BR122014026114B1 - compostos de fórmula (i), composição farmacêutica e uso do composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO DE FÓRMULA (I), COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO COMPOSTO. A presente invenção refere-se a certos compostos 2-(2,4,5- substituído-anilino)pirimidina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos os quais podem ser úteis no tratamento ou na prevenção de doença ou condição médica mediada através de certas formas mutadas de receptor do fator de desenvolvimento epidérmico (por exemplo, o mutante de ativação de L858R, o mutante de ativação de deleção de Exon19 e o mutante de resistência de T790M). Tais compostos e sais dos mesmos podem ser úteis no tratamento ou na prevenção de vários diferentes cânceres. A invenção também refere-se às composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e sais destes, especialmente úteis formas polimórficas destes compostos e sais, intermediários úteis na fabricação dos referidos compostos e aos métodos de tratamento de doenças mediadas por diferentes formas de EGFR empregando-se os referidos compostos e sais dos mesmos.

Description

[001] Dividido do BR 11 2014 001768 9, depositado em 25/07/2012.
[002] A presente invenção refere-se a certos compostos de 2- (2,4,5-substituído-anilino)pirimidina e sais farmacêuticos dos mesmos os quais podem ser úteis no tratamento ou na prevenção de uma doença ou condição médica mediada através de certas formas mutadas do receptor do fator de crescimento epidérmico (por exemplo o mutante de ativação de L858R, o mutante de ativação de deleção de Exon19 e o mutante de resistência de T790M). Tais compostos e sais destes podem ser úteis no tratamento ou na prevenção de vários diferentes cânceres. A invenção também refere-se às composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e sais destes, especialmente as formas polimórficas úteis destes compostos e sais, intermediários úteis na fabricação dos referidos compostos e aos métodos de tratamento das doenças mediadas por várias diferentes formas de EGFR empregando-se os referidos compostos e sais dos mesmos.
[003] EGFR é uma transmembrana proteína tirosina cinase membro da família do receptor de erbB. Na ligação de um ligante de fator de crescimento tal como o fator de crescimento epidérmico (EGF), o receptor pode homo-dimerisar com outra molécula de EGFR ou hetero-dimerisar com outro membro da família tal como erbB2 (HER2), erbB3 (HER3), ou erbB4 (HER4).
[004] Homo- e/ou hetero-dimerisação dos receptores de erbB resulta na fosforilação de resíduos de tirosina essenciais no domínio intracelular e levam à estimulação de numerosas tril-has de transdução sinal envolvidas na proliferação celular e sobrevivência. A desregula- ção da sinalização da família erbB promove a proliferação, invasão, metástase, angiogênese, e sobrevivência de célula de tumor e foi descrita em muitos cânceres humanos, incluindo aqueles do pulmão, cabeça e pescoço e mama.
[005] A família erbB portanto representa um alvo racional para o desenvolvimento do fármaco anticâncer e vários agentes alvejando EGFR ou erbB2 são agora clinicamente disponíveis, incluindo gefitinib (IRESSATM), erlotinib (TARCEVATM) e lapatinib (TYKERBTM, TY- VERBTM). A revisão deta lhada da sinalização do receptor de erbB e seu envolvimento na tumo- rigênese são fornecidos em New England Journal of Medicine (2008) Vol. 358,1160-74 e Biochemical e Biophysical Research Communications (2004) Vol. 319, 1-11.
[006] Em 2004 foi relatado (Science [2004] Vol,304, 1497-500 e New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350, 2129-39) que as mutações de ativação em EGFR correlacionadas com a resposta à terapia de gefitinib em câncer de pulmão de célula não pequena (NS- CLC). As mutações de ativação de EGFR mais comuns, L858R e de- lE746_A750, resultam em um aumento na afinidade para inibidores de tirosina cinase de molécula pequena tais como gefitinib e erlotinib e uma diminuição na afinidade para trifosfato de adenosina (ATP) em relação a EGFR tipo silvestre (WT). Ultimamente, a resistência adquirida à terapia com gefitinib ou erlotinib surge, por exemplo, pela mutação do resíduo porteiro T790M, o qual é segundo notícias detectado em 50% de pacientes clinicamente resistentes. Esta mutação não é acreditada impedir a ligação de gefitinib ou erlotinib a EGFR esterica- mente, meramente para alterar a afinidade ao ATP a níveis comparáveis ao WT EGFR.
[007] Em vista da importância desta mutação em resistência às terapias existentes alvejando EGFR, acreditamos que os agentes que podem inibir EGFR abrigando a mutação de porteiro podem ser espe- cialmente úteis no tratamento de câncer.
[008] Permanece uma necessidade de compostos que possam exibir perfis de potência favoráveis contra WT EGFR versus as formas mutantes de ativação de EGFR (por exemplo, o mutante L858R EG- FR, ou o mutante delE746_A750 ou o mutante EGFR de deleção de Exon19) e/ou as formas mutantes resistentes de EGFR (por exemplo, o mutante de T790M EGFR), e/ou a seletividade sobre outros receptores de enzima que podem tornar os compostos especialmente promissores para o desenvolvimento como agentes terapêuticos. A este respeito, permanece a necessidade de compostos que exibem uma inibição maior de certas formas mutantes de ativação ou resistência de EGFR ao mesmo tempo que exibindo inibição relativamente baixa de WT EGFR. Tais compostos podem ser esperados ser mais adequados como agentes terapêuticos, particularmente para o tratamento de câncer, devido a redução da toxicologia associada com a inibição de WT EGFR. Tais toxicologias são conhecidas manifestar por si só no homem como erupções da pele e/ou diarreia. Os requerentes surpreendentemente descobriram que um ou mais compostos de 2-(2,4,5- substituído-anilino)pirimidina possuem potência elevada contra várias formas mutantes de EGFR, ao mesmo tempo que exibindo inibição relativamente baixa de WT EGFR.
[009] O(s) composto(s) da invenção podem também exibir propriedades físicas vantajosas (por exemplo, maior solubilidade aquosa, maior permeabilidade, e/ou menor ligação de proteína de plasma) e/ou perfis de toxicidade favorável (por exemplo, risco de bloqueio de hERG diminuído) e/ou perfis metabólicos favoráveis em comparação com outros conhecidos inibidores de EGFR/mutantes de EGFR. Portanto, tal(is) composto(s) pode(m) ser especialmente útil(eis) no tratamento de estados de doença nos quais EGFR e/ou as mutações de ativação de EGFR e/ou mutações de resistência de EGFR estão envolvidos, por exemplo, no tratamento de câncer.
[0010] No primeiro aspecto da invenção é fornecido um composto de Fórmula (I):
Figure img0001
em que: G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, metila e ciano; R2 é selecionado de metóxi e metila; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino) etil]-(metil)amino, [2-(metilamino)etil](metil)amino, 5- metil-2,5-diazaespiro [3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro- pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4- metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2- (4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1- amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4-[(2S)-2-amino- propanoil]piperazin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0011] Em uma modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como acima mostrado, em que: G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, metila e ciano; R2 é selecionado de metóxi e metila; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4- [(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0012] Em uma modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como acima mostrado, em que: G é selecionado de 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]-piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, metila e ciano; R2 é selecionado de metóxi e metila; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4- [(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0013] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de Fórmula (I) é, por exemplo, um sal de adição de ácido. Por exemplo, um sal de adição de ácido pode ser formado empregando-se um ácido inorgânico ou orgânico. Um sal de adição de ácido pode ser formado empregando-se um ácido inorgânico selecionado de ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Um sal de adição de ácido pode ser formado empregando-se um ácido orgânico selecionado de ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido malei- co, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido lático, ácido pirúvico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido p- toluenossulfônico.
[0014] Em uma modalidade é fornecido o sal de mesilato de N-(2- {2-dimetilamino-etil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]amino}fenil)-prop-2-enamida.
[0015] Será entendido que o composto de Fórmula (I), e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem existir nas formas solvatadas e formas não solvatadas. Por exemplo, uma forma solvata- da pode ser uma forma hidratada. Deve ser entendido que a presente invenção abrange todas tais formas solvatadas e não solvatadas.
[0016] O composto de Fórmula (I) pode ser administrado na forma de um profármaco que é decomposto no corpo humano ou animal para fornecer um composto da Fórmula (I). Exemplos de profármacos incluem ésteres hidrolisáveis in-vivo de um composto da Fórmula (I). Ésteres hidrolisáveis In-vivo podem ser formados por esterificação do grupo hidroxila no composto de Fórmula (I). Várias formas de profárma- cos são conhecidas na técnica. Por exemplo, de tais derivados de pro- fármaco, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, e outro(s) (Academic Press, 1985); b) Textbook of Drug Design e Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design e Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, e outro(s), Journal of Pharmaceutical Sci-ences, 77, 285 (1988); e N. Kakeya, e outro(s), Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
[0017] Um aspecto da invenção fornece compostos de Fórmula (I) que inibem uma ou mais mutações de ativação ou resistência de EG- FR, por exemplo, o mutante de ativação de L858R, o mutante de ativação de EGFR de deleção de Exon 19 e o mutante de resistência de T790M. Vantajosamente tais compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer em um paciente que desenvolveu, ou pode estar em risco de desenvolver um nível de resistência a uma terapia existente com base em um inibidor de EGFR.
[0018] Em um aspecto da invenção são fornecidos compostos de Fórmula (I) que exibem uma inibição maior de formas mutantes de ati-vação ou resistência de EGFR do que de WT EGFR. Tais compostos podem ser esperados ser mais adequados como agentes terapêuticos, particularmente para o tratamento de câncer, devido a redução da to- xicologia associada com a inibição de WT EGFR. Tais toxicologias são conhecidas por manifestarem elas mesmas no homem como erupções da pele e/ou diarreia.
[0019] Em uma modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como mostrado anteriormente, em que: G é selecionado de 1H-indol-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)-etil](metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-ila; 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2- (dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-ila e 4-[(2S)-2-amino-propanoil]piperazin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0020] Em uma outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como anteriormente mostrado, em que: G é selecionado de 1H-indol-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, 3- (dimetilamino)-azetidin-1-ila, [2-(dimetilamino)etil](metil)amino, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4-metilpiperizin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0021] Em uma outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como anteriormente mostrado, em que: G é 1-metil-1H-indol-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-ila e 4-[(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0022] Em uma outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como anteriormente mostrado, em que: G é 1-metil-1H-indol-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, 3- (dimetilamino)-azetidin-1-ila, [2-(dimetilamino)etil](metil)amino e 4- metilpiperizin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0023] Em uma outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como anteriormente mostrado, em que: G é pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-ila e 4-[(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0024] Em uma outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como anteriormente mostrado, em que: G é pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)-etil](metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4- [(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0025] Em uma outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como anteriormente mostrado, em que: G é 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de [2-(dimetilamino)-etil](metil)amino, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, (3R)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-ila, 1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 3- (dimetilamino)azetidin-1-ila, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0026] Em uma outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como anteriormente mostrado, em que: G é 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é hidrogênio; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de [2-(dimetilamino)-etil](metil)amino, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, (3R)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-ila, 1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 3- (dimetilamino)azetidin-1-ila, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0027] Em uma modalidade é fornecido a composto de Fórmula (I), como acima mostrado, em que: G é 1H-indol-3-ila or 1-metil-1H-indol-3-ila; R1 é hidrogênio; R2 é metóxi; e R3 é [2-(dimetilamino)etil]-(metil)amino ou [2- (metilamino)etil](metil)amino; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0028] Alguns valores dos grupos variáveis são como seguem. Tais valores podem ser empregados em combinação com qualquer uma das definições, reivindicações, aspectos ou modalidades definidos aqui para fornecer outras modalidades da invenção: G é 1H-indol-3-ila. G é 1-metil-1H-indol-3-ila. G é pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila. G é 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ila. R1 é hidrogênio. R1 é cloro. R1 é metila. R1 é ciano. R2 é metóxi. R3 é (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila. R3 é (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila. R3 é 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila. R3 é [2-(dimetilamino)etil](metil)amino. R3 é [2-(metilamino)etil](metil)amino. R3 é 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila. R3 é (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)- ila. R3 é 1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila. R3 é 4-metilpiperizin-1-ila. R3 é 4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ila. R3 é metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino. R3 é metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino. R3 é 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila. R3 é 4-[(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-ila.
[0029] Em uma outra modalidade da invenção, referente a qualquer reivindicação ou modalidade da Fórmula (I) descrita ou derivável aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoda mesma, é fornecido uma tal reivindicação ou modalidade onde um dos compostos exemplos deste pedido é rejeitado. Para evitar a dúvida, os compostos exemplos são aqueles listados como o Exemplo 1, Exemplo 2, etc., na seção experimental posterior.
[0030] Portanto, por exemplo, em uma modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como acima mostrado, em que: G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, metila e ciano; R2 é selecionado de metóxi e metila; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, [2-(metilamino)etil](metil)amino, 5- metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro- pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4- metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2- (4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1- amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4-[(2S)-2- aminopropanoil]piperazin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é diferente de N-(2-{2- dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metil-indol-3-il)pirimidin- 2-il]amino}fenil)prop-2-enamida.
[0031] Portanto, em uma modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como acima mostrado, em que: G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, metila e ciano; R2 é selecionado de metóxi e metila; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4- [(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é diferente de N-(2-{2- dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metil-indol-3-il)pirimidin- 2-il]amino}fenil)prop-2-enamida.
[0032] Portanto, em uma modalidade é fornecido um composto de Fórmula (I), como acima mostrado, em que: G é selecionado de 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]-piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, metila e ciano; R2 é selecionado de metóxi e metila; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4- [(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmosal far- maceuticamente aceitável dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é diferente de N-(2-{2- dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metil-indol-3-il)pirimidin- 2-il]amino}fenil)prop-2-enamida.
[0033] Em outras modalidades da invenção é fornecido qualquer um dos compostos do Exemplo, (como mencionado posteriormente na seção Experimental, em sua forma de base livre).
[0034] Em outras modalidades da invenção é fornecido qualquer um dos compostos do Exemplo (como mencionado posteriormente na seção Experimental em sua forma de base livre), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmodo mesmo.
[0035] Portanto, exemplos de apenas algumas das modalidades acima mencionadas são fornecidos abaixo:
[0036] Em uma modalidade é fornecido N-(5-{[5-cloro-4-(1H-indol- 3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-{(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il}-4- metoxifenil)prop-2-enamida.
[0037] Em uma modalidade é fornecido N-(5-{[5-cloro-4-(1H-indol- 3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-{2-dimetil-aminoetil-metilamino}-4- metoxifenil)prop-2-enamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmodo mesmo.
[0038] il)pirimidin-2-il]amino}-2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4- metoxifenil)-prop-2-enamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0039] Em uma modalidade é fornecido N-(5-{[5-cloro-4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4- metoxifenil)-prop-2-enamida.
[0040] Em uma modalidade é fornecido N-(5-{[5-ciano-4-(1H-indol- 3-il)pirimidin-2-il]amino}-4-metóxi-2-{4-metilpiperazin-1-il}fenil)prop-2- enamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0041] Em uma modalidade é fornecido N-(5-{[5-ciano-4-(1H-indol- 3-il)pirimidin-2-il]amino}-4-metóxi-2-{4-metilpiperazin-1-il}fenil)prop-2- enamida.
[0042] Em uma modalidade é fornecido N-(2-{2-dimetilaminoetil- metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0043] Em uma modalidade é fornecido N-(2-{2-dimetilaminoetil- metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida.
[0044] Em uma modalidade é fornecido N-(5-{[5-ciano-4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4- metoxifenil)prop-2-enamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0045] Em uma modalidade é fornecido N-(5-{[5-ciano-4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4- metoxifenil)prop-2-enamida.
[0046] Em uma modalidade é fornecido N-{5-[(5-ciano-4- pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]-2-[2-dimetilaminoetil- metilamino]-4-metoxifenil}prop-2-enamida, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0047] Em uma modalidade é fornecido N-{5-[(5-ciano-4- pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]-2-[2-dimetilaminoetil- metilamino]-4-metoxifenil}prop-2-enamida.
[0048] Em uma modalidade é fornecido N-{5-[(5-ciano-4- pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]-2-[3-dimetilaminoazetidin- 1-il]-4-metoxifenil}prop-2-enamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] Em uma modalidade é fornecido N-{5-[(5-ciano-4- pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]-2-[3-dimetilaminoazetidin- 1-il]-4-metoxifenil}prop-2-enamida.
[0050] Em uma modalidade é fornecido N-(2-{2-dimetilaminoetil- metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3- il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida.
[0051] Em uma modalidade é fornecido N-(2-{2-dimetilaminoetil- metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3- il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0052] Em uma modalidade é fornecido N-{2-[2-dimetilaminoetil- metilamino]-4-metóxi-5-[(4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]fenil}prop-2-enamida.
[0053] Em uma modalidade é fornecido N-{2-[2-dimetilaminoetil- metilamino]-4-metóxi-5-[(4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]fenil}prop-2-enamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0054] Em uma modalidade é fornecido N-(2-[2-dimetilaminoetil- metilamino]-5-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4-metoxifenil)prop- 2-enamida.
[0055] Em uma modalidade é fornecido N-(2-[2-dimetilaminoetil- metilamino]-5-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4-metoxifenil)prop- 2-enamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0056] Em uma modalidade é fornecido N-(4-metóxi-5-{[4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-[metil-(2- metilaminoetil)amino]fenil)prop-2-enamida, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0057] Em uma modalidade é fornecido N-(4-metóxi-5-{[4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-[metil-(2- metilaminoetil)amino]fenil)prop-2-enamida.
[0058] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados pela reação de um composto de Fórmula (II):
Figure img0002
ou um sal dos mesmosdos mesmos, (em que G, R1, R2 e R3 são como definidos aqui) com um derivado de ácido acrílico ativado (por exemplo, cloreto de acrolila ou um correspondente éster ativado), em um solvente tal como CH2Cl2, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida. Os compostos intermediários de Fórmula (II) portanto fornecem um outro aspecto da presente invenção.
[0059] Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto de Fórmula (II), (como acima mostrado) em que: G é selecionado de 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]-piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4- [(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-propanoil]piperazin-1-ila; ou um sal dos mesmos.
[0060] Em uma modalidade é fornecido a composto de Fórmula (II), (como acima mostrado) em que: G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4- [(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-propanoil]piperazin-1-ila; ou um sal dos mesmos.
[0061] Em uma outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula (II), (como acima mostrado) em que: G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, [2-(metilamino)etil](metil)amino, 5- metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro- pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4- metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2- (4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1- amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4-[(2S)-2- aminopropanoil]piperazin-1-ila; ou um sal dos mesmos.
[0062] Em outras modalidades da invenção é fornecido qualquer um dos compostos intermediários, (como mencionado posteriormente na seção Experimental, em sua forma de base livre).
[0063] Em outras modalidades da invenção é fornecido qualquer um dos compostos intermediários (como mencionado posteriormente na seção Experimental em sua forma de base livre), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0064] Portanto, exemplos de apenas algumas das modalidades acima mencionadas são fornecidos abaixo:
[0065] Em uma modalidade é fornecido o Intermediário 100, ou um sal deste.
[0066] Portanto, neste caso, é fornecido N1-(2-dimetilaminoetil)-5- metóxi-N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,2,4- triamina, ou um sal deste.
[0067] Em uma modalidade é fornecido N1-(2-dimetilaminoetil)-5- metóxi-N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,2,4- triamina.
[0068] Em uma modalidade é fornecido o Intermediário 168, ou um sal deste.
[0069] Portanto, neste caso é fornecido N1-(2-dimetilaminoetil)-N4- [4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-5-metóxi-N1-metilbenzeno-1,2,4-triamina ou um sal deste.
[0070] Em uma modalidade é fornecido N1-(2-dimetilaminoetil)-N4- [4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-5-metóxi-N1-metilbenzeno-1,2,4- triamina.
[0071] Os compostos de amina de Fórmula (II) podem ser preparados pela redução dos correspondentes compostos de nitro. Onde G é indol-3-ila então o átomo de nitrogênio do grupo indol pode ser protegido por um grupo de proteção de nitrogênio adequado, por exemplo, um grupo de proteção de fenilsulfonila. Para exemplos dos grupos de proteção, incluindo os grups de proteção adequados para proteger os átomos de nitrogênio (bem como métodos de formação e eventual desproteção), ver T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1991.
[0072] Estes outros intermediários fornecem um outro aspecto da invenção.
[0073] Portanto, um outro aspecto da invenção é fornecer um composto de Fórmula (III):
Figure img0003
em que: G é selecionado de 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila um 1-(grupo de proteção de N)-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)- 3-(dimetilamino)-pirrolidin-1-ila; 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4- [(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-propanoil]piperazin-1-ila; ou um sal dos mesmos.
[0074] Em uma modalidade deste aspecto da invenção é fornecido um composto de Fórmula (III), como acima mostrado, em que: G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila um 1-(Grupo de proteção de N)-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)- 3-(dimetilamino)-pirrolidin-1-ila; 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4- [(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-propanoil]piperazin-1-ila; ou um sal dos mesmos.
[0075] Em uma outra modalidade deste aspecto da invenção é fornecido um composto de Fórmula (III), como acima mostrado, em que: G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila um 1-(Grupo de proteção de N)-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, [2-(metilamino)etil](metil)amino, 5- metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro- pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4- metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2- (4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1- amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4-[(2S)-2- aminopropanoil]piperazin-1-ila; ou um sal dos mesmos.
[0076] Um exemplo do 'Grupo de proteção de N' dentro de um '1- (Grupo de proteção de N)-indol-3-ila' é um grupo fenilsulfonila.
[0077] Em uma modalidade é fornecido o Intermediário 101, ou um sal deste.
[0078] Portanto, neste caso, é fornecido N'-(2-dimetilaminoetil)-2- metóxi-N'-metil-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitrobenzeno-1,4- diamina, ou um sal deste.
[0079] Em uma modalidade é fornecido N'-(2-dimetilaminoetil)-2- metóxi-N'-metil-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitrobenzeno-1,4- diamina.
[0080] Em uma modalidade é fornecido Intermediário 169, ou um sal deste.
[0081] Portanto, neste caso é fornecido N'-(2-dimetilaminoetil)-N- [4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-2-metóxi-N'-metil-5-nitrobenzeno-1,4- diamina, ou um sal deste.
[0082] Em uma modalidade é fornecido N'-(2-dimetilaminoetil)-N- [4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-2-metóxi-N'-metil-5-nitrobenzeno-1,4- diamina.
[0083] Em uma modalidade é fornecido o Intermediário 175, ou um sal deste.
[0084] Portanto, neste caso é fornecido N4-(2-dimetilaminoetil)-2- metóxi-N4-metil-N1-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitro-benzeno- 1,4-diamina, ou um sal deste.
[0085] Em uma modalidade é fornecido N4-(2-dimetilaminoetil)-2- metóxi-N4-metil-N1-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitro-benzeno- 1,4-diamina.
[0086] Alguns compostos de Fórmula (III) possuem o grupo R3 ligado ao anel fenila da Fórmula (III) por meio de um átomo de nitrogênio do grupo R3: Estes compostos podem ser preparados reagindo-se a amina apropriada com o composto de flúor apropriado. Tais intermediários fornecem um outro aspecto da invenção.
[0087] Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto de Fórmula (IV):
Figure img0004
em que: G é selecionado de 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; e R2 é metóxi; ou um sal dos mesmos.
[0088] Em uma modalidade deste aspecto da invenção é fornecido um composto de Fórmula (IV), como acima mostrado, em que: G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; e R2 é metóxi; ou um sal dos mesmos.
[0089] Em uma modalidade é fornecido o Intermediário 68, ou um sal deste.
[0090] Portanto, neste caso é fornecido N-(4-fluor-2-metóxi-5- nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina, ou um sal deste.
[0091] Em uma modalidade é fornecido N-(4-fluor-2-metóxi-5- nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina.
[0092] Em uma modalidade é fornecido o Intermediário 129, ou um sal deste.
[0093] Portanto neste caso é fornecido N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitro- fenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina, ou um sal deste.
[0094] Em uma modalidade é fornecido N-(4-fluor-2-metóxi-5- nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina.
[0095] Em uma modalidade é fornecido o Intermediário 176, ou um sal deste.
[0096] Portanto, neste caso é fornecido N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitro- fenil)-4-(1-metilindol-3-il)-pirimidin-2-amina, ou um sal deste.
[0097] Em uma modalidade é fornecido N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitro- fenil)-4-(1-metilindol-3-il)-pirimidin-2-amina.
[0098] Alguns compostos de Fórmula (III) possuem o grupo R3 ligado ao anel fenila da Fórmula (III) por meio de um átomo de carbono do grupo R3. Estes compostos podem ser preparados reagindo-se o composto de organoboro apropriado (por exemplo, um composto de éster de boronato) com o brometo de arila apropriado ou composto de cloreto de arila. Por exemplo, o composto de organoboro pode ser (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-R3. Estes intermediários fornecem um outro aspecto da presente invenção.
[0099] Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto de Fórmula (V):
Figure img0005
em que: X é bromo ou cloro; G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; e R2 é metóxi; ou um sal dos mesmos.
[00100] Em uma modalidade para o composto de Fórmula (V), X é bromo.
[00101] Em uma modalidade para o composto de Fórmula (V), X é cloro.
[00102] Em uma modalidade é fornecido o Intermediário 145.
[00103] Portanto, neste caso é fornecido N-(4-bromo-2-metóxi-5- nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina, ou um sal dos mesmos.
[00104] Em uma modalidade é fornecido N-(4-bromo-2-metóxi-5- nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina.
[00105] Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser preparados pela reação de um composto de Fórmula (II) com cloreto de 3-cloropropanoila na presença de uma base (por exemplo, uma base de carbonato de metal de álcali, por exemplo, carbonato de potássio, em um solvente adequado, por exemplo acetona. Um composto intermediário de Fórmula (VI) é desse modo formado, o qual pode ser isolado como um sólido (na forma de base livre ou como um sal), ou pode ser mantido em solução e tratado com uma base (por exemplo, um hidróxido de metal de álcali, por exemplo NaOH), para converter o composto de Fórmula (VI) ao correspondente composto de Fórmula (I). Portanto, os compostos de Fórmula (VI), e sais destes são úteis intermediários químicos na formação dos compostos de Fórmula (I). Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecido um com- posto de Fórmula (VI):
Figure img0006
ou um sal dos mesmos, em que G, R1, R2 e R3 são como definidos a- qui.
[00106] Em uma modalidade é fornecido o composto de Fórmula (VI), como acima mostrado, ou um sal dos mesmos, em que: G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, metila e ciano; R2 é selecionado de metóxi e metila; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino) etil]-(metil)amino, [2-(metilamino)etil](metil)amino, 5- metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro- pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4- metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2- (4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1- amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4-[(2S)-2- aminopropanoil]piperazin-1-ila.
[00107] Em uma outra modalidade, é fornecido o composto de Fórmula (VI), como acima mostrado, ou um sal dos mesmos, em que: G é selecionado de 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]-piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, metila e ciano; R2 é selecionado de metóxi e metila; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, me- til[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4- [(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-ila.
[00108] Em uma outra modalidade é fornecido Intermediário 174, ou um sal dos mesmos.
[00109] Portanto, neste caso, é fornecido 3-cloro-N-[2-[2- dimetilaminoetil-(metil)amino]-4-metóxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin- 2-il]amino]fenil]-propanamida, ou um sal dos mesmos.
[00110] Em uma modalidade é fornecido 3-cloro-N-[2-[2- dimetilaminoetil-(metil)amino]-4-metóxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin- 2-il]amino]fenil]-propanamida.
[00111] Outros intermediários são úteis na preparação de alguns compostos de Fórmula (I). Portanto, por exemplo, em uma modalidade é fornecido o Intermediário 170, ou um sal deste. Em uma outra modalidade é fornecido o Intermediário 171 ou um sal deste. Em uma outra modalidade é fornecido o Intermediário 172, ou um sal deste. Em uma modalidade é fornecido o Intermediário 144, ou um sal deste.
[00112] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica, que compreende o composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente em associação com um veículo ou diluente farma- ceuticamente aceitável.
[00113] As composições da invenção podem ser em uma forma adequada para o uso oral (por exemplo, como comprimidos, lozangos, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, grânulos ou pós dispersíveis, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, géis, ou suspensões ou soluções aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo como pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo como uma solução oleosa ou aquosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).
[00114] As composições da invenção podem ser obtidas por proce-dimentos convencionais empregando-se excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Desse modo, as composições pretendidas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes colorantes, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes.
[00115] O composto de Fórmula (I) normalmente será administrado a um animal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa de 5-5000 mg/m2 de área corporal do animal, isto é aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, e isto normalmente fornece uma dose terapeutica- mente eficaz. Uma forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula conterá normalmente, por exemplo 1 a 250 mg de ingrediente ativo. A dose diária necessariamente será variada dependendo do hospedeiro tratado, a rotina particular de administração, e a severidade da enfermidade sendo tratada. Consequentemente o médico que está tratando qualquer paciente particular pode determinar a dosagem ideal.
[00116] No contexto da presente especificação, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a não ser que existam indicações específicas ao contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados dessa forma.
[00117] Como empregado aqui, o termo "tratamento" é pretendido ter seu significado habitual normal de conduta com uma doença a fim de totalmente ou parcialmente abrandar uma, alguns ou todos os seus sintomas, ou corrigir ou compensar a patologia subjacente.
[00118] Como empregado aqui, o termo "profilaxia" é pretendido ter seu significado habitual normal e inclui a profilaxia primária para prevenir o desenvolvimento da doença e a profilaxia secundária por meio da qual a doença já se desenvolveu e o paciente é temporariamente ou permanentemente protegida contra a exacerbação ou o agravamento da doença ou o desenvolvimento de novos sintomas associados com a doença.
[00119] Como um resultado de sua atividade inibitória contra o mutante L858R EGFR, o mutante T790M EGFR e o mutante de ativação da deleção de Exon19, o composto de Fórmula (I), e os sais farmaceu- ticamente aceitáveis deste, são esperados ser úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas ou em parte pela atividade do mutante EGFR, por exemplo câncer. Os tipos de cânceres que podem ser suscetíveis ao tratamento empregando-se o composto de Fórmula (I), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis deste, incluem, porém não são limitados a, câncer de ovário, câncer cervical, câncer colorretal, câncer de mama, câncer pancreático, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma de não Hodgkins, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer hepato- celular, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal (GIST), câncer de tiroide, câncer de ducto de bílis, câncer endometrial, câncer renal, linfoma de célula grande anaplástica, leucemia mieloide aguda (AML), mieloma múltiplo, melanoma e mesotelioma.
[00120] É considerado que para os métodos de tratamento de câncer mencionados aqui, o composto de Fórmula (I) será administrado a um mamífero, mais particularmente um ser humano. Similarmente, para os usos do composto de Fórmula (I) para o tratamento de câncer mencionado aqui, é considerado que o composto de Fórmula (I) será administrado a um mamífero, mais particularmente um ser humano.
[00121] De acordo com um outro aspecto da invenção, é portanto fornecido o composto de Fórmula (I) como definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso como um medicamento.
[00122] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido o composto de Fórmula (I) como definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma doença mediada através do mutante L858R EGFR e/ou T790M EGFR e/ou o mutante de ativação da deleção de Exon19. Em uma modalidade da invenção, a referida doença mediada através do mutante L858R EGFR e/ou mutante T790M EGFR e/ou o mutante de ativação da deleção de Exon19 é câncer.
[00123] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido o emprego do composto de Fórmula (I) como definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada através do mutante L858R EGFR e/ou o mutante T790M EGFR e/ou o mutante de ativação da deleção de Exon19. Em uma modalidade da invenção, a referida doença mediada através do mutante L858R EGFR e/ou o mutante T790M EGFR e/ou o mutante de ativação da deleção de Exon19 é câncer.
[00124] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido o emprego do composto de Fórmula (I) como definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[00125] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um método de empregar um composto de Fórmula (I) como definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de câncer.
[00126] De acordo com este aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui.
[00127] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um método de tratar um humano sofrendo de uma doença na qual a inibição do mutante L858R EGFR e/ou mutante T790M EGFR e/ou o mutante de ativação da deleção de Exon19 é benéfica, compreendendo as etapas de administrar a uma pessoa em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) como definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade da invenção, a doença na qual a inibição do mutante L858R EGFR e/ou o mutante T790M EGFR e/ou o mutante de ativação da deleção de Exon19 é benéfica é câncer.
[00128] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades mencionados aqui onde o câncer é mencionado em um sentido geral, o referido câncer pode ser selecionado de câncer de ovário, câncer cervical, câncer colorretal, câncer de mama, câncer pancreático, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma de não Hodgkins, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer hepato- celular, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal (GIST), câncer de tiroide, câncer de ducto de bílis, câncer endometrial, câncer renal, linfoma de célula grande anaplástica, leucemia mieloide aguda (AML), mieloma múltiplo, melanoma e mesotelioma.
[00129] Em qualquer aspecto ou modalidade da invenção onde o câncer é mencionado, em um sentido geral, as seguintes modalidades podem ser aplicadas:
[00130] Em uma modalidade o câncer é câncer de ovário.
[00131] Em uma modalidade o câncer é câncer cervical.
[00132] Em uma modalidade o câncer é câncer colorretal.
[00133] Em uma modalidade o câncer é câncer de mama.
[00134] Em uma modalidade o câncer é câncer de pancreático.
[00135] Em uma modalidade o câncer é glioma.
[00136] Em uma modalidade o câncer é glioblastoma.
[00137] Em uma modalidade o câncer é melanoma.
[00138] Em uma modalidade o câncer é câncer de próstata.
[00139] Em uma modalidade o câncer é leucemia.
[00140] Em uma modalidade o câncer é linfoma.
[00141] Em uma modalidade o câncer é linfoma de não Hodgkins.
[00142] Em uma modalidade o câncer é câncer gástrico.
[00143] Em uma modalidade o câncer é câncer de pulmão.
[00144] Em uma modalidade o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[00145] Em uma modalidade o câncer é câncer hepatocelular.
[00146] Em uma modalidade o câncer é câncer gástrico.
[00147] Em uma modalidade o câncer é tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[00148] Em uma modalidade o câncer é câncer de tiroide.
[00149] Em uma modalidade o câncer é câncer de ducto de bílis.
[00150] Em uma modalidade o câncer é câncer endometrial.
[00151] Em uma modalidade o câncer é câncer renal.
[00152] Em uma modalidade o câncer é linfoma de célula grande anaplástico.
[00153] Em uma modalidade o câncer é leucemia mieloide aguda (AML).
[00154] Em uma modalidade o câncer é mieloma múltiplo.
[00155] Em uma modalidade o câncer é melanoma.
[00156] Em uma modalidade o câncer é mesotelioma.
[00157] O tratamento anticâncer descrito anteriormente pode ser apliado como uma terapia única ou pode compreender, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia ou imunoterapia. Tal quimioterapia pode ser administrada concorrentemente, simultaneamente, sequencialmente ou separadamente ao tratamento com o composto da invenção e pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações destes, como empregados na oncologia médica, tais como agentes de alquilação (por exemplo, cis-platina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucila, busul- fan, temozolamida e nitrosoureias); antimetabólitos (por exemplo, gen- citabina e antifolatos tais como fluorpirimidinas tipo 5-fluoruracila e te- gafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosídeo de citosina, e hidroxiurei- a); antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mito- micina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por e-xemplo, vinca alcalóides tipo vincristina, vinblastina, vindesina e vino- relbina e taxóides tipo taxol e taxotero e inibidores de polocinase); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas tipo eto- posídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecan e camptotecina); (ii) agentes citostáticos tais como antioestrogênios (por e-xemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, ni- lutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonis- tas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), pro- gestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5α-reductase tal como finasterida; (iii) agentes anti-invasão [por exemplo, inibidores da família c-Src cinase tipo 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetra-hidropiran-4-iloxiquinazolina [AZD0530 (saracatinib); WO01/94341], N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) e bosu- tinib (SKI-606), e inibidores de metaloproteinase tipo marimastat, inibidores da função receptora do ativador de plasminogênio de urocinase ou anticorpos para Heparanase]; (iv) inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo, tais como inibidores incluem os anticorpos do fator de crescimento e anticorpos receptores do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], o anticorpo anti-EGFR panitumumab, o anticorpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] e quaisquer anticorpos de fator de crescimento ou receptores de fator de crescimento descritos por Stern e outro(s) Critical reveja em onco- logy/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29); tais inibidores também incluem os inibidores de tirosina cinase, por exemplo os inibidores da família de fator de crescimento epidérmico (por exemplo, os inibidores de tirosina cinase da família EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7- metóxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, O- SI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-(3-morfolinopropoxi)- quinazolin-4-amina (CI 1033), inibidores de tirosina cinase erbB2 tal como lapatinib); inibidores da família de fator de crescimento de hepa- tócito; inibidores da família de fator de crescimento de insulina; inibido- res da família de fator de crescimento derivado das plaquetas tais como imatinib e/ou nilotinib (AMN107); inibidores de serina/treonina cina- ses (por exemplo, inibidores de sinalização de Ras/Raf tais como os inibidores de farnesil transferase, por exemplo, sorafenib (BAY 439006), tipifarnib (R115777) e lonafarnib (SCH66336)), inibidores da sinalização celular através de MEK e/ou AKT cinases, inibidores de c- kit, inibidores de abl cinase, inibidores de PI3 cinase, inibidores de Plt3 cinase, inibidores de CSF-1R cinase, inibidores do receptor de IGF ci- nase (fator de crescimento tipo insulina); inibidores de aurora cinase (por exemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 e AX39459) e inibidores de cinase dependente de ci- clina tais como os inibidores de CDK2 e/ou CDK4; (v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, [por exemplo, o anticorpo do fator de crescimento endotelial antivascular bevacizumab (Avastin™) e por exemplo, um inibidor de tirosina cinase receptor de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) e 4-(4-fluor- 2-metilindol-5-iloxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 dentro de WO 00/47212), compostos tais como aqueles descritos em WO97/22596, WO97/30035, WO97/32856 e WO98/13354 e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina αvβ3 e angi- ostatina)]; (vi) agentes de danificação vascular tal como Combretasta- tina A4 e os compostos descritos em WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 e WO02/08213; (vii) um antagonista do receptor de endotelina, por exemplo, zibotentan (ZD4054) ou atrasentan; (viii) terapias antissentido, por exemplo aquelas que são di- recionadas aos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um antissen- tido anti-ras; (ix) métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo os métodos para substituir os genes anormais tal como p53 anormal ou BRCA1 anormal ou BRCA2, GDEPT (terapia de profármaco de enzima direcionada ao gene) métodos tais como aqueles empregando-se cito- sina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitroreductase bacte- riana e os métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como a terapia de gene de resistência multi- fármaco; e (x) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo, métodos ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor paciente, tal como a transfecção com citocinas tal como inter- leucina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação da colônia granulóci- to-macrófago, métodos para diminuir a anergia da célula-T, métodos de empregar as células imunes transfectadas tais como as células dendríticas transfectadas por citocina, métodos de empregar linhagens celulares de tumor transfectadas por citocina, métodos de empregar anticorpos anti-idiotípicos, métodos para diminuir a função das células supressivas imunes tais como as células T reguladoras, células supressoras derivadas de mieloide ou células dendríticas expressando IDO (indoleamina 2,3,-desoxigenase), e métodos de empregar vacinas de câncer consistindo em proteínas ou peptídeos derivados de antíge- nos associados com tumor tal como NY-ESO-1, MAGE-3, WT1 ou Her2/neu.
[00158] Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecido um produto farmacêutico compreendendo o composto de Fórmula (I) como definido anteriormente, e uma substância antitumor adicional, como definido anteriormente, para o tratamento conjunto de câncer.
[00159] Em um tal aspecto da invenção é fornecido um produto farmacêutico compreendendo o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui, e uma substância antitumor adicional, como definido anteriormente, para o tratamento conjunto de câncer.
[00160] Aqui, onde o termo "tratamento conjunto" é empregado em referência a um tratamento de combinação, deve ser entendido que isto pode referir-se à administração simultânea, separada ou sequencial. As referências à "administraçaõ conjunta" devem ser interpretadas similarmente. Em um aspecto da invenção "tratamento conjunto" refere-se à administração simultânea. Em outro aspecto da invenção "tratamento conjunto" refere-se à administração separada. Em um outro aspecto da invenção "tratamento conjunto" refere-se à administração sequencial. Onde a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser tal que perca o benefício do efeito originado do uso da combinação. Portanto, em uma modalidade o tratamento sequencial envolve a administração de cada componente da combinação dentro de um período de 11 dias. Em outra modalidade, este período é de 10 dias. Em outra modalidade, este período é de 9 dias. Em outra modalidade este período é de 8 dias. Em outra modalidade este período é de 7 dias. Em outra modalidade este período é de 6 dias. Em outra modalidade este período está dentro de 5 dias. Em outra modalidade este período está dentro de 4 dias. Em outra modalidade este período está dentro de 3 dias. Em outra modalidade este período está dentro de 2 dias. Em outra modalidade este período está dentro de 24 horas. Em outra modalidade este período está dentro de 12 horas.
[00161] Portanto, em uma modalidade da invenção é fornecido o emprego de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, como definido aqui, e uma substância antitumor adicional para o tratamento conjunto de câncer.
[00162] Em uma modalidade da invenção é fornecido o emprego de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui, e uma substância antitumor adicional para o tratamento simultâneo, separado ou sequencial de câncer.
[00163] Em uma modalidade é fornecido um método de produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, que está em necessidade de tal tratamento, o qual compreende administrar ao referido mamífero um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a administração conjunta uma substância antitumor adicional ao referido mamífero, em que as quantidades do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a substância antitumor adicional são juntamente efetivos em produzir um efeito anticâncer.
[00164] Em uma modalidade é fornecido um método de produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, que está em necessidade de tal tratamento, o qual compreende administrar ao referido mamífero um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e administrar simultaneamente, separadamente ou sequencialmente uma substância antitumor adicional ao referido mamífero, em que as quantidades do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a substância antitumor adicional são juntamente efetivos em produzir um efeito anticâncer.
[00165] Na formulação das composições de fármaco, é importante para a substância de fármaco ser em uma forma na qual possa ser convenientemente manuseado e processado. Isto é de importância, não apenas do ponto de vista de obter um processo de fabricação co-mercialmente viável, porém também do ponto de vista da subsequente fabricação de formulações farmacêuticas (por exemplo, formas de do-sagem oral tais como comprimidos) compreendendo o composto ativo.
[00166] As diferentes propriedades físicas das formas cristalinas com relação uma com a outra e com respeito ao estado não cristalino podem influenciar acentuadamente o processamento químico e farmacêutico de um composto, particularmente quando o composto é preparado ou empregado em uma escala industrial.
[00167] Também, na fabricação de composições de fármaco orais, é importante que um perfil de concentração de plasma reproduzíveis e confiáveis de fármaco é fornecido após a administração a um paciente. A variabilidade interpaciente no perfil de absorção de um fármaco dentro do estômago, intestino ou corrente sanguínea pode ter um efeito sobre a eficácia e segurança do fármaco.
[00168] A estabilidade química, estabilidade do estado sólido e a "vida de prateleira" dos ingredientes ativos são também muitos fatores importantes. A substância de fármaco, e as composições contendo-a, devem ser capazes de ser efetivamente armazenadas durante períodos de tempo apreciáveis, sem exibir uma mudança significante nas características físico-químicas do componente ativo (por exemplo, sua composição química, densidade, higroscopicidade e solubilidade).
[00169] Além disso, é também importante ser capaz de fornecer o fármaco em uma forma que seja tão quimicamente pura quanto possível.
[00170] Os materiais amorfos podem apresentar problemas a este respeito. Por exemplo, tais materiais são tipicamente difíceis de manusear e formular, fornecer para solubilidade incerta, e são frequentemente descobertos ser instáveis e quimicamente impuros.
[00171] A pessoa versada apreciará que, se um fármaco pode ser facilmente obtido em uma forma cristalina adequada, os problemas acima podem ser resolvidos.
[00172] Desse modo, na fabricação de composições de fármaco comercialmente viáveis, e farmaceuticamente aceitáveis, é importante, onde possível, fornecer um fármaco em uma forma cristalina e estável.
[00173] Deve ser observado, entretanto, que esta meta não é sempre realizável. Realmente, não é possível predizer, a partir da estrutura molecular apenas, que o procedimento de cristalização de um composto, como tal ou na forma de um sal, permanecerá. Isto pode apenas ser determinado empiricamente.
[00174] Em um outro aspecto da invenção, certos compostos e sais destes podem ser preparados nas formas cristalinas. Estas formas cristalinas podem ser caracterizadas como sendo uma forma polimórfi- ca particular. Quando é estabelecido que a presente invenção refere- se a uma forma cristalina, o grau de cristalinidade é convenientemente maior do que cerca de 60%, mais convenientemente maior do que 80%, preferivelmente maior do que cerca de 90% e mais preferivelmente maior do que cerca de 95%. Mais preferivelmente o grau de cristalinidade é maior do que cerca de 98%.
[00175] As formas sólidas específicas descritas aqui fornecem o padrão de difração de pó de raios-X substancialmente o mesmo como o padrão de difração de pó de raios-X mostrado nas Figuras e possuem os vários valores 2-teta como mostrado nas Tabelas incluídas aqui. Será entendido que os valores de 2-teta de um padrão de difração de pó de raios-X pode variar levemente de uma máquina para outra ou de uma amostra para outra, e assim os valores citados não devem ser interpretados como absolutos.
[00176] É conhecido que um padrão de difração de pó de raios-X pode ser obtido o qual possui um ou mais erros de medição dependendo das condições de medição (tal como equipmento ou máquina empregada). Em particular, é geralmente conhecido que as intensidades em um padrão de difração de pó de raios-X pode flutuar dependendo das condições de medição. Portanto, deve ser entendido que as formas sólidas da presente invenção não são limitadas aos cristais que fornecem o padrão de difração de pó de raios-X que são idênticos ao padrão de difração de pó de raios-X mostrado nas Figuras, e quaisquer cristais fornecendo o padrão de difração de pó de raios-X subs-tancialmente os mesmos como aqueles mostrados nas Figuras incluem-se no escopo da presente invenção. Uma pessoa versada na técnica de difração de pó de raios-X é capaz de julgar a identidade substancial de padrão de difração de pó de raios-X.
[00177] As pessoas versadas na técnica de difração de pó de raios- X perceberá que a intensidade relativa de picos pode ser afetada, por exemplo, por grãos acima de 30 μm no tamanho e relações de aspecto não unitário, que podem afetar a análise das amostras. A pessoa versada também perceberá que a posição das reflecções pode ser afetada pela altura precisa na qual a amostra ajusta-se no difractômetro e a calibração zero do difractômetro. A planaridade da superfície da amostra pode também ter um efeito pequeno. Portanto os dados do padrão de difração apresentados não devem ser tomados como valores absolutos. (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
[00178] Geralmente, um erro de medição de um ângulo de difração em um difractograma de pó de raios-X é aproximadamente mais ou menos 0,2o 2-teta, e tal grau de um erro de medição deve ser levado em conta quando considerando o padrão de difração de pó de raios-X nas Figuras e quando lendo os dados contidos nas Tabelas incluídas aqui. Além disso, deve ser entendido que as intensidades devem flutuar dependendo das condições experimentais e a preparação da amostra (orienteação preferida).
[00179] Nesta especificação N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4- metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida é referido como "Composto X". O Composto X inicialmente produzido foi descoberto ser um sólido amorfo. Várias formas polimórficas crista- liinas úteis foram subsequentemente produzidas empregando-se as condições descritas posteriormente na seção experimental. Em todas as modalidades referindo-se às formas sólidas relacionadas aqui, os picos dos padrões de difração de raios-X são medidos empregando-se radiação de CuKa. Forma Polimórfica A do Composto X
[00180] Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Composto X. Esta Forma polimórfica pode ser caracterizada pelo fato de que ela fornece pelo menos um dos seguintes 2θ valores medidos empregando-se a radiação CuKa: 7,8 e 21,8.
[00181] A Forma Polimórfica A do Composto X é caracterizada em fornecer um padrão de difração de pó de raios-X, substancialmente como mostrado na Figura 1.
[00182] Dez picos de difração de pó de raios-X para esta Forma polimórfica [Ângulo 2-teta (2θ), Intensidade (%)] são 7,8 (100%), 21,8 (73,4%), 13,3 (59,4%), 6,6 (49,5%), 23,9 (40,5%), 9,6 (38,1%), 14,5 (35,3%), 15,6 (33,2%), 22,7 (31,2%) e 19,1 (29,8%).
[00183] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 7,8o.
[00184] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 21,8o.
[00185] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 7,8o e 21,8o.
[00186] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a cerca de 2-teta = 7,8, 21,8, 13,3, 6,6, 23,9, 9,6, 14,5, 15,6, 22,7 e 19,1o.
[00187] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente o mesmo como o padrão de difração de pó de raios-X mostrado na Figura 1.
[00188] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 7,8o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00189] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 21,8o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00190] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 7,8o e 21,8o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2- teta.
[00191] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a 2-teta = 7,8, 21,8, 13,3, 6,6, 23,9, 9,6, 14,5, 15,6, 22,7 e 19,1o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2-teta. Forma Polimórfica B do Composto X
[00192] Em um outro aspecto da invenção é fornecida a Forma po- limórfica B do Composto X. Esta Forma polimórfica pode ser caracteri- zada pelo fato de que ela forneça pelo menos um dos seguintes 2θ valores medidos empregando-se a radiação CuKa: 9,3 e 23,4.
[00193] A Forma Polimórfica B do Composto X é caracterizada em fornecer um padrão de difração de pó de raios-X, substancialmente como mostrado na Figura 3.
[00194] Dez picos de difração de pó de raios-X para esta Forma polimórfica [Ângulo 2-teta (2θ), Intensidade (%)] são 9,3 (100%), 23,4 (75,0%), 10,5 (63,6%), 17,7 (54,3%), 21,0 (48,1%), 16,1 (46,4%), 26,1 (44,2%), 18,6 (41,8%), 26,7 (32,2%) e 20,6 (30,9%).
[00195] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Composto X, a qual possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 9,3o.
[00196] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Composto X, a qual possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 23,4o.
[00197] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 9,3o e 23,4o.
[00198] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a cerca de 2-teta = 9,3, 23,4, 10,5, 17,7, 21,0, 16,1, 26,1, 18,6, 26,7 e 20,6o.
[00199] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente o mesmo como o padrão de difração de pó de raios-X mostrado na Figura 3.
[00200] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 9,3o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00201] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 23,4o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00202] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 9,3o e 23,4o em queos referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2- teta.
[00203] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a 2-teta = 9,3, 23,4, 10,5, 17,7, 21,0, 16,1, 26,1, 18,6, 26,7 e 20,6o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2-teta. Forma Polimórfica C do Composto X
[00204] Em um outro aspecto da invenção é fornecida a Forma po- limórfica C do Composto X. Esta Forma polimórfica pode ser caracterizada pelo fato de que ela forneça pelo menos um dos seguintes 2θ valores medidos empregando-se a radiação CuKa: 6,0 e 11,3.
[00205] A Forma Polimórfica C do Composto X é caracterizada em fornecer um padrão de difração de pó de raios-X, substancialmente como mostrado na Figura 5.
[00206] Dez picos de difração de pó de raios-X para esta Forma polimórfica [Ângulo 2-teta (2θ), Intensidade (%)] são 6,0 (100%), 11,3 (58,2%), 7,5 (40,5%), 10,3 (21,9%), 12,0 (20,1%), 24,9 (19,4%), 13,0 (16,9%), 14,5 (13,5%), 16,5 (13,5%) e 18,3 (11,8%).
[00207] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica C do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 6,0o.
[00208] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica C do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 11,3o.
[00209] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica C do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 6,0o e 11,3o.
[00210] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica C do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a cerca de 2-teta = 6,0, 11,3, 7,5, 10,3, 12,0, 24,9, 13,0, 14,5, 16,5, e 18,3o.
[00211] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica C do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente o mesmo como o padrão de difração de pó de raios-X mostrado na Figura 5.
[00212] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica C do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 6,0o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00213] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica C do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 11,3o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00214] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica C do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 6,0o e 11,3o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2- teta.
[00215] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica C do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a 2-teta = 6,0, 11,3, 7,5, 10,3, 12,0, 24,9, 13,0, 14,5, 16,5, e 18,3o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2-teta. Forma Polimórfica D do Composto X
[00216] Em um outro aspecto da invenção é fornecida a Forma po- limórfica D do Composto X que acredita-se ser uma forma cristalina de monoidrato. Esta Forma polimórfica pode ser caracterizada pelo fato de que ela forneça pelo menos um dos seguintes 2θ valores medidos empregando-se a radiação CuKa: 9,3 e 10,5.
[00217] A Forma Polimórfica D do Composto X é caracterizada em fornecer um padrão de difração de pó de raios-X, substancialmente como mostrado na Figura 7.
[00218] Dez picos de difração de pó de raios-X para esta Forma polimórfica [Ângulo 2-teta (2θ), Intensidade (%)] são 9,3 (100%), 10,5 (90,6%), 16,1 (75,8%), 26,1 (75,2%), 21,0 (70,9%), 20,6 (56,9%), 16,8 (56,5%), 17,7 (53,3%), 14,7 (41,3%) and9,7 (38,3%).
[00219] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica D do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 9,3o.
[00220] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica D do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 10,5o.
[00221] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica D do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 9,3o e 10,5o.
[00222] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica D do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a cerca de 2-teta = 9,3, 10,5, 16,1, 26,1, 21,0, 20,6, 16,8, 17,7, 14,7, e 9,7o.
[00223] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica D do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente o mesmo como o padrão de difração de pó de raios-X mostrado na Figura 7.
[00224] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica D do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 9,3o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00225] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica D do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 10,5o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00226] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica D do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 9,3o e 10,5o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2- teta.
[00227] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica D do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a 2-teta = 9,3, 10,5, 16,1, 26,1, 21,0, 20,6, 16,8, 17,7, 14,7, e 9,7o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2-teta. Forma Polimórfica E do Composto X
[00228] Em um outro aspecto da invenção é fornecida a Forma po- limórfica E do Composto X que acredita-se ser 1,25 forma hidratada estoiquiométrica do Composto X. Esta Forma polimórfica pode ser ca-racterizada pelo fato de que ela forneça pelo menos um dos seguintes 2θ valores medidos empregando-se a radiação CuKa: 9,2 e 22,9.
[00229] A Forma Polimórfica E do Composto X é caracterizada em fornecer um padrão de difração de pó de raios-X, substancialmente como mostrado na Figura 10.
[00230] Dez picos de difração de pó de raios-X para esta Forma polimórfica [Ângulo 2-teta (2θ), Intensidade (%)] são: 9,2 (100%), 22,9 (84,0%), 14,6 (80,3%), 12,7 (77,8%), 16,5 (66,4%), 26,9 (60,3%), 9,7 (95,6%), 14,0 (52,3%), 10,4 (49,9%) e 19,5 (48,3%).
[00231] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica E do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 9,2o.
[00232] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica E do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 22,9o.
[00233] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica E do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 9,2o e 22,9o.
[00234] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica E do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a cerca de 2-teta = 9,2, 22,9, 14,6, 12,7, 16,5, 26,9, 9,7, 14,0, 10,4 e 19,5o.
[00235] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica E do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente o mesmo como o padrão de difração de pó de raios-X mostrado na Figura 10.
[00236] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica E do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 9,2o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00237] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica E do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 22,9o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00238] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica E do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 9,2o e 22,9o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2- teta.
[00239] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica E do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a 2-teta = 9,2, 22,9, 14,6, 12,7, 16,5, 26,9, 9,7, 14,0, 10,4, e 19,5o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2-teta. Forma Polimórfica F do Composto X
[00240] Em um outro aspecto da invenção é fornecida a Forma po- limórfica F do Composto X que acredita-se ser 0,25 uma forma hidratada estoiquiométrica do Composto X. Esta Forma polimórfica pode ser caracterizada pelo fato de que ela forneça pelo menos um dos seguintes 2θ valores medidos empregando-se a radiação CuKa: 18,7 e 8,9.
[00241] A Forma Polimórfica F do Composto X é caracterizada em fornecer um padrão de difração de pó de raios-X, substancialmente como mostrado na Figura 13.
[00242] Dez picos de difração de pó de raios-X para esta Forma polimórfica [Ângulo 2-teta (2θ), Intensidade (%)] são: 18,7 (100%), 8,9 (87,7%), 15,1 (80,3%), 25,4 (74,6%), 14,5 (72,3%), 22,9 (69,6%), 9,9 (51,1%), 28,2 (42,0%), 8,2 (24,2%) e 11,9 (22,3%).
[00243] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica F do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 18,7o.
[00244] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica F do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 8,9o.
[00245] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica F do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 18,7o e 8,9o.
[00246] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica F do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a cerca de 2-teta = 18,7, 8,9, 15,1, 25,4, 14,5, 22,9, 9,9, 28,2, 8,2 e 11,9o.
[00247] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica F do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente o mesmo como o padrão de difração de pó de raios-X mostrado na Figura 13.
[00248] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica F do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 18,7o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00249] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica F do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 8,9o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00250] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica F do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 18,7o e 8,9o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00251] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica F do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a 2-teta = 18,7, 8,9, 15,1, 25,4, 14,5, 22,9, 9,9, 28,2, 8,2 e 11,9o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2-teta. Forma Polimórfica K do Composto X
[00252] Em um outro aspecto da invenção é fornecida a Forma po- limórfica K do Composto X. Esta Forma polimórfica pode ser caracterizada pelo fato de que ela forneça pelo menos um dos seguintes 2θ valores medidos empregando-se a radiação CuKa: 8,4 e 9,7.
[00253] A Forma Polimórfica F do Composto X é caracterizada em fornecer um padrão de difração de pó de raios-X, substancialmente como mostrado na Figura 16.
[00254] Dez picos de difração de pó de raios-X para esta Forma polimórfica [Ângulo 2-teta (2θ), Intensidade (%)] são: 8,4 (100%), 9,7 (37,7%), 12,2 (32,4%), 15,1 (25,2%), 24,7 (20,7%), 9,0 (16,8%), 21,9 (13,9%), 19,5 (13,9%), 24,2 (13,8%) e 18,3 (11,8%).
[00255] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica K do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 8,4o.
[00256] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica K do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 9,7o.
[00257] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica K do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 8,4o e 9,7o.
[00258] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica K do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a cerca de 2-teta = 8,4, 9,7, 12,2, 15,1, 24,7, 9,0, 21,9, 19,5, 24,2 e 18,3o.
[00259] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica K do Composto X que possui um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente o mesmo como o padrão de difração de pó de raios-X mostrado na Figura 16.
[00260] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica K do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 8,4o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00261] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica K do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 9,7o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00262] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica K do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 8,4o e 9,7o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00263] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica K do Composto X, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a 2-teta = 8,4, 9,7, 12,2, 15,1, 24,7, 9,0, 21,9, 19,5, 24,2 e 18,3o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00264] Nesta especificação o sal de mesilato de N-(2-{2- dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin- 2-il]amino}fenil)prop-2-enamida é referido como "Sal de mesilato Y". Forma Polimórfica A do Sal de mesilato Y
[00265] Em um outro aspecto da invenção é fornecida a Forma po- limórfica A do Sal de mesilato Y. Esta Forma polimórfica pode ser ca-racterizada pelo fato de que ela forneça pelo menos um dos seguintes 2θ valores medidos empregando-se a radiação CuKa: 5,6 e 6,5.
[00266] A Forma Polimórfica A do Sal de mesilato Y é caracterizada em fornecer um padrão de difração de pó de raios-X, substancialmente como mostrado na Figura 18.
[00267] Dez picos de difração de pó de raios-X para esta Forma polimórfica [Ângulo 2-teta (2θ), Intensidade (%)] são: 5,6 (100%), 6,5 (66,7%), 10,2 (97,2%), 21,0 (96,2%), 13,5 (91,7%), 22,7 (89,6%), 19,3 (80,6%), 27,3 (75,7%), 15,7 (71,2%) e 19,9 (66,7%).
[00268] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 5,6o.
[00269] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 6,5o.
[00270] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2- teta = 5,6o e 6,5o.
[00271] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a cerca de 2-teta = 5,6, 6,5, 10,2, 21,0, 13,5, 22,7, 19,3, 27,3, 15,7 e 19,9o.
[00272] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Sal de mesilato Y que possui um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente o mesmo como o padrão de difra- ção de pó de raios-X mostrado na Figura 18.
[00273] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 5,6o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00274] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 6,5o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00275] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 5,6o e 6,5o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2- teta.
[00276] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica A do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a 2-teta = 5,6, 6,5, 10,2, 21,0, 13,5, 22,7, 19,3, 27,3, 15,7 e 19,9o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2-teta. Forma Polimórfica B do Sal de mesilato Y
[00277] Em um outro aspecto da invenção é fornecida a Forma po- limórfica B do Sal de mesilato Y. Esta Forma polimórfica pode ser ca-racterizada pelo fato de que ela forneça pelo menos um dos seguintes 2θ valores medidos empregando-se a radiação CuKa: 7,2 e 8,6.
[00278] Forma Polimórfica A do Sal de mesilato Y é caracterizada em fornecer um padrão de difração de pó de raios-X, substancialmente como mostrado na Figura 20.
[00279] Dez picos de difração de pó de raios-X para esta Forma polimórfica [Ângulo 2-teta (2θ), Intensidade (%)] são: 7,2 (50,2%), 8,6 (55,2%), 15,3 (100%), 10,4 (92,6%), 25,7 (74,0%), 26,1 (63,9%), 16,4 (55,2%), 9,5 (47,5%), 22,1 (46,9%) e 18,8 (47,7%).
[00280] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 7,2o.
[00281] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 8,6o.
[00282] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2- teta = 7,2o e 8,6o.
[00283] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a cerca de 2-teta = 7,2, 8,6, 15,3, 10,4, 25,7, 26,1, 16,4, 9,5, 22,1 e 18,8o.
[00284] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Sal de mesilato Y que possui um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente o mesmo como o padrão de difra- ção de pó de raios-X mostrado na Figura 20.
[00285] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 7,2o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00286] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 8,6o mais ou menos 0,2o 2-teta.
[00287] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 7,2o e 8,6o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2- teta.
[00288] De acordo com a presente invenção é fornecida a Forma polimórfica B do Sal de mesilato Y, que possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a 2-teta = 7,2, 8,6, 15,3, 10,4, 25,7, 26,1, 16,4, 9,5, 22,1 e 18,8o em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2o 2-teta.
Lista de Figuras
[00289] Todas as figuras referem-se às formas sólidas do composto: N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida ("Composto X") ou seu sal de mesilato onde indicado ("Sal de mesilato Y"). Figura 1: Padrão de Difração de Pó de raios-X - Forma A Figura 2: Termograma de DSC - Forma A Figura 3: Padrão de Difração de Pó de raios-X - Forma B Figura 4: Termograma de DSC - Forma B Figura 5: Padrão de Difração de Pó de raios-X - Forma C Figura 6: Termograma de DSC - Forma C Figura 7: Padrão de Difração de Pó de raios-X - Forma D (Monoi- drato) Figura 8: Termograma de DSC - Forma D Monoidrato Figura 9: TGA Thermogram - Forma D Monoidrato Figura 10: Padrão de Difração de Pó de raios-X - Forma E (Forma hidratada) Figura 11: Termograma de DSC - Forma E (Forma hidratada) Figura 12: Termograma de TGA - Forma E (Forma hidratada) Figura 13: Difração de Pó de raios-X - Forma F (Forma hidratada) Figura 14: Termograma de DSC - Forma F (Forma hidratada) Figura 15: Termograma de TGA - Forma F (Forma hidratada) Figura 16: Padrão de Difração de Pó de raios-X - Forma K Figura 17: Termograma de DSC - Forma K Figura 18: Padrão de Difração de Pó de raios-X - Forma A de Sal de mesilato Figura 19: Termograma de DSC -Forma A de Sal de mesilato Figura 20: Padrão de Difração de Pó de raios-X - Forma B de sal de mesilato Figura 21: Termograma de DSC -Forma B de sal de mesilato Síntese química e procedimentos de ensaio biológico
[00290] As seguintes abreviações podem ser empregadas: Abreviações: THF = tetra-hidrofurano; DIPEA = di-isopropiletilamina; sat. = solução aquosa saturada; FCC = cromatografia de coluna rápida empregando sílica; TFA = ácido trifluoracético; r.t. = temperatura ambiente; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; DMA = N,N- dimetilacetamida; EtOAc = acetato de etila; h. = hora(s); Proton RMN: (1H RMN) foi determinado empregando-se dimetilsulfóxido deuterado a 400 ou 500 MHz por volta de 20-30°C, a não ser que de outra forma estabelecido. As abreviações de RMN padrão são empregadas, (s = singleto; d = dupleto; dd = dupleto de dupletos; t = tripleto; q = quarteto; p = penteto; m = multipleto; br = amplo; etc.). Onde o ferro foi mencionado como um reagente, ele era pó de ferro, malha 325 e hidrogênio reduzido. Os valores de ensaio citados (μM) para um Exemplo fornecido são valores de IC50. A Difração de Pó de raios-X (XRPD) foi realizada empregando-se um instrumento Bruker D4. O difractograma de pó de raios-X foi determinado colocando-se uma amostra do material cristalino em uma pastil-ha de cristal de silício única (SSC) de Bru- ker montar e expandir a amostra em uma camada fina com o auxílio de uma lâmina de microscópio. A amostra foi centrifugada a 30 revoluções por minuto (para melhorar as estatísticas de contagem) e irradiada com raios-X gerados por um tubo de foco fino longo de cobre operado a 40kV e 40mA com um comprimento de onda de 1,5418 angstroms (radiação de CuKa). A fonte de raios-X colimado foi passada através de uma série de ranhuras de divergência variáveis automáticas a V20 e a radiação refletida direcionada através de uma ranhura anti- dispersão de 5,89 mm e uma ranhura detectora de 9,55 mm. A amostra foi exposta durante 0,03 segundos por incremento 0,00570° 2-teta (método de varredura contínua) sobre a variação de 2 graus a 40 graus 2-teta no método teta-teta. O tempo de funcionamento foi de 3 minutos e 36 segundos. O instrumento foi equipado com um detector sensível à posição (Lynxeye). A captura dos dados e controle foi por meio de uma Estação de trabalho Dell Optiplex 686 NT 4,0 operando com o software Diffrac+. A calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada empregando-se um calorímetro de varredura diferencial "TA Instruments Q1000". Tipicamente menos do que 5 mg de material contido em um tacho de alumínio padrão equipado com uma tampa foi aquecido sobre a faixa de temperatura de 25°C a 300°C em uma taxa de aquecimento constante de 10°C por minuto. Um gás purgante empregando-se nitrogênio foi empregado - taxa de fluxo de 50 mL por minuto. Qualquer forma de cristal que forneça um difractograma de XRPD ou Termograma de DSC substancialmente idêntico àqueles descritos aqui incluídos no escopo das presentes invenções. Alguém versado na técnica terá a capacidade de determinar as identidades substanciais dos difractogramsa e termogramas. Ensaio 1: Ensaio de fosforilação celular de EGFR de deleção de E- xon19 (Mutante Único de Ativação)
[00291] A linhagem de célula de pulmão humana PC9 (EGFR de deleção de Exon 19) foi obtida da Coleção de Cultura tipo Americana. PC9 foi mantida em RPMI 1640, contendo 10% de soro de bezerro fetal e 2 mM de glutamina. As células foram desenvolvidas em uma incubadora umedecida a 37DC com 5% de CO2. Os ensaios para medir a fosforilação celular de p-EGFR endógeno em lisados celulares foram realizados de acordo com o protocolo descrito em R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems número de catálogo #DYC1095).
[00292] 40 μL de células foram semeados (10000 células/cavidade) em meio de desenvolvimento em placas de 384 cavidades de base clara, pretas Corning e incubadas a 37DC com 5% de CO2 durante a noite. As células foram acusticamente dosadas empregando-se um Echo 555, com os compostos serialmente diluídos em 100% de DM- SO. As placas foram incubadas durante mais 2 horas, em seguida, após a aspiração do meio, 40 μL de 1x de tampão de lise foi adicionado a cada célula. As placas de 384 cavidades de alta ligação pretas Greiner foram revestidas com anticorpo de captura e em seguida bloqueadas com 3% de BSA. Após a remoção do bloqueio, 15 μL de lisa- do foram transferidos às placas de 384 cavidades de alta ligação pretas Greiner e incubados durante 2 horas. Após a aspiração e lavagem das placas com PBS, 20 μL de anticorpo de detecção foram adicionados e incubados durante 2 horas. Após a aspiração e lavagem das placas com PBS, 20 μL de substrato de peroxidase fluorgênico Quan- taBlu (Thermo Fisher Scientific número de catálogo 15169) foram adicionados e incubados durante 1 hora. 20 μL de solução de interrupção QuantaBlu foram adicionados às placas e a fluorescência lida em uma leitora de placa Envision empregando-se comprimento de onda de excitação de 352 nm e comprimento de onda de emissão de 460 nm. Os dados obtidos com cada composto foi exportado em um pacote adequado de software (tal como Origin) para realizar a análise de ajusta- mento de curva. A partir destes dados um valor de IC50 foi determinado pelo cálculo da concentração do Composto que é requerido para fornecer efeito de 50%. Ensaio 2: Ensaio de fosforilação celular L858R/T790M EGFR (Mutante duplo)
[00293] As linhagens de célula de pulmão humano NCI-H1975 foram obtidas da Coleção de Cultura tipo Americana. NCI-H1975 foi mantido em RPMI 1640, contendo 10% de soro de bezerro fetal e 2 mM de glutamina. As células foram desenvolvidas em uma incubadora umedecida a 37°C com 5% de CO2.
[00294] Os ensaios para avaliar a fosforilação celular de p-EGFR endógeno em lisados celulares foram realizados de acordo com o pro-tocolo descrito no R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems número de catálogo #DYC1095).
[00295] 40 μL de células foram semeados (10000 células/cavidade) no meio de crescimento em Placas de 384 cavidades de base clara, pretas Corning e incubadas a 37°C com 5% de CO2 durante a noite. As células foram acusticamente dosadas empregando-se um Echo 555, com compostos serialmente diluídos em 100% de DMSO. As placas foram incubadas durante mais 2 horas e após a aspiração do meio, 40 μL 1x de tampão de lise foi adicionado a cada célula. As placas de 384 cavidades de alta ligação pretas Greiner foram revestidas com anticorpo de captura e em seguida bloqueadas com 3% de BSA. Após a remoção do bloqueio, 15 μL de lisado foi transferido às placas de 384 cavidades de alta ligação pretas Greiner e incubado durante 2 horas. Após a aspiração e lavagem das placas com PBS, 20 μL de anticorpo de detecção foram adicionados e incubados durante 2 horas. Após a aspiração e lavagem das placas com PBS, 20 μL de substrato de peroxidase fluorgênico QuantaBlu (Thermo Fisher Scientific número de catálogo 15169) foram adicionados e incubados durante 1 hora. 20 μL de solução de interrupção QuantaBlu foram adicionados às placas e a fluorescência lida em uma leitora de placa Envision empregando-se comprimento de onda de de 352 nm ecomprimento de onda de excitação de 460 nm. Os dados obtidos com cada composto foi exportado em um pacote de software adequado (tal como Origin) para realizar a análise de ajustamento de curva. A partir destes dados um valor de IC50 foi determinado pelo cálculo da concentração do Composto que é requerido para fornecer um efeito de 50%. Ensaio 3: Ensaio de fosforilação celular EGFR tipo silvestre
[00296] A linhagem de célula de cólon humano LoVo foi obtida da Coleção de Cultura tipo Americana. LoVo foi mantido em RPMI 1640, contendo 3% de soro de bezerro fetal despojado e 2 mM de glutamina. As células foram desenvolvidas em uma incubadora umedecida a 37°C com 5% de CO2.
[00297] Os ensaios para avaliar a fosforilação celular de p-EGFR endógeno em lisados celulares foram realizados de acordo com o pro-tocolo descrito em R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems número de catálogo #DYC1095).
[00298] 40 μL de células foram semeados (15000 células/cavidade) em meio de crescimento em Placas de 384 cavidades de base clara, pretas Corning e incubadas a 37°C com 5% de CO2 durante a noite. As células foram acusticamente dosadas empregando-se um Echo 555, com compostos serialmente diluídos em 100% de DMSO. As placas foram incubadas durante mais 2 horas em seguida estimuladas com 100 ng/ml durante 10 minutos e após a aspiração do meio, 40 μL 1x de tampão de lise foi adicionado a cada célula. As placas de 384 cavidades de alta ligação pretas Greiner foram revestidas com anticorpo de captura e em seguida bloqueadas com 3% de BSA. Após a remoção do bloqueio, 15 μL de lisado foi transferido às placas de 384 cavidades de alta ligação pretas Greiner e incubados durante 2 horas. Após a aspiração e lavagem das placas com PBS, 20 μL de anticorpo de detecção foram adicionados e incubados durante 2 horas. Após a aspiração e lavagem das placas com PBS, 20 μL de substrato de peroxidase fluorgênico QuantaBlu (Thermo Fisher Scientific número de catálogo 15169) foram adicionados e incubados durante 1 hora. 20 μL de solução de interrupção QuantaBlu foram adicionados às placas e a fluorescência lida em uma leitora de placa Envision empregando-se comprimento de onda de excitação de 352 nm e comprimento de onda de emissão de 460 nm. Os dados obtidos com cada composto foram exportados em um pacote de software adequado (tal como Origin) para realizar a análise de ajustamento de curva. A partir destes dados um valor de IC50 foi determinado pelo cálculo da concentração do Composto que é requerido para fornecer um efeito de 50%.
[00299] Os dados do ensaio (μM) para os Exemplos deste pedido são mostrados na tabela abaixo. Ao mesmo tempo que os dados são estabelecidos com um certo número de figuras significantes, isto não deve ser levado como uma representação que os dados foram determinados para serem precisos àqueles números de figuras significan- tes.
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
Exemplo 1: N-{4-Metóxi-2-[1-metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il]-5-[(5- metil-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil}prop-2- enamida
[00300] Cloreto de acriloíla (0,331 mL, 1M em THF, 0,33 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de 6-metóxi-4-(1-metil-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)-N1-[5-metil-4-(pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il)pirimidin- 2-il]benzeno-1,3-diamina (Intermediário 1, 146 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (0,086 mL, 0,50 mmol) em THF (4 mL) a -10°C durante um período de 1 minuto sob N2. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos e em seguida concentrada em vácuo. O resídou foi dissolvido em CH2Cl2 (5 mL) mais um pouco de CH3OH. Esta solução foi em seguida lavada com NaHCO3 saturado (2 mL), secada (MgSO4) e em seguida concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 5 a 25% de CH3OH em CH2Cl2 e concentração de frações apropriadas em vácuo forneceu o material que foi dissolvido em CH2Cl2:7N de a- mônia metanólica 100:8 (1 mL) e filtrado através de 1 g de tampão de sílica. A concentração da solução resultante forneceu o composto título (70 mg, 38%) como uma espuma alaranjada clara; 1H RMN: 2,27 (3H, s), 2,37 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,53-2,57 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,87 (3H, d), 5,66 (2H, d), 6,14 (1H, d), 6,39 (1H, d), 6,86 (1H, s), 7,07 (1H, t), 7,42 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,58 (1H, s), 8,81 (1H, d), 9,29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 496. Exemplo 2: N-(5-{[5-Cloro-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4- metóxi-2-[1-metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il]fenil)prop-2-enamida
[00301] Cloreto de acriloíla (0,217 mL, 1M em THF, 0,22 mmol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de N'-[5-cloro-4-(1H-indol-3- il) pirimidin-2-il]-4-metóxi-6-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)benzeno- 1,3-diamina (Intermediário 7, 100 mg, 0,22 mmol) e DIPEA (0,057 mL, 0,33 mmol) em THF (3 mL) a -5°C durante um período de 1 minuto sob N2. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos e em seguida concentrada em vácuo. O resídou foi dissolvido em CH2Cl2 (5 mL) mais algumas gotas de CH3OH, e lavado com NaHCO3 saturado (2 mL). A solução orgânica foi em seguida secada (MgSO4) e carregada sobre sílica em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 5 a 25% de CH3OH em CH2Cl2 e a concentração de frações apropriadas em vácuo forneceu o resíduo que foi lavado com CH3OH (0,3 mL) e secado em ar para fornecer o composto título (37 mg, 31%) como um sólido cristalino bege. 1H RMN: 2,28 (3H, s), 2,38 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,98 (2H, d), 3,85 (3H, s), 5,6-5,72 (2H, m), 6,15 (1H, m), 6,41 (1H, m), 6,88 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,18 (1H, t), 7,47 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,49 (1H, s), 9,29 (1H, s), 11,86 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 515. Exemplo 3: N-(5-{[4-(1 H-Indol-3-il)-5-metilpirimidin-2-il]amino}-4- metóxi-2-[4-metilpiperazin-1-il]fenil)prop-2-enamida
[00302] Cloreto de acriloíla (0,025 mL, 0,30 mmol) foi adicionada gota a gota a N'-[4-(1H-indol-3-il)-5-metilpirimidin-2-il]-4-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 12, 135 mg, 0,30 mmol) e DIPEA (0,090 mL, 0,33 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) e DMF (2 mL) a 0°C sob N 2. A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas. Em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com água (15 mL) e extraída com CH2Cl2 (40 mL). A solução orgânica resultante foi lavada com Na2CO3 saturado (20 mL) e em seguida salmoura saturada (20 mL). A solução foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 5% de 7M de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o produto bruto. Outra purificação por HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, 5μ de sílica, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), eluindo com misturas polares decrescentemente de água (contendo 0,1% de ácido fórmico) e CH3CN, seguido por HPLC (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, 5 μ de sílica, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), eluindo com misturas polares decrescentemene de água (contendo 1% de NH3) e CH3CN, forneceu o composto título (23 mg, 15%) como um sólido branco; 1H RMN: 2,26 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,48-2,57 (4H, m), 2,87 (4H, t), 3,84 (3H, s), 5,70 (1H, d), 6,18 (1H, dd), 6,59 (1H, dd), 6,87 (1H, s), 7,05 (1H, dd), 7,15 (1H, t), 7,44 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,98 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,97 (1H, s), 11,68 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498,60. Exemplo 4: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-2-[(3 R )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-4-metoxifenil}prop-2- enamida
[00303] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,042 mL, 0,51 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de N-(5- cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4-[(3R)-3-dimetilamino- pirrolidin-1-il]-6-metoxibenzeno-1,3-diamina (Intermediário 18, 245 mg, 0,51 mmol) e DIPEA (0,097 mL, 0,56 mmol) em CH2Cl2 (10 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu uma espuma após a concentração em vácuo. Esta espuma foi triturada empregando-se CH2Cl2 e dietila éter, e o sólido resultante foi coletado por filtração e secado para fornecer o composto título (157 mg, 58%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 1,68-1,83 (1H, m), 2,05-2,16 (1H, m), 2,18 (6H, s), 2,642,76 (1H, m), 3,18-3,29 (3H, m), 3,36-3,47 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,67 (1H, dd), 6,16 (1H, dd), 6,48 (1H, dd), 6,54 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,37 (1H, t), 7,43 (1H, s), 8,28-8,46 (2H, m), 8,55 (1H, s), 8,83 (1H, d), 8,94 (1H, s), 9,37 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 533,5. Exemplo 5: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-2-[3-dimetilaminoazetidin-1-il]-4-metoxifenil}prop-2-enamida
[00304] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,038 mL, 0,47 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4-(3-dimetilamino- azetidin-1-il)-6-metoxibenzeno-1,3-diamina (Intermediário 24, 220 mg, 0,47 mmol) e DIPEA (0,090 mL, 0,52 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 3 horas e em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e con- centrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (221 mg, 90%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 2,09 (6H, s), 3,08 (1H, p), 3,55-3,62 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,97 (2H, t), 5,66 (1H, dd), 6,16 (1H, dd), 6,25 (1H, s), 6,45 (1H, dd), 7,10 (1H, dd), 7,35 (1H, s), 7,39 (1H, dd), 8,25-8,40 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,81 (1H, d), 8,92 (1H, s), 9,24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 519,56. Exemplo 6: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-2-[2-dimetilaminoetil-metilamino]-4-metoxifenil}prop-2- enamida
[00305] Cloreto de acriloíla (1,248 mL, 1M em THF, 1,25 mmol) foi adicionada gota a gota a N4-[5-cloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3- il)pirimidin-2-il]-N1-[2-(dimetilamino)etil]-5-metóxi-N1-metilbenzeno- 1,2,4-triamina (Intermediário 33, 530 mg, 1,13 mmol) e DIPEA (0,244 mL, 1,36 mmol) em THF (20 mL), o qual foi resfriado a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mL), em seguida sequencialmente lavado com NaHCO3 saturado (25 mL), água (25 mL), e salmoura saturada (25 mL). A solução orgânica foi concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 20% de 2M amônia metanólica em CH2Cl2 e outra purificação por FCC, elu- indo com 0 a 20% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu uma goma marrom. A análise de LCMS indicou que as impurezas ainda estavam presentes. Uma outra tentativa de purificação foi feita por FCC, eluindo com 0 a 20% de CH3OH em CH2Cl2. As frações apropriadas foram concentradas para fornecer uma goma marrom contendo o composto título. Tentativas para tornar esta goma em um sólido por trituração foram malsucedidas. A liofilização de CH3CN/água também falhou porém a liofilização de CH3OH/água forneceu um semissólido marrom. A trituração do semissólido com dietil éter seguido pela evaporação do éter forneceu o composto título (191 mg, 32%) como um sólido de fluxo livre amarelo claro; 1H RMN: (CDCl3) 2,28 (6H, s), 2,32 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,84-2,92 (2H, m), 3,87 (3H, s), 5,67 (1H, dd), 6,29 (1H, dd), 6,37 (1H, dd), 6,80 (1H, s), 6,89 (1H, td), 7,23-7,33 (1H, m), 7,46 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,94 (1H, s), 9,39 (1H, s), 10,09 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 521,29. Exemplo 7 N-{2-[(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo[3,2-c ]pirrol-1-il]-5-[(5-cloro-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3- ilpirimidin-2-il)amino]-4-metoxifenil}prop-2-enamida
[00306] Cloreto de acriloíla (1M em THF, 0,225 mL, 0,22 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 4- [(3aR,6aR)-5-metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidropirrolo[3,2-c]pirrol-1-il]-N- (5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-6-metoxibenzeno-1,3- diamina (Intermediário 35, 105 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (0,041 mL, 0,24 mmol) em CH2Cl2 (3 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 0,5 hora, lavada com salmoura e em seguida concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluin- do com 0 a 2,5% de 7N amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (60 mg, 52%) como um sólido amarelo claro; 1H RMN: 1,77-1,81 (1H, m), 1,95-2,16 (5H, m), 2,24-2,35 (1H, m), 2,38-2,48 (1H, m), 2,86-2,90 (1H, m), 3,18-3,22 (1H, m), 3,37-3,45 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,33-4,37 (1H, m), 5,68 (1H, dd), 6,18 (1H, dd), 6,51 (1H, dd), 6,66 (1H, s), 7,10 (1H, dt), 7,33-7,41 (1H, m), 7,65 (1H, s), 8,3-8,4 (2H, m), 8,56 (1H, s), 8,81 (1H, d), 8,94 (1H, s), 9,38 (1H, s); m/z: ES+, MH+ 545,57. Exemplo 8: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-4-metóxi-2-[5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]octan-2-il]fenil}prop-2- enamida
[00307] Uma solução de cloreto de acriloíla (5,71 mg, 0,06 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de N'-(5- cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4-metóxi-6-(5-metil-2,5- diazaespiro[3,4]octan-2-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 45, 31 mg, 0,06 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 3 horas e em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 2% de 7N amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (21 mg, 61%) como uma espuma amarela; 1H RMN: 1,70 (2H, dd), 1,98-2,11 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,62 (2H, t), 3,65 (2H, d), 3,76 (3H, s), 3,95 (2H, d), 5,67 (1H, d), 6,09-6,27 (2H, m), 6,43 (1H, dd), 7,10 (1H, t), 7,30 (1H, s), 7,34-7,45 (1H, m), 8,35 (2H, s), 8,44 (1H, s), 8,81 (1H, d), 8,92 (1H, s), 9,20 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 545,5. Exemplo 9: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-4-metóxi-2-[1-metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il]fenil}prop-2- enamida
[00308] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,026 mL, 0,32 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de N'-(5- cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4-metóxi-6-(1-metil-3,6- di-hidro-2H-piridin-4-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 55, 150 mg, 0,32 mmol) e DIPEA (0,062 mL, 0,36 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 3 horas e em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2,5% de 7N amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (120 mg, 72%) como uma espuma amarela; 1H RMN: 2,28 (3H, s), 2,38 (2H, s), 2,54 (2H, t), 2,98 (2H, d), 3,81 (3H, s), 5,62-5,73 (2H, m), 6,14 (1H, dd), 6,43 (1H, dd), 6,88 (1H, s), 7,12 (1H, dt), 7,39-7,47 (1H, m), 7,83 (1H, s), 8,41-8,50 (2H, m), 8,63 (1H, s), 8,85 (1H, d), 8,95 (1H, s), 9,36 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 516,25. Exemplo 10: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-2-[4-(2-dimetilamino-2-oxoetil)piperazin-1-il]-4- metoxifenil}prop-2-enamida
[00309] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,030 mL, 0,37 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 2-(4-{2-amino-4-[(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-5-metoxifenil}piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermediário 57, 0,19 g, 0,35 mmol) e DIPEA (0,067 mL, 0,39 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A mistura foi agitada durante 0,5 hora, em seguida diluída com CH2Cl2 (20 mL) e lavada com salmoura saturada (2 * 25 mL). A solução orgânica foi secada (MgSO4), e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 5% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (0,157 g, 75%) como um sólido amarelo; 1H RMN: (CDCl3) 2,76 (4H, s), 2,90-2,96 (4H, m), 2,98 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,87 (3H, s), 5,65-5,77 (1H, m), 6,18-6,37 (2H, m), 6,80 (1H, s), 6,90 (1H, t), 7,28 (1H, d), 7,42 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,46-8,59 (3H, m), 8,93 (1H, s), 9,33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 590,52. Exemplo 11: (S)-N-{2-[4-(2-Aminopropanoil)piperazin-1-il]-5-[(5-cloro-4- pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]-4-metoxifenil}prop-2- enamida
[00310] Uma solução de cloreto de acriloíla (10,2 μL, 0,13 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[1-(4-{2-amino-4-[(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-5-metoxifenil}piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato de (S)-terc-butila (Intermediário 59, 65 mg) e DIPEA (0,75 mL) em CH2Cl2 (10 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 0,75 hora. Em seguida sacida com água (10 mL) e 2M de Na2CO3 (5 mL). As fases foram separadas e a solução orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (3 mL) e foi em seguida tratado com TFA (0,1 mL). Após repousar durante 0,25 hora uma segunda porção de TFA (0,2 mL) foi adicionada. Após uma outra 0,25 hora, a solução foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, 5 μ de sílica, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), eluindo com misturas polares decrescentemente de água (contendo 0,1% de ácido fórmico) e CH3CN. As frações contendo o composto desejado foram concentradas em vácuo para fornecer o composto título (17 mg, 6% de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)- 4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina) como um sólido branco; 1H RMN: 1,25 (3H, s), 2,83-2,96 (4H, m), 3,65-3,82 (7H, m), 4,14-4,23 (1H, m), 5,73 (1H, d), 61,9 (1H, d), 6,64-6,70 (1H, m), 6,69 (1H, s), 7,08-7,12 (1H, m) 7,30-7,37 (1H, m), 8,20-8,28 (2H, m), 8,35-8,41 (2H, m), 8,68 (1H, s), 8,80-8,84 (1H, m), 8,95 (1H, s), 9,11-9,15 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 576,60. Exemplo 12: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-2-[(3 S )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-4-metoxifenil}prop-2- enamida
[00311] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,042 mL, 0,52 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de (S)-N1- [5-cloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]-4-[3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]-6-metoxibenzeno-1,3-diamina (Intermediário 61, 250 mg, 0,52 mmol) e DIPEA (0,099 mL, 0,57 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 3 horas e em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, elu- indo com 2% de 7N amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (194 mg, 70%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 1,69-1,83 (1H, m), 2,05-2,16 (1H, m), 2,19 (6H, s), 2,65-2,78 (1H, m), 3,18-3,29 (3H, m), 3,35-3,46 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,67 (1H, dd), 6,16 (1H, dd), 6,48 (1H, dd), 6,54 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,37 (1H, t), 7,43 (1H, s), 8,38,46 (2H, m), 8,55 (1H, s), 8,83 (1H, d), 8,94 (1H, s), 9,37 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 533,5. Exemplo 13: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-4-metóxi-2-[4-metilpiperazin-1-il]fenil}prop-2-enamida
[00312] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,092 mL, 1,14 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de N'-(5- cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 63, 480 mg, 1,03 mmol) e DIPEA (0,214 mL, 1,24 mmol) em CH2Cl2 (18 mL) em temperatura ambiente. Após 0,25 hora, cloreto de acrolila adicional (15 mg em 0,15 mL CH2Cl2) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 0,5 hora e em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2,5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (390 mg, 73%) como um sólido amarelo, após a trituração com CH3OH; 1H RMN: 2,27 (3H, s), 2,53-2,61 (4H, m), 2,84-2,97 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,70 (1H, d), 6,17 (1H, d), 6,61 (1H, dd), 6,89 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,37,42 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,26-8,47 (2H, m), 8,70 (1H, s), 8,83 (1H, d), 8,96 (1H, s), 9,02 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 519. Exemplo 14: N-{5-[(5-Ciano-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-4-metóxi-2-[4-metilpiperazin-1-il]fenil}prop-2-enamida
[00313] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,017 mL, 0,21 mmol) em CH2Cl2 (0,6 mL) foi adicionado a uma mistura de 2-{[5-amino-2- metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidina-5-carbonitrila (Intermediário 65, 87 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (0,063 mL, 0,38 mmol) em CH2Cl2 (1,5 mL) a 0°C. A mistura foi em seguida agitada a 0°C durante 4 horas. (durante este tempo mais 0,5 eq de cloreto de acriloíla foi adicionado). A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2, lavada duas vezes com NaHCO3 saturado, em seguida com água, e em seguida secada (MgSO4). A purificação por FCC, eluindo com 0 a 6% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (67 mg, 69%) como um sólido amarelo; 1H RMN: (102°C) 2,30 (3H, s), 2,56-2,59 (4H, m), 2,93-2,96 (4H, m), 3,78 (3H, s), 5,67-5,7 (1H, m), 6,16 (1H, d), 6,44-6,51 (1H, m), 6,95 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,35 (1H, t), 8,20 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,72 (1H, br s), 8,76 (1H, d), 8,91 (1H, s), 8,96 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 510,5. Exemplo 15: N-(5-{[4-(1 H-Indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4-metóxi-2-{4- metilpiperazin-1-il}fenil)prop-2-enamida
[00314] A uma solução agitada de N'-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]- 4-metóxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 66, 96 mg, 0,22 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) a 2°C foi adicionado DIPEA (0,039 mL, 0,22 mmol) e cloreto de acriloíla (0,018 mL, 0,22 mmol). A solução resultante foi agitada a 2°C durante 0,25 h ora, em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante mais 3,5 horas. A mistura foi em seguida diluída com CH3OH (10 mL), diretamente carregada sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 10% de CH3OH em CH2Cl2 (contendo 1% de amônia concentrada (aq) forneceu o sólido não totalmente branco o qual apareceu para conter DIPEA.HCl de acordo com a análise de MNR. O sólido foi em seguida dissolvido em uma mistura 1:1 de CH2Cl2/2-metiltetra-hidrofurano (30 mL) e a solução resultante foi lavada com solução de NaOH (2M, 2 x 30 mL), água (2 x 30 mL) e em seguida salmoura saturada (30 mL). A solução orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para fornecer o composto título (2 mg, 2%) como um sólido branco após a trituração com dietil éter. Os líquidos da trituração foram concentrados em vácuo para fornecer uma segunda amostra do composto título (10 mg, 9%) como um sólido branco; 1H RMN: 2,27 (3H, s), 2,55 (4H, s), 2,82-2,95 (4H, m), 3,84 (3H, d), 5,73 (1H, d), 6,24 (1H, dd), 6,62 (1H, dd), 6,89 (1H, s), 7,07-7,21 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,89 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,69 (1H, s), 9,01 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 484,62. Exemplo 16: N- [4-Metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-[(4-pirazolo[ 1,5 - a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil]prop-2-enamida
[00315] Prop-2-enoato de (2,3,4,5,6-Pentafluorfenil) (0,030 mL, 0,19 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1-il)-N'-(4-pirazolo[1,5-a]-piridin-3-ilpirimidin-2- il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 69, 67 mg, 0,16 mmol) em DMF (0,6 mL) em temperatura ambiente sob N2. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora e em seguida diluída com CH2Cl2 (9 mL). Esta solução foi adicionada a 1,5 g de sílica rápida que foi umedecida com CH2Cl2 em um cartucho carregado seco, e o produto bruto foi eluído da sílica empregando-se CH2Cl2. Outra purificação por FCC, eluindo com 2 a 7% de 2N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o material que foi também purificado por FCC, eluindo com 5 a 20% de CH3OH em CH2Cl2. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo e a trituração forneceu um sólido cristalino que foi lavado com THF (0,1 mL) para fornecer o composto título (23 mg, 28%) como um sólido cristalino bege; 1H RMN: 2,33-2,43 (3H, m), 2,62-2,81 (4H, m), 2,94 (4H, s), 3,85 (3H, s), 5,72 (1H, d), 6,18 (1H, m), 6,55-6,69 (1H, m), 6,89 (1H, s), 7,05 (1H, m), 7,26 (1H, d), 7,35-7,43 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,79 (1H, d), 8,80 (1H, s), 9,03 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 485. Exemplo 17: N- (5-{[5-Cloro-4-(1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4- metóxi-2-{4-metilpiperazin-1-il}fenil)prop-2-enamida
[00316] Cloreto de acriloíla (0,621 mL, 1M em THF, 0,62 mmol) foi adicionada gota a gota a N'-[5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-4- metóxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 74, 288 mg, 0,62 mmol) e DIPEA (0,119 mL, 0,68 mmol) em THF (15 mL) a 0°C sob N 2. A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, e em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com água (15 mL) e concentrada em vácuo. O re- síduo resultante foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 (20 mL) e CH3OH (5 mL) e a solução resultante foi lavada com água e salmoura saturada. A solução orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 8% de 7M de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o produto bruto como uma película seca marrom claro. Este material foi dissolvido em CH2Cl2 e um sólido bege precipitou da solução. A solução foi diluída com dietil éter e em seguida a mistura filtrada. O sólido coletado foi lavado com mais dietil éter e secado para fornecer o composto título (134 mg, 42%) como um sólido bege; 1H RMN: 2,27 (3H, s), 2,53-2,59 (4H, m), 2,87-2,94 (4H, m), 3,79 (3H, s), 5,70 (1H, d), 6,17 (1H, dd), 6,60 (1H, dd), 6,89 (1H, s), 7,01 (1H, t), 7,16 (1H, t), 7,45 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,96 (1H, s), 11,81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 518,51. Exemplo 18: N-(4-Metóxi-5-{[5-metil-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino}-2-{4-metilpiperazin-1-il}fenil)prop-2-enamida
[00317] Cloreto de acriloíla (0,358 mL, 1M em THF, 0,36 mmol) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 4-metóxi-N'-[5-metil-4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-6-(4-metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3- diamina (Intermediário 77, 164 mg, 0,36 mmol) e DIPEA (0,069 mL, 0,39 mmol) em THF (15 mL) a 0°C sob N 2. A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, em seguida deixada aq uecer à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com água (15 mL) e concentrada em vácuo. O material resultante foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 (20 mL) e CH3OH (5 mL). A solução resultante foi lavada com água, e salmoura saturada. A solução orgânica foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 8% de 7M amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu uma película seca amarela clara após a concentração das frações apropriadas em vácuo. Este material foi dissolvido em CH2Cl2 e a so- lução resultante foi diluída com dietil éter, que resultou em um sólido bege precipitando da solução. Este sólido foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e em seguida secado para fornecer o composto título (96 mg, 52%); 1H RMN: 2,26 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,51 (4H, s), 2,87 (4H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,70 (1H, d), 6,17 (1H, d), 6,60 (1H, dd), 6,86 (1H, s), 7,09 (1H, t), 7,22 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,46 (1H, s), 9,00 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512,46. Exemplo 19: N-(2-{2-Dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[5-metil- 4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00318] Cloreto de acriloíla (0,026 mL, 1M em THF, 0,32 mmol) foi adicionada gota a gota a uma mistura de N1-(2-dimetilaminoetil)-5- metóxi-N1-metil-N4-[5-metil-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno- 1,2,4-triamina (Intermediário 81, 147 mg, 0,32 mmol) e DIPEA (0,061 mL, 0,35 mmol) em THF (15 mL) a 0°C sob N 2. A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com água (15 mL) e concentrada em vácuo. O material resultante foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 (20 mL) e CH3OH (5 mL). A solução resultante foi lavada com água e salmoura saturada, e foi em seguida secada (Mg- SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 8% de 7M amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu uma película seca amarela após concentrar as frações apropriadas em vácuo. Este material foi dissolvido em CH2Cl2 e a solução resultante foi diluída com dietil éter. Este foi concentrado em vácuo e secado para fornecer o composto título (93 mg, 57%) como um sólido bege; 1H RMN: 2,21 (6H, s), 2,28-2,34 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,73 (3H, s), 2,89 (2H, t), 3,81 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,72 (1H, dd), 6,19 (1H, dd), 6,38 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,18-7,23 (1H, m), 7,48 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,75 (1H, s), 10,11 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 514,36. Exemplo 20: N-(2-{(3 R )-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il}-4-metóxi-5-{[5- metil-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00319] Cloreto de acriloíla (0,043 mL, 1M em THF, 0,53 mmol) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 4-[(3R)-3- dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metóxi-N-[5-metil-4-(1-metilindol-3-il)- pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina (Intermediário 83, 252 mg, 0,53 mmol) e DIPEA (0,103 mL, 0,59 mmol) em THF (15 mL) a 0°C sob N2. A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, e em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com água (15 mL) e concentrada em vácuo. O material resultante foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 (20 mL) e CH3OH (5 mL). A solução resultante foi lavada com água e salmoura saturada. As lavagens aquosas foram re-extraídas três vezes empregando-se CH2Cl2. As soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 8% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu uma película seca amarela após a concentração das frações apropriadas em vácuo. Este material foi dissolvido em CH2Cl2 e a solução resultante foi diluída com dietil éter. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e em seguida concentrada em vácuo para fornecer o composto título (133 mg, 47%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 1,67-1,81 (1H, m), 2,09 (1H, s), 2,19 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,72 (1H, s), 3,20 (3H, t), 3,30-3,43 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,66 (1H, d), 6,16 (1H, d), 6,49 (1H, dd), 6,55 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,22 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,40 (1H, d), 9,32 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 526,66. Exemplo 21: N-(5-{[5-Cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2- {(3 R )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il}-4-metoxifenil)prop-2-enamida
[00320] Cloreto de acriloíla (0,459 mL, 1M em THF, 0,46 mmol) foi adicionada gota a gota a uma mistura de N-[5-cloro-4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]-4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metoxibenzeno- 1,3-diamina (Intermediário 85, 226 mg, 0,46 mmol) e DIPEA (0,088 mL, 0,51 mmol) em THF (15 mL) a 0°C sob N2. A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, em seguida deixad a aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com água (15 mL) e concentrada em vácuo. O material resultante foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 (20 mL) e CH3OH (5 mL). A solução resultante foi lavada com água e salmoura saturada. A solução orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 8% de 7M amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu uma película seca amarela após a concentração de frações apropriadas em vácuo. Este material foi dissolvido em CH2Cl2 e a solução resultante foi diluída com dietil éter. Isto resultou em um sólido gelatinoso amarelo precipitando da solução. A mistura foi concentrada em vácuo e secado para fornecer o composto título (142 mg, 57%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 1,68-1,81 (1H, m), 2,04-2,14 (1H, m), 2,18 (6H, s), 2,64-2,75 (1H, m), 3,22 (3H, dd), 3,32-3,44 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,66 (1H, dd), 6,16 (1H, dd), 6,49 (1H, dd), 6,54 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,23 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,54 (1H, s), 8,29-8,39 (3H, m), 8,53 (1H, s), 9,35 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 546,57. Exemplo 22: N-(5-{[5-Ciano-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2- {(3 R )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il}-4-metoxifenil)prop-2-enamida
[00321] Cloreto de acriloíla (0,373 mL, 1M em THF, 0,37 mmol) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 2-({5-amino-4-[(3R)-3- dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metoxifenil}amino)-4-(1-metilindol-3- il)pirimidina-5-carbonitrila (Intermediário 89, 180 mg, 0,37 mmol) e DIPEA (0,072 mL, 0,41 mmol) em THF (15 mL) a 0°C sob N2. A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (15 mL) e em seguida concentrada em vácuo. O material resultante foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 (20 mL) e CH3OH (5 mL). A solução resultante foi lavada com água e salmoura saturada. A solução orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 8% de 7M amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu uma película seca amarela após a concentração das frações apropriadas em vácuo. Este material foi dissolvido em CH2Cl2 e a solução resultante foi diluída com dietil éter. Um sólido gelatinoso amarelo em seguida precipitou da solução. A concentração da mistura em vácuo forneceu o composto título (91 mg, 46%) como um sólido amarelo; 1H RMN: (100°C) 1,82 (1H, dq), 2,04-2,11 (1H, m), 2,22 (6H, d), 2,85 (1H, dd), 3,20-3,39 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,62 (1H, d), 6,16 (1H, dd), 6,45 (1H, dd), 6,62 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,25 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,65 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 537,61. Exemplo 23: N-(5-{[5-Ciano-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4- metóxi-2-{4-metilpiperazin-1-il}fenil)prop-2-enamida
[00322] Uma solução de cloreto de acriloíla (39 mg, 0,43 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 2- {[5-amino-2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4-(1-metilindol- 3-il)pirimidina-5-carbonitrila (Intermediário 90, 200 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (0,081 mL, 0,47 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 1,5 hora e em seguida diluída com CH2Cl2 (25 mL). Esta mistura foi em seguida lavada com NaHCO3 saturado (50 mL). As lavagens aquosas foram também extraídas com CH2Cl2 (2 x 25 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 5% de 7N amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título juntamente com algum material de partida residual. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu um resíduo após a concentração das frações a-propriadas em vácuo. Este resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de CH2Cl2 e a trituração com dietil éter forneceu um sólido que foi coletado por filtração e secado em vácuo para fornecer o composto título (106 mg, 48%) como um sólido cremoso; 1H RMN: 2,27 (3H, s), 2,57 (4H, br s), 2,92 (4H, br s), 3,74 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,70 (1H, d), 6,17 (1H, d), 6,63 (1H, dd), 6,90 (1H, s), 7,01 (1H, br s), 7,25 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,88 (1H, br s), 8,02 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,03 (1H, s), 9,40 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 523,27. Exemplo 24: N-(5-{[5-Cloro-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2- {(3 R )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il}-4-metoxifenil)prop-2-enamida
[00323] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,044 mL, 0,54 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de N-[5- cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]- 6-metoxibenzeno-1,3-diamina (Intermediário 93, 258 mg, 0,54 mmol) e DIPEA (0,103 mL, 0,59 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 3 horas e em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi suspenso em CH3OH e filtrado para fornecer um pouco do composto título (67 mg). O filtrado foi em seguida concentrado em vácuo e purificado por FCC, eluindo com 2% de 7N amônia metanólica em CH2Cl2. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer um sólido o qual foi suspenso em CH3OH e coletado por filtração para fornecer mais do composto título (64 mg). As duas bateladas de produto foram combinadas para fornecer o composto título (131 mg, 46%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 1,68-1,83 (1H, m), 2,04-2,16 (1H, m), 2,18 (6H, s), 2,63-2,77 (1H, m), 3,15-3,29 (3H, m), 3,35-3,46 (1H, m), 3,78 (3H, s), 5,66 (1H, dd), 6,16 (1H, dd), 6,49 (1H, dd), 6,54 (1H, s), 7,04 (1H, t), 7,16 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,53 (1H, s), 8,23-8,4 (3H, m), 8,48 (1H, d), 9,34 (1H, s), 11,84 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 532,5. Exemplo 25: N-(5-{[5-Cloro-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-{2- dimetil - aminoetil-metilamino}-4-metoxifenil)prop-2-enamida
[00324] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,027 mL, 0,33 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de N4-[5- cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metóxi-N1- metilbenzeno-1,2,4-triamina (Intermediário 95, 155 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (0,063 mL, 0,37 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 1 hora e em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N amônia metanó- lica em CH2Cl2 forneceu o composto título (120 mg, 69%) como um sólido branco após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 2,22 (6H, s), 2,34 (2H, br t), 2,75 (3H, s), 2,91 (2H, br t), 3,76 (3H, s), 5,73 (1H, dd), 6,19 (1H, dd), 6,39 (1H, dd), 6,96 (1H, t), 7,05 (1H, s), 7,14 (1H, t), 7,44 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,54 (1H, s), 10,10 (1H, s), 11,85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 520,6. Exemplo 26: N-(5-{[5-Cloro-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2- {2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxifenil)prop-2-enamida
[00325] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,026 mL, 0,32 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada a uma mistura de N4-[5-cloro-4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-N1-(2-dimetilamino-etil)-5-metóxi-N1- metilbenzeno-1,2,4-triamina (Intermediário 97, 130 mg, 0,27 mmol) e DIPEA (0,090 mL, 0,54 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 2,5 horas (durante este tempo um adicional de 0,2 eq de cloreto de acriloíla foi adicionado). A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2, lavada duas vezes com NaHCO3 saturado e em seguida com água, secada (MgSO4), e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (111 mg, 77%) como um sólido a- marelo; 1H RMN: (CDCl3) 2,26 (6H, s), 2,23-2,33 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,86-2,89 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,67 (1H, d), 6,25-6,44 (2H, m), 6,79 (1H, s), 7,20-7,37 (3H, m), 7,57 (1H, s), 8,36-8,45 (3H, m), 9,54 (1H, s), 10,11 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 534, 536. Exemplo 27: N-(5-{[5-Ciano-4-(1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-4- metóxi-2-{4-metilpiperazin-1-il}fenil)prop-2-enamida
[00326] Cloreto de acriloíla (0,100 mL, 1M em THF, 0,1 mmol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão fina de 2-{[5-amino-2-metóxi- 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4-(1H-indol-3-il)pirimidina-5- carbonitrila (Intermediário 99, 47 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (0,027 mL, 0,16 mmol) em THF (2 mL) a -10°C durante um período de 2 minutos sob N2. A mistura foi em seguida agitada a 0°C durante 10 minutos em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi em seguida novamente resfriada a -10°C e também cloreto de acriloíla (0,06 mL, 1M em THF, 0,06 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante outros 10 minutos, em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (2 mL). Esta solução foi lavada com NaHCO3 saturado (1 mL), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1,5 a 7% de 7N amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu um resíduo que foi lavado com CH3OH (0,1 mL) e secado em ar para fornecer o composto título (11 mg, 20%) como um sólido cristalino cremoso; 1H RMN: 2,28 (3H, s), 2,54-2,65 (4H, m), 2,93 (4H, s), 3,75 (3H, s), 5,71 (1H, d), 6,18 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 6,91 (2H, m), 7,18 (1H, s), 7,47 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,04 (1H, s), 9,40 (1H, s), 11,99 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 509. Exemplo 28: N-(2-{2-Dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-( 1 - metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
Figure img0010
[00327] Uma solução de cloreto de acriloíla (34,5 mg, 0,38 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metóxi-N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]benzeno-1,2,4-triamina (Intermediário 100, 170 mg, 0,38 mmol) e DIPEA (0,073 mL, 0,42 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 1,5 hora e em seguida diluída com CH2Cl2 (25 mL) e lavada com NaHCO3 saturada (50 mL). As lavagens aquosas foram extraídas com CH2CI2 (2 x 25 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 4% de 7N amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (75 mg, 39%) como um sólido cremoso após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 2,21 (6H, s), 2,29 (2H, t), 2,72 (3H, s), 2,89 (2H, t), 3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,77 (1H, dd), 6,27 (1H, dd), 6,43 (1H, dd), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, t), 7,20-7,27 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,68 (1H, s), 9,14 (1H, s), 10,22 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500,42. Exemplo 28 (Síntese alternativa 1): N-(2-{2-Dimetilaminoetil- metilamino}-4-metóxi-5-{[4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida
Figure img0011
[00328] A uma solução agitada de 3-cloro-N-[2-[2- dimetilaminoetil(metil) amino]-4-metóxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin- 2-il]amino]fenil]propanamida (Intermediário 174, 31,5 g, 58,76 mmol) em acetonitrila (310 mL) foi adicionado trietilamina (17,84 g, 176,28 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 6 horas em seguida resfriada à temperatura ambiente. Água (130 mL) foi em seguida adicionado e a mistura agitada durante 12 horas. A mistura foi em seguida filtrada, lavada com uma mistura de água e acetonitrila (160 mL, 1:1) e secada a 50°C d urante a noite para fornecer o composto título (19,2 g, 94%) como uma forma sólida identificada aqui como forma polimórfica D. 1H RMN: 2,69 (3H, s), 2,83 (6H, d), 3,35 (4H, s), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,75 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,67 (1H, dd), 7,05-7,23 (2H, m), 7,29 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,56 (1H, d), 8,21 (2H, s), 8,81 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,52 (1H, s), m/z: ES+ MH+ 500,26. Exemplo 28 (Síntese alternativa 2): N-(2-{2-Dimetilaminoetil- metilamino}-4-metóxi-5-{[4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida
Figure img0012
[00329] A uma solução agitada de N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metóxi- N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,2,4-triamina (Intermediário 100, 10 g, 21,32 mmol) em THF (95 mL) e água (9,5 mL) a 0°C foi adicionado o cloreto de 3-cloropropan oila (3,28 g, 25,59 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos em seguida NaOH (3,48 g, 85,28 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 65°C durante 10 horas. A mistura foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e CH3OH (40 mL) e água (70 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante a noite. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água (25 mL) e secado a 50°C durante 12 horas para forne cer o composto título (7,0 g, 94%) como uma forma sólida identificada aqui como Forma polimórfica D. 1H RMN: 2,69 (3H, s) 2,83 (6H, d) 3,35 (4H, s) 3,84 (3H, s) 3,91 (3H, s) 5,75 (1H, d) 6,28 (1H, d) 6,67 (1H, dd) 7,05-7,23 (2H, m) 7,29 (1H, t) 7,43 (1H, d) 7,56 (1H, d) 8,21 (2H, s) 8,81 (1H, s) 9,47 (1H, s) 9,52 (1H, s) ES+ MH+ 500,26. Exemplo 28A: Sal de mesilato de N-(2-{2-Dimetilaminoetil-metilamino}- 4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2- enamida
Figure img0013
Procedimento 1:
[00330] A uma solução agitada de N-[2-[2- dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metóxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin- 2-il]amino]fenil]prop-2-enamida (Exemplo 28, 20 g, 36,63 mmol) em etanol (120 mL) e EtOAc (80 mL) a 70°C foi adiciona do ácido metano sulfônico (3,59 g, 36,63 mmol) como uma solução em EtOAc (40 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1,5 hora. O sólido resultante foi coletado por filtração e secada a 80°C sob vácu o durante a noite para fornecer o sal título (20,5 g, 94%) em uma forma sólida definida aqui como Forma polimórfica B para este sal. Procedimento 2:
[00331] A uma solução agitada de N-[2-[2- dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metóxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin- 2-il]amino]fenil]prop-2-enamida (Exemplo 28, 5 g, 9,11 mmol) em acetona (45,5 mL) e água (4,55 mL) a 50°C foi adiciona do ácido metano sulfônico (0,893 g, 9,11 mmol) como uma solução em acetona (4,55 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1,5 hora. O sólido resultante foi coletado por filtração e secado a 80°C so b vácuo durante a noite para fornecer o sal título (4,9 g, 94%) em uma forma sólida definida aqui como Forma polimórfica B para este sal; 1H RMN (acetone- d6): 2,72 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,01 (6H, s), 3,58 (3H, t), 3,87-3,90 (7H, m), 5,76 (1H, dd), 6,38-6,53 (2H, m), 7,12 (1H, t), 7,20 (1H, t), 7,29 (1H, s), 7,40 (2H, t), 8,07-8,16 (3H, m), 8,56 (1H, s), 9,30 (1H, s), 9,60 (1H, s), 9,66 (1H, s ); m/z: ES+ MH+ 500,26. Procedimento 3:
[00332] A Forma Polimórfica A de sal de mesilato de N-(2-{2- dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin- 2-il]amino}fenil) prop-2-enamida foi preparada de uma maneira similar como descrito acima em uma escala de ~50 mg, exceto que acetonitri- la foi empregado como o solvente. Especificamente, ~9,6 mg de ácido metanossulfônico foi dissolvido em um volume mínimo de acetonitrila. ~50 mg de N-(2-{2-dimetilamino-etil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)-prop-2-enamida foi também dissolvido em um volume mínimo de acetonitrila e em seguida a solução resultante foi adicionada à solução de ácido metanossulfônico. A formação de um sólido resultou na adição. Este sólido foi coletado por filtração e foi secado por ar e em seguida analisado. A forma de sal particular produzida neste experimento foi designada como Forma po- limórfica A para este sal. Exemplo 29: N-(5-{[5-Ciano-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2- {2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxifenil)prop-2-enamida
[00333] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,035 mL, 0,44 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada a uma mistura de 2-{[5-amino-4-(2- dimetilaminoetil-metilamino)-2-metoxifenil]-amino}-4-(1-metilindol-3- il)pirimidina-5-carbonitrila (Intermediário 102, 171 mg, 0,36 mmol) e DIPEA (0,120 mL, 0,73 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) a 0°C, em seguida a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2, lavada duas vezes com NaHCO3 saturado, e em seguida água, em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (68 mg, 36%) como um sólido ama-relo; 1H RMN: (100°C) 2,22 (6H, s), 2,40 (2H, t), 2,76 (3H , s), 2,98 (2H, t), 3,77 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,69 (1H, dd), 6,17 (1H, dd), 6,40 (1H, dd), 7,02-7,06 (2H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,49 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,59 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 525,32. Exemplo 30: N-(2-{(3 R )-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il}-4-metóxi-5-{[4-( 1 - metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00334] Uma solução de cloreto de acriloíla (53,4 mg, 0,59 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de 4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metóxi-N-[4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina (Intermediário 103, 270 mg, 0,59 mmol) e DIPEA (0,112 mL, 0,65 mmol) em CH2Cl2 (10 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 1,5 hora e foi em seguida diluída com CH2Cl2 (25 mL) e lavada com NaH- CO3 saturado (50 mL). As lavagens aquosas foram extraídas com CH2Cl2 (2 x 25 mL). As soluções orgânicas combinadas foram em seguida secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 4% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título misturado junto com o material diacilado. Este material foi dissolvido em CH2Cl2 e triturado com dietil éter. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com dietil éter (10 mL) e secado por ar para fornecer o produto impuro (120 mg) como um sólido amarelo. Este sólido foi purificado por cristalização de CH3CN para fornecer o composto título (47 mg, 0,092 mmol, 16%) como um sólido amarelo. Todos os resíduos foram combinados, concentrados em vácuo e cristalizado de CH3CN para fornecer uma segunda safra do composto título (26 mg, 0,051 mmol, 9%) como um sólido amarelo. Produção total do composto título = 73 mg, 24%; 1H RMN: (CDCl3) 1,87-1,99 (1H, m), 2,11-2,24 (1H, m), 2,30 (6H, s), 2,83-2,95 (1H, m), 3-3,19 (4H, m), 3,88 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,75 (1H, dd), 6,34 (1H, dd), 6,44 (1H, dd), 6,79 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,23-7,32 (2H, m) parcialmente obscuro por pico de CDCl3, 7,37-7,42 (1H, m), 7,67 (1H, s), 8,08 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,46 (1H, s), 9,00 (1H, s), 9,71 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512,26. Exemplo 31: N-{5-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-4-metóxi-2-[metil-(2-morfolin-4-iletil)amino]fenil}prop-2- enamida
[00335] Cloreto de acriloíla (0,413 mL, 1M em THF, 0,41 mmol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de N4-(5-cloro-4-pirazolo[1,5- a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-5-metóxi-N1-metil-N1-(2-morfolin-4- iletil)benzeno-1,2,4-triamina (Intermediário 105, 298 mg, 0,59 mmol) e DIPEA (0,153 mL, 0,88 mmol) em THF (5 mL) a -10°C d urante um pe-ríodo de 2 minutos sob N2. A mistura foi agitada a 0°C durante 10 mi-nutos e em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi novamente resfriada a -10°C e mais cloreto de acriloíla (0,103 mL, 1M em THF, 0,103 mmol) foi adicionada gota a gota. A suspensão foi agitada a 0°C durante mais 10 minutos, em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resídou foi dissolvido em CH2Cl2 (5 mL). Esta solução foi lavada com NaHCO3 saturado (2 mL), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1,5 a 7% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu uma goma. Esta goma foi dissolvida em EtOAc (1 mL), e die- til éter (~1 mL) foi adicionado até lubrificar apenas. A mistura foi em seguida agitada durante 3 dias, filtrada e o sólido coletado foi secado por sucção para fornecer o composto título (193 mg, 59%) como um sólido cristalino cremoso; 1H RMN: 2,29-2,38 (4H, m), 2,41 (2H, t), 2,74 (3H, s), 3,03 (2H, t), 3,49-3,61 (4H, m), 3,78 (3H, s), 5,72 (1H, d), 6,18 (1H, m), 6,60 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,27-7,38 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,40 (2H, m), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, d), 8,95 (1H, s), 9,28 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 563. Exemplo 32: N- (5-{[5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il]amino}-4-metóxi-2-{metil-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino}fenil)prop- 2-enamida
[00336] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,028 mL, 0,35 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de N4-(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-5-metóxi-N1-metil- N1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzeno-1,2,4-triamina (Intermediário 107, 0,174 g, 0,33 mmol) em CH2Cl2 (2,5 mL) sob N2. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e foi em seguida diluída com CH2Cl2 (25mL). Esta solução foi lavada com NaH- CO3 saturado (25 mL) e a solução de lavagem aquosa foi extraída com CH2Cl2 (20 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 8% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (0,12 g, 63%) como uma espuma bege; 1H RMN: (CDCl3) 2,31 (3H, s), 2,35-2,6 (10H, m), 2,67 (3H, s), 3,00 (2H, t), 3,88 (3H, s), 5,64-5,82 (1H, m), 6,31-6,50 (2H, m), 6,79 (1H, s), 6,91 (1H, t), 7,29 (1H, t), 7,48 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,54 (2H, t), 8,94 (1H, s), 9,15 (1H, s), 9,38 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 576,59. Exemplo 33: N- (4-Metóxi-5-{[4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2- {4-metilpiperazin-1-il}fenil)prop-2-enamida
[00337] Uma solução de cloreto de acriloíla (58,4 mg, 0,64 mmol) em CH2Cl2 (1mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 4- metóxi-N'-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-6-(4-metilpiperazin-1- il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 110, 286 mg, 0,64 mmol) e DIPEA (0,134 mL, 0,77 mmol) em CH2Cl2 (20 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 1,5 hora a 0°C. Mais DIPEA foi adicionado (30 μL) em seguida mais cloreto de acriloíla (20 mg) foi adicionada gota a gota como uma solução em CH2Cl2 (1 mL). Esta mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida diluída com CH2Cl2 (50 mL). Esta solução foi lavada com solução de NaHCO3 saturado (2 x 25 mL) e em seguida as lavagens aquosas combinadas foram extraídas com CH2Cl2 (2 x 25 mL). As soluções orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A goma resultante foi triturada com dietil éter para fornecer um sólido o qual foi coletado por filtração e secado em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 8% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (55 mg, 17%) como um sólido cinza claro após a trituração com dietil éter (com algumas gotas de CH3OH); 1H RMN: 2,27 (3H, s), 2,53-2,59 (4H, m), 2,85-2,91 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,75 (1H, d), 6,24 (1H, d), 6,67 (1H, dd), 6,89 (1H, s), 7,15-7,28 (3H, m), 7,53 (1H, d), 7,89 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,58 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,07 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498,58. Exemplo 34: N-(5-{[5-Cloro-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2- {3-dimetilaminoazetidin-1-il}-4-metoxifenil)prop-2-enamida
[00338] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,049 mL, 0,60 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de N-[5- cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-6- metoxibenzeno-1,3-diamina (Intermediário 112, 260 mg, 0,54 mmol) em CH2Cl2 (9 mL). Esta mistura foi agitada durante 1 hora e em seguida carregada em uma coluna SCX. A coluna foi lavada com CH3OH e o produto desejado foi em seguida eluído da coluna empregando-se 2M de amônia metanólica. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para fornecer uma goma marrom. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 10% de CH3OH em CH2Cl2 (contendo 1% de amônia aquosa concentrada) forneceu o composto título (214 mg, 74%) como um sólido amarelo após a trituração com CH3OH (0,5 mL) empregando-se um banho de ultrassom durante 2 minutos; 1H RMN: 2,10 (6H, s), 3,03-3,14 (1H, m), 3,59 (2H, t), 3,77 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,97 (2H, t), 5,66 (1H, dd), 6,16 (1H, dd), 6,23 (1H, s), 6,46 (1H, dd), 7,12 (1H, t), 7,23 (1H, t), 7,44-7,54 (2H, m), 8,20-8,38 (3H, m), 8,51 (1H, s), 9,21 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 532. Exemplo 35: N-(2-{3-Dimetilaminoazetidin-1-il}-4-metóxi-5-{[5-metil-4- (1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00339] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,024 mL, 0,30 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metóxi-N-[5-metil-4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina (Intermediário 114, 130 mg, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), o qual foi resfriado em um banho de ge- lo/salmoura a aproximadamente 0°C. A mistura foi ag itada durante 1 hora, em seguida diluída com CH2Cl2 (50 mL) e CH3OH (para comple-tamente dissolver a suspensão que formou-se). Esta solução foi em seguida lavada com NaHCO3 saturado (100 mL) a qual foi diluída com água (10 mL). A solução de lavagem aquosa foi em seguida extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL) e as soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu um sólido marrom escuro. Este sólido foi aquecido em CH3CN e isolado por filtração a vácuo, para fornecer o composto título (45 mg, 31%) como um sólido marrom claro. Os líquidos mãe foram concentrados em vácuo e também retidos como uma segunda batelada do composto título (30 mg, 21%) como um sólido marrom escuro. Produção total do composto título = 75 mg, 52%; 1H RMN: 2,08 (6H, s), 2,34 (3H, s), 3- 3,1 (1H, m), 3,55 (2H, t), 3,83 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,93 (2H, t), 5,65 (1H, dd), 6,15 (1H, dd), 6,24 (1H, s), 6,44 (1H, dd), 7,13 (1H, t), 7,21 (1H, t), 7,47 (1H, d), 7,66 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,37 (1H, d), 9,19 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512,14. Exemplo 36: N- (2-{3-Dimetilaminoazetidin-1-il}-4-metóxi-5-{[4-( 1 - metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00340] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,044 mL, 0,54 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 4-(3- dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metóxi-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2- il]benzeno-1,3-diamina (Intermediário 116, 240 mg, 0,54 mmol) e DIPEA (0,104 mL, 0,60 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 1 hora e foi em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (38 mg, 14%) como um sólido amarelo após a trituração com dietil éter e lavagem do sólido resultante com um pequeno volume de CH3OH; 1H RMN: 2,10 (6H, s), 3,08 (1H, t), 3,56 (2H, t), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,96 (2H, t), 5,69 (1H, dd), 6,18-6,29 (2H, m), 6,52 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,17-7,28 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,34 (2H, d), 9,29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498,44. Exemplo 37: N-(5-{[5-Cloro-4-(1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-{3- dimetilaminoazetidin-1-il}-4-metoxifenil)prop-2-enamida
[00341] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,057 mL, 0,70 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)- 6-metoxibenzeno-1,3-diamina (Intermediário 118, 310 mg, 0,67 mmol) e DIPEA (0,127 mL, 0,73 mmol) em CH2Cl2 (40 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água a 0°C. A mistura foi ag itada enquanto no banho de gelo/água durante 1 hora e foi em seguida deixada aque- cer à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida deixada em temperatura ambiente durante 18 horas, e foi em seguida diluída com CH2Cl2 (100 mL). Esta solução foi em seguida lavada com NaHCO3 saturado (200 mL) e a solução de lavagem aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 100 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluin- do com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título junto com uma impureza (172 mg, 50%) como um sólido amarelo claro. 120 mg deste material foi purificado por cristalização de CH3CN para fornecer o composto título (85 mg, 0,164 mmol) como um sólido amarelo sem evidência da impureza por análise de RMN. Os líquidos mãe da cristalização e uma outra fração impura do FCC (contendo uma mistura 75:25 de produto:material de partida) foram combinados, concentrados em vácuo e foi purificado por cristalização de CH3CN para fornecer mais do composto título (40 mg, 12%) como um sólido bronzeado; 1H RMN: 2,09 (6H, s), 3,03-3,12 (1H, m), 3,58 (2H, t), 3,78 (3H, s), 3,96 (2H, t), 5,66 (1H, dd), 6,16 (1H, dd), 6,25 (1H, s), 6,46 (1H, dd), 7,07 (1H, t), 7,16 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,48 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,27-8,31 (1H, br s), 8,31 (1H, s), 8,46 (1H, d), 9,22 (1H, s), 11,79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 518,23. Exemplo 38: N-{5-[(5-Ciano-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-2-[(3 R )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-4-metoxifenil}prop-2- enamida
[00342] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,027 mL, 0,33 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 2-({5- amino-4-[(3R)-3-(dimetilamine)pirrolidin-1-il]-2-metoxifenil}amino)-4- (pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidina-5-carbonitrila (Intermediário 120, 155 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (0,063 mL, 0,36 mmol) em CH2Cl2 (10 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu uma espuma. A concentração da de uma mistura de CH3OH/CH2Cl2 forneceu um sólido o qual foi triturado em dietil éter e coletado por filtração para fornecer o composto título (95 mg, 55%) como um sólido amarelo; 1H RMN: (100°C) 1,82 (1H, dq), 2,08 (1H, ddd), 2,22 (6H, s), 2,8-2,89 (1H, m), 3,19-3,45 (4H, m), 3,78 (3H, s), 5,63 (1H, dd), 6,16 (1H, dd), 6,44 (1H, dd), 6,61 (1H, s), 7,12 (1H, td), 7,34-7,46 (1H, m), 7,54 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,77 (1H, d), 8,90 (2H, s), 8,96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524,57. Exemplo 39: N-{5-[(5-Ciano-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-2-[2-dimetilaminoetil-metilamino]-4-metoxifenil}prop-2- enamida
[00343] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,087 mL, 1M, THF, 0,09 mmol) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 2-{[5-amino-4- (2-dimetilaminoetil-metilamino)-2-metoxifenil]-amino}-4-pirazolo[1,5- a]piridin-3-ilpirimidina-5-carbonitrila (Intermediário 121, 0,036 g, 0,08 mmol) e DIPEA (0,017 mL, 0,09 mmol) em THF (5 mL) o qual foi res-friado a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas, em seguida concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 20% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o produto bruto o qual pareceu conter o sal de cloridrato de DIPEA. O material foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e agitado com solução saturada de NaHCO3 (10 mL). As fases foram separadas e a solução orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto título (24 mg, 60%) como uma goma amarela; 1H RMN: (CDCl3) 2,22 (6H, s), 2,26 (2H, dd), 2,67 (3H, d), 2,77-2,86 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,61 (1H, dd), 6,16-6,35 (2H, m), 6,76 (1H, s), 6,88 (1H, d), 7,23 (1H, s), 7,65 (1H, s), 8,50 (2H, dd), 8,59 (1H, s), 9,02 (1H, s), 9,28 (1H, s), 10,08 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512,29. Exemplo 40: N-{5-[(5-Ciano-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2- il)amino]-2-[3-dimetilaminoazetidin-1-il]-4-metoxifenil}prop-2-enamida
[00344] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,025 mL, 0,31 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 2-{[5-amino-4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metoxifenil]amino}-4- pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidina-5-carbonitrila (Intermediário 122, 136 mg, 0,30 mmol) em CH2Cl2 (15 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo a aproximadamente 0°C. A mistura foi agitada durante 1 hora, e foi em seguida diluída com CH2Cl2 (50 mL) e metanol (para dissolver completamente a suspensão). Esta solução foi em seguida lavada com NaHCO3 saturado (100 mL) a qual foi diluída com água (10 mL). A solução de lavagem aquosa foi em seguida extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL) e as soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluin- do com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (136 mg, 89%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 2,10 (6H, s), 3,05-3,13 (1H, m), 3,62 (2H, t), 3,74 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,67 (1H, d), 6,17 (1H, d), 6,27 (1H, s), 6,45 (1H, dd), 7,16 (1H, br s), 7,25 (1H, s), 7,42 (1H, br s), 7,95 (1H, br s), 8,68 (1H, s), 8,87 (1H, br s), 8,91 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,32 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 510,18. Exemplo 41:N-(2-{(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo[3,4-b ]pirrol-1-il}-4-metóxi-5-{[4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00345] Cloreto de acriloíla (41,3 mg, 0,46 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4-[(3aR,6aR)-5-metil- 2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-6-metóxi-N-[4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina (Intermediário 123, 195 mg, 0,42 mmol) em THF (3 mL), resfriada em um banho de ge- lo/metanol a aproximadamente -15°C. Na adição lenta do cloreto de acriloíla um precipitado imediatamente formou-se. A mistura foi agitada durante 1 hora enquanto sendo gradualmente aquecida a 0°C. A mis- tura foi em seguida diluída com CH2Cl2 (50 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (50 mL). A solução aquosa resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 25 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (Mg- SO4) e concentradas sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o produto bruto após a concentração das frações apropriadas em vácuo. Este sólido foi dissolvido na quantidade mínima de CH2Cl2 quente e triturado com dietil éter para fornecer o composto título (115 mg, 53%) como um sólido branco; 1H RMN (CDCl3) 1,77-1,96 (2H, m), 2,15-2,26 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,26-2,37 (1H, m), 2,73 (1H, d), 2,80 (1H, d), 2,832,90 (1H, m), 2,95 (1H, td), 3,21 (1H, t), 3,57-3,68 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,68-5,74 (1H, m), 6,45 (2H, d), 6,81 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,23-7,31 (2H, m) parcialmente obscuro sob CDCl3 sinal, 7,37-7,43 (1H, m), 7,71 (1H, s), 8,02-8,10 (1H, m), 8,38 (1H, d), 9,09 (1H, s), 9,46 (1H, s), 9,85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524,25. Exemplo 42: N-(2-{2-Dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00346] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,354 mL, 4,35 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de N1-(2- dimetilaminoetil)-5-metóxi-N1-metil-N4-[4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,2,4-triamina (In-termediário 125, 1,9 g, 4,35 mmol) em CH2Cl2 (100 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e em seguida lavada com NaHCO3 saturado. A solução orgânica resultante foi secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1,5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (1,069 g, 50%) como um óleo o qual cristalizou em repouso para fornecer um sólido cristalino cremoso. Algumas das últimas frações do FCC as quais tinham uma cor marrom foram concentradas e recromatografadas para fornecer mais do com-posto título (334 mg, 16%) como um óleo marrom claro o qual cristalizou em repouso para fornecer um sólido cristalino de cor bronzeada. Produção total: 1,403 g, 66%; 1H RMN: 1,69-1,77 (2H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,29 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,88 (2H, t), 3,02 (2H, t), 3,84 (3H, s), 4,09 (2H, t), 5,74 (1H, dd), 6,24 (1H, dd), 6,40 (1H, dd), 6,97-7,02 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,85 (1H, s), 10,08 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 491,34. Exemplo 43:N-(2-{(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo[3,4-b ]pirrol-1-il}-4-metóxi-5-{[4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00347] Uma solução de cloreto de acriloíla (26 mg, 0,29 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4- [(3aR, 6aR)-5-metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-6- metóxi-N-[4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2- il]benzeno-1,3-diamina (Intermediário 132, 120 mg, 0,26 mmol) em THF (3 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/metanol a aproximadamente -15°C. A mistura foi agitada durante 1 hora, gradualmente aquecendo a 0°C. A mistura foi em seguida diluíd a com CH2Cl2 (50 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (50 mL). A solução resultante de lavagem aquosa foi também extraída com CH2Cl2 (2 x 25 mL) e as soluções orgânicas combinadas foram em seguida secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo sobre sílica. Parte da purificação foi obtida por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 e o produto impuro contendo as frações foi combinado e concentrado em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 e em seguida eluindo com 0 a 3% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (19 mg, 14%) como uma espuma cremosa; 1H RMN (CDCl3): 1,82-1,97 (4H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 2,13-2,24 (1H, s), 2,25-2,39 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,67-2,98 (4H, m), 3,17-3,26 (3H, m), 3,66 (1H, br s), 3,86 (3H, s), 4,18 (2H, t), 5,64-5,71 (1H, m), 6,30-6,47 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,44 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,34 (1H, d), 9,24 (1H, s), 9,40 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 515,15. Exemplo 44: N-(2-{(3 R )-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il}-4-metóxi-5-{[4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00348] Uma solução de cloreto de acriloíla (32 mg, 0,36 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4- [(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metóxi-N-[4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina (In-termediário 134, 152 mg, 0,34 mmol) em CH2Cl2 (15 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A solução foi agitada durante 10 minutos enquanto resfriada pelo banho de gelo, e foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente em seguida agitada durante 1 hora. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com NaH- CO3 saturado e em seguida salmoura. A solução orgânica foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o produto bruto (100 mg) como um sólido bege após a trituração com dietil éter. CH3CN (~3 mL) foi em seguida adicionado ao produto bruto e a suspensão resultante foi agitada a 50°C d urante 4 horas. Após resfriar à temperatura ambiente o sólido suspenso foi coletado por filtração, lavado com CH3CN e secado a 45°C durante a noite para fornecer o composto título (72 mg, 42%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 1,68-1,81 (3H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 2,03-2,11 (1H, m), 2,17 (6H, s), 2,66-2,74 (1H, m), 3,00-3,05 (2H, m), 3,13-3,21 (3H, m), 3,313,38 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,09 (2H, t), 5,70 (1H, dd), 6,21 (1H, dd), 6,48-6,56 (2H, m), 6,96 (1H, d), 7,72 (1H, s), 8,03 (2H, d), 8,27 (1H, d), 9,30 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 503,67. Exemplo 45: N-(4-Metóxi-2-{ 1 -metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il}-5-{[4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00349] Uma solução de cloreto de acriloíla (30 μL, 0,37 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos a 4-metóxi- 6-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-N'-[4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina (In-termediário 136, 154 mg, 0,36 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/CH3OH. A mistura foi em seguida agitada durante 0,5 hora. A mistura foi em seguida diluída com 10% de CH3OH/ CH2Cl2 e a solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado, secada (MgSO4) e em seguida concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 10% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (104 mg, 60%) como um sólido amarelo claro após a trituração com dietil éter/heptano; 1H RMN: 1,76-1,84 (2H, m), 1,91-1,98 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,32-2,39 (2H, m), 2,48-2,56 (2H, m), 2,96-2,99 (2H, m), 3,08 (2H, t), 3,90 (3H, s), 4,11 (2H, t), 5,655,76 (2H, m), 6,21 (1H, d), 6,49 (1H, dd), 6,84 (1H, s), 7,07 (1H, d), 7,84 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,32-8,37 (2H, m), 9,33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486,73. Exemplo 46: N-(2-{3-Dimetilaminoazetidin-1-il}-4-metóxi-5-{[4-(4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2- enamida
[00350] Uma solução de cloreto de acriloíla (22,5 mg, 0,25 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metóxi-N-[4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina (In-termediário 139, 108 mg, 0,25 mmol) em CH2Cl2 (12 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A solução foi agitada durante 10 minutos enquanto sendo resfriada pelo banho, foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente e foi então agitada durante 1 hora. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 e lavada com NaHCO3 satu-rado, salmoura e foi em seguida secada (MgSO4). A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (56 mg, 46%) como um sólido marrom após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 1,75-1,82 (2H, m), 1,90-1,97 (2H, m), 2,08 (6H, s), 2,98-3,09 (3H, m), 3,54 (2H, t), 3,85 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,09 (2H, t), 5,69 (1H, dd), 6,18-6,25 (2H, m), 6,49 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,26 (1H, d), 9,24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 489,63. Exemplo 47: N-(4-Metóxi-2-{8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il}-5- {[4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00351] Uma solução de cloreto de acriloíla (42 μL, 0,52 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a 4-metóxi-6-(8-metil-2,8- diazaespiro[3,4]octan-2-il)-N'-[4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina (Intermediário 141, 240 mg, 0,52 mmol) e DIPEA (0,099 mL, 0,57 mmol) em CH2Cl2 (10 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 1 hora e em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (135 mg, 50%) como um sólido amarelo após a trituração com CH3CN; 1H RMN: 1,61-1,74 (2H, m), 1,73-1,85 (2H, m), 1,87-1,99 (2H, m), 2,03 (2H, t), 2,35 (3H, s), 2,61 (2H, t), 3,01 (2H, t), 3,60 (2H, d), 3,84 (3H, s), 3,89 (2H, d), 4,09 (2H, t), 5,70 (1H, d), 6,14-6,30 (2H, m), 6,47 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,26 (1H, d), 9,26 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 515,7. Exemplo 48: N-(4-Metóxi-2-{1-metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il}-5-{[4-(1 - metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00352] Uma solução de cloreto de acriloíla (37 μL, 0,45 mmol) em CH2Cl2 (2,32 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos to 4- metóxi-6-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-N'-[4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina (Intermediário 143, 189 mg, 0,43 mmol) em CH2Cl2 (5,8 mL), o qual foi resfriado em um banho de ge- lo/CH3OH. A mistura foi agitada durante 0,5 hora e foi em seguida diluída com 10% de CH3OH/CH2Cl2. A solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purifi-cação por FCC, eluindo com 0 a 20% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (67 mg, 32%) como um sólido amarelo claro após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 2,29 (3H, s), 2,36-2,41 (2H, m), 2,53-2,58 (2H, m), 2,98-3,02 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,695,73 (2H, m), 6,22 (1H, dd), 6,52 (1H, dd), 6,86 (1H, s), 7,20-7,28 (3H, m), 7,52-7,55 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,33-8,37 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,34 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 495,70. Exemplo 49: N-(4-Metóxi-2-{8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il}-5- {[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00353] Uma solução de cloreto de acriloíla (24 μL, 0,30 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada gota a gota a 4-metóxi-6-(8-metil-2,8- diazaespiro[3,4]octan-2-il)-N'-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno- 1,3-diamina (Intermediário 146, 140 mg, 0,30 mmol) e DIPEA (57 μL, 0,33 mmol) em CH2Cl2 (10 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/água. A mistura foi agitada durante 1 hora e foi em seguida lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (43 mg, 28%) como um sólido bege após a trituração com CH3CN; 1H RMN: 1,63-1,76 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,63 (2H, t), 3,64 (2H, d), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,93 (2H, d), 5,70 (1H, dd), 6,21 (1H, dd), 6,26 (1H, s), 6,50 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,16-7,29 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,31-8,39 (2H, m), 9,24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524,7. Exemplo 50: N-(2-{(3 S )-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il}-4-metóxi-5-{[4-( 1 - metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
[00354] Uma solução de cloreto de acriloíla (1M em CH2Cl2, 0,36 mL, 0,36 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-[(3S)-3- dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metóxi-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2- il]benzeno-1,3-diamina (Intermediário 148, 183 mg, 0,40 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) a -10°C durante um período de 2 minutos sob uma at-mosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 minutos e foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi em seguida lavada com NaHCO3 saturado (2 mL), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 3 a 25% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu um óleo o qual cristalizou mais tarde. Este sólido foi triturado e lavado com EtOAc (3 mL) para fornecer o composto título (67 mg, 33%) como um sólido amarelo claro; 1H RMN: 1,77 (1H, m), 2,08 (1H, s), 2,18 (6H, s), 2,72 (1H, m), 3,17 (1H, s), 3,21 (2H, d), 3,32-3,45 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,70 (1H, d), 6,22 (1H, d), 6,48-6,58 (1H, m), 6,59 (1H, s), 7,20 (3H, m), 7,51 (1H, d), 7,76 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,39 (1H, s), 9,33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512,7. Exemplo 51: N-{4-Metóxi-2-[1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il]-5-[(4- pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil}prop-2-enamida
[00355] Uma solução de cloreto de acriloíla (20 μL, 0,25 mmol) foi adicionada gota a gota a 4-metóxi-6-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4- il)-N'-(4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 150, 180 mg, 0,42 mmol) e trietilamina (73 μL, 0,53 mmol) em THF (3 mL) a -5°C durante um período de 1 minuto sob uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 0, 25 hora. A reação foi julgada ser incompleta, assim mais cloreto de acriloíla (10 μL, 0,125 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a 0°C durante mais 15 minutos. A mistura foi em seg uida concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (5 mL) mais algumas gotas de CH3OH. Esta solução foi lavada com NaHCO3 saturado (2 mL), secada (MgSO4) e filtrada através de 1 g de tampão de sílica, eluindo com 4:1 CH2Cl2-CH3OH. O eluente que continha o produto desejado foi concentrado em vácuo. A purificação por FCC, elu- indo com 5 a 20% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (31 mg, 14%) como um sólido cristalino cremoso; 1H RMN: 2,33 (3H, s), 2,40 (2H, s), 2,57 (2H, d), 3,03 (2H, s), 3,89 (3H, s), 5,70 (2H, m), 6,17 (1H, m), 6,46 (1H, m), 6,88 (1H, s), 7,09 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,47 (1H, t), 8,12 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,81 (2H, m), 9,36 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 482. Exemplo 52: N-{2-[(3 R )-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il]-4-metóxi-5-[(4- pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil}prop-2-enamida
[00356] Uma solução de cloreto de acriloíla (64 μL, 0,79 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos a 4-[(3R)- 3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metóxi-N-(4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 153, 336 mg, 0,76 mmol) em CH2Cl2 (11 mL), o qual foi resfriado em um banho de ge- lo/CH3OH. A mistura foi agitada durante 0,5 hora, e foi em seguida diluída com 10% de CH3OH/CH2Cl2. A solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purifi-cação por FCC, eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (296 mg, 79%) como um sólido alaranjado após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 1,70-1,81 (1H, m), 2,05-2,13 (1H, m), 2,18 (6H, s), 2,68-2,76 (1H, m), 3,17-3,27 (3H, m), 3,35-3,42 (1H, m), 3,84 (3H, s), 5,67 (1H, dd), 6,17 (1H, dd), 6,51 (1H, dd), 6,56 (1H, s), 7,05 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 7,40-7,45 (1H, m), 7,84 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,76 (1H, s), 8,78 (1H, d), 9,35 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 499,69. Exemplo 53: N-{2-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-4-metóxi-5-[(4- pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil}prop-2-enamida
[00357] Uma solução de cloreto de acriloíla (49 μL, 0,60 mmol) em CH2Cl2 (2,77 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos a 4-(3- dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metóxi-N-(4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 156, 246 mg, 0,57 mmol) em CH2Cl2 (8,3 mL), a qual foi resfriado em um banho de ge- lo/CH3OH. A mistura foi agitada durante 0,5 hora e foi em seguida diluída com 10% de CH3OH/CH2Cl2. A solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purifi-cação por FCC, eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (182 mg, 66%) como um sólido amarelo após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 2,09 (6H, s), 3,04-3,12 (1H, m), 3,55-3,60 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,96 (2H, t), 5,67 (1H, dd), 6,18 (1H, dd), 6,26 (1H, s), 6,48 (1H, dd), 7,05 (1H, td), 7,20 (1H, d), 7,417,46 (1H, m), 7,71 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,43 (1H, br d), 8,75 (1H, s), 8,77 (1H, d), 9,29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 485,69. Exemplo 54: N-{2-[2-Dimetilaminoetil-metilamino]-4-metóxi-5-[(4- pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil}prop-2-enamida
[00358] Uma solução de cloreto de acriloíla (63 μL, 0,78 mmol) em CH2Cl2 (3,60 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos a N1-(2- dimetilaminoetil)-5-metóxi-N1-metil-N4-(4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-il)benzeno-1,2,4-triamina (Intermediário 158, 320 mg, 0,74 mmol) em CH2Cl2 (10,8 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/CH3OH. A mistura foi agitada durante 0,5 hora, e foi em seguida diluída com 10% de CH3OH/CH2Cl2. A solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (228 mg, 63%) como um sólido rosado claro após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 2,22 (6H, s), 2,33 (2H, t), 2,74 (3H, s), 2,91 (2H, t), 3,82 (3H, s), 5,73 (1H, dd), 6,19 (1H, dd), 6,41 (1H, dd), 7,02-7,06 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,29-7,34 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,75-8,79 (2H, m), 8,82 (1H, s), 10,06 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 487,72. Exemplo 55:N-[2-[(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo[3,4-b ]pirrol-1-il]-4-metóxi-5-[(4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3- ilpirimidin-2-il)amino]fenil]prop-2-enamida
[00359] Uma solução de cloreto de acriloíla (13 mg, 0,14 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4- [(3aR,6aR)-5-metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-6- metóxi-N-(4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 160, 100 mg, 0,13 mmol) em THF (3 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/CH3OH a aproximadamente -15°C. A mistura foi agitada durante 1 hora e deixada aquecer a -0°C. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 (50 mL) e a solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado (50 mL). A solução aquosa foi também extraída com CH2Cl2 (2 x 25 mL) e as soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo sobre sílica. A purificação patrial por FCC, eluindo com 0 a 3,5% de 7N de amônia meta- nólica em CH2Cl2 forneceu um pouco do composto título. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 1,5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (33 mg, 49%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 1,77 (1H, s), 1,94-2,15 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,29 (1H, d), 2,39-2,48 (1H, m), 2,87 (1H, s), 3,11-3,20 (1H, m), 3,33-3,42 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,26-4,34 (1H, m), 5,68 (1H, dd), 6,18 (1H, dd), 6,53 (1H, dd), 6,67 (1H, s), 7,04 (1H, td), 7,21 (1H, d), 7,36-7,43 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,73-8,79 (2H, m), 9,41 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 511,16. Exemplo 56: N-{4-Metóxi-2-[8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il]-5- [(4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil}prop-2-enamida
[00360] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,766 mL, 0,77 mmol, 1,0 M em CH2Cl2) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos a 4- metóxi-6-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il)-N'-(4-pirazolo[1,5- a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 162, 333 mg, 0,73 mmol) em CH2Cl2 (6 mL), o qual foi resfriado em um banho de gelo/CH3OH. A mistura foi em seguida agitada durante 0,5 hora, em seguida diluída com 10% de CH3OH em CH2Cl2. A solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 10% de amônia meta- nólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (193 mg, 52%) como um sólido bege após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 1,69 (2H, dt), 2,03-2,08 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,63 (2H, t), 3,65 (2H, d), 3,83 (3H, s), 3,94 (2H, d), 5,68 (1H, dd), 6,19 (1H, dd), 6,25 (1H, s), 6,47 (1H, dd), 7,06 (1H, td), 7,19 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 7,67 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,75 (1H, s), 8,78 (1H, d), 9,25 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 511,34. Exemplo 57: N-(2-{(3 R )-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il}-5-{[4-(1 H-indol-3- il)pirimidin-2-il]amino}-4-metoxifenil)prop-2-enamida
[00361] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,604 mL, 1M em CH2Cl2, 0,60 mmol) foi adicionada gota a gota a 4-[(3R)-3- dimetilaminopirrolidin-1-il]-N-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-6- metoxibenzeno-1,3-diamina (Intermediário 164, 268 mg, 0,60 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) e 10 mL DMA, o qual foi resfriado a -5°C. A mistura resultante foi agitada a -5°C durante 1 hora e foi em seguida diluída com CH2Cl2 (100 mL). A solução resultante foi lavada com NaHCO3 satruado (25 mL), água (25 mL), e em seguida salmoura saturada (4 x 25 mL), e foi em seguida concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 30% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (135 mg, 45%) como um sólido bege; 1H RMN (CDCl3) 1,98 (1H, s), 2,18 (1H, d), 2,94 (1H, s), 3,11 (4H, d), 3,88 (3H, s), 5,73 (1H, d), 6,40 (2H, d), 6,76 (1H, s), 7,17 (1H, d), 7,22-7,24 (1H, m), 7,41-7,46 (1H, m), 7,62 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,56 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498. Exemplo 58: N-(2-[3-Dimetilaminoazetidin-1-il]-5-{[4-( 1H-indol-3- il)pirimidin-2-il]amino}-4-metoxifenil)prop-2-enamida
[00362] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,522 mL, 1M em CH2Cl2, 0,52 mmol) foi adicionada gota a gota a 4-(3- dimetilaminoazetidin-1-il)-N-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-6-metóxi- benzeno-1,3-diamina (Intermediário 166, 224 mg, 0,52 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) e a mistura foi em seguida agitada a -5°C durante 1 hora. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 (100 mL), e a solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado (25 mL), água (25 mL), e em seguida salmoura saturada (25 mL) e em seguida concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 30% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (46 mg, 18%) como um sólido bege; 1H RMN: 2,09 (6H, d), 3,09 (1H, s), 3,56 (2H, t), 3,85 (3H, s), 3,96 (2H, t), 5,68 (1H, dd), 6,20 (1H, dd), 6,26 (1H, s), 6,50 (1H, dd), 7,14 (2H, dt), 7,18 (1H, t), 7,40-7,46 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,38 (1H, d), 9,34 (1H, s), 11,76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 484. Exemplo 59: N-(2-[2-Dimetilaminoetil-metilamino]-5-{[4-( 1H-indol-3- il)pirimidin-2-il]amino}-4-metoxifenil)prop-2-enamida
Figure img0014
[00363] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,584 mL, 1M em CH2Cl2, 0,58 mmol) foi adicionada gota a gota a N1-(2- dimetilaminoetil)-N4-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-5-metóxi-N1- metilbenzeno-1,2,4-triamina (Intermediário 168, 252 mg, 0,58 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) e a mistura foi em seguida agitada a -5°C durante 1 hora. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2 (100 mL), e a solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado (25 mL), água (25 mL), e em seguida salmoura saturada (25 mL), e foi em seguida concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 30% CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (76 mg, 27%) como um sólido branco; 1H RMN (CDCl3) 2,25 (6H, s), 2,27-2,34 (3H, m), 2,69 (3H, s), 2,84-2,94 (2H, m), 3,87 (3H, s), 5,68 (1H, dd), 6,40 (1H, d), 6,48 (1H, dd), 6,78 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,08-7,20 (2H, m), 7,33 (1H, dd), 7,65 (1H, s), 8,12 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,59 (1H, s), 9,74 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486. Exemplo 60: N-(4-Metóxi-5-{[4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-2- [metil-(2-metilaminoetil)amino]fenil)prop-2-enamida
Figure img0015
[00364] Uma solução de N-[2-[[5-metóxi-4-[[4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]amino]-2-(prop-2-enoilamino)fenil]-metilamino]etil]-N- metilcarbamato de terc-butila (Intermediário 170, 321 mg, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) e TFA (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora e em seguida concentrada em vácuo. O resídou foi dissolvido em 10% de CH3OH/CH2Cl2. A solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 20% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (110 mg, 41%) como um sólido amarelo claro após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 2,35 (3H, s), 2,58-2,62 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,85-2,89 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,74 (1H, dd), 6,28 (1H, dd), 6,59 (1H, dd), 6,99 (1H, s), 7,15 (1H, t), 7,21-7,27 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,66 (1H, s), 9,16 (1H, s), 10,33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486,55. Intermediário 1: 4-Metóxi-6-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-N'-(5- metil-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina
[00365] Uma mistura de N-[2-metóxi-4-(1-metil-3,6-di-hidro-2H- piridin-4-il)-5-nitrofenil]-5-metil-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2- amina (Intermediário 2, 279 mg, 0,59 mmol), ferro (198 mg, 3,55 mmol) e NH4Cl (22,16 mg, 0,41 mmol) em etanol (10,5 mL) e água (3,50 mL) foi aquecida em refluxo durante 0,75 hora. Mais NH4Cl (22,16 mg, 0,41 mmol) e ferro (198 mg, 3,55 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo durante mais 1,5 hora. A mistura foi em seguida resfriada, filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2 a 10% de 7N de a- mônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (150 mg, 57%) como um sólido cristalino bege após a trituração com THF e lavagem do sólido resultante com dietil éter; 1H RMN: 2,30 (3H, s), 2,40 (5H, m), 2,59 (2H, t), 3,01 (2H, d), 3,73 (3H, s), 4,27 (2H, s), 5,71 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,35-7,49 (2H, m), 7,83 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,50-8,63 (2H, m), 8,81 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 442. Intermediário 2: N-[2-Metóxi-4-( 1 -metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il)-5- nitro-fenil]-5-metil-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-amina
[00366] Uma solução de 3-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5- a]piridina (Intermediário 5, 271 mg, 1,00 mmol), monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (271 mg, 1,43 mmol) e 2-metóxi-4-(1-metil-3,6-di- hidro-2H-piridin-4-il)-5-nitroanilina (Intermediário 3, 250 mg, 0,95 mmol) foi aquecida em 2-pentanol (12 mL) ao refluxo sob N2 durante 30 horas. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resídou foi dissolvido em CH3OH. A purificação por cromatografia de permuta de íon (coluna SCX), eluindo com 7M de amônia metanólica, forneceu o composto título (283 mg, 63%) como um pó alaranjado após a tritu-ração com CH3CN. 1H RMN: 2,28-2,36 (5H, m), 2,44 (3H, s), 2,60 (2H, t), 3,00 (2H, d), 4,00 (3H, d), 5,64 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,40 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,83 (1H, d), 8,87 (1H, s); m/z: ES- MH- 470. Intermediário 3: 2-Metóxi-4-( 1 -metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il)-5- nitroanilina
[00367] Uma mistura de 4-bromo-2-metóxi-5-nitroanilina (Intermediário 4, 1,112 g, 4,5 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina (1,004 g, 4,50 mmol) e K2CO3 (2,488 g, 18,00 mmol) foi agitada em 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL). A mistura foi purgada com N2 durante 0,25 hora. Tetra- cis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,052 g, 0,05 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi em seguida resfriada, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer uma mistura aquosa. Esta mistura foi dissolvida em E- tOAc e água e as fases foram separadas. A solução aquosa foi extraída com EtOAc. As soluções orgânicas combinadas foram em seguida extraídas duas vezes com 2M de HCl (40 mL). As soluções aquosas foram basificadas com 2M de Na2CO3 (50 mL) e extraídas com EtOAc (3 x 40 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (Mg- SO4) e concentradas em vácuo. O resídou foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 e 2N de amônia metanólica (10:1, 10 mL) e a solução foi filtrada através de um tampão de sílica. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um óleo o qual foi subsequentemente cristalizado. A trituração com isoexano e dietil éter (1:1, 5 mL) e a acumulação do sólido resultante por filtração forneceu o composto título (1,093 g, 92%) como um sólido cristalino amarelo; 1H RMN: 2,23 (2H, dd), 2,27 (3H, s), 2,53 (2H, t), 2,93 (2H, d), 3,87 (3H, s), 5,27 (2H, s), 5,425,53 (1H, m), 6,65 (1H, s), 7,23 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 264. Intermediário 4: 4-Bromo-2-metóxi-5-nitroanilina
[00368] 85% de ácido sulfúrico foi produzido adicionando-se 98% de ácido sulfúrico (13 mL) cuidadosamente ao gelo (2 g). Nitrato de guanidina (1,221 g, 10,00 mmol) foi adicionado em porções durante um período de 10 minutos a uma mistura resfriada (0-5°C) de 4- bromo-2-metoxianilina (2,020 g, 10 mmol) em 85% de ácido sulfúrico (15,68 mL, 250,00 mmol). A mistura azul escuro resultante foi agitada a 0-5°C durante 0,75 hora e foi em seguida derramad a muito vagarosamente em uma mistura bem agitada de 50% de NaOH aquoso (40 mL) e gelo (120 g). Um precipitado alaranjado foi coletado por filtração, lavado com água (4 x 50 mL) e secado por ar. Este material foi dissolvido em dietil éter (100 mL) e filtrado através de um tampão de sílica. A solução resultante foi diluída com isoexano e purificada por cristalização evaporativa de dietil éter/isoexano para fornecer o composto título (1,821 g, 74%) como um sólido cristalino alaranjado; 1H RMN: 3,90 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,14 (1H, s), 7,32 (1H, s). Intermediário 5: 3-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a ]piridina
[00369] K2CO3 (10,60 g, 76,68 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-[(E)-2-butoxietenil]-2-cloro-5-metilpirimidina (Intermediário 6, 6,95 g, 30,67 mmol) e iodeto de 1-aminopiridínio (9,19 g, 41,40 mmol) em DMF (40 mL) em temperatura ambiente. A suspensão azul escuro resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias (tornou- se de cor avermelhado intenso) e foi em seguida aquecida a 110°C durante 3 horas. A mistura foi em seguida resfriada, diluída com EtOAc (100 mL) mais um pouco de CH2Cl2. Esta solução foi lavada com água (100 mL) e a solução de lavagem aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 100 mL) e salmoura saturada (50 mL), secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resídou foi dissolvido em THF (100 mL) e filtrado através de 30 g de tampão de sílica. A solução eluída foi concentrada em vácuo e o resídou foi lavado com -70°C CH 3OH para fornecer o composto título (2,223 g, 30%) como um sólido cristalino bege; 1H RMN: 2,53 (3H, s), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,53-8,59 (2H, m), 8,70 (1H, s), 8,90 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 245. Intermediário 6: 4-[( E)-2-Butoxietenil]-2-cloro-5-metilpirimidina
[00370] Diacetoxipaládio (0,482 g, 2,15 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura de 1-(vinilóxi)butano (11,91 mL, 92,02 mmol), 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (5 g, 30,67 mmol) e trietilamina (4,51 mL, 32,21 mmol) em polietileno glicol 200 desgaseificado (25 mL) sob N2. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 1 8 horas. A mistura foi em seguida resfriada e extraída com dietil éter (3 x 75 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), diluídas com heptano (115 mL) e filtradas através de 75 g de tampão de sílica, eluindo com 2:1 dietil éter/heptanos, para fornecer o composto título (8,62 g, 124%) como um óleo amarelo o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN: 0,92 (3H, t), 1,35-1,43 (2H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 2,17 (3H, d), 4,06 (2H, t), 5,93 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,33 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 226. Intermediário 7: ^'-[5-Cloro-4-(1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-4-metóxi-6-(1- metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il)benzeno-1,3-diamina
[00371] NaOH (2M, 1,488 mL, 2,98 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura de N'-{4-[1-(benzenossulfonil)indol-3-il]-5- cloropirimidin-2-il}-4-metóxi-6-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4- il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 8, 283 mg, 0,47 mmol) em CH3OH (6 mL) em temperatura ambiente sob N2. A solução resultante foi agitada ao refluxo durante 0,5 hora. Gelo seco foi em seguida adicionado e a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado com CH2Cl2 /CH3OH (4:1, 20 mL), filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo. A purificação por FCC, eluindo com 2 a 10% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (102 mg, 47%) como um pó amarelo claro; 1H RMN: 2,30 (3H, s), 2,41 (2H, s), 2,60 (2H, t), 3,02 (2H, d), 3,70 (3H, s), 4,27 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,65 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,17-7,23 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,48 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,41 (1H, d), 8,49 (1H, s), 11,85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 460. Intermediário 8: N'-{4-\ 1 -(Benzenossulfonil)indol-3-il]-5-cloropirimidin-2- il}-4-metóxi-6-( 1 -metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il)benzeno-1,3-diamina
[00372] Uma mistura de 4-[1-(benzenossulfonil)indol-3-il]-5-cloro-N- [2-metóxi-4-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-5-nitrofenil]pirimidin-2- amina (Intermediário 9, 349 mg, 0,47 mmol), ferro (157 mg, 2,82 mmol) e NH4Cl (17,60 mg, 0,33 mmol) em etanol (9 mL) e água (3 mL) foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada e con-centrada em vácuo. CH2Cl2 (20mL) e CH3OH (2 mL) foram em seguida adicionados e a mistura foi agitada durante 5 minutos e em seguida filtrada. A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para fornecer o composto título (396 mg, 140%) como uma espuma verde que foi empregada sem outra purificação. m/z: ES+ MH+ 601. Intermediário 9: 4-[ 1 -(Benzenossulfonil)indol-3-il]-5-cloro-N-[2-metóxi- 4-(1-metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il)-5-nitrofenil]pirimidin-2 - amina
[00373] Uma mistura de 1-(benzenossulfonil)-3-(2,5-dicloropirimidin- 4-il)indol (Intermediário 10, 384 mg, 0,95 mmol), monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (271 mg, 1,43 mmol) e 2-metóxi-4-(1-metil-3,6-di- hidro-2H-piridin-4-il)-5-nitroanilina (Intermediário 3, 250 mg, 0,95 mmol) foi aquecida em 2-pentanol (12 mL) em refluxo sob N2 durante 24 horas. Mais monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (0,090 g, 0,48 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante mais 6 horas. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2, CH3OH e EtOAc (10 mL, 3 mL e 3mL). Esta solução foi concentrada em vácuo em sílica. A purificação por FCC, eluindo com 4-10% CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (415 mg, 56%) como uma espuma amarela; 1H RMN: 2,29 (1,95H, s), 2,52 (0,7H, m), 2,73 (2,6H, s), 3,18 (1,4H, m), 3,57 (2H, s), 3,96 (3H, s), 5,68 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,11 (1,3H, d), 7,26 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,49 (1,3H, d), 7,64 (2H, t), 7,73 (1H, m), 8,01 (1H, d), 8,07-8,15 (2H, m), 8,19 (1H, d), 8,64 (2H, d), 8,70 (1H, s), 8,97 (1H, s); (o espectro parece manifestar-se para mostrar uma mistura de rotâmeros, originando devido à rotação restrita de ligações dentro da molécula) m/z: ES+ MH+ 631. Intermediário 10: 1 -(Benzenossulfonil)-3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)indol
[00374] Terc-butóxido de sódio (529 mg, 5,50 mmol) foi adicionado em porções durante um período de 2 minutos a uma mistura de 3-(2,5- dicloro-pirimidin-4-il)-1H-indol (Intermediário 11, 1,321 g, 5,0 mmol) e cloreto de benzenossulfonila (0,645 mL, 5,00 mmol) em DMF (30 mL) em temperatura ambiente sob N2. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Mais cloreto de benzenossulfo- nila (0,064 mL, 0,50 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,053 g, 0,055 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 0,25 hora. A reação foi saciada pela adição de CH3OH (6 mL) e neutralizada pela adição de pelotas de CO2 sólidas até alcançar o pH = 7. O solvente foi em seguida removido em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mL). Esta solução foi filtrada através de 20 g de tampão de sílica, e a solução eluída foi diluída com isoexano (50 mL). Esta solução foi concentrada em vácuo para fornecer um volume de 70 mL e foi em seguida resfriada. Um precipitado cristalino resultante foi coletado por filtração, lavado com isoexano/CH2Cl2 (4:1, 50 mL) e secado por sucção para fornecer o composto título (923 mg, 46%) como um sólido cristalino não totalmente branco, o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN: 7,397,53 (2H, m), 7,64 (2H, t), 7,75 (1H, t), 8,04 (1H, d), 8,11-8,17 (2H, m), 8,28 (1H, d), 8,79 (1H, s), 9,00 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 404. Intermediário 11: 3-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)-1 H-indol
[00375] CH3MgBr (3,2M em 2-metiltetra-hidrofurano, 3,37 mL, 10,79 mmol) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos a uma solução de indol (1,28 g, 10,79 mmol) em THF (6 mL) a 0°C. A s olução foi em se-guida agitada a 0-2°C durante 0,5 hora. 2,4,5-Tricl oropirimidina (1 g, 5,40 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota, resultando em uma solução amarela. O banho de gelo foi removido, em seguida a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, resultando em uma solução avermelhada. A mistura foi aquecida a 60°C e em seguida agitada a 60°C durante 1,5 hora. A mistura foi e m seguida resfriada à temperatura ambiente e ácido acético (634 μL, 11,06 mmol) foi adi-cionado gota a gota. Água (9,90 mL) e THF (2 mL) foram adicionados, em seguida a mistura foi agitada durante 20 minutos a 60°C, resultando em uma solução bifásica. As camadas foram separadas e heptano (11 mL) foi adicionado à solução orgânica, resultando na cristalização de um sólido. O sólido foi coletado por filtração, lavado com heptano (2 mL), e secado em um forno a vácuo para fornecer o composto título (1,015 g, 66%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 7,24-7,32 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 8,52-8,55 (1H, m), 8,71-8,73 (2H, m), 12,24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 264, 266. Intermediário 12: M'-[4-(1 H-Indol-3-il)-5-metilpirimidin-2-il]-4-metóxi-6- (4-metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina
[00376] Uma mistura de 4-(1H-indol-3-il)-N-[2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]-5-metilpirimidin-2-amina (Intermediário 13, 157 mg, 0,33 mmol), ferro (111 mg, 1,99 mmol) e NH4Cl (12,41 mg, 0,23 mmol) foi aquecida em etanol (6 mL) e água (2 mL) ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo para fornecer uma suspensão consistente. CH2Cl2 (100 mL) e CH3OH (10 mL) foram em seguida adicionados e a mistura foi agitada durante 0,25 hora, em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada com CH2Cl2 (50 mL) e CH3OH (5 mL) e as soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 5% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (113 mg, 77%) como uma película seca amarela clara; m/z: ES+ MH+ 444,53. Intermediário 13: 4-( 1H-Indol-3-il)-N- [2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)- 5-nitrofenil]-5-metilpirimidin-2-amina
[00377] Uma mistura de 2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitroanilina (Intermediário 14, 204 mg, 0,77 mmol), monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (291 mg, 1,53 mmol) e 3-(2-cloro-5- metilpirimidin-4-il)-1H-indol (Intermediário 17, 192 mg, 0,77 mmol) foi aquecida a 120°C em 2-pentanol (15 mL) duante 24 ho ras, resultando em uma suspensão marrom escuro. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 e CH3OH (50 mL e 5 mL) e esta solução foi concentrada sobre sílica em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 5% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (157 mg, 43%) como uma goma alaranjada; m/z: ES+ MH+ 474,24. Intermediário 14: 2-Metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitroanilina
[00378] N-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]carbamato de terc-butila (Intermediário 15, 1,4 g, 3,82 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL) e TFA (5 mL) foi em seguida adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e foi em seguida concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em CH3OH, abosrvido em uma coluna de SCX, lavado com CH3OH e eluído com amônia metanólica. As frações que continham o produto foram combi-nadas e concentradas. A purificação por FCC, eluindo com 1,5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (0,6 g, 59%) como um óleo alaranjado o qual cristalizou em repouso; 1H RMN: 2,22 (3H, s), 2,39-2,47 (4H, m), 2,87-2,97 (4H, m), 3,88 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,20 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 267,5. Intermediário 15:N- [2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrofenil]carbamato de terc-butila
[00379] Ácido 2-Metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrobenzoico (In-termediário 16, 1,5 g, 5,08 mmol) foi suspenso em uma mistura de t- butanol (20 mL) e DIPEA (1,318 mL, 7,62 mmol) e em seguida azida de difenilfosforila (1,642 mL, 7,62 mmol) foi adicionado. A mistura foi em seguida aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado, secado (Na2SO4) e concentrado em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (1,45 g, 78%) como um óleo alaranjado o qual cristalizou em repouso; 1H RMN: 1,45 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,41-2,49 (4H, m), 2,99-3,07 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,74 (1H, s), 8,24-8,32 (2H, m); m/z: ES+ MH+ 367,3. Intermediário 16: Ácido 2-Metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrobenzoico
[00380] 1-Metilpiperazina (0,962 mL, 8,67 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 2-metóxi-4,5-dinitrobenzoico (2,0 g, 8,26 mmol) em água (5 mL). A mistura foi aquecida a 50°C durante 1,5 hora em seguida 75°C durante 3 horas. Mais 0,5 equivalentes de 1- metilpiperazina foi adicionado e a mistura foi aquecida durante a noite. A mistura foi em seguida deixada resfriar e descansar. Um sólido cristalino formou-se, o qual foi coletado por filtração, lavado com água e em seguida secado no filtro para fornecer o composto título (1,87 g, 77%) como um sólido cristalino amarelo; 1H RMN: 2,25 (3H, s), 2,452,49 (4H, m), 3,13-3,21 (4H, m), 3,93 (3H, s), 6,63 (1H, s), 8,32 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 296,5. Intermediário 17: 3-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1 H-indol
[00381] CH3MgBr (3,2M em 2-metiltetra-hidrofurano, 3,76 mL, 12,02 mmol) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos a uma solução de indol (1,42 g, 12,02 mmol) em THF (4,9 mL) a 0°C. A solução foi em seguida agitada a 0-2°C durante 0,5 hora. Uma solução de 2,4-dicloro- 5-metilpirimidina (1 g, 6,01 mmol) em THF (3 mL) foi em seguida adi-cionada gota a gota à solução. O banho de gelo foi em seguida removido, em seguida a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida 60°C durante 21 horas. Enqu anto ainda a 60°C, ácido acético (708 μL, 12,32 mmoles) foi adicionado gota a gota, seguido por água (10 mL). A suspensão bifásica resultante foi agitada a 60°C durante 0,5 hora. O sólido resultante foi co letado por filtração, lavado com água (5 mL), e secado em um forno a vácuo para fornecer o composto título (805 mg, 50%) como um sólido branco; 1H RMN: 2,49 (3H, s), 7,20-7,28 (2H, m), 7,52-7,55 (1H, m), 8,20 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,51-8,54 (1H, m), 12,10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 244. Intermediário 18: N- (5-Cloro-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4- [(3 R )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metoxibenzeno-1,3-diamina
[00382] Uma mistura de 5-cloro-N-{4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin- 1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil}-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 19, 145 mg, 0,28 mmol), ferro (95 mg, 1,71 mmol) e NH4Cl (11,4 mg, 0,21 mmol) foi aquecida ao refluxo em etanol (6 mL) e água (2 mL) durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado empregando- se 10% de CH3OH em CH2Cl2 (15 mL) durante 15 minutos e a mistura foi em seguida filtrada. Os resíduos foram triturados novamente empregando-se 10% de CH3OH em CH2Cl2 (15 mL) e a mistura foi filtrada. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (112 mg, 82%) como uma goma amarela; 1H RMN: (CDCl3) 1,83- 1,96 (1H, m), 2,08-2,23 (1H, m), 2,30 (6H, s), 2,82-2,92 (1H, m), 2,993,13 (2H, m), 3,17-3,28 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,84 (3H, s), 6,72 (1H, s), 6,96 (1H, td), 7,38 (1H, ddd), 7,52 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,55-8,60 (1H, m), 8,65 (1H, dd), 8,94 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 479,5. Intermediário 19: 5-Cloro-N- [4-[(3 R )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2- metóxi-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-amina
[00383] Di-hidrocloreto de (3R)-N,N-Dimetilpirrolidin-3-amina (90 mg, 0,48 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-cloro-N-(4-fluor- 2-metóxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (In-termediário 20, 200 mg, 0,48 mmol) e DIPEA (0,250 mL, 1,45 mmol) em DMA (3 mL). Esta mistura foi aquecida a 140oC em um microondas durante 0,5 hora. A mistura foi em seguida diluída com CH3OH e absorvida em uma coluna de SCX, lavada com CH3OH e eluída com 1:1 amônia metanólica em CH2Cl2. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1,5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (149 mg, 61%) como uma espuma alaranjada; 1H RMN: 1,76-1,89 (1H, m), 2,14-2,25 (7H, m), 2,69-2,84 (1H, m), 3,123,27 (3H, m), 3,41-3,53 (1H, m), 3,89 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,13 (1H, td), 7,26-7,38 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,40-8,43 (2H, m), 8,73 (1H, s), 8,85 (1H, d), 8,95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 509,5. Intermediário 20:5-Cloro-N- (4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4- pirazolo[ 1,5-a ]-piridin-3-ilpirimidin-2-amina
[00384] Uma mistura de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)pirazolo[1,5- a]piridina (Intermediário 21, 1,4 g, 5,28 mmol), 4-fluor-2-metóxi-5- nitroanilina (Intermediário 23, 1,032 g, 5,55 mmol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,105 g, 5,81 mmol) foi aquecida a 125°C em 2-pentanol (40 mL) durante 18 horas. A mistura foi em seguida resfriada e um sólido foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com CH3OH e dietil éter, e foi em seguida secado no filtro para fornecer o composto título (1,73 g, 79%) como um pó amarelo; 1H RMN: 3,98 (3H, s), 7,16 (1H, td), 7,33-7,48 (2H, m), 8,49 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,66 (1H, d), 8,86 (1H, d), 8,90 (1H, s), 8,96 (1H, s). Intermediário 21: 3-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a ]piridina
[00385] K2CO3 (20,82 g, 150,65 mmol) e KOH (16,91 g, 301,31 mmol) foram adicionados em uma porção a uma mistura de (E)-4-(2- butoxivinil)-2,5-dicloropirimidina (Intermediário 22, 74,46 g, 301,31 mmol) e iodeto de 1-aminopiridínio (66,9 g, 301,31 mmol) em DMSO (1,415 L) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora e em seguida a 90°C durante 4 horas. Após resfriar, a mistura foi diluída com água (5 L) e agitada durante 0,5 hora. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água (5 L). A purificação por FCC, eluindo com 0 a 20% de EtOAc em CH2Cl2 forneceu o composto título (16,2 g, 20%) como um sólido cremoso após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 7,29 (1H, td), 7,74 (1H, ddd), 8,58 (1H, dt), 8,82 (1H, s), 8,98 (1H, dt), 9,10 (1H, s). m/z: ES+, MH+ 264,89. Intermediário 22: 4-[( E)-2-Butoxietenil]-2,5-dicloropirimidina
[00386] 1,4-dioxano desgaseificado (600 mL) foi adicionado ao acetato de paládio(II) (4,80 g, 21,37 mmol) sob N2. n-Butil vinil éter (275 mL, 2,137 mol), 2,4,5-tricloropirimidina (200 g, 1,069 mol) e DIPEA (194 mL, 1,122 mol) foram em seguida adicionados. A mistura foi aquecida a 80°C durante 22,5 horas e em seguida resf riada a 30°C. Acetato de paládio (2,40 g, 10,68 mmol), n-butil vinil éter (138 mL, 1,068 mol) e DIPEA (97 mL, 561 mmol) foram em seguida adicionados. A mistura foi em seguida aquecida a 80°C durante 4 ho ras e em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida adicionado à água (2 L), e em seguida salmoura saturada (2 L) foi adicionado. As fases foram separadas e a solução aquosa foi extraída com metil-terc- butiléter (2 x 1L). As soluções orgânicas com- binadas foram lavadas com água resultando em uma emulsão que não separaria. Tudo foi filtrado e as duas fases foram em seguida separadas. A solução orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada para fornecer um óleo marrom (240 g). Este material foi dividido em duas bateladas e cada uma purificada por FCC, eluindo com 0 a 100% de heptano em CH2Cl2 para fornecer o composto título (130 g, 49%) como um óleo amarelo; 1H RMN: 0,89-0,97 (3H, t), 1,33-1,45 (2H, m), 1,62-1,72 (2H, m), 4,13 (2H, t), 6,08 (1H, d), 8,06 (1H, d), 8,64 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 247,41. Intermediário 23: 4-Fluor-2-metóxi-5-nitroanilina
[00387] 4-Fluor-2-metoxianilina (2,4 g, 17,00 mmol) foi adicionado em porções ao H2SO4 concentrado (15 mL) o qual foi resfriado em um banho de gelo/água, e onde a temperatura foi mantida abaixo de 15°C durante a adição. A mistura foi agitada até todo o sólido que formou ser dissolvido. KNO3 (0,815 mL, 17,00 mmol) foi adicionado em porções tal que a temperatura fosse mantida abaixo de 10oC. A mistura foi agitada durante a noite e em seguida derramada em gelo/água. A mistura foi basificada com NH4OH concentrado. O sólido resultante foi filtrado e em seguida dissolvido em CH2Cl2, lavado com água, secado (Na2SO4) e concentrado em sílica. A purificação por FCC, eluindo com 50 a 0% de heptano em CH2Cl2 forneceu o composto título (2,450 g, 77%) como um sólido cristalino amarelo; 1H RMN: 3,91 (3H, s), 5,21 (2H, s), 7,03 (1H, d), 7,35 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 187,4. Intermediário 24: N- (5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4- (3-dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metoxibenzeno-1,3-diamina
[00388] Uma mistura de 5-cloro-N-[4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2- metóxi-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Inter-mediário 25, 265 mg, 0,54 mmol), ferro (179 mg, 3,21 mmol) e NH4Cl (20,05 mg, 0,37 mmol) foi aquecida ao refluxo em etanol (6 mL) e água (2 mL) durante 1 hora. O produto bruto foi purificado por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. O produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 7M de amônia metanóli- ca e as frações apropriadas foram concentradas em vácuo para fornecer o composto título (235 mg, 94%) como um sólido amarelo o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN: 2,13 (6H, s), 3,07 (1H, s), 3,50 (2H, t), 3,66 (3H, s), 4,00 (3H, t), 4,05 (2H, s), 6,28 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,3-7,39 (1H, m), 8,33 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,80 (1H, d), 8,93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 465,25. Intermediário 25: 5-Cloro-N- [4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi-5- nitrofenil]-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-amina
[00389] DIPEA (0,341 mL, 1,96 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3- il)pirimidin-2-amina (Intermediário 20, 254 mg, 0,61 mmol) e di- hidrocloreto de N,N-dimetilazetidin-3-amina (Intermediário 26, 106 mg, 0,61 mmol) em DMA (4mL) e a mistura foi aquecida a 100°C durante 0,5 hora. Mais N,N-dimetilazetidin-3-amina (35 mg, 0,19 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aquecida a 100°C durante mais 2 horas e foi em seguida deixada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificada diretamente por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. O produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 7M de amônia metanólica e foi concentrado em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 4% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (310 mg, 102%) como um sólido alaranjado, o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN: 2,14 (6H, s), 3,08-3,18 (1H, m), 3,76 (2H, dd), 3,89 (3H, s), 4,02-4,11 (2H, m), 6,28 (1H, s), 7,12 (1H, td), 7,30-7,39 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,37 (1H, br s), 8,42 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,83 (1H, d), 8,94 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 495,56. Intermediário 26: N, N- Dimetilazetidin-3-amina - sal de cloridrato
[00390] HCl em dietil éter (200 mL) foi vagarosamente adicionado a uma solução de 3-dimetil-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 27, 62 g, 0,31 mol) em dietil éter (100 mL) e a mistura foi agitada durante 40 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o sólido resultante foi lavado com dietil éter para fornecer o sal título (50 g, 119%) como um sólido branco, o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN: 2,66 (6H, s), 4,00-4,05 (2H, m), 4,24-4,28 (m, 1H), 4,34-4,38 (m, 2H). Intermediário 27: 3-dimetilaminoazetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00391] A uma solução de N,N-dimetilazetidin-3-amina (Intermediário 28, 100 g, 1,0 mol) e trietilamina (487 mL, 3,5 mol) em CH2Cl2 (500 mL) foi adicionado (2-metilpropan-2-il)oxicarbonil carbonato de terc- butila (326 g, 1,5 mol) a 0°C. A mistura foi em seg uida agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi em seguida lavada com água (4 x 500 mL) e a solução orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC forneceu o composto título (62 g, 31%). Intermediário 28: N, N- Dimetilazetidin-3-amina
[00392] Carbonocloridato de 1-Cloroetila (118 g, 0,83 mol) foi adicionado a uma solução de 1-benzidril-N,N-dimetilazetidin-3-amina (Intermediário 29, 200 g, 0,75 mol) em dicloroetano (1 L) e a mistura foi refluxada a 100°C durante 2 horas. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em CH3OH (1 L) e esta mistura foi refluxada a 90°C durante 2 horas. A mistura foi em seguida concentrada para fornecer o composto título o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. Intermediário 29: 1-Benzidril-N, N-dimetilazetidin-3-amina
[00393] Dimetilamina aquosa (1 L, 33%) foi adicionada a uma solução de metanossulfonato de (1-benzidrilazetidin-3-ila) (Intermediário 30, 260 g, 0,82 mol) em CH3CN (1 L) e a mistura foi refluxada a 100°C durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada e o solvente foi re- movido em vácuo. A mistura foi dividida entre água (300 mL) e CH2Cl2 (300 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 500 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC forneceu o composto título (200 g, 92%) como um sólido marrom. Intermediário 30: Metanossulfonato de (1-Benzidrilazetidin-3-ila)
[00394] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (115 g, 1,01 mol) em CH2Cl2 (500 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 1-benzidrilazetidin-3-ol (Intermediário 31, 200 g, 0,84 mol) e trietilami- na (119 g, 1,17 mmol) em CH2Cl2 (2 L) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. A reação foi saciada pela adiçã o de NaHCO3 aquoso. As fases foram separadas e a solução aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 500 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para fornecer o composto título (260 g, 98%) como um sólido branco. Intermediário 31: 1-Benzidrilazetidin-3-ol
[00395] DIPEA (129 g, 1 mol) foi adicionado a uma solução de 1- (benzidrilamino)-3-cloropropan-2-ol (Intermediário 32, 276 g, 1 mol) em etanol (2 L) a 0°C, em seguida a mistura foi refluxada a 90°C durante a noite. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo para fornecer o composto título (179 g, 75%) o qual pode ser recristalizado de acetona e éter de petróleo. Intermediário 32: 1-(Benzidrilamino)-3-cloropropan-2-ol
[00396] 2-(Clorometil)oxirano (92 g, 1 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de difenil-metanamina (183 g, 1 mol) em CH3OH (1 L) a 0°C em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo para fornecer o composto título (201 g, 73%) o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. Intermediário 33: N4-(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)- N1 -(2-dimetilaminoetil)-5-metóxi-N1 -metilbenzeno-1,2,4-triamina
[00397] Uma solução de NH4Cl (45 mg, 0,85 mmol) em água (10 mL) foi adicionado em uma porção a uma mistura agitada de N-(5- cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-N'-(2-dimetilaminoetil)-2- metóxi-N'-metil-5-nitrobenzeno-1,4-diamina (Intermediário 34, 600 mg, 1,21 mmol) e ferro (405 mg, 7,24 mmol) em etanol (30 mL). A mistura resultante foi agitada a 105°C durante 3 horas . A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi misturado com DMF (10 mL) e purificado por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. O produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 0,35M de amônia metanólica em CH2Cl2 e as frações puras foram concentradas em vácuo para fornecer o composto título (530 mg, 94%) como uma goma marrom; 1H RMN: 2,16 (6H, d), 2,38 (2H, t), 2,66 (3H, d), 2,92 (2H, t), 3,66 (3H, s), 4,60 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,27-7,4 (1H, m), 8,38 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,83 (1H, d), 8,95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 467. Intermediário 34: N-(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)- N'-(2-dimetilaminoetil)-2-metóxi-N'-metil-5-nitrobenzeno-1,4-diamina N,N,N'-Trimetiletilenodiamina (0,188 mL, 1,45 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4- pirazolo [1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 20, 500 mg, 1,21 mmol) e DIPEA (0,250 mL, 1,45 mmol) em DMA (5 mL) e a mistura foi aquecida a 140°C em um micro-ondas durante 0 ,5 hora. A mistura foi em seguida diluída com CH3OH e absorvida em uma coluna de SCX. A coluna foi lavada com CH3OH e eluída com 1:1 amônia meta- nólica em CH2Cl2. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para fornecer o composto título (624 mg, 104%) como um sólido alaranjado, o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN: 2,17 (6H, d), 2,89 (3H, d), 3,87-3,93 (3H, m), 6,84 (1H, s), 7,14 (1H, td), 7,31-7,38 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,69 (1H, s), 8,85 (1H, d), 8,95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 497. Intermediário 35:4-[(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo[3,2-c ]pirrol-1-il]-N- (5-cloro-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3- ilpirimidin-2-il)-6-metoxibenzeno-1,3-diamina Uma mistura de N-[4-[(3aR,6aR)-5-metil-2,3,3a,4,6,6a- hexa-hidropirrolo[3,2-c]pirrol-1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil]-5-cloro-4- pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 36, 155 mg, 0,30 mmol), ferro (100 mg, 1,79 mmol) e NH4Cl (11,2 mg, 0,21 mmol) em etanol (12 mL) e água (4 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura foi em seguida resfriada e filtrada através de decalito (um tipo de terra diatomácea) e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer uma goma marrom. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (105 mg, 72%) como uma goma; 1H RMN: (CDCl3) 1,76-1,80 (1H, m), 2,03-2,20 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,48 (1H, dd), 2,59-2,63 (2H, m), 2,76-2,98 (2H, m), 3,46 (1H, dt), 3,78 (2H, s), 3,84 (3H, s), 4,074,10 (1H, m), 6,73 (1H, s), 6,94 (1H, td), 7,36 (1H, ddd), 7,51 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 491,29. Intermediário 36: N-{4-[(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo[3,2-c ]-pirrol-1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil}-5-cloro-4- pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il-pirimidin-2 - amina (3aR,6aR)-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidro-1H-pirrolo[3,2- c]pirrol (Intermediário 37, 91 mg, 0,72 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5- a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 20, 250 mg, 0,60 mmol) e DIPEA (0,334 mL, 1,93 mmol) em 2,2,2-trifluoretanol (3 mL) e a mistura foi aquecida a 140°C em um micro-ondas durante 0 ,5 hora. A mistura foi em seguida absorvida sobre sílica. A purificação por FCC, eluin- do com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o mate- rial que foi concentrado em vácuo e dissolvido em CH3OH. A solução resultante foi absorvida em uma coluna de SCX e a coluna foi lavada com CH3OH em seguida eluída com 7N de amônia metanólica. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para fornecer o composto título (155 mg, 49%) como um sólido viscoso alaranja- da/vermelha; 1H RMN: (CDCl3) 1,89 (1H, dd), 2,04-2,19 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,30-2,39 (1H, m), 2,40-2,57 (2H, m), 2,68 (1H, t), 2,98-3,11 (1H, m), 3,23 (1H, t), 3,51-3,63 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,36-4,48 (1H, m), 6,46 (1H, s), 6,90-7,02 (1H, m), 7,31-7,43 (2H, m), 8,38 (1H, s), 8,48 (1H, dd), 8,53-8,57 (1H, m), 8,82 (1H, s), 8,93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 521,45. Intermediário 37: (3a R, 6aR )-5-metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidro-1 H- pirrolo[3,4-b ]-pirrol Paládio sobre carbono (10 g) foi adicionado a uma solução de (3aR,6aR)-5-metil-1-[(1R)-1-feniletil]-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo[3,2-c]pirrol (Intermediário 38, 20 g, 0,087 mol) em etanol (500 mL) sob N2. A mistura resultante foi hidrogenada a 70°C/3,163 77 kg/cm2 (45 psi) durante 24 horas. A mistura foi em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título como um sólido (10,9 g, 99%); 1H RMN: 1,59-1,66 (1H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,18 (s, 3H), 2,28-2,34 (2H, m), 2,46-2,47 (1H, m), 2,73 (2H, d), 3,00 (2H, m), 3,90 (2H, m). Intermediário 38: (3aR,6aR)-5-Metil-1-[(1 R)-1-feniletil]-2,3,3a,4,6,6a- hexa-hidropirrolo[3,2-c ]pirrol 37% de formaldeído aquoso (1,6 L) foi adicionado a uma solução de (3aR,6aR)-1-[(1R)-1-feniletil]-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-2H- pirrolo[3,2-c]pirrol (Intermediário 39, 108 g, 0,5 mol) em HCOOH (800 mL) em temperatura ambiente, em seguida a mistura foi agitada a 70-80°C durante 2 horas. A mistura foi em seguida resfriada a 0°C e basi- ficada com NaOH sólido a pH~13. Esta mistura foi em seguida extraí- da com CH2CI2 (2 x 2 L). As soluções orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2:1 a 1:10 hexanos/EtOAc, forneceu o composto título (80 g, 70%) como um óleo avermelhado; 1H RMN: (CDCl3) 1,36 (3H, d), 1,65 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,22 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,54 (1H, m), 2,68 (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,40 (1H, m), 7,21-7,33 (5H, m). Intermediário 39: (3a R ,6a R )-1-[(1 R )-1-feniletill-3,3a,4,5,6,6a-hexa- hidro-2 H-pirrolo[3,2-c Ipirrol Uma solução de (3aR,6aR)-1-[(1R)-1-feniletil]-2,3,3a,4,6,6a- hexa-hidropirrolo[3,2-cl-pirrol-5-carboxilato de etila (Intermediário 40, 300 g, 1,04 mol) em HCl concentrado (4 L, 37%) foi refluxada durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada a 0°C e extraída com CH2Cl2 (1 L x 2). A solução aquosa foi ajustada ao pH= 12-13 empregando-se NaOH (sólido). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para fornecer o composto título (150 g, 67%) como um óleo escuro o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. Intermediário 40: (3a R ,6a R )-1-[(1 R )-1-feniletill-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidro-pirrolo[3,2-c lpirrol-5-carboxilato de etila Uma mistura de N-(2-oxoetil)-N-prop-2-enilcarbamato de etila (Intermediário 41, 466 g, 2,7 mol) e ácido 2-{[(1R)-1- feniletillamino}acético (Intermediário 43A, 490 g, 2,7 mol) em tolueno (4 L) foi refluxada durante a noite. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 10:1 petrol-EtOAc, forneceu o composto título (300 g, 38%) como um óleo avermelhado; 1H RMN: (CDCl3) 1,10-1,40 (8H, m), 1,55 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,77 (1H, m), 3,20-3,65 (5H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 7,25-7,38 (5H, m). Intermediário 41: N- (2-oxoetil)-N- prop-2-enilcarbamato de etila enilcarbamato de etila (Intermediário 42, 1218 g, 2,79 mol) em HCO- OH (4,2 L) foi refluxada durante 0,5 hora em seguida gelo moído foi adicionado para saciar a reação, a mistura foi extraída com CH2Cl2 (2 L x 3). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com NaH- CO3 saturado (3 L), secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para fornecer o composto título (480 g, 50%) como um óleo amarelo; 1H RMN: (CDCl3) 1,15-1,32 (3H, m), 3,89-4,00 (4H, m), 4,07-4,16 (2H, m), 5,10 (2H, m), 5,73 (1H, m), 9,53 (1H, s).  Intermediário 42: N- (2,2-dimetoxietil)-N- prop-2-enilcarbamato de etila KOH moído (1417 g, 25,3 mol) foi adicionado em porções a uma solução de N-(2,2-dimeth-oxietil)carbamato de etila (Intermediário 43, 1123 g, 6,3 mol) em tolueno (5 L). Cloreto de benziltrietil- amônio (14,0 g, 0,06 mol) e brometo de alila (532 g, 4,4 mol) foram em seguida adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida filtrada e a mistura reacional foi lavada com salmoura (2 L), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer o composto título (1218 g, 89%) como um óleo amarelo; 1H RMN: (CDCl3) 1,23 (3H, s), 3,28 (2H, s), 3,36 (6H, s), 3,92 (2H, d), 4,12 (2H, s), 4,47 (1H, d), 5,08 (2H, d), 5,73 (1H, s). Intermediário 43: N- (2,2-dimetoxietil)carbamato de etila Uma solução de NaOH (578,4 g, 14,46 mol) em H2O (2 L) foi adicionado a uma solução de 2,2-dimetoxietanamina (800 g, 7,6 mol) em tolueno (2 L) e a mistura resultante foi resfriada to 0°C empregando-se um banho de gelo. Cloroformiato de etila (825 g, 7,6 mol) foi adicionado gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a temperatura próximo a 10°C. A mistura foi em seguida agita da em temperatura ambiente durante a noite. As fases foram em seguida separadas e a solução aquosa foi saturada com NaCl sólido. Esta solução foi em seguida extraída com tolueno (1,25 L x 3). As soluções orgânicas combi- nadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para fornecer o composto título (1,123 kg, 83%) como um óleo incolor; 1H RMN: (CDCl3) 1,17 (3H, t), 3,14 (2H, s), 3,32 (6H, s), 4,02-4,07 (2H, m), 4,30 (1H, t). Intermediário 43A: ácido 2-{[(1 R )-1-Feniletil]amino}acético 2-{[(1R)-1-feniletil]amino}acetato de metila (Intermediário 44, 587,0 g, 3,0 mol) foi refluxado em KOH aquoso (3,36 g, 0,06 mol dissolvido em 2,5 L de água) durante a noite. As fases foram em seguida separadas e a solução aquosa foi lavada com EtOAc (3 x 1 L). As soluções orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para fornecer o composto título (490 g, 90%) como um sólido branco; 1H RMN: 1,48 (3H, d), 2,89 (1H, d), 3,00 (1H, d), 4,20 (1H, m), 7,37-7,43 (5H, m). Intermediário 44: 2-{[(1 R )-1-feniletil]amino}acetato de metila 2-bromoacetato de metila (621 g, 4,1 mol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de (1R)-1-feniletanamina (410 g, 3,4 mol) e trietilamina (377 g, 3,7 mol) em EtOAc (4,5 L) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 50-60°C dura nte a noite em seguida resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida lavada com água (800 mL) e salmoura (100 mL), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer o composto título (587 g, 90%) como um óleo amarelo; 1H RMN: (CDCl3) 1,29 (3H, d), 3,13-3,24 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,68-3,71 (1H, m), 7,13-7,26 (5H, m). Intermediário 45: ^'-(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4- metóxi-6-(5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]octan-2-il)benzeno-1,3-diamina Uma mistura de 5-cloro-N-[2-metóxi-4-(5-metil-2,5- diazaespiro [3,4]octan-2-il)-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-amina (Intermediário 46, 95 mg, 0,18 mmol), ferro (61 mg, 1,09 mmol) e NH4Cl (7,32 mg, 0,14 mmol) foi aquecida ao refluxo em etanol (10,5 mL) e água (3,5 mL) durante 2 horas. A mistura foi resfri- ada e filtrada através de terra diatomácea (CeliteTM). O filtrado foi con-centrado em vácuo e o resídou foi dissolvido em CH2Cl2. Esta solução foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2 a 6% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (30 mg, 34%) como uma goma marrom; m/z: ES+ MH+ 491,5. Intermediário 46:5-Cloro-N- [2-metóxi-4-(5-metil-2,5- diazaespiro[3,4]octan-2-il)-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3- ilpirimidin-2 - amina Uma mistura de sal de di-hidrocloreto de 5-metil-2,5- diazaespiro [3,4]octano (Intermediário 47, 400 mg) em CH3OH/água foi absorvida em uma coluna de SCX. A coluna foi lavada com CH3OH e eluída com amônia metanólica. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas (cuidado: o produto é volátil). Uma mistura de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-amina (Intermediário 20, 250 mg, 0,60 mmol), 5-metil-2,5- diazaespiro[3,4]octano (91 mg, 0,72 mmol) e DIPEA (0,365 mL, 2,11 mmol) em DMA (3 mL) foi aquecida a 140°C durante 0, 5 hora em um micro-ondas. A mistura foi em seguida diluída com CH3OH e absorvida em uma coluna de SCX. A coluna foi lavada com CH3OH e eluída com 1:1 amônia metanólica em CH2Cl2. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para fornecer um sólido. Este sólido foi suspenso em CH3OH, filtrado, lavado com dietil éter e secado para fornecer o composto título (267 mg, 85%) como um sólido avermelhado; 1H RMN: 1,63-1,78 (2H, m), 2-2,12 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,69 (2H, t), 3,77 (2H, d), 3,90 (3H, s), 4,13 (2H, d), 6,30 (1H, s), 7,14 (1H, td), 7,34 (1H, t), 8,12 (1H, s), 8,41-8,46 (2H, m), 8,74 (1H, s), 8,86 (1H, d), 8,96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 521,46. Intermediário 47: sal de di-hidrocloreto de 5-Metil-2,5- diazaespiro[3,4]octano 4M de uma solução de HCl em EtOAc (120 mL) foi preparada adicionando-se cloreto de acetila (34 mL) a uma solução de eta- nol (28 mL) e EtOAc (58 mL). Esta solução foi em seguida adicionada a uma mistura de 2-benzil-5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]octano (Intermediário 48, 48 g, 221,89 mmol) e Pd(OH)2 (34 g, 20% sobre carbono) em 1,5 L de CH3OH. A mistura foi em seguida agitada a 30°C sob 3,86683 kg/cm2 (55 psi) de H2 durante 24 horas. A mistura foi em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o sal título (42,7 g, 96%) como um óleo amarelo; 1H RMN: (d4-metanol) 1,98-2,11 (2H, m), 2,53 (2H, t), 3,02 (3H, s), 3,38 (2H, t), 4,17 (2H, d), 4,68 (2H, d). Intermediário 48: 2-Benzil-5-metil-2,5-diazaespiro[3,4]octano Paraformaldeído (70,91 g, 787 mmol) e trietilamina (119,5 g, 1,18 mol) foram adicionados a uma mistura de di-hidrocloreto de 2- benzil-2,5-diazaespiro[3,4]octano (Intermediário 49, 65 g, 236,2 mmol) em 1,2-dicloroetano (700 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora a 10°C. Triacetoxiboroidreto de sódio (110,8 g , 1,18 mol) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada durante 12 horas a 15°C. A mistura foi em seguida filtrada e a massa filtrante foi lavada com CH2Cl2 (3 x 500 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para fornecer o composto título (51,1 g, 94%) como um óleo amarelo; 1H RMN: (300 MHz, CDCl3) 1,75 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,49 (3H, s), 2,64 (2H, d), 3,10 (2H, d), 3,28 (2H, d), 3,66 (2H, s), 7,22-7,62 (5H, m). Intermediário 49:Di-hidrocloreto de 2-Benzil-2,5- diazaespiro[3,4]octano A 4M solução de HCl em EtOAc (2 L) foi adicionado a uma solução de 2-benzil-2,5-diazaespiro[3,4]octane-5-carboxilato de terc- butila (Intermediário 50, 195 g, 644,8 mmol) em EtOAc (0,5 L) e a mistura foi agitada durante 12 horas. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com terc-butilmetil éter (2 L) para fornecer o sal título (170 g, 96%) como um sólido branco; 1H RMN: (d4-metanol) 2,04-2,11 (2H, m), 2,41 (2H, t), 3,39 (2H, t), 4,33 (2H, s), 4,81-4,88 (2H, m), 7,49-7,58 (5H, m). Intermediário 50: 2-benzil-2,5-diazaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butila Uma solução de CBr4 (369,5 g, 1,115 mol) em 1 L de CH2Cl2 foi adicionada gota a gota a uma solução de 2- [(benzilamino)metil]-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (Intermediário 51, 178,5 g, 555 mmol) e trifenilfosfina (292 g, 1,115 mol) em CH2Cl2 (1,8 L) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas em seguida concentrada em vácuo. O resídou foi suspendo em uma mistura de CH3CN (2 L) e trietilamina (563,5 g, 5,57 mol) e refluxada a 80°C durante 24 horas. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1:1 petrol-EtOAc forneceu o composto título (97,5 g, 58%) como um óleo amarelo; 1H RMN: (300 MHz, CDCl3) 1,47-1,72 (11H, m), 2,30 (2H, m), 3,19 (2H, d), 3,31-3,47 (2H, m), 3,82-4,12 (4H, m), 7,22-7,28 (5H, m). Intermediário 51: 2-[(Benzilamino)metil]-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato Borano-dimetilsulfeto (170 mL, 1,7 mol) foi adicionado a uma solução de 2-benzil-3-oxo-2,5-diazaespiro[3,4]octano-5- carboxilato de terc-butila (Intermediário 52, 179 g, 567 mmol) em 1,8 L de THF e a mistura foi refluxada a 80°C durante 1 2 horas. A reação foi em seguida saciada pela adição de CH3OH (1 L), e água (1,5 L). As fases foram em seguida separadas e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 1 L), em seguida as soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 1 L), secadas (MgSO4) e concentra- das em vácuo para o composto título (119 g, 66%) como um óleo ama-relo; 1H RMN: (CDCl3) 1,47 (10H, m), 1,55-1,78 (3H, m), 2,06 (1H, m), 2,57 (2H, d), 3,17 (1H, m), 3,35 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,75-3,87 (3H, m), 7,23-7,40 (5H, m). Intermediário 52: 2-benzil-3-oxo-2,5-diazaespiro[3,4]octano-5- carboxilato de terc-butila n-Butillítio (268,7 mL, 0,672 mmol, 2,5 M em hexano) foi adicionado a uma solução de di-isopropilamina (70 g, 691,7 mmol) a - 70°C em THF seco (1,5 L) sob N 2 em seguida a mistura foi agitada du-rante 1 hora a -70°C. Uma solução de pirrolidina-1, 2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (Intermediário 53, 140 g, 610 mmol) em THF ani- droso (360 mL) foi em seguida adicionado gota a gota a -70°C. Após agitar a -70°C durante 1 hora, uma solução de 2-(be nzilamino)- acetonitrila (Intermediário 54, 45,9 g, 305,7 mmol) em THF anidroso (360 mL) foi adicionada gota a gota a -70°C durante um período de 1 hora em seguida a mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente em seguida agitada durante 12 horas. NH4Cl saturado (1,5 L) foi em seguida adicionado e as fases resultantes foram separadas. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 1 L). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 1 L), secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2:1 éter de petróleo/EtOAc forneceu o composto título (75,5 g, 76%) como um óleo amarelo; 1H RMN: (CDCl3) 1,44 (9H, m), 1,77 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,04 (1H, m), 2,37 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,40-3,67 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,25-4,89 (1H, m), 7,21-7,36 (5H, m). Intermediário 53: pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc- Butil 2-metila K2CO3 (1,1 kg, 8,0 mol) e CH3I (659 g, 4,65 mol) foi adicio-nado a uma solução de ácido 1-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]pirrolidina-2-carboxílico (500 g, 2,32 mol) em DMF (2,5 L) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 12 horas, em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resídou foi dis-solvido em EtOAc (2 L) e lavado com água (2 x 1 L), salmoura (1 L), secado (MgSO4) e concentrado em vácuo para fornecer o composto título (417,8 g, 96%) como um óleo amarelo; 1H RMN: (CDCl3) 1,37 (9H, m), 1,72-1,84 (3H, m), 2,15 (1H, m), 3,26-3,51 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,17 (1H, m). Intermediário 54: 2-(Benzilamino)acetonitrila Uma solução de ClCH2CN (316 g, 4,19 mol) em EtOAc (200 mL) foi adicionada gota a gota a benzilamina (900 g, 8,40 mol) ao mesmo tempo que a mistura foi vigorosamente agitada. A mistura foi suavemente aquecida a 45°C durante 0,5 hora e um precipitado branco foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título (606 g, 99%) como um óleo amarelo; 1H RMN: (CDCl3) 3,56 (2H, s), 3,94 (2H, s), 7,28-7,40 (5H, m). Intermediário 55: ^'-(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4- metóxi-6-( 1 -metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il)benzeno-1,3-diamina Uma mistura de 5-cloro-N-[2-metóxi-4-(1-metil-3,6-di-hidro- 2 H-piridin-4-il)-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2 - amina (Intermediário 56, 470 mg, 0,96 mmol), ferro (320 mg, 5,73 mmol) e NH4Cl (35,8 mg, 0,67 mmol) em etanol (19 mL) e água (6,33 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas em seguida a mistura foi resfriada e concentrada em vácuo para fornecer uma suspensão espessa que foi triturada com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (50 mL) durante 15 minutos. A mistura foi em seguida filtrada e uma pequena quantidade de NaHCO3 saturado foi adicionada ao filtrado. As fases resultantes foram separadas e a solução aquosa foi extraída com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (50 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2,5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (387 mg, 88%) como uma espuma amarela; 1H RMN: 2,31 (3H, s), 2,38-2,44 (2H, m), 2,61 (2H, t), 3,02 (2H, dd), 3,68 (3H, s), 4,33 (2H, d), 5,72-5,76 (1H, m), 6,66 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,14 (1H, td), 7,35-7,43 (1H, m), 8,41 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,84 (1H, d), 8,96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 462,5. Intermediário 56: 5-Cloro-N- [2-metóxi-4-( 1 -metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin- 4-il)-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2 - amina
[00398] Uma mistura de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)pirazolo[1,5- a]piridina (Intermediário 21, 575 mg, 1,86 mmol) e 2-metóxi-4-(1- metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-5-nitroanilina (Intermediário 3, 490 mg, 1,86 mmol) foi agitada em THF (30 mL) e resfriada em um banho de gelo/água. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (4,10 mL, 4,10 mmol, 1M em THF) foi em seguida adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 1 hora. CH3OH foi adicionado e a mistura foi concentrada em vácuo. O material bruto foi suspenso em CH3OH e a mistura foi filtrada. O sólido coletado foi lavado com CH3OH e dietil éter e secado no filtro para fornecer o composto título (660 mg, 72%) como um pó amarelo; 1H RMN: 2,29 (3H, s), 2,30-2,38 (2H, m), 2,58 (2H, t), 2,97 (2H, dd), 3,96 (3H, s), 5,60-5,68 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,16 (1H, td), 7,367,45 (1H, m), 8,49-8,56 (3H, m), 8,87 (1H, d), 8,90 (1H, s), 8,97 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 492,4. Intermediário 57: 2-(4-{2-Amino-4-[(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-il)amino]-5-metoxifenil}piperazin-1-il)-N, N-dimetilacetamida
[00399] Uma mistura de 2-(4-{4-[(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-il)amino]-5-metóxi-2-nitrofenil}piperazin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (Intermediário 58, 0,234 g, 0,41 mmol), ferro (0,139 g, 2,48 mmol) e NH4Cl (0,015 g, 0,29 mmol) em etanol (10 mL) e água (3,33 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A mistura foi em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente., foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 1M de a- mônia metanólica, forneceu uma goma marrom após a concentração de frações apropriadas. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (0,19 g, 86%) como uma espuma amarela; 1H RMN: (CDCl3) 2,72 (4H, s), 2,93-3,01 (7H, m), 3,13 (3H, s), 3,27 (2H, s), 3,65-3,83 (2H, m), 3,84 (3H, s), 6,71 (1H, s), 6,96 (1H, td), 7,38 (1H, ddd), 7,55 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,57 (1H, dt), 8,61-8,68 (1H, m), 8,94 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 536,53. Intermediário 58: 2-(4-{4-[(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin- 2-il)amino]-5-metóxi-2-nitrofenil}piperazin-1-il)-N, N-dimetilacetamida
[00400] DIPEA (0,105 mL, 0,60 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-amina (Intermediário 20, 207 mg, 0,5 mmol) e N,N- dimetil-2-piperazin-1-ilacetamida (86 mg, 0,50 mmol) em 2,2,2- trifluoretanol (2,5 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 1 hora em seguida resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diretamente purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 7M de amônia me- tanólica para fornecer o produto bruto após a concentração das frações apropriadas. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (234 mg, 83%) como uma espuma alaranjada; 1H RMN: (CDCl3) 2,71-2,78 (4H, m), 2,97 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,11-3,18 (4H, m), 3,26 (2H, s), 3,99 (3H, s), 6,66 (1H, s), 6,97 (1H, td), 7,35-7,42 (1H, m), 7,52 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,92 (1H, s), 9,02 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 566,52. Intermediário 59: N-[1-(4-{2-amino-4-[(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]-piridin- 3-ilpirimidin-2-il)amino]-5-metoxifenil}piperazin-1-il)-1-oxopropan-2- il]carbamato de (S)-terc- Butila
[00401] Uma mistura de N-[1-(4-{4-[(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin- 3-ilpirimidin-2-il)amino]-5-metóxi-2-nitrofenil}piperazin-1-il)-1- oxopropan-2-il]carbamato de (S)-terc-butila (Intermediário 60, 100 mg, 0,15 mmol), ferro (51,4 mg, 0,92 mmol) e NH4Cl (5,74 mg, 0,11 mmol) foi aquecida ao refluxo em etanol (3 mL) e água (1 mL) durante 1 hora. A purificação por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 7M de amônia metanólica forneceu o material que foi também purificado por FCC, eluindo com 0 a 5% de CH3OH em CH2Cl2 para fornecer o composto título (65 mg, 68%) como um sólido amarelo; m/z: ES+ MH+ 622,58. Intermediário 60: N- [1-(4-{4-[(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilil- pirimidin-2-il)amino]-5-metóxi-2-nitrofenil}piperazin-1-il)-1-oxopropan-2- il]-carbamato de (S)-terc- Butila
[00402] DIPEA (0,105 mL, 0,60 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-amina (Intermediário 20, 207 mg, 0,5 mmol) e 1-oxo-1- (piperazin-1-il)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (129 mg, 0,50 mmol) em 2,2,2-trifluoretanol (2,5 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 1 hora em seguida resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diretamente purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 7M de amônia metanólica para fornecer o material bruto. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (110 mg, 34%) como um sólido /goma; m/z: ES+ MH+ 552,59. Intermediário 61: N- (5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4- [(3 S )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metoxibenzeno-1,3-diamina
[00403] Uma mistura de 5-cloro-N-[4-[(3S)-3-dimetilaminopirrolidin- 1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 62, 295 mg, 0,58 mmol), ferro (194 mg, 3,48 mmol) e NH4Cl (23 mg, 0,43 mmol) foram aquecidos ao refluxo em etanol (12 mL) e água (4 mL) durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo. O resídou foi triturado em 10% de CH3OH em CH2Cl2 (25 mL) durante 15 minutos e em seguida filtrado. Os resíduos foram novamente triturados com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (25 mL) e filtrados. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (260 mg, 94%) como uma goma amarela; 1H RMN: 1,73-1,86 (1H, m), 2,01-2,12 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,81-2,91 (1H, m), 2,92-3,05 (2H, m), 3,16 (1H, dd), 3,2-3,27 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,25 (2H, d), 6,71 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,12 (1H, td), 7,3-7,37 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,38-8,46 (2H, m), 8,82 (1H, dt), 8,94 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 479,5. Intermediário 62: 5-Cloro-N-{4-[(3 S )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2- metóxi-5-nitrofenil}-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2 - amina
[00404] (3S)-N,N-Dimetilpirrolidin-3-amina (0,092 mL, 0,72 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5- nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 20, 250 mg, 0,60 mmol) e DIPEA (0,125 mL, 0,72 mmol) em DMA (3 mL) e a mistura foi aquecida a 140oC em um micro-ondas durante 0,5 hora. A mistura foi em seguida diluída com CH3OH e absorvida em uma coluna de SCX. A coluna foi lavada com CH3OH e em seguida eluída com 1:1 7M de amônia metanólica em CH2Cl2. As frações apropriadas foram concentrada e outra purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (300 mg, 98%) como uma espuma alaranjada; 1H RMN: 1,75-1,95 (1H, m), 2,09-2,30 (7H, m), 2,72-2,87 (1H, m), 3,11-3,27 (3H, m), 3,423,56 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,13 (1H, t), 7,26-7,41 (1H, m), 8,09 (1H, s), 8,28-8,50 (2H, m), 8,67 (1H, s), 8,84 (1H, d), 8,95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 509,5. Intermediário 63: N'-(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4- metóxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina
[00405] Uma mistura de 5-cloro-N-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 64, 775 mg, 1,57 mmol), ferro (525 mg, 9,40 mmol) e NH4Cl (62,8 mg, 1,17 mmol) foi aquecida ao refluxo em etanol (21 mL) e água (7 mL) durante 2 horas. A mistura foi em seguida resfriada e filtrada através de terra diatomácea (CeliteTM). O filtrado foi concentrado em vácuo e em seguida dissolvido em CH2Cl2. Esta solução foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2 a 6% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (480 mg, 66%) como uma goma marrom; 1H RMN: 2,26 (3H, s), 2,52 (4H+DMSO, m), 2,89 (4H, t), 3,68 (3H, s), 4,35 (2H, d), 6,73 (1H, s), 6,99 (1H, d), 7,13 (1H, td), 7,28-7,39 (1H, m), 8,38 (1H, d), 8,39-8,46 (2H, m), 8,82 (1H, d), 8,95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 465,5. Intermediário 64: 5-Cloro-N- [2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrofenil]-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2 - amina
[00406] 1-Metilpiperazina (0,267 mL, 2,41 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4- pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 20, 500 mg, 1,21 mmol) em 2,2,2-trifluoretanol (6 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 1 hora. A mistura fo i em seguida carregada em uma coluna de SCX, e a coluna foi lavada com CH3OH. A coluna foi em seguida eluída com 2M de amônia metanólica e as frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 10% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (596 mg, 100%), como uma espuma alaranjada; 1H RMN: (CDCl3) 2,37 (3H, s), 2,57-2,68 (4H, m), 3,08-3,14 (4H, m), 4,00 (3H, s), 6,64 (1H, s), 6,98 (1H, t), 7,34-7,43 (1H, m), 7,53 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,53-8,6 (1H, m), 8,93 (1H, s), 9,04 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 495. Intermediário 65: 2-{[5-Amino-2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidina-5-carbonitrila
[00407] Uma mistura de N'-(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-il)-4-metóxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 63, 157 mg, 0,34 mmol), zinco (2,209 mg, 0,03 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (30,9 mg, 0,03 mmol), diciclo- hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina ('XPhos', 32,2 mg, 0,07 mmol), e dicianozinco (23,8 mg, 0,20 mmol) foram colocados em um tubo de reação sob N2 e em seguida DMA desgaseificado (0,9 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada a 95°C durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc e lavada cinco vezes com água, em seguida salmoura. A solução foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resídou foi triturado com dietil éter e o sólido resultante foi coletado por filtração, e lavado com dietil éter. O sólido foi em seguida dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 e CH3OH e a solução foi deixada passar através de um cartucho de StratoSphere SPE de PL-Thiol MP SPE (disponível por Polymer Laboratories) sob gravidade. A solução resultante foi concentrada em vácuo para fornecer o composto título (87 mg, 57%) como um sólido amarelo; 1H RMN: (100°C) 2,28 (3H, s), 2,49-2,58 (4H, m), 2 ,90-2,98 (4H, m), 3,70 (3H, s), 4,28 (2H, br s), 6,77 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,14 (1H, t), 7,37 (1H, t), 8,37 (1H, d), 8,55 (1H, s), 8,78 (1H, d), 8,85 (1H, s), 8,92 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 456,4. Intermediário 66: N'-\4-(1 H-Indol-3-il)pirimidin-2-il]-4-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina
[00408] Uma solução de NH4Cl (0,021 g, 0,38 mmol) em água (3 mL) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de 4-(1H- indol-3-il)-N-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]pirimidin-2- amina (Intermediário 67, 0,235 g, 0,51 mmol) e ferro (0,171 g, 3,07 mmol) em etanol (9 mL) e a mistura foi agitada a 105°C durante 18 horas. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em DMF (20 mL). A purificação por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX, eluindo com 0,35M de amônia metanólica em CH2Cl2 e a concentração das frações apropriadas forneceu o composto título (0,206 g, 94%) como um sólido amarelo; m/z: ES+ MH+ 430,51. Intermediário 67: 4-(1 H-Indol-3-il)-N- [2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)- 5-nitrofenil]pirimidin-2 - amina
[00409] Uma mistura de 1-metilpiperazina (148 mg, 1,48 mmol), N- (4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Inter-mediário 68, 224 mg, 0,59 mmol) e trifluoretanol (5 mL) foi selada em um tubo de micro-ondas e aquecida a 120°C durante 1 hora em um reator de micro-ondas e em seguida resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo. A trituração da goma marrom resultante com etanol e em seguida dietil éter forneceu um sólido que foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer o composto título (89 mg, 33%) como um sólido marrom claro; 1H RMN: 3,02-3,13 (4H, m), 4,00 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,18 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,45 (1H, d), 8,08 (1H, s), 8,33 (2H, dd), 8,82 (1H, d), 11,81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 460,5. Intermediário 68: N- (4-Fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
Figure img0016
[00410] Hidrato de ácido p-Toluenessulfônico (225 mg, 1,18 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura de 4-fluor-2-metóxi-5- nitroanilina (Intermediário 23, 200 mg, 1,07 mmol) e 3-(2- cloropirimidin-4-il)-1H-indol (247 mg, 1,07 mmol) em 2-pentanol (10 mL). A mistura resultante foi em seguida agitada a 120°C durante 18 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com 2- pentanol (5 mL) e secado em vácuo para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi triturado com CH3CN para fornecer um sólido o qual foi coletado por filtração e secado em vácuo para fornecer o composto título (224 mg, 55%) como um sólido amarelo; m/z: ES+ MH+ 380,21. Intermediário 69: 4-Metóxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)-M'-(4-pirazolo[1,5-a ] piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina
[00411] Uma solução de hexafluorfosfato de [(Z)-3-(dimetilamino)-3- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-prop-2-enilidene]-dimetil-amônio (Intermediário 70, 116 mg, 0,3 mmol) em 2-metoxietanol (2 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 1-(5-amino-2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil) guanidina (Intermediário 72, 84 mg, 0,30 mmol) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,056 mL, 0,45 mmol) em 2- metoxietanol (2 mL) em temperatura ambiente sob N2. A solução resultante foi selada em um tubo de micro-ondas e aquecida a 120°C durante 0,25 hora em seguida resfriada à temperatura ambiente. Mais 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,056 mL, 0,45 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada a 120°C durante 0,2 5 hora, em seguida a 140°C durante 0,25 hora. A mistura foi resfriada, diluída com EtOAc (10 mL), e lavada com água (2 x 5 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (5 mL) e a solução orgânica foi lavada com água (2 x 3 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1,5 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (69 mg, 53%) como uma espuma amarela; 1H RMN: 2,25 (3H, d), 2,51 (4H, m), 2,87 (4H, t), 3,73 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,07 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,33 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,76 (1H, s), 8,79 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 431. Intermediário 70: hexafluorfosfato de [(Z)-3-(Dimetilamino)-3- pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il-prop-2-enilidene]-dimetil - amônio
[00412] Dimetilamina (24,0 mL, 48,0 mmol, 2M em THF) foi adicionado em uma porção a uma suspensão de hexafluorfosfato de (Z)-N- (3-cloro-3-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)allylidene)-N-metilmetanamínio (Intermediário 71, 6,07 g, 16 mmol) em CH3OH (40 mL) em temperatura ambiente sob N2. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 0,25 horas em seguida armazenada no freezer durante a noite. Os cristais foram produzidos e estes foram coletados, lavados com CH3OH a -50°C e THF, em seguida secados por sucção sob uma corrente de N2. Duas safras de cristais foram coletadas para fornecer o composto título (5,29 g, 85%) como um sólido cristalino bege; m/z: ES+ M+ 244. Intermediário 71: hexafluorfosfato de (Z)-N-(3-Cloro-3-(pirazolo[1,5- a ]piridin-3-il)allylidene)-N- metilmetanamínio
[00413] POCl3 (0,951 mL, 10,20 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(dimetilamino)-1-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)prop-2-en-1- ona (2,153 g, 10 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) a 20°C (empregando-se resfriamento por gelo/água) durante um período de 3 minutos sob N2. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora e foi em seguida concentrada em vácuo. O resídou foi dissolvido em uma quantidade mínima de CH3OH (100 mL). Esta solução foi adicionada durante um período de 2 minutos a uma solução de hexafluor- fosfato de sódio (V) (3,36 g, 20,00 mmol) em CH3OH (40 mL). Após 5 minutos, o precipitado foi coletado por filtração, bem lavado com CH3OH resfriado a -50°C e secado por sucção sob uma co rrente de N2 para fornecer o composto título (3,40 g, 90%) como um pó amarelo, o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN: 3,63 (6H, d), 7,36 (2H, m), 7,71-7,90 (1H, m), 8,45 (1H, d), 8,81 (1H, d), 9,05 (2H, d); m/z: ES+ M+ 234. Intermediário 72:1 -[5-Amino-2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]guanidina
[00414] Uma mistura de 1-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrofenil] guanidina (Intermediário 73, 1,47 g, 4,58 mmol) e 10% de Pd sobre carbono (0,146 g, 0,14 mmol) em etanol (30 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea (CeliteTM) e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo, junto com 10% de Pd sobre carbono (0,146 g, 0,14 mmol) em CH3OH (60 mL), foi agitado sob uma atmosfera de H2 em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi em seguida filtrada através de terra diatomácea (CeliteTM) e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título (1,253 g, 94%) como uma espuma marrom; 1H RMN: 2,24 (3H, s), 2,51 (4H, m), 2,86 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,47 (2H, s), 6,54 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,30 (3H, s); m/z: ES+ MH+ 279. Intermediário 73:1 -[2-Metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrofenil]guanidina
[00415] Ácido metanossulfônico (0,508 mL, 7,83 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitroanilina (Intermediário 14, 1,39 g, 5,22 mmol) em butan-1-ol (10 mL) e água (0,5 mL) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida a 90°C e naquela temperatura uma so lução de ciana- mida (0,439 g, 10,44 mmol) em água (0,22 mL) foi adicionada gota a gota durante um período de 1 minuto. A mistura foi aquecida a 90°C durante 0,5 hora em seguida ácido metanossulfônico (0,339 mL, 5,22 mmol) foi adicionado gota a gota. Em intervalos de 10 minutos mais cianamida (0,219 g, 5,22 mmol), mais ácido metanossulfônico (0,339 mL, 5,22 mmol) e mais cianamida (0,329 g, 7,83 mmol) e mais ácido metanossulfônico (0,339 mL, 5,22 mmol) foram sucessivamente adi- cionados. A mistura foi deixada resfriar e foi diluída com 2-metiltetra- hidrofurano (75 mL) e dietil éter (75 mL). Esta solução foi em seguida basificada empregando-se 5M de NaOH ao ~pH 13. As fases resultantes foram separadas e a solução aquosa foi extraída com 2-metiltetra- hidrofurano (3 x 50 mL). As soluções orgânicas combinadas foram la-vadas com salmoura saturada e secadas (MgSO4). O produto precipitado no agente de secagem, logo após a filtração do MgSO4 foi lavado com CH2Cl2 quente/CH3OH 5:1 (5 x 100 mL) e o filtrado combinado foi concentrado em vácuo. O resídou foi dissolvido em 2-propanol quente (80 mL), filtrado enquanto quente e em seguida concentrado em vácuo. O resídou foi dissolvido em CH2Cl2 (50 mL), filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título (1,49 g, 89%) como uma espuma alaranjada. O produto poderia ser apenas depositado amorfamente do filtrado de 2-propanol, porém uma amostra de 38 mg do produto final foi cristalizado de etanol (~100 μL) e foi coletado por filtração, lavado com -70°C etanol e dietil éte r e secado sob vácuo para fornecer o composto título (11 mg, 28%) como um pó amarelo; 1H RMN: 2,25 (3H, s), 2,44-2,49 (4H, m), 2,99-3,16 (4H, m), 3,91 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,38 (3H, s), 7,67 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 309. Intermediário 74: M'-[5-Cloro-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-4-metóxi-6- (4-metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina
[00416] Uma mistura de 5-cloro-4-(1H-indol-3-il)-N-[2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]pirimidin-2 - amina (Intermediário 75, 350 mg, 0,71 mmol), ferro (237 mg, 4,25 mmol) e NH4Cl (26,5 mg, 0,50 mmol) foi aquecida ao refluxo em etanol (24 mL) e água (8 mL) durante 2 horas. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo para fornecer uma suspensão espessa. CH2Cl2 (100 mL) e CH3OH (10 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 0,25 hora e em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada com mais CH2Cl2 e CH3OH, e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e con- centrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 5% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (288 mg, 88%) como uma película seca amarela; 1H RMN: 2,26 (3H, s), 2,472,56 (4H, m), 2,88 (4H, t), 3,70 (3H, s), 4,29 (2H, d), 6,72 (1H, s), 7,04 (1H, t), 7,14 (1H, s), 7,15-7,22 (1H, m), 7,46 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,35 (2H, d), 8,48 (1H, d), 11,81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 464,49. Intermediário 75:5-Cloro-4-( 1H-indol-3-il)-N- [2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]pirimidin-2 - amina
[00417] 1-Metilpiperazina (492 μL, 4,44 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina (Intermediário 76, 612 mg, 1,48 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C durante 1 hora e foi em seguid a concentrada em vácuo. O resídou foi dissolvido em CH2Cl2 (25 mL) e lavada com água (2 x 25 mL) e salmoura saturada (25 mL), em seguida secada (Mg- SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 10% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título como uma goma alaranjada. Esta goma foi dissolvida em etanol (25 mL) e um sólido precipitou. Este sólido foi coletado por filtração e lavado com etanol e dietil éter para fornecer o composto título (365 mg, 50%) como um sólido amarelo/alaranjado; 1H RMN: 2,26 (3H, s), 2,47-2,55 (4H, m), 3,07-3,13 (4H, m), 3,93 (3H, s), 6,85 (1H, s), 6,99 (1H, t), 7,16-7,22 (1H, m), 7,48 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,42 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,54 (1H, s), 11,88 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 494,46. Intermediário 76: 5-Cloro-N- (4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-( 1H-indol-3- il)-pirimidin-2 - amina
[00418] Uma mistura de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1H-indol (Inter-mediário 11, 391 mg, 1,48 mmol), 4-fluor-2-metóxi-5-nitroanilina (In-termediário 23, 289 mg, 1,55 mmol) e monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (310 mg, 1,63 mmol) em 2-pentanol (25 mL) foi a-quecida a 125°C durante 18 horas. A mistura foi resfriada e emprega- da na etapa seguinte sem outra purificação; m/z: ES+ MH+ 414,12. Intermediário 77: 4-Metóxi-N,-[5-metil-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]- 6-(4-metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina
[00419] Uma mistura de N-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrofenil]-5-metil-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2 - amina (Intermediário 78, 408 mg, 0,84 mmol), ferro (280 mg, 5,02 mmol) e NH4Cl (31,3 mg, 0,59 mmol) em etanol (24 mL) e água (8,00 mL) foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura foi resfriada e concentrada em vácuo para fornecer uma suspensão espessa. CH2Cl2 (100 mL) e CH3OH (10 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 0,25 hora e em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada com mais CH2Cl2 e CH3OH e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 7% de amô- nia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (163 mg, 43%) como uma goma amarela a qual cristalizou em repouso; 1H RMN: (CDCl3) 2,36 (6H, s), 2,53 (3H, dd), 2,94 (4H, t), 3,69-3,79 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,69 (1H, s), 7,24-7,27 (1H, m), 7,29 (1H, dd), 7,33 (1H, dd), 7,36-7,40 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,56 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458,37. Intermediário 78: N- [2-Metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]-5- metil-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00420] 1-Metilpiperazina (0,453 mL, 4,08 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-5-metil-4-(1- metilindol-3-il) pirimidin-2-amina (Intermediário 79, 554 mg, 1,36 mmol) em 2,2,2-trifluoretanol (10 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 120°C durante 1 hora. A mistura foi e m seguida concentrada em vácuo e o resídou foi dissolvido em CH2Cl2 (50 mL). Esta solução foi lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura saturada (50 mL), em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 10% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu uma goma alaranjada. Esta goma foi dissolvida em etanol (25 mL) e um sólido precipitou. Este sólido foi coletado por filtração e lavado com eta- nol para fornecer o composto título (413 mg, 62%) como um sólido amarelo/alaranjado; 1H RMN: 2,25 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,45-2,54 (4H, m), 3,03-3,10 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,06 (1H, dd), 7,22-7,28 (1H, m), 7,51 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,268,30 (1H, m), 8,38 (1H, d), 8,69 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 488,29. Intermediário 79: N- (4-Fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-5-metil-4-( 1 - metilindol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00421] Uma mistura de 3-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1-metil-1H- indol (Intermediário 80, 350 mg, 1,36 mmol), 4-fluor-2-metóxi-5- nitroanilina (Intermediário 23, 265 mg, 1,43 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (284 mg, 1,49 mmol) em 2-pentanol (25 mL) foi aquecida a 125°C durante 24 horas. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo. A goma resultante foi empregada sem outra purificação; m/z: ES+ MH+ 240,13. Intermediário 80: 3-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1 H-indol
[00422] NaH (0,862 g, 21,54 mmol, 30% de dispersão em óleo mineral) foi adicionado a 3-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-indol (Intermediário 17, 5,0 g, 20,5 mmol) em THF (200 mL) a 0°C sob N2. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 0,25 hora. CH3I (1,347 mL, 21,54 mmol) foi em seguida adicionado, a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas. A mistura foi novmente resfriada em um banho de gelo e mais NaH (0,862 g, 21,54 mmol, 30% de dispersão em óleo mineral) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 10 minutos. CH 3I (1,347 mL, 21,54 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada durante mais 1 hora. A mistura foi em seguida diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A solução orgânica foi lavada com água (75 mL) e um pouco de sólido formou-se na interface do solvente. O sólido foi coletado por filtração e foi lavado com água e EtOAc e em seguida se-cado, fornecendo o composto título como um sólido branco. As fases foram separadas e a solução orgânica foi também lavada com água e um pouco mais de sólido formou-se desse modo este foi também coletado por filtração, lavado com água e EtOAc e secado, para fornecer mais do composto título como um sólido branco (total até agora: 3,82 g, 72%). A solução orgânica foi em seguida lavada com salmoura saturada, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resídou foi triturado com dietil éter para fornecer um sólido o qual foi coletado por filtração e secado em vácuo para fornecer o composto título (0,883 g, 17%) como um sólido bege; (total: 4,71 g, 89%); 1H RMN: 2,48 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,24-7,36 (2H, m), 7,58 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,57 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 258,12. Intermediário 81: N1 -(2-Dimetilaminoetil)-5-metóxi-N1 -metil-N4 -[5-metil- 4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,2,4-triamina
[00423] Uma mistura de N'-(2-dimetilaminoetil)-2-metóxi-N'-metil-N- [5-metil-4-(1-metil-indol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitrobenzeno-1,4-diamina (Intermediário 82, 202 mg, 0,41 mmol), ferro (138 mg, 2,48 mmol) e NH4Cl (15,45 mg, 0,29 mmol) em etanol (16 mL) e água (5,33 mL) foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo para fornecer uma suspensão espessa. CH2Cl2 (100 mL) e CH3OH (10 mL) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada durante 0,25 hora e em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada também com CH2Cl2 e CH3OH e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 8% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (147 mg, 78%) como uma película seca amarela; m/z: ES+ MH+ 460,36. Intermediário 82: N'-(2-Dimetilaminoetil)-2-metóxi-N-metil-N- [5-metil-4- (1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitrobenzeno-1,4-diamina
[00424] N1,N1,N2-Trimetilethane-1,2-diamina (221 mg, 2,16 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-Fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-5- metil-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 79, 400 mg, 0,98 mmol) in DMA (4 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 0,5 hora. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resídou foi dissolvido em EtOAc (100 mL). Esta solução foi lavada com água (2 x 100 mL) e salmoura saturada (100 mL), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 8% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (202 mg, 42%) como uma película seca alaranjada; m/z: ES+ MH+ 444,55. Intermediário 83: 4-[(3R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metóxi-N-[5- metil-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina
[00425] Uma mistura de N-{4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2- metóxi-5-nitrofenil}-5-metil-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Inter-mediário 84, 325 mg, 0,65 mmol), ferro (217 mg, 3,89 mmol) e NH4Cl (24,26 mg, 0,45 mmol) em etanol (16 mL) e água (5,33 mL) foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo para fornecer uma suspensão espessa. CH2Cl2 (100 mL) e CH3OH (10 mL) foram em seguida adicionados e a mistura foi agitada durante 0,25 hora e em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada com mais CH2Cl2 e CH3OH e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 8% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (257 mg, 84%) como uma película seca amarela; 1H RMN: 1,76 (1H, td), 2,03 (1H, dt), 2,18 (6H, s), 2,37 (3H, s), 2,79-2,87 (1H, m), 2,88-2,97 (2H, m), 3,08-3,14 (1H, m), 3,18 (1H, dd), 3,73 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,19 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,13 (1H, t), 7,25 (1H, t), 7,44 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,65 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,46 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 472,35. Intermediário 84: N-{4-[(3R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metóxi-5- nitrofenil}-5-metil-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00426] (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (255 mg, 2,24 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-5- metil-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 79, 414 mg, 1,02 mmol) em DMA (4 mL) e a mistura foi aquecida em um microondas a 140°C durante 0,5 hora. A mistura foi em se guida concentrada em vácuo e o resídou foi dissolvido em EtOAc (50 mL). A purificação por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 0,35M de amônia metanólica forneceu o material semipurificado após concentração de frações apropriadas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 8% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (330 mg, 65%) como uma película seca alaranjada; 1H RMN: 1,75-1,86 (1H, m), 2,13-2,19 (1H, m), 2,21 (6H, s), 2,37 (3H, s), 2,75 (1H, s), 3,10-3,20 (2H, m), 3,21-3,27 (1H, m), 3,46 (1H, td), 3,90 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,03 (1H, t), 7,21-7,26 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,39 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 502,33. Intermediário 85: N- [5-Cloro-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-4-[(3 R )-3- dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metoxibenzeno-1,3-diamina
[00427] Uma mistura de 5-cloro-N-{4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin- 1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil}-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 86, 747 mg, 1,43 mmol), ferro (479 mg, 8,59 mmol) e NH4Cl (53,6 mg, 1,00 mmol) em etanol (48 mL) e água (16 mL) foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo para fornecer uma suspensão espessa. CH2Cl2 (100 mL) e CH3OH (10 mL) foram em seguida adicionados e a mistura foi agitada durante 0,25 hora e em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada com mais CH2Cl2 e MeOH e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC (dividido em duas bateladas), eluindo com 1 a 9% de amônia metanó- lica em CH2Cl2 forneceu o composto título (230 mg, 33%) como uma goma amarela a qual cristalizou em repouso, e (2a batelada) mais do composto título (329 mg, 47%) como uma goma amarela; 1H RMN: (CDCl3) 1,87 (1H, ddt), 2,13 (1H, dtd), 2,29 (6H, s), 2,86 (1H, dq), 2,983,09 (2H, m), 3,20 (2H, dd), 3,66 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,70 (1H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,38 (1H, dd), 7,61 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,66 (1H, dd); m/z: ES+ MH+ 492,27. Intermediário 86: 5-Cloro-N-{4-[(3 R )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2- metóxi-5-nitrofenil}-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00428] (3R)-N,N-Dimetilpirrolidin-3-amina (126 mg, 1,11 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5- nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 87, 215 mg, 0,50 mmol) em DMA (5 mL) e a mistura foi aquecida em um microondas a 140°C durante 0,5 hora. A mistura foi em se guida concentrada em vácuo e combinada com o material da reação abaixo para preparação. (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (276 mg, 2,42 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)- 4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 87, 470 mg, 1,10 mmol) em DMA (10 mL) e a mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada e m vácuo e combinada com o material do primeiro procedimento acima descrito, para a preparação. Os resíduos combinados foram dissolvidos em CH2Cl2 (100 mL), e a solução resultante foi lavada com água (2 x 100 mL) e salmoura saturada (100 mL), e em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 10% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (747 mg, 89%) como uma goma alaranjada; m/z: ES+ M+ 522,30. Intermediário 87: 5-Cloro-N- (4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00429] Uma mistura de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1-metilindol (In-termediário 88, 1281 mg, 4,60 mmol), monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (964 mg, 5,07 mmol) e 4-fluor-2-metóxi-5-nitroanilina (Inter-mediário 23, 900 mg, 4,84 mmol) em 2-pentanol (50 mL) foi aquecida a 125°C durante 18 horas. Um precipitado formou-se da solução sob resfriamento. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com CH3OH (10 mL) e dietil éter (20 mL) e secado no filtro para fornecer o composto título (1,42 g, 72%) como um sólido bronzeado, o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN: 3,91 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,05 (1H, t), 7,23-7,3 (1H, m), 7,39 (1H, d), 7,53 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 428,10. Intermediário 88: 3-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)-1-metilindol
[00430] NaH (0,795 g, 19,88 mmol) foi adicionado a 3-(2,5-dicloropi- rimidin-4-il)-1H-indol (Intermediário 11, 5,0 g, 18,9 mmol) em THF (200 mL) a 0°C sob N2 e a mistura foi agitada a 0°C durante 0,25 hora. CH3I (1,243 mL, 19,88 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. A mistura foi novamente resfriada em um banho de gelo e mais NaH (0,795 g, 19,88 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada a 0°C durante 10 minutos em seguida CH3I (1,243 mL, 19,88 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi em seguida diluída com água (100 mL) a qual resultou na formação de algum sólido. O sólido foi coletado por filtração e foi lavado com água e EtO- Ac e em seguida secado, para fornecer o composto título (3,67 g, 70%) como um sólido bege. A solução orgânica foi também lavada com água e salmoura saturada e em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A trituração do resíduo com dietil éter forneceu um sólido o qual foi coletado por filtração e secado em vácuo para fornecer o composto título (477 mg, 9%) como um sólido marrom: Este ma- terial foi apenas 71% puro desse modo ele foi mantido separado da batelada anterior; 1H RMN: 3,97 (3H, s), 7,34 (2H, dtd), 7,59-7,65 (1H, m), 8,56 (1H, dd), 8,73 (1H, s), 8,79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 278,06. Intermediário 89: 2-({5-Amino-4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2- metoxifenil}amino)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidina-5-carbonitrila
[00431] Uma mistura de N-[5-cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]- 4-[(3R)-3-dimetil-aminopirrolidin-1-il]-6-metoxibenzeno-1,3-diamina (In-termediário 85, 324 mg, 0,66 mmol), pó de zinco (4,3 mg, 0,07 mmol), tris (dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (60,3 mg, 0,07 mmol), diciclo- hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina ('XPhos', 62,8 mg, 0,13 mmol), e dicianozinco (46,4 mg, 0,40 mmol) foi colocado em um tubo de reação sob N2 e em seguida DMA desgaseificado (1,75 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi aquecida a 95°C e agitada durante 2 horas. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc e lavada 5 vezes com água, e em seguida com salmoura. A solução foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resídou foi dissolvido em CH3OH e foi deixado passar através de um cartucho de StratoSphere SPE de PL-Thiol MP SPE (disponível por Polymer Laboratories) sob gravidade. A solução resultante foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi triturado com dietil éter. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com dietil éter para fornecer o composto título (184 mg, 58%) como um sólido amarelo; 1H RMN: (100°C) 1,8-1,88 (1 H, m), 2,032,11 (1H, m), 2,24 (6H, s), 2,92-2,99 (1H, m), 3,01-3,05 (1H, m), 3,063,11 (1H, m), 3,20 (2H, ddd), 3,69 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,17 (2H, br s), 6,73 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,26 (1H, t), 7,50 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,62 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 483,31. Intermediário 90: 2-{[5-Amino-2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}-4-(1-metilindol-3-il)pirimidina-5-carbonitrila
[00432] Uma mistura de N'-[5-cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]- 4-metóxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 91, 344 mg, 0,72 mmol), pó de zinco (4,71 mg, 0,07 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (65,9 mg, 0,07 mmol), diciclo- hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina ('XPhos', 68,6 mg, 0,14 mmol), e dicianozinco (50,7 mg, 0,43 mmol) foram colocados em um tubo de reação sob N2 e em seguida DMA desgaseificado (1,91 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada a 95°C durante 2 horas. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc e lavada 5 vezes com água, e em seguida com salmoura. A solução foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resídou foi dissolvido em CH3OH e deixado passar através de um cartucho de StratoSphere SPE de PL- Thiol MP SPE (disponível por Polymer Laboratories) sob gravidade. A solução resultante foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi triturado com dietil éter. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com dietil éter para fornecer o composto título (208 mg, 62%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 2,28 (3H, s), 2,51-2,58 (4H, m), 2,89-2,95 (4H, m), 3,69 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,23 (2H, br s), 6,75 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,09-7,12 (1H, m), 7,26 (1H, ddd), 7,50 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,64 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 469,33. Intermediário 91: ^'-[5-Cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-4-metóxi- 6-(4-metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina
[00433] Uma mistura de 5-cloro-N-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)-5-nitrofenil]-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 92, 750 mg, 1,48 mmol), ferro (495 mg, 8,86 mmol) e NH4Cl (55,3 mg, 1,03 mmol) em etanol (12 mL) e água (4 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A purificação por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 7M de amônia metanólica forneceu o material purificado em parte que foi concentrado em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 4% de 7N de a- mônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (367 mg, 52%) como um sólido amarelo. As frações impuras contendo o produto desejado foram concentradas em vácuo e o resíduo resultante foi tritu-rado com CH2Cl2/dietil éter para fornecer mais do composto título (230 mg, 33%) como um sólido amarelo. Total: 597 mg, 85%; 1H RMN: (CDCl3) 2,37 (3H, s), 2,56 (4H, br s), 2,95 (4H, br t), 3,75 (2H, br s), 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,70 (1H, s), 7,27-7,36 (2H, m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,63-8,69 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 478,55. Intermediário 92: 5-Cloro-N- [2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrofenil]-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00434] 1-Metilpiperazina (0,50 mL, 4,51 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1- metilindol-3-il) pirimidin-2-amina (Intermediário 87, 750 mg, 1,75 mmol) em 2,2,2-trifluoretanol (15 mL) e a mistura foi aquecida em um micro-ondas a 120°C durante 1 hora e em seguida 140 °C durante 0,5 hora. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resídou foi dissolvido em EtOAc (100 mL). Esta solução orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (100 mL), água (2 x 100 mL) e em seguida salmoura (100 mL). A solução foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 4% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (772 mg, 87%) como um sólido alaranjado; 1H RMN: (CDCl3) 2,37 (3H, s), 2,59-2,65 (4H, m), 3,07-3,14 (4H, m), 3,90 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,63 (1H, s), 7,25-7,3 (1H, m) parcialmente obscuro por pico de clorofórmio, 7,31-7,36 (1H, m), 7,39 (1H, d), 7,56 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,47 (1H, d), 9,18 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 508,19. Intermediário 93: N- [5-Cloro-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-4-[(3 R )-3- dimetil-aminopirrolidin-1-il]-6-metoxibenzeno-1,3-diamina
[00435] Uma mistura de 5-cloro-N-{4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin- 1-il]-2-metóxi-5-nitro-fenil}-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 94, 350 mg, 0,69 mmol), ferro (231 mg, 4,13 mmol) e NH4Cl (27,6 mg, 0,52 mmol) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida resfriada e con-centrada em vácuo. O resídou foi triturado com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (15 mL) durante 0,25 hora e em seguida filtrada. Os resíduos foram novamente triturados com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (15 mL) e em seguida filtrados. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 3% de CH3OH em CH2Cl2 e em seguida 2 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (261 mg, 79%) como uma espuma amarela; 1H RMN: 1,73-1,86 (1H, m), 1,99-2,12 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,81-2,91 (1H, m), 2,97 (2H, ddd), 3,12-3,26 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,20 (2H, d), 6,71 (1H, s), 7,03 (1H, t), 7,07 (1H, s), 7,14-7,22 (1H, m), 7,46 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,3-8,39 (2H, m), 8,48 (1H, s), 11,81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 478,5. Intermediário 94: 5-Cloro-N-{4-[(3 R )-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2- metóxi-5-nitrofenil}-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00436] (R)-(+)-3-(Dimetilamino)pirrolidina (0,111 mL, 0,87 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5- nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 76, 300 mg, 0,73 mmol) e DIPEA (0,151 mL, 0,87 mmol) em DMA (3 mL) e a mistura foi aquecida a 140°C em um micro-ondas durante 0 ,5 hora. A mistura foi em seguida diluída com CH3OH e absorvida em uma coluna de SCX. A coluna foi lavada com CH3OH e eluída com 1:1 amônia meta- nólica em CH2Cl2. As frações apropriadas foram concentrada e outra purificação por FCC, eluindo com 1,5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (353 mg, 96%) como uma espuma alaranjada; 1H RMN: 1,78-1,91 (1H, m), 2,16-2,27 (7H, m), 2,702,85 (1H, m), 3,12-3,29 (3H, m), 3,41-3,55 (1H, m), 3,89 (3H, s), 6,57 (1H, s), 6,95 (1H, t), 7,17 (1H, t), 7,46 (1H, d), 8,09 (1H, s), 8,24 (1H, br s), 8,37 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,54 (1H, s), 11,88 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 508,5. Intermediário 95: N4 -[5-Cloro-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-N1 -(2- dimetilamino-etil)-5-metóxi-N1 -metilbenzeno-1,2,4-triamina
[00437] Uma mistura de N-[5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-N'- (2-dimetilaminoetil)-2-metóxi-N'-metil-5-nitrobenzeno-1,4-diamina (In-termediário 96, 350 mg, 0,71 mmol), ferro (236 mg, 4,23 mmol) e NH4Cl (28,3 mg, 0,53 mmol) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo. O resídou foi triturado em 10% de CH3OH em CH2Cl2 (15 mL) durante 0,25 hora e em seguida filtrado. Os resíduos foram novamente triturados com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (15 mL) e em seguida filtrados. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 5% de CH3OH em CH2Cl2 e em seguida 2 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (159 mg, 48%) como uma espuma amarela; 1H RMN: 2,18 (6H, s), 2,38 (2H, t), 2,66 (3H, s), 2,91 (2H, t), 3,68 (3H, s), 4,54 (2H, s), 6,77 (1H, s), 6,99-7,10 (2H, m), 7,12-7,22 (1H, m), 7,46 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,30-8,40 (2H, m), 8,49 (1H, d), 11,85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 466,6. Intermediário 96: N- [5-Cloro-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-N'-(2-dimetil- aminoetil)-2-metóxi-N'-metil-5-nitrobenzeno-1,4-diamina
[00438] N,N,N'-Trimetiletilenodiamina (0,113 mL, 0,87 mmol) foi a-dicionado a uma suspensão de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)- 4-(1 H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 76, 300 mg, 0,73 mmol) e DIPEA (0,151 mL, 0,87 mmol) em DMA (3 mL) e a mistura foi aquecida a 140°C em um micro-ondas durante 0,5 hora . A mistura foi em seguida diluída com CH3OH e absorvida em uma coluna de SCX. A coluna foi lavada com CH3OH e eluída com 1:1 amônia metanólica em CH2Cl2. As frações apropriadas foram concentradas e purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 for-neceu o composto título (354 mg, 98%) como uma espuma alaranjada; 1H RMN: 2,16 (6H, s), 2,52 (2H+DMSO, m), 2,87 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,89 (3H, s), 6,84 (1H, s), 6,97 (1H, t), 7,13-7,23 (1H, m), 7,46 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,23 (1H, br d), 8,40 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,55 (1H, s), 11,89 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 469,5. Intermediário 97: N4 -[5-Cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-N1 -(2- dimetilaminoetil)-5-metóxi-N1 -metilbenzeno-1,2,4-triamina
[00439] Uma mistura de N-[5-cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]- N'-(2-dimetilamino-etil)-2-metóxi-N'-metil-5-nitrobenzeno-1,4-diamina (Intermediário 98, 553 mg, 1,08 mmol), ferro (363 mg, 6,51 mmol) e NH4Cl (43,5 mg, 0,81 mmol) em etanol (23 mL) e água (7,67 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mL) e CH3OH (10 mL) e esta mistura foi agitada durante 0,25 hora e em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada com mais CH2Cl2 e CH3OH e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu um sólido. Este sólido foi dissolvido em dietil éter e uma pequena quantidade de precipitado marrom foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título (409 mg, 79%) como um vidro marrom; 1H RMN: (CDCl3) 2,26 (6H, s), 2,38-2,43 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,942,98 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,71 (1H, s), 7,26-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, d), 7,63 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,67 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 480,32. Intermediário 98: N- [5-Cloro-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-N-(2- dimetilaminoetil)-2-metóxi-N'-metil-5-nitrobenzeno-1,4-diamina
[00440] N1,N1,N2-trimetilethane-1,2-diamina (0,189 mL, 1,49 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5- nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 87, 700 mg, 1,24 mmol) e DIPEA (0,431 mL, 2,48 mmol) em DMA (5 mL). A mistura foi em seguida aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 0,5 hora. A mistura foi diluída com CH3OH e absorvida em uma coluna de SCX. A coluna foi lavada com CH3OH e eluída com ~1M de amônia metanólica. As frações apropriadas foram concentradas e outra purifi-cação por FCC, eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (561 mg, 89%) como um óleo alaranjado; 1H RMN: (CDCl3) 2,26 (6H, s), 2,53-2,58 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,243,28 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,68 (1H, s), 7,26-7,3 (1H, m), 7,31-7,4 (2H, m), 7,50 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,47 (1H, d), 9,07 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 510,27. Intermediário 99: 2-{[5-Amino-2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}-4-( 1H-indol-3-il)pirimidina-5-carbonitrila
[00441] N'-[5-Cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-4-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina (Intermediário 74, 268 mg, 0,58 mmol), pó de zinco (3,78 mg, 0,06 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (52,9 mg, 0,06 mmol), diciclo- hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina ('XPhos', 55,1 mg, 0,12 mmol), e dicianozinco (40,7 mg, 0,35 mmol) foram colocados em um frasco sob N2 e em seguida DMA desgaseificado (3 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada durante 3 horas a 95°C. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc e lavada 5 vezes com água e em seguida salmoura. A solução foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado com dietil éter e o sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com dietil éter para fornecer o produto bruto. Este material bruto foi dissolvido em CH2Cl2/CH3OH e concentrado em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 1,5 a 8% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu um sólido que foi lavado com CH3OH (0,2 mL) para fornecer o composto título (48 mg, 18%) como um sólido cristalino bege; 1H RMN: 2,26 (3H, s), 2,53 (4H, m), 2,91 (4H, s), 3,65 (3H, s), 4,38 (2H, d), 6,74 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,21 (1H, s), 11,97 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 455. Intermediário 100: N1 -(2-Dimetilaminoetil)-5-metóxi-N1 -metil-N4-[4-( 1 - metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,2,4-triamina
Figure img0017
[00442] Uma mistura de N'-(2-dimetilaminoetil)-2-metóxi-N'-metil-N- [4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitrobenzeno-1,4-diamina (Intermediário 101, 220 mg, 0,46 mmol), ferro (155 mg, 2,78 mmol) e NH4Cl (17,32 mg, 0,32 mmol) em etanol (12 mL) e água (4 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura bruta foi purificada por cromato- grafia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. O produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 7M de amônia me- tanólica e as frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (175 mg, 85%) como uma espuma bege; 1H RMN: 2,17 (6H, s), 2,36 (2H, t), 2,63 (3H, s), 2,88 (2H, t), 3,74 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,58 (2H, br s), 6,76 (1H, s), 7,12-7,19 (2H, m), 7,21-7,27 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,78 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,42 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 446,32. Intermediário 101: N'-(2-Dimetilaminoetil)-2-metóxi-N-metil-N- [4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitrobenzeno-1,4-diamina
Figure img0018
[00443] N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (80 mg, 0,79 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 129, (que pode ser preparado pelo método descrito para o Intermediário 87); 350 mg, 0,79 mmol) e DIPEA (0,342 mL, 1,97 mmol) em 2,2,2-trifluoretanol (5 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C dura nte 1 hora. A mistura reacional resfriada foi purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. O produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 7M de amônia metanólica e as frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 4% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (230 mg, 62%) como um sólido alaranjado; 1H RMN: 2,16 (6H, s), 2,45-2,49 (2H, t, obscuro por pico de DMSO), 2,86 (3H, s), 3,26 (2H, t), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,21 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,52 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,62 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 476,40. Intermediário 102: 2-{[5-Amino-4-(2-dimetilaminoetil-metilamino)-2- metoxifenil]amino}-4-(1-metilindol-3-il)pirimidina-5-carbonitrila
[00444] N4-[5-Cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-N1-(2- dimetilaminoetil)-5-metóxi-N1-metilbenzeno-1,2,4-triamina (Intermediá-rio 97, 250 mg, 0,52 mmol), zinco (3,41 mg, 0,05 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (47,7 mg, 0,05 mmol), diciclo- hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina ('XPhos', 49,7 mg, 0,10 mmol), e dicianozinco (36,7 mg, 0,31 mmol) foram colocados em um tubo de reação sob N2 e em seguida DMA desgaseificado (1,38 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada durante 3,5 horas a 95°C. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc e lavada 5 vezes com água, e em seguida salmoura. A solução foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resídou foi dissolvido em CH3OH/CH2Cl2 e a solução foi deixada passar através de um cartucho de StratoSphere SPE de PL-Thiol MP SPE (disponível por Polymer Laboratories) sob gravidade. A solução resultante foi concentrada em vácuo e o resídou foi triturado com dietil éter. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com dietil éter para fornecer o composto título (80 mg) como um sólido amarelo. As soluções de preparação aquosas foram purificadas por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. O produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 7M de amônia metanólica e as frações puras foram concentradas em vácuo para fornecer um óleo marrom (126 mg). A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (94 mg) como um sólido amarelo. Igualmente as bateladas do produto foram combinadas para fornecer (174 mg, 71%) como um sólido amarelo; m/z: ES+ MH+ 471,33. Intermediário 103: 4-[(3R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metóxi-N-[4- (1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina
[00445] Uma mistura de (N-{4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2- metóxi-5-nitrofenil}-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 104, 360 mg, 0,74 mmol), ferro (247 mg, 4,43 mmol) e NH4Cl (27,6 mg, 0,52 mmol) em etanol (12 mL) e água (4 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. O produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 7M de amônia metanólica e as frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de a- mônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (280 mg, 83%) como uma espuma bege; 1H RMN: 1,69-1,83 (1H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,18 (6H, s), 2,78-2,87 (1H, m), 2,88-2,98 (2H, m), 3,11 (1H, dd), 3,15-3,22 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,29 (2H, br s), 6,70 (1H, s), 7,1-7,19 (2H, m), 7,21-7,28 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,78 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,29 (1H, s), 8,43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458,35. Intermediário 104: N-[4-[(3R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metóxi-5- nitrofenil]-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina
[00446] (3R)-N,N-Dimetilpirrolidin-3-amina (107 mg, 0,94 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 129; (que pode ser preparado pelo método descrito para o Intermediário 87), 0,372 mL, 2,13 mmol) em 2,2,2-trifluoretanol (5 mL) e a mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 1 hora. A mistura re sfriada foi purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. O produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 7M de amônia metanólica e as frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 4% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (364 mg, 87%) como um sólido alaranjado; 1H RMN: 1,741,87 (1H, m), 2,11-2,22 (1H, m), 2,21 (6H, s), 2,70-2,81 (1H, m), 3,103,21 (2H, m), 3,21-3,28 (1H, m), 3,47 (1H, td), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,21-7,27 (1H, m), 7,51 (1H, d), 8,07 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,54 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 488,31. Intermediário 105: N4 -(5-Cloro-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)- 5-metóxi-N1 -metil-N1 -(2-morfolin-4-iletil)benzeno-1,2,4-triamina
[00447] Uma solução de NH4Cl (28,1 mg, 0,53 mmol) em água (13,00 mL) foi adicionada em uma porção a uma mistura agitada de N- (5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-2-metóxi-N'-metil-N'- (2-morfolin-4-iletil)-5-nitrobenzeno-1,4-diamina (Intermediário 106, 426 mg, 0,75 mmol) e ferro (251 mg, 4,50 mmol) em etanol (39 mL). A mistura resultante foi agitada ao refluxo durante 2 horas. Mais ferro (251 mg, 4,50 mmol) e NH4Cl (28,1 mg, 0,53 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada ao refluxo durante outra 0,5 hora. A mistura foi concentrada em vácuo e o resídou foi misturado com DMF (5 mL) e em seguida purificado por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. O produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 7M de amônia metanólica em CH2Cl2 e as frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1,5-7% de 2M de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (304 mg, 80%) como uma espuma amarela; 1H RMN: 2,43 (4H, m), 2,45 (2H, t), 2,68 (3H, s), 2,93 (2H, t), 3,51-3,61 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,77 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,12 (1H, m), 7,34 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,84 (1H, d), 8,95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 509. Intermediário 106: N- (5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)- 2-metóxi-N-metil-N,-(2-morfolin-4-iletil)-5-nitrobenzeno-1,4-diamina
[00448] 5-Cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5- a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 20, 311 mg, 0,75 mmol), N-metil-2-morfolinoetanamina (130 mg, 0,90 mmol) e DIPEA (0,157 mL, 0,90 mmol) foram dissolvidos em DMA (3 mL) e selados em um tubo de micro-ondas. A mistura foi aquecida a 140°C durante 0,75 hora no micro-ondas em seguida resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com CH3OH e purificada por cromato- grafia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluin- do com 1:1 7N amônia metanólica em CH2Cl2. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer o composto título (429 mg, 106%) como um sólido alaranjado o qual foi empre- gado sem outra purificação; 1H RMN: 2,36 (4H, s), 2,54 (2H, m), 2,89 (3H, s), 3,34 (2H, m), 3,49 (4H, m), 3,91 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,15 (1H, m), 7,35 (1H, t), 8,16 (1H, s), 8,45 (2H, m), 8,76 (1H, s), 8,86 (1H, d), 8,96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 539. Intermediário 107: N4 -(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)- 5-metóxi-N1 -metil-N1 -[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzeno-1,2,4- triamina
[00449] Uma mistura de N-(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-il)-2-metóxi-N'-metil-N'-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5- nitrobenzeno-1,4-diamina (0,182 g, 0,33 mmol), ferro (0,110 g, 1,98 mmol) e NH4Cl (0,012 g, 0,23 mmol) in EtOH (10 mL) e água (3,33 mL) foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida res-friada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada em vácuo. A pu-rificação por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 1M de amônia metanólica forneceu uma goma marrom (162 mg) após a concentração das frações apropriadas. Outra purificação por FCC, eluindo com 2 a 7% de 1M de amônia me- tanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (0,148 g, 86%) como uma goma amarela; 1H RMN: (CDCl3) 2,28 (3H, s), 2,32-2,63 (10H, m), 2,70 (3H, s), 2,98 (2H, t), 3,84 (3H, s), 4,05 (2H, d), 6,71 (1H, s), 6,95 (1H, td), 7,38 (1H, ddd), 7,52 (1H, d), 7,88 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 522,57. Intermediário 108: N- (5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)- 2-metóxi-N-metil-N,-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5-nitrobenzeno-1,4- diamina
[00450] DIPEA (0,105 mL, 0,60 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-amina (Intermediário 20, 0,207 g, 0,5 mmol) e N-metil-2- (4-metilpiperazin-1-il)etanamina (Intermediário 109, 0,079 g, 0,50 mmol) em DMA (5 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 3 horas. Uma porção adicional de N-metil-2-(4- metilpiperazin-1-il)etanamina (8 mg, 0,05 mmol) foi adicionada e a mis-tura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante outra 1 hora antes de ser resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resídou foi dissolvido em CH3OH. A puri-ficação por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 1M de amônia metanólica forneceu o material bruto após a concentração das frações apropriadas em vácuo. Outra purificação por FCC, eluindo com 2 a 8% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (0,186 g, 67%) como uma espuma alaranjada; 1H RMN: (CDCl3) 2,26 (3H, s), 2,32-2,45 (4H, m), 2,45-2,57 (4H, m), 2,61 (2H, t), 2,89 (3H, s), 3,29 (2H, t), 3,98 (3H, s), 6,65 (1H, s), 6,93-7,00 (1H, m), 7,38 (1H, ddd), 7,44 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,91 (2H, d); m/z: ES+ MH+ 552,59. Intermediário 109: N- Metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina
[00451] Carbonocloridato de etila (8,14 mL, 85,14 mmol) foi adicionado gota a gota a N-metil-2-piperazin-1-iletanamina (5,0 g, 38,7 mmol) e trietilamina (12,95 mL, 92,88 mmol) em THF (40 mL) a 0°C durante um período de 10 minutos sob N2. A mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A suspensão branca resultante foi filtrada, e lavada através de THF (2 x 20 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (75 mL). Esta solução foi lavada com Na2CO3 saturado (50 mL). A solução de lavagem aquosa foi em seguida extraída com EtOAc (50 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para fornecer o Intermediário bruto (10,55g). Este foi dissolvido em THF (60 mL) e resfriado a 0°C. LiAlH 4 (101 mL, 100,6 mmol, 1M em THF) foi adicionado gota a gota sob N2. A mistura resultante foi agitada ao refluxo durante a noite, em seguida resfriada a 0°C e sucessivamente tratada (gota a gota) com água (3,8 mL), 15% de NaOH aquoso (3,8 mL) e água (11,4 mL) com rápida agitação. Terra diatomácea (CeliteTM) e MgSO4 foram adi-cionados e a mistura foi filtrada, lavada com EtOAc e o filtrado foi con-centrado em vácuo para fornecer um óleo incolor (3,35 g). A massa filtrada foi lavada com EtOAc (100 mL), aquecida a 70°C e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer uma outra batelada (1,023 g) do composto título. Total: 4,37 g, 72%; 1H RMN: (CDCl3) 2,28 (3H, s), 2,33-2,6 (13H, m), 2,67 (2H, t). Intermediário 110: 4-Metóxi-N,-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-6-(4- metilpiperazin-1-il)benzeno-1,3-diamina
[00452] Uma mistura de N-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrofenil]-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 111, 329 mg, 0,69 mmol), ferro (233 mg, 4,17 mmol) e NH4Cl (26,0 mg, 0,49 mmol) em etanol (12 mL) e água (4 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 0,7M de amônia metanólica forneceu uma goma marrom após a concentração das frações apropriadas em vácuo. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (287 mg, 93%) como um goma marrom clara; 1H RMN: (CDCl3) 2,37 (3H, br s), 2,59 (4H, s), 2,92-2,99 (4H, m), 3,79-3,86 (5H, m), 3,87 (3H, s), 6,71 (1H, s), 7,01 (1H, d), 7,27-7,34 (2H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,47-8,53 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 444,54. Intermediário 111: N-[2-Metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]-4- (1 -metilindol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00453] 1-Metilpiperazina (89 mg, 0,89 mmol), N-(4-fluor-2-metóxi- 5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 129 (que pode ser preparado pelo método descrito para o Intermediário 87), 350 mg, 0,89 mmol) e DIPEA (0,186 mL, 1,07 mmol) foram sus-pensos em DMA (6 mL) e selados em um tubo de micro-ondas. A reação foi aquecida a 140°C durante 1 hora em um micro -ondas e em seguida resfriada à temperatura ambiente. CH3OH foi adicionado e um sólido alaranjado precipitou da solução. O sólido foi coletado por filtração e foi lavado com CH3OH e em seguida dietil éter. O sólido foi em seguida secado para fornecer o composto título (339 mg, 80%) como um sólido alaranjado; 1H RMN: 2,26 (3H, s), 3,06-3,11 (4H, m), 3,88 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,13 (1H, t), 7,23-7,29 (2H, m), 7,53 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,32-8,38 (3H, m), 8,81 (1H, s); (sinais para 4 prótons não foram observados e devem ser provavelmente obscurecidos sob o pico de DMSO); m/z: ES+ MH+ 474,56. Intermediário 112: N- [5-Cloro-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-4-(3- dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metoxibenzeno-1,3-diamina
[00454] Uma mistura de 5-cloro-N-[4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2- metóxi-5-nitrofenil]-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 113, 285 mg, 0,56 mmol), ferro (188 mg, 3,37 mmol) e NH4Cl (22,51 mg, 0,42 mmol) em etanol (9 mL) e água (3 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura foi em seguida resfriada e filtrada através de terra diatomácea (CeliteTM). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2. Esta solução foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 20% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (263 mg, 98%) como uma película estéril marrom; 1H RMN: (CDCl3) 2,21 (6H, s), 3,08-3,18 (1H, m), 3,30 (2H, br s), 3,58 (2H, t), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,93 (2H, t), 6,38 (1H, s), 7,2-7,42 (3H, m, parcialmente obscuro por sinal de clorofórmio), 7,50 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,63 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 478. Intermediário 113: 5-Cloro-N- [4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi- 5-nitrofenil]-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00455] DIPEA (0,408 mL, 2,33 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-cloro-N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin- 2-amina. 0,8 de sal de ácido tolueno-4-sulfônico (Intermediário 87, 330 mg, 0,58 mmol) em DMA (3 mL). Di-hidrocloreto de N,N- Dimetilazetidin-3-amina (Intermediário 26, 121 mg, 0,70 mmol) foi em seguida adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 100°C durante 0,5 hora em seguida a mistura foi resfriada e diluída com CH3OH e absorvida em uma coluna de SCX. A coluna foi lavada com CH3OH e eluída com 1:1 amônia metanólica em CH2Cl2. As frações apropriadas foram concentrada em vácuo. Outra purificação por FCC, eluindo com 1 a 10% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (295 mg, 100%) como uma goma marrom; 1H RMN: (CDCl3) 2,18 (6H, s), 3,13-3,24 (1H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,13 (2H, t), 6,04 (1H, s), 7,21-7,29 (1H, m, parcialmente obscuro por sinal de clorofórmio), 7,29-7,41 (3H, m), 8,22 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,46 (1H, d), 9,05 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 508. Intermediário 114: 4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metóxi-N-[5-metil- 4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina
[00456] Uma mistura de N-[4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi- 5-nitrofenil]-5-metil-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 115, 210 mg, 0,43 mmol), ferro (144 mg, 2,58 mmol) e NH4Cl (16,13 mg, 0,30 mmol) em etanol (6 mL) e água (2 mL) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 7M de amônia metanólica. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo sobre sílica. Outra purificação por FCC, elu- indo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu uma espuma marrom após a concentração das frações apropriadas em vácuo. Outra purificação por cromatografia de permuta de íon, em- pregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 7M de amônia meta- nólica forneceu o material o qual foi concentrado em vácuo sobre sílica. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 4% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (135 mg, 69%) como uma espuma marrom; 1H RMN: 2,11 (6H, s), 2,35 (3H, s), 3,04 (1H, p), 3,44 (2H, t), 3,89 (3H, s), 3,92 (2H, s), 3,9-3,97 (2H, m), 6,28 (1H, s), 7,12 (1H, dd), 7,2-7,26 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,55 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458,31. Intermediário 115: N- [4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi-5- nitrofenil]-5-metil-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00457] N,N-dimetilazetidin-3-amina (Intermediário 26, 113 mg, 0,65 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2-metóxi-5- nitrofenil)-5-metil-4-(1-metilindol-3-il)-pirimidin-2-amina (Intermediário 79, 250 mg, 0,61 mmol) e DIPEA (0,374 mL, 2,15 mmol) em 2,2,2- trifluoretanol (5 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 1 hora. A mistura resfriada foi purificada por cromato- grafia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluin- do com 7M de amônia metanólica. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo sobre sílica. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 4% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (213 mg, 71%) como uma espuma alaranjada; 1H RMN: 2,13 (6H, s), 2,37 (3H, s), 3,09-3,16 (1H, m), 3,72 (2H, dd), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4-4,08 (2H, m), 6,27 (1H, s), 7,04 (1H, t), 7,20-7,26 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,90 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,46 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 488,63. Intermediário 116: 4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metóxi-N- [4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina
[00458] Uma mistura de N-[4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi- 5-nitrofenil]-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 117, 160mg, 0,34 mmol), ferro (113 mg, 2,03 mmol) e NH4Cl (13,56 mg, 0,25 mmol) em etanol (5 mL) e água (1,67 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura resfriada foi purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 1:1 7M de amônia metanólica em CH2Cl2. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (120 mg, 80%) como uma goma marrom; m/z: ES+ MH+ 444,61. Intermediário 117: N- [4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi-5- nitrofenil]-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00459] Di-hidrocloreto de N,N-dimetilazetidin-3-amina (Intermediário 26, 79 mg, 0,46 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4- fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 129 (que pode ser preparado pelo método descrito para o Intermediário 87), 150 mg, 0,38 mmol) e DIPEA (0,264 mL, 1,53 mmol) em 2,2,2-trifluoretanol (3 mL). A mistura foi aquecida a 140°C em um micro-ondas durante 1 hora. A mistura foi em seguida diretamente purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX (50 g) e eluindo com 1:1 7M de amônia metanólica em CH2Cl2. A concentração das frações apropriadas em vácuo forneceu um sólido avermelhado em forma de tijolo. Este sólido foi suspenso em CH3OH e o sólido foi coletado por filtração, lavado com CH3OH (10 mL) e secado em vácuo para fornecer o composto título (160 mg, 89%) como um sólido avermelhado; m/z: ES+ MH+ 474,61. Intermediário 118: N- [5-Cloro-4-(1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-4-(3- dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metoxibenzeno-1,3-diamina
[00460] Uma mistura de 5-cloro-N-[4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2- metóxi-5-nitrofenil]-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 119, 347 mg, 0,70 mmol), ferro (235 mg, 4,22 mmol) e NH4Cl (26,3 mg, 0,49 mmol) em etanol (9 mL) e água (3 mL) foi aquecida ao refluxo du- rante 1 hora. A mistura foi em seguida purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 7M de amônia metanólica. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo sobre sílica. Outra purificação por FCC, elu- indo com 0 a 5% de 7M de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (323 mg, 99%) como um sólido bronzeado; 1H RMN: 2,12 (6H, s), 3,06 (1H, p), 3,48 (2H, t), 3,68 (3H, s), 3,92-4,02 (4H, m), 6,28 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,04 (1H, dd), 7,12-7,19 (1H, m), 7,44 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,46 (1H, s), 11,77 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 464,21. Intermediário 119: 5-Cloro-N- [4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi- 5-nitrofenil]-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2 - amina
[00461] N,N-dimetilazetidin-3-amina (Intermediário 26, 144 mg, 0,83 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-cloro-N-(4-fluor-2- metóxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 76, 312 mg, 0,75 mmol) e DIPEA (0,460 mL, 2,64 mmol) em 2,2,2- trifluoretanol (5 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 1 hora. A mistura resfriada foi purificada por cromato- grafia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluin- do com 7M de amônia metanólica. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo sobre sílica. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 4% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (347 mg, 93%) como um sólido alaranjado após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 2,14 (6H, s), 3,09-3,18 (1H, m), 3,76 (2H, dd), 3,89 (3H, s), 4,01-4,11 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,98 (1H, t), 7,13-7,20 (1H, m), 7,46 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,49 (1H, s), 11,84 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 494,16. Intermediário 120: 2-({5-Amino-4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2- metoxifenil}amino)-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidina-5-carbonitrila
[00462] Uma mistura de N-(5-cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-il)-4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metoxibenzeno- 1,3-diamina (Intermediário 18, 250 mg, 0,52 mmol), cianeto de zinco (36,8 mg, 0,31 mmol), pó de zinco (3,41 mg, 0,05 mmol) e 2-(diciclo- hexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenila ('XPhos' 49,8 mg, 0,10 mmol) foi agitada em DMA (2 mL) e purgada com N2 durante 0,25 hora. Tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (47,8 mg, 0,05 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aquecida a 95°C durante 2 horas. A mistura resfriada foi em seguida absorvida em uma coluna de SCX, lavada com CH3OH e eluída com 7M de soluçõa de amônia metanóli- ca. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi suspenso em CH3OH em seguida a mistura foi filtrada. O sólido coletado foi secada no filtro para fornecer o composto título (160 mg, 65%) como um pó bronzedo; 1H RMN: (100°C) 1,78-1,92 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,95-3,02 (1H, m), 3,02-3,07 (1H, m), 3,07-3,13 (1H, m), 3,16-3,27 (2H, m), 3,68 (3H, s), 6,74 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,13 (1H, td), 7,33-7,43 (1H, m), 8,37 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,77 (1H, dt), 8,84 (1H, s), 8,91 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 470,60. Intermediário 121: 2-{[5-Amino-4-(2-dimetilaminoetil-metilamino)-2- metoxifenil]amino}-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidina-5-carbonitrila
[00463] N4-(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-N1-(2- dimetilaminoetil)-5-metóxi-N1-metilbenzeno-1,2,4-triamina (Intermediá-rio 33, 120 mg, 0,26 mmol), dicianozinco (18,11 mg, 0,15 mmol), dici- clo-hexil (2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (24,50 mg, 0,05 mmol), tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (23,5 mg, 0,03 mmol) e pó de zinco (1,681 mg, 0,03 mmol) foram suspensos em DMA desgaseifica- do (1,1 mL) e selados em um tubo de micro-ondas. A mistura foi em seguida aquecida a 95°C durante 1 hora em um micro- ondas. A mistura resfriada foi em seguida diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (20 mL), água (20 mL), e salmoura saturada (10 mL). A solução orgânica foi em seguida concentrada em vácuo. A puri-ficação por FCC, eluindo com 0 a 20% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (36 mg, 31%) como uma goma amarela; 1H RMN: (CDCl3) 2,41 (6H, s), 2,60 (2H, s), 2,72 (3H, s), 3,07 (2H, t), 3,86 (3H, s), 6,72 (1H, s), 7,02 (1H, t), 7,41-7,53 (1H, m), 7,80 (2H, d), 8,60 (2H, d), 8,70 (1H, d), 9,09 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 458,30. Intermediário 122: 2-{[5-Amino-4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi- fenil]amino}-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidina-5-carbonitrila
[00464] N-(5-Cloro-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)-4-(3- dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metoxibenzeno-1,3-diamina (Intermediário 24, 297 mg, 0,64 mmol), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (14,62 mg, 0,02 mmol), 2-(diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenila ('XPhos', 30,5 mg, 0,06 mmol), e dicianozinc (45,0 mg, 0,38 mmol) foram colocados em um tubo de micro-ondas sob N2. Poli(metil- hidrosiloxano) (12 mg, 0,06 mmol) foi em seguida adicionado em DMA desgaseificado (1,92 mL). A mistura resultante foi em seguida aquecida a 120°C durante 2 horas em um micro-ondas. A mistura bruta foi carregada em uma coluna de SCX. A coluna foi estimulada com água seguido por CH3OH/CH2Cl2. O produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 7M de amônia metanólica em CH2Cl2 e as frações puras foram combinadas e concentradas em vácuo. O resídou foi dissolvido em CH3OH/CH2Cl2 e deixado passar através de um cartucho de StratoSphere SPE de PL-Thiol MP SPE (disponível por Polymer Laboratories) sob gravidade. A solução resultante foi concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (139 mg, 48%) como um sólido marrom após a trituração com dietil éter; 1H RMN: (100°C) 2 ,18 (6H, s), 3,17 (1H, t), 3,60 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,87 (2H, br s), 4,00 (2H, t), 6,32 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,34-7,46 (1H, m), 8,34 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,72 (1H, br s), 8,76 (1H, d), 8,90 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 456,23. Intermediário 123: 4-[(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo[3,4-b ]pirrol-1-il]-6-metóxi-N-[4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2- il]benzeno-1,3-diamina
[00465] Uma mistura de N-[4-[(3aR,6aR)-5-metil-2,3,3a,4,6,6a- hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil]-4-(1-metilindol- 3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 124, 256 mg, 0,51 mmol), pó de ferro (172 mg, 3,07 mmol) e NH4Cl (19,19 mg, 0,36 mmol) foi aquecida em etanol (3 mL) e água (1 mL) ao refluxo durante 18 horas. A mistura bruta foi em seguida purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. O produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 7M de amônia metanólica e concentrada em vácuo. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amô- nia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (198 mg, 82%) como uma espuma amarela; 1H RMN (CDCl3) 1,78 (1H, td), 2,07-2,13 (1H, m), 2,15 (1H, dd), 2,29 (3H, s), 2,47 (1H, dd), 2,57-2,65 (2H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 3,45 (1H, dt), 3,85 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,07 (1H, ddd), 6,74 (1H, s), 7,01 (1H, d), 7,27-7,35 (2H, m), 7,38 (1H, dd), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,45-8,52 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 470,29. Intermediário 124: N-[4-[(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo [3,4-b ]pirrol-1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil]-4-( 1 -metilindol-3- il)pirimidin-2-amina
[00466] DIPEA (0,411 mL, 2,36 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin- 2-amina (Intermediário 129, 425 mg, 0,94 mmol) e (3aR,6aR)-5-metil- 2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]pirrol (Intermediário 37, 250 mg, 1,98 mmol) em 2,2,2-trifluoretanol (4 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 1 hora. A mistura resfriada foi em seguida purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando- se uma coluna de SCX. O produto desejado foi eluído da coluna em- pregando-se 7M de amônia metanólica e concentrada em vácuo. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanó- lica em CH2Cl2 forneceu o composto título impuro (396 mg, 84%) como um sólido alaranjado/avermelhado. Este sólido foi dissolvido na quantidade mínima de CH2Cl2 e a solução resultante foi triturado com metanol. O sólido resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto título (272 mg, 58%) como um sólido avermelhado o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN: 1,86 (1H, dd), 1,94-2,06 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,23 (1H, dd), 2,36-2,45 (2H, m), 2,52-2,58 (1H, m) parcialmente obscuro pelo pico DMSO, 2,91-3,04 (1H, m), 3,18 (1H, t), 3,49 (1H, td), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,40 (1H, t), 6,61 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,24 (1H, t), 7,51 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,27-8,31 (2H, m), 8,34 (1H, d), 8,51 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500,17. Intermediário 125: N 1-(2-Dimetilaminoetil)-5-metóxi-N 1-metil-N4-[4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno- 1,2,4-triamina
[00467] Uma mistura de N'-(2-dimetilaminoetil)-2-metóxi-N'-metil-5- nitro-N-[4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2- il]benzeno-1,4-diamina (Intermediário 126, 3,7 g, 7,93 mmol), ferro (2,66 g, 47,58 mmol) e NH4Cl (0,318 g, 5,95 mmol) foi aquecida em etanol (120 mL) e água (40 mL) ao refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi em seguida resfriada, filtrada e concentrada. Os sólidos foram triturados em 5% de CH3OH/ CH2Cl2 (100 mL) durante 15 minutos e em seguida filtrada. O filtrado foi combinado com a mistura reacional filtrada, concentrada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 2,5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (2,50 g, 72%) como uma goma marrom; 1H RMN (CDCl3): 1,90-1,99 (2H, m), 2,04-2,13 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,37-2,42 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,92-2,98 (2H, m), 3,25 (2H, t), 3,83 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,21 (2H, t), 6,70 (1H, s), 6,79 (1H, d), 7,48 (1H, s), 7,97 (2H, d), 8,30 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 437,39. Intermediário 126: N'-(2-Dimetilaminoetil)-2-metóxi-N-metil-5-nitro-N- [4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno- 1,4-diamina
[00468] Uma mistura de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 127, 3,0 g, 7,81 mmol), N,N',N'-trimetiletano-1,2-diamina (1,190 mL, 9,37 mmol) e DIPEA (1,620 mL, 9,37 mmol) em DMA (45 mL) foi aquecida a 100°C durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida resfriada e absorvida em uma coluna de SCX, lavada com MeOH e eluída com amônia metanólica. As frações que continham o produto desejado foram concentradas em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc. Esta solução foi lavada duas vezes com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer o composto título (3,70 g, 102%) como um óleo alaranjado; 1H RMN (CDCl3): 1,90-1,98 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,51-2,60 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,21-3,30 (4H, m), 3,96 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,67 (1H, s), 6,88 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,31 (1H, d), 9,00 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 467,63. Intermediário 127: N-(4-Fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(4,5,6,7-tetra- hidro-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2-amina
[00469] Uma mistura de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 128, 3,6857 g, 15,70 mmol), 4-fluor-2-metóxi-5-nitroanilina (Intermediário 23, 2,92 g, 15,70 mmol) e hidrato de ácido p-toluenossulfônico (3,29 g, 17,28 mmol) em 2- pentanol (100 mL) foi agitada a 85°C sob uma atmosfera de N2 durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (250 mL). Esta solução foi lavada com NaHCO3 saturado (2 x 100 mL), água (100 mL), e salmoura satu- rada (100 mL). A solução orgânica foi concentrada em vácuo para for-necer o produto bruto. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 10% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu um sólido alaranjado. Este material foi triturado com CH3OH para fornecer um sólido o qual foi coletado por filtração e secada em vácuo para fornecer o composto título (2,26 g, 37%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 1,75-1,86 (2H, m), 1,92-2,04 (2H, m), 3,09 (2H, t), 4,02 (3H, s), 4,12 (2H, t), 7,13 (1H, d), 7,35 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,42 (1H, d), 9,02 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 385. Intermediário 128:3-(2-Cloropirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a ]-piridina
[00470] Bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (1,284 g, 1,81 mmol) foi adicionado em uma porção a 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]piridina (9 g, 36,27 mmol), 2,4-dicloropirimidina (5,40 g, 36,27 mmol) e 2M de solução de Na2CO3 (39,9 mL, 79,80 mmol) em dimetoxietano (250 mL) sob uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 4 horas e em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resídou foi dissolvido em CH2Cl2 (500 mL). Esta solução foi lavada com água (200 mL) e em seguida salmoura saturada (200 mL). A solução orgânica foi concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 10% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (7,91 g, 93%) como um óleo alaranjado o qual solidificou-se em repouso; 1H RMN: 1,86 (2H, dt), 1,93-2,00 (2H, m), 3,11 (2H, t), 4,13 (2H, t), 7,68 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,57 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 235. Intermediário 129: N-(4-Fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-( 1 -metilindol-3- il)pirimidin-2-amina
Figure img0019
[00471] Hidrato de ácido p-Toluenossulfônico (22,73 g, 119,5 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura de 3-(2-cloropirimidin-4- il)-1-metilindol (Intermediário 130, 24,27 g, 99,58 mmol) e 4-fluor-2- metóxi-5-nitroanilina (Intermediário 23, 18,54 g, 99,58 mmol) em 2- pentanol (500 mL). A mistura resultante foi agitada a 105°C durante 2,5 horas e em seguida resfriada à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com 2-pentanol (50 mL) e secado sob vácuo para fornecer um pouco do produto desejado como um sólido amarelo. O filtrado foi resfriado e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com 2-pentanol (10 mL). As duas safras do produto foram combinadas e trituradas com CH3CN para fornecer um sólido o qual foi coletado por filtração e secada sob vácuo para fornecer o composto título (37,4 g, 95%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 3,92 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,13 (1H, dd), 7,27-7,36 (1H, m), 7,40-7,51 (2H, m), 7,59 (1H, d), 8,26 (1H, t), 8,35 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,85 (1H, d), 9,46 (1H, s); m/z: ES- M- 392. Intermediário 130: 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-1-metilindol
[00472] NaH (1,707 g, 42,68 mmol, 40% dispersão em óleo mineral) foi adicionado em pequenas porções a uma mistura resfriada (0°C) de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol (Intermediário 131, 8,168 g, 35,57 mmol) em THF (250 mL). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 0,5 hora e em seguida CH3I (2,67 mL, 42,68 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 0°C durante outras 3 horas. A reação foi saciada pela adição de NaHCO3 saturado (25 mL). A mistura foi em seguida diluída com EtOAc (100 mL), e a solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado (50 mL), água (50 mL) e salmoura saturada (50 mL). A solução orgânica foi em seguida concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 20% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (8,35 g, 96%) como um sólido amarelo claro; 1H RMN: 3,90 (3H, s), 7,30 (2H, pd), 7,54-7,60 (1H, m), 7,82 (1H, d), 8,388,44 (1H, m), 8,49 (1H, s), 8,53 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 244. Intermediário 130: 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-1-metilindol (Síntese alter-nativa)
[00473] AlCl3 (197 g, 1,477 mol) foi adicionado em porções a uma solução de 2,4-dicloro-pirimidina (200 g, 1342 mmol) em dimetoxietano (2 L) ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de 30°C, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. 1-Metilindol (0,172 L, 1,342 mol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C durante 2 horas e em seguida deixada resfriar durante a noite. A mistura foi em seguida derramada em água em agitação (20 L) e em seguida foi agitada durante mais 1 hora. A mistura foi em seguida filtrada e o sólido resultante foi lavado com água (3 L). O sólido foi em seguida secado por ar durante 16 horas, para fornecer um sólido rosado (315 g). Este sólido foi em seguida agitado em CH3CN refluxante (6,3 L) durante 1,5 hora ponto no qual água (630 mL) foi adicionado. A mistura foi em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. A mistura foi em seguida agitada a 5°C durante 0,5 hora em seguida o sólido resultante foi coletado por filtração. O sólido foi em seguida lavado 10% de CH3CN frio/água (2 x 1L) e em seguida secado para fornecer o composto título (220 g, 67%) como um sólido cremoso. Intermediário 131: 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-1 H-indol
[00474] CH3MgBr (3M em dietil éter, 22,68 mL, 68,03 mmol) foi adi-cionado gota a gota durante um período de 10 minutos a uma solução agitada de 1H-indol (7,97 g, 68,03 mmol) em 1,2-dicloroetano (250 mL) a 0°C sob uma atmosfera de N2. A solução resultante foi agitada durante 15 minutos e em seguida 2,4-dicloropirimidina (15,00 g, 100,69 mmol) foi adicionado em uma porção. A solução resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 16 horas. A reação foi saciada pela adição de CH3OH (25 mL) em seguida a mistura foi concentrada em vácuo e absorvida sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 20% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (7,17 g, 46%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 7,20-7,28 (2H, m), 7,49-7,53 (1H, m), 7,91 (1H, d), 8,42 (1H, dd), 8,50 (1H, d), 8,53 (1H, d), 12,06 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 230. Intermediário 132: 4-[(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo[3,4-b ]-pirrol-1-il]-6-metóxi-N-[4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina
[00475] Uma mistura de N-{4-[(3aR,6aR)-5-metil-2,3,3a,4,6,6a- hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil}-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 133, 400 mg, 0,82 mmol), ferro (273 mg, 4,89 mmol) e NH4Cl (30,5 mg, 0,57 mmol) em etanol (12 mL) e água (4 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A purificação em parte por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX, eluindo com 7M de amônia me- tanólica forneceu o material bruto que foi concentrado em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o produto impuro como uma goma marrom. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 2% de 7N de a- mônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (123 mg, 33%) como uma goma marrom; m/z: ES+ MH+ 461,26. Intermediário 133: N-{4-[(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo [3,4-b ]-pirrol-1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil}-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2-amina
[00476] DIPEA (0,583 mL, 3,35 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 127, 515 mg, 1,34 mmol) e (3aR,6aR)-5-metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidro-1H- pirrolo[3,4-b]pirrol (Intermediário 37, 186 mg, 1,47 mmol) em 2,2,2- trifluoretanol (5 mL) e a mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 1 hora. Após resfriar, a mistura foi purificada em parte por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX, eluindo com 7M de amônia metanólica, e em seguida concentrada em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (400 mg, 61%) como uma espuma alaranjada/avermelhada; 1H RMN (CDCl3): 1,87 (1H, dd), 1,90-1,98 (2H, m), 2,03-2,14 (3H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (1H, dd), 2,45 (2H, ddd), 2,60-2,67 (1H, m), 2,97-3,07 (1H, m), 3,18-3,34 (3H, m), 3,48-3,58 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,40 (1H, ddd), 6,43 (1H, s), 6,86 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,92 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 491,15. Intermediário 134: 4-[(3R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metóxi-N-[4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3- diamina
[00477] Uma mistura de N-{4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2- metóxi-5-nitrofenil}-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3- il)pirimidin-2-amina (Intermediário 135, 198,7 mg, 0,42 mmol), ferro (139 mg, 2,49 mmol) e NH4Cl (15,6 mg, 0,29 mmol) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação em parte por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX, eluindo com 0,7M de a- mônia metanólica forneceu o material bruto como uma goma amarela. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia me- tanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (159 mg, 85%) como uma espuma marrom; 1H RMN (CDCl3): 1,83-1,97 (3H, m), 2,05-2,17 (3H, m), 2,29 (6H, s), 2,83-2,91 (1H, m), 2,98-3,08 (2H, m), 3,15-3,20 (2H, m), 3,24 (2H, t), 3,69 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,69 (1H, s), 6,78 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,97 (2H, d), 8,29 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 449,65. Intermediário 135: N-{4-[(3 R )-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metóxi-5- nitrofenil}-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2- amina
[00478] (3R)-N,N-Dimetilpirrolidin-3-amina (64 mg, 0,56 mmol), N- (4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 127, 267 mg, 0,53 mmol) e DIPEA (0,186 mL, 1,07 mmol) foram suspensos em DMA (2 mL), selados em um tubo de micro-ondas e em seguida aquecidos a 140°C durante 1 hora em um reator de micro-ondas. Após resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi purificado em parte por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. A coluna foi primeiro lavada com CH3OH e em seguida eluída com 0,7M de amônia metanóli- ca. As frações limpas foram concentradas em vácuo para fornecer o material bruto como uma goma alaranjada. A purificação por FCC, elu- indo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (201 mg, 79%) como uma goma alaranjada; 1H RMN (CDCl3): 1,89-1,98 (3H, m), 2,05-2,12 (2H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 2,30 (6H, s), 2,78-2,87 (1H, m), 3,14-3,37 (5H, m), 3,54 (1H, td), 3,96 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,34 (1H, s), 6,85 (1H, d), 7,33 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 479,60. Intermediário 136: 4-Metóxi-6-( 1 -metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il)-N'-[4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3- diamina
[00479] Dicloreto de 1,1 Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (16,7 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (139 mg, 0,62 mmol), 4-bromo-6-metóxi-N-[4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina (In termediário 137, 215 mg, 0,52 mmol), e K3PO4 (220 mg, 1,04 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e água (1,5 mL, desgaseificado durante 20 minutos antes do uso). A mistura foi em seguida aquecida a 100°C durante 1 hora e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e esta solução foi lavada três vezes com água, em seguida com salmoura. A solução foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 10% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (160 mg, 72%) como um sólido bronzeado após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 1,79-1,87 (2H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,342,40 (2H, m), 2,58 (2H, t), 2,98-3,02 (2H, m), 3,15 (2H, t), 3,75 (3H, s), 4,12 (2H, t), 4,32 (2H, br s), 5,67-5,71 (1H, m), 6,60 (1H, s), 7,01 (1H, d), 7,58 (1H, s), 7,69 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,32 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 432,72. Intermediário 137:4-Bromo-6-metóxi-N-[4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[ 1,5-a ]-piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina
[00480] N-(4-Bromo-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 138, 944 mg, 2,12 mmol), ferro (710 mg, 12,7 mmol) e NH4Cl (85 mg, 1,59 mmol) foram aquecidos em etanol (40 mL) e água (13 mL) ao refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida resfriada e filtrada. O resí- dou foi triturado em 10% de CH3OH em CH2Cl2 (30 mL) durante 15 minutos e em seguida filtrado. Os resíduos foram novamente triturados com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (30 mL) e filtrados. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (814 mg, 92%) como um sólido marrom após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 1,80-1,87 (2H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 3,13 (2H, t), 3,77 (3H, s), 4,12 (2H, t), 4,82 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,05 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,34 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 415/417. Intermediário 138: N-(4-Bromo-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(4,5,6,7-tetra- hidro-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2-amina
[00481] Uma solução de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 128, 0,893 g, 3,80 mmol), monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (1,034 g, 5,43 mmol) e 4- bromo-2-metóxi-5-nitroanilina (Intermediário 4, 0,895 g, 3,62 mmol) em 2-pentanol (35 mL) foi aquecida em refluxo durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi em seguida deixada resfriar, e foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado em CH3CN até um precipitado amarelo formar-se. O sólido foi coletado por filtração e foi lavado com dietil éter. O sólido em seguida foi dissolvido em 10% de CH3OH em CH2Cl2 e a solução resultante foi lavada duas vezes com NaHCO3 saturado, em seguida com água. A solução foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado com CH3CN, o sólido resultante coletado por filtração, lavado com dietil éter, e em seguida secado por ar para fornecer o composto título (0,946 g, 59%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 1,80-1,87 (2H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 3,11 (2H, t), 4,04 (3H, s), 4,13 (2H, t), 7,17 (1H, d), 7,50 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,45 (1H, d), 9,10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 445/447. Intermediário 139: 4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metóxi-N-[4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3- diamina
[00482] Uma mistura de N-[4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi- 5-nitrofenil]-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2- amina (Intermediário 140, 130 mg, 0,28 mmol), ferro (94 mg, 1,68 mmol) e NH4Cl (10,48 mg, 0,20 mmol) em etanol (12 mL) e água (4 mL) foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação em parte por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX, eluindo com 0,7M de amônia metanólica forneceu o material bruto como uma goma marrom. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (111 mg, 91%) como uma goma marrom; 1H RMN (CDCl3): 1,90-1,98 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,20 (6H, s), 3,08-3,16 (1H, m), 3,23 (2H, t), 3,35 (1H, s), 3,56 (2H, t), 3,84 (3H, s), 3,93 (2H, dd), 4,20 (2H, t), 6,37 (1H, s), 6,76 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,28 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 435,58. Intermediário 140: N-[4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi-5- nitrofenil]-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2- amina
[00483] Di-hidrocloreto de N,N-Dimetilazetidin-3-amina (Intermediário 26, 109 mg, 0,63 mmol), N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 127, 300 mg, 0,60 mmol), DIPEA (0,386 mL, 2,22 mmol) e DMA (4 mL) foi selada em um tubo de micro-ondas e aquecida a 140°C durante 1 hora no reator de micro-ondas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi purificada em parte por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX. A coluna foi primeiro lavada com CH3OH e em seguida o produto desejado foi eluído da coluna empregando-se 0,7M amônia metanólica. As frações limpas foram concentradas em vácuo para fornecer uma goma alaranjada. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia me- tanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (140 mg, 50%) como um sólido alaranjado; 1H RMN (CDCl3): 1,90-1,98 (2H, m), 2,05-2,12 (2H, m), 2,20 (6H, s), 3,15-3,23 (1H, m), 3,28 (2H, t), 3,69 (2H, dd), 3,96 (3H, s), 4,18 (4H, dt), 6,03 (1H, s), 6,87 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,31 (1H, d), 9,02 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 465,61. Intermediário 141: 4-Metóxi-6-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il)- N'-[4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benzeno- 1,3-diamina
[00484] N-[2-Metóxi-4-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il)-5- nitrofenil]-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2- amina (Intermediário 142, 320 mg, 0,65 mmol), ferro (219 mg, 3,91 mmol) e NH4Cl (26,2 mg, 0,49 mmol) foram aquecidos ao refluxo em etanol (18 mL) e água (6 mL) durante 4 horas. A mistura foi em seguida resfriada, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado em 10% de CH3OH em CH2Cl2 (15 mL) durante 15 minutos e a mistura foi em seguida filtrada. Os resíduos foram re-triturados com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (15 mL) e a mistura foi em seguida filtrada. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (251 mg, 84%) como uma goma marrom que cristalizou em repouso; 1H RMN: 1,64-1,76 (2H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 1,91-2,03 (2H, m), 2,08 (2H, dd), 2,39 (3H, s), 2,63 (2H, t), 3,06 (2H, t), 3,56 (2H, d), 3,72 (3H, s), 3,82 (2H, d), 4,01 (2H, s), 4,10 (2H, t), 6,25 (1H, s), 6,91 (1H, d), 7,21 (1H, s), 7,67 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,23 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 461,37. Intermediário 142: N-[2-Metóxi-4-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2- il)-5-nitrofenil]-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a ]piridin-3-il)pirimidin-2- amina
[00485] N-(4-Fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 127, 300 mg, 0,78 mmol), 8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octano (Intermediário 47, 118 mg, 0,94 mmol) e DIPEA (0,162 mL, 0,94 mmol) foram aquecidos a 100°C em DMA (4 mL) durante 1,75 hora. A mi stura foi em seguida absorvida em uma coluna de SCX, em seguida a coluna foi lavada com CH3OH e em seguida eluída com 1:1 7M de amônia metanó- lica em CH2Cl2. As frações que continham o produto desejado foram combinadas e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2,5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (321 mg, 84%) como uma espuma alaranjada; 1H RMN: 1,62-1,74 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,65 (2H, t), 3,03 (2H, t), 3,71 (2H, d), 3,95 (3H, s), 4,04-4,15 (4H, m), 6,27 (1H, s), 7,01 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,54 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 491,6. Intermediário 143: 4-Metóxi-6-( 1 -metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il)-N'-\4- (1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina
[00486] Dicloreto de 1,1 Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (16,74 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a uma solução contendo 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (139 mg, 0,62 mmol), 4-bromo-6-metóxi-N-[4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina (Intermediário 144, 220 mg, 0,52 mmol), e K3PO4 (220 mg, 1,04 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e água (1,5 mL, desgaseificada durante 20 minutos antes do uso). A mistura foi aquecida a 100°C durante 1 hora e em seguida co ncentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc. Esta solução foi lavada com água (x3), salmoura, e foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 10% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (191 mg, 84%) como um sólido bronzeado após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 2,31 (3H, s), 2,37-2,43 (2H, m), 2,61 (2H, t), 3,01-3,04 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,37 (2H, br s), 5,70-5,73 (1H, m), 6,63 (1H, s), 7,18-7,22 (2H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 7,54 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,34 (1H, s), 8,46 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 441,57. Intermediário 144: 4-Bromo-6-metóxi-N-[4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2- il]-benzeno-1,3-diamina
[00487] N-(4-Bromo-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-amina (Intermediário 145, 1,074 g, 2,36 mmol), ferro (0,792 g, 14,19 mmol) e NH4Cl (95 mg, 1,77 mmol) foram aquecidos ao refluxo em etanol (39 mL) e água (13 mL) durante 1,5 hora. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado em 10% de CH3OH em CH2Cl2 (30 mL) durante 15 minutos e a mistura foi em seguida filtrada. Os resíduos foram novamente triturados com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (30 mL) e a mistura em seguida filtrada. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com CH2Cl2 forneceu o composto título (0,937 g, 93%) como uma espuma cremosa; 1H RMN: 3,79 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,86 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,18-7,30 (3H, m), 7,54 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 424/426. Intermediário 145: N-(4-Bromo-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-amina
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[00488] Uma solução de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metilindol (Inter-mediário 130, 0,829 g, 3,40 mmol), monoidrato de ácido p-tolueno sul- fônico (0,924 g, 4,86 mmol) e 4-bromo-2-metóxi-5-nitroanilina (Inter-mediário 4, 0,8 g, 3,24 mmol) foi aquecida ao refluxo em 2-pentanol (32 mL) sob uma atmosfera de N2 durante 18 horas. A mistura foi em seguida deixada resfriar, e foi em seguida concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado com CH3CN até um precipitado amarelo formar-se. Este sólido foi coletado por filtração e foi lavado com dietil éter. O sólido foi suspenso em 10% de CH3OH em CH2Cl2 e lavado com NaHCO3 aquoso saturado (2X) seguido por água. A solução orgânica foi em seguida concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi triturado em CH3CN/água. A mistura foi em seguida filtrada, e o sólido coletado foi lavado com CH3CN seguido por dietil éter e foi em seguida secado por ar para fornecer o composto título (1,082 g, 74%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 3,90 (3H, s), 4,05 (3H, s), 7,157,21 (1H, m), 7,26-7,31 (1H, m), 7,36 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,56 (1H, d), 8,34 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,40-8,45 (2H, m), 9,20 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 454/456. Intermediário 146: 4-Metóxi-6-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il)- M'-[4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina
[00489] Uma mistura de N-[2-Metóxi-4-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4] octan-2-il)-5-nitrofenil]-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Interme-diário 147, 200 mg, 0,40 mmol), ferro (134 mg, 2,40 mmol) e NH4Cl (16 mg, 0,30 mmol), etanol (18 mL) e água (6 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 hora em seguida a mistura foi deixada resfriar. A mistura foi em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado em 10% de CH3OH em CH2Cl2 (15 mL) durante 15 minutos e a mistura foi em seguida filtrada. Os resíduos foram novamente triturados com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (15 mL) e a mistura em seguida filtrada. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (144 mg, 77%) como uma espuma verde escuro; 1H RMN: 1,66-1,80 (2H, m), 2,06-2,16 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,66 (2H, t), 3,59 (2H, d), 3,75 (3H, s), 3,83-3,91 (5H, m), 4,01 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,09 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,21-7,28 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,70 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 470,7. Intermediário 147: N-[2-Metóxi-4-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2- il)-5-nitrofenil]-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-amina
[00490] Uma mistura de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 129, 300 mg, 0,76 mmol), 8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octano (Intermediário 47, 115 mg, 0,92 mmol), DIPEA (0,158 mL, 0,92 mmol) e DMA (4 mL) foi aquecida a 100°C durante 1 hora. A mistura foi em seguida ab sorvida em uma coluna de SCX, e a coluna foi lavada com CH3OH. A coluna foi em seguida eluída com 1:1 amônia metanóica em CH2Cl2 e as frações contendo o produto desejdo foram combinadas e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1,5% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (209 mg, 55%) como um sólido alaranjado; 1H RMN: 1,71 (2H, dt), 2,00-2,10 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,67 (2H, t), 3,74 (2H, d), 3,88 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H, d), 6,31 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,28-8,34 (2H, m), 8,36 (1H, d), 8,63 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500,6. Intermediário 148: 4-[(3S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metóxi-N-[4- (1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,3-diamina
[00491] Uma mistura de N-[4-[(3S)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2- metóxi-5-nitrofenil]-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 149, 230 mg, 0,47 mmol), ferro (158 mg, 2,83 mmol), NH4Cl (17,7 mg, 0,33 mmol), etanol (9 mL) e água (3 mL) foi aquecida em refluxo durante 50 minutos. A reação foi julgada estar incompleta, assim mais ferro (158 mg, 2,83 mmol) e NH4Cl (17,7 mg, 0,33 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante mais 0,5 hora. Após resfriar, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 1,5-7% de 7M de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (187 mg, 87%) como uma espuma cinzenta; 1H RMN: 1,78 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,86 (1H, d), 2,90-3,01 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,15-3,23 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,15-7,21 (1H, m), 7,227,34 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,74 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458,75. Intermediário 149: N-{4-[(3S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metóxi-5- nitrofenil}-4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-amina
[00492] N-(4-Fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-amina (Intermediário 129, 295 mg, 0,75 mmol), ((3S)- N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (103 mg, 0,90 mmol) e DIPEA (0,196 mL, 1,13 mmol) foram dissolvidos em DMA (3 mL) e selados em um tubo de micro-ondas. A mistura foi aquecida a 100°C dura nte 45 minutos em um reator de micro-ondas, em seguida resfriada à temperatura ambiente, diluída com CH3OH e absorvida em uma coluna de SCX. A coluna foi lavada com CH3OH e em seguida eluída com 1:1 amônia metanólica em CH2Cl2. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2 a 7% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (235 mg, 64%) como um sólido avermelhado; 1H RMN: 1,83 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,22 (6H, s), 2,72-2,86 (1H, m), 3,17 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,58 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,19 (1H, d), 7,21-7,31 (1H, m), 7,52 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,23-8,33 (2H, m), 8,36 (1H, d), 8,58 (1H, s); m/z: ES- MH+ 488,35. Intermediário 150: 4-Metóxi-6-( 1 -metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il)-N'-(4- pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina
[00493] Uma mistura de N-[2-metóxi-4-(1-metil-3,6-di-hidro-2H- piridin-4-il)-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 151, 285 mg, 0,56 mmol), ferro (188 mg, 3,36 mmol), NH4Cl (21 mg, 0,39 mmol) etanol (10,5 mL) e água (3,5 mL) foi aque- cida em refluxo durante 1,5 hora. A reação foi julgada estar incompleta, assim mais NH4Cl (21 mg, 0,39 mmol) e ferro (188 mg, 3,36 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo durante mais 1,5 hora. Após resfriar, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 2 a 10% de 7N de amônia metanóli- ca em CH2Cl2 forneceu o composto título (183 mg, 69%) como uma goma alaranjada que foi empregada sem outra purificação; 1H RMN: 2,30 (3H, s), 2,36-2,45 (2H, m), 2,60 (2H, t), 2,98-3,06 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,09 (1H, m), 7,26 (1H, d), 7,38-7,49 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,80 (2H, m); m/z: ES+ MH+ 427. Intermediário 151: N-[2-Metóxi-4-( 1 -metil-3,6-di-hidro-2 H-piridin-4-il)-5- nitrofenil]-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-amina
[00494] Uma solução de 3-(2-cloropirimidin-4-il)pirazolo[1,5- a]piridina (Intermediário 152, 256 mg, 1,00 mmol), monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (271 mg, 1,43 mmol) e 2-metóxi-4-(1-metil-3,6- di-hidro-2H-piridin-4-il)-5-nitroanilina (Intermediário 3, 250 mg, 0,95 mmol) e 2-pentanol (12 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo e o resídou foi dissolvido em CH3OH. Esta solução foi purificada por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX, eluindo com 7M de amônia metanólica. As frações contendo o produto desejado foram concentradas em vácuo para fornecer um resíduo que foi dissolvido em DMF quente (10 mL). Esta solução foi filtrada e concentrada em vácuo para fornecer uma goma que foi triturada com CH3CN (10 mL) para fornecer o composto título (285 mg, 66%) como um pó amarelo; 1H RMN: 2,36 (5H, s), 2,67 (2H, s), 3,07 (2H, s), 4,02 (3H, s), 5,66 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,41 (1H, m), 7,45 (1H, m), 8,45 (2H, t), 8,59 (1H, d), 8,83 (2H, t), 8,90 (1H, s); m/z: ES- M-H- 456. Intermediário 152: 3-(2-Cloropirimidin-4-il)pirazolo[ 1,5-a ]piridina
[00495] K2CO3 (5,18 g, 37,50 mmol) foi adicionado ao iodeto de 1- aminopiridínio (4,50 g, 20,25 mmol) e (E)-2-cloro-4-(2- etoxivinil)pirimidina (Intermediário 153, 2,77 g, 15 mmol) em DMF (20 mL) a 25°C. A suspensão azul escuro resultante foi agitada a 25°C du-rante 15 horas (tornou-se uma cor de sangue intensa), e em seguida foi aquecida a 110°C durante 2 horas. Após resfriar , a mistura foi adi-cionada à água (100 mL) e o sólido marrom resultante foi coletado por filtração, lavado com água e secado por sucção. O filtrado aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 100 mL) e as soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL x 4) e salmoura saturada (50 mL). A solução foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi combinado com o sólido marrom anteriormente coletado, e dissolvido em THF (100 mL). Esta solução foi filtrada através de 30 g de tampão de sílica. O eluente foi concentrado e o resíduo resultante foi lavado com -70°C CH 3OH para fornecer o composto título (1,274 g, 37%) como um sólido cristalino bege; 1H RMN: 7,19 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,49 (1H, m), 8,61 (1H, d), 8,85-8,91 (1H, m), 8,92 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 231. Intermediário 153: 4-[(3 R )-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-6-metóxi-N-(4- pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina
[00496] Uma mistura de N-[4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2- metóxi-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Inter-mediário 154, 440 mg, 0,93 mmol), ferro (311 mg, 5,56 mmol), NH4Cl (37,2 mg, 0,70 mmol), etanol (15 mL) e água (5 mL) foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. Após resfriar A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado em 10% de CH3OH em CH2Cl2 (20 mL) durante 15 minutos e em seguida filtrado. Os resíduos foram novamente triturados com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (10 mL) e em seguida filtrados. Os filtrados combinados foram lavados com salmou- ra, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 10% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (339 mg, 82%) como um sólido amarelo após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 1,73-1,83 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,81-2,90 (1H, m), 2,92-3,00 (2H, m), 3,11-3,16 (1H, m), 3,17-3,24 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,28 (2H, br s), 6,71 (1H, s), 7,07 (1H, td), 7,20 (1H, d), 7,27 (1H, s), 7,37-7,42 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,76 (1H, s), 8,79 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 445,33. Intermediário 154: N-[4-[(3R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metóxi-5- nitrofenil]-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-amina
[00497] (3R)-N,N-Dimetilpirrolidin-3-amina (0,166 mL, 1,31 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4- pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 155, 415 mg, 1,09 mmol) e DIPEA (0,227 mL, 1,31 mmol) em DMA (3,2 mL) e a mis-tura foi aquecida a 85°C durante 1 hora. A purifica ção em parte foi obtida por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX, eluindo com 7M de amônia metanólica. As frações limpas foram combinadas e concentradas. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 7% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (443 mg, 86%) como um sólido alaranjado; 1H RMN: 1,77-1,88 (1H, m), 2,132,20 (1H, m), 2,23 (6H, s), 2,75-2,84 (1H, m), 3,14-3,26 (3H, m), 3,433,51 (1H, m), 3,96 (3H, s), 6,58 (1H, s), 7,08 (1H, td), 7,27 (1H, d), 7,34-7,39 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,40 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,78 (1H, s), 8,80 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 475,31. Intermediário 155: N-(4-Fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5- a ]piridin-3-ilpirimidin-2-amina
[00498] Uma mistura de 3-(2-cloropirimidin-4-il)pirazolo[1,5- a]piridina (Intermediário 152, 1,476 g, 6,40 mmol), 4-fluor-2-metóxi-5- nitroanilina (Intermediário 23, 1,310 g, 7,04 mmol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,339 g, 7,04 mmol) e 2-pentanol (45 mL) foi aquecida a 125°C durante 22 horas. Após resfriar, a mistura foi filtrada. O sólido foi lavado com CH3OH, dietil éter e em seguida secado no filtro para fornecer um sólido marrom. O sólido foi dissolvido em CH2CI2 e esta solução foi lavada com NaHCO3 saturado (x3), água e salmoura, em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado em CH3CN em ebulição e em seguida deixada resfriar. O sólido resultante foi coletado por filtração e secado por ar para fornecer o composto título (1,29 g, 53%) como um sólido marrom; 1H RMN: 4,03 (3H, s), 7,11 (1H, td), 7,37 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,43-7,48 (1H, m), 8,45 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,82-8,84 (2H, m), 9,00 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 381,54. Intermediário 156: 4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-6-metóxi-N-(4- pirazolo[1,5-a ]-piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina
[00499] Uma mistura de N-[4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi- 5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 157, 355 mg, 0,77 mmol), ferro (258 mg, 4,63 mmol), NH4Cl (30,9 mg, 0,58 mmol), etanol (12,6 mL) e água (4,2 mL) foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. Após resfriar, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado em 10% de CH3OH em CH2Cl2 (20 mL) durante 15 minutos e a mistura foi em seguida filtrada. Os resíduos foram novamente triturados com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (20 mL) e em seguida filtrados. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 10% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (249 mg, 75%) como um sólido marrom após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 2,12 (6H, s), 3,02-3,09 (1H, m), 3,47 (2H, t), 3,71 (3H, s), 3,98 (2H, t), 4,04 (2H, br s), 6,28 (1H, s), 7,05 (1H, td), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, d), 7,36-7,41 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,74 (1H, s), 8,77 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 431,35. Intermediário 157: N-[4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi-5- nitrofenil]-4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-amina
[00500] Di-hidrocloreto de N,N-Dimetilazetidin-3-amina (Intermediário 26, 227 mg, 1,31 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4- fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-a]-piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 155, 415 mg, 1,09 mmol) e DIPEA (0,755 mL, 4,36 mmol) em DMA (3,2 mL) e a mistura foi aquecida a 85°C durante 1 hora. A mistura foi purificada em parte por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 7M de amônia metanólica. As frações limpas foram combinadas e concentradas em vácuo. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 7% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (360 mg, 72%) como um sólido ala-ranjado; 1H RMN: 2,15 (6H, s), 3,12-3,19 (1H, m), 3,74-3,78 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,04-4,09 (2H, m), 6,29 (1H, s), 7,08 (1H, td), 7,28 (1H, d), 7,36-7,41 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,45-8,49 (2H, m), 8,78 (1H, s), 8,80 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 461,33. Intermediário 158: N1 -(2-Dimetilaminoetil)-5-metóxi-N1 -metil-N4 -(4- pirazolo [1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,2,4-triamina
[00501] Uma mistura de N'-(2-dimetilaminoetil)-2-metóxi-N'-metil-5- nitro-N-(4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,4-diamina (Intermediário 159, 440 mg, 0,95 mmol), ferro (319 mg, 5,71 mmol), NH4Cl (38,2 mg, 0,71 mmol), etanol (15 mL) e água (5 mL) foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. Após resfriar, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado em 10% de CH3OH em CH2Cl2 (20 mL) durante 15 minutos e a mistura foi em seguida filtrada. Os resíduos foram novamente triturados com 10% de CH3OH em CH2Cl2 (20 mL) e em seguida filtrados. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 10% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (321 mg, 78%) como uma goma marrom após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 2,18 (6H, s), 2,37 (2H, t), 2,65 (3H, s), 2,91 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,57 (2H, br s), 6,77 (1H, s), 7,07 (1H, td), 7,22 (1H, d), 7,29 (1H, s), 7,37-7,42 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,76 (1H, s), 8,77-8,80 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 433,36. Intermediário 159: N'-(2-Dimetilaminoetil)-2-metóxi-N-metil-5-nitro-N- (4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,4-diamina
[00502] N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (138 mg, 1,35 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4- pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 155, 428 mg, 1,13 mmol) e DIPEA (0,234 mL, 1,35 mmol) em DMA (3,3 mL), e a mistura foi aquecida a 85°C durante 1,5 hora. A purificação em parte foi obtida por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 7M de amônia metanólica. As frações limpas foram combiadas e concentradas em vácuo. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 10% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (444 mg, 85%) como um óleo alaranjado; 1H RMN: 2,18 (6H, s), 2,50-2,53 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,26-3,30 (2H, m), 3,95 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,09 (1H, td), 7,30 (1H, d), 7,35-7,40 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,47-8,51 (2H, m), 8,79 (1H, s), 8,79-8,82 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 463,33. Intermediário 160:4-[(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo[3,4-b ]-pirrol-1-il]-6-metóxi-N-(4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3- ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina
[00503] Uma mistura de N-[4-[(3aR,6aR)-5-metil-2,3,3a,4,6,6a- hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5- a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (Intermediário 161, 190 mg, 0,39 mmol), ferro (131 mg, 2,34 mmol), NH4Cl (14,62 mg, 0,27 mmol), etanol (6 mL) e água (2 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A purificação em parte foi obtida por cromatografia de permuta de íon, empregando- se uma coluna de SCX e eluindo com 7N de amônia metanólica. As frações apropriadas foram em seguida concentradas em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o material impuro. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e outra purificada por FCC, eluindo com 0 a 2,5% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 para fornecer o composto título (100 mg, 56%); m/z: ES+ MH+ 457,21. Intermediário 161: N-[4-[(3a R ,6a R )-5-Metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidropirrolo[3,4-b ]-pirrol-1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil]-4-pirazolo[ 1,5- a ]piridin-3-ilpirimidin-2-amina
[00504] DIPEA (0,343 mL, 1,97 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3- ilpirimidin-2-amina (Intermediário 155, 300 mg, 0,79 mmol) e (3aR,6aR)-5-metil-2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]pirrol (Intermediário 37, 109 mg, 0,87 mmol) em 2,2,2-trifluoretanol (5 mL) e a mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C dura nte 1 hora. Após resfriar, a mistura foi purificada em parte por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 7M de a- mônia metanólica. As frações apropriadas foram em seguida concentradas em vácuo sobre sílica. Outra purificação por FCC, eluindo com 0 a 4% de 7N de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (198 mg, 52%) como um sólido alaranjado/avermelhado levemente impuro o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN (CDCl3): 1,89 (1H, dd), 2,06-2,18 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,31 (1H, dd), 2,47 (2H, ddd), 2,65 (1H, t), 2,99-3,10 (1H, m), 3,26 (1H, t), 3,51-3,60 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,39-4,46 (1H, m), 6,46 (1H, s), 6,93 (1H, td), 7,04 (1H, d), 7,38 (1H, s), 7,43 (1H, ddd), 8,36 (1H, d), 8,46 (1H, s), 8,52 (1H, m), 8,58 (1H, m), 8,98 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 487,15. Intermediário 162: 4-Metóxi-6-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2-il)- N-(4-pirazolo[ 1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina
[00505] Uma mistura de N-[2-metóxi-4-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4] octan-2-il)-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-amina (In-termediário 163, 404 mg, 0,83 mmol), ferro (278 mg, 4,98 mmol), NH4Cl (33,3 mg, 0,62 mmol), etanol (15 mL) e água (5 mL) foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. Após resfriar, a mistura foi filtrada e os resíduos foram lavados com 1:10 CH3OH - CH2Cl2 (20 mL). Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo sobre sílica. A purificação por FCC, eluindo com 1 a 10% de amônia metanólica em CH2Cl2 forneceu o composto título (338 mg, 89%) como um sólido amarelo; 1H RMN: 1,72 (2H, dt), 2,11 (2H, dd), 2,42 (3H, s), 2,66 (2H, t), 3,63 (2H, d), 3,72 (3H, s), 3,87 (2H, d), 4,03 (2H, s), 6,29 (1H, s), 7,06 (1H, td), 7,10 (1H, s), 7,16 (1H, d), 7,35-7,42 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,74 (1H, s), 8,77 (1H, t); m/z: ES+ MH+ 457,36. Intermediário 163: N-[2-Metóxi-4-(8-metil-2,8-diazaespiro[3,4]octan-2- il)-5-nitrofenil]-4-pirazolo[1,5-a ]piridin-3-ilpirimidin-2-amina
[00506] 8-Metil-2,8-diazaespiro[3,4]octano (Intermediário 47, 133 mg, 0,88 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2- metóxi-5-nitrofenil)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-amina (Intermediário 155, 280 mg, 0,74 mmol) e DIPEA (0,153 mL, 0,88 mmol) em DMA (3 mL) e a mistura foi aquecida a 100°C dura nte 1 hora. A mistura foi em seguida purificado em parte por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX, eluindo com 7M de amônia metanólica. As frações limpas foram combinadas e concentradas em vácuo. Outra purificação por FCC, eluindo com 1 a 8% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (300 mg) como uma película seca alaranjada; 1H RMN: 1,71 (2H, dt), 2,05 (2H, dd), 2,40 (3H, s), 2,67 (2H, t), 3,75 (2H, d), 3,95 (3H, s), 4,11 (2H, d), 6,31 (1H, s), 7,09 (1H, td), 7,28 (1H, d), 7,35-7,41 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,79 (1H, s), 8,79-8,82 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 487,30. Intermediário 164: 4-[(3 R )-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il]-N-[4-( 1H-indol- 3-il) pirimidin-2-il]-6-metoxibenzeno-1,3-diamina
[00507] Água (4 mL) foi adicionado a uma mistura agitada de N-{4- [(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metóxi-5-nitrofenil}-4-(1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina (Intermediário 165, 286 mg, 0,60 mmol), ferro (202 mg, 3,62 mmol), NH4Cl (22,6 mg, 0,42 mmol) e etanol (24 mL). A mistura resultante foi agitada a 105°C durante 3 ho ras e foi em seguida filtrada através de terra diatomácea (CeliteTM) e concentrada em vácuo. A purificação em parte por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 0,35M de amônia metanólica forneceu o composto título (312 mg, 116%) como uma goma marrom, o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN: 2,13 (2H, d), 2,32 (2H, d), 2,80 (6H, d), 2,87-2,98 (2H, m), 3,19 (2H, d), 3,77 (3H, s), 6,74 (1H, s), 7,17 (4H, ddd), 7,46 (1H, d), 7,56 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,28 (2H, dd), 8,43 (1H, d), 11,76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 444. Intermediário 165: N-{4-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-2-metóxi-5- nitrofenil}-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
[00508] (3R)-N,N-Dimetilpirrolidin-3-amina (92 mg, 0,81 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1H- indol-3-il) pirimidin-2-amina (Intermediário 68, 404 mg, 0,73 mmol) e DIPEA (0,256 mL, 1,46 mmol) em DMA 3 mL. A mistura foi em seguida aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 0,5 hora . A purificação em parte foi obtida por cromatografia de permuta de íon, empregando- se uma coluna de SCX (20 g) e eluindo com 0,35M de amônia metanó- lica. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer uma goma alaranjada/marrom. Esta goma foi triturada com etanol (15 mL) para fornecer um sólido o qual foi coletado por filtração e secada sob vácuo para fornecer o composto título (291 mg, 84%) como um sólido alaranjado; 1H RMN: 1,82 (1H, dt), 2,12-2,20 (1H, m), 2,22 (6H, s), 2,73-2,83 (1H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,22-3,27 (1H, m), 3,41-3,51 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,58 (1H, s), 7,07 (1H, t), 7,18 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,45 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,28-8,31 (2H, m), 8,35 (1H, d), 8,57 (1H, s), 11,78 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 474,30. Intermediário 166: 4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-N-[4-( 1H-indol-3-il) pirimidin-2-il]-6-metoxibenzeno-1,3-diamina
[00509] Água (4 mL) foi adicionado a uma mistura de N-[4-(3- dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi-5-nitrofenil]-4-(1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina (Intermediário 167, 240 mg, 0,52 mmol), ferro (175 mg, 3,13 mmol), NH4Cl (19,56 mg, 0,37 mmol) e etanol (24 mL). A mistura resultante foi agitada a 105°C durante 3 horas, e foi em seguida filtrada através de terra diatomácea (CeliteTM). O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado em parte por cromatografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluindo com 0,35M de amônia metanólica. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer o composto título (241 mg, 107%) como uma goma marrom o qual foi empregado sem outra purificação; m/z: ES+ MH+ 430. Intermediário 167: N-[4-(3-Dimetilaminoazetidin-1-il)-2-metóxi-5- nitrofenil]-4-( 1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
[00510] Di-hidrocloreto de N,N-Dimetilazetidin-3-amina (Intermediário 26, 140 mg, 0,81 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4- fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 68, 406 mg, 0,74 mmol) e DIPEA (0,514 mL, 2,94 mmol) em DMA (3 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 0,5 hora. A mistura foi em seguida purificado em parte por cro- matografia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX (20 g) e eluindo com 0,35M amônia metanólica. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer uma goma alaranjada/marrom. Esta goma foi triturada com etanol (15 mL) para fornecer um sólido o qual foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer o composto título (245 mg, 72%) como um sólido alaran-jado; 1H RMN: 2,15 (6H, s), 3,17 (1H, dd), 3,76 (2H, dd), 3,97 (3H, s), 4,03-4,10 (2H, m), 6,29 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,14-7,21 (1H, m), 7,27 (1H, d), 7,45 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,28-8,37 (3H, m), 8,64 (1H, s), 11,79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 460,32. Intermediário 168: N1 -(2-Dimetilaminoetil)-N4 -[4-( 1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il]-5-metóxi-N1 -metilbenzeno-1,2,4-triamina
Figure img0021
[00511] Água (4 mL) foi adicionado em uma porção a uma mistura de N'-(2-dimetilaminoetil)-N-[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-2-metóxi-N'- metil-5-nitrobenzeno-1,4-diamina (Intermediário 169, 270 mg, 0,59 mmol), ferro (196 mg, 3,51 mmol), NH4Cl (21,9 mg, 0,41 mmol) e eta- nol (24 mL). A mistura resultante foi aquecida a 105°C durante 3 horas em seguida filtrada através de terra diatomácea (CeliteTM). O filtrado foi concentrado em vácuo e em seguida purificado em parte por cromato- grafia de permuta de íon, empregando-se uma coluna de SCX e eluin- do com 0,35M amônia metanólica. As frações apropriadas foram con- binadas e concentradas em vácuo para fornecer o composto título (244 mg, 97%) como um sólido marrom o qual foi empregado sem outra purificação; 1H RMN: 2,18 (6H, s), 2,37 (2H, s), 2,64 (3H, s), 2,90 (2H, s), 3,76 (3H, s), 6,77 (1H, s), 7,03-7,26 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,18-8,35 (2H, m), 8,42 (1H, d), 11,72 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 432. Intermediário 169: N'-(2-Dimetilaminoetil)-N-[4-( 1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il]-2-metóxi-N'-metil-5-nitrobenzeno-1,4-diamina
Figure img0022
[00512] N1,N1,N2-Trimetiletano-1,2-diamina (83 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1H- indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 68, 409 mg, 0,74 mmol), DIPEA (0,259 mL, 1,48 mmol) e DMA (3 mL). A mistura resultante foi aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 0,5 hora . A purificação em parte foi obtida por cromatografia de permuta de íon, empregando- se uma coluna de SCX (20 g) e eluindo com 0,35 M de amônia meta- nólica. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para fornecer uma goma alaranjada/marrom. Esta goma foi triturada com eta- nol (15 mL) para fornecer um sólido o qual foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer o composto título (275 mg, 80%) como um sólido alaranjado; 1H RMN: 2,18 (6H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,25-3,30 (2H, m), 3,97 (3H, s), 6,87 (1H, s), 7,08 (1H, t), 7,18 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,46 (1H, d), 8,03 (1H, s), 8,33 (3H, dd), 8,66 (1H, s), 11,80 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 462,34. Intermediário 170: N-[2-[[5-metóxi-4-[[4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino]-2-(prop-2-enoilamino)fenil]-metilamino]etil]-N-metilcarbamato de terc-butila
[00513] Cloreto de acriloíla (0,069 mL, 0,85 mmol) em CH2Cl2 (2,5 mL) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos a uma solução de N- [2-[[2-amino-5-metóxi-4-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]- metilamino] etil]-N-metilcarbamato de terc-butila (Intermediário 171, 377 mg, 0,71 mmol) e DIPEA (0,234 mL, 1,42 mmol) em CH2Cl2 (8 mL) resfriada em um banho de gelo/metanol. A mistura foi agitada durante 0,5 hora. A mistura foi em seguida diluída com 10% de CH3OH em CH2Cl2. A solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado, secada (MgSO4) e em seguida concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 3% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (325 mg, 78%) como uma espuma amarela; 1H RMN: 1,38 (9H, s), 2,71 (3H, s), 2,77 (3H, s), 3,00 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,73-5,78 (1H, m), 6,27 (1H, dd), 6,67 (1H, dd), 6,99 (1H, s), 7,17 (1H, t), 7,21-7,27 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 584,73. Intermediário 171: N-[2-[[2-amino-5-metóxi-4-[[4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]amino]fenil]-metilamino]etil]-N-metilcarbamato de terc- butila
[00514] N-[2-[[5-metóxi-4-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]-2- nitrofenil]-metilamino]etil]-N-metilcarbamato de terc-butila (Intermediário 172, 428 mg, 0,76 mmol), ferro (255 mg, 4,57 mmol) e NH4Cl (30,6 mg, 0,57 mmol) foram aquecidos em etanol (16 mL) e água (5,33 mL) ao refluxo durante 1,5 hora (bloqueio de calor a 100oC) e em seguida a mistura foi resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado em 10% de CH3OH/CH2Cl2 (30 mL) e filtrado. Os resíduos foram novamente triturados com 10% de CH3OH/CH2Cl2 (30 mL) e filtrados. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 5% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (380 mg, 94%) como uma espuma marrom claro; 1H RMN: 1,41 (9H, s), 2,64 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,77 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,52 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,29 (1H, s), 8,42 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 532,37. Intermediário 172: N-[2-[[5-metóxi-4-[[4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino]-2-nitrofenil]-metilamino]etil]-N-metilcarbamato de terc-butila
[00515] N-metil-N-(2-metilaminoetil)carbamato de terc-butila (Inter mediário 173, 300 mg, 1,59 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-indol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 129, 522 mg, 1,33 mmol) e DIPEA (0,462 mL, 2,65 mmol) em DMA (5 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 100°C durante 4 horas. A mistura foi em seguida dil uída com EtOAc e lavada com água (5X), salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, eluindo com 0 a 2% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (431 mg, 58%) como um sólido alaranjado após a trituração com dietil éter; 1H RMN: 1,37 (9H, s), 2,79 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,29-3,36 (2H, m), 3,39-3,44 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,85 (1H, d), 7,14 (1H, t), 7,21-7,28 (2H, m), 7,53 (1H, br d), 8,04 (1H, s), 8,31-8,38 (3H, m), 8,72 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 562,35. Intermediário 173: N-metil-N-(2-metilaminoetil)carbamato de terc-butila
[00516] Uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (4,95 g, 22,69 mmol) em CH2Cl2 (240 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (4 g, 45,38 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) durante um período de 20 horas. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi em seguida sequencialmente lavada com Na2CO3 saturado (2 x 100 mL), água (50 mL), e salmoura saturada (50 mL). A solução orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por FCC, elu- indo com 0 a 10% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu o composto título (2,177 g, 51%) como um óleo amarelo claro; 1H RMN: 1,40 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,57 (2H, t), 2,79 (3H, s), 3,20 (2H, t). Intermediário 174: 3-Cloro-N-[2-[2-dimetilaminoetil(metil)amino]-4- metóxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]propanamida
Figure img0023
[00517] A uma solução agitada de N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metóxi- N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzeno-1,2,4-triamina (Intermediário 175, 33 g, 62,29 mmol) e K2CO3 (6,09 g, 43,6 mmol) em acetona (300 mL) foi adicionado cloreto de 3-cloropropanoila (9,78 g, 74,74 mmol) a -50°C. A mistura resultante foi aq uecida a -20°C e agitada durante 0,5 hora. CH3OH (27,75 mL) e solução de NaOH (2,24 g, 56,06 mmol em 300 mL de água) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 3-4 horas em temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração e secado a 50°C para fornecer o composto título (32,5 g, 95%). 1H RMN: (CDCl3) 2,95 (2H, t), 3,04 (6H, d), 3,50 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,81 (2H, t), 4,01 (6H, s), 4,33-4,37 (2H, m), 7,337,42 (3H, m), 7,47 (1H, t), 7,51-7,55 (1H, m), 8,11-8,21 (3H, m), 8,48 (1H, s), 8,87 (1H, s), 9,17 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 536,24. Intermediário 175: N4-(2-Dimetilaminoetil)-2-metóxi-N4-metil-N 1-[4-( 1 - metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitro-benzeno-1,4-diamina
Figure img0024
[00518] A uma solução agitada de N-(4-fluor-2-metóxi-5-nitro-fenil)- 4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 176, 65 g, 160,28 mmol) e N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina (19,65 g, 192,3 mmol) em DMA (630 mL) foi adicionado N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (26,93 g, 208,4 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 5-6 horas em seguida resfriada à temperatura ambiente. Água (630 mL) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada durante 3-4 horas. O material sólido foi coletado por filtração, lavado com água (315 mL) e secado a 50°C durante 12 horas para fornecer o composto título (79,4 g, 96%) como sólido alaranjado; 1H RMN (CDCl3): 2,29 (6H, s) 2,60 (2H, t), 2,93 (3H, s), 3,31 (2H, t), 3,96 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,69 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,30-7,38 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,56 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,41 (1H, d), 9,59 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 476,23. Intermediário 176: N-(4-Fluor-2-metóxi-5-nitro-fenil)-4-( 1 -metilindol-3- il)-pirimidin-2-amina
Figure img0025
[00519] 1,4-Dioxano (585 mL) foi adicionado a uma mistura de 3-(2- cloropirimidin-4-il)-1-metil-indol (Intermediário 177, 50 g, 160,04 mmol), 4-fluor-2-metóxi-5-nitro-anilina (38,03 g, 192,04 mmol) e mo- noidrato de ácido p-toluenossulfônico (37,09 g, 192,04 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 3 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi saciada com 23% de amônia aquosa (39,59 mL, 480,1 mmol) e água (195 mL, 510,1 mmol) e um sólido precipitou. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3-4 horas. O sólido foi coletado por filtração e secado a 50°C em vácuo durante 12 horas para fornecer o composto título (74,6 g, 85%) como sólido amarelo; 1H RMN (CDCl3): 4,01 (6H, s), 6,90 (1H, d), 7,37-7,48 (4H, m), 8,05-8,12 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,34 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 394,12. Intermediário 177: 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-1-metil-indol
[00520] A uma solução agitada 2, 4-dicloropirimidina (70,5 g, 463,76 mmol) em dimetoxietano (900 mL) foi adicionado FeCl3 (77,16 g, 459,12 mmol) e 1-metila indol (68,28 g) a 60°C. A m istura resultante foi agitada durante a noite a 60°C. Após resfriar, um s ólido foi precipitado adicionando-se metanol (345 mL) e água (900 mL). A suspensão resultante foi agitada durante 3 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado com CH3OH (1,38 L) e secado a 50°C durante a noite para fo r- necer o composto título (138,7 g, 81,5%) como um sólido roxo; 1H RMN (CDCl3) 3,89 (3H, s), 7,36-7,41 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,45 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 244,05. Formas polimórficas cristalinas úteis de N-(2-{2-dimetilaminoetil- metilamino}-4-metóxi-5-{[4-( 1 -metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida (referido aqui como "Composto X") e seu sal de mesilato (referido aqui como "Sal de mesilato Y") Forma Polimórfica A do Composto X
[00521] O Composto X inicialmente produzido foi descoberto ser um sólido amorfo. A forma polimórfica cristalina A do Composto X foi em seguida preparada produzindo um pouco deste Composto amorfo X (~20 mg) e suspendendo-o em cicloexano (~2 mL) a 50°C enquanto agitando com uma barra agitadora magnética durante ~4 dias em seguida a amostra foi deixada resfriar, a tampa removida do frasconete, e a amostra foi deixada secar sob condições ambientes para fornecer a Forma A do Composto X. O padrão de difração de pó de raios-X para a Forma A do Composto X é mostrado na Figura 1. O termograma de DSC da Forma A do Composto X é mostrado na Figura 2 o qual exibe um evento inicial com um início a 35,1°C e um pico a 50,1°C seguido por uma subsequente endotermia de fusão com um início de 80,2°C e um pico a 88,3°C. Forma Polimórfica B do Composto X
[00522] O Composto X inicialmente produzido foi descoberto ser um sólido amorfo. A forma polimórfica cristalina B do Composto X foi em seguida preparada produzindo um pouco deste Composto amorfo X (~20 mg) e dissolvendo-o na quantidade mínima requerida de EtOAc para obter a dissolução completa. Esta solução foi em seguida deixada evaporar à secura sob condições ambientes para fornecer a Forma B do Composto X. O padrão de difração de pó de raios-X para a Forma B do Composto X é mostrado na Figura 3. O termograma de DSC da Forma B do Composto X é mostrado na Figura 4 o qual exibe uma en- dotermia de fusão com um início de 94,1°C e um pico a 113,6°C. Forma Polimórfica C do Composto X
[00523] O Composto X inicialmente produzido foi descoberto ser um sólido amorfo. A forma polimórfica cristalina C do Composto X foi em seguida preparada produzindo um pouco deste Composto amorfo X (~20 mg) e dissolvendo-o na quantidade mínima de dietil éter requerida para obter a dissolução completa. Esta solução foi em seguida deixada evaporar à secura sob condições ambientes para fornecer a Forma C do Composto X. O padrão de difração de pó de raios-X para a Forma C do Composto X é mostrado na Figura 5. O termograma de DSC da Forma C do Composto X é mostrado na Figura 6 o qual exibe uma endotermia de fusão com um início de 91,1°C e u m pico a 103,8°C. Forma Polimórfica D do Composto X
[00524] A Forma Polimórfica D do Composto X, a qual acredita-se ser uma forma de monoidrato cristalina do Composto X, foi produzida por meio do método acima descrito para o Exemplo 28 - Sínteses Alternativas 1 & 2. O padrão de difração de pó de raios-X para a Forma D do Composto X é mostrado na Figura 7. O termograma de DSC da Forma C do Composto X é mostrado na Figura 8 o qual exibe uma en- dotermia de fusão com um início de 108,8°C e um pico a 117,7°C. A análise termogravimétrica indicou uma perda de peso de aproximadamente 3,3%, o que sugere uma forma monoidratada (monoidrato teóri- co = 3,5%). O termograma de TGA é mostrado na Figura 9. Forma Polimórfica E do Composto X
[00525] A Forma Polimórfica E do Composto X, a qual acredita-se ser uma forma hidratada de estoiquiometria 1,25 do Composto X, foi produzida suspendendo-se o Composto X [154 g, preparado como descrito para o Exemplo 28 (empregando-se cloreto de acriloila)] em uma mistura de metanol (150 mL) e água (600 mL). 10 g do Composto X (Forma D) foi adicionado e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. O sólido resultante foi em seguida coletado por filtração e lavado com água e deixado secar. O padrão de difração de pó de raios-X para a Forma E do Composto X é mostrado na Figura 10. O termograma de DSC da Forma E do Composto X é mostrado na Figura 11 o qual exibe um evento inicial com um início a 66,1°C e um pico a 77,2°C seguido por um outro evento com um in ício a 93,6°C e um pico a 101,5°C seguido por uma subsequente endotermia de fusão com um início de 130,9°C e um pico a 135,3°C. A aná lise de termo- gravimétrica indicou uma perda de peso de aproximadamente 4,7% que sugere uma forma hidratada equivalente a 1,25 hidrato estoiquio- métrico (hidrato teórico 1,25 = 4,3%). O termograma de TGA é mostrado na Figura 12. Forma Polimórfica F do Composto X
[00526] A Forma Polimórfica F do Composto X, a qual acredita-se ser 0,25 uma forma hidratada estoiquiométrica do Composto X, foi produzida tomando um pouco da Forma E do Composto X e secando- a em um forno a vácuo, em temperatura ambiente, a peso constante. O padrão de difração de pó de raios-X para a Forma F do Composto X é mostrado na Figura 13. O termograma de DSC da Forma F do Composto X é mostrado na Figura 14 a qual exibe um evento inicial com um início a 80,9°C e um pico a 92,8°C seguido por u ma subsequente endotermia de fusão com um início de 130,7°C e um p ico a 135,7°C. A análise de termogravimétrica indicou uma perda de peso de aproxima-damente 0,7% o que sugere uma forma parcialmente hidratada equivalente a 0,25 de hidrato estoiquiométrico (hidrato teórico 0,25 = 0,89%). O termograma de TGA é mostrado na Figura 15. Forma Polimórfica K do Composto X
[00527] Esta forma polimórfica do Composto X foi produzida de acordo com o seguinte método:
[00528] Uma solução de cloreto de acriloíla (0,026 L, 318,48 mmol) em CH2Cl2 (290 mL) foi adicionada gota a gota durante 25 minutos a uma solução agitada de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metóxi-N1-metil-N4- (4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benzeno-1,2,4-triamina (129 g, 289,52 mmol) em CH2Cl2 (2,9 L) a qual foi resfriada a -5°C. A adição é exotérmica, porém a mistura não foi permitida aquecer a mais do que 1°C durante a adição. A mistura resultante foi agitada a -5 °C durante 2 horas. Solução de NaHCO3 saturada fria (1L) foi em seguida adicionada gota a gota, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de -2°C. A mistura foi em seguida deixada aqu ecer à temperatura ambiente. As fases foram separadas, e a solução orgânica resultante foi lavada com água (100 mL) e salmoura saturada (100 mL). A solução foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O re- sídou foi dissolvido em 5% de CH3OH em CH2Cl2 (60 mL) e em seguida filtrado. A solução filtrada foi purificada por FCC, eluindo com 5% de CH3OH em CH2Cl2 e as frações limpas foram combinadas e concentradas para fornecer o Composto X impuro como uma goma marrom (96 g). Outra purificação por HPLC preparativa quiral forneceu uma amostra do Composto X que foi suspensa em CH3OH (50 mL). Nem todo material do Composto X dissolveria. Água foi em seguida adicionado (250 mL) e a mistura resultante foi suspensa durante a noite com agitação magnética. O sólido resultante foi em seguida coletado por filtração e secado em um forno a vácuo durante um fim de se- mana para fornecer 16,2 g do Composto X em uma Forma polimórfica definida aqui como a Forma K. 1H RMN: 2,20 (6H, s), 2,28 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,88 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,76 (1H, d), 6,27 (1H, d), 6,43 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,15 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,23 (1H, m), 8,33 (1H, m), 8,68 (1H, s), 9,18 (1H, s), 10,16 (1H, s).
[00529] O padrão de difração de pó de raios-X para a Forma K do Composto X é mostrado na Figura 16. O termograma de DSC da Forma K do Composto X é mostrado na Figura 17 o qual exibe uma endo- termia de fusão com um início de 129,3°C e um pico a 133,4°C. Forma Polimórfica A do Sal de mesilato Y
[00530] A Forma Polimórfica A do Sal de mesilato Y foi preparada pelo método anteriormente descrito (Exemplo 28A, Procedimento 3). O padrão de difração de pó de raios-X para a Forma A do Sal de mesila- to Y é mostrado na Figura 18. O termograma de DSC da Forma A do Sal de mesilato Y é mostrado na Figura 19 o qual exibe um evento inicial com um início a 28,1°C e um pico a 62,2°C segu ido por uma subsequente endotermia de fusão com um início de 258,8°C e um pico a 262,0°C. Forma Polimórfica B do Sal de mesilato Y
[00531] A Forma Polimórfica A do Sal de mesilato Y foi preparada pelo método anteriormente descrito (Exemplo 28A, Procedimentos 1 e 2). O padrão de difração de pó de raios-X para a Forma A do Sal de mesilato Y é mostrado na Figura 20. O termograma de DSC da Forma A do Sal de mesilato Y é mostrado na Figura 21 o qual exibe uma en- dotermia de fusão com um início de 245,0°C e um pico a 246,5°C.

Claims (13)

1. Composto caracterizado pela Fórmula (I):
Figure img0026
em que: G é selecionado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-indol-3-ila e pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, metila e ciano; R2 é selecionado de metóxi e metila; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, [2-(metilamino)etil](metil)amino, 5- metil-2,5-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, (3aR,6aR)-5-metil-hexa-hidro- pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, 1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4- metilpiperizin-1-ila, 4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ila, metil[2- (4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1- amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila e 4-[(2S)-2- aminopropanoil]piperazin-1-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto da Fórmula (I) é diferente de N-(2-{2- dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin- 2-il]amino}fenil)prop-2-enamida.
2. Composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R2 é metóxi.
3. Composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que G é 1H-indol-3-yl.
4. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: G é 1H-indol-3-ila; R1 é selecionado de hidrogênio, cloro, metila e ciano; R2 é metóxi; e R3 é selecionado de (3R)-3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, [2- (dimetilamino)etil]-(metil)amino, 1-metil-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-ila e 4- metilpiperizin-1-ila.
5. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
6. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é [2-( dimetilamino)etil](metil)amino.
7. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado por ser N-(2-[2-dimetilaminoetil- metilamino]-5-{[4-(1H-indol-3-yl)pirimidin-2-il]amino}-4-metóxifenil)- prop-2-enamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 caracterizado por ser N-(4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol- 3-il)pirimidin-2-il]amino}-2-[metil-(2-metilaminoetil)amino]-fenil)prop-2- enamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser para uso como medicamento.
11. Uso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
12. Uso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de célula de pulmão não pequena.
13. Uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada através do mutante L858R EGFR e/ou mutante T790M EGFR e/ou mutante de ativação de deleção de Exon 19, em que a doença é câncer.
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