DE102011111400A1 - Bicyclische heteroaromatische Verbindungen - Google Patents

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Abstract

Verbindungen der Formel Iworin X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Kinase-Inhibitoren und können u. a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von kinasebedingter Krankheiten.
  • Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten und Leiden wie Krebs, Tumorwachstum, Arteriosklerose, altersbedingte Makula-Degeneration, diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen und dergleichen bei Säugetieren.
  • Bei den Tyrosinkinasen handelt es sich um eine Klasse von Enyzmen, die die Übertragung des endständigen Phosphats des Adenosintriphosphats auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, dass den Tyrosinkinasen bei verschiedenen Zellfunktionen über die Substratphosphorylierung eine wesentliche Rolle bei der Signaltransduktion zukommt.
  • Obwohl die genaue Mechanismen der Signaltransduktion noch unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei der Zellproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung darstellen.
  • Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und zytosolische Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen weisen einen extrazellulären Teil, einen Transmembranteil und einen intrazellulären Teil auf, während die zytosolischen Tyrosinkinasen ausschließlich intrazellulär vorliegen.
  • Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahl von Unterfamilien, darunter Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedene Rezeptoren unterteilt. Für eine genauere Diskussion der zytosolischen Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen Oncogene, 8: 2025–2031 (1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosinkinasen sind an Signalübertragungswegen der Zelle, die zu verschiedenen Leidenszuständen führen, darunter Krebs, Schuppenflechte und Hyperimmunreaktionen, beteiligt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen als Inhibitoren von FAK (Focal Adhesion Kinase).
  • FAK (die durch das Gen PTK2 kodiert wird) ist eine Nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinase, die Signale von Integrinen und Wachstumsfaktor-Rezeptoren integriert. Es wurde berichtet, dass FAK eine Rolle bei der Regulierung des Überlebens, des Wachstums, der Verbreitung, Migration sowie Invasion von Zellen spielt (McLean et al. 2005, Nat Rev Cancer 5: 505–515). Darüber hinaus wird FAK mittels Phosphorylierung an mehreren Tyrosinresten reguliert und aktiviert. Bei vielen humanen Tumoren, einschließlich Brustkrebs, Darmkrebs, Schilddrüsenkrebs und Prostatakrebs wurde eine Überexpression von FAK-mRNA und/oder Protein dokumentiert (Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752–2755; Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646–5653; Gabarro-Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22: 359–374). Noch wichtiger sind Hinweise, nach denen phosphorylierte FAK im Vergleich zu normalen Geweben in malignen Geweben erhöht ist (Grisaru-Granovsky et al. 2005, Int. J. Cancer 113: 372–378).
  • Die Inhibierung von FAK durch RNAi oder Expression eines dominant-negativen FAK induzierte nachweislich einen Adhäsionsverlust und Zelltod bei humanen Brust- und Melanomzelllinien und erhöhte Docetaxel-vermittelte Apoptose bei Eierstockkrebszellen (Beviglia et al 2003, Biochem J. 373: 201–210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15: 357–362, Haider et al 2005, Clin. Cancer Res. 11: 8829–8836). Die Inhibierung von FAK bei normalen humanen Fibroblasten oder immortalisierten Säugetierzellen (MCFIOA) erwies sich jedoch nicht als Auslöser für den Bindungsverlust oder Apoptose (Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7: 413–418). Auch die Inhibierung von FAK durch dominant-negative Expression verminderte nachweislich Tumorwachstum und eliminierte in einem syngenetischen Rattenmodell Lungenmetastasen bei Säugetier-Adenokarzinomzellen (van Nimwegen et al 2005, Cancer Res. 65: 4698–4706). Ebenso inhibierte die Inhibierung von FAK durch shRNA Lungenmetastasen und verringerte die Letalität in einem syngenetischen Mausmodell um 40% (Mitra et al 2006, Oncogene 25: 4429–4440). In dieser Untersuchung führte transiente Reexpression der Wildtyp-, aber nicht kinase-inaktiven FAK zur Rückmutation des shRNA-Phenotyps. Inhibierung von FAK durch dominant-negative Expression in Maus-4TI-Karzinomzellen verringerte Tumorwachstum und Angiogenese bei Mäusen (Mitra et al 2006, Oncogene 25: 5969–5984).
  • Darüber hinaus verringerte der Verlust an katalytischer Aktivität von FAK (Rekonstituierung von FAK-/-Zellen mit kinase-inaktiver FAK) das Wachstum von v-Src-Tumoren bei Mäusen und reduzierte Angiogenese.
  • Daher existieren starke Anhaltspunkte, die darauf hinweisen, dass die Inhibierung der FAK-Aktivität Apoptose, Verlust von Adhäsion, Inhibierung des Zellwachstums und Migration induziert und dass solch eine Inhibierung Angiogenese verringert. Demzufolge wären Verbindungen, welche die FAK-Aktivität inhibieren, für die Behandlung von Krebs von Nutzen.
  • Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der FAK spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bevorzugt den hier beschriebenen Erkrankungen, die durch FAK verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
  • Gewöhnlich werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in hyperproliferative und nicht hyperproliferative Erkrankungen. In diesem Zusammenhang werden Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten als nicht krebsartige Krankheiten angesehen, von denen Arthritis, Entzündung, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten gewöhnlich als nicht hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden. In diesem Zusammenhang sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie als krebsartige Erkrankungen anzusehen, die alle gewöhnlich als hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
  • Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln” als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
  • Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
  • Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
  • Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50% Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
  • Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11–19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer-(HTR-FREI-) und Fluoreszenzpolarisations-(FP-)Technologien als Assay-Verfahren nützlich (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191–214).
  • Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J., 366: 977–981).
  • Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
  • STAND DER TECHNIK
  • Andere bicyclische Heterocyclen sind in der WO 2003/035065 und in der WO 2006/114180 beschrieben.
  • Pyridinderivate sind als FAK-Inhibitoren in der WO 2009/105498 und in der WO 2008/115369 beschrieben.
  • Andere Pyrimidinderivate zur Krebsbekämpfung sind in der WO 2004/056807 und in der WO 2010/055117 beschrieben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00080001
    worin
    X1 C oder N,
    X2 C oder N,
    X3 C oder N,
    X4 C oder N,
    X5 C oder N,
    R1 fehlt, falls X1 = N
    oder
    NH(CH2)nHet oder NH(CH2)nAr,
    R2 fehlt, falls X2 = N
    oder
    H,
    R3 fehlt, falls X3 = N,
    oder
    H, N, A, Hal, Cyc, OH oder OA,
    R4 fehlt, falls X4 = N
    oder
    H, NH(CH2)nHet1, O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -≡-Ar1, (CH2)nAr1 oder NH-Cyc,
    R5 fehlt, falls X5 = N
    oder
    H oder Hal,
    R6 H, Ar2, A, Het2, COHet3, CONH2, CONHA, CONA2 oder Cyc,
    R7 H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,
    Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyraziyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydrobenzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, Het3, NHCOHet3, SO2NH2, SO2NHA und/oder NHCOA substituiertes Phenyl,
    Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyraziyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydrobenzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl,
    Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONR7, Het3, NHCOHet3, NR7SO2A und/oder NHCOA substituiertes Phenyl,
    Het2 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyraziyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Indolinyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl,
    Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, Het3, NHCOHet3, NR7SO2A und/oder NHCOA substituiertes Phenyl, oder Indanyl, das durch =O substituiert sein kann,
    Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydropyranyl, Indanyl, Dihydropyridazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Dihydroindoyl, Dihydropyridyl, Indolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Tetrahydrochinolyl,
    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein können,
    A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
    Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder NR7SO2A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 0, 1 oder 2,
    mit der Maßgabe, daß
    • a) von X1, X2, X3 und X4 mindestens eines N und maximal zwei gleichzeitig N bedeuten,
    • b) falls X1 = N, dann X4 ≠ N und R4 ≠ H bedeuten,
    • c) falls X4 = N, dann X1 ≠ N bedeutet,
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  • Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin
    X1 N,
    X2 C,
    X3 C,
    X4 C,
    X5 C,
    R4 NH(CH2)nHet1 oder NH(CH2)nAr1
    bedeuten,
    sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    Figure 00110001
    worin
    X1 N,
    X2, X3, X4, X5 C,
    Hal Cl, Br oder I,
    L eine Silylschutzgruppe,
    bedeuten und
    R1, R2, R3, R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb H2N(CH2)nHet1 IIIa H2N(CH2)nAr1 IIIb, worin Het1, Ar1 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    und/oder
    eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
  • Unter Verbindungen der Formel I versteht man auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
  • Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
  • Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
  • Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61–67 (1995) beschrieben ist.
  • Selbstverständlich sind Gegenstand der Erfindung auch die Solvate der Salze der Verbindungen der Formel I.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereomerer z. B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
  • Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
  • Der Ausdruck ”wirksame Menge” bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z. B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
  • Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck ”therapeutisch wirksame Menge” eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
    verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
  • Die Bezeichnung ”therapeutisch wirksame Menge” umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
  • Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
    • SEM-CI
    = 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid
    S-Phos
    = 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl
    Xanthphos
    = 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen
    DABCO
    = 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
    TFA
    = Trifluoressigsäure
  • A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.
  • A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl.
  • In den Alkylgruppen können auch eine oder zwei nicht-benachbarte CH und/oder CH2-Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein.
  • Alkyl kann also auch CH2O-CH2-CH2-OH oder CH2-CH2N(CH3)2 bedeuten.
  • A' bedeutet vorzugsweise Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Benzyl.
  • Cyclisches Alkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • OA bedeutet Alkoxy und ist vorzugsweise z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Trifluormethoxy oder Cyclopentoxy.
  • -COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z. B. Benzoyl.
  • Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
  • X1 bedeutet vorzugsweise N.
  • X2 bedeutet vorzugsweise C.
  • X3 bedeutet vorzugsweise C.
  • X4 bedeutet vorzugsweise C.
  • X5 bedeutet vorzugsweise C.
  • R7 bedeutet vorzugsweise H oder Methyl.
  • Ar bedeutet z. B. unsubstituiertes Phenyl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Het3 und/oder NHCOHet3 mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl.
  • Ar bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes Phenyl.
  • Ar1 bedeutet z. B. unsubstituiertes Phenyl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Het3 und/oder NHCOHet3 mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl.
  • Ar1 bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch Hal, (CH2)nCN, (CH2)nCONR7 und/oder NR7SO2A substituiertes Phenyl.
  • Ar2 bedeutet z. B. unsubstituiertes Phenyl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Het3 und/oder NHCOHet3 mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl.
  • Ar2 bedeutet besonders bevorzugt ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl, oder Indanyl, das durch =O substituiert sein kann.
  • Het bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl.
  • Het bedeutet besonders bevorzugt einfach durch A oder =O substituiertes Pyrazolyl oder Dihydroindolyl.
  • Het1 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl.
  • Het1 bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Pyridyl oder Dihydroindolyl.
  • Het2 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyraziyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Indolinyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl.
  • Het2 bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro-6H-cyclopenta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl.
  • Het3 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydropyranyl, Indanyl, Dihydropyridazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Dihydroindoyl, Dihydropyridyl, Indolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Tetrahydrochinolyl.
  • Het3 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.
  • Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
    in Ia Ar ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes Phenyl
    bedeutet;
    in Ib Het einfach durch A oder =O substituiertes Pyrazolyl oder Dihydroindolyl
    bedeutet;
    in Ic Het1 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Pyridyl oder Dihydroindolyl
    bedeutet;
    in Id Ar1 ein- oder zweifach durch Hal, (CH2)nCN, (CH2)nCONR7 und/oder NR7SO2A substituiertes Phenyl
    bedeutet;
    in Ie Het2 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl,
    bedeutet;
    in If Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl, oder Indanyl, das durch =O substituiert sein kann,
    bedeutet;
    in Ig Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl
    bedeutet,
    in Ih X1 C oder N,
    X2 C oder N,
    X3 C oder N,
    X4 C oder N,
    X5 C oder N,
    R1 fehlt, falls X1 = N
    oder
    NH(CH2)nHet oder NH(CH2)nAr,
    R2 fehlt, falls X2 = N
    oder
    H,
    R3 fehlt, falls X3 = N,
    oder
    H, CN, A, Hal, Cyc, OH oder OA,
    R4 fehlt, falls X4 = N
    oder
    H, NH(CH2)nHet1, O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -≡-Ar1, (CH2)nAr1 oder NH-Cyc,
    R5 fehlt, falls X5 = N
    oder
    H oder Hal,
    R6 H, Ar2, A, Het2, COHet3, CONH2, CONHA, CONA2 oder Cyc,
    R7 H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,
    Het einfach durch A oder =O substituiertes Pyrazolyl oder Dihydroindolyl,
    Ar ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes Phenyl,
    Het1 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Pyridyl oder Dihydroindolyl,
    Ar1 ein- oder zweifach durch Hal, (CH2)nCN, (CH2)nCONR7 und/oder NR7SO2A substituiertes Phenyl,
    Het2 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl,
    Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl,
    oder Indanyl, das durch =O substituiert sein kann,
    Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl,
    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein können,
    A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
    Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder NR7SO2A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
    Hal F, Cl, Br oder 1,
    n 0, 1 oder 2,
    mit der Maßgabe, daß
    • a) von X1, X2, X3 und X4 mindestens eines N und maximal zwei gleichzeitig N bedeuten,
    • b) falls X1 = N, dann X4 ≠ N und R4 ≠ H bedeuten,
    • c) falls X4 = N, dann X1 ≠ N bedeutet,
    bedeuten;
    in Ii X1 N,
    X2 C,

    X3 C,
    X4 C,
    X5 C,
    R1 fehlt
    R2 H,
    R3 H, CN, A, Hal, Cyc, OH oder OA,
    R4 H, NH(CH2)nHet1, O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -≡-Ar1, (CH2)nAr1 oder NH-Cyc,
    R5 H oder Hal,
    R6 H, Ar2, A, Het2, COHet3, CONH2, CONHA, CONA2 oder Cyc,
    R7 H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,
    Het einfach durch A oder =O substituiertes Pyrazolyl oder Dihydroindolyl,
    Ar ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes Phenyl,
    Het1 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Pyridyl oder Dihydroindolyl,
    Ar1 ein- oder zweifach durch Hal, (CH2)nCN, (CH2)nCONR7 und/oder NR7SO2A substituiertes Phenyl,
    Het2 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl,
    Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl,
    oder Indanyl, das durch =O substituiert sein kann,
    Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl,
    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein können,
    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
    Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder NR7SO2A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 0, 1 oder 2,
    bedeuten;
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  • Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt, Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Kylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
  • Besonders bevorzugt ist Dioxan.
  • Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –30° und 160°, normalerweise zwischen 20° und 150°, insbesondere zwischen etwa 40° und etwa 140°.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Buchwald-Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.
  • Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
  • Besonders bevorzugt ist n-Butanol.
  • Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –30° und 140°, normalerweise zwischen –10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
  • Pharmazeutische Salze und andere Formen
  • Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die erfindungsgemäße Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z. B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
  • Weiterhin zählen zu den Hasensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer Ionenaustauscherharze, z. B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glutamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-C4)Alkylsulfaten, z. B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C18)Alkylhalogeniden, z. B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C1-C4)Alkylhalogeniden, z. B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
  • Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Die Säureadditionssalze basischer erfindungsgemäßer Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
  • Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
  • Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
  • Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
  • Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck ”pharmazeutisch unbedenkliches Salz” im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine erfindungsgemäße Verbindung in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
  • Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
  • Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82:15:3.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
  • Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis 3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
  • Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
  • An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z. B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
  • So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht-toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z. B. Ethanol, Glycerin, Wasser u. ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z. B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird.
  • Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
  • Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z. B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z. B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
  • Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z. B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z. B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u. ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u. ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u. ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z. B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z. B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z. B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z. B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird.
  • Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern.
  • Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
  • Orale Flüssigkeiten, wie z. B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermitller und Emulgiermittel, wie z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z. B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u. ä. können ebenfalls zugegeben werden.
  • Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u. ä.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z. B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen.
  • Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z. B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
  • An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels Iontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
  • An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
  • Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z. B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert werden.
  • Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
  • An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
  • An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläufen dargereicht werden.
  • An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20–500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d. h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
  • An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
  • An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
  • Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z. B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z. B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
  • Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z. B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z. B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
  • Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Chemotherapeutika bevorzugt, insbesondere solche, die Angiogenese hemmen und dadurch das Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren; bevorzugt sind dabei VEGF-Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Robozyme und Antisense, die auf VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und Endostatin.
  • Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten im allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomerase-Inhibitor; Procarbazin; Mitoxantron oder Platin-Koordinationskomplexe.
  • Antineoplastische Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus den folgenden Klassen:
    Anthracycline, Vinca-Arzneistoffe, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische Nukleoside, Epothilone, Discodermolide, Pteridine, Diynene und Podophyllotoxine.
  • Besonders bevorzugt sind in den genanten Klassen z. B. Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat, Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, Gemcitabine, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate, wie z. B. Etoposide, Etoposide Phosphat oder Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vincristine, Leurosidine, Vindesine, Leurosine und Paclitaxel. Andere bevorzugte antineoplastische Agenzien sind ausgewählt aus der Gruppe Estramustine, Carboplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Gemcitabine, Ifosamide, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Cytarabin, Idatrexate, Trimetrexate, Dacarbazine, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11, Topotecan, Arabinosyl-Cytosin, Bicalutamide, Flutamide, Leuprolide, Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukine.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
    • (a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
    • (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
  • Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
    und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
  • VERWENDUNG
  • Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
  • Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
  • Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
  • Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.
  • Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen grollen Aufwand bestimmt werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung.
  • Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen-Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden” bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
  • Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
  • Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
    zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
  • Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
  • Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs.
  • Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
  • Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
  • Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff ”Antikrebsmittel” jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
  • Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen:
    • (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitrosoharnstoffe); Antimetaboliten (z. B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5-Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z. B. Anthracycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zelldifferenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure und Fenretinid);
    • (ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z. B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und Iodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z. B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid;
    • (iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
    • (iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [HerceptinTM] und den Anti-erbb1-Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyltransferase-Inhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR-Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD-1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (CI-1933)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktor-Familie;
    • (v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [AvastinTM], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596 , WO 97/30035 , WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion und Angiostatin);
    • (vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166 , WO 00/40529 , WO 00/41669 , WO 01/92224 , WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen;
    • (vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS-2503, ein anti-Ras-Antisense;
    • (viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT-(gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-)Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
    • (ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumorzellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
  • Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel 1 kombiniert.
    Tabelle 1.
    Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Busulfan Ifosfamid Melphalan Hexamethylmelamin Thiotepa Chlorambucil Dacarbazin Carmustin Lomustin Procarbazin Altretamin Estramustinphosphat Mechlorethamin Streptozocin Temozolomid Semustin
    Platinmittel Cisplatin Oxaliplatin Spiroplatin Carboxyphthalatoplatinum Tetraplatin Ormiplatin Iproplatin Carboplatin ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatin (Aetema) Satraplatin (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
    Antimetabolite Azacytidin Gemcitabin Capecitabin 5-Fluoruracil Floxuridin 2-Chlordesoxyadenosen 6-Mercaptopurin 6-Thioguanin Cytarabin 2-Fluordesoxycytidin Methotrexat Idatrexate Tomudex Trimetrexate Deoxycoformycin Fludarabin Pentostatin Raltitrexed Hydroxyharnstoff Decitabin (SuperGen) Clofarabin (Bioenvision) Irofulven (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Ethinylcytidin (Taiho)
    Topoisomerase-Inhibitoren Amsacrin Epirubicin Etoposid Teniposid oder Mitoxantron Irinotecan (CPT-11) 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin Topotecan Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantron (Novuspharrna) Rebeccamycin-Analogon (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) Rubitecan (SuperGen) Exatecanmesylat (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecan (Sigma-Tau) Diflomotecan (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) Elsamitrucin (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
    Antitumor-Antibiotika Dactinomycin (Actinomycin D) Doxorubicin (Adriamycin) Deoxyrubicin Valrubicin Daunorubicin (Daunomycin) Epirubicin Therarubicin Idarubicin Rubidazon Plicamycinp Porfiromycin Cyanomorpholinodoxorubicin Mitoxantron (Novantron) Amonafid Azonafid Anthrapyrazol Oxantrazol Losoxantron Bleomycinsulfat (Blenoxan) Bleomycinsäure Bleomycin A Bleomycin B Mitomycin C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
    Antimitotische Mittel Paclitaxel Docetaxel Colchicin Vinblastin Vincristin Vinorelbin Vindesin Dolastatin 10 (NCl) Rhizoxin (Fujisawa) Mivobulin (Warner-Lambert) Cemadotin (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epothilon B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Cryptophycin 52 (Eli Lilly) Vinflunin (Fabre) Auristatin PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexin (Protarga) SB 408075 (GlaxaSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatin A4 (BMS) Isohomohalichondrin-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepothilon B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) Dolastatin-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)
    Aromatase-Inhibitoren Aminoglutethimid Letrozol Anastrazol Formestan Exemestan Atamestan (BioMedicines) YM-511 (Yamanauchi)
    Thymidylatsynthase-Inhibitoren Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nalatrexed (Eximias) CoFactorTM (BioKeys)
    DNA-Antagonisten Trabectedin (PharmaMar) Glufosfamid (Baxter International) Albumin + 32P (Isotope Solutions) Thymectacin (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Mafosfamid (Baxter International Apaziquon (Spectrum Pharmaceuticals) O6-Benzylguanin (Paligent)
    Farnesyltransferase-Inhibitoren Arglabin (NuOncology Labs) Ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Perillylalkohol (DOR BioPharma)
    Pumpen-Inhibitoren CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) Zosuquidar-Trihydrochlorid (Eli L Biricodar-Dicitrat (Vertex)
    Histonacetyltransferase-Inhibitoren Tacedinalin (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) Pivaloyloxymethylbutyrat (Titan) Depsipeptid (Fujisawa)
    Metalloproteinase-Inhibitoren Ribonucleosidreduktase-Inhibitoren Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Galliummaltolat (Titan) Triapin (Vion) CMT-3 (CallaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabin (Aventis) Didox (Molecules for Health)
    TNF-alpha-Agonisten/Antagonis Virulizin (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene)
    Endothelin-A-Rezeptor-Antagonisten Atrasentan (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
    Retinsäure-rezeptor-Agonisten Fenretinid (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoin (Ligand)
    Immunmodulatoren Interferon Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Adenokarzinom-Impfstoff (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Synchrovax-Impfstoffe (CTL Immuno) Melanom-Impfstoff (CTL Immuno) p21-RAS-Impfstoff (GemVax) Dexosom-Therapie (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Krebsimpfstoff (Intercell) Norelin (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) !3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
    Hormonelle und antihormonelle Mittel Östrogene konjugierte Östrogene Ethinylöstradiol Chlortrianisen Idenestrol Hydroxyprogesteroncaproat Medroxyprogesteron Testosteron Testosteronpropionat Fluoxymesteron Methyltestosteron Diethylstilbestrol Megestrol Tamoxifen Toremofin Dexamethason Prednison Methylprednisolon Prednisolon Aminoglutethimid Leuprolid Goserelin Leuporelin Bicalutamid Flutamid Octreotid Nilutamid Mitotan P-04 (Novogen) 2-Methoxyöstradiol (EntreMed) Arzoxifen (Eli Lilly)
    Photodynamische Mittel Talaporfin (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics) Pd-Bacteriopheophorbid (Yeda) Lutetium-Texaphyrin (Pharmacyclics) Hypericin
    Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib (Novartis) Leflunomid (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertjnib (Pfizer) Squalamin (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalid F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Phenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
    Verschiedene Mittel SR-27897 (CCK-A-Inhibitor, Sanofi-Synthelabo) Tocladesin (cyclisches-AMP-Agonist, Ribapharm) Alvocidib (CDK-Inhibitor, Aventis) CV-247 (COX-2-Inhibitor, Ivy Medical) P54 (COX-2-Inhibitor, Phytopharm) CapCellTM (CYP450-Stimulans, Bavarian Nordic) GCS-100 (gal3-Antagonist, GlycoGenesys) G17DT-Immunogen (Gastrin-Inhibitor, Aphton) Efaproxiral (Oxygenator, Allos Therapeutics) PI-88 (Heparanase-Inhibitor, Progen) Tesmilifen (Histamin-Antagonist, YM BioSciences) Histamin (Histamin-H2-Rezeptor-Agonist, Maxim) Tiazofurin (IMPDH-Inhibitor, Ribapharm) Cilengitid (Integrin-Antagonist, Merck KGaA) SR-31747 (IL-1-Antagonist, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (mTOR-Kinase-Inhibitor, Wyeth) Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Cell Pathways) CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Cell Pathways) AG-2037 (GART-Inhibitor, Pfizer) WX-UK1 (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Wilex) PBI-1402 (PMN-Stimulans, ProMetic LifeSciences) Bortezomib (Proteasom-Inhibitor, Millennium) SRL-172 (T-Zell-Stimulans, SR Pharn TLK-286 (Glutathion-S-Transferase-Inhibitor, Telik) PT-100 (Wachstumsfaktor-Agonist, Point Therapeutics) Midostaurin (PKC-Inhibitor, Novartis) Bryostatin-1 (PKC-Stimulans, GPC Biotech) CDA-II (Apoptose-Förderer, Everlife) SDX-101 (Apoptose-Förderer, Salmedix) Ceflatonin (Apoptose-Förderer, ChemGenex) BCX-1777 (PNP-Inhibitor, BioCryst) Ranpirnase (Ribonuclease-Stimulans, Alfacell) Galarubicin (RNA-Synthese-Inhibitor, Dong-A) Tirapazamin (Reduktionsmittel, SRI International) N-Acetylcystein (Reduktionsmittel, Zambon) R-Flurbiprofen (NF-kappaB-Inhibitor, Encore) 3CPA (NF-kappaB-Inhibitor, Active Biotech) Seocalcitol (Vitamin -D-Rezeptor Agonist, Leo) 131-I-TM-601 (DNA-Antagonist, TransMalecular) Eflornithin (ODC-Inhibitor, ILEX Oncology) Minodronsäure (Osteoclasten-Inhibitor, Yamanouchi) Indisulam (p53-Stimulans, Eisai) Aplidin (PPT-Inhibitor, PharmaMar) Rituximab (CD20-Antikörper, Genentech) Gemtuzumab (CD33-Antikörper, Wyeth Ayerst) PG2 (Hämatopoese-Verstärker, Pharmagenesis) ImmunolTM (Treclosan-Oralspülung, Endo) Triacetyluridin (Uridin-Prodrug, Wellstat) SN-4071 (Sarkom-Mittel, Signature BioScience) TransMID-107TM (Immunotoxin, KS Biomedix) PCK-3145 (Apoptose-Förderer, Procyon) Doranidazol (Apoptose-Förderer, Pola) CHS-828 (cytotoxisches Mittel, Leo) trans-Retinsäure (Differentiator, NIH) MX6 (Apoptose-Förderer, MAXIA) Apomin (Apoptose-Förderer, ILEX Oncology) Urocidin (Apoptose-Förderer, Bioniche) Ro-31-7453 (Apoptose-Förderer, La Roche) Brostallicin (Apoptose-Förderer, Pharmacia)
  • Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, Krebs, Tumorentstehung, -wachstum und -verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neurodegeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantatabstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe.
  • ASSAYS
  • Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z. B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189–197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116–9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435–4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237–248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413–427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538–549).
  • FAK-Kinase Assay (autophosphorylation)
  • Der Fokale-Adhäsionskinase(FAK)-Assay wird entweder als 384-Well-Flashplate-Assay (z. B. für Topcount-Messungen) oder als 384-Well-Image-Flashplate-Assay (für LEADseeker-Messungen) durchgeführt. 2 nM FAK, 400 nM biotinyliertes Substrat (His-TEV-hsFAK (31 686)(K454R) × Biotin) und 1 μM ATP (versetzt mit 0,25 Ci 33P-ATP/Well) werden in einem Gesamtvolumen von 50 μl (60 mM Hepes, 10 mM MgCl2, 1,2 mM Dithiothreitol, 0,02% Brij35, 0,1% BSA, pH 7.5) mit oder ohne Testverbindung 2 Stunden lang bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wird mit 25 μl 200 mM EDTA gestoppt. Nach 30 Min bei 30°C wird die Flüssigkeit entfernt und jeder Well dreimal mit 100 μl 0,9% Natriumchloridlösung gewaschen. Nicht-spezifische Reaktion wird in Gegenwart von 1 μM EMD 1076893/0(PF-562271) bestimmt. Die Radioaktivität wird mit Topcount (bei Verwendung von Flashplates) bzw. mit LEADseeker (bei Verwendung von Image-Flashplates) gemessen. Ergebnisse (z. B. IC50-Werte) werden mit z. B. einem Symyx Assay Explorer berechnet.
  • Methode zur zellulären Testung von FAK-Kinase-Inhibitoren
  • Zur Analyse der zellulären Aktivität von FAK wird das Maß der Autophosphorylierung von FAK an Tyrosin 397 mit Hilfe eines Luminex-basierten Assays im 96-well Format bestimmt. HT29 Zellen werden mit 30.000 Zellen pro well in 100 μl Medium (90% DMEM/10% FCS) ausgesät und am folgenden Tag für 30 min mit einer seriellen Verdünnung der Prüfsubstanz (7 Konzentrationen) unter serumfreien Bedingungen inkubiert. Im Anschluss werden die Zellen mit 90 μl Lysepuffer (20 mM Tris/HCl pH 8,0, 150 mM NaCl, 1% NP40, 10% Glycerol, 1% Phosphatase-Inhibitor II, 20 mM ☐-Glycerolphosphat, 0,1% Protease-Inhibitor Cocktail III, 0,01% Benzonase) pro well lysiert, und die Lysate werden mittels Zentrifugation durch eine 96-well Filterplatte (0,65 μm) von unlöslichen Zellbestandteilen abgetrennt. Die Lysate werden üN bei 4°C mit Luminex-Beads, an die ein anti-total FAK Antikörper gekoppelt ist, unter Schütteln inkubiert. Am folgenden Tag erfolgt die Detektion durch Zugabe eines P-Y397-FAK Antikörpers sowie eines speziesspezifischen PE-markierten Sekundärantikörpers. Der Nachweis von P-Y397-FAK erfolgt durch Messung im Luminex100 Gerät durch Bestimmung von 100 Ereignissen pro Kavität in 60 sec Messzeit. Als pharmakologischer Blank werden die erhaltenen Signale von Zellen, die mit 30 μM eines FAK Referenz-Inhibitors behandelt wurden, von allen anderen Ansätzen abgezogen. Als Kontrollwert der maximalen Phosphorylierung von FAK an Y397 werden die Signale von Zellen, die nur mit dem Lösungsmittel (0,3% DMSO) behandelt wurden, verwendet. Die Werte der mit Prüfsubstanz behandelten Ansätze werden hiervon als Prozent von Kontrolle berechnet und IC50 Werte werden mittels Assay Explorer ermittelt.
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet ”übliche Aufarbeitung”: Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
    Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
    FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
    ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
  • Beispiel 1
  • Schema 1 zeigt eine Übersicht, wie sich die erfindungsgemäßen 7-Azaindole herstellen lassen, aber auch Pyrrolo-pyrimidine wie ”A14” sind über diesen Weg zugänglich.
  • Figure 00520001
    Schema 1
  • Kommerziell erhältliches 5-Trifluormethyl-2-amino-pyridin 1 wird unter Standard-Bedingungen zu 2 iodiert. Dieses wird in einer Sonogashira-Reaktion mit 1-Ethin-4-fluor-benzol zu 3 umgesetzt. Unter basischen Bedingungen wird das Pyrrolopyridin 4 aufgebaut welches mit einer Persäure zu 5 oxidiert wird. Mittels Phosphoroxychlorid wird unter reduktiven chlorierenden Bedingungen 6 erzeugt. Nach einer Umhalogenierung zu 7 wird die NH-Funktion zu 8 geschützt. Unter Buchwald-Bedingungen erhält man schließlich ”A32”.
  • Die Sequenz lässt sich auch unter Umgehung von Intermediat 8 durchführen, jedoch ist die Ausbeute dann schlechter.
  • Beispiel 2
  • Das nachfolgende Beispiel beschreibt die Sequenz mit CN statt CF3 und lässt die Intermediate 7 und 8 aus, da die direkte Buchwald-Kupplung von 6 zum Endprodukt auch möglich ist.
    HPLC-Methode: 1_100_2 (Gerät: LaChrom)
    Säule: Chromolith Performance RP18e 100–3 mm
    Flussrate: 2 ml/min (Pumpe: L-7100)
    Solvent A: Wasser + 0,05% HCOOH
    Solvent B: Acetonitril + 0,04% HCOOH
    Wellenlänge: 220 nm (Detektor: L-7455)
    Gradient: 0–0,2 min: 99% A, 0,2–3,8 min: 99% A → 100% B, 3,8–4,4 min: 100% B, 4,4–4,5 min: 100% B → 99% A, 4,5–5,1 min: 99% A
    LC-MS-Methode: polar.M (Gerät: Agilent 1100/1200 Series)
    Säule: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6
    Flussrate: 2.4 ml/min
    Solvent A: Wasser + 0,05% HCOOH
    Solvent B: Acetonitril + 0,04% HCOOH
    WL: 220 nm
    Gradient: 0–2.8 min: 4% B auf 100% B, 2.8–3.3 min: 100% B
  • Herstellung von N-(3-{[5-Cyan-2-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-methyl}-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid (”A9”)
  • a) Synthese von 6-Amino-5-iod-nicotinnitril
  • 6-Amino-3-pyridincarbonitril (10.0 g, 0.081 mol), Silbertriflouracetat (25.5 g, 0.115 mol) und 160 ml 1,2-Dichlorethan werden in einem Kolben vereint und für 5 h am Rückfluß erhitzt. Iod (29.5 g, 0.116 mol) wird hinzugefügt und die Mischung für weitere 18 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und zwischen Wasser und Dichlorethan verteilt. Organische und wässrige Phase werden über Celite filtriert. Die wässrige Phase wird erschöpfend extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 6.6 g gelbliche Kristalle Produkt. Diese werden ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; HPLC: 2.57 min; LCMS: 246 [M+H]+.
  • b) Synthese von 6-Amino-5-(4-fluor-phenylethinyl)nicotinnitril
  • Die zuvor hergestellte Iodverbindung (300 mg), Kupfer(I)iodid (20 mg) und Casiumcarbonat (1.7 g) werden in einem Dreihalskolben zusammengegeben und 1 h bei 100°C im Vakuum getrocknet. Anschließend werden unter Stickstoff THF (50 ml), 1-Ethin-4-fluor-benzol (250 mg) und Pd(dppf)2Cl2 × CH2Cl2 (78 mg) zugegeben.
  • Der Ansatz wird bei 100°C gerührt, wobei eine schwarze Suspension entsteht. Zur Aufarbeitung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch aufgereinigt. Man erhält 220 mg der Titelverbindung. HPLC [Rt] 3.31 min; [M+H]+ 238.
  • c) Synthese von 2-(4-Fluor-phenynl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonitril
  • Unter Stickstoff wird NaH (150 mg) in 5 ml NMP vorgelegt. Unter Rühren wird das zuvor hergestellte Alkin (220 mg; gelöst in 5 ml NMP) zugegeben und für 12 h bei 60°C gerührt. Es entsteht eine dunkelbraune Lösung. Der Ansatz wird unter Rühren auf Wasser gegeben. Es bildet sich ein sehr feiner, kristalliner Niederschlag welcher durch Zugabe von Essigester gelöst wird. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Die so erhaltene Titelverbindung wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt;
    LC-MS: 238 [M+H]+; HPLC: 3,26 (Rt/min).
  • d) Synthese von 2-(4-Fluor-phenyl)-7-oxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonitril
  • Der zuvor hergestellte Bicyclus (260 mg) wird in 20 ml Ethylenglycoldimethylether im Ultraschallbad gelöst. Man gibt 270 mg m-Chlorperbenzoesäure zu und rührt bei RT für 4 h. Um die Umsetzung zu vervollständigen, werden erneut 135 mg Säure zugegeben und bei RT für weitere 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zum Rückstand eingeengt, mit Wasser versetzt (leichte Trübung) und dann mit gesättigter K2CO3-Lösung auf pH12 eingestellt (deutlicher Niederschlag). Der Ansatz wird bei RT noch 2 h gerührt und dann abgesaugt. Der Niederschlag wird im Vakuum getrocknet;
    Ausbeute: 250 mg; LC-MS: 254 [M+H]+; HPLC: 2,77 (Rt/min).
  • e) Synthese von 4-Chlor-2-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonitril
  • 250 mg des zuvor hergestellten N-Oxyds werden in 5 ml Phosphorylchlorid gegeben und bei 80°C für 2 h gerührt. Der abgekühlte Ansatz wird vorsichtig auf Wasser gegeben und nach dem Abreagieren des POCl3 mit NaOH auf pH 13 eingestellt. Dann wird diese Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Man erhält 210 mg Rohprodukt, das chromatographisch aufgereinigt wird. Man erhält 39 mg; HPLC: 3,57 (Rt/min); LC-MS: 272 [M+H]+.
  • f) Synthese von ”A9”
  • 4-Chlor-2-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonitril (30 mg, 0.11 mmol), N-(3-Aminomethyl-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid (159 mg, 0.552 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (0.282 mL, 1.656 mmol) werden in 0.4 mL 1-Methyl-2-pyrrolidon suspendiert und für 40 min auf 170°C in der Mikrowelle erhitzt. Auch nach weiteren 40 min ist die Umsetzung noch nicht vollständig, so dass ein weiteres Äquivalent N-(3-Aminomethyl-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid (31,8 mg, 0.110 mmol) zugegeben und der Ansatz für weitere 60 min auf 170°C erhitzt wird. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhält ein braunes Öl, das chromatographisch aufgereinigt wird; Ausbeute: 17 mg (34%); LC-MS: 451 [M+H]+; HPLC: 3.07 (RT/min).
  • Beispiel 3
  • Alternative Synthesen sind nachfolgend aufgezeigt:
    Figure 00570001
    Schema 2
  • Synthese von 2 aus Schema 2
  • Zu einer Lösung von 50 g 7-Azaindol in 1.5 L Ethylacetat gibt man unter Rühren bei 0°C 144 g m-CPBA (meta-Chlorperbenzoesäure) portionsweise innerhalb von 10 Minuten hinzu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 1 h bei RT nach. Nach beendeter Reaktion wird der Feststoff abfiltriert und in Chloroform/Methanol = 9:1 gelöst und mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert. Nach Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das N-Oxyd mit 60% Aubeute (34 g) als farblosen Feststoff;
    1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 1247 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.12 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 0.80, -7.94 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.28 Hz, 1H).
  • Synthese von 3
  • Zu einer Lösung von 18.5 g Intermediat 2 in 1 L DMF gibt man bei 52°C 32 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise hinzu. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz noch für 2 h bei 72°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf gestoßenes Eis gegossen und mit 5N NaOH neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4-Cl-7-azaindol in 75% Ausbeute (16 g) als farblosen Feststoff;
    LCMS: (Methode A) 153.0 (M+H), RT. 2.10 min, 93.4% (Max), 93.6% (254 nm). (Methode A-0.1% TFA in H2O, B-0.1% TFA in ACN: Flow- 2.0 mL/min.
    Column: XBridge C8 (50 × 4.6 mm, 3.5 μm) +ve mode);
    1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 12.03 (s, H), 8.16 (d, J = 5.12 Hz, H), 7.58 (t, J = 3.00 Hz, H), 7.18 (d, J = 5.16 Hz, H), 6.49 (dd, J = 1.96, 3.44 Hz, H).
  • Synthese von 4
  • Zu einer Lösung von 16 g Intermediat 3 in 500 ml THF gibt man bei 0°C 5 g NaH (60% auf Mineralöl) portionsweise hinzu. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 20 min bei der angegebenen Temperatur rühren und gibt bei dieser Temperatur 22.3 g Triisopropylsilylchlorid tropfenweise zu. Nach beendeter Reaktion wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung aufgearbeitet, mit Wasser verdünnt und mit Petrolether extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Petrolether an Kieselgel chromatographiert. Man erhält das Produkt 4 in 92% (30 g) Ausbeute als farblose Flüssigkeit;
    LCMS: (Methode A) 309.2 (M+H), RT. 7.56 min, 93.4% (Max);
    1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 8.18 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.80 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 1.82-1.90 (m, 3H), 1.05 (d, J = 7.52 Hz, 18H).
  • Synthese von 5
  • Zu einer Lösung von 11 g Intermediat 4 in 250 ml THF werden bei –78°C innerhalb von 30 min 53 ml sec-BuLi zugetropft. Nach 1 h gibt man innerhalb von 30 min 18 g Iod tropfenweise hinzu. Während sich der Ansatz auf 0°C erwärmt, entsteht eine Suspension. Man arbeitet mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung auf und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter NaCL-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 5.25 g (53%) des Produktes 4-Chlor-5-iod-1-triisopropylsilanyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin als farblosen Feststoff; LCMS: (Method A) 435.0 (M+H), RT. 7.98 min, 96.9% (Max).
    1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 8.52 (s, 1H), 7.57 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 1.80-1.88 (m, 3H), 1.04 (d, J = 7.52 Hz, 18H).
  • Synthese von 6
  • Zu einer Lösung von 11 g Intermediat 5 in 250 ml THF gibt man bei 0°C 27 ml TBAF (Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid; 1M in THF) und rührt noch 30 min nach. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen erhält man das Produkt 6 in 99% Ausbeute (7 g) als hellgelben Feststoff;
    1NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 12.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.58 (d, J = 3.40 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.44 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H);
    LCMS: (Method A) 279.0 (M+H), RT. 3.97 min, 63.5% (Max).
  • Beispiel 4
  • Wie Schema 2 zu entnehmen ist, gelingt die Funktionalisierung von 8 zu 9 nicht. Darum ist nachfolgend beschrieben, wie mit einer alternativen Schutzgruppenstrategie Endprodukte erhalten werden.
  • Schema 3 fasst zusammen, wie man Endmoleküle erreicht. Der Substituent in Position 5 wird bei der Umsetzung von Intermediat 2 eingeführt, hier für CF3 explizit gezeigt.
  • Der Substituent R in Position 2 wird bei der Umsetzung von Intermediat 4 eingeführt und R' in Position 4 bei der Umsetzung von Intermediat 6.
  • Figure 00600001
    Schema 3
  • Beispiel 5
  • Herstellung von N-Methyl-2-[2-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-benzamid (”A33”)
    • LCMS Method: A-0.1% TFA in H2O, B-0.1% TFA in ACN: Flow – 2.0 mL/min.
    • Column: XBridge C8 (50 × 4.6 mm, 3.5 μm) +ve mode.
    • HPLC Method: A-0.1% TFA in H2O, B-0.1% TFA in ACN: Flow – 2.0 mL/min.
    • Column: XBridge C8 (50 × 4.6 mm, 3.5 μm).
  • a) Synthese von 4-Chlor-5-iod-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Figure 00610001
  • 7 g des zuvor hergestellen Azaindols 6 aus Schema 2 werden in 75 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man portionsweise 1.2 g NaH (60% auf Mineralöl) hinzu und nach 30 min innerhalb von 15 min tropfenweise stöchiometrische Mengen SEMCI. Nach beendeter Reaktion wird mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung aufgearbeitet und mit Essigester extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung erhält man das Produkt in 88% (9 g) Ausbeute als gelbes Öl;
    LCMS: (Methode A) 409.0 (M+H), RT. 6.51 min, 57.4% (Max).
  • b) Synthese von 4-Chlor-5-trifluormethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Figure 00610002
  • 9 g des zuvor hergestellten Ausgangsmaterials werden zusammen mit 4.2 g Kupferiodid und 8.5 ml Methyl-2-fluor-sulfonyl-difluoracetat in 45 ml DMF suspendiert und für 2 h auf 100°C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Kupfersalz abfiltriert und der Rückstand mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird über Kieselgel chromatigraphisch aufgereinigt. Man erhält 4.6 g (59%) eines farblosen Feststoffs; LCMS: (Methode A) 351.0 (M+H), RT. 6.75 min, 43.3% (Max);
    1H NMR 400 MHz, DMSC-d6: δ [ppm] 8.64 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.49-3.53 (m, 2H), 0.78-0.82 (m, 2H), -0.14--0.12 (m, 9H).
  • c) Synthese von 4-Chlor-2-iod-6-trifluormethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Figure 00620001
  • 4.6 g des zuvor hergestellten Bausteins werden in 50 ml THF gelöst und mit –45°C mit stöchiometrischen Mengen nBuLi tropfenweise versetzt. Nach 30 min wird bei der angegebenen Temperatur eine Lösung von 8.32 g Iod in 25 ml THF zugetropft. Nach dem langsamen Erwärmen auf RT wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung aufgearbeitet, und wie zuvor beschrieben das Produkt isoliert. Man erhält 4 g (64%) eines hellbraunen Feststoffs; LCMS: (Methode A) 477.0 (M+H), RT. 7.1 min, 74.6% (Max);
    1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 8.62 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.53 (t, J = 7.84 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H).
  • d) Synthese von 4-Chlor-2-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Figure 00620002
  • Zu 400 mg des zuvor hergestellten Intermediats in 2.7 ml Dioxan und 0.3 ml Wasser gibt man 290 mg 6-(Morpholin-4-yl)pyridin-3-boronsäurepinacolester, 19 mg Palladiumacetat, 34 mg S-Phos und 800 mg Cäsiumcarbonat. Man erwärmt für 12 h auf 60°C und arbeitet dann bei RT mit Wasser und Essigester auf. Man erhält 250 mg (58%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl.
    1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.70-3.72 (m, 4H), 3.56-3.63 (m, 6H), 0.82-0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H).
  • e) Synthese von N-Methyl-2-[2-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-benzamid
  • Figure 00630001
  • 80 mg des zuvor hergestellten Intermediats, 23 mg N-Methyl-anthranilamid, 148 mg Cäsiumcarbonat und 18 mg Xanthphos werden in 2 ml entgastem Dioxan suspendiert und mit 7 mg Palladiumacetat versetzt. Die Mischung wird für 12 h auf 100°C erwärmt und dann bei RT wie üblich aufgearbeitet und aufgereinigt. Man erhält die Titelverbindung in 46% Ausbeute (45 mg) als gelbes Öl.
    LCMS: (Methode A) 626.8 (M+H), RT. 5.24 min, 74.7%.
  • f) Synthese der Titelverbindung ”A33”
  • Figure 00640001
  • 30 mg des Ausgangsmaterials werden in 5 ml THF gelöst und mit 0.25 ml 4N HCl-Lösung versetzt. Die Mischung wird für 5 h am Rückfluß gekocht und nach beendeter Reaktion eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester aufgenommen und Natriumcarbonalösung neutralisiert. Nach dem üblichen Vorgehen erhält man 12 mg (65%) eines weißen Feststoffs.
    (Analytik siehe Beispieltabelle)
  • Beispiel 6
  • 5-Azaindole, wie z. B. ”A1–”A3” aus der Beispieltabelle, lassen sich nach folgendem Schema herstellen:
    Figure 00640002
    Schema 4
    • a) Ausgangsmaterial 2 (1.8 g) wird unter Argon in 150 ml entgastem Acetonitril gelöst und 7.8 ml TBAF (1M in THF) für 10 min zugesetzt. Nachfolgend gibt man Ausgangsmaterial 1 (1.5 g), 12 ml DABCO, 34 mg Kupfer(I)iodid und 340 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu. Diese Mischung wird für 2 h bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, verteilt den Rückstand zwischen Essigester und Wasser und reinigt die schließlich erhaltene organische Rohprodukt-Fraktion chromatographisch an Kieselgel auf. Man erhält 970 mg eines gelblichen klebrigen Feststoffs 3; LCMS: 337.0 (M+H), RT. 1.797 min.
    • b) 920 mg des zuvor hergestellen Feststoffs 3 werden mit Natriumtetrachlor-aureat-Dihydrat (54 mg) in 20 ml THF gelöst und für 48 h bei 75°C gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Dichlormethan/Methanol = 95.5 an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 930 mg eines gelblichen Öls; LCMS: 337.0 (M+H), RT. 1.699 mm.
    • c) Intermediat 4 (125 mg) und 4-Aminooxindol (60 mg) werden in 5 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von wenigen Tropfen 4N HCl in Dioxan bei 120°C in der Mikrowelle für 1 h erhitzt. Man erhält nach Filtration 70 mg der Titelverbindung ”A1” (Analytik in Beispieltabelle).
  • Beispiel 7
  • Purin-Derivate (Imidazo-pyrimidine) wie ”A4”–”A6”, aber auch Imidazopyridin-Derivate wie ”A17” aus der Beispieltabelle, sind über die in Schema 5 gezeigte Sequenz zugänglich.
    Figure 00660001
    Schema 5
    • a) 2-Chlor-nicotinsäuremethylester 2 (8.8 g) und Methylsulfonylmethylamin 1 (6.3 g) werden in 180 ml trockenem Dioxan gelöst und mit Argon entgast. Zu dieser Lösung gibt man 2.4 g Cäsiumcarbonat, 1.1 g Palladiumacetat und 4.3 g 4,5-Bis-diphenylphosphanyl-9,9-dimethyl-9H-xanthen. Nach 2 h bei 100°C ist die Reaktion beendet. Nach der üblichen Aufarbeitung wird mit Essigester/Heptan = 2:1 an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 9.7 g eines gelben Öls, dass bei Lagerung erstarrt; LCMS: 245.0 (M+H), RT. 1.315 min.
    • b) 7.9 g dieses Intermediats werden in 70 ml THF und 70 ml Wasser gelöst und mit 2.7 g Lithiumhydroxyd versetzt. Nach dem Rühren für 2 h bei RT ist die Reaktion vollständig und wird mit 2N HCl Lösung aufgearbeitet. Man extrahiert mit Essigester und erhält nach dem Trocknen über Natriumsulfat einen gelben Feststoff, der gleich weiter umgesetzt wird; LCMS: 231.0 (M+H), RT. 1.027 min.
    • c) 1.6 g der so erhaltenen 2-(N-Methylmethylsulfonamid)nicotinsäure werden in 10 ml Dichlormethan suspendiert und mit 0.6 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Diese Suspendion wird für 3 h bei 40°C gerührt und 3 direkt nach Zusatz von wenigen Tropfen DMF mit 1 g 6-Chlor-pyrimidin-4,5-diamin für 16 h bei RT weiter umgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man eine 1:3-Mischung von 2.3 g der Regioisomere 4 welche direkt weiter in 30 ml POCl3 bei 50°C in 48 h zu 5 umgesetzt werden. Nach Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol = 100:0 → 90:10 erhält man 810 mg eines farblosen Feststoffs; LCMS: 339.0 (M+H), RT. 1.341 min.
    • d) 100 mg von Intermediat 5 werden zusammen mit 70 mg 2-Methoxy-4-morpholin-4-yl-phenylamin in 5 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von wenigen Tropfen 4N HCl für 2 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Produkt ”A17” wird nach präparativer HPLC Aufreinigung in 32% Ausbeute (49 mg) erhalten (Analytik siehe Beispieltabelle).
  • Beispiel 8
  • Synthese von 4-(4-Fluorphenyl)-2-(piperidin-4-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A91”)
    • a) Man vereinigt 4-Chlor-2-iod-5-trifluormethyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (476 mg), tert.-Butyl4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (311 mg), bis (di-tert-Butyl-(4-dimethylaminophenyl)-phosphin)dichloropalladium (II) (14 mg) und Cäsiumcarbonat (954 mg) in einem Kolben und suspendiert in 4.5 ml Dioxan und 0.5 ml Wasser. Diese Mischung wird für 12 h auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wird mit 10 ml Wasser verdünnt und erschöpfend mit Essigester extrahiert. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 325 mg (61%) tert-Butyl-4-(4-chlor-5-(trifluormethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat als gelblichen Schaum; 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 8.69 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.88 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.66 (t, J = 8.08 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
    • b) Das zuvor hergestellte Intermediat (265 mg), (4-Fluorphenyl)-boronsäure (84 mg), bis(di-tert-Butyl(4-dimethylaminophenyl)-phosphin)dichloropalladium(II) (7 mg) und Cäsiumcarbonat (477 mg) werden in Dioxan (2.7 ml)/Wasser (0.3 ml) suspendiert und bei 60°C für 12 h gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 165 mg (56%) tert-Butyl 4-(4-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)-ethoxy)-methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat als gelblichen Schaum. LCMS: (Methode A) 594.2 (M+H), RT. 7.722 min, 65.9% (Max), 72.6% (254 nm).
    • c) Das zuvor hergestellte Intermediat (160 mg) wird in trockenem Methanol (10 ml) gelöst und 10% Palladium auf Aktivkohle (40 mg) werden zugegeben. Man verschließt den Kolben mit einem Wasserstoffballon und rührt für 1 h. Nachfolgend werden unlösliche Bestandteile abfiltriert und nach dem Eindampfen wird rohes tert-Butyl-4-(4-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)-ethoxy)-methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)piperidin-1-carboxylat direkt weiter umgesetzt. Dazu nimmt man 80 mg in 2 ml 4N HCl Lösung in Dioxan auf und erwärmt für 5 h auf 60°C. Nach der üblichen Aufarbeitung und sorgfältigen Aufreinigung erhält man die Titelverbindung „A91” als farblosen Feststoff.
  • Beispiel 9
  • Synthese von 2-(3-Methoxyphenyl)-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin („A88”)
    • a) Wie unter Beispiel 8a) beschrieben, werden 4-Chlor-2-iod-5-trifluormethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (476 mg), 3-Methoxyphenyl-boronsäure (152 mg), bis(di-tert-Butyl(4-dimethylaminophenyl)-phosphin)dichloropalladium (II) (14 mg) und Cäsiumcarbonat (954 mg) verwendet. Man erhält 275 mg (60%) 4-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)-5-(trifluormethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin als farblosen Feststoff; LCMS: (Methode A) 457.0 (M+H), RT. 7.94 min, 94.8% (Max), 96.2% (254 nm).
    • b) Wie unter Beispiel 8b) beschrieben, werden 4-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)-5-(trifluormethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (228 mg), 1-Methylpyrazol-4-boronsäure (75 mg), bis(di-tert-Butyl-(4-dimethylaminophenyl)-phosphin)dichloropalladium (II) (7 mg) und Cäsiumcarbonat (477 mg) verwendet. Man erhält 2-(3-Methoxyphenyl)-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluormethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin als hellgelben Festsoff in 9% Ausbeute (48 mg); LCMS: (Methode A) 503.0 (M+H), RT. 6.733 min, 86.5% (Max), 90.4% (254 nm).
    • c) Wie im zweiten Teil von Beispiel 8c) beschrieben werden hier 90 mg des unter Beispiel 9b) hergestellten Intermediats verwendet. Man erhält die Titelverbindung „A88” als farblosen Feststoff in 9.8% (6.4 mg) Ausbeute.
  • Beispiel 10
  • Synthese von 2-((2-(4-Fluorophenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy)benzonitril („A93”)
    • a) Man erwärmt eine Lösung von 2-Hydroxybenzonitiril (179 mg) und Kaliumcarbonat (415 mg) in 5 ml DMSO für 15 min. auf 100°C und gibt dann 4-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (444 mg) hinzu. Bei der angegebenen Temperatur wird für weitere 12 h gerührt und zur Aufarbeitung 20 ml Wasser zugesetzt. Mit Ethylacetat wird extrahiert und mit gesättigter NaCl-Lösung und Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 57 mg (11%) 2-((2-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy)benzonitril als bräunlichen Feststoff; LCMS: (Methode A) 528.3 (M+H), RT. 7.124 min, 93.2% (Max), 76.6% (254 nm).
    • b) Wie im zweiten Teil von Beispiel 8c) beschrieben werden hier 52 mg des unter Beispiel 10a) hergestellten Intermediats verwendet. Man erhält die Titelverbindung „A93” als farblosen Feststoff.
  • Beispiel 11
  • Synthese von N-(2-((2-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)ethinyl)phenyl)-N-methylmethansulfonamid („A27”)
  • Eine entgaste Lösung von 4-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (628 mg), N-(2-Ethinylphenyl)-N-methylmethansulfonamid (450 mg) in 1,4-Dioxan (10 ml) wird mit Cul (19 mg), Pd(OAc)2 (22 mg) und Cs2CO3 (1.27 g) versetzt und bei 100°C für 5 h gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung und Aufreinigung erhält man die Titelverbindung in 70% Ausbeute (663 mg).
  • Beispiel 12
  • Synthese von N-(2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)ethyl)phenyl)-N-methylmethansulfonamid („A28”)
  • Die nach Beispiel 11 hergestellt Verbindung (50 mg) wird mit 20 ml trockenem Methanol bei 40 kg Druck und einem Fluß von 20 ml/h über eine Palladium Kartusche am H-Cube geleitet. Nach Aufreinigung erhält man die Titelverbindung in 65% Ausbeute (37 mg).
  • Analog zu den ausgeführten Beispielen werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    $)
    HPLC
    Column: Xbridge C8 (50 × 4.6) mm, 3.5 μm
    Mobile Phase:
    A: 0.1% TFA in H2O
    B: 0.1% TFA in ACN
    Flow Rate: 2.0 ml/min
    Gradien:
    Time % of B
    0 5
    8.0 100
    8.1 100
    8.5 5
    10.0 5

    2) IC-MS
    Column: XBridge C8, 3.5 μm, 4.6 × 50 mm; +ve mode
    Solvent A: water + 0.1% TFA;
    Solvent B: ACN + 0.1% TFA;
    Flow: 2 ml/min;
    Gradient:
    Min % Ba
    0 05
    8.0 100
    8.1 100
    8.5 05
    10.0 05
    %
    Nur 2 min Laufzeit
    % 6
    Nur 6 min Laufzeit
    &
    Column: Waters Xbridge (C18, 50 × 2.1 mm, 3.5 micron)
    Flow: 0.8 ml/min Column temp: 25°C
    Eluent A: acetonitril 95% + 10 mM ammoniumbicarbonate 5%
    Eluent B: 10 mM ammoniumbicarbonate in water
    Lin. Gradient: t = 0 min 2% A, t = 3.5 min 98% A, t = 6 min 98% A
    Detection: DAD (220–320 nm)
    Detection: MSD (ESI pos/neg) mass range: 100–800
  • Pharmakologische Testergebnisse
  • Tabelle 1 FAK Inhibierung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel 1
    No. IC50 (enzymatisch) IC50 (zellulär)
    ”A1” C
    ”A2” C
    ”A3” C
    ”A4” C
    ”A5” C
    ”A6” C
    ”A7” C
    ”A9” A B
    ”A10” B C
    ”A11” A B
    ”A12” B C
    ”A13” C C
    ”A14” C C
    ”A21” A B
    ”A22” A A
    ”A24” B C
    ”A25” C C
    ”A30” A C
    ”A31” A C
    ”A32” A B
    ”A33” A A
    IC50: < 0.3 μM = A 0.3–3 μM = B > 3–50 μM = C
  • Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
  • Beispiel A: Injektionsgläser
  • Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
  • Beispiel B: Suppositorien
  • Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
  • Beispiel C: Losung
  • Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4·2H2O, 28,48 g Na2HPO4·12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
  • Beispiel D: Salbe
  • Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
  • Beispiel E: Tabletten
  • Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel 1, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel F: Dragees
  • Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
  • Beispiel G: Kapseln
  • 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel H: Ampullen
  • Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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    • WO 97/22596 [0151]
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Claims (14)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 01050001
    worin X1 C oder N, X2 C oder N, X3 C oder N, X4 C oder N, X5 C oder N, R1 fehlt, falls X1 = N oder NH(CH2)nHet oder NH(CH2)nAr, R2 fehlt, falls X2 = N oder H, R3 fehlt, falls X3 = N, oder H, CN, A, Hal, Cyc, OH oder OA, R4 fehlt, falls X4 = N oder H, NH(CH2)nHet1, O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -≡-Ar1, (CH2)nAr1 oder NH-Cyc, R5 fehlt, falls X5 = N oder H oder Hal, R6 H, Ar2, A, Het2, COHet3, CONH2, CONHA, CONA2 oder Cyc, R7 H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder = O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydrobenzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, Het3, NHCOHet3, SO2NH2, SO2NHA und/oder NHCOA substituiertes Phenyl, Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NR7SO2A und/oder = O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydrobenzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl, Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONR7, Het3, NHCOHet3, NR7SO2A und/oder NHCOA substituiertes Phenyl, Het2 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder = O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazoyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Indolinyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, Het3, NHCOHet3, NR7SO2A und/oder NHCOA substituiertes Phenyl, oder Indanyl, das durch = O substituiert sein kann, Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder = O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydropyranyl, Indanyl, Dihydropyridazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Dihydroindoyl, Dihydropyridyl, Indolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Tetrahydrochinolyl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein können, A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder NR7SO2A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, mit der Maßgabe, daß a) von X1, X2, X3 und X4 mindestens eines N und maximal zwei gleichzeitig N bedeuten, b) falls X1 = N, dann X4 ≠ N und R4 ≠ H bedeuten, c) falls X4 = N, dann X1 ≠ N bedeutet, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Het einfach durch A oder =O substituiertes Pyrazolyl oder Dihydroindolyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–3, worin Het1 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A und/oder = O substituiertes Pyridyl oder Dihydroindolyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–6, worin Ar1 ein- oder zweifach durch Hal, (CH2)nCN, (CH2)nCONR7 und/oder NR7SO2A substituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–5, worin Het2 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–6, worin Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl, oder Indanyl, das durch = O substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–7, worin Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder = O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–8, worin X1 C oder N, X2 C oder N, X3 C oder N, X4 C oder N, X5 C oder N, R1 fehlt, falls X1 = N oder NH(CH2)nHet oder NH(CH2)nAr, R2 fehlt, falls X2 = N oder H, R3 fehlt, falls X3 = N, oder H, CN, A, Hal, Cyc, OH oder OA, R4 fehlt, falls X4 = N oder H, NH(CH2)nHet1, O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -≡-Ar1, (CH2)nAr1 oder NH-Cyc, R5 fehlt, falls X5 = N oder H oder Hal, R6 H, Ar2, A, Het2, COHet3, CONH2, CONHA, CONA2 oder Cyc, R7 H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Het einfach durch A oder = O substituiertes Pyrazolyl oder Dihydroindolyl, Ar ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes Phenyl, Het1 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A und/oder = O substituiertes Pyridyl oder Dihydroindolyl, Ar1 ein- oder zweifach durch Hai, (CH2)nCN, (CH2)nCONR7 und/oder NR7SO2A substituiertes Phenyl, Het2 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder = O substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl, Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl, oder Indanyl, das durch = O substituiert sein kann, Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder = O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein können, A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder NR7SO2A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, mit der Maßgabe, daß a) von X1, X2, X3 und X4 mindestens eines N und maximal zwei gleichzeitig N bedeuten, b) falls X1 = N, dann X4 ≠ N und R4 ≠ H bedeuten, c) falls X4 = N, dann X1 ≠ N bedeutet, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–9, worin X1 N, X2 C, X3 C, X4 C, X5 C, R1 fehlt R2 H, R3 H, CN, A, Hal, Cyc, OH oder OA, R4 H, NH(CH2)Het1, O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -≡-Ar1, (CH2)nAr1 oder NH-Cyc, R5 H oder Hal, R6 H, Ar2, A, Het2, COHet3, CONH2, CONHA, CONA2 oder Cyc, R7 H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Het einfach durch A oder = O substituiertes Pyrazolyl oder Dihydroindolyl, Ar ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes Phenyl, Het1 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A und/oder = O substituiertes Pyridyl oder Dihydroindolyl, Ar1 ein- oder zweifach durch Hal, (CH2)nCN, (CH2)nCONR7 und/oder NR7SO2A substituiertes Phenyl, Het2 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder = O substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydra-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl, Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl, oder Indanyl, das durch = O substituiert sein kann, Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder = O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein können, A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder NR7SO2A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder 1, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  11. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe Nr. Name und/oder Struktur ”A1” N-Methyl-N-(3-[7-(2-oxo-2,3-dihydra-1H-indol-5-ylamino)-1H-pyrrolo-[2,3-c]pyridin-2-yl]-pyridin-2-yl}-methansulfonamid ”A2” N-Methyl-N-{3-[7-(4-morpholin-4-yl-phenylamino)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl]-pyridin-2-yl}-methansulfonamid ”A3” N-Methyl-N-{3-[7-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-ylamino)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl]-pyridin-2-yl}-methansulfonamid ”A4” N-{3-[6-(2-Methoxy-4-morpholin-4-yl-phenylamino)-7H-purin-8-yl]-pyridin-2-yl}-N-methyl-methansulfonamid ”A5” N-Methyl-N-{3-[6-(4-morpholin-4-yl-phenylamino)-7H-purin-8-yl]-pyridin-2-yl}-methansulfonamid ”A6” N-Methyl-N-{3-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H-purin-8-yl]-pyridin-2-yl}-methansulfonamid ”A7” N-Methyl-N-{3-[4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-ylamino)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-pyridin-2-yl}-methansulfonamid ”A9” N-(3-{[5-Cyan-2-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-methyl}-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid ”A10” N-{3-[(3-Chlor-5-cyan-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino)-methyl]-pyridin-2-yl}-N-methyl-methansulfonamid ”A11” N-{3-[(5-Cyan-2-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino)-methyl]-pyridin-2-yl}-N-methyl-methansulfonamid ”A12” N-{3-[(5-Cyan-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino)-methyl]-pyridin-2-yl}-N-methyl-methansulfonamid ”A13” N-Methyl-N-{3-[(5-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino)-methyl]-pyridin-2-yl}-methansulfonamid ”A14” N-Methyl-N-{3-[(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-pyridin-2-yl}-methansulfonamid ”A15” N-Methyl-N-{3-[(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino)-methyl]-pyridin-2-yl}-methansulfanamid ”A16” N-Methyl-N-{3-[(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-pyridin-2-yl}-methansulfonamid ”A17” N-{3-[4-(2-Methoxy-4-morpholin-4-yl-phenylamino)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-pyridin-2-yl}-N-methyl-methansulfonamid ”A18” N-Methyl-N-{3-[6-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino)-7H-purin-8-yl]-pyridin-2-yl}-methansulfonamid ”A19” N-{3-[(5-Cyan-2-cyclohexyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino)-methyl]-pyridin-2-yl}-N-methyl-methansulfonamid ”A20” N-(3-{[2-(4-Butyl-phenyl)-5-cyan-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-methyl}-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid ”A21” N-(3-{[2-(4-Fluor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-methyl}-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid ”A22” 2-[[5-Cyan-2-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N-methyl-benzamid ”A23” N-(3-{[5-Cyan-2-(2-methyl-pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-methyl}-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid ”A24” N-(3-{[2-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-methyl}-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid ”A25” N-(3-{[2-(4-Fluor-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-methyl}-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid ”A26” (2,5-Difluor-benzyl)-[2-(4-fluor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-amin ”A27” N-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylethynyl]-phenyl}-N-methyl-methansulfonamid ”A28” N-(2-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-ethyl}-phenyl)-N-methyl-methansulfonamid ”A29” N-(3-{[6-Brom-2-(4-fluor-phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-methyl}-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid ”A30” 2-[6-Brom-2-(4-fluor-phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-N-methyl-benzamid ”A31” N-(3-{[2-(4-Brom-phenyl)-6-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-methyl}-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid ”A32” 2-[2-(4-Fluor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-N-methyl-benzamid ”A33” N-Methyl-2-[2-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-benzamid ”A34” N-Methyl-2-[2-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-benzamid ”A35” N-(3-{[2-(4-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-methyl}-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid ”A36” N-Methyl-2-[2-(6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-benzamid ”A37” 2-[[5-(1‚1-Difluorethyl)-2-(2-methoxy-4-morpholino-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N-methyl-benzamid ”A38” 2-[2-[[5-Cyclopropyl-2-(2-methoxy-4-morpholino-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]phenyl]acetonitril ”A39” 2-[[5-Cyclopropyl-2-(2-methoxy-4-morpholino-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]benzonitril ”A40” 2-[[5-Cyclopropyl-2-(2-methoxy-4-morpholino-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N-methyl-benzamid ”A41” 7-[[2-(2-Methoxy-4-morpholino-phenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-2-methyl-isoindolin-1-on ”A42” 7-[[2-(2-Methoxy-4-morpholino-phenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]-2-methyl-isoindolin-1-on ”A43” 2-[[2-(2-Methoxy-5-morpholino-phenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N-methyl-benzamid ”A44” 2-[[5-Methoxy-2-(2-methoxy-4-morpholino-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N-methyl-benzamid ”A45” 2-[[2-(2-Methoxy-4-morpholino-phenyl)-5-(trifluormethoxy)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N-methyl-benzamid ”A46” 2-[[2-(2-Methoxy-4-morpholino-phenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N-methyl-benzamid ”A47” N-Methyl-N-[3-[[[2-(6-oxo-1H-pyridin-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-methansulfonamid ”A48” N-[3-[[[2-(2-Methoxyphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A49” N-[3-[[[2-(2-Methoxyphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A50” N-Methyl-N-[3-[[[2-(6-morpholino-3-pyridyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]methansulfonamid ”A51” N-[3-[[[5-Cyan-2-(6-oxo-1H-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A52” N-[3-[[[2-(2-Methoxy-4-morpholino-phenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A53” N-[3-[[[5-Cyan-2-(2-methoxy-4-morpholino-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A54” N-[3-[[[5-Cyan-2-[5-(3-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A55” N-[3-[[[5-Cyan-2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A56” N-[3-[[[2-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]methyl]-4-methyl-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A57” N-[3-[[[5-Cyan-2-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-4-methyl-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A58” 2-[[5-Cyan-2-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N,3-dimethyl-benzamid ”A59” 2-[[2-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N,3-dimethyl-benzamid ”A60” 1,1,1-Trifluor-N-[3-[[[2-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A61” (1S)-2-[[5-Cyan-2-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N-methyl-cyclohexancarboxamid ”A62” N-[(1S)-2-[[5-Cyan-2-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]cyclohexyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A63” 1-[[5-Cyan-2-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N-methyl-cyclopropancarboxamid ”A64” 1-[[2-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-N-methyl-cyclopropancarboxamid ”A65” N-[3-[[[5-(1,1-Difluorethyl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A66” N-[3-[[[5-(1,1-Difluorethyl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-1,1,1-trifluor-N-methyl-methansulfonamid ”A67” N-(2-Aminoethyl)-3-[5-cyan-4-[[2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]-3-pyridyl]methylamino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]benzamid ”A68” 3-[5-Cyan-4-[[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-3-pyridyl]methylamino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-N-methyl-benzamid ”A69” 3-[5-Cyan-4-[[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-3-pyridyl]methylamino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-N-(1-methyl-4-piperidyl)benzamid ”A70” 4-[5-Cyan-4-[[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-3-pyridyl]methylamino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-N-(1-methyl-4-piperidyl)benzamid ”A71” N-[3-[[[2-[(2S)-4-(2-Aminoethyl)-2-methyl-piperidin-1-carbonyl]-5-cyan-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A72” N-[3-[[[2-(4-Aminopiperidin-1-carbonyl)-5-cyan-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A73” N-[3-[[[5-Cyan-2-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-carbonyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A74” 5-Cyan-N-(2-dimethylaminoethyl)-4-[[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-3-pyridyl]methylamino]-1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-2-carboxamid ”A75” N-[3-[[[5-Cyan-2-(morpholin-4-carbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A76” N-[3-[[[5-Cyan-2-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-1,1,1-trifluor-N-methyl-methansulfonamid ”A77” N-[3-[[[5-(1,1-Difluorethyl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A78” N-[3-[[[5-Cyan-2-(2-oxoindan-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A79” N-[3-[[[5-Cyan-2-(6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A84” N-[3-[[(5-Cyan-2-pyridazin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A81” N-[3-[[(5-Cyan-2-pyridazin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A82” N-[3-[[(5-Cyan-2-pyrimidin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A83” N-[3-[[[5-Cyan-2-(6-oxo-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A84” N-[3-[[[5-Cyan-2-(2-oxoindolin-6-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A85” N-[3-[[[5-Cyan-2-(2-oxoindolin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A86” N-[3-[[(5-Cyan-2-isoxazol-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A87” N-[3-[[[5-Cyan-2-(1-methylpyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]methyl]-2-pyridyl]-N-methyl-methansulfonamid ”A88” 2-(3-Methoxy-phenyl)-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A89” 2-[2-(2-Methoxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-benzonitril ”A90” 4-[4-(3-Morpholin-4-yl-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-benzamid ”A91” 4-(4-Fluor-phenyl)-2-piperidin-4-yl-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A92” (3,5-Difluor-benzyl)-[2-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-amin ”A93” 2-[2-(4-Fluor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy]-benzonitril ”A94” 7-[2-(4-Fluor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-2-methyl-2,3-dihydro-isoindol-1-on
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X1 N, X2 C, X3 C, X4 C, X5 C, R4 NH(CH2)nHet1 oder NH(CH2)nAr1 bedeuten, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    Figure 01220001
    worin X1 N, X2, X3, X4, X5 C, Hal Cl, Br oder I, L eine Silylschutzgruppe, bedeuten und R1, R2, R3, R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb H2N(CH2)nHet1 IIIa H2N(CH2)nAr1 IIIb, worin Het1, Ar1 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
  13. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
  14. Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, Krebs, Tumorentstehung, -wachstum und -verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neurodegeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantatabstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe.
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