DE60112268T2 - Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung für bestimmte Chinazolinderivate bei der Behandlung von mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziierten Krankheitszuständen, ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Erzielung von antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkungen bei Warmblütern, wie Menschen.
  • Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u.a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u.a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Es wird angenommen, daß sowohl bei normalen als auch bei pathologischen physiologischen Prozessen die Änderung der Gefäßpermeabilität eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829–837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303–324). Einige Polypeptide, die in vitro das Wachstum von Endothelzellen fördern, wurden bereits identifiziert, u.a. der saure und der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF und bFGF) und VEGF (vascular endothelial growth factor). Dank der begrenzten Expression seiner Rezeptoren ist die Wachstumsfaktorwirkung von VEGF im Gegensatz zu der der FGFs verhältnismäßig endothelzellenspezifisch. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848–859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139–155) und Gefäßpermeabilität (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024) ist. Die Antagonisierung der Wirkung von VEGF durch Sequestrierung von VEGF mit Antikörper kann zur Inhibierung von Tumorwachstum führen (Kim et al., 1993, Nature 362: 841–844).
  • Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen über die Plasmamembran von Zellen von Bedeutung. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran mit einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne verbunden ist. Die Bindung von Ligand an den Rezeptor führt zur Stimulierung der rezeptorassoziierten Tyrosinkinaseaktivität, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl des Rezeptors als auch anderer intrazellulärer Moleküle führt. Durch diese Änderungen der Tyrosinphosphorylierung wird eine Signalkaskade initiiert, die zu einer Reihe von Zellreaktionen führt. Bisher wurden bereits mindestens neunzehn verschiedene Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilien identifiziert, die durch Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht derzeit aus dem „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor Flt oder Flt1, KDR (kinase insert domain-containing receptor, auch als Flk-1 bezeichnet) und einem anderen „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor, nämlich Flt4. Es ist gezeigt worden, daß zwei dieser verwandten Rezeptortyrosinkinasen, nämlich Flt und KDR, VEGF mit hoher Affinität binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989–991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579–1586). Die Bindung von VEGF an diese in heterologen Zellen exprimierten Rezeptoren wurde mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungsstatus von Zellproteinen und Calciumfluxen in Verbindung gebracht.
  • In der internationalen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. WO 2001/004102 werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Modulatoren der T-Zellaktivierung, beispielsweise durch Inhibierung der Nichtrezeptortyrosinkinase p56lck Tyrosinkinase beschrieben, aber nirgends VEGF, VEGF-Rezeptortyrosinkinase, Angiogenese oder Gefäßpermeabilität erwähnt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Effekte von VEGF, was eine Eigenschaft darstellt, die bei der Behandlung von mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziierten Krankheitszuständen, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten Entzündungen, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionellen Uterusblutungen und Augenerkrankungen mit Netzhautgefäßproliferation, von Vorteil sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine gute Wirkung gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und etwas Wirkung gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase. Des weiteren besitzen einige erfindungsgemäße Verbindungen eine höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase oder FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase. Ohne Festlegung auf irgendwelche theoretischen Überlegungen können derartige Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung von mit VEGF assoziierten Tumoren, insbesondere denjenigen Tumoren, die hinsichtlich Wachstum von VEGF abhängig sind, von Interesse sein.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer Ausgestaltung ein Verfahren zur Behandlung von mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziierten Krankheitszuständen, bei dem man einem Patienten ein Chinazolinderivat der Formel I
    Figure 00040001
    worin Q1 für einen chinazolinartigen Ring wie eine Gruppe der Formel Ia, Ib oder Ic
    Figure 00040002
    steht, worin:
    Y1 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder teilweise ungesättigten Ring mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen bildet, mit der Maßgabe, daß es sich bei der so gebildeten Gruppe der Formel Ib nicht um einen Purinring handelt;
    Y2 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder teilweise ungesättigten Ring mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen bildet;
    m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Isocyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1 worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist oder (R1)m für C1-3-Alkylendioxy steht,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2 worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S und N(R7)C(R7)2, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
    R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder R2 und R3 gemeinsam eine CH2-, (CH2)2- oder (CH2)3-Gruppe bilden;
    Z für O, S, N(C=N) oder N(R11), worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und
    Q2 für Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, Aryl-C3-7-cycloalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl oder Heteroaryl-C3-7-cycloalkyl, worin jede Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl und einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylring mit 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom, bedeutet, steht und
    Q2 gegebenenfalls durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X6-R12 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R13), worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R12 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und C(R14)2N(R14), worin jedes R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, steht, ausgewählt sind, ausgewählt sind oder Q2 gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylendioxygruppe substituiert ist,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Subtituenten an Q2 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verabreicht.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung ein Verfahren zur Behandlung von mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziierten Krankheitszuständen, bei dem man einem Patienten ein Chinazolinderivat der Formel I
    Figure 00090001
    worin Q1 für einen chinazolinartigen Ring wie eine Gruppe der Formel Ia, Ib oder Ic
    Figure 00100001
    steht, worin:
    Y1 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder teilweise ungesättigten Ring mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen bildet, mit der Maßgabe, daß es sich bei der so gebildeten Gruppe der Formel Ib nicht um einen Purinring handelt;
    Y2 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder teilweise ungesättigten Ring mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen bildet;
    m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Isocyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6- Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist oder (R1)m für C1-3-Alkylendioxy steht,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, C1-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S und N(R7)C(R7)2, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6- alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
    R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder R2 und R3 gemeinsam eine CH2-, (CH2)2- oder (CH2)3-Gruppe bilden;
    Z für O, S, N(C≡N) oder N(R11), worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und
    Q2 für Aryl-C1-3-alkyl, Aryl-C3-7-cycloalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl oder Heteroaryl-C3-7-cycloalkyl, worin jede Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl und einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylring mit 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom, bedeutet, steht und
    Q2 gegebenenfalls durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-8-Alkenyloxy, C2-8-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6- Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X6-R12 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R13), worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R12 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und C(R14)2N(R14), worin jedes R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind oder Q2 gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylendioxygruppe substituiert ist,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Subtituenten an Q2 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verabreicht.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
  • Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Erzielung einer alleine oder teilweise durch VEGF-Rezeptortyrosinkinase vermittelten antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Erzielung einer Hemmwirkung auf VEGF-Rezeptortyrosinkinase bei einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
  • Nach noch einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder eines medizinischen Zustands, die bzw. der alleine oder teilweise durch VEGF-Rezeptortyrosinkinase vermittelt wird, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
  • Nach noch einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziierten Krankheitszuständen bei Warmblütern.
  • Nach noch einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung von antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätsenkenden Wirkungen bei Warmblütern.
  • Nach noch einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer allein oder teilweise durch VEGF-Rezeptortyrisinkinase vermittelten antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätsenkenden Wirkungen bei einem Warmblüter.
  • Nach noch einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Hemmwirkung auf VEGF-Rezeptortyrisinkinase bei Warmblütern.
  • Nach noch einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung oder eines medizinischen Zustands, die bzw. der alleine oder teilweise durch VEGF-Rezeptortyrisinkinase vermittelt wird, bei einem Warmblüter.
  • Insbesondere handelt es sich bei dem Warmblüter um einen Menschen.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie "Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint, und bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen, wie "Isopropyl", ist ausschließlich die verzweigtkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe.
  • Es versteht sich, daß die Erfindung, soweit bestimmte Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition dank eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in optisch aktiven oder racemischen Formen vorliegen können, in ihrer Definition alle derartigen optisch aktiven oder racemischen Formen mit der oben angegebenen Wirkung einschließt. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach gut bekannten Standardmethoden der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder durch Trennen einer racemischen Form. Ganz ähnlich kann die oben erwähnte Wirkung mit Hilfe der standardmäßigen Labortechniken, auf die nachstehend Bezug genommen wird, beurteilt werden.
  • Es versteht sich, daß das in der 2-Position in jeder der Teilstrukturen der Formeln Ia, Ib und Ic gezeigte Wasserstoffatom angibt, daß diese Position nicht durch eine der Gruppen R1 substituiert ist.
  • Geeignete Werte für die obigen generischen Reste sind die nachstehend aufgeführten Werte.
  • Ein geeigneter Wert für eine der ‘Q’-Gruppen (Q2 bis Q7), wenn es sich um Aryl handelt, oder für die Arylgruppen in einer ‘Q’-Gruppe ist beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine C3-7-Cycloalkylgruppe in Q2 oder für Q3 oder Q4, wenn es sich um C3-7-Cycloalkyl handelt, ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Bicyclo[2.2.1]heptyol, und ein geeigneter Wert für Q3 oder Q4, wenn es sich um C3-7-Cycloalkenyl handelt, ist beispielsweise Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
  • Ein geeigneter Wert für Q2, wenn es sich um einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylring mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten, Heteroatom handelt, ist beispielsweise Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Trizenyl, Indolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl oder Naphthyridinyl, vorzugsweise Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyridyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Chinazolinyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der ‘Q’-Gruppen Q3 bis Q7, wenn es sich um Heteroaryl handelt, oder für die Heteroarylgruppe in einer ‘Q’-Gruppe ist beispielsweise ein aromatischer 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 9- oder 10-gliedriger bicyclischer Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Ringheteroatomen, beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazenyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benaothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl oder Naphthyridinyl, vorzugsweise Thienyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der ‘Q’-Gruppen Q3 bis Q7, wenn es sich um Heterocyclyl handelt, oder für die Heterocyclylgruppe in einer ‘Q’-Gruppe ist beispielsweise ein nichtaromatischer gesättigter oder teilweise gesättigter 3- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, beispielsweise Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Dihydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl oder Tetrahydropyrimidinyl, vorzugsweise Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Homopiperazin-1-yl, besonders bevorzugt Piperidin-4-yl. Ein geeigneter Wert für eine derartige Gruppe mit 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten ist beispielsweise 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Thioxopyrrolidinyl, 2-Oxoimidazolidinyl, 2-Thioxoimidazolidinyl, 2- Oxopiperidinyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2,5-Dioxoimidazolidinyl oder 2,6-Dioxopiperidinyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der ‘Q’-Gruppe, wenn es sich um Heteroaryl-C1-6-alkyl handelt, ist beispielsweise Heteroarylmethyl, 2-Heteroarylethyl und 3-Heteroarylpropyl. Die Erfindung umfaßt entsprechende geeignete Werte für ‘Q’-Gruppen, wenn beispielsweise anstelle einer Heteroaryl-C1-6-alkylgruppe eine Aryl-C1-6-alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl-, C3-C7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl- oder Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe vorliegt.
  • Wenn Y1 entsprechend der obigen Definition gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder teilweise ungesättigten Ring mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen bildet (mit der Maßgabe, daß es sich bei der so gebildeten Gruppe der Formel Ib nicht um einen Purinring handelt), ist der Ring Y1 zweckmäßigerweise ungesättigt oder teilweise ungesättigt, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch eine -CO-Gruppe ersetzt sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls eine C1-6-Alkylgruppe tragen kann. Zweiwertige Reste für geeignete anellierte Y1-Ringe sind u.a. Thiendiyl, Furandiyl, Pyrazoldiyl, Oxazoldiyl, Isoxazoldiyl, Thiazoldiyl, Isothiazoldiyl, 1,2,3-Oxodiazoldiyl, 1,2,3-Triazoldiyl, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl, Pyrazindiyl, Pyridazindiyl und 1,3,4-Triazindiyl. Beispiele für geeignete bicyclische Ringe der Formel Ib, die durch Anellierung des Rings Y1 an den benachbarten Pyrimidinring gebildet werden, sind u.a. Furopyrimidinyl, Thienopyrimidinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Pyrrolinopyrimidinyl, Oxopyrrolinopyrimidinyl, Oxazolopyrimidinyl, Oxazolinopyrimidinyl, Oxooxazolinopyrimidinyl, Isoxazolopyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Thiazolinopyrimidinyl, Oxothiazolinopyrimidinyl, Isothiazolopyrimidinyl, Oxoimidazolinopyrimidinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolinopyrimidinyl, Oxopyrazolinopyrimidinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidopyrimidinyl und Pteridinyl. Vorzugsweise handelt es sich bei dem bicyclischen Ring der Formel Ib um Furo[3,2-d]pyrimidinyl, Furo[2,3-d]pyrimidinyl, Thieno[3,2-d]pyrimidinyl, Thieno[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl, Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, Oxazolo[5,4-d]pyrimidinyl, Oxazolo[4,5-d]pyrimidinyl, Thiazolo[5,4-d]pyrimidinyl, Thiazolo[4,5-d]pyrimidinyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, Pyrido[4,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,2-d]pyrimidinyl, Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl, Pyrimido[5,6-d]pyrimidinyl oder Pteridinyl. Im einzelnen handelt es sich bei dem bicyclischen Ring der Formel Ib um 6-Oxopyrrolino[2,3-d]pyrimidin-4-yl, 6-Oxopyrrolino[3,2-d]pyrimidin-4-yl, 2-Oxooxazolino[5,4-d]pyrimidin-7-yl, 2-Oxothiazolino[5,4-d]pyrimidin-7-yl, 2-Oxooxazolino[4,5-d]pyrimidin-7-yl, Oxothiazolino[4,5-d]pyrimidin-7-yl, Oxoimidazolino[4,5-d]pyrimidin-7-yl, Oxopyrazolino[3,4-d]pyrimidin-4-yl oder 3-Oxopyrazolino[4,3-d]pyrimidin-7-yl. Weiter bevorzugte bicyclische Ringe der Formel Ib sind u.a. Thieno[3,2-d]pyrimidinyl, Thieno[2,3-d]pyrimidinyl, Thiazolo[5,4-d]pyrimidinyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, Pyrido[4,3-d]pyrimidinyl, Pyrido[3,2-d]pyrimidinyl und Pteridinyl, im einzelnen Thieno[3,2-d]pyrimidinyl-4-yl, Thieno[2,3-d]pyrimidinyl-4-yl, Thiazolo[5,4-d]pyrimidinyl-7-yl, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl-4-yl, Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl-4-yl, Pyrido[4,3-d]pyrimidinyl-4-yl, Pyrido[3,2-d]pyrimidinyl-4-yl und Pteridin-4-yl.
  • Wenn Y2 entsprechend der obigen Definition gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an das es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder teilweise ungesättigten Ring mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen bildet, ist der Ring =Y2 zweckmäßigerweise ungesättigt oder teilweise ungesättigt, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch eine -CO-Gruppe ersetzt sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls C1-6-Alkylgruppe tragen kann. Zweiwertige Reste geeigneter anellierter Y2-Ringe sind u.a. Thiendiyl, Furandiyl, Imidazoldiyl, Pyrazoldiyl, Oxazoldiyl, Isoxazoldiyl, Thiazoldiyl, Isothiazoldiyl, 1,2,3-Oxadiazoldiyl, 1,2,3-Triazoldiyl, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl, Pyrazindiyl, Pyridazindiyl und 1,3,4-Triazindiyl. Beispiele für geeignete tricyclische Ringe der Formel Ic, die durch Anellierung des Rings Y2 an den benachbarten Chinazolinring gebildet werden, sind Imidazochinazolinyl, Oxazolochinazolinyl, Thiazolochinazolinyl, [1,2,3]-Triazolochinazolinyl, Pyrazolochinazolinyl, Pyrrolochinazolinyl, Oxoimidazolinochinazolinyl, Oxooxazolinochinazolinyl, Oxothiazolinochinazolinyl und Oxopyrazolinochinazolinyl. Vorzugsweise handelt es sich bei dem tricyclischen Ring der Formel Ic um 3H-Imidazo[4,5-g]chinazolinyl, Oxazolo[4,5-g]chinazolinyl, Thiazolo[4,5-g]chinazolinyl, 3H-[1,2,3]Triazolo[4,5-g]chinazolinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-g]chinazolinyl, 6H-Pyrrolo[2,3-g]chinazolinyl, 2-Oxo-1,2-dihydro-3H-imidazo[4,5-g]chinazolinyl, 2-Oxo-1,2-dihydrooxazolo[4,5-g]chinazolinyl, 2-Oxo-1,2-dihydrothiazolo[4,5-g]chinazolinyl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-g]chinazolinyl, Pyrido[2,3-g]chinazolinyl, Pyrimidino[4,5-g]cinnolinyl, Pyrimidino[4,5-g]chinazolinyl, Pyrazino[2,3-g]chinazolinyl, 7-Oxo-6,7-dihydropyrido[2,3-g]chinazolinyl, Pyrazino[2,3-g]chinazolinyl und 8-Oxo-8,9-dihydropyrazino[2,3-g]chinazolinyl. Im einzelnen handelt es sich bei dem tricyclischen Ring der Formel Ic um 3H-Imidazo[4,5-g]chinazolin-8-yl, Oxazolo[4,5-g]chinazolin-8-yl, Thiazolo[4,5-g]chinazolin-8-yl, 3H-[1,2,3]Triazolo[4,5-g]chinazolin-8-yl, 1H-pyrazolo[3,4-g]chinazolin-8-yl, 6H-Pyrrolo[2,3-g]chinazolin-4-yl, 2-Oxo-1,2-dihydro-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-8-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrooxazolo[4,5-g]chinazolin-8-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrothiazolo[4,5-g]chinazolin-8-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-g]chinazolin-8-yl, Pyrido[2,3-g]chinazolin-4-yl, Pyrimidino[4,5-g]cinnolin-9-yl, Pyrimidino[4,5-g]chinazolin-4-yl, Pyrazino[2,3-g]chinazolin-4-yl, 7-Oxo-6,7-dihydropyrido[2,3-g]chinazolin-4-yl, Pyrazino[2,3-g]chinazolin-4-yl oder 8-Oxo-8,9-dihydropyrazino[2,3-g]chinazolin-4-yl. Weiter bevorzugte tricyclische Ringe der Formel Ic sind u.a. 3-Methyl-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-8-yl, 3-metyl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinazolin-8-yl, 3-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-8-yl, Pyrazino[2,3-g]chinazolin-4-yl und 9-Methyl-8-oxo-8,9-dihydropyrazino[2,3-g]chinazolin-4-yl.
  • Geeignete Werte für die ‘R’-Gruppen (R1 bis R16) oder für verschiedene Gruppen in einem Substituenten R1 oder in einem Substituenten an Q2 sind u.a.:
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Ein geeigneter Wert für (R1)m oder für einen Substituenten an Q2, wenn es sich um C1-3-Alkylendioxy handelt, ist beispielsweise Methylendioxy oder Ethylendioxy, und die Sauerstoffatome davon besetzen benachbarte Ringpositionen.
  • Wenn eine Gruppe R1 entsprechend der obigen Definition eine Gruppe der Formel Q3-X1- bildet und beispielsweise X1 für eine OC(R4)2-Brückengruppe steht, ist nicht das Sauerstoffatom, sondern das Kohlenstoffatom der OC(R4)2-Brückengruppe an den chinazolinartigen Ring, wie den Ring der Formel Ia, gebunden und das Sauerstoffatom an die Gruppe Q3 gebunden. Ganz analog ist dann, wenn beispielsweise eine CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 eine Gruppe der Formel -X3-Q5 trägt, wo beispielsweise X3 für eine C(R7)2O-Brückengruppe steht, nicht das Sauerstoffatom, sondern das Kohlenstoffatom der C(R7)2O-Brückengruppe an die CH3-Gruppe gebunden und das Sauerstoffatom an die Gruppe Q5 gebunden. Eine analoge Konvention gilt für die Bindung der Gruppen der Formeln Q4-X2- und -X7-Q7.
  • Wie oben definiert, können benachbarte Kohlenstoffatome in einer C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer Gruppe wie O, CON(R5) oder C≡C in die Kette getrennt sein. So führt beispielsweise der Einschub einer C≡C-Gruppe in die Ethylenkette in einer 2-Morpholinoethoxygruppe zu einer 4-Morpholinobut-2-inyloxygruppe und beispielsweise der Einschub einer CONH-Gruppe in die Ethylenkette in einer 3-Methoxypropoxygruppe beispielsweise zu einer 2-(2-Methoxyacetamido)ethoxygruppe.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position einen Substituenten, wie eine Gruppe der Formel Q4-X2-, worin X2 beispielsweise für NHCO steht und Q4 für eine Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe steht, trägt, so gehören zu den so gebildeten Substituenten R1 beispielsweise N-(Heterocyclyl-C1-6-alkyl)carbamoylvinylgruppen wie N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoylvinyl oder N-(Heterocyclyl-C1-6-alkyl)carbamoylethinylgruppen wie N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoylethinyl.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkylsubstituenten trägt, so liegen an jeder CH2-Gruppe zweckmäßigerweise 1 oder 2 Halogensubstituenten und an jeder CH3-Gruppe zweckmäßigerweise 1, 2 oder 3 derartige Substituenten vor.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen wie oben definierten Substituenten trägt, gehören zu den so gebildeten geeigneten Substituenten R1 beispielsweise hydroxysubstituierte Heterocyclyl-C1-6-Alkoxygruppen, wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy und 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, hydroxysubstituierte Amino-C2-6-Alkoxygruppen, wie 3-Amino-2-hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte C1-6-Alkylamino-C2-6-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy, hydroxysubstituierte Di-(C1-6-alkyl)amino-C2-6-alkoxygruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte Heterocyclyl-C1-6-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropylamino und 2-Hydroxy-3-morpholinopropylamino, hydroxysubstituierte Amino-C2-6-alkylaminogruppen wie 3-Amino-2-hydroxypropylamino, hydroxysubstituierte C1-6-Alkylamino-C2-6-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropylamino, hydroxysubstituierte Di-(C1-6-alkyl)amino-C2-6-alkylaminogruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, hydroxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Hydroxyethoxy, C1-6-alkoxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Methoxyethoxy und 3-Ethoxypropoxy, C1-6-alkylsulfonylsubtituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Methylsulfonylethoxy und heterocyclylsubstituierte C1-6-Alkylamino-C1-6-alkylgruppen wie 2-Morpholinoethylaminomethyl, 2-Piperazin-1-ylethylaminomethyl und 3-Morpholinopropylaminomethyl.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure; oder beispielsweise ein Salz einer ausreichend sauren Verbindung der Formel I, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
  • Besondere Verbindungen der Formel I sind beispielsweise
    • (i) Chinazolinderivate der Formel II:
      Figure 00280001
      worin m, R1, R2, R3, Z und Q2 jeweils eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
    • (ii) Pyrimidinderivate der Formel III:
      Figure 00280002
      worin m, R1, Y1, R2, R3, Z und Q2 jeweils eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen; und
    • (iii) Chinazolinderivate der Formel IV:
      Figure 00290001
      worin m, R1, Y2, R2, R3, Z und Q2 jeweils eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich vorzugsweise um Chinazolinderivate der Formel II oder Pyrimidinderivate der Formel III, insbesondere Chinazolinderivate der Formel II.
  • Unter Beachtung der obigen Maßgaben sind weitere besondere Verbindungen der Formel I beispielsweise Chinazolinderivate der Formel II oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei m, R1, R2, R3, Z und Q2 jeweils eine der oben oder in den nachstehenden Absätzen (a) bis (o) angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (a) m steht für 1, 2 oder 3, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-[C1-6-alkyl]amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[C1-6-alkyl]carbamoyl, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino und N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO und OC(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Cykloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C1-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position einen unter Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[C1-6-alkyl]carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-[C1-6-alkyl]amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung oder für CO oder N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q4 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino und Di-[C1-6-alkyl]amino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R7), CON(R7), N(R7)CO und C(R7)2O, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-Alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[C1-6-alkyl]carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-[C1-6-alkyl]amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl und C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (b) m steht für 1, 2 oder 3, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-2-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-[C1-6-alkyl]amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[C1-6-alkyl]carbamoyl, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylaminq, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino und N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO und OC(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[C1-6-alkyl]carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-[C1-6-alkyl]amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung oder für CO oder N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q4 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino und Di-[C1-6-alkyl]amino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R7), CON(R7), N(R7)CO und C(R7)2O, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können, und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    • (c) m steht für 1, 2, oder 3 und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Acetamido, Propionamido, Acrylamido und Propiolamido oder aus einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und OCH2 ausgewählt ist und Q3 für Phenyl, Benzyl, Cyclopropylmethyl, Thienyl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyridyl, 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 2-(1,2,3-Triazolyl)ethyl, 3-(1,2,3-Triazolyl)propyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl oder 3-Homopiperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CONH, NHCO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl oder 4-Dimethylaminobutyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO, NHCO oder N(Me)CO ausgewählt ist und Q4 für Pyridyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 4-Piperazin-1-ylbutyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und CH2O ausgewählt ist und Q5 für Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Acetaminomethyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl und tert.-Butoxycarbonylaminomethyl ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • d) m steht für 1, 2 oder 3, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Acetamido, Propionamido, Acrylamido und Propiolamido, oder aus einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und OCH2 ausgewählt ist und Q3 für Phenyl, Benzyl, Thienyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyridyl, 2-(1,2,3-Triazolyl)ethyl, 3-(1,2,3-Triazolyl)propyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl oder 3-Homopiperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CONH, NHCO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N,N-Dimetylcarbamoyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl oder 2-Dimethylaminoethyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO, NHCO oder N(Me)CO ausgewählt ist und Q4 für Pyridyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und CH2O ausgewählt ist und Q5 für Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können, unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (e) m steht für 1 oder 2, und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, stehen in 6- und/oder 7-Stellung und sind unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 3-Imidazol-1-ylpropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylamino, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-(1,1- Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3-ylethylamino, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-ylpropylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 2-Homopiperazin-1-ylethylamino oder 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin für den Fall, daß R1 für eine Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, der Substituent R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl und 4-Dimethylaminobutyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter NHCO oder N(Me)CO ausgewählt ist und Q4 für Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylethyl, 3-Imidazolylpropyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperadin-4-ylethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 4-Piperazin-1-ylbutyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl, Pyridyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Aminomethyl, Acetamidomethyl und tert.-Butoxycarbonylaminomethyl ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (f) m steht für 1 oder 2, und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, stehen in 6- und/oder 7-Stellung und sind unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl propoxy, 2- Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy oder 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin für den Fall, daß R1 für eine Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, der Substituent R1 an der endständigen =CH2- oder HC≡-Stellung gegebenenfalls einen unter N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl oder N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für NHCO oder N(Me)CO steht und Q4 für Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylethyl, 3-Imidazolylpropyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl-, Pyridyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (g) R2 und R3 stehen jeweils für Wasserstoff oder Methyl;
    • (h) R2 und R3 stehen jeweils für Wasserstoff;
    • (i) Z steht für O, S oder N(R11), worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet;
    • (j) Z steht für O, S oder N(R11), worin R11 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeutet;
    • (k) Z steht für O;
    • (l) Q2 steht für Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, Phenethyl, Naphthyl, 1-(1-Naphthyl)ethyl oder 2-Phenylcyclopropyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-[C1-6-alkyl]amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[C1-6-alkyl]carbamoyl, C1-6-Alkanoylamino oder einer Gruppe der Formel: -X6-R12 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R13), worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R12 für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy- C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-[C1-6-alkyl]amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R14), CO, CON(R14), N(R14)CO und C(R14)2O, worin jedes R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Phenyl, Benzyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Phenyl- oder Heteroarylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind;
    • (m) Q2 steht für Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl oder Phenethyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Vinyl, Ethinyl und Methoxy oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O und CO ausgewählt ist und Q7 für Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Pyridylmethyl steht, ausgewählt sind, und jede Phenyl- oder Pyridylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl und Methoxy ausgewählt sind;
    • (n) Q2 steht für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Vinyl, Ethinyl und Methoxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Substituent sich in einer ortho-Position (beispielsweise der 2- und 6-Stellung an einer Phenylgruppe) befindet; und
    • (o) Q2 steht für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, das durch 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Vinyl, Ethinyl und Methoxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß zwei Substituenten sich in ortho-Positionen (beispielsweise der 2- und 6-Stellung an einer Phenylgruppe) befinden;
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung und unter Beachtung der obigen Maßgaben sind weitere besondere Verbindungen der Formel I beispielsweise Chinazolinderivate der Formel II oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei m, R1, R2, R3, Z und Q2 jeweils eine der oben oder in den nachstehenden Absätzen (aa) bis (hh) angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (aa) m steht für 1, 2 oder 3, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-[C1-6-alkyl]amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[C1-6-alkyl] Carbamoyl, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino und N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO und OC(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2= oder HC≡-Position einen unter Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[C1-6-Alkyl]carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-[C1-6-alkyl]amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung oder für CO oder N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q4 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino und Di-[C1-6-alkyl]amino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R7), CON(R7), N(R7)CO und C(R7)2O, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (bb) m steht für 1, 2 oder 3, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Acetamido, Propionamido, Acrylamido und Propiolamido oder aus einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, MH, CONH, NHCO und OCH2 ausgewählt ist und Q3 für Phenyl, Benzyl, Thienyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyridyl, 2-(1,2,3-Triazolyl)ethyl, 3-(1,2,3-Triazolyl)propyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1- Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl oder 3-Homopiperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CONH, NHCO, CH=CH und C=C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl oder 2-Dimethylaminoethyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO, NHCO oder N(Me)CO ausgewählt ist und Q4 für Pyridyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und CH2O ausgewählt ist und Q5 für Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (cc) m steht für 1 oder 2, und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, stehen in 6- und/oder 7-Stellung und sind unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2- Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy oder 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin für den Fall, daß R1 für eine Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, der Substituent R1 an der endständigen =CH2- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl oder N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für NHCO oder N(Me)CO steht und Q4 für Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylethyl, 3-Imidazolylpropyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl-, Pyridyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (dd) R2 und R3 stehen jeweils für Wasserstoff oder Methyl;
    • (ee) Z steht für O;
    • (ff) Q2 steht für Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, Phenetyl, Naphthyl, 1-(1-Naphthyl)ethyl oder 2-Phenylcyclopropyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-[C1-6-alkyl]amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[C1-6-alkyl]carbamoyl, C2-6-Alkanoylamino oder einer Gruppe der Formel: X6-R12 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R13), worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R12 für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Amino-C1_6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-[C1-6-alkyl]amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q-7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R14), CO, CON(R14), N(R14)CO und C(R14)2O, worin jedes R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Phenyl, Benzyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Phenyl- oder Heteroarylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind;
    • (gg) Q2 steht für Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl oder Phenethyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Vinyl, Ethinyl und Methoxy oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O und CO ausgewählt ist und Q7 für Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Pyridylmethyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Phenyl- oder Pyridylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl und Methoxy ausgewählt sind; und
    • (hh) Q2 steht für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Vinyl, Ethinyl und Methoxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Substituent sich in einer ortho-Position (beispielsweise der 2-Stellung in einer Phenylgruppe) befindet.
  • Weitere besondere Verbindungen der Formel I sind beispielsweise Pyrimidinderivate der Formel III oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei m, R1, R2, R3, Z und Q2 jeweils eine der oben oder in einem der unmittelbar vorstehenden Absätze (a) bis (o) oder (aa) bis (hh) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y1 eine der oben oder in den nachstehenden Absätzen (a) bis (c) angegebenen Bedeutungen besitzt, sofern nicht anders vermerkt:
    • (a) bicyclische Ringe, die durch Anellierung des Rings Y1 an den benachbarten Pyrimidinring gebildet werden, sind u.a. Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl, Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl, Thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl, Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl und Pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl;
    • (b) bicyclische Ringe, die durch Anellierung des Rings Y1 an den benachbarten Pyrimidinring gebildet werden, sind u.a. Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl, Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl und Pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl; und
    • (c) bei dem durch Anellierung des Rings Y1 an den benachbarten Pyrimidinring gebildeten bicyclischen Ring handelt es sich um Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl.
  • Weitere besondere Verbindungen der Formel I sind beispielsweise Chinazolinderivate der Formel IV oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei m, R1, R2, R3, Z und Q2 jeweils eine der oben oder in einem der unmittelbar vorstehenden Absätze (a) bis (o) oder (aa) bis (hh) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y2 eine der oben oder in den nachstehenden Absätzen (a) und (b) angegebenen Bedeutungen besitzt, sofern nicht anders vermerkt:
    • (a) tricyclische Ringe, die durch Anellieren des Rings Y2 an den benachbarten Chinazolinring gebildet werden, sind u.a. 3H-Imidazo[4,5-g]chinazolin-8-yl und 2-Oxo-1,2-dihydro-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-8-yl; und
    • (b) tricyclische Ringe, die durch Anellierung des Rings Y2 an den benachbarten Chinazolinring bebildet werden, sind u.a. 3-Methyl-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-8-yl und 3-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-8-yl.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel II, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter Methoxy, Benzyloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Aminoethylamino, 3-Methoxypropylamino, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl propoxy, Pyrid-2ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propenyl, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, N-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 3-(N-Methylpyrrolidin-2yl)propoxy, 4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloxy, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1- Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminopiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy, 4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl, 3-(4-Carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, N-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-in-1-yloxy, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethoxy, 3-Morpholinopropylcarbamoyl, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy, 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]propoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 3-Methylamino-1-propinyl, 3-Dimethylamino-1-propinyl, 3-Diethylamino-1-propinyl, 6-Methylamino-1-hexinyl, 6-Dimethylamino-1-hexinyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl, 3-(Piperidino)-1-propinyl, 3-(Morpholino)-1-propinyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-propinyl, 6-(2-Methylimidazol-1-yl)-1-hexinyl, 6-(Pyrrolidin-1-yl)-1-hexinyl, 6-(Piperidino)-1-hexinyl, 6-(Morpholino)-1-hexinyl, 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)1-hexinyl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 3-Imidazol-1-ylpropylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, 3-Morpholinopropylamino, 3-Piperidinopropylamino und 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)hexyl ausgewählt ist
    oder m für 2 steht und die Gruppen R1 in 6- und 7-Stellung stehen, eine Gruppe R1 in der 6- oder 7-Stellung steht und unter den unmittelbar vorhergehend beschriebenen Gruppen ausgewählt ist und die andere Gruppe R1 für eine Methoxygruppe steht;
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    Z für O, S, NH oder N(Et) steht und
    Q2 für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Substituent sich in einer ortho-Position befindet;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel II, worin
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter Methoxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Aminoethylamino, 2-Dimethylaminoethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propenyl, 4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloxy, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy, 4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl, 3-(4-Carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, N-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-in-1- yloxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 6-Methylamino-1-hexinyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl, 6-(2-Methylimidazol-1-yl)-1-hexinyl, 6-(Morpholino)-1-hexinyl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 3-Imidazol-1-ylpropylamino, 3-Morpholinopropylamino und 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)hexyl ausgewählt ist
    oder m für 2 steht und die Gruppen R1 in 6- und 7-Stellung stehen, eine Gruppe R1 in der 6- oder 7-Stellung steht und unter den unmittelbar vorhergehend beschriebenen Gruppen ausgewählt ist und die andere Gruppe R1 für eine Methoxygruppe steht;
    R2 für Wasserstoff steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    Z für O, S, NH oder N(Et) steht und
    Q2 für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Substituent sich in einer ortho-Position befindet;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel II, worin:
    m für 1 oder 2 steht, und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, in 6- und/oder 7-Stellung stehen und unter Methoxy, Benzyloxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Metylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)propoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 1-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 2-(1-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl ethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-in-1-yloxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy und 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]propoxy ausgewählt sind;
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    Z für O steht und
    Q2 für Phenyl, Benzyl oder Phenetyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Methyl ausgewählt sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel II, worin:
    m für 1 oder 2 steht; die Gruppe R1 in der 7-Stellung steht und unter Methoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3- Piperidinopropoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-yn-1-yloxy, 2-(2-Morpholinoetoxy)ethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy und 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy ausgewählt ist;
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    Z für Osteht und
    Q2 für Phenyl steht, das 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß sich mindestens ein Substituent in ortho-Position befindet;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel II, ausgewählt unter:
    1-(2,6-Dichlrphenyl)-3-[7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff und 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4yl)propoxy]chinazolin-4-yl)harnstoff;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel II, ausgewählt unter:
    1-Benzyl-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-]harnstoff und 1-Phenethyl-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoffy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel II, ausgewählt unter:
    1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff und
    1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel II ausgewählt unter einem der Beispiele:
    1, 2.1, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.8, 2.9, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24, 2.25, 2.31, 2.32, 2.34, 2.35, 2.36, 2.37, 2.38, 2.39, 2.40, 2.41, 2.42, 2.43, 2.45, 2.48, 2.50, 2.51, 2.52, 2.53, 2.55, 2.56, 2.57, 2.58, 2.59, 2.60, 2.61, 2.62, 2.63, 2.64, 2.65, 2.66, 2.67, 2.68, 2.69, 2.70, 2.72, 2.74, 2.75, 2.77, 2.78, 2.80, 2.81, 2.82, 2.83, 2.84, 2.85, 2.86, 2.87, 2.89, 2.90, 2.91, 2.92, 2.94, 2.95; 2.96, 2.98, 2.99, 2.100, 2.101, 2.102, 2.104, 2.105, 2.106, 2.108, 2.109, 2.110, 2.111, 2.112, 2.113, 2.114, 2.115, 2.116, 2.117, 2.119, 2.122, 2.123, 2.129, 2.134, 2.136, 2.137, 2.139, 2.140, 2.141, 2.142, 2.143, 2.144, 2.145, 2.146, 2.147, 2.149, 2.151, 2.152, 4, 11, 12, 13.1, 13.4, 20.1, 20.2, 20.3, 20.4, 21, 22, 23, 24, 25.2, 25.4, 25.11, 26, 27, 28.1, 28.2, 28.3, 28.4, 28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 28.10, 28.11, 28.12, 28.13, 28.14, 28.15, 28.16, 29, 30.2, 30.3, 30.5, 30.6, 30.7, 30.8, 30.9, 30.10, 30.11, 30.12, 30.13, 33, 34.1 und 34.4,
    oder ein pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Pyrimidinderivat der Formel III, worin die Anellierung des Rings Y1 mit dem benachbarten Pyrimidinring eine Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylgruppe bildet;
    m für 0 steht, oder m für 1 steht und die Gruppe R1 für eine Methyl-, Ethyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, die sich in 6-Stellung befindet und einen unter Carboxy, Carbamoyl, N-(2-Methylaminoethyl)carbamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl, N-(3-Methylaminopropyl)carbamoyl oder N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für NHCO oder N(Me)CO steht und Q4 für 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyrid-2-ylethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Methylpyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 1-Methylpiperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 2-(1-Methylpiperidin-3-yl)ethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 1-Methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    Z für O steht und
    Q2 für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Methyl ausgewählt sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Pyrimidinderivat der Formel III, worin die Anellierung des Rings Y1 mit dem benachbarten Pyrimidinring eine Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylgruppe bildet;
    m für 0 steht, oder m für 1 steht und die Gruppe R1 für eine Vinylgruppe steht, die sich in 6-Stellung befindet und an der endständigen CH2=-Position einen unter Carboxy, N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl oder N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für NHCO oder N(Me)CO steht und Q4 für 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyrid-2-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl oder 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl steht, ausgewählten Substienten trägt,
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    Z für O steht und
    Q2 für Phenyl steht, das 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können, und unter Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß sich mindestens ein Substituent in der ortho-Position befindet;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Pyrimidinderivat der Formel III, worin die Anellierung des Rings Y1 mit dem benachbarten Pyrimidinring eine Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylgruppe bildet;
    m für 0 steht, oder m für 1 steht und die Gruppe R1 für eine Vinylgruppe steht, die sich in 6-Stellung befindet und an der endständigen CH2=-Position einen unter N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl oder N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für NHCO oder N(Me)CO steht und Q9 für 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyrid-2-ylethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl oder 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl steht, ausgewählten Substienten trägt,
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    Z für Osteht und
    Q2 für Phenyl steht, das 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können, und unter Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß sich mindestens ein Substituent in der ortho-Position befindet;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Pyrimidinderivat der Formel III, ausgewählt unter einem der Beispiele:
    8, 9, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7 und 10.8,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Werden derartige Verfahren zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel I angewandt, so werden sie an Hand der folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten erläutert, wobei Q1, R2, Z, R3 und Q2 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt. Die benötigten Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in Verbindung mit den folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten und in den beigefügten Beispielen beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören. Zur Ausräumung jeglicher Zweifel wird Formel V hier nicht verwendet.
  • (a) Für diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R3 für Wasserstoff steht und Z für Sauerstoff steht, die Umsetzung eines Amins der Formel VI Q1-NHR2 VIworin Q1 und R2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Isocyanat der Formel VII oder einem üblichen chemischen Äquivalent davon oder einem üblichen chemischen Vorläufer davon O=C=N-Q2 VIIworin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • Als Base eignet sich beispielsweise eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undek-7-en, oder beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -alkoxid oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder eine metallorganische Base, wie eine Alkyllithiumverbindung, beispielsweise n-Butyllithium, oder eine Dialkylaminolithiumverbindung, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, oder eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 75°C.
  • Ein geeignetes übliches chemisches Äquivalent eines Isocyanats der Formel VII ist beispielsweise eine Verbindung der Formel VIII L-CO-NH-Q2 VIIIworin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und L für eine geeignete austauschbare Gruppe oder Abgangsgruppe steht. Bei Behandlung mit einer geeigneten Base gemäß obiger Definition reagiert die Verbindung der Formel VIII unter Bildung des gewünschten Isocyanats der Formel VII.
  • Eine geeignete austauschbare Gruppe oder Abgangsgruppe L ist beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
  • Ein geeigneter üblicher chemischer Vorläufer für ein Isocyanat der Formel VII ist beispielsweise ein Acylazid der Formel IX N3-CO-Q2 IXworin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist. Bei thermischer oder photolytischer Behandlung zerfällt das Acylazid der Formel IX und lagert sich zu dem gewünschten Isocyanat der Formel VII um.
  • Schutzgruppen können im allgemeinen unter allen Gruppen, die in der Literatur beschrieben oder dem Fachmann als für den Schutz der betreffenden Gruppe geeignet bekannt sind, ausgewählt und nach üblichen Verfahren eingeführt werden. Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren, das in der Literatur beschrieben oder dem Fachmann als für die Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe geeignet bekannt ist, abgespalten werden, wobei derartige Verfahren so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle im Molekül vorhandenen Gruppen erfolgt.
  • Der Zweckmäßigkeit halber werden nachstehend spezielle Beispiele für Schutzgruppen aufgeführt, wobei "Nieder", wie beispielsweise in Niederalkyl, bedeutet, daß die so bezeichnete Gruppe vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wenn spezielle Beispiele für Methoden zur Abspaltung von Schutzgruppen unten aufgeführt werden, so sind diese ebenfalls nicht erschöpfend. Die Verwendung von nicht speziell aufgeführten Schutzgruppen und Entschützungsmethoden fällt natürlich in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Bei einer Carboxyschutzgruppe kann es sich um einen Rest eines esterbildenden aliphatischen oder arylaliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols handeln (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1–20 Kohlenstoffatome enthält). Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind gerade oder verzweigtkettige C1-12-Alkylgruppen (beispielsweise Isopropyl und tert.-Butyl); Niederalkoxyniederalkylgruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Isobutoxymethyl); Niederacyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl und 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silyl-Niederalkylgruppen (beispielsweise Trimethylsilylethyl); und C2-6-Alkenylgruppen (beispielsweise Allyl). Zu den für die Abspaltung von Carboxyschutzgruppen besonders gut geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, base-, metall- oder enzymkatalysierte Spaltung.
  • Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind Niederalkylgruppen (beispielsweise tert.-Butyl), Niederalkenylgruppen (beispielsweise Allyl); Niederalkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl) und Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl).
  • Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Formyl, Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl und substituiertes Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl); Di-4-anisylmethyl- und -furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Trialkylsilylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Alkylidengruppen (beispielsweise Methyliden), Benzylidengruppen und substituierte Benzylidengruppen.
  • Zu den für die Abspaltung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, base-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse für Gruppen wie 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, die Hydrierung für Gruppen wie Benzyl und die photolytische Abspaltung für Gruppen wie 2-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Der Leser wird für allgemeine Hinweise zu Reaktionsbedingungen und Reagenzien auf Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, von J. March, Verlag John Wiley & Sons 1992, und für allgemeine Hinweise zu Schutzgruppen auf Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, von T. Green et al., ebenfalls Verlag John Wiley & Sons, verwiesen.
  • Wenn L beispielsweise für eine Chlorgruppe steht, ist die Verbindung der Formel VIII beispielsweise durch Umsetzung von Phosgen mit einem Amin der Formel X, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, zugänglich. H2N-Q2 X
  • Die Verbindung der Formel IX ist beispielsweise durch Umsetzung eines Metallazids, wie Natriumazid, mit einer Verbindung der Formel XI erhältlich. L-CO-Q2 XI
  • (b) Für diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R3 für Wasserstoff steht und Z für Schwefel steht, die Umsetzung eines Amins der Formel VI Q1-NHR2 VIworin Q1 und R2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Isothiocyanat der Formel XII oder einem üblichen chemischen Äquivalent davon oder einem üblichen chemischen Vorläufer davon, S=C=N-Q2 XIIworin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • Ein geeignetes übliches chemisches Äquivalent für ein Isothiocyanat der Formel XII ist beispielsweise eine Verbindung der Formel XIII L-CS-NH-Q2 XIIIworin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und L für eine geeignete austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht. Bei Behandlung mit einer geeigneten Base gemäß obiger Definition reagiert die Verbindung der Formel XIII unter Bildung des gewünschten Isothiocyanats der Formel XII.
  • Ein geeigneter üblicher chemischer Vorläufer für ein Isothiocyanat der Formel XII ist beispielsweise ein Acylazid der Formel XIV N3-CS-Q2 XIVworin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist. Bei thermischer oder photolytischer Behandlung zerfällt das Thioacylazid der Formel XIV und lagert sich zu dem gewünschten Isothiocyanat der Formel XII um.
  • Wenn L beispielsweise für eine Chlorgruppe steht, ist die Verbindung der Formel XIII beispielsweise durch Umsetzung von Thiophosgen mit einem Amin der Formel X, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, zugänglich. H2N-Q2 X
  • Die Verbindung der Formel XIV ist beispielsweise durch Umsetzung eines Metallazids, wie Natriumazid, mit einer Verbindung der Formel XV zugänglich. L-CS-Q2 XV
  • (c) Für diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R2 für Wasserstoff steht und Z für Sauerstoff steht, die Umsetzung eines Amins der Formel XVI R3NH-Q2 XVIworin Q2 und R3 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Isocyanat der Formel XVII oder einem üblichen chemischen Äquivalent davon oder einem üblichen chemischem Vorläufer davon Q1N=C=O XVIIworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • Ein geeignetes übliches chemisches Äquivalent für ein Isocyanat der Formel XVII ist beispielsweise eine Verbindung der Formel XVIII Q1–-NH-CO-L XVIIIworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und L für eine geeignete austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht. Bei Behandlung mit einer geeigneten Base gemäß obiger Definition reagiert die Verbindung der Formel XVIII unter Bildung des gewünschten Isocyanats der Formel XVII.
  • Ein geeigneter üblicher chemischer Vorläufer für ein Isocyanat der Formel XVII ist beispielsweise ein Acylazid der Formel XIX Q1-CO-N3 XIXworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist. Bei thermischer oder photolytischer Behandlung zerfällt das Thioacylazid der Formel XIX und lagert sich zu dem gewünschten Isocyanat der Formel XVII um.
  • Wenn L beispielsweise für eine Chlorgruppe steht, ist die Verbindung der Formel XVIII beispielsweise durch Umsetzung von Phosgen mit einem Amin der Formel XX, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, zugänglich. Q1-NH2 XX
  • Die Verbindung der Formel XIX kann beispielsweise durch Umsetzung eines Metallazids, wie Natriumazid, mit einer Verbindung der Formel XXI hergestellt werden. Q1-CO-Z XXI
  • (d) Für diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R2 für Wasserstoff steht und Z für Schwefel steht, die Umsetzung eines Amins der Formel XVI R3NH-Q2 XVIworin Q2 und R3 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Isothiocyanat der Formel XXII oder einem üblichen chemischen Äquivalent davon oder einem üblichen chemischen Vorläufer davon Q1-N=C=S XXIIworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • Ein geeignetes übliches chemisches Äquivalent für ein Isothiocyanat der Formel XXII ist beispielsweise eine Verbindung der Formel XXIII Q1-NH-CS-L XXIIIworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und L für eine geeignete austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht. Bei Behandlung mit einer geeigneten Base gemäß obiger Definition reagiert die Verbindung der Formel XXIII unter Bildung des gewünschten Isothiocyanats der Formel XXII.
  • Ein geeigneter üblicher chemischer Vorläufer für ein Isothiocyanat der Formel XXII ist beispielsweise ein Acylazid der Formel XXIV Q1-CS-N3 XXIVworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist. Bei thermischer oder photolytischer Behandlung zerfällt das Thioacylazid der Formel XXIV und lagert sich zu dem gewünschten Isothiocyanat der Formel XXII um.
  • Wenn L beispielsweise für eine Chlorgruppe steht, ist die Verbindung der Formel XXIII beispielsweise durch Umsetzung von Thiophosgen mit einem Amin der Formel XX, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, zugänglich. Q1-NH2 XX
  • Die Verbindung der Formel XXIV kann beispielsweise durch Umsetzung eines Metallazids, wie Natriumazid, mit einer Verbindung der Formel XXV hergestellt werden. Q1-CS-L XXV
  • (e) Für diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen ein Substituent an Q1 oder Q2 eine Alkylcarbamoylgruppe oder eine substituierte Alkylcarbamoylgruppe enthält, die Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der ein Substituent an Q1 oder Q2 für eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat davon steht, mit einem Amin bzw. substituierten Amin.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat einer Verbindung der Formel I, in der ein Substituent an Q1 oder Q2 für eine Carboxygruppe steht, ist beispielsweise ein Acylhalogenid, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid, beispielsweise Thionylchlorid, gebildetes Acylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorameisensäureester, wie Chlorameisensäureisobutylester, gebildetes Anhydrid; ein aktiver Ester, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit einem Phenol, wie Pentafluorphenol, gebildeter Ester, ein durch Umsetzung der Säure mit einem Ester, wie Trifluoressigsäurepentafluorphenylester gebildeter Ester oder ein durch Umsetzung der Säure mit einem Alkohol, wie N-Hydroxybenzotriazol gebildeter Ester; ein Acylazid, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit einem Azid, wie Diphenylphosphorylazid, gebildetes Azid; ein Acylcyanid, beispielsweise ein durch Umsetzung einer Säure mit einem Cyanid, wie Diethylphosphorylcyanid, gebildetes Cyanid; oder das Produkt der Umsetzung der Säure mit einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition und in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition durchgeführt.
  • In der Regel verwendet man ein Carbodiimid-Kupplungsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise eines wasserfreien polaren aprotischen organischen Lösungsmittels) bei einer nichtextremen Temperatur, beispielsweise im Bereich von –10 bis 40°C, in der Regel bei Umgebungstemperatur von etwa 20°C.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin ein Substituent an Q1 oder Q2 für eine Carboxygruppe steht, kann zweckmäßigerweise durch Spaltung des entsprechenden Esters, wie eines C1-12-Alkylesters, beispielsweise durch säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Spaltung, hergestellt werden.
  • (f) Für diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen ein Substituent Q1 oder Q2 eine Amino-C1-6-alkylgruppe enthält, die Spaltung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin ein Substituent an Q1 oder Q2 für eine geschützte Amino-C1-6-alkylgruppe steht.
  • Geeignete Schutzgruppen für eine Amino-C1-6-alkylgruppe sind beispielsweise alle oben für eine Aminogruppe aufgeführten Schutzgruppen. Geeignete Verfahren zur Abspaltung derartiger Aminoschutzgruppen werden ebenfalls oben beschrieben. Eine geeignete Schutzgruppe ist insbesondere eine Niederalkoxycarbonylgruppe, wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, die unter üblichen Reaktionsbedingungen, wie unter säurekatalysierter Hydrolyse, abgespalten werden kann.
  • (g) Für diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Z für eine N(R11)-Gruppe, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht, die Umsetzung eines Thioharnstoffs der Formel I, worin Q1, Q2, R2 und R3 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und Z für Schwefel steht, mit einem Amin der Formel R11NH2, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Metallsalzkatalysators, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • Ein geeigneter Metallsalzkatalysator ist beispielsweise ein Quecksilber(II)-Salz, wie Quecksilber(II)-Oxid, und die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition.
  • (h) Für diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen ein Substituent an Q1 oder Q2 eine Aminogruppe enthält, die Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der ein Substituent an Q1 oder Q2 eine Nitrogruppe enthält.
  • Typische Reaktionsbedingungen sind u.a. die Verwendung von Amoniumformiat oder Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines Metallkatalysators, wie Palladium auf Kohle. Alternativ dazu kann man eine Reduktion mit sich auflösendem Metall durchführen, beispielsweise mit Eisen in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise eines polaren protischen Lösungsmittels) und vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise auf etwa 60°C. Funktionelle Gruppen können gegebenenfalls geschützt und entschützt werden.
  • Ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinazolinderivats der Formel I gewünscht, beispielsweise ein Säureadditionssalz, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung des Chinazolinderivats mit einer geeigneten Säure nach einer herkömmlichen Vorgehensweise erhältlich.
  • Biologische Assays
  • Die Identifizierung und Einschätzung von Verbindungen, die die mit den VEGF-Rezeptoren, wie Flt und/oder KDR, assoziierte Tyrosinkinaseaktivität wirksam inhibieren und die Angiogenese und/oder erhöhte Gefäßpermeabilität inhibieren, kann beispielsweise an Hand von einer oder mehreren der nachfolgend aufgeführten Verfahrensweisen erfolgen:
  • (a) In-vitro-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionstest
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Tyrosinkinaseaktivität bestimmt. Für die zytoplasmatischen Domänen von VEGF- oder EGF-Rezeptor (epidermal growth factor) kodierende DNA kann durch Gentotalsynthese (Edwards M., International Biotechnology Lab 5 (3), 19–25, 1987) oder durch Klonen erhalten werden. Diese können dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, was Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität ergibt. Beispielsweise wurde gefunden, daß durch Expression von rekombinantem Protein in Insektenzellen erhaltene zytoplasmatische Domänen des VEGF-, und EGF-Rezeptors eine intrinsische Tyrosinkinaseaktivität zeigen. Im Fall des VEGF-Rezeptors Flt (Genbank-Zugangsnummer X51602) wurde aus cDNA ein von Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519–524) beschriebenes, für den größten Teil der zytoplasmatischen Domäne kodierendes 1,7-kb-DNA-Fragment, beginnend mit Methionin 783 und einschließ lich des Terminationscodons, isoliert und in einen Baculovirus-Übertragungsvektor (beispielsweise pAcYM1 (siehe The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King und R. D. Possee, Chapman und Hall, 1992), pAc360 oder pBlueBacHis (von der Firma Invitrogen Corporation erhältlich)) kloniert. Dieses rekombinante Konstrukt wurde zur Herstellung von rekombinantem Baculovirus mit viraler DNA (z.B. Pharmingen BaculoGold) in Insektenzellen (beispielsweise Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) cotransfiziert (Einzelheiten der Methoden zum Zusammensetzen von rekombinanten DNA-Molekülen und der Herstellung und Verwendung von rekombinantem Baculovirus sind Standardtexten zu entnehmen, beispielsweise Sambrook et al., 1989, Molecular cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press, und O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors – A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co., New York). Für andere Tyrosinkinasen zur Verwendung in Assays können von Methionin 806 (KDR, Genbank-Zugangsnummer L04947) und Methionin 668 (EGF-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X00588) ausgehende Zytoplasmafragmente auf ähnliche Art und Weise kloniert und exprimiert werden.
  • Zur Expression von cFlt-Tyrosinkinaseaktivität wurden Sf21-Zellen mit plaquereinem cFlt-rekombinantem Virus mit einer Infektionsmultiplizität von 3 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Die geernteten Zellen wurden mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (10 mM Natriumphosphat, pH 7,4, 138 mM Natriumchlorid, 2,7 mM Kaliumchlorid) gewaschen und dann in eiskaltem HNTG/PMSF (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM Natriumchlorid, 10 Vol.-% Glycerin, 1 Vol.-% Triton X100, 1,5 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Ethylenglykolbis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid); das PMSF wird unmittelbar vor Gebrauch aus einer frisch hergestellten 100 mM Lösung in Methanol zugegeben) unter Verwendung von 1 ml HNTG/PMSF pro 10 Millionen Zellen resuspendiert. Nach 10 Minuten Zentrifugieren bei 13.000 UpM und 4°C wurde der Überstand (Enzymstammlösung) abgenommen und in Aliquots bei –70°C gelagert. Jede neue Stammenzymcharge wurde im Assay durch Verdünnung mit Enzymverdünnungsmittel (100 mM Hepes, pH 7,4, 0,2 mM Natriumorthovanadat, 0,1 Vol.-% Triton X100, 0,2 mM Dithiothreitol) titriert. Bei einer typischen Charge wird das Stammenzym mit Enzymverdünnungsmittel 1:2000 verdünnt, wonach für jede Assay-Vertiefung 50 μl verdünntes Enzym verwendet werden.
  • Aus einem tyrosinhaltigen statistischen Copolymer, beispielsweise Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), wurde eine Substratstammlösung hergestellt, die als Stammlösung in einer Konzentration von 1 mg/ml in PBS bei –20°C gelagert und zur Plattenbeschichtung 1:500 mit PBS verdünnt wurde.
  • Am Tag vor dem Assay wurden in alle Vertiefungen von Assayplatten (Nunc Maxisorp Immunoplates mit 96 Vertiefungen) 100 μl verdünnte Substratlösung gefüllt, wonach die Platten verschlossen und über Nacht bei 4°C stehengelassen wurden.
  • Am Assaytag wurde die Substratlösung verworfen, wonach die Vertiefungen der Assayplatte einmal mit PBST (PBS mit 0,05 Vol.-% Tween 20) und einmal mit 50 mM Hepes, pH 7,4, gewaschen wurden.
  • Die Testverbindungen wurden mit 10% Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, wonach 25 μl der verdünnten Verbindung in Vertiefungen in den gewaschenen Assayplatten überführt wurden. „Total"-Vergleichsvertiefungen enthielten 10% DMSO anstelle von Verbindung. Alle Testvertiefungen wurden mit fünfundzwanzig Mikroliter 40 mM Mangan(II)-chlorid mit 8 μM Adenosin-5'-triphosphat (ATP) versetzt, jedoch mit Ausnahme der „Blind"-Vergleichsvertiefungen, die Mangan(II)-chlorid ohne ATP enthielten. Zum Starten der Reaktionen wurde jede Vertiefung mit 50 μl frisch verdünntem Enzym versetzt, wonach die Platten 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert wurden. Dann wurde die Flüssigkeit verworfen, wonach die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zugabe von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v Rinderserumalbumin (BSA) auf 1:6000 verdünntem Maus-IgG-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Upstate Biotechnology Inc., Produkt 05-321) zu jeder Vertiefung wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zusatz von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v BSA auf 1:500 verdünntem, an Meerrettichperoxidase (HRP) gebundenem Schaf-anti-Maus-Ig-Antikörper (Amersham, Produkt NXA 931) wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Dann wurde jede Vertiefung mit einhundert Mikroliter einer Lösung von 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS) versetzt, die mit einer 50-mg-ABTS-Tablette (Boehringer 1204 521) in 50 ml frisch hergestelltem 50 mM Phosphatcitrat-Puffer, pH 5,0, + 0,03% Natriumperborat (hergestellt aus 1 Kapsel Phosphatcitrat-Puffer mit Natriumperborat (PCSB) (Sigma P4922) auf 100 ml destilliertes Wasser) frisch hergestellt worden war. Die Platten wurden dann bei Raumtemperatur 20–60 Minuten inkubiert, bis die bei 405 nm mit einem Plattenlese-Spektralphotometer gemessene optische Dichte der „Total"-Vergleichsvertiefungen ungefähr 1,0 betrug. Der Verdünnungsbereich der Testverbindung, der 50% Inhibierung der Enzymaktivität ergab, wurde anhand von „Blind"-Vergleichswerten (kein ATP) und „Total"-Vergleichswerten (keine Verbindung) bestimmt.
  • (b) In-vitro-HUVEC-Proliferationsassay
  • Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Proliferation von Endothelzellen aus der menschlichen Nabelschnurvene (HUVEC) bestimmt.
  • HUVEC-Zellen wurden in MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 Vol.-% fetalem Kälberserum (FCS) isoliert und in MCDB 131 + 2 Vol.-% FCS +3 μg/ml Heparin +1 μg/ml Hydrocortison in einer Konzentration von 1000 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert (bei Passage 2 bis 8). Nach mindestens 4 Stunden wurden der entsprechende Wachstumsfaktor (d.h. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml oder b-FGF 0,3 ng/ml) und Verbindung zugesetzt. Dann wurden die Kulturen bei 37°C 4 Tage mit 7,5% Kohlendioxid inkubiert. Am 4. Tag wurden die Kulturen mit 1 μCi/Vertiefung tritiiertem Thymidin (Amersham, Produkt TRA 61) gepulst und 4 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden mit einem Erntegerät für Platten mit 96 Vertiefungen (Tomtek) geerntet und dann mit einem Beta-Plattenzähler auf Tritiumeinbau geprüft. Der in cpm ausgedrückte Einbau von Radioaktivität in Zellen wurde zur Messung der Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Zellproliferation durch Verbindungen verwendet.
  • (c) In-vivo-Modell für eine Erkrankung mit einem soliden Tumor
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Inhibierung des Wachstums von festen Tumoren gemessen.
  • In der Flanke von weiblichen athymischen Swiss-nu/nu-Mäusen wurden durch subkutane Injektion von 1 × 106 CaLu-6-Zellen/Maus in 100 μl einer 50%igen (v/v) Lösung von Matrigel in serumfreiem Kulturmedium CaLu-6-Tumorxenografts etabliert. Zehn Tage nach der Zellimplantation wurden Mäuse Gruppen von 8–10 Tieren zugeteilt, um vergleichbare Gruppenmittelvolumina zu erhalten. Tumore wurden mit Nonius-Schublehren ausgemessen, und die Volumina wurden folgendermaßen berechnet: (l × w) × √(l × w) × (π/6), worin l für den längsten Durchmesser steht und w für den zum längsten Durchmesser senkrechten Durchmesser steht. Testverbindungen wurden mindestens 21 Tage lang einmal täglich oral verabreicht, wohingegen Kontrolltiere Verbindungsverdünnungsmittel empfingen. Die Tumore wurden zweimal wöchentlich ausgemessen. Der Grad der Wachstumsinhibierung wurde durch Vergleich des mittleren Tumorvolumens der Kontrollgruppe gegen die Behandlungsgruppe unter Verwendung eines T-Tests nach Student und/oder eines Rangsummentests nach Mann & Whitney berechnet. Die Hemmwirkung der Verbindungsbehandlung wurde bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
  • Wenngleich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I mit Strukturänderungen variieren, kann die Wirkung von Verbindungen der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen in einem oder mehreren der obigen Tests (a), (b) und (c) demonstriert werden:
    Test (a): IC50 im Bereich von beispielsweise < 5 μM;
    Test (b): IC50 im Bereich von beispielsweise 0,001–5 μM;
    Test (c): Aktivität im Bereich von beispielsweise 0,1–100 mg/kg.
  • So besaß beispielsweise im Test (a) Beispiel 2.1 einen IC50-Wert von 0,4–1,2 μM unter Verwendung des Flt-Rezeptors und einen IC50-Wert von 0,015–0,05 μM unter Verwendung des KDR-Rezeptors, und Beispiel 2.13 besaß einen IC50-Wert von 0,002–0,05 μM unter Verwendung des Flt-Rezeptors und einen IC50-Wert von < 0,002 μM unter Verwendung des KDR-Rezeptors. Im Test (b), mit VEGF als Wachstumsfaktor, besaß Beispiel 2.1 einen IC50-Wert von 0,05 μM und Beispiel 2.13 einen IC50-Wert von 0,1–0,5 μM.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziierten Krankheitszuständen enthält eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger.
  • Die Zusammensetzung kann in geeigneter Form für die orale Verabreichung (beispielsweise als Tabletten, Pastillen, Hart- oder Weichkapseln wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für die Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder flüssiges Aerosol), für die Verabreichung durch Insufflation (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für die parenterale Injektion (beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion zur intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder intravaskulären Injektion oder zur Dosierung durch Infusion), für die topische Verabreichung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen) oder für die rektale Verabreichung (beispielsweise als Suppositorium) vorliegen. Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Einzeldosisform dargeboten. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Warmblüters, d.h. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg, vorgesehen, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosisform, wie eine Tablette oder Kapsel, enthält üblicherweise beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff.
  • Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren und daher wegen ihrer antiantiogenen Wirkungen und/oder ihrer Fähigkeit zur Bewirkung einer Senkung der Gefäßpermeabilität von Interesse sind.
  • Wie oben bereits angegeben, wird die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg eingesetzt. Die Tagesdosis wird jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Die vorstehend definierte antiangiogene und/oder gefäßpermeabilitätssenkende Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben einer erfindungsgemäßen Verbindung auch noch eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie verwendet man zur Behandlung jedes Krebspatienten üblicherweise eine Kombination verschiedener Behandlungsformen. In der medizinischen Onkologie kann es sich bei der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten einer derartigen Kombinationsbehandlung neben der antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Behandlung gemäß obiger Definition um Chirurgie, Radiotherapie oder Chemotherapie handeln. Eine derartige Chemotherapie kann drei Hauptkategorien von Therapeutika abdecken:
    • (i) andere antiangiogene Mittel, die nach Mechanismen arbeiten, die sich von den vorstehend definierten Mechanismen unterscheiden (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-αvβ3-Funktion, Angiostatin, Razoxin, Thalidomid), und einschließlich auf die Gefäße wirkender Mittel (beispielsweise Combretastatinphosphat und die gefäßschädigenden Mittel gemäß der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 99/02166, worauf hiermit im vollen Umfang ausdrücklich Bezug genommen wird (beispielsweise N-Acetylcolchinol-O-phosphat));
    • (ii) Zytostatika, wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und -Antagonisten (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5α-dihydroreduktase (beispielsweise Finasterid), Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (Beispiele für derartige Wachstumsfaktoren sind Plättchenwachstumsfaktor und Hepatozytenwachstumsfaktor; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threoninkinase-Inhibitoren);
    • (iii) die biologische Reaktion modifizierende Mittel (beispielsweise Interferon);
    • (iv) Antikörper (beispielsweise Edrecolomab) und
    • (v) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosin-Analoge, Cytosinarabinosid); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise N-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxotere); Enzyme (beispielsweise Asparaginase) und Thymidylatsynthaseinhibitoren (beispielsweise Raltitrexed); Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan sowie Irinotecan).
  • Wie oben bereits angegeben, sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen wegen ihrer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung von Interesse. Es wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Verwendung in einem breiten Bereich von Krankheitszuständen eignen, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, z.B. des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, verlangsamen. Im einzelnen wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF assoziiert sind, insbesondere derjenigen Tumore, die hinsichtlich Wachs tum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF abhängig sind, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, inhibieren.
  • Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität in Labortieren, wie z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 17–25°C, und unter Inertgasatmosphäre, wie Argon, durchgeführt wurden, sofern nicht anders vermerkt;
    • (ii) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Umkehrphasen-Kieselgel Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) von E. Merck, Darmstadt, Deutschland vorgenommen wurden, oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an C18-Umkehrphasenkieselgel durchgeführt wurde, beispielsweise an einer präparativen Umkehrphasensäule Dynamax C-18 60 Å;
    • (iv) Ausbeuten, sofern sie angegeben sind, nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Endprodukte der Formel I im allgemeinen zufriedenstellende Mikroanalysen aufweisen und ihre Strukturen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) und/oder Massenspektrometrie bestätigt wurden; FAB-Massenspektrometriedaten (FAB = Fast-Atom Bombardment) unter Verwendung eines Plattform-Spektrometers erhalten wurden und je nachdem entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt wurden; chemische Verschiebungen bei der NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen [Protonen-NMR-Spektren wurden auf einem Spektrometer der Bauart Jeol JNM EX 400 mit einer Feldstärke von 400 MHz, einem Spektrometer der Bauart Varian Gemini 2000 mit einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Spektrometer der Bauart Bruker AM300 mit einer Feldstärke von 300 MHz aufgenommen]; es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: s: Singulett; d: Doublett; t: Triplett; q: Quartett; m: Multiplett; br: breit;
    • (vi) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie, HPLC, Infrarot-Analyse (IR-Analyse) und/oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (vii) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62 oder einer Ölbadapparatur bestimmt wurden; Schmelzpunkte für die Endprodukte der Formel I wurden nach Kristallisation aus einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, allein oder im Gemisch, bestimmt;
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
      Figure 00870001
  • Beispiel 1: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff
  • Eine Lösung von 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (0,093 g) in einer Mischung aus Methylenchlorid (2 ml) und DMF (0,1 ml) wurde mit 2,6-Dichchlorphenylisocyanat (0,075 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 20:1 wieder gelöst und mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von zunehmend polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,029 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3–1,4 (m, 2H), 1,7–1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (br d, 2H), 7,3 (br s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,0 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H), Massenspektrum: M + H+ 490, 492 und 494.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf einem Eisbad auf 0 bis 5°C abgekühlte Lösung von Piperidin-4-carbonsäureethylester (30 g) und Essigsäureethylester (150 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (41,7 g) in Essigsäureethylester (75 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (300 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (200 ml), 0,1 N wäßriger Salzsäurelösung (200 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde N- tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-carbonsäureethylester (48 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55–1,7 (m, 2H), 1,8–2,0 (d, 2H), 2,35–2,5 (m, 1H), 2,7–2,95 (t, 2H), 3,9–4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H).
  • Eine Lösung der so erhaltenen Substanz in THF (180 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in THF; 133 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Dann wurden nacheinander Wasser (30 ml) und 2 N Natronlauge (10 ml) zugegeben, wonach die Mischung 15 Min. gerührt wurde. Die erhaltene Mischung wurde über Diatomeenerde filtriert, wonach die Feststoffe mit Essigsäureethylester gewaschen wurden. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin (36,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,05–1,2 (m, 2H), 1,35–1,55 (m, 10H), 1,6–1,8 (m, 2H), 2,6–2,8 (t, 2H), 3,4–3,6 (t, 2H), 4,0–4,2 (br s, 2H).
  • Eine Lösung von N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin (52,5 g) in tert.-Butylmethylether (525 ml) wurde mit 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (42,4 g) versetzt, wonach die Mischung 15 Min. bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung auf einem Eisbad auf 5°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 4-Toluolsulfonylchlorid (62,8 g) in tert.-Butylmethylether (525 ml) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei ungefähr 0°C gehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Petrolether (Kp. 60–80°C), 1 l) wurde der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, was einen festen Rückstand ergab, der in Diethylether gelöst wurde. Die organische Lösung wurde nacheinander mit 0,5 N wäßriger Salzsäurelösung, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde N-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-toluolsulfonyloxymethyl)piperidin (76,7 g), NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,0–1,2 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,75–1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55–2,75 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 4,0–4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
  • Ein Teil (40 g) der so erhaltenen Substanz wurde zu einer Suspension von 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäureethylester (19,6 g) und Kaliumcarbonat (28 g) in DMF (200 ml) gegeben, wonach die erhaltene Mischung unter Rühren 2,5 Stunden auf 95°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und einer Mischung aus Essigsäureethylester und Diethylether verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde aus Petrolether (Kp. 60–80°C) kristallisiert, wonach die Suspension über Nacht bei 5°C aufbewahr wurde. Der erhaltene Rückstand wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-N-(tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methoxybenzoesäureethylester (35 g), Fp. 81–83°C erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2–1,35 (m, 2H), 1,4 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,8–1,9 (d, 2H), 2,0–2,15 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,9 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05–4,25 (br s, 2H), 4,35 (q, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Ameisensäure (35 ml) gelöst und mit Formaldehyd (12 M, 37%ig in Wasser, 35 ml) versetzt, wonach die Mischung unter Rühren 3 Stunden bei 95°C erhitzt wurde. Dann wurde die erhaltene Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Chlorwasserstoff (3 M Lösung in Diethylether; 40 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Diethylether verdünnt und trituriert, bis sich ein Feststoff bildete. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und über Nacht bei 50°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 3-Methoxy-4-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (30,6 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,29 (t, 3H), 1,5–1,7 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,0–2,15 (br s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,9–3,1 (m, 2H), 3,35–3,5 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,9–4,05 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (d, 1H).
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Methylenchlorid (75 ml) gelöst, wonach die Lösung auf einem Eisbad auf 0–5°C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (37,5 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Min. eine Lösung von rauchender Salpetersäure (24 M, 7,42 ml) in Methylenchlorid (15 ml) zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, wonach die Lösung auf einem Eisbad auf 0–5°C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von Diethylether wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und mit Chlorwasserstoff (3 M Lösung in Diethylether; 30 ml) gefolgt von Diethylether (500 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 5-Methoxy-4-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-2-nitrobenzoesäureethylester (28,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3 (t, 3H), 1,45–1,65 (m, 2H), 1,75–2,1 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,9–3,05 (m, 2H), 3,4–3,5 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,66 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (3,89 g) der so erhaltenen Substanz, 10% Platin auf Aktivkohle (50% feucht, 0,389 g) und Methanol (80 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von 1,8 Atmosphären bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnahme gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) gelöst und durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 10 basisch gestellt. Die Mischung wurde mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Diethylether im Verhältnis 1:1 verdünnt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Diethylester im Verhältnis 1:1 extrahiert, wonach die organischen Extrakte vereinigt, und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde unter einer Mischung aus Petrolether (Kp. 60–80°C) und Diehtylether trituriert. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Petrolether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 2-Amino-5-methoxy-4-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (2,58 g), Fp. 111–112°C, erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,35 (t, 3H), 1,4–1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,95 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,55 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 2-Amino-5-methoxy-4-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (16,1 g), Formamidin-Essigsäuresalz (5,2 g) und 2-Methoxyethanol (160 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 115°C erhitzt. Über einen Zeitraum von 4 Stunden wurde alle 30 Min. portionsweise weiteres Formamidin-Essigsäuresalz (10,4 g) zugegeben, und nach der letzten Zugabe wurde noch 30 Min. weiter erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft. Der feste Rückstand wurde unter einer Mischung aus Methylenchlorid (50 ml) und Ethanol (100 ml) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wonach das Filtrat auf ein Endvolumen von 100 ml auf konzentriert wurde. Die erhaltene Suspension wurde auf 5°C abgekühlt. Der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Ethanol und Diethylether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,25–1,4 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,9 (t, 1H), 1,9 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (2,8 g) der so erhaltenen Substanz, Thionylchlorid (28 ml) und DMF (0,28 ml) wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Niederschlag unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Diethylether gewaschen. Dann wurde der Feststoff in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (2,9 g) erhalten, NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3–1,5 (m, 2H), 1,75–1,9 (m, 4H), 2,0 (t, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (11,17 g), 4-Brom-2-fluorphenol (4,57 ml), Kaliumcarbonat (7,19 g) und DMF (110 ml) wurde unter Rühren 2,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und in eine Mischung (1 l) aus Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von zunehmend polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung (20:1:0 auf 10:1:0 auf 10:1:1) als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (13,1 g) erhalten, NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3–1,4 (m, 2H), 1,7–1,8 (m, 4H), 1,9 (t, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,5 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45–7,6 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), Massenspektrum: M + H+ 476 und 478.
  • Ein Teil (9,4 g) der so erhaltenen Substanz wurde in 2 M Lösung von Ammoniak in Isopropanol (150 ml) gelöst. Nach Zugabe von flüssigem Ammoniak (10 ml) wurde die Reaktionsmischung in einem Carius-Rohr verschlossen. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 130°C erhitzt. Dann wurde das Carius-Rohr abgekühlt und geöffnet, wonach die Reaktionsmischung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde 1 Stunde unter 2 N Natronlauge gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Methyl-tert.-butylether gewaschen. So wurde 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (5,55 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,2–1,4 (m, 2H), 1,7–1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (br s, 2H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), Massenspektrum: M + H+ 303.
  • Beispiel 2
  • In Analogie zu Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Chloroform anstelle von Methylenchlorid als Reaktionslösungsmittel, sofern nicht anders vermerkt, wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit dem entsprechenden Isocyanat zu den in Tabelle I beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Die entsprechenden Isocyanate waren im allgemeinen im Handel erhältlich, sofern nicht anders vermerkt. Alternativ dazu konnten geeignete Isocyanate durch Umsetzung des entsprechenden Anilins mit Di-tert.-butyldicarbonat in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt werden.
  • Tabelle I
    Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Anmerkungen:
    • [1] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,36 (m, 2H), 1,74 (d, 3H), 1,86 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,87 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,29 (s, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 13,2 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 456 und 458.
    • [2] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,87 (m, 2H), 2,11 (m, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,68 (d, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,1 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 13,2 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 490 und 492.
    • [3] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,83 (m, 2H), 2,1 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,6 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 13,3 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 490 und 492.
    • [4] Als Reaktionslösungsmittel wurde Methylenchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,34 (q, 2H), 1,74 (d, 3H), 1,86 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,78 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,08–7,16 (m, 1H), 7,19–7,36 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 12,81 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 440.
    • [5] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,35 (m, 2H), 1,8 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 2,94 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,1–7,35 (m, 5H), 8,03 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 458.
    • [6] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3–1,5 (m, 2H), 1,7–1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (br d, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (br s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,1 (br s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,5 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 500 und 502.
    • [7] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,97 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,88 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,24 (s, teilweise durch CHCl3-Signal verdeckt), 7,25 (t, teilweise durch CHCl3-Signal verdeckt), 7,37 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 13,2 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 490.
    • [8] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,38–1,55 (m, 2H), 1,84–2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,05–7,14 (m, 1H), 7,17–7,28 (m, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,34 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 436.
    • [9] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CD3COOH) 1,5–1,67 (q, 2H), 1,93–2,17 (m, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 7,1 (s, 3H), 7,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,66 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450.
    • [10] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,43 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,82 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,89 (d, 2H), 3,32 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 12,35 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 478.
    • [11] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,45 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,4 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 513.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (internationale Patentanmeldung WO 97/22596, Beispiel 1 davon; 8,46 g) in DMF (70 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Min. portionsweise mit Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl, 1,44 g) 20 versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zutropfen von Pivalinsäurechlormethylester (5,65 g) wurde die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und auf eine Mischung (400 ml) aus Eis und Wasser mit 2 N wäßriger Salzsäure (4 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einer Mischung aus Diethylether und Petrolether (Kp. 60–80°C) trituriert, wonach der erhaltene Feststoff gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,11 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (t, 2H) 7,49 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (7 g) der so erhaltenen Substanz, 10% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator (0,7 g), DMF (50 ml), Methanol (50 ml), Essigsäure 5 (0,7 ml) und Essigsäureethylester (250 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre 40 Min. gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff 10 gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 7-Hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,1 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
  • Eine gerührte Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g), 3-Brompropanol (2,21 ml), Triphenylphosphin (6,42 g) und Methylenchlorid (50 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (3,9 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (2,89 g) der so erhaltenen Substanz und Piperidin (10 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 6- Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,15 (s, 9H), 1,35–1,5 (m, 1H), 1,6–1,8 (m, 3H), 1,8–1,9 (d, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und 7 N Lösung von Ammoniak in Methanol (50 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Diethylether und einer Mischung aus Diethylether und Methylenchlorid im Verhältnis 1:1 gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,65 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3–1,4 (m, 2H), 1,4–1,55 (m, 4H), 1,85–1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Thionylchlorid (15 ml) und DMF (1,5 ml) wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft. Nach Zusatz von Toluol wurde die Mischung erneut eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (deren Basizität durch Zugabe von 6 N Natronlauge auf pH 10 eingestellt wurde) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (1,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,35–1,45 (m, 2H), 1,5–1,6 (m, 4H), 1,9–2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
  • Ein Teil (0,5 g) der so erhaltenen Substanz wurde in einer 1 M Lösung von Ammoniak in Isopropanol (10 ml) gelöst. Nach Zusatz von flüssigem Ammoniak (1 ml) wurde die Reaktionsmischung in einem Carius-Rohr verschlossen. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde das Carius-Rohr abgekühlt und geöffnet, wonach die Reaktionsmischung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde 1 Stunde unter 2 N Natronlauge gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Methyl-tert.-butylether gewaschen. So wurde 4-Amino-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (0,225 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,37 (d, 2H), 1,49 (t, 4H), 1,91 (m, 2H), 2,3 (s, 4H), 2,37 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,22 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 317.
    • [12] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,75 (t, 4H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 12,1 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 476 und 478.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (3 g) in Formamid (30 ml) wurde 6 Stunden auf 150°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Eis und Wasser im Verhältnis 1:1 (250 ml) gegossen, wonach der ausgefallene Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, was 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,6 g) ergab.
  • Natriummetall (4,4 g) wurde zu Benzylalkohol (100 ml) gegeben, wonach die erhaltene Mischung 30 Min. bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 1 Stunde auf 80°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf 40°C abgekühlt und mit 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,8 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 4 Stunden auf 130°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und noch 18 Stunden gerührt. Danach wurde die Lösung mit Wasser (800 ml) gequencht und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und 4 Stunden bei 60°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,02 g) erhalten.
  • Eine Mischung aus dem so erhaltenen Material, Phosphorpentasulfid (12,5 g) und Pyridin (350 ml) wurde unter Rühren 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser (1 1) gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde in 6 N Natronlauge gelöst, wonach die Lösung filtriert wurde. Das Filtrat wurde durch Zugabe von 6 N wäßriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-thion (7,42 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 5,32 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,5 (d, 1H).
  • Ein Teil (3,45 g) der so erhaltenen Substanz wurde in THF (13 ml) gelöst und mit 1 N Natronlauge (25,7 ml) versetzt. Nach Zutropfen von Methyliodid (0,97 ml) wurde die Mischung 30 Min. bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von 2 N wäßriger Salzsäure neutralisiert und durch Zugabe von Wasser verdünnt. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-methylthiochinazolin (3,3 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,67 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,3–7,45 (m, 5H), 7,5 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (3 g) der so erhaltenen Substanz und Trifluoressigsäure (30 ml) wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser suspendiert und bis zur vollständigen Auflösung mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 2 N wäßriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert, wonach der erhaltene Niederschlag gesammelt, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,7 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (2,5 g), 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 1117; 2,47 g), Triphenylphosphin (4,45 g) und Methylenchlorid (65 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (2,92 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen einer Mischung aus Essigsäureethylester und Diethylether im Verhältnis 1:1 und 1 N wäßriger Salzsäurelösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat bis zu einem pH-Wert von 9 basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von zunehmend polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Methanol (von 6:3:1 auf 5:3:2 auf 75:0:25) als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4- Methylthio-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (2,03 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,2–2,3 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,05–3,25 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,32 (t, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,05 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 320.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,5 g) der so erhaltenen Substanz und einer Lösung von Ammoniakgas in Methanol (7 M; 50 ml) wurde in einem Druckgefäß verschlossen und 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von zunehmend polarer werden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 4-Amino-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (0,35 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0–2,15 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,75 (br s, 4H), 4,2 (t, 2H), 5,65 (br s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,55 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 280.
    • [13] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,05 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,0–3,15 (m, 8H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2–7,35 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 524 und 526; Elementaranalyse: Gefunden C, 50,0; H, 4,4; N, 13,3; Berechnet für C22H23N5O4Cl2S C, 50,39; H, 4,42; N, 13,35%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 3-Aminopropan-1-ol (0,650 ml) und Divinylsulfon (1 g) wurde 45 Minuten auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propan-1-ol (0,8 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7–1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H); Massenspektrum: M + H+ 194.
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (1,34 g), 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propan-1-ol (2,03 g), Triphenylphosphin (5,51 g) und Methylenchlorid (100 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (3,3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid gereinigt, wobei zunächst Essigsäureethylester und dann eine Mischung aus Essigsäureethylester und Ethanol im Verhältnis 24:1 als Elutionsmittel verwendet wurde. So wurde 7-[3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy]-4-methylthiochinazolin (1,79 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,05 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,05 (m, 8H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8–9 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 368.
  • In Analogie zu der im letzten Absatz der unmittelbar vorstehenden Anmerkung [12] beschriebenen Verfahrensweise wurde eine Portion (0,5 g) der so erhaltenen Substanz mit Ammoniakgas in Methanol umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Chloroform und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Amino-7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy]chinazolin (0,45 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,05 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,0–3,1 (m, 8H), 4,2 (t, 2H), 5,5 (br s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 337.
    • [14] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,0–3,4 (m, 2H), 3,4 (br d, 2H), 3,6–3,7 (m, 2H), 3,95 (br d, 2H), 4,25 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,5–7,6 (m, 2H), 8,9 (d, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 486 und 488; Elementaranalyse: Gefunden C, 55,4; H, 4,3; N, 14,1; Berechnet für C23H21N5O3Cl2 0,6H2O C, 55,57; H, 4,50; N, 14,09%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(4-morpholinobut-2-yn-1-yloxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (1,2 g), 4-Morpholinobut-2-in-1-ol (J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79 6184; 1,26 g), Triphenylphosphin (4,09 g) und Methylenchlorid (35 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (2,46 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid gereinigt, wobei Methylenchlorid und dann eine Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Substanz wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-Methylthio-7-(4-morpholinobut-2-in-1-yloxy)chinazolin (1,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,5 (t, 4H), 2,7 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,7 (t, 4H), 4,9 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 330.
  • In Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [12] beschriebenen Verfahrensweise wurde ein Teil (0,5 g) der so erhaltenen Substanz mit einer gesättigten Lösung von Ammoniakgas in Methanol umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Amino-7-(4-morpholinobut-2-in-1-yloxy)chinazolin (0,283 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,4 (m, 4H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,6 (br s, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,32 (s, 1H); Massenspektrum: M + Na+ 321; Elementaranalyse: Gefunden C, 63,8; H, 6,1; N, 18,7; Berechnet für C16H18N4O2 0,2H2O C, 63,65; H, 6,14; N, 18,55%.
    • [15] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,0–3,1 (m, 2H), 3,4 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,95 (br s, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,85 (d, 1H), 9,17 (s, 1H); Massenspektrum: M + Na+ 510 und 512; Elementaranalyse: Gefunden C, 56,2; H, 4,7; N, 14,2; Berechnet für C23H23N5O3Cl2 C, 56,57; H, 4,75; N, 14,34%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[(E)-4-morpholinobut-2-en-1-yloxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [12] beschriebenen Verfahrensweise wurde (E)-4-Morpholinobut-2-en-1-ol (J. Med. Chem., 1972, 15, 110–112; 1,27 g) mit 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (1,2 g) zu 4-Methylthio-7-[(E)-4-morpholinobut-2-en-1-yloxy]chinazolin (1,15 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,45 (br s, 4H), 2,7 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,7 (t, 4H), 4,7 (d, 2H), 5,9 (m, 2H), 7,15–7,25 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,9 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 332.
  • In Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [12] beschriebenen Verfahrensweise wurde 4-Methylthio-7-[(E)-4-morpholinobut-2-en-1-yloxy]chinazolin (0,5 g) mit einer gesättigten Lösung von Ammoniakgas in Methanol umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Amino-7-[(E)-4-morpholinobut-2-en-1-yloxy]chinazolin (0,372 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,35 (br s, 4H), 3,0 (br s, 2H), 3,56 (t, 4H), 4,7 (br s, 2H), 5,9 (br s, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,6 (br s, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,3 (s, 1H); Massenspektrum: M + Na+ 323; Elementaranalyse: Gefunden C, 63,1; H, 6,7; N, 18,4; Berechnet für C16H20N4O2 0,2H2O C, 63,22; H, 6,76; N, 18,51%.
    • [16] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonnitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,45 (t; 1H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 490 und 492.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydro chinazolin-4-on (25,1 g), Thionylchlorid (450 ml) und DMF (1 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Toluol gelöst, wonach die Lösung eingedampft wurde. Der erhaltene Feststoff wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und mit festem Kaliumcarbonat (39 g) versetzt, wonach die Mischung 10 Minuten gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser (500 ml) wurde die Mischung noch 10 Min. gerührt. Dann wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (21,54 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,31–7,46 (m, 4H), 7,51 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
  • Ein Teil (3 g) der so erhaltenen Substanz wurde in einer 1 M Lösung von Ammoniak in Isopropanol (50 ml) gelöst. Nach Zugabe von flüssigem Ammoniak (5 ml) wurde die Reaktionsmischung in einem Carius-Rohr verschlossen. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde das Carius-Rohr abgekühlt und geöffnet, wonach die Reaktionsmischung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde 1 Stunde unter 2 N Natronlauge gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Methyl-tert.-butylether gewaschen. So wurde 4-Amino-7-benzyloxy-6-methoxychinazolin (2,65 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 230.
  • Eine Mischung aus 4-Amino-7-benzyloxy-6-methoxychinazolin (4,15 g) und Trifluoressigsäure (35 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid und Toluol wieder gelöst, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde in Wasser suspendiert und durch Zugabe von 2 N Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 11 basisch gestellt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von 1 N wäßriger Salzsäurelösung auf pH 7 neutralisiert. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Acetonitril gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. So wurde 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (2,55 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,9 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,0 (br s, 2H), 8,35 (s, 1H), 10,0–11,0 (br s, 1H).
  • Ein Teil (0,15 g) der erhaltenen Substanz und Triphenylphosphin (0,31 g) wurden in DMF (3 ml) gelöst. Dann wurde THF (3 ml) zugegeben, wobei der Ausgangsstoff teilweise ausfiel. Dann wurde eine Lösung von N-(2-Hydroxyethyl)piperidin (0,111 g) in THF (1 ml), gefolgt von Diethylazodicarboxylat (0,186 ml) zugegeben, wonach die Reaktionsmischung 30 Min. bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von weiteren Portionen Triphenylphosphin (0,105 g), N-(2-Hydroxyethyl)piperidin (0,02 g) und Diethylazodicarboxylat (0,062 ml) wurde die Reaktionsmischung noch 30 Min. bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff (0,18 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 303.
    • [17] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 506 und 508.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und N-(3-Hydroxypropyl)morpholin in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,25 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 319.
    • [18] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2–3,8 (br s, 8H), 3,45 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 519 und 521.
  • Das als Ausgangstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2–3,8 (br s, 8H), 3,4 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 332.
    • [19] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 490 und 492.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und N-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 303.
    • [20] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 554 und 556.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy]6-methoxychinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und N-(3-Hydroxypropyl)-1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 367.
    • [21] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,95 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 494 und 496.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-{2-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy}chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethanol in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,95 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (br m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 307.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethanol wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Methylaminoethanol (5,4 g), 2-Bromoethylmethylether (10 g), Triethylamin (10 ml) und Acetonitril (70 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand unter Diethylether trituriert wurde. Die organische Lösung wurde abgetrennt und eingedampft, was 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethanol (3 g, 31%) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,35 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,6 (t, 2H).
    • [22] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 499 und 501.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-mesylpropoxy)chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und 3-Mesylpropanol in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2, (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 312.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Mesylpropanol wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 3-Methylthiopropanol (5 ml) in Methylenchlorid (100 ml) wurde portionsweise mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (25 g) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf 25°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit einer wäßrigen Lösung von Natriumsulfit (6,5 g) in Wasser (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingedampft. Der weiße Rückstand wurde unter Aceton trituriert, wonach die erhaltene Lösung eingedampft wurde, was einen Feststoff ergab, der in Methylenchlorid gelöst wurde. Nach Zugabe von Aluminiumoxid (90A-Mesh) wurde die Mischung 15 Min. stehen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, was 3-Mesylpropanol in Form eines farblosen Öls (4,46 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9–2,1 (br s, 1H); 2,15 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,85 (t, 2H).
    • [23] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 488 und 490.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoxy]chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und N 1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3-triazol (Siehe [106] unten) in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,4 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 301.
    • [24] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,55 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,95 (d, 2H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 484 und 486.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[2-(4-pyridyl)ethoxy]chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und 4-(2-Hydroxyethyl)pyridin (Zhur. Obshchei. Khim., 1958, 28, 103–110) in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt., So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,5 (t 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,95 (d, 2H), 9,4 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 297.
    • [25] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3 + CD3CO2D) 1,78–1,9 (m, 2H), 2,05–2,3 (m, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,59 (d, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,2–8,6 (m, teilweise durch CD3CO2H-Signal verdeckt), 8,71 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 524 und 526.
    • [26] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,41–1,56 (m, 2H), 1,85–2,05 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 6,74 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,86 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 458.
    • [27] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42–1,58 (m, 2H), 1,87–2,08 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,93 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,65 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 458.
    • [28] Als Reaktionslösungsmittel wurde Methylenchlorid verwendet. Das Produkt wurde als 1:1-Addukt mit DMF erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,55 (m, 2H), 1,9–2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,9 (m, teilweise durch DMF-Signal verdeckt), 3,72 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,75 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 482 (bezieht sich auf das Elternion).
    • [29] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,55 (m, 2H), 1,85–2,1 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 482.
    • [30] Als Reaktionslösungsmittel wurde Methylenchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,17 (br s, 12H), 1,4–1,6 (m, 2H), 1,7 (br s, 2H), 1,85–2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,2–7,22 (m, 3H) 7,3–7,4 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 11,4 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 506.
    • [31] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,55 (m, 2H), 1,85–2,1 (m, 5H), 2,28 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,37 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 464.
    • [32] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,44–1,59 (m, 2H), 1,86–2,08 (m, 5H), 2,32 (d, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,94 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,2 6 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450.
    • [33] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,18 (t, 6H), 1,4–1,55 (m, 2H), 1,85–2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,69 (q, 4H) 2,9 (d, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,1–7,3 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,87 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 478.
    • [34] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2 (t, 3H), 1,4–1,6 (m, 2H), 1,85–2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 6H), 2,7 (q, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,32 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,1–7,3 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 11,97 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 464.
    • [35] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,51 (m, 2H), 1,9–2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 9H), 2,95 (d, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 11,82 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 528 und 530.
    • [36] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,56 (m, 2H), 1,84–2,05 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 12,21 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 470.
    • [37] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,81 (s, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,57 (s, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,23–7,45 (m, 2H), 7,38–7,45 (m, 2H), 8,7 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 12,23 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 524 und 526.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im verletzten Absatz der nachstehenden Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 3-Pyrrolidin-1-ylpropylchlorid (Chemical Abstracts, Band 128, Nr. 227441; PCT-Patentanmeldung WO 98/13354) zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,57 (s, 4H), 2,69 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,28–7,36 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 476 und 478.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der nachstehenden Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 303.
    • [38] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,68 (s, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4–2,6 (m, 6H), 3,72 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 553, 555 und 557.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7- [3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Acetoxy-6-methoxychinazolin-4-on (internationale Patentanmeldung WO 96/15118, Beispiel 17 davon; 15 g), Thionylchlorid (225 ml) und DMF (5 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Thionylchlorid abgedampft. Die so erhaltene Substanz wurde in Toluol gelöst, wonach die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 7-Acetoxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (13,2 g) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils des obigen Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise mit 2-Brom-4-fluorphenol umgesetzt. So wurde 7-Acetoxy-4-(2-brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (14,7 g) erhalten;
  • Eine Mischung aus einem Teil (3 g) der so erhaltenen Substanz, konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung (0,88 g/ml, ungefähr 14 M; 60 ml) und Methanol (120 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (2,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,82 (s, 1H); Massenspektrum: M + H– 363 und 365.
  • Eine Mischung aus 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (0,94 g), 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propylchlorid (0,5 g), Kaliumcarbonat (1,42 g) und DMF (20 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden auf 65°C erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 2 M methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(2 Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin (0,84 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,72 (s, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4–2,6 (m, 6H), 4,05 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 505 und 507.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, flüssigem Ammoniak (1 ml) und einer 2 M Lösung von Ammoniak in Isopropanol (15 ml) wurde in einem Carius-Rohr verschlossen und 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde 1 Stunde unter 2 N Natronlauge (200 ml) gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser (400 ml) und Methyl-tert.-butylether gewaschen. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff (0,55 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,81 (s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,4–2,6 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,51 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 332.
  • Das als Zwischenprodukt verwendete 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propylchlorid wurde durch Umsetzung von 1-Methylpiperazin mit 1-Brom-3-chlorpropan in Analogie zu der in der nachstehenden Anmerkung [42] für die Herstellung von 3-Morpholinopropylchlorid beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
    • [39] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42 (q, 2H), 1,58 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 2,38 (s, 4H), 2,49 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,18–7,27 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 8,71 (s, 1H); 9,3 (s, 1H), 12,34 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 504 und 506.
    • [40] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,84 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,2–7,3 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 12,04 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 458.
    • [41] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,43 (m, 2H), 1,57–1,76 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,47 (s, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,94–7,03 (m, 2H), 7,2–7,31 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 12,03 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 472.
    • [42] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,11 (m, 2H), 2,49 (br s, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,73 (m, 7H), 4,26 (t, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,04 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 474.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 3-Morpholinopropylchlorid zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,13 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 4,06 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 492 und 494.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,09 (m, 2H), 2,48 (t, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,61 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
  • Das als Zwischenprodukt verwendete 3-Morpholinopropylchlorid wurde folgendermaßen hergestellt:
    Morpholin (52,2 ml) und 1-Brom-3-chlorpropan (30 ml) wurden in trockenem Toluol (180 ml) aufgenommen und unter Rühren 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was ein orangefarbenes Öl ergab, das mittels Vakuumdestillation gereinigt wurde, wobei Fraktionen bei 62°C/5 mm Hg und 58°C/2 mm Hg aufgefangen wurden. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines Öls (37,9 g) erhalten; NMR-Spektrum: 1,85 (m, 2H), 2,3 (t, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,65 (t, 2H); M/s: M + H+ 164.
    • [43] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,71 (s, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,42–2,62 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 4,27 (t, 2H) 7,0 (m, 2H), 7,21–7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 487.
    • [44] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,46 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,55 (t, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,95–7,04 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 12,1 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 458.
    • [45] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,49 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 2,56 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 12,32 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 524 und 526.
    • [46] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,53 (s, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,32–7,45 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 12,55 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 507.
    • [47] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,38 (s, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,98 (t, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 12,25 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 418.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(2-dimethylaminoethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 2-Dimethylaminoethylchlorid zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-(2-dimethylaminoethoxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,39 (s, 6H), 2,9 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 436 und 438.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,21 (s, 6H), 2,68 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,22 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 263.
    • [48] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,38 (s, 6H), 2,87 (t, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 12,47 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450 und 452.
    • [49] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,47 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 4,42 (s, 1H), 7,01 (t, 3H), 7,28 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 459.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethylchlorid (Indian J. Chem. Sect. B, 1982, 21B, 928–940) zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy]chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,47 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 4,47 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 477 und 479.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt. NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,23 (t, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 304.
    • [50] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,48 (t, 2H), 3,73 (m, 7H), 4,32 (t, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,44 (t, 3H), 8,74 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 491 und 493.
    • [51] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,87 (m, 4H), 2,71 (s, 4H), 3,06 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,1–7,27 (m, 2H), 7,36–7,46 (m, 3H), 8,73 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 12,37 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 476 und 478.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 2-Pyrrolidin-1-ylethylchlorid zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,83 (m, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 462 und 464.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt. NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7 (s, 4H), 2,5 (m, 4H), 2,83 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 289.
    • [52] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,87 (s, 4H), 2,73 (s, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 6,99 (t, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 12,11 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 444.
    • [53] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,6 (t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,74 (t, 4H), 4,28 (t, 2H), 7,11–7,27 (m, 2H), 7,37–7,45 (m, 3H), 8,73 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 12,36 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 492 und 494.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy)chinazolin wurde folgendemaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 2-Morpholinoethylchlorid zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,63 (t, 4H), 2,98 (t, 2H), 3,76 (t, 4H), 4,06 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 478 und 480.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt. NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,5 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,24 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 305.
    • [54] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,63 (t, 4H), 3,04 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,76 (t, 4H), 4,33 (t, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 12,15 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 460.
    • [55] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,57 (br s, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450.
    • [56] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,09 (m, 2H), 2,32 (s, 6H); 2,46 (t, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 11,91 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 466.
    • [57] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,72 (s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,4–2,6 (m, 6H), 3,4 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,16 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 11,91 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 479.
    • [58] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,85 (m, 4H), 2,34 (s, 6H), 2,68 (s, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 436.
    • [59] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (s, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,55 (s, 4H), 2,91 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450.
    • [60] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,31 (s, 6H), 2,61 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,76 (t, 4H), 4,31 (t, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,2 6 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 12,01 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 452.
    • [61] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,33 (s, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,28 (t, 2H), 4,67 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 451.
    • [62] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,33 (s, 6H), 2,39 (s, 6H), 2,87 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 12,02 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 410.
    • [63] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,81 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,59 (s, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,83 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 528 und 530.
    • [64] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,45 (q, 2H), 1,6 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 2,44 (s, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,81 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 542 und 544.
    • [65] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,12 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 2,5 (t, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,5 (t, 4H), 4,27 (t, 2H), 7,22–7,29 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,87 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 544 und 546.
    • [66] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,66 (s, 10H), 2,11 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4–2,6, (m, 6H), 3,58 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,25 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 11,79 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 557 und 559.
    • [67] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,49 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 2,54 (t, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 528 und 530.
    • [68] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,3 (s, 6H), 2,64 (t, 4H), 2,95 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,77 (t, 4H), 4,33 (t, 2H), 7,27 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 11,97 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 530 und 532.
    • [69] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,29 (s, 6H), 3,47 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 4,33 (t, 2H), 4,44 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,77 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 529 und 531.
    • [70] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,39 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 12,46 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 481 und 483.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 2-(2-Methoxyethoxy)ethyltosylat (hergestellt aus 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol und Tosylchlorid) zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,03 (m, 5H), 4,39 (t, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 467 und 469.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt. NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,23 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 294.
    • [71] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,39 (s, 3H), 3,6 (m, 5H), 3,77 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 7,01 (t, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 12,16 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 449.
    • [72] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,31 (s, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,03 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 441.
    • [73] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,54 (m, 2H), 1,82–2,03 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,31–7,47 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 12,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 508.
    • [74] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,82 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 3,0 (t, 2H), 4,27 (t, 2H), 7,2–7,4 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,1 (br s, 1H), 12,07 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 446 und 448.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (6 g) und eine gesättigte Lösung von Ammoniakgas in Methanol (225 ml) wurde in einem Druckgefäß verschlossen und 40 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Amino-7-hydroxychinazolin (4,9 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 6,9 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 9,5 (br s, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
  • Eine auf 0°C abgekühlte Mischung aus 4-Amino-7-hydroxychinazolin (5,16 g), Triphenylphosphin (16,8 g) und Methylenchlorid (260 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (3,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 50:45:5 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid (9,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 6,85 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5–7,95 (m, 15H), 8,12 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H).
  • Eine Mischung aus Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid (0,2 g), N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (0,081 g) und Methylenchlorid (5 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 3,3-Dimetyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid (J. Med. Chem. 1994, 37 3023; 0,39 g) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Diethylether (10 ml) wurde die Mischung über Diatomeenerde filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter Ammoniaklösung in Methanol im Verhältnis 48:50:2 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde Triphenylphosphin-N-[7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin-4-yl]imid (0,084 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 + CF3CO2D) 1,93 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,6–8,0 (m, 15H), 8,62 (s, 1H), 8,71 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 519.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,42 g) der so erhaltenen Substanz, 1 N wäßriger Essigsäurelösung (2 ml) und Ethanol (2 ml) wurde unter Rühren 15 Stunden auf 100°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-Amino-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin in quantitativer Ausbeute erhalten und ohne weitere Reinigung direkt verwendet.
    • [75] Das Produkt liefert die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 426 und 428.
    • [76] Das Produkt liefert die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 412 und 414.
    • [77] Das Produkt liefert die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 480 und 482.
    • [78] Das Produkt liefert die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,7 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,1–7,38 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,8 (s, IH), 9,02 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 460 und 462.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit N-(2-Hydroxyethyl)piperidin umgesetzt, was in einer Ausbeute von 21% Triphenylphosphin-N-[7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin-4-yl]imid ergab; Massenspektrum: M + H+ 533. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt. Massenspektrum: M + H+ 273.
    • [79] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR- Spektrum: (CDCl3) 1,45 (br m, 2H), 1,55–1,75 (m, 4H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,12–7,4 (m, 4H), 8,15 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 428.
    • [80] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,72 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,12–7,32 (m, 5H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 440 und 442
    • [81] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 426 und 428.
    • [82] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 494 und 496.
    • [83] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,32 (s, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,7 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4, 3 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,25–7,4 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 475 und 477.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin umgesetzt, was in einer Ausbeute von 30% Triphenylphosphin-N-(7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]chinazolin-4-yl)imid ergab; Massenspektrum: M + H+ 548. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M + H+ 288.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Bromethanol (2,36 g), N-Methylpiperazin (1,26 g), Kaliumcarbonat (5,0 g) und Ethanol (150 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand unter einer Mischung aus Methylenchlorid und Aceton trituriert wurde. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was den gewünschten Ausgangsstoff in Form eines Öls (0,87 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,18 (s, 3H), 2,3–2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
    • [84] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 455 und 457
    • [85] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,3 (s, 3H), 2,48 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2–7,4 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 441 und 443;
    • [86] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 509 und 511.
    • [87] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 460 und 462.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit 3- Hydroxymethyl-N-methylpiperidin umgesetzt, was in einer Ausbeute von 49% Triphenylphosphin-N-[7-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]imid ergab; Massenspektrum: M + H+ 533. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M + H+ 273.
    • [88] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum M + H+ 428.
    • [89] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 440 und 442.
    • [90] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 426 und 428.
    • [91] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 494 und 496.
    • [92] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,85 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,7 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,2–7,4 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,2 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 460 und 462.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit N-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin umgesetzt, was in einer Ausbeute von 42% Triphenylphosphin-N-[7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin-4-yl]imid ergab; Massenspektrum: M + H+ 533. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M + H+ 273.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete N-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 3-Chlorpropanol (66 g), Pyrrolidin (50 g), Kaliumcarbonat (145 g) und Acetonitril (1 l) wurde unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand durch Destillation gereinigt wurde, was den gewünschten Ausgangsstoff in Form eines Öls (62 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,6–1,8 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,5 (br s, 1H).
    • [93] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 428.
    • [94] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 440 und 442.
    • [95] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,82 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (t, 4H), 4,25 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2–7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 426 und 428.
    • [96] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 7,2 (m, 1H), 7,25–7,4 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 494 und 496;
    • [97] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 444.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit N-(3-Hydroxypropyl)morpholin zu Triphenylphosphin-N-[7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-yl]imid umgesetzt, wonach die so erhaltene Substanz in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt wurde; Massenspektrum: M + H+ 289.
    • [98] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 456 und 458.
    • [99] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 510 und 512.
    • [100] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,35–2,75 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2–7,38 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 489 und 491.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy] wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin umgesetzt, was in einer Ausbeute von 44% Triphenylphosphin-N-(7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin-4-yl)imid ergab; Massenspektrum: M + H+ 562. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M + H+ 302.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 3-Brompropanol (20 ml), N-Methylpiperazin (29 ml), Kaliumcarbonat (83 g) und Ethanol (200 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand unter Diethylether trituriert wurde. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Destillation gereinigt, was den gewünschten Ausgangsstoff in Form eines Öls ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2–2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
    • [101] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,07 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,3–2,75 (m, 8H), 2,6, (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2–7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 455 und 457.
    • [102] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,35–2,7 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,2–7,4 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,02 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 523 und 525.
    • [103] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 492.
    • [104] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 504 und 506.
    • [105] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 558 und 560.
    • [106] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,55 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,2–7,4 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 492 und 494.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit N 1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3-triazol umgesetzt, was in einer Ausbeute von 18% Triphenylphosphin-N-{7-[3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoxy]chinazolin-4-yl}imid ergab; Massenspektrum: M + H+ 531. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M + H+ 271.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete N 1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3-triazol wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 1,2,3-Triazol (5 g), Ethylacrylat (7,8 ml) und Pyridin (50 Tropfen) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1,2,3-Triazol-1-ylpropanethylester (8,96 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,25 (t, 3H), 2,95 (t, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
  • Eine Lösung der so erhaltenen Substanz in THF (50 ml) wurde zu einer auf 0°C abgekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3 g) in THF (250 ml) getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 5°C und dann noch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 4 N Natronlauge (30 ml) versetzt. Danach wurde die Mischung filtriert und das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 47:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde N 1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3-triazol (6,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1–2,2 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).
    • [107] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 440.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[(E)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-yloxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit (E)-4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-ol umgesetzt, was in einer Ausbeute von 38% Triphenylphosphin-N-{7-[(E)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-yloxy]chinazolin-4-yl}imid ergab. Massenspektrum: M + H+ 545. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M + H+ 285.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete (E)-4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-ol wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 0°C abgekühlte Mischung aus 2-Butyn-1,4-diol (10 g), Pyridin (10,3 ml) und Toluol (15 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit Thionylchlorid (9,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 40–60°C) und Diethylether im Verhältnis 7:3 als Elutonsmittel gereinigt. So wurde 4-Chlorbut-2-yn-1-ol (4,74 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,68 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 4,33 (d, 2H).
  • Eine Lösung von 4-Chlorbut-2-yn-1-ol (4,74 g) in Toluol (40 ml) wurde tropfenweise mit Pyrrolidin (7,8 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung unter Rühren 1 Stunde auf 60°C erhitzt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 24:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-yn-1-ol (4,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,82 (t, 4H), 2,63 (t, 4H), 3,44 (t, 2H), 4,29 (t, 2H).
  • Eine Lösung der so erhaltenen Substanz in THF (20 ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,35 g) in THF (8 ml) getropft, wonach die Mischung unter Rühren 2 Stunden auf 60°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt und langsam mit 2 N Natronlauge (28 ml) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 97:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (E)-4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-ol (3,09 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,82 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 5,84 (m, 2H).
    • [108] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 452 und 454.
    • [109] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 438 und 440.
    • [110] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum (DMSO-d6) 1,5–1,65 (m, 2H), 1,68–1,74 (m, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,97 (t, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,45 (t, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 547 und 549.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamid (J. Med. Chem., 1977, 20 146–149; 10 g) und Gold-Reagens (7,4 g) in Dioxan (100 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Natriumacetat (3,02 g) und Essigsäure (1,65 ml) wurde die Reaktionsmischung noch 3 Stunden erhitzt. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand mit Wasser versetzt und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Durch Umkristallisieren des Feststoffs aus Essigsäure wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%) erhalten.
  • 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (20,3 g) wurde in Thionylchlorid (440 ml) und DMF (1,75 ml) aufgenommen und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Thionylchlorids unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde dreimal mit Toluol azeotropiert. So wurde 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde; NMR-Spektrum: 4,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32–7,52 (m, 5H), 8,83 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus dem rohen 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin, Kaliumcarbonat (50 g) und 4-Brom-2-fluorphenol (10 ml) in DMF (500 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und in Wasser (2 l) gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit Entfärbungskohle behandelt, einige Minuten gekocht und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, was einen festen Rückstand ergab, der unter Diethylether trituriert wurde. So wurde 7-Benzyloxy-4-(4-brom-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin erhalten.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und Trifluoressigsäure (15 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen, mit Toluol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (20,3 g) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (18,2 g), 1,3-Dibrompropan (80 ml), Kaliumcarbonat (42 g) und DMF (1,2 l) wurde unter Rühren 16 Stunden auf 45°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde unter Diethylether (150 ml) gerührt, wonach der erhaltene Feststoff isoliert wurde. So wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-(3-brompropoxy)-6-methoxychinazolin (14,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,35 (m, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 7,4–7,6 (m, 4H), 7,78 (d, 1H), 8,78 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 485, 487 und 489.
  • Eine Mischung aus einem Teil (2,4 g) der so erhaltenen Substanz, Piperidin-4-carboxamid (0,82 g), Kaliumcarbonat (3,46 g) und DMF (40 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden auf 45°C erhitzt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit DMF und Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-[3-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin (2,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,45–1,7 (m, 4H), 1,82–2,1 (m, 5H), 2,22 (t, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42–7,55 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,53 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 533 und 535.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Isopropanol (100 ml) wurde in einem Carius-Rohr verschlossen und 20 Stunden auf 130°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde 1 Stunde mit 2 N Natronlauge (20 ml) gerührt. Der Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Methanol gewaschen. So wurde 4-Amino-7-[3-(4- carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin (0,85 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,4–1,7 (m, 4H), 1,8–2,1 (m, 5H), 2,4 (t, 2H), 2,68 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 360.
    • [111] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,5–1,7 (m, 4H), 1,8–2,1 (m, 5H), 2,4 (t, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,94 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,1–7,5 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 515.
    • [112] Als Cosolvens wurde THF verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,6–2,3 (m, 9H), 2,35 (s, 6H), 2,53 (t, 2H), 2,99 (d, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,11 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 507.
    • [113] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet. Das Produkt fiel aus der Reaktionsmischung in Form eines 1:1-Addukts mit DMF aus. Dieses lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7–2,3 (m, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,0 (m, teilweise durch DMF verdeckt), 3,5 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,61 (breites d, 2H), 7,16–7,32 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 527 und 529.
    • [114] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril mit einigen Tropfen DMF verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden auf 45°C erhitzt. Das Produkt, das aus der Reaktionsmischung ausfiel, wurde isoliert, mit Acetonitril und Diethylester gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 440 und 442.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 0°C abgekühlte Mischung aus Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid (0,1 g), Pyridin (0,5 ml) und Methylenchlorid (1 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,05 ml) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nach Zugabe einer zweiten Portion (0,012 ml) Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde Triphenylphosphin-N-(7-trifluormethansulfonyloxychinazolin-4-yl)imid (0,078 g) erhalten.
  • Eine Lösung von 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propyn (J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 4609; 0,08 g) in DMF (0,2 ml) wurde zu einer Mischung aus Triphenylphosphin-N-(7-trifluormethansulfonyloxychinazolin-4-yl)imid (0,2 g), Kupfer(I)-iodid (0,004 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,02 g), Trietylamin (0,201 ml) und DMF (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde vorsichtig entgast und unter Argonatmosphäre gesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Rühren 2,5 Stunden auf 60°C erhitzt. Danach wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde N-{7-[3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl]chinazolin-4-yl}imid (0,18 g) erhalten.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Essigsäure (4 ml) und Wasser (4 ml) wurde unter Rühren 15 Stunden auf 100°C erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rücksstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid gereinigt, wobei zunächst eine Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 und dann eine Mischung aus Methylenchlorid und einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel verwendet wurde. So wurde 4-Amino-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl]chinazolin (0,038 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,75 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,85 (br s, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 253.
    • [115] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt wurde durch Zugabe einer Mischung aus Diethylether und Wasser aus der Reaktionsmischung ausgefällt. Das Produkt wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet und lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,72 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 470 und 472.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7- [3-(pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf einem Eisbad auf 0–5°C abgekühlte Mischung aus 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (2,6 g) und Methylenchlorid (40 ml) wurde unter Rühren nacheinander mit Pyridin (1,13 ml) und einer Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,36 ml) in Methylenchlorid (10 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung nacheinander mit verdünnter wäßriger Zitronensäure, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einer Mischung aus Isohexan und Diethylether im Verhältnis 1:1 trituriert. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin (2,58 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,13 (s, 3H), 7,14–7,5 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 497 und 499.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,8 g) der so erhaltenen Substanz, 3-(pyrrolidin-1-yl)-1-propin (0,57 g), Triethylamin (0,8 ml), Triphenylphosphin (0,03 g), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,06 g), Kupfer(I)-iodid (0,06 g) und THF (5 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Ethanol im Verhältnis 10:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)1-propinyl]chinazolin (0,55 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,75 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 7,38–7,81 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 456 und 458.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und einer 2 M Lösung von Ammoniak in Isopropanol (10 ml) wurde in einem Carius-Rohr verschlossen und 18 Stunden auf 130°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 1 N wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einer Mischung aus Isohexan und Diethylether im Verhältnis 1:1 trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So wurde 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl]chinazolin (0,24 g) erhalten; Massenspektrum: M + H+ 283.
    • [116] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,6 (m, 4H), 2,35 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 7,3–7,6 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 528 und 530.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(6-morpholino-1-hexinyl)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise wurde 6-Morpholino-1-hexyn mit 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(6-morpholino-1-hexinyl)chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,63 (m, 4H), 2,33 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 7,35–7,8 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 514 und 516.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
  • 6-Morpholino-1-hexyn wurde durch Umsetzen von 6-Mesyloxy-1-hexyn mit Morpholin in Analogie zu der in J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
    • [117] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,6 (m, 4H), 2,32 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 7,1–7,4 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,68 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 496.
    • [118] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,55 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,36–7,62 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,71 (s, 1H) 10,8 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 523 und 525.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[6-(2-methylimidazol-1-yl)-1-hexinyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise wurde 6-(2-Methylimidazol-1-yl)-1-hexyn mit 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxy-chinazolin zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(6-(2- methylimidazol-1-yl)-1-hexinyl]chinazolin umgesetzt;
    NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,56 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,75 (br m, 1H), 7,1 (br m, 1H), 7,36–7,82 (m, 3H), 7, 63 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 509 und 511.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
  • 6-(2-Methylimidazol-1-yl)-1-hexyn wurde durch Umsetzung von 6-Mesyloxy-1-hexyn mit 2-Methylimidazol in Analogie zu der in J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
    • [119] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,58 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,95 (m, 5H), 6,7 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,1–7,4 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 11,69 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 491.
    • [120] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,28 (s, 6H), 3,54 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,18–7,47 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 11,68 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 412.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-dimethylamino-1-propinyl)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise wurde 3-Dimethylamino-1-propyn mit 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-dimethylamino-1-propinyl)chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,29 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,38–7,83 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 430 und 432.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [121] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 467.
    • [122] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 454.
    • [123] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42–1,56 (m, 2H), 1,84–2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,86–2,99 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 13,12 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 490 und 492.
    • [124] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42–1,58 (m, 2H), 1,84–2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,86–2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,22–7,28 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 12,62 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 481.
    • [125] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42–1,56 (m, 2H), 1,84–2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,84–2,94 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,06 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,76–7,36 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,78 (m, 2H), 13,16 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 524 und 526.
    • [126] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42–1,56 (m, 2H), 1,86–2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,84–2,96 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,3–8,38 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 12,74 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 486 und 488.
    • [127] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,44–1,56 (m, 2H), 1,86–2,06 (m, 5H), 2,3–2,34 (m, 6H), 2,84–2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,82–6,9 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 12,64 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 466.
    • [128] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,54 (m, 2H), 1,84–2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84–2,96 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 12,46 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 470 und 472.
    • [129] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42–1,56 (m, 2H), 1,84–2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,86–2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,18–7,22 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 454.
    • [130] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42–1,56 (m, 2H), 1,84–2,04 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,86–2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,22–7,32 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,76 (m, 2H), 12,78 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 470 und 472.
    • [131] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78–1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,5– 2,58 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,72–6,8 (m, 1H), 7,16–7,18 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,06–8,16 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 12,76 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 458.
    • [132] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78–1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,48–2,58 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,32–7,4 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 13,06 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 490 und 492.
    • [133] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78–1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,54–2,6 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 470 und 472.
    • [134] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78–1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,5–2,6 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,72–6,8 (m, 1H), 7,16–7,2 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8, 72 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 454.
    • [135] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78–1,84 (m, 4H), 2,06–2,22 (m, 2H), 2,46–2,6 (m, 7H), 2,68 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 12,66 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 481.
    • [136] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78–1,84 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5–2,6 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4, 28 (t, 2H), 6, 88 (m, 1H), 7,28–7,36 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,9 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 470 und 472.
    • [137] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet. Das Produkt wurde in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,6–1,7 (m, 2H), 1,82–1,96 (m, 2H), 2,58–2,62 (t, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,3–3,9 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 7,4–7,6 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 11,6–12,0 (m, 2H); Massenspektrum: M + H+ 541 und 543.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[6-N-methylpiperazin-1-yl)-1-hexinyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise wurde 6-(N-Methylpiperazin-1-yl)-1-hexyn mit 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxichinazolin zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[6-(N-methylpiperazin-1-y)-1-hexinyl]chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,55–1,65 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,3–2,45 (m, 10H), 2,5–2,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,4–7,8 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 527 und 529.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
  • 6-(N-Methylpiperazin-1-yl)-1-hexyn wurde durch Umsetzung von 6-Mesyloxy-1-hexyn mit N-Methylpiperazin in Analogie zu der in J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
    • [138] Die Reaktanten wurden 20 Stunden auf 45°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,24 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,3–7,52 (m, 7H), 8,64 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 11,87 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 500.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2,6-dimethylphenylisocyanat wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 4-Dimethylaminopyridin (0,004 g) in Methylenchlorid (0,4 ml) wurde nacheinander mit einer Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (0,081 g) in Methylenchlorid (1,6 ml) und einer Lösung von 3-Amino-N,N-2,4-tetramethylbenzamid (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 1–4; 0,072 g) in Methylenchlorid (1,0 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. So wurde eine Lösung von 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2,6-dimethylphenylisocyanat erhalten, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • [139] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,37 (m, 2H), 0,62 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,12 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 11,68 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 393.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-cyclopropylmethoxy-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (6,99 g), Cyclopropylmethylchlorid (2,16 g), Kaliumiodid (0,043 g), Kaliumcarbonat (12 g) und DMF (200 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden auf 45°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt wurde. So wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-cyclopropylmethoxy-6-methoxychinazolin (7,6 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,43 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,58 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 421 und 423.
  • In Analogie zu der im letzten Absatz des Ausgangsstoffe betreffenden Teils von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-cyclopropylmethoxy-6-methoxychinazolin (1,75 g) mit Ammoniak in Isopropanol umgesetzt. So wurde 4-Amino-7-cyclopropylmethoxy-6-methoxychinazolin (1,75 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,36 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,39 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,25 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 246.
    • [140] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,23–1,46 (m, 6H), 1,55–1,69 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,1–2,4 (m, 10H), 2,7–2,8 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,3–7,6 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 12,05 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 545 und 547.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[6-(N-methylpiperazin-1-yl)hexyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-Amino-6-methoxy-7-[6-(N-methylpiperazin-1-yl)1-hexinyl]chinazolin (0,145 g), 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,02 g) und Ethanol (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnahme gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingedampft. So wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,142 g) erhalten; Massenspektrum: M + H+ 358.
    • [141] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8–2,0 (m, 6H), 2,5–2,7 (m, 6H), 2,79–2,85 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 7,2–7,4 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,3–9,45 (s, 1H), 12,3 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 474 und 476.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl]chinazolin wurde in Analogie zu der in obiger Anmerkung [139] beschriebenen Verfahrensweise durch Hydrierung von 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)1-propinyl]chinazolin hergestellt.
    • [142] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,6–1,75 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,2–2,4 (m, 10H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,25–7,6 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,5 (br t, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 11,96 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 546 und 548.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-{N-[3-(N-methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl}chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin (9,7 g), Palladiumacetat (0,137 g), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,402 g), Triethylamin (5,5 ml), DMF (60 ml) und Methanol (1,2 1) wurde unter Rühren unter einem Kohlenmonoxiddruck von 10 Atmosphären 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wonach der Feststoff isoliert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-methoxycarbonylchinazolin (5,96 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,91 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,4–7,8 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 407 und 409.
  • Eine Mischung aus einem Teil (2 g) des so erhaltenen Produkts, 2,4,6-Trimethoxybenzylaminhydrochlorid (2,34 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,76 g) und DMF (20 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 80°C unter Vakuum getrocknet und so wurde 6-Methoxy-7-methoxycarbonyl-4-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)chinazolin (1,9 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,75–3,85 (m, 15H), 4,55 (d, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,45 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 414.
  • Ein Teil (1,8 g) der so erhaltenen Substanz wurde in einer Mischung aus THF (27 ml), Methanol (14 ml) und Wasser (14 ml) suspendiert und portionsweise mit Lithiumhydroxid (0,945 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung durch Eindampfen aufkonzentriert und durch Zugabe von 2 N wäßriger Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 80°C getrocknet. So wurde 7-Carboxy-6-methoxy-4-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)chinazolin (1,68 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,7–3,9 (m, 12H), 4,55 (s, 2H), 6,28 (s, 2H), 7,7–7,9 (m, 3H), 8,42 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 400.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,3 g) der so erhaltenen Substanz, 3-(N-Methylpiperazin-1-yl)propylamin (0,33 g), N-Hydroxybenzotriazol (0,13 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,287 g) und DMF (3 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung wurde der erhaltene Feststoff isoliert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet. So wurde 6-Methoxy-7-{N-[3-(N-methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl}-4-(2,4,6-trime thoxybenzylamino)chinazolin (0,285 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,58–1,7 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,2–2,4 (m, 10H), 3,2–3,4 (m, 2H), 3,7–3,92 (m, 12H), 4,51 (m, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,7–7,86 (m, 3H), 8,3–8,4 (br t, 1H), 8,42 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 539.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Trifluoressigsäure (2 ml), Anisol (0,2 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,2 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand zwischen Diethylether und 2 M wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Lösung wurde eingedampft, wonach der Rückstand mit Methanol extrahiert wurde. Die methanolischen Extrakte wurde eingedampft, wonach der erhaltene Feststoff unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 4-Amino-6-methoxy-7-{N-[3-(N-methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl}chinazolin (0,086 g) erhalten; Massenspektrum: M + H+ 359.
    • [143] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,88–2,02 (m, 2H), 3,18–3,25 (m, 2H), 4,0 (s, 3H); 4,0–4,08 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3–7,6 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,55–8,6 (br t, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 514 und 516.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-{N-[3-(N-methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl}chinazolin wurde in Analogie zu den in obiger Anmerkung [142] beschriebenen Verfahrensweisen durch Umsetzung von 7-Carboxy-6-methoxy-4-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)chinazolin und 3-(1-Imidazolyl)propylamin und nachfolgende Abspaltung der 2,4,6,-Trimethoxybenzylgruppe hergestellt.
    • [144] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,2 (s, 3H), 3,18–3,24 (m, 4H), 3,3–3,4 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,3–7,6 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 12,12 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 461 und 463.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperazin-1-yl)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin (0,8 g), 1-Methylpiperazin (0,35 ml), Cäsiumcarbonat (0,78 g), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (0,088 g), Bis(dibenzylidenaceton)palladium (0,046 g) und Toluol (12 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Das organische Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(N-methylpiperazin-1-yl)chinazolin (0,26 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,4 (s, 3H), 2,66–2,68 (m, 4H), 3,34–3,38 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 7,1–7,44 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 447 und 449.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [145] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,43 (s, 9H), 3,13–3,19 (m, 4H), 3,45–3,55 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,35–7,6 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 12,1 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 547 und 549.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[N-(tert.-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 1-(tert.-Butoxycarbonyl)piperazin anstelle von 1-Methylpiperazin. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[N-tert.-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]chinazolin erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 3,22 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 4,08 (s, 3H), 7,1–7,46 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 533 und 535.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [146] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,75–1,85 (m, 2H), 2,3–2,45 (m, 6H), 3,25–3,35 (m, 2H), 3,6–3,68 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,35–7,6 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 12,25 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 505 und 507.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-morpholinopropylamino)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 3-Morpholinopropylamin anstelle von 1-Methylpiperazin. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropylamino)chinazolin erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,48–2,6 (m, 6H), 3,35–3,42 (m, 2H), 3,78–3,82 (m, 4H), 4,07 (s, 3H), 6,4–6–48 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,1–7,42 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 8,5 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 491 und 493.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [147] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,0–2,12 (m, 2H), 3,15–3,25 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,05–4,12 (m, 2H), 6,45–6,5 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,35–7,6 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 12,22 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 486 und 488.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 3-Imidazol-1-ylpropylamin anstelle von, 1-Methylpiperazin. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-6-methoxychinazolin erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,2–2,3 (m, 2H), 3,3–3,4 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1–4,15 (m, 2H), 5,04–5,13 (br t, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,15–7,5 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 472 und 474.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [148] Die Reaktanten wurden 20 Stunden auf 45°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2–1,4 (m, 2H), 1,66–1,94 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 521.
    • [149] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,73 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,48 (brm, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 5,24 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 12,19 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 470 und 472.
    • [150] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 450 und 452.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(3-methoxypropylamino)-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 3-Methoxypropylamin anstelle von 1-Methylpiperazin. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-(3-methoxypropylamino)-6-methoxychinazolin erhalten.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [151] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 421 und 423.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(2-aminoethylamino)-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von Ethylendiamin anstelle von 1-Methylpiperazin. So wurde 7-(2-Aminoethylamino)-4-(2-brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin erhalten.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [152] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 491 und 493.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylamino]-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter, Verwendung von N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamin anstelle von 1-Methylpiperazin. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-[N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylamino]-6-methoxychinazolin erhalten.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
  • Beispiel 3: 1-(7-Benzyloxy-6-methoxychinazolin-4-yl)-3-(2,6-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung von 4-Amino-7-benzyloxy-6-methoxychinazolin (0,279 g) in Chloroform (10 ml) wurde mit 2,6-Dichlorphenylisocyanat (0,745 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. So wurde die Titelverbindung (0,343 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,96 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,35–7,60 (m, 10H), 8,1, (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 12,09 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 467 und 469.
  • Beispiel 4: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise wurde 2,6-Dichlorphenylisocyanat mit 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin (europäische Patentanmeldung Nr. 30156, Chemical Abstract, Band 95, Abstract 187290) zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,96 (s, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 12,09 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 393 und 395.
  • Beispiel 5: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-methylharnstoff
  • 2,6-Dichlorphenylisocyanat (0,3 g) wurde unter Argon mit 6-Methoxy-4-methylamino-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (0,195 g) versetzt, wonach die Feststoffe mit einem Spatel vermischt wurden. Die Mischung wurde unter sanftem Mischen 40 Minuten auf 85°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in einer Mischung aus Chloroform (15 ml) und Methanol (5 ml) gelöst und mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,016 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5 (m, 2H), 1,98 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,37 (d, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 504.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Methoxy-4-methylamino-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (1 g) und Methylamin (1 M Lösung in THF; 20 ml) wurde unter Rühren in einem Carius-Rohr 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde das Carius-Rohr abgekühlt und geöffnet, wonach die Reaktionsmischung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und 2 N Natronlauge verteilt. Die Chloroformlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach der erhaltene Feststoff mit Methyl-tert.-butylether (20 ml) gewaschen wurde. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff (0,48 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,33 (m, 2H), 1,8 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 2,76 (d, 2H), 2,96 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,84 (q, 1H), 8,31 (s, 1H).
  • Beispiel 6: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-(2-methylbenzyl)harnstoff
  • In Analogie zu Beispiel 3 wurde 2-Methylbenzylisocyanat mit 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin umgesetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung erhalten; NMR–Spektrum: (CDCl3) 1,39–1,56 (m, 2H), 1,84–2,04 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 4,66 (d, 2H), 7,21 (m, 4H), 7,34 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,44 (t, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450.
  • Beispiel 7: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 4-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin (Tetrahedron, 1971, 27 487; 0,201 g) und Acetonitril (16 ml) wurde mit 2,6-Dichlorphenylisocyanat (0,075 g) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde der Niederschlag isoliert und nacheinander mit Diethylether und Methanol gewaschen. So wurde die Titelverbindung (0,31 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 7,25 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 339 und 341. Elementaranalyse: Gefunden C, 45,8; H, 2,4; N, 16,5; Berechnet für C13H8Cl2N4OS C, 46,03; H, 2,38; N, 16,52%.
  • Beispiel 8: (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}acrylsäure
  • Durch eine auf einem Eisbad auf 0°C abgekühlte Lösung von (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}acrylsäure-tert.-butylester (1,4 g) in Methylenchlorid (200 ml), wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 3 Stunden Chlorwasserstoffgas geleitet. Durch Eindampfen der Mischung wurde die Titelverbindung in Form ihres Hydrochloridsalzes (1,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 6,6 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,4 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 409, 411 und 413.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete (E)-3-{4-[3-(2,6-(Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}-acrylsäure-tert.-butylester wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 3-Aminothiophen-2- carbonsäuremethylester (94 g), Formamidin-Essigsäuresalz (187 g) und 2-Hydroxyethylmethylether (1 l) wurde unter Rühren 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser (400 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, gründlich mit Wasser und mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 3,4-Dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-on (65 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 7,4 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (d, 2H); Massenspektrum: M + Na+ 175.
  • Eine Mischung aus einem Teil (20 g) der so erhaltenen Substanz, Thionylchlorid (250 ml) und DMF (1 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft. Nach Zugabe von Toluol wurde die Mischung eingedampft. Der verbleibende Feststoff wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde unter Petrolether (Kp. 60–80°C) trituriert, wieder isoliert und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-Chlorthieno-[3,2-d]-pyrimidin (18,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 7,65 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+ 170 und 172.
  • Ein Teil (17 g) der so erhaltenen Substanz wurde in DMF (100 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriummethylthiolat (9,1 g) wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4- Methylthiothieno[3,2-d]pyrimidin (16,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,76 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,97 (s, 1H).
  • Ein Teil (5,5 g) der so erhaltenen Substanz wurde in THF (20 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid [hergestellt unter Verwendung von Diisopropylamin (10,5 ml) und n-Butyllithium (2,5 M in THF, 30 ml)] wurde die Mischung 1 Stunde bei –78°C gerührt. Nach Zugabe von DMF (7 ml) wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 16 Stunden gerührt. Dann wurde die erhaltene Mischung zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Schicht wurde eingedampft, wonach der Rückstand mit Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde. So wurde 6-Formyl-4-methylthiothieno[3,2-d]pyrimidin (4,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,78 (s, 3H), 8,13 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 211.
  • Eine Lösung von 6-Formyl-4-methylthiothieno[3,2-d]pyrimidin (9,6 g) in Methylenchlorid (500 ml) wurde portionsweise mit tert.-Butoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (20,6 g) versetzt, wonach die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und auf eine Siliziumdioxidsäule gegeben. Die Säule wurde zunächst mit Methylenchlorid und dann mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 19:1 eluiert. Die so erhaltene Substanz wurde unter Petrolether (Kp. 60–80°C) trituriert, wieder isoliert und unter Vakuum getrocknet. So wurde (E)-3-(4-Methylthiothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)acrylsäure-tert.-butylester (12 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,54 (s, 9H), 2,76 (s, 3H), 6,42 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,94 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 308.
  • Ein Teil (2,9 g) der so erhaltenen Substanz wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und mit m-Chlorperoxybenzoesäure (70%ig; 9,25 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit wäßriger Natriumbisulphitlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit verdünnter (5%iger) wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde (E)-3-(4-Methylsulfonylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)acrylsäure-tert.butylester (3,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,55 (s, 9H), 3,39 (s, 3H), 6,6 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,3 (s, 1H).
  • Eine Lösung des so erhaltenen Sulfons (3 g) in THF (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, wonach über einen Zeitraum von 2 Stunden gasförmiges Ammoniak durch die Lösung geleitet wurde. Dann wurde die Mischung eingedampft, wonach der Rückstand unter Diethylether trituriert wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (E)-3-(4-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)acrylsäure-tert.-butylester (1,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,55 (s, 9H), 5,25 (br s, 2H), 6,38 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 277.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 2,6-Dichlorphenylisocyanat (1,41 g) und Methylenchlorid (250 ml) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}acrylsäure-tert.-butylester (1,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,57 (s, 9H), 6,29 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,3 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,95 (br s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 465, 467 und 469.
  • Beispiel 9: (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}-N-(2-piperidinoethyl)acrylamid
  • Eine Mischung aus (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}acrylsäure-Hydrochloridsalz (0,11 g), 2-Piperidinoethylamin (0,064 g), Triethylamin (0,07 ml) und DMF (1,5 ml) wurde mit Diphenylphosphorylazid (0,085 ml) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert, isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,087 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,3–1,5 (m, 1H), 1,6–1,8 (m, 4H), 1,85 (d, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,6 (t, 2H), 6, 82 (d, 1H; J = 16 Hz), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 519 und 521.
  • Beispiel 10
  • In Analogie zu der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise wurde das entsprechende Amin mit (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}acrylsäure zu den in Tabelle II beschriebenen Verbindungen umgesetzt.
  • Tabelle II
    Figure 01820001
  • Anmerkungen:
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,9 (s, 6H), 3,25 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 6,9 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,42 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 479 und 481.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR- Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,8–1,9 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 19 Hz), 7,45 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 493 und 495.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,8–1,95 (m, 2H), 1,95–2,1 (m, 2H), 3,0–3,15 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,55–3,7 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 505 und 507.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,65–1,75 (m, 2H), 1,9–2,0 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 6,25 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,42 (t, 1H), 7, 62 (d, 2H), 7, 81 (d, 1H), 7, 85 (s, 1H), 9, 12 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 533 und 535.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,85–2,0 (m, 2H), 3,0–3,25 (m, 4H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 6,9 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,45 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 535 und 537.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,85–2,0 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2–3,4 (m, 6H), 3,4–4,0 (br m, 6H), 6,85 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,42 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 548 und 550.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,0–2,1 (m, 2H), 3,25 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,2–7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 516.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 4,75 (br s, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 15 Hz), 7, 4 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,9 (d, 2H), 8,93 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 499 und 501.
    • (i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,25 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,8 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,42 (t, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 513 und 515.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,4 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 7,35–7,5 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85–8,1 (m, 2H), 8,6 (t, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 513 und 515.
  • Beispiel 11: 1-Benzyl-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, aber unter Erhitzen der Reaktionsmischung auf 35°C über einen Zeitraum von 16 Stunden, wurde Benzylisocyanat mit 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3–1,5 (m, 2H), 1,8–1,9 (m, 4H), 1,95 (t, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (br d, 2H), 3,9 (br s, 3H), 4,0 (br d, 2H), 4,5 (br d, 2H), 7,2–7,3 (m, 2H), 7,3–7,4 (m, 4H), 8,0 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 10,2–10,5 (br s, 1H), 10,4 (t, 1H); Massenspektrum: M + H+ 436.
  • Beispiel 12: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-phenethylharnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise wurde Phenethylisocyanat mit 4-Amino-6- methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48 (m, 2H), 1,98 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,91 (m, 4H), 3,7 (q, 2H), 4,02 (d, 5H), 7,28 (m, teilweise durch CHCl3-Signal verdeckt), 8,47 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450.
  • Beispiel 13
  • In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, aber unter Verwendung von Chloroform anstelle von Methylenchlorid, als Reaktionslösungsmittel, sofern nicht anders vermerkt, wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit dem entsprechenden Isocyanat zu den in Tabelle III beschriebenen Verbindungen umgesetzt.
  • Tabelle III
    Figure 01850001
  • Figure 01860001
  • Anmerkungen:
    • (a) Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF anstelle von Methylenchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48 (m, 2H), 1,97 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 12,5 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 456 und 458.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,51 (m, 2H), 1,92 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,24 (s, teilweise durch CHCl3-Signal verdeckt), 7,41 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 12,55 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 490 und 492.
    • (c) Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF anstelle von Methylenchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48 (m, 2H), 1,95 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,95 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,58 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 12,7 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 490 und 492.
    • (d) Als Reaktionslösungsmittel wurde Methylenchlorid verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 35°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,2–1,4 (m, 2H), 1,7–1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (br s, 3H), 4,0 (br d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4–7,45 (m, 2H), 7,5–7,55 (m, 2H), 7,6–7,7 (m, 2H), 8,0 (br s, 1H), 8,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 500 und 502.
    • (e) Als Reaktionslösungsmittel wurde Methylenchlorid verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 35°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3–1,4 (m, 2H), 1,7–1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,7 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (br d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,6 (br s, 1H), 10,2–10,5 (br s, 1H), 12,3–12,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 467.
  • Beispiel 14: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-(trans-2-phenylcyclo-propyl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 4-Amino-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (0,1 g) und Chloroform (3 ml) wurde mit trans-2-Phenylcyclopropylisocyanat (0,2 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform (3 ml) verdünnt und mit Tris-(2-aminoethyl)amin-polystyrolharz (0,5 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 2 M methanolischem Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,11 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,24–1,38 (m, 2H), 1,41–1,57 (m, 2H), 1,87–2,05 (m, 5H), 2,21 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,1–7,26 (m, 6H, teilweise durch CHCl3-Signal verdeckt), 7,34 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 462.
  • Beispiel 15: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-[(S)-(–)-α-methylbenzyl]harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise wurde (S)-(–)-α-Methylbenzylisocyanat mit 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,56 (m, 2H), 1,61 (d, 3H), 1,84–2,05 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,3–7,41 (m, 5H), 8,66 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450.
  • Beispiel 16: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-[(R)-(+)-α-methylbenzyl]harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise wurde (R)-(+)-α-Methylbenzylisocyanat mit 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,39–1,56 (m, 2H), 1,64 (d, 3H), 1,86–2,05 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 5,19 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,32–7,41 (m, 5H), 8,44 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450.
  • Beispiel 17: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-[1-(1-naphthyl)ethyl]harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-(1-Naphthyl)ethylisocyanat mit 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,41–1,57 (m, 2H), 1,76 (m, teilweise durch Wassersignal verdeckt), 1,86–2,05 (m, 5H), 2,02 (s, 3H), 2, 91 (s, 2H), 3, 87 (s, 3H), 4, 02 (d, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,39–7,52 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,67 (t, 1H); Massenspektrum: M + H+ 500.
  • Es gibt kein Beispiel 18.
  • Beispiel 19
  • In Analogie zu der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit (R)-(+)-α-Methylbenzylisocyanat zu den in Tabelle IV beschriebenen Verbindungen umgesetzt, sofern nicht anders vermerkt.
  • Tabelle IV
    Figure 01890001
  • Figure 01900001
  • Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,63 (d, 3H), 1,87 (s, 4H), 2,74 (s, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,19–7,4 (m, 7H), 8,68 (d, 2H), 10,54 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 436.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,66 (d, 7H), 2,54 (t, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 5,19 (m, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 8,68 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,55 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450.
    • (c) Anstelle von (R)-(+)-α-Methylbenzylisocyanat wurde (S)-(–)-α-Metylbenzylisocyanat verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,62 (m, 7H), 2,56 (s, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 5,17 (m, 1H), 7,19–7,41 (m, 7H), 8,68 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,55 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4 (d, 3H), 2,65 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,19–7,41 (m, 5H), 8,68 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,54 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 452.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,63 (d, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 4,61 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,2–7,41 (m, 7H), 8, 57 (s, 1H), 8, 67 (s, 1H), 10,5 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 451.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,62 (d, 3H), 1,87 (s, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (s, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,2–7,27 (m, 2H), 7,29–7,32 (m, 5H), 8,44 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,47 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 450.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,39 (m, 2H), 1,62 (d, 3H), 1,9 (s, 4H), 2,39 (t, 2H), 2,8–3,01 (br m, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,14 (m, 1H), 7,1–7,44 (m, 7H), 8,45 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,45 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 464.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,62 (d, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 3,85 (t, 4H), 3, 91 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 8,5 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,5 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 466.
    • (i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,62 (d, 3H), 1,76 (s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4–2,6 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,19 (m, 1H), 7,21–7,41 (m, 7H), 8,49 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,5 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 479.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,59 (d, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 4,36 (t, 2H), 5,21 (m, 1H), 7,19–7,39 (m, 7H), 8,69 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,58 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 441.
    • (k) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (br s, 2H), 1,53 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,3–3,53 (br s, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,37 (br m, 5H), 8,02 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 10,5 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 464.
    • (l) Das 4-Aminochinazolin wurde mit (R)-(+)-α-Methylbenzylisothiocyanat umgesetzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42–1,57 (m, 2H), 1,71 (d, 3H), 1,86–2,06 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 4,02 (m, 5H), 5,69 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,24–7,31 (m, 2H), 7,34–7,47 (m, 4H), 8,54 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,57 (d, 1H); Massenspektrum: M + H+ 466.
  • Beispiel 20
  • In Analogie zu der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit dem entsprechenden Isocyanat zu den in Tabelle V beschriebenen Verbindungen umgesetzt.
  • Tabelle V
    Figure 01920001
  • Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,2–1,35 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,6–1,72 (m, 3H), 1,94 (t, 2H), 2,0–2,15 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 4,6 (s, 1H), 7,1–7,3 (m, 3H), 7,38–7,43 (m, 2H), 8,7 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 12,38 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 633 und 635.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(4-tert.-butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung aus 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-(3-brompropoxy)-6-methoxychinazolin (0,486 g), 4-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)piperidin (Chemical Abstracts Registry Nr. 135632-53-0, beispielsweise US-PS 5,864,039; 0,252 g), Kaliumcarbonat (0,7 g) und DMF (10 ml) wurde 20 Stunden bei 45°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser (20 ml) gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 2 N Lösung von Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-[3-(4-tert.-butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin in Form eines harzartigen Feststoffs (0,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,22–1,4 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,69 (m, 3H), 1,98 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,9–3,1 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,6 (br s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,3–7,45 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 8,67 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 619 und 621.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,2 g) der so erhaltenen Substanz und gesättigter Lösung von Ammoniak in Isopropanol (32 ml) wurde in einem Carius-Rohr verschlossen und 20 Stunden auf 110°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus 2 N Natronlauge (5 ml), Methylenchlorid (18 ml) und Methanol (2 ml) 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff (0,046 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,0–1,15 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,56 (d, 2H), 1,75–1,85 (m, 4H), 2,39 (d, 2H), 2,74–2,9 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,75 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,24 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 446.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 1,0–1,2 (m, 2H), 1,25–1,3 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,58 (d, 2H), 1,8–2,0 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 2,7–2,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,76 (t, 1H), 7,1–7,5 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 601.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2–1,4 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,9–2,15 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,52 (t, 2H), 2,92 (d, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 4,6 (s, 1H), 7,05–7,15 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 593.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,22–1,35 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,7 (m, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,6 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25–7,35 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 12,2 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 613 und 615.
  • Beispiel 21: 1-{7-[3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2,6-dichlor-phenyl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 1-{7-[3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4- yl}-3-(2,6-dichlorphenyl)harnstoff (0,075 g), Trifluoressigsäure (0,35 ml) und Chloroform (1,5 ml) wurde 40 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde 1 Stunde unter 1 N Natronlauge (3 ml) gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,037 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,12 (m, 3H), 1,62–1,7 (m, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,0 (m, 4H), 2,38–2,54 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,3 (m, teilweise durch Wassersignal verdeckt), 3,95 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,66 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 533 und 535.
  • Beispiel 22: 1-{7-[3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2,6-difluor-phenyl)harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-{7-[3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2,6-difluorphenyl)harnstoff mit Trifluoressigsäure zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,0–1,4 (m, 3H), 1,7 (d, 2H), 1,9–2,1 (m, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,3 (s, teilweise durch Wassersignal verdeckt), 4,0 (s, 3H), 4,24 (t, 3H), 5,0–7,0 (br m, 1H), 7,2–7,4 (m, 4H), 8,05 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,75 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 501.
  • Beispiel 23: 1-{7-[3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2,6-dimethylphenyl)harnstoff
  • In Analogie zu der im Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-{7-[3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2,6-dimethylphenyl)harnstoff mit Trifluoressigsäure zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,0–2,0 (m, 9H), 2,23 (s, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,7–2,9 (m, 4H), 3,1–3,5 (teilweise durch Wassersignal verdeckt), 3,93 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,9–7,15 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 11,7 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 493.
  • Beispiel 24: 1-{7-[3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2-chlor-6-methylphenyl)harnstoff
  • In Analogie zu der im Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-{7-[3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl}propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl)-3-(2-chlor-6-methylphenyl)harnstoff mit Trifluoressigsäure zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,0–1,3 (m, 3H), 1,63 (d, 2H), 1,7–2,0 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,86 (d, 2H), 3,1–3,5 (teilweise durch Wassersignal verdeckt) 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 7,1–7,4 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 11,85 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 513 und 515.
  • Beispiel 25
  • In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit dem entsprechenden Isocyanat zu den in Tabelle VI beschriebenen Verbindungen umgesetzt.
  • Tabelle VI
    Figure 01960001
  • Figure 01970001
  • Anmerkungen
    • (a) Das Reaktionsprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in Diethylether behandelt. Das so erhaltene Hydrochloridsalz lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 + CF3CO2D) 2,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 452.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (internationale Patentanmeldung WO 96/33980, Beispiel 1 darin; 6 g) und 6 N wäßriger Salzsäurelösung (120 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und unter Kühlung vorsichtig durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit verdünnter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,4 (m, 6H), 3,59 (t, 4H), 3,75 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 12,0 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 320.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,99 g) der so erhaltenen Substanz, Thionylchlorid (10 ml) und DMF (0,1 ml) wurde unter Rühren 1,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Toluol (10 ml) versetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt (wobei die Acidität der wäßrigen Schicht durch Zugabe von 2 N Natronlauge auf pH 7,5 eingestellt wurde). Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. Der so erhaltene Feststoff wurde unter Hexan trituriert, wieder isoliert und mit Diethylether gewaschen. So wurde 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (0,614 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,12 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,59 (t, 2H), 3,73 (t, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (1,6 g) und Isopropanol (50 ml) wurde in ein Carius-Rohr gegeben, welches vor der Zugabe von flüssigem Ammoniak (10 ml) auf –78°C abgekühlt wurde. Das Carius-Rohr wurde verschlossen und 20 Stunden auf 130°C erhitzt. Dann wurde das Carius-Rohr auf Umgebungstemperatur abgekühlt und geöffnet, wonach die Mischung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. So wurde 4-Amino-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (mit 2,9 Äquivalenten Ammoniumchlorid; 1,54 g), erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Ein Teil der Substanz wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,95 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,4 (br s, 2H), 7,6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 319.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 506 und 508.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 + CF3CO2D) 2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (m, 5H), 4,3 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 474.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 + CF3CO2D) 2,35 (m, 8H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 466.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR- Spektrum: (DMSO-d6) 1,4 (br s, 2H), 1,55 (br s, 4H), 2,04 (br s, 2H), 3,26–3,48 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 504 und 506.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 6-Acetoxy-7-methoxychinazolin-4-on (internationale Patentanmeldung WO 96/15118, Beispiel 39 davon; 15 g), Thionylchlorid (215 ml) und DMF (4,3 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Thionylchlorid abgedampft. Die so erhaltene Substanz wurde in Toluol gelöst, wonach die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 6-Acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolin (14,8 g) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus einem Teil (5 g) der so erhaltenen Substanz, Diphenylmethylenamin (3,75 g), Cäsiumcarbonat (25,67 g) und Xylol (200 ml) wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von racemischem 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (1,227 g) und Palladiumdiacetat (0,221 g) wurde die Mischung unter Rühren 16 Stunden auf 135°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Diethylether (600 ml) versetzt. Danach wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. So wurde N-Diphenylmethylen-6-acetoxy-7-methoxychinazolin-4-amin (7,12 g) erhalten; Massenspektrum: M + H+ 398.
  • Eine Mischung aus einem Teil (3,09 g) der so erhaltenen Substanz, konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (0,88 g/ml, ungefähr 14 M; 60 ml) und Methanol (120 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft. Nach Zugabe von Toluol (200 ml) wurde die Mischung erneut eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether (50 ml) trituriert. So wurde N-Diphenylmethylen-6-hydroxy-7-methoxychinazolin-4-amin (0,938 g) erhalten; Massenspektrum: M + H+ 356.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 3-Piperidinopropylchlorid (0,55 g), Kaliumcarbonat (1,46 g) und DMF (50 ml) wurden unter Rühren 16 Stunden bei 65°C erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft, wonach der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt wurde. Die organische Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde N-Diphenylmethylen-6-(3-piperidinopropoxy)-7-methoxychinazolin-4-amin (0,277 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3, (br s, 2H), 1,42 (br s, 4H), 1,88 (t, 2H), 2,28 (br s, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,2–7,65 (br m, 10H), 8,62 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 481.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 3 N wäßriger Salzsäurelösung (2 ml) und THF (14 ml) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mit 2 N Natronlauge (10 ml) behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser (10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-Amino-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (0,202 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,36 (br s, 2H), 1,47 (br s, 4H), 1,93 (t, 2H), 2,25–2,43 (br m, 6H), 3,88 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,35 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 317.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,4 (br s, 2H), 1,53 (br s, 4H), 2,02 (br s, 2H), 3,24–3,47 (br s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 11,82 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 472.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (br s, 2H), 1,5 (br s, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,3–2,48 (br m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 11,69 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 464.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,72 (br s, 4H), 2,67 (br s, 4H), 2,97 (br s, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,59 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 12,06 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 476 und 478.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin wurde in Analogie zu den in den letzten beiden Absätzen der obigen Anmerkung (e) beschriebenen Verfahrensweisen aus N-Diphenylmethylen-6-hydroxy-7-methoxychinazolin-4-amin und 2-Pyrrolidin-1-ylethylchlorid hergestellt. Die so erhaltene Substanz lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,68 (m, 4H), 2,58 (m, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 289.
    • (i) Als Reaktionslösungsmittel wurde Chloroform verwendet. Außerdem wurde Triethylamin (1 Äquivalent) zugegeben. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,99 (t, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,7 (m, 4H), 3,63 (q, 2H), 3,79 (m, 6H), 4,15 (s, 3H), 7,13 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,2 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 493.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-methoxy-6-[N-(3-morpholinopropyl)carbamoyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-Amino-5-cyano-2-hydroxybenzoesäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin I, 1979, 677; 4 g) wurde zu gerührter konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) gegeben, wonach die Mischung 30 Min. auf 80°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 4-Amino-5-carbamoyl-2-hydroxybenzoesäuremethylester (2,8 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,83 (s, 3H), 6,1 (s, 1H), 6,75 (br m, 2H), 8,08 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 4-Amino-5-carbamoyl-2-hydroxybenzoesäuremethylester (5,4 g) und Ameisensäure (50 ml) wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft. Nach Zusatz von Toluol (75 ml) wurde die Mischung eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Methanol und Diethylester gewaschen und getrocknet, was 7-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-carbonsäuremethylester (5,2 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,9 (s, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-carbonsäuremethylester (17,7 g) und Essigsäureanhydrid (200 ml) wurde 1,5 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft. Nach Zusatz von Toluol (75 ml) wurde die Mischung erneut eingedampft. So wurde 7-Acetoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-carbonsäuremethylester (20,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,33 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,68 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 263.
  • Eine Mischung aus einem Teil (7,2 g) der so erhaltenen Substanz und Thionylchlorid (75 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde überschüssiges Thionylchlorid abgedampft. Nach Zugabe von Toluol (50 ml) wurde die Mischung erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Triethylamin (3,34 g) behandelt. Die Mischung wurde unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel durch eine Kieselgelsäule (40 g) geführt. So wurde 7-Acetoxy-4-chlorchinazolin-6-carbonsäuremethylester (6,88 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,43 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (2,74 g) der so erhaltenen Substanz, 2,4,6-Trimethoxybenzylamin (3,86 g) und Methylenchlorid (90 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-Hydroxy-4-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)chinazolin-6-carbonsäuremethylester (3,25 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,85 (s, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,82 (d, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,73 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 400.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Diisopropylethylamin (1,26 g), Methanol (10 ml) und Methylenchlorid (30 ml) wurde mit (Trimethylsilyl)diazomethan (2 M in Hexan, 10 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit einem zweiten Aliquot von (Trimethylsilyl)diazomethanlösung (10 ml) behandelt und noch 18 Stunden gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von Kieselgel (2 g) wurde die Mischung 5 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und das Reaktionsprodukt (an Siliziumdioxid absorbiert) mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-Methoxy-4-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)chinazolin-6-carbonsäuremethylester (1,244 g) erhalten; Massenspektrum: M + H+ 414.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,295 g) der so erhaltenen Substanz und N-(3-Aminopropyl)morpholin (0,5 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 150°C erhitzt. Dann wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittels gereinigt. So wurde 4-(2,4,6-Trimethoxybenzylamino)-7-methoxy-6-[N-(3-morpholinopropyl)carbamoyl]chinazolin (0,144 g) erhalten; Massenspektrum: M + H+ 526.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Triethylsilan (0,093 g) und Methylenchlorid (0,15 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung unter Rühren 2 Minuten zum Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde eingedampft, was 4-Amino-7-methoxy-6-[N-(3-morpholinopropyl)carbamoyl]chinazolin (0,129 g) ergab; Massenspektrum: M + H+ 346.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,39 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 12,19 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 481 und 483.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-methoxy-6-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]chinazolin wurde in Analogie zu den in den letzten beiden Absätzen der obigen Anmerkung (e) beschriebenen Verfahrensweisen aus N-Diphenylmethylen-6-hydroxy-7-methoxychinazolin-4-amin und 2-(2-Methoxyethoxy)ethylchlorid hergestellt. Bei einer weiteren Herstellung wurde 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl-4-toluolsulfonat verwendet. Der gewünschte Ausgangsstoff lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,4 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 5,67 (br s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,5 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 294.
    • (k) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,31 (s, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 7,12 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,77 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 441.
  • Beispiel 26: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(6-methylamino-1-hexinyl)chinazolin-4-yl]harnstoff
  • Eine Mischung aus 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{7-[6-(N-tert.-butoxycarbonylamino-N-methylamino)-1-hexinyl]-6-methoxychinazolin-4-yl}harnstoff (0,1 g), Trifluoressigsäure (1 ml) und Methylenchlorid (1 ml) wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Mischung wurde eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Essigsäureethylester zugegeben. Nach Zugabe von Toluol wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff isoliert wurde. So wurde die Titelverbindung in Form des Hydrochloridsalzes (0,095 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,65 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,55 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,6 (d; 2H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,7 (m, 3H), 10,9 (br, 1H), 11,8 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 472 und 474.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{7-[6-N-tert.-butoxycarbonylamino)-N-methylamino-1-hexinyl]-6-methoxychinazolin-4-yl}harnstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [115] in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise wurde 6-(N-tert.-Butoxycarbonylamino-N-methylamino)-1-hexyn mit 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[6-(N-tert.-butoxy-carbonylamino)-N-methylamino-1-hexinyl]chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,4 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,35–7,82 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 558 und 560.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der Anmerkung [115] in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak umgesetzt, aber nicht bei 130°C, sondern bei 110°C. So wurde 4-Amino-6-methoxy-7-[6-(N-tert.-butoxycarbonylamino)-N-methylamino-1-hexinyl]chinazolin erhalten.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise mit 2,6-Dichlorphenylisocyanat umgesetzt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 11,95 (s, 1H).
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-(N-tert.-Butoxycarbonylamino-N-methylamino)-1-hexyn wurde folgendermaßen hergestellt:
    6-Mesyloxy-1-hexyn wurde in Analogie zu der im J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421, beschriebenen Verfahrensweise mit Methylamin zu 6-Methylamino-1-hexyn umgesetzt, welches nach einer herkömmlichen Verfahrensweise mit Di-tert.-butyldicarbonat umgesetzt wurde.
  • Beispiel 27: 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]thioharnstoff
  • Eine Lösung von 4-Amino-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (150 mg) in DMF (4,5 ml) wurde zu Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,03 g) gegeben, wonach die Reaktionsmischung 20 Min. bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 2,6-Dimethylphenylisothiocyanat (0,162 g) wurde die Mischung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der verbleibende Feststoff mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 2 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Elutionsmittels gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,112 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,44–1,61 (m, 2H), 1,87–2,08 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,94 (d, 2H), 4,04 (m, 5H), 7,1 (s, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 13,37 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 466.
  • Beispiel 28
  • In Analogie zu der in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrensweise wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit dem entsprechenden Isothiocyanat zu den in Tabelle VII beschriebenen Verbindungen umgesetzt.
  • Tabelle VII
    Figure 02090001
  • Figure 02100001
  • Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 506 und 508.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,43–1,6 (m, 2H), 1,83–2,09 (m, 5H), 2,33 (s, 3H), 2,94 (d, 2H), 4,04 (m, 5H), 7,0–7,14 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 13,49 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 474.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,45–1,61 (m, 2H), 1,87–2,11 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,42 (s, 2H), 3,97 (d, 2H), 4,02 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 7,2–7,3 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) 13,51 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 486 und 488.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48–1,61 (m, 2H), 1,88–2,16 (m, 5H), 2,36 (s, 3H), 3,0 (d, 2H), 4,07 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,72 (s, 1H) 13,71 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 540 und 543.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47–1,61 (m, 2H), 1,87–2,11 (m, 5H), 2,32 (d, 9H), 2,99 (d, 2H), 4,04 (m, 5H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 13,31 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 544 und 546.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,44–1,59 (m, 2H), 1,88–2,07 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,35 (d, 6H), 2,94 (d, 2H), 4,04 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 13,63 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 466.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,83 (s, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,63 (s, 4H), 2,76 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,27–7,33 (s, 2H), 7,44 (m, 3H), 8,73 (s, 1H), 13,7 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 506 und 508.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,83 (s, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,61 (s, 4H), 2,74 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,48 (t, 2H), 6,98–7,11 (m, 3H), 7,27–7,41 (m, 3H), 8,71 (s, 1H), 13,48 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 474.
    • (i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,94 (br s, 1H), 13,51 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 486 und 488.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,35 (s, 6H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,37 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,14–7,21 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 13,32 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 457.
    • (k) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,36 (s, 6H), 2,61 (t, 4H), 2,95 (t, 2H), 3,77 (t, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 13,36 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 468.
    • (l) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,0 (m, 2H), 2,4 (s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 13,7 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 482.
    • (m) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,39 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 4,0 (m, 5H), 7,17 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 11,08 (br s, 1H), 13,67 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 409.
    • (n) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 488 und 490.
    • (o) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 502 und 504.
    • (p) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 452.
    • (q) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 452.
  • Beispiel 29: 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]guanidin
  • Eine Mischung aus 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]thioharnstoff (0,105 g), 2 M Lösung von Ammoniak in Methanol (3 ml) und Chloroform (1 ml) wurde mit Quecksilber(II)-Oxid (0,059 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 2 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,074 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,39–1,53 (m, 2H), 1,87–2,02 (q, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,9 (d, 2H), 4,01 (m, 5H), 5,79 (br s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 449.
  • Beispiel 30
  • In Analogie zu der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrensweise wurde der entsprechende Chinazolin-4-thioharnstoff mit Ammoniak zu den in Tabelle VIII beschriebenen Guanidinen umgesetzt.
  • Tabelle VIII
    Figure 02130001
  • Figure 02140001
  • Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6, 100°C) 1,4 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,96 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,0 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 489 und 491.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,34 (m, 2H), 1,73 (d, 3H), 1,88 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 3,3 (s, 2H), 3, 69 (s, 3H), 3,95 (d, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,34 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,74 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 457.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,56 (m, 2H), 1,87–2,05 (q, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,98–4,05 (m, 5H), 7,13–7,27 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,59 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 469 und 471.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,38–1,54 (m, 2H), 1,82–2,02 (q, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,89 (d, 2H), 4,6 (m, 5H), 5,7 (br s, 1H), 7,03–7,27 (m, 3H), 7,32 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 526 und 528.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,39–1,44 (m, 2H), 1,87–2,04 (q, 5H), 2,29 (s, 3H), 2, 34 (d, 6H), 2, 89 (d, 2H), 4,02 (m, 5H), 6,19 (br s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 449.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,53 (s, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 489 und 491.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,79 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 457.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,79 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,56 (s, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,13 (br s, 1H), 7,14–7,26 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 469 und 471;
    • (i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,35 (s, 6H), 3,4 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,99 (m, 5H), 4,34 (t, 2H), 5,76 (br s, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,87 (s, 1H), 8,56 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 440.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6, 100°C) 2,29 (s, 6H), 2,53 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,16 (s, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 8,45 (s; 1H), 8,88 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 451.
    • (k) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 0,34 (m, 2H), 0,63 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 3,93 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,9 (br m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,48 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 392.
    • (l) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 435.
    • (m) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M + H+ 435.
  • Beispiel 31: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-[(R)-(+)-α-methylbenzyl]guanidin
  • In Analogie zu der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-[(R)-(+)-α-methylbenzyl]thioharnstoff mit Ammoniak zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,38–1,42 (m, 2H), 1,61 (d, 3H), 1,86–2,01 (q, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,89 (d, 2H), 3,95 (m, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,7 (q, 1H), 6,5 (br s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,29–7,31 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 8,53 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 449.
  • Beispiel 32: 1-(2-Aminophenyl)-3-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-(2-nitrophenyl)harnstoff (0,18 g), 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,023 g) und DMF (10 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Die erhaltene gummiartige Substanz wurde unter Essigsäureethylester trituriert, wobei die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,137 g) erhalten wurde; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,85–3,95 (br s, 8H), 6,63 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,28 (br s, 1H), 11,74 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 340.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-(2-nitrophenyl)harnstoff wurde durch Umsetzung von 2-Nitrophenylisocyanat und 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff in einer Ausbeute von 62% erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,95 (s, 6H), 7,3 (s, 1H), 7,28–7,35 (t, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 13,67 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 370.
  • Beispiel 33: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(6-methoxy-7-piperazin-1-ylchinazolin-4-yl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{6-methoxy-7-[N-(tert.-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]chinazolin-4-yl}harnstoff (0,075 g), Trifluoressigsäure (1 ml) und Methylenchlorid (1 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die erhaltene Mischung eingedampft. Nach Zugabe von gesättigter Lösung von Chlorwasserstoffgas in Essigsäureethylester wurde die Mischung eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde unter Diethylether trituriert, isoliert und getrocknet. So wurde die Titelverbindung in Form eines Dihydrochloridsalzes (0,042 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,25–3,3 (m, 4H), 3,45–3,5 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,36–7,63 (m, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,15–9,27 (br s, 2H), 10,9–11,3 (br s, 1H), 10,8 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 447 und 449;
  • Beispiel 34
  • In Analogie zu der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch mit der Abwandlung, daß der entsprechende Chinazolin-4-thioharnstoff nicht mit Ammoniak, sondern mit Ethylamin umgesetzt wurde, wurden die in Tabelle IX beschriebenen 2-Ethylguanidine erhalten.
  • Tabelle IX
    Figure 02180001
  • Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6, 100°C) 1,31 (t, 3H), 1,36–1,47 (m, 2H), 1,74–1,84 (m, 3H), 1,95 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,99 (t, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 8,35 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,11 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 497 und 499.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6, 100°C) 1,28 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,26, (s, 6H), 2,78 (m, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,16 (s, 3H), 7,55 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,41 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 477.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6, 100°C) 1,27 (t, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,54 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,61 (t, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,19 (s, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,42 (br s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 479.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,38 (m, 2H), 0,6 (m, 2H), 1,27 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 3,21 (m), 3,5 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,95 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,17 (s, 3H), 7,55 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H); Massenspektrum: M + H+ 420.
  • Beispiel 35
  • Pharmazeutische Zusammensetzung
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosisformen der Erfindung gemäß der hier angegebenen Definition (unter Bezeichnung des Wirkstoffs als "Verbindung X") für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen illustriert:
  • Figure 02200001
  • Figure 02210001
  • Figure 02220001
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen sind durch in der Pharmazie gut bekannte und übliche Verfahrensweisen erhältlich. Die Tabletten (a)–(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)–(k) können in Verbindung mit Standarddosieraerosoldispensern verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein alternatives Suspendiermittel, wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglyzerinoleat oder Ölsäure, ersetzt werden.

Claims (8)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 02230001
    worin Q1 für einen chinazolinartigen Ring wie eine Gruppe der Formel Ia oder Ib
    Figure 02230002
    steht, worin: Y1 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder teilweise ungesättigten Ring mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen bildet, mit der Maßgabe, daß es sich bei der so gebildeten Gruppe der Formel Ib nicht um einen Purinring handelt; m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Isocyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R9), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, S2N(R4), N(R4)SO2, OC(R9)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist oder (R1) m für C1-6-Alkylendioxy steht, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Hetero cyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)S02, C(R7)2O, C(R7)2S und N(R7)C(R7)2, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6- alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder R2 und R3 gemeinsam eine CH2-, (CH2)2- oder (CH2)3-Gruppe bilden; Z für O, S, N(C≡N) oder N(R11), worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q2 für Phenyl steht und gegebenenfalls durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6- Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X6-R12 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R13), worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R12 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R19)2S und C(R14)2N(R14), worin jedes R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, steht, ausgewählt sind, ausgewählt sind oder Q2 gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylendioxygruppe substituiert ist, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl) amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Subtituenten an Q2 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; und worin jede Arylgruppe für Phenyl oder Naphthyl steht, jede Heteroarylgruppe für einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Ring mit bis zu fünf unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Ringheteroatomen steht und jede Heterocyclylgruppe für einen nichtaromatischen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziierten Krankheitszuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  2. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer durch VEGF-Rezeptortyrosinkinase vermittelten Erkrankung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der es sich bei der Verbindung der Formel I um eine Verbindung der Formel II:
    Figure 02290001
    worin m, R1, R2, R3, Z und Q2 jeweils die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der es sich bei der Verbindung der Formel I um eine Verbindung der Formel III:
    Figure 02290002
    worin m, R1, Y1, R2, R3, Z und Q2 jeweils die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.
  5. Verwendung nach Anspruch 3 einer Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, worin m für 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter Methoxy, Benzyloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Aminoethylamino, 3-Methoxypropylamino, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propenyl, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, N-Methylpyrrolidin-2-yl-methoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 3-(N-Methylpyrrolidin-2yl)propoxy, 4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloxy, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminopiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy, 4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl, 3-(4- Carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, N-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-in-1-yloxy, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethoxy, 3-Morpholinopropylcarbamoyl, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy, 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]propoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 3-Methylamino-1-propinyl, 3-Dimethylamino-1-propinyl, 3-Diethylamino-1-propinyl, 6-Methylamino-1-hexinyl, 6-Dimethylamino-1-hexinyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl, 3-(Piperidino)-1-propinyl, 3-(Morpholino)-1-propinyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-propinyl, 6-(2-Methylimidazol-1-yl)-1-hexinyl, 6-(Pyrrolidin-1-yl)-1-hexinyl, 6-(Piperidino)-1-hexinyl, 6-(Morpholino)-1-hexinyl, 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)1-hexinyl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 3-Imidazol-1-ylpropylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, 3-Morpholinopropylamino, 3-Piperidinopropylamino und 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)hexyl ausgewählt ist oder m für 2 steht und die Gruppen R1 in 6- und 7-Stellung stehen, eine Gruppe R1 in der 6- oder 7-Stellung steht und unter den unmittelbar vorhergehend beschriebenen Gruppen ausgewählt ist und die andere Gruppe R1 für eine Methoxygruppe steht; R2 für Wasserstoff oder Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; Z für O, S, NH oder N(Et) steht und Q2 für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Substituent sich in einer ortho-Position befindet.
  6. Verwendung nach Anspruch 3 einer Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, worin m für 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter Methoxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Aminoethylamino, 2-Dimethylaminoethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propenyl, 4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloxy, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy, 4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl, 3-(4-Carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, N-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpho-linobut-2-in-1-yloxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 6-Methylamino-1-hexinyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl, 6-(2-Methylimidazol-1-yl)-1-hexinyl, 6-(Morpholino)-1-hexinyl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 3-Imidazol-1-ylpropylamino, 3-Morpholinopropylamino und 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)hexyl ausgewählt ist oder m für 2 steht und die Gruppen R1 in 6- und 1-Stellung stehen, eine Gruppe R1 in der 6- oder 7- Stellung steht und unter den unmittelbar vorhergehend beschriebenen Gruppen ausgewählt ist und die andere Gruppe R1 für eine Methoxygruppe steht; R2 für Wasserstoff steht; R3 für Wasserstoff steht; Z für O, S, NH oder N(Et) steht und Q2 für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Substituent sich in einer ortho-Position befindet.
  7. Verwendung nach Anspruch 4 einer Verbindung der Formel III gemäß Anspruch 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, worin die Anellierung des Rings Y1 mit dem benachbarten Pyrimidinring eine Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylgruppe bildet; m für 0 steht, oder m für 1 steht und die Gruppe R1 für eine Methyl-, Ethyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, die sich in 6-Stellung befindet und einen unter Carboxy, Carbamoyl, N-(2-Methylaminoethyl)carbamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl, N-(3-Methylaminopropyl)carbamoyl oder N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für NHCO oder N(Me)CO steht und Q4 für 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyrid-2-ylethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl, Pyrrolidin-2-yl-methyl, 1-Methylpyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl) ethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 1-Methylpiperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 2-(1-Methylpiperidin-3-yl)ethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 1-Methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; Z für O steht und Q2 für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Methyl ausgewählt sind.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten Entzündungen, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenerkrankungen mit Netzhautgefäßproliferation bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
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