TWI535712B - 化合物 - Google Patents

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Description

化合物
本發明係關於新穎化合物、其醫藥組合物及其使用方法。另外，本發明係關於用於治療及預防癌症之治療方法以及此等化合物在製造用於治療及預防癌症之藥劑中的用途。
本申請案主張於2010年8月6日提出申請之美國臨時專利申請案第61/371648號及於2010年9月17日提出申請之美國臨時專利申請案第61/384170號之優先權，該等案件中每一者之全部揭示內容皆以引用方式併入本文中。
細胞凋亡係細胞對以下因素作出反應而經受程式化細胞死亡的過程：反應營養素剝奪、脅迫信號、死亡受體信號傳導、DNA損傷、用新穎靶向或細胞毒性劑處理或來自外部環境之其他損害。已鑑別出細胞凋亡之兩種形式：涉及BCL2家族蛋白及僅BH3蛋白之成員之固有或粒線體途徑及非固有途徑(其中來自含有死亡結構域之受體的信號經由調節細胞凋亡(IAP)家族蛋白抑制劑之成員來觸發半胱天冬酶級聯之激活)。
含有BH-3之蛋白之BCL2家族(包含Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1、Bcl-w及Bcl-A1(亦稱作Bfl-1))係銜接分子家族，其在多種不同細胞類型中參與調節對粒線體細胞凋亡之控制(概述於(1)中)。通常認為BCL2家族成員具有抗細胞凋亡性，此乃因其結合僅BH3家族之促細胞凋亡成員(包括Bim、tBid及Puma)及多結構域效應蛋白Bak及Bax並抵消其活性。Bim及tBid進而促進Bak及Bax之寡聚化及激活以在外粒線體膜上形成孔，Smac及細胞色素c經由該孔釋放至細胞溶膠中。細胞色素c之釋放經由與Apaf-1形成稱為凋亡體之複合物觸發半胱天冬酶級聯之激活，從而最終導致細胞凋亡性細胞死亡。另一組僅BH3之蛋白「哨兵」係藉由多種對上述促細胞凋亡觸發作出反應之轉錄及轉譯後機制上調。該等包括Noxa、Bmf、Bad、Bik及Hrk之蛋白選擇性地結合某些BCL2家族成員並經由敏化(結合抗細胞凋亡BCL2家族成員)及抑制(代替經結合Bim、tBid、Bak及Bax)之過程改變游離促細胞凋亡成員與結合促細胞凋亡成員之平衡，從而允許外粒線體膜(MOMP)發生透化。在健康細胞中，促細胞凋亡蛋白與抗細胞凋亡蛋白之平衡確保可製止細胞凋亡直至需要細胞凋亡。
人們經常發現，抗細胞凋亡BCL2家族成員在癌症中上調且已確定其與疾病階段及預後二者相關。已確定Bcl-2、Bcl-XL及Mcl-1之過表現與對常用治療劑之抗性相關聯，且靶向BCL2家族成員之策略可藉由使腫瘤細胞恢復經受細胞凋亡之能力來恢復對細胞毒性劑之敏感性。涉及Bcl2及IGH之易位t(14;18)(q32;q31)導致Bcl-2蛋白之過表現且通常在血液來源之腫瘤(包括非霍奇金氏淋巴瘤(non Hodgkin's Lymphoma))中發現(2-4)。甚至在不存在易位時，BCL2家族表現亦經常會失調(2,3,5-8)。在許多腫瘤類型(9-11)中，因(例如)激活NFkB或抑制某些微RNA(12)，亦常發現Bcl-XL及Mcl-1之擴增。
在許多腫瘤(包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)(4,13-15)、小細胞肺癌(SCLC)(16)及***癌(17))中，Bcl-2表現係差預後之獨立指示物。在諸如結腸直腸癌等其他腫瘤類型中，Bcl-XL表現與分級及階段相關聯(18)，且在肝細胞癌中，Bcl-XL表現係較差總體及無疾病存活之獨立標記物(19)。Mcl-1表現亦在CLL中與階段相關聯且在(例如)骨髓瘤、黑素瘤、卵巢瘤及胃瘤中與預後相關聯(20-22)。
已在BCL2家族成員內發現冗餘且相信其至少部分地決定對BH3模擬化合物之抗性，該等BH3模擬化合物靶向Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w及Bcl-A1，而非Mcl-1之(23-26)。因此，對於許多癌症而言，可能需要選擇性BH-3模擬物與靶向Bim/Noxa/Mcl-1軸之另一藥劑之組合來確保細胞凋亡誘導及腫瘤消退。此等藥劑之實例包括(但不限於)細胞毒性化學治療劑、蛋白酶抑制劑、EGFR抑制劑及MEk/ERK途徑抑制劑。
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本發明係關於式(I)化合物： 及/或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供之化合物具有式(I-a)及/或(I-b)中所述之結構： 及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3及R4中之每一者係如針對式(I)化合物及本文所述類別及亞類中所定義。
在一些實施例中，本發明提供如上文所繪示之式(I-a)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R1、R2、R3及R4係如針對式(I)化合物及本文所述類別及亞類中所定義。
在一些實施例中，本發明提供如上文所繪示之式(I-b)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R1、R2、R3及R4係如針對式(I)化合物及本文所述類別及亞類中所定義。
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物具有有益的功效、代謝、藥物代謝動力學及/或藥物效應動力學性質。式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物因其抑制Bcl-2及Bcl-XL活性之能力而有用且因此亦可用於治療單獨或部分地由BCL2家族介導之疾病或醫學病況。已發現，本發明之某些對映異構體在一或多種可能有利之生物及或生理性質方面可存在差異。
特定而言，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可用於治療癌症，包括實體瘤，例如：膀胱癌；乳癌；結腸癌；卵巢癌；AML；彌漫性B細胞淋巴瘤(DLBCL)；CLL；小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括非鱗狀及鱗狀型；小細胞肺癌；胰腺癌；濾泡性淋巴瘤(FL)及***癌。
本發明亦係關於製造該等化合物之方法、含有該等化合物之醫藥組合物及其在製造用於在諸如人等溫血動物中產生抗增生及/或促凋亡效應之藥劑中之用途。亦根據本發明提供使用該等化合物或其醫藥上可接受之鹽治療癌症之方法。
 I.　定義
「烷基」：本文所用術語「烷基」係指具有指定碳原子數之直鏈及具支鏈飽和烴基團。當提及個別烷基(例如，「丙基」)時僅特指直鏈形式且當提及個別具支鏈烷基(例如，「異丙基」)時僅特指具支鏈形式。在一個態樣中，「烷基」可係「C1-4烷基」。在另一態樣中，「烷基」及「C1-4烷基」可為「C1-3烷基」。在另一態樣中，「烷基」、「C1-4烷基」及「C1-3烷基」可為甲基。在一些實施例中，術語「C1烷基」係指具有一個碳原子之飽和烴基團。在一些實施例中，術語「C2烷基」係指具有兩個碳原子之飽和烴基團。在一些實施例中，術語「C3烷基」係指具有1個、2個或3個碳原子之直鏈飽和烴基團與具支鏈飽和烴基團二者。在一些實施例中，術語「C4烷基」係指具有1個、2個、3個或4個碳原子之直鏈飽和烴基團與具支鏈飽和烴基團二者。
「C1-4烷基」：本文所用術語「C1-4烷基」係指具有1個、2個、3個或4個碳原子之直鏈飽和烴基團與具支鏈飽和烴基團二者。在一些實施例中，「C1-4烷基」係「C1烷基」。在一些實施例中，「C1-4烷基」係「C2烷基」。在一些實施例中，「C1-4烷基」係「C3烷基」。在一些實施例中，「C1-4烷基」係「C4烷基」。
「C1-3烷基」：本文所用術語「C1-3烷基」係指具有1個、2個或3個碳原子之直鏈飽和烴基團與具支鏈飽和烴基團二者。在一些實施例中，「C1-3烷基」係「C1烷基」。在一些實施例中，「C1-3烷基」係「C2烷基」。在一些實施例中，「C1-3烷基」係「C3烷基」。
「C1-2烷基」：本文所用術語「C1-2烷基」係指具有1個或2個碳原子之直鏈飽和烴基團與具支鏈飽和烴基團二者。在一些實施例中，「C1-2烷基」係「C1烷基」。在一些實施例中，「C1-2烷基」係「C2烷基」。
「有效量」：本文所用片語「有效量」意指化合物或組合物足以顯著且積極地改良擬治療症狀及/或病況(例如，提供積極臨床反應)之量。用於醫藥組合物之活性成份的有效量應視主治醫師已知及鑒定的以下因素而有所變化：所治療特定病況、該病況之嚴重性、治療持續時間、併行治療之性質、所採用特定活性成份、所利用特定醫藥上可接受之賦形劑/載劑及類似因素。
特定而言，用於治療癌症之式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物的有效量係足以在症狀上減輕諸如人等溫血動物之癌症症狀、減緩癌症進展或降低具有癌症症狀之患者病情惡化風險的量。
「HALO」：本文所用術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。在某些實施例中，術語「鹵基」可指氟、氯及溴。在某些實施例中，術語「鹵基」可指氟及氯。在某些實施例中，術語「鹵基」可指氟。在某些實施例中，術語「鹵基」可指氯。在某些實施例中，術語「鹵基」可指溴。
「5員或6員雜環」：術語「5員或6員雜環」係指含有5或 6個環原子之飽和或部分飽和之單環，其中一個環原子係由以下式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)中之箭頭指示之氮：
該環除包括除所指示氮外，亦可包括一或多個選自氮、硫及氧之雜原子。一或多個-CH2-基團可視情況由對應數目之-C(O)-基團替代。環硫原子可視情況經氧化以形成S-氧化物。「5員或6員雜環」之說明性實例包括氮雜環丁 基、咪唑啉-1-基、咪唑啶-1-基、吡唑啶-1-基、六氫吡嗪-1-基、六氫吡啶-1-基、吡咯啶-1-基、嗎啉基及硫嗎啉基。
除非明確說明，否則基團之鍵結原子可為該基團之任一適宜原子；舉例而言，丙基包括丙-1-基及丙-2-基。
「離去基團」：本文所用片語「離去基團」意欲指可藉由諸如胺親核劑及醇親核劑或硫醇親核劑等親核劑容易地代替之基團。適宜離去基團之實例包括鹵基，例如氯、氟、碘及溴；及磺醯基氧基，例如甲烷磺醯基氧基及甲苯-4-磺醯基氧基。
「視情況經取代」：本文所用片語「視情況經取代」指示取代為可選的且因此指定基團可經取代或未經取代。倘若需要取代，則指定基團上之任一數量氫原子可經選自指示取代基之基團代替，前提為不可超過特定取代基上原子之正常價且該取代產生穩定化合物。
在一個態樣中，當特定基團指定為視情況經「一或多個」取代基取代時，該特定基團可未經取代。在另一態樣中，該特定基團可具有一個取代基。在另一態樣中，該特定基團可具有兩個取代基。在又一態樣中，該特定基團可具有三個取代基。在再一態樣中，該特定基團可具有四個取代基。在另一態樣中，該特定基團可具有一個或兩個取代基。在又一態樣中，該特定基團可未經取代或可具有一個或兩個取代基。
「醫藥上可接受」：本文所用術語「醫藥上可接受」係指彼等在合理地醫學診斷範圍內適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症、與合理的效益/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二伸乙基二胺、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、2-羥基乙基-磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、葡甲胺鹽、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽及十一烷酸鹽。
醫藥上可接受之鹼鹽之實例包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如，鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如，鋁鹽、鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼之鹽，例如，二環己基胺鹽及N-甲基-D-葡萄糖胺鹽；及與胺基酸(例如，精胺酸、離胺酸、鳥胺酸及諸如此類)之鹽。此外，鹼性含氮基團亦可用諸如以下等試劑四級化：低碳烷基鹵化物，例如，甲基鹵化物、乙基鹵化物、丙基鹵化物及丁基鹵化物；硫酸二烷基酯，例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如，癸基鹵化物、月桂基鹵化物、肉豆蔻基鹵化物及硬脂基鹵化物；芳基烷基鹵化物，例如，苄基溴及其他。無毒性生理學上可接受之鹽為較佳，但(例如)在分離或純化產物中可使用其他鹽。
「保護基團」：本文所用術語「保護基團」意欲指彼等用於預防所選擇反應性基團(例如，羧基、胺基、羥基及巰基)經受不期望反應之基團。
羥基之適宜保護基團的說明性實例包括(但不限於)醯基；烷醯基，例如，乙醯基；芳醯基，例如，苯甲醯基；甲矽烷基，例如，三甲基甲矽烷基；及芳基甲基，例如，苄基。以上羥基保護基團之去保護條件應必然地視所選保護基團而定。因此，舉例而言，可藉由(例如)用諸如鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰或氫氧化鈉)等適宜鹼水解來去除諸如烷醯基或芳醯基等醯基。或者，可(例如)藉由氟化物或藉由水性酸來去除諸如三甲基甲矽烷基等甲矽烷基；或可(例如)藉由在諸如碳載鈀等觸媒存在時進行氫化來去除諸如苄基等芳基甲基。
胺基之適宜保護基團的說明性實例包括(但不限於)醯基；烷醯基，例如，乙醯基；烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基及第三丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如，苄氧基羰基；及芳醯基，例如，苯甲醯基。以上胺基保護基團之去保護條件應必然地視所選保護基團而定。因此，舉例而言，可藉由(例如)用諸如鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰或氫氧化鈉)等適宜鹼水解來去除諸如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基基團等醯基。或者，可(例如)藉由用諸如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸等適宜酸處理來去除諸如第三丁氧基羰基等醯基且可(例如)藉由用諸如碳載鈀等觸媒進行氫化或藉由用路易斯酸(Lewis acid)(例如，三氯化硼)處理來去除諸如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基。一級胺基之適宜替代保護基團係(例如)鄰苯二甲醯基，其可藉由用烷基胺(例如，二甲基胺基丙基胺或2-羥基乙基胺)或用肼處理來去除。胺之另一適宜保護基團係(例如)諸如四氫呋喃等環醚，其可藉由用諸如三氟乙酸等適宜酸處理來去除。
保護基團可在合成中使用化學技術中熟知的習知技術在任一方便的階段去除或者保護基團可在後期反應步驟或作業期間去除。
當出於說明目的而提及取代基「R」時，以下取代基定義係指所指示結構：
「實質上分離」：本文所用術語「實質上分離」意指提供具體立體異構體(無論藉由分開、藉由對掌性合成抑或其他方法提供)，所提供者有利地與同一化合物之其他立體異構體實質上分離。在一個態樣中，含有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物之特定立體異構體之混合物可含有小於30重量%、尤其小於20重量%且更特定而言小於10重量%之同一化合物之其他立體異構體。在另一態樣中，含有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物之特定立體異構體之混合物可含有小於6重量%、尤其小於3重量%且更特定而言小於2重量%之該化合物之其他立體異構體。在另一態樣中，含有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物之特定立體異構體之混合物可含有小於1重量%、尤其小於0.5重量%且更特定而言小於0.3重量%且仍更特定而言小於0.1%之該化合物之其他立體異構體。
「治療(TREAT、TREATING或TREATMENT)」：術語「治療(treat、treating或treatment)」包括投與足以降低或消除狀態、疾病或病症(例如，Bcl-2有關病況及疾病，例如，癌症)之至少一種症狀的治療有效量之化合物。
II.　一般製備方法
本發明提供製備式(I)、(I-a)及/或(I-b)化合物之合成方法，其包含使式(1-f)之羧酸化合物與式(1-g)之磺醯胺化合物在適宜偶合試劑及鹼存在時偶合。在某些實施例中，將式(I)、(I-a)及/或(I-b)化合物進一步純化。
在某些實施例中，式(I)、(I-a)及/或(I-b)化合物通常係根據下文所述反應圖1中所繪示之步驟來製備。
在上文反應圖1中，R1、R2、R3及R4係如本文所述類別及亞類中所定義。
羧酸化合物(1-f)及磺醯胺化合物(1-g)可在適宜溶劑存在時一起反應，溶劑之實例包括(但不限於)二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺。在諸如EDC等適宜偶合劑存在時實施該反應。可有利地在適宜鹼存在時發生該反應，鹼之實例包括DMAP、DIPEA及TEA或其組合。可在室溫或加熱下實施該反應。在一些實施例中，在室溫下實施該反應。在一些實施例中，在40℃下實施該反應。
可根據下文所繪示反應圖2來製備式(1-f-i)及式(1-f-ii)之羧酸化合物：
在上文反應圖2中，R1係如本文所述類別及亞類中所定義。
如上文反應圖2中所繪示，使式(2-a)之硼酸化合物與式(2-b)之二鹵化苯化合物在熟習此項技術者已知之Suzuki反應條件下反應以形成式(2-c)之聯苯化合物。
使用適宜烷基鋰試劑將式(2-c)之聯苯化合物轉化為對應芳基鋰化合物。在一些實施例中，烷基鋰試劑係n-BuLi。在一些實施例中，烷基鋰試劑係t-BuLi。或者，可使用適宜烷基溴化鎂氯化鋰錯合物將式(2-c)之聯苯化合物轉化為對應有機鎂格氏試劑(參見Grignard reagent,Angew. Chem. Int. Ed.,2004,43,3333)。在一些實施例中，適宜烷基溴化鎂氯化鋰錯合物係i-Pr-MgBr LiCl錯合物。
藉由芳基鋰化合物或對應有機鎂格氏試劑與式(2-d)之N-保護之羧酸化合物的原位反應來製備呈對映異構體混合物形式之式(2-e)化合物。可使用適宜酸實施式(2-d)化合物之進一步去保護。在一些實施例中，酸係TFA。在一些實施例中，酸係HCl。
藉由使用式(2-e)化合物及對位取代之苯甲酸酯化合物在適宜溶劑及適宜鹼存在時實施取代反應來製備呈對映異構體混合物形式之式(2-f)化合物。在一些實施例中，適宜鹼係三乙胺。在一些實施例中，適宜鹼係DIPEA。在一些實施例中，適宜鹼係K2CO3。在一些實施例中，適宜鹼係Cs2CO3。在一些實施例中，適宜對位取代之苯甲酸酯化合物係鹵化苯甲酸酯化合物。在一些實施例中，適宜鹵化苯甲酸酯化合物係對-F-C6H4COOEt。
或者，使用Pd催化之胺化(參見Chem. Sci. 2011,2,27及其中所引述之參考文獻)使用適宜對位取代之苯甲酸酯且使用與彼等下文實例中所述相似之條件進一步分開兩種對映異構體(對映體)以形成式(2-g)及(2-h)化合物來製備式(2-f)化合物。
藉由使用熟習此項技術者已知之標準條件對式(2-g)及/或(2-h)之酯化合物實施酯水解來製備式(1-f-i)及/或(1-f-ii)之羧酸化合物，其呈對映異構體之混合物形式或呈單一對映異構體形式。
作為替代實施例，可根據下文所繪示之反應圖3來製備式(1-f-i)及/或(1-f-ii)之羧酸化合物：
在上文反應圖3中，R1係如本文所述類別及亞類中所定義。
或者，可使上文反應圖2中所述芳基鋰化合物或對應有機鎂格氏試劑與式(3-a)之N-保護之化合物反應以提供式(3-b)化合物。使用與彼等上文所述者相似之條件使用式(3-b)化合物及對位取代之苯甲酸酯化合物在適宜溶劑及適宜鹼存在時實施進一步取代反應以形成式(3-c)化合物。
(a)在CBS-條件下(Angew. Chem. Int. Ed. 1998,37,1986)；或b)在Noyori不對稱氫化條件下(Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis;John Wiley & Sons: New York,1993,56-82.)對式(3-c)化合物實施對映體選擇性還原可提供式(2-g)化合物或式(2-h)化合物之富對映體混合物。可在自合適溶劑重結晶後改良對映體純度。
對於對映體選擇性還原，可藉由使用適宜觸媒在適宜硼烷及適宜溶劑存在時在約-30℃至約60℃之溫度下實施式(3-c)化合物至式(2-g)或(2-g)化合物之轉化。在一些實施例中，適宜觸媒係(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷。在一些實施例中，適宜觸媒係(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷。在一些實施例中，適宜硼烷係硼烷-四氫呋喃複合物。在一些實施例中，適宜硼烷係硼烷-二甲基硫複合物。在一些實施例中，適宜溶劑係THF。
或者，可使用Noyori不對稱氫化實施式(3-c)化合物至式(2-g)或(2-g)化合物之轉化。可使用適宜觸媒及鹼在適宜溶劑混合物存在時在氫氣氛中實施不對稱氫化。在一些實施例中，適宜鹼係t-BuOK。在一些實施例中，適宜溶劑混合物係i-PrOH及DMF。
在一些實施例中，適宜觸媒係Ru(對掌性二膦)(對掌性胺)Cl2，其中該觸媒之對掌雙膦部分可選自(但不限於)S-ClMeOBIPHEP、R-ClMeOBIPHEP、S-Segphos、R-Segphos、R-CTH-Pphos、S-CTH-Pphos、S-BINAP及R-BINAP；且其中該觸媒之對掌性胺部分可選自(但不限於)S-Daipen、R-Daipen、S,S-DACH及R,R-DACH。在一些實施例中，觸媒之對掌性雙膦部分係S-ClMeOBIPHEP。在一些實施例中，觸媒之對掌性雙膦部分係R-ClMeOBIPHEP。在一些實施例中，觸媒之對掌性雙膦部分係S-Segphos。在一些實施例中，觸媒之對掌性雙膦部分係R-Segphos。在一些實施例中，觸媒之對掌性雙膦部分係S-CTH-Pphos。在一些實施例中，觸媒之對掌性雙膦部分係R-CTH-Pphos。在一些實施例中，觸媒之對掌性雙膦部分係S-BINAP。在一些實施例中，觸媒之對掌性雙膦部分係R-BINAP。在一些實施例中，觸媒之對掌性胺部分係S-Daipen。在一些實施例中，觸媒之對掌性胺部分係R-Daipen。在一些實施例中，觸媒之對掌性胺部分係S,S-DACH。在一些實施例中，觸媒之對掌性胺部分係R,R-DACH。
藉由使用熟習此項技術者已知之標準條件對式(2-g)及/或(2-h)之酯化合物實施酯水解來製備式(1-f-i)及/或(1-f-ii)之羧酸化合物，其呈對映異構體之混合物形式或呈單一對映異構體形式。
可藉由本文所揭示方法根據(例如)下文反應圖4來製備磺醯胺化合物(1-i)。
如上文反應圖4中所繪示，X、L1、R2、R3及R4係如本文所述類別及亞類中所定義。
可藉由使用熟習此項技術者已知之條件將市售N-保護之琥珀酸(例如式(4-1)化合物)與適宜酸酐(例如式(4-2)化合 物)環化來製備式(4-3)化合物。使用熟習此項技術者已知之方法使式(4-3)化合物化學選擇性還原可提供對應N-保護之酸式(4-4)化合物。藉由在適宜溶劑中在合適條件下用適宜有機酸處理對應式(4-4)之N-保護之酸化合物來製備式(4-a)之內酯化合物。在一些實施例中，有機酸係p-TsOH。在一些實施例中，有機酸係樟腦磺酸。在一些實施例中，適宜溶劑係甲苯。在一些實施例中，使用Dean-Stark條件實施蒸餾。
藉由使用熟習此項技術者已知之條件使式(4-a)之內酯化合物在適宜醇存在時反應來實施開環以提供對應酯化合物(例如，當X=OMe時)。在一些實施例中，適宜醇係甲醇。或者，可在適宜胺化合物(例如，HN(R3R4))存在時實施開環以形成對應醯胺，繪示為反應圖4中之式(4-b)化合物。
可藉由使式(4-b)化合物在Mitsunobu反應條件下在苯硫酚化合物、適宜膦化合物、偶氮二羰基試劑、適宜溶劑存在時，在約0至約23℃之溫度下反應來製備式(4-c)化合物。在一些實施例中，適宜膦化合物係三烷基膦或三芳基膦。例示性三烷基膦化合物包括(但不限於)三丁基膦。例示性三芳基膦化合物包括(但不限於)三苯基膦。在一些實施例中，適宜偶氮二羰基試劑包括(但不限於)偶氮二甲酸二異丙基酯。在一些實施例中，適宜溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。在一些實施例中，適宜溶劑係二氯甲烷。
使用適宜酸將式(4-c)化合物去保護以形成式(4-d)化合物。在一些實施例中，適宜酸係TFA。在一些實施例中， 適宜酸係存於乙酸中之HBr。
在約50℃至約70℃之溫度下使式(4-d)化合物與式(4-5)之胺化合物在適宜鹼及適宜溶劑存在時進一步偶合以形成式(4-e)之磺醯胺化合物，例如，其中X=-O烷基。在一些實施例中，在約50℃之溫度下實施該反應。適宜鹼包括(但不限於)DIPEA、三乙胺、N-甲基嗎啉或碳酸鉀。在一些實施例中，適宜鹼係三乙胺。在一些實施例中，適宜鹼係碳酸鉀。適宜溶劑包括(但不限於)N,N-二甲基甲醯胺。
當式(4-e)化合物中X=HN(R3R4)時，使用適宜還原劑在熟習此項技術者已知之條件下實施醯胺還原以形成式(1-i)化合物。在一些實施例中，適宜還原劑係硼烷-四氫呋喃複合物。
當式(4-e)化合物中X=-O烷基時，在熟習此項技術者已知之條件下實施還原反應以形成式(4-f)之對應醛化合物。在熟習此項技術者已知之條件下在胺HN(R3R4)存在時使用適宜還原劑實施式(4-f)化合物之還原性胺化以形成式(1-i)胺化合物。適宜還原劑包括(但不限於)乙醯氧基硼基化鈉。
反應圖4A
製備如上文反應圖4中所繪示式(4-e)化合物之替代方法係藉由本文所揭示方法根據(例如)下文反應圖4A來製備式M化合物。
如反應圖4A中所繪示，經由在適宜醇溶劑存在時酸催化之酯化、隨後用第三丁基羧基保護游離NH2來將D-天冬胺基(J)轉化為式(K)之N-Boc保護之甲基酯化合物。在一些實施例中，適宜醇溶劑係甲醇。在約-10℃至約23℃之溫度下在適宜酸性試劑存在時實施步驟1)。在一些實施例中，適宜酸性試劑係亞硫醯氯。在一些實施例中，適宜酸觸媒係無水HCl。在一些實施例中，適宜酸觸媒係無水硫酸。在二碳酸二第三丁基酯(Boc2O)存在時，在諸如碳酸鉀等適宜鹼存在時且在適宜溶劑混合物存在時實施N-Boc保護。例示性溶劑混合物包括(但不限於)乙酸乙酯/水、二噁烷/水或四氫呋喃/水。在一些實施例中，N-Boc保護反應之溫度係-約0℃至約23℃。在一些實施例中，適宜鹼係碳酸氫鈉。在一些實施例中，適宜鹼係碳酸鈉。
藉由將(K)之酸部分轉化為混合酸酐且隨後還原為對應醇將N-Boc保護之烷基酯(K)轉化為一級醇(L)。在適宜鹼存在時實施(K)至混合酸酐之轉化。在一些實施例中，適宜鹼係N-甲基嗎啉。在一些實施例中，適宜氯甲酸烷基酯係氯甲酸異丁基酯。在一些實施例中，適宜溫度係約-20℃至約0℃。在一些實施例中，適宜溶劑係四氫呋喃。在一些實施例中，適宜溶劑係1,2-二甲氧基乙烷或二***。在一些實施例中，使用諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺等適宜鹼。在一些實施例中，適宜氯甲酸烷基酯係氯甲酸乙基酯。在一些實施例中，適宜醯氯係新戊醯氯。在約-10至約0℃下藉由添加適宜還原劑(例如硼氫化鈉)使用適宜共溶劑(例如甲醇)實施混合酸酐之還原。在一些實施例中，適宜共溶劑係水。在一些實施例中，適宜共溶劑係乙醇。在一些實施例中，在諸如0至23℃等溫度下使用存於四氫呋喃中之適宜試劑(硼烷-四氫呋喃複合物)將酸直接轉化為醇。
使用Mitsunobu反應條件、之後在酸性條件下去除Boc保護基團且隨後添加至芳基氟(N)中將醇(L)轉化為磺醯胺(M)。在約0至約23℃下在苯硫酚、適宜三烷基或三芳基膦(例如三丁基膦)及適宜偶氮二羰基試劑(例如偶氮二羰基二六氫吡啶)存在時使用適宜溶劑(例如四氫呋喃)實施Mitsunobu反應。在一些實施例中，適宜三芳基膦係三苯基膦。在一些實施例中，適宜偶氮二羰基試劑係偶氮二甲酸二異丙基酯。在一些實施例中，適宜溶劑係醚、N,N-二甲基甲醯或二氯甲烷。在23℃下使用適宜酸(例如三氟乙酸、硫酸或鹽酸)在適宜溶劑(二氯甲烷、二噁烷或水)中實施Boc保護基團之去除。在一些實施例中，在0至23℃下實施去保護反應。然後在諸如50℃等溫度下在適宜鹼(例如N,N-二異丙基胺)下在適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)存在時將去保護粗製材料直接添加至芳基氟(N)中。在一些實施例中，適宜鹼係三乙胺或碳酸鉀。在一些實施例中，適宜溫度係50至70℃。
可藉由本文所揭示方法根據(例如)下文反應圖5來製備式(5-i-i)及/或(5-i-ii)之羧酸。
反應圖5
使用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺輔助基團及適宜酸觸媒在適宜溶劑中將醛(5-a)轉化為亞磺醯基亞胺(5-b)(Acc. Chem. Res. 2002,35,984)。在一些實施例中，輔助基團係(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。在一些實施例中，輔助基團係(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。在一些實施例中，適宜酸觸媒係無水硫酸銅(II)。在一些實施例中，適宜酸觸媒係乙醇鈦(IV)。在約0至約60℃下使用適宜溶劑實施轉化。在一些實施例中，適宜溶劑係二氯甲烷。在一些實施例中，適宜溶劑係四氫呋喃。
在約-20℃至約0℃之溫度下使亞磺醯基亞胺(5-b)與根據Angew. Chem. Int. Ed.,2004,43,3333中報導之程序產生之格氏試劑在適宜溶劑(例如，四氫呋喃)中反應，以提供式(5-c)及/或(5-d)之亞磺醯胺化合物。
藉由在熟習此項技術者已知之條件下對式(5-c)及/或(5-d)化合物實施Suzuki反應來製備式(5-e-i)及/或(5-e-ii)化合物(參見J. Am. Chem. Soc. 2005,127,4685；及Nature Protocols 2007,2,3115. Aldrichimica Acta 2006,39,17)。在一些實施例中，用於該反應之適宜配體係二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯。在一些實施例中，適宜鈀源係叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。在一些實施例中，適宜鹼係磷酸三鉀。
藉由在酸不穩定性t-Bu亞磺醯胺基團存在時將式(5-e-i)及/或(5-e-ii)之Boc基團化學選擇性去除來製備式(5-f-i)及/或(5-f-ii)化合物。在一些實施例中，在介於約0至約23℃範圍之溫度下在適宜酸(例如TFA)存在時在適宜溶劑(例如二氯甲烷)中實施該轉化。
藉由在式(5-g)化合物存在時在熟習此項技術者已知之條件下對式(5-f-i)及/或(5-f-ii)化合物實施Pd催化之胺化反應來製備式(5-h-i)及/或(5-h-ii)化合物(參見Chem. Sci. 2011,2,27，及其中所引述之參考文獻)。在一些實施例中，使用適宜預形成之觸媒：配體加合物，例如氯(2-二環膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]Pd(II)甲基丁基加合物。在一些實施例中，添加額外二環己基(2'6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦。在一些實施例中，使用適宜鹼，包括但不限於碳酸銫。在介於約80至約120℃範圍之溫度下實施轉化。
藉由使用熟習此項技術者已知之標準條件對式(5-h-i)及/或(5-h-ii)化合物實施酯水解來製備式(5-i-i)及/或(5-i-ii)化合物，其呈非對映異構體混合物形式或呈單一非對映異構體形式。
在某些實施例中，根據反應圖6來製備羧酸(6-f)、(6-i)及(6-j)。
反應圖6
III.　本發明化合物
本發明所提供之化合物包括彼等於上文中所概述者，且藉由該等本文所揭示化合物中每一者之所有類別、亞類及種類來進一步闡釋。
本發明係關於式(I)化合物： 及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1選自-CN、-OR1a及-N(R1a)2；R1a在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3，且當R1係-OR1a時，則R1a另外選自-P(=O)(OH)(OCH3)、-P(=O)(OCH2CH3)2、-CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3]及-CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2；R2選自-N(O)2及-S(O)2CF3；R3選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；R4選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；或R3及R4連同其所附接之氮一起形成5員或6員雜環，其中
i)　該5員或6員雜環視情況在碳上經一或多個R40取代；且
ii)　若該5員或6員雜環含有氮，則該氮視情況經R40*取代以形成三級胺；
R40*係C1-4烷基及-(CH2)2OP(=O)(OH)2，其中該C1-4烷基視情況經一或多個Ra取代；R40在每次出現時選自-OR40a、-N(R40a)2、-CH2OR5a、-CH2N(R5a)2、-OP(=O)(OH)2及-OP(=O)[OC(CH3)3]2；R5a在每次出現時選自H及C1-3烷基；R40a在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；且Ra選自鹵基、-ORm及-N(Rm)2；且Rm在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基。
本發明之額外實施例係如下所述。該等額外實施例係關於式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物及其醫藥上可接受之鹽。若合適，此等特定取代基可與上文或下文所定義之任一定義、申請專利範圍或實施例一起使用。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1選自-CN、-OR1a及-N(R1a)2；R1a在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)CH2NH2及-C(O)CH2NHCH3；R2選自-N(O)2及-S(O)2CF3；R3選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；R4選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；或R3及R4連同其所附接之氮一起形成5員或6員雜環，其中
i)　該5員或6員雜環視情況在碳上經一或多個R40取代；且
ii)　若該5員或6員雜環含有氮，則該氮視情況經R40*取代以形成三級胺；
R40*係C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個Ra取代；R40在每次出現時選自-OR40a、-N(R40a)2、-CH2OR5a、-CH2N(R5a)2；R5a在每次出現時選自H及C1-3烷基；R40a在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；且Ra選自鹵基、-ORm及-N(Rm)2；且Rm在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1選自-CN、-OR1a及-N(R1a)2；R1a在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3且當R1係-OR1a時，則R1a另外選自-P(=O)(OH)(OCH3)、-P(=O)(OCH2CH3)2、-CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3]及-CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2；R2選自-N(O)2及-S(O)2CF3；R3選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；R4選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；或R3及R4連同其所附接之氮一起形成5員或6員雜環，其中
i)　該5員或6員雜環視情況在碳上經一或多個R40取代；且
ii)　若該5員或6員雜環含有氮，則該氮視情況經R40*取代以形成三級胺；
R40*選自C1-4烷基及-(CH2)2OP(=O)(OH)2，其中該C1-4烷基視情況經一或多個Ra取代；R40在每次出現時選自-OR40a、-N(R40a)2、-CH2OR5a、-CH2N(R5a)2、-OP(=O)(OH)2及-OP(=O)[OC(CH3)3]2；R5a在每次出現時選自H及C1-3烷基；R40a在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；且Ra選自鹵基、-ORm及-N(Rm)2；且Rm在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；且其中R1、R3或R4中之至少一者含有-P(=O)-基團。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1選自-CN、-OR1a及-N(R1a)2；R1a在每次出現時獨立地選自H、C1烷基、-C(O)CH2NH2及-C(O)CH2NHCH3；R2選自-N(O)2及-S(O)2CF3；R3選自C1-2烷基，其中該C1-2烷基視情況經一或多個R40取代；R4選自C1-2烷基，其中該C1-2烷基視情況經一或多個R40取代；或R3及R4連同其所附接之氮一起形成5員或6員雜環，其中
i)　該5員或6員雜環視情況在碳上經一或多個R40取代；且
ii)　若該5員或6員雜環含有氮，則該氮視情況經R40*取代以形成三級胺；
R40*選自C2-3烷基，其中該C2-3烷基視情況經一或多個Ra取代；R40在每次出現時選自-OR40a、-CH2OR5a及-CH2N(R5a)2；R5a在每次出現時選自H及C2烷基；R40a在每次出現時獨立地為H；且Ra選自鹵基及-ORm；且Rm在每次出現時獨立地為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係-OR1a；R1a在每次出現時獨立地選自H、及-P(=O)(OH)(OCH3)、-P(=O)(OCH2CH3)2、-CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3]及-CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2；R2係-S(O)2CF3；R3係C1-2烷基，其中該C1-2烷基視情況經一或多個R40取代；R4係C1-2烷基，其中該C1-2烷基視情況經一或多個R40取代；或R3及R4連同其所附接之氮一起形成5員或6員雜環，其中
i)　該5員或6員雜環視情況在碳上經一或多個R40取代；且
ii)　若該5員或6員雜環含有氮，則該氮視情況經R40*取代以形成三級胺；R40*係-(CH2)2OP(=O)(OH)2；R40在每次出現時選自-OP(=O)(OH)2及-CH2N(R5a)2；R5a在每次出現時選自H及C2烷基；Ra選自鹵基、-ORm及-N(Rm)2；且Rm在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係-OH；R2係-S(O)2CF3；R3係C1-2烷基，其中該C1-2烷基視情況經一或多個R40取代；R4係C1-2烷基，其中該C1-2烷基視情況經一或多個R40取代；R40在每次出現時選自-OR40a及-OP(=O)(OH)2；且R40a係H。
在某些實施例中，本發明提供式(I)化合物： 及/或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1選自-CN、-OR1a及-N(R1a)2；R1a在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R2選自-N(O)2及-S(O)2CF3；R3選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；R4選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；或R3及R4連同其所附接之氮一起形成5員或6員雜環，其中：i)該5員或6員環不為嗎啉基；ii)該5員或6員雜環視情況在碳上經一或多個R40取代；且iii)若該5員或6員雜環含有-NH-部分，則該氮視情況經R40*取代；R40*係C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個Ra取代；R40選自-OR40a及-N(R40a)2；R40a在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；且Ra選自鹵基、-ORm及-N(Rm)2；且Rm在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基。
在某些實施例中，本發明提供式(I-c)化合物： 及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1選自-CN、-OR1a及-N(R1a)2；R1a在每次出現時獨立地選自H及C1-3烷基；R2選自-N(O)2及-S(O)2CF3；R3選自-CH2OR3a及-CH2N(R3a)2；且R3a選自H及C1-3烷基。
在某些實施例中，本發明所提供之化合物具有式(I-d)及/或(I-e)中所述之結構：
及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2及R3中之每一者係如本文類別及亞類中所定義及闡述。
R1實施例
如本文所一般定義，R1選自-CN、-OR1a及-N(R1a)2。
在一個態樣中，R1選自-OH及-CN。
在一些實施例中，R1係-OH。在一些實施例中，R1係-CN。在一些實施例中，R1係-NH2。在一些實施例中，R1係-CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2。在一些實施例中，R1係-CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3]。在一些實施例中，R1係-P(=O)(OCH2CH3)2。在一些實施例中，R1係-P(=O)(OH)(OCH3)。在一些實施例中，R1係-NHC(O)CH2NHCH3。在一些實施例中，R1係-NHC(O)CH2NH2。在一些實施例中，R1係-N(CH3)2。
R2實施例
如上文所一般定義，R2選自-NO2及-SO2CF3。
在一些實施例中，R2係-N(O)2。在一些實施例中，R2係-S(O)2CF3。
R3實施例
如上文所一般定義，R3選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代。
在一個態樣中，R3選自-CH2OR3a及-CH2N(R3a)2。
在一些實施例中，R3選自-CH2OH及-CH2N(R3a)2。在一些實施例中，R3係甲基。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R40取代之甲基。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R40取代之乙基。在一些實施例中，R3係乙基。在一些實施例中，R3係-CH2CH2OH。在一些實施例中，R3係-CH2CH2OP(=O)(OH)2。
R3a實施例
在一個態樣中，R3a在每次出現時獨立地選自H及C1-3烷基。在一些實施例中，R3a係乙基。
R4實施例
如上文所一般定義，R4選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代。
在一些實施例中，R4係H。在一些實施例中，R4係甲基。在一些實施例中，R4係視情況經一或多個R40取代之甲基。在一些實施例中，R4係視情況經一或多個R40取代之乙基。在一些實施例中，R4係乙基。在一些實施例中，R4係-CH2CH2OH。在一些實施例中，R4係-CH2CH2OP(=O)(OH)2。
R3及R4實施例
在一個態樣中，R3係C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；R4係C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；且R40係-OH。
在另一態樣中，R3選自甲基及乙基，其中該甲基且乙基視情況經一或多個R40取代；R4係乙基，其中該乙基視情況經一或多個R40取代；且R40係-OH。
在另一態樣中，R3選自甲基、乙基及2-羥基乙基；且R4選自甲基及2-羥基乙基。
在另一態樣中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成5員或6員雜環，其中：
i)　該5員或6員環不為嗎啉基；
ii)　若該5員或6員雜環含有-NH-部分，則該氮視情況經R40*取代；R40*係C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個Ra取代；且Ra在每次出現時獨立地選自鹵基及-OH。
在另一態樣中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成六氫吡嗪-1-基環，其中該六氫吡嗪-1-基環視情況在氮上經R40*取代；R40*係C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個Ra取代；且Ra在每次出現時獨立地選自鹵基及-OH。
在另一態樣中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成六氫吡嗪-1-基環，其中該六氫吡嗪-1-基環視情況在氮上經R40*取代；R40*選自乙基及丙基，其中該乙基及丙基視情況經一或多個Ra取代；且Ra在每次出現時獨立地選自氟及-OH。
在另一態樣中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成選自4-(3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-基及4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基之成員。
在一些實施例中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成4-(3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-基。在一些實施例中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成。在一些實施例中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成。在一些實施例中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成。在一些實施例中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成。在一些實施例中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成。在一些實施例中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成。在一些實施例中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成。在一些實施例中，R3及R4連同其所附接之氮一起形成。
R1、R2及R3實施例
在一個態樣中，R1選自-OH及-CN；R2選自-NO2及-SO2CF3；R3選自-CH2OR3a及-CH2N(R3a)2；且R3a在每次出現時獨立地選自H及C1-3烷基。
在另一態樣中，R1選自-OH及-CN；R2選自-NO2及-SO2CF3；R3選自-CH2OH及-CH2N(R3a)2；且R3a係乙基。
R1、R2、R3及R4實施例
在一個態樣中，R1係-OH；R2選自-N(O)2及-S(O)2CF3；R3係C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；R4係C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個R40取代；或R3及R4連同其所附接之氮一起形成5員或6員雜環，其中：
i)　該5員或6員環不為嗎啉基；
ii)　若該5員或6員雜環含有-NH-部分，則該氮視情況經R40*取代；
R40*係C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經一或多個Ra取代；R40係-OH；且Ra在每次出現時獨立地選自鹵基及-OH。
在另一態樣中，R1係-OH；R2選自-N(O)2及-S(O)2CF3；R3選自甲基、乙基及2-羥基乙基；R4選自甲基及2-羥基乙基；或R3及R4連同其所附接之氮一起形成六氫吡嗪-1-基環，其中該六氫吡嗪-1-基環視情況在氮上經R40*取代；R40*選自乙基及丙基，其中該乙基及丙基視情況經一或多個Ra取代；且Ra在每次出現時獨立地選自氟及-OH。
在一些實施例中，R1係-OH；R2係-S(O)2CF3；R3係甲基；且R4係-CH2CH2OH。
在一些實施例中，R1係-OH；R2係-S(O)2CF3；R3係乙基；且R4係-CH2CH2OH。
在一些實施例中，R1係-OH；R2係-S(O)2CF3；R3係-CH2CH2OP(=O)(OH)2；且R4係乙基。
在一些實施例中，R1係-OH；R2係-S(O)2CF3；R3係-CH2CH2OP(=O)(OH)2；且R4係甲基。
在一個態樣中提供選自以下之化合物：4-(4-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(二甲基胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；N-(4-4-(雙(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；及4-(4-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((2R)-4-(4-(3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；及/或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供選自以下之化合物：4-{4-[(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3-{[二乙基胺基]甲基}嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3-{[二乙基胺基]甲基}嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3-{[二乙基胺基]甲基}嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3-{[二乙基胺基]甲基}嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2R)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2R)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2S)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2S)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2S)-2-[(二乙基胺基)甲基]嗎啉-4-基}-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2S)-2-[(二乙基胺基)甲基]嗎啉-4-基}-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{4-[(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2R)-2-[(二乙基胺基)甲基]嗎啉-4-基}-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺；及4-{4-[(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2R)-2-[(二乙基胺基)甲基]嗎啉-4-基}-1-(苯基硫基)丁-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]苯甲醯胺，及/或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供選自以下之化合物：4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；N-(4-((R)-4-(雙(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-((R)-3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；雙(磷酸二氫)2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基氮烷二基)雙(乙烷-2,1-二基)酯；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯；4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-2-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-2-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-3-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-3-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；磷酸(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基酯二乙基酯；磷酸氫(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基酯甲基酯；4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(2-(甲基胺基)乙醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(2-胺基乙醯胺基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(二甲基胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；及/或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之例示性化合物包括：4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(二甲基胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((S)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；N-(4-((R)-4-(雙(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-((R)-3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-((R)-3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽非對映異構體混合物；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-2-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-2-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-3-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-3-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺鹽酸鹽；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((2R)-4-(2S)-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((2R)-4-(2R)-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(2-(甲基胺基)乙醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺鹽酸鹽；4-(4-((R)-(2-胺基乙醯胺基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺鹽酸鹽；及4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(二甲基胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺鹽酸鹽。
本發明之例示性化合物包括：雙(磷酸二氫)2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基氮烷二基)雙(乙烷-2,1-二基)酯鹽酸鹽；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯鹽酸鹽；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯鹽酸鹽；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯鹽酸鹽；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯鹽酸鹽；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯鹽酸鹽；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯鹽酸鹽；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯鹽酸鹽；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯鹽酸鹽；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯；磷酸二氫2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)六氫吡嗪-1-基)乙基酯；磷酸二第三丁基酯((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)甲基酯；磷酸氫第三丁基酯((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)甲基酯；磷酸(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基酯二乙基酯鹽酸鹽；磷酸氫(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基酯甲基酯鹽酸鹽；磷酸二第三丁基酯((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)甲基酯；及磷酸氫第三丁基酯((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)甲基酯。
在另一態樣中，提供選自以下之化合物：4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺；磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯；及磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯。
及/或其醫藥上可接受之鹽。
本文所述具體例示性化合物闡述於下文實例中。彼等熟習此項技術者應認識到，本文所述化合物(包括彼等實例中所述者)可以游離非鹽形式存在或可以鹽形式存在。
應理解，本文所述任一實施例可與本文所述任一另一適宜實施例組合以提供額外實施例。舉例而言，各種不同R1取代基實施例可與不同R2及R3取代基實施例組合；不同R2取代基實施例可與不同R1及R3取代基實施例組合；且不同R3取代基實施例可與不同R1及R2取代基實施例組合。如熟習此項技術者將瞭解，取代基之任一組合或取代基群組應視為屬於本發明範圍內。
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可形成穩定醫藥上可接受之酸或鹼鹽或兩性離子，且在此等情形下，以鹽或兩性離子形式投與化合物可係合適的。可在化合物分離期間或在化合物純化後製備式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物之鹽或鹼。式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物具有至少一個可質子化氮原子且因此能夠形成酸或鹼鹽，例如約1至約3、約1.1至約3、約1.2至約3、約1.3至約3、約1.4至約3、約1.5至約3、約1.6至約3、約1.7至約3、約1.8至約3、約1.9至約3、約2.0至約3、約2.1至約3、約2.2至約3、約2.3至約3、約2.4至約3、約2.5至約3、約2.6至約3、約2.7至約3、約2.8至約3或約2.9至約3當量酸或鹼/當量化合物。
鹽可藉由習用手段來形成，例如藉由在該鹽於其中不溶之溶劑或介質中，或在可於真空中或藉由冷凍乾燥去除的溶劑(例如，水)中，使游離鹼形式之產物與一或多個當量之適宜酸反應，或藉由在適宜離子交換樹脂上將現有鹽之陰離子與另一陰離子交換。
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可因其抑制Bcl-2及Bcl-XL活性之能力而有用。化合物亦可用於治療所有癌症類型，例如神經母細胞瘤、腸癌(例如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤息肉病癌及遺傳性非息肉病結腸直腸癌)、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌(tongue carcinoma)、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓樣甲狀腺癌、乳突狀甲狀腺癌、腎癌、腎薄壁組織癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、***癌、睾丸癌、乳癌、泌尿系統癌、黑素瘤、腦瘤(例如膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦脊髓膜瘤、髓母細胞瘤及周圍神經外胚層瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、外套層淋巴瘤(MZL)、多毛細胞白血病(HCL)、周圍T細胞淋巴瘤(PTCL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL/SLL)、急性髓樣白血病(AML)、慢性性髓樣白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。
在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可用於治療非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可用於治療CLL。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可用於治療***癌。
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物亦應可用作標準物及試劑用於確定潛在醫藥劑抑制含有BH-3之蛋白質、尤其BCL2家族之能力。此等化合物可提供於包含本發明化合物之市售套組中。
已顯示式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物抑制Bcl-2及Bcl-XL活性，如藉由基於下文分析說明之分析所證實。儘管式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物之藥理學性質可隨結構變化而變，但典型的式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物在IC50濃度(濃度至達成50%抑制)或在低於10μM之濃度下之劑量下具有Bcl-2及Bcl-XL抑制活性。
以下活體外結合及細胞分析可用於確定本發明化合物在細胞中結合至Bcl-2並抑制Bcl-2功能的活性及特異性。
A. Bcl-2結合分析
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物之Bcl-xL及Bcl-2 FP結合親和力可使用多種已知方法來確定。一種此類分析係使用螢光偏振(「FP」)進行靈敏且定量之活體外結合分析，如以下文獻中所述：Wang,J.-L.；Zhang,Z-J.；Choksi,S.；Sjam.S.；Lu,Z.；Croce,C.M.；Alnemri,E.S.；Komgold,R.；Huang,Z.Cell permeable Bcl-2 binding peptides：a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells.Cancer Res. 2000,60,1498-1502)。
另外，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物與Bcl-2蛋白之活體外結合親和力係藉由基於螢光偏振之競爭性結合分析來確定。舉例而言，螢光偏振(「FP」)分析可使用c末端加6XHIS標籤之Bcl-2(aa 1-204)及C末端加6XHIS標籤之Bcl-XL(aa 1-209)來實施。示蹤物可為與異硫氰酸螢光素偶聯之合成肽BH-3肽Bim(FITC-DLRPEIRIAQELRRIGDEFNETYTRR)。可將Bcl-2(1.3 nM)或Bcl-XL(0.8 nM)之稀釋物添加至拮抗劑之連續稀釋物中並培育1小時，隨後添加2 nM存於分析緩衝液中之螢光肽示蹤物(Anaspec,Fremont,CA)。最終分析緩衝液條件可為20 mM HEPES，pH 7.5，1 mM DTT，0.005%吐溫-20(Tween-20)及50 mM NaCl。可在20分鐘培育後讀取試樣。可繪製螢光偏振值隨拮抗劑濃度變化之曲線。
當在基於上述FP分析之FP分析中測試時，在表1中所示IC50(μM)下量測以下實例之抑制活性。
B.基於細胞之分析
可使用Bcl-2及Bcl-XL依賴性細胞系在基於細胞之分析中測試某些式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物以確定當用此等化合物處理該等細胞系時是否誘導細胞凋亡。例示性細胞系包括經Bcl-2轉染且過表現Bcl-2之FDCP-1細胞系及經Bcl-XL轉染且過表現Bcl-XL之FDCP-1細胞系。
在本說明書中，諸如Cx-y烷基及諸如此類等術語中所用前綴Cx-y(其中x及y為整數)指示存於該基團中碳原子之數值範圍；舉例而言，C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基及異丙基)及C4烷基(丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基及第三丁基)。
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物具有對掌性中心且因此以立體異構體形式存在。應理解，本發明涵蓋所有此等立體異構體，包括對映異構體及非對映異構體、以及該等對映異構體之混合物及/或該等非對映異構體之混合物。就式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可以光學活性或外消旋形式存在之程度而言，本發明在其定義中包括任一具有上述活性之此光學活性或外消旋形式。本發明涵蓋所有此等具有如本文所述定義活性之立體異構體。在本申請案通篇中，倘若不指明不對稱中心之絕對構型，則本發明產品之名稱意欲涵蓋個別立體異構體以及立體異構體之混合物。
可藉由業內已知之有機化學之標準技術來合成光學活性形式，例如，藉由自光學活性起始材料之合成或藉由拆分外消旋形式。可使用已知程序將外消旋異構體分開為個別對映異構體(例如，參見Advanced Organic Chemistry：第3版：作者J March，第104-107頁)。適宜程序涉及藉由外消旋材料與對掌性助劑之反應、隨後藉由(例如)層析分開非對映異構體且然後解離輔助物質來形成非對映異構體衍生物。同樣，可使用下文提及之標準實驗室技術來評價上述活性。
因此，在本說明書通篇中，倘若提及式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物，則應理解，術語化合物包括抑制人類或動物之bcl-2活性之立體異構體、立體異構體之混合物及多晶物。
可使用習用技術(例如層析或分段結晶)分開立體異構體。可藉由(例如)分段結晶、拆分或HPLC分開外消旋異構體來分離對映異構體。非對映異構體可分離藉由分開藉助非對映異構體之不同物理性質，藉由(例如)分段結晶、HPLC或急驟層析。或者，可藉由在不會引起外消旋化或差向異構化之條件下自對掌性起始材料進行對掌性合成、或藉由用對掌性試劑衍生化來製備特定立體異構體。
當提供具體立體異構體(無論藉由分開、藉由對掌性合成抑或其他方法提供)時，所提供者有利地與同一化合物之其他立體異構體實質上分離。在一個態樣中，含有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物之特定立體異構體之混合物可含有小於30重量%、尤其小於20重量%且更特定而言小於10重量%之同一化合物之其他立體異構體。在另一態樣中，含有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物之特定立體異構體之混合物可含有小於6重量%、尤其小於3重量%且更特定而言小於2重量%之該化合物之其他立體異構體。在另一態樣中，含有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物之特定立體異構體之混合物可含有小於1重量%、尤其小於0.5重量%且更特定而言小於0.3重量%且仍更特定而言小於0.1%之該化合物之其他立體異構體。
應理解，就上文所定義某些式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可以互變異構體形式存在之程度而言，本發明在其定義中包括任一具有上述一/多種活性之此互變異構體形式。因此，本發明係關於式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物中抑制人類或動物之Bcl-2及/或Bcl-XL活性的所有互變異構體形式。
亦應理解，某些式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可以溶劑合物形式(例如水合形式)以及非溶劑合物形式存在。應理解，本發明涵蓋所有此等溶劑合物形式。
另外，除非另有說明，否則本文繪示之否則結構亦意欲包括僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。舉例而言，具有包括用氘或氚替代氫或用13C-或14C富集碳替代碳之本結構之化合物屬於本發明範圍內。根據本發明，此等化合物可用作(例如)分析工具、生物分析中之探針或治療劑。在一些實施例中。舉例而言，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)之R1基團可包含一或多個氘原子。可藉由熟習此項技術者將已知之技術(包括(但不限於)管柱層析)分開及/或純化異構體形式之混合物。
可藉由代謝手段(例如藉由用(例如)鹼性磷酸酶水解)將本發明之某些帶磷酸酯之化合物轉化為對應母體化合物。設計此等帶磷酸酯之化合物以增強與母體藥物分子相關之基於醫藥及/或藥物代謝動力學之性質。帶磷酸酯之化合物之例示性優勢在於其物理性質，例如與母體藥物相比，在生理pH下對於不同類型之投與(例如，靜脈內、非經腸、皮下、肌內等)之增強之水溶性，或其增強自消化道之吸收，或其可增強藥物長期儲存穩定性。
V.　方法
在一個態樣中，提供式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
在另一態樣中，提供式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療或預防以下腫瘤中之至少一者之藥劑：癌瘤、淋巴譜系之造血性腫瘤、骨髓譜系之造血性腫瘤、間質來源之腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、神經母細胞瘤及膠質瘤。
在另一態樣中，提供式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療以下腫瘤中之至少一者之藥劑：膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL；小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)(包括非鱗狀及鱗狀亞型)、胰腺癌、***癌、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、外套層淋巴瘤(MZL)、多毛細胞白血病(HCL)及周圍T細胞淋巴瘤(PTCL)。
在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可用於製造用以治療以下腫瘤中之至少一者之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤、CLL、非小細胞肺癌(NSCLC)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及***癌。
在另一態樣中，提供式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
在另一態樣中，提供式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以在諸如人等溫血動物中產生抗增生及/或促細胞凋亡效應之藥劑。
在另一態樣中，提供式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以在諸如人等溫血動物中產生Bcl-2及/或Bcl-XL抑制效應之藥劑。
在另一態樣中，提供治療或預防諸如人等溫血動物之以下癌症中之至少一者的方法：癌瘤、淋巴譜系之造血性腫瘤、骨髓譜系之造血性腫瘤、間質來源之腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、神經母細胞瘤及膠質瘤，該方法包含向該動物投與有效量之式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供治療諸如人等溫血動物之以下癌症中之至少一者的方法：膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL；小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)(包括非鱗狀及鱗狀亞型)、胰腺癌、***癌、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、外套層淋巴瘤(MZL)、多毛細胞白血病(HCL)及周圍T細胞淋巴瘤(PTCL)，該方法包含向該動物投與有效量之式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之醯。
在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可用於治療以下癌症中之至少一者：非霍奇金氏淋巴瘤、CLL、非小細胞肺癌(NSCLC)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及***癌。
在另一態樣中，提供在諸如人等溫血動物中產生抗增生及/或促細胞凋亡效應之方法，該方法包含向該動物投與有效量之式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，抗增生及/或促細胞凋亡效應用於治療膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL；小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)(包括非鱗狀及鱗狀亞型)、胰腺癌、***癌、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、外套層淋巴瘤(MZL)、多毛細胞白血病(HCL)及周圍T細胞淋巴瘤(PTCL)。
在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物具有抗增生及/或促細胞凋亡效應，該效應可用於治療以下癌症中之至少一者：非霍奇金氏淋巴瘤、CLL、非小細胞肺癌(NSCLC)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及***癌。
在另一態樣中，提供在諸如人等溫血動物中產生Bcl-2及/或Bcl-XL抑制效應之方法，該方法包含向該動物投與有效量之式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供治療諸如人等溫血動物之癌症之方法，該方法包含向該動物投與有效量之式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療以下癌症中之至少一者：癌瘤、淋巴譜系之造血性腫瘤、骨髓譜系之造血性腫瘤、間質來源之腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、神經母細胞瘤及膠質瘤。
在另一態樣中，提供式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療以下癌症中之至少一者：膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL；小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)(包括非鱗狀及鱗狀亞型)、胰腺癌、***癌、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、外套層淋巴瘤(MZL)、多毛細胞白血病(HCL)及周圍T細胞淋巴瘤(PTCL)。
在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物可用於治療以下癌症中之至少一者：非霍奇金氏淋巴瘤、CLL、非小細胞肺癌(NSCLC)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及***癌。
在又一態樣中，提供式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於在諸如人等溫血動物中產生抗增生及/或促細胞凋亡效應。
在一些實施例中，抗增生及/或促細胞凋亡效應用於治療膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL；小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)(包括非鱗狀及鱗狀亞型)、胰腺癌、***癌、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、外套層淋巴瘤(MZL)、多毛細胞白血病(HCL)及周圍T細胞淋巴瘤(PTCL)。
在一些實施例中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物用於產生抗增生及/或促細胞凋亡效應以治療以下癌症中之至少一者：非霍奇金氏淋巴瘤、CLL、非小細胞肺癌(NSCLC)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及***癌。
在另一態樣中，提供式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於在諸如人等溫血動物中產生Bcl-2及/或Bcl-XL抑制效應。
在另一態樣中，提供式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療諸如人等溫血動物之癌症。
VI.組合物及醫藥組合物
在另一態樣中，提供醫藥組合物，其包含式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明組合物可呈適於經口使用之形式(例如，作為錠劑、菱形錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑)、呈適於外敷使用之形式(例如，作為乳霜、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)、呈適於藉由吸入投與之形式(例如，作為精細粉末或液體氣溶膠)、呈適於藉由吹入投與之形式(例如，作為精細粉末)或呈適於非經腸投與之形式(例如，作為無菌水性或油性溶液用於靜脈內、皮下、肌內或肌內給藥或作為栓劑用於直腸給藥)。在一些實施例中，藉由靜脈內(I.V.)投與來投與本發明之化合物及/或組合物。
本發明組合物可藉由習用程序使用業內熟知之習用醫藥賦形劑獲得。因此，意欲經口使用之組合物可含有(例如)一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或防腐劑。
用於錠劑調配物之適宜醫藥上可接受之賦形劑包括(例如)惰性稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；製粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑，例如對-羥基苯甲酸乙酯或對-羥基苯甲酸丙基酯；及抗氧化劑，例如抗壞血酸。錠劑調配物可未經塗佈或經塗佈以改良其崩解及隨後活性成份在胃腸道中之吸收，或改良其穩定性及/或外觀，在兩種情形下皆使用業內熟知之習用塗佈劑及程序。
用於經口使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土(kaolin))混合；或可為軟明膠膠囊，其中活性成份與水或油(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液通常含有呈微細粉末形式或呈奈米級或微米級粒子形式之活性成份以及一或多種懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯啶酮、黃蓍膠及***樹膠；分散劑或潤濕劑，例如，卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之部分酯的縮合產物(例如，聚乙烯山梨醇酐單油酸酯)。該等水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對-羥基苯甲酸乙酯或對-羥基苯甲酸丙酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸；著色劑；矯味劑；及/或甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如，液體石蠟)中來調配。該等油性懸浮液亦可含有增稠劑，例如，蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加彼等上文所述甜味劑及矯味劑以提供適口的口服製劑。該等組合物可藉由添加抗氧化劑(例如，抗壞血酸)保存。
適於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒通常含有活性成份以及分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。適宜分散劑或潤濕劑以及懸浮劑例示為彼等上文已提及者。亦可存在諸如甜味劑、矯味劑及著色劑等額外賦形劑。
本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。該油相可為植物油(例如，橄欖油或花生油)或礦物油(例如，液體石蠟)或任何該等之混合物。適宜乳化劑可為(例如)天然存在之樹膠(例如，***樹膠或黃蓍膠)、天然存在之磷脂(例如大豆、卵磷脂)、衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或部分酯(例如，山梨醇酐單油酸酯)及該等部分酯與環氧乙烷之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑、矯味劑及防腐劑。
糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖)調配且亦可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑及/或著色劑。
醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式，其可根據已知程序使用一或多種上文已提及之合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如，於1,3-丁二醇中之溶液。
用於藉由吸入投與之組合物可呈經佈置之習用壓力氣溶膠形式以將活性成份作為含精細固體或液滴之氣溶膠分散。可使用習用氣溶膠推進劑(例如，揮發性氟化烴或烴)且氣溶膠裝置通常經佈置以分散計量量之活性成份。
關於調配物之其他資訊，讀者可參照Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)(Pergamon Press 1990)之第5卷，第25.2章。
與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成份之量應必然地視所治療宿主及特定投與途徑而改變。舉例而言，意欲經口投與人類之調配物通常應含有(例如)0.5 mg至4 g活性劑，其與合適且方便量之賦形劑混合，該等賦形劑可在總組合物之介於約5重量%至約98重量%之間變化。劑量單位形式通常可含有約1 mg至約500 mg之活性成份。關於投藥途徑及投藥方案之其他資訊，讀者可參見Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)(Pergamon Press 1990)之第5卷，第25.3章。
如上文所述，治療或預防性治療特定病狀所需劑量範圍必然地應視所治療主體、投藥途徑及所治療疾病之嚴重性而定。可採用在0.1-50 mg/kg範圍內之每日劑量。因此，最佳劑量可由治療任一特定患者之從業者確定。
VII.　組合
上文所定義抗癌治療可作為唯一療法應用或除本發明化合物外亦可涉及習用外科手術或放射療法或化學療法。此化學療法可包括以下類別之抗腫瘤劑中之一或多者：
(i)其他抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如用醫學腫瘤學中所用，例如，烷基化劑(例如，順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、替莫唑胺(temozolamide)及亞硝基脲)；抗代謝物(例如，吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)及抗葉酸製劑，例如，氟嘧啶，如5氟尿嘧啶(5 fluorouracil)及替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、胺甲蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)及羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如，蒽環類抗生素，如阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、放線菌素(dactinomycin)及光輝黴素(mithramycin))；抗有絲***劑(例如，長春花生物鹼類，如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)；及紫杉烷，如紫杉酚(taxol)及紫杉德(taxotere)；及polo激酶或驅動蛋白動力蛋白抑制劑)；及拓撲異構酶抑制劑(例如，差向鬼桕毒素(epipodophyllotoxin)，如表鬼桕毒素(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)及伊立替康(irinotecan))；DNA修復機制抑制劑，例如(但不限於)CHK激酶抑制劑、DNA依賴性蛋白激酶抑制劑及聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(PARP抑制劑)、ATM或ATR抑制劑；及Hsp90抑制劑，例如坦螺旋黴素(tanespimycin)及瑞他黴素(retaspimycin)。抑制整個細胞週期進展之化合物，例如抗有絲***劑(例如且不限於長春花生物鹼類，如長春新鹼、長春花鹼、長春地辛及長春瑞濱；埃坡黴素(epothilone)，例如伊沙匹隆(ixabepilone)；及紫杉烷，如紫杉酚及紫杉德；polo樣激酶抑制劑；及驅動蛋白動力蛋白抑制劑，如Eg5蛋白抑制劑)；極光激酶(aurora kinase)抑制劑(例如，但不限於AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及AX39459)及細胞週期調節蛋白依賴性激酶抑制劑，例如CDK2及/或CDK4抑制劑(例如，夫拉平度(flavopiridol)/阿伏西地(Alvocidib)、羅斯考丁(roscovitine)、塞利西裏(seliciclib))；著絲粒蛋白功能抑制劑，例如CENP-E抑制劑。
(ii)　細胞生長抑制劑，例如抗***(例如他莫西芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及碘氧芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟利坦(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))；及5*-還原酶抑制劑(例如非那雄胺(finasteride))；及CYP17A1抑制劑(乙酸阿比特龍(abiraterone acetate))；
(iii)　抗侵襲劑[例如，c-Src激酶家族抑制劑，如4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請案WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J. Med. Chem.,2004,47,6658-6661)及伯舒替尼(bosutinib)(SKI-606)，及金屬蛋白酶抑制劑，如馬馬司他(marimastat)，尿激酶血纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑或抗類肝素酶之抗體，FAK或黏著斑激酶之抑制劑，MET受體激酶或MET配體肝細胞生長因子之抑制劑或抗MET受體激酶或MET配體肝細胞生長因子的抗體]；
(iv)生長因子功能抑制劑：例如，此等抑制劑包括生長因子抗體及生長因子受體抗體(例如，抗erbB2抗體曲司佐單抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗-EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗-erbB1抗體西土西單抗(cetuximab)[Erbitux,C225]及由Stern等人(Critical reviews in oncology/haematology,2005，第54卷，第11-29頁)揭示之任一生長因子或生長因子受體抗體)；此等抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如，EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI 774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪胺酸激酶抑制劑(例如拉帕替尼(lapatinib))；肝細胞生長因子家族抑制劑；胰島素生長因子家族抑制劑；血小板衍生之生長因子家族抑制劑，例如伊馬替尼(imatinib)及/或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；脾酪胺酸激酶抑制劑(SYK)，例如福他替尼二鈉(fostamatinib disodium)(R788/R406)、PRT062607；絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號傳導抑制劑，例如法尼基轉移酶抑制(farnesyl transferase inhibitor)，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)、替吡法尼(tipifarnib)(R75777)及洛那法尼(lonafarnib)(SCH66336))、經由MEK及/或AKT激酶之細胞信號傳導抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、Flt3激酶抑制劑、CSF-1R激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528 AND AX39459)及細胞週期調節蛋白依賴性激酶抑制劑，例如CDK2及/或CDK4抑制劑；及JAK/STAT信號傳導抑制劑，例如Pim激酶抑制劑及Jak 1及2激酶抑制劑(例如但不限於AZD1480、如索替尼(Ruxolitinib))；
(v)抗血管生成劑，例如，彼等可抑制血管內皮生長因子之效應者[例如，抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)及(例如)VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，例如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(sunitinib)(SU11248)、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW786034)及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中之實例240)、諸如彼等揭示於國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中者等化合物及可藉由其他機制起作用之化合物(例如，利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能抑制劑及血管抑制素)]；
(vi)血管損傷劑，例如康布瑞塔卡汀A4(Combretastatin A4)及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中之化合物；及血管生成素或其受體(Tie-a及Tie-2)之抑制劑；
(vii)內皮素受體拮抗劑，例如齊泊騰坦(zibotentan)(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii)反義治療劑，例如彼等針對上文所列舉靶標者，例如ISIS 2503、抗ras反義劑；或奧利默森鈉(oblimerson sodium)、抗Bcl-2反義劑；
(ix)用於基因療法之藥劑，該等基因療法包括(例如)替代諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2等異常基因之方法、諸如彼等使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶者等GDEPT(基因定向性酵素前藥療法)方法以及可提高患者對化學療法或輻射療法之耐受力的方法(例如多耐藥性抗基因療法)；
(x)　用於免疫療法之藥劑，該等免疫療法包括(例如)提高患者腫瘤細胞之免疫原性之離體及活體內方法，例如用細胞因子(白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子)轉染之方法；降低T細胞無反應性之方法；使用經轉染之免疫細胞(例如經細胞因子轉染之樹突細胞)之方法；使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞系之方法；使用抗個體基團型抗體之方法；用於T-細胞強化之方法，包括CTLA4抗體及針對CD137、PD-1或B7-H1之抗體、鐸(toll)受體激動劑、對CD40之激動抗體(例如SGN-40(達西珠單抗(Dacetuzumab))或對Tweak受體之激動抗體(例如PDL-192)、對FAS之激動抗體；使用對腫瘤相關性抗原之抗體及耗盡靶細胞類型之抗體(例如未偶聯抗CD20抗體，例如利妥昔單抗(Rituximab)、奧伐單抗(ofatumumab)、阿托珠單抗(Obinutuzumab)；抗CD19抗體，例如MEDI-551；抗CD52抗體，例如阿侖珠單抗(Alemtuzumab)；抗CD37抗體，例如TRU-016；抗CD22抗體，例如伊珠單抗(Inotuzumab)；放射標記之抗CD20抗體百克沙(Bexxar)及澤娃靈(Zevalin)；及抗CD54抗體坎帕斯(Campath)；免疫毒素，例如莫協單抗帕蘇多(moxetumumab pasudotox))之方法；使用抗個體基因型抗體之方法；增強天然殺傷細胞功能之方法及利用抗體-毒素偶聯物(例如抗CD33抗體麥羅塔(Mylotarg))之方法。免疫調節劑，例如雷利度胺(Revlimid)(來那度胺(Lenalidomide))；
(xi)　用於促細胞凋亡方法之藥劑，該等促細胞凋亡方法包括對死亡受體4或死亡受體5之抗體或結合至死亡受體4與死亡受體5二者之抗體；抑制細胞凋亡蛋白抑制劑(例如cIAP-1、cIAP-2及XIAP)之蛋白-蛋白相互作用之SMAC模擬物或化合物；對cIAP-1、cIAP-2、XIAP或存活蛋白之反義或小干擾RNA分子；
(xii)　細胞因子治療劑，包括腫瘤壞死因子α及重組Trail蛋白或Trail蛋白之小分子或蛋白模擬物；FAS或Tweak配體或該等配體之模擬物；
(xiii)　功效增強劑，例如甲醯四氫葉酸(leucovorin)；
(xiv)放射；此放射療法可包括以下類別之放射中之一或多者：
(a)　使用電磁放射之外部放射療法及使用電磁放射之術中放射療法；
(b)　內部放射療法或近距放射療法；包括間質放射療法或管腔內放射療法；及/或
(c)　全身放射療法，包括(但不限於)碘131及鍶89
(xv)　抗原受體信號傳導抑制劑，包括脾酪胺酸激酶(Syk)抑制劑(例如福他替尼(R788/R406)、PRT062607)、布魯頓氏酪氨酸激酶(bruton's tyrosine kinase)(Btk)抑制劑(例如PCI-32765、AVL-292)、蛋白激酶C抑制劑(例如索曲妥林(sortrastaurin))、IKK/NFkB抑制劑、PI3激酶抑制劑(例如CAL-101(GS 1101))、恩紮妥林(Enzastaurin)、AZD8186)、PI3激酶抑制劑(例如CAL-101(GS1101)、恩紮妥林、AZD8186)、BCL6抑制劑；及
(xvi)　造血細胞輸送/歸巢(homing)調節劑，包括靶向CXCR4之藥劑，例如普樂沙福(Plerixafor)(rINN及USAN，亦稱作MOZOBIL、JM 3100及AMD3100)、BKT140；Syk抑制劑(例如福他替尼)；靶向VLA-4之藥劑及靶向CD44之藥劑；及
(xvii)　蛋白酶介導之蛋白質降解抑制劑，包括(但不限於)蛋白酶抑制劑(例如萬珂TM(VelcadeTM)(硼替佐米(bortezomib))、卡非佐米(carfilzomib))、泛素連接酶抑制劑及泛素蛋白酶抑制劑、蛋白質Neddylation抑制劑、蛋白質蘇素化抑制劑(inhibitors of protein sumoylation)。
此聯合治療可藉助同時、依序或分開投與治療之單獨組份來達成。此等組合產品採用本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽(在上文所述劑量範圍內)及其他醫藥活性劑(在其獲准劑量範圍內)。
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及/或(I-e)化合物及其醫藥上可接受之鹽除可用於治療醫藥外，亦可在研發及標準化活體外及活體內測試系統中用作藥理學工具以評價Bcl-2及/或Bcl-XL抑制劑在實驗室動物(例如，貓、狗、兔子、猴子、大鼠及小鼠)體內之效用，以作為新穎治療藥劑研究的一部分。
在本發明之上述醫藥組合物、製程、方法、用途、藥劑及製造特徵中之任一者中，亦可應用本文所述本發明化合物之替代實施例中之任一者。
實例
現在參照下列說明性實例來進一步闡述本發明，其中，除非另有說明，否則：
(i)　溫度係以攝氏度(℃)給出；在室溫或環境溫度(亦即在18℃至25℃之範圍內)下實施作業；
(ii)　除非另有說明，否則經無水硫酸鎂乾燥有機溶液；使用旋轉蒸發器在減低壓力(4.5-30 mmHg)及高達60℃之浴溫下實施有機溶劑蒸發；
(iii)　管柱層析意指矽膠上之急驟層析；在矽膠板上實施薄層層析(TLC)；
(iv)　一般而言，在反應過程後，實施TLC或液相層析/質譜(LC/MS)且反應時間僅出於說明目的而給出；
(v)　最終產物具有令人滿意的質子核磁共振(NMR)譜及/或質譜數據；
(vi)　產率僅出於說明目的而給出且不必為彼等僅可藉由費心的製程研發才能獲得者；若需要更多的材料，則重複製備；
(vii)　當所給出NMR數據係呈為主要診斷質子之δ值形式時，以相對於作為內標之四甲基矽烷(TMS)之百萬份數(ppm)給出；
(viii)化學符號具有其常用含義；
(ix)　倘若指定給給定化合物之術語不對應於本文繪示之化合物結構，則應以該結構為準；
(x)　溶劑比率以體積：體積(v/v)項給出。
(xi)　「ISCO」係指使用根據自ISCO公司，4700 Superior Street Lincoln,NE,USA所獲得生產商說明書使用的預填充矽膠管柱(12 g,40 g等)實施的正相急驟管柱層析。
(xii)　「Gilson管柱」係指YMC-AQC18反相HPLC管柱，其具有尺寸20 mm/100及50 mm/250，存於H2O/MeCN中且除非另有說明，否則以0.1% TFA作為流動相並根據自from Gilson公司，3000 Parmenter Street,Middleton,WI 53562-0027,U.S.A.獲得之製造商說明書使用；或Atlantis T3反相HPLC管柱(Waters公司，34 Maple St.,Milford,MA 01757,U.S.A)，其具有尺寸20 mm/100及50 mm/250，存於H2O/MeCN中且除非另有說明，否則以0.1%TFA作為流動相。根據製造商說明書將該兩種管柱用於自Gilson公司3000 Parmenter Street,Middleton,WI 53562-0027,U.S.A.獲得之製備型HPLC(高效液相層析)儀器；
(xiii)「SFC(超臨界流體層析)」係指分析型SFC(具有二極體陣列檢測器之ASC-1000分析型SFC系統或具有二極體陣列及質譜儀檢測之AMS-1000分析型SFC/MS系統)及/或製備型SFC(APS-1000 AutoPrep製備型SFC或MultiGram III SFC)，其根據自Waters公司，34 Maple Street,Milford,MA 01757,U.S.A獲得之製造商說明書與二氧化碳一起使用；
(xiv)根據自Chiral Technologies公司，800 North Five PointsRoad West Chester,PA19380,USA獲得之製造商說明書使用Chiralpak®管柱(例如，「IA」、「IB」及/或「IC」型)；
(xv)每一個別對映異構體之對映異構體過量(e.e.)：除非另有說明，否則使用在220nm或254nm下之面積百分比計算之>%；
(xvi)每一個別非對映異構體之非對映異構體過量(d.e.)：除非另有說明，否則使用在220nm或254nm下之面積百分比計算之>%；
(xvii)基於公式：[α]=(100．α)/(l．c)計算比旋光度[α]，α係觀察到之旋光度，l係路徑長度且c係化合物濃度；
(xviii)使用自PerkinElmer,940 Winter Street,Waltham,MA 02451,USA獲得之PerkinElmer 341型偏光計量測觀察到之旋光度；
(xix)使用配備有Harrick SplitPeaTM ATR總成32掃描(4000-600 cm-1)之Nicolet Magna 560 FTIR(Thermo Fisher Scientific 81 Wyman Street,Waltham,MA 02454 USA)來量測FT-IR(傅立葉變換光譜(Fourier transform infrared spectroscopy))譜，其中將試樣直接施加在ATR表面上，在運行試樣前收集背景，然後試樣值為減去背景之值；
(xx)　當試樣係使用反相液相層析(LC)分離並藉由電噴射離子(ESI)質譜(MS)以陽離子及陰離子檢測時，獲得質譜；給出m/z之值；一般而言，僅報告指示母體質量之離子；且除非另有說明，否則引用之質量離子係(M+H)+或(M-H)+；且
(xxi)使用以下縮寫：Cbz　苄氧基羰基；DCM　二氯甲烷；DCE　1,2-二氯乙烷；HPLC　高效液相層析DIPEA　N,N-二異丙基乙基胺DMF　N,N-二甲基甲醯胺；EDC　1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；HOBt　1-羥基苯并***水合物；THF　四氫呋喃；DMAP　4-二甲基胺基吡啶；DMSO　二甲基亞碸；EtOAc　乙酸乙酯；Et2O　二***；r.t./R.T.　室溫；o/n　過夜；hr(s)　小時；min(s)　分鐘；DMA　N,N-二甲基乙醯胺；TEA　三乙胺；TASF　二氟三甲基矽酸叁(二甲基胺基)鋶；及HATU　六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
中間體1
2,5-二側氧基四氫呋喃-3-基胺基甲酸(R)-苄基酯
在室溫下將(R)-2-(苄氧基羰基胺基)琥珀酸(Aldrich,30 g,112.26 mmol)與乙酸酐(65.7 ml,696.02 mmol)之混合物攪拌過夜，在此期間反應混合物變得澄清。在減低壓力(水浴溫度65℃)下去除揮發物且將濃縮物與甲苯(3x50 ml)共沸，並在60℃下在高度真空幫浦下乾燥約48小時後獲得標題產物(28.0 g，產率：幾乎定量)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.94(dd,1 H) 3.28(dd,1 H) 4.61-4.82(m,1 H) 5.08(s,2 H) 7.21-7.51(m,5 H) 8.16(d,1 H)
旋光度：
濃度：0.14 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=+13
中間體2
(R)-3-(苄氧基羰基胺基)-4-羥基丁酸
在0℃下使用加料漏斗經4小時時間將2,5-二側氧基四氫呋喃-3-基胺基甲酸(R)-苄基酯(中間體1，53.28 g，213.79 mmol)存於THF(330 ml)中之溶液添加至硼氫化鈉(8.09 g,213.79 mmol)存於THF(330 ml)中之混合物中。在完成添加後，將混合物升溫至室溫並攪拌2小時。然後在減低壓力下將溶液濃縮至原始體積的1/4，冷卻至0℃，並藉由緩慢添加水(400 ml)來小心地淬滅。用1 N水性鹽酸將混合物酸化至pH 4並用Et2O(5×300 ml)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮以提供標題產物(45.9 g，產率：85%)。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.41-2.54(m，1 H) 2.56-2.70(m,1 H) 3.33(dt,2 H) 3.42-3.65(m,2 H) 3.95-4.12(m,1 H) 5.01-5.22(m,2 H) 7.14-7.46(m,5 H)。
LCMS：(ESI) m/z 254.1[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.14 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=+13
中間體3
5-側氧基四氫呋喃-3-基胺基甲酸(R)-苄基酯
將(R)-3-(苄氧基羰基胺基)-4-羥基丁酸(中間體2，27.7 g,109.38 mmol)溶解於甲苯(648 ml)中。將對-甲苯磺酸(367 mg,2.13 mmol)添加至溶液中並在Dean-Stark條件下將所得混合物在回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。添加二***(200 ml)，且在靜置後觀察到晶體形成。在真空中過濾晶體。在真空中濃縮母液並再添加二***(40 ml)。出現更多晶體，在真空中將其過濾。將兩組晶體合併，獲得標題產物(22.8 g，產率：83%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.49(dd,1 H) 2.76-2.94(m,1 H) 4.24(d,1 H) 4.42-4.61(m,2 H) 5.03-5.24(m,3 H) 7.27-7.46(m,5 H)。
LCMS: (ESI) m/z 234[M-H]+。
旋光度：
濃度：0.155 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=+46
中間體4
3-(苄氧基羰基胺基)-4-羥基丁酸(R)-甲基酯
將5-側氧基四氫呋喃-3-基胺基甲酸(R)-苄基酯(中間體3，27.0 g，114.78 mmol)溶解於甲醇(75 ml)中並在室溫下添加三乙胺(75 ml)。在此溫度下將所得混合物攪拌過夜。在真空中濃縮混合物以提供標題產物。將此材料不進一步純化即用於製備中間體5。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.67(d,2 H) 3.60-3.72(m,3 H) 3.70-3.78(m,1 H) 4.00-4.15(m,2 H) 5.03-5.18(m,2 H) 5.52(br. s.,1 H) 7.28-7.42(m,5 H)。
中間體5
3-(苄氧基羰基胺基)-4-(苯硫基)丁酸(R)-甲基酯
在氮氣氛下向苯硫醇(11.16 ml,108.65 mmol)之溶液中添加存於無水THF(350 ml)中之3-(苄氧基羰基胺基)-4-羥基丁酸(R)-甲基酯(中間體4，26.4 g，98.77 mmol)及三丁基膦(34.5 ml,138.28 mmol)。經30分鐘時間逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二基雙(六氫吡啶-1-基甲酮)(34.9 g,138.22 mmol)存於無水THF(350 ml)中之溶液。在添加期間，形成白色沉澱且在完成添加後持續攪拌2小時。過濾出白色沉澱並在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO,用0→100% EtOAc/己烷溶析)將其純化，獲得標題產物(25.0 g，產率：70%)。
1H NMR(300 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.59-2.73(m,1 H) 2.75-2.88(m,1 H) 3.04-3.19(m,1 H) 3.21-3.37(m,1 H) 3.57-3.69(m,3 H) 4.08-4.24(m,1 H) 5.00-5.14(m,2 H) 5.46(br. s.,1 H) 7.14-7,48(m,10 H)。
中間體6
4-氟-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
在125℃下將氯磺酸(49.3 ml,736.31 mmol)與1-氟-2-(三氟甲基磺醯基)苯(60.0 g,262.9 mg)之混合物加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後小心地傾倒至500 ml碎冰上。用乙酸乙酯(3×300 ml)萃取混合物並用水(300 ml)、鹽水(300 ml)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下濃縮。將濃縮物溶解於異丙基醇(1200 ml)中並冷卻至-65℃。以此速率添加氫氧化銨(280 ml)溶液，以使內部溫度不會越過-60℃。在完成添加後，經約1.5小時將反應混合物升溫至0℃。然後將溶液冷卻回約-50℃並藉由逐滴添加濃HCl(240 ml)酸化，從而形成白色沉澱。過濾出固體並在減低壓力下濃縮濾液以去除揮發物。過濾所得混合物並用水(約200 ml)洗滌合併的收集固體。用EtOAc(2×250 ml)進一步萃取濾液並用水及鹽水洗滌合併的有機萃取物，且經硫酸鈉乾燥並過濾。在減低壓力下濃縮揮發物，獲得油狀物，自乙酸乙酯/己烷將其結晶，提供標題產物(45.0 g，產率：56%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.70-7.90(m,2 H)7.98(dd,1 H)8.32-8.60(m,2 H)。
LCMS:(ESI) m/z 306[M-H]+。
中間體7
4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-丁酸(R)-甲基酯
步驟1：在回流下將3-(苄氧基羰基胺基)-4-(苯硫基)丁酸(R)-甲基酯(中間體5，25.6 g，71.22 mmol)及TFA(200 ml)之溶液加熱1小時。在減低壓力下去除過量試劑並將濃縮物與50 ml DCM共沸，獲得3-胺基-4-(苯硫基)丁酸(R)-甲基酯三氟乙酸鹽，不進一步純化即將該鹽用於製備中間體7步驟2。
步驟2：將4-氟-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體6，21.67 g，71.22 mmol)及DIPEA(129 ml,738 mmol)添加至3-胺基-4-(苯硫基)丁酸(R)-甲基酯三氟乙酸鹽(中間體7，步驟2)存於DMF(20 ml)中之溶液中。在50℃下將所得反應混合物加熱1.5小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(500 ml)稀釋並用水(250 ml)及鹽水(250 ml)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，經54分鐘用0→30% EtOAc/DCM溶析)純化濃縮物，獲得標題產物(20.5 g，產率：56%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.75-2.88(m,2 H) 3.06-3.20(m,2 H) 3.63-3.76(m,3 H) 4.04-4.21(m,1 H) 4.84(s,1 H) 6.55(d,1 H) 7.19-7.49(m,5 H) 7.85(dd,1 H) 8.28(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 511[M-H]+。
中間體8
(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸
向100 ml燒瓶中裝入4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(R)-甲基酯(中間體7,7.5 g,14.63 mmol)並依序添加THF(117 ml)、MeOH(39 ml)及水(39 ml)。將LiOH(1.05 g,43.9 mmol)添加至溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌3小時。在減低壓力下濃縮反應混合物以去除揮發物，並將其冷卻至0℃。將HCl(1 N)水溶液逐滴添加至溶液中並過濾所得混合物。在高度真空下在60℃下乾燥濾餅，提供標題產物(6.8 g，產率：93%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.70-3.02(m,2 H) 3.04-3.26(m,2 H) 4.01-4.20(m,1 H) 4.95(s,2 H) 6.54(d,1 H) 7.29-7.49(m,5 H) 7.85(dd,1 H) 8.26(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 497[M-H]+。
中間體9
2-溴-4'-氯聯苯
將碳酸鈉(19.8 g,186.81 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(1.05 g,0.90 mmol)添加至1,2-二溴苯(12.8 ml,105.98 mmol)及4-氯苯基硼酸(14.1 g,90.08 mmol)存於甲苯(170 ml)及水(80 ml)中之溶液中。用氮吹掃混合物並在回流下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並在飽和NH4Cl水溶液與乙酸乙酯(500 ml)之間分配。經MgSO4乾燥有機層，過濾並在減低壓力下蒸發揮發物以獲得殘餘物。藉由管柱層析(ISCO，330 g矽膠管柱，用100%己烷溶析)純化殘餘物，獲得標題產物(17.0 g，產率：71%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.34(td,1 H)7.37-7.45(m,3 H)7.45-7.50(m,1 H)7.50-7.56(m,2 H)7.75(d,1 H)。
GC-MS: 268[M]。
中間體10
(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲醇及(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲醇之對映異構體混合物
在-78℃下將正丁基鋰(29.4 mL,47.09 mmol)在氮下逐滴添加至2-溴-4'-氯聯苯(中間體9，12 g，44.85 mmol)存於THF(220 ml)中之溶液中。在-78℃下將所得冷卻混合物攪拌30分鐘並添加4-甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10.04 g,47.09 mmol)存於THF(15 ml)中之溶液。在3小時期間將反應混合物升溫至0℃且隨後用飽和NH4Cl水溶液淬滅。用乙酸乙酯(3 x)萃取水層並經MgSO4乾燥合併的有機萃取物。過濾混合物並在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO,330 g矽膠管柱，用0→40% EtOAc/己烷溶析)將其純化，獲得呈對映異構體混合物形式之4-[(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。
中間體10A
(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲醇及(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲醇之對映異構體混合物
作為製備中間體10之替代程序，根據以下步驟1及2製備(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲醇及(S)-(4'-氯聯苯-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲醇之對映異構體混合物。
步驟1：在氮下向加熱乾燥之50 ml圓底燒瓶中裝入i-PrMgCl/LiCl錯合物(1.3 M，存于THF中，12.0 ml，15.6 mmol)。將燒瓶冷卻至約-15℃並添加2-溴-4'-氯聯苯(中間體9，4.01 g，14.99 mmol)。在-15℃下將所得混合物攪拌1小時，然後在0℃下攪拌2.5小時且隨後升溫至室溫過夜。將反應混合物冷卻至0℃並經約5分鐘逐滴添加存於THF(5.0 ml)中之4-甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.53 g,16.35 mmol)且在此溫度下將所得混合物攪拌90分鐘。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(30 ml)淬滅反應混合物並用EtOAc(4×60 ml)萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並在減低壓力下蒸發。藉由管柱層析(ISCO，120 g矽膠管柱，用100%己烷→50% EtOAc/己烷且隨後用0→3% MeOH/DCM溶析)純化濃縮物，獲得4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸(R)-第三丁基酯及4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸(S)-第三丁基酯之對映異構體混合物(2.04 g，產率：43%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.61(qd,1 H) 0.81-0.96(m,2 H) 1.33(s,9 H) 1.50-1.63(m,1 H) 1.74-1.85(m,1 H) 3.63-3.78(m,1 H) 3.81-3.93(m,1 H) 4.28(dd,1 H) 5.21(d,1 H) 7.12(d,1 H) 7.26-7.38(m,3 H) 7.41(t,1 H) 7.50(d,2 H) 7.56(d,1 H)。
LCMS：(ESI) m/z 424[M+Na]+
步驟2：將4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸(R)-第三丁基酯及4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸(S)-第三丁基酯之對映異構體混合物(中間體10步驟1，1.0 g，2.49 mmol)溶解於DCM(10.0 ml)及MeOH(0.4 ml)中並在室溫下用TFA(10.0 ml)處理。在此溫度下將所得混合物攪拌40分鐘並在減低壓力下蒸發揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc(50 ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 ml)及水(50 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並在真空下蒸發，獲得透明膠狀標題產物(701 mg，產率：92%)，將其在靜置後結晶。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.59(qd,1 H) 0.75-0.94(m,2 H) 1.40-1.53(m,1 H) 1.71-1.83(m,1 H) 2.15(td,1 H) 2.22-2.35(m,1 H) 2.61-2.71(m,1 H) 2.77-2.87(m,1 H) 4.25(dd,1 H) 5.08(d,1 H) 7.11(d,1 H) 7.25-7.31(m,1 H) 7.31-7.37(m,2 H) 7.40(t,1 H) 7.47-7.52(m,2 H) 7.54(d,1 H)。
LCMS：(ESI) m/z 302[M+H]+。
中間體11
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯及4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(S)-乙基酯
將DIPEA(11 ml,63 mmol)添加至(4'-氯聯苯-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲醇(中間體10，6.41 g，21.24 mmol)及4-氟苯甲酸乙基酯(6.25 ml,42.59 mmol)存於無水DMSO(25 ml)中之溶液中。在120℃下將所得溶液加熱20小時，並再添加三乙胺(12.2 ml,87.67 mmol)。在120℃下將溶液再加熱24小時且隨後在乙酸乙酯(500 ml)與飽和NH4Cl水溶液(250 ml)之間分配。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減低壓力下濃縮，獲得殘餘物。藉由管柱層析(ISCO，120 g二氧化矽管柱，用0→65% EtOAc/己烷溶析)純化此殘餘物，獲得呈對映異構體混合物形式之標題產物(5.12 g，產率：54%)。
使用對掌性SFC(Chiralpak IA管柱)分開標題產物之R及S對映異構體。
管柱尺寸：21×250 mm,5 μ
改性劑：35%異丙醇
流速(ml/min)：60
出口壓力(巴)：100
檢測(nm)：220
中間體11A(第一溶析化合物)
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯
第一溶析化合物具有4.97分鐘之保留時間。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.84(qd,1 H) 0.98-1.17(m,2 H) 1.27(t,3 H) 1.60-1.73(m,1 H) 1.85-1.95(m,1 H) 2.52-2.61(m,1 H) 2.63-2.74(m,1 H) 3.64-3.73(m,1 H) 3.80-3.90(m,1 H) 4.21(q,2 H) 4.31(dd,1 H) 5.23(d,1 H) 6.85(d,2 H) 7.14(dd,1 H) 7.28-7.38(m,3H) 7.43(td,1 H) 7.46-7.52(m,2 H) 7.56-7.62(m,1H) 7.71(d,2 H)。
LCMS：(ESI) m/z 450[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：DCM
[α]=+107
中間體11B(第二溶析化合物)
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(S)-乙基酯
第二溶析化合物具有6.72分鐘之保留時間。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.84(qd,1 H) 0.98-1.17(m,2 H) 1.27(t,3 H) 1.61-1.73(m,1 H) 1.85-1.94(m,1 H) 2.52-2.61(m,1 H) 2.63-2.74(m,1 H) 3.65-3.73(m,1 H) 3.80-3.89(m,1 H) 4.21(q,2 H) 4.31(dd,1 H) 5.23(d,1 H) 6.85(d,2 H) 7.14(dd,1 H) 7.28-7.38(m,3 H) 7.43(td,1 H) 7.46-7.52(m,2 H) 7.56-7.62(m,1 H) 7.71(d,2 H)。
LCMS：(ESI) m/z 450[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：DCM
[α]=-116
中間體12
4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯
在0℃下將2,6-二甲基吡啶(1.128 ml,9.68 mmol)添加至4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯(中間體11A(第一溶析化合物)，1.74 g，3.87 mmol)存於DCM(10 ml)中之溶液中。在0℃下經由注射器逐滴添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基甲矽烷基酯(1.3 ml,5.81 mmol)並將所得混合物升溫至室溫且維持10分鐘。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，80 g矽管柱，用0→10% EtOAc/己烷溶析)將其純化，獲得標題產物(2.1 g，產率：幾乎定量)。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm-0.23(s,3 H)-0.06(s,3 H) 0.86(s,9 H) 1.22-1.48(m,6 H) 1.73-1.83(m,1 H) 2.53-2、70(m,2 H) 3.70-3.78(m,1 H) 3.80-3.89(m,1 H) 4.32(q,2 H) 4.56-4.65(m,1 H) 6.82(d,2 H) 7.10-7.15(m,1 H) 7.22(d,2 H) 7.28-7.33(m,1 H) 7.36-7.43(m,3 H) 7.59(d,1 H) 7.89(d,2 H)。
LCMS：(ESI) m/z 564[M+H]+。
中間體13
(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
將氫氧化鋰(1.42 g,59.29 mmol)添加至4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯(中間體12，3.83 g，6.78 mmol)存於THF(27 ml)、MeOH(9 ml)及水(1 ml)中之混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌過夜且隨後在減低壓力下去除揮發物。藉由管柱層析(ISCO，80 g二氧化矽管柱，用0→80% EtOAc/己烷溶析)純化濃縮物，獲得標題產物(3.24 g，產率：89%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-e2) δ ppm-0.23(s,3 H)-0.06(s,3 H) 0.85(s,9 H) 1.19-1.49(m,3 H) 1.52-1.64(m,1 H) 1.70-1.80(m,1 H) 2.57-2.73(m,2 H) 3.75-3.84(m,1 H) 3.85-3.94(m,1 H) 4.61(d,J=4.80 Hz,1 H) 6.82(d,J=9.09 Hz,2 H) 7.13(dd,J=7.58,1.26 Hz,1 H) 7.24(d,J=8.34 Hz,2 H) 7.30(td,J=7.45,1.52 Hz,1 H) 7.35-7.45(m,3 H) 7.60(d,J=7.83 Hz,1 H) 7.85-7.92(m,2 H)。
LCMS: m/z 536[M+H]+。
中間體14
4-(二甲基胺基)-1-羥基-4-側氧基丁-2-基胺基甲酸(R)-苄基酯
在室溫下用氣態二甲基胺將5-側氧基四氫呋喃-3-基胺基甲酸(R)-苄基酯(中間體3，18.4 g，7.8 mmol)存於THF(100 ml)中之溶液吹掃5分鐘。在室溫下攪拌14小時後，將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由管柱層析(矽膠，首先用50%乙酸乙酯/己烷隨後用100%丙酮溶析)純化，獲得標題產物(20 g，產率：91.5%)。
中間體15
4-(二甲基胺基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基甲酸(R)-苄基酯
將二苯基二硫(55.8 g,0.3 mol)及Bu3P(75 ml,0.3 mol)依序添加至4-(二甲基胺基)-1-羥基-4-側氧基丁-2-基胺基甲酸(R)-苄基酯(中間體14，48 g，0.17 mol)存於甲苯(100 ml)中之溶液中。在80℃下將所得混合物加熱8小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中去除揮發物。藉由管柱層析(矽膠，7 cm高度x 14 cm寬度，用己烷溶析，隨後用10:1、2:1之後1:1己烷/乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，獲得標題產物(40 g，產率：63%)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 2.59(m,2H),2.79(s,3H),2.89(s,3H),3.12(m,2H),4.71(m,1H),4.02(m,1H),5.01(s,2H),7.18(t,1H),7.26-7.41(m,10H)。
LCMS(ESI) m/z 373(M+H)+。
中間體16
(R)-3-胺基-N,N-二甲基-4-(苯硫基)丁醯胺
在室溫下將4-(二甲基胺基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基甲酸(R)-苄基酯(中間體15，40 g，0.10 mol)存於40%存於乙酸中之HBr(100 ml)中之懸浮液攪拌16小時且反應混合物在此期間變得均勻。將混合物濃縮至乾燥，用水(200 ml)及AcOH(200 ml)稀釋且用二***(3x 50 ml)洗滌。用固體Na2CO3使水相達到約pH 8-9並用CH2Cl2(5x)萃取。將合併的有機相乾燥(MgSO4)並在減低壓力下濃縮以獲得標題產物(15 g,59%)，將該產物不進一步純化即用於製備中間體17。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 2.37(dd,1H),2.51(dd,1H),2.79(s,3H),2.89(dd,1H),2.91(s,3H),3.05-3.20(m,2H),3.32(m,2H),7.16(t,1H),7.30(dd,2H),7.35(d,2H)。
LCMS(ESI) m/z 239(M+H)+。
中間體17
(3R)-4-N 1 ,N 1 -二甲基胺-1-(苯硫基)丁-2-胺
經由加料漏斗用BH3．THF複合物溶液(16 ml，存於THF中之1 M溶液，16 mmol)逐滴處理(R)-3-胺基-N,N-二甲基-4-(苯硫基)丁醯胺(中間體16，1.0 g，4.2 mmol)存於THF(30 ml)中之溶液。在室溫下將所得深色溶液攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用5 ml MeOH逐滴處理，從而劇烈地產生氣體。在停止氣體產生後，將反應混合物濃縮至乾燥，在MeOH(35 ml)及濃HCl(5 ml)中重構並使其回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮至乾燥並在飽和NaHCO3水溶液與CH2Cl2之間分配。用CH2Cl2(3x)萃取水相且用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌合併的有機相，乾燥(MgSO4)並在減低壓力下濃縮。在減低壓力下濃縮揮發物，獲得殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，用經NH3(g)飽和之CH2Cl2、5%存於經NH3(g)飽和之CH2Cl2中之MeOH、10% MeOH/經NH3(g)飽和之CH2Cl2與13% MeOH/經NH3(g)飽和之CH2Cl2之分級梯度溶析)將其純化，獲得標題產物(0.3 g，產率：32%)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.31(m,1 H),1.64(m,1 H),2.08(m,6 H),2.25(m,2 H),2.78(m,1 H),2.98(m,1 H),7.17(m,1 H),7.35(m,4 H)。
LCMS(ESI) m/z 225(M+H)+。
中間體18
4-氟-3-硝基苯磺醯胺
在80℃下將2-氟硝基苯(14.1 g,0.10 mol)存於氯磺酸(30 ml)中之溶液加熱10小時。在將反應混合物冷卻至室溫後，將其小心地傾倒至存於藉由冰有效冷卻之500 ml愛倫美氏燒瓶(Erlenmeyer flask)中之冰(約100 g)上。用二***(2×200 ml)萃取所得混合物，並在減低壓力下濃縮合併的有機萃取物。將殘餘物溶解於70 ml 1:1(v/v) THF/CH2Cl2中，冷卻至-78℃並用濃氫氧化銨(7.5 ml)小心地處理。將冷混合物傾倒至5 M HCl水溶液(50 ml)中，分開各層，用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取水相且用4 M HCl水溶液、鹽水洗滌合併的有機相，並乾燥(MgSO4)。在減低壓力下去除揮發物，獲得固體。自乙酸乙酯及己烷重結晶所得固體，獲得標題化合物(15 g,70%)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ) 8.53(dd,1H),8.20(ddd,1H),7.87(dd,1H),7.72(s,2H)。
LCMS(ESI) m/z 219(M-H)-。
中間體19
(R)-4-(4-(二甲基胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
用4-氟-3-硝基苯磺醯胺(中間體18，24.9 mg，0.11 mmol)一次性處理(R)-N1,N1-二甲基胺-4-(苯硫基)丁烷-1,3-二胺(中間體17，25 mg，0.11 mmol)存於DMF(5 ml)及DIPEA(0.01 ml)中之溶液並在室溫下將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物傾倒至水中並用EtOAc(2x 50 ml)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。在自EtOAc重結晶後，藉由管柱層析(矽膠，用經NH3(g)飽和之CH2Cl2、5%存於經NH3(g)飽和之CH2Cl2中之MeOH、10% MeOH/經NH3(g)飽和之CH2Cl2與13% MeOH/經NH3(g)飽和之CH2Cl2之步驟梯度溶析)純化殘餘物，獲得標題產物(31 mg，產率：66%)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.83(m,1 H),1.95(m,1 H),2.11(s,6 H),2.21(m,1 H),2.43(m,1 H),3.30(br m,2 H),3.39(m,2 H),4.10(m,1 H),7.06(d,1 H),7.17(t,2H),7.25(dd,2 H),7.30(d,2 H),7.70(dd,1 H),8.38(d,1 H),8.62(d,1 H)。
LCMS(ESI) m/z 425(M+H)+。
中間體20
1-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)六氫吡嗪
將2-(六氫吡嗪-1-基)乙醇(1.000 g,7.68 mmol)溶解於DCM(35.1 ml)中並依次添加吡啶(0.932 ml,11.52 mmol)及DMAP(0.094 g,0.77 mmol)。將第三丁基氯二苯基矽烷(2.368 ml,9.22 mmol)添加至該溶液中且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。在減低壓力下濃縮反應混合物且藉由管柱層析(ISCO，用10% MeOH/DCM溶析)純化濃縮物，獲得標題產物(2.73 g，產率：96%)。
LCMS：(ESI) m/z 369[M+H]+。
中間體21
(R)-4-(4-(4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
將HATU(0.915 g,2.41 mmol)及DIPEA(0.701 ml,4.01 mmol)依序添加至(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，1.0 g，2.01 mmol)及1-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)六氫吡嗪(中間體20，0.894 g，2.21 mmol)存於DMA(2.0 ml)中之溶液中。添加額外DMA(1.7 ml)並在室溫下將所得混合物攪拌2 hr。用EtOAc稀釋混合物並用H2O(2x)、1 N NaHSO4(水溶液)及飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層。乾燥(Na2SO4)有機層，並在減低壓力下濃縮，提供標題產物(2.0 g，產率：定量)，不進一步純化即將該標題產物用於製備中間體22。
LCMS：(ESI) m/z 849[M+H]+。
中間體22
(R)-4-(4-(4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
在氮氣氛下將(R)-4-(4-(4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體21，0.98 g，1.15 mmol)溶解於THF(4.6 ml)中，並添加硼烷-THF複合物溶液(1 M，存於THF中；6.93 ml，6.93 mmol)。用存於MeOH中之NH3(7 N,20 ml)稀釋該混合物並在室溫下攪拌過夜。在減低壓力下濃縮反應混合物，用EtOAc(75 ml)稀釋，用水(40 ml)洗滌，並乾燥(Na2SO4)。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得濃縮物，藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)將其純化，提供標題化合物(245 mg，產率：25%)。
LCMS：(ESI) m/z 835[M+H]+。
中間體23
2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-N-乙基乙胺
將咪唑(1.53 g,22.44 mmol)及第三丁基氯二苯基矽烷(4.63 g,16.83 mmol)存於DCM(10 ml)中之溶液依序添加至2-(乙基胺基)乙醇(1.099 ml,11.22 mmol)存於DCM(30ml)中之溶液中並在室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。用DCM稀釋該混合物並用1 N NaHSO4水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，在減低壓力下濃縮，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)將其純化，提供標題化合物(2.95 g，產率：80%)。
LCMS：(ESI) m/z 328[M+H]+。
中間體24
(R)-N-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)-N-乙基-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁醯胺
將存於THF(2.5 ml)中之2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-N-乙基乙胺(中間體23，0.263 g，0.80 mmol)、磷酸二乙酯4-側氧基苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基酯(0.480 g,1.60 mmol)及DIPEA(0.280 ml,1.60 mmol)依序添加至(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，0.4 g，0.80 mmol)存於THF(5.0 ml)中之溶液中且在室溫下將混合物攪拌3 hr。然後在減低壓力下濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋並用1 N NaHSO4水溶液及飽和水溶液NaHCO3洗滌有機層。乾燥(Na2SO4)有機層，在減低壓力下濃縮，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)將其純化，提供標題產物(590 mg，產率：91%)。
LCMS：(ESI) m/z 808[M+H]+。
中間體25
(R)-4-(4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
在氮氣氛下將(R)-N-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)-N-乙基-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁醯胺(中間體24，0.59 g，0.73 mmol)溶解於THF(4.6 ml)中，且添加硼烷-THF複合物溶液(1 M，存於THF中；2.2 ml，2.2 mmol)並在環境溫度下將所得溶液攪拌過夜。添加額外硼烷-THF複合物溶液(1 M，存於THF中；2.2 ml，2.2 mmol)。在環境下將所得混合物再攪拌6 hr。用存於MeOH(7 N,20 ml)中之NH3稀釋混合物並在室溫下攪拌過夜。在減低壓力下濃縮反應混合物，用EtOAc(75 ml)稀釋，用水(40 ml)洗滌，並乾燥(Na2SO4)。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得濃縮物，藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)將其純化，提供標題化合物(280 mg，產率：48%)。
LCMS：(ESI) m/z 796[M+H]+。
中間體26
2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-N-甲基乙胺
使用與針對中間體23合成所述者相似之程序利用2-(甲基胺基)乙醇(2.0 g,26.6 mmol)作為起始材料來製備標題化合物(4.1 g，產率：49%)。藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→100% DCM/10%存於具有1% NH4OH之DCM中之MeOH溶析)純化標題產物。
LCMS：(ESI) m/z 314[M+H]+。
中間體27
(R)-N-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)-N-甲基-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁醯胺
使用與針對中間體24合成所述者相似之程序利用(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，400 mg，0.8 mmol)及2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-N-甲基乙胺(中間體26，251 mg，0.8 mmol)作為起始材料來製備標題產物(590 mg，產率：93%)。藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)純化標題產物。
LCMS：(ESI) m/z 794[M+H]+。
中間體28
(R)-4-(4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
使用與針對中間體25合成所述者相似之程序利用(R)-N-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)-N-甲基-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁醯胺(中間體27，590 mg，0.74 mmol)作為起始材料來製備標題化合物(230 mg，產率：40%)。藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)來純化標題化合物。
LCMS：(ESI) m/z 780[M+H]+。
中間體29
雙(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)胺
使用與針對中間體23合成所述者相似之程序利用2,2'-氮烷二基二乙醇(1.0 g,9.51 mmol)作為起始材料來製備標題化合物(4.8 g，產率：87%)。藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→50% EtOAc/己烷溶析)來純化標題產物。
LCMS：(ESI) m/z 582[M+H]+。
中間體30
(R)-N,N-雙(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁醯胺
使用與針對中間體24合成所述者相似之程序利用(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，600 mg，1.2 mmol)及雙(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)胺(中間體29，0.700 g，1.20 mmol)作為起始材料來製備標題產物(1.06 g，產率：83%)。藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)來純化標題產物。
LCMS：(ESI) m/z 1062[M+H]+。
中間體31
(R)-4-(4-(雙(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
使用與針對中間體25合成所述者相似之程序利用(R)-N,N-雙(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁醯胺(中間體30，1.05 g，0.99 mmol)作為起始材料來製備標題產物(800 mg，產率：77%)。藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→50% EtOAc/己烷溶析)來純化標題產物。
LCMS：(ESI) m/z 1048[M+H]+。
中間體32
4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
將(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，56.5 mg，0.11 mmol)、(R)-4-(4-(4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體22，80 mg，0.1 mmol)、DMAP(35.1 mg,0.29 mmol)及EDC(36.7 mg,0.19 mmol)置於50 ml燒瓶中並用氮沖洗。添加DCM(0.96 ml)，並在室溫下將該溶液攪拌過夜。用DCM(40 ml)稀釋反應混合物並依次用1 N硫酸氫鈉(35 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(40 ml)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，並在減低壓力下蒸發，獲得標題產物(147 mg，產率：定量)，不進一步純化即將該標題產物用於製備實例1。
LCMS：(ESI) m/z 1354[M+H]+。
中間體33
4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(二甲基胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對中間體32合成所述相似之程序利用(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，249.6 mg，0.47 mmol)及(R)-4-(4-(二甲基胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺(中間體19，208.8 mg，0.49 mmol)來製備標題產物(162.8 mg，產率：32%)。藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠管柱，用0→10% MeOH/DCM溶析)來純化標題產物。
1H NMR(300 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm-0.24(s,3 H)-0.07(s,3 H)0.86(s,9 H)1.47-1.62(m,1 H)1.68-1.81(m,1 H)2.04-2.18(m,1 H)2.43(s,6 H)2.50-2.77(m,4 H)3.15(d,J=5.84 Hz,2 H)3.65-3.87(m,2 H)4.07(s,1 H)4.60(d,1 H)6.68-6.82(m,3 H)7.08-7.45(m,12 H)7.54-7.63(m,1 H)7.70(d,2 H)7.75-7.84(m,1 H)8.64(s,2 H)。
LCMS: m/z 942[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=-13°
中間體34
N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺
向(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體40，1.64 g，3.89 mmol)、(R)-4-(4-((2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體67，2.68 g，4.09 mmol)、DMAP(0.95 g,7.78 mmol)及二氯甲烷(41 ml)之黃色溶液中添加EDC(1.492 g,7.78 mmol)。在攪拌16小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物。分開各層並用二氯甲烷(x2)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，330 g SiO2，等梯度50%存於己烷中之乙酸乙酯持續50分鐘，然後50→65%存於己烷中之乙酸乙酯持續30分鐘，隨後65→100%存於己烷中之乙酸乙酯持續20 min且然後0→10%存於乙酸乙酯中之甲醇持續20分鐘)來純化濃縮物，獲得標題產物(3.25 g，產率：79%)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6，在27℃下) δ 10.09(br. s,0.4H),8.11(d,1H),7.90-8.00(m,1H),7.68(d,2H),7.59(d,1H),7.10-7.54(m,12H),6.89(d,2H),6.75(d,2H),5.21(d,1H),4.24-4.39(m,1H),4.04(d,1H),3.73(br. s.,3H),3.52-3.66(m,1H),3.19-3.38(m,2H),2.67-3.01(m,4H),2.39-2.66(m,5H),2.00(s,3H),1.53-1.71(m,1H),0.96-1.15(m,2H),0.83-0.93(m,1H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
19F NMR(282 MHz,DMSO-d6) δ-78.91(3F)。
LCMS：(ESI) m/z 1059.4,1061.4[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.14 g/dL
燈：鈉波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=-2
中間體34A
4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對中間體32合成所述相似之程序利用4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，56.7 mg，0.11 mmol)及(R)-4-(4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體28，75 mg，0.10 mmol)作為起始材料來製備標題產物(110 mg，產率：88%)。藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠管柱，用0→30% EtOAc/己烷溶析)來純化標題產物。
中間體35
4-(3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-甲酸(S)-第三丁基酯及4-(3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-甲酸(R)-第三丁基酯之對映異構體混合物
將六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(2.448 g,13.15 mmol)溶解於乙醇(44.0 ml)中且將環氧氟丙烷(1.00 g,13.15 mmol)添加至該溶液中並在50℃下將所得反應混合物攪拌過夜。反應混合物冷卻至室溫，在減低壓力下濃縮並在高度真空下乾燥過夜，獲得呈對映異構體混合物形式之標題產物(0.345 g，產率：定量)。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 4.59-4.46(m，1 H),4.45-4.32(m,1 H),3.98(m,1 H),3.52-3.46(m,4 H),2.66-2.55(m,3 H),2.47-2.38(m,3 H),1.47(s,9 H)。
LCMS:(ESI) m/z 263[M+H]+。
中間體36
4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-甲酸(S)-第三丁基酯及4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-甲酸(R)-第三丁基酯之對映異構體混合物
將4-(3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-甲酸(S)-第三丁基酯及4-(3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-甲酸(R)-第三丁基酯之對映異構體混合物(中間體35，3.45 g，13.15 mmol)溶解於DMF(39.0 ml)中並添加咪唑(1.790 g,26.30 mmol)。將第三丁基二苯基氯矽烷(5.06 ml,19.73 mmol)添加至該溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋反應混合物並用H2O(2x)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並藉由SFC層析用90% CO2/10% MeOH溶析來純化，以提供呈對映異構體混合物形式之標題產物(3.77 g，產率：57%)。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.73-7.70(m,4H),7.46-7.40(m,6H),4.49-4.37(m,2 H),3.92(m,1 H),3.50(m,1H),3.30-3.20(m,4 H),2.45-2.32(m,2 H),2.22-2.14(m,3 H),1.44(s,9 H),1.07(s,9H)。
LCMS：(ESI) m/z 501[M+H]+。
中間體37
(S)-1-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪化合物及(R)-1-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪之對映異構體混合物
將4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-甲酸(S)-第三丁基酯及4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-甲酸(R)-第三丁基酯之對映異構體混合物(中間體36，3.7 g，7.39 mmol)溶解於DCM(31.0 ml)中並添加TFA(5.69 ml,73.89 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，在減低壓力下濃縮並在真空下乾燥過夜，以提供標題產物(3.12 g，產率：82%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.68-7.63(m,4 H),7.50-7.41(m,6H),4.48(m,1H),4.36(m,1H),3.97(m,1H),2.72(m,4H),2.40-2.27(m,2H),2.24-2.20(m,4H),1.00(s,9H)。
LCMS：(ESI) m/z 401[M+H]+。
中間體38
4-((R)-4-(4-((R)-2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺及4-((R)-4-(4-((S)-2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺之非對映異構體混合物
將存於THF(1.5 ml)中之(S)-1-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪化合物及(R)-1-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪之對映異構體混合物(中間體37，0.194 g，0.48 mmol)、磷酸二乙酯4-側氧基苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基酯(0.276 g,0.92 mmol)及DIPEA(0.161 ml,0.92 mmol)依序添加至(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，0.23 g，0.46 mmol)存於THF(3.0 ml)中之溶液中並在室溫下將混合物攪拌過夜。在減低壓力下濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋並用1 N NaHSO4水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層。乾燥(Na2SO4)有機層，在減低壓力下濃縮，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)將其純化，提供標題產物(280 mg，產率：69%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 8.18(d,1H),7.83-7.79(m,2H),7.73-7.68(m,4H),7.48-7.23(m,11H),6.62(d,1H),4.51-4.44(m,1H),4.39-4.32(m,1H),4.19-4.09(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.37-3.22(m,4H),3.15-3.10(m,2H),2.78(dd,1H),2.56(dd,1H),2.42-2.32(m,2H),2.20-2.08(m,4H),1.05(s,9H)。
LCMS：(ESI) m/z 881[M+H]+。
中間體39
4-((R)-4-(4-((R)-2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺及4-((R)-4-(4-((S)-2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺之非對映異構體混合物
使用與針對中間體25合成所述者相似之程序利用4-((R)-4-(4-((R)-2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺及4-((R)-4-(4-((S)-2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺之非對映異構體混合物(中間體38，0.24 g，0.27 mmol)作為起始材料來製備標題產物(130 mg，產率：55%)。
藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠管柱，用0→50% DCM/MeOH/NH3(10:1:0.1)溶析)來純化標題產物。
LCMS：(ESI) m/z 867[M+H]+。
中間體40
(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
在50℃下將4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯(中間體11A(第一溶析化合物)，5.37 g，11.93 mmol)存於THF(160 ml)、水(40 ml)及甲醇(40 ml)中之溶液攪拌過夜。在減低壓力下去除揮發物並用水(100 ml)稀釋所得殘餘物。用1 N HCl水溶液(35 ml)將溶液之pH調節至約5，以促進沉澱形成。經由過濾收集白色固體並用水(約150 ml)洗滌。在50℃下將濾餅在真空下乾燥過夜，以提供標題產物(4.0 g，產率：79%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.63(qd,3.79 Hz,1 H) 0.72-1.00(m,2 H) 1.35-1.49(m,1 H) 1.67(d,1 H) 2.28-2.39(m,1 H) 2.46(t,1 H) 3.43(d,1 H) 3.59(d,1 H) 4.09(d,1 H) 6.63(d,2 H) 6.91(dd,1 H) 7.05-7.23(m,4 H) 7.23-7.29(m,2 H) 7.36(d,1 H) 7.47(d,2 H)。
LCMS：(ESI) m/z 422[M+H]+。
中間體41
雙(2-羥基乙基)胺基甲酸苄基酯
在0℃下經15分鐘時間用Cbz-Cl(10.25 ml,69.17 mmol)逐滴處理2,2'-氮烷二基二乙醇(7.3 ml,76.09 mmol)、碳酸鈉(18.33 g,172.94 mmol)、丙酮(125 ml)及水(125 ml)之懸浮液。在0℃下將懸浮液再攪拌3小時。用水(500 ml)稀釋懸浮液並用CHCl3(2×250 ml)萃取。經硫酸鈉乾燥合併的有機萃取物，過濾並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，用MeOH/DCM 0→10%溶析40分鐘)來純化濃縮物，獲得標題化合物(12.5 g，產率：76%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 3.04-3.22(m,1 H) 3.28-3.43(m,1 H) 3.51(br. s.,4 H) 3.80(d,4 H) 5.16(s,2 H) 7.24-7.60(m,5 H)。
LCMS：(ESI) m/z 262[M+Na]+。
中間體42
雙(2-(二第三丁氧基磷醯基氧基)乙基)胺基甲酸苄基酯
用1H-四唑(1.58 g,22.57 mmol)處理雙(2-羥基乙基)胺基甲酸苄基酯(中間體41，1.8 g，7.52 mmol)、二第三丁基二乙基亞磷醯胺(5.6 ml,18.81 mmol)及THF(80 ml)之溶液。在環境溫度下將混合物攪拌30 min，隨後冷卻至-78℃並經2分鐘時間逐份添加m-CPBA(7.42 g,30.09 mmol)。在-78℃下將混合物攪拌20分鐘並升溫至室溫。在減低壓力下使揮發物減至總體積之2/3，同時使水浴保持在30℃下。用乙酸乙酯(300 ml)稀釋濃縮物，用10%亞硫酸氫鈉水溶液(100 ml)、飽和NaHCO3水溶液(4x100 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，330g矽膠管柱，用0→20%存於DCM中之MeOH溶析53分鐘)將其純化，獲得標題化合物(2.5 g，產率：53%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 1.42-1.51(m,36 H) 3.58-3.66(m,4 H) 3.99-4.12(m,4 H) 5.16(s,2 H) 7.39(d,5 H)。
LCMS：(ESI) m/z 624[M+H]+。
中間體43
二磷酸2,2'-氮烷二基雙(乙烷-2,1-二基)酯二第三丁基酯
在氫氣氛下將碳載Pd(5%,0.64 g,0.30 mmol)、雙(2-(二第三基丁氧基磷醯基氧基)乙基)胺基甲酸苄基酯(中間體42,2.500 g，4.01 mmol)與MeOH(50 ml)之混合物攪拌2小時。藉助Celite墊過濾觸媒並在減低壓力下濃縮濾液，獲得標題化合物(1.65 g,84%)，不進一步純化即將該標題化合物用於製備中間體44。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.48-1.58(m,36 H) 2.93(s,4 H) 3.99-4.22(m,4 H)
LCMS: m/z 490[M+H]+。
中間體44
二磷酸(R)-二第三丁基酯2,2'-(4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁基氮烷二基)雙(乙烷-2,1-二基)酯
二磷酸2,2'-氮烷二基雙(乙烷-2,1-二基)酯二第三丁基酯
用三乙醯氧基硼氫化鈉(242 mg,1.14 mmol)處理二磷酸2,2'-氮烷二基雙(乙烷-2,1-二基)酯二第三丁基酯(中間體43，336 mg，0.69 mmol)、(R)-4-(4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體45，276 mg，0.57 mmol)及DCM(10 ml)之溶液。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。用DCM(20 ml)稀釋反應混合物並用碳酸氫鈉(飽和，30 ml)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，用0→10%存於DCM中之MeOH溶析19分鐘)來純化濃縮物，獲得標題化合物(311 mg，產率：57%)。
1H NMR(300 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 1.36-1.52(m,36 H) 1.65(s,1 H) 2.04(s,1 H) 2.45-2.94(m,6 H) 3.21(d,2H)3.83(q,4 H)4.05-4.31(m,1 H)5.76(s,2 H)6.95(d,2 H)7.19-7.49(m,5 H)7.96-8.09(m,1 H)8.19(d,1 H)。
LCMS：(ESI) m/z 956[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：二氯甲烷
[α]=+12
中間體45
(R)-4-(4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
將4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(R)-甲基酯(中間體7，3.1 g，6.05 mmol)存於DCM(155 ml)中之混合物冷卻至-78℃並逐滴添加存於庚烷中之DIBAL-H(18.1 ml,18.1 mmol)。在完成添加後，在-78℃下將混合物攪拌3小時。依序添加甲醇(8 ml)及羅謝爾氏鹽(Rochelle's salt)水溶液(15.0 ml)，並將反應混合物升溫至室溫。將水(150 ml)添加至反應物中，並分開各層。用水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，並在真空中濃縮，獲得標題化合物(2.9 g，產率：幾乎定量)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.99(dd2 H) 3.09-3.23(m,2 H) 4.22(br. s.,1 H) 4.78(s,1 H) 6.59(d,1 H) 7.19(d,1 H) 7.30-7.50(m,3 H) 7.88(dd,1 H) 8.28(d,1 H) 9.77(s,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 481[M-H]+。
在規模大於3.1 g時，在-78℃下中間體7會自二氯甲烷溶液中沉墜出來。因此，對於涉及>3.1 g之中間體7之還原而言，應顛倒添加順序以在-78℃下將中間體7存於四氫呋喃中之溶液添加至DIBAL-H溶液中，同時維持-70℃之內部反應溫度。在完成中間體7添加後，攪拌反應物並以與上文所述相同之方式處理。
中間體46
二磷酸二第三丁基酯2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基氮烷二基)雙(乙烷-2,1-二基)酯
在環境溫度下將二磷酸(R)-二第三丁基酯2,2'-(4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁基氮烷二基)雙(乙烷-2,1-二基)酯(中間體44，311 mg，0.33 mmol)、(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體40，137 mg，0.33 mmol)、EDC(125 mg,0.65 mmol)、DMAP(79 mg,0.65 mmol)、三乙胺(0.1 ml,0.65 mmol)及DCM(10 ml)之溶液攪拌72小時。在減低壓力下去除揮發物並藉由管柱層析(ISCO，80 g矽膠管柱，用0→10%存於DCM中之MeOH溶析19分鐘)來純化濃縮物，獲得標題化合物(258 mg，產率：58%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 0.92-1.37(m,3 H) 1.37-1.55(m,37 H) 1.56-1.89(m,3 H) 2.04(s,2 H) 2.54-2.89(m,8 H) 3.20(dd,2 H) 3.68-3.80(m,1 H) 3.85-4.00(m,5 H) 4.02-4.10(m,1 H) 4.40-4.60(m,1 H) 6.67-6.92(m,3 H) 7.09-7.55(m,13 H) 7.56-7.73(m,3 H) 8.07-8.21(m,1 H) 8.40(d,1 H)。
LCMS：(ESI) m/z 1359[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：二氯甲烷
[α]=+14
中間體47
乙基(2-羥基乙基)胺基甲酸苄基酯
在0℃下將氯甲酸苄酯(5.91 g,34.67 mmol)及三乙胺(5.2 ml)依序添加至2-(乙基胺基)乙醇(3.0 g,33.66 mmol)存於DCM(180 ml)中之溶液中。去除冰浴並在環境溫度下將反應混合物攪拌過夜。用10%檸檬酸(100 ml)及H2O(2×100 ml)洗滌溶液並在真空中濃縮。乾燥(MgSO4)有機相，在減低壓力下濃縮，並藉由管柱層析(ISCO，矽膠管柱，用60→100% EtOAc/己烷溶析14分鐘)來純化濃縮物，獲得標題化合物(7.29 g，產率：97%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δppm 1.16(t,3 H) 3.29-3.53(m,4 H) 3.79(br. s.,2 H) 5.17(s,2 H) 7.27-7.45(m,5 H)。
中間體48
2-(二第三丁基丁氧基磷醯基氧基)乙基(乙基)胺基甲酸苄基酯
用四唑(1.57 g,22.39 mmol)一次性處理乙基(2-羥基乙基)胺基甲酸苄基酯(中間體47，1.0 g，4.48 mmol)及二第三丁基二乙基亞磷醯胺(4.47 ml,16.1 mmol)存於THF(146 ml)中之溶液。在室溫下將所得混合物攪拌50分鐘且澄清溶液變渾濁。使用丙酮/乾冰浴(約-77℃)將混合物冷卻並經約1分鐘時程添加m-CPBA(6.96 g)。在該等條件下將混合物攪拌20分鐘且隨後經10分鐘使其升溫至室溫。添加亞硫酸氫鈉(水溶液，10% w/v，3.41 ml)且將混合物攪拌10分鐘，在真空中濃縮，用EtOAc(200 ml)稀釋，並用亞硫酸氫鈉(水溶液，100 ml)及NaHCO3(水溶液，5% w/v，100 ml)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在減低壓力下蒸發。藉由管柱層析(ISCO，矽膠管柱，用0→100%存於己烷中之EtOAc溶析)來純化濃縮物，獲得標題化合物(1.1 g，產率：60%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.28(t,3 H) 1.40-1.53(s,18 H) 2.97-3.08(m,2 H) 3.56(d,2 H) 3.97-4.17(m,2 H) 5.15(s,2 H) 7.29-7.42(m,5 H)。
中間體48A
基於下文所述程序指派中間體48之立體化學：
步驟1：將吡啶(0.207 ml,2.56 mmol)及DMAP(0.021 g,0.17 mmol)添加至(S)-嗎啉-2-基甲醇(A,Tyger Scientific公司，0.2 g,1.71 mmol)存於DCM(5.0 ml)中之溶液中，隨後添加第三丁基氯二苯基矽烷(0.526 ml,2.05 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌48小時。在減低壓力下濃縮反應混合物且藉由管柱層析(ISCO，用10% MeOH/DCM溶析)來純化濃縮物，以提供(S)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉B(中間體48B，0.26 g，產率：43%)。
LCMS: m/z 356[M+H]+。
步驟2：(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，1.51 g，3.03 mmol)添加至(S)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉(中間體48B，1.185 g，3.33 mmol)存於DMF(9.04 ml)中之溶液中，隨後依序添加DIPEA(1.058 ml,6.06 mmol)、EDC(0.871 g,4.54 mmol)及HOBT(0.696 g,4.54 mmol)。
在室溫下將所得反應混合物攪拌過夜且隨後用EtOAc稀釋。用H2O(2x)、1 N NaHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機相。乾燥(Na2SO4)有機層且在減低壓力下濃縮，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，用50%EtOAc/己烷溶析)將其純化，以提供4-((2R)-4-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體48C，2.380 g，產率：94%)。
LCMS: m/z 837[M+H]+。
步驟3：將BH3‧THF複合物(0.6 ml,0.6 mmol)之溶液緩慢添加至4-((2R)-4-(2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體48C，0.083 g，0.10 mmol)及THF(0.4 ml)之溶液中並在室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。用NH3存於MeOH(7 N,20 mL)中之溶液稀釋該混合物並在室溫下攪拌過夜。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，用EtOAc將其稀釋。用H2O(2x)洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減低壓力下濃縮，以提供4-((R)-4-((S)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體48D，0.030 g，37%)，在對先前所測試對掌性HPLC條件進行檢查後，該產物匹配中間體48。
LCMS: m/z 822[M+H]+。
中間體49
磷酸二第三丁基酯2-(乙基胺基)乙基酯
將2-(二第三丁基丁氧基磷醯基氧基)乙基(乙基)胺基甲酸苄基酯(中間體48，0.9 g，2.17 mmol)溶解於甲醇(5 ml)中，並添加5%炭載Pd(0.10 g)。在室溫下將反應混合物在氫氣氛下攪拌過夜。過濾反應混合物並在真空中濃縮，獲得標題化合物(0.57 g，產率：94%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.15(t,3 H) 1.42-1.55(m,18 H) 2.72(d,2 H) 2.84-2.96(m,2 H) 4.04-4.14(m,2 H)。
中間體50
磷酸(R)-二第三丁基酯2-(乙基(4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁基)胺基)乙基酯
在室溫下將磷酸二第三丁基酯2-(乙基胺基)乙基酯(中間體49，455 mg，1.62 mmol)存於1,2-二氯乙烷(0.5 ml)中之溶液添加至(R)-4-(4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體45，0.78 g，1.62 mmol)及1,2-二氯乙烷(10.0 ml)之溶液中。在室溫下將所得反應混合物攪拌15分鐘並添加固體三乙醯氧基硼氫化鈉(0.514 g,2.42 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌4小時。將NaOH(水溶液，0.5 N，40 ml)及DCM(20 ml)之溶液添加至反應混合物中。在室溫下攪拌15 min後，分開各層。分開後，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO，矽膠，用0→100% EtOAc/己烷溶析)來純化濃縮物，獲得標題化合物(610 mg，產率：50%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.96(t,3 H) 1.32-1.53(m,18 H) 1.58(s,3 H) 2.37-2.60(m,4 H) 3.10(d,2 H) 3.71(d,2 H) 3.91-4.08(m,1 H) 5.43(s,2 H) 6.75(d,1 H) 6.98(d,1 H) 7.27-7.44(m,4 H) 7.93(dd,1 H) 8.26(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 746[M-H]+。
中間體51
2-羥基乙基(甲基)胺基甲酸苄基酯
依照與針對中間體47所述相似之程序利用2-(甲基胺基)乙醇(2.3 g,30.62 mmol)作為起始材料，隨後藉由管柱層析(ISCO，矽膠管柱，用60→100% EtOAc/己烷溶析14分鐘)來純化，獲得標題產物(5.96 g，產率：93%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.25(br. s.,1 H) 3.02(s,3 H) 3.48(t,2 H) 3.78(br. s.,2 H) 5.15(s,2 H) 7.21-7.44(m,5 H)。
中間體52
2-(二第三丁基丁氧基磷醯基氧基)乙基(甲基)胺基甲酸苄基酯
依照與針對中間體48所述相似之程序利用2-羥基乙基(甲基)胺基甲酸苄基酯(中間體51，0.46 g，2.20 mmol)作為起始材料，隨後藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)來純化，獲得標題產物(590 mg，產率：67%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.39-1.53(m,18 H) 2.95-3.09(m,3 H) 3.56(d,2 H) 4.07(dd,2 H) 5.15(s,2 H) 7.25-7.43(m,5 H)。
中間體53
磷酸二第三丁基酯2-(甲基胺基)乙基酯
依照與針對中間體49所述相似之程序利用2-(二第三丁基丁氧基磷醯基氧基)乙基(甲基)胺基甲酸苄基酯(中間體52，0.59 g，1.47 mmol)作為起始材料，獲得標題產物(370 mg，產率：95%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.48-1.55(m,18 H)2.67(s,3 H)3.11-3.22(m,2 H)4.21-4.36(m,2 H)。
中間體54
磷酸(R)-二第三丁基酯2-(甲基(4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁基)胺基)乙基酯
依照與針對中間體50所述相似之程序利用(R)-4-(4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體45，0.68 g，1.4 mmol)及磷酸二第三丁基酯2-(甲基胺基)乙基酯(中間體53，0.37 mg，1.4 mmol)作為起始材料，隨後藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)來純化，獲得標題產物(640 mg，產率：62%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.35-1.52(m,18 H)2.21(s,3 H)2.54(br. s.,2 H)3.10(t,2 H)3.80(br. s.,3 H)3.96-4.11(m,2 H)5.45(br. s.,2 H)6.84(d,1 H)7.04(s,1 H)7.27-7.44(m,4 H)7.98(dd,1 H)8.25(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 732[M-H]+。
中間體55
磷酸二第三丁基酯2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯
向(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體40，88 mg，0.20 mmol)、EDC(77 mg，0.40 mmol)及DMAP(49 mg,0.40 mmol)、三乙胺(28 μl,0.20 mmol)存於5 ml DCM中之溶液中添加磷酸(R)-二第三丁基酯2-(乙基(4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁基)胺基)乙基酯(中間體50,150 mg，0.20 mmol)。
在室溫下將反應物攪拌過夜。用DCM(20 ml)稀釋反應溶液並用水(30 ml)洗滌。用DCM(30 ml)萃取水層並經硫酸鈉乾燥合併的有機層，且在真空中濃縮為油狀物。藉由管柱層析(ISCO，0→100% EtOAc/己烷，隨後0→10%MeOH/EtOAc)純化此材料，以提供標題化合物(137 mg，產率：59%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.85-1.10(m,4 H) 1.16-1.35(m,1 H) 1.48(d,18 H) 1.81(br. s.,3 H) 2.40-2.88(m,8 H) 3.11(d,2 H) 3.62-3.76(m,1 H) 3.93(d,4 H)4.50(d,1 H) 6.58-6.70(m,1 H) 6.77(d,2 H) 7.11-7.51(m,12 H) 7.54-7.70(m,3 H) 8.12(br. s.,1 H) 8.38(s,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 1150[M-H]+。
中間體56
磷酸二第三丁基酯2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯
依照與針對中間體55所述相似之程序利用(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體40，63 mg，0.14 mmol)及磷酸(R)-二第三丁基酯2-(甲基(4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁基)胺基)乙基酯(中間體54，105 mg，0.14 mmol)作為起始材料，隨後藉由管柱層析(ISCO，0→100% EtOAc/己烷，隨後0→10% MeOH/EtOAc)來純化，獲得標題產物(98 mg，產率：60%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.97-1.12(m,2 H) 1.48(d,21 H) 1.79(br. s.,4 H) 2.27(br. s.,3 H) 2.68(br. s.,7 H) 3.10(br. s.,2 H) 3.69(br. s.,1 H) 3.81-4.09(m,4 H) 4.50(d,1 H) 6.55-6.68(m,1 H) 6.78(d,2 H) 7.12-7.52(m,12 H) 7.53-7.67(m,3 H) 8.13(d,1 H) 8.39(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 1138[M+H]+。
中間體57
4-(2-氯乙基)六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯
將六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.00 g,4.54 mmol)及K2CO3(1.255 g,9.08 mmol)溶解於乙腈(12.87 ml)中以形成懸浮液。在室溫下將1-溴-2-氯乙烷(2.3 ml,27.24 mmol)添加至反應混合物中並在此溫度下將所得混合物攪拌96小時。過濾反應混合物，並在減低壓力下濃縮濾液。藉由管柱層析(ISCO，矽膠管柱，用0→100%存於己烷中之EtOAc溶析)來純化，獲得標題化合物(0.64 g，產率：50%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.28-7.43(m,5 H) 5.15(s,2 H) 3.48-3.65(m,6 H) 2.76(t,2 H) 2.42-2.57(m,4 H)。
LCMS:(ESI) m/z 283[M+H]+。
中間體58
4-(2-(二第三丁基丁氧基磷醯基氧基)乙基)六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯
用磷酸二第三丁基酯銀(中間體59，0.148 g，0.47 mmol)處理4-(2-氯乙基)六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(中間體57，0.12 g，0.42 mmol)存於甲苯(1.415 ml)中之溶液。在100℃下將反應混合物攪拌100 min。過濾反應混合物並在減低壓力下濃縮濾液，獲得標題化合物(0.14 g，產率：73%)，不進一步純化即將該標題化合物用於製備中間體60。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.31-7.43(m,5 H) 5.15(s,2 H) 4.01-4.14(m,2 H) 3.47-3.60(m,4 H) 2.69(t,2 H) 2.44-2.57(m,4 H) 1.50(s,18 H)。
LCMS:(ESI) m/z 457[M+H]+。
中間體59
磷酸二第三丁基酯銀
將磷酸二第三丁基酯鉀(18.94 g,76.28 mmol)溶解於水(140 ml)中並在冰浴中冷卻。用手旋動該溶液並用濃HCl(約28 ml)逐滴處理，從而產生白色沉澱。在布氏漏斗(Bchner funnel)上收集沉澱，用水(70 ml)洗滌，並空氣乾燥若干分鐘。在2 L燒杯中，將所得濕粉末(15.09 g)溶解於八水氫氧化鋇(24.12 g,76.45 mmol)存於水(400 ml)中之混合物中。將二氧化碳(g)鼓泡通過該溶液，從而形成大量白色沉澱。藉助布氏漏斗過濾混合物，且蒸發渾濁濾液，獲得白色固體(約21 g)。將大部分材料溶解於MeOH(約250 ml)中。藉由Celite過濾去除白色粉末懸浮液並蒸發澄清濾液，獲得濕白色固體(約20 g)。將材料溶解於MeOH(25-30 ml)中，並藉由添加丙酮(900 ml)沉澱出來。在布氏漏斗上收集白色沉澱並用丙酮洗滌，獲得白色固體狀磷酸二第三丁基酯鋇(14.60 g,26.27 mmol)。將磷酸二第三丁基酯鋇溶解於水(100 ml)中，並添加至硫酸鹽(8.19 g,26.27 mmol)存於水(1100 ml)中之溶液中，從而形成白色沉澱。藉助Celite過濾混合物並蒸發澄清濾液，獲得白色固體。將大部分材料溶解於MeOH(約600 ml)中並藉由Celite過濾來去除白色粉末懸浮液。濃縮濾液，用甲苯(約200 ml)處理並蒸發至乾燥，獲得標題化合物(15.1 g，產率：62%)。
LCMS:(ESI) m/z 209[M-Ag]。
中間體60
磷酸二第三丁基酯2-(六氫吡嗪-1-基)乙基酯
向100 ml燒瓶中裝入存於MeOH(19.7 ml)中之4-(2-(二第三丁基丁氧基磷醯基氧基)乙基)六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(中間體58，0.90 g，1.97 mmol)及10%炭載鈀(0.042 g,0.04 mmol)。在氫氣氛下將反應混合物攪拌過夜。過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液，獲得標題化合物(0.63 g，產率：99%)，不進一步純化即將該標題化合物用於製備中間體61。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 4.08(d,2 H) 3.50(s,3 H) 2.89-2.99(m,4 H) 2.67(t,2 H) 2.51-2.61(m,4 H) 1.50(s,18 H)。LCMS:(ESI) m/z 323[M+H]+。
中間體61
磷酸(R)-二第三丁基酯2-(4-(4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁基)六氫吡嗪-1-基)乙基酯
在室溫下將磷酸二第三丁基酯2-(六氫吡嗪-1-基)乙基酯(中間體60，0.31 g，0.95 mmol)存於1,2-二氯乙烷(4 ml)中之溶液添加至(R)-4-(4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體45，0.46 g，0.95 mmol)存於二氯乙烷(5.0 ml)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌15分鐘，並添加固體三乙醯氧基硼氫化鈉(0.30 g,1.43 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。向反應混合物中添加0.5 N NaOH(10 ml)及DCM(20 ml)。在室溫下攪拌15 min後，分開各層並用NaHCO3(飽和水溶液)及鹽水洗滌有機層，且乾燥(Na2SO4)。在減低壓力下去除揮發物。藉由管柱層析(ISCO，矽膠，用0→100% EtOAc/己烷溶析)來純化，獲得標題化合物(0.71 g，產率：94%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.26(d,1 H) 7.91(dd,1 H) 7.29-7.44(m,6 H) 5.24(br. s.,2 H) 4.07(br. s.,2 H) 3.94(br. s.,1 H) 3.10(d,2 H) 2.74(br. s.,3 H) 2.57(br. s.,4 H) 2.41(br. s.,5 H) 2.07(br. s.,1 H) 1.51(d,18 H)。
LCMS:(ESI) m/z 790[M+H]+。
中間體62
磷酸二第三丁基酯2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)六氫吡嗪-1-基)乙基酯
將(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，170 mg，0.32 mmol)、磷酸(R)-二第三丁基酯2-(4-(4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁基)六氫吡嗪-1-基)乙基酯(中間體61，275 mg，0.35 mmol)、DMAP(116 mg,0.95 mmol)及EDC(122 mg,0.63 mmol)溶解於DCM(3.2 ml)中。在室溫下將反應混合物攪拌72小時。用DCM(10 ml)稀釋混合物並用NaHCO3溶液(飽和水溶液，5 ml)及鹽水(5 ml)洗滌。經Na2SO4乾燥所收集有機層並濃縮，獲得標題化合物(446 mg，產率：幾乎定量)。將標題化合物不進一步純化即用於製備實例10。
LCMS:(ESI) 1307[M+H]+。
中間體63
2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-N-乙基乙胺
在室溫下將DIPEA(5.48 ml,31.38 mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(6.76 g,22.42 mmol)添加至2-(乙基胺基)乙醇(1.998 g,22.42 mmol)存於DCM(39.3 ml)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌20小時，使其在H2O/Et2O(50 ml/50 ml)之間分配。用醚(3×30 ml)萃取水相。在減低壓力下濃縮合併的有機層，獲得殘餘物，將其再溶解於DCM(50 ml)中，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空下濃縮，獲得標題化合物(3.9 g，產率：85%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 3.66(t,2 H) 2.55-2.69(m,4 H) 1.43(br. s.,1 H) 1.05(t,3 H) 0.80-0.86(m,9 H)-0.03-0.05(m,6 H)。
LCMS: m/z 204[M+H]+。
中間體64
2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-N-甲基乙胺
依照與針對中間體63所述相似之程序利用2-(甲基胺基)乙醇(2.0 g,26.68 mmol)作為起始材料，獲得標題產物(4.17 g，產率：83%)。
LCMS: m/z 190[M+H]+。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ ppm 3.61-3.69(m,2 H) 2.57-2.65(m,2 H) 2.39(s,3 H) 1.47(br. s.,1 H) 0.80-0.87(m,9 H)-0.04-0.01(m,6 H)。
中間體65
(R)-4-(4-((2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)乙基)(乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
向(R)-4-(4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體45，3.98 g，8.25 mmol)及2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-N-乙基乙胺(中間體63，1.68 g，8.25 mmol)存於1,2-二氯乙烷(27.5 ml)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.62 g,12.37 mmol)。將所得混合物在黑暗中攪拌11.5 h且隨後用0.5 M氫氧化鈉水溶液(50 ml)淬滅。在劇烈攪拌10 min後，不透明混合物變得澄清。用乙酸乙酯稀釋各層且隨後將其分開。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，330 g SiO2，50→100%存於己烷中之乙酸乙酯維持20 min，隨後0→20%存於乙酸乙酯中之甲醇維持20 min，之後0→20%存於乙酸乙酯中之甲醇維持20 min)來純化所得殘餘物，獲得標題產物(3.41 g，產率：62%)。
LCMS: (ESI) m/z 670[M+H]+。
中間體66
N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)乙基)(乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺
將(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體40，2.15 g，5.10 mmol)、(R)-4-(4-((2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)乙基)(乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體65，3.41 g，5.10 mmol)、DMAP(1.87 g,15.29 mmol)及EDC(1.954 g,10.19 mmol)溶解於DCM(17 ml)中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，用DCM(50 ml)稀釋並用NH4Cl溶液(飽和水溶液，20 ml)、飽和NaHCO3水溶液(20 ml)及鹽水(20 ml)洗滌。經Na2SO4乾燥所收集有機層並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠，用0→20%存於EtOAc中之MeOH溶析)來純化濃縮物，以提供標題化合物(3.41 g，產率：62%)。
1H NMR(300 MHz，二氯甲烷-d2) δ ppm 8.27(s,1 H) 7.92(d,1 H) 7.63(d,2 H) 7.55-7.59(m,1 H) 7.30-7.45(m,5 H)7.15-7.30(m,6 H)7.06(d,1 H)6.74(d,2 H)6.63(d,1 H)4.46(d,1 H)3.94(d,1 H)3.83(d,1 H)3.62-3.72(m,3 H)3.08(d,2 H)2.55-2.78(m,9 H)2.00(br.s.,2H)1.88(br.s.,1 H)1.69-1.83(m,2 H)1.20-1.35(m,1 H)1.15(br.s.,1 H)0.94-1.06(m,4 H)0.80-0.87(m,9 H)0.00(s,6 H)。
LCMS：(ESI)m/z 1074[M+H]+。
中間體67
(R)-4-(4-((2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
向(R)-4-(4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體45，3.98g，8.25mmol)及2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-N-甲基乙胺(中間體64，1.56g，8.25mmol)存於1,2-二氯乙烷(27.5ml)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.62g,12.37mmol)。將所得混合物在黑暗中攪拌11.5小時且隨後添加氫氧化鈉(0.5M，水溶液，50ml)。用二氯甲烷(70ml)稀釋混合物並劇烈攪拌10min。分開各層，且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層。然後用乙酸乙酯充分稀釋有機層並用飽和氯化鈉水溶液(x2)洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，330 g SiO2，0→50%存於己烷中之乙酸乙酯維持30 min，然後等梯度保持30 min，隨後50→100%存於己烷中之乙酸乙酯維持20 min)來純化所得殘餘物，獲得標題產物(2.68 g，產率：49.5%)。亦獲得額外不純標題產物(1.65 g)，將其藉由反相HPLC(管柱：Xbridge苯基OBD 19 mm×100 mm，5 μm；用65→80%存於水中之乙腈(10 mM NH4OAc,pH 8)溶析15 min)進一步純化。合併產物部分，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並用乙酸乙酯(x3)萃取。經硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並在減低壓力下濃縮，獲得額外標題產物(1.05 g，產率：19%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ 8.21(d,1H),7.75(dd,1H),7.33-7.47(m,3H),7.20-7.32(m,3H),6.56(d,1H),4.74(br. s.,2H),3.80-3.97(m,1H),3.52-3.71(m,2H),3.04(d,2H),2.31-2.65(m,4H),2.21(br. s.,3H),2.01(s,1H),1.61-1.80(m,1H),0.79-0.88(m,9H),0.00(s,6H)。
LCMS: (ESI) m/z 654[M-H]+。
旋光度：
濃度：0.15 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=-111
中間體68
(R)-4-(4-嗎啉基-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
用嗎啉(0.35 ml,4.02 mmol)及DIPEA(1.40 ml,8.02 mmol)處理(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，1.99 g，4.01 mmol)及HATU(1.83 g,4.82 mmol)存於DMA(18.0 ml)中之溶液。在室溫下將所得反應混合物攪拌1小時且隨後用EtOAc(250 ml)稀釋。用水(3×250 ml)、1 M NaHSO4水溶液(200 ml)及飽和NaHCO3水溶液(200 ml)洗滌有機層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，並在減低壓力下蒸發，以提供黏性發泡體。將發泡體溶解於EtOAc(40 ml)中並用水(2×250 ml)洗滌。在第二次洗滌期間沉澱出材料。添加EtOAc(80 ml)並振盪所得混合物，以使沉澱再溶解。進一步乾燥(Na2SO4)該混合物，過濾，並在減低壓力下蒸發。將殘餘物溶解於數毫升DCM中，以形成沉澱。最後，在減低壓力下蒸發揮發物，以獲得標題產物(2.02 g，產率：89%)。
LCMS:(ESI) m/z 568[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=-122
中間體69
(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
將(R)-4-(4-嗎啉基-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體68，2.01 g，3.5 mmol)溶解於硼烷-THF複合物溶液(1M，存於THF中，8.0 ml，8.0 mmol)中並在室溫下將所得溶液攪拌過夜。向大氣敞開燒瓶並依次用MeOH(4.0 ml)及濃HCl(1.55 ml)小心地處理。在回流下將所得混合物加熱3小時且隨後冷卻至室溫。藉由添加Na2CO3水溶液(2 M)將混合物之pH調節至約10，以產生沉澱。將混合物溶解於EtOAc(250 ml)中並用水(125 ml)、鹽水(125 ml)洗滌，且乾燥(Na2SO4)。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得濃縮物，藉由管柱層析(ISCO，80 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)將其純化，以提供標題產物(1.33 g，產率：68%)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.65-1.81(m,1 H) 1.87-2.02(m,1 H) 2.09-2.40(m,6 H) 3.43-3.57(m,4 H) 4.02-4.18(m,1 H) 6.91(d,1 H) 7.06(d,1 H) 7.16-7.42(m,7 H) 7.85(dd,1 H) 7.98(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z：554[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=-147
中間體70
(S)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
將4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(S)-乙基酯(中間體11B，150.0 mg，0.33 mmol)溶解於THF(6.0 ml)及甲醇(1.4 ml)中。添加LiOH(40.6 mg)存於水(1.4 ml)中之溶液。將溶液在50°下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫且隨後在減低壓力下濃縮。用水(5 ml)稀釋殘餘物，用1 N HCl水溶液(2.0 ml)酸化，且用DCM(2×5 ml)萃取。乾燥(MgSO4)萃取物，經由棉花過濾，並在真空下蒸發，以提供呈實質上分開之對映異構體形式之標題產物(155 mg，產率：幾乎定量)1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 0.79-0.94(m,1 H) 0.98-1.12(m,1 H) 1.14-1.40(m,4 H) 2.04(m,1 H) 2.67(td,J=12.51,2.78 Hz,1 H) 2.78(td,1 H) 3.74(d,1 H) 3.91(m,1 H) 4.48(d,1 H) 6.81(d,2 H) 7.17-7.29(m,3 H) 7.31-7.49(m,4 H) 7.61(dd,1 H) 7.84-7.93(m,2 H)。
LCMS:(ESI) m/z 420[M-H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=-107
中間體71
4-嗎啉基-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基甲酸(R)-苄基酯
將嗎啉(130 g,1.49 mol)添加至5-側氧基四氫呋喃-3-基胺基甲酸(R)-苄基酯(中間體3，34.46 g，0.147 mmol)存於THF中之溶液中，並在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在減低壓力下將反應混合物濃縮至乾燥並將濃縮物再溶解於EtOAc中。用稀HCl洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並在減低壓力下濃縮，獲得濃稠無色油狀物(24.2 g)。依次用二苯基二硫(20.3 g,109.2 mmol)及Bu3P(27.2 ml,109.2 mmol)處理所得油狀物(27.2 g,84 mmol)存於甲苯(250 ml)中之溶液。在80℃下將反應混合物在氮氣氛下加熱過夜。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，將其藉由管柱層析(矽膠，7 cm高度x 14 cm寬度，用己烷、隨後10:1、2:1然後1:1 v/v己烷/EtOAc溶析)純化，獲得標題產物(25 g，產率：71.5%)。
LCMS:(ESI) m/z 413[M-H]+。
中間體72
(R)-3-胺基-1-嗎啉基-4-(苯硫基)丁-1-酮
在室溫下將4-嗎啉基-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基甲酸(R)-苄基酯(中間體71，25 g，60 mmol)存於40%存於乙酸中之HBr(500 ml)中之懸浮液攪拌50 hr。反應混合物在此期間變得均勻。將反應混合物濃縮至乾燥，用水(400 ml)及5% HCl水溶液(200 ml)稀釋並用二***(3×100 ml)洗滌。用固體Na2CO3使水相達成pH為約8-9並用CH2Cl2(5x)劇烈萃取。乾燥(MgSO4)合併的有機層並在減低壓力下濃縮，獲得標題產物(16.9 g，產率：幾乎定量)，不進一步純化即將該標題產物用於製備中間體73。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 2.42(dd,1 H),2.57(dd,1 H),2.77(m 3 H),2.97-3.02(m,1 H),3.06-3.14(m,1 H),3.37(m,2 H),3.59(m,6 H),7.18(t,1H),7.27(d,2H),7.37(d,2H)。
LCMS:(ESI) m/z 281(M+H)+。
中間體73
(R)-4-(4-嗎啉基-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向(R)-3-胺基-1-嗎啉基-4-(苯硫基)丁-1-酮(中間體72，375.5 mg，1.34 mmol)存於DMF(2.5 ml)及DIPEA(1.20 Ml,6.87 mmol)中之溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(中間體18，325.8 mg，1.48 mmol)，並在50℃下將所得深色溶液在氮氣氛下攪拌過夜。用EtOAc(50 ml)稀釋混合物並用水及鹽水(各30 ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減低壓力下蒸發。藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/DCM溶析)來純化濃縮物，獲得標題產物(532.5 mg，產率：83%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 2.72(dd,1 H) 2.85-2.97(m,1 H) 3.25-3.44(m,4 H) 3.48-3.68(m,6 H) 4.26-4.39(m,1 H) 4.96(s,2 H) 6.76(d,1 H) 7.23-7.37(m,3 H) 7.37-7.46(m,2 H) 7.74(dd,1 H) 8.61(d,1 H) 9.08(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 481[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=-212
中間體74
(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在氮氣氛下將(R)-4-(4-嗎啉基-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺(中間體73，523.6 mg，1.09 mmol)溶解於硼烷-THF複合物溶液(1 M，存於THF中；2.4 ml，2.4 mmol)中並在室溫下將所得溶液攪拌過夜。向大氣敞開燒瓶並依次用MeOH(1.20 ml)及濃HCl(0.48 ml)小心地處理。在回流下將所得混合物加熱3小時且隨後冷卻至室溫。藉由添加Na2CO3水溶液(4 M)將混合物之pH調節至約10，以產生沉澱。將混合物溶解於EtOAc(75 ml)中並用水(40 ml)、鹽水(40 ml)洗滌，且乾燥(Na2SO4)。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得濃縮物，藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)將其純化，以提供標題產物(406.6 mg，產率：80%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.75-1.87(m,1 H)1.93-2.06(m,1 H)2.14-2.43(m,6 H)3.37(m,2 H)3.45-3.59(m,4 H)4.16(m,1 H)7.12(d,1 H)7.16-7.22(m,1 H)7.23-7.29(m,2 H)7.29-7.35(m,4 H)7.71(dd,1 H)8.36-8.45(m,2 H)。
LCMS: (ESI) m/z 467[M+H]+。
中間體75
4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對中間體33合成所述相似之程序來製備標題產物(346.6 mg，產率：75%)。使用(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，250.7 mg，0.47 mmol)及(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺(中間體74，229.0 mg，0.49 mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，12g矽膠管柱，用0→10% MeOH/DCM溶析)來純化所得產物，以提供標題產物。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm -0.24(s,3 H) -0.07(s,3 H) 0.84(s,9 H) 1.50-1.62(m,1 H) 1.68-1.84(m,2 H) 2.04-2.15(m,1 H) 2.23-2.49(m,6 H) 2.56-2.72(m,2 H) 3.18(d,2 H) 3.55-3.69(m,4 H) 3.72-3.80(m,1 H) 3.81-3.90(m,1 H) 4.55-4.63(m,1 H) 6.78(d,2 H) 6.84(d,1 H) 7.12(dd,1 H) 7.17-7.44(m,11 H) 7.59(d,3 H) 7.93(dd,1 H) 8.55-8.63(m,1 H) 8.77(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 984[M+H]+。
中間體76
4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對中間體33合成所述相似之程序來製備標題產物(71.4 mg，產率：33%)。使用(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，106.7mg，0.2mmol)及(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體69，117mg，0.21mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，4g矽膠管柱，用0→100%MeOH/己烷溶析)來純化所得產物，以提供標題產物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.24(s,3 H)-0.07(s,3 H)0.85(s,9 H)1.38(m,2 H)1.47-1.80(m,5 H)2.08-2.19(m,1 H)2.25-2.51(m,6 H)2.57-2.73(m,2 H)2.99-3.15(m,2 H)3.60-3.72(m,4 H)3.72-3.80(m,1 H)3.81-3.89(m,1 H)3.89-3.98(m,1 H)4.56-4.63(m,1 H)6.59-6.66(m,1 H)6.78(d,2 H)7.06-7.15(m,2 H)7.20(d,2 H)7.35-7.43(m,5 H)7.53-7.65(m,3 H)8.10-8.16(m,1 H)8.35-8.40(m,1 H)。
LCMS：(ESI)m/z 1071[M+H]+。
中間體77
2-(4'-氯聯苯-2-基)乙腈
將2-(2-溴苯基)乙腈(5.00g,25.5mmol)、4-氯苯基硼酸(4.30g,27.5mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.48g0.42mmol)與甲苯(57ml)混合於250ml 3頸燒瓶中。附接回流冷凝器並用氮吹掃燒瓶。藉由注射器添加Na2CO3水溶液(2M,29 ml,58 mmol)，且將氣氛抽真空並用氮替代。將反應混合物在回流下加熱過夜，且隨後在環境溫度下冷卻。使混合物在飽和NH4Cl水溶液與EtOAc(各200 ml)之間分配。分開有機相，乾燥(MgSO4)，經由矽藻土過濾並在減低壓力下蒸發濾液。藉由管柱層析(ISCO，120 g矽膠管柱，0→20% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，獲得標題化合物(5.44 g，產率：94%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 3.91(s,2 H),7.26-7.33(m,1 H),7.36-7.49(m,4 H),7.50-7.59(m,3 H)。
LCMS:(ESI) m/z 228[M+H]+。
中間體78
4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸(R)-第三丁基酯及4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸(S)-第三丁基酯之對映異構體混合物
將NaH(0.84 g，60%油狀分散物，21 mmol)懸浮於DMF(5.0 ml)中並用2-(4'-氯聯苯-2-基)乙腈(中間體77，4.1 g，17.9 mmol)處理該懸浮液，以使混合物變為紅色。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，在此期間，觀察到更多沉澱。將混合物冷卻至0℃並添加4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.59 g,17.97 mmol)以及更多DMF(5.0 ml)以促進攪拌。在0℃下將混合物攪拌2小時且隨後升溫至室溫並保持36小時。用飽和NH4Cl水溶液(50 ml)及水(50 ml)稀釋混合物並用DCM(3×50 ml)萃取。用水(150 ml)洗滌萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾，並在減低壓力下蒸發。藉由管柱層析(ISCO，330 g矽膠管柱，0→25% EtOAc/己烷)來純化濃縮物，獲得呈對映異構體混合物形式之標題產物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.73(qd,1 H),1.06-1.20(m,2 H),1.35(s,9 H),1.65-1.73(m,1 H),1.83-1.95(m,1 H),2.54-2.69(m,1 H),3.72-3.82(m,1 H),3.85(d,1 H),3.88-3.97(m,1 H),7.27(dd,1 H),7.30-7.37(m,2 H),7.42-7.48(m,1 H),7.48-7.61(m,4 H)。
LCMS:(ESI) m/z 433[M+Na]+
中間體79
(R)-2-(4'-氯聯苯-2-基)-2-(六氫吡啶-4-基)乙腈及(S)-2-(4'-氯聯苯-2-基)-2-(六氫吡啶-4-基)乙腈之對映異構體混合物
將4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸(R)-第三丁基酯及4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸(S)-第三丁基酯之對映異構體混合物(中間體78，501 mg，1.22 mmol)與DCM(3.0 ml)及MeOH(0.12 ml)混合並用TFA(3.0 ml)處理。在室溫下將反應混合物攪拌15分鐘，隨後在減低壓力下去除揮發物。將所得混合物與水(約15 ml)混合並藉由在小心(但根本上為劇烈的)旋動的同時添加小份K2CO3固體來達成鹼性(pH約11)。用DCM(3×15 ml)萃取所得渾濁混合物，並用水(20 ml)洗滌合併的萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減低壓力下蒸發，以提供呈對映異構體混合物形式之標題產物(397 mg，產率：定量)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.75(qd,1 H),1.02-1.15(m,2 H),1.57-1.66(m,1 H),1.67-1.78(m,1 H),2.18(td,1 H),2.32(td,2 H),2.69-2.78(m,1 H),2.83-2.91(m,1 H),3.80(d,1 H),7.26(d,1 H),7.33(d,2 H),7.44(t,1 H),7.50(t,1 H),7.53-7.59(m,3 H)。
FTIR顯示在2238/cm處之腈伸縮(stretch)。
中間體80
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-第三丁基酯及4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(S)-第三丁基酯之對映異構體混合物
將(R)-2-(4'-氯聯苯-2-基)-2-(六氫吡啶-4-基)乙腈及(S)-2-(4'-氯聯苯-2-基)-2-(六氫吡啶-4-基)乙腈之對映異構體混合物(中間體79，196.4 mg，0.63 mmol)添加至4-氟苯甲酸第三丁基酯(152.2 mg,1.39 mmol)存於DMSO(0.6 ml)及DIPEA(0.132 ml,1.49 mmol)中之混合物中。在120℃下將所得混合物加熱8小時，隨後添加更多4-氟苯甲酸第三丁基酯(121.0 mg)且再持續加熱24小時。添加額外DIPEA(0.13 ml)且再持續加熱48小時。用EtOAc(20 ml)稀釋混合物，用水(3×20 ml)及鹽水(20 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並在減低壓力下蒸發。藉由管柱層析(ISCO，4 g矽膠管柱，0→20%，用EtOAc/己烷溶析)來純化濃縮物，以提供呈對映異構體混合物形式之標題產物(62.6 mg，產率：20%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.90-1.02(m,1 H),1.21-1.39(m,2 H),1.49(s,9 H),1.72-1.81(m,1 H),2.53-2.63(m,1 H),2.65-2.77(m,1 H),3.74(d,1 H),3.89(d,2 H),6.86(d,2 H),7.26-7.31(m,1 H),7.32-7.38(m,2 H),7.46(td,1 H),7.50-7.57(m,3 H),7.58-7.63(m,1 H),7.67(d,2 H)。
LCMS:(ESI) m/z 487[M+H]+。
使用對掌性SFC(Chiralpak IA管柱)來分開標題產物之R及S對映異構體，以提供呈實質上分開之對映異構體形式之中間體81及中間體82。
管柱尺寸：21×250 mm,5 μ
改性劑：25%甲醇/0.1%二甲基乙基胺
流速(ml/min)：60
出口壓力(巴)：100
檢測(nm)：210
中間體81(第一溶析化合物)
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-第三丁基酯
第一溶析化合物具有9.62分鐘之保留時間。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.89-1.02(m,1 H),1.21-1.39(m,2 H),1.49(s,9 H),1.72-1.81(m,1 H),1.91-2.03(m,1 H),2.53-2.63(m,1 H),2.65-2.77(m,1 H),3.74(d,1 H),3.84-3.94(m,2 H),6.86(d,2 H),7.25-7.31(m,1 H),7.32-7.38(m,2 H),7.43-7.49(m,1 H),7.50-7.57(m,3 H),7.58-7.63(m,1 H),7.64-7.70(m,2 H)。
LCMS:(ESI) m/z 487[M+H]+。
中間體82(第二溶析化合物)
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(S)-第三丁基酯
第二溶析化合物具有12.95分鐘之保留時間。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.96(qd,1 H),1.21-1.39(m,2 H),1.49(s,9 H),1.72-1.81(m,1 H),1.91-2.03(m,1 H),2.58(td,1 H),2.65-2.77(m,1 H),3.70-3.78(m,1 H),3.84-3.94(m,2 H),6.87(d,2 H),7.28(dd,1 H),7.32-7.38(m,2 H),7.46(td,1 H),7.50-7.57(m,3 H),7.58-7.63(m,1 H),7.67(d,2 H)。
LCMS:(ESI) m/z 487[M+H]+。
中間體83
(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸及(S)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸鹽酸鹽之對映異構體混合物
將4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-第三丁基酯及4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(S)-第三丁基酯之對映異構體混合物(中間體80，213.5 mg，0.44 mmol)溶解於DCM(2.0 ml)及MeOH(0.1 ml)中並TFA(2.0 ml,25.96 mmol)處理。在室溫下將混合物攪拌30分鐘且隨後在減低壓力下蒸發溶劑。用甲苯及DCM依序溶解殘餘物並將其蒸發至乾燥，以提供對應三氟乙酸鹽(251.3 mg)。將該材料溶解於MeOH(6 ml)中，並添加存於醚(2 ml)中之2 M HCl。在將溶液攪拌10分鐘後，在減低壓力下去除揮發物，獲得呈對映異構體混合物形式之標題產物(182 mg，產率：89%)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.89-1.08(m,1 H),1.19-1.45(m,2 H),1.71-1.85(m,1 H),1.89-2.07(m,1 H),2.55-2.68(m,1 H) 2.69-2.82(m,1 H),3.66-3.80(m,1 H),3.82-3.94(m,2 H),6.91(d,2 H),7.28(d,1 H),7.35(d,2 H),7.40-7.50(m,1 H),7.49-7.57(m,3 H),7.57-7.64(m,1 H),7.73(d,2 H)。
LCMS:(ESI) m/z 431[M+H]+。
中間體84
(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸鹽酸鹽
使用與針對中間體83合成所述相似之程序獲得標題產物(215 mg，產率：定量)。使用4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-第三丁基酯(中間體81，103.8 mg，0.21 mmol)作為起始材料。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.97(qd,1 H),1.21-1.42(m,2 H),1.73-1.83(m,1 H),1.91-2.03(m,1 H),2.56-2.65(m,1 H),2.69-2.80(m,1 H),3.68-3.79(m,1 H),3.83-3.93(m,2 H),7.27(d,1 H),7.34(d,2 H),7.42-7.48(m,1 H),7.49-7.56(m,3 H),7.57-7.62(m,1 H),7.72(d,2 H)。
LCMS:(ESI) m/z 431[M+H]+。
中間體85
(S)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸HCl鹽
使用與針對中間體83合成所述相似之程序獲得標題產物(215 mg，產率：定量)。使用4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(S)-第三丁基酯(中間體82，101.8 mg，0.21 mmol)作為起始材料。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.90-1.03(m,1 H),1.21-1.40(m,3 H),1.73-1.82(m,1 H),1.91-2.03(m,1 H),2.55-2.65(m,1 H),2.69-2.80(m,1 H),3.68-3.80(m,1 H),3.84-3.95(m,2 H),6.89(d,2 H),7.27(dd,1 H),7.31-7.39(m,2 H),7.45(td,1 H),7.49-7.57(m,3 H),7.58-7.63(m,1 H),7.69-7.79(m,2 H)。
LCMS:(ESI) m/z 431[M+H]+。
中間體86
(S)-N-乙基-N-(嗎啉-3-基甲基)乙胺鹽酸鹽
步驟1：用乙醛(0.204 g,4.62 mmol)處理3-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(1.0 g,4.62 mmol)存於MeOH(15 ml)中之溶液。在0℃下將反應混合物攪拌15分鐘並一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.450 g,11,56 mmol)。將所得混合物攪拌24 h並用DCM(15 ml)稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液(15 ml)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在壓力下濃縮，獲得殘餘物，將其藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠管柱，用0→20%存於DCM中之MeOH溶析)純化，獲得3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(中間體86，步驟1)。
LCMS: (ESI) m/z 273[M+H]+。
步驟2：用TFA/DCM(10 ml,1:1 v/v)溶解3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(中間體86，步驟1)並在室溫下將所得混合物攪拌1小時。在減低壓力下去除揮發物且用存於二噁烷(5 ml)中之4 N HCl處理濃縮物，攪拌10分鐘並在減低壓力下去除揮發物。將所得半固體與二***(2x30 ml)一起研磨，過濾並乾燥，獲得標題產物(0.65 g，產率：67%)。
LCMS:(ESI) m/z 173[M+H]+。
中間體86A
亦根據以下程序來製備中間體86：
步驟1：向3-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(市售，0.62 g，2.87 mmol)存於二氯甲烷(28.0 ml)中之溶液中依序添加吡啶(0.5 ml,5.73 mmol)及乙醯氯(0.25 ml,3.44 mmol)。在30 min後，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液稀釋反應物。用乙酸乙酯(x3)萃取所得混合物，且隨後經硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並在減低壓力下濃縮。藉由急驟管柱層析(ISCO，SiO2，0-10%存於乙酸乙酯中之甲醇維持10 min)來純化所得淡黃色油狀物，獲得3-(乙醯胺基甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(0.741 g，產率：幾乎定量，中間體86A步驟1)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d) δ 5.85(br. s.,1H),3.92-4.26(m,2H),3.67-3.91(m,3H),3.56-3.64(m,1H),3.46(dt,1H),3.09-3.32(m,2H),1.96(s,3H),1.49(s,9H)。
LCMS:(ESI) m/z 259[M+H]+。
步驟2：向3-(乙醯胺基甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(中間體86A，步驟1，0.69 g，2.68 mmol)及DMF(20 ml)之脫氣溶液中一次性依序添加碘乙烷(1.297 ml,16.05 mmol)及60%存於礦物油中之氫化鈉(0.118 g,2.94 mmol)。在15 min後，用乙酸乙酯稀釋反應物並用水(x2)洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減低壓力下濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO2，ISCO，0-100%存於己烷中之乙酸乙酯維持10 min，然後10%存於乙酸乙酯中之甲醇維持5 min)來純化所得淡黃色油狀物，獲得3-((N-乙基乙醯胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(0.586 g，產率：76%，中間體86A，步驟2)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,87℃) δ 4.07(br. s.,1H),3.80(d,1H),3.05-3.74(m,9H),2.00(s,3H),1.38-1.46(m,9H),1.10(t,3H)。
LCMS:(ESI) m/z 287[M+H]+。
步驟3：在室溫下向3-((N-乙基乙醯胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(中間體86A，步驟2，0.04 g，0.14 mmol)及二苯基矽烷(0.052 ml,0.28 mmol)存於四氫呋喃(1.345 ml)中之溶液中添加羰基叁(三苯基膦)氫化銠(I)(6.42 mg,6.98 μmol)。在短暫劇烈的氣體逸出後，此時將黃色反應物攪拌30 min且隨後用1 N氯化氫水溶液淬滅。用醚萃取混合物，且用50%氫氧化鈉水溶液鹼化水層。用乙酸乙酯(x4)萃取水層，且經硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並在減低壓力下濃縮，獲得3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(0.038g，產率：幾乎定量)(中間體86A，步驟3)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 3.98(d,1H),3.58-3.82(m,3H),3.29-3.46(m,2H),2.90-3.04(m,1H),2.71-2.86(m,1H),2.36-2.63(m,4H),2.21(d,1H),1.36-1.42(m,9H),0.87-1.01(m,6H)。
LCMS：(ESI)m/z 273[M+H]+。
步驟4：向3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(0.348g,1.28mmol中間體86A，步驟3)中添加32wt%存於水中之鹽酸(1.5ml,15.80mmol)。在氣體逸出停止後，在減低壓力下濃縮混合物。用5%存於二氯甲烷中之甲醇處理所得黃色殘餘物且將其再濃縮(x3)，獲得(S)-N-乙基-N-(嗎啉-3-基甲基)乙胺鹽酸鹽(中間體86，產率：幾乎定量)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 4.20(dd,1H),3.99-4.13(m,2H),3.79-3.96(m,2H),3.60-3.70(m,1H),3.27-3.54(m,6H),1.43(t,6H)。
LCMS：(ESI)m/z 173[M+H]+。
中間體87
4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
向(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，500 mg，1.00 mmol)、(S)-N-乙基-N-(嗎啉-3-基甲基)乙胺鹽酸鹽(中間體86，50 mg，1.2 mmol)、DIPEA(0.526 ml,3.01 mmol)存於DMA(5 ml)中之溶液中添加HATU(458 mg,1.20 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時並用乙酸乙酯(200 ml)稀釋。相繼用1 M硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌混合物。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減低壓力下濃縮。用管柱層析(ISCO，用0→100% DCM/10% 2 M存於DCM中之MeOH中之氨溶析24分鐘)來純化濃縮物，獲得標題產物(380 mg，產率：58%)。
LCMS:(ESI) m/z 653[M+H]+。
中間體88
4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
在室溫下將4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體87，360 mg，0.55 mmol)與1 M硼烷-四氫呋喃複合物存於THF(1191 μl,1.19 mmol)中之混合物攪拌16小時。用MeOH(5 ml)及濃HCl(1 ml)小心地處理反應混合物。在80℃下將混合物加熱3小時，冷卻至室溫，並用4 N碳酸鈉水溶液將pH調節至pH 10。用乙酸乙酯(300 ml)稀釋混合物，相繼用水(150 ml)及鹽水(150 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，用0→20% MeOH/DCM溶析15分鐘)來純化濃縮物，獲得標題產物(130 mg，產率：37%)。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 0.79(t,6 H) 1.53-1.69(m,1 H) 1.91-2.45(m,11 H) 2.63-2.87(m,2 H) 2.98-3.24(m,5 H) 3.43(ddd,1 H) 3.60(dt,1 H) 3.68(dd,1 H) 3.87-4.05(m,1 H) 6.68(d,1 H) 7.07-7.26(m,3 H) 7.26-7.39(m,2 H) 7.75(dd,1 H) 8.04(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 639[M+H]+。
中間體89
4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下將(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，109 mg，0.20 mmol)、4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體88，130 mg，0.20 mmol)、EDC(78 mg,0.41 mmol)、DMAP(49.7 mg,0.41 mmol)、TEA(0.028 ml,0.20 mmol)及DCM(5 ml)之溶液攪拌過夜。用DCM(50 ml)稀釋反應混合物並相繼用水(2×50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，用0→20 MeOH/DCM溶析19分鐘)來純化濃縮物，獲得標題產物(100 mg，產率：42.5%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 0.00(s,3 H) 0.17(s,3 H) 1.09(s,9 H) 1.19(t,6 H) 1.51(br. s.,5 H) 1.69-1.93(m,2 H) 1.92-2.05(m,1 H) 2.24-2.38(m,1 H) 2.41-2.53(m,1 H) 2.59-3.05(m,11 H) 3.30(t,2 H) 3.54-3.65(m,1 H) 3.71-3.80(m,1 H) 3.92(d,3 H) 3.99-4.09(m,1 H) 4.10-4.24(m,1 H) 4.84(br. s.,1 H) 6.86(d,1 H) 7.00(d,J=8.84 Hz,2 H) 7.13(d,1 H) 7.36(dd,1 H) 7.40-7.72(m,11 H) 7.76-7.88(m,1 H) 7.95(d,2 H) 8.24(s,1 H) 8.53(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 1156[M+H]+。
中間體90
(R)-N-乙基-N-(嗎啉-3-基甲基)乙胺鹽酸鹽
步驟1：在0℃下用乙醛(0.162 ml,2.89 mmol)處理3-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯(市售，250 mg，1.16 mmol)及DCM(7 ml)之溶液。在0℃下將反應混合物攪拌15分鐘並一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(612 mg,2.89 mmol)。將所得混合物攪拌24 h且用20 ml DCM(20 ml)稀釋混合物並用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在壓力下濃縮，獲得3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯(中間體90，步驟1)。
LCMS:(ESI) m/z 273[M+H]+。
步驟2：用TFA/DCM(6 ml,1:1 v/v)溶解3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯(中間體90，步驟1)並在室溫下將所得混合物攪拌1 h。在減低壓力下去除揮發物並用存於二噁烷中之4 N HCl(3 ml)處理濃縮物，攪拌10 分鐘且在減低壓力下去除揮發物。將所得半固體與二***(2x 30 ml)一起研磨並乾燥，獲得標題產物(140 mg，產率：58%)。
LCMS:(ESI) m/z 173[M+H]+。
中間體91
4-((R)-4-((R)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
向(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，500 mg，1.00 mmol)、(R)-N-乙基-N-(嗎啉-3-基甲基)乙胺鹽酸鹽(中間體90，209 mg，1.00 mmol)、DIPEA(0.701 ml,4.01 mmol)存於DMA(5 ml)中之溶液中添加HATU(458 mg,1.20 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1 h並用乙酸乙酯(200 ml)稀釋。相繼用1 M硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌混合物。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減低壓力下濃縮。用管柱層析(ISCO，用0→100% DCM/10% 2 M存於DCM中之MeOH中之氨溶析24分鐘)來純化濃縮物，獲得標題產物(200 mg，產率：30.5%)。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 0.75-1.06(m,6 H) 2.32-2.67(m,6 H) 2.69-2.89(m,3 H) 3.11-3.42(m,7 H) 3.45-3.57(m,1 H) 3.67-3.92(m,3 H) 4.26(d,2 H) 6.73(d,1 H) 7.08-7.26(m,3 H) 7.27-7.37(m,2 H) 7.65-7.83(m,1 H) 7.96-8.12(m,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 653[M+H]+。
中間體92
4-((R)-4-((R)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
在室溫下將4-((R)-4-((R)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體91，200 mg，0.31 mmol)與1 M硼烷-四氫呋喃複合物(662 μl,0.66 mmol)之混合物攪拌16小時。用MeOH(5 ml)及濃HCl(1 ml)小心地處理反應混合物。在80℃下將混合物加熱3小時，冷卻至室溫，並用4 N碳酸鈉水溶液將pH調節至pH 10。用乙酸乙酯(300 ml)稀釋混合物，相繼用水(150 ml)及鹽水(150 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，用0→20% MeOH/DCM溶析15分鐘)來純化濃縮物，獲得標題產物(109 mg，產率：56%)。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 0.79-0.91(m,6 H) 1.54-1.74(m,1 H) 1.89-2.07(m,1 H) 2.13-2.48(m,10 H) 2.58(ddd,1 H) 2.75(ddd,1 H) 3.02-3.24(m,3 H) 3.36(dd,1 H) 3.46-3.65(m,3 H) 3.95(dd,1 H) 6.74(d,1 H) 7.08-7.26(m,3 H) 7.26-7.38(m,2 H) 7.78(dd,1 H) 8.04(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 639[M+H]+。
中間體93
4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對中間體89合成所述相似之程序來製備標題產物(100 mg，產率：55%)。使用(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸、(中間體13，84 mg，0.16 mmol)及4-((R)-4-((R)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體92，100 mg，0.16 mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，用0→20% MeOH/DCM溶析19分鐘)來純化所得產物，以提供標題產物。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 0.00(s,3 H) 0.17(s,3 H)1.09(s,9 H) 1.29(t,6 H) 1.40-1.69(m,4 H) 1.71-1.92(m,2 H)1.92-2.06(m,1 H) 2.24(s,1 H) 2.58(br. s.,3 H) 2.71-3.09(m,10 H) 3.35(dd,2 H) 3.71(br. s.,3 H) 3.84(br. s.,1 H) 3.90-3.99(m,1 H) 3.99-4.09(m,1 H) 4.16-4.30(m,1 H) 4.76-4.96(m,1 H) 6.76-7.11(m,5 H) 7.36(dd,1 H) 7.41-7.70(m,13 H) 7.74-7.87(m,1 H) 7.91(d,2 H) 8.19(s,1 H) 8.53(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 1158[M+H]+。
中間體94
2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯及2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯之對映異構體混合物
在環境溫度下將吡啶(0.313 ml,3.87 mmol)及DMAP(0.031 g,0.26 mmol)添加至2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯及2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯之對映異構體混合物(市售，0.560 g，2.58 mmol)存於DCM(7.48 ml)中之溶液中。添加第三丁基氯二苯基矽烷(0.795 ml,3.09 mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。在減低壓力下濃縮混合物並藉由管柱層析(ISCO，用0→100% EtOAc/己烷溶析)來純化濃縮物，獲得呈對映異構體混合物形式之標題產物(0.853 g，產率：73%)。
LCMS:(ESI) m/z 456[M+H]+。
中間體95
(R)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉化合物及(S)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉鹽酸鹽之對映異構體混合物
將HCl(4M，存於二噁烷中，3.24 ml，93.27 mmol)逐滴添加至2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯及2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯之對映異構體混合物(中間體94，0.85 g，1.87 mmol)存於DCM(2.98 ml)中之溶液中，且在室溫下將所得反應混合物攪拌30分鐘。
在減低壓力下去除揮發物，以提供呈對映異構體混合物形式之標題產物(0.73 g，產率：定量)。
LCMS:(ESI) m/z 356[M+H]+。
中間體96
4-((R)-4-((R)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺及4-((R)-4-((S)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
將(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，0.850 g，1.71 mmol)添加至(R)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉化合物及(S)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉鹽酸鹽之對映異構體混合物(中間體95，0.735 g，1.88 mmol)存於DMF(5.09 ml)中之溶液中，隨後依序添加DIPEA(0.596 ml,3.41 mmol)、EDC(0.490 g,2.56 mmol)及HOBT(0.392 g,2.56 mmol)。
在室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋混合物並用H2O(2x)、1 N NaHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，用50% EtOAc/己烷溶析)來純化濃縮物，以提供呈對映異構體混合物形式之標題產物(1.6 g，產率：定量)。
LCMS:(ESI) m/z 836[M+H]+。
中間體97
4-((R)-4-((R)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺及4-((R)-4-((S)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
將BH3‧THF複合物存於THF(10.23 ml,10.23 mmol)中之溶液緩慢添加至4-((R)-4-((R)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺及4-((R)-4-((S)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體96，1.43 g，1.71 mmol)及THF(4 ml)之溶液中並在室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。用存於MeOH中之NH3之溶液(7 N,20 ml)稀釋該混合物並在室溫下攪拌過夜。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，用EtOAc將其稀釋。用H2O(2x)洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減低壓力下濃縮，以提供呈非對映異構體混合物形式之標題產物(0.52 g,37%)。
LCMS:(ESI) m/z 822[M+H]+。
使用對掌性HPLC分開所得標題產物之兩種非對映異構體，以提供呈實質上分開之非對映異構體形式之中間體98及中間體99。
管柱：Chiralpak IC管柱
管柱尺寸：4.6x 100 mm,5 μ
流動相：80%己烷，20%異丙醇
流速(ml/min)：1.0 ml/min
檢測(nm)：220 nm
中間體98
4-((R)-4-((R)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
第一溶析化合物具有5.84分鐘之保留時間、86%d.e.(294 mg，產率：21%)。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.07(s,5 H) 1.02(s,5 H) 1.73-1.91(m,2 H) 2.04-2.16(m,2 H) 2.36-2.45(m,2 H) 2.53(d,1 H) 2.73(d,1 H) 2.92(d,1 H) 3.12-3.29(m,2 H) 3.50-3.64(m,4 H) 3.71(dd,1 H) 3.81(t,1 H) 4.06(d,1 H) 6.86(d,1 H) 7.22-7.33(m,3 H) 7.35-7.48(m,9 H) 7.62-7.73(m,4 H) 7.87(dt,1 H) 8.15(s,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 822[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：甲醇
[α]=-88
中間體99
4-((R)-4-((S)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
第二溶析化合物具有6.86分鐘之保留時間、92%d.e.(223 mg，產率：16%)。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.07(s,5 H) 1.02(s,5 H) 1.73-1.91(m,2 H) 2.04-2.16(m,2 H) 2.36-2.45(m,2 H) 2.53(d,1 H) 2.73(d,1 H) 2.92(d,1 H) 3.12-3.29(m,2 H) 3.50-3.64(m,4 H) 3.71(dd,1 H) 3.81(t,1 H) 4.06(d,1 H) 6.86(d,1 H) 7.22-7.33(m,3 H) 7.35-7.48(m,9 H) 7.62-7.73(m,4 H) 7.87(dt,1 H) 8.15(s,1 H)。
LCMS: (ESI) m/z 822[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：甲醇
[α]=-65
中間體100
4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對中間體33合成所述相似之程序來製備標題產物(77 mg,66%)。使用(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，51.7 mg，0.10 mmol)及4-((R)-4-((R)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體98，72 mg，0.09 mmol)作為起始材料。將標題產物不進一步純化即用於製備實例22。
LCMS:(ESI) m/z 1340[M+H]+。
中間體101
4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對中間體33合成所述相似之程序來製備標題產物(99 mg，產率：幾乎定量)。使用(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，43.6 mg，0.08 mmol)及4-((R)-4-((S)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體99，61 mg，0.07 mmol)作為起始材料。將標題產物不進一步純化即用於製備實例23。
LCMS: (ESI) m/z 1340[M+H]+。
中間體102
3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯
向3-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(1.00 g,4.60 mmol)存於DCM(10 ml)中之溶液中依序添加三乙胺(1.3 ml,9.21 mmol)、第三丁基氯二苯基矽烷(1.414 ml,5.52 mmol)及DMAP(0.56 g,4.60 mmol)並在環境溫度下將所得混合物攪拌過夜。用水稀釋混合物並用DCM萃取水相。
分開有機層並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，用0→50% EtOAc/己烷溶析)來純化濃縮物，以提供標題產物(1.0 g，產率：48%)。
LCMS:(ESI) m/z 478[M+Na]+。
中間體103
(S)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉HCl鹽
用HCl(4 M，存於二噁烷中，0.76 ml，21.95 mmol)處理存於1,4-二噁烷(10 ml)中之3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯(中間體102，1.0 g，2.19 mmol)並在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得標題產物(0.8 g，產率：93%)。
LCMS:(ESI) m/z 356[M+H]+。
中間體104
4-((R)-4-((S)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
將(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，0.8 g，1.60 mmol)添加至(S)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉鹽酸鹽(中間體103，0.57 g，1.60 mmol)、DIPEA(0.84 ml,4.81 mmol)及HATU(0.92 g,2.41 mmol)存於DCM(10 ml)中之溶液中並在室溫下將所得混合物攪拌2小時。用DCM稀釋混合物並用H2O(2x)、1N NaHSO4水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，在減低壓力下濃縮並藉由管柱層析(ISCO，用0→100% DCM/10%存於DCM中之MeOH溶析)來純化，以提供標題產物(0.5 g，產率：37%)。
LCMS:(ESI) m/z 834[M-H]+。
中間體105
4-((R)-4-((S)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
使用與針對中間體97合成所述相似之程序來製備標題產物(0.1 g，產率：51%)。使用4-((R)-4-((S)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體104，0.2 g，0.24 mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，用0→50% EtOAc/己烷溶析)來純化標題產物。
LCMS:(ESI) m/z 822[M+H]+。
中間體106
3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯
使用與針對中間體102合成所述相似之程序來製備標題產物(2.0 g，產率：95%)。使用3-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯(市售，1.0 g，4.60 mmol)及第三丁基氯二苯基矽烷(1.4 ml,5.52 mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，用0→50% EtOAc/己烷溶析)來純化標題產物。
LCMS:(ESI)m/z 478[M+Na]+。
中間體107
(R)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉鹽酸鹽
使用與針對中間體103合成所述相似之程序來製備標題產物(1.2 g，產率：77%)。使用3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯(中間體106，2.0 g，4.39 mmol)作為起始材料。在減低壓力下蒸發揮發物後，獲得呈鹽酸鹽形式之標題產物。
LCMS:(ESI)m/z 356[M+H]+。
中間體108
4-((R)-4-((R)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
使用與針對中間體104合成所述相似之程序來製備標題產物(0.2 g，產率：24%)。使用(R)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉鹽酸鹽(中間體107，0.200 g，0.24 mmol)及(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，0.500 g，1.00 mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，用0→100% DCM/10%存於DCM中之MeOH溶析)來純化標題產物。
LCMS:(ESI) m/z 834[M-H]+。
中間體109
4-((R)-4-((R)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
使用與針對中間體97合成所述相似之程序來製備標題產物(0.082 g，產率：75%)。使用4-((R)-4-((R)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體108，0.120 g，0.14 mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，用0→50% EtOAc/己烷溶析)來純化標題產物。
LCMS:(ESI) m/z 822[M+H]+。
中間體110
4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對中間體33合成所述相似之程序來製備標題產物(134 mg，產率：77%)。使用(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，67.7 mg，0.13 mmol)及4-((R)-4-((R)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體109，94.4 mg，0.11 mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠管柱，用0→30% MeOH/己烷溶析)來純化所得產物，以提供標題化合物。
中間體111
2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸酯及(S)-第三丁基2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯之對映異構體混合物
將碳酸鉀(3.20 g,23.12 mmol)及碘乙烷(1.9 ml,23.12 mmol)依序添加至of 2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯及2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯之對映異構體混合物(市售，1.0 g，4.62 mmol)存於EtOH(21.25 ml)中之溶液中並在80℃下將所得混合物加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並經Celite墊過濾，同時進行多次洗滌(EtOAc)。在減低壓力下濃縮濾液並藉由管柱層析(ISCO，用100% DCM→100% DCM/MeOH/NH3(10:1:0.1 v/v/v)溶析)濃縮，獲得呈對映異構體混合物形式之標題產物(1.1 g，產率：85%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 4.0-3.75(m,4H),3.56(m,1H),3.00-2.55(m,8H),1.48(s,9H),1.26(m,6H)。
LCMS:(ESI) m/z 273[M+H]+。
中間體112
(R)-N-乙基-N-(嗎啉-2-基甲基)乙胺及(S)-N-乙基-N-(嗎啉-2-基甲基)乙胺,之對映異構體混合物
向2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸(R)-第三丁基酯及2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁基酯之對映異構體混合物(中間體111，1.03 g，3.78 mmol)存於MeOH(15.8 ml)中之溶液中添加HCl(4 M，存於二噁烷中，9.45 ml，37.81 mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減低壓力下濃縮反應混合物並在真空下乾燥過夜，以提供呈二鹽酸鹽形式之對映異構體混合物之標題產物(0.92 g，產率：99%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 4.34(m,1H),3.99(m,1H),3.88-3.82(m,3H),3.27(d,2H),3.20-3.10(m,4H),2.94(m,1H),2.82(m,1H),1.21(m,6H)。
中間體113
4-((R)-4-((R)-2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺及4-((R)-4-((S)-2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺鹽酸鹽之非對映異構體混合物
使用與針對中間體104合成所述相似之程序來製備標題產物(1.05 g，產率：43%)。使用(R)-N-乙基-N-(嗎啉-2-基甲基)乙胺及(S)-N-乙基-N-(嗎啉-2-基甲基)乙胺鹽酸鹽之對映異構體混合物(中間體112，0.91 g，3.71 mmol)及(R)-4-(苯硫基)-3-(4-胺磺醯基-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)丁酸(中間體8，1.850 g，3.71 mmol)作為起始材料。
藉由管柱層析(ISCO，用0→100% DCM至10%MeOH/0.1%存於DCM之NH3溶析)來純化標題產物，其呈非對映異構體混合物形式。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.15(s,1 H),7.85-7.70(m,2 H),7.43(m,2 H),7.35-7.27(m,2 H),6.58(m,1 H),4.40(m,1 H),4.16(m,1 H),3.91(m,1 H),3.55-3.40(m,2 H),3.35-3.05(m,3 H),3.00-2.37(m,10 H),1.04(m,6 H)。
LCMS:(ESI) m/z 653[M+H]+。
中間體114
4-((R)-4-((R)-2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺及4-((R)-4-((S)-2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺之非對映異構體混合物
使用與針對中間體97合成所述相似之程序來製備標題產物(0.75 g，產率：83%)。使用4-((R)-4-((R)-2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺及4-((R)-4-((S)-2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-4-側氧基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺之非對映異構體混合物(中間體113，0.92 g，1.41mmol)作為起始材料。在減低壓力下蒸發揮發物後，獲得呈非對映異構體混合物形式之標題產物。
LCMS：(ESI)m/z 639[M+H]+。
使用對掌性SFC分開所得標題產物之兩種非對映異構體，以提供呈實質上分開之非對映異構體形式之中間體115及116。
管柱：Chiralpak IB管柱
管柱尺寸：21×250mm,5μ
改性劑：15%甲醇，0.1%二甲基乙基胺
流速(ml/min)：60
出口壓力(巴)：100
檢測(nm)：220
中間體115
4-((2R)-4-(2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺，第一溶析化合物
第一溶析化合物具有17.41分鐘之保留時間。
LCMS：(ESI)m/z 639[M+H]+。
中間體116
4-((2R)-4-(2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺，第二溶析化合物
第二溶析化合物具有19.18分鐘之保留時間。
中間體117
4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((2R)-4-(2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺單一非對映異構體
使用與針對中間體33合成所述相似之程序來製備標題產物(199 mg，產率：74%)。使用(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，125 mg，0.23 mmol)及4-((2R)-4-(2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體115，第一溶析化合物149 mg，0.23 mmol)作為起始材料。在減低壓力下蒸發揮發物後，獲得標題產物，且不進一步純化即將該標題產物用於製備實例26。
LCMS:(ESI) m/z 1156[M+H]+。
中間體118
(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二第三丁基丁氧基膦醯氧基甲氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
用多聚甲醛(128 mg,4.27 mmol)處理(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體40，360 mg，0.85 mmol)存於甲苯(4.0 ml)中之溶液並在0℃下冷卻所得混合物。藉助移液管使HCl(g)在溶液中緩慢鼓泡。將混合物攪拌1小時，從而導致起泡，此後經CaCl2微粒將其乾燥。藉由移液管去除溶液且隨後在減低壓力(40毫巴)下旋轉數分鐘以去除過量HCl。攪拌澄清黃色溶液並用磷酸二第三丁基酯銀(中間體59，0.90 g)處理。0.25小時時，經由Celite使用布氏漏斗過濾反應物，且用若干份甲苯洗滌濾餅。在減低壓力下蒸發濾液，以獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，用0→50% EtOAc/CH2Cl2溶析14分鐘)將其純化，以提供標題產物(150 mg，產率：25%)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.93-1.43(m,21 H) 1.68-1.93(m,2 H) 2.52-2.75(m,2 H) 3.66-3.78(m,1 H) 3.78-3.90(m,1 H) 4.53(d,1 H) 4.71-4.83(m,1 H) 5.04-5.15(m,1 H) 6.86(d,2 H) 7.20(d,1 H) 7.26-7.53(m,7 H) 7.71(d,2 H) 12.17(s,1 H)。
LCMS: m/z 644[M+H]+。
中間體119
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二乙氧基磷醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯
在0℃下經10分鐘時間用亞磷酸三乙基酯(0.56 ml,3.33 mmol)逐滴處理4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯(中間體11A，600 mg，1.33 mmol)、CBr4(575 mg,1.73 mmol)及吡啶(2 ml)之溶液。在0℃下將溶液攪拌約10分鐘且隨後去除冰浴。在室溫下將反應物攪拌過夜，此後在減低壓力下去除過量吡啶且將濃縮物吸收至50 ml DCM中。相繼用各自為50 ml之0.5 N HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並將其吸附至矽膠上。藉由管柱層析(ISCO，80 g矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析24分鐘)來純化，獲得標題化合物(500 mg，產率：64%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 1.00-1.16(m,1 H) 1.18-1.29(m,7 H) 1.28-1.46(m,4 H) 1.74-1.92(m,1 H) 2.01(dt,1 H) 2.61(td,1 H) 2.73(td,1 H) 3.71(d,1 H) 3.79-3.91(m,1 H) 3.91-4.00(m,3 H) 4.07(dt,1 H) 4.31(q,2 H) 5.25(t,1 H) 6.82(d,2 H) 7.24(dd,1 H) 7.34-7.54(m,6 H) 7.63(dd,1 H) 7.79-7.97(m,2 H)。
31P NMR(121 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm -1.76(s,2 P)。
LCMS:(ESI) m/z 586,[M+H]+。
中間體120
(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二乙氧基磷醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
在室溫下用氫氧化鋰(102 mg,4.27 mmol)存於水(2.5 ml)中之溶液處理4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二乙氧基磷醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯(中間體119，500 mg，0.85 mmol)存於THF(10 ml)及MeOH(2.5 ml)中之溶液。將反應物加熱至30℃過夜且隨後升溫至40℃並保持約5小時。將混合物冷卻至室溫，此後在減低壓力下去除揮發物。用30 ml水稀釋濃縮物，用數滴6 N HCl酸化以提供白色沉澱。藉由真空過濾收集沉澱，獲得標題化合物(410 mg，產率：86%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 1.01-1.15(m,1 H) 1.21(tdd,7 H) 1.28-1.44(m,1 H) 1.81-1.94(m,1 H) 1.94-2.07(m,1 H) 2.64(d,1 H) 2.76(m,1 H) 3.68-3.81(m,1 H) 3.85-4.01(m,4 H) 4.01-4.15(m,1 H) 5.24(t,1 H) 6.83(d,2 H) 7.23(dd,1 H) 7.37-7.54(m,6 H) 7.58-7.68(m,1 H) 7.86-7.95(m,2 H)。
31P NMR(121 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm -1.45(s,2 P)。
LCMS:(ESI) m/z 558[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：二氯甲烷
[α]=+76
中間體121
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二甲氧基磷醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯
依照與針對中間體119所述相似之程序利用4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯(中間體11A，600 mg，1.33 mmol)及亞磷酸三甲酯(0.473 ml,4.0 mmol)作為起始材料，隨後藉由管柱層析(ISCO，0→100% EtOAc/己烷維持24分鐘)來純化，獲得標題化合物(500 mg，產率：67%)。將標題化合物不進一步純化即用於製備中間體122。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 0.88-1.02(m,1 H) 1.06-1.12(m,1 H) 1.17-1.31(m,5 H) 1.63-1.79(m,1 H) 1.80-1.89(m,1 H) 2.48(td,1 H) 2.60(td,1 H) 3.42-3.56(m,7 H) 3.58(d,1 H) 3.65-3.80(m,1 H) 4.17(q,2 H) 5.11(t,1 H) 6.58-6.75(m,2 H) 7.11(dd,1 H) 7.25-7.40(m,6 H) 7.51(dd,1 H) 7.68-7.85(m,2 H)。
31P NMR(121 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 0.68(s,1 P)。
LCMS:(ESI) m/z 558,[M+H]+。
中間體122
(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二甲氧基磷醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
在35℃下將氫氧化鋰(107 mg,4.48 mmol)、4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二甲氧基磷醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯(中間體121，500 mg，0.9 mmol)、THF(10 ml)、水(2.5 ml)與MeOH(2.5 ml)之混合物加熱過夜。在減低壓力下濃縮反應混合物，用水(10 ml)稀釋並用6 N HCl水溶液酸化，以產生沉澱。藉由過濾收集固體，獲得標題化合物(270 mg，產率：57%)。將標題化合物不進一步純化即用於製備實例30。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 0.91-1.40(m,4 H) 1.70-2.05(m,2 H) 2.48-2.62(m,1 H) 2.70(m,1 H) 3.19-3.63(m,7 H) 3.69-3.83(m,1 H) 5.16(t,1 H) 6.77(m,1 H) 7.12(m,1 H) 7.21-7.46(m,7 H) 7.52(m,1 H) 7.79(m,2 H)。
LCMS:(ESI) m/z 530[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.2 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：二氯甲烷
[α]=+51
中間體123
4-((第三丁基亞磺醯基亞胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸(S,E)-第三丁基酯
將(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.0 g,16.50 mmol)存於THF(8.0 ml)中之溶液及乙醇鈦(IV)(17.3 ml,82.51 mmol)依序添加至4-甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.70 g,17.33 mmol)存於THF(8.0 ml)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。將反應混合物傾倒至冰/水中並過濾懸浮液。用EtOAc萃取濾液並用MgSO4乾燥有機層，過濾且在減低壓力下濃縮濾液。在真空下乾燥殘餘物以提供標題化合物(4.45 g，產率：85%)。
LCMS:(ESI) m/z 317[M+H]+。
中間體124
4-((R)-(2-溴苯基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及4-((S)-(2-溴苯基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之非對映異構體混合物
將異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物溶液(24.9 ml,32.39 mmol,1.3 M THF)冷卻至-15℃。添加1,2-二溴苯(3.80 ml,31.60 mmol並在-15℃下將混合物攪拌2小時。將4-((第三丁基亞磺醯基亞胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸(S,E)-第三丁基酯(中間體123，2.50 g，3.90 mmol)存於THF(10.8 ml)中之溶液逐滴添加至第一混合物中並在-15℃下將所得反應混合物攪拌過夜。將反應混合物升溫至0℃並用飽和NH4Cl水溶液淬滅。用EtOAc稀釋混合物並用H2O洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減低壓力下濃縮濾液，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)將其純化，以提供呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(3.0 g，產率：80%)(比率為2:1，有利於產生4-((R)-(2-溴苯基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯)。
LCMS:(ESI) m/z 474[M+H]+。
中間體125
4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之非對映異構體混合物
在100℃下將4-((R)-(2-溴苯基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及4-((S)-(2-溴苯基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之非對映異構體混合物(中間體124，2.98 g，6.29 mmol)、4-氯苯基硼酸(1.48 g,9.44 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.258 g,0.63 mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.231 g,0.25 mmol)及磷酸三鉀(4.01 g,18.88 mmol)存於脫氣甲苯(15.0 ml)及H2O(6.0 ml)中之懸浮液攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並經由Celite墊過濾。分開有機層並經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮濾液，以提供殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)將其純化，以提供呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(2.42，產率：76%)。
LCMS: (ESI) m/z 505[M+H]+。
中間體126
(S)-N-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(S)-N-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺三氟乙酸鹽之非對映異構體混合物
將TFA(3.55 ml,46.13 mmol)添加至4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之非對映異構體混合物(中間體125，2.33 g，4.61 mmol)存於DCM(43 ml)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3水溶液(2x)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減低壓力下濃縮濾液。在真空下乾燥所得殘餘物，以提供呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(2.44 g，產率：幾乎定量)。
LCMS:(ESI) m/z 405[M+H]+。
中間體127
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙基酯及4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙基酯之非對映異構體混合物
在110℃下將(S)-N-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(S)-N-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺三氟乙酸鹽之非對映異構體混合物(中間體126，2.39 g，4.61 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]Pd(II)甲基丁基醚加合物(0.168 g,0.23 mmol)、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦(0.108 g,0.23 mmol)、4-碘苯甲酸乙基酯(0.77 ml,4.61 mmol)及碳酸銫(5.26 g,16.14 mmol)存於脫氣甲苯(22.3 ml)中之懸浮液攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並經由矽藻土墊過濾。在減低壓力下濃縮濾液，以提供殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，矽膠管柱，用0→100% EtOAc/己烷溶析)將其純化，以提供呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(2.10 g，產率：82%)。
LCMS:(ESI)m/z 553[M+H]+。
使用對掌性SFC體分開該兩種非對映異構，以提供呈主要非對映異構體形式之4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙基酯(中間體128)(1.23 g)及呈次要構體形式之4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙基酯(中間體129)(0.59g)。
管柱：Chiralpak AD管柱
管柱尺寸：30×250 mm,5 μ
流動相：CO2 75%及EtOH 25%。
流速(ml/min)：120 ml/min
檢測(nm)：220 nm
中間體130
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
向4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙基酯(中間體128，0.40 g，0.62 mmol)存於THF(4.3 ml)中之溶液中添加MeOH(1.4 ml)及LiOH(0.09 g,4.44 mmol)存於水(1.4 ml)中之溶液。將反應混合物在40℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，在減低壓力下濃縮，並將殘餘物懸浮於水中。將懸浮液冷卻至0℃，使用1N HCl水溶液酸化至pH為約2，過濾，並在真空爐中乾燥濾餅，以提供標題化合物(0.38 g，產率：幾乎定量)。
LCMS: (ESI) m/z 525[M+H]+。
中間體131
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
將4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體130，0.150 g，0.29 mmol)、DMAP(70 mg,0.57 mmol)及EDC(0.110 g,0.57 mmol)置於40 ml小瓶中並用氮沖洗。添加DCM(4.0 ml)及DIPEA(0.10 ml,0.57 mmol)，且在室溫下將溶液攪拌10分鐘。將(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體69，0.158 g，0.29 mmol)存於DCM(1.6 ml)中之溶液添加至該溶液中且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用DCM稀釋混合物且依次用1 N硫酸氫鈉(水溶液)及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，並在減低壓力下蒸發，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，矽膠管柱，用0→100% DCM/MeOH/NH3(10:1:0.1 v/v/v)溶析)將其純化，以提供標題化合物(0.21 g，產率：69%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 8.30(d,1 H),8.01(dd,1 H),7.70-7.67(m,2H),7.45-7.18(m,14 H),6.96-6.93(m,1H),6.70-6.65(m,3H),4.29(m,1H),3.96(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.62-3.55(m,6H),3.11-3.06(m,2H),2.65-2.48(m,2H),2.38-2.25(m,6H),2.06(m,2H),1.81(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.17(s,9H),1.11-0.95(m,3H)。
LCMS:(ESI) m/z 1060[M+H]+。
中間體132
2-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基胺基)-2-側氧基乙基(甲基)胺基甲酸第三丁基酯。
將DIPEA(0.08 ml,0.46 mmol)添加至4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽(實例33，0.11 g，0.11 mmol)、2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)乙酸(22 mg,0.11 mmol)及HATU(52 mg,0.14 mmol)存於DMF(2.2 ml)中之溶液中並在室溫下將所得混合物攪拌1小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，用DCM稀釋並用H2O、1 N NaHSO4(水溶液)及飽和NaHCO3水溶液洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減低壓力下濃縮濾液，以提供殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，矽膠管柱，用0→100% DCM/MeOH/NH3(10:1:0.1)溶析)將其純化，以提供標題化合物(94 mg，產率：73%)。
LCMS:(ESI) m/z 1127[M+H]+。
中間體133
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二甲基胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯
步驟1：將HCl(1.16 ml，4.63 mmol，4.0 M，存於二噁烷中)添加至4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙基酯(中間體128，0.128 g，0.23 mmol)存於MeOH(3.5 ml)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌3小時。在減低壓力下濃縮反應混合物並在真空下乾燥，以提供4-(4-(胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯鹽酸鹽(中間體133，步驟1，0.12 g)，不進一步純化即將該鹽用於製備中間體133步驟2。
LCMS:(ESI) m/z 449[M+H]+。
步驟2：將甲醛(0.17 ml，2.3 mmol，37 wt%，存於MeOH中)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.49 g,2.30 mmol)依序添加至4-(4-(胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯鹽酸鹽(中間體133，步驟1，0.12 g，0.23 mmol)存於DCM(2.1 ml)中之溶液中並將反應混合物攪拌2小時。用DCM稀釋反應混合物並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在減低壓力下濃縮濾液，在真空下乾燥後，獲得標題化合物(0.11 g，產率：幾乎定量)。
LCMS:(ESI) m/z 477[M+H]+。
實例1
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽
將TBAF(1 M溶液，存於THF中，192 μl，0.19 mmol)逐滴添加至4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(中間體32，130 mg，0.10 mmol)存於THF(702 μl)中之溶液中並在室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。將HCl(1 ml，4 M，存於二噁烷)添加至混合物中且在室溫下再攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用H2O(2x)洗滌有機層並乾燥(Na2SO4)。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用15→70% H2O/MeCN(具有0.1%甲酸)溶析14分鐘)將其純化，以提供標題產物(78 mg，產率：78%)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.07(d,1 H) 7.95(dd,1 H) 7.67(d,2 H) 7.59(d,1 H) 7.49(d,2 H) 7.43(t,1 H) 7.25-7.38(m,7 H) 7.07-7.23(m,3 H) 6.90(d,1 H) 6.73(d,3 H) 5.21(br. s.,1 H) 4.25-4.36(m,2 H) 4.02(d,1 H) 3.73(d,1 H) 3.61-3.68(m,3 H) 3.22-3.33(m,4 H) 2.83-3.03(m,6 H) 2.69-2.82(m,2 H) 2.61(dd,4 H) 2.43(d,3 H) 1.90(d,2 H) 1.74(d,1 H) 1.60(d,1 H) 1.14-1.22(m,2 H) 0.95-1.08(m,2 H) 0.86(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 1001[M+H]+。
實例2
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(二甲基胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對實例1所述相似之程序利用4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(二甲基胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺(中間體33，147.5 mg，0.16 mmol)作為起始材料來製備標題化合物(77.2 mg，產率：59%)。藉由管柱層析(ISCO，4 g矽膠管柱，用0→4.5% MeOH/DCM溶析)、隨後[ISCO，12 g矽膠管柱，用0→8% MeOH/DCM及0→100%(10%存於MeOH中之2 M NH3/90% DCM)溶析]來純化標題產物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.85(m,1 H) 0.96-1.05(m,1 H) 1.05-1.17(m,1 H) 1.53-1.66(m,1 H) 1.84-2.13(m,3 H) 2.73-2.96(m,2 H) 3.55(d,1 H) 3.71(m,1 H) 4.06(m,1 H) 4.31(dd,1 H) 5.20(d,1 H) 6.71(d,2 H) 6.89(d,1 H) 7.09-7.20(m,2 H) 7.24(t,2 H) 7.28-7.39(m,5 H) 7.42(t,1 H) 7.49(d,2 H) 7.58(d,1 H) 7.67(d,2 H) 7.79(dd,1 H) 8.24(d,1 H) 8.44(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 828[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=-16°
實例3
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
向N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺(中間體34，2.96 g，2.51 mmol)存於二噁烷(5.03 ml)及甲醇(5.03 ml)中之溶液中緩慢添加HCl(4 M，存於二噁烷中，15.08 ml，60.33 mmol)。大約在添加一半時，注意到輕微放熱，並將反應物冷卻至0℃。繼續添加存於二噁烷中之鹽酸(4 M)，且在完成後，去除冰浴。將所得黃色溶液升溫至室溫並攪拌3 min，然後在減低壓力下濃縮至一半體積且用乙酸乙酯稀釋。用碳酸氫鈉(飽和水溶液)及氯化鈉(飽和水溶液)洗滌所得混合物，然後經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。濃縮後，自溶液中沉澱出濃稠油狀殘餘物並將此材料再溶解於丙酮中，然後再濃縮成灰褐色膜狀物。將此膜狀物溶解於10%存於乙酸乙酯中之甲醇中並藉由管柱層析(ISCO，330 g SiO2，等梯度15%存於乙酸乙酯中之甲醇維持30 min)來純化，以提供標題化合物(1.90 g，產率：80%)。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4) δ 8.27(s,1H),8.04(dd,1H),7.82(d,2H),7.62(d,1H),7.09-7.50(m,12H),6.66-6.86(m,3H),4.44(d,1H),3.99(br. s.,1H),3.69-3.85(m,3H),3.62(d,1H),3.12-3.29(m,2H),2.86-3.05(m,4H),2.60-2.75(m,4H),2.46-2.58(m,1H),2.11-2.28(m,1H),1.88-2.12(m,2H),1.65-1.84(m,1H),1.08-1.35(m,2H),0.88-1.07(m,1H)。
19F NMR(282 MHz，甲醇-d4) δ -80.88(3F)。
LCMS: (ESI) m/z 945.4,947.4[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.305 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=+28
實例3A
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽
作為實例3之替代程序，用TBAF溶液(0.169 mL，0.17 mmol，1 M，存於THF中)處理4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(中間體34A，110 mg，0.08 mmol)存於THF中之溶液並在室溫下將所得溶液攪拌過夜。將HCl(2 ml，4 N，存於二噁烷中)添加至該溶液中並在環境溫度下將混合物攪拌30分鐘。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用10→70% H2O/MeCN(具有0.1%甲酸)溶析14分鐘)將其純化，以提供標題產物(53.3 mg，產率：66%)。
1H NMR(DMSO-d6,300Mz) δ 8.14(s,1H) 8.10(s,1H) 7.97(d,1H) 7.67(d,2 H) 7.59(d,1H) 7.49(d,2H) 7.43(t,1H) 7.26-7.37(m,7H) 7.21(d,1H) 7.14(d,1H) 6.93(d,1H) 6.74(d,2H) 5.20(d,1H) 4.28-4.33(m,1H) 3.99-4.09(m,1H) 3.71-3.79(m,1H) 3.55-3.66(m,3H) 2.93-3.14(m,4H) 2.65(s,3H) 2.40-2.61(m,3H) 1.99-2.14(m,2H) 1.88-1.95(m,1H) 1.56-1.68(m,1H) 0.96-1.26(m,2H) 0.79-0.93(m,1H)。
LCMS:(ESI) m/z 946[M+H]+。
實例4
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
在0℃下將HCl存於二噁烷(4 M,11.18 ml,44.70 mmol)中之溶液緩慢添加至N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)乙基)(乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺(中間體66，2.4 g，2.24 mmol)存於DCM(11.2 ml)中之淡黃色溶液。在完成添加後，去除冰浴。將所得溶液升溫至室溫並攪拌1小時，然後在減低壓力下濃縮至一半體積且用乙酸乙酯稀釋。用碳酸氫鈉(飽和水溶液)及氯化鈉(飽和水溶液)洗滌所得混合物，然後經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，矽膠，0→20%存於乙酸乙酯中之甲醇維持30 min)來純化濃縮物，以提供標題化合物(1.64 g，產率：76%)。
1H NMR(300 MHz，二氯甲烷-d2) δ ppm 8.25(s,1 H) 8.03(d,1 H) 7.77(d,2 H) 7.61(d,1 H) 7.39-7.48(m,2 H) 7.31-7.39(m,4 H) 7.17-7.30(m,6 H) 6.90(d,1 H) 6.69(d,3 H) 4.49(d,1 H) 3.91(br.s.,2 H) 3.55-3.81(m,5 H) 3.09(d,2 H) 2.76-2.96(m,6 H) 2.47-2.72(m,3 H) 2.04-2.15(m,1 H) 1.84-1.99(m,2 H) 1.76(dd,1 H) 1.23-1.36(m,2 H) 1.13-1.23(m,1 H) 1.01-1.13(m,4 H)。
LCMS:(ESI) m/z 959[M+H]+。
實例4A
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽
步驟1：將(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，160 mg，0.3 mmol)、(R)-4-(4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體25，216 mg，0.27 mmol)、DMAP(100 mg,0.82 mmol)及EDC(104 mg,0.54 mmol)置於50 ml燒瓶中並用氮沖洗。添加DCM(3 ml)，並在室溫下將溶液攪拌過夜。用DCM(40 ml)稀釋反應混合物並依次用1 N硫酸氫鈉水溶液(35 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(40 ml)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，並在減低壓力下蒸發，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→25% EtOAc/己烷溶析)將其純化，獲得4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例4A，步驟1，140 mg)，不進一步純化即將該化合物用於製備實例4A步驟2。
步驟2：將TBAF(0.54 ml 0.54 mmol，1 M，存於THF中)逐滴添加至4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例4A，步驟1，140 mg)存於THF(2 ml)中之溶液中並在室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。
將HCl(2 ml，4 M，存於二噁烷)添加至混合物中且在室溫下再攪拌30分鐘。用EtOAc稀釋反應混合物且用H2O(2x)洗滌有機層並乾燥(Na2SO4)。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用10→70%H2O/MeCN(具有0.1%甲酸)溶析14分鐘)將其純化，以提供標題產物(60.4 mg，產率：23%)。
1H NMR(DMSO-d6,300Mz) δ 8.09(d,1H)7.97(s,1H) 7.67(d,2 H) 7.59(d,1H) 7.49(d,2H) 7.43(t,1H) 7.26-7.36(m,7 H) 7.20(d,1H) 7.14(d,1H) 6.90-6.96(m,1H) 6.73(d,1H) 5.28(bs,1 H) 5.19(d,1H) 4.31(t,1H) 4.05(t,1H) 3.53-3.76(m,4H) 2.96-3.21(m,4H) 2,38-2.69(m,5H) 2.0-2.14(m,2H) 1.90(d,1H) 1.53-1.68(m,1H) 0.98-1.23(m,6H) 0.81-0.91(m,1H)。
LCMS: m/z 960[M+H]+。
實例5
N-(4-((R)-4-(雙(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺甲酸鹽
步驟1：將(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，225 mg，0.22 mmol)、DMAP(140 mg,1.14 mmol)、(R)-4-(4-(雙(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體31，400 mg，0.38 mmol)及EDC(146 mg,0.76 mmol)置於50 ml燒瓶中並用氮沖洗。添加DCM(3 ml)，並在室溫下將溶液攪拌過夜。用DCM(40 ml)稀釋反應混合物並依次用硫酸氫鈉(1 N,35 ml)及碳酸氫鈉(飽和水溶液，40 ml)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，並在減低壓力下蒸發，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，40 g矽膠管柱，用0→25% EtOAc/己烷溶析)將其純化，獲得4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基)乙基)(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例5，步驟1，252 mg)，不進一步純化即將該化合物用於製備實例5步驟2。
步驟2：將TBAF溶液(0.76 ml 0.76 mmol，1 M，存於THF中)逐滴添加至4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基)乙基)(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例5，步驟1，252 mg)存於THF(2 ml)中之溶液中並在室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。將HCl(2 ml，4 M，存於二噁烷)添加至混合物中且在室溫下再攪拌30分鐘。用EtOAc稀釋反應混合物且用H2O(2x)洗滌有機層並乾燥(Na2SO4)。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用10→70% H2O/MeCN(具有0.1%甲酸)溶析14分鐘)將其純化，以提供標題產物(150.2 mg，產率：40%)。
1H NMR(DMSO-d6,300Mz) δ 8.10(s,2H) 7.97(d,1H)7.67(d,2H) 7.59(d,1H) 7.49(d,2H) 7.43(t,1H) 7.24-7.37(m,7H) 7.19(d,1H) 7.15(d,1H) 6.93-6.99(m,1H) 6.75(d,2H) 5.20(d,1H) 5.05(bs,1H) 4.28-4.33(m,1H) 4.02-4.12(m,1H) 3.72-3.79(m,1H) 3.54-3.69(m,5H) 2.98-3.18(m,5H) 2.40-2.68(m,4H) 1.84-2.16(m,3H) 1.56-1.68(m,1H) 0.98-1.18(m,2H) 0.78-0.93(m,1H)。
LCMS:(ESI) m/z 975[M+H]+。
實例6
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-((R)-3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺及4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3-氟-2-羥基丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽之非對映異構體混合物
步驟1：將(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體40，58 mg，0.14 mmol)、4-((R)-4-(4-((R)-2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺及4-((R)-4-(4-((S)-2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺之非對映異構體混合物(中間體39，120 mg，0.14 mmol)、DMAP(34 mg,0.28 mmol)及EDC(53 mg,0.28 mmol)置於40 ml小瓶中並用氮沖洗。添加DCM(2.8 ml)，並在室溫下將溶液攪拌過夜。用DCM稀釋反應混合物並依次用1 N硫酸氫鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，並在減低壓力下蒸發，獲得N-(4-((2R)-4-(4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例6，步驟1，180 mg)，不進一步純化即將該化合物用於製備實例6步驟2。
LCMS: m/z 1270[M+H]+。
步驟2：將TASF溶液(0.43 ml，0.43 mmol，1 M，存於DMF中)逐滴添加至N-(4-((2R)-4-(4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)-3-氟丙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例6，步驟1，180 mg)存於DMF(1 ml)中之溶液中並在室溫下將所得反應混合物攪拌1 h。用DCM/MeOH(10:1 v/v)稀釋反應混合物，用H2O洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用40→60% H2O/MeCN(具有0.1%甲酸)溶析5分鐘)將其純化，以提供標題產物(48.0 mg，產率：33%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.08(d,1 H),7.94-7.90(m,1H),7.66(d,J=8.80 Hz,2 H),7.60-7.55(m,1 H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.40(m,1 H),7.37-7.26(m,8 H),7.21-7.12(m,2 H),6.93-6.88(m,1 H),6.77-6.71(m,3 H),5.21(d,J=4.3 Hz,1 H),4.41-4.20(m,4 H),4.05-3.85(m,3 H),3.77-3.70(m,1 H),3.60-3.55(m,2 H),2.66-2.53(m,8 H),2.45-2.42(m,5 H),2.00-1.85(m,2 H),1.75(m,1 H),1.15-0.99(m,3 H),0.90-0.81(m,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 1032[M+H]+。
實例7
雙(磷酸二氫)2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基氮烷二基)雙(乙烷-2,1-二基)酯鹽酸鹽
用HCl溶液(4 M，存於二噁烷，0.92 ml，3.68 mmol)處理二磷酸二第三丁基酯2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基氮烷二基)雙(乙烷-2,1-二基)酯(中間體46，250 mg，0.18 mmol)及DCM(5 ml)之溶液。觀察到白色沉澱並將混合物劇烈攪拌45分鐘。藉由過濾收集標題化合物(185 mg，產率：89%)。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.41(br. s.,2 H) 1.54-1.71(m,1 H) 1.91-2.09(m,1 H) 2.31(br. s.,3 H) 3.29(br. s.,1 H) 3.36-3.51(m,4 H) 3.53-3.66(m,5 H) 3.70-3.83(m,1 H) 4.12-4.24(m,1 H) 4.35(br. s.,4 H) 4.56(d,1 H) 7.05(d,1 H) 7.13-7.28(m,4 H) 7.32-7.41(m,5 H) 7.42-7.52(m,3 H) 7.58(d,2 H) 7.68(d,1 H) 7.96(d,2 H) 8.11(dd,1 H) 8.35(d,1 H)。
31P NMR(121 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 0.05(t,2P)。
31P NMR(121 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 0.05(s,2 P)(去偶合)
旋光度：
濃度：0.2 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：MeOH
[α]=+3
實例8
磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯鹽酸鹽
用HCl溶液(4 M，存於二噁烷中，0.60 ml)處理磷酸二第三丁基酯2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯(中間體55，147 mg，0.14 mmol)存於DCM(3.17 ml)中之溶液。在完成添加時，觀察到白色沉澱。在1小時後用MeOH稀釋混合物並在減低壓力下蒸發揮發物，獲得黏性殘餘物。將材料溶解於MeOH中，並用約20 ml DCM稀釋，從而產生白色沉澱。在減低壓力下濃縮混合物，以提供白色固體。在10-15 ml CH2Cl2中研磨該材料，並在高度真空下乾燥，以提供標題化合物(108 mg,95%)。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.34(t,5 H) 1.46-1.66(m,1 H) 1.87-2.05(m,1 H) 2.07-2.38(m,3 H) 3.12-3.40(m,8 H) 3.42-3.52(m,2 H) 3.52-3.65(m,1 H) 3.70-3.84(m,1 H) 4.04-4.21(m,1 H) 4.23-4.37(m,2 H) 4.46-4.59(m,1 H) 6.94-7.10(m,2 H) 7.21(d,4 H) 7.30-7.52(m,9 H) 7.58-7.73(m,1 H) 7.92(d,2 H) 8.04-8.16(m,1 H) 8.27-8.40(m,1 H)。
LCMS: (ESI) m/z 1037[M-H]+。
實例9
磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯鹽酸鹽
用HCl溶液(4 M，存於二噁烷中，0.6 ml)處理磷酸二第三丁基酯2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯(中間體56，140 mg，0.13 mmol)存於DCM(3 ml)中之溶液。在完成添加時，觀察到白色沉澱。在1小時後用MeOH稀釋混合物並在減低壓力下蒸發揮發物，獲得黏性殘餘物。將材料溶解於MeOH中，並用約20 ml DCM稀釋，從而產生白色沉澱。在減低壓力下濃縮混合物，以提供白色固體。在10-15 ml CH2Cl2中研磨該材料，並在高度真空下乾燥，以提供標題化合物(120 mg，產率95%)。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.07-1.39(m,4 H) 1.83-2.00(m,1 H) 2.08-2.38(m,3 H) 2.99-3.38(m,8 H) 3.40-3.52(m,2 H) 3.57-3.69(m,1 H) 3.74-3.90(m,1 H) 4.03-4.19(m,1 H) 4.19-4.36(m,2 H) 4.45-4.58(m,1 H) 6.92-7.09(m,2 H) 7.10-7.52(m,13 H) 7.59-7.71(m,1 H) 7.77-7.94(m,2 H) 8.02-8.17(m,1 H) 8.28-8.41(m,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 1023[M-H]+。
實例10
磷酸二氫2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)六氫吡嗪-1-基)乙基酯
磷酸二第三丁基酯2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)六氫吡嗪-1-基)乙基酯(中間體62，414 mg，0，32 mmol)溶解於DCM(0.5 ml)中並在室溫下用HCl溶液(4 M，存於二噁烷中，4.0 ml，15.84 mmol)處理，以提供渾濁溶液。在減低壓力下濃縮反應混合物，以提供油狀殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用20→95%存於10 mM具有5% MeCN之NH4OAc中之MeCN溶析15 min)將其純化。濃縮所收集部分並用水洗滌且過濾，以去除NH4OAc並提供標題化合物(120 mg，產率：35%)。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.28(d,1 H)8.04(dd,1 H)7.78(d,2 H)7.59-7.66(m,1 H)7.34-7.47(m,5 H)7.24-7.34(m,5 H)7.16-7.23(m,2 H)6.83(d,3 H)4.44(d,1 H)4.01-4.15(m,3 H)3.83(d,1 H)3.66(d,1 H)3.08-3.26(m,7 H) 2.63-2.79(m,3 H) 2.41-2.63(m,5 H) 1.99-2.16(m,2 H) 1.69-1.85(m,2 H) 1.10-1.35(m,3 H) 0.98(dd,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 1080[M+H]+。
實例11
4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽
步驟1：將4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體130，0.12 g，0.23 mmol)、DMAP(56 mg,0.46 mmol)及EDC(88 mg,0.46 mmol)置於40 ml小瓶中並用氮沖洗。添加DCM(3.0 ml)及DIPEA(0.08 ml,0.46 mmol)並在室溫下將該溶液攪拌15 min。將(R)-4-(4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體28，0.178 g，0.23 mmol)存於DCM(1.5 ml)中之溶液添加至該溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用DCM稀釋反應混合物並依次用硫酸氫鈉(1 N，水溶液)及碳酸氫鈉(飽和水溶液)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，並在減低壓力下蒸發，獲得殘餘物，在真空下將其乾燥，以提供N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例11，步驟1，0.26 g)，不進一步純化即將該化合物用於製備實例11步驟2。
步驟2：將TASF溶液(0.40 ml，0.40 mmol，1.0 M，存於DMF中)添加至N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例11，步驟1，0.26 g，0.20 mmol)存於DMF(1.6 ml)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，用DCM稀釋並用H2O洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，在減低壓力下濃縮並在真空下乾燥，獲得4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例11，步驟2，0.25 g)，不進一步純化即將該化合物用於製備實例11步驟3。
步驟3：將HCl溶液(1.00 ml，4.00 mmol，4.0 M，存於二噁烷中)添加至4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例11，步驟2，0.21 g，0.20 mmol)存於MeOH(1.0 ml)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，以提供殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用30→50% H2O/MeCN(具有0.1%甲酸)溶析10分鐘)將其純化，以提供標題化合物(0.1 g，產率：51%，對於3個步驟)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.05(d,1H),7.92(dd,1 H),7.71-7.67(m,3 H),7.59-7.52(m,3H),7.49-7.45(m,1H),7.37-7.34(m,4 H),7.30-7.26(m,3H),7.20-7.17(m,1 H),6.83(d,1 H),6.78-6.72(m,3H),4.00(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.32-3.16(m,5H),2.67-2.54(m,5H),2.46-2.43(m,1H),2.31(s,3H),1.98-1.90(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.19-1.08(m,2H),0.82-0.74(m,1H)。
LCMS:(ESI) m/z 944[M+H]+。
實例12
4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽
將4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體130，0.12 g，0.23 mmol)、DMAP(56 mg,0.46 mmol)及EDC(88 mg,0.46 mmol)置於40 ml小瓶中並用氮沖洗。添加DCM(3.0 ml)及DIPEA(0.08 ml,0.46 mmol)，並在室溫下將溶液攪拌15 min。將(R)-4-(4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體25，0.18 g，0.23 mmol)存於DCM(1.5 ml)中之溶液添加至該溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用DCM稀釋反應混合物並依次用硫酸氫鈉(1 N，水溶液)及碳酸氫鈉(飽和水溶液)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，並在減低壓力下蒸發，獲得殘餘物，在真空下將其乾燥，以提供N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例12，步驟1，0.31 g)，不進一步純化即將該化合物用於製備實例12步驟2。
步驟2：將TASF溶液(0.46 ml，0.46 mmol，1 M，存於DMF中)添加至N-(4-((R)-4-((2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)(乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例12，步驟1，0.30 g，0.23 mmol)存於DMF(1.9 ml)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，用DCM稀釋並用H2O洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，在減低壓力下濃縮並在真空下乾燥，獲得4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例12，步驟2，0.28 g)，不進一步純化即將該化合物用於製備實例12步驟3。
步驟3：將HCl溶液(1.15 ml、4.60 mmol，4 M，存於二噁烷中)添加至4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例12，步驟2，0.244 g，0.23 mmol)存於MeOH(1.2 ml)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，以提供殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用30→50% H2O/MeCN(具有0.1%甲酸)溶析10分鐘)將其純化，以提供標題化合物(0.12 g，產率：52%，對於3個步驟)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.05(d,1 H),7.91(dd,1 H),7.71-7.67(m,3H),7.59-7.53(m,3H),7.49-7.45(m,1H),7.37-7.34(m,4 H),7.30-7.26(m,3H),7.21-7.17(m,1 H),6.82(d,1 H),6.74-6.68(m,3H),4.00(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.78-3.75(m,1H) 3.58-3.55(m,1H),3.32-3.19(m,4H),2.65-2.55(m,7H),2.46-2.43(m,1H),1.99-1.90(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.18-1.08(m,2H),0.93(t,3 H),0.82-0.73(m,1H)。
LCMS:(ESI) m/z 958[M+H]+。
實例13
4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽
步驟1：將4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體130，0.150 g，0.29 mmol)、DMAP(70 mg,0.57 mmol)及EDC(0.110 g,0.57 mmol)置於40 ml小瓶中並用氮沖洗。添加DCM(4.0 ml)及DIPEA(0.10 ml,0.57 mmol)，並在室溫下將溶液攪拌15 min。將(R)-4-(4-(4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體22，0.24 g，0.29 mmol)存於DCM(1.6 ml)中之溶液添加至該溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用DCM稀釋反應混合物並依次用硫酸氫鈉(1 N，水溶液)及碳酸氫鈉(飽和水溶液)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，並在減低壓力下蒸發，獲得殘餘物，在真空下將其乾燥，以提供N-(4-((R)-4-(4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例13，步驟1，0.40 g)，不進一步純化即將該化合物用於製備實例13步驟2。
步驟2：將TASF溶液(0.58 ml，0.58 mmol，1.0 M，存於DMF中)添加至N-(4-((R)-4-(4-(2-(第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)-4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例13，步驟2，0.39 g，0.29 mmol)存於DMF(2.3 ml)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，用DCM稀釋並用H2O洗滌。過濾後，乾燥(Na2SO4)有機層，在減低壓力下濃縮，並在真空下乾燥，獲得4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例13，步驟2，0.41g)，不進一步純化即將該化合物用於製備實例13步驟3。
步驟3：將HCl溶液(1.45 ml，5.80 mmol，4.0 M，存於二噁烷中)添加至4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例13，步驟2，0.4 g，0.29 mmol)存於MeOH(1.5 ml)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，以提供殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用30→45% H2O/MeCN(具有0.1%甲酸)溶析10分鐘)將其純化，以提供標題化合物(0.16 g，產率：49%，對於3個步驟)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.05(d,1 H),7.91(dd,1 H),7.72-7.68(m,3H),7.60-7.53(m,3H),7.50-7.46(m,1H),7.38-7.34(m,4 H),7.31-7.27(m,3H),7.21-7.18(m,1 H),6.84(d,1 H),6.74(d,2 H),6.67(d,1 H),4.00(m,1H),3.88-3.86(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.34-3.21(m,4H),2.69-2.54(m,7H),2.47-2.44(m,2H),2.40-2.29(m,5H),1.99-1.91(m,2H),1.84-1.81(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.20-1.08(m,3H),0.83-0.74(m,1H)。
LCMS:(ESI) m/z 999[M+H]+。
實例14
4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
將(S)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體70，137.4 mg，0.33 mmol)、(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體69、190.3 mg、0.34 mmol)、DMAP(81.0 mg,0.66 mmol)及EDC(134.5 mg,0.70 mmol)置於50 ml燒瓶中並用氮沖洗。添加DCM(6.5 ml)，並在室溫下將溶液攪拌過夜。用DCM(40 ml)稀釋反應混合物並依次用1 N硫酸氫鈉水溶液(35 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(40 ml)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在減低壓力下蒸發。藉由管柱層析(ISCO，12g矽膠管柱，用0→10%存於DCM中之MeOH溶析)來純化濃縮物。將清潔部分合併，在真空下蒸發，並在40℃真空爐中乾燥過夜，以提供呈實質上分開之同分異構體形式之標題產物(129.3mg，產率：41.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.74-0.90(m,1 H)0.95-1.15(m,2 H)1.65(m,1 H)1.88(m,2 H)2.60-2.71(m,1 H)3.45-3.61(m,4 H)3.66(m,1 H)3.82(m,1 H)4.05-4.14(m,1 H)4.30(dd,1 H)5.21(d,1 H)6.79(d,2 H)6.91(m,1 H)7.02(d,1 H)7.11-7.21(m,2 H)7.23-7.38(m,7 H)7.42(t,1 H)7.48(d,2 H)7.58(d,1 H)7.67(d,2 H)7.94(dd,1 H)8.13(d,1 H)。
LCMS：(ESI)m/z 957[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1g/dL
燈：鈉
波長：589nm
溫度：20℃
路徑長度：10cm
細胞體積：1ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=-128
實例15
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對實例16合成所述相似之程序來製備標題產物(34.1 mg，產率：59%)。使用4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(中間體76，64.7 mg，0.06 mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，4 g矽膠管柱，用0→5% MeOH/DCM溶析)來純化所得產物，隨後藉由管柱層析(ISCO，4 g矽膠管柱，用0→100% DCM/[10%存於MeOH中之2 M NH3/90% DCM]溶析)來進一步純化，以提供標題產物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.76-1.17(m,4 H) 1.57-1.69(m,1 H) 1.69-1.81(m,1 H) 1.84-2.02(m,2 H) 2.57-2.69(m,2 H) 3.44-3.57(m,5 H) 3.58-3.67(m,1 H) 3.74-3.83(m,1 H) 3.99-4.11(m,1 H) 4.27-4.33(m,1 H) 5.19-5.23(m,1 H) 6.72-6.80(m,2 H) 6.80-6.88(m,1 H) 6.90-6.99(m,1 H) 7.11-7.22(m,2 H) 7.23-7.38(m,8 H) 7.39-7.45(m,1 H) 7.48(d,2 H) 7.56-7.61(m,1 H) 7.66(d,2 H) 7.89-7.95(m,1 H) 8.08-8.13(m,1 H)。
LCMS: m/z 957[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：CH2Cl2
[α]=-9
實例16
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺
在氮下將4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺(中間體75，329.0 mg，0.33 mmol)裝入100 ml燒瓶中並用TBAF(10.0 ml，1.0 M，存於THF，10 mmol)處理。在室溫下將所得溶液攪拌35分鐘，此後在減低壓力下去除揮發物。用DCM(100 ml)稀釋濃縮物並用1 N NaHSO4水溶液(100 ml)及飽和NaHCO3水溶液(30 ml)洗滌，隨後乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空下蒸發。藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠管柱，用0→5% MeOH/DCM溶析)來純化濃縮物，隨後藉由管柱層析(ISCO，12 g矽膠管柱，用0→90% DCM/[10%存於MeOH中之2 M NH3/90% DCM溶析])來進一步純化，以提供標題產物(228 mg，產率：78%)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.84(br. s.,1 H) 1.01(d,2 H) 1.56-1.72(m,1 H) 1.88(m,2 H) 1.94-2.09(m,1 H) 3.36(d,2 H) 3.45-3.59(m,4 H) 3.64(m,1 H) 3.75-3.87(m,1 H) 4.07-4.21(m,1 H) 4.30(dd,1 H) 5.20(d,1 H) 6.78(d,2 H) 7.05(d,1 H) 7.10-7.25(m,4 H) 7.25-7.38(m,5 H) 7.38-7.52(m,3 H) 7.58(d,1 H) 7.67(d,Hz,2 H) 7.75-7.84(m,1 H) 8.38(d,1 H) 8.50(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 870[M+H]+。
實例17
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺及4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺之非對映異構體混合物
將(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸及(S)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸鹽酸鹽(中間體83，67.8 mg，0.15 mmol)、(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體69，81.4 mg，0.15 mmol)、DMAP(38.1 mg,0.31 mmol)及EDC(59.0 mg,0.31 mmol)合併並密封於微波管中。用氮吹掃該管，並添加DCM(3.0 ml)及DIPEA(0.05 ml,0.29 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌4天且隨後用水(5 ml)稀釋並用DCM(2×5 ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併的萃取物，過濾，並在減低壓力下蒸發。藉由管柱層析(ISCO，4 g矽膠管柱，首先用0→10%MeOH/DCM且隨後用0→100% EtOAc/己烷溶析)來純化殘餘物。收集對應於產物之部分並將其蒸發至乾燥，獲得黏性殘餘物。將材料溶解於痕量DCM中並添加二***，以產生沉澱。在減低壓力下蒸發漿液，以提供呈非對映異構體混合物形式之標題產物(60.4 mg，產率：44%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 1.05(qd,1 H),1.30-1.45(m,2 H),1.60-1.71(m,1 H),1.81-1.93(m,1 H),1.95-2.12(m,2 H),2.19-2.45(m,6 H),2.62(td,1 H),2.75(td,1 H),3.05-3.16(m,2 H),3.53-3.65(m,4 H),3.67-3.75(m,1 H),3.78(d,1 H),3.83-3.91(m,1 H),3.93-4.03(m,1 H),6.67-6.74(m,1 H),6.78(d,2 H),7.04(d,1 H),7.20-7.34(m,6 H),7.34-7.40(m,2 H),7.40-7.51(m,4 H),7.55-7.60(m,1 H),7.62(d,2 H),8.03(dd,1 H),8.33(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 966[M+H]+。
實例18
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對實例14合成所述相似之程序來製備標題產物(19.8 mg，產率：20%)。使用(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸鹽酸鹽(中間體84，44.9 mg，0.1 mmol)及(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體69，54.4 mg，0.1 mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，4 g矽膠管柱，用0→5% MeOH/DCM溶析)來純化所得產物，隨後藉由管柱層析(ISCO，4 g矽膠管柱，首先用0→100% EtOAc/己烷且隨後用0→5% MeOH/DCM溶析)來進一步純化，以提供標題產物。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 0.98-1.11(m,1 H),1.29-1.45(m,3 H),1.61(br. s.,1 H),1.81-2.05(m,3 H),2.21-2.37(m,1 H),2.49-2.87(m,6 H),3.14(d,2 H),3.66-3.98(m,7 H),4.07(br. s.,1 H),6.73-6.84(m,3 H),7.02(d,1 H),7.20-7.33(m,6 H),7.35-7.51(m,6 H),7.57(dd,1 H),7.62(d,2 H),8.06(dd,1 H),8.36(d,1 H)。
LCMS: (ESI) m/z 966[M+H]+。
實例19
4-(4-((S)-(4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對實例14合成所述相似之程序來製備標題產物(10.7 mg，產率：11%)。使用(S)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(氰基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸HCl鹽(中間體85，49.5 mg，0.11 mmol)及(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體69，58.6 mg，0.11 mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，4 g矽膠管柱，用0→5% MeOH/DCM溶析)來純化所得產物，隨後藉由管柱層析(ISCO，4 g矽膠管柱，首先用0→100% EtOAc/己烷且隨後用0→3.5% MeOH/DCM溶析)來進一步純化，以提供標題產物。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 1.04(qd,1 H),1.30-1.45(m,3 H),1.61-1.72(m,1 H),1.82-1.94(m,1 H),2.21-2.47(m,6 H),2.63(td,1 H),2.76(td,1 H),3.11(d,2 H),3.53-3.66(m,4 H),3.68-3.76(m,1 H),3.78(d,1 H),3.84-3.92(m,1 H),3.94-4.05(m,1 H),6.72(d,1 H),6.78(d,2 H),7.06(d,1 H),7.20-7.34(m,6 H),7.34-7.52(m,6 H),7.55-7.65(m,3 H),8.03(dd,1 H),8.34(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 966[M+H]+。
實例20
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下將4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(中間體89，100 mg，0.09 mmol)及TBAF(3.5 ml，3.46 mmol，1 M，存於THF)之溶液攪拌45分鐘。在減低壓力下去除溶劑並將殘餘物吸收至DCM(50 ml)中。相繼用50 ml水(50 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(ISCO，用0→100% DCM/[10%存於MeOH中之2 N氨，存於DCM中]溶析19分鐘且隨後用0→20% MeOH/DCM溶析)來純化濃縮物，獲得標題產物(43.0 mg，產率：48%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 0.68-1.28(m,11 H) 1.43-1.77(m,2 H) 1.79-2.04(m,2 H) 2.04-2.74(m,13 H) 2.86-3.07(m,2 H) 3.18-3.32(m,1 H) 3.35-3.89(m,6 H) 4.39(d,1 H) 6.60(d,4 H) 7.03-7.39(m,12 H) 7.50(d,1 H) 7.66(d,2 H) 7.86-8.03(m,1 H) 8.16(br. s.,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 1042[M+H]+。
實例21
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺
使用與針對實例16合成所述相似之程序來製備標題產物(50 mg，產率：55%)。使用4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(中間體93，100 mg，0.09 mmol)作為起始材料。藉由管柱層析(ISCO，用0→100% DCM/[10%存於MeOH中之2 N氨，存於DCM中]溶析19分鐘且隨後用0→20% MeOH/DCM溶析)來純化所得產物，以提供標題產物。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 0.85-1.30(m,10 H) 1.46-1.76(m,2 H) 1.78-2.02(m,2 H) 2.07-2.78(m,14 H) 2.86-3.11(m,2 H) 3.28-3.57(m,5 H) 3.68(d,1 H) 3.84(br. s.,1 H) 4.38(d,1 H) 6.35-6.77(m,4 H) 6.97-7.40(m,12 H) 7.50(dd,1 H) 7.66(d,2 H) 7.91(d,1 H) 8.13(br. s.,1 H)。
LCMS: (ESI) m/z 1042[M+H]+。
實例22
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-2-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽
將TBAF溶液(115 μl，0.11 mmol，1 M，存於THF)逐滴添加至4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(中間體100，77 mg，0.06 mmol)存於THF(420 μl)中之溶液中並在室溫下將所得混合物攪拌過夜。然後添加HCl(4 M，存於二噁烷中，39.9 μl，1.15 mmol)並在室溫下將混合物攪拌1 hr。用EtOAc稀釋反應混合物並用H2O(2x)洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減低壓力下濃縮。藉由反相HPLC(Gilson管柱，用15→70% H2O/MeCN(具有1%甲酸)溶析14分鐘)來純化濃縮物，以提供標題產物(31.0 mg，產率：52%)。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.88-1.09(m,2 H) 1.10-1.35(m,3 H) 1.73-1.87(m,2 H) 1.91-2.20(m,5 H) 2.43-2.64(m,3 H) 2.68-2.85(m,3 H) 3.24(dd,2 H) 3.44-3.65(m,5 H) 3.70(d,1 H) 3.88(d,2 H) 4.06(br. s.,1 H) 4.44(d,1 H) 6.81-6.90(m,3 H) 7.14-7.28(m,4 H) 7.28-7.48(m,9 H) 7.62(d,1 H) 7.73(d,2 H) 8.03(d,1 H) 8.29(s,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 987.3[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：甲醇
[α]=+4
實例23
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-2-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽
使用與針對實例22合成所述相似之程序來製備標題產物(37 mg，產率：62%)。使用4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(中間體101，77 mg，0.06 mmol)作為起始材料。藉由反相HPLC(Gilson，用15→70% H2O/MeCN(具有1%甲酸)溶析14分鐘)來純化所得產物，以提供標題產物。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.87-1.05(m,1 H) 1.08-1.33(m,2 H) 1.81(dd,2 H) 1.90-2.16(m,3 H) 2.16-2.28(m,1 H) 2.42-2.66(m,4 H) 2.69-2.81(m,1 H) 2.93(d,1 H) 3.14-3.29(m,2 H) 3.47-3.65(m,4 H) 3.71(d,1 H) 3.79-3.93(m,2 H) 4.08(dd,1 H) 4.44(d,1 H) 6.82-6.89(m,3 H) 7.14-7.28(m,4 H) 7.29-7.47(m,8 H) 7.60-7.64(m,1 H) 7.72(d,2 H) 8.02(dd,1 H) 8.29(d,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 987[M+H]+。
旋光度：
濃度：0.1 g/dL
燈：鈉
波長：589 nm
溫度：20℃
路徑長度：10 cm
細胞體積：1 ml
溶劑：甲醇
[α]=　+10
實例24
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-3-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽
步驟1：向(R)-4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體13，183 mg，0.34mmol)存於DCM(3 ml)中之溶液中依序添加DMAP(125 mg,1.02 mmol)、4-((R)-4-((S)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體105，280 mg，0.34 mmol)及EDC(131 mg,0.68mmol)。
在室溫下將所得溶液攪拌過夜。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由管柱層析(ISCO，27 g矽膠管柱，用0→20% EtOAc/己烷溶析)將其純化，獲得4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例24，步驟1，153 mg)，不進一步純化即將該化合物用於製備實例24步驟2。
步驟2：向4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(實例24，步驟1，135 mg)存於THF(2 ml)中之溶液中添加TBAF(0.54 ml，0.54 mmol，1 M，存於THF中)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，此後添加HCl(2 ml，4 N，存於二噁烷中)並在環境溫度下將混合物攪拌30分鐘。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用10→70% MeCN(具有0.1%甲酸)/水溶析)將其純化，獲得標題產物(92 mg，產率：27%)。
1H NMR(DMSO-d6,300Mz) 8.18(s,1H) 8.01(d,1H) 7.68(d,2 H) 7.58(d,1H) 7.49(d,2H) 7.43(t,1H) 7.27-7.37(m,5H) 7.20-7.26(m,2H) 7.12-7.18(m,2H) 6.99(d,1H) 6.84(d,2H) 4.30(d,1H) 4.12-4.23(m,2H) 3.80-4.06(m,9H) 3.62-3.75(m,2H) 3.55-3.61(m,1H) 3.44-3.64(m,2H) 3.25-3.42(m,2H) 1.83-1.93(m,1H) 1.64-1.74(m,1H) 0.99-1.36(m,3H) 0.83-0.92(m,2H)。
LCMS:(ESI) m/z 987[M+H]+。
實例25
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-3-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
向4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(中間體110，134 mg，0.10 mmol)存於THF(2 ml)中之溶液中添加TBAF(0.2 ml，0.2 mmol，1 M，存於THF)。在60℃下將所得混合物加熱2小時。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用5→70% MeCN(具有0.1% TFA)/水溶析)將其純化，獲得4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((S)-3-(羥基甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺之三氟乙酸鹽。將三氟乙酸鹽溶解於二噁烷中並用存於二噁烷中之HCl(4 N，存於二噁烷中)處理且在室溫下將所得溶液攪拌10分鐘。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得標題產物(72 mg，產率：70%)。
1H NMR(DMSO-d6,300Mz) 8.17(d,1H) 8.01(d,1H) 7.68(d,2 H) 7.59(d,1H) 7.49(d,2H) 7.43(t,1 H) 7.28-7.37(m,5 H) 7.19-7.26(m,2 H) 7.13-7.18(m,2H) 6.98(d,1H) 6.84(d,2 H) 4.30(d,1 H) 4.09-4.22(m,2 H) 3.52-4.08(m,12 H) 3.07-3.44(m,4 H) 1.81-1.93(m,1H) 1.64-1.74(m,1H) 0.98-1.36(m,3H) 0.79-0.92(m,2H)。
LCMS: m/z 987[M+H]+。
實例26
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((2R)-4-(2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺之單一非對映異構體
向4-(4-((R)-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((2R)-4-(2-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺之單一非對映異構體(中間體117，199 mg，0.17 mmol)存於二噁烷(2.027 ml)中之溶液中逐滴添加HCl(4 M，存於二噁烷中，0.430 ml,1.72 mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用Et3N(2 ml)中和反應混合物，用DCM稀釋並過濾。在減低壓力下濃縮濾液並藉由管柱層析(ISCO，用0→100% DCM至10% MeOH/0.1%存於DCM中之NH3溶析)來純化，以提供呈實質上分開之非對映異構體形式之標題產物(0.06 g,30%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 8.06(d,1 H),8.02(d,1H),7.90(d,2H),7.61(m,1H),7.40-7.21(m,12 H),6.82-6.76(m,3H),6.46(d,1H),4.49(d,J=8.1 Hz,1H),4.02(m,1H),3.82(d,1H),3.66(m,2H),3.48(m,1H),3.33(m,1 H),3.17(m,1H),3.09(m,4H),2.83(d,1H),2.73(m,2H),2.55(m,2H),2.32(m,1H),2.20-2.01(m,3H),1.86-1.69(m,4H),1.50(m,1H),1.40-1.28(m,4H),1.12(t,6H)。
LCMS:(ESI) m/z 1042[M+H]+。
實例27
磷酸二第三丁基酯((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)-苯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)甲基酯
向of(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二第三丁基丁氧基膦醯氧基甲氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體118，73 mg，0.11 mmol)、EDC(43 mg,0.23 mmol)及DMAP(28 mg,0.23 mmol)存於3 ml DCM中之溶液中添加(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體69，69 mg，0.12 mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用DCM(20 ml)稀釋反應混合物並用鹽水(5 ml)洗滌。經Na2SO4乾燥所收集有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO，用0→10% MeOH/EtOAc溶析14分鐘)來純化殘餘物，以提供標題產物(58 mg，產率：43%)。
LCMS: m/z 1179[M+H]+。
實例28
磷酸氫第三丁基酯((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)-苯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)甲基酯
將三甲醇胺(5.27 mg,0.05 mmol)添加至磷酸二第三丁基酯((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)甲基酯(實例27，58.0 mg，0.05 mmol)存於丙酮(1.8 ml)及0.6 ml pH 7.2緩衝液(Gibco，杜貝克氏磷酸鹽緩衝鹽水1X(Dulbecco's phosphate Buffered saline 1X))中之溶液中。在65℃下將所得反應混合物攪拌16小時。在減低壓力下蒸發揮發物，獲得殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用30→50% H2O(具有10 mM NH4OAc)/MeCN溶析5分鐘)將其純化，以提供標題產物(0.017 g，產率：19%)。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.97-1.08(m,3 H) 1.14-1.21(m,3 H) 1.34(s,12 H) 1.51-1.65(m,1 H) 1.73-1.90(m,2 H) 1.95-2.15(m,1 H) 2.42-2.72(m,9 H) 3.57-3.66(m,5 H) 3.71-3.82(m,1 H) 3.90-4.01(m,1 H) 4.93-5.03(m,1 H) 6.66-6.75(m,2 H) 6.76-6.83(m,1 H) 7.00-7.16(m,3 H) 7.18-7.35(m,9 H) 7.39-7.46(m,1 H) 7.51-7.62(m,2 H) 7.85-7.97(m,1 H) 8.11-8.24(m,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 1124[M+H]+。
實例29
磷酸(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基酯二乙基酯鹽酸鹽
在室溫下將(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二乙氧基磷醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體120，371 mg，0.66 mmol)、(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體69，368 mg，0.66 mmol)、EDC(255 mg,1.33 mmol)、TEA(0.185 ml,1.33 mmol)與DCE(5 ml)之混合物攪拌2小時。用DCM(15 ml)稀釋混合物並將其吸附至矽膠上。藉由管柱層析(ISCO，用0→10% MeOH/DCM溶析19分鐘，隨後用0→10% 2M NH3/MeOH/DCM溶析24分鐘)來純化，獲得殘餘物，藉由反相HPLC根據以下條件將其進一步純化：
管柱：Atlantis T3,OBD
管柱尺寸：30×100 mm,5 μ
流動相A　具有0.1% TFA之水(pH 2)
流動相B　100%乙腈
流速(ml/min)：60 ml/min
梯度：自A→B(60%至80%，在10分鐘內)
在減低壓力下濃縮相似部分。將濃縮物溶解於DCM(5 ml)中並用存於二噁烷中之4 N HCl(0.5 ml)處理。蒸發揮發物，以提供標題化合物(60 mg，產率：8%)。
1H NMR(400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm 0.60-0.85(m,2 H) 0.90-1.14(m,9 H) 1.32-1.44(m,1 H) 1.59(br. s.,1 H) 1.70-2.46(m,4 H) 2.65-3.20(m,7 H) 3.21-3.48(m,4 H) 3.50-3.73(m,1 H) 3.75-4.33(m,8 H) 6.81-7.02(m,1 H) 7.04-7.67(m,15 H) 7.90(br. s.,3 H) 8.28(br. s.,1 H)。
31P NMR(121 MHz，二氯甲烷-d 2) δ ppm -2.73(s,1 P)。
LCMS:(ESI) m/z 1092[M-H]+。
實例30
磷酸氫(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基酯甲基酯鹽酸鹽
在室溫下將(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二甲氧基磷醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體122，57.4 mg，0.11 mmol)、(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體69，60 mg，0.11 mmol)、EDC(41.6 mg,0.22 mmol)、TEA(0.03 ml,0.22 mmol)及DCE(2 ml)之混合物攪拌4天。在減低壓力下去除揮發物並藉由反相HPLC根據以下條件來純化濃縮物：
管柱：Xbridge Sunfire
管柱尺寸：19×100 mm,5 μ
流動相A：具有0.1% TFA之水(pH 2)
流動相B：100%乙腈
流速(ml/min)：20 ml/min
梯度：A→B(自40%至60%，在10分鐘內)
合併相似部分並在低減低壓力下去除揮發物。用存於二噁烷中之HCl(4 N,0.5 ml)處理所剩殘餘物並用MeOH稀釋且隨後在減低壓力下去除揮發物，獲得標題化合物(34.0 mg，產率：30%)。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4) δ ppm 1.37(br. s.,2 H) 1.66(br. s,1 H) 1.86-2.40(m,4 H) 1.86-2.40(m,4 H) 3.04(br. s,5 H) 3.30-3.82(m,12 H) 3.87-4.25(m,3 H) 5.22(br. s.,1 H) 6.99(br. s.,1 H) 7.04-7.22(m,4 H) 7.23-7.71(m,11 H) 7.85(br. s.,2 H) 8.02(br. s.,1 H) 8.26(s,1 H)。31P NMR(121 MHz，甲醇-d 4) δ ppm-0.37(s,1 P)
LCMS: m/z 1052[M+H]+。
實例31
磷酸二第三丁基酯((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)甲基酯
向(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二第三丁基丁氧基膦醯氧基甲氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(中間體118，55.5 mg，0.09 mmol)、EDC(33 mg,0.17 mmol)及DMAP(21 mg,0.17 mmol)存於DCM(3 ml)中之溶液中添加4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體88，55 mg，0.09 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。用DCM(20 ml)稀釋反應混合物並用鹽水(5 ml)洗滌。經Na2SO4乾燥所收集有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析(ISCO，用0→10% MeOH/EtOAc溶析14分鐘)來純化殘餘物，以提供標題產物(30 mg,27%)。
LCMS:(ESI) m/z 1263[M-H]+。
實例32
磷酸第三丁基酯((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)甲基酯
依照與針對實例28所述相似之程序利用磷酸二第三丁基酯(R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3-((二乙基胺基)甲基)嗎啉基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)甲基酯(實例31，110 mg，0.09 mmol)作為起始材料，隨後藉由反相HPLC(Gilson管柱，用15→50% H2O(具有10 mM NH4OAc)/MeCN溶析4分鐘)來純化，以提供標題產物(0.027 g，產率：27%)。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.80-0.92(m,6 H) 0.95-1.06(m,5 H) 1.25(s,9 H) 1.52-1.87(m,4 H) 1.98-2.13(m,1 H) 2.20-2.34(m,1 H) 2.41-2.83(m,12 H) 2.85-2.99(m,2 H) 3.24-3.38(m,2 H) 3.50-3.65(m,2 H) 3.68-3.79(m,2 H) 3.85-4.00(m,1 H) 4.90-5.04(m,2 H) 6.57-6.75(m,3 H) 6.99-7.48(m,14 H) 7.59-7.71(m,2 H) 7.86-7.99(m,1 H) 8.13-8.25(m,1 H)。
LCMS:(ESI) m/z 1208[M-H]+。
實例33
4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽
將HCl溶液(0.80 ml，3.21 mmol，4 M，存於二噁烷中)添加至4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺(中間體131，0.17 g，0.16 mmol)存於MeOH(1.5 ml)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌2小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，以提供殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用20→50% H2O/ACN(具有0.1%甲酸)溶析10分鐘)將其純化，以提供標題化合物(0.10 g，產率：60%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.05(d,1 H),7.90(dd,1 H),7.70-7.67(m,3H),7.59-7.53(m,3H),7.50-7.46(m,1H),7.40-7.25(m,8 H),7.22-7.18(m,1 H),6.81(d,1 H),6.73(d,2 H),6.68(d,1 H),4.00(m,1H),3.87-3.85(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.59-3.45(m,6H),3.33-3.20(m,2H),2.61-2.55(m,1H),2.33-2.25(m,4H),2.19-2.15(m,2H),2.01-1.88(m,2 H),1.84-1.81(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.17-1.08(m,2H),0.83-0.75(m,1H)。
LCMS:(ESI) m/z 956[M+H]+。
實例34
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(2-(甲基胺基)乙醯胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將HCl(0.42 ml，1.67 mmol，4 M，存於二噁烷中)添加至2-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基胺基)-2-側氧基乙基(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(中間體132，94 mg，0.08 mmol)存於MeOH(1.3 ml)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌3小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，以提供殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用20→50% H2O/ACN(具有0.1%甲酸)溶析10分鐘)將其純化，獲得固體。將固體溶解於MeOH中並用HCl(2 N)存於二乙基醚中之溶液處理混合物。在減低壓力下蒸發揮發物，以提供標題化合物(56 mg，產率：61%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.18(d,1 H),7.98(dd,1 H),7.70-7.68(m,2H),7.55-7.51(m,3H),7.48-7.43(m,3H),7.36-7.29(m,3 H),7.25-7.21(m,3 H),7.17-7.13(m,2H),6.98(d,1 H),6.85-6.83(m,2H),4.79-4.75(m,1H),4.22(m,1H),3.95-3.65(m,6H),3.41-3.32(m,4H),3.17-2.90(m,5H),2.74-2.62(m,1H),2.57-2.53(m,4 H),2.25-2.13(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.12-1.00(m,2H),0.74-0.71(m,1H)。
LCMS:(ESI) m/z 1027[M+H]+。
實例35
4-(4-((R)-(2-胺基乙醯胺基)(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：將DIPEA(0.08 ml,0.46 mmol)添加至4-(4-((R)-胺基(4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺甲酸鹽(實例33，0.11 g，0.11 mmol)、2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酸(20 mg,0.11 mmol)及HATU(52 mg,0.14 mmol)存於DMF(2.2 ml)中之溶液並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，用DCM稀釋並用H2O、1 N NaHSO4水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減低壓力下濃縮濾液，以提供2-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基胺基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁基酯(實例35，步驟1，0.13 g)，不進一步純化即將該化合物用於製備實例35步驟2。
LCMS:(ESI) m/z 1113[M+H]+。
步驟2：將HCl溶液(0.6 ml，2.20 mmol，4.0 M，存於二噁烷)添加至2-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(1-(4-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基胺甲醯基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基胺基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁基酯(實例35，步驟1，0.123 g，0.11 mmol)存於MeOH(1.7 ml)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌3小時。在減低壓力下濃縮反應混合物，以提供殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用20→50% H2O/ACN(具有0.1%甲酸)溶析10分鐘)將其純化，以提供固體。將固體溶解於MeOH中並用存於二***中之2 N HCl處理該混合物。在減低壓力下蒸發揮發物，提供標題化合物(64 mg，產率：54%，對於2個步驟)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.18(d,1 H),7.98(dd,1 H),7.70-7.68(m,2H),7.56-7.53(m,3H),7.48-7.43(m,3H),7.36-7.29(m,3 H),7.25-7.21(m,3 H),7.17-7.13(m,2H),6.98(d,1 H),6.85-6.83(m,2H),4.79-4.75(m,1H),4.22(m,1H),3.95-3.76(m,6H),3.70-3.56(m,4H),3.19-3.17(m,1H),3.10-2.92(m,4H),2.73-2.66(m,1H),2.59-2.54(m,1 H),2.23-2.15(m,2H),1.86-1.83(m,1H),1.75-1.73(m,1H),1.12-1.00(m,2H),0.74-0.71(m,1H)。
LCMS:(ESI) m/z 1013[M+H]+。
實例36
4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(二甲基胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：向4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二甲基胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸(R)-乙基酯(中間體133，0.11 g，0.23 mmol)存於THF(1.4 ml)中之溶液中添加MeOH(0.5 ml)及LiOH(28 mg,1.15 mmol)存於水(0.5 ml)中之溶液並在40℃下將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，在減低壓力下濃縮，並在真空爐中將殘餘物乾燥過夜，以提供(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二甲基胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸鋰鹽(實例36步驟1，0.12 g)，不進一步純化即將該鹽用於製備實例36步驟2。
LCMS:(ESI) m/z 449[M+H]+。
步驟2：(R)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)(二甲基胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸鋰鹽(實例36，步驟1，0.105 g，0.23 mmol)、DMAP(56 mg,0.46 mmol)及EDC(0.176 g,0.92 mmol)置於40 ml小瓶中並用氮沖洗。添加DCM(4.5 ml)及DIPEA(0.08 ml,0.46 mmol)，並在室溫下將溶液攪拌15分鐘。將(R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(中間體69，0.127 g，0.23 mmol)添加至該溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用DCM稀釋反應混合物且依次用1 N硫酸氫鈉(水溶液)及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，並在減低壓力下蒸發，獲得殘餘物，藉由反相HPLC(Gilson管柱，用30→50% H2O/CAN(具有0.1%甲酸)溶析10分鐘)將其純化，以提供固體。將固體溶解於MeOH中並用存於二乙基醚中之2 N HCl處理混合物。在減低壓力下蒸發揮發物，提供標題化合物(85 mg，產率：35%，對於2個步驟)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.18(d,1 H),7.99(dd,1 H),7.89-7.87(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.57-7.50(m,4H),7.31-7.29(m,5H),7.25-7.22(m,3 H),7.17-7.14(m,1H),6.98(d,1 H),6.92-6.89(m,2H),4.23(m,1H),3.95-3.90(m,5H),3.81-3.75(m,2H),3.42-3.32(m,4H),3.19-3.16(m,1H),3.10-2.92(m,4H),2.80-2.72(m,2H),2.67(m,3H),2.57(m,3 H),2.23-2.15(m,2H),1.80-1.76(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.25-1.17(m,1H),1.02-0.94(m,1H)。
LCMS:(ESI) m/z 984[M+H]+。

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中：R1係-OR1a；R1a在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3，且當R1係-OR1a時，則R1a另外選自-P(=O)(OH)(OCH3)、-P(=O)(OCH2CH3)2、-CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3]及-CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2；R2選自-N(O)2及-S(O)2CF3；R3選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基係未經取代或經一或多個R40取代；R4選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基係未經取代或經一或多個R40取代；或R3及R4連同其所附接之氮一起形成5員或6員雜環，其中i)該5員或6員雜環係未經取代或在碳上經一或多個 R40取代；且ii)若該5員或6員雜環含有氮，則該氮係未經取代或經R40*取代以形成三級胺；R40*選自C1-4烷基及-(CH2)2OP(=O)(OH)2，其中該C1-4烷基係未經取代或經一或多個Ra取代；R40在每次出現時選自-OR40a、-N(R40a)2、-CH2OR5a、-CH2N(R5a)2、-OP(=O)(OH)2及-OP(=O)[OC(CH3)3]2；R5a在每次出現時選自H及C1-3烷基；R40a在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；且Ra選自鹵基、-ORm及-N(Rm)2；且Rm在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係-OH；R2係-S(O)2CF3；R3係C1-2烷基，其中該C1-2烷基係未經取代或經一或多個R40取代；R4係C1-2烷基，其中該C1-2烷基係未經取代或經一或多個R40取代；R40在每次出現時選自-OR40a及-OP(=O)(OH)2；且R40a係H。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下立體化學：
  4. 如請求項3之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺。
  5. 如請求項3之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺。
  6. 如請求項3之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(甲基)胺基)乙基酯。
  7. 如請求項3之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶 -1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)-1-(苯硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯基磺醯基)苯甲醯胺。
  8. 如請求項3之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係磷酸二氫2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯苯-2-基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-(三氟甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯硫基)丁基)(乙基)胺基)乙基酯。
  9. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  10. 如請求項3之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  11. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於在溫血動物中產生抗增生及/或促細胞凋亡效應。
  12. 如請求項11之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於在溫血動物中治療膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL；小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括非鱗狀及鱗狀亞型；胰腺癌、***癌、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、外套層淋巴瘤(MZL)、多毛細胞白血病(HCL)及周圍T細胞淋巴瘤(PTCL)。
  13. 如請求項3之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於在溫血動物中產生抗增生及/或促細胞凋亡效應。
  14. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 係用於在溫血動物中治療癌症，其中該溫血動物係人類。
  15. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
  16. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)。
  17. 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造在溫血動物中產生抗增生及/或促細胞凋亡效應之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該藥劑係用於治療膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL；小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括非鱗狀及鱗狀亞型；胰腺癌、***癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non Hodgkin's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤(FL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、外套層淋巴瘤(MZL)、多毛細胞白血病(HCL)及周圍T細胞淋巴瘤(PTCL)。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  20. 一種製備如請求項1至8中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，該方法包含：(i)提供式(1-f)羧酸化合物： (ii)提供式(1-g)磺醯胺化合物： (iii)將該式(1-f)羧酸化合物與該式(1-g)磺醯胺化合物偶合。
  21. 一種製備式(2-g)及(2-h)化合物之方法，該方法包含： 對式(3-c)化合物實施對映體選擇性還原。
  22. 一種製備式(5-f)化合物之方法，該方法包含： 將式(5-e)化合物選擇性地去保護。
  23. 一種製備式(M)化合物之方法，該方法包含： (i)將式(J)化合物轉化為式(K)化合物；(ii)還原式(K)化合物以形成式(L)化合物；(iii)對式(L)化合物實施取代反應以形成對應硫醚；(iv)對該硫醚實施去保護以形成對應胺；及(v)對該對應胺實施芳香族取代反應以形成式(M)化合物。
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