EA033919B1 - Соединённые циклоалкилом дигетероциклические производные - Google Patents

Соединённые циклоалкилом дигетероциклические производные Download PDF

Info

Publication number
EA033919B1
EA033919B1 EA201650003A EA201650003A EA033919B1 EA 033919 B1 EA033919 B1 EA 033919B1 EA 201650003 A EA201650003 A EA 201650003A EA 201650003 A EA201650003 A EA 201650003A EA 033919 B1 EA033919 B1 EA 033919B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiadiazol
methyl
cyclopentyl
acetamide
cycloalkyl
Prior art date
Application number
EA201650003A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201650003A1 (ru
Inventor
Аарон Крэйг Бернс
Майкл Рэймонд Коллинс
Саманта Элизабет Грисли
Роберт Луис Хоффман
Цинхуа Хуанг
Роберт Стивен Каниа
Пей-Пей Кунг
Мария Анджелика Линтон
Лакшми Соуририджан Нарасимхан
Пол Фрэнсис Ричардсон
Дэниэл Тайлер Рихтер
Грэхэм Смит
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201650003A1 publication Critical patent/EA201650003A1/ru
Publication of EA033919B1 publication Critical patent/EA033919B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение касается соединений формулы (IVa)или их фармацевтически приемлемых солей, в которых L, R-R, w, x и z являются определенными в данном документе. Новые соединения циклоалкилдигетероциклических производных полезны в лечении ненормального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих. Представленное изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и способов применения соединений и композиций в лечении ненормального клеточного роста у млекопитающих.

Description

Область изобретения
Представленное изобретение касается новых соединенных циклоалкилом дигетероциклических производных, являющихся полезными в лечении ненормального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих. Представленное изобретение также касается способов лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих.
Предпосылки создания изобретения
Опухолевые клетки требуют питательных веществ для генерирования АТФ и макромолекул для поддержки выживания и пролиферации (Ward P.S., et al., Metabolic Reprogramming: a Cancer Hallmark even Warburg did not Anticipate, Cancer Cell. 21(3) (2012), pp. 297-308). Глюкоза и глютамин представляют собой два основных источника питательных веществ, от которых зависят опухолевые клетки. Опухолевые клетки предпочитают использовать гликолизионный путь, даже в аэробных условиях, чтобы метаболизировать глюкозу для выработки молочной кислоты и АТФ, так называемый эффект Варбурга. В дополнение к глюкозе много опухолевых клеток имеют склонность к глутамину (Gln) для выживания (DeBerardinis R.J., et al., Q's Next: The Diverse Functions of Glutamine in Metabolism, Cell Biology и Cancer, Oncogene. 29(3) (2010), pp. 313-24; Shanware N.P., et al., Glutamine: Pleiotropic Roles in Tumor Growth и Stress Resistance, J. Mol. Med. (Berl), 89(3) (2011), pp. 229-36.). Данная аминокислота может быть метаболизированной для того, чтобы генерировать промежуточные соединения цикла трикарбоновых кислот для выработки АТФ, а также структурных единиц, таких как липиды и нуклеотиды, чтобы поддерживать клеточную пролиферацию. Метаболизм Gln в раковых клетках регулируется и перекрестно искажается несколькими онкогенными путями (Gao P., et al., C-Myc Suppression of miR-23a/b Enhances Mitochondrial Glutaminase Expression и Glutamine Metabolism, Nature, 458(7239) (2009), pp. 762-5; Duran R.V., et al. Glutaminolysis Activates Rag-mTORC1 Signaling, Mol. Cell. 47(3) (2012), pp. 349-58; Thangavelu K., et al., Structural Basis for the Allosteric Inhibitory mechanism of Human Kidney-Type Glutaminase (KGA) и its Regulation by Raf-Mek-Erk Signaling in Cancer Cell Metabolism, J. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 109(20) (2012), pp. 7705-10; Son J., et al., Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS-regulated metabolic pathway, 496(7443), Nature, (2013), pp. 101-5). (GLS1) представляет собой один из важнейших ферментов, катализирующих первую стадию в метаболизме глутамата, приводя к генерированию глутамата и аммиака. Глутамат также является критическим субстратом для синтеза глутатиона, который играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах гомеостаза. GLS1 избыточно экспрессируется во многих типах опухолей, и myc, повышая, регулирует уровень протеина GLS1 через транскрипционные репрессии miR-23a и miR-23b. Супрессия GLS1 с селективными низкомолекулярными ингибиторами может представлять ценность для лечения различных типов рака (Wise D.R., et al., Glutamine Addiction: a New Therapeutic Target in Cancer, Trends Biochem Sci. 35(8), 2010, pp. 427-33; Shukla K., et al., Design, Synthesis, и Pharmacological Evaluation of Bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide 3 (BPTES) Analogs as Glutaminase Inhibitors», J. Med. Chem. 55(23) (2012), pp. 10551-63).
Таким образом, существует потребность в соединениях, ингибирующих GLS1.
Краткое изложение сущности изобретения
Каждый из вариантов осуществления, описанных ниже, может комбинироваться с любым другим вариантом осуществления, описанным в данном документе, не являющимся несовместимым с вариантом осуществления, с которым его комбинируют. Выражение или его фармацевтически приемлемая соль подразумевается в описании для всех соединений, описанных в данном документе; однако в одном аспекте любых вариантов осуществления в данном документе соединение находится в форме свободного основания.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa)
в которой
L представляет собой -(C4-C10-циклоалкил)-, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, гидрокси и ^^-алкокси;
R1 представляет собой водород, ^^-алкил, C3-C6-циклоалкил, -C(O)R10a или 5-6-членный гетероарил, где ^-^-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами;
R2 представляет собой водород, брОд-алкил, C3-C6-циклоалкил, -C(O)R10b или 5-6-членный гетероарил, где C3-C6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами;
R3 и R4, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, ^^-алкил, ^^-алкокси или
- 1 033919
С3-С6-циклоалкил;
R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, циано, С1-С2-алкил, гидрокси,
С1-С2-алкокси или -N(R11)(R12), где СгС2-алкил и С1-С2-алкокси, каждый независимо, необязательно является замещенным галогеном или гидрокси;
R10a и R10b, каждый независимо, представляет собой водород, С1-С4-алкил, -[С^13)^14)]2-(С4-С10циклоалкил), -[С^13)^14)]2-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[С^13)^14)]2-(С6-С10-арил) или -[С^13)^14)]2-(5-10-членный гетероарил), где С1-С4-алкил, С4-С10-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, С6-С10-арил и 5-10-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя галогенами, циано, С1-С6-алкилами, гидрокси, С1-С6-алкокси,
12 11 12 11 11 12 11 11 12
-(GH2)w-N(R )(R ), -(СН2)те-С(О^^ )(R ), -G(O)OR , -N(R К((.Ж , -S(O)2R или -S(O)N(R )(R ) группами;
каждый R11, R12, R13, R14 и R15 независимо представляет собой водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил или 3-6-членный гетероциклоалкил, где С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил, каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси и метокси;
w равен 0, 1, 2 или 3;
х равен 1;
равен 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором х равен 1.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором L представляет собой
необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, гидрокси и С1-С4-алкокси.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором L представляет собой
необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, гидрокси и С1-С4-алкокси.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором
R1 представляет собой -С(О^10а и R2 представляет собой водород, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, -С(О)К10Ь или 5-6-членный гетероарил, где С3-С6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
R2 представляет собой -С(О^10Ь и R1 представляет собой водород, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, -С(О')К10Ь или 5-6-членный гетероарил, где С3-С6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
R1 представляет собой -С(О^10а и R2 представляет собой -G(O)R10b.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или
- 2 033919 его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой С1-С4-алкил и R10b представляет собой C1-C4-алкил.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -C(O)R10a и R2 представляет собой -C(O)R10b.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10циклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10-арил), или -[C(R13)(R14)]z-(5-10-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10-циклоалкил), 13 14 13 14 13 14
-[C(R )(R )^-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[C(R )(R )]z-(C6-C10-арил) или -[C(R )(R )]z-(5-10членный гетероарил), где C4-C10-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C6-C10-арил и 5-1010a 10b членный гетероарил в R и R , каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя галогенами, циано, ^-^-алкилами, гидрокси, ^-^-алкокси, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w11 12 11 11 12 11 11 12
C(O)N(R )(R ), -C(O)OR , -N(R )C(O)R , -S(O)2R или -S(O)N(R )(R ) группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C6-арил) или -[C(R13)(R14)]z-(5-6-членный гетероарил), и R10b представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C6-арил) или -[C(R13)(R14)]z-(5-6-членный гетероарил), где ^-арил и 5-6-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним или двумя галогенами или ^-^-алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой C1-C4-алкил.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 и R2, каждый независимо, представляет собой C1^-алкил.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой водород.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя R15 группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя R15 группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором L представляет собой
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором
R1 представляет собой -C(O)R10a и R2 представляет собой водород, C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, -C(O)R10b или 5-6-членный гетероарил, где C3-C6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
R2 представляет собой -C(O)R10b и R1 представляет собой водород, ^-^-алкил, C3-C6-циклоалкил, -C(O)R10b или 5-6-членный гетероарил, где C3-C6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
R1 представляет собой -C(O)R10a и R2 представляет собой -C(O)R10b
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -C(O)R10a, и R2 представляет собой -C(O)R10b.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10циклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10-арил) или -[C(R13)(R14)]z-(5-10-членный гетероарил), и R10b представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10-циклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10-арил) или -[C(R13)(R14)]z-(5-10членный гетероарил), где C4-C10-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, Gs-C^-арил и 5-1010a 10b членный гетероарил в R и R , каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя галогенами, циано, ^-^-алкилами, гидрокси, ^-^-алкокси, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w- 3 033919
C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR. -N(R11)C(O)R12, -S(OrR или -S(O)N(R11)(R12) группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[СЩ13)Щ14)];.-(С6-арил) или -[C(R13)(R14)]z-(5-6-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[СЩ13)Щ14)]2-(С6-арил) или -[СЩ13)Щ14)]2-(5-6-членный гетероарил), где С6-арил и 5-6-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним или двумя галогенами или С1-С4-алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[СЩ13)Щ14)]2-(5-6-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[СЩ13)Щ14)]2-(5-6-членный гетероарил), где арил и гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одной или двумя С1-С4-алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором каждый R13 и R14 представляет собой водород, и каждый z равен 1.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -СН2-пиридинил и R10b представляет собой -СН2-пиридинил, где каждый пиридинил является необязательно замещенным одной или двумя С1-С4-алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -СН2-пиридинил, необязательно замещенный одной или двумя С1-С4-алкильными группами, и R10b представляет собой -СН2пиразолил, необязательно замещенный одной или двумя С1-С4-алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[СЩ13)Щ14)];-(С4-С10циклоалкил), -[СЩ13)Щ14)];.-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[СЩ13)Щ14)];.-(С6-С10-арил) или -[СЩ13)Щ14)];.-(5-10-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[СЩ13)Щ14)];.-(С4-С10-циклоалкил), -[СЩ13)Щ14)];.-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[СЩ13)Щ14)];.-(С6-С10-арил) или -[С(Д13)Щ14)];-(5-10членный гетероарил), и R10b представляет собой С1-С4-алкил, где С1-С4-алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, С6-С10-арил и 5-10-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя галогенами, циано, С1-С6-алкилами, гидрокси-С1-С6-алкокси, 11 12 11 12 11 11 12 11 11 12
-(^^^^-^(R )(R ), -(СН^-С^^^ )(R ), -^O)OR , -N(R )C(O)R , -S(O)2R или -S(O)N(R )(R ) группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[СЩ13)Щ14)];;-(С6-арил) или -[СЩ13)Щ14)];;-(5-6-членный гетероарил), где С6-арил и 5-6-членный гетероарил в R10a, каждый независимо, необязательно является замещенным одним или двумя галогенами или С1-С4-алкильными группами, и R10b представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором каждый R13 и R14 представляет собой водород и каждый z равен 1.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -(СН2)-(5-6-членный гетероарил), необязательно замещенный одной или двумя С1-С4-алкильными группами, и R10b представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный С1-С2-алкокси.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -СН2-пиридинил и R10b представляет собой -СН2СН2-О-СН3.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -QOIR103 и R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя R15 группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[СЩ13)Щ14)];.-(С4-С10циклоалкил), -[СЩ13)Щ14)];.-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[СЩ13)Щ14)];.-(С6-С10-арил) или -[СЩ13)Щ14)];;-(5-10-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[СЩ13)Щ14)];;-(С4-С10-циклоалкил), -[СЩ13)Щ14)];;-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[СЩ13)Щ14)];;-(С6-С10-арил) или -[С(Д13)Щ14)];-(5-10членный гетероарил), где С4-С10-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, С6-С10-арил и 5-10членный гетероарил в R10a, каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя галогенами, циано, С1-С6-алкилами, гидрокси, С1-С6-алкокси, -(СН2)„-МЩП)Щ12), -(СН2)теСЮ^Щ11)^12), -QOjOR11, -NkbOOlR12, -S(O)2R11 или -S(O)N(R11)(R12) группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором каждый R13 и R14 представляет собой водород и каж- 4 033919 дый z равен 1.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -СН2-(5-6-членный гетероарил), необязательно замещенный одним или двумя галогенами или C1-C4-алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -СН2-пиридинил, необязательно замещенный одной или двумя С|-С4-алкильными группами, и R2 представляет собой циклопропил.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором L представляет собой
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором
R1 представляет собой -C(O)R10a и R2 представляет собой водород, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, -C(O)R10b или 5-6-членный гетероарил, где С3-С6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
R2 представляет собой -С(ОЖ10Ь и R1 представляет собой водород, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, -С(ОЖ10Ь или 5-6-членный гетероарил, где С3-С6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
R1 представляет собой -QO)R10a и R2 представляет собой -С(О)К10Ь
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -С(О)К_10а и R2 представляет собой -С(ОЖ10Ь.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[СЩ13)Щ14)]^(С4-С10циклоалкил), -[СЩ13)Щ14)ф-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[СЩ13)Щ14)р-(С6-С10-арил) или -[СЩ13)Щ14)]^(5-10-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[СЩ13)Щ14)]^(С4-С10-циклоалкил), -[СЩ13)Щ14)ф-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[СЩ13)Щ14)ф-(С6-С10-арил) или -[СЩ13)Щ14)ф-(5-10членный гетероарил), где С4-С10-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, С6-С10-арил и 5-10членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя галогенами, циано, С1-С6-алкилами, гидрокси, С1-С6-алкокси, -(СН2)те-К(Кп)(К12), -(СН2)теС(О^(КП)(К12), -С(О)ОЯП, -^КП)С(О)К12, -S(O)2R11 или -S(O)N(R11)(R12) группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[СЩ13)Щ14)]^(С6-арил) или [С(К13)(Я14Ж-(5-6 членный гетероарил), и R10b представляет собой -[СЩ13)Щ14)]^(С6-арил) или -[СЩ13)Щ14)ф-(5-6-членный гетероарил), где С6-арил и 5-6-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним или двумя галогенами или С1-С4-алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[СЩ13)Щ14)]^(5-6-членный гетероарил), необязательно замещенный одной или двумя С1-С4-алкильными группами, и R10b представляет собой -[СЩ13)Щ14)ф-(5-6-членный гетероарил), необязательно замещенный одной или двумя С1-С4алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -СН2-пиразолил, необязательно замещенный одной или двумя С1-С4-алкильными группами, и R10b представляет собой -СН2пиразолил, необязательно замещенный одной или двумя С1-С4-алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором L представляет собой
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором
R1 представляет собой -QO)R10a и R2 представляет собой водород, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, -С(ОЖ10Ь или 5-6-членный гетероарил, где С3-С6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
R2 представляет собой -С(ОЖ1011 и R1 представляет собой водород, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил,
- 5 033919
-C(O)R10b или 5-6-членный гетероарил, где Сз-Сб-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
R1 представляет собой -C(O)R10a и R2 представляет собой -C(O)R10b.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -C(O)R10a и R2 представляет собой -C(O)R10b.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10циклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(4-6-членный гетероциклоалкил), -^^13)^14)]^^^^^) или -[C(R13)(R14)]z-(5-10-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10-циклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(4-6-членный гетероциклоалкил), -^^13)^14)]^^^^^) или -[C(R13)(R14)]z-(5-10членный гетероарил), где C4-C10-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, и 5-10членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя галогенами, циано, ^-^-алкилами, гидрокси, ^-^-алкокси, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w11 12 11 11 12 11 11 12
C(O)N(R )(R ), -C(O)OR , -N(R )C(O)R , -S(O^R или -S(O)N(R )(R ) группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -^^13)^14)]^^^^) или -[C(R13)(R14)]z-(5-6-членный гетероарил) и R10b представляет собой -^^13)^14)]^^^^) или -[C(R13)(R14)]z-(5-6-членный гетероарил), где C'6-арил и 5-6-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним или двумя галогенами или C’i-C'4-алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(5-6-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(5-6-членный гетероарил), где 5-6-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одной или двумя C1-C4алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором каждый R13 и R14 представляет собой водород и каждый z равен 1.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой ^Ш-пиридинил, необязательно замещенный одной или двумя C’i-C'4-алкильными группами, и R10b представляет собой -CH2пиридинил, необязательно замещенный одной или двумя C'i-C'4-алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором L представляет собой
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором
R1 представляет собой -C(O)R10a и R2 представляет собой водород, C'i-C'4-алкил, C^-C'6-циклоалкил, -C(O)R10b или 5-6-членный гетероарил, где C3-Cб-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
R2 представляет собой -C(O)R10b и R1 представляет собой водород, ^-^-алкил, ^-^-циклоалкил, -C(O)R10b или 5-6-членный гетероарил, где G-C'6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
R1 представляет собой -C(O)R10a и R2 представляет собой -C(O)R10b.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -C(O)R10a и R2 представляет собой -C(O)R10b.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10циклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(4-6-членный гетероциклоалкил), -^^13)^14)]^^^^^) или -[C(R13)(R14)]z-(5-10-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10-циклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(4-6-членный гетероциклоалкил), -^^13)^14)]^^^^^) или -[C(R13)(R14)]z-(5-10членный гетероарил), где C4-C10-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, Cis-C^-арил и 5-10членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя галогенами, циано, C'i-C'6-алкилами, гидрокси, C1-Cб-алкокси-(CH2)те-N(R11)(R12), -(CH2)w11 12 11 11 12 11 11 12
C(O)N(R )(R ), -C(O)OR , -N(R )C(O)R , -S(O)2R или -S(O)N(R )(R ) группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или
- 6 033919 его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[С(К13)(К14)]2-(С6-арил) или
-[С(К13)(К14)]2-(5-6-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[С^13)^14)Х-(С6-арил) или
-[C(R13)(R14)]z-(5-6-членный гетероарил), где С6-арил и 5-6-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним или двумя галогенами или С1-С4-алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -[С^13)^14)]2-(5-6-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[С^13)^14)]2-(5-6-членный гетероарил), где 5-6-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одной или двумя С1-С4алкильными группами.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором каждый R13 и R14 представляет собой водород и каждый z равен 1.
Варианты осуществления, описанные в данном документе, касаются соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R10a представляет собой -СН2-пиридинил, необязательно замещенный одной или двумя С1-С4-алкильными группами, и R10b представляет собой -СН2пиридинил, необязательно замещенный одной или двумя С1-С4-алкильными группами.
В некоторых вариантах осуществления соединение является выбранным из
- 7 033919
- 8 033919
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах осуществления соединение является выбранным из
- 9 033919 (рац)-2-фенил-Л-{ 6-[(цис)-3 -{5 -[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил } циклопентил)метил] пиридазин-3 -ил } ацетамида;
2-(пир ид ин-2-ил)-7У-(5-{ [(17?,35)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол -2-ил } циклопентил] метил } -1,3,4-тиад иазол-2-ил)ацетамид а;
(рац)-2-(пиридин-2-ил)-7У-(5 - {[(г/ис)-3 - { 5 - [(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиад иазол-2-ил } циклопентил] метил } -1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид а;
2-(пиридин-2-ил)-7\?-(5-{[(15,37?)-3-{ 5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол 2-ил } циклопентил] метил } -1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
7\7-[5-({(17?,35)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-1,3,4тиад иазол-2-ил] ацетамида;
(рац)-7У-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил {метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]ацетамида;
TV- [5 -( { (1S, 37?)-3 - [5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] циклопентил } метил)-1,3,4тиад иазол-2-ил] ацетамида;
2-фенил-Лг-(5-{[(17?,35)-3-{5-[(фенилацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} циклопентил] метил } -1,3,4-тиад иазол-2-ил)ацетамида;
(рац)-2-фенил-7У-(5 - {[(г/ис)-3 - { 5 -[(фенилацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } циклопентил] метил } -1,3,4-тиад иазол-2-ил)ацетамида;
2-фенил-А-(5 - {[(15,37?)-3 - { 5 -[(фенилацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} циклопентил] метил} -1,3,4-тиад иазол-2-ил)ацетамида;
(рац)-А-[5-({(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]бензамида;
(+)-7V-[5-({ (г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил {метил)-1,3,4тиад иазол-2-ил] бензамида;
(-)-7У-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-1,3,4тиад иазол-2-ил] бензамида;
(+)-7У-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-фенилацетамида;
(рац)-7У-[5-({(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-фенилацетамида;
(-)-TV- [5 -( { (?ц/с)-3 - [ 5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] циклопентил } метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-фенилацетамида;
(+)-7У-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
(-)-TV- [5 -( { (уис)-3 - [ 5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] циклопентил } метил)-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
(рац)-А-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
(+)-7V- { 5-[(цис)-3 - {[5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] метил} циклопентил] -
1.3.4- тиадиазол-2-ил}-2-(пиримидин-4-ил)ацетамида;
(-)-TV- { 5 - [(уис)-3 - {[5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] метил } циклопентил] -
1.3.4- тиадиазол-2-ил}-2-(пиримидин-4-ил)ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-7У- {5-[(цис-3 - { 5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил } циклобутил)метил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-7У- { 5-[(транс-3 - { 5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол2-ил } циклобутил)метил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } ацетамида;
6%/г//-7У-[5-({(г/ис)-3-[5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
- 10 033919
Л,,Л'|-(спиро[3.3] гептан-2,6-диилдипиридазин-6,3-диил)бис[2-(пиридин-2-ил) ацетамида];
2-(пирид ин-2-ил)-А- { 5 -[(3 - { 6- [(пиридин-2-илацетил)амино] пиридазин-3 -ил ) циклопентил)метил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил ) ацетамида;
(рац)-А-(5 - {[(г/ис)-3 - {5 - [(2,2-диметилпропаноил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил) циклопентил] метил ) -1,3,4-тиад иазол-2-ил)-2,2-диметилпропанамида;
(+)-/V-(5 - {[(цис)-3 - { 5 - [(2,2-диметилпропаноил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } циклопентил] метил ) -1,3,4-тиад иазол-2-ил)-2,2-диметилпропанамида;
(-)-7V-(5- {[(цис)-3 - { 5 -[(2,2-д иметилпропаноил)амино] -1,3,4-тиад иазол-2-ил ) циклопентил] метил ) -1,3,4-тиад иазол-2-ил)-2,2-диметилпропанамида;
(рац)-2-(пир идин-3 -ил)-7\?-(5 - {[(г/ис)-3 -(5 - {[2-(пир идин-3 -ил)пропаноил] амино ) -
1.3.4- тиадиазол-2-ил)циклопентил] метил )-1,3,4-тиад иазол-2-ил)пропанамид а;
(+)-2-(пирид ин-3 - ил )-А-(5 - {[(г/ис)-3 -(5 - {[2-(пирид ин-3 -ил)пропаноил]амино } -1,3,4тиад иазол-2-ил)циклопентил] метил } -1,3,4-тиад иазол-2-ил)пропанамид а;
(-)-2-(пир идин-3 -ил)-7\?-(5 - {[(ifuc)-3 -(5 - {[2-(пир идин-3 -ил)пропаноил] амино } -1,3,4тиад иазол-2-ил)циклопентил] метил )-1,3,4-тиад иазол-2-ил)пропанамид а;
(рац)-5 - {[(tiuc)-3> -(5 -амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил] метил )-1,3,4тиадиазол-2-амина;
- {[(17?, 35)-3 -(5 -амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил] метил } -1,3,4-тиадиазол2-амина;
- {[(1 S,3R)-3 -(5 -амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил] метил } -1,3,4-тиадиазол2-амина;
(рац)-Л'-(5 - { (г/ис)-3 -[(5 -амино-1,3,4-тиад иазол-2-ил)метил] циклопентил )-1,3,4тиадиазол-2-ил)ацетамида;
(рац)-Л'- { 5 - [(цис)-3 - {[5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] метил ) циклопентил] -
1.3.4- тиадиазол-2-ил)-2-фенилацетамида;
(+)-А-{5-[(г/г/с)-3-{[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]метил)циклопентил]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фенилацетамида;
(-)-TV- { 5 -[(iinc)-3 - {[5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] метил ) циклопентил] -
1.3.4- тиадиазол-2-ил)-2-фенилацетамида;
(рац)-А-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил)метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-(пиримидин-2-ил)ацетамида;
(рац)-А-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил)метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-(пиранзин-2-ил)ацетамида;
- 11 033919 (рац)-А- { 5 - [(z/wc)-3 - {[5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] метил } циклопентил] -
1.3.4- тиадиазол-2-ил)бензамида;
(рац)-7У-[(г/ис)-5-({3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил)метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-(пиримидин-5-ил)ацетамида;
(+)-7У-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил)метил)-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(пиримидин-5-ил)ацетамида;
(-)-7У-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил)метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-(пиримидин-5-ил)ацетамида;
(рац)-7У-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил)метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-(6-метилпиридин-3-ил)ацетамида;
(+)-7У-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил)метил)-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(6-метилпиридин-3-ил)ацетамида;
(-)-7У-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил)метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-(6-метилпиридин-3-ил)ацетамида;
(рац)-У- { 5 - [(г/ис)-3 - {[5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] метил } циклопентил] -
1.3.4- тиадиазол-2-ил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
(+)-#- { 5 -[(г/ис)-3 - {[5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] метил } циклопентил] -
1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
(-)-TV- { 5 - [(г/ис)-3 - {[5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] метил } циклопентил] -
1.3.4- тиадиазол-2-ил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
(+)-N- { 5 -[(г/ис)-3 - {[5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] метил } циклопентил] -
1.3.4- тиадиазол-2-ил)-2-(пиримидин-5-ил)ацетамида;
(-)-TV- { 5 - [(г/ис)-3 - {[5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] метил } циклопентил] -
1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(пиримидин-5-ил)ацетамида;
N,N'~ {[-1,2,2-триметилциклопентан-1,3 -диил] ди-1,3,4-тиадиазол-5,2-диил } диацетамида;
Λζ/V-(спиро [3.3 ] гептан-2,6-диилд и-1,3,4-тиад иазол-5,2-диил)бис[2-(пир ид ин-2-ил) ацетамида];
Ν- [5 -( { цис-3 - [5 -(ацетил амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклобутил } метил)-1,3,4тиад иазол-2-ил] ацетамида;
7У-[5-({от/?а//с-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклобутил} метил)-1,3,4тиад иазол-2-ил] ацетамида;
(+)-7V-(5 - { (г/ис)-3 - [(5 -амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]циклопентил )-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-фенилацетамида;
- 12 033919 (-)-7V-(5 - { (?wc)-3 - [(5 -амино-1,3,4-тиад назол-2-ил)метил] циклопентил )-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-фенилацетамида;
(рац)-А-[5-({(г/ис)-3-[5-(етиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил)метил)-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
(рац)-7У-(5 - { (г/ис)-3 -[(5 -амино-1,3,4-тиад иазол-2-ил)метил] циклопентил )-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
(+)-N- { 5 -[(г/ис)-3 - {[6-(ацетиламино)пиридазин-3 -ил] метил ) циклопентил] -1,3,4тиад иазол-2-ил ) -2-(пиридин-2-ил)ацетамид а;
(-)-TV- { 5 - [(г/ис)-3 - {[6-(ацетиламино)пиридазин-3 -ил] метил ) циклопентил] -1,3,4тиад иазол-2-ил ) -2-(пиридин-2-ил)ацетамид а;
(рац)-2-(пиридин-2-ил)-7У- { 5 -[(г/ис)-3 -({ 6- [(пиридин-2-илацетил)амино] пиридазин3 -ил ) метил)циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил ) ацетамида;
(+)-2-(пиридин-2-ил)-7У- { 5-[(г/ис)-3 -({ 6-[(пиридин-2-илацетил)амино]пиридазин-3 ил ) метил)циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил ) ацетамида;
(-)-2-(пиридин-2-ил)-А- { 5 - [(г/ис)-3 -( { 6-[(пиридин-2-илацетил)амино] пир ид азин-3 ил ) метил)циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил ) ацетамида;
N- { 6-[(?///с-3 - { 5 -[(пир идин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил ) циклобутил) метил] пир ид азин-3 -ил ) пропанамида;
(+)-2-(пиридин-2-ил)-7У-[6-({(г/ис)-3-[5-(пиридин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил ) метил)пиридазин-3 -ил] ацетамида;
(-)-2-(пиридин-2-ил)-А-[6-({(г/ис)-3-[5-(пиридин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил ) метил)пиридазин-3 -ил] ацетамида;
(рац)-2-метил-А-(6-{[(г/ис)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил ) циклопентил] метил) пир идаз ин-3 -ил)пропанамида;
(+)-2-метил-7У-(6-{[(г/ис)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил) циклопентил] метил ) пиридазин-3 -ил)пропанамида;
(-)-2-метил-7У-(6-{[(г/ис)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил) циклопентил] метил ) пиридазин-3 -ил)пропанамида;
N-(6-{[(цис)-3 - {5 - [(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиад иазол-2-ил) циклопентил] метил ) пиридазин-3 -ил)пропанамида;
(+)-2-фенил-7У-(6-{[(г/ис)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил) циклопентил] метил ) пиридазин-3 -ил)ацетамида;
(-)-2-фенил-7У-(6- {[(г/ис)-3 - { 5 - [(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил ) циклопентил] метил ) пиридазин-3 -ил)ацетамида;
- 13 033919 (рац)-2-(пиридин-2-ил)-Я-[5-({(г/ис)-3-[5-(пиримидин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол2-ил]циклопентил}метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-Я-[5-({(г/ис)-3-[5-(пиримидин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил } метил)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-Я-[5-({3-[5-(от/?ш/с)(пиридин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил } метил)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-Я-[5-({(г/ис)-3-[5-(пиридин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил } метил)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] ацетамида;
(рац)-Я-[5-({(г/ис)-3-[5-(пиранзин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил } метил)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] -2-(пирид ин-2-ил)ацетамид а;
(рац)-Л'-(5 - {[(г/ис)-3 - { 5 - [(1 -метил- 1Я-пиразол-3 -ил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } циклопентил] метил } -1,3,4-тиад иазол-2-ил)-2-(пир ид ин-2-ил)ацетамид а;
7V-(5 - {[(цис)-3 - { 5 - [(1 -метил- 1Я-пиразол-3 -ил)амино] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } циклопентил] метил } -1,3,4-тиад иазол-2-ил)-2-(пир ид ин-2-ил)ацетамид а;
-метокси-TV- { 5-[(нис)-З - {[6-(пропаноиламино)пиридазин-3 ил] метил } циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } пропанамид а;
(+)-Я-(6- {[(щ/с)-3 -(5 - {[(1 -метил- 1Я-пиразол-3 -ил)ацетил] амино } -1,3,4-тиад иазол-2ил)циклопентил] метил } пир идаз ин-3 -ил)пропанамид а;
(-)-Я-(б- {[(z/wc)-3 -(5 - {[(1 -метил- 1Я-пиразол-3 -ил)ацетил] амино } -1,3,4-тиадиазол-2ил)циклопентил] метил } пир идаз ин-3 -ил)пропанамид а;
Я,Я-(спиро [3.3] гептан-2,6-диилд и-1,3,4-тиад иазол-5,2-диил)диацетамида; (рац)-ЯЯ'-(спиро[3.3]гептан-2,6-диилди-1,3,4-тиадиазол-5,2-диил)бис(2метилпропанамида);
(5)-Я,Я-(спиро [3.3 ] гептан-2,6-диилд и-1,3,4-тиад иазол-5,2-д иил)бис(2метилпропанамида);
(paij)-N, Af'-(спиро [3.3 ] гептан-2,6-диилди-1,3,4-тиадиазол-5,2-диил)бис[2-( 1 -метил1 Н-пиразол-3 -ил)ацетамида];
(А)-Л',Л'|-(сп иро[3.3 ] гептан-2,6-диилди-1,3,4-тиад иазол-5,2-д иил)бис[2-( 1 -метил- 1Япиразол-3 -ил)ацетамида];
(5)-Я,Я-(спиро [3.3 ] гептан-2,6-диилди-1,3,4-тиад иазол-5,2-д иил)бис[2-( 1 -метил- 1Япиразол-3 -ил)ацетамида];
ЯЯ'-(спиро[3.3]гептан-2,6-диилди-1,3,4-тиадиазол-5,2-диил)бис[2-(пиридин-2-ил) ацетамида];
- 14 033919
TV- [6-( { цис-3 - [5 -(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклобутил } метил)пир ид азин-3 ил] -2-фенилацетамида;
TV- [6-( { (цис)-3 -[5 -(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил } метил)пирид азин3 -ил] -2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
(+)-2-(пиридин-2-ил)-7У- { 5-[( 1 -(цис)-З - { 5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4тиад иазол-2-ил } циклобутил)этил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } ацетамида;
(-)-2-(пиридин-2-ил)-А- { 5 - [(1 -(цис)-З - { 5 - [(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4тиад иазол-2-ил } циклобутил)этил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } ацетамида;
2-метил-А'- { 5 -[(цис-3- { 5 -[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } циклобутил)метил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } пропанамид а;
TV- {5-[цис-3 -({5 -[(пир идин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} метил) циклобутил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } пропанамида;
TV-{ 5-[транс-3-({ 5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} метил) циклобутил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } пропанамида;
TV- [5-(цис-3 - {[5 -(ацетил амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] метил } циклобутил)-1,3,4тиад иазол-2-ил] -2-(5-метил пиридин-2-ил)ацетамида;
2-(5-метилпирид ин-2-ил)-#-(5 - {[цис-3 -(5 - {[(5 -метилпирид ин-2-ил)ацетил] амино } -
1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклобутил] метил } -1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(5-метилпирид ин -2-nn)-TV-(5 - {[транс-3 -(5 - {[(5 -метилпиридин-2-ил)ацетил] амино } -1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклобутил] метил } -1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
TV-[6-({(цис)-3 -[5-(циклопропиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил} метил)пир ид азин-3 -ил] -2-(пиридин-2-ил)ацетамид а;
2-(5-метилпирид ин-2-ил )-Af- { 5 - [(цис-3 - { 5 -[(пир ид ин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиад иазол-2-ил } циклобутил)метил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } ацетамида;
2-(5-метилпирид ин-2-ил )-Af- { 5 - [цис-3 -({ 5 -[(пир ид ин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиад иазол-2-ил } метил)циклобутил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } ацетамида;
TV- [6-( {транс-3 - [5 -(этиламино)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] циклобутил } метил)пиридазин3 -ил] -2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
TV- [5-(цис-3 - {[6-(ацетиламино)пир ид азин-3 -ил] метил } циклобутил)-1,3,4-тиадиазол2-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
TV- [6-( {транс-3 - [5 -(ацетиламино)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] циклобутил } метил) пиридазин-3 -ил] -2-(пиридин-2-ил)ацетамид а;
(+)-TV- { 5-[(цис)-3 -({ 6- [(пир ид ин-2-илацетил)амино] пиридазин-3 -ил } метил) циклопентил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } пиридин-2-карбоксамид а;
- 15 033919 (-)-#- { 5 - [(z/wc)-3 -( { 6-[(пиридин-2-илацетил)амино] пирид азин-3 -ил } метил) циклопентил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } пиридин-2-карбоксамид а;
2-фенил-#- { 6-[(цис-3 - { 5 -[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } циклобутил)метил] пирид азин-3 -ил } ацетамида;
N- {5 -[(1 S,3R)-3 -({6- [(пиридин-2-илацетил)амино] пиридазин-3 -ил} метил) циклопентил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } пропанамида;
2-метил-#- { 5 - [(1S, 3R)-3 -( { 6-[(пиридин-2-илацетил)амино] пирид азин-3 -ил } метил) циклопентил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } пропанамида;
(+)-3 -метокси-TV- { 5 -[(г/ис)-3 -( { 6-[(пиридин-2-илацетил)амино] пиридазин-3 -ил } метил)циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } пропанамида;
(-)-З -метокси-TV- { 5 - [(г/ис)-3 -({ 6- [(пиридин-2-илацетил)амино]пиридазин-3 -ил } метил)циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } пропанамида;
2-(пирид ин-2-ил)-#- { 5-[(транс-3 - { 6-[(пиридин-2-илацетил)амино] пиридазин-3 ил} циклобутил)метил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил} ацетамида;
2-(пирид ин-2-ил)-#- { 5-[(цис-3 - { 6-[(пиридин-2-илацетил)амино] пиридазин-3 -ил } циклобутил)метил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } ацетамида;
2-метил-#- { 6- [цис-3 -({ 5 -[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } метил)циклобутил] пиридазин-3 -ил } пропанамида;
(+)-2 -(1 -метил- 1Я-пиразол-3 -ил)-#- { 5 -[(цис)-3 -( { 6-[(пиридин-2-илацетил) амино] пиридазин-3 -ил } метил)циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } ацетамида;
(-)-2-(1 -метил-1Н-ииразол-3-ил)-#-{ 5-[(цис)-3-({6-[(пиридин-2-илацетил) амино] пиридазин-3 -ил } метил)циклопентил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } ацетамида;
2-( 1 -метил- 1#-имидозол-4-ил)-#-{5-[(z/z/c)-3-({6-[(пиридин-2-илацетил) амино] пиридазин-3 -ил } метил)циклопентил] -1,3,4-тиад иазол-2-ил } ацетамида;
(рац)-2-(пиридин-2-ил)-#-(6-{[(г/ис)-3-(5-{[(27?)-тетрагидрофуран-2-илацетил] амино } -1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил] метил } пиридазин-3 -ил)ацетамид а;
(+)-2 -(пирид ин-2-ил)-#-(6- {[(иис)-З -(5 - {[(27?)-тетрагид рофуран-2-илацетил] амино } -
1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил}пиридазин-3-ил)ацетамида;
(-)-2-(пиридин-2-ил)-#-(6-{[(цис)-3 -(5 - {[(27?)-тетрагидрофуран-2-илацетил] амино } -
1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил}пиридазин-3-ил)ацетамида;
#- [6-( { цис-3 - [5 -(ацетил амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклобутил } метил)пирид азин3 -ил] -2-фенилацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-#-[5-({(г/г/с)-3-[5-(пиридин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил } метил)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] ацетамида;
- 16 033919 (S)-N,Ν'-(спиро [3.3 ] гептан-2,6-диилд и-1,3,4-тиад иазол-5,2-д иил)дипропанамид а;
2-метил-Я-[5-(6-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}спиро[3.3] гепт-2-ил)-1,3,4-тиад иазол-2-ил] пропанамид а;
2-метил-Я- {5-[6-(5-{[(1 -метил- 1Я-пиразол-3 -ил)ацетил] амино } -1,3,4-тиадиазол-2ил)спиро[3.3 ] гепт-2-ил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } пропанамид а;
(рац)-1 -метил-7V-(5 - {[(гщс)-З - { 5 -[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2ил } циклопентил] метил} -1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамида;
Я,Я'-[циклопентан-1,3-диилди-1,3,4-тиадиазол-5,2-диил]бис[2-(пиридин-2-ил) ацетамида];
Я,Я'-[циклогексан-1,3 -диилди-1,3,4-тиадиазол-5,2-диил]бис[2-(пиридин-2-ил) ацетамида];
А' А-(циклогексан-1,4-диилди-1,3,4-тиадиазол-5,2-диил)бис[2-(пиридин-2-ил) ацетамида];
Я,Я'-(спиро[3.3]гептан-2,6-диилди-1,3,4-тиадиазол-5,2-диил)диацетамида;
(рац)-2-( 1Я-пиразол-1 -ил)-Я-(5 - {[(г/ис)-3 - { 5 -[(пир ид ин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиад иазол-2-ил } циклопентил] метил } -1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид а;
(рац)-З -(1Я-пиразол-1 -ил)-Я-(5 - {[(г/ис)-3 - { 5 -[(пир ид ин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиад иазол-2-ил } циклопентил] метил } -1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамид а;
(рац)-2-фтор-Я-(5 - {[(г/ис)-3 - { 5 -[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2ил } циклопентил] метил} -1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамида;
(рац)-Я-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2-( 1,3 -тиазол-4-ил)ацетамида;
(рац)-2-фтор-Я-(5 - {[(г/ис)-3 - { 5 -[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2ил } циклопентил] метил} -1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамида;
(рац)-Я-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2-( 1,3 -тиазол-4-ил)ацетамида;
(рац)-Я-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2-( 1 -метил- 1Я-пиразол-3 -ил)ацетамида;
(рац)-Я-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил] -2-( 1 -метил- 1Я-пиразол-3 -ил)ацетамида;
(рац)-Я-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-фторбензамид;
(рац)-Я-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-(имидазо[ 1,2-а]пиридин-2-ил)ацетамида; и (рац)-1 - метил-А'-(5 - {[(г/ис)-3 - { 5 -[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2ил} циклопентил] метил} -1,3,4-тиадиазол-2-ил)-I Я- и мид азол-4-карбоксамида, или его фармацевтически приемлемая соль.
Варианты осуществления касаются способа лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих, включающий введение млекопитающему такого количества соединения по любому из вариантов осуществления соединений формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным в лечении ненормального клеточного роста.
Варианты осуществления касаются способа лечения ненормального клеточного роста, где ненормальный клеточный рост представляет собой рак.
Варианты осуществления касаются способа лечения рака, где рак выбран из группы, состоящей из базально-клеточного рака, медуллобластомного рака, рака печени, рабдомиосаркомы, рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, рака вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака пениса, рака предстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточ- 17 033919 ника, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы, первичной лимфомы ЦНС, опухоли позвоночника, глиомы ствола мозга и аденомы гипофиза или комбинации одного или нескольких из перечисленных выше видов рака.
Варианты осуществления касаются способа лечения рака, где рак выбран из группы, состоящей из рака легкого, рака головы или шеи, рака толстой кишки, рака молочной железы и рака яичников или комбинации одного или нескольких из указанных выше раковых заболеваний.
Детальное описание изобретения
Следующие сокращения могут использовать в данном документе: Ac (ацетил); AcOH (уксусная кислота); Ac2O (уксусный ангидрид); водн. (водный); прим. (около или примерно); ДХМ (дихлорметан); ДЭА (диэтиламин); ДИПЭА (N.N-диизопропилэтиламин); DMA (диметилацетамид); ДМФ (диметилформамид); ДМСО (диметилсульфоксид); Et (этил); Et3N (триэтиламин); EtOH (этанол); EtOAc (этилацетат); Et2O (диэтиловый эфир); Hal (галоген); HATU (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат); HBTU (о-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); ч (час или часы в зависимости от обстоятельств); ИПС (изопропиловый спирт); ЖХ-МС (жидкостная хроматография-массспектрометрия); L-Selectride (лития три-втор-бутилборгидрид); Me (метил); MeOH (метанол); MeCN (ацетонитрил); мин (минута или минуты в зависимости от обстоятельств); N (нормальный); Н/О (не определяли); ЯМР (ядерно-магнитный резонанс); Pd/C (палладий на угле); Pd2(dba)3 (три(дибензелиденацетон)дипаладия(О)); Pd(dppf)Cl2 ([1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпаладий(11)); Ph (фенил); Rt (время удержания); с (секунда или секунды в зависимости от обстоятельств); SFC (сверхкритическая жидкостная хроматография); Si-Thiol (оксид кремния 1-пропантиол); T3P (пропилфосфоновый ангидрид); ТБМЭ (трет-бутилметиловый эфир); t-BuOH (2-метил-2-пропанол, третбутанол или трет-бутиловый спирт); ТГФ (тетрагидрофуран); ТСХ (тонкослойная хроматография); TMSCl (триметилсилил хлорид); Tris (три(гидроксиметил)аминометан или 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол); Ед. (единицы); об./об. (объем/объем).
Термин галоген, как используется в данном документе, касается атома фтора, хлора, брома или йода или фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, термин галоген касается F, Cl, Br или I. Термин атом фтора, фтор и F, например, как понимается, являются эквивалентными в данном документе.
Термин алкил, как используется в данном документе, касается насыщенных моновалентных углеводородных радикалов, содержащих в конкретных вариантах от одного до шести, от одного до четырех или от одного до трех атомов углерода, которые имеют линейные или разветвленные фрагменты. Термин C1-C6-алкил касается алкильного радикала, содержащего от одного до шести атомов углерода, которые имеют линейные или разветвленные фрагменты. Термин C1-C6-алкил включает в пределы своего определения термины и-и-алкил, и-и-алкил и C1-C4-алкил. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, изопентил, неопентил, Щ)-2-метилбутил, ^)-2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,3диметилпропил, 2,3-диметилбутил, гексил и т.п.
Термин алкокси, как используется в данном документе, касается алкильного радикала, являющегося простой связью присоединенной к атому кислорода. Точка присоединения алкокси-радикала к молекуле через атом кислорода. Алкокси-радикал может быть изображен как алкил-О-. Термин C1-C6алкокси касается алкокси-радикала, содержащего от одного до шести атомов углерода, которые имеют линейные или разветвленные фрагменты. Термины C.'i-C.'2-алкокси и C1-C4-алкокси, касающиеся алкокси-радикала, содержащего от одного до двух атомов углерода и от одного до четырех атомов углерода соответственно, которые имеют линейные или разветвленные фрагменты. Алкокси-группы, включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, гексилокси и т.п.
Термин циклоалкил, как используется в данном документе, касается моноциклической, аннелированной или мостиковой бициклической или трициклической карбоциклической кольцевой группы, содержащей в конкретных вариантах от трех до десяти атомов углерода. Как используется в данном документе, кольца циклоалкильной группы необязательно могут содержать одну или две двойные связи. Термин циклоалкил также включает спироциклические циклоалкильные группы, включая многокольцевые системы, соединенные одним атомом. Термины C3-C10-циклоалкил, и-и-циклоалкил, C3-C4циклоалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C10-циклоалкил и C5-C7-циклоалкил содержат от трех до десяти, от трех до семи, от трех до четырех, от трех до шести, от четырех до десяти и от пяти до семи атомов углерода соответственно. Циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.2.1]октанил, бицикло[5.2.0]нонанил, адамантанил, спиро[3.3]гептанил и т.п.
Термин гетероциклоалкил, как используется в данном документе, касается неароматической, моноциклической, аннелированной или мостиковой бициклической или трициклической или спироциклической кольцевой группы, которая содержит в конкретных вариантах осуществления всего от трех до десяти кольцевых атомов, в котором от одного до четырех кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, и где атом серы необязательно может быть окисленным одним или двумя атомами кислорода, где последние кольцевые атомы являются углеродом,
- 18 033919 при условии, что такие кольцевые системы не могут содержать два смежных атома кислорода или два смежных атома серы. Гетероциклоалкильное кольцо, кроме того, может быть замещенным оксо (=O) группой на любом приемлемом атоме углерода. Кольца также могут иметь одну или несколько двойных связей. Кроме того, такие группы могут быть соединенными с остатком соединений по вариантам осуществления, раскрытым в данном документе, через или атом углерода, или гетероатом, если это возможно. Термины 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил содержат от трех до десяти, от четырех до десяти, от трех до семи, от трех до шести атомов углерода и от четырех до шести атомов углерода соответственно. Примеры насыщенных гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим
тиаран азиридин (азиридинил) оксетан (оксетанил) тиатан (тиатанил) азетидин (азетидинил) тетрагидрофуран (тетрагидро фуранил) оксиран (оксиранил) (тиаранил)
н
тетрагидропиран (тетрагидропиранил) тетрагидротиопиран (тетрагидротиопиранил) н тетрагидротиофен (тетрагидротиофенил) н пирролидин (пирролидинил)
морфолин (морфолинил)
1,4-дитиан (1,4-дитианил) пиперидин (пиперидинил) н
н
1,4-диоксан (1,4-диоксанил) н
1,4-оксатиан (1,4-оксатианил)
пиперидин (пиперидинил) азепан (азепанил) оксепан (оксепанил)
1,4-азатиан (1,4-азатианил) тиепан (тиепанил)
А А ί А А
1,4-диоксепан (1,4-диоксепанил) О V/ 1,4-оксатиепан (1,4-оксатиепанил) н С/ 1,4-01 (1,4-ок н ксаазепан саазепанил) 1,4-дитиепан (1,4-дитиепанил)
Н 1,4-тиеазепан (1,4-тиеазепанил) Н 1,4-диазепан (1,4-диазепанил) бицикло|37 !.1]октан бицикло[3.2.1]гептан
н
н
н
Примеры приемлемых частично насыщенных гетероциклоалкильных групп включают, но не огра ничиваются этим
- 19 033919
3,4-дигидро-2Н-пиран 5,6-дигидро-2Н-пиран 2Н-пиран (3,4-дигидро-2Н-пиранил) (5,6-дигидро-2Н-пиранил) (2Н-пиранил)
1,2,3,4-тетрагидропиридин 1,2,5,6-тетрагидропиридин (1,2,3,4-тетрагидропиридинил) (1,2,5,6-тетрагидропиридинил)
Термин арил, как используется в данном документе, касается группы, производной ароматического углеводорода, содержащего в конкретных вариантах от шести до десяти атомов углерода. Термин C6О10-арил содержит от пяти до десяти атомов углерода. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются этим, фенил и нафтил. Термин арил также включает аннелированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо является аннелированным с одним или несколькими кольцами. Примеры включают, но не ограничиваются этим, 1-нафтил, 2-нафтил, 1антрацил и 2-антрацил. Кроме того, включенной в границы объема термина арил, как используется в данном документе, является группа, в которой ароматическое кольцо является аннелированным с одним или несколькими неароматическими кольцами, такими как в инданиле, фенантридиниле или тетрагидронафтиле, где радикал или точка присоединения находится на ароматическом кольце.
Термин гетероарил, как используется в данном документе, касается ароматической моноциклической или бициклической гетероциклической группы, имеющей всего от 5 до 12 атомов в своем кольце, и которая содержит от 2 до 9 атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, каждый независимо является выбранным из азота, кислорода и серы, при условии, что кольцо указанной группы не содержит два смежных атома кислорода или два смежных атома серы. Термины 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил, 5-12-членный гетероарил, 5-6-членный гетероарил, 46-членный гетероарил и 3-5-членный гетероарил содержит пять, шесть, от пяти до десяти, от пяти до двенадцати, от пяти до шести, от четырех до шести кольцевых атомов и от трех до пяти кольцевых атомов соответственно. Гетероарильные группы включают бензоаннелированные кольцевые системы. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пирролил, фурил, тиенил, имидозолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, фуразанил, тиадиазолил, тиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, фуро[3,2Ь]пиридинил, бензотиазолил, бензофуразанил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, цинолинил, фталазинил, пиридо[3,4-й]пиримидинил, птеридинил и т.д.
Кроме того, включенными в пределы объема термина 5-12-членный гетероарил, как используется в данном документе, является бензоаннелированные ненасыщенные азотные гетероциклы, касающиеся гетероциклической группы, в которой гетероатомное кольцо является аннелированным с одним или несколькими ароматическими кольцами. Примеры включают, но не ограничиваются этим, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.д.
Термин лечение, как используется в данном документе, если не указано иное, означает обращение, облегчение, подавление развития или предупреждение расстройства или состояния, к которому этот термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин лечение, как используется в данном документе, если не указано иное, касается действия лечения как лечение, как определено непосредственно выше.
Как используется в данном документе, эффективное количество касается количества вещества, агента, соединения или композиции, представляющей собой достаточное количество, которое в результате приводит к уменьшению выраженности симптомов заболевания, увеличению частоты и продолжительности бессимптомных периодов заболевания или предупреждению ухудшения или инвалидности вследствие ухудшения состояния при заболевании - или в виде одноразовой дозы или соответственно многодозированного режима приема, самостоятельно или в комбинации с другими агентами или веществами. Квалифицированный специалист в данной области будет способен определить такие количества на основе таких факторов, как размер субъекта, тяжесть симптомов у субъекта, а также конкретный состав композиции или выбранный путь введения. Субъектом может быть человек или млекопитающеенечеловек (например, кролик, крыса, мышь, обезьяна или другой примат низшего порядка).
Варианты осуществления, раскрытые в данном документе, включают изотопно-меченные соединения, являющиеся идентичными тем, что являются представленными в формуле (IVa), но с тем фактом, что один или более атомов является замещенным на атом, имеющий атомную массу или массовый номер, отличающийся от атомной массы или массового номера, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по вариантам осуществления, раскрытым в
- 20 033919 данном документе, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и о 12 1/1 1 г 1 о 1 п 21 2 < 1 Q о
ΎΤΤΠΤΊίΙ ТПТТЫА 1УЯ1? 2^4 3^4 13^ 14^ 1 /^Х 31ϋ 32ϋ 3^С 1δϋ тх 36ί'Ί Г'ААТТЗРТГ'ТТЗРЪГЪт ΓΠΛΉΆΗΤΓίΓ ПТТЪТРЯТТ— хлора, такие как н, н, с, с, n, о, о, p, p, s, f и ст соответственно. соединения., описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, содержащие указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема представленных вариантов осуществления. Некоторые изотопно-меченные соединения по вариантам осуществления, раскрытым в данном документе, например, те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14C, являются приемлемыми в анализе распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14C, являются особенно предпочтительными изотопами, благодаря легкости их получения и способности к детектированию. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может принести определенные терапевтические преимущества, результатом которых является более высокая метаболическая стабильность, например повышение in vivo периода полувывода или снижение необходимой дозы, и отсюда может быть преимущественной в некоторых ситуациях. Изотопно-меченные соединения по вариантам осуществления, раскрытым в данном документе, как правило, могут получать путем осуществления методик, раскрытых в схемах и/или в примерах и получениях ниже, путем замещения на легкодоступный изотопно-меченный реагент неизотопномеченного реагента.
Некоторые варианты осуществления касаются фармацевтически приемлемых солей соединений, описанных в данном документе. Фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном документе, включают их кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соли.
Некоторые варианты осуществления также касаются фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей соединений, описанных в данном документе. Приемлемые кислотно-аддитивные соли образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Неограничивающие примеры приемлемых кислотно-аддитивных солей, т.е. солей, содержащих фармакологически приемлемые анионы, включают, но не ограничиваются этим, ацетатные, лимонно-кислые, адипатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бикарбонат/карбонатные, бисульфат/сульфатные, битартратные, боратные, камзилатные, цитратные, цикламатные, эдисилатные, эсилатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гексафторфосфатные, гибензатные, гидрохлорид/хлоридные, гидробромид/бромидные, гидройодид/йодидные, изетионатные, лактатные, малатные, малеатные, малонатные, мезилатные, метансульфонатные, метилсульфатные, нафтилатные, 2-напсилатные, никотинатные, нитратные, оротатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфат/фосфат/дигидрофосфатные, пироглутаматные, сахаратные, стеаратные, сукцинатные, танатные, тартратные, п-толуолсульфонатные, тозилатные, трифторацетатные и ксинофоатные соли.
Дополнительные варианты осуществления касаются основно-аддитивных солей соединений, описанных в данном документе. Приемлемые основно-аддитивные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Неограничивающие примеры соответствующих основных солей включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Соединения, описанные в данном документе, являющиеся основными по своей природе, способны образовывать большое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей таких основных соединений, описанных в данном документе, являются те, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, например соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Описанные в данном документе соединения, включающие основной фрагмент, такой как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, дополнительно к кислотам, указанным выше.
Химические основы, которые могут использоваться в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей данных соединений из соединений, описанных в данном документе, которые имеют кислую природу, являются такими, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничиваются этим, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, таких как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), аммония или растворимые в воде аминные аддитивные соли, такие как N-метилглюкамин- (меглумин), низший алканоламоний и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.
Соединения по вариантам осуществления, описанные в данном документе, включают все стереоизомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединений, описанных в данном документе (например, R- и S-энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров. В то время как все стереоизомеры включены в объем представленной нами формулы изобретения, квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что отдельные стереоизо- 21 033919 меры могут быть предпочтительными.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму, и кето и енаминную форму, и геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы являются включенными в пределы объема представленных вариантов осуществления. В растворе таутомеры существуют в виде смесей таутомерного набора. В твердой форме, как правило, один таутомер превалирует. Даже если один таутомер может быть описаным, представленные варианты осуществления включают все таутомеры представленных соединений.
Представленные варианты осуществления также включают атропоизомеры соединений, описанных в данном документе. Атропоизомеры касаются соединений, которые могут быть разделены на ротационно ограниченные изомеры.
Кроме того, могут образовываться полусоли кислот и оснований, например гемисульфат и полусоли кальция.
Для осмотра относительно приемлемых солей см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I известны квалифицированному специалисту в данной области из уровня техники.
Термин сольват используется в данном документе для того, чтобы описать молекулярный комплекс, содержащий соединение, описанное в данном документе, и одну или несколько фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанола.
Соединения, описанные в данном документе, также могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Соответственно, некоторые варианты осуществления касаются гидратов и сольватов соединений, описанных в данном документе.
Соединения, описанные в данном документе, содержащие один или более асимметричных атомов углерода, могут существовать в двух и более стереоизомеров. В случае, когда соединение, описаное в данном документе, содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможными являются геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Там, где структурные изомеры являются взаимопреобразоваными из-за низкого энергетического барьера, может происходить таутомерная изомерия (таутомерия). Это может принимать форму протонной таутомерии у соединений, описанных в данном документе, содержащих, например, имино, кето или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, содержащих ароматический фрагмент. Одно соединение может демонстрировать более чем один тип изомерии.
Включенными в пределы объема представленных вариантов осуществления являются все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений, описанные в данном документе, включая соединения, демонстрирующие более чем один тип изомерии, и смеси одного или более из них. Кроме того, включенными являются кислотные аддитивные или основные аддитивные соли, где противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или рацемические, например DLтартрат или DL-аргинин.
цис/транс-Изомеры могут быть разделены обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, например, применяя хроматографию и фракционную кристаллизацию.
Традиционные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из соответствующего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производной) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ) или SFC.
В качестве альтернативы рацемат (или рацемический предшественник) могут подвергать взаимодействию с соответствующим оптически активным соединением, например спиртом или в том случае, когда соединение, описаное в данном документе, содержит кислотный или основной фрагмент, основание или кислоты, такое как 1-фенилетиламин или винная кислота. Полученная в результате диастереомерная смесь может быть разделена с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации, и один или оба диастереоизомера преобразуются в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) с методами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области.
Аномальный рост клеток, как используется в данном документе, если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования). Это включает аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют путем экспрессии мутантной тирозинкиназы или сверхэкспрессией рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит активация аберрантной тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют с помощью рецепторных тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют с помощью активации аберрантной серин/треонин киназы; (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит активация аберрантной серин/треонинкиназы; (6) любых опухолей, которые пролиферируют с помощью аберрантной сигнализации, метаболических, эпигенетических и транскрипционных механизмов; и (7) доброкачественных и
- 22 033919 злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых работает механизм аберантной сигнализации, метаболический, эпигенетический и транскрипционный механизм.
Кроме того, варианты осуществления касаются способов лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих. Дополнительные варианты осуществления касаются способа лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих, включающие введение млекопитающему такого количества соединения, описанного в данном документе, которое является эффективным в лечении ненормального клеточного роста.
В других вариантах осуществления ненормальный клеточный рост представляет собой рак.
В некоторых вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака легкого, мезотелиомы, рака костей, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, карценомы печени, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, рака карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы влагалища, рака вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака пениса, рака предстательной железы, гематологического злокачественного новообразования, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухоли позвоночника, глиобластомы, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза или комбинации одного или нескольких из перечисленных выше видов рака.
Дополнительный варианты осуществления касаются способов лечения раковых солидных опухолей у млекопитающих. Некоторые варианты осуществления касаются лечения раковых солидных опухолей у млекопитающих, которое включает введение млекопитающему такого количества соединения, описанного в данном документе, которое является эффективным в лечении указанной раковой солидной опухоли.
В других вариантах осуществления раковая солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, легкого, толстой кишки, мозга, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы, яичников, кожи (меланомы), эндокринной системы, матки, яичка или мочевого пузыря.
Следующие варианты осуществления касаются способов лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих, включающие введение указанному млекопитающему такого количества соединения, описанного в данном документе, которое является эффективным в лечении ненормального клеточного роста в сочетании с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, радиационной терапии, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.
Другие варианты осуществления касаются фармацевтических композиций для лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих, содержащих такое количество соединения, описанного в данном документе, которое является эффективным в лечении ненормального клеточного роста, и фармацевтически приемлемый носитель.
Дополнительные варианты осуществления касаются способа лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих, включая человека, который включает введение млекопитающему такого количества соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, которое является эффективным в лечении ненормального клеточного роста. В одном варианте осуществления данного способа, ненормальный клеточный рост представляет собой рак, включая, но не ограничиваясь этим, выбранный из рака легкого, рака костей, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, рака карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы влагалища, рака вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака пениса, рака предстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухоли позвоночника, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза или комбинации из одного или нескольких видов рака, указанного выше.
В одном варианте осуществления способ включает введение млекопитающему такого количества соединения, описанного в данном документе, которое является эффективным в лечении указанной раковой солидной опухоли. В одном предпочтительном варианте солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, легкого, толстой кишки, мозга, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы, яичников, кожи (меланому), эндокринной системы, матки, яичка и мочевого пузыря.
- 23 033919
В другом варианте осуществления указанного способа, указанный ненормальный клеточный рост является началом пролиферативного заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, псориаз, доброкачественную гипертрофию или рестеноз.
Некоторые варианты осуществления касаются способа лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, которое является эффективным в лечении ненормального клеточного роста в комбинации с противоопухолевым агентом выбранными из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.
Дополнительные варианты осуществления касаются фармацевтической композиции для лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих, включая человека, содержащей такое количество соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, которое является эффективным в лечении ненормального клеточного роста, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления указанной композиции указанный ненормальный клеточный рост представляет собой рак, включая, но не ограничиваясь этим, выбранный из рака легкого, рака костей, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, рака карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы влагалища, рака вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака пениса, рака предстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, почечноклеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухоли позвоночника, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза или комбинации из одного или нескольких видов рака, указанных выше. В другом варианте осуществления указанной фармацевтической композиции указанный ненормальный клеточный рост представляет собой начало пролиферативного заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, псориаз, доброкачественную гипертрофию или рестеноз.
Следующие варианты осуществления касаются способа лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, которое является эффективным в лечении ненормального клеточного роста в комбинации с другим противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов. Некоторые варианты осуществления рассматривают фармацевтическую композицию для лечения ненормального клеточного роста, где композиция содержит соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, которое является эффективным в лечении ненормального клеточного роста, и другой противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.
Однако более предпочтительные варианты изобретения касаются способа лечения расстройства, связанного с ангиогенезом у млекопитающих, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему такого количества соединения, описанного в данном документе, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, которое является эффективным в лечении указанного расстройства в сочетании с одним или более противоопухолевых агентов, перечисленных выше. Такие расстройства включают раковые опухоли, такие как меланома; глазные расстройства, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, синдром предполагаемого глазного гистоплазмоза и неоваскуляризация сетчатки с пролиферативной диабетической ретинопатией; ревматоидный артрит, расстройство потери костной ткани, такой как остеопороз, болезнь Педжета, гуморальная гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях, гиперкальциемия от опухолей, которые метастазируют в кости, и остеопороз, индуцированный лечением глюкокортикоидами; коронарный рестеноз; и некоторые микробные инфекции, включая те, которые связаны с микробными патогенами, выбранными из аденовируса, хантавирусов, Borrelia burgdorferi, Yersinia SPP., коклюшной палочки и стрептококков группы А.
Некоторые варианты осуществления касаются способа (и фармацевтической композиции для) лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих, который включает такое количество соедине
- 24 033919 ния, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в комбинации с определенным количеством одного или более веществ, выбранных из антиангиогенезных агентов, ингибитора ингибиторов сигнальной трансдукции (например, ингибирование средств, с помощью которых регуляторные молекулы, регулирующие основные процессы клеточного роста, диференцирования и выживания, передаются внутри клетки) и антипролиферативных агентов, количество которых вместе является эффективным в лечении указанного ненормального клеточного роста.
Агенты против ангиогенеза, такие как ингибиторы ММР-2 (матричная металлопротеиназа 2), ингибиторы ММР-9 (матричная металлопротеиназа 9) и ингибиторы COX-II (циклооксигеназы II), могут быть использованы в сочетании с соединением, описанным в данном документе, в способах и фармацевтических композициях, описанных в данном документе. Примеры полезных ингибиторов COX-II включают CELEBREX™ (целекоксиб), Bextra (вальдекоксиб), паракоксиб, Vioxx (рофекоксиб) и Arcoxia (эторикоксиб). Примеры полезных ингибиторов матричной металлопротеиназы являются описанными в следующих документах: WO 96/33172 (опубликован 24 октября 1996), WO 96/27583 (опубликован 7 марта 1996), заявка на европейский патент № 97304971.1 (подана 8 июля 1997), заявка на европейский патент № 99308617.2 (подана 29 октября 1999), WO 98/07697 (опубликован 26 февраля 1998), WO 98/03516 (опубликован 29 января 1998), WO 98/34918 (опубликован 13 августа 1998), WO 98/34915 (опубликован 13 августа 1998), WO 98/33768 (опубликован 6 августа 1998), WO 98/30566 (опубликован 16 июля 1998), публикация европейского патента 606046 (опубликован 13 июля 1994), публикация европейского патента 931788 (опубликован 28 июля 1999), WO 90/05719 (опубликован 31 мая 1990), WO 99/52910 (опубликован 21 октября 1999), WO 99/52889 (опубликован 21 октября 1999), WO 99/29667 (опубликован 17 июня 1999), РСТ Международная заявка № РСТ/IB 98/01113 (представлена 21 июля 1998), заявка на европейский патент № 99302232.1 (подана 25 марта 1999), заявка на патент Великобритании № 9912961.1 (подана 3 июня 1999), предварительная заявка на патент США № 60/148464 (подана 12 августа 1999), патент США 5863949 (издан 26 января 1999), патент США 5861510 (издан 19 января 1999) и публикация европейского патента 780386 (опубликован 25 июня 1997), все из которых включены в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте. Предпочтительными ММР-2 и ММР-9 ингибиторами являются те, которые имеют незначительную или не имеют никакой активности ингибирования ММР-1. Более предпочтительными являются те, которые селективно ингибируют ММР-2 и/или ММР-9 по отношению к другим матричным металлопротеиназам (т.е. ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).
Некоторые конкретные примеры ингибиторов ММР полезные в комбинации с соединениями, описанными в данном документе, представляют собой AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 и следующие соединения:
- 25 033919
- [ [4-(4-фтор-фенокси)-бензол сульфонил] -(1 -гидроксикарбамоил-циклопентил)амино];
3- экзо-3-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3.2.1]октан-
3- карбоновой кислоты гидроксиамид;
(2R, 3R) 1-[4-(2-хлор-4-фтор-бензилокси)-бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты гидроксиамид;
4- [4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид;
- [ [4-(4-фтор-фенокси)-бензол сульфонил] -(1 -гидроксикарбамоил-циклобутил)амино]-пропионовую кислоту;
4-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид;
3-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;
(2R, 3R) 1-[4-(4-фтор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты гидроксиамид;
- [ [4-(4-фтор-фенокси)-бензол сульфонил] -(1 -гидроксикарбамоил-1 -метил-этил)амино]-пропионовую кислоту;
- [ [4-(4-фтор-фенокси)-бензол сульфонил] -(4-гидроксикарбамоил-тетрагидропиран-
4- ил)-амино] -пропионовую кислоту;
3-экзо-3-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3.2.1]октан3-карбоновой кислоты гидроксиамид;
3-эндо-3-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3.2.1]октан3-карбоновой кислоты гидроксиамид; и
- [4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино] -тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты гидроксиамид;
и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.
VEGF ингибиторы, например сутент и акситиниб, также могут быть скомбинированы с соединением, описанным в данном документе. VEGF ингибиторы являются описанными, например, в следующих документах: WO 99/24440 (опубликован 20 мая 1999), РСТ международная заявка РСТ/IB 99/00797 (подана 3 мая 1999), WO 95/21613 (опубликован 17 августа 1995), WO 99/61422 (опубликован 2 декабря 1999), патент США 5834504 (выдан 10 ноября 1998), WO 98/50356 (опубликован 12 ноября 1998), патент США 5883113 (выдан 16 марта 1999), патент США 5886020 (выдан 23 марта 1999), патент США 5792783 (выдан 11 августа 1998), патент США № US 6653308 (выдан 25 ноября 2003), WO 99/10349 (опубликован 4 марта 1999), WO 97/32856 (опубликован 12 сентября 1997), WO 97/22596 (опубликован 26 июня 1997), WO 98/54093 (опубликован 3 декабря 1998), WO 98/02438 (опубликован 22 января 1998), WO 99/16755 (опубликован 8 апреля 1999) и WO 98/02437 (опубликован 22 января 1998), все из которых включены в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте. Другие примеры некоторых конкретных VEGF ингибиторов представляют собой IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); авастин, анти-VEGF моноклональные антитела от Genentech, Inc. of South San Francisco, California; и ангиозим, синтетический рибозим от Ribozyme (Boulder, Colorado) и хирон (Emeryville, California).
Ингибиторы рецептора erbB2, такие как GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) и моноклональные антитела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) и 2В-1 (Chiron), могут быть введены в комбинации с соединением, описанным в данном документе. Такие ингибиторы erbB2 включают Herceptin, 2C4 и пертузумаб. Такие ингибиторы erbB2 включают те, что описаны в документах WO 98/02434 (опубликован 22 января 1998), WO 99/35146 (опубликован 15 июля 1999), WO 99/35132 (опубликован 15 июля 1999), WO 98/02437 (опубликован 22 января 1998), WO 97/13760 (опубликован 17 апреля 1997), WO 95/19970 (опубликован 27 июля 1995), патент США 5587458 (издан 24 декабря 1996) и патент США 5877305 (издан 2 марта 1999), каждый из которых является включенным в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте. Ингибиторы рецептора erbB2, полезные в вариантах, описанных в данном документе, также являются описанными в предварительной заявке на патент США № 60/117341, поданной 27 января 1999 и в предварительной заявке на патент США № 60/117346, поданной 27 января
- 26 033919
1999, обе из которых включены в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте. Другие ингибиторы рецептора erbB2 включают TAK-165 (Takeda) и GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
Различные другие соединения, такие как производные стирина, как было показано, также имеют ингибиторные свойства относительно тирозинкиназы, и некоторые ингибиторы тирозинкиназы были обнаружены как ингибиторы рецептора erbB2. Совсем недавно пять публикаций европейского патента, а именно ЕР 0566226 А1 (опубликован 20 октября 1993), ЕР 0602851 А1 (опубликован 22 июня 1994), ЕР 0635507 А1 (опубликован 25 января 1995), ЕР 0635498 А1 (опубликован 25 января 1995) и ЕР 0520722 А1 (опубликован 30 декабря 1992), касающиеся определенных бициклических производных, в частности хиназолиновых производных как таковых, имеющих противораковые свойства, являющихся результатом их ингибиторных свойств относительно тирозинкиназы. Кроме того, международная заявка на патент WO 92/20642 (опубликована 26 ноября 1992) касается определенных бис-моно- и бициклически арильных и гетероарильных соединений в качестве ингибиторов тирозинкиназы, которые являются полезными в ингибировании ненормальной клеточной пролиферации. Международные заявки на патент WO 96/16960 (опубликован 6 июня 1996), WO 96/09294 (опубликован 6 марта 1996), WO 97/30034 (опубликован 21 августа 1997), WO 98/02434 (опубликован 22 января 1998), wO 98/02437 (опубликован 22 января 1998) и WO 98/02438 (опубликован 22 января 1998), также касаются замещенных бициклических гетероароматических производных в качестве ингибиторов тирозинкиназы, которые являются полезными для тех же целей. Другие патентные заявки, касающиеся противораковых соединений являются международными заявками на патент WO 00/44728 (опубликован 3 августа 2000), ЕР 1029853 А1 (опубликован 23 августа 2000) и WO 01/98277 (опубликован 12 декабря 2001), все из которых являются включенными в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте.
Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) могут быть введены в комбинации с соединением по предъявленному изобретению. Такие ингибиторы EGFR включают гефинитиб, эрлотиниб, икотиниб, афатиниб и дакомитиниб. Ингибиторы моноклонального антитела EGFR, такой как цетуксимаб, также могут быть соединенными с соединением по представленному изобретению.
PI3K ингибиторы, такие как ингибиторы PI3K-f, могут быть введены в комбинации с соединением по представленному изобретению.
Млекопитающим-мишеням рапамицина (mTOR) ингибиторы могут быть введены в комбинации с соединением по представленному изобретению. Такие ингибиторы mTOR включают аналоги рапамицина и конкурентные ингибиторы АТФ.
c-Met ингибиторы могут быть введены в комбинации с соединением по представленному изобретению. Такие c-Met ингибиторы включают кризотиниб и ARQ-197. Моноклональные антитела ингибиторы c-Met, такие как METMab, также могут быть комбинированными с соединением по представленному изобретению.
CDK ингибиторы могут быть введены в комбинации с соединением по представленному изобретению. Такие CDK ингибиторы включают палбоциклиб.
MEK ингибиторы могут быть введены в комбинации с соединением по представленному изобретению. Такие MEK ингибиторы включают PD-325901.
PARP ингибиторы могут быть введены в комбинации с соединением по представленному изобретению.
JAK ингибиторы могут быть введены в комбинации с соединением по представленному изобретению.
Антагонист запрограммированной гибели 1 протеина (PD-1) может быть введен в комбинации с соединением по представленному изобретению.
Другие антипролиферативные агенты, которые могут быть использованы совместно с соединениями, описанными в данном документе, включают ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецептора тирозинкиназы PDGFr, включая соединения, раскрытые и заявленные в следующих заявках на патент США: 09/221946 (подана 28 декабря 1998); 09/454058 (подана 2 декабря 1999); 09/501163 (подана 9 февраля 2000); 09/539930 (подана 31 марта 2000); 09/202796 (подана 22 мая 1997); 09/384339 (подана 26 августа 1999) и 09/383755 (подана 26 августа 1999); и соединения, раскрытые и заявленные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (подана 30 ноября 1999); 60/170119 (подана 10 декабря 1999); 60/177718 (подана 21 января 2000); 60/168217 (подана 30 ноября 1999) и 60/200834 (подана 1 мая 2000). Каждая из указанных выше патентных заявок и предварительных заявок на патент является включенной в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте.
Соединение, описанное в данном документе, также может использоваться с другими агентами, которые применяют для лечения ненормального клеточного роста или рака, включая, но не ограничиваясь этим, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как антитела CTLA4 (цитотоксического лимфоцитарного антигена 4), и другие агенты, способные блокировать CTLA4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, описанные в ссылках, приведенных в разделе Предпосылки создания изобретения выше. Специфические CTLA4 антитела, которые могут быть использованы в представленном варианте осуществления, включают те, которые описаны в документах: предварительная
- 27 033919 заявка на патент США 60/113647 (подана 23 декабря 1998), которая является включенной в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте.
Соединение, описанное в данном документе, также может использоваться как единственный способ терапии или может включать одно или более других противоопухолевых веществ, например, выбранных из таких как ингибиторы митоза, например винбластин; алкилирующие агенты, например цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин и циклофосфамид; антиметаболиты, например 5-фторурацил, капецитабин, цитозинарабинозид и гидроксимочивина, или, например, один из лучших антиметаболитов, раскрытых в европейской заявке на патент № 239362, такой как Ы-(5-[М-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6илметил)-Ы-метиламино]-2-теноил)-С-глутаминовая кислота; ингибиторы факторов роста; ингибиторы клеточного цикла; интеркалирующие антибиотики, например адриамицин и блеомицин; ферменты, например интерферон; и антигормоны, например антиэстрогены, такие как Nolvadex (тамоксифен), или, например, антиандрогены, такие как Casodex (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил3 '-(трифторметил)пропионанилид).
Соединения, описанные в данном документе, также могут использоваться самостоятельно или в комбинации с одним или несколькими из множества противораковых агентов или вспомогательных средств для ухода. Например, соединения, описанные в данном документе, могут быть использованы с цитотоксическими агентами, например одним или несколькими элементами, выбранными из группы, состоящей из камптотецина, иринотекана HCl (камптозар), эдотекарина, СУ-11248, эпирубицина (Ellence), доцетаксела (Таксотер), паклитаксела, ритуксимаба (Ритуксан), бевацизумаба (Авастин), мезилата иматиниба (Gleevac), эрбитукса, гефитиниба (Iressa), а также их комбинации. Некоторые варианты осуществления также предполагают использование соединений, описанных в данном документе, вместе с гормональной терапией, например экземестаном (Аромазин), лупроном, анастрозолом (аримидекс), тамоксифена цитратом (Nolvadex), Trelstar и их комбинации. Кроме того, некоторые варианты осуществления обеспечивают соединения, описанные в данном документе, самостоятельно или в сочетании с одним или несколькими продуктами, предназначенными для ухода, например продуктом, выбранным из группы, состоящей из филграстима (Филграстим), ондансетрона (Зофран), фрагмина, прокрита, Aloxi, Emend или их комбинации. Такое комбинированное лечение может быть достигнуто путем одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов для лечения.
Соединения, описанные в данном документе, также могут использоваться с противоопухолевыми агентами, алкилирующими агентами, антиметаболитами, антибиотиками, противоопухолевыми средствами растительного происхождения, производными камптотецина, ингибиторами тирозинкиназы, антителами, интерферонами и/или модификаторами биологического ответа. В связи с этим следующий перечень представляет собой не ограничивающий перечень примеров вторичных агентов, которые могут быть использованы с соединениями, описанными в данном документе.
Алкилирующие агенты включают, но не ограничиваются этим, азота мустард N-оксид, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквон, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоломид, AMD-473, альтретамин, АР-5280, апазихон, бросталицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, мафосфамид и митолактол; алкилирующие платина-координационные соединения включают, но не ограничиваются этим, цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин или сатрплатин.
Антиметаболиты включают, но не ограничивается этим, метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-ФУ) самостоятельно или в комбинации с лейковорином, тегафуром, UFT, доксифлуридином, кармофуром, цитарабином, окфосфатом цитарабина, эноцитабином, S-1, гемцитабином, флударабином, 5-азацитидином, капецитабином, кладрибином, клофарабином, децитабином, эфлорнитином, этинилцитидином, цитозинарабинозидом, гидрокмочивиной, TS-1, мелфаланом, неларабином, нолатрекседом, окфосфатом, динатриевым преметрекседом, пентостатином, пелитрексолом, ралтитрекседом, триапином, триметрексатом, видарабином, винкристином, винорелбином или, например, одним из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в европейской заявке на патент № 239362, таким как №(5-[№(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Н-метиламино]-2-теноил-Е-глутаминовая кислота.
Антибиотики включают, но не ограничиваются этим, акларубицин, актиномицин D, амрубицин, анамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, галарубицин, идарубицин, митомицин С, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцином, вальрубицин или зиностатин.
Агенты гормональной терапии, например экземестан (Aromasin), лупрон, анастрозол (аримидекс), доксеркальциферол, фадрозол, форместан, антиэстрогены, такие как тамоксифена цитрат (Nolvadex) и фулвестрант, Trelstar, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол (фемара), или антиандрогены, такие как бикалутамид, флутамид, мифепристон, нилутамид, Casodex® (4'-циано-3-(4фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид) и их комбинации.
Противораковые вещества растительного происхождения включают, например, те что являются выбраными из митотических ингибиторов, например винбластина, доцетексела (Taxotere) и паклитаксела.
Агенты-ингибиторы цитотоксической топоизомеразы включают один или несколько агентов, вы- 28 033919 бранных из группы, состоящей из акларубицина, амонафида, белотекана, камптотецина, 10гидроксикамптотецина, 9-аминокамптотецина, дифломотекана, иринотекана HCl (Камптозар), эдотекарина, эпирубицина (Ellence), этопозида, эксатекана, гиматекана, лутротекана, митоксантрона, пирарубицина, пиксантрона, рубитекана, собузоксана, SN-38, тафлупозида, и топотекана и их комбинации.
Иммунологические средства включают интерфероны и многие другие иммунные агенты. Интерфероны включают интерферон-α, интерферон-а-2а, интерферон-а-2Ъ, интерферон-β, у-интерферона-Ы или интерферон-у-п1. Другие агенты включают PF3512676, филграстим, лентинан, сизофилан, TheraCys, убенимекс, WF-10 алдеслейкин, алемтузумаб, БАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, лентинан, меланомную вакцину (Corixa), молграмостим, OncoVAX-CL, сарграмостим, тасонермин, теклейкин, тумалазин, тозитумомаб, вирулизин, Z100, эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб, Provenge.
Модификаторы биологического ответа представляют собой агенты, модифицирующие защитные механизмы живых организмов или биологические реакции, такие как выживание, рост или дифференцирование тканевых клеток, для направления их на то, чтобы иметь противоопухолевую активность. Такие агенты включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс.
Другие противораковые агенты включают алитретиноин, амплиген, атрасентана бексаротен, бортезомиб, бозентан, кальцитриол, эксисулинд, финастерид, фотемустин, ибандроновую кислоту, мильтефозин, митоксантрон, L-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспаргазу, пентостатин, тазаротен, ТЛК-286, велкад, тарцеву или третиноин.
Другие антиангиогенные соединения включают ацитретин, фенретинид, талидомид, золедроновую кислоту, ангиостатин, аплидин, циленгтид, комбретастатин А-4, эндостатин, галофугинон, ребимастат, ремоваб, ревлимид, скваламин, украин и витаксин.
Координационные соединения латини включают, но не ограничиваются этим, цисплатин, карбоплатин, недаплатин или оксалиплатин.
Производные камптотецина включают, но не ограничиваются этим, камптотецин, 10гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, SN-38, эдотекарин и топотекан.
Ингибиторы тирозинкиназы включают, например, иреса и SU5416.
Антитела включают, например, герцептин, авастин, эрбитукс и ритуксимаб.
Интерфероны включают, например, интерферон-α, интерферон-а-2а, интерферон-а-2Ъ, интерферон-β, у-интерферон-1а и интерферон у-п1.
Модификаторы биологического ответа включают агенты, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические реакции, такие как выживание, рост или дифференцирование тканевых клеток, для направления их на то, чтобы иметь противоопухолевую активность. Такие агенты включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс.
Другие противоопухолевые агенты включают, например, митоксантрон, L-аспарагиназа, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатином и третиноин. Кроме того, ингибиторы PI3K и РАСориентированные способы лечения рака, могут быть объединены с соединениями, описанными в данном документе.
Для получения указанного выше терапевтического применения вводимая доза будет, конечно, варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, необходимого лечения и указанного расстройства. Суточная доза соединения формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, может находиться в диапазоне от 1 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 250 мг, более предпочтительно от 10 до 100 мг.
Представленные варианты осуществления также охватывают композиции с пролонгированным высвобождением.
Введение соединений, описанных в данном документе (далее активное соединение(я)), может осуществляться любым способом, обеспечивающим доставку соединения к месту действия. Данные способы включают пероральный путь, интрадуоденальный путь, парентеральную инъекцию (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое введение или инфузию), местное и ректальное введение.
Активное соединение могут применять как самостоятельную терапию или могут включать в терапию с одним или более другими противоопухолевыми веществами, например, выбранными из таких как ингибиторы митоза, например винбластин; алкилирующие агенты, например цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин и циклофосфамид; антиметаболиты, например 5-фторурацил, капецитабин, цитозинарабинозид и гидроксимочевина, или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в европейской заявке на патент № 239362, такой как №(5-|П-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6илметил)-№метиламино]-2-теноил)Ж-глутаминовая кислота; ингибиторы факторов роста; ингибиторы клеточного цикла; интеркалирующие антибиотики, например адриамицин и блеомицин; ферменты, например интерферон; и антигормоны, например, антиэстрогены, такие как Nolvadex® (тамоксифен), или, например, антиандрогены, такие как Casodex® (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такое комбинированное лечение может быть достигнуто пу- 29 033919 тем одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения.
Иллюстративные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы могут быть соответствующим образом буферными, если это желательно.
Соответствующие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, при желании, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, наполнители и тому подобное. Таким образом, для перорального введения таблетки, содержащей различные наполнители, такие как лимонная кислота, могут быть использованы вместе с различными рыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, смазочные агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто полезны для целей таблетирования. Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные для этого материалы включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Когда водные суспензии или эликсиры применяют для перорального введения активное соединение в них могут сочетать с различными подсластителями или ароматизирующими агентами, красителями или пигментами и, если необходимо, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Примеры и получения, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют изобретение и служат примерами соединений, описанных в данном документе, и способов получения таких соединений. В объем вариантов осуществления, описанных в данном документе, не ограничивается каким-либо образом с помощью следующих примеров и получений. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Те молекулы, которые имеют два или более хиральных центров, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены по способам, известным специалистам в данной области техники.
В показанных примерах солевые формы время от времени были выделенными, как следствие подвижной фазы добавок при хроматографической очистке на основе ВЭЖХ. В этих случаях соли, такие как формиат, ацетат и трифторацетат, были выделены и исследовались без дальнейшей обработки. Следует принимать во внимание, что квалифицированный специалист в данной области сможет получить соединение в форме свободного основания с помощью стандартной методики (например, с использованием ионообменных колонок, или при выполнении простых базовых экстракций с использованием слабого водного основания).
В общем, соединения, описанные в данном документе, могут получать по способам, известным в химической отрасли, особенно в свете описания, представленного в данном документе. Некоторые способы производства соединений, описанных в данном документе, предусматриваются как дополнительные признаки вариантов осуществления и являются проиллюстрированными на схемах реакций, приведенных ниже и в экспериментальной части.
Если не указано иное, переменные на схемах А-Н имеют такие же значения, как определено в данном документе.
- 30 033919
Схема А
Как проиллюстрировано на схеме А, моноэфир монокислоты А-1, который могут получать или из коммерческих источников, или из процесса гидролиза сложного эфира, или десиметризацией симметрических ангидридов в стандартных условиях, описанных в литературе (см, например, J. Am. Chem. Soc, 2000, 122, 9542 и Helv. Chim. Acta., 1983, 66, 2501), подвергают селективному восстановлению фрагмента карбоновой кислоты с использованием восстанавливающего агента, такого как борандиметилсульфид, с получением А-2. Спиртовая группа в А-2 может быть галогенированной с образованием алкилгалогенида, такого как йодид или бромид, с использованием реагентов, таких как йод/трифенилфосфин, в присутствии основания, такого как имидазол или тетрабромметан, с получением А-3. Партнер сообщения А5 получают путем ацилирования коммерчески доступного 2-амино-6-галогенированного гетероцикла, А4, с использованием кислоты в присутствии стандартного реагента сообщения, такого как HATU или HBTU, в присутствии основания, такого как основание Хюнига или триэтиламин. Реакция между А-5 и А-3 происходит с помощью процесса, опосредованного палладием, такого как реакция Негиши. Например, галогенированное соединение А-3 может быть активировано металлоорганическим агентом, таким как органоцинкат, путем обработки таких видов цинковой пылью в присутствии активирующего агента, такого как 1,2-диброметан и TMSCl, в растворителе, таком как ДМФ, или без активации с помощью диэтилцинка, для процесса металлизации. Полученный цинкат может быть соединен с галогенированным гетероциклом А-5 по реакции Негиши с использованием палладиевого катализатора, такого как Pd2(dba)3, в присутствии соответствующего лиганда, такого как три-(о-толилфосфин), в растворителе, таком как ДМФ, с получением А-6. Сложноэфирную группу в А-6 гидролизируют неорганическим осно ванием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, в растворителе, таком как метанол и вода, с получением карбоновой кислоты А-7. Конденсация А-7 с тиосемикарбазидом в присутствии окиси хлорида фосфора как активирующего и дегидратирующего агента обеспечивает аминотиадиазол А-8. Ацилирование А-8 или используя реакцию с хлорангидридом кислоты или с использованием соответствующего амидного агента сочетания (например, T3P, HATU или HBTU) и соответствующей карбоновой кислоты, в присутствии основания, такого как пиридин, ТЭА или основание Хаггиса, в растворителе, таком как ДМФ или DMA, дает А-9. Разделение энантиомеров могут осуществлять по стандартным методикам, известным в данной области, таким как хиральная SFC или ВЭЖХ, с получением указанного отдельного энантиомера А-9.
- 31 033919
Схема В
в-з
Как проиллюстрировано на схеме В, дикислоту В-1 могут или получать из коммерческих источников, или получать по способам, представленным в литературе, или о которых сообщается в данном документе. Конденсация В-1 с тиосемикарбазидом в присутствии окиси хлорида фосфора как активирующего и дегидратирующего агента обеспечивает бис-аминотиадиазол В-2. Ацилирование В-2 или путем взаимодействия с хлорангидридом кислоты, или с использованием соответствующего амидного агента сочетания (например, T3P, HATU или HBTU) и соответствующей карбоновой кислоты, в присутствии основания, такого как пиридин, ТЭА или основания Хаггиса, в растворителе, таком как ДМФ или DMA, дает симметрично замещенный бис-аминотиадиазол В-3. Разделение энантиомеров могут осуществлять по стандартным методикам, известным в данной области, таким как хиральная SFC или ВЭЖХ, с получением отдельных энантиомеров указанного В-3.
Схема С
Как проиллюстрировано на схеме С, моноэфир монокислоты (А-1 в схеме А) превращают в монотиадиазол в стандартных условиях, известных в данной области, таких как конденсация с тиосемикарбазидом в присутствии активирующего/дегидратирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, получая С-1. Ацилирование С-1 осуществляют в стандартных условиях, таких как конденсация с ацетилхло ридом или уксусным ангидридом, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как ДМФ, получая С-2. Гидролиз сложного эфира С-2 осуществляют в основных условиях с ис- 32 033919 пользованием основания, такого как NaOH или LiOH, в растворителе, таком как метанол, получая С-3. Конденсация С-3 с гидразином в присутствии приемлемого агента сообщения (такого как T3P, HBTU или HATU) и основания (такого как пиридин, ТЭА или ДИПЭА) в приемлемом растворителе, таком как ДМФ, дает С-4. Реакция С-4 с изотиоцианатом в приемлемом растворителе, таком как этилацетат, ТГФ или метиленхлорид, дает С-5. Изотиоцианаты являются или коммерчески доступными, или их могут получать по непосредственной реакции хлорангидрида кислоты из натрия изотиоцианата в условиях, которые являются хорошо определенными в литературе. С-5 циклизируют за счет дегидратации в кислотных условиях в присутствии приемлемой кислоты, такой как серная кислота, получая С-8. Альтернативно, С3 конденсируют с тиосемикарбазидом в присутствии приемлемого агента сообщения (такого как HBTU или HATU) и основания (такого как ТЭА или ДИПЭА) в приемлемом растворителе, таком как ДМФ, получая С-6. С-6 циклизируют за счет дегидратации в кислотных условиях в присутствии приемлемой кислоты, такой как серная кислота, получая С-7. Ацилирование С-7 или с использованием реакции хлорангидрида кислоты или с использованием приемлемого амидного агента сообщения (такого как T3P, HATU или HBTU) и соответствующей карбоновой кислоты в присутствии основания, такого как пиридин, ТЭА или основания Хунига, в растворителе, таком как ДМФ или DMA, дает С-8. Разделение энантиомеров могут осуществлять по стандартным методикам, известными в данной области, таким как хиральная SFC или ВЭЖХ с получением указанного у отдельных энантиомеров С-8.
Схема D
D-6
Как проиллюстрировано на схеме D, моноэфир монокислоты (А-1 в схеме А) превращают в монотиадиазол в стандартных условиях, известных в данной области, таких как конденсация с тиосемикарбазидом, в присутствии активирующего/дегидратирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, получая D-1. Ацилирование D-1 или реакцией хлорангидрида кислоты, или с использованием приемлемого амидного агента сообщения (такого как T3P, HATU или HBTU) и соответствующей карбоновой кислоты в присутствии основания, такого как пиридин, ТЭА или основание Хунига, в растворителе, таком как ДМФ или DMA, дает D-2. Гидролиз сложного эфира D-2 осуществляют в основных условиях с использованием основания, такого как NaOH или LiOH, в растворителе, таком как метанол, получая D-3. D-3 конденсируют с тиосемикарбазидом в присутствии приемлемого агента сообщения (такого как T3P, HBTU или HATU) и основания (такого как пиридин, ТЭА или основание Хунига) в приемлемом растворителе, таком как ДМФ, получая D-4. D-4 циклизируют за счет дегидратации в кислотных условиях в присутствии приемлемой кислоты, такой как серная кислота, получая D-5. Ацилирование D-5 осуществляют в стандартных условиях с использованием агента ацилирования, такого как уксусный ангидрид, в растворителе, таком как уксусная кислота, получая D-6. Разделение энантиомеров могут осуществлять по стандартным методикам, известным в данной области, таким как хиральная SFC или ВЭЖХ, с получением отдельных энантиомеров указанного D-6.
- 33 033919
Схема Е
R 1°a
Как проиллюстрировано на схеме Е, циклическая кетокислота Е-1 может быть либо получена из коммерческих источников, или получена способами, которые являются определенными в литературе или о которых сообщается в данном документе. Реакция кетонной функциональности с фосфоранорганическими агентами в присутствии основания, такого как натрия гидрид, в растворителе, таком как ТГФ, в реакции Хорнера-Виттига-Эммонса дает ненасыщенный сложный эфир, Е-2. Восстановление олефина под давлением водорода в присутствии гетерогенного катализатора, такого как палладий на угле или оксид платины, в растворителе, таком как метанол или дихлорметан, дает Е-3, как смесь диастереомеров, восстановление которых с меньшим осложнением будет предпочтительным. Конденсация Е-3 с тиосемикарбазидом в присутствии оксихлорида фосфора как активирующего, так и дегидратирующего агента, дает бис-аминотиадиазол Е-4. Ацилирование Е-4 или с использованием реакции хлорангидрида кислоты, или с использованием приемлемого амидного агента сообщения (такого как T3P, HATU или HBTU) и соответствующей карбоновой кислоты в присутствии основания, такого как пиридин, ТЭА или основание Хунига, в растворителе, таком как ДМФ или DMA, дает симметрично замещенный бисаминотидиазол, Е-5. Разделение энантиомеров могут осуществлять по стандартным методикам, известным в данной области, таким как флэш-хроматография, хиральная SFC или ВЭЖХ с получением отдельных энантиомеров указанного Е-5.
Схема F
А-1 F_2 ,—N=.=S
R1a
F-1
R — Ci-C3 алкил, C3-C6 циклоалкил, или 5-6 членный гетероарил
- 34 033919
Как проиллюстрировано на схеме F, моноэфир монокислоты А-1 конденсируют с алкил- или арилзамещенным тиосемикарбазидом, F-2, в присутствии оксихлорида фосфора как активирующего, так и дегидратирующего агента, получая алкил- или арилзамещенный аминотиадиазол F-3. Алкилзамещенный тиосемикарбазид F-2 получают или из коммерческих источников, или действием гидразина коммерческий алкил или арил изотиоциагид, F-1, или с использованием альтернативных методов, которые являются хорошо известными в литературе (Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 1991, 60 (1-2), 15-19). Гидролиз сложного эфира F-3 с использованием неорганического основания, такого как лития гидроксид или натрия гидроксид, в растворителе, таком как метанол и вода, дает карбоновую кислоту F-4. Конденсация F-4 с тиосемикарбазидом в присутствии оксихлорида фосфора как активирующего, так и дегидратирующего агента, дает бис-аминотиадиазол Е-5. Ацилирование F-5 или с использованием реакции хлорангидрида кислоты, или с использованием приемлемого амидного агента сообщения (такого как T3P, HATU или HBTU) и соответствующей карбоновой кислоты, в присутствии основания, такого как пиридин, ТЭА или основание Хунига, в растворителе, таком как ДМФ или DMA, дает симметрично замещенный бис-аминотидиазол F-6. Разделение энантиомеров могут осуществлять по стандартным методикам, известным в данной области, таким как хиральная SFC или ВЭЖХ, с получением отдельных энантиомеров указанного F-6.
Схема G
Как проиллюстрировано на схеме G, дикислота В-1 может быть либо получена из коммерческих источников, или получена способами, которые являются определенными в литературе, или о которых сообщается в данном документе. В-1 может быть преобразованной в дигалогенид G-1, применяя последовательность типа декарбоксилирования-галогенирования, что, как правило, упоминается как реакция Hunsdiecker, которая может происходить в фотохимических условиях в присутствии соответствующего источника галогена, такого как дийодгидантоин, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан. Партнер сообщения А-5 получают путем ацилирования коммерчески доступного 2-амино-6-галогенированного гетероцикла, А-4, с использованием кислоты, в присутствии стандартного реагента сообщения, такого как HATU или HBTU, в присутствии основания, такого как пиридин, основание Хюнига или триэтилами. Реакция между А-5 и В-1 происходит с помощью процесса, опосредованного палладием, такого как реакция Негиши. Например, галогенированное соединение В-1 может быть активировано металлоорганическим агентом, таким как органоцинкат, путем обработки таких видов цинковой пылью в присутствии активирующего агента, такого как 1,2-дибромэтан и TMS-Cl, в растворителе, таком как ДМФ, или без активации с использованием диэтилцинка для процесса металлизации. Полученный цинкат может быть соединен с галогенированным гетероциклом А-5 по реакциии Негиши с использованием палладиевого катализатора, такого как Pd2(dba)3 в присутствии соответствующего лиганда, такого как три-(отолилфосфин), в растворителе, таком как ДМФ, с получением G-2. Если необходимо, разделение энантиомеров G-2 могут осуществлять по стандартным методикам, известным в данной области, таким как хиральная SFC или ВЭЖХ, с получением отдельных энантиомеров указанного G-2.
- 35 033919
Схема Н
Как проиллюстрировано на схеме Н, партнер сообщения А-5 получают путем ацилирования коммерчески доступного 2-амино-6-галогенированного гетероцикла, А-4 с использованием кислоты в присутствии стандартного реагента сообщения, такого как T3P, HATU или HBTU, в присутствии основания, такого как пиридин, основание Хунига или ТЭА. Винилборонат Н-1 могут получать по процедурам, определенным в литературе с участием соответствующего галогенированного а,Р-ненасыщенного циклического кетона борилирования (US 2012/0077814). Реакция между А-5 и Н-1 происходит с помощью процесса, опосредованного палладием, такого как реакция Сузуки, получая Н-2. Например, А-5 и Н-1 могут подвергать взаимодействию друг с другом при повышенной температуре в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(dppf)Cl2, в присутствии приемлемого основания (такого как K3PO4 или CsF) в системе смешанных растворителей, содержащего органический растворитель (например, ТГФ, ДМЭ или толуол) и воду. Восстановление эндоциклического олефина Н-2 под давлением водорода в присутствии гетерогенного катализатора, такого как палладий на угле или оксид платины, в растворителе, таком как метанол или дихлорметан, дает Н-3. Н-3 могут превращать в Н-4 используя олефинирование типа Хорнера-Виттига-Эммонса, включая обработку фосфонатным реагентом, таким как диэтил(цианометил)фосфонаты, в присутствии сильного основания, такого как NaH в приемлемом растворителе (например, ТГФ). Восстановление экзоциклического олефина Н-4 с получением Н-5 может быть достигнуто за счет использования реагента на основе гидрида. Например, L-Selectride могут использовать в качестве восстановителя в растворителе, таком как ТГФ, при пониженной температуре, получая Н5 как смесь диастереомеров. Конденсация Н-5 с тиосемикарбазидом в присутствии кислоты, такой как ТФО, при повышенной температуре дает аминотиадиазол Н-6. Ацилирование Н-6 или с использованием реакции хлорангидрида кислоты, или с использованием приемлемого амидного агента сообщения (такого как T3P, HATU или HBTU) и соответствующей карбоновой кислоты в присутствии основания, такого как пиридин, ТЭА или основание Хунига, в растворителе, таком как ДМФ или DMA, дает Н-7. Разделение диастереомеров и энантиомеров могут осуществлять по стандартным методикам, известным в данной области, таким как хиральная SFC или ВЭЖХ, с получением отдельных энантиомеров указанного Н-7.
Для некоторых стадий по данным документам описанного выше способа получения соединений по изобретению может потребоваться защита потенциальных реакционноспособных функциональностей, там, где не нужно, чтобы они реагировали, и отщепление указанных защитных групп в результате. В таком случае может быть использован любой совместимый защитный радикал. В частности, примененными могут быть способы введения защиты и снятия защиты, такие как те, что описаны T.W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) или РЛ. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994).
Все указанные выше реакции и получения новых исходных веществ, используемых в предыдущих
- 36 033919 способах, являются общепринятыми, и соответствующие реагенты и условия реакции для их осуществления или получения, а также процедуры выделения целевых продуктов будут хорошо известными специалистам в данной области со ссылкой на литературные прецеденты и представлены в документе примеры и получения.
Пример 1 (схема А). Получение 2-фенил-Л-(6-{[(цис)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил } циклопентил]метил } пиридазин-3 -ил)ацетамида
Стадия 1. Получение метил-(цис)-3-(гидроксиметил)циклопентанкарбоксилата
В раствор (цис)-3-(метоксикарбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (2,7 г, 15,7 ммоль) в ТГФ (42 мл) по каплям добавляли комплекс боран-диэтилсульфид (2,5 мл, 26 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч при данной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, снова охлаждали до -20°С и тушили 1М KH2PO4. Полученную в результате реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 20 мин и экстрагировали Et2O (3x100 мл). Затем объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая названное соединение (2,3 г, 55%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 3,68 (с, 3H), 3,59 (дд, J=6,5, 2,2 Гц, 2H), 2,81 (квин, J=8,2 Гц, 1H), 2,23 - 2,26 (м, 1H), 2,02 - 2,23 (м, 1H), 1,84 - 1,96 (м, 2H), 1,72 - 1,84 (м, 1H), 1.44 - 1,58 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C8H14O3 159,2 (м+Н)+.
Стадия 2. Получение метил-(цис)-3-(йодметил)циклопентанкарбоксилата
В смесь PPh3 (1,0 г, 3,74 ммоль) и имидазола (255 мг, 3,74 ммоль) в CH2Cl2 (14 мл) добавляли I2 (954 мг, 3,74 ммоль) порциями при комнатной температуре. Полученную в результате оранжевую суспензию медленно обрабатывали раствором метил-(цис)-3-(гидроксиметил)циклопентанкарбоксилата (538 мг, 3,4 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем реакционную смесь промывали водн. Na2S2O3 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и выпаривали, получая сырое названное соединение. Сырой остаток разбавляли гептанами и твердые вещества фильтровали для удаления трифенилфосфина оксид. Фильтрат выпаривали, получая прозрачное масло, которое затем чистили, применяя флэш-хроматографию с градиентом 0%15% CH2Cl2 в гептанах, получая метил-(цис)-3-(йодметил)циклопентанкарбоксилат (718 мг, 79%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 3,69 (с, 3H), 3,23 (д, J=6,80 Гц, 2H), 2,81 - 2,92 (м, 1H), 2,26-2,33 (м, 2Н), 1,86-2,02 (м, 3H), 1,51 - 1,55 (м, 1H), 1,38-1,49 (м, 1H).
Стадия 3. Получение №(6-йодпиридазин-3-ил)-2-фенилацетамида
В раствор 5-йодпиридазин-3-амина (1,3 г, 5,7 ммоль) в ДМФ (6,7 мл) добавляли по каплям диизопропилэтиламин (1,24 мл, 6,83 ммоль) с последующим добавлением фенилацетилхлорида (0,9 мл, 6,83 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Полученный в результате раствор разбавляли водой, фильтровали и промывали водой, получая названное соединение (1,28 г, 61%) в виде песочно-коричневого порошка.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 3,84 (с, 2H), 7,34 - 7,44 (м, 5H), 7,82 (д, J=9,32 Гц, 1H), 8,25 (д, J=9,32 Гц, 1H).
m/z (APCI+) для C12H10IN3O 340,2 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение (цис)-3-({6-[(фенилацетил)амино]пиридазин-3-ил}метил)циклопентанкарбоксилата
- 37 033919
В суспензию Zn пыли (226 мг, 3,45 ммоль) в сухом дегазированном ДМФ (0,5 мл) добавляли 1,2дибромэтан (11 мкл, 0,22 ммоль) в атмосфере N2. Затем смесь нагревали феном в течение примерно 30 с, до того как наблюдалось выделение газа из раствора, что свидетельствует об активации Zn. Смеси давали остыть до комнатной температуры с последующим добавлением TMSCl (16 мкл, 0,23 ммоль) и давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор метил-(цис)-3-(йодметил)циклопентанкарбоксилата (308 мг, 1,25 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли в раствор Zn, затем полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После того как Zn дали осесть, реакционную смесь фильтровали через фильтр-шприц в смеси №(6-йодпиридазин-3-ил)-2фенилацетамида (195 мг, 0,58 ммоль), Pd2(dba)3 (105 мг, 0,22 ммоль) и три-(о-толил)фосфин (70 мг, 0,23 ммоль) в ДМФ (2,3 мл). Реакционную смесь продували струей N2 и перемешивали при 40°С в течение 50 мин. Затем Si-тиол добавляли в теплую реакционную смесь для удаления остатков Pd. После 20 мин при 40°С смесь разбавляли EtOAc и фильтровали для удаления Si-тиола. Фильтрат промывали водой дважды с последующим добавлением насыщенного солевого раствора и сушили над Na2SO4. Очистка с использованием флэш-хроматографии с градиентом 0-55% EtOAc в гептанах давала (цис)-3-({6[(фенилацетил)амино]пиридазин-3-ил}метил)циклопентанкарбоксилат (69 мг, 34% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 8,63 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,36 - 7,45 (м, 5H), 3,92 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 2,99 (д, J=7,30 Гц, 2H), 2,74 - 2,87 (м, 1H), 2,31 - 2,44 (м, 1H), 2,02 - 2,22 (м, 1H), 1,86 1,99 (м, 2H), 1,73 - 1,85 (м, 1H), 1,49 - 1,60 (м, 1H), 1,37 - 1,49 (м, 1H).
m/z (APCI+) для C20H23N3O3 354,3 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение карбоновой кислоты (цис)-3-( {6-[(фенилацетил)амино]пиридазин-3-ил} метил)циклопентан-
В раствор (цис)-3-({6-[(фенилацетил)амино]пиридазин-3-ил}метил)циклопентанкарбоксилата (205 мг, 0,58 ммоль) в смеси с MeOH (5 мл), воды (1,5 мл) и ТГФ (3 мл) добавляли LiOH (111 мг, 4,64 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь выпаривали для того, чтобы удалить растворитель, и промывали Et2O. Затем водный слой подкисляли 1N HCl до рН 2. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая названное соединение (96 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.
m/z (APCI+) для C19H21N3O3 340,3 (M+H)+.
Стадия 6. Получение №[6-({(цис)-3-[(2-карбамотиоилгидразинил)карбонил]циклопентил}метил) пиридазин-3-ил]-2-фенилацетамида о
В смесь (цис)-3-({6-[(фенилацетил)амино]пиридазин-3-ил}метил)циклопентанкарбоновой кислоты (96 мг, 0,28 ммоль) и HATU (170 мг, 0,42 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) добавляли Et3N (79 мкл, 0,57 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 мин полученную в результате смесь обрабатывали с тиосемикарбазидом (39 мг, 0,42 ммоль) и перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривали в вакууме для того, чтобы удалить ДМФ. Сырое соединение использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 38 033919 m/z (APCI+) для C20H24N6O2S 413,3 (М+Н)+.
Стадия 7. Получение №[6-{[(цис)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил}пиридазин3-ил)-2-фенилацетамида
N-[6-({ (цис)-3 -[(2-карбамотиоилгидразинил)карбонил] циклопентил } метил)пиридазин-3 -ил] -2фенилацетамид (120 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали чистой серной кислотой (0,58 мл) при 0°С. Через 30 мин при 0°С реакционную смесь добавляли по каплям в раствор охлажденного льдом водн. NaHCO3. Полученную в результате смесь экстрагировали CH2Cl2 четыре раза и сушили над Na2SO4. Очистка с использованием флэш-хроматографии с градиентом 0-10% MeOH в CH2Cl2 давала \-|6-)|(цис)-3-(5-амино-
1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил}пиридазин-3-ил)-2-фенилацетамид (44 мг, 38% выход) в виде желтого твердого вещества.
m/z (APCI+) для C20H22N6OS 395,3 (M+H)+.
Стадия 8. Получение 2-фенил-№(6-{[(цис)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил } циклопентил] метил } пиридазин-3 -ил)ацетамида
В смесь N-[6-{ [(цис)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил } пиридазин-3 -ил)-2фенилацетамид (44 мг, 0,21 ммоль) и HATU (54 мг, 0,23 ммоль) в ДМФ (2,2 мл) добавляли Et3N (63 μΕ, 0,45 ммоль) при комнатной температуре. Затем полученную в результате смесь обрабатывали гидрохлоридом 2-пиридил уксусной кислоты (22 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Сырое вещество чистили, применяя хроматографию с обращенной фазой, элюируя МеС^вода (от 5:95 до 95:5), получая 2-фенил-№(6-{[(цис)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил}циклопентил]метил}пиридазин-3-ил)ацетамид (18 мг, 30%) в виде белого твердого веще ства.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 12,63 (ш с, 1H), 11,22 (с, 1H), 8,49 (д, J=4,78 Гц, 1H), 8,29 (д, J=9,06 Гц, 1H), 7,76 (тд, J=7,68, 1,76 Гц, 1H), 7,56 (д, J=9,32 Гц, 1H), 7,29 - 7,43 (м, 7 Н), 3,99 (с, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,44 - 3,55 (м, 1H), 2,94 (д, J=7,30 Гц, 2H), 2,03 - 2,28 (м, 3H), 1,74 - 1,91 (м, 2H), 1,42 - 1,60 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C27H27N7O2S 514,2 (М+Н)+.
Пример 2А (схема В). Получение 2-(пиридин-2-ил)-N-(5-{[1R,3S)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}циклопентил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
5-(((1R,3S)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил)метил)-1,3,4Стадия 1. Получение тиадиазол-2-амина
В колбу, содержащую (1S,3R)-3-(карбоксиметил)циклопентанкарбоновую кислоту (11,4 г, 66,2 ммоль) и измельченный тиосемикарбазид (13,9 г, 152 ммоль), добавляли медленно по каплям POCl3 до образования густой суспензии, затем добавляли остаток POCl3 (60,8 мл всего, 652 ммоль). Смесь затем
- 39 033919 перемешивали в течение 30 мин при 80°С, при этом наблюдали сильную экзотерму в результате первоначального нагрева. Реакционной смеси затем давали остыть до комнатной температуры и затем добавляли по каплям в холодный 3М NaOH (1,32 л). Твердые вещества, которые образовались, отфильтровывали, промывали водой и сушили в течение ночи в вакууме. Растирание с EtOH с последующим фильтрованием давало 5 -(((1R,3S)-3 -(5 -амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил)метил)- 1,3,4-тиадиазол-2амин (12,25 г, 66%) в виде песочно-коричневого твердого вещества.
(400 МГц, ДМСО-й6) δ м.ч. 6,97 (с, 4H), 3,27 - 3,34 (м, 1H), 2,85 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,23 - 2,38 (м, 2H), 1,94 - 2,20 (м, 1H), 1,72 - 1,89 (м, 2H), 1,32 - 1,52 (м, 2H) м.ч.
m/z (ESI+) для C10H14N6S2 283,27 (м+Н)+.
Стадия 2. Получение 2-(пиридин-2-ил)-Ы-(5-{[(Ш^)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил } циклопентил] метил }-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
Пиридин (60 мл, 730 ммоль) добавляли в смесь с 5-(((Ш^)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2ил)циклопентил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (12,25 г, 43,4 ммоль) и 2-гидрохлорида пиридилуксусной кислоты (18,8 г, 108 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли T3P (72,3 мл, 50% в ДМФ, 121 ммоль). При добавлении наблюдалась незначительная экзотерма, сопровождающаяся закипанием. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем контролировали с ЖХ-МС. Моноацилированный продукт все еще наблюдался, поэтому добавляли дополнительный 2-гидрохлорид пиридилуксусной кислоты (5 г, 28,7 ммоль), T3P (10 мл, 50% в ДМФ 16,7 ммоль) и пиридин (20 мл, 243 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали для того, чтобы удалить избыток пиридина, и затем остаток добавляли по каплям в воду с перемешиванием. После завершения добавления смесь доводили до рН ~7,5 и твердые вещества отфильтровывали, промывали водой. Твердые вещества растирали с ацетоном и фильтровали, получая 2-(пиридин-2-ил)-Ы-(5-{[(Ш^)-3{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}циклопентил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (14,6 г, 65%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 12,65 (ш с, 2H), 8,49 (д, J=4,77 Гц, 2H), 7,77 (тд, J=7,6, 1,9 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,28 (ддд, J=7,6, 4,9, 1,2 Гц, 2H), 4,00 (с, 4H), 3,50 (дт, J=10,3, 7,7 Гц, 1H), 3,07 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,35 - 2,47 (м, 1H), 2,29 (дт, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 2,22 (дтд, J=15,9, 8,9, 7,7, 3,8 Гц, 1H), 1,76 - 1,96 (м, 2H), 1,44-1,61 (м, 2H).
m/z (ESI+) для C24H24N8O2S2 521,2 (М+Н)+.
Пример 2В. Получение 2-(пиридин-2-ил)-Ы-(5-{[Ш^)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил}циклопентил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида дигидрохлорида
HCI НС|
2-(Пиридин-2-ил)-Ы-(5-{[(Ш^)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}циклопентилметил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида (10 г, 19,2 ммоль) перемешивали в MeOH (100 мл) при комнатной температуре перед тем, как по каплям добавляли HCl (3,47 мл, 42,3 ммоль). Раствор нагревали до 65°С в течение 1 ч. Суспензии давали остыть до комнатной температуры и бесцветные твердые вещества фильтровали, промывали MeOH и сушили, получая 2-(пиридин-2-ил)-Ы-(5-{[(Ш^)-3-{5[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}циклопентил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (11,25 г, 98%) в виде бис-HCl соли, которая, как показано, является моногидратом по CHN анализом.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 13,00 (ш с, 2H), 8,70 - 8,80 (м, 2H), 8,21 - 8,30 (м, 2H), 7,68 - 7,81 (м, 4H), 4,28 (с, 4H), 3,43 - 3,52 (м, 1H), 3,21 - 3,43 (м, 2H), 2,28 - 2,49 (м, 2H), 2,22 - 2,27 (м, 1H), 1,81 1,90 (м, 2H), 1,41 - 1,61 (м, 2H).
m/z (ESI+) для C24H24N8O2S2 521,2 (М+Н)+.
Абсолютную стереохимию конечных соединений определяли путем обработки рацемической (цис)дикислотой через идентичную химическую последовательность, как описано ниже.
Стадия 1. Получение 5-(((цис)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил)метил)-1,3,4тиадиазол-2-амина
цис-3-(Карбоксиметил)циклопентан карбоновая кислота (12,0 г, 63,89 ммоль) и тиосемикарбазид (11,64 г, 127,77 ммоль) смешивали и добавляли POCl3 (80 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч, получая желтый раствор, который затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор ту- 40 033919 шили в теплой воде и подщелачивали до рН 7 NaOH 50%. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, хорошо промывали водой и сушили при 60°С в вакууме, получая 5-(((цис)-3-(5-амино1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин в виде белого твердого вещества (17,0 г, 86%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 7,00 (с, 4H), 3,27 - 3,34 (м, 1H), 2,85 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,23 - 2,38 (м, 2H), 1,94 - 2,20 (м, 1H), 1,72 - 1,89 (м, 2H), 1,32 - 1,52 (м, 2H) м.ч.
m/z (ESI+) для C10H14N6S2 283,27 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 2-(пиридин-2-ил)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил}циклопентил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида (пример 2)
5-(((цис)-3-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (273 мг, 0,97 ммоль) и 2-пиридинуксусная кислота соль гидрохлоридной кислоты (369 мг, 2,23 ммоль) суспендировали в ДМФ (3 мл) HATU (882 мг, 2,32 ммоль). ДИПЭА (0,74 мл, 4,2 ммоль) добавляли и полученный в результате желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Затем подтверждали завершение реакции, добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали три раза CH2Cl2:MeOH (20 мл, 90:10). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором и чистили, получая масло. Масло чистили сначала флэш-хроматографией, элюируя CH2Cl2: MeOH (от 97:3 до 90:10), получая 140 мг масляного твердого вещества, которое затем чистили, применяя хроматографию с обращенной фазой, элюируя MeCN:вода с 0,2% NH3 (от 5:95 до 95:5), получая рацемический пример 3 в виде почти белого твердого вещества (47 мг, 9%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 12,68 (с, 2H), 8,45 - 8,52 (м, 2H), 7,77 (тд, J=7,6, 1,9 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,28 (ддд, J=7,6, 4,9, 1,2 Гц, 2H), 4,00 (с, 4H), 3,50 (дт, J=10,3, 7,7 Гц, 1H), 3,07 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,35 - 2,47 (м, 1H), 2,29 (дт, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 2,22 (дтд, J=15,9, 8,9, 7,7, 3,8 Гц, 1H), 1,76 - 1,96 (м, 2H), 1,40 - 1,63 (м, 2H).
m/z (ESI+) для C24H24N8O2S2 521,2 (М+Н)+.
мг подвергали хиральному разделению, применяя SFC, получая оба энантиомера. Аналитическое хиральное разделение с использованием SFC осуществляли, используя колонку Chiralcel OJ-H (4,6 мм х 100 мм колонка, 3 мкм - размер частиц), который элюировали 30% MeOH (с 0,2% ДЭА), СО2 удерживая на 120 бар. Скорость потока 4 мл/мин давала Rt(llHI- 1)=1,60 мин и Я1(пик 2)=1,98 мин.
Пример 4 (пик 1): 2 мг, 99% е.н. (-), 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.ч. 12,68 (с, 2Н), 8,45 - 8,52 (м, 2H), 7,77 (тд, J=7,6, 1,9 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,28 (ддд, J=7,6, 4,9, 1,2 Гц, 2H), 4,00 (с, 4H), 3,50 (дт, J=10,3, 7,7 Гц, 1H), 3,07 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,35 - 2,47 (м, 1H), 2,29 (дт, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 2,22 (дтд, J=15,9, 8,9, 7,7, 3,8 Гц, 1H), 1,76 - 1,96 (м, 2H), 1,40 - 1,63 (м, 2H).
m/z (ESI+) для C24H24N8O2S2 521,2 (М+Н)+.
Пример 2 (пик 2): 2 мг, ~98% е.н. (+), 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.ч. 12,68 (с, 2H), 8,45 - 8,52 (м, 2H), 7,77 (тд, J=7,6, 1,9 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,28 (ддд, J=7,6, 4,9, 1,2 Гц, 2H), 4,00 (с, 4H), 3,50 (дт, J=10,3, 7,7 Гц, 1H), 3,07 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,35 - 2,47 (м, 1H), 2,29 (дт, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 2,22 (дтд, J=15,9, 8,9, 7,7, 3,8 Гц, 1H), 1,76 - 1,96 (м, 2H), 1,40 - 1,63 (м, 2H).
m/z (ESI+) для C24H24N8O2S2 521,2 (м+н)+.
Кристаллы примера 4 выращивали методом диффузии паров эфира в раствор метанол/дихлорметан 80/20 и подвергали рентгеноструктурному исследованию монокристалла для получения абсолютной стереохимии циклопентанового кольцевого соединения. Пример 4, как было показано, является 2-(пиридин2-ил)-№-(5-{[(^,3Я)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}циклопентил]метил}-1,3,4тиадиазол-2-ил)ацетамидом, таким образом, давая возможность считать пример 2 в качестве 2-(пиридин2-ил)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}циклопентил]метил}-1,3,4тиадиазол-2-ил)ацетамида. Кроме того, хиральное деление SFC-5-(((цис)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2ил)циклопентил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина и дальнейшая дериватизация в примере 4 и примере 2 позволило назначить стереохимиию этого промежуточного продукта для получения энантиочистительных аналогов.
Пример 5 (схема В). Получение N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил] циклопентил} метил) -1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамида
5-(((цис)-3-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (200 мг, 0,708 ммоль) суспендировали в DMA (2 мл), добавляли диметиламинопиридин (173 мг, 1,416 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (151 мкл, 2,224 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, получая суспензию, которую затем разбавляли водой (7 мл).
- 41 033919
Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали хорошо водой и сушили при
60°С в вакууме, получая 194 мг светлого желто-коричневого твердого вещества. После его растворения в горячем ДМСО (2 мл) соединение чистили, применяя хроматографию с обращенной фазой, элюируя 5100% MeCN в 0,2% водн. муравьиной кислоты, получая рацемический пример 6 в виде бесцветного твердого вещества (38 мг, 15% выход).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 12,38 (с, 2H), 3,57 (м, 1Н), 3,07 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,42 (дкв, J=9,8, 7,6 Гц, 1H), 2,29 (дт, J=13,4, 7,0 Гц, 1H), 2,26 (д, J=1,2 Гц, 6 Н), 2,09 - 2,24 (м, 1H), 1,78 - 1,95 (м, 2H), 1,43 - 1,62 (м, 2H).
m/z (ESI+) для C14H18N6O2S2 367,22 (М+Н)+.
мг подвергали хиральному разделению, применяя SFC, получая оба энантиомера. Аналитическое хиральное разделение с использованием SFC осуществляли, используя колонку Chiralpak AS-H (4,6 мм х 250 мм колонка, 5 мкм - размер частиц), который элюировали 30% MeOH (с 0,2% ДЭА) в СО2, удерживая при 140 бар. Скорость потока 3 мл/мин давала Я1(пик 1)=3,00 мин и Rt, 2)=4,62 мин.
Пример 5 (пик 1): 3,89 мг, >98% е.н.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 12,38 (с, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,07 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,42 (дкв, J=9,8, 7,6 Гц, 1H), 2,29 (дт, J=13,4, 7,0 Гц, 1H), 2,26 (д, J=1,2 Гц, 6 Н), 2,09 - 2,24 (м, 1H), 1,78 - 1,95 (м, 2H), 1,43 - 1,62 (м, 2H).
m/z (ESI+) для C14H18N6O2S2 367,22 (М+Н)+.
Пример 7 (пик 2): 3,72 мг, >98% е.н.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 12,38 (с, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,07 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,42 (дкв, J=9,8, 7,6 Гц, 1H), 2,29 (дт, J=13,4, 7,0 Гц, 1H), 2,26 (д, J=1,2 Гц, 6 Н), 2,09 - 2,24 (м, 1H), 1,78 - 1,95 (м, 2H), 1,43 - 1,62 (м, 2H).
m/z (ESI+) для C14H18N6O2S2 367,22 (М+Н)+.
Пример 8 (схема В). Получение 2-фенил-Ы-(5-{[(1Я^)-3-{5-[(фенилацетил)амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил } циклопентил] метил }-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
В 5-(((цис)-3-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (200 мг, 0,708 ммоль) суспендировали в DMA (2 мл), добавляли диметиламинопиридин (87 мг, 0,708 ммоль) с последующим добавлением фенилацетилхлорида (281 мкл, 2,224 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч, получая прозрачный раствор. Добавляли воду (3 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин, получая светлое желто-коричневое твердое вещество, которое фильтровали, промывали водой и сушили. Данное твердое вещество растворяли в ДМСО (2 мл) и добавляли воду (4 мл), чтобы снова осадить продукт, который отфильтровывали, хорошо промывали водой и сушили при 60°С в вакууме, получая рацемический пример 9 (225 мг, 55% выход) в виде светлого желтокоричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 12,66 (с, 2H), 6,72 -7,88 (м, 10 Н), 3,78 (д, J=1,5 Гц, 4H), 3,49 (дд, J=10,0, 7,5 Гц, 1H), 3,05 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 2,34 - 2,47 (м, 1H), 2,26 (дт, J=13,0, 6,9 Гц, 1H), 2,03 - 2,27 (м, 1H), 1,76 - 1,93 (м, 2H), 1,41-1,60 (м, 2H).
m/z (ESI+) для C26H26N6O2S2 519,24 (М+Н)+.
190 мг подвергали хиральному разделению, применяя SFC, получая оба энантиомера. Аналитическое хиральное разделение с использованием SFC осуществляли, используя колонку Chiralpak AS-H (4,6 мм х 250 мм колонка, 5 мкм - размер частиц), который элюировали 40% MeOH (с 0,2% ДЭА) в СО2, удерживая на 140 бар. Скорость потока 3 мл/мин давала Я1(пик 1)=8,51 мин и 2)=10,20 мин.
Пример 8 (пик 1): 60,83 мг, >99% е.н.(+).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 12,66 (с, 2H), 6,72 - 7,88 (м, 10 Н), 3,78 (д, J=1,5 Гц, 4H), 3,49 (дд, J=10,0, 7,5 Гц, 1H), 3,05 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,34 - 2,47 (м, 1H), 2,26 (дт, J=13,0, 6,9 Гц, 1H), 2,03 - 2,27 (м, 1H), 1,76 - 1,93 (м, 2H), 1,41 - 1,60 (м, 2H).
m/z (ESI+) для C26H26N6O2S2 519,24 (М+Н)+.
Пример 10 (пик 2): 61,32 мг, ~99% е.н.(-).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 12,66 (с, 2H), 6,72 - 7,88 (м, 10 Н), 3,78 (д, J=1,5 Гц, 4H), 3,49 (дд, J=10,0, 7,5 Гц, 1H), 3,05 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,34 - 2,47 (м, 1H), 2,26 (дт, J=13,0, 6,9 Гц, 1H), 2,03 - 2,27 (м, 1H), 1,76 - 1,93 (м, 2H), 1,41 - 1,60 (м, 2H).
m/z (ESI+) для C26H26N6O2S2 519,24 (М+Н)+.
Пример 11 (схема С). Получение №{5-[3-{[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]метил}циклопентил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-2-(пиримидин-4-ил)ацетамида
- 42 033919
Стадия 1. Получение метил [(цис)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил]ацетата
(цис)-3-(2-Метокси-2-оксетил)циклопентанкарбоновую кислоту (10 г, 53,7 ммоль) и тиосемикарбазид (5,45 г, 59,0 ммоль) суспендировали в POCl3 (50 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 40 мин, во время чего суспензия становилась прозрачным желтым раствором. Смеси давали остыть, выпаривали в вакууме и затем азеотропно дистиллировали три раза с толуолом для того, чтобы удалить остатки POCl3. Полученное в результате янтарное масло осторожно гасили насыщенным раствором NaHCO3 (350 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2x300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и выпаривали, получая желтое твердое вещество (10,3 г), которое чистили, применяя флэш-хроматографию (элюируя 0-10% метанола в EtOAc), получая метил[(цис)-3-(5амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил] ацетат в виде почти белого твердого вещества (6,3 г, 49% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 7,00 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,25 - 3,33 (м, 1H), 2,40 (д, J=2,3 Гц, 1H), 2,39 (д, J=1,2 Гц, 1H), 2,26 - 2,35 (м, 2H), 1,97 - 2,05 (м, 1H), 1,81 - 1,91 (м, 1H), 1,68 -1,80 (м, 1H), 1,28 - 1,41 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C10H15N3O2S 242,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение метил {(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}ацетата
В раствор метил[(цис)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил]ацетата (1,8 г, 7,46 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли Et3N (2,08 мл, 14,9 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,58 мл, 8,20 ммоль). Полученную в результате желтую суспензию перемешивали в течение 4 ч, затем промывали водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали, получая метил{(цис)-3-[5(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}ацетат (2,25 г, 100%) в виде кремового твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ м.ч. 3,70 (с, 3H), 3,47 - 3,63 (м, 1H), 2,40 - 2,58 (м, 4H), 2,26 (с, 3H), 1,90 - 2,24 (м, 3H), 1,48 - 1,63 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C12H17N3O3S 284,2 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение {(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}уксусной кислоты
В раствор метил {(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}ацетата (2,21 г, 7,447 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли водн. 3М раствор лития гидроксида (5,0 мл, 14,9 ммоль). Раствор перемешивали при 45°С в течение 4 ч и потом концентрировали для того, чтобы удалить MeOH с последующим подкислением до рН ~4,1М AcOH. Полученный в результате раствор экстрагировали EtOAc (3x30 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая {(цис)-3-[5-(ацетиламино)-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}уксусную кислоту (1,7 г, 85%) в виде кремового твердого вещества.
m/z (APCI+) для C11H15N3O3S 270,5 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение №(5-[(цис)-3-(2-гидразинил-2-оксоэтил)циклопентил]-1,3,4-тиадиазол-2ил}ацетамида
В раствор {(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}уксусной кислоты (450 мг, 1,67 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) добавляли HBTU (711 мг, 1,84 ммоль) и Et3N (0,35 мл, 2,51 ммоль). Полученный в результате прозрачный желтый раствор перемешивали в течение 1 ч, потом добавляли
- 43 033919 гидразин (0,09 мл, 2,51 ммоль) и раствор перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Смесь концентрировали, получая кремовое твердое вещество, которое суспендировали в CH2Cl2 (40 мл) и фильтровали в вакууме. Твердое вещество промывали еще CH2Cl2 и сушили в вакууме, получая №{5-[(цис)-3-(2гидразинил-2-оксоэтил)циклопентил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамид (447 мг 94%) в виде белого порошка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 8,93 (ш. с, 1H), 4,27 (ш с, 2H), 3,40 - 3,53 (м, 1H), 2,20 - 2,38 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,03 -2,24 (м, 3H), 1,74 - 1,90 (м, 2H), 1,31 - 1,50 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C11H17N5O2S 284,2 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение №{[2-({(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}ацетил) гидразинил]карбонотиоил} бензамид
К раствору №{5-[(цис)-3-(2-гидразинил-2-оксоэтил)циклопентил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамида (50 мг, 0,28 ммоль) в (2 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (0,028 мл, 0,211 ммоль) и суспензию перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали и фильтровали в вакууме. Твердое вещество промывали EtOAc с последующим промыванием CH2Cl2, получая №{[2-({(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил}ацетил)гидразинил]карбонотиоил}бензамид (58 мг, 74%) в виде кремового твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 12,60 (д, J=4,40 Гц, 1H), 12,37 (с, 1H), 11,67 (с, 1H), 10,83 (д, J=4,40 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,34 Гц, 2H), 7,64 (м, J=7,30 Гц, 1H), 7,52 (т, J=1,00 Гц, 2H), 3,44 - 3,58 (м, 1H), 2,28 - 2,45 (м, 4H), 2,06 -2,21 (м, 4H), 1,88 (м, J=7,30 Гц, 2H), 1,43 - 1,60 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C20H24N6O3S2 447,2 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение №[5-(((цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]бензамида (пример 11)
N-{[2-({ (цис)-3 -[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил}ацетил)гидразинил] карбонотиоил}бензамид (58 мг, 0,23 ммоль) перемешивали в ледяной серной кислоте (3 мл) в течение 3 ч. Прозрачный раствор медленно добавляли в ледяную воду (10 мл), получая масляную суспензию. Добавляли EtOAc (10 мл) и смесь перемешивали, получая кремовое твердое вещество. Смесь фильтровали в вакууме и твердое вещество промывали водой с последующим промыванием гептанами, получая \-|5-({(цис')3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]бензамид (25 мг, 45%, пример 11) в виде кремового твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 12,89 (ш с, 1H), 12,35 (ш с, 1H), 8,20 (д, J=7,46 Гц, 2H), 7,62 -
7,71 (м, 1H), 7,50 - 7,60 (м, 2H), 3,45 - 3,61 (м, 1H), 3,22 (д, J=7,09 Гц, 2H), 2,27 - 2,40 (м, 1H), 2,07 - 2,24 (м, 4H), 1,81 - 2,02 (м, 2H), 1,48 - 1,69 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C19H20N6O2S2 429,2 (М+Н)+.
мг подвергали хиральному розделеннию, применяя SFC, получая оба энантиомера. Аналитическое хиральное разделение с использованием SFC осуществляли, применяя колонку Chiralpak OJ-H (4,6 мм х 250 мм колонка, 5 мкм - размер частиц), который элюировали 30% MeOH в CO2 удерживая на 140 барах. Скорость потока - 3 мл/мин давала Кфпик 1)=4,63 мин и Кфпик 2)=5,57 мин.
Пример 12 (пик 1): 5,25 мг, >99% е.н.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 12,89 (ш с, 1H), 12,35 (ш с, 1H), 8,20 (д, J=7,46 Гц, 2H), 7,62 -
7,71 (м, 1H), 7,50 - 7,60 (м, 2H), 3,45 - 3,61 (м, 1H), 3,22 (д, J=7,09 Гц, 2H), 2,27 - 2,40 (м, 1H), 2,07 - 2,24 (м, 4H), 1,81 - 2,02 (м, 2H), 1,48 - 1,69 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C19H20N6O2S2 429,2 (М+Н)+.
Пример 13 (пик 2): 5,65 мг, ~99% е.н.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 12,89 (ш с, 1H), 12,35 (ш с, 1H), 8,20 (д, J=7,46 Гц, 2H), 7,62 -
7,71 (м, 1H), 7,50 - 7,60 (м, 2H), 3,45 - 3,61 (м, 1H), 3,22 (д, J=7,09 Гц, 2H), 2,27 - 2,40 (м, 1H), 2,07 - 2,24 (м, 4H), 1,81 - 2,02 (м, 2H), 1,48 - 1,69 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C19H20N6O2S2 429,2 (М+Н)+.
Пример 14 (схема С). Получение №[5-({(1И^)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил]циклопентил}метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-фенилацетамида
- 44 033919
Стадия 1. Получение П-([2-({(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}ацетил) гидразинил]карбонотиоил}-2-фенилацетамида
В раствор продукта из примера 5, стадии 4, П-{5-[(цис)-3-(2-гидразинил-2-оксоэтил)циклопентил]-
1.3.4- тиадиазол-2-ил}ацетамида (100 мг, 0,353 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляли фенилацетилизотиоцианат (75 мг, 0,424 ммоль) и суспензию перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали и фильтровали в вакууме. Твердые вещества промывали EtOAc, получая 50% чистоты образец П-{[2-({(цис)-3[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}ацетил)гидразинил]карбонотиоил}-2-фенилацетамида (147 мг, 91% ) в виде коричневого твердого вещества.
m/z (APCI+) для C20H24N6O3S2 460,9 (М+Н)+, 483 (M+Na)+.
Стадия 2. Получение №[5-({(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1.3.4- тиадиазол-2-ил]-2-фенилацетамида (пример 14)
Образец 50% чистоты №{[2-({(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}ацетил) гидразинил]карбонотиоил}-2-фенилацетамида (147 мг, 0,26 ммоль) перемешивали в ледяно-холодной серной кислоте (3 мл) в течение 3 ч. Прозрачный раствор медленно добавляли в ледяно-холодную воду (10 мл), получая коричневое твердое вещество, которое фильтровали в вакууме и промывали водой с последующим промыванием гептаном. Коричневое твердое вещество чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая рацемический №[5-({(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-фенилацетамид (33 мг, 44%, пример 15) в виде кремового твердого вещест ва.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 12,46 (ш с, 2H), 7,26 - 7,42 (м, 5H), 3,79 (с, 2H), 3,43 - 3,58 (м, 1H), 3,06 (д, J=7,34 Гц, 2H), 2,36 - 2,47 (м, 1H), 2,28 (д, J=12,35 Гц, 1H), 2,26 (с, 4H), 1,78 - 1,99 (м, 2H),
1,41 -1,64 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C20H22N6O2S2 443,0 (М+Н)+.
мг подвергали хиральному разделению, применяя SFC, получая оба энантиомера. Аналитическое хиральное разделение с использованием SFC осуществляли, применяя колонку Chiralpak OJ-H (4,6 мм х 250 мм колонка, 5 мкм - размер частиц), который элюировали 40% MeOH в CO2, удерживая на 120 бар. Скорость потока 3 мл/мин давала Кфпик 1)=4,54 мин и Кфпик 2)=7,67 мин.
Пример 16 (пик 1): 6,89 мг, >99% е.н.(-).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 12,46 (ш с, 2H), 7,26 - 7,42 (м, 5H), 3,79 (с, 2H), 3,43 - 3,58 (м, 1H), 3,06 (д, J=7,34 Гц, 2H), 2,36 - 2,47 (м, 1H), 2,28 (д, J=12,35 Гц, 1H), 2,26 (с, 4H), 1,78 - 1,99 (м, 2H),
1,41 -1,64 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C20H22N6O2S2 443,0 (М+Н)+.
Пример 14 (пик 2): 6,98 мг, >99% е.н.(+).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 12,46 (ш с, 2H), 7,26 - 7,42 (м, 5H), 3,79 (с, 2H), 3,43 - 3,58 (м, 1H), 3,06 (д, J=7,34 Гц, 2H), 2,36 - 2,47 (м, 1H), 2,28 (д, J=12,35 Гц, 1H), 2,26 (с, 4H), 1,78 - 1,99 (м, 2H),
1,41 -1,64 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C20H22N6O2S2 443,0 (М+Н)+.
Пример 17 (схема С). Получение №[5-({(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил]циклопентил}метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида
Стадия 1. Получение №(5-{(цис)-3-[2-(2-карбамотиоилгидразинил)-2-оксоэтил]циклопентил}- 45 033919
1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
В раствор {(цис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}уксусной кислоты (700 мг, 2,60 ммоль) в сухом ДМФ ( 10 мл) добавляли HBTU (1,51 г, 3,90 ммоль) и Et3N (0,73 мл, 5,20 ммоль). Полученный в результате прозрачный желтый раствор перемешивали в течение 1 ч перед тем, как добавляли тиосемикарбазид (359 мг, 3,90 ммоль), и раствор потом перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, получая желтую суспензию, в которую добавляли CH2Cl2 (40 мл), получая кремовое твердое вещество. Твердое вещество фильтровали в вакууме, промывали CH2Cl2 и сушили, получая №(5-{(цис)-3-[2-(2-карбамотиоилгидразинил)-2-оксоэтил]циклопентил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (671 мг, 75%) в виде белого порошка.
m/z (APCI+) для C12H18N6O2S2 343,05 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение №(5-{(цис)-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]циклопентил}-1,3,4тиадиазол-2-ил)ацетамида
№(5-{(цис)-3-[2-(2-карбамотиоилгидразинил)-2-оксоэтил]циклопентил}-1,3,4-тиадиазол-2ил)ацетамид (671 мг, 1,96 ммоль) перемешивали в ледяно-холодной серной кислоте (3 мл) в течение 3 ч. Прозрачный раствор медленно добавляли в ледяно-холодный водный раствор NaHCO3 для регулирования до рН ~8 (внимание - интенсивное выделение газа). Полученное в результате твердое вещество фильтровали в вакууме и хорошо промывали водой, получая №(5-{(цис)-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2ил)метил]циклопентил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (449 мг, 71%) в виде кремового порошка.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 6,96 (с, 2H), 3,47 - 3,53 (м, 1H), 2,88 (д, J=7,30 Гц, 2H), 2,23 -
2,39 (м, 2H), 2,06 - 2,26 (м, 4H), 1,79 - 1,94 (м, 2H), 1,42 - 1,58 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C12H16N6OS2 325,05 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида (пример 17)
В раствор №(5-{(цис)-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]циклопентил}-1,3,4-тиадиазол-2ил)ацетамида (95 мг, 0,29 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) добавляли HBTU (136 мг, 0,352 ммоль) и Et3N (0,2 мл, 0,732 ммоль) и гидрохлорид 2-пиридилуксусной кислоты (61 мг, 0,352 ммоль). Полученный в результате прозрачный коричневый раствор перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Очистка, применяя препаративную ВЭЖХ, давала рацемический №[5-({(1К^)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил]циклопентил}метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамид (52 мг, 40%, пример 18 в виде желтого порошка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 12,50 (ш с, 2H), 8,49 (д, J=4,03 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=7,70, 1,83 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=7,03, 5,32 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H) 3,43 - 3,58 (м, 1H), 3,06 (д, J=1,00 Гц, 2H), 2,37 - 2,48 (м, 1H), 2,25 - 2,35 (м, 1H), 2,05 - 2,21 (м, 4H), 1,80 - 1,96 (м, 2H), 1,44 - 1,62 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C19H21N7O2S2 444,2 (М+Н)+.
мг подвергали хиральному разделению, применяя SFC, получая оба энантиомера. Аналитическое хиральное разделение с использованием SFC осуществляли, применяя колонку Chiralpak OJ-H (4,6 мм х 250 мм колонка, 5 мкм - размер частиц), который элюировали 30% MeOH в СО2, удерживая на 120 бар. Скорость потока 3 мл/мин давала К1(пик 1)=3,47 мин и К1(пик 2)=4,72 мин.
Пример 17 (пик 1): 16,78 мг, >99% е.н.(-).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 12,50 (ш с, 2H), 8,49 (д, J=4,03 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=7,70, 1,83 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=7,03, 5,32 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H) 3,43 - 3,58 (м, 1H), 3,06 (д, J=1,00 Гц, 2H), 2,37 - 2,48 (м, 1H), 2,25 - 2,35 (м, 1H), 2,05 - 2,21 (м, 4H), 1,80 - 1,96 (м, 2H), 1,44 - 1,62 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C19H21N7O2S2 444,2 (М+Н)+.
- 46 033919
Пример 19 (пик 2): 16,86 мг, ~99% е.н.(+).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.ч. 12,50 (ш с, 2H), 8,49 (д, J=4,03 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=7,70, 1,83 Гц,
1H), 7,39 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=7,03, 5,32 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,43 - 3,58 (м, 1H), 3,06 (д, J=1,00
Гц, 2H), 2,37 - 2,48 (м, 1H), 2,25 - 2,35 (м, 1H), 2,05 - 2,21 (м, 4H), 1,80 - 1,96 (м, 2H), 1,44 - 1,62 (м, 2H). m/z (APCI+) для C19H21N7O2S2 444,2 (М+Н)+.
Пример 20 (схема D). Получение №{5-[(1И^)-3-{[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил]метил}циклопентил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-2-(пиримидин-4-ил)ацетамида
Стадия 1. Получение метил ил)циклопентил)ацетата
2-((цис)-3 -(5-(2-пиримидин-4-ил)ацетамино)-1,3,4-тиадиазол-2-
В смесь метил-[(цис)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил]ацетата (241 мг, 1,0 ммоль) и HATU (480 мг, 1,2 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (0,28 мл, 2,0 ммоль) при комнатной температуре. Потом полученную в результате смесь обрабатывали 2-(пиримидин-4-ил)уксусной кислотой (152 мг, 1,2 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный в результате оранжевый раствор розбавляли водой и CH2Cl2. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали, получая желтое твердое вещество. Очистка с использованием флеш-хроматографии с градиентом 0-30% MeOH в CH2Cl2 давала названное соединение (185 мг, 51% выход) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 9,26 (с, 1H), 8,69 (д, J=5,29 Гц, 1H), 7,47 (д, J=5,04 Гц, 1H), 4,22 (с, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,47 - 3,56 (м, 1H), 2,34 - 2,48 (м, 4H), 2,21 - 2,26 (м, 1H), 1,79 - 2,05 (м, 2H), 1,38 - 1,58 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C16H19N5O3S 362,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 2-((цис)-3-(5-(2-пиримидин-4-ил)ацетамино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил)уксусной кислоты
Метил-2-((цис)-3-(5-(2-пиримидин-4-ил)ацетамино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил)ацетат (1,27 г, 3,52 ммоль) растворяли в смесе MeOH (20 мл) и воды (10 мл). Потом LiOH (674 мг, 28,2 ммоль) добавляли в метиловый сложный эфир при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали для удаления MeOH и полученную в результате смесь разбавляли водой. Затем промывали EtOAc и водный слой подкисляли 1N HCl до рН ~3. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 2-((цис)-3-(5-(2-пиримидин-4ил)ацетамино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил)уксусную кислоту в виде желтого твердого вещества (238 мг, 19,5%).
m/z (APCI+) для C15H17N5O3S 348,2 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение №(5-((цис)-3-(2-(2-карбамотиоилгидразинил)-2-оксоэтил)циклопентил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-(пиримидин-4-ил)ацетамида
В смесь 2-((цис)-3-(5-(2-пиримидин-4-ил)ацетамино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопентил)уксусной кислоты (238 мг, 0,69 ммоль) и HATU (412 мг, 1,03 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли Et3N (0,29 мл, 1,37 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин полученную в результате смесь обрабатывали тиосемикарбазидом (96 мг, 1,03 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривали в вакууме для удаления ДМФ. Сырой остаток разбавляли CH2Cl2 и полу- 47 033919 ченное в результате твердое вещество отфильтровывали. Названное соединение сразу переносили в колбу для использования на стадии дегидратации (стадия 4).
m/z (APCI+) для Ci6H2()N8O2S2 421,05 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение №(5-((цис)-3-((5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)циклопентил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-(пиримидин-4-ил)ацетамида
№(5-(цис)-3-(2-(2-карбамотиоилгидразинил)-2-оксоэтил)циклопентил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2(пиримидин-4-ил)ацетамид обрабатывали чистой серной кислотой при 0°С. Через 3 ч при 0°С реакционную смесь добавляли по каплям в охлажденный льдом водн. раствор NaHCO3. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая \-(5-((цис)-3-((5амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)циклопентил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(пиримидин-4-ил)ацетамид (118 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества.
m/z (APCI+) для C16H18N8OS2 403,2 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение №(5-[(цис)-3-{[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]метил}циклопентил]-
1,3,4-тиадиазол-2-ил}-2-(пиримидин-4-ил)ацетамида (пример 20)
СН3 №(5-((цис)-3-((5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)циклопентил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(пиримидин-4-ил)ацетамид (118 мг, 0,293 ммоль) растворяли в АсОН (1 мл) и обробатывали Ac2O (56 мкл, 0,586 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь чистили, применяя хроматографию с ообратной фазой, элюируя MeCN:вода (от 5:95 до 95:5), получая рацемический №{5-[(цис)-3{[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]метил}циклопентил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-2-(пиримидин-4-ил) ацетамид в виде оранжевого твердого вещества (26 мг, 20%).
мг подвергали хиральному разделению, применяя SFC, получая оба энантиомера. Аналитическое хиральное разделение с использованием SFC осуществляли, применяя колонку Chiralpak OJ-Н (4,6 мм х 100 мм колонка, 5 мкм - размер частиц), который элюировали 20% МеОН в CO2, удерживая на 120 бар. Скорость потока 4 мл/мин давала К±(пик 1)=1,68 мин и Г1,||ик 2)=1,95 мин.
Пример 21 (пик 1): 7,56 мг, >99% е.н.(-).
2Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ м.ч. 9,20 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,76 (дд, J=5,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=3,8 Гц, 1Н), 4,03 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 3,50 (дкв, J=10,4, 8,2 Гц, 1Н), 3,06 (дд, J=7,3, 2,5 Гц, 2Н), 2,35 - 2,47 (м, 1Н), 2,21 - 2,34 (м, 1Н), 2,07 - 2,20 (м, 4Н), 1,77 - 1,95 (м, 2Н), 1,43 - 1,60 (м, 2Н).
m/z (APCI+) для C18H2oN8O2S2 445,2 (М+Н)+.
Пример 20 (пик 2): 7,96 мг, ~92% е.н.(+).
2Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 9,20 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,76 (дд, J=5,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=3,8 Гц, 1Н), 4,03 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 3,50 (дкв, J=10,4, 8,2 Гц, 1Н), 3,06 (дд, J=7,3, 2,5 Гц, 2Н), 2,35 - 2,47 (м, 1Н), 2,21 - 2,34 (м, 1Н), 2,07 - 2,20 (м, 4Н), 1,77 - 1,95 (м, 2Н), 1,43 - 1,60 (м, 2Н).
m/z (APCI+) для C18H2oN8O2S2 445,2 (М+Н)+.
Пример 22 и пример 23 (схема Е). Получение 2-(пиридин-2-ил)-№{5-[(цис)-3-{5-[(пиридин-2илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}циклобутил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамида (пример 22) и 2-(пиридин-2-ил)-№ -{5 -[(транс)-3 -{5 -[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } циклобутил) метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамида (пример 23)
Стадия 1. Получение 5-{[3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклобутил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2амина
- 48 033919
3-(2-трет-Бутокси-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновую кислоту (получена как в WO 2005019221 в виде смеси цис-транс-изомеров 4:1) (2,3 г, 10,74 ммоль) и тиосемикарбазид (2,27 г, 23,60 ммоль) суспендировали в POCl3 (10 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, во время этого суспензия стала прозрачным желтым раствором. Смеси давали охладиться, выпаривали в вакууме и азеотропно дистилировали три раза с толуолом для того, чтобы удалить остатки POCl3. Полученное в результате янтарное масло осторожно гасили насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл). Полученную в результате суспензию отфильтровывали и хорошо промывали водой и гептанами, получая 5-{[3-(5амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклобутил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-амин (1,34 г, 46%) в виде песочнокоричневого порошка в виде 4:1 смеси цис-транс-изомеров.
m/z (APCI+) для C9H12N6S2 269,05 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 2-(пиридин-2-ил)-Х-{5-[(цис-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил}циклобутил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамида (пример 22) и 2-(пиридин-2-и.1)-\(5-[(цис-3 -{5 -[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } циклобутил)метил] -1,3,4-тиадиазол-2ил}ацетамида (пример 23)
В раствор 5-{[3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклобутил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-амина (200 мг, 7,45 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) добавляли HBTU (865 мг, 2,24 ммоль), Et3N (0,42 мл, 2,98 ммоль) и гидрохлорид 2-пиридилуксусной кислоты (284 мг, 1,64 ммоль). Полученный в результате прозрачный желтый раствор перемешивали в течение 2 ч при 50°С, затем чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая смесь цис- и транс-2-(пиридин-2-ил)-№{5-[3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил}циклобутил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамида (113 мг, 30%) в виде коричневого твердого вещества.
цис- и транс-Изомеры отделяли, применяя SFC, получая оба диастереомера. Аналитическое разделение с использованием SFC осуществляли, применяя колонку Chiralpak OJ-H (4,6 мм х 150 мм колонка, 5 мкм - размер частиц), который элюировали 40% MeOH в СО2, удерживая на 120 бар. Скорость потока 4 мл/мин давала НСпик 1цис) = 1,34 мин и Rt( ||ик 2дранс) = 1,72 мин.
2-(Пиридин-2-ил)-Х-{5-[(цис)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}циклобутил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамид (пример 22) >99% (61,5 мг, 54%) в виде кремового порошка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.ч. 12,65 (ш с, 2H), 8,49 (д, J=4,28 Гц, 2H), 7,77 (т, J=7,52 Гц, 2H),
7,39 (д, J=7,70 Гц, 2H), 7,24 - 7,32 (м, 2H), 4,00 (с, 4H), 3,74 (с, 1H), 3,22 (д, J=7,34 Гц, 2H), 2,69 (ш с, 1H), 2,52 - 2,61 (м, 2H), 2,06 (д, J=10,88 Гц, 2H).
m/z (APCI+) для C23H22N8O2S2 507,2 (М+Н)+.
2-(Пиридин-2-ил)-Х-{5-[(транс)-3-{5-[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}циклобутил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамида (пример 23) 98% (12,3 мг, 11%) в виде кремового порошка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.ч. 12,66 (ш с, 2H), 8,49 (д, J=4,03 Гц, 2H), 7,76 (т, J=7,03 Гц, 2H),
7,39 (д, J=7,70 Гц, 2H), 7,20 - 7,34 (м, 2H), 3,87 - 4,08 (м, 5H), 3,23 (д, J=7,58 Гц, 2H), 2,73 - 2,88 (м, 1H), 2,37 - 2,45 (м, 2H), 2,21 -2,34 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C23H22N8O2S2 507,2 (М+Н)+.
Пример 24 (схема F). Получение №[5-({(цис)-3-[5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил } метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2-(пиридин-2-ил)ацетамида
Стадия 1. Получение метил (3-[(цис)-5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}ацетата
- 49 033919
N-N
3-(2-Метокси-2-оксоэтил)циклопентанкарбоновую кислоту (500 мг, 2,68 ммоль) и 4-этил-3тиосемикарбазид (320 мг, 2,68 ммоль) суспендировали в POCl3 (8 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 40 мин, при этом суспензия стала прозрачным желтым раствором. Смеси давали охладиться, выпаривали в вакууме и затем азеотропно дистилировали три раза с толуолом для того, чтобы удалить остатки POCl3. Полученное в результате янтарное масло осторожно гасили насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл) и затем экстрагировали в EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали, получая метил {3-[(цис)-5(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}ацетат (325 мг, 45%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 3,68 (с, 3H), 3,29 -3,47 (м, 3H), 2,33 - 2,48 (м, 4H), 2,20 - 2,24 (м, 1H), 1,81 - 2,07 (м, 2H), 1,40 - 1,56 (м, 2H), 1,32 (т, J=7,21 Гц, 3H).
m/z (APCI+) для C12H19N3O2S 270,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение {(цис)-3-[5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил)уксусной кислоты
В раствор метил {3-[(цис)-5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}ацетата (325 мг, 1,21 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли 3М LiOH раствор (0,81 мл, 2,41 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали для того, чтобы удалить MeOH, затем подкисляли до рН ~4,1М AcOH. Полученный в результате раствор экстрагировали EtOAc (3x10 мл) с последующей экстракцией CH2Cl2:MeOH (95:5, 10 мл), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая {(цис)-3-[5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил]циклопентил}уксусную кислоту (289 мг, 94%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 3,33 - 3,51 (м, 3H), 2,40 - 2,61 (м, 3H), 2,25 - 2,29 (м, 1Н), 1,98 - 2,21 (м, 1H), 1,93 (дд, J=8,74, 4,83 Гц, 1H), 1,47 - 1,63 (м, 2H), 1,41 (т, 3H).
m/z (APCI+) для C11H17N3O2S 256,2 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 5-{(цис)-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]циклопентил}-№-этил-1,3,4тиадиазол-2-амина
{(цис)-3-[5-(Этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}уксусную кислоту (289 мг, 1,23 ммоль) и тиосемикарбазид (104 мг, 1,23 ммоль) суспендировали в POCl3 (10 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, при этом суспензия становилась прозрачным желтым раствором. Смеси давали остыть, выпаривали в вакууме и затем азеотропно дистиллировали три раза с толуолом для того, чтобы удалить остатки POCl3. Полученное в результате янтарное масло медленно добавляли в ледяно-холодную воду (100 мл) и подщелачивали 0,88N аммиаком. Полученное в результате масло экстрагировали EtOAc (3x40 мл), затем CH2Cl2:MeOH (95:5, 3x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая 5-{(цис)-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]циклопентил}-№-этил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (175 мг, 50%) в виде кремового твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.ч. 7,51 (т, J=5,07 Гц, 1H), 6,97 (с, 2H), 3,34 (м, J=9,80 Гц, 1H), 3,26 3,29 (м, 2H), 2,81 - 2,93 (м, 2H), 2,25 - 2,47 (м, 2H), 2,03 (м, J=11,90, 7,20 Гц, 1H), 1,70 - 1,90 (м, 2H), 1,34 1,52 (м, 2H), 1,24 (т, J=1,00 Гц, 3H).
m/z (APCI+) для C12H18N6S2 311,20 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение №[5-({(цис)-3-[5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида
В раствор 5-{(цис)-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]циклопентил}-№-этил-1,3,4-тиадиазол2-амина (88 мг, 0,28 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) добавляли HBTU (164 мг, 0,424 ммоль), Et3N ( 0,08 мл, 0,566 ммоль) и гидрохлорид 2-пиридилуксусной кислоты (54 мг, 0,311 ммоль). Полученный в результате прозрачный желтый раствор перемешивали в течение 2 ч при 50°С, затем чистили, применяя препаративну ВЭЖХ, получая твердое вещество, которое суспендировали в гептанах, фильтровали и сушили, получая №[5-({(цис)-3-[5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]
- 50 033919
2-(пиридин-2-ил)ацетамид (36 мг, 30%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 12,65 (ш с, 1H), 8,47 - 8,52 (м, 1H), 7,77 (тд, J=7,70, 1,83 Гц, 1H), 7,50 (т, J=5,20 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,70 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=6,60, 5,01 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,29 (м, 1H), 3,28 -
3,27 (м, 2H), 3,05 (д, J=7,34 Гц, 2H), 2,31 - 2,45 (м, 1H), 2,25 - 2,27 (м, 1H), 1,98 - 2,21 (м, 1H), 1,71 - 1,93 (м, 2H), 1,39 - 1,53 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,25 Гц, 3H).
m/z (APCI+) для C19H23N7OS2 430,20 (М+Н)+.
Пример 25 (схема G). Получение НХ-(спиро[3,3]гептан-2,6-диилдипиридазин-6,3-диил)бис[2(пиридин-2 -ил)ацетамида]
Стадия 1. Получение 2,6-дийодспиро[3,3]гептанов
Раствор спиро[3,3]гептан-2,6-дикарбоновой кислоты (2,5 г, 11,0 ммоль), дийодгидантоин (11,4 г, 29,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (136 мл) в атмосфере азота облучали 500 Вт галогеновой лампой в течение 30 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na2SO3 (100 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2x100 мл). Органические экстракты промывалы насыщенным Na2SO3 (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию на силикагеле, элюируя 025% EtOAc в гептанах, получая 2,6-дийодспиро[3,3]гептаны (1,7 г, 36%) в виде безцветного твердого вещества.
2Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 4,32 (квин, J=8 Гц, 2H), 2,81 - 2,88 (м, 4H), 2,59 - 2,70 (м, 4H).
Стадия 2. Получение НХ-(спиро[3,3]гептан-2,6-диилдипиридазин-6,3-диил)бис[2-(пиридин-2ил)ацетамида]
В суспензию Zn пыли (386 мг, 5,75 ммоль) в сухом дегазированном ТГФ (0,58 мл) добавляли 1,2диброметан (26 мкл, 0,21 ммоль) в атмосфере азота. Затем смесь нагревали феном в течение примерно 30 с до того, как наблюдалось выделение газа из раствора, что свидетельтвует об активации Zn. Данный процесс повторяли дважды перед тем, как смеси давали остыть до комнатной температуры, с последующим добавлением TMSCl (22 мкл, 0,27 ммоль) и давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор 2,6-дийодспиро[3,3]гептанов (500 мг, 1,44 ммоль) в ТГФ (1,4 мл) добавляли в раствор Zn и затем полученную в результате смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. После этого Zn дали осесть, реакционную смесь фильтровали через фильтр-шприц в смесь \-(6-йодпиридазин-3-и.л)-2(пиридин-2-ил)ацетамида (489 мг, 1,44 ммоль), Pd2(dba)3 (266 мг, 0,29 ммоль) и три-(о-толил)фосфина (175 мг, 0,58 ммоль) в ТГФ (5,2 мл). Реакционную смесь продували струей азота и перемешивали при 40°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления водн. раствора NH4Cl (содержащего 10% NH4OH). Смесь перемешивали в течение 1 ч, экстрагировали CH2Cl2 и органические экстраты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. ЖХ-МС сырого продукта показала около 10% образования продукта. Вещество чистили ВЭЖХ с обратной фазой, получая Х-(спиро[3,3]гептан-2,6-диилдипиридазин-6,3-диил)бис[2-(пиридин-2-ил)ацетамид] (6,8 мг, 1%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ м.ч. 8,52 (д, J=4 Гц, 2H), 8,37 (д, J=8 Гц, 2H), 7,81 - 7,84 (м, 2H), 7,61 (д, J=12 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8 Гц, 2H), 7,34 - 7,36 (м, 2H), 4,04 (с, 4H), 3,74 (квин, J=8 Гц, 2H), 2,45 - 2,72 (м, 2H), 2,48 - 2,54 (м, 2H), 2,39 - 2,44 (м, 2H), 2,33 - 2,39 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C29H28N8O2 521,2 (М+Н)+.
- 51 033919
Пример 26 (схема Н). Получение 2-(пиридин-2-ил)-Х-{5-[(3-{6-[(пиридин-2-илацетил)амино]пиридазин-3 -ил } циклопентил)метил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил } ацетамида
Стадия 1. Получение Х-[6-(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)пиридазин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида
В 100 мл колбу под давлением, наполненной Х-(6-бромпиридазин-3-ил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамидом (5 г, 17,2 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-ен-1-оном (10,7 г, 51,2 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1,39 г, 1,71 ммоль) и CsF 13,0 г, 85,4 ммоль), добавляли ТГФ (142 мл) и воду (22,9 мл) в атмосфере азота. После 5 мин при комнатной температуре при перемешивании и барботировнии азотом емкость с реакционной смесью ставили на предворительно нагретую до 100°С песчаную баню позади защитного щита. Через 18 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли 750 мл CH2Cl2 и давали перемешиваться в течение 15 мин. Суспензию фильтровали через слой Celite® и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле, элюируя 0-5% EtOH в EtOAc, получая Х-[6-(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)пиридазин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамид (3,75 г, 75%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 8,69 - 8,72 (м, 1H), 8,56 (д, J=8 Гц, 2H), 7,78 - 7,82 (м, 2H), 7,35 7,39 (м, 2H), 6,76 (с, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,27 - 3,29 (м, 2H), 2,62 - 2,65 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C16H14N4O2 295,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение №[6-(3-оксоциклопентил)пиридазин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида ^[6-(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)пиридазин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамид (1,5 г, 5,2 ммоль) загружали в 500 мл бомбу Парра из нержавеющей стали и добавляли MeOH (255 мл) с последующим добавлением Pd/C (E101, 10%, влажный, 150 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч под давлением 4 бар Н2. ЖХ-МС показала около 50% преобразования. Добавляли следующую порцию Pd/C (150 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч при 50°С под давлением 6 бар H2. ЖХ-МС показала полное преобразование в желаемый продукт с примерно 10% над востановления. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле, элюируя 0-5% EtOH в EtOAc, получая N-[6-(3оксоциклопентил)пиридазин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамид (877 мг, 58%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ м.ч. 8,68 - 8,70 (м, 1H), 8,44 (д, J=8 Гц, 1H), 7,75 - 7,79 (м, 1H), 7,27 -
7,39 (м, 3H), 4,06 (с, 2H), 3,66-3,71 (м, 1H), 2,66 - 2,76 (м, 2H), 2,46 - 2,53 (м, 2H), 2,28 - 2,40 (м, 2H).
m/z (APCI+) для C16H16N4O2 297,2 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение N-{6-[(3E)-3-(цианометилиден)циклопентил]пиридазин-3-ил}-2-(пиридин-2ил)ацетамида
- 52 033919
В суспензию NaH (65,8 мг, 60% суспензия, 1,65 ммоль) в ТГФ (4,2 мл) добавляли диэтил(цианометил)фосфонат (292 мг, 1,65 ммоль) по каплям при 0°С. После того как перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, раствор разбавляли ТГФ (5 мл), затем одной порцией добавляли №[6-(3-оксоциклопентил)пиридазин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамид (250 мг, 0,84 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь чистили и завершали, применяя ЖХ-МС и ТСХ. Реакционную смесь гасили насыщенным водн. NH4Cl и экстрагировали CH2Cl2. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле, элюируя 0-5% EtOH в EtOAc, получая №{6-[(3Б)-3-(цианометилиден)циклопентил]пиридазин-3ил}-2-(пиридин-2-ил)ацетамида (245 мг, 91%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ м.ч. 11,30 (ш с, 1H), 8,48 -8,50 (м, 1H), 8,22 - 8,24 (м, 1H), 7,74 - 7,76 (м, 1H), 7,63 - 7,76 (м, 1H), 7,40 - 7,42 (м, 1H), 7,27 - 7,28 (м, 1H), 5,23 - 5,25 (м, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,52 3,56 (м, 1H), 2,65 - 2,91 (м, 4H), 2,23 - 2,27 (м, 1H), 1,92 - 2,01 (м, 1H).
m/z (APCI+) для C18H17N5O 320,2 (м+Н)+.
Стадия 4. Получение №{6-[3-(цианометил)циклопентил]пиридазин-3-ил}-2-(пиридин-2ил)ацетамида
В перемешиваемый раствор N-{6-[(3E)-3-(цианометилиден)циклопентил]пиридазин-3-ил}-2(пиридин-2-ил)ацетамида (100 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (6,26 мл) при -78°С добавляли L-Selectride (1,56 мл,1М в ТГФ, 1,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водн. NH4Cl и давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле, элюируя 0-5% EtOH в EtOAc, получая №{6-[3-(цианометил)циклопентил]пиридазин-3-ил}-2-(пиридин-2-ил)ацетамид (85 мг, 91%) в виде 1:1 смеси из цис- и транс-диастереомеров, которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 8,61 - 8,63 (м, 1H), 8,29 - 8,32 (м, 1H), 7,55 - 7,65 (м, 1H), 7,23 - 7,24 (м, 3Н), 3,98 (с, 2H), 3,32 - 3,45 (м, 2H), 2,20 - 2,41 (м, 4H), 1,64 - 2,01 (м, 5H).
m/z (APCI+) для C18H19N5O 322,2 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение 2-(пиридин-2-ил)-Л-{5-[(3-{6-[(пиридин-2-илацетил)амино]пиридазин-3ил}циклопентил)метил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} ацетамида
6'
В емкость, содержащую №{6-[3-(цианометил)циклопентил]пиридазин-3-ил}-2-(пиридин-2ил)ацетамид (80 мг, 0,25 ммоль) и тиосемикарбазид (25 мг, 0,27 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (250 мкл). Полученную в результате суспензию помещали на предварительно нагретую до 70°С
- 53 033919 песчаную баню, при этом она становилась гомогенной. Через 2 ч реакция проходила на 80%. Реакционной смеси давали перемешиваться в течение дополнительных 2 ч при 70°С, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток гасили насыщенным водн. NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2, получая сырое вещество, которое чистили, применяя хроматографию на силикагеле, элюируя 0-25% EtOH в EtOAc, получая 27 мг промежуточного соединения аминотиадиазола и 10 мг восстановленного исходного вещества. Аминотиадиазол загружали в ДМФ (70 мкл) и добавляли гидрохлорид 2пиридилуксусную кислоту (23 мг, 0,23 ммоль) и пиридин (32,3 мкл, 0,40 ммоль). В данную смесь добавляли T3P (86,3 мкл, 50% в ДМФ, 0,25 ммоль) и реакционной смеси давали перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. ЖХ-МС показала полное использование исходного вещества. Пиридин удаляли в вакууме и остаток гасили насыщенным водн. NaHCO3. Смесь экстрагировали CH2Cl2 и экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле, элюируя 0-5% EtOH в EtOAc, получая 2-(пиридин-2-ил)-№{5-[(3{6-[(пиридин-2-илацетил)амино]пиридазин3-ил}циклопентил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамид (60 мг) в виде 1:1 смеси цис- и трансдиастереомеров. Соединение оценивали с помощью различных методов очистки, хотя нельзя было определить никаких условий, чтобы отделить любой из четырех изомеров. Осуществляли дополнительную очистку, применяя ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 2-(пиридин-2-ил)-№-{5-[(3-{6-[(пиридин-2илацетил)амино]пиридазин-3-ил}циклопентил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамид (3 мг, 2%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.ч. 12,63 (ш с, 1H), 11,24 (д, J=4 Гц, 1H), 8,49 (т, J=8 Гц, 2H), 8,28 (д, J=4 Гц, 1H), 7,76 (т, J=8 Гц, 2H), 7,57 - 7,61 (м, 1H), 7,39 (д, J=8 Гц, 2H), 7,26 - 7,29 (м, 2H), 3,99 (с, 4H), 3,46 - 3,50 (м, 1H), 3,29 - 3,39 (м, 1H), 3,05 - 3,20 (м, 2H), 1,75-2,24 (м, 4H), 1,51-1,59 (м, 1H), 1,401,46 (м, 1H).
m/z (APCI+) для C28H26N8O2S 515,2 (М+Н)+.
Получение 1. Получение (цис)-3-(метоксикарбонил)циклопентан карбоновой кислоты
В суспензию ангидрида цис-1,3-циклопентандикарбоновой кислоты (3,0 г, 21 ммоль) в MeOH (35 мл) добавляли натрия метоксид (1,2 г, 21 ммоль) порциями при комнатной температуре. Через 1 ч полученный в результате прозрачный раствор выпаривали, подщелачивали 1М NaOH и промывали EtOAc дважды. Затем водный слой подкисляли 1N HCl до рН ~2 и экстрагировали CH2Cl2 (3x25 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и выпаривали, получая (цис)-3(метоксикарбонил)циклопентанкарбоновую кислоту (2,7 г, 75%) в виде безцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 3,70 (с, 3H), 2,76 - 2,94 (м, 2H), 2,28 (дт, J=13,3, 8,0 Гц, 1H), 2,25 (дт, J=13,3, 9,2 Гц, 1H), 1,89 - 2,07 (м, 4H).
m/z (APCI+) для С8Н12О4 173,2 (м+Н)+.
Получение 2. Получение метил 3-бромпропиолата
О-СН3
В метилпропиолат (60 г, 713,6 ммоль), растворенный в ацетоне (2 л), добавляли N-бромсукцинимид (147,22 г, 827,23 ммоль) с последующим добавлением нутрата серебра (12,22 г, 71,37 ммоль). Наблюдали незначительную экзотерму при повышении температуры реакции с 21 до 32°С перед тем, как реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате серую суспензию выпаривали насухо в вакууме, добавляли пентан (100 мл) и фильтровали через Celite®, промывая большим количеством пентана. Процедуру осуществляли дважды и затем объединенные фильтраты выпаривали в вакууме, получая 113 г метил 3-бромпропиолата (98% выход), который содержит примерно 10% исходного вещества.
2Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 3,78 (с, 3H).
Получение 3. Получение метил 3-бромбицикло[2,2,2]гепта-2,5-диен-2-карбоксилат
Метил 3-бромпропиолат (113 г, 698 ммоль) и свежий циклопентадиен (92 г, 1,39 моль) растворяли в толуоле (570 мл) и нагревали до 90°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и толуол выпаривали в вакууме, получая темное коричневое масло. Его азеотропно дистиллировали три раза с ацетонитрилом для того, чтобы удалить избыток дициклопентадиена, получая названное соединение (119 г, 74% выход), в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 6,88 - 6,94 (м, 1H), 6,85 (ддд, J=5,2, 3,2, 1,0 Гц, 1H), 4,00 (д кв д,
- 54 033919
J=2,8, 1,7, 0,8 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,69 (ддтд, J=3,2, 2,4, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 2,32 (дт, J=6,7, 1,7 Гц, 1H), 2,23 (дт, J=6,7, 1,7 Гц, 1Н).
Получение 4. Получение метил 3,3-диметоксибицикло[2,2,2]гепт-5-ен-2-карбоксилата
Метил 3-бромбицикло[2,2,2]гепта-2,5-диен-2-карбоксилат (119,0 г, 519,5 ммоль) растворяли в MeOH (1 л) и добавляли натрия метоксид (289 мл 30% раствора в MeOH), реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин и затем добавляли насыщенный водн. NaHCO3 (500 мл) с последующим добавлением воды (500 мл) иТБМЭ (1 л). Слой ТБМЭ отделяли и водный слой экстрагировали более одного раза ТБМЭ (1 л). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и выпаривали в вакууме, получая метил 3,3-диметоксибицикло[2,2,2]гепт-5-ен-2-карбоксилат в виде желтого масла (75,0 г, 68%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 6,60 (дд, J=5,7, 2,8 Гц, 0,5Н), 6,25 (дд, J=5,6, 3,0 Гц, 0,5Н), 6,23 -
6,28 (м, 0,5Н), 6,07 (дд, J=5,6, 3,2 Гц, 0,5Н), 3,67 (д, J=18,5 Гц, 3H), 3,40 (с, 1,5H), 3,31 (с, 1,5H), 3,24 (с, 1,5Н), 3,27 (с, 1,5Н), 3,06 (д, J=3,4 Гц, 0,5Н), 2,92 - 3,04 (м, 2H), 2,50 (д, J=2,7 Гц, 0,5Н), 2,28 (ддт, J=9,0, 1,6, 0,9 Гц, 0,5Н), 1,67 - 1,73 (м, 0,5Н), 1,63 (дкв, J=9,2, 2,2 Гц, 1H).
Получение 5. Получение метил 3-оксобицикло[2,2,2]гепт-5-ен-2-карбоксилата
Метил 3,3-диметоксибицикло[2,2,2]гепт-5-ен-2-карбоксилат (75,0 г, 353,37 ммоль) растворяли в ТГФ (400 мл) и добавляли 2М HCl (400 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем розбавляли ТБМЭ (1000 мл) и слои разделяли. Водний слой экстрагировали более одного раза ТБМЭ (1000 мл) и объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и выпаривали в вакууме, получая метил 3-оксобицикло[2,2,2]гепт-5-ен-2-карбоксилат в виде желтого масла (55,0 г, 93%), в виде смеси диастереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 6,77 (дд, J=5,4, 2,7 Гц, 1H), 6,03 - 6,09 (м, 1H), 3,72 (д, J=13,0 Гц, 3H), 3,34 (дкв, J=2,8, 1,4 Гц, 1H), 3,28 - 3,23 (м, 1H), 3,26 (дт, J=3,2, 0,7 Гц, 1H), 2,24 (дддд, J=9,6, 2,4, 1,4, 0,6 Гц, 1H), 1,92 (дтд, J=9,2, 1,5, 0,8 Гц, 1H).
Получение 6. Получение (цис)-4-(2-метокси-2-оксоэтил)циклопент-2-енекарбоновой кислоты
О
Метил 3-оксобицикло[2,2,2]гепт-5-ен-2-карбоксилат (55,21 г, 332,24 ммоль) растворяли в диоксане (600 мл) и охлаждали до 0°С. После добавления по каплям NaOH (2М, 149,51 мл, 299,02 ммоль) в течение 30 мин реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин перед тем, как гасили HCl (3М, 100 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (2x500 мл). После высушивания органических слоев над MgSO4 растворитель удаляли при пониженном давлении, получая коричневое масло, которое чистили, применяя сухую флеш, элюируя чистым CH2Cl2, с последующим 10%, затем 15% и 20% EtOAc в CH2Cl2. Испарение соответствующих фракций давало (цис)-4-(2-метокси-2оксоэтил)циклопент-2-енекарбоновую кислоту (40,4 г, 66%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 5,85 (дт, J=5,7, 2,3 Гц, 1H), 5,79 (дт, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,60 (ддкв, J=9,0, 6,9, 2,4 Гц, 1H), 3,09 - 3,23 (м, 1н), 2,36 - 2,55 (м, 3H), 1,79 (дт, J=13,3, 6,5 Гц, 1H).
Получение 7. Получение (цис)-3-(2-метокси-2 оксоэтил)циклопентанкарбоновой кислоты
О
(цис)-Метил 3-оксобицикло[2,2,2]гептан-2-карбоксилат (40,4 г, 219,3 ммоль) растворяли в EtOAc (400 мл) и добавляли 10 мас.% Pd/C (2 г, 5% мас./мас. по отношению к субстрату). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода при 50 фунт/кв.дюйм. Катализатор затем удаляли путем фильтрования через слой Celite® и фильтрат выпаривали, получая светложелтое масло (41 г).
1Н ЯМР показал следы примесей; добавляли гептан и суспензии фильтровали и выпаривали, получая (цис)-3-(2-метокси-2 оксоэтил)циклопентанкарбоновую кислоту (31 г, 76% выход).
- 55 033919 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 3,67 (с, 3H), 2,85 (ддд, J=8,8, 7,5, 1,5 Гц, 1H), 2,37 - 2,43 (м, 2H),
2,25 - 2,37 (м, 2H), 1,84 - 2,01 (м, 3H), 1,49 (дт, J=12,6, 9,4 Гц, 1Н), 1,29-1,42 (м, 1Н).
Получение 8. Получение (цис)-3-(карбоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
(цис)-3-(2-Метокси-2-оксоэтил)циклопентанкарбоновую кислоту (10,6 г, 56,93 ммоль) растворяли в 2М NaOH (56,9 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли концентрированным HCl до рН ~4 с охлаждением льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, чтобы разрешить кристаллизацию. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, хорошо промывали водой и сушили при 60°С в вакууме, получая (цис)-3(карбоксиметил)циклопентанкарбоновую кислоту (6,70 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 12,00 (с, 2H), 2,61 - 2,78 (м, 1H), 2,21 -2,28 (м, 2H), 2,20 - 2,21 (м, 1H), 2,02 (дт, J=12,4, 7,4 Гц, 1H), 1,70 - 1,84 (м, 3H), 1,24 -1,38 (м, 2H).
Альтернативное получение 8. Получение (цис)-3-(карбоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
(цис)-3-(2-Метокси-2-оксоэтил)циклопентанкарбоновую кислоту (10,6 г, 56,93 ммоль) растворяли в 2М NaOH (56,9 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли концентрированным HCl с охлаждением льдом до рН около 4 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, чтобы позволить кристаллизацию. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, хорошо промывали водой и сушили при 60°С в вакууме, получая (цис)-3(карбоксиметил)циклопентанкарбоновую кислоту (6,70 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.ч. 12,00 (с, 2H), 2,61 - 2,78 (м, 1H), 2,21 -2,28 (м, 2H), 2,20 - 2,21 (м, 1H), 2,02 (дт, J=12,4, 7,4 Гц, 1H), 1,70 - 1,84 (м, 3H), 1,24 -1,38 (м, 2H).
Получение 9. Получение бицикло[3,2,2]окт-2-ена
В перемешиваемый раствор норборнена (120 г, 1,27 моль) и триэтилбензиламмония хлорида (900 мг, 3,95 ммоль) в CHCl3 (129 мл) добавляли 50% водн. NaOH (130 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли воду (130 мл) и реакционную смесь фильтровали. Осадок промывали CH2Cl2 (ок. 500 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который чистили путем дистилляции, получая 3,4-дихлорбицикло[3,2,2]окт-2-ен (123 г, 54%) в виде желтого масла.
В хорошоперемешиваемый растворитель из жидкого NH3 (ок. 500 мл) добавляли Na (24 г, 1,04 моль) порциями в течение периода времени 40 мин при приб. -65°С. После перемешивания в течение примерно 20 мин по каплям добавляли раствор 3,4-дихлорбицикло[3,2,2]окт-2-ена (20 г, 0,21 моль) в tBuOH (20 мл) и ТГФ (20 мл). Во время перемешивания образовалось большое количество осадка. Реакционную смесь перемешивали при примерно -65°С в течение дополнительных приблизительно 3 ч. ТСХ (петролейный эфир, проявляли I2) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь нагревали до примерно 35°С, медленно добавляли твердый NH4Cl (30 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Полученную в результате смесь выливали в 5 л емкость, медленно добавляли воду (300 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную колбу осторожно промывали EtOH, чтобы тушить остаточный натрий. Смесь экстрагировали CH2Cl2 (2x500 мл), органический слой промывали водой (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме при приб. 25°С, получая бицикло[3,2,2]окт-2-ен (8 г, ~80% чистый, темп. кип. ~138°С, 66%) в виде светлого желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки (для ссылок на синтез олефина и альтернативный путь, который был использован с 4-винилциклогекс-1-ен, см. Terpahedron Lett., 2004, 45, 9447 и Tetpahedron Lett., 1976, 16, 1257).
Получение 10. Получение (Щ3К)-3-(карбоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
О
В хорошоперемешиваемую смесь бицикло[3,2,2]окт-2-ена (25 г, 231 ммоль) и RuCl3-H2O (1,04 г, 4,62 ммоль) в MeCN (250 мл), EtOAc (250 мл) и воды (350 мл) добавляли NaIO4 (295 г, 231 ммоль) при комнатной температуре порциями в течение приб. 60 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приб. 16 ч. ТСХ (петролейный эфир) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтровали и корж промывали EtOAc (ок. 700 мл) и водой (300 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4, фильтро
- 56 033919 вали через Celite® и концентрировали в вакууме, получая смолистый остаток (30 г). Остаток растворяли в воде (ок. 200 мл) и подщелачивали до рН ~10,2М водн. NaOH. Водный раствор промывали EtOAc (400 мл), подкисляли до рН ~4, затем экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в высоком вакууме, получая рацемическую (цис)-3(карбоксиметил)циклопентанкарбоновую кислоту (26 г, >90% чистота, 65%) в виде светлого коричневого твердого вещества, которое подвергали разделению хиральных SFC.
105 г партии рацемической дикислоты подвергали хиральному разделению, применяя SFC, используя колонку Chiralcel AD-3 3 мкм (4,6x100 мм), элюируя 10% MeOH @ 120 бар со скоростью потока 4 мл/мин. (1К^)-3-(карбоксиметил)циклопентанкарбоновую кислоту (49,2 г) получали в виде белого твердого вещества как пик 1 (Rt=1,45 мин, >99% е.н.); [a]22 D = -7,2° (с = 1,0, MeOH).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) δ м.ч. 12,00 (с, 2H), 2,61 - 2,78 (м, 1H), 2,21 - 2,28 (м, 2H), 2,20 - 2,21 (м, 1H), 2,02 (дт, J=12,4, 7,4 Гц, 1H), 1,70 - 1,84 (м, 3H), 1,24 - 1,38 (м, 2H).
(1S,3R)-3-(карбоксиметил)циклопентан карбоновую кислоту (49 г) получали в виде белого твердого вещества как пик 2 (Rt = 2,33 мин, >99% е.н.); [a]22 D = +7,2° (с = 1,0, MeOH).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ м.ч. 12,00 (с, 2H), 2,61 - 2,78 (м, 1H), 2,21 - 2,28 (м, 2H), 2,20 - 2,21 (м, 1H), 2,02 (дт, J=12,4, 7,4 Гц, 1H), 1,70 - 1,84 (м, 3H), 1,24 - 1,38 (м, 2H).
Следующие примеры были выполнены с некритичными заменами или замещениями в проилюстрированных процедурах, которые должны быть понятными квалифицированным специалистам в данной области.
Таблица 1
Номер примера (Схема) структура и название соединения ЖХ-МС m/z [М+Н]+ Τι ямр Условия хирального разделения (SFC)
1 (Схема А) N-. HN—Д У Л о ,Ν ри N Αχ ',Ν — ΗΝ N (рац)-2-фенил-А-{6-[(г/г/с)-3-{5[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиадиазол-2-ил} циклопентил)метил]пирид азин-3 ил} ацетамид 514,2 (400 МГц, ДМСО-Д) δ м.ч. 12,63 (ш с, 1 Н), 11,22 (с, 1 Н), 8,49 (д, J = 4,78 Гц, 1 Н), 8,29 (д, J = 9,06 Гц, 1 Н), 7,76 (тд, J= 7,68, 1,76 Гц, 1 Н), 7,56 (д, J = 9,32 Гц, 1 Н), 7,29 7,43 (м, 7 Н), 3,99 (с, 2 Н), 3,76 (с, 2 Н), 3,44 - 3,55 (м, 1 Н), 2,94 (д, J= 7,30 Гц, 2 Н), 2,03 - 2,28 (м, 3 Н), 1,74 1,91 (м, 2 Н), 1,42 1,60 (м, 2Н). Рацемический Цис
- 57 033919
2* (Схема В) 2 (400 МГц, ДМСО-<76) δ м.ч. 12,65 (ш с, 2 Н), 8,49 (д, J = 4,77 Гц, 2 Н), 7,77 (тд, J = 7,6, 1,9 Гц, 2 Н), 7,39 (д, J Rt(IlHK 2) =
HN = 7,8 Гц, 2 Н), 7,28 1,98 минут
(ддд, J = 7,6, 4,9, 1,2 Chiralpak OJ-H
Гц, 2 Н), 4,00 (с, 4 Н), 4,6 х 100 мм
1—1 s— 521,2 3,50 (дт, J = 10,3, 7,7 колонка 30%
NH / Гц, 1 Н), 3,07 (д, J = MeOH (w 0,2%
7,3 Гц, 2 Н), 2,35 - ДЭА) @ 120
1 2,47 (м, 1 Н), 2,29 (дт, bar СО2, 4
A J = 13,5, 7,2 Гц, 1 Н), мл/мин.
2,22 (дтд, J= 15,9, 8,9, 7,7, 3,8 Гц, 1 Н), 1,76
2-(пиридин-2-ил)-А-(5-{[(1Л,35)-3-{5- - 1,96 (м, 2 Н), 1,44 -
[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиадиазол-2-ил} циклопентил]метил} 1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид 1,61 (м, 2Н).
3 (Схема В) (400 МГц, ДМСО-с/6)
δ м.ч. 12,68 (с, 2 Н),
Q 8,45 - 8,52 (м, 2 Н), 7,77 (тд, J = 7,6, 1,9
г° Гц, 2 Н), 7,39 (д, J =
HVs 7,8 Гц, 2 Н), 7,28 (ддд, J = 7,6, 4,9, 1,2 Гц, 2
ΝΝγγ^Ν·Ν 521,2 Н), 4,00 (с, 4 Н), 3,50 (дт, J= 10,3, 7,7 Гц, 1 Рацемический Цис
NH J Н), 3,07 (д, J= 7,3 Гц,
1 2 Н), 2,35 - 2,47 (м, 1 Н), 2,29 (дт, J = 13,5,
о 7,2 Гц, 1 Н), 2,22 (дтд,
J = 15,9, 8,9, 7,7, 3,8 Гц, 1 Н), 1,76 - 1,96
(рац)-2-(пиридин-2-ил)-А-(5- {[(г/wc)-3 - {5[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиадиазол-2-ил} циклопентил]метил} - 1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид 4* (Схема В) (м, 2 Н), 1,40 - 1,63 (м, 2 Н).
Q (400 МГц, ДМСО-с/6) δ м.ч. 12,68 (с, 2 Н), 8,45 - 8,52 (м, 2 Н),
У° 7,77 (тд, J = 7,6, 1,9 Гц, 2 Н), 7,39 (д, J = Rt(IlHK 1) =
HN 7,8 Гц, 2 Н), 7,28 (ддд, 1,60 минут
''fi- ? J = 7,6, 4,9, 1,2 Гц, 2 Chiralpak OJ-H
nn<<V>nn Н), 4,00 (с, 4 Н), 3,50 4,6 х 100 мм
1___1 s-\ 521,2 (дт, J= 10,3, 7,7 Гц, 1 колонка 30%
NH Н), 3,07 (д, J= 7,3 Гц, MeOH (w 0,2%
οΛ 2 Н), 2,35 - 2,47 (м, 1 ДЭА) @ 120
1 Н), 2,29 (дт, J = 13,5, bar СО2, 4
A 7,2 Гц, 1 Н), 2,22 (дтд, мл/мин.
Ό J = 15,9, 8,9, 7,7, 3,8 Гц, 1 Н), 1,76 - 1,96 (м, 2 Н), 1,40 - 1,63
2-(пиридин-2-ил)-А-(5-{[(1Х,37?)-3-{5[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиадиазол-2-ил} циклопентил]метил}1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид 5 (Схема В) — (м, 2 Н).
НзСуо (400 МГц, ДМСОчС) δ м.ч. 12,38 (с, 2 Н), Rt(IlHK 1) =
ΗΝ —s 3,57 (м, 1 Н), 3,07 (д, J 3,30 минут
= 7,4 Гц, 2 Н), 2,42 Chiralpak AS-
(дкв, J = 9,8, 7,6 Гц, 1 Η 4,6 х 250 мм
ΓΊ Г_Л 367,2 Н), 2,29 (дт, J = 13,4, колонка 30%
1---1 s—\ NH 7,0 Гц, 1 Н), 2,26 (д, J MeOH (мае.
= 1,2 Гц, 6 Н), 2,09 - 0,2% ДЭА) @
θ^Η3 2,24 (м, 1 Н), 1,78 - 140 бар СО2, 3
1,95 (м, 2 Н), 1,43 - мл/мин.
А-[5-({(17?,35)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид 1,62 (м, 2 Н).
- 58 033919
(Схема В) (Схема В) (Схема В)
N- 5-({(15,ЗЛ)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил1циклопентил! метил )1,3,4-тиадиазол-2-ил] ацетамид (рац)-2-фенил-Я-(5- {[(цис)-3 - {5[(фенилацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил} циклопентил] метил} -1,3,4-тиадиазол2-фенил-Я-(5-{ (lR,35)-3-{5[(фенилацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил 1циклопентил] метил 1-1,3,4-тиадиазол2-ил)ацетамид (рац)-Л-Г5-(нцис)-3-Г5-(ацетиламино)1,3,4-тиадиазол-2ил ] циклопентил} метил) -1,3,4-тиад иазол2-ил] ацетамид
400 МГц, ДМСОчС δ м.ч. 12,38 (с, 2 Н),
3,57 (м, 1 Н), 3,07 (д, J = 7,4 Гц, 2 Н , 2,42 дкв, J = 9,8, 7,6 Гц, 1
Н), 2,29 (дт, J = 13,4,
7,0 Гц, 1 Н), 2,26 (д, J = 1,2 Гц, 6 Н), 2,09 2,24 (м, 1 Н), 1,78 1,95 (м, 2Н), 1,43 1,62 (м, 2 Н)
400 МГц, ДМСО-i/d
ЗПм.ч. 12,38 (с, 2 Н),
3,57 (м, 1 Н), 3,07 (д, J = 7,4 Гц, 2 Н), 2,42 дкв, J = 9,8, 7,6 Гц, 1
Н), 2,29 (дт, J = 13,4,
7,0 Гц, 1 Н), 2,26 (д, J = 1,2 Гц, 6 Н), 2,09 2,24 (м, 1 Н), 1,78 1,95 (м, 2 Н), 1,43 1,62 (м, 2 Н)
400 МГц, ДМСОчС δ м.ч. 12,66 с, 2 Н ,
6,72 - 7,88 (м, 10 Н),
3,78 (д J = 1,5 Гц, 4
Н), 3,49 (дд, J = 10,0,
7,5 Гц, 1 Н , 3,05 (д J = 7,3 Гц, 2 Н), 2,34 2,47 (м 1 Н , 2,26 дт.
J = 13,0, 6,9 Гц, 1 Н),
2,03 - 2,27 м, 1 Н ,
1,76 - 1,93 (м, 2 Н),
1,41-1,60 м,2Н
400 МГц, ДМСОчС δ м.ч. 12,66 (с, 2 Н),
6,72 - 7,88 (м, 10 Н),
3,78 (д, J = 1,5 Гц, 4
Н), 3,49 (дд, J = 10,0,
7,5 Гц, 1 Н), 3,05 (д, J = 7,3 Гц, 2 Н), 2,34 2,47 (м, 1 Н), 2,26 (дт.
J = 13,0, 6,9 Гц, 1 Н .
2,03 - 2,27 (м, 1 Н),
1,76 - 1,93 (м 2 Н .
1,41-1,60 (м, 2 Н)
ККПик 1 минут
Chiralpak ASН 4,6 х 250 мм колонка
МеОН
0,2% ДЭА) @
140 бар СО2, 3 мл/мин
КцНик 2) минут
Chiralpak ASCI 4,6 х 250 мм колонка
МеОН
0,2% ДЭА) @
140 бар СО2, 3 мл/мин.
2-ил)ацетамид
- 59 033919
(Схема С) (Схема С) (Схема С) (Схема С)
У-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил! метил)7v-[5-( {(z/wc)-3-[5-(ацетил амино)-!, 3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил! метил)1,3,4-тиадиазол-2-ил] бензамид
7ν-Γ5-( {щг/с)-3-[5-(ацетил амино)-!, 3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил} метил)1,3,4-тиадиазол-2-ил] бензамид
2-фенил-А-(5-{ (1Х,37?)-3-{5Г (фенилацетил )амино] -1,3,4-тиадиазол-2ил} циклопентил] метил} -1,3,4-тиад иазол2-ил)ацетамид
400 МГц, ДМСОчС δ м.ч. 12,66 (с, 2 Н),
6,72 - 7,88 (м, 10 Н),
3,78 (д, J = 1,5 Гц, 4
Н), 3,49 (дд, J = 10,0,
7,5 Гц, 1 Н), 3,05 (д, J = 7,3 Гц, 2 Н), 2,34 2,47 (м, 1 Н), 2,26 (дт.
J = 13,0, 6,9 Гц, 1 Н .
2,03 - 2,27 (м, 1 Н),
1,76 - 1,93 (м, 2 Н).
1,41-1,60 (м, 2 Н) (рац)-А-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетиламино)1,3,4-тиадиазол-2ил ] циклопентил! метил) -1,3,4-тиад иазол2-ил] бензамид
600 МГц, ДМСО-<4 δ м.ч. 7,22 - 7,38 (м 3
Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,45
- 3,55 (м, 1 Н), 3,06 (д,
У = 7,46 Гц, 2 Н), 2,36
- 2,47 (м, 1 Н), 2,28 (д,
7= 12,25 Гц, 1 Н).
К1(Пик 2) минут
Chiralpak OJ-H
4,6 х 250 мм колонка
МеОН @ 140 бар СО2.
мл/мин
КцПик 2 минут
Chiralpak ASLI 4,6 х 250 мм колонка
МеОН
0,2% ДЭА) @
140 бар СО2, 3 мл/мин
КцПик 1) минут
Chiralpak OJ-H
4,6 х 250 мм колонка
МеОН @ 140 бар СО2, мл/мин
КцПик 2) минут
Chiralpak OJ-H
4,6 х 250 мм колонка
МеОН
0,2% ДЭА) @
140 бар СО2, 3 мл/мин.
400 МГц, ДМСО-ДО δ м.ч. 12,89 ш с, 1 Н),
12,35 (ш с, 1 Н), 8,20 д, J = 7,46 Гц, 2 Н),
7,62 - 7,71 (м, 1 Н),
7,50 - 7,60 (м, 2 Н),
3,45 - 3,61 (м, 1 Н),
3,22 (д, J= 7,09 Гц, 2
Н), 2,27 - 2,40
Н), 2,07 - 2,24
Н), 1,81 - 2,02
Н , 1,48 - 1,69
400 МГц, ДМСО-ДО δ м.ч. 12,89 ш с, 1 Н),
12,35 (ш с, 1 Н , 8,20 д, J = 7,46 Гц, 2 Н),
7,62 - 7,71 (м, 1 Н),
7,50 - 7,60 (м, 2 Н),
3,45 - 3,61 (м, 1 Н),
3,22 д, J = 7,09 Гц, 2
Н , 2,27 - 2,40
Н), 2,07 - 2,24
Н , 1,81 - 2,02
Н , 1,48 - 1,69
400 МГц, ДМСО-<ад δ м.ч. 12,89 (ш с, 1 Н).
12,35 (ш с, 1 Н), 8,20 д, J = 7,46 Гц, 2 Н),
7,62 - 7,71 (м, 1 Н).
7,50 - 7,60 (м, 2 Н),
3,45 - 3,61 (м, 1 Н).
3,22 (д, J = 7,09 Гц, 2
Н), 2,27 - 2,40
Н), 2,07 - 2,24
Н), 1,81 - 2,02
Н) 1,48 - 1,69
1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-фенил ацетамид
- 60 033919
15 (Схема С)
/? N-N (600 МГц, ДМСО-7Д
н3сЛД с /==7 δ м.ч. 7,22 - 7,38 (м, 3
й s vjV\ У2 ν\ΑΗ 443,0 Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,45 -3,55(м, 1Н), 3,06 (д, Рацемический Цис
J= 7,46 Гц, 2 Н), 2,36 - 2,47 (м, 1 Н), 2,28 (д,
(рац)-А-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетиламино)- 1,3,4-тиадиазол-2- ил]циклопентил}метил)-1,3,4-тиадиазол- 2-ил]-2-фенилацетамид 7=12,25 Гц, 1Н).
16й (Схема С) КфПик 1) =
о м м (600 МГц, ДМСО-7Д 4,54 минут
η N—N \ °А !> δ м.ч. 7,22 - 7,38 (м, 3 Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,45 Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм
N AnH 443,0 -3,55(м, 1Н), 3,06 (д, колонка 40%
N'N 7=7,46 Гц, 2 Н), 2,36 - 2,47 (м, 1 Н), 2,28 (д, 7= 12,25 Гц, 1 Н). МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 140 бар СО2, 3
А-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетил амино)-1,3,4- тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-фенил ацетамид мл/мин.
17* (Схема С) (600 МГц, ДМСО-iZe)
δ м.ч. 8,49 (д, 7 = 4,68
// N-N OV NH ϊΑ 443,2 Гц, 1 Н), 7,71 - 7,79 (м, 1 Н), 7,39 (д, 7 = 7,76 Гц, 1 Н), 7,28 (дд, 7=7,02, 5,22 Гц, 1 Н), 4,00 (с, 2 Н), 3,44 3,57 (м, 1 Н), 3,07 (д, 7 = 7,32 Гц, 2 Н), 2,41 (м, 1 Н), 2,24 - 2,34 (м, 1 Н), 2,06 - 2,29 (м, 4 Н), 1,80 - 1,96 Rt(IlHK 2) = 4,72 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 30% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
А-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетил амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2-(пиридин-2ил)ацетамид (м, 2 Н), 1,55 (м, 7 = 12,25 Гц, 2 Н).
18
(Схема С) /? Ν-Ν S sA YA θΎ _ NH (600 МГц, ДМСО-iC) δ м.ч. 8,49 (д, 7 = 4,68 Гц, 1 Н), 7,71 - 7,79 (м, 1 Н), 7,39 (д, 7 = 7,76 Гц, 1 Н), 7,28 (дд, 7=7,02, 5,22 Гц, 1 Н),
443,2 4,00 (с, 2 Н), 3,44 3,57 (м, 1 Н), 3,07 (д, 7 = 7,32 Гц, 2 Н), 2,41 (м, 1 Н), 2,24 - 2,34 (м, 1 Н), 2,06 - 2,29 (м, 4 Н), 1,80 - 1,96 (м, 2 Н), 1,55 (м, 7 = 12,25 Гц, 2 Н). Рацемический Цис
O^z (рац)-А-[5-({(г/г/с)-3 - [5-(ацетиламино)1,3,4-тиадиазол-2- ил ] циклопентил} метил) -1,3,4-тиад иазол2-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамид 19* (Схема С)
—
(600 МГц, ДМСО-7Д
О ы К1 δ м.ч. 8,49 (д, 7 = 4,68
и N-N нзсАЛ й зА /V w Ц” o^NH 443,2 Гц, 1 Н), 7,71 - 7,79 (м, 1 Н), 7,39 (д, 7 = 7,76 Гц, 1 Н), 7,28 (дд, 7=7,02, 5,22 Гц, 1 Н), 4,00 (с, 2 Н), 3,44 3,57 (м, 1 Н), 3,07 (д, 7 = 7,32 Гц, 2 Н), 2,41 (м, 1 Н), 2,24 - 2,34 (м, 1 Н), 2,06 - 2,29 (м, 4 Н), 1,80 - 1,96 Rt(IlHK 1) = 3,47 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 30% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
А-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2-(пиридин-2ил)ацетамид 20* — (м, 2 Н), 1,55 (м, 7 = 12,25 Гц, 2 Н).
(600 МГц, ДМСО-7Д
(Схема D) δ м.ч. 9,20 (д, 7 = 2,9 Гц, 1 Н), 8,76 (дд, 7 = 5,3, 2,2 Гц, 1 Н), 7,55 Rt(IlHK 2) =
? N-N (т, 7 = 3,8 Гц, 1 Н), 1,95 минут
4,03 (д, 7 = 2,0 Гц, 2 Chiralcel OJ-H
н s Ο Ύ >nLch 445,2 Н), 3,50 (дкв, 7= 10,4, 4,6 х 100 мм
ν~ν у-снз 8,2 Гц, 1 Н), 3,06 (дд, колонка 20%
О 7 = 7,3, 2,5 Гц, 2 Н), МеОН @ 120
Ν- {5 - [(ifuc)-3 - {[5 -(ацетил амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]метил}циклопентил]1,3,4-тиадиазол-2-ил} -2-(пиримидин-4ил)ацетамид 2,47 - 2,35 (м, 1 Н), 2,21 - 2,34 (м, 1 Н), 2,07 - 2,20 (м, 4 Н), 1,77 - 1,95 (м, 2 Н), 1,43 - 1,60 (м, 2 Н). бар СО2, 4 мл/мин.
- 61 033919
21* (Схема D) и N~N N ЛЛ+Ч.--- S H S \ Г ft \—NH N-N y-CK О N- {5 - [(цис)-З - {[5 -(ацетил амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]метил}циклопентил]1,3,4-тиадиазол-2-ил} -2-(пиримидин-4ил)ацетамид 445,2 (600 МГц, ДМСО-йА) δ м.ч. 9,20 (д, J = 2,9 Гц, 1 Н), 8,76 (дд, J = 5,3, 2,2 Гц, 1 Н), 7,55 (т, J = 3,8 Гц, 1 Н), 4,03 (д, J = 2,0 Гц, 2 Н), 3,50 (дкв, J= 10,4, 8,2 Гц, 1 Н), 3,06 (дд, J = 7,3, 2,5 Гц, 2 Н), 2,47 - 2,35 (м, 1 Н), 2,21 - 2,34 (м, 1 Н), 2,07 - 2,20 (м, 4 Н), 1,77 - 1,95 (м, 2 Н), 1,43 - 1,60 (м,2Н). Ю(Пик 1) = 1,68 минут Chiralcel OJ-H 4,6 х 100 мм колонка 20% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин.
22 (Схема Е) л==\ N С/»0 SAh m4n'n °J о 2-(пиридин-2-ил)-Я- {5 - [(г/г/с-3 - { 5[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиадиазол-2-ил } циклобутил)метил] -1,3,4тиадиазол-2-ил } ацетамид 507,2 (400 МГц, ДМСОч/6) δ м.ч. 12,65 (ш с, 2 Н), 8,49 (д, J = 4,28 Гц, 2 Н), 7,77 (т, J = 7,52 Гц, 2 Н), 7,39 (д, J = 7,70 Гц, 2 Н), 7,24 7,32 (м, 2 Н), 4,00 (с, 4 Н), 3,74 (с, 1 Н), 3,22 (д, J = 7,34 Гц, 2 Н), 2,69 (ш с, 1 Н), 2,52 2,61 (м, 2 Н), 2,06 (д, J = 10,88 Гц, 2 Н). Rt(IlHK 1) = 1,34 минут Chiralcel OJ-H 4,6 х 150 мм колонка 40% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин. (разделение диастереомеро в)·
23 (Схема Е) N. Q р s Л sAh О 2-(пиридин-2-ил)-Я- {5 -[(транс-3 - { 5[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиадиазол-2-ил } циклобутил)метил] -1,3,4тиадиазол-2-ил } ацетамид 507,2 (400 МГц, ДМСО-с/6) δ м.ч. 12,66 (ш с, 2 Н), 8,49 (д, J = 4,03 Гц, 2 Н), 7,76 (т, J = 7,03 Гц, 2 Н), 7,39 (д, J = 7,70 Гц, 2 Н), 7,20 - 7.34 (м, 2 Н), 3,87 4,08 (м, 5 Н), 3,23 (д, J = 7,58 Гц, 2 Н), 2,73 2,88 (м, 1 Н), 2,37 2,45 (м, 2 Н), 2,21 - 2.34 (м, 2 Н). Rt(IlHK 2) = 1,72 минут Chiralcel OJ-H 4,6 х 150 мм колонка 40% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин. (разделение диастереомеро в)·
24 (Схема F) N-N J? sv%+V+'CH3 Ν Η Ν=\ Η Ν'Ν Ο ()раг/)-Я-[5-({(г/г/с)-3-[5-(этиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил] циклопентил} метил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамид 430,2 (400 МГц, ДМСО-<7б) δ м.ч. 12,65 (ш с, 1 Н), 8,47 - 8,52 (м, 1 Н), 7,77 (тд, J= 7,70, 1,83 Гц, 1 Н), 7,50 (т, J = 5.20 Гц, 1 Н), 7,39 (д, J = 7,70 Гц, 1 Н), 7,28 (дд, J = 6,60, 5,01 Гц, 1 Н), 4,00 (с, 2 Н), 3,29 (м, 1 Н), 3,28 - 3.27 (м, 2 Н), 3,05 (д, J = 7,34 Гц, 2 Н), 2,31 2,45 (м, 1 Н), 2,25 - 2.27 (м, 1 Н), 1,98 - 2.21 (м, 1 Н), 1,71 1,93 (м, 2 Н), 1,39 1,53 (м, 2Н), 1,24 (т, J = 7,25 Гц, 3 Н). Рацемический Цис
25 (Схема G) Ν' ft 0 NV \ k/N Я,У-(спиро[3,3]гептан-2,6диилдипирид азин-6,3-диил)бис[2(пиридин-2-ил)ацетамид] 521,2 (400 МГц, MeOD-tC) δ м.ч. 8,52 (д, J =4 Гц, 2 Н), 8,37 (д, J =8 Гц, 2 Н), 7,81 - 7,84 (м, 2 Н), 7,61 (д, J = 12 Гц, 2 Н), 7,47 (д, J = 8 Гц, 2 Н), 7,34 - 7,36 (м, 2 Н), 4,04 (с, 4 Н), 3,74 (квин, J = 8 Гц, 2 Н), 2,45 - 2,72 (м, 2 Н), 2,48 - 2,54 (м, 2 Н), 2,39 - 2,44 (м, 2 Н), 2,33 - 2,39 (м, 2 Н). Рацемический
- 62 033919
(Схема В) (Схема В) (Схема В)
КцНик 2)
1:1 смесь рацемических цис/транс диастереомере
Chiralpak ASН 4,6 х 250 мм колонка
МеОН
0,2% ДЭА) @
140 бар СО2, 3 мл/мин
2-(пиридин-2-ил)-Л-{ 5-1(3-{6-[(пиридин2-ил ацетил) амино 1пиридазин-3ил} циклопентил)метил1 -1,3,4-тиадиазол2-ил} ацетамид
400 МГц, ДМСО-йУ δ м.ч. 12,06 (с, 2 Н),
3,46 - 3,57 (м, 1 Н),
3,07 (д, J = 7,3 Гц, 2
Н), 2,36 - 2,47 (м, 1
Н), 2,30 (дт, J = 13,5,
6,9 Гц, 1 Н), 2,05 2,29 (м, 1 Н), 1,80 1,98 (м, 2 Н), 1,55 (дт,
J = 19,9, 9,9 Гц, 2 Н)
1,21 - 1,27 (м, 18 Н)
400 МГц, ДМСО-с/<,) δ м.ч. 12,06 (с, 2 Н),
3,46 - 3,57 (м, 1 Н).
3,07 (д, J = 7,3 Гц, 2
Н), 2,36 - 2,47 (м, 1
Н), 2,30 (дт, J = 13,5,
6,9 Гц, 1 Н), 2,05 2,29 (м, 1 Н), 1,80 1,98 (м, 2 Н), 1,55 (дт,
J = 19,9, 9,9 Гц, 2 Н),
1,21 - 1,27 (м, 18 Н)
400 МГц, ДМСО-йУ δ м.ч. 12,06 (с, 2 Н),
3,46 - 3,57 (м, 1 Н),
3,07 (д, J = 7,3 Гц, 2
Н), 2,36 - 2,47 (м, 1
Н), 2,30 (дт, J = 13,5,
6,9 Гц, 1 Н), 2,05 2,29 (м, 1 Н), 1,80 1,98 (м, 2 Н), 1,55 (дт,
J = 19,9, 9,9 Гц, 2 Н ,
1,21 - 1,27 (м, 18 Н)
Ν- 5- ^-3-5-2,2диметилпропаноил )амино I -1,3,4тиадиазол-2-ил} циклопентил1метил} 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,2диметилпропанамида
N- (5-{[(цис -3-5-2,2диметилпропаноил )амино1 -1,3,4тиадиазол-2-ил} циклопентил1метил} 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,2диметилпропанамида рац -А- (5-{[(цис -3-5-2,2диметилпропаноил )амино I -1,3,4тиадиазол-2-ил} циклопентил1метил}1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,2диметилпропанамида
КЦИик 1 минут
Chiralpak ASН 4,6 х 250 мм колонка
МеОН
0,2% ДЭА) @
140 бар СО2, 3 мл/мин.
400 МГц, ДМСО-йМ δ
м.ч. 12,63 (ш с, 1 Н),
11,24 (д, J = 4 Гц, 1
Н), 8,49 (т, J = 8 Гц, 2
Н), 8,28 (д, J = 4 Гц, 1
Н), 7,76 (т, J = 8 Гц, 2
Н), 7,57 - 7,61 (м, 1
Н), 7,39 (д, J= 8 Гц, 2
Н), 7,26 - 7,29 (м, 2
Н), 3,99 (с, 4 Н), 3,46
- 3,50 (м, 1 Н), 3,29 м, 1 Н), м, 2 Н м, 4 Н), м, 1 Н
1,46 (м, 1 Н)
- 63 033919
30 (Схема В) р НзсА^о HN^__s LJ /N-N H3C (рац)-2-(пиридин-3 -ил )-5-(5 - {[(z/i/c)-3 -(5{[2-(пиридин-3 -ил)пропаноил] амино} -1,3,4-тиадиазол-2-ил) циклопентил]метил} -1,3,4-тиадиазол-2ил)пропанамида 549,2 (400 МГц, МеОН-б/7) δ м.ч. 8,56 (с, 2 Н), 8,46 (дт, J = 5,0, 1,4 Гц, 2 Н), 7,87 - 7,96 (м, 2 Н), 7,44 (дд, J = 8,0, 4.9 Гц, 2 Н), 4,02 (qd, J = 7,2, 3,8 Гц, 2 Н), 3,49 - 3,63 (м, 1 Н), 3,23 (д, J = 7,3 Гц, 2 Н), 2,45 - 2,58 (м, 1 Н), 2,40 (дт, J = 13,6, 6.9 Гц, 1 Н), 2,22 (дт, J= 13,0, 7,6 Гц, 1 Н), 1,89 - 2,05 (м, 2 Н), 1,58 (м, 8Н). Рацемический Цис
31й (Схема В) $ HN Y-S n-nVwn-n LJ NH / V-N Н3С 2-(пиридин-3-ил )-5-(5- {[(цис)-3 -(5- {[2(пиридин-3 -ил)пропаноил] амино}-1,3,4тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил} 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида 549,2 (700 МГц, ДМСО-йО δ м.ч. 8,51 (ш с, 2 Н), 8,42 (дд, 2 Н), 7,76 (м, 2 Н), 7,38 (д, J= 2,56 Гц, 2 Н), 4,02 (м, 1 Н), 3,45 (м, 1 Н), 3,00 (м, 2 Н), 2,36 (м, 1 Н), 2,23 (м, 1 Н), 2,08 (ш с, 1 Н), 1,69 - 1,92 (м, 3 Н), 1,45 (ш с, 6 Н), 1,04 - 1,25 (м, 2 Н). Ю(Пик 1) = 15,42 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 10% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
32* (Схема В) n-N (/ у нзС^уо HN NH - V-N H3c 2-(пиридин-3 -ил )-5-(5 - {[(цис)-3 -(5 - {[2(пиридин-3 -ил)пропаноил] амино}-1,3,4тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил} 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида 549,2 (700 МГц, ДМСО-<4) δ м.ч. 8,49 - 8,53 (м, 2 Н), 8,40 - 8,44 (м, 2 Н), 7,72 - 7,78 (м, 2 Н), 7,36 - 7,41 (м, 2 Н), 3,98 - 4,07 (м, 2 Н), 3,43 - 3,50 (м, 1 Н) 2,98 - 3,06 (д, 2 Н), 2,33 - 2,42 (м, 1 Н), 2,28 - 2,28 (м, 1 Н), 2,05 - 2,22 (м, 1 Н), 1,71 - 1,87 (м, 2 Н), 1,45 (м, 8Н). Rt(IlHK 2) = 17,45 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 10% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
33* (Схема В) р НзС^уо Ηνθ NH___ ; Vn н3с 2-(пиридин-3 -ил )-5-(5 - {[(цис)-3 -(5 - {[2(пиридин-3 -ил)пропаноил] амино}-1,3,4тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил} 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида 549,2 (400 МГц, МеОН-б/7) δ м.ч. 8,56 (с, 2 Н), 8,46 (дт, J = 5,0, 1,4 Гц, 2 Н), 7,87 - 7,96 (м, 2 Н), 7,44 (дд, J = 8,0, 4,9 Гц, 2 Н), 4,02 (qd, J = 7,2, 3,8 Гц, 2 Н), 3,49 - 3,63 (м, 1 Н), 3,23 (д, J= 7,3 Гц, 2 Н), 2,45 - 2,58 (м, 1 Н), 2,40 (дт, J = 13,6, 6,9 Гц, 1 Н), 2,22 (дт, J= 13,0, 7,6 Гц, 1 Н), 1,89 - 2,05 (м, 2 Н), 1,58 (м, 8 Н). КДПик 4) = 19,02 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 10% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
- 64 033919
34* (Схема В) η НзС'-Х^о ΗΝ ^ϊ-? Ν-ΝΑ^γν·Ν S Чн___ - Nt-N H3C 2-(пиридин-3-ил)-Л-(5- {[(цис)-3 -(5- {[2(пиридин-3 -ил)пропаноил] амино} -1,3,4тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил} 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида 549,2 (700 МГц, ДМСО-ί/ί) 00м.ч. 8,51 - 8,58 (м, 2Н), 8,44 (дд, 7=2,90 Гц, 2 Н), 7,77 (м, 2 Н), 7,29 - 7,48 (м, 2 Н), 4,03 (м, 2 Н), 3,46 (м, 1 Н), 3,03 (д, J = 7,00 Гц, 2 Н), 2,37 (м, 1 Н), 2,24 (м, J= 11,61, 6,25 Гц, 1 Н), 2,09 (м, J = 4,78 Гц, 1 Н), 1,75 1,91 (м, 2 Н), 1,41 1,58 (м, 8Н). Ю(Пик 3) = 18,25 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 10% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
35* (Схема В) N^ (/ 7 НзС^уо HN θ ΝΝΛ·Ο··ν·Ν 1—1 s-\ NH r^\ [ V-N H3c 2-(пиридин-3-ил)-А-(5- {[(гщс)-З -(5- {[2(пиридин-3 -ил)пропаноил] амино )-1,3,4тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил} 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида 549,2 (700 МГц, ДМСО-ί/ρ δ м.ч. 8,51 (ш с, 2 Н), 8.42 (дд, 7=4,70, 1,28 Гц, 2 Н), 7,75 (ддт, 7 = 7,90, 3,93, 1,94, 1,94 Гц, 2 Н), 7,38 (дд, 7 = 7,86, 4,78 Гц, 2 Н), 3,96 - 4,22 (м, 2 Н), 3.42 - 3,50 (м, 1 Н), 3,01 (д, 7 = 7,34 Гц, 2 Н), 2,32 - 2,42 (м, 1 Н), 2,29 - 2,27 (м, 1 Н), 2,02 - 2,24 (м, 1 Н), 1,72 - 1,86 (м, 2 Н), 1,39 - 1,52 (м, 8 Н). Ю(Пик 6) = 23,29 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 10% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
36* (Схема В) Р НзС HN N-N<Q^YN-N 4NH___ 04χ> 1 V-N н3с 2-(пиридин-3-ил)-А-(5- {[(цис)-3 -(5- {[2(пиридин-3 -ил)пропаноил] амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил} 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида 549,2 (700 МГц, ДМСО-б/6) δ м.ч. 8,51 (ш, с, 2Н), 8,42 (дд, 7=4,70, 1,28 Гц, 2Н), 7,75 (дддд, 7 = 7,86, 4,27, 2,05, 1,88 Гц, 2Н), 7,38 (дд, 7 = 7,86, 4,78 Гц, 2Н), 3,96 - 4,07 (м, 2Н), 3,40 - 3,54 (м, 1Н), 3,01 (д, 7 = 7,34 Гц, 2Н), 2,32 - 2,42 (м, 1Н), 2,20 - 2,29 (м, 1Н), 2,07 (дд, 7 = 12,73, 6,23 Гц, 1Н), 1,73 - 1,91 (м, 2Н) 1,39- 1,54 (м, 8Н). Ю(Пик 7) = 24,41 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 10% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
37* (Схема В) Р НзСШо ΗΝγАЖ NH___ / V-N н3с 2-(пиридин-3-ил)-А-(5- {[(цис)-3 -(5- {[2(пиридин-3 -ил)пропаноил] амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил} 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида 549,2 (700 МГц, ДМСО-7Р δ м.ч. 8,50 (д, 7= 2,22 Гц, 2 Н), 8,39 - 8,45 (м, 2 Н), 7,75 (тд, 7 = 3,89, 2,24 Гц, 2 Н), 7,33 - 7,45 (м, 2 Н), 3,95 - 4,04 (м, 2 Н), 3,45 (д, 7 = 7,86 Гц, 1 Н), 2,95 - 3,07 (м, 2 Н), 2,32 - 2,42 (м, 1 Н), 2,29 - 2,29 (м, 1 Н), 2,04 - 2,25 (м, 1 Н), 1,74 - 1,94 (м, 2 Н), 1,38 - 1,54 (м, 8 Н). Ю(Пик 5) = 22,05 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 10% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
- 65 033919
38* (Схема В) О Н3С\^О HN NU'--yYVN 1—1 2-л NH__. oxLn 2 V-N н3с 2-(пиридин-3-ил)-А-(5- {[(цис)-3 -(5- {[2(пиридин-3 -ил)пропаноил] амино} -1,3,4тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил} 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида 549,2 (700 МГц, ДМСО-с/<,) δ м.ч. 8,51 (ш с, 2 Н), 8,42 (дд, 7=4,78, 1,37 Гц, 2Н), 7,75 (ддт, J = 8,01, 4,04, 1,92, 1,92 Гц, 2 Н), 7,38 (дд, J = 7,86, 4,78 Гц, 2 Н), 3,98 - 4,04 (м, 2 Н), 3,45 (дд, 7=9,82, 7,60 Гц, 1 Н), 3,01 (д, 7 = 7,34 Гц, 2 Н), 2,36 (дд, 7=9,31, 7,60 Гц, 1 Н), 2,22 (дд, 7 = 12,73, 6,75 Гц, 1 Н), 2,08 (дд, 7 = 12,81, 6,32 Гц, 1 Н), 1,72 - 1,89 (м, 2 Н), 1,40 - 1,52 (м, 8 Н). К1(11ик 8) = 30,41 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 10% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
39 (Схема В) h2n S (рац)-5 - {[(цис)-3 -(5 -амино-1,3,4тиадиазол-2-ил)циклопентил]метил} 1,3,4-тиадиазол-2-амин 283,2 (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 7,00 (с, 4 Н), 3,34 - 3,27 (м, 1 Н), 2,85 (д, 7 = 7,2 Гц, 2 Н), 2,23 - 2,38 (м, 2 Н), 2,20 - 1,94 (м, 1 Н), 1,72 - 1,89 (м, 2 Н), 1,32 - 1,52 (м, 2 Н). Рацемический Цис
40 (Схема В) H2V.s νη2 5-{[(17?,ЗУ)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2ил)циклопентил] метил} -1,3,4-тиадиазол2-амин 283,2 (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 7,00 (с, 4 Н), 3,34 - 3,27 (м, 1 Н), 2,85 (д, 7 = 7,2 Гц, 2 Н), 2,23 - 2,38 (м, 2 Н), 2,20 - 1,94 (м, 1 Н), 1,72 - 1,89 (м, 2 Н), 1,32 - 1,52 (м, 2 Н). Rt(IlHK 1) = 2,01 минут Chiralpak ASΓΙ 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН @ 140 бар СО2, 4 мл/мин.
41 (Схема В) Η2Ν V- ? ν·ν*%^υν·ν I—1 s— nh2 5-{[(15',ЗЛ)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2ил)циклопентил] метил} -1,3,4-тиадиазол2-амин 283,2 (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 7,00 (с, 4 Н), 3,34 - 3,27 (м, 1 Н), 2,85 (д, 7 = 7,2 Гц, 2 Н), 2,23 - 2,38 (м, 2 Н), 2,20 - 1,94 (м, 1 Н), 1,72 - 1,89 (м, 2 Н), 1,32 - 1,52 (м, 2 Н). Rt(IlHK 2) = 5,27 минут Chiralpak ASН 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН @ 140 бар СО2, 4 мл/мин.
42 (Схема С) /? N-N S н Ν-ν (рац)-А-(5-{(г/г/с)-3-[(5-амино-1,3,4тиадиазол-2-ил)метил]циклопентил} - 1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид 325,2 (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 6,96 (с, 2 Н), 3,47 - 3,53 (м, 1 Н), 2,88 (д, 7 = 7,30 Гц, 2 Н), 2,23 - 2,39 (м, 2 Н), 2,06 - 2,26 (м, 4 Н), 1,79 - 1,94 (м, 2 Н), 1,42 - 1,58 (м, 2 Н). Рацемический Цис
43 (Схема D) м] и Ν~Ν н S \__/ if S—NH n~n у-сн3 0 (рац)-А- {5-[(цис)-3 - {[5-(ацетиламино)1,3,4-тиадиазол-2-ил]метил} циклопентил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-2фенил ацетамид 443,0 (600 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 7,30 - 7,33 (м, 4 Н), 7,26 (тд, 7 = 6,21, 2,71 Гц, 1 Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,50 (дд, 7 = 9,95, 7,46 Гц, 1 Н), 3,05 (д, 7 = 7,46 Гц, 2 Н), 2,41 (дд, 7 = 9,44, 7,39 Гц, 1 Н), 2,24 2,31 (м, 1 Н), 2,25 (с, 3 Н), 2,07 - 2,23 (м, 1 Н), 1,80 - 1,92 (м, 2 Н), 1,45 - 1,58 (м, 2 Н). Рацемический Цис
- 66 033919
(Схема D) (Схема С) (Схема С) (Схема D)
N- {5-[(цис)-3 - {[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]метил} циклопентил] 1,3,4-тиадиазол-2-ил} -2-фенил ацетамид
N- {5-[(цис)-3 - {[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]метил} циклопентил] 1,3,4-тиадиазол-2-ил} -2-фенил ацетамид
- 2,24 (м, 1
- 1,97 (м, 2
- 1,67 (м, 2 (рац)-А- {5-[(ш1С)-3-{[5-(ацетиламино)1,3,4-тиадиазол-2-ил]метил] циклопентил -1,3,4-тиадиазол-2рац)-7У- 5-(] (цис)-3-\5-(ацетиламино)1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил!
метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2(пиранзин-2-ил)ацетамид (рац)-А-[5-({(цнс)-3-[5-(ацетиламино)1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил 1 метил)-1,3,4-тиадиазол-2600 МГц, ДМСО-гШ δ м.ч. 7,30 - 7,33 (м, 4
Н), 7,26 (тд, J = 6,21.
2,71 Гц, 1 Н), 3,79 (с,
Н , 3,50 дд, J =
9,95, 7,46 Гц, 1 Н),
3,05 (д, J = ΊΑ6 Гц, 2
Н), 2,41 (дд, J = 9,44.
7,39 Гц, 1 Н), 2,24 2,31 (м, 1 Н), 2,25 (с, 3
Н), 2,07 - 2,23 (м, 1
Н), 1,80 - 1,92 (м, 2
Н), 1,45 - 1,58 (м, 2 κί(Ππκ 2 мину 1
Chiralpak ASН 4,6 х 250 мм колонка
МеОН @ 140 бар СО2, мл/мин.
Rt( 11ик 1) минут
Chiralpak ASLI 4,6 х 250 мм колонка
МеОН @ 140 оар СО2, мл/мин
600 МГц, ДМСО-<ад δ м.ч. 7,30 - 7,33 (м, 4
Н), 7,26 (тд, 7 = 6,21,
2,71 Гц, 1 Н), 3,79 (с
Н , 3,50 дд, J =
9,95, 7,46 Гц, 1 Н).
3,05 (д J = 7,46 Гц, 2
Н), 2,41 (дд, J = 9,44,
7,39 Гц, 1 Н), 2,24 2,31 (м, 1 Н), 2,25 (с, 3
Н), 2,07 - 2,23 (м, 1
Н), 1,80 - 1,92 (м, 2
Н), 1,45 - 1,58 (м, 2
400 МГц, ДМСО-гС δ м.ч. 12,37 ш с, 2 Н ,
8,67 (д J= 1,35 Гц, 1
Н), 8,58 (д J = 1,47
Гц, 1 Н , 8,53 - 8,57 м, 1 Н , 4,08 (с, 2 Н ,
3,43 - 3,57 м, 1 Н ,
3,07 (д J = 7,34 Гц, 2
Н), 2,38 - 2,47
Н), 2,24 - 2,35
Н), 2,06 - 2,28
Н), 1,80 - 1,94
Н), 1,44 - 1,62
400 МГц, ДМСО-<ад δ м.ч. 8,77 (д, J = 5,04
Гц, 2 Н), 7,39 - 7,45 м, 1 Н), 4,24 (с, 2 Н),
3,46 - 3,56
3,04 - 3,21
2,39 - 2,48
2,24 - 2,36
2,08 - 2,20
1,81 - 1,95
1,46- 1,64 (м, 2 Н)
400 МГц, ДМСО-<ад δ 8,20 (дд, J= 7,2, 1,8
Гц, 2 Н), 7,52 (дт, J =
28,5, 7,3 Гц, 3 Н), 3,44
-3,58 (м 1 Н , 3,08 д.
= 7,3 Гц, 2 Н), 2,37 2,48 (м, 1 Н), 2,23 2,36 (м, 1 Н), 2,26 (с, 3
Н), 2,05 ил]-2-(пиримидин-2-ил)ацетамид ил} бензамид
- 67 033919
49 (Схема С) 9 N-N нзс^м^ й szA O^zNH Vz=>N V (рац)-А-[(г/г/с)-5-({3-[5-(ацетиламино)1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил} метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2(пиримидин-5-ил)ацетамид 445,2 (600 МГц, дмсор δ м.ч. 9,09 (с, 1 Н), 8,74 (с, 2 Н), 3,92 (с, 2 Н), 3,49 (м, 1 Н), 3,06 (д, J = 7,27 Гц, 2 Н), 2,36 - 2,46 (м, 1 Н), 2,23 - 2,33 (м, 1 Н), 2,07 - 2,22 (м, 4 Н), 1,79 - 1,93 (м, 2 Н), 1,42- 1,62 (м, 2Н). Рацемический Цис
50* (Схема С) 9 Ν-Ν Н3СрЛ й з'Д / VN V/^N 7У-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(пиримидин-5ил)ацетамид 445,2 (600 МГц, ДМСО-Д) δ м.ч. 9,09 (с, 1 Н), 8,74 (с, 2 Н), 3,92 (с, 2 Н), 3,49 (м, 1 Н), 3,06 (д, J = 7,27 Гц, 2 Н), 2,36 - 2,46 (м, 1 Н), 2,23 - 2,33 (м, 1 Н), 2,07 - 2,22 (м, 4 Н), 1,79 - 1,93 (м, 2 Н), 1,42- 1,62 (м, 2Н). Ю(Пик 1) = 2,60 минут Chiralcel OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 30% МеОН @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
51* (Схема С) /9 Ν-Ν CWNH К/ А-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(пиримидин-5ил)ацетамид 445,2 (600 МГц, дмсор δ м.ч. 9,09 (с, 1 Н), 8,74 (с, 2 Н), 3,92 (с, 2 Н), 3,49 (м, 1 Н), 3,06 (д, J = 7,27 Гц, 2 Н), 2,36 - 2,46 (м, 1 Н), 2,23 - 2,33 (м, 1 Н), 2,07 - 2,22 (м, 4 Н), 1,79 - 1,93 (м, 2 Н), 1,42- 1,62 (м, 2 Н). Ю(Пик 2) = 3,36 минут Chiralcel OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 30% МеОН @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
52 (Схема С) /9 N-N н3с^\_Х u г> ού νη Pp>N Кр-СНз (рац)-А-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетиламино)1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил} метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2-(6метилпиридин-3 -ил)ацетамид 458,2 (600 МГц, ДМСО-ί/ί) δ м.ч. 8,36 (с, 1 Н), 7,60 (дд, J = 7,90, 2,05 Гц, 1 Н), 7,21 (д, J = 8,05 Гц, 1 Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,48 (м, J = 7,90 Гц, 1 Н), 3,05 (д, J = 7,32 Гц, 2 Н), 2,43 (с, 3 Н), 2,40 (м, 1 Н), 2.24 - 2,31 (м, 1 Н), 2.25 (с, 3 Н), 2,22 (м, 1 Н), 1,80 - 1,92 (м, 2 Н), 1,45 - 1,59 (м, 2 Н). Рацемический Цис
- 68 033919
53й (Схема С) /9 N-N ·' V.’.....о.....V-. o^NH КгА'СНз А-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(6-метилпиридин3-ил)ацетамид 458,2 (600 МГц, ДМСО-76) δ м.ч. 8,36 (с, 1 Н), 7,60 (дд, J = 7,90, 2,05 Гц, 1 Н), 7,21 (д, J = 8,05 Гц, 1 Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,48 (м, J = 7,90 Гц, 1 Н), 3,05 (д, J = 7,32 Гц, 2 Н), 2,43 (с, 3 Н), 2,40 (м, 1 Н), 2.24 - 2,31 (м, 1 Н), 2.25 (с, 3 Н), 2,22 (м, 1 Н), 1,80 - 1,92 (м, 2 Н), 1,45 - 1,59 (м, 2 Н). Ю(Пик 2) = 8,27 минут Chiralcel OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 15% МеОН @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
54* (Схема С) /9 N-N Η3(Α Д Α^χν^ w Г/> O^NH V^AcH3 Я-[5-({(г/ис)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил}метил)1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-(6-метилпиридин3-ил)ацетамид 458,2 (600 МГц, ДМСО-76) δ м.ч. 8,36 (с, 1 Н), 7,60 (дд, J = 7,90, 2,05 Гц, 1 Н), 7,21 (д, J = 8,05 Гц, 1 Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,48 (м, J = 7,90 Гц, 1 Н), 3,05 (д, J = 7,32 Гц, 2 Н), 2,43 (с, 3 Н), 2,40 (м, 1 Н), 2.24 - 2,31 (м, 1 Н), 2.25 (с, 3 Н), 2,22 (м, 1 Н), 1,80 - 1,92 (м, 2 Н), 1,45 - 1,59 (м, 2 Н). Ю(Пик 1) = 6,64 минут Chiralcel OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 15% МеОН @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
55 (Схема D) Ml 9 N—N Г. IL JL // \\ ___ Sx Н S \_J Ύ У-NH n~nz у-сн3 0 (рац)-А- {5-[(z/i/c)-3-{[5-(ацетиламино)1,3,4-тиадиазол-2-ил]метил} циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} -2- (пиридин-2-ил)ацетамид 444,0 (400 МГц, ДМСО-76) δ м.ч. 8,48 (д, J = 4,28 Гц, 1 Н), 7,75 (д, J = 1,51 Гц, 1 Н), 7,38 (д, J= 7,81 Гц, 1 Н), 7,26 (дд, J = 7,05, 5,29 Гц, 1 Н), 3,95 (с, 2 Н), 3,50 (д, J = 9,32 Гц, 1 Н), 3,05 (д, J = 7,30 Гц, 2 Н), 2,36 - 2,46 (м, 1 Н), 2,28 (д, J = 12,34 Гц, 1 Н), 2,25 (с, 4 Н), 1,80 - 1,94 (м, 2 Н), 1,43 - 1,62 (м, 2 н). Рацемический Цис
56* (Схема D) ΜΙ Π N~N С А А // \\ N N МАуу— н S \__/ Y Z>—NH N'N ^СН3 О Я-{5-[(г/пс)-3-{[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]метил} циклопентил] 1,3,4-тиадиазол-2-ил} -2-(пиридин-2ил) ацетамид 444,0 (400 МГц, ДМСО-А) δ м.ч. 8,48 (д, J = 4,28 Гц, 1 Н), 7,75 (д, J = 1,51 Гц, 1 Н), 7,38 (д, 7=7,81 Гц, 1 Н), 7,26 (дд, J = 7,05, 5,29 Гц, 1 Н), 3,95 (с, 2 Н), 3,50 (д, J = 9,32 Гц, 1 Н), 3,05 (д, J = 7,30 Гц, 2 Н), 2,36 - 2,46 (м, 1 Н), 2,28 (д, J = 12,34 Гц, 1 Н), 2,25 (с, 4 Н), 1,80 - 1,94 (м, 2 Н), 1,43 - 1,62 (м, 2 Н). Ш(Пик 1) = 5,24 минут Chiralpak ASН 4,6 х 250 мм колонка 30% МеОН @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
57* (Схема D) ί^ϊΐ Π Ν-Ν .....ΖΧ.....'мА Н S \_/ Y NH n~n y—ch3 0 Я-{5-[(г/пс)-3-{[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]метил} циклопентил] 1,3,4-тиадиазол-2-ил} -2-(пиридин-2-ил) ацетамид 444,0 (400 МГц, ДМСО-76) δ м.ч. 8,48 (д, J = 4,28 Гц, 1 Н), 7,75 (д, J = 1,51 Гц, 1 Н), 7,38 (д, 7= 7,81 Гц, 1 Н), 7,26 (дд, 7 = 7,05, 5,29 Гц, 1 Н), 3,95 (с, 2 Н), 3,50 (д, 7 = 9,32 Гц, 1 Н), 3,05 (д, 7 = 7,30 Гц, 2 Н), 2,36 - 2,46 (м, 1 Н), 2,28 (д, 7 = 12,34 Гц, 1 Н), 2,25 (с, 4 Н), 1,80 - 1,94 (м, 2 Н), 1,43 - 1,62 (м, 2 Н). Ш(Пик 2) = 6,82 минут Chiralpak ASН 4,6 х 250 мм колонка 30% МеОН @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
58* (Схема D) Н S \ ДТ ΝΗ n-ν' 1гСНз О Я-{5-[(г/пс)-3-{[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]метил} циклопентил] 1,3,4-тиадиазол-2-ил}-2-(пиримидин-5ил) ацетамид 445,0 (700 МГц, ДМСО-7^) δ м.ч. 9,09 (с, 1 Н), 8,74 (с, 2 Н), 3,91 (с, 2 Н), 3,50 (дкв, 7= 10,4, 8.2 Гц, 1 Н), 3,05 (д, 7 = 7,3 Гц, 2 Н), 2,42 (дкв, 7 = 10,0, 7,5 Гц, 1 Н), 2,28 (дт, 7 = 13,6, 7.2 Гц, 1 Н), 2,26 (с, 3 Н), 2,08 - 2,23 (м, 1 Н), 1,80 - 1,92 (м, 2 Н), 1,44 - 1,58 (м, 2 Н). Ш(Пик 2) = 6,06 минут Chiralcel OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 20% МеОН @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
- 69 033919
59* (Схема D) н S \ Г U NH yCH3 0 N- {5 - [(z/i/c)-3 - {[5 -(ацетил амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]метил}циклопентил]1,3,4-тиадиазол-2-ил} -2-(пиримидин-5ил)ацетамид 60 445,0 (700 МГц, ДМСОчС) δ м.ч. 9,09 (с, 1 Н), 8,74 (с, 2 Н), 3,91 (с, 2 Н), 3,50 (дкв, J= 10,4, 8.2 Гц, 1 Н), 3,05 (д, J = 7,3 Гц, 2 Н), 2,42 (дкв, J = 10,0, 7,5 Гц, 1Н), 2,28 (дт, Э= 13,6, 7.2 Гц, 1 Н), 2,26 (с, 3 Н), 2,08 - 2,23 (м, 1 Н), 1,80 - 1,92 (м, 2 Н), 1,44 - 1,58 (м, 2 Н). Rt(IlHK 1) = 5,03 минут Chiralcel OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 20% МеОН @ 140 бар СО2, 3 мл/мин.
(Схема В) (400 МГц, ДМСОчС)
Н3С СН3 N „ Q Н3С^_Лл К П δ м.ч. 12,40 (с, 2 Н), 3,77 (т, J = 9,72 Гц, 1 Н), 2,85 - 2,97 (м, 1
Η3θ-γ 4 уАЭ s й A N-N 395,2 Н), 2,39 - 2,47 (м, 1 Н), 2,31 (д, J = 10,51 Рацемический
Гц, 1 Н), 2,27 (с, 6 Н) 1,83 - 1,94 (м, 1 Н),
N,N'- {[-1,2,2-триметилциклопентан-1,3диил]ди-1,3,4-тиадиазол-5,2-диил} 1,46 (с, 3 Н), 1,22 (с, 3 Н), 0,38 (с, 3 Н).
диацетамид
61 (Схема В) ° о (400 МГц, ДМСОчС) δ м.ч. 12,67 (ш с, 2 Н), 8,49 (д, J = 4,28 Гц, 2
n'N Н), 7,77 (т, J = 7,58
JI Τ^ΝΗ Гц, 2 Н), 7,40 (д, J =
HN^Z if 533,0 7,70 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,32 (м, 2 Н), 4,01 (с, 4 Рацемический
N'N Н) 3,78 (квин, J= 8,38
° Гц, 2 Н), 2,62 - 2,71
(м, 2 Н), 2,37 - 2,47
А,А-(спиро[3,3]гептан-2,6-диилди-1,3,4тиадиазол-5,2-диил)бис[2-(пиридин-2ил)ацетамид] (м, 4 Н), 2,25 - 2,34 (м, 2 Н).
62 (Схема Е) (400 МГц, ДМСО-Д;) КДПик 1) = 2,61 минут
N. N δ м.ч. 12,36 (ш с, 2 Н), Chiralpak OJ-H
N 1—Г ' -Л 3,67 - 3,81 (м, 1 Н), 4,6 х 250 мм
л 1____\„„„ 3,22 (д, J = 6,97 Гц, 2 колонка 10%
jj s-Y ,ΝΗ 352,4 Н), 2,63 - 2,77 (м, 1 МеОН @ 140
НзСАч 1 ° % Н), 2,55 (д, J = 8,56 бар СО2, 3
Η Ν'Ν Снз Гц, 2 Н), 2,26 (с, 6 Н), мл/мин.
2,07 (м, J = 9,40 Гц, 2 (разделение
А-[5-({г/г/с-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4- Н). диастереомеро
тиадиазол-2-ил]циклобутил} метил)-1,3,4тиадиазол-2-ил] ацетамид в)·
63 (Схема Е) К1(Ник 2) = 3,25 минут
N (400 МГц, ДМСОЧ) Chiralpak OJ-H
'Ν δ м.ч. 12,38 (ш с, 2Н), 4,6 х 250 мм
ri s-A 3,95 (т, J = 6,91 Гц, 1 колонка 10%
/? ς-Υ0 NH 352,4 Н), 3,23 (д, J = 7,70 МеОН (мае.
Н3сЛ Гц, 2 Н), 2,73 - 2,88 0,2% ДЭА) @
ЕГЧД Ън. (м, 1 Н), 2,38 - 2,48 140 бар СО2, 3
Η N ЬГ|3 (м, 2 Н), 2,24 - 2,35 (м, 2 Н), 2,26 (с, 6 Н). мл/мин. (разделение
А-[5-({т/?анс-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4- диастереомеро
тиадиазол-2-ил]циклобутил} метил)-1,3,4тиадиазол-2-ил] ацетамид в)·
64* (Схема D) (400 МГц, МеОН-с/Д δ
м.ч. 7,30 - 7,38 (м, 5 Rt(HnK 1) =
Н), 3,83 (с, 2 Н), 3,52 4,85 минут
An 0 н2Ч T VJ (м, 1 Н), 2,99 (д, J = Chiralpak AS-
401,0 6,8 Гц, 2 Н), 2,43 - 2,45 (м, 2 Н), 2,23 - Η 4,6 х 250 мм колонка 40%
Ν'Ν 2,30 (м, 1 Н), 1,98 - МеОН @ 140
2,05 (м, 2 Н), 1,61 - бар СО2, 3
1,63 (м, 2 Н), 1,31 - мл/мин.
А-(5-{(г/г/с)-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол- 2-ил)метил]циклопентил}-1,3,4- тиадиазол-2-ил)-2-фенил ацетамид 1,39 (м, 2 Н).
- 70 033919
(Схема F)
Схема D
КцНик 2) (Схема А) рац)-А-(5-{(цис)-З- (5-амино-1,3,4тиадиазол-2-ил (метил циклопентил ! 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(пиридин-2ил)ацетамид
А-]5-Г(ш/с)-3-]Г6-(ацетиламино1 пиридазин-3 -ил] метил} циклопентил] 1,3,4-тиадиазол-2-ил! -2-(пиридин-2ил)ацетамид (рац)-А-15-(](г/г/с)-3-15-(этиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил] циклопентил} метил)-1,3,4-тиадиазол-2ил] ацетамид
N-(5 - {(цис)-З -[(5 -амино-1,3,4-тиадиазол2-ил )метил] циклопентил 1-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-фенил ацетамид
N- {5-[(цис)-3 - {[6-(ацетил амино) пиридазин-3 -ил] метил} циклопентил] 1,3,4-тиадиазол-2-ил1 -2-(пиридин-2ил)ацетамид
400 МГц, ДМС0-7Л δ м.ч. 12,66 с, 2 Н ,
6,72 - 7,88 (м, 10 Н):
3,78 (д, J = 1,5 Гц, 4
Н , 3,49 дд, J = 10,0.
7,5 Гц, 1 Н , 3,05 (д J = 7,3 Гц, 2 Н), 2,34 2,47 (м, 1 Н), 2,26 (дт,
J= 13,0, 6,9 Гц, 1 Н,
2,03 - 2,27 м, 1 Н ,
1,93 - 1,76 (м, 2 Н).
1,41-1,60 (м, 2Н)
Н), 7,39 (д, J = 7,8
Гц, 1Н, 7,28 (ддд, 7 =
7,5, 4,8, 1,2 Гц, 1 Н).
4,00 (с, 2 Н), 3,49 (дкв, 7 = 10,3, 8,2 Гц.
Н), 2,93 (д, 7 = 7,4
Гц, 2 Н), 2,43 (дт, 7 =
10,2, 7,5 Гц, 1 Н), 2,20 дт, 7= 13,5, 7,2 Гц, 1
Н), 2,22 (с, 4 Н), 1,92
- 1,71 (м, 2 Н), 1,60 1,41 (м, 2 Н)
Chiralpak ASН 4,6 х 100 мм колонка 30%
МеОН @ 120 оар СО2, мл/мин
400 МГц, ДМСО-<76) δ м.ч. 12,65 ш с, 1 Н ,
8,49 д, J = 4,52 Гц, 1
Н), 7,77 (т, 7 = 7,52
Гц, 1 Н), 7,39 (д, J =
7,58 Гц, 1 Н , 7,22 7,33 (м, 1 Н), 6,97 с, 2
Н), 4,00 (с, 2 Н), 3,51 ш с, 1 Н), 2,81 - 2,96 м, 2 Н), 2,21 - 2,44 м, 2 Н), 2,22 (д, J =
7,58 Гц, 1 Н), 1,86 (д = 7,34 Гц, 2 Н), 1,37
- 1,61 м,2Н
Chiralpak ASН 4,6 х 100 мм колонка
МеОН @ 120 бар СО2, мл/мин.
400 МГц, MeOH-ал δ
м.ч. 7,30 - 7,38 (м, 5
Н), 3,83 (с, 2 Н), 3,52 м, 1 Н), 2,99 (д 7 =
6,8 Гц, 2
Rt(IlHK 2 минут
Chiralpak ASН 4,6 х 250 мм колонка
МеОН @ 140 бар СО2, мл/мин.
400 МГц, ДМСО-бС δ м.ч. 12,59- 12,69 (м.
Н), 10,92 - 11,02 (м,
Н), 8,45 - 8,52 (м, 1
Н), 8,24 - 8,26
Н), 7,71 - 7,82
Н), 7,51 - 7,61
Н), 7,36 - 7,44
Н), 7,23 - 7,35
Н), 3,96 - 4,04
Н), 3,45 - 3,57
Н), 2,88 - 2,98
Н), 2,26 - 2,28
Н), 2,23 (с, 4 Н), 1,76
- 1,90 (м, 2 Н), 1,43 1,61 (м, 2 Н)
700 МГц, ДМСО-с/Л δ м.ч. 12,67 (с, 1 Н),
11,00 (с, 1 Н), 8,54 8,42 (м, 1 Н), 8,20 (д, 7
Н , 2,43 Н), 2,23 Н), 1,98 Н , 1,61 (м, 2 Н , 1,31 1,39 (м, 2 Н).
- 71 033919
(Схема А) (Схема А) (Схема А)
400 МГц, ДМСО-</6 δ м.ч. 11,33 (м, 1 Н),
8,51 - 8,56 (м, 2 Н),
8,20 (д, J = 9,2 Гц, 1
Н), 7,82 - 7,87 (м, 2
Н), 7,59 (д, J = 9,2 Гц,
Н), 7,44 - 7,50 (м, 2
Н), 7,35 - 7,42 (м, 2
Н), 4,02 - 4,03 (м, 4
Н), 3,43 - 3,53 (м, 2
Н), 2,95 (д, J = 7,6 Гц,
Н), 2,29 - 2,22 (м, 2
Н), 1,82 - 1,84 (м, 2
Н), 1,50 - 1,56 (м, 2
2-(пиридин-2-ил)-А-{5-[(г/г/с)-3-({6Г (пиридин-2-ил ацетил 1 амино] пиридазин-3 -ил} метил) циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} ацетамид (рац)-2-(пиридин-2-ил)-ЛЧ 5-\(цис)-3-( 161(пиридин-2-ил ацетил) амино]пиридазин-3 -ил! метил) циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} ацетамид
2-(пиридин-2-ил)-А-15-[(цис)-3-( 16Г (пиридин-2-ил ацетил) амино пиридазин-3-ил(метил) циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} ацетамид
700 МГц, ДМСО-йУ δ м.ч. 11,29 (с, 1 Н),
8,48 - 8,52 (м, 2 Н),
8,21 (д, J = 9,2 Гц, 1
Н), 7,75 - 7,79 (м, 2
Н), 7,58 (д, J = 9,6 Гц,
Н), 7,38 - 7,42 (м, 2
Н), 7,24 - 7,31 (м, 2
Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,99 с, 3 Н), 3,46 - 3,56 (м,
Н), 2,96 (д, J = 6,8
Гц, 2 Н), 2,25 - 2,25 м, 1 Н), 2,07 - 2,25 м, 1 Н), 1,74 - 1,93 м, 2 Н), 1,48 - 1,61 м, 2 Н).
Ν-16-[( цис-3 -15-[(пиридин-2-илацетил) амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил!
циклобутил )метил] пиридазин-3-ил!
пропанамида
400 МГц, CDC13) δ
м.ч. 12,63 ш с, 1 Н),
8,68 (д, J = 4,8 Гц, 1
Н , 8,49 ш с, 1 Н ,
8,39 (д, J = 9,2 Гц, 1
Н), 7,73 (т, J = 7,6 Гц,
Н , 7,27 - 7,32 м, 2
Н), 4,01 (с, 2 Н), 3,73
-3,78 (м, 1Н), 3,07 (д,
J = 6,8 Гц, 2 Н), 2,782,83 м, 1 Н , 2,60 2,72 (м, 2 Н), 2,50 (кв,
J = 7,6 Гц, 2 Н), 2,20 кв, 7= 11,6 Гц, 2 Н),
1,23 (т, J = 7,6 Гц, 3
КцПик 1) минут
Chiralpak OJ-H
4,6 х 150 мм колонка
МеОН @ 100 бар СО2, мл/мин.
И1(11ик 2 минут
Chiralpak OJ-H
4,6 х 150 мм колонка
МеОН @ 100 бар СО2.
мл/мин
700 МГц, ДМСО-с/г,) δ м.ч. 11,29 (с, 1 Н),
8,48 - 8,52 (м, 2 Н),
8,21 (д, J = 9,2 Гц, 1
Н), 7,75 - 7,79 (м, 2
Н), 7,58 (д, J= 9,6 Гц,
Н , 7,38 - 7,42 м, 2
Н), 7,24 - 7,31 (м, 2
Н , 4,01 с, 3 Н), 3,99 с, 3 Н), 3,46-3,56 (м,
Н), 2,96 (д, J = 6,8
Н), 2,25 - 2,25
Н), 2,07 - 2,25
Н , 1,74 - 1,93
Н), 1,48 - 1,61 м, 2 Н).
- 72 033919
74* (Схема А) Н ΡΥΎν^ν·ν П ° кА. о ж N^VN Η N 2-(пирид ин-2-ил )-Л-[6-( {(цис)-3 - [5 (пиридин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил] циклопентил} метил)пирид азин-3 ил] ацетамид 474,0 (400 МГц, ДМСО-^) δ м.ч. 11,51 (ш с, 1 Н), 11,29 (с, 1 Н), 8,49 (д, J = 4,4 Гц, 1 Н), 8,28 (д, J = 3,2 Гц, 1 Н), 8,21 (д, J = 9,2 Гц, 1 Н), 7,72 - 7,76 (м, 1 Н), 7,59 (д, J = 0,2 Гц, 1Н), 7,39 (д, 7= 8 Гц, 1 Н), 7,27 (т, 7 = 8 Гц, 1 Н), 7,07 (д, 7 = 8,4 Гц, 1 Н), 7,04 (т, 7 = 8 Гц, 1 Н), 3,99 (с, 2 Н), 3,44 - 3,46 (м, 2 Н), 2,96 (д, 7 = 7,6 Гц, 2 Н), 2,08 - 2,25 (м, 2 Н), 1,75 - 1,93 (м, 2 Н), 1,43 - 1,55 (м, 2 Н). Ю(Пик 1) = 1,72 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 150 мм колонка 40% МеОН @ 100 бар СО2, 4 мл/мин.
75* (Схема А) Н П ° kA о А N n--\?n Η N 2-(пирид ин-2-ил )-Λ-[6-( {(цис)-3 - [5 (пиридин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил] циклопентил} метил)пирид азин-3 ил] ацетамид 474,0 (400 МГц, ДМСО-7Р δ м.ч. 11,51 (ш с, 1 Н), 11,29 (с, 1 Н), 8,49 (д, 7 = 4,4 Гц, 1 Н), 8,28 (д, 7 = 3,2 Гц, 1 Н), 8,21 (д, 7 = 9,2 Гц, 1 Н), 7,72 - 7,76 (м, 1 Н), 7,59 (д, 7 = 0,2 Гц, 1Н), 7,39 (д, 7= 8 Гц, 1 Н), 7,27 (т, 7 = 8 Гц, 1 Н), 7,07 (д, 7 = 8,4 Гц, 1 Н), 7,04 (т, 7 = 8 Гц, 1 Н), 3,99 (с, 2 Н), 3,44 - 3,46 (м, 2 Н), 2,96 (д, 7 = 7,6 Гц, 2 Н), 2,08 - 2,25 (м, 2 Н), 1,75 - 1,93 (м, 2 Н), 1,43 - 1,55 (м, 2 Н). Ю(Пик 2) = 1,86 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 150 мм колонка 40% МеОН @ 100 бар СО2, 4 мл/мин.
76 (Схема А) М=\ HN-Г Н ° ,Ν пи N JL ,Ν — НзсПТ Ν' Н3с 0 (рац)-2-метил-А-(6- {[(цис)-3 - { 5[(пиридин-2-илацетил)амино] -1,3,4тиадиазол-2-ил} циклопентил] метил} пиридазин-3 -ил)пропанамида 466,2 (400 МГц, ДМСО-б/6) δ м.ч. 10,90 - 10,96 (м, 1 Н), 8,44 - 8,55 (м, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,71 - 7,83 (м, 1 Н), 7,51 7,63 (м, 1 Н), 7,34 7,45 (м, 1 Н), 7,21 7,33 (м, 1 Н), 3,96 (с, 2 Н), 3,41 - 3,56 (м, 1 Н), 2,94 (д, 7 = 7,55 Гц, 2 Н), 2,72 - 2,86 (м, 1 Н), 2,41 - 2,46 (м, 1 Н), 2,02 - 2,28 (м, 2 Н), 1,72 - 1,95 (м, 2 Н), 1,40 - 1,64 (м, 2 Н), 1,20 (д, 7 = 6,80 Гц, 6 Н). Рацемический Цис
77* (Схема А) Ν=\ „п X ° ри Ν Дк ·>Ν НзсИ? Ν Н3С ° 2-метил-А-(6- {[(цис)-3 - {5 - [(пиридин-2илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} циклопентил]метил} пиридазин-3 -ил) пропанамид 466,2 (400 МГц, ДМСО-б/6) δ м.ч. 10,90 - 10,96 (м, 1 Н), 8,44 - 8,55 (м, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,71 - 7,83 (м, 1 Н), 7,51 7,63 (м, 1 Н), 7,34 7,45 (м, 1 Н), 7,21 7,33 (м, 1 Н), 3,96 (с, 2 Н), 3,41 - 3,56 (м, 1 Н), 2,94 (д, 7 = 7,55 Гц, 2 Н), 2,72 - 2,86 (м, 1 Н), 2,41 - 2,46 (м, 1 Н), 2,02 - 2,28 (м, 2 Н), 1,72 - 1,95 (м, 2 Н), 1,40 - 1,64 (м, 2 Н), 1,20 (д, 7 = 6,80 Гц, 6 Н). Ю(Пик 2) = 1,92 минут Chiralpak ASН 4,6 х 100 мм колонка 20% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 120 бар СО2, 4 мл/мин.
- 73 033919
78* (Схема А) М=\ . у 0 jQ-O-V “Η H3C 0 2-метил-А-(6- {[(цис)-3 - {5 - [(пиридин-2илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} циклопентил]метил} пирид азин-3 -ил) пропанамид 466,2 (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 10,90 - 10,96 (м, 1 Н), 8,44 - 8,55 (м, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,71 - 7,83 (м, 1 Н), 7,51 7,63 (м, 1 Н), 7,34 7,45 (м, 1 Н), 7,21 7,33 (м, 1 Н), 3,96 (с, 2 Н), 3,41 - 3,56 (м, 1 Н), 2,94 (д, J = 7,55 Гц, 2 Н), 2,72 - 2,86 (м, 1 Н), 2,41 - 2,46 (м, 1 Н), 2,02 - 2,28 (м, 2 Н), 1,72 - 1,95 (м, 2 Н), 1,40 - 1,64 (м, 2 Н), 1,20 (д, J = 6,80 Гц, 6 Н). Rt(IlHK 1) = 2,30 минут Chiralpak ASΓΙ 4,6 х 100 мм колонка 20% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 120 бар СО2, 4 мл/мин.
79* (Схема А) ГГа \=/ Y-NH Ν θ LnAnXch, Ν Η N-(6-{ [(цис)-3 - {5 - [(пиридин-2-ил ацетил) амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} циклопентил]метил} пирид азин-3 -ил) пропанамид 452,0 (600 МГц, ДМСО-с/6) δ м.ч. 10,97 (ш с, 1 Н), 8,51 (д, J = 4,8 Гц, 1 Н), 8,23 (д, J = 9,2 Гц, 1 Н), 7,78 - 7,80 (м, 1 Н), 7,57 (д, J = 9,2 Гц, 1 Н), 7,41 (д, J = 7,6 Гц, 1 Н), 7,29 (т, J = 6 Гц, 1 Н), 4,01 (с, 2 Н), 3,46 -3,53 (м, 1 Н), 2,94 (д, J = 7,2 Гц, 2 Н), 2,42 (кв, J = 6,8 Гц, 2 Н), 2,29 - 2,23 (м, 2 Н), 1,80 - 1,89 (м, 2 Н), 1,51 - 1,56 (м, 2 Н), 1,08 (т, J = 7,2 Гц, 3 Н). Rt(IlHK 2) = 4,21 минут Chiralpak ASН 4,6 х 100 мм колонка 35% EtOH (мае. 0,2% NH3) @ 100 бар СО2, 3 мл/мин.
80 (Схема А) Νχ ΗΝχΓΧΖ 7 S4 О Пги Ν Ux -iN — HN N d‘” 2-фенил-А-(6-{[(17?,30)-3-{5-[(пиридин-2илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2ил} циклопентил]метил} пирид азин-3 ил)ацетамид 514,2 (400 МГц, ДМСО-г/Д δ м.ч. 12,63 (ш с, 1 Н), 11,22 (с, 1 Н), 8,49 (д, J = 4,78 Гц, 1 Н), 8,29 (д, J = 9,06 Гц, 1 Н), 7,76 (тд, J= 7,68, 1,76 Гц, 1 Н), 7,56 (д, J = 9,32 Гц, 1 Н), 7,29 - 7.43 (м, 7 Н), 3,99 (с, 2 Н), 3,76 (с, 2 Н), 3.44 - 3,55 (м, 1 Н), 2,94 (д, J = 7,30 Гц, 2 Н), 1,74 - 1,91 (м, 2 Н), 1,42 - 1,60 (м, 2 Н). Энантиообагащенный (прибл. 84% е.н.)
81* (Схема А) N=\ hn—Z у / ХТ'ОЛ· HN N d 2-фенил-А-(6- {[(цис)-3 - {5 - [(пиридин-2илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} циклопентил]метил} пирид азин-3 -ил) ацетамид 514,2 (400 МГц, ДМСО-г/Д δ м.ч. 12,63 (ш с, 1 Н), 11,22 (с, 1 Н), 8,49 (д, J = 4,78 Гц, 1 Н), 8,29 (д, J = 9,06 Гц, 1 Н), 7,76 (тд, J= 7,68, 1,76 Гц, 1 Н), 7,56 (д, J = 9,32 Гц, 1 Н), 7,29 - 7.43 (м, 7 Н), 3,99 (с, 2 Н), 3,76 (с, 2 Н), 3.44 - 3,55 (м, 1 Н), 2,94 (д, J= 7,30 Гц, 2 Н), 1,74 - 1,91 (м, 2 Н), 1,42 - 1,60 (м, 2 Н). Rt(IlHK 2) = 2,75 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 150 мм колонка 40% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин.
- 74 033919
82 (Схема А) N==\ HN—Z V V рд 0 if Vvz N <N — HN N ό4 2-фенил-А-(6- {[(цис)-З - {5 -[(пиридин-2илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил } циклопентил]метил} пирид азин-3 -ил) ацетамид 514,2 (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 12,63 (ш с, 1 Н), 11,22 (с, 1 Н), 8,49 (д, J = 4,78 Гц, 1 Н), 8,29 (д, J = 9,06 Гц, 1 Н), 7,76 (тд, J= 7,68, 1,76 Гц, 1 Н), 7,56 (д, J = 9,32 Гц, 1 Н), 7,29 - 7.43 (м, 7 Н), 3,99 (с, 2 Н), 3,76 (с, 2 Н), 3.44 - 3,55 (м, 1 Н), 2,94 (д, J = 7,30 Гц, 2 Н), 1,74 - 1,91 (м, 2 Н), 1,42 - 1,60 (м, 2 Н). Rt(IInK 1) = 2,40 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 150 мм колонка 40% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин.
83 (Схема F) Η ς zN^/Sv-x Η \\ // V\ S. ,Ν N ζχ Ь Ν-Ν γ γ (рац)-2-(пиридин-2-ил)-А-[5-({(г/пс)-3-[5(пиримидин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол2-ил]циклопентил (метил)-1,3,4тиадиазол-2-ил] ацетамид 480,0 (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 8,64 - 8,65 (м, 2 Н), 8,51 (с, 1 Н), 7,77 -7,81 (м, 1 Н), 7,41 (д, J = 7,2 Гц, 1 Н), 7,31 (т, J = 6,4 Гц, 1 Н), 7,08 - 7,22 (м, 1 Н), 4,02 (с, 2 Н), 3,58 3,61 (м, 1 Н), 3,21 (д, J = 7,2 Гц, 2 Н), 2,25 2,41 (м, 3 Н), 1,81 1,91 (м, 2 Н), 1,63 1,81 (м, 2Н). Рацемический Цис
84* (Схема F) Н <, Н \\ //УЛ X. ζχ « Ν-Ν / у γ % VN ν-ν 2-(пирид ин-2-ил )-Λ-[5 -({(цис)-3 - [5 (пиримидин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол2-ил]циклопентил (метил)-1,3,4тиадиазол-2-ил] ацетамид 480,2 (600 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 8,63 (д, J = 4,83 Гц, 1 Н), 8,49 (д, J = 4.39 Гц, 1 Н), 7,77 (тд, 7=7,68, 1,76 Гц, 1 Н), 7.39 (д, J = 7,76 Гц, 1 Н), 7,28 (дд, J = 6,95, 5,34 Гц, 1 Н), 7,06 (т, J = 4,83 Гц, 1 Н), 4,00 (с, 2 Н), 3,42 - 3,56 (м, 1 Н), 2,93 - 3,24 (м, 2 Н), 2,36 - 2,46 (м, 1 Н), 2,25 -2,35 (м, 1Н), 2,08 - 2,29 (м, 1 Н), 1,83 - 1,97 (м, 2 Н), 1,46- 1,64 (м, 2 Н). Rt(IInK 2) = 1,61 минут Chiralpak OJ-3 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин.
85* (Схема F) Λ^Ν Ν-Ν Ν\ \ MZ° S^O-'V-N^ н Η Ν'Ν 2-(пирид ин-2-ил )-Λ-[5 -({3 -[5-(транс) (пиридин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил ] циклопентил} метил) -1,3,4-тиад иазол2-ил] ацетамид 479,0 (700 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 12,61(ш с, 1 Н), 11,37(ш с, 1 Н), 8,428,45 (м, 1 Н), 8,29 8,28 (м, 1 Н), 7,64 7,71 (м, 2 Н), 7,32 7,33 (м, 1 Н), 7,21 7,22 (м, 1 Н), 6,98 6,99 (м, 1 Н), 6,87 6,88 (м, 1 Н), 3,94 (с, 2 Н), 3,50 - 3,54 (м, 1 Н), 3,00 (д, 7=7,5 Гц, 2 Н), 2,22 - 2,24 (м, 1 Н), 1,96 - 2,00 (м, 1 Н), 1,87 - 1,92 (м, 1 Н), 1,75 - 1,83 (м, 3 Н), 1,32 - 1,38 (м, 1 Н). Rt(IlHK 4) = 3,76 минут Chiralpak AS-3 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 120 бар СО2, 4 мл/мин.
86* (Схема F) Λ^Ν Ν-Ν Ν\ μ/У Ο s и 2-(пирид ин-2-ил )-Λ-[5 -({(цис)-3 - [5 (пиридин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил ] циклопентил} метил) -1,3,4-тиад иазол2-ил] ацетамид 479,0 (700 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 12,68 (ш с, 1 Н), 11,46 (ш с, 1 Н), 8,498,52 (м, 1 Н), 8,27 8,31 (м, 1 Н), 7,71 7,78 (м, 2 Н), 7,38 7,39 (м, 1 Н), 7,25 7,29 (м, 1 Н), 7,03 7,07 (м, 1 Н), 6,92 6,95 (м, 1 Н), 4,00 (с, 2 Н), 3,57 - 3,61 (м, 1 Н), 3,04 - 3,07 (м, 2 Н), 2,26 - 2,24 (м, 1 Н), 2,01 - 2,06 (м, 1 Н), 1,93 - 1,98 (м, 1 Н), 1,80 - 1,90 (м, 2 Н), 1,39 - 1,44 (м, 1 HL Rt(IInK 2) = 2,44 минут Chiralpak AS-3 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 120 бар СО2, 4 мл/мин.
- 75 033919
87 (Схема F) н ч Η /X 0 n-n / γ γ% XN NN J (рац)-Я-[5-({(г/пс)-3-[5-(пиранзин-2иламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] циклопентил} метил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамид 480,2 (400 МГц, ДМСО-//Д δ м.ч. 8,52 (д, J= 4 Гц, 1 Н), 8,47 (с, 1 Н), 8.31 (с, 1 Н), 8,27 (т, J = 2,8 Гц, 1 Н), 7,82 (т, J = 6,4 Гц, 1 Н), 7,43 (д,7=8Гц, 1 Н), 7,33 (т, J = 7,2 Гц, 1 Н), 4,03 (с, 2 Н), 3,62 3,65 (м, 1 Н), 3,07 3,21 (м, 2 Н), 1,89 - 2.31 (м, 4 Н), 1,46 1,60 (м, 2 Н), 1,25 1,28 (м, 1 Н). Рацемический Цис
88** (Схема F) Х\ N-N \ N-СНз MJ н ν'ν (рац)-Я-(5-{[(г/г/с)-3-{5-[(1-метил-1Япиразол-3 -ил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2ил} циклопентил] метил} -1,3,4-тиад иазол2-ил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид 482,2 (400 МГц, ДМСО-ДД δ м.ч. 12,66 (ш с, 1 Н), 10,66 (ш с, 1 Н), 8,49 (д, J = 4,26 Гц, 1 Н), 7,77 (тд, 7= 7,64, 1,71 Гц, 1 Н), 7,56 (д, J = 2,08 Гц, 1 Н), 7,40 (д, J = 7,83 Гц, 1 Н), 7,28 (дд, J = Ί,09, 5,24 Гц, 1 Н), 5,92 (д, J = 2,20 Гц, 1 Н), 4,01 (с, 2 Н), 3,74 (с, 3 Н), 3,38 3,49 (м, 1 Н), 3,06 (д, 7 = 1,00 Гц, 2 Н), 2,36 2,46 (м, 1 Н), 2,21 2,32 (м, 1 Н), 2,09 (м, J = 13,70, 5,50 Гц, 1 Н), 1,79 - 1,96 (м, 2 Н), 1,41 - 1,61 (м, 2 Н). Рацемический Цис
89* (Схема F) Х\ Ν-Ν Xn-СНз £ ί ΐ й+ч А-(5-{[(г/ис)-3-{5-[(1-метил-1Я-пиразол-3 ил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} циклопентил]метил} -1,3,4-тиадиазол-2ил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид 90* (Схема А) Н3С'О ΝΗ 0 О N О N н 3 -метокси-А- {5 - [(цис)-3 - {[6(пропаноиламино)пиридазин-3 -ил] метил} циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2ил} пропанамид 91* (Схема А) НзХ A-nh о s Я-(6- {[(цис)-3 -(5 - {[(1 -метил- 1Я-пиразол3 -ил)ацетил] амино} -1,3,4-тиадиазол-2ил)циклопентил] метил} пирид азин-3 -ил)пропанамид 482.2 419.2 455.2 (600 МГц, ДМСО-с/<,) δ м.ч. 10,66 (ш с, 1 Н), 8.48 (дт, J = 4,8, 0,9 Гц, 1 Н), 7,76 (тд, J = 7,6, 1,8 Гц, 1 Н), 7,55 - 7,56 (м, 1 Н), 7,39 (д, 7=7,9 Гц, 1 Н), 7,277,29 (м, 1 Н), 5,91 (д, J = 2,20 Гц, 1 Н), 3,99 (с, 2 Н), 3,73 (с, 3 Н), 3,04 - 3,06 (м, 2 Н), 2,37 - 2,41 (м, 1 Н), 2.23 - 2,26 (м, 1 Н), 2,04 - 2,09 (м, 1 Н), 1,79 - 1,90 (м, 2 Н), 1,45 - 1,55 (м, 2 Н). (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 10,97 (с, 1 Н), 8.24 (д, J = 8,8 Гц, 1 Н), 7,58 (д, 7=9,2 Гц, 1 Н), 3,63 (т, 7= 6 Гц, 2 Н), 3,48 - 3,50 (м, 1 Н), 3,23 (с, 3 Н), 2,95 (д, 7 = 7,2 Гц, 2 Н), 2.70 (т, 7 = 6,4 Гц, 2 Н), 2,45 -2,48 (м, 3 Н), 2,05 - 2,23 (м, 2 Н), 1.49 - 1,91 (м, 2 Н), 1.42 - 1,53 (м, 2 Н), 1,08 (т, 7 = 7,2 Гц, 3 X_____ (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 10,97 (с, 1 Н), 8,23 (д, 7 = 9,2 Гц, 1 Н), 7,60 (д, 7 = 2 Гц, 1 Н), 7,57 (д, 7 =9,2 Гц, 1 Н), 6,25 (д, 7 = 2 Гц, 1 Н), 3,78 (с, 3 Н), 3,75 (с, 2 Н), 3,44 3,48 (м, 2 Н), 2,94 (д, 7 = 7,6 Гц, 2 Н), 2,44 (кв, 7 = 7,6 Гц, 2 Н), 2,02 - 2,23 (м, 2 Н), 1.71 - 1,85 (м, 2 Н), 1.43 - 1,52 (м, 2 Н), 1,08 (т, 7 = 7,6 Гц, 3 Н) Ю(Пик 2) = 1.56 минут Chiralpak OJ-3 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин. Ю(Пик 1) = 3.56 минут Chiralpak ASН 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН @ 100 бар СО2, 3 мл/мин. Ю(Пик 2) = 2,29 минут Chiralpak ASН 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН @ 100 бар СО2, 4 мл/мин.
- 76 033919
92* (Схема А) HP-N nh 0 νΖχζ-,...^ О О йР^сн, Ν Η Ν-(6-{ [(цис)-3 -(5 - {[(1 -метил- 1 Н-пиразол3 -ил)ацетил] амино} -1,3,4-тиадиазол-2ил)циклопентил] метил} пирид азин-3 -ил)пропанамид 455,2 (400 МГц, ДМСО-ί/ί) δ м.ч. 10,97 (с, 1 Н), 8,23 (д, J = 9,2 Гц, 1 Н), 7,60 (д, J = 2 Гц, 1 Н), 7,57 (д, J = 9,2 Гц, 1 Н), 6,25 (д, J = 2 Гц, 1 Н), 3,78 (с, 3 Н), 3,75 (с, 2 Н), 3,44 3,48 (м, 2 Н), 2,94 (д, J = 7,6 Гц, 2 Н), 2,44 (кв, J = 7,6 Гц, 2 Н), 2,02 - 2,23 (м, 2 Н), 1,71 - 1,85 (м, 2 Н), 1,43 - 1,52 (м, 2 Н), 1,08 (т, J = 7,6 Гц, 3 н). Ю(Пик 1) = 2,01 минут Chiralpak ASН 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН @ 100 бар СО2, 4 мл/мин.
93 (Схема В) Н Z-м М'Д Н о X о н v н А,А'-(спиро[3,3]гептан-2,6-диилди-1,3,4тиадиазол-5,2-диил)диацетамид 379,2 (600 МГц, ДМСО-с/<,) δ м.ч. 12,39 (ш с, 2 Н), 3,78 (квин, J = 8,48 Гц, 2 Н), 2,64 - 2,71 (м, 2 Н), 2,39 - 2,48 (м, 4 Н), 2,30 (дд, J = 11,37, 8,80 Гц, 2 Н), 2,27 (с, 6 Н). Ю(Пик 2) = 2,20 минут Chiralpak ASН 4,6 х 100 мм колонка 20% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин.
94 (Схема В) сн3 Н3С (рац)-А.А'-(спиро[3,3]гептан-2,6-диилди1,3,4-тиадиазол-5,2-диил)бис(2метилпропанамид) 435,2 (600 МГц, ДМСО-с/6) δ м.ч. 3,76 (квин, J = 8,45 Гц, 2 Н), 2,74 (дт, J = 13,65, 6,86 Гц, 2 Н), 2,62 - 2,68 (м, 2 Н), 2,37 - 2,47 (м, 4 Н), 2,28 (дд, J= 11,20, 8,85 Гц, 2 Н), 1,20 (д, 7= 6,88 Гц, 12 Н). Рацемический
95 (Схема В) А,А'-(спиро[3,3]гептан-2,6-диилди-1,3,4тиадиазол-5,2-диил)бис(2метилпропанамид) 435,2 (600 МГц, дмсо-дд δ м.ч. 3,77 (квин, J = 8,45 Гц, 2 Н), 2,75 (spt, J = 6,85 Гц, 2 Н), 2.63 - 2,69 (м, 2 Н), 2,38 - 2,48 (м, 4 Н), 2,29 (дд, J = 11,27, 8.63 Гц, 2 Н), 1,21 (д, J= 6,88 Гц, 12 Н). Один (5) Энантиомер
96 (Схема В) (рац) -N, А'-(с пиро [3,3 ] гептан-2,6-диилди1,3,4-тиадиазол-5,2-диил)бис[2-(1-метил1Н-пир азол-3-ил)ацетамид] 539,2 (600 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 7,58 (д, J= 2,05 Гц, 2 Н), 6,24 (д, J = 2,20 Гц, 2 Н), 3,73 3,79 (м, 8 Н), 3,73 (с, 4 Н), 2,63 - 2,68 (м, 2 Н), 2,41 - 2,46 (м, 2 Н), 2,39 (дд, 7= 10,83, 8,78 Гц, 2 Н), 2,28 (дд, 7 = 11,27, 8,78 Гц, 2 н). Рацемический
97 (Схема В) __0 1 s s 1 н3с сн3 А,А'-(спиро[3,3]гептан-2,6-диилди-1,3,4тиадиазол-5,2-диил)бис[2-(1-метил-177пир азол-3 -ил)ацетамид] 539,2 (600 МГц, ДМСО-^) δ м.ч. 7,57 (д, 7 = 2,05 Гц, 2 Н), 6,23 (д, 7 = 2,20 Гц, 2 Н), 3,73 3,79 (м, 8 Н), 3,72 (с, 4 Н), 2,62 - 2,67 (м, 2 Н), 2,36 - 2,45 (м, 4 Н), 2,27 (дд, 7 = 11,34, 8,71 Гц, 2Н). Один (R) Энантиомер
98 (Схема В) Н Ν'Κ, Н Ν—·¢- N N y-N . / s-Λ, ___ 7-~s \ „ /О θ χΡΣΧ θ гл < ,Ν Η ν Η Νχ / N N Н3С СН3 А,А'-(спиро[3,3]гептан-2,6-диилди-1,3,4тиадиазол-5,2-диил)бис[2-(1-метил-177пир азол-3 -ил)ацетамид] 539,2 (600 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 7,58 (д, 7= 1,90 Гц, 2 Н), 6,24 (д, 7 = 2,05 Гц, 2 Н), 3,74 3,80 (м, 8 Н), 3,73 (с, 4 Н), 2,62 - 2,69 (м, 2 Н), 2,37 - 2,47 (м, 4 Н), 2,28 (дд, 7 = 11,20, 8,85 Гц, 2 Н). Один (5) Энантиомер
99* (Схема В) s—к /\__As η РДЧ Η ν Η N .? А,А'-(спиро[3,3]гептан-2,6-диилди-1,3,4тиадиазол-5,2-диил)бис[2-(пиридин-2ил)ацетамид] 533,2 (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 12,67 (ш с, 2 Н), 8,49 (д, 7 = 4,28 Гц, 2 Н), 7,77 (т, 7 = 7,58 Гц, 2 Н), 7,40 (д, 7 = 7.70 Гц, 2 Н), 7,25 7,32 (м, 2 Н), 4,01 (с, 4 Н), 3,78 (квин, 7 = 8,38 Гц, 2 Н), 2,62 - 2.71 (м, 2 Н), 2,37 2,47 (м, 4 Н), 2,25 2,34 (м, 2 Н). Ю(Пик 1) = 1,08 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин.
- 77 033919
(Схема А)
КцПик 2) (Схема В)
ЙПик 2 (Схема В) кцПик 1 (Схема С)
ЙПик 1
2-(пиридин-2-ил)-Л- {5 - [ 1 -(цис)-3 - {5(пиридин-2-илацетил)амино -1,3,4тиадиазол-2-ил} циклобутил)етил1 -1,3,4тиадиазол-2-ил} ацетамид
2-метил-А-! 5-[(цис-3-{ 5-1 (пиридин-2ил ацетил )амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил} циклобутил)метил] -1,3,4-тиадиазол-2ил} пропанамид
А-16-(]ш/с-3-15-(етиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклобутил метил)пиридазин-3-ил]-2-фенилацетамид
А-Г6-(](г/г/с)-3-Г5-(етиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил] метил)пиридазин-3-ил]-2-(пиридин-2ил)ацетамид
Chiralpak OJ-H
4,6 х 100 мм колонка 40%
МеОН @ 120 оар СО2, мл/мин.
Chiralpak OJ-H
4,6 х 100 мм колонка 40%
МеОН @ 120 оар СО2, мл/мин.
2-(пиридин-2-ил)-А- {5-1(1 -(цис)-3 - { 5Г(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил} циклобутил)етил] -1,3,4тиадиазол-2-ил} ацетамид
Chiralpak OJН 4,6 х 100 мм колонка
МеОН @ 100 бар СО2, мл/мин
400 МГц, CD3OD) δ
м.ч. 8,54 (ш с, 1 Н),
8,40 (д, J = 9,2 Гц, 1
Н), 7,82 -7,89 (м, 1 Н),
7,62 (д J = 8,8 Гц, 1
Н), 7,49 (д, J = 6,8 Гц,
Н), 7,7 (т, J = 6,8 Гц,
Н), 3,36 - 3,41(м, 4
Н), 3,02 (д, J = 6,4 Гц,
Н), 2,49 - 2,50 (м, 1
Н), 2,25 - 2,27 (м, 2
Н), 1,88 - 1,92 (м, 2
Н), 1,45 - 1,55 (м, 2
Н), 1,26 - 1,36 (м, 4
Chiralpak OJ-H
4,6 х 100 мм колонка
МеОН @ 120 оар СО2, мл/мин.
(разделение диастереомере
400 МГц, CDCI3) δ
м.ч. 9,04 (ш с, 1 Н),
8,40 (д, J = 8,8 Гц, 1
Н), 7,34 - 7,41 (м, 5
Н), 7,27 (д, J = 9,2 Гц,
Н), 5,27 (ш с, 1 Н),
3,88 (с, 2 Н), 3,53 3,62 (м, 1 Н), 3,31 3,39 (м, 2 Н), 3,03 (д, J = 7,2 Гц, 2 Н), 2,65 2,77 (м, 1 Н), 2,51 2,59 (м, 2 Н), 2,20 (кв,
J = 9,6 Гц, 2 Н), 1,29 т, J = 7,2 Гц, 3 Н)
600 МГц, ДМСО-7Д
ЬПм.ч. 8,48 (д, J =
4,83 Гц, 1 Н , 7,76 тд,
7=7,68, 1,76 Гц, 1 Н).
7,39 (д, J = 7,76 Гц, 1
Н , 7,28 дд, J = 7,20,
5,291ц,
Н, 3,99 с, 2 Н.
3,74 (т, J = 8,49 Гц, 1
Н , 3,21 д, 7 = 7,46
Гц, 2 Н), 2,65 - 2,80 м, 2 Н , 2,52 - 2,61 м, 2 Н), 2,00 - 2,22 м, 2 Н), 1,20 (д, J =
400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 12,67 (ш с, 2 Н),
8,49 (дд, J = 4,8, 0,8
Гц, 2 Н), 7,77 (тд, 7 =
7,70, 1,70 Гц, 2 Н .
7,40 (д, J = 7,80 Гц, 2
Н , 7,29 дд, 7 = 7,2,
5,2 Гц, 2 Н , 4,00 (д 7 = 1,3 Гц, 4 Н), 3,67
2,08 (м, 2Н), 1,26 (д, 7 = 7,0 Гц, 3 Н),
400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 12,66 (ш с, 2 Н).
8,48 - 8,49 (м, 2 Н),
7,76 (тд, 7= 7,70, 1,30
Гц, 2 Н , 7,39 (д J =
7,80 Гц, 2 Н), 7,28 (дд, = 7,0, 5,2 Гц, 2 Н).
к00 (д, 7 = 1,5 Гц.
3,67 - 3,73 ), 3,20 - 3,24
Н), 2,51 - 2,63
Н), 2,33 - 2,45
Н , 2,05 (т J = 10,5
Гц, 2 Н), 1,25 (д, J =
6,8 Гц, 3 Н).
6,88 Гц, 6 Н)
- 78 033919
105 (Схема С) fq=\v>sA N 's S NH HN 0 A Г Νχ H3C u N- {5 - [цис-3 -({5- [(пиридин-2-илацетил) амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} метил) циклобутил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил пропанамид 444,20 (600 МГц, ДМСОчС) δ м.ч. 8,49 (д, J = 4,54 Гц, 1 Н), 7,77 (т, J = 7,02 Гц, 1 Н), 7,39 (д, J = 7,76 Гц, 1 Н), 7,25 - 7,32 (м, 1 Н), 4,00 (с, 2 Н), 3,73 (дкв, J = 9,00, 8,85 Гц, 1 Н), 3,22 (д, J = 7,46 Гц, 2 Н), 2,69 (ддд, J = 16,06, 8,41, 8,26 Гц, 1 Н), 2,52 2,59 (м, 2 Н), 2,45 (кв, 7= 7,51 Гц, 2 Н), 2,01 -2,21 (м, 2Н), 1,08 (т, 7= 7,54 Гц, 3 Н). Rt(IlHK 1) = 2,25 минут Chiralpak OJ-3 4,6 х 100 мм колонка 20% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин. (разделение диастереомеро в)·
106 (Схема С) NU S-A / ΝΗ ну0 0-^ V-Ν Нзс Ν- {5 - [транс-3 -({5 - [(пиридин-2илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2ил} метил)циклобутил] -1,3,4-тиадиазол2-ил}пропанамид 444,20 (600 МГц, ДМСО-7б) Хм.ч. 8,48 (д, 7 = 4,83 Гц, 1 Н), 7,77 (тд, 7=7,65, 1,24 Гц, 1 Н), 7,39 (д, 7 = 7,76 Гц, 1 Н), 7,28 (дд, 7 = 7,20, 5,20 Гц, 1 Н), 4,00 (с, 2 Н), 3,94 (т, 7 = 7,39 Гц, 1 Н), 3,23 (д, 7 = 7,76 Гц, 1 Н), 2,71 - 2,87 (м, 1 Н), 2,38 - 2,48 (м, 4 Н), 2,20 - 2,34 (м, 2 Н), 1,08 (т, 7 = 7,46 Гц, 3 Н). Rt(IlHK 2) = 2,55 минут Chiralpak OJ-3 4,6 х 100 мм колонка 20% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин. (разделение диастереомеро в)·
107 (Схема С) θ АЛЛОа 1 н Xs nA ν ϊ ι || ν^νη X, Ν- [5-(цис-3 - {[5 -(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]метил} циклобутил)-1,3,4тиадиазол-2-ил] -2-(5-метилпиридин-2ил)ацетамид 444,2 (600 МГц, ДМСО-с/<,) δ м.ч. 8,31 (с, 1 Н), 7,57 (дд, 7 =7,83, 1,83 Гц, 1 Н), 7,27 (д, 7 = 7,90 Гц, 1 Н), 3,92 (с, 2 Н), 3,64 - 3,80 (м, 1 Н), 3,20 (д, 7 = 7,32 Гц, 2 Н) 2,68 (ддд, 7 = 16,27, 8,41, 8,20 Гц, 1 Н), 2,51 - 2,58 (м, 2 Н), 2,26 (с, 3 Н), 2,25 (с, 3 Н), 2,05 (кв, 7 = 9,46 Гц, 2 Н). Rt(IlHK 1) = 0,41 минут Chiralpak OJ-3 4,6 х 100 мм колонка 20% МеОН @ 140 бар СО2, 4 мл/мин. (разделение диастереомеро в)·
108 (Схема Е) О Ν'Ν AAs^<X 1 н Xs NQ nAnh 2-(5-метил пирид ин-2-ил )-Λ-(5 - [ [цис-3-(5{[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил] амино } -1,3,4-тиадиазол-2-ил) циклобутил ] метил} -1,3,4-тиад иазол-2ил)ацетамид 535,0 (700 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 8,31 (с, 2 Н), 7,57 (дд, 7 = 7,86, 1,54 Гц, 2 Н), 7,27 (д, 7 = 7,86 Гц, 2 Н), 3,94 (д, 7=3,42 Гц, 4 Н), 3,74 (м, 7= 8,90, 8,90 Гц, 1 Н), 3,21 (д, 7 = 7,34 Гц, 2 Н), 2,63 - 2,74 (м, 1 Н), 2,54 (м, 7 = 8,90, 2,00 Гц, 2 Н), 2,26 (с, 6 Н), 1,97 2,21 (м, 2 Н). Rt(IlHK 1) = 0,75 минут Chiralpak OJ-3 4,6 х 100 мм колонка 20% МеОН @ 120 бар СО2, 3 мл/мин. (разделение диастереомеро в)·
109 (Схема Е) О N-N Г) АМН N^yCH’ 2-(5-метил пирид ин-2-ил)-Л-(5-[[/и/?0///с-3(5-{[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил] амино } -1,3,4-тиадиазол-2-ил) циклобутил ] метил} -1,3,4-тиад иазол-2ил)ацетамид 535,0 (700 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 12,64 (ш с, 2 Н), 8,31 (с, 2Н), 7,57 (д, 7 = 7,86 Гц, 2 Н), 7,27 (д, 7 = 7,86 Гц, 2 Н), 3,87 - 4,00 (м, 5 Н), 3,22 (д, 7 = 7,69 Гц, 2 Н), 2,73 - 2,83 (м, 1 Н), 2,37 - 2,47 (м, 2 Н), 2,21 - 2,33 (м, 8 Н). Rt(IlHK 2) = 0,97 минут Chiralpak OJ-3 4,6 х 100 мм колонка 20% МеОН @ 120 бар СО2, 3 мл/мин. (разделение диастереомеро в)·
- 79 033919
ио* (Схема F) N-N hn-XQc-\ О sVa Η А-[6-({(г/г/с)-3-[5-(циклопропиламино)1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклопентил} метил)пиридазин-3 -ил] -2-(пиридин-2ил)ацетамид 436,2 (400 МГц, CD3OD) δ м.ч. 8,54 (д, J= 4 Гц, 1 Н), 8,42 (д, J = 8 Гц, 1 Н), 7,85 (т, J = 4 Гц, 1 Н), 7,63 (д, J = 8,8 Гц, 1 Н), 7,49 (д, J = 7,6 Гц, 1 Н), 7,37 (т, J = 6 Гц, 1 Н), 4,03 (д, J = 8,4 Гц, 2 Н), 3,44 (т, J = 8,8 Гц, 1 Н), 3,03 (д, 7=7,6 Гц, 1 Н), 2,652,68 (м, 1 Н), 2,49 - 2.61 (м, 1 Н), 2,22 2,32 (м, 2 Н), 1,85 1,96 (м, 2 Н), 1,5 - 1.62 (м, 2 Н), 0,79 0,82 (м, 2 Н), 0,62 (ш с, 2 Н). Ш(Пик 2) = 4,70 минут Chiralpak ASН 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН @ 100 бар СО2, 3 мл/мин.
111 (Схема С) о Ν-Ν ААКн 1 н Q AAnh N^yCH= 2-(5-метил пиридин-2-ил)-А- {5 -[(цис-3- {5 [(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил} циклобутил)метил]-1,3,4тиадиазол-2-ил} ацетамид 521,2 (600 МГц, ДМСО-<4) δ м.ч. 8,72 (д, J = 4,83 Гц, 1 Н), 8,55 (с, 1 Н), 8,00 (тд, J= 7,68, 1,46 Гц, 1 Н), 7,81 (дд, J = 7,76, 1,46 Гц, 1 Н), 7,63 (д, J = 7,76 Гц, 1 Н), 7,46 - 7,56 (м, 2 Н), 4,24 (с, 2 Н), 4,28 (с, 2 Н), 3,98 (т, J = 8,78 Гц, 1 Н), 3,35 (д, J = 7,46 Гц, 1 Н), 2,87 - 2,97 (м, 1 Н), 2,75 2,82 (м, 2 Н), 2,74 (с, 3 Н), 2,24 - 2,34 (м, 2 Н). Rt(HHK 1) = 1,72 минут Chiralpak OJ-3 4,6 х 100 мм колонка 30% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин. (разделение диастереомеро в)·
112 (Схема С) О N'N I и У-s N А N А . £|J N^NH сн3 0 2-(5-метил пиридин-2-ил)-А- {5 - [цис-3 -( { 5[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4тиадиазол-2-ил} метил)циклобутил] -1,3,4тиадиазол-2-ил] ацетамид 521,2 (700 МГц, ДМСО-с/6) δ м.ч. 8,48 (д, J = 4,20 Гц, 1 Н), 8,31 (с, 1 Н), 7,76 (т, J = 7,60 Гц, 1 Н), 7,57 (д, J = 7,69 Гц, 1 Н), 7,39 (д, J = 7,86 Гц, 1 Н), 7,24 7,30 (м, 2 Н), 3,99 (с, 2 Н), 3,94 (с, 2 Н), 3,74 (м, J= 8,70, 8,70 Гц, 1 Н), 3,21 (д, J = 7,34 Гц, 2 Н), 2,62 - 2,73 (м, 1 Н), 2,55 (кв, J = 8,83 Гц, 2 Н), 2,05 (кв, 7=9,91 Гц, 2Н). Rt(IlHK 1) = 4,03 минут Chiralpak OJ-3 4,6 х 100 мм колонка 20% МеОН @ 120 бар СО2, 4 мл/мин. (разделение диастереомеро в)·
113 (Схема F) Н ίι Π Tr N Ι|^Ι 0 ,ί V ,Ν НзС^[) Ν Ν- [6-( {транс-3 - [5 -(етиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклобутил} метил) пиридазин-3 -ил] -2-(пиридин-2-ил) ацетамид 114 (Схема А) Н °ynvn'n сн3 /==, О 6 (Xa-n>n <Ν Η N-[5-(цис-3-{[6-(ацетиламино)пиридазин3-ил] метил} циклобутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2(пиридин-2-ил)ацетамид 409,2 409,2 (400 МГц, ДМСО-с/6) δ м.ч. 11,26- 11,36 (м, 1 Н), 8,48 - 8,54 (м, 1 Н), 8,27 - 8,26 (м, 1 Н), 7,74 - 7,82 (м, 1 Н), 7,54 - 7,65 (м, 2 Н), 7,35 - 7,44 (м, 1 Н), 7,24 - 7,33 (м, 1 Н), 3,99 (с, 2 Н), 3,75 - 3,84 (м, 1 Н), 3,27 3,28 (м, 2 Н), 3,03 - 3.23 (м, 2 Н), 2,67 2,83 (м, 1 Н), 2,23 2,37 (м, 5 Н), 1,25 (т, J = 6,80 Гц, 4 Н). (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 11,02 (с, 1 Н), 8,50 (д, J = 4,02 Гц, 1 Н), 8,21 (д, J = 9,03 Гц, 1 Н), 7,78 (тд, J = 7,59, 1,88 Гц, 1 Н), 7,55 (д, J = 9,29 Гц, 1 Н), 7,40 (д, J = 7,78 Гц, 1 Н), 7,30 (дд, J = 7,03, 5,27 Гц, 1 Н), 4,01 (с, 2 Н), 3,73 (т, J = 8,41 Гц, 1 Н), 2,99 (д, J = 7,53 Гц, 2 Н), 2,65 - 2,78 (м, 1 Н), 2,32 - 2,36 (м, 1 Н), 2.23 (с, 3 Н), 2,01 2,21 (м, 5 Н). Один диастереомер Один диастереомер
- 80 033919
115 (Схема А) Н СТАХ X X* О N ° Н N- [6-( {транс-3 - [5 -(ацетил амино)-1,3,4тиад иазол-2 -ил] циклобутил} метил пиридазин-3 -ил] -2-(пиридин-2-ил) ацетамид 423,2 (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 11,03 (с, 1 Н), 8,49 (д, J = 4,02 Гц, 1 Н), 8,22 (д, J = 9,29 Гц, 1 Н), 7,78 (тд, J = 7,65, 1,76 Гц, 1 Н), 7,58 (д, J = 9,03 Гц, 1 Н), 7,40 (д, J = 7,78 Гц, 1 Н), 7,29 (дд, J = 6,90, 5,24 Гц, 1 Н), 3,90 - 4,04 (м, 3 Н), 3,21 (д, J = 7,78 Гц, 2 Н), 2,77 - 2,89 (м, 1 Н), 2,65 - 2,72 (м, 1 Н), 2,23 - 2,43 (м, 5 Н). Один диастереомер
116* (Схема А) Н χΥγΛ М О kjk V ή4 Ν- {5 -[(цис)-3-( {6- [(пиридин-2-илацетил) амино]пиридазин-3 -ил} метил) циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} пиридин-2-карбоксамида 501,0 (400 МГц, CDC13) δ м.ч. 8,75 (д, J= 4,8 Гц, 1 Н), 8,70 (д, J = 4,4 Гц, 1 Н), 8,57 (д, J = 9,6 Гц, 1 Н), 8,28 (д, J = 7,6 Гц, 1 Н), 7,96 8,01 (м, 2 Н), 7,53 7,64 (м, 4 Н), 4,29 (с, 2 Н), 3,57 - 3,61 (м, 1 Н), 3,07 (д, J= 7,2 Гц, 2 Н), 2,42 - 2,56 (м, 1 Н), 2,39 - 2,41 (м, 1 Н), 2,25 - 2,27 (м, 1 Н), 1,95 - 2,05 (м, 2 Н), 1,71 - 1,73 (м, 1 Н), 1,61 -1,63 (м, 1 Н). К1(11ик 2) = 2,50 минут Chiralpak OJ-3 4,6 х 50 мм колонка 5 40% МеОН (мае. 0,05% ДЭА) @ 100 бар СО2, 4 мл/мин.
117* (Схема А) Н ХХ'Х Un ° /X f’U JX w ύΝ Ν- {5 -[(цис)-3 -({6- [(пиридин-2илацетил)амино]пиридазин-3 -ил } метил) циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} пиридин-2-карбоксамида 501,0 (400 МГц, CDCI3) δ м.ч. 8,75 (д, 7=5,2 Гц, 1 Н), 8,70 (д, J = 4,0 Гц, 1 Н), 8,55 (д, J = 5,6 Гц, 1 Н), 8,28 (д, J = 8,0 Гц, 1 Н), 7,96 8,00 (м, 2 Н), 7,56 7,61 (м, 2 Н), 7,49 7,52 (м, 2 Н), 4,26 (с, 2 Н), 3,56 - 3,61 (м, 1 Н), 3,06 (д, 7=7,6 Гц, 2 Н), 2,55 - 2,57 (м, 1 Н), 2,40 - 2,42 (м, 1 Н), 2,24 - 2,26 (м, 1 Н), 1,94 - 2,04 (м, 2 Н), 1,61 - 1,73 (м, 2 Н). Rt(IlHK 1) = 2,26 минут Chiralpak OJ-3 4,6 х 50 мм колонка 5 40% МеОН (мае. 0,05% ДЭА) @ 100 бар СО2, 4 мл/мин.
118 (Схема А) Н ΧΧγΝγΝ'Ν /===, о ό (χχ'Ν <N H 2-фенил-А- {6-[(цис-3 - {5- [(пиридин-2илацетил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил циклобутил)метил] пирид азин-3 -ил} ацетамид 431,2 (400 МГц, ДМСО-7Д δ м.ч. 9,04 (с, 1 Н), 8,39 - 8,42 (м, 1 Н), 7.27 - 7,41 (м, 6 Н), 5.27 (ш с, 1 Н), 3,88 (с, 1 Н), 3,56 - 3,61 (м, 1 Н), 3,34 - 3,35 (м, 2 Н), 3,02 - 3,04 (м, 2 Н), 2,72 - 2,76 (м, 1 Н), 2,55 - 2,60 (м, 2 Н), 1,28 - 1,31 (м, 3 Н). Один диастереомер
- 81 033919
119 (Схема А) ,N,„ ™ N'N L A jn Ao NH O^\ M A А-{5-[(1Х,ЗА)-3-({6-[(пиридин-2илацетил)амино]пиридазин-3 -ил} метил) циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} пропанамид 474,0 [M+Na] + (400 МГц, CDC13) δ м.ч. 8,62 (с, 1 Н), 8,31 (д, J = 9,2 Гц, 1 Н), 7.61 - 7,63 (м, 1 Н), 7,24 - 7,26 (м, 5 Н), 3,90 (с, 2 Н), 3,46 3,51 (м, 1 Н), 2,95 (д, J = 6,8 Гц, 2 Н), 2,61 (д, J = 6,8 Гц, 2 Н), 2,242,60 (м, 4 Н), 1,89 2,01 (м, 2 Н), 1,58 - 1.61 (м, 1 Н), 1,21 1,29 (т, J = 6,8 Гц, 3 Н). Rt = 4,23 минут Chiralpak ASCI 4,6 х 150 мм колонка 5 40% EtOH (мае. 0,05% ДЭА) @ 100 бар СО2, 3 мл/мин.
120 (Схема А) 1Г N n-n kW J1 /Ά ΝΗ О °Vh= ЧА Н3с 2-метил-А- {5 - [(1 S,3R)-3 -({6- [(пиридин-2илацетил)амино]пиридазин-3-ил} метил )циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2ил] пропанамид 465,9 (400 МГц, CDCI3) δ м.ч. 8,67 (с, 1 Н), 8,36 (д, J = 8,8 Гц, 1 Н), 7,67 - 7,69 (м, 1 Н), 7,24 - 7,26 (м, 5 Н), 3,95 (с, 2 Н), 3,49 3,52 (м, 1 Н), 2,89 3,01 (м, 3 Н), 2,29 2,55 (м, 4 Н), 1,92 1,94 (м, 2 Н), 1,58 1,61 (м, 1 Н), 1,27 (д, 7 = 6,4 Гц, 6 Н). Rt = 3,92 минут Chiralpak ASCI 4,6 х 150 мм колонка 5 40% EtOH (мае. 0,05% ДЭА) @ 100 бар СО2, 3 мл/мин.
121* (Схема А) Н An ° Ak и3с 0 s-f7 nA ,Ν Η N 3 -метокси-Λ- {5 - [(z/wc)-3 -({6- [(пиридин-2илацетил)амино]пиридазин-3-ил} метил )циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2ил} пропанамид 482,2 (400 МГц, CDCI3) δ м.ч. 10,90 (ш с, 1 Н), 10,52 (ш с, 1 Н), 8,69 (д, 7 = 4,4 Гц, 1 Н), 8,38 (д, 7 = 9,2 Гц, 1 Н), 7,69 - 7,73 (м, 1 Н), 7,29-7,31(м, ЗН), 3,95 (с, 2Н), 3,73 3,76 (м, 2 Н), 3,51 3,54 (м, 1 Н), 3,46 (с, 3 Н), 3,02 (д,7= 6,8 Гц, 2 Н), 2,79 - 2,82 (м, 2 Н), 2,51 - 2,53 (м, 1 Н), 2,36 - 2,39 (м, 1 Н), 2,21 - 2,24 (м, 1 Н), 1,94 - 1,99 (м, 2 Н), 1,63 - 1,66 (м, 2 н). Rt(IbiK 2) = 1,08 минут Chiralpak AS-3 4,6 х 50 мм колонка 60% ШС w. 0,05% ДЭА) @ 100 бар СО2, 3 мл/мин.
122* (Схема А) Н Н3С О о n Η N 3 -метокси-JV- {5 - [(z/wc)-3 -({6- [(пиридин-2илацетил)амино]пиридазин-3-ил} метил )циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2ил} пропанамид 482,2 (400 МГц, MeOD-c/Д δ м.ч. 8,54 (д, 7= 4,4 Гц, 1 Н), 8,40 (д, 7 = 9,2 Гц, 1 Н), 7,85 - 7,87 (м, 1 Н), 7,63 (д, 7 = 9,6 Гц, 1 Н), 7,49 (д, 7 = 7,6 Гц, 1 Н), 7,35 7,38 (м, 1 Н), 3,74 3,77 (м, 2 Н), 3,55 3,57 (м, 1 Н), 3,37 (с, 3 Н), 3,05 (д, 7 =7,6 Гц, 2 Н), 2,74 - 2,77 (м, 2 Н), 2,55 - 2,57 (м, 2 Н), 2,25 - 2,31 (м, 2 Н), 1,96 - 1,98 (м, 2 Н), 1,64 - 1,67 (м, 2 Н). Rt(CInK 1) = 0,68 минут Chiralpak AS-3 4,6 х 50 мм колонка 60% ШС w. 0,05% ДЭА) @ 100 бар СО2, 3 мл/мин.
123 (Схема А) О 2-(пиридин-2-ил)-А- {5 - [(транс-3 - {6[(пиридин-2-илацетил)амино] пиридазин-3 -ил} циклобутил)метил] -1,3,4тиадиазол-2-ил} ацетамид 523,2 [M+Na]+ (400 МГц, ДМСО-ДД δ м.ч. 11,33 (с, 1 Н), 8,50 (т, 7 = 5,40 Гц, 2 Н), 8,22 (д, 7 = 9,29 Гц, 1 Н), 7,77 (тд, 7 = 7,78, 1,76 Гц, 2 Н), 7,63 (д, 7 = 9,29 Гц, 1 Н), 7,41 (д, 7 = 7,78 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,33 (м, 2 Н), 4,00 (с, 4 Н), 3,86 (с, 1 Н), 3,27 (д, 7 = 7,78 Гц, 2 Н), 2,68 (д, 7 = 1,76 Гц, 1 Н), 2,41 - 2,48 (м, 2 Н), 2,26 - 2,28 (м, 2 Н). Один диастереомер
- 82 033919
124 (Схема А) О Η Ί Π Υ N ΝΗ М 0 ЦП s4 \ \ L N 2-(пиридин-2-ил)-А- {5 - [(цис-3 - {6[(пиридин-2-илацетил)амино] пиридазин-3 -ил} циклобутил)метил] -1,3,4тиадиазол-2-ил} ацетамид 523,2 [M+Na]+ (400 МГц, ДМСО-ί/ρ δ м.ч. 11,31 - 11,35 (м, 1 Н), 8,47 - 8,53 (м, 2 Н), 8,20 - 8,25 (м, 1 Н), 7,75 - 7,81 (м, 2 Н), 7,62 - 7,67 (м, 1 Н), 7,38 - 7,44 (м, 2 Н), 7,26 - 7,32 (м, 2 Н), 3,97 - 4,02 (м, 4 Н), 3,60 - 3,67 (м, 1 Н), 3,41 - 3,44 (м, 1 Н), 3,21 - 3,26 (м, 2 Н), 2,65 - 2,70 (м, 2 Н), 2,32 - 2,36 (м, 1 Н), 2,03 - 2,21 (м, 1 Н). Один диастереомер
125 (Схема А) СИзн ЛХ .. Ρχ,Ν. ,Ν. θΑ Н3С Т Υ N ΝΗ 0 L 1 Q А \ \ L N 2-метил-#-{6-[г/г/с-3-({5-[(пиридин-2илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} метил )циклобутил]пирид азин-3 -ил} пропанамид 474,0 [M+Na] + (400 МГц, ДМСО-ί/ρ δ м.ч. 10,96- 11,02 (м, 1 Н), 8,47 - 8,54 (м, 1 Н), 8,22 - 8,30 (м, 1 Н), 7,73 - 7,82 (м, 1 Н), 7,59 - 7,67 (м, 1 Н), 7,38 - 7,45 (м, 1 Н), 7,26 - 7,33 (м, 1 Н), 4,01 (с, 2 Н), 3,83 - 3,90 (м, 1 Н), 3,23 3,30 (м, 3 Н), 2,77 2,85 (м, 1 Н), 2,64 2,72 (м, 1 Н), 2,40 2,45 (м, 2 Н), 2,32 2,37 (м, 1 Н), 2,27 2,28 (м, 1 Н), 1,21 (д, J = 6,78 Гц, 6 Н). Один диастереомер
126* (Схема А) Н rvVV'N НзС-мЖ О ΝΧ-Λ H'N 2-(1 -метил- 1 /7-пиразол-З -ил)-#- {5 - [(цис)3 -({6- [(пиридин-2-илацетил) амино]пиридазин-3 -ил} метил) циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} ацетамид 518,2 (400 МГц, MeOD-r/Д δ м.ч. 8,54 (д, J= 8,8 Гц, 1 Н), 8,39 (д, J = 8,8 Гц, 1 Н), 8,25 - 8,26 (м, 1 Н), 7,85 - 7,87(м, 1 Н), 7,62 (д, J = 9,2 Гц, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,48 (д, J = 8,0 Гц, 1 Н), 7,35 - 7,38 (м, 1 Н), 6,26 (с, 1 Н), 3,88 (с, 3 Н), 3,84 (с, 2 Н), 3,54 - 3,58 (м, 1 Н), 3,40 - 3,41 (м, 2 Н), 3,03 - 3,05 (д, J = 7,2 Гц, 2 Н), 2,54 - 2,56 (м, 1 Н), 2,32 - 2,53 (м, 1 Н), 2,22 - 2,26 (м, 1 Н), 1,95 - 1,97 (м, 2 Н), 1,60 - 1,66 (м, 2 Н). Ю(Пик 2) = 5,91 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 40% МеОН (мае. 0,05% ДЭА) @ 100 бар СО2, 2,4 мл/мин.
127* (Схема А) Н Ά ° кА НзС-гЖ) „ yj 4rN Η N 2- (1 -метил- 1 /7-пиразол-З -ил)-#- {5 -[(цис)- 3- ( {6- [(пиридин-2-илацетил) амино]пиридазин-3 -ил} метил) циклопентил] -1,3,4-тиадиазол-2-ил} ацетамид 518,2 (400 МГц, MeOD-t/Д δ м.ч. 8,54 (д, J= 8,8 Гц, 1 Н), 8,39 (д, J = 8,8 Гц, 1 Н), 8,25 - 8,26 (м, 1 Н), 7,85 - 7,87(м, 1 Н), 7,62 (д, J = 9,2 Гц, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,48 (д, J = 8,0 Гц, 1 Н), 7,35 - 7,38 (м, 1 Н), 6,26 (с, 1 Н), 3,88 (с, 3 Н), 3,84 (с, 2 Н), 3,54 - 3,58 (м, 1 Н), 3,40 - 3,41 (м, 2 Н), 3,03 - 3,05 (д, J = 7,2 Гц, 2 Н), 2,54 - 2,56 (м, 1 Н), 2,32 - 2,53 (м, 1 Н), 2,22 - 2,26 (м, 1 Н), 1,95 - 1,97 (м, 2 Н), 1,60 - 1,66 (м, 2 Н). Ю(Пик 1) = 4,98 минут Chiralpak OJ-H 4,6 х 250 мм колонка 40% МеОН (мае. 0,05% ДЭА) @ 100 бар СО2, 2,4 мл/мин.
- 83 033919
128* (Схема А) 518,0 (400 МГц, CDC13) δ м.ч. 10,98 (с, 1 Η), 8,67 (д, J = 4,8 Гц, 1 Η), 8,37 (д, J = 9,2 Гц, 1 Η), 7,68 - 7,72 (м, 1 Η), 7,50 (с, 1 Η), 7,24 -7,31 (м, 4 Η), 6,83 (с, 1 Η), 3,98 (с, 2 Η), 3,79 (с, 2 Η), 3,69 (с, 3 Η), 3,48 ν 3,50 (μ, 1 Η), 2,99 - 3,00 (д, J = 6,8 Гц, 2 Η), 2,53 2,55 (μ, 1 Η), 2,33 2,36 (μ, 1 Η), 2,28 (μ, 1 Η) 1 88 - 1 96 (μ 2 Rt(IlHK 1) = 1,65 минут Chiralpak OJ-3 4,6 x 50 мм колонка 5 40% МеОН (мае. 0,05% ДЭА) @ 100 бар СО2, 4 мл/мин.
Н L>n ° Н3с /К н 2-(1-метил-177-1 Λ ид ό /А V змидозол-4-ил )-Ν- {5 -
[(цис)-3 -({6- [(пиридин-2-илацетил)
амино]пиридазин-3 -ил} метил) Η) 1 58 - 1 63 (μ 2
циклопентил]-! ,3,4-тиадиазол-2-ил} Η)' ' '
ацетамид
129 (400 МГц, MeOD-c/rt) δ
(Схема А) м.ч. 8,54 - 8,55 (м, 1 Η), 8,40 (д, J = 8,8 Гц,
Н 1 Η), 7,83 - 7,85 (м, 1
ίι ίΓ 1ι Λ Η), 7,61 - 7,63 (μ, 1
О Η), 7,48 - 7,50 (μ, 1 Η), 7,35 - 7,37 (μ, 1 Η), 4,39 (с, 1 Η), 3,90
Ζ^Ο \___/ 0 Ν- /s V -¼ N 508,2 (с, 2 Η), 3,75 - 3,77 (μ, 1 Η), 3,55 - 3,56 (μ, 1 Η), 3,33 - 3,35 (μ, 2 Рацемический Цис
Η 1\Г Η), 3,03 - 3,04 (μ, 1 Η), 2,70 - 2,72 (μ, 1
(рац)-2-(пиридин-2-ил)-А-(6-{[(г/г/с)-3-(5- Η), 2,53 - 2,55 (μ, 1
{[(2/?)-тетрагидрофуран-2-ил ацетил] Η), 2,33 - 2,35 (μ, 1
амино} -1,3,4-тиадиазол-2-ил) Η), 2,22 - 2,25 (μ, 1
циклопентил]метил} пирид азин-3 -ил) Η), 2,23 - 2,25 (μ, 1
ацетамид Η), 1,95 - 1,97 (μ, 4 Η), 1,63 -1,68 (μ, 3 Η).
130* (400 МГц, MeOD-йД) δ
(Схема А) м.ч. 8,54 - 8,55 (м, 1 Η), 8,40 (д, J = 8,8 Гц,
Н 1 Η), 7,83 - 7,85 (м, 1
ί| ηΡ J] Λ Η), 7,61 - 7,63 (μ, 1
О Η), 7,48 - 7,50 (μ, 1 Η), 7,35 - 7,37 (μ, 1 КДПик 2) =
/^0 ό Η), 4,39 (с, 1 Η), 3,90 (с, 2 Η), 3,75 - 3,77 (μ, 1,29 минут Chiralpak AS-3 4,6 х 50 мм колонка 60% ШС мае. 0,05% ДЭА) @ 100 бар СО2, 3 мл/мин.
\_Д 0 Q 7 /Ч\ N\rN Η N 2-(пиридин-2-ил)-А-(6- {[(z/wc)-3 -(5- {[(27?)- 508,2 1 Η), 3,55 - 3,56 (μ, 1 Η), 3,33 - 3,35 (μ, 2 Η), 3,03 - 3,04 (μ, 1 Η), 2,70 - 2,72 (μ, 1 Η), 2,53 - 2,55 (μ, 1
тетрагидрофуран-2-илацетил] Η), 2,33 - 2,35 (μ, 1
амино} -1,3,4-тиадиазол-2-ил) Η), 2,22 - 2,25 (μ, 1
циклопентил]метил} пирид азин-3 -ил) Η), 2,23 - 2,25 (μ, 1
ацетамид Η), 1,95 - 1,97 (μ, 4 Η), 1,63 - 1,68 (μ, 3 Η).
131* (400 МГц, MeOD-<A) δ
(Схема А) м.ч. 8,54 - 8,55 (м, 1 Η), 8,40 (д, J = 8,8 Гц,
Н 1 Η), 7,83 - 7,85 (м, 1
fl jP it Λ Η), 7,61 - 7,63 (μ, 1
0 Η), 7,48 - 7,50 (μ, 1 Η), 7,35 - 7,37 (μ, 1 Rt(riHK 1) =
/^0 Η), 4,39 (с, 1 Η), 3,90 (с, 2 Η), 3,75 - 3,77 (μ, 0,91 минут Chiralpak AS-3
\__F о 508,2 1 Η), 3,55 - 3,56 (μ, 1 колонка 60%
’ \l H V Η), 3,33 - 3,35 (μ, 2 Η), 3,03 - 3,04 (μ, 1 Η), 2,70 - 2,72 (μ, 1 Η), 2,53 - 2,55 (μ, 1 ШС мае. 0,05% ДЭА) @ 100 бар СО2, 3 мл/мин.
2-(пиридин-2-ил)-А-(6- {[(цис)-3 -(5- {[(27?)- Η), 2,33 - 2,35 (μ, 1
тетрагидрофуран-2-илацетил] Η), 2,22 - 2,25 (μ, 1
амино} -1,3,4-тиадиазол-2-ил) Η), 2,23 - 2,25 (μ, 1
циклопентил]метил} пирид азин-3 -ил) Η), 1,95 - 1,97 (μ, 4
ацетамид Η), 1,63 - 1,68 (μ, 3 .Μ
- 84 033919
132 (Схема А) Н σ+τ, Н3С с ,N /А ° н А-[6-({г/г/с-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклобутил} метил) пиридазин-3-ил]-2-фенил ацетамид 445,0 (400 МГц, ДМСО-Т) δ м.ч. 12,35 (ш с, 1 Н), 11,28 (с, 1 Н), 8,22 8,29 (м, 1 Н), 7,55 7,60 (м, 1 Н), 7,26 - 7.37 (м, 5 Н), 3,96 3,98 (м, 1 Н), 3,72 3,74 (м, 2 Н), 3,34 3,36 (м, 1 Н), 3,20 - 3.22 (м, 1 Н), 2,99 3,01 (м, 1 Н), 2,68 2,69 (м, 1 Н), 2,27 - 2.38 (м, 3 Н), 2,09 - 2.23 (м, 3 Н). Один диастереомер
133* ** (Схема С) Q о гт О Η ν'ν 2-(пирид ин-2-ил )-Λ-[5 -({(цис)-3 - [5 (пиридин-2-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил ] циклопентил} метил) -1,3,4-тиад иазол2-ил] ацетамид 479,2 (700 МГц, ДМСО-Т) δ м.ч. 11,41 (ш с, 1 Н), 8,48 - 8,49 (м, 1 Н), 8,27 - 8,28 (м, 1 Н), 7,76 (т, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,74 (т, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,39 (д, J = 7,5 Гц, 1 Н), 7,27 7,29 (м, 1 Н), 7,05 (дд, J = 8,3, 0,8 Гц, 1 Н), 6,95 (т, J = 6,2 Гц, 1 Н), 3,47 (квин, J = 8,5 Гц, 1Н), 3,08 (д, J = 7,3 Гц, 2 Н), 2,42 (дт, J = 15, 7,5 Гц, 2 Н), 2,25 - 2,32 (м, 2 Н), 2,09 - 2,26 (м, 2 Н), 1,86 - 1,92 (м, 2 Н), 1,46- 1,60 (м,2Н). КДПик 1) = 2,38 минут Chiralpak AS-3 4,6 х 100 мм колонка 40% МеОН (мае. 0,2% ДЭА) @ 120 бар СО2, 4 мл/мин.
134 (Схема В) Η Al Н Ν^ζ N N чуы НзсТ) S θ оТзн3 н v н А,А-(спиро[3,3 ]гептан-2,6-диилди-1,3,4тиадиазол-5,2-диил)дипропанамид 407,2 (600 МГц, ДМСО-Т) δ м.ч. 3,76 (квин, J = 8,45 Гц, 2 Н), 2,63 2,69 (м, 2 Н), 2,38 2,48 (м, 8 Н), 2,29 (дд, J = 11,27, 8,78 Гц, 2 Н), 1,08 (т, J = 7,46 Гц, 6 Н). Один (5) Энантиомер
135 (Схема D) сн3 Н3сЛ^О HN s S^/NH 2-метил-А- [5 -(6- {5 - [(пиридин-2илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} спиро [3,3 ]гепт-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]пропанамид 136 (Схема В) СН3 Η3θΑ^Ο О^^\_-СН3 HN s S^zNH Y MYH y 2-метил-А- {5-[6-(5-{[(1 -метил- 1Hпиразол-3 -ил)ацетил] амино )-1,3,4тиадиазол-2-ил)спиро [3,3 ]гепт-2-ил] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил} пропанамид 484.2 487.2 (600 МГц, ДМСО-Т) δ м.ч. 8,47 (д, J = 4,39 Гц, 1 Н), 7,76 (тд, J = 7,68, 1,61 Гц, 1 Н), 7,38 (д, J = 7,9 Гц, 1 Н), 7,28 (дд, J = 6,88, 5,22 Гц, 1 Н), 3,99 (с, 2 Н), 3,71- 3,80 (м, 2 Н), 2,73 (квин, J = 6,88 Гц, 1 Н), 2,62 2,68 (м, 2 Н), 2,35 - 2.46 (м, 4 Н), 2,24 - 2.30 (м, 2 Н), 1,09 (д, J = 6,88 Гц, 6 Н). (600 МГц, ДМСО-Т) δ м.ч. 7,57 (с, 1 Н), 6,24 (д, J= 1,90 Гц, 1 Н), 3,71-3,80 (м, 7Н), 2,74 (дт, J = 13,61, 6,80 Гц, 1 Н), 2,63 2,68 (м, 2 Н), 2,36 - 2.47 (м, 4 Н), 2,25 - 2.31 (м,2Н), 1,20 (д, J = 6,88 Гц, 6 Н). Рацемический Рацемический
* Соединения представляют собой один энантиомер; однако абсолютная стереохимия остается неизвестной (стереохимия изображена основываясь на биологической активности соединения с известной абсолютной стереохимией).
** Соединения представляют собой рацематы, содержащие два цис-энантиомера.
- 85 033919
наблюдает
Скорость мл/мин. APIположительн (Схема В)
Скорость мл/мин. АРТположительн
Скорость мл/мин. АР1положительн
Скорость мл/мин. APIположительн
Abridge Cl 8
2,2 х 50 мм (5мкм). 40 С
Подвижная фаза А : вода
Исходный
5% В более
0,5 мин
00% В после
Исходный
5% В более
0,5 мин
00% В после (рац)-1 -метил-А-(5- {[(цис)-З - {5-[(пиридин-2илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил!
циклопентил! метил 1 -1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамида
N,N - циклогексан-1,3-диилди-1,3,4-тиадиазол-5,2диил] бис Г2-(пиридин-2-ил)ацетамид]
N,N -(циклогексан-1,4-диилди-1,3,4-тиадиазол-5,2диил)бис[2-(пиридин-2-ил)ацетамид]
Ν,Ν -Гциклопентан-1,3 -диилди-1,3,4-тиадиазол-5,2диил! бис 12-( пиридин-2-ил (ацетамид I
ΝΗ4ΟΗ . В :
MeCN (мае.
0,2875%
Abridge Cl 8
2,2 х 50 мм
5мкм). 40 С.
Подвижная фаза А : вода (мае. 0,05%
NH4OH). В :
MeCN (мае
0,2875%
Abridge Cl 8
2,2 х 50 мм (5мкм).4О С.
Подвижная фаза А : вода мае. 0,375%
ТФО). В :
MeCN (мае.
0,2875%
ТФО). от 1 до
5% В более
0,6 мин.
00% В после
Abridge Cl 8
2,2 х 50 мм (5мкм). 40 С
Подвижная фаза А : вода (мае. 0,375%
ТФО). В
MeCN (мае.
0,2875%
ТФО). от 1 до
5% В более
0,6 мин.
100% В после
Номер примера (Схема) структура и название соединения
Таблица 2
- 86 033919
141*** (Схема В) 0 Ν-Ν Ч-СНз JI /-NH н К нзСД n-n 0 А'.А''-(спиро[3,3]гептан-2,6-диилди-1,3,4-тиадиазол- 5,2-диил)диацетамид 379 1,744 Xbndge Cl 8 2,2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (мае. 0,375% ТФО). В : MeCN (мае. 0,2875% ТФО). от 1 до 5% В более 0,6 мин. до 100% В после 4 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. APIES положительн ый.
142** (Схема С) /Хл N. > % ayVn В ΓΛ n'n 0 \\ и N-N (рац)-2-( 1 Я-пиразол-1 -ил)-А'-(5- {[(ifuc)-3 -{5[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил} циклопентил]метил} -1,3,4-тиадиазол-2-ил) ацетамид 510 2,370 Xbndge Cl 8 2,2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (мае. 0,375% ТФО). В : MeCN (мае. 0,2875% ТФО). от 1 до 5% В более 0,6 мин. до 100% В после 4 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. APIES положительн ый.
143** (Схема С) Q 1° s J-0-Ιι о \\ >Г N-N (рац)-З -(1Я-пиразол-1 -ил)-Я-(5 - {[(цис)-3 - { 5[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил} циклопентил]метил} -1,3,4-тиадиазол-2-ил) пропанамид 524 2,414 Xbndge Cl 8 2,2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (мае. 0,375% ТФО). В : MeCN (мае. 0,2875% ТФО). от 1 до 5% В более 0,6 мин. до 100% В после 4 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. APIES положительн ый.
144** (Схема С) У /—( n-n ° F \\ П N-N (рац)-2-фтор-А-(5 - {[(цис)-3 - {5 - [(пиридин-2илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} циклопентил] метил} -1,3,4-тиад иазол-2-ил) бензамид 524 2,648 Xbndge Cl 8 2,2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (w 0,375% ТФО). В : MeCN (мае. 0,2875% ТФО). от 1 до 5% В более 0,6 мин. до 100% В после 4 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. APIES положительн ый.
- 87 033919
145** (Схема С) /Ts\ hV S^N^I ы r /,° ii π НзС \ /—\ Νν 0 \\ // Ν-Ν (рац)-А-[5 -({(цис)-3 - [5 -(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил]циклопентил} метил)-1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-(1,3-тиазол-4-ил)ацетамид 450 2,514 Xbndge Cl 8 2,2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (w 0,375% ТФО). В : MeCN (мае. 0,2875% ТФО). от 1 до 5% В более 0,6 мин. до 100% В после 4 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. A PIES положительн ый.
146** (Схема С) Н Η30γ° —Λ~^Ν-Ν О Ν-ν СН3 Ν-Ν (рац)-А-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил] циклопентил} метил)-1,3,4- тиадиазол-2-ил]-2-(1-метил-177-пиразол-З-ил) ацетамид 447 2,049 Xbndge Cl 8 2,2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (мае. 0,05% NH4OH). В : MeCN (мае. 0,2875% ТФО). Исходный 5% В более 0,5 мин. до 100% В после 3,4 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. APIES положительн ый.
147** (Схема С) У' н г хР II П НзС^Г /—( n'n 0 HN^S\^Z ) \\ // Ν-Ν (рац)-А-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил] циклопентил} метил)-1,3,4- тиадиазол-2-ил]-2-(1-метил-177-пиразол-З-ил) ацетамид 148** (Схема С) н г //пт НзС 1 /—\ N'N 0 F HN^S\^Z 3 Ν-Ν (рац)-А-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил] циклопентил} метил)-1,3,4- тиадиазол-2-ил]-2-фторбензамид 461 447 2,851 2,090 Xbndge Cl 8 2,2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (мае. 0,375% ТФО). В : MeCN (мае. 0,2875% ТФО). от 1 до 5% В более 0,6 мин. до 100% В после 4 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. APIES положительн ый. Xbndge Cl 8 2.2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (мае. 0,05% NH4OH). В : MeCN. 5% В в течение 0,5 мин. до 100% В после 3,4 mins holding at 100% until 4.2 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. APIES положительн ый.
- 88 033919
149** *** (Схема С) НзС \ /—\ N'N 0 HNV SS<\/ N-N (рац)-А-[5-({(гщс)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил ] циклопентил} метил) -1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-(имидазо[1,2-«]пиридин-2-ил) ацетамид 469 2,277 Xbndge Cl 8 2,2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (мае. 0,375% ΤΦΟ). В : MeCN (мае. 0,2875% ΤΦΟ). от 1 до 5% В более 0,6 мин. до 100% В после 4 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. APIES положительн ый.
150** (Схема С) СН3 Ί ς гл ν'ν 0 \\ ц N-N (рац)-1 -метил-А-(5- [[(цис)-3 - {5-[(пиридин-2илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} циклопентил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-177имидазол-4-карбоксамид 510 2,272 Xbndge Cl 8 2,2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (мае. 0,375% ΤΦΟ). В : MeCN (мае. 0,2875% ΤΦΟ). от 1 до 5% В более 0,6 мин. до 100% В после 4 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. ABI- ES положительн ый.
151** (Схема С) Г н г /Р л—< II п НзСА /—( \rN θ \\ // N-N (рац)-А-[5-({(г/г/с)-3-[5-(ацетиламино)-1,3,4тиадиазол-2-ил ] циклопентил} метил) -1,3,4тиадиазол-2-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамид 444 2,071 Xbndge Cl 8 2,2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (w 0,05% NH4OH). В : MeCN. 5% В более 0,5 мин. до 100% В после 3,4 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. A PIES положительн ый.
152** (Схема В) Q О=/ NH гЧ NyS MNX А П s И (рац)-2-(пиридин-2-ил)-А-(5-{[(г/г/с)-3-{5[(пиридин-2-илацетил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2ил} циклопентил]метил} -1,3,4-тиадиазол-2-ил ацетамид 521 2,293 Xbndge Cl 8 2,2 х 50 мм (5мкм). 40°С. Подвижная фаза А : вода (мае. 0,375% ΤΦΟ). В : MeCN (мае. 0,2875% ТФО). от 1 до 5% В более 0,6 мин. до 100% В после 4 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. A PIES положительн ый
** Соединения представляют собой рацематы, содержащие два цис-энантиомера.
*** Соединения представляют собой рацематы, или смеси диастереомеров, полученные из коммерческих дикислот.
- 89 033919
Анализ общего L-глутамата в лизате раковых клеток.
Линии раковых клеток (ВТ20, НСТ116, SKOV3, НСС70, SUM149, MDA-MB-231 и т.д.) высевали в 96-луночные планшеты и использовали для анализа общего L-глутамата, когда монослой был примерно 80% сплошным. Среду заменяли и свежую среду, содержащую L-глутамин, добавляли в 96-луночные планшеты непосредственно перед инкубированием клеток с исследуемыми соединениями. Исследуемые соединения разбавляли в 100% ДМСО, применяя двукратное или трехкратное серийное разбавление. Небольшие объемы разбавлений исследуемых соединений добавляли в 96-луночные планшеты так, чтобы конечная концентрация ДМСО составляла 0,5% об./об. в клеточной культуральной среде. Клетки инкубировали при 37°С, 5% СО2 и 95% воздуха в течение 2 ч. После 2-часовой инкубации клетки промывали 2 раза водой. После последнего промывания водой 100 мкл 50 мМ Трис-HCl, рН 7,4 и 0,01% Твин-20 добавляли в каждую лунку и планшет замораживали при температуре -80°С. 96-Луночный планшет замораживали и размораживали в общей сложности 3 раза и затем обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин при 4°С на бане для обработки ультразвуком. После обработки ультразвуком 96-луночный планшет центрифугировали в течение 5 мин на 1000 об/мин и 10 мкл супернатанта переносили в 384-луночный планшет для анализа.
Общий L-глутамат (L-глутаминовая кислота) в супернатанте клеточного лизиса определяли с использованием глутаматоксидазы, пероксидазы хрена и реагента Amplex Red (10-ацетил-3,7дигидроксифеноксазина, Invitrogen # А22177). В этом анализе L-глутамат окисляется глутаматоксидазой с получением α-кетоглутарата (2-оксопентандикарбоновой кислоты), NH3 и Н2О2. Н2О2 (перекись водорода) использовали с помощью пероксидазы хрена (HRP), чтобы окислять реагент Amplex Red до резоруфина, представляющего собой флуоресцентную молекулу. Когда резоруфин возбуждается светом с длиной волны 530-560 нм, он излучает свет приблизительно 585 нм. Для выявления общего L-глутамата в 10 мкл лизата 15 мкл ферментной смеси добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета для анализа. Смесь фермента состояла из 50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 0,01% Твин-20, 50 мкм реагента Amplex Red (конечная концентрация), 0,04 ед./мл L-глутаматоксидазы (конечная концентрация) и 0,225 ед./мл HRP (конечная концентрация). 384-Луночный планшет для анализа инкубировали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем интенсивность флуоресценции каждой лунки измеряли на 585 нм с использованием длины волны возбуждения 530-560 нм в флуориметре для планшетов, таком как LJL Analyst или планшетный ридер Tecan Infinite.
Стандартные кривые были построены для этого анализа с использованием разбавлений стандарта L-глутамата. IC50 рассчитывали путем построения графика относительных флуоресцентных единиц против логарифма концентрации ингибитора и корректировки данных относительно четырехпараметерного логистического уравнения.
Ссылка: Chapman J. и Zhou M. (1999) Microplate-based fluorometric methods for the enzymatic determination of l-glutamate: application in measuring l-glutamate in food samples. Analytica Chim. Acta 402: 47-52.
Результаты анализа для исследуемых соединений приводятся в табл. 3.
__________________ Таблица 3
№ Примера ВТ20 клетки 1С50 (нМ)
1 0,7
2 1,0
3 6,4
4 21,6
5 104,4
6 н/о
7 3359,7
8 1,4
9 17,0
10 33,3
11 47,9
12 >50000,0
13 23,8
14 3,2
15 10,6
16 398,7
17 12,2
18 79,7
19 1467,4
20 136,7
21 >6650,5
22 1,4
23 9,9
24 78,9
25 1,0
- 90 033919
26 1,3
27 241,9
28 3017,2
29 166,6
30 1,9
31 638,9
32 200,9
33 7,0
34 941,5
35 50,7
36 284,0
37 19,4
38 136,0
39 Н/О
40 4576,2
41 >40442,6
42 2373,8
43 94,4
44 5,5
45 294,7
46 349,0
47 511,5
48 989,3
49 788,8
50 8749,3
51 64,5
52 29,8
53 6,8
54 1276,4
55 391,2
56 2701,6
57 21,4
58 276,2
59 7758,6
60 274,3
61 1,6
62 38,5
63 109,8
64 71,2
65 1821,0
66 1287,9
67 Н/О
68 7,2
69 2,5
70 0,2
71 2,7
72 0,9
73 0,7
74 3,4
75 1,2
76 з,о
77 0,4
78 з,о
79 1,2
80 0,2
81 4,5
82 0,2
83 2,4
84 0,5
85 8,2
86 4,8
87 7,5
88 13,0
89 3,9
90 1,3
91 1,5
92 0,2
93 10,4
94 8,5
95 1,4
96 о,з
97 2,7

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (IVa)
    в котором
    L представляет собой -(C4-C10-циклоалкил)-, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, О1-О4-алкила, гидрокси и О1-О4-алкокси;
    R1 представляет собой водород, О1-О4-алкил, С3-С6-циклоалкил, -C(O)R10a или 5-6-членный гетероарил, где С3-С6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами;
    R2 представляет собой водород, ^-^-алкил, С3-С6-циклоалкил, -C(O)R10b или 5-6-членный гетероарил, где С3-С6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными
    - 92 033919 одной или двумя R15 группами;
    R3 и R4, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси или
    С3-С6-циклоалкил;
    R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, циано, СгС2-алкил, гидрокси, СгС2-алкокси или -N(R11)(R12), где СгС2-алкил и C^-wcReR, каждый независимо, необязательно является замещенным галогеном или гидрокси;
    R10a и R10b, каждый независимо, представляет собой водород, С1-С4-алкил, -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10циклоалкил), -[С^13)^14)Т-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[С^13)^14)Т-(С6-С10-арил) или -[С^13)^14)Т-(5-10-членный гетероарил), где С1-С4-алкил, С4-С10-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, С6-С10-арил и 5-10-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя галогенами, циано, С1-С6-алкилами, гидрокси, С1-С6-алкокси, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 или -S(O)N(R11)(R12) группами;
    каждый R11, R12, R13, R14 и R15 независимо представляет собой водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил или 3-6-членный гетероциклоалкил, где С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил, каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси и метокси; где гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где гетероарильное кольцо не может содержать два смежных атома кислорода или два смежных атома серы;
    где гетероциклоалкил содержит от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где атом серы может быть окисленным одним или двумя атомами кислорода и где гетероциклоалкильное кольцо не может содержать два смежных атома кислорода или два смежных атома серы;
    w равен 0, 1, 2 или 3;
    х равен 1 и z равен 0, 1, 2 или 3;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, в котором L представляет собой
    необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, гидрокси и С1-С4-алкокси.
  3. 3. Соединение или соль по п.2, в котором L представляет собой
    необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, гидрокси и С1-С4-алкокси.
  4. 4. Соединение или соль по п.3, в котором L представляет собой
  5. 5. Соединение или соль по какому-либо из пп.2-4, в котором
    R1 представляет собой -C(O)R10a и R2 представляет собой водород, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, -C(O)R10b или 5-6-членный гетероарил, где С3-С6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
    R2 представляет собой -C(O)R10b и R1 представляет собой водород, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил,
    - 93 033919
    -C(O)R10b или 5-6-членный гетероарил, где Сз-С6-циклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются независимо необязательно замещенными одной или двумя R15 группами; или
    R1 представляет собой -C(O)R10a и R2 представляет собой -C(O)R10b.
  6. 6. Соединение или соль по п.5, в котором R1 представляет собой -QO)R10a и R2 представляет собой -C(O)R10b.
  7. 7. Соединение или соль по п.6, в котором R10a представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10циклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(4-6-членный гетероциклоалкил), -^^13)^14)]^^^^^) или -[C(R13)(R14)]z-(5-10-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10-циклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(4-6-членный гетероциклоалкил), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10-арил) или -[C(R13)(R14)]z-(5-10членный гетероарил), где C4-C10-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, С6-С10-арил и 5-10членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним, двумя или тремя галогенами, циано, Q-Q-алкил, гидрокси, Q-Q-алкокси, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)wC(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O);R или -S(O)N(R11)(R12) группами.
  8. 8. Соединение или соль по п.7, в котором R10a представляет собой -[C(R13)(R14)]Z-(C6-арил) или -[C(R13)(R14)]Z-(5-6-членный гетероарил) и R10b представляет собой -[C(R13)(R14)]Z-(C6-арил) или -[C(R13)(R14)]Z-(5-6-членный гетероарил), где Q-арил и 5-6-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одним или двумя галогенами или Q-Q-алкильными группами.
  9. 9. Соединение или соль по п.8, в котором R10a представляет собой -[C(R13)(R14)]Z-(5-6-членный гетероарил), и R10b представляет собой -[C(R13)(R14)]Z-(5-6-членный гетероарил), где 5-6-членный гетероарил в R10a и R10b, каждый независимо, необязательно является замещенным одной или двумя C1-C4 алкильными группами.
  10. 10. Соединение или соль по п.9, в котором каждый R13 и R14 представляет собой водород и каждый z равен 1.
  11. 11. Соединение или соль по п.10, в котором R10a представляет собой ^Н2-пиридинил и R10b представляет собой ^Н2-пиридинил, где каждый пиридинил является необязательно замещенным одной или двумя Q-Q-алкильными группами.
  12. 12. Способ лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих, включающий введение млекопитающему такого количества соединения по какому-либо из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным в лечении ненормального клеточного роста.
  13. 13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 94 033919
    - 95 033919
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Способ лечения ненормального клеточного роста у млекопитающих, включающий введение млекопитающему такого количества соединения по п.13 или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным в лечении ненормального клеточного роста.
EA201650003A 2014-04-30 2015-04-17 Соединённые циклоалкилом дигетероциклические производные EA033919B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461986876P 2014-04-30 2014-04-30
PCT/IB2015/052833 WO2015166373A1 (en) 2014-04-30 2015-04-17 Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201650003A1 EA201650003A1 (ru) 2017-03-31
EA033919B1 true EA033919B1 (ru) 2019-12-10

Family

ID=53276932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201650003A EA033919B1 (ru) 2014-04-30 2015-04-17 Соединённые циклоалкилом дигетероциклические производные

Country Status (41)

Country Link
US (4) US20170050958A1 (ru)
EP (2) EP3137460B1 (ru)
JP (2) JP6574203B2 (ru)
KR (1) KR20160149256A (ru)
CN (1) CN106232598B (ru)
AP (1) AP2016009530A0 (ru)
AU (1) AU2015254943B2 (ru)
BR (1) BR112016024513A2 (ru)
CA (1) CA2947130C (ru)
CL (1) CL2016002532A1 (ru)
CR (1) CR20160497A (ru)
CU (1) CU24420B1 (ru)
CY (1) CY1122439T1 (ru)
DK (1) DK3137460T3 (ru)
DO (1) DOP2016000293A (ru)
EA (1) EA033919B1 (ru)
EC (1) ECSP16083017A (ru)
ES (1) ES2759434T3 (ru)
GE (1) GEP20186879B (ru)
GT (1) GT201600232A (ru)
HK (1) HK1232212A1 (ru)
HR (1) HRP20192056T1 (ru)
HU (1) HUE046518T2 (ru)
IL (1) IL248629B (ru)
LT (1) LT3137460T (ru)
MA (2) MA39926B1 (ru)
MD (1) MD20160111A2 (ru)
MX (1) MX2016014143A (ru)
NI (1) NI201600163A (ru)
NZ (1) NZ725496A (ru)
PE (1) PE20161436A1 (ru)
PH (1) PH12016501997A1 (ru)
PL (1) PL3137460T3 (ru)
PT (1) PT3137460T (ru)
RS (1) RS59617B1 (ru)
SG (1) SG11201608634RA (ru)
SI (1) SI3137460T1 (ru)
SV (1) SV2016005310A (ru)
TN (1) TN2016000459A1 (ru)
UA (1) UA117861C2 (ru)
WO (1) WO2015166373A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201991183A1 (ru) * 2014-01-06 2020-02-28 Ризен Фармасьютикалз Са Новые ингибиторы глутаминазы
CA2947130C (en) * 2014-04-30 2018-10-02 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
CN107474024B (zh) * 2016-06-08 2022-12-13 北京赛林泰医药技术有限公司 一种谷氨酰酶抑制剂及其组合物和用途
CN110746416A (zh) * 2019-09-05 2020-02-04 中国药科大学 含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶gls1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014078645A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 Calithera Biosciences, Inc. Heterocyclic glutaminase inhibitors
WO2014079011A1 (en) * 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
WO2015048246A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tetra-aryl cyclobutane inhibitors of androgen receptor action for the treatment of hormone refractory cancer
WO2015101957A2 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel glutaminase inhibitors

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2037257A1 (en) 1970-07-28 1972-02-03 Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Poly-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivs prepn - intermediates for drug and polymer prodn
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2372813A1 (en) 1992-02-06 1993-08-19 L.L. Houston Biosynthetic binding protein for cancer marker
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5702637A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Liquid crystal compounds having a chiral fluorinated terminal portion
MX9708026A (es) 1995-04-20 1997-11-29 Pfizer Derivados del acido arislfulfonil hidroxamico, composiciones que los contienen y uso de los mismos.
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
JPH09104838A (ja) 1995-10-09 1997-04-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 水性塗料用樹脂組成物
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0780386B1 (en) 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PT885198E (pt) 1996-03-05 2002-06-28 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
EA199900139A1 (ru) 1996-08-23 1999-08-26 Пфайзер, Инк. Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты
ATE272640T1 (de) 1997-01-06 2004-08-15 Pfizer Cyclische sulfonderivate
JP3765584B2 (ja) 1997-02-03 2006-04-12 ファイザー・プロダクツ・インク アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
BR9807824A (pt) 1997-02-07 2000-03-08 Pfizer Derivados de n-hidróxi-beta-sulfonil-propionamida e seu uso como inibidores de metaloproteinases de matriz
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
CA2289102A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
WO1999024440A1 (en) 1997-11-11 1999-05-20 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
CA2314156C (en) 1998-05-29 2010-05-25 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
AU2001264159A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US6451828B1 (en) 2000-08-10 2002-09-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Selective inhibition of glutaminase by bis-thiadiazoles
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
DE10109807A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Wella Ag Verbrückte Diaminopyrazole und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel
US7029729B2 (en) 2003-02-24 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Cholesteric liquid crystal additives
EP1656379B1 (en) 2003-08-15 2007-01-10 Merck & Co., Inc. 4-cycloalkylaminopyrazolo pyrimidine nmda/nr2b antagonists
WO2006028269A2 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives having vap-1 ihibitory activity
WO2008104077A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Methylgene Inc. Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts)
US20120077814A1 (en) 2010-09-10 2012-03-29 Zhong Wang Sulfonamide, sulfamate, and sulfamothioate derivatives
ES2761866T3 (es) * 2011-11-21 2020-05-21 Calithera Biosciences Inc Inhibidores heterocíclicos de glutaminasa
US8604016B2 (en) 2011-11-21 2013-12-10 Calithera Biosciences Inc. Heterocyclic inhibitors of glutaminase
US9672526B2 (en) 2012-03-13 2017-06-06 American Express Travel Related Services Company, Inc. Systems and methods for tailoring marketing
US9115120B2 (en) 2012-08-24 2015-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
BR112015011756A2 (pt) 2012-11-21 2017-07-11 Agios Pharmaceuticals Inc inibidores da glutamase e métodos de uso
US9029531B2 (en) * 2012-11-22 2015-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compounds and their methods of use
BR112015012536A2 (pt) 2012-12-03 2017-07-11 Calithera Biosciences Inc tratamento de câncer com inibidores heterocíclicos da glutaminase
WO2015061432A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of viral infections with inhibitors of glutaminase
EP3116872A4 (en) 2014-03-14 2017-08-30 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
CN106231900B (zh) 2014-03-21 2019-05-28 阿吉奥斯制药公司 化合物及其使用方法
CA2947130C (en) * 2014-04-30 2018-10-02 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
AU2015274361B2 (en) 2014-06-13 2020-11-05 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
WO2016014890A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase
KR20170131650A (ko) 2015-03-30 2017-11-29 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 글루타미나제 억제제의 투여 방법
CN107949387B (zh) 2015-04-06 2021-08-13 卡利泰拉生物科技公司 用谷氨酰胺酶抑制剂治疗肺癌
US10884952B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Intel Corporation Enforcing memory operand types using protection keys
JP6943759B2 (ja) 2017-12-28 2021-10-06 株式会社東海理化電機製作所 シフト装置

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014078645A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 Calithera Biosciences, Inc. Heterocyclic glutaminase inhibitors
WO2014079011A1 (en) * 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
WO2015048246A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tetra-aryl cyclobutane inhibitors of androgen receptor action for the treatment of hormone refractory cancer
WO2015101957A2 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel glutaminase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KRUPA SHUKLA, DANA V. FERRARIS, AJIT G. THOMAS, MARIGO STATHIS, BRIDGET DUVALL, GREG DELAHANTY, JESSE ALT, RANA RAIS, CAMILO ROJAS: "Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl Sulfide 3 (BPTES) Analogs as Glutaminase Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 55, no. 23, 13 December 2012 (2012-12-13), US, pages 10551 - 10563, XP055097241, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm301191p *

Also Published As

Publication number Publication date
TN2016000459A1 (en) 2018-04-04
HK1232212A1 (zh) 2018-01-05
GEP20186879B (en) 2018-07-10
PT3137460T (pt) 2019-12-30
SV2016005310A (es) 2017-08-29
DOP2016000293A (es) 2016-12-30
US20170050958A1 (en) 2017-02-23
GT201600232A (es) 2019-10-10
PH12016501997B1 (en) 2017-01-09
PL3137460T3 (pl) 2020-04-30
US20190040055A1 (en) 2019-02-07
EA201650003A1 (ru) 2017-03-31
CN106232598B (zh) 2020-03-13
EP3137460B1 (en) 2019-10-23
CL2016002532A1 (es) 2017-04-21
DK3137460T3 (da) 2019-12-16
LT3137460T (lt) 2019-12-10
IL248629A0 (en) 2017-01-31
CA2947130C (en) 2018-10-02
US10125130B2 (en) 2018-11-13
AU2015254943A1 (en) 2016-10-27
US20180148441A1 (en) 2018-05-31
JP2019214597A (ja) 2019-12-19
CU20160157A7 (es) 2017-05-10
ES2759434T3 (es) 2020-05-11
EP3137460A1 (en) 2017-03-08
KR20160149256A (ko) 2016-12-27
HRP20192056T1 (hr) 2020-02-21
CA2947130A1 (en) 2015-11-05
EP3556757A1 (en) 2019-10-23
JP6574203B2 (ja) 2019-09-11
NZ725496A (en) 2019-11-29
UA117861C2 (uk) 2018-10-10
CU24420B1 (es) 2019-06-04
MA49708A (fr) 2020-06-03
MA39926B1 (fr) 2019-12-31
US20190270737A1 (en) 2019-09-05
RS59617B1 (sr) 2020-01-31
ECSP16083017A (es) 2017-03-31
CY1122439T1 (el) 2020-11-25
AP2016009530A0 (en) 2016-10-31
IL248629B (en) 2019-07-31
CR20160497A (es) 2016-12-20
MX2016014143A (es) 2017-02-15
SG11201608634RA (en) 2016-11-29
HUE046518T2 (hu) 2020-03-30
PE20161436A1 (es) 2017-01-08
BR112016024513A2 (pt) 2017-08-15
WO2015166373A1 (en) 2015-11-05
NI201600163A (es) 2016-11-25
PH12016501997A1 (en) 2017-01-09
JP2017514818A (ja) 2017-06-08
AU2015254943B2 (en) 2019-04-04
US10676471B2 (en) 2020-06-09
MD20160111A2 (ru) 2017-06-30
SI3137460T1 (sl) 2019-12-31
CN106232598A (zh) 2016-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2758402B1 (en) Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
EP2630134B1 (en) Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
EP2350052B1 (en) Antiproliferative compounds
US10676471B2 (en) Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
AU2014351433B2 (en) 2,6-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
JP2020525525A (ja) Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
WO2015155624A1 (en) Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2016001789A1 (en) Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
OA18105A (en) Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
OA16753A (en) Pyrrolopyrimidine and purine derivatives.
OA17768A (en) 2,6-Substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU