JP5978225B2 - 治療に有用なイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル誘導体 - Google Patents
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Description
本発明の他の面において、化合物(I)が提供される。
従って、本発明の一つの態様において、1.5418Åの波長で測定したとき、2θ値で表1±0.1°から選択される少なくとも1個の特定のピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、化合物(I)形態Aを提供が提供される。
方法(a)
式(II)
の化合物またはその塩とジエチルアミンの反応、または
式(III)
の化合物またはその塩と2−(ジエチルアミノ)酢酸またはその塩のカップリング反応、
ならびに、方法(a)または方法(b)の実施後、場合により化合物(I)の薬学的に許容される塩の形成。
式(II)の化合物のLgで表される脱離基の例は、ハロ(例えばクロロ、ブロモまたはヨード)、メシレート(メチルスルホニルオキシ)、トリフラート(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)、ベシレート(ベンゼンスルホニルオキシ)またはトシレート(トルエンスルホニルオキシ)を含む。
との反応により製造し得る。
カップリング反応は、好適には適当なカップリング剤の存在下および場合により適当な塩基の存在下に行う。適当なカップリング剤の例は、例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えばトリエチルアミンであり得る。2−(ジエチルアミノ)酢酸を、好適には塩、例えば塩酸塩の形態で使用する。カップリング反応は、好適には適当な溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリジンの存在下、例えば0〜60℃の温度で、好都合には、室温で行う。
式(V)の化合物は周知の方法を使用して、例えばここの実施例に記載の方法を使用して製造し得る。
本発明の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、TLR7活性モジュレーターとして有用であり、免疫モジュレーター効果を提供し、故に、異常免疫応答と関連する疾患(例えば自己免疫性疾患およびアレルギー性疾患)および免疫応答の活性化が必要である種々の感染症および癌の治療剤および予防剤として有用であることが期待される。化合物(I)またはその薬学的に許容される塩はまたワクチンアジュバントとしても有用であり得る。例えば、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を、次の状態または疾患の処置のために、ヒトを含む哺乳動物に投与し得る。
1. 呼吸器:次のものを含む、気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性の両者および全ての重症度のおよび気道過敏の他の原因のものを含む喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;特発性間質性肺炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス性感染。
本発明の一つの態様において、医薬組成物を吸入(経口または経鼻)により投与する。
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を外用局所医薬組成物として投与するとき、好適な組成物は、例えば、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、経皮パッチ剤、パップ剤または外投与用粉末剤を含む。
(i) 医学腫瘍学で使用される抗増殖性/抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば抗葉酸剤、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸***阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビンまたはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
a)アイソフォームPDE4Dの阻害剤を含むPDE4阻害剤;
b)β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、インダカテロールまたはカルモテロール;
c)ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばM1、M2またはM3アンタゴニスト、例えば選択的M3アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはトルテロジン;
d)ケモカイン受容体機能モジュレーター(例えば、CCR1またはCCR8受容体アンタゴニスト);
e)キナーゼ機能阻害剤;
f)非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト;
g)ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト;
h)プロテアーゼ阻害剤(例えば、MMP12またはMMP9阻害剤);および
i)抗増殖性剤
から独立して選択される1種以上の薬剤を含む組み合わせ製品(例えば上に上げた状態、例えばCOPD、喘息またはアレルギー性鼻炎を処置するための医薬として使用するためのもの)に関する。
a)アイソフォームPDE4D阻害剤を含むPDE4阻害剤;
b)β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、インダカテロールまたはカルモテロール;
c)ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばM1、M2またはM3アンタゴニスト、例えば選択的M3アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはトルテロジン;
d)ケモカイン受容体機能モジュレーター(例えば、CCR1またはCCR8受容体アンタゴニスト);
e)キナーゼ機能阻害剤;
f)非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト;
g)ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト;
h)プロテアーゼ阻害剤(例えば、MMP12またはMMP9阻害剤);および
i)抗増殖性剤;
から選択される1種以上の第二活性成分の製剤
およびこれらの製剤の処置を必要とする患者への同時の、逐次のまたは別々の投与の指示書を含むキットを提供する。
(i) 温度は摂氏(℃)で示す;操作は室温または環境温度、すなわち、18〜25℃の範囲の温度で行った。
(ii) 一般に、反応の進行をHPLCで追跡しており、反応時間は説明のみを目的として記載する。
(iii) 収率は説明のためにのみ記載し、必ずしも入念な工程開発を経て得ることができるものではない;より多くの物質が必要であるならば、製造を繰り返した。
(iv) 化学記号はその通常の意味を有する;SI単位および記号を使用する。
(v) 溶媒比を容積:容積(v/v)で記載する。
(vi) 特に断らない限り、出発物質は市販されていた。
(vii) 特に断らない限り、実施例の化合物名はACD Labs Version 10(Advanced Chemistry Development, Inc.)のIUPAC命名機能を使用して作成した。
1H NMRスペクトルを、298KでmBruker Avance-III 500分光計を500MHzで操作して記録した。
次の略語を使用している。
メチル(3−{[{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}(N,N−ジエチルグリシル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
3−ニトロキノリン−4−オール(60g)のDCM(600mL)およびDMF(18mL)中の懸濁液に、塩化チオニル(29.9mL)を10分間かけて滴下し、40℃で2時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、固体残渣を撹拌中のtert−ブチル4−アミノブチルカルバメート(65.3g)およびトリエチルアミン(176mL)のDCM(1000mL)溶液に0℃で添加した。混合物をrtで2時間撹拌し、蒸発乾固し、残渣を水で摩砕した。オーブンで乾燥させて、副題化合物を固体(110g)として得た。MSマルチモード(+)361
塩化ニッケル(II)六水和物(18.4g)をMeOH(360mL)に溶解し、5℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(2.9g)、続いて工程(i)の生成物(28g)を添加した。さらに水素化ホウ素ナトリウム(11.7g)を、温度を23℃未満に維持しながらゆっくり添加し、1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム溶液(300mL)に注いだ。溶媒を半量に減量し、クロロホルムで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、溶媒を除去して、副題化合物を固体(22g)として得た。MSマルチモード(+)331
2−エトキシ酢酸(25g)のDCM(300mL)溶液に、ジシクロヘキシルアミン(47.4mL)を滴下し、1時間撹拌した。塩化チオニル(19.2mL)を滴下し、混合物を3時間撹拌した。反応物をエーテル(600mL)で希釈し、濾過し、濾液を蒸発乾固して、副題化合物を薄褐色油状物(30g)として得た。
工程(iii)の生成物(10.38g)を、工程(ii)の生成物(28g)の溶液に0℃でDCM(400mL)およびトリエチルアミン(11.81mL)中、1時間かけて滴下し、還流下、一夜加熱した。反応物をrtに冷却し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。粗製の生成物をシリカで精製して、副題化合物を固体(26g)として得た。MSマルチモード(+)399
メチル2−(3−((N−(3−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
ヒトTLR7アッセイ
組み換えヒトTLR7を、pNiFty2−SEAPレポータープラスミドを既に安定に発現するHEK293細胞株で安定に発現させた;レポーター遺伝子を、抗生物質ゼオシンで選択することにより維持した。ヒトTLR7の最も一般的な変異配列(EMBL配列AF240467で表される)を、ベクターpUNOを発現する哺乳動物細胞にクローン化し、このレポーター細胞株に形質転換した。安定に発現する形質移入体を、抗生物質ブラストサイジンを使用して選択した。このレポーター細胞株において、分泌アルカリホスファターゼ(SEAP)の発現は、近位ELAM−1プロモーターと組み合わさった5個のNFkB部位を含むNFkB/ELAM−1複合プロモーターにより制御される。TLRシグナル伝達はNFkBの転位およびプロモーターの活性化を導き、SEAP遺伝子の発現に至る。TLR7特異的活性化を、細胞を37℃で標準化合物と、0.1%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)の存在下に一夜インキュベーションした後に生じたSEAPのレベルの測定により評価する。化合物によるSEAP産生の濃度依存的誘導を、その化合物のSEAP誘導の最高レベルの半分を生じる化合物の濃度として表した(pEC50)。
化合物(I)(実施例1)は、7.4の平均pEC50であった(n=7)。
比較例1は、6.4の平均pEC50であった(n=4)。
カニクイザル血漿中の試験化合物の半減期を測定するために、37℃で、振盪させている水浴中でインキュベートした。試験化合物(MeCN中100μMの貯蔵液5μL)を0.495mL血漿に添加し、1μMの最終インキュベーション濃度とした。一定量(50μL)を種々の時点(典型的に0秒、20秒および40秒、1分、2分、3分、5分および10分)で採り、MeCN(300μL)で失活させて、親化合物をLC−MS−MS(MRMモード)で分析した。半減期を経時的な試験化合物ピーク面積の減少から計算した。
化合物(I)(実施例1)は、1.2分間の平均半減期であった(n=6)。
比較例1は11分間の半減期であった(n=1)。
ヒト血漿中の試験化合物の半減期を測定するために、37℃で、振盪させている水浴中でインキュベートした。化合物(MeCN中100μMの貯蔵液5μL)を0.495mL血漿に添加し、1μMの最終インキュベーション濃度とした。一定量(50μL)を種々の時点(典型的に0秒、20秒および40秒、1分、2分、3分、5分および10分)で採り、MeCN(300μL)で失活させて、親化合物をLC−MS−MS(MRMモード)で分析した。半減期を経時的な試験化合物ピーク面積の減少から計算した。
実施例1(化合物(I))は0.3分間の平均半減期であった(n=8)。
比較例1は0.7分間の半減期であった(n=1)。
Claims (13)
- 式(I)
- 請求項1に定義した式(I)を有する、化合物。
- 請求項1に定義した式(I)を有する化合物の薬学的に許容される塩である、化合物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症、光線性角化症または前癌皮膚病変の処置に使用するための医薬。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する、COPDの処置に使用するための医薬。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する、喘息の処置に使用するための医薬。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を含有する、ワクチンアジュバント。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
方法(a)
式(II)
の化合物またはその塩とジエチルアミンとの反応、または
方法(b)
式(III)
およびその後、場合により式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の形成
を含む、方法。 - 式(II)
の化合物またはその塩。 - 式(III)
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を含む、組み合わせ製品。
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