DE19629652A1 - 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 4-Amino-pyrimidin-Derivate der allge
meinen Formel
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesonders deren
physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder
Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere
eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, de
ren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkran
kungen, und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet mit der Maßgabe, daß die Verbindung
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(1-piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin vom Schutzumfang ausgeschlossen ist,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylal kylgruppe, in der der Phenylteil durch die Reste R₁ bis R₃ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Amino-, Al kylamino-, Dialkylamino- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe und
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(1-piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin vom Schutzumfang ausgeschlossen ist,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylal kylgruppe, in der der Phenylteil durch die Reste R₁ bis R₃ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Amino-, Al kylamino-, Dialkylamino- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe und
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel
- N = CRc - CH = CH -,
- CH = N - CRc = CH -,
-CH = CRc - N = CH-,
-CH = CH - CRc =N- oder
- CH = N - CRc = N - bedeuten,
- CH = N - CRc = CH -,
-CH = CRc - N = CH-,
-CH = CH - CRc =N- oder
- CH = N - CRc = N - bedeuten,
wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende
dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Morpholi nogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinyl gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 3-Oxo-1-pipe razinylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe, durch eine 3-Tetrahydrofuranyl-, 3-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydropyranyl-, 3-Pyrrolidin yl-, 1-Alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 1-Alkyl-3-piperidinyl- oder 1-Alkyl-4-piperidinyl-Gruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch R4 substituierte 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidin yl- oder 1-Azacyclohept-1-yil-Gruppe, wobei
R₄ eine Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylami no-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Alkyl oxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkyloxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl alkylsulfonylamino-, C3-6-Cycloalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrro lidinyl-, 1-Alkyl-pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 1-Alkyl-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Pipera zinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carb oxy-, Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbo nyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipera zinylcarbonyl-, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl- oder Cyanogruppe darstellt,
eine 1-Azetidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine gerad kettige Alkylenbrücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ersetzt sind, wobei in den vor stehend erwähnten Alkylenbrücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauer stoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoff atome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 oder 3 Kohlenstoff atome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befin den, die durch ein Atom getrennt sind, wobei in den vorstehend erwähnten Alkylen brücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoff atome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 oder 3 Kohlenstoff atome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befin den, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei in den vorstehend erwähnten Alkylenbrücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder Alkyl iminogruppe ersetzt sein kann,
oder Rc eine (R₅NR₆)-Gruppe darstellt, in der
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R₆ eine durch R₄ substituierte C5-7-Cycloalkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine 3-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine 3- oder 4-Tetrahydropyranylgruppe,
eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkyl sulfonyl-, Alkyloxycarbonyl-, C3-6-Cycloalkyl-, 3-Tetrahydrofuranyl-, 3- oder 4-Tetra hydropyranyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 1-Alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3- oder 4-Piperidinyl-, 1-Alkyl- 3-piperidinyl- oder 1-Alkyl-4-piperidinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine durch den Rest R₄ substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe oder
eine 3-Tropanyl- oder Desmethyl-3-tropanylgruppe darstellen,
sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylteile je weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Morpholi nogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinyl gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 3-Oxo-1-pipe razinylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe, durch eine 3-Tetrahydrofuranyl-, 3-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydropyranyl-, 3-Pyrrolidin yl-, 1-Alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 1-Alkyl-3-piperidinyl- oder 1-Alkyl-4-piperidinyl-Gruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch R4 substituierte 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidin yl- oder 1-Azacyclohept-1-yil-Gruppe, wobei
R₄ eine Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylami no-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Alkyl oxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkyloxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl alkylsulfonylamino-, C3-6-Cycloalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrro lidinyl-, 1-Alkyl-pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 1-Alkyl-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Pipera zinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carb oxy-, Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbo nyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipera zinylcarbonyl-, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl- oder Cyanogruppe darstellt,
eine 1-Azetidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine gerad kettige Alkylenbrücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ersetzt sind, wobei in den vor stehend erwähnten Alkylenbrücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauer stoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoff atome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 oder 3 Kohlenstoff atome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befin den, die durch ein Atom getrennt sind, wobei in den vorstehend erwähnten Alkylen brücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoff atome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 oder 3 Kohlenstoff atome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befin den, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei in den vorstehend erwähnten Alkylenbrücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder Alkyl iminogruppe ersetzt sein kann,
oder Rc eine (R₅NR₆)-Gruppe darstellt, in der
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R₆ eine durch R₄ substituierte C5-7-Cycloalkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine 3-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine 3- oder 4-Tetrahydropyranylgruppe,
eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkyl sulfonyl-, Alkyloxycarbonyl-, C3-6-Cycloalkyl-, 3-Tetrahydrofuranyl-, 3- oder 4-Tetra hydropyranyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 1-Alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3- oder 4-Piperidinyl-, 1-Alkyl- 3-piperidinyl- oder 1-Alkyl-4-piperidinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine durch den Rest R₄ substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe oder
eine 3-Tropanyl- oder Desmethyl-3-tropanylgruppe darstellen,
sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylteile je weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen,
in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-, Ethyl-, Tri fluormethyl-, Methoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Nitro- oder Amino gruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-, Ethyl-, Tri fluormethyl-, Methoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Nitro- oder Amino gruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel
-N =CRc - CH = CH -,
-CH = N - CRc = CH -,
-CH = CRc - N = CH -,
-CH = CH - CRc = N- oder
-CH = N - CRc = N - bedeuten,
-CH = N - CRc = CH -,
-CH = CRc - N = CH -,
-CH = CH - CRc = N- oder
-CH = N - CRc = N - bedeuten,
wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende
dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Morpho linogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 1-Piperazin ylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine 4-Piperidinyl- oder 1-Alkyl- 4-piperidinyl-Gruppe substituiert ist,
eine in 3-Stellung durch R₄ substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe oder eine in 3- oder 4-Stellung durch R₄ substituierte 1-Piperidinylgruppe, wobei
R₄ eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidinyl-, 1-Methylpyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 1-Methylpiperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazin yl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Dimethyl aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, oder Morpholino carbonylgruppe darstellt,
oder eine (R₅NR₆)-Gruppe, in der
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe und
R₆ eine durch R₄ substituierte Cyclopentyl- oder Cyciohexylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist
eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Methyl-, Ethyl-, C1-4-Alkyl oxycarbonyl-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine durch den Rest R₄ substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe oder
eine 3-Tropanylgruppe darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Morpho linogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 1-Piperazin ylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine 4-Piperidinyl- oder 1-Alkyl- 4-piperidinyl-Gruppe substituiert ist,
eine in 3-Stellung durch R₄ substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe oder eine in 3- oder 4-Stellung durch R₄ substituierte 1-Piperidinylgruppe, wobei
R₄ eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidinyl-, 1-Methylpyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 1-Methylpiperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazin yl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Dimethyl aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, oder Morpholino carbonylgruppe darstellt,
oder eine (R₅NR₆)-Gruppe, in der
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe und
R₆ eine durch R₄ substituierte Cyclopentyl- oder Cyciohexylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist
eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Methyl-, Ethyl-, C1-4-Alkyl oxycarbonyl-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine durch den Rest R₄ substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe oder
eine 3-Tropanylgruppe darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch
diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Aminogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Aminogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel
- N = CRc - CH = CH -
- CH = N - CRc = CH -,
- CH = CRc - N = CH -,
- CH = CH - CRc = N - oder
- CH = N - CRc = N - bedeuten,
- CH = N - CRc = CH -,
- CH = CRc - N = CH -,
- CH = CH - CRc = N - oder
- CH = N - CRc = N - bedeuten,
wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende
dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen
Rc eine Morpholinogruppe,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, Piperidinyl- oder 1-Methylpiperidinylgruppe substituiert ist,
oder eine (R₅NR₆)-Gruppe, wobei
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₆ eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycar bonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Hydroxygruppe substituiert ist,
eine 3- oder 4- Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom jeweils durch eine Methyl-, Ethyl- oder C1-4-Alkyl-oxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Aminogruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe,
eine 3-Tropanyl- oder eine 3-Chinuclidinylgruppe darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Rc eine Morpholinogruppe,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, Piperidinyl- oder 1-Methylpiperidinylgruppe substituiert ist,
oder eine (R₅NR₆)-Gruppe, wobei
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₆ eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycar bonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Hydroxygruppe substituiert ist,
eine 3- oder 4- Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom jeweils durch eine Methyl-, Ethyl- oder C1-4-Alkyl-oxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Aminogruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe,
eine 3-Tropanyl- oder eine 3-Chinuclidinylgruppe darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
- (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[4-, 3-d]py rimidin,
- (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]--pyrido[4,3-d]- pyrimidin,
- (3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[3-,4-d]pyrimi din,
- (4) 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(3-chinuclidinyl)amino]-pyrido[-3,4-d]pyri midin,
- (5) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)a-mino]- pyrido[3,4-d]pyrimidin,
- (6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-methyl-4-piperidinyl)piper-idin-1-yl]-py rido[3,4-d]pyrimidin
und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgen
den Verfahren herstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie eingangs definiert sind,
A′ und B′ zusammen eine Brücke der Formel
A′ und B′ zusammen eine Brücke der Formel
- N = CZ₁ - CH = CH -
- CH = N - CZ₁ = CH -,
- CH = CZ₁ - N = CH -
- CH = CH - CZ₁ = N - oder
- CH = N - CZ₁ = N - bedeuten,
- CH = N - CZ₁ = CH -,
- CH = CZ₁ - N = CH -
- CH = CH - CZ₁ = N - oder
- CH = N - CZ₁ = N - bedeuten,
in denen
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercap to-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Meth oxy-, Ethoxy-, Phenoxy-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethyl sulfonylgruppe darstellt und jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercap to-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Meth oxy-, Ethoxy-, Phenoxy-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethyl sulfonylgruppe darstellt und jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X₁ - H, (III)
in der
X₁ einen der für Rc eingangs erwähnten Reste darstellt.
X₁ einen der für Rc eingangs erwähnten Reste darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol,
Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, N-Methyl
pyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldi
ethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base,
z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base,
z. B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel
dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers
wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Alkali
halogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Tem
peraturen zwischen 20 und 150°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch
ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der all
gemeinen Formel III durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine
Amino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver
Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I überge
führt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe ent hält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der Formel I übergeführt werden.
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe ent hält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lö
sungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor
benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylie
rungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit
Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Ge
genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen
Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonylver
bindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd oder Aceton in Gegenwart
eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Na
triumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raum
temperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff
in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar
durchgeführt. Die Methylierung kann jedoch auch in Gegenwart von Ameisensäure
als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen
60 und 120°C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reak
tionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethyl
formamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das ein
gesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegen
wart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base
oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehen
den Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid,
Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl
uronium-tetrafluorborat, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodi
imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenztriazol und gegebenenfalls in Gegen
wart von 4-Dimethylaminopyridin, N,N′-Carbonyidiimidazol oder Triphenylphos
phin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und
150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhande
ne reaktive Gruppen wie Amino- oder Iminogruppen oder Carboxygruppen während
der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der
Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-,
Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,
Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgwppe und für die Aminogruppe
zusätzlich die Phthalylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu tyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu tyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes er
folgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser,
Methanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was
ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure
oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder
aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0
und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt
jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer
Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch
bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis
7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimeth
oxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von
Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs
weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder
durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö
sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung
mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels
wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung
mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahy
drofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydra
zin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem
Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei
Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits
eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufge
trennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und
trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen
stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chro
matographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der
allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten
Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliei E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6,
Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der
allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf
Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Me
thoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre
Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschlie
ßend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen
Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder
durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie
z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren
und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise er
haltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von ver
schiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Deri
vaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden
können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und
L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfel
säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder
Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol
und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxy
carbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbe
sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen
Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren
kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfon
säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure,
Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und
III sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekann
ten Verfahren (siehe beispielsweise WO 95/19774).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma
kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine spezifische Hemmwirkung auf die
durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltrans
duktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der
Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außer
dem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Kom
ponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nach gewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proli feration von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine In terleukin-3- (IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart gene tisch verändert wurde, daß sie funktionellen humanen EGF-R exprimiert. Die Proli feration dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J 7 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nach gewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proli feration von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine In terleukin-3- (IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart gene tisch verändert wurde, daß sie funktionellen humanen EGF-R exprimiert. Die Proli feration dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J 7 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zelllinie FDC-P₁, deren
Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152 1036-1047 (1980) beschrie
ben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen
verwendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239 628-631
(1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in
EMBO J 10 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe
Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden rekombinante Retroviren
verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7 2749-2756 (1988) beschrieben,
mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor
LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7 980-990 (1989)) eingesetzt
wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J.
Virol 62 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (Bio- Whittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO₂ kultiviert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfin dungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 10⁴ Zellen pro Vertiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entweder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al.in Eur. J. Immunol. 18 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdün nungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (Bio- Whittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO₂ kultiviert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfin dungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 10⁴ Zellen pro Vertiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entweder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al.in Eur. J. Immunol. 18 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdün nungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell
Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl
wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die
Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50% hemmt (IC₅₀), ab
geleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die
Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Re
zeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiolo
gischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer
den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithe
lialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proli
feration vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiolo
gisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden,
die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epi
dermaler Hyperproliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen
des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbin
dungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbin
dungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie
oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kom
bination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z. B. Vin
blastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo
phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren meta
bolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc.
Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht wer
den.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbin
dungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen,
in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1/15 mg/kg
verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen in
erten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker,
Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zi
tronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sor
bit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcel
lolose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in
übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspen
sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne
diese zu beschränken:
230 mg 7-Fluor-4-hydroxy-pyrido[4,3-d]pyrimidin werden in 10 ml Phosphoroxy
chlorid 3.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der
Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit 25 ml gesättigter Natriumcar
bonat-Lösung 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die
wäßrige Phase zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Zu dieser Lösung werden 1.26 g 3-Chlor-4-fluoranilin, 20 mg 3-Chlor-
4-fluoranilin-hydrochlorid und 5 ml Isopropanol zugegeben. Das Methylenchlorid
wird im Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtem
peratur gerührt. Das Gemisch wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwei
mal mit je 100 ml Petrolether gerührt. Der im Petrolether unlösliche Rückstand wird
durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt.
Ausbeute: 100 mg (25% der Theorie),
Schmelzpunkt: 290-295°C (Zersetzung; bei ca. 250°C tritt Veränderung der Kristall struktur ein)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
Ausbeute: 100 mg (25% der Theorie),
Schmelzpunkt: 290-295°C (Zersetzung; bei ca. 250°C tritt Veränderung der Kristall struktur ein)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-fluor-pyrido[3,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 264-266°C
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1) - (2) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-6-fluor-pyrido[3,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 235-237°C
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; petrolether/Essigester = 1 : 1).
100 mg 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-fluor-pyrido[4,3-d]pyrimidin und 202 mg
4-Aminopiperidin werden in 3 ml Isopropanol 4 Stunden bei 90°C und 18 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohgemisch wird direkt auf einer Kieselgelsäule
mit Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (9 : 1 : 0.1) gereinigt.
Ausbeute: 65 mg (51% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231-233°C
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 4 : 1 : 0.1)
Massenspektrum: M⁺ = 372/4.
Ausbeute: 65 mg (51% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231-233°C
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 4 : 1 : 0.1)
Massenspektrum: M⁺ = 372/4.
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(1 -methyl-4-piperidinyl)amino]-pyrido[4,3-d]-
pyrimidin
Schmelzpunkt: 253-256°C
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; MethylenchloridlMethanollAmmoniak = 4 : 1 : 0. 1)
Massenspektrum: M⁺ = 38618 - (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)piperidin-1-yl-]-pyrido[4,3-d]-
pyrimidin
Schmelzpunkt: 272-275°C
Rf-Wert: 0.32 (Reversed-Phase-Kieselgel; Methanol/5%-ige wäßrige Kochsalz lösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M+ = 44012 - (3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(1-tert.butyloxycarbonyl-4-pipe-ridinyl)amino]-
pyrido[4,3-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 232-235°C
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Essigester) - (4) 4-[(3-Chlor-fluor-phenyl)amino]-7-[[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohe-xyl)]-amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 253-254°C
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Essigester) - (5) 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-mornholino-pyrido[4,3-d]pyrimidi-n
- (6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[N-methyl-N-(1-methyl-4-piperidi-nyl)-amino]- pyrido[4,3-d]pyrimidin
- (7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amin-o]-pyrido- [4,3-d]pyrimidin
- (8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(2-amino-2-methyl-1-propyl)amin-o]-pyrido- [4,3-d]pyrimidin
- (9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(3-chinuclidinyl)amino]-pyrido[-4,3-d]pyrimi din
- (10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-morpholino-pyrido[3,4-d]pyrimidi-n
- (11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[3-,4-d]pyri
midin
Schmelzpunkt: 307-309°C (Zers.)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.wäßriges Ammoniak = 4 : 1 : 0,1) - (12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]--pyrido- [3,4-d]pyrimidin
- (13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminoj-6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amin-o]-pyrido- [3,4-d]pyrimidin
- (14) 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclo-hexyl]- amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin
- (15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)piperidin-1-yl-]-pyrido-
[3,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.wäßriges Ammoniak = 2 : 1 : 0,15) - (16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(2-amino-2-methyl-1-propyl)amin-o]-pyrido-
[3,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.wäßriges Ammoniak = 4 : 1 : 0,1) - (17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(3-chinuclidinyl)amino]-pyrido[-3,4-d]pyri
midin
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6 : 1 : 0,1) - (18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[[1-(tert.butyloxycarbonyl)-4-pi-peridinyl]ami no]-pyrido[3,4-d]pyrimidin
- (19) 4-[(4-Amino-3, 5-dibrom-phenyl)amino]-6-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]-pyri do[3,4-d]pyrimidin
- (20) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)a-mino]-
pyrido[3,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 170°C (Zersetzung)
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 3)
Massenspektrum: M⁺ = 506/508/510 (2 Br) - (21) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)piperidin-1--yl]-pyrido-
[3,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 559/561/563 (2 Br) - (22) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-6-[(2-amino-2-methyl-1-propyl)a-mino]-
pyrido[3,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 479/481/483 (2 Br) - (23) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin
- (24) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[3-,2-d]pyrimi din
- (25) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)arnino]-6-[[trnns-4-(methoxycarbonyl)cycl-ohexyl]ami no]-pyrido[3,2-d]pyrimidin
- (26) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-7-morpholino-pyrido[2,3-d]pyrimidin
- (27) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]--pyrido- [2,3-d]pyrimidin
- (28) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amin-o]-pyrido- [2,3-d]pyrimidin
- (29) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-morpholino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin
- (30) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[N-methyl-N-(1-methyl-4-piperidi-nyl)-amino]- pyrimido[4,5-d]pyrimidin
- (31) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]--pyrimido- [4,5-d]pyrimidin
- (32) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclo-hexyl]- amino]-pyrimido[4, 5-d]pyrimidin
- (33) 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(3-tropanyl)amino]-pyrido[4,3-d-]pyrimidin
- (34) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-6-[(3-tropanyl)amino]-pyrido[3,-4-d]-
pyrimidin
Schmelzpunkt: sintert ab 150°C, ab 170°C Zersetzung
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 531/533/535 (2 Br) - (35) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-aminocyclohexyl-amino]-pyrido-[4,3-d]- pyrimidin
- (36) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-methylaminocyclohexyl-amino]--pyrido- [4,3-d]pyrimidin
- (37) 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-dimethylaminocyclohexyl-amino-]-pyrido- [4,3-d]pyrimidin
- (38) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-aminocyclohexyl-amino]-pyrido-[3,4-d]- pyrimidin
- (39) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-methylaminocyclohexyl-amino]--pyrido- [3,4-d]pyrimidin
- (40) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-dimethylaminocyclohexyl-amino-]-pyrido- [3,4-d]pyrimidin
- (41) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-aminocyclohexyl-amino]-pyrido-[2,3-d]- pyrimidin
- (42) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-methylaminocyclohexyl-amino]--pyrido- [2,3-d]pyrimidin
- (43) 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-dimethylaminocyclohexyl-amino-]-pyrido- [2,3-d]pyrimidin
- (44) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-aminocyclohexyl-amino]-pyrimi-do[4,5-d]- pyrimidin
- (45) 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-methylaminocyclohexyl-amino]--pyrimido- [4,5-d]pyrimidin
- (46) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-dimethylaminocyclohexyl-amino-]-pyrimi do[4,5-d]pyrimidin
- (47) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-aminocyclohexyl-amino]-pyrido-[3,2-d]- pyrimidin
- (48) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-methylaminocyclohexyl-amino]--pyrido- [3,2-d]pyrimidin
- (49) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-dimethylaminocyclohexyl-amino-]-pyrido- [3,2-d]pyrimidin.
186 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(1-tert.butyloxycarbonyl-4-pipe-ridinyl)
amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin, 2 ml Methylenchlorid und 2 ml Trifluoressigsäure
werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird zur Trockne eingeengt, in
5 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Natronlauge alkalisch gestellt. Nach 30 Mi
nuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 70°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 115 mg (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: 265-267°C
Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase Kieselgel; Acetonitril/Wasser (1 : 1) + 1% Trifluor essigsäure).
Ausbeute: 115 mg (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: 265-267°C
Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase Kieselgel; Acetonitril/Wasser (1 : 1) + 1% Trifluor essigsäure).
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-piperidinyl)amino]-pyrido[3,-4-d]pyrimidin
- (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(1-piperazinyl)-1-piperidinyl-]-pyrido[4, 3-d]- pyrimidin
- (3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminoj-7-[4-(4-piperidinyl)-1 -piperazinyl]-pyrido[4,3-d]- pyrimidin
- (4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl)-1-piperidinyi-l]-pyrido[3,4-d]- pyrimidin
- (5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)-1-piperazinyl-]-pyrido[3,4-d]- pyrimidin
- (6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(1-piperazinyl)-1-piperidinyl-]-pyrido[2,3-d]- pyrimidin
- (7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)-1-piperazinyl-]-pyrido[2,3-d]- pyrimidin
- (8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(1-piperazinyl)-1-piperidinyl-]-pyrimido- [4,5-d]pyrimidin
- (9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)-1-piperazinyl-]-pyrimido- [4,5-d]pyrimidin
- (10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl)-1-piperidinyl-]-pyrido- [3,2-d]pyrimidin
- (11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)-1-piperazinyl-]-pyrido- [3,2-d]pyrimidin.
210 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclo-hexyl]-
amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin in 2 ml Methanol werden mit 2 ml 1 N Natronlauge
versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 2.1 ml 1 N Salz
säure zugegeben und das Methanol im Vakuum abgezogen. Nach Zugabe von 5 ml
Wasser wird 30 Minuten im Eisbad gerührt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit
Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 170 mg (84% der Theorie),
Schmelzpunkt 306-310°C
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Essigester).
Ausbeute: 170 mg (84% der Theorie),
Schmelzpunkt 306-310°C
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Essigester).
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(trans-4-carboxycyclohexyl)amin-o]-pyrido- [3,4-d]pyrimidin
- (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(trans-4-carboxycyclohexyl)amin-o]-pyrido- [3,2-d]pyrimidin
- (3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(trans-4-carboxycyclohexyl)amin-o]-pyrimido- [4,5-d]pyrimidin.
Zu einer Lösung von 140 mg 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(trans-4-carb
oxycyclohexyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin in 1 ml Dimethylformamid werden
135 mg 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrnmethyluronium-tetrafluorborat, 0,19 ml
Triethylamin und 0.06 ml Morpholin zugegeben und 1,5 Stunden bei Raumtempera
tur gerührt. Es werden 10 ml Wasser zugesetzt und 20 Minuten gerührt. Der Nieder
schlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 130 mg (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 278-283°C
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 6 : 1).
Ausbeute: 130 mg (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 278-283°C
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 6 : 1).
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[[trans-4-(morpholinocarbonyl)cy-clohexyl]- amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin
- (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[[trans-4-(morphol inocarbonyl)cyclohexyl]- amino]-pyrido[3,2-d]pyrimidin
- (3) 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[[trans-4-(mornholinocarbonyl)cy-clohexyl]- amino]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin.
Zu einer Suspension von 365 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(4-piperi
dinyl)piperidin-1-yl]-pyrido[4,3-d]pyrimidin in 30 ml Methanol werden 0.07 ml 37%ige
Formalinlösung und 57 mg Natriumcyanborhydrid zugegeben. Nach 30 Minuten
Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Methylenchlorid zugesetzt und 3 Stunden
gerührt. Danach wird zur Trockene eingeengt, 15 ml Wasser zugesetzt und 30 Minu
ten gerührt. Der Rückstand wird abgesaugt und durch Chromatographie über eine
Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (9 : 1 : 0,1)
gereinigt.
Ausbeute: 196 mg (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: 291-292°C
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 6 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 196 mg (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: 291-292°C
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 6 : 1 : 0,1).
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-methyl-4-piperidinyl)piper-idin-1-yl]-py
rido[3,4-d]pyrimidin.
Schmelzpunkt: 180-185°C (Zersetzung, sintert ab 168°C)
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6 : 1 : 0,1) - (2) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-6-[4-(1-methyl-4-piperidinyl)pi-peridin-
1-yl]-pyrido[3,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 220-222°C
Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 10 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 573/575/577 (2 Br) - (3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminoj-7-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-pi-peridinyl]-pyri do[4,3-d]pyrimidin
- (4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(1-methyl-4-piperidinyl)-1-pi-perazinyl]-pyri do[4,3-d]pyrimidin
- (5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-pi-peridinyl]-pyri do[3,4-d]pyrimidin
- (6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-methyl-4-piperidinyl)-1-pi-perazinyl]-pyri do[3,4-d]pyrimidin
- (7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-pi-peridinyl]-pyri do[2,3-d]pyrimidin
- (8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(1-methyl-4-piperidinyl)-1-pi-perazinyl]-pyri do[2,3-d]pyrimidin
- (9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-pi-peridinyl]-pyri mido[4,5-d]pyrimidin
- (10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(1-methyl-4-piperidinyl)-1-pi-perazinyl]-py rimido[4, 5-d]pyrimidin
- (11) 4-[(3-CHlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-pi-peridinyl]-py rido[3,2-d]pyrimidin
- (12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-methyl-4-piperidinyl)-1-pi-perazinyl]-py rido[3,2-d]pyrimidin.
1 Drag´ekern enthält: | |
Wirksubstanz|75,0 mg | |
Calciumphosphat | 93,0 mg |
Maisstärke | 35,5 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 15,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,5 mg |
230,0 mg |
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hy
droxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium
stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durch
messer von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine
durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge
Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu
Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt.
Stempel: 9 mm, gewölbt.
Die so hergestellten Drag´ekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesent
lichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdrag´es werden
mit Bienenwachs geglänzt.
Drag´egewicht: 245 mg.
Drag´egewicht: 245 mg.
Zusammensetzung: | |
1 Tablette enthält: | |
Wirksubstanz|100,0 mg | |
Milchzucker | 80,0 mg |
Maisstärke | 34,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg |
Magnesiumstearat | 2,0 mg |
220,0 mg |
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung
des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse
(2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird er
neut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preß
fertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Zusammensetzung: | |
1 Tablette enthält: | |
Wirksubstanz|150,0 mg | |
Milchzucker pulv. | 89,0 mg |
Maisstärke | 40,0 mg |
Kolloide Kieselgelsäure | 10,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
300,0 mg |
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit
einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb
mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben
und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung
werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach.
Stempel: 10 mm, flach.
1 Kapsel enthält: | |
Wirkstoff|150,0 mg | |
Maisstärke getr. ca. | 180,0 mg |
Milchzucker pulv. ca. | 87,0 mg |
Magnesiumstearat | 3,0 mg |
ca. 420,0 mg |
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Ma
schenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
1 Zäpfchen enthält: | |
Wirkstoff|150,0 mg | |
Polyäthylenglykol 1500 | 550,0 mg |
Polyäthylenglykol 6000 | 460,0 mg |
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat | 840,0 mg |
2 000,0 mg |
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen
verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
100 ml Suspension enthalten: | |
Wirkstoff|1,00 g | |
Carboxymethylcellulose-Na-Salz | 0,10 g |
p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,05 g |
p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,01 g |
Rohrzucker | 10,00 g |
Glycerin | 5,00 g |
Sorbitlösung 70%ig | 20,00 g |
Aroma | 0,30 g |
Wasser dest. ad | 100 ml |
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe
säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-
Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der
Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter
Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Claims (10)
1. 4-Amino-pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel
in der mit der Maßgabe, daß die Verbindung 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(1-pipe
ridinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin vom Schutzumfang ausgeschlossen ist,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylal kylgruppe, in der der Phenylteil durch die Reste R₁ bis R₃ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Amino-, Al kylamino-, Dialkylamino- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe und
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel- N = CRc - CH = CH -,
- CH = N -CRc = CH -,
- CH = CRc - N = CH -,
- CH = CH - CRc = N - oder
- CH = N - CRc = N - bedeuten,wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Morpholino gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinyl gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 3-Oxo-1-pipe razinylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe, durch eine 3-Tetrahydrofuranyl-, 3-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydropyranyl-, 3-Pyrrolidin yl-, 1-Alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 1-Alkyl-3-piperidinyl- oder 1-Alkyl-4-piperidinyl-Gruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch R4 substituierte 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidin yl- oder 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, wobei
R₄ eine Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylami no-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Alkyl oxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkyloxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl alkylsulfonylamino-, C3-6-Cycloalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrro lidinyl-, 1-Alkyl-pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 1-Alkyl-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Pipera zinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carb oxy-, Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbo nyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1 -Pipera zinylcarbonyl-, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl- oder Cyanogruppe darstellt,
eine 1-Azetidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine gerad kettige Alkylenbrücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ersetzt sind, wobei in den vor stehend erwähnten Alkylenbrücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauer stoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthalt, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthalt, wenn sich die zwei Wasserstoff atome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 oder 3 Kohlenstoff atome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befin den, die durch ein Atom getrennt sind, wobei in den vorstehend erwähnten Alkylen brücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoff atome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 oder 3 Kohlenstoff atome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befin den, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei in den vorstehend erwähnten Alkylenbrücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder Alkyl iminogruppe ersetzt sein kann,
oder Rc eine (R₅NR₆)-Gruppe darstellt, in der
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R₆ eine durch R₄ substituierte C5-7-Cycloalkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine 3-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine 3- oder 4-Tetrahydropyranylgruppe,
eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkyl sulfonyl-, Alkyloxycarbonyl-, C3-6-Cycloalkyl-, 3-Tetrahydrofuranyl-, 3- oder 4-Tetra hydropyranyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 1-Alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3- oder 4-Piperidinyl-, 1-Alkyl- 3-piperidinyl- oder 1-Alkyl-4-piperidinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine durch den Rest R₄ substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe oder
eine 3-Tropanyl- oder Desmethyl-3-tropanylgruppe darstellen,
sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylteile je weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylal kylgruppe, in der der Phenylteil durch die Reste R₁ bis R₃ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Amino-, Al kylamino-, Dialkylamino- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe und
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel- N = CRc - CH = CH -,
- CH = N -CRc = CH -,
- CH = CRc - N = CH -,
- CH = CH - CRc = N - oder
- CH = N - CRc = N - bedeuten,wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Morpholino gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinyl gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 3-Oxo-1-pipe razinylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe, durch eine 3-Tetrahydrofuranyl-, 3-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydropyranyl-, 3-Pyrrolidin yl-, 1-Alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 1-Alkyl-3-piperidinyl- oder 1-Alkyl-4-piperidinyl-Gruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch R4 substituierte 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidin yl- oder 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, wobei
R₄ eine Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylami no-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Alkyl oxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkyloxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl alkylsulfonylamino-, C3-6-Cycloalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrro lidinyl-, 1-Alkyl-pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 1-Alkyl-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Pipera zinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carb oxy-, Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbo nyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1 -Pipera zinylcarbonyl-, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl- oder Cyanogruppe darstellt,
eine 1-Azetidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine gerad kettige Alkylenbrücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ersetzt sind, wobei in den vor stehend erwähnten Alkylenbrücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauer stoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthalt, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthalt, wenn sich die zwei Wasserstoff atome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 oder 3 Kohlenstoff atome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befin den, die durch ein Atom getrennt sind, wobei in den vorstehend erwähnten Alkylen brücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, in der 2 Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoff atome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 oder 3 Kohlenstoff atome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befin den, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei in den vorstehend erwähnten Alkylenbrücken jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder Alkyl iminogruppe ersetzt sein kann,
oder Rc eine (R₅NR₆)-Gruppe darstellt, in der
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R₆ eine durch R₄ substituierte C5-7-Cycloalkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine 3-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine 3- oder 4-Tetrahydropyranylgruppe,
eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkyl sulfonyl-, Alkyloxycarbonyl-, C3-6-Cycloalkyl-, 3-Tetrahydrofuranyl-, 3- oder 4-Tetra hydropyranyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 1-Alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3- oder 4-Piperidinyl-, 1-Alkyl- 3-piperidinyl- oder 1-Alkyl-4-piperidinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine durch den Rest R₄ substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe oder
eine 3-Tropanyl- oder Desmethyl-3-tropanylgruppe darstellen,
sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylteile je weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. 4-Amino-pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
mit der Maßgabe, daß die Verbindung 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(1-piperidinyl)
pyrido[3,4-d]pyrimidin vom Schutzumfang ausgeschlossen ist,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-, Ethyl-, Tri fluormethyl-, Methoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Nitro- oder Amino gruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel - N = CRc - CH = CH -
- CH = N - CRc = CH -,
- CH = CRc - N = CH -,
- CH = CH- CRc = N - oder
- CH = N - CRc = N - bedeuten,wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Morpho linogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 1-Piperazin ylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine 4-Piperidinyl- oder 1-Alkyl- 4-piperidinyl-Gruppe substituiert ist,
eine in 3-Stellung durch R₄ substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe oder eine in 3- oder 4-Stellung durch R₄ substituierte 1-Piperidinylgruppe, wobei
R₄ eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidinyl-, 1 -Methylpyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 1-Methylpiperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazin yl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Dimethyl aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, oder Morpholino carbonylgruppe darstellt,
oder eine (R₅NR₆)-Gruppe, in der
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe und
R₆ eine durch R₄ substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Methyl-, Ethyl-, C1-4-Alkyl oxycarbonyl-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine durch den Rest R₄ substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe oder
eine 3-Tropanylgruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-, Ethyl-, Tri fluormethyl-, Methoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Nitro- oder Amino gruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel - N = CRc - CH = CH -
- CH = N - CRc = CH -,
- CH = CRc - N = CH -,
- CH = CH- CRc = N - oder
- CH = N - CRc = N - bedeuten,wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Morpho linogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 1-Piperazin ylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine 4-Piperidinyl- oder 1-Alkyl- 4-piperidinyl-Gruppe substituiert ist,
eine in 3-Stellung durch R₄ substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe oder eine in 3- oder 4-Stellung durch R₄ substituierte 1-Piperidinylgruppe, wobei
R₄ eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidinyl-, 1 -Methylpyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 1-Methylpiperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazin yl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Dimethyl aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, oder Morpholino carbonylgruppe darstellt,
oder eine (R₅NR₆)-Gruppe, in der
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe und
R₆ eine durch R₄ substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Methyl-, Ethyl-, C1-4-Alkyl oxycarbonyl-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine durch den Rest R₄ substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei R₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe oder
eine 3-Tropanylgruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. 4-Amino-pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
mit der Maßgabe, daß die Verbindung 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(1-piperidinyl)-
pyrido[3,4-d]pyrimidin vom Schutzumfang ausgeschlossen ist,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Aminogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel - N = CRc - CH = CH -,
- CH = N - CRc = CH -,
- CH = CRc - N = CH -
- CH = CH - CRc = N - oder
- CH = N - CRc = N - bedeuten,wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen
Rc eine Morpholinogruppe,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, Piperidinyl- oder 1 -Methylpiperidinylgruppe substituiert ist,
oder eine (R₅NR₆)-Gruppe, wobei
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₆ eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycar bonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Hydroxygruppe substituiert ist,
eine 3- oder 4- Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom jeweils durch eine Methyl-, Ethyl- oder C1-4-Alkyl-oxycarbonylgwppe substituiert sein kann,
eine durch eine Aminogruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe,
eine 3-Tropanyl- oder 3-Chinuclidinylgruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Aminogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
A und B zusammen eine Brücke der Formel - N = CRc - CH = CH -,
- CH = N - CRc = CH -,
- CH = CRc - N = CH -
- CH = CH - CRc = N - oder
- CH = N - CRc = N - bedeuten,wobei jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Position 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes verknüpft ist und in denen
Rc eine Morpholinogruppe,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, Piperidinyl- oder 1 -Methylpiperidinylgruppe substituiert ist,
oder eine (R₅NR₆)-Gruppe, wobei
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₆ eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycar bonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Hydroxygruppe substituiert ist,
eine 3- oder 4- Piperidinylgruppe, wobei das Ringstickstoffatom jeweils durch eine Methyl-, Ethyl- oder C1-4-Alkyl-oxycarbonylgwppe substituiert sein kann,
eine durch eine Aminogruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe,
eine 3-Tropanyl- oder 3-Chinuclidinylgruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Folgende 4-Amino-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
- (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[4-,3-d]pyrimi din,
- (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]--pyrido[4, 3-d]- pyrimidin,
- (3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[3-,4-d]pyrimi din,
- (4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(3-chinuclidinyl)amino]-pyrido[-3,4-d]pyri midin,
- (5) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl )amino]-6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]- pyrido[3,4-d]pyrimidin,
- (6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-methyl-4-piperidinyl)piper-idin-1-yl]-py rido[3,4-d]pyrimidin
und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche
1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebe
nenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5
zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malig
nen Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs,
der Metastasierung sowie der abnormen Proliferation vaskulärer Endothelzellen
(Neoangiogenese), geeignet ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch ge
kennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder
Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den
Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind,
A′ und B′ zusammen eine Brücke der Formel- N = CZ₁ - CH = CH -,
- CH = N - CZ₁ = CH -,
- CH = CZ₁ - N = CH -,
- CH = CH - CZ₁ = N - oder
- CH = N - CZ₁ = N - bedeuten,in denen
Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt und jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Posi tion 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes ver knüpft ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelX₁ - H, (III)in der
X₁ einen der für Rc in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Reste darstellt, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen For mel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I überge führt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze über geführt wird.
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind,
A′ und B′ zusammen eine Brücke der Formel- N = CZ₁ - CH = CH -,
- CH = N - CZ₁ = CH -,
- CH = CZ₁ - N = CH -,
- CH = CH - CZ₁ = N - oder
- CH = N - CZ₁ = N - bedeuten,in denen
Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt und jeweils das linke Ende dieser Brücken mit Posi tion 5 und das rechte Ende dieser Brücken mit Position 6 des Pyrimidinringes ver knüpft ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelX₁ - H, (III)in der
X₁ einen der für Rc in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Reste darstellt, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen For mel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I überge führt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze über geführt wird.
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