CN113490499A - 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物 - Google Patents
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Abstract
提供了具有以下结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物，包括其互变异构体形式和两性离子形式。还提供了与所述多晶型物的制备并使用相关的方法和包含它们的药物组合物。还提供了用于制备具有式(I)的化合物或其盐、互变异构体或两性离子形式的方法。
Description
相关申请
本申请要求2018年12月4日提交的U.S.临时申请No.62/775,303的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
背景
阿伏西地(Alvocidib)(黄酮吡多(flavopiridol))为对CDK 9，1，2，4和7具有选择性的有效的周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。公开在国际公布No.WO2016/187316中的磷酸二氢2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-((3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯为阿伏西地的口服可生物利用的前药。
需要磷酸二氢2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-((3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯的晶形和/或多晶型物，其适用于治疗与CDK超表达相关的疾病的药物组合物和方法。进一步需要用于制备磷酸二氢2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-((3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯的方法，其使得能够生产用于治疗与CDK超表达相关的药物组合物和方法的磷酸二氢2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-((3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯。
概述
本发明的实施方案一般涉及CDK(例如CDK9)抑制剂及其多晶型物以及包含它们的药物组合物，其用作例如用于治疗癌症(例如血液癌症)和其它病症的治疗剂或预防剂。
一些实施方案提供了具有结构的化合物(I)或其互变异构体或两性离子形式的晶形：
更具体地，本公开的方面涉及具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物。例如，在一些实施方案中，所述多晶型物具有包含以下的X-射线粉末衍射图案：D间距
18.3±0.09，8.1±0.06，6.4±0.08，5.9±0.06，4.4±0.05，以“D”间距表示。
另一个实施方案提供了结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物，所述多晶型物为具有单斜晶空间群P21的结晶形式，所述单斜晶空间群P21具有
β＝95.457(2)°和
体积的晶格参数。
一个实施方案提供了结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形，所述晶形具有与图1中所示基本上一致的x-射线粉末衍射图案。
另一个实施方案提供了具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物，其中所述多晶型物为如本文所述的形式B。
另一个实施方案提供了具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物，其中通过一种方法形成多晶型物。所述方法包括：(a)使无定形的结构(I)的化合物与晶格形成试剂接触；和(b)用具有低于约0.05％v/v含水量的溶剂处理步骤(a)的产物并除去溶剂，由此形成所述多晶型物。
一个实施方案提供了具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物，其中所述多晶型物具有至少99.5％的初始纯度和在约25℃±2℃和60％的相对湿度下储存约12小时至约7天后至少99.5％的后续纯度。
一个实施方案提供了具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物，其具有在约256℃至268℃的吸热峰值，如通过差示扫描量热法所测定的。
在不同的其他实施方案中还提供了药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的多晶型物或晶形)或其互变异构体或两性离子形式和药学上可接受的载体或赋形剂。一个实施方案提供了药物组合物，其包含约0.5重量百分比至约11.25重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式；和约85重量百分比至约99.5重量百分比的药学上可接受的载体或赋形剂。一个实施方案提供了药物组合物，其包含约0.6重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式；约97.4重量百分比的无水乳糖；约1重量百分比的胶态二氧化硅；和约1重量百分比的硬脂酸镁。另一个实施方案提供了药物组合物，其包含约11重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式；约87重量百分比的无水乳糖；约1重量百分比的胶态二氧化硅；和约1重量百分比的硬脂酸镁。另一个实施方案提供了药物组合物，其包含约0.6重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式；和约98至约99.5重量百分比的玉米淀粉。另一个实施方案提供了药物组合物，其包含约11重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式；和约88重量百分比的玉米淀粉。
其他实施方案提供了方法，包括在有需要的哺乳动物中治疗与周期蛋白依赖性激酶(CDK)的超表达相关的疾病，例如癌症(例如血液癌症)的方法，例如，所述方法通过给所述哺乳动物施用治疗有效量的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形或多晶型物来进行。
在其他实施方案中，本公开提供了用于制备结构(I)的化合物的多晶型物或晶形的方法。一个实施方案提供了用于制备具有结构(II)的化合物的晶形B的方法：
所述方法包括使无定形的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式在溶剂中与酸接触，由此制备具有结构(II)的化合物的晶形B。另一个实施方案提供了用于制备具有结构(II)的化合物的晶形B的方法，所述方法包括使具有结构(V)的化合物：
或其互变异构体、盐或两性离子形式在溶剂中与酸接触，由此制备具有结构(II)的化合物的晶形B。另一个实施方案提供了制备具有结构(II)的化合物的晶形B的方法，所述方法包括使具有结构(IV)的化合物：
或其互变异构体或盐在胺碱存在下与二叔丁基卤代膦酸酯(例如二叔丁基氯代膦酸酯，二叔丁基溴代膦酸酯)接触，由此形成具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐；并使具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐在有机溶剂中与酸接触，所述酸具有大于约1的pKa值(例如具有至少一种小于约5的pKa值和大于约1的pKa值的酸)，由此制备具有结构(II)的化合物的晶形B。另一个实施方案为用于制备具有结构(II)的化合物的晶形B的方法，所述方法包括使具有结构(IV)的化合物或其互变异构体或盐在胺碱存在下与二叔丁基卤代膦酸酯(例如二叔丁基氯代膦酸酯，二叔丁基溴代膦酸酯)接触，由此形成具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐；使具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐与具有小于约1的pKa值的酸接触，由此形成具有结构(I)的化合物的盐；使具有结构(I)的化合物的盐与碱接触，由此形成无定形的具有结构(I)的化合物；并使无定形形式的具有结构(I)的化合物在有机溶剂中与具有大于约1的pKa值的酸(例如具有至少一种小于约5的pKa值和大于约1的pKa值的酸)接触，由此形成具有结构(II)的化合物的晶形B。
本公开还提供了用于制备具有结构(I)的化合物或其盐、互变异构体或两性离子形式的方法。所述方法包括使具有结构(IV)的化合物或其互变异构体或盐在胺碱存在下与二叔丁基卤代膦酸酯(例如二叔丁基氯代膦酸酯，二叔丁基溴代膦酸酯)接触，由此形成具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐；并使具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐与酸接触，由此制备具有结构(I)的化合物或其盐、互变异构体或两性离子形式。
本公开的这些和另外的方面在参照下列详细描述时将是显而易见的。
附图简述
在附图中，相同的附图标记表示相似的元件。附图中元件的尺寸和相对位置不一定按比例绘制，并且其中一些元件被放大并定位以提高附图的可读性。此外，所绘出的元件的特定形状并不意图传达关于特定元件的实际形状的任何信息，并且仅是为了易于在附图中识别而选择的。
图1示例得自多晶型物形式B的XRPD分析的x-射线衍射图。
图2显示结构(I)的无定形形式(即形式A)的TG-FTIR热分析图和DSC光谱形式的稳定性曲线图。
图3示例晶格形成试剂和如通过XRPD对多晶型物形式B测定的衍射图案的相似性的比较。
图4描绘得自多晶型物形式B的单晶结构的Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot(ORTEP)示意图。
图5显示来自多晶型物形式C的三种样品的XRPD分析的衍射图。
图6A-6B显示干燥前(图6A)和干燥后(图6B)多晶型物形式C的TG-FTIR热分析图。
图7显示对形式A(无定形)、形式B(多晶型物)和形式C获取的1H NMR光谱的比较。
图8显示对于多晶型物形式B作为温度的函数绘制的热流的差示扫描量热法输出。
图9A为释放的药物百分比与时间关系的示意图，并且显示从API和实施例13中所述的赋形剂相容性研究中的填充剂的不同制剂中释放的API的量。
图9B为释放的药物百分比与时间关系的示意图，并且显示从API和实施例13中所述的赋形剂相容性研究中的润滑剂的不同制剂中释放的API的量。
图9C为释放的药物百分比与时间关系的示意图，并且显示从API和实施例13中所述的赋形剂相容性研究中的崩解剂的不同制剂中释放的API的量。
图9D为释放的药物百分比与时间关系的示意图，并且显示从API和实施例13中所述的赋形剂相容性研究中的流化剂/其他赋形剂的不同制剂中释放的API的量。
图10A为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在5℃下的实施例14的制剂编号401-01中释放的结构(I)的化合物的量。
图10B为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在25℃和60％相对湿度(RH)下的实施例14的制剂编号401-01中释放的结构(I)的化合物的量。
图10C为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在40℃和75％RH下的实施例14的制剂编号401-01中释放的结构(I)的化合物的量。
图10D为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在5℃下的实施例14的制剂编号401-02中释放的结构(I)的化合物的量。
图10E为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在25℃和60％RH下的实施例14的制剂编号401-02中释放的结构(I)的化合物的量。
图10F为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在40℃和75％RH下的实施例14的制剂编号401-02中释放的结构(I)的化合物的量。
图10G为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在5℃下的实施例14的制剂编号401-03中释放的结构(I)的化合物的量。
图10H为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在25℃和60％RH下的实施例14的制剂编号401-03中释放的结构(I)的化合物的量。
图10I为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在40℃和75％RH下的实施例14的制剂编号401-03中释放的结构(I)的化合物的量。
图10J为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在5℃下的实施例14的制剂编号401-04中释放的结构(I)的化合物的量。
图10K为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在25℃和60％RH下的实施例14的制剂编号401-04中释放的结构(I)的化合物的量。
图10L为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在40℃和75％RH下的实施例14的制剂编号401-04中释放的结构(I)的化合物的量。
图10M为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在5℃下的实施例14的制剂编号401-05中释放的结构(I)的化合物的量。
图10N为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在25℃和60％RH下的实施例14的制剂编号401-05中释放的结构(I)的化合物的量。
图10O为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在40℃和75％RH下的实施例14的制剂编号401-05中释放的结构(I)的化合物的量。
图10P为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在5℃下的实施例14的制剂编号401-06中释放的结构(I)的化合物的量。
图10Q为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在25℃和60％RH下的实施例14的制剂编号401-06中释放的结构(I)的化合物的量。
图10R为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在40℃和75％RH下的实施例14的制剂编号401-06中释放的结构(I)的化合物的量。
图10S为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在5℃下的实施例14的制剂编号401-08中释放的结构(I)的化合物的量。
图10T为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在25℃和60％RH下的实施例14的制剂编号401-08中释放的结构(I)的化合物的量。
图10U为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在40℃和75％RH下的实施例14的制剂编号401-08中释放的结构(I)的化合物的量。
图10V为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在5℃下的实施例14的制剂编号401-09中释放的结构(I)的化合物的量。
图10W为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在25℃和60％RH下的实施例14的制剂编号401-09中释放的结构(I)的化合物的量。
图10X为溶出度(％)与时间关系的示意图，并且显示从储存在40℃和75％RH下的实施例14的制剂编号401-09中释放的结构(I)的化合物的量。
图11A为血浆阿伏西地浓度(ng/mL)与时间关系的示意图，并且显示每日口服QD给予包含制剂编号401-01的1-mg强度胶囊后第1天时组1中患者血浆中的阿伏西地浓度。
图11B为血浆阿伏西地浓度(ng/mL)与时间关系的示意图，并且显示每日口服QD给予包含制剂编号401-01的1-mg强度胶囊后第14天时组1中患者血浆中的阿伏西地浓度。
图11C为血浆阿伏西地浓度(ng/mL)与时间关系的示意图，并且显示每日口服BID给予包含制剂编号401-01的1-mg强度胶囊后第1天时组2中患者血浆中的阿伏西地浓度。
图11D为血浆阿伏西地浓度(ng/mL)与时间关系的示意图，并且显示每日口服BID给予包含制剂编号401-01的1-mg强度胶囊后第14天时组2中患者血浆中的阿伏西地浓度。
图11E为血浆阿伏西地浓度(ng/mL)与时间关系的示意图，并且显示每日口服BID给予6mg的制剂编号401-01后第1天时组5中患者血浆中的阿伏西地浓度。
图11F为血浆阿伏西地浓度(ng/mL)与时间关系的示意图，并且显示每日口服BID给予6mg的制剂编号401-01后第14天时组5中患者血浆中的阿伏西地浓度。
图11G为阿伏西地(ng/mL)与组关系的示意图，并且显示每日口服QD给予包含制剂编号401-01的1-mg强度胶囊后第1天和第14天时阿伏西地的平均Cmax。
图11H为阿伏西地(ng*hr/mL)与组关系的示意图，并且显示每日口服BID给予包含制剂编号401-01的1-mg强度胶囊后第1天(AUC0-8)和第14天(AUC0-8和AUC0-24)时阿伏西地的曲线下面积(AUC)。
图11I为阿伏西地平均浓度(nM)与时间关系的示意图，并且显示24-小时期限内组5患者血浆中阿伏西地的平均浓度。
图12为示意图，并且显示组5中使用实施例15中所述研究的完整周期。
详细描述
在下面的描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本公开的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实施本公开。
除非上下文另外要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包含”及其变体(例如“包括”和“含有”)应以开放的，包含性的含义来解释(即“包括、但不限于”)。
在整个说明书中对“一个实施方案”或“一种实施方案”的引用是指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在一种实施方案中”不一定都指的是同一实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，可以以任何适合的方式将特定特征，结构或特性合并。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。如本说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“一种”包括复数对应物，上下文另外明确指出的除外。
如本文所用，“结晶”是指由在组成部分之间具有固定距离的原子、离子或分子重复的三维图形成的均质固体。晶胞是此模式中最简单的重复单元。尽管理想晶体具有同质性，但很少有理想晶体存在(如果有的话)。“结晶”，如本文所用，包括晶形，其包括结晶缺陷，例如，通常通过操纵(例如，制备，纯化)本文所述的晶形而形成的结晶缺陷。尽管存在此类缺陷，但是本领域技术人员仍能够确定化合物的样品是否为结晶。
如本文所用，“多晶型物”是指化合物的晶形，其特征在于在晶体晶格中的其分子的不同排布。可以通过分析方法表征多晶型物，例如x-射线粉末衍射(XRPD)，差示扫描量热法(DSC)和热重分析。
本文所述的晶形和/或多晶型物可以是基本上纯的。如本文所用，未经进一步定性使用的“基本上纯的”是指所示的化合物具有大于90重量百分比的纯度，例如大于90，91，92，93，94，95，96，97，98的重量百分比，并且还包括等于约100重量百分比的纯度，以基于该化合物的重量为基准。剩余的物质包括化合物的其他形式，和/或由于其制备(例如阿伏西地)而产生的反应杂质和/或加工杂质。可以使用本领域已知的技术，例如，使用本文所述的HPLC测定法来评价纯度。“基本上纯的”也可以如在“基本上纯的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的其他物理形式”或“基本上纯的阿伏西地”中所限定。当如此限定时，“基本上纯的”是指包含按重量计小于10％，优选地小于5％，更优选地小于3％，最优选地小于1％的所示杂质(例如所示化合物的晶形的任何其他物形式；阿伏西地)。
如本文所用，术语“阿伏西地”是指2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]苯并吡喃-4-酮或其盐(例如药学上可接受的盐)(例如2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]苯并吡喃-4-酮盐酸盐)。
分别与本文中显示XRPD图案或衍射图或DSC热分析图的一个或多个附图“基本上一致”的XRPD图案或DSC热分析图是本领域技术人员可以视为代表具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的相同单一晶形的XRPD图案或衍射图或DSC热分析图，如同本文所提供的一个或多个附图的图案或衍射图或热分析图提供的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的样品。因此，基本上一致的XRPD图或DSC热分析图可以与其中附图之一相同，或者更可能与附图的一个或多个略有不同。例如，与附图的一个或多个略有不同的XRPD图案可能不一定显示此处呈现的衍射图案的每条线和/或可能显示线条的外观或强度略有变化或线的位置偏移。这些差异典型地为由于获取数据所涉及的条件不同或用于获取数据的样品纯度差异所致。本领域技术人员能够通过比较本文公开的样品的XRPD图谱或DSC热分析图和相应的XRPD图案或DSC热分析图来确定结晶化合物的样品与本文公开的形式是相同形式还是不同形式。
本文提供的晶形也可以基于差示扫描量热法(DSC)和/或热重分析(TGA)进行鉴定。DSC为热分析技术，其中将增加样品温度所需的热量差异作为温度的函数进行测量。DSC可用于检测样品的物理转变，例如相变。例如，DSC可用于检测样品发生结晶、熔化或玻璃化转变的温度。应当理解，与本文指定的DSC相关的任何温度，除了附图或实施例中的DSC温度以外，是指规定值±5℃或更小。例如，当一个实施方案或权利要求书指定在264℃的吸热峰时，应理解为是指264℃±5℃或更小，其为259℃至269℃的温度。在优选的实施方案中，DSC为规定值±3℃或更小，在更优选的实施方案中，为±2℃或更小。
“晶格形成试剂”或“成盐剂”是指与另一种化合物结合使用以促进结晶或多晶型物固体形成的化学物质。例如，在一些实施方案中，晶格形成试剂促进了结构(I)的化合物的多晶型物形式B的形成。晶格形成试剂包括酸，碱，糖，肽等。在一些实施方案中，晶格形成试剂是酸(例如，具有至少一个小于约5，例如约4的pKa值的酸)。例如，晶格形成试剂可以是有机酸(例如马来酸，乙酸，富马酸，酒石酸)。在一些实施方案中，所述酸为双质子酸。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现包括如下定义的疾病治疗在内的预期应用的本文描述的化合物(例如结构(I)的化合物的多晶型物形式B)的量。治疗有效量可以根据预期的治疗应用(体内)或受试者和所治疗的疾病状况，例如受试者的体重和年龄，疾病状况的严重程度，施用方式等的不同而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答，例如减少血小板粘附和/或细胞迁移的剂量。具体剂量将根据所选择的特定化合物，要遵循的给药方案，是否与其他化合物联合施用，施用时间，其中携带它的物理递送***的不同而变化。
如本文所用，“治疗”是指用于获得关于包括治疗益处和/或预防益处的疾病、障碍或病症的有益或期望结果的方法。所谓治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在疾病。而且，通过消除或改善与潜在疾病相关的一种或多种生理症状而获得治疗益处，使得尽管受试者仍可能患有潜在疾病，但在受试者中观察到了改善。在某些实施方案中，为了预防益处，将组合物施用于处于患特定疾病风险的受试者，或报告疾病的一种或多种生理症状的受试者，即使该疾病的诊断可能还没有形成。
如本文所使用的术语“治疗效果”涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减慢，停止或逆转疾病或病症的进展或其任何组合。
如本文所用，术语“共同施用”，“与……联合施用”及其语法上的等同物涵盖向受试者(例如包括人类在内的动物)施用两种或多种药物以治疗本文所述的疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，两种或多种药物的施用应使两种药物和/或其代谢物同时存在于受试者中。共同施用包括在分开的组合物中同时施用，在分开的组合物中在不同时间施用或在其中存在两种或多种药剂的组合物中施用。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指可用于***性疾病的任何活性剂。一类抗癌剂包含化疗剂。“化疗”是指通过多种方法向癌症患者施用一种或多种化疗药和/或其他药剂，包括静脉内，口服，肌内，腹膜内，膀胱内，皮下，经皮，***或吸入或以栓剂的形式。
“受试者”是指动物，例如哺乳动物，例如人。本文所述的方法可以用于人治疗剂和兽医应用。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物，并且在一些实施方案中，受试者为人。
“哺乳动物”包括人和家畜，例如实验动物和家庭宠物(例如猫，狗，猪，牛，绵羊，山羊，马，家兔)，以及非家养动物，例如野生动物等。在一些实施方案中，哺乳动物为人。
“放疗”是指使用从业人员已知的常规方法和组合物使受试者暴露于辐射发射器，例如发射α粒子的放射性核素(例如锕和钍放射性核素)，低线性能量转移(LET)辐射发射器(即β发射器)，转换电子发射器(例如锶89和钐153-EDTMP或高能辐射，包括、但不限于x-射线，γ射线和中子。
术语“体内”是指发生在受试者体内的事件。
本文公开的本发明的实施方案还旨在涵盖结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形和/或多晶型物，其被具有不同原子量或原子数的原子替代的一个或多个原子的同位素标记(即结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形和/或多晶型物的“同位素形式”)。可以掺入所公开的晶形和/或多晶型物的同位素互变异构体或两性离子形式的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟，氯和碘的同位素，例如2H，3H，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，18O，31P，32P，35S，18F，36Cl，123I和125I。这些放射性标记的化合物可通过表征作用部位或方式或对药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助确定或测量化合物的有效性。结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形和/或多晶型物的某些同位素标记，例如那些掺入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素(即3H)和碳-14(即14C)易于掺入并且易于检测，因此对于该目的特别有用。
用更重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求所致，因此在某些情况下是优选的。
用正电子发射同位素例如11C，18F，15O和13N取代可用于正电子发射体层成像(PET)研究中以检查底物受体占有率。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所述的实施例的方法，使用适当的同位素标记的试剂替代先前使用的未标记的试剂来制备同位素标记的结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形和/或多晶型物。
应当理解，在本说明书中，仅当这样的贡献产生稳定的化合物时，所描述的式的取代基和/或变量的组合才是允许的。“稳定的化合物”和“稳定的结构”的含义表示该化合物具有足够的稳定性，以便从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
“药物组合物”是指本公开化合物和用于将生物活性化合物递送至哺乳动物例如人的本领域通常可接受的介质的制剂。这类介质包括所有其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“药学上可接受的载体或赋形剂”包括、但不限于美国食品和药物管理局(UnitedStates Food and Drug Administration)批准用于人或家畜的佐剂，载体，赋形剂，助流剂，甜味剂，稀释剂，防腐剂，染料/着色剂，增味剂，表面活性剂，湿润剂，分散剂，悬浮剂，稳定剂，等渗剂，溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指那些保留了游离碱的生物学有效性和性质的盐，在生物学上或其他方面都不是不期望的，并且是与无机酸以及有机酸形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸，2,2-二氯乙酸，己二酸，藻酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，辛酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙-1,2-二磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，2-氧代戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，1-羟基-2-萘甲酸，烟酸，油酸，乳清酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，丙酸，焦谷氨酸，丙酮酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，酒石酸，硫氰酸，对-甲苯磺酸，三氟乙酸，十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，它们在生物学上或其他方面都不是不期望的。这些盐通过将无机碱或有机碱加到游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，铝盐等。优选的无机盐是铵盐，钠盐，钾盐，钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如氨，异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，二乙醇胺，乙醇胺，丹醇(deanol)，2-二甲基氨基乙醇，2-二乙基氨基乙醇，二环己胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，海巴明，胆碱，甜菜碱，苯明青霉素，苄星青霉素，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，三乙醇胺，氨丁三醇，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，多胺树脂等的盐。特别优选的有机碱是异丙胺，二乙胺，乙醇胺，三甲胺，二环己胺，胆碱和咖啡因。
“互变异构体”是指质子从一个分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。因此，实施方案包括所公开的化合物、晶形和多晶型物的互变异构体。
“两性离子形式”是指化合物的形式，其中至少一个官能团具有正电荷，至少一个官能团具有负电荷，并且整个分子的净电荷为零。例如，具有结构(I)的化合物的磷酸基(-PO3H2)可以以阴离子形式(例如-PO3H-)存在，并且具有结构(I)的化合物的氮原子可以以质子化(阳离子)形式存在。例如，具有结构(II)的化合物为具有结构(I)的化合物的两性离子形式。实施方案包括所公开的化合物、晶形和多晶型物的两性离子。
本文使用的化学命名方案和结构图是使用ACD/Name 9.07版软件程序和/或ChemDraw Ultra 11.0.1版软件命名程序(CambridgeSoft)的I.U.P.A.C.命名***的修改形式。对于本文采用的复杂化学名称，典型地常在取代基所连接的基团之前命名该取代基。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。除以下所述外，所有键均在本文的化学结构图中标识，除外一些碳原子上的所有键(假定已与足够的氢原子键合以完成化合价)。
结构(I)的化合物的结晶和多晶型物形式
已经发现具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式可以以各种结晶和/或多晶型物形式存在。
因此，一个实施方案提供了具有以下结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形：
在一些实施方案中，所述晶形包括形式B。在一些实施方案中，所述晶形主要由形式B组成。在一些实施方案中，所述晶形由形式B组成。在一些实施方案中，所述晶形(例如形式B)为基本上纯的(例如具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的其他物理形式；杂质；阿伏西地)。在一些实施方案中，所述晶形为具有结构(II)的化合物的晶形。
形式B具有结构(II)：
并且在一些实施方案中，通过x-射线粉末衍射(XRPD)图案表征，该图案包含在选自4.8±0.2°，10.8±0.2°，13.7±0.2°，14.9±0.2°，20.0±0.2°和24.6±0.2°的2-θ角处的至少3个峰(例如3个峰，至少4个峰，4个峰，至少5个峰，5个峰，6个峰)。在一些实施方案中，形式B的特征在于XRPD图案，该图案包含在如下2-θ角处的峰：10.8±0.2°，14.9±0.2°和20.0±0.2°。在一些实施方案中，形式B的特征在于XRPD图案，该图案包含在如下2-θ角处的峰：4.8±0.2°，10.8±0.2°，14.9±0.2°和20.0±0.2°。在一些实施方案中，形式B的特征在于XRPD图案，该图案包含在如下2-θ角处的峰：4.8±0.2°，10.8±0.2°，13.7±0.2°，14.9±0.2°和20.0±0.2°。在一些实施方案中，形式B具有与图1中所示基本上一致的XRPD图案。在一些实施方案中，形式B的特征在于DSC热分析图，该热分析图包含在约264℃的吸热峰。在一些实施方案中，形式B的特征在于与图8中所示基本上一致的DSC热分析图。
一个实施方案提供了具有以下结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物：
所述多晶型物具有包含以下的X-射线粉末衍射图案：
D间距
18.3±0.09
8.1±0.06
6.4±0.08
5.9±0.06
4.4±0.05
以“D”间距表示。
在相关的实施方案中，所述多晶型物具有包含以下的X-射线粉末衍射图案：
D间距
18.38±0.003
8.15±0.008
6.47±0.002
5.95±0.007
4.44±0.006
以“D”间距表示。
在仍然另一个实施方案中，所述多晶型物具有包含以下的X-射线粉末衍射图案：
D间距
18.382
8.157
6.472
5.956
4.445
以“D”间距表示。
一个实施方案提供了结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子的多晶型物，其中所述多晶型物为结晶形式，其具有单斜晶空间群P21，晶格参数为：
β＝95.457(2)°；
和
的体积。
另一个实施方案提供了结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子的多晶型物，其中所述多晶型物为结晶形式，其具有单斜晶空间群P21，晶格参数为：
β＝95.457(2)°,
和
的体积。
另一个实施方案提供了结构(I)或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物，其中所述多晶型物具有图1中所示的X-射线衍射图案(或基本上类似)。在一些实施方案中，所述多晶型物具有基本上类似于表6的X-射线衍射图案。
另一个相关的实施方案提供了结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物，其中所述多晶型物为形式B。
一个实施方案提供了结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物，其中所述多晶型物通过一种方法形成，所述方法包括：
a)使无定形的结构(I)的化合物与晶格形成试剂接触；和
b)用具有低于约0.05％v/v的含水量的溶剂处理步骤a)的产物并且除去溶剂，由此形成所述多晶型物。
在一些更具体的实施方案中，晶格形成试剂为马来酸。在一些实施方案中，溶剂为乙醇或四氢呋喃。在一些其他实施方案中，接触还包括将无定形的结构(I)的化合物混悬在四氢呋喃水溶液中。
另一个实施方案提供了结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物，其中所述多晶型物具有至少99.5％的起始纯度和在高于约22℃的温度下储存约12小时至约7天后至少99.5％的后续纯度。
在某些相关的实施方案中，在高于约22℃的温度下储存约7天以上后后续纯度为至少99.5％。在一些更具体的实施方案中，在高于约20℃的温度下储存约30天以上后后续纯度为至少99.5％。在一些实施方案中，起始纯度和后续纯度如通过HPLC所测定。
不希望受理论束缚，认为多晶型物的含水量可对多晶型物的纯度和储存稳定性具有显著影响。即，所述多晶型物可以经历水解反应，该水解反应将该磷酸酯部分转化为羟基基团。照此，在水解的结构(I)(即阿伏西地)的形式中可能存在杂质。然而，出乎意料地发现，保持多晶型物和随后形成的任何组合物的含水量提供了具有更强的稳定性的活性物质(即结构(I)的多晶型物)。
因此，一些实施方案提供了具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物，其中所述多晶型物具有至少99.5％的起始纯度和在高于约25℃±2℃的温度和60％的相对湿度下储存约12小时至约7天后至少99.5％的后续纯度。在一些实施方案中，在高于约25℃±2℃的温度和60％的相对湿度下储存约7天后的后续纯度为至少99.5％。在另外的实施方案中，在高于约25℃±2℃的温度和60％的相对湿度下储存约30天后的后续纯度为至少99.5％。在上述实施方案中，起始纯度和后续纯度如通过HPLC所测定。
另外的实施方案提供了具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物，其中所述多晶型物在约256.0℃-268.0(即262.0℃±6.0)具有吸热峰值，如通过差示扫描量热法所测定。在一些实施方案中，吸热峰值在256至268℃、257.0℃至266.0℃或258.0℃至265.0℃的温度。在一些更具体的实施方案中，吸热峰值在约259.0℃-265.0℃。
在一些上述的实施方案中，所述多晶型物包括具有以下结构(II)的两性离子形式：
在一些上述的实施方案中，所述多晶型物具有低于0.50％的含水量，如通过卡尔·费歇尔滴定法所测定。例如，在一些实施方案中，所述多晶型物具有低于0.45％，低于0.40％，低于0.35％，低于0.30％，低于0.25％，低于0.20％，低于0.15％或低于0.10％的含水量，如通过卡尔·费歇尔滴定法所测定。
具有结构(I)的化合物的制备
本领域技术人员将理解，可以根据标准技术来改变用于制备本文所述的化合物的方法和反应以包括替代的试剂和/或反应条件。例如，包括酸作为晶格形成试剂的反应可以替代地采用另一种适合的试剂。例如，碱，糖衍生物，肽或其他试剂。
一个实施方案提供了用于制备多晶型物的方法，所述方法包括：
a)使无定形的具有以下结构(I)的化合物：
与晶格形成试剂接触；和
b)用具有低于约0.05％v/v的含水量的溶剂处理步骤a)的产物并除去溶剂，由此形成所述多晶型物。
在一些实施方案中，晶格形成试剂为酸。例如，在一些实施方案中，所述酸是有机酸。在一些实施方案中，所述酸是具有大于1.0的pKa的酸。在一些实施方案中，所述酸为双质子酸。在一些具体的实施方案中，所述酸选自马来酸，富马酸，L-酒石酸，马尿酸，烟酸，乙酸及其组合。在一些更具体的实施方案中，所述晶格形成试剂为马来酸。
在一些具体的实施方案中，所述接触包括添加晶格形成试剂(例如马来酸)，无定形的结构(I)的化合物与马来酸的比例(例如摩尔比)为1:1±0.5。在更具体的实施方案中，所述比例(例如摩尔比)为1:1±0.3，1:1±0.2或1:1±0.1的结构(I)的化合物与马来酸。在另外的实施方案中，所述比例(例如摩尔比)为约1:0.1至约1:10(例如约1:0.1至约1:5)的结构(I)的化合物与马来酸。
晶格形成试剂不限于酸，并且可以是可以与结构(I)的化合物混合并形成多晶型物形式B的任何其他化合物。特别地，在一些实施方案中，晶格形成试剂为糖或肽。在更具体的实施方案中，晶格形成试剂为D-木糖。在其他具体的实施方案中，晶格形成试剂是阿斯巴甜。
进行除去步骤以除去残留的溶剂和晶格形成试剂，并得到固体产物，其为游离碱。因此，在一些实施方案中，所述除去可涉及降低的压力(例如低于1atm)，空气或惰性气体(例如N2)流，升高的温度(例如高于25℃)或其组合。在具体的实施方案中，所述除去在小于约1atm的压力和高于约35℃的温度下进行。在一些更具体的实施方案中，所述压力为低于约0.9atm，约0.8atm，约0.7atm，约0.6atm或约0.5atm。在一些实施方案中，所述温度为高于约36℃，约37℃，约38℃，约39℃，约40℃，约42℃或约45℃。在一些实施方案中，所述温度为高于残留溶剂的沸点，例如约100℃。上述温度和压力值各自包括所述值的±5％的范围(即约45℃包括45℃±2.25℃)。
在一些实施方案中，所述除去包括从残留溶剂和/或晶格形成试剂中过滤固体产物。
另外，上述方法的一些实施方案还包括制备结构(III)的化合物：
所述方法通过使具有以下结构的化合物：
或其盐与碱与具有以下结构的化合物反应来进行：
在一些上述的实施方案中，所述碱为胺碱(例如三乙胺，二异丙基乙胺)。在一些上述的实施方案中，将胺碱加入有机溶剂中。
在一些实施方案中，所述方法还包括制备无定形的结构(I)的化合物：
所述方法通过使结构(III)的化合物或其盐与裂解磷酸酯的化合物反应并用碱性溶液处理来进行。
在一些实施方案中，裂解磷酸酯的化合物为有机硅(例如三甲基甲硅烷基溴，“TMSBr”)。在一些实施方案中，所述碱性溶液包含铵(例如碳酸氢铵)。在一些实施方案中，所述碱性溶液包含乙腈。在一些实施方案中，所述碱性溶液包含乙腈水溶液。
在一些实施方案中，多晶型物为上述实施方案中所述的多晶型物。另外，一个实施方案提供了根据本文所述任一方法制备的多晶型物。
因此，在本文所述的牵涉多晶型物转化/形成(例如具有结构(II)的化合物的晶形B的制备)的任一实施方案中，多晶型物转化/形成步骤包含使具有结构(I)的化合物(例如无定形的具有结构(I)的化合物)或其互变异构体或两性离子形式从酸性溶液(例如具有大于约1的pH；具有大于约1至小于约5，例如约1至约4，约2至约5的pH)中结晶。在一些实施方案中，酸性溶液包含晶格形成试剂(例如酸，例如马来酸；具有大于约1的pKa的酸；具有至少一种小于约5的pKa和大于约1的pKa，例如至少一种小于约4的pKa和大于约1的pKa，至少一种小于约5的pKa和大于约2的pKa的酸)和溶剂。
一个实施方案为用于制备具有结构(II)的化合物的晶形B的方法，所述方法包括使无定形的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式在溶剂中与晶格形成试剂(例如酸，例如马来酸；具有大于约1的pKa的酸；具有至少一种小于约5的pKa和大于约1的pKa的酸，例如具有至少一种小于约4的pKa和大于约1的pKa的酸，具有至少一种小于约5的pKa和大于约2的pKa的酸)接触，由此制备具有结构(II)的化合物的晶形B。
一个实施方案为用于制备具有结构(II)的化合物的晶形B的方法，所述方法包括使具有结构(V)的化合物：
或其互变异构体、盐或两性离子形式在溶剂中与酸接触，由此制备具有结构(II)的化合物的晶形B。在一些实施方案中，酸与具有结构(V)的化合物或其互变异构体、盐或两性离子形式的摩尔比为约0.1:1至约10:1(例如约0.1:1至约5:1；约0.4:1至约1.1:1；约0.5:1)。
在一个实施方案中，所述晶格形成试剂为酸。在一些实施方案中，用于制备晶形B的酸具有至少一种低于约5(例如低于约4)的pKa值，和/或大于约1(例如大于约2)的pKa值。
在用于制备晶形B的一些实施方案中，所述酸为有机酸。如本文所用，“有机酸”为具有酸性特性的有机化合物。典型地，有机酸包含至少一个羧基(-COOH)。有机酸包括、但不限于马来酸，乙酸，柠檬酸和丙酸。在一些实施方案中，有机酸为马来酸。
如本文所用，“溶剂”是指用作化学反应或其中操作化合物(例如结晶)的其他方法的介质的液体。典型地，本文公开的方法中的溶剂为有机溶剂或水或其组合。有机溶剂的实例包括极性质子溶剂(例如醇，例如甲醇，乙醇，丁醇)，极性非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮)或非极性溶剂(例如***)。在一些实施方案中，溶剂包括四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂为甲醇和丙酮的混合物。
还提供了用于制备具有结构(I)的化合物或其盐、互变异构体或两性离子形式(例如具有结构(II)的化合物)的方法。所述方法包括使具有以下结构(IV)的化合物：
或其互变异构体或盐在胺碱存在下与二叔丁基卤代膦酸酯(例如二叔丁基氯代膦酸酯，二叔丁基溴代膦酸酯)接触，由此形成具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐，并使具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐与酸(例如马来酸)接触，由此制备具有结构(I)的化合物或其盐、互变异构体或两性离子形式。在一些实施方案中，所述方法还包括使二叔丁基膦酸酯与四卤化碳(例如四氯化碳，四溴化碳)接触，以制备二叔丁基卤代膦酸酯(例如分别为二叔丁基氯代膦酸酯，二叔丁基溴代膦酸酯)。在一些实施方案中，与具有结构(IV)的化合物或其盐一起原位制备二叔丁基卤代膦酸酯，通过使二叔丁基膦酸酯与四卤化碳接触(例如四氯化碳，四溴化碳)来进行。在一些实施方案中，所述酸为盐酸或乙酸或其组合。
如本文所用，“胺碱”是指包含具有孤对电子(a lone pair)的氮原子的化合物。“胺碱”包括伯、仲和叔胺碱以及氨。典型地，胺碱为有机胺碱。有机胺碱的实例包括、但不限于二异丙基乙胺、叔丁基胺和三乙胺。
应当理解，当具有低于约具有结构(I)的化合物的磷酸基(-PO2OH)的pKa的pKa的酸(例如盐酸)用于本文所述的方法中时，产生具有结构(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)。因此，在一些实施方案中，通过使具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐与酸接触形成的化合物为具有结构(I)的化合物的盐。在这种情况中，在一些实施方案中，所述方法还包括使具有结构(I)的化合物的盐与碱(例如碳酸氢铵)接触，由此形成具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式。
一个实施方案为用于制备具有结构(II)的化合物的晶形B的方法。所述方法包括使具有结构(IV)的化合物或其互变异构体或盐在胺碱存在下与二叔丁基卤代膦酸酯(例如二叔丁基氯代膦酸酯，二叔丁基溴代膦酸酯)接触，由此形成具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐；并使具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐在有机溶剂中与具有大于约1的pKa值的酸(例如具有至少一种小于约5的pKa和大于约1的pKa，例如至少一种小于约4的pKa和大于约1的pKa，至少一种小于约5的pKa和大于约2的pKa的酸)接触，由此制备具有结构(II)的化合物的晶形B。
另一个实施方案为用于制备具有结构(II)的化合物的晶形B的方法，所述方法包括使具有结构(IV)的化合物或其互变异构体或盐在胺碱存在下与二叔丁基卤代膦酸酯(例如二叔丁基氯代膦酸酯，二叔丁基溴代膦酸酯)接触，由此形成具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐；并使具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐(例如在有机溶剂中)与具有小于约1的pKa值的酸接触，由此形成具有结构(I)的化合物的盐；使具有结构(I)的化合物的盐与碱接触，由此形成无定形的具有结构(I)的化合物；并使无定形的具有结构(I)的化合物与具有大于约1的pKa值的酸(例如具有至少一种小于约5的pKa和大于约1的pKa，例如至少一种小于约4的pKa和大于约1的pKa，至少一种小于约5的pKa和大于约2的pKa的酸)接触，由此制备具有结构(II)的化合物的晶形B。
本领域技术人员还可以理解，在制备本文所述的化合物的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被适合的保护基保护。这类官能团包括羟基，氨基，巯基和羧酸。羟基的适合的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)，四氢吡喃基，苄基等。氨基，脒基和胍基的适合的保护基包括叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。巯基的适合的保护基包括-C(O)-R"(其中R"为烷基，芳基或芳基烷基)，对甲氧基苄基，三苯甲基等。羧酸的适合的保护基包括烷基，芳基或芳基烷基酯。可以根据本领域技术人员已知和本文所述的标准技术任选地添加或除去保护基。保护基的应用详细描述在Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups inOrganic Synthesis(1999)，第3版，Wiley中。正如本领域技术人员可以理解的，保护基还可以为聚合物树脂，例如Wang树脂，Rink树脂或2-氯三苯甲基-氯树脂。
下列通用反应方案1说明形成结构(I)的化合物的多晶型物的示例性方法：
应当理解，本领域技术人员能够通过类似的方法或通过组合本领域技术人员已知的其他方法来制备这些化合物。还应理解，本领域技术人员将能够按照与下文所述类似的方式，通过使用适当的起始成分并根据需要修改合成参数(例如试剂，溶剂，反应时间和温度等)制备在下文中未具体示例的结构(I)的化合物或其互变异构体、盐或两性离子形式。通常，起始成分可以得自例如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI和Fluorochem USA等，或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第5版(Wiley，December 2000))，或如本发明所述制备。
使用本领域已知的技术，例如通过x-射线粉末衍射(XRPD)，动态蒸气吸附(DVS)，热重分析(TGA)，差示扫描量热法(DSC)，质谱法，高效(或高压)液相色谱法(HPLC)，13C NMR，31P NMR和/或1H NMR分析多晶型物和化合物。合成方法在下文中更详细描述。
通用反应方案1
可以根据通用反应方案1制备所示的结构(I)的化合物的多晶型物的实施方案。可以根据美国专利No.9,758,539和美国公布No.2007/0015802制备用于制备具有结构(I)的化合物的多晶型物或其互变异构体、盐或两性离子形式的某些中间体(例如A-1，A-2，A-3，A-4，A-10，A-11)。如通用反应方案1中所示，A-1可以购自商品来源或根据本领域技术人员熟知的方法制备。使A-1与强路易斯酸(例如三溴化硼)反应得到A-2，然后用活化的被保护的磷酸酯试剂(例如二乙)在碱性条件下(例如使用二异丙基乙胺作为碱)，在适合的溶剂(例如NMP)中使其磷酸化。然后可以将磷酸化产物(A-3)在标准条件下(例如TMS-Br)脱保护，并使用适合的条件(例如在乙腈水溶液中的碳酸铵)中和。然后使用适合的晶格形成试剂(例如马来酸)和适合的溶剂***(例如THF和水，19:1v/v)将得到的化合物A-4(即无定形的固体或“形式A”)转化成多晶型物A-5。最终，使用适合的基本上无水的溶剂(例如醇，例如乙醇)除去晶格形成试剂，干燥，得到多晶型物形式B。
应当指出，通用反应方案1仅描述了用于制备多晶型物A-5的示例性方法，并且可以利用使用不同的试剂和/或不同的中间体等的其他方法。
例如，通用反应方案2描述了用于制备形式A和形式B的另一种方法。
通用反应方案2
使A-1与强路易斯酸(例如三溴化硼)反应，得到A-2，然后可以用活化的被保护的磷酸酯试剂(例如二叔丁基卤代膦酸酯，例如二叔丁基氯膦酸酯或二叔丁基溴膦酸酯)在碱性条件下(例如使用二异丙基乙胺作为碱)，在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺；DMF)中使其磷酸化。在一些使用二叔丁基卤代膦酸酯的实施方案中，可以通过使二叔丁基膦酸酯与四卤化碳接触(例如四氯化碳，四溴化碳)制备二叔丁基卤代膦酸酯(例如原位与A-2一起)。然后可以在酸性条件下(例如使用盐酸和乙酸)使磷酸化产物(A-10)脱保护。然后可以在中和条件下(例如在乙腈水溶液中的碳酸铵)将得到的盐酸盐转化成其游离碱和/或两性离子形式，即形式A(A-4)。然后可以使用适合的晶格形成试剂(例如酸，例如马来酸，乙酸，柠檬酸，丙酸)和适合的溶剂(例如THF和水，19:1v/v，甲醇，乙醇和丙酮，1:1v/v)将得到的化合物A-4转化成形式B(A-5)。在一些实施方案中，使用适合的基本上无水的溶剂(例如醇，例如乙醇)从A-5中除去晶格形成试剂，干燥得到的A-5，得到形式B。
通用反应方案3提供了制备形式B的另一种方法。
通用反应方案3
作为在三个分开的步骤中进行脱保护、游离碱/两性离子形成和多晶型物转化步骤的替代方案，一些实施方案在单一步骤中提供脱保护和多晶型物形成。简言之，可以将A-10脱保护并在酸性条件下(例如在甲醇和丙酮中的马来酸，1:1v/v)转化成形式B(A-5)，得到形式B。
药物组合物
在一些实施方案中，将具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式配制成药物组合物。在本文所述的任一药物组合物中，具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式可以为本文所述的具有结构(II)的化合物，或结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的任意晶形或多晶型物，例如形式B。
如本文所用，药物组合物是指具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式与其他化学组分例如载体，稳定剂，稀释剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂和/或赋形剂的混合物。
特别地，一个实施方案提供了药物组合物，其包含结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形和/或多晶型物和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，将药物组合物配制成用于口服施用。本文所述的药物组合物通过合并活性成分(例如具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形和/或多晶型物)与例如药学上可接受的载体或赋形剂来配制。在不同的实施方案中，将结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形和/或多晶型物配制成口服剂型，且作为实例，包括片剂，粉末，丸剂，锭剂，胶囊，液体，凝胶，糖浆剂，酏剂，浆液，混悬液等。在一些实施方案中，药物组合物包括口服胶囊。
在一些实施方案中，药物组合物包含具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如以晶形或多晶型物的形式)，其浓度为约0.5重量百分比至约11.25重量百分比。在其他具体的实施方案中，药物组合物包含具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如以晶形或多晶型物的形式)，其浓度为约0.6重量百分比至约11.05重量百分比。
在更具体的实施方案中，药物组合物包含约0.6重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如以晶形或多晶型物的形式)。在其他具体的实施方案中，药物组合物包含约2.5重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如以晶形或多晶型物的形式)。在仍然其他具体的实施方案中，药物组合物包含约11.0重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如以晶形或多晶型物的形式)。
在一些更具体的实施方案中，药物组合物包含约1毫克(mg)的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如以晶形或多晶型物的形式)。在其他具体的实施方案中，药物组合物包含约4mg的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如以晶形或多晶型物的形式)。在一些实施方案中，药物组合物包含约16mg的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如以晶形或多晶型物的形式)。
在实施方案中，赋形剂为无水的。在一些实施方案中，赋形剂为无水乳糖或微晶纤维素。在更具体的实施方案中，赋形剂为无水乳糖。在一些实施方案中，赋形剂为微晶纤维素。在具体的实施方案中，赋形剂为无水微晶纤维素。
在其他实施方案中，赋形剂为无水乳糖或玉米淀粉(例如玉米淀粉)。
在一些上述的实施方案中，药物组合物包含浓度为约85重量百分比至约98重量百分比的赋形剂。在更具体的实施方案中，药物组合物包含浓度为约87重量百分比至约97.5重量百分比的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约87重量百分比的赋形剂。在其他实施方案中，药物组合物包含约95.5重量百分比的赋形剂。
在相关的实施方案中，药物组合物还包含助流剂。在一些实施方案中，助流剂为胶态二氧化硅。在这些实施方案的一些中，药物组合物包含约1重量百分比的助流剂(例如胶态二氧化硅)。
在一些相关的实施方案中，药物组合物还包含润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。在这些实施方案的一些中，药物组合物包含约1重量百分比的润滑剂(例如硬脂酸镁)。润滑剂的其他实例描述在本文的实施例13中。
在一些相关的实施方案中，药物组合物还包含崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂为部分预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素或羧甲纤维素钙。崩解剂的其他实例描述在本文的实施例13中。
一个实施方案为药物组合物，其包含约0.5重量百分比至约11.25重量百分比(例如约0.5重量百分比至约1重量百分比，约10.5重量百分比至约11.25重量百分比)的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如具有结构(II)的化合物)和约85重量百分比至约99.5重量百分比(例如分别约95重量百分比至约99.5重量百分比，约85重量百分比至约90重量百分比)的药学上可接受的载体或赋形剂。
一个实施方案为药物组合物，其包含约0.6重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如具有结构(II)的化合物)，约97.4重量百分比的无水乳糖，约1重量百分比的胶态二氧化硅和约1重量百分比的硬脂酸镁。在该实施方案的一个具体方面，药物组合物包含约1mg的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如具有结构(II)的化合物)。
一个实施方案为药物组合物，其包含约11重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如具有结构(II)的化合物)，约87重量百分比的无水乳糖，约1重量百分比的胶态二氧化硅和约1重量百分比的硬脂酸镁。在该实施方案的一个具体方面，药物组合物包含约16mg的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如具有结构(II)的化合物)。
一个实施方案为药物组合物，其包含约0.6重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如具有结构(II)的化合物)和约98重量百分比至约99.5重量百分比的玉米淀粉。在该实施方案的一个具体方面，药物组合物还包含约1重量百分比的硬脂酸镁。
一个实施方案为药物组合物，其包含约11重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式(例如具有结构(II)的化合物)和约88重量百分比的玉米淀粉。在该实施方案的一个具体方面，药物组合物还包含约1重量百分比的硬脂酸镁。
在一些上述的实施方案中，药物组合物为用于口服施用的胶囊形式。
在实施方案中，以快速释放制剂的形式提供了本文所述的药物组合物(例如包含结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形和/或多晶型物)。如本文所用，“快速释放制剂”是指不会延迟或延长释放其中所含活性成分的制剂。典型地，快速释放制剂在1小时内释放其中所含活性成分的至少70％。在一些实施方案中，快速释放制剂可在约45分钟内释放其中至少75％的活性物质(例如具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式)。“快速释放制剂”也称作“即刻释放制剂”。
在实施方案中，以延时释放制剂的形式提供本文所述的药物组合物(例如包含结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形和/或多晶型物)。如本文所用，“延时释放制剂”是指在延时的时间期限期间以受控方式，以施用后的预定速率、期限和部位释放其中包含的活性成分的制剂。
在实施方案中，以中间释放制剂的形式提供本文所述的药物组合物(例如包含结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形和/或多晶型物)。如本文所用，作为本文所述的术语，“中间释放制剂”是指延迟或延时释放其中包含的活性成分或改变其释放部位的制剂，但不是延时释放制剂。
药物组合物也可以配制用于口服以外的施用途径。其他适合的施用途径包括静脉内，直肠，气雾剂，肠胃外，眼，肺，跨粘膜，透皮，***，耳，鼻和局部施用。另外，作为实例，肠胃外递送包括肌内，皮下，静脉内，髓内注射，以及鞘内，直接心室内，腹膜内，淋巴内和鼻内注射。
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物以局部而非全身的方式施用，例如，通过将药物组合物直接注射入器官中，通常以长效制剂(depot preparation)或持续释放制剂的形式。在具体的实施方案中，长效制剂(long-acting formulations)通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。此外，在另外的实施方案中，将药物组合物以靶向药物递送***的形式递送，所述靶向药物递送***是涂覆有器官特异性抗体的脂质体。在这样的实施方案中，脂质体靶向器官并被器官选择性地吸收。在其他实施方案中，药物组合物以快速释放制剂的形式、延时释放制剂的形式或中间释放制剂的形式提供。在其他实施方案中，药物组合物被局部施用。
在其他实施方案中，将药物组合物配制用于跨粘膜施用。在具体的实施方案中，跨粘膜制剂包括适合于待渗透的屏障的渗透剂。仍然在另外的实施方案中，其中将药物组合物配制用于其他肠胃外注射；适合的制剂包括水溶液或非水溶液。在具体的实施方案中，这样的溶液包括生理上相容的缓冲液和/或赋形剂。
在其他实施方案中，将本文所述的药物组合物配制用于***或舌下施用。用于***或舌下施用适合的制剂作为实例仅包括片剂、锭剂或凝胶。
在仍然其他实施方案中，将本文所述的药物组合物配制用于肠胃外注射，包括推注或连续输注。在具体的实施方案中，用于注射的制剂以单位剂量形式(例如在安瓿中)或在多剂量容器中存在。任选地将防腐剂添加到注射制剂中。在仍然其他实施方案中，将药物组合物配制为适合于肠胃外注射的形式，为油性或水性媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地包含配制剂，例如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。在另外的实施方案中，将混悬液制备为适合的油性注射混悬液。仅作为实例，用于本文所述的药物组合物中的适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。在某些特定的实施方案中，水性注射混悬液包含增加混悬液粘度的物质，例如羧甲纤维素钠，山梨醇或葡聚糖。任选地，该混悬液包含适合的稳定剂或增加活性成分的溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。或者，在其他实施方案中，活性成分为使用前用适合的媒介物(例如无菌无热原水)重构的粉末形式。
在一些实施方案中，将药物组合物以一定剂量施用。在本领域中已知，由于化合物药代动力学中受试者间的可变性，给药方案的个体化对于最佳治疗是必要的。具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的给药方案可以根据本公开的常规实验找到。
根据某些实施方案，具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式在宽剂量范围内有效。例如，在成年人的治疗中，0.01至1000mg，0.5至100mg，1至50mg/天和5至40mg/天的剂量为用于一些实施方案的剂量实例。示例性剂量为10至30mg/天。在不同的实施方案中，剂量为3，6，9，12，16，21，28，32，42或50mg/天。在一些实施方案中，剂量在约1mg至约30mg/天，例如约1mg，约2mg，约4mg，约8mg，约12mg，约16mg或约22mg/天。确切剂量取决于施用途径，其中施用具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的形式，待治疗的受试者，待治疗受试者的体重和临床医生的偏好和经验。
在一些实施方案中，具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式以单剂量施用。选择施用途径并且如果适合则使用。具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的单剂量也可以用于治疗急性病症。
在一些实施方案中，具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式以多剂量施用。在一些实施方案中，给药为约每日1次，2次，3次，4次，5次，6次或6次以上(例如每日2次)。在另外的实施方案中，给药为约每个月1次，每2周1次，每周1次或隔天1次。
在另一个实施方案中，将具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式每天约1次至每天约6次施用。在另一个实施方案中，结构(I)的化合物的多晶型物的施用持续少于约7天。在另一个实施方案中，施用持续超过约6，10，14，28天，2个月，6个月或1年。在一些情况下，只要必要，则可以实现和维持持续给药。
只要必要，施用具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式可以持续进行。在一些实施方案中，将具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式施用超过1，2，3，4，5，6，7，14或28天。在一些实施方案中，将具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式施用少于28，14，7，6，5，4，3，2或1天。在一些实施方案中，具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式在持续的基础上长期施用，例如用于处理慢性作用。在一些实施方案中，将具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式在28-天周期内的前21天每日施用1次。在一些实施方案中，将具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式在28-天周期的前21天每日施用2次。可以将周期重复至少1次，至少2次，至少3次或至少4次。
在某些实施方案中，将具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式作为药物组合物施用，其中将具有结构(I)的化合物或互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式与一种或多种其他活性成分混合，作为联合疗法。因此，在实施方案中，提供了包含具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式和一种或多种另外的治疗剂(例如化疗剂)的药物组合。本文涵盖在如下和本公开自始至终的联合疗法中举出的活性成分的所有组合。
在一些上述的实施方案中，具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式具有低于0.50％的含水量，如通过卡尔·费歇尔滴定法所测定。例如，在一些实施方案中，具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式具有低于0.45％，低于0.40％，低于0.35％，低于0.30％，低于0.25％，低于0.20％，低于0.15％或低于0.10％的含水量，如通过卡尔·费歇尔滴定法所测定。
一些特定的实施方案提供了包含如本文所述的药物组合物的单位剂量形式。在不同的实施方案中，将单位剂量形式配制用于口服施用。在一些实施方案中，单位剂量形式为胶囊。在一些实施方案中，单位剂量形式为片剂。
在一些实施方案中，剂型例如锭芯和片芯具有一种或多种适合的包衣层。在具体的实施方案中，浓糖溶液用于包衣剂型。所述糖溶液任选地包含另外的组分，例如，仅作为实例，***树胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，卡波姆凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液，和适合的有机溶剂或溶剂混合物。染料和/或颜料也可任选地添加到涂层中以用于识别目的。另外，染料和/或颜料任选地用于表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，单位剂量形式包含具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式，其浓度为约0.5重量百分比至约11.25重量百分比。在其他具体的实施方案中，单位剂量形式包含多晶型物，其浓度为约0.6重量百分比至约11.05重量百分比。
在更具体的实施方案中，单位剂量形式包含约0.6重量百分比的具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式。在其他具体的实施方案中，单位剂量形式包含约2.5重量百分比的具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式。在仍然其他具体的实施方案中，单位剂量形式包含约11.0重量百分比的具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式。
在一些更具体的实施方案中，单位剂量形式包含约1毫克(mg)的具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式。在其他具体的实施方案中，单位剂量形式包含约4mg的具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式。在一些实施方案中，单位剂量形式包含约16mg的具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式。
在一些上述的实施方案中，单位剂量形式包含赋形剂，其浓度为约85重量百分比至约98重量百分比。在更具体的实施方案中，单位剂量形式包含赋形剂，其浓度为约87重量百分比至约97.5重量百分比。在一些实施方案中，单位剂量形式包含约87重量百分比的赋形剂。在另外的实施方案中，单位剂量形式包含约95.5重量百分比的赋形剂。
在实施方案中，赋形剂为无水的。在一些实施方案中，赋形剂为无水乳糖或微晶纤维素。在更具体的实施方案中，赋形剂为无水乳糖。在一些实施方案中，赋形剂为微晶纤维素。在具体的实施方案中，赋形剂为无水微晶纤维素。
在一些实施方案中，赋形剂为无水乳糖或玉米淀粉。
在相关的实施方案中，单位剂量形式还包含助流剂。在一些实施方案中，助流剂为胶态二氧化硅。在这些实施方案的一些中，单位剂量形式包含约1重量百分比的助流剂(例如胶态二氧化硅)。
在一些相关的实施方案中，单位剂量形式还包含润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。在这些实施方案的一些中，单位剂量形式包含约1重量百分比的润滑剂(例如硬脂酸镁)。润滑剂的其他实例描述在本文的实施例13中。
在一些相关的实施方案中，药物组合物还包含崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂为部分预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素或羧甲纤维素钙。崩解剂的其他实例描述在本文的实施例13中。
在具体的实施方案中，单位剂量形式为用于口服施用的胶囊的形式，例如为羟丙基甲基纤维素胶囊。在某些实施方案中，将具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式配制成其他口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入式胶囊(push-fit capsules)，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的密封的软胶囊。在具体的实施方案中，推入式胶囊包含与一种或多种填充剂混合的活性成分。仅作为实例，填充剂包括乳糖，粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及任选地包括稳定剂。在其他实施方案中，软胶囊包含具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式，其溶解或混悬于适合的液体中。仅作为实例，适合的液体包括一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。
本文所述的药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以任何常规方式配制，所述载体包含赋形剂和助剂，所述赋形剂和助剂有助于将活性化合物加工成可药用的制剂。在某些实施方案中，药物组合物的制剂便于对受试者的施用。
适当的制剂取决于选择的施用途径。任选地将任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂作为适合的来配制本文所述的药物组合物：Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，第19版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，MarcelDecker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems，第17版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，这些文献的相关教导通过引用整体本文。
在实施方案中，本文所述的药物组合物按照常规方式制备，例如，仅作为实例，通过常规的混合，溶解，制粒，制锭，研磨，封装，俘获或压制工艺。
在具体的实施方案中，使用直接共混技术将具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式与赋形剂和任选的润滑剂和助流剂混合，并使用手动胶囊填充机给胶囊填充得到的混合物。在一些特定的实施方案中，使具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式，赋形剂和任选的助流剂通过500μm筛，然后彼此混合，以30rpm共混16分钟。然后将任选的润滑剂通过250μm筛过筛，加入到混合物中。然后将得到的混合物以30rpm共混5分钟。然后根据需要使用0％至约5％(例如约1％)以上的过量，应用压紧和/或振实填充胶囊。
在某些实施方案中，通过混合一种或多种固体赋形剂与具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式，任选地研磨得到的混合物，并且如果需要在添加适合的助剂后加工颗粒混合物得到用于口服使用的药物制剂，得到适合的片芯或锭剂芯。特别地，适合的赋形剂为填充剂，例如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨醇；纤维素制品，例如：例如玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍树胶，甲基纤维素，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲纤维素钠；或其他成分，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在具体的实施方案中，任选地加入崩解剂。仅作为实例，崩解剂包括交联羧甲纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
另外，具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式可以包括未溶剂化和与药学上可接受的溶剂例如乙醇等的溶剂化形式。具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的溶剂化形式也被视为本文公开的。此外，药物组合物任选地包括其他医学或药物活性剂，载体，佐剂例如防腐剂，稳定剂，湿润剂或乳化剂，溶出促进剂，调节渗透压的盐，缓冲剂和/或其他治疗上有价值的物质。
用于制备包含具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的组合物的方法包括用一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体配制，形成固体，半固体或液体。固体组合物包括粉末，片剂，可分散颗粒，胶囊，小药囊和栓剂。液体组合物包括其中具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式溶解的溶液、包含具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的乳液或包含含有具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的脂质体、胶束或纳米粒的溶液。半固体组合物包括凝胶、混悬液和霜剂。本文所述的药物组合物的形式包括液体溶液或混悬液，适合于在使用前溶解或混悬的固体形式或乳液。这些组合物还任选地包含少量无毒性辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
在一些实施方案中，包含具有结构(I)的化合物(例如具有结构(I)的化合物的晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的药物组合物采取液体的形式，其中活性剂存在于溶液、混悬液或它们两者中。典型地，当作为溶液或混悬液施用组合物时，活性剂的第一部分存在于溶液中，而活性剂的第二部分以颗粒形式存在于液体基质中的混悬液中。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在另外的实施方案中，液体组合物为水性的。
在某些实施方案中，有用的水性混悬液包含一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包括水溶性聚合物，例如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物，例如含交联的羧基的聚合物。本文所述的某些药物组合物包含粘膜粘附性聚合物，例如选自羧甲纤维素，卡波姆(丙烯酸聚合物)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚丙烯酰胺，聚卡波非，丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物，藻酸钠或葡聚糖。
有用的药物组合物还任选地包括增溶剂，以辅助具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的溶解性。术语“增溶剂”通常包括导致形成该试剂的胶束溶液或真溶液的试剂。某些可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80可用作增溶剂，如眼科上可接受的二醇，聚乙二醇，例如聚乙二醇400和二醇醚。
此外，药物组合物任选地包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，例如乙酸，硼酸，柠檬酸，乳酸，磷酸和盐酸；碱例如氢氧化钠，磷酸钠，硼酸钠，柠檬酸钠，乙酸钠，乳酸钠和三-羟基甲基氨基甲烷；以及缓冲剂例如柠檬酸盐/葡萄糖，碳酸氢钠和氯化铵。以使组合物的pH维持在可接受范围内所需的量包括这类酸、碱和缓冲剂。
药物组合物还任选地包含一种或多种盐，所述盐的量应使组合物的重量摩尔渗透压浓度在可接受的范围内。此类盐包括具有例如钠、钾或铵阳离子和氯离子，柠檬酸根，抗坏血酸根，硼酸根，磷酸根，碳酸氢根，硫酸根，硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；适合的盐包括氯化钠，氯化钾，硫代硫酸钠，亚硫酸氢钠和硫酸铵。
药物组合物任选地包括一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞的物质(例如，硼酸苯汞和硫柳汞)，稳定的二氧化氯；以及季铵化合物(例如，苯扎氯铵，十六烷基三甲基溴化铵和西吡氯铵)。
仍然其他的药物组合物包括一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。适合的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10和辛苯昔醇40。
仍然其他的药物组合物在需要时包括一种或多种抗氧化剂以增强化学稳定性。仅作为实例，适合的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在某些实施方案中，将水性混悬液组合物包装在单剂量不可封闭容器中。或者，使用多剂量，可重新封闭的容器，在这种情况下，典型地在组合物中包括防腐剂。
在替代实施方案中，采用了用于疏水性药物化合物的其他递送***。脂质体和乳液是可用于本文的递送媒介物或载体的实例。在某些实施方案中，还可以使用有机溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方案中，本文描述的化合物使用持续释放***递送，例如含有活性物质的固体疏水性聚合物的半透性基质。各种持续释放材料在本文中是有用的。在一些实施方案中，持续释放胶囊可将活性成分释放几周至100天以上。根据活性物质的化学性质和生物稳定性的不同，可以使用其他稳定蛋白质的策略。
在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂，金属螯合剂，含硫醇的化合物和/或其他常规稳定剂。这种稳定剂的实例包括：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v一硫代甘油，(d)约1mM至约10mMEDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸盐和其他类肝素，(m)二价阳离子，例如镁和锌；或(n)其组合。
在一些实施方案中，药物组合物或单位剂量形式中提供的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的浓度不超过100％，90％，80％，70％，60％，50％，40％，30％，20％，19％，18％，17％，16％，15％，14％，13％，12％，11％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％，0.4％，0.3％，0.2％，0.1％，0.09％，0.08％，0.07％，0.06％，0.05％，0.04％，0.03％，0.02％，0.01％，0.009％，0.008％，0.007％，0.006％，0.005％，0.004％，0.003％，0.002％，0.001％，0.0009％，0.0008％，0.0007％，0.0006％，0.0005％，0.0004％，0.0003％，0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的浓度为约0.0001％至约50％，约0.001％至约40％，约0.01％至约30％，约0.02％至约29％，约0.03％至约28％，约0.04％至约27％，约0.05％至约26％，约0.06％至约25％，约0.07％至约24％，约0.08％至约23％，约0.09％至约22％，约0.1％至约21％，约0.2％至约20％，约0.3％至约19％，约0.4％至约18％，约0.5％至约17％，约0.6％至约16％，约0.7％至约15％，约0.8％至约14％，约0.9％至约12％或约1％至约10％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的浓度为约0.001％至约10％，约0.01％至约5％，约0.02％至约4.5％，约0.03％至约4％，约0.04％至约3.5％，约0.05％至约3％，约0.06％至约2.5％，约0.07％至约2％，约0.08％至约1.5％，约0.09％至约1％或约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，在药物组合物或单位剂量形式中提供的具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式的量不超过10g，9.5g，9.0g，8.5g，8.0g，7.5g，7.0g，6.5g，6.0g，5.5g，5.0g，4.5g，4.0g，3.5g，3.0g，2.5g，2.0g，1.5g，1.0g，0.95g，0.9g，0.85g，0.8g，0.75g，0.7g，0.65g，0.6g，0.55g，0.5g，0.45g，0.4g，0.35g，0.3g，0.25g，0.2g，0.15g，0.1g，0.09g，0.08g，0.07g，0.06g，0.05g，0.04g，0.03g，0.02g，0.01g，0.009g，0.008g，0.007g，0.006g，0.005g，0.004g，0.003g，0.002g，0.001g，0.0009g，0.0008g，0.0007g，0.0006g，0.0005g，0.0004g，0.0003g，0.0002g或0.0001g。
治疗方法
本公开的实施方案包括在有需要的哺乳动物中治疗与周期蛋白依赖性激酶(CDK)例如CDK 9，1，2，4或7(例如CDK9)超表达相关的疾病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的具有结构(I)的化合物(例如其晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式；药物组合物；和/或本文所述的单位剂量形式。在一些实施方案中，与CDK超表达相关的疾病为癌症。
一些实施方案包括治疗癌症的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的具有结构(I)的化合物(例如其晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式。某些实施方案提供了治疗癌症的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述组合物包含具有结构(I)的化合物(例如其晶形和/或多晶型物)或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式。具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式可以单独使用或与一种或多种治疗剂联用，例如作为一种或多种混合物的组分。
在一些实施方案中，治疗的癌症为血液癌症。可以用具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式治疗的血液恶性肿瘤包括白血病和淋巴瘤。在一些实施方案中，血液癌症选自急性髓细胞性白血病(AML)，滤泡性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(例如AML，滤泡性淋巴瘤，ALL，CLL和非霍奇金淋巴瘤)。在更具体的实施方案中，血液癌症为AML。在其他更具体的实施方案中，血液癌症为CLL。在更具体的实施方案中，血液癌症为MM。在仍然其他具体的实施方案中，血液癌症为骨髓增生异常综合征(MDS)。
在其他实施方案中，癌症包括实体瘤。因此，在一些实施方案中，癌症为实体肿瘤癌症。在不同的实施方案中，实体肿瘤癌症为乳腺癌，膀胱癌，肝癌，胰腺癌，肺癌，结直肠癌，卵巢癌，***癌或黑素瘤。在一些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在另外的实施方案中，癌症为肝癌。在一些实施方案中，癌症为肉瘤、膀胱癌或肾癌。在一些实施方案中，癌症为***癌(例如去势-抗性-抗性***癌，去势-敏感性***癌)。在另外的实施方案中，癌症为膀胱癌，胰腺癌，结直肠癌，肾癌，非小细胞肺癌，***癌，肉瘤，皮肤癌，甲状腺癌，睾丸癌或外阴癌。在一些实施方案中，癌症为子宫内膜癌，胰腺癌，睾丸癌，肾癌，黑素瘤，结直肠癌，甲状腺癌，膀胱癌，胰腺癌，外阴癌，肉瘤，***癌，肺癌或***癌。在一些实施方案中，癌症为肉瘤。在一些实施方案中，癌症为肾细胞癌。
“去势-抗性***癌”是指施用一种或多种雄激素剥夺疗法(ADT)后在受试者中进展的***癌。***癌的进展可以通过如下证据来证实：例如，小于或等于10个月的***特异性抗原加倍时间(PSADT)，既往疾病的进展(例如放射学进展，临床进展，骨骼相关事件，***特异性抗原(PSA)进展)，和/或受试者的新转移灶的出现，并且典型地由雄激素驱动，雄激素是一类激素，包括睾酮和二氢睾酮(DHT)。这些雄激素与雄激素受体(AR)结合，后者是转录激活物，其可促进***细胞(包括***癌细胞)的生长和存活。ADT是指抑制雄激素水平(例如手术去势或化学去势)或雄激素信号传导(例如通过减少雄激素与雄激素受体的结合)的疗法，可用于减缓***癌的进展。雄激素剥夺疗法典型地导致肿瘤负担的暂时减轻，同时伴有血清PSA降低。去势抵抗的机制包括出现在雄激素不存下具有活性的AR变体，包括剪接变体，AR的点突变和AR基因扩增。可以在症状发作之前通过血清PSA滴度的升高来对去势抵抗进行生物化学表征(Miller等人，1992 J.Urol.147，956-961)。放射学进展可以通过使用依次成像来评价，并且例如通过对两个或更多个新的骨病变进行确认的骨扫描鉴定来证明(根据***癌临床试验工作组2(Prostate Cancer ClinicalTrials Working Group 2)的标准)。实体瘤反应评价标准(RECIST v1.1)也可用于评价软组织病变的放射学进展。用于监测***癌(包括***癌进展)的指南在NCCN ClinicalPractice Guidelines in Oncology：Prostate Cancer，4.2019版.2019年8月19日中进行了描述，其相关内容通过引用整体并入本文。“去势-抗性***癌”在本文中可以与“抗雄激素抗性***癌”，“非雄激素依赖性***癌”和“激素抗性***癌”互换使用。
“去势-敏感性***癌”是指施用一种或多种ADT后无进展(例如反应)的***癌。***癌的进展可以根据本文所述的标准来评价，例如，关于“抗去势抗性***癌”，并且在NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Prostate Cancer，4.2019版.2019年8月19日中描述了监测***癌包括***癌进展的指南，其相关内容通过引用整体并入本文。“去势-敏感性***癌”在本文中可与“雄激素敏感性***癌”，“雄激素依赖性***癌”和“激素敏感性***癌”互换使用。
可根据本文所述方法治疗的癌症的另外的实例包括、但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓细胞性白血病(AML)；肾上腺皮质癌；儿童期肾上腺皮质癌；AIDS-相关癌症(例如卡波西肉瘤，AIDS-相关淋巴瘤，原发性CNS淋巴瘤)；***肿瘤；阑尾肿瘤；儿童期星形细胞瘤；非典型性类畸形/横纹肌样瘤，儿童期，中枢神经***；皮肤基底细胞癌；胆管癌；膀胱癌；儿童期膀胱癌；骨癌(包括尤因肉瘤，骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)；脑肿瘤/癌；乳腺癌；伯基特淋巴瘤；类癌(胃肠道)；类儿童期癌瘤；儿童期心(心脏)肿瘤；儿童期胚胎瘤；儿童期生殖细胞瘤；原发性中枢神经***淋巴瘤；儿童期***；胆管癌；儿童期脊索瘤；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；慢性髓性白血病(CML)；慢性骨髓增生性肿瘤；结直肠癌；儿童期结直肠癌；儿童期颅咽管瘤；皮肤T细胞淋巴瘤(例如蕈样真菌病和塞萨里氏综合症)；原位导管癌(DCIS)；胚胎肿瘤，中枢神经***，儿童期；子宫内膜癌(子宫癌)；儿童期附睾瘤；食管癌；儿童期食管癌；感觉神经母细胞瘤；尤因肉瘤；儿童期颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；眼癌；儿童期眼内黑素瘤；眼内黑素瘤；视网膜母细胞瘤；输卵管癌；骨纤维组织细胞瘤；恶性和骨肉瘤；胆囊癌；胃癌；儿童期胃癌；胃肠道类癌瘤；胃肠道间质瘤(GIST)；儿童期胃肠道间质瘤；生殖细胞瘤；儿童期中枢神经***生殖细胞瘤(例如，儿童期颅外生殖细胞瘤，性腺外生殖细胞瘤，卵巢生殖细胞瘤，睾丸癌)；妊娠滋养细胞疾病；毛细胞白血病；头颈癌；儿童期心脏肿瘤；肝细胞(肝)癌；组织细胞增生症，朗格汉斯细胞；霍奇金淋巴瘤；下咽癌；眼内黑素瘤；儿童期眼内黑素瘤；胰岛细胞瘤；胰腺神经内分泌肿瘤；卡波西肉瘤；肾脏(肾细胞)癌；朗格汉斯细胞组织细胞增生症；喉癌；白血病；唇和口腔癌；肝癌；肺癌(非小细胞和小细胞)；儿童期肺癌；淋巴瘤；男性乳腺癌；骨和骨肉瘤恶性纤维组织细胞瘤；黑素瘤；儿童期黑素瘤；眼内(眼)黑素瘤；儿童期眼内黑素瘤；默克尔细胞癌；恶性间皮瘤；儿童期间皮瘤；转移性癌；转移性伴隐匿性原发鳞状颈癌；中线伴有NUT基因改变的鳞状上皮癌；口腔癌；多发性内分泌肿瘤综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞瘤；蕈样真菌病；骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤；骨髓性白血病，慢性(CML)；骨髓性白血病，急性(AML)；慢性骨髓增生性肿瘤；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；神经母细胞癌；霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；口腔癌，唇及口腔癌和口咽癌；骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌；儿童期卵巢癌；胰腺癌；儿童期胰腺癌；胰腺神经内分泌肿瘤；***状瘤病(儿童期喉癌)；副神经节瘤；儿童期副神经节瘤；鼻旁窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；***癌；咽癌；嗜铬细胞瘤；童年期嗜铬细胞瘤；垂体瘤；浆细胞瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤；原发性腹膜癌；***癌；直肠癌；复发性癌；肾细胞(肾)癌；视网膜母细胞瘤；儿童期横纹肌肉瘤；唾液腺癌；肉瘤(例如，儿童期横纹肌肉瘤，儿童期血管瘤，尤因肉瘤，卡波西肉瘤，骨肉瘤(骨癌)，软组织肉瘤，子宫肉瘤)；塞萨里综合症；皮肤癌；儿童期皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤；皮肤鳞状细胞癌；转移性伴隐匿性原发性鳞状颈癌；胃癌；儿童期胃癌；T-细胞淋巴瘤，皮肤性(例如蕈样真菌病和塞萨里氏综合症)；睾丸癌；儿童期睾丸癌；喉癌(例如鼻咽癌，口咽癌，下咽癌)；胸腺瘤和胸腺癌；甲状腺癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；输尿管和肾盂移行细胞癌；尿道癌；子宫癌，子宫内膜；子宫肉瘤；***癌；儿童期***癌；血管肿瘤；外阴癌；以及威尔姆斯瘤和其他儿童期肾脏肿瘤。
还可以根据本文所述的方法治疗上述癌症的转移。因此，在一些实施方案中，癌症为转移性癌症。在另外的实施方案中，癌症为原发性癌症。
在一些实施方案中，癌症为MCL-1依赖性的。如本文所用，“MCL-1-依赖性”是指癌症子集(例如血液癌症)，其中髓样细胞白血病1(MCL-1)是抑制细胞凋亡的主要驱动者。典型地，MCL-1依赖性促进胚细胞存活，并与治疗抗性和复发相关。例如，如国际公开号WO2016/172214和WO2018/119000中所述，可以通过使受试者的癌细胞与特性肽(profilingpeptide)接触来评价MCL-1依赖性，所述文献的相关内容通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，癌症是c-Myc-改变的。如本文所用，“c-Myc-改变的”是指癌症的子集，其中c-Myc与其天然序列相比发生改变，其中其表达与适当的对照(例如相应的正常细胞)相比被扩增，并且其中蛋白质水平启示c-Myc超表达。例如，已经发现c-Myc在***癌中驱动雄激素不依赖性，并且超表达减弱了雄激素受体抑制的抗肿瘤活性。此外，c-Myc在雄激素受体敏感性***癌中显著上调。可以为c-Myc-改变的癌症的实例包括、但不限于淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤，B-细胞淋巴瘤，T-细胞淋巴瘤)，***，结肠癌，卵巢癌，乳腺癌，肺癌，***癌，结直肠癌，胰腺癌，胃癌和子宫癌。
在一些治疗方法的实施方案中，具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式，药物组合物或单位剂量形式通过口服施用。
一些实施方案提供了用于联合疗法的方法，其中将已知调节其他途径或同一途径的其他组分乃至目标酶的重叠组的活性剂与具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式联用。在一方面，这种疗法包括将具有结构(I)的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式与化疗剂、治疗抗体和/或放疗组合，以便例如提供协同或累加的治疗作用。
许多化疗剂是本领域目前已知的，并且可以与具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子形式组合使用。在一些实施方案中，化疗剂选自有丝***抑制剂，烷化剂，抗代谢物，嵌入抗生素，生长因子抑制剂，细胞周期抑制剂，酶，拓扑异构酶抑制剂，生物反应调节剂，抗激素药，血管生成抑制剂和抗雄激素药。
例如，另外的治疗剂可以包含烷化剂，例如苯丁酸氮芥，环磷酰胺，顺铂；有丝***抑制剂，例如多西他赛(泰索帝；1,7β,10β-三羟基-9-氧代-5β,20-环氧基紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-醋酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酸酯})或紫杉醇；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷，氨甲蝶呤或培美曲塞；抗肿瘤抗生素，例如柔红霉素或多柔比星；皮质类固醇，例如***或甲基***龙；或Bcl-2抑制剂，例如维奈克拉。
在某些实施方案中，另外的治疗剂为多西他赛。多西他赛(商品名
)为化疗剂的类型，称作抗微管剂。多西他赛用于治疗多种癌症，例如转移性***癌。多西他赛治疗通常通过静脉内施用，并且通常包括用皮质类固醇例如***进行前药治疗。
在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂为维奈克拉(GDC-0199，ABT199，RG7601，商品名
或
)，其为Bcl-2抑制剂，可诱导癌细胞中的细胞凋亡。维奈克拉典型地通过口服施用。
另外的治疗剂可以为目前由美国食品和药物管理局(Food and DrugAdministration)(FDA)批准(否则由任何其他监管机构批准)用作***癌的药物治疗或者目前实验性地用作与***癌相关的临床试验计划的组成部分的药剂。例如，其他治疗剂可以包括、但不限于称作恩杂鲁胺或MDV3100(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺)的化学实体及其相关化合物；称作TOK 001的化学实体及其相关化合物；称作ARN-509的化学实体；称作阿比特龙的化学实体(或CB-7630；(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(吡啶-3-基)2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇)及相关分子；称作比卡鲁胺的化学实体(N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺)及相关化合物；称作尼鲁米特的化学实体(5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮)及相关化合物；称作氟他胺的化学实体(2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-丙酰胺)及相关化合物；称作醋酸环丙孕酮的化学实体(6-氯-1β,2β-二氢-17-羟基-3′H-环丙烯并[1,2]孕-4,6-二烯-3,20-二酮)及相关化合物，其目前用于治疗***癌，称作多西他赛的化学实体及相关化合物，其目前单独或与***联合用于治疗***癌，称作贝伐珠单抗(Avastin)的化学实体，其为可以用于治疗***癌的单克隆抗体，称作OSU-HDAC42((S)-(+)-N-羟基-4-(3-甲基-2-苯基丁酰基氨基)-苯甲酰胺)的化学实体和相关化合物；称作VITAXIN的化学实体，其可以用于治疗***癌，称作sunitumib的化学实体(N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)个相关化合物，其可以用于治疗***癌，称作ZD-4054(N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺)的化学实体和相关化合物，其可以用于治疗***癌；称作VN/124-1的化学实体(3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄-5,16-二烯)和相关化合物；称作卡巴他赛(XRP-6258)的化学实体和相关化合物；称作MDX-010(伊匹单抗)的化学实体；称作OGX 427的化学实体；称作OGX 011的化学实体；称作非那雄胺的化学实体(Proscar，Propecia；N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-(5α,17β)-4-氮杂雄-1-烯-17-甲酰胺)和相关化合物；称作度他雄胺的化学实体(Avodart；5α,17β)-N-{2,5双(三氟甲基)苯基}-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-甲酰胺)和相关化合物；称作妥罗甾胺的化学实体((4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-1,4a,6a-三甲基-2-氧代-N-(丙-2-基)-N-(丙-2基氨基甲酰基)十六氢-1H-茚并[5,4-f]喹啉-7-甲酰胺)和相关化合物；称作贝氯特来的化学实体(LY-191,704；(4aS,10bR)-8-氯-4-甲基-1,2,4a,5,6,10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮)和相关化合物；称作艾宗特来的化学实体(LY-320,236；(4aR,10bR)-8-[(4-乙基-1,3-苯并噻唑-2-基)硫烷基]-4,10b-二甲基-1,4,4a,5,6,10b-六氢苯并[f]喹啉-3(2H)-酮)和相关化合物；称作FCE 28260的化学实体和相关化合物；称作SKF105,111的化学实体和相关化合物；称作AZD3514的化学实体；称作EZN-4176的化学实体；称作ODM-201，sipuleucel-T，卡巴他赛的化学实体；贝伐珠单抗，多西他赛，沙利度胺和***的组合；和/或阿比特龙。在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂为雄激素受体拮抗剂，其阻断雄激素与雄激素受体的结合。阻断雄激素与雄激素受体结合的疗法的实例包括恩杂鲁胺和阿帕他胺。在具体的实施方案中，另外的治疗剂为恩杂鲁胺。恩杂鲁胺(商品名
)为雄激素受体(AR)拮抗剂，其用于治疗非转移性去势抗性***癌和转移性去势抗性***癌。恩杂鲁胺治疗可与去势疗法(手术或化疗)联合使用。
在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂为阿比特龙。阿比特龙(商品名
)为CYP17A1抑制剂，其显著降低睾酮的产生。阿比特龙治疗可以与其他另外的疗法结合使用，例如皮质类固醇(例如***)和/或去势疗法(手术或化疗)。
在所有实施方案的某些方面，所述另外的治疗剂选自以下至少一种：溴结构域抑制剂，组蛋白甲基转移酶抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂或组蛋白脱甲基酶抑制剂。
在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂为溴结构域抑制剂，例如，溴结构域蛋白的抑制剂例如Brd2，Brd3，Brd4和/或BrdT。在具体的实施方案中，另外的治疗剂包括BRD4抑制剂。在这些实施方案的一些中，另外的治疗剂为JQ-1(Nature 2010年12月23日；468(7327)：1067-73)，BI2536(ACS Chem.Biol.2014年5月16日；9(5)：1160-71；BoehringerIngelheim)，TG101209(ACS Chem.Biol.2014年5月16日；9(5)：1160-71)，OTX015(Mol.Cancer Ther.2013年11月12日；C244；Oncoethix)，IBET762(J Med Chem.2013年10月10日；56(19)：7498-500；GlaxoSmithKline)，IBET151(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012年4月15日；22(8)：2968-72；GlaxoSmithKline)，PFI-1(J.Med.Chem.2012年11月26日；55(22)：9831-7；Cancer Res.2013年6月1日；73(11)：3336-46；Structural Genomics Consortium)或CPI-0610(Constellation Pharmaceuticals)。在另外的实施方案中，BRD抑制剂为IBET762(GSK525762)，TEN-010(Tensha Therapeutics)，CPI-203(Leukemia.28(10)：2049-59，2014)，RVX-208(Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America.110(49)：19754-9，2013)，LY294002(ACS Chemical Biology.9(2)：495-502，2014)，AZD5153(Journal of Medicinal Chemistry.59(17)：7801-17，2016)，MT-1(Nature Chemical Biology.12(12)：1089-1096 2016)或MS645(Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America.115(31)：7949-7954，2018)。
在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂为组蛋白甲基转移酶抑制剂。在这些实施方案的一些中，另外的治疗剂包含DOT1样组蛋白甲基转移酶(DOT1L)抑制剂。DOT1L为组蛋白甲基转移酶，其靶向组蛋白H3球状结构域中的赖氨酸79进行单甲基化，二甲基化或三甲基化。在这些实施方案的一些中，另外的治疗剂为EPZ004777，EPZ-5676(Blood.2013年8月8日；122(6)：1017-25)或SGC0946(Nat.Commun.2012；3：1288)，例如EPZ-5676。
在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。基于与酵母HDAC蛋白的同源性，HDAC蛋白可以分为几类，其中I类由HDAC1，HDAC2，HDAC3和HDAC 8组成；IIa类由HDAC4，HDAC5，HDAC7和HDAC 9组成；IIb类由HDAC6组成HDAC10；以及IV类由HDAC11组成。在这些实施方案的一些中，另外的治疗剂为曲古抑菌素A，伏立诺他(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998年3月17日；95(6)：3003-7)，givinostat，艾贝司他(Mol.Cancer Ther.2006May；5(5)：1309-17)，贝利司他(Mol.Cancer Ther.2003年8月；2(8)：721-8)，帕比司他(Clin.Cancer Res.2006年8月1日；12(15)：4628-35)，瑞诺司他(Clin.Cancer Res.2013年10月1日；19(19)：5494-504)，quisinostat(Clin.CancerRes.2013年8月1日；19(15)：4262-72)，缩酚酸肽(Blood.2001年11月1日；98(9)：2865-8)，恩替诺特(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1999Apr 13；96(8)：4592-7)，mocetinostat(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008年2月1日；18(3)：1067-71)或丙戊酸(EMBO J.2001年12月17日；20(24)：6969-78)。例如，在一些实施方案中，另外的治疗剂为帕比司他。在另外的实施方案中，另外的治疗剂为帕比司他或SAHA。
在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂为组蛋白脱甲基酶抑制剂。在具体的实施方案中，在具体的实施方案中，组蛋白脱甲基酶抑制剂为赖氨酸-特异性脱甲基酶1A(Lsd1)抑制剂。在这些实施方案的一些中，另外的治疗剂为HCI-2509(BMC Cancer.2014年10月9日；14：752)，反苯环丙胺或ORY-1001(J.Clin.Oncol 31，2013(增刊；摘要e13543)。在另外的实施方案中，另外的治疗剂为HCI-2509。
在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂为MLL-menin抑制剂。Menin为致癌性MLL融合蛋白的辅因子，而MLL-menin抑制剂则阻断了这两种蛋白的相互作用。MLL-menin抑制剂的实例包括MI-453，M-525和MI-503。
在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂为B-细胞受体信号传导拮抗剂(例如Bruton氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，例如依鲁替尼)。
在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂为免疫调节剂。用于与本公开化合物联合应用的特别关注的免疫调节剂包括：阿托珠单抗(购自
)；非格司亭
来那度胺(CC-5013，
)；沙利度胺
actimid(CC4047)；和IRX-2(包括白细胞介素1，白细胞介素2和干扰素γ的人细胞因子混合物，CAS 951209-71-5，购自IRX Therapeutics)。
在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂包含嵌合抗原受体T-细胞(CAR-T)疗法。与本公开的化合物组合使用特别关注的CAR-T疗法包括：tisagenlecleucel(Novartis)，axicabtagene ciloleucel(Kite)和托珠单抗和atlizumab(Roche)。
在所有实施方案的某些方面，另外的治疗剂为免疫检查点抑制剂(例如PD-1抑制剂，例如派姆单抗或纳武单抗；PD-L1抑制剂，例如阿特珠单抗，阿维鲁单抗或德瓦鲁单抗；CTLA-4抑制剂；LAG-3抑制剂；或Tim-3抑制剂)。与本公开的化合物组合使用的其他关注的免疫检查点抑制剂包括：PD-1抑制剂，例如派姆单抗
纳武单抗
西米普利单抗
spartalizumab(PDR001)，匹地利珠单抗(CureTech)，MEDI0680(Medimmune)，西米普利单抗(REGN2810)，dostarlimab(TSR-042)，PF-06801591(Pfizer)，替雷利珠单抗(BGB-A317)，卡瑞利珠单抗(INCSHR1210，SHR-1210)和AMP-224(Amplimmune)；PD-L1抑制剂，例如阿特珠单抗
阿维鲁单抗
德瓦鲁单抗
FAZ053(Novartis)和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)；和靶向CTLA-4的药物，例如伊匹单抗
在不同的实施方案中，免疫检查点抑制剂为PD-1抑制剂。在特定实施方案中，PD-1抑制剂为派姆单抗，纳武单抗或其组合。在具体的实施方案中，PD-1抑制剂为派姆单抗(也称作lambrolizumab，MK-3475，MK03475，SCH-900475或
)。派姆单抗和其他抗-PD-1抗体公开在Hamid，O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2)：134-44，US8,354,509和WO2009/114335，其通过引用整体并入。在具体的实施方案中，PD-1抑制剂为纳武单抗(也称作MDX-1106，MDX-1106-04，ONO-4538，BMS-936558或
)。纳武单抗(克隆5C4)和其他抗-PD-1抗体公开在US8,008,449和WO2006/121168中，其通过引用整体并入。在一些另外的实施方案中，PD-1抑制剂为AMP-224(Amplimmune)，CBT-501(CBTPharmaceuticals)，CBT-502(CBT Pharmaceuticals)，JS001(Junshi Biosciences)，IBI308(Innovent Biologics)，INCSHR1210(Incyte)，也称作SHR-1210(HengruiMedicine)，BGBA317(Beigene)，BGB-108(Beigene)，BAT-I306(Bio-Thera Solutions)，GLS-010(Gloria Pharmaceuticals；WuXi Biologics)，AK103，AK104，AK105(AkesioBiopharma；Hangzhou Hansi Biologics；Hanzhong Biologics)，LZM009(Livzon)，HLX-10(Henlius Biotech)，MEDI0680(Medimmune)，PDF001(Novartis)，PF-06801591(Pfizer)，匹地利珠单抗(CureTech)，REGN2810(Regeneron)，TSR-042(Tesaro)，也称作ANB011或CS1003(CStone Pharmaceuticals)。MEDI0680(Medimmune)也称作AMP-514。MEDI0680和其他抗-PD-1抗体公开在US9,205,148和WO2012/145493中，其通过引用整体并入。匹地利珠单抗也称作CT-011。匹地利珠单抗和其他抗-PD-1抗体公开在Rosenblatt，J.等人(2011)JImmunotherapy 34(5)：409-18，US7,695,715，US7,332,582和US8,686,119中，这些文献通过引用整体并入。
在一个实施方案中，抗-PD-1抗体分子为西米普利单抗。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体分子为信迪利单抗。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体分子为特瑞普利单抗。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体分子为卡瑞利珠单抗。
另外已知的抗-PD-1抗体分子包括例如WO2015/112800，WO2016/092419，WO2015/085847，WO2014/179664，WO2014/194302，WO2014/209804，WO2015/200119，US8,735,553，US7,488,802，US8,927,697，US8,993,731和US9,102,727中公开的那些，其通过引用整体并入。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂为如US2015/0210769中所述的抗-PD-1抗体分子。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含US2015/0210769中公开的BAP049-克隆-E或BAP049-克隆-B的CDR，可变区，重链和/或轻链。本文所述的抗体分子可以通过US2015/0210769中所述的载体，宿主细胞和方法制备，其通过引用整体并入。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂为抑制PD-1信号传导途径的肽，例如如US8,907,053中所述的那些，其通过引用整体并入。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为免疫粘附素(例如包含与恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为AMP-224(B7-DCIg(Amplimmune)，例如在WO2010/027827和WO2011/066342中公开，其通过引用整体并入。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为PD-L1抑制剂。在一些这样的实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗，阿维鲁单抗，德瓦鲁单抗或其组合。在具体的实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗，也称作MPDL3280A，RG7446，RO5541267，YW243.55.S70或TECENTRIQTM。阿特珠单抗和其他抗PD-L1抗体在美国专利8,217,149中公开，其通过引用整体并入。在具体的实施方案中，PD-L1抑制剂为阿维鲁单抗，也称为MSB0010718C。阿维鲁单抗和其他抗PD-L1抗体公开于WO2013/079174，其通过引用整体并入。在具体的实施方案中，PD-L1抑制剂为德瓦鲁单抗，也称作MEDI4736。德瓦鲁单抗和其他抗PD-L1抗体在US8,779,108中公开，其通过引用整体并入。在某些实施方案中，PD-L1抑制剂为KN035(Alphamab；3DMed)，BMS 936559(Bristol-Myers Squibb)，S1001(CStone Pharmaceuticals)，FAZ053(Novartis)，SHR-1316(Hengrui Medicine)，TQB2450(Chiatai Tianqing)，STI-A1014(Zhaoke Pharm；Lee's Pharm)，BGB-A333(Beigene)，MSB2311(Mabspace Biosciences)或HLX-20(Henlius Biotech)。在一个实施方案中，抗-PD-L1抗体分子为BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)，也称作MDX-1105或12A4.BMS-936559，且其他抗-PD-L1抗体公开在US7,943,743和WO2015/081158中，其通过引用整体并入。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂为单克隆抗体(例如如由Hisun Pharm制备并且引用临床试验)。
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂为抗-PD-L1抗体分子。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂为US2016/0108123中公开的抗-PD-L1抗体分子，其通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗-PD-L1抗体分子包含US2016/0108123中公开的BAP058-克隆O或BAP058-克隆N的CDR，可变区，重链和/或轻链。
另外已知的抗-PD-L1抗体包括例如WO2015/181342，WO2014/100079，WO2016/000619，WO2014/022758，WO2014/055897，WO2015/061668，WO2013/079174，WO2012/145493，WO2015/112805，WO2015/109124，WO2015/195163，US8,168,179，US8,552,154，US8,460,927和US9,175,082中所述的那些，这些文献通过引用整体并入。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂。在某些实施方案中，CTLA-4抑制剂为伊匹单抗。在另外的实施方案中，CTLA4抑制剂为替西木单抗。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为LAG-3抑制剂。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂选自LAG525(Novartis)，BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)或TSR-033(Tesaro)。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂为抗-LAG-3抗体分子。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂为如US2015/0259420中公开的抗-LAG-3抗体分子，该文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含US2015/0259420中公开的BAP050-克隆I或BAP050-克隆J的CDR，可变区，重链和/或轻链。
在一个实施方案中，抗-LAG-3抗体分子为BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)，也称作BMS986016。BMS-986016和其他抗-LAG-3抗体公开在WO2015/116539和US9,505,839中，其通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗-LAG-3抗体分子为TSR-033(Tesaro)。在一个实施方案中，抗-LAG-3抗体分子为IMP731或GSK2831781(GSK和Prima BioMed)。IMP731和其他抗-LAG-3抗体公开在WO2008/132601和US9,244,059中，其通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗-LAG-3抗体分子为IMP761(Prima BioMed)。
另外的已知抗-LAG-3抗体包括例如WO2008/132601，WO2010/019570，WO2014/140180，WO2015/116539，WO2015/200119，WO2016/028672，US9,244,059，US9,505,839中所述的那些，这些文献通过引用整体并入。
在一个实施方案中，抗-LAG-3抑制剂为可溶性LAG-3蛋白，例如IMP321(PrimaBioMed)，例如如WO2009/044273中公开的，其通过引用整体并入。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为TIM-3抑制剂。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂为MGB453(Novartis)或TSR-022(Tesaro)。
在一个实施方案中，TIM-3抑制剂为抗TIM-3抗体分子。在一个实施方案中，TIM-3抑制剂为如US2015/0218274中公开的抗TIM-3抗体分子，其通过引用整体并入本文。在一个实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含US2015/0218274中公开的ABTIM3-hum11或ABTIM3-hum03的CDR，可变区，重链和/或轻链。
在一个实施方案中，抗-TIM-3抗体分子为TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)。在一个实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含CDR序列的一种或多种(或共同为所有CDR序列)，重链或轻链可变区序列或APE5137或APE5121。APE5137，APE5121的重链或轻链序列，且其他抗-TIM-3抗体公开在WO2016/161270中，其通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗-TIM-3抗体分子为抗体克隆F38-2E2。
另外的已知的抗TIM-3抗体包括例如在WO2016/111947，WO2016/071448，WO2016/144803，US8,552,156，US8,841,418和US9,163,087中描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。
在为了保护正常细胞免受治疗毒性并限制器官毒性的尝试中，可以将细胞保护剂(例如神经保护剂，自由基清除剂，心脏保护剂，蒽环类药物渗出中和剂，营养剂等)与本公开的化合物组合用作辅助疗法。适合的细胞保护剂包括氨磷汀
谷氨酰胺，地美司钠
美司钠
右雷佐生(
或
)，扎利罗登
和亚叶酸(也称作亚叶酸钙，嗜橙菌因子和亚叶酸)。
一些患者在施用期间或施用后可能对本公开的化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)发生过敏反应。因此，抗过敏剂可以与本公开的化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)组合施用，以最小化过敏反应的风险。适合的抗过敏剂包括皮质类固醇(Knutson，S.等人，PLoS One，DOI:10.1371/journal.pone.0111840(2014))，例如***(例如
)，倍氯米松(例如
)，氢化可的松(也称作可的松，氢化可的松琥珀酸钠，磷酸氢化可的松钠，以商品名
销售，磷酸氢化可的松，
HYDROCORT
和
)，***龙(在商品名
和
下销售)，***(在商品名
LIQUID
和
下销售)，甲泼尼龙(也称作6-甲泼尼龙，醋酸甲泼尼龙，甲泼尼龙琥珀酸钠，在商品名
和SOLU-
下销售)；抗组胺药，例如苯海拉明(例如
)，羟嗪和赛庚啶；和支气管扩张药，例如β-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇(例如
)和特布他林
一些患者在施用本文所述的化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)期间和之后可能会感到恶心。因此，止吐药可以与本公开的化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)组合使用，以防止恶心(胃上部)和呕吐。适合的止吐药包括阿瑞吡坦
昂丹司琼
盐酸格拉司琼
劳拉西泮(
***
丙氯拉嗪
卡索匹坦(
和
)及其组合。
通常开据减轻治疗期间经历的疼痛的药物的处方以使患者更加舒适。常见的非处方镇痛药，例如
也可以与本公开的化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)组合使用。阿片类镇痛药例如氢可酮/扑热息痛或氢可酮/对乙酰氨基酚(例如
)，***(例如
或
)，羟考酮(例如
或
)，盐酸羟***酮
和芬太尼(例如
)可用于中度或重度疼痛，并可与本公开的化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)组合使用。
实施方案
实施方案1.具有以下结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物：
所述多晶型物具有包含如下的X-射线粉末衍生图案：
D间距
18.3±0.09
8.1±0.06
6.4±0.08
5.9±0.06
4.4±0.05
以“D”间距表示。
实施方案2.实施方案1的多晶型物，其中所述X-射线粉末衍生图案包含如下：
D间距
18.38±0.003
8.15±0.008
6.47±0.002
5.95±0.007
4.44±0.006
以“D”间距表示。
实施方案3.实施方案1的多晶型物，其中所述X-射线粉末衍生图案包含如下：
D间距
18.382
8.157
6.472
5.956
4.445
以“D”间距表示。
实施方案4.具有以下结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子的多晶型物：
所述多晶型物为结晶形式，其具有单斜晶空间群P21，晶格参数为：
β＝95.457(2)°；
和
体积。
实施方案5.具有以下结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物：
其中所述多晶型物具有如图1中所示的X-射线衍射图案。
实施方案6.具有以下结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物：
其中所述多晶型物为形式B。
实施方案7.具有以下结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物：
其中所述多晶型物通过一种方法形成，所述方法包括：
a)使无定形的结构(I)的化合物与晶格形成试剂接触；和
b)用具有低于约0.05％v/v含水量的溶剂处理步骤a)的产物并除去溶剂，由此形成所述多晶型物。
实施方案8.实施方案7的多晶型物，其中所述晶格形成试剂为马来酸。
实施方案9.实施方案8的多晶型物，其中以1:1±0.2的无定形化合物与马来酸之比加入马来酸。
实施方案10.实施方案7-9中任一个的多晶型物，其中所述溶剂为乙醇或四氢呋喃。
实施方案11.实施方案7-10中任一个的多晶型物，其中接触还包括将无定形的结构(I)的化合物混悬在四氢呋喃水溶液中。
实施方案12.具有以下结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物：
其中所述多晶型物具有至少99.5％的起始纯度和在约25℃±2℃和60％的相对湿度下储存约12小时至约7天后至少99.5％的后续纯度。
实施方案13.实施方案12的多晶型物，其中在约25℃±2℃和60％的相对湿度下储存大于约7天后的后续纯度为至少99.5％。
实施方案14.实施方案12或13的多晶型物，其中在约25℃±2℃和60％的相对湿度下储存大于约30天后的后续纯度为至少99.5％。
实施方案15.实施方案12-14中任一个的多晶型物，其中所述起始纯度和后持续纯度通过HPLC测定。
实施方案16.具有以下结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的多晶型物：
其中所述多晶型物在约256℃-268℃具有吸热峰值，如通过差示扫描量热法所测定。
实施方案17.实施方案16的多晶型物，其中所述吸热峰值在约257.0℃-266.0℃。
实施方案18.实施方案16或17的多晶型物，其中所述吸热峰值在约258.0℃-265.0。
实施方案19.权利要求1-18中任一项的多晶型物，其中所述多晶型物包含具有以下结构(II)的两性离子形式：
实施方案20.药物组合物，包含实施方案1-19中任一个的多晶型物和药学上可接受的载体或赋形剂。
实施方案21.实施方案20的药物组合物，其中将该药物组合物配制用于口服施用。
实施方案22.实施方案20或21的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为约0.5wt.％至约11.25wt.％的多晶型物。
实施方案23.实施方案20-22任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为约0.6wt.％至约11.05wt.％的多晶型物。
实施方案24.实施方案20-23任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含约0.6wt.％的多晶型物。
实施方案25.实施方案20-23中任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含约2.5wt.％的多晶型物。
实施方案26.实施方案20-23中任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含约11.0wt.％的多晶型物。
实施方案27.实施方案20-26中任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1毫克(mg)的多晶型物。
实施方案28.实施方案20-26中任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含约4mg的多晶型物。
实施方案29.实施方案20-26中任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含约16mg的多晶型物。
实施方案30.实施方案20-29中任一个的药物组合物，其中所述赋形剂为无水乳糖或微晶纤维素。
实施方案31.实施方案20-30中任一个的药物组合物，其中所述赋形剂为无水乳糖。
实施方案32.实施方案20-30中任一个的药物组合物，其中所述赋形剂为微晶纤维素。
实施方案33.实施方案20-32中任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为约85wt.％至约98wt.％的赋形剂。
实施方案34.实施方案20-33中任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为约87wt.％至约97.5wt.％的赋形剂。
实施方案35.实施方案20-34中任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含约87wt.％的赋形剂。
实施方案36.实施方案20-34中任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含约95.5wt.％的赋形剂。
实施方案37.实施方案20-34中任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含约97.5wt.％的赋形剂。
实施方案38.实施方案20-37中任一个的药物组合物，还包含胶态二氧化硅。
实施方案39.实施方案38的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1wt.％的胶态二氧化硅。
实施方案40.实施方案20-39中任一个的药物组合物，还包含硬脂酸镁。
实施方案41.实施方案40的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1wt.％的硬脂酸镁。
实施方案42.实施方案20-41中任一个的药物组合物，为用于口服施用的胶囊形式。
实施方案43.药物组合物，包含实施方案1-19中任一项的多晶型物，所述多晶型物具有低于0.50％的含水量，如通过卡尔·费歇尔滴定法所测定。
实施方案44.单位剂量形式，包含实施方案20-43中任一个的药物组合物。
实施方案45.制备多晶型物的方法，所述方法包括：
a)使无定形的具有以下结构(I)的化合物：
与晶格形成试剂接触；和
b)用具有低于约0.05％v/v的含水量的溶剂处理步骤a)的产物；并除去溶剂，由此形成所述多晶型物。
实施方案46.实施方案45的方法，其中所述晶格形成试剂为酸。
实施方案47.实施方案46的方法，其中所述酸选自马来酸，富马酸，L-酒石酸，马尿酸，烟酸，乙酸及其组合。
实施方案48.实施方案45-47中任一个的方法，其中所述晶格形成试剂为马来酸。
实施方案49.实施方案45的方法，其中所述晶格形成试剂为阿斯巴甜。
实施方案50.实施方案45的方法，其中所述晶格形成试剂为D-木糖。
实施方案51.实施方案45-50中任一个的方法，其中除去溶剂在低于约1atm的压力和高于约35℃的温度下进行。
实施方案52.实施方案45-51中任一个的方法，其中所述方法还包括制备结构(III)的化合物：
所述方法通过使具有以下结构的化合物：
或其盐与碱和具有以下结构的化合物反应来进行：
实施方案53.实施方案52的方法，其中所述碱为胺碱。
实施方案54.实施方案52或53的方法，其中所述碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
实施方案55.实施方案52-54中任一个的方法，其中所述方法还包括制备无定形的结构(I)的化合物：
所述方法通过使结构(III)的化合物或其盐与裂解磷酸酯的化合物反应并用碱性溶液处理来进行。
实施方案56.实施方案55的方法，其中所述裂解磷酸酯的化合物为三甲基甲硅烷基溴(TMSBr)，且所述碱性溶液包括碳酸氢铵。
实施方案57.实施方案45-56中任一个的方法，其中所述多晶型物为根据实施方案1-19中任一个的多晶型物。
实施方案58.根据实施方案45-57中任一个的方法制备的多晶型物。
实施方案59.在有需要的哺乳动物中治疗与周期蛋白依赖性激酶(CDK)的超表达相关的疾病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的实施方案1-19或58中任一个的多晶型物、实施方案20-43中任一个的药物组合物或实施方案43的单位剂量形式。
实施方案60.实施方案59的方法，其中所述疾病为癌症。
实施方案61.实施方案60的方法，其中所述癌症为血液癌症。
实施方案62.实施方案60的方法，其中所述血液癌症选自急性髓细胞性白血病(AML)，滤泡性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤。
实施方案63.实施方案62的方法，其中所述血液癌症为急性髓细胞性白血病(AML)。
实施方案64.实施方案62的方法，其中所述血液癌症为慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
实施方案65.实施方案62的方法，其中所述血液癌症为骨髓增生异常综合征(MDS)。
实施方案66.实施方案62的方法，其中所述血液癌症为多发性骨髓瘤(MM)。
实施方案67.实施方案60的方法，其中所述癌症包括实体瘤。
实施方案68.实施方案60或67的方法，其中所述癌症为膀胱癌。
实施方案69.实施方案60或67的方法，其中所述癌症为肺癌。
实施方案70.实施方案60或67的方法，其中所述癌症为肝癌。
实施方案71.实施方案60或67的方法，其中所述癌症为***癌。
实施方案72.实施方案60-71中任一个的方法，其中所述多晶型物、药物组合物或单位剂量形式通过口服施用。
以下提供的实施例和制备方法进一步示例和举例说明了结构(I)的化合物的多晶型物及其制备方法。应当理解，本发明的范围绝不受以下实施例和制备例范围的限制。在以下实施例以及整个说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则具有单个立体中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另有说明，否则具有两个或多个立体中心的那些分子以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。单一对映体/非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法得到。
实施例
根据下列参数获取数据：
X-射线粉末衍射(XRPD)：
Stoe Stadi P.铜KαI射线，40kV/40mA；Mythen 1K检测器透射模式，弯曲单色仪，0.02°2θ步长，12s步长时间，1.5-50.5°2θ扫描范围与1°2θ检测器步长-扫描模式。将每个样品(25-40mg的粉末)放在两片醋酸纤维素箔之间，两片醋酸纤维素箔之间间隔一个金属垫圈(0.4mm厚，12-mm内径；“夹心元件”)。将夹心元件转移到样品支架(SCell)上，该支架用醋酸酯箔密封。在环境空气中获取样品，并在测量过程中旋转。
TG-FTIR：
具有Bruker FT-IR光谱仪IFS28或Vector 22的Netzsch Thermo-MicrobalanceTG 209；具有微孔，N2气氛，10K/min加热速率，25至300℃(或350℃范围)的铝坩埚。
HPLC：
用于检测和确定结构(I)的化合物和相关物质(例如阿伏西地)的纯度的方法是使用梯度程序和DAD检测技术的反相HPLC方法。反相C18 Waters X-bridge 150mm×4.6mm，3.5-μm颗粒柱；流速＝1.0mL/min；检测波长＝265nm；运行时间：35.0分钟；在甲醇中稀释的样品；流动相A为80:20(v/v)pH 6.5缓冲的乙腈水溶液；流动相B为35:65(v/v)pH 6.5缓冲的乙腈水溶液；1.0mL/min；柱温＝35℃。下表描述了梯度程序：
| 运行时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 8 | 100 | 0 |
| 16 | 66 | 34 |
| 24 | 0 | 100 |
| 26 | 0 | 100 |
| 26.5 | 100 | 0 |
| 35 | 100 | 0 |
通过将包括阿伏西地在内的每个单独的杂质的百分比相加来计算总杂质(％)。其他杂质(％)通过将每个单独的杂质(不包括阿伏西地)的百分比相加计算。结构(I)的化合物的纯度(％)通过计算100％与总杂质(％)之差计算。取0.05％及以上的所有单个杂质用于总杂质的计算。
1H NMR：
使用300.13MHz的频率，30°激发脉冲和1s再循环延迟的Bruker DPX 300。每个光谱累计16-1024次扫描；使用氘代DMSO或D2O作为溶剂。二维COSY光谱使用512个数据点以间接维数获取，间接时间增量为441.60μs，每片16次扫描，再循环延迟为0.36s。
差示扫描量热法(DSC)：
DSC使用购自TA Instruments的TA Q200/Q2000DSC，应用斜面方法和卷曲的铝样品盘在25℃下进行。加热速率为10℃/分钟，吹扫气体为氮气。
实施例1
多晶型物合成
方案1.
步骤1：用三溴化硼在氯苯中处理A-1。通过蒸馏和结晶从氯苯-甲醇-水中除去副产物，得到A-2，为游离碱。
步骤2：用氯磷酸二乙酯和二异丙基乙胺在N-甲基吡咯烷酮中处理A-2(游离碱形式)。加入水以终止反应，沉淀产物。过滤得到的浆液，用水洗涤，真空干燥，得到化合物A-3。
步骤3：用三甲基甲硅烷基溴处理A-3，以使A-3脱保护，得到A-4，为氢溴酸盐，将其用碳酸氢铵溶液处理。过滤具有无定形晶体结构(即“形式A”)的沉淀的A-4(即结构(I)的化合物)，干燥。
步骤4：将A-4混悬在THF和水(19:1)的混合物中，加入马来酸。在室温搅拌后，过滤固体，用过滤干燥器干燥，得到A-5。将得到的过滤的固体化合物A-5混悬在乙醇中，再浆液化，然后再过滤。用乙醇洗涤过滤的产物(即A-5，为多晶型物形式B)，干燥，得到期望的产物。
使用5.72kg A-1，4.17kg A-2和2.70kg A-3进行根据方案1的多晶型物形式B的合成。在该规模下，步骤1的收率为79.9％。重结晶后，来自步骤2的A-3的收率为48％，由此得到的化合物A-3的纯度根据HPLC为86％。步骤3和4的合并收率为37.5％。方案1方法的总收率为15％，所述方法得到0.90kg A-5。
实施例2
稳定性研究
分离结构(I)的化合物的起始尝试产生无定形形式，命名为“形式A”。形式A显示稳定性差，分解成化合物A-2。形式A的DVS(动态蒸气吸附)测试结果表明，该化合物具有吸湿性，在80％的相对湿度下吸收了其重量的12.5％的水。在室温下放置10天后，形式A显示出6.85％降解为化合物A-2。
该分解表现出强烈的温度依赖性。储存在-20℃的样品没有降解趋势，但是在40℃和75％的相对湿度下，形式A的稳定性测试显示加速分解。形式A的DSC和TGA图显示了通过水解分解预测的特征，如图2中所示。
实施例3
盐筛选研究
选择总计8种晶格/盐形成试剂(5种酸和3种碱)和4种溶剂体系用于盐筛选。将筛选条件概述于下表1：
表1：盐筛选条件
*游离碱与晶格形成试剂的摩尔比为1:1。
**从HPLC结果观察到纯度降低(5～14面积％)。
当使结构(I)的化合物与马来酸或L-酒石酸在THF水溶液中一起结晶时，所得晶体显示出与形式B相同的多晶型物，表明结构(I)不与那些酸形成盐。尽管在上述重结晶过程中，某些量的酸会残留在分离出的晶体中，以得到形式B，但发现残留的马来酸可通过在乙醇中再浆液化而去除。相反，酒石酸不易通过乙醇浆液从化合物上洗去。
实施例4
盐筛选研究
根据实施例1中的上述方法合成两个较大规模的中试批次，以证实和优化所述方法。这些批次的结果如下表2，3和4中所示。
表2：步骤1的中试批次
| 批号 | 化合物A-1 | 化合物A-2收率(％) | HPLC纯度 |
| 1a | 165.0g | 114g(80.1％) | 97.61％ |
| 2a | 94.0g | 70g(86.43％) | 98.86％ |
表3：步骤2的中试批次
| 批号 | 化合物A-2 | 化合物A-3收率(％) | HPLC纯度 |
| 2a | 100g | 82.4g(67.1％) | 98.67％ |
| 2a | 350g | 320g(62.8％) | 97.97％ |
表4：步骤3的中试批次
| 批号 | 化合物A-3 | 化合物A-4收率(％) | HPLC纯度 | 含水量(％) |
| 3b | 220g | 54.5g(26.9％) | 99.90％ | 0.48％ |
| 3b | 110g | 24.8g(25.3％) | 99.75％ | 0.38％ |
通过在乙醇中再浆液化从形式B(A-5)的多晶型物中除去马来酸后，通过在过滤器上的氮气流干燥所得的多晶型物以将水减少至低于0.5％。在乙醇中再浆液化不会增加浆液中杂质(A-2)的浓度。不希望受理论的束缚，认为化合物A-2的形成对形成后的晶体/多晶型物中包括的水敏感。即，当在形成多晶型物之后含水量保持足够低时，防止了磷酸酯部分的水解，但是可以除去晶格形成试剂(例如马来酸)。
实施例5
稳定性研究
对具有低水含量样品(0.38％)的结构(I)的化合物(化合物A-5)的多晶型物的稳定性研究表明，化合物稳定性显著改善(表5)，表明所述多晶型物的稳定性得到改善，具有较低的含水量。
表5：室温稳定性形式B
基于该信息，可以得出结论，结构(I)的化合物的多晶型物(“形式B”)通过用马来酸的THF/水多晶型物转化而形成，然后进行乙醇再浆液化以便从多晶型物中除去残留马来酸和水，产生了令人意外的稳定化合物。
实施例5
另外的多晶型物形成研究-粉末X-射线衍射
在初步的盐共晶筛选期间(上述实施例3)，显而易见，尽管使用了不同的酸或共晶筛选剂，但仍形成了几乎相同的多晶型物。这示例在图3中，其显示了马来酸和烟酸以及D-木糖的筛选研究。该实验提供了证据，即这些晶格形成试剂并未与结构(I)的化合物形成盐或共晶，而是实际上形成了具有图1中所示XRPD衍射图的多晶型物(即形式B)。
实施例6
单晶X-射线衍射
通过单晶X射线衍射测定绝对立体化学，磷酸部分的位置以结构(I)的化合物的多晶型物(形式B)的两性离子性质。形式B的单晶X-射线衍射如图4中所示。形式B结晶为无水分子，但不包含溶剂。键距和键角均在预期值范围内。
实施例7
多晶型物形式C的形成
探索了用于形成新的结构(I)的化合物的固体形式的两个实验条件。将丙酮/水和乙醇/水的溶剂混合物添加到形式A中。包括丙酮/水作为溶剂的实验条件被成功地大规模复制。所得固体形式(“形式C”)的衍射图如图5中所示。尽管衍射图表明所得到的产物是高度结晶的，但TG-FTIR热分析图(图6A)表明形式C与大量水有关。由热分析图所证明，一些溶剂在水的沸点以下释放，但很大百分比显然紧密结合，这表明样品高度水合。
为了确定形式C相对于脱水是否稳定，将形式C的样品在40℃的真空下干燥约24小时。干燥后，样品包含约5.4重量百分比的水，其接近理论上为倍半水合物的5.3重量百分比(参见图6B)。然而，该样品在干燥时失去了明显的结晶性，因此它不一定是化学计量的水合物。发现形式C在干燥条件下不稳定，其中所得产物的结晶性差。
三种不同形式(A，B和C)的1H NMR光谱是可区分的。所有样品均以DMSO-d6记录。无定形形式A和形式C样品的化学位移彼此基本相同，但与形式B的化学位移不同(图7)。对于形式B的光谱，在7ppm附近的质子的位置明显不同，此时对于形式B的峰在12.8ppm附近存在(即形式A和C中不存在)。
实施例8
粉末X-射线衍射片光谱
使用上述参数，使用XRPD分析多晶型物形式B。所得衍射图如图1中所示。为形式B生成的制表数据如下表6中所示：
表6：来自形式B的XRPD衍射图的制表数据
实施例9
制剂稳定性研究
对于4-周稳定性研究，将多晶型物形式B(API)配制成两种共混物。在下列混合物中测试4种赋形剂：
二元混合物(16mg)
1. 11.43％API+87.57％DCP无水+1％硬脂酸镁
2. 11.03％API+87.97％无水乳糖+1％硬脂酸镁
3. 22.86％API+76.14％Avicel PH200 LM+1％硬脂酸镁
4. 17.78％API+80.22％甘露糖醇200SD+1％硬脂酸镁+1％Aerosil 200
二元混合物(1mg)
1. 0.50％API+97.50％DCP无水+1％硬脂酸镁+1％Aerosil 200
2. 0.53％API+97.47％无水乳糖+1％硬脂酸镁+1％Aerosil 200
3. 1.18％API+97.82％Avicel PH200 LM+1％硬脂酸镁
4. 0.91％API+97.09％甘露糖醇200SD+1％硬脂酸镁+1％Aerosil 200
表7中显示了在20℃和60％相对湿度(RH)下进行的研究以及在40℃和75％RH下进行的研究的外观结果。起始相关物质的结果如表8中所示。表9中显示了在25℃和60％RH下2周后的相关物质结果，而表10中显示了在25℃和60％RH下4周后的相关物质结果。表11中显示了在40℃和75％RH下2周后的相关物质结果，而表12显示了在40℃和75％RH下4周后的结果。表13中显示了每批次16mg胶囊的含量均匀性。表14中显示了每批次1mg胶囊的含量均匀性。
表7.
表8.
表9.
表10.
表11.
表12.
表13.
表14.
实施例10
结构(I)的合成
方案2.
步骤1.1：在室温向澄清和干燥的3-颈圆底烧瓶(RBF)(3L)中加入A-1(90g，0.192mol)和氯苯(774ml)。在室温向反应烧瓶中缓慢地加入BBr3(391.5g)。BBr3添加完成后，使该反应混合物的温度缓慢地升至80-83℃，将该反应混合物在相同温度下搅拌10小时。再使该反应混合物温度升至100-103℃，将该反应混合物维持在100-103℃5小时。通过TLC和HPLC监测反应进程。反应完成后，在室温通过使氮气进入该反应混合物起泡除去HBr和甲基溴，同时维持剧烈搅拌。用甲醇(180ml)/水(90ml)的混合物(270ml)，然后用甲醇(180ml)缓慢地使该反应混合物淬灭。在25-50℃在大气压蒸馏下除去溶剂，达到12体积(vol)的目标反应物体积。然后在50-55℃用氢氧化钠溶液(48.8g溶于135ml DM水)将该反应混合物的pH调节至3.0±1。再在50-100℃在大气压蒸馏下除去溶剂，达到12vol的目标反应体积。然后在50℃用氢氧化钠溶液(8.5g溶于87ml DM水)将该反应混合物的pH调节至pH8.1±0.2，随后缓慢添加水，在50℃恒定搅拌1小时。使该反应混合物缓慢地达到室温，维持室温3小时。过滤得到的固体，用甲醇(315ml)/水(135ml)的混合物(3x450ml)，然后用水(5x450ml)洗涤。在50-55℃在真空烘箱中干燥固体48小时，得到A-2，为黄色固体(70g，90％)。HPLC纯度：99.72％。
步骤2.1A：在室温在氮气气氛下向澄清和干燥3-颈RBF(3L)中加入A-2(35.0g，0.087mol)和DMF(245ml)。然后在室温向该反应混合物中加入DMAP(1.06g，0.0086mol)，然后加入CCl4(66.5g，0.434mol)。在室温向该反应混合物中加入亚磷酸二叔丁酯(25.5g，0.131mol)。将该反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌24小时。通过HPLC监测反应进程。将该反应混合物冷却至0-5℃，通过在0-5℃缓慢添加DM水(1950ml)30分钟淬灭。然后向该反应混合物中加入氯仿(1627.5ml)，将该反应混合物在0-5℃搅拌10分钟。分离有机层，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，同时维持浴温低于45℃。将得到的残余物与甲苯(4×175ml)共蒸馏。将残余物保持在高度真空中45分钟，得到A-10，为淡黄色残余物。(51.0g，98.5％)。HPLC纯度：91.48％。
步骤2.1B：在室温向澄清和干燥RBF(1L)中加入A-10(51.0g，0.0858mol)和乙酸(102ml)。然后在25-30℃滴加4N HCl的1,4-二噁烷溶液(102ml)。将该反应混合物在25-30℃搅拌40分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在搅拌下向该反应混合物中加入甲苯(2×510ml)，将该反应混合物维持5分钟。终止搅拌，使反应混合物中的固体在25-30℃沉降5分钟。滗析溶剂，得到半固体。将半固体与甲苯(3x123mL)共蒸馏以得到淡黄色固体。将得到的淡黄色固体溶于澄清RBF，加入甲醇(123ml)，然后在25-30℃滴加水(41ml)。将该反应混合物在25-30℃搅拌2小时，得到淡黄色固体。过滤得到的固体，真空干燥10分钟，得到A-11，为淡黄色固体(36.5g，82％)。HPLC纯度：97.03％。将该物质不经进一步干燥直接用于步骤3.1。
步骤3.1：向澄清和干燥的3-颈500ml RBF中加入A-11(34.0g，0.066mol)和ACN(51ml)。在25-30℃在搅拌下向该反应混合物中滴加碳酸氢铵溶液(16.2g溶于170ml DM水)30分钟。在25-30℃再缓慢地加入ACN(51ml)30分钟。将该反应混合物冷却至10-15℃，在10-15℃搅拌60分钟。过滤得到的固体，用ACN(102ml)洗涤。将该固体在25-30℃在真空烘箱中干燥16小时，得到A-4，为淡黄色固体(28.5g，90.10％)。HPLC纯度：99.68％。
步骤4.1：在室温向澄清和干燥的500-ml 3-颈RBF中加入A-4(7.5g，0.015mol)和甲醇(187.5ml)。在50℃在氮气气氛下向该反应混合物中缓慢地加入乙酸(7.5ml，1.0vol)。将该反应混合物在50℃在氮气气氛下搅拌1h。将该反应混合物冷却至室温，搅拌2h。过滤固体，真空干燥，得到5.0g A-5(66.5％)，为淡黄色固体。HPLC纯度：99.77％。
进行几次筛选以鉴定上述步骤4.1的条件。在第一次筛选中，根据表15中所列的条件，用酸(1.0体积)和甲醇(25体积)处理A-4，得到A-5，为淡黄色固体。
表15.
在另一筛选中，根据表16中所列的条件，用乙酸(1体积)和溶剂(25体积)处理A-4，得到A-5，为淡黄色固体。
表16.
在另一筛选中，根据表17中所列的条件，用乙酸(1体积)和溶剂处理A-4，得到A-5，为淡黄色固体。
表17.
在另一筛选中，根据表18中所列的条件，用乙酸和乙醇(25体积)处理A-4，得到A-5，为淡黄色固体。
表18.
作为使用实施例10中上面引用的条件进行步骤4.1的替代方法，可以使用类似于实施例1的步骤4中所述的方法进行多晶型物转化。因此，在另一个实验中，在室温下向清洁干燥的100-ml 3-颈RBF中添加A-4(2.0g，0.004mol)，THF(29ml)和DM水(1.7ml)。然后，在室温下将马来酸(0.44g)加入到反应混合物中。将该反应混合物在室温搅拌12h。将得到的固体过滤，真空干燥。将湿固体在室温下溶于乙醇(12ml)，搅拌24h。过滤得到的固体，用乙醇(2.5ml)洗涤，真空干燥，得到A-5(1.5g，60％)，为淡黄色固体状。HPLC纯度：99.91％。
实施例11
制剂稳定性研究
使应用不同步骤2.1B反应条件获得的多晶型物形式B进行4周的稳定性研究。稳定性研究的结果显示在表19中。参比标准品为使用实施例1中所述的合成方法得到的样品。
表19.
使应用方案2中所述的步骤2.1B反应条件得到的多晶型物形式B进行4周的稳定性研究，以测试不同填充条件对A-5稳定性的影响。在填充条件1下，将多晶型物形式B填充到琥珀色的瓶子中，该瓶子用橡胶塞封闭，并用可翻转的铝盖密封。在填充条件2下，将多晶型物形式B填充到缠绕并捆扎的低密度聚乙烯袋(LDPE)中。然后将LDPE袋与一个硅胶袋一起***黑色LDPE袋中，并将黑色LDPE袋在氮气气氛下加热密封。然后将黑色的LDPE袋和一个硅胶袋一起***三层铝袋中，并在氮气气氛下将铝袋热封。将包含多晶型物形式B的三层铝袋保存在高密度聚乙烯容器中。稳定性研究的结果如表20中所示。
表20.
实施例12
制剂稳定性研究
使应用在实施例10中所述的不同步骤4.1反应条件得到的多晶型物形式B进行4周的稳定性研究。稳定性研究的结果如表21中所示。
表21.
实施例13
赋形剂相容性研究
研究了95％赋形剂和5％结构(I)的化合物(相当于20:1赋形剂:结构(I)的化合物之比)的二元混合物的相容性。以下赋形剂构成了赋形剂相容性研究的组成部分：
在50℃和85％RH以及在60℃下在2周和4周的时间点测试样品的相关物质(通过HPLC的总杂质)。无水乳糖，玉米淀粉，部分预胶化淀粉，低取代羟丙基纤维素，羧甲纤维素钙和硬脂酸镁均表现出与结构(I)的化合物的相容性。赋形剂相容性研究的结果描述在表22A-22P中。
表22A.
表22B.
表22C.
表22D.
表22E.
表22F.
表22G.
表22H.
表22I.
表22J.
表22K.
表22L.
表22M.
表22N.
表22O.
表22P.
还测试了样品的溶出度。根据表23中概述的参数测试了6个胶囊的溶出度。在溶出度测试之前，称重每个胶囊。根据分析中的胶囊强度，将规定量的溶出介质转移到每个容器中。使溶出介质在溶出浴中平衡至37℃±0.5℃。在每个容器的溶出度测试的开始和结束时检查溶出介质的温度。在每个样品点，将溶液直接转移到HPLC小瓶中。
表23.溶出条件
以下计算分别用于计算样品浓度、释放量和释放百分比。P811相应于结构(I)的化合物。
其中：
k＝P811浓度(mg/ml)
Astd＝标准色谱图中的P811峰的平均面积
Wstd＝参比标准品的重量(mg)
P＝参比标准品的纯度(以小数表示)
Asam＝样品色谱图中的P811峰的面积
Dstd＝标准品的稀释度(ml)
其中：
An＝从第1到第n次转移的溶解的P811的累积量(mg)
k＝对当前转移测定的P811浓度(mg/ml)
M＝起始介质体积(ml)，即900ml
n＝溶出转移指数，其中对于第1次转移(5分钟)，n＝1，对于第2次转移(10分钟)，n＝2，对于第3次转移(15分钟)，n＝3，对于第4次转移(30分钟)，n＝4，对于第5次转移(45分钟)，n＝5，对于第6次转移(60分钟)，n＝6，对于第7次转移(75分钟)，n＝7。
T＝除去的样品体积(ml)，即10.0ml
Ci＝第i次溶出转移的浓度(mg/ml)
例如：
在采样点1：A1＝kM
在采样点2：A2＝k[M-T]+C1T
在采样点3：A3＝k[M-2(T)]+C1T+C2T
其中：
An＝从第1到第n次转移的溶解的P811的累积量(mg)
LC＝标签声明(16mg，4mg和1mg)
溶出度测试结果如图9A-9D中所示。
实施例14
结构(I)的化合物的制剂及其稳定性
将以下结构(I)的化合物的混合物配制成1-mg强度胶囊，其中百分比基于重量/重量计算：
| 制剂编号 | 401-01 | 401-02 | 401-03 | 401-04 | 401-05 |
| 结构(I)的化合物 | 0.60％ | 0.60％ | 0.60％ | 0.60％ | 0.60％ |
| 无水乳糖 | 97.40％ | 98.40％ | 99.40％ | ||
| 玉米淀粉 | 98.40％ | 99.40％ | |||
| 轻质无水硅酸 | 1％ | ||||
| 硬脂酸镁 | 1％ | 1％ | 1％ |
将以下结构(I)的化合物的混合物配制成4-mg强度胶囊，其中百分比基于重量/重量计算：
| 制剂编号 | 402 |
| 结构(I)的化合物 | 2.47％ |
| 无水乳糖 | 95.53％ |
| 轻质无水硅酸 | 1％ |
| 硬脂酸镁 | 1％ |
将以下结构(I)的化合物的混合物配制成16-mg强度胶囊，其中百分比基于重量/重量计算：
| 制剂编号 | 401-06 | 401-08 | 401-09 |
| 结构(I)的化合物 | 11.03％ | 11.03％ | 11.03％ |
| 无水乳糖 | 86.97％ | 88.97％ | |
| 玉米淀粉 | 87.97％ | ||
| 轻质无水硅酸 | 1％ | ||
| 硬脂酸镁 | 1％ | 1％ |
为了制备，将结构(I)的化合物和指定的赋形剂的粉末混合物封装在#4羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊中。所得的胶囊是即刻释放胶囊。
在封装到胶囊中之前，通过将结构(I)的化合物研磨入指定的赋形剂直接共混，然后使用手动胶囊填充机将胶囊填充在100个胶囊平板中来制备药物产品。
将胶囊包装在铝泡罩包装中，每个泡罩一粒胶囊，每个泡罩片七粒胶囊。每张片上的3个泡罩留空。
结构(I)的化合物的组合物的一个月稳定性测试在40℃和75％RH，25℃和60％RH或5℃下进行。测试组合物的HPLC纯度、杂质和溶出度。表24-1至24-8报告了杂质测试的结果，并显示与401-01和401-06号制剂相比，基于玉米淀粉的制剂改善了胶囊的稳定性。表25-1至25-8报告了HPLC纯度测定的结果。图10A至10X显示了根据实施例13所述的溶出方法进行的溶出度测试的结果。进行溶出度测试的所有制剂均在45分钟内满足Q(结构(I)的化合物)＝75％的标准。
表24-1.
表24-2.
表24-3.
表24-4.
表24-5.
表24-6.
表24-7.
表24-8.
表25-1.
表25-2.
表25-3.
表25-4.
表25-5.
表25-6.
表25-7.
表25-8.
实施例15
口服施用于患有晚期实体瘤的患者的结构(I)的化合物的I期、药代动力学(PK)和药效学(PD)的剂量递增研究
招募了对已知为其病情提供临床益处的既定疗法是难治的或不耐受的晚期转移性或进行性实体瘤的患者。使用改良的Fibonacci剂量递增方法，每组3-6名患者均接受了递增剂量的结构(I)的化合物。一旦建立最佳剂量，则可以招募更多患者以证实安全性并探索疗效。
这是正在进行的1期，开放标签，剂量递增，安全性，PK和PD研究。为口服结构(I)的化合物提出的起始剂量和时间表为每天一次1-mg统一剂量(QD)，持续14天，然后是7天的无药物恢复期(每个周期＝21天)。在至少3名患者的第一组中没有剂量限制性毒性(DLT)存在下，使用改良的Fibonacci剂量递增方案增加剂量，并根据表28中所述的剂量递增时间表开始BID给药。第6组中第1位患者已登记8mg结构(I)的化合物BID。表26中描述了本研究中登记的前14名患者的基线人口统计资料。
表26.基线人口统计资料(N＝14ITT)
图12为描述5组中研究完成周期的示意图。
迄今为止，不存在无法解释的毒性，并且没有剂量限制性腹泻或中性粒细胞减少的证据。因此，将迄今为止观察到的≥3级的治疗紧急不良事件记录在表27中。
表27.治疗紧急不良事件等级≥3。
根据表28，将继续以递增剂量治疗3名患者的顺序组，直到建立MTD。
表28.
a在本研究过程中可能会添加其他和/或中间剂量水平。
b剂量水平-1代表需要从起始剂量水平降低剂量的患者的治疗剂量。如果起始剂量水平最初与令人意外的或不可接受的毒性相关，则它也可以作为较低的剂量水平使用。请注意，在这种情况下，给药剂量为隔日一次(QOD)的单一早晨剂量(不需要夜间剂量)。
c请注意，组1中给药为每日单次(QD)早晨剂量(无需夜间剂量)。
d如果临床上有指示，则可以研究高于11mg BID的剂量水平。
如果在给定剂量水平的3名患者中有1名观察到DLT，则将招募另外3名患者并以该剂量水平进行治疗。当将至多3位其他患者添加到给定的剂量水平时，如果这6位患者中只有1位经历DLT，则剂量将增加至下一个剂量水平。如果3-6名患者中有≥2名患者经历DLT，则该剂量将降低至先前的(较低)剂量水平，并将以该剂量水平再招募3名患者。
如果任意6名患者中的0或1名患者经历DLT，但是已经研究了下一个更高的剂量水平，则将当前剂量宣布为MTD，并且本研究将进入到扩展组。
将MTD定义为在周期1期间≤6的患者经历DLT的剂量，而下一个更高的剂量使得在周期1中3至6的患者中的至少2名患者经历DLT。
一旦建立了MTD，则将另外20名患者招募加入MTD。从登记MTD的患者采集的数据用于证实安全性，探索潜在的生物标记并评价结构(I)的化合物活性的潜在信号。
所有患者可以在21天的周期(积极治疗的14天)中以周期1期间给予的相同剂量继续接受结构(I)的化合物，直到他们经历不可接受的毒性或明确的疾病进展。在建立MTD之前，不允许在剂量递增阶段对患者内进行结构(I)的化合物剂量的递增。
患者满足以下所有纳入标准：
1.经组织学确认为晚期转移性或进行性实体瘤，但不包括具有快速细胞更新的肿瘤类型，即小细胞癌(肺和肺外)，炎性乳腺癌(IBC)，髓母细胞瘤，神经母细胞瘤和黑素瘤且具有广泛肝转移的肿瘤类型(≥50％的肝脏受牵涉；具有黑素瘤且转移至<50％肝脏的患者为合格)
2.对已知能为其病情提供临床益处的既定疗法是难治性或不耐受性的
3.如根据实体瘤反应评价标准(RECIST)v1.1概述的，具有可测量或可评价的一种或多种肿瘤
4.具有Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)的行为状态≤1
5.具有预期寿命≥3个月
6.≥18岁年龄
7.妊娠试验阴性(如果有生育能力的女性)
8.可接受的肝功能：
a)胆红素≤1.5x的正常上限(ULN)(与吉尔伯特综合征相关的除外)
b)天冬氨酸转氨酶(AST/SGOT)，丙氨酸转氨酶(ALT/SGPT)和碱性磷酸酶≤2.5xULN*
*如果存在肝转移，则允许使用3x ULN
9.具有可接受的肾功能：计算的肌酐清除率≥30mL/min
10.具有可接受的血液学状态：
c)粒细胞≥1500个细胞/mm3
d)血小板计数≥100,000(plt/mm3)
e)血红蛋白≥8g/dL
11.具有可接受的凝血状态：
f)凝血酶原时间(PT)在1.5x正常范围内
g)活化的部分凝血活酶时间(aPTT)在1.5x正常范围内
12.不能生育或同意使用适当的避孕方法。性活跃的患者及其伴侣在进入研究之前和参与研究期间使用了一种有效的避孕方法(避孕的激素或屏障方法；或禁欲)，并且在最后一次研究药物剂量后使用了至少3个月(男性)和6个月(女性)的避孕方法。
13.在进行任何与研究相关的程序之前，已阅读并签署了机构审查委员会(IRB)批准的知情同意书(ICF)。
满足以下排除标准之一的患者被禁止参与本研究：
1.充血性心力衰竭(CHF)的病史；第1周期/第1天前过去6个月内的心脏病，心肌梗塞；超声心动图(ECHO)的左心室射血分数(LVEF)<45％，不稳定心律失常，或第1周期/第1天牵14天内的心电图(ECG)缺血的证据
2.校正后的QT间隔(使用Fridericia校正公式)(QTcF)男性>450毫秒，女性>470毫秒
3.患有需要抗惊厥药疗法的癫痫病
4.存在有症状的中枢神经***转移性疾病或需要局部疗法的疾病，例如放疗，手术或在之前的2周内增加类固醇的剂量
5.患有严重的低氧血症的慢性阻塞性肺疾病(定义为静息O2饱和度≤90％的呼吸室内空气)
6.在第1周期/第1天之前的2周内经历大手术
7.具有活跃，无法控制的细菌，病毒或真菌感染，需要全身疗法
8.怀孕或哺乳
9.在进入研究前28天或5个半衰期内(以先发生者为准)接受放疗，手术，化疗或研究性疗法(6周的亚硝基脲或丝裂霉素C)
10.不愿意或不能遵守本议定书要求的程序
11.已知感染了人类免疫缺陷病毒，乙型肝炎或丙型肝炎。有慢性肝炎病史且目前不活跃的患者符合条件
12.患有严重的非恶性疾病(例如肾积水，肝衰竭或其他病症)，其可能会损害研究者和/或资助人建议的方案目标
13.目前正在接受任何其他研究药剂
14.对相似的结构化合物，生物制剂或制剂表现出过敏反应
15.患有吸收不良的情况(例如克罗恩病)或胃肠道经历重大手术，这可能会损害吸收或由于吸收不良而导致短暂肠综合症并伴有腹泻。
除非有明确的替代解释，否则将DLT定义为在第1周期中观察到的以下事件任何一种，无论研究者的归因如何：
1. 3级或以上高热性中性粒细胞减少
2. 4级中性粒细胞减少症≥连续7天
3.具有临床上明显出血或需要输注血小板的4级血小板减少症或3级血小板减少症
4.除本文所述的具体参数外，无论持续时间如何，3级或4级非血液学AE都将被视为剂量限制
5. 4级恶心，呕吐或腹泻，无论持续时间如何
6.由于治疗紧急不良事件(TEAE)或相关的严格实验室测试值而导致的给药延迟>1周
7.任何AST和ALT升高>3x ULN(如果基线值正常)或≥3x基线值(如果基线值异常)并伴有血清胆红素水平>2x ULN
8.任何在<72小时内未解决的≥3级电解质紊乱(例如，高钾血症，低血磷症，高尿酸血症)
9.任何≥3级的肌酐升高
10.任何5级的毒性
在本研究期间的特定时间点，在1-5组中评价了结构(I)的化合物和阿伏西地的血浆PK参数。根据表29中所述的药代动力学采样时间表从1-5组中的患者中采血。
表29.药代动力学采样时间表
a从接受作为每日一次(QD)早晨剂量的化合物结构(I)的第一剂量组登记的患者中未采集到夜晚(PM)样品。
b服用前一天的早晨剂量大约24小时后和服用当前天的剂量之前(即在第1周期/第2天时采样可以在第1天服用早晨剂量24小时后和第2天服用早晨剂量之前进行)。
c恰在服用该天夜晚剂量之前(对于接受结构(I)的化合物BID的患者)或在服用该天剂量之后8小时(对于接受结构(I)的化合物QD的患者)采集8小时样品。
使用标准的非房室方法估计PK参数。使用实际样品采集时间而不是计划的采集时间。将低于定量限的血浆浓度处理为0。使用线性外推法估算嵌入的缺失血浆浓度(例如两个观测值之间的缺失值)。这与使用梯形法则来计算AUC是一致的。将其他缺失的血浆浓度从计算中排除，以估计PK参数。
图11A和11B为血浆阿伏西地浓度(ng/mL)与时间关系的示意图，并且分别显示在使用包含制剂编号401-01的1-mg强度胶囊每日口服OD给药后，第1天和第14天时组1中患者血浆中的阿伏西地浓度。受试者104在第14天时的24小时后显示一定程度的阿伏西地蓄积。受试者102在第14天给药前终止。
图11C和11D为血浆阿伏西地浓度(ng/mL)与时间关系的示意图，并且分别显示在使用包含制剂编号401-01的1-mg强度胶囊每日口服BID给药后，第1天和第14天时组2中患者血浆中的阿伏西地浓度。在1mg BID下仅可检测到阿伏西地，而在任意样品的任何时间点，均未检测到结构(I)的化合物。截止到8小时且还在第1天的任何受试者的24小时，均为检测到药物(低于1.0ng/mL的阿伏西地)。然而，对于受试者201和202，在第14天时可以检测到阿伏西地蓄积(平均值＝2.39ng/mL)，这启示截止到第14天BID给药仍然有助于维持药物水平。
图11E和11F为血浆阿伏西地浓度(ng/mL)与时间关系的示意图，并且分别显示在使用6mg的制剂编号401-01每日口服BID给药后，第1天和第14天组5中患者血浆中的阿伏西地浓度。表30报告了第1周的第1天和第14天时组5中患者的阿伏西地Tmax、Cmax和AUC(0-24)。
表30.
图11G为阿伏西地(ng/mL)与组的关系的示意图，并且显示在每日口服QD剂量为包含制剂编号401-01的1-mg强度胶囊后，在第1天和第14天的阿伏西地的平均Cmax。图11H为阿伏西地(ng*hr/mL)与组关系的示意图，并且显示在每日口服BID给药含有制剂编号401-01的1-mg强度胶囊后，在第1天(AUC0-8)和第14天(AUC0-8和AUC0-24)时阿伏西地的曲线下面积(AUC)。在任何时间点均不存在可检测到的结构(I)的化合物。组2显示第1天到第14天的平均Cmax和AUC显著增加，从而示例了BID对QD给药的影响。在第1天时与组4相比组5的Cmax增加了46％，到第14天时增加了69％。AUC的相应增加在第1天时为52％且在第14天时为30％。
图11I为阿伏西地的平均浓度(nM)与时间关系的示意图，并且显示24-小时期限内5组患者血浆中阿伏西地的平均浓度。通过施用作为结构(I)的化合物的阿伏西地，在较长时间内以较低剂量给予阿伏西地，其中毒性较低且暴露类似。
实施例16
结构(I)的可选合成
方案3.
根据方案2中所述和实施例10中所述的步骤1.1和2.1A得到A-10。在50℃下将A-10(100mg)基本上溶于甲醇(1ml)。将马来酸(12.2mg，0.5当量)在甲醇(1.5ml)中的溶液滴加到A-10在甲醇中的混合物中，然后加入丙酮(2.5ml)。将得到的反应混合物在室温搅拌1小时，然后过滤，得到具有结晶度为94％的A-5(77.4mg)。残留的马来酸通过1H NMR(0.01质子)证实。
实施例17
向患有转移性去势-抗性***癌的患者每日1次口服施用21天的结构(I)的化合物II期研究
这是2期，开放标签，非随机化，Simon 2-阶段设计研究，用于确定患者的28天周期中21天每日1次服用结构(I)的化合物(例如结构(I)的化合物的形式B)的功效和安全性，所述患者患有转移性去势-抵抗性***癌，这些患者已经开始接受雄激素信号传导抑制剂的一线治疗。对20名患者进行活检子研究能够评价一部分患者的组织生物标志物。
将招募六十(60)名患者。数据用于评价功效，证实安全性并研究相关的潜在生物标志物。
所有患者可以在28天的周期(积极治疗的21天)中以与第1周期期间给予的相同剂量继续接受结构(I)的化合物，直到他们经历不可接受的毒性或明确的疾病进展。
患者必须满足以下所有纳入标准才有资格：
1.在组织学或细胞学上也证实患有***腺癌的男性患者；AND：
a)为对雄激素剥夺疗法(ADT)(或双侧睾丸切除术后的状态)治疗且睾酮素水平低于(<)50纳克/分升(50ng/dL，相当于1.7nmol/L)时具有去势抗性；和：
b)在接受醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺与ADT联合治疗的同时，根据***癌临床试验工作组3(PCWG3)的标准具有放射学进展
2.对已知能为其病情提供临床益处的既定疗法是难治性或不耐受性的
3.如根据实体瘤反应评价标准(RECIST)v1.1概述的具有可测量的一种或多种肿瘤
4.愿意接受两(2)次研究活检(仅活检亚研究组)
5.Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)的行为状态≤1
6.具有预期寿命≥3个月
7.为≥18岁年龄
8.具有可接受的肝功能：
a)胆红素≤1.5x正常上限(ULN)(与吉尔伯特综合征相关的除外)
b)天冬氨酸转氨酶(AST/SGOT)，丙氨酸转氨酶(ALT/SGPT)和碱性磷酸酶≤2.5xULN*
*如果存在肝转移，则允许使用3x ULN。
9.具有可接受的肾功能：计算的肌酐清除率≥30mL/min
10.具有可接受的血液学状态：
a)粒细胞≥1500个细胞/mm3
b)血小板计数≥100,000(plt/mm3)
c)血红蛋白≥8g/dL
11.具有可接受的凝血状态：
a)凝血酶原时间(PT)在1.5x正常范围内
b)活化的部分凝血活酶时间(aPTT)在1.5x正常范围内
12.不能生育或同意使用适当的避孕方法。性活跃的患者及其伴侣在进入研究之前和参与研究期间使用了一种有效的避孕方法(避孕的激素或屏障方法；或禁欲)，并且在最后一次研究药物剂量后使用了至少3个月(男性)和6个月(女性)的避孕方法。如果女性在伴侣参与本研究时怀孕或怀疑自己已怀孕，则应立即就医。
13.在进行任何与研究相关的程序之前，已阅读并签署了机构审查委员会(IRB)批准的知情同意书(ICF)。(如果对患者重新进行研究筛查或方案修改改变了正在进行的患者的护理，则必须签署新的ICF)。
满足这些排除标准中任一项的患者将被禁止参与本研究：
1.充血性心力衰竭(CHF)的病史；第1周期/第1天前过去6个月内的心脏病，心肌梗塞
2.校正后的QT间隔(使用Fridericia校正公式)(QTcF)男性>450毫秒，女性>470毫秒
3.患有需要抗惊厥药疗法的癫痫病
4.存在有症状的中枢神经***转移性疾病或需要局部疗法的疾病，例如放疗，手术或在之前的2周内增加类固醇的剂量
5.患有严重的低氧血症的慢性阻塞性肺疾病(定义为静息O2饱和度≤90％的呼吸室内空气)
6.在第1周期/第1天之前的2周内经历大手术
7.具有活跃，无法控制的细菌，病毒或真菌感染，需要全身疗法
8.怀孕或哺乳
9.在进入研究前28天或5个半衰期内(以先发生者为准)接受放疗，手术，化疗或研究性疗法(6周的亚硝基脲或丝裂霉素C)
10.不愿意或不能遵守本议定书要求的程序
11.已知感染了人类免疫缺陷病毒，乙型肝炎或丙型肝炎。有慢性肝炎病史且目前不活跃的患者符合条件
12.患有严重的非恶性疾病(例如肾积水，肝衰竭或其他病症)，其可能会损害研究者和/或资助人建议的方案目标
13.目前正在接受任何其他研究药剂
14.对相似的结构化合物，生物制剂或制剂表现出过敏反应
15.患有吸收不良的情况(例如克罗恩病)或胃肠道经历重大手术，这可能会损害吸收或由于吸收不良而导致短暂肠综合症并伴有腹泻。
所招募的患者接受结构(I)的化合物(例如作为包含制剂编号401-01的1-mg胶囊给予，其中所述结构(I)的化合物为结构(I)的化合物的形式B))，每日施用1次(QD)，持续28-天周期的前21天。成功完成4周治疗周期而没有明显的与治疗相关的毒性或进行性疾病证据的患者将继续接受相同剂量和给药方案的治疗。
基于PCWG3修改的RECIST v1.1指南进行功效评价，包括客观响应率(ORR)，DoR，响应类型(例如完全缓解，部分缓解，疾病稳定)的评价，以及进展时间。根据PCWG3修改的RECIST v1.1标准，将ORR定义为具有CR或PR的患者相对于可评价响应人群的百分比。通过满足ORR定义的患者数量和百分比以及相应的准确95％置信区间来概括ORR。
口服结构(I)的化合物的耐受性和毒性通过对身体检查，生命体征，实验室参数，包括DLT在内的AE和所有死亡原因的评价来评估。
将在Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA)首选术语和主要***器官类别水平的每个剂量水平内概括治疗紧急不良事件(TEAE)的发生率。对于AE子集，例如(1)由研究人员判断的与研究治疗相关的那些和(2)严重不良事件(SAE)进行类似的概括。
其他常规安全性评价(例如临床实验室参数和生命体征)根据结构(I)的化合物的剂量，使用平均值，标准偏差，中位值，从基线值的最小和最大改变来概括。
PD参数和潜在的肿瘤和外周血生物标志物的评价，包括、但不限于活检和CTC样品中的CDK9相关基因(包括c-Myc)；Phospho-AR；活检和PBMC样品上的PhosphoRNAPol2；血清PSA。
从所有患者采血，以评价结构(I)的化合物的药效学和潜在的生物标志物。活检样本将在基线(在第1周期/第1天给药之前)和第二(2)周期结束时从参与活检子研究的一部分患者中获取。
将向所有患者请求最近存档的肿瘤组织(原发和转移部位，如果可用的话)以评价潜在的生物标记。
本说明书或所附的申请数据表中涉及的所有美国专利，美国专利申请出版物，美国专利申请，外国专利，外国专利申请和非专利出版物均以与本说明书不矛盾的程度通过引用整体并入本文。
从前述内容将认识到，尽管本文出于示例的目的已经描述了本公开的具体实施方案，但是可以在不脱离本公开的精神和范围的情况下进行各种变型。
Claims (106)
1.具有以下结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形：
2.权利要求1的晶形，包含形式B。
3.权利要求1的晶形，主要由形式B组成。
4.权利要求1、2或3的晶形，其中该晶形为基本上纯的。
5.权利要求1-4中任一项的晶形，其特征在于包含在选自4.8±0.2°，10.8±0.2°，13.7±0.2°，14.9±0.2°，20.0±0.2°和24.6±0.2°的2-θ角处的至少3个峰的x-射线粉末衍射图案。
6.权利要求5的晶形，其特征在于包含在选自4.8±0.2°，10.8±0.2°，13.7±0.2°，14.9±0.2°，20.0±0.2°和24.6±0.2°的2-θ角处的至少4个峰的x-射线粉末衍射图案。
7.权利要求6的晶形，其特征在于包含在选自4.8±0.2°，10.8±0.2°，13.7±0.2°，14.9±0.2°，20.0±0.2°和24.6±0.2°的2-θ角处的至少5个峰的x-射线粉末衍射图案。
8.权利要求1-4中任一项的晶形，其特征在于包含在如下2-θ角处的峰的x-射线粉末衍射图案：10.8±0.2°，14.9±0.2°和20.0±0.2°。
9.权利要求8的晶形，其特征在于包含在如下2-θ角处的峰的x-射线粉末衍射图案：4.8±0.2°，10.8±0.2°，14.9±0.2°和20.0±0.2°。
10.权利要求9的晶形，其特征在于包含在如下2-θ角处的峰的x-射线粉末衍射图案：4.8±0.2°，10.8±0.2°，13.7±0.2°，14.9±0.2°和20.0±0.2°。
11.具有以下结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的晶形：
所述晶形具有与图1中所示基本上一致的x-射线粉末衍射图案。
12.权利要求1-11中任一项的晶形，其特征在于包含在约264℃处的吸热峰的差示扫描量热法热分析图。
13.权利要求1-12中任一项的晶形，其特征在于与图8中所示基本上一致的差示扫描量热法热分析图。
14.权利要求1-13中任一项的晶形，其中该晶形为具有结构(II)的化合物的晶形：
15.药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项的晶形和药学上可接受的载体或赋形剂。
16.权利要求15的药物组合物，将其配制成用于口服施用。
17.权利要求15或16的药物组合物，为胶囊形式。
18.权利要求15或16的药物组合物，为片剂形式。
19.权利要求15-18中任一项的药物组合物，还包含一种或多种另外的治疗剂。
20.权利要求15-19中任一项的药物组合物，将其以快速释放制剂形式提供。
21.权利要求15-20中任一项的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂为无水乳糖或玉米淀粉。
22.权利要求15-21中任一项的药物组合物，还包含助流剂。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述助流剂为胶态二氧化硅。
24.权利要求15-23中任一项的药物组合物，还包含润滑剂。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
26.权利要求15-25中任一项的药物组合物，还包含崩解剂。
27.权利要求26的药物组合物，其中所述崩解剂为部分预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素或羧甲纤维素钙。
28.药物组合物，包含：
约0.5重量百分比至约11.25重量百分比的具有以下结构(I)的化合物：
或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式；和
约85重量百分比至约99.5重量百分比的药学上可接受的载体或赋形剂。
29.权利要求28的药物组合物，包含约0.5重量百分比至约1重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式。
30.权利要求29的药物组合物，包含约1mg的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式。
31.权利要求28的药物组合物，包含约10.5重量百分比至约11.25重量百分比的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式。
32.权利要求31的药物组合物，包含约16mg的具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式。
33.权利要求28-30中任一项的药物组合物，包含约95重量百分比至约99.5重量百分比的药学上可接受的载体或赋形剂。
34.权利要求28-32中任一项的药物组合物，包含约85重量百分比至约90重量百分比的药学上可接受的载体或赋形剂。
35.权利要求28-34中任一项的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂为无水乳糖或玉米淀粉。
36.权利要求28-35中任一项的药物组合物，还包含助流剂。
37.权利要求36的药物组合物，包含约1重量百分比的助流剂。
38.权利要求36或37的药物组合物，其中所述助流剂为胶态二氧化硅。
39.权利要求28-38中任一项的药物组合物，还包含润滑剂。
40.权利要求39的药物组合物，包含约1％的润滑剂。
41.权利要求40的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
42.权利要求28-41中任一项的药物组合物，还包含崩解剂。
43.权利要求42的药物组合物，其中所述崩解剂为部分预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素或羧甲纤维素钙。
44.药物组合物，包含：
约0.6重量百分比的具有以下结构(I)的化合物：
或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式；
约97.4重量百分比的无水乳糖；
约1重量百分比的胶态二氧化硅；和
约1重量百分比的硬脂酸镁。
45.药物组合物，包含：
约11重量百分比的具有以下结构(I)的化合物：
或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式；
约87重量百分比的无水乳糖；
约1重量百分比的胶态二氧化硅；和
约1重量百分比的硬脂酸镁。
46.药物组合物，包含：
约0.6重量百分比的具有以下结构(I)的化合物：
或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式；和
约98重量百分比至约99.5重量百分比的玉米淀粉。
47.药物组合物，包含：
约11重量百分比的具有以下结构(I)的化合物：
或其互变异构体、药学上可接受的盐或两性离子形式；和
约88重量百分比的玉米淀粉。
48.权利要求46或47的药物组合物，还包含约1重量百分比的硬脂酸镁。
49.权利要求28-48中任一项的药物组合物，包含具有结构(I)的化合物的两性离子形式，所述两性离子形式具有以下结构(II)：
50.权利要求49的药物组合物，包含形式B。
51.单位剂量形式，包含权利要求15-50中任一项的药物组合物。
52.在有需要的哺乳动物中治疗与周期蛋白依赖性激酶(CDK)的超表达相关的疾病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-14中任一项的晶形或权利要求15-50中任一项的药物组合物或权利要求51的单位剂量形式。
53.权利要求52的方法，其中所述疾病为癌症。
54.权利要求53的方法，其中所述癌症为血液癌症。
55.权利要求54的方法，其中所述血液癌症选自急性髓细胞性白血病(AML)，滤泡性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤。
56.权利要求54的方法，其中所述血液癌症为骨髓增生异常综合征(MDS)。
57.权利要求53的方法，其中所述癌症包括实体瘤。
58.权利要求53或57的方法，其中所述癌症为膀胱癌。
59.权利要求53或57的方法，其中所述癌症为肺癌。
60.权利要求53或57的方法，其中所述癌症为肝癌。
61.权利要求53或57的方法，其中所述癌症为***癌。
62.权利要求53或57的方法，其中所述癌症为肉瘤。
63.权利要求53或57的方法，其中所述癌症为肾细胞癌。
64.权利要求53-63中任一项的方法，其中所述癌症为c-Myc-改变的。
65.权利要求64的方法，其中所述癌症为淋巴瘤。
66.权利要求65的方法，其中所述淋巴瘤为伯基特淋巴瘤。
67.权利要求65的方法，其中所述淋巴瘤为B-细胞淋巴瘤或T-细胞淋巴瘤。
68.权利要求64的方法，其中所述癌症为***，结肠癌，卵巢癌，乳腺癌，肺癌，***癌，结直肠癌，胰腺癌，胃癌或子宫癌。
69.权利要求53-68中任一项的方法，其中所述癌症为原发性癌症。
70.权利要求53-69中任一项的方法，其中所述癌症为转移性癌症。
71.权利要求52-70中任一项的方法，其中通过口服施用所述晶形，药物组合物或单位剂量形式。
72.制备具有以下结构(II)的化合物的晶形B的方法：
所述方法包括：
使无定形的具有以下结构(I)的化合物：
或其互变异构体或两性离子形式，在溶剂中与酸接触，由此制备具有结构(II)的化合物的晶形B。
73.权利要求72的方法，其中所述酸具有至少一种小于约5的pKa值。
74.权利要求72或73的方法，其中所述酸具有大于约1的pKa值。
75.权利要求72，73或74的方法，其中所述酸为有机酸。
76.权利要求75的方法，其中所述酸选自马来酸，乙酸，柠檬酸或丙酸。
77.权利要求76的方法，其中所述酸为马来酸。
78.权利要求72-77中任一项的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃，甲醇，乙醇，丁醇，甲基乙基酮，丙酮，二异丙基醚，乙酸乙酯或水或前述中任何溶剂的组合。
79.权利要求72-78中任一项的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
80.权利要求72-79中任一项的方法，其中所述溶剂包括四氢呋喃。
81.制备具有以下结构(II)的化合物的晶形B的方法：
所述方法包括：
使具有以下结构(V)的化合物：
或其互变异构体、盐或两性离子形式，在溶剂中与酸接触，由此制备具有结构(II)的化合物的晶形B。
82.权利要求81的方法，其中所述酸具有至少一种小于约5的pKa值。
83.权利要求81或82的方法，其中所述酸具有大于约1的pKa值。
84.权利要求81，82或83的方法，其中所述酸为有机酸。
85.权利要求84的方法，其中所述酸为马来酸。
86.权利要求81-85中任一项的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃，甲醇，乙醇，丁醇，甲基乙基酮，丙酮，二异丙基醚，乙酸乙酯或水或前述中任何溶剂的组合。
87.权利要求81-85中任一项的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
88.权利要求81-87中任一项的方法，其中所述溶剂为甲醇和丙酮的混合物。
89.权利要求81-88中任一项的方法，其中酸与具有结构(V)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的摩尔比为约0.4:1至约1.1:1。
90.权利要求89的方法，其中酸与具有结构(V)的化合物或其互变异构体或两性离子形式的摩尔比为约0.5:1。
91.制备具有以下结构(I)的化合物或其盐、互变异构体或两性离子形式的方法：
所述方法包括：
(a)使具有以下结构(IV)的化合物：
或其互变异构体或盐，在胺碱存在下与二叔丁基卤代膦酸酯接触，由此形成具有以下结构(V)的化合物：
或其互变异构体或盐；和
(b)使具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐与酸接触，
由此制备具有结构(I)的化合物或其盐、互变异构体或两性离子形式。
92.权利要求91的方法，其中所述胺碱为有机胺碱。
93.权利要求92的方法，其中所述有机胺碱为二异丙基乙胺。
94.权利要求91、92或93的方法，还包括使二叔丁基膦酸酯与四卤化碳接触，以制备所述二叔丁基卤代膦酸酯。
95.权利要求94的方法，其中与具有结构(IV)的化合物一起原位制备所述二叔丁基卤代膦酸酯，通过使二叔丁基膦酸酯与四卤化碳接触来进行。
96.权利要求91-95中任一项的方法，其中所述酸为盐酸或乙酸或其组合。
97.权利要求91-96中任一项的方法，其中步骤(b)中形成的化合物为具有结构(I)的化合物的盐。
98.权利要求97的方法，还包括使步骤(b)中形成的具有结构(I)的化合物的盐与碱接触，由此形成具有结构(I)的化合物或其互变异构体或两性离子形式。
99.权利要求98的方法，其中所述碱为碳酸氢铵。
100.权利要求91-95中任一项的方法，其中所述酸为马来酸。
101.权利要求91-100中任一项的方法，其中步骤(b)中形成的化合物为具有结构(II)的化合物：
102.制备具有以下结构(II)的化合物的晶形B的方法：
所述方法包括：
(a)使具有以下结构(IV)的化合物：
或其互变异构体或盐，在胺碱存在下与二叔丁基卤代膦酸酯接触，由此形成具有以下结构(V)的化合物：
或其互变异构体或盐；和
(b)使具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐在有机溶剂中与酸接触，所述酸在有机溶剂中具有至少一种小于约5的pKa值和大于约1的pKa值，由此制备具有结构(II)的化合物的晶形B。
103.制备具有以下结构(II)的化合物的晶形B的方法：
所述方法包括：
(a)使具有以下结构(IV)的化合物：
或其互变异构体或盐，在胺碱存在下与二叔丁基卤代膦酸酯接触，由此形成具有以下结构(V)的化合物：
或其互变异构体或盐；
(b)使具有结构(V)的化合物或其互变异构体或盐与具有小于约1的pKa值的酸接触，由此形成具有以下结构(I)的化合物的盐：
(c)使具有结构(I)的化合物的盐与碱接触，由此形成无定形的具有结构(I)的化合物；和
(d)使无定形的具有结构(I)的化合物在有机溶剂中与酸接触，所述酸具有至少一种小于约5的pKa值和大于约1的pKa值，
由此制备具有结构(II)的化合物的晶形B。
104.组合，包含权利要求1-14中任一项的晶形和另外的治疗剂。
105.权利要求104的组合，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
106.权利要求52-71中任一项的方法，还包括给所述哺乳动物施用另外的治疗剂。
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