SK12112001A3 - 4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK12112001A3
SK12112001A3 SK1211-2001A SK12112001A SK12112001A3 SK 12112001 A3 SK12112001 A3 SK 12112001A3 SK 12112001 A SK12112001 A SK 12112001A SK 12112001 A3 SK12112001 A3 SK 12112001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
oxo
amino
Prior art date
Application number
SK1211-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Birgit Jung
Thomas Metz
Flavio Solca
Stefan Blech
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999108567 external-priority patent/DE19908567A1/de
Priority claimed from DE1999111366 external-priority patent/DE19911366A1/de
Priority claimed from DE1999128306 external-priority patent/DE19928306A1/de
Priority claimed from DE19954816A external-priority patent/DE19954816A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of SK12112001A3 publication Critical patent/SK12112001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka 4-amino-chinazolínových a chinolínových derivátov, ktoré majú inhibičný účinok spostredkovaný pomocou tyrozínkináz a dajú sa použiť na liečenie chorôb, zvlášť nádorových chorôb, pľúcnych chorôb a chorôb dýchacích ciest. Vynález sa týka aj spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
W099/09016 opisuje 4-amino-chinazolínové deriváty, ktoré sú použiteľné ako inhibítory tyrozínkináz na liečenie rakoviny a niektorých chorôb obličiek ako je polycystová obličková choroba.
EP0787722 opisuje substituované chinazolínové deriváty, ktoré sú použiteľné ako antineoplastické látky.
W00018740 opisuje substituované 3-kyanochinolíny ako antineoplastické látky a na liečenie polycystových obličkových chorôb.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú 4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I
F
G • · • · · • · · · · ·
-2ich tautoméry, stereoizoméry a soli, zvlášť ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na prenos signálu sprostredkovaný pomocou tyrozínkináz, kde
Ra znamená vodíkový atóm alebo Ci-4-alkylovú skupinu,
Rb znamená fenyl, benzyl alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde v každom jednotlivom prípade je fenylové jadro substituovanékupinami R1 až R3, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový, fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm,
Ci-4-alkyl, hydroxyl, Ci-4-alkoxyl, C3-6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkoxyl, C2-5-alkenyl alebo C2-5-alkinylovú skupinu, aryl, aryloxyskupinu, arylmetyl alebo arylmetoxyskupinu, C3-5-alkenyloxyskupinu alebo C3-5-alkinyloxyskupinu, kde nenasýtená časť nemôže byť viazaná na kyslíkový atóm,
Ci-4-alkylsulfenyl, C-M-alkylsulfinyl, Ci_4-alkylsulfonyl, CM-alkylsulfonyloxyskupinu, trifluórmetylsulfenyl, trifluórmetylsulfinyl alebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, metyl alebo metoxyskupinu, substituované 1 až 3 fluórovými atómami, etyl alebo etoxyskupinu, substituované 1 až 5 fluórovými atómami, kyanoskupinu alebo nitroskupinu alebo aminoskupinu, voliteľne substituované jednou alebo dvoma C-M-alkylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne, alebo
R1 spolu R2, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, znamenajú -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH alebo -CH=N-NH skupinu a R3 znamená vodíkový, fluórový, chlórový alebo brómový atóm,
Cm -alkyl, trifluórmetyl alebo C-M-alkoxyskupinu,
Rc a Rd, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový, fluórový alebo chlórový atóm, metoxyskupinu alebo metylovú skupinu, voliteľne substituovanú metoxyskupinou, dimetylaminoskupinou, dietylaminoskupinou, pyrolidinoskupinou, piperidinoskupinou alebo morfolinoskupinou, • 9 • 9
-39 9 99999 ·
9 9 9 9
99 99 9
X znamená metínovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo dusíkovým atómom,
A znamená kyslíkový atóm alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú C-malkylovou skupinou,
B znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
C znamená 1,3-alenylénovú, 1,1- alebo 1,2-vinylénovú skupinu, ktoré môžu byť substituované v každom jednotlivom prípade jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo trifluórmetylovou skupinou, etinylénovú skupinu alebo
1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami alebo trifluórmetylovou skupinou,
D znamená alkylén, -CO-alkylén alebo -SO2-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 8 uhlíkových atómov a okrem toho 1 až 4 vodíkové atómy v alkylénovej skupine môžu byť nahradené fluórovými atómami, pričom viazanie -CO-alkylénovej a -SO2-alkylénovej skupiny na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
-CO-O-alkylén, -CO-NR4-alkylén alebo -SO2-NR4-alkylénová skupina, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 8 uhlíkových atómov, pričom viazanie na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, kde
R4 znamená vodíkový atóm alebo a CM-alkylovú skupinu, alebo, ak D je viazané na uhlíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať väzbu alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
E znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5-skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde
R5znamená vodíkový atóm,
C-i-4-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO, (R7O-POο ·
-4OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktoré môžu byť koncovo substituované v každom jednotlivom prípade Ci-6-alkylkarbonylsulfenylovou, C3-7-cykloalkylkarbonylsulfenylovou, C3.7-cykloalkyl-Ci-3-alkylkarbonylsulfenylovou, arylkarbonylsulfenylovou alebo aryl-Ci.3-alkylkarbonylsulfenylovou skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktoré môžu byť koncovo substituované v každom jednotlivom prípade Ci-6-alkylkarbonyloxyskupinou, C3.7-cykloalkylkarbonyloxyskupinou, C3.7-cykloalkyl-Ci-3-alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou alebo aryl-Ci-3-alkylkarbonyloxyskupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, z ktorých každá môže byť koncovo substituovaná hydroxylom, C-M-alkoxyskupinou, aminoskupinou, Ci-4-alkylaminoskupinou alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminoskupinou alebo 4- až 7člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedenej 6- až 7-člennej alkyléniminoskupine metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylovou, sulfonylovou, imínovou alebo N-(Ci^-alkyl)-imínovou skupinou,
C3-7-cykloalkyl alebo C3.7-cykloalkyl-Ci-3-alkylovú skupinu,
R6, R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
C-i-s-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxylom, Ci_4-alkoxyskupinou, aminoskupinou, C-M-alkylaminoskupinou alebo di-(Ci_4-alkyl)aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedenej 6- až 7-člennej alkyléniminoskupine v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom alebo sulfinylovou, sulfonylovou, imino- alebo N-(Cmalkyl)-iminoskupinou,
C4-7-cykloalkylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými
-5• · ·· ·· ·· · · • · · · ···· ··· • · ··· ······ · ····· ··· ······ · · ·· · · · skupinami,
C3-5-alkenylovú alebo C3-5-alkinylovú skupinu, kde nenasýtená časť nemôže byť viazaná na kyslíkový atóm,
C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, aryl, aryl-C-i-4-alkyl alebo R9CO-O-(ReCRf)skupinu, pričom
Re a Rf, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm alebo Cm -alkylovú skupinu a R9 znamená Ci-4-alkyl, C3_7-cykloalkyl, C-M-alkoxyskupinu alebo C5.7-cykloalkoxyskupinu, a R9 znamená Ci-4-alkyl, aryl alebo aryl-C-M-alkylovú skupinu,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO, (R7OPO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-CM-alkylom, (R7OPO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná dvoma R6OCO alebo R6OCO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6OCO-skupinou a R6OCO-Cimalkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch R6OCO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4-alkylom, bis-(R6O-CO)-CMalkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9, sú určené vyššie a
R10 znamená vodíkový atóm, Ci.4-alkyl, formyl, Ci.4-alkylkarbonylovú alebo
Ci-4-alkylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a okrem toho na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-CO-C-i-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci.4-alkylovou, bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkylovou, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylovou alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9, sú určené vyššie, • · ·· · · · ······ · · ····· ···· ···· ·· ·· · · ·· ···
-6piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylovou, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou, (R7O-PO-OR8)-C1^-alkylovou alebo (R7O-PO-R9)-Ci^-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-CO-Ci^-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci^-alkylovou, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou, (R7O-PO-OR8)-Ci^-alkylovou alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-COC-i-4-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy sú okrem toho substituované v každom jednotlivom prípade na uhlíkovom atóme R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-C^-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci.4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-COC-M-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci^-alkylovou, bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylovou, (R7O-PO-OR8)-Ci.
4-alkylovou alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom vyššie uvedené 5až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými
-7skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R60-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie,
2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami,
2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe Cmalkoxyskupinou, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohe C-i-4-alkoxyskupinou,
Ci-4-alkyl-NR5-skupinu, kde Ci.4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je v každom jednotlivom prípade koncovo substituovaná di-(Ci-4-alkoxy)-metylovou alebo tri-(Ci-4-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
Ci_4-alkyl-NR5-skupinu, kde Ci_4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je v každom jednotlivom prípade koncovo substituovaná 1,3-dioxolán-2-ylovou alebo 1,3dioxán-2-ylovou skupinou voliteľne substituovanou jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom R5 je určené vyššie,
R11NR5-skupinu, kde R5 je určené vyššie a
R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxotetrahyd ropy rá η-3-y 1, 2-oxo-tetra hyd ropy rá n-4-y1, 2-oxo-tetra hyd ropy rá n-5yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán5-yl skupinu voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, aminoskupinu alebo aminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 C^-alkylovými skupinami, kde alkylové skupiny môžu byť identické alebo rôzne a každá alkylová skupina môže byť substituovaná v polohe 2 hydroxyskupinou, C-M-alkoxyskupinou, aminoskupinou, C1.4-alkylaminoskupinou alebo di(Ci^-alkyl)aminoskupinou alebo 4až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 * · • · · • · · · ·
-8polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, alebo sulfinylom, sulfonylom, iminoskupinou alebo N-(Ci-4-alkyl)-iminoskupinou,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami,
6- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami, kde v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylovou alebo sulfonylovou skupinou, pričom R11 je určené vyššie, imidazolylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 3 metylovými skupinami, C5-7-cykloalkylovú skupinu, kde metylénová skupina je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylovou alebo sulfonylovou skupinou, kde R10je určené vyššie, alebo D spolu s E znamená vodíkový, fluórový alebo chlórový atóm,
C-i-4-alkylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 5 fluórovými atómami, C3-6-cykloalkylovú skupinu, aryl, heteroaryl, Ci^-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karboxyl, Ci_4-alkoxykarbonyl, R9CO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9)-skupinu, kde Re až R9 a R7 až R9 sú určené vyššie, aminokarbonyl, C-M-alkylaminokarbonyl alebo di-(Ci-4-alkyl)aminokarbonylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylovou alebo sulfonylovou skupinu, kde R10 je určené vyššie,
F znamená C-i-6-alkylénovú skupinu, -O-C-i-6-alkylénovú skupinu, pričom alkylénová skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, pričom posledne menovaný nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
G znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5-skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, môže okrem toho byť • · · · · ·
-9• · · · · • · · · ··· · ·· ·· ··· · · · · • · · · ·« ·· ··· substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R5 až R9 sú určené vyššie,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylovou, bis-(R60-CO)-Ci-4-alkylovou, (R7O-PO-OR8)Ci-4-alkylovou alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6-O-CO-skupinou a R6O-CO-Ci-4alkylovou skupinu, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme ReOCO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylovou, bis-(R6O-CO)-CMalkylovou, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylovou alebo (R7O-PO-R9)-C-i_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R60-CO-Ci^-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6-O-CO-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci^-alkylovou, bis-(R6O-CO)-Ci^alkylovou, (R7O-PO-OR8)-C-i-4-alkylovou alebo (R7O-PO-R9)-Ci^-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-C-i-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-C-M-alkylom alebo (R70-PO-R9)-Ci-4-alkylom a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch jedným alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-CO-C1^-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R60-COCi-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-CM-alkylom, (R7O-PO-OR6)-CM-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-CM-alkylom, kde R6 až R9 sú určené vyššie, φ φ • · ·
- 10• φ φ · • φ φ φ · · φ φ φ • 9 · · · · • · Φ · • Φ Φ Φ • · · ···
Φ Φ Φ
ΦΦ ··
ΦΦ · morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci^-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-COCm-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkovom atóme R6O-CO, (R7OPO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-CM-alkylom, bis-(R60-CO)-CM-alkylom, (R7OPO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci^-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R8O-COCi-4-alkylovou skupinou, kde R8 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylom; (R7O-PO-OR8)-Ci.4alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci^-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Cmalkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylom, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie,
2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
2-oxo-morfolinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe vodíkovým atómom, Ci-4-alkylom, R6O-CO-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)Ci-4-alkylom, pričom R6 až R9 sú určené vyššie a uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú v každom jednotlivom prípade viazané na uhlíkový atóm skupiny F, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe Cualkoxyskupinou,
-11 morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohe C-M-alkoxyskupinou,
Ci-4-alkyl-NR5-skupinu, kde Ci-4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je v každom jednotlivom prípade koncovo substituovaná di-(Ci^-alkoxy)-metylovou alebo tri-(Ci-4-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie, Ci-4-alkyl-NR5-skupinu, kde Ci^-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade 1,3-dioxolán-2-ylom alebo
1,3-dioxán-2-ylom voliteľne substituovanými jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom R5 je určené vyššie,
Rh-NR5-skupinu, kde R5 je určené vyššie a Rh znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetra hyd rofu rá η-4-yl, 2-oxo-tetrahyd ropyrá η-3-y1, 2-oxo-tetrahyd ropyrá η-4-yI alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-yl voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, aminoskupinu alebo aminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 C-M-alkylovými skupinami, kde alkylové skupiny môžu byť identické alebo rôzne a každá alkylová skupina môže byť substituovaná v polohe 2 hydroxyskupinou, C-u-alkoxyskupinou, aminoskupinou, C-M-alkylaminoskupinou alebo di(C-i-4-alkyl)-aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, kde vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená v každom jednotlivom prípade kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylom, sulfonylom, iminoskupinou alebo N-(Ci^-alkyl)-iminoskupinou,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami,
6- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami, kde v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylom alebo sulfonylovou skupinou, kde R10 je určené vyššie, imidazolylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 3 metylovými skupinami, C5-7-cykloalkylovú skupinu, kde metylénová skupina je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylom alebo • · • ·
- 12sulfonylovou skupinou, pričom R10 je určené vyššie, alebo
F a G spolu znamenajú vodíkový, fluórový alebo chlórový atóm,
Ci-6-alkoxyskupinu voliteľne substituovanú v polohe 2 hydroxyskupinou alebo Cmalkoxyskupinou,
Ci_6-alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-POR9)-skupinou, pričom R6 až R9 sú určené vyššie,
C3_7-cykloalkoxyskupinu alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxyskupinu, aminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 Ci-4-alkylovými skupinami,
5- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, kde vo vyššie uvedených 6 až 7-členných alkyléniminoskupinách metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená v každom jednotlivom prípade kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, alebo sulfinylom alebo sulfonylovou skupinou, kde R10 je určené vyššie, s výhradou, že najmenej jedna skupina E, G alebo F spolu s G obsahuje R6-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9)-skupinu alebo
D spolu s E obsahuje RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9)skupinu alebo
E alebo G obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu substituovanú v 2 polohe alebo v 2 a 6 polohách Ci_4-alkoxyskupinou, di-(Ci.4-alkoxy)-metylovú alebo tri-(Ci-4-alkoxy)-metylovú skupinu alebo voliteľne substituovaný 1,3-dioxolán-2-yl, 1,3-dioxán-2-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-3yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetra hyd ropy rán-4yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-ylovú skupinu alebo
E obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-tiomorfolinoskupinu alebo voliteľne substituovaný 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-5ylovú skupinu, pričom ako arylové skupiny uvedené v definíciách vyššie uvedených skupín sa rozumie fenylová skupina, ktorá v každom jednotlivom prípade môže byť monosubstituovaná R12, mono-, di- alebo trisubstituovaná R13 alebo monosubstituovaná R12 a • · • ·
- 13··· · · okrem toho mono- alebo disubstituovaná R13, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
R12 znamená kyanoskupinu, karboxyskupinu, Ci-4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl, Ci^-alkylsulfenyl, Ci^-alkylsulfinyl, Ci^-alkylsulfonyl, hydroxyl, Ci.4-alkylsulfonyloxyskupinu, trifluórmetyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci^-alkylaminoskupinu, di-(Ci^-alkyl)-aminoskupinu, Ci-4-alkyl-karbonylaminoskupinu, N-(Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkylkarbonylaminoskupinu, Ci-4-alkylsulfonylaminoskupinu, N-(Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkylsulfonylaminoskupinu, aminosulfonyl, Ci.4-alkylaminosulfonyl alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminosulfonyl alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 5- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, kde vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylom, sulfonylom, iminoskupinou alebo N(Ci-4-alkyl)-iminoskupinou a
R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, C-M-alkyl, trifluórmetyl alebo C-M-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, spolu znamenajú C3.5alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, a okrem toho heteroarylové skupiny zmienené v definíciách vyššie uvedených skupín tiež zahrnujú 5-člennú heteroaromatickú skupinu, ktorá obsahuje iminoskupinu, kyslíkový alebo sírny atóm alebo iminoskupinu, kyslíkový alebo sírny atóm a jeden alebo dva dusíkové atómy, alebo
6-člennú heteroaromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden, dva alebo tri dusíkové atómy, pričom vyššie uvedené 5-členné heteroaromatické skupiny môžu byť substituované v každom jednotlivom prípade 1 alebo 2 metylovými alebo etylovými skupinami a vyššie uvedené 6-členné heteroaromatické skupiny môžu byť substituované v každom jednotlivom prípade 1 alebo 2 metylovými alebo etylovými skupinami alebo fluórovým, chlórovým, brómovým alebo jódovým atómom alebo trifluórmetylom, hydroxylom, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou.
Výhodné látky vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú látky, kde Ra znamená vodíkový atóm alebo C-|.4-alkylovú skupinu, • · ·· ··· ······ · ····· ··· ···· · · ·· · · · ·
- 14Rb znamená fenyl, benzyl alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde je fenylové jadro substituované v každom jednotlivom prípade skupinami R1 až R3, kde
R1 a R2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, každý znamená vodíkový, fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm,
C-i-4-alkyl, hydroxyl, Ci-4-alkoxyskupinu, C3-6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkoxyskupinu, C2-5-alkenyl alebo C2.5-alkinylovú skupinu,
C3-5-alkenyloxyskupinu alebo C3-5-alkinyloxyskupinu, pričom nenasýtená skupina nemôže byť viazaná na kyslíkový atóm,
Ci-4-alkylsulfenyl, Ci-4-alkylsulfinyl, Ci-4-alkylsulfonyl, C-M-alkylsulfonyloxyskupinu, trifluórmetylsulfenyl, trifluórmetylsulfinyl alebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, metyl alebo metoxyskupinu substituovanú 1 až 3 fluórovými atómami, etyl alebo etoxyskupinu substituovanú 1 až 5 fluórovými atómami, kyanoskupinu alebo nitroskupinu alebo aminoskupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma C-M-alkylovými skupinami, kde substituenty môžu byť identické alebo rôzne, a
R3znamená vodíkový, fluórový, chlórový alebo brómový atóm,
Ci-4-alkyl, trifluórmetyl- alebo Ci.4-alkoxyskupinu,
Rc a Rd, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, každý znamená vodíkový, fluórový alebo chlórový atóm, metoxyskupinu alebo metylovú skupinu voliteľne substituovanú metoxyskupinou, dimetylaminoskupinou, dietylaminoskupinou, pyrolidinoskupinou, piperidinoskupinou alebo morfolinoskupinou,
X znamená metínovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo dusíkovým atómom,
A znamená kyslíkový atóm alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú Ci_4-alkylovou skupinu,
B znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
C znamená 1,3-alenylénovú, 1,1- alebo 1,2-vinylénovú skupinu, ktoré môžu byť substituované v každom jednotlivom prípade jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo trifluórmetylovou skupinou, etinylénovú skupinu alebo
1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 4 metylovými • · • 9 • 999 9 9
- 15skupinami alebo trifluórmetylovou skupinou,
D znamená alkylénovú, -CO-alkylénovú alebo -SO2-alkylénovú skupinu, kde každá alkylénová skupina obsahuje 1 až 8 uhlíkových atómov a okrem toho 1 až 4 vodíkové atómy v alkylénovej skupine môžu byť nahradené fluórovými atómami, pričom viazanie -CO-alkylénovej alebo -SO2-alkylénovej skupiny na susednú skupinu C musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
-CO-O-alkylénovú, -CO-NR4-alkylénovú alebo -SC>2-NR4-alkylénovú skupinu, kde každá alkylénová skupina obsahuje 1 až 8 uhlíkových atómov, pričom viazanie na susednú skupinu C musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, kde
R4 znamená vodíkový atóm alebo C-M-alkylovú skupinu, alebo, ak D je viazané na uhlíkový atóm skupiny E, môže tiež označovať väzbu alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež označovať karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
E znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5 skupinu, kde každá alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, pričom
R5znamená vodíkový atóm,
Ci-4-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxylom, CM-alkoxyskupinou, karboxyskupinou, R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), aminoskupinou, Ci-4-alkylaminoskupÍnou alebo di-(Ci.4-alkyl)-aminoskupinou alebo 4 až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina môže byť nahradená v 4 polohe kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylom, sulfonylom, iminoskupinou alebo N-(Ci-4-alkyl)-iminoskupinou,
C3-7-cykloalkyl alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylovú skupinu,
R6, R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
C-i-s-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxylom, C-M-alkoxyskupinou, aminoskupinou, Ci_4-alkylaminoskupinou alebo di-(Ci^-alkyl)-aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7• ·
- 16·· ·· • · · · • · · « · t • · · ···· ·· • · • · ·· členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylom, sulfonylom, iminoskupinou alebo N-(Ci-4-alkyl)-iminoskupinou,
C4-7-cykloalkylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami, C3.5-alkenylovú alebo C-i-s-alkinylovú skupinu, pričom nenasýtená skupina nemôže byť viazaná na kyslíkový atóm,
C3-7-cykloalkyl-Ci-4.alkyl, aryl, aryl-Ci-4-alkyl alebo R9CO-O-(ReCRf) skupinu, kde
R® a Rf, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm alebo Ci^-alkylovú skupinu a R9 znamená Ci^-alkyl, C3-7-cykloalkyl, Ci_4-alkoxyskupinu alebo C5-7 cykloalkoxyskupinu, a R9 znamená C^-alkyl, aryl alebo aryl-Ci-4-alkylovú skupinu,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R60-CO-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-C^-alkylom alebo (R7O-POR9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a okrem toho na cyklických uhlíkových atómoch R6O-CO, (R7O-POOR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-CM-alkylom, (R7O-PO-OR8)-CM-alkylom alebo (R7OPO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie a
R10 znamená vodíkový atóm, C-i-4-alkyl, formyl, CM-alkylkarbonylovú alebo Ci-4-alkylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-C-i-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci_4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom v každom jednotlivom prípade vyššie zmienené 5- až 7členné kruhy sú okrem toho substituované na uhlíkovom atóme R6O-CO, (R7O-POOR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-C^-alkylom alebo (R7OPO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-C1.4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-CM-alkyl alebo (R70-PO-R9)-C^-alkylovú skupinu, kde R6 až R9 sú určené vyššie, • ·
- 17aminoskupinu alebo aminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 C-i-4-alkylovými skupinami, kde alkylové skupiny môžu byť identické alebo rôzne a každá alkylová skupina môže byť substituovaná v polohe 2 ďalej hydroxylom, C^-alkoxyskupinou, aminoskupinou, Ci^-alkylaminoskupinou alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinu, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách, v každom jednotlivom prípade metylénová skupina môže byť nahradená v 4 polohe kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylom, sulfonylom, iminoskupinou alebo N-(Ci-4-alkyl)-iminoskupinou,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami,
6- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami, kde v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylom alebo sulfonylovou skupinou, pričom R10je určené vyššie, imidazolylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 3 metylovými skupinami, Cs-z-cykloalkylovú skupinu, kde metylénová skupina je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, alebo sulfinylom alebo sulfonylovou skupinou, pričom R10 je určené vyššie, alebo D spolu s E znamená vodíkový, fluórový alebo chlórový atóm,
C-i-4-alkylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 5 fluórovými atómami, C3-6-cykloalkylovú skupinu, aryl, heteroaryl, Ci-4-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karboxyl, Ci-4-alkoxykarbonyl, R9CO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu, kde Re až R9 a R7 až R9 sú určené vyššie, aminokarbonyl, C-M-alkylaminokarbonyl alebo di-(Ci^-alkyl)-aminokarbonylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10 alebo sulfinylom alebo sulfonylovou skupinou, pričom R10 je určené vyššie,
F znamená Ci-6-alkylénovú skupinu, -O-Ci_6-alkylénovú skupinu, kde alkylénová
- 18skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, ktorý nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
G znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5 skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R5 až R9 sú určené vyššie,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkylom alebo (R7O-POR9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a okrem toho na cyklických uhlíkových atómoch R6O-CO, (R7O-POOR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkylom alebo (R7OPO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou kde R6 až R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci^-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci^-alkylom alebo (R6O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom všetky vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú okrem toho substituované na uhlíkovom atóme ReO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6OCO-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci^-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-C^-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-C^-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, aminoskupinu alebo aminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 Ci-4-alkylovými skupinami, kde alkylové skupiny môžu byť identické alebo rôzne a každá alkylová skupina môže byť substituovaná v polohe 2 hydroxylom, C-M-alkoxyskupinou, aminoskupinou, CA-alkylaminoskupinou alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylom, suifo• · • · · • ··· · · • · • e e
-19nylom, iminoskupinou alebo N-(Ci^-alkyl)-iminoskupinou,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami,
6- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami, kde v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylom alebo sulfonylovou skupinou, pričom R10je určené vyššie, imidazolylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 3 metylovými skupinami, Cs-z-cykloalkylovú skupinu, kde metylénová skupina je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylom alebo sulfonylovou skupinou, pričom R10je určené vyššie, alebo
F a G spolu znamenajú vodíkový, fluórový alebo chlórový atóm,
Ci_6-alkoxyskupinu voliteľne substituovanú v polohe 2 ďalej hydroxylom alebo Cm· alkoxyskupinou,
C-i-6-alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-POR9) skupinou, pričom R6 až R9 sú určené vyššie,
C4-7-cykloalkoxyskupinu alebo C3-7-cykloalkoxy-Ci-4-alkoxyskupinu, aminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 Ci-4-alkylovými skupinami,
5- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, alebo sulfinylom alebo sulfonylovou skupinu, pričom R10je určené vyššie, s výhradou, že najmenej jedna skupina E, G alebo F spolu s G obsahuje R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu alebo
D spolu s E obsahuje R9CO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu, a tiež látky vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, kde Ra až Rd, A až G a X sú určené vyššie, ale okrem toho
4- až 7-členné alkyléniminoskupiny zmienené vyššie v definícii skupín E a G, piperazinoskupina a homopiperazinoskupina substituovaná R10 sú každá okrem ··· · ·
-20• · · · · ···· · · ·· toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou a piperazinoskupina, homopiperazinoskupina, pyrolidinyl, piperidinyl a hexahydroazepinylová skupina zmienené vyššie v definícii skupín E a G sú každá substituovaná na dusíkovom atóme bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkylovou skupinou,
R1 a R2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, znamenajú aryl, aryloxyskupinu, arylmetyl alebo arylmetoxyskupinu alebo
R1 spolu R2, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, znamenajú -CH=CHCH=CH, -CH=CH-NH alebo -CH=N-NH skupinu,
E znamená 2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
G znamená 2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami, alebo
2-oxo-morfolinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe vodíkovým atómom, Ci-4-alkylom, R8O-CO-C-|.4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)Ci-4-alkylovou skupinou, pričom R6 až R9 sú určené vyššie a vyššie uvedené 2-oxomorfolinylové skupiny v každom jednotlivom prípade sú viazané na uhlíkový atóm skupiny F, a/alebo
F a G spolu môžu znamenať C3-7-cykloalkyl-Ci.4-alkoxyskupinu, s výhradou, že najmenej jedna skupina E, G alebo F spolu s G obsahuje R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu alebo
D spolu s E obsahuje R9CO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu alebo
E alebo G obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, látky vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, kde Ra až Rd, A až G a X sú určené vyššie, ale okrem toho
R5 znamená etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade Ci.6-alkylkarbonylsulfenylom, C3-7-cykloalkylkarbonylsulfenylom, C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylkarbonylsulfenylom, arylkarbonylsulfenylom alebo aryl-Ci_3-alkylkarbonylsulfenylovou skupinou,
E znamená morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v • · • *
-21 každom jednotlivom prípade R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4alkylom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-CM-alkylom alebo (R7O-POR9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie,
2-oxo-morfolinoskupinu substituovanú 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami s výhradou, že
2-oxo-morfolinoskupina substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami je vylúčená, 2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe Ci-4-alkoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2- a 6-polohách v každom jednotlivom prípade Ci-4-alkoxyskupinou,
Ci-4-alkyl-NR5 skupinu, kde Ci-4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade di-(Ci-4-alkoxy)metylom alebo tri(C1.4-alkoxy)metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
Ci-4-alkyl-NR5 skupinu, kde Ci-4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade 1,3-dioxolán-2-ylom alebo 1,3dioxán-2-ylovou skupinou voliteľne substituovanou jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom R5 je určené vyššie, alebo
R11NR5 skupinu, kde R5 je určené vyššie a
R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxotetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-5yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán5-ylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, a/alebo G znamená morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6OCO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe C-M-alkoxyskupinou, • · • ·
-22• ··· · · · • · · · • · · · · · · morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade Ci-4-alkoxyskupinou,
C-M-alkyl-NR5 skupinu, kde CM-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade di-(Ci-4-alkoxy)-metylom alebo tri(Ci-4-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
Ci-4-alkyl-NR5 skupinu, kde C1_4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade 1,3-dioxolán-2-ylom alebo
1,3-dioxán-2-ylovou skupinou voliteľne substituovanou jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom R5 je určené vyššie, alebo
RhNR5 skupinu, kde R5 je určené vyššie a
Rh znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxotetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetra hyd ropy rán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-ylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, s výhradou, že najmenej jedna zo skupín E, G alebo F spolu s G obsahuje R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu alebo
D spolu s E obsahuje R9CO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu alebo
F alebo G obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, morfolinoskupinu v každom jednotlivom prípade substituovanú v 2 polohe alebo v 2 a 6 polohách C-u-alkoxyskupinou, di-(Ci-4-alkoxy)-metyl alebo tri-(Ci-4-alkoxy)-metylovú skupinu alebo voliteľne substituovaný 1,3-dioxolán-2-yl, 1,3-dioxán-2-yl, 2-oxo-tetra hyd rof u rán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-ylovú skupinu alebo
E obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-tiomorfolinoskupinu alebo voliteľne substituovaný 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotio-pyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-5ylovú skupinu, • · • · • · · · · ······ · ····· ··· ······ · · ·· ·· ·
-23a látky vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, kde Ra až Rd, A až G a X sú určené vyššie, ale okrem toho
R5 znamená etylovú alebo propylovú skupinu substituovanú metylovou skupinou a etylovou skupinou alebo dvoma etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade Ci-6-alkylkarbonylsulfenylom, C3.7-cykloalkylkarbonylsulfenylom, C3.7-cykloalkyl-Ci.3-alkylkarbonylsulfenylom, arylkarbonylsulfenylom alebo aryl-C-|.3-alkylkarbonylsulfenylovou skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade Ci-6-alkylkarbonyloxyskupinou, C3.7-cykloalkylkarbonyloxyskupinou, C3-7-cykloalkyl-C-i-3-alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou alebo aryl-Ci.3-alkylkarbonyloxyskupinou,
E znamená 4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6OCO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6OCO skupinou a R8OCOCi-4-aIkýlovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO skupinou a R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-C-i-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-C-i-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci_4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO skupinou a R60-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO skupinou a R6O-COC-M-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy sú okrem toho substituované v každom jednotlivom prípade na uhlíkových atómoch dvoma R6OCO alebo R8O-CO-C1-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO skupinou a R6O-CO* · * · ·
-24Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO skupinou a R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe CM-alkoxyskupinou, alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade Ci-4-alkoxyskupinou, a/alebo
G znamená 4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci.4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO skupinou a R6O-COCi-4-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO skupinou a R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou a okrem toho na cyklických uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-C-i.4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO skupinou a R6-O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma ReOCO alebo R6O-CO-Ci^-alkylovými skupinami alebo R6O-CO skupinou a R6O-COCi-4-alkylovou skupinou, kde R8 je určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6OCO alebo R60-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO skupinou a R6O-COCi-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, ··· · · ·
-25pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-C-i-4-alkylom, bis-(R6O-CO)Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-C-M-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci^-alkylovou skupinou, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO skupinou a R6O-CO-Ci.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe C1-4-alkoxyskupinou, alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade C^-alkoxyskupinou, s výhradou, že najmenej jedna zo skupín E, G alebo F spolu s G obsahuje R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu alebo
D spolu s E obsahuje R9CO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu alebo
E alebo G obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu substituovanú v 2 polohe alebo v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade CM-alkoxyskupinou, di-(Ci-4-alkoxy)-metyl alebo tri-(Ci_4-alkoxy)-metylovú skupinu alebo voliteľne substituovaný 1,3-dioxolán-2-yl, 1,3-dioxán-2-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-3yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-yl skupinu alebo
E obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-tiomorfolinoskupinu alebo voliteľne substituovaný 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-5-ylovú skupinu, pričom vyššie uvedené arylové a heteroarylové skupiny sú určené vyššie, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
Zvlášť výhodné látky vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú látky, kde Ra znamená vodíkový atóm,
Rb znamená fenyl, benzyl alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde je fenylové jadro substituované v každom jednotlivom prípade skupinami R1 až R3, kde • · · · · · ·· · · ···· ···· · · ·
-26• · · · · *····· · * ····· ···· ·«·· ·· ·· ·· ·· ···
R1 a R2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, každý znamenajú vodíkový, fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, metyl, etyl, hydroxyl, metoxyskupinu, etoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, vinyl alebo etinylovú skupinu, aryl, aryloxyskupinu, arylmetyl alebo arylmetoxyskupinu, metyl alebo metoxyskupinu substituovanú 1 až 3 fluórovými atómami alebo R1 spolu R2, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, znamenajú CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH alebo -CH=N-NH skupinu a R3znamená vodíkový, fluórový, chlórový alebo brómový atóm,
Rc a Rd v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
X znamená metínovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo dusíkovým atómom,
A znamená iminoskupinu voliteľne substituovanú metylom alebo etylovou skupinou, B znamená karbonylovú skupinu,
C znamená 1,1- alebo 1,2-vinylénovú skupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo môžu byť substituované trifluórmetylovou skupinou, etinylénovú skupinu alebo
1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu voliteľne substituovanú metylom alebo trifluórmetylovou skupinou,
D znamená alkylénovú alebo -CO-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom viazanie -CO-alkylénovej skupiny na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú skupinu,
-CO-O-alkylén alebo -CO-NR4-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom viazanie na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú skupinu, kde
R4znamená vodíkový atóm alebo metylovú alebo etylovú skupinu, alebo, ak D je viazané na uhlíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať väzbu alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, • φ
-27Ε znamená R6-O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5 skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6OCO-Ci_2-alkylovou skupinou, kde
R5znamená vodíkový atóm,
Ci-4-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade hydroxylom, C-M-alkoxyskupinou, di(Ci_4-alkyl)aminoskupinou, Ci-6-alkylkarbonylsulfenylom, C3.6-cykloalkylkarbonylsulfenylom, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkylkarbonylsulfenylom, arylkarbonylsulfenylom alebo aryl-Ci-3-alkylkarbonylsulfenylovou skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade Ci-6-alkylkarbonyloxyskupinou, C3.6-cykloalkylkarbonyloxyskupinou, C3.6-cykloalkyl-C-i-3-alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou alebo aryl-Ci.3-alkylkarbonyloxyskupinou, C3-6-cykloalkyl alebo C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkylovú skupinu,
R6, R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
Ci-e-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxylom, C-Malkoxyskupinou, alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým atómom alebo N-(Ci-2-alkyl)iminoskupinou,
C4-6-cykloalkýlovú skupinu,
C3-5-alkenyl alebo C3.5-alkinylovú skupinu, pričom nenasýtená skupina nemôže byť viazaná na kyslíkový atóm,
C3-6-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, aryl, aryl-C-M-alkyl alebo R9CO-O-(ReCRf) skupinu, pričom
R® a Rf, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm alebo C-M-alkylovú skupinu a R9 znamená CM-alkyl, C3-6-cykloalkyl, Ci^-alkoxyskupinu alebo C5.6-cykloalkoxyskupinu, a R9 znamená C-M-alkylovú skupinu,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, R6O-CO-Ci-4alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R®O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a okrem toho na cyklickom uhlíkovom atóme R®O-CO, R6O-CO-Cmalkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie a
R10 znamená vodíkový atóm, metyl, etyl, acetyl alebo metylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.4-alkylovými skupinami, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-C1.4-alkylom, bis-(R6O-CO)-C-|.4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci^-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6-O-CO-Ci_4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-CM-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, R6O-CO-Ci^-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci^alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci^-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polo9 · • 9
-29he skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkovom atóme R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(ReO-CO)-Ci^-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci^-alkylovými skupinami, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci_4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci^-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci^-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R60-CO-Ci_4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-COCi-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie,
2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami,
2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe C-M-alkoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade Ci-4-alkoxyskupinou,
Ci-4-alkyl-NR5 skupinu, kde Ci-4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná di-(Ci^-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
Ci-4-alkyl-NR5 skupinu, kde Ci_4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná 1,3-dioxolán-2-ylovou alebo 1,3-dioxán-2-ylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
R11 NR5 skupinu, kde R5 je určené vyššie a
R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxotetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-5·· ·· · · ·· · · · • ·· · · · · · · · · · ··· ···· ·· · • · ··· ······ · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
-30yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán5-ylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo D spolu s E znamená vodíkový atóm, metyl, trifluórmetyl, aryl, R9CO-O-(R®CRf)-O-CO alebo (R7O-PO-OR8) skupinu, kde R® až R9 a R7 a R8 sú určené vyššie,
F znamená -O-Ci-4-alkylénovú skupinu, pričom alkylénová skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, pričom tento nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
G znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5 skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom R5 až R9 sú určené vyššie,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, R6O-CO-Cimalkylom alebo bis-(R60-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie,
4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R8OCO, R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6-O-CO-Ci.4-alkylovými skupinami, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R70-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe • · • · ·· · · · ······ · ····· · · · ······ · · ·· ·· ·
-31 R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou a okrem toho na cyklických uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Cmalkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-C-|.4alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-C1_4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkovom atóme R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4_alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo ReO-CO-Ci^-alkylovými skupinami, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R60-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-C-i-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-C1^-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-C-i-4-alkylovou skupinou, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-COCi-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie,
2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
2-oxo-morfolinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe Ci-4-alkylom alebo R6O-CO-C 1-4-alkylovou skupinou, pričom R8 je určené vyššie a vyššie uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny v každom jednotlivom prípade sú viazané na uhlíkové atómy skupiny F, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe Ci-4-alkoxyskupinou, • · ····· · · ······ ·· · · ··
-32morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade Ci-4-alkoxyskupinou,
CM-alkyl-NR5 skupinu, kde CM-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná di-(C-i-4-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
Ci-4-alkyl-NR5 skupinu, kde Ci-4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná 1,3-dioxolán-2-ylom alebo 1,3-dioxán-2-ylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
RhNR5 skupinu, kde R5 je určené vyššie a Rh znamená substituované 2-oxo-tetrahydrofurán-3-ylom, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-ylom, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-ylom, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-ylom alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-ylovou skupinou voliteľne jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo
F a G spolu znamenajú vodíkový atóm,
Ci-4-alkoxyskupinu voliteľne substituovanú v polohe 2 ďalej hydroxylom alebo Cualkoxyskupinou,
Ci-4-alkoxyskupinou, ktorá je substituovaná R6O-CO skupinou, kde R6 je určené vyššie, alebo
C4-7-cykloalkoxyskupinu alebo C3-7-cykloalkyl-CM_alkoxyskupinu, s výhradou, že najmenej jedna zo skupín E, G alebo F spolu s G obsahuje ReO-CO, (R7O-POOR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu alebo
D spolu s E obsahuje R9CO-O-(ReCRf)-O-CO alebo (R7O-PO-OR8) skupinu alebo E alebo G obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, morfolinoskupinu substituovanú v 2 polohe alebo v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade CM-alkoxyskupinou, di-(Ci-4-alkoxy)-metylovú skupinu alebo voliteľne substituovaný 1,3-dioxolán-2-yl, 1,3-dioxán-2-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-3yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4yl alebo 2-oxotetrahydropyrán-5-ylovú skupinu alebo
E obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-tiomorfolinoskupinu alebo voliteľne substituovaný 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-5-ylovú
-33• « ·· · · ·· · · • ······ · * • · · · · · • · ·· ·· · · · skupinu, pričom arylové skupiny zmienené v definícii vyššie uvedených skupín znamenajú fenylovú skupinu, ktorá môže v každom jednotlivom prípade byť monosubstituovaná R12, mono- alebo disubstituovaná R13 alebo monosubstituovaná R12 a okrem toho mono alebo disubstituovaná R13, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
R12 znamená kyanoskupinu, Ci_2-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-2-alkyl)-aminokarbonyl, C-i-2-alkylsulfenyl, C-i_2-alkylsulfinyl, Ci-2-alkylsulfonyl, hydroxyl, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci-2-alkylaminoskupinu alebo di-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu a
R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, Ci_2-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci-2-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, spolu znamenajú C3-5-alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4ylénovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
Najvýhodnejšie látky vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú látky, kde Ra znamená vodíkový atóm,
Rb znamená fenyl, benzyl alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde je fenylové jadro substituované v každom jednotlivom prípade skupinami R1 až R3, kde
R1 a R2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, každý znamená vodíkový, fluórový, chlórový alebo brómový atóm, alebo metyl, trifluórmetyl, metoxyskupinu, etinyl alebo kyanoskupinu,
R3znamená vodíkový atóm,
Rc a Rd v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
X znamená metínovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo dusíkovým atómom,
A znamená iminoskupinu,
B znamená karbonylovú skupinu,
C znamená 1,1- alebo 1,2-vinylénovú skupinu, etinylénovú skupinu alebo
1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, ··
-34·· ·· ·· ·· ···· · 9 · · · · 9 • · · · · · ··· · · · · · 9 · · 9 9 9 9
9999 99 ·· ·· ·· ···
D znamená C-u-alkylénovú skupinu,
-CO-NR4-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina obsahuje 2 až 4 uhlíkové atómy, pričom viazanie na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú skupinu a kde
R4 znamená vodíkový atóm, alebo, ak D je viazané na uhlíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať väzbu alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež označovať karbonylovú skupinu,
E znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5 skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom
R5znamená vodíkový atóm,
C-M-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO skupinou, etylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná Ci-4-alkylkarbonylsulfenylom, arylkarbonylsulfenylom alebo arylmetylkarbonylsulfenylovou skupinou, etylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná hydroxylom, Ci-4-alkyl-karbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou alebo arylmetylkarbonyloxy-skupinou,
2,2-dimetoxyetylovú alebo 2,2-dietoxyetylovú skupinu,
C3-6-cykloalkylovú alebo Ci-6-cykloalkyl-metylovú skupinu,
R6, R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
Ci-6-alkylovú skupinu, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl alebo cyklohexylmetylovú skupinu, aryl, arylmetyl alebo R9CO-O-(ReCRf) skupinu, pričom
Re znamená vodíkový atóm alebo a Ci4-alkylovú skupinu,
Rf znamená vodíkový atóm a
-35• · « • · · · · · • · · ·· ··
R9 znamená C2-4-alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, CM-alkoxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu alebo cyklohexyloxyskupinu, a R9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené vyššie a
R10 znamená vodíkový atóm, metyl, etyl, acetyl alebo metylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci^.alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci.2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-C-i-2-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6-O-COCi-2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené vyššie, piperidinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci_4-alkylom, bis-(R6OCO)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R8 až R8 sú určené vyššie,
2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 C-i-2-alkylovými skupinami,
2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 Ci-2-alkylovými skupinami, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade metoxyskupinou alebo etoxyskupinou,
2,2-dimetoxyetyl-NR5, 2,2-dietoxyetyl-NR5, 1,3-dioxolán-2-yl-metyl-NR5 alebo 1,3··· ···· ·· • · · · · 9 99999 · • · · · · ···
9··· · · 9 9 · · · ·
-36dioxán-2-yl-metyl-NR5 skupinu, kde R5 je určené vyššie,
N-metyl-R11N alebo N-etyl-R11N skupinu, kde
R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxotetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-5yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán5-ylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo D spolu s E znamená vodíkový atóm, metyl, trifluórmetyl, aryl, R9CO-O-(ReCRf)-O-CO alebo (R7O-PO-OR8) skupinu, kde Re až R9 a R7 a R8 sú určené vyššie,
F znamená -O-Ci-4-alkylénovú skupinu, pričom alkylénová skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, ktorý nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
G znamená R6O-CO-alkylén-NR5 skupinu, kde alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2alkylovou skupinou, pričom R5 a R6 sú určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-CO-C1.2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R8O-CO-Ci.2-alkylovými skupinami, kde R8 je určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a okrem toho na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO alebo R6O-CO-C-i-2-alkylovou skupinou, pričom R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis(R6O-CO)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-C-|.2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou a okrem toho na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou • · • ·
-37·· ·· · skupinou, pričom R6 je určené vyššie, piperidinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-C-i-4-alkylom, bis-(R6OCO)-C-M-alkylom alebo (R70-PO-OR8)-C-i-2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie,
2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
2-oxo-morfolinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe metylom, etylom alebo R6O-CO-C-i-2-alkýlovou skupinou, pričom R6 je určené vyššie a vyššie uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú v každom jednotlivom prípade viazané na uhlíkový atóm skupiny F, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade metoxyskupinou alebo etoxyskupinou,
2,2-dimetoxyetyl-NR5, 2,2-dietoxyetyl-NR5, 1,3-dioxolán-2-yl-metyl-NR5 alebo 1,3dioxán-2-yl-metyl-NR5 skupinu alebo F a G spolu znamenajú vodíkový atóm, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu,
Ci-3-alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná ReO-CO skupinou, pričom R6 je určené vyššie,
C4-6-cykloalkoxyskupinu alebo C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoxyskupinu, s výhradou, že najmenej jedna zo skupín E, G alebo F spolu s G obsahuje R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu, alebo
D spolu s E obsahuje R9CO-O-(ReCRf)-O-CO alebo (R7O-PO-OR8) skupinu alebo E alebo G obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, morfolinoskupinu substituovanú v 2 polohe alebo v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, dimetoxymetyl alebo dietoxymetylovú skupinu alebo voliteľne substituovaný 1,3-dioxolán-2-yl alebo 1,3-dioxán-2-ylovú skupinu alebo E obsahuje voliteľne substituovaný 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl, 2-oxo-tetrahydro··· ···· ·· ·· · · · ······ · ····· · · · ···· · · · · ·· · ·
-38pyrán-5-yl, 2-oxo-tiomorfolinoskupinu, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxotetrahydrotiopyrán-5-ylovú skupinu, pričom arylové skupiny zmienené v definícii vyššie uvedených skupín znamenajú fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná R13, kde substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, C1_2-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci_2-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómami, spolu znamenajú C3^-alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4ylénovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
Avšak, najvýhodnejšie látky vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú tie látky, kde
Ra znamená vodíkový atóm,
Rb znamená fenyl, benzyl alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde je fenylové jadro substituované v každom jednotlivom prípade skupinami R1 až R3, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, každý znamenajú vodíkový, fluórový, chlórový alebo brómový atóm alebo metylovú skupinu a R3znamená vodíkový atóm,
Rc a Rd v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
X znamená metínovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo dusíkovým atómom,
A znamená iminoskupinu,
B znamená karbonylovú skupinu,
C znamená 1,2-vinylénovú alebo etinylénovú skupinu,
D znamená Ci-4-alkylénovú skupinu,
-CO-NR4-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina obsahuje 2 alebo 3 uhlíkové atómy, pričom viazanie na susednú skupinu C musí byť cez karbonylovú skupinu, kde
R4znamená vodíkový atóm, alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež označovať • · • · • ·
-3911« ··· · · karbonylovú skupinu,
E znamená R6O-CO-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 2 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná metylovou skupinou alebo R6O-CO alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom
R5znamená vodíkový atóm,
Ci_2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO skupinou, etylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná hydroxylom, C-i-2alkylkarbonylsulfenylom alebo Ci-2-alkylkarbonyloxyskupinou,
2,2-dimetoxyetyl alebo 2,2-dietoxyetylovú skupinu,
R6znamená vodíkový atóm,
Ci-8-alkylovú skupinu, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl alebo cyklohexylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, fenylmetylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná na fenylovej skupine jednou alebo dvoma metylovými skupinami, 5-indanylovou skupinou alebo RgCO-O-(ReCRf) skupinou, pričom
R® znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
Rf znamená vodíkový atóm a
R9 znamená Ci_4-alkyl alebo C-i-2-alkoxyskupinu,
R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm, metyl, etyl alebo fenylovú skupinu, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R60-CO-metylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R8O-CO alebo R6O-CO-metylovými skupinami, kde R8 je určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a okrem toho na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO skupinou, kde R6 je určené vyššie a
R10 znamená vodíkový atóm, metyl, etyl, acetyl alebo metylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe • · • · ·· ·
-40R60-CO-Ci_4-alkylom, bis-(R6O-CO)-C-|.4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-metylovou skupinou a okrem toho na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO skupinou, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO- skupinou, pričom R6 je určené vyššie,
2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 Ci-2-alkylovými skupinami,
2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 Ci-2-alkylovými skupinami, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade metoxyskupinou alebo etoxyskupinou,
2,2-dimetoxyetyl-NR5, 2,2-dietoxyetyl-NR5 alebo 1,3-di-oxolán-2-yl-metyl-NR5- skupinu, kde R5 je určené vyššie,
N-metyl-R11N alebo N-etyl-R11N skupinu, kde
R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-ylovú skupinu, alebo D spolu s E znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo R9CO-O-(ReCRf)-O-CO skupinu, kde Re až R9 sú určené vyššie,
F znamená -O-Ci-4-alkylénovú skupinu, pričom alkylénová skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, ktorý nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
G znamená R6O-CO-alkylén-NR5 skupinu, kde alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 alebo 2 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná metylovou skupinou alebo R6O-CO alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom R5 a R6 sú určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-CO-metylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie,
-41 »··· ·· • · · ·· + * · <
• · · · <
• · · · · · pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-metylovými skupinami, kde R®je určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis(R6O-CO)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-C-i-2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie, piperidinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-C-i-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, alebo F a G spolu znamenajú vodíkový atóm, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu,
C4.6-cykloalkoxyskupinu alebo C3-6-cykloalkyl-C-i-3-alkoxyskupinu, s výhradou, že najmenej jedna zo skupín E alebo G obsahuje R6O-CO alebo (R7O-PO-OR8) skupinu alebo
D spolu s E obsahuje R9CO-O-(ReCRf)-O-CO skupinu alebo
E obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, morfolinoskupinu substituovanú v 2 polohe alebo v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, dimetoxymetylovú alebo dietoxymetylovú skupinu alebo
1,3-dioxolán-2-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-ylovú skupinu alebo voliteľne substituovanú 2-oxo-tiomorfolinoskupinu, zvlášť látky charakterizované v nárokoch 5 až 17, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
Látky všeobecného vzorca I môžu byť pripravené, napríklad nasledujúcimi spôsobmi:
a) reagovaním látky všeobecného vzorca Ra Rb
F (N) • · · · · · ··· · · · ο···· · · · ·«···· · · · · · · ·
-42kde
Ra až Rd, A, F, G a X sú určené vyššie, s látkou všeobecného vzorca
Z1-B - C - D - E (III) kde
B až E sú určené vyššie a
Z1 znamená odchádzajúcu skupinu, ako napríklad halogénový atóm, napríklad chlórový alebo brómový atóm, alebo hydroxyl.
Reakcia sa voliteľne uskutočňuje v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je napríklad dichlórmetán, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán voliteľne v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady a voliteľne v prítomnosti dehydratačného činidla vhodne pri teplotách medzi -50 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.
S látkami všeobecného vzorca III, kde Z1 znamená odchádzajúcu skupinu, sa reakcia voliteľne uskutočňuje v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je napríklad dichlórmetán, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, vhodne v prítomnosti terciárnej organickej zásady, ako napríklad trietylamín, pyridín alebo 2-dimetylaminopyridín, v prítomnosti /V-etyl-diizopropylamínu (Hunigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlo, alebo v prítomnosti anorganickej zásady, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydroxid sodný ako roztok vhodne pri teplotách medzi -50 a 150°C, výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.
S látkami všeobecného vzorca III, kde Z1 znamená hydroxyl, sa reakcia výhodne uskutočňuje v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad v prítomnosti izo-butylchlórmravčanu, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, hexametyldisilazánu, Λ/,Λ/ -dicyklokarbodiimidu, /V,/V'-dicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benzotriazolu a voliteľne tiež v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, Λ/,/V'-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfín/chlorid uhličitý, vhodne v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, tetrahydroο· · · * · · ·· é * 9 9 9 9 999 9 9 9
9 9 9 9 ··· • Ο·· ·· «· ·« ·· ·
-43furán, dioxán, toluén, chlórbenzén, dimetylsulfoxid, etylénglykofdietyléter alebo sulfolán a voliteľne v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako napríklad 4-dimetylaminopyridínu pri teplotách medzi -50 a 150 °C, ale výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.
b) Na prípravu látok všeobecného vzorca I, kde skupina E je viazaná na skupinu D cez dusíkový atóm:
reagovaním látky všeobecného vzorca
kde
Ra až Rd, A až D, F, G a X sú určené vyššie a Z2 znamená odchádzajúcu skupinu, ako napríklad halogénový atóm, substituovaný hydroxyl alebo sulfonyloxyskupina, ako napríklad chlórový alebo brómový atóm, metánsulfonyloxyskupina alebo ptoluénsulfonyloxyskupina alebo hydroxylová skupina, s látkou všeobecného vzorca
H-Y (V) kde
Y znamená jednu zo skupín zmienených vyššie pre E, ktorá je viazaná na skupinu D cez dusíkový atóm.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je napríklad izopropanol, butanol, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, chlórbenzén, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dichlórmetán, etylénglykol-monometyléter, etylénglykol-dietyléter alebo sulfolán, voliteľne v prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej zásady, napríklad uhličitan sodný alebo hydroxid draselný, terciárnej organickej zásady, napríklad trietylamín, alebo v prítomnosti A/-etyl-diízopropylamínu (Hunigova zása-44da), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlo, a voliteľne v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako napríklad halogenidu alkalického kovu pri teplotách medzi -20 a 150 °C, ale výhodne pri teplotách medzi -10 a 100 °C. Reakcia môže však tiež byť uskutočnená bez rozpúšťadla alebo v prebytku látky všeobecného vzorca V.
Ak Z2 v látke všeobecného vzorca IV znamená hydroxyl, reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad v prítomnosti izobutylchlórmravčanu, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, hexametyldisilazánu, Λ/,Λ/’-dicyklohexylkarbodiimidu, zmesi N,N’dicyklohexylkarbodiimid/A/-hydroxysukcínimid alebo 1-hydroxy-benzotriazolu a voliteľne tiež v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, Λ/,Λ/’-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfín/chlorid uhličitý, vhodne v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, chlórbenzén, dimetylsulfoxid, etylénglykol-dietyléter alebo sulfolán a voliteľne v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako napríklad 4dimetylaminopyridín pri teplotách medzi -50 a 150 °C, ale výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.
c) Na prípravu látky všeobecného vzorca I, kde D spolu s E znamená R9CO-O(ReCRf)-O-CO skupinu:
reagovaním látky všeobecného vzorca
Ra R'
N
R'
G (VI)
R' kde
Ra až Rd, A až C, F, G a X sú určené vyššie, s látkami všeobecného vzorca
R9C0-0 (ReCRf)-Z3 (VII)
-45• · ··· *····« · ······ ·· ·· · · · kde
Re až R9 sú určené vyššie a
Z3 znamená odchádzajúcu skupinu, ako napríklad halogénový atóm, napríklad chlórový, brómový alebo jódový atóm.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán, toluén, chlórbenzén, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dichlórmetán, acetonitril, /V-metyl-pyrolidinón, etylénglykol-dietyléter alebo sulfolán, voliteľne v prítomnosti anorganickej zásady, ako je napríklad uhličitan sodný alebo hydroxid draselný, alebo terciárnej organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, N-etyl-diizopropylamín (Hunigova zásada), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én alebo A/,A/-dicyklohexylmorfolínokarboxamidín, pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, a voliteľne v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako napríklad halogenidú alkalického kovu pri teplotách medzi -20 a 150 °C, ale výhodne pri teplotách medzi -10 a 100 °C. Avšak, reakcia sa môže tiež uskutočňovať bez rozpúšťadla alebo v prebytku použitej látky všeobecného vzorca VII.
Ak sa získajú podľa vynálezu látky všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú hydroxyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinou alebo iminoskupinu, môžu sa konvertovať acyláciou alebo sulfonyláciou na zodpovedajúce acyloxy-, acylamino-, N-alkylacylamino-, acylimino-, sulfonyloxy-, sulfonylamino-, /V-alkyl-sulfonylamino- alebo sulfonylimino- zlúčeniny, pričom sulfonyloxy-látka takto získaná sa môže ďalej konvertovať na zodpovedajúcu sulfenylovú látku reagovaním so soľou alkalického kovu tiozlúčeniny, alebo ak sa získa látka všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje aminoskupinu, alkylaminoskupinou alebo iminoskupinu, táto sa môže konvertovať pomocou alkylácie alebo redukčnej alkylácie na zodpovedajúcu alkylovú látku všeobecného vzorca I alebo ak sa získa látka všeobecného vzorca I, kde E znamená bis-[2,2-di-(Ci_4alkoxy)etyl]-aminoskupinu, táto sa môže konvertovať pomocou intramolekulovej cyklizácie na zodpovedajúcu morfolíno-látku všeobecného vzorca I, alebo ak sa získa látka všeobecného vzorca I, kde B alebo G znamená voliteľne substituovaný /V-(2-hydroxyetyl)-glycín alebo A/-(2-hydroxyetyl)-glycín-esterovú skupinu, táto sa môže konvertovať pomocou intramolekulovej cyklizácie na zodpove-46dajúcu 2-oxo-morfolíno-látku, alebo ak sa získa látka všeobecného vzorca I, ktoré obsahuje karboxyskupinu alebo hydroxyfosforylovú skupinu, táto sa môže konvertovať pomocou alkylácie na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca I.
Následná acylácia alebo sulfonylácia sa voliteľne uskutočňuje v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je napríklad dichlórmetán, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, so zodpovedajúcim acylovým alebo sulfonylovým derivátom voliteľne v prítomnosti terciárnej organickej zásady alebo v prítomnosti anorganickými zásady alebo v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad v prítomnosti izo-butylchlórmravčanu, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N -dicyklohexylkarbodiimidu, A/,A/-dicyklohexylkarbodiimid/A/-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benzotriazolu a voliteľne okrem toho v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, Λ/,Λ/’-karbonyldiimidazolu alebo zmesi trifenylfosfín/chlorid uhličitý, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
Následná alkylácia sa voliteľne uskutočňuje v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je napríklad dichlórmetán, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán s alkylačným činidlom, ako napríklad zodpovedajúci halogenid alebo ester kyseliny sulfónovej, napríklad s metyljodidom, etylbromidom, dimetylsulfátom alebo benzylchloridom, voliteľne v prítomnosti terciárnej organickej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C.
Následná redukčná alkylácia sa uskutočňuje so zodpovedajúcou karbonylovou látkou, ako napríklad formaldehydom, acetaldehydom, propiónaldehydom, acetónom alebo butyraldehydom v prítomnosti komplexného hydridu kovu, ako napríklad bórhydridu sodného, bórhydridu lítneho, triacetoxybórhydridu sodného alebo kyanobórhydridu sodného, vhodne pri pH 6 až 7 pri laboratórnej teplote alebo v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, napríklad s vodíkom v prítomnosti katalyzátora paládium/aktívne uhlie, pri tlaku vodíka 0,1 až 0,5 MPa (1 až 5 bar). Metylácia sa môže tiež uskutočňovať v prítomnosti kyseliny mravčej ako reduk• · · · · · · · · 4
-47čného činidla pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplotách medzi 60 a 120 °C.
Následná intramolekulová cyklizácia sa voliteľne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán alebo toluén v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina p-toluénsulfónová pri teplotách medzi -10 a 120 °C.
Následná esterifikácia sa uskutočňuje reagovaním zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, fosfónovej kyseliny, phosfínovej kyseliny alebo ich solí so zodpovedajúcim alkylhalogenidom, voliteľne v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je napríklad dichlórmetán, dimetylformamid, dimetylsuifoxid, sulfolán, acetonitril, Nmetyl-pyrolidinón, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, voliteľne v prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej zásady, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
Naviac, látky všeobecného vzorca I, kde E alebo G znamená piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, každú substituovanú v polohe 4 R6O-CO-Ci. 4-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, môžu tiež byť pripravené, napríklad reagovaním zodpovedajúcej látky obsahujúcej piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu nesubstituované v polohe 4 s látkou všeobecného vzorca
R6O-CO-C1.4-alkyl-Z4 (VIII) kde
R6 je určené vyššie a
Z4 znamená odchádzajúcu skupinu, ako napríklad chlórový alebo brómový atóm alebo alkyl alebo arylsulfonyloxyskupinu, alebo látky všeobecného vzorca I, kde E alebo G znamená piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu každú substituovanú v polohe 4 R6O-CO-CH2CH2skupinou, kde R6 je určené vyššie, môžu tiež byť pripravené, napríklad reagovaním zodpovedajúcej látky obsahujúcej piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu nesubstituovanú v polohe 4 s látkou všeobecného vzorca
R6O-CO-CH=CH2 (IX) • · • ·
-48kde
R6 je určené vyššie, alebo látky všeobecného vzorca I, kde C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, môžu tiež byť pripravené, napríklad reagovaním látky všeobecného vzorca X
kde
Ra až Rd, A, F, G a X sú určené vyššie a alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, s látkou všeobecného vzorca
OCH-D-E (XI) kde
D a E sú určené vyššie podľa známych metód.
V reakciách opísaných vyššie, prítomné reaktívne skupiny, ako napríklad hydroxyl, karboxyskupina, fosfonoskupina, O-alkyl-fosfonoskupina, aminoskupína, alkylaminoskupina alebo iminoskupiny, môžu byť chránené počas reakcie pomocou konvenčných ochranných skupín, ktoré sa znova štiepia po reakcii.
Napríklad, ochrannou skupinou pre hydroxyl môžu byť trimetylsilyl, acetyl, benzoyl, metyl, etyl, ŕerc-butyl, trifenylmetyl, benzyl alebo tetrahydropyranylová skupina, ochranné skupiny pre karboxyskupinu môžu byť trimetylsilyl, metyl, etyl, ŕerc-butyl, benzyl alebo tetrahydropyranylová skupinu, ochranné skupiny pre fosfonoskupinu môžu byť alkylová skupina, ako napríklad metyl, etyl, izopropyl alebo n-butylová skupina, fenyl alebo benzylová skupinu a ochranné skupiny pre aminoskupinu, alkylaminoskupinou alebo imino·· ·· • · · ··
-49skupinu, môžu byť formyl, acetyl, trifluóracetyl, etoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, metoxybenzyl alebo 2,4-dimetoxybenzylová skupina a pre aminoskupinu okrem toho ftalylová skupina.
Použitá ochranná skupina sa voliteľne následne štiepi, napríklad pomocou hydrolýzy vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, zmesi izopropanol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofurán/voda alebo dioxán/voda, v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo v prítomnosti zásady alkalického kovu, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo aproticky, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 120 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 100 °C.
Avšak, benzyl, metoxybenzyl alebo benzyloxykarbonylová skupina sa štiepi, napríklad hydrogenolyticky, napríklad s vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako napríklad paládium/aktívne uhlie vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etanol, etylacetát alebo ľadová kyselina octová, voliteľne s prídavkom kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 a 100 °C, ale výhodne pri teplotách medzi 20 a 60 °C, a pri tlaku vodíka 0,2 až 0,7 MPa (1 až 7 bar), ale výhodne 0,3 až 0,5 MPa (3 to 5 bar). 2,4-dimetoxybenzylová skupina sa však výhodne štiepi v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
7erc-butyl alebo terc-butyloxykarbonylová skupina sa výhodne štiepia opracovaním s kyselinou, ako napríklad kyselinou trifluóroctovou alebo kyselinou chlorovodíkovou alebo opracovaním s jódtrimetylsilánom voliteľne použitím rozpúšťadla, ako je napríklad dichlórmetán, dioxán, metanol alebo dietyléter.
Trifluóracetylová skupina sa výhodne štiepi opracovaním s kyselinou, ako napríklad kyselina chlorovodíková, voliteľne v prítomnosti rozpúšťadla, ako napríklad kyseliny octovej pri teplotách medzi 50 a 120 °C alebo opracovaním roztokom hydroxidu sodného voliteľne v prítomnosti rozpúšťadla, ako napríklad tetrahydrofuránu pri teplotách medzi 0 a 50 °C.
Ftalylová skupina sa výhodne štiepi v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu, ako je napríklad metylamín, etylamín alebo n-butylamín v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 a 50 °C.
··· ···· ·· t · · · · · ··· · · ·
·..* ···*
-50Jedna alkylová skupina sa môže štiepiť z Ο,Ο'-dialkylfosfonoskupiny napríklad s jodidom sodným v rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, metyletylketón, acetonitril alebo dimetylformamid pri teplotách medzi 40 a 150 °C, ale výhodne pri teplotách medzi 60 a 100 °C.
Obe alkylové skupiny sa môžu štiepiť z O,O-dialkyl-fosfonoskupiny, napríklad s jódtrimetylsilánom, brómtrimetylsilánom alebo chlórtrimetylsilánom/jodidom sodným v rozpúšťadle, ako je napríklad metylchlorid, chloroform alebo acetonitril pri teplotách medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, ale výhodne pri teplotách medzi 20 a 60 °C.
Naviac získané látky všeobecného vzorca I môžu byť rozdelené na ich enantioméry a/alebo diastereoméry, ako je zmienené skôr v tomto dokumente. Teda napríklad cis/trans zmesi môžu byť rozdelené na ich cis a trans izoméry, a látky s najmenej jedným opticky aktívnym uhlíkovým atómom môžu byť separované na ich enantioméry.
Teda napríklad cis/trans zmesi môžu byť rozdelené pomocou chromatografie na ich cis a trans izoméry, získané látky všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú ako racemáty môžu byť separované pomocou spôsobov, ktoré sú samotné známe (pozri Allinger N. L. a Eliel S. L. v Topics in Stereochemistry, Vol.
6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy a látky všeobecného vzorca I s najmenej 2 asymetrickými uhlíkovými atómami môžu byť rozdelené na ich diastereoméry na základe ich fyzikálno-chemických rozdielov použitím metód, ktoré sú už samotné známe, napríklad pomocou chromatografie a/alebo frakčnej kryštalizácie, a ak sú tieto látky získané v racemickej forme, môžu následne byť rozdelené na enantioméry, ako je zmienené vyššie.
Enantioméry sú výhodne separované pomocou kolónovej separácie na chirálnych fázach alebo pomocou rekryštalizácie z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo pomocou reakcie s opticky aktívnou látkou, ktorá tvorí soli alebo deriváty, ako napríklad estery alebo amidy s racemickou látkou, zvlášť kyseliny a ich aktivované deriváty alebo alkoholy, a separovaním takto získanej diastereomérnej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe ich rozdielov v rozpustnosti, pričom sa voľné antipódy môžu uvoľniť z čistých diastereomérnych solí alebo derivátov pomocou pôsobenia vhodných činidiel. Bežne používanými opticky aktívnymi kyselinami sú
-51 napríklad D- a L- forma kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-otolylvínnej, kyseliny maleínovej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chinovej. Opticky aktívnym alkoholom môže byť napríklad (+) alebo (-)-mentol a opticky aktívnou acylovou skupinou v amidoch, môže byť napríklad a (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonyl.
Ďalej sa látky vzorca I môžu konvertovať na svoje soli, a zvlášť pre farmaceutické použitie na fyziologicky prijateľné soli, s anorganickými alebo organickými kyselinami. Kyseliny, ktoré sa môžu použiť pre tento účel zahrnujú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumárovú, kyselinu jantárovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo kyselinu maleínovú.
Naviac, ak takto získané nové látky vzorca I obsahujú karboxyskupinu alebo hydroxyfosforylovú skupinu, môžu následne, ak sa to požaduje, konvertovať na svoje soli s anorganickými alebo organickými zásadami, zvlášť pre farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijateľné soli. Vhodné zásady pre tento účel zahrnujú napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Látky všeobecných vzorcov II až XI používané ako východiskové materiály sú známe v niektorých prípadoch z literatúry alebo môžu byť získané pomocou spôsobov známych z literatúry (pozri Príklady 1 až XVIII).
Napríklad, východisková látka všeobecného vzorca II sa získa reagovaním zodpovedajúcej fluórnitrozlúčeniny so zodpovedajúcim alkoxidom a následne redukovaním takto získanej nitrozlúčeniny alebo východisková látka všeobecného vzorca IV sa získa reagovaním zodpovedajúcej fluórnitrozlúčeniny so zodpovedajúcim alkoxidom, následne redukovaním takto získanej nitrozlúčeniny a potom acylovaním so zodpovedajúcou zlúčeninou.
Ako už bolo zmienené skôr, látky všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli majú cenné farmakologické vlastnosti, zvlášť inhibičný účinok na prenos signálu sprostredkovaný pomocou receptora epidermálneho rastového faktora (EGF-R), pričom sa to môže dosiahnuť napríklad pomocou inhibovania viazania ligandu, receptorovou dimerizáciou alebo samotnou tyrozínkinázou. Je tiež možné blokovať prenos signálov na zložky umiestnené nižšie.
• · · • ··· · ·
-52Biologické vlastnosti nových látok sa skúmali nasledujúcim spôsobom:
Inhibícia EGF-R-sprostredkovaného prenosu signálu môže byť demonštrovaná napríklad s bunkami, ktoré exprimujú ľudský EGF-R a ktorých prežitie a proliferácia závisia na stimulácii EGF alebo TGF-alpha. Tu sa použil bunkový kmeň myšacieho pôvodu závislý od interleukínu-3 (IL-3), ktoré boli geneticky modifikované tak, aby expresovali funkčný ľudský EGF-R. Proliferácia týchto buniek známa ako F/L-HERc môže preto byť stimulovaná buď myším IL-3 alebo EGF (pozri von Riiden, T. a spol., v EMBO J. 2, 2749 - 2756 (1988) a Pierce, J. H. a spol., v Science 239, 628 - 631 (1988)).
Východiskový materiál použitý pre F/L-HERc bunky bol bunkový kmeň FDCPi, ktorého výroba bola opísaná v Dexter, T. M. a spol., v J. Exp. Med. 152, 1036 1047 (1980). Alternatívne sa však môžu použiť bunky závislé od rastového faktoru (pozri napríklad Pierce, J. H. a spol., v Science 239, 628 - 631 (1988), Shibuya, H. a spol., v Celí 70, 57 - 67 (1992) a Alexander, W. S. a spol., v EMBO J. 10, 3683 3691 (1991)). Na expresiu ľudskej EGF-R cDNA (pozri Ullrich, A. a spol., v Náture 309, 418 - 425 (1984)) sa použili rekombinantné retrovírusy ako je opísané von Ruden, T. a spol., EMBO J. 2, 2749 - 2756 (1988), s výnimkou, že retrovírusový vektor LXSN (pozri Miller, A. D. a spol., v BioTechniques 2, 980 - 990 (1989)) bol použitý na expresiu EGF-R cDNA a kmeň GP+E86 (pozri Markowitz, D. a spol., v J. Virol. 62, 1120- 1124 (1988)) sa používal ako obalová bunka.
Test sa uskutočňoval nasledujúcim spôsobom:
F/L-HERc bunky sa kultivovali v RPMI/1640 médiu (BioWhittaker), doplnenom s 10 % fetálnym teľacím sérom (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mmol/l glutamínom (Biowhittaker), štandardnými antibiotikami a 20 ng/ml ľudského EGF (Promega), pri 37 °C a 5 % hmotnostných CO2. Na sledovanie inhibičnej aktivity látky podľa tohto vynálezu, sa kultivovalo 1,5 x 104 buniek na kalíšok trojmo v 96-kalíškových platniach vo vyššie uvedenom médiu (200 μΙ), bunková proliferácia bola stimulovaná buď s EGF (20 ng/ml) alebo myším IL-3. Použitý IL-3 bol získaný zo supernatantov kultivácie bunkového kmeňa X63/0 mlL-3 (pozri Karasuyama, H. a spol., v Eur. J. Immunol. 18, 97 - 104 (1988)). Látky podľa tohto vynálezu boli rozpustené v 100 % dimetylsulfoxide (DMSO) a pridané na kultúry pri rôznych • · • · · ···· ·· , t « « · ······ · • * * · · · · · ···· ·· ·· ·· ··
-53zriedeniach, maximálna DMSO koncentrácia bola 1 % hmotnostné. Kultúry sa inkubovali počas 48 hodín pri 37 °C.
Na určenie inhibičnej aktivity látok podľa tohto vynálezu sa meral relatívny počet buniek v jednotkách optickej hustoty použitím zariadenia Celí Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Celí Proliferation Assay (Promega). Relatívny počet buniek bol vypočítaný ako percento z kontrolnej vzorky (F/LHERc bunky bez inhibítora) a potom sa určila koncentrácia aktívnej látky, ktorá inhibuje proliferáciu buniek na 50 % (IC50). Získali sa nasledujúce výsledky:
Látka (Príklad č.) Inhibícia EGF-závislej proliferácie IC50 [nmol/l]
1 2,6
1(4) 15
1(6) 15
1(10) 21
1(13) 8,7
2 5,2
2(4) 6,7
5(2) 9
5(8) 1,8
5(10) 1,8
5(12) 18
5(18) 7,4
5(22) 58
5(25) 74
5(29) 1,9
5(32) 17
5(36) 3
8(1) 109
11 74
• ·
-54Látky všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu teda inhibujú prenos signálu pomocou tyrozínkináz, ako je demonštrované príkladom ľudského EGF receptora, a sú preto užitočné na liečenie patofyziologických procesov spôsobených hyperfunkciou tyrozínkináz. Týmito sú napríklad benígne alebo malígne tumory, zvlášť tumory epitelového a neuroepitelového pôvodu, metastázy a abnormálna proliferácia vaskulárnych endotelových buniek (neoangiogenéza).
Látky podľa tohto vynálezu sú tiež užitočné na prevenciu a liečenie chorôb dýchacích ciest a pľúc, ktoré sú sprevádzané zvýšenou alebo zmenenou produkciou hlienu spôsobenou stimuláciou tyrozínkináz, napríklad pri zápalových chorobách dýchacích ciest, ako napríklad chronická bronchitída, chronická obštruktívna bronchitída, astma, bronchiektázia, alergická alebo ne-alergická rinitída alebo sinusitída, cystická fibróza, a1-antitrypsínová nedostatočnosť alebo kašeľ, pulmonálny emfyzém, pulmonálna fibróza a hyperreaktivita dýchacích ciest.
Tieto látky sú tiež vhodné na liečenie chorôb gastrointestinálneho traktu a žlčovodov a žlčníka, ktoré sú spojené Rozvrátenou aktivitou tyrozínkináz, ako sa napríklad môže vyskytovať napríklad pri chronických zápalových zmenách, ako je napríklad cholecystitída, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, a vredy v gastrointestinálnom trakte alebo ako sa napríklad môže vyskytovať pri chorobách gastrointestinálneho traktu, ktoré sú spojené so zvýšenou sekréciou, ako napríklad Ménétrierová choroba, sekretujúce adenómy a syndróm straty proteínov, a tiež na liečenie nosových polypov a polypov gastrointestinálneho traktu rôzneho pôvodu, ako napríklad vilózne alebo adenomatózne polypy hrubého čreva, ale tiež polypy pri vrodenej polypóze coli, intestinálne polypy pri Gardnerovom syndróme, polypy v celom gastrointestinálnom trakte pri Peutz-Jeghersovom syndróme, pri zápalových pseudopolypoch, pri juvenílnych polypoch, pri kolitíde cystica profunda a pri cystoidnej intestinálnej pneumatóze.
Okrem toho sa látky všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli môžu použiť na liečenie obličkových chorôb, zvlášť pri cystických zmenách, ako napríklad cystických obličkách, na liečenie renálnych cýst, ktoré môžu byť idiopatického pôvodu alebo ktoré sa vyskytujú pri takých syndrómoch, ako napríklad tuberózna skleróza, pri von Hippel-Lindau syndróme, pri tuberkulóze obličiek a hubovitej obličke a iných chorobách spôsobených abnormálnou funkciou tyrozínkináz, • · • · ··· · ·
-55• · • · · • · · • · • · · · · * ···· ·· · · · · ako napríklad epidermálna hyperproliferácia (psoriáza), zápalové procesy, choroby imunitného systému, hyperproliferácia hematopoietických buniek, atď.
Pre ich biologické vlastnosti sa látky podľa tohto vynálezu môžu použiť samotné alebo v spojení s inými farmakologicky aktívnymi látkami, napríklad pri terapii tumorov, pri monoterapii alebo v spojení s inými anti-tumorovími terapeutickými činidlami, napríklad v kombinácii s inhibítormi topoizomerázy (napríklad etoposid), inhibítormi mitózy (napríklad vinblastin), látky, ktoré interagujú s nukleovými kyselinami (napríklad c/s-platina, cyklofosfamid, adriamycín), antagonistami hormónov (napríklad tamoxifén), inhibítormi metabolických procesov (napríklad 5FU atď.), cytokínmi (napríklad interferóny), protilátkami, atď. Na liečenie chorôb dýchacích ciest sa tieto látky môžu použiť samotné alebo v spojení s inými terapeutickými činidlami pre dýchacie cesty, ako napríklad látky so sekretolytickou, broncholytickou a/alebo protizápalovou aktivitou. Na liečenie chorôb v oblasti gastrointestinálneho traktu sa tieto látky môžu tiež podávať samotné alebo v spojení s látkami, ktoré majú účinok na pohyblivosť alebo vylučovanie alebo s protizápalovými činidlami. Tieto kombinácie sa môžu podávať buď súčasne alebo postupne.
Tieto látky sa môžu podávať buď samotné alebo v spojení s inými aktívnymi látkami intravenóznou, subkutánnou, intramuskulárnou, intrarektálnou, intraperitoneálnou alebo intranazálnou cestou, pomocou inhalácie alebo transdermálne alebo orálne, pričom aerosólové prípravky sú zvlášť vhodné na inhaláciu.
Pri farmaceutickom použití látky podľa tohto vynálezu sa všeobecne používajú pre teplokrvné stavovce, zvlášť pre ľudí, v dávkach 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až 15 mg/kg. Na podávanie sa upravujú s jedným alebo viacerými konvenčnými inertnými nosičmi a/alebo zrieďovadlami, napríklad s kukuričným škrobom, laktózou, glukózou, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, zmesou voda/etanol, voda/glycerol, voda/sorbitol, voda/polyetylénglykol, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxyacetylcelulózou alebo mastnými látkami, ako napríklad tvrdý tuk alebo jeho vhodné zmesi v konvenčných galenických prípravkoch, ako napríklad prosté alebo poťahované tablety, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čapíky.
··· · ··
-56Nasledujúce Príklady sú určené na ilustrovanie tohto vynálezu bez jeho obmedzenia:
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava východiskových látok
Príprava 1
6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-chinazolín
180 mg železného prášku sa pridalo do 465 mg 4-[(3-brómfenyl)amino]-7(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-nitro-chinazolínu v 20 ml etanolu. Reakčná zmes sa zahrievala do varu a spojila sa s 0,6 ml ľadovej kyseliny octovej, potom sa pripipetovali ďalšie 2 ml vody. Reakčný roztok stmavol a zahrieval sa počas asi ďalšej pol hodiny, kým reakcia nebola úplná. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo použitím rotačnej odparky, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a alkalizoval s 3 ml 4 mol/l roztoku hydroxidu sodného. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa odparením. Surový produkt sa premiešaval s malým množstvom dietyléteru, odsatím sa odfiltroval a znova sa premyl. Získané svetlošedé kryštály sa vysušil v exsikátore. Výťažok: 350 mg (79 % teoretického množstva). Teplota topenia: 183 až 189 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 543, 545 [M+Hf
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príprave 1:
(1) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(izopropyloxykarbonyl)metyl]-piperazín1 -yl}-propyloxy)-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje v dioxáne namiesto etanolu)
Teplota topenia: 188 až 193 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 557, 559 [M+Hf • · ··· ···· · · . . · · · · ··· · · · • · · · · · ···· ·· ·· ·· ··
-57(2) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl]piperazín-1-yl}-propyloxy)-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje v dioxáne namiesto etanolu)
Teplota topenia: 166 až 169 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 597, 599 [M+Hf (3) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-chinazolín
Teplota topenia: 120 až 123 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 557, 559 [M+Hf (4) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(etoxykarbonyl)propyl]piperazín-1-yl}propyloxyfchinazolín
Teplota topenia: 119 až 122 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 571, 573 [M+Hf (5) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl)piperazín-1-yl}etoxyfchinazolín
Teplota topenia: 147 až 161 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 529, 531 [M+Hf (6) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)-metyl]-piperidín-4-yl}oxy)chinazolín
Teplota topenia: 202 °C
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 500, 502 [M+Hf (7) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidín-4-yl}metoxyfchinazolín
Teplota topenia: 155 °C
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 514, 516 [M+Hf • ·
-58·· ·· ·· • · · · « * · • · · · · · • · ····· · • · · · · ·· ·· ·· · (8) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}etoxy fchinazolín Teplota topenia: 143 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 528, 530 [M+Hf (9) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidín-4-yl}propyloxy)-chinazolín
Teplota topenia: 181 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 542, 544 [M+H]+ (10) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(dietoxyfosforyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-chinazolín
Teplota topenia: 201 až 205 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 607, 609 [M+Hf (11) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-(4-[(butyloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1yl}-propyloxy)-chinazol in
Teplota topenia: 158 až 160 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 571, 573 [M+Hf (12) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-A/-metylamino}propyloxy)-chinazolín
Rf hodnota: 0,49 (silikagél, dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 488, 490 [M+Hf (13) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}etoxy fchinazolín
Rf hodnota: 0,50 (silikagél, dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
-59(14) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopropyl-metoxy-chinazolín Teplota topenia: 209 °C
Rf hodnota: 0,68 (silikagél, etylacetát) (15) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(4-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylaminobutyloxy)-chinazolín
Rf hodnota: 0,44 (silikagél, dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1) (16) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklohexyl-metoxy-chinazolín Teplota topenia: 234 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 401,403 [M+Hf (17) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklohexyl-oxy-chinazolín Teplota topenia: 176 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387, 389 [M+Hf (18) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklobutyl-oxy-chinazolín Teplota topenia: 238 až 239 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 359, 361 [M+Hf (19) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklobutyl-metoxy-chinazolín Teplota topenia: 214 až 215 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 373, 375 [M+Hf (20) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopentyl-metoxy-chinazolín Teplota topenia: 218 až 219 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387, 389 [M+Hf (21) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-(2-cyklopropyletoxy)-chinazolín Teplota topenia: 188 - až 190 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 373, 375 [M+Hf
-60(22) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopentyl-oxy-chinazolín Teplota topenia: 204 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 373, 375 [M+Hf (23) 6-Amino-4-[(3-chlórfenyl)amino]-7-metoxy-chinazolín
Teplota topenia: 208 až 209 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 301,303 [M+Hf (24) (7?)-6-Amino-4-[(1 -fenyletyl)amino]-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,42 (silikagél, dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 295 [M+Hf (25) 6-Amino-4-[(F?)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-{2-[2-(metoxykarbonyl)-piperidín-1-yl]-etoxyfchinazolín
Rf hodnota: 0,50 (silikagél, dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 448 [M-H]' (26) 6-Amino-4-[(7?)-fl -fenyl-etyl)amino]-7-{2-[(/?>)-2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1 -yI]etoxy} -chinazolín
Rf hodnota: 0,20 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 434 [M-H]' (27) 6-Amino-4-[(/?f(1-fenyl-etyl)amino]-7-{2-[(S)-2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]etoxy} -chinazolín
Rf hodnota: 0,20 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 434 [M-H]' (28) 6-Amino-4-[(/?)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-{3-[(7?f2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]propyloxy} -chinazolín
Rf hodnota: 0,40 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
-61 Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z = 448 [M-H]' (29) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-{{4-[2-(metoxy-karbonyl)-piperidín-1-yl]butyloxyj-chinazolín
Rf hodnota: 0,20 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 476 [M-H]' (30) 6-Amino-4-[(/?)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-cyklobutyloxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,28 (silikagél, etylacetát)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 335 [M+Hf (31) 6-Amino-4-[(R)-(1 -fenyl-etyl)amino)-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,20 (silikagél, etylacetát)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 349 [M+Hf (32) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-cyklopropyl-metoxy-chinazolín Teplota topenia: 183 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 335 [M+Hf (33) 6-Amino-4-benzylamino-7-cyklopropyl-metoxy-chinazolín
Teplota topenia: 190 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 321 [M+Hf (34) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-(2-{/\/-[(metoxykarbonyl)metyl)-/\/-metylamino}-etoxy]-chinazol in
Rf hodnota: 0,16 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 409 [Mf
Príprava 2
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6nitro-chinazolín
• ·
-62292 mg etyl-brómacetátu sa pridalo do 780 mg 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3(piperazín-1-yl)propyloxy]-6-nitro-chinazolínu a 0,55 ml trietylamínu v 7 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa premiešavala počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote, potom počas asi 1,5 hodiny pri 65 °C a potom počas ďalších 2 dní pri laboratórnej teplote. Pretože reakcia je neúplná, pridali sa 2 kvapky etyl-brómacetátu ešte dvakrát. Reakčný roztok sa skoncentroval odparením a zvyšok sa rozdelil medzi rovnaké množstvá etylacetátu a zriedeného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáza sa premyla vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa odparením. Žltkastý, ako smola surový produkt sa rekryštalizoval z 7 ml etanolu. Žlté kryštály sa premyli s malým množstvom studeného etanolu a vysušili sa v exsikátore.
Výťažok: 640 mg (70 % teoretického množstva).
Teplota topenia: 75 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 573, 575 [M+H]+
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príprave 2:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-(4-[(izopropyloxykarbonyl)-metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolín
Teplota topenia: 71 až 74 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 587, 589 [M+H]+ (2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyklohexyloxykarbonyl)-metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolín
Teplota topenia: 80 až 100 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 627, 629 [M+H]+ (3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[2-(etoxykarbonyl)-etyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-nitro-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje s etyl-akrylátom v etanole)
Teplota topenia: 153 až 156 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ) m/z = 587, 589 [M+H]+ • ·
-63(4) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(etoxykarbonyl)propyl]-piperazín-1 -yljpropyloxy)-6-nitro-chinazolín
Teplota topenia: 50 až 58 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 601,603 [M+H]+ (5) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-6nitro-chinazolín
Teplota topenia: 103 až 120 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 559, 561 [M+Hf (6) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}oxy)-6-nitrochinazolín
Teplota topenia: 151 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z 530, 532 [M+Hf (7) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-6nitro-chinazolín
Teplota topenia: 189 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z 544, 546 (M+Hf (8) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(2-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}etoxy)-6nitro-chinazolín
Teplota topenia: 185 až 187 °C
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 558, 560 [M+Hf (9) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl)propyloxy)6-nitro-chinazolín
Teplota topenia: 101 °C
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 572, 574 [M+Hf (10) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-nitro-chinazolín ·
9 • 9 4 ···· 99
-641 · *9999 » · 9 · ·· 99 .
Teplota topenia: 70 až 75 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 601,603 [M+H]*
Príprava 3
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-nitro-7-[3-(piperazín-1-yl)propyloxy]-chinazolín ml kyseliny trifluóroctovej sa pridalo po kvapkách do suspenzie 7,05 g 4[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-{3-[4-(terc-butyloxykarbonyl)-piperazín-1-yl]-propyloxy}-chinazolínu v 80 ml dichlórmetánu pri laboratórnej teplote za premiešavania. Kým sa vylučoval plyn, rýchlo sa tvoril tmavý roztok, ktorý sa premiešaval počas približne ďalšej 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa skoncentroval odparením použitím rotačnej odparky. Smolovitý zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, spojil sa s ľadovou vodou a opatrne sa alkalizoval s 4 mol/l roztokom hydroxidu sodného. Čiastočne vyzrážaný produkt sa rozpustil pomocou pridania ďalšieho dichlórmetánu a metanolu. Vodná fáza sa oddelila a extrahovala sa zmesou dichlórmetán/metanol (9:1). Spojené extrakty sa premyli s vodou, vysušili sa nad síranom horečnatým a skoncentrovali odparením. Surový produkt sa zahrieval do varu s 25 ml ŕerc-butylmetyléteru, ochladil sa za premiešavania a odsatím sa odfiltroval. Takto získané žlté kryštály sa premyli s dietyléterom a vysušili sa. Výťažok: 5,16 g (88 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 179 až 182 °C
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 487, 489 [M+H]*
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príprave 3:
(1) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-[2-(piperazín-1-yl)-etoxy]-chinazolín Teplota topenia: 133 až 136 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 473, 475 [M+H]* (2) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-((piperidín-4-yl)oxy]-chinazolín Teplota topenia: 131 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 444, 446 [M+H]*
-65·· ·· • · · · • · · • · · · • ♦ · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· e· (3) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-[(piperidín-4-yl)metoxy]-chinazolín
Teplota topenia: 145 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 458, 460 [M+Hf (4) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-[2-(piperidín-4-yl)etoxy]-chinazolín
Teplota topenia: 228 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 472, 474 [M+Hf (5) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-[3-(piperidín-4-yl)propyloxy)-chinazolín Teplota topenia: 194 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ) m/z = 486, 488 [M+Hf (6) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(piperazín-1 -y I)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,60 (TLC-platne s obrátenou fázou (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 511,513 [M+Hf
Príprava 4
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-nitro-7-{3-[4-(terc-butyloxykarbonyl)-piperazín-1-yl]-propyloxyj-chinazolín
1,08 g hydridu sodného sa pridalo do roztoku 6,35 g 3-[4-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-piperazín-1-yl]-propán-1-olu v 100 ml tetrahydrofuránu pod dusíkovou atmosférou. Suspenzia sa premiešavala počas asi 10 minút pri laboratórnej teplote, potom sa pridalo 4,72 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-fluór-6-nitro-chinazolínu v 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zmenila na tmavo červeno-hnedú, pričom sa vylúčil plyn, a jemne sa refluxovala počas asi 25 minút. Pretože prebehla len čiastočná reakcia, pridalo sa ďalších 0,52 g hydridu sodného. Reakčná zmes sa zahrievala počas ďalších 40 minút, kým sa reakcia neskončila. Ochladený reakčný roztok sa vylial na asi 250 ml zmesi ľad-voda a neutralizoval sa s trochou kyseliny citrónovej. Čiastočne vyzrážaný produkt sa extrahoval s etylacetátom. Spojené • · • · · • ··· · ·
-66extrakty sa premyli s trochou vody, nasledoval roztok nasýteného chloridu sodného, vysušil sa nad síranom horečnatým a skoncentroval sa odparením. Získalo sa 11,30 g surového produktu ako tmavá smola, ktorý sa zahrieval do varu s 25 ml metanolu za premiešavania, potom produkt vykryštalizoval. Suspenzia sa ochladila so zmesou ľad-voda a odsatím sa odfiltrovala. Získané hnedasto-žlté kryštály sa znova premyli s 10 ml studeného metanolu a vysušili sa v exsikátore.
Výťažok: 7,08 g (92 % teoretického množstva).
Teplota topenia: 152 až 156 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 587, 589 [M+H]+
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príprave 4:
(1) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-{2-[4-(terc-butyloxy-karbonyl)-piperazín-1-yl]etoxyj-chinazolín
Teplota topenia: 219 až 222 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 573, 575 [M+H]+ (2) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-{[1-(terc-butyloxykarbonyl)-piperidín-4-yl]oxy}chinazolín
Teplota topenia: 190 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 542, 544 [M-H]' (3) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-{[1-(terc-butyloxykarbonyl)-piperidín-4-yl]-metoxy}-chinazolín
Teplota topenia: 240 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 558, 560 [M+H]+ (4) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-{2-[1-(terc-butyloxykarbonyl)-piperidín-4-yl]etoxy}-chinazolín
Teplota topenia: 208 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 572, 574 [M+Hf • · • · · • · · · · ·
-67(5) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-(3-[1 -(terc-butyloxykarbonyl)-piperidín-4-yl]-propyloxy} -chinazolín
Teplota topenia: 203 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 584, 586 [M-H]' (6) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(terc-butyldimetylsilyloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolín
Rf hodnota: 0,84 (silikagél, petroléter/etylacetát =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 533, 535 [M+H]+ (7) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[2-(terc-butyldimetylsilyloxy)-etoxy)-6-nitro-chinazolín Teplota topenia: 206 až 208 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 519, 521 [M+H]+ (8) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino)-7-cyklopropylmetoxy-6-nitro-chinazolín (uskutočňuje sa v dimetylformamide s terc-butoxidom draselným ako zásadou) Teplota topenia: 211 až213°C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 389, 391 [M+H]+ (9) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[4-(terc-butyldimetylsilyloxy)-butyloxy]-6-nitro-chinazolín
Rf hodnota: 0,73 (silikagél, petroléter/etylacetát =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 545, 547 [M-H]' (10) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklohexylmetoxy-6-nitro-chinazolín (uskutočňuje sa v dimetylformamide s terc-butoxidom draselným ako zásadou) Teplota topenia: 258 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 431,433 [M+H]+ (11) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklohexyloxy-6-nitro-chinazolín (uskutočňuje sa v dimetylformamide s terc-butoxidom draselným ako zásadou) Teplota topenia: 196 °C ··· · ·
-68Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 417, 419 (M+H]+ (12) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-nitro-chinazolín (uskutočňuje sa v dimetylformamide s ŕerc-butoxidom draselným ako zásadou) Teplota topenia: 230 až 231 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 389, 391 [M+H]+ (13) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklobutylmetoxy-6-nitro-chinazolín (uskutočňuje sa v dimetylformamide s ŕerc-butoxidom draselným ako zásadou) Teplota topenia: 223 až 225 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 403, 405 [M+H]+ (14) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopentylmetoxy-6-nitro-chinazolín (uskutočňuje sa v dimetylformamide s ŕerc-butoxidom draselným ako zásadou) Teplota topenia: 220 až 224 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 417, 419 [M+H]+ (15) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-(2-cyklopropyletoxy)-6-nitro-chinazolín (uskutočňuje sa v dimetylformamide s ŕerc-butoxidom draselným ako zásadou) Teplota topenia: 200 až 202 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 403, 405 [M+H]+ (16) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitro-chinazolín (uskutočňuje sa v dimetylformamide s ŕerc-butoxidom draselným ako zásadou) Teplota topenia: 224 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 403, 405 [M+Hf (17) 4-[(3-chlórfenyl)amino]-7-metoxy-6-nitro-chinazolín (uskutočňuje sa s metoxidom sodným v tetrahydrofuráne)
Teplota topenia: 199 až 201 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 331, 333 [M+H]+ • · · • · · · · ·
-69(18) (R)-4-[(1-fenyletyl)amino]-7-metoxy-6-nitro-chinazolín (uskutočňuje sa s metoxidom sodným v tetrahydrofuráne)
Rf hodnota: 0,17 (silikagél, cyklohexán/etylacetát =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 325 [M+H]+ (19) 4-[(F)-(1-fenyletyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyrán-2-yloxy)etoxy]-6-nitrochinazolín Rf hodnota: 0,11 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 438 [Mf (20) 4-[(f?)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-[3-(tetrahydro-pyrán-2-yloxy)-propyloxy]-6-nitrochinazolín
Rf hodnota: 0,19 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 452 [Mf (21) 4-[(/?)-(1 -fenyl-etyl)amino]-7-[4-(tetrahydro-pyrán-2-yloxy)-butyloxy]-6-nitrochinazolín
Rf hodnota: 0,18 (silikagél, cyklohexán/etylacetát =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 465 [M-H]' (22) 4-[(/?)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-nitro-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje s ŕerc-butylátom draselným v A/,/\/-dimetyl-formamide)
Rf hodnota: 0,54 (silikagél, etylacetát)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 363 [M-H]' (23) 4-[(/?)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitro-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje s ŕerc-butylátom draselným v /V,/V-dimetyl-formamide)
Rf hodnota: 0,24 (silikagél, petroléter/etylacetát =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 379 [M+Hf (24) 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino)-7-cyklopropylmetoxy-6-nitro-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje s ŕerc-butylátom draselným v Λ/,/V-dimetyl-formamide) Teplota topenia; 155 °C ··· ···· ·· • « · · · · ··· · · · ····· · · · ······ ·· · · · · ·
-70Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 365 [M+H]+ (25) 4-benzylamino-7-cyklopropylmetoxy-6-nitro-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje s terc-butylátom draselným v A/,A/-dimetyl-formamide)
Teplota topenia: 168 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 351 [M+H]+
Príprava 5
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-bróm-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-chinazolín
1,74 ml oxalylchlorid a jedna kvapka dimetylformamidu sa pridali do roztoku 1,65 g kyseliny 4-bróm-2-buténovej v 15 ml dichlórmetánu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa premiešavala počas asi jednej hodiny pri laboratórnej teplote, kým sa nezastavil vývoj plynu. Vytvorený chlorid kyseliny sa do značnej miery zbavil rozpúšťadla za vákua použitím rotačnej odparky. Olejovitý hnedý surový produkt sa rozpustil v 25 ml tetrahydrofuránu a po kvapkách sa pridal, pričom sa chladil s ľadovým kúpeľom, do roztoku 3,15 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-amino-chinazolínu a
2,30 ml Hunigovej zásady v 25 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa premiešavala počas 30 minút pričom sa chladila s ľadom a potom sa premiešavala počas ďalšej
1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Na rozpustenie sa pridalo 25 ml vody a 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelila, premyla s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala odparením. Zvyšok sa varil v 30 ml etylacetátu na ďalšie očistenie a prefiltroval sa za horúca. Žltý kryštalický produkt sa premyl s horúcim etylacetátom a vysušil sa.
Výťažok: 3,00 g (65 % teoretického množstva),
Rt hodnota: 0,33 (silikagél, dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 463 [M+H]+
Nasledujúca látka sa získala analogicky ako v Príprave 5:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-bróm-1-oxo-2-butén-1-yl)-amino]-7-metoxy-chinazol í n
- 71 • · ·· · · ·· ·· • · · · · · 9 · · · · • · · · · · ··« « · * · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ···
Rf hodnota: 0,38 (hotové TLC platne s obrátenou fázou (E.Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová 50:50:1)
Príprava 6
3- {/\/-[(Etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-propylamín, hydrochlorid ml kyseliny trifluóroctovej sa pridalo po kvapkách do roztoku 6,10 g N-[3(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-propyl]-sarkozín-etylesteru v 40 ml dichlórmetánu, pričom sa chladil s ľadovým kúpeľom. Reakčná zmes sa potom premiešavala počas asi ďalších troch hodín pri 0 °C, kým sa neskončil vývoj plynu. Pri spracovaní sa rozpúšťadlo do značnej miery oddestilovalo za vákua v rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustil v éterovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej a znova sa odparil do sucha. Výťažok: 4,72 g (86 % teoretického množstva),
Rf hodnota: 0,80 (silikagél, acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 50:50:1) Hmotnostné spektrum (El): m/z = 174 [M]+
Nasledujúca látka sa získala analogicky ako v Príprave 6:
(1) 2-{/V-[(Etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}etylamín-dihydrochlorid
Rf hodnota: 0,74 (Hotové platne s obrátenou fázou (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová - 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 161 [M+H]+
Príprava 7
A/-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-propyl]-sarkozín-etylester
Roztok 17,90 g 3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)propylbromid v 50 ml acetonitrilu sa pridal po kvapkách do zmesi 11,55 g sarkozín-etylesteru, hydrochloridu, a
28,8 ml Hunigovej zásady v 200 ml acetonitrilu počas 30 minút pričom sa chladil s ľadovým kúpeľom. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť teplotu okolia počas noci v ľadovom kúpeli. Potom sa rozpúšťadlo oddestilovalo použitím rotačnej odparky, zvyšok sa rozpustil v ŕerc-butyl-metyléteri a premyl sa ľadovou vodou. Organická • · · · · • · · · · · · .:..*··* *··* ·· **
-72fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa odparením. Surový produkt sa chromatografoval na silikagélovej kolóne so zmesou dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (100:2:0,1).
Výťažok: 20,62 g (30 % teoretického množstva),
Rf hodnota: 0,50 (silikagél, dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 20:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 275 [M+H]+
Nasledujúca látka sa získala analogicky ako v Príprave 7:
(1) A/-(2-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-etyl]-sarkozín-etylester
Rf hodnota: 0,45 (silikagél, dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 261 (M+H]+
Príprava 8
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[dietoxyfosforyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6nitro-chinazolín
0,08 ml roztoku 37 % hmotnostných formaldehydu sa pridalo do suspenzie 487 mg 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-nitro-7-[(3-(piperazín-1-yl)propyloxy]-chinazolínu v 3 ml dioxánu. Suspenzia sa krátko zahrievala v olejovom kúpeli, kým sa nezískal číry roztok. Potom sa pripipetovalo 0,16 ml dietylfosforitanu za premiešavania pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom premiešavala počas ďalšej pol hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa zahrievala na 90 až 100 °C v olejovom kúpeli. Po ďalších troch hodinách bola reakcia úplná. Reakčný roztok sa skoncentroval odparením, zvyšok sa premiešaval so zmesou ľad-voda, odfiltroval sa a vysušil v exsikátore. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne so zmesou dichlórmetán/etanol (9:1).
Výťažok: 540 mg (85 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 140 až 143 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 637, 639 [M+Hf • · • · • · · · ··· · · <
• · · · · « • · · · · ·
-73Príprava 9
6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-{3-[4-(karboxymetyl)-piperazín-1-yl]propyloxy}chinazolín
2,0 ml roztoku 1,0 mol/l hydroxidu sodného sa pridali do roztoku 440 mg 6amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-chinazolínu v 25 ml tetrahydrofuránu a 5 ml metanolu. Vytvorený tmavý roztok sa premiešaval počas noci pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa neutralizovala s 2,0 ml roztoku 1,0 mol/l kyseliny chlorovodíkovej a zbavil sa rozpúšťadla v rotačnej odparke. Hnedý, smole podobný zvyšok sa rozpustil v zmesi dichlórmetán/metanol (9:1) a odsatím sa odfiltroval. Filtrát sa skoncentroval odparením, zvlhčil sa s toluénom a vysušil v exsikátore.
Hnedý surový produkt sa použil bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 460 mg (116 % teoretického množstva)
Rf hodnota: 0,50 (Hotové platne s obrátenou fázou (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI): m/z = 513, 515 [M-H]'
Nasledujúca látku sa získala analogicky ako v Príprave 9:
(1) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[(2-karboxy-vinyl)-karbonyl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,55 (Hotové platne s obrátenou fázou (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 457, 459 [M+Hf
Príprava 10
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-propyloxy)-6nitro-chinazolín
Zmes 1,40 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(metylsulfonyloxy)propyloxy]-6nitro-chinazolínu a 5,60 g sarkozín-etylesteru sa premiešavala počas 2,5 hodiny pri ··· ···· · · • · · · · · ··· · · · ··· ·· · · * .
···· ·· ·· ·· ·· ·
-74110 °C. Reakčná zmes sa premiešavala so 100 ml zmesi ľad-voda. Žltý supernatant emulzie sa dekantoval a oranžovo-žltá slizovitá zrazenina sa rozpustila v dichlórmetáne, vysušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa odparením. Hnedastooranžový surový produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne so zmesou dichlórmetán/metanol (96:4).
Výťažok: 763 mg (52 % teoretického množstva)
Rf hodnota: 0,65 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 518, 520 [M+H]+
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príprave 10:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino)-7-(2-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}etoxy)-6nitro-chinazolín
Rf hodnota: 0,71 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 504, 506 [M+H]+ (2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(4-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}butyloxy)6-nitro-chinazolín
Rf hodnota: 0,55 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 531, 533 [M]+ (3) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-{2-[2-(metoxykarbonyl)piperidín-1-yl]-etoxy}-6-nitrochinazolín (reakcia sa uskutočňuje v acetonitrile v prítomnosti diizopropyletylamínu a jodidu sodného)
Rf hodnota: 0,21 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 478 [M-H]' (4) 4-[(ft)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-{2-[(/?)-2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]-etoxy}-6nitro-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje v acetonitrile v prítomnosti diizopropyletylamínu a jodidu sodného)
Rf hodnota: 0,25 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5) ··· ···· ·· • 9 999 9 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 ·
-75Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 464 [M-H]' (5) 4-[(/?}-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-{2-[(S)-2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]-etoxy}-6nitro-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje v acetonitrile v prítomnosti diizopropyletylamínu a jodidu sodného)
Rf hodnota: 0,30 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 464 [M-H]' (6) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-{3-[(R)-2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]-propyloxy}-6-nitro-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje v acetonitrile v prítomnosti diizopropyletylamínu, uhličitanu draselného, a jodidu sodného)
Rf hodnota: 0,23 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 478 [M-H]' (7) 4-[(/?)-(1 -Fenyl-etyl)amino]-7-{4-[2-(metoxykarbonyl)-piperidín-1 -y l]-butyloxy )-6nitro-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje v acetonitrile v prítomnosti uhličitanu draselného a jodidu sodného)
Rf hodnota: 0,25 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESI): m/z = 506 [M-H]' (8) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-(2-{/V-[(metoxykarbonyl)-metyl]-A/-metylamino]-etoxy]-6-nitro-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje v acetonitrile v prítomnosti diizopropyletylamínu a jodidu sodného)
Rf hodnota: 0,35 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 438 [M-H]'
Príprava 11
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(metylsulfonyloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolín ··· ···· ·· • · · · · · ·· · · · ····· · · · ······ ·· ·· ·· ·
-761,10 ml trietylamínu sa pridalo do 1,28 g 4-[(3-bróm-fenyl)amino]-7-(3hydroxy-propyloxy)-6-nitro-chinazolínu v 55 ml dichlórmetánu. Potom sa pridal po kvapkách, pričom sa chladil s ľadovým kúpeľom, roztok 0,47 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa premiešavala počas asi jednej hodiny pri laboratórnej teplote. Pretože sa ešte detegovalo trochu východiskového materiálu, pridalo sa ďalších 20 kvapiek trietylamínu a 10 kvapiek chloridu kyseliny metánsulfónovej, pričom sa roztok chladil s ľadovým kúpeľom. Zmes sa premiešavala počas ďalších 30 minút pri laboratórnej teplote, potom sa vytvoril číry, červenkasto-oranžový roztok. Na spracovanie sa zriedil s dichlórmetánom a pridalo sa 100 ml vody. Organická fáza sa premyla Roztokom 3 % hmotnostné hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušila sa nad síranom sodným a skoncentrovala sa odparením. Zostala hnedasto-žltá smola, ktorá ďalej reagovala ako surový produkt. Výťažok: 1,2 g (92 % teoretického množstva)
Rf hodnota: 0,70 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príprave 11:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[2-(metylsulfonyloxy)-etoxy)-6-nitro-chinazolín
Rf hodnota: 0,73 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 483, 485 [M+Hf (2) 4-[(3-Brómfenyl)amino)-7-[4-(metylsulfonyloxy)-butyloxy)-6-nitro-chinazolín Rf hodnota: 0,73 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 509, 511 [M-H]' (3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(íerc-butyloxykarbonyl)metyl]-/V-[2-(metylsulfonyloxy)etyl)amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino)-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,65 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1) (4) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-((etoxylsarbonyl)metyl)-/\/-[2-(metylsulfonyloxy)etyl)amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,68 (silikagél, etylacetát) • · · · · ·
-77(5) 4-[(7?j-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-[2-(metylsulfonyloxy)-etoxy]-6-nitro-chinazolín Rf hodnota: 0,45 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 431 [M-H]' (6) 4-[(7?J-(1-Fenyl-etyl)amino)-7-[3-(metylsulfonyloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolín Rf hodnota: 0,40 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 445 [M-H]' (7) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-[4-(metylsulfonyloxy)-butyloxy)-6-nitro-chinazolín Rf hodnota: 0,45 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Príprava 12
4-[(3-Brómfenyl)amino)-7-(3-hydroxy-propyloxy)-6-nitro-chinazolín
5,60 g tetrabutylamóniumfluoridu, trihydrát, sa pridalo ku 2,50g 4-[(3-brómfenyl)amino)-7-[3-(terc-butyldimetylsilyloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolínu v 25 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa premiešavala počas asi 2 hodín pri laboratórnej teplote. Po ukončení štiepenia sa reakčná zmes spojila so 150 ml roztoku 2 % hmotnostné chloridu amónneho a ochladila sa ľadovým kúpeľom. Tvorila sa žltá zrazenina, ktoré sa odsatím odfiltrovala a premyla s vodou. Ešte vlhká zrazenina sa rozpustila v zmesi dichlórmetán/metanol (6:4), vysušila sa nad síranom sodným a skoncentrovala sa odparením. Žltý zvyšok sa premiešaval s trochou petroléteru a odsatím sa odfiltroval, premyl sa petroléterom a vysušil za vákua.
Výťažok: 1,29 g (66 % teoretického množstva)
Rf hodnota: 0,63 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 417, 419 [M-H]'
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príprave 12:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(2-hydroxy-etoxy)-6-nitro-chinazolín
Rf hodnota: 0,66 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 405, 407 [M+H]+
-78·· ·· » · · <
• · <
(2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(4-hydroxy-butyloxy)-6-nitro-chinazolín
Rf hodnota: 0,62 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 431, 433 [M-H]'
Príprava 13
4-[(3-Chlórfenyl)amino]-7-fluór-6-nitro-chinazolín
Roztok 2,76 ml 3-chlóranilínu v 7 ml dioxánu sa pridal po kvapkách do 5,0 g 4-chlór-7-fluór-6-nitro-chinazolínu v 40 ml dichlórmetánu pri 15 °C počas 15 minút. Reakčná zmes sa premiešavala počas ďalších 15 minút pri tejto teplote pred tým ako sa vyliala do 100 ml n-hexánu na ďalšie spracovanie. Zmes sa premiešavala počas asi jednej hodiny, pričom sa chladila ľadovým kúpeľom, potom sa vytvorená zrazenina odfiltrovala. Takto získaný hydrochlorid sa suspendoval v 30 ml metanolu, alkalizoval sa s trietylamínom, pričom sa chladil ľadovým kúpeľom a spojil sa so 100 ml vody. Vytvorená zrazenina sa odsatím odfiltrovala a premyla s vodou. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne so zmesou dichlórmetán/metanol (20:1) ako eluentom.
Výťažok: 3,50 g (50 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 223 až 225 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 319, 321 [M+H]+
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príprave 13:
(1) (R)-4-[(1-Fenyletyl)amino]-7-fluór-6-nitro-chinazolín
Teplota topenia: 204 až 206 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z 313 (M+Hf (2) 4-Benzylamino-7-fluór-6-nitro-chinazolín
Teplota topenia: 223 až 225 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 299 [M+H]+ • · • · ·
-79Príprava 14
4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-(3-etoxykarbonyl-1-oxo-2-propén-1-yl)amino]-7cyklopropylmetoxy-chinazolín
Roztok 3,00 g etyl-3-chlórkarbonyl-akrylátu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pridal po kvapkách ku 5,00 g 6-amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinnazolínu a 3,5 ml diizopropyletylamínu v 150 ml tetrahydrofuránu, pričom sa chladil ľadovým kúpeľom. Reakčná zmes sa premiešavala počas ďalšej hodiny, pričom sa chladila ľadovým kúpeľom a potom sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote. Potom sa rozpúšťadlo do značnej miery oddestilovalo v rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa premyla s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa odparením. Hnedý, olejovitý surový produkt sa premiešaval s dietyléterom, vytvorená zrazenina sa odsatím odfiltrovala a premyla s trochou dietyléteru.
Výťažok: 3,20 g (47 - teoretického množstva),
Rf hodnota: 0,80 (silikagél, etylacetát)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 485, 487 [M+H]+
Príprava 15
4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-(2-hydroxy-etoxy)-6-nitro-chinazolín
Do premiešavaného roztoku 7,70 g 4-[(/?)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-(2-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-etoxy]-6-nitro-chinazolínu v 120 ml metanolu sa pridali 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa premiešavala počas 1,5 hodiny pri 50 °C. Po ochladení sa zmes neutralizovala s tuhým hydrogenuhličitanom sodným a skoncentrovala sa za vákua. Tuhý zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, premyl s koncentrovaným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušil sa nad síranom horečnatým a skoncentroval sa. Zvyšok sa rozotrel s 30 ml dietyléteru, odfiltroval sa odsatím a vysušil sa.
Výťažok: 4,34 g (88 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 187 až 192 °C ·« ·· ·· ·· • · · · · ··· ··· ···· s · • · · · · t ··· · · · ····· · · · ······ <*· ·* · · ·
-80Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 355 [M+Hf
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príprava 15:
(1) 4-[(/?)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-(3-hydroxy-propyloxy)-6-nitro-chinazolín
Teplota topenia: 178 až 183 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 369 [M+H]+ (2) 4-[(7?)-(1-Fenyl-etyl)amino)-7-(4-hydroxy-butyloxy)-6-nitro-chinazolín
Teplota topenia: 143 až 146 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 383 [M+Hf
Príprava 16
4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({4-[4-(terc-butyloxykarbonyl)-piperazín-1-yl]-1oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolin
4,7 ml oxalyldichloridu sa pridalo do roztoku 4,51 kyseliny 4-bróm-but-2énovej v 100 ml dichlórmetánu pri laboratórnej teplote. Po pridaní jednej kvapky /V,/V-dimetyl-formamidu sa reakčná zmes premiešavala počas približne 45 minút, kým neprestal vývoj plynu. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo za vákua, čím sa poskytol surový chlorid kyseliny.
Medzi tým sa zmes 7,00 g 6-amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolínu a 10,2 ml diizopropyletylamínu v 250 ml tetrahydrofuránu ochladila na 0 °C v kúpeli ľad/voda. Surový chlorid kyseliny 4-bróm-but-2-énovej sa rozpustil v 20 ml dichlórmetánu a pridal sa po kvapkách do tejto zmesi počas 5 minút. Po premiešavaní počas 45 minút pri 0 °C a počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote sa pridalo 18,17 g terc-butylesteru kyseliny piperazín-1karboxylovej suspendovaného v 5 ml /V,A/-dimetyl-formamidu. Po premiešavaní počas 48 hodín pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo oddestilovalo za vákua a zvyšok sa rozdelil medzi 100 ml vody a 200 ml etylacetátu. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom, spojené organické vrstvy sa premyli s koncentrovaným vodným roztokom chloridu sodného, vysušili sa nad síranom horečnatým a • · • · · • · · · · ·
-81 skoncentrovali za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli so zmesou etylacetát/metanol (15:1 až 9:1).
Výťažok: 5,2 g (44 % teoretického množstva),
Rf hodnota: 0,42 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 609, 611 [M-H]'
Nasledujúca látka sa získala analogicky ako v Príprave 16:
(1) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({4-[2-(etoxykarbonyl)-4-(terc-butyloxykarbony I )-pi perazí n-1 -yl]-1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (Východiskový materiál 1-(terc-butyloxykarbonyl)-3-(etoxykarbonyl)-piperazín bol získaný opracovaním etylesteru kyseliny piperazín-2-karboxylovej s anhydridom kyseliny ŕerc-butylkarbónovej v etanole)
Rf hodnota: 0,26 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 683, 685 [M+Hf
Príprava 17
Etyl-[4-(1,1-dimetyl-2-oxo-etyl)-piperazín-1-yl]acetát
Roztok 10,0 g 2-bróm-2-metyl-propiónaldehydu v 20 ml etanolu sa pridal po kvapkách do zmesi 25,0 g A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazínu v 80 ml etanolu pri laboratórnej teplote. Výsledná zmes sa premiešavala počas 72 hodín, skoncentrovala sa za vákua, a podrobila sa priamo kolónovej chromatografii na silikagéli so zmesou dichlórmetán/metanol (95:5 až 80:20), čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku ako žltý olej.
Výťažok: 10,0 g (62 % teoretického množstva),
Rf hodnota: 0,60 (silikagél, dichlórmetán/metanol 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 241 [M-H]'
Príprava 18
4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-{[2-(dietoxyfosforyl)-1-oxo-etyl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín • · · · · · • · · · · ···· ·· ··
-82137 mg kyseliny (dietoxyfosforyl)-octovej a 225 mg benzothazol-1-ylΛ/,Λ/,Λ/’,/V'-tetrametylurónium-tetrafluórboritanu sa pridalo následne do roztoku 200 mg 6-amino-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolínu a 0,11 ml trietylamínu v 1 ml bezvodého A/,A/-dimetyl-formamidu. Reakčná zmes sa premiešavala počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote, reakcia sa zastavila s 10 ml vody, a zmes sa extrahovala so zmesou etylacetát/metanol (10:1). Spojené extrakty sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom horečnatým, a skoncentrovali sa za vákua. Surový produkt sa rekryštalizoval z dietyléteru.
Výťažok: 190 mg (64 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 185 až 187 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z 537, 539 [M+H]+
Príprava koncových produktov
Príklad 1
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6[(vinylkarbonyl)aminoj-chinazolín
440 mg 6-amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-chinazolínu sa suspendovalo v 20 ml dichlórmetánu pri laboratórnej teplote a spojilo s 0,24 ml trietylamínu pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa ochladila na -10 °C s kúpeľom ľad/chlorid sodný, potom sa pridal roztok 84 mg chloridu kyseliny akrylovej v 5 ml dichlórmetánu po kvapkách počas asi 10 minút. Po ďalších 10 minútach bola reakcia úplná. Reakčný roztok sa premyl s malým množstvom zriedeného roztoku uhličitanu draselného a vodou, vysušil sa a skoncentroval odparením. 526 mg surového produktu sa získalo ako hnedá smola, ktorá sa čistila pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne so zmesou dichlórmetán/etanol (95:5).
Výťažok: 300 mg (62 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 110 až 113 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 597, 599 [M+H]+ • · • · · • · · · · ·
-83Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príklade 1:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(izopropyloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Teplota topenia: 95 až 100 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 611, 613 [M+Hf (2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyklohexyloxykarbonyl)-metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Teplota topenia: 96 až 104 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 651,653 [M+Hf (3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Teplota topenia: 97 až 102 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z 611,613 [M+Hf (4) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(etoxykarbonyl)propyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Teplota topenia: 107 až 111 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 625, 627 [M+Hf (5) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-6[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Teplota topenia: 75 až 79 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 583, 585 [M+Hf (6) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}oxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Teplota topenia: 95 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 554, 556 [M+Hf • · · · · ······ · ····· ··· ·«···· ·· · · ·· ·
-84(7) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-({1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-6[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Teplota topenia: 141 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 568, 570 [M+Hf (8) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(2-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}etoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Teplota topenia: 156 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 582, 584 [M+H]+ (9) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}-propyloxy)6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Teplota topenia: 124 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 596, 598 [M+Hf (10) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(dietoxyfosforyl)-metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Teplota topenia: 80 až 85 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 661,663 [M+Hf (11) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(dietoxyfosforyl)-metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butín-1-yl)amino]-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje s kyselinou 2-butín-karboxylovou a izo-butylchlórmravčanom v tetrahydrofuráne)
Teplota topenia: 137 až 139 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 673, 675 [M+H]+ (12) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,53 (silikagél, dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 625, 627 [M+H]+ • · • · · • ··· · ·
-85(13) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-A/-metylamino}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,68 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 542, 544 [M+H]+ (14) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(2-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}etoxy)-6[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,71 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 528, 530 [M+H]+ (15) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino)butyloxy)6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,67-(silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 555, 557 [M]+ (16) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-{2-[2-(metoxykarbonyl)-piperidín-1-yl]-etoxy}-6[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,70 (silikagél, dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 502 [M-H]’ (17) 4-[(F?)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-{2-[(R)-2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]-etoxy}6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,30 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 488 [M-H]' (18) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-{2-[(S)-2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]-etoxy}6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,32 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 488 [M-H]' • · ·· · · ·· • · · · · · c · ··· • · · ···· a · • · · · · · ··· · · * ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-86(19) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-{3-[(R)-2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]-propyloxy}-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,30 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 502 [M-H]' (20) 4-[(f?f(1-Fenyl-etyl)amino]-7-{4-[2-(metoxykarbonyl)-piperidín-1-yl]-butyloxy}-6[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,27 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 532 [M+Hf (21) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-(2-{/\/-[(metoxykarbonyl)-metyl]-/\/-metylamino}etoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,30 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 464 [M+Hf
Príklad 2
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-1-oxo-2butén-1 -yl)amino]chinazolín
13,94 ml Hunigovej zásady sa pipetovalo do suspenzie 9,37 g hydrochloridu sarkozín-etylesteru v 25 ml tetrahydrofuránu, pričom sa chladil ľadovým kúpeľom.
Potom sa pridal roztok 2,00 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(4-bróm-1-oxo-2-butén-1yl)amino]-chinazolínu v 10 ml dimetylformamidu po kvapkách počas 15 minút. Reakčná zmes sa ponechala zohriať na laboratórnu teplotu počas noci v ľadovom kúpeli. Na dopracovanie sa pridalo 25 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušili sa nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa odparením. Tmavo-hnedý olejovitý zvyšok sa premiešaval s 50 ml vody, vytvorená zrazenina sa odsatím odfiltrovala a premyla vodou. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne so zmesou dichlórmetán/metanol (50:1 až 20:1).
• · • · · · · · · · · · · ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ··· ·· · · · ······ ·· ·· · · ·
-87Výťažok: 1,00 g (46 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 182 až 183 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 496, 498 [M-H]'
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príklade 2:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-1-oxo-2butén-1-yl)amino)-7-metoxy-chinazolín
Teplota topenia: 121 až 125 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 527, 529 [M]+ (2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V,/V-bis[(etoxykarbonyl)metyl]-annino}-1-oxo-2-butén-1 -yl)amino]-chinazolín
Teplota topenia: 150 až 154 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z 541, 543 [M]+ (3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-({4-[2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1 -yl]-1 -οχο-2-butén1-yl}amino)-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,43 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 539, 541 [M+H]+ (4) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-(/\/-[(dietoxyfosforyl)metyl]-/\/-metylamino}-1-oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,38 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 590, 592 [M-H]' (5) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -y I}-1 -oxo-2butén-1 -yl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,37 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 553, 555 [M+H]+ • · • ·
-88··· · • · (6) 4-[(3-Brómfe ny I )a mi η ο]-6-[(4-{Λ/-[ 1,2-bis(metoxykarbonyl)-etyl]-A/-metylamino}-1 oxo-2-butén-1-yl)amino)-7-metoxy-chinazolín (reakcia prebiehala v acetonitrile pod refluxom)
Rf hodnota: 0,50 (silikagél, etylacetát/metanol = 15:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 585, 587 [M]+
Príklad 3
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(3-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1-yl]amino}chinazolín
106 mg benzotriazol-1-yl-/V-tetrametyl-urónium-tetrafluórboritanu a 68 mg 1hydroxybenzotriazolu sa pridalo do roztoku 200 mg 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{[(2karboxy-vinyl)karbonyl)amino}-chinazolínu v 2,5 ml dimetyl-formamidu. Roztok sa premiešaval počas 20 minút pri laboratórnej teplote, potom sa pridalo 0,5 ml Hunigovej zásady a 148 mg 3-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-propylamínu rozpusteného v 0,5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa premiešavala počas ďalších dvoch hodín pri laboratórnej teplote pred tým, ako sa vyliala do 50 ml vody na dopracovanie. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom, spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušili sa nad síranom horečnatým a skoncentrovali odparením. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne so zmesou dichlórmetán/etanol (20:1 až 9:1). Výťažok: 106 mg (39 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 278 až 279 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 569, 571 [M+H]+
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príklade 3:
(1) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(3-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-A/-rnetylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín Teplota topenia: 155 až 158 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 612, 614 [M]+ • · • · ··· ···· ·· ·· ··· ······ · ····· ··· ···· ·· · · · · · ·
-89(2) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}etylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,56 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 599, 601 [M+Hf (3) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}1,4-dioxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 199 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 609, 611 [M-H]' (4) (S)-4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({4-[2-(metoxy-karbonyl)-pyrolidín-1 -yI]-1,4dioxo-2-butén-1 -yljamino)- 7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,57 (silikagél, etylacetát/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 566, 568 [M-H]'
Príklad 4
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-({4-[(terc-butylkarbonyloxy)metoxy]-1,4-dioxo-2-butén-1yl}amino)-chinazolín
207 mg uhličitanu draselného a 0,144 ml chlórmetylpivalátu sa pridalo ku 200 mg 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{[(2-karboxyvinyl)karbonyl]amino}chinazolínu v 2 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pridalo ďalších 30 mg jodidu sodného a reakčná zmes sa premiešavala počas 48 hodín pri laboratórnej teplote. Na dopracovanie sa reakčná zmes zriedila s 20 ml vody a extrahovala sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušili sa nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa odparením. Surová produktová zmes sa čistila pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne so zmesou dichlórmetán/metanol (20:1).
Výťažok: 10 mg (4 % teoretického množstva),
Rf hodnota: 0,42 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 526 [M]+ ·· · · · · ·· · · ···· · · · · · · · • · · ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· · · · ······ · · ·· ·· ·
-90Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príklade 4:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-({4-[1-(etyloxykarbonyloxy)etoxy]-1,4-dioxo-2-butén-1yl}-amino)chinazolín (reakcia sa uskutočňuje sa v dimetylformamide)
Rf hodnota: 0,43 (silikagéi, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 529, 531 [M+H]+ (2) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-{[4-(4-{[(terc-butylkarbonyloxy)metoxykarbonyl]metyl}piperazín-1 -yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (pomocou reakcie látky z Príkladu 9 (1) Chlórmetylpivalátom v /V,/V-dimetyl-formamide v prítomnosti trietylamínu)
Rf hodnota: 0,50 (silikagéi, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 681, 683 [M-H]'
Príklad 5
4-[(3-Metylfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-1-oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín
0,86 ml oxalylchloridu a jedna kvapka dimetylformamidu sa pridali do roztoku 842 mg kyseliny 4-bróm-2-buténovej v 15 ml dichlórmetánu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa premiešavala počas asi ďalšej hodiny pri laboratórnej teplote, kým sa vývoj plynu neskončil. Vytvorený chlorid kyseliny sa do značnej miery zbavil rozpúšťadla v rotačnej odparke za vákua. Potom sa surový produkt rozpustil v 10 ml dichlórmetánu a za chladenia s ľadovým kúpeľom sa pridala po kvapkách počas piatich minút do zmesi 1,0 g 6-amino-4-[(3-metylfenyl)amino]-7metoxy-chinazolínu a 2,0 ml Hunigovej zásady v 50 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa premiešavala počas dvoch hodín, pričom sa chladil s ľadovým kúpeľom, a počas ďalších dvoch hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa pridalo 6,7 ml Hunigovej zásady, 5,48 g hydrochloridu sarkozín-etylester a 3 ml dimetylformamidu a výsledná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote. Na dopracovanie sa reakčná zmes skoncentrovala odparením v rotačnej odparke za • Φ φφφ Φφφφφφ φ
ΟΦΦΦΦ Φ Φ · φφφφφφ Φ· φφ φφ φ
-91 vákua a zvyšok z banky sa rozdelil medzi 75 ml etylacetátu a 75 ml vody. Organická fáza sa premyla vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa odparením. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne so zmesou dichlórmetán/metanol (20:1).
Výťažok: 326 mg (20 % teoretického množstva)
Teplota topenia: 122 až 124 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 464 [M+Hf
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príklade 5:
(1) 4-[(3-Chlórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-1 -oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín
Teplota topenia: 118 až 120 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 484 [M+Hf (2) (R)-4-[(1-Fenyletyl)amino]-6-[(4-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-1-oxo2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,49 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 478 [M+Hf (3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(metoxykarbonyl)metyl]-A/-metylamino}-1-oxo2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín
Teplota topenia: 197 až 199 °C
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 513, 515 [Mf (4) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-(butyloxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-1-oxo2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín
Teplota topenia: 120 až 123 °C
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 555, 557 [Mf • · · · · ·
-92(5) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (Použitý sarkozín-cyklohexylester bol získaný opracovaním sarkozínu v cyklohexanole s plyným chlorovodíkom)
Teplota topenia: 124 až 125 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 582, 584 [M+Hf (6) 4-[(3-Brómfenyl)amino)-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -y I}-1 -oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín
Teplota topenia: 147 až 150 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 583, 585 [M+Hf (7) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(izopropyloxykarbonyl)-metyl]-piperazín-1 -yI}-1 oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (Použitý izopropyl-piperazín-1-yl-acetát bol získaný z /V-benzylpiperazínu reagovaním s izopropyl-brómacetátom a následne štiepením benzylovej skupiny pomocou hydrogenolýzy.)
Teplota topenia: 125 až 127 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 597, 599 [M+H]+ (8) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-({4-[/V-(2,2-dimetoxyetyl)-/V-metylamino]-1-oxo-2butén-1-yl}amino)-7-metoxy-chinazolín
Teplota topenia: 135 až 137 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 530, 532 [M+H]+ (9) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-({4-[/V-(1,3-dioxolán-2-ylmetyl)-/V-metylamino]-1 -oxo-2butén-1-yl}amino)-7-metoxy-chinazolín
Teplota topenia: 120 až 123 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 528, 530 [M+Hf (10) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{ [4-(2-etoxymorfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}7-metoxy-chinazolín • 999 · · « 9 ·
-93» · ·· ·
Teplota topenia: 118 až 120 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 542, 544 [M+Hf (11) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]-amino)7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,43 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 511, 513 [Mf (12) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-A/-metylamino}1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-chinolín
Teplota topenia: 156 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 522, 524 [M+H]+ (13) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-({4-[/V,/\/-bis(2,2-dietoxyetyl)amino]-1-oxo-2-butén-1yl}amino)-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,43 (oxid hlinitý, cyklohexán/etylacetát = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 660, 662 [M+Hf (14) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{4-[bis(metoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-chinazolín (Použitý A/-bis(metoxykarbonyl)metyl-piperazín sa získal reagovaním /V-terc-butyloxykarbonyl-piperazínu s dimetylbróm-malonátom a následne štiepením BOC ochranných skupín.)
Rf hodnota: 0,45 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 597, 599 [M+Hf (15) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{4-[1,2-bis(metoxykarbonyl)etyl]-piperazín-1-yl}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-chinazolín (Použitý /V-[1,2-bis-(metoxykarbonyl)etyl]-piperazín sa získal reagovaním A/-benzylpiperazínu s dimetylmaleinátom a následne štiepením benzylových ochranných skupín pomocou hydrogenolýzy.)
Rf hodnota: 0,51 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1) ·· ·· • · · ··· · · · · · · ·· · · · ······ 4 ····· · · · ·6· · ·· ·· · · · ·
-94(16) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(ŕerc-butyloxykarbonyl)metyl]-/V-(2-hydrc)xyetyl)amino}-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino]-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,45 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI): m/z = 584, 586 [M-H]‘ (17) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}1- oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 113 až 118 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 541, 543 [M]+ (18) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 115 až 117 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 596, 598 [M]+ (19) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{4-[1,3-bis(metoxykarbonyl)prop-2-yl]-piperazín-1y I}-1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,62 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 625, 627 [M+H]+ (20) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/\/-[1,1-bis-(metoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 120 až 125 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 585, 587 [M]+ (21) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(dietoxyfosforyl)-metyl]-piperazín-1-yl}-1-oxo2- butén-1 -yl)amino]-chinazolín (Použitý A/-[(dietoxyfosforyl)metyl]-piperazín sa získal reagovaním A/-benzylpiperazínu s formaldehydom a dietyl-fosforečnanom a následne štiepením benzylových ochranných skupín pomocou hydrogenolýzy.)
Rf hodnota: 0,18 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z 617, 619 [M+Hf « ·
-95(22) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[2-(etoxy-karbonyl)-etyl]-/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,62 (oxid hlinitý, cyklohexán/etylacetát =1:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 627, 629 [Mf (23) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ŕerc-butyl-oxykarbonyl)metyl]piperazín1 -y I}-1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,42 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 625, 627 [M+Hf (24) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/\/,/\/-bis[2-(etoxykarbonyl)-etyl]-amino}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,37-(oxid hlinitý, cyklohexán/etylacetát =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 642, 644 [M+Hf (25) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 230 až 232 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 525, 527 [Mf (26) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-(2-hydroxyetyl)amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,25 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 571, 573 [Mf (27) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-(4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -y I}-1 oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklohexylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 110 až 114 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 638, 640 [Mf (28) 4-[(3-Chlór-4-fluóiíenyl)amino)-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklohexyloxy-chinazolín • · • .. . . i · · · · , · · » ··· · · ·
-96Teplota topenia: 117 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 624, 626 [Mf (29) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -yl}-1 oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklobutyloxy-chinazolín
Teplota topenia: 194 až 195 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 596, 598 [M]+ (30) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -yl}-1 oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklobutylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,53 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 610,612 [Mf (31) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,53 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 624, 626 [Mf (32) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -y I}-1 oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-(2-cyklopropyletoxy)-chinazolín
Rf hodnota: 0,53 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 610, 612 [Mf (33) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -y I}-1 oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,35 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 610, 612 [Mf (34) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-(2-hydroxy-2metyl-propyl)amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,42 (silikagél, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 600, 602 [M+Hf . .. . . . .
··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · ·
-97(35) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2-(metoxykarbonyl)-piperidín-1 -yl]-1 -οχο2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,42 (silikagél, etylacetát)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 568, 570 [M+Hf (36) (S)-4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2-(metoxykarbonyl)pyrolidín-1 -yl]-1 oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 135 až 138 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 553, 555 [Mf (37) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/\/,/\/-bis[(metoxykarbonyl)-metyl]amino]-1oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 122 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 586, 588 [M+Hf (38) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimetyl-2-oxomorfolín-4-yl)-1-oxo-2butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,39 (silikagél, etylacetát)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z 554, 556 [M+Hf (39) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(5-metyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,15 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 540, 542 [M+Hf (40) (F?)-4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2-(metoxy-karbonyl)-pyrolidín-1-yl]-1oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 133 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 554, 556 [M+Hf (41) c/s-4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2,5-bis(etoxy-karbonyl)-pyrolidín-1-yl]1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 117 až 120 °C • * ··· ···· ·· • · · · » · ··· · · · • · · ·· * .··· ·· ·· ·· ··
-98Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 640, 642 [M+Hf (42) c/s-4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2,6-bis(etoxy-karbonyl)-pyrolidín-1-yl]1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín
Rt hodnota: 0,20 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 2:3)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 625, 627 [Mf (43) ŕrans-4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2,6-bis(etoxy-karbonyl)-pyrolidín-1yl]-1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,28 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 2:3)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 625, 627 [Mf (44) c/s-4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2,5-bis(metoxy-karbonyl)-pyrolidín-1yl]-1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 125 °C
Hmotnostné spektrum (ESI-): m/z = 610, 612 [M-H]- (45) ŕrans-4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2,5-bis(metoxy-karbonyl)-pyrolidín1 -y I]-1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia: 165 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 611, 613 [Mf (46) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-4metyl-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,45 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 609, 611 [M-H]' (47) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[1,2-bis(metoxykarbonyl)-etyl]-piperazín1-y|}-1-oxo-2-butén-1-yl)-amino]-7-cyklobutyloxy-chinazolín (Východiskový materiál dimetylester kyseliny 2-(piperazín-1-yl)-jantárovej sa pripravil reakciou /V-benzyl-piperazínu s dimetylesterom kyseliny maleínovej, po čom nasleduje hydrogenolytické štiepenie benzylových ochranných skupín.) • ·
-99Rf hodnota: 0,39 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 654, 656 [M]+ (48) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[1-(metoxykarbonyl)-etyl]-/V-metylamino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7- cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,41 (silikagél, etylacetát)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 540, 542 [M-H]' (49) (S)-4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2-(benzyloxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,20 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 2:3)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 628, 630 [M-H]' (50) 4-[(R)-(1 -Fenyletyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -yl}-1 -oxo2-butén-1-yl)amino]-7-cyklobutyloxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,25 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 572 [M]+ (51) 4-[(R)-(1-Fenyletyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-1-oxo2-butén-1-yl)amino]-7-cyklo-pentyloxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,27 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 585 [M-H]' (52) 4-[(R)-(1 -Fenyl-etyl)amino]-6-[(4-(4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -y I}-1 oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,20 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 571 [M-H]' (53) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-{2-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-1 -yI} 1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,28 (silikagél, etylacetát)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 594, 596 [M-H]'
- 100·· « » · ·
I · · ··« · · • · ·· <
(54) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-[1-(etoxykarbonyl)-etyl] amino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,56 (silikagél, etylacetát)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 627, 629 [M]+ (55) (S)-4-Benzylamino-6-({4-[2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1 -yl]-1 -oxo-2-butén-1 yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,48 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 514 [M-H]' (56) 4-Benzylamino-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-1-oxo-2-butén-1yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,20 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 557 [M-H]' (57) (R)-4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-{A/-[1-(etoxykarbonyl)-etyl]-/V-(2hydroxyetyl)amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín Rf hodnota: 0,24 (silikagél, etylacetát)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 584, 586 [M-H]' (58) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino)-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-homopiperazín1 -y I}-1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (Východiskový materiál A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-homopiperazín bol pripravený reakciou /V-benzyl-homopiperazínu s etylbróm-acetátom a následným hydrogenolytickým odstránením benzylovej skupiny.)
Rf hodnota: 0,18 (silikagél, etylacetát/metanol 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 609, 611 [M-H]' (59) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-[A/-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)-/V-metylamino]-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (Východiskový materiál 3-metylamino-2-oxo-tetrahydrofurán sa pripravil reakciou 3-bróm-2-oxo-tetrahydrofuránu s /V-metyl-benzylamínom, po čom
- 101 • · · · ·· ·· ···· ···· · ··· ···· · • · · · · · ··· · · t · · · · · · ···· ·· ·· · · nasleduje hydrogenolytické štiepenie benzylovej skupiny)
Teplota topenia: 109 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 538, 540 [M-H]' (60) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-[/\/-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)-A/-metylamino]-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (Východiskový materiál 4-metylamino-2-oxo-tetrahydrofurán sa pripravil reakciou (5H)-furán-2-ónu s /V-metyl-benzylamínom, po čom nasleduje hydrogenolytické štiepenie benzylovej skupiny)
Rf-hodnota: 0,56 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 538, 540 [M-H]'
Príklad 6
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-{3-[4-(karboxymetyl)-piperazín-1-yl]-propyloxy}-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
0,43 ml trietylamínu a 0,15 ml chlórtrimetylsilánu sa pridalo do suspenzie 440 mg 6-amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-{3-[4-(karboxymetyl)-piperazín-1 -yl]-propyloxyj-chinazolínu v 15 ml dichlórmetánu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa jemne refluxovala počas asi 30 minút a potom sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote. Temný roztok sa ochladil so zmesou ľadu a chloridu sodného a spojil sa Roztokom 82 mg chloridu kyseliny akrylovej v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa premiešavala počas asi jednej hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa v hodinových intervaloch dvakrát pridali dve kvapky chloridu kyseliny akrylovej, kým reakcia nebola takmer úplná. Reakčná zmes sa premiešavala s 20 ml ľadovej vody a malým množstvom metanolu. Vodná fáza sa extrahovala niekoľko krát so zmesou dichlórmetán/metanol (9:1). Spojené extrakty sa premyli s malým množstvom vody, vysušili sa nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa odparením. Získaný surový produkt sa premiešaval s acetónom, odsatím sa odfiltroval, znova sa premyl s dietyléterom a vysušili sa pri 60 °C za vákua.
Výťažok: 105 mg (24 % teoretického množstva)
Teplota topenia: 140 °C (rozklad) • · · · * ·*.
• · · · · • · · · · ·
- 102 Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 567, 569 [M-H]'
Príklad 7
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dietoxy-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}7-metoxy-chinazolín ml ľadovostudenej koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pridal ku 340 mg 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({4-[/V,/V-bis(dietoxyetyl)amino]-1-oxo-2-butén-1yl]amino}-7-metoxy-chinazolínu, pričom sa chladil s ľadovým kúpeľom. Zmes sa ponechala stáť 3 hodiny pred pridaním na dopracovanie po kvapkách roztoku 1,5 ml koncentrovaného amoniaku, pričom sa zmes ochladila s ľadovým kúpeľom. Vytvorená zrazenina sa odsatím odfiltrovala a premyla vodou. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne so zmesou dichlórmetán/metanol (20:1).
Výťažok: 50 mg (17 % teoretického množstva)
Teplota topenia: 133 až 138 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 585, 587 [M]+
Príklad 8
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(terc-butyloxykarbonyl)metyl]-/V-[2-(acetylsulfanyl)etyl]amino}-1 -oxo-2-butén-1 -yl)-amino]-7-metoxy-chinazolín mg tioacetátu draselného sa pridalo do 150 mg 4-[(3-brómfenyl)aminoj6-[(4-{A/-[(ŕerc-butyloxykarbonyl)metyl]-/V-[2-(metylsulfonyloxy)etyl]amino}-1-oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolínu v 1 ml dimetylformamidu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote a potom sa pridala voda na dopracovanie. Vodná fáza je oddelila a extrahovala sa etylacetátom, spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a zbavili sa rozpúšťadla v rotačnej odparke.
Výťažok: 20 mg (14 % teoretického množstva),
Rf hodnota: 0,62 (silikagél, etylacetát/metanol = 15:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 643, 645 [M]+
-103Nasledujúca látka sa získala analogicky ako v Príklade 8:
(1) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-[2-(acetylsulfanyl)etyl]amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín Rf hodnota: 0,64 (silikagél, etylacetát)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 629, 631 [M]+
Príklad 9
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-({4-[/V-(karboxymetyl)-/\/-(2-hydroxyetyl)amino]-1-oxo-2butén-1-yl}amino)-7-metoxy-chinazolín ml kyseliny trifluóroctovej sa pridal po kvapkách počas dvoch minút do roztoku 330 mg 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(ŕerc-butyloxykarbonyl)metyl]-/\/-(2hydroxyetyl)amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino)-7-metoxy-chinazolínu v 4 ml dichlórmetánu pričom sa chladil ľadovým kúpeľom. Reakčná zmes sa premiešavala počas pol hodiny pričom sa chladila s ľadovým kúpeľom a potom počas ďalších 24 hodín pri laboratórnej teplote. Na dopracovanie sa zmes odparila do sucha v rotačnej odparke. Surový produkt sa premiešaval s etylacetátom, tuhá zrazenina sa odfiltrovala, premyla s etylacetátom a vysušila za vákua pri 50 °C.
Výťažok: 169 mg (57 % teoretického množstva),
Rf hodnota: 0,50 (Hotové platne s obrátenou fázou (S. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 528, 530 [M-H]'
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príklade 9:
(1) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[4-(karboxymetyl)-piperazín-1-yl]-1-oxo-2butén-1-yl}amino)-7-cyklopropyl-metoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,43 (Hotové platne s obrátenou fázou (S. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 1:1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 567, 569 [M-H]'
- 104(2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(fosfono)metyl]-piperazín-1 -yI}-1 -oxo-2-butén-1 yl)amino]-chinazolín (Táto látka sa získala opracovaním látky získanej v Príklade 5 (21) s trimetylbrómsilánom v dimetylformamide)
Rf hodnota: 0,58 (Hotové platne s obrátenou fázou (S. Merck), acetón itril/voda/kyselina trifluóroctová = 1:1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 559, 561 [M-H]'
Príklad 10
4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimetyl-6-oxo-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén1 -yl] amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej sa pridalo do 150 mg 4-[(3chlór-4-fluórfenyl)amino)-6-[(4-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl)-/V-(2-hydroxy-2-nrietyl-propyl)amino)-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolínu v 2,5 ml acetonitrilu. Vytvorený roztok sa premiešaval najprv počas troch hodín pri laboratórnej teplote, potom sa refluxoval počas ďalších dvoch hodín, kým reakcia nebola úplná. Na dopracovanie sa reakčná zmes spojila s 30 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelila, premyla sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala odparením. Olejovitý žltý zvyšok sa premiešaval s dietyléterom, pričom sa vykryštalizovala svetlo žltá tuhá látka, ktorá sa odfiltrovala a vysušila.
Výťažok: 85 mg (61 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 140 až 142 °C
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z 554, 556 [M+H]+
Nasledujúca látku sa získala analogicky ako v Príklade 10:
(1) (/?)-4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-{(4-(3-metyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-1-oxo-2butén-1 -yl] amino}-7-cyklopropyl-metoxy-chinazolín Teplota topenia: 192 °C • φ φ φ • · · φ φ φ φ · · • · : ·: :··:·: :
.......... ..
- 105 Hmotnostné spektrum (ESI): m/z = 538, 540 [M-H]'
Príklad 11
4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{A/-[(etoxykarbonyl)-metyl]-/\/-[2-(metylkarbonyloxy)etyl]amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)-amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín μΙ anhydridu kyseliny octovej a katalytické množstvo 4-dimetyl-aminopyridínu sa pridalo ku 250 mg 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-(2-hydroxy-etyl)amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxychinazolínu v 2 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote a potom sa odparila do sucha. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne s dichlórmetánom, po čom nasledovala zmes dichlórmetán/metanol (9:1) ako eluent.
Výťažok: 150 mg (56 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 90 až 92 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 614, 616 [M+H]+
Príklad 12
4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-{4-[(benzyloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
500 mg 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-{[4-(piperazín-1 -yl)-1 -oxo-2-butén-1 yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolínu sa rozpustilo v 5 ml acetonitrilu, a po kvapkách pri laboratórnej teplote sa pridalo 0,35 ml trietylamínu, po čom nasledovalo 0,17 ml benzyl-brómacetátu. Reakčná zmes sa premiešavala počas približne 45 minút pri laboratórnej teplote a potom sa skoncentrovala za vákua. Tuhý zvyšok sa rozotrel vodou a odfiltroval sa. Surový produkt sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli so zmesou dichlórmetán/metanol (20:1), po čom nasledovala rekryštalizácia z etylacetátu. Teplota topenia: 174 °C Výťažok: 380 mg (59 % teoretického množstva),
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 657, 659 [M-H]'
Nasledujúce látky sa získali analogicky ako v Príklade 12:
- 106• · · · · **· • · · · · ·· · · ·· (1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-(4-[(fenyloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,50 (silikagéi, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 645, 647 [M+Hf (2) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-{4-[(indán-5-yl-oxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -yl}-1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje v A/,/\/-dimetylformamide)
Rf- hodnota: 0,52 (silikagéi, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 685, 687 [M+H]+ (3) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-{4-[(cyklohexyl-metoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -y I}-1 -oxo-2-butén-1 -yl)-amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje v tetrahydrofuráne)
Rf hodnota: 0,52 (silikagéi, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 665, 667 [M+H]+ (4) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-{4-[(oktyloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje v tetrahydrofuráne)
Rf hodnota: 0,50 (silikagéi, dichlórmetán/metanol 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 681,683 [M+H]+ (5) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-{4-[(hexyloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1yl}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,52 (silikagéi, dichlórmetán/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 653, 655 [M+H]+ (6) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-{2-(etoxykarbonyl)-4-[(etoxykarbonyl)metylj- piperazín-1 -yI}-1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje v tetrahydrofuráne)
Rf hodnota: 0,60 (silikagéi, etylacetát/metanol = 9:1) ·· ·· · · «.
• · · · . .. . • · · · · · <
• · · · · · ··<
• · · · · , ···· ·· ·· »,
- 107Hmotnostné spektrum (El): m/z = 668, 670 [M]+ (7) 4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-{4-[3-(etoxykarbonyl)-4-[(etoxykarbonyl)propyl]-piperazín-1 -y I}-1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (reakcia sa uskutočňuje s etyl-4-brómbutyrátom v tetrahydrofuráne)
Rf hodnota: 0,42 (silikagél, dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z = 623, 625 [M-H]'
Príklad 13
4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({4-[2-(etoxykarbonyl)-piperazín-1-yl]-1-oxo-2butén-1-yl}amino)-7-cyklopropyl-metoxy-chinazolín ml kyseliny trifluóroctovej sa pridalo po kvapkách do zmesi 4,00 g 4-[(3chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({4-[2-(etoxykarbonyl)-4-(terc-butyloxykarbonyl)piperazín-1-yl]-1-oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropyl-metoxy-chinazolínu v 15 ml dichlórmetánu ochladeného na 0 °C v kúpeli ľad/voda. Výsledná zmes sa premiešavala počas jednej hodiny pri 0 °C a potom sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu počas noci. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo za vákua a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml zmesi dichlórmetán/metanol (9:1) a 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa extrahovala so zmesou dichlórmetán/metanol (9:1), spojené organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, a skoncentrovali sa za vákua, čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku.
Výťažok: 3,08 g (90 % teoretického množstva),
Rf hodnota: 0,40 (TLC-platne s obrátenou fázou (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 583, 585 [M+H]+
Príklad 14
4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({4-[2-(etoxykarbonyl)-4-metyl-piperazín-1-yl]-1oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín • 9
- 108·· ·· • *9 · • · · • · · 9 • · · • ••9 99
9
Zmes 500 mg 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)aminoj-6-({4-[2-(etoxykarbonyl)-piperazín-1-yl]-1-oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolínu, 50 μΙ ľadovej kyseliny octovej, a 80 μΙ vodného roztoku formaldehydu (37 % hmotnostných) v 5 ml metanolu sa opracovalo s 270 mg triacetoxybórhydridu sodného pri laboratórnej teplote. Po 6 hodinách sa nerozpustné soli odstránili pomocou filtrácie a filtrát sa skoncentroval za vákua. Zvyšok sa alkalizoval s vodným roztokom 0,1 mol/l hydroxidu sodného a extrahoval sa etylacetátom. Spojené extrakty sú vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli so zmesou etylacetát/metanol (90:10 až 85:15).
Výťažok: 350 mg (68 % teoretického množstva),
Rr 0,27 (silikagél, etylacetát/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 597, 597 [M+H]+
Príklad 15
4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({4-[2-(etoxykarbonyl)-4-(metylsulfonyl)-piperazín1 -y I]-1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Premiešavaná zmes 500 mg 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)-amino)-6-({4-[2-(etoxykarbonyl)-piperazín-1 -yl]-1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolínu a 0,20 ml trietylamínu v 5 ml dichlórmetánu sa ochladila v kúpeli ľad/voda, a po kvapkách sa pridalo 80 μΙ metánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa premiešavala počas jednej hodiny pri 0 °C a ďalšie dve hodiny pri laboratórnej teplote. Dopracovanie vodou, po čom nasledovala kolónová chromatografia na silikagéli so zmesou dichlórmetán/metanol (97:2) poskytlo látku z názvu tohto odseku ako svetlo žltú tuhú látku. Teplota topenia: 170 až 173 °C
Výťažok: 395 mg (70 % teoretického množstva),
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 661, 663 [M+H]+
Príklad 16
4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-{4-[2-(etoxykarbonyl)-etyl]-piperazín-1-yl}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín • 999 · 9
-109Zmes 200 mg 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino)-6-{[4-(piperazín-1-yl)-1-oxo-2butén-1-yl]amino)-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolínu a 0,11 ml etylakrylátu v 2 ml etanolu sa zahrievala pod refluxom počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a surový produkt sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli so zmesou dichlórmetán/metanol (95:5 až 90:10), po čom nasledovala rekryštalizácia z dietyléteru.
Výťažok: 164 mg (69 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 183 až 185 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 609, 611 [M-H]'
Príklad 17
4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4,4-dimetyl-4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Zmes 150 mg 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-{[2-(dietoxyfosforyl)-1-oxoetyl]amino)-7-cyklopropyl-metoxy-chinazolínu a 12 mg suchého chloridu lítneho v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa premiešavala počas 15 minút pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou. Zmes sa ochladila na 0 °C a pridalo sa 43 μί 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu. Po 30 minútach pri 0 °C sa pridalo 84 mg etylesteru kyseliny [4-(1,1-dimetyl-2-oxo-etyl)-piperazín-1-yl]-octovej a výsledná zmes sa nechala zahriať sa na laboratórnu teplotu počas noci. Reakčná zmes sa zriedila zmesou etylacetát/metanol (15:1) a premyla vodou. Organická vrstva sa priamo podrobila kolónovej chromatografii na silikagéli so zmesou etylacetát/metanol (95:5 až 90:10).
Výťažok: 36 mg (21 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 165 až 167 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 625, 627 [M+H]+
Príklad 18
4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2-(etoxykarbonyl)-4-(metylkarbonyl)piperazín1 -yl]-1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
- 1100,12 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridalo po kvapkách do zmesi 500 mg 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({4-[2-(etoxykarbonyl)-piperazín-1-yl]-1-oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolínu a 0,18 ml trietylamínu v 5 ml dichlórmetánu pri 0 °C. Reakčná zmes sa premiešavala počas jednej hodiny pri 0 °C, po čom nasledovala jedna hodina pri laboratórnej teplote, premyla sa vodou, koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým, a skoncentrovala za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli so zmesou etylacetát/metanol (98:2 až 95:5).
Výťažok: 291 mg (54 % teoretického množstva),
Teplota topenia: 152 až 156 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 625, 627 [M+Hf
Nasledujúce látky môžu tiež byť získané analogicky ako v predchádzajúcich Príkladoch a ďalšími metódami známymi z literatúry:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -ylj-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(dietoxyfosforyl)-metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(2-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}etoxy)-6[(vinylkarbonyl)aminoj-chinazolín (4) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-propyloxy)-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (5) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(4-(A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-A/-metylamino}butyloxy)6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (6) 4-[(3-Brómfenyl)amino)-7-{3-(4-(karboxymetyl)-piperazín-1-yl]-propyloxy}-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín • ·
- 111 (7) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(dietoxyfosforyl)metyl]-piperazín-1 -yl}-propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butín-1-yl)amino]-chinazolín (8) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{A/-[(metoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-1-oxo2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (9) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(piOpyloxykarbonyl)-metyl]-/V-metylamino}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (10) 4-[(3-Brómfenyl)amÍno]-6-[(4-{/V-[(izo-butyloxykarbonyl)-metyl]-A/-metylamino}1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (11) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (12) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(hexyloxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (13) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(cyklopropylmetoxykarbonyl)metyl]-amino]-7metoxy-chinazolín (14) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{A/-[(cyklohexylmetoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (15) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(benzyloxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (16) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-etylamino}-1-oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (17) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)-metyl]-/V-butylamino}-1-oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín
- 112(18) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl)-/V-cyklopropylamino}-1oxo-2-butén-1 -y1 )amino]-7-metoxy-chinazolín (19) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-(cyklopropylmetyl)amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7 -metoxy-chinazolín (20) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[2-(etoxykarbonyl)-etyl]-/V-metylamino}-1-oxo2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (21) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/\/-[3-(etoxykarbonyl)-propyl)-/\/-metylamino}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (22) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[1 -(etoxykarbonyl)-etyl]-/V-metylamino}-1 -oxo2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (23) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-({4-[2-(etoxykarbonyl)-pyrolidín-1 -yl]-1 -oxo-2-butén-1 yl}amino)-7-metoxy-chinazolín (24) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-({4-[4-(etoxykarbonyl)-piperidín-1 -y I]-1 -oxo-2-butén-1 yl}amino)-7-metoxy-chinazolín (25) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{4-(etoxykarbonyl)-metyl]-piperidín-1 -yI}-1 -oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (26) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)-metyl]-piperazín-1-yl}-1-oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (27) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(6-{A/-[(etoxykarbonyl)-metyl]-A/-metylamino}-1-oxo2-hexén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (28) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(3-{1-(etoxykarbonyl)-metyl]-piperidín-4-yl}-1-oxo-2propén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín • · • · · • · · · · ·
- 113(29) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-({4-[3-(etoxykarbonyl)-4-metyl]-piperazín-1 -y I]-1 -oxo2-butén-1-yl}amino)-7-metoxy-chinazolín (30) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(dietoxyfosforyl)-rnetyl]-A/-metylamino}-1-oxo2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (31) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-1-oxo-2butín-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (32) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{A/-[2-(etoxykarbonyl)-etyl]-/\/-metylamino}-1-oxo2-butín-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (33) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{A/-[3-(etoxykarbonyl)-propyl]-/\/-metylamino}-1oxo-2-butín-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (34) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(2-{/V-[(etoxykarbonyl)-metyl]-A/-metylamino}etylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1 -yl]-amino}-7-metoxy-chinazolín (35) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(2-{/V-[2-(etoxykarbonyl)-etyl]-/V-metylamino}etylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1-yl] amino}-7-metoxy-chinazolín (36) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(3-{/V-[(etoxykarbonyl)-metyl]-/\/-metylamino}-prOpylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1-yl]-amino}-7-metoxy-chinazolín (37) 4-((3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(3-(/V-[(metoxykarbonyl)-metyl]-/\/-metylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1-yl]-amino}-7-metoxy-chinazolín (38) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(3-{/V-[(butyloxykarbonyl)-metyl]-/V-metylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1-yl]-amino}-7-metoxy-chinazolín (39) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(3-{/V-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1-yl] amino}-7-metoxy-chinazolín
- 114(40) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{3-[2-(etoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]-propylamino}1,4-dioxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (41) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{3-[2-(metoxykarbonyl)-piperidín-1 -yljpropylamino}-1,4-dioxo-2-butén-1-yl)-amino]-7-metoxy-chinazolín (42) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{3-[4-(etoxykarbonyl)-piperidín-1-yl]propylamino}1,4-dioxo-2-butén-1 -yl)-amino]-7-metoxy-chinazolín (43) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{3-[3-(etoxykarbonyl)-piperidín-1-yl]propylamino}1,4-dioxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (44) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(3-{4-[(etoxykarbonyl)-metyl]-piperazín-1-yl}-propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1 -yl]-amino}-7-metoxy-chinazolín (45) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(3-{4-[(etoxykarbonyl)-metyl]-piperazín-1-yl}-propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1 -yl]-amino}-chinazolín (46) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{3-[2-(etoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]propylamino}1,4-dioxo-2-butén-1 -yl]-amino}-chinazolín (47) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(/V-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)etyl}-A/-metylamino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]-amino}-7-metoxy- chinazolín (48) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-[(4-{/\/-[1,2-bis(etoxykarbonyl)-etyl]-/V-metylamino}-1 oxo-2-butén-1-yl]-amino}-7-metoxy-chinazolín (49) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(/V-{[(etoxy) (metyl)-fosforyl]metyl}-/V-metylamino)1-oxo-2-butén-1-yl] amino}-7-metoxy-chinazolín (50) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{/V-[(izo-butyloxykarbonyl)-metyl]-/V-metylamino}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín • · • · • ·
- 115• ··· · · · • · · · ·· ·· ·· · (51) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-(/V-[(cyklopentyloxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (52) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-{3-[2-(etoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]propyloxy}-6[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (53) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-{3-[2-(etoxykarbonyl)-piperidín-1-yl]-propyloxy}-6[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (54) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{/\/-[1-(etoxykarbonyl)-etyl]-A/-metylamino}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (55) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-chinazolín (56) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(1-oxo-2,4-hexadién-1-yl)amino]-chinazolín (57) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(3-fenyl-1 -oxo-2-propén-1 -yl)-amino]-chinazolín (58) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butín-1-yl)amino]-chinazolín (59) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy )-6-((1-oxo-4,4,4-trifluór-2-butén-1-yl)amino]-chinazolín (60) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-piOpyloxy )-6-((1-oxo-4,4,4-trifluór-2-butén-1-yl)amino]-chinazolín (61) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-piOpyloxy)-[(1-°xo-2-butén-1-yl)amino]-chinazolín • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ······ ·· · · ·· ·
- 116(62) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-piOpyloxy}-[(1-oxo-2-butín-1-yl)amino]-chinazolín (63) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-(3-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-A/-metylamino}-prc>pyloxy )-[(1 -oxo-2,4-hexadién-1 -yl)amino]-chinazolín (64) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[2-({/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}metyl)-1oxo-2-propén-1-yl] amino}-7-metoxy-chinazolín (65) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[2-({A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}metyl)-1oxo-2-propén-1-yl]-amino}-chinazolín (66) 4-[(3-Chlórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-1 -oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (67) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (68) 4-[(3-Metylfenyl)amino]-6-[(4-{W-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-1-oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (69) 4-[(3-Trifluórmetylfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}1- oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (70) 4-[(3-Etinylfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-1-oxo2- butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (71) 4-[(3-Kyanofenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-rnetylamino}-1-oxo2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (72) 4-[(3-Metoxyfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)-metyl]-/V-metylamino}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín
999 9 9
- 117(73) 4-[(3,4-Difluórfenyl)amino]-6-[(4-{A/-[(etoxykarbonyl)-metyl]-A/-metylamino}-1 oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (74) 4-[(3-Bróm-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín (75) 4-[(3-Chlórfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (76) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)-amino]-chinazolín (77) 4-[(3-Bróm-4-fluórfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (78) 4-[(3,4-Difluórfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (79) 4-[(3-Kyanofenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (80) 4-[(3-Metoxyfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (81) 4-[(3-Metylfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín (82) 4-[(3-T rifluórmetylfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -y I}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)-amino]-chinazolín (83) 4-[(3-Etinylfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín • · · · ···· ··· • · · ···· fr · • · · · · · »·« · · · ······ · · 9 · 99 9
- 118(84) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)-amino]-chinolín (85) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy )-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinolín (86) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-7-(3-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinolín (87) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-7-(2-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}etoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinolín (88) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy )-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinolín (89) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-7-(3-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinolín (90) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-7-(4-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}butyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinolín (91) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-(/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-chinolín (92) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}1 -oxo-2-butén-1 -yl) amino]-7-metoxy-chinolín (93) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-(/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-etylamino}-1oxo-2-butén-1 -yl) amino]-7-metoxy-chinolín (94) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-(/\/,/V-bis[(etoxy-karbonyl)metyl]-amino}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinolín ·· • · · · φ φ φ φ · φ · φ φ φ · · · · φ · • · · φ · · φφφ φ φ φ • · φ φ · ··· • ••Φ φφ ·· ·· ·· ·
- 119(95) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-({4-[2-(etoxykarbonyl)-pyrolidín-1 -y I]-1 -οχο2-butén-1 -yl} amino)-7-metoxy-chinolín (96) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-1-yl}1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinolín (97) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{A/-[(dietoxyfosforyl)metyl]-/V-metylamino}-1 -oxo-2-butén-1 -yl) amino]-7-metoxy-chinolín (98) 4-[(3-Brómfenyl)amino)-3-kyano-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}1 -oxo-2-butín-1 -yl)amino]-7-metoxy-chinolín (99) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-([2-((/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino)metyl)-1 -oxo-2-propén-1 -yl] amino)-7-metoxy-cľiinolín (100) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-{[4-(3-{A/-[(etoxy-karbonyl)metyl]-A/-metylamino)propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1 -yl] amino)-7-metoxy-chinolín (101) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-{[4-(3-{/V,/V-bis[(etoxykarbonyl)metyl]-amino}-propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1-yl] amino)-7-metoxy-chinolín (102) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{3-[2-(etoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-butén-1 -yl)-amino]-7-metoxy-chinolín (103) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-3-kyano-6-{[4-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín1 -yl}-propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1 -yl]-amino)-7-metoxy-chinolín (104) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]-amino}7-metoxy-chinazolín (105) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(2-oxo-morfolín-4-yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín ο ·
- 120 (106) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(2-oxo-morfolín-4-yl)propyloxy]-6-[(1-oxo-2-butín1 -yl)amino]-chinazolín (107) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[(4-metyl-2-oxo-morfolín-6-yl)metyloxy]-6-[(1 -oxo-2butín-1 -yl)amino]-chinazolín (108) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}1 -oxo-2-butén-1 -yl]-amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (109) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{A/,A/-bis[(metoxykarbonyl)metyl]amino}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín (110) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-(/V-[(dietoxyfosforyl)metyl]-/V-metylamino}1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (111) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]-1-oxo2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (112) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2-(metoxykarbonyl)-piperidín-1-yl]-1-oxo2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (113) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}1- oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (114) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(dietoxyfosforyl)metyl]-piperazín-1-yl}1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (115) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-((4-[3-(metoxykarbonyl)-morfolín-4-yl]-1-oxo2- butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (116) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-metoxykarbonyl-4-metyl-piperazín-1yl)-1-oxo-2-butén-1-yl] amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín • · • · ······ ·· ·· ·· ·
- 121 (117) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (118) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(3-metyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (119) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(6-metyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (120) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{4-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-1 -oxo-2butén-1 -yl] amino)-7-cyklopropyl metoxy-chinazolín (121) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-etoxy-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (122) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dietoxy-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (123) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(44/V-(2,2-dimetoxyetyl)-/\/-metylamino]-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (124) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-[/V-(1,3-dioxolán-2-ylmetyl)-/V-metylamino]-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (125) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-64(4-[/V-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)-/\/-rnetylamino]-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (126) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-[A/-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)-A/-metylamino]-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (127) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-[2-(acetylsulfanyl)etyl]amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín φ φ • φ φ • φ φ φ φ φ
- 122(128) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino)-6-[(4-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-[2-(izo-butylkarbonylsulfanyl)etyl]amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxychinazolín (129) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}1- oxo-2-butín-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (130) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{A/,A/-bis-[(metoxykarbonyl)metyl]-amino}1 -oxo-2-butín-1 -yl)amino]-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín (131) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl)-1-oxo2- butín-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (132) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}1 -oxo-2-butín-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (133) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[bis(metoxykarbonyl)metyl]-piperazín1 -y I}-1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (134) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[1,2-bis(metoxykarbonyl)etyl]-piperazín-1-yl}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (135) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-{1-[(metoxykarbonyl)metyl]-2-(metoxykarbonyl)-etyl}-piperazín-1 -yl}-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín (136) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(3-(/\/,A/-bis[(metoxykarbonyl)metyl]-amino}-propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1-yl] amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (137) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(3-{/V-[(metoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-propylamino)-1,4-dioxo-2-butén-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín • · · · · · · * · ··· • · · ···· · · · •e · · · ······ · · ····· ···· • ♦·· · · ·· ·· ·· ···
- 123Príklad 19
Poťahované tablety obsahujúce 75 mg aktívnej látky tabletové jadro obsahuje:
aktívna látka 75,0 mg
fosforečnan vápenatý 93,0 mg
kukuričný škrob 35,5 mg
polyvinylpyrolidón 10,0 mg
hydroxypropylmetylcelulóza 15,0 mg
stearan horečnatý 1,5 mg 230,0 mg
Príprava
Aktívna látka sa zmiešala s fosforečnanom vápenatým, kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidónom, hydroxypropylmetylcelulózou a polovicou špecifikovaného množstva stearanu horečnatého. Predtablety 13 mm v priemere sa vyrobili na tabletovacom stroji a tieto sa potom pretlačili cez mriežku s veľkosťou otvorov 1,5 mm použitím vhodného stroja a zmiešali sa so zvyškom stearanu horečnatého. Tento granulát sa lisoval v tabletovacom stroji za vytvorenia tabliet požadovaného tvaru. Hmotnosť jadra: 230 mg, forma: 9 mm, konvexná.
Takto vytvorené tabletové jadrá sa potiahli filmom pozostávajúcim v podstate z hydroxypropylmetylcelulózy. Hotové filmom potiahnuté tablety sa vyleštili s včelím voskom. Hmotnosť poťahovanej tablety: 245 mg.
Príklad 20
Tablety obsahujúce 100 mg aktívnej látky tableta obsahuje aktívna látka 100,0 mg laktóza 80,0 mg kukuričný škrob 34 mg polyvinylpyrolidón 4,0 mg • · ·
- 124stearan horečnatý mg 220,0 mg
Spôsob prípravy
Aktívna látka, laktóza a škrob sa spolu zmiešali a rovnomerne sa zvlhčili s vodným roztokom polyvinylpyrolidónu. Po tom ako bola vlhká zmes pretlačená cez mriežku (2,0 mm veľkosť oka) a vysušila sa v sušičke roštového typu pri 50 °C, znova sa pretlačila cez mriežku (veľkosť oka 1,5 mm) a pridal sa lubrikant. Hotová zmes sa zlisovala do formy tablety.
Hmotnosť tablety: 220 mg
Priemer: 10 mm, dvojplochá, fazetovaná na oboch stranách a so zárezom na jednej strane.
Príklad 21
Tablety obsahujúce 150 mg aktívnej látky tableta obsahuje
aktívna látka 150,0 mg
prášková laktóza 89,0 mg
kukuričný škrob 40,0 mg
koloidný silikagél 10,0 mg
polyvinylpyrolidón 10,0 mg
stearan horečnatý 1,0 mg 300,0 mg
Príprava
Aktívna látka zmiešaná s laktózou, kukuričným škrobom a silikagélom sa zvlhčila s vodným roztokom 20 % hmotnostných polyvinylpyrolidónu a pretlačila sa cez sieťku s veľkosťou oka 1,5 mm. Granuly vysušené pri 45 °C sa pretlačili cez to isté sito znova a zmiešali sa so špecifikovaným množstvom stearanu horečnatého. Zo zmesi sa vylisovali tablety.
Hmotnosť tablety: 300 mg; forma: 10 mm, plochá
- 125• · ·· ·· ·· · · · • ·· · · · · · · · · * • · ··· ······ · · ····· · · · · • · · · ·· · · ·· ·· ···
Príklad 22
Kapsuly z tvrdej želatíny obsahujúce 150 mg aktívnej látky kapsula obsahuje:
aktívna látka 150,0 mg
kukuričný škrob (vysušený) približne 180,0 mg
laktóza (prášková) približne 87,0 mg
stearan horečnatý približne 3,0 mg 420,0 mg
Príprava
Aktívna látka sa zmiešala s vehikulami, pretlačila sa cez sieťku s veľkosťou oka 0,75 mm a homogénne sa premiešala použitím a vhodného zariadenia. Hotová zmes sa balila do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 1.
Náplň kapsuly: približne 320 mg
Obálka kapsuly: tvrdá želatínová kapsula veľkosti 1.
Príklad 23
Čapíky obsahujúce 150 mg aktívnej látky
Čapík obsahuje:
aktívna látka 150,0 mg
polyetylénglykol 1500 550,0 mg
polyetylénglykol 6000 460,0 mg
polyoxyetylén sorbitan monostearan 840,0 mg 2000,0 mg
Príprava
Keď sa hmota čapíku roztopila, aktívna látka sa v ňom homogénne distribuovala a tavenina sa vyliala do chladených foriem.
9 • 9
- 126Príklad 24
Suspenzia obsahujúca 50 mg aktívnej látky
100 ml suspenzie obsahuje:
aktívna látka 1,00 g
Sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,10 g
metyl p-hydroxybenzoan 0,05 g
propyl p-hydroxybenzoan 0,01 g
glukóza 10,00 g
glycerol 5,00 g
70% sorbitolový roztok 20,00 g
prichuť 0,30 g
destilovaná voda do 100 ml
Príprava
Destilovaná voda sa zahrievala na 70 °C. Metyl a propyl p-hydroxybenzoan spolu s glycerolom a sodnou soľou karboxymetylcelulózy sa v ňom rozpustili za premiešavania. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu a pridala sa aktívna látka a za premiešavania homogénne sa dispergovala. Po tom ako sa pridali a rozpustili cukor, sorbitolový roztok a príchuť, sa suspenzia evakuovala za premiešavania, aby sa odstránil vzduch.
ml suspenzie obsahuje 50 mg aktívnej látky.
Príklad 25
Ampuly obsahujúce 10 mg aktívnej látky
Zloženie:
aktívna látka
0,01 mol/l kyselina chlorovodíková dvakrát destilovaná voda
10,0 mg podľa potreby do 2,0 ml
- 127• · é · · 4 • · · · 4 ···· ·· ··
44441 4 • · • · · ·
Príprava
Aktívna látka sa rozpustila v potrebnom množstve 0,01 mol/l HCI, upravila sa na izotonický roztok s bežnou soľou, filtráciou sa sterilizovala a preniesla sa do 2 ml ampúl.
Príklad 26
Ampuly obsahujúce 50 mg aktívnej látky
Zloženie:
aktívna látka 50,0 mg
0,01 mol/l kyselina chlorovodíková podľa potreby dvakrát destilovaná voda do 10,0 ml
Príprava
Aktívna látka sa rozpustila v potrebnom množstve 0,01 mol/l HCI, upravila sa na izotonický roztok s bežnou soľou, filtráciou sa sterilizovala a preniesla sa do 10 ml ampúl.
Príklad 27
Kapsuly pre práškovú inhaláciu obsahujúce 5 mg aktívnej látky kapsula obsahuje:
aktívna látka 5,0 mg laktóza pre inhaláciu 15,0 mg
20,0 mg
Príprava
Aktívna látka sa zmiešala s laktózou pre inhaláciu. Zmes sa balila do kapsúl v zariadení na výrobu kapsúl (hmotnosť prázdnej kapsuly približne 50 mg), hmotnosť kapsuly: 70,0 mg veľkosť kapsuly = 3 ·· • · • ·
- 128··
Príklad 28
Roztok pre inhaláciu pre ručný rozprašovač obsahujúci 2,5 mg aktívnej látky.
sprej obsahuje:
aktívna látka benzalkóniumchlorid 1 mol/l kyselina chlorovodíková etanol/voda (50/50)
2,500 mg 0,001 mg podľa potreby do 15,000 mg
Príprava
Aktívna látka a benzalkóniumchlorid sa rozpustili v zmesi etanol/voda (50/50). pH roztoku sa nastavilo s 1 mol/l kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný roztok sa prefiltroval a preniesol do vhodných kontajnerov pre použitie v ručnom rozprašovači (kazety).
Obsah kontajnera: 4,5 g
PV 1211-2001

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I kde
    Ra znamená vodíkový atóm alebo C-M-alkylovú skupinu,
    Rb znamená fenyl, benzyl alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde v každom jednotlivom prípade je fenylové jadro substituované skupinami R1 až R3, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový, fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm,
    Ci-4-alkyl, hydroxyl, Ci.4-alkoxyl, C3-6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkoxyl, C2-5-alkenyl alebo C2-5-alkinylovú skupinu, aryl, aryloxyskupinu, arylmetyl alebo arylmetoxyskupinu, Cs-s-alkenyloxyskupinu alebo C3-5-alkinyloxyskupinu, kde nenasýtená časť nemôže byť viazaná na kyslíkový atóm,
    Ci-4-alkylsulfenyI, CM-alkylsulfinyl, Ci-4-alkylsulfonyl, CM-alkylsulfonyloxyskupinu, trifluórmetylsulfenyl, trifluórmetylsulfinyl alebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, metyl alebo metoxyskupinu, substituované 1 až 3 fluórovými atómami, etyl alebo etoxyskupinu, substituované 1 až 5 fluórovými atómami, kyanoskupinu alebo nitroskupinu alebo aminoskupinu, voliteľne substituované jednou alebo dvoma C-M-alkylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne, alebo
    R1 spolu R2, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, znamenajú • · • ·
    - 130-CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH alebo -CH=N-NH skupinu a
    R3 znamená vodíkový, fluórový, chlórový alebo brómový atóm,
    C1-4-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci^-alkoxyskupinu,
    Rc a Rd, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový, fluórový alebo chlórový atóm, metoxyskupinu alebo metylovú skupinu, voliteľne substituovanú metoxyskupinou, dimetylaminoskupinou, dietylaminoskupinou, pyrolidinoskupinou, piperidinoskupinou alebo morfolinoskupinou,
    X znamená metínovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo dusíkovým atómom,
    A znamená kyslíkový atóm alebo iminoskupinu voliteľne substituovanú C^-alkylovou skupinou,
    B znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    C znamená 1,3-alenylénovú, 1,1- alebo 1,2-vinylénovú skupinu, ktoré môžu byť substituované v každom jednotlivom prípade jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo trifluórmetylovou skupinou, etinylénovú skupinu alebo
    1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami alebo trifluórmetylovou skupinou,
    D znamená alkylén, -CO-alkylén alebo -SOalkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 8 uhlíkových atómov a okrem toho 1 až 4 vodíkové atómy v alkylénovej skupine môžu byť nahradené fluórovými atómami, pričom viazanie -CO-alkylénovej a -SO2-alkylénovej skupiny na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    -CO-O-alkylén, -CO-NR4-alkylén alebo -SO2-NR4-alkylénová skupina, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 8 uhlíkových atómov, pričom viazanie na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, kde
    R4 znamená vodíkový atóm alebo a Ci_4-alkylovú skupinu, alebo, ak D je viazané na uhlíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať väzbu alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, • · • *
    - 131 E znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5-skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-C-i-2-alkylovou skupinou, kde
    R5 znamená vodíkový atóm,
    Ci-4-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO, (R7O-POOR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktoré môžu byť koncovo substituované v každom jednotlivom prípade Ci.6-alkylkarbonylsulfenylovou, C3-7-cykloalkylkarbonylsulfenylovou, C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylkarbonylsulfenylovou, arylkarbonylsulfenylovou alebo aryl-C-i-3-alkylkarbonylsulfenylovou skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktoré môžu byť koncovo substituované v každom jednotlivom prípade Ci.6-alkylkarbonyloxyskupinou, C3.7-cykloalkylkarbonyloxyskupinou, C3-7-cykloalkyl-Ci.3-alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou alebo aryl-Ci.3-alkylkarbonyloxyskupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, z ktorých každá môže byť koncovo substituovaná hydroxylom, C-M-alkoxyskupinou, aminoskupinou, Ci-4-alkylaminoskupinou alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminoskupinou alebo 4- až 7člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedenej 6- až 7-člennej alkyléniminoskupine metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylovou, sulfonylovou, imínovou alebo N-(Ci_4-alkyl)-imínovou skupinou,
    C3.7-cykloalkyl alebo C3-7-cykloalkyl-Ci.3-alkylovú skupinu,
    R6, R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
    Cvs-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxylom, Ci-4-alko♦ · • 99 • 9 9 9 · 9
    - 132xyskupinou, aminoskupinou, Ci-4-alkylaminoskupinou alebo di-(Ci-4-alkyl)aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedenej 6- až 7-člennej alkyléniminoskupine v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom alebo sulfinylovou, sulfonylovou, imino- alebo N-(Ci_4alkyl)-iminoskupinou,
    C4-7-cykloalkylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami,
    C3-5-alkenylovú alebo C3-5-alkinylovú skupinu, kde nenasýtená časť nemôže byť viazaná na kyslíkový atóm,
    C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, aryl, aryl-C-M-alkyl alebo R9CO-O-(ReCRf)skupinu, pričom
    Re a Rf, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm alebo Ch -alkylovú skupinu a R9 znamená C^-alkyl, C3-7-cykloalkyl, C-M-alkoxyskupinu alebo C5_7-cykloa I koxysku pi n u, a R9 znamená C-M-alkyl, aryl alebo aryl-Ci.4-alkylovú skupinu,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO, (R7OPO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R8O-CO)-Ci.4-alkylom, (R7OPO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Cin-alkylovou skupinou, kde R8 až R9 sú určené vyššie,
    4- až 7-člennou alkyléniminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná dvoma R6OCO alebo R6OCO-Ci.4-alkylovými skupinami alebo R8OCO-skupinou a R6OCO-Ci_4alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch R6OCO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-CMalkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-C-M-alkylovou skupinou, kde R6 až R9, sú určené vyššie a
    R10 znamená vodíkový atóm, C^-alkyl, formyl, Ci^-alkylkarbonylovú alebo
    Ci-4-alkylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ···
    - 133• · · · · · ··· · · · · • · · » · ····
    9999 99 ·· ·· ·· ··· skupinou R10 a okrem toho na cyklických uhlíkových atómoch dvoma ReO-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-CO-Cmalkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkylom, (R70-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9, sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylovou, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou, (R7O-PO-OR8)-Ci_4-alkylovou alebo (R7O-PO-R9)-Ci^-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo ReO-CO-Ci^-alkylovými skupinami alebo ReO-CO-skupinou a R6O-CO-Ci.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci^-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci^-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-COCi-4-alkylovou skupinou, kde R6je určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy sú okrem toho substituované v každom jednotlivom prípade na uhlíkovom atóme R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R8O-CO-CM-alkylom, bis-(R6O-CO)-C^-alkylom, (R7O-PO-OR8)-C-i-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6OCO alebo R6O-CO-C-i-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-COCi-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú • 9
    9 9
    9 9 9 9 9 91
    9999 99 99 99
    -134 v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Cmalkylom alebo (R7O-PO-R9)-C1^-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci_4-alkylom, bis-(R6O-CO)-C-i-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, pričom vyššie uvedené 5- až 7členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie,
  2. 2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci.2-alkylovými skupinami,
    2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci.2-alkylovými skupinami, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe Cmalkoxyskupinou, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohe Ci-4-alkoxyskupinou,
    Ci.4-alkyl-NR5-skupinu, kde Ci-4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je v každom jednotlivom prípade koncovo substituovaná di-(Ci-4-alkoxy)-metylom alebo tri(Ci-4-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
    Ci-4-alkyl-NR5-skupinu, kde C-M-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je v každom jednotlivom prípade koncovo substituovaná 1,3-dioxolán-2-ylovou alebo 1,3dioxán-2-ylovou skupinou voliteľne substituovanou jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom R5 je určené vyššie,
    R11NR5-skupinu, kde R5 je určené vyššie a
    R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxotetrahyd ropy rá η-3-y 1, 2-oxo-tetra hyd ropy rá η-4-y 1, 2-oxo-tetra hyd ro py rán-5yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán5-yl skupinu voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylmi, • · • · · • · · · · ·
    - 135aminoskupinu alebo aminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 C-M-alkylovými skupinami, kde alkylové skupiny môžu byť identické alebo rôzne a každá alkylová skupina môže byť substituovaná v polohe 2 hydroxyskupinou, C-M-alkoxyskupinou, aminoskupinou, Ci^-alkylaminoskupinou alebo di(Ci^-alkyl)-aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, alebo sulfinylom, sulfonylom, iminoskupinou alebo N-(CM-alkyl)-iminoskupinou,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami,
    6- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami, kde v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylovou alebo sulfonylovou skupinou, pričom R11 je určené vyššie, imidazolylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 3 metylovými skupinami, Cs-ľ-cykloalkylovú skupinu, kde metylénová skupina je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylovou alebo sulfonylovou skupinou, kde Rwje určené vyššie, alebo D spolu s E znamená vodíkový, fluórový alebo chlórový atóm,
    C-M-alkylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 5 fluórovými atómami, C3-6-cykloalkylovú skupinu, aryl, heteroaryl, Ci.4-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karboxyl, Ci.4-alkoxykarbonyl, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9)-skupinu, kde Re až R9 a R7 až R9 sú určené vyššie, aminokarbonyl, C-i-4-alkylaminokarbonyl alebo di-(Ci_4-alkyl)-aminokarbonylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylovou alebo sulfonylovou skupinu, kde R10je určené vyššie,
    F znamená Cvg-alkylénovú skupinu, -O-CM-alkylénovú skupinu, pričom alkylénová • · · · · I • · · · « »· · · · · · ·
    - 136··· · · • · • · « skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, pričom posledne menovaný nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
    G znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5-skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-C-|.2-alkylovou skupinou, kde R5 až R9 sú určené vyššie,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-C^-alkylom, (R7O-PO-OR8)Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9, sú určené vyššie,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6-O-CO-skupinou a R6O-CO-Ci-4alkylovou skupinu, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R8OCO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-C^-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6-O-CO-Ci.4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R8 až R9 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe
    R8O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci^-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch jedným alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R8O-CO-skupinou a R6O-CO-Ci^-alkylovou skupinou, kde R8 až R9 • · • ·
    - 137···· · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ······ · · · · · · · sú určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-COCi-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-C-i-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci_4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-C1.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-COCM-alkylovou skupinou, kde R8 je určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkovom atóme R6O-CO, (R7OPO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-CM-alkylom, (R7OPO-OR8)-C-|.4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6OCO alebo R6O-CO-CM-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-COC-M-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-C-i-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom; (R7O-PO-OR8)-Ci-4alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Cmalkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom vyššie uvedené 5- až 7členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie,
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
    2-oxo-morfolinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe vodíkovým atómom, • · ··· ······ · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
    -138Ci-4-alkylom, R6O-CO-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)C-i-4-alkylovou skupinou, pričom R6 až R9 sú určené vyššie a vyššie uvedené 2-oxomorfolinylové skupiny sú v každom jednotlivom prípade viazané na uhlíkový atóm skupiny F, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe Cualkoxyskupinou, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohe Ci-4-alkoxyskupinou,
    Ci-4-alkyl-NR5-skupinu, kde Ci-4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je v každom jednotlivom prípade koncovo substituovaná di-(Ci-4-alkoxy)-metylom alebo tri(Ci-4-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
    C-i-4-alkyl-NR5-skupinu, kde CM-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade 1,3-dioxolán-2-ylom alebo 1,3dioxán-2-ylovou skupinou voliteľne substituovanou jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom R5 je určené vyššie,
    Rh-NR5-skupinu, kde R5 je určené vyššie a Rh znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-ylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, aminoskupinu alebo aminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 Ci.4-alkylovými skupinami, kde alkylové skupiny môžu byť identické alebo rôzne a každá alkylová skupina môže byť substituovaná v polohe 2 hydroxyskupinou, C-M-alkoxyskupinou, aminoskupinou, CM-alkylaminoskupinou alebo di(Ci.4-alkyl)-aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, kde vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkylénimino-skupinách metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená v každom jednotlivom prípade kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylom, sulfonylom, iminoskupinou alebo N-(Ci-4-alkyl)-iminoskupinou,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami,
    6- až 7-člennú alkyléniminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými •t · · · ······ · • · · · · ··· ······ ·· ·· · · ·
    - 139skupinami, kde v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylom alebo sulfonylovou skupinou, kde R10 je určené vyššie, imidazolylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 3 metylovými skupinami, C5-7-cykloalkylovú skupinu, kde metylénová skupina je nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylom alebo sulfonylovou skupinou, pričom R10 je určené vyššie, alebo
    F a G spolu znamenajú vodíkový, fluórový alebo chlórový atóm,
    C-i-6-alkoxyskupinu voliteľne substituovanú v polohe 2 hydroxyskupinou alebo Cmalkoxyskuplnou,
    Ci-6-alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-POR9)-skupinou, pričom R6 až R9 sú určené vyššie,
    C3-7-cykloalkoxyskupinu alebo C3-7-cykloalkyl-Ci_4-alkoxyskupinu, aminoskupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 C-M-alkylovými skupinami,
    5- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, kde vo vyššie uvedených 6 až 7-členných alkyléniminoskupinách metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená v každom jednotlivom prípade kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, alebo sulfinylom alebo sulfonylovou skupinou, kde R10 je určené vyššie, s výhradou, že najmenej jedna skupina E, G alebo F spolu s G obsahuje R6-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9)-skupinu alebo
    D spolu s E obsahuje R9CO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9)skupinu alebo
    E alebo G obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu substituovanú v 2 polohe alebo v 2 a 6 polohách Ci-4-alkoxyskupinou, di-(Ci-4-alkoxy)-metylovú alebo tri-(Ci_4-alkoxy)-metylovú skupinu alebo voliteľne substituovaný 1,3-dioxolán-2-yl, 1,3-dioxán-2-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-3yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-ylovú skupinu alebo
    E obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-tiomorfolinoskupinu alebo voliteľne ···· ·«·· «· ··· ···· * · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ··
    - 140 substituovaný 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-5-ylovú skupinu, pričom ako arylové skupiny zmienené v definíciách vyššie uvedených skupín sa mieni fenylová skupina, ktorá v každom jednotlivom prípade môže byť monosubstituovaná R12, mono- di- alebo trisubstituovaná R13 alebo monosubstituovaná R12 a okrem toho mono- alebo disubstituovaná R13, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
    R12 znamená kyanoskupinu, karboxyskupinu, Ci-4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl, di-(CiM-alkyl)-aminokarbonyl, Ci.4-alkylsulfenyl, Ci-4-alkylsulfinyl, Ci^-alkylsulfonyl, hydroxyl, C-M-alkylsulfonyloxyskupinu, trifluórmetyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci-4-alkylaminoskupinu, di-(Ci-4-alkyl)-aminoskupinu, Ci_4-alkyl-karbonylaminoskupinu, N(C-M-alkylj-CM-alkylkarbonylaminoskupinu, C-M-alkylsulfonylaminoskupinu, N-(Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkylsulfonylaminoskupinu, aminosulfonyl, C-M-alkylaminosulfonyl alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminosulfonylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 5- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, kde vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylom, sulfonylom, iminoskupinou alebo N-(Ci-4-alkyl)-iminoskupinou a
    R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, Ci_4-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci.4-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, spolu znamenajú C3-5-alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4ylénovú skupinu, a naviac sa heteroarylovými skupinami uvedenými v definíciách vyššie uvedených skupín rozumie 5-členná heteroaromatická skupina, ktorá obsahuje iminoskupinu, kyslíkový alebo sírny atóm alebo iminoskupinu, kyslíkový alebo sírny atóm a jeden alebo dva dusíkové atómy, alebo
    6-člennú heteroaromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden, dva alebo tri dusíkové atómy, • · • · • .......· · „ . · · · · ··· · · ·
    ..........
    .*·· ·· ·· ·· ··
    - 141 pričom vyššie uvedené 5-členné heteroaromatické skupiny môžu byť substituované v každom jednotlivom prípade 1 alebo 2 metylovými alebo etylovými skupinami a vyššie uvedené 6-členné heteroaromatické skupiny môžu byť substituované v každom jednotlivom prípade 1 alebo 2 metylovými alebo etylovými skupinami alebo fluórovým, chlórovým, brómovým alebo jódovým atómom alebo trifluórmetylom, hydroxylom, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
    2. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Ra znamená vodíkový atóm,
    Rb znamená fenyl, benzyl alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde je fenylové jadro substituované v každom jednotlivom prípade skupinami R1 až R3, kde
    R1 a R2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, každý znamenajú vodíkový, fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, metyl, etyl, hydroxyl, metoxyskupinu, etoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, vinyl alebo etinylovú skupinu, aryl, aryloxyskupinu, arylmetyl alebo arylmetoxyskupinu, metyl alebo metoxyskupinu substituovanú 1 až 3 fluórovými atómami alebo R1 spolu R2, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, znamenajú -CH=CHCH=CH, -CH=CH-NH alebo -CH=N-NH skupinu a R3 znamená vodíkový, fluórový, chlórový alebo brómový atóm,
    Rc a Rd v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
    X znamená metínovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo dusíkovým atómom,
    A znamená iminoskupinu voliteľne substituovanú metylom alebo etylovou skupinou,
    B znamená karbonylovú skupinu,
    C znamená 1,1- alebo 1,2-vinylénovú skupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo môžu byť substituované trifluórmetylovou skupinou, etinylénovú skupinu alebo
    1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu voliteľne substituovanú metylom alebo trifluórme/: : ·: :-: ·: :
    .:.. ·· ·· ·· ·· *
    - 142tylovou skupinou,
    D znamená alkylénovú alebo -CO-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom viazanie -COalkylénovej skupiny na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú skupinu,
    -CO-O-alkylén alebo -CO-NR4-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom viazanie na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú skupinu, kde
    R4znamená vodíkový atóm alebo metylovú alebo etylovú skupinu, alebo, ak D je viazané na uhlíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať väzbu alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    E znamená R6-O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5 skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde
    R5 znamená vodíkový atóm,
    Ci-4-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade hydroxylom, C1.4-alkoxyskupinou, di-(CMalkyl)aminoskupinou, Ci-6-alkylkarbonylsulfenylom, C3.6-cykloalkylkarbonylsulfenylom, C3-6-cykloalkyl-Ci.3-alkylkarbonylsulfenylom, arylkarbonylsulfenylom alebo aryl-Ci-3-alkylkarbonylsulfenylovou skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade Ci.6-alkylkarbonyloxyskupinou, C3.6-cykloalkylkarbonyloxyskupinou, C3.6-cykloalkyl-Ci.3-alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou alebo aryl-C-|.3-alkylkarbonyloxyskupinou, C3.6-cykloalkyl alebo C3.6-cykloalkyl-C1.3-alkylovú skupinu, ο * • · ··· · · ···· ·· ·· ··
    - 143 R6, R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
    C-i-8-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxylom, CM-alkoxyskupinou, alebo di-(C-i-4-alkyl)-aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým atómom alebo N-(Ci-2-alkyl)iminoskupinou,
    C4-6-cykloalkylovú skupinu,
    C3-5-alkenyl alebo C3-5-alkinylovú skupinu, pričom nenasýtená skupina nemôže byť viazaná na kyslíkový atóm,
    C3-6-cykloalkyl-Ci.4-alkyl, aryl, aryl-Ci_4-alkyl alebo R9CO-O-(ReCRf) skupinu, pričom
    Re a Rf, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm alebo Ci-4-alkylovú skupinu a R9 znamená C-M-alkyl, C3-6-cykloalkyl, C-M-alkoxyskupinu alebo C5-6-cykloalkoxyskupinu, a R9 znamená CA-alkylovú skupinu,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, R6O-CO-Ci-4alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylovou skupinou, kde R6je určené vyššie,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a okrem toho na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO, R6O-CO-Ci_4alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie a
    R10 znamená vodíkový atóm, metyl, etyl, acetyl alebo metylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-CM-alkylovými skupinami, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom « ·
    -144 jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-C-i-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6-O-CO-C-i-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, R6O-CO-C-i-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci_4alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-C-i-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkovom atóme R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R8O-CO alebo R6O-COCi_4-al kýlovým i skupinami, kde R6 je určené vyššie,
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami,
    2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci.2-alkylovými • φ φ φ
    - 145skupinami, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe CM-alkoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade C^-alkoxyskupinou,
    Ci^-alkyl-NR5 skupinu, kde Ci.4-alkyl skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná di-(Ci^-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie, C-M-alkyl-NR5 skupinu, kde C-M-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná 1,3-dioxolán-2-ylovou alebo 1,3-dioxán-2-ylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
    R11NR5 skupinu, kde R5 je určené vyššie a
    R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxotetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-5yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán5-ylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo D spolu s E znamená vodíkový atóm, metyl, trifluórmetyl, aryl, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO alebo (R7O-PO-OR8) skupinu, kde Re až R9 a R7 a R8 sú určené vyššie,
    F znamená -O-Ci-4-alkylénovú skupinu, pričom alkylénová skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, pričom tento nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
    G znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5 skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkylovou skupinou, pričom R5 až R9 sú určené vyššie,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, R6O-CO-Ci-4alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe • e · · ι · · 4 • · ···
    - 146skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6OCO, R6O-CO-C1.4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6-O-CO-C-i-4-alkylovými skupinami, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci_4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou a okrem toho na cyklických uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R5O-CO alebo R6O-CO-Ci-4alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade ReO-CO, R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R8O-CO)-Ci-4. alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkovom atóme R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R60-CO)-CM-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R8O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-CM-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, • ·
    99 99
    - 147 pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-C-|.4.alkylovou skupinou, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy v každom jednotlivom prípade sú okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-COC i _4-a I kýlovým i skupinami, kde R6 je určené vyššie,
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
    2-oxo-morfolinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe C-M-alkylom alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené vyššie a vyššie uvedené 2oxo-morfolinylové skupiny v každom jednotlivom prípade sú viazané na uhlíkové atómy skupiny F, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe Ci-4-alkoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade C-M-alkoxyskupinou,
    Ci-4-alkyl-NR5 skupinu, kde CM-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná di-(CM-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
    CM-alkyl-NR5 skupinu, kde CM-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná 1,3-dioxolán-2-ylom alebo 1,3-dioxán-2-ylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
    RhNR5 skupinu, kde R5 je určené vyššie a Rh znamená substituované 2-oxo-tetrahydrofurán-3-ylom, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-ylom, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-ylom, 2oxo-tetrahydropyrán-4-ylom alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-ylovou skupinou voliteľne jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo
    F a G spolu znamenajú vodíkový atóm,
    Ci-4-alkoxyskupinu voliteľne substituovanú v polohe 2 ďalej hydroxylom alebo Cmalkoxyskupinou,
    Ci-4-alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO skupinou, kde R6 je určené vyššie, alebo
    C4-7-cykloalkoxyskupinu alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-4.alkoxyskupinu, s výhradou, že aspoň jedna zo skupín E, G alebo F spolu s G obsahuje R6O-CO, (R7O-PO-OR8)
    -148 • · alebo (R7O-PO-R9) skupinu alebo
    D spolu s E obsahuje R9CO-O-(ReCRf)-O-CO alebo (R7O-PO-OR8) skupinu alebo E alebo G obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, morfolinoskupinu substituovanú v 2 polohe alebo v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade C-|.4-alkoxyskupinou, di-(Ci-4-alkoxy)-metylovú skupinu alebo voliteľne substituovaný 1,3-dioxolán-2-yl, 1,3-dioxán-2-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-3yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4yl alebo 2-oxotetrahydropyrán-5-ylovú skupinu alebo
    E obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-tiomorfolinoskupinu alebo voliteľne substituovaný 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-5-ylovú skupinu, pričom arylové skupiny zmienené v definícii vyššie uvedených skupín znamenajú fenylovú skupinu, ktorá môže v každom jednotlivom prípade byť monosubstituovaná R12, mono- alebo disubstituovaná R13 alebo monosubstituovaná R12 a okrem toho mono- alebo disubstituovaná R13, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
    R12 znamená kyanoskupinu, Ci-2-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-2-alkyl)-aminokarbonyl, Ci-2-alkylsulfenyl, Ci-2-alkylsulfinyl, Ci_2-alkylsulfonyl, hydroxyl, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci_2-alkylaminoskupinu alebo di-(Ci.2-alkyl)-aminoskupinu a
    R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, Ci.2-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci-2-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, spolu znamenajú C3-5-alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  3. 3. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Ra znamená vodíkový atóm,
    -149Rb znamená fenyl, benzyl alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde je fenylové jadro substituované v každom jednotlivom prípade skupinami R1 až R3, kde
    R1 a R2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, každý znamená vodíkový, fluórový, chlórový alebo brómový atóm, alebo metyl, trifluórmetyl, metoxyskupinu, etinyl alebo kyanoskupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm,
    Rca Rd v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
    X znamená metínovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo dusíkovým atómom,
    A znamená iminoskupinu,
    B znamená karbonylovú skupinu,
    C znamená 1,1- alebo 1,2-vinylénovú skupinu, etinylénovú skupinu alebo
    1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu,
    D znamená Ci-4-alkylénovú skupinu,
    -CO-NR4-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina obsahuje 2 až 4 uhlíkové atómy, pričom viazanie na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú skupinu a kde
    R4 znamená vodíkový atóm, alebo, ak D je viazané na uhlíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať väzbu alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať karbonylovú skupinu,
    E znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5 skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma C-i-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm,
    C-M-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO skupinou, etylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná C-M-alkylkarbonylsulfenylom, arylkarbonylsulfenylom alebo arylmetylkarbonylsulfenylo• · • · · • · · · · ·
    - 150vou skupinou, etylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná hydroxylom, C-M-alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou alebo arylmetylkarbonyloxyskupinou,
    2,2-dimetoxyetylovú alebo 2,2-dietoxyetylovú skupinu,
    C3-6-cykloalkylovú alebo Ci-6-cykloalkylmetylovú skupinu,
    R6, R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
    C-i-6-alkylovú skupinu, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl alebo cyklohexylmetylovú skupinu, aryl, arylmetyl alebo R9CO-O-(ReCRf) skupinu, pričom
    Re znamená vodíkový atóm alebo a C-M-alkylovú skupinu,
    Rf znamená vodíkový atóm a
    R9 znamená C2-4-alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, Ci.4-alkoxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu alebo cyklohexyloxyskupinu, a R9znamená metylovú alebo etylovú skupinu, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené vyššie a
    R10 znamená vodíkový atóm, metyl, etyl, acetyl alebo metylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-CM-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci.2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, • · • · • ·
    - 151 morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-COCi-2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené vyššie, piperidinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6OCO)-Ci_4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie,
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 Ci.2-alkylovými skupinami,
    2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 C-i-2-alkýlovými skupinami, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade metoxyskupinou alebo etoxyskupinou,
    2,2-dimetoxyetyl-NR5, 2,2-dietoxyetyl-NR5, 1,3-dioxolán-2-yl-metyl-NR5 alebo 1,3dioxán-2-yl-metyl-NR5 skupinu, kde R5 je určené vyššie,
    N-metyl-R11N alebo N-etyl-R11N skupinu, kde
    R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxotetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-5yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán5-ylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo D spolu s E znamená vodíkový atóm, metyl, trifluórmetyl, aryl, R9CO-O-(ReCRf)-O-CO alebo (R7O-PO-OR8) skupinu, kde Re až R9 a R7 a R8 sú určené vyššie,
    F znamená -O-Ci-4-alkylénovú skupinu, pričom alkylénová skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, ktorý nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
    G znamená R6O-CO-alkylén-NR5 skupinu, kde alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2alkylovou skupinou, pričom R5 a R6 sú určené vyššie, ······ ·· ·· · · ·
    - 152pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-CO-C1_2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a okrem toho na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO alebo R60-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, pričom R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R60-CO-Ci-4-alkylom, bis(R6O-CO)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci.2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-C-|.2-alkylovou skupinou a okrem toho na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R60-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené vyššie, piperidinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci^-alkylom, bis-(R6OCO)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci_2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie,
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
    2-oxo-morfolinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe metylom, etylom alebo R6O-CO-Ci-2-alkýlovou skupinou, pričom R6 je určené vyššie a vyššie uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú v každom jednotlivom prípade viazané na uhlíkový atóm skupiny F, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade metoxyskupinou alebo etoxyskupinou,
    2,2-dimetoxyetyl-NR5, 2,2-dietoxyetyl-NR5, 1,3-dioxolán-2-yl-metyl-NR5 alebo 1,3dioxán-2-yl-metyl-NR5 skupinu alebo F a G spolu znamenajú vodíkový atóm, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, • · · · · · ··· · · ·
    - 153 Ci-3-alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO skupinou, pričom R6 je určené vyššie,
    C4-6-cykloalkoxyskupinu alebo Cs-ô-cykloalkyl-Cvs-alkoxyskupinu, s výhradou, že najmenej jedna zo skupín E, G alebo F spolu s G obsahuje R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinu, alebo
    D spolu s E obsahuje R9CO-O-(ReCRf)-O-CO alebo (R7O-PO-OR8) skupinu alebo E alebo G obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, morfolinoskupinu substituovanú v 2 polohe alebo v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, dimetoxymetyl alebo dietoxymetylovú skupinu alebo voliteľne substituovaný 1,3-dioxolán-2-yl alebo 1,3-dioxán-2-ylovú skupinu alebo E obsahuje voliteľne substituované 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-5-yl, 2-oxo-tiomorfolinoskupinu, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxotetrahydrotiopyrán-5-ylovú skupinu, pričom arylové skupiny zmienené v definícii vyššie uvedených skupín znamenajú fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná R13, kde substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
    R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, Ci_2-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci-2-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómami, spolu znamenajú C3~4-alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4ylénovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  4. 4. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Ra znamená vodíkový atóm,
    Rb znamená fenyl, benzyl alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde je fenylové jadro substituované v každom jednotlivom prípade skupinami R1 až R3, pričom
    - 154• · ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · · · · • · · · · ······ · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
    R1 a R2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, každý znamenajú vodíkový, fluórový, chlórový alebo brómový atóm alebo metylovú skupinu a R3 znamená vodíkový atóm,
    Rc a Rd v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
    X znamená metínovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo dusíkovým atómom,
    A znamená iminoskupinu,
    B znamená karbonylovú skupinu,
    C znamená 1,2-vinylénovú alebo etinylénovú skupinu,
    D znamená C-M-alkylénovú skupinu,
    -CO-NR4-alkylénovú skupinu, kde alkylénové skupina obsahuje 2 alebo 3 uhlíkové atómy, pričom viazanie na susednú skupinu C musí byť cez karbonylovú skupinu, kde
    R4znamená vodíkový atóm, alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež označovať karbonylovú skupinu,
    E znamená R6O-CO-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénové skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 2 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná metylovou skupinou alebo R6O-CO alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom
    R5znamená vodíkový atóm,
    Ci_2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO skupinou, etylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná hydroxylom, C-|.2alkylkarbonylsulfenylom alebo C-i-2-alkylkarbonyloxyskupinou,
    2,2-dimetoxyetyl alebo 2,2-dietoxyetylovú skupinu,
    R6znamená vodíkový atóm,
    C-i-e-alkylovú skupinu, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl alebo cyklohexylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, fenylmetylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná na fenylovej skupine jednou alebo dvoma metylovými skupinami, 5-indanylovou • · · · * · · · · • · · · · · · · * * · * ··· · · · · · ♦ · ·· · · · ··«··· · · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
    - 155skupinou alebo RgCO-O-(ReCRf) skupinou, pričom
    R® znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    Rf znamená vodíkový atóm a
    R9 znamená C^-alkyl alebo Ci-2-alkoxyskupinu,
    R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm, metyl, etyl alebo fenylovú skupinu, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo ReO-CO-metylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-metylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a okrem toho na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO skupinou, kde R6 je určené vyššie a
    R10 znamená vodíkový atóm, metyl, etyl, acetyl alebo metylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-metylovou skupinou a okrem toho na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO skupinu, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO- skupinou, pričom R6 je určené vyššie,
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 Ci-2-alkylovými skupinami,
    2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 Ci-2-alkylovými skupinami, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade metoxyskupinou alebo etoxyskupinou,
    2,2-dimetoxyetyl-NR5, 2,2-dietoxyetyl-NR5 alebo 1,3-di-oxolán-2-yl-metyl-NR5-skupinu, kde R5 je určené vyššie,
    - 156«« · · • · · · a· • · · « · · • · · · · ···· ·· *· ··· · · · • · · • ♦ · · ·
    N-metyl-R11N alebo N-etyl-R11N skupinu, kde
    R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-ylovú skupinu, alebo D spolu s E znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo R9CO-O-(ReCRf)-O-CO skupinu, kde Re až R9 sú určené vyššie,
    F znamená -O-C-M-alkylénovú skupinu, pričom alkylénová skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, ktorý nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
    G znamená R6O-CO-alkylén-NR5 skupinu, kde alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 alebo 2 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná metylovou skupinou alebo R6O-CO alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom R5 a R6 sú určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-CO-metylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R60-CO-metylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis(R6O-CO)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie, piperidinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, alebo F a G spolu znamenajú vodíkový atóm, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu,
    C4-6-cykloalkoxyskupinu alebo C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoxyskupinu, s výhradou, že najmenej jedna zo skupín E alebo G obsahuje R6O-CO alebo (R7O-PO-OR8) skupinu alebo
    D spolu s E obsahuje R9CO-O-(ReCRf)-O-CO skupinu alebo
    E obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, morfolinoskupinu substituovanú v 2 polohe alebo v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, • · · · · · · · · · · • · ··· ····«* · ······ ·· ·· ·· ·
    - 157dimetoxymetylovú alebo dietoxymetylovú skupinu alebo
    1,3-dioxolán-2-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-ylovú skupinu alebo voliteľne substituovanú 2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  5. 5. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca kde
    Ra až Rd A až C a X sú určené v nároku 1,
    D znamená alkylén, -CO-alkylén alebo -SCb-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 8 uhlíkových atómov a okrem toho 1 až 4 vodíkové atómy v alkylénovej skupine môžu byť nahradené fluórovými atómami, pričom viazanie -CO-alkylénovej a -SO2-alkylénovej skupiny na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    -CO-O-alkylén, -CO-NR4-alkylén alebo -SO2-NR4-alkylénová skupina, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 8 uhlíkových atómov, pričom viazanie na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, kde
    R4znamená vodíkový atóm alebo a C-M-alkylovú skupinu, alebo, ak D je viazané na uhlíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať väzbu alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, • 9
    9 9
    - 1589 9
    9999 99 • 99
    9 99999 9
    9 9 9 9 9 9
    E znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5-skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde
    R5 znamená vodíkový atóm,
    Ci-4-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO, (R7O-POOR8) alebo (R7O-PO-R9) skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktoré môžu byť koncovo substituované v každom jednotlivom prípade Ci-6-alkylkarbonylsulfenylovou, C3.7cykloalkylkarbonylsulfenylovou, C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkyl-karbonylsulfenylovou, arylkarbonylsulfenylovou alebo aryl-Ci-3-alkylkarbonylsulfenylovou skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktoré môžu byť koncovo substituované v každom jednotlivom prípade Ci-6-alkylkarbonyloxyskupinou, C3.7cykloalkylkarbonyloxyskupinou, C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou alebo aryl-C-i-3-alkylkarbonyloxyskupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, z ktorých každá môže byť koncovo substituovaná hydroxylom, Ci4-alkoxyskupinou, aminoskupinou, C1.4alkylaminoskupinou alebo di-(Ci_4-alkyl)aminoskupinou alebo 4- až 7člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedenej 6- až 7-člennej alkyléniminoskupine metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylovou, sulfonylovou, imínovou alebo N-(Ci_4-alkyl)-imínovou skupinou,
    C3.7-cykloalkyl alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylovú skupinu,
    R6, R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
    C-i-e-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxylom, Ci-4-alkoxyskupinou, aminoskupinou, Ci-4-alkylaminoskupinou alebo di-(Ci_4-alkyl)• · ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · · · · • · · · · ······ · · •··· ·· ·· ·· ·· ···
    - 159aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedenej 6- až 7-člennej alkyléniminoskupine v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom alebo sulfinylovou, sulfonylovou, imino- alebo N-(Cmalkyl)-iminoskupinou,
    C4-7-cykloalkylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami,
    C3-5-alkenylovú alebo C3-5-alkinylovú skupinu, kde nenasýtená časť nemôže byť viazaná na kyslíkový atóm,
    C3.7-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, aryl, aryl-Ci_4-alkyl alebo R9CO-O-(ReCRf)skupinu, pričom
    R® a Rf, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm alebo Cm-alkylovú skupinu a Rg znamená CM-alkyl, C3-7-cykloalkyl, Ci.4-alkoxyskupinu alebo C5-7-cy kloa I koxysku pinu, a R9 znamená CM-alkyl, aryl alebo aryl-CM-alkylovú skupinu,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO, (R7OPO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkylom, (R7OPO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-CM-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie,
    4- až 7-člennou alkyléniminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná dvoma R8OCO alebo R6OCO-C M-alkylovými skupinami alebo R OCO-skupinou a R OCO-Gmalkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch R8OCO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-CM-alkylom, bis-(R6O-CO)-CMalkylom, (R7O-PO-OR8)-C-i-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-CM-alkylovou skupinou, kde R6 až R9, sú určené vyššie a
    R10 znamená vodíkový atóm, CM-alkyl, formyl, Ci.4-alkylkarbonylovú alebo
    CM-alkylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupina alebo homopiperazinoskupina, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a okrem toho na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo • · · · · ······ · ····· · · · ······ ·· · · ·· ·
    - 160R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci_4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylom, (R7O-PO-OR8)-C-i-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci^-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylovou, bis-^O-COfC-M-alkylovou, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylovou alebo (R7O-PO-R9)-Ci^-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1^-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Cmalkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci.4-alkylovými skupinami alebo ReO-CO-skupinou a R6O-COCi-4-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy sú okrem toho substituované v každom jednotlivom prípade na uhlíkovom atóme R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci^-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6OCO alebo R6O-CO-C1.4-alkyl skupinami alebo R6O-CO-skupinami a R6O-CO-Ci^alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylom, (R7O-PO-OR8)-C1^• · • · · • · · · · ·
    - 161 alkylom alebo (R70-PO-R9)-C-i-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-C-i-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom vyššie uvedené 5- až 7členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-C1.4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-CO-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie,
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami,
    2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 CA-alkylovými skupinami, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe C1.4alkoxyskupinou, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohe C-i-4-alkoxyskupinou,
    Ci_4-alkyl-NR5-skupinu, kde CA-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je v každom jednotlivom prípade koncovo substituovaná di-(Ci-4-alkoxy)-metylom alebo tri(C-i_4-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
    Ci-4-alkyl-NR5-skupinu, kde Ci.4-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je v každom jednotlivom prípade koncovo substituovaná 1,3-dioxolán-2-ylovou alebo 1,3dioxán-2-ylovou skupinou voliteľne substituovanou jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom R5 je určené vyššie,
    R11NR5-skupinu, kde R5 je určené vyššie a
    R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxotetra hyd ropy rán-3-yl, 2-oxo-tetra hyd ropy rán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-5yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán5-yl skupinu voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, • · · · · ······ · ····· ··· ······ ·· ·· ·· ·
    - 162alebo D spolu s E znamená R9CO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R6 7OPO-R9)-skupinu, kde R® až R9 a R7 až R9 sú určené vyššie,
    F a G spolu znamenajú vodíkový atóm, Ci-6-alkoxyskupinu voliteľne substituovanú v polohe 2 ďalej hydroxylom alebo Ci-4-alkoxyskupinou,
    C3.7-cykloalkoxyskupinu alebo C3.7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxyskupinu, pričom arylové skupiny zmienené v definícii vyššie uvedených skupín znamenajú fenylovú skupinu, ktorá môže v každom jednotlivom prípade byť monosubstituované R12, mono- alebo disubstituované R13 alebo monosubstituované R12 a okrem toho mono alebo disubstituované R13, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
    R12 znamená kyanoskupinu, karboxyskupinu, C-M-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl, C-M-alkylsulfenyl, C-M-alkylsulfinyl, Ci-4-alkylsulfonyl, hydroxyl, Ci-4-alkylsulfonyloxyskupinu, trifluórmetyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci-4-alkylaminoskupinu, di-(C-i-4-alkyl)-aminoskupinu, Ci-4-alkylkarbonylaminoskupinu, N-(Ci.4-alkyl)-Ci-4-alkylkarbonylaminoskupinu, C-M-alkylsulfonylaminoskupinu, N-(Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkylsulfonyl-aminoskupinu, aminosulfonyl, Cmalkylaminosulfonyl alebo di(CM-alkyl)-aminosulfonylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 5- až 7-člennou alkyléniminoskupinu, kde vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylom, sulfonylom, iminoskupinou alebo N-(Ci-4-alkyl)-iminoskupinou, a
    R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, Ci_4-alkyl, trifluórmetyl alebo C-M-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, spolu znamenajú C3.5-alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4ylénovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  6. 6. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde • · • · • · ·· ·
    -163 • · · · • · · · • · · • · · • · · ·»·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ··
    Ra až Rd, A až C a X sú určené v nároku 2,
    D znamená alkylén, -CO-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom viazanie -COalkylénovej skupiny na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    -CO-O-alkylén, -CO-NR4-alkylénová skupina, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom viazanie na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, kde
    R4znamená vodíkový atóm alebo metyl alebo etylovú skupinu, alebo, ak D je viazané na uhlíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať väzbu alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež označovať karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    E znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5-skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, kde
    R5znamená vodíkový atóm,
    C^-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade hydroxylom, Ci-4-alkylom, di-(Ci^-alkyl)-aminoskupinou, Ci-6-alkylkarbonylsulfenylom, C3-6-cykloalkylkarbonylsulfenylom, C3-6-cykloalkyl-C-|.3-alkylkarbonylsulfenylom, arylkarbonylsulfenylom alebo aryl-Ci-3-alkylkarbonylsulfenylovou skupinou, etylovú alebo propylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktoré môžu byť koncovo substituované v každom jednotlivom prípade Ci-6-alkylkarbonyloxyskupinou, C3.6cykloalkylkarbonyloxyskupinou, C3-6-cykloalkyl-Ci.3-alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou alebo aryl-Ci-3-alkylkarbonyloxyskupinou, C3-6-cykloalkyl alebo C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkylovú skupinu,
    - 164• ··· · · · ··· ·· ·· · · ·
    R6, R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
    Cvs-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxylom, Ci-4-alkoxyskupinou alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminoskupinou alebo 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, pričom vo vyššie uvedenej 6- až 7-člennej alkyléniminoskupine v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým atómom alebo N-(Ci-2-alkyl)-iminoskupinou,
    C4-6-cykloalkylovú skupinu,
    C3-5-alkenylovú alebo C3-5-alkinylovú skupinu, kde nenasýtená časť nemôže byť viazaná na kyslíkový atóm,
    C3-6-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, aryl, aryl-C1-4-alkyl alebo R9CO-O-(ReCRf)skupinu, pričom
    R® a Rf, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm alebo C-m-alkylovú skupinu a R9 znamená Ci^-alkyl, C3.6-cykloalkyl, C-M-alkoxyskupinu alebo C5-6-cykloalkoxyskupinu, a R9znamená Ci-4-alkylovú skupinu,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná R®O-CO, R6OCO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie,
    4- až 7-člennou alkyléniminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná dvoma R6OCO alebo R6OCO-Ci.4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO, R6O-CO-Cmalkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, kde R6 je určené vyššie a
    R10 znamená vodíkový atóm, metyl, etyl, acetyl alebo metylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupina alebo homopiperazinoskupina, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a okrem toho je substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_4-alkylovými skupinami, kde R6 a R10 sú určené vyššie, φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ •Φ φφφ φφφφφφ ·
    ΟΦΦΦΦ φφφ φφφφφφ φφ · · · · *
    - 165 piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe F^O-CO-CM-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-CM-alkylovou skupinou, kde R6 až R9, sú určené vyššie, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci.4-alkylovou alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-C-i-4-alkylom, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie zmienené 5- až 7-členné kruhy sú okrem toho substituované v každom jednotlivom prípade na uhlíkovom atóme R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R60-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6OCO alebo R6O-CO-C M-alkylovou skupinou, kde R8 a R10 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R8O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4alkylom alebo (R70-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené vyššie, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-C-i-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-C-M-alkylovou skupinou, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie,
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, • · • · • ·
    - 1662-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci.2-alkylovými skupinami, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe C-M-alkoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách CM-alkoxyskupinou, CM-alkyl-NR5-skupinu, kde CM-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná di-(CM-alkoxy)-metylom, pričom R5 je určené vyššie, Ci-4-alkyl-NR5-skupinu, kde CM-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná 1,3-dioxolán-2-ylovou alebo 1,3-dioxán-2-ylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
    R11NR5-skupinu, kde R5 je určené vyššie a
    R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxotetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-5yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán5-ylovú skupinu voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo D spolu s E znamená R9CO-O-(ReCRf)-O-CO alebo (R7O-PO-OR8), kde R® až R9 a R7 až R9 sú určené vyššie,
    F a G spolu znamenajú vodíkový atóm,
    CM-alkoxyskupinu voliteľne substituovanú v polohe 2 hydroxylom alebo CM-alkoxyskupinou,
    C4-7-cykloalkoxyskupinu alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxyskupinu, pričom arylové skupiny zmienené v definícii vyššie uvedených skupín znamenajú fenylovú skupinu, ktorá môže v každom jednotlivom prípade byť monosubstituovaná R12, mono- alebo disubstituovaná R13 alebo monosubstituovaná R12 a okrem toho mono- alebo disubstituovaná R13, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
    R12 znamená kyanoskupinu, Ci-2-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.2-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-2-alkyl)-aminokarbonyl, Ci-2-alkylsulfenyl, Ci_2-alkylsulfinyl, Ci_2-alkylsulfonyl, hydroxyl, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci.2-alkylaminoskupinu alebo di-(Ci.4-alkyl)-aminoskupinu, a
    R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, Ci_2-alkyl, • · • · · · ··· ···· · · ·· · · · ······ · ο···· · · · ······ · · · · · · *
    - 167trifluórmetyl alebo Ci_2-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, spolu znamenajú C3_5-alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  7. 7. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde
    Ra až Rd, A až C a X sú určené v nároku 3,
    D znamená alkylénovú skupinu,
    -CO-NR4-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 2 až 4 uhlíkové atómy, pričom viazanie na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, kde
    R4 znamená vodíkový atóm, alebo, ak D je viazané na uhlíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať väzbu alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať karbonylovú skupinu,
    E znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5-skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6OCO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom
    R5znamená vodíkový atóm,
    Ci-4-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO, etylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade C-M-alkylkarbonylsulfenylom, arylkarbonylsulfenylom alebo arylmetylkarbonylsulfenylovou skupinou, etylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná hydroxylom, Ci-4-alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou alebo arylmetylkarbonyloxyskupinou, • ·
    - 168• · · · · · · · · • · · · · 9 999 9 9 I • · · · · · · «
  8. 9··· · · · · · ·β
    2,2-dimetoxyetyl alebo 2,2-dietoxyetylovú skupinu,
    C3-6-cykloalkyl alebo C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkylovú skupinu,
    R6, R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm,
    C-i-e-alkylovú skupinu, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl alebo cyklohexylmetylovú skupinu, aryl, arylmetyl alebo R9CO-O-(ReCRf)-skupinu, pričom
    Re znamená vodíkový atóm alebo Cm-alkylovú skupinu,
    Rf znamenajú vodíkový atóm a
    R9 znamená CM-alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, CM-alkoxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu alebo cyklohexyloxyskupinu, a R9znamená metylovú alebo etylovú skupinu, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R60-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO alebo R6O-CO-C-i-2alkylom, kde R6 je určené vyššie a
    R10 znamená vodíkový atóm, metyl, etyl, acetyl alebo metylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R60-CO)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO alebo R6O-CO-C-i-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-CO-C-i-2-alkylom, kde R6je určené vyššie, piperidinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-CM-alkylom, bis-(R6OCO)-Ci.4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie,
    - 169··· · I · • · · • · · · ·
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 Ci-2-alkylovými skupinami,
    2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 C1.2-alkylovými skupinami, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách metoxyskupinou alebo etoxyskupinou,
    2,2-dimetoxyetyl-NR5, 2,2-dietoxyetyl-NR5, 1,3-dioxolán-2-yl-metyl-NR5 alebo 1,3dioxán-2-yl-metyl-NR5 skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
    N-metyl-R11N alebo N-etyl-R11N skupinu, kde
    R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxotetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-5yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiofén-4-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydrotiopyrán5-ylovú skupinu voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo D spolu s E znamená R9CO-O-(ReCRf)-O-CO alebo (R7O-PO-OR8) skupinu, kde Re až R9 a R7 až R8 sú určené vyššie,
    F a G spolu znamenajú vodíkový atóm, metoxyskupinu, etoxyskupinu, C^-cykloalkoxyskupinu alebo C3-6-cykloalkyl-Ci-4-alkoxyskupinu, pričom arylové skupiny zmienené v definícii vyššie uvedených skupín znamenajú fenylovú skupinu, ktorá môže v každom jednotlivom prípade byť monosubstituovaná R13, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
    R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, Ci_2-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci-2-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, spolu znamenajú C3-4-alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
    99 99 • · · · • · 9 • 9 · • · · •99« 99
    - 170 8. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde
    Ra až Rd, A až C a X sú určené v nároku 3,
    D znamená C-Malkylénovú skupinu,
    -CO-NR4-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina v každom jednotlivom prípade obsahuje 2 alebo 3 uhlíkové atómy, pričom viazanie na susednú skupinu C v každom jednotlivom prípade musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, kde
    R4 znamená vodíkový atóm, alebo, ak D je viazané na dusíkový atóm skupiny E, môže tiež znamenať karbonylovú skupinu,
    E znamená R6O-CO-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 skupinu, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 2 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná metylovou skupinou alebo R6O-CO alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm,
    Ci-2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná R6O-CO skupinou, etylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, ktorá je koncovo substituovaná hydroxylom, Ci-2-alkylkarbonylsulfenylom alebo Ci-2-alkylkarbonyloxyskupinou,
    2,2-dimetoxyetyl alebo 2,2-dietoxyetylovú skupinu,
    R8 znamená vodíkový atóm,
    Cve-alkylovú skupinu, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl alebo cyklohexylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, fenylmetylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná na fenylovej skupine jednou alebo dvoma metylovými skupinami, 5-indanylovou skupinu alebo R9CO-O-(ReCRf)-skupinu, pričom
    Re znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    Rf znamenajú vodíkový atóm a
    R9 znamená C-M-alkyl alebo Ci-2-alkoxyskupinu, a R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, v každom jednotlivom prípade znamenajú vodíkový atóm, metyl, etyl alebo fenylovú skupinu,
    9 9
    - 171 999
    9 9 pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná by R6O-CO alebo R6O-CO-metylovou skupinou, kde R6 je určené vyššie, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-metylovými skupinami, kde R6 je určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO skupinou, kde R6 je určené vyššie a
    R10 znamená vodíkový atóm, metyl, etyl, acetyl alebo metylsulfonylovú skupinu, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené vyššie, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R60-CO-metylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO skupinou, kde R6 je určené vyššie, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO skupinou, kde R6 je určené vyššie, 2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 C-t-2-alkylovými skupinami,
    2-oxo-tiomorfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 Ci-2-alkýlovými skupinami, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách metoxyskupinou alebo etoxyskupinou,
    2,2-dimetoxyetyl-NR5, 2,2-dietoxyetyl-NR5, 1,3-dioxolán-2-yl-metyl-NR5 alebo 1,3dioxán-2-yl-metyl-NR5 skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
    N-metyl-R11N alebo N-etyl-R11N skupinu, kde
    R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-ylovú skupinu, alebo D spolu s E znamená R9CO-O-(ReCRf)-O-CO skupinu, kde R® až R9 sú určené vyššie,
    F a G spolu znamenajú vodíkový atóm, metoxyskupinu, etoxyskupinu, C4.6-cyklo- 172alkoxyskupinu alebo C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoxyskupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
    9. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, kde Rb znamená jednu z voliteľne substituovaných 1-fenyl-etylových skupín uvedených v zodpovedajúcom nároku 5, 6, 7 alebo 8, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  9. 10. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, kde F a G spolu znamenajú jednu z cykloalkoxyskupín alebo cykloalkylalkoxyskupín uvedených v zodpovedajúcom nároku 5, 6, 7 alebo 8, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  10. 11. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, kde E znamená jednu z voliteľne substituovaných 2-oxo-morfolinoskupín uvedených v zodpovedajúcom nároku 5, 6, 7 alebo 8.
  11. 12. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I kde
    Ra až Rd, A až C a X sú určené v nároku 1,
    D spolu s E znamená vodíkový atóm,
    C-M-alkylovú skupinu voliteľne substituovanú 1 až 5 fluórovými atómami, • ·
    -173 C3-5-cykloalkylovú skupinu, aryl, heteroaryl, C-u-alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú alebo C-M-alkoxykarbonylovú skupinu, aminokarbonyl, Ci^-alkylaminokarbonyl alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 4- až 7-člennou alkyléniminoskupinu, pričom vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléniminoskupinách, metylénová skupina v 4 polohe môžu byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, iminoskupinou substituovanou skupinou R10, sulfinylom alebo sulfonylovou skupinou, kde R10 je určené v nároku 1,
    F znamená Ci-6-alkylénovú skupinu, -O-Ci-6-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, pričom tento nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
    G znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5-skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R5 až R9 sú určené v nároku 1,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R60-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-CM-alkylom, (R7O-PO-OR8)Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené v nároku 1,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R60-CO-CM-alkylovými skupinami alebo R6-O-CO-skupinou a R6O-CO-Cmalkylovou skupinu, kde R6 je určené v nároku 1, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6OCO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-C-i-4-alkylom alebo (R70-PO-R9)-Ci^-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené v nároku 1, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch dvo• · · • · · · · ······ 4 > · · · · ·· ·· ··
    -174ma ReO-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo ReO-CO-skupinou a R6-O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené v nároku 1, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené v nároku 1, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch jedným alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-CM-alkylovými skupinami alebo ReO-CO-skupinou a R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené v nároku 1, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-COCM-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené v nároku 1, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6OCO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo R6O-CO-skupinou a R6O-COCi-4-alkylovou skupinou, kde R6 je určené v nároku 1, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkovom atóme R6O-CO, (R7OPO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-CM-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkylom, (R7OPO-OR8)-CM-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-C-i-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené v nároku 1, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R6OCO alebo R6O-CO-C i-4-a I kýlovým i skupinami alebo R8O-CO-skupinou a R8O-COCi-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené v nároku 1, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-CM-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Cm• · • · • · · ···· ·· • · · · · ······ · • · · · · ··· ·*·· ·· ·· ·· ·· ·
    - 175alkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené v nároku 1, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Cmalkylom alebo (R7O-PO-R9)-C-i-4-alkylovou skupinou, pričom vyššie uvedené 5- až 7členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami alebo ReO-CO-skupinou a R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené v nároku 1,
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
    2-oxo-morfolinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe vodíkovým atómom, Ci-4-alkylom, R6O-CO-Ci-4-alkylom, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)CM-alkylovou skupinou, pričom R6 až R9 sú určené v nároku 1 a vyššie uvedené 2oxo-morfolinylové skupiny sú v každom jednotlivom prípade viazané na uhlíkový atóm skupiny F, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe Cmalkoxyskupinou, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohe Ci-4-alkoxyskupinou,
    Ci_4-alkyl-NR5-skupinu, kde CM-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je v každom jednotlivom prípade koncovo substituovaná di-(Ci-4-alkoxy)-metylom alebo tri(C-i-4-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené vyššie,
    Ci-4-alkyl-NR5-skupinu, kde Ci-4-alkyl skupina, ktorá má priamy reťazec a môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, je koncovo substituovaná v každom jednotlivom prípade 1,3-dioxolán-2-ylom alebo
    1,3-dioxán-2-ylovou skupinou voliteľne substituovanou jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom R5 je určené v nároku 1,
    RhNR5-skupinu, kde R5 je určené vyššie a Rh znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-ylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo • · • ·
    - 176• ··· · · · • · · · • · · · · · · dvoma metylovými skupinami, pričom ako arylové skupiny uvedené v definíciách vyššie uvedených skupín sa rozumie fenylová skupina, ktorá v každom jednotlivom prípade môže byť monosubstituovaná R12, mono- di- alebo trisubstituovaná R13 alebo monosubstituovaná R12 a okrem toho mono- alebo disubstituovaná R13, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
    R12 znamená kyanoskupinu, karboxyskupinu, C-M-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl, di-(Ci^-alkyl)-aminokarbonyl, C-M-alkylsulfenyl, C-M-alkylsulfinyl, Ci^t-alkylsulfonyl, hydroxyl, CM-alkylsulfonyloxyskupinu, trifluórmetyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, C-M-alkylaminoskupinu, di-(Ci-4-alkyl)-aminoskupinu, Ci-4-alkyl-karbonylaminoskupinu, N(Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkylkarbonylaminoskupinu, C-M-alkylsulfonylaminoskupinu, N-(Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkylsulfonylaminoskupinu, aminosulfonyl, Ci^-alkylaminosulfonyl alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminosulfonylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 5- až 7-člennou alkyléniminoskupinou, kde vo vyššie uvedených 6- až 7-členných alkyléníminoskupinách v každom jednotlivom prípade metylénová skupina v 4 polohe môže byť nahradená kyslíkovým alebo sírnym atómom, sulfinylom, sulfonylom, iminoskupinou alebo N-(Ci-4-alkyl)-iminoskupinou a
    R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, CM-alkyl, trifluórmetyl alebo CM-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, spolu znamenajú C3-5-alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4ylénovú skupinu, a naviac heteroarylové skupiny uvedené v definíciách vyššie uvedených skupín zahrnujú tiež 5-člennú heteroaromatickú skupinu, ktorá obsahuje iminoskupinu, kyslíkový alebo sírny atóm alebo iminoskupinu, kyslíkový alebo sírny atóm a jeden alebo dva dusíkové atómy, alebo
    6-člennú heteroaromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden, dva alebo tri dusíkové atómy, pričom vyššie uvedené 5-členné heteroaromatické skupiny môžu byť substituované v každom jednotlivom prípade 1 alebo 2 metylovými alebo etylovými skupinami a
    - 177··« 9 9
    9 9 vyššie uvedené 6-členné heteroaromatické skupiny môžu byť substituované v každom jednotlivom prípade 1 alebo 2 metylovými alebo etylovými skupinami alebo fluórovým, chlórovým, brómovým alebo jódovým atómom alebo trifluórmetylom, hydroxylom, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  12. 13. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 12, kde
    Ra až Rd, A až C a X sú určené v nároku 2,
    D spolu s E znamenajú vodíkový atóm, metyl, trifluórmetyl alebo arylovú skupinu,
    F znamená -O-Ci^-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, pričom tento nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
    G znamená R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo (R7O-PO-R9)alkylén-NR5-skupinu, kde v každom jednotlivom prípade alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R5 až R9 sú určené v nároku 2,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO, R6O-CO-Cmalkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylovou skupinou, kde R6 je určené v nároku 2,
    4- až 7-člennú alkyléniminoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 je určené v nároku 2, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6OCO, R60-CO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-C-|.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené v nároku 2, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch dvoma R8O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R6 a R10 sú určené v nároku 2, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade v 4 polohe R6O-CO-C1.4-alkylom, bis-(R6O-CO)-Ci^-alkylom, ······ ·· ·· · ·
    - 178 (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-R9)-CM-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené v nároku 2, piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-C-i-4-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklických uhlíkových atómoch jedným alebo dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-C M-alkylovými skupinami, kde R8 až R9 sú určené v nároku 2, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v každom jednotlivom prípade R6O-CO, R6O-COCM-alkylom alebo bis-(R6O-CO)-CMalkylovou skupinou, kde R6 je určené v nároku 2, morfolinoskupinu alebo homomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R8OCO alebo R6O-CO-C M-alkylovými skupinami, kde R8 je určené v nároku 2, pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkovom atóme R6O-CO, R8OCO-Ci-4-alkylom alebo bis-(R8O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R8 až R10 sú určené v nároku 2, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe skupinou R10, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch dvoma R8OCO alebo R8O-CO-Ci-4-alkylovými skupinami, kde R8 a R10 sú určené v nároku 2, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R8O-CO-CM-alkylom, bis-(R8O-CO)-CM-alkylom; (R7O-PO-OR8)-Cmalkylom alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R8 až R9 sú určené v nároku 2, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R8O-CO-Ci.4-alkylom alebo bis-(R8O-CO)-Ci-4-alkylom, pričom vyššie uvedené 5- až 7-členné kruhy sú v každom jednotlivom prípade okrem toho substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma R8O-CO alebo R8O-CO-Cmalkylovými skupinami, kde R8 až R9 sú určené v nároku 2,
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
    2-oxo-morfolinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe CM-alkylom alebo • · · · · · 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 · 9 · • · · 9 9 9 9 · · • · · · · 9 999 9 9 9 «•• 99 9 99
    9999 99 99 99 99 9
    - 179R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené v nároku 2 a vyššie uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú v každom jednotlivom prípade viazané na uhlíkový atóm skupiny F, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe C1-4alkoxyskupinou, morfolinoskupinu alebo tiomorfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohe C-M-alkoxyskupinou,
    Cv4-alkyl-NR5-skupinu, kde C-M-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná di-(Ci-4-alkoxy)-metylovou skupinou, pričom R5 je určené v nároku 2,
    Cv4-alkyl-NR5-skupinu, kde C-M-alkylová skupina, ktorá má priamy reťazec, je koncovo substituovaná 1,3-dioxolán-2-ylom alebo 1,3-dioxán-2-ylovou skupinou, pričom R5 je určené v nároku 2,
    RhNR5-skupinu, kde R5 je určené v nároku 2 a Rh znamená substituovaný 2-oxotetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxotetrahydropyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-ylovú skupinu voliteľne jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom ako arylové skupiny uvedené v definíciách vyššie uvedených skupín sa rozumie fenylová skupina, ktorá v každom jednotlivom prípade môže byť monosubstituovaná R12, mono- alebo disubstituovaná R13 alebo monosubstituovaná R12 a okrem toho mono- alebo disubstituovaná R13, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
    R12 znamená kyanoskupinu, Ci.2-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di-(Ci.2-alkyl)-aminokarbonyl, Ci_2-alkylsulfenyl, Ci.2-alkylsulfinyl, Ci_2-alkylsulfonyl, hydroxyl, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci.2-alkylaminoskupinu alebo di-(Ci.2-alkyl)-aminoskupinu, a
    R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, Ci_2-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci-2-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, spolu znamenajú C3-5-alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
    • · • ·
    - 18014. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 12, kde
    Ra až Rd, A až C a X sú určené v nároku 3,
    D spolu s E znamená vodíkový atóm, metyl, trifluórmetyl alebo arylovú skupinu,
    F znamená -O-Ci-4-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, pričom tento nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
    G znamená R6O-CO-alkylén-NR5 skupinu, kde alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2alkylovou skupinou, kde R5 až R9 sú určené v nároku 3, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené v nároku 3, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovými skupinami, kde R6 je určené v nároku 3, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe skupinou R10 a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO, R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené v nároku 3, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci^-alkylom, bis(R6O-CO)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené v nároku 3, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou a je okrem toho substituovaná na cyklickom uhlíkovom atóme R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené v nároku 3, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R60-COCi-2-alkylovou skupinou, kde R8 je určené v nároku 3, piperidinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci^-alkylom, bis-(R6OCO)-Ci-4-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené v nároku 3,
    2-oxo-morfolinoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami, • · · · · ······ · ····· ··· ···· ·· ·· ·· · ·
    - 181 2-oxo-morfolinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe metylom, etylom alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené v nároku 3 a vyššie uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú v každom jednotlivom prípade viazané na uhlíkový atóm skupiny F, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 polohe metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, morfolinoskupinu, ktorá je substituovaná v 2 a 6 polohách v každom jednotlivom prípade metoxyskupinou alebo etoxyskupinou,
    2,2-dimetoxyetyl-NR5, 2,2-dietoxyetyl-NR5, 1,3-dioxolán-2-yl-metyl-NR5 alebo 1,3dioxán-2-yl-metyl-NR5 skupinu, pričom R5 je určené v nároku 3, pričom arylové skupiny uvedené v definíciách vyššie uvedených skupín znamenajú fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná R13, pričom substituenty môžu byť identické alebo rôzne a
    R13 znamená fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm, Ci-2-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci-2-alkoxyskupinu alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na spojené uhlíkové atómy, spolu znamenajú C3-4-alkylén, metyléndioxyskupinu alebo 1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
    15. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 12, kde
    Ra až Rd, A až C a X sú určené v nároku 4,
    D spolu s E znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    F znamená -O-Ci-4-alkylénovú skupinu, kde alkylénová skupina je viazaná na skupinu G, alebo kyslíkový atóm, pričom tento nemôže byť viazaný na dusíkový atóm skupiny G, a
    G znamená R6O-CO-alkylén-NR5 skupinu, kde alkylénová skupina, ktorá má priamy reťazec a obsahuje 1 až 2 uhlíkové atómy, môže okrem toho byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo R6O-CO alebo R6O-CO-metylovou skupinou, kde R5 a R6 sú určené v nároku 4, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo ·· ··· ······ · ····· · · · ···· ·· · · · · · ·
    - 182R60-CO-metylovou skupinou, kde R6 je určené v nároku 4, pyrolidinoskupinu alebo piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná dvoma R6O-CO alebo R6O-CO-metylovými skupinami, kde R6 je určené v nároku 4, piperazinoskupinu, ktorá je substituovaná v 4 polohe R6O-CO-Ci-4-alkylom, bis(R6O-CO)-Ci^-alkylom alebo (R7O-PO-OR8)-Ci_2-alkylovou skupinou, kde R6 až R8 sú určené v nároku 4, piperidinylovú skupinu substituovanú v 1 polohe R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené v nároku 4, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
    16. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 15, kde Rb znamená jednu z voliteľne substituovaných 1-fenyl-etylových skupín uvedených v zodpovedajúcom nároku 12, 13,
  13. 14 alebo 15, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  14. 17. 4-Amino-chinazolínové a chinolínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    (a) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín, (b) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(etoxykarbonyl)propyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín, (c) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}oxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín, (d) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(dietoxyfosforyl)-metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín, (e) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}-propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín, (f) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-1-oxo-2butén-1-yl)amino]-chinazolín, (9) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(dietoxyfosforyl)metyl]-/V-metylamino}-1-oxo-2butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín,
    - 183(h) (/?)-4-[(1 -fenyletyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}-1 -oxo2-butén-1-yl)amino]-7-metoxy-chinazolín, (i) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({4-[/V-(2,2-dimetoxyetyl)-/V-metylamino]-1-oxo-2-butén1- yl}amino)-7-metoxy-chinazolín, (j) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{[4-(2-etoxy-morfolín-4-yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]-amino)-7metoxy-chinazolín, (k) 4-[(3-brómfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino]-chinolín, (0 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -yI}-1 oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín, (m) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[2-(etoxykarbonyl)-etyl]-/V-[(etoxykarbonyl)metyl]amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín, (n) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morfolín-4-yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín, (o) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -y I}-1 oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín, (p) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-1oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-(2-cyklopropyletoxy)-chinazolín, (q) (S)-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[2-(metoxykarbonyl)pyrolidín-1-yl]-1-oxo2- butén-1-yl}amino)-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín, (r) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-A/-[2-(acetylsulfanyl)etyl]-amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín, (s) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-[(etoxykarbonyl)-metyl]-A/-[2-(metylkarbonyloxy)etyl]amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín, (t) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-1-oxo-2butén-1-yl]amino}-7-cyklo-propylmetoxy-chinazolín, a (u) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(5-metyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín, a ich soli.
  15. 18. Fyziologicky prijateľné soli 4-amino-chinazolínových a chinolínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 s anorganickými alebo • · · · · ······ · *···· ··· ······ · · · · ·· ·
    -184organickými kyselinami alebo zásadami.
  16. 19. Spôsob prípravy 4-amino-chinazolínových a chinolínových derivátov podľa nárokov 1 až 18, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa na
    a) látku všeobecného vzorca II kde
    Ra až Rd, A, F, G a X sú určené v nárokoch 1 až 17, pôsobí látkou všeobecného vzorca III
    Z1-B-C-D-E (III) kde
    B až E sú určené v nárokoch 1 až 17 a
    Z1 znamená odchádzajúcu skupinu, alebo hydroxyl, alebo
    b) na prípravu látok všeobecného vzorca I, kde skupina E je viazaná na skupinu D cez dusíkový atóm, sa na látku všeobecného vzorca IV
    F - G • · · · · · ··· · · · ····· ··« ······ ·· · · · · ·
    -185kde
    Ra až Rd, A až D, F, G a X sú určené v nároku 1 až 17 a
    Z2 znamená odchádzajúcu skupinu, alebo hydroxylovú skupinu, pôsobí látkou všeobecného vzorca V
    H-Y (V) kde
    Y znamená jednu zo skupín uvedených pre E v nárokoch 1 až 17, ktorá je viazaná na skupinu D cez dusíkový atóm,
    c) na prípravu látky všeobecného vzorca I, kde D spolu s E znamená R9CO-O(ReCRf)-O-CO skupinu, sa na látku všeobecného vzorca VI
    A - B - C - CO - OH
    F - G (VI) kde
    Ra až Rd, A až C, F, G a X sú určené v nárokoch 1 až 17, pôsobí látkou všeobecného vzorca VII
    R9CO-O-(ReCRf)-Z3 (VII) kde
    Re až R9 sú určené v nárokoch 1 až 17 a
    Z3 znamená odchádzajúcu skupinu, alebo
    d) na prípravu látok všeobecného vzorca I, kde E alebo G znamená piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu, každú substituovanú v polohe 4 R6O-COC-M-alkylovou skupinou, kde R6 je určené v nárokoch 1 až 17, sa na zodpovedajúcu
    - 186·· ·· ·· · · · · · • · · · · · · · · ··· ··· · · · · ·· · • · ··· ······ · · ο · · ·· · · · · • ο· · ·· · · ·· ·· · · · látku obsahujúcu piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu nesubstituovanú v polohe 4 pôsobí látkou všeobecného vzorca VIII
    R6O-CO-Ci-4-alkyl-Z4 (VIII) kde
    R6 je určené v nárokoch 1 až 17 a
    Z4 znamená odchádzajúcu skupinu, alebo
    e) na prípravu látky všeobecného vzorca I, kde E alebo G znamená piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu každú substituovanú v polohe 4 R6O-COCH2CH2-skupinou, kde R6 je určené v nároku 1 až 17, sa na zodpovedajúcu látku obsahujúcu piperazinoskupinu alebo homopiperazinoskupinu nesubstituovanú v polohe 4, pôsobí látkou všeobecného vzorca IX
    R6O-CO-CH=CH2 (IX) kde
    R6 je určené v nárokoch 1 až 17, alebo
    f) na prípravu látok všeobecného vzorca I, kde C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, sa na látku všeobecného vzorca kde
    Ra až Rd, A, F, G a X sú určené v nárokoch 1 až 17 a alkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, pôsobí látkou všeobecného vzorca XI ο · • · · · ····· ·
    -187 OCH-D-E (XI) kde
    D a E sú určené v nárokoch 1 až 17, a ak sa to požaduje, látky všeobecného vzorca I takto získané, ktoré obsahujú hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylamino alebo iminoskupinu, sa konvertujú pomocou acylácie alebo sulfonylácie na zodpovedajúce acylamino-, N-alkyl-acylamino-, acyl-imino-, sulfonyloxy-, sulfonylamino-, N-alkyl-sulfonylamino- alebo sulfonyl-imino-látky, pričom sulfonyloxy-látky takto získané môžu byť konvertované na zodpovedajúcu sulfenylovú látku reakciou so soľou alkalického kovu tiozlúčeniny, a/alebo látky všeobecného vzorca I takto získané, ktoré obsahujú aminoskupinu, alkylaminoskupinou alebo iminoskupinu, sa konvertujú pomocou alkylácie alebo redukčnej alkylácie na zodpovedajúcu alkylovú látku všeobecného vzorca I, a/alebo, látky všeobecného vzorca I takto získané, kde E znamená bis-[2,2-di-(Ci-4-alkoxy)etyljaminoskupinu, môžu byť konvertované pomocou intramolekulovej cyklizácie na zodpovedajúcu morfolinozlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo látky všeobecného vzorca I takto získané, kde E alebo G znamená voliteľne substituovanú A/-(2-hydroxyetyl)-glycínovú alebo /\/-(2-hydroxyetyl)-glycín-esterovú skupinu, môžu byť konvertované pomocou intramolekulovej cyklizácie na zodpovedajúcu 2-oxo-morfolinozlúčeninu, a/alebo látky všeobecného vzorca I takto získané, ktoré obsahujú karboxyskupinu alebo hydroxyfosforylovú skupinu, môžu byť konvertované pomocou alkylácie na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca I, a/alebo ak je to potrebné, ochranné skupiny použité počas reakcií opísaných vyššie sa znova odštiepia a/alebo ak sa to požaduje, látky všeobecného vzorca I takto získané sa rozdelia na svoje stereoizoméry a/alebo látky všeobecného vzorca I takto získané sa konvertujú na svoje soli, najmä pre farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijateľné soli.
    -188·· · · · ······ · · • · · · · · · · · ·0·· ·· ·· ·· ·· ···
  17. 20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 4-amino-chinazolínový a chinolínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, alebo fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 18 voliteľne spolu s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo zried’ovadlami.
  18. 21. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že 4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 sa začlenia do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo zried’ovadiel nechemickým spôsobom.
  19. 22. Použitie 4-amino-chinazolínových a chinolínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na prípravu lieku na liečenie benígnych alebo malígnych tumorov, na prevenciu a liečenie chorôb dýchacích ciest a pľúc a na liečenie polypov, chorôb gastrointestinálneho traktu, žlčovodov a žlčníka a tiež obličiek a pokožky.
SK1211-2001A 1999-02-27 2000-02-24 4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK12112001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999108567 DE19908567A1 (de) 1999-02-27 1999-02-27 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1999111366 DE19911366A1 (de) 1999-03-15 1999-03-15 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1999128306 DE19928306A1 (de) 1999-06-21 1999-06-21 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US14932999P 1999-08-17 1999-08-17
DE19954816A DE19954816A1 (de) 1999-11-13 1999-11-13 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/001496 WO2000051991A1 (en) 1999-02-27 2000-02-24 4-AMINO-QUINAZOLINE AND QUINOLINE DERIVATIVES HAVING AN INHIBITORY EFFECT ON SIGNAL TRANsSDUCTION MEDIATED BY TYROSINE KINASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12112001A3 true SK12112001A3 (sk) 2001-12-03

Family

ID=27512681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1211-2001A SK12112001A3 (sk) 1999-02-27 2000-02-24 4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6972288B1 (sk)
EP (2) EP2298746A1 (sk)
JP (1) JP3751201B2 (sk)
KR (1) KR20020068261A (sk)
CN (1) CN1341104A (sk)
AU (1) AU3281600A (sk)
BG (1) BG105765A (sk)
BR (1) BR0008524A (sk)
CA (1) CA2361174C (sk)
CZ (1) CZ20013079A3 (sk)
EE (1) EE200100449A (sk)
HR (1) HRP20010617A2 (sk)
HU (1) HUP0301132A3 (sk)
ID (1) ID29800A (sk)
IL (1) IL144143A0 (sk)
NO (1) NO20014114L (sk)
NZ (1) NZ513802A (sk)
PL (1) PL351619A1 (sk)
SK (1) SK12112001A3 (sk)
TR (1) TR200102505T2 (sk)
WO (1) WO2000051991A1 (sk)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
CZ2001584A3 (cs) 1998-08-18 2002-06-12 The Regents Of The University Of California Prevence tvorby hlenu v dýchacích cestách podáváním antagonistů EGF-R
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
MXPA01012899A (es) 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
PL202812B1 (pl) 2000-08-21 2009-07-31 Astrazeneca Ab Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie
DE10042064A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0104422D0 (en) * 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
US20080234263A1 (en) * 2003-09-16 2008-09-25 Laurent Francois Andre Hennequin Quinazoline Derivatives
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007505871A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
ATE395346T1 (de) * 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
WO2005026151A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2007505878A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
AU2004274227B2 (en) * 2003-09-19 2008-04-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20070043010A1 (en) * 2003-09-25 2007-02-22 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20050096332A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP5032851B2 (ja) * 2004-02-03 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
CA2563502A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel water-soluble prodrug
KR20080095915A (ko) 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
MXPA06014125A (es) * 2004-06-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina en la forma de cinasas de tirosina de receptor erbb.
CN101124228B (zh) 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
CA2599210A1 (en) * 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20060205818A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Burzynski Stanislaw R Method for the treatment of von Hippel-Lindau (VHL) disease with phenylacetyl-derivatives
EP1863792B1 (en) * 2005-03-28 2009-01-21 Brystol-Myers Squibb Company Atp competitive kinase inhibitors
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
CA2621111A1 (en) * 2005-09-06 2007-03-15 T.K. Signal Ltd. Polyalkylene glycol derivatives of 4- (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal gr0wth fact0r receptor tyrosine kinase
US20090239861A1 (en) * 2005-09-20 2009-09-24 Robert Hugh Bradbury Quinazoline derivatives as anticancer agents
DE602006018331D1 (de) * 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN101321739A (zh) * 2005-12-02 2008-12-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作erbB酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
CN101100466B (zh) * 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
EP2068880B1 (en) 2006-09-18 2012-04-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating cancer harboring egfr mutations
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
JP5739802B2 (ja) * 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
KR101703941B1 (ko) 2008-11-10 2017-02-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물
WO2011002523A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Kanionusa Inc. Phosphorus containing quinazoline compounds and methods of use
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
EP2581372B1 (en) 2010-06-09 2017-06-07 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoquinoline derivatives
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
US9353122B2 (en) 2013-02-15 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9556191B2 (en) 2013-04-28 2017-01-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aminoquinazoline derivatives and their salts and methods of use thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2014342042B2 (en) 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
US10710968B2 (en) 2016-01-13 2020-07-14 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN106518849B (zh) * 2016-10-27 2019-08-16 上海人类基因组研究中心 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
CN106565681B (zh) * 2016-11-10 2019-07-09 中国医学科学院放射医学研究所 含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
WO2019126136A2 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
CN116648250A (zh) * 2020-12-22 2023-08-25 韩美药品株式会社 作为sos1抑制剂的新型喹唑啉衍生物及其用途
WO2022139304A1 (ko) * 2020-12-22 2022-06-30 한미약품 주식회사 Sos1 억제제로서의 신규한 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
BRPI9914164B8 (pt) 1998-09-29 2021-05-25 American Cyanamid Co compostos de 3-ciano quinolina
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6384051B1 (en) * 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them

Also Published As

Publication number Publication date
BG105765A (en) 2002-03-29
CA2361174C (en) 2009-10-27
KR20020068261A (ko) 2002-08-27
AU3281600A (en) 2000-09-21
ID29800A (id) 2001-10-11
NZ513802A (en) 2001-09-28
EP2298746A1 (en) 2011-03-23
CA2361174A1 (en) 2000-09-08
US6972288B1 (en) 2005-12-06
BR0008524A (pt) 2001-12-18
EP1157011A1 (en) 2001-11-28
HUP0301132A3 (en) 2004-03-29
IL144143A0 (en) 2002-05-23
NO20014114D0 (no) 2001-08-24
TR200102505T2 (tr) 2003-01-21
EE200100449A (et) 2002-12-16
JP3751201B2 (ja) 2006-03-01
NO20014114L (no) 2001-10-15
CN1341104A (zh) 2002-03-20
PL351619A1 (en) 2003-05-19
JP2002538145A (ja) 2002-11-12
HUP0301132A2 (hu) 2003-12-29
WO2000051991A1 (en) 2000-09-08
CZ20013079A3 (cs) 2001-11-14
HRP20010617A2 (en) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12112001A3 (sk) 4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1163227B1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
KR100709909B1 (ko) 비사이클릭 헤테로사이클, 이를 함유하는 의약 조성물 및 이의 제조방법
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20060063752A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US20020082420A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
MXPA01008324A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them
DE19928306A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19954816A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung