JP5739802B2 - 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(n−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンのフマル酸塩 - Google Patents
4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(n−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンのフマル酸塩 Download PDFInfo
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EGFR及びerbB2ホモ二量体を介したシグナル伝達に加えて、EGFR、erbB2、及びerbB3ヘテロ二量体によって媒介される細胞シグナル伝達も重要な発癌シグナル伝達経路であり得ることを示唆する前臨床及び臨床の証拠がますます増えている(Sergina et al., Nature, 2007, 445, 437; Ritter et al., Clin Cancer Res. 2007, 13, 4909; Johnston et al., JCO, 2008, 26, 1066)。erbB3は、固有のチロシンキナーゼ活性を有さないので、erbB3受容体の活性化は、他のキナーゼ活性受容体(特に、EGFR及びerbB2が含まれる)とのヘテロ二量体受容体複合体の形成を通してのみ達成される。erbB3とともに形成されるEGFR及びerbB2ヘテロ二量体は、これらの受容体が発現される腫瘍において腫瘍の成長を促進すると考えられている。
我々は、化合物(I)が相対的に低い固有溶解速度を(特に、pH6.0未満で)有して、高い細胞浸透性を有することを見出した。この低溶解性と高浸透性は、化合物(I)がBCS分類のクラスIIであることを示唆する。故に、この化合物の溶解特性は、薬物吸収と患者間変動性を、特により高い用量で制御するのに重要であり得る。これらの知見は、化合物(I)が一部非晶質で吸湿性であるという事実と相俟って、改善された特性のある化合物(I)の代わりの形態を見出すことの必要性をもたらしている。
好適には、化合物(I)ジフマレートは、結晶性である。故に、本発明のさらなる側面により、結晶性の化合物(I)ジフマレートを提供する。
A型の最も顕著な粉末X線回折ピーク
本発明のさらなる側面により、少なくとも1つの特異ピークが約2θ=26.4°、14.9°、又は7.1°にある粉末X線回折パターンを有するA型薬剤を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも1つの特異ピークが約2θ=26.4°、24.0°、14.9°、12.4°、又は7.1°にある粉末X線回折パターンを有するA型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも1つの特異ピークが約2θ=26.4°、24.0°、23.0°、21.2°、17.3°、15.4°、14.9°、13.0°、12.4°、又は7.1°にある粉末X線回折パターンを有するA型を提供する。
好適には、A型は、化合物(I)ジフマレートの他の形態を実質的に含まない。例えば、化合物(I)ジフマレートの少なくとも80%がA型の形態であり、化合物(I)ジフマレートの特に少なくとも90%、より特別には少なくとも95%、そしてなおより特別には少なくとも99%がA型の形態である。特別な態様では、化合物(I)ジフマレートの少なくとも98%がA型の形態である。本明細書において、例えば、化合物(I)ジフマレートの80%がA型の形態であるという言及は、化合物(I)ジフマレートの重量%を意味する。
化合物(I)は、WO2005/028469に記載されるか又は本明細書の「実施例」に例解されるような方法を使用して合成し得る。
アセトニトリル(5ml)中の4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]キナゾリン(120mg,0.3ミリモル)、ヨウ化カリウム(16mg,0.1ミリモル)、及び炭酸カリウム(50mg,0.36ミリモル)の混合物へ2−クロロ−N−メチルアセトアミド(32mg,0.3ミリモル)を加えた。この混合物を還流で1時間加熱した。溶媒の真空での蒸発後、残渣をジクロロメタンに取った。この有機溶液を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の真空での蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中1%〜2% 7Nメタノール性アンモニア)によって精製して、化合物(I)を得た。
(i)好適な塩基の存在下に2−クロロ−N−メチルアセトアミドを4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]キナゾリン二塩酸塩と反応させる工程;
(ii)工程(i)からの反応混合物へエタノール、水、及びメタノールより選択される溶媒、又はこれらの混合物を加えて、化合物(I)の結晶化をもたらす工程;及び
(iii)化合物(I)を単離する工程を含んでなる。
出発材料として使用する4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]キナゾリン二塩酸塩は、本明細書の「実施例」に記載されるように製造してよい。例えば、6−{[(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシキナゾリンへ塩酸を加えることによって。簡便には、この反応は、好適な溶媒、例えば、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、n−プロパノール、メタノール、1−ブタノール、酢酸エチル、酢酸tert−ブチル、イソプロパノール、又は工業用変性アルコール中で行う。特別な溶媒は、エタノール、又はより特別には、工業用変性アルコールである。
(i)好適な塩基の存在下に4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリンを(4−メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと反応させる工程(ここでこの反応は、N−メチルピロリドン、又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−プロパノール、及び工業用変性アルコールより選択されるアルコールより選択される溶媒中で行う);及び
(ii)6−{[(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシキナゾリンを結晶化させる工程を含んでなる。
工程(i):Lg1は、好適な脱離基、例えば、ハロゲノ、アルカンスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、4−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である(好適には、メタンスルホニルオキシ、4−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、又はトルエン−4−スルホニルオキシ基であり、例えば、Lg1は、メタンスルホニルオキシである)。
この反応は、好適には、酢酸、プロパン酸、コハク酸、フマル酸、及びクエン酸より選択される1以上の酸のような、好適な酸の存在下に行う。1つの態様において、この酸は、酢酸である。この反応は、好適には、不活性溶媒、例えば、メトキシベンゼンのような芳香族炭化水素溶媒の存在下に行う。この反応は、好適には、上昇温度、例えば、約90〜約120℃で、好適には約90℃で行う。
反応スキーム1に示すある種の中間体は新規であり、本発明のさらなる側面を形成する。従って、本発明の別の側面は、反応スキーム1の化合物2、3、4、5、6、及び7のいずれよりも選択される化合物、又はその塩を提供し;ここでPg1は、上記に定義される通りである(例えば、tert−ブトキシカルボニル)。反応スキーム1の化合物(7)のような中間体のいくつかは、幾何異性中心(E及びZ−異性体)を有する場合がある。本発明には、そのようなすべての幾何異性体とその混合物が含まれると理解されたい。
本発明のさらなる側面により、化合物(I)ジフマレート(A型)の製造の方法を提供し、該方法は:
(i)化合物(I)を十分量のフマル酸と反応させて、ジフマル酸塩を生成する工程;
(ii)A型を結晶化させる工程;及び
(iii)A型を単離する工程を含んでなる。
簡便には、このフマル酸との反応は、例えば、メタノール、エタノール、1−ブタノール、2−ブタノール、及びジアセトンアルコールより選択される好適な溶媒中で行う。この反応は、好適な溶媒の混合物、例えば、メチルエチルケトン及びジメチルホルムアミド;メチルエチルケトン及びテトラヒドロフラン;メチルエチルケトン及びメタノール;メチルエチルケトン及びイソプロパノール;エタノール及びジメチルスルホキシド;エタノール及びテトラヒドロフラン;エタノール及びイソプロパノール;1−ブタノール及びジメチルホルムアミド;1−ブタノール及びジメチルスルホキシド;1−ブタノール及びテトラヒドロフラン;1−ブタノール及びメタノール;1−ブタノール及びイソプロパノール;酢酸エチル及びジメチルホルムアミド;酢酸エチル及びメタノール;酢酸エチル及びイソプロパノール;並びに、メタノール及びイソプロパノールより選択される混合物中で行ってもよい。
1つの態様では、工程(i)の反応をメチルエチルケトンとジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール、及びイソプロパノールより選択される溶媒を含んでなる溶媒の混合物中で行う。
別の態様では、工程(i)の反応を1−ブタノールとジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタノール、及びイソプロパノールより選択される溶媒を含んでなる溶媒の混合物中で行う。
別の態様では、工程(i)の反応を酢酸エチルとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う。
工程(i)の反応をメタノールとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う態様において、イソプロパノール対メタノールの容量比は、好適には、約3.4:1〜約1.0:1、例えば、約1.5:1〜約1.0:1の範囲にある。この反応は、好適には、上昇温度で、例えば、60℃を超える温度、好適には、65℃〜溶媒の還流温度で行う。簡便には、化合物(I)をイソプロパノールに溶かすか又は分散させて、この混合物をフマル酸のメタノール溶液又は分散液と反応させる。
A型の結晶化は、化合物の溶液からの結晶化について知られている方法を使用して実施してよい。例えば、塩を含有する溶液の過飽和を引き起こすことによって。過飽和は、例えば、溶液を冷やすこと、溶液より溶媒を蒸発させること、又は好適な反溶媒の溶液への添加によって達成してよい。
この方法の工程(iii)では、結晶性の材料を溶液から単離するのに当該技術分野で知られたどの好適な方法も使用してよい。好適には、濾過によってA型を採取する。A型の単離に続き、この塩を好適な溶媒、例えば、冷イソプロパノールで洗浄してよい。単離に続いて、慣用法、例えば、真空乾燥を使用して、A型を乾燥させてよい。
(i)化合物(I)のイソプロパノール溶液又は懸濁液をメタノール中の少なくとも2モル当量のフマル酸と反応させる工程(ここで、イソプロパノール対メタノールの容量比は、3.4:1〜約1.0:1、例えば、約1.5:1〜約1.0:1であり、そしてここでこの反応は、少なくとも60℃の温度で行う);
(ii)A型を結晶化させる工程;及び
(iii)A型を単離する工程を含んでなる。
従って、本発明の別の態様において、化合物(I)ジフマレート(A型)の製造の方法を提供し、該方法は:
(i)化合物(I)の酢酸エチル溶液又は懸濁液をイソプロパノール中の少なくとも1.725モル当量のフマル酸(好適には、少なくとも2モル当量のフマル酸)と反応させる工程(ここで、酢酸エチル対イソプロパノールの容量比は、好適には、約5:1〜1:1、例えば、約2.1:1のように、約5.1:1〜1.9:1であり、ここでこの反応は、約20〜約73℃(例えば、約40℃)の温度で行う;
(ii)工程(i)からの反応混合物を約20℃へ冷やして、その混合物をこの温度に保って、A型の結晶化をもたらす工程;及び
(iii)化合物(I)ジフマレートA型を単離する工程を含んでなる。
本発明の別の態様において、化合物(I)ジフマレート(A型)の製造の方法を提供し、該方法は:
(i)水中の化合物(I)を少なくとも2モル当量のフマル酸(例えば、約2.1モル当量のフマル酸のように、少なくとも2.05モル当量のフマル酸)と反応させる工程(ここでこの反応は、約85℃で行う);
(ii)工程(i)からの反応混合物を約60℃へ冷やす工程;及び
(iii)化合物(I)ジフマレートA型を単離する工程を含んでなる。
医薬組成物
本発明のさらなる側面により、化合物(I)ジフマレートを医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。化合物(I)ジフマレートは、本明細書に記載される形態のいずれ(例えば、A型)でも組成物に使用してよい。
錠剤コア:
化合物(I)ジフマレート(例えば、A型);
乳糖;
微結晶性セルロース;
クロスポビドン;
ポリビドン(PVP);及び
ステアリン酸マグネシウム。
化合物(I)及び化合物(I)ジフマレートの阻害活性は、WO2005/028469に記載されるか又は本明細書の「実施例」に記載されるようなアッセイで測定することができる。
本発明のこの側面により、化合物(I)ジフマレートを医薬品としての使用に提供する。
このように、本発明のこの側面により、ヒトのような温血動物での抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における、化合物(I)ジフマレートの使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、EGFR、erbB2、及びerbB3より選択される2以上の受容体に対してチロシンキナーゼ阻害効果をもたらすのに使用の医薬品の製造における、化合物(I)ジフマレートの使用を提供する。
疑念の回避のために言えば、癌の治療に適応される場合、それは、転移の予防と転移(即ち、癌の拡散)の治療も意味すると理解されたい。故に、本発明の化合物(I)及び化合物(I)ジフマレートは、転移がない患者をそれが生じないように治療するために、又はそれが生じる前の時間帯を長くするために、そしてすでに転移がある患者に対しては、転移それ自体を治療するために使用することができる。さらに、癌の治療とは、定着した単数又は複数の原発性腫瘍と進展中の単数又は複数の原発性腫瘍の治療も意味する。本発明の1つの側面において、癌の治療は、転移の予防に関する。本発明の別の側面において、癌の治療は、転移の治療に関する。本発明の別の側面において、癌の治療は、定着した単数又は複数の原発性腫瘍又は進展中の単数又は複数の原発性腫瘍の治療に関する。1つの態様において、癌の治療は、アジュバント治療に関する。別の態様において、癌の治療は、癌のネオアジュバント治療に関する。従って、本発明の態様では、本発明による化合物(I)ジフマレートをホルモン感受性乳癌のアジュバント治療薬として、特に、閉経後の女性におけるエストロゲン受容体陽性乳癌のアジュバント治療薬として使用する。本発明の別の態様では、本発明による化合物(I)ジフマレートをホルモン感受性乳癌のネオアジュバント治療薬として、特に、閉経後の女性におけるエストロゲン及び/又はプロゲステロン受容体乳癌のネオアジュバント治療薬として使用する。別の態様では、化合物(I)ジフマレートを進行性(転移性)ホルモン感受性(エストロゲン及び/又はプロゲステロン受容体陽性)乳癌、特に、閉経後の女性における進行性エストロゲン受容体陽性癌を治療するために使用する。
本明細書において、癌の治療は、癌そのものの予防も意味する。
(i)免疫組織化学(IHC)によってHer2+であり;及び/又は
(ii)IHCによってHer2++であって、Her2蛍光 in-situ ハイブリダイゼーション(FISH)陰性であるものである。
(a)Her2 FISH陰性である乳癌;
(b)IHCによってHer2+である乳癌;及び
(c)IHCによってHer2++であり、Her2 FISH陰性である乳癌の1以上より選択される、erbB2の低い過剰発現を有する癌の治療において、パクリタキセル又はドセタキセルのようなタキサンと組み合わせて使用する。
(i)収率は例示のためにのみ示して、必ずしも達成し得る最大値ではない;
(ii)融点は、Mettler DSC820e装置を使用して、DSC分析によって決定した;開口した試料皿において1〜2mgの試料を正確に秤量して分析した;加熱は、25℃〜325℃まで10℃/分で行った;他に述べなければ、本明細書での融点は、DSCを使用して測定される融解吸熱の開始温度を意味する;
(iii)質量スペクトル(MS)は、直接曝露プローブを使用する化学イオン化(CI)モードにおいて70電子ボルトの電子エネルギーで操作した;指定される場合、イオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)、又はエレクトロスプレー(ESP)によって実施した;m/zの数値を示す;一般に、元の質量を示すイオンだけを報告する;そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、プロトン化質量イオンを意味する(MH)+であり;M+への言及は、電子の損失によって産生される質量イオンに対し;そしてM−H+への言及は、プロトンの損失によって産生される質量イオンに対する;
(iv)示す場合、NMRデータは、主要な診断プロトンへのδ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し、他に述べなければ、過重水素ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を溶媒として使用して500MHzで決定した;以下の略語を使用した;s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;br,ブロード;
(v)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;
(vi)溶媒比は、容量:容量(v/v)用語で示す;
(vii)熱重量分析は、Mettler TG851機器を使用して行った[1〜5mgの試料をオープン皿において正確に秤量して分析した;加熱は、25℃〜325℃まで10℃/分で行った。
表2
(ix)動的水蒸気吸着は、SMS DVS(Surface Measurement Systems 社、イギリス)を使用して測定した。1分に付き200立方センチメートルのガス流を使用して、試料を25℃で分析した。相対湿度(RH)を0% RHより10% RHのステップで80% RHへ高めて、95% RHの最終ステップとした。次いで、吸着と同じRHステップパターンを使用して、試料を脱着させた;次いで、この手順を第二の吸着/脱着サイクルにおいて繰り返した。それぞれの湿度ステップでの平衡は、重量の経時(分)変化率が0.002%であるように設定する。
(xi)水溶解度は、HPLC UVを使用して測定した。
(xii)下記に示す実施例において、述べられるモル数と収率は、原材料と試薬を100(w/w)%として言及し、それによって使用する材料の純度を考慮する。
4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリン(化合物(I))の製造
2−クロロ−N−メチルアセトアミド(3.720kg,34.60モル)と4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]キナゾリン二塩酸塩(13.70kg,27.25モル)をアセトニトリル(79.2kg)に溶かした。この撹拌懸濁液へ、周囲温度でトリエチルアミン(17.40kg,172.11モル)を加えた。得られる澄明な溶液を加熱して還流させて、3時間保持した。この溶液を20℃へ冷やした(生成物は50℃で結晶化した)。反応器へ水(54.2kg)を加えて、この懸濁液を20℃でさらに2時間撹拌した。生成物を濾過して、水(34kg)に続いて冷(0℃)アセトニトリル(13.0kg)で洗浄した。生成物をアセトニトリル(94.6kg)より再結晶させ、濾過によって単離して、冷(0℃)アセトニトリル(13.2kg)で洗浄した。次いで、この生成物の再結晶化を上記のようにアセトニトリル(75.2kg)より行った。次いで、固形物を真空で乾燥させて、表題生成物(6.50kg,50%)を白い固形物として得た;1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.98 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.46 (-m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.07 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+474。
工程1:6−アセトキシ−4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシキナゾリン塩酸塩
6−アセトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−オン(国際特許出願WO96/15118の実施例39;21.4kg,89.3モル)をトルエン(150kg)に懸濁させた。これへN−エチルジイソプロピルアミン(13.3kg,103モル)を加えた。この茶褐色の懸濁液を70℃まで加熱してから、オキシ塩化リン(36.0kg,228モル)を入れた。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。さらなるトルエン(84.0kg)に続いて3−クロロ−2−フルオロアニリン(14.88kg,102モル)を加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌すると、この時間の間に固形物が沈殿した。この懸濁液を25℃へ冷やして、この温度に93時間保持した。反応混合物を濾過して、濾過ケークをトルエン(2x55.5kg)で洗浄した。このケークをエタノール(24.5kg)及び水(32.0kg)の混合物でさらに2回、次いでエタノール(50.5kg)で2回洗浄してから、この固形物を真空で乾燥させて、表題生成物(33.4kg,78%)をベージュ色の固形物として得た;1H NMR: 2.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.34 (ddd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); 質量スペクトル: 362.4, 364.4。
工程1からの6−アセトキシ−4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシキナゾリン塩酸塩(33.5kg,69.6モル)をメタノール(198kg)に懸濁させた。この撹拌懸濁液へ25℃で水(86kg)と水酸化ナトリウム(31.5kg,32%)を加えた。得られる溶液を60℃で4.5時間撹拌してから、25℃へ冷やした。5.5〜6.0のpHに達するまで酢酸(ほぼ16.0kg)を加えると、この時点で生成物が溶液より沈殿した。さらなるメタノール(5.5kg)の添加後、この懸濁液を90分間撹拌した。生成物を濾過してから、25%水性メタノール(39.0kg MeOH+17.0kg水)に次いで、メタノール(55.5kg)で洗浄した。この粗製固形物を真空下に40℃で乾燥させた。この粗製固形物を水(145kg)でスラリー化させて、65℃で2時間撹拌した。このスラリーを20℃へ冷やして、濾過した。濾過ケークをメタノール(2x21.5kg)で洗浄してから、真空下に40℃で乾燥させて、表題生成物(21.85kg,98%)を淡褐色の固形物として得た;1H NMR: 3.95 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.67 (br.s, 1H); 質量スペクトル: 320.4, 322.4。
工程2からの4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン(15.591kg,48.44モル)、(4−メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829 にあるように製造した;16.20kg,57.99モル)、及び炭酸カリウム(7.978kg,57.73モル)をN−メチルピロリジノン(114.2kg)に溶かして、この混合物を撹拌しながら100℃まで加熱した。加熱を100℃(95℃〜105℃)で5時間続けた。次いで、この混合物を80℃へ冷やして、水(216.6kg)の添加によって冷ました。
工程3からの6−{[(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシキナゾリン(18.80kg,37.38モル)をイソプロパノール(139.8kg)に懸濁させて、撹拌しながら40℃まで加熱した。この容器へ塩酸(15.40kg,約156.3モル)を50分にわたり入れると、ほぼ9℃の吸熱が生じることを可能にした。酸の投入の間に懸濁液が溶けて、澄明な溶液となった。この溶液をほぼ90分にわたりゆっくり加熱して還流させてから、還流にさらに3時間保った。この還流時間の間に生成物が析出した。この濃厚な懸濁液を0℃へ冷やして、濾過した。濾過ケークを冷(0℃)イソプロパノール(2x20.6kg)で2回洗浄した。この生成物を真空下に50℃で乾燥させて、表題生成物(13.60kg,73%)を得た;1H NMR: 1.53-1.64 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); 質量スペクトル: 403.2, 405.2。
2−クロロ−N−メチルアセトアミド(24.22g,223.1ミリモル)と4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]キナゾリン二塩酸塩(86.00g,160.9ミリモル)をアセトニトリル(537ml)中でスラリー化させた。この撹拌懸濁液へ周囲温度でトリエチルアミン(101ml,723.9ミリモル)を加えた。この反応物を75℃まで加熱して、5時間保持した。この溶液を70℃へ冷やして、エタノール(268ml)を加えた。この反応物を45℃へ冷やして、水(9.6ml)を加えた。化合物(I)(0.42g)を加えて結晶化をもたらしてから、このスラリーを2時間にわたり20℃へ冷やした。さらに12時間撹拌後、この生成物を濾過によって単離した。濾過ケークをアセトニトリル(102ml):エタノール(51ml):水(1.8ml)で2回、次いで水(153ml)で洗浄した。この生成物を60℃で真空乾燥させて、表題化合物(45.9g,60%)を白い固形物として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76-1.87 (m, 2H) 2.01-2.11 (m, 2H) 2.35-2.44 (m, 2H) 2.64 (d, J=4.74 Hz, 3H) 2.72-2.80 (m, 2H) 2.95 (s, 2H) 3.95 (s, 3H) 4.51-4.63 (m, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.29 (td, J=8.08, 1.29 Hz, 1H) 7.46-7.58 (m, 2H) 7.75 (q, J=4.60 Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 9.59 (s, 1H)質量スペクトル: MH+ 474。
工程1:6−{[(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシキナゾリン
4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン(実施例Aの工程2に記載のように製造した;60.00g,0.1828モル)、(4−メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(88.04g,0.3107モル)、及び炭酸カリウム(30.31g,0.2193モル)をエタノール(584ml)と水(58ml)に懸濁させて、この混合物を撹拌しながら加熱して還流させた。加熱を還流で16.5時間続けた。次いで、この混合物を70℃へ冷やして、水(234ml)を60分にわたり加えた。
6−{[(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシキナゾリン(10.00g,0.1879モル)を工業用変性アルコール(95ml)に懸濁させて、撹拌しながら35℃まで加熱した。この容器へ塩酸(6.59ml,ほぼ0.7891モル)を入れると、ほぼ5.5℃の吸熱が生じることを可能にした。酸の投入の間に懸濁液が溶けて、澄明な溶液となった。この溶液をほぼ90分にわたり70℃までゆっくり加熱してから、70℃にさらに1時間保った。次いで、この反応物を4時間にわたり0℃へ冷やすと、この時間の間に生成物が結晶化した。この生成物を濾過によって単離してから、濾過ケークを工業用変性アルコール(2x14ml)で2回洗浄した。この生成物を50℃で真空乾燥させて、表題生成物(9.04g,88%)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91-2.01 (m, 2H) 2.27-2.35 (m, 2H) 3.15-3.26 (m, 2H) 3.26-3.35 (m, 2H) 4.02 (s, 3H) 5.07-5.15 (m, 1H) 7.35 (td, J=8.08, 1.29 Hz, 1H) 7.46 (s, 1H) 7.52 (ddd, J=8.03, 5.23 Hz, 1H) 7.63 (ddd, J=8.22, 6.76, 1.62 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 9.02-9.13 (m, 1H) 9.20-9.31 (m, 1H) 12.51 (br. s., 1H)); 質量スペクトル: 403.2, 405.2。
以下に示すスキームに従って、化合物(I)を製造した:
工程1.4−(5−シアノ−2−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸(2)tert−ブチルの製造
3−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾニトリル(1,6.00g,39.62ミリモル)、(4−メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(16.6g,59.44ミリモル)(Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829)、及び炭酸カリウム(6.71g,47.55ミリモル)をイソプロパノール(78.98g)に懸濁させて、この混合物を撹拌しながら還流で加熱した。追加の(4−メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.08g,7.43ミリモル)を加えて、この反応を完了させた。次いで、この混合物を冷やして、水(100.47g)の添加によって冷ました。4−(5−シアノ−2−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2)での種入れに0℃への冷却を続けて結晶性の生成物を得て、これを濾過によって単離した。濾過ケークを水(8.86g)及びイソプロパノール(6.97g)の混合物に続いて水(23.64g)で洗浄してから乾燥させて、表題化合物(10.75g,収率80%)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9H) 1.48 (m, 2H) 1.88 (m, 2H) 3.13 (m, 2H) 3.67 (m, 2H) 3.83 (s, 3H) 4.56 (tt, J=8.1, 3.8 Hz, 1H) 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.42 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 333.1。
4−(5−シアノ−2−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2,39.31g,118.26ミリモル)をエタノール(155.53g)に懸濁させて、40℃まで加熱した。このスラリーへHCl(46.61g,573.04ミリモル)をゆっくり加えた。この混合物を60℃まで加熱して、3時間保持した。反応混合物を20℃へ冷やして、種を入れて、結晶化を開始させた。得られる固形物を0℃で濾過によって単離し、エタノール(62.21g)で2回洗浄してから乾燥させて、表題化合物(29.84g,収率77%)を塩酸塩として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (m, 2H) 2.09 (m, 2H) 3.02 (ddd, J=12.7, 8.9, 3.4 Hz, 2H) 3.20 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.63 (tt, J=7.7, 3.6 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.45 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.9 Hz, 1H) 9.16 (br. s, 2H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 233.2。
4−メトキシ−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩(3,28.36g,95.82ミリモル)、2−クロロ−N−メチルアセトアミド(12.37g,114.98ミリモル)、及び炭酸カリウム(33.11g,239.55ミリモル)をアセトニトリル(161.36g)に懸濁させた。反応混合物を還流で3時間加熱した。反応混合物を20℃へ冷やして、水(386.26g)を入れた。この反応物を75℃まで加熱して、容量を蒸留によって減少させた。冷却するとすぐに、結晶化が生じた。得られる固形物を濾過によって単離し、水(77.25g及び128.75g)で2回洗浄してから乾燥させて、表題化合物(27.95g,収率94%)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (m, 2H) 1.91 (m, 2H) 2.29 (m, 2H) 2.61 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.67 (m, 2H) 2.88 (s, 2H) 3.83 (s, 3H) 4.41 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.40 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H) 7.47 (d, J=1.9 Hz, 1H) 7.68 (q, J=4.7 Hz, 1H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 304.2。
2−[4−(5−シアノ−2−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(4,8.78g,26.11ミリモル)を酢酸(22.82g,364.87ミリモル)に懸濁させて、得られる反応混合物を5℃へ冷やした。これへ硫酸(23.64g,234.95ミリモル)を加えて、反応温度を30℃未満に維持した。得られる溶液へ硝酸(2.40g,26.63ミリモル)を加えた。次いで、反応混合物を35℃まで加熱して、3時間保持した。追加の硝酸(117mg,1.31ミリモル)及び硫酸(1.31g13.1ミリモル)を入れて、この反応混合物を35℃で30分間加熱した。この溶液を20℃へ冷やして、水性アンモニア(92.45g1.36モル)で冷ますと、温度の50℃までの上昇を生じた。得られるスラリーへプロピオニトリル(61.58g1.12モル)と水(19g)を加えた。この反応混合物を80℃まで加熱すると澄明な溶液を生じて、これは、静置時に2層をもたらした。下層を除去した。この反応混合物を20℃へ冷やすと、濃厚なスラリーを生じた。この固形物を濾過によって単離し、プロピオニトリル(6.16g112.0ミリモル)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(7.44g,収率82%)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (m, 2H) 1.97 (m, 2H) 2.35 (m, 2H) 2.61 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.66 (m, 2H) 2.90 (s, 2H) 3.96 (s, 3H) 4.73 (tt, J=8.4, 4.0 Hz, 1H) 7.71 (q, J=4.7 Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.86 (s, 1H);質量スペクトル: m/z (M + H)+ 349.2。
2−[4−(5−シアノ−2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(5,7.42g,19.38ミリモル)を水(44.52g)及びメタノール(5.35g)に懸濁させた。これへ亜ジチオン酸ナトリウム(11.91g,58.15ミリモル)を加えて、得られる反応混合物を60℃まで加熱した。この反応混合物へ塩酸(46.98g,463.89ミリモル)を加えると溶液を生じ、これを60℃で3時間保持した。次いで、反応混合物をそのまま20℃へ冷やした。水性水酸化ナトリウム(15.51g,182.2ミリモル)に続いて2−メチルテトラヒドロフラン(58.0g)を入れた。この反応混合物を60℃まで加熱すると、静置時に2層をもたらして、下の水層を捨てた。反応混合物の容量を真空蒸留によって減少させ、メチルtert−ブチルエーテル(18.54g)を加えてスラリーを得て、これを10℃へ冷やしてから、この固形物を濾過によって採取した。この固形物を2−メチルテトラヒドロフラン(5.8g)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(5.4g,収率78%)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (m, 2H) 1.82 (m, 2H) 2.20 (m, 2H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.65 (m, 2H) 2.86 (s, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.00 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1H) 5.66 (br. s, 2H) 6.39 (s, 1H) 6.94 (s, 1H) 7.65 (q, J=4.7 Hz, 1H);質量スペクトル: m/z (M + H)+ 319.2。
2−[4−(4−アミノ−5−シアノ−2−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(6,18.21g,52.05ミリモル)を2−メチルテトラヒドロフラン(99.62g)に懸濁させた。これへ酢酸(162.79mg)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF−DMA)(8.63g,70.27ミリモル)を加えて、得られる反応混合物を76℃で16時間加熱した。この反応混合物へ追加のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(639.41mg,5.20ミリモル)を加えて、反応を確実に完了させた。この反応混合物を30℃へ冷やすと、この時間の間に結晶化が生じた。得られる固形物を濾過によって単離し、2−メチルテトラヒドロフラン(14.23g)で洗浄して乾燥させて、表題化合物(19.53g,収率97%)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (m, 2H) 1.86 (m, 2H) 2.24 (m, 2H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.66 (m, 2H) 2.87 (s, 2H) 2.95 (s, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 4.19 (tt, J=8.2, 3.8 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 7.67 (q, J=4.7 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 374.2。
化合物(I)の活性について:
a)リガンド刺激細胞においてEGFR、ErbB2、及びErbB3の活性化(リン酸化)を阻害する;及び
b)MCF−7細胞の基本増殖とリガンド刺激増殖を阻害するその能力を試験して評価した。
方法:
American Type Culture Collection(ATCC)よりKB細胞とMCF−7細胞を入手して、RPMI 1640(フェノールレッドフリー)+10%胎仔ウシ血清+2mM L−グルタミンにおいて型通りに培養した。
10% FBSを含有するRPMI 1640培地おいて96ウェルプレートに5000細胞/ウェルでKB細胞を、そして4000細胞/ウェルでMCF−7細胞を播いた。細胞を72時間インキュベートした後で、この培地を無血清RPMI 1640培地に24時間交換した。次いで、0〜10μMに及ぶ濃度の化合物(I)で細胞を90分間処理した。細胞溶解の直前に、MCF−7細胞とKB細胞を、受容体リン酸化を最大値の90%まで高めてアッセイ間比較を可能にするのに必要とされる濃度(ED90)のリガンド(MCF−7細胞ではヘレグリン(「HRG」)、そしてKB細胞では表皮増殖因子(「EGF」))とともに5分間インキュベートした。
KB細胞のp−EGFR状態は、ヒトホスホ−EGFR Duoset ELISAキット(R&D systems,全EGFR #DYC1854,pEGFR #DYC1095)を使用して測定した。MCF−7細胞のp−ErbB2及びp−ErbB3含量は、ヒトホスホ−ErbB2 Duoset ELISAキット(R&D systems,DYC1768)とヒトホスホ−ErbB3 Duoset ELISAキット(R&D systems,DYC1769)をそれぞれ使用して測定した。このキットは、細胞全体のEGFR、ErbB2、又はErbB3のチロシンリン酸化を測定した。各ウェルに50μlの溶解液を加えて、製造業者の説明書に従ってアッセイを実施した。
この結果を表3に要約する。
表3 p−EGFR(KB細胞中)とp−ErbB2及びp−ErbB3(MCF−7細胞中)に対する化合物(I)の活性
b)基本又はHRG刺激MCF−7細胞増殖アッセイにおける化合物(I)
方法:
DMEM(フェノールレッドフリー)+10%胎仔ウシ血清+2mM L−グルタミンにおいてMCF−7細胞を型通りに培養した。
この結果を表4及び5に要約する。
表4.HRG刺激増殖のIC50値
化合物(I)ジフマレートA型:2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミドジ[(2E)−ブト−2−エンジオエート]A型の製造
イソプロパノール(100ml)中の2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(化合物(I))(89%(w/w)で5.62g,10.55ミリモル)の混合物へフマル酸(2.7g,23.22ミリモル)のメタノール(95ml)溶液を加えて、温度を65℃より高く維持した。この混合物を還流で1時間加熱すると、澄明化した。この反応混合物を90分にわたり30℃へ冷やし、30分間保持すると、結晶化をもたらした。この反応物を2時間にわたり0℃へ冷やし、1時間保持した後で、濾過によって単離した。濾過ケークを冷イソプロパノール(2x10ml)で2回洗浄し、50℃で真空乾燥させて、表題化合物(5.84g,78%)を白い固形物として得た;1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
化合物(I)ジフマレートA型:2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミドジ[(2E)−ブト−2−エンジオエート]A型の製造
イソプロパノール(39kg)中の2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(2.93kg,84.8%(w/w),5.24モル)の混合物へフマル酸(1.4kg,12.1モル)のメタノール(26.6kg)溶液を加えて、温度を65℃より高く維持した。メタノール(3.6kg)のライン洗浄液を入れた。この混合物を還流で1時間加熱すると澄明化して、メタノール(7kg)のライン洗浄液を続けた。この反応混合物を大気圧で蒸留して、47kgの留出液を除去した。イソプロパノール(15.8kg)を加えて反応混合物を蒸留して、15.6kgの留出液を除去した。この蒸留の間に結晶化が生じた。イソプロパノール(21kg)を加えて、反応物を8時間にわたり0℃へ冷やし、1時間保持した後で、濾過によって単離した。濾過ケークを冷50:50 イソプロパノール:MeOH(4kg)に続いて冷イソプロパノール(4kg)で洗浄し、50℃で真空乾燥させて、表題化合物(3.64kg,98%)を白い固形物として得た;1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
化合物(I)ジフマレートA型:2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミドジ[(2E)−ブト−2−エンジオエート]A型の製造
2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(化合物(I))(88(w/w)%で60.19g,111.8ミリモル)を酢酸エチル(1550ml)に溶かした。この溶液を濾過によって澄明化して、フィルターを酢酸エチル(53ml)で洗浄した。この溶液を40℃へ冷やした。次いで、フマル酸(26.60g,257.0ミリモル)の澄明化イソプロパノール(408ml)溶液を1時間にわたり加えた。次いで、フマル酸溶液を澄明化するのに使用したフィルターをイソプロパノール(37ml)で洗浄した。40℃で1時間保持した後で、この反応物を1時間にわたり20℃へ冷やした。この反応混合物を13.5時間保持した後で、生成物を濾過によって単離した。濾過ケークを酢酸エチル(82ml):イソプロパノール(24ml)で2回洗浄してから、40℃で真空乾燥させて、表題化合物(72.32g,90%)を白い固形物として得た;1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
化合物(I)ジフマレートA型:2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミドジ[(2E)−ブト−2−エンジオエート]A型の製造
2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(化合物(I))(推定100(w/w)%で2.75g,5.80ミリモル)を酢酸エチル(94ml)及びイソプロパノール(14ml)に溶かした。この溶液を蒸留して、25.2mlの留出液を採取した。この溶液を40℃へ冷やした。次いで、フマル酸(1.38g,11.90ミリモル)の澄明化イソプロパノール(21ml)溶液を1時間にわたり加えた。化合物(I)ジフマレートA型の種(3.7mg,5.3μモル)を加えた。次いで、フマル酸溶液を澄明化するのに使用したフィルターをイソプロパノール(2ml)で洗浄した。40℃で1時間保持した後で、この反応物を2時間にわたり20℃へ冷やした。この反応混合物を15時間保持した後で、濾過によって生成物を単離した。濾過ケークを酢酸エチル(4.3ml):イソプロパノール(1.2ml)で2回洗浄してから、40℃で真空乾燥させて、表題化合物(72.32g,90%)を白い固形物として得た;1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
化合物(I)ジフマレートA型:2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミドジ[(2E)−ブト−2−エンジオエート]A型の製造
2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(化合物(I))(1g,1.86ミリモル)とフマル酸(0.44g,3.81ミリモル)を水(4.4g)に懸濁させて、85℃まで加熱した。この反応混合物を1℃/分で60℃へ冷やして、温度が77℃であるときに化合物(I)A型の種を加えた。得られる固形物を濾過によって単離し、アセトン(1回の洗浄に付き0.70g)で2回洗浄し、真空オーブンにおいて40℃で乾燥させて、表題化合物(0.89g,収率68%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.84 (m, 2H) 2.08 (m, 2H) 2.55 (m, 2H) 2.63 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.86 (m, 2H) 3.12 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) 4.59 (tt, J=7.8, 3.7 Hz, 1H) 6.62 (s, 4H) 7.21 (s, 1H) 7.27 (td, J=8.1, 1.3 Hz, 1H) 7.49 (m, 2H) 7.86 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 9.63 (br. s, 1H)。
化合物(I)ジフマレートA型は、自由浮遊性の粉末である。化合物(I)ジフマレートの粉末X線回折(図4)は、この材料が結晶性であることを示す。A型のXRPDパターンからの最も顕著なピークを上記に記載して、表1に収載する。示差走査熱量測定は、210.4℃で開始する、単一の融解吸熱を示す(図5)。熱重量分析では、明らかな重量損失を観測しない(図6)。動的水蒸気吸着は、化合物が非吸湿性で、95%の相対湿度まで0.5%未満の水分を吸収し、ヒステレシスの証拠はないことを示す(図7)。
様々な水性緩衝液における化合物(I)の溶解度(48時間,25℃)を表4に記載する。化合物(I)は、水性緩衝液において、低いpHでは溶解度が高く(27.2mg/ml,pH2.7)、高いpHでは溶解度が低い(1μg/ml,pH7.9)というpH依存性の溶解度を明示する。化合物(I)の溶解度の著しい増加が生じるのは、pH6以下においてである。故に、低いpH値では、化合物(I)の溶解速度が速いと予測されるのに対して、6より高いpHでは、溶解速度が遅いと予測される。
化合物(I)と化合物(I)ジフマレートA型の水性緩衝液における固有溶解速度(37℃)
100mgの化合物(I)遊離塩基又は(ジフマル酸塩を含有する錠剤では)その同等量を含有する、以下の組成の直接圧縮錠剤として両方の化合物をイヌへ投薬した:
25%(w/w)化合物(I)(又はジフマル酸塩のその同等量);
10%(w/w)微結晶性セルロース(Avicel 102);
4%(w/w)クロスカルメロースナトリウム(AcDiSol);
1%(w/w)ラウリル硫酸ナトリウム;
乳糖で99%(w/w)へ
ステアリン酸マグネシウムで100%(w/w)へ。
151mg 化合物(I);
60.4mg Avicel;
24.16mg AcDiSol;
6.04mg ラウリル硫酸ナトリウム;
356.36mg 乳糖;及び
6.04mg ステアリン酸マグネシウムに等しい。
この固体剤形の性能について、in vivo イヌ試験の開始に先立って、in vitro で評価した。pH4.5の媒体(シンク条件に最も近い)における100mg(遊離塩基同等量)の化合物(I)のローディングでの固体剤形の溶解は、45分後に90%より多い放出を示して(表7)、これらの剤形をイヌPK試験に使用することの適格性を示した。
表8.雄性ビーグル犬に経口投与した化合物(I)及び化合物(I)ジフマレートA型と静脈内投与した化合物(I)の薬物動態変数の要約(n=4,平均±SE)
XRPD分析
Bruker D−8 Discover回折計とBruker社のGeneral Detector System(GADDS,v.4.1.20)を使用して、XRPDパターンを採取した。ファインフォーカスチューブ(40kV,40mA)、Gobelミラー、及び0.5mm二重ピンホールコリメータを使用して、CuKα放射線の入射マイクロビームを産生した。分析に先立って、シリコン標準品(NIST SRM 640c)を分析して、Si 111ピーク位置を検証した。試料を3μm厚フィルムの間にパックして、携帯可能なディスク形状の標本を作製した。この調製した標本を、並進ステージへ固定したホルダー中にロードした。ビデオカメラとレーザーを使用して、入射ビームに透過ジオメトリーで交差する対象領域を定位した。入射ビームを走査及びラスタ化(raster)して、配向統計を最適化した。ビームストップを使用して、入射ビームからの空気散乱を最少化した。試料より15cmに位置するHi−Star領域検出器を使用して回折パターンを採取して、GADDSを使用して処理した。0.04°2θのステップサイズを使用して、回折パターンのGADDS画像中の強度を積分した。この積分パターンは、回折強度を2θの関数として示す。
Anton Paar HTK 1200高温ステージを取り付けたShimadzu(島津)XRD−6000粉末X線回折計を使用して、可変温度XRPDパターン(VT−XRPD)を採取した。分析に先立って、シリコン標準品(NIST SRM 640c)を分析して、Si 111ピーク位置を検証して、バニリン及びスルファピリジンの標準品を分析して、ステージ温度を検証した。試料をセラミックホルダーにパックして、2.5〜40°2θまで3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)で分析した。
Bruker D−8 Discover回折計とBruker社のGeneral Area Diffraction Detection System(GADDS,v.4.1.20)でXRPDパターンを採取した。ファインフォーカスチューブ(40kV,40mA)、Gobelミラー、及び0.5mm二重ピンホールコリメータを使用して、CuKα放射線の入射ビームを産生した。ウェルプレートを並進ステージへ固定して、入射ビームに交差するように各試料を動かすことによって、試料を分析用に定位した。透過ジオメトリーを使用して、試料を分析した。分析の間、試料上で入射ビームを走査及びラスタ化(raster)して、配向統計を最適化した。ビームストップを使用して、低い角度での入射ビームからの空気散乱を最少化した。試料より15cmに位置するHi−Star領域検出器を使用して回折パターンを採取して、GADDSを使用して処理した。0.04°2θのステップサイズを使用して、回折パターンのGADDS画像中の強度を積分した。この積分パターンは、回折強度を2θの関数として示す。分析に先立って、シリコン標準品を分析して、Si 111ピーク位置を検証した。
過剰な固形物が存在するように、水へ十分な化合物(I)ジフマレートA型を加えることによって、スラリーを調製した。次いで、この混合物を密封バイアルにおいて4℃で7日間、激しく撹拌した。固形物を真空濾過によって単離して、分析した。得られるB型のXRPDパターンを図8に示す。B型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表9に示す:
表9
実施例7.化合物(I)ジフマレートC型の製造
過剰な固形物が存在するように、IPA/水(90/10,v/v)へ十分な化合物(I)ジフマレートA型を加えることによって、スラリーを調製した。次いで、この混合物を密封バイアルにおいて15℃で6日間、激しく撹拌した。固形物を真空濾過によって単離して、分析した。得られるC型のXRPDパターンを図9に示す。C型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表10に示す:
表10
実施例8.化合物(I)ジフマレートD型の製造
化合物(I)ジフマレートのアセトニトリル/水(50/50)溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ2−プロパノール/水(90/10,v/v)を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を真空で蒸発させた。得られるD型のXRPDパターンを図10に示す。D型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表11に示す:
表11
化合物(I)ジフマレートのアセトニトリル/水(50/50,v/v)溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへテトラヒドロフランを加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を真空で蒸発させた。得られるE型のXRPDパターンを図11に示す。E型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表12に示す:
表12
化合物(I)ジフマレートの飽和テトラヒドロフラン溶液を上昇温度で調製して、まだ温かい間に、0.2μmナイロンフィルターに通して、予熱したバイアルへ濾過した。このバイアルにカバーをして、そのまま室温へゆっくり冷やした。固形物の存在又は非存在に注目した。固形物が存在していないか、又は固形物の量がXRPD分析には少なすぎると判断されたならば、バイアルを冷蔵庫に入れた。固形物の存在又は非存在に再び注目して、それがなければ、バイアルを冷凍庫に入れた。形成した固形物を濾過によって単離して、そのまま乾燥させてから、分析した。得られるF型のXRPDパターンを図12に示す。F型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表13に示す。
化合物(I)ジフマレートのアセトニトリル/水(50/50)溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ2−プロパノール/水(90/10)を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を真空で蒸発させた。得られるG型のXRPDパターンを図13に示す。G型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表14に示す。
化合物(I)ジフマレートのアセトン/水(95/5,v/v)溶液を調製して、アリコート添加の間に音波処理して、溶解を促進した。目視観察によって判断されるように、この混合物が完全な溶解に達したならば、この溶液を0.2μmナイロンフィルターに通して濾過した。この濾過した溶液を、蓋のないバイアルにおいて周囲条件でそのまま蒸発させた。生成した固形物を単離して分析した。得られるH型のXRPDパターンを図14に示す。H型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表15に示す:
表15
化合物(I)ジフマレートのメタノール溶液を周囲温度で調製した。次いで、この溶液をトルエン中へ周囲温度で濾過した。得られる固形物を濾過によって単離して、乾燥させてから、分析した。得られるI型のXRPDパターンを図15に示す。I型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表16に示す:
表16
化合物(I)ジフマレートのメタノール溶液を周囲温度で調製した。次いで、この溶液を過剰のヘプタン中へ周囲温度で濾過した。得られる固形物を濾過によって単離して、乾燥させてから分析した。得られるJ型のXRPDパターンを図16に示す。J型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表17に示す:
表17
化合物(I)ジフマレートのアセトニトリル/水(50/50,v/v)溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへフルオロベンゼンを加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を周囲条件で蒸発させた。得られるK型のXRPDパターンを図17に示す。K型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表18に示す:
表18
化合物(I)ジフマレートのアセトニトリル/水(50/50,v/v)溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノールを加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を周囲条件で蒸発させた。得られるL型のXRPDパターンを図18に示す。L型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表19に示す:
表19
化合物(I)ジフマレートのアセトニトリル/水(50/50,v/v)溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ2−プロパノール/水(90/10,v/v)を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を周囲条件で蒸発させた。得られるM型のXRPDパターンを図19に示す。M型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表20に示す:
表20
化合物(I)ジフマレートのアセトニトリル/水(50/50,v/v)溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへアセトン/水(60/40,v/v)を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を4℃で蒸発させた。得られるN型のXRPDパターンを図20に示す。N型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表21に示す:
表21
化合物(I)ジフマレートのアセトニトリル/水(50/50,v/v)溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへエタノール/水(30/70,v/v)を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を4℃で蒸発させた。得られるO型のXRPDパターンを図21に示す。O型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表22に示す:
表22
化合物(I)ジフマレートのアセトニトリル/水(50/50,v/v)溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ2−プロパノール/水(90/10,v/v)を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を4℃で蒸発させた。得られるP型のXRPDパターンを図22に示す。P型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表23に示す:
表23
可変温度XRPD分析の間にB型を150℃まで加熱したとき、Q型を観測した。Q型のXRPDパターンを図23に示す。Q型の最も顕著な粉末X線回折ピークを表24に示す:
表24
以下に示す粉末化成分を混合機へ入れて混合して、化合物(I)ジフマレートの均一な分布をもたらした。結合剤溶液を調製して、この散剤へ加えて、好適な湿った塊が形成されるまで、さらに混合した。この湿った塊を篩いに通過させて、得られる顆粒を好適な水分含量(例えば、2重量%未満)まで乾燥させた。この乾燥済みの顆粒を適正サイズの篩いに通過させて、ステアリン酸マグネシウムと混和した後で、慣用の打錠装置を使用して、錠剤コアへ圧縮した。次いで、慣用の穿孔ドラムコーターを使用して、この圧縮コアをフィルムコーティング成分の水性懸濁液でコートした。
Claims (14)
- 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンジフマレート。
- 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンジフマレートの結晶。
- 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンジフマレートの結晶の製造のための方法であって:
(i)4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンを十分量のフマル酸と反応させて、ジフマル酸塩を生成する工程;
(ii)この4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンジフマレートを結晶化させる工程;及び
(iii)4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンジフマレートの結晶を単離する工程;
を含んでなる、前記方法。 - 前記方法の工程(i)を、メタノールとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う、請求項3に記載の方法。
- イソプロパノール対メタノールの容量比が3.4:1〜1.0:1である、請求項4に記載の方法。
- 前記方法の工程(i)を、酢酸エチル及びイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う、請求項3に記載の方法。
- 酢酸エチル対イソプロパノールの容量比が5.1:1〜1.9:1である、請求項6に記載の方法。
- 前記方法の工程(i)を水中で行う、請求項3に記載の方法。
- 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンを少なくとも2モル当量のフマル酸と反応させる、請求項3〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1又は2に記載の4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンジフマレートを医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンジフマレート;
乳糖;
微結晶性セルロース;
クロスポビドン;
ポリビドン;及び
ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる錠剤である、医薬組成物であって、
前記錠剤は、1以上の着色剤及び/又は光保護剤を含有してもよいコーティング剤でコートされていてもよい、前記医薬組成物。 - 医薬品としての使用のための請求項1又は2に記載の4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンジフマレート。
- 癌の治療における使用のための医薬品の製造における、請求項1又は2に記載の4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンジフマレートの使用。
- 癌の治療における使用のための、請求項1又は2に記載の4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(N−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンジフマレート。
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