JP2022527013A - Ｓｈｐ２拮抗薬としてのピリミジノン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（II）のピリミジノン誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患及び障害の治療のための本発明の化合物の使用、及びそのような化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、一般式Ｉ
Figure 2022527013000002
のピリミジノン誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患及び障害の治療のための本発明の化合物の使用、及びそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
タンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）を含むＳｒｃ相同性領域２（ＳＨ２）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされる非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼであり、これは、増殖、分化、細胞周期の維持、遊走などの多くの細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ－マイトゲン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、又はホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介するシグナル伝達に関与している。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２とＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在と機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２とＰＴＰドメインの両方の残基が関与する結合ネットワークにより安定化された、不活性で自己抑制されたコンフォメーションで存在する。例えば、サイトカイン又は増殖因子による刺激は、触媒部位の露出をもたらし、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＳＨＰ２は、さまざまな組織や細胞型に広範に発現している。これは、細胞の生物学的プロセスを調節するための多様なシグナル伝達経路において重要な役割を果たし、さまざまな増殖因子及びサイトカインのシグナル伝達経路に関与している。単一のシグナル伝達経路内で、ＳＨＰ２は細胞内シグナル伝達プロセスにおいて正（シグナル増強）と負（シグナル減少）の両方の役割を果たすことができる。ＳＨＰ２は、関連するシグナル伝達分子を脱リン酸化し、それにより局所的なシグナル伝達の流れを弱めるように機能すると考えられている。しかし、ほとんどのシグナル伝達経路（例えば、増殖因子、サイトカイン、細胞外マトリックス受容体）におけるＳＨＰ２作用の主な効果は、シグナル伝達を増強することである。例えばＳＨＰ２は、ＥＲＫ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の正の調節因子であり、細胞増殖と生存の調節に重要な役割を果たす（K. S. Grossman et al., Adv. Cancer Res., 2010, 106, 53-89、及びそこで引用されている参考文献）。
ＳＨＰ２の基礎的阻害に関与するＮ－ＳＨ２又はＰＴＰドメイン残基に影響を与えるＰＴＰＮ１１遺伝子の変異は、ＳＨＰ２タンパク質のより容易に活性化可能な形態をもたらし、これはＳＨＰ２の無秩序な活性又は活性増加につながる可能性がある。ＳＨＰ２のそのような活性化された変異体は、ヌーナン症候群などの発達障害に関連しており、ＳＨＰ２のほぼすべての変異型がＰＴＰ活性の増加を示す。活性化ＳＨＰ２変異体はまた、若年性骨髄単球性白血病（例えばＱ５０６Ｐ）、慢性骨髄単球性白血病（例えばＹ６３Ｃ）、神経芽細胞腫（例えばＴ５０７Ｋ）、黒色腫（例えばＲＩ３８Ｑ）、急性骨髄性白血病（例えばＧ５０３Ｖ）、乳癌、肺癌（例えばＥ７６Ｖ）、及び結腸直腸癌（例えばＥ７６Ｇ）でも検出されている（M. Bentires-Alj et al., in Cancer Res. 2004, 64, 8816-8820；及びそこに引用されている参考文献）。癌に関連する追加のＰＴＰＮ１変異は、ＷＯ２０１５／１０７４９５及びそこに引用されている参考文献に開示されている。
ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異とその後のＳＨＰ２の変異は、いくつかのヒトの疾患、例えばヌーナン症候群（ＮＳ）、ヒョウ症候群、糖尿病、好中球減少症（コストマン症候群）、全身性エリテマトーデス、神経芽細胞腫、黒色腫、若年性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、若年性白血病、慢性骨髄単球性白血病、及びＳＨＰ２調節解除に関連するその他の癌、例えば肺癌、結腸癌、及び乳癌、例えばＨＥＲ２陽性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、***の乳管癌、***の浸潤性乳管癌、非小細胞肺癌（肺腺癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、及び結腸癌で特定されている（N. Aceto et al., Nature Medicine, 2012, 28, 529-538; C. M. Furcht et al., Oncogene, 2013, 32, 2346-2355; V. E. Schneeberger et al., Oncotarget, 2015, 6, 6191-6202; P. Cai et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 2014, 6, 285-290；及びそこに引用されている参考文献）。
従って、ＳＨＰ２は、さまざまな疾患の治療のための新しい治療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。本開示の化合物は、ＳＨＰ２の活性を阻害する小分子の必要性を満たす。
ＳＨＰ２ホスファターゼ阻害剤は、ＷＯ２０１５／１０７４９３、ＷＯ２０１５／１０７４９４、ＷＯ２０１５／１０７４９５、ＷＯ２０１６／２０３４０４、ＷＯ２０１６／２０３４０５、ＷＯ２０１６／２０３４０６、ＷＯ２０１７／２１６７０６、ＷＯ２０１８／０１３５９７、ＷＯ２０１８／１３６２６４、ＷＯ２０１８／１３６２６５、ＷＯ２０１８／０５７８８４、ＷＯ２０１８／０８１０９１、及びJ. G. Fortanet et al., J. Med. Chem. 2016, doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00600、及びそこに引用されている参考文献に開示されている。ＳＨＰ２ホスファターゼ阻害の効果は、Y.-N. P. Chen et al., Nature, 2016, doi. 10.1038/nature/18621; J. Wang et al., J. Clin. Invest., 2016, 126, 2077-2092、及びそこに引用されている参考文献に記載されている。ＳＨＰ２ホスファターゼ阻害剤は、例えば８－ヒドロキシ－７－［（６－スルホ－２－ナフチル）アゾ］－５－キノリンスルホン酸（ＮＳＣ８７０７７）及びＳＨＰ０９９を含む。
しかし、ＳＨＰ０９９（すなわちＷＯ２０１５／１０７４９３の化合物）やＲＭＣ－４５５０（ＷＯ２０１８／０１３５９７の化合物）などの既知の化合物は、ｈＥｒｇに対して高い選択性を示さないが、これは、疾患の治療に使用することを目的としている化合物の安全性にとって非常に重要である。ｈＥｒｇの発現は、心臓毒性の一種であるＱＴ延長と確実に関連している。ｈＥＲＧを阻害し、それによりＱＴを延長する傾向がある化合物は、心室性頻脈性不整脈と呼ばれる心拍の不規則性と死につながる可能性がある。
さらに、本発明の化合物は、ＳＨＰ０９９（すなわちＷＯ２０１５／１０７４９３の化合物）又はＲＭＣ－４５５０（すなわちＷＯ２０１８／０１３５９７の化合物）などの化合物と比較して、優れた薬物動態特性（例えば、低クリアランス及び／又は高曝露）を示す。
従って、従来技術の化合物と比較して、毒性及び／又は薬物動態特性が改善された非常に有効なＳＨＰ２阻害剤の必要性がいまだに存在する。本発明の特定の目的は、宿主における過剰増殖性疾患及び障害を予防又は治療するための改善された方法を提供すること、特にそのような疾患の治療及び予防のために有効なＳＨＰ２拮抗薬を提供することである。
（発明の要約）
驚くべきことに、本発明のピリミジノン誘導体は、ＳＨＰ２の非常に有効な阻害剤であり、従って、それらは、癌などの過剰増殖性疾患及び障害の治療に使用することができることが見出された。
さらに、本発明の化合物は、シグナル伝達経路におけるＳＨＰ２の下流の標的であるＥＲＫ１２の非常に有効な阻害剤であり（上記のように、ＳＨＰ２はＥＲＫ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の正の調節因子であり、ＥＲＫリン酸化はＳＨＰ２活性化に依存する）、これは、細胞の増殖と生存を調節する上で重要な役割を果たしている。これはまた、本発明の化合物が、癌などの過剰増殖性疾患及び障害の治療に使用することができることを確認している。
同時に、本発明の化合物は驚くべきことに、既知のＳＨＰ２拮抗薬であるＳＨＰ０９９、ＲＭＣ－４５５０、及び類似のピリミジン誘導体と比較して、ｈＥｒｇ（イオンチャネルＫｖ１１．１）よりもはるかに高い選択性を有する。ＳＨＰ０９９、ＲＭＣ－４５５０、及び同様のピリミジン誘導体の高いｈＥｒｇ阻害活性は、潜在的な心毒性リスクを明確に示しており、これは、本発明の化合物により回避される。本発明の化合物のこの改善された安全性プロフィールは、より望ましい薬物動態特性及び増強された標的関与（より低いＩＣ５０）と組み合わされる。本発明の化合物のこの驚くべき特性は、ＳＨＰ２阻害剤の分野において重要な必要な進歩を示している。
［課題を解決するための手段］
本発明は、一般式Ｉ*のピリミジノン誘導体
Figure 2022527013000003
 ［ここで
Ｒ１'は、３～１４個の炭素原子、及びＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、又は三環式アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は二環式アルキルアリールであり、これは、非置換であるか、又は（ＣＨ2）nＮＨＲ４'、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＦ2Ｈ、（ＣＨ2）nＣＦ3、（ＣＨ2）nＯＨ、アルキル、＝Ｏ、Ｈａｌ、又はＮ－アルキル又はアルキル－ＮＨ2（これは、非置換であるか、又はＯＲ４'により一置換又は二置換される）により、一置換、二置換、又は三置換され、
Ｘ'は、単結合、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ3）－、－（ＣＨ2）n－、又は－Ｏ－であり、
Ｒ２'は、アリール又はヘテロアリール、Ｓ－アリール又はＳ－ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又は（ＣＨ2）nＮＨ2、（ＣＨ2）nＯＲ4、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ４'、（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、アルキル、＝Ｓ、＝Ｏ、＝ＮＨ、ＣＮ、ＣＦ3、又はＨａｌにより、一置換、二置換、又は三置換され、
Ｙ'は、Ｈ、ＮＨ2、アルキル、Ｓ－アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨ2、ＯＨ、又はＨａｌであり、
Ｒ３'は、Ｈ、アルキル、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨ2、ＣＤ3、ＯＨ、又はＨａｌであり、
Ｒ４'は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり
ｎは、０、１、２、又は３である］、
及びその医薬的に許容し得る塩に関する。
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022527013000004
 又はその医薬的に許容し得る塩であり、
ここで、環Ａは、
Figure 2022527013000005
 であり、
Ｒ1は、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＰｈ、
Figure 2022527013000006
 であり;
Ｒ2とＲ3のそれぞれは、水素、－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨ2、－ＯＣＨ3、及び－ＣＨ3から独立して選択され；
Ｒ4とＲ5のそれぞれは、水素、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨ3、－ＣＤ3、及び－ＮＨ2から独立して選択され；
Ｒ6は、－ＮＨ2であり；
Ｒ7は、水素、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ3、－ＣＨ3、又は－ＮＨ2であり；
Ｒ8とＲ9のそれぞれは、独立して水素又はメチルであり；
各Ｗは、Ｓ又はＯであり；
Ｚは、Ｎ又は－ＣＲ1であり；
Ｘ'とＸ"の両方が同時にＮでない場合、各Ｘ'とＸ"は－ＣＨ－又は－Ｎ－のいずれかであり；
Ｙは、存在する場合、－ＣＨ2－又は－Ｏ－である。
この実施態様の１つの態様は、ＺがＮである、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩である。
この実施態様の別の態様は、ＺがＣ－Ｒ1である、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であり、ここで、ＺはＣ－Ｒ1であり、Ｒ1は－Ｈ又は－Ｆである。この実施態様の１つの態様において、Ｒ1は－Ｈであり、Ｒ2とＲ3は両方とも－Ｃｌであり、並びにＲ4とＲ5は両方とも－ＣＨ3である。この実施態様のさらなる態様において、環Ａは、以下から選択される：
Figure 2022527013000007
本発明のさらなる実施態様は、式（Ｉａ'）又は式（Ｉｂ'）の化合物：
Figure 2022527013000008
 又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明のさらなる実施態様は、式（Ｉａ"）又は式（Ｉｂ"）の化合物：
Figure 2022527013000009
 又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の１つの態様は、Ｒ1が水素又は－Ｆである、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第２の態様は、Ｒ1が水素である、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第３の態様は、Ｒ2とＲ3が独立して－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ3、又は－ＣＨ3である、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第４の態様は、Ｒ2とＲ3が両方とも－Ｃｌである、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第５の態様は、Ｒ4とＲ5が独立して－ＣＨ3又は－ＮＨ2である、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第６の態様は、Ｒ4とＲ5が両方とも－ＣＨ3である、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第７の態様は、Ｒ6が－ＮＨ2である、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第８の態様は、Ｒ7が水素である、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第９の態様は、Ｘ'がＮであり、Ｘ"がＣＨである、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第１０の態様は、Ｘ'がＣＨであり、Ｘ"がＮである、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第１１の態様は、Ｘ'とＸ"の両方ともＣＨである、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第１２の態様は、Ｙが、存在する場合、Ｏである、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の第１３の態様は、Ｙが、存在する場合、ＣＨ2である、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の１つの実施態様は、以下からなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、又はＩｂ"のいずれか１つの化合物：
Figure 2022527013000010
Figure 2022527013000011
Figure 2022527013000012
又はその医薬的に許容し得る塩である。
さらなる実施態様は、表１から選択される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の別の実施態様は、式IIの化合物：
Figure 2022527013000013
又はその医薬的に許容し得る塩であって、ここで
Ｚは、ＣＲ1又はＮであり；
Ｒ1は、水素、－ＯＨ、－ＯＣＨ3、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＰｈ、
Figure 2022527013000014
 であり；
Ｒ2とＲ3のそれぞれは、水素、－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨ2、－ＯＣＨ3、及び－ＣＨ3から独立して選択され；
Ｒ4とＲ5のそれぞれは、水素、－Ｂｒ、－Ｃｌ、Ｃ1－Ｃ3アルキル、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、－ＣＤ3、シクロプロピル、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1－Ｃ3チオアルキル、及び－ＮＨ2から独立して選択され；
Ｒ10とＲ11のそれぞれは、水素、－ＯＨ、－ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシ（アミノ）アルキル、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、及び５～７員のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、メチル、エチル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＣＨ2ＮＨ2、及び－ＣＨ2ＯＨから選択される１～３個の基で任意選択的に置換され；
又は、Ｒ10とＲ11は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～１０員のシクロアルキル又は４～１１員のヘテロシクリルを形成することができ、その各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、及びＣ1－Ｃ3ヒドロキシアルキルから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換され；
Ｒ12は、水素、－ＯＨ、Ｃ1－Ｃ3アルキル、－ＮＨ2、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキルであり；又は
Ｒ12がＲ10に対してアルファ位の炭素原子上にある場合、Ｒ12は、Ｒ10とそれらがそれぞれ結合している窒素含有環の２つの炭素原子と一緒になって、５～６員の縮合二環式又は三環式ヘテロシクリル環（これは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、及びＣ1－Ｃ3ヒドロキシアルキルから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）を形成することができ；
Ｒ'とＲ"のそれぞれは、独立して－Ｈ、Ｃ1－Ｃ3アルキル、－ＯＨ、－ＣＨ2（４－ヒドロキシシクロヘキシル）、Ｃ1－Ｃ4ヒドロキシアルコキシ、及びＣ1－Ｃ3ヒドロキシアルキルであり；及び
ｐは、０、１、又は２であり；
及び、ここで前記化合物は
Figure 2022527013000015
 ではない。
さらなる実施態様は、ＺがＮである式IIの化合物である。
別の実施態様は、ＺがＣ－Ｒ1である式IIの化合物である。この実施態様の１つの態様において、Ｒ1は水素、－ＯＣＨ3、又は－Ｆである。この実施態様のさらなる態様において、Ｒ1は水素である。
本発明の１つの実施態様は、Ｒ2とＲ3が、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－ＣＦ3、－ＯＣＨ3、及び－ＣＮから独立して選択される、式IIの化合物である。さらなる実施態様は、Ｒ3が、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｆである式IIの化合物である。この実施態様の１つの態様では、Ｒ2とＲ3の両方が－Ｃｌである。
１つの実施態様は、ＺがＣＲ1であり、Ｒ1がＨであり、及びＲ2とＲ3の両方が－Ｃｌである式IIの化合物である。
さらなる実施態様は、Ｒ4が、－ＣＨ3、－ＮＨ2、－ＣＦ2Ｈ、水素、－ＣＦ3、エチル、イソプロピル、－ＣＤ3、－ＯＣＨ3、及び－ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される、式IIの化合物である。この実施態様の１つの態様において、Ｒ4は、－ＣＨ3、－ＮＨ2、水素、及び－ＣＦ2Ｈから選択される。この実施態様のさらなる態様において、Ｒ4は、－ＣＨ3又は－ＮＨ2である。この実施態様のさらなる態様において、Ｒ4は－ＣＨ3である。
別の実施態様は、Ｒ5が、－ＣＨ3、－ＮＨ2、－ＣＦ2Ｈ、水素、－ＣＦ3、エチル、イソプロピル、－ＣＤ3、－ＯＣＨ3、及び－ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される、式IIの化合物である。この実施態様の１つの態様において、Ｒ5は、水素、－ＣＨ3、－ＣＦ3、エチル、イソプロピル、－ＣＤ3、－ＯＣＨ3、及び－ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される。この実施態様の別の態様において、Ｒ5は－ＣＨ3である。
本発明の１つの実施態様は、Ｒ4とＲ5の両方が－ＣＨ3である式IIの化合物である。
本発明の１つの実施態様は、Ｒ10とＲ11のそれぞれが、水素、－ＯＨ、－ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシ（アミノ）アルキル、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、及び５～７員のヘテロシクリルから独立して選択される式IIの化合物であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、メチル、エチル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＣＨ2ＮＨ2、及び－ＣＨ2ＯＨから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される。
本発明の１つの実施態様は、ｐが０であり、Ｒ10とＲ11のそれぞれが、水素、－ＯＨ、－ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシ（アミノ）アルキル、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、及び５～７員のヘテロシクリルから独立して選択される式IIの化合物であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、メチル、エチル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＣＨ2ＮＨ2、及び－ＣＨ2ＯＨから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される。この実施態様の１つの態様において、Ｒ10とＲ11が結合している窒素含有環は、
Figure 2022527013000016
 である。
本発明の別の実施態様は、ｐが０であり、Ｒ10とＲ12が、これらが結合している２つの隣接する炭素原子と一緒になって、以下に示される縮合二環式又は三環式環：
Figure 2022527013000017
 を形成する式IIの化合物であり、
ここで、Ｒ10とＲ12により形成される各環は、－ＮＨ2、－ＣＨ2ＮＨ2、－ＣＨ3、－ＯＨ、及び－ＣＨ2ＯＨから選択される１～３個の基で、独立してかつ任意選択的に置換される。この実施態様の１つの態様は、以下に示される縮合ピロリジニル部分から選択される：
Figure 2022527013000018
本発明のさらなる実施態様は、ｐが１であり、Ｒ10とＲ12が、これらが結合している２つの隣接する炭素原子と一緒になって縮合二環式環
Figure 2022527013000019
を形成する式IIの化合物である。この実施態様の１つの態様において、融合二環式部分は、
Figure 2022527013000020
 から選択される。
本発明の１つの実施態様は、式IIの化合物であって、Ｒ10とＲ11のそれぞれが、水素、－ＯＨ、－ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシ（アミノ）アルキル、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、及び５～７員のヘテロシクリルから独立して選択され、前記ヘテロシクリルが、メチル、エチル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＣＨ2ＮＨ2、及び－ＣＨ2ＯＨから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、式IIの化合物であって、ｐが１又は２であり；Ｒ10とＲ11が、水素、－ＮＨ2、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、Ｃ1－Ｃ3アルキル、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキル、及び－ＯＨから選択され、Ｒ10とＲ11が両方とも水素であることはない。この実施態様のさらなる態様において、ｐは１であり；Ｒ10とＲ11は、水素、－ＮＨ2、－ＣＨ2ＮＨ2、－（ＣＨ2）2ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－ＯＨ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、－ＮＨＣＨ3、－ＮＨ（ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ）、－ＮＨ（ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＣＨ3）、－ＣＨＯＨＣＨ2ＮＨ2、
Figure 2022527013000021
 から選択され、Ｒ10とＲ11が両方とも水素であることはない。この実施態様の追加の態様において、Ｒ10とＲ11のうちの１つは、－ＮＨ2又は－ＣＨ2ＮＨ2である。この実施態様の１つの態様において、ピペリジニル部分は、以下からなる群から選択される：
Figure 2022527013000022
本発明の１つの実施態様は、ｐが２であり、Ｒ10とＲ11が－ＮＨ2及び－Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキルから選択される、式IIの化合物である。この実施態様の１つの態様において、Ｒ10とＲ11で置換された窒素含有環は、以下から選択される：
Figure 2022527013000023
本発明のさらなる実施態様は、式IIの化合物であり、ここで、Ｒ10とＲ11は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～１０員のシクロアルキル又は４～１１員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、及びＣ1－Ｃ3ヒドロキシアルキルから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換される。この実施態様の１つの態様において、ｐは１であり；及び、Ｒ10とＲ11は、これらが結合しているピペリジニル部分の炭素原子と一緒になって、以下に示されてる基（ピペリジニル部分を含む）：
Figure 2022527013000024
 を形成し、
ここで、Ｒ10とＲ11により形成される各環は、独立して及び任意選択的に、－ＮＨ2、－ＯＨ、－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＨ2ＮＨ2、－ＣＨ3、及び－Ｆから選択される１～３個の基で置換される。この実施態様の１つの態様において、Ｒ10とＲ11により形成される環は、－ＮＨ2又は－ＣＨ2ＮＨ2のうちの少なくとも１つで置換される。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ10とＲ11は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下から選択される基を形成する式IIの化合物である：
Figure 2022527013000025
Figure 2022527013000026
さらなる実施態様は、Ｒ12が水素である式IIの化合物である。
本発明の１つの実施態様は、以下からなる群から選択される式IIの化合物：
Figure 2022527013000027
Figure 2022527013000028
Figure 2022527013000029
Figure 2022527013000030
Figure 2022527013000031
Figure 2022527013000032
Figure 2022527013000033
Figure 2022527013000034
Figure 2022527013000035
Figure 2022527013000036
Figure 2022527013000037
 又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIのいずれか１つの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩とともに、医薬的に許容し得る担体、補助剤、及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物である。
本発明の１つの実施態様は、癌の治療のための、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIのいずれか１つの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
この実施態様の１つの態様において、癌は、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頚癌、子宮頸部過形成、絨毛癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、本態性血小板増加症、胃癌、泌尿生殖器癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経線維腫症、毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性カルチノイド腫瘍、悪性高カルシウム血症、悪性黒色腫、悪性膵臓インスリン腫、髄質甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、真性赤血球増多症、原発性脳癌、原発性マクログロブリン血症、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、ウィルムス腫瘍から選択される。
この実施態様のさらなる態様において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、神経膠芽細胞腫、膵臓癌、骨肉腫、黒色腫、及び腎臓癌から選択される。
この実施態様の別の態様において、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIのいずれか１つの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩は、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される。
この実施態様の１つの態様において、１種以上の追加の治療薬は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＴＧＦ－βＲ経路阻害剤、又はこれらの組み合わせである。
この実施態様のさらなる態様において、１種以上の追加の治療薬は、アービタックス、テポチニブ、アベルマブ、Ｍｕｃ１－ＴＧＦβＲ２ Ｎｂ、ＥＧＦＲ－Ｍｕｃ１－ＡＤＣ、ピマセルチブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はこれらの組み合わせである。
この実施態様のさらなる態様において、１種以上の追加の治療薬は、アービタックス、テポチニブ、アベルマブ、ピマセルチブ、又はこれらの組み合わせである。
本発明の１つの実施態様は、加齢性黄斑変性症、クローン病、肝硬変、慢性炎症性障害、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、肉芽腫症、臓器又は組織移植に伴う免疫過剰増殖、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、網膜低酸素症及び血管炎に続発する血管の過剰増殖から成る群から選択される疾患又は障害の治療のための、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIのいずれか１つの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の１つの実施態様は、それを必要とする患者の癌を治療する方法であり、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの１つの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の有効量を、前記患者に投与することを含む。
この方法の１つの態様において、癌は、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頚癌、子宮頸部過形成、絨毛癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、本態性血小板減少症、胃癌、泌尿生殖器癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経線維腫症、毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性カルチノイド腫瘍、悪性高カルシウム血症、悪性黒色腫、悪性膵臓インスリン腫、髄質甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、真性赤血球増多症、原発性脳癌、原発性マクログロブリン血症、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、及びウィルムス腫瘍から選択される。
この方法の別の態様において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、神経膠芽細胞腫、膵臓癌、骨肉腫、黒色腫、及び腎臓癌から選択される。
この方法のさらなる実施態様において、この方法は、被験体に１種以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む。
この実施態様の１つの態様において、１種以上の追加の治療薬は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＴＧＦ－βＲ経路阻害剤、又はこれらの組み合わせである。
この実施態様の別の態様において、１種以上の追加の治療薬は、アービタックス、テポチニブ、アベルマブ、ピマセルチブ、又はこれらの組み合わせである。
本発明の１つの実施態様は、それを必要とする患者の増殖性疾患又は障害を治療する方法であり、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの１つの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の有効量を、前記患者に投与することを含む。。
この実施態様の１つの態様において、増殖性疾患又は障害は、加齢性黄斑変性症、クローン病、肝硬変、慢性炎症関連障害、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、肉芽腫症、臓器又は組織の移植に関連する免疫過剰増殖、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、網膜低酸素症及び血管炎に続発する血管の過剰増殖から成る群から選択される。
本発明のさらなる実施態様において、この方法は、被験体に１種以上の追加の治療薬の有効量を投与することをさらに含む。
本発明の１つの実施態様は、表１から選択される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であり、以下からなる群：
Figure 2022527013000038
Figure 2022527013000039
Figure 2022527013000040
Figure 2022527013000041
Figure 2022527013000042
Figure 2022527013000043
Figure 2022527013000044
Figure 2022527013000045
Figure 2022527013000046
Figure 2022527013000047
Figure 2022527013000048
Figure 2022527013000049
Figure 2022527013000050
Figure 2022527013000051
 及びその医薬的に許容し得る塩を含む。
式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIのいずれか１つの特定の変数の意味を定義する上記のすべての実施態様及び実施態様の態様は、これらの特定の実施態様及び／又は実施態様の態様は、変数の任意の可能な定義において互いに組み合わせて、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物を与えることができる方法で理解されるべきである。
「アルキル」は、飽和した非分岐又は分岐炭化水素鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を有する。「アルキル」基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルなどが含まれる。
「アミノアルキル」は、上記のアルキルであり、１～３個のＮＨ2基で置換されている。例としては、－ＣＨ2ＮＨ2、－ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2などがある。
「ヒドロキシアルキル」は、上記のようなアルキルであり、１～３個のＯＨ基で置換されている。例としては、－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＨなどがある。
「ヒドロキシ（アミノ）アルキル」は、少なくとも１個の－ＯＨ及び少なくとも１個の－ＮＨ2基で置換されているアルキル基である。一般に、ヒドロキシ（アミノ）アルキルは、別々の炭素原子上に－ＯＨ基と－ＮＨ2基を有する。例としては、－ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＮＨ2などがある。
「ハロアルキル」は、－Ｆ、－Ｂｒ、及び－Ｃｌから選択される１～３個のハロゲン原子で置換された上記のアルキル基である。ハロアルキル基の例には、－ＣＦ3、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ2Ｈ、－ＣＨ2ＣＨＦ2、－ＣＣｌ3、－ＣＣｌＦＨなどが含まれる。
「アルコキシ」は、式－Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3の１～１０個の炭素原子を有する飽和した非分岐又は分岐炭化水素鎖であり、ここで、ｎは０～９である。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
「シクロアルキル」は、３～１５個の炭素原子を有する飽和した環状炭化水素鎖であり、架橋した環系、単環式環系、二環式環系、及び／又はスピロ結合環系の形態であり得る。単環式シクロアルキル基は、好ましくは３～７Ｃ個の原子であり、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを示す。シクロアルキルはまた、部分的に不飽和の環状アルキル、例えばシクロヘキセニル又はシクロヘキシニルを示し得る。シクロアルキル基が二環式環系の一部である場合、環の少なくとも１つは３～７員のシクロアルキル基であり、これは、５又は６員のヘテロアリール、フェニル基、５～７員のヘテロシクリル、又は５～７員のシクロアルキル基に縮合することができる。シクロアルキルの定義で具体化される二環式環系の例には、例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ（ｃ）ピリジニルなどが含まれる。
「アリール」は、単環式又は多環式芳香族又は完全に不飽和の環状炭化水素鎖、例えば、非置換フェニル、ナフチル、又はビフェニル、さらに好ましくはフェニル、ナフチル、又はビフェニルを示し、これらのそれぞれは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及び／又はアミドイルにより、一置換、二置換、又は三置換される。
「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、架橋、二環式（「融合」）、及び／又はスピロ接続されていてよい、飽和又は不飽和の非芳香族単環式環、又は部分的又は完全な非芳香族環系を指す。ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、さらに硫黄の酸化型、すなわちＳＯ及びＳＯ2を含み得る。単環式ヘテロシクリル基は好ましくは３～７個の原子であり、アゼチジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４－ジオキサン、モルホリン、１，４－ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３－ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３－ジオキサン、１，３－ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、オキソラン、オキサン、アゼパンなどを含む。ヘテロシクリル基が二環式環系の一部である場合、環の少なくとも１つは３～７員の複素環基であり、これは５又は６員のヘテロアリール、フェニル基、５～７員のヘテロシクリル、又は５～７員のシクロアルキル基に縮合することができる。ヘテロシクリルの定義に具体化される二環式環系の例には、例えば、２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｂ］ピリジン、２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン、２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｄ］ピリジン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノン－３－イルなどが含まれる。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。従ってヘテロアリールは、他の種類の環、例えばアリール、シクロアルキル、及び芳香族ではない複素環に縮合したヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソキサゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、チオフェニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが含まれる。 ヘテロシクリル及びヘテロアリール基の場合、３～１５個の原子を含む環及び環系が含まれ、１～３個の環を形成する。
「スピロ結合した」環状部分は、２つの環又は環系が、単一の共通の炭素原子を介して接続されている部分を示す。スピロ化合物は、完全に炭素環式（すべて炭素）又は複素環式（１つ以上の非炭素原子を有する）であり得る。２つの環を含むスピロ結合した環状部分は二環式と見なされる：単環を二環式部分と接続するスピロ結合した環状部分は、三環式部分と見なされる。スピロ結合した二環式部分の例には、８－アザスピロ［４．５］デカン、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［４．４］ノナン、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン、１，３－ジヒドロスピロ－［インデン－２，４'－ピペリジン］、５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４'－ピペリジン］、３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］、３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］、４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４'－ピペリジン］などが含まれる。
本発明の化合物はアトロプ異性体（atropisomer）を形成することができ、これは、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIに存在するピリミジン部分に関連する立体配座異性体である。アトロプ異性体は、単結合の周りの回転が妨げられるために生じる立体異性体であり、立体ひずみ又は他の要因によるエネルギーの違いにより、個々の配座異性体の分離を可能にするのに十分な高い回転に対する障壁が生成される。本発明の化合物で観察された２つの異なるアトロプ異性体があり、それらは、例えばＺがＣＲ１であり、Ｒ１が置換フェニル環である例が以下に示される。
Figure 2022527013000052
これらの形態は、アリール又はヘテロアリール基の配向及びピリミジン環上の置換基Ｒ４の配向に応じて、化合物の命名法においてＭ又はＰ形態であると示されている。Ｍ及びＰ形態の例が実施例で提供される。特に好ましい化合物は、次のような配向の化合物である：
Figure 2022527013000053
本発明はまた、本発明の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩の１種を含む医薬製剤に関する。本発明はまた、さらなる賦形剤及び／又は補助剤を含む、上記の医薬製剤に関する。
さらに本発明は、１種以上の追加の治療薬を含む、本発明の上記医薬製剤に関する。
本発明の化合物は、その遊離塩基の形態で使用することができる。一方、本発明はまた、医薬的に許容し得る塩の形態の本発明の化合物の使用を包含し、これは、様々な有機及び無機塩基から当該分野で公知により得ることができる。医薬品の塩という用語は、対イオンと組み合わせて中性の錯体を形成したイオン化可能な薬物を指すために使用される。このプロセスを通じて薬物を塩に変換すると、その化学的安定性が向上し、複合体の投与が容易になり、薬剤の薬物動態プロフィールの操作が可能になる。塩の選択は現在、医薬品開発中に小さなイオン化可能な分子で行われる一般的な標準操作であり、多くの場合、薬剤の塩は親分子と比較して優先的な特性を示す。本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩の形態は、大部分が従来の方法により調製される。
１つの実施態様において、本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、塩酸塩、ナトリウム、硫酸塩、ナトリウム塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩又は二リン酸塩、塩化物、カリウム塩、マレイン酸塩、カルシウム塩、クエン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、アルミニウム塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、及びエジシル酸塩から選択することができる。この実施態様の１つの態様において、医薬的に許容し得る塩は、安息香酸塩、ベシル酸塩、又はエジシル酸塩である。
本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、前記塩の溶媒和物を含む。溶媒和物という用語は、それらの相互引力のために生成される本発明の化合物の不活性溶媒分子の付加物を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物又は二水和物などの水和物、又はアルコラート、すなわち、例えばメタノール又はエタノールを含むアルコールとの付加化合物である。
一般式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物は、１つ以上のキラル中心を含むことができ、その結果、一般式Ｉの化合物のすべての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体などもまた本発明において特許請求される。従って本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、並びに水和物及び溶媒和物に関する。
さらに、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物は、これらの同位体標識形態を含むことが意図される。式Ｉの化合物の同位体標識形態は、前記化合物の１種以上の原子が、通常自然に存在する原子量又は原子の質量数とは異なる原子量又は質量数を有する１種以上の原子により置換されているという事実を除いて、この化合物と同一である。商業的に容易に入手可能であり、周知の方法により式Ｉの化合物に組み込むことができる同位体の例には、例えば水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ，3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36ＣＩが含まれ得る。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体のうちの１種以上を含む、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、本発明の一部であることが意図される。式Ｉの同位体標識化合物は、多くの有益な方法で使用することができる。例えば3Ｈ又は14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれている式Ｉの同位体標識化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（3Ｈ）と炭素１４（14Ｃ）は、その簡単な調製と優れた検出可能性のために特に好ましい。式Ｉの化合物へのより重い同位体、例えば重水素（2Ｈ）の取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点を有する。より高い代謝安定性は直接、インビボ半減期の延長又はより低い投与量を意味し、これは、ほとんどの状況下で本発明の好ましい実施態様であろう。式Ｉの同位体標識化合物は、通常、本テキスト合成スキーム及び関連する説明、実施例部分及び調製部分に開示されている操作を実施して、非同位体標識反応物を容易に入手可能な同位体標識反応物で置換することにより調製することができる。
一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作するために、重水素（2Ｈ）を式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物に取り込むこともできる。一次速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応速度の変化であり、これは、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、従って、律速の結合破壊の速度の低下を引き起こす。複数生成物反応の座標に沿った鞍点領域内又はその近くで結合の破壊が発生した場合、生成物の分布比を大幅に変更することができる。説明のために：重水素が交換不可能な位置で炭素原子に結合している場合、ｋM／ｋD＝２～７の速度差が一般的である。この速度差が、酸化を受けやすい式Ｉの化合物にうまく適用されるなら、それによりインビボでのこの化合物のプロフィールを劇的に変更することができ、薬物動態特性の改善をもたらすことができる。
式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物における重水素による水素の置換を使用することもまた、出発化合物の代謝物スペクトルの好ましい修飾を達成して、望ましくない有毒な代謝物を減少又は排除することができる。例えば、酸化的炭素－水素（ＣＨ）結合の切断により有毒な代謝物が発生する場合、これは、特定の酸化が律速段階でなくても、重水素化類似体は望ましくない代謝物の生成を大幅に減少又は排除すると合理的に想定することができる。重水素－水素交換に関する最新技術に関するさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1 40, 1985, Gillette et al., Bio-chemistry 33(10), 2927-2937, 1994, 及び Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993 に記載されている。
本発明はまた、本発明の式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物の混合物、例えば、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、又は１：１０００の比率の２つのアトロプ異性体及び／又は２つ以上のジアステレオ異性体の混合物に関する。これらは、特に好ましくは、２つの立体異性化合物の混合物である。本発明の１つの実施態様において、アトロプ異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、所望の立体配座の少なくとも８０％を含む。この実施態様の１つの態様において、アトロプ異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、所望の立体配座の少なくとも８５％を含む。この実施態様の別の態様において、アトロプ異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、所望の立体配座の少なくとも９０％を含む。この実施態様の１つの態様において、アトロプ異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、所望の立体配座の少なくとも９５％を含む。この実施態様の１つの態様において、アトロプ異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、所望の立体配座の少なくとも９８％を含む。
所望であれば、出発物質は、反応混合物からそれらを単離するのではなく、代わりにこれらを直ちに式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物に変換することによりその場で形成することもすることができる。
式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物は、好ましくは、これらをこれらの官能性誘導体から、好ましくは加溶媒分解、特に加水分解、又は水素化分解により遊離させることにより得られる。溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発物質は、１つ以上の遊離アミノ、カルボキシル、及び／又はヒドロキシル基の代わりに、対応して保護されたアミノ、カルボキシル、及び／又はヒドロキシル基を含むもの、好ましくはＮ原子に接続されているＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するものである。さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりに、ヒドロキシル保護基を有する出発物質が好ましい。また遊離のカルボキシル基の代わりに、保護されたカルボキシル基を有する出発物質が好ましい。複数の同一の又は異なる保護されたアミノ、カルボキシル、及び／又はヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、これらは多くの場合、選択的に切断することができる。
「アミノ保護基」という用語は一般に知られており、化学反応からアミノ基を保護（遮断）するのに適しているが、分子の別の場所で所望の化学反応が実行された後に容易に除去することができる基に関する。そのような基の典型例は、特に、非置換又は置換アシル基、さらに非置換又は置換アリール（例えば、２，４－ジニトロフェニル）、又はアラルキル基（例えば、ベンジル、４－ニトロベンジル、トリフェニルメチル）である。アミノ保護基は所望の反応又は反応シーケンスの後に除去されるため、それらのタイプ及びサイズはさらに重要という訳ではないが、１～２０個、特に１～８個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、本プロセスに関連して最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族、又は複素環式カルボン酸又はスルホン酸に由来するアシル基、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニル基を包含する。そのようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、アルカノイル、例えばフェニルアセチル、アロイル、例えばベンゾイル又はトルオイル、アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチル、アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２－ヨードエトキシカルボニル、アルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、又はＦＭＯＣである。好ましいアシル基は、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジル、及びアセチルである。
「酸保護基」又は「カルボキシル保護基」という用語は、同様に一般的に知られており、化学反応から－ＣＯＯＨ基を保護するのに適しているが、分子の別の場所で所望の化学反応が行われた後に容易に除去することができる基に関する。遊離酸の代わりにエステルの、例えば置換及び非置換のアルキルエステル（例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びこれらの置換誘導体）の、置換及び非置換のベンジルエステル又はシリルエステルの、使用が典型的である。酸保護基の種類とサイズは重要ではないが、１～２０個、特に１～１０個の炭素原子を有するものが好ましい。
「ヒドロキシル保護基」という用語は、同様に一般的に知られており、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに適しているが、分子の別の場所で所望の化学反応が行われた後に容易に除去することができる基に関する。そのような基の典型例は、上記の非置換又は置換アリール、アラルキル、又はアシル基、さらにはアルキル基である。ヒドロキシル保護基のそれらの種類とサイズは重要ではないが、１～２０個、特に１～１０個の炭素原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、ｐ－ニトロベンゾイル、ｐ－トルエンスルホニル、及びアセチルであり、ここで、ベンジル及びアセチルが好ましい。
アミノ保護基、酸保護基、及びヒドロキシル保護基のさらなる典型例は、例えば、“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 第４版, Wiley-Interscience, 2007に見られる。
本発明により得られる化合物は、それらが調製された対応する溶液から分離することができ（例えば、遠心分離及び洗浄により）、分離後に別の組成物中に保存することができるか、又はそれらを直接調製溶液中に留めることができる。本発明により得られる化合物はまた、特定の用途のための所望の溶媒に溶解することもできる。
例えば、反応混合物への水の添加や抽出などの従来の後処理工程は、溶媒の除去後に化合物を得ることを可能にする。生成物をさらに精製するために、これに続いて蒸留又は結晶化を行うか、又はクロマトグラフィー精製を実施することが有利である場合がある。
驚くべきことに、式Ｉの化合物は、従来技術の化合物と比較して、有利な効力、選択性、薬物動態特性、投薬スケジュール、より低い毒性、及び／又は物理的特性を有し得ることが見出された。
本発明はさらに、ＳＨＰ２又はそのアゴニストにより引き起こされ、促進され、及び／又は伝播される疾患の治療のための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
従って本発明はまた、特に、生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療に使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩を含む薬剤に関する。特に、ＳＨＰ２に関連する生理学的及び／又は病態生理学的状態が特に優先される。生理学的及び／又は病態生理学的状態は、医学的に関連する生理学的及び／又は病態生理学的状態、例えば疾患又は病気、及び医学的障害、不調、症状、又は合併症など、特に疾患を意味すると解釈される。
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩の１種を含み、過剰増殖性の疾患及び障害からなる群から選択される生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療に使用するための、薬剤に関する。１つの実施態様において、前記過剰増殖性疾患又は障害は癌である。
従って本発明は、特に本発明の少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩の１種を含む薬剤に関し、ここで、癌は、急性及び慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、子宮頸部過形成、絨毛癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、本態性血小板減少症、泌尿生殖器癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキン病、カポシ肉腫、肺癌、リンパ腫、悪性カルチノイド腫瘍、悪性高カルシウム血症、悪性黒色腫、悪性膵臓インスリン腫、髄質甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、真菌症真菌腫、骨髄性及びリンパ球性白血病、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、真性赤血球増多症、原発性脳癌、原発性マクログロブリン血症、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、及びウィルムス'腫瘍から成る群から選択される。本発明の１つの実施態様において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頚部癌、乳癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、神経膠芽細胞腫、膵臓癌、骨肉腫、黒色腫、及び腎臓癌から選択される。この実施態様の１つの態様において、癌は頭頚部癌である。この実施態様の別の態様において、癌は肺癌である。この実施態様の１つの態様において、肺癌は非小細胞肺癌である。この実施態様の別の態様において、肺癌は小細胞肺癌である。この実施態様の別の態様において、癌は結腸直腸癌である。この実施態様のさらなる態様において、癌は食道癌である。この実施態様の別の態様において、癌は胃癌である。
本発明はさらに、過剰増殖性及び感染性の疾患及び障害からなる群から選択される生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療に使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩の１種を含む薬剤に関し、ここで、前記過剰増殖性疾患又は障害は、加齢性黄斑変性症、クローン病、肝硬変、慢性炎症性障害、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、肉芽腫症、臓器又は組織の移植に関連する免疫過剰増殖、及び炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、網膜低酸素症及び血管炎に続発する血管過剰増殖からなる群から選択される免疫増殖性疾患又は障害からなる群から選択される。
上記で開示された薬剤は、上記の生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療のための薬剤の調製のための、本発明の化合物の対応する使用を含むことが意図される。
さらに、上記で開示された薬剤は、本発明の少なくとも１種の化合物がそのような治療を必要とする患者に投与される、上記の生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療のための対応する方法を含むことが意図される。
本発明の化合物は、好ましくは、実施例に記載されるように、酵素アッセイ及び動物実験において容易に証明され得る有利な生物学的活性を示す。そのような酵素ベースのアッセイにおいて、本発明の化合物は、好ましくは阻害効果を示しそして引き起こし、これは通常、適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ50値により記録される。
本発明の化合物は、ヒト又は動物、特に哺乳動物、例えば類人猿、イヌ、ネコ、ラット、又はマウスに投与することができ、ヒト又は動物の体の治療的治療において、及び上記疾患との闘いにおいて使用することができる。これらはさらに診断薬又は試薬として使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、ＳＨＰ２の単離及び活性若しくは発現の研究のために使用することができる。さらに、これらは、ＳＨＰ２活性の障害に関連する疾患の診断方法での使用に特に適している。従って本発明はさらに、ＳＨＰ２の単離及び活性若しくは発現の研究のための、又はＳＨＰ２の結合剤及び阻害剤としての、本発明の化合物の使用に関する。
診断目的のために、本発明の化合物は、例えば放射性標識することができる。放射性標識物の例は、3Ｈ、14Ｃ、231Ｉ、125Ｉである。好ましい標識法はヨードゲン法である（Fraker et al, 1978）。さらに本発明の化合物は、酵素、蛍光物質、及び発色化学物質により標識することができる。酵素の例はアルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、及びグルコースオキシダーゼであり、蛍光物質の例はフルオレセインであり、発色化学物質の例はルミノールであり、例えば蛍光発色の自動検出システムは、例えばＵＳ４，１２５，８２８及びＵＳ４，２０７，５５４に記載されている。
従って、本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩を含む医薬製剤に関する。特に、本発明はまた、さらなる賦形剤及び／又は補助剤を含む医薬製剤、並びに少なくとも１種のさらなる薬剤活性化合物を含む医薬製剤にも関する。
特に、本発明はまた、式Ｉの化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩の１種が、固体、液体、又は半液体の賦形剤又は補助剤、及び任意選択的に１種以上の追加の治療薬とともに適切な剤形にされることを特徴とする、医薬製剤の調製方法に関する。
本発明の医薬製剤は、ヒト又は獣医学における医薬として使用することができる。患者又は宿主は、任意の哺乳動物種、例えば霊長目種、特にヒト；げっ歯類、例えばマウス、ラット、ハムスター；ウサギ；馬、牛、犬、猫などに属することができる。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究にとって興味深い。
適切な担体物質は、腸内（例えば経口）、非経口、又は局所投与に適していて、新規化合物と反応しない有機又は無機物質であり、例えば水、植物油（例えばヒマワリ油又は肝油）、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースやスターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、又はワセリンである。当業者は、その専門知識のおかげで、どの補助剤が所望の医薬製剤に適しているかを周知している。溶媒、例えば水、生理食塩水、又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、又はグリセロール、糖溶液、例えばグルコース若しくはマンニトール溶液、又は前記溶媒の混合物、ゲル形成剤、錠剤助剤、及び他の有効成分担体に加えて、例えば、滑沢剤、安定剤、及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、抗酸化剤、分散剤、消泡剤、緩衝物質、香味料及び／又はアロマ若しくはフレーバー補正剤、防腐剤、可溶化剤、又は染料を使用することも可能である。所望であれば、本発明の製剤は薬剤は、１種以上のさらなる活性化合物、例えば１種以上のビタミンを含み得る。
所望であれば、本発明の製剤又は薬剤は、１種以上のさらなる活性化合物及び／又は１種以上の作用増強剤（補助剤）を含み得る。
「製剤（pharmaceutical formulation）」及び「製剤（pharmaceutical preparation）」という用語は、本発明の目的のための同義に使用される。
本明細書で使用される「医薬的に許容し得る」は、望ましくない生理的副作用、例えば吐き気、めまい、消化の問題など無しで、そこから得られる医薬製剤の哺乳動物への投与を容易にする薬剤、沈殿試薬、賦形剤、補助剤、安定剤、溶媒、及び他の薬剤に関する。
非経口投与用の医薬製剤では、製剤（低毒性）の、使用される補助剤の、及び一次包装の、等張性、水和、及び耐容性、並びに安全性が必要とされる。驚くべきことに、本発明の化合物は、好ましくは、直接使用が可能であり、従って、医薬製剤における本発明の化合物の使用前に、毒物学的に許容できない薬剤、例えば高濃度の有機溶媒又は他の毒物学的に許容できない補助剤を除去するためのさらなる精製工程が不要であるという利点を有する。
本発明はまた、特に好ましくは、沈殿した非結晶性形態の、沈殿した結晶性形態の、又は溶解若しくは懸濁形態の本発明の少なくとも１種の化合物、並びに任意選択的に賦形剤及び／又は補助剤及び／又はさらなる医薬活性化合物を含む、医薬製剤にも関する。
本発明の化合物は、好ましくは、本発明の化合物の好ましくない、望ましくない凝集が発生することなく、高濃度の配合物の調製することを可能にする。従って、高い有効成分含有量を有する即時使用可能な溶液を、水性溶媒を用いて又は水性媒体とともに、本発明の化合物の助けを借りて調製することができる。
前記化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び溶媒和物も凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の調製に使用することができる。
本発明の医薬製剤はまた、本発明の複数の化合物の混合物を含み得る。
本発明の製剤は、生理学的に十分に許容され、調製が容易であり、正確に分注することができ、好ましくは、貯蔵及び輸送中、並びに複数回の凍結及び解凍プロセスの間、アッセイ、分解生成物及び凝集物に関して安定である。それらは、安定した方法で、少なくとも３か月～２年の期間にわたって、冷蔵庫温度（２～８℃）及び室温（２３～２７℃）及び６０％の相対湿度（ＲＨ）で保管することができることが好ましい。
例えば、本発明の化合物は、乾燥することにより安定した方法で貯蔵することができ、必要であれば、溶解又は懸濁により即時使用可能な医薬製剤に変換することができる。可能な乾燥方法は、例えば、これらの例に特に限定されないが、窒素ガス乾燥、真空オーブン乾燥、凍結乾燥、有機溶媒による洗浄とその後の空気乾燥、液体床乾燥、流動床乾燥、噴霧乾燥、ローラー乾燥、層乾燥、室温での空気乾燥、及びその他の方法である。
「有効量」という用語は、組織、系、動物又はヒトにおいて、例えば研究者又は医師により求められている又は望まれている生物学的又は医学的応答を引き起こす、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の量を示す。
さらに「治療有効量」という用語は、この量を摂取していない対応する被験体と比較して、以下の結果をもたらす量を意味する：１つ以上の症状の改善、疾患、症候群、病状、不調、障害の治癒又は排除、又は副作用の予防。「治療有効量」はまた、疾患、不調、又は障害の進行の低減も包含する。癌治療の文脈において「治療有効量」は、被験体の腫瘍負荷を軽減し、疾患の進行を遅らせ（「無増悪生存期間」）、被験体の平均余命を延長し（全体的生存期間の延長）、原発腫瘍の他の組織への転移を遅らせるか又は予防し、及び／又は治療を受けている被験体の生活の質を改善する。「治療有効量」という用語はまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を包含する。
本発明の１つの実施態様は、使用単位当たり０．１～５００ｍｇ、特に１～３００ｍｇの用量の調製のための、本発明の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩からなる製剤又は薬剤の使用である。１日用量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．００１～２５０ｍｇ、特に０．０１～１００ｍｇである。製剤は、１日１回以上、例えば１日２回、３回、又は４回投与することができる。しかしながら、患者の個々の用量は、例えば使用される特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、栄養状態、投与時間と投与方法、***速度、他の薬剤の併用、及び具体的な疾患の重症度と期間などの多くの個々の要因に依存する。
生物における薬剤活性化合物の取り込みの尺度は、その生物学的利用能である。薬剤活性化合物が注射液の形で静脈的に生物に送達される場合、その絶対的な生物学的利用能、すなわち、全身の血液、すなわち変化していない形式の主要な循環に到達する薬剤の割合は１００％である。治療用活性化合物の経口投与の場合、活性化合物は一般に製剤中の固体の形態であり、従って、それは、侵入障壁、例えば消化管、口腔粘膜、鼻膜、又は皮膚、特に角質層を克服することができるために、又は体に吸収されるために、最初に溶解されなければならない。薬物動態、すなわち生物学的利用能に関するデータは、J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318の方法と同様にして得ることができる。
さらに、このタイプの薬剤は、製薬分野で一般的に知られているプロセスの１つにより調製することができる。
薬剤は、任意の所望の適切な経路、例えば経口（頬又は舌下を含む）、直腸、肺、鼻、局所（頬、舌下、又は皮内を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、特に関節内）経路を介した投与に適合させることができる。この種の薬剤は、製薬分野で知られているすべてのプロセスにより、例えば活性化合物を賦形剤又は補助剤と組み合わせることにより、調製することができる。
経腸投与（経口又は直腸）に適しているのは、特に、錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、ジュース、点滴、又は坐剤であり、局所使用に適しているのは、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、フォーム、エアロゾル、溶液（例えば、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１，２－プロパンジオール、又はこれらの相互の及び／又は水との混合物中の溶液）、又は粉末である。また、局所使用に特に適しているのは、リポソーム製剤である。
言うまでもなく、特に上記した成分に加えて、本発明の薬剤は、特定の種類の製剤に関して当技術分野で通常の他の薬剤も含み得る。
本発明はまた、
ａ）式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩の有効量、及び
ｂ）１種以上の追加の治療薬の有効量、
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
前記セットは、適切な容器、例えば箱やカートン、個々の瓶、バッグ、アンプルを含む。前記セットは、例えば、それぞれが式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩の有効量、及び溶解形態又は凍結乾燥された形態の１種以上の追加の治療薬の有効量を含む別個のアンプルを含み得る。
さらに本発明の薬剤は、特定の既知の治療法において相加的又は相乗的効果を提供するために使用することができ、及び／又は特定の既存の治療法の効力を回復するために使用することができる。
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬製剤はまた、例えば癌の治療に使用するための１種以上の追加の治療薬、他の抗腫瘍薬を含み得る。言及された他の疾患の治療のために、本発明の医薬製剤はまた、本発明の化合物に加えて、その治療の当業者に知られているさらなる薬剤活性化合物を含み得る。
１つの実施態様において、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される。本発明の１つの態様において、１種以上の追加の治療薬は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＴＧＦ－βＲ経路阻害剤、又はこれらの組み合わせである。この実施態様の別の態様において、１種以上の追加の治療薬は、アービタックス、テポチニブ、アベルマブ、Ｍｕｃ１－ＴＧＦβＲ２ Ｎｂ、ＥＧＦＲ－Ｍｕｃ１－ＡＤＣ、ピマセルチブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はこれらの組み合わせである。この実施態様の１つの態様において、１種以上の追加の治療薬は、アービタックス、テポチニブ、アベルマブ、ピマセルチブ、又はこれらの組み合わせである。
１つの主要な実施態様において、それを必要とする宿主における免疫応答を増強するための方法が提供される。免疫応答は、例えばＩＦＮ－γ放出の増加させること、制御性Ｔ細胞の産生又は活性化を減少させること、又は宿主における抗原特異的メモリーＴ細胞の産生を増加させることを含む、Ｔ細胞耐性を低下させることにより、増強することができる。１つの実施態様において、この方法は、抗体と組み合わせて、又は抗体と交互に、本発明の化合物を宿主に投与することを含む。この実施態様の１つの態様において、抗体は治療用抗体である。１つの特定の実施態様において、１種以上の受動抗体と組み合わせて又は交互に、本発明の化合物を投与することを含む、受動抗体療法の効力を増強する方法が提供される。この方法は、癌などの異常な細胞増殖性疾患の治療のための抗体療法の有効性を高めることができるか、又は感染性疾患の治療又は予防における治療法の有効性を高めることができる。本発明の化合物は、例えばリツキシマブ、ハーセプチン、又はアービタックスなどの抗体と組み合わせて又は交互に投与することができる。
別の主要な実施態様において、それを必要とする宿主に、実質的に別の抗癌剤の非存在下で本発明の化合物を投与することを含む、異常な細胞増殖を治療又は予防する方法が提供される。
別の主要な実施態様において、それを必要とする宿主における異常な細胞増殖を治療又は予防する方法が提供され、この方法は、まず本発明の化合物を実質的に第１の抗癌剤と組み合わせて宿主に投与し、続いて第２のＳＨＰ２拮抗薬を投与することを含む。この実施態様の１つの態様において、第２の拮抗薬が、実質的に別の抗癌剤の非存在下で投与される。別の主要な実施態様において、それを必要とする宿主における異常な細胞増殖を治療又は予防する方法が提供され、この方法は、本発明の化合物を実質的に第１の抗癌剤と組み合わせて宿主に投与し、続いて拮抗薬の非存在下で、第２の抗癌剤を投与することを含む。
従って、本明細書に開示される癌治療は、本発明の化合物を用いる治療として、又は手術、放射線療法、又は化学療法と組み合わせて実施することができる。この種の化学療法は、以下からなる群から選択される１種以上の追加の治療薬の使用を含むことができる：
（ｉ）腫瘍内科で使用される抗増殖性／抗新生物性／ＤＮＡ損傷性活性化合物及びこれらの組み合わせ、例えばアルキル化活性化合物（例えば、シスプラチン、パルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、葉酸拮抗薬、例えば５－フルオロウラシル及びテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、及びゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン）；有糸***阻害活性化合物（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン、並びにタキソイド、例えばタキソール及びタキソテレ）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、及びカンプトテシン）、及び細胞分化活性化合物（例えば、オールトランスレチノイン酸、１３－シスレチノイン酸、及びフェンレチニド）；
（ｉｉ）細胞静止活性化合物、例えば抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体調節因子（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン、及びブセレリン）、プロゲステロン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、及び５α－還元酵素、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤を含む、癌の浸潤を阻害する活性化合物；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（商標）］及び抗ｅｒｂＢｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ-（３－エチニル－フェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）－キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）、及び６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）抗血管新生活性化合物、例えばベバシズマブ、アンギオスタチン、エンドスタチン、リノミド、バチマスタット、カプトプリル、軟骨由来阻害剤、ゲニスタイン、インターロイキン１２、ラベンダスチン、酢酸メドロキシプレゲステロン、組換えヒト血小板因子４、テコガラン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ－４７０、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、可溶性ＶＥＧＦ受容体キメラタンパク質、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＰＤＧＦ受容体、インテグリンの阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、抗ＶＥＧＦアプタマー、色素上皮由来因子、及び国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４で公開されている化合物；
（ｖｉ）血管破壊物質、例えばコンブレタスタチンＡ４、及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に公開され化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上記の標的に向けられたもの、例えば抗ＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２などの異常な改変遺伝子の置換のためのアプローチを含む遺伝子治療アプローチ、ＧＤＥＰＴアプローチ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌ニトロ還元酵素を使用するアプローチ、及び化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ、例えば多剤耐性療法；
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ及びインビボアプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ；
（ｘ）例えば以下を含む化学療法剤、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバセイズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロランブシル、シナカルセット、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキンジフチトックス、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、及びゲムシタビン。
表２の追加の治療薬は、好ましくは、限定するものではないが、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIのいずれか１つの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩と組み合わせることができる。
Figure 2022527013000054
Figure 2022527013000055
Figure 2022527013000056
Figure 2022527013000057
Figure 2022527013000058
Figure 2022527013000059
さらなる実施態様がなくても、当業者は、最も広い範囲で上記の説明を使用することができると想定される。従って、好ましい実施態様は、決して限定的ではなく、記述的な開示と見なされるべきである。
従って、以下の実施例は、本発明を限定することなく説明することを意図している。特に他に明記されない限り、パーセントデータは重量パーセントを示す。すべての温度は摂氏度で示される。「従来の後処理」：最終生成物の組成に応じて、必要であれば水を加え、必要であればｐＨを２～１０の値に調整し、混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出し、相は分離され、有機相は酢酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、蒸発され、生成物はシリカゲルでのクロマトグラフィー及び／又は結晶化により精製される。
略語のリスト
℃ 摂氏度
Ａｃ 酢酸塩
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ＡＵＣ 血漿中薬物濃度－時間曲線下の面積
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｃmax 最大血漿濃度
ＣＬ クリアランス
ＣＶ 変動係数
ＣＹＰ サイトクロームＰ４５０
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｐｐｆ １，１'－ビス－ジフェニルホスフィンフェロセン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
％Ｆ 生物学的利用能
ｆａ 吸収された画分
ｇ グラム
ｈ又はｈｒ 時間
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉｖ 静脈内
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ 液体クロマトグラフィータンデム質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＬＯＱ 定量下限
ｍＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＤ 測定されなかった
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＴ 試験されなかった
Ｏ／Ｎ 一晩
ＰＥ 石油エーテル
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
Ｐｇｐ 透過性糖タンパク質
ＰＫ 薬物動態
ｐｏ Ｐｅｒ ｏｓ（経口）
ＲＴ 室温
ｔ1/2 半減期
ｔmax 薬物の最大血漿濃度に達する時間
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ 超高性能液体クロマトグラフィー
Ｖｓｓ 分布容積（定常状態）
ｖ／ｖ 容積対容積
実施例１：本発明の化合物の例
本発明は、特に、表１（前述）の化合物及びその医薬的に許容し得る塩に関する。本発明の化合物は、該当する場合、そのアトロプ異性体、立体異性体、及び／又は鏡像異性体を含む。実施例２に記載の合成方法が別段の指示をしない限り、立体異性体及び／又は鏡像異性体の構造指定は、保持時間及び活性に基づいて割り当てられた。本発明の化合物は、構造描写が１つの可能な配列のみを示していても、それらのすべてのアトロプ異性体、立体異性体、及び／又は鏡像異性体を含む。好ましい化合物は、表１に示される特定の構造描写に適合するものである。
実施例２：本発明の化合物の調製及び分析方法
一般に、本発明の式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。そのような出発材料が市販されていない場合、それらは標準的な合成技術により調製され得る。一般に、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの任意の個々の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基に依存し、そのような要因は当業者により理解されている。以下の実施例で説明する以下の一般的な方法及び手順を使用して、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物を調製することができる。これらの方法は例示的なものであり、当業者が本明細書に開示される化合物を調製するために使用することができる可能な方法を制限することを意味するものではない。温度、溶媒、又は共試薬などの以下のスキームに示されている反応条件は、例としてのみ示され、限定的なものではない。典型的又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合、特に別の指定がなければ、他の実験条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は使用される特定の反応物又は溶媒により異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順を使用して当業者が決定することができる。すべての保護及び脱保護方法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及び, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及び環Ａの性質に応じて、式Ｉ、Ｉａ'、Ｉｂ'、Ｉａ"、Ｉｂ"、又はIIの化合物の合成のために異なる合成戦略を選択することができる。以下のスキームに示されるプロセスにおいて、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及び環Ａは、特に別の指定がなければ、説明欄において上記で定義された通りである。
すべてのＮＭＲ実験は、プロトンＮＭＲ用の４００ＭＨｚのBruker PABBO BB-1H/D Z GRDプローブ又はBrukerDPX-300MHzを備えたBrukerAvance III 400 ＮＭＲ分光計で記録された。ほとんどの重水素化溶媒は、通常０．０３％～０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランを含有し、これを参照シグナルとして使用した（1Ｈと13Ｃの両方で０．００に設定）として使用した。重水素化溶媒がテトラメチルシランを含まない場合は、公開されている指針（J. Org. Chem., Vol. 62, No. 21, 1997）に従って、残留する非重水素化溶媒のピークを参照シグナルとして使用した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位である。分割パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｑｔ（五重項）、又はｂｒｓ（ブロード一重項）として指定される。
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＳＱ検出器（ＥＳＩ）を備えたWaters AquityHで実施し、ＬＣ／ＭＳは、四重項検出器を有するAgilent1200シリーズ、又はUVLC20-ASシステムとLCMS2020 ＭＳ検出器で構成されるSHIMADZU LC-MS機で実施した。
別段の報告がない限り、分析用キラルＳＦＣは、報告されたカラムと溶媒と、以下の勾配を有する溶媒を使用した：９５％から４０％へ３．５分で、次に４０％で１．５分、次に４０％から９５％へ０．５分で、そして９５％分で１分。
マイクロ波反応は、Biotage Initiator Microwave Synthesizerを使用して、当技術分野で知られている標準的なプロトコルを使用して実施した。
以下の実験の説明で使用される市販の出発物質は、特に別の報告がない限り、Sigma-Aldrich又はFisherから購入した。
中間体１：６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000060
工程１：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－スルファニリデン－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－４－オン
（２，３－ジクロロフェニル）チオ尿素（１０３ｇ、４６６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０００ｍＬ）中のナトリウムメチラート（１２ｇ、５００ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少しずつ加えた。反応混合物を１０分間撹拌した後、マロン酸ジエチル（７６ｇ、４７４ｍｍｏｌ）を加えた。次にこれを３時間還流し、減圧下で濃縮した。残留物（１０００ｍＬ）に水を加え、沈殿物を濾別した。濾液を、白色固体が沈殿するまでＨＣｌにより酸性化した。この固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて標題化合物（７１ｇ、５２％）を得た。
工程２，３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
水酸化カリウム（１７ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０００ｍＬ）中の３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－スルファニリデン－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－４－オン（７１ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。次に、ヨウ化メチル（３８ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を滴加して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え（２０００ｍＬ）、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物（４２ｇ、５６％）を得た。
工程３：６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
塩化ホスホリル（２７ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０００ｍＬ）中の３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（４５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体（４．４ｇ、１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.8 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 2.5 (s, 3H)。
中間体２：６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
工程１：Ｎ'－（２，３－ジクロロフェニル）エタンイミドアミド
Figure 2022527013000061
１－（メチルスルファニル）エタン－１－イミン（５５ｇ、２５３ｍｍｏｌ、ヨウ化水素酸塩）を、０℃に維持したジオキサン（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，３－ジクロロアニリン（３７．５ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で２日間加熱した。次にこれを室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル－ＭＴＢＥ混合物（５００ｍＬ、１：５）で洗浄し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色固体（２８．０ｇ、３７％）として得た。
工程２：２－｛［（１Ｅ）－１－［（２，３－ジクロロフェニル）イミノ］エチル］カルバモイル｝酢酸メチル
Figure 2022527013000062
４－メチルモルホリン（１２．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及び塩化メチルマロニル（１７．４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、０℃に維持したジクロロメタン（４００ｍＬ）中のＮ'－（２，３－ジクロロフェニル）エタンイミドアミド（２８ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物（１８ｇ、７０％）として得た。
工程３：６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000063
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の２－｛［（１Ｅ）－１－［（２，３－ジクロロフェニル）イミノ］エチル］カルバモイル｝酢酸メチル（１８ｇ、５９ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（９ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化ホスホリルを残留物に加えた。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。過剰の塩化リンを減圧下で除去し、残留物を撹拌しながら氷水に加えた。発泡が観察されなくなるまで、炭酸ナトリウムを撹拌混合物に加えた。混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン－ＭＴＢＥ）により精製して、標題化合物を白色固体（２．５Ｇ、２３％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.67 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.21 (s, 3H). LC/MS (M+1): 289.0。
中間体３：６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メタンスルホニル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000064
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ３－クロロ過安息香酸（５２３ｍｇ；２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に維持したＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（メチルスルファニル）－３、４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体１；１．２５ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応が完了しなかったので、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の３－クロロ過安息香酸（３４８ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに再溶解し、沈殿物を再び濾過した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５から２０：８０の勾配）により精製して、標題化合物を白色固体（２７２ｍｇ、９８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.34 (s, 3H). LC/MS (M+1): 352.9。
中間体４：２－アミノ－６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000065
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メタンスルホニル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（１７５ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）及びアンモニア（ジオキサン０．４９ｍｍｏｌ中の０．５ｍｍｏｌ溶液０．９９ｍｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＮＨ－シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５から０：１００の勾配）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6) 7.79 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 5.82 (s, 1H)。
中間体５：６－クロロ－２－メチル－３－フェニル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000066
標題化合物は、中間体２について記載された手順に従ったが、アニリンから出発して、橙色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.57 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 2.11 (s, 3H) 。LC/MS (M+1): 221.2。
中間体６：６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000067
標題化合物は、中間体２について記載された手順に従ったが、Ｎ'－（２，３－ジクロロフェニル）－２，２－ジフルオロエタンイミドアミドから出発して得た。
中間体７：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000068
Ｎ－（２，３－ジクロロフェニル）エタンイミドアミド（２０ｇ；９８．５ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタノール（３００ｍＬ）、１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエート（２４ｍＬ；１４７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド（２１ｇ；３９４．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で１１０℃に１２時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。ｐＨが２～３に達するまで濃硫酸を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物を白色固体（２７ｇ、９０％）として得た。1H NMR (DMSO-d6): 11.45 (1H), 7.82 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). LC/MS (M+1): 285.0。
中間体７ａ及び７ｂ：（３Ｐ）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000069
キラルＳＦＣ（カラムＣｅｌ２；２５０×２１ｍｍ；５ミクロン；メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ２；４０／６０％ｖ／ｖ）による中間体７の異性体の分離により、２つの可能なアトロプ異性体が得られた：
最初に溶出するアトロプ異性体（中間体７ａ）：白色固体；Ｒｔ＝３．２４分（分析カラムＣｅＩ2）；de = 100%; LC/MS (M+1): 285.0
２番目に溶出するアトロプ異性体（中間体７ｂ）：白色固体；Ｒｔ＝４．０６分（分析カラムＣｅＩ2）；de = 100%; LC/MS (M+1): 285.0
中間体８：６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000070
３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体７；５．０ｇ；１７．５４ｍｍｏｌ）と三塩化ホスホロイル（３０ｍＬ；３２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去し、残留物を撹拌しながら氷水に加えた。炭酸ナトリウムを、発泡がなくなるまで撹拌混合物に加えた。混合物を塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、０％から５０％の勾配）により精製して、標題化合物を白色固体（３ｇ、５７％）として得た。H NMR (DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.87 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (m,1H), 7.61 (m, 1H), 2.07 (s, 6H). LC/MS (M+1): 303.0。
中間体８ａ及び８ｂ：（３Ｐ）－６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000071
キラルＳＦＣ（カラムADH；２５０×２１ｍｍ；５ミクロン；メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2；１０／９０）による中間体８の異性体の分離により、２つの可能なアトロプ異性体が得られた。
最初に溶出するアトロプ異性体（中間体８ａ）：白色固体；Ｒｔ＝２．９１分（分析カラムADH－メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2；５から４５％の勾配）；de = 100%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.86 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 6H); LC/MS (M+1): 302.9
２番目に溶出するアトロプ異性体（中間体８ｂ）：白色固体；Ｒｔ＝３．２６分（分析カラムADH－メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2；５から４５％の勾配）；de = 100%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.86 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 6H); LC/MS (M+1): 302.9。
中間体９：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000072
ＡｌＭｅ2Ｃｌの溶液（ヘキサン中の０．９Ｍ溶液５．５ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で維持したトルエン（４ｍＬ）中の２，３－ジクロロアニリン（８１０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２４８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次にＭＷ中で１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、２－メトキシエタン－１－オール（１０ｍＬ、１３１．４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（３．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＭｅ（１．１３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃でさらに２４時間撹拌した。次にこれを水で希釈し、塩酸ｌ（６Ｍ）を加えることによりｐＨ６に中和した。沈殿物を濾過し、水（３×１０ｍＬ）、Ｅｔ2Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を黄色固体（１．２ｇ、８６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.94 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.01 (s, 3H). LC/MS (M+1): 271.1. mp: 260-262℃。
中間体１０：１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000073
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－オン（中間体９；７００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホニルクロリド（９５３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１．０４ ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００の勾配）により精製して、標題化合物を白色固体（８００ｍｇ、７５％）として得た。LC/MS (M+1): 424.9９。
中間体１１：６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000074
標題化合物は、中間体９のトリフルオロメチル化と、それに続く中間体１の工程３と同じ条件を使用する塩素化により得られた。
中間体１２：６－クロロ－３－（２，３－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000075
標題化合物は、中間体２について記載された手順に従ったが、２，３－ジクロロ－６－フルオロロアニリンから出発して、黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.64 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.21 (s, 3H). LC/MS (M+1): 307.0。
中間体１３：３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－エチル－６－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000076
Ｎ－（２，３－ジクロロフェニル）エタンイミドアミド（６．５０ｇ；３２．０ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタノール（７５ｍＬ）、１，３－ジエチル２－エチルプロパンジオエート（８．５７ｍＬ；４８．１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド（６．９２ｇ；１２８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃でアルゴン下で１２時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。ｐＨが２～３に達するまで濃硫酸を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物を白色固体（８．３ｇ、８７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.45 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 2.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
中間体１４：１－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－４－（メチルスルファニル）－１，２－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－オン
Figure 2022527013000077
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の｛［（Ｅ）－［１－（ジメチルアミノ）エチリデン］アミノ］（メチルスルファニル）メチリデン｝ヨウ化アザニウム（J. of Heterocyclic Chem., 38(1), 93-98, 2001に記載のように調製；５００ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ）及び２，３－ジクロロフェニルイソシアネート（２６０μｌ；１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で不活性雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。次にこれを室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：８０）により精製して、標題化合物を白色粉末（１０５ｍｇ、２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): 7.64 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). LC/MS (M+1): 302.0。
中間体１５：２，５－ジメチル－１－（ナフタレン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000078
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、ナフタレン－２－アミンから出発して、白色固体（５００ｍｇ、２３％－２工程）として得た。LC/MS (M+1): 421.2。
中間体１６：３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－（４－オキソピペリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000079
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（３００ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－オン塩酸塩（２８１ｍｇ；２．０７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．０８ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で５時間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、１００％）により精製して、標題化合物を白色固体（３０７ｍｇ、８２％）として得た。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.80 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 4H), 2.59 - 2.39 (m, 4H), 2.02 (s, 3H)。
中間体１７：１－（１，３－ベンゾチアゾール－７－イル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000080
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、１，３－ベンゾチアゾール－７－アミンから出発して、黄色固体（９５０ｍｇ、５３％－２工程）として得た。LC/MS (M+1): 428.1。
中間体１８：６－ヒドロキシ－２，５－ジメチル－３－（キノキサリン－６－イル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000081
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、キノキサリン－６－アミンから出発して、褐色固体（１．２ｇ、２工程）として得た。LC/MS (M+1): 423.1。
中間体１９：１－（１－クロロナフタレン－２－イル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000082
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、１－クロロナフタレン－２－アミンから出発して、褐色固体（０．６ｇ、６１％、２工程）として得た。LC/MS (M+1): 455.1。
中間体２０：１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
工程１：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メチル－２－スルファニル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000083
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２，３－ジクロロフェニルチオ尿素（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（３．６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（１．８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＮａ（４．６４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で窒素雰囲気下３時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（４ｇ、８３４％）として得た。LC/MS (M+1): 303.2。
工程２，３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000084
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メチル－２－スルファニルピリミジン－４－オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＣＨ3Ｉ（１ｍＬ）の溶液を、室温で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（３００ｍｇ、３３％）として得た。LC/MS (M+1): 317.2。
工程３：１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000085
標題化合物は、中間体１０の工程２について記載された手順に従ったが、３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メチル－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－オン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、オフホワイトの固体（５０ｍｇ、２８％）として得た。LC/MS (M+1): 471.2。
中間体２１：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000086
標題化合物は、中間体１３について記載された手順に従ったが、Ｎ－（２，３－ジクロロフェニル）エタンイミドアミド（２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及び１，３－ジエチル２－メトキシプロパンジオエート（２．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（１．６ｇ、５４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.5 (brs, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). LC/MS (M+1): 301.0。
中間体２２：Ｎ－［（６Ｒ）－５，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７，４'－ピペリジン］－６－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド；トリフルオロ酢酸
工程１：４－エチル４－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000087
ＮａＨＭＤＳの溶液（１．００ Ｍ、トルエン中の１Ｍ溶液８９６ｍＬ）を、０℃に維持したトルエン（６００ｍＬ）中の２－フルオロ－３－メチルピリジン（６５．０ｇ、５８５ｍｍｏｌ）と４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル（１６６ｇ、６４３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次に反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。これを塩水（５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１０：０から０：１０の勾配）により精製して、標題化合物を黄色油状物（５０．０ｇ、２３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.40 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 1.91- 1.85 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29 - 1.14 (m, 3H); LC/MS (M+1-Boc): 293.2。
工程２：６－オキソ－５，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７，４'－ピペリジン］－１'－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000088
ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液１４０ｍＬ、２．５０当量）を、０℃に維持したＴＨＦ（３９０ｍＬ）中の４－エチル４－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル（３９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷飽和ＮＨ4Ｃｌ（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１０：０から０：１０の勾配）により精製して、標題化合物を黄色固体（１８ｇ、５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 - 8.50 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LC/MS (M+1): 247.1。
工程３：（６Ｒ）－６－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－５，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７，４'－ピペリジン］－１'－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000089
２－Ｍｅ－ＴＨＦ（７２．０ｍＬ）中の６－オキソ－５，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］－ピリジン－７，４'－ピペリジン］－１'－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（７０．０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１．５時間撹拌した。次に反応混合物を－５℃に冷却し、ＬｉＢＨ4（４．２４ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を、０℃に維持された混合物に少しずつ加えた。０℃で１時間後、反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ、１０：０から０：１０の勾配）により精製して、標題化合物を黄色固体（８．００ｇ、収率４４．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.39 - 8.37 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.03 - 4.93 (m, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.20 (s, 9H). LC/MS (M+1): 406.2。
工程４：Ｎ－［（６Ｒ）－５，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７，４'－ピペリジン］－６－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド；トリフルオロ酢酸
Figure 2022527013000090
ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０．９ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－５，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７，４'－ピペリジン］－１'－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）により精製して、標題化合物を黄色固体（２．４１ｇ、収率３８．０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.32 - 3.12 (m, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.18 (s, 9H). LC/MS (M+1): 308.2。
中間体２３：５－シクロプロピル－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000091
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、１，３－ジエチル２－シクロプロピルプロパンジオエート及び２，３－ジクロロアニリンから出発して、黄色固体（０．４ｇ、１５％、２工程）として得た。LC/MS (M+1): 465.2。
中間体２４：１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－（Ｄ３）メチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000092
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、２，３－ジクロロアニリン及び１，３－ジエチル２－（Ｄ3）メチルプロパンジオエートから出発して、黄色固体（１ｇ、７９％）として得た。LC/MS (M+1): 441.9。
中間体２５：１－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000093
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、３－ブロモ－２－クロロアニリン及び１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエートから出発して、黄色固体として得た。LC/MS (M+1): 485.0。
中間体２６：１－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000094
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、２－クロロ－３－フルオロアニリン及び１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエートから出発して、白色固体として得た。LC/MS (M+1): 423.0。
中間体２７：１－（２－ブロモ－３－クロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000095
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、２－ブロモ－３－クロロアニリン及び１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエートから出発して、白色固体として得た。LC/MS (M+1): 485.1。
中間体２８：１－（２，３－ジクロロ－４－メトキシフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000096
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、２，３－ジクロロ－４－フルオロアニリン及び１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエートから出発して、白色固体として得た。LC/MS (M+1): 469.0。
中間体２９：１－（２，３－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000097
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、２，３－ジクロロ－４－フルオロアニリン及び１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエートから出発して、白色固体として得た。LC/MS (M+1): 452.9。
中間体３０：１－（２，３－ジクロロ－６－メチルフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000098
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、２，３－ジクロロ－６－メチルアニリン及び１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエートから出発して、白色固体として得た。LC/MS (M+1): 456.9。
中間体３１：１－（２－クロロ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000099
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、２－クロロ－４－フルオロ－３－メチルアニリン及び１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエートから出発して、白色固体として得た。LC/MS (M+1): 436.9。
中間体３２：１－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000100
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、２，４－ジフルオロ－３－メトキシアニリン及び１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエートから出発して、褐色固体として得た。LC/MS (M+1): 437.1。
中間体３３：１－（２－クロロ－３－シアノフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000101
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、３－アミノ－２－クロロベンゾニトリル及び１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエートから出発して、黄色固体として得た。LC/MS (M+1): 430.1。
中間体３４：１－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000102
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、２－クロロ－３，４－ジフルオロアニリン及び１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエートから出発して、黄色固体として得た。LC/MS (M+1): 441.1。
中間体３５：２－アミノ－１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
工程１：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メチル－２－スルファニル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000103
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２，３－ジクロロフェニルチオ尿素（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエート（３．５９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（１．７９ｇ、６．４４５ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＮａ（４．６４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（４ｇ、８３．６％）として得た。LC/MS (M+1): 302.9。
工程２：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000104
ヨウ化メチル（２．０ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素雰囲気下で維持したＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メチル－２－スルファニルピリミジン－４－オン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で部分的に濃縮した。沈殿物を濾別し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの固体（１．５ｇ、８８．７％）として得た。LC/MS (M+1): 317.0。
工程３：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000105
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オンから出発して、オフホワイトの固体として得た。LC/MS (M+1): 471.0。
工程４：１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メタンスルホニル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000106
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｍ－ＣＰＢＡ（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に維持したＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－６－オキソピリミジン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート（６５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次に反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；５：１）により精製して、標題化合物を白色固体（５５０ｍｇ、８９％）として得た。LC/MS: 503.0 (M+1); 566.0 (M+ACN+Na)。
工程５：２－アミノ－１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000107
ＭｅＯＨ／ＮＨ3（５．０ｍＬ）中の１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メタンスルホニル－５－メチル－６－オキソピリミジン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート（５００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（５００ｍｇ、９２．８％）として得た。LC/MS (M+1): 440.0。
中間体３６ｂ：（１Ｍ）－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2022527013000108
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８９ｍｌ；５．２６ｍｍｏｌ）を、０℃で維持したＤＣＭ（６ｍＬ）中の（３Ｍ）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体７ｂ、１．００ｇ；３．５１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５７ｍＬ；７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて加えた。反応混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した後、メタノール（１ｍＬ）、続いて水（５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。相を分離し、有機相を水（４ｍＬ）、塩水（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０から６０：４０の勾配）により精製して、標題化合物をガム（１．３８ｇ、９４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.89 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). LC/MS (M+1): 416.9。
中間体３６：１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2022527013000109
標題化合物は、中間体３６ｂについて記載された手順に従ったが、ラセミ混合物３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体７）から出発して、黄色油状物として得た。LC/MS (M+1): 419。
中間体３７：２－アミノ－１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
工程１：１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2022527013000110
標題化合物は、中間体３６について記載された手順に従ったが、３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オンから出発して、白色個体として得た。LC/MS (M+1): 448.9。
工程２：２－アミノ－１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2022527013000111
標題化合物は、中間体３５の工程３～５について記載された手順に従ったが、１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートから出発して、白色固体として得た。LC/MS (M+1): 417.9。
中間体３８：３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－３－アミン
工程１：３－（１，３－ジチアン－２－イル）－２－フルオロピリジン
Figure 2022527013000112
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２－フルオロピリジン－３－カルバルデヒド（４６．０ｇ、３４９．３ｍｍｏｌ）及び１，３－プロパンジチオール（４３．８ｇ、３８４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ3．Ｅｔ2Ｏ（２９ｍＬ、１０７．６ｍｍｏｌ、０．３１当量、４７％）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、標題化合物を白色固体（５９ｇ、６３％）として得た。LC/MS (M+1): 216。
工程２：４－［２－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１，３－ジチアン－２－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000113
ＬＤＡの溶液（２４０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、－７８℃で維持されたＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３－（１，３－ジチアン－２－イル）－２－フルオロピリジン（５９．０ｇ、２２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次に、得られた混合物を－２０℃で６０分間撹拌した後、－７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２．４ｇ、４４０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌し、０℃の飽和ＮＨ4Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチした。これをＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、標題化合物を白色固体（８０ｇ、８７％）として得た。LC/MS: 359 (M+H-56)。
工程３：４－（２－フルオロピリジン－３－カルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000114
ＤＣＭ（１Ｌ）及びＨ2Ｏ（２００ｍＬ）中の４－［２－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１，３－ジチアン－２－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｇ、２１３．６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（２１．７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、２ｌ＾［２］－トリブロマン．ピリジン（１４３．８ｇ、４２７．２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２７．２ｍＬ、３２０．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で１０時間撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（５０．０ｇ、７１％）として得た。LC/MS: 269 (M+H-56)。
工程４：３－オキソスピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000115
ｔ－ＢｕＯＫ（６．５１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１７０ｍＬ）中の４－（２－フルオロピリジン－３－カルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。２時間撹拌した後、得られた混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して、標題化合物を白色固体（８．５ｇ、５３％）として得た。LC/MS: 249 (M+H-56)。
工程５：３－［［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000116
３－オキソスピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．５０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０．５ｇ、１６０．７ｍｍｏｌ）、及びＴｉ（ＯＥｔ）4（６０ｍＬ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）を注いだ。これを濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（１１ｇ、９６％）として得た。LC/MS (M+1): 408.0。
工程６：３－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000117
水素化ホウ素ナトリウム（４．６６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、－５０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３－［［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。得られた混合物を－５０℃で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、次に混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を黄色固体（１０ｇ、６２％）として得た。LC/MS (M+1): 410.0。
工程７：３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－３－アミン
Figure 2022527013000118
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）の溶液を、０℃で維持したＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られたＨＣｌ塩をSiliaBondプロピルスルホン酸（ＳＣＸ－２）樹脂にロードし、これをメタノールで事前に湿らせ、ＨＣｌが検出されなくなるまでメタノールで溶出した。次に、遊離アミンをメタノール中の７Ｍ ＮＨ3で洗い流した。溶出液を真空下で濃縮して、標題化合物を橙色油状物（４．０ｇ、７７．７％）として得た。LC/MS (M+1): 206。
中間体３９：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－３－イリデン］プロパン－２－スルフィンアミドトリフルオロ酢酸
工程１：４－［（３－ブロモピリジン－４－イル）メチル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022527013000119
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、－６０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチルピリジン（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を－１５℃で１時間撹拌した後、ＢＦ3．Ｅｔ2Ｏ（２．２ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、３．０当量、４７％）及び－６０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの溶液（６９４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。－６０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：２）により精製して、標題化合物を黄色油状物（５．７ｇ、５５％）として得た。LC/MS (M+1): 372, 374。
工程２：３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－カルボン酸塩
Figure 2022527013000120
トルエン（７５ｍＬ）中の４－［（３－ブロモピリジン－４－イル）メチル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、キノリン－８－オール（２６７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５．１０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１４３ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１２：１）により精製して、標題化合物を緑色固体（２．３ｇ、９５％）として得た。LC/MS (M+1): 291。
工程３：３－ブロモ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－カルボキシレート
Figure 2022527013000121
ＣＨＣｌ3（５．０ｍＬ）中の３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（９２ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（１．０ｇ、収率１６％、純度６３％）として得た。LC/MS (M+1): 369, 371。
工程４：３－オキソスピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－カルボキシレート
Figure 2022527013000122
３－ブロモ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１．０当量、６３％）、ＮａＨＣＯ3（１９８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、５．４９当量）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、及び４Ａモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）の混合物を、１２０℃で２．５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（２８０ｍｇ、収率４１％、純度４３％）として得た。LC/MS (M+1): 305。
工程５：（３Ｅ）－３－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－カルボキシレート
Figure 2022527013000123
３－オキソスピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びＴｉ（ＯＥｔ）4（３ｍＬ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（１８０ｍｇ、収率９９％）として得た。LC/MS (M=1): 408。
工程６：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－３－イリデン］プロパン－２－スルフィンアミドトリフルオロ酢酸
Figure 2022527013000124
（３Ｅ）－３－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］スピロ－［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（４．０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体（１０８ｍｇ、９９％）として得た。LC/MS (M+1): 308。
中間体４０：５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４'－ピペリジン］－５－アミン二塩酸塩
Figure 2022527013000125
標題化合物は、中間体３８の工程４～７について記載された手順に従ったが、５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ－［ｂ］ピリジン－６，４'－ピペリジン］－１'－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Pharmablock）から出発して、淡黄色固体（ＨＣｌ塩で単離）として得た。LC/MS (M+1): 204.1。
中間体４１：（１Ｒ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－１－アミン二塩酸塩
Figure 2022527013000126
標題化合物は、中間体３８の工程５～７について記載された手順に従ったが、ｎ－ｂｏｃ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］（Chemshuttle）及び（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドから出発して、白色固体として得た。LC/MS (M+1): 203.1。
中間体４２：１－［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
Figure 2022527013000127
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（４８９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（３５０ｍｇ、２４％、２工程）として得た。LC/MS (M+1): 458.9。
中間体４３：２－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－４－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］酢酸メチル
Figure 2022527013000128
標題化合物は、中間体１０について記載された手順に従ったが、２，３－ジクロロアニリン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び１，１，２－トリエチルエタン－１，１，２－トリカルボキシレート（２４６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）から出発して、黄色固体（２５０ｍｇ、６８％、２工程）として得た。LC/MS (M+1): 496.9。
化合物１：６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
工程１：Ｎ－｛１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（メチルスルファニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000129
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体１、１００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）及び（４－メチルピペリジン）－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３３ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０から０：１００の勾配）により精製して、標題化合物（６０ｍｇ、９８％）を得た。LC/MS (M+1): 499.2。
工程２：６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000130
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のＮ－｛１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（メチルスルファニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの溶液（３４ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Xbridge Prep. Ｃ１８．５μｍ、３０ｍｍ×５０ｍｍ、水中のＡＣＮ／０．１％ ＮＨ4ＯＨ、１２分で２０から８０％の勾配）により精製して、標題化合物を白色粉末（１８ｍｇ、６７％）として得た。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.82 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.73 (brs,2H), 3.51(m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.67 (brs, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.10 (s, 3H). LC/MS (M+1): 399.0. HPLC purity: 99.0%。
化合物２：６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000131
標題化合物は、化合物１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、１００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、白色粉末（２９ｍｇ、４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.78 (dt, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.47 (brs, 2H), 1.40 (m, 4H), 1.09 (d, J = 2.1 Hz, 3H). LC/MS (M+1): 367.1。
化合物２ａ及び２ｂ：（３Ｐ）－６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000132
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オンのラセミ混合物を、AD-Hカラム（２５０×２１ｍｍ、５ミクロン）の分取ＳＦＣにより、溶離液としてＭｅＯＨ－ＮＨ4ＯＨ ２０ｍＭ：ＣＯ2 ２５：７５（％ｖ／ｖ）を使用して分離した。
最初に溶出する異性体（化合物２ａ）：６２ｍｇ、Ｒｔ＝２．４１分、純度：１００％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.54 (s, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.09 (s, 3H)。
２番目に溶出する異性体（化合物２ｂ）：７５ｍｇ、Ｒｔ＝２．８７分、純度：１００％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.81 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。
化合物３：６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000133
標題化合物は、化合物１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、１５０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５４ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、白色粉末（１２ｍｇ、１９％）として得た。２つのアトロプ異性体の１：１混合物。LC/MS (M+1): 424.2。
化合物３ａ及び３ｂ：（３Ｐ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000134
６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オンからのアトロプ異性体を、分取ＳＦＣ（ＡＳ－Ｈカラム、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、ＭｅＯＨ－ＮＨ4ＯＨ ２０ｍＭ：ＣＯ2 ３０：７０）で分離した。
最初に溶出する異性体（化合物３ａ）：３３ｍｇ、Ｒｔ＝３．８８分、純度＝１００％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.36-3.28 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.36 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
２番目に溶出する異性体（化合物３ｂ）：３０ｍｇ、Ｒｔ＝４．５０分、純度＝１００％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.78 (brs, 2H), 3.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.80 - 1.33 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
化合物４：６－［４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000135
標題化合物は、化合物１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、１５０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）及び４－（ｂｏｃ－アミノメチル）－４－メチルピペリジン塩酸塩（１５１ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、白色粉末（５ｍｇ、３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.41 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.27 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 0.93 (s, 3H). LC/MS (M+1): 381.2。
化合物５：２－アミノ－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000136
ＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）中の２－アミノ－６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体４、７５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×）及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ（１．８ｍＬ）とＴＦＡ（０．９ｍＬ）に直接再溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（XBridge Prep Ｃ－１８ ＯＢＤ １０ｕＭ、３０×２５０．１０～４５％ＡＣＮ／水（０．１％水酸化アンモニウム、１２分の勾配）により精製して、標題化合物を白色粉末（８ｍｇ、２２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.71 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.08 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 1.68 (ddd, J = 13.2, 9.2, 3.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.24 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (M+ 1): 424.1。ＨＰＬＣ純度：１００％。
化合物６ａ及び６ｂ：（＋／－）－（３Ｍ）－６－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（ラセミ体－相対的配向）及び（＋／－）－（３Ｐ）－６－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（ラセミ体、相対的配向）
Figure 2022527013000137
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、２５ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ－［１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６２ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。次にこれを水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４ｍＬの４Ｎ溶液）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（XBridge Ｃ１８. ５μｍ、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、Ｈ2Ｏ（０．１％アンモニア）中のＭｅＣＮ、２５分で５から８０％の勾配）により精製して、標題化合物（異性体の混合物、任意に割り当てられた立体化学）を得た。
最初に溶出する異性体（化合物６ａ）：３．５ｍｇ、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.84 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H). LC/MS (M+1): 364.1。
２番目に溶出する異性体（化合物６ｂ）：２ｍｇ。LC/MS (M+1): 364.1。
化合物７：６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－２－メチル－３－フェニル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000138
標題化合物は、化合物１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－２－メチル－３－フェニル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体５、５０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、白色粉末（２１ｍｇ、３３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (M+1): 355.2。
化合物８：２－アミノ－６－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000139
標題化合物は、化合物５について記載された手順に従ったが、２－アミノ－６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体４、３１ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、白色粉末（１６ｍｇ、３３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.71 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.23 - 3.97 (m, 2H), 3.05 - 2.80 (m, 3H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 2H), 1.39 - 1.18 (m, 2H). LC/MS (M+1): 444.1。
化合物９：６－［４－（アミノメチル）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000140
標題化合物は、化合物６について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、１００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ－｛［１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４５ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、白色粉末（ジアステレオ異性体の混合物、５８ｍｇ、４３％）として得た。LC/MS (M+1): 378.1。
化合物１０：６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
工程１：Ｎ－｛１－［５－クロロ－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－ｙｌ｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000141
Ｎ－クロロスクシンイミド（２５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を、０℃に維持したＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－｛１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２の工程１で調製、６３ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を添加し、室温で１０分間撹拌することにより、クエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０から５０：５０の勾配）により精製して、標題化合物（５４ｍｇ、８０％）を得た。LC/MS (M+1): 501.1。
工程２：６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000142
標題化合物は、化合物１の工程２に記載された手順に従ったが、Ｎ－｛１－［５－クロロ－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）から出発して、白色粉末（１４ｍｇ、３４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.83 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 1.12 (s, 3H); LC/MS (M+1): 401.1。
化合物１１：６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
工程１：Ｎ－｛１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000143
無水ＤＭＳＯ（１．５０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体６、７５ｍｇ）、（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４８ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１６μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で６時間撹拌した。次に反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０から０：１００の勾配）により精製して、標題化合物を白色固体（８４ｍｇ、７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.81 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 52.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (s, 3H). LC/MS (M+1): 503.1。
工程２：６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000144
標題化合物は、化合物１の工程２について記載された手順に従ったが、Ｎ－｛１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート（８４ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（５８ｍｇ、８６％）として得た。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 6.55 (t, J = 51.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.25 - 3.84 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 4H), 1.38 (s, 3H). LC/MS (M+1): 403.0。ＨＰＬＣ純度：１００％。
化合物１２：６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000145
標題化合物は、化合物１１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体６、７５ｍｇ）及び（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５６ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して、白色粉末（６４ｍｇ、６５％）として得た。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.36 (s, 3H). LC/MS (M+1): 382.9。ＨＰＬＣ純度：１００％。
化合物１３：６－［１－（アミノメチル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000146
標題化合物は、化合物１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及び６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－メタンアミン（３６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、白色泡状物（２０ｍｇ、２７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.80 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.1, 7.8 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.87 (m, 1H), 0.65 (m, 1H), 0.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H); LC/MS (M+1): 393.1。
化合物１４：６－［３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000147
標題化合物は、化合物１について記載の手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、ｎ－（［（３ａｒ、６ａｒ）－オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ－イル］メチル）カルバミン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（７２ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、白色泡状物（４０ｍｇ、５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.79 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 4.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.14-3.71 (m 4H), 2.55 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.86-1.48 (m, 6H). LC/MS (M+1): 393.1。
化合物１５：６－［１－（アミノメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000148
標題化合物は、化合物１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及びｎ－（（８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、白色泡状物（２５ｍｇ、３３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.80 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.74 -1.28 (m, 4H). LC/MS (M+1): 393.1。
化合物１６：６－［４－（２－アミノエチル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000149
標題化合物は、化合物１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及び［４－（２－アミノエチル）ピペリジン－４－イル］メタノール（６０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、ベージュ色粉末（３０ｍｇ、３８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.79 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.47 (m, 4H), 1.40 (m, 2H). LC/MS (M+1): 411.2。
化合物１７：６－［４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000150
標題化合物は、化合物１１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体６、７５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び４－（ｂｏｃ－アミノメチル）－４－メチルピペリジン塩酸塩（１８３ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）から出発して、白色粉末（５５ｍｇ、５５％）として得た。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6) 7.83 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 6.55 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.02 - 3.70 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 4H), 1.07 (s, 3H). LC/MS (M+1): 417.0。ＨＬＰＣ純度：９６％。
化合物１８：６－［４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000151
標題化合物は、化合物１１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体８、７５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）及び４－（ｂｏｃ－アミノメチル）－４－メチルピペリジン塩酸塩（１９６ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（２６ｍｇ、２７％）として得た。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6) 7.81 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.06 (s, 3H). LC/MS (M+1): 395.0。ＨＰＬＣ純度：１００％。
化合物１９：（＋／－）－６－［（３ａＳ，７ａＲ）－７ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（相対的配向）
Figure 2022527013000152
標題化合物は、化合物１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及び（＋／－）－Ｎ－｛［（３ａＳ、７ａＳ）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｃ］ピロール－７ａ－イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、白色泡状物（２０ｍｇ、２８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.80 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 4.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.35 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 0.5H), 2.34 (m, 0.5H), 2.16 (m, 0.5H), 2.07 (m, 0.5H), 1.98 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). LC/MS (M+1): 410.1。
化合物２０ａ及び２０ｂ：（３Ｐ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000153
標題化合物は、化合物１１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体６、７５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）から出発して得た。アトロプ異性体は、分取ＳＦＣ（キラルカラムWhelk-O、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ及びＣＯ2、３０／７０）により分離された。
最初に溶出する異性体（化合物２０ａ）：１７ｍｇ、Ｒｔ＝３．７２分、ｅｄ＝１００％、白色固体。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6) 7.81 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 52.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 13.2, 9.1, 3.8 Hz, 1H), 1.63 (ddd, J = 13.2, 9.0, 4.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.32 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (M+1): 459.0。ＨＰＬＣ純度：１００％。
２番目に溶出する異性体（化合物２０ｂ）：１９ｍｇ、Ｒｔ＝４．４６分、ｅｄ＝１００％、白色固体。1H NMR (DMSO) 1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6) 7.81 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 52.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 13.2, 9.1, 3.8 Hz, 1H), 1.63 (ddd, J = 13.2, 9.0, 4.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.32 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (M+1): 459.0。ＨＰＬＣ純度：１００％。
化合物２１：６－（４－アミノ－４－メチルアゼパン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン塩酸塩
工程１：Ｎ－｛１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－メチルアゼパン－４－イル｝カルバミン酸ベンジル
Figure 2022527013000154
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－４－イル４－メチルベンゼン－スルホネート（中間体１０、１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチルアゼパン－４－）イル）カルバミン酸ベンジル（７４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１１５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸塩で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００の勾配）により精製して、標題化合物を白色固体（５０ｍｇ、３２％）として得た。LC/MS (M+1): 515.3。
工程２：６－（４－アミノ－４－メチルアゼパン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン塩酸塩
Figure 2022527013000155
ＡｃＯＨ中のＨＢｒの溶液（１．５０ｍＬ、４０％）を、０℃に維持したＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＮ－［１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－４－イル］－４－メチルアゼパン－４－イル］カルバミン酸ベンジル（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。次に反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（XBridge Prep Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；水（０．０５％ＨＣｌ）及びＡＣＮ、８分で２０％から５０％）により精製して、標題化合物を黄色粉末（１４ｍｇ、４６％）として得た。1H NMR (DMSO-d6+D2O) 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.40 (s, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.97 - 1.71 (m, 6H), 1.26 (s, 3H). LC/MS (M+1): 381.0. HPLC (純度) 99 %. mp: 158-160oC。
化合物２２：４－アミノ－１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022527013000156
標題化合物は、化合物１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及び（４－シアノピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、白色泡状物（５ｍｇ、７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.79 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.88 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.39 (m, 2H). LC/MS (M+1): 396.1。
化合物２３ａ及び２３ｂ：（３Ｐ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
工程１：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000157
無水ＤＭＳＯ（１．５０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体８、７５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３３ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１７０μL、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で６時間加熱した。次に反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０から０：１００の勾配）により精製して、標題化合物を白色固体（１０８ｍｇ；８０％）として得た。LC/MS (M+1): 537.0。
工程２：（３Ｐ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000158
ＤＣＭ（２．２ｍＬ）及びＴＦＡ（２．２ｍＬ）中のＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。溶離液としてメタノール／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ ２０ｍＭ及びＣＯ2の４分で５から４５％ｖ／ｖの勾配を用いた分取ＳＦＣ（キラルカラムIA ２５０×２１ｍｍ、５ミクロン）により精製して、予想される化合物の２つのアトロプ異性体が得られた。
最初に溶出する異性体（化合物２３ａ）：２７ｍｇ、白色固体、Ｒｔ＝２．８２分、ｅｅ＝１００％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.80 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 4H), 2.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (M+1): 437.0。
２番目に溶出する異性体（化合物２３ｂ）：２７ｍｇ、白色固体、Ｒｔ＝４．２９分、ｅｅ＝１００％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 4.05 (qd, J = 6.5, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.77 (ddt, J = 16.9, 11.0, 5.4 Hz, 1H), 1.67 (ddd, J = 13.1, 9.1, 3.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (M+1): 437.0。
化合物２４：６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000159
標題化合物は、化合物１１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体１１、５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（４８ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（２つのアトロプ異性体、２５ｍｇ、３６％））として得た。LC/MS (M+1) 491.0。
化合物２５：（＋／－）－６－［（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（相対的配向）
Figure 2022527013000160
標題化合物は、化合物１１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体１１、５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）及び（＋／－）－１－［（３ａＳ，６ａＲ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ－イル］メタンアミン二塩酸塩（６０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（アトロプ異性体の混合物、８ｍｇ、１２％）として得た。LC/MS (M+1): 461.0。
化合物２６：６－［４－アミノ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000161
標題化合物は、化合物１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及び２－（４－アミノピペリジン－４－イル）エタン－１－オール二塩酸塩（５６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ））から出発して、白色泡状物（アトロプ異性体の混合物、１３ｍｇ、１８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.46 (m, 2H). LC/MS (M+1): 397.1。
化合物２７：６－｛（Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル｝－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000162
標題化合物は、化合物１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－［（１Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（WUXI、５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から出発して、白色泡状物（アトロプ異性体の混合物、３０ｍｇ、３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.80 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.77 (m, 6H). LC/MS (M+1): 407.2。
化合物２８：６－［４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000163
標題化合物は、化合物１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及び４－（アミノメチル）ピペリジン－４－オールビス（トリフルオロ酢酸）（９３ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、白色泡状物（２１ｍｇ、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.80 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.47 (m, 4H). LC/MS (M+1): 383.1。
化合物２９：６－［４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000164
標題化合物は、化合物１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及びｎ－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、白色粉末（２６ｍｇ、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 5.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.82 (m 2H), 3.57 (m, 1H), 3.36 (m 1H), 3.22 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.55 (m, 4H). LC/MS (M+1): 383.1。
化合物３０：（＋／－）－６－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000165
標題化合物は、化合物１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、ｎ－［（３ｓ，４ｒ）－ｒｅｌ－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、白色泡状物（３０ｍｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.80(m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.53 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 13.7 Hz, 2H). LC/MS (M+1): 369.1。
化合物３１：３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－［４－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000166
標題化合物は、化合物１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及びｎ－メチル－ｎ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、白色泡状物（２０ｍｇ、３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.80 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.44 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.04 (s, 3H).LC/MS (M+1): 381.1。
化合物３２ａ及び３２ｂ：（３Ｐ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000167
標題化合物は、化合物１１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体１２；８０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（WUXI；８８ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）から出発して得た。２つのアトロプ異性体を分取ＳＦＣ（カラムWhelk-01 (R,R)、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2 ３０／７０％ｖ／ｖ）により分離した。
最初に溶出する異性体（化合物３２ａ）：２８ｍｇ、白色泡状物、Ｒｔ＝２．６２分、純度＝９８．５％、1H NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.73 (ddd, J = 13.2, 9.2, 3.8 Hz, 1H), 1.61 (ddd, J = 13.1, 9.0, 4.0 Hz, 1H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). , LC/MS (M+1): 441.0。
２番目に溶出する異性体（化合物３２ｂ）：２７ｍｇ、白色泡状物、Ｒｔ＝５．１２分、純度＝１００％、1H NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.73 (ddd, J = 13.3, 9.2, 3.8 Hz, 1H), 1.62 (ddd, J = 13.2, 9.0, 4.0 Hz, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (M+1): 441.0。
化合物３３ａ及び３３ｂ：（３Ｐ）－６－［４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000168
標題化合物は、化合物１１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体１２、４０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．０当量）及び４－（ｂｏｃ－アミノメチル）－４－メチルピペリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ））から出発して得た。２つのアトロプ異性体を分取ＳＦＣ（カラムAD-H、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、２５／７５％ｖ／ｖ）により分離した。
最初に溶出する異性体（化合物３３ａ）：１６ｍｇ、白色固体、Ｒｔ＝３．０分、ｅｅ＝１００％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.91 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 2H), 3.44 - 3.17 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.79 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 0.92 (s, 3H)。
２番目に溶出する異性体（化合物３３ｂ）：１８ｍｇ、白色固体、Ｒｔ＝３．３３分、ｅｅ＝１００％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.91 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.92 - 3.67 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.87 - 1.54 (m, 2H), 1.44 (ddt, J = 14.2, 8.6, 4.3 Hz, 2H), 1.27 (dt, J = 13.5, 4.4 Hz, 2H), 0.92 (s, 3H)。
化合物３４：（＋／－）－６－［（３ａＳ，６ａＳ）－３ａ－（アミノメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000169
標題化合物は、化合物１１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体８、１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）及び（＋／－）－１－［（３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－３ａ－イル］メタンアミン（Enamine；１４０ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）から出発して、白色泡状物（異性体の混合物、６０ｍｇ、４２％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) 7.79 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 9.2, 7.3, 2.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.49 (m, 6H), 3.29 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). L/MS (M+1) = 409.0。
化合物３５：６－｛１－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000170
標題化合物は、化合物１１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２、５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及びｎ－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、白色泡状物（２５ｍｇ、３７％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 5.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.21 - 2.92 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.73 - 1.47 (m, 6H), 1.39 (m, 2H). LC/MS (M+1): 393.1。
化合物３６：６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－エチル－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000171
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－エチル－６－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体１３、１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（１５３ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（０．２８ ｍｌ；０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５分間撹拌した後、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（６０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０７μL）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣ（XBridge、水＋０．１％ＮＨ4ＯＨ及びＡＣＮ、１０分で２０から１００％の勾配）により精製して、標題化合物を白色泡状物（アトロプ異性体の混合物、１８ｍｇ、１２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.80 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.49 (d, J =8.2 Hz, 1H), 3.18 (m, 3H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (s, 2H), 1.11 (t, J =7.2 Hz , 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC/MS (M+1): 451.2。
化合物３７ａ及び３７ｂ：（１Ｍ）－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－１－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－１，２－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－オン及び（１Ｐ）－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－１－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－１，２－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－オン
Figure 2022527013000172
無水１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）中の１－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－４－（メチルスルファニル）－１，２－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－オン（中間体１４、１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１１３ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２３μL、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＳＦＣ（カラムWhelk-01 (R,R)、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、３０／７０％ｖ／ｖ）により精製して、２つのアトロプ異性体を得た。
最初に溶出する異性体（化合物３７ａ）：３５ｍｇ、白色固体、Ｒｔ＝５．５８分、純度：９７．９％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.20 (m, 0.5H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.92 (m, 0.5H), 3.75 (m, 0.5H), 3.68 (dd, J = 14.2, 8.5 Hz, 1H), 3.57 (m, 0.5H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.95 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 2.90 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 1.99 (s, 3H), 1.84 - 1.29 (m, 6H), 1.08 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 3H). LC/MS (M+1): 424.0。
２番目に溶出する異性体（化合物３７ｂ）：２７ｍｇ、白色固体、Ｒｔ＝６．７８％、純度：９８．９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.79 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (m, 0.5H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.94 (m, 0.5H), 3.68 (m, 1.5H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 18.1, 8.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 0.5H), 2.95 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 2.89 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 1.99 (s, 3H), 1.89 - 1.30 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (M+1): 424.0。
化合物４１：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－（４－｛［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－アミノ｝ピペリジン－１－イル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000173
ＤＣＭ（１．４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中の３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－（４－オキソピペリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（７０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（２７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。これをＤＣＭと重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をＳＦＣ（カラム2EP、ＭｅＯＨ－ＮＨ4ＯＨ ２０ｎＭ）により精製して、標題化合物を白色固体（２３ｍｇ、２７％）として得た。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 7.76 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 2.97 (tdd, J = 13.6, 9.8, 2.7 Hz, 2H), 2.63 (ddd, J = 11.3, 8.2, 4.1 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (dq, J = 12.4, 4.1 Hz, 2H), 1.29 - 1.10 (m, 2H). LC/MS (M+1): 427.0。
化合物４２，３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－（４－｛［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］アミノ｝－ピペリジン－１－イル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000174
標題化合物は、化合物４１について記載された手順に従ったが、３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－（４－オキソピペリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体１６；７０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（２７．１６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．５０当量）から出発して、白色固体（５７ｍｇ、１００％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): 7.76 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.63 (ddd, J = 11.6, 8.7, 4.1 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (dt, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 2H); LC/MS(M+1): 427.0。
化合物４６：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－｛４－［（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）－アミノ］ピペリジン－１－イル｝－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000175
標題化合物は、化合物４１について記載された手順に従ったが、３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－（４－オキソピペリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体１６、７０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）及び１－アミノ－３－メトキシプロパン－２－オール（３１ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、白色粉末（６ｍｇ、６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.88 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.83 - 4.59 (m, 1H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 - 2.88 (m, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.08 (m, 2H); LC/MS (M+1): 441.0。
化合物４９ａ及び４９ｂ：（３Ｐ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－５－（プロパン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－５－（プロパン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000176
標題化合物は、化合物３６について記載された手順に従ったが、３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－メチル－５－（プロパン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（３００ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１７１ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を分取ＳＦＣ（カラムＣｅｌ2 ２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、２５：７５）により精製して、２つのアトロプ異性体を得た。
最初に溶出するアトロプ異性体：９．１ｍｇ；白色固体；Ｒｔ＝３．４８分。；ｄｅ＝１００％（カラムＣｅｌ2分析）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.79346 (1H), 7.5495 (2H), 4.0583 (1H), 3.65 (1H), 3.55 (1H), 3.47 (1H), 3.21 (1H), 3.14 (1H), 2.90(1H), 2.37(1H), 1.973 (3H), 1.78 91H), 1.68 (1H), 1.54 (1H), 1.39 (1H),1.2416 (9H); LC/MS (M+1): 465.3。
２番目に溶出する異性体：６．６ｍｇ；白色粉末；Ｒｔ＝３．６３分；ｄｅ＝９７％（カラムＣｅｌ2分析）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.79346 (1H), 7.5495 (2H), 4.0583 (1H), 3.65 (1H), 3.55 (1H), 3.47 (1H), 3.21 (1H), 3.14 (1H), 2.90(1H), 2.37(1H), 1.973 (3H), 1.78 91H), 1.68 (1H), 1.54 (1H), 1.39 (1H), 1.2576 (3H), 1.2115 (3H), 1.0720 (3H); LC/MS (M+1): 465.3。
化合物５０：３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－（４－｛［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000177
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン、ビス（トリフルオロ酢酸）（５０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）シクロヘキサン－１－オール（１６１ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で８０℃で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＳＦＣ（カラム2EP；メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ）により直接精製して、標題化合物を白色固体（６．３ｍｇ、１４％）として得た。LC/MS (M+1): 479.1。
化合物５１：６－（８－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000178
無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体８；３０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－アミン（２９ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ；０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（X-Bridge、ＡＣＮ：０．１％ＮＨ4ＯＨを含む水、６０ｍＬ／分で１０分で２０：８０から１００：０の勾配）により直接精製して、標題化合物を白色粉末（１４ｍｇ、３３％）として得た。1H NMR (DMSO-d6): 7.80 (d, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (br, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.018 (s, 3H), 2.000 (s, 3H). LC/MS (M+1): 417.2。
化合物５７ａ及び５７ｂ：（＋／－）－（３Ｍ）－６－｛４－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルピペリジン－１－イル｝－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（＋／－）－（３Ｐ）－６－｛４－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルピペリジン－１－イル｝－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000179
標題化合物は、化合物１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２；７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－１－（４－メチルピペリジン－４－イル）エタン－１－オール二塩酸塩（Enamine；１２０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）から出発して得た。粗生成物を分取ＳＦＣ（カラムWhelk-01(R,R)；２５０×２１ｍｍ、５ミクロン；メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、３０：７０％ｖ／ｖ）により精製して、２つの異性体を得た：
最初に溶出する異性体（化合物５７ａ）：白色固体；１５ｍｇ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.11 - 3.78 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 0.90 (s, 3H); LC/MS (M+1): 411.0。
２番目に溶出する異性体（化合物５７ｂ）：白色固体；１７ｍｇ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.72 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.12 - 3.80 (m, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 0.91 (s, 3H); LC/MS (M+1): 411.0。
化合物５８ａ及び５８ｂ：（＋／－）－（３Ｍ）－６－４－［（１Ｒ）－４－アミノ－４－（２，２－ジフルオロエチル）－アゼパン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（＋／－）－（３Ｐ）－６－４－［（１Ｒ）－４－アミノ－４－（２，２－ジフルオロエチル）－アゼパン－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000180
標題化合物は、化合物１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２；７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び４－（２，２－ジフルオロエチル）アゼパン－４－アミン二塩酸塩（Chemspace；１３０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）から出発して得た。分取ＳＦＣ（カラムWhelk-01(R,R)；２５０×２１ｍｍ、５ミクロン；メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、３０／７０％ｖ／ｖ）により粗生成物を精製して、２つの異性体を得た：
最初に溶出する異性体（化合物５９ａ）：白色固体；１５．５ｍｇ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 2H), 6.25 (tt, J = 56.4, 4.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.43 - 3.34 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (td, J = 18.3, 4.5 Hz, 3H), 1.82 - 1.35 (m, 8H); LC/MS (M+1): 431.1。
２番目に溶出する異性体（化合物５８ｂ）：白色固体；３３ｍｇ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 2H), 6.26 (tt, J = 56.4, 4.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.29 - 3.66 (m, 2H), 3.72 - 3.42 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.92 (td, J = 18.3, 4.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.35 (m, 8H); LC/MS (M+1): 430.9。
化合物６２ａ及び６２ｂ：（３Ｐ）－６－｛（Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル｝－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－｛（Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル｝－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000181
化合物２７からの２つのアトロプ異性体は、分取ＳＦＣ（カラムＩＧ、３００×１５０ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、４０／６０％ｖ／ｖ）により分離された。
最初に溶出するアトロプ異性体（化合物６２ａ）：４．２ｍｇ、ＲＴ＝３．２７分（AD-Hカラム）、ｅｄ＝１００％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.79 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.10 (brs, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.48 -1.24 (m, 4H), LC/MS (M+1): 407.1。
２番目に溶出するアトロプ異性体（化合物６２ｂ）：４．２ｍｇ、ＲＴ＝４．２３分（AD-Hカラム）、ｅｄ＝１００％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.10 (d, J = 35.5 Hz, 2H), 3.05 (ddd, J = 13.7, 11.8, 3.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 12.4, 9.0, 5.6 Hz, 1H), 1.70 -1.33 (m, 6H), 1.25 (dd, J = 25.9, 13.7 Hz, 2H), LC/MS (M+1): 407.1。
化合物６３：６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－（2Ｈ３）メチル－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000182
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－（２Ｈ）－３－メチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体２４、１４０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（Pharmablock、８５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を、１４０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ｃ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中のＡＣＮ、１０％から５０％の勾配）により精製して、標題化合物を白色固体（２０ｍｇ、１７．３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.77 (q, J = 4.3, 3.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.26 ? 3.08 (m, 1H), 2.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.50 (s, 4H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), LC/MS (M+1): 440.2; m.p: 170-172℃。
化合物６３ａ及び６３ｂ：（３Ｐ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－（Ｄ3）メチル－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－（Ｄ3）メチル－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000183
化合物６３からの異性体を分取ＳＦＣ（カラムAD-H、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、３０：７０）により分離した。
最初に溶出するアトロプ異性体（化合物６３ａ）：１４ｍｇ；Ｒｔ＝２．４７分；ｅｄ＝１００％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC/MS (M+1): 440.2。
２番目に溶出するアトロプ異性体（化合物６３ｂ）：１５ｍｇ；ＲＴ＝３．５３分、ｅｄ＝９６．５％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 4.06 (td, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC/MS (M+1): 440.2。
化合物６６ａ及び６６ｂ：（３Ｐ）－６－［（５Ｒ）－５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（５Ｓ）－５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000184
エタノール（１２ｍＬ）中の（１Ｍ）－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体３６ｂ；１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４'－ピペリジン］－５－アミン二塩酸塩（中間体４０、１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＮａＯＨ（０．５Ｎ水溶液２３ｍＬ）との間で分配した。混合物を３０分間撹拌した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９９：１から７０：３０の勾配）により精製して、標題化合物を白色粉末（５５０ｍｇ、３８％）として得た。混合物をキラルＳＦＣ（カラムOJH、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、４５：５５）により分離し、２つの純粋なアトロプ異性体を得た。
最初に溶出する異性体（化合物６６ａ）：１３８ｍｇ、白色固体、ＲＴ＝２．０４分、ｅｄ＝１００％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.66 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 13.0 Hz, 1H); LC/MS (M+1): 470.1。
２番目に溶出する異性体（化合物６６ｂ）：２８３ｍｇ、白色固体、ＲＴ＝２．２２分、ｅｄ＝１００％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.66 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 3.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.54 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H); LC/MS (M+1): 470.1。
化合物６７ａ及び６７ｂ：（３Ｐ）－６－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
工程１：Ｎ－［（１Ｒ）－８－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000185
無水ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体８；１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（１Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（WUXI；１６７ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２００μL）の溶液を、７０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×５ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０から０：１００の勾配）により精製して、標題化合物を白色固体（１１８ｍｇ、６９％）として得た。LC/MS (M+1): 521.1。
工程２：（３Ｐ）－６－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000186
ＴＦＡ（１．２ｍＬ）及びＤＣＭ（２．４ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－８－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。トルエンを粗生成物に加え、濃縮して残留ＴＦＡを除去した。分取ＳＦＣ（カラムAD-H；２５０×２１ｍｍ、５ミクロン；メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、２０／８０％ｖ／ｖ）により精製して、２つのアトロプ異性体を得た。
最初に溶出するアトロプ異性体（化合物６７ａ）：３６ｍｇ；白色泡状物；ＲＴ＝４．１３分；ｅｄ＝１００％；（AD-Hカラム）；1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.13 (m, 4H); LC/MS (M+1): 421.0。
２番目に溶出するアトロプ異性体（化合物６７ｂ）：３９ｍｇ；白色泡状物；ＲＴ＝５．４２分（AD-Hカラム）；ｅｄ＝１００％；1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.15 (m, 4H); LC/MS (M+1): 421.0。
化合物７０：６－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－３Ｈ－ピリミジン－４－オン
工程１：Ｎ－｛１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000187
窒素雰囲気に維持したＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－６－オキソピリミジン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体３５、工程３；８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で密封管内で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体（５０ｍｇ、２６％）として得た。LC/MS (M+1): 513.2。
工程２：６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000188
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２．０ｍＬ、１４％）中のＮ－［１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－（メチルスルファニル）－６－オキソピリミジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色固体（１５ｍｇ、８３％）として得た。LC/MS (M+1): 413.2。
工程３：６－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－３Ｈ－ピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000189
ラネーニッケル（１２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下に維持したＤＭＡ（２．０ｍＬ）中の６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－オン（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を７０℃で１６時間加熱した。次に、これをセライトパッドでろ過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルの逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ：水＋ＮＨ4ＨＣＯ3、１０分で１０：９０から５０：５０の勾配）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（５ｍｇ、５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.14 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 3H), 3.40 (s, 4H), 1.55-150 (m, 4H), 1.24 (s, 3H); LC/MS (M+1): 367.2; mp: 136-138℃。
化合物７１ａ及び７１ｂ：３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－｛メチル［（トランス）－４－アミノ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－｛メチル［（シス）－４－アミノ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ｝－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000190
標題化合物は、化合物１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２；７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）及びＮ－１，４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン二塩酸塩（Enamine；１１２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）から出発して得た。分取ＳＦＣ（カラム2EP；メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ）により粗生成物を精製して、２つの異性体（任意に割り当てられた）を得た：
最初に溶出する異性体（化合物７１ａ）：２７ｍｇ、白色固体；LC/MS (M+1): 395.1
２番目に溶出する異性体（化合物７１ｂ）：２６ｍｇ、白色固体；LC/MS (M+1): 395.1。
化合物７２ａ及び７２ｂ：（＋／－）－（３Ｐ）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－｛４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－４－メチルピペリジン－１－イル｝－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（＋／－）－（３Ｍ）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－｛４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－４－メチルピペリジン－１－イル｝－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000191
標題化合物は、化合物１の工程１について記載された手順に従ったが、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２；７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び１－（４－メチル－４－ピペリジニル）－３－ピロリジノール二塩酸塩（Matrix；１３３ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）から出発して得た。分取ＳＦＣ（カラム2EP；メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ）により粗生成物を精製して、２つのアトロプ異性体（任意に割り当てられた）を得た：
最初に溶出する異性体（化合物７２ａ）：２７ｍｇ、白色固体；LC/MS (M+1): 437.0。
２番目に溶出する異性体（化合物７２ｂ）：２６ｍｇ、白色固体；LC/MS (M+1): 437.1。
化合物７３ａ及び７３ｂ：（３Ｐ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ－［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ－［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000192
標題化合物は、化合物３６について記載された手順に従ったが、３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体２１、３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（WUXI、２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から出発して得た。アトロプ異性体は、分取ＳＦＣ（カラムADH、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、３０：７０）により分離した。
最初に溶出するアトロプ異性体（化合物７３ａ）：３６ｍｇ；Ｒｔ＝２．９７分；ｅｄ＝１００％；7.76 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.04 (m, 3H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.480 (m, 2H), 2.891 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (M+1): 453.2。
２番目に溶出するアトロプ異性体（化合物７３ｂ）：３４ｍｇ；ＲＴ＝３．９８分、ｅｄ＝９８．５％；8.27 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.04 (m, 3H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.510 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.891 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC/MS (M+1): 453.2。
化合物７４ａ：（３Ｍ）－６－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
工程１：（３Ｍ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１'－［（１Ｐ）－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－１－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022527013000193
標題化合物は、化合物３６について記載された手順に従ったが、（３Ｍ）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体７ｂ；３００ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）及びＮ－［（１Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－１－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド；トリフルオロ酢酸（WUXI；５３１ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）から出発して得た。分取ＨＰＬＣ（カラムWaters XBridge Prep Ｃ－１８ ＯＢＤ １０ｕＭ、３０×２５０、ＡＣＮ：０．１％ＮＨ4ＯＨを含む水、６０ｍＬ／分で１０分間で２０：１００から１００：０の勾配）により粗生成物を精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.81 (dd, J = 5.6, 4.1 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.28 -7.23 (m, 4H), 5.65 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.11 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.23 (s, 9H); LC/MS (M+1): 573.2。
工程２：（３Ｍ）－６－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000194
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（３Ｍ、３ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１'－［（１Ｐ）－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－１－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム Waters XBridge Prep Ｃ－１８ ＯＢＤ １０ｕＭ、３０×２５０、ＡＣＮ：０．１％ＮＨ4ＯＨを含む水、６０ｍＬ／分で１０分間で２０：１００から１００：０の勾配）により精製して、標題化合物を白色泡状物（９４ｍｇ、５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.80 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.78 (ddd, J = 13.6, 8.6, 5.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.89 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 1H). LC/MS (M+1): 469.2。
化合物７４ｂ：（３Ｐ）－６－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000195
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の（３Ｐ）－６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体８ａ、２００ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－３－アミン二塩酸塩（Pharmablock、１１３ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ溶液２．２ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体（１２７ｍｇ、４０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.80 (dd, J = 5.3, 4.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H); LC/MS (M+1): 469.2; ed = 100%; Rt = 3.04 分(ＳＦＣ, カラムIA, ４．６×１００ｍｍ、５ミクロン、 メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、５－６０から６０－５の勾配)。
化合物７４ｃ：（３Ｍ）－６－［（１Ｒ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000196
エタノール（３．３ｍＬ）中の（１Ｍ）－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体３６ｂ；３２５ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－１－アミン二塩酸塩（中間体４１；３２２ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＮａＯＨ（０．５Ｎ水溶液６ｍＬ）との間で分配した。混合物を３０分間撹拌した。有機相を塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９９：１から７０：３０の勾配）により精製して、標題化合物を白色固体（１８６ｍｇ、５１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.52 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H); LC/MS (M+1): 469.2; ｅｄ＝１００％；Ｒｔ＝２．３分（ＳＦＣ、カラムOJH、４．６ｘ１００ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、３５：６５）。
化合物７４ｄ：（３Ｐ）－６－［（１Ｒ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000197
標題化合物は、化合物７４ｂについて記載された手順に従ったが、（３Ｐ）－６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（中間体７ａ）及び（１Ｒ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４'－ピペリジン］－１－アミン二塩酸塩（中間体４１）から出発して、白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.80 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.77 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 3.04 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 - 1.63 (m, 4H), 1.59 - 1.43 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 1H); LC/MS (M+1): 469.1；ｅｄ＝１００％；Ｒｔ＝６．６分（ＳＦＣ、カラムWhelk-01(R,R)、４．６ｘ１００ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ：ＣＯ2、４５：５５）。
化合物７５：（３Ｍ）－６－［（６Ｒ）－６－アミノ－５，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000198
標題化合物は、化合物７４ａについて記載された手順に従ったが、（３Ｍ）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロ－ピリミジン－４－オン（中間体７ｂ、３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮ－［（６Ｒ）－５，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７，４'－ピペリジン］－６－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド；トリフルオロ酢酸（中間体２２、５３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から出発して、白色泡状物（１８ｍｇ、４％、２工程）として得た。1H NMR (DMSO-d6): 8.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.56 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (brs, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.12-309 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.62 (m, 1H); LC/MS (M+1): 470.2。
化合物７６：６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン塩酸塩
工程１：２－｛４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝酢酸メチル
Figure 2022527013000199
標題化合物は、化合物２１の工程１について記載された手順に従ったが、２－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－４－［（４－メチル－ベンゼンスルホニル）オキシ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］酢酸メチル（中間体４３）及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（Pharmablock）から出発して、黄色固体として得た。LC/MS (M+1): 495.2。
工程２：６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン塩酸塩
Figure 2022527013000200
水素化ホウ素リチウム（６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下ｄえ０℃に維持されたＴＨＦ（２．１０ｍＬ）中の２－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－５－イル］酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に反応混合物を同じ温度で４時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（XBridge Prep Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；水（０．０５％ＨＣｌ）とＡＣＮ、２０から５０％の勾配）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（１０ｍｇ、３１％）として得た。1H NMR (300 MHz, Methanol-d4): 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.21 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (d, J = 14.9 Hz, 4H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LC/MS (M+1): 467.00; mp: 102-103℃。
化合物７７：（３Ｍ）－６－［（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000201
エタノール（１．５ｍＬ）中の（１Ｍ）－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体３６；１５０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン二塩酸塩（Pharmablock；１０８ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＮａＯＨ（０．５Ｎ水溶液２．２ｍＬ）との間で分配した。混合物を３０分間撹拌した。有機相を塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５から６０：４０の勾配）により精製して、標題化合物を白色固体（１１６ｍｇ、７４％）として得た。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 3H), 1.09 - 0.91 (m, 4H); LC/MS (M+1): 435；ｅｄ＝１００％（キラルＳＦＣ、カラムIA、ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ）。
化合物７８ａ、７８ｂ、７８ｃ、７８ｄ：
（３Ｐ）－２－アミノ－６－［（１Ｓ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジメチルフェニル）－５－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン；（３Ｐ）－２－アミノ－６－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジメチル－フェニル）－５－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン；（３Ｍ）－２－アミノ－６－［（１Ｓ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン；（３Ｍ）－２－アミノ－６－［（１Ｒ）－１－アミノ－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
工程１：Ｎ－｛８－［２－アミノ－１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022527013000202
標題化合物は、化合物７７について記載された手順に従ったが、２－アミノ－１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体３７）及びＮ－｛８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Chembridge）から出発して、白色固体として得た。LC/MS (M+1): 522.2。
工程２：異性体の分離とＢｏｃの脱保護
Figure 2022527013000203
Ｎ－｛８－［２－アミノ－１－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの４つのジアステレオ異性体を、分取キラルＨＰＬＣにより分離した。ＴＦＡで処理した後、４つのジアステレオ異性体が得られた。
最初の精製（CHIRALPAK IA、３×２５ｃｍ、５μｍ；ヘキサン＋８ｍＭ ＮＨ3．ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨ、３０：７０％）により、２つの画分Ａ及びＢが得られた。
画分Ａ（ＲＴ＝４．５分、１００ｍｇ、２つの異性体の混合物）を分離して（CHIRALPAK IG、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；ヘキサン＋８ｍＭ ＮＨ3．ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨ、１５：８５％）、以下を取得した：
最初に溶出する異性体（Ｂｏｃ）：Ｒｔ＝３．６１分；ｅｄ＝１００％。
Ｂｏｃ脱保護後の最初に溶出する異性体（化合物７８ａ）：Ｒｔ＝５．７３分（カラムセルロースＳＢ４、ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ：ＩＰＡ、７０：３０）；ｅｄ＝１００；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 2.90 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 1.79 (s, 5H), 1.62 (td, J = 32.2, 30.1, 11.8 Hz, 5H), 1.36 (s, 2H), 1.21 (dd, J = 26.8, 13.5 Hz, 2H); LC/MS (M+1): 422.2; mp: 140-141℃。
２番目に溶出する異性体：ＲＴ＝４．５分；ｅｄ＝９８．９％
Ｂｏｃ脱保護後の２番目に溶出する異性体（化合物７８ｂ）：Ｒｔ＝５．０１分（カラムセルロースＳＢ４、ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ：ＩＰＡ、７０：３０）；ｅｄ＝１００；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 2.90 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 5H), 1.68 - 1.44 (m, 4H), 1.42 - 1.09 (m, 4H); LC/MS (M+1): 422.1; mp: 117-118℃。
画分Ｂ（１００ｍｇ、ＲＴ＝６．１分）を分離して（CHIRALPAK IG、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；ヘキサン＋８ｍＭ ＮＨ3．ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨ、２５：７５％）、以下を取得した：
３番目に溶出する異性体：ＲＴ＝２．０分；ｅｄ＝１００％
Ｂｏｃ脱保護後の３番目に溶出する異性体（化合物７８ｃ）：Ｒｔ＝６．５２分（カラムchiralpak IC-3、ヘキサン－ＤＣＭ ３：１＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ、９０：１０）；ｅｄ＝１００；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.90 (q, J = 12.4 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 5H), 1.68 - 1.44 (m, 4H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 28.1, 12.8 Hz, 2H); LC/MS (M+1): 422.1; mp: 120-121℃。
４番目に溶出する異性体：ＲＴ＝２．７８分；ｅｄ＝９７．８％
Ｂｏｃ脱保護後の４番目に溶出する異性体（化合物７８ｄ）：Ｒｔ＝７．４９分（カラムchiralpak IC-3、ヘキサン－ＤＣＭ ３：１＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ、９０：１０）；ｅｄ＝９６．９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.59 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 1.79 (s, 5H), 1.68 - 1.44 (m, 4H), 1.33 (s, 2H), 1.19 (dd, J = 25.4, 12.9 Hz, 2H); LC/MS (M+1): 422.1; mp: 110-112℃。
化合物７９ａ及び７９ｂ：
（３Ｍ）－６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン（ＰＨ－ＭＳ－ＰＭＣ６０８－７２２－０）及び（３Ｍ）－６－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン
工程１：（３Ｍ）－６－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000204
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｍ）－１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体３６ｂ、２．２０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－３－アミン（中間体３７、１．４３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．４０ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１：１）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（２．０ｇ、９７％）として得た。LC/MS (M+1): 472。
工程２：（３Ｍ）－６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン及び（３Ｍ）－６－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000205
（３Ｍ）－６－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン（２．０ｇ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：CHIRALPAK IG、２×２５ｃｍ、５μｍ；ＭＴＢＥ＋１０ｍＭ ＭｅＯＨ－ＮＨ３：ＥｔＯＨ；８５：１５）により分離した。
最初に溶出する異性体（化合物７９ａ）：７５０ｍｇ、オフホワイトの固体、ＲＴ1：１．３６１分、ｅｄ＝９４．１％（カラム：CHIRALPAK IE-3、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ：ＣＯ2；１：１）、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.00 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.79 (J = 4.0 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 3H), 2.15 (br s, 2H), 2.10-1.92(m, 7H), 1.79-1.73 (m, 3H); LC/MS (M+1): 472, 474。
２番目に溶出する異性体（化合物７９ｂ）：８５０ｍｇ、オフホワイトの固体、ＲＴ1：２．０１分、ｅｄ＝９６．９％（カラム：CHIRALPAK IE-3、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ：ＣＯ２；１：１）、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.00 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.79 (J = 4.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 3H), 2.15 (brs, 1H), 2.07-1.91(m, 7H), 1.89-1.78 (m, 3H); LC/MS (M+1): 472, 474。
化合物８０ａ；８０ｂ；８０ｃ；８０ｄ：
（３Ｐ）－６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン；（３Ｍ）－６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン；（３Ｐ）－６－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン；（３Ｍ）－６－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン
工程１：（Ｓ）－Ｎ－［１'－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソピリミジン－４－イル］スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－３－イリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022527013000206
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－３－イリデン］－プロパン－２－スルフィンアミドトリフルオロ酢酸（中間体３９；１１５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体３６；１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１９２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：３）により精製して、標題化合物を黄色固体（２０８ｍｇ、９９％）として得た。LC/MS (M+1): 574, 576。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－［１'－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソピリミジン－４－イル］－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－３－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022527013000207
ＮａＢＨ4（７５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソピリミジン－４－イル］スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－３－イリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＰ：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（２００ｍｇ、収率７３％）として得た。LC/MS (M+1): 576, 578。
工程３：６－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000208
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、６Ｍ）中の（Ｓ）－Ｎ－［１－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソピリミジン－４－イル］－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－３－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの混合物を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3を含む）及びＢ：ＡＣＮ（４０分で３から５０％）；検出器：ＵＶ２２０／２５４ ｎｍ）により精製して、６－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン（１２０ｍｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。
工程４：４つの異性体、（３Ｐ）－６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン；（３Ｐ）－６－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン；（３Ｍ）－６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オン；（３Ｍ）－６－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オンの分離
Figure 2022527013000209
６－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４－オンを、分取ＨＰＬＣ（カラム：CHIRALPAK ID、３×２５ｃｍ、５μｍ；ＭＴＢＥ＋１０ｍＭ ＮＨ3－ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ、８５：１５）により分離した。
最初に溶出する画分（ＲＴ1：１４．２３分）を採取し、真空下で濃縮して、画分Ａ（５０ｍｇ）を得た。２番目に溶出する画分（ＲＴ2：２０．５分）を採取し、真空下で濃縮して、画分Ｂ（５０ｍｇ）を得た。
画分Ａ（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：CHIRALPAK IA、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；Ｈｅｘ－ＤＣＭ、３：１＋１０ｍＭ ＮＨ3－ＭＥＯＨ：ＥｔＯＨ、９５：５）により再分離した。
最初に溶出する異性体（化合物８０ａ）：オフホワイトの固体、１６．５ｍｇ、ＲＴ＝５．０８分、ｅｄ＝９５．６、（カラム：CHIRALPAK IA-3、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；Ｈｅｘ／ＤＣＭ、３／１＋１０ｍＭ ＮＨ3－ＭＥＯＨ：ＥｔＯＨ、９８：２）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 3H). LC/MS (M+1): 472, 474。
２番目に溶出する異性体（化合物８０ｂ）：オフホワイトの固体；９．８ｍｇ；ＲＴ＝５．７分、ｅｄ＝９７．６、（カラム：CHIRALPAK IA-3、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；Ｈｅｘ／ＤＣＭ、３／１＋１０ｍＭ ＮＨ3－ＭＥＯＨ：ＥｔＯＨ、９８：２）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.88-1.73 (m, 3H); LC/MS (M+1): 472, 474。
画分Ｂ（５０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：CHIRALPAK IA、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；ＭＴＢＥ＋２ｍＭ ＮＨ3－ＭＥＯＨ：ＥｔＯＨ、６５：３５）により再分離した。
最初に溶出する異性体（化合物８０ｃ）：オフホワイトの固体；２４．５ｍｇ；ＲＴ＝３．８分、ｅｄ＝９５．１（CHIRALPAK IA、４．６×５０ｍｍ、３ｕｍ；ＭＴＢＥ＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ、６５：３５）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.14 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 3H). LC/MS (M+1): 472, 474。
２番目に溶出する異性体（化合物８０ｄ）：オフホワイトの固体；１１．８ｍｇ；ＲＴ＝４．６分、ｅｄ＝９８．８（CHIRALPAK IA-3、４．６×５０ｍｍ、３ｕｍ；ＭＴＢＥ＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ、６５：３５）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.14 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 3H). LC/MS (M+1): 472, 474。
化合物８１ａ（３Ｐ）－６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン及び８１ｂ（３Ｍ）－６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
工程１：１'－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］－３－オン
Figure 2022527013000210
標題化合物は、化合物７７について記載された手順に従ったが、１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体３６）及び３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］－３－オン（Pharmablock）から出発して、黄色固体として得た。LC/MS (M+1): 470.1。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－｛１'－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］－３－イリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022527013000211
標題化合物は、化合物７７について記載された手順に従ったが、１'－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］－３－オンから出発して、オフホワイトの固体として得た。LC/MS (M+1): 573.2。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ）－１'－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］－３－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022527013000212
標題化合物は、化合物８０の工程２について記載された手順に従ったが、（Ｒ）－Ｎ－｛１'－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１ ６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］－３－イリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドから出発して、オフホワイトの固体として得た。LC/MS (M+1): 575.1。
工程４：６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
Figure 2022527013000213
標題化合物は、化合物８０の工程３について記載された手順に従ったが、（Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ）－１'－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］－３－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドから出発して、オフホワイトの固体として得た。LC/MS (M+1): 471.1。
工程５：２つのアトロプ異性体の分離
Figure 2022527013000214
６－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４'－ピペリジン］－１'－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（２００ｍｇ）のアトロプ異性体を、分取ＨＰＬＣ（カラムChiralPAK IA-3、ＭｔＢＥ＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ、７０：３０）により分離した。
最初に溶出する異性体（化合物８１ａ）：６８ｍｇ、白色固体、Ｒｔ＝１．０分、ｅｄ＝１００％；mp:175-176℃。
２番目に溶出する異性体（化合物８１ｂ）：７６ｍｇ、白色固体、Ｒｔ＝３．２４分、ｅｄ＝９９％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.89 - 3.66 (m, 2H), 3.48 - 3.24 (m, 2H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.88 - 1.64 (m, 3H), 0.93 - 0.79 (m, 1H); LC/MS (M+1): 470.1; mp: 170-173℃。
表２の化合物は、上記と同様の合成経路に従って調製されている。
Figure 2022527013000215
Figure 2022527013000216
Figure 2022527013000217
Figure 2022527013000218
Figure 2022527013000219
Figure 2022527013000220
Figure 2022527013000221
Figure 2022527013000222
Figure 2022527013000223
Figure 2022527013000224
Figure 2022527013000225
Figure 2022527013000226
実施例３：ＳＨＰ２及びＥＲＫ１２に対する阻害活性について本発明の化合物を試験
ＳＨＰ２生化学的アッセイ：
本発明の化合物によるＳＨＰ２の阻害を、適切に間隔を置いた２つのホスホチロシンを有するペプチドによりタンパク質を活性化後、代理基質ＤｉＦＭＵＰを使用して追跡した。完全長ＳＨＰ２タンパク質（R&D systemsの組換えＨｕｍａｎＳＨＰ－２、大腸菌由来のＳｅｒ２Ａｒｇ５９３、Ｎ末端６Ｈｉｓタグ；０．０．２４ ｎＭ）を、活性化ペプチドＩＲＳＩ＿２ｐＹ（New England Peptide、１４０ｎＭ）及びＤｉＦＭＵＰ（分子プローブ、８０ｕＭ）とともに、緩衝液（ヘペス、ｐＨ ７．２、６０ｍＭ、ＤＤＴ ５ｍＭ、ＫＣｌ ７５ｍＭ、ＮａＣｌ ７５ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ツイーン２０ ０．０５％）中、化合物（１０濃度範囲、最高濃度５０μＭ）の存在下で、室温で６０分間インキュベートした。活性化されたＳＨＰ２によるＤｉＦＭＵ生成物の生成を、PerkinElmer Envisionリーダーを用いる蛍光測定により追跡した。阻害剤の用量応答曲線を、Genedata Screenerを用いて分析した。本発明の化合物のＩＣ50範囲を以下の表３に示す。
ＫＹＳＥ５２０におけるｐ－Ｅｒｋ細胞アッセイ：
ｐＥＲＫレベルに対するＳＨＰ２阻害剤の効果を、リン酸化特異的抗体を使用してメソスケール定量化プラットフォームを使用して評価した。メソスケールを使用してｐＥＲＫレベルの変化を測定するために、３０，０００個のＫＹＳＥ５２０細胞を、９６ウェル組織培養処理プレートに１７５μｌ容量の培地中で播種した。３７℃で一晩インキュベートした後、種々のＳＨＰ２阻害剤を異なる濃度で、プレート全体の二重測定のウェルを維持する各ウェルに添加し、化合物とともに３７℃で２時間インキュベートした後、氷冷ＰＢＳ緩衝液で洗浄した。次に、細胞を溶解緩衝液で溶解し、製造業者の説明書に従って処理し、ｐ－ＥＲＫ／ＥＲＫについて分析した（Mesoscale Discovery、カタログ番号Ｋ１５１０７Ｄ－３）。本発明の化合物のＩＣ50範囲を以下の表３に示す。
Figure 2022527013000227
Figure 2022527013000228
Figure 2022527013000229
Figure 2022527013000230
実施例４：インビトロ安全性プロフィール－ｈＥｒｇに対する選択性の試験
イオンチャネルｈＥｒｇ（又はＫｖ１１．１）電流の抑制は、ＱＴ間隔の延長を引き起こし、トルサード・ド・ポアント（Torsade de Pointes）と呼ばれる致命的な心室性頻脈性不整脈を引き起こす。これは心毒性の主要な原因の１つであり、ｈＥｒｇチャネル活性は通常、心毒性のリスクを軽減するための医薬品開発プロセスの早期に評価される。
ｈＥＲＧイオンチャネル活性は、パッチクランプ法を使用して、安定したＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）をトランスフェクトしたヒト胎児腎臓細胞株（ＨＥＫ２９３）で評価した。全細胞の記録は、Nanion Technologies, Munichの自動パッチクランプ装置PatchlinerTMを使用して、製造業者の推奨に従って行なった。異なる濃度の試験化合物又は参照物質キニジンを全細胞懸濁液に添加し、固定振幅のパルスパターンを使用して電流を測定した。Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性への影響は、テール電流振幅と、対照（１００％として定義）と試験化合物の間のＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性の変化から判断し、ＣＯＩの対照値のパーセント変化として報告した。
Figure 2022527013000231
結果
本発明の化合物は、ｈＥｒｇ活性（パッチクランプアッセイにおけるＫｉ）と細胞活性（ＫＹＳＥにおけるＩＣ50）との差が、既知のＳＨＰ２阻害剤ＳＨＰ－０９９及びＲＭＣ－４５５０と比較してはるかに大きい。これは、被験者に投与した場合に心毒性の可能性が低くなることを意味する。
実施例５：マウスにおける本発明の化合物の薬物動態特性の試験
雌のＣＤ１マウス（Ｎ＝３）に、化合物の単回経口投与（強制経口投与）又は単回静脈内（ボーラス）注射を行なった。投薬ビヒクルは、通常、クエン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ３．０）中の０．５％Methocel K4M／０．２５％ツイーン２０として強制経口投与、又は酢酸ナトリウム緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．５）中の１０％Kolliphor HS15中の溶液としてＩＶ投与した。０．０８３（ＩＶ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、及び２４時間後に、動物からイソフルラン吸入下で連続血液試料を舌下から採取し、さらに処理して血漿を得た。試料のタンパク質を沈殿させ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
Figure 2022527013000232
結果
マウスＰＫにおいて、本発明の化合物は、参照化合物ＳＨＰ－０９９及びＲＭＣ－４５５０と比較して、より低いクリアランス及びより高い曝露を示す。
実施例６：活性化ペプチドがある場合とない場合のＳＨＰ２活性変異体Ｅ７６Ｋに対する阻害活性について本発明の化合物を試験
選択した化合物を、実施例３に記載したのと同じ条件を使用する生化学的アッセイで試験したが、活性化ペプチドＩＲＳＩ＿２ｐＹ（New England Peptide、１４０ｎＭ）を添加した場合と添加しない場合の自動活性化変異タンパク質ＳＨＰ２ Ｅ７６Ｋを用いた。
Figure 2022527013000233
強力なＳＨＰ２活性化条件において、本発明の化合物は、ｎＭ範囲の効力を保持するが、同様の条件において、既知の阻害剤ＳＨＰ０９９は効力を失う。これは、活性化ＳＨＰ２変異を有する癌を治療するための利点となり得る。
実施例７：ＳＰＲ結合アッセイ
１つの参照スポットを有する異なるタンパク質密度の４つのＳＨＰ２（R&D Systems）表面が使用されている。大腸菌から発現された組換えヒトＳＨＰ２タンパク質（２－５９３）は、ＮＴＡチップ上に２５℃でアミンカップリングを介して共有結合により、固定化レベルは２，５００～５，０００ＲＵで固定化された。固定化緩衝液は、２０ｍＭヘペス／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ツイーン２０を含有した。阻害剤（１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭストック溶液として保存）をランニング緩衝液（２０ｍＭヘペス／ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０５％ツイーン２０、２％ＤＭＳＯ、２５℃で）を、Biacore 4000（Biacore AB, GE Healthcare Life Sciences, Uppsala, Sweden）を用いて、２倍希釈シリーズを使用して分析した。最高の化合物濃度は、予想される解離定数に応じて変化したが、すべての化合物を１０種類の濃度で試験した。
相互作用分析サイクルを３０μＬ／分で実行し、１４０秒の試料注入とそれに続く６００秒の緩衝液フロー（解離段階）で構成された。すべてのセンサーグラムは、最初に対照表面（参照スポット）から記録された結合応答を差し引き、次に緩衝液ブランク注入を差し引くことにより評価した。速度定数を決定するために、データセットを、数値積分と非線形カーブフィッティングを使用して、物質移動の項を含む単純な１：１相互作用モデルにフィッティングさせた。会合段階の終わりの応答を単一部位結合等温線に適合させることにより、平衡分析を行なった。
Figure 2022527013000234
実施例８：Ｕ９３７細胞における活性
選択された化合物を、単球細胞（Ｕ９３７）におけるサイトカイン放出アッセイで、それらの抗炎症特性について試験した。無血清培地を使用して、細胞を９６ウェル細胞培養プレートに播種した。細胞を指示された濃度のＳＨＰ－２阻害剤で３０分間処理した後、組換えＩＬ－６（５０ｎｇ／ｍＬ）で一晩刺激した。MCP-1 AlphaLISAキット（Perkin Elmer）を使用して、培養上清中のＭＣＰ－１産生を測定した。
化合物７７は、ＩＬ－６で刺激されたＵ９３７細胞におけるＭＣＰ－１産生を、ＩＣ50＝７３１ｎＭで抑制した（図１）。これらの結果は、本発明の化合物が、癌を超えて、免疫系にも関連する疾患及び障害も含む増殖性障害を治療するのに有用であり得ることを示す。
実施例９：注射バイアル
３Ｌの２回蒸留水中の本発明の化合物１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌条件下で濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥して、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、本発明の化合物５ｍｇを含む。
実施例１０：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの本発明の化合物、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１リットルに調整して、放射線照射により滅菌する。
実施例１１：アンプル
６０Ｌの２回蒸留水中の本発明の化合物１ｋｇの溶液を、滅菌条件下で濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥して、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、本発明の化合物１０ｍｇを含む。
実施例１２：インビボ試験－単剤治療
本発明の選択された化合物を、異なるインビボモデルで評価した。
Ｋｙｓｅ－５２０（食道癌）
ＥＧＦＲ増幅設定における化合物２３ｂのインビボ効力を、Ｋｙｓｅ－５２０異種移植片で調べた。Ｈ２Ｄ Ｒａｇ２マウスに、マトリゲルと混合した５００万個のＫＹＳＥ－５２０細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は化合物２３Ｂを１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、強制経口投与して毎日処置した。すべての用量は十分に許容された。用量依存的な有意な腫瘍増殖阻害が観察された（図２）。
ＥＧＦＲ増幅設定における化合物７４ａのインビボ効力を、Ｋｙｓｅ－５２０異種移植片で調べた。Ｈ２Ｄ Ｒａｇ２マウスに、マトリゲルと混合した５００万個のＫＹＳＥ－５２０細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は化合物７４ａを０．８ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、又は８ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、強制経口投与して毎日処置した。すべての用量は十分に許容された。用量依存的な有意な腫瘍増殖阻害が観察された（図３）。本発明の他の化合物は、この方法論を使用し、それぞれのＩＣ50に応じて投与量を調整して、試験することができるであろう。
ＭｉａＰａＣａ－２（膵臓癌）
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体設定における化合物２３ｂのインビボ効力を、ＭｉａＰａＣａ－２異種移植片で調べた。Ｈ２Ｄ Ｒａｇ２マウスに、３００万個のＭｉａＰａＣａ－２細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は５０ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇの化合物２３Ｂのいずれかを強制経口投与して毎日処置した。すべての用量は十分に許容された。有意な腫瘍増殖阻害が観察された（図４）。本発明の他の化合物は、この方法論を使用し、それぞれのＩＣ50に応じて投与量を調整して試験することができるであろう。
ＨＰＡＦ－２（膵臓腺癌）
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体設定における化合物２３ｂのインビボ効力を、ＨＰＡＦ－２異種移植片で調べた。ＣＢ１７．ＳＣＩＤマウスに、５００万個のＨＰＡＦ－２細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は５０ｍｇ／ｋｇの化合物２３Ｂ又は６０ｍｇ／ｋｇの参照化合物ＲＭＣ－４５５０を強制経口投与して毎日処置した。すべての用量は十分に許容された。有意な腫瘍抑制が観察された（図５）。本発明の他の化合物は、この方法論を使用し、それぞれのＩＣ50に応じて投与量を調整して試験することができるであろう。
Ｕ８７－ＭＧ（神経膠芽腫）
ＰＴＥＮ ＬＯＦ設定における化合物２３ｂのインビボ効力を、Ｕ８７－ＭＧ異種移植片で調べた。ＣＤ－１ヌードマウスに、１，０００万個のＵ８７－ＭＧ細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は５０ｍｇ／ｋｇの化合物２３Ｂを強制経口投与して毎日処置した。腫瘍の退縮が観察された（図６）。本発明の他の化合物は、この方法論を使用し、それぞれのＩＣ50に応じて投与量を調整して試験することができるであろう。
ＥＢＣ－１（非小細胞肺癌）
ｃＭＥＴ増幅設定における化合物２３ｂのインビボ効力を、ＥＢＣ－１異種移植片で調べた。ＣＤ－１ヌードマウスに、５００万個のＥＢＣ－１細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は１００ｍｇ／ｋｇの化合物２３ｂを強制経口投与して毎日処置した。すべての用量は十分に許容された。有意な腫瘍増殖抑制が観察された（図７）。本発明の他の化合物は、この方法論を使用し、それぞれのＩＣ50に応じて投与量を調整して試験することができるであろう。
化合物７７は、ＩＬ－６で刺激されたＵ９３７細胞におけるＭＣＰ－１産生を、ＩＣ50＝７３１ｎＭで抑制した（図１）。 ＥＧＦＲ増幅設定における化合物２３ｂのインビボ効力を、Ｋｙｓｅ－５２０異種移植片で調べた。Ｈ２Ｄ Ｒａｇ２マウスに、マトリゲルと混合した５００万個のＫＹＳＥ－５２０細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は化合物２３Ｂを１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、強制経口投与して毎日処置した。すべての用量は十分に許容された。用量依存的な有意な腫瘍増殖阻害が観察された（図２）。 ＥＧＦＲ増幅設定における化合物７４ａのインビボ効力を、Ｋｙｓｅ－５２０異種移植片で調べた。Ｈ２Ｄ Ｒａｇ２マウスに、マトリゲルと混合した５００万個のＫＹＳＥ－５２０細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は化合物７４ａを０．８ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、又は８ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、強制経口投与して毎日処置した。すべての用量は十分に許容された。用量依存的な有意な腫瘍増殖阻害が観察された（図３）。 ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体設定における化合物２３ｂのインビボ効力を、ＭｉａＰａＣａ－２異種移植片で調べた。Ｈ２Ｄ Ｒａｇ２マウスに、３００万個のＭｉａＰａＣａ－２細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は５０ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇの化合物２３Ｂのいずれかを強制経口投与して毎日処置した。すべての用量は十分に許容された。有意な腫瘍増殖阻害が観察された（図４）。 ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体設定における化合物２３ｂのインビボ効力を、ＨＰＡＦ－２異種移植片で調べた。ＣＢ１７．ＳＣＩＤマウスに、５００万個のＨＰＡＦ－２細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は５０ｍｇ／ｋｇの化合物２３Ｂ又は６０ｍｇ／ｋｇの参照化合物ＲＭＣ－４５５０を強制経口投与して毎日処置した。すべての用量は十分に許容された。有意な腫瘍抑制が観察された（図５）。 ＰＴＥＮ ＬＯＦ設定における化合物２３ｂのインビボ効力を、Ｕ８７－ＭＧ異種移植片で調べた。ＣＤ－１ヌードマウスに、１，０００万個のＵ８７－ＭＧ細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は５０ｍｇ／ｋｇの化合物２３Ｂを強制経口投与して毎日処置した。腫瘍の退縮が観察された（図６）。 ｃＭＥＴ増幅設定における化合物２３ｂのインビボ効力を、ＥＢＣ－１異種移植片で調べた。ＣＤ－１ヌードマウスに、５００万個のＥＢＣ－１細胞を接種した。腫瘍生着後、マウスを、ビヒクル対照又は１００ｍｇ／ｋｇの化合物２３ｂを強制経口投与して毎日処置した。すべての用量は十分に許容された。有意な腫瘍増殖抑制が観察された（図７）。

Claims (30)

  1. 式IIの化合物：
    Figure 2022527013000235
     又はその医薬的に許容し得る塩であって、ここで
    Ｚは、ＣＲ1又はＮであり、
    Ｒ1は、水素、－ＯＨ、－ＯＣＨ3、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＰｈ、
    Figure 2022527013000236
     であり；
    Ｒ2とＲ3のそれぞれは、水素、－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＨ2、－ＯＣＨ3、及び－ＣＨ3から独立して選択され；
    Ｒ4とＲ5のそれぞれは、水素、－Ｂｒ、－Ｃｌ、Ｃ1－Ｃ3アルキル、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、－ＣＤ3、シクロプロピル、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1－Ｃ3チオアルキル、及び－ＮＨ2から独立して選択され；
    Ｒ10とＲ11のそれぞれは、水素、－ＯＨ、－ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシ（アミノ）アルキル、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、及び５～７員のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、メチル、エチル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＣＨ2ＮＨ2、及び－ＣＨ2ＯＨから選択される１～３個の基で任意選択的に置換され；
    又は、Ｒ10とＲ11は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～１０員のシクロアルキル又は４～１１員のヘテロシクリルを形成することができ、その各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、及びＣ1－Ｃ3ヒドロキシアルキルから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換され；
    Ｒ12は、水素、－ＯＨ、Ｃ1－Ｃ3アルキル、－ＮＨ2、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキルであり；又は
    Ｒ12がＲ10に対してアルファ位の炭素原子上にある場合、Ｒ12は、Ｒ10、及びそれらがそれぞれ結合している窒素含有環の２つの炭素原子と一緒になって、５～６員の縮合二環式又は三環式ヘテロシクリル環（これは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｃ1－Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、及びＣ1－Ｃ3ヒドロキシアルキルから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）を形成することができ；
    Ｒ'とＲ"のそれぞれは、独立して－Ｈ、Ｃ1－Ｃ3アルキル、－ＯＨ、－ＣＨ2（４－ヒドロキシシクロヘキシル）、Ｃ1－Ｃ4ヒドロキシアルコキシ、及びＣ1－Ｃ3ヒドロキシアルキルであり；及び
    ｐは、０、１、又は２であり；
    及び、ここで前記化合物は
    Figure 2022527013000237
     ではない、上記化合物。
  2. 前記ＺがＮである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  3. ＺがＣ－Ｒ1である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  4. Ｒ1が水素、－ＯＣＨ3、又は－Ｆである、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  5. Ｒ1が水素である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  6. Ｒ2とＲ3が、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－ＣＦ3、－ＯＣＨ3、及び－ＣＮから独立して選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  7. Ｒ3が－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｆである、請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  8. Ｒ2とＲ3の両方が－Ｃｌである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  9. Ｒ4とＲ5が、－ＣＨ3、－ＮＨ2、－ＣＦ2Ｈ、水素、－ＣＦ3、エチル、イソプロピル、－ＣＤ3、－ＯＣＨ3、及び－ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから独立して選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  10. Ｒ4が－ＣＨ3、－ＮＨ2、水素、及び－ＣＦ2Ｈから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  11. Ｒ4が－ＣＨ3又は－ＮＨ2である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  12. Ｒ4が－ＣＨ3である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  13. Ｒ5が水素、－ＣＨ3、－ＣＦ3、エチル、イソプロピル、－ＣＤ3、－ＯＣＨ3、及び－ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  14. Ｒ5が－ＣＨ3である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  15. ｐが１又は２であり、Ｒ10とＲ11が、水素、－ＮＨ2、Ｃ1－Ｃ3アミノアルキル、Ｃ1－Ｃ3アルキル、Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキル、及び－ＯＨから選択され、Ｒ10とＲ11が両方とも水素であることはない、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。。
  16. ｐが１であり、Ｒ10とＲ11が、水素、－ＮＨ2、－ＣＨ2ＮＨ2、－（ＣＨ2）2ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－ＯＨ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、－ＮＨＣＨ3、－ＮＨ（ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ）、－ＮＨ（ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＣＨ3）、－ＣＨＯＨＣＨ2ＮＨ2、
    Figure 2022527013000238
     から選択され、ここで、Ｒ10とＲ11が両方とも水素であることはない、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  17. Ｒ10とＲ11の１つが－ＮＨ2又は－ＣＨ2ＮＨ2である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  18. ｐが２であり、Ｒ10とＲ11が－ＮＨ2及び－Ｃ1－Ｃ3ヒドロキシアルキルから選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  19. ｐが１であり、Ｒ10とＲ11が、これらが結合しているピペリジニル部分の炭素原子と一緒になって、示されている基（ピペリジニル部分を含む）：
    Figure 2022527013000239
     を形成し、ここで、Ｒ10とＲ11により形成される各環は、独立して及び任意選択的に、－ＮＨ2、－ＯＨ、－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＨ2ＮＨ2、－ＣＨ3、及び－Ｆから選択される１～３個の基で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  20. Ｒ10とＲ11により形成される環が、－ＮＨ2又は－ＣＨ2ＮＨ2のうちの少なくとも１つで置換される、請求項１９に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  21. Ｒ12が水素である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  22. ｐが０であり、Ｒ10とＲ12が、それらが結合している２つの隣接する炭素原子と一緒になって、示されている縮合二環式又は三環式環：
    Figure 2022527013000240
     を形成し、ここで、Ｒ10とＲ12により形成される各環は、独立して及び任意選択的に、－ＮＨ2、－ＣＨ2ＮＨ2、－ＣＨ3、－ＯＨ、及び－ＣＨ2ＯＨから選択される１～３個の基で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  23. ｐが１であり、Ｒ10とＲ12が、これらが結合している２つの隣接する炭素原子と一緒になって、示されている縮合二環式環：
    Figure 2022527013000241
     を形成し、ここで、Ｒ10とＲ12により形成される各環は、独立して及び任意選択的に、－ＮＨ2、－ＣＨ2ＮＨ2、－ＣＨ3、－ＯＨ、及び－ＣＨ2ＯＨから選択される１～３個の基で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  24. Ｒ10とＲ12により形成される前記環が、－ＮＨ2又は－ＣＨ2ＮＨ2で置換される、請求項２３に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  25. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩：
    Figure 2022527013000242
    Figure 2022527013000243
    Figure 2022527013000244
    Figure 2022527013000245
    Figure 2022527013000246
    Figure 2022527013000247
    Figure 2022527013000248
    Figure 2022527013000249
    Figure 2022527013000250
    Figure 2022527013000251
  26. 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得る担体、補助剤、及び／又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
  27. 癌の治療のための、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
  28. 癌が、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頚癌、子宮頸部過形成、絨毛癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、本態性血小板減少症、胃癌、泌尿生殖器癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経線維腫症、毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性カルチノイド腫瘍、悪性高カルシウム血症、悪性黒色腫、悪性膵臓インスリン腫、髄質甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌多発性赤血球血症、原発性脳癌、原発性マクログロブリン血症、前立腺癌ｒ、腎細胞癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、ウィルムス腫瘍から選択される、請求項２７に記載の使用。
  29. 癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、神経膠芽細胞腫、膵臓癌、骨肉腫、黒色腫、及び腎臓癌から選択される、請求項２７又は２８に記載の使用。
  30. 加齢性黄斑変性症、クローン病、肝硬変、慢性炎症関連障害、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、肉芽腫症、臓器又は組織移植に伴う免疫過剰増殖、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、及び網膜低酸素症及び血管炎に続発する血管過増殖からなる群から選択される疾患又は障害の治療のための、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
AU2022336415A1 (en) 2021-09-01 2024-01-04 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
WO2023056020A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Navire Pharma, Inc. Combination therapy using a ptpn11 inhibitor and a kras g12c inhibitor
WO2023056015A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Navire Pharma, Inc. Combination therapy using a ptpn11 inhibitor and an egfr inhibitor
TW202339748A (zh) * 2021-10-06 2023-10-16 美商納維爾製藥有限公司 使用經取代之嘧啶-4(3h)-酮之治療方法
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN114539223B (zh) * 2022-03-01 2024-04-09 中国药科大学 一种含芳基并氮杂七元环类化合物及其制备方法与应用
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023180245A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of shp2 inhibitors for inhibiting senescence
WO2023205795A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Bristol-Myers Squbb Company Combination therapy using a substituted pyrimidin-4(3h)-one and nivolumab as well as its use in the treatment of cancer
WO2023205794A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy using a pyrimidone derivative as ptpn11 inhibitor and a pd-1/pd-l1 inhibitor and its use in the treatment of cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN115267037B (zh) * 2022-07-25 2024-02-23 宁波熙宁检测技术有限公司 一种测定血浆中shp099浓度的方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207554A (en) 1972-08-04 1980-06-10 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
US4125828A (en) 1972-08-04 1978-11-14 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
BR0112224A (pt) 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
EP1301498A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
ES2824576T3 (es) 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
EP3310774B1 (en) * 2015-06-19 2020-04-29 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3464272B1 (en) 2016-06-07 2021-12-08 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
RU2744988C2 (ru) 2016-06-14 2021-03-17 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN116478131A (zh) 2016-07-12 2023-07-25 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的2,5-双取代型及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
RU2769132C2 (ru) 2017-01-10 2022-03-28 Новартис Аг Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор alk и ингибитор shp2
KR20190111079A (ko) 2017-01-23 2019-10-01 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 이환 화합물
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
KR102317480B1 (ko) 2017-03-23 2021-10-25 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
CN111344017A (zh) 2017-09-07 2020-06-26 锐新医药公司 治疗癌症的shp2抑制剂组合物和方法
CA3074304A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
WO2019067843A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Relay Therapeutics, Inc. PYRAZOLO [3,4-B] PYRAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PHOSPHATASE SHP2
NL2019805B1 (en) 2017-10-26 2019-05-06 Swedish Match Lighters Bv A child resistant gas lighter
MX2020006273A (es) 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
WO2019165073A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
RU2020133727A (ru) 2018-03-21 2022-04-21 Сучжоу Пухе Биофарма Ко., Лтд. Ингибиторы shp2 и их применение
US20220315586A1 (en) 2018-03-21 2022-10-06 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
EP4356973A2 (en) 2018-08-10 2024-04-24 Navire Pharma, Inc. 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer

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