CN117177756A - 多靶点蛋白激酶抑制剂的药物组合物及其用途和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多靶点蛋白激酶抑制剂的药物组合物及其用途及制备方法。所述药物组合物包含作为活性成分的式2所示化合物和赋形剂。该药物组合物可用于制备药物,特别是治疗蛋白激酶介导的疾病的药物,由药物组合物制成的口服制剂的各项指标均符合制剂标准且稳定性良好,适合于规模化生产。
Description
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种多靶点蛋白激酶抑制剂的药物组合物及其用途和制备方法。
蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases,PTKs)作为蛋白激酶家族中非常重要的一员,PTKs将三磷酸腺苷上的γ-磷酸基转移到底物的蛋白酪氨酸残基上,通过将酚羟基磷酸化来完成细胞间的信息传递,在细胞发育、调节和肿瘤细胞的分化、迁移、凋亡等过程中起着至关重要的作用。若PTKs在调节过程中失控将会影响其下游信号通路的正确激活,进而引起细胞增殖调节功能紊乱而引发许多疾病,如酪氨酸激酶活性过高使受体磷酸化进而激活下游信号,导致细胞过度转化、增殖、对抗细胞凋亡、促进细胞生存进而形成恶性肿瘤。
表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)、成纤维生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptors,FGFRs)、血小板源生长因子受体(Platelet-derived Growth Factor Receptor,PDGFR)、RET(Rearranged during Transfection)原癌基因编码的RET蛋白等就是PTKs的重要成员,是肿瘤治疗的重要靶标。
EGFR包括EGFR(ErbB-1)、2型人表皮生长因子受体HER-2(ErbB-2)、3型人表皮生长因子受体HER3(ErbB-3)及4型人表皮生长因子受体HER4(ErbB-4),其中,EGFR和HER-2是EGFR家族成员中与肿瘤关系最为密切的靶点。研究表明,EGFR在多种肿瘤如肺癌、胃癌、表皮样癌、肾癌、卵巢癌等中表现出过度表达、基因突变或基因融合。
FGFR主要包括FGFR1/2/3/4四种亚型,它们通过基因扩增、突变、融合或配体诱导等方式过度表达或过度激活,对肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移及肿瘤血管的生成具有重要作用。研究发现,FGFRs在多种肿瘤如肺癌、胃癌、胆道癌(例如,肝内胆管癌)、结直肠癌、肝癌等中均表现出突变、过度表达或过度激活。
RET的正常生理功能包含肾发育、神经***的发育、***干细胞的维持更新、髓单核细胞分化、淋巴组织的形成等,在人肠神经节细胞、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺C细胞和黑色素瘤等细胞中表达。近年来,通过对RET深入研究,发现在肿瘤中RET的过度激活对多种肿瘤的增殖、存活、侵袭、转移及肿瘤炎症等均有显著促进作用,RET在甲状腺癌(例如,甲状腺髓样癌、***状甲状腺癌)、肺癌(例如,非小细胞肺癌)、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤等中均表现出过度表达。
肿瘤常与多条信号转导通路、多个靶点调节失衡相关,单靶点药物***不一定能达到预期治疗效果,且其应用也受限于药物毒副作用和耐药性,因此,多靶点药物成为新的药物研究方向。相比单靶点药物,多靶点药物可以作用于肿瘤相关的多个靶点,即使其针对单一靶点的活性相比于单靶点药物可能有所降低,但可能受益于多靶点调节所产生的协同作用,使总效应可能大于单个效应的总和,从而获得更好的疗效和产生更小的不良反应。
CN106660970B公开了如式1所示的化合物(实施例22),其是一种具有抑制RET、KDR、EGFR、FGFR1、FLT-1等蛋白酪氨酸激酶活性的多靶点抑制剂。
发明内容
目前尚未有化合物1及其药学上可接受的盐的药物组合物的相关研究报道。
发明人在化合物1的基础上,进一步发现了成药性较化合物1更好的化合物1的二盐酸盐(如式2所示),所述二盐酸盐不仅溶解性能显著优于化合物1,而且综合指标考察,该二盐酸盐比化合物1的其他盐型更适合用于制备药物,并可根据临床用药需要,制成多种药物剂型。相应的研究和筛选过程已记载在PCT/CN2021/120328专利申请中,该申请的全部内容作为整体被引入本申请。
本申请所要解决的技术问题是提供一种符合制剂要求且满足口服给药需要的、包含作为活性成分的式2所示化合物的药物组合物。
【技术方案】
在探索合乎需要的包含式2所示化合物的药物组合物和/或口服制剂的持续研究过程中,本申请的发明人对药物组合物的成分进行了缜密的筛选实验,并且已经发现特定的药物组合物的处方组成能够解决以上技术问题,从而完成了本申请。
第一方面,本申请提供了一种适于口服的药物组合物,其包含:作为活性成分的式2所示化合物和赋形剂,
本申请所述的“赋形剂”,也可称为“药学上可接受的辅料”、“辅料”或“附加剂”,是指除活性成分以外,在调配处方和生产药品时使用的所有附加物料的总称,一般为可药用的惰性成分,在安全性方面已进行了合理的评估。赋形剂的实例非限制性地包括填充剂(或称稀释剂)、崩解剂、润滑辅料(润滑剂、助流剂、抗粘着剂)、粘合剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂、分散剂、着色剂、抑菌剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、香料及包衣材料(包含增塑剂、遮光剂、色素等)等物质。例如,赋形剂能增强药物制剂的操作特性,例如通过增加流动性和/或粘着性而使制剂制备符合工艺要求。进一步的,所述“赋形剂”应具备与活性成分良好的相容性,即赋形剂本身或所含杂质不会与活性成分中的结构基团产生化学反应或导致活性成分降解,造成活性成分含量下降。所述赋形剂也可分为离子型赋形剂和非离子型赋形剂,所述的“非离子型赋形剂”,是指不含金属离子的赋形剂,例如,非离子型赋形剂包括非离子型填
充剂、非离子型润滑剂、非离子型崩解剂、非离子型助流剂等;其中,例如非离子型填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、淀粉等,非离子型润滑剂包括硬脂酸、氢化植物油等,非离子型崩解剂包括交联聚维酮、低取代羟丙纤维素等,非离子型助流剂包括胶态二氧化硅;所述的“离子型赋形剂”,是指包含金属离子的赋形剂,离子型赋形剂包括离子型填充剂、离子型润滑剂、离子型崩解剂等,其中,例如离子型填充剂包括磷酸氢钙、碳酸钙等,离子型润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌等。
本申请所述的“填充剂”或“稀释剂”是指用于增加药物组合物的重量和体积,以便于成型和分剂量的赋形剂。本申请所述的填充剂可以为单一填充剂,也可为两种或更多种填充剂的混合物。
本申请所述的“崩解剂”是指用于促进药物组合物在胃肠道中的崩解和增加活性成分的溶出速度的赋形剂。
本申请所述的“润滑辅料”是一种广义的润滑剂,是指用于减少药物组合物的颗粒间及颗粒与模孔间的摩擦力,改善力的传递和分布的赋形剂。润滑辅料根据其减少摩擦、增加颗粒流动性、抗模孔与药物颗粒间的粘着三个方面的作用,又分为润滑剂、助流剂和抗粘着剂。
在一些实施方案中,所述药物组合物制成口服制剂。优选地,所述口服制剂为口服固体制剂。
在一些实施方案中,根据中国药典2020年版四部中记载的桨法,在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下,所述药物组合物或口服制剂在溶出试验中溶解85%的时间不超过60分钟。
在一些实施方案中,所述药物组合物或口服制剂在溶出试验中溶解85%的时间不超过55分钟;优选为50分钟;更优选为45分钟。
在一些实施方案中,所述药物组合物或口服制剂经过含量测定,活性成分的含量为100%±10%;优选为100%±5%;更优选为100%±3%。
在一些实施方案中,所述赋形剂包含崩解剂,所述崩解剂为非离子型崩解剂。优选地,所述赋形剂进一步包含非离子型赋形剂,任选地,进一步包含离子型赋形剂。
在一些实施方案中,所述赋形剂包含崩解剂和填充剂,所述崩解剂为非离子型崩解剂,任选地,所述赋形剂进一步包含助流剂和/或润滑剂。
在一些实施方案中,所述非离子型崩解剂包含干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮,任选地,进一步包含另一种非离子型崩解剂,所述另一种非离子型崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉或低取代羟丙纤维素。
优选地,所述崩解剂在所述药物组合物中的重量百分比为5%~40%;优选为7%~40%;优选为8%~35%;进一步优选为8%~40%;进一步优选为10%~40%;进一步优选为8%~30%;进一步优选为8%~25%;进一步优选为8%~20%;进一步优选为8%~15%;进一步优选为10%~15%。
在一些实施方案中,所述赋形剂包含非离子型崩解剂和非离子型填充剂,任选地,进一步包含非离子型助流剂、离子型填充剂和/或离子型润滑剂。
在一些实施方案中,所述赋形剂包含非离子型崩解剂和非离子型填充剂,任选地,进一步包含非离子型润滑剂、非离子型助流剂、离子型填充剂和/或离子型润滑剂。
在一些实施方案中,所述赋形剂包含非离子型崩解剂、非离子型填充剂和非离子型助流剂,任选地,进一步包含非离子型润滑剂、离子型填充剂和/或离子型润滑剂。
在一些实施方案中,所述式2所示化合物为结晶形式。
在一些实施方案中,所述式2所示化合物的结晶形式(晶型I),使用Cu-Kα辐射,以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°):12.4、18.8、20.3、24.6。
或者,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°):9.8、12.4、18.8、20.3、24.6。
或者,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°):8.1、9.8、12.4、18.8、20.3、24.6、29.9。
或者,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°):8.1、9.8、12.4、18.8、19.3、20.3、24.6、28.6、29.9。
或者,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°):8.1、9.8、12.4、16.1、18.8、19.3、20.3、24.6、28.6、29.9、30.9。
或者,使用Cu-Kα辐射,具有基本上如图1或图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中,式2所示化合物的结晶形式(晶型I),其DSC曲线在231.0±5℃和284.2±5℃处分别有吸热峰。
在一些实施方案中,式2所示化合物的结晶形式(晶型I),其TGA曲线在205.6±5℃处开始发生分解。
在一些实施方案中,在所述药物组合物中,所述活性成分(式2所示化合物),其重量百分比为0.5%~80%;或者1%~75%;或者5%~70%;或者10%~70%;或者15%~70%;或者16%~68%;或者16%~67%;或者20%~70%;或者20%~67%;或者5%~65%;或者5%~60%;或者5%~55%;或者5%~50%;或者10%~55%;或者10%~50%;或者15%~55%;或者15%~50%;或者15%~45%;或者20%~50%;或者20%~45%;或者20%~40%。
在一些实施方案中,在所述药物组合物中,所述非离子型崩解剂在所述药物组合物中的重量百分比为8%~40%;优选为8%~30%;优选为10%~40%;优选为10%~35%;优选为10%~30%;优选为15%~40%;优选为15%~30%;优选为20%~30%;优选为20%~40%;优选为25%~40%;优选为30%~40%。
在一些实施方案中,在所述药物组合物中,所述填充剂在所述药物组合物中的重量百分比为:10%~85%;或10%~80%;或15%~75%;或17%~68%;或15%~70%;或15%~65%;或20%~65%;或30%~65%;或30%~60%;或30%~55%;或30%~50%;或35%~50%;或40%~55%。
在一些实施方案中,在所述药物组合物中,润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为:0%~6%;或0%~5%;或0%~4%;或0%~3.5%;或0%~3%;或0%~2.5%;或0%~2%;或0%~1.5%;或0%~1%;或者,
润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为:1%~6%;或1%~5%;或1.5%~5%;或1%~4%;或1.5%~4%;或1%~3.5%;或1.5%~3.5%;或1%~3%;或1%~2%;或1.5%~3%;或2%~3.5%。
在一些实施方案中,在所述药物组合物中,
在一些实施方案中,所述药物组合物包含润滑剂,并且其中所述润滑剂为非离子型润滑剂,其中,所述非离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~6%,优选为1%~5%,优选为1%~4%,进一步优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含润滑剂,并且其中所述润滑剂同时包含非离子型润滑剂和离子型润滑剂,其中,所述非离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%,优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%;并且
(i)所述活性成分在所述药物组合物中的重量百分比≥40%(例如,40%~70%,40%~68%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%;或者
(ii)所述活性成分在所述药物组合物中的重量百分比小于40%(例如,15%≤活性成分重量百分比
<40%,16%≤活性成分重量百分比<40%,16%~35%,16%~34%),所述离子型润滑剂在药物组合物中的重量百分比≤2%,优选为≤1.5%,优选为≤1%,优选为≤0.8%,进一步优选为≤0.7%,进一步优选为≤0.6%,更进一步优选为≤0.5%。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含润滑剂,并且其中所述润滑剂为离子型润滑剂,所述活性成分在所述药物组合物中的重量百分比<40%(优选≤35%;优选≤34%,例如15%~35%,15%~34%,20%~34%,20%~35%,20%~33.5%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~3%;优选为1%~2.5%,优选为1%~2%,优选为1%~1.5%。
在一些实施方案中,助流剂在所述药物组合物中的重量百分比为:0%~8%;或0%~7%;或0%~6%;或0%~5.5%;或0%~5%;或0%~4%;或0%~3%;或0%~2%;或0%~1.5%;或0%~1%;或0%~0.5%;或者,
助流剂在所述药物组合物中的重量百分比为3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;或3.5%~7%;或4%~7%;或4.5%~7%;或5%~7%;或4%~7%;或4%~6%。
在一些实施方案中,所述非离子型崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种;
优选地,所述非离子型崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种,或者交联聚维酮与干淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、预胶化淀粉或低取代羟丙纤维素中的一种或多种的组合;
更优选地,所述非离子型崩解剂选自交联聚维酮、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的组合。
在一些实施方案中,所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;
优选地,所述非离子型填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
进一步优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、或预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合、或微晶纤维素与糊精的组合、或微晶纤维素与糖粉的组合、或微晶纤维素与蔗糖的组合。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含润滑剂,当所述润滑剂包含非离子型润滑剂时,所述非离子型润滑剂选自硬脂酸、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、滑石粉或聚乙二醇类中的一种或多种;优选为硬脂酸;和/或
当所述润滑剂包含离子型润滑剂时,所述离子型润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁中的一种或多种;优选为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠;更优选为硬脂酸镁。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含助流剂,并且其中所述助流剂为非离子型助流剂;优选地,所述非离子型助流剂选自胶态二氧化硅。
在一些实施方案中,所述赋形剂包含填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂,其中,所述崩解剂为非离子型崩解剂,所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂。
在一些实施方案中,所述赋形剂包含填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂,其中,所述崩解剂为非离子型崩解剂,所述润滑剂为离子型润滑剂,所述填充剂包含非离子型填充剂,所述助流剂为非离子型助流剂。
第二方面,本申请提供了适于口服的药物组合物,其包含作为活性成分的如式2所示化合物、填充
剂、崩解剂、润滑剂和助流剂,其中,所述崩解剂为非离子型崩解剂,
在一些实施方案中,所述式2所示化合物的定义如前文第一方面所述。
在一些实施方案中,当所述润滑剂为非离子型润滑剂时,其中,所述非离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~6%,优选为1%~5%,优选为1%~4%,进一步优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%。
在一些实施方案中,当所述润滑剂同时包含非离子型润滑剂和离子型润滑剂时,其中,所述非离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%,优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%;当活性成分在所述药物组合物中的重量百分比≥40%时(例如,40%~70%,40%~68%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%。
在一些实施方案中,所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂;优选地,当包含离子型润滑剂,且活性成分在所述药物组合物中的重量百分比≥40%时(例如,40%~70%,40%~68%),所述离子型润滑剂在药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,进一步优选为≤0.7%,进一步优选为≤0.6%,更进一步优选为≤0.5%。
在一些实施方案中,所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂;优选地,当包含离子型润滑剂,且活性成分在所述药物组合物中的重量百分比<40%时(例如,15%≤活性成分重量百分比<40%,16%≤活性成分重量百分比<40%,16%~35%,16%~34%),所述离子型润滑剂在药物组合物中的重量百分比≤2%,优选为≤1.5%,优选为≤1%,优选为≤0.8%,进一步优选为≤0.7%,进一步优选为≤0.6%,更进一步优选为≤0.5%。
在一些实施方案中,所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂;优选地,当包含离子型润滑剂时,所述离子型润滑剂在药物组合物中的重量百分比小于1%,进一步优选为≤0.8%,进一步优选为≤0.7%,进一步优选为≤0.6%,更进一步优选为≤0.5%,更进一步优选为0%~0.5%。
在一些实施方案中,所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;优选地,所述填充剂为非离子型填充剂。
在一些实施方案中,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种。
在一些实施方案中,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素,任选地,进一步包含淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含预胶化淀粉,任选地,进一步包含微晶纤维素、淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含乳糖,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含甘露醇,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种。
在一些实施方案中,所述非离子型填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种,或者所述非离子型填充剂为两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、或微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、或微晶纤维素与乳糖的组合、或微晶纤维素与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合、或微晶纤维素与糊精的组合、或微晶纤维素与糖粉的组合、或微晶纤维素与蔗糖的组合;进一步优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种,或微晶纤维素与淀粉的组合、或微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、或微晶纤维素与乳糖的组合、或微晶纤维素与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合。
在一些实施方案中,当所用非离子型填充剂为两种非离子型填充剂的组合时,所述两种非离子型填充剂的组合中,两种填充剂的重量比为1:10~10:1;或者1:9~9:1;或者1:8~8:1;或者1:7~7:1;或者1:6~6:1,或者1:5~5:1;或者1:4~4:1;或者1:3~3:1;或者1:2~2:1;或者1:1。
在一些实施方案中,所述离子型填充剂选自硫酸钙、磷酸氢钙或磷酸钙中的一种或多种。
在一些实施方案中,所述离子型填充剂在所述药物组合物中的重量百分比为:0%~20%;或0%~15%;或0%~10%;或0%~9%;或0%~8%;或0%~7%;或0%~6%;或0%~5%;或0%~4%;或0%~3%。
在一些实施方案中,当所用填充剂包含离子型填充剂时,所述非离子型填充剂和离子型填充剂的重量比为1000~1:1;或者900~1:1;800~1:1;或者700~1:1;或者600~1:1;或者500~1:1;或者300~1:1,或者200~1:1;或者100~1:1;或者50~1:1;或者20~1:1;或者10~1:1。
在一些实施方案中,所述填充剂在所述药物组合物中的重量百分比为:10%~85%;或10%~80%;或15%~75%;或17%~68%;或15%~70%;或15%~65%;或20%~65%;或30%~65%;或30%~60%;或30%~55%;或30%~50%;或35%~50%;或40%~55%。
在一些实施方案中,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮,任选地,进一步包含另一种非离子型崩解剂,所述另一种非离子型崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉或低取代羟丙纤维素。优选地,所述交联聚维酮在所述药物组合物中的重量百分比为5%~20%,进一步优选为5%~18%;进一步优选为7%~18%,进一步优选为8%~15%,进一步优选为5%~15%,进一步优选为10%~15%。所述另一种非离子型崩解剂在所述药物组合物中的重量百分比为0%~20%,优选为5%~20%,优选为5%~10%,优选为0%~10%,优选为10%~20%。
在一些实施方案中,所述非离子型崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种;优选地,所述非离子型崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种,或者交联聚维酮与干淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、预胶化淀粉或低取代羟丙纤维素中的一种或多种的组合;优选为交联聚维酮、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的组合。
优选地,所述交联聚维酮在所述药物组合物中的重量百分比为5%~20%;进一步优选为7%~18%;进一步优选为8%~15%;进一步优选为5%~15%;进一步优选为10%~15%。
在一些实施方案中,所述崩解剂在所述药物组合物中的重量百分比为:5%~35%;或5%~30%;或5%~25%;或6%~25%;或7%~20%;或5%~20%;或8%~20%;或8%~18%;或8%~15%;或10%~15%。
在一些实施方案中,所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂。
在一些实施方案中,所述非离子型润滑剂选自硬脂酸、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、滑石粉或聚乙二醇类中的一种或多种;优选为硬脂酸。
在一些实施方案中,所述非离子型润滑剂包含硬脂酸,任选地,进一步包含棕榈酸、棕榈酸硬脂酸
甘油酯、氢化植物油、滑石粉、山嵛酸甘油酯或聚乙二醇类中的一种或多种。
在一些实施方案中,所述离子型润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁中的一种或多种;优选为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠;更优选为硬脂酸镁。
在一些实施方案中,所述润滑剂包含硬脂酸,任选地,进一步包含另一种润滑剂(即硬脂酸与另一种润滑剂的组合),所述另一种润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、氢化植物油、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或聚乙二醇类。优选地,所述另一种润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或氢化植物油;更优选为硬脂酸镁。
在一些优选的实施方案中,所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸与硬脂酸镁的组合、硬脂酸与硬脂富马酸钠的组合、或硬脂酸与氢化植物油的组合;更优选为硬脂酸、或硬脂酸与硬脂酸镁的组合。
在一些优选的实施方案中,所述硬脂酸在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%;进一步优选为1%~3.5%;进一步优选为1%~3%;进一步优选为1%~2%。优选地,当所述另一种润滑剂为离子型润滑剂(例如,硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁;优选为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠),且活性成分在所述药物组合物中的重量百分比≥40%时(例如40%~70%,40%~68%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%。
在一些优选的实施方案中,所述硬脂酸在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%;进一步优选为1%~3.5%;进一步优选为1%~3%;进一步优选为1%~2%。优选地,当所述另一种润滑剂为离子型润滑剂(例如,硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁;优选为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠),且活性成分在所述药物组合物中的重量百分比<40%时(例如,15%≤活性成分重量百分比<40%,16%≤活性成分重量百分比<40%,16%~35%,16%~34%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比≤2%,优选为≤1.5%,优选为≤1%,优选为≤0.8%,进一步优选为≤0.7%,进一步优选为≤0.6%,更进一步优选为≤0.5%。
在一些优选的实施方案中,所述硬脂酸在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%;进一步优选为1%~3.5%;进一步优选为1%~3%;进一步优选为1%~2%。优选地,当所述另一种润滑剂为非离子型润滑剂(例如,棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、滑石粉或聚乙二醇类,优选为氢化植物油)时,所述非离子型润滑剂在药物组合物中的重量百分比≤4%;优选为≤3.5%;优选为≤3%;优选为≤2.5%;优选为≤2%;优选为≤1.5%;优选为≤1%;优选为≤0.5%。
在一些优选的实施方案中,所述硬脂酸在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%;进一步优选为1%~3.5%;进一步优选为1%~3%;进一步优选为1%~2%。优选地,所述另一种润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%。
在一些实施方案中,所述硬脂酸与另一种润滑剂的组合中,硬脂酸与另一种润滑剂的重量比为1~3:3~1;优选为1~2:2~1;优选为2~10:1;优选为2~5:1;优选为2~3:1;优选为2:1、1:2、1:1;优选为2:1。
在一些实施方案中,所述润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为:1%~6%;或1%~5%;或1.5%~5%;或1%~4%;或1.5%~4%;或1%~3.5%;或1.5%~3.5%;或1%~3%;或1%~2%;或1.5%~3%;或2%~3.5%。
在一些实施方案中,所述助流剂为非离子型助流剂;优选地,所述助流剂在所述药物组合物中的重量百分比为3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;或3.5%~7%;或4%~7%;或4.5%~7%;或5%~7%;或4%~7%;或4%~6%。
在一些实施方案中,所述助流剂为非离子型助流剂;优选地,所述非离子型助流剂选自胶态二氧化硅。优选地,所述胶态二氧化硅在所述药物组合物中的重量百分比为:3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;或3.5%~7%;或4%~7%;或4.5%~7%;或5%~7%;或4%~7%;或4%~6%。
在一些实施方案中,在所述药物组合物中,所述填充剂包含非离子型填充剂;所述崩解剂为非离子型崩解剂;所述助流剂为非离子型助流剂;所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂;
所述非离子型填充剂、非离子型崩解剂、非离子型润滑剂、离子型润滑剂及非离子型助流剂定义如前所述。
优选地,所述非离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%,优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%;离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比不高于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%。
在一些实施方案中,在所述药物组合物中,
所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;
所述润滑剂包含硬脂酸,任选地,进一步包含另一种润滑剂,所述另一种润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、氢化植物油、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或聚乙二醇类;其中,所述硬脂酸在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%,优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%;所述另一种润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%;优选地,当所述另一种润滑剂为离子型润滑剂时,且活性成分在所述药物组合物中的重量百分比为≥40%时(例如40%~70%,40%~68%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%;
所述崩解剂为非离子型崩解剂,所述非离子型崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种,或者交联聚维酮与干淀粉、微晶纤维素、玉米淀粉、粉状纤维素、预胶化淀粉或低取代羟丙纤维素中的一种或多种的组合;其中,所述崩解剂在所述药物组合物中的重量百分比为5%~35%,优选为7%~30%,优选为8%~30%,优选为8%~20%,优选为8%~18%,优选为8%~15%,优选为10%~30%,优选为10%~20%,优选为10%~15%;
所述助流剂为胶态二氧化硅;
所述非离子型填充剂或所述离子型填充剂定义如前所述。
优选地,所述助流剂在所述药物组合物中的重量百分比为3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;或3.5%~7%;或4%~7%;或4.5%~7%;或5%~7%;或4%~7%;或4%~6%。
优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素,任选地,进一步包含淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含预胶化淀粉,任选地,进一步包含微晶纤维素、淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含乳糖,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含甘露醇,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种。
优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;进一步优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种,或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合。
优选地,当所用非离子型填充剂为两种非离子型填充剂的组合时,两种非离子型填充剂的重量比为1:10~10:1;或者1:9~9:1;或者1:8~8:1;或者1:7~7:1;或者1:6~6:1,或者1:5~5:1;或者1:4~4:1;或者1:3~3:1;或者1:2~2:1;或者1:1。
优选地,当所用填充剂包含离子型填充剂时,所述非离子型填充剂和离子型填充剂的重量比为1000~1:1;或者900~1:1;800~1:1;或者700~1:1;或者600~1:1;或者500~1:1;或者300~1:1,或者200~1:1;或者100~1:1;或者50~1:1;或者20~1:1;或者10~1:1。
在一些实施方案中,在所述药物组合物中,
所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸和硬脂酸镁的组合、硬脂酸和硬脂酸钙的组合、或硬脂酸和硬脂酸锌的组合、或硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合、或硬脂酸和氢化植物油的组合;其中,所述硬脂酸在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%,优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%;所述硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或硬脂酸锌在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%;优选地,当活性成分在所述药物组合物中的重量百分比为≥40%时(例如40%~70%,40%~68%),所述硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或硬脂酸锌在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%;
所述崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种,或者交联聚维酮与干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉或低取代羟丙纤维素中的一种或多种的组合;其中,所述崩解剂在所述药物组合物中的重量百分比为5%~35%,优选为7%~30%,优选为8%~30%,优选为8%~20%,优选为8%~18%,优选为8%~15%,优选为10%~30%,优选为10%~20%,优选为10%~15%;
所述助流剂为胶态二氧化硅。
优选地,所述硬脂酸和氢化植物油的组合中,所述氢化植物油在所述药物组合物中的重量百分比为0.5%~4%,优选为0.5%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%。
优选地,所述助流剂在所述药物组合物中的重量百分比为3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;或3.5%~7%;或4%~7%;或4.5%~7%;或5%~7%;或4%~7%;或4%~6%。
优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素,任选地,进一步包含淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含预胶化淀粉,任选地,进一步包含微晶纤维素、淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含乳糖,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含甘露醇,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种。
优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;进一步优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种,或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合。
优选地,当所用非离子型填充剂为两种非离子型填充剂的组合时,两种非离子型填充剂的重量比为1:10~10:1;或者1:9~9:1;或者1:8~8:1;或者1:7~7:1;或者1:6~6:1,或者1:5~5:1;或者1:4~4:1;或者1:3~3:1;或者1:2~2:1;或者1:1。
在一些实施方案中,当所用填充剂包含离子型填充剂时,所述非离子型填充剂和离子型填充剂的重量比为1000~1:1;或者900~1:1;800~1:1;或者700~1:1;或者600~1:1;或者500~1:1;或者300~1:1,或者200~1:1;或者100~1:1;或者50~1:1;或者20~1:1;或者10~1:1。
在一些实施方案中,在所述药物组合物中,
所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;
所述润滑剂包含硬脂酸,任选地,进一步包含另一种润滑剂,所述另一种润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、氢化植物油、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或聚乙二醇类;其中,所述硬脂酸在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%,优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%;所述另一种润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%;优选地,当所述另一种润滑剂为离子型润滑剂(例如,硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁)时,且活性成分在所述药物组合物中的重量百分比为≥40%时(例如40%~70%,40%~68%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%;
所述崩解剂为非离子型崩解剂,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮,任选地,进一步包含另一种崩解剂,所述另一种崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉或低取代羟丙纤维素;其中,所述交联聚维酮在所述药物组合物中的重量百分比为5%~20%,进一步优选为5%~15%;进一步优选为7%~15%;进一步优选为8%~15%;进一步优选为10%~15%;所述另一种崩解剂在所述药物组合物中的重量百分比为0%~20%,优选为5%~15%,优选为0%~15%,优选为0%~10%,优选为5%~10%,优选为10%~20%;
所述助流剂为胶态二氧化硅。
优选地,所述助流剂在所述药物组合物中的重量百分比为3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;或3.5%~7%;或4%~7%;或4.5%~7%;或5%~7%;或4%~7%;或4%~6%。
优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素,任选地,进一步包含淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含预胶化淀粉,任选地,进一步包含微晶纤维素、淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含乳糖,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含甘露醇,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种。
优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;进一
步优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种,或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合。
优选地,当所用非离子型填充剂为两种非离子型填充剂的组合时,两种非离子型填充剂的重量比为1:10~10:1;或者1:9~9:1;或者1:8~8:1;或者1:7~7:1;或者1:6~6:1,或者1:5~5:1;或者1:4~4:1;或者1:3~3:1;或者1:2~2:1;或者1:1。
在一些实施方案中,当所用填充剂包含离子型填充剂时,所述非离子型填充剂和离子型填充剂的重量比为1000~1:1;或者900~1:1;800~1:1;或者700~1:1;或者600~1:1;或者500~1:1;或者300~1:1,或者200~1:1;或者100~1:1;或者50~1:1;或者20~1:1;或者10~1:1。
在一些实施方案中,在前述药物组合物中,
所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸和硬脂酸镁的组合、硬脂酸和硬脂酸钙的组合、或硬脂酸和硬脂酸锌的组合、或硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合、或硬脂酸和氢化植物油的组合;其中,所述硬脂酸在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%,优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%;所述硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或硬脂酸锌在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%;优选地,当活性成分在所述药物组合物中的重量百分比为≥40%时(例如40%~70%,40%~68%),所述硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或硬脂酸锌在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%;
所述崩解剂为非离子型崩解剂,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮,任选地,进一步包含另一种崩解剂,所述另一种崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉或低取代羟丙纤维素;其中,所述交联聚维酮在所述药物组合物中的重量百分比为5%~20%,进一步优选为5%~15%;进一步优选为7%~15%;进一步优选为8%~15%;进一步优选为10%~15%;所述另一种崩解剂在所述药物组合物中的重量百分比为0%~20%,优选为5%~15%,优选为0%~15%,优选为0%~10%,优选为5%~10%,优选为10%~20%;
所述助流剂为胶态二氧化硅。
优选地,所述硬脂酸和氢化植物油的组合中,所述氢化植物油在所述药物组合物中的重量百分比为0.5%~4%,优选为0.5%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%。
优选地,所述助流剂在所述药物组合物中的重量百分比为3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;或3.5%~7%;或4%~7%;或4.5%~7%;或5%~7%;或4%~7%;或4%~6%。
优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素,任选地,进一步包含淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含预胶化淀粉,任选地,进一步包含微晶纤维素、淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含乳糖,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含甘露醇,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种。
优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;进一步优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种,或者选自两种
非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合。
优选地,当所用非离子型填充剂为两种非离子型填充剂的组合时,两种非离子型填充剂的重量比为1:10~10:1;或者1:9~9:1;或者1:8~8:1;或者1:7~7:1;或者1:6~6:1,或者1:5~5:1;或者1:4~4:1;或者1:3~3:1;或者1:2~2:1;或者1:1。
在一些实施方案中,当所用填充剂包含离子型填充剂时,所述非离子型填充剂和离子型填充剂的重量比为1000~1:1;或者900~1:1;800~1:1;或者700~1:1;或者600~1:1;或者500~1:1;或者300~1:1,或者200~1:1;或者100~1:1;或者50~1:1;或者20~1:1;或者10~1:1。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:
活性成分:0.5%~80%;或者1%~75%;或者5%~70%;或者5%~65%;或者5%~60%;或者5%~55%;或者5%~50%;
填充剂:10%~85%;或10%~80%;或10%~75%;
崩解剂:5%~35%;或5%~30%;或5%~20%;或6%~25%;
润滑剂:1%~6%;或1%~5%;或1%~4%;或1%~3.5%;或1%~3%;
助流剂:3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;
所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:
活性成分:10%~70%;或者15%~70%;或者10%~55%;或者10%~50%;或者15%~55%;或者15%~50%;或者15%~45%;
填充剂:15%~70%;或15%~65%;或15%~60%;
崩解剂:5%~35%;或5%~30%;或5%~20%;或7%~20%;或7%~30%;或7%~25%;
润滑剂:1%~6%;或1%~5%;或1.5%~5%;或1%~4%;或1.5%~4%;或1%~3.5%;或1.5%~3.5%;或1%~3%;或1.5%~3%;或1%~2%;
助流剂:3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;或3.5%~6%;或3.5%~5.5%;或3.5%~5%;或4%~6%;或4.5%~6%;或5%~6%;
所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:
活性成分:16%~68%;或者16%~60%;或者20%~55%;或者20%~50%;或者20%~45%;或者20%~40%;
填充剂:15%~68%;或17%~68%;或15%~60%;或15%~55%;或17%~50%;
崩解剂:7%~20%;或8%~20%;或7%~18%;或8%~18%;或8%~15%;
润滑剂:1%~4%;或1.5%~4%;或1%~3.5%;或1.5%~3.5%;或1%~3%;或1.5%~3%;或1%~2%;
助流剂:3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;或3.5%~6%;或3.5%~5.5%;或3.5%~5%;或4%~6%;或4.5%~6%;或5%~6%;
所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:5%~70%活性成分、10%~85%填充剂、5%~35%崩解剂、1%~4%润滑剂、3%~8%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:10%~70%活性成分、10%~70%填充剂、7%~30%崩解剂、1%~3.5%润滑剂、3%~7%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂
和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~70%活性成分、15%~70%填充剂、7%~25%崩解剂、1%~3.5%润滑剂、3%~7%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~70%活性成分、15%~70%填充剂、8%~20%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:16%~68%活性成分、17%~68%填充剂、8%~20%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:16%~68%活性成分、17%~68%填充剂、8%~15%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~50%活性成分、30%~65%填充剂、8%~15%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~45%活性成分、30%~65%填充剂、8%~15%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~45%活性成分、30%~65%填充剂、8%~15%崩解剂、1%~3%润滑剂、3.5%~5%助流剂所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~70%活性成分、15%~70%填充剂、8%~30%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;
所述崩解剂为非离子型崩解剂;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮;
所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂;
所述助流剂为胶态二氧化硅;
其中,所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%;优选地,当活性成分在所述药物组合物中的重量百分比为≥40%时(例如40%~70%,40%~68%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%;优选地,所述非离子型润滑剂包含硬脂酸;优选地,所述离子型润滑剂包含硬脂酸镁;
所述非离子型崩解剂、非离子型润滑剂、离子型润滑剂、非离子型填充剂和离子型填充剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~70%活性成分、15%~70%填充剂、8%~20%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化
淀粉与乳糖的组合;
所述崩解剂为非离子型崩解剂;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮;
所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂;优选地,所述非离子型润滑剂包含硬脂酸;优选地,所述离子型润滑剂包含硬脂酸镁;
所述助流剂为胶态二氧化硅;
其中,所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%;优选地,当活性成分在所述药物组合物中的重量百分比为≥40%时(例如40%~70%,40%~68%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%;
所述非离子型崩解剂、非离子型润滑剂、离子型润滑剂和非离子型填充剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:16%~68%活性成分、17%~68%填充剂、8%~20%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;
所述崩解剂为非离子型崩解剂;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮;
所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂;优选地,所述非离子型润滑剂包含硬脂酸;优选地,所述离子型润滑剂包含硬脂酸镁;
所述助流剂为胶态二氧化硅;
其中,所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%;优选地,当活性成分在所述药物组合物中的重量百分比为≥40%时(例如40%~70%,40%~68%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%;
所述非离子型崩解剂、非离子型润滑剂、离子型润滑剂、非离子型填充剂和离子型填充剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计:16%~68%活性成分、17%~68%填充剂、8%~15%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合;
所述崩解剂为非离子型崩解剂,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮;
所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂;优选地,所述非离子型润滑剂包含硬脂酸,所述离子型润滑剂包含硬脂酸镁;
所述助流剂为胶态二氧化硅;
其中,所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%;优选地,当活性成分在所述药物组合物中的重量百分比为≥40%时(例如40%~70%,40%~68%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%;
所述非离子型崩解剂、非离子型润滑剂、离子型润滑剂和非离子型填充剂定义如前所述。
在一些实施方案中,如第一方面或第二方面所述的药物组合物制成口服制剂;优选地,所述口服制
剂为口服固体制剂;进一步优选地,所述口服固体制剂选自胶囊、片剂、散剂和细粒剂;进一步优选为胶囊和片剂;更进一步优选为片剂;更进一步优选地,所述片剂为包衣片剂;更进一步优选地,所述包衣片剂为薄膜包衣片剂。
在一些实施方案中,所述包衣片剂包含片芯和包衣材料,其中,所述片芯包含前述药物组合物。
本申请所述的“包衣材料”,也可以称为“包衣粉”、“包衣剂”或“包衣预混剂”,是多种药用辅料的混合物,主要作用是上色、遮味、避光、延长保质期、改善外观等。本申请所述的“薄膜包衣片剂”也可称为“薄膜衣片剂”,是指在片芯(其由本申请的药物组合物经压片制成)外包上薄膜(包)衣的片剂。薄膜包衣材料包含成膜材料(或称成膜剂、高分子材料)、增塑剂、致孔剂、着色剂(或称色淀)、遮光剂和某些固体物料中的一种或多种;进一步地,所述包衣材料可溶于溶剂中制成包衣液。其中成膜材料可选自聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯等中的一种或多种;增塑剂可选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、硅油、玉米油、液状石蜡等;致孔剂(也称释放速度调节剂)可选自蔗糖、氯化钠、表面活性剂等;固体物料可选自滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、辛酸葵酸单双甘油酯等;遮光剂包括二氧化钛;还可视情况使用本领域常规的着色剂,例如所述着色剂选自红氧化铁、苋菜红、胭脂红、柠檬黄、可溶性靛蓝、桔黄G、伊红、品红、美蓝、苏丹黄或红汞中的一种或多种。包衣材料也可直接选用市售预混包衣粉,例如系列包衣粉、系列包衣粉、系列包衣粉、系列包衣粉、系列包衣粉等,也可自行配置。所述包衣材料可以是胃溶性包衣材料,也可以是肠溶性包衣材料,优选为胃溶性包衣材料。所述薄膜包衣增重占片芯重量的1~5%,优选1.5~4%,更优选为1.5%~3%,更优选为2%~3%。包衣溶剂选自水和乙醇,优选为水,其可在干燥期间去除而并不保留于最终产物中。例如,系列包衣粉型号有: 321A620034-CN、321A630026-CN、321A610052-CN等。
在一些实施方案中,所述包衣材料中包含成膜材料,所述成膜材料包含聚乙烯醇聚乙二醇共聚物;优选地,所述成膜材料选自聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、或聚乙烯醇聚乙二醇共聚物和聚乙烯醇的组合。
第三方面,本申请提供了一种适于口服的药物组合物,其包含作为活性成分的式2所示化合物、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂,其中,所述润滑剂为离子型润滑剂,所述崩解剂为非离子型崩解剂,所述填充剂包含非离子型填充剂,所述助流剂为非离子型助流剂,所述非离子型填充剂、非离子型助流剂、离子型润滑剂和非离子型崩解剂定义如前文第一方面和/或第二方面所述。
在一些实施方案中,所述式2所示化合物如前文第一方面所述。
在一些实施方案中,所述活性成分在所述药物组合物中的重量百分比<40%(优选≤35%;优选≤34%,例如15%~35%,15%~34%,20%~34%,20%~35%,20%~33.5%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~3%,优选为1%~2.5%,优选为1%~2%,优选为1%~1.5%;优选地,所述离子型润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠;进一步优选为硬脂酸镁。
在一些实施方案中,所述离子型润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁中的一种或多种;优选为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠;进一步优选为硬脂酸镁。
在一些实施方案中,所述非离子型崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种;优选为交联聚维酮和/或低取代羟丙纤维素。
在一些实施方案中,所述离子型润滑剂包含硬脂酸镁,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮或低取
代羟丙纤维素中一种或两种。
在一些实施方案中,所述离子型润滑剂为硬脂酸镁,所述非离子型崩解剂选自交联聚维酮或交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的组合。
在一些实施方案中,所述活性成分在药物组合物中的重量百分比<40%,优选≤35%;优选≤34%,例如15%~38%,15%~37%,15%~36%,15%~35%,15%~34%,16%~35%,18%~35%,16%~34%,18%~34%,20%~34%,20%~35%,20%~33.5%。
在一些实施方案中,所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~3%,优选为1%~2.5%,优选为1%~2%,优选为1%~1.5%。
在一些实施方案中,所述活性成分在药物组合物中的重量百分比<40%,优选≤35%;优选≤34%,例如15%~38%,15%~37%,15%~36%,15%~35%,15%~34%,16%~35%,18%~35%,16%~34%,18%~34%,20%~34%,20%~35%,20%~33.5%;所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~3%,优选为1%~2.5%,优选为1%~2%,优选为1%~1.5%。
在一些实施方案中,所述非离子型崩解剂在所述药物组合物中的重量百分比为8%~40%;优选为10%~40%;优选为10%~35%;优选为10%~30%;优选为15%~40%;优选为15%~30%;优选为20%~30%;优选为20%~40%;优选为25%~40%;优选为30%~40%。
在一些实施方案中,所述填充剂包含非离子型填充剂,所述非离子型填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、乳糖、甘露醇或预胶化淀粉中的一种或多种;进一步优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉或预胶化淀粉中的一种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素。
在一些实施方案中,所述填充剂为非离子型填充剂;优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、乳糖、甘露醇或预胶化淀粉中的一种或多种;进一步优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素,任选地,进一步包含淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含预胶化淀粉,任选地,进一步包含微晶纤维素、淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含乳糖,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;
或者,所述非离子型填充剂包含甘露醇,任选地,进一步包含微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种。
在一些实施方案中,所述活性成分在所述药物组合物中的重量百分比为5%~45%;优选为5%~40%;优选为5%~35%;优选为5%~30%;优选为10%~40%;优选为10%~35%;优选为15%~35%;优选为10%~30%;优选为10%~27%;优选为10%~25%;优选为10%~20%;优选为10%~24%;优选为10%~23%;优选为10%~22%;优选为10%~21%;优选为15%~25%;优选为15%~20%;优选为20%~35%;优选为20%~30%;优选为15%~38%,优选为15%~37%,优选为15%~36%,优选为15%~35%,优选为15%~34%,优选为16%~35%,优选为18%~35%,优选为16%~34%,优选为18%~34%,优选为20%~34%,优选为20%~35%,优选为20%~33.5%。
在一些实施方案中,所述非离子型填充剂在在所述药物组合物中的重量百分比为25%~70%;优选为28%~60%;优选为28%~55%;优选为28%~50%;优选为30%~60%;优选为35%~55%;优选为
38%~55%;优选为25%~55%;优选为30%~70%;优选为35%~70%;优选为40%~70%;优选为40%~65%;优选为40%~60%;优选为40%~55%;优选为40%~50%;优选为35%~45%;优选为30%~45%;优选为30%~44%;优选为35%~50%。
在一些实施方案中,所述助流剂为非离子型助流剂;优选地,所述非离子型助流剂选自胶态二氧化硅。优选地,所述胶态二氧化硅在所述药物组合物中的重量百分比为:0%~8%;或0%~7%;或0.5%~7%;或1%~7%;或1.5%~7%;或2%~7%;或2.5%~7%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:10%~35%活性成分、30%~65%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~3%润滑剂、0.5%~5%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:10%~35%活性成分、30%~60%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~2%润滑剂、3%~5%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:10%~35%活性成分、30%~55%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~1.5%润滑剂、3%~5%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~35%活性成分、30%~50%填充剂、30%~40%崩解剂、1%~1.5%润滑剂、3%~5%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:18%~35%活性成分、30%~50%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:20%~35%活性成分、30%~45%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:20%~34%活性成分、30%~45%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~7%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:20%~35%活性成分、30%~45%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~2%润滑剂、3%~7%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:10%~30%活性成分、30%~60%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~1.5%润滑剂、3%~5%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:10%~35%活性成分、28%~50%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~1.5%润滑剂、3%~5%助流剂;所述活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂定义如前所述。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:10%~35%活性成分、30%~50%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~2%润滑剂、3%~5%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一
种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合;
所述崩解剂为非离子型崩解剂;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮,任选地;进一步包含低取代羟丙纤维素;
所述润滑剂为硬脂酸镁;
所述助流剂为非离子型助流剂;优选地,所述非离子型助流剂选自胶态二氧化硅,
其中,所述非离子型崩解剂和所述非离子型助流剂定义同前文第二方面。
优选地,所述非离子型崩解剂选自交联聚维酮或交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的组合。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:10%~35%活性成分、30%~55%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~1.5%润滑剂、3%~5%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合;
所述崩解剂为非离子型崩解剂;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮,任选地;进一步包含低取代羟丙纤维素;
所述润滑剂为硬脂酸镁;
所述助流剂为非离子型助流剂;优选地,所述非离子型助流剂选自胶态二氧化硅,
其中,所述非离子型崩解剂和所述非离子型助流剂定义同前文第二方面。
优选地,所述非离子型崩解剂选自交联聚维酮或交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的组合。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~35%活性成分、30%~50%填充剂、30%~40%崩解剂、1%~1.5%润滑剂、3%~5%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合;
所述崩解剂为非离子型崩解剂;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮,任选地;进一步包含低取代羟丙纤维素;
所述润滑剂为硬脂酸镁;
所述助流剂为非离子型助流剂;优选地,所述非离子型助流剂选自胶态二氧化硅,
其中,所述非离子型崩解剂和所述非离子型助流剂定义同前文第二方面。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:20%~35%活性成分、30%~45%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~3%润滑剂、3%~5%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化
淀粉与乳糖的组合;优选地,所述非离子型填充剂为微晶纤维素;
所述崩解剂为非离子型崩解剂;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮,任选地;进一步包含低取代羟丙纤维素;
所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠;
所述助流剂为非离子型助流剂;优选地,所述非离子型助流剂选自胶态二氧化硅,
其中,所述非离子型崩解剂和所述非离子型助流剂定义同前文第二方面。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:20%~34%活性成分、30%~45%填充剂、20%~40%崩解剂、1%~2%润滑剂、3%~5%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合;优选地,所述非离子型填充剂为微晶纤维素;
所述崩解剂为非离子型崩解剂;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮,任选地;进一步包含低取代羟丙纤维素;
所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠;
所述助流剂为非离子型助流剂;优选地,所述非离子型助流剂选自胶态二氧化硅,
其中,所述非离子型崩解剂和所述非离子型助流剂定义同前文第二方面。
在一些实施方案中,所述药物组合物制成口服制剂;优选地,所述口服制剂为口服固体制剂;进一步优选地,所述口服固体制剂选自胶囊、片剂、散剂和细粒剂;进一步优选为胶囊和片剂;更进一步优选为片剂;更进一步优选地,所述片剂为包衣片剂。
在一些实施方案中,所述包衣片剂包含片芯和包衣材料,其中,所述片芯包含前述药物组合物,所述包衣材料定义同前文第二方面。
在一些实施方案中,所述包衣材料中包含成膜材料,所述成膜材料包含聚乙烯醇聚乙二醇共聚物;优选地,所述成膜材料选自聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、或聚乙烯醇聚乙二醇共聚物和聚乙烯醇的组合。
第四方面,本申请提供了一种适于口服的药物组合物,其包含作为活性成分的式2所示化合物、填充剂和崩解剂,任选地,进一步包含助流剂和/或润滑剂,其中,所述崩解剂为非离子型崩解剂,所述填充剂、助流剂和非离子型崩解剂的定义如前文第一方面、第二方面或第三方面所述。
在一些实施方案中,所述式2所示化合物如前文第一方面所述。
在一些实施方案中,当所述润滑剂为非离子型润滑剂时,其中,所述非离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~6%,优选为1%~5%,优选为1%~4%,进一步优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%。
在一些实施方案中,当所述润滑剂同时包含非离子型润滑剂和离子型润滑剂时,其中,所述非离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%,优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%;并且,
(i)当活性成分在所述药物组合物中的重量百分比≥40%时(例如,40%~70%,40%~68%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为≤0.5%;
(ii)所述活性成分在所述药物组合物中的重量百分比小于40%(例如,15%≤活性成分重量百分比
<40%,16%≤活性成分重量百分比<40%,16%~35%,16%~34%),所述离子型润滑剂在药物组合物中的重量百分比小于或等于2%,优选为小于或等于1.5%,优选为小于或等于1%,优选为小于或等于0.8%,进一步优选为小于或等于0.7%,进一步优选为小于或等于0.6%,更进一步优选为小于或等于0.5%。
在一些实施方案中,当所述润滑剂为离子型润滑剂时,所述活性成分在所述药物组合物中的重量百分比<40%(优选≤35%;优选≤34%,例如15%~35%,15%~34%,20%~34%,20%~35%,20%~33.5%),所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~3%;优选为1%~2.5%,优选为1%~2%,优选为1%~1.5%;优选地,所述离子型润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠;进一步优选为硬脂酸镁。
在一些实施方案中,所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂;优选地,所述润滑剂为非离子型润滑剂;所述非离子型润滑剂和离子型润滑剂的定义如前文第二方面所述。
优选地,所述非离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为0%~3%,优选为0%~2%,优选为0%~1%,优选为0.5%~2.5%,进一步优选为1%~2%;所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%。
在一些实施方案中,所述润滑剂包含硬脂酸,任选地,进一步包含另一种润滑剂,所述另一种润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、氢化植物油、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或聚乙二醇类;其中,所述硬脂酸在所述药物组合物中的重量百分比为1%~4%,优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%;所述另一种润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%。
在一些实施方案中,所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、氢化植物油、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或聚乙二醇类中的一种或多种。优选地,所述润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为0.1%~3%;优选为0.1%~2%;优选为0.1%~1.5%;优选为0.1%~1%。
在一些实施方案中,所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;优选地,所述填充剂为非离子型填充剂;所述非离子型填充剂和离子型填充剂的定义如前文第二方面所述。
在一些实施方案中,在所述药物组合物中,所述活性成分(式2所示化合物),其重量百分比为0.5%~80%;或者1%~75%;或者5%~70%;或者10%~70%;或者15%~70%;或者16%~68%;或者16%~67%;或者20%~70%;或者20%~67%;或者5%~65%;或者5%~60%;或者5%~55%;或者5%~50%;或者10%~55%;或者10%~50%;或者15%~55%;或者15%~50%;或者15%~45%;或者20%~50%;或者20%~45%;或者20%~40%。
在一些实施方案中,所述非离子型填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种,或者所述非离子型填充剂为两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、或微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、或微晶纤维素与乳糖的组合、或微晶纤维素与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合、或微晶纤维素与糊精的组合、或微晶纤维素与糖粉的组合、或微晶纤维素与蔗糖的组合;进一步优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种,或微晶纤维素与淀粉的组合、或微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、或微晶纤维素与乳糖的组合、或微晶纤维素与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合。优选地,所述非离子型填充剂为微晶纤维素。
在一些实施方案中,所述填充剂在所述药物组合物中的重量百分比为:10%~85%;或10%~80%;
或15%~75%;或17%~68%;或15%~70%;或15%~65%;或20%~65%;或30%~65%;或30%~60%;或30%~55%;或30%~50%;或35%~50%;或40%~55%。
在一些实施方案中,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮;优选地,所述非离子型崩解剂为交联聚维酮。
在一些实施方案中,所述崩解剂在所述药物组合物中的重量百分比为:5%~35%;或8%~40%;或8%~35%;或8%~30%;或10%~40%;或10%~35%;或10%~30%;或15%~40%;或15%~30%;或20%~30%;或20%~40%;或25%~40%;或30%~40%;或5%~30%;或5%~25%;或6%~25%;或7%~20%;或8%~20%;或8%~18%;或8%~10%;或8%~15%;或10%~15%。
在一些实施方案中,所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、氢化植物油、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或聚乙二醇类中的一种或多种;优选地,所述润滑剂包含硬脂酸;优选地,所述润滑剂为硬脂酸。
在一些实施方案中,所述润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为:0%~6%;或0%~5%;或0%~4%;或0%~3.5%;或0%~3%;或0%~2.5%;或0%~2%;或0%~1.5%;或0%~1%。
在一些实施方案中,所述润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为:1%~6%;或1%~5%;或1.5%~5%;或1%~4%;或1.5%~4%;或1%~3.5%;或1.5%~3.5%;或1%~3%;或1%~2%;或1.5%~3%;或2%~3.5%。
在一些实施方案中,所述助流剂为非离子型助流剂;优选地,所述非离子型助流剂选自胶态二氧化硅。优选地,所述胶态二氧化硅在所述药物组合物中的重量百分比为:0%~8%;或0%~7%;或0%~6%;或0%~5.5%;或0%~5%;或0%~4%;或0%~3%;或0%~2%;或0%~1.5%;或0%~1%;或0%~0.5%。
在一些实施方案中,助流剂在所述药物组合物中的重量百分比为:0%~8%;或0%~7%;或0%~6%;或0%~5.5%;或0%~5%;或0%~4%;或0%~3%;或0%~2%;或0%~1.5%;或0%~1%;或0%~0.5%;或者,
助流剂在所述药物组合物中的重量百分比为3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;或3.5%~7%;或4%~7%;或4.5%~7%;或5%~7%;或4%~7%;或4%~6%。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:10%~70%活性成分、15%~80%填充剂、8%~30%崩解剂、0%~3%润滑剂、0%~6%助流剂。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~70%活性成分、15%~75%填充剂、8%~20%崩解剂、0%~3%润滑剂、0%~5%助流剂。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:16%~68%活性成分、17%~75%填充剂、8%~20%崩解剂、0%~2%润滑剂、0%~5%助流剂。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:16%~68%活性成分、17%~75%填充剂、8%~15%崩解剂、0%~2%润滑剂、0%~5%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;
所述崩解剂为非离子型崩解剂;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮;
所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂;优选地,所述非离子型润滑剂包含硬脂酸,所述离子型润滑剂包含硬脂酸镁或硬脂富马酸钠,进一步优选为包含硬脂酸镁;
所述助流剂为胶态二氧化硅;
其中,所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%;
所述非离子型填充剂、离子型填充剂、非离子型崩解剂、非离子型润滑剂或离子型润滑剂定义如前(第二方面)所述。
优选地,所述非离子型填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种。
优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、或预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、或预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素。
优选地,所述填充剂为非离子型填充剂。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:16%~68%活性成分、17%~75%填充剂、8%~15%崩解剂、0%~2%润滑剂、0%~5%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;
所述崩解剂为非离子型崩解剂;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮;
所述助流剂为胶态二氧化硅;
所述非离子型填充剂、离子型填充剂、非离子型崩解剂定义如前文第二方面所述。
优选地,所述非离子型填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种。
优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素、或预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、或预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合;优选地,所述非离子型填充剂为微晶纤维素。
优选地,所述填充剂为非离子型填充剂。
在一些实施方案中,所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、氢化植物油、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或聚乙二醇类中的一种或多种;优选地,所述润滑剂包含硬脂酸。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~70%活性成分、15%~75%填充剂、8%~30%崩解剂、0%~3%润滑剂、0%~6%助流剂;
所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;所述非离子型填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;所述离子型填充剂选自硫酸钙、磷酸氢钙或磷酸钙中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素;
所述崩解剂选自非离子型崩解剂;优选地,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮;
所述润滑剂包含硬脂酸,任选地,进一步包含另一种润滑剂,所述另一种润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、氢化植物油、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或聚乙二醇类中的一种或多种;
所述助流剂为胶态二氧化硅;
其中,所述另一种润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%;优选为≤0.5%。
在一些实施方案中,所述药物组合物包含按其总重量计的以下组分:15%~70%活性成分、15%~75%填充剂、8%~20%崩解剂、0%~3%润滑剂、0%~5%助流剂;
所述填充剂为非离子型填充剂,所述非离子型填充剂包含微晶纤维素,任选地,进一步包含淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;优选地,所述非离子型填充剂为微晶纤维素;
所述崩解剂为非离子型崩解剂,所述非离子型崩解剂包含交联聚维酮,任选地,进一步包含另一种非离子型崩解剂,所述另一种非离子型崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉或低取代羟丙纤维素;优选地,所述非离子型崩解剂为交联聚维酮;
所述润滑剂包含硬脂酸,任选地,进一步包含另一种润滑剂,所述另一种润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、氢化植物油、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或聚乙二醇类中的一种或多种;优选地,所述润滑剂为硬脂酸;
所述助流剂为胶态二氧化硅;
其中,所述另一种润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为≤0.8%,优选为≤0.7%,优选为≤0.6%,优选为0%~0.5%,优选为≤0.5%。
在一些实施方案中,所述药物组合物制成口服制剂,优选地,所述口服制剂为口服固体制剂;优选地,所述口服固体制剂为片剂或胶囊;优选地,所述口服固体制剂为胶囊。
在一些实施方案中,前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂的每个制剂单位中可含有1-500mg的活性成分,或10~450mg,或25-400mg,或50-350mg,或100-300mg,或150-200mg,或25~200mg;例如单剂量形式的药物中包含活性成分5mg、10mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg等;其中,所述活性成分以式2所示化合物,即二盐酸盐的形式计。优选地,所述剂量以式2所示化合物计;进一步优选地,所述剂量以式2所示化合物的结晶形式(无水且无溶剂形式)计;更进一步优选地,所述剂量以式2所示化合物的晶型I计。
在一些实施方案中,前述第一方面至第四方面的口服制剂、口服剂型或口服固体制剂中含有治疗有效量的式2所示化合物,其给药剂量为:每次给药25mg-900mg;优选地,每次给药200mg-800mg;进一步优选地,每次给药300mg-700mg;进一步优选地,每次给药300mg-600mg;进一步优选地,每次给药400mg-600mg;进一步优选地,每次给药450mg-600mg;示例性的给药剂量包括,每次给药25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg或900mg。所述给药剂量以式2所示化合物计。优选地,所述给药剂量以式2所示化合物计;进一步优选地,所述给药剂量以式2所示化合物的结晶形式(无水且无溶剂形式)计;更进一步优选地,所述给药剂量以式2所示化合物的晶型I计。
在一些实施方案中,前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂的每日给药剂量频率为:每天给药一次、每天给药两次、每天给药三次或每天给药四次;优选为每天给药一次。
在一些实施方案中,前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂中含有治疗有效量的式2所示化合物,其每日给药剂量为25mg-900mg;优选为200mg-800mg;进一步优选为300mg-700mg;进一步优选为300mg-600mg;进一步优选为400mg-600mg;进一步优选为450mg-600mg;示例性的每日给药剂量包括,每日给药25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、
550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg或900mg。所述剂量以无水形式的化合物2计。优选地,所述给药剂量以式2所示化合物计;进一步优选地,所述给药剂量以式2所示化合物的结晶形式(无水且无溶剂形式)计;更进一步优选地,所述给药剂量以式2所示化合物的晶型I计。
在一些实施方案中,前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂中含有治疗有效量的式2所示化合物,其给药剂量和剂量频率为:每天给药一次,每次给药25mg-900mg;优选地,每天给药一次,每次给药200mg-800mg;进一步优选地,每天给药一次,每次给药300mg-700mg;进一步优选地,每天给药一次,每次给药300mg-600mg;进一步优选地,每天给药一次,每次给药400mg-600mg;进一步优选地,每天给药一次,每次给药450mg-600mg;示例性的给药剂量和频率包括,每天给药一次,每次给药25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg或900mg。所述剂量以化合物2计。优选地,所述给药剂量以式2所示化合物计;进一步优选地,所述给药剂量以式2所示化合物的结晶形式(无水且无溶剂形式)计;更进一步优选地,所述给药剂量以式2所示化合物的晶型I计。
在一些实施方案中,前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂中含有治疗有效量的式2所示化合物,其给药剂量频率为:每天给药一次,给药21天,停药7天,每28天为一周期。在一些实施方案中,所述口服制剂或口服固体制剂可以单剂量施用或分剂量施用;优选地,以单剂量施用。优选地,所述式2所示化合物为结晶形式;进一步优选地,所述式2所示化合物的结晶形式为晶型I。
第五方面,本申请提供了前述第一方面至第四方面的药物组合物、前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂用于抑制RET、FGFR、VEGFR、FLT、EGFR激酶或它们的突变体中一种或多种活性的用途。
第六方面,本申请提供了前述第一方面至第四方面的药物组合物、前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂用于制备药物的用途。
在一些实施方案中,所述药物用于治疗或预防蛋白激酶介导的疾病,所述蛋白激酶选自:RET、FGFR、VEGFR、FLT、EGFR或它们的突变体中一种或多种。
第七方面,本申请提供了前述第一方面至第四方面的药物组合物、前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂,用于治疗蛋白激酶介导的疾病,所述蛋白激酶选自:RET、FGFR、VEGFR、FLT、EGFR或它们的突变体中一种或多种。
第八方面,本申请提供了治疗蛋白激酶介导的疾病的方法,包括:向需要其的对象使用前述第一方面至第四方面的药物组合物、前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂,所述蛋白激酶选自:RET、FGFR、VEGFR、FLT、EGFR或它们的突变体中一种或多种。
在一些实施方案中,前述第六方面、第七方面、第八方面中的疾病为细胞增殖性疾病。优选地,所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症。优选地,所述肿瘤包括甲状腺癌、胆道癌、表皮样癌、黑色素瘤、结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、肺癌或卵巢癌。优选地,所述甲状腺癌为甲状腺髓样癌,所述肺癌为非小细胞肺癌,所述胆道癌为肝内胆管癌。优选地,所述非小细胞肺癌为RET融合型非小细胞肺癌。
第九方面,本申请提供了一种试剂盒,包含前述第一方面至第四方面的药物组合物、前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂。
在一个实施方案中,所述试剂盒包括一种或多种容器,所述容器中包含前述第一方面至第四方面的药物组合物、前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂。
在一个实施方案中,所述试剂盒,包含前述第一方面至第四方面的药物组合物、前述第一方面至第四方面的口服制剂或口服固体制剂。
第十方面,本申请提供了前述第一方面至第四方面的药物组合物的制备方法,其包括:(1)称量:按处方量称量活性成分和赋形剂;(2)混合:将活性成分及赋形剂于混合容器中混合均匀。
在一些实施方案中,所述药物组合物制成片剂,所述制备方法包括:(1)按处方量称量活性成分和赋形剂;(2)将活性成分和赋形剂1加入混合容器中进行混合产生预混物;(3)制粒;(4)总混:将步骤(3)制备得到的颗粒与赋形剂2进行总混;(5)压片。
优选地,所述制粒为干法制粒。
优选地,赋形剂1包含填充剂和助流剂,赋形剂2包含崩解剂和润滑剂,任选地,进一步包含填充剂和/或助流剂。
在一些实施方案中,所述药物组合物制成胶囊,所述制备方法包括:(1)按处方量称量活性成分和赋形剂;(2)将活性成分和赋形剂1加入混合容器中进行混合产生预混物;(3)制粒;(4)总混:将步骤(3)制备得到的颗粒与赋形剂2进行总混;(5)灌装胶囊。
优选地,所述制粒选自直压制粒或干法制粒。
优选地,赋形剂1包含填充剂和助流剂,赋形剂2包含崩解剂和润滑剂,任选地,进一步包含填充剂和/或助流剂。
【定义和说明】
除非另有说明,本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时,旨在指代其对应的商品或其活性成分。
除非另外指出,否则所有的百分数都以药物组合物及其口服制剂的总重量的重量%给出。
本申请所述的“口服制剂”或“口服剂型”是指用于口服施用的药物制剂。
本申请所述的“口服固体制剂”是指用于口服施用的呈固态的药物制剂。
在本申请的实施方案中,给药对象可以是人或非人哺乳动物,更优选人。
在本申请的实施方案中,术语“包含”、“包括”和“含有”一般表示开放性的含义,但是在其范围内也包括“由……组成”所限定的封闭性的情况。例如,“一种药物组合物,其包含:作为活性成分的如式2所示的化合物及赋形剂”也包括“一种药物组合物,其由作为活性成分的如式2所示的化合物及赋形剂组成”的情况。
在本申请的范围中,任一特征的各种选项可以与其它特征的各种选项相互组合,从而构成许多不同的实施方案。本申请意欲包括由所有技术特征的各种选项所组成的所有可能的实施方案。
本申请所述的“任选”、“任选的”或“任选地”意味着随后所描述的事件、环境或情况可以但不必发生,包括该事件、环境或情况发生或不发生的场合。例如,“任选地,进一步包含离子型填充剂”意味着离子型填充剂可以但不必须存在,该说明包括药物组合物包含离子型填充剂的情形和不包含离子型填充剂的情形。
在本申请的范围中,可对如式2所示的化合物在处方中的用量进行适当的调整,或者与赋形剂的比例(质量比)进行调整,以得到含有不同规格或不同药物重量的药物组合物或口服制剂,其也落入本申请的范围。
如无特别说明,本申请所述的“2θ”、“2θ角”或“2θ角度”是指衍射角,单位为°或度,2θ的误差范围可以为±0.5°、±0.4°、±0.3°、±0.2°或±0.1°;在本申请的一些实施方案中,2θ的误差范围为±0.2°。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图谱中至少50%,或至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少90%,或至少95%,或至少96%,或至少97%,或至少98%,或至少99%的峰显示在其图中。进一步地,当产品中某种晶型的含量逐渐降低时,其粉末X-射线衍射图谱中的一些归属于该晶
型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“特征衍射峰”是指在X-射线粉末衍射图谱中,可用于代表该晶型的衍射峰,其与衍射峰的峰位置、峰形和相对峰强度有关,例如,小角度峰,峰形尖锐,且相对峰强度至少3%以上,或至少5%以上,或至少10%以上,或至少20%以上,或至少30%以上,或至少40%以上,或至少50%以上,或至少60%以上,或至少70%以上,或至少75%以上的衍射峰。
本申请提及的“结晶形式”是指呈结晶形态的式2所示化合物,包括式2所示化合物的无水且无溶剂形式、水合物形式和溶剂合物形式。
术语“溶剂化物”或“溶剂合物”是指化学计量比或非化学计量比的溶剂分子与本申请的式2所示化合物所形成的缔合物,包括同时含有水分子和一种或多种其它溶剂分子的缔合物,及仅含一种或多种其它溶剂分子的缔合物。
术语“水合物”是指化学计量比或非化学计量比的水分子与本申请的式2所示化合物所形成的缔合物。
所述“无水且无溶剂形式”是指不含水分子或溶剂分子,或者水分子或溶剂分子以非分子间力结合的方式与式2所示化合物共存,例如吸附的方式。
【技术效果】
本申请中的药物组合物和/或口服制剂取得以下一种或多种有益的技术效果:
(1)具有良好的溶出效果;(2)具有合格的活性成分含量;(3)制备方法简便,制剂过程顺利,对所采用的仪器设备和操作工艺均无苛刻的要求,更适合于工业化生产;(4)具有良好的稳定性。
图1示出了制备例2所得化合物1的二盐酸盐的晶型I的XRPD谱图;
图2示出了测试例3中制备例2所得化合物1的二盐酸盐的晶型I在长期稳定性测试后的XRPD谱图。
下文将结合具体制备例和实施例对本申请的技术方案做更进一步的详细说明。下列制备例和实施例仅为示例性地说明和解释本申请,而不应被解释为对本申请保护范围的限制。本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整,仍属于本申请的保护范围。除非另有说明,以下制备例和实施例中使用的原料、试剂(例如,有机溶剂、无机溶剂、缓冲液、赋形剂等)均为市售商品,或者可以通过已知方法或试剂说明书制备或配制。
以下制备例中,分析检测条件如下:
1、含量或有关物质测试
检测仪器:Agilent 1260(LC1260-3-DAD)高效液相色谱仪
柱子:C18 4.6×250mm,5μm
测试条件:波长252nm;柱温40±5℃。
2、溶解度(水及pH2·0缓冲液)
检测仪器:Agilent 1260高效液相色谱仪
检测介质:纯化水、pH2.0磷酸-磷酸氢二钠缓冲液
对照品溶液制备:取式1化合物对照品适量,精密称定,加溶剂使其完全溶解,并稀释制成100μg/mL的溶液,精密量取10uL,使用HPLC测定对照品溶液中化合物1的含量。
3、X-射线粉末衍射(X-RayPowderDiffraction,XRPD)
检测仪器:Bruker D2PHASER型粉末X-射线衍射仪
测试条件:
光管类型:Cu靶,陶瓷X光管;
X-射线波长:CuKα,1.5406;
电压电流:30kV,10mA;
扫描范围:3~40°2θ;
扫描总时间:40min;
扫描速度:0.5秒/步;
样品用量:3mg
采集软件:Diffrac Plus XRD Commander
分析软件:MDI Jade 6.0。
4差示扫描量热-热重分析(DimrentialScanningCalorimetry-ThermogravimetricAnalysis,DSC-TGA)
检测仪器:NETZSCH STA449F3同步热分析仪
测试方法:称取样品(约3mg),置于三氧化二铝坩埚内进行测试,在20mL/min干燥氮气(保护气体)的条件下,以10K/min的升温速率,加热样品从20℃至340℃。
仪器控制软件:NETZSCH-proteus
分析软件:Proteus Analysis。
5、氯化物
检测仪器:戴安ICS-900离子色谱仪
柱子:Dionex Ion Pac AS11-HC阴离子色谱柱(规格:4×250mm)
实验操作:
供试品溶液制备:取供试品适量,精密称定,用淋洗液(12.5mmol/L氢氧化钠溶液)溶解并定量稀释成每1mL中约含供试品0.5mg的溶液,摇匀,作为供试品溶液。
对照品溶液制备:取氯化钠适量(相当于氯离子18mg),精密称定,置250mL量瓶中,用淋洗液溶解并定容,摇匀,作为对照品溶液。
测定法:精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μL,分别注入离子色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算氯离子含量。
6、核磁氢谱
仪器型号:Bruker Advance 600型核磁共振谱仪
测定条件:以DMSO-d6为溶剂,在室温下(~25℃)进行测试。
7、生物溶媒中溶解度测定
用于溶解度测定的生物溶媒介质(SGF,FeSSIF和FaSSIF)的配制过程见下表1:
表1
测试方法:将待测样品加入到生物溶媒介质中,配制成目标浓度为10mg/mL的溶液或混悬液。所得溶液或混悬液在37℃条件下以200rpm的转速持续振摇。在0.5小时将混悬液过滤,使用HPLC测定滤液中的化合物浓度。
8、溶出度测定
溶出介质:1000ml水
溶出方法:中国药典2020年版四部0931第二法桨法
转速:50rpm
制备例1:化合物1的制备
使用CN106660970B中的方法(实施例22)制备化合物1。
制备例2:化合物1的二盐酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(10g,21.58mmol)于茄型瓶中,加入甲醇溶剂(110mL),升温至55±5℃,搅拌至溶清,滴加盐酸(3.7mL,44.4mmol),搅拌20分钟,缓慢加入200mL乙酸乙酯,降温至5±5℃,搅拌2±1h,抽滤,滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤,得白色的化合物1的二盐酸盐(11g),收率94.8%。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:15.41(s,1H),11.78(s,1H),10.44(s,1H),8.80(s,1H),8.42(s,1H),7.78(dd,J=9.6Hz,J=2.4Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.47(s,1H),4.24(t,J=6Hz,2H),4.03(s,3H),3.15-3.14(m,2H),2.76-2.75(m,6H),1.90-1.88(m,4H).
通过离子色谱法测定氯离子含量,计算该盐酸盐的化学计量比(见下表2),可以推断得到该盐酸盐的碱/酸比为1:2。
表2
取所得盐酸盐样品进行X-射线粉末衍射,其呈现良好的结晶性,命名为二盐酸盐的晶型I,其XRPD表征谱图如图1所示,衍射峰数据如表3。取样品进行DSC-TGA测试,有两个吸热峰,吸热峰1:在219.1℃有一吸热峰起始点,在231.0℃附近达到峰值;吸热峰2:在235.1℃有一吸热峰起始点,在284.2℃附近达到峰值,在205℃左右发生分解。PLM图显示其结晶颗粒为规则形态。
表3.制备例2所得二盐酸盐的晶型I的XRPD衍射峰数据表
测试例1:溶解度测试
取制备例2样品,在水中及pH2.0缓冲液中进行溶解度测试,测试结果如下表4所示:
表4.溶解度结果
结果:制备例2的样品在水及pH2.0缓冲液中均具有高溶解度,虽然在酸性条件下,制备例2的溶解度相比其在水中的溶解度有所降低,但依然具有>10mg/mL的溶解度,符合制剂要求。
根据药物剂型对原料药溶解度的一般要求,固体口服剂型要求药物的水中溶解度大于0.1g/L,注射剂或口服液等溶液制剂则要求药物的溶解度在10g/L以上,更重要的是,药物的溶解度应满足临床所需的剂量浓度。基于表4的溶解度结果,制备例2的二盐酸盐可考虑用于制备固体口服剂型,还可以进一步考虑用于制备注射剂或口服液等溶液制剂。
测试例2:生物溶媒中的溶解度测试
称取制备例2的样品(20mg),加入不同的生物溶媒(2mL),进行溶解度测试,结果见表5。
表5.样品在不同生物溶媒中的溶解度
结果:制备例2所得样品在不同的生物溶媒中,均能保持良好的溶解度,且溶解速度快。
测试例3:稳定性测试
取制备例2所得盐样品适量,在40±2℃、75%±5%RH条件下,聚乙烯膜封口放置5个月,进行试验,结果如下:
表6.样品的稳定性结果及晶型检测结果
表7.制备例2的晶体样品在稳定性测试后的XRPD数据表
制备例2所得化合物1的二盐酸盐的晶型I在稳定性测试后的XRPD谱图如图2所示。
结果:制备例2所得的化合物1的二盐酸盐能维持化学稳定和晶型稳定,符合作为原料药储存的规定。
测试例4:固体稳定性测试
取制备例2的二盐酸盐,分别放置于40℃/75%RH(开口)条件下7天,进行稳定性测试,结果见表8。
表8.稳定性结果及晶型检测结果
结果:在40℃/75%RH(开口)条件下放置7天,制备例2所得的化合物1的二盐酸盐能维持化学稳定和晶型稳定,因此,制备例2所得样品具有较好的热稳定性,符合作为原料药储存的规定。
测试例5:机械稳定性测试
取制备例2的二盐酸盐适量,进行机械研磨5分钟后进行X-射线粉末衍射,结果显示,晶型未发生变化。
实施例1·化合物2的片剂
表9.实施例1的处方(制成1000片)
使用干法制粒工艺,具体方法为:1)称量或备料:按照处方量称取活性成分(API)化合物2以
及相应的填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂;2)预混合:将活性成分、填充剂、助流剂加入混合容器内,进行预混,得到预混粉;3)制粒:使用预混粉进行干法制粒;4)总混:将干法制粒得到的颗粒与崩解剂和润滑剂进行总混,得到总混粉;5)压片:将总混粉使用压片机进行压片。
结果:压片过程顺利,不黏冲,制备得到的片芯含量合格,且溶出快速,处方合格。
实施例2·化合物2的片剂(调整润滑剂的组成和/或重量比例)
参考实施例1的制备方法,调整润滑剂的用量或组成,得到实施例2-1至2-6的片剂。
表10.实施例2的处方(制成1000片)
结果:压片过程顺利,不黏冲,制备得到的片芯含量合格,且溶出快速,满足制剂要求,处方合格。
表10-1.实施例2的处方(制成1000片)
结果:压片过程顺利,不黏冲,制备得到的片芯含量合格,且溶出快速,满足制剂要求,处方合格。
实施例3·化合物2的片剂(离子型润滑剂的考察)
参考实施例1的制备方法,使用硬脂酸镁作为润滑剂,并调整硬脂酸镁的用量,得到实施例3-1、实施例3-2和实施例3-3。
表11.实施例3的处方(制成1000片)
结果:实施例3-1和实施例3-2的处方不合格,溶出缓慢;进一步降低硬脂酸镁的用量,得到实施例3-3,虽然溶出度符合要求,但压片过程出现黏冲现象,实施例3-3的处方不合格。
参考实施例1的制备方法,在实施例3-1的处方基础上,尝试调整崩解剂,得到实施例3-4、实施例3-5和实施例3-6。
表12.实施例3的处方(制成1000片)
结果:所得处方压片过程均顺利,不黏冲,制备得到的片芯含量符合要求,且溶出快速,处方均合格。由此可推知,在实施例3-2的处方基础上,参考实施例3-6的处方,调整崩解剂,亦可以得到合格的处方。
参考实施例1的制备方法,在实施例1的基础上,更改润滑剂的种类,得到实施例3-7和实施例3-8。
表13.实施例3-7和实施例3-8的处方(制成1000片)
结果:在实施例1处方的基础上,使用硬脂富马酸钠作为润滑剂,但用量保持不变,所得处方(实施例3-7)在压片过程中出现明显的黏冲现象,处方不合格;进一步提高硬脂富马酸钠的用量比例,所得处方(实施例3-8)在压片过程中仍出现黏冲现象,处方不合格。
参考实施例3-6的处方和实施例1的制备方法,更改润滑剂的种类,得到实施例3-9。
表13-1.实施例3-9的处方(制成1000片)
结果:所得处方合格。
实施例4·化合物2的片剂(调整助流剂的用量)
参考实施例1的制备方法,降低润滑剂的用量,得到实施例4-1,进一步在实施例4-1的基础上,调整助流剂的用量,得到实施例4-2和实施例4-3。
表14.实施例4的处方(制成1000片)
结果:将润滑剂用量降低到1%(实施例4-1),压片过程顺利,含量和溶出均符合要求,处方合格;在实施例4-1基础上,将助流剂的比例降低到3%,得到实施例4-2,压片过程顺利,含量和溶出均符合要求,处方合格;将助流剂提升到7%,得到实施例4-3,所得处方压片过程顺利,含量和溶出均符合要求,处方合格。
实施例5·化合物2的片剂(崩解剂的考察)
参考实施例1的处方和制备方法,调整崩解剂的用量或崩解剂的组成,得到实施例5-1、实施例5-2和实施例5-3。
表15.实施例5的处方(制成1000片)
结果:在实施例1处方基础上,降低崩解剂用量(实施例5-1)或提高崩解剂用量(实施例5-2),所得处方压片过程均顺利,含量和溶出均符合要求,处方均合格。进一步地,使用两种崩解剂的组合(实施例5-3),所得处方合格。
参考实施例1的制备方法,更改崩解剂的种类,得到实施例5-4和实施例5-5。
表16.实施例5-4和实施例5-5的处方(制成1000片)
结果:使用交联羧甲基纤维素钠(实施例5-4)或羧甲淀粉钠(实施例5-5)等离子型崩解剂时,虽然压片过程顺利,但所得处方的活性成分(API)含量明显降低,处方不合格。
参考实施例5-3的处方和实施例1的制备方法,调整崩解剂的用量,得到实施例5-6和实施例5-7。
表15-1.实施例5的处方(制成1000片)
结果:在实施例5-3处方基础上,降低崩解剂用量,所得处方压片过程均顺利,含量和溶出均符合要求,处方均合格。
实施例6·化合物2的片剂(单一填充剂,种类调整)
参考实施例1的处方和制备方法,使用单一填充剂,调整填充剂的种类,得到实施例6-1、实施例6-2和实施例6-3。
表17.实施例6的处方(制成1000片)
结果:使用单一填充剂时,将微晶纤维素分别替换为乳糖(实施例6-1)、预胶化淀粉(实施例6-2)或甘露醇(实施例6-3),所得处方压片过程均顺利,含量和溶出均合格,处方合格。
实施例7·化合物2的片剂(两种填充剂的组合)
参考实施例1的处方和制备方法,使用两种填充剂的组合,得到实施例7-1、实施例7-2和实施例7-3。
表18.实施例7的处方(制成1000片)
结果:将单一填充剂(微晶纤维素)分别替换为两种填充剂的组合,所得处方压片过程均顺利,含量和溶出均合格,处方合格。
实施例8·化合物2的片剂(调整活性成分的用量)
参考实施例1的制备方法和实施例2-3的处方,调整活性成分(API)的用量,得到实施例8-1、实施例8-2和实施例8-3。
表19.实施例8的处方(分别制成1000片)
结果:调整活性成分的用量,所得处方压片过程均顺利,含量和溶出均合格,处方均合格。
实施例9·化合物2的片剂(使用不同的包衣材料)
参考实施例1的制备方法和实施例2-3的处方,制备得到片芯,采用不同的包衣材料进行包衣,得到实施例9-1、实施例9-2、实施例9-3和实施例9-4。
表20.实施例9的包衣材料和结果(分别制成1000片)
结果:使用不同的包衣材料(或称为包衣粉),包衣过程顺利,所得包衣片剂外观合格,且包衣速度快,包衣效率高,有利于降低生产成本。
实施例10·化合物2的胶囊
表21.实施例10-1的处方(制成1000粒)
制备:1)称量或备料:按照处方量称取活性成分(API)化合物2以及相应的填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂;2)预混合:将活性成分、填充剂、助流剂加入混合容器内,进行预混,得到预混粉;3)制粒:使用预混粉进行干法制粒;4)总混:将干法制粒得到的颗粒与崩解剂和润滑剂进行总混,得到总混粉;5)灌装胶囊:将总混粉灌装胶囊。
结果:含量合格,溶出快速,所得实施例10-1处方合格。
表22.实施例10-2、10-3和10-4的处方(制成1000粒)
结果:在实施例10-1的处方基础上,不使用润滑剂时(实施例10-2),所得处方合格;在实施例10-2的处方基础上,进一步降低助流剂比例时(实施例10-3),所得处方也合格;在实施例10-3的处方基础上,不添加助流剂(实施例10-4),所得处方合格。
实施例11·化合物2的胶囊
参考实施例10-1、实施例10-2和实施例10-4的处方及实施例10-1的制备方法,改变活性成分的
用量,分别得到实施例11-1至实施例11-9。
表23.实施例11-1、11-2和11-3的处方(制成1000粒)
表24.实施例11-4、11-5和11-6的处方(制成1000粒)
表25.实施例11-7、11-8和11-9的处方(制成1000粒)
结果:表23、表24和表25中各实施例对应的处方,均合格。
测试例6:活性成分与辅料相容性试验
使用活性成分与不同的赋形剂进行相容性试验,在光照4500lx、高温60℃、高湿75%RH±5%RH和高湿92.5%RH±5%RH条件下分别检测有关物质含量,结果显示,活性成分(式2所示化合物)与检测的赋形剂(特别是非离子型赋形剂)相容性良好,有关物质无明显增长。
测试例7:加速稳定性试验
取各实施例所得口服制剂分别进行铝铝泡罩包装,并进行稳定性测试(加速条件,温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%),示例性实施例的稳定性结果如下表所示。
表26.加速(40℃)稳定性数据结果
表27.加速(40℃)稳定性数据结果
表27-1.加速(40℃)稳定性数据结果
结论:表26、表27和表27-1中的四个实施例所得口服制剂(片剂或胶囊)均具有稳定性良好的特点,有关物质无明显增长,水中溶出度维持稳定,含量符合要求。本申请中的其它合格处方亦均具有稳定性良好的特点,考察时间点的水中溶出度和含量均符合要求。
测试例8:长期稳定性试验
取各实施例所得口服制剂分别进行铝铝泡罩包装,并进行稳定性测试(30℃±2℃/65%RH±5%RH),示例性实施例的稳定性结果如下表所示。
表28.稳定性数据结果
表29.稳定性数据结果
结论:表28和表29中的三个实施例所得口服制剂(片剂)均具有长期稳定性良好的特点,有关物质无明显增长,水中溶出度维持稳定,含量符合要求。本申请中的其它合格处方亦均具有稳定性良好的特点,考察时间点的水中溶出度和含量均符合要求。
Claims (18)
- 一种药物组合物,所述药物组合物适于口服,并且包含作为活性成分的式2所示化合物和赋形剂,其中,所述赋形剂包括崩解剂和填充剂,所述崩解剂为非离子型崩解剂,任选地,所述赋形剂进一步包含助流剂和/或润滑剂。
- 如权利要求1所述的药物组合物,其中,所述药物组合物制成为口服制剂形式;优选地,所述口服制剂为口服固体制剂;更优选地,所述口服固体制剂为片剂或胶囊剂。
- 如权利要求1或2所述的药物组合物,其中,所述口服制剂的每个制剂单位中包含活性成分1mg至500mg,或10至450mg,或25至400mg,或50至350mg,或100至300mg,或150至200mg,或25至200mg。
- 如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物,其中,基于所述药物组合物的总重量,所述活性成分的含量以重量计为0.5%~80%;或者1%~75%;或者5%~70%;或者10%~70%;或者15%~70%;或者16%~68%;或者16%~67%;或者20%~70%;或者20%~67%;或者5%~65%;或者5%~60%;或者5%~55%;或者5%~50%;或者10%~55%;或者10%~50%;或者15%~55%;或者15%~50%;或者15%~45%;或者20%~50%;或者20%~45%;或者20%~40%。
- 如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物,其中,所述非离子型崩解剂在所述药物组合物中的重量百分比为8%~40%;优选为8%~30%;优选为10%~40%;优选为10%~35%;优选为10%~30%;优选为15%~40%;优选为15%~30%;优选为20%~30%;优选为20%~40%;优选为25%~40%;优选为30%~40%。
- 如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物,其中,所述填充剂在所述药物组合物中的重量百分比为:10%~85%;或10%~80%;或15%~75%;或17%~68%;或15%~70%;或15%~65%;或20%~65%;或30%~65%;或30%~60%;或30%~55%;或30%~50%;或35%~50%;或40%~55%。
- 如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物,其中,润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为:0%~6%;或0%~5%;或0%~4%;或0%~3.5%;或0%~3%;或0%~2.5%;或0%~2%;或0%~1.5%;或0%~1%;或者,润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为:1%~6%;或1%~5%;或1.5%~5%;或1%~4%;或1.5%~4%;或1%~3.5%;或1.5%~3.5%;或1%~3%;或1%~2%;或1.5%~3%;或2%~3.5%。
- 如权利要求7所述的药物组合物,其中:(1)所述润滑剂为离子型润滑剂,所述活性成分在所述药物组合物中的重量百分比小于40%,所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比为1%~3%;优选为1%~2.5%,优选为1%~2%,优选为1%~1.5%;或者(2)所述润滑剂同时包含非离子型润滑剂和离子型润滑剂,所述非离子型润滑剂在所述药物组合物 中的重量百分比为1%~4%,优选为1%~3.5%,进一步优选为1%~3%,进一步优选为1%~2%;并且(i)所述活性成分在所述药物组合物中的重量百分比大于或等于40%,所述离子型润滑剂在所述药物组合物中的重量百分比小于1%,优选为小于或等于0.8%,优选为小于或等于0.7%,优选为小于或等于0.6%,优选为小于或等于0.5%;或者(ii)所述活性成分在所述药物组合物中的重量百分比小于40%,所述离子型润滑剂在药物组合物中的重量百分比小于或等于2%,优选为小于或等于1.5%,优选为小于或等于1%,优选为小于或等于0.8%,进一步优选为小于或等于0.7%,进一步优选为小于或等于0.6%,更进一步优选为小于或等于0.5%。
- 如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物,其中,助流剂在所述药物组合物中的重量百分比为:0%~8%;或0%~7%;或0%~6%;或0%~5.5%;或0%~5%;或0%~4%;或0%~3%;或0%~2%;或0%~1.5%;或0%~1%;或0%~0.5%;或者,助流剂在所述药物组合物中的重量百分比为3%~8%;或3%~7%;或3%~6%;或3%~5.5%;或3%~5%;或3.5%~7%;或4%~7%;或4.5%~7%;或5%~7%;或4%~7%;或4%~6%。
- 如权利要求1至9中任一项所述的药物组合物,其中,所述非离子型崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种;优选地,所述非离子型崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种,或者交联聚维酮与干淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、预胶化淀粉或低取代羟丙纤维素中的一种或多种的组合;更优选地,所述非离子型崩解剂选自交联聚维酮、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的组合。
- 如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物,其中,所述填充剂包含非离子型填充剂,任选地,进一步包含离子型填充剂;优选地,所述非离子型填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇、糊精、糖粉或蔗糖中的一种或多种;进一步优选地,所述非离子型填充剂选自微晶纤维素、或预胶化淀粉、甘露醇或乳糖中的一种;或者选自两种非离子型填充剂的组合,包括微晶纤维素与淀粉的组合、微晶纤维素与预胶化淀粉的组合、微晶纤维素与乳糖的组合、微晶纤维素与甘露醇的组合、预胶化淀粉与甘露醇的组合、或预胶化淀粉与乳糖的组合、或微晶纤维素与糊精的组合、或微晶纤维素与糖粉的组合、或微晶纤维素与蔗糖的组合。
- 如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物包含润滑剂,当所述润滑剂包含非离子型润滑剂时,所述非离子型润滑剂选自硬脂酸、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、滑石粉或聚乙二醇类中的一种或多种;优选为硬脂酸;和/或当所述润滑剂包含离子型润滑剂时,所述离子型润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁中的一种或多种;优选为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠;更优选为硬脂酸镁。
- 如权利要求1至12中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物包含助流剂,并且其中所述助流剂为非离子型助流剂;优选地,所述非离子型助流剂选自胶态二氧化硅。
- 如权利要求1至13中任一项所述的药物组合物,所述赋形剂包含填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂,其中,所述崩解剂为非离子型崩解剂,所述润滑剂包含非离子型润滑剂,任选地,进一步包含离子型润滑剂。
- 如权利要求1至14中任一项所述的药物组合物,其中,所述赋形剂包含填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂,其中,所述崩解剂为非离子型崩解剂,所述润滑剂为离子型润滑剂,所述填充剂包含非 离子型填充剂,所述助流剂为非离子型助流剂。
- 权利要求1至15中任一项所述的药物组合物在制备药物中的应用。
- 如权利要求16所述的应用,其中,所述药物用于治疗或预防蛋白激酶介导的疾病,所述蛋白激酶选自:RET、FGFR、VEGFR、FLT、EGFR以及它们的突变体中一种或多种。
- 如权利要求17所述的应用,其中,所述疾病为细胞增殖性疾病;优选地,所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症;更优选地,所述肿瘤包括甲状腺癌、胆道癌、表皮样癌、黑色素瘤、结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、肺癌和卵巢癌;更优选地,所述甲状腺癌为甲状腺髓样癌,所述肺癌为非小细胞肺癌,所述胆道癌为肝内胆管癌;进一步优选地,所述非小细胞肺癌为RET融合型非小细胞肺癌。
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