JP2010013450A - ４−アニリノキナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】脈管形成および／または脈管透過性増大に関連する疾病に有効なキナゾリン誘導体の提供。
【解決手段】式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、式中：Ｒ¹は、水素またはメトキシを表し；Ｒ²は、メトキシ、エトキシなど各種置換基を表し；（Ｒ³）₂を保有するフェニル基は以下のものから選択される：２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルなど、それらの製造方法、ならびに有効成分として式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を含有する薬剤組成物。式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類は、ＶＥＧＦの作用を阻害する。これは、癌および慢性関節リウマチを含めた多数の疾病状態の処置に有用な特性である。

【選択図】なし

Description

本発明は、キナゾリン誘導体、それらの製造方法、それらを有効成分として含有する薬剤組成物、脈管形成（angiogenesis）および／または脈管透過性(vascular permeability)増大に関連する疾病状態の処置方法、医薬としてのそれらの使用、ならびにヒトのような温血動物において脈管形成および／または脈管透過性の低下作用を生じるのに使用する医薬の製造におけるそれらの使用に関する。

正常な脈管形成は、胚の発達、創傷の治癒、および雌の生殖機能の幾つかの構成要素を含めた多様なプロセスにおいて、重要な役割を果たす。望ましくない、または病的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾病状態に関連する（Fan et al，1995，Trends Pharmacol．Sci．16：57-66；Folkman，1995，NatureMedicine 1：27-31）。脈管透過性の変化は、正常および病態生理学的両方のプロセスにおいて役割を果たすと考えられる（Cullinan-Bove et al，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger et al，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、ならびに脈管内皮増殖因子（vascular endotherial growth factor,ＶＥＧＦ）を含めた、インビトロ内皮細胞増殖促進活性をもつ数種のポリペプチドが確認された。ＶＥＧＦの増殖因子活性はその受容体の発現が限定されているため、ＦＧＦ類の活性と対照的に、内皮細胞に比較的特異性である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが正常および病的両方の脈管形成（Jakeman et al，1993，Endocrinology 133：848-859；Kolch et al，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155）、および脈管透過性（Connolly et al，1989，J.Biol．Chem．264：20017-20024）の重要な刺激物質であることを示している。抗体でＶＥＧＦを分離（sequestration）することによりＶＥＧＦ作用に拮抗すると、腫瘍の増殖を阻止することができる（Kim et al，1993，Nature 362：841-844）。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を越えて生化学的シグナルを伝達する際に重要である。これらの膜貫通分子は、形質膜内のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに結合した細胞外リガンド結合ドメインからなることを特色とする。この受容体にリガンドが結合すると、受容体関連チロシンキナーゼ活性が刺激され、これにより受容体と他の細胞内分子の両方のチロシン残基がリン酸化される。これらのチロシンリン酸化の変化が、多様な細胞応答をもたらすシグナリングカスケード（signalling cascade）を開始させる。これまでに、アミノ酸配列相同性により定められる少なくとも１９種類の異なるＲＴＫサブファミリーが確認されている。これらのサブファミリーのうちのひとつは、現在のところｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体ＦｌｔまたはＦｌｔ１、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも呼ばれる）、およびもうひとつのｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ４により構成される。これらの関連ＲＴＫのうちの２つ、ＦｌｔとＫＤＲは、ＶＥＧＦに高い親和性で結合することが示された(De Vries et al，1992，Science 255：989-991；Terman et al，1992，Biochem．Biophys．Res．Comm．1992，187：1579-1586)。異種細胞で発現したこれらの受容体にＶＥＧＦが結合するのと関連して、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウム流入が変化した。

欧州特許出願公開第0326330号には、ある種のキノリン、キナゾリンおよびシンノリン系の植物用殺真菌薬が開示されている。これらの植物用殺真菌薬のうちある種のものは殺虫および殺ダニ活性をもつと述べられてもいる。しかし開示された化合物のいずれかをヒトのような動物に何らかの目的で使用できるという開示や示唆はない。この欧州特許出願公開明細書には、特に、ＶＥＧＦのような増殖因子により仲介される脈管形成および／または脈管透過性増大に関する教示はまったくない。

欧州特許出願公開第0566226号には、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼに対する活性をもつ化合物が記載されている。本発明化合物は欧州特許出願公開第0566226号の広い全般的開示には包含されるが、本発明者らは意外にも、本発明化合物がＶＥＧＦに対するきわめて良好な阻害活性、すなわち欧州特許出願公開第0566226号のどこにも開示されていない特性をもつことを見出した。さらに、本発明の範囲外の欧州特許出願公開第0566226号の化合物を試験したが、これらはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する有意の阻害活性を示さない。

欧州特許出願公開第0326330号 欧州特許出願公開第0566226号

Fan et al，1995，Trends Pharmacol．Sci．16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31 Cullinan-Bove et al，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger et al，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324 Jakeman et al，1993，Endocrinology 133：848-859；Kolch et al，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155 Connolly et al，1989，J.Biol．Chem．264：20017-20024 Kim et al，1993，Nature 362：841-844 De Vries et al，1992，Science 255：989-991；Terman et al，1992，Biochem．Biophys．Res．Comm．1992，187：1579-1586

発明を解決するための手段

したがって本発明は、意外にもＶＥＧＦの作用を阻害する化合物を見出したことに基づく。これは、脈管形成および／または脈管透過性増大に関連する疾病状態、たとえば癌、糖尿病、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、および網膜脈管増殖を伴う眼疾患の処置に有用な特性である。本発明化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対し若干の活性をもつが、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対しては、より高い効力をもつ。さらに、本発明化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対してより、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対し、実質的に高い効力をもつ。

発明の実施の形態

本発明の１態様によれば、式Ｉのキナゾリン誘導体：

（式中：
Ｒ¹は、水素またはメトキシを表し；
Ｒ²は、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（ピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシまたは４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシを表し；
（Ｒ³）₂を保有するフェニル基は以下のものから選択される：２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルおよび４−シアノ−２−フルオロフェニル）；
およびその塩類が提供される。

Ｒ¹は、好ましくはメトキシである。
Ｒ²は、有利にはメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシまたは３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシを表す。Ｒ²の有利な意味はさらに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシである。

Ｒ²は、好ましくはメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシまたは３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシである。Ｒ²の好ましい意味はさらに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシである。

Ｒ²は、より好ましくは２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであり、Ｒ²のより好ましい意味はさらに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシである。

Ｒ²の特に好ましい意味は、２−メトキシエトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシである。
Ｒ²の殊に好ましい意味は、２−メトキシエトキシおよび３−モルホリノプロポキシである。

本発明の具体的態様において、（Ｒ³）2を保有するフェニル基は以下のものから選択される：２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルおよび３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル。

（Ｒ³）₂を保有するフェニル基は、好ましくは３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルまたは４−クロロ−２−フルオロフェニル、特に４−クロロ−２−フルオロフェニルである。（Ｒ³）₂を保有するフェニル基の特に好ましい意味はさらに、４−ブロモ−２−フルオロフェニルである。

好ましい化合物は以下のものである：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
６,７−ジメトキシ−４−(２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ)キナゾリン、
４−（４−クロロ−３−ヒドロキシアニリノ）−６,７−ジメトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
およびその塩類、特にその塩酸塩。

他の好ましい化合物は以下のものである：
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
６,７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−シアノ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メトキシプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−エトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
およびその塩類、特にその塩酸塩。

より好ましい化合物は以下のものである：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−シアノ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メトキシプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−エトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
およびその塩類、特にその塩酸塩。

特に好ましい化合物は以下のものである：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
およびその塩類、
特にその塩酸塩；他の特に好ましい化合物は以下のものである:
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
およびその塩類、特にその塩酸塩。

さらに特に好ましい化合物は以下のものである：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
およびその塩類、特にその塩酸塩。

殊に好ましい化合物は以下のものである：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
およびその塩類、特にその塩酸塩。

さらに殊に好ましい化合物は以下のものである：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
およびその塩類、特にその塩酸塩；これらのうち
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
およびその塩類、特にその塩酸塩が好ましい。

疑問を避けるために、本明細書において基が“前記に定義した”と表される場合、その基は最初に出た最も広い定義、ならびにその基についての好ましい定義のそれぞれおよびすべてを包含することを理解すべきである。

本明細書において、“アルキル”という用語には直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれるが、“プロピル”のような個々のアルキル基について述べたものは直鎖形のみに特定される。同様な慣例を他の総称にも適用する。別途記載しない限り、“アルキル”という用語は、有利には１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む鎖を意味する。

本明細書において、“アルコキシ”という用語は、前記に定義したアルキル基が酸素原子に結合したものを意味する。
本明細書において、“アリール”という用語にはＣ6〜10芳香族基が含まれ、これはハロゲノ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルから選択される１またはそれ以上の置換基を所望により保有してもよい（ここでアルキルおよびアルコキシは前記に定義したとおりである）。“アリールオキシ”という用語は、前記に定義したアリール基が酸素原子に結合したものを意味する。

本明細書において、“スルホニルオキシ”という用語にはアルキルスルホニルオキシおよびアリールスルホニルオキシが含まれ、ここで“アルキル”および“アリール”は前記に定義したとおりである。

前記に定義した式Ｉにおいて、キナゾリン基の２、５および８位には水素が存在するであろう。
本発明において、式Ｉのキナゾリンまたはその塩類は互変異性現象を示し、本明細書中の構造式はこれらの可能な互変異性形のうちのひとつを表しうるにすぎないことを理解すべきである。本発明はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するいずれの互変異性形をも包含し、構造式に用いた互変異性形のいずれかひとつのみに限定すべきでないことを理解すべきである。

式Ｉのキナゾリンおよびその塩類は溶媒和した形または溶媒和していない形、たとえば水和した形で存在できることも理解すべきである。本発明はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するこのような溶媒和形すべてを包含することを理解すべきである。

本発明は、前記に定義した式Ｉの化合物およびその塩類に関する。薬剤組成物に用いる塩類は薬剤学的に許容しうる塩類であろうが、他の塩類は式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類の製造に有用であればよい。本発明の薬剤学的に許容しうる塩類には、たとえばそのような塩類の形成に十分なほど塩基性である前記に定義した式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれる。このような酸付加塩には、たとえば薬剤学的に許容しうるアニオンを与える無機酸または有機酸との、たとえばハロゲン化水素（特に塩酸または臭化水素酸、これらのうち塩酸が特に好ましい）との、または硫酸もしくはリン酸との、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との塩類が含まれる。さらに、式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、薬剤学的に許容しうる塩類は、薬剤学的に許容しうるカチオンを与える無機塩基または有機塩基により形成できる。このような無機塩基または有機塩基との塩類には、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはたとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。

式Ｉの化合物またはその塩類および他の本発明化合物（後記に定義する）は、化学的に関連する化合物の製造に適用できることが知られているいずれの方法によっても製造できる。そのような方法には、たとえば欧州特許出願公開第0520722、0566226、0602851および0635498号に示される方法が含まれる。そのような方法を本発明の他の態様として提供し、以下に記載する。必要な出発物質は、有機化学の標準法により得ることができる。そのような出発物質の製造を後記実施例に記載するが、これらは限定ではない。必要な他の出発物質は記載した方法と類似の方法で得ることができ、これらは有機化学の当業者に自明である。

以下の方法（ａ）〜（ｅ）および（ｉ)〜（ｖ）は、本発明の他の態様をなす。
式Ｉの化合物の合成
（ａ）式Ｉの化合物およびその塩類は、式ＩＩＩの化合物：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記に定義したとおりであり、Ｌ¹は置換可能な部分である）を、式ＩＶの化合物：

（式中、Ｒ³は前記に定義したとおりである）と反応させ、これにより式Ｉの化合物およびその塩類を得ることにより製造できる。好都合な置換可能な部分Ｌ¹は、たとえばハロゲノ、アルコキシ（好ましくはＣ_1〜4アルコキシ）、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ、またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。

この反応は、有利には酸または塩基の存在下で行われる。そのような酸は、たとえば塩化水素のような無水の無機酸である。そのような塩基は、たとえばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、またはたとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムである。あるいは、そのような塩基は、たとえばアルカリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアミド、たとえばナトリウムアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。この反応は、好ましくは不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルカノールもしくはエステル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、芳香族炭化水素系溶媒、たとえばトルエン、または両性非プロトン溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドの存在下で行われる。この反応は、好ましくはたとえば１０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で行うのが好都合である。

本発明化合物はこの方法により遊離塩基の形で得られるか、または式Ｈ−Ｌ¹（式中、Ｌ¹は前記に定義した意味をもつ）の酸との塩の形で得られる。この塩から遊離塩基を得たい場合、塩を常法により前記に定めた塩基で処理することができる。

（ｂ）式ＩＩの基：

（式中、Ｒ³は前記に定義したとおりである）がヒドロキシ基を保有するフェニル基を表す場合、式Ｉの化合物およびその塩類は、式Ｖの化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記に定義したとおりであり、Ｐはフェノール性ヒドロキシの保護基である）の脱保護により製造できる。フェノール性ヒドロキシの保護基の選択は有機化学者に自明であり、たとえば“Protective Groups in Organic Synthesis”，T．W．GreeneおよびR．G．M．Wuts，第2版，ワイリー，1991のような標準的テキストに記載されるものである。これには、エーテル類（たとえばメチル、メトキシメチル、アリルおよびベンジル）、シリルエーテル（たとえばｔ−ブチルジフェニルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、エステル類（たとえばアセテートおよびベンゾエート）、およびカーボネート（たとえばメチルおよびベンジル）が含まれる。そのようなフェノール性ヒドロキシの保護基の除去は、前記に示したような標準的テキストに示された反応条件を含めた、このような変換に関して知られているいずれかの方法または関連方法により行うことができる。反応条件は、好ましくは出発化合物または生成化合物内の他の部位で目的外の反応が起きることなくヒドロキシ誘導体が生成する条件である。たとえば保護基Ｐがアセテートである場合この変換は、好ましくはプロトン溶媒または補助溶媒、たとえば水またはアルコール（たとえばメタノールまたはエタノール）の存在下に、アンモニアを含めて前記に定義した塩基ならびにそのモノおよびジアルキル化誘導体で、キナゾリン誘導体を処理することにより行うのが好都合である。この反応は、さらに前記に定義した溶媒または希釈剤の存在下に、０〜５０℃、好都合には約２０℃の温度で行うことができる。

（ｃ）式Ｉの化合物およびその塩類の製造は、好都合には前記に定義した塩基の存在下に、式ＶＩの化合物：

（式中、Ｒ¹およびＲ³は前記に定義したとおりである）を、式ＶＩＩの化合物：

Ｒ⁴−Ｌ¹ （VII）

（式中、Ｌ¹は前記に定義したとおりであり、Ｒ⁴はメチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、４−（ピペラジン−１−イル）ブチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルまたは４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチルである）と反応させることにより達成できる。Ｌ¹は置換可能な部分、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばブロモまたはメタンスルホニルオキシ基である。この反応は、好ましくは塩基（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、かつ有利には不活性溶媒または希釈剤（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、有利にはたとえば１０〜１５０℃、好都合には約５０℃の温度で行われる。

（ｄ）式Ｉの化合物およびその塩類は、式ＶIIIの化合物：

を、式ＩＸの化合物：

Ｒ²−Ｈ （IＸ）

（これらの式中、Ｌ¹、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はすべて前記に定義したとおりである）と反応させることにより製造できる。この反応は、塩基（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、かつ有利には不活性溶媒または希釈剤（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、有利にはたとえば１０〜１５０℃、好都合には約１００℃の温度で行うのが好都合であろう。

（ｅ）Ｒ²がＲ⁵Ｃ_1〜4アルコキシ、特にＲ⁵Ｃ_1〜3アルコキシである場合（ここでＲ⁵はメトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イルから選択される）、式Ｉの化合物およびその塩類は、式Ｘの化合物：

（式中、Ｌ¹、Ｒ¹およびＲ³は前記に定義したとおりであり、Ｒ⁶はＣ1〜4アルコキシ、特にＣ1〜3アルコキシである）を、式ＸＩの化合物：

Ｒ⁵−Ｈ （ＸI）

（式中、Ｒ⁵は前記に定義したとおりである）と反応させることにより製造できる。この反応は、塩基（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、かつ有利には不活性溶媒または希釈剤（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、有利にはたとえば０〜１５０℃、好都合には約５０℃の温度で行うのが好都合であろう。
中間体の合成
（ｉ）式ＩＩＩの化合物およびその塩類は、本発明の他の態様をなす。Ｌ¹がハロゲノであるそのような化合物は、たとえば式ＸＩＩの化合物：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記に定義したとおりである）をハロゲン化することにより製造できる。
好都合なハロゲン化剤には、無機酸ハロゲン化物、たとえば塩化チオニル、塩化リン（III）、オキシ塩化リン（Ｖ）および塩化リン（Ｖ）が含まれる。このハロゲン化反応は、不活性溶媒または希釈剤、たとえば塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、またはベンゼンもしくはトルエンのような芳香族炭化水素の存在下で行うのが好都合である。この反応は、たとえば１０〜１５０℃、好ましくは４０〜１００℃の温度で行うのが好都合である。

本発明の他の態様をなす式ＸIＩの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸIIIの化合物：

（式中、Ｒ¹およびＬ¹は前記に定義したとおりである）を、前記に定義した式ＩＸの化合物と反応させることにより製造できる。この反応は、塩基（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、かつ有利には不活性溶媒または希釈剤（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、有利にはたとえば１０〜１５０℃、好都合には約１００℃の温度で行うのが好都合であろう。

式ＸＩＩの化合物およびその塩類は、式ＸＩＶの化合物：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記に定義したとおりであり、Ａ¹はヒドロキシ、アルコキシ（好ましくはＣ_1〜4アルコキシ）またはアミノ基である）を環化し、これにより式ＸＩＩの化合物またはその塩類を形成することによっても製造できる。環化は、Ａ¹がヒドロキシまたはアルコキシ基である式ＸＩＶの化合物を、ホルムアミドまたは環化させるのに有効なその均等物と反応させ、これにより式ＸＩＩの化合物またはその塩、たとえば塩化［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムを得ることにより行うことができる。この環化は、溶媒としてのホルムアミドの存在下で、または不活性溶媒もしくは希釈剤、たとえば１，４−ジオキサンの存在下で行うのが好都合である。この環化は、好ましくは８０〜２００℃の高温で行うのが好都合である。式ＸＩＩの化合物は、Ａ¹がアミノ基である式ＸＩＶの化合物を、ギ酸または環化させるのに有効なその均等物により環化し、これにより式ＸＩＩの化合物またはその塩を得ることによっても製造できる。環化させるのに有効なギ酸の均等物には、たとえばトリ−Ｃ_1〜4アルコキシメタン、たとえばトリエトキシメタンおよびトリメトキシメタンが含まれる。この環化は、触媒量の無水の酸、たとえばスルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、かつ不活性溶媒または希釈剤、たとえば塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル類、またはトルエンのような芳香族炭化水素の存在下で行うのが好都合である。この環化は、たとえば１０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃の温度で行うのが好都合である。

本発明の他の態様をなす式ＸＩＶの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＶの化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＡ¹は前記に定義したとおりである）中のニトロ基を還元して、前記に定義した式ＸＩＶの化合物を得ることにより製造できる。ニトロ基の還元は、このような変換につき知られているいかなる方法でも好都合に行うことができる。この還元は、たとえば上記ニトロ化合物の溶液を前記に定義した不活性溶媒または希釈剤の存在下で、水素化反応を触媒するのに有効な金属、たとえばパラジウムまたは白金の存在下に水素化することにより行うことができる。他の還元剤は、たとえば活性化した金属、たとえば活性化した鉄（鉄粉を塩酸のような酸の希溶液で洗浄することにより調製）である。この還元は、たとえば上記ニトロ化合物および活性化した金属を、溶媒または希釈剤、たとえば水とアルコール（たとえばメタノールまたはエタノール）の混合物の存在下に、たとえば５０〜１５０℃、好都合には約７０℃の温度に加熱することにより行うことができる。

本発明の他の態様をなす式ＸＶの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＶＩの化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｌ¹およびＡ¹は前記に定義したとおりである）を前記に定義した式ＩＸの化合物と反応させて、式ＸＶの化合物を得ることにより製造できる。式ＸＶＩの化合物と式ＩＸの化合物の反応は、前記方法（ｄ）に記載した条件下で行うのが好都合である。

式ＸＶの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＶIIの化合物：

（式中、Ｒ¹およびＡ¹は前記に定義したとおりである）を前記に定義した式ＶＩＩの化合物と反応させて、前記に定義した式ＸＶの化合物を得ることによっても製造できる。式ＸＶIIの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応は、前記方法（ｃ）に記載した条件下で行うのが好都合である。

式IIIの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＶIIIの化合物：

（式中、Ｒ¹は前記に定義したとおりであり、Ｌ²は置換可能な保護部分である）を前記に定義した式ＶＩＩの化合物と反応させ、これによりＬ¹がＬ²で表される式IIIの化合物を得ることによっても製造できる。

式ＸＶIIIにおいてＬ²がフェノキシ基を表す化合物を用いるのが好都合であり、この基は所望によりハロゲノ、ニトロおよびシアノから選択される最高５個、好ましくは最高２個の置換基を保有しうる。この反応は、前記方法（ｃ）に記載した条件下で行うのが好都合であろう。

前記に定義した式ＸＶIIIの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＩＸの化合物：

（式中、Ｒ¹、ＰおよびＬ²は前記に定義したとおりである）を脱保護することにより製造できる。脱保護は文献中に周知の方法で行うことができる。たとえばＰがベンジル基を表す場合、脱保護は水素化分解またはトリフルオロ酢酸を用いる処理により行うことができる。

所望により式IIIのある化合物を、Ｌ¹部分が異なる他の式IIIの化合物に変換することができる。たとえばＬ¹がハロゲノ以外、たとえば所望により置換されたフェノキシである式IIIの化合物は、以下の方法でＬ¹がハロゲンを表す式IIIの化合物に変換することができる：式IIIの化合物（Ｌ¹がハロゲノ以外である）を加水分解して前記に定義した式ＸＩＩの化合物となし、次いでこうして得られた前記に定義した式ＸＩＩの化合物にハライドを導入して、Ｌ¹がハロゲンを表す式IIIの化合物を得る。

（ii）式Ｖの化合物およびその塩類は本発明の他の態様をなし、たとえば前記に定義した式IIIの化合物を式ＸＸの化合物：

（式中、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）と反応させることにより製造できる。この反応は、たとえば前記方法（ａ）の記載に従って行うことができる。
式Ｖの化合物およびその塩類は、式ＸＸＩの化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｌ¹、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）を前記に定義した式ＩＸの化合物と反応させることによっても製造できる。この反応は、たとえば前記方法（ｄ）の記載に従って行うことができる。

式Ｖの化合物およびその塩類は、式ＸＸIIの化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）を前記に定義した式ＶＩＩの化合物と反応させることによっても製造できる。この反応は、たとえば前記方法（ｃ）の記載に従って行うことができる。

式ＸＸＩの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＸIIIの化合物：

（式中、Ｒ¹およびＬ¹は前記に定義したとおりであり、４−および７−位のＬ¹は同一でもよく、異なってもよい）を前記に定義した式ＸＸの化合物と反応させることにより製造できる。この反応は、たとえば前記（ａ）に記載した方法で行うことができる。

式ＸＸIIの化合物およびその塩類は、前記に定義した式ＸＩＸの化合物と式ＸＸの化合物を前記（ａ）に記載した条件下で反応させて、式ＸＸＩＶの化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）となし、次いで式ＸＸＩＶの化合物をたとえば前記（ｉ）の記載に従って脱保護することにより製造できる。
（iii）前記に定義した式ＶＩの化合物およびその塩類は、式ＸＸＶの化合物:

（式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）を、たとえば前記（ｉ）に記載した方法で脱保護することにより製造できる。
式ＸＸＶの化合物およびその塩類は、前記に定義した式ＸＩＸの化合物と式ＩＶの化合物を前記（ａ）に記載した条件下で反応させて、式ＸＸＶの化合物またはその塩類を得ることにより製造できる。

（iｖ）前記に定義した式ＶIIIの化合物およびその塩類は、前記に定義した式ＸＸIIIの化合物と式ＩＶの化合物を反応させることにより製造でき、この反応はたとえば前記（ａ）に記載した方法で行うことができる。

（ｖ）前記に定義した式Ｘの化合物およびその塩類は、前記に定義した式ＶＩの化合物を式ＸＸＶIの化合物：

Ｌ¹−Ｒ⁶−Ｌ¹ （XXVI）

（式中、Ｌ¹およびＲ⁶は前記に定義したとおりである）と反応させて、式Ｘの化合物となすことにより製造できる。この反応は、たとえば前記（ｃ）に記載した方法で行うことができる。

式Ｘの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＸＶIIの化合物：

（式中、Ｌ¹、Ｒ⁶、Ｒ¹、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）をたとえば前記（ｂ）に記載した方法で脱保護することによっても製造できる。
式ＸＸＶIIの化合物およびその塩類は、前記に定義した式ＸＸIIの化合物と式ＸＸＶＩの化合物を前記（ｃ）に記載した条件下で反応させることにより製造できる。

式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩類が必要である場合、それはたとえばその化合物をたとえば酸と常法により反応させることによって得られる。この酸は、薬剤学的に許容しうるアニオンを含むものである。

本明細書に定義した多くの中間体、たとえば式III、Ｖ、ＸII、ＸＩＶおよびＸＶの中間体は新規であり、これらは本発明の他の態様として提供される。
式ＶＩ、ＶIII、Ｘ、ＸＸＩ、ＸＸII、ＸＸＩＶ、ＸＸＶおよびＸＸＶIIの中間体も本発明の他の態様として提供される。

ＶＥＧＦ受容体、たとえばＦｌｔおよび／またはＫＤＲに関連するチロシンキナーゼ活性を有効に阻害し、脈管形成および／または脈管透過性増大を阻害する化合物の同定が望まれており、これは本発明の目的である。これらの特性は、たとえば以下に述べる１またはそれ以上の方法で評価できる：
（ａ）インビトロ受容体チロシンキナーゼ阻害試験
このアッセイ法では、被験化合物がチロシンキナーゼ活性を阻害する効力を測定する。ＶＥＧＦまたは上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成（Edwards M，International Biotechnology Lab 5（3），19-25，1987）またはクローン化により得ることができる。次いでこれらを適した発現系中で発現させて、チロシンキナーゼ活性をもつポリペプチドを得る。たとえば、昆虫細胞中での組換えタンパク質の発現により得られたＶＥＧＦおよびＥＧＦ受容体細胞質ドメインは、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが認められた。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ（遺伝子バンク受託番号Ｘ５１６０２）の場合、Shibuyaらが記載した（Oncogene，1990，5:519-524）、細胞質ドメインの大部分（メチオニン７８３で始まり、終止コドンを含む）をコードする１．７ｋｂのＤＮＡフラグメントがｃＤＮＡから単離され、バキュロウイルス−トランスプレイスメント（transplacement）ベクター（たとえばｐＡｃＹＭ１（Baculovirus Expression System：A Laboratory Guide，L．A．King and R．D．Possee，チャップマン・アンド・ホール，1992参照）またはｐＡｃ３６０もしくはｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（インビトローゲン・コーポレーションから入手できる））中へクローン化された。この組換え構築体を昆虫細胞（たとえばスポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）２１（Ｓｆ２１））中へウイルスＤＮＡ（たとえばファーミンゲン（Pharmingen）BaculoGold）と同時トランスフェクションして、組換えバキュロウイルスを調製した（組換えＤＮＡ分子の組立て方法、ならびに組換えバキュロウイルスの調製および使用の詳細は、標準的テキスト、たとえばSambrook et al.，1989，Molecular cloning - A Laboratory Manual，第2版，コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス、およびO'Reilly et al.，1992，Baculovirus Expression Vectors：A Laboratory Manual，W．H．フリーマン・アンドCo，ニューヨークにみられる）。アッセイに用いる他のチロシンキナーゼについては、メチオニン８０６から始まる細胞質フラグメント（ＫＤＲ、遺伝子バンク受託番号Ｌ０４９４７）およびメチオニン６６８から始まるフラグメント（ＥＧＦ受容体、遺伝子バンク受託番号Ｘ００５８８）を同様にクローン化し、発現させることができる。

ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性を発現させるために、Ｓｆ２１細胞にプラークピュア（plaque-pure）ｃＦｌｔ組換えウイルスを３回複数感染させ、４８時間後に収集した。収集した細胞を氷冷リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）（１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４，１３８ｍＭ ＮａＣｌ，２．７ｍＭ ＫＣｌ）で洗浄し、次いで氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１０％ ｖ／ｖ グリセリン，１％ ｖ／ｖ トリトン（Triton）Ｘ１００，１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ′,Ｎ′−四酢酸（ＥＧＴＡ），１ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）；使用直前にＰＭＳＦを、新たに調製したメタノール中１００ｍＭ溶液から添加）に、細胞１０００万個当たり１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを用いて懸濁した。この懸濁液を１３，０００ｒｐｍで４℃において１０分間遠心分離し、上澄み液（酵素原液）を取り出し、アリコートとして−７０℃に貯蔵した。アッセイに際しては、酵素原液の新たな各バッチを酵素希釈用液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７.４，０.２ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4，０．１％ ｖ／ｖ トリトンＸ１００，０．２ｍＭジチオトレイトール）で希釈して測定した。典型的バッチにつき、酵素原液を酵素希釈用液で１／２０００に希釈し、希釈酵素５０μｌを各アッセイウェルに用いる。

チロシンを含有するランダムコポリマー、たとえばポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１（シグマＰ３８９９）から基質原液を調製し、ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ原液として−２０℃に貯蔵し、プレートコーティング用にＰＢＳで１／５００に希釈した。

アッセイ前日に、アッセイプレート（ナンク（Nunc maxisorp）９６ウェルイムノプレート）のすべてのウェルに１００μｌの希釈基質溶液を分注し、シールし、４℃に一夜放置した。

アッセイ当日、基質溶液を捨て、アッセイプレートウェルをＰＢＳＴ（０．０５％ ｖ／ｖ ツイーン（Tween）２０を含有するＰＢＳ）で１回、そして５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４で１回洗浄した。

被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、洗浄したアッセイプレートのウェルに２５μｌの希釈化合物を移した。“全”対照ウェルは化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを含有していた。８μＭアデノシン−５′−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する４０ｍＭ ＭｎＣｌ2 ２５μｌを、ＡＴＰなしのＭｎＣｌ2が装入された“ブランク”対照以外のすべての試験ウェルに添加した。反応を開始するために、新たに希釈した酵素５０μｌを各ウェルに添加し、プレートを室温で２０分間インキュベートした。次いで液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％ ｗ／ｖ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで１／６０００に希釈したマウスＩｇＧ抗−ホスホチロシン抗体（アップステート・バイオテクノロジー（Upstate Biotechnology）社、製品０５−３２１）１００μｌを各ウェルに添加し、プレートを室温で１時間インキュベートした後、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％ ｗ／ｖ ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１／５００に希釈したセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−結合ヒツジ抗−マウスＩｇ抗体（アマシャム（Amersham）製品ＮＸＡ ９３１）１００μｌを添加し、プレートを室温で１時間インキュベートした後、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。新たに調製した５０ｍＭリン酸−クエン酸緩衝液ｐＨ５．０＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水１００ｍｌ当たり１個の過ホウ酸ナトリウム含有リン酸緩衝剤（ＰＣＳＢ）カプセル（シグマＰ４９２２）を用いて調製）５０ｍｌ中に１個の２，２′−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）５０ｍｇ錠（ベーリンガー１２０４ ５２１）を用いて新たに調製したＡＢＴＳ溶液１００μｌを、各ウェルに添加した。次いで、プレート読取り用分光光度計を用いて４０５ｎｍで測定した“全”対照ウェルの光学濃度値が約１．０になるまで、プレートを室温で２０〜６０分間インキュベートした。“ブランク”（ＡＴＰなし）と“全”（化合物なし）対照の数値を用いて、酵素活性の５０％阻害率を与える被験化合物の希釈範囲を判定した。
ｂ）インビトロＨＵＶＥＣ増殖のアッセイ
このアッセイでは、被験化合物が増殖因子刺激によるヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖を阻害する効力を測定する。

ＨＵＶＥＣ細胞をＭＣＤＢ １３１（ギブコＢＲＬ）＋７．５％ ｖ／ｖ ウシ胎児血清（ＦＣＳ）中に単離し、ＭＣＤＢ １３１（ギブコＢＲＬ）＋２％ ｖ／ｖ ＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中において、９６ウェルプレート中、ウェル当たり細胞１０００個の濃度で、平面培養した（２〜８代）。最低４時間後、それらに適切な増殖因子（たとえばＶＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ、またはｂ−ＦＧＦ ０．３３ｎｇ／ｍｌ）および化合物を添加した。次いで培養物を３７℃、７．５％ＣＯ2で４日間インキュベートした。４日目に培養物をウェル当たり１μＣｉのトリチウム化チミジン（アマシャム製品ＴＲＡ６１）でパルス処理し、４時間インキュベートした。９６ウェルプレート収集装置（トムテク（Tomtek））で細胞を収集し、次いでベータ（Beta）プレート計数器でトリチウムの取込みをアッセイした。細胞への放射能の取込み（ｃｐｍ）を利用して、化合物による増殖因子刺激性細胞増殖の阻害を測定した。
（ｃ）インビボラット子宮水腫のアッセイ
この試験では、化合物がエストロゲン刺激後最初の４〜６時間で起きるラットの短時間子宮重量増加を低下させる効力を測定する。この初期の子宮重量増加が子宮血管系の透過性増大によることは以前から知られており、最近Cullinan-BoveとKoos（Endocrinology，1993，133：829-837）が子宮のＶＥＧＦ ｍＲＮＡの発現増大と密接な一時的関係のあることを証明した。本発明者らは、ラットを予めＶＥＧＦに対する中和モノクローナル抗体で処理しておくと短時間の子宮重量増加が有意に低下することを見出し、重量増加が実質的にＶＥＧＦにより仲介されることを確認した。

２０〜２２日齢のラットの群を、溶媒中の安息香酸エストラジオール（ラット１匹当たり２．５μｇ）または溶媒のみで、１回皮下投与により処理した。後者を、刺激していない対照として用いた。安息香酸エストラジオール投与前の種々の時点で、被験化合物 を経口投与した。安息香酸エストラジオール投与の５時間後、ラットを安楽に屠殺し、それらの子宮を切除し、ふき取り、秤量した。被験化合物および安息香酸エストラジオールで処理した群と安息香酸エストラジオールのみで処理した群との子宮重量増加を、スチューデント（Student）Ｔ試験により比較した。ｐ＜０．０５の場合、安息香酸エストラジオールの作用の阻害は有意であるとみなされる。

本発明の他の態様によれば、前記に定義した式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーを含む、薬剤組成物が提供される。

この組成物は、経口投与に適した、たとえば錠剤もしくはカプセル剤としての形態、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または注入）に適した、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤としての形態、局所投与に適した、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤としての形態、または直腸投与に適した、たとえば坐剤としての形態であってもよい。一般に上記組成物は、慣用される賦形剤を用いて常法により調製できる。

本発明組成物は、有利には単位用量剤形で提供される。本発明化合物は普通は温血動物に、動物の体表面積１ｍ²当たり５〜５０００ｍｇ、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与されるであろう。たとえば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの単位用量が予想され、これが普通は療法に有効な量となる。錠剤またはカプセル剤のような単位用量剤形は、通常はたとえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するであろう。

本発明の他の態様によれば、人体または動物体の療法による処置方法に使用するための、前記に定義した式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩が提供される。
本発明者らは、本発明化合物がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、したがってそれらの抗脈管形成作用および／またはそれらの脈管透過性低下効力のため重要であることを見出した。

本発明の他の態様は、医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、好ましくは、温血動物、たとえばヒトにおいて抗脈管形成作用および／または脈管透過性低下作用を生じるための医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩である。

したがって本発明の他の態様によれば、温血動物、たとえばヒトにおいて抗脈管形成作用および／または脈管透過性低下作用を生じるための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使用が提供される。

本発明の他の態様によれば、抗脈管形成作用および／または脈管透過性低下作用を、その処置を必要とする温血動物、たとえばヒトにおいて生じる方法であって、該動物に有効量の前記に定義した式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法が提供される。

前記のように、個々の疾病状態を治療または予防処置するのに必要な用量は、処置される対象、投与経路、および処置される疾病の程度に応じて、必然的に異なるであろう。好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの１日量が用いられる。しかしこの１日量は、処置される対象、個々の投与経路、および処置される疾病の程度に応じて、必然的に異なるであろう。したがって最適量は、個々の患者を処置する医師が決定できる。

前記に定義した抗脈管形成および／または脈管透過性低下処置は、唯一の療法として適用でき、または本発明化合物のほかに、１種類もしくはそれ以上の他の物質および／または処置を伴うことができる。このような併用処置は、処置の各構成要素を同時、順次、または別個に施すことにより達成できる。腫瘍医学の分野では、癌患者それぞれを処置するために異なる形態の処置を併用するのは普通に行われる。腫瘍医学においては、前記に定義した抗脈管形成および／または脈管透過性低下処置のほかに施すこのような併用処置の他の構成要素（１種類またはそれ以上）は、外科処置、放射線療法または化学療法であってもよい。このような化学療法は療法薬の３つの主カテゴリーを含むことができる：
（ｉ）前記に定義したものと異なる機構で作用する他の抗脈管形成薬（たとえばリノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬、アンギオスタチン（angiostatin）、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド）；
（ii）細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェン（toremifen）、ラロキシフェン（raloxifen）、ドロロキシフェン（droloxifen）、ヨードキシフェン（iodoxyfen））、プロゲストーゲン（たとえば酢酸メゲストロール(megestrol acetate））、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エキセメスタン（exemestane））、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（たとえばフルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン（cyproterone acetate））、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（たとえば酢酸ゴセレリン（goserelin acetate）、ルプロリド（luprolide))、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬（たとえばフィナステリド（finasteride)）、抗侵襲薬（anti-invasion agent）（たとえばマリマスタット（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害薬、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害薬）、および増殖因子機能の阻害薬（このような増殖因子には、たとえば血小板由来の増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害薬には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害薬、およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる）；ならびに
（iii）腫瘍医学において用いられる抗増殖／抗腫瘍薬およびその組合わせ、たとえば代謝拮抗薬（たとえばメトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシンの類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン、たとえばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（たとえばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イフォスファミド（ifosfamide）、ニトロソ尿素、チオテパ（thiotepa））；抗有糸***薬（たとえばビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、およびタキソール（taxol）、タキソテレ（taxotere）のようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxin）類、たとえばエトポシド（etoposide）およびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan））。

前記のように、本発明において定義した化合物は、それらの抗脈管形成作用および／または脈管透過性低下作用で重要である。したがってそれらの本発明化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、ならびに網膜脈管増殖を伴う眼疾患を含めた広範な疾病状態に有用である。特にこのような本発明化合物は、たとえば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、このような本発明化合物はＶＥＧＦ関連の原発性および再発性の充実性腫瘍、特に結腸、胸部、前立腺、肺、外陰および皮膚の特定の腫瘍を含めて、それらの増殖および拡散につきＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害すると期待される。

さらに、本発明化合物は特に、ＶＥＧＦが脈管形成の重要な関与因子であって、ＥＧＦが脈管形成に関与する程度はＶＥＧＦより低い、前記に挙げたいずれかの疾病状態、たとえば癌に有用であろう。

本発明の式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類は、療法薬としてのそれらの使用のほか、新規な療法薬探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物においてＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の作用を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および基準化する際の薬理学的道具としても有用である。

本明細書中のいずれかで“エーテル”という用語を用いる場合、それはジエチルエーテルを意味すると解すべきである。

本発明を、限定ではない以下の実施例中に説明する。実施例中、別途記載しない限り、以下のとおりである：
［（ｉ）蒸発は真空回転蒸発により行われ、仕上げ処理は乾燥剤などの残留固体をろ過により除去した後に行われた；
（ii）操作は周囲温度、すなわち１８〜２５℃で、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下に行われた；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、メルク・キーゼルゲル（Merck Kieselgel）シリカ（Ａｒｔ．９３８５）またはメルク・リヒロプレプ（Merck Lichroprep）（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカ（Ｅ．メルクより入手、ドイツ、ダルムシュタット）上で行われた；
（iｖ）収率は説明のために示すのであって、必ずしも達成可能な最大ではない；
（ｖ）融点は未補正であり、メツラー（Mettler）ＳＰ６２自動融点測定装置、油浴装置、またはコフラー（Koffler）ホットプレート装置を用いて測定された;
（ｖi）式Ｉの最終生成物の構造は核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）法および質量分析法により確認された；プロトン磁気共鳴化学シフト値をδスケールで測定し、ピーク多重度を以下により示す：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広い；ｑ，四重線；
（ｖii）中間体は一般に完全には解明されず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価された；
（ｖiii）以下の略号を用いた：−
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸］

実施例１
イソプロパノール（２０ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（６２４ｍｇ，２.２７ｍｍｏｌ)および４−クロロ−２−フルオロアニリン（３０５μｌ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（６６２ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。
融点１４０〜１４１℃

出発物質は下記に従って製造された：
ホルムアミド（３０ｍｌ）中における２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（３ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃に６時間加熱した。反応混合物を氷／水（１／１）（２５０ｍｌ）に注いだ。沈殿した固体をろ過により採集し、水で洗浄し、乾燥させて、７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．６ｇ，８２％）を得た。

ナトリウム（４００ｍｇ，１７ｍｍｏｌ）を慎重に２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）に添加し、混合物を３０分間加熱還流した。得られた溶液に７−フルオロ−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７５０ｍｇ，４.５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間加熱還流した。混合物を冷却させ、水（２５０ｍｌ）に注入した。混合物を濃塩酸でｐＨ４の酸性にした。生じた固体生成物をろ過により採集し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５８０ｍｇ，５８％）を得た。

塩化チオニル（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）中における７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流した。揮発性成分を蒸発により除去して、塩酸４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリンをクリーム色固体（５２０ｍｇ，８３％）として得た。

実施例２
イソプロパノール（１０ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（３４２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１８３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、沈殿した生成物をろ過により採集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、塩酸６，７−ジメトキシ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）キナゾリン（６６ｍｇ，１５％）を固体として得た。
融点２１９〜２２０℃

出発物質は下記に従って製造された：
４，５−ジメトキシアントラニル酸（１９．７ｇ）およびホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を、１９０℃に５時間加熱撹拌した。この混合物を約８０℃にまで放冷し、水（５０ｍｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間保存した。沈殿を単離し、水で洗浄し、乾燥させて、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．６５ｇ）を得た。

こうして得た物質の一部（２．０６ｇ）、塩化チオニル（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）の混合物を２時間、撹拌および加熱還流した。揮発性成分を蒸発により除去して、塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを得た。

エタノール（１００ｍｌ）中の４−クロロ−５−メトキシカルボニルオキシ−２−フルオロニトロベンゼン（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）（欧州特許第61741 A2号に記載）および木炭上１０％パラジウム触媒（５００ｍｇ）を、１気圧の水素下に１８時間撹拌した。さらに木炭上１０％パラジウム触媒（５００ｍｇ）のバッチを添加し、混合物を水素下にさらに３時間撹拌した。けいそう土でろ過することにより触媒を分離し、ろ液から蒸発により溶媒を除去した。残留物を、塩化メチレン／ヘキサン（１／４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシアニリン（０．４２ｇ，４７％）を油として得た。

濃アンモニア水（１５ｍｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中における２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシアニリン（４００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を２時間撹拌し、大部分の溶媒を蒸発により除去した。得られた懸濁液を水で希釈し、ｐＨ７の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去して、２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（２００ｍｇ，７３％）を得た。

実施例３
イソプロパノール（１０ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（５００ｍｇ，１．９１６ｍｍｏｌ）（実施例２の出発物質についての記載に従って製造）、および４−クロロ−３−ヒドロキシアニリン（３００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）（英国特許第1427658号に記載）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を放冷し、固体生成物をろ過により採集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、塩酸４−（４−クロロ−３−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（６０５ｍｇ，８６％）を得た。
融点＞２５０℃

実施例４
２−ブロモエチルメチルエーテル（７１２μｌ，７．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１０ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２．２ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８４ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この混合物を６０℃で１０時間、次いで周囲温度で２日間撹拌し、溶媒を蒸発により除去し、粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を熱エタノールに溶解し、エタノール性塩化水素を添加した。冷後、生じた固体をろ過により採集し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させて、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１．７４ｇ，６２％）を得た。
融点２５５〜２５７℃

出発物質は下記に従って製造された：
ジオキサン（１００ｍｌ）中における２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（J．Med．Chem．1977，vol 20，146-149，１０ｇ，０．０４ｍｏｌ）およびゴールド試薬（Gold's reagent）（７.４ｇ，０.０５ｍｏｌ）の混合物を２４時間、撹拌および加熱還流した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，０．０３７ｍｏｌ）および酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに３時間加熱した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物に水を添加し、固体をろ過により採集し、水で洗浄し、乾燥させた。酢酸から再結晶して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ，８４％）を得た。

７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８２ｇ，０．０１ｍｏｌ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２８ｍｌ）の混合物を１時間、撹拌および加熱還流した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をトルエンと共沸蒸留して、塩酸７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（３．４５ｇ）を得た。

イソプロパノール（４０ｍｌ）中における塩酸７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（４４４μｌ，４ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間還流した。冷後、沈殿をろ過により採集し、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１．１３ｇ，７１％）を得た。
融点２３９〜２４２℃

ＴＦＡ（１０ｍｌ）中における塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（８９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０分間還流した。冷後、混合物を氷に注いだ。沈殿をろ過により採集し、メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、アンモニア水でｐＨ１１の塩基性にした。蒸発により濃縮した後、固体生成物をろ過により採集し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンを黄色固体（４６０ｍｇ，７２％）として得た。
融点１４１〜１４３℃

実施例５
イソプロパノール（７ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１４７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）（実施例２の出発物質についての記載に従って製造）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（８２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を放冷し、固体生成物をろ過により採集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（１０２ｍｇ，４９％）得た。

実施例６
ＤＭＦ（０.５ｍｌ）中の４−（３−クロロプロピル）モルホリン（J.Am.Chem．Soc．1945，67，736，１７４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における４−（３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（４７１ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌下で添加した。次いでこの混合物を１００℃に２．５時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンと水の間で分配した。生成物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を合わせて相分離用ペーパーに導通した。溶媒を蒸発により除去して、黄色の油を得た。この油をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、溶媒を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出し（２０ｍｌで３回）、抽出液を合わせて相分離用ペーパーに導通し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をメタノール／塩化メチレン（１／９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリンを淡黄色固体（２２５ｍｇ，２工程につき６０％）を得た。

出発物質は下記に従って製造された：
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．１８ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）、ＤＭＦ（１ｍｌ）および塩化チオニル（７０ｍｌ）の混合物を、アルゴン下に２時間加熱還流した。混合物を放冷し、過剰の塩化チオニルを蒸発により除去し、残留物をトルエンと共沸蒸留して乾固させた。得られた粗製の塩酸７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンをイソプロパノール（５０ｍｌ）に懸濁させ、３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（２．６０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱還流し、次いで放冷した。沈殿をろ過により採集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（４．７ｇ，６０％）を得た。

イミダゾール（１．４５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（４．１１ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を完全に溶解するまで周囲温度で撹拌した。塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル（２．５ｍｌ，９．６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、生成物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を蒸発により除去すると、湿った固体が得られた。これをＤＭＦ（４０ｍｌ）とメタノール（４０ｍｌ）の混合物に溶解した。木炭上１０％パラジウム触媒（５００ｍｇ）を添加し、混合物を１気圧の水素下に３６時間撹拌した。けいそう土でろ過することにより触媒を分離し、ろ液から溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を、メタノール／塩化メチレン（１／９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２．２ｇ，２工程につき４２％）を黄色固体として得た。

実施例７
メタノール（５ｍｌ）、トリクロロメタン（５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中における塩酸７−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および木炭上５％パラジウム触媒（５０ｍｇ）の混合物を、１気圧の水素下に２時間撹拌した。けいそう土でろ過することにより触媒を分離し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（４８ｍｇ，３３％）を得た。
融点１９９〜２０１℃

出発物質は下記に従って製造された：
３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（１５０μｌ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（２０ｍｌ）中のトリブチルホスフィン（３７６ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）に５℃で添加した。得られた混合物に１，１′−アゾジカルボニルジピペリジン（４８０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５℃で１時間撹拌し、周囲温度にまで昇温させ、一夜撹拌した。エーテル（１０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、沈殿した固体をろ過により分離した。揮発性成分をろ液から蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。残留物をアセトンに溶解し、エーテル中の塩化水素（１Ｍ溶液０．６ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた沈殿をろ過により採集し、乾燥させて、塩酸７−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（９０ｍｇ，３１％）を得た。

実施例８
塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（４０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）および炭酸カリウム（９５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１００℃に３時間加熱した。混合物を放冷し、揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を水と塩化メチレンの間で分配した。有機相を分離し、相分離用ペーパーに導通し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をアセトンに溶解し、エーテル中の塩化水素（１Ｍ溶液０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿をろ過により採集し、乾燥させて、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン（５０ｍｇ，５０％）を得た。

実施例９
４−（３−クロロプロピル）モルホリン（J．Am．Chem．Soc．1945，67，736，２．２６ｇ，１３．８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２．２１ｇ，６．９ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）および炭酸カリウム（６．５ｇ，４７ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を１１０℃に４時間加熱し、次いで放冷した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を水と塩化メチレンの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、相分離用ペーパーに導通し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（水溶液）（１００／８／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をアセトンおよびイソプロパノールに溶解し、エーテル中の塩化水素（１Ｍ溶液４．８ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿をろ過により採集し、アセトンおよびエーテルで洗浄して、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２．１６ｇ，６５％）を得た。

実施例１０
濃アンモニア水（８ｍｌ）を、トリクロロメタン（２４ｍｌ）およびメタノール（２４ｍｌ）の混合物中における４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２．３８ｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を８時間加熱還流し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を水で摩砕処理し、生じた固体をろ過により採集し、塩化メチレン／エタノールから再結晶した。生成物を塩化メチレン／エタノール混合物に再溶解し、エタノール中の飽和塩化水素溶液を添加した。溶媒の一部を蒸発により除去し、混合物を冷却させた。生じた沈殿をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１．６８ｇ，８０％）を得た。
融点２７０℃（分解）

出発物質は下記に従って製造された：
無水酢酸（１．９ｍｌ，２０．３ｍｍｏｌ）を、２−メチル−５−ニトロフェノール（２．５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２４．５ｍｌ）の混合物に周囲温度で添加した。この混合物を４０分間撹拌し、固体をろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去して、２−アセトキシ−４−ニトロトルエン（３．１ｇ，１００％）を得た。酢酸エチル（５０ｍｌ）中におけるこの物質（３．１ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）および木炭上１０％パラジウム触媒（０．１２ｇ）の混合物を、周囲温度で１気圧の水素下に２時間撹拌した。けいそう土でろ過することにより触媒を分離し、ろ液から溶媒を蒸発により除去して、３−アセトキシ−４−メチルアニリン（２．４５ｇ，９４％）を得た。

７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２．１８ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）、３−アセトキシ−４−メチルアニリン（１．３２ｇ，８ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（５０ｍｌ）の混合物を１時間、撹拌および加熱還流した。この混合物を周囲温度に冷却させた。沈殿をろ過により採集し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄して、４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリンを得た。

メタノール（５０ｍｌ）、ＤＭＦ（１２ｍｌ）およびトリクロロメタン（５０ｍｌ）中における４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリン（２．６８ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）および木炭上１０％パラジウム触媒（０．２７ｇ）の混合物を、周囲温度で１．５気圧の水素下に３０分間撹拌した。けいそう土でろ過することにより触媒を分離し、ろ液から溶媒を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、ろ過により採集し、減圧下に５０℃で乾燥させて、４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２.１ｇ，１００％）を得た。

炭酸カリウム（２．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中における４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．５１ｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで２−ブロモエチルメチルエーテル（６６７ｍｇ，４，８ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで６０℃に１７時間加熱し、最後に放冷した。不溶性物質をろ過により除去し、フィルターパッドをＤＭＦで洗浄した。ろ液を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９５／５、続いて９３／７）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで摩砕処理して、４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１．３４ｇ，８４％）を白色粉末として得た。
融点１８０〜１８３℃

実施例１１
イソプロパノール（７ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）（実施例２の出発物質についての記載に従って製造）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで放冷し、沈殿した固体をろ過により採集し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、塩酸４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（１２４ｍｇ，６０％）を灰白色固体として得た。
ＨＰＬＣ特性：
カラム：-２００×４.６ｍｍ Ｃ１８ＯＤＳハイパーシル（Hypersil、シャンドン（Shandon）の商標）逆相、５μｍ
溶媒：-流量１.５ｍｌ／分
０〜３分：- Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９５／５）；０.０３Ｍトリエチルアミン
３〜１７分：-濃度勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９５／５から５／９５まで）； 定濃度０.０３Ｍトリエチルアミン
保持時間：-１３.０１分
実施例１２
イソプロパノール（７ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）（実施例２の出発物質についての記載に従って製造）および２−フルオロ−４−メチルアニリン（６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで放冷し、沈殿した固体をろ過により採集し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、塩酸４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（８７ｍｇ，５０％）を灰白色固体として得た。
ＨＰＬＣ特性：
カラム：-２００×４.６ｍｍ Ｃ１８ＯＤＳハイパーシル（シャンドンの商標） 逆相、５μｍ
溶媒：-流量１.５ｍｌ／分
０〜３分：- Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９５／５）；０.０３Ｍトリエチルアミン
３〜１７分：-濃度勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９５／５から５／９５まで）； 定濃度０.０３Ｍトリエチルアミン
保持時間：-１２.３２分
実施例１３
イソプロパノール（７ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）（実施例２の出発物質についての記載に従って製造）および３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（６２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで放冷し、沈殿した固体をろ過により採集し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、塩酸６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−キナゾリン（９８ｍｇ，５６％）を灰白色固体として得た。

実施例１４
イソプロパノール（７ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１０７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）（実施例２の出発物質についての記載に従って製造）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（７６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで放冷し、沈殿した固体をろ過により採集し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、塩酸４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１５１ｍｇ，８２％）を灰白色固体として得た。
融点２００〜２０４℃

出発物質は下記に従って製造された：
アセトン（６０ｍｌ）中における４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（９．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（８．４６ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．４２ｇ，９０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間加熱還流した。混合物を放冷し、固体をろ過により除去した。ろ液から揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をヘキサンで摩砕処理して、３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（１１．３ｇ，８９％）を白色固体として得た。
融点５７〜６０℃

３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（９．５ｇ，３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ、濃硝酸（７５ｍｌ）に０℃で撹拌下に添加した。混合物を周囲温度にまで昇温させ、さらに９０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。残留物をヘキサンで摩砕処理して、５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル（１０．６ｇ，９５％）を橙色固体として得た。
融点６８〜６９℃

メタノール（１５０ｍｌ）中における５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル（１０．２４ｇ，３４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（３０ｍｌ）および木炭上１０％パラジウム触媒（２．０ｇ）の混合物を、５時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、塩化メチレンで希釈した。ろ過により触媒を分離し、ろ液から揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（８．０ｇ）を淡黄褐色固体として得た。この生成物にホルムアミド（８０ｍｌ）を添加し、混合物を１７０℃に１８時間加熱した。約半分の溶媒を高真空下での蒸発により除去し、残留物を一夜放置した。固体生成物をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ｇ，２工程につき６２％）を灰色固体として得た。

ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を、塩化チオニル（５０ｍｌ）中における６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を３時間、撹拌および加熱還流し、放冷し、過剰の塩化チオニルを蒸発により除去した。残留物を塩化メチレンに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を塩化メチレンで抽出し、抽出液を合わせて乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。粗生成物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２．８ｇ，５１％）を細かい白色固体として得た。

実施例１５
イソプロパノール（７ｍｌ）中における４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１０７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）（実施例１４の出発物質についての記載に従って製造）および２−フルオロ−４−メチルアニリン（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで放冷し、沈殿した固体をろ過により採集し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、塩酸４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（９５ｍｇ，６０％）を灰白色固体として得た。
ＨＰＬＣ特性：
カラム：-２００×４.６ｍｍ Ｃ１８ＯＤＳハイパーシル（シャンドンの商標） 逆相、５μｍ
溶媒：-流量１.５ｍｌ／分
０〜３分：- Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９５／５）；０.００１Ｍトリエチルアミン
３〜１７分：-濃度勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９５／５から５／９５まで）； 定濃度０.００１Ｍトリエチルアミン
保持時間：-１０.４６分
実施例１６
イソプロパノール（２０ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（４５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質についての記載に従って製造）および３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（２８０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をイソプロパノールで摩砕処理した。生じた固体をろ過により採集し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（４２８ｍｇ，７４％）を得た。

実施例１７
塩化メチレン（１ｍｌ）中における１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン（１１２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キナゾリン（２２５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）およびトリブチルホスフィン（４２０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に撹拌下で添加した。次いでこの混合物に１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５２５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた透明な淡黄色溶液を３．５時間撹拌し、次いで一夜放置した。反応混合物をエーテル（８ｍｌ）で反応停止し、沈殿をろ過により除去した。ろ液から溶媒を蒸発により除去し、残留物をアセトンに溶解し、塩酸塩が沈殿するまで１Ｍエーテル性塩化水素で処理した。沈殿をろ過により採集し、メタノールに溶解し、次いで過剰のトリエチルアミンで塩基性にした。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール／０.８８アンモニア水（１００／８／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた精製された油をエーテルで摩砕処理し、ろ過により採集し、乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（７９ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。
融点１７３〜１７５℃

出発物質は下記に従って製造された：
２−ブロモエタノール（２．３６ｇ，１９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１５０ｍｌ）中における１−メチルピペラジン（１．２６ｇ，１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）の混合物に滴加し、混合物を１８時間加熱還流した。この混合物を放冷し、沈殿をろ過により除去し、溶媒の揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をアセトン／塩化メチレンで処理し、不溶分をろ過により除去し、ろ液から溶媒を蒸発により除去して、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン（８７０ｍｇ，４８％）を淡褐色の油として得た。

実施例１８
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中における４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２．５ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．５５ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃に４時間加熱した。混合物をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、生じた沈殿をろ過により採集した。この固体を塩化メチレンと水の間で分配し、水相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８．５に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体をメタノールおよび塩化メチレンに溶解し、２．２Ｍエーテル性塩化水素（３ｍｌ）を添加した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をエーテルに再懸濁させ、ろ過により採集し、真空乾燥して、塩酸４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１．６１ｇ，２６％）を得た。

出発物質は下記に従って製造された：
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（４．５ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）、塩化３−モルホリノプロピル（９．５ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）（J．Am．Chem．Soc．1945，67，736に従って製造）、炭酸カリウム（８．０ｇ，５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８０ｍｌ）の混合物を、１００℃に３時間、撹拌および加熱した。固体をろ過により除去し、ろ液を蒸発させた。残留物をエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を添加し、混合物を９０℃に２時間加熱した。一部を蒸発させた後、混合物を濃塩酸で酸性にし、エーテルで洗浄し、次いでダイアイオン（Diaion）（三菱の商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで、水、次いで塩酸（ｐＨ２）中のメタノールの濃度勾配（０から２５％まで）により溶離して精製した。溶媒の一部を蒸発させ、凍結乾燥して、３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安息香酸（８．６５ｇ，９７％）を得た。

発煙硝酸（１.５ｍｌ，３６.２ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に、ＴＦＡ（２５ｍｌ）中における３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安息香酸（７．７８ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発により除去し、残留物に氷を添加した。沈殿をろ過により採集し、最小量の水、続いてトルエンおよびエーテルで洗浄した。この固体を真空下に五酸化リンで乾燥させて、５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸（７．５４ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた。

塩化チオニル（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍｌ）を、５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸（７．５４ｇ）に添加した。この混合物を５０℃に１時間加熱し、過剰の塩化チオニルを蒸発およびトルエンとの共沸（２回）により除去した。生じた固体をＴＨＦ（２００ｍｌ）に懸濁させ、混合物にアンモニアを３０分間吹き込んだ。沈殿をろ過により分離し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を蒸発により濃縮した後、生成物が結晶化し、これをろ過により採集して、５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミド（５．２５ｇ）を淡黄色結晶として得た。これをさらに精製せずに用いた。

濃塩酸（３０ｍｌ）を、メタノール（１５０ｍｌ）中における５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミド（５．６７ｇ）の懸濁液に添加し、この混合物を６０℃に加熱した。５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミドが溶解した時点で、鉄粉（５．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）を少量ずつ反応混合物に添加し、次いで９０分間加熱した。冷却後、けいそう土でろ過することにより不溶分を除去し、揮発性成分をろ液から蒸発により除去し、残留物をダイアイオン（三菱の商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで、水、次いで塩酸（ｐＨ２）により溶離して精製した。該当画分を蒸発により濃縮すると沈殿が生じ、これをろ過により採集し、真空下に五酸化リンで乾燥させて、２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミド塩酸塩（４．６７ｇ，７５％）をベージュ色結晶として得た。

ジオキサン（３５ｍｌ）中における２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミド（４．５７ｇ，１２．２５ｍｍｏｌ）およびゴールド試薬（２．６ｇ，１５．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間加熱還流した。酢酸（０．５５ｍｌ）および酢酸ナトリウム（１．０ｇ）を反応混合物に添加し、これをさらに３時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整し、次いでダイアイオン（三菱の商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで、水中のメタノール（濃度勾配０から６０％まで）により溶離して精製した。該当画分を蒸発により濃縮すると沈殿が生じ、これをろ過により採集し、真空下に五酸化リンで乾燥させて、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．０４ｇ，７８％）を白色固体として得た。

６−メトキシ−７−(３−モルホリノプロポキシ)−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６３８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（８ｍｌ）の混合物を、３０分間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを蒸発およびトルエンとの共沸（２回）により除去した。残留物を塩化メチレンに懸濁させ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、固体をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（５９０ｍｇ，８７％）を得た。

実施例１９
イソプロパノール（５ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２３８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（１４５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルの間で分配し、水層を炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３０／１０、続いて６０／２０／２０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた半精製固体を中性アルミナ上で塩化メチレン／メタノール（９５／５）により溶離するクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色固体を塩化メチレンに溶解し、４Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレン、続いてメタノールおよびエーテルの添加により摩砕処理した。沈殿した固体をろ過により採集し、真空乾燥して、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３５ｍｇ，１０％）を得た。

出発物質は下記に従って製造された：
金属ナトリウム（２．２ｇ，９５ｍｍｏｌ）を、周囲温度でベンジルアルコール（５０ｍｌ）に慎重に添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで８０℃に１時間加熱した。混合物を４０℃にまで放冷し、７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．９ｇ，２４ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質についての記載に従って製造）を添加した。次いで反応混合物を１３０℃で４時間、撹拌および加熱し、周囲温度にまで一夜放冷した。この混合物を水で反応停止し、生じた沈殿をエーテル（１５０ｍｌ）の添加により摩砕処理し、ろ過により採集し、６０℃で高真空下に４時間乾燥させて、７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３３ｇ，８９％）を得た。

７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ｇ，２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加した。水素の発生が止んだ後、反応物を周囲温度にまで放冷し、次いでピバリン酸クロロメチル（４．１ｇ，２７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでクエン酸水溶液（ｐＨ５）（２５０ｍｌ）に注入し、エーテル（３００ｍｌで３回）で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。得られた固体をイソヘキサンで摩砕処理し、ろ過により採集し、真空乾燥して、７−ベンジルオキシ−３−メチルピバロイル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．９ｇ，９０％）を得た。

木炭上５％パラジウム触媒（０．７ｇ，水中５０％）を、酢酸エチル（３００ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）、ＤＭＦ（４０ｍｌ）および酢酸（０．７ｍｌ）中における７−ベンジルオキシ−３−メチルピバロイル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．８５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を大気圧の水素下に４．５時間、激しく撹拌した。けいそう土でろ過することにより触媒を分離し、ろ液を蒸発により約６０ｍｌに濃縮し、水（３００ｍｌ）で希釈し、エーテル（３００ｍｌで３回）で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去した。得られた粗製固体をアセトン（２００ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。過マンガン酸カリウム（１．８ｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加した。沈殿をろ過により除去し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去して、７−ヒドロキシ−３−メチルピバロイル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．０５ｇ，７８％）をクリーム色固体として得た。

７−ヒドロキシ−３−メチルピバロイル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７５０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に懸濁させ、１−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（４９０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８９０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。この混合物を５℃で５分間撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（５９０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。反応混合物を５℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をそのまま、塩化メチレン、次いで酢酸エチル、次いでアセトニトリル／酢酸エチル（１／５）、最後にアセトニトリル／酢酸エチル／アンモニア水（５０／５０／０．５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテル／イソヘキサンで摩砕処理し、ろ過により採集して、３−メチルピバロイル−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７４５ｍｇ，６８％）を得た。

飽和メタノール性アンモニア（２０ｍｌ）中における３−メチルピバロイル−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６８０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で６時間、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をエーテル／イソヘキサンで摩砕処理した。生じた固体をろ過により採集して、７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４５０ｍｇ，９２％）を得た。

塩化チオニル（５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）中における７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。この溶液をトルエンで希釈し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、エーテルを添加した。生じた沈殿をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２３８ｍｇ，１００％）を得た。

１−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリンは下記に従って製造された：
モルホリン（９４ｇ，１．０８ｍｏｌ）を、トルエン（７５０ｍｌ）中における３−ブロモ−１−プロパノール（７５ｇ，０．５４ｍｏｌ）の溶液に滴加し、次いで反応物を８０℃に４時間加熱した。混合物を周囲温度にまで放冷し、沈殿した固体をろ過により除去した。ろ液から揮発性成分を除去し、得られた黄色の油を０．４〜０．７ｍｍＨｇでの蒸留により精製して、１−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（４０ｇ，５０％）を無色の油として得た。
沸点６８〜７０℃（約０．５ｍｍＨｇ）

実施例２０
５Ｍイソプロパノール性塩化水素（１．５ｍｌ）を、５０℃に加熱した、イソプロパノール（５ｍｌ）中における４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２０２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例１８の出発物質についての記載に従って製造）および４−シアノ−２−フルオロアニリン(１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)（米国特許第4,120,693号）の溶液に添加した。次いで混合物を８０℃に２時間加熱し、周囲温度にまで放冷し、一夜放置した。生じた沈殿をろ過により採集し、次いでこの固体を塩化メチレンと水の間で分配し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９４／６）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を塩化メチレンに溶解し、２．２Ｍエーテル性塩化水素を添加した。沈殿をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（４−シアノ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン（１２５ｍｇ，３９％）を得た。

実施例２１
アゾジカルボン酸ジエチル（１２３μｌ，０．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、塩化メチレン（２０ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）、トリフェニルホスフィン（２２８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−１−プロパノール(７１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ)の混合物（０℃に冷却）に添加した。次いでこの混合物を周囲温度にまで昇温させ、１８時間撹拌した。生じた沈殿をろ過により除去し、ろ液から溶媒を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水（１００／８／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した油をエーテル性塩化水素で処理し、次いで揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、固体をろ過により採集して、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メトキシプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，３２％）を黄色固体として得た。

実施例２２
アゾジカルボン酸ジエチル（１２３μｌ，０．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、塩化メチレン（２０ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）、トリフェニルホスフィン（２２８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）および２−エトキシエタノール(７１μｌ，０．８ｍｍｏｌ)の混合物（０℃に冷却）に添加した。次いでこの混合物を周囲温度にまで昇温させ、１８時間撹拌した。生じた沈殿をろ過により除去し、ろ液から溶媒を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９６／４）で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。得られた精製した油をアセトンに溶解し、水（８０μｌ）、次いでエーテル性塩化水素で処理した。生じた顆粒状固体をろ過により採集して、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−エトキシエトキシ）キナゾリン（９６ｍｇ，３１％）を得た。

実施例２３
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液１５０μｌ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（エトキシカルボニルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発により濃縮した。ヘキサンを添加し、混合物を冷却し、沈殿した固体をろ過により採集して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（３０ｍｇ，２３％）を得た。

出発物質は下記に従って製造された：
ＮＭＰ（６０ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３．０ｇ，９ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）、ブロム酢酸エチル（１．１１ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８４ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に３時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発により濃縮した。ヘキサンを添加し、混合物を冷却し、沈殿した固体をろ過により採集して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エトキシカルボニルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．７５ｇ，４８％）を得た。

実施例２４
アゾジカルボン酸ジエチル（２０９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中における４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１４６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン（８６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例１７の出発物質についての記載に従って製造）の懸濁液（０℃に冷却）に滴加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、混合物を、塩化メチレン／メタノール（９０／１０、続いて８０／２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで摩砕処理し、ろ過により採集し、真空乾燥した。この固体を塩化メチレンに溶解し、３Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。揮発性成分を蒸発により除去し、生じた油をエーテルで摩砕処理した。この固体をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，４１％）を得た。

出発物質は下記に従って製造された：
イソプロパノール（２００ｍｌ）中における塩酸７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（８．３５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．６５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱還流した。生じた沈殿固体をろ過により採集し、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（９．４６ｇ，７８％）を得た。

ＴＦＡ（９０ｍｌ）中における塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（９.４ｇ，１９.１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０分間加熱還流した。この混合物を放冷し、氷に注いだ。生じた沈殿をろ過により採集し、メタノール（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を濃アンモニア水でｐＨ９〜１０に調整した。混合物を蒸発により最初の容量の半分に濃縮した。生じた沈殿をろ過により採集し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．６６ｇ，８２％）を得た。

実施例２５
アゾジカルボン酸ジエチル（２０９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中における４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１４６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）（実施例２４の出発物質についての記載に従って製造）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（７９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、塩化メチレン／メタノール（９５／５、続いて９０／１０）で溶離するカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。この固体を塩化メチレン／メタノールに溶解し、２Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物を蒸発により濃縮し、生じた沈殿をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン（１５５ｍｇ，７０％）を得た。

実施例２６
モルホリン（７０ｍｌ）中における７−（４−クロロブトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３．６４ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃に２時間加熱した。混合物を放冷し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレンおよびメタノール（９２／８）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体生成物を塩化メチレンに溶解し、３Ｍエーテル性塩化水素を添加した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理した。固体をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブトキシ）キナゾリン（３．８ｇ，７８％）を得た。

出発物質は下記に従って製造された：
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３．６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）、１−ブロモ−４−クロロブタン（１．９５ｍｌ，１６．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６６ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃に４時間加熱した。この混合物を放冷し、塩化メチレンと水の間で分配した。水層を２Ｍ塩酸でｐＨ７に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体生成物をペンタンで摩砕処理し、ろ過により採集し、真空乾燥して、７−（４−クロロブトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３．６４ｇ，７９％）を得た。

実施例２７
１−メチルピペラジン（２ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃に３時間加熱した。混合物を放冷し、炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ１１．５）と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、エーテルを添加した。生じた沈殿をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。この固体を塩化メチレンに溶解し、２．２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。最初の容量の半分に濃縮した後、生じた沈殿をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１５８ｍｇ，７５％）を得た。

出発物質は下記に従って製造された：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（９５７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．３６ｇ，１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃に１．５時間加熱した。この混合物を放冷し、水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌで３回）で抽出した。有機抽出液を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで摩砕処理し、ろ過により採集し、真空乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（６５０ｍｇ，５５％）を得た。

実施例２８
以下に、ヒトの治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的剤形を示す：
（ａ）錠剤Ｉ mg／錠
化合物Ｘ............................................100
乳糖、ヨーロッパ薬局方..............................182.75
クロスカルメロースナトリウム........................12.0
(croscarmellose sodium)
トウモロコシデンプンペースト(5％ w/vペースト).......2.25
ステアリン酸マグネシウム............................3.0
（ｂ）錠剤II mg／錠
化合物Ｘ............................................50
乳糖、ヨーロッパ薬局方..............................223.75
クロスカルメロースナトリウム........................6.0
トウモロコシデンプン................................15.0
ポリビニルピロリドン(5％ w/vペースト)...............2.25
ステアリン酸マグネシウム............................3.0
（ｃ）錠剤III mg／錠
化合物Ｘ............................................1.0
乳糖、ヨーロッパ薬局方..............................93.25
クロスカルメロースナトリウム........................4.0
トウモロコシデンプンペースト(5％ w/vペースト).......0.75
ステアリン酸マグネシウム............................1.0
（ｄ）カプセル剤 mg／カプセル
化合物Ｘ............................................10
乳糖、ヨーロッパ薬局方..............................488.5
ステアリン酸マグネシウム............................1.5
（ｅ）注射剤Ｉ (50mg／ml)
化合物Ｘ............................................5.0 ％ w/v
1N水酸化ナトリウム溶液..............................15.0％ w/v
0.1N塩酸(pH7.6に調整する量)
ポリエチレングリコール400...........................4.5 ％ w/v
注射用水、100%になる量
（ｆ）注射剤II (10mg／ml)
化合物Ｘ............................................1.0 ％ w/v
リン酸ナトリウムBP(英国薬局方)......................3.6 ％ w/v
1N水酸化ナトリウム溶液..............................15.0％ w/v
注射用水、100%になる量
（ｇ）注射剤III (50mg/ml、pH6に緩衝化)
化合物Ｘ............................................0.1 ％ w/v
リン酸ナトリウムBP..................................2.26％ w/v
クエン酸............................................0.38％ w/v
ポリエチレングリコール400...........................3.5 ％ w/v
注射用水、100%になる量
注釈
以上の配合物は薬剤技術分野で周知の常法により得られる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、常法により腸溶コーチングして、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーチングを施すことができる。

Claims (13)

1. 式Ｉのキナゾリン誘導体：
   

   

   （式中：
   Ｒ¹は、水素またはメトキシを表し；
   Ｒ²は、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（ピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシまたは４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシを表し；
   （Ｒ³）₂を保有するフェニル基は以下のものから選択される：２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルおよび４−シアノ−２−フルオロフェニル）；
   およびその塩類。
2. Ｒ¹がメトキシである、請求項１記載のキナゾリン誘導体。
3. （Ｒ³）₂を保有するフェニル基が４−クロロ−２−フルオロフェニルまたは４−ブロモ−２−フルオロフェニルである、請求項１または２記載のキナゾリン誘導体。
4. Ｒ²がメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシまたは３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシである、請求項１〜３のいずれか１項記載のキナゾリン誘導体。
5. Ｒ²が２−メトキシエトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシである、請求項４記載のキナゾリン誘導体。
6. Ｒ²が２−メトキシエトキシまたは３−モルホリノプロポキシである、請求項５記載のキナゾリン誘導体。
7. ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
   ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
   ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
   ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
   ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
   およびその塩類から選択される、請求項１記載のキナゾリン誘導体。
8. ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
   ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
   ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン
   およびその塩類から選択される、請求項１記載のキナゾリン誘導体。
9. 薬剤学的に許容しうる塩の形である、請求項１〜８のいずれか１項記載のキナゾリン誘導体。
10. 式Ｉのキナゾリン誘導体またはその塩（請求項１に定義したとおり）を製造するための、以下を含む方法：
    （ａ）式ＩＩＩの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１に定義したとおりであり、Ｌ¹は置換可能な部分である）を、式ＩＶの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ³は請求項１に定義したとおりである）と反応させ、これにより式Ｉの化合物およびその塩類を得る；
    （ｂ）式ＩＩの基：
    

    

    （式中、Ｒ³は請求項１に定義したとおりである）がヒドロキシ基を保有するフェニル基を表す式Ｉの化合物およびその塩類を製造するためには、式Ｖの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１に定義したとおりであり、Ｐはフェノール性ヒドロキシの保護基である）を脱保護する；
    （ｃ）式ＶＩの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ¹およびＲ³は請求項１に定義したとおりである）を、式ＶＩＩの化合物：
    
    Ｒ⁴−Ｌ¹ （VII）
    （式中、Ｌ¹は前記に定義したとおりであり、Ｒ⁴はメチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、４−（ピペラジン−１−イル）ブチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルまたは４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチルである）と反応させる；
    （ｄ）式ＶIIIの化合物：
    

    

    を、式ＩＸの化合物：
    
    Ｒ²−Ｈ （IＸ）
    
    （これらの式中、Ｌ¹は前記に定義したとおりであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１に定義したとおりである）と反応させる；
    （ｅ）Ｒ²がＲ⁵Ｃ1〜4アルコキシ（ここでＲ⁵はメトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イルから選択される）である式Ｉの化合物およびその塩類を製造するためには、式Ｘの化合物：
    

    

    （式中、Ｌ¹は前記に定義したとおりであり、Ｒ¹およびＲ³は請求項１に定義したとおりであり、Ｒ⁶はＣ1〜4アルコキシである）を、式ＸＩの化合物：
    
    Ｒ⁵−Ｈ （ＸI）
    
    （式中、Ｒ⁵は前記に定義したとおりである）と反応させる；
    かつ、式Ｉのキナゾリン誘導体の塩が必要である場合、得られた化合物を酸または塩基と反応させ、これにより目的とする塩を得る。
11. 有効成分としての請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬剤学的に許容しうる塩を、薬剤学的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーと一緒に含む、薬剤組成物。
12. 抗脈管形成作用および／または脈管透過性低下作用を、その処置を必要とする温血動物において生じる方法であって、該動物に有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
13. 医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項記載のキナゾリン誘導体。