UA57002C2 - Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents

Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування Download PDF

Info

Publication number
UA57002C2
UA57002C2 UA98041875A UA98041875A UA57002C2 UA 57002 C2 UA57002 C2 UA 57002C2 UA 98041875 A UA98041875 A UA 98041875A UA 98041875 A UA98041875 A UA 98041875A UA 57002 C2 UA57002 C2 UA 57002C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
phenyl
furan
methylsulfonyl
group
Prior art date
Application number
UA98041875A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Мішель Беллей
Жак І. Готьє
Ерік Грімм
Ів Леблан
Чунг-Сінг Лі
Мішель Тер'єн
Камерон Блек
Чеук-Кун Лау
Петпібун Прасіт
Патрік Рой
Original Assignee
Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602939.2A external-priority patent/GB9602939D0/en
Priority claimed from GBGB9605645.2A external-priority patent/GB9605645D0/en
Application filed by Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. filed Critical Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі.
Publication of UA57002C2 publication Critical patent/UA57002C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

Даний винахід відноситься до нової сполуки формули (I), яка застосовується у лікуванні опосередкованого циклооксигеназою-2 захворювання. Винахід включає в себе також деякі фармацевтичні композиції для лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, які містять сполуки формули (І). (І)

Description

Опис винаходу
Ця заявка РСТ заявляє в якості пріоритету заявки ОЗ 60/005371, з датою подання 13 жовтня 1995 року, і 2 80/011637, з датою подання 14 лютого 1996 року. Ця заявка РСТ заявляє також в якості пріоритету заявку
Великобританії 960293.2, з датою подання 13 лютого 1996 року, і 960645.2 з датою подання 18 березня 1996 року.
Даний винахід відноситься до способів лікування опосередкованих циклооксигеназою захворювань і деяким застосовним для цього фармацевтичним композиціям. 70 Нестероїдні протизапальні лікарські засоби проявляють більшу частину їхньої протизапальної, аналгезуючої ії жарознижуючої активності і інгібують викликані гормоном скорочення матки і деякі типи ракового росту Через інгібування простагландин С/Н-синтази, відомої також як циклооксигеназа. Спочатку була відома тільки одна форма циклооксигенази, яка відповідає циклооксигеназі-1 (СОХ-1), або конситутивному ферменту, виявленому спочатку в бичачих сім'яних пухирцях. Більш недавно ген для другої індукованої форми циклооксигенази, 12 циклооксигенази-2 (СОХ-2), був клонований, секвенований і охарактеризований спочатку з таких джерел, як курка, миші і людина. Цей фермент відрізняється від СОХ-1, який був клонований, секвенований і охарактеризований з різних джерел, в тому числі, із вівці, миші і людини. Друга форма циклооксигенази, СОХ-2, швидко і легко індукується рядом агентів, в тому числі, мітогенами, ендотоксином, гормонами, цитокінами і факторами росту. Оскільки простагландини відіграють як фізіологічну, так і патологічну роль, ми прийшли до висновку, що конститутивний фермент, СОХ-1, відповідальний, в основному, за ендогенне базальне вивільнення простагландинів і, отже, має важливе значення для їх фізіологічних функцій, таких як підтримка шлунково-кишкової цілісності і ниркового кровотоку. На противагу цьому, ми прийшли до висновку, що індукована форма, СОХ-2, відповідальна, в основному, за патологічні дії простагландинів, коли індукція цього ферменту має місце у відповідь на такі агенти, як запалювальні агенти, гормони, фактори росту і цитокіни. с
Таким чином, вибірковий інгібітор СОХ-2 буде мати подібні протизапальні, жарознижуючі і аналгезуючі (3 властивості порівняно з загальноприйнятим нестероїдним протизапальним лікарським засобом і, крім того, буде інгібувати індуковані гормонами скорочення матки і мати потенційні протиракові ефекти, але буде мати знижену здатність індукувати деякі побічні ефекти, які відносяться до механізму дії. Зокрема, така сполука буде мати знижений потенціал у відношенні шлунково-кишкової токсичності, знижений потенціал у відношенні ниркових сч побічних ефектів, зменшену дію на час кровотечі і, можливо, ослаблену здатність індукувати напади астмиу Фо чутливих до аспірину суб'єктів.
Крім того, така сполука буде також інгібувати індуковане простаноїдами скорочення гладких м'язів шляхом о запобігання синтезу контрактильних простаноїдів і, отже, може бути використана у лікуванні дисменореї, ча передчасних пологів, астми і пов'язаних з еозинофілами захворювань. Вона буде також застосовна у лікуванні 3о хвороби Альцгеймера, для зменшення рарефікації кістки, зокрема, у постклімактеричних жінок (тобто для о лікування остеопорозу) і для лікування глаукоми.
Короткий опис потенційної застосовності інгібіторів циклооксигенази-2 дано в статті хдойп Мапе, Майшге.
Мої. 367, рр. 215-216, 1994 і в статті в Огид Мемуз апа Регзресіїмев, Мої.7, рр.501-512, 1994. «
Суть винаходу З 50 Даний винахід включає в себе нову сполуку Формули І, а також спосіб лікування опосередкованих с циклооксигеназою-2 захворювань, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування,
Із» нетоксичної терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |. в! ді В" 1 -і у | з о во до ав! 20 Даний винахід включає в себе також деякі фармацевтичні композиції для лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, які містять сполуки Формули |. о Докладний опис винаходу
Даний винахід включає в себе нову сполуку Формули І, а також спосіб лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, який передбачає введення пациенту, що потребує такого лікування, 29 нетоксично) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І: (Ф. В! о д3 В вом до до ве або її фармацевтично прийнятної солі, де: в5 Х вибраний із групи, яка складається з (а) СН»,
(в) СНОН, (с) СО, (4Ф о, (е) Зі (0 МА), за умови, що, коли КЗ і В" інші, ніж (1) водень (обидва), (2) Сі.4о -алкіл (обидва) або 70 (3) з'єднані разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють насичене моноциклічне вуглецеве кільце з З, 4, 5, 6 або 7 атомів, то
Х вибраний із СО, О, 5 або М(В У);
У вибраний із групи, яка складається з (а) (ВА, т (в) СО, (ФО (а) 5;
В вибраний із групи, яка складається з (а) БО2СН», (вувомвбдт, (с) ХО2МНОСсд СЕ з, (4) З(ОХМНІМН»5, (еє) Б(ОХМНІМНСОСЕ з, для ФО РОХСНІМНЬ С (9) РІОХСН»З)», (о)
В2 вибраний із групи, яка складається з (а) Сі.1о-алкілу, (в) моно-, ди-або тризаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з сч (1) водню, (2) галогену, («в») (3) С..1о-алкокси, о (4) Су 40-алкілтіо, (5) СМ, - (6) Сі. 6в-фторалкілу, (7) Сі.40-алкілу, во (8) М, (9) -СО2Н, (10) -СО»-Сі ло-алкілу, « я 000 (1)-с(ВеХАОН, 2 с (12) -С(2У) (89)-0-С. г-алкілу і з» (13) -Сі4 в-алкіл-СО5-В2, " (14) бензилокси, (15) -О-(С1 в-алкіл)-СО»В і (16) -О-(С.4 в-алкіл)-МА В, о (с) моно-, ди-або тризаміщеного гетероарилу, де гетероарил є моноциклічним ароматичним кільцем з 5 -І атомів, причому це кільце має один гетероатом, який є 5, О або М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми
М; або гетероарил є моноциклічним кільцем з 6 атомів, причому це кільце має один гетероатом, який є М, і о необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М, де замісники вибрані із групи, яка складається з с ШІ (1) водню, (2) галогену, їз (3) Сі ло-алкілу, (4) С. 1о-алкокси, (5) Сі .40-алкілтіо, 59 (6) СМ, о (7) СЕ, ю (8) М, (9) -С(веуте)-ОН, (10) - (ЕХ 9)-0-С 10-алкілу і 60 (11) Сі. 6-фторалкілу; (4) моно-або дизаміщеного бензогетероциклу, де цей гетероцикл є 5, 6 або 7--ленним кільцем, яке може містити 1 або 2 гетероатоми, вибраних незалежно із О, З або М, і яке може містити карбонільну або сульфонільну групу; де замісники вибрані із (1) водню, бо (2) галогену,
(3) Сі.40-алкілу, (4) С. 1о-алкокси, (5) Сі .40-алкілтіо, (6) СМ, (7) СРз, (8) М3, (9) -С(веуте)-ОН, (10) - (ЕХ 9)-0-С 10-алкілу і 70 (11) Сі. 6-фторалкілу; (е) гетероциклічної групи із 5, 6 або 7 членів, яка містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних із О, 5 або М, і необов'язково містить карбонільну групу або сульфонільну групу; (9 моно-або дизаміщеного бензокарбоциклу, де карбоцикл є 5, 6 або 7--ленним кільцем, яке необов'язково містить карбонільну групу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) С4.1о-алкілу, (4) С. 1о-алкокси, (5) Сі .10-алкілтіо, (6) СМ, (7) СЕ, (8) М3, (9) -С(25) (К9)-ОН, (10) - (ЕХ 9)-0-С 10-алкілу і с (17) Су в-фторалкілу; о (9) моно-або дизаміщеного біциклічного гетероарилу з 8, 9 або 10 членів, який містить 2-5 гетероатомів, вибраних незалежно із О, 5 або М, в якому кожне кільце містить, щонайменше, один гетероатом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, с (2) галогену, о (3) С4.1о-алкілу, (4) С. 1о-алкокси, о (5) Сі .10-алкілтіо, М (6) СМ, (7) СЕЗ, ІФ) (8) М, (9) -С(веуте)-ОН, (10) - (ЕХ 9)-0-С 4 10-алкілу і « дю (11) Сі. 6-фторалкілу; з
ВЗ є воднем, Сі.ло-алкілом, СНО, СМ, СНо-СМ, Су в-фторалкілом, Е, сом», моно- або дизаміщеним с фенілом, моно-або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним :з» гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, с (3) Су. в-алкілу, (4) Су вд-алкокси, - (5) Сі.в-алкілтіо, о (6) см, (7) СЕ,
ФО (вм
Кз (9) -С(веуте)-ОН, (10) -С(2У) (В6)-О-Сч .4-алкілу і (11) Сі. 6-фторалкілу;
В є (а) воднем, о (5) С..1о-алкілом, іме) (с) Сі 1о-алкокси, (9) Су. 40-алкілтіо, 60 (е) -ОН, (9 -ОСОВ, (9) -ЗН, (п) -СОВ, () -осов8, 69 (у-всовв,
(ю осСом(в», () ЗсСОоМщ(в 1» (т) Сі. в-фторалкіл, або КЗ і Б"? разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з З, 4, 5, 6 або 7 атомів; вої в, кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з (а) водню і (5) С4.1о-алкілу, або В і 5 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, б або 7 атомів; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) водню, (Б) Су. в-алкілу, т (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, С. в-алкокси,
Сі в-алкілтіо, СМ або СЕ», і (4) бензилу або монозаміщеного бензилу де замісниками можуть бути галоген, Сі.в-алкіл, Сі.в-алкокси,
Су в-алкілтіо, СМ або СЕз, або дві групи Б", взяті разом з азотом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 5, 6 або 7 атомів, яка необов'язково містить додаткові О, 5 або МЕ; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) Сі. в-алкілу, (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, Сі в-алкокси, Га
Сі-в-алкілтіо, СМ або СЕ», і (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі в-алкіл, С. в-алкокси, і9)
Су в-алкілтіо, СМ або СЕЗ;
ВЗ 879 незалежно вибрані із групи, яка складається з (а) водню і Ге (5) С..7-алкілу, або о
ВЗ ї ВО разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють карбонільну або тіокарбонільну групу;
В" її В незалежно є о (а) воднем, М (Б) моно- або дизаміщеним фенілом або моно- або дизаміщеним бензилом або моно- або дизаміщеним
Зо гетероарилом або монозаміщеним або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка о складається з (1) водню, (2) фтору, хлору, брому і йоду, « (3) Су. в-алкілу, (4) Су в-алкокси, З с (5) Су. в-алкілтіо, ч (6) СМ, (7) СЕ, (8) Мз 75. (8)-с(вХМ) ОН, і-й (10) -С(Е ЗХ 17)-0-С. у-алкілу і -і (11) С..6-фторалкілу, або о (с) Сі7-алкілом, СН»ОВ", СМ, СНОСМ, Сі вфторалкілом, СОМ(В")», Е або ОБ"; або Б і В? разом із Вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів; о ВЗ 8" незалежно вибрані із групи, яка складається з
Ге (а) водню, (5) С..7-алкілу, або
К і К разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл, -С(-5)- або насичену моноциклічну ов Вуглецеву структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів;
В "5 вибраний із групи, яка складається з іФ) (а) водню, іме) (Б) Сі.1о-алкілу, (с) моно-, ди- або тризаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з во (1) водню, (2) галогену, (3) С..1о-алкокси, (4) Су 40-алкілтіо, (5) СМ, 65 (6) Су.в-фторалкілу, (7) С4-ло-алкілу,
(8) М, (9) -СОЬН, (10) -505-С. 1о-алкілу, (11)-с(«кяХкУ-ОН, (12) - (28 9)-0-С. -алкілу, (13) -С..в-алкіл-«СО»-К; (14) бензилокси, (15) -О-(С1 в-алкіл)-СО»В і (16) -О-(С3 в-алкіл)-МАе в, (4) моно-, ди- або тризаміщеного гетероарилу, де гетероарил є моноциклічною ароматичною структурою з 5 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є 5, О або М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М; або гетероарил є моноциклічною структурою з 6 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі.40-алкілу, (4) С. 1о-алкокси, (5) Сі .40-алкілтіо, (в)см, (7) СРз, (8) М3, (9) -С(веХ)-ОН, (10) - (ЕХ 9)-0-С 10-алкілу і см (11) С3.40-фторалкілу; (о) (е) моно- або дизаміщеного бензогетероциклу, де гетероцикл є 5, 6 або 7--ленним кільцем, яке може містити 1 або 2 гетероатоми, вибраних незалежно із О, 5 або М, і яке може містити карбонільну або сульфонільну групу, де замісники вибрані із групи, яка складається з сч (1) водню, (2) галогену, («в») (3) Сі.40-алкілу, о (4) С. 1о-алкокси, (5) Сі.40-алкілтіо, - (6) СМ, (7) се, ІФ) (8) М, (9) -С(в5) (К5)-ОН, (10) - (25) (85)-0-С..40-алкілу і « (171) Су.6-фторалкілу, - с (9 гетероциклоалкільної групи з 5, 6 або 7 членів, яка містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних із О, 5 або ц М, ї необов'язково містить карбонільну групу або сульфонільну групу, "» (4) моно- або дизаміщеного бензокарбоциклу, в якому карбоцикл є 5, б або 7-ч-ленним кільцем, яке необов'язково містить карбонільну групу, де замісники можуть бути вибрані із групи, яка складається з (1) водню, ос (2) галогену, - (3) С4.1о-алкілу, (4) С. 1о-алкокси, ав! (5) С4.10-алкілтіо (6) СМ, ї-о (7) СЕ, то (8) М, (9) -С(веХ)-ОН, (10) -С(22) (89)-0-С. д-алкілу і 22 (11) Сі. 6-фторалкілу; о 89 7 незалежно вибрані із групи, яка складається з (а) водню, т (Б) Сіло-алкілу, (с) Сі.1о-алканової кислоти, 60 (4) Сі. 1о-алкіламіну, (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісники є огалогеном, С. зо-алкілом, С..10-алкокси,
Су ло-алкілтіо, С4.1о-алкановою кислотою, С..40-алкіламіном, СМ, СОН або СЕ», і (0 бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісники є галогеном, Суі.40о-алкілом, С. 10-алкокси,
Су ло-алкілтіо, С4.1о-алкановою кислотою, С..40-алкіламіном, СМ, СО2Н або СЕ», або бо В'9 її В разом з азотом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 5, 6 або 7 атомів, яка необов'язково містить додаткові О, 5 або МК 5, В цьому варіанті є рід сполук, в яких К і К разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл.
В цьому роді є клас сполук, в яких
Хе;
У во;
В вибраний із групи, яка складається з (а) БО2СН», (в) (ФДМ А (с) Б(ОХМНІМН»,
В2 вибраний із групи, яка складається з моно-, ди- або тризаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, 19 (3) Сі .д-алкокси, (4) С. /-алкілтіо, (5) СМ, (6) Сі. 3-фторалкілу, (7) Сі .д-алкілу, (8) -СОН, (9) -205-С. 1о-алкілу, (10) -С(кХкУ)-ОН;
ВЗ є Су в-алкілом, СН»ОВ", СМ, СНЬСМ, Су. 4-фторалкілом, Е, СОМ(В 7)», моно- або дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним сч гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з Го) (1) водню, (2) галогену, (3) Сі .д-алкілу, сч (4) Су у-алкокси, 3о (Б) Сі .д-алкілтіо, о (6) СМ, (7) СЕ», о (8) -(«вЕХе9)-ОН і -
Ве ю (а) воднем, (5) Су в-алкілом, (с) Сі в-алкокси, (9) Су вд-алкілтіо, « (е) -ОН, - с (9 -ОСОВ, (9) -ВСОВ", » (п) -ОСОВ і () -5с0288, або КЗ ії КЕ? разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з і-й З, 4, 5, 6 або 7 атомів; -| во во кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з (а) водню і о (Б) Су. в-алкілу, («в 7о або 2? і КУ разом з атомом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6
Кз або 7 атомів; кожний із В незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) водню, (Б) Сі .д-алкілу, (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С.4-алкіл, С../-алкокси,
Ф) Су. д-алкілтіо, СМ або СЕ», і ка (4) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. /-алкіл, Сі./-алкокси,
Сі д-алкілтіо, СМ або СЕЗ; во кожний ЕЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) Сі .д-алкілу, (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С../-алкіл, С.і./-алкокси,
Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі ./-алкіл, Сі./-алкокси, 65 Сі.д-алкілтіо, СМ або СЕ»;
ВЗ ї ВО разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл;
25; В незалежно вибрані із групи, яка складається з (а) водню, (Б) Су. в-алкілу, (с) Сі вд-алканової кислоти, (9) Су в-алкіламіну, (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, Сі в-алкокси,
Су в-алкілтіо, Сі. вд-алканова кислота, Сі в-алкіламін, СМ, СОН або СЕ», і () бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі.в-алкіл, Сі.в-алкокси, 70. Сі-в-алкілтіо, Сі. в-алканова кислота, С. .в-алкіламін, СМ, СО»Н або СЕ.
В цьому класі є підклас сполук, в яких
Хе;
У во;
В вибраний із групи, яка складається з (а) БХООСНІі (в) 802 в;
В2 вибраний із групи, яка складається з моно- або дизаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (5) СМ, (6) СЕзі (7) Сі .д-алкілу,
ВЗ є воднем або С. з-алкілом; с 29 В є воднем або С..з-алкілом; Ге)
ВЗ 879 разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; 25; В" краще є воднем.
В цьому підкласі є група сполук, в яких с
Хе; то У во; о
В вибраний із групи, яка складається з ав (а) БОЬСН» і 16р17. ї- (в) БОМ А;
В? вибраний із групи, яка складається з моно- або дизаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані Іс) із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (5) СМ, ч (6) СЕзі н- с (7) С1.д-алкілу; "» ВЗ є метилом або етилом; " В є метилом або етилом; і
ВЗ ї ВО разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл. сл 15 В описаному вище варіанті є інший рід сполук, в яких
Х вибраний із групи, яка складається з -і (а) СН» і о (5) 0;
У вибраний із групи, яка складається з о 0 00с(аусн.
Кз (5) 90;
В вибраний із групи, яка складається з (а) БО»СН», (в) ОМА В (с) З(ОХМНІМН»; о В? вибраний із групи, яка складається з ко (а) моно-, ди- або тризаміщеного гетероарилу, де гетероарил є моноциклічною ароматичною структурою з 5 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є 5, О або М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових бо атоми М; або гетероарил є моноциклічною структурою з 6 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Су. в-алкілу, 65 (4) Сі в-алкокси, (5) Су в-алкілтіо,
(6) СМ, (7) СРз, (8) -С(8УХ293-ОН, і (5) моно- або дизаміщеного бензогетероциклу, де гетероцикл є 5, 6 або 7--ленним кільцем, яке може містити 1 або 2 гетероатоми, вибраних незалежно із О, 5 або М, і яке може містити карбонільну або сульфонільну групу; де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, 70 (3) Сі. в-алкілу, (4) Су вд-алкокси, (5) Сі .40-алкілтіо, (6) СМ, (7) СРз, (8) -С(В?Х29)-ОН, і (с) гетероциклоалкільної групи з 5, 6 або 7 членів, яка містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних із О, 5 або
М, ї необов'язково містить карбонільну групу або сульфонільну групу; (4) моно- або дизаміщеного бензокарбоциклу, в якому карбоцикл є 5, б або 7-ч-ленним кільцем, яке необов'язково містить карбонільну групу, де замісники можуть бути вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Су. в-алкілу, (4) Су вд-алкокси, (5) Су вд-алкілтіо, с (6) СМ, (7) СЕз) о (8) -(«вХе9)-ОН, і (е) моно- або дизаміщеного біциклічного гетероарилу з 8, 9 або 10 членів, який містить 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних незалежно із О, 5 або М, в якому кожне кільце містить, щонайменше, один гетероатом, с де замісники вибрані із групи, яка складається з о (1) водню, (2) галогену, (ав) (3) Су. в-алкілу, їч- (4) Су вд-алкокси, (5) С..в-алкілтіо, ів) (6) СМ, (7) СЕ, (8) -С(в5ув2)-ОН; і «
ВЗ є воднем, С. в-алкілом, СНО, СМ, СНоО-СМ, С4.3-фторалкілом, ЕК, сом», моно- або дизаміщеним - т0 фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним с гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з з» (1) водню, (2) галогену, (3) Сі .д-алкілу, (4) Су у-алкокси, і-й (5) Су.д-алкілтіо, -і (6) СМ, (7) СЕ, о (8) -С(В5ХАеУОН; о 50 віє
Кз (а) воднем, (5) Су. д-алкілом, (с) Сі у-алкокси, (9) Су /-алкілтіо, 2 (в)-он,
Ф) (9 -ОСОВ, о (9) -ВСОВ, (п) -осСоОв во () -3со»в8 або КЗ ії КЕ? разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з
З, 4, 5, 6 або 7 атомів;
Ві в, кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з (а) водню і бо (Б) Сі .д-алкілу,
або Р? і 5 разом з атомом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів; кожний із В незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) водню, (5) С.д-алкілу, (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С.4-алкіл, С../-алкокси,
Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (4) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. /-алкіл, Сі./-алкокси, 70. Сі. д-алкілтіо, СМ або СЕЗ; кожний ВЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) Сі .д-алкілу, (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С../-алкіл, С.і./-алкокси,
Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі.4-алкіл, С /-алкокси,
Сі д-алкілтіо, СМ або СЕЗ;
ВЗ ї ВО разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; 89 7 незалежно вибрані із групи, яка складається з (а) водню, (Б) Су. в-алкілу, (с) Сі вд-алканової кислоти, (9) Су в-алкіламіну, (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, Сі в-алкокси,
Су в-алкілтіо, Сі. вд-алканова кислота, Сі в-алкіламін, СМ, СОН або СЕ», і с (0 бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, Сі в-алкокси, (У
Су в-алкілтіо, С. в-алканова кислота, С. в-алкіламін, СМ, СО2Н або СЕЗ.
У цьому роді є клас сполук, в яких
В2 є моно- або дизаміщеним гетероарилом, причому гетероарил вибраний з групи, яка складається з сч зо (1) фуранілу, (2) діазинілу, (ав) (3) імідазолілу, (4) ізооксазолілу, о (5) ізотіазолілу, ї- (6) оксадіазолілу, (7) оксазолілу, й (8) піразолілу, (9) піридилу, (10) піролілу, « (11) тетразинілу, 70 (12) тетразолілу, як с (13) тіадіазолілу, :з» (14) тіазолілу, (15) тієнілу, (16) триазинілу або сл 15 (17) триазолілу, і замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, -і (2) галогену, о (3) Сі .д-алкілу, (4) Су у-алкокси,
Га ШК (5) Су .д-алкілтіо, (6) СМІі їз (7) СЕ.
У цьому класі є підклас сполук, де
Хе; 59 У во; (Ф. В вибраний із групи, яка складається з г (а) БОЬСН» і (в) БОоМН»; 60 В2 є моно- або дизаміщеним гетероарилом, причому гетероарил вибраний із групи, яка складається з (1) фуранілу, (2) діазинілу, (3) імідазолілу, (4) оксадіазолілу, 65 (5) піразолілу, (6) піридилу,
(7) піролілу, (8) тіазолілу, (9) тієнілу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) метилу, (4) метокси і (5) СРз;
ВЗ є воднем, Су. в-алкілом, сноОВ, СМ, СНЬСМ, Су. л-фторалкілом, Е, моно- або дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі. з-алкілу, (4) Су з-алкокси, (5) Су. з-алкілтіо, (6) СМі (7) Сгз;
В є (а) воднем, (5) Су. з-алкілом, (с) Сі з-алкокси, с (9) С. з-алкілтіо і (е)-ОН;і о
ВЗ ї ВО разом з вуглецем, з яким вони сполучені, утворюють карбоніл.
У цьому підкласі є група сполук, в яких
Хеєо; с уво; (ав)
В вибраний із групи, яка складається з (а) 50оСНзі о (в) 5БО»МН»; ї-
В2 є моно- або дизаміщеним гетероарилом, причому гетероарил вибраний із групи, яка складається з (1) фуранілу, о (2) діазинілу, (3) імідазолілу, (4) оксадіазолілу, « (5) піразолілу, 70 (6) піридилу, 8 с (7) тіазолілу, з» (8) тієнілу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) СІ або Е, і-й (3) метилу, -І (4) метокси і
Фо бот щ є воднем або С. з-алкілом;
Ге ШІ В" є воднем або С. .з-алкілом;
Ге ВЗ ї ВО разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл.
У вищеописаному варіанті є інший рід, в якому
Х вибраний із групи, яка складається з 5Б (а) СН» і (5) 0; (Ф, У вибраний із групи, яка складається з ка (а) СН» і (в) 0; во В вибраний із групи, яка складається з (а) БО»СН», (в) 0оМв в (с) Б(ОХМНІМН»;
В? є Су в-алкілом, бо ВЗ є воднем, Сі. в-алкілом, СНО, СМ, СНЬСМ, Су. у-фторалкілом, КЕ, сом», моно- або дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі .д-алкілу, (4) Су у-алкокси, (5) Су д-алкілтіо, (6) СМ, 706 (7) Сг, (8) «С(вУХА)-ОН; і
В є (а) воднем, (5) Су в-алкілом, (с) Сі в-алкокси, (9) Су вд-алкілтіо, (е) -ОН, (п -осоВ (9) -ВСОВ, (п) -ОСОВ і () -8с0288, або ВЗ і 27 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів;
Ві в, кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з с (а) водню і (о) (Б) Су. в-алкілу, або Р і К5 разом із атомом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів; с кожний В" незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) водню, - (Б) Сі .д-алкілу, ав! (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С.4-алкіл, С../-алкокси,
Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і - (4) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. /-алкіл, Сі./-алкокси, ю
Су. л-алкілтіо, СМ або СРЕ»з; кожний ВЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) Сі .д-алкілу, « (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С../-алкіл, С.і./-алкокси,
Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і - с (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі ./-алкіл, Сі./-алкокси, а Сі д-алкілтіо, СМ або СЕЗ; "» ве гв'о ; ' : п. і КУ разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; 89 7 незалежно вибрані із групи, яка складається з (а) водню, о (Б) Су. в-алкілу, -І (с) Сі вд-алканової кислоти, (9) Су в-алкіламіну, о (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, Сі в-алкокси, о 20 Сі в-алкілтіо, С4 в-алканова кислота, Сі в-алкіламін, СМ, СО»Н або СЕ», і () бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі.в-алкіл, Сі.в-алкокси, г» Су в-алкілтіо, С. в-алканова кислота, С. в-алкіламін, СМ, СО2Н або СЕЗ.
У цьому роді є підрід сполук, в яких
Хе; 99 во;
ГФ) В вибраний із групи, яка складається з юю (а) БО»СН», (в) (0р»Мв в (с) З(ОХМНІМН»;
В2 є Су д-алкілом,
ВЗ є воднем, С. в-алкілом, СНО, СМ, СНЬСМ, Су. у-фторалкілом, КЕ, СсОоМ(в 7», моно- або дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з 65 (1) водню, (2) галогену,
(3) Сі .д-алкілу, (4) Су у-алкокси, (5) Су д-алкілтіо, (6) СМ, (7) СРз, (8) -С(ВХУ)-ОН; і
В є (а) воднем, 70 (5) Су в-алкілом, (с) Сі в-алкокси, (9) Су вд-алкілтіо, (е) -ОН, (9 -ОСОВ, (9) -ЗСОВ", (п) -ОСОВ і () -3с0»в8, або ВЗ і 27 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру
З З, 4, 5, 6 або 7 атомів;
Ві 25 кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з (а) водню і (Б) Су. в-алкілу, або Р і К5 разом із атомом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 Га або 7 атомів; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка складається з о (а) водню, (Б) Сі .д-алкілу, (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С.4-алкіл, С../-алкокси, Ге
Сі.д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (4) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. /-алкіл, Сі./-алкокси, о
Су. л-алкілтіо, СМ або СРЕ»з; і «в) кожний ВЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з їм (а) Сі .д-алкілу, (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С../-алкіл, С.і./-алкокси, Іс)
Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі ./-алкіл, Сі./-алкокси,
Сі д-алкілтіо, СМ або СЕЗ; «
ВЗ ї ВУ разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; 70 89 7 незалежно вибрані із групи, яка складається з 8 с (а) водню, з» (5) С. в-алкілу, (с) Сі вд-алканової кислоти, (9) Су в-алкіламіну, (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками є галоген, С. в-алкіл, С. в-алкокси, Су.в-алкілтіо, і-й Су в-алканова кислота, Су. в-алкіламін, СМ, СО2Н або СЕ, і -І () бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками є галоген, С..в-алкіл, Сі в-алкокси, С. в-алкілтіо, о Су в-алканова кислота, С. в-алкіламін, СМ, СОН або СЕ».
У цьому підроді є клас сполук, в яких ав | 20 Хе;
У во;
Ко) 1 я
К' вибраний із групи, яка складається з (а) БОЬСН» і ря (в) ОМ вт;
В2 є пропілом або бутилом; іФ) ВЗ є воднем, Сі. в-алкілом, СНО, СМ, СНЬСМ, Су. л-фторалкілом, Е, моно- або дизаміщеним фенілом, моно- ко або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з во (1) водню, (2) галогену, (3) Сі. з-алкілу, (4) Су з-алкокси, (5) Су. з-алкілтіо, бе (в)СМі (7) Сгз;
В є (а) воднем, (5) Су. з-алкілом, (с) Сі з-алкокси, (9) С. з-алкілтіо і (е)-ОН;і
ВЗ ї ВО разом із вуглецем, з яким вони сполучені, утворюють карбоніл.
У цьому класі є підклас сполук, в яких 70 Хео;
У во;
В вибраний із групи, яка складається з (а) БОЬСН» і (в) ОМ вт; 19 В2 є пропілом або бутилом;
ВЗ є воднем або С. з-алкілом;
В" є воднем або С. .з-алкілом,
ВЗ 879 разом із вуглецем, з яким вони сполучені, утворюють карбоніл.
У цьому підкласі є група сполук, в яких
Хе;
У во;
В вибраний із групи, яка складається з (а) БОЬСН» і с (в) ОМ вт; о
В2 є ізопропілом;
ВЗ є метилом або етилом;
В є метилом або етилом; і
ВЗ ї ВО разом із вуглецем, з яким вони сполучені, утворюють карбоніл. Для цілей цього опису винаходу см
Зо передбачається, що гетероарил, такий як у В 2, ВЗ або ВК», включає (але не обмежується ними) необов'язково («в») моно- або дизаміщені о (1) фураніл, (2) діазиніл, ї- (3) імідазоліл, ю (4) ізооксазоліл, (5) ізотіазоліл, (6) оксадіазоліл, (7) оксазоліл, « 20 (8) піразоліл, ш-в (9) піридил, с (10) піроліл, :з» (17) тетравініл, (12) тетразоліл, (13) тіадіазоліл, с (14) тіазоліл, (15) тієніл, - (16) триазиніл або о (17) триазоліл.
Подібним чином, для цілей даного опису винаходу передбачається, що циклічні групи, такі як о гетероциклоалкіл або бензокарбоцикл або бензогетероцикл, такі як у БК 2 або ВУ, включають (але не
Ге обмежуються ними) необов'язково моно- або дизаміщені (1) тетрагідротіопіраніл, (2) тіоморфолініл, (3) піролідиніл, (4) гексагідроазепініл, (Ф) (5) інданіл, ка (6) тетралініл, (7) індоліл, 60 (8) бензофураніл, (9) бензотієніл, (10) бензімідазоліл, (11) бензотіазоліл, б5
ЩО І Аве а р уся (12) б (13) о 9 (14) ї и во (5) А
ОД ; , й о С. й (6) К (7) о (ав) о (9 те т о-К дв о пе о 5 о 9 о 5 т т со) і с) 0-4 оз) (23) о в то 5 до о
І: во в с
Е Хе) 7 (2) с, щох ще що св) | Ро о о во є о Ге) 9 5 с й М ач о о с Со М щі (29) го (30) (31) а о (3 -
М -
ІС в)
Подібним чином для цілей даного опису винаходу передбачається, що біциклічний гетероарил, такий як у 22, включає (але не обмежується ними) необов'язково моно- або дизаміщені о. /в : зу о їх во 1; з ру - чу ше Ото 8) | 5 з в) али кАня КВ КО - | | у, о 5 о (5) 5 (6) - ФУ (в ою І
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Он ОН Нр ; - ки і І, (3) (0) (11) ах 10 бе б ет ву й: 8 в | У о МН Ми / (13У аз (15) (6) 15
ОО сов год г | у; | 5 (в) о ат (18) (19) (29 -п сч 2) о
Одним кращим видом є сполуки Формули І, де БУ ї 2/9 разом із атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл, тобто КЗ і ВЗ разом утворюють з'єднаний подвійним зв'язком 0.
Іншим кращим видом є сполуки Формули Ї, де У є 0. Ге
Іншим кращим видом є сполуки Формули Ї, дех є 0. о
Наступним кращим видом є сполуки Формули І, де БУ і КО разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; | «в)
У во; ' -
Хе.
Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де ІФ)
В! є моно-, ди- або тризаміщеним фенілом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (а) водню, « (5) галогену, (фс, не с (4) СЕзі "» (е) Сі .д-алкілу. " Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де
В2 є моно-, ди- або тризаміщеним піридилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (а) водню, і-й (5) галогену, -і (с) С.4-алкілу, (9) Су у-алкокси, о (е) Су д-алкілтіо, о Ффсм, (9) СЕз. о Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де
ВЗ ї ВУ разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл;
У во;
Хе є моно-, ди- або тризаміщеним фенілом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (Ф. в2 б і фені. і брані і
ГІ (а) водню, (5) галогену, во (СМ, (4) СЕзі (е) Сі .д-алкілу.
Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де КЗ і 279 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; 65 У во;
У є,
ВІ є моно-, ди- або тризаміщеним піридилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (а) водню, (5) галогену, (с) Су.а-алкілу, (9) Су у-алкокси, (е) Су. -алкілтіо, (см (9) СЕз. 70 Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де
В2 є моно- або дизаміщеним фенілом, нафтилом, гетероарилом, бензогетероциклом, бензокарбоциклом або біциклічним гетероарилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (а) водню, (5) галогену, (с) Су. д-алкілу, (9) Су у-алкокси, (е) Су д-алкілтіо, (9ДСМІі (9) СЕз.
Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де
ВЗ ї ВО разом із вуглецем, з яким вони сполучені, утворюють карбоніл і
У є СН».
Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де
ВЗ є воднем або Сі. 1о-алкілом, зокрема, пропілом або бутилом. с
Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де г)
ВЗ є заміщеним піридином, зокрема, З-піридином.
Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де КЕ! є метилсульфонілом.
Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де кожний із В15 і В" є воднем. сч
В іншому аспекті даний винахід включає в себе також фармацевтичну композицію для лікування запального захворювання, чутливого до лікування нестероїдним протизапальним агентом, яка містить нетоксичну о терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І і фармацевтично прийнятний носій. о
В іншому аспекті даний винахід включає в себе також фармацевтичну композицію для лікування опосередкованих циклооксигеназою захворювань, що успішно виліковуються активним агентом, який вибірково і - інгібує СОХ-2 у порівнянні із СОХ-1, яка містить нетоксичну терапевтично ефективну кількість сполуки Формули ю 1 ії фармацевтично прийнятний носій.
В іншому аспекті даний винахід включає в себе також спосіб лікування запального захворювання, чутливого до лікування нестероїдним протизапальним агентом, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної кількості сполуки Формули | і фармацевтично прийнятного « 20 носія. | Й | | | ш-в
У наступному аспекті даний винахід включає в себе також спосіб лікування опосередкованих с циклооксигеназою захворювань, що успішно виліковуються активним агентом, який вибірково інгібує СОХ-2 у :з» порівнянні із СОХ-1, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І і фармацевтично прийнятного носія.
В іншому аспекті даний винахід включає в себе також використання сполуки Формули І або фармацевтичної с композиції у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання, чутливого до лікування нестероїдним протизапальним агентом. - Даний винахід ілюструється сполуками описаних у ньому Прикладів, а також сполуками таблиці І. о 1) Визначення
Наступні абревіатури мають вказані значення: (ав) АА - арахідонова кислота
Кз Ас - ацетил
АЇІВМ - 2,2-азобісізобутиронітрил
Вп - бензил
СНО - яєчник китайського хом'ячка
СМС - 1-циклогексил-3-(2-морфоліноетил) карбодіїмідмето-п-толуолсульфонат (Ф) СОХ - циклооксигеназа
ГІ ОрВи - діазабіцикло!|5.4.0) ундець-7-ен
ОМАР - 4-(диметиламіно) піридин во ОМЕ - М.М-диметилформамід
РМСО - диметилсульфоксид
ЕБМ «- триетиламін
НВЗ5 - збалансований сольовий розчин Хенкса
НЕРЕЗ - М-(2-гідроксиетил|піперазин-М'-(2-етансульфонова кислота) 65 НМУВ :- цільна кров людини
ІРА - ізопропіловий спирт
КНМО5 - калій-гексаметилдисилазан
ГОА : діїзопропіламід літію
ІРЗ - ліпополіцукрид
ПСРВА - метахлорпербензойна кислота
ММРР - монопероксифталат магнію
Ме -- метансульфоніл-мезил
М8О - метансульфонат-мезилат
МВ - М-бромсукцинімід 70 МОБ - М-хлорсукцинімід
МІ5 - М-йодсукцинімід
МАЮ - нестероїдний протизапальний лікарський засіб рев - о-дихлорбензол
Охопед - пероксимоносульфат калію
ЕС - хлорохромат піридинію
РОС -:- дихромат піридинію г. - кімнатна температура гас. - рацемічний
Те трифторметансульфоніл-трифліл
ТЕАА - трифтороцтовий ангідрид
ТО - трифторметансульфонат-трифлат
ТНЕ - тетрагідрофуран
ТС - тонкошарова хроматографія
ТМРО - М,М,М',М'-тетраметил-п-фенілендіамін сч
Тв - п-толуолсульфоніл-тозил
Т8вО - п-толуолсульфонат-тозилат і)
Т2 - 1н(або 2Н)-тетразол-5-іл
ЗО»оМе - метилсульфон (також 5О2СН»3)
ЗО2МН» - сульфонамід с
Абревіатури алкільних груп Абревіатури доз (ав)
Ме - метил ріа-бів іп аіе-двічі на день о
ЕК - етил дір-дчаїег іп аіе-4 рази на день пРг х н-пропіл ід-їег іп діе-3 рази на день ч- іРг - ізопропіл пВи - н-бутил
Зо іви - ізобутил що 5Ви - втор-бутил
ІВи - трет-бутил с-Рг - циклопропіл с-Ви - Диклобутил « с-Реп - циклопентил с-Нех - циклогексил ші с а Для цілей даного опису "Алкіл" позначає лінійні, розгалужені і циклічні структури і їхні комбінації, які "» містять вказане число атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-і трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, 475 пентадецил, ейкозил, 3,7-діетил-2,2-диметил-4-пропілноніл, циклопропіл, циклопентил, циклогептил, адамантил, 1 циклододецилметил, 2-етил-1-біцикло|4.4.О)децил і т.п. -1 Для цілей даного опису "Фторалкіл" позначає алкільні групи, в яких один або декілька атомів водню замінені фтором. Прикладами є -СЕз, -СНЬСНоЕ, -СНЬСЕ з, с-РігЕв, сНех-Н.4 і т.п. (ав) Для цілей даного опису "Алкокси" позначає алкоксигрупи з вказаним числом атомів вуглецю прямої, о 50 розгалуженої або циклічної конфігурації. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, циклопропілокси, циклогексилокси і т.п. що) Для цілей даного опису "Алкілтіо" позначає алкілтіогрупи з вказаним числом атомів вуглецю прямої, розгалуженої або циклічної конфігурації. Приклади алкілтіогруп включають метилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, циклогептилтіо і т.д. В якості ілюстрації пропілтіогрупа може бути виражена -«2ХСНОСНоСН».
Для цілей цього опису "Галоген" позначає ЕК, СІ, Вг або І.
Даний винахід ілюструється поданими нижче Прикладами, які включають: о (1). 3-(3,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, іме) (2) 3-(3-Фторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (3). 3-(3,5-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он, 60 (4) 3-Фенокси-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (5) 3--2,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (6) 3--4-Хлорфенокси)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (7) 3-(3,4-Дихлорфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он, (8) 3-(«4-Фторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, 6Е (9) 3-(«4-Фторфенілтіо)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (10) 3-(3,5-Дифторфенілтіо)-5,5-диметил-4-(4--метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он,
(11) 3-Фенілтіо-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (12). 3-(М-Феніламіно)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (13). 3-(«М-Метил-М-феніламіно)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (14) 3-Циклогексилокси-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он, (15) 3-Фенілтіо-4--4-метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (16) 3-Бензил-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (17). 3-(3,4-Дифторфенілгідроксиметил)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он, (18). 3-(3,4-Дифторбензоїіл)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он, 70 (19) 3-Бензоіл-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (20) 4--4-"Метилсульфоніл) феніл)-3-фенокси-1-оксаспіро (4.А|нон-3-ен-2-он, (21) 4-4--(Метилсульфоніл) феніл)-3-фенілтіо-1-оксаспіро (|4.4) нон-3З-ен-2-он, (22) 4-(-2-Оксо-3-фенілтіо-1-оксаспіро(4.А4|нон-3-ен-4-іл) бензолсульфонамід, (23) 3-(4-Фторбензил)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он, (24). 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метокси-5-метил-4-(4-(метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он, (25). 3-(5-Хлор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (26). 3-(2-Піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (27) 3-(6-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (28). 3-(3-Ізохінолінокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (29) 3--4--"Метилсульфоніл) феніл)-2-феноксициклопент-2-енон і (30) 3-(4--"Метилсульфоніл) феніл)-2-(3,4-дифторфенокси) циклопент-2-енон.
Наступними прикладами даного винаходу є а) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(5-бромпіридин-2-ілокси)-5Н-фуран-2-он і сч
Б) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, або їх фармацевтично прийнятна сіль. і)
Дивіться також Приклади 1 - 205.
Деякі описані тут сполуки містять один або декілька асиметричних центрів і, отже, можуть давати діастереомери і оптичні ізомери. Даний винахід включає в себе такі можливі діастереомери, а також їх с зо рацемічні і розділені, енантіомерно чисті форми і їх фармацевтично прийнятні солі.
Деякі з описаних тут сполук містять олефінові подвійні зв'язки і, якщо немає інших вказівок, включають, о як Е, так і 2 геометричні ізомери. о
В другому варіанті даний винахід включає в себе фармацевтичні композиції для інгібування циклооксигенази і для лікування опосередкованих циклооксигеназою захворювань, описаних тут, які містять фармацевтично - прийнятний носій і нетоксичну терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І, описаної вище. ю
У цьому варіанті даний винахід включає фармацевтичні композиції для інгібування циклооксигенази-2 і для лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, описаних тут, які містять фармацевтично прийнятний носій і нетоксичну терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І, описаної вище.
У третьому варіанті даний винахід включає спосіб інгібування циклооксигенази-2 і лікування « опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, які успішно виліковуються активним агентом, котрий в с вибірково інгібує СОХ-2 у порівнянні із СОХ-1, як описано тут, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, описаної вище. ;» Фармацевтичні композиції даного винаходу містять сполуку Формули І! в якості активного інгредієнта або його фармацевтично прийнятну сіль і можуть також містити фармацевтично прийнятний носій і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти. Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, отриманих із с фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, в тому числі неорганічних основ і органічних основ. Солі, отримані з неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, тривалентного заліза, - двовалентного заліза, літію, магнію, дво- і тривалентного марганцю, калію, натрію, цинку і т.п. Особливо о кращі солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, в тому числі о заміщених амінів, які зустрічаються в природі, циклічних амінів, таких як аргинін, бетаїн, кофеїн, холін,
Ге М,М-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін,
М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, дв триметиламін, трипропіламін, трометамін і т.п., Іі основні йонообмінні смоли.
Повинно бути зрозуміло, що при обговоренні способів лікування, яке представлено нижче, передбачається,
Ф) що посилання на сполуки Формули І включають також фармацевтично прийнятні солі. ка Сполука Формули І застосовна для ослаблення болю, жару і запалення для різних станів, які включають ревматичну атаку, симптоми, зв'язані з грипом або іншими вірусними інфекціями, застуду, біль у нижній частині бо спини і шиї, дисменорею, головний біль, зубний біль, розтягання, міозит, невралгію, синовіт, артрит, у тому числі ревматоїдний артрит, дегенеративні захворювання суглобів (остеоартрит), подагру і анколозуючий спондилоартрит, бурсит, опіки, ушкодження, що супроводжують хірургічні і зубні процедури. Крім того, така сполука може інгібувати клітинні непластичні перетворення і метастатичний ріст пухлини і, отже, може використовуватися у лікуванні раку. Сполука | може бути також використана у лікуванні і/або запобіганні 65 опосередкованих циклооксигеназою проліферативних порушень, таких, які можуть мати місце у випадку діабетичної ретинопатії і пухлинного ангіогенезу.
Сполука | буде також інгібувати індуковане простаноїдом скорочення гладких м'язів і, отже, може бути використана у лікуванні дисменореї, передчасних родів, астми і зв'язаних із еезинофілами порушень. Вона також буде застосована у лікуванні хвороби Альцгеймера і у запобіганні рарефікації кістки (лікуванні остеопорозу) і
У лікуванні глаукоми.
Завдяки його високій інгібуючій циклооксигеназу-2 (СОХ-2) активності і/або його специфічності у відношенні циклооксигенази-2 у порівнянні з циклооксигеназою-1 (СОХ-1), Сполука І виявиться корисною в якості альтернативи для загальноприйнятих нестероїдних протизапальних лікарських засобів (М5А!Ю), зокрема, коли такі нестероїдні протизапальні лікарські засоби можуть бути протипоказані, наприклад, у випадку пацієнтів з 7/0 пептичними виразками, гастритом, регіонарним ентеритом, виразковим колітом, дивертикулітом або з рецидивуючим анамнезом шлунково-кишкових ушкоджень, у випадку шлунково-кишкової кровотечі, порушень згортання крові, таких як анемія, зокрема гіпопротромбінемія, гемофілія або інших зв'язаних з кровотечею проблем; у випадку захворювання нирок; перед хірургією або при прийомі антикоагулянтів.
Подібним чином. Сполука | знайде застосування в якості часткового або повного замінника загальноприйнятих МЗАЇІЮО у препаратах, в яких вони в даний час вводяться разом з іншими агентами або інгредієнтами. Таким чином, у наступних аспектах даний винахід включає в себе фармацевтичні композиції для лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, описаних вище, які містять нетоксичну терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І, описаної вище, і один або декілька інгредієнтів, таких як інші болезаспокійливі засоби, в тому числі ацетомінофен або фенацетин; потенціюючий засіб, в тому числі кофеїн; Н»-антагоніст, гідроксид алюмінію або магнію, симетикон, протинабрячний засіб, в тому числі фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдофедрин, оксиметазолін, епінефрин, нафазолін, ксилометазолін, пропілгекседрин або леводезоксиефедрин: протикашльовий засіб, в тому числі кодеїн, гідрокодон, караміфен, карбетапентан або декстраметорфан; простагландин, в тому числі мізопростол, енпростил, ріопростил, орнопростол або розапростол; сечогінний засіб; седативний або неседативний антигістамін. Крім того, даний с г винахід включає в себе спосіб лікування опосередкованих циклооксигеназою захворювань, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної кількості сполук і)
Формули І, яка необов'язково вводиться разом з одним або декількома тільки що описаними інгредієнтами.
Для лікування будь-якого з цих опосередкованих циклогеназою захворювань Сполука 1 може вводитися перорально, за місцем, парентерально, інгаляцією або ректально у вигляді препаратів із стандартними дозами, с зо які містять загальноприйняті фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і розбавники. Термін "парентеральний" у застосуванні тут включає підшкірні ін'єкції, способи внутрішньовенної, внутрішньом'язової, о внутрішньогрудинної ін'єкції або інфузії. Крім лікування таких теплокровних тварин, як миші, пацюки, коні, о велика рогата худоба, вівці, собаки, кішки і т.д., сполука даного винаходу ефективна у лікуванні людини.
Як вказано вище, фармацевтичні композиції для лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 ї- з5 захворювань, описаних вище, можуть необов'язково містити один або декілька інгредієнтів, перерахованих ю вище.
Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть бути у формі, придатній для перорального застосування, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, коржів, водних або маслянистих суспензій, диспергованих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів. «
Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути приготовлені відповідно до будь-якого з с способу, відомого в даній області, для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть . містити один або декілька агентів, вибраних із групи, яка складається з підсолоджуючих засобів, поліпшуючих и?» смак і запах засобів (коригентів), фарбуючи засобів і консервантів для забезпечення фармацевтично красивих і смачних препаратів. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, які придатні для виробництва таблеток. Ці наповнювачі можуть бути, наприклад, інертними с розбавниками, такими як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючими або дезінтегруючими агентами, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; ш- зв'язуючими агентами, наприклад, крохмалем, желатином або аравійською камеддю; і змочувальними агентами, о наприклад, стеаратом магнію, стеариновою кислотою або тальком. Таблетки можуть бути непокритими або 5р Можуть бути покриті відомими способами для уповільнення дезінтеграції і всмоктування у шлунково-кишковому о тракті і, отже, забезпечення уповільненої дії протягом більш тривалого періоду часу. Наприклад, може бути
Ге використаний такий матеріал для пролонгування дії, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Вони можуть бути також покриті згідно зі способом, описаним у О.5. Раїепі 4 256 108, 4 166 452 і 4 265 874 для одержання осмотичних терапевтичних таблеток для регуляції вивільнення. 5Б Препарати для перорального використання можуть бути також представлені у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розбавником, наприклад, карбонатом кальцію,
Ф) фосфатом кальцію або каоліном, або м'яких желатинових капсул, в яких активні інгредієнти змішані з водою або ка змішуваними (сумісними) розчинниками, такими як пропіленгліколь, ПЕГ-и і етанол, або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом. во Водні суспензії містять активний матеріал у суміші з наповнювачами, придатними для виробництва водних суспензій. Такими наповнювачами є суспендуючі агенти, наприклад, натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і аравійська камедь; диспергуючі або змочуючі агенти можуть бути фосфатидом, який зустрічається в природі, наприклад, лецитином, або продуктами конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, 65 Пполіоксиетиленстеаратом, або продуктами конденсації етиленоксиду з аліфатичними спиртами з довгим ланцюгом, наприклад, гептадекаетиленоксицетанолом, або продуктами конденсації етиленоксиду з неповними складними ефірами, отриманими з жирних кислот і гекситу, такими як моноолеат поліетиленсорбіту, або продуктами конденсації етиленоксиду з неповними складними ефірами, отриманими з жирних кислот і ангідридів гекситу, такими як моноолеат поліетиленсорбітану. Водні суспензії можуть також містити один або декілька Консервантів, наприклад, етил або н-пропіл п-гідроксибензоат, один або декілька барвних агентів, один або декілька покращуючих смак і запах агентів і один або декілька підсолоджуючих агентів, таких як цукрин або аспартам.
Масляні суспензії можуть бути приготовлені суспендуванням активного інгредієнта у рослинному маслі, наприклад, арахісовому маслі, маслиновому маслі, кунжутному маслі або кокосовому маслі, або мінеральному /о маслі, такому як рідкий парафін. Маслянисті суспензії можуть містити загущаючий агент, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджуючі агенти, такі, як описані вище, і покращуючі смак і запах агенти можуть бути додані для одержання смачного перорального препарату. Ці композиції можуть зберігатися додаванням антіоксиданту, такого як аскорбінова кислота.
Дисперговані порошки і гранули, придатні для приготування водної суспензії шляхом додавання води, /5 забезпечують активний інгредієнт у суміші з диспергуючим або зволожуючим агентом, суспендуючим агентом і одним або декількома консервантами. Придатні диспергуючі або зволожуючі агенти і суспендуючі агенти вже описані вище. Можуть також бути присутніми додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджуючі, поліпшуючі смак і запах і барвні агенти.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути також у формі емульсій типу масло-у-воді.
Масляною фазою може бути рослинне масло, наприклад, маслинове масло або арахісове масло, або мінеральне масло, наприклад, рідкий парафін, або їхні суміші. Придатними емульгуючими агентами можуть бути наявні в природі фосфатиди, наприклад, ледитин сої і складні ефіри або неповні складні ефіри, отримані з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат сорбітану, і продукти конденсації вказаних неповних ефірів з етиленоксидом, наприклад, моноолеат поліоксиетиленсорбітану. Емульсії можуть також містити сч Підсолоджуючі і поліпшуючі смак і запах агенти.
Сиропи і еліксири можуть бути приготовлені з підсолоджуючими агентами, наприклад, гліцерином, і) пропіленгліколем, сорбітом або цукрозою. Такі препарати можуть також містити зменшуючий подразнення засіб, консервант і покращуючі смак і запах і барвні агенти. Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильної ін'єкованої водної або маслянистої суспензії. Така суспензія може бути приготовлена відповідно до відомих у с зо даній області способів з використанням придатних диспергуючих або зволожуючих агентів і суспендуючих агентів, які згадувалися вище. Стерильний ін'єкційний препарат може бути також стерильним ін'єкційним о розчином або суспензією у нетоксичному парентерально прийнятному розбавнику або розчиннику, наприклад, У (су вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можуть бути використані, знаходяться вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Можуть також використовуватися ї- співрозчинники, такі як етанол, пропіленгліколь або поліетиленгліколі. Крім того, в якості розчинника або ю суспендуючого середовища зручно використовувати нелеткі масла. Для цієї мети може використовуватися будь-яке м'яке нелетке масло, яке включає синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у приготуванні ін'єкційних розчинів можуть знайти застосування жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Сполука | може також вводитися у формі суппозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Ці «
Композиції можуть бути приготовлені змішуванням лікарського засобу з відповідним неподразнюючим з с наповнювачем, який є твердим при звичайній температурі, але рідким при ректальній температурі і, отже, буде розплавлюватися в прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Такими матеріалами є какао-масло і ;» поліетиленгліколі.
Для місцевого застосування використовують креми, мазі, гелі, розчини або суспензії і т.д., які містять сполуку Формули І. (Для цілей даної заявки місцеве застосування включає також використання рідини для с полоскання рота і горла). Препарати для місцевого застосування можуть складатися, звичайно, з фармацевтичного носія, співрозчинника, емульгатора, підсилювача проникнення, консервуючої системи і
Ш- зм'якшувача. о При лікуванні вищевказаних станів застосовні рівні доз порядку від З0,01мг до «14Омг/кг ваги тіла 5р протягом дня або альтернативно від 70,5мг до «7г на пацієнта протягом дня. Наприклад, запалення можна о ефективно лікувати введенням від 70,01 до 5Омг сполуки на кг ваги тіла протягом дня або альтернативно від
Ге -0,5мг до -3,5г на пацієнта протягом дня.
Кількість активного інгредієнта, яка може бути об'єднана з матеріалами-носіями для одержання форми з дозами на один прийом, буде варіюватись у залежності від господаря, що підлягає лікуванню, і від конкретного ов способу введення. Наприклад, препарат, призначений для перорального введення людині, може містити від
О,5мг до 5мг активного агента, компаундованого з підхожою і зручною кількістю матеріалу-носія, яка може
Ф) варіюватися від «5 до 79595 загального складу. Форми стандартних доз, як правило, містять від «мг до "500мг ка активного інгредієнта, звичайно 25мг, 50мг, 100Омг, 200мг, Зб0Омг, 40Омг, 50Омг, б0Омг, в0Омг або 100Омг.
Однак, повинно бути зрозуміло, що рівень конкретної дози для будь-якого конкретного пацієнта буде бо залежати від багатьох факторів, у тому числі від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, харчового раціону, часу введення, способу введення, швидкості виведення, комбінації лікарських засобів і важкості конкретного захворювання, яке підлягає терапії.
Сполуки даного винаходу можуть бути отримані за допомогою наступних способів.
Спосіб А 65 Відповідним чином заміщений галогенід взаємодіє з тіосанізолом у розчиннику, такому як хлороформ, в присутності кислоти Льюіса, такої як хлорид алюмінію, з утворенням кетону, який потім гідроксилюють основою,
такою як водний гідроксид натрію, у розчиннику, такому як чотирихлористий вуглець, з агентом фазового переносу, таким як Аїїдцаї 336. Потім обробка окиснювачем, таким як ММРР, у розчинниках, таких як
СНоСІ/Меон, дає сульфон, який взаємодіє з відповідним чином заміщеною оцтовою кислотою у розчиннику, такому як СН»СІі», в присутності етерифікуючого агента, такого як СМС і ОМАР, і потім обробляється ОВИ з утворенням лактону Іа. з де ЗМе за ЗМе (ЕСТВО з іс В
СНО; о о);
Ме . З ді ММРР -Мідца! 336. сНсі, МОН сс, Маон но а о 3 в й п 2 В
І 1 раці: о и носу - и шо но сМесньс, о о є) в! о
ВЗ де орви птаство Ге! | с хо д2 о о | «в) а А'«ЗОМе ї- 3о Спосіб В о
Відповідним чином заміщений гідроксикетон адилюють відповідним чином заміщеним галогенангідридом у розчиннику, такому як дихлорметан, в присутності основи, такої як піридин. Потім отриманий складний ефір взаємодіє з відповідним чином заміщеним нуклеофілом В2ХН у розчиннику, такому як ДМФ і з основою, такою як « гідрид натрію. Наступна обробка ОВИ у розчиннику, такому як ацетонітрил, давала лактон Іа. - с й в в СВО ВЗ ді з» з де (все ' ) Гі о! о Ман, МЕ
НО . випити с о) СНоСІ,, піридин а вгхн -І (С.В) (ав) В! д!
З де З 4
В в зі («в) рви го о сНУМ о о
Ге х- дв:
Х в) (Ф) "в Іа п'АЗОМе т х-О, 5, МА во Спосіб С
Галогензаміщений ефір оцтової кислоти з'єднують із відповідним чином заміщеним нуклеофілом у воді з гідроксидом натрію з одержанням відповідним чином заміщеної оцтової кислоти, яка потім взаємодіє, як у способі А, з утворенням лактону Іа. б5 о маон о й с Ж дев) - нНХІ ---- ДА хв
Н о ньо о 1
ВЗ дв й
Спосіб А плн пт пчанр о х- де о в Іа в'євО Ме х-О, 5, МА"
Спосіб О
Галогенмісткий ефір взаємодіє з відповідним чином заміщеним аміном К2Б'ЗМН у розчиннику, такому як: толуол, з утворенням проміжного продукту, який потім взаємодіє з ОВО у розчиннику, такому як ацетонітрил, з утворенням лактону Іа. д! вВ' 4 з де нмв'зВе ЗВ сч 29 о толуол, й о ге) еще К в) о 152852 (Сівг) МАЯ сч й . в! о
В В
«в) -ву м
СНаСМ о
Х-рв2 юю (о)
Іа х-ма? «
Спосіб Е З
Відповідним чином заміщений бромкетон взаємодіє з відповідним чином заміщеною кислотою у розчиннику, с такому як етанол або ацетонітрил, в присутності основи, такої як діїізопропілетиламін або триетиламін, з з» утворенням складного ефіру, який потім обробляють ОВИ у розчиннику, такому як ацетонітрил, з одержанням Іа. д! зд основа-амін 1 я хд: пен нти нтнннноня -І Вг но розчинник, А в) («в) (ав) вд! в! (о) В хо СНаСМ о, о 2 х-д:
Ф) ХА в) іме) іа 60 Спосіб Е
Відповідним чином заміщений гідроксикетон взаємодіє з відповідним чином заміщеним галогенангідридом у розчиннику, такому як дихлорметан, і з основою, такою як піридин, з утворенням складного ефіру, який потім циклізується за допомогою гідриду натрію у суміші ТГФ і ДМФ з утворенням лактону. Потім лактон окиснюють окиснювачем, таким як ММРР, тСРВА або ОХОМЕФ), у розчинниках, таких як дихлорметан і/або метанол, з 65 одержанням лактона Іа.
о Ме
Ме Ж з в пн питна поді но СНЬСІо, піридин а ОМ (9) о х- д2
Ме В" в В окиснення ді ді «аннйлініоитька ть сНьсІ, в о | мен о х- д2 Х- де о о)
Іа в'-ЗО,Ме
Спосіб б
Відповідним чином заміщений гідроксикетон адилюють ацетилбромідом або хлоридом у розчиннику, такому як дихлорметан, з основою, такою як ОВО ії ОМАР. Подальша обробка основою, такою як гідрид натрію, у розчиннику, такому як ДМФ, викликає циклізацію з утворенням 5--ленного лактону. Обробка цього лактону основою, такою як ГА, і відповідним чином заміщеною галогенангідридом у розчиннику, такому як ТГФ, з Ге! наступним окисненням реагентом, таким як ММРР, у розчиннику, такому як СН 5СІ2/мМеон, і гідролізом основою, о такою як Маон, у розчиннику, такому як МеонНлФ, дає спирт ІБ, який потім окиснюють до лактону Іс таким реагентом, як реагент Цдопе, у розчиннику, такому як ацетон (спочатку утворений кетон відновлюється в цій реакції і ацилюється і, отже, для одержання кетону Іс потрібен гідроліз і повторне окиснення). Альтернативно, спирт І6 можна одержати з використанням альдегіду В2СНО в якості електрофілу замість галогенангідриду. с
Ме о
ЗМе з ді
З ді (ав) -С ВО о Ман, ОМЕ
Й -
ІС в) о о г
ЗМе 1) (ВГС в в!
ВЗ в ЇЇ в ді « о - с -АОАТНЕ. ' о | 2) ММРР о и?» Сньсь д:
Ге) З) масн, Ге) но ' 18 Меон, ТЕ Ії я е50,Ме 1 1 . В до й і реагент сопе («в) й ацетон о («в) д2 ) о о б в'ЄЗОМе
Спосіб Н
ГФ) Відповідним чином заміщений метилсульфід окиснюють до сульфоксиду реагентом, таким як ММРР, у юю розчинниках, таких як дихлорметан і метанол, з наступною обробкою трифтороцтовим ангідридом і потім водним гідроксидом натрію. Подальша обробка Сі» у водній оцтовій кислоті з наступною обробкою аміном дає проміжний продукт сульфонамід. Потім сульфонамід етерифікують відповідним чином заміщеною кислотою в присутності 60 такого реагенту, як СМС, і подальша обробка основою, такою як ОВО, дає лактон. У випадку, коли аміногрупа захищена кислото-лабільною групою, обробка кислотою, такою як трифтороцтова кислота, у розчиннику, такому як дихлорметан, дає сполуку Іа. б5 з дв ЗМе 1)ММРР ОМА яви? 2) ТЕАА З в но 3) маон но й «с, о о 5) НМВ'Яді? 1) 2 нов
СМС, ву
І2) ТЕА) 1 в до й о
Х-д2 в)
Іа в'єВО МА Яд?
Спосіб
Відповідним чином заміщений бромкетон взаємодіє з відповідним чином заміщеною кислотою у розчиннику, такому як ацетонітрил, і з основою, такою як Ей зМ. Обробка ОВО і потім О» дає гідроксисполуку Іа.
Етерифікація гідроксигрупи спиртом у розчиннику, такому як ТГФ, і кислотою, такою як НОЇ, дає Іе. Окисненням сульфіду в сульфон таким реагентом, як тСРВА, і потім витісненням цього сульфону відповідним чином заміщеним нуклеофілом одержують сполуку Ії. в! с з В" з он о в. Я. 1 ЕЬМ, СНоСМ мо ОР 2) ОВО
Ве но 3) о о,
Ге ЗР с (в) д! ій (ав) я ов о
ОН, Неї 7) т.СРВА -- о 2) НХА?, маон, оМЕ - те БРА о о і в ч
В ов о) с
І» о
Х-дег о і-й є Н-С, в алкіл - х2О, 5, МА" («в) Спосіб о 50 Відповідним чином заміщений нуклеофіл взаємодіє з відповідним чином заміщеним галогенацетатом у розчиннику, такому як ацетонітрил, з основою, такою як ОВО, з утворенням сполуки Іа.
Ко) вВ' вВ'
З ві 3 ді яв ови, вехн о СНнасм о (ФІ о
Ге! Х- де т (СІ, Ве) о 60 Іа ХО, 5, МА
Спосіб К
Відповідним чином заміщений вінілкетон з'єднують із відповідним чином заміщеним бензальдегідом з каталізатором, таким як З-бензил-5-(2-гідроксиетил)-4-метилтіазолійхлорид, в присутності основи, такої як ря триетиламін, у розчиннику, такому як 1,4-діоксан, з одержанням дикетону. Дикетон циклізують у розчиннику, такому як метанол, основою, такою як ОВО, до кінцевого продукту Ід. У випадку, коли К 1 ЗО»Ме, вихідним матеріалом може бути також п-метилтіобензальдегід, з метилтіогрупою, яка окиснюється до 5О оМе за допомогою ММРР, тСРВА або ОХОМЕЄФ в останній стадії.
АЛ о я СНО ою ; с вх Ду ----- в 1 ЕМ, діоксан в З
Ви д! рву ; І) ді до ях месн я"о д! я в 0
Х- де в) с
Ід о
Спосіб
Відповідним чином заміщений галогенід взаємодіє з основою, такою як ОВО, у розчиннику, такому як сч зо ацетонітрил, з утворенням епоксиду, який потім взаємодіє з відповідним чином заміщеним нуклеофілом у розчинниках, таких як ДМФ, і основою з утворенням лактону Іа. (ав) в в! о
З
3 ді а ді ча рву
Зо о СснасМ Ге Ге! іс) о (в) (в) бі з « вх - с ДМЕ; основа . а ) 1 - з В"
В ді (ав)
Га» Шк з х-е о
Іа В'-50оМе
Ф) Спосіб М ка Відповідним чином заміщений галогенангідрид взаємодіє з відповідним чином заміщеним гідроксикетоном в присутності основи, такої як піридин, у розчиннику, такому як ацетонітрил, і подальша обробка основою, такою бо як ОВ, дає гідроксилактон. Гідроксилактон взаємодіє з відповідним чином заміщеним галогенідом у розчиннику, такому як бензол, із реагентом, таким як Ад»СО», з утворенням лактону ІН. б5 в" о
З СИ Ж о ; - (Вг,с)) м но о (в. д! й З 4 тю 1. піридин, снУСМ й птн тен тн 2. ОВО, А о он о;
РОН
АдоСо»
В(СІ,ве, І дз вд! ді о | сч 2 - х-В (5) о шо вВ'ЄЗО,Ме сч
ХО о
Спосіб М о
Відповідним чином заміщений гідроксикетон взаємодіє з відповідним чином заміщеною карбоновою кислотою з етирифікуючим агентом, таким як СМС, в присутності ОМАР у розчиннику, такому як СН 25Сі», із наступною ї- обробкою основою, такою як ОВИ, з утворенням складного ефіру лактону. Цей складний ефір лактону взаємодіє ю з реагентом, таким як утворений піперидином і триметилалюмінієм, з утворенням лактону Іс. « - с ;» 1 -І («в) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
В!
З де Ге) о в я ран но ЕЮ он в; д! 0 в до 1. СМС, ОМАР, СНеСЬ пана о 2. ОВ) ОЕЇ ї5 оо
Мега!
СНьЬсСІ. в!
З в сч о о х-в ів) сч
Іс В'єбОоМе о х- 60 (ав)
Спосіб ОО ге
Відповідним чином заміщений нуклеофіл, такий як пентан-3-ол, обробляють основою, такою як гідрид натрію, ІС о) у розчиннику, такому як бензол, і потім здійснюють реакцію з електрофілом, таким як хлорацетат натрію, з одержанням кислоти. Потім ця кислота взаємодіє з відповідним чином заміщеним гідроксикетоном з етерифікуючим агентом, таким як СМС, у розчиннику, такому як дихлорметан, з утворенням складного ефіру, « який циклізується при обробці основою, такою як гідрид натрію, у розчиннику, такому як ДМФ, з утворенням лактону Іа. - - 1. Ман, бензол о В
Із даехно т Ж хв з ді о но 2. А с но і-й Ома о -І смс, сНосі, о в!
В ва (ав) А д! то ВЗ да о | ; ман, омЕ ФІ
ХА
(о) п о;
ГФ) ХА 1- в; юю Іа А «502Ме хв: во Спосіб Р
Відповідним чином заміщений нуклеофіл взаємодіє з відповідним чином заміщеною лужною сіллю галогенацетату (такою як натрієва сіль) у розчиннику, такому як бензол, і з реагентом, таким як Ад СО», з утворенням складного ефіру, який потім гідролізують реагентом, таким як Маон, у розчинниках, таких як вода і метанол, з одержанням кислоти. Потім цю кислоту етерифікують відповідним чином заміщеним гідроксикетоном з реагентами, такими як СМС і ОМАР, у розчиннику, такому як дихлорметан, з одержанням складного ефіру, який бо потім циклізують основою, такою як ОВИ, у розчиннику, такому як СНЗСМ, з одержанням лактону. Сульфід потім окиснюють реагентом, таким як ММРР, у розчинниках, таких як СНоСі», Меон і вода, з одержанням лактону Іа. о АдоСОз, бензол. А о г
АХН ра (Св) ----- 7 ра. в мася, меон в! З в но
КІ :
В во но (о) Ге; 9 -------- А но ХА /5 б СМО, ОМАР, СНЬСЇ, хв? в! в! д3 в ді де
ММРР, СНьСІ. б впр НИ: ФО сч меон, 8,о ХА уд: о (о) в)
Іа 0 я'є50Ме сч
Спосіб 0 о
Відповідним чином заміщена сіль оцтової кислоти взаємодіє з нуклеофілом, таким як вінілмагнійбромід, у розчиннику, такому як ОМЕ, з утворенням кетону, який потім взаємодіє, як у способі К, з утворенням (ав) циклопентону Ід. м 11
А ІС в)
А ж з
З г 2 до хв: виш рн їх 7 рмМЕ я" З с .
Б Спосіб К 1 -І («в)
В! («в) о) дз В. с я- о х-ве ге іме)
Ід 60 Спосіб К 4-Бромтіоанізол взаємодіє з основою, такою як н-Вш! і, у розчиннику, такому як ТГФ, з утворенням відповідного реагенту літію, який потім взаємодіє з відповідним чином заміщеним лактоном (Теїгапеагоп, 1984, 40, 1313) з утворенням полукеталя. Потім цей ацеталь розщеплюють кислотним реагентом, таким як р-Т8оНн, у розчиннику, такому як вода, з одержанням гідроксикетону. Потім сульфід окиснюють реагентом, таким як бо ОХОМЕФ, в присутності реагенту фазового переносу, такого як АїЇїдчцчаї 3368, у розчинниках, таких як 1-ВиОН і вода, з одержанням сульфону. Потім гідроксикетон етерифікують відповідним чином заміщеною оцтовою кислотою з реагентами, такими як СМС і ОМАР, у розчиннику, такому як СН 5Сі», з одержанням проміжного складного ефіру, який циклізують основою, такою як ОВИ, з одержанням лактону Іт. 5 . в. 001) п-Виі 2) ту, 0-х он Ме
ТНЕ,-786 ; о о
В8--Н--Н-Н- о
ВГ о 10 " шення р-Т8ОН, НО а 15 ! в, 5 Ме . й оф 2 АїЇїдчаї 3362 тт, ЗМе 20 НО ---Ш---2И2И8-- но о І-ВоОН, Охопе?, НО о тноосснхв? р сМе/сньсі, см 2) ВО о) в -, с 30 о | о х-вг: о о - за 0 В'ЄВОМе в
Спосіб 5
Відповідним чином заміщений амінопіридин діазотують МамМО» у кислоті, такій як Н 2504, у воді, з « дю наступною нейтралізацією Маон з одержанням гідроксипіридину, який реагує відповідно до способу 4). з с з в ;з» - й до " нь М. 1)н.ЗОуН Но М спосіб У хе попів понатннтонттілночифр хе іоу 7 3)маон 72 о М - є ХУ о 1 о й о в'ЄЗО.Ме 2-: аплкіл
Ко)
ХО
Спосіб Т
Відповідним чином заміщений гідроксилактон обробляють основою, такою як КОН, у розчиннику, такому як о ДМФ, з наступною обробкою відповідним чином заміщеним галогенпіридином з одержанням лактону | і. іме) 60 б5
(Вг,Сі) М в В!
З 4 й
Р" д МО; ЯЗ да о дт--
ОН КОН, ОМЕ Хв? 70 о о й 0 в'єЄЗОМе
Аг: піридин ро)
Спосіб у
Відповідним чином заміщений нітропіридин відновлюють реагентом, таким як Ре (порошок) і МН Асі, у розчинниках, таких як етанол і вода, з одержанням амінопіридину, який діазотують Мамо » у водній НС, сіль 2о діазонію руйнують солями міді, такими як СисСІ у НСІ, з одержанням лактону | і.
В д!
ВЗ на Кк!
В ге порошок В В нина с 2 бо мо Мсувонно 0, | м о о | вх А о г 8; о - 2
МО, Мн сч
Ме Ме о 1) НОЇ ад. о 2) мамо, ч- 3)Сисі, НС ою ог РЕ; ! « 1 ші с а до ді ;» о гу о -і о | и о с
Ме о 50 го йо в'єВОМе ве піридин
Спосіб МУ
Ге! Відповідним чином заміщений галогенацетат взаємодіє з відповідним вторинним аміном (В-(2/)МН). у розчиннику, такому як СНЗСМ, подальша обробка основою, такою як Ман, у розчиннику, такому як ДМФ, дає де лактон Іа. 60 б5 в' в" в ді в ді 1) ВХН, СНУСМ А в) - ; « «6 « 6 - о в, 2 б 2) Ман, ОМЕ хв (о) (С, В)
Іа В'-50оМе хАм(В'З
Спосіб Х т Відповідним чином заміщений лактон (Теїгапедгоп, 1984, 40, 1313) обробляють основою, такою як ІА, і піддають реакції з 2,2,2-трифторйодетаном. Подальша обробка літієвою сіллю 4-бромтіоанізолу дає бажаний полукеталь, який потім реагує, як у способі К, з утворенням бажаного лактону Іт.
Н, 2 о (в 1) 1ОА, СЕЗСН, ТНЕ ве рум нн ОО о 2) Ме 9) ц 0 с о
Спосіб Д с
В! о
Езб-»к, / | «в) о | ща х-вг2 о Іс) іт н'є50,Ме
Спосіб У
Відповідним чином заміщений спирт взаємодіє з відповідною галогензаміщеною кислотою, такою як о) с бромоцтова кислота, з основою, такою як Ма, у розчиннику, такому як ТГФ, з утворенням простого ефіру кислоти, "» який потім етерифікують відповідним чином заміщеним гідроксикетоном з такими реагентами, як СМС і ОМАР, у " розчиннику, такому як СНоСі», з одержанням кетоефіру. Потім кетоефір циклізують в присутності основи, такої як ОВ, і дегідратуючого агента, такого як ізопропілтрифторацетат, у розчиннику, такому як СН зЗСМ, з одержанням лактону Іа. 1 -І («в) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
ОН ман, тнеЕ вгон ою СВОИ НЕ вана а о А зр тове о) 1
ОД
ЗА но 9)
СМС, ОМАР
СньсІ, в" вВ'
З до Кк! в д ови, снУсМ сч го; вс о ов см «в)
То В'є5ОоМе «в)
Спосіб 7
Відповідним чином заміщений гідроксилактон взаємодіє з відповідним галогенідом в присутності основи, в. такої як Ман, з реагентом, таким як Ви) МІ, у розчиннику, такому як ДМФ, з утворенням лактону ІЙ. ю -ї В'
За ді зд 4
В й Ге « я ман, ВУ(Ве, СІ, І) ЯЗ З с 2 он ов о 8 «50оМе 1
Спосіб А-1
Ш- Відповідним чином заміщену карбонову кислоту етерифікують відповідним чином заміщеним о галогенлактоном в присутності основи, такої як (ІРг)2МЕЇ, у розчиннику, такому як ЕЮН; подальша обробка 5р основою, такою як СОВИ, і реагентом, таким як ізопропіл 2,2,2-трифторацетат, у розчиннику, такому як СН зСМ, о дає лактон Іа.
Ко)
Ф) іме) 60 б5 в в! з во зв 4 (РОоМЕ в ЕН, А (в); о (9; хв? рвиу, снесм
А
" з лок в!
ЗА в о хв? сч о о іа 0 в'-50,Ме
Спосіб В-1 с
Відповідним чином заміщений кетон взаємодіє з реагентом, таким як ТМЗСМ, в присутності кислоти Льюіса, о такої як 7пі 5. Потім здійснюють обробку сіллю металу тіоанізолу з наступним гідролізом з одержанням гідроксикетону. Окиснення сульфіду окиснювачем, таким як ОХОМЕФ), у розчинниках, таких як ЇВИОН, ЕЮОАс і о вода, дає сульфон. Етерифікація цього спирту і відповідним чином заміщеної оцтової кислоти реагентом, таким р. як СМС і ОМАР, у розчиннику, такому як СНоСі», з наступною обробкою основою, такою як ОВО, дає лактон Іп.
ІС в) - 5- в) : о
АД 00 тм5ом бо, уом н ле їх 7 Са Япе СЕ ТНЕ щі с З но ;»
І-"ВИОН, ЕЮАС
Охопе? 1 ньо
В. но ? й о в! хв о в 20 СЕ (в; ав! З
ЕС о. 17СМО, ОМАР, СНЬСЯ о | ІСМо ОМАР сно но хв: 2)Ови о
Ф) іме) бо Іп п'-50оМе
Спосіб С-1
Відповідним чином заміщений енон відновлюють воднем у розчиннику, такому як етилацетат, з каталізатором, таким як паладій на активованому вугіллі, з одержанням спирту. Цей спирт перетворюють у 65 відхідну групу, обробкою реагентами, такими як метансульфонілхлорид і триетиламін, у розчиннику, такому як метиленхлорид, з наступною обробкою у розчиннику, такому як ацетон, з реагентом, таким як йодид літію, з одержанням сполуки, яка потім реагує, як у способі М, з утворенням лактону | |.
РИС, Но Мавн ; Яр я он 1) Месії, ЕМ, СОС
РУ то З) Спосіб М вд!
З до о | | / о
Фо я'є80.Ме
Спосіб 0-1 с 5-Аміно-2-алкоксипіридин перетворюють у відповідну сіль діазонію і нагрівають з оцтовим ангідридом при г) 100 - 1107С. Потім відповідний 5-ацетокси-2-алкоксипіридин гідролізують гідроксидом натрію з одержанням 5-гідрокси-2-алкоксипіридину, який реагує відповідно до способу 4).
Ос но дз я см
ВОМ. и 8) Мамо б Спосіб УМА о і 3) НЕ ж пнях є -68--ог і | «в)
МТ 4АеО Мо ог о ге 5) маон й: ів; | я ю 2х алкіл М 02
ІК В'я ЗО»Ме і « 7- алкіл
Спосіб Е-1 З с 2 (К5)-2-Метил-4,4,4-трифторбутирилхлорид (58-2238790-А) взаємодіє з тіоанізолом в присутності кислоти "» Льюіса, такої як АІСІз. Потім кетон гідроксилюють повітрям в присутності трет-бутоксиду калію і триетилфосфіту " і потім сульфід окиснюють до сульфону тСРВА. Потім гідроксикетон етерифікують відповідним чином заміщеною кислотою в присутності СМС і ОМАР у розчиннику, такому як СНоСі», з одержанням проміжного сл 45 складного ефіру, який циклізують основою, такою як ОВ), з одержанням лактону Іо. -І («в) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
-
І о о
РІОЄО», ОМЕ 70 евоОоКА-ВОоН
Об; в" - тп-СРВА, СсНЬСІЬ гзс ес
ОН Он о о іо; зх
Га! 1)СМС, ОМАР, СНеСЬ 27080 с о в! с зо гзС «в) о | ; о
ХА
Ге! -
ІС в) ю /в'ЄЗОМе «
Спосіб Б-1 З с Гидрохінон піддають реакції з галогензаміщеним ацетатом, хлорують сульфурилхлоридом, метилюють "» йодметаном в присутностіоснови і гідролізують гідроксидом натрію з одержанням заміщеної феноксиоцтової " кислоти, яка реагує відповідно до способу А з утворенням лактону Іа. 1 -І («в) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
1) Ман, ОМЕ
Он / в я (с вибу Ввоюь " вно о 3) Меї, ОМЕ, маон 4) маон, ТНЕ, Меон (9) " І 8) Сі но ве гаї
І
Спосіб А
В! зв В о хв: о сч іа в'-ЗО,Ме о
Спосіб 5-1
Відповідним чином заміщений 3-(4-(1-гідрокси-1-метил) етилфенокси)-5Н-фуран-2-он відновлюють Мавнзом в присутності 2піо з одержанням лактону 11. Ге д! з в (ав) в ді п ді о 7ліо, МаВНУСМ З м (в) " о СНоСІСНЬСІ о юю о; в) он ч 0 шо в'єзОМе як - Спосіб Н-1 и?» Відповідним чином заміщений алкіл (4-тіометил)фенілкетон алкілюють бромметилциклопропаном з використанням основи, такої як КНМО5. Метилсульфід окиснюють ММРР до відповідного сульфону і
Підроксилюють МасоН ї ССі/ у толуолі в присутності каталізатора фазового переносу, такого як Аїїднаї 3369). с Потім гідроксикетон етерифікують відповідним чином заміщеною кислотою в присутності СМС і ОМАР у розчиннику, такому як СН Сі», з одержанням проміжного ефіру, який циклізують основою, такою як ОВО, з ш- одержанням лактону Ір. («в) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
5З- кнМо5 п ииавпанттльнинй о; о ММРР 70 сно в! в
Аіідча! 3362, СС, т маон но Тоїі., Ма о о пуноосснохве сМссньсь 2) ОВ с | в' (о) с зо о, | о х-в?
Го) | «в) ча зв во В'єЗОМе ою
Спосіб 1-1
Відповідним чином заміщений гідроксилактон взаємодіє з відповідним чином заміщеним нітропіридином в присутності основи, такої як МасоН у ДМФ, при 100 - 11070. Потім нітрогрупу продукту приєднання відновлюють «
Ее (порошок ) і МН./СІ у розчинниках, таких як етанол і вода. Аміногрупу діазотують і отриману сіль діазонію з 70 руйнують в присутності відповідної солі міді, такої як СиИСІ або СиВг, з одержанням лактону Ід. Альтернативно, с сіль діазонію обробляють НВЕ, або НРЕ; з одержанням після нагрівання фторзаміщеного лактонпіридину Ід. ;» вд! в!
ЯЗ де Сем В дае й ІФ маон,омЕ ИЙ й о | т - о |! - он Мо; ОМ (9) в) о МО»
Ко)
МНС, ге
ЕЮН/НЬО 25 у
Ф) вд! ді ві в ді о 1) мамо», НС 2) сис о бо о М або о о г 1) мамо» о о р 2) НРЕв ог НВЕ, Мн. (С, є) б5 ІФ 0 В8'єЗОМе
Спосіб 4-1
Реагент літію, отриманий із 4-бромтіоанізолу і н-«Ви!і при 72"С, взаємодіє з метакролеїном і отриманий продукт окиснюють окиснювачем, таким як ОХОМЕФ, до метилсульфону. Кінетичне розділення реакцією епоксидування Зпагріезз із використанням ()-діїізопропілтартрату і трет-бутилгідропероксиду дає (5)-аліловий спирт, який епоксидують (-)-дізопропілтартратом і трет-бутилгідропероксидом. Спиртову групу епоксиспирту захищають у вигляді етоксиетилового простого ефіру і епоксид реагує з диметилкупратом (із метиллітію і йодиду міді(І)). Потім етоксиетиловий ефір розщеплюють і отриманий діол обробтяють (Ви 35п)2О і окиснюють Вго з одержанням (5) - спирту. Потім гідроксикетон етерифікують відповідним чином заміщеною кислотою в 7/0 присутності СМС ї ОМАР у розчиннику, такому як СН Сі», з одержанням проміжного складного ефіру, який циклізують основою, такою як СОВИ, з одержанням лактону | г. . в" о нина
Н ТНЕ дн 2) Охопа 9 (ОР). 20 . в! кінетичне - 1 озчинен
Т(ОЇР, АР ення но, т НО, .. с 25 до (о) 5 8-7
СА, СН.оСІ В. 1 2 в с 30 й. о я! то (ав) в) О,, що шо о о, Си, Ме І т. Е.О -, че зе . ---Я2 НО | сон ТНЕ, НО, а ю 0
В д! о (Виз8а»о, сно «
Вго, КЕ Й 2 но -,, в хз» но но 1
В. о о Жов о но
ПК) 1) СМС, ОМАР 2) Оу в! ,
Ф) ), юю о х-в: 60 о ік В'-ВО,Ме
Спосіб К-1 бо 4-Бромтіоанізол взаємодіє з ізобутирилхлоридом в присутності хлориду алюмінію в о-дихлорбензолі (00СВ).
Отриманий кетон бромують і окиснюють МаоУмО, і НьО» в присутності Аїїдчаї 336 до бромкетонметилсульфону.
Потім бромкетон взаємодіє з відповідною алкокси- або арилоксиоцтовою кислотою в присутності ОІЕА і проміжний ефір циклізують і дегідратують ОВИ в присутності ізопропілтрифторацетату з одержанням лактону Іа. в;
СОС у 89о НС інно пиття кан ритивенттттнннтння нон
Меб5 АІС; М е5 осв (о)
Вг
Во Магууо, шо в Меб Аїїдца! 335 пн ннитннитинння най циклогексан 8 но
ЕЇЮдс 272 о оосВ Ве пня пий гексан но Меб»5 сч промивання о в;
Л хв о о
ЕН мМ о ее Ме 1,7 екв. ОІЕА о ча | Іс)
СНаВ(О)» ОН Ме рво Ме
СезСО»і-Рг Кк « вх о З с ;» 1 . -і ве о х о СНУ(О)» о ї
Ко)
Ме
Ме
Іа
Ф) !
Спосіб 1-1 де Тетронову кислоту перетворюють у похідне о-діазокетону тозилазидом (див. Зіаспеі! еї аї., І іерід5
Апп.Спет. 1994, р. 129 у відношенні подібного способу одержання). Діазосполучення взаємодіє з відповідним 60 чином заміщеним спиртом в присутності ацетату родію (див. е(аснеї еї аї., І іерідв Апп.Спет. 1994, р. 129) з одержанням простого ефіру. Цю сполуку обробляють трифторсульфоновим ангідридом з наступною реакцією приєднання типу реакції Зиг2икі з 4-метилтіофенілбороновою кислотою (УУопу еї аІ.. Тейгапедгоп Гей. 1993, р.8237). Потім сульфід окиснюють ОХОМЕФ з одержанням Ів. б5 о о) он 0 Тем, :ве ГОАсе о
Мо ов? в о В'ОН,130с З
НВ пьеО, ІРОМЕОНЬСЬ 2) РО(РНз)у 70 Ф /5Ме (нО;В 50боМе ЗМе
ОоХОМЕ ща -- 06 овг сн,сі,, меон, Н.О ове о (о)
ІБ
Типові сполуки сч
Таблиця І ілюструє нові сполуки даного винаходу о с о «в) ї-
ІС в) « ші с з 1 -І («в) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця І 505Ме Приклад Спосіб
ХХ . я А о 1 і, о ря
Е с
ХА , , уто Е о; с
ЗОоМе о щ У о З А то п» Е ц о р і є ій де ЗОоМе 2 9 : ; - о уто : с (8; р 4
ЕЕ ЗО»Ме З о ХХХ сої 5 В їз» богу о А 1 -І («в) о 50
Ко) (Ф) іме) 60 б5 -АА-
Таблиця І (продовження)
Приклад Спосіб й. | б А ю ої фі ке 75 дин у ЗОоМе щ о | 7 А о и сі чуоши с с о 8 А (о) па о ! ро Е й У А о о Її 9 о ултв-7» о І, Як
Е ю
УА і « щл ОЇ Е С - с мае: ще . о 0 и"? Ц 1 -І (ав) о до) (Ф) ко 60 65 -ДБ-
Таблиця І (продовження) че Приклад Спосіб ю і 11 А
У о 18 505Ме о | 12 р
М о н -д 5О»Ме чу о сч ул м-у з» 13 р о о 11, 505Мае
ХА й с о о, А 14 Е о о; ї-
ОД юю о 1 « ге 15 Е о І 2 с ше ;» 1 -І (ав) о ще) (Ф. ко бо 65 -Дв-
Таблиця | (продовження) п ! ди риклад Спосіб 70 о | 16 Е
Бз о 75 уд о | Е 17 в о но -
Е дн и ЗОоМе
ХА см о Її Е 18 є! (о)
Е сч зо ай ЗО»Ме (ав)
Уві о о Її з 194 а - о он | - о
І 195 с 7 с о ц ГО Її й: и? о ІФ) . - а ЗОоМе І -1 29 о о уто-т» о 8, | - що) (Ф) ко 60 65
Таблиця І (продовження) п , дк 7805Ме риклад Спосіб
Од 21 А о ще о дня ЗООМНо
Од
За 7 і 5
ЗО.Ме й 959 о о | 23 Й
Го о 8) ро Е о я | 505Ме с у
НО зв м да їй 8 з о) - ч 7 п дк ЗОоМе з» мом ДО ої 245 й ху 1 о і - о ЗОоМае ее" мо ЛОТ їв» о |і гас
Яке о - Е (Ф)
По) бо б5
Таблиця | (продовження) р / 50оМе Приклад Спосіб
ИЙ ко) 25 у
Усо--о о М 5О.Ме а о М ее
ЗОоМе сч
ХХ 27 у 7 у со-( о М й о чен о у
Й -ві 28 с ю гоон
Й 802Ме - с г» | з й : І й: и сл 45 (о) - -І о о 50 то
Ф) о бо б5 -д9-
Таблиця І (продовження)
При і я вОМе риклад Спосіб
Ф
70 || ЗО о що (в)
Е уд- 5О.Ме хх о! 31 Н!
Л о г в) ро
А хх се 2» 0 | З2 4 ее, І о 5 дк. ЗОоМе сч
Уві (ав) о | 5 З3 о
Усо-г - ої в; ю
ДИ ху
За їх
О 2 уто зо с о ра :» М 1 -І (ав)
РА ще) (Ф) ко 60 б5
Таблиця І (продовження)
Приклад Спосіб 79 70 35 б Сі уТо (в) 50»Ме о о | р а ЗОоМе с | с 5 ві 37 У (о) 0- та о С с 20 ЗО»Ме о о за НІ. ш о й: чі у їх з ОЇ - 39 З с уо-(3- з» (8) М 1 -І («в) о
Ко)
Ф) іме) 60 65
Таблиця ! (продовження) оувни Приклад Спосіб 40 о уУо т (в) я 505Ме 41
ХА о! о
Вг
МА
42 сч пе о о уто-4 ої. с о «в) ї- ю «
З с з 1 -І («в) о
Ко)
Ф) іме) бо б5
Таблиця І (продовження) я 5ОоМе Приклад Спосіб чі ю о | їз 5 гу т д 5О»Ме чу о | (44 у ев 2 Я, чув ої 5 Н! то ув --5 о 514 де; 50»Ме ся в (ав) 45 К сив с о (Ф й їй
Е чуши а 47 Н! їх о щ " у - о м-ї 2 1 -І (ав) о ще) (Ф. ко бо 65
Таблиця | (продовження) 80оМе Приклад Спосіб
Й ай 48 5 о- ге де ЗОоМе
ХА уто-исі до ще
М
А о | 50 й о уто-їм о є 5О»Ме с щі е ді їй 50Ме дд 52 у З ої М ! 7 с гто-гз о ЇЇ :» й 1 -І (ав) о 50 до)
Ф) ко бо 65
Таблиця | (продовження) дк. ВОоМе Приклад Спосіб 99 ю ої 5 З уто-и ТИМ "І /5 ДЕ 50О.Ме щ о | в " у о-гтчо б) і я Е
ДИ сч 2» ОЇ 55 3 ут З 7 о 4,
М
ЗО»Ме ій
Щ ХХ о о | ні й с
Утто-ї й о з5 Я смо, й 9 57 » й ві 5 и - с 2-5 . о о8-
І» з 5. -І о о 50
Пе) (Ф.
По) бо б5
Таблиця | (продовження) р / 5ОоМе Приклад Спосіб т ХЛ 5В у
У о-их о А
МД
5
ЗА по о 2
М
505Ме ся
ХХ (о) ої бо
Е о о дно я ЗОоМе о хх ді з об 61 й шо я, « - є 40 А ;» 62 щу: с і 7 я -І о о 50
Кк)
Ф. о) бо б5 -5в-
Таблиця | (продовження) оувши Приклад Спосіб о Її І: 53 ут ХУ Е в)
ЗО»Ме са о | М- б4 о-гу./- в о | А
ЗОоМа
ХА 65 се до Ї ЧИ Е о тв уд с "7" ої 56 о сб уко М. Х С о о; т ати ЗОоМе й
ХХ ої в7 ч ото п ю о Це у с :з» 1 -І (ав)
РА ще) (Ф) ко бо 65
Таблиця І (продовження)
МД Приклад Спосіб 70 С б8 о уто-(3 о 5 5 ФЛ о ва мке у о 5 ра ЗО»Ме сч зх ої Вг о уто-03 79 о; в сч 502Ме о
УУ9ФІ ш ої й уто-7» 71 юю 4 проте а ЗОоМе «
Зх - с ОК
І» Оо-3-Е 4 я 72 с -І о о 50 "з
Ф) о бо б5
Таблиця І (продовження) 50оМе Приклад Спосіб
ХА 73 ще з 3 о ОВ 505Ме й
О, | 74
З, о о-45
ЯЗ
Сі
УуешИ о | - сч уо-(3 7з о о Вг 5
Ууоши сч с ої о уто-з 75 о о: з / их ої С гот 77 « о 8-л - с з 1 -І (ав)
РА до) (Ф) ко 60 б5
Таблиця | (продовження) дл. 80 Ме Приклад Спосіб 9 о | Вг 78 й гот,
Ов щ- ЗОоМе " УА о | Е 79 ге 5-7 ди ЗО» Ме
ХА о Її с 80 то - о то-а щі (ав)
ОА 81 о / 0-- чен їй ої ч
Кай от КЕ й щ с САД з 1 -І (ав) о ще) (Ф. ко бо 65
Таблиця І (продовження) еще Приклад Спосіб 70 О 83 уто-Її У сі о! З ме ЗОоМе
ХХ
О | ва о в, о З ду в о | т 5 о усо-ї хе о о 5
ЗО»Ме їй
УА (ав) ої св о в уто- ее в; 8л їй
ДИ ох 87 5
О-- с о Тс, :з» 1 -І (ав) о 50 ще) (Ф) ко бо б5
Таблиця І (продовження) п . як 5ОоМе риклад Спосіб
ХХ 88 уто-ї У се, о З й дк 5ОоМе й о | З ю У -Й в во о! - я ЗОоМе
ХХ о (о) о уто в 90 о ш/ Їй зо Се. о р ЗооМе о ак, й зх ОЇ 91 о усо-7 ва;
СЕ, во їх ай 2Ме З - Уві хз» ' ОХ в 9
Шо 2 й уо-СЗ сл о -І о о 50 о) (Ф) о) бо б5
Таблиця | (продовження) дк 80 Ме Приклад Спосіб
ФІ то--м
ОО в5-мА
ДИ хх
О
ГГ о--м зе і) 8-М. А
М й ЗОоМе ми ої й то ЯЗ 95 ав; й ще 505Ме з У ХУ о о о 0о-3-0 96 о о Іф; ї- їй дня ЗОоМе 9, « о - "Я І с о з 1 -І (ав) ою ще) (Ф) ко 60 65
Таблиця | (продовження)
Приклад Спосіб - ЗОоМе
ХЛ 98
Уа кози ої, ше: 75 де ЗО» Ме
У
ЗА зх 89
Ї їх ях в шко! д- ЗО»Ме
ХЛ сч о ух са 100 о
ТМ дя 805Ме с
УА в) ої о ут со, 101 "ни що Щ, й
М їй ди я ЗОоМе
УА їх ю о щ уто-7ь 102 59 У «2» от 1 -І (ав) о 50 що) (Ф. ко бо б5
Таблиця І (продовження) дяк 7 8ОоМе Приклад Спосіб
УЖ
О | 103 7 У и ен
ЩО
505Ме 99 о Її уто---М 104 о 1/5
М о
ЗО»Ме зи 0-7 105 й во 7то8 о
МД й
З о о
УкоИтУ 106 о о вто ї-
І
-Е ЗО»Ме
У « о Її у оте 107 З с о ой ;» щ- ЗО»Ме
ХХ
"сої го - , 1о8 ї -1 а 0-0 ве о ою МД зобу 109 М Кк -1 зв т о- хли (Ф. о) бо б5
Таблиця І (продовження) ув Приклад Спосіб о 110 у то ху СЕ, о Ф
ЗО»Ме о | 111 М 8
Фу о | 112 М с ко й (о) 4 ЗО»Ме Ге зо Б ої 113 о о з є о ї- ю
ДЖ ЗО»Ме
ФІ о | 114 їх рай о-гм З с СА з а с І
Ї сл Е о-» 115 К ни но о СІ
РА до)
Ф) ко 60 65
Таблиця І (продовження) й Приклад Спосіб дл ; 50оМе 959 ' то 16 о | у то-» о М - 15 я ЗО»Ме -/ КУ Е о Її - 117 А
Уто-( в 20 Ге) Х Й ра : 505Ме сч ше с Ї о » О | 118 в в 0-4, З-с ц (ав) зо дув ій
Щ ІФ) о о М «
ЗОоМе 959 | З я "о 120 т с Ух т: ;» о М 2 МО, -щ- ЗО»Ме іні с в о 1 121 М о Дек о о М а сі що) (Ф) ко бо б5
Таблиця | (продовження)
Приклад Спосіб
ЗО»Ме ко 122 І Оу уто-7 в) Ме Е ра З0оСНа . т м ХХ с 9 М-- 123 Ту в; (о;
ЗОоМе - ФІ с 1 р 9 А 7 й 24 у о в) -4 З0»Мае се 959 | «в) о Її 125 Му о іже ЩІ - о х- ою -ш- 5О»Ме 599 « о, 1 126 шо том с о А :з» ДИ я 5 о Її с 127 К. -і ід п о М (ав) СІ о що) (Ф) ко 60 65
Таблиця | (продовження) - 80оМе Приклад Спосіб 70 о! 128 утто--йт» й ої.
Вг
І Щ АД
О пот 129 км 0-4, )-оме ! тн и ЗОоМе во-у КГ дв щі Ме- 130 ХВ о й 0-4 че ден и ЗО Ме їй 959 (ав) о М 131 о -7 а о де о й ще 5О»Ме 959, « о с м ой вд СА удо й ої й - уУТо Як 133 У о в) Ж 2 о СІ до)
Ф) ко бо 65
Таблиця |! (продовження)
Приклад Спосіб де 505Ме
М Х уто- о ун о | -М 135
Мо/- р о хи с
ЕЕ 50»Ме во-у КТ сч о Її 136 М о ух 5О»СНа с чі | «в) о Її -М 137 о го-4 и х о у
Вг ю ди ЗОСНа с « о | -М 138 но) с ут і "ді «2» Е дич ЗО СНа
Й 59 1 сх - О | -М 189 ут о о чи о С що) (Ф) ко бо б5
Таблиця І (продовження)
Приклад Спосіб де ЗОоМе т ої 140 М то ох - З0»СНа с о 1 х 141 7 | ів) ор
Вг сч о | щ- 142 уто-(7 и о о М зо с | З0оМе с шк щ і І ав о | 43 у о (о) ю -а ЗОоМе ту, с | « в) | 144 «1 - с Ка о-, ;»
Ду по я, -І уто - 145 о о УК о
Ко)
Ф) іме) 60 65
Таблиця І (продовження) дян 7 80оМе Приклад Спосіб ме) ю о | 146 Я
Уо- о ! д ЗО»СНа й чув а 5-7 147 у о ддЕ 5ЗОМе
ХХ с
У 1-8 2 о о) дя 5О»Ме ся
Щ 959 ій ої 149 2 о ви де ЗОоМе «А 4 пуиоуя 150 А З с о! х з 18 уд с З ш б і оту 151 о о хм
РА що) (Ф. ко бо 65
Таблиця | (продовження) дк. вОжМе Приклад Спосіб й 70 О о-їть 152 шо
Ме 75 щ 5ООМе
ХХ а. у - 153 о іч 20 М д ЗО»Ме с Е й в о | -- 154 о у о-(-7с
М се зо ШЕ ЗО»Ме о
І
Сі 155 К по-7 і - - в й 5О»Ме м 5
О | -2М 7 40 СІ 156 47 то й хз Ме чув с сх в щ ої щі 157 о ге о 50 М ще) (Ф. ко бо б5
Таблиця | (продовження) уро Приклад Спосіб
Е ої - 158 т ос (в) М 50оСна о | 1 5, 5ЗУ З
Ге) І | г
М
ЗО»Ме с 160 9 о | о-ь СІ о о ЇХ с де 5ОМе
А о о 161 у о усо- ю в) Мам й 50»Ме -иАЇ їх о | - 7 уто- і Ш с о; з пе ЗОоМе -/ ХХ 1 о 1 163 А о о -
РА
Ко)
Ф) іме) бо б5
Таблиця І (продовження)
Приклад Спосіб ра ЗО»Ме чо-у ДІ о | 164 у у Со-ь жо
КЕ
18 50»СНа о | 1655 у о ОО
М й 2 ЗО5Ме во-у ДТ см о 166 А о ко
ДЕ се зо ШЕ ЗО»Ме о с й о о Її Е 187 в м о М. 2 -- ЗОоМе « вю-ни КТ в ух 168 Ху с р; і 07 а щ- 50»Ме жо /У9І го т Зх о 16 -і уто-ї. З А 2,9 А ою СІ ще) (Ф) ко бо 65 -1ї5-
Таблиця і (продовження) я 50Ме Приклад Спосіб ве ХК 170 - то 9 А о С В-1 о І,
Е
АД о, | 171 гео й о -4 Е с 5 о 172 ся усо-0нс щ (8) М 30Ме с
ХА (ав) 173 о Її о
Мо й о) ю
ДИ о. Її й їх 174 Е ут Ф н- с Го; 9 з 959) 1 о 1 175 Е
М ге о о о ще) (Ф. ко бо 65
Таблиця І (продовження)
Приклад Спосіб де ЗОоМе ч59І о | 176 Е сг о 18 - З0»СН, с о | 177 М зв 4 ЗОоМе сч
Зх о о У / 178 Сб-1 о сч й дя 80 Ме о чу ої 179 А ї- о де 5О0оМе « кА 2
О | -М 180 р я 0-4 Й оме д ЗОоМае 7 ч59І сл с - ОЇ м- 181 н о нд о- /- о ще) (Ф. ко бо б5
Таблиця І (продовження)
Приклад Спосіб
ЗОоМе 70 о Е 182 у. о-а од о | п 183 о у М З 50.Ме во-у ДТ о
Е дв о У й 184 Е-1 о с й 959 о ої Ай 185 Е-1зА М 2о-07 оме ю руни «
СТА оф що ю о 1 - 186 ЕА
Уто-0 ом» с о / й з де 50оМе
Фо ФІ о і - 187
В. со-4 о о (о Мо- ою що) (Ф) ко 60 65
Таблиця / (продовження)
Приклад Спосіб ра ЗО»Ме
Е ю-у КТ 70 о 188. В уто-4 чо о | ЗОосн» во-у КТ
О 1 189 В о ве о)
ЗО»Ме 799 ся о | - 190 і9) уТо- Ус о 0 с с зо дЕ 5ОоМе Га»)
Зх о ої - 191 ща о с --Оон 9) і | в 5ОоМа 4 2ме 959), їх
З
О І 192 с Уто-- г» 9 15 кооД 1 хе - ОК ме 193 о ай о М у «і
РА до)
Ф) ко 60 65
Таблиця | (продовження) дях /80оМе Приклад Спосіб 959 70 - мя о М й 50, Й щі Р-Х ХА о й 195 гої у й о
АД Е се
Зо (З 196 й о в) до 50О.Ме їй -- «ХК (ав) о ві Е 197 н. о у, о-(7 в - й иа 50оМе -и ХХ ч
Й о 198 у З с в) У :з» дн я ЗОоМе -у/ ХХ 1 о | а - о Шо " о (о;
РА ще) (Ф) ко бо 65
Таблиця І (продовження)
Ду Приклад Спосіб 290 ІЙ 70 о | с- ода ща Осн, 75 Езб--хн, ХХ , о, М-- 201 її. Вг 0 о У /
ЗО»Ме о 202 Іщ сч о- У-ВІ
Го) Х Й Ге) 959 я сі зх 203 ін о о Її М-- то де, о о ї- дян ЗОМ ою що
ХХ Е 204 о | « о-(я З с - | ЗОМ "з
І ЛІ 205 (о) М- с а о х у, Вт
Ш- де | 5ОоМе 2 кові 206 то оч
Ф) ко бо 65
Таблиця І (продовження) 502Ме Приклад Спосіб то вал 207 1-1 о) (в)
ЗО»Ме
Ш що 208 Іг1 о | о- (в;
Тести для визначення біологічної активності
Сполуки Формули І можуть випробовуватися за допомогою наступних тестів для визначення їхньої інгібуючої циклооксигеназу-2 активності.
Інгібування циклооксигеназної активності
Сполуки випробовували в якості інгібіторів циклооксигеназної активності в тестах на циклооксигеназу цілих СМ клітин. Обидва таких тести вимірюють синтез простагландину Ео у відповідь на арахідонову кислоту з о використанням радіоіїмуноаналізу. Клітинами, використовуваними в цих тестах, є клітини остеосаркоми 143 чоловік (які специфічно експресують СОХ-2) і клітини О-937 людини (які специфічно експресують СОХ-1). В цих тестах 10095 активність визначають як різницю між синтезом простагландину Е 5» при відсутності і в присутності арахідонату. Ге
Тести на цілих клітинах
Для циклооксигеназних тестів клітини остеосаркоми культивують у імл середовища у 24-лункових о мультипланшетах (Мипсіоп) до конфлюентності (1 - 2 х 109 клітин/лунку). Клітини 0О-937 вирощують у ролерних (2 колбах і ресуслендують до кінцевої густини 1,5 х 105 клітин/мл у 24-лункових мультипланшетах (Мипсіоп). Після М промивання і ресуспендування клітин остеосаркоми і 0-937 у їмл НВЗ5 добавляють їмкл розчину в ДМСО
Зо тест-сполуки або ДМСО-носія і проби обережно перемішують. Всі тести виконують у трьох повторностях. Потім о проби інкубують протягом 5 або 15 хвилин при 37"С перед додаванням арахідонової кислоти. Арахідонову кислоту ( яка не містить пероксиду, Саутап СПпетісаї) готують у вигляді ТММ вихідного розчину в етанолі і потім розбавляють у 10 разів у НВ55. Аліквоту ТОмкл цього розбавленого розчину добавляють до клітин з « одержанням кінцевої концентрації арахідонової кислоти 1О0мкМ. Контрольні проби інкубують з носієм-етанолом замість арахідонової кислоти. Проби знову обережно перемішують і інкубують ще протягом 10 хвилин при 372С. З с Потім, у випадку клітин остеосаркоми, реакції зупиняють додаванням 1ООмкл їн НС з перемішуванням і "» швидким видаленням розчину з моношарів клітин. У випадку клітин О-937, реакції зупиняють додаванням 100мкл " 1Тн НОЇ з перемішуванням. Потім проби нейтралізують додаванням 100мкл Ін Маосон і рівні РОЕ» вимірюють за допомогою радіоімуноаналізу.
Тести на цілих клітинах на СОХ-2 і СОХ-1 з використанням ліній трансфікованих клітин СНО о В цьому тесті використовуть лінії клітин яєчника китайського хом'ячка (СНО), які були стабільно -І трансфіковані еукаріотичним вектором експресії РСОМА ПП, який містить ДНК або СОХ-1, або СОХ-2 людини. Ці клітинні лінії названі СНО пСОХ-1)| і СНО (пСОХ-2), відповідно. Для циклооксигеназних тестів клітини СНО о ІНСОХ-1)| із суспензійних культур і клітини СНО |пСОХ-2), отримані трипсинізацією прикріплених культур, о 20 збирають центрифугуванням (300 х д, 10 хвилин) і промивають один раз у НВ55, 15ММ НЕРЕВ, рН 7.4, і ресуспендують у НВ55, 15ММ НЕРЕФБ, рН 7.4, при концентрації клітин 1,5 х 1059 клітин/мл. Лікарські засоби, які о підлягають тестуванню, розчиняють у ДМСО до концентрації, у 66,7 разів більшої, ніж найвища концентрація тестованого лікарського засобу. Сполуки звичайно випробовують при 8 концентраціях у двох повторностях з використанням серійних розбавлень у З рази у ДМСО найвищої концентрації лікарського засобу. Клітини (0,3 х 105 клітин у 200мкл) предінкубують з Змкл тестованого лікарського засобу або носія-ДМСО протягом 15 хвилин
ГФ) при 37"С. Робочі розчини арахідонової кислоти, яка не містить пероксиду, (АА) 5,5мкМ і 110мкМ АА для тестів 7 СНО |пСОХ-1) ії СНО |пСОХ-21, відповідно) готують 10-кратним розбавленням концентрованого розчину АА в етанолі у НВ55, що містить 15ММ НЕРЕЗ, рн 7.4. Потім клітини стимулюють в присутності або при відсутності лікарського засобу розчином АА/НВ5З5 з одержанням кінцевої концентрації О,5мМкМ АА в тесті СНО |пСОХ-1І і 60 кінцевої концентрації 1ОмкМ у тесті СНО (пСОХ-2). Реакцію зупиняють додаванням 1Омкл Тн НСІ з наступною нейтралізацією 20мкл 0,5н МаонН. Проби центрифугують при 300 х д при 47С протягом 10 хвилин і аліквоту освітленого супернатанту розводять відповідним чином для визначення рівнів РОЕ »5 (Согтеіаїе РОЕ» епгуте іттипоаззау Кії. Аззау Оезідпв, Іпс.). Циклооксигеназну активність за відсутності тест-сполук визначають як різницю у рівнях РОЕ 25 клітин, стимульованих арахідоновою кислотою, і рівнях РОЕ 5 у клітинах, бо несправжньостимульованих етанолом-носієм. Інгібування синтезу РОЕ» тест-сполуками розраховують у вигляді відсотку активності в присутності лікарського засобу від активності у пробах позитивного контролю.
Тест активності СОХ-1 із мікросом клітин О-937
Клітки 0О-937 осаджують центрифугуванням при 500 х д протягом 5 хвилин і промивають забуференим фосфатом сольовим розчином і повторно осаджують. Клітини ресуспендують у буфері для гомогенізації, що складається з 0,1М Тріс-НСІ, рН 7.4, 10ММ ЕДТА, 2мкг/мл лейпептину, 2мкг/мл соєвого інгібітору трипсину, 2мкг/мл апротиніну і їмМ фенілметилсульфонілфториду. Клітинну суспензію обробляють ультразвуком 4 рази протягом 10 секунд і центрифугують при 10000 х д протягом 10 хвилин при 4"С. Супернатант центрифугують при 100000 х ду протягом 1 години при 4"С. Осадок мікросом 100000 х д ресуспендують у 0,1М Тріс-НСІ, рН 7.4, 10ММ 7/0 ЕДТА до «У7мг білка/мл і бережуть при -807С.
Препаратам мікросом дають можливість відтанути безпосередньо перед використанням, піддають короткочасній обробці ультразвуком і потім розводять до концентрації білка 125мкг/мл у 0,1М Тріс-НСІ, рН 7.4, що містить 10МмМ ЕДТА, 0О,5ММ фенол, 1мМ відновлений глутатіон і 1 мкМ гематин. Тести виконують у двох повторностях у скінченому об'ємі 250мкл. Спочатку добавляють 5мкл носія-ДМСО або лікарського засобу у 7/5 ДМСО до 20мкл 0.1М Тріс-НСІ, рН 7.4, що містить 10ММ ЕДТА, у лунках 96-лункового з глибокими лунками титраційного планшета з поліпропілену. Потім добавляють 200мкл препарату мікросом і предінкубують протягом хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 25мкл 1М арахідонової кислоти у 0,1М Тріс-НСІ і 10мММ
ЕДТА, рН 7.4. Проби інкубують протягом 40 хвилин при кімнатній температурі і реакцію зупиняють додаванням 25Бмкл їн НОСІЇ. Проби нейтралізують 25мкл їн МаонН перед кількісним визначенням РОЕ 5 за допомогою 2о радіоїмуноаналізу (набори для аналізу Оиропі-МЕМ або Атегзпат). Циклооксигеназну активність визначають як різницю між рівнями РОЕ» у пробах, інкубованих в присутності арахідонової кислоти і етанолу-носія.
Тест активності очищеної СОХ-2 людини
Активність ферменту вимірюють за допомогою хромогенного тесту, який грунтується на окисненні
М,М,М',М'-тетраметил-п-фенілендіаміну (ТМРО) під час відновлення РОС» до РОН» циклооксигеназою-2 (СОХ-2) сч ов (Сореїапа еї а/!., (1994) Ргос.Ман Асад. Зсі., 91, 11202 - 11206).
Рекомбінантну СОХ-2 людини очищають із клітин 519, як описано раніше (Регсіма! ейг а! (1994) Агей. і)
Віоспет. Віорпувз., 15, 111 - 118). Тест-суміш (180О0мкл) містить 100мММ фосфат натрію, рН 6.5, 2мММ генапол
Х-100, їмМкМ гематин, їмг/мл желатину, 80 - 100 одиниць очищеного ферменту (Одну одиницю ферменту визначають як кількість ферменту, потрібного для зміни О.О. 0,001/хв при 61Онм) і 4мкл тест-сполуки у ДМСО. с зо Суміш предінкубують при кімнатній температурі (22"С) протягом 15 хвилин перед ініціюванням ферментативної реакції додаванням 20мкл обробленого ультразвуком розчину ТММ арахідонової кислоти (АА) і їмМ ТМРО у о тест-буфері (без ферменту або гематину). Ферментативну активність вимірюють оцінкою початкової швидкості о окиснення ТМРО протягом перших Зб секунд реакції. Неспецифічну швидкість окиснення спостерігають за відсутності ферменту (0,007 - 0,010 0.0. /хв.) і віднімають перед розрахунком 95 інгібування. Величини ІС во - зв одержують із 4-факторного (з використанням методу найменших квадратів) нелінійного регресійного аналізу ю логарифму дози проти кривої 9о інгібування.
Аналіз цільної крові людини
Обгрунтування
Цільна кров людини забезпечує багате білком і клітинами середовище, придатне для дослідження біохімічної « ефективності протизапальних сполук, таких як вибіркові інгібітори СОХ-2. Дослідження показали, що кров з с здорової людини не містить ферменту СОХ-2. Це узгоджується зі спостереженням, що інгібітори СОХ-2 не . впливають на утворення РОЕ 5» у нормальній крові. Ці інгібітори активні тільки після інкубування цільної и?» крові людини з І Р5, який індукує СОХ-2. Цей тест може бути використаний для оцінки інгібуючої дії вибіркових інгібіторів СОХ-2 на утворення РОЕ». Тромбоцити цільної крові також містять велику кількість ферменту СОХ-1.
Відразу після згортання крові тромбоцити активуються за допомогою опосередкованого тромбіном механізму. Ця с реакція приводить до утворення тромбоксану В » (ТхВ») через активацію СОХ-1. Таким чином, дія тестованих сполук на рівні ТХхВ»о після згортання крові може бути визначена і використана як показник активності СОХ-1.
Ш- Отже, ступінь вибірковості тест-сполуки може бути визначена вимірюванням рівнів РОЕ 25 після індукції ГР о (СОХ-2) і ТхВ» після згортання крові (СОХ-1) в одному і тому ж самому тесті.
Спосіб о А. СОХ-2 (індуковане І Р5 утворення РОЕ»)
Ге Свіжу кров збирають у гепаринізовані пробірки венепункцією із добровольців-чоловіків і жінок. Суб'єкти не мають видимих запальних станів і не приймали МЗАІЮ протягом щонайменше 7 днів перед взяттям крові.
Відразу ж одержують плазму з аліквоти крові 2мл для використання в якості контролю (базальних рівнів РОЕ 5). ов Кров, що залишилась, інкубують з І РЗ (кінцева концентрація 10Омкг/мл, бЗідта Спет, Мо 1І-2630 з Е соїї; розведення у 0,195 БСА (ЗФР)) протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Аліквоти 50Омкл крові інкубують з
Ф) 2мкл носія (ДМСО) або 2мкл тест-сполуки при скінчених концентраціях від ТОНМ до ЗОмкМ протягом 24 годин при ка 37"С. Наприкінці інкубації кров центрифугують при 12000 х д протягом 5 хвилин для одержання плазми. Аліквоту 10О0мкл плазми змішують з 400мкл метанолу для осадження білка. Одержують супернатант і аналізують його на бо РОБ» з використанням набору для радіоїмуноаналізу (Атегепат, КРАЯБЗО) після перетворення РОЕ 5 у його похідне метилоксимат відповідно до рекомендованої виробником процедури.
В. СОХ-1 (індуковане згортанням утворення ТхХВ»)
Свіжу кров збирають у вакутейнери, які не містять антикоагулянтів. Аліквоти 50Омкл відразу ж переносять у силіконізовані мікроцентрифужні пробірки, завантажені попередньо 2мкл ДМСО або тест-сполуки при кінцевій 65 концентрації, яка варіюється від ТОНМ до ЗОмкМ. Пробірки струшують вортексом і інкубують при 377С протягом 1 години для згортання крові. Наприкінці інкубації сироватку одержують центрифугуванням (12000 х д протягом 5 хвилин). Аліквоту 100мкл сироватки змішують з 400мкл метанолу для осадження білка. Одержують супернатант і аналізують його на ТХхВо за допомогою набору для імуноаналізу (Саутап, Мо 519031) відповідно до інструкції виробника.
Тест набряку лапки пацюка
Протокол
Самці пацюків Зргадое-Оамеу (150 - 200г) голодують протягом ночі і одержують перорально або носій (190 метоцел або 595 Твін 80), або тест-сполуку. Через 1 годину проводять лінію перманентним маркером на рівні вище гомілковостопного суглоба на одній задній лапці для позначення зони, яка буде спостерігатись. Об'єм 7/0 лапки (Мо) вимірюють за допомогою плетизмометра (Одо-Вазвії, Маїу), який грунтується на принципі витіснення води. Потім тварин ін'єкують субплантарно (через підошву) 5Омкл 195 розчину карагенану у сольовому розчині (ЕМ Согр., Маїіпе) в цю лапку з застосуванням шприца для інсуліну з голкою 25-го розміру (25 С) (тобто 500мкг карагенану на лапку). Через З години вимірюють об'єм лапки (М3з) і розраховують збільшення в об'ємі (М 3-Мо).
Тварин умертвляють асфіксією за допомогою СО» і оцінюють у балах відсутність або присутність ушкоджень /5 шлунку. Дані порівнюють з величинами контролю з носієм і розраховують відсоток інгібування. Всі групи обробки зашифровують для виключення помилки через упереджену оцінку спостерігача.
Індукована МАЮ гастропатія у пацюків
Обгрунтування
Головним побічним ефектом загальноприйнятих МЗАЇ!О є їхня здатність викликати ушкодження шлунку у людини. Вважають, що ця дія обумовлена інгібуванням СОХ-1 у шлунково-кишковому тракті. Пацюки особливо чутливі до цих дій М5ЗАЇЮ. Насправді, пацючі моделі використовували звичайно в минулому для оцінки шлунково-кишкових побічних дій загальноприйнятих МАЮ. У даному тесті індуковане М5АІЮ шлунково-кишкове ушкодження спостерігають шляхом вимірювання фекального 51св-виділення після системної ін'єкції У!СВ-мічених еритроцитів. Фекальне ?'Сгі-виділення є добре розробленим і чутливим способом для с виявлення шлунково-кишкової цілісності у тварин і людини. о
Способи
Самцям пацюків Зргадое-Оаулеу (150 - 200г) вводять перорально тест-сполуку або один раз (гостре дозування), або двічі на день протягом 5 днів (хронічне дозування). Відразу після введення останньої дози пацюків ін'єкують через хвостову вену 0,5мл ?'Ст-мічених еритроцитів із пацюка-донора. Тварин поміщають СМ індивідуально в клітки для спостереження метаболізму з кормом і водою ай Іірідит. Фекалії збирають протягом о 48-годинного періоду і фекальне ЗСг-виділення розраховують як відсоток від загальної ін'єкованої дози. Сті-мічені еритроцити одержують за допомогою наступних процедур. 1Омл крові збирають у о гепаринізовані пробірки через порожнисту вену з пацюка-донора. Плазму видаляють центрифугуванням і ча заповнюють рівним об'ємом НВ55. Еритроцити інкубують із 400Ки ""хромату натрію протягом 30 хвилин при ою 3776. Наприкінці інкубації еритроцити промивають двічі 2омл НВ5З для видалення вільного "'хромату натрію.
Нарешті, еритроцити відновлюють у ТОмл НВ і О0,5мл цього розчину (-20КІ) ін'єкують в одного пацюка.
Гастропатія з втратою білка у білячих мавп
Обгрунтування « 20 Гастропатія з втратою білка (яка проявляється у появі циркулюючих клітин і білків плазми у ш-в шлунково-кишковому (СІ) тракті) є важливою і обмежуючою дозу несприятливою побічною реакцією на с стандартні нестероїдні протизапальні лікарські засоби (МУЗА). Її можна кількісно оцінити шляхом ;» внутрішньовенного введення розчину З'СгСіІз. Цей ізотопний іон може авидно зв'язуватися з клітинними і сироватковими глобинами і клітинним ендоплазматичним ретикулумом. Вимірювання радіоактивності, що
З'являється у фекаліях, які збираються протягом 24 годин після введення ізотопу, забезпечують, отже, чутливий с і кількісний показник гастропатії з втратою білка.
Способи ш- Групам самців білячих мавп (0,8 - 1,4кг) давали через шлунковий зонд або 195 метоцел або 595 Твін 80 у воді ав! в якості носія (Змл/кг двічі на день), або тест-сполуку в дозах від 1 до 10Омг/кг двічі на день протягом 5 днів. 51ог (5Кі/кг у ТІмл/кг забуференого фосфатом сольового розчину (ЗФР) ) вводили внутрішньовенно через 1 годину о після останньої дози лікарського засобу/носія і фекалії збирали протягом 24 годин у клітці для метаболізму і що) оцінювали на виділений ?'Сг у гамма-лічильнику. Венозну кров брали через 1 годину і 8 годин після останньої дози лікарського засобу і концентрації лікарського засобу в плазмі вимірювали за допомогою ОФ-ВЖХ.
Типові біологічні дані
Сполуки даного винаходу є інгібіторами циклооксигенази-2 і внаслідок цього застосовні у лікуванні опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, перерахованих вище. Активності цих сполук проти о циклооксигенази можна бачити в типових результатах, поданих нижче. У цьому тесті інгібування визначають іме) виміром кількості простагландину Е» (РОЕ»), синтезованого в присутності арахідонової кислоти, циклооксигенази-1 або циклооксигенази-2 і можливого інгібітору. Розміри ІСбо представляють концентрацію 60 можливого інгібітору, яка вимагається для повернення синтезу РОЕ» до 5095 синтезу, одержуваного у порівнянні з неінгібованим контролем.
Результати деяких біологічних тестів можна бачити в Таблицях ІІ, ПІ і ІМ. бе 1 04 ер 0001 сохаосвю | сохл (св) й п Гм Там Там Гаман 1 фам фоогююві во 7 Тозівогост 17 аоТоове! То! 7
Се Тоюбвотом тю й воза ет 7117 в Тгоївотов 7117 ст ряро 1-11 в Та еваи 7171 в Товт 71717 х ютТает Тв 1-13
Тов івотя те я Татеїе 171 13 яз |в рів вві моТювтої ог 17 сч з зв Тез Тоето ю17 о сетеві 813 13 сяг Те 1-13
Свтвя!т рю 171-13 ве ТезТеєтом ре сч зо з Тел осв|оз! ав! о ото ляї 117 ато 17171 Ф вп тяг тег к вк зо Твен 71 1 25 |атоогомІ | | о зв Твлот но ати Теаите Ті га зв сомів ло) | | « - с й 116ох2 (сво, им) |СОХ- (во, нМ)| Набряк лапки пацюка ЕОво (мг/кг), г» Тс нс ня ПН зорова 77177777 - рю! 77177753 сл зви вет! 77177777 ч вза реа, 0 77177773 яті 23421----
Ф вів рире, 7771777775353-----
Ге Шк яв тв ов ви вбиюровтом! 77777177 із в'я рію! 7551-5553 ваті 72353125 се ретеІТ 285» -3-5252Ш280Н8--- зв ся ТиіютвІ З23731--253---- о кю кети іватсє! 77177787 сети теІв 1 31----5353--- во сп Тяюрєтв І 731-------- пев ери 7717777735777773 па Твтфовівві 77777177
ПЕТЕР СХ НИМИ ППО я пете я 77777175 117 0.951002 0.02 1.0 пе |за ово 3333114 пе оятюю 22 юю яв:
ПЕН ЕССТ-І СУТ ННЯ ПО аоявовлкро 00000002 во поврююі 1111 жваво 1 вою 0001 о яв ом жовтою 00000015 ов мою 0 люте ооіюя. 1111 змовою 00000011 ів водою 111105
ЕсІ нин По и вв --2З1ТЇН--- юр 00000016 рю 20000000
ПЕТ: НИЕ КН ЕТ: ННЯ НОЯ мою
ПЕТТІ НИ СС ПНЯ ПОЛЯ
1 вом 12 сч 2 ме ве ооооют. 7111086 о аю 000003 отв ооо 111 юмовврюмі 00000000 лвовооотоє 11 сч зо зов озвізв 00000000 о вом гі лвво ооо 11 Ф зввоввооогою 00001006 є з вою оо 111020 й зво го яв 0000000 лввоввооовіоя і 110145
ПЕТ: ЗИ НИ СЕ ЕІ СЕТИ ННЯ ОУН « б ля ою 00111145 з є юю
ПЕСНИ НИ НЯ СУ ПНЯ ПОЛЯ г» ПЕТТІ НИ НО РУ ПНЯ ПОЛЯ мовою 00000016 в во евооовіо3 1 с твого 00000000 пов оооюю в вам 00000011 о ПЕТИНИНИ НИНЯ ПЕЯ ПНЯ ПОЛЯ о 9 его 25320
СИ уз нин Пон з ПЕГУУ НИО СТЯЕсУ НОННЯ ПОЛ ою в яв зв пе! ере 72727312: бовіо 10101 о я 08043100 ю евро 01 вро 000 во ПЕТ СУ СУ ПНЯ ПОЛЯ рен 2 2 о
СЕТ ИН ПО
ПЕСНИ СЕЗ СІ НН ПО о юри 65 мовою 00000121
НЕ нс то нивуднн нин ин 5 оліоою МШЗТШТШОШОШ0И05
Далі даний винахід буде ілюструватися наступними необмежуючими прикладами, в яких, якщо немає інших вказівок: (І) всі операції здійснюють при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в межах 18 - 2575; (І) випарювання розчинника здійснюють із використанням роторного випарника при зниженому тиску (600 - 4000Па; 4,5 - ЗОмм рт. ст.) з температурою лазні до 60"С; (ПП) хід реакції простежують тонкошаровою хроматографією (ТШХ) і час реакції дається лише для цілей ілюстрації; то (ІМ) точки плавлення дані без поправок і 9" вказує розкладання; представлені точки плавлення є температурами плавлення, отриманими для речовин, отриманих, як описано; поліморфізм може приводити до виділення речовин з різними точками плавлення в деяких препаратах; (М) структура і чистота всіх кінцевих продуктів підтверджуються, щонайменше, одним із наступних способів:
ТШХ, мас-спектрометрія, спектрометрія ядерного магнітного резонансу (ЯМР) або мікроаналітичними даними; т (МІ) виходи дані тільки для ілюстрації; (МІ) якщо дані ЯМР представлені, то вони дані у формі величин дельта (5) для основних діагностичних протонів, представлених у мільйонних частках (ррт), відносно тетраметилсилану (ТМ5) в якості внутрішнього стандарту, визначених при ЗООМГц або 400МГЦц із використанням зазначеного розчинника; загальноприйнятими абревіатурами, використовуваними для форми сигналу, є: 8-синглет, д-дуплет, ЇЕ-триплет, т-мультиплет,
Бг-широкий, і т.д.; крім того, "Аг" позначає ароматичний сигнал; (МІ) хімічні символи мають їхні звичайні значення; використовувалися також наступні абревіатури: об (об'єм), В (вага), Т.к. (точка кипіння), Т.пл. (точка плавлення), л (літр, літри), мл (мілілітри), г (грами), мг (міліграми), моль (молі), ммоль (мілімолі), екв. (еквіваленти). сч
Приклад 1. 3-(3,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 2-Метил-1-(4-(метилтіо) феніл) -пропан-1-он (о)
До суспензії хлориду алюмінію (136г, 1,02 моль) у хлороформі (1,0л), охолодженої до -107С, добавляли по краплях ізобутирилхлорид (115мл, 1,10 моль). Потім добавляли по краплях тіоанізол (10Омл, 0,85 моль). По завершенні додавання реакції давали протікати при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Реакцію сч охолоджували до 10"С і гасили додаванням води (75О0мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою (2 х 500мл), насиченим розчином МансСо»з (2 х 500мл), розсолом (1 х 500мл) і потім сушили над Ма»зО»д. Після | «в) концентрування у вакуумі отриманий неочищений продукт кристалізували при стоянні під високим вакуумом о протягом ЗО хвилин з одержанням сполуки заголовку у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 2: 5-Гідрокси-2-метил-1-(4-(метилтіо) феніл) пропан-1-он -
До розчину 2-метил-1-(4-(метилтіо) феніл)-пропан-1-ону (28,5г, 147 ммоль. Стадія 1), Абдчаї 336 (11,Омл, 35 . ! : ! Щео, 24 ммоль) і четирихлористого вуглецю (21мл, 218 ммоль) у толуолі (4З3мл) добавляли гідроксид натрію (12,9Гг, гранули, 322 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 157С протягом 2 годин і потім при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакцію разбавляли водою (100мл), розсолом (100мл) і ЕЮАс (З0Омл). Водну фазу підкиснювали ін НСІ і екстрагували ЕЮАс (100мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО; і « 70 Концентрували. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі і елюювали 1595 ЕЮАсС у гексані з ш-в с одержанням сполуки заголовка у вигляді густого сиропу.
Стадія 3: 2-Гідрокси-2-метил-1-(4--(метилсульфоніл) феніл) пропан-1-он :з» До холодного (4"С) розчину 2-гідрокси-2-метил-1-(4-(метилтіо)феніл)пропан-1-ону (45,0г, 214 ммоль. Стадія 2) у трет-бутанолі (50Омл) і СНЬСІ» (500мл) добавляли розчин ОХОМЕФ (194г, 316 ммоль) у воді (1,4л). Отриману 415 суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію розбавляли Е(Ас (40Омл) і сл шари розділяли. Водний шар екстрагували ЕЮАс (2 х 25Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»з0О, і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт розчиняли у діетиловому ефірі (250О0мл), добавляли гексан -і (150мл) і продукт сильно перемішували протягом 2 годин. Продукт збирали фільтруванням з одержанням о сполуки заголовка у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4: 3-(3,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он («в») Розчин 3,4-дифторфеноксиоцтової кислоти (0,51г, 2,73 ммоль), 2-гідрокси-2-метил-1-(4--(метилсульфоніл)
Кз феніл)пропан-1-ону (0,5г, 2,1 ммоль. Стадія 3), СМС (1,13г, 2,73 ммоль) і ОМАР (15мг, 0,10 ммоль) у дихлорметані (12мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім добавляли ОВИи (0,6Змл, 4,2 ммоль) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш екстрагували етилацетатом і промивали послідовно водою, їн НОСІЇ і розсолом.
Органічний шар сушили над Ма5О»;, фільтрували і розчинник випарювали у вакуумі. Залишок розтирали у суміші (Ф) етилацетат-гексан з одержанням сполуки заголовка у вигляді твердої речовини. г Т. пл.: 93 - 95760. "НА-ЯМР (СО53СОСО3) 5 1.77 (6Н, 8), 3.15 (ЗН, 8), 6.93 - 6.97 ( МН, т), 7.12. - 7.29(2Н, т), 7.92 (2Н, 6о 4), 8.04 (2Н, а).
Анал. розрах. для С19Нів6Р»ОБе: С 57.86, Н 4.09
Знайдено: С 57.77, Н 4.28
Приклад 2. 3-(3-Фторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 1, сполуку заголовка одержували з З-фторфеноксиоцтової бБ КИСЛОТИ.
Т. пл.: 136 - 13876.
"Н-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.79 (6Н, в), 3.15 (ЗН, в), 6.85 - 6.94(ЗН, т), 7.31 - 7.86 (1Н, т), 7.93 (2Н, а), 8.03 (2Н, 9).
Приклад 3. 3-(3,5-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метил-сульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 1, сполуку заголовка одержували з З-дифторфеноксиоцтової кислоти. Т. пл.: 159 - 16170.
ТН-ЯМР (СОЗ3СОСО3) 5 1.80 (6Н, 5), 3.17 (ЗН, в), 6.78 - 6.84 (ЗН, т), 7.96 (2Н, 4), 8.06 (2Н, 4). Анал. розрах, для Сл9НівБоОБ5е: С 57.86, Н 4.09;
Знайдено: С 57.66, Н 4.30
Приклад 4. 3-Фенокси-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: З-Фенокси-5,5-диметил-4-(4-(метилтіо) феніл) -фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 1, Стадії 4, сполуку заголовка одержували з феноксиоцтової кислоти і 2-гідрокси-2-метил-1-(4-(метилтіо) феніл) пропан-1-ону (приклад 1, Стадія 4). 7Н-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.79 (6Н, в), 2.51 (ЗН, в), 7.03 - 7.10 (ЗН, т), 7.30 - 7.37 (4Н, т), 7.72 (2Н, а).
Стадія 2: З3-Фенокси-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он 12 Сполуку, отриману в Стадії 1 (150мг, 0,46 ммоль) перемішували в дихлорметані (бмл) з
З-хлорпероксибензойною кислотою (250мг, 1,38 ммоль) протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим бікарбонатом натрію, розсолом, сушили над Мао5О»;, фільтрували і розчинник випарювали у вакуумі. Залишок розтирали в ЕБО з одержанням сполуки заголовка. Т. пл.: 135 - 13676.
ТН-ЯМР (СО5СОСО5) 5 1.78 (6Н, 5), 3.14 (ЗН, 8), 7.05 - 7.08 (ЗН, т), 7.28 - 7.30 (2Н, т), 7.92 (2Н, а), 8.01 (2Н, а).
Анал. розрах, для Сіо9НівО5: С 63.67, Н 5.06, 5 8.95;
Знайдено: С 64.02, Н 5.10, 5 8.84 ря Приклад 5. 3-(2,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл) 5Н-фуран-2-он см
Стадія 1: Ефір 2-бромоцтової кислоти і 2-метил-1-(4--метилсульфоніл) феніл) пропан-1-ону (о)
До розчину (0"С) 2-гідрокси-2-метил-1-(4--«метилсульфоніл) феніл) пропан-1-ону (4,0г, 16,5 ммоль, приклад 1, Стадія 3) у дихлорметані (100мл) добавляли піридин (23,5мл, 291 ммоль) і бромацетилбромід (24,9мл, 285,3 ммоль) порціями протягом 2 годин. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували сч ще протягом 1 години. Суміш розбавляли дихлорметаном, промивали їн НОСІ, розсолом, фільтрували через бавовняну тканину і розчинник випарювали під вакуумом. Очистка хроматографією на силікагелі (4090 (ав)
ЕЮОАс/гексан) давала З3,50г сполуки заголовка. о
ТН-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.75 (6Н, в), 3.20 (ЗН, в), 4.00 (2Н, в), 8.05 (2Н, т), 8.25 (2Н, т).
Стадія 2: 2-Метил-1-(4-(метилсульфоніл) феніл) пропан-1-он-2-іловий ефір 2-(2,4-дифторфенокси) оцтової ї-
Зв КИСЛОТИ ю
Гідрид натрію, бОбо дисперсію (ббмг, 1,66 ммоль), промивали гексаном, суспендували у /7/мл ДМФ і охолоджували до 0"С. До цієї суспензії добавляли 2,4-дифторфенол (17Омкл, 1,79 ммоль). Після 5 хвилин при 0"С добавляли ефір 2-бромоцтової кислоти і 2-метил-1-(4--метилсульфоніл) феніл) пропан-1-ону (Стадія 1) (233мг, 1,79 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Добавляли дихлорметан і суміш « промивали Мн НС! і органічний розчинник випарювали під вакуумом. Залишок розчиняли у 2590 ЕЮОАсС/ЕТоО і ств) с промивали 1н Масн, водою (2х), розсолом і сушили над МазО». Після фільтрування і випарювання розчинника . під вакуумом одержували 47Омг сполуки заголовка. "» ТН-ЯМР (СОЗСОСО3) 5 1.75 (6Н, 8), 3.20 (ЗН, 5), 4.80 (2Н, 5), 6.60 (ІН, т), 6.75 (1ІН, т), 7.00 (1Н, т), 8.05 (2Н, т), 8.20 (2Н, т).
Стадія 3: 3-(2,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он с До розчину 2-метил-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропан-1-он-2-ілового ефіру 2-(2,4-дифторфенокси) оцтової кислоти (Стадія 2) (47Омг, 1,14 ммоль) в ацетонітрилі (/мл) добавляли ОВ (187мкл, 1,25 ммоль) і отриманий ї розчин нагрівали при 507"С протягом 20 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури добавляли (ав) дихлорметан і суміш промивали їн НС, розсолом, фільтрували через бавовняну тканину і розчинник о 50 випарювали під вакуумом. Очистка хроматографією на силікагелі з наступним сильним перемішуванням у
ЕЮАсС/ЕБО давали 122мг сполуки заголовка.
Ко) "НА-ЯМР (СО53СОСО3) 5 1.70 (6Н, 8), 3.15 (ЗН, в), 6.90 (ІН, т), 7.10 (1Н, т), 7.30 (1ІН, т), 7.85 (2Н, т), 8.00 (2Н, т).
Приклад 6. 3-(4 -Хлорфенокси)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он оо Відповідно до процедури, описаної для прикладу 1, сполуку заголовка одержували з 4-хлорфеноксиоцтової о кислоти. Т.пл.: 113 - 11476. 7Н-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.77 (6Н, в), 3.15 (ЗН, в), 7.11 (2Н, а), 7.31 (2Н, с), 7.91 (2Н, а), 8.04 (2Н, а). о Приклад 7. 3-(3,4 -Дихлорфенокси)-5,5-диметил-4-(4-(метил-сульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 1, сполуку заголовка одержували з 60 З,4-дихлорфеноксиоцтової кислоти. Т.пл.: 144 - 14576. "НА-ЯМР (СО53СОСО3) 5 1.78 (6Н, 8), 3.15 (ЗН, 8), 7.12 - 7.15 (1Н, т), 7.35 - 7.36 (1 Н, в), 7.49 (1Н, а), 7.92 (2Н, 4), 8.04(2Н, а).
Приклад 8. 3-(4-Фторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он б Відповідно до процедури, описаної для прикладу 1, сполуку заголовка одержували з 4-фторфеноксиоцтової кислоти.
"Н-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.76 (6Н, в), 3.14 (ЗН, в), 7.01 - 7.13 (4Н, т), 7.91 (2Н, а), 8.01 (2Н, в).
Приклад 9. 3-(4-Фторфенілтіо)-5,5-диметил-4-(4--метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 1, сполуку заголовка одержували з 4-фторфенілтіооцтової
КИСЛОТИ. 7Н-ЯМР (СОСІз) 5 1.55 (6Н, в), 3.08 (ЗН, 5), 6.85 (2Н, т) 7.26 (2Н, т), 7.35 (2Н, а), 7.94 (2Н, а).
Приклад 10. 3-(3,5-Дифторфенілтіо)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
До суміші 3,5-дифтортіофенолу (1,0г) і метилбромацетату (1,2г) у метанолі (20мл) добавляли 2мл розчину
Маон (0,69мл 1Он у Змл води), суміш перемішували протягом 1 години, потім добавляли 2мл 1Он Масон і суміш 70 перемішували ще протягом 1 години. Розчинник випарювали під вакуумом, залишок розчиняли у воді і промивали ЕБО, потім підкиснювали н НСЇ і екстрагували ефіром. Ефірний екстракт промивали водою, сушили над МазоО;, фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом з одержанням 85Омг З,5-дифторфенілтіооцтової кислоти. Кислота реагувала, як у Стадії 1, з одержанням сполуки заголовка. "Н-ЯМР (СОСІз) 5 1.60 (6Н, 5), 3.10 (ЗН, 5), 6.60 - 6.80 (ЗН, в), 7.45 (2Н, 4), 8.00 (2Н, а). 12 Приклад 11. 3З-Фенілтіо-5,5-диметил-4-(4--метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 1, сполуку заголовка одержували з фенілтіооцтової кислоти. Т.пл.: 98 - 11476. "НА-ЯМР (СОЗСОСОз) 5 1.61 (6Н, 85), 3.16 (ЗН, 8), 7.21 - 7.30 (БН, т), 7.61 (2Н, а), 7.96 (2Н, 4). Анал.
Розрах. для Сі9Ні8О452: С 60.94, Н 4.84, 5 17.12;
Знайдено: С 61.01, Н 4.90, 5 16.94.
Приклад 12. 3-(М-Феніламіно)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: Ефір 2-метил-1-(4-(метилсульфоніл) феніл) пропан-1-ону і 2-феніламінооцтової кислоти
Відповідно до процедури, описаної в прикладі 13, Стадії 17, але з використанням аніліну, одержували сполуку заголовка. с
ТНА-ЯМР (СОЗСОСО»5) 5 1.70 (6Н, 8), 3.15 (ЗН, 8), 3.95 (2Н, Бг в), 5.15 (1Н, Бг в), 6.40 (2Н, т), 6.55 о) (ІН, т), 7.00 (2Н, т), 8.00 (2Н, т), 8.25 (2Н, т).
Стадія 2: 3-М-феніламіно-5,5-диметил-4-(4--(«метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної в прикладі 13, Стадії 2, але з використанням ефіру с зо 2-метил-1-(4-(метилсульфоніл)феніл) пропан-ї-ону і 2-феніламінооцтової кислоти одержували сполуку заголовка. о "НА-ЯМР (СОЗСОСОз) 5 1.65 (6Н, 8), 3.05 (ЗН, в), 6.70 (ЗН, т), 6.95 (2Н, т), 7.25 (1Н, г в), 7.50 (2Н, ав т), 7.75 (2Н, т).
Приклад 13. 3-(М-метил-М-феніламіно)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он -
Стадія 1: Ефір 2-(М-феніл-М-метиламіно) оцтової кислоти і 2-метил-1-(4--(метилсульфоніл)феніл) юю пропан-1-ону
До розчину ефіру 2-бромоцтової кислоти і 2-метил-1-(4--(метилсульфоніл) феніл)пропан-1-ону (приклад 5,
Стадія 1) (1,Ог, 2,75 ммоль) у толуолі (2,5мл) добавляли М-метиланілін (3З,Омл, 27,5 ммоль) і отриманий розчин « нагрівали при 1157С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш промивали розсолом і фільтрували через бавовняну тканину. Очистка хроматографією на силікагелі давали - с 850мг сполуки заголовка. ц Стадія 2: 3-(М-Метил-М-феніламіно)-5,5-диметил-4-(4-(метил-сульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он ,» До розчину ефіру 2-(М-феніл-М-метиламіно) оцтової кислоти і 2-метил-1-(4--«метилсульфоніл) феніл) пропан-1-ону (7О0Омг, 1,80 ммоль) в ацетонітрилі (Змл) добавляли ЮОВИ (2,7мл, 18,0 ммоль) і отриманий розчин нагрівали при 607С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, добавляли дихлорметан і 1 суміш промивали ін НС, розсолом і фільтрували через бавовняну тканину і розчинник випарювали під вакуумом. Очистка хроматографією на силікагелі з наступним сильним перемішуванням у Е(ОАс/гексані давали їв. 26бмг сполуки заголовка. («в) ТН-ЯМР (СОЗСОСО3) 5 1.70 (6Н, 5), 3.05 (ЗН, 5), 3.15 (ЗН, 5), 6.70 (1ІН, т), 6.80 (2Н, т), 7.10 (2Н, о 50 т), 7.65 (2Н, т), 7.90 (2Н, т).
Приклад 14. 3-Циклогексилокси-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он кі» Стадія 1: 2-бром-2-метил-1-(4--метилсульфоніл) феніл) пропан-1-он
До розчину 2-метил-1-(4-(метилтіо) феніл) пропан-1-ону (приклад 1, Стадія 1) (417,904г) в етилацетаті (1,2л) і циклогексані (1,7л) добавляли бром (11Омл) порціями. Після перемішування протягом 10 хвилин суміш 22 промивали водою, насиченим бікарбонатом натрію і розсолом. Потім до цієї суміші добавляли вольфрамат о натрію (6,7г), Аїїдсаї 336 (25г) і воду (200мл). Потім суміш нагрівали до 507С і повільно добавляли пероксид водню (30905, б0Омл). Потім до суміші добавляли етилацетат і воду і органічний шар відокремлювали, промивали ю водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і сполуку заголовка кристалізували і збирали фільтруванням. 60 Стадія 2: Ефір 2-циклогексилоксиоцтової кислоти і 2-метил-1-(4--"метилсульфоніл) феніл) пропан-1-ону
Розчин 2-циклогексилоксиоцтової кислоти (1,74г, 11 ммоль), 2-бром-2-метил-1-(4--«метилсульфоніл) феніл) пропан-1-ону (3,05г, 10 ммоль) і діїізопропілетиламіну (2,20г, 17 ммоль) у ЗОмл етанолу нагрівали зі зворотним холодильником протягом 15 годин. Розчинник випарювали і залишок розчиняли у воді і екстрагували Е(Ас, промивали 595 НСІ, насиченим бікарбонатом натрію, розсолом і сушили над Ма95О), фільтрували і розчинник 65 випарювали під вакуумом. Очистка хроматографією на силікагелі давали З,0г сполуки заголовка.
Стадія З: 3-Циклогексилокси-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Розчин ефіру з попередньої стадії (492мг, 1,29 ммоль) і ОВО (їІмл) у бмл ацетонітрилу нагрівали зі зворотним холодильником протягом 15 годин. До охолодженого розчину добавляли 595 НСІ і суміш екстрагували
ЕЮАс, промивали насиченим розчином хлориду амонію і сушили над Мазо), фільтрували і розчинник Випарювали під вакуумом. Очистка хроматографією на силікагелі давали сполуку заголовка. Т.пл.: 143 - 14470. "НА-ЯМР (СОЗСОСОз5) 5 1.20 - 1.35 (ЗН, т), 1.40 - 1.50 (ЗН, т), 1.66 (6Н, в), 1.60 - 1.70 (2Н, т), 1.85 - 1.95 (2Н, т), 3.20 (ЗН, в), 4.85 (1Н, т), 8.00 - 8.10 (4Н, т).
Анал. розрах. для С19НодО5: С 62.62, Н 6.64;
Знайдено: С 62.28, Н 6.57. 70 Приклад 15. 3-Фенілтіо-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
При 07"С триетиламін (3ЗЗбмкл) добавляли до розчину трифеноксиоцтової кислоти (161мг) і 2-бром-1-(4--(метилсульфоніл) феніл) етанону (272мг, МО 9500501, приклад 9, Стадія 1) у бмл ацетонітрилу і суміш перемішували при 0"С протягом 1 години. Потім реакційну суміш охолоджували до -20"С добавляли ОВО (265мкл). Суміш перемішували протягом З0 хвилин при -20"С и гасили додаванням ін НСЇ. Продукт 75 екстрагували Е(ЮАс, сушили над сульфатом натрію і частково очищали хроматографією на силікагелі. Нечистий продукт перекристалізовували із Е(ОАс/гексан з одержанням сполуки заголовка у вигляді твердої речовини. 7Н-ЯМР (СОСІ»з) 5 3.10 (ЗН, в), 5.25 (2Н, в), 7.24 - 7.3В(БН, т), 7.93 (2Н, а), 8.03 (2Н, а).
Анал. розрах. для С47Н154045»: С 58.94, Н 4.07;
Знайдено: С 58.88, Н 4.18. 20 Приклад 16. 3-Бензил-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 2-Метил-1-(4-(метилтіо) феніл) пропан-1-он-2-іловий ефір 3-фенілпропанової кислоти
До розчину (-30"С) 2-гідрокси-2-метил-1-(4-(метилтіо) феніл) пропан-1-ону (1,05г, приклад 1, Стадія 2) у дихлорметані (20мл) добавляли З-фенілпропіонілхлорид (1,68г) у дихлорметані (1Омл) і потім піридин (791мгГ) і суміші давали нагріватися повільно до 25"С і перемішували протягом 12 годин. До суміші добавляли етилацетат СМ 25 її промивали 1н НОСІ, розсолом, сушили над Мо950);, фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом. Очистка о хроматографією на силікагелі давала 1,36бг сполуки заголовка.
ТН-ЯМР (СО5СОСО3) 5 1.65 (6Н, 85), 2.50 (ЗН, 5), 2.55 - 2.65 (2Н, 9, 2.75 - 2.85(2Н, 0, 7.10 - 7.АФ(7Н, т), 7.90 - 8.00 (2Н, а).
Стадія 2: З3-Бензил-5,5-диметил-4-(4-(метилтіо) феніл)-5Н-фуран-2-он сч 30 До розчину (0"С) ефіру з попередньої стадії (1,14г) у ДМФ (10мл) і ТГФ (2мл) добавляли гідрид натрію ав (120мг 8095 дисперсії) і суміш перемішували протягом 2 годин при 25"7С. Потім її виливали на крижану Ін НОСІ їі екстрагували етилацетатом, органічний шар промивали водою, розсолом, сушили над Мо95О, і розчинник о випарювали під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з одержанням 59бмг сполуки ча заголовка. 35 "Н-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.50 (6Н, в), 2.55 (ЗН, в), 3.50 (2Н, в), 7.05 - 7.30 (7Н, т), 7.35 - 7.40 (2Н, а). й
Стадія 3: 3-Бензил-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
До розчину (0"С) лактону з попередньої стадії (596бмг) у дихлорметані (1Омл) і метанолі (мл) добавляли порціями ММРР (2 х 590Омг) і суміші давали повільно нагріватися до 257С. Після 2 годин при 25723 суміш « 20 розподіляли між дихлорметаном і водою, органічний шар промивали розсолом, сушили над Мо5Оо у, з фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом. Залишок сильно перемішували в ефірі з одержанням 53ОмМг с сполуки заголовка. :з» Анал. розрах. для СооНооО4: С 67.40, Н 5.65;
Знайдено: С 67.28, Н 5.78.
Приклад 17. 3-(3,4-Дифторфенілгідроксиметил)-5,5-диметил-4-(4--«метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он сл За допомогою процедури, подібної до Стадій 1, 2 з прикладу 19, але з використанням 3,4-дифторбензальдегіду в якості електрофіла одержували сполуку заголовка. - ТН-ЯМР (СО3СОСО3) 5 1.45 (6Н, 5), 3.15 (ЗН, 8), 5.00 (1 Н, Б5), 5.50 (1 Н, рев), 6.45 - 6.55(2Н, дб), о 7.00 - 7.30 (ЗН, т), 7.95 - 8.05 (2Н, а).
Приклад 18. 3-(3,4-Дифторбензоїл)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он о За допомогою процедури, подібної до Стадії 4 прикладу 19, і з використанням сполуки, отриманої у прикладі
Із 17, одержували сполуку заголовка. "НА-ЯМР (СОЗСОСОз) 5 1.75 (6Н, 8), 3.10 (ЗН, 8), 7.35 - 7.45 (1ІН, т), 7.65 - 7.75 (2Н, 4), 7.75 - 7.90 (2Н, т), 7.95 - 8.05 (2Н, а).
Приклад 19. 3-Бензоїл-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 2-Метил-1-(4-метилтіофеніл)пропан-1-он-2-іловий ефір оцтової кислоти
ІФ) До розчину (0"7С) 2-гідрокси-2-метил-1-(4-(метилтіо) феніл)-пропан-1-ону (150г, приклад 1, Стадія 2), ОВО ко (2173) ії ОМАР (7г) у дихлорметані (850О0мл) добавляли по краплях ацетилхлорид (112,2г) і суміш перемішували протягом 6 годин при 25"С. Добавляли ще ЮОВИ (32,5г) і суміш перемішували ще протягом 16 годин. Реакційну бо суміш виливали на 2н НОСІ (80Омл) і органічний шар відокремлювали, промивали насиченим розчином МНСО»з, сушили над МазоО);, фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом, залишок сильно перемішували в ЕБО, потім у 2595 етилацетаті у гексані, потім фільтрували і сушили з одержанням 74г сполуки заголовка. "Н-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.60 (6Н, 5), 1.90 (ЗН, в), 2.55 (ЗН, в), 7.30 (2Н, а), 8.00 (2Н, 4).
Стадія 2: 5,5-Диметил-4-(4-(метилтіо) феніл)-5Н-фуран-2-он б5 До розчину (0 - 5"С) ефіру з попередньої стадії (74г) у ДМФ (1,2л) добавляли Ман (9г, 8095 дисперсія) порціями і суміш перемішували протягом З годин. Повільно добавляли насичений водний МН 4СІ. Потім суміш розподіляли між етилацетатом і водою, органічний шар промивали водою, сушили Ма 250,3, фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом. Залишок сильно перемішували в суміші 3095 етилацетат/гексан з одержанням сполуки заголовка (З8Гг). 7Н-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.70 (6Н, в), 2.55 (ЗН, в), 6.40 (1Н, в), 7.40 (2Н, а), 7.70 (2Н, а).
Стадія 3: 5,5-Диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-3-(фенілгідроксиметил)-5Н-фуран-2-он
До розчину (-78"С) лактону (702мг), отриманого у попередній стадії, у ТТФ добавляли 0,67М І БА (9,25мл) і суміші давали реагувати протягом 5 хвилин. Потім добавляли при -787С бензоїлхлорид (913ЗмгГ) і після 15 хвилин суміш виливали на крижану їн НС. Органічний матеріал екстрагували етилацетатом, промивали розсолом, 70 сушили М950,;, фільтрували і розчинник випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (1Омл) і метанолі (1Омл) і розчин охолоджували до 0"С. Добавляли ММРР (4,9г) і суміш підігрівали і перемішували при 257С протягом 2 годин. Суміш виливали на крижану воду і органічний шар сушили над Мо5О 4, фільтрували і розчинник випарювали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з одержанням 19Омг сполуки, яку розчиняли у метанолі (2мл) і ТГФ (мл), охолоджували до 0"С і добавляли каталітичну кількість МасонН. Суміш 75 виливали у крижану воду і екстрагували етилацетатом, органічний шар промивали розсолом, сушили над
Мао, фільтрували і розчинник випарювали у вакуумі.
Стадія 4: 3-Бензоїл-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Залишок розчиняли в ацетоні (Змл) і добавляли реагент Щдопе (ЗМ, 150мкл). Суміш перемішували протягом 1 години, потім виливали на крижану воду і екстрагували етилацетатом, органічний шар промивали розсолом, сушили над М95О),, фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом. Залишок сильно перемішували в ефірі з одержанням сполуки заголовка (123ЗмгГ).
Анал. розрах. для СооНівОБа: С 64.85, Н 4.84;
Знайдено: С 64.63, Н 5.23.
Приклад 20. 4--4--"Метилсульфоніл) феніл)-3-фенокси-1-оксаспіро (4.41 нон-3З-ен-2-он Ге
За допомогою процедури, подібної до використаної у прикладі 1, але з застосуванням о (1-гідроксициклопентил)-(4-(метилсульфоніл) феніл)метанону з прикладу 21, Стадії З ії феноксиоцтової кислоти одержували сполуку заголовка.
ТН-ЯМР (СОСІЗз) 5 1.80 - 2.30 (ВН, т), 3.04 (ЗН, в), 6.95 - 7.35 (БН, т), 7.75 (2Н, а), 7.95 (2Н, а).
Приклад 21. 4--4--Метилсульфоніл) феніл) -3-фенілтіо-1-оксаспіро |4.41 нон-3-ен-2-он с
Стадія 1: Циклопентил-(4-(метилтіо) феніл )метанон о
До суспензії безводного хлориду алюмінію (9,3г, 69,6 ммоль) у 5вмл СНСІз при 0"С добавляли по краплях циклопентанкарбонілхлорид (10,Ог, 75,4 ммоль) і потім тіоанізол (7,21г, 58,0 ммоль). Лазню з льодом видаляли (ав) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Добавляли воду (200мл) з охолодженням, чн шари розділяли і водний шар екстрагували СНСЇ 3 (3 х 5Омл). Об'єднані водні шари сушили над Ма5оО»,, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі (4956 Е(Ас/гексан) з одержанням 11,9г... МО зазначеного у заголовку кетону (93965). "НА-ЯМР (СО53СОСО3) 5 7.94 (а, 2Н), 7.36 (0, 2Н), 3.79 (ад, 1Н), 2.56 (в, ЗН), 2.00 - 1.71 (т, 4Н), 1.70 - 1.50 (т, 4Н). «
Стадія 2: (1-Гідроксициклопентил)-(4-(метилтіо) феніл) метанон З 50 До розчину кетону із Стадії 1 (7,2г, 32,7 ммоль) у 4,7мл ССІ, і 9,бмл толуолу добавляли АЇїїачаї 336 (2,11г, с 5,20 ммоль) і порошкоподібний Маон (2,88г, 71,9 ммоль) і суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній
Із» температурі. До коричневої суміші добавляли 100мл 595 водної НСІ і екстрагували ЕІЮАс (4 х 100мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над М95О5, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (2096 Е(Ас/гексан) давала 5,4г сполуки заголовка у вигляді білої воскоподібної твердої речовини (70965). й "Н-ЯМР (СОЗСОСО) 5 8.11 (з, ЗН), 7.31 (д, 2Н), 4.63 (в, 1Н, зникає промиванням 020), 2.56 (з, ЗН), 2.24 -і (т, 2Н), 1.89 (т, 4Н), 1.71 (т, 2Н). о Стадія 3: (1-Гіпроксициклопентил) -(4-(метилсульфоніл) феніл) метанон
Сульфід, отриманий на Стадії 2 (56бг), розчиняли у дихлорметані (800Омл) і метанолі (200мл) і обробляли й й й їй й («в) ММРР (139Гг) і перемішували протягом З годин. Органічний шар розбавляли дихлорметаном, промивали водою і
Кз розсолом, сушили над МазО5, фільтрували і розчинник випарювали з одержанням сполуки заголовка.
Стадія 4: 4-(4--(Метилсульфоніл) феніл) -3-фенілтіо-1-оксаспіро (4.4) нон-3-ен-2-он
Гідроксикетон із попередньої стадії взаємодіє з фенілтісоцтовою кислотою, як у процедурі для прикладу 1,
Стадії 4, з утворенням сполуки заголовка. "Н-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.70 - 2.05 (ВН, т), 3.06 (ЗН, в), 7.10 - 7.25 (5Н, т), 7.35 (2Н, а), 7.90 (2Н, а).
Ф) Приклад 22. 4-(2-Оксо-3-фенілтіо-1-оксаспіро|4.А|нон-3-ен-4 -іл) бензолсульфонамід ка До розчину 1-(гідроксициклопентил)-(4-метилтіофеніл)метанону (52г, приклад 21, Стадія 2) у СНЬСІ» (400мл) і метанолі (200мл) при 0"С добавляли порціями ММРР (61г). Після перемішування протягом З годин реакційну бо суміш промивали водою, сушили над Ма»зЗО;, фільтрували і випарювали насухо з одержанням сульфоксидного похідного, яке (7,56г) розчиняли у ТЕАА (100,Омл) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин.
Суміш охолоджували до 0"С і по краплях добавляли 1Он Маон (24мл) в атмосфері азоту. Після інтенсивного перемішування протягом 0,5 годин добавляли оцтову кислоту (100мл) і воду (2О0мл). Суміш охолоджували до 07С і газоподібний хлор барботували протягом 20 хвилин. Надлишок хлору видаляли під вакуумом і суміш виливали 65 на крижану воду і екстрагували етилацетатом. Екстракти промивали водою, насиченим розчином Мансо» і розсолом. Органічний шар охолоджували до 0"С, добавляли трет-бутиламін (1Омл) і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою і нейтралізували бн НСІ, промивали розсолом, сушили над Мо5О 4, фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом. Залишок сильно перемішували в ефірі. Потім цей гідроксикетон (325мг) реагував, як у прикладі 1, Стадії 4, при використанні фенілтіооцтової кислоти (200мгГг) з утворенням проміжного продукту (З0Омг), який перемішували у дихлорметані (2мл) і трифтороцтовій кислоті (вмл) протягом 18 годин. Потім розчинники випарювали під вакуумом і залишок перекристалізовували із етанолу з одержанням сполуки заголовка. 7Н-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.65 - 2.20 (ВН, т), 6.68 (2Н, Бгв), 7.25 (БН, т), 7.55 (2Н, а), 7.95 (2Н, в).
Приклад 23. 3-(«4-Фторбензип)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
За допомогою процедури, подібної до однієї з описаних для прикладу 16, але з використанням 3-(4-фторфеніл)пропіонілхлориду, одержували сполуку заголовка.
ТН-ЯМР (СОЗСОСО3) 5 1.50 (6Н, 5), 3.15 (ЗН, 8), 4.45 (2Н, 8), 7.05 - 7.15 (2Н, т), 7.50 - 7.60 (2Н, а), 7.85 - 7.95 (2Н, т), 7.95 - 8.05 (2Н, а).
Приклад 24. 3-(3,4-Дифторфенокси) -5-метокси-5-метил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 2-Бром-1-(4--метилсульфоніл) феніл) пропан-1-он
Відповідно до процедури, подібної до використовуваної в прикладі 71, Стадії 1, але з застосуванням пропіонілхлориду, одержували 1-(4-(метилсульфоніл)феніл)упропан-1-он. Потім розчин цієї сполуки (163,4г) у хлороформі (2,2л) охолоджували до 0"С і обробляли бромом (40мл у 200мл СНЄСЇ 3) і концентрованим НВг (1Омл). Реакційну суміш промивали водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом. Залишок сильно перемішували у суміші етилацетат:гексан 1:1 з одержанням сполуки заголовка (191г).
Стадія 2: 5-Гідрокси-5-метил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл) -3-фенілтіо-5Н-фуран-2-он
До суміші 2-бром-1-(4--(метилсульфоніл) феніл) пропан-1-ону (6б,0г, 20,6.ммоль) і тіофеноксиоцтової кислоти (3,8г, 22,6 ммоль) в ацетонітрилі (бОмл) добавляли триетиламін (4,О0мл, 28,8 ммоль). Суміш перемішували при с кімнатній температурі протягом З годин. ТШХ не виявила залишкового бромкетону. Після цього добавляли ОВО о (4, 0мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім через суміш барботували повітря ще протягом 1 години. Після розведення водою суміш екстрагували етилацетатом. Е(Ас-екстракт промивали 1н водною НОСІ, розсолом, сушили над Ма5О»), фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом.
Залишок сильно перемішували у ЕБО з одержанням сполуки заголовка (6,0г) у вигляді блідо-жовтого порошку. с 7Н-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.68 (ЗН, в), 3.16 (ЗН, в), 6.86 (1Н, в), 7.35 (5Н, т), 7.78 (2Н, а), 7.98 (2Н, ад). о
Стадія З: 5-Метокси-5-метил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-3-фенілтіо-5Н-фуран-2-он
Спирт (2,5г, 6,6 ммоль) із попередньої стадії розчиняли у метанолі (10Омл), ТГФ (20мл) і концентрованій о
НСІ (бмл) і нагрівали при 707С протягом 24 годин. Після охолодження до 0"С осад, що утворився, ча відфільтровували, промивали метанолом і сушили під вакуумом з одержанням сполуки заголовка (2,Ог) у вигляді жовтої твердої речовини. о 7Н-ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.65 (ЗН, в), 3.15 (ЗН, в), 3.40 (ЗН, в), 7.18 - 7.40 (БН, т), 7.88 (2Н, а), 7.98(2Н, в).
Стадія 4: 3-(3,4-Дифторфенокси) -5-метокси-5-метил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
До розчину сполуки, отриманої у попередній стадії (2,0г, 5,1 ммоль), у дихлорметані (100мл) при кімнатній « 20 температурі добавляли тСРВА (4,0г, Аїдгісп 57 - 8695, 16 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній -в температурі протягом З годин і добавляли ще тСРВА (2,0г). Після перемішування ще протягом години суміш с промивали їн Маон, розсолом, сушили і концентрували під вакуумом з одержанням дисульфону у вигляді білої :з» піни (2,0г). До розчину 3,4-дифторфенолу (2,0г, 14,9 ммоль) у ДМФ добавляли 1Он Маон (мл, 10 ммоль). Після
ЗО хвилин добавляли розчин отриманого дисульфону (2,0г, 4,7 ммоль) у ДМФ. Суміш нагрівали при 80 - 857С 15 протягом 1,5 годин. Після охолодження суміш розбавляли водою, екстрагували Е(ОАс, органічні екстракти сл промивали ін Масон, Ін НОСІ, розсолом, сушили над Мао5О»54, фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом.
Очистка хроматографією на силікагелі давала сполуку заголовка у вигляді білої твердої речовини (бООмг). - "ІН ЯМР (СОЗСОСО) 5 1.86 (ЗН, в), 3.16 (ЗН, в), 3.40 (ЗН, в), 6.95 - 7.40 (ЗН, т), 8.08 (2Н, а), 8.16 (2Н, а). о Приклад 25. 3-(5-Хлор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
До суміші ефіру 2-хлороцтової кислоти і 2-метил-1-(4--(метилсульфоніл) феніл)пропан-1-ону (1,0г, 3,13 о ммоль, отриманого подібно сполуці прикладу 5, Стадії 1) і 5-хлор-2-піридинолу (0,41г, 3,16 ммоль) у СНзЗСМ
Ге (20мл) добавляли ЮОВИ (1,5мл, 10,0 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 1 години, потім нагрівали при 65 - 70"С протягом З годин. Леткі розчинники видаляли у вакуумі. Залишок хроматографували через силікагель і елюювали сумішшю гексан: Е(Ас (1:11) з одержанням безбарвного боб Ммаслянистого залишку, який струшували в Еб2О з одержанням сполуки заголовка у вигляді білого порошку (23Омг). о ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.80 (ЄН, в), 3.20 (ЗН, в), 7.18 (1Н, 4), 7.94 (ЗН, т), 8.06 (2Н, а), 8.19 (1Н, а). ко Приклад 26. 3-(2-Піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--"метил-сульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з 2-гідроксипіридину. 60 "Н ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.78 (6Н, в), 3.15 (ЗН, в), 7.00 - 7.20 (2Н, т), 7.80 - 8.20 (6Н, т).
Приклад 27. 3-(6-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з 2-гідрокси-б6-метилпіридину. "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.75 (6Н, в), 3.14 (ЗН, в), 6.85 (1Н, 4), 7.00 (1Н, са), 7.70 (1Н, 0, 7.90 (2Н, а), 8.00 (2Н, а). бо Приклад 28. 3-(3-Ізохінолінокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з З3-гідроксиізохіноліну. "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.80 (6Н, в), 3.14 (ЗН, в), 7.40 - 8.10 (9Н, т), 9.00 (1Н, 5).
Приклад 29. 3-4-Метилсульфоніл)феніл)-2-феноксицикло-пент-2-енон
Стадія 1: 1-(4-(Метилтіо) феніл) -5-феноксипента-1,4-діон
До суміші, що містить 1-феноксибут-З-ен-2-он (1,0г) (А.С. ЗспцйУ, К.О.І цссі, МУ.М. Ри, М.Н. Вегоег, 9.
Егагаг апа МУК. Надтапп, У. Атег.Спет.бос., 100, 2150, (1978)), 4-(метилтіо)бензальдегід (0,62г) і триетиламін (0,34Змл) у 1,4-діоксані (2О0мл), добавляли З-бензил-5-(2-гідроксиетил)-4-метилтіазолійхлорид (110мг). Після перемішування протягом 4 годин при 100"С реакційну суміш екстрагували Е(Ас, сушили над 70 Маоз0О,, фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (2096 ЕОАс/гексан) з одержанням 14Омг сполуки заголовка у вигляді масла.
Стадія 2: 3-(4-(Метилтіо) феніл)-2-феноксициклопент-2-енон
До дикетону Стадії 1 (120мг) у метанолі (8Омл) добавляли ОВИ (0,1мл). Отриману суміш нагрівали при 607 протягом 18 годин. Потім метанол випарювали і до неочищеної суміші добавляли насичений водний розчин 75 хлориду амонію, потім суміш екстрагували Е(ОАс, органічний шар сушили над М95054, фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (2090 ЕЮАс/гексан) з одержанням сполуки заголовка.
Стадія 3: (4--" Метилсульфоніл) феніл) -5-феноксициклопент-2-енон
До сполуки, отриманої в Стадії 2 (бОмг), у дихлорметані (4,5мл) і метанолі (2,4мл) добавляли ОХОМЕФ 20 (45Омг) у воді (Імл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. До суміші добавляли воду і потім екстрагували дихлорметаном, органічні шари об'єднували і сушили над Мо5зО); фільтрували і розчинник випарювали під вакуумом. Очистка хроматографією на силікагелі давала сполуку заголовка. "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 2.65 (2Н, 0), 3.15 (ЗН, в), 3.20 (2Н, 0, 7.05 - 7.35 (БН, т), 8.10 (4Н, т).
Приклад 30. 2-(3,4-Дифторфенокси)-3-(4-метилсульфоніл-феніл)-циклопент-2-енон с 25 Стадія 1: 3,4-Дифторфеноксиметилвінілкетон о
До суспензії солі літію 3,4-дифторфеноксиоцтової кислоти (5,00г, 25,7 ммоль) у ДМЕ (20мл) добавляли 1М розчин у ТГФ вінілмагнійброміду (38 ммоль). Після періоду 18 годин отриманий прозорий розчин виливали в їн
НОЇ (б7мл). Потім водну фазу екстрагували ЕБО. Ефірну фазу промивали водою, 1М К»СО»з і знову водою.
Після висушування над Мо5О), і випарювання одержували оранжеве масло, яке використовували відразу ж для с 30 наступної стадії. о
Стадія 2: 3-(3,4-Дифторфенокси) -3--4-метилсульфонілфеніл) -дциклопент-2-енон
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 29, але з використанням сполуки, отриманої у попередній о стадії, одержували сполуку заголовка. чн "ЯН ЯМР (СО5СОСОз) 5 2.60 (2Н, 0, 3.15 (ЗН, 8), 3.20 (2Н, 0, 6.90 (ІН, т), 7.15 (ІН, т), 7.25 (1Н, 35 с), 80 (4Н, 29). юю
Приклад 32. 3-(5-Бензотіофенілокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з 5-гідроксибензотіофенону. Т.пл.: 150 - 15276 «
ТН ЯМР (С0О5СОСО3) 5 1.78 (6Н, 8), 3.08 (ЗН, 8), 7.17 (1Н, да), 7.32 (1Н, 4), 7.56 (1Н, а), 7.68(1 Н, -о 70 4),7.92 - 7.99 (БН, т). с Приклад 37. 5,5-Диметил-4-( 4-метилсульфонілфеніл)-3-(піридин-4-ілокси)-5Н-фуран-2-он ; з» До розчину при кімнатній температурі ефіру 2-хлороцтової кислоти і 2-метил-1-(4--метилсульфоніл)феніл)пропан-1-ону (318мг, 1 ммоль) у ДМФ (5мл) добавляли 4-піридон (З8ОмгГ, 4,0 ммоль) і потім ОВО (62Змг, 4,1 ммоль) і суміш повільно нагрівали до кімнатної температури протягом 16 сл годин і потім до 60 - 707С протягом 1 - 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали на крижану суміш розведеного МНС! і ЕТАс; органічний шар відокремлювали і водний шар додатково -і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над Ма»з5О, і розчинники видаляли о у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1/1, ацетон/толуол) з одержанням сполуки заголовка.
ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.8 (6Н, 5), 3.15 (ЗН, в), 7.05 - 7.15 (2Н, т), 7.9 - 8.1 (4Н, АВ), 8.4 - 8.5 (2Н, т). о Приклад 38. 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(піридин-3-ілокси)-5Н-фуран-2-он
Ге До розчину при кімнатній температурі ефіру 2-хлороцтової кислоти і 2-метил-1-(4--метилсульфоніл)феніл)пропан-1-ону (318мг, 1 ммоль) у ДМФ (5мл) добавляли З-гідроксипіридин (95мг, 1 ммоль) і потім ОВИ (62Змг, 4,1 ммоль) і суміш повільно нагрівали до кімнатної температури протягом дв 168 годин і потім до 60 - 70"С протягом 1 - 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали на крижану суміш розведеного МНС! і ЕФОАс; органічний шар відокремлювали і водний шар додатково
Ф) екстрагували Е(Ас. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над Ма»5О») і розчинники видаляли ка у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1/1, ацетон/толуол) з одержанням сполуки заголовка.
Анал. розрах. для Сі8Н.7МОБз: С 60.16, Н 4.77, М 3.90; во Знайдено: С 60.01, Н 4.81, М 3.90.
Приклад 39. 3-(2-Метил-5-піридилокси-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з 5-гідрокси-2-метилпіридину. Т.пл.: 168 - 16976.
ТН ЯМР (СО5СОСОз5) 5 1.77 (6Н, 5), 2.41 (ЗН, 5), 3.15 (ЗН, 8), 7.14 (1Н, а), 7.37 (1ІН, ас), 7.93 (2Н, 65 4), 8.03 (2Н, а), 8.25(1 Н, а).
Приклад 44. 3-(5-Фтор-4-трифторметил) фенокси-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5,5-диметил-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з 2-фтор-4-т-рифторметилфенолу; Т.пл.: 192 - 194276.
ТН ЯМР (СО5СОСО3) 5 178 (6Н, 8), 3.16 (ЗН, 85), 7.49 (2Н, т), 7,64 (1Н, а, 9У-11.6Гц), 7.95(2Н, а, у8.ЗГц), 8.05 (2Н, а, У-8.5ГЦ).
Анал. розрах. для С2оНівЕ.ОБе: С 54.06, Н 3.63;
Знайдено: С 54.09, Н 3.72.
Приклад 45. 3-(5-Хлор-2-піридилтіо)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з 70 5-хлор-2-меркаптопіридину.
ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.70 (ЄН, 5), 3.20 (ЗН, в), 7.38 (1Н, а), 7.72 (ЗН, т), 8.06 (2Н, а), 8.42 (1Н, т).
Приклад 46. 2-(3,5-Дифторфенокси)-3--4-метилсульфоніл-феніл) -дциклопент-2-енон
За допомогою подібного протоколу, описаного для Прикладу 29, але з використанням 1--3,5-дифторфенокси)бут-3-ен-2-ону, одержували сполуку заголовка.
Т"Н ЯМР (СОЗСОСО) 5 2.60 (2Н, 9, 3.15 (ЗН, в), 3.20 (2Н, в), 6.60 - 6.85 (ЗН, т), 8.10 (4Н, 28).
Приклад 47. З-(Піримідинокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з 2-гідроксипіримідингідрохлориду. "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.78 (6Н, в), 3.18 (ЗН, в), 7,34 (1Н, 0, 7.40 (2Н, 4), 8.06 (2Н, 9), 8.68 (2Н, а). 720 Приклад 48. 3-(3-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл). феніл-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 2-Гідрокси-3-метилпіридин
До 1095 водного розчину Н»ЗО) (9Омл) при 0"С добавляли 2-аміно-3-метилпіридин (6б,0г, 56 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин і добавляли по краплях розчин 4н водного розчину Мамо » (1Змл) ря протягом періоду 15 хвилин. Суміш продовжували перемішувати і нагрівали до кімнатної температури протягом см 1 години. Потім рН доводили до 6 - 7 додаванням 1Он водного розчину Маон. Потім всю суміш екстрагували о
СНеСЇз, промивали водою, сушили (безводним Мо5О)) і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал сильно перемішували з ЕБО з одержанням сполуки заголовка (2,5г, 4290) у вигляді білої твердої речовини.
Т"Н ЯМР (СОЗСОСО») 5 2.02 (ЗН, 5), 6.10 (1Н, т), 7.30 (2Н, т). с зо Стадія 2: 3-(3-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метил-сульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з о 2-гідрокси-3-метилпіридину. о
ТН ЯМР (СО5СОСОз5) 5 1.78 (6Н, 5), 2.30 (ЗН, 8), 3.14 (ЗН, 5), 7.05 (ІН, т), 7.65 (1ІН, т), 7.95 (ЗН, т), 8.02 (2Н, ад). -
Приклад 49. 3-(3-Хлор-5-піридилокси) -5,3-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он юю
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з 2-хлор-5-гідроксипіридину. Т.пл.: 176 - 17776.
ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.79 (6Н, в), 3.16 (ЗН, в), 7.70 (1Н, т), 7.96 (2Н, а), 8.05 (2Н, 4), 8.33 (1Н, 4), 8.40 (1Н, а). «
Приклад 51. 3-(3-(1,2,5-Тіадіазоліл)окси) -4--4--метилсульфоніл) феніл)-5,3-диметил-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з т с З-гідрокси-1,2,5-тіадіазолу; Т.пл.: 127 - 12976 » ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.78 (6Н, 5), 3.16 (ЗН, в), 7.92 (2Н, а, У-8.6Гц), 8.06 (2Н, а, У-8.6Гц), 8.49 (1Н, в).
Анал. розрах, для С15НІ1а4МоОвзЗ»: С 49.17, Н 3.85, М 7.65;
Знайдено: С 49.01, Н 3.84, М 7.37.
Приклад 52. 3-(5-Ізохінолінокси)-5,5-диметил-4-(4-метил-сульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он і-й Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з 5-гідроксиізохіноліну. -і ТН ЯМР (СО3СОСО3) 5 1.80 (6Н, 5), 3.10 (ЗН, 8), 7.38 (1Н, са), 7.55 (1Н, 9, 7.85 (1Н, а), 7.95 (4Н, о т), 8.04 (1Н, а), 8.58 (1Н, а), 9.30 (1Н, в).
Приклад 53. 3-(6-Аміно-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он («в) 50 Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з
Кз 2-гідрокси-б6-амінопіридину. Т.пл.: 165 - 16670. "ЯН ЯМР (С0О5СОСО3) 5 1.74 (6Н, 8), 3.14 (ЗН, 5), 5.52 (2Н, 8, г), 6.17 (1Н, 4), 6.24 (1Н, 9, 7.41 (ТН, 9, 7.90 (2Н, а).
Приклад 54. 3-(3-Хлор-4-фтор)фенокси-4-(метилсульфоніл)-феніл-5,5-диметил-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з З-хлор-4-фторфенолу; іФ) Т.пл.: 130 - 13226. іме) ТН ЯМР (СОЗСОСОз5) 5 1.76 (6Н, 8), 3.14 (ЗН, 8), 7.10 (ІН, т), 7.24 (1Н, 5 9-9Гц), 7.30 (1Н, т), 7.92 (2Н, а, 2-8.5Гу), 8.03 (2Н, а, 2-8.5Гц). 60 Приклад 55. 3-(6-Хінолінокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з б-гідроксихіноліну;
Т.пл.: 171 - 17276.
ТН ЯМР (СО5СОСОз3) 5 1.82 (6Н, 85), 3.08 (ЗН, в), 7.46 (1 Н, т), 7.53 - 7.60 (ЗН, т), 7.95 - 8.01 (БН, т), 8.23 (1Н, т), 8.80 (1Н, т). б5 Приклад 56. 3-(5-Нітро-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з
2-гідрокси-5-нітропіридину. "ЯН ЯМР (СО5СОСО5) 5 1.80 (6Н, 5), 3.18 (ЗН, 8), 7.38 (1Н, а), 7.92 (2Н, а), 8.05 (2Н, 4), 8.66 (1Н, т), 9.05 (1Н, т).
Приклад 57. 3-(2-Тіазолілтіо)-5,5-диметил-4-(4-(метил-сульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з 2-меркаптотіазолу;
Т.пл.: 174 - 17676. "Н ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.67 (6Н, в), 3.19 (ЗН, в), 7.59 (1Н, а), 7.68 (1Н, с), 7.74 (2Н, а), 8.07 (2Н, а).
Приклад 58. 3-2-Фтор-5-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з використанням 5-фтор-2-гідроксипіридину; Т.пл.: 157 - 15976.
ТН ЯМР (СОЗСОСОз5) 5 1.76 (6Н, 5), 3.16 (ЗН, 8), 7.16 (ІН, т), 7.74 (1ІН, т), 7.92 (2Н, а), 8.03 (2Н, а), 8.07 (1Н, т).
Приклад 109а. 5,5-Диметил-4-(4 -метилсульфонілфеніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он 12 Стадія 1: 5,5-Диметил-З3-гідрокси-4-(4-метилсульфонілфеніл)-5Н-фуран-2-он
До розчину (0"С) спирту Прикладу 1, Стадії З (29,5г, 122 ммоль) у СНЗСМ (З5Омл) добавляли піридин (25мл) і ацетоксиацетилхлорид (25г, 183 ммоль). Після періоду 7 годин при кімнатній температурі до реакційної суміші добавляли ОВИ (З1мл). Після періоду 1 година при 807"С добавляли другу порцію ОВИ (Збмл). Реакційну суміш витримували при 807С протягом 18 годин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури. Суміш 20 виливали в суміш води з льодом (2,5л), яка містить 10О0мл концентрованої НСІ. Коричневу тверду речовину збирали і розчиняли у гарячому ацетонітрилі і фільтрували через пробку діоксиду натрію. Розчинник випарювали і отриману тверду речовину сильно перемішували в Е(ОАс з одержанням сполуки заголовка (21,2г, 6290).
Стадія 2: 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он
До суспензії спирту Стадії 1 (18,16г, 64,4 ммоль) у бензолі (ЗбОмл) добавляли надлишок 2-йодпропану с 25 (19,Змл) і Ад»СО» (53,3г, 1,06 ммоль). Після перемішування протягом 18 годин реакційну суміш фільтрували і Ге) фільтрат промивали гарячим Е(Ас. Після випарювання неочищену сполуку очищали флеш-хроматографією (3590 - 4096 ЕЮАс/гексан, із наступним додаванням 595 СНьСі») з одержанням 19г сполуки заголовка.
ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.25 (ЄН, 4), 1.70 (6Н, в), 3.20 (ЗН, в), 5.20 (1 Н, зерією), 8.05 (АН, 5). сч 30 Приклад 109р. 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 5,5-Диметил-3-гідрокси-4-(4-метилсульфонілфеніл)-5Н-фуран-2-он (ав)
До розчину (0"С) спирту Прикладу 1, Стадії З (14,0г, 57,8 ммоль) у СНЗСМ (18Омл) добавляли піридин (1Омл) і о ацетоксиацетилхлорид (12,7г, 93,0 ммоль). Після періоду 7 годин при кімнатній температурі до реакційної суміші добавляли СОВИ (15мл). Після періоду 1 година при 80"С добавляли другу порцію СОВИ (2Омл). Реакційну - 35 суміш витримували при 807С протягом 18 годин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури. ю
Суміш розбавляли ЕЮАс (500мл) і водою (500мл) і підкиснювали бн НС. Після додавання розсолу (100мл) водну фазу екстрагували 2 рази ЕІЮАс.
Органічну фазу випарювали з одержанням коричневого залишку. До твердої речовини добавляли суміш 2:1
СНьСіо-толуол (150О0мл). Тверду речовину відфільтровували і промивали сумішшю СН»оСіо-толуол з одержанням « 20 7,0г сполуки заголовка. з
Стадія 2; 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он с До суспензії спирту Стадії 1 (100мг, 0,354 ммоль) у бензолі (5,0мл) добавляли надлишок 2-йодпропану :з» (1о5мл) і Ад»ьСО» (294мг, 1,06 ммоль). Після перемішування протягом 18 годин при 45"С реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали СНоСіІ». Після випарювання неочищену сполуку очищали флеш-хроматографією (35905 - 4096 ЕЮАс/гексан) з одержанням 70г сполуки заголовка. сл ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.25 (ЄН, 4), 1.70 (6Н, в), 3.20 (ЗН, в), 5.20 (1 Н, зерією), 8.05 (АН, 5).
Приклад 110. 3--3-"Трифторметил)фенокси-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5,5-диметил-5Н-фуран-2-он
Ш- Відповідно до процедури, описаної для прикладу 25, сполуку заголовка одержували з о З-трифторметилфенолу. "ЯН ЯМР (СО5СОСО3) 5 1.79 (6Н, 8), 3.14 (ЗН, 8), 7.41 (ЗН, т), 7.55 (1Н, т), 7.95 (2Н, да, 9-2, 6.6ГЦ), о 8.03 (2Н, ад, 2-2, 6.7Гуц). до) Анал. розрах. для С20Н.і7РзОБе: С 56.34, Н 4.02;
Знайдено: С 56.21, Н 4.01.
Приклад 111. 5,5-Диметил-4-ї4-(метилсульфоніл) феніл)-3-(піперидин-1-карбоніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: Етиловий ефір 5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-2-оксо-2,5-дигідрофуран-3З-карбонової кислоти
ІФ) Суміш 2-гідрокси-2-метил-1-(4--метилсульфоніл) феніл) пропан-1-ону (2,87г, 11,8 ммоль), моноетилмалонату ко (2,02т, 15,3 ммоль), СМС (6,51г, 15,4 ммоль) і ОМАР (0,35г, 2,8 ммоль) розчиняли у ї0О0мл СН 2Сі». Суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі, потім добавляли ОВО (4мл, 27 ммоль), бо перемішували протягом 1 години, потім розподіляли між СН»Сі» і 1М НСЇ. Органічний шар промивали розсолом, фільтрували через бавовняну тканину і випарювали. Очистка флеш-хроматографією (9095 ефір/гексан) давала 2,50г сполуки заголовка.
ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 8.09 (2Н, т), 7.68 (2Н, т), 4.05 (2Н, 4), 3.16 (ЗН, 5), 1.58 (6Н, в), 0.96 (ЗН, 0.
Стадія 2: 5,5-Диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл) -3-(піперидин-1-карбоніл)-5Н-фуран-2-он б5 До розчину при кімнатній температурі піперидину (284мг, 3,33 ммоль) у СНьСі» (бмл) добавляли триметилалюміній (2М у гексані, 1,7мл, 3,4 ммоль). Після 15 хвилин продукт із Стадії 1 (31Омг, 0,92 ммоль)
добавляли у вигляді однієї порції і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Отриманий розчин охолоджували і виливали в 1М НС (виділення газу). Органічний шар промивали розсолом, фільтрували через бавовняну тканину і випарювали. Очистка флеш-хроматографією (8095 ЕАс/гексан) давала 175мМг сполуки заголовка.
ТН ЯМР (СОЗСОСО5) 5 8.08 (2Н, т), 7.80 (2Н, т), 3.49 (2Н, т), 3.35 (2Н, т), 3.17 (ЗН, в), 1.65 (6Н, 8), 1.55 (2Н, т), 1.40 (АН, т).
Приклад 112. 5,3-Диметил-3-(2-бутокси) -4--4-метилсульфонілфеніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 5,5-Диметил-3-(2-бутокси)-4-(4-метилсульфоніл) феніл) 5Н-фуран-2-он 70 До суспензії спирту Прикладу 109, Стадії 1 (З0Омг, 1,06 ммоль) у бензолі (20,О0мл) добавляли 2-йодбутан (З00мкл) і Ад»СО» (400мг, 3,27 ммоль). Після періоду 4 години при 45"С реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали СНоСі». Після випарювання неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (35956 ЕЮАс у гексані) з одержанням 15Омг сполуки заголовка у вигляді білої твердої речовини.
ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 0.09 (ЗН, 0, 1.20 (ЗН, а), 1.65 (6Н, в), 3.20 (ЗН, 5), 5.00 (1Н, т), 8.00 (4Н, 5).
Приклад 113. 5,5-Диметил-4-«4-метилсульфонілфеніл)-3-(3-пентокси)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: Пентил-3-оксиоцтова кислота
До розчину З-пентанолу (17,6бг, 200 ммоль) у бензолі (200мл) добавляли Ман (6б,0г, 400 ммоль). Після 1 години при кімнатній температурі до суміші добавляли натрієву сіль хлороцтової кислоти (25,6г, 200 ммоль).
Після періоду 2 годин при нагріванні зі зворотним холодильником реакційну суміш виливали у воду і підкиснювали НСІ. Суміш екстрагували СНоСі», сушили над Ма95О,, фільтрували через кремнієву кислоту (3095
ЕОАс у гексані). Після випарювання розчинників сполуку заголовка очищали перегонкою (5,0ОГг).
Стадія 2: 2-Метил-1-(4-метилсульфонілфеніл)пропан-1-оніловий ефір пентил-3-оксиоцтової кислоти
Сполуку заголовка одержували відповідно до протоколу, описаного для Прикладу 1, Стадії 3.
Стадія 3: 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(3-пентокси)-5Н-фуран-2-он с
До розчину ефіру Стадії 2 (500мг, 1,35 ммоль) у ДМФ (2,5мл) добавляли Ман (5Омг, 1,6 ммоль). Реакційну о суміш нагрівали обережно з одержанням оранжевої суміші. Після стандартної процедури екстракції (ЕЮАс) неочищену суміш очищали флеш-хроматографією (3590 ЕЮАс у гексані) з одержанням 115мг сполуки заголовка фільтруванням у ЕбО/гексан. "Н ЯМР (СОЗСОСО) 5 0.85 (6Н, 9, 1.60 (4Н, т), 1.65 (6Н, в), 3.20 (ЗН, в), 4.90 (1Н, диїпеб, 8.05(4Н, в). с
Приклад 115. 2-(5-Хлор-2-піридинокси)-3--4-метилсульфоніл-феніл) циклопент-2-енон ав
За допомогою протоколу, описаного /- для Прикладу -/ 29, але з використанням 1-(5-хлорпіридил-2-окси)бут-3-ен-2-ону, одержували сполуку заголовка. о
ТН ЯМР (СО3СОСО3) 5 2.50 (2Н, 9, 2.80 (ЗН, 5), 310 (2Н, 0, 7.10 (ІН, а), 7.30 (2Н, а), 7.80 (2Н, їм а), 7.85 (1Н, аа), 8.05 (1Н, а). ю
Приклад 116. 3-(4 -Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4 -(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, із 2-гідрокси-4-метилпіридину.
ТН ЯМР (СО5СОСО3) 5 1.76 (6Н, 5), 2.36 (ЗН, 85), 3.15 (ЗН, в), 6.90 (1Н, в), 6.98 (1Н, с), 7.89 (2Н, « 40.9), 7.98 (1Н, а), 8.02 (2Н, а). в с Приклад 117. (5К)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5-етил-5-метил-4--4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он . Стадія 1: 2-(5)-трет-бутил-6-(К)-етил-4-гідрокси-5-метил-4-(4-(метилтіо) феніл)-1,3-діоксолан-4-он и?» До розчину 4-бромтіоанізолу (27,3г, 134 ммоль) у Зобмл безводного ТГФ при -72"С добавляли 2,5М н-Виц і у гексані (54мл, 135 ммоль) при швидкості, достатній для підтримки внутрішньої температури нижче -557С, і суміш перемішували при -72"С протягом години. По краплях добавляли розчин 2-(5) -трет-бутил-6-(К) с -етил-5-метил-1,3-діоксолан-4-ону (16,8г, 90 ммоль. Тейапедгоп, 1984, 40, 1313) у 5Омл ТГФ і суміш перемішували при -72"С протягом 15 хвилин. Потім повільно добавляли оцтову кислоту (1Змл) і суміш ш- перемішували ще протягом 10 хвилин при -72"С. Реакцію гасили 2595 вод. МН.ОАс при -727С і давали охолонути о до кімнатної температури. Продукт заголовка екстрагували і-РгГОАс, сушили над Ма»зО); і очищали 5р флеш-хроматографією на діоксиді кремнію із сумішшю Е(ОАс/гексан 2,5 і 595 з виходом 22,4г (8090) білої твердої о речовини.
Кз ТН яЯМР (СОСІз, суміш 2-х діастереоізомерів 1.8:1) 4 0.58, 1.52, 1.68 і 2.05 (2Н, 4т), 0.70 і 1.36 (ЗН, 28), 0.73 і 0.98 (ЗН, 2Т), 1.00 (ОН, 25), 2.47 (ЗН, 25), 2.47 і 2.57 (1Н, 25, ОН), 4.80 і 5.00(1Н, 258), 7.20 (2Н, 28), 7.45 (2Н, 289).
Стадія 2: 2-(К)-гідрокси-2-метил-1-(4-(метилтіо) феніл)-1-бутанон
Суміш продукту Стадії 1 (32,0г, 103 ммоль), п-толуолсульфокислоти (90Омг) і Зб5мл води нагрівали зі
Ф, зворотним холодильником протягом години. Продукт заголовка екстрагували 200мл ЕЮАс і цей розчин ко використовували у наступній стадії.
Стадія 3: 2-(К)-гідрокси-2-метил-1-(4--(метилсульфоніл) феніл)-1-бутанон-1-он во До продукту Стадії 2 у 200мл ЕЮАс у лазні з льодом (для підтримки температури реакції нижче 257С) добавляли 100мл трет-ВЧОН, 2,Зг АїЇїдцаї 336 і розчин 73,1г ОХОМЕФ (238 ммоль КНБЗО 5) у 450мл води і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім її нейтралізували тон Маон. Продукт заголовка екстрагували і-РгГОАс, сушили над Ма»зО) і очищали флеш-хроматографією на діоксиді кремнію із сумішшю ЕЮАс/гексан 20 і 4095 з виходом 23,8г безбарвного масла. ЯМР-експерименти з реагентом хірального 65 зміщення Еш (пгс)з показали енантіомерний надлишок більше 9496, (952? - -11.27 (с-0.8, СНСІ»5).
ТН ЯМР (СОСІЗз) 5 0.87 (ЗН, 0, 1.57 (ЗН, в), 1.93 (2Н, т), 3.07 (ЗН, в), 3.53 (1Н, в), 8.00 (2Н, а), 8.13 (2Н, а).
Стадія 4: (Кк) -3-(3,4-Дифторфенокси) -5-етил-5-метил-4-(4-метил-сульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 1, Стадії 4, із 3,4-дифторфеноксиоцтової кислоти і (2К)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл)феніл-бутан-1-ону. (со - 9,47 (с 0.9, ацетон)
ТН ЯМР (СО5СОСО5) 5 0.95 (ЗН, 9, 1.80 (ЗН, 5), 2.12 (2Н, 4), 3.18 (ЗН, в), 6.95 (1Н, т), 7.14 (1Н, т), 7.30 (1Н, т), 7.95 (2Н, а), 8.06 (2Н, а).
Приклад 118. (5К)-3--4-Хлорфенокси) -5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 117, із 70. 4-хлорфеноксиоцтової кислоти і (2К)-2-гідрокси-2 -метил-1-(4-метилсульфоніл) феніл-бутан-1-ону.
ТН ЯМР (СО5СОСО3) 5 0.93 (ЗН, 0, 1.78 (ЗН, 8), 2.12 (2Н, а), 3.15 (ЗН, в), 7.11 (2Н, са), 7.35 (2Н, а), 7.92 (2Н, 4), 8.03 (2Н, а).
Приклад 119. 3-(2-Метил-З-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, |із 75 З-гідрокси-2-метилпіридину. "ЯН ЯМР (СО5СОСО5) 5 1.77 (6Н, 5), 2.48 (ЗН, 8), 3.14 (ЗН, 8), 7.08 (ІН, т), 7.33 (1Н, с), 7.93 (2Н, а), 8.02 (2Н, а), 8.16 (1Н, т).
Приклад 120. 3-(4-Метил-5-нітро-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Суміш З-гідрокси-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл). феніл-5Н-фуран-2-ону (1,5г, 5,3 ммоль. Приклад 109,
Стадія 1), 2-хлор-4-метил-5-нітропіридину (1,0г, 5,8 ммоль) і порошкоподібного КОН (З0Омг, 5,4 ммоль) у ДМФ (20мл) нагрівали при 1007С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою, екстрагували ЕЮАс. ЕІЮАс-екстракт промивали розсолом, сушили (безводний Мо5О)) і концентрували у вакуумі. Залишок сильно перемішували з ЕЮН з одержанням сполуки заголовка у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1, 7г, 7790). с
ТН ЯМР (СОЗСОСО) 5 1.80 (ЄН, в), 2.68 (ЗН, 5), 3.16 (ЗН, в), 7.20 (1Н, 5), 7.90 (2Н, 4), 8.05 (2Н, а), 8.85 (1Н, 5). (о)
Приклад 121. 3-(5-Хлор-4-метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 3-(5-Аміно-4-метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метил-сульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Суміш 3-(4-метил-5-нітро-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-ону (1,4г, 3,3 сч зо ммоль), порошку заліза (1,5г, 27 ммоль) і МНАСІ (150мг) у 6795 водному ЕЮН (45мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Гарячу суміш фільтрували через целіт. Леткий розчинник випарювали у («в») вакуумі. Залишок суспендували у воді, фільтрували і сушили під вакуумом з одержанням сполуки заголовка у о вигляді коричневого порошку (1,2г, 94905). "ЯН ЯМР (СО5СОСОз5) 5 1.72 (6Н, 5), 2.20 (ЗН, 5), 3.15 (ЗН, 5), 4.42 (2Н, бів), 6.75 (1Н, в), 7.50 (1Н, ї- 8), 7.90 (2Н, а), 8.00 (2Н, а). ю
Стадія 2: 3-(5-Хлор-4-метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метил-сульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
До суспензії 3-(5-аміно-4-метил-2-піридил окси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-ону (б0Омг, 1,6 ммоль) у ЄМ водній НСІ (Змл) при 0"С добавляли по краплях розчин 4М водного розчину Мамо 5 (45Омл, 1,8 ммоль). Розчин ставав прозорим і потім утворювався осад. Після перемішування протягом 30 хвилин « Ддіазотуючу суміш добавляли до розчину СиСі (З0Омг, 3,0 ммоль) у концентрованій НСІ (2мл) при ОС, потім шщ с нагрівали до 70 - 807"С протягом 10 хвилин, охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою і й сушили під вакуумом. Перекристалізація із суміші Е6ЮН-ацетон давала сполуку заголовка у вигляді світло-жовтої «» твердої речовини (ЗбОмг, 5790).
ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.76 (6Н, в), 2.40 (6Н, 5), 3.16 (ЗН, в), 7.10 (1Н, 5), 7.90 (2Н, 4), 8.05 (2Н, а), 8.10 (1Н, 5).
Приклад 122. 3-(5-Фтор-4-метил-2-піридилокси) -5,3-диметил-4--4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он 1 До суспензії 3-(5-аміно-4-метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-ону - (65Омг, 1,68 ммоль. Приклад 121, Стадія 1) у ЄМ водному розчині НСІ (4мл) при 0"С добавляли по краплях водний розчин 4АМ Мамо» (45Омл, 1,8 ммоль). Після перемішування при 0"С протягом ЗО хвилин добавляли 6090 (ав) водний розчин НРЕ;б (2мл) і перемішування суміші продовжували протягом 30 хвилин. Осад збирали, промивали о 50 водою і сушили під вакуумом з одержанням 85Омг солі діазонію.
Потім сіль діазонію нагрівали пропановим пальником, поки сполука не починала розкладатися
Ко) Темно-коричневий залишок розчиняли в ацетоні і хроматографували через силікагель, елюювали сумішшю гексан:Е10ас (2:3) з одержанням сполуки заголовка у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (10Омг, 1790).
ІН ЯМР (СОЗ5СОСО) 5 1.72 (6Н, в), 2.34 (ЗН, в), 3.16 (ЗН, в), 7.02 (1Н, т), 7.90 (2Н, а), 7.94 (1Н, в), 8.02 (2Н, ад).
Приклад 123. 3-(3-Хлор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Ф! Стадія 1: 3-(З-Нітро-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Суміш З-гідрокси-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-ону (1,5г, 5,3 ммоль), о 2-хлор-3-нітропіридину (1,0Ог, 6,3 ммоль) і порошкоподібного КОН (32Омг, 5,7 ммоль) у ДМФ (20мл) нагрівали при 1007С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою, екстрагували 60 ЕЮДАс. БЕЮАс-екстракт промивали розсолом, сушили (безводний Мо5О)) і концентрували у вакуумі.
Хроматографія через силікагель і елюювання сумішшю гексани: Е(ЮАс (1:1) давали твердий залишок. Залишок сильно перемішували з ЕЮН з одержанням 1,6бг (7395) сполуки заголовка. "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.82 (6Н, в), 3.18 (ЗН, в), 7.50 (1Н, т), 8.00 (4Н, т), 8.50 (1Н, т), 8.6О(1Н, а).
Стадія 2: 3-(3-Аміно-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он бо Суміш 3-(4-метил-4-нітро-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-ону (1,5г, 3,7 ммоль), порошку заліза (1,5г, 27 ммоль) і МНАСІ (150мг) у 6790 водному розчині ЕН (45мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 71 години. Гарячу суміш фільтрували через целіт. Леткий розчинник випарювали у вакуумі. Залишок суспендували у воді, фільтрували і сушили у вакуумі з одержанням сполуки
Заголовка у вигляді коричневого продукту (1,4г, вихід кількісний).
ТН ЯМР (СОЗСОСОз5) 5 1.76 (6Н, 8), 3.18 (ЗН, в), 4.88 (2Н, Бгв), 6.86 (ІН, т), 7.10 (1Н, т), 7.35 (1Н, т), 7.98 (4Н, т).
Стадія 3: 3-(3-Хлор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
До суспензії 3-(3З-аміно-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-ону (700мг, 1,7 70 ммоль) у 6М водному розчині НСІ (Змл) при 0"С добавляли по краплях водний розчин 4АМ Мамо » (500мл, 2,0 ммоль). Після перемішування протягом ЗО хвилин діазотуючу суміш добавляли до розчину СисСі (40Омг, 4,0 ммоль) у концентрованій НОСІ (2мл) при 0"С, потім нагрівали до70 - 807"С протягом 10 хвилин, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс. Хроматографія через силікагель і елюювання сумішшю гексани: ЕЮАс (1:11) давали твердий залишок. Перекристалізація з ЕЮН давала чисту сполуку 75 заголовка (9Омг, 1390).
ТН ЯМР (СОЗСОСОз) 5 1.80 (6Н, 5), 3.16 (ЗН, 8), 7.20 (ІН, т), 7.94 (2Н, 4), 7.98 (ІН, т), 8.05 (2Н, а), 8.10 (1Н, т).
Приклад 124. 3-(4-Фторфенокси)-5-метил-4--4-метилсульфоніл) феніл-5-пропіл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, із 2-гідрокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл) феніл-1-пентанону і 4-фторфенолу. "ЯН ЯМР (СОЗСОСОз) 5 0.94 (ЗН, ОО, 1.38 (2Н, т), 1.78 (ЗН, в), 2.05 (2Н, т), 3.14 (ЗН, в), 7.08 (4Н, т), 7.92 (2Н, а), 8.02 (2Н, а).
Приклад 125. 3-(Діетиламіно)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 2-Метил-1-(4--(метилсульфоніл) феніл) пропан-1-он-2-іловий ефір 2-(діетиламіно) оцтової кислоти с
До розчину при кімнатній температурі 2-метил-1-(4-(метилсульфоніл) феніл) пропан-1-он-2-ілового ефіру. (39 2-хлороцтової кислоти (2,00г, 6,27 ммоль) в ацетонітрилі (1Омл) добавляли діетиламін (1,62мл, 15,7 ммоль).
Отриманий розчин нагрівали до б60"С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між дихлорметаном і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали розсолом, фільтрували через бавовняну тканину і розчинник випарювали під вакуумом. Очистка хроматографією на сч силікагелі (8096 Е(ОАс/гексан) давала 1,70г сполуки заголовка. ав
ТН яЯМР (СО53СОСО3) 5 0.85 (6Н, 0, 1.70 (6Н, 5), 2.37 (4Н, а), 3.15 (ЗН, 8), 3.27 (2Н, в), 8.00 - о 8.07(2Н, т), 8.15 - 8.22 (2Н, т).
Стадія 2: 3-(Діетиламіно)-5,5-диметил-4-(4--метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он -
Гідрид натрію, 6095 дисперсію (0,478г, 11,96 ммоль) промивали у гексані і суспендували у ДМФ (5мл). Цю | й ! ! і ! Іс) суспензію добавляли до розчину (07С) 2-метил-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)-пропан-1-он-2-ілового ефіру 2-(діетиламіно) оцтової кислоти (1,70г, 4,78 ммоль) у ДМФ (20мл). Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 15 хвилин. Суміш розбавляли етилацетатом і гасили водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Мо5О), і концентрували насухо. Залишок очищали сильним перемішуванням у « 20 суміші ефір/ гексан з одержанням 50Омг кристалічної твердої речовини при фільтруванні. з с "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 0.95 (6Н, 0). 1.45 (6Н, з), 3.07 (4Н, 4), 3.17 (ЗН, 5), 7.65 - 7.79(2Н, т), 7.97 - 8.05 (2Н, т). . Приклад 127. 5,5-Диметил-4--(4-метилсульфонілфеніл)-3-(3,5-дихлорпіридин-2-ілокси)-5Н-фуран-2-он и?» До розчину при кімнатній температурі 2-метил-1-(4--(метил-сульфоніл) феніл) пропан-1-он-2-ілового ефіру 2-хлороцтової кислоти (954мг, З ммоль. Приклад 25) в ацетонітрилі (1Ібмл) добавляли 3,5-дихлор-2-піридон (656бмг, 4,0 ммоль) з наступним додаванням ОВО (2,28г, 15 ммоль) і суміш повільно нагрівали зі зворотним с холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 25"7С і леткі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1/1, ЕЮАс/гексан, потім 10095 Е(ОАс) з одержанням сполуки заголовка. ш- Анал. розрах. для Сі8Ні5СІМОБ: С 50.48, Н 3.53, М 3.27; о Знайдено: С 50.53, Н 3.49, М 3.21.
Приклад 128. (5К)-3--4-Бромфенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он о Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 117, із
Ге 4-бромфеноксиоцтової кислоти і (2К)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл) фенілбутан-1-ону.
ТН ЯМР (СОЗСОСО3) 5 0.93 (ЗН, 0, 1.78 (ЗН, 8), 2.12 (2Н, а), 3.15 (ЗН, в), 7.05 (2Н, са), 7.50 (2Н, а), 7.94 (2Н, 4), 8.05 (2Н, а).
Приклад 129. (5К)-3--4-Метоксифенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, |із
ІФ) (2К)-2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл)фенілбутан-1-ону (отриманого подібно сполуці Прикладу 5, ко Стадії 1) і 4-метоксифенолу. "ЯН ЯМР (СО3СОСО3) 5 0.92 (ЗН, 0, 1.75 (ЗН, 8), 2.08 (2Н, а), 3.14 (ЗН, 5), 3.74 (3.4, в), 6.83 (2Н, бо а), 6.97 (2Н, а), 7.89 (2Н, а), 7.99 (2Н, а).
Приклад 130. (5К)-3-(5-Хлор-2-піридилокси)-5-метил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5-2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 2-(5)-трет-бутил-6-(«К)-метил-5-(2,2,2-трифторетил)-1,3-діоксолан-4-он
До розчину діїзопропіламіду літію (отриманого із 1Змл діїзопропіламіну і 54мл 1,6М н-Виїі у гексанах у 65 200мл безводного ТГФ при 07С) при -727"С добавляли повільно 2-(5)-трет-бутил-5-(5)-метил-1,3-діоксалан-4-он (12,95г, 81,9 ммоль, Теїгапйедгоп, 1984, 40, 1313) при швидкості, достатній для підтримки внутрішньої температури нижче -607"С і суміш витримували при -72"С протягом години. Швидко добавляли 1,1,1-трифтор-2-йодетан (25г, 119 ммоль), температуру реакції збільшували до -457С і суміш витримували при -127 протягом 45 хвилин і потім давали їй охолонути до -207С протягом 20 хвилин. Потім добавляли насичений
Водний розчин МНАСІ і продукт екстрагували І-РгОАс, сушили над Ма»5зО), концентрували і переганяли при зниженому тиску з одержанням 7,51г коричневого масла з точкою кипіння 90"С/20мм рт.ст.
ТН ЯМР (СОСІ», суміш діастереоізомерів 3.2:1) а 0.97 (ОН, 258), 1.50 їі 1.54 (ЗН, 25), 2.59 (2Н, т), 5.22 (1Н, 29).
Стадія 2: 2-(К)-гідрокси-2 -метил-1-(4--метилсульфоніл) феніл)-4,4,4-трифтор-1-бутанон
За допомогою процедур Прикладу 117, Стадій 1, 2 і З, продукт Стадії 1 перетворювали у сполуку заголовка.
ТН яЯМР (СОСІз) 5 1.68 (ЗН, 5), 2.72 (1Н, т), 2.98 (ІН, т), 3.08 (ЗН, 5), 3.35 (1Н, бів, ОН), 8.03 (2Н, а), 8.14 (1Н, 4).
Стадія 3: (2К) -2-Хлорацетокси-2-метил-1-(4--(метилсульфоніл) феніл-4,4,4-трифтор-1-бутан-1-он
Суміш (2К)-2-гідрокси-2-метил-1-(4--(метилсульфоніл) феніл)-4,4,4-трифтор-1-бутанону (5,2г, 16,8 ммоль), хлороцтової кислоти (2,0г, 21 ммоль), СМС (9,5г, 22 ммоль) і ОМАР (10Омг) у СНЬСІ» (5Омл) перемішували при 75 кімнатній температурі протягом 2 годин. ТШХ показала завершення етерифікації. Суміш промивали водою (2х), сушили (безводний М950О)) і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі їі елюювання сумішшю гексани: -ЕЮАс (1:1) давали 6б,Ог (9295) сполуки заголовка у вигляді масла.
Т"Н ЯМР (СОЗСОСО) 5 1.98 (ЗН, в), 3.18 (ЗН, в), 3.28 (2Н, т), 4.35 (2Н, т), 8.08 (2Н, а), 8.28(2Н, а).
Стадія 4: (5К)-3-(5-Хлор-2-піридилокси)-5-метил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, із (2К)-2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метил-сульфоніл)феніл-4,4,4-трифтор-бутан-1-ону і 5-хлор-2-піридинолу. "ЯН ЯМР (СО5СОСО5) 5 1.94 (ЗН, в), 3.16 (ЗН, 8), 3.24 (2Н, а), 7.20 (1Н, а), 7.95 (1ІН, т), 7.98 (2Н, а), 8.04 (2Н, а), 8.16 (1Н, т). сч 29 Приклад 133. 3-15-Хлор-2-піридилокси)-5-метил-4-(4-метил-сульфоніл)феніл-5-пропіл-5Н-фуран-2-он Го)
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, із 2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл)феніл-1-пентанону (отриманого подібно сполуці у Прикладі 1,
Стадіях 1, 2 і 3) і 5-хлор-2-піридинолу. сч 20 "ЯН ЯМР (СО5СОСО5) 5 0.93 (ЗН, 0, 1.42 (2Н, т), 1.76 (ЗН, 8), 2.05 (2Н, т), 3.15 (ЗН, в), 7.16 (1Н, а), 7.90 (ЗН, т), 8.02 (2Н, а), 8.16 (1Н, т). о
Приклад 134. 3-(1-Циклопропілетокси)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он о
Стадія 1: (1-циклопропілетокси) оцтова кислота
До суспензії Ман (8095 у маслі) (15,7г, 523 ммоль) у ТГФ (180мл) при 0"С добавляли бромоцтову кислоту в. (28,0г, 203 ммоль) і 5-метилциклопропанметанол (10,0г, 116 ммоль). Потім отриману суміш перемішували при ю 70". Після періоду 18 годин реакційну суміш виливали у холодну воду і водну фазу екстрагували двічі ЕС20О.
Водну фазу підкиснювали НОСІ і екстрагували двічі ЕБ6БО. Ефірний розчин сушили над М950,, фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Потім неочищене масло очищали флеш-хроматографією (4095 ЕЮАс у гексані -4096 Ес у гексані ТАСОН) з одержанням 5,0г сполуки заголовка. «
Стадія 2: 2-Метил-1-(4--(метилсульфоніл) феніл) пропан-1-он-2-іловий ефір 2-(1-циклопропілетокси) оцтової пт) с кислоти . Суміш (1-циклопропілетокси) оцтової кислоти (1,0г, 6,90 ммоль. Приклад 134, Стадія 1), и?» 2-гідрокси-2-метил-1-(4--метилсульфоніл) феніл) пропан-1-ону (1,37г, 5,76 ммоль. Приклад 1, Стадія 3), СМС (8,90г, 20,8 ммоль) і ОМАР (10Омг, 0,820 ммоль) у СНЬСІ» (100мл) залишали при кімнатній температурі протягом періоду 18 годин. Отриману суміш розподіляли між МНАОАс (2095) ії СНоСі». Органічну фазу сушили над МазоО», с фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Отриману суміш очищали флеш-хроматографією (3590 ЕЮюАс у гексані) з одержанням 59Омг сполуки заголовка.
Ш- Стадія З: 3-(1-Циклопропілетокси)-5,5-диметил-4-(4--метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он о До розчину 2-метил-1-(4--(метилсульфоніл) феніл) пропан-1-он-2-ілового ефіру 2-(1-циклопропілетокси) 5р оцтової кислоти (590мг, 1,60 ммоль. Приклад 134, Стадія 2) у СНЗСМ (20мл) добавляли ізопропілтрифторацетат о (294мл, 2,07 ммоль) і ОВИи (782мгГ, 5,14 ммоль). Після періоду 18 годин при 70"С реакційну суміш випарювали при з зниженому тиску і очищали флеш-хроматографією (3096 ЕТОАс у толуолі) з одержанням 27Омг сполуки заголовка.
ТН ЯМР (СОЗСОСО5) 5 0.20 - 0.50 (БН, т), 0.90 (1ІН, т), 1.35 (ЗН, са), 1.65 (6Н, 8), 3.20 (ЗН, в), 4.35 (1Н, аціпіеб, 8.10 (4Н, т).
Приклад 136. 5-Метил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-3-(2-пропокси)-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он
ІФ) Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 109, із використанням ко 2-гідрокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл). феніл)-4-трифторбутан-1-ону.
Стадія 2: З3-Гідрокси-5-метил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5-(2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он 60 ТН ЯМР (СОЗ3СОСО3) 5 1.30 (6Н, 24), 1.80 (ЗН, 8), 3.15 (ЗН, 8), 3.15 - 3.40 (2Н, т), 5.30 (1 Н, ачіпіе), 8.10 (4Н, т).
Приклад 140. 5-(«К)-5-етил-5-метил-4-(4--метилсульфоніл) феніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували, як описано у Прикладі 109, Стадії 2, із використанням (5К)-5-етил-3-гідрокси-5-метил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-БН-фуран-2-ону, який одержували із сполуки 65 Прикладу 117, Стадії З, відповідно до процедури Прикладу 109, Стадії 1.
Т"Н ЯМР (СОЗСОСО) 5 0.80 (6Н, в), 1.60 (ЗН, в), 2.00 (2Н, т), 3.15 (ЗН, в), 5.20 (1Н, ачіпіеб, 8.00 (4Н, в).
Приклад 141. 5,5-Диметил-3-2,2-диметилпропілокси)-4-(4--метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он
До суміші 5,5-диметил-3-гідрокси-4-(4--метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-ону (500мг, 1,77 ммоль. Приклад 109, Стадія 1) у ДМФ (бмл) добавляли Ман (б5мг, 1,2 екв) і неопентилиодид (585мкл). Після періоду 18 годин при 70"С реакційну суміш розбавляли ЕІАс. Суміш промивали водою і органічну фазу відокремлювали, сушили над МазО, і випарювали при зниженому тиску. Отримане масло очищали флеш-хроматографією з одержанням сполуки заголовка (124мг) у вигляді білої твердої речовини після осадження ЕС2О. "Н ЯМР (СОЗ5СОСО) 5 0.95 (9Н, в), 1.65 (6Н, в), 3.15 (ЗН, з), 4.00 (2Н, в), 8.00 (4Н, т).
Приклад 143. 5-(К)-3-(1-Циклопропіл-етокси)-5-етил-5-метил-4-(4--метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 2-(«К)-Метил-1-(4-(метилсульфоніл) феніл) бутан-1-он-2-іловий ефір (1-циклопропілетокси) оцтової кислоти
Сполуку заголовка одержували, як описано у Прикладі 134, Стадії 2, із використанням (1-циклопропілетокси) оцтової кислоти і 2(К)-2-гідрокси-2-метил-1-(4--«метилсульфоніл)феніл) бутан-1-ону з Прикладу 117, Стадії 3.
Стадія 2: 5-(К)-3-(1-циклопропілетокси)-5-етил-5-метил-4-(4--"метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували, як описано у Прикладі 134, Стадії З. "ЯН ЯМР (СО5СОСО3) 5 0.1 - 0.4 (4Н, т), 0.75 (2Н, т), 1.00 (ІН, т), 1.40 (ЗН, ас), 1.70 (ЗН, в), 2.05 (2Н, т), 3.20 (ЗН, в), 4.50 (1Н, т), 8.05 (т, 4Н).
Приклад 144. 5-(5)-5-Етил-5-метил-4-(4--етилсульфоніл) феніл) -3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: (ж) 2-Метил-1-(4-метилсульфонілфеніл)-проп-2-ен-1-ол
До розчину 4-бромтіоанізолу (51г) у ТГФ (б0Омл), охолодженого до -72"С, добавляли по краплях розчин н-Вигі (120мл, 2,4М у гексані) протягом ЗО хвилин. Суміш перемішували при -787"С протягом 2 годин і потім добавляли розчин метакролеїну (20,3г) у ТГФ протягом періоду 5 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до -207С протягом періоду 20 хвилин і потім гасили насиченим розчином МН АСІ (200мл) і водою (20Омл). Продукт с екстрагували 500мл суміші 1:11 гексан/ЕЮАс і сушили над Ма5зО). Екстракт фільтрували і концентрували з (3 одержанням сполуки заголовка у вигляді жовтого масла (55Г).
Стадія 2: (ж) 2-Метил-1-(4-метилсульфонілфеніл)-проп-2-ен-1-ол
До розчину продукту зі Стадії 1 (55г, неочищеного) у МеонН (1л), охолодженого до 0"С, добавляли розчин
ОХОМЕФ (190г у 700мл води) протягом періоду 2 годин. Суміш перемішували при 57"С ще протягом З годин і сч потім фільтрували. Фільтрат концентрували для видалення Меон і водяну суміш, що залишилася, екстрагували ав 1л суміші 2:11 Е(ЮДАс/гексан. Екстракт сушили над Мо5О), фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі і елюювали сумішшю 3:2 гексан/(Е(ОАс з одержанням сполуки заголовка (22г) у о вигляді безбарвного масла. ї-
Стадія 3: (5)-2-Метил-1-(4-метилсульфонілфеніл)-проп-2-ен-1-ол 3о До розчину сухих молекулярних сит 4А (20г) і Ті (О оРі)4 (24,вмл) у СНЬСІЬ (1л), охолоджених до -2576, о добавляли по краплях (т)-дізопропілтартрат (22,4мл). Після перемішування при -257"С протягом 30 хвилин добавляли по краплях розчин (х)-2-метил-1-(4-метилсульфонілфеніл)-проп-2-ен-1-олу (21г) у Б0Омл СН 5Сі» із наступним додаванням трет-бутилгідропероксиду (20мл, 5М у декані). Реакційну суміш перемішували при -257С « протягом 5 годин і потім гасили 500мл 1095 водного розчину винної кислоти. Після перемішування протягом 1 - години шар СНоСіІ» відокремлювали, сушили над МозО, і концентрували. Залишок очищали хроматографією на с силікагелі і елюювали спочатку сумішшю 3:1 гексан/Е(Ас і потім сумішшю 1; 2 гексан/ЖІОАс з одержанням
Із» сполуки заголовка у вигляді білої твердої речовини (г).
Стадія 4: (К)-(2-Метилоксиран-2-іл) -4-метансульфонілфеніл) метанол
Слідуючи процедурі, описаній у Стадії 3, із використанням 15г молекулярних сит 4А, 500мл СН Сі», 12,4мл
ТОР, 11,2мл (-)дізопропілтартрату, 2о0мл 5М ІВиИООН у декані і 9,8г продукту зі Стадії З, одержували і-й названу сполуку (7,6г) у вигляді білої твердої речовини. -І Стадія 5: (К)-К1-Етоксиетокси)-4-(4-метансульфонілфеніл)метил| -2-метилоксиран
До розчину продукту зі Стадії 4 (7,2г) і етилвінілового ефіру (5Омл) у 200мл СНоСі», охолодженого до 07С. о добавляли 5Омг камфорсульфонової кислоти. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ав! 20 протягом 20 хвилин і потім обробляли мл ЕЇзМ, концентрували з одержанням неочищеної сполуки заголовка (9г). із Стадія 6: (К, 5)-1--1-Етоксиетокси)-2-метил-1-(4-метилсульфоніл-феніл) -бутан-2-ол
До суспензії Си! (20г) у ЕБО (450мл), охолодженої при -40"С, добавляли по краплях розчин Ме і (150мл, 1,4М у ЕБО). Після перемішування при -407С протягом 20 хвилин добавляли неочищений продукт із Стадії 7 (9г) у 29 БОмл ЕБО. Реакційну суміш перемішували при -407"С протягом 30 хвилин і потім гасили 20мл Меон і З0Омл
ГФ) насиченого розчину МНАСІ. У суміш барботували повітря при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 1 години. Отриману суміш екстрагували 400мл ЕБО і екстракт ЄЕБО сушили над Мо5О, і концентрували з о одержанням сполуки заголовка (10г), яку використовували для наступної стадії без додаткової очистки.
Стадія 7: (К, 5)-2-Метил-1-(4-метилсульфонілфеніл)-бутан-1,2-діол 60 Розчин неочищенного продукту зі Стадії 6 (10г) у 200мл ТГФ, 5Омл АсОН і 5Омл води нагрівали при 50"С протягом 15 годин. Потім суміш концентрували з одержанням сполуки заголовка (7г), яку використовували у наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 8: (5)-2-Гідрокси-2-метил-1-(4-метилсульфонілфеніл) -бутан-1-он
До розчину неочищенного продукту зі Стадії 7 (7г) і (Виз5п)2О (ЗОмл) у 150мл СНьоСі», охолодженого при бо 102С, добавляли розчин Вго (9,Зг у ЗОмл СНоСІі»). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин суміш розбавляли розчином КЕ (500мл, Зн) і 5бб0б0мл ЕГО. Отриману тверду речовину видаляли фільтруванням і фільтрат відокремлювали. Органічний шар сушили над Мо5О у і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі і елюювали сумішшю 1:1 гексан/ЕЕ(ОАс з одержанням 5г сполуки
Заголовка у вигляді жовтого масла.
ТН ЯМР (ацетон-дв) 5 8.31 (2Н, а), 8.00 (2Н, а), 4.67 (1 Н, в), 3.18 (ЗН, в), 2.00 (1 Н, т), 1.30 (1Н, т), 1.50 (ЗН, в),0.90 (ЗНО.
Стадія 9: 5-(5)-5-етил-5-метил-4-(4--метилсульфоніл) феніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували, як описано у Прикладі 1, Стадії 4, із використанням 2-пропоксиоцтової 70 кислоти і 2-(5)-2-гідрокси-2-метил-1-(4--метилсульфоніл) феніл) бутан-1-ону. "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 0.80 (ЗН, 0, 1.30 (6Н, 0, 1.70 (ЗН, в), 2.10 (2Н, т), 3.20 (ЗН, в), 5.25 (1Н, т), 8.05 (4Н, т).
Приклад 146 і 147. 3-(1-Циклопропілетокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он (146) і 3-(1-циклопропілетокси)-5,5-диметил-4-(4--метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он .- (147)
Рацемат Прикладу 134 розділяли на колонці ВЖХ СНІКАГ РАК АБ (Оаїсеї) з 1095 ізопропанолом у гексані.
Приклад 148. 3-«"Циклопропілметокси)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 3-"Циклопропілметокси)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл )-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували, як описано у /Прикладі 141, З використанням 5,5-диметил-3-гідрокси-4-(4--метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-ону і (бромметил)циклопропану.
ТН ЯМР (СОзСОСОз3) 5 0.30 (2Н, т), 0.55 (2Н, т), 1.15 (1ІН, т), 1.60 (6Н, 8), 3.20 (ЗН, в), 4.20 (2Н, а),8.00 (4Н, 5).
Приклад 149. 5,5-Диметил-3-(ізобутокси)-4-(4--метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували, як описано у /Прикладі 141, із використанням 5,5-диметил-3-гідрокси-4-(4--метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-ону і 1-бром-2-метилпропану.
ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 0.90 (ЄН, 9), 1.65 (6Н, а), 1.95 (1Н, т), 3.20 (ЗН, в), 4.10 (2Н, 4), 8.00 (4Н, т). с
Приклад 150. 3-(4-Бромфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он (о)
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 1, із бромфеноксиоцтової кислоти. Т. пл.: 150 - 15276. "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.77 (6Н, в), 3.15 (ЗН, в), 7.07 (2Н, 4), 7.46 (2Н, а), 7.92 (2Н, 4), 8.02 (2Н, а). с зо Приклад 53. 3-(6-Аміно-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, |із о 2-гідрокси-б6-амінопіридину. Т.пл.: 165 - 16670. о "ЯН ЯМР (СО3СОСО3) 5 1.74 (6Н, 5), 3.14 (ЗН, 5), 5.52 (2Н, 8, Б), 6.17 (1ІН, а), 6.24 (1Н, 4), 7.41 (ІН, 9, 7.90 (2Н, а), 8.02 (2Н, а). -
Приклад 31. 3-(2-Хінолінокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он юю
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, із 2-гідроксихіноліну;
Т.пл.: 141 - 14276.
ТН ЯМР (СОЗСОСОз) 5 1.83 (6Н, 85), 3.11 (ЗН, 5), 7.26 (ІН, т), 7.52 (1Н, т), 7.70 (ІН, т), 7.77 (1Н, « т), 7.93 - 8.02 (5Н, т), 8.39 (1Н, в).
Приклад 50. 3-2-Хлор-5-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он т с Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, |із "» 2-хлор-5-гідроксипіридину. Т.пл.: 196 - 19776. " ТН ЯМР (СОЗСОСОз) 5 1.78 (6Н, 5), 3.16 (ЗН, 8), 7.33 (ІН, т), 7.68 (ІН, т), 7.94 (2Н, а), 8.04 (2Н, а), 8.14 (1Н, т).
Приклад 159. 3-(6-Бензотіазолілокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он і-й Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, |із -І б-гідроксибензотіазолу; Т.пл.: 21276. о ІН ЯМР (СОЗСОСО) 5 1.79 (6Н, в), 3.10 (ЗН, в), 7.34 (1Н, в), 7.86 (1Н, а), 7.93 - 8.00 (БН, т), 9.15 (1Н, в).
Приклад 160. 3-(6-Хлор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--«метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он («в) 50 Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, |із
Кз б-хлор-2-гідроксипіридину; Т.пл.; 119 - 12176.
ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.78 (ЄН, в), 3.15 (ЗН, в), 7.10 (1Н, а), 7.25 (1 Н, а), 7.89 - 8.06 (5Н, т).
Приклад 161. 3-4-Хіназолілокси)-5,5-диметил-4-44-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, із 4-гідроксихіназоліну;
Т.пл.: 174 - 17776. о ТН ЯМР (СО3СОСО3) 5 1.76 (6Н, 5), 3.12 (ЗН, 8), 7.58 (1ІН, 0, 7.67 (1ІН, а), 7.76 (2Н, а), 7.85 (1Н, іме) 9, 8.03 (2Н, а), 8.16 (1Н, 49), 8.22 (1Н, в).
Приклад 162. (5К)-3-І5-Фтор-2-піридилокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он 60 Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, |із (2К)-2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метил-сульфоніл)фенілбутан-1-ону (отриманого подібно сполуці Прикладу 5,
Стадії 1, але з використанням 2-(К)-сполуки Прикладу 117, Стадії 3) і 5-фтор-2-гідроксипіридину. МС: (СІ, СН у) т/2 392 (МЕН)!
ТН ЯМР (СОзСОСО3) 5 0.95 (ЗН, 9, 1.76 (ЗН, 8), 2.12 (2Н, т), 3.15 (ЗН, 8), 7.18 (1ІН, т), 7.73 (1Н, бо т), 7.91 (2Н, а), 8.02 - 8.07 (ЗН, т).
Приклад 163. (5К)-3-(4-Фторфенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл). феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної у Прикладі 1, Стадії 4, із використанням (2к)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл)фенілбутан-1-ону (Приклад 117, Стадія 3) і 4-фторфеноксиоцтової кислоти. Т.пл.: 96,8 - 97,47.
ТН ЯМР (СО5СОСОз) 5 0.92 (ЗН, 9, 1.77 (ЗН, 8), 2.11 (2Н, а), 3.14 (ЗН, 8), 7.08 - 7.11 (4Н, т), 7.9 (2Н, 4), 8.02 (2Н, а).
Приклад 164. (5К)-3-(5-Фтор-2-піридилокси)-5-метил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, |із 70. (2К)-2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метил-сульфоніл)феніл-4,4,4-трифторбутан-1-ону (Приклад 130, Стадія 3) і 5-фтор-2-гідроксипіридину. "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.94 (ЗН, в), 3.15 (ЗН, в), 3.24 (2Н, а), 7.20 (1Н, т), 7.75 (1Н, т), 7.98 - 8.07 (БН, т).
Приклад 165. 3-(1-Ізохінолінокси)-5,5-диметил-4-(4-метил-сульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, із 1-гідроксиізохіноліну.
Т.пл.: 193,5 - 194,56.
ТН ЯМР (СОЗСОСО35) 5 1.75 (ВН, 8), 3.12 (ЗН, 8), 6.57 (1Н, 4), 7.27 (1Н, а), 7.50 - 7.76 (5Н, т), 8.02 (2Н, 4), 8.24 (1Н, а).
Приклад 166. (5К)-3-15-Фторфенокси)-5-метил-4--4-метилсульфоніл) феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 1, Стадії 4, із 2-(К)-гідрокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл)феніл-4,4,4-трифторбутан-1-ону (Приклад 130, Стадія 2) і 5-фторфеноксиоцтової кислоти; Т.пл.: 104,7 - 107,07. "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.94 (ЗН, в), 3.15 (ЗН, в), 3.27 (2Н, т), 7.07 - 7.13 (4Н, т), 7.98 - 8.04 (4Н, т); МС: сч (СІ,СНА) т/2 463 (МН)7
Приклад 167. 3-(3-Фтор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-«4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он о)
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 5, із використанням
З-фтор-2-гідроксипіридину. Т.пл.: 156 - 15770.
ТН ЯМР (СОЗСОСОз5) 5 1.78 (6Н, 5). 3.14 (ЗН, 8), 7.23 (ІН, т), 7.72 (1ІН, т), 7.91 (2Н, а), 7.96 (1Н, с зо 4), 8.03 (2Н, а). о
Приклад 168. (5К)-3-(3,4-Дифторфенокси) -5-метил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он ав!
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, |із (2К)-2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метил-сульфоніл)феніл-4,4,4-трифторбутан-1-ону (Приклад 130, Стадія 3) |і - З,А-дифторфенолу. ю
Приклад 169. (БК) -3--5-Хлор-2-піридилокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метисульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
До розчину 2-(К)-гідрокси-2-метил-1-(4--(метилсульфоніл)феніл)-1-бутанону (800мг, 30 ммоль). Приклад 117,
Стадія 3, у 24мл ацетонітрилу добавляли хлороцтову кислоту (383мг), СМС (1,7г) і ОМАР (20мг). Потім суміш « перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Потім добавляли 5-хлор-2-гідроксипіридин (602мгГ) і 40. ОВИи (1,85мл) і суміш перемішували протягом 18 годин. Потім до суміші добавляли воду і екстрагували СНоСі», щ- с потім промивали 1н НСІ, сольовим розчином, сушили над Мао»), фільтрували і розчинник розсолом. Очистка ц флеш-хроматографією на силікагелі із сумішшю 4095 Е(ЮАс/гексан давала сполуку заголовка. Т.пл.: 191760. ,» ТН ЯМР (СО5СОСОз) 5 0.95 (ЗН, 9, 1.76 (ЗН, 8), 2.11 (2Н, т), 3.15 (ЗН, в), 7.18 (ІН, а), 7.89 - 7.93 (ЗН, т), 8.03 (2Н, 49), 8.16 (1Н, а).
Приклад 170. 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-5-трифторметил-4-(4-метилсульфоніл). феніл-5Н-фуран-2-он 1 Стадія 1: 2-Трифторметил-2 -триметилсилілоксипропіонітрил -1 Суміш 1,1,1-трифторацетону (8,9мл, 0,1 ммоль), триметилсилілціаніду (13,3мл, 0,1 ммоль) і йодиду цинку (5мг) перемішували протягом 18 годин з одержанням сполуки заголовка. (ав) Стадія 2: 2-Гідрокси-1 -(4-метилтіо)феніл-2-трифторметилпропанон о 50 До розчину 4-броманізолу (19г, 94 ммоль) у ТГФ (200мл) при -78"С добавляли 1,33М н-бутиллітій (71мл, 94 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години при -78"С, потім добавляли 10г (47 ммоль) сполуки зі Стадії 1 і
Ко) суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш гасили 2595 МН 5ОАс, екстрагували
ЕЮАс, промивали розсолом, сушили над Ма5зО), фільтрували і розчинник випарювали з одержанням 9,7г сполуки заголовка.
Стадія З: 2-Гідрокси-1-(4-метилсульфоніл)феніл-2-трифторметил-пропанон о Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 117, Стадії З, із використанням сполуки з попередньої стадії. ко Стадія 4: 3-(3,4-Дифторфенокси) -5-метил-5-трифторметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної у Прикладі 1, Стадії 4, із використанням 60 сполуки, отриманої у попередній стадії. Т.пл.: 154,16.
ІН ЯМР (СОЗСОСО) 5 2.06 (ЗН, в), 3.15 (ЗН, в), 6.98 (1Н, в), 7.7 (1Н, т), 7.26 (1Н, да), 7.77 (2Н, а), 8.02 (2Н, а).
Приклад 171. 3-(3,4-Дифторфенокси-5-метил-4-(4--метилсульфоніл) феніл) -5-пропіл-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 2-Метил-1-(4-метилсульфоніл) -пентан-1-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 1, Стадії 1, із бо 2-метилвалерилхлориду і тіоанізолу.
Стадія 2: 2-Гідрокси-2-метил-1-(4-метилтіофеніл) -пентан-1-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 1, Стадії 2, із продукту, отриманого у Стадії 1.
Стадія 3: 1-Метил-1-(4-метилтіобензоїлбутил)-ефір (3,4-дифторфенокси)-оцтової кислоти
Розчин 3,4-дифторфеноксиоцтової кислоти (0,38г), продукт із Стадії 2 (0,24г), СМС (1,0г) і ОМАР (10Омг) у бБмл СНьЬСІ» перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Потім реакційну суміш обробляли насиченим розчином МансСо» (20мл) і екстрагували сумішшю 1:1 Е(ОАс/гексан (100мл). Органічний шар сушили над МаозО,), фільтрували і концентрували з одержанням неочищенного продукту, який використовували для 70 наступної стадії без додаткової очистки.
Стадія 4: 1-метил-1-(4-метилсульфонілбензоїлбутил)-ефір (3,4-дифторфенокси)-оцтової кислоти
Розчин неочищенного продукту зі Стадії З у 5Хомл суміші 10:1 СНЬСІ»/Меон (об/об) обробляли ММРР (1,Ог).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім розбавляли насиченим розчином
Мансо»з (5Омл). Суміш екстрагували ЕОАс (5Омл) і органічний шар сушили над Мао5О5;, фільтрували і 7/5 Концентрували з одержанням сполуки заголовка у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 5: 3-(3,4-Дифторфенокси) -5-метил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5-пропіл-5Н-фуран-2-он
Розчин продукту зі Стадії 4, СР3СО» і Рг (0,5мл) і ОВО (0,2мл) у СНзуСМ (ЗОмл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, обробляли АсОнН (Імл) і концентрували. Залишок розчиняли у суміші 2:11 Е(Ас/гексан (20мл) і фільтрували через подушку 20 силікагелю. Фільтрат концентрували і залишок перемішували при 57С у суміші 5:1 гексан/(ЕЮАс (10мл) протягом годин. Сполуку заголовка виділяли фільтруванням у вигляді білої твердої речовини (З38Омг).
ТН ЯМР (СОЗСОСОз) 5 8.04 (2Н, а), 7.93 (2Н, 4), 7.28 (ІН, т), 7.12 (1Н, т), 6.92 (1Н, т), 3.15 (ЗН, 8), 2.06 (2Н, т), 1.79 (ЗН, в), 1.80 - 1.96 (2Н, т), 0.92 (ЗН, 9.
Приклад 174. 3-ЦДиклобутилокси-5,5-диметил-4-(4-метил-сульфоніл). феніл-5Н-фуран-2-он Ге
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 14, із використанням о циклобутилоксиоцтової кислоти. Т.пл.: 111 - 11276. МО (СІ,СНу т/: 337 (МАН).
Анал. розрах. для С47НорО5з: С 60.70, Н 5.99, 5 9.53;
Знайдено: С 60.39, Н 6.05, 5 9.60.
Приклад 175. 3-(1-Інданілокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он с
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 14, із використанням о 1-інданілоксиоцтової кислоти. Т.пл.: 128 - 12926. МС (СІ,СНу) т/2 398 (МАН);
Анал. розрах. для Со2Но»2О5З: С 66.31, Н 5.56, 5 8.05; о
Знайдено: С 66.27, Н 5.47, 5 8.34. їм-
Приклад 176. 3-2-Інданілокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Зо Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 14, із використанням Щео, 2-інданілоксиоцтової кислоти. Т.пл.: 142 - 1432С. МС (СІ,СН.у) т/2 399 (МАН).
Анал. розрах. для Со2Ног2ОБ5: С 66.31, Н 5.56;
Знайдено: С 66.50, Н 5.64. «
Приклад 177. З-Циклопентилокси-5,5-диметил-4-(4-метил-сульфонілфеніл)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 109, із циклопентилброміду. не) с Т.пл.: 121 -- 12226. "з ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.55 - 1.85 (ВН, т), 1.65 (6Н, в), 3.15 (ЗН, в), 5.43 (1Н, т), 7,98 - 8.07 (АН, т).
Приклад 178. 3-(3,3-Диметилциклопентилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 3,3-диметилциклопентанол сл 15 До розчину 4,4-диметил-2-циклопентен-1-ону (1,65г, 15 ммоль) у ЕЮДАс (5Обмл) добавляли паладій на активованому вугіллі (270мг). Отриману суспензію інтенсивно перемішували в атмосфері водню протягом 22 -і годин. Реакційну суміш розбавляли СНоСІі» (15Омл) і фільтрували через подушку силікагелю і промивали Е(Ас. о Розчинники видаляли відгоном при атмосферному тиску з використанням колонки Мідгеих 15см. Залишок після відгону розчиняли у МеонН (5Омл), охолоджували до 0"С і добавляли боргідрид натрію (З04мг, 8 ммоль) і (ав) 20 реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакцію розбавляли МН аОАс екв.
Кз 2590 м/р і екстрагували ЕЮАс. Органічний шар відокремлювали, сушили над МоЗО,) і концентрували. Очистка хроматографією на силікагелі (5096 ЕбО/пентан) давала 1,14г сполуки заголовка у вигляді безбарвної рідини.
ТН-ЯМР (СОЗСОСО3) 5 0.94 (ЗН, 5), 1.07 (ЗН, 8), 1.25 - 1,4 (2Н, т), 1.55 - 1.63 (2Н, т), 1.67 (1Н,
За), 1.85 - 1.95 (1Н, т), 3.42 (1Н, а), 4.27 (ІН, т).
Стадія 2: 3-йод-1,1-диметилпентан (Ф) До розчину (0"С) 3,З-диметилциклопентанолу (Стадія 1) (1,14г, 10 ммоль) і триетиламіну (2,О0мл, 14,3 ка ммоль) у дихлорметані добавляли по краплях метансульфонілхлорид (1,0мл, 12,9 ммоль). Реакції давали протікати протягом ЗО хвилин при 0"С, потім її розбавляли водою і екстрагували двічі СН 25Сі». Об'єднані 60 органічні шари сушили над МозоО), і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в ацетоні (5Омл), охолоджували до 07"С і добавляли йодид літію (6,68г, 50 ммоль). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Більшу частину розчинника видаляли у вакуумі, залишок розчиняли у
ЕЮОдАс і промивали двічі водою. Органічний шар сушили над М950, і концентрували. Цей неочищений продукт очищали флеш-хроматографією із елююванням сумішшю 4095 Е(2О/пентан з одержанням сполуки заголовка у 65 вигляді безбарвного масла.
ТН ЯМР (СО5СОСОз) 5 0.98 (ЗН, 8), 1.14 (ЗН, 5), 1.38 - 1.46 (1ІН, т), 1.57 - 1.64 (1ІН, т), 1.93 (1Н,
ад), 2.06 - 2.16 (2Н, т), 2.29 (1Н, т), 4.38 (1Н, аціпіе).
Стадія 3:
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 109, із
З-йод-1,1-диметилциклопентанолу (Стадія 2). Т.пл.: 99 - 10020.
ТН ЯМР (СО5СОСО3) 5 0.93 (ЗН, в), 0.99 (ЗН, 8), 1.32 - 1.40 (1Н, т), 1.48 - 1.62 (2Н, т), 1.65 (6Н, 8), 1.74 (ІН, ав), 1.78 - 1.88 (1Н, т), 1.93 - 2.02 (1Н, т), 3.17 (ЗН, 5), 5.90 (1Н, т), 8.02 (4Н, дат).
Приклад 179. 3-Ізопропокси-5-метил-4-(4-метилсульфоніл-феніл) -5-пропіл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 171, із 70 ізопропоксифенілоцтової кислоти. Т.пл.: 95 - 9670. "ЯН ЯМР (СО3СОСО3) 5 0.88 (ЗН, 0, 1.12 - 1.32 (2Н, т), 1.28 (6Н, 24), 1.67 (ЗН, в), 2.00 (2Н, т), 3.17 (ЗН, 5), 5.22 (1Н, Перією, 8.04 (АН, в).
Приклад 180. 3-(2-Метокси-5-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 5-Гідрокси-2-метоксипіридин
До 6М водного розчину НСІ (20мл) при 0"С добавляли 5-аміно-2-метоксипіридин (3,1г, 25 ммоль), перемішували протягом 10 хвилин і добавляли по краплях водний розчин 4М Мамо» (7мл, 28 ммоль) протягом періоду 10 хвилин. Після перемішування ще протягом ЗО хвилин добавляли 60956 НРЕ 85 (2мл) і відразу ж утворювався осад. Суміш перемішували протягом 15 хвилин і добавляли воду (5Омл). Осад збирали, промивали водою (Зх) і сушили під вакуумом з одержанням відповідної солі діазонію у вигляді коричневого порошку (6,5г, 9295).
Отриману сіль діазонію в оцтовому ангідриді (25мл) нагрівали при 100 - 1107С протягом 1 години. Розчинник випарювали у вакуумі. Залишок розбавляли водою і екстрагували Еб2О. Твердий залишок відфільтровували і ефірний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином МансСо»з, розсолом, сушили (безводною
Мао) і концентрували з одержанням 5-ацетокси-2-метоксипіридину у вигляді коричневого масла (бООмг). с 29 ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 2.26 (ЗН, в), 3.85 (ЗН, в), 6.78 (1Н, а), 7.48 (1Н, аа), 7.92 (1Н, а). г)
До розчину 5-ацетокси-2-метоксипіридину (бООмг, 3,59 ммоль) у Меон (10мл) добавляли 1М водний розчин
Ммаон (1Омл, 10 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин леткий розчинник видаляли у вакуумі, підкиснювали НОАс і екстрагували СНСЇІ»з (3х). Об'єднані СНСІз-екстракти промивали водою, сушили (безводний М950).) і випарювали з одержанням сполуки заголовка у вигляді коричневого масла (24Омг, сч отвердіння при стоянні). ав
Т"Н ЯМР (СОЗСОСО) 5 3.78 (ЗН, в), 6.60 (1Н, 9), 7.20 (1Н, ав), 7.70 (1Н, а), 8.20 (1Н, Ьг в). о
Стадія 2: 3-(-2-Метокси-5-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метил-сульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, Стадія 1, із ї- 5-гідрокси-2-метоксипіридину. ю
ТН ЯМР (СОЗСОСОз) 5 1.75 (6Н, 5), 3.16 (ЗН, 5), 3.85 (ЗН, в), 6.66 (1Н, а), 7.47 (1ІН, аа), 7.90 (2Н, а), 7.95 (1Н, 4), 8.04 (2Н, а).
Приклад 181. 3-(5-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4--4-метилсульфоніл) феніл-6Н-фуран-2-он
Стадія 1: 2-Гідрокси-5-метилпіридин «
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 48, Стадія 1, із з с 2-аміно-5-піколіну. й ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 2.05 (ЗН, в), 6.36 (1Н, а), 7.24 (1Н, 4), 7.35 (1Н, ад). ,» Стадія 2: 3-(5-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, |із 2-гідрокси-5-метилпіридину. 1 ТН ЯМР (СОЗСОСОз5) 5 1.75 (6Н, 8), 2.28, 3.16 (ЗН, 5), 6.98 (1Н, 9), 7.68 (ІН, аа), 7.90 (2Н, а), 7.96 - (ІН, 4), 8.04 (2Н, а).
Приклад 184. (5К5)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-4-(4-метилсульфоніл) о феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он с ШІ Стадія 1; 2-(«К5)-2 -Метил-1-(4-(метилтіо) феніл) -4,4,4-трифтор-1-бутанон
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 1, Стадія 1, із кі» 2-(К5)-2-метил-4,4,4-трифторбутилхлориду (СВ 22387 90-А) і тіоанізолу. "ЯН ЯМР (СО5СОСОз5) 5 1.22 (ЗН, а), 2.30 (ІН, т), 2.52 (ЗН, в), 2.82 (ІН, т), 3.88 (ІН, т), 7.35 (2Н, а), 7.92 (2Н, 4). 29 Стадія 2: 2-(«К5)-2-Гідрокси-2-метил-1-(4-(метилтіо) феніл)-4,4,4-трифтор-1-бутанон
ГФ) До 2-(К5) -2 -гідрокси-2 -метил- 1-(4-(метилтіо) феніл) -4,4,4-три-фтор-1-бутанону (12г, 45,8 ммоль) і триетилфосфіту (1бмл) у ДМФ (250мл) при -107С добавляли 1М І-ВИиОК (4бмл, 46 ммоль) у І1-ВиОН і через суміш о барботували повітря протягом З годин. Після гасіння 2,5М водним розчином НОАс (20мл) суміш розбавляли водою, екстрагували ЕБО. Ефірний екстракт промивали водою (2х), О0,5М водним розчином Маон, сушили над 60 безводним МоазО)» і концентрували. Хроматографія через силікагель і елюювання сумішшю гексан:Е(ЮдАс (4:1) давали сполуку заголовка у вигляді жовтого масла (6,Ог, 79090 чистота).
ТН ЯМР (СОЗСОСО) 5 1.62 (ЗН, в), 2.54 (ЗН, в), 2.70 - 3.20 (2Н, т), 7.32 (2Н, а), 8.15 (2Н, а).
Стадія 3: 2-(«К5) -2-Гідрокси-2-метил-1-(4--"метилсульфоніл) феніл) -4,4,4-трифтор-1-бутаном б До розчину 2-(К5) -2-гідрокси-2-метил-1-(4-(метилтіо) феніл) -4,4,4-трифтор-1-бутанону (6б,0г, 21,6 ммоль) у СНзіСІ (200мл) добавляли тСРВА (12г, Аїдгісп 27303-1, 57 - 8695) при 0"С. Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури протягом періоду 1г, промивали 1М водним розчином Маон (2х), розсолом, сушили над безводним Мо5О), і концентрували. Хроматографія через силікагель і елюювання сумішшю гексан:'Е(Ас (2:1) давали сполуку заголовка (4,Ог, 60905). "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.66 (ЗН, в), 2.70 - 3.20 (2Н, т), 3.18 (ЗН, в), 5.35 (1Н, в), 8.04 (2Н, а), 8.30 (2Н, а).
Стадія 4: (5К5)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-4-(4-метил-сульфоніл) феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 1, Стадії 4, із
З,4-дифторфеноксиоцтової кислоти і 2-(К5)-2-гідрокси-2-метил-1-(4--(метилсульфоніл) феніл) 70. -4,4,4-трифтор-1-бутанону. ЯМР сполуки заголовка був однаковий із ЯМР Прикладу 168.
Приклад 185. 3-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 3-Хлор-4-метоксифеноксиоцтова кислота
До суміші гідрохінону (24г, 0,22 моль) і етилбромацетату (24мл, 0,22 моль) у ДМФ (З00Омл) добавляли 10М водний розчин Маон (22мл, 0,22 моль). Суміш перемішували при 0"С протягом 1 години, розбавляли водою, 75 пПідкиснювали Є6М водною НСІ і екстрагували ЕТОАс. ЕОАс-екстракт сушили над безводним МозоО, і концентрували у вакуумі. Залишок сильно перемішували з ЕБО з одержанням етил 4-гідроксифеноксиацетату (5,8г) у вигляді білого порошку.
Етил 4-гідроксифеноксиацетат (1,5г, 7,6 ммоль) взаємодіяв із БО 5Сі» (1,5мл) з утворенням етил
З-хлор-4-гідроксифеноксиацетату (7О0Омг, чистота 8095) у вигляді білого порошку. До розчину етил
З-хлор-4-гідроксифеноксиацетату (7О0Омг, 3,0 ммоль)) і Меї (0,28Омл, 4,5 ммоль) у ДМФ (5мл) при 0"С добавляли 1ОМ водного розчину Маон (0,320мл, 3,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, потім розбавляли водою і екстрагували Е(ОАс з одержанням етил З-хлор-4-метоксифеноксиацетату (700мг).
Отриманий етил З-хлор-4-метоксифеноксиацетат (700мг) гідролізували 1М водним розчином Масон у су ТГгФ-МеОонН (ЗОмл, 2:1) з одержанням сполуки заголовка у вигляді білого порошку. о
Т"Н ЯМР (СОЗСОСО) 5 3.84 (ЗН, в), 4.70 (2Н, в), 6.85 - 7.10 (ЗН, т).
Стадія 2: 3-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-5,5-диметил-4-(4-метил-сульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 1, Стадії 4, із
З-хлор-4-метоксифеноксиоцтової кислоти і 2-гідрокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл)феніл)пропан-1-ону ЄМ (Приклад 1, Стадія 3). о "ІН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.75 (ЄН, в), 3.14 (ЗН, в), 3.84 (ЗН, в), 6.95 - 7.20 (ЗН, т), 7.85 (2Н, а), 8.00 (2Н, а).
Приклад 186. (5К)-3-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он о
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 1, Стадії 4, із ча
З-хлор-4-метоксифеноксиоцтової кислоти (і 00/0/ (2К)-2-гідрокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл)фенілбутан-1-ону
Зо (Приклад 117, Стадія 3). о
ТН ЯМР (СО5СОСОз) 5 0.94 (ЗН, О, 1.76 (ЗН, 8), 2.10 (2Н, а), 3.15 (ЗН, 5), 3.85 (ЗН, 5), 6.95 - 7.20 (ЗН, в), 7.90 (2Н, а), 8.00 (2Н, а).
Приклад 188. (5К)-3-(4-Хлорфенокси)-5-(2,2,2-трифторетил)-5-метил-4-(4-метилсульфоніл) « 20 феніл-5Н-фуран-2-он з
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 1, Стадії 4, із с 4-хлорфеноксиоцтової кислоти і (2к) -2-гідрокси-2 -метил-1-( 4-метилсульфоніл) :з» феніл-4,4,4-три-фторбутан-1-ону (Приклад 130, Стадія 2).
ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.95 (ЗН, в), 3.15 (ЗН, в), 3.25 (2Н, т), 7.12 (2Н, а), 7.36 (2Н, а), 8.02 (4Н, т).
Анал. розрах. для С2оНів6СІЕзОв5е: С 52.13, Н 3.50. с Знайдено: С 52.27; Н 3.63.
Приклад 189. (5К)-3-(4-Бромфенокси)
Ш- -5-(2,2,2-трифторетил)-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он о Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 1, Стадії 4, із 4-бромфеноксиоцтової кислоти і (2К) -2-гідрокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл) феніл-4,4,4-трифторбутан-1-ону о (Приклад 130, Стадія 2). з ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 1.94 (ЗН, 5), 3.15 (ЗН, в), 3.25 (2Н, т), 7.07 (2Н, а), 7.50 (2Н, а), 8.02 (4Н, т).
Приклад 195. 5-Циклопропілметил-3-13,4-дифторфенокси)-5-метил-4--4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 2-Циклопропілметил-2-метил-1-(4-тіометил) фенілпропан-1 -он
До холодного (-78"С) розчину 1-(4-тіометил)френілпропан-1-ону (90О0мг, 5 ммоль) у сухому ТГФ (15мл)
ІФ) добавляли розчин КНМО5 (5,5 ммоль, 11мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 5 хвилин і ко потім охолоджували до 0"С. Добавляли бромметилциклопропан (81Омг, 6 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 20 годин. Добавляли водний розчин МН СІ. Суміш екстрагували ЕЮАс і бо концентрований неочищений екстракт очищали хроматографією на силікагелі (із елююванням сумішшю 2090
ЕЮдАс/гексан) з одержанням 43З5мг (3790) сполуки заголовка.
Стадія 2: 2-Циклопропілметил-2-метил-1-(4-метилсульфоніл) феніл-пропан-1-он
До розчину продукту стадії 1 (435мг, 1,87 ммоль) у суміші СНЬСІСНЬСІ (10мл) і метанолу (1Омл) добавляли
ММРР (2,3Гг, 3,7 ммоль) у вигляді двох порцій. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. 65 Добавляли воду і продукт екстрагували Е(Ас. Екстракти промивали водою і розсолом, сушили і концентрували до масла. Неочищене масло очищали хроматографією на силікагелі (із елююванням сумішшю З090
ЕЮАс/гексан) з одержанням ЗбЗмг (83905) сполуки заголовка.
Стадія 3: 5-Циклопропілметил-2-гідрокси-2-метил-1 -(4-метил-сульфоніл) фенілпропан-1-он
До суміші продукту Стадії 2 (З1Омг, 1,16 ммоль), ССІ) (268мг, 1,74 ммоль), АїЇїдчаї 3369 (75мг, 0,185 ммоль) і толуолу (293мг, 3,19 ммоль) добавляли порошкоподібний Маон (102мг, 2055 ммоль) у вигляді порцій.
Добавляли водний розчин МН СІ. Суміш нейтралізували їн НСІ і екстрагували ЕЮАс і концентрований неочищений екстракт очищали хроматографією на силікагелі (із елююванням сумішшю 3095 Е(Ас/гексан) з одержанням 124мг (3895) сполуки заголовка.
Стадія 4: 5-Циклопропілметил-3-(3,4-дифторфенокси) -5-метил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2 -он 70 Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 117, із продукту Стадії З і
З,4-дифторфеноксиоцтової кислоти. "ЯН ЯМР (СО5СОСО3) 5 0.01 (ІН, т), 0.19 (ІН, т), 0.42 (1Н, т), 0.51 (1Н, т), 0.71 (1ІН, т), 1.82 (ЗН, 8), 1.87 (1Н, ав), 2.26 (1Н, аа), 3.15 (ЗН, 5), 6.95 (1Н, т), 7.14 (1Н, т), 7.29 (1Н, 4), 8.05 (АН, ад).
Приклад 196. (5К)-3-(3-Фторфенокси) -5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл). феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, із З-фторфенолу і (2К)-2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл)фенілбутан-1-ону, отриманого, як у Прикладі 162.
ТН яЯМР (СО5СОСО3) 5 0.93 (ЗН, 0, 1.79 (ЗН, в), 2.13 (2Н, 4), 3.15 (ЗН, в), 6.89 (ЗН, т), 7.46 (1Н, а), 7.93 (2Н, 4), 8.05(2Н, а).
Приклад 197. (5К)-3--«4-Хлор-3-фторфенокси)-5-етил-5-метил-4--4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, із 4-хлор-3-фторфеноксиоцтової кислоти і (2К) -2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл) фенілбутан-1-ону. "ЯН ЯМР (СО5СОСО5) 5 0.94 (ЗН, 9, 1.80 (ЗН, 5), 2.13 (2Н, а), 3.15 (ЗН, в), 6.95 (1Н, іп), 7.10 (1Н, т), 7.48 (1Н, 9, 7.94 (2Н, 4), 8.04 (2Н, а).
Приклад 198. (5К) -3-(3-Фенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метил-сульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он с
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, із фенолу і Ге) (2К)-2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл)фенілбутан-1-ону, отриманого, як у Прикладі 162.
ТН яЯМР (СО5СОСО3) 5 0.94 (ЗН, 0, 1.78 (ЗН, в), 2.15 (2Н, 4), 3.14 (ЗН, в), 7.09 (ЗН, т), 7.33 (2Н, т), 7.93 (2Н, а), 8.01 (2Н, а). сч
Анал. розрах. для СооНоорОБ: С 64.50, Н 5.41;
Знайдено: С 63.94, Н 5.48. (ав)
Приклад 199. (5К)-3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-5-етил-5-метил-4--4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он о
Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 25, |із 4-хлор-3-метилфенолу і (2К)-2-хлорацетокси-2-метил-1-(4-метилсульфоніл)фенілбутан-1-ону, отриманого як у -
Прикладі 162. ю
ТН ЯМР (СО3СОСО3) 5 0.93 (ЗН, 0, 1.78 (ЗН, 8), 2.12 (2Н, а), 2.30 (ЗН, 5), 3.15 (ЗН, в), 6.91 (1Н, ад), 7.04 (1Н, а), 7.30 (1Н, а), 7.92 (2Н, 4), 8.02 (2Н, а).
Анал. розрах. для СоНоСіІОвбе: С 59.93, Н 5.03;
Знайдено: С 59.59, Н 5.02. «
Приклад 200. 3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл). феніл)-5Н-фуран-2-он з с Сполуку заголовка одержували відповідно до процедури, описаної для Прикладу 108, із . 4-хлор-3-метилфеноксиоцтової кислоти і 2-хлорацетокси-2-метил-1-(4--метилсульфоніл) феніл) пропан-1-ону. "» ТН ЯМР (СОЗСОСОз) 5 1.76 (6Н, 5), 2.79 (ЗН, 5), 3.15 (ЗН, в), 6.92 (1Н, аа), 7.06 (ІН, са), 7.28 (1Н, а), 7.92 (2Н, 4), 8.02 (2Н, а).
Анал. розрах. для С21НіоСіОре: С 59.04, Н 4.71; (9! Знайдено: С 59.18, Н 4.78.
Приклад 201. (5К) -3-5-Бром-2-піридилокси) -4--4-метилсульфонілфеніл) -5-метил-5-(2,2,2-трифторетил) ї -5Б-фуран-2-он (ав) Стадія 1: (5К)-4-метил-4-(2,2,2-трифторетил)-5-"4-метилсульфонілфеніл) -3,6-діоксабіцикло (3.1.0) гексан-2-он
До розчину (0"С) хлорацетату (1,16г, З ммоль) із Стадії З, Прикладу 130, в ацетонітрилі (15мл) добавляли о рви (0491мл, 3,3 ммоль) і суміш нагрівали до 25"С. Після 2 годин суміш виливали на крижану Ін НС і
Що) етилацетат; органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували один раз етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили МазО, і розчинники видаляли у вакуумі з одержанням, власне кажучи, чистої сполуки заголовка (0,930Гг). "ЯН ЯМР (СО3СОСО3) 5 1.60 - 1.70 (ЗН, 28), 2.50 - 3.05(2Н, т), 3.13 (ЗН, 5), 4.40 - 4.30 (1Н, 25), 7.95
Ге! - 8.05 (АН, 28).
Стадія 2: (5К)-3-(5-Бром-2-піридилокси) ю -4--(4-метилсульфонілфеніл)-5-метил-5-(2,2,2-трифторетил)-5-фуран-2-он
До суміші (07"С) епоксиду (0,930г) із Стадії 1 у диметилформаміді (Змл) і ізопропанолі (12мл) добавляли 60 калієву сіль 5-бром-2-гідроксипіридину, отриману із 5-бром-2-гідроксипіридину і одного еквівалента вн КОН із наступним випарюванням насухо з толуолом і високовакуумним висушуванням, (0,742г, 3,5 ммоль) і суміш нагрівали повільно зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Потім її охолоджували до кімнатної температури і виливали на крижаний розведений хлорид амонію і етилацетат; органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували додатково етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили бо Мазо), і розчинники видаляли у вакуумі з одержанням після очистки на силікагелі (1095 ацетон/толуол) сполуки заголовка (0,380Г).
ТН ЯМР (СО5СОСО3) 5 1.90 (ЗН, 8), 3.15 (ЗН, 8), 3.15 - 3.30 (2Н, АВ), 7.15 (1Н, а), 7.95 - 8.10 (БН, т), 8.25 (1Н, 4).
Приклад 202. (БК) -3--5-Бром-2-піридилокси)-4-(4-метил-сульфонілфеніл) -5-етил-5-метил-5Н-фуран-2-он
Стадія 1:
До суміші (257"С) ефіру (2К)-хлороцтової кислоти 2-метил-1-(4--(метилсульфоніл) феніл) бутан-1-ону (0,896т, 2,7 ммоль, отриманого, як у Прикладі 162) і 5-бром-2-гідроксипіридину (0,560г, 3,2 ммоль) в ацетонітрилі (20мл) добавляли ОВИ (1,5мл) і суміш нагрівали до 70 - 807С протягом 2 годин. Потім леткі компоненти видаляли у вакуумі і суміш очищали на силікагелі (1095 ацетон/толуол) з одержанням сполуки заголовка (0,587Гг).
ТН ЯМР (СО5СОСОз) 5 0.90 - 1.0 (ЗН, 0, 1.75 (ЗН, 5), 2.00 - 2.15 (2Н, т), 3.15 (ЗН, 8), 7.10 - 7.15 (ІН, са), 7.85 - 8.05 (АН, 24), 8.20 - 8.ЗО(1Н, а).
Приклад 203. 3-15-Хлор-6-метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он
Стадія 1: 3-(5-Нітро-6-метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Суспензію, приготовлену із спирту (2,82г, 10 ммоль) із Стадії 1 Прикладу 109, З-нітро-б-хлор-2-піколіну |С.А. 70: 1149708) (2,06г, 12 ммоль) і тон Маон (1,1мл) у ДМФ (З5мл), нагрівали до 1057С протягом 8 годин.
Потім її охолоджували до кімнатної температури і виливали у крижану воду і етилацетат. рН доводили до -8, потім органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували додатково один раз етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили МазоО, і розчинники видаляли у вакуумі з одержанням після очистки на силікагелі (1095 ацетон/толуол) сполуки заголовка (4,180Гг).
ТН яЯМе (СО5СОСО) 1.75 (6Н, 5), 2.70 (ЗН, 85), 3.15 (ЗН, 8), 7.15 - 7.20 (ІН, а), 7.85 - 8.05 (4Н, 24), 8.45 - 8.55 (1Н, а).
Стадія 2: 3-(5-Аміно-б6-метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2-он
Суміш сполуки з попередньої стадії (3,19г, 7,6 ммоль), хлориду амонію (0,250г) і порошку заліза (Зг) в етанолі (5Омл) і воді (20мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1,5 години, після чого її швидко с фільтрували у гарячому вигляді через целіт. До фільтрату добавляли воду (250мл) і етилацетат. Органічний шар Ге) відокремлювали і водний шар екстрагували додатково один раз етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили М950,; і розчинники видаляли у вакуумі з одержанням після очистки сильним перемішуванням у діетиловому ефірі сполуки заголовка (З,ОГг). "ЯН ЯМР (С0О5СОСО3) 5 1.75 (6Н, 8), 2.10 (ЗН, в), 3.25 (ЗН, в), 4.75 - 4.85 (2Н, Бв), 6.65 - 6.70 (1Н, сч ау, 7.00 - 7.05 (1Н, 4), 7.80 - 8.00 (АН, 29). о
Стадія З: 3-(5-Хлор-б-метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл) феніл-5Н-фуран-2 -он
Нітрит натрію (0,152г, 2,2 ммоль) у воді (1мл) добавляли по краплях до суспензії (072) сполуки (0,776г) о із попередньої стадії у бн НСІ (4мл) і суміш перемішували при 0"7С протягом 0,5 години. Потім її переносили по - краплях у розчин СисСі (0,396г, 4 ммоль) у 12н НСІ (Змл). Реакційну суміш нагрівали до 807С протягом «10 хвилин, потім охолоджували до 25"С. Суміш виливали на крижану воду і рН доводили до "4 - 5 і потім добавляли й етилацетат. Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували додатково один раз етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили Мо950; і розчинники видаляли у вакуумі з одержанням після очистки сильним перемішуванням у діетиловому ефірі сполуки заголовка (0,310Г). « 20 ТН ЯМР (СОЗСОСО3) 5 1.75 (6Н, 8), 2.40 (ЗН, 8), 3.15 (ЗН, 8), 6.90. - 7.00 (1Н, а), 7.75 - 7.85 (1Н, -в с а), 7.85 - 8.05 (АН, 289).
Приклад 207. 3-(1-Циклопропілетокси)-4--4-метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он :з» Стадія 1: 3-Діазо-2,4-(ЗН,5Н)-фурандіон
До тетронової кислоти (5,00г, 49,9 ммоль) у СНЬСІ» (250мл) при 0"С добавляли ЕЇзМ (8,3мл, 59,6 ммоль) і тозилазид (7,37г, 37,4 ммоль). Після періоду 2 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розподіляли с між МНАОАс (2596) і СНЬСІ». Органічну фазу сушили над Ма»5зО), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Отриману суміш очищали флеш-хроматографією (2095 - 3596 ЕЮдАс у гексані) з одержанням 1,4г сполуки і заголовка у вигляді білої твердої речовини. о Стадія 2: 3-(1-Циклопропілетокси) -4-гідрокси-2 (5Н)-фуранон 20 До суміші /З-діазо-2,4-(3ЗН,5Н)-фурандіону (З0Омг, 2,38 ммоль, Приклад 207, Стадія 1) о і х-метилциклопропанметанолу (2,0мл) добавляли ацетат родію (ЗОмг). Суміш нагрівали при 1307С протягом 18
ГЯ6) годин. Надлишок спирту випарювали при зниженому тиску і отриману неочищену суміш очищали флеш-хроматографією (1095 - 2096 МеОнН у СН»оСІ») з одержанням 5Омг сполуки заголовка.
Стадія 3: 3-(1-Циклопропілетокси)-4-(4-метилтіо) феніл)-5Н-фуран-2-он
До суміші 3-(1-циклопропілетокси)-4-гідрокси-2-(5Н)-фуранону (5Омг, 0,27 ммоль, Приклад 207, Стадія 2) і дізопропілетиламіну (0,06бмл, 0,38 ммоль) у СНоСіІ» (2,О0мл) при -20"С добавляли трифторметансульфоновий іФ) ангідрид (0,0бОмл, 0,36 ммоль). Після періоду 5 хвилин при -20"С реакційну суміш розподіляли між МН /ОАс ко (2590) і СНЬСІ». Органічну фазу сушили над Ма»зО,), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Сполуку заголовка очищали флеш-хроматографією з одержанням ЗОмг матеріалу. во Стадія 4: 3-(1-Циклопропілетокси) -4--4-метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
До суміші 3-( 1-циклопропілетокси) -4-(4-метилтіо) феніл)-5Н-фуран-2-ону (ЗОмг, 0,10 ммоль; Приклад 207,
Стадія 3) у СНЬСІ» (1,О0мл) і МеонН (3,О0мл) добавляли надлишок ОХОМЕФ (15Омг). Після того, як ТШХ показала завершення реакції, реакційну суміш екстрагували ЕЮАс. Органічну фазу сушили над Ма»5О»), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Сполуку заголовка очищали флеш-хроматографією з одержанням бмг 65 матеріалу. "ЯН ЯМР (СО3СОСО3) 5 0.20 - 0.60 (4Н, т), 1.10 (1Н, т), 1.45 (ЗН, 4), 3.20 (ЗН, в), 4.50 (1ІН, т), 5.30
(2Н, 5), 8.10 (4Н, т).
Приклад 208. 3-(1-Циклопропілметокси)-4--4-метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он
Сполуку заголовка одержували, як описано в Прикладі 207.
ТН ЯМР (СОЗСОСО») 5 0.40 - 0.65 (4Н, т), 1.30 (1Н, гі), 3.20 (ЗН, в), 4.30 (2Н, а), 5.30 (2Н, в), 8.05 (4Н, т).

Claims (1)

  1. Формула винаходу 10 1. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(-5Н)-фуранону формули (1): в' () 4 В в 15 с 2 вд» ХА 20 або його фармацевтично прийнятна сіль, де: Х вибраний із групи, яка складається з (а) СН», (в) СНОН, з 7 (вві о (0 (в), за умови, що, коли ВЗ і В інші, ніж (1) водень (обидва)/(2) С.і.40о-алкіл (обидва) або(3) з'єднані разом із вуглецем, до якого вони приєднані, Ге 30 утворюють насичене моноциклічне вуглецеве кільце з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, то о Х вибраний із СО, О, 5 або М(В У); У вибраний із групи, яка складається з | «в) (а) (АХА, ча (в) СО, Зо (с) О або о (а) 5; В вибраний із групи, яка складається з (а) БО»СН», « 16р17 й (в) БОМ А, -о (с) ХО2МНОСсд СЕ з, с (4) З(ОХМНІМН»5, ;» (е) Б(ОХМНІМНСО)СЕ з, ФО Р(ІОХСН»)МН» і (9) РІОХСН»)»; сл В? вибраний із групи, яка складається з (а) Сі.1о-алкілу; -і (5) моно-, ди- або тризаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка склажається з о (1) водню, (2) галогену, («в (3) Сі 1о-алкокси, Кз (4) Су 40-алкілтіо, (5) СМ, (6) Сі в-фторалкілу, (7) С4.1о-алкілу, 5 (вм, Ф) (9) -СО2Н, г (10) -205-С.4 10-алкілу, (11)-с(«вХв)-ОН, во (12) -С(В2)Х(89)-0-С. д-алкілу і (13) -Сі4 в-алкіл-СО5-В2, (14) бензилокси, (15) -О-(С1 в-алкіл)-СО»В і (16) -О-(С4 в-алкіл)-МА В; бо (с) моно-, ди- або тризаміщеного гетероарилу, де гетероарил є моноциклічним ароматичним кільцем з 5 атомів, причому це кільце має один гетероатом, який е 5, О або М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми
    М; або гетероарил є моноциклічним кільцем з 6 атомів, причому це кільце має один гетероатом, який є М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) С4.1о-алкілу, (4) С. 1о-алкокси, (5) Сі .40-алкілтіо, (6) СМ, 706 (7 Сг, (8) М3, (9) -С(веуте)-ОН, (10) - (ЕХ 9)-0-С 10-алкілу і (11) С3.40-фторалкілу;
    (4) моно- або дизаміщеного бензогетероциклу, де цей гетероцикл є 5, 6 або 7--ленним кільцем, яке може містити 1 або 2 гетероатоми, вибраних незалежно із О, З або М, і яке може містити карбонільну або сульфонільну групу; де замісники вибрані з
    (1) водню, (2) галогену, (3) С. .4о-алкілу, (4) С. 1о-алкокси, (5) Сі .40-алкілтіо, (6) СМ, (7) СЕ, сч
    (8) Мз, о
    (9) -С(веуте)-ОН,
    (10) - (ЕХ 9)-0-С 10-алкілу і
    (11) Сі. 6-фторалкілу;
    (е) гетероциклічної групи з 5, 6 або 7 членів, яка містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних із О, 5 або М, і с необов'язково містить карбонільну групу або сульфонільну групу, о
    (9 моно- або дизаміщеного бензокарбоциклу, де карбоцикл є 5, 6 або 7-ч-ленним кільцем, яке необов'язково містить карбонільну групу, де замісники вибрані із групи, яка складається з о (1) водню, М (2) галогену, 3о (3) Сі 4о-алкілу, о (4) С. 1о-алкокси, (5) Сі .10-алкілтіо, (6) СМ, « (7) СРз, (ВМ, 7 с (9) -С(в5увб)-ОН, Із» (10) -(Е2Х(85)-0-С. д-алкілу і (11) Сі. 6-фторалкілу; (9) моно- або дизаміщеного біциклічного гетероарилу з 8, 9 або 10 членів, який містить 2-5 гетероатомів, сл 75 вибраних незалежно із О, 5 або М, в якому кожне кільце містить, щонайменше, один гетероатом, де замісники вибрані із групи, яка складається з -| (1) водню, о (2) галогену, (3) С4.1о-алкілу, Га ШК (4) Сі .10о-алкокси, "з (5) Сі .10-алкілтіо, (6) СМ, (7) СЕ, дя (8) Ма (9) -С(веуте)-ОН, Ф) (10) - (ЕХ 9)-0-С 4 10-алкілу і ка (11) Сі. 6-фторалкілу; ВЗ є воднем, Сі.ло-алкілом, СНО, СМ, СНЬСМ, Су в-фторалкілом, Е, сом», моно- або дизаміщеним бо фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Су. в-алкілу, 65 (4) Сі в-алкокси, (5) Су в-алкілтіо,
    (6) СМ, (7) з, (8) Мз, (9) -С(веуте)-ОН, (10) -С(в?Х(к9)-0-С. д-алкілу і (11) Сі. 6-фторалкілу; В є (а) воднем, (5) С..1о-алкілом, (с) Сі.1о-алкокси, (9) Су. 40-алкілтіо, (е) -ОН, (5 -оСОВ", т (9) -ЗН, (п) -ВСОВ, () -оСО, () «вс, (ю осо» () ЗСОоМвЕ і (т) Сі.в-фторалкілом, або КЗ ії Б" разом із вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з З, 4, 5, 6 або 7 атомів; с Во 85 кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з о (а) водню і (5) Сі.40-алкілу, або В і 5 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, б або 7 атомів; с кожний В" незалежно вибраний із групи, яка складається з ав (а) водню, (Б) Су. в-алкілу, о (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, С. в-алкокси, - Сі в-алкілтіо, СМ або СЕ», і Зо (4) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, С в-алкокси, о Су в-алкілтіо, СМ або СЕз, або дві групи В , взяті разом з азотом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 5, 6 або 7 атомів, яка необов'язково містить додаткові О, 5 або МЕ; « кожний ВЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з в с (а) Сі в-алкілу,
    . (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, Сі в-алкокси,
    а С. в-алкілтіо, СМ або СЕ», і (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі. в-алкіл, Сі в-алкокси, Сі-в-алкілтіо, СМ або СР»; с ВЗ ї ВО незалежно вибрані з групи, яка складається з (а) водню і 7 (5) С..7-алкілу, або («в) ВУ ї 879 разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють карбонільну або тіокарбонільную групу; о В" 8"? незалежно є (а) воднем, ІК) (Б) моно- або дизаміщеним фенілом або моно- або дизамещеним бензилом, або моно- або дизаміщеним гетероарилом, або монозаміщеним або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з оо (1) водню, о (2) фтору, хлору, брому і йоду, (3) Су. в-алкілу, ко (4) Су вд-алкокси, (5) Су вд-алкілтіо, 60 (СМ, (7) Сг, (8) Мз, (9) -с(в' ЗХ -ОН, (103 -С(В ЗХ 7-0-С. 410-алкілу і бо (11) Сі.д-фторалкілу, або
    (с) Сі.7-алкілом, СНООВ", СМ, СНоСМ, Сі в-фторалкілом, СОМ(В 7)», Е або ОВ", або
    В" 872 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з З, 4, 5, б або 7 атомів;
    ВЗ 8 незалежно вибрані із групи, яка складається з
    (а) водню,
    (5) С..7-алкілу, або
    ВЗ В разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл, -С(-5)-або насичену моноциклічну вуглецеву структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів;
    В "5 вибраний із групи, яка складається з
    (а) водню,
    (5) Сі.40-алкілу,
    (с) моно-, ди- або тризаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з
    (1) водню,
    19 (2) галогену,
    (3) С4.10о-алкокси,
    (4) Су 40-алкілтіо,
    (5) СМ,
    (6) Сі в-фторалкілу,
    (7) Сі.40-алкілу,
    (8) Мз,
    (9) -СОЬН,
    (10)-С05-С4.10-алкілу
    (11)-С(вУХк9-ОН, см з (12) -С(В?Хе5)-0-С. -алкілу і о)
    (13)-С4 в-алкіл-СО»-В;
    (14) бензилокси,
    (15) -О-(С1 в-алкіл)-СО»В і с
    (16) -О-(С.4 в-алкіл)-МА В,
    (4) моно-, ди- або тризаміиценого гетероарилу, де гетероарил є моноциклічною ароматичною структурою з 5 о атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є 5, О або М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових (ав) атоми М; або гетероарил є моноциклічною структурою з 6 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М, де замісники вибрані із групи, яка складається з -
    (1) водню, юю
    (2) галогену,
    (3) Сі.40-алкілу,
    (4) С. 1о-алкокси, «
    (5) Сі .40-алкілтіо,
    (6) СМ, - с (7) Сг, . (8) Мз, "» Бур (9) «(ХА )-ОН, (10) -(Е2Х(85)-0-С. д-алкілу і (11) Су. в-фторалкілу; о (е) моно- або дизаміщеного бензогетероциклу, де гетероцикл е 5, 6 або 7--ленним кільцем, яке може містити -І 1 або 2 гетероатоми, вибраних незалежно із О, 5, або М, і яке може містити карбонільну або сульфонільну групу, де замісники вибрані із групи, яка складається з о (1) водню, с ШІ (2) галогену, (3) С4.1о-алкілу, г» (4) С. 1о-алкокси, (5) Сі .40-алкілтіо, (СМ, 59 (7) Сг, о (В) Мз, кю (9) -С(веуте)-ОН,
    (10) - (ЕХ 9)-0-С 10-алкілу і
    (11) Сі. 6-фторалкілу;
    60 (9 гетероциклоалкільної групи з 5, 6 або 7 членів, яка містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних із О, 5 або М, ії необов'язково містить карбонільну групу або сульфонільную групу;
    (4) моно- або дизаміщеного бензокарбоциклу, в якому карбоцикл є 5, б або 7-ч-ленним кільцем, яке необов'язково містить карбонільну групу, де замісники можуть бути вибрані із групи, яка складається з
    (1) водню,
    бо (2) галогену,
    (3) Сі.40-алкілу, (4) С. 1о-алкокси, (5) Сі .40-алкілтіо, (6) СМ, (7) СРз, (8) М3, (9) -С(веХе)-оН (10) -сС(в?Хе5)-0-С..40-алкілу і 70 (11) Сі. 6-фторалкілу; 25 В незалежно вибрані із групи, яка складається з (а) водню, (5) С4.1о-алкілу, (с) Сі.1о-алканової кислоти, (а) Сі. 40-алкіламіну, (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісники є огалогеном, С. зо-алкілом, С..10-алкокси, Су ло-алкілтіо, С4.1о-алкановою кислотою, С..40-алкіламіном, СМ, СОН або СЕ, ( бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісники є сгалогеном, С.1о-алкілом, Сі 10о-алкокси, Су ло-алкілтіо, С4.1о-алкановою кислотою, С..40-алкіламіном, СМ, СО2Н або СЕ», або Вб в разом з азотом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 5, 6 або 7 атомів, яка необов'язково містить додаткові О, 5 або Ме.
    2. Сполука згідно з п. 1, де КЗ і ВУ разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл.
    З. Сполука згідно з п. 2, де Х вибраний із групи, яка складається з сч 7295 (аусної о (5) 0; У вибраний із групи, яка складається з (а) СН» і (0; с 30 1 о. К' вибраний із групи, яка складається з о (а) БО»СН», о (в) ОМА А і (с) В(ОХМНІМН»; - 35 В? вибраний із групи, яка складається з ою (а) Сі. в-алкілу, (5) моно-, ди- або тризаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, « 40 (3) Су.в-алкокси, - с (4) Су вд-алкілтіо, . (5) СМ, "» (6) Сі. у-фторалкілу, (7) Сі. в-алкілу, 45 (8) -СОН, с (9) -С05-С..1о-алкілу, - (10) -с(вХе5)-ОН (113-С(в5Х(29)-0-С. д-алкілу і ші (12) -С.в-алкіл-СО»-К5, с ШІ (13) -О-(С1 в-алкіл)-«СО»В5 і (с) моно-, ди- або тризаміщеного гетероарилу, де гетероарил є моноциклічною структурою з 5 атомів, і» причому ця структура має один гетероатом, який є 5, О або М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М; або гетероарил є моноциклічною структурою з 6 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, ГФ) (2) галогену, (3) Су. в-алкілу, по (4) Су вд-алкокси, (5) Су в-алкілтіо, 60 (в)см, (7) СРз, (8) -С(8УХ293-ОН, і (4) моно- або дизаміщеного бензогетероциклу, де цей гетероцикл є 5, 6 або 7--ленним кільцем, яке може містити 1 або 2 гетероатоми, вибраних незалежно із О, З або М, і яке може містити карбонільну або бо сульфонільну групу, де замісники вибрані з
    (1) водню, (2) галогену, (3) Сі.40-алкілу, (4) Сі 1о-алкокси, (5) Сі .40-алкілтіо, (6) СМ, (7) СРз, (8) СІ З-ОН, і 70 (е) гетероциклічної групи з 5, 6 або 7 членів, яка містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних із О, 5 або М, і необов'язково містить карбонільну групу або сульфонільну групу; (9 моно- або дизаміщеного бензокарбоциклу, де карбоцикл є 5, 6 або 7-ч-ленним кільцем, яке необов'язково містить карбонільну групу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Су. в-алкілу, (4) Су вд-алкокси, (5) Сі .40-алкілтіо, (6) СМ, (7) Сг, (8) -(«вХе9)-ОН, і (9) моно- або дизаміщеного біциклічного гетероарилу з 8, 9 або 10 членів, який містить 2-5 гетероатомів, вибраних незалежно із О, 5 або М, в якому кожне кільце містить, щонайменше, один гетероатом, де замісники вибрані із групи, яка складається з с (1) водню, (2) галогену, о (3) Су. в-алкілу, (4) С. 1о-алкокси, (5) Сі .40-алкілтіо, с (6) СМ, (7) Се, о (8) -«С(8УХ29)-ОН; і (ав) ВЗ є воднем, Суі.в-алкілом, СН»ОВ!, СМ, СНоСМ, Су. 4-фторалкілом, Е, СОМ(К 2, моно- або дизаміщеним М фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним 3о гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з о (1) водню, (2) галогену, (3) Сі .д-алкілу, « (4) Су у-алкокси, (5) Су д-алкілтіо, З с (6) СМ, "» (7) СЕ», п (8) «С(вУХА)-ОН; і В є сл (а) воднем, (5) Су в-алкілом, -і (с) Сі. в-алкокси, (9) Су вд-алкілтіо, ою ен («в (9 -ОСОВ, їз (9) -ЗСОВ", (п) -ОСОВ і () -8с0288, 22 або ВЗ І в" разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву Ге! структуру з З, 4, 5, 6 або 7 атомів; 25 їв. кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з де (а) водню і (Б) Су. в-алкілу, 60 або КЗ і Е9 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, б або 7 атомів; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) водню, в (Б) Сі .д-алкілу, (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С.4-алкіл, С../-алкокси,
    Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (4) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. /-алкіл, Сі./-алкокси, Су д-алкілтіо, СМ або СЕз; або кожний ЕЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) Сі .д-алкілу, (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С../-алкіл, С.і./-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі ./-алкіл, Сі./-алкокси,
    70. Сі.д-алкілтіо, СМ або СЕ»; ВУ 879 разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; 25 В незалежно вибрані із групи, яка складається з (а) водню, (Б) Су. в-алкілу, (с) Сі в-алканової кислоти, (9) Су в-алкіламіну, (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, Сі в-алкокси, Су в-алкілтіо, Сі. в-алканова кислота, С. в-алкіламін, СМ, СОН або СЕ», і () бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі.в-алкіл, Сі.в-алкокси,
    С. в-алкілтіо, С- д-алканова кислота, С. в-алкіламін, СМ, СОН або СЕ.
    4. Сполука згідно з п. З, де Хео; У во; В вибраний із групи, яка складається з с (а) БО»СН», о (в) (ФДМ А (с) З(ОХМНІМН»; В2 вибраний із групи, яка складається з моно-, ди- або тризамещенного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з см (1) водню, (ав) (2) галогену, (3) Су. у-алкокси, о (4) С. /-алкілтіо, - (5) СМ, (6) Сі. 3-фторалкілу, й (7) Сі .д-алкілу, (8)-СОЬН, (9) -СО2-Сі ло-алкілу, « лю (йФ-с(ВХАУОН; з с ВЗ є воднем, С. в-алкілом, СНО, СМ, СНЬСМ, Су. у-фторалкілом, КЕ, СсОоМ(в 7», моно- або дизаміщеним Й фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним а гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, с (3) Сі .д-алкілу, (4) Су у-алкокси, ш- (5) Су д-алкілтіо, о (6) СМ, о 50 (7) СЕ», (8) -С(ВУХАУ)-ОН; Із В є (а) воднем, (5) Су в-алкілом, (с) Сі в-алкокси, (9) Су вд-алкілтіо, о (е) -ОН, де ( -ОСОВ, (в) -ВСОВ", 60 (пуосожві () -5с0288, або ВЗ і 27 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів; 65 25 їв. кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з (а) водню і
    (Б) Су. в-алкілу, або 2? і КЗ разом із атомом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів; кожний із В незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) водню, (Б) Сі .д-алкілу, (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С.4-алкіл, С../-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і 70 (4) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. /-алкіл, Сі./-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕЗ; кожний ВЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) Сі .д-алкілу, (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С../-алкіл, С.і./-алкокси,
    15. Сі у-алкілтіо, СМ або СЕ», і (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі ./-алкіл, Сі./-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕЗ; ВЗ ї ВО разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; 897 незалежно вибрані із групи, яка складається з (а) водню, (Б) Су. в-алкілу, (с) Сі вд-алканової кислоти, (9) Су в-алкіламіну, (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, Сі в-алкокси, с 29 Су в-алкілтіо, Сі. вд-алканова кислота, Сі в-алкіламін, СМ, СОН або СЕ», і Ге) () бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі.в-алкіл, Сі.в-алкокси, Су в-алкілтіо, С. в-алканова кислота, С. в-алкіламін, СМ, СО2Н або СЕЗ.
    5. Сполука згідно з п. 4, де Хе; сч У во; ав! В вибраний із групи, яка складається з (а) БО»СН», о (в) (ФДМ б; - В2 вибраний із групи, яка складається з моно-, ди- або тризамещенного фенілу, де замісники вибрані із ю групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Су. у-алкокси, « (4) С. /-алкілтіо, з с (5) СМ, (6) Сі. 3-фторалкілу, ;» (7) Сі д-алкілу, (8)-СОН, (9) -205-С. 1о-алкілу; ос ВЗ є воднем, Сі. в-алкілом, СНО, СМ, СНЬСМ, Су. л-фторалкілом, Е, моно- або дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним і гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з ав | (1) водню, о 50 (2) галогену, (3) Сі. з-алкілу, вгз (4) Су з-алкокси, (5) Су .з-алкілтіо, (6) СМ, (7) СЕз; В є о (а) воднем, іме) (Б) Сі.з-алкілом, (с) Сі з-алкокси, 60 (9) С. з-алкілтіо і (е) -ОН;і ВЗ ї ВО разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл.
    6. Сполука згідно з п. 5, де Хе; 65 У во; В вибраний із групи, яка складається з
    (а) БО2СН», (в) 5(0»Мв 517; В2 вибраний із групи, яка складається з моно-, ди- або тризаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (5) СМ, (6) СЕзі 70 (7) Сі .д-алкілу; ВЗ є воднен або Су.з-алкілом; В є воднем або С. з-алкілом; ВУ 879 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл.
    7. Сполука згідно з п. б, де Хе; У во; В вибраний із групи, яка складається з (а) БО»СН»з (в) 5(0»Мв 517; В2 вибраний із групи, яка складається з моно- або дизаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, сч (5) СМ, 7 (в)сБі і) (7) Сі .д-алкілу; ВЗ є метилом або етилом; В є метилом або етилом; і сем ВЗ ї ВО разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл. о
    8. Сполука згідно з п. З, де Х вибраний із групи, яка складається з (а) СН» і | «в) (5) 0; їм У вибраний із групи, яка складається з
    35. (а)СН»ї о (5) 90; В вибраний із групи, яка складається з (а) БО»СН», « (в) ОМА В З 30 (с) В(ОХМНМН»; с В? вибраний із групи, яка складається з :з» (а) моно-, ди- або тризаміщеного гетероарилу, де гетероарил є моноциклічною ароматичною структурою з 5 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є 5, О або М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М; або гетероарил є моноциклічною структурою з 6 атомів, причому ця структура має один гетероатом, що сл 75 є М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, -і (2) галогену, (3) Су. в-алкілу, о (4) Су вд-алкокси, Га ШК (5) Су. в-алкілтіо, (6) СМ, й (7) Се, (8) -С(ЕРХт)-ОН; і (5) моно- або дизаміщеного бензогетероциклу, де гетероцикл є 5, 6 або 7--ленним кільцем, яке може містити 1 або 2 гетероатоми, вибраних незалежно із О, 5 або М, і яке може містити карбонільну або сульфонільну групу, (Ф; де замісники вибрані із групи, яка складається з ГІ (1) водню, (2) галогену, во (3) Су. в-алкілу, (4) Сі вд-алкокси, (5) Су вд-алкілтіо, (6) СМ, (7) СЕ, дя 00 (8)-С(А5уВО)-ОН;і (с) гетероциклоалкільної групи з 5, 6 або 7 членів, яка містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних із О, 5 або
    М, ї необов'язково містить карбонільну групу або сульфонільну групу; (а) моно- або дизаміщеного бензокарбоциклу, в якому карбоцикл є 5, б або 7-ч-ленним кільцем, яке необов'язково містить карбонільну групу, де замісники можуть бути вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Су. в-алкілу, (4) Су вд-алкокси, (5) Су вд-алкілтіо, ую (ФсМ, (7) СРз, (8) -С(ЕРХт)-ОН; і (е) моно- або дизаміщеного біциклічного гетероарилу з 8, 9 або 10 членів, який містить 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних незалежно із О, 5 або М, в якому кожне кільце містить, щонайменше, один гетероатом, 75 де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Су. в-алкілу, (4) Су вд-алкокси, (5) Су вд-алкілтіо, (6) СМ, (7) СРз, (8) -С(ЕРХт)-ОН; і ВО є воднем, Сі.в-алкялом, СНООВ'", СМ, СНоСМ, Су з-фторалкілом, Е, СОМ(В )», моно- або дизаміщеним СМ фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним о гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі д-алкілу, с (4) Су у-алкокси, о (5) Су д-алкілтіо, (6) СМ, | «в) (7) СЕ», їм (8) -С(ВХУ)-ОН; і ва є Іс) (а) воднем, (5) Су. д-алкілом, (с) Сі.4-алкокси, « (9) Су /-алкілтіо, 70 (е)-ОН, н- с (в осо, ;» (9) -ЗСОВ7, (п) -ОСО, і ()-8с0288, 1 або ВЗ ї 2" разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру -1 З З, 4, 5, 6 або 7 атомів; 25 їв. кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з о (а) водню і о 20 (Б) Сі .д-алкілу, або Р і К5 разом із атомом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 г» або 7 атомів; кожний із В незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) водню, (Б) Сі .д-алкілу, ГФ) (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С.4-алкіл, С../-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (4) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. /-алкіл, Сі./-алкокси,
    Су. л-алкілтіо, СМ або СРЕ»з; бо кожний ВЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) Сі .д-алкілу, (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С../-алкіл, С.і./-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі ./-алкіл, Сі./-алкокси, 65 Сі д-алкілтіо, СМ або СЕЗ;
    ВУ 879 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; 25 в незалежно вибрані із групи,, яка складається з (а) водню, (Б) Су. в-алкілу, (с) Сі в-алканової кислоти, (9) Су в-алкіламіну, (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, Сі в-алкокси, Су в-алкілтіо, Сі. вд-алканова кислота, Сі в-алкіламін, СМ, СОН або СЕ», і 70 () бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі.в-алкіл, Сі.в-алкокси, Су в-алкілтіо, С. в-алканова кислота, С. в-алкіламін, СМ, СО2Н або СЕЗ.
    9. Сполука згідно з п. 8, де Х вибраний із групи, яка складається з (а) СН» і (5) 90; У вибраний із групи, яка складається з (а) СН» і (в) 0; В вибраний із групи, яка складається з (а) БО»СН», (в) ЗОМ в; В? вибраний із групи, яка складається з моно-, ди- або тризаміщеного гетероарилу, де гетероарил є моноциклічною ароматичною структурою з 5 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є 5, О або М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових с 29 атоми М; або гетероарил є моноциклічною структурою з 6 атомів, причому ця структура має один гетероатом, (9 який є М, і необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі. в-алкілу, с 30 (4) Су вд-алкокси, ав! (5) Су вд-алкілтіо, (6) СМ, о (7) СРз, М (8) -С(ВХУ)-ОН; і ою 35 ВЗ є воднем, С. в-алкілом, СНО, СМ, СНЬСМ, Су. 3-фторалкілом, РЕ, СсОоМ(в 7», моно- або дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, « 20 (2) галогену, ш-в с (3) Сі .д-алкілу, (4) Су у-алкокси, :з» (5) Су.д-алкілтіо, (6) СМ, 5 (Освз, с (8) -С(ЕРХт)-ОН; і В є Ше (а) воднем, ав! (5) Сі.д-алкілом, 50 (с) Сі. 4-алкокси, о (9) Су /-алкілтіо, г» (е) -ОН, (5 -оСОВ", (9) -ВСОВ, (п) -ОСОВ ГФ! () -8с0288, 7 або ВЗ і 27 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів; во 25 ї 25 кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з (а) водню і (Б) Сі .д-алкілу, або 2? і КЗ разом із атомом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів; 65 кожний В" незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) водню,
    (Б) Сі .д-алкілу, (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С.4-алкіл, С../-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (4) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. /-алкіл, Сі./-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕЗ; кожний ВЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) Сі .д-алкілу, (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С../-алкіл, С.і./-алкокси,
    70. Сі.д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі ./-алкіл, Сі./-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕЗ; ВЗ ї ВО разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; 897 незалежно вибрані із групи, яка складається з (а) водню, (Б) Су. в-алкілу, (с) Сі вд-алканової кислоти, (9) Су в-алкіламіну, (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, Сі в-алкокси, С) в-алкілтіо, С-. д-алканова кислота, Сі в-алкіламін, СМ, СОН або СЕ», і () бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі.в-алкіл, Сі.в-алкокси, Су в-алкілтіо, С. в-алканова кислота, С. в-алкіламін, СМ, СО2Н або СЕЗ.
    10. Сполука згідно з п. 9, де В2 є моно- або дизаміщеним гетероарилом, причому гетероарил вибраний із групи, яка складається з с 29 (1) фуранілу, о (2) діазинілу, (3) імідазолілу, (4) ізоксазолілу, (5) ізотіазолілу, с (6) оксадіазолілу, о (7) оксазолілу, (8) піразолілу, о (9) піридилу, М (10) піролілу, Зо (11) тетразинілу, о (12) тетразолілу, (13) тіадіазолілу, (14) тіазолілу, « (15) тієнілу, (16) триазинілу або З с (17) триазолілу, і замісники вибрані з групи, яка складається з "» (1) водню, п (2) галогену, (3) Сі .д-алкілу, (4) Сі у-алкокси, о (5) Су д-алкілтіо, -І (6) СМі (7) СЕ. о 11. Сполука згідно з п. 10, де ав! 250 В2 є моно-або дизаміщеним гетероарилом, причому гетероарил вибраний із групи, яка складається з че п) фуранілу, (2) діазинілу, (3) імідазолілу, (4) ізоксазолілу, (5) ізотіазолілу, ГФ) (6) оксадіазолілу, (7) оксазолілу, о (8) піразолілу, (9) піридилу, 60 (10) піролілу, (11) тіазолілу, (12) тієнілу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, бо (3) Сі. з-алкілу,
    (4) Су з-алкокси, (7) СЕ.
    12. Сполука згідно з п. 11, де Хе; Ме; В вибраний із групи, яка складається з (а) БОЬСН» і (5) БООМН»; В2 є моно- або дизаміщеним гетероарилом, причому гетероарил вибраний із групи, яка складається з (1) фуранілу, (2) діазинілу, (3) імідазолілу, (4) оксадіазолілу, (5) піразолілу, (6) піридилу, (7) піролілу, (8) тіазолілу, (9) тієнілу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) метилу, (4) метокси і (5) СРз; с ВЗ є воднем, Су. в-алкілом, сноОВ, СМ, СНЬСМ, Су. л-фторалкілом, Е, моно- або дизаміщеним фенілом, моно- о або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, с (3) Сі. з-алкілу, о (4) Су з-алкокси, (5) Сі.з-алкілтіо, (ав) (6) СМі (7) Сгз; ї- ВА є Іс) (а) воднем, (5) Сі .з-алкілом, (с) Сі з-алкокси, « (9) С. з-алкілтіо і (е)-ОН;і З с ВЗ ї ВО разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл. з» 13. Сполука згідно з п. 12, де Хе; Ме; 15 В! вибраний із групи, яка складається з с р рупи, д (а) БОЬСН» і -і (в) БОоМН»; о В2 є моно- або дизаміщеним гетероарилом, причому гетероарил вибраний із групи, яка складається з (1) фуранілу, («в (2) діазинілу, Кз (3) імідазолілу, (4) оксадіазолілу, (5) піразолілу, (6) піридилу, (7) тіазолілу, (Ф) (8) тієнілу, де замісники вибрані із групи, яка складається з ГІ (1) водню, (2) Вг, СІ або РЕ, во (3) метилу, (4) метокси і (5) СЕ»; ВЗ є воднем або С. з-алкілом; В є воднем або С. з-алкілом; 65 ВЗ ї ВО разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл.
    14. Сполука згідно з п. 13, де
    Хе; У во; В вибраний із групи, яка складається з (а) БОЬСН» і (в) БООМН»; В2 є моно- або дизаміщеним піридилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) Вг, СІ або РЕ, 70 (3) метилу, (4) метокси і (5) СРз, ВЗ є воднем або С. з-алкілом; В є воднем або С. з-алкілом; 19 ВЗ ї В" разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл.
    15. Сполука згідно з п. 14, де Хе; У во; В вибраний із групи, яка складається з
    70. (83у3805снузі (в) БООМН»; ВЗ є метилом або етилом; В є метилом або етилом; і сч ВЗ ї ВО разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл.
    16. Сполука згідно з п. 1, вибрана із групи, яка включає в себе і9)
    (1). 3-(3,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он,
    (2). 3-(3-Фторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он,
    (3). 3-(3,5-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, Ге (4) 3-Фенокси-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он,
    (5). 3-(2,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, о
    (6). 3-4-Хлорфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, ав!
    (7). 3-(3,4-Дихлорфенокси)-5,5-диметил-4-(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он,
    (8). 3-(4-Фторфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, -
    (9). 3-(4-Фторфенілтіо)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, ю (10). 3-(3,5-Дифторфенілтіо)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (11). 3-Фенілтіо-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (12). 3-(М-Феніламіно)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, « (13). 3-(М-Метил-М-феніламіно)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (14). 3-Циклогексилокси-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, - с (15). 3-Фенілтіо-4--4--метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, ц (16) 3-Бензил-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, "» (17). 3-(3,4-Дифторфенілгідроксиметил)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (18). 3-(3,4-Дифторбензоїл)-5,5-диметил-4-(4--«метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (19). 3-Бензоїл-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, ос (20). 4--4-«(Метилсульфоніл)феніл)-3-фенокси-1-оксаспіро|(4.А|нон-3-ен-2-он, (21). 4--4(Метилсульфоніл)феніл)-3-фенілтіо-1-оксаспіро(4.4|нон-3З-ен-2-он, 7 (22) 4-(-2-Оксо-3-фенілтіо-1-оксаспіроІ(4.А|нон-3-ен-4-іл)бензолсульфон амід, ав! (23). 3-(4-Фторбензил)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (24). 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метокси-5-метил-4-(4--"метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, о (25). 3-(5-Хлор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, Кз (26). 3-(2-Піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (27). 3-(6-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (28). 3-(3-Ізохінолінокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (29) 3--4-" Метилсульфоніл)феніл)-2-феноксициклопент-2-енон і (30) 3-(4--"Метилсульфоніл)феніл)-2-(3,4-дифторфенокси) циклопент-2-енон. Ф, 17. Фармацевтична композиція для лікування запального захворювання, яке відповідає на лікування ко нестероїдним протизапальним агентом, яка містить нетоксичну терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, згідно з пп. 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, бо 14, 15 або 16 і фармацевтично прийнятний носій.
    18. Фармацевтична композиція згідно з п. 17, для лікування опосередкованих циклооксигеназою захворювань, що успішно виліковується активним агентом, який вибірково інгібує СОХ-2 у порівнянні із СОХ-1, яка містить нетоксичну терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, згідно з пп. 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або 16 і фармацевтично прийнятний носій. 65 19. Спосіб лікування запального захворювання, чутливого до лікування нестероїдним протизапальним агентом, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з п. 1 і фармацевтично прийнятного носія.
    20. Спосіб згідно з п. 19, лікування опосередкованих циклооксигеназою захворювань, які успішно виліковуться активним агентом, що вибірково інгібує СОХ-2 у порівнянні із СОХ-1, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з п. 1 і фармацевтично прийнятного носія.
    21. Сполука згідно з п. З, де Х вибраний із групи, яка складається з (а) СН» (5) 0; У вибраний із групи, яка складається з (а) СН» і (5) 90; В вибраний із групи, яка складається з (а) БО2СН», (в) бом В (с) З(ОХМНІМН»; В? є Су в-алкілом; ВЗ є воднем, Сі. в-алкілом, СНО, СМ, СНЬСМ, Су. у-фторалкілом, КЕ, сом», моно- або дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі .4-алкілу, с (4) Сі./-алкокси, о (5) Су д-алкілтіо, (6) СМ, (7) СРз, (в) с(В5Хв?)- ОН; і см з0 в о (а) воднем, (5) Су в-алкілом, о (с) Сі в-алкокси, - (9) Су вд-алкілтіо, (е) -ОН, Іс) (9 -ОСОВ, (9) -ЗСОВ", (п) -ОСОВ і « () -3с0»в8, - с або ВЗ ї 2" разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру а З З, 4, 5, 6 або 7 атомів; п » во с рб їй ПЕ і Кк" кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з (а) водню і (Б) Су. в-алкілу, о або Р і К5 разом із атомом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 -І або 7 атомів; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка складається з о (а) водню, ФО 0000 (Б)сіалкілу, (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С.4-алкіл, С../-алкокси, ї» Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (4) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. /-алкіл, Сі./-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕЗ; 59 кожний ВЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з
    (Ф. (а) С4.г-алкілу, 7 (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С../-алкіл, С.і./-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі ./-алкіл, Сі./-алкокси, бо Сі д-алкілтіо, СМ або СЕЗ; ВУ 879 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; 897 незалежно вибрані із групи, яка складається з (а) водню, 65 (Б) Су. в-алкілу, (с) Сі вд-алканової кислоти,
    (9) Су в-алкіламіну, (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С. в-алкіл, Сі в-алкокси, Су в-алкілтіо, Сі. вд-алканова кислота, Сі в-алкіламін, СМ, СОН або СЕ», і () бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі.в-алкіл, Сі.в-алкокси, Су в-алкілтіо, С. в-алканова кислота, С. в-алкіламін, СМ, СО2Н або СЕЗ.
    22. Сполука згідно з п. 21, де Хе; У во; В вибраний із групи, яка складається з (а) БО»СН»з (в) (ФДМ А (с) З(ОХМНІМН»; В? є Су д-алкілом, ВЗ є воднем, Сі. в-алкілом, СНО, СМ, СНЬСМ, Су. у-фторалкілом, КЕ, сом», моно- або дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі а-алкілу, (4) Су у-алкокси, (5) Су д-алкілтіо, (6) СМ, (7) СЕ», см 29 (в) -С(в5у)-ОН; і о В є (а) воднем, (5) Су в-алкілом, сч (с) Сі в-алкокси, 30 (9) с. в-алкілтіо, о (е) -ОН, ; о (-осСок, (9) -ЗСОВ", - зв 00 (п)-осожві ю () -5с0288, або ВЗ ї 2" разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру З З, 4, 5, 6 або 7 атомів; «
    їв. кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з (а) водню і З с (Б) Су. в-алкілу, з» або Р і К5 разом із атомом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка складається з сл 75 (а) водню, (Б) Сі .д-алкілу, -і (с) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С.4-алкіл, С../-алкокси, о Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (4) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, С. /-алкіл, Сі./-алкокси, Га ШК Су. д-алкілтіо, СМ або СЕ; Кз кожний ЕЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з (а) Сі .д-алкілу, (Б) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, С../-алкіл, С.і./-алкокси, Сі д-алкілтіо, СМ або СЕ», і (с) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі ./-алкіл, Сі./-алкокси,
    (Ф. Су д-алкілтіо, СМ або СЕ»; ка ВУ 879 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл; 897 незалежно вибрані із групи, яка складається з во (а) водню, (Б) Су. в-алкілу, (с) Сі вд-алканової кислоти, (9) Су в-алкіламіну, (е) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками є галоген, С. в-алкіл, С. в-алкокси, Су.в-алкілтіо, 85 Сі-в-алканова кислота, С. в-алкіламін, СМ, СО»Н або СЕ,, і (0 бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками є галоген, С. в-алкіл, С. в-алкокси, С. в-алкілтіо,
    Су в-алканова кислота, С. в-алкіламін, СМ, СОН або СЕ».
    23. Сполука згідно з п. 22, де Хео; є; В вибраний із групи, яка складається з (а) БОЬСН» і (в) БОМ Вт, В2 є пропілом або бутилом, ВЗ є воднем, Сі. в-алкілом, сно СМ, СНЬСМ, Су./-фторалкілом, Е, моно- або дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, 19 (3) Сі з-алкілу, (4) Су з-алкокси, (5) Су. з-алкілтіо, (6) СМі (7) СЕз; 20 віє (а) воднем, (5) Су. з-алкілом, (с) Сі з-алкокси, (а) С з-алкілтіо і с 29 (е)-ОН;і о ВУ 879 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл.
    24. Сполука згідно з п. 23, де Хе; У во; с Зо В вибраний із групи, яка складається з о (а) БОЬСН» і о (в) БОМ Вт, В2 є пропілом або бутилом; - 35 ВЗ є воднем або С. з-алкілом; ІС о) В є воднем або С. з-алкілом; ВУ 879 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл.
    25. Сполука згідно з п. 24, де « Хео; 40 М ео; З с В вибраний із групи, яка складається з Із» (а) БО»СН зі (в) 802 в; В2 є ізопропілом; с ВЗ є метилом або етилом; В є метилом або етилом; і їх ВЗ ї ВО разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл. (ав) 26. Сполука згідно з п. 25, де КЗ і 217, кожний, є воднем. с ШІ 27. Сполука згідно з п. 26, де В! є З0оСНу.
    28. Сполука згідно з п. 1, вибрана із групи, яка складається з г» а) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(5-бромпіридин-2-ілокси)-5Н-фуран-2-ону і Б) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-ону, або їх фармацевтично прийнятної солі. 59 29. Сполука згідно з п. 1, яка є 5,5-диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-оном або Ф! його фармацевтично прийнятною сіллю.
    30. Фармацевтична композиція згідно з п. 18, для лікування запального захворювання, яке відповідає на де лікування нестероїдним протизапальним агентом, яка містить нетоксичну терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з п. 29 і фармацевтично прийнятний носій. 60 31. Спосіб згідно з п. 19, лікування запального захворювання, яке відповідає на нестероїдний протизапальний агент, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з п. 29 ії фармацевтично прийнятного носія.
    32. Сполука згідно з п. 1, вибрана із групи, яка включає в себе
    (1). 1--3,4-Дифторфенокси-3-(4-метилсульфонілфеніл)циклопент-2-енон, бо (2). 3-(5-Бензотіофенілокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он,
    (3) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(піридил-4-окси)-5Н-фуран-2-он, (4) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(піридил-3-окси)-5Н-фуран-2-он,
    (5). 3-(2-Метил-5-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он,
    (6). 3-(2-Фтор-4--трифторметил)фенокси-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-5,5-диметил-5Н-фуран-2-он,
    (7). 3-(5-Хлор-2-піридилтіо)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он,
    (8). 2-(3,5-Дифторфенокси)-3-(4-метилсульфоніл)-циклопент-2-енон,
    (9). 3-(2-Піримідинокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (10). 3--3-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, 70 (11). 3-(3-Хлор-5-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (12). 3-(3-(1,2,5-Тіадіазоліл)окси)-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5,5-диметил-5Н-фуран-2-он, (13). 3-(5-Ізохінолінокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (14). 3-(6-Аміно-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (153. 3-(3-Хлор-4-фтор)фенокси-4-(метилсульфоніл)феніл)-5,5-диметил-5Н-фуран-2-он, (16). 3-(6-Хінолінокси)-5,5-диметил-4-(4--«метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (17). 3-(5-Нітро-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (18). 3-(2-Тіазолілтіо)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (19). 3-(3-Хлор-3-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (20) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, (21). 3-"3-Трифторметил)фенокси-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-5,5-диметил-5Н-фуран-2-он, (22) 5,5-Диметил-(4--4-метилсульфоніл)феніл)-3-(піперидин-1-карбоніл)-5Н-фуран-2-он, (23). 5,5-Диметил-3-(2-бутокси)-4--4-метилсульфонілфеніл)-5Н-фуран-2-он, (24) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(3-пентокси)-5Н-фуран-2-он, (25). 2-(5-Хлор-2-піридилокси)-3-(4-метилсульфоніл)фенілциклопент-2-енон, сч (26). 3--4-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (27). (5К)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, і) (28). (5К)-3-(4-Хлорфенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (29). 3--2-Метил-3З-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (30). 3-(4-Метил-5-нітро-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, с зо (31). 3-(5-Хлор-4-метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (32). 3-(5-Фтор-4-метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, о (33). 3-(3-Хлор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, о (34). 3-(4-Фторфенокси)-5-метил-4--4-метилсульфоніл)феніл-5-пропіл-5Н-фуран-2-он, (35). 3-(М,М-Діетиламіно)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфо-ніл)феніл-5Н-фуран-2-он, ї- (36). 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(3,5-дихлор-2-піридилокси)-5Н-фуран-2-он, ю (37). (5К)-3-(4-Бромфенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (38). (5К)-3--4-Метоксифенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (39). (5К)-3-(5-Хлор-2-піридилокси)-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он, (40). 3-(5-Хлор-2-піридилокси)-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, « (41). 3-(1-Циклопропілетокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, з с (42) 5-Метил-4-(4-(Метилсульфоніл)феніл)-3-(2-(пропокси)-5-(2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он, . (43). 5(К)-5-Етил-5-метил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, и?» (44). 5,5-Диметил-3-(2,2-диметилпропілокси)-4--4--метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (45). 5(К)-3-(1-Циклопропілетокси)-5-етил-5-метил-4-(4--"метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (46). 5(К)-5-Етил-5-метил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, с (47). 3-(1-Циклопропілетокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (48). 3-(1-Циклопропілетокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, Ш- (49). 3-(Циклопропілметокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, о (50) 5,5-Диметил-3-(ізобутокси)-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (51). 3--4-Бромфенокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, о (52). 3-(2-Хінолінокси)-5,5-диметил-4-(4--«метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, Ге (53). 3-(2-Хлор-5-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (54). 3-(6-Бензотіазолілокси)-5,5-диметил-4-(4--метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (55). 3-(6б-Хлор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (56). 3-(4-Хіназолілокси)-5,5-диметил-4-(4--"метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (57). (5К)-3-(5-Фтор-2-піридилокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, Ф) (58). (5К)-3-(4-Фторфенокси)-5-етил-5-метил-4--4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, ка (59). (5К)-3-(5-Фтор-2-піридилокси)-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он, (60). 3-(1-Ізохінолінілокси)-5,5-диметил-4-"метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, во (61). (5К)-3-(4-Фторфенокси)-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он, (62). 3-(3-Фтор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (63). (5К)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-4--4-метилсульфоніл)феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он, (64). (5К)-3-(5-Хлор-2-піридилокси)-5-етил-5-метил-4--(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (65). 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-5-трифторметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, 65 (66). 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-5-пропіл-5Н-фуран-2-он, (67). 3-Циклобутилокси-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл-феніл)-5Н-фуран-2-он,
    (68). 3-(1-Інданілокси)-5,5-диметил-4-(4--(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (69). 3-(2-Інданілокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (70) 3-Циклопентилокси-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-5Н-фуран-2-он, (71). 3-(3,3-Диметилцикпопентилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-5Н-фуран-2-он, (72). 3-Ізопропокси-5-метил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-5-пропіл-5Н-фуран-2-он, (73). 3--2-Метокси-5-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (74). 3-(5-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (75). (54К5)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-4--4-метилсульфоніл)феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он, 70 (76). 3-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (77). (5К)-3-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (78). (5К)-3-(4-Хлорфенокси)-5-трифторетил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (79). (5К)-3-(4-Бромфенокси)-5-трифторетил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (80). 5-Циклопропілметил-3-(3,4-дифторфенокси)-5-метил-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (81). (5К)-3-(3-Фторфенокси)-5-етил-5-метил-4--4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (82). (5К)-3-(4-Ххлор-3-фторфенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (83). (5К)-3-Фенокси-5-етил-5-метил-4--4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (84). (5К)-3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-5-етил-5-метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (85). 3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-5,5-диметил-4--(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (86). (5К)-3-(5-Бром-2-піридилокси)-4--4-метилсульфонілфеніл)-5-метил-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н-фуран-2-он, (87). (5К)-3-(5-Бром-2-піридилокси)-4--4-метилсульфонілфеніл)-5-етил-5-метил-5Н-фуран-2-он, (88). 3-(5-Хлор-6-метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (89). 3-(5-Циклопропіл-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (90). 3-«-1-Циклопропілетокси)-4--4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он і сч (91). 3-"Циклопропілметокси)-4--4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он.
    33. Сполука згідно з пп. 1, 5, 6, 7, 21, 23 або 24, де В5 ї ВТ, кожний, одночасно є воднем. о
    34. Сполука згідно з пп. 1, 5, 6, 7, 21, 23 або 24, де В є ЗО»СН.».
    35. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) згідно з пп. 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 або 34. с
    36. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 або 34 для використання у лікуванні о протизапального захворювання. (ав)
    37. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 або 34 для використання у лікуванні - опосередкованих циклооксигеназою захворювань. ІС)
    38. Протизапальна фармацевтична композиція згідно з п. 17, яка містить прийнятну протизапальну кількість сполуки формули (І) згідно з пп. 1, 2, З, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 або 34 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. «
    39. Сполука згідно з п. 1, яка є 5,5-диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-оном.
    40. Сполука згідно Кк) п. 1, яка є фармацевтично прийнятною сіллю - с 5,5-диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-ону. а 41. Сполука згідно з п. 29, 39 або 40 для використання в лікуванні протизапального захворювання. "» 42. Сполука згідно з п. 29, 39 або 40 для використання у лікуванні опосередкованих циклооксигеназою захворювань.
    43. Протизапальна фармацевтична композиція згідно з п. 17, яка містить прийнятну протизапальну кількість 1 сполуки згідно з п. 29, 39 або 40 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. їх Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних (ав) мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о 50 науки України. Ко) Ф) іме) 60 б5
UA98041875A 1995-10-13 1996-09-10 Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування UA57002C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US537195P 1995-10-13 1995-10-13
GBGB9602939.2A GB9602939D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 (Methylsulfony)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US1163796P 1996-02-14 1996-02-14
GBGB9605645.2A GB9605645D0 (en) 1996-03-18 1996-03-18 (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)- furanones as cox-2 inhibitors
PCT/CA1996/000682 WO1997014691A1 (en) 1995-10-13 1996-10-09 (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57002C2 true UA57002C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=27451401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98041875A UA57002C2 (uk) 1995-10-13 1996-09-10 Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0863891B1 (uk)
JP (2) JP3337476B2 (uk)
KR (1) KR100354940B1 (uk)
CN (1) CN1203066C (uk)
AT (1) ATE229515T1 (uk)
AU (1) AU703871B2 (uk)
BG (1) BG63391B1 (uk)
BR (1) BR9611015A (uk)
CA (1) CA2233178C (uk)
CO (1) CO4770965A1 (uk)
CZ (1) CZ295764B6 (uk)
DE (2) DE69625374T2 (uk)
DK (1) DK0863891T3 (uk)
DZ (1) DZ2103A1 (uk)
EA (1) EA000795B1 (uk)
EE (1) EE03969B1 (uk)
ES (1) ES2187675T3 (uk)
HK (1) HK1016980A1 (uk)
HR (1) HRP960458B1 (uk)
HU (1) HU222785B1 (uk)
IL (1) IL123699A (uk)
IS (1) IS2148B (uk)
LU (1) LU91145I2 (uk)
MX (1) MX9802836A (uk)
MY (1) MY141773A (uk)
NL (1) NL300175I2 (uk)
NO (1) NO321042B1 (uk)
NZ (1) NZ319090A (uk)
PE (1) PE17198A1 (uk)
PL (1) PL188918B1 (uk)
PT (1) PT863891E (uk)
RO (1) RO119884B1 (uk)
RS (1) RS49885B (uk)
SA (1) SA96170405B1 (uk)
SK (1) SK282639B6 (uk)
TR (1) TR199800585T2 (uk)
TW (1) TW426679B (uk)
UA (1) UA57002C2 (uk)
WO (1) WO1997014691A1 (uk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
WO1998041516A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Merck Frosst Canada & Co. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
JP3516658B2 (ja) * 1997-09-24 2004-04-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用な３−アリールオキシ，４−アリールフラン−２−オンの製造方法
FR2770131A1 (fr) * 1997-10-27 1999-04-30 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
GB2330833A (en) * 1997-10-29 1999-05-05 Merck & Co Inc PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS
AU741790B2 (en) * 1997-10-30 2001-12-06 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
FR2771005B1 (fr) * 1997-11-18 2002-06-07 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
EP1061908A4 (en) * 1998-03-13 2007-01-24 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS
ES2140354B1 (es) * 1998-08-03 2000-11-01 S A L V A T Lab Sa Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2.
AU758349B2 (en) * 1998-10-27 2003-03-20 Merck & Co., Inc. Synthesis of methylthiophenyl hydroxyketones
TR200102958T2 (tr) * 1999-04-14 2002-05-21 Pacific Corporation Siklooksijenaz-2 inhibitörleri olarak 4,5-diaril-3(2H)-furanon türevleri.
FR2799462B1 (fr) * 1999-10-08 2004-05-28 Merial Sas Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2
ATE432269T1 (de) * 1999-10-08 2009-06-15 Merial Sas Polymorphe form b von 3-(cyclopropylmethoxy)-4- 4-(methylsulfonyl)phe yl -5,5-dimethyl-5h-furan-2- on
KR100849151B1 (ko) 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
EP1104759B1 (en) 1999-12-03 2003-10-22 Pfizer Products Inc. Heteroaryl phenyl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
ES2193921T3 (es) 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.
EP1233959B1 (en) 1999-12-03 2005-03-16 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
DK1104758T3 (da) 1999-12-03 2003-10-20 Pfizer Prod Inc Acetylenderivativer som anti-inflammatoriske/analgesiske lægemidler
EP1253921A4 (en) * 2000-01-28 2004-10-13 Merck & Co Inc TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF PROSTATE CANCER WITH COX-2 SELECTIVE INHIBITORS
ATE298749T1 (de) 2001-07-05 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole als entzündungshemmende/analgetische mittel
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
ATE424386T1 (de) 2004-12-23 2009-03-15 Glaxo Group Ltd Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten
US20090018091A1 (en) 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
WO2007022532A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Emisphere Technologies, Inc. Cyclopropyl compounds and compositions for delivering active agents
AU2007243765A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nicox S.A. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2062880A1 (en) 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
ES2529233T3 (es) 2010-07-09 2015-02-18 Convergence Pharmaceuticals Limited Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP2897607B1 (en) * 2012-09-21 2017-11-22 Rhode Island Hospital Inhibitors of beta-hydrolase for treatment of cancer
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104803956A (zh) * 2015-03-06 2015-07-29 江苏天和制药有限公司 非罗考昔的一种合成方法
WO2016177776A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
WO2018188763A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Cosma S.P.A. New process for the synthesis of firocoxib
CN108178724B (zh) * 2017-12-22 2020-09-11 四川大学 化合物的制备方法
CN110240537B (zh) * 2019-05-22 2022-06-21 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
DE102019214427A1 (de) 2019-09-23 2021-03-25 Multivac Marking & Inspection Gmbh & Co. Kg Etikettierer mit Montageeinrichtung für Andrückelement
CN110746390B (zh) * 2019-11-14 2022-12-30 中国科学技术大学 制备5-甲酰基-2-呋喃甲酸酯的方法
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases
CN113248458B (zh) * 2021-05-27 2022-09-27 陕西省煤田地质集团有限公司 一种α-羰基酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
ES2191069T3 (es) * 1994-12-21 2003-09-01 Merck Frosst Canada Inc Diaril-2-(5h)-furanonas como inhibidores de cox-2.

Also Published As

Publication number Publication date
HRP960458B1 (en) 2003-08-31
PE17198A1 (es) 1998-04-16
EA199800290A1 (ru) 1998-10-29
WO1997014691A1 (en) 1997-04-24
NO321042B1 (no) 2006-03-06
IL123699A (en) 2002-03-10
DE122005000010I1 (de) 2005-06-23
NL300175I1 (nl) 2005-04-01
EP0863891B1 (en) 2002-12-11
JP4068802B2 (ja) 2008-03-26
HUP9802506A2 (hu) 1999-05-28
CN1203066C (zh) 2005-05-25
DE69625374D1 (en) 2003-01-23
EE03969B1 (et) 2003-02-17
TR199800585T2 (xx) 1998-07-21
SA96170405B1 (ar) 2006-08-22
HK1016980A1 (en) 1999-11-12
JPH11500146A (ja) 1999-01-06
DZ2103A1 (fr) 2002-07-22
BG63391B1 (bg) 2001-12-29
IS2148B (is) 2006-10-13
CA2233178C (en) 2003-12-23
IS4695A (is) 1998-03-20
JP3337476B2 (ja) 2002-10-21
PL188918B1 (pl) 2005-05-31
LU91145I2 (fr) 2005-05-09
AU703871B2 (en) 1999-04-01
NL300175I2 (nl) 2005-05-02
SK45098A3 (en) 1998-12-02
DE69625374T2 (de) 2003-09-11
AU7123696A (en) 1997-05-07
CZ295764B6 (cs) 2005-10-12
HRP960458A2 (en) 1998-04-30
CA2233178A1 (en) 1997-04-24
NO981628D0 (no) 1998-04-08
KR19990064265A (ko) 1999-07-26
PT863891E (pt) 2003-03-31
NO981628L (no) 1998-05-27
DE122005000010I2 (de) 2006-03-16
MX9802836A (es) 1998-09-30
HU222785B1 (hu) 2003-10-28
EP0863891A1 (en) 1998-09-16
SK282639B6 (sk) 2002-10-08
DK0863891T3 (da) 2003-03-17
CN1200119A (zh) 1998-11-25
KR100354940B1 (ko) 2003-01-24
EA000795B1 (ru) 2000-04-24
MY141773A (en) 2010-06-30
TW426679B (en) 2001-03-21
NZ319090A (en) 2000-01-28
JP2001199954A (ja) 2001-07-24
HUP9802506A3 (en) 1999-06-28
LU91145I9 (uk) 2018-12-28
PL326203A1 (en) 1998-08-31
IL123699A0 (en) 1998-10-30
CZ110198A3 (cs) 1998-09-16
RS49885B (sr) 2008-08-07
YU54896A (sh) 1999-07-28
CO4770965A1 (es) 1999-04-30
EE9800080A (et) 1998-10-15
ATE229515T1 (de) 2002-12-15
ES2187675T3 (es) 2003-06-16
BG102425A (en) 1999-06-30
BR9611015A (pt) 1999-09-14
RO119884B1 (ro) 2005-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57002C2 (uk) Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6169188B1 (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5698584A (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors
EP0904269B1 (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5789413A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5981576A (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
CA2301742C (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6465509B2 (en) Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
EP0882016B1 (en) Alkylated styrenes as prodrugs to cox-2 inhibitors
AU2001268881A1 (en) Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
EP0970067B1 (en) (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors
AU711902C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
KR19980078465A (ko) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 유용한 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온
AU6714298A (en) (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors