JP2010524909A - ゲフィチニブの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
前記化合物VIIIは、イソバニリンの酸化の後、エステル化することにより調製されてよい。
前記ゲフィチニブへの変換は、WO9633980に記載されている方法に従って行われてよい。
前記式IIIの3-(3-ハロプロポキシ)-4-メトキシ-2-ニトロ-ベンズアルデヒドを対応するカルボン酸に酸化し、ニトロ基を還元して、次式IVの化合物2-アミノ-4-メトキシ-5-(3-ハロプロポキシ)安息香酸を得ることと;
前記式IVの化合物2-アミノ-4-メトキシ-5-(3-ハロプロポキシ)安息香酸をギ酸またはその反応性の誘導体を用いて環化し、次式Vの6-(3-ハロプロポキシ)-7-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オンを得ることと;
前記式Vの6-(3-ハロプロポキシ)-7-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オンを塩素化し、次式VIの中間体4-クロロ-6-(3-ハロプロポキシ)-7-メトキシ-キナゾリンを得ることと;
を含んでなる。
該方法は、イソバニリンを対応するカルボン酸に酸化し、続いて前記酸をエステル化して次式VIIIの化合物を得ることと;
を含んでなる。
メタノール(1200 ml)および6-(3-モルフォリノプロポキシ)-7-メトキシ-4-クロロキナゾリン(200gm)を25〜30℃で15分間撹拌し、その後、4-フルオロ-3-クロロアニリンのメタノール溶液(400ml中に213 gm)を加え、6時間還流した。反応系を15〜20℃に冷却し、塩酸(40 ml)を滴下し、5〜10℃で30分間撹拌した。得られた固体をろ過し、冷却したメタノール(150ml)で洗浄した。固体をトルエン(30容積)およびメタノール(5容積)に溶解し、反応系を半分の容積に濃縮し、5〜10℃に冷却した。得られた固体をろ過し、トルエン(200 ml)で洗浄し、45〜50℃で乾燥して表題の化合物を得た(183 gm, 70%収率)。
DMF (3 lt)、6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシ-4-クロロキナゾリン(200 gm)およびモルフォリン(210 gm)を70〜75℃に6〜8時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、メチレンクロリド(2.5 lt)および水(2.5 lt)を加えた。層を分離し、水層をメチレンクロリド(500 ml)で2回抽出した。混合性のメチレンクロリド層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(10 gm)で乾燥し、35〜40℃で完全に濃縮して表題の化合物を得た(200 gm, 85%収率)。
6-(3-クロロプロポキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-オン(400 gm)、塩化チオニル(3.2 lt)およびDMF (100 ml)を7〜8時間還流した。塩化チオニルを45℃以下の減圧下で完全に蒸留した。メチレンクロリド(2.5 lt)および水(1.5 lt)を加え、室温で30分間撹拌し、層に分離した。水層をメチレンクロリド(500 ml)で2回抽出し、混合性のメチレンクロリド層を1%炭酸水素ナトリウム溶液(1 lt)で洗浄し、硫酸ナトリウム(20 gm)で乾燥し、35〜40℃の減圧下で濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール(400 ml)と共に40〜45℃で1時間撹拌し、0〜5℃に冷却し、固体をろ過し、冷却したイソプロピルアルコール(200 ml)で洗浄し、45℃の減圧下で乾燥して表題の化合物を得た(406 gm, 95%収率)。
2-アミノ-4-メトキシ-5-(3-クロロプロポキシ)安息香酸(450gm)、ホルムアミド(2250 ml)およびギ酸アンモニウム(200 gm)を170〜180℃に3〜4時間加熱した。反応物を140〜150℃の減圧下で濃縮した。残留物をメタノール(1000 ml)中、45〜50℃で撹拌し、5〜10℃に冷却した。得られた固体をろ過し、表題の化合物(420 gm, 90%収率)を得た。
a)3-(3-クロロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸の調製
メタノール(4 lt)、3-(3-クロロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロベンズアルデヒド(560 gm)および30%メタノールNaOH 溶液(5 ml)を45℃に加熱した。30%メタノールNaOH溶液でpHを10.5〜11.5に維持しながら、この反応物に、35%の H2O2 溶液 (1200 ml)を3〜4時間かけて滴下した。氷水(10 kg)中で反応を停止させ、塩酸を用いてpHを2.0〜3.0に調整した。得られた固体をろ過し、50%メタノール水溶液(500 ml)で洗浄し、45〜50℃で乾燥して表題の化合物を得た(510 gm, 86%収率)。
酢酸エチル(3 lt)、Pd/C (50 gm)および3-(3-クロロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸(500 gm)を、5〜6 kgの水素圧の下、35〜40℃で3〜4時間水素化した。反応物をろ過し、透明なろ液を45〜50℃の減圧下で蒸留した。残留物に対して、ヘキサン(1 lt)を加え、室温で撹拌し、固体をろ過し、45〜50℃で乾燥して表題の化合物を得た(403 gm, 90%収率)。
3-(3-クロロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸(100 gm)、ヒドラジン水和物(50 gms)、中性アルミナ(20gms)、木炭(10 gms)、水(50 ml)およびメタノール(500 ml)を一緒に混合した。反応物を50℃に加熱した。50mlメタノール中の塩化第二鉄(2 gms, 0.012M)の溶液を55〜60℃でゆっくりと導入した。反応物をハイフロー(hyflo)を用いてろ過し、透明なろ液を蒸発させた。得られた残留物を1.0-litの酢酸エチルに溶解し、有機抽出物を水で洗浄し、蒸発させて表題の化合物を得た(75 gms, 83.6%)。
3-(3-クロロプロポキシ)-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸(165 gms)、カーボン上の5%パラジウム(16.5 gms)およびDMF (0.66 lit)を一緒に混合した。反応物を40℃に加熱した。温度を50℃以下に維持しながらバッチ中にギ酸アンモニウム(82.5 gms)を加えた。反応系の温度をゆっくりと70℃まで上昇させ、2時間維持した。反応物を30℃まで冷却し、ろ過して触媒を除去し、透明なろ液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(0.825 lit)に溶解し、水で洗浄し、蒸発させて表題の化合物を得た(125 gms, 84.5%)。
5-ニトロイソバニリン(500 gm)、アセトニトリル(3.5 lts)、K2CO3 (750 gm)およびクロロブロモプロパン(780 gm)を4時間還流した。反応物をろ過し、アセトニトリル(1 lt)で洗浄し、ろ液を蒸留して溶媒を除去した。残留物をメチレンクロリド(4 lt)に溶解し、水で洗浄した。水(3 lt)をメチレンクロリド層に加え、酢酸を用いてpHを7.0〜7.5に調節し、メチレンクロリド層を分離し、硫酸ナトリウム(50 gm)を用いて乾燥し、40℃以下の減圧下で完全に蒸留した。残留物を2容量のn-ヘキサンと共に40〜45℃で撹拌し、ゆっくりと0〜5℃に冷却し、固体をろ過し、n-ヘキサン(250 ml)で洗浄し、40〜45℃で乾燥して表題の化合物を得た (638 gm, 92%収率)。
イソバニリン(500 gm)および酢酸(1750 ml)を−5〜0℃に冷却した。この溶液に、撹拌しながら−5〜0℃で硝酸(750 ml)をゆっくりと加えた。反応系の温度を25〜30℃にゆっくりと上昇させ、12時間維持した。反応を氷水(4 kg)中で停止させ、固体をろ過し、水(2 lt)で洗浄した。固体を1%炭酸水素ナトリウム溶液(1 lt)と共に撹拌し、ろ過し、45〜50℃で乾燥した。固体を6容量の酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルを半分の容量まで蒸留し、3容量のn-ヘキサンを45〜50℃でゆっくりと加えた。反応系をゆっくりと0〜5℃に冷却し、1時間維持し、固体をろ過し、0.5容量の酢酸エチル:n-ヘキサンの1:1混合物で洗浄し、45〜50℃で乾燥して表題の化合物を得た(423 gm, 65%収率)。
a)3-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸の調製
メタノール(350 ml)、イソバニリン(50 gm)および30%水酸化ナトリウムメタノール溶液(1 ml)を45℃に加熱した。水酸化ナトリウムメタノール溶液を用いてpHを10.5〜11.5に維持しながら、この溶液に35%過酸化水素溶液(107 ml)を2〜3時間かけてゆっくりと加えた。反応を冷却水(1 lt)中で停止させ、塩酸を用いてpHを2〜3に調節した。固体をろ過し、50%メタノール水溶液(50 ml)で洗浄し、45〜50℃で乾燥して3-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸を得た。
ステップa)で得られた固体を、10%塩酸メタノール溶液(250 ml)と共に6時間還流した。反応を冷却水(1 lt)中で停止し、メチレンクロリド(250 ml)で繰り返し抽出した。混合性のメチレンクロリド層を水(100 ml × 2)で洗浄し、35〜40℃でメチレンクロリドを完全に蒸留した。残留物をヘキサン(150 ml)中、25〜30℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、ヘキサン(25 ml)で洗浄し、40〜45℃で乾燥して表題の化合物を得た(50 gm, 83%収率)。
メチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート(50 gm)および酢酸(175 ml)を0〜5℃に冷却した。撹拌しながら0〜5℃で、この溶液に70%硝酸溶液(75 ml)をゆっくりと加え、反応系をさらに18時間撹拌した。反応を冷却水(800 ml)中で停止し、メチレンクロリド(400 ml)で繰り返し抽出した。混合性のメチレンクロリド層を水で洗浄し、続いて1%炭酸カリウム溶液(100 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、35〜40℃でメチレンクロリドを完全に蒸留した。残留物を10%メタノール水溶液(250 ml)に溶解した。ろ液を徐々に0〜5℃まで冷却し、1時間維持した。得られた固体をろ過し、10%メタノール水溶液(100 ml)で洗浄し、40〜45℃で乾燥して表題の化合物を得た(46 gm, 74%収率)。
酢酸エチル(300 ml)、メチル-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロベンゾエート(50 gm)および10%パラジウム/カーボン(5 gm)を5〜6 kgの水素気圧下で4時間水素化した。反応物をろ過し、触媒を除去した。ろ液を蒸留し、溶媒を除去した。得られた残留物をn-ヘキサン(100 ml)中、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、n-ヘキサン(25 ml)で洗浄して表題の化合物を得た(40 gm, 93%収率)。
メチル-2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート(50 gm)、メタノール(400 ml)およびホルムアミジンアセテート(30 gm)を10時間還流した。反応系を徐々に5〜10℃まで冷却し、1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、メタノール(150 ml)で洗浄し、50〜55℃で乾燥して表題の化合物を得た(45 gm, 92%収率)。
アセトニトリル(500 ml)、N-(4-フルオロ-3-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(50 gm)、3-モルフォリノプロピルクロリド(35 gm)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(5 gm)を16時間還流した。反応物を蒸留し、40〜45℃でアセトニトリルを完全に除去した。残留物に水(500 ml)を加え、25〜30℃で15分間撹拌した。得られた固体をろ過し、メタノール(50 ml)で洗浄し、45〜50℃で乾燥した。粗製の固体をトルエン(1200 ml)とメタノール(200 ml)の混合物中に溶解した。反応物を40〜45℃の減圧下で400mlの容積まで蒸留し、10〜15℃に冷却し、30分間撹拌し、固体をろ過し、トルエン(40 ml)で洗浄し、乾燥してゲフィチニブを得た(28 gm, 40%収率)。
Claims (50)
- 前記Xはクロロまたはブロモである、請求項1に記載の方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記化合物IIIは、酸化およびその後の還元により化合物IVに変換される方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記酸化は、前記化合物IIIを塩基および過酸と反応させることを含んでなる方法。
- 請求項5に記載の方法であって、前記塩基はNaOHアルコール溶液である方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記アルコールはメタノールである方法。
- 請求項5、6、または7に記載の方法であって、前記過酸はH2O2である方法。
- 請求項4〜8のいずれか1項に記載の方法であって、反応のpHは10.5〜11.5に維持される方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法であって、反応終了後に、反応系のpHが2.0〜3.0の値の範囲に調整される方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法であって、前記酸化は、40〜50℃の範囲の温度、好ましくは45℃で行われる方法。
- 請求項4〜11のいずれか1項に記載の方法であって、前記還元は、不活性な金属触媒の存在下における水素化を含んでなる方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記不活性な金属触媒はパラジウムである方法。
- 請求項12または13に記載の方法であって、前記水素の源は水素ガスまたは水素供与化合物である方法。
- 請求項12、13、または14に記載の方法であって、前記水素化は酢酸エチルを含んでなる溶媒中で行われる方法。
- 請求項12〜15のいずれか1項に記載の方法であって、前記還元は30〜45℃の範囲の温度で行われる方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法であって、前記化合物IVはニーメントウスキー合成により化合物Vに変換される方法。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法であって、前記化合物IVから化合物Vへの変換は、化合物IVとHCONH2およびギ酸アンモニウムとの反応を含んでなる方法。
- 請求項18に記載の方法であって、反応系の温度は160〜190℃の範囲である方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記ゲフィチニブへの変換は、化合物VIIと3−クロロ−4−フルオロアニリンとを縮合させることをさらに含んでなる方法。
- 請求項24に記載の化合物IIIであって、Xがクロロまたはブロモである化合物。
- 請求項24または25に記載の化合物IIIであって、Xがクロロである化合物。
- 請求項27に記載の方法であって、前記変換は、化合物IIを式X(CH2)3Xの化合物と反応させることを含んでなり、前記Xはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記X基の一方はクロロであり、他方はブロモである方法。
- 請求項27、28または29に記載の方法であって、前記変換は、アセトニトリルおよびK2CO3の存在下で行われる方法。
- 請求項27〜30のいずれか1項に記載の方法であって、前記化合物IIはイソバニリンのニトロ化により調製される方法。
- 請求項32に記載の方法であって、前記変換は、ギ酸またはその反応性の誘導体の存在下で行われる方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記ギ酸誘導体はホルムアミジンアセテートである方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記還元は、不活性な金属触媒の存在下での水素化を含んでなる方法。
- 請求項36に記載の方法であって、前記不活性な金属触媒はパラジウムである方法。
- 請求項36または37に記載の方法であって、前記水素の源は水素ガスまたは水素供与化合物である方法。
- 請求項36、37または38に記載の方法であって、前記水素化は酢酸エチルの溶媒中で行われる方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記化合物VIIIは、イソバニリンの酸化およびそれに続くエステル化により調製される方法。
- 請求項41に記載の方法であって、前記酸化は、イソバニリンを塩基および過酸と反応させることを含んでなる方法。
- 請求項42に記載の方法であって、前記塩基はNaOHアルコール溶液である方法。
- 請求項43に記載の方法であって、前記アルコールはメタノールである方法。
- 請求項42、43または44に記載の方法であって、前記過酸はH2O2である方法。
- 請求項41〜45のいずれか1項に記載の方法であって、前記エステル化は、酸化産物を酸アルコール溶液と反応させることを含んでなる方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記酸は塩酸である方法。
- 請求項48に記載の方法であって、前記ゲフィチニブへの変換は、化合物XIをアセチル化して次式XIIの6−アセトキシ−7−メトキシ−キナゾリンを得ることと;
を含んでなる方法。 - 実施例に実質的に記載されている方法。
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