CN105330653A - 喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的喹唑啉衍生物、包含其的药物组合物、其的制备方法、和其作为药物的应用：其中R1和R2的定义如说明书中所述。

Description

喹唑啉衍生物
技术领域
本发明涉及一类喹唑啉衍生物、包含其的药物组合物、其的制备方法、和其作为药物的应用。
背景技术
激酶是细胞中重要的信号分子。激酶突变可导致多种疾病，包括免疫缺陷、癌症、心血管疾病与内分泌病症，例如帕金森氏病、代谢疾病、肿瘤发生、阿尔茨海默氏疾病、心脏疾病、糖尿病、神经变性、发炎、肾脏病、动脉粥样硬化及气道疾病。
介导细胞生长与程序化细胞死亡(细胞凋亡)的信号转导途径失调能够引起癌症的发生和发展。蛋白质激酶为大族群的蛋白质，其在调节许多不同细胞功能例如细胞生长、分化及死亡的发出信号途径上，扮演着重要角色。
蛋白质激酶的活动过度是与多种人类癌症有关联。例如，已发现Akt2激酶是过度表达于卵巢肿瘤(J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89：9267-9271(1992))与胰癌(J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93：3636-3641(1996))中，且已发现Akt3激酶是过度表达于乳腺癌与***癌细胞系中(Nakatani等人，J.Biol.Chem.274：21528-21532(1999))。
已证实各种蛋白质激酶抑制剂能够有效地治疗某些癌症。例如，GleevecTM(imantinib，Novartis)可用以治疗慢性髓样白血病(CML)(Kumar等人)，Raf激酶抑制剂(BAY-43-9006)已被评估用于治疗实体瘤与髓样白血病(WO2004/022562)。
酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号传导中起着十分重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。酪氨酸激酶功能的失调会引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形成。
许多受体的酪氨酸激酶都与肿瘤的形成有关，其原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。
酪氨酸激酶抑制剂都是针对蛋白酪氨酸激酶的结构而设计的，大多都属于ATP(三磷酸腺苷)竞争性抑制剂，这些抑制剂通过作用于蛋白酪氨酸激酶的胞内激酶区，从而从源头上阻断了酪氨酸激酶所介导的下游信号转导，进而抑制了肿瘤的生长、肿瘤的新生血管生成以及肿瘤的转移等。
凡德他尼(Vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。
因此，靶向抑制蛋白质激酶的药物，代表针对特异分子标的的新一代化学治疗剂，且因此具有潜力，在治疗各种癌症上提供较大功效，比常规化学治疗剂具有较少副作用。
发明内容
在本发明的一个方面中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
其中
R1为-O(CH2)nR3，
其中
n为0、1、2、3、4或5，
R3为：
(1)任选被Ra和/或Rb取代的芳基如苯基，
其中Ra和Rb各自在每次出现时彼此独立地选自：卤代烷基如三氟甲基，氰基，和饱和杂环烷基、如含一个或多个选自O、N和S的杂原子的饱和杂环烷基如吗啉子基(morpholino)，或者Ra和Rb一起形成-O-CH2-O-；
(2)任选被Rc和/或Rd取代的杂芳基，其中Rc和Rd各自在每次出现时彼此独立地选自：烷基，和饱和杂环烷基-羰基、如含一个或多个选自O、N和S的杂原子的饱和杂环烷基-羰基、如吗啉子基-羰基；
(3)-NReRf，其中Re和Rf各自在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基，前提是两者不同时为氢，或者Re和Rf一起形成-(CH2)4-；或者
(4)-CONRgRh，其中Rg和Rh各自在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基；
(5)饱和杂环烷基如四氢吡喃；和
R2为
其中
R4在每次出现时彼此独立地选自F、Cl和Br，和
m＝2。
在本发明的另一方面中，本发明提供了一种药用组合物，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在本发明的又一方面中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗癌症如甲状腺癌、非小细胞癌、表皮样癌、黑色素瘤、结肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、肺癌或卵巢癌的药物中的用途。
在本发明的又一方面中，本发明提供了一种制备式(I)的化合物或其药学可接受的盐的方法，包括在溶剂的存在下以及任选地在催化剂、碱和表面活性剂中的一种或多种的存在下使下式(III)或其盐与下式(IV)或其盐反应得到式(I)的化合物：
其中：
R1、R2、R3和n如权利要求1中所定义的；
L代表卤素、羟基、甲磺酰氧基和氢；和
p＝0或1，前提是当p为1时，L为氢。
具体实施方式
1.定义
在本说明书和附加权利要求中使用的下列术语具有指明的含义，除非明确说明与此相反：
本文使用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性的例子包括但是不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2，2-二-甲基戊基，2，3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。
本文使用的术语“饱和杂环烷基”是指单环或双环饱和杂环烷基，其中没有双键或三键。所述饱和杂环烷基的环原子个数可以为3、4、5、6、7或8个，除碳原子外，环原子可以包括1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子。饱和杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基，1，3-二噁烷基，1，3-二硫杂环己烷基，1，3-二硫杂环戊基，1，3-二氧戊环基，1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，吖丙啶基，吡咯烷基，吡唑烷基，氮杂环庚烷基，噁二唑烷基，噁唑烷基，二氮杂环庚烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，噻二唑烷基，噻唑烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，异噁唑烷基，异噻唑烷基，和三噻烷基。本发明的饱和杂环烷基通过环系内所含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接，并且可以是未取代的或取代的。
本文使用的术语“芳基”是指苯基或萘基。
本文使用的术语“杂芳基”是指5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基。杂芳基可以包含1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子。单环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，1，3-噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，1，3-噻唑基，噻吩基，***基和三嗪基。双环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噁二唑基，6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异氮茚基，异喹啉基，萘啶基，吡啶并咪唑基，喹啉基，噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是取代的或未取代的，并且通过环系内所含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。
本文使用的术语“羰基”是指-CO-基团。
本文使用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指Cl、Br、I或F。
本文使用的术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性的例子包括但不局限于：氯甲基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基和三氟丙基，例如3，3，3-三氟丙基。
本文使用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
本文使用的术语“盐”选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等。
2.本发明的化合物
几何异构体可以存在于本化合物中。本发明的化合物可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“E”代表碳-碳或碳-氮双键的对侧的更高顺序取代基，术语“Z”代表碳-碳或碳-氮双键的同侧上的更高顺序取代基(利用Cahn-IngoldPrelog优先规则确定)。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形态存在。将环烷基或杂环烷基周围的取代基称为顺式或反式构型。
本发明的化合物在R或S构型中可以含有不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如IUPAC1974RecommendationsforSectionE，FundamentalStereochemistry，PureAppl.Chem.(1976)45，13-10所定义。具有不对称取代的碳原子的化合物(具有相等数量的R和S构型)在那些碳原子处是外消旋的。具有过量的一种构型(相对于另一个)的原子使该构型存在更高数量，优选过量大约85％-90％，更优选过量大约95％-99％，更加优选过量大于大约99％。相应地，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体和相对与绝对立体异构体的混合物。
含有NH、C(O)OH、OH或SH部分的本发明的化合物可以具有与其连接的形成前体药物的部分。通过代谢过程除去形成前体药物的部分，并且体内释放具有游离羟基、氨基或羧酸的化合物。前体药物可有效用于调节化合物的药物动力学性能，例如，溶解度和/或疏水性，在胃肠道中的吸收，生物利用率，组织渗透性和廓清率。
本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H，3H，13C，14C，15N，18O，32P，35S，18F，36Cl和125I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。
在另一个实施方案中，同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。在这方面，相关的文献包括：Lizondo，Jetal，DrugsFut，21(11)，1116(1996)；Brickner，SJetal，JMedChem，39(3)，673(1996)；Mallesham，Betal，OrgLett，5(7)，963(2003)。
含有同位素的化合物已经用于药物研究，通过评价非同位素示踪的母体化合物的作用机理和代谢途径，研究化合物的体内代谢结果(Blakeetal，J.Pharm.Sci.64，3，367-391(1975))。在安全、有效的治疗药物设计方面，这种代谢研究是重要的，这是因为给予患者的体内活性化合物或因为母体化合物产生的代谢物被证明是毒性的或致癌的Kushneretal，Can.J.Physiol.Pharmacol.，77，79-88(1999)；Fosteretal，AdvancesinDrugResearchVol.14，pp.2-36，Academicpress，London，1985；Katoetal，J.LabelledComp.Radiopharmaceut.，36(10)：927-932(1995)。
另外，含有非放射活性同位素的药物，例如称为“重药物”的氘化药物，可以用于治疗相关的疾病和病症。存在于上面化合物中的同位素的量提高到其天然丰度以上被称作富集。富集的量的例子包括大约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96至大约100mol％。
用稳定同位素示踪的药物，可以改变药物的理化性质，例如pKa和脂质溶解度。如果同位素取代影响参与配体-受体相互作用的区域，那么这些效果和改变可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定同位素示踪的分子的一些物理性能不同于未示踪的分子的物理性能，但化学和生物学特性是相同的，一种重要的不同是：由于重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一个原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同的键更强。相应地，在代谢或酶催转化的位点结合同位素可以使所述反应潜在地减缓，相对于非同位素化合物，可以改变药物动力学特性或效果。
酰胺、酯和前体药物
前体药物是设计的活性药物的衍生物，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。
前体药物通常如下制备：a)形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、异羟肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱、磷酸盐、磷酸酯和烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能团使药物功能化，c)使用药物的缩醛胺、半缩醛胺、聚合物、盐、复合物、磷酰胺、乙缩醛、半缩醛和缩酮形式。例如，参见AndrejusKorolkovas`s，″EssentialsofMedicinalChemistry″，JohnWiley-IntersciencePublications，JohnWileyandSons，NewYork(1988)，pp.97-118，本文结合其所有内容作为参考。酯可以利用本领域技术人员已知的一般方法、由含有羟基或羧基的的底物来制备。这些化合物的典型反应是用另一个原子替代一个杂原子的取代。酰胺可以用类似的方式、由含有氨基或羧基的底物来制备。酯还可以与胺或氨反应，形成酰胺。制备酰胺的另一种方式是将羧酸和胺一起加热。
本发明提供了一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
其中
R1为-O(CH2)nR3，
其中
n为0、1、2、3、4或5，
R3为：
(1)任选被Ra和/或Rb取代的芳基如苯基，
其中Ra和Rb各自在每次出现时彼此独立地选自：卤代烷基如三氟甲基，氰基，和饱和杂环烷基、如含一个或多个选自O、N和S的杂原子的饱和杂环烷基如吗啉子基(morpholino)，或者Ra和Rb一起形成-O-CH2-O-；
(2)任选被Rc和/或Rd取代的杂芳基，其中Rc和Rd各自在每次出现时彼此独立地选自：烷基，和饱和杂环烷基-羰基、如含一个或多个选自O、N和S的杂原子的饱和杂环烷基-羰基、如吗啉子基-羰基；
(3)-NReRf，其中Re和Rf各自在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基，前提是两者不同时为氢，或者Re和Rf一起形成-(CH2)4-；或者
(4)-CONRgRh，其中Rg和Rh各自在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基；
(5)饱和杂环烷基如四氢吡喃；和
R2为
其中
R4在每次出现时彼此独立地选自F、Cl和Br，和
m＝2。
在一种实施方案中，所述的R2为或
在一种实施方案中，所述的芳基是苯基或萘基。
在一种实施方案中，所述的饱和杂环烷基是含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的5至7元饱和杂环烷基。
在一种实施方案中，所述的杂芳基是单环或双环杂芳基，优选地是含1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基，更优选地是吡啶基、咪唑基、噻唑基、或苯并咪唑基。
在一种实施方案中，所述的烷基是C1-6烷基。
在一种实施方案中，所述的R1选自：
和
在式(I)的化合物中，独立地选择合适的R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh的基团和m与n的值。可以将所描述的本发明的各种实施方案组合。这种组合包括在本发明范围内。例如，所包括的是：任何对R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh的基团和m与n的值的实施方案可以与任何其它对R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh的基团和m与n的值所定义的实施方案结合。
在一种实施方案中，本发明提供了选自下述的化合物或其药学可接受的盐：
和
3.药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的药物组合物可以适用于口服施用形式如颗粒剂、片剂或胶囊，非肠道注射包括静脉、皮下注射、肌内注射、鞘内注射、或输液的形式如无菌溶液、悬浮液或乳液，局部施用形式如软膏剂或霜剂，或为直肠施用形式如栓剂，一般地，上述组合物可以采用常规赋形剂通过常规方法制备。
本发明的药物组合物可具有抗肿瘤作用。
4.医药用途
本发明的化合物(包括其药学可接受的盐)和本发明的药物组合物可以用于抗肿瘤，尤其是甲状腺癌、非小细胞癌、表皮样癌，黑色素瘤、结肠癌、肝癌、肺癌、卵巢癌的用途。
本发明提供了***或癌症，如甲状腺癌、非小细胞癌、表皮样癌、黑色素瘤、结肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、肺癌或卵巢癌的方法，其包括将治疗有效量的本发明的化合物(包括其药学可接受的盐)或本发明的药物组合物给予需要其的个体/受试者。
本发明还提供了本发明的化合物(包括其药学可接受的盐)或本发明的药物组合物在制备用于治疗癌症如甲状腺癌、非小细胞癌、表皮样癌、黑色素瘤、结肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、肺癌或卵巢癌的药物中的用途。
5.制备方法
本发明还提供了制备化合物或其药学可接受的盐的方法，包括在溶剂的存在下以及任选地在催化剂、碱和表面活性剂中的一种或多种的存在下使下式(III)或其盐与下式(IV)或其盐反应得到式(I)的化合物：
其中：
R1、R2、R3和n如权利要求1中所定义的；
L代表卤素、羟基、甲磺酰氧基和氢；和
p＝0或1，前提是当p为1时，L为氢。
在本发明的优选的实施方案中，式(III)为下式(III-1)或下式(III-2)
在一种实施方案中，制备方法是在溶剂中，使式(III)化合物与式(IV)化合物进行缩合反应，得到式(I)化合物，其中所述溶剂选自：
水，或
有机溶剂如：
醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、
醚类(如***、二***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等)、
酯类(如乙酸乙酯)、
芳烃类(如甲苯、二甲苯等)、
卤代烷类(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、
非质子溶剂(如丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等)；
其中优选的溶剂为水、乙醇、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮；
更优选的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮。
反应温度为0-200℃，优选为10-150℃，更优选为20-120℃。
反应时间为1-72小时，优选为2-48小时。
在上述的实施方案中，在一种情况下，反应中需要加入碱，所述碱可为
有机碱或无机碱，
有机碱选自：三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)等；
无机碱选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、氢化钠等；
其中优选的碱是N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠，
更优选的碱是1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钾、碳酸铯。
在上述的实施方案中，在另一种情况下，反应需要加入缩合剂，所述缩合剂选自：N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI或EDC·HCl)等，其中优选的是N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)。
在上述的实施方案中，在另一种情况下，反应需要加入催化剂，如三苯基膦(PPh3)或三丁基膦与偶氮二羰基衍生物，如偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酰二吗啉(ADDM)(偶氮二甲酰二吗啉)或偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)，其他催化剂如碘化亚铜、溴化亚铜、碘化钾、碘化钠等，其中优选的是三苯基膦和偶氮二羧酸酯、碘化亚铜、碘化钾、碘化钠，更优选的是三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、碘化亚铜。
在上述的实施方案中，在另一种情况下，反应需加入表面活性剂，如四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氢氧化铵等，其中优选的是四丁基溴化铵、四丁基碘化铵，更优选的是四丁基溴化铵。
具体来说，在一种优选的实施方案中，制备化合物或其药学可接受的盐的方法包括在溶剂的存在下以及在催化剂的存在下使式(III)或其盐与式(IV)或其盐反应得到式(I)的化合物，
例如，催化剂可以使用三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)：
例如，室温(15-30℃，下同)下将式(III)(母核)、式(IV)(侧链)、三苯基膦溶于溶剂如无水四氢呋喃中，氮气保护下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后于室温至40℃搅拌反应例如18小时。反应完全后的后处理步骤可以如下进行：冷却至室温，抽滤得产品；若无固体析出，则将反应液减压浓缩至干；然后硅胶柱层析分离得产品。
在另一种优选的实施方案中，制备化合物或其药学可接受的盐的方法包括在溶剂的存在下以及在碱、任选的表面活性剂、和任选的催化剂的存在下使式(III)或其盐与式(IV)或其盐反应得到式(I)的化合物，
例如，碱可以使用(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)：
例如，室温下将式(III)(母核)、式(IV)(侧链)、及1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)溶于溶剂如乙醇或N-甲基吡咯烷酮(需加表面活性剂四丁基溴化铵)中，加热至例如85℃搅拌反应24至48小时。后处理步骤可以如下进行：若以乙醇为溶剂则反应液直接浓缩得粗品。若以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，需将反应液冷却至室温后倾入水中，萃取(例如用乙酸乙酯)后合并，洗涤(例如用饱和食盐水)，干燥(例如用无水硫酸钠)，滤液减压浓缩至干得粗品。粗品用柱层析粗分后，再用制备薄层层析纯化得产品。
碱还可以使用Cs2CO3：
例如，室温下式(III)(母核)、式(IV)(侧链)、碳酸铯及催化剂如碘化亚铜溶于溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中。反应液于例如120℃加热搅拌例如18小时。后处理步骤可以如下进行：反应液冷却至室温后倾入水中，萃取(例如用乙酸乙酯)后合并，干燥(例如用无水硫酸钠)，抽滤，滤液减压浓缩至干得粗品，将粗品用制备薄层层析纯化得产品。
碱还可以使用K2CO3：
例如，室温下将式(III)(母核)、式(IV)(侧链)及碳酸钾溶于溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中。反应液于60至120℃加热搅拌2至18小时。后处理步骤可以如下进行：反应液冷却至室温后倾入水中，萃取(例如用乙酸乙酯)后合并，干燥(例如用无水硫酸钠)，抽滤，滤液减压浓缩至干得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化得产品。
在一种优选的实施方案中，本发明的化合物还可以通过下式(III)经过以下反应得到下式(II)表示的中间体，然后，式(II)、侧链化合物例如伯胺或仲胺化合物HNReRf(Re和Rf定义同前)，优选仲胺化合物(例如二甲基氨盐酸盐或四氢吡咯)及碳酸钾溶于溶剂如乙腈中。反应液于60至120℃加热搅拌2至18小时。后处理步骤可以如下进行：反应液浓缩后加水，萃取(例如二氯甲烷)，干燥有机相(例如用无水硫酸钠)，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化得产品。
式(II)的制备方法如下：
步骤1：
将式(III)溶于溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下加入碳酸钾和4-溴丁基乙酸酯，于例如50℃下反应例如2小时。反应液冷却至室温后倾入水中，萃取(例如用二氯甲烷)后合并，干燥(例如用无水硫酸钠)，减压浓缩至干得粗品(黄色油状物)，直接用于下一步反应。
步骤2：
将步骤1产品分散于甲醇中，加入水和氢氧化锂，室温反应过夜。将反应液减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯，搅拌下有固体析出，抽滤，滤饼干燥后得产品，直接用于下一步反应。
步骤3：
将步骤2产品分散于二氯甲烷中，加入三乙胺，冰浴下滴加甲磺酰氯，滴加完毕后室温下反应3小时。反应液中加水，用二氯甲烷充分萃取后合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得产品。
6.实施例
在下面的实施例中，出现的缩写具有下述含义：
THF四氢呋喃
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DBU1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯
DIPEAN，N-二异丙基乙胺
DBN1，5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯
DCCN，N-二环己基碳二亚胺
EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
DICN，N-二异丙基碳二亚胺
DIAD偶氮二甲酸二异丙酯
DCM二氯甲烷
EDCI或EDC·HCl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT1-羟基苯并***
制备实施例
在下述制备实施例中，4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉及其三氟乙酸盐(即，式(III)-1、母核1及其三氟乙酸盐)的制备方法与母核2及其三氟乙酸盐的制备方法类似，也可以从南京奇可医药化工有限公司购买得到；其它原料是市售可得的或者是自制的。自制方法如下所述。
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉及其三氟乙酸盐(即，式(III)-2、母核2及其三氟乙酸盐)可以通过上述方法自行制得。合成方法如下：
步骤1：
室温下将4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(式V化合物，30.0g，99.8mmol)，3-氯-4-氟苯胺(17.4g，119.7mmol)分散于异丙醇(600mL)中，加热回流反应18小时。反应液冷却至室温后减压过滤，干燥，得类白色固体36.0g，即为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(式VI化合物)。
步骤2：
室温下，将步骤1所得式VI化合物(36.0g)溶于三氟乙酸(300mL)中，于70℃加热搅拌18小时。反应液浓缩得III-2的三氟乙酸盐粗品，粗品用甲叔醚打浆后过滤、干燥得类白色固体29.7g，即为III-2的三氟乙酸盐。(两步收率：69％)
步骤3：
取上步所得III-2的三氟乙酸盐固体(23.0g)，加入纯化水(200mL)，打浆，搅拌下向其中滴加1NNaOH水溶液，调节pH值至8，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥后浓缩，得类白色固体15.7g，即为母核III-2。(收率：93％)
4-氯-N，N-二甲基丁胺盐酸盐的合成：
冰水浴冷却下，将4-羟基-N，N-二甲基丁胺(1.0g，8.53mmol)滴入到二氯亚砜(5mL)中，滴加过程中保持温度低于10℃。滴毕，反应液自然升温至室温，并于室温下搅拌12小时。将反应液滴入冷却至0-5℃的乙醇(100mL)中，然后浓缩，得白色固体1.3g，即为4-氯-N，N-二甲基丁胺盐酸盐。(收率：89％)
N-羟丁基吡咯烷的合成：
室温下，将4-氯正丁醇(5.0g，46.1mmol)，四氢吡咯(6.6g，92.6mmol)及碳酸钾(12.7g，92.6mmol)加入到乙腈(150mL)中，于80℃搅拌18小时。然后将反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩得棕色油状物6.8g，直接用于下一步反应。
N-甲基-6-溴己酰胺的合成：
室温下，将6-溴正己酸(9.5g，50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶于二氯甲烷(DCM)(150mL)中，再缓慢滴加草酰氯(12.6g，100mmol)，滴毕，室温搅拌反应1小时，浓缩，残余物用二氯甲烷(DCM)(100mL)溶解，缓慢加入到盛有甲胺醇溶液(50mL)的反应瓶中，室温搅拌反应2小时，然后加入二氯甲烷(DCM)(500mL)，再依次用1N盐酸(500mL)、饱和NaHCO3水溶液(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得白色固体4.0g，可直接用于下一步反应。
N，N-二甲基-6-溴己酰胺的合成：
室温下，将6-溴己酸(1.94g，10mmol)，甲胺盐酸盐(1.21g，15mmol)，三乙胺(2g，20mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(2.11g，11mmol)，1-羟基苯并***(HOBT)(0.5g)溶于二氯甲烷(DCM)(150mL)中，于15℃搅拌反应3小时。向反应体系中加入二氯甲烷(DCM)(150mL)，依次用1N稀盐酸(150mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状物2.0g，直接用于下一步反应。
5-溴戊酰胺的合成：
室温下，将5-溴戊酸(5g，27.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰水降温至0-5℃，将草酰氯(10g，82.8mmol)缓慢滴加到反应液中。加完后40℃反应2小时，减压浓缩得黄色固体。将所得固体溶于50mL四氢呋喃(THF)，然后缓慢滴加到氨水中(10mL)，室温搅拌2小时。反应液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体4.85g。(收率：98％)
4-氯丁酰胺的制备：
步骤1：
室温下，将4-氯丁酸(20g，164mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，溶液冷却至0-5℃，向其中滴加草酰氯(41g，328mmol)。滴毕，于室温下搅拌2小时。将反应液浓缩得到22g4-氯丁酰氯的粗品，直接用于下一步反应。
步骤2：
将氨水(20mL)的四氢呋喃(THF)(100mL)溶液在冰浴中冷却至0-5℃，向其中滴加4-氯丁酰氯(22g)的四氢呋喃(THF)(100mL)溶液。滴毕，于室温下反应1小时。反应液直接倾入水(1L)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得白色固体7g。(收率：35％)
1-羟丙基-1H-咪唑的制备：
室温下，将3-溴丙醇(4.93g，72.4mmol)、咪唑(10g，72.4mmol)及碳酸钾(25g，181mmol)分散于乙腈(150mL)中，加热回流搅拌18小时。反应液冷却至室温后倾入水(1L)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得4g无色油状物。
2-甲基-5-溴甲基噻唑的制备：
步骤1：2-甲基-5-羟甲基噻唑的合成
室温下，将四氢铝锂(8.88g，234mmol)分散于无水四氢呋喃(THF)(100mL)中，用冰水浴降温至0-5℃，向混合液中滴加2-甲基-5-乙氧酰基噻唑(20g，117mmol)的无水四氢呋喃(THF)(100mL)溶液。滴毕，反应液自然升至室温，并于室温下搅拌18小时。0-5℃下向反应液中滴加水(10mL)，滴毕，过滤，滤液浓缩后得到黄色油状液体12g，直接用于下一步反应。
步骤2：2-甲基-5-溴甲基噻唑
室温下，将2-甲基-5-羟甲基噻唑(12g)溶于二氯甲烷中(500mL)中，用冰水浴降温至0-5℃，向混合液中依次分批加入三苯基膦(52g，200mmol)及四溴化碳(66g，200mmol)。加毕，反应液自然升至室温，并于室温下搅拌2小时。反应液浓缩后用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得黄色固体3.3g。(两步总收率：15％)
2-甲基-4-氯甲基噻唑的合成：
室温下，将硫代乙酰胺(2g，26.6mmol)，二氯丙酮(4.05g，31.9mmol)溶于60mL乙醇中，加热至80℃反应4小时。反应结束后，浓缩，向剩余物中加入纯化水100mL，然后用碳酸氢钠固体调节pH＝8，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得产品1.2g。
1-(2-氯乙基)-IH-咪唑的合成：
室温下，将氢氧化钾(11.2g)，碳酸钾(8.84g)和四丁基溴化铵(0.21g)置于三颈烧瓶中，加入1，2-二氯乙烷(80mL)搅拌，升温至50℃，然后加入咪唑(2.04g)，在50℃下反应2小时。反应结束后，降温冷却至室温，将反应液过滤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状产物1.45g。
2-甲基-4-甲磺酰氧乙基噻唑的合成：
步骤1：2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸乙酯的合成
室温下，将氯乙酰乙酸乙酯(5.0g，30.5mmol)，硫代乙酰胺(2.3g，30.5mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，加热回流24小时。反应液浓缩后所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得白色蜡状固体3.0g。(收率：53％)
步骤2：2-甲基-4-羟乙基噻唑的合成
室温下，将四氢铝锂(1.2g，32.4mmol)分散于无水四氢呋喃(THF)(20mL)中，用冰水浴降温至0-5℃，向混合液中滴加2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸乙酯(3.0g，16.2mmol)的无水四氢呋喃(THF)(10mL)溶液。滴毕，反应液自然升至室温，并于室温下搅拌18小时。降温至0-5℃，向反应液中滴加水(1.5mL)以淬灭反应，滴毕将混合物抽滤，滤液浓缩后得黄色油状液体1.6g，直接用于下一步反应。
步骤3：2-甲基-4-甲磺酰氧乙基噻唑的合成
室温下，将2-甲基-4-羟乙基噻唑(1.6g，11.2mmol)及三乙胺(2.3g，22.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，降温至0-5℃，向其中滴加甲磺酰氯(1.9g，16.8mmol)。滴毕，反应液自然升至室温，并于室温下搅拌1小时。反应液倾入水(100mL)中，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得黄色蜡状固体2.0g。
实施例1
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)喹唑啉(化合物1)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(400mg，0.84mmol)，5-溴甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯(181mg，0.84mmol)及碳酸钾(289mg，2.09mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，于60℃下保温搅拌18小时。反应液冷却至室温后倾入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得类白色固体115mg。(收率：27％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.54(s，1H)，8.35(s，1H)，7.81(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝9.8，1.8Hz)，7.53(t，1H，J＝8.2Hz)，7.49-7.43(m，1H)，7.29(s，1H)，7.06(s，1H)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，6.95(d，1H，J＝7.6Hz)，6.04(s，2H)，5.17(s，2H)，3.94(s，3H).
MS：m/z498，500(M+1).
实施例2
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(化合物2)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(200mg，0.42mmol)，N-氯乙基吡咯烷(71mg，0.42mmol)及碳酸钾(232mg，1.68mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，于60℃下保温搅拌5小时。反应液冷却至室温后倾入水(75mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得300mg粗品。粗品用制备薄层层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到淡黄色固体120mg。(收率：62％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.66(s，1H)，8.41(t，1H，J＝8.4Hz)，7.59-7.47(brs，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.25(s，1H)，7.11(s，1H)，4.57-4.50(m，2H)，4.01(s，3H)，3.41-3.33(m，2H)，3.27-3.07(m，4H)，2.09-1.96(m，4H).
MS231，232(1/2M+1).
实施例3
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-氰基苄氧基)喹唑啉(化合物3)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(300mg，0.63mmol)，3-溴甲基苯甲腈(147mg，0.75mmol)及碳酸钾(261mg，1.89mmol)分散于乙腈(10mL)中，加热回流搅拌2小时。反应液冷却至室温后倾入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得粗品。粗品用制备薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得白色固体120mg。(收率：40％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.61(s，1H)，8.37(s，1H)，7.97(s，1H)，7.91-7.82(m，3H)，7.72-7.62(m，2H)，7.58-7.44(m，2H)，7.32(s，1H)，5.37(s，2H)，3.96(s，3H).
MS479，481(M+1).
实施例4
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-三氟甲基苄氧基)喹唑啉(化合物5)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(500mg，1.37mmol)，1-三氟甲基-4-溴甲基苯(393mg，1.64mmol)及碳酸钾(568mg，4.11mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中，加热回流反应4小时。反应液冷却至室温后倾入水(80mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得800mg粗品。粗品用制备薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得白色固体287mg。(收率：40％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.57(s，1H)，8.36(s，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.74-7.72(m，2H)，7.66(dd，1H，J＝10.0，2.0Hz)，7.53-7.45(m，2H)，7.30(s，1H)，5.43(s，2H)，3.97(s，3H).
MS522，524(M+1).
实施例5
6-(4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)己酰胺(化合物6)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(400mg，0.84mmol)，6-溴己酰胺(326mg，1.68mmol)及碳酸钾(232mg，1.68mmol)分散于乙腈(10mL)中，于80℃下保温搅拌18小时。反应液冷却至室温后倾入水(75mL)中，析出固体，过滤，干燥，得类白色固体170mg。(收率：42％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.53(s，1H)，8.35(s，1H)，7.79(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝10.0，2.0Hz)，7.53(t，1H，J＝8.2Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)7.25(brs，1H)，7.18(s，1H)，6.70(brs，1H)，4.13(t，2H，J＝6.6Hz)，3.94(s，3H)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)，1.85-1.75(m，2H)，1.63-1.52(m，2H)，1.49-1.39(m，2H).
MS477，479(M+1).
实施例6
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)喹唑啉(化合物7)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(400mg，0.84mmol)，6-甲基-2-羟甲基吡啶(103mg，0.84mmol)及碳酸钾(289mg，2.09mmol)分散于N，N-二-甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，于60℃下保温搅拌18小时。反应液冷却至室温后倾入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得粗品。粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化得浅棕色固体215mg。(收率：55％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.55(s，1H)，8.35(s，IH)，7.84(s，1H)，7.74(t，1H，J＝8.0Hz)，7.70-7.62(m，1H)，7.58-7.42(m，2H)，7.35(d，1H，J＝7.6Hz)，7.30-7.20(m，2H)，5.30(s，2H)，3.97(s，3H).
MS469，471(M+1).
实施例7
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)喹唑啉(化合物8)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(200mg，0.55mmol)，1-羟乙基-2-甲基-2，7a-二氢-1H-苯并[d]咪唑(97mg，0.55mmol)，三苯基膦(172mg，0.65mmol)以及偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(131mg，0.65mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)(5mL)中，于氮气保护下40℃搅拌反应18小时。反应液冷却至室温后析出固体，过滤，干燥，得类白色固体249mg。(收率：87％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.52(s，1H)，8.34(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.54-7.44(m，3H)，7.22-7.12(m，3H)，4.69(t，2H，J＝4.6Hz)，4.47(t，2H，J＝4.8Hz)，3.91(s，3H)，2.70(s，3H).
MS522，524(M+1).
实施例8
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吗啉苄氧基)喹唑啉(化合物12)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(500mg，1.37mmol)，4-吗啉苯甲醇(396mg，2.05mmol)，三苯基膦(538mg，2.05mmol)以及偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(415mg，2.05mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)(10mL)中，于氮气保护下40℃搅拌反应18小时。反应液浓缩后用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得黄色固体340mg。(收率：46％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.50(s，1H)，7.86(s，1H)，7.51(d，1H，J＝9.6Hz)，7.35(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20(d，3H，J＝8.0Hz)，6.91(d，3H，J＝8.8Hz)5.26(s，2H)，3.87(s，3H)，3.70(t，4H，J＝4.6Hz)，3.07(t，4H，J＝4.4Hz).
MS539，541(M+1).
实施例9
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)喹唑啉(化合物14)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(400mg，0.84mmol)，1-羟丙基-1H-咪唑(400mg，3.17mmol)，三苯基膦(330mg，1.26mmol)以及偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(255mg，1.26mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)(10mL)中，于氮气保护下室温搅拌18小时。反应液蒸干后得粗品，粗品用甲醇/乙酸乙酯(v/v＝1∶1)重结晶得浅黄色固体220mg。(收率：55％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(s，1H)，8.35(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.56-7.44(m，2H)，7.25-7.15(m，2H)，6.90(s，1H)，4.17(t，2H，J＝7.0Hz)，4.09(t，2H，J＝6.6Hz)，3.96(s，3H)，2.31-2.21(m，2H).
MS472，474(M+1).
实施例10
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((四氢吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉(化合物15)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(400mg，0.84mmol)，4-碘甲基四氢吡喃(186mg，0.84mmol)及碳酸钾(289mg，2.09mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，于60℃搅拌反应15小时。反应液冷却至室温后倾入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得粗品。粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化得白色固体170mg。(收率：44％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.53(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝9.8，2.0Hz)，7.53(t，1H，J＝8.4Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.20(s，1H)，4.02(d，2H，J＝6.4Hz)，3.95(s，3H)，3.89(dd，2H，J＝11.4，3.0Hz)，3.41-3.33(m，2H)，2.16-2.03(m，1H)，1.76-1.66(m，2H)，1.45-1.32(m，2H).
MS462，464(M+1).
实施例11
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉(化合物17)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(500mg，1.05mmol)，2-甲基-4-氯甲基噻唑(185mg，1.26mmol)及碳酸钾(363mg，2.63mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，于60℃加热搅拌18小时。反应液冷却至室温后倾入水(75mL)中，析出固体，过滤，干燥，得黄色固体165mg。(收率：33％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(s，1H)，8.37(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.54(t，1H，J＝8.2Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.38(s，1H)，5.28(s，2H)，3.94(s，3H)，2.69(s，3H).
MS475，477(M+1).
实施例12
(6-(4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)吡啶-3-基)(吗啉-1-基)甲酮(化合物18)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(500mg，1.37mmol)，(2-氯吡啶-5-基)(吗啉-1-基)甲酮(373mg，1.64mmol)，碳酸铯(1.12g，3.43mmol)及碘化亚铜(19mg，0.1mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，于120℃下搅拌反应18小时。反应液冷却至室温后倾入水(75mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品，将粗品用制备薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得白色固体174mg。(收率：23％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.77(s，1H)，8.43(s，1H)，8.18(s，1H)，8.03(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(d，1H，J＝10.4Hz)，7.57-7.52(m，3H)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，3.88(s，3H)，3.62-3.32(m，8H).
MS554，556(M+1).
实施例13
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(化合物19)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(500mg，1.05mmol)，N-氯丙基吡咯烷盐酸盐(193mg，1.05mmol)及碳酸钾(363mg，2.63mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，于80℃下搅拌反应18小时。反应液冷却至室温后倾入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。粗品用制备薄层层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得白色固体160mg。(收率：32％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.54(s，1H)，8.35(s，1H)，7.79(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝10.0，2.0Hz)，7.55-7.45(m，2H)，7.18(s，1H)，4.18(t，2H，J＝6.4Hz)，3.94(s，3H)，2.56(t，2H，J＝7.0Hz)，2.48-2.45(m，4H)，1.98-1.90(m，2H)，1.78-1.62(m，4H).
MS238，239(1/2M+1).
实施例14
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(化合物20)的合成
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(500mg，1.15mmol)，N-氯乙基吡咯烷盐酸盐(294mg，1.73mmol)及碳酸钾(637mg，4.61mmo1)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，于80℃下保温搅拌18小时。反应液冷却至室温后倾入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得粗品。粗品用制备薄层层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得白色固体160mg。(收率：33％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.61(s，1H)，8.50(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝7.0，2.6Hz)，7.88-7.78(m，2H)，7.45(t，1H，J＝9.0Hz)，7.24(s，1H)，4.33-4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.05-2.85(m，2H)，2.78-2.55(m，4H)，1.73(m，4H).
MS209，210(1/2M+1).
实施例15
3-(4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)丙酰胺(化合物22)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(1.0g，2.75mmol)、丙烯酰胺(1.95g，27.5mmol)及1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(837mg，5.50mmol)溶于乙醇(10mL)中，于85℃下搅拌反应48小时。反应液浓缩后用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得黄色固体151mg。(收率：13％)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.40(s，1H)，7.60-7.40(m，4H)，6.63(s，1H)，4.58(t，2H，J＝6.2Hz)，3.97(s，3H)，2.87(t，2H，J＝6.2Hz).
MS435，437(M+1).
实施例16
4-(4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)丁酰胺(化合物23)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(1.5g，3.14mmol)、4-氯丁酰胺(687mg，5.65mmol)、四丁基碘化铵(232mg，0.63mmol)及1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(955mg，6.28mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，于85℃下保温搅拌24小时。反应液冷却至室温后倾入水(150mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)层析纯化得浅棕色固体110mg。(收率：8％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.58(s，1H)，8.35(s，1H)，7.81(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝10.0，1.6Hz)，7.60-7.40(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.18(s，1H)，6.82(brs，1H)，4.14(t，2H，J＝6.4Hz)，3.95(s，3H)，2.27(t，2H，J＝7.4Hz)，2.10-1.92(m，2H).
MS449，451(M+1).
实施例17
6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)己酰胺(化合物24)的合成
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(500mg，1.18mmol)，6-氯己酰胺(336mg，1.73mmol)及碳酸钾(398mg，2.88mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，于80℃下保温搅拌18小时。反应液冷却至室温后倾入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得粗品。粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化得黄色固体220mg。(收率：44％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.13(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，7.88-7.75(m，2H)，7.45(t，1H，J＝9.0Hz)，7.25(brs，1H)，7.19(s，1H)，6.70(brs，1H)，4.13(t，2H，J＝6.6Hz)，3.97(s，3H)，2.08(t，2H，J＝7.4Hz)，1.88-1.72(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.50-1.35(m，2H).
MS433，435(M+1).
实施例18
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)喹唑啉(化合物25)的合成
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(500mg，1.15mmol)、1-羟丙基-1H-咪唑(400mg)及三苯基膦(454mg，1.73mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)(10mL)中，室温、氮气保护下向该溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(350mg，1.73mmol)。滴毕，于30℃搅拌反应18小时。反应液浓缩后所得粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化得白色固体107mg。(收率：22％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.13(dd，1H，J＝6.8，2.8Hz)，7.90-7.75(m，2H)，7.64(s，1H)，7.45(t，1H，J＝9.2Hz)，7.21(d，2H，J＝11.6Hz)，6.90(s，1H)，4.17(t，2H，J＝7.0Hz)，4.10(t，2H，J＝6.2Hz)，3.99(s，3H)，2.27(t，2H，J＝6.4Hz).
MS428，430(M+1).
实施例19
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙氧基)喹唑啉(化合物26)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(800mg，1.67mmol)、2-甲基-4-甲磺酰氧乙基噻唑(555mg，2.51mmol)及碳酸钾(578mg，4.18mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，于80℃下保温搅拌18小时。反应液冷却至室温后倾入水(50mL)中，析出固体，抽滤，干燥得到粗品，粗品用乙酸乙酯打浆后过滤、干燥，得棕色固体320mg。(收率：39％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.69(s，1H)，8.52(t，1H，J＝8.6Hz)，7.40-7.30(m，3H)，7.27-7.24(m，1H)，7.02-6.92(m，2H)，4.51(t，2H，J＝7.0Hz)，4.02(s，3H)，3.36(t，2H，J＝6.8Hz)，2.71(s，3H).
MS489，491(M+1).
实施例20
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)喹唑啉(化合物27)的合成
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(500mg，1.15mmol)，2-甲基-5-溴甲基噻唑(332mg，1.73mmol)及碳酸钾(397mg，2.88mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，于60℃下保温搅拌18小时。反应液冷却至室温后倾入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得粗品。粗品用制备薄层层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得白色固体120mg。(收率：24％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.60(s，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.70(s，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.36(s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，5.37(s，2H)，4.04(s，3H)，2.71(s，3H).
MS431，433(M+1).
实施例21
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉(化合物27’)的合成
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(60mg，0.188mmol)，2-甲基-4-氯甲基噻唑(100mg，0.6mmol)和碳酸钾(70mg)加入到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，加热至90℃搅拌反应2小时。反应结束后，降至室温，加入纯化水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离得到产品22mg。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：9.83(s，1H)，8.50(m，1H)，8.20(s，1H)，7.99-7.88(m，2H)，7.64(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，5.27(s，2H)，3.98(s，3H)，3.04(s，3H).
MS：431，433(M+1).
实施例22
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(二甲氨基)丁氧基)喹唑啉(化合物28)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(500mg，1.05mmol)，4-氯-N，N-二甲基丁胺盐酸盐(268mg，1.57mmol)及碳酸钾(362mg，2.62mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，于120℃下搅拌反应18小时。反应液冷却至室温后倾入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得粗品，将其分散于饱和碳酸氢钠水溶液中中和，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅棕色固体102mg。(收率：21％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.59(s，1H)，8.35(s，1H)，7.82(s，1H)，7.66(d，1H，J＝9.2Hz)，7.59-7.41(m，2H)，7.19(s，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.95(s，3H)，2.39-2.29(m，2H)，2.18(s，6H)，1.87-1.74(m，2H)，1.66-1.53(m，2H).
MS463，465(M+1).
实施例23
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉(化合物29)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(500mg，1.05mmol)，3-氯-N，N-二甲基丙胺盐酸盐(246mg，1.57mmol)及碳酸钾(362mg，2.62mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，于80℃下搅拌反应5小时。反应液冷却至室温后倾入水(80mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得白色固体180mg。(收率：38％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.75(s，1H)，8.35(s，1H)，7.90(s，1H)，7.65(d，1H，J＝9.6Hz)，7.59-7.41(m，2H)，7.18(s，1H)，4.18(t，2H，J＝6.2Hz)，3.96(s，3H)，2.61-2.51(m，2H)，2.29(s，6H)，2.07-1.94(m，2H).
MS225，226(1/2M+1).
实施例24
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)喹唑啉(化合物30)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(500mg，1.05mmol)，N-羟丁基吡咯烷(600mg)及三苯基膦(413mg，1.58mmol)溶于四氢呋喃(THF)(10mL)中。将反应液冷却至0-5℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(319mg，1.58mmol)，滴毕，于40℃下搅拌反应18小时。反应液浓缩后用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得粗品，将其分散于饱和碳酸氢钠水溶液中中和，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅棕色固体120mg。(收率：23％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.54(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝10.0，2.0Hz)，7.57-7.43(m，2H)，7.19(s，1H)，4.16(t，2H，J＝6.4Hz)，3.94(s，3H)，2.49-2.35(m，6H)，1.89-1.76(m，2H)，1.73-1.57(m，6H).
MS245，246(1/2M+1).
实施例25
N-甲基-6-(4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)己酰胺(化合物31)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(728mg，2mmol)，N-甲基-6-溴己酰胺(414mg，2mmol)及碳酸钾(690mg，5mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，加热回流搅拌反应18小时。反应液冷却至室温后倾入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得500mg粗品，用甲醇重结晶，过滤得白色固体230mg。(收率23％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.55(s，1H)，8.35(s，1H)，7.83-7.63(m，3H)，7.57-7.44(m，2H)，7.18(s，1H)，4.12(t，1H，J＝6.4Hz)，3.94(s，3H，J＝11.6Hz)，2.56(d，3H，J＝4.8Hz)，2.09(t，3H，J＝6.4Hz)，1.79(m，2H)，1.58(m，2H)，1.42(m，2H).
MS491，493(M+1).
实施例26
N，N-二甲基-6-(4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)己酰胺(化合物32)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(364mg，1.0mmol)，N，N-二甲基-6-溴己酰胺(222mg，1.0mmo)及碳酸钾(276mg，2.0mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，加热至80℃保温搅拌3小时。向反应体系中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得粗品用甲醇重结晶，得白色固体160mg。(收率：32％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.54(brs，1H)，8.35(s，1H)，7.79(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝10.0，2.0Hz，)，7.7.58-7.41(m，2H)，4.13(t，2H，J＝6.4Hz)，3.94(s，3H)，2.96(s，3H)，2.81(s，3H)，2.32(t，2H，J＝7.2Hz)，1.88-1.75(m，2H)，1.64-1.40(m，4H).
MS505，507(M+1).
实施例27
5-(4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)戊酰胺(化合物33)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(1.8g，4.95mmol)，5-溴戊酰胺(1.78g，9.89mmol)和碳酸钾(1.8g，12.38mmol)加入到15mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热至50℃搅拌反应2小时。反应结束后，向反应液中加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用甲醇重结晶得到1.4g产品。(收率：61％)
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.53(s，1H)，8.35(s，1H)，7.79(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝10.22.4Hz)，7.54(t，1H，J＝2.4Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)7.28(brs，1H)，7.19(s，1H)，6.74(brs，1H)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，3.95(s，3H)，2.15(t，2H，J＝7.2Hz)，1.81-1.78(m，2H)，1.69-1.67(m，2H).
MS：m/z463.4，465.3(M+1)
实施例28
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹唑啉(化合物34)的合成
室温下，将4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(1.00g，2.75mmol)，1-(2-氯乙基)-1H-咪唑(0.72g，5.5mmol)和碳酸钾(0.95g，6.88mmol)置于15mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热至60℃搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用甲醇重结晶得0.91g产品。(收率：72％)
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.56(s，1H)，8.36(s，IH)，7.82(s，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，6.91(s，1H)，4.45(m，4H)，3.95(s，3H).
MS：m/z458.4，460.4(M+1)
实施例29
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹唑啉(化合物36)的合成
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(500mg，1.15mmol)，1-(2-氯乙基)-1H-咪唑(289mg，1.73mmol)及碳酸钾(636mg，4.60mmol)分散于DMF(5mL)中，加热至80℃保温搅拌18小时。反应液冷却至室温后倾入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得浅黄色固体120mg。(收率：25％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.58(brs，1H)，8.50(s，1H)，8.13(dd，1H，J＝7.0，2.6Hz)，7.85-7.76(m，2H)，7.72(s，1H)，7.45(t，1H，J＝9.2Hz)，7.29(s，1H)，7.24(s，1H)，6.90(s，1H)，4.45(s，4H)，3.97(s，3H).
MS207.5，208.5(1/2M+1).
实施例30
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(二甲氨基)丁氧基)喹唑啉(化合物37)的合成
步骤1：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-乙酰氧)丁氧基)喹唑啉的合成
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(10g，31.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)中，，再加入碳酸钾(13g，93.9mmol)和4-溴丁基乙酸酯(7.3g，37.6mmol)，于50℃下反应2小时。反应液冷却至室温，倾入水(200mL)中，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物12g，直接用于下一步反应。
步骤2：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-羟基丁氧基)喹唑啉的合成
将上步产品(12g，)溶解于甲醇(50mL)中，再加入水(10mL)和氢氧化锂一水合物(1.4g，33.2mmol)，室温下反应过夜。将反应液浓缩，加入水(200mL)和乙酸乙酯(40mL)，搅拌下有固体析出，过滤，滤饼经干燥后得黄色固体6.2g。(收率：51％)
步骤3：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-甲磺酰氧基)丁氧基)喹唑啉的合成
将上步产品(6.2g，15.8mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，再加入三乙胺(3.2g，31.6mmol)，冰浴下滴加甲磺酰氯(2.7g，23.7mmol)。滴毕，于室温下反应3小时。向反应液中加水(150mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色固体7.2g。(收率：96％)
步骤4：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(二甲氨基)丁氧基)喹唑啉的合成
室温下，将上步产品(2.5g，5.3mmol)，二甲氨盐酸盐(644mg，7.95mmol)及碳酸钾(2.9g，21.2mmol)分散于乙腈(15mL)中，于80℃下搅拌过夜。反应液浓缩后加水(100mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得浅黄色固体700mg。(收率：32％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(brs，1H)，8.50(s，1H)，8.13(dd，1H，J＝6.8，2.8Hz)，7.85-7.77(m，2H)，7.45(t，1H，J＝9.2Hz)，7.20(s，1H)，4.16(t，2H，J＝56.4Hz)，3.97(s，3H)，2.27(t，2H，J＝7.2Hz)，2.13(s，6H)，1.83-1.78(m，2H)，1.60-1.60(m，2H).
MS210，211(1/2M+1).
实施例31
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉(化合物38)的合成
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(2g，6.26mmol)，3-氯-N，N-二甲基丙胺盐酸盐(1.2g，7.51mmol)及碳酸钾(3.5g，25.04mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)中，于80℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温后倾入水(80mL)中，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得黄色固体325mg。(收率：13％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.08(brs，1H)，8.49(s，1H)，8.29(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，8.14(s，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.42(t，1H，J＝9.2Hz)，7.17(s，1H)，4.17(t，2H，J＝6.4Hz)，4.01(s，3H)，2.42(t，2H，J＝7.0Hz)，2.19(s，6H)，1.98-1.91(m，2H).
MS203，204(1/2M+1).
实施例32
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(化合物39)的合成
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(2g，6.26mmol)，N-氯丙基吡咯烷盐酸盐(1.72g，9.39mmol)及碳酸钾(2.59g，18.78mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，80℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温后倾入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得黄色固体400mg。(收率：15％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.59(s，1H)，8.51(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝7.0，2.4Hz)，7.87-7.76(m，2H)，7.45(t，1H，J＝9.0Hz)，7.20(s，1H)，4.20(t，2H，J＝6.2Hz)，3.98(s，3H)，2.62-2.53(m，4H)，2.02-1.99(m，2H)，1.73(m，4H).
MS216，217(1/2M+1).
实施例33
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)喹唑啉(化合物40)的合成
步骤1、2和3同化合物37
步骤4：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)喹唑啉的合成
室温下，将步骤3所得产品(3.0g，6.4mmol)，四氢吡咯(681.6mg，9.6mmol)及碳酸钾(2.6g，19.2mmol)分散于乙腈(20mL)中，于80℃下搅拌过夜。反应液浓缩后加水(100mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)后得浅黄色固体500mg。(收率：18％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.62(brs，1H)，8.49(s，1H)，8.13(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，7.85-7.77(m，2H)，7.44(t，1H，J＝9.0Hz)，7.19(s，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.96(s，3H)，2.50-2.40(m，6H)，1.85-1.81(m，2H)，1.68-1.60(m，6H).
MS223，224(1/2M+1).
实施例34
5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)戊酰胺(化合物41)的合成
室温下，向25mL单口瓶中依次加入5-溴戊酰胺(193mg，1.07mmol)、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(420mg，0.97mmol)、碳酸钾(401mg，2.91mmol)、碘化钾(32mg，0.19mmol)和N，N-二甲基甲酰胺DMF(5mL)，然后升温至80℃反应过夜。反应液倾入20mL冰水中，过滤，滤饼干燥得黄色固体120mg.(收率：28％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(brs，1H)，8.50(s，1H)，8.12(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，7.84-7.77(m，2H)，7.45(t，1H，J＝9.0Hz)，7.28(brs，1H)，7.20(s，1H)，6.74(brs，1H)，4.15(t，2H，J＝6.2Hz)，3.97(s，3H)，2.14(t，2H，J＝7.4Hz)，1.86-1.62(m，4H).
MS：419(M+1).
实施例35
N-甲基-6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)己酰胺(化合物42)的合成
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(867mg，2mmol)，N-甲基-6-溴己酰胺(416mg，2mmol)及碳酸钾(690mg，5mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，加热回流搅拌反应18小时。反应液冷却至室温后倾入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得500mg粗品，用甲醇重结晶，过滤得白色固体130mg。(收率15％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.57(s，1H)，8.50(s，1H)，8.13(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，7.83-7.72(m，3H)，7.45(t，1H，J＝9.0Hz)，7.19(s，1H)，4.13(t，2H，J＝6.4Hz)，3.97(s，1H，J＝4.8Hz)，2.56(d，3H，J＝4.4Hz)，2.09(t，2H，J＝7.4Hz)，1.79(m，2H)，1.58(m，2H)，1.42(m，2H).
MS447(M+1).
实施例36
N，N-二甲基-6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)己酰胺(化合物43)的合成
将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(320mg，1.0mmol)，N，N-二甲基-6-溴己酰胺(222mg，1.0mmo)及碳酸钾(276mg，2.0mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，体系升温至80℃搅拌反应3小时。向反应体系中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品，用甲醇重结晶，过滤得白色固体120mg。(收率：26％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(s，1H)，8.50(s，1H)，8.14-8.12(dd，1H，J＝6.8，2.8Hz)，7.84-7.78(m，2H)，7.45(t，1H，J＝9.2Hz，)，7.20(s，1H)，4.14(t，2H，J＝6.4Hz)，3.97(s，3H)，2.96(s，3H)，2.81(s，3H)，2.32(t，2H，J＝7.2Hz)，1.88-1.75(m，2H)，1.64-1.40(m，4H).
MS461(M+1).
参考例1
4-(2-氟-4-氯苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(化合物44)的合成
步骤1：4-(2-氟-4-氯苯胺基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉的合成
将6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉-4-酮(6.5g，23.0mmol)加入60mL甲苯溶液中，加入三丁胺(5.2g，27.6mmol)，加热至60℃，然后滴加三氯氧磷(3.5g，23.0mmol)，滴毕，升温至120℃，搅拌反应1h，冷却降温至57℃，加入4-氯-2-氟苯胺(5.0g，34.4mmol)，继续升温至95℃，反应0.5h，冷却至室温，过滤，得到8.0g淡黄色产品，收率84.8％。
步骤2：4-(2-氟-4-氯苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉的合成
将4-(2-氟-4-氯苯胺基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(6.0g，14.6mmol)加入到三颈烧瓶中，然后加入30mL三氟乙酸，搅拌溶解，加热至75℃反应1h，反应完毕，降温至室温，减压浓缩，得油状物，加入150mL甲基叔丁基醚，析出固体，过滤，干燥，得到4.0g淡黄色固体，收率85.8％。
步骤3：4-(2-氟-4-氯苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉的合成
室温下，将4-(2-氟-4-氯苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(1.4g，4.4mmol)，N-氯丙基吡咯烷盐酸盐(809mg，4.4mmol)和碳酸钾(1.2g，8.8mmol)置于三颈烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺DMF(20mL)，加热至80℃，搅拌反应18h，反应完毕，降温至室温，向反应液中加入纯化水(50mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品，粗品用制备薄层层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得白色固体1.0g白色固体，产率53％。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.55(s，1H)，8.36(s，1H)，7.80(s，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.35-7.36(m，1H)，7.19(s，1H)，4.18-4.20(m，2H)，3.95(s，3H)，2.56-2.58(m，2H)，2.46-2.51(m，4H)，1.95-1.99(m，2H)，1.69(s，4H).
MS431.2(M+1).
参考例2
4-(2-氟-4-溴苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉(化合物45)的合成
步骤1：3-(哌啶-1-基)丙酸甲酯的合成
将哌啶(5g，58.7mmol)加入到三颈烧瓶中，再加入15mL丙烯酸甲酯，升温至80℃反应2h，反应完毕，降温至室温，减压浓缩，得10g黄色油状物，无需进一步纯化直接进行下一步。
步骤2：3-(哌啶-1-基)丙醇的合成
将80mL无水四氢呋喃加入三颈烧瓶中，冷却至0℃，分批加入四氢铝锂(5.1g，93.4mmol)，加毕，滴加3-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(8.0g，46.7mmol)的四氢呋喃溶液，滴毕，升温至室温反应2h，反应完毕，冷却至0℃，向反应液中依次缓慢加入10mL纯化水，10mL15％氢氧化钠溶液以及30ml纯化水，析出白色沉淀，过滤，滤液浓缩，得4.0g黄色油状物，直接进行下一步。
步骤3：3-(哌啶-1-基)-4-甲基苯磺酸丙酯的合成
将3-(哌啶-1-基)丙醇(3.0g，20.1mmol)加入到30mL二氯甲烷中，降温至0℃，然后依次加入三乙胺溶液(4.1g，40.2mmol)和对甲基苯磺酰氯(3.8g，20.1mmol)，然后再0℃下反应4个小时，反应完毕，升温至室温，向反应液中加入纯化水(50mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物3.0g，无需进一步处理直接进行下一步。
步骤4：4-(2-氟-4-溴苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉的合成
将4-(2-氟-4-溴苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(2.0g，5.6mmol)，3-(哌啶-1-基)-4-甲基苯磺酸丙酯(2.0g，6.7mmol)和碳酸钾(1.2g，8.4mmol)置于15mLDMF中，加热至80℃，搅拌反应2h，反应完毕，向反应液中加入纯化水(50mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用制备薄层层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得白色固体得到1.0g白色固体，收率36.5％。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.57(s，1H)，8.35(s，1H)，7.81(s，1H)，7.56-7.58(m，2H)，7.34-7.35(m，1H)，7.11(s，1H)，4.15-4.19(m，2H)，3.94(s，3H)，2.42-2.49(m，4H)，2.00(s，2H)，1.42-1.66(m，8H).
MS490.3(M+1).
7.生物活性试验
试验例1：体外细胞试验
细胞株：
表1细胞株基本介绍及培养条件
试验方法(MTT法)
将处于对数生长期的细胞以一定数量接于96孔板(200μL/孔)，培养24小时使之贴壁后加药。每个药物浓度设3个复孔，并设相应的调零孔及空白对照。药物作用72小时后，药物作用72小时后，加入MTT工作液(5mg/ml)，每孔20μL；37℃作用4小时，加入DMSO(吸板测值：用排枪每孔吸取180μL弃液，加入130μLDMSO；甩板测值：将板中培养液一次性甩出，并用吸纸吸净，加入150μLDMSO)；微孔振荡器震荡混匀，将板擦拭干净，酶标仪550nm处检测光密度值(OD)。下列公式计算细胞生长的抑制率：
根据各浓度抑制率，采用LOGIT法计算半数抑制浓度IC50。实验重复2次，数据表示为均值+SD。
对本发明化合物进行了上述细胞株的抑制试验，实验结果见下表2：
试验例2：体外酶学试验
术语解释：
RET：与甲状腺癌相关的受体
KDR：人血管内皮生长因子受体2
FLT-1：人血管内皮生长因子受体1
FGFR-1：成纤维细胞生长因子受体1
EGFR：人表皮生长因子受体1
PDGFRβ：血小板衍生生长因子受体β
BTK：Bruton酪氨酸激酶
AXL：间变性淋巴瘤激酶
试验方法：
ELISA法：将酶反应底物20μg/mlPoly(Glu，Tyr)4∶1包被酶标板，加入酶、样品、5μMATP等反应，用抗磷酸化酪氨酸的单抗(4G10)检测底物磷酸化，再加辣根过氧化物酶(HRP)标记的羊抗鼠IgG，四甲基联苯胺(TMB)显色检测底物磷酸化程度；同时设无酪氨酸激酶的对照和相应DMSO浓度的对照孔；加入0.18MH2SO450μL/孔中止反应，用微孔板酶标仪读数，比色反应，观察光密度(OD)450nm值。
测定化合物对酪氨酸激酶蛋白的相对抑制率。
根据各浓度抑制率，采用LOGIT法计算半数抑制浓度IC50。以上每个实验重复3次，求出3次实验的平均IC50值作为抑制能力的最终指标。试验结果见表3。
表3本发明化合物的体外酶学试验结果(IC50，nM)：

Claims (8)

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
其中
R1为-O(CH2)nR3，
其中
n为0、1、2、3、4或5，
R3为：
(1)任选被Ra和/或Rb取代的芳基，
其中Ra和Rb各自在每次出现时彼此独立地选自：卤代烷基，氰基，和饱和杂环烷基，或者Ra和Rb一起形成-O-CH2-O-；
(2)任选被Rc和/或Rd取代的杂芳基，其中Rc和Rd各自在每次出现时彼此独立地选自：烷基，和饱和杂环烷基-羰基；
(3)-NReRf，其中Re和Rf各自在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基，前提是两者不同时为氢，或者Re和Rf一起形成-(CH2)4-；或者
(4)-CONRgRh，其中Rg和Rh各自在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基；
(5)饱和杂环烷基；和
R2为
其中
R4在每次出现时彼此独立地选自F、Cl和Br，和
m＝2。
2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，
其中R2为或
3.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，
其中所述的芳基是苯基或萘基；
其中所述的饱和杂环烷基是含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的5至7元饱和杂环烷基；
其中所述的杂芳基是单环或双环杂芳基，优选地是含1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基，更优选地是吡啶基、咪唑基、噻唑基、或苯并咪唑基；和
其中所述的烷基是C1-6烷基。
4.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，
其中R1选自：
5.选自下述的化合物或其药学可接受的盐：
和
6.一种药用组合物，其包括权利要求1-5中任一项的化合物或其药学可接受的盐。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗癌症如甲状腺癌、非小细胞癌、表皮样癌、黑色素瘤、结肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、肺癌或卵巢癌的药物中的用途。
8.一种制备权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的方法，包括在溶剂的存在下以及任选地在催化剂、碱和表面活性剂中的一种或多种的存在下使下式(III)或其盐与下式(IV)或其盐反应得到式(I)的化合物：
其中：
R1、R2、R3和n如权利要求1中所定义的；
L代表卤素、羟基、甲磺酰氧基和氢；和
p＝0或1，前提是当p为1时，L为氢。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022063229A1 (zh) * 2020-09-25 2022-03-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和应用
CN114948964A (zh) * 2021-02-25 2022-08-30 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
WO2023186031A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的药物组合物及其用途和制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105330653A (zh) 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
CN107513040A (zh) * 2017-08-02 2017-12-26 北京师范大学 取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6184225B1 (en) * 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE69709319T2 (de) * 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP2277867B1 (en) * 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
US20060105445A1 (en) 2002-07-29 2006-05-18 Klaus Godl Medium and method for enriching, purifying or depleting atp binding proteins from a pool of proteins
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007505871A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
GB0321621D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US8609673B2 (en) 2008-01-22 2013-12-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Vandetanib derivatives
CN101838245B (zh) 2010-05-21 2012-07-25 中国科学院上海有机化学研究所 喹唑啉衍生物或其药用盐、制备方法和用途
CN102532107B (zh) * 2010-12-20 2014-03-12 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102617463A (zh) * 2012-02-28 2012-08-01 苏州卡耐博生物技术有限公司 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物及它们的制备方法
CN105330653A (zh) 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022063229A1 (zh) * 2020-09-25 2022-03-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和应用
CN114948964A (zh) * 2021-02-25 2022-08-30 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
WO2022179608A1 (zh) * 2021-02-25 2022-09-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
CN114948964B (zh) * 2021-02-25 2023-10-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
WO2023186031A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的药物组合物及其用途和制备方法

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