒸發並與甲苯（χ2)共沸除去過多的亞硫醯 氯。殘餘物懸浮於二氯甲烷内，此混合物内加丨〇 %的碳 酸氫鈉水落液。分離有機層，乾燥（MgS〇4)，蒸發去溶 劑。殘餘物用醚研磨，過濾收取固體，用醚洗，眞空乾 燥，製得4-氯-6-甲氧基-7-(3_嗎啉基丙氧基）_二氫喳唑啉 (590 毫克，87%)。 咕 NMR譜：（CDCI3) π); 2 48(br s，4H); 2 57(t， _____- 66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x 297公釐） J.丨' — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 542826 Α7 Β7 五、發明説明（64 ) 2H); 3.73(t，4H); 4.05(s，3H); 4.29 (t，2H); 7.36(s，1H); 7.39 (s, 1H); 8.86(s, 1H) MS-ESI: 337 [MH] + 實例1 9 將4 -鼠-7-(3 -嗎淋基丙氧基）p奎峻琳鹽酸鹽（ 238毫克， 0.69毫莫耳）及4-氯-2-氟苯胺（145毫克，1莫耳）於異丙醇 (5毫升）内的混合物於回流加熱1小時。蒸發去溶劑，殘 餘物於水及醋酸乙醋間分開’水層用碳酸氫納調整至pH 8。分離有機層，用鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，蒸發去溶 劑。殘餘物作閃色譜分析純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇 (60/30/10，然後60/20/20)洗離。所得半純化固體再於中 性氧化鋁上作色譜分析重純化，用二氯曱烷/甲醇（9.5/5 ) 洗離。將生成的白色固體溶於二氯甲烷内，加4]^的氯 化氫（0· 5毫升）。蒸發去揮發性物質，加二氯甲烷研磨， 再加甲醇及醚研磨。過濾收取沉澱固體，眞空乾燥，製得 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(3 -嗎淋基丙氧基）峻峻p林鹽酸鹽（3 5 毫克，10%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1h NMR譜：（DMSOd6; CF3COOD) 2.3 (m，2H); 3.13 (t，2H)· 3.34 (t，2H); 3.52 (d，2H); 3.68 (t，2H); 4.01 (d，2H); 4.34 (t 2H);4.37(s，lH);7.46(d，lH);7.54(dd，m);7.61(t，lH)· 7.71(d，1H); 8.71(d，1H); 8.93(s，1H) MS-ESI: 417 [MH] + 元素分析·· 實例C50.9 Η 5.2 Nil.5 C21H22N402C1F 0.8H2O 1.75HC1 需 C 50.9 H 5.2 N 11.3% ______67- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ϋ7公釐） _ --— 542826 A7 _ B7 五、發明説明（65 ) '起始物質係如下製備： 於週邊溫度小心將鈉金屬（2.2克，9 5毫莫耳）加於爷基 醇（5 0毫升）内。此混合物於週邊溫度攪拌3 〇分鐘，然後 於80 C攪:掉1小時。任混合物冷至40°C，加7-氟-3 4-二氫 喹唑啉_4_酮（3·9克，24毫莫耳）（如實例i所述製備起始物 質製備）。然後將反應混合物於13(TC加熱4小時，任其冷 至週邊溫度過夜。此混合物以水停止反應，生成之沉澱物 加醚（150毫升）研磨，過濾收取，於60χ：高眞空下乾燥4 小時’製传7-卞基氧基-3,4 -二氫峻吃琳-4-嗣（5 33克， 89%) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨·_.-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將7-爷基氧基-3,4-二氫p奎τ^林-4-酮（5.3克，21毫莫耳） 懸浮於無水DMF ( 5毫升）内，加氫化鈉（丨克6 〇 %的於礦物 油内的懸浮液）。待氫氣停止排出後，任反應物冷至週邊 溫度，然後用1 〇分鐘滴加新戊酸氯甲酯（4· 1克，2 7毫莫 耳）。將混合物攪拌3 0分鐘，倒於檸檬酸水溶液（5 ) (250毫升）内，用醚（ 3x300毫升）萃取。合併之萃取物用鹽 水洗’乾燥（MgS〇4) ’蒸發去溶劑。所得固體用異己燒研 磨，過濾收取，眞空乾燥，製得7-苄基氧基曱基新戊醯 基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（6.9克，90%)。 將5%的鈀/碳催化劑（0.7克，50%於水内）加於7_爷基氧 基-3-甲基新戊酿基-3,4 -一氫π奎吐琳―心嗣（6.85克，18 7毫 莫耳）於醋酸乙酯（3 00毫升）’甲醇（4〇毫升），DMF (40毫 升）及醋酸（0.7毫升）内之溶液中。此混合物於1大氣氫壓 下強烈攪拌4·5小時。用矽藻土過濾除去催化劑，將濾過 -68- 用中國i家標準（CNS ) Α4規格（210x57^17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 , A7 ------ -B7 五、發明説明（68 ) 馬啉基丙氧基）喹唑啉（2〇2毫克，〇·6毫莫耳K如實例工8 所述製備起始物質製備）及‘氰基I氟苯胺（1〇〇毫克， 0·72笔莫耳）（美國專利4，12〇,693號）於異丙醇（5毫升）内之 加熱至5(TC的溶液中。然後將此混合物於8〇χ：加熱2小 寺任其冷至週邊溫度，靜置過夜。過濾、收取生成之沉殿 物，然後將固體於二氯甲烷及水間分開，加χ M的氫氧化 納水溶液（0.8毫升）。分離有機層，用鹽水洗，乾燥 (MgSCU)，蒸發去溶劑。殘餘物作閃色譜分析純化，用二 氯甲烷/甲醇（94/6 )洗離。將純化過的固體溶於二氯甲烷 内，加2.2M的醚氯化氫。過濾收取沉澱產物，用醚洗， 呉i乾燥，製得4-(4_氰基氟苯胺基）_6_甲氧基_7_(3_嗎琳 基丙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（125毫克，39%)。 H NMRif ： (DMSOd6; CF3C00D) 2.3-2.4 (m, 2H); 3.15 (t? 2H); 3.36 (t，2H); 3.54 (d，2H); 3·75 (t，2H); 4.02 (d，2H); 4.04 (s，3H); 4.34 (t5 2H); 7.44 (s，1H); 7.8-7.9 (m，2H); 8.11 (d，1H); 8.25(s，1H); 8.94(s，1H) 元素分析： 實例C 52.7 Η 5.4 N 12.9 C23H24N503F 0·5Η2Ο 0.19HC1 需 C 52 7 H 5.3 N13.1% 0.07醚0.15二氯甲烷 實例2 1 將偶氮二羧酸二乙酯（123微升，〇.88毫莫耳）分批加於4_ (4-氯-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（25〇毫克，〇8 毫莫耳）（如實例4所述製備起始物質製備），三苯基膦 (228毫克，0.96毫莫耳）及3-甲氧基丙醇（71亳克，〇8 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） —.1%1T馨— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 542826 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（㈤） 毛莫耳）於—氯甲烷（2 〇毫升）内之〇的混合物内。然後 任混合物升至週邊溫度並攪拌"小時。過遽除去生成之 沉殿物’蒸發去遽過物中的溶劑。殘餘物作柱色譜分析純 :用—氯甲烷/甲醇/濃氨水（100/8/1)洗離。純化過的油 fla用酸氣化氫處理，瘵發去揮發性物質。殘餘物用醚研 磨，過濾收取固體，製得4_(4_氯_2_氟苯胺基）_6_曱氧基_7_ (3-甲氧基丙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（1〇〇毫克，32%),爲黃色 固體。 咕 NMR譜：（DMSOd6) 2 1〇(m, 2H); 3 25(s，3H); 3 冲，2H); 4.〇〇(s? 3H)? 4.25(t, 2H); 7.4(s? 1H); 7.45(dd? 1H); 7.60(m? 2H); 8 25(s, 1H); 8.8(s? 1H); 11.5(s, 1H) MS-ESI: 392 [MH] + 兀素分析： 實例C52.7 Η4·4 N10.1 C19H19N3〇3FCl 0.m2〇 1HC1 需 C 53·1 Η 4·7 N 9·8〇/〇 實例2 2 · ° 將偶氮二羧酸二乙酯（123微升，〇·88毫莫耳）分批加於仁 (4-氯-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（25〇亳克，〇8 耄莫耳）（如實例4所述製備起始物質製備），三苯基膦 (228耄克，0.96毫莫耳）及2-乙氧基乙醇（71微升，〇 8毫 莫耳）於二氯甲烷（20毫升）内之οχ：的混合物内。然後任 混合物升至週邊溫度並攪拌18小時。過濾除去生成之沉 澱物，蒸發去濾過物中的溶劑。殘餘物作色譜分析純化， 用二氯甲烷/甲醇（96/4)洗離。生成的純化的油體溶於丙 酮内，用水（80微升）處理，然後用醚氯化氫處理，過濾 ___ -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐） 1------4------ΐ-----舞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542826 A7 _____B7__ 五、發明説明（72 ) 7.55(m，1H); 7.56(s，1H); 7.75(d，1H); 8.29(s，1H); 8.84(s，1H) MS-EI: 490 [M] + 元素分析： 實例C 43.9 Η 5.1 N 11.0 C22H25N5〇2BrF 1H20 2.7HC1 0.2醚需 C 44.0 Η 5.1 N 11.3% 起始物質係如下製備·· 將7-节基氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑琳鹽酸鹽（8.35克， 24.8毫莫耳）（如實例4所述製備起始物質製備）及4-溴-2-氟 苯胺（5.65克，29.7毫莫耳）於異丙醇（200毫升）内之溶液 於回流加熱4小時。過濾收取生成之沉澱固體，用異丙醇 洗，然後用醚洗，眞空乾燥，製得7_芊基氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（9·46克，78%)。 4 NMR 譜：（DMSOd6; CD3COOD) 4.0(s，3H); 5.37(s，2H); 7.35-7.5(m，4H); 7.52-7.62(m，4H); 7.8(d，1H); 8.14(9s，1H); 8.79(s，1H) MS-ESI: 456 [MH] + 元素分析： 實例 C 54.0 H，3.7 N 8.7 C22H1702N3BrF 0.9HC1 需 C 54.2 H 3.7 N 8.6% 將7_芊基氧基_4_(4_溴氟苯胺基）_6_甲氧基喹唑啉鹽酸 鹽（9·4克，19·1毫莫耳）於：^八（90毫升）内之溶液於回流 加熱5 0分鐘。任此混合物冷卻，倒於冰上。過濾收取生 成之沉澱物，再溶於甲醇（7 〇毫升）内。此溶液用濃氨水 調整pH至9-10。蒸發將此混合物濃縮至原始之半容積。 過濾收取生成之沉澱物，用水洗，再用醚洗，眞空乾燥， 製得4-(4-溴-2-氟苯胺基）_7_羥基-6_甲氧基喹唑啉（5.66 _ —___-75J；__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A&格（210X 297公釐） " 〜 ΙΊ------%------、訂------舞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542826 A7 B7 五、發明説明（73 ) 克，82%) 〇 屯 NMR譜：（DMSOd6; CD3COOD) 3.95(s，3H); 7.09(s，1H); 7.48(S? 1H); 7.54(t? 1H); 7.64(d? 1H); 7.79(s? 1H)； 8.31(1, 1H) MS-ESI: 366 [MH] + 元素分析： 實例 C49.5 H3.1 N n 3

Ci5Hn〇2N3BrF 需 C 49.5 H 3.0 Nil 5% 實例2 5 · ° 將偶氮二羧酸二乙酯（2〇9毫克，L2毫莫耳）滴加於仁(4_ 溴-2-氟苯胺基）_7_羥基_6_甲氧基喹唑啉（146毫克，毫 莫耳），（如實例24所述製備起始物質製備），三苯基膦 (314¾克，1.2¾莫耳）及4-(2-¾基乙基）嗎琳（79毫克， 〇.6毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）内懸浮液中。此混合物於 週邊/皿度並攪摔1小時，混合物以柱色譜分析純化，用二 氯甲烷/甲醇（95/5，然後90/10)洗離，得白色固體。將此 固於一氟甲说/甲醇内，加2M的醚氯化氫（0.5毫 升）°此混合物作蒸發濃縮，過濾收取生成之沉澱物，用 醚洗，眞空乾燥，製得4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-嗎琳基乙氧基）4唑琳鹽酸鹽（i 55毫克，7〇0/〇 )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 NMR 譜··（DMSOd6; CF3COOD) 3.3(t，2H); 3.6(d，2H); 3.75(m，2H); 3.8(m，2H); 4.0(m，2H); 4.03(s，3H); 4.7(t，2H); 7.5(s，1H); 7.55-7.65(m，2H); 7.8(d，1H); 8.26(s，1H); 8.9(S， 1H) MS-EI: 477 [M] + 兀素分析： 實例C45.3 Η 4.5 N 9.8 -76 - .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 542826 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74 ) — ~ C2iH22N4〇3BrF 〇·4Η2〇 20Ηα 需 C45.2 Η 4.5 Ν 1〇 〇〇/0 知7 (4鼠丁乳基）-4-(4•氣-2-氣苯胺基）-6-甲氧基ρ奎峻琳

(3·64克，8.87毫莫耳）於嗎啉（70毫升）内之溶液於11〇°C 加熱2小時。任混合物冷卻，於醋酸乙酯及水間分開。分 離有機層’用鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，蒸發去揮發性物 貝。殘餘物以柱色譜分析純化，用二氯甲烷/甲醇（92/8 ) 洗離。將此純化過的固體溶於二氯甲烷内，加3 Μ的醚氯 化氫。蒸發去揮發性物質，殘餘物用醚研磨。過濾收取固 體’用醚洗，於60°C眞空下乾燥，製得4-(4-氯-2-氟苯胺 基）-6-甲氧基-7-(4-嗎琳基丁氧基）p奎峻p林鹽酸鹽（3.8克， 7 8 % ) 〇

熔點 140-141°C NMR 譜：（DMSOd6; CF3COOD) 1.85-2.0(m，4H); 3.09(t， 2H); 3.2-3.3(t，2H); 3.46(d，2H); 3.74(t，2H); 4.0(d，2H); 4.03 (s，3H); 4.27(s, 2H); 7.42(s，1H); 7.46(d，1H); 7.63(t，1H); 7.68(d? 1H); 8.21(S? 1H); 8.88(s? 1H) MS-ESI: 461 [MH] + 元素分析z 實例C 50.8 H 5.3 N 10.0 C23H26N4〇3ClF 1.95HC1 0.6H2O 需 C51.0 H 5.5 N 10.2% 0.08 醚 起始物質係如下製備： 將4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（3.6克， 11.3毫莫耳）（如實例4所述製備起始物質備），1-溴-4-氯丁 _____-77-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 542826 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（76 ) ~ " 1H) MS-EI: 460 [M] + 元素刀析· 實例C 48.6 Η 5.6 Ν 11.9 C23H27N502FC1 0.7H2〇 2.75HC1 需，C 48.2 η 5·5 Ν 12.2% 起始物質係如下製備·· 鈿4-(4-氯-2-氟苯胺基）_7-羥基_6_曱氧基喹唑啉（957毫 克’ 3耄莫耳）（如實例4所述製備起始物質製備），1-溴_3_ 氯丙烷（2.36毫升，15毫莫耳）及碳酸鉀（21克，15毫莫 耳）於DMF (20毫升）内之混合物於40°C加熱1.5小時。任 混合物冷卻，用水稀釋，用醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。合 併有機萃取物，用鹽水洗，乾燥（MgS04)，蒸發去揮發性 物質。殘餘物用己烷/醋酸乙酯研磨，過濾收取並眞空乾 燥，製備4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹 唑啉（ 650毫克，55%)。 iH NMR譜：（DMSOd6) 2.26(m，2H); 3.82(t，2H); 3.95(s，3H); 4.26(t? 2H); 7.20(s5 1H); 7.32(dd? 1H); 7.48-7.60(m? 2H); 7.80 (s? 1H); 8.35(s? 1H); 9.52(s? 1H) MS-EI: 396 [MH] + 實例2 8 下面説明供·用於人作治療或預防的含式I化合物或其醫 藥上可接受的鹽（後稱化合物X)的代表性醫藥劑形： -79- 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

542826 A7 ' B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（77 ) (a) 鍵 I 毫克/鍵 化合物X....................................... 100 乳糖，歐洲藥典............................182.75 交鏈羧甲基纖維素鈉.....................12.0 玉米澱粉糊（5 %重量/容積糊）....... 2.25 硬脂酸鎂......................................3.0 (b) 錠II 毫克/錠 化合物X....................................... 50 乳糖，歐洲藥典............................223.75 交鏈羧甲基纖維素鈉.....................6.0 玉米澱粉.............................15.0 聚乙烯p比洛虎酮（5 %重量/容積糊）2.25 硬脂酸鎂......................................3.0 (c) 錠III 毫克/錠 化合物X....................................... 10 乳糖，歐洲藥典............................93.25 交鏈羧甲基纖維素鈉.....................4.0 玉米澱粉糊（5 %重量/容積糊）........0.75 硬脂酸鎂......................................1.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542826 A7 ' B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（78 ) (d) 膠囊 毫克/膠囊 化合物X....................................... 10 乳糖，歐洲藥典............................488.5 硬脂酸鎂......................................1.5 (e) 注射液I (50毫克/毫升) 化合物X....................................... 5.0%重量/容積 1當量氫氧化鈉溶液.......................15.0 %容積/容積 0.1當量鹽酸 (調整pH至7.6) 聚乙烯二醇400.............................. 4.5%重量/容積 注射用水加至100% (f) 注射液II (10毫克/毫升) 化合物X....................................... 1.0%重量/容積 磷酸納，英國藥典.........................3.6%重量/容積 0.1當量氫氧化鈉溶液....................15.0%容積/容積 注射用水加至100% (g) 注射液III (1毫克/毫升，缓衝至pH 6) 化合物X................................ 0.1%重量/容積 磷酸鈉，英國藥典.................2.26%重量/容積 檸檬酸...................................0.38%重量/容積 聚乙烯二醇400....................... 3.5%重量/容積 注射用水加至100% -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542826 A7 B7 五、發明説明（79 )1±_上述調配物可用醫藥技藝熟知的習用方法製得，錠（a)-(c)可用習用手段作腸塗覆，例如作鄰苯二甲酸醋酸纖維素塗覆。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

盼1ββ 1 3修壬I 申請曰期 '^ΠΓΤΡΓ MKt 公 案 號

S5Ta259T 飞Ξ?Ά 類 Α4 C4 發明 名稱 中文說明書修正頁(89年10月） 上各糊由本局填註） 542826 專利説明書

英文1 ^^^^==HSE=P=0=_SE遍 姓 國 發明 M4^ 名I 1.安卓比特湯瑪斯 2. 可瑞格約翰史東 3. 羅倫法蘭可斯安卓罕尼昆 Λ-A* | 精丨1.2.英國3.法國 裝 住、居所 1·英國赤郡麥克樂斯福市安德里公園 2. 英國赤郡麥克樂斯福市安德里公園 3. 法國瑞斯西迪可斯市坎迷普里區S1•龐培拉路研究中』 訂 姓名丨 (名稱）| 1·英商捷利康公司 2·法商季内卡-法莫公司 國籍 1·英國 2.法國 申請人 住、居所 (事務所）| 1·英國倫敦市史丹霍普路15號 2·法國西吉龐拓伊斯市考佛斯路1號加立安大樓 代表人I 姓名I 1·威廉、•羅伯•麥艾倫·史賓塞 2.袼拉漢•多納•阿諾

本錄尺度適用中國國家標準（CNS 542826 第86102593號專利申請案 說明書修正頁(89年10月） A7 B7

五、發明説明（32 ) 唑啉-6-磺酸）（ABTS)溶液，此溶液是用5〇毫克ABTS錠 (Boehringer 1204 521 )於5 0毫升新製備的5〇 ιηΜ磷酸鹽-擰 檬酸鹽緩衝液pH 5.0 + 0.03 %過测酸鋼（每1〇〇毫升蒸館水 用1鱗酸鹽擰檬酸液緩衝液加過硼酸鈉（PCSB )膠囊（Sigma P4922 )製成。然後將碟於室溫培養20-60分鐘直至以碟讀 光譜計於4 0 5毫微米測出”總對照凹的光密度值為約 1.0。用”空白”.（無ATP)及”總”（無化合物）對照值測定 試驗化合物的稀釋值，此值對酶活性產生5 0 %抑制。 (b )活體外HUVEC增生鑑定 此鑑定測定試驗化合物抑制由生長因子刺激的人臍靜脈 内皮細胞（HUVEC )增生的能力。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 HUVEC 分離於 MCDB 131 (Gibco BRL) + 7.5% 容積 / 容 積胎牛血清（FCS)内，並加入MCDB 13 1 + 2%容積/容積 尸08 + 3微克/毫升肝素+1微克氫化可體松内，置（於通路 2至8)於碟凹内，每凹内的濃度為1〇〇〇細胞/凹，碟有96 個凹。經至少4小時後，給以適宜的生長因子（即veGF 3 毫微克/毫升，EGF 3毫微克/毫升或b-FGF 0.3亳微克/毫升) 及化合物。然後將培養物於37 °C在有7.5%二氧化碳不培 養4天。於第4天用1微居里/凹的氚化胸：y： (Amersham product TRA 61 )脈衝，再培養4小時。用9 6凹的碟收穫器 (Tomtek)收穫細胞，然後用召碟計數器測定氚以作鑑定。 以細胞内的放射性，以每分鐘計數（cpm )表示，測定化合 物對生長因子刺激的細胞的生長的抑制。 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542826 第86102593號專利申請案 說明書修正頁(89年10月） A7 B7 89. 10. 1 3 年 /1 a 修正補充 五、發明説明（33 )

Lc )活體内鼠子宮水腫鑑定 此試驗測定化合物減低鼠子宮重量急性增加的能力，鼠 子έ重的增加發生於以雖激素刺激後4 - 6小時。此種子 宮重量的早期增加已知是由於子宮血管系統滲透性增加所 致，取近Cullinan-Bove and Koos (Endocrinology，1993，133: 829-837 )並示出與子宮内VEGF mRNA增加的暫時性密切 關係。發明人等發現，以中和VEGF的單克隆抗體治療， 明顯地減少子宮重量的急性增加，證明重量的增加係由 VEGF所致。 以溶劑内的***苯甲酸鹽（2 · 5微克/鼠）或單獨溶劑給 數組2 0至2 2天大的鼠作單一皮下給予。只給予溶劑的鼠 用作未受刺激的對照。在給予***苯甲酸鹽之前，於不 同時間經口給予試驗化合物。給予***苯甲酸鹽5小時 以後，以人道方式將鼠殺死，剝離其子宮，吸乾並稱其重 量。以Student T試驗比較用試驗化合物與***苯甲酸鹽 治療的組的子宮重量的增加及只用***苯甲酸癌治療的 、’且的子έ重量的增加。p〈 〇 〇5時認作***苯甲酸鹽的抑 制效果明顯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J-----—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 根據本發明另一方面，提供一種一醫藥組合物，其包括 前述式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接 受的賦形劑或載劑。 此、、且口物可以是適於經口給予的形式，例如錠或膠囊， J可是非經口的可注射（包括靜脈内、皮下、肌肉内、血 管内或輸液）的形式’例如滅菌溶液，懸浮液或乳液，及 -36- 5 張尺 210x29^y 542826 第861〇2593號專利申請案 中文說明書修正頁(89年丨丨月） ------五、發明説明（66: A7 B7 ♦· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物路發濃縮至約6 0毫升，用水（3〇〇毫升）稀釋，用醚 ( 3x3 00毫升）萃取。合併之萃取物用鹽水洗，蒸發去揮發 性物質。將生成之粗製固體溶於丙醇（200毫升）及醋酸 (0.2 *升）内，冷至〇 t。加過錳酸鉀（丨.8克），將此混合 物4見摔1 0分鐘。將反應混合物倒入水（2 $ 〇毫升）内，加醋 酉父乙酿（250毫升）。過濾除去沉澱物，分離有機相，水相 再用醋酸乙酯（2x100毫升）重萃取。合併之萃取物用水及 鹽水洗’乾燥（MgS04)，蒸發去揮發性物質，製得7-羥基-3 -甲基新戊醯基_3,4_二氫喹唑啉酮（4 〇5克，78%)，為乳 色固體。 將7-輕基-3 -甲基新戊醯基_3,4_二氫喳唑琳-4-酮（750毫 克’ 2.7¾莫耳）懸浮於二氯曱燒（4〇毫升）内，於5。〇加4-(3-¾基甲基）嗎啉（49〇毫克，34毫莫耳）及三苯基膦（89〇 毫克’ 3.4毫莫耳）。此混合物於5 攪掉5分鐘，用5分鐘 時間加偶氮二羧酸二乙酯（59〇毫克，3 4毫莫耳）。此反應 混合物於5 °C攪拌3 0分鐘，然後於週邊溫度攪拌1小時。 此反應混合物直接柱色譜分析純化，用二氯甲烷洗離，再 用醋酸乙酯洗離，再用乙腈/醋酸酯（1 / 5 )洗離，最後用乙 腈/醋酸乙酯/氨水（5〇/5〇/〇 5)洗離。純化過的產物用醚/ 異己垸研磨，過濾收取，製得3_甲基新戊醯基-7气3_嗎啉 基丙氧基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（745毫克，68%)。 將3-甲基新戊醯基_7-(3-嗎啉基丙氧基）_3,4_二氫峻唑啉_ 4-酮（ 680毫克，ι.6毫莫耳）於飽和甲遄氨（2〇毫升）内之溶 液於40°C攪拌6小時，然後於週邊溫度攪拌1 8小時。蒸發 -69-

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542826 第86102593號專利申請案 中文說明書修正頁(89年丨1月） 五、發明説明（67) 去溶劑，殘餘物用醚/異己烷研磨。過濾收取生成之固 體’製ί于7-(3-嗎p林基丙氧基）_3,4-二氫p奎峻琳· -4-g同（4 5 0毫 克，92%)，為白色固體。 iH NMR 譜：（DMS〇d6) 1.9(m，2H); 2.35(t, 4H); 2.4(t，2H); j.55(t，4H); 4.15(t，2H); 7.05(m，2H); 7.97(d，1H); 8.02(s，1H) MS-ESI: 290 [MH] + 將7-(3-嗎π林基丙氧基）-3,4_二氫峻吐琳_4_g同（2〇〇毫克， 0.69毫莫耳）於亞硫醯氯毫升）及dMF (0.1毫升）内之混 合物於回流加熱1小時。此溶液用甲苯稀釋，蒸發去揮發 性物質。將殘餘物溶於二氯甲烷内，加醚。過濾收取生成 之沉澱物，用醚洗，真空乾燥，製得4_氣_7_(3_嗎啉基丙 氧基）喳唑啉鹽酸鹽（238毫克，100%)。 4-(3-羥基丙基）嗎啉係如下製備： 將嗎啉（94克，1.08毫莫耳）滴加於3-溴-1-丙醇（75克， 0.54莫耳）於甲苯（750毫升）内之溶液中，然後於8〇。〇加熱 4小時。任混合物冷至週邊溫度，過濾除去沉澱固體。除 去濾過物中的揮發性物質，生成之黃色油體於〇 4_〇 7毫米 汞柱作蒸餾純化，t得4 _(3_經基丙基）嗎啉（4 〇克， 50%)，為無色油體。 ^ ~〜 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 沸點68-70°C (於約0.5毫米汞柱） 4 NMR譜··（DMSOd6) 1.65-1.78(m，2H); 2.50(t，4H); 2.60(t， 2H); 3.68(t，4H); 3.78 (t，2H); 4.90 (br d，1H) 實例2 0 將5 M的異丙醇氯化氫（1.5毫升）加於4-氯-6-甲氧基-7-(3- -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542826 第86102593號專利申請案 說明書修正頁(89年10月） A71 B7! 補tj —---------—) 五、發明説明（70 ) 收取顆粒狀固體，製得4-(4-氯_2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-乙氧基乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（9 6毫克，3 1 % )。 4 NMR譜：（DMSOd6) 1.15(t，3H); 3.50(q，2H); 3.8(t，2H); 4.00(s, 3H); 4.30(t? 2H); 7.35(s, 1H); 7.40(dd5 1H); 7.60(dd, 1H); 7_65(dd，1H); 8.25(s，1H); 8.8(s，1H); 11.53(s，1H) MS-ESI: 392 [MH] + 元素分析： 實例 C 53.2 Η 4.6 N 10.1 C19H19N303FC1 1HC1 需 C 53.28 H 4.71 N 9.81% 實例2 3 將硼氫化鋰（150微升2M的於THF内的溶液，0.15毫莫耳） 加於4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(乙氧基羰基甲氧基）-6-甲氧基 喹嗅啉（150毫克，〇.3亳莫耳）於THF ( 1毫升）内之溶液 中’將此混合物攪拌1.5小時。此反應混合物以氯化銨水 溶液停止反應，用醋酸乙酯萃取。合併之萃取物用水洗， 乾燥（MgSCU)，蒸發濃縮。加己烷，將混合物冷卻，過濾 收取沉殿固體，製得4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(2-羥基乙氧 基）-6-甲氧基π奎峻淋（3 〇毫克，23% )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 NMR譜：（DMSOd6) 3.82(t，2H); 3.98(s，3H); 4.18(t，2H); 4.92(t，1H); 7.20(dd，1H); 7.54-7.63(m，2H); 7.72(s，1H); 7.92 (s，1H); 8.60(s，1H) MS-ESI: 364 [MH] + 起始物質係如下製備： 將4_(4-氯-2-氟苯胺基）-7_羥基甲氧基喹唑啉（3 〇克， 9愛莫耳）（如實例4所述製備起始物質製備），溴醋酸乙酯 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542826 第86102593號專利申請案 說明書修正頁(89年10月） A7| B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（71 ) (1·11毫升，10毫莫耳）及碳酸鉀（2· 84克，20.6毫莫耳）於 ΝΜΡ ( 6 0毫升）内之混合物於9 〇 °C加熱3小時。任混合物 冷卻’用水稀釋’用醋酸乙g旨萃取。合併之萃取物用水 洗，乾燥（MgSCU)，蒸發濃縮。加己烷，將混合物冷卻， 過濾收取沉澱固體，製得4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(乙氧基 羰基甲氧基）-6-曱氧基喹唑啉（ι·75克，48%)。 4 NMR譜：（DMSOd6) 1.20(t，3H); 3.95(s，3H); 4.18(q，2H); 4.98(s? 2H); 7.08(s? 1H); 7.30(dd, 1H); 7.48-7.58(m, 2H); 7.82 (s, 1H); 8.34(s5 1H); 9.57(s, 1H) 實例2 4 將偶氮二羧酸二乙酯（209毫克，1.2毫莫耳）滴加於4_(4_ >臭-2-氟麥胺基）-7-¾基-6-甲氧基p奎唆淋（146毫克，〇·4毫 莫耳），三苯基膦（314毫克，ΐ·2毫莫耳）及ι·(2_羥基乙基> 4-甲基7Τ氫Ρ比ρ井（8 6耄克，〇·6毫莫耳）（如實例1 7所述製備 起始物質製備）於二氯甲烷（5毫升）内懸浮液中。此混合物 於週邊溫度並攪拌1小時，混合物以柱色譜分析純化，用 二氯甲烷/甲醇（90/10，然後80/20)洗離。純化的產物用醚 研磨，過濾收取並真空乾燥。將此固體溶於二氯甲燒内， 加3Μ的醚氯化氫（0·5亳升）❶蒸發去揮發性物質，所得油 體用醚研磨，過濾收取固體，用醚洗，真空乾燥，製得‘ (4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基-7-(2·(4•甲基六氫吡畊-卜基） 乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（1〇〇毫克，41〇/〇)。 iH NMR譜：（〇1^〇(16;€?3(：〇〇〇;60。(：）2.89(8,311);3.55· 3.7 (m5 8H); 3.74(t5 2H); 4.04(s5 3H); 4.68(t, 2H); 7.49(s? 1H); -74-

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣 訂 542826 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第861〇2593號專利申請案 說明書修正頁(89年1〇月） 五、發明説明（75 ) 烷（1.95毫升，16.9毫莫耳）及碳酸鉀（4.66克，33.8亳莫耳） 於DMF ( 7 5毫升）内之混合物於40°C加熱4小時。任混合物 冷卻，於二氯甲烷及水間分開。用2 Μ鹽酸將水相調整至 pH 7。分離有機層，用鹽水洗，乾燥（MgS04)，蒸發去揮 發性物質。殘餘物以柱色譜分析純化，用二氯甲烷/醋酸 乙酯（1/1 )洗離。純化的固體產物用戊烷研磨，過濾收取 並真空乾燥，製得7-(4·氯丁氧基）-4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉（3.64克，79%)。 4 NMR 譜：（DMSOd6; CF3COOD) 1.9-2.1(m，4H)，3.76(t， 2H); 4.01(s, 3H); 4.28(t5 2H); 7.33(s? 1H); 7.46(d, 1H); 7.63(t，1H); 7.70(d，1H); 8.08(s，1H); 8_88(s，1H) 實例2 7 將4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉 (150毫克，0.38毫莫耳）於1·甲基六氫吡畊（2毫升）内之混 合物於100°C加熱3小時。任混合物冷卻，於碳酸鈉水溶液 (pH 11.5)及醋酸乙醋間分開。分離有機層，用鹽水洗， 乾燥（MgS04)，蒸發去揮發性物質。殘餘物溶於二氯甲烷 内，加2·2Μ的醚氯化氫（1毫升）。蒸發濃縮至原始之半容 積後，過濾收取生成之沉澱物，用醚洗，真空乾燥，製得 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基·7·(3-(4-甲基六氫吡畊-1-基） 丙氧基淋淋迄酸沒（158毫克，75%)。 4 NMR譜：（DMSOd6; CF3COOD; 6(TC) 2.35(m，2H); 2.95(s， 3H); 3.43(t5 2H); 3.52-3.7(m58H); 4.03(s, 3H); 4.34(t, 2H); 7.41(s5 1H); 7.45(d9 1H); 7.6-7.7(m, 2H); 8.11(s5 1H); 8.8 (s? -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J.-----·—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11

Claims (7)

1. 542^26 ----------------1 AB c D f 0861|25卜號專利申請案 :争文利範圍替換本(92年4月） 六7申請專利範圍 1 · 一種式I之P奎tr坐淋衍生物： R丨

   ([) (其中： R1代表氫或甲氧基； R2代表甲氧基，乙氧基，2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙 氧基’ 2-乙氧基乙氧基，2-#呈基乙氧基，3-#垔基丙氧 基，2-嗎啉基乙氧基，3-嗎啉基丙氧基，4-嗎啉基丁氧 基，2-六氫吡啶.基乙氧基，夂六氫吡啶基乙氧基，4·六 氫吡啶基丁氧基，2-(六氫吡畊-丨-基）乙氧基，3-(六氫吡 畊-1-基）丙氧基，4-(六氫吡畊基）丁氧基，2-(4-甲基 六氫吡畊-1-基）乙氧基，3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙氧 基或4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙氧基； 帶有（R3)2的苯基係選自·· 2-氟-5-羥基苯基，4-溴-2-氟苯 基，2,4-二氟苯基，4-氯-2-氟苯基，2-氟-4-甲基苯基， 4-溴-3-羥基苯基，4-氟-3-羥基苯基，4-氯-3-羥基苯基， 3-羥基-4-甲基苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基及4-氰基-2-氟 苯基）； 及其鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董） 542826

   淋衍生物，其中Ri是甲 2.根據申請專利範圍第1項之嗜吐 氧基。 3. 根據申請專利範圍第i或第2項之4哇啉衍生物，i中帶 有㈣的苯基是4-氯-2_氟苯胺基或4冬2_氣苯胺基。 4. 根據申請專利範圍第…項之喳峻啉衍生物，並"2是 甲氧基，乙氧基，2_甲氧基乙氧基，3_甲氧基丙氧基， § 2-經基乙氧基〜基丙氧基’ 2_嗎琳基乙氧基，3_嗎 淋基丙乳基’ 2-六氫吡啶基乙氧基，夂六氫吡啶基丙氧 基’ 2·(六氫蛛1·基）乙氧基’ 3,(六氫蛛卜基）丙氧 基，2-(4-甲基六氫峨，井q基）乙氧基，或3_(4_甲基六氯 吡畊-1-基）丙氧基。 5. 根據申請專利範圍第4項之喹唑啉衍生物，其中R2是2_ 訂

   甲氧基乙氧基’ 2.嗎·#基乙氧基’ 3_嗎„林基丙氧基=2_ (4-甲基六氫吡畊-丨_基）乙氧基。 6. 根據申凊專利範圍第5項之4吐琳衍生物，其中R2是9 _ 甲氧基乙氧基或3-嗎啉基丙氧基。 7·根據申凊專利範圍第1項之β奎嗅淋衍生物係選自· 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑 口林， 4-(4 -氯-2-氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7-(2-嗎啦基乙氧基）u奎吐 口林， M4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基）。奎峻 α休， 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基六氯叶(^井 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 土）乙氧基）口奎唑琳， (4溴-2 -氟笨胺基）甲氧基林基丙氧基）4:嗤 味， 及其鹽。 8. T據申請專利範圍第1項之喹唑啉衍生物係選自： 4 (4-/臭-2-氣笨胺基）·6·甲氧基_7气2•甲氧基乙氧基）喹唑 嘛， (4 /臭孓氟苯胺基^6·甲氧基-7-(2-(4-甲基六氫吡啡-1· 土）乙氧基）唆吱淋， 啉(4 /臭I氟冬胺基）_6_曱氧基-7-(2·嗎啉基乙氧基）喹唑 及其鹽 根據申請專利範圍第K 上可接受的鹽的形式。 “林何生物，其為醫樂 •一種使需治療的溫血動物產生笔 管滲透性之醫藥組合物，其含g生成及/或減少血 請專利範圍第項之式卜奎 ^性成分的根據申 接受的鹽，及醫藥上τ Λ τ生物或其醫藥上可 酱头上了接文的賦形劑或載劑。 542826 第86102593號專利申請案 書丨 中文显_充氣腹書(89年n q ^ y 測試本發明27個例示化合物以決定彼等當作VE(}F受體仙與* 酷胺酸激酶雜之抑棚及當作EGF受體之轉酸麟活性之抑欄之活· 體外活性，以及決定其於HUVEC增生分析之對應活性。並非所有化合物 均測試於全部分析模式。可用測試數據見下表i。 酶及HUVEC分析係依中文說明書第32至36頁所載程序進行。 上述測試程序所得結果見下表1 : IM :列it；實例減； _ ·鎩定說明書及申請專利範圍中式I峻唑啉環6及7位置之取代基， 接著鑑定峻淋環第4位置上苯胺基之取代基； 酶倉-析-•結果係以各化合物系1C5〇之微莫耳範圍表示，詳言之，化合物 之濃度藉於2μ Μ腺嘌呤-5’-三磷酸鹽(ATP)存在下及缺乏2μ Μ ATP下活性差異之一半定出減少酶活性。其中若所予數據超過 一列數據表示該化合物係以特定酶分析做一次以上試驗。排中 用「*」表示者係用1 μΜ ATP而非2 μΜΑΤΡ測試而產生數鲁 據。若相同化合物在上述二種ΑΤΡ濃度下測試，結果不會有顯 著差異。 ΙΑΙϋ :報導有關cFlt及cKDR (其分別為veGF受體Fit與KDR之細 胞質功能部位之”酶分析’’之測試結果） 浅··報導有關cEGFR受體(其係EGF受體之細胞質功能部位)之”酶分 折”之測試結果。 U:^TYP^LUrPUB'CCK：'B.B.1D〇c.. HUVEC 鲍： 結果以微莫耳範圍報導，其中各化合物之A。詳言之係以氣化 胸腺嘧哫合併量測抑制人類臍帶靜脈内皮細胞(HUygC)增生之· 化合物濃度’其係藉刺激生長因子增生及在無生長因子劑量歷 . 經分析期所產生背景無刺激增生間差異之一半而定。就各化合 物而言，進行一或多個HUVEC分析。一致值見於表1。 謹：報導有關VEGF之HUVEC分析之試驗結果； :報導有關EGF之HUVEC分析之試驗結果； β Φ 報導’’基本’’濃度係關於化合物之濃度，其抑制氣化胸腺嘧啶之生 長因子刺激合併至低於氣化胸腺p密淀合併程度，其在分析期間未 用生長因子或化合物處理細胞觀察，可指示DNA合成上化合物之 非特異性作用。 結論： 有關i母分析’數據指示所有化合物，其中數據顯示cKDR之良好抑制與 cFlt之適宜至良好抑制。 比較cEGFR及cKDR，大部份化合物選用供cKDR，大體上剩下化合物參 對這些酶約有等同效用。有關cKDR及cEGFR酶之活性型式廣泛反映 於分別具VEGF及EGF之HUVEC圖。 這些結果與中文說明書第6頁14至17行敘述相符。 ^ T'i PE'LLT PUB\CCK B'B-l.DOC' ·' -2- 542826 毳 *會今今r5?羚：一薛桃爿ATP唤方2 _桃爿ATP U:\TVPE\LU1\PCB\(X:K\H\B1.D()(： h〇t^K)K)K)K)K)NJ —> —' —' — — 、j 〇 汐,私 K) 一 O 'sC 〇C ^ 汐、 〇 \〇 oc ON 4^- K) 5 Μ
2. 6- OMc 70CH2CH20MC o-F p-Mc * 7- onH2nH20MC m-OH p-Mc 6—OMC 7-(2-(4--8>Ιι^.Ητί)6 lul) ？F p-Cl 6- OMc 7-{34Tr·^^^) o-F p-CD>r 7— (342r^ll;i:)0-FP-cl 6 丨 OMc 7—(3—^^a^so o-F P.CN 6-OMc 7-onH2nH2nH20MC o-F p-Cl 6-OMc 7-0CH2CH20Et o-F p-Cl 6-OMc 7-0CH2CH20H o-F p-nl 6-OMc 7·(2-(4--8^,^Λ^-1-)1)π-?&) ？F p-Br 6-OMc 7-(2-^T^-(>^^) o-F p-co>r 6-OMc 7-(4-^奏1-|110 O-F p-Cl 6—OMC 7人3-(4--6汴&吴^-1-)1)为|&) ？F ρ·α 6V卜濁 lcll?OHP-MC 6-OMc 7-OCH2CH20MCO-FP-Br 6vbf IL^O-FP丨Br
3. 6-OMc 70CH2CH20MC m-OH p-Mc 6ν^-5ιι^1?ρρ-α 6-OMc 7-(3iTjrHJILIL) m-OH p-Mc 6-OMc 7-0CH2CH2CH20H o-F p-Cl 6 丨 OMc 7-(2-袅奏¾芦齡)？F p-Cl 6-OMc 7-(34¾^slul) ？F p-Cl
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5. 6-ONIc 7-onl 12CH20Me m-OH p-Mc 6ν„:.τ«杯？Fpol 60IVIC 7-(34¾上r^fl^) m-OH 1 丫 Me 6-OMc 7-OCH2GI2QI20H O-PPQ 6-OMc 7 丨(2Afr^ILK>) ？F pnl 6-OMe 70-ffafl;&) ？F P-Q
6. 7-OCIi2CI l20Mc ?F p-CI 6,7·ρτ^&ο·ρην6Η6,7-b-8ltl^nvoHPQ6-OMe 7όα 12CH20MCoTJp-α __2盏 铖086102593穿#龙奇球妹 I 2—3.7 0 05-0 14 0 14M 0 41.2 0 14.0 4 0 140 4 1 2 丨3 7 I 2丨3.7 0002-0 005 51.2 0412 0 H(-rl 005614 0.i4 <0015 <0005 <0.015 1 2·3 7 3.7 丨二 PM 12 3 7 04-12 I 2·3 7 0050. 14 <005 0412 0 015 0 05 0 4—12 0 140/1 PM 1 14 025005 04 0 4-12 12-37 1 2 丨3 7 0412 0 4-12 orl 2 0412 1.2 3,7 (二 4 0.4 0.HP4 0.0050.015 <0.015 <so5 0.050· 14 0005—0 015 o.i 0 015-0 05 0.015005 0 M 0.140·厶 00150.05 0.140.公 0 14 0 015 0.05 005.0.14 005 OM 0 05614 UN ! cFU I 0 14—0 4 0 0050.015 00020005 00050015 Pol 5 0.0150.05 0,05014 <0.002 0 015-0 05 0 05014 00050015 0015 0 05 00050.015 <0.002 <0 005 PI4 0 4 0.015005 ρδ-rl 0 14—0 4 0 liM orl 2 1.2-3.7 0 -4 014 丨0 4 0 U-0 4 0 M-0.4 0.412 0 050H 0.05 0.M i 14 0.0150.05 0.015605 <0.015 0 015 0 05014 s 005-0 M 0 0-5 0050U(M050.05 <0 015 <0015 5室 cEGFR 0 H04 0015-0.05 0 005—0 015 0.05-orl 0.000 Too--0.1 0 1-03 0 01-0 03 01 0 03-1 二 PM 0 103 0 M 0 sol 0 0101 -0 1 0 1-03 0 03-0 I —.0.1 丨0 0003-001 •0.3 0Ξ30 1,0.3•P30 03—0 一 VI•0 3 ooi 0010 03-0.1 £ I (b)HUV oro 3 0 M 0 1-03 0 1-03 0 M M0 0.Ξ-0 I 0 03-1 0 010I 0 1-03 0 10 3 01 0 07·0 I 0.0 To •0 1 0 10 Pol- o.s-0.1 I I 0 M •0 3 01-0 3 dri EGP PM) 3 0 M 0.03010 030. I ο I « I « ·» Μ. «Μ. Μ» o o i: i:1 3 一一 一一 w • · · γ ^ —~ *— . x (A 000^ EL 室 542826 77 8 101 18 21 22 24 201 34.5 34·7 ill 厶6 2 53 54 C18 仂Qos 72 73.3 tiep^ 0 6丨^裙：& m-Me p7oMe)2 3,0- 5- ZH2p7oMe)2 m-Me 6- 02e 7丄2丄！％奏& ) 6人3,汨芦 <pm,Me 6.7- (0CH2CH20Me)2 3rso 6 丨袅矣-€^m-Me 6-味漭 m-Me 6- 舛淼漭闲^m-se 6,7·(οί2 iH2 P7丨(OMe)2 3-oh 7- 恭矣駟 m-Me 6.7— of 2 ?5TI m-2e )nvMe
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   基團 本發明化合物 ΕΡ 566 226 WO 95/15758 R1 氫 氫 氩 甲氧基 Q.4烷氧基 烷氧基 R2 甲氧基 乙氧基 Cm烷氧基 烷氧基 2- 甲氧基乙氧基， 3- 甲氧基丙氧基， 2-乙氧基乙氧基 匸1_4燒氧基C2_4^氧基 三氟甲氧基 三氟甲氧基 - 2,2,2-三氟乙基 鹵匸^烷基 鹵烷基 2- 羥基乙氧基， 3- #垔基丙氧基 羥基Cm烷氧基 - 2- (N，N-二甲基胺基)乙氧基 3- (N，N-二甲基胺基)丙氧基 二-Ci_4 fe基胺基C2.4坑 氧基 2- 嗎淋乙氧基， 3- 嗎淋丙氧基 4- 嗎淋丁氧基 嗎淋C2_4烷氧基 2- 喊淀子乙氧基， 3- 口辰淀子丙氧基， 4- 口辰淀子丁氧基 哌啶子C2.4烷氧基 2- (六氫吡畊-1-基)乙氧基， 3- (六氫吡畊-1-基)丙氧基， 4- (ττ氯卩比哨'-1-基)丁氧基 六氫吡畊小基<：2.4烷氧 基 P:\HHTAC03\ 官方\46795 面詢前申復理由-ASTRA. DOC\2\tsp 542826 2- (4-甲基六氫吡畊-1-基）乙 氧基， 3- (4_甲基六氫吡啩-1-基)丙 氧基 4- (4-甲基六氫吡畊小基)丁 氧基 C1-4 基六氣ρ比呼-1-基 匸2-4坑乳基 (R3)2 2- 氟-5-護基苯基 4->臭-3-說基苯基， 4-氟-3-羥基苯基， 4-氯-3-¾基苯基， 3·罗至基-4-甲基苯基， 3- ¾基-4-甲氧基苯基 (R2)n其中η為1或2及R2係 選自輕基及鹵素 (R)〇_3其中R係 選自羥基及鹵 素 4-溴-2-氟苯基 2,4-二氟1苯基， 4-氯-2-氣苯基 (R2)n其中η為1或2及R2係 選自鹵素 (R)〇_3其中R係 選自鹵素 2-氟-4-甲基苯基 (R2)n其中η為1或2及R2係 選自Cm烷基及鹵素 (R)〇_3其中R係 選自烷基及鹵 素 2-氟τ4-甲氧基苯基 (R2)n其中η為1或2及R2係 選自Cle4烷氧基及鹵素 (R)0.3其中R係 選自烷氧基及 鹵素 4-氣-2-氟苯基 (R2)n其中η為1或2及R2係 選自氰基及鹵素 (R)〇_3其中R係 選自氰基及鹵 素 1化學式及基團係根據目前申請專利範圍所編序 P:\HHTAC03\官方\46795 面詢前申復理由- ASTRA.DOCUUsp