CN101945875B - 氮杂吲嗪及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明披露具有抗癌和/或抗炎活性的式I-a或I-b的氮杂吲嗪，以及更具体地披露抑制MEK激酶活性的氮杂吲嗪。本发明提供用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病或治疗炎症疾病的组合物和方法。本发明还涉及使用化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。

Description

氮杂吲嗪及其使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2007年12月21日提交的美国临时申请No.61/015,942的权益，将61/015,942的公开内容整体并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及具有抗癌活性的氮杂吲嗪(azaindolizines)，更具体地涉及抑制MEK激酶活性的氮杂吲嗪。本发明还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
背景技术
为了理解Ras如何传送细胞外生长信号，出现了MAP(促***原活化蛋白，mitogen-activated protein)激酶(MAPK)途径作为膜结合Ras和细胞核之间的关键通路。MAPK途径包括涉及三种关键激酶(即Raf、MEK(MAP激酶激酶)和ERK(MAP激酶))的一连串磷酸化事件。活化的GTP结合Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。然后Raf在两个丝氨酸残基(对于MEK1为S218和S222，对于MEK2为S222和S226)上对MEK1和MEK2进行磷酸化(Ahn et al.，Methods in Enzymology 2001，332，417-43 1)。然后活化的MEK对其唯一已知的底物即MAP激酶ERK1和ERK2进行磷酸化。对ERK1而言，ERK经MEK的磷酸化出现在Y204和T202上，而对于ERK2而言出现在Y185和T183上(Ahn et al.，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。磷酸化的ERK形成二聚物，然后转移至其发生积聚的细胞核(Khokhlatchevet al.，Cell 1998，93，605-615)。在细胞核中，在几种重要的细胞功能中涉及ERK，这些功能包括但不限于核转运、信号转导(signal transduction)、DNA修复、核小体装配和易位(nucleosome assembly and translocation)以及mRNA加工和翻译(Ahn et al.，Molecular Cell 2000，6，1343-1354)。总的来说，处理具有生长因子的细胞导致ERK1和ERK2的活化，这导致了增殖，以及在一些情况下导致了分化(Lewis et al.，Adv.Cancer Res.1998，74，49-139)。
有力的证据显示，MAP激酶途径中所涉及的蛋白激酶的遗传突变和/或过度表达在增殖性疾病中导致不受控制的细胞增殖以及最终导致肿瘤形成。例如，一些癌症包含导致由生长因子的连续产生而引起的上述途径的连续活化的突变。其它突变可导致活化的GTP结合Ras复合物的失活缺乏，这又引起MAP激酶途径的活化。Ras的突变致癌形式在50％结肠癌和＞90％胰腺癌以及多种其它类型的癌症中被发现(Kohl et al.，Science 1993，260，1834-1837)。最近，已在超过60％恶性黑素瘤中鉴定了bRaf突变(Davies，H.et al.，Nature 2002，417，949-954)。bRaf中的这些突变引起组成性活化MAP激酶级联。对原发性肿瘤样本和细胞系的研究也已显示在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌(kidney cancer)中MAP激酶途径的构成性活化或过度活化(Hoshino，R.et al.，Oncogene 1999，18，813-822)。
MEK作为MAP激酶级联途径中有吸引力的治疗靶标而出现。处在Ras和Raf下游的MEK对MAP激酶的磷酸化是高度特异性的；事实上，MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和ERK2。几项研究中已经显示对MEK进行抑制具有潜在的治疗益处。例如，已经显示小分子MEK抑制剂抑制裸小鼠异种移植物(nude mouse xenograft)中的人肿瘤生长(Sebolt-Leopold et al.，Nature-Medicine 1999，5(7)，810-816)、Trachet et al.，AACR Apr.6-10，2002，Poster#5426和Tecle，H.IBC 2.sup.nd InternationalConference of Protein Kinases，Sep.9-10，2002)、阻滞动物中的静态异常性疼痛(static allodynia)(2001年1月25日公开的WO 01/05390)以及抑制急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia)细胞的生长(Milella et al.，J Clin Invest2001，108(6)，851-859)。
在例如WO02/06213、WO 03/077855和WO03/077914中讨论了几种小分子MEK抑制剂。仍然存在对作为有效和安全的治疗剂用于治疗各种增殖性疾病状态如与MEK活动过度相关的病症以及由MEK级联调节的疾病的新MEK抑制剂的需要。
发明内容
本发明大体涉及具有抗癌和/或抗炎活性以及更具体具有MEK激酶抑制活性的I-a或I-b的氮杂吲嗪(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。某些过度增殖性(hyperproliferative)和炎性疾病的特征在于对MEK激酶功能的调节，例如由于所述蛋白质(MEK激酶)的突变或过度表达。因此，本发明化合物及包含其的组合物可用于治疗过度增殖性疾病(如癌症)和/或炎性疾病(如类风湿性关节炎)。
Figure BPA00001206681400031
其中：
ZA为CRA或N；
RA为H、CF3、卤素、C1-C6烷基或CN；
R1、R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、卤素、CN、CF3、-(CR19R20)nNR16R17、-OR16、-SR16或-C(＝O)NR16R17；
Figure BPA00001206681400032
R4和R5独立地为H或C1-C12烷基；
X1选自R7和-OR7；当X1为R7时，X1(即R7)任选与R5和它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自O、S和N的额外杂原子的4-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R16；
每个R7独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
X4为
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂芳基、杂环基、-OCF3、-NO2、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16或-(CR19R20)n-SR16；
R6’为H、卤素、C1-C6烷基、碳环基、CF3、-OCF3、-NO2、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、C2-C8烯基、C2-C8炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
p为0、1、2或3；
每个n独立地为0、1、2或3；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7和RA的每个所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选独立地取代有一个或多个独立选自如下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R16；
R16、R17和R18各自独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基，碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
或R16和R17与它们所连接的氮一起形成具有0-2个选自O、S和N的额外杂原子的3-8元饱和、不饱和或芳族环，其中所述环任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
R19和R20独立地选自H、C1-C12烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-碳环基、-(CH2)n-杂环基和-(CH2)n-杂芳基；
每个Y’独立地选自O、NR21或S；以及
R21为H或C1-C12烷基。
本发明包括含有I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)的组合物(如药物组合物)。本发明还包括含有I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)以及另一种化学治疗药物和/或另一种抗炎药物的组合物(如药物组合物)。本发明组合物可用于在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。本发明组合物还用于在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和盐)或包含其的组合物单独或与另一种化学治疗药物一起给予所述哺乳动物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和盐)或包含其的组合物单独或与另一种抗炎药物一起给予所述哺乳动物。
本发明包括使用本发明化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症的方法。
具体实施方式
现详细说明本发明的某些实施方案即附加结构和化学式所显示的实施例。当本发明用所列举的实施方案描述时，应该理解它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变更、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的那些方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。
定义
本申请所定义的术语″烷基″是指由一至十二个碳原子组成的饱和直链或支链单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
术语″烯基″是指由一至十二个碳原子组成的具有至少一个不饱和位点即碳碳sp2双键的直链或支链单价烃基，其中所述烯基包括具有“顺式”和“反式”取向(或者″E″和″Z″取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语″炔基″是指由一至十二个碳原子组成的具有至少一个不饱和位点即碳碳sp三键的直链或支链单价烃基。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语″碳环(carbocycle)″、″碳环基(carbocyclyl)″、″碳环(carbocyclic ring)″和″环烃基(cycloalkyl)″是指具有3至12个碳原子作为单环或7至12个碳原子作为二环的单价非芳香性饱和或部分饱和的环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***，具有9或12个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]或[6，6]***，或排列为桥接***(bridged system)如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
″芳基″表示通过从母体芳族环***中的单个碳原子除去一个氢原子得到的由6-18个碳原子组成的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基被表示为″Ar″。芳基包括含有与饱和、部分饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、茚基(indenyl)、茚满基(indanyl)、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘基等得到的基团。
术语″杂环(heterocycle)″、″杂环基(heterocyclyl)″和″杂环(heterocyclicring)″在本申请中可交换使用，是指由3至18个环原子组成的饱和或部分饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或三键)的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立被一个或多个如下所述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子以及选自N、O、P和S的1至4个杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子以及选自N、O、P和S的1至6个杂原子)的二环，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***。杂环描述在Paquette，Leo A.；″Principles of Modem Heterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，New York，1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章)；″The Chemistryof Heterocyclic Compounds，A series of Monographs″(John Wiley & Sons，NewYork，1950to present)(特别是第13、14、16、19和28卷)；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中。″杂环基″还包括杂环基团与饱和、部分饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂
Figure BPA00001206681400081
基(oxazepinyl)、二氮杂
Figure BPA00001206681400082
基(diazepinyl)、硫杂
Figure BPA00001206681400083
基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基和氮杂二环[2.2.2]己烷基。螺部分也包括在本定义的范围内。环原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基的实例为嘧啶酮基(pyrimidinonyl)和1，1-二氧代-硫吗啉基。
术语″杂芳基″是指由5或6元环组成的单价芳族基团，以及包括由5-18个原子组成的稠环***(其中至少一个环是芳族的)，其含有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异
Figure BPA00001206681400084
唑基、噻唑基、
Figure BPA00001206681400085
唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、二唑基、***基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并
Figure BPA00001206681400092
唑基、喹唑啉基、喹
Figure BPA00001206681400093
啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。
杂环或杂芳基在适当连接时可以是碳(碳联的)或(氮联的)连接的。通过举例而非限制，碳键合的杂环或杂芳基在以下位置键合：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，
Figure BPA00001206681400094
唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异
Figure BPA00001206681400095
唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
通过举例而非限制，氮键合的杂环或杂芳基在以下位置键合：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。杂芳基或杂环基中存在的杂原子包括氧化形式如N+→O-、S(O)和S(O)2。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指治疗性处置和预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如癌的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即不是恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗(treating)”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病症或障碍的对象以及易患所述病症或障碍的对象或所述病症或障碍应该被预防的对象。
术语“治疗有效量”表示(i)治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官中；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可预防癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞，其可能是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语″异常细胞生长″和″过度增殖性疾病″在本申请中可交换使用。除非另有说明，本申请使用的″异常细胞生长″是指不依赖于正常调节机制的细胞生长(例如接触抑制缺乏(loss of contact inhibition))。这包括例如以下细胞的异常生长：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或过度表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)出现异常酪氨酸激酶活化的其它增殖性疾病中的良性和恶性细胞；(3)其增殖受受体酪氨酸激酶影响的任何肿瘤；(4)其增殖受异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化影响的任何肿瘤；以及(5)出现异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增殖性疾病中的良性和恶性细胞。
术语″癌症(cancer)″和″癌的(cancerous)″是指或描述哺乳动物中特征典型为未调节的细胞生长的生理学情况。″肿瘤″包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及淋巴或淋巴样恶性肿瘤。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(″NSCLC″)、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of thelung)，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子***，卵巢癌，肝癌(liver cancer)，膀胱癌，肝细胞瘤(hepatoma)，乳癌(breast cancer)，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌或肾脏癌，***癌，外阴癌(vulvalcancer)，甲状腺癌，肝脏癌(hepatic carcinoma)，***癌，***癌，急性白血病，以及头/脑癌和颈癌。
″化学治疗药物″是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗药物的实例包括Erlotinib(
Figure BPA00001206681400101
Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Bortezomib)(Millennium Pharm.)、氟维司群(
Figure BPA00001206681400103
AstraZeneca)、Sutent(SU11248，Pfizer)、来曲唑(
Figure BPA00001206681400104
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure BPA00001206681400105
Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(
Figure BPA00001206681400106
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、雷怕霉素(Sirolimus，
Figure BPA00001206681400107
Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib)(
Figure BPA00001206681400108
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafarnib(SCH 66336)、索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，Bayer Labs)和Gefitinib(
Figure BPA00001206681400111
AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)；烷化剂如塞替派(thiotepa)和
Figure BPA00001206681400112
环磷酰胺；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲密胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)尤其是刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure BPA00001206681400121
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2’，2”-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(″Ara-C″)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷例如
Figure BPA00001206681400131
(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulations ofpaclitaxel)(American Pharmaceutical Partners，SChaumberg，Illinois)和
Figure BPA00001206681400132
(doxetaxel；
Figure BPA00001206681400133
-Poulenc Rorer，Antony，France)；chloranmbucil；(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure BPA00001206681400135
(长春瑞滨)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤；卡培他滨
Figure BPA00001206681400136
伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylomithine)(DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在″化学治疗药物″的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，如抗***药物(anti-estrogen)和选择性***受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
Figure BPA00001206681400137
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
Figure BPA00001206681400138
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中***产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、
Figure BPA000012066814001310
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、
Figure BPA000012066814001311
(伏氯唑(vorozole))、(来曲唑；Novartis)和
Figure BPA000012066814001313
(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如
Figure BPA00001206681400141
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如
Figure BPA00001206681400142
和
Figure BPA00001206681400143
拓扑异构酶1抑制剂如
Figure BPA00001206681400144
(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗(
Figure BPA00001206681400145
Genentech)；以及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。其它抗血管生成药物包括MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂、COX-II(环氧合酶II)抑制剂以及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。可与本发明化合物/组合物(例如实施例5-10标题化合物中的任一个)联用的上述有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在WO 96/33172、WO 96/27583、EP 818442、EP 1004578、WO 98/07697、WO98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、EP606,046、EP 931,788、WO 90/05719、WO 99/52910、WO 99/52889、WO99/29667、WO 99/07675、EP 945864、美国专利5,863,949、美国专利5,861,510和EP 780,386中，将所有这些文献全文引入本申请作为参考。VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的实例包括4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、vatalanib(PTK787；WO 98/35985)和SU11248((舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)以及化合物例如PCT公开号WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物。
可与本发明化合物(例如实施例5-10标题化合物中的任一个)联用的化学治疗药物的其它实例包括PI3K(磷酸肌醇-3激酶)的抑制剂，如以下文献中报道的化合物：Yaguchi et al(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8)：545-556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US 6608053；US6838457；US 6770641；US 6653320；US 6403588；US2008/0242665；WO2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO 2007/042806；WO2007/042810；WO 2004/017950；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO2004/006916；WO 2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618；WO2003/034997；US 2003/158212；EP 1417976；US 2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070；US 6703414；和WO 97/15658，将所有这些文献全文引入本申请作为参考。所述PI3K抑制剂的具体实例包括SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis，Inc.)和GDC-0941(PI3K抑制剂，Genentech，Inc.)。
本申请中使用的术语″炎性疾病″包括但不限于类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、炎症性肠病(包括但不限于克罗恩病(Crohn’sdisease)和溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonarydisease in the lung)、肝肾纤维化疾病(fibrotic disease in the liver and kidney)、克罗恩病、狼疮、皮肤病(如牛皮癣、湿疹和硬皮病(scleroderma))、骨关节炎、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的疾病和障碍、器官如肺、肝、肾的纤维化器官衰竭(fibrotic organ failure)以及心血管***的炎症性并发症如急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)。
″抗炎药物″为可用于治疗炎症的化合物。抗炎药物的实例包括可注射蛋白治疗剂如
Figure BPA00001206681400151
和
Figure BPA00001206681400152
抗炎药物的其它实例包括非甾类抗炎药(NSAID)，如布洛芬或阿司匹林(其减小肿胀并缓解疼痛)；缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，如甲氨喋呤；5-氨基水杨酸酯(柳氮磺吡啶(sulfasalazine)和非磺胺的药物)；皮质激素；免疫调节剂如6-巯嘌呤(″6-MP″)、硫唑嘌呤(″AZA″)、环孢菌素和生物应答调节剂(biological responsemodifier)如Remicade.RTM.(英夫利昔单抗(infliximab))和Enbrel.RTM.(依那西普(etanercept))；成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowth factor)；血小板衍生的生长因子(platelet derivedgrowth factor)；酶阻滞剂如Arava.RTM.(来氟米特)；和/或软骨保护药物如透明质酸、葡糖胺和软骨素。
本申请使用的术语″前药″是指能够经酶或水解活化或转化为更具活性的母体形式的本发明化合物的前体或衍生物形式。参见例如Wilman，″Prodrugs in Cancer Chemotherapy″Biochemical Society Transactions，14，pp.375-382，615th Meeting Belfast(1986)以及Stella et al.，″Prodrugs：A ChemicalApproach to Targeted Drug Delivery，″Directed Drug Delivery，Borchardt etal.，(ed.)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含酯的前药、含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿嘧啶前药，这些前药可转化为更具活性的无细胞毒性的药物。可衍生为用于本发明的前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于本发明化合物和如上所述的化学治疗药物。
″代谢物″是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的试验确定它们的活性。所述产物可起因于例如所给药的化合物的氧化、羟基化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间。
″脂质体″是由各种类型的脂类、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于将药物(如本申请公开的MEK抑制剂和任选的化学治疗药物)递送至哺乳动物。与生物膜的脂排列类似，脂质体的组分通常以双层形式排列。
术语″包装说明书(package insert)″是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或告诫事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用
术语″手性″是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子，而术语″非手性″是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语″立体异构体″是指具有相同化学组成和连结情况但它们原子的取向在空间上不同因此不能通过围绕单键旋转而相互转化的化合物。
″非对映异构体″是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高拆分分析操作如结晶、电泳和色谱来分离。
″对映异构体″是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常规通常按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York以及Eliel，E.and Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomers)及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。多种有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语″外消旋混合物″和″外消旋体″是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语″互变异构体″或″互变异构形式″是指可通过低能垒(low energybarrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子迁移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本申请使用的短语″可药用盐″是指本发明化合物的可药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖质酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐(mesylate))、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐以及铵盐。可药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的包合物(inclusion)。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，可药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为可药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱，则期望的可药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
若本发明化合物为酸，则期望的可药用盐可通过本领域可获得的任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱(如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、铁、铜、锌、铝和锂。
短语″可药用的″表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。
″溶剂化物″是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的结合或络合。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语″水合物″是指当溶剂分子是水时的络合物。
术语″保护基″是指通常用于在化合物上的其它官能团发生反应时阻止或保护具体官能团的取代基。例如，″氨基保护基″为与氨基相连的阻止或保护化合物中氨基官能度的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，″羟基保护基″是指阻止或保护羟基官能度的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和三烷基甲硅烷基。″羧基保护基″是指阻止或保护羧基官能度的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。针对保护基的一般描述及其用途，参见T.W.Greene，Protectivegroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
除非另有说明，术语″本发明化合物(compound of this invention)″和″本发明化合物(compounds of the present invention)″和″氮杂吲嗪″和″I-a或I-b的氮杂吲嗪″包括式I-a或I-b的化合物/氮杂吲嗪及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、盐(例如可药用盐)和前药。
本发明提供如上所述用作激酶抑制剂特别是用作MEK激酶抑制剂的式I-a或I-b的氮杂吲嗪。本发明包括式II-a或II-b(即ZA为CRA)化合物和如式I-a或I-b中所定义的所有其它变量。
Figure BPA00001206681400191
在本发明的实施方案中，R1为H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、-NR16R17、-OR16或-SR16；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义。
在本发明另一实施方案中，R1为H、Cl、Br、F、CN、CF3、CHF2、甲基、乙基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH或-OCH3；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义。
在本发明另一实施方案中，R1为H、Cl、F、CF3或甲基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义。
在本发明另一实施方案中，R1为H或F；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义。
在本发明的实施方案中，R2为H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、-NR16R17、-OR16或-SR16；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R2为H、Cl、F、CN、CF3、CHF2、甲基、乙基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH或-OCH3；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R2为H、Cl、F、CF3或甲基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R2为H；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，R3为H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、-NR16R 17、-OR16或-SR16；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R3为H、Cl、F、CN、CF3、CHF2、甲基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH或-OCH3；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R3为H、Cl、F、CF3或甲基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R3为H；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，RA为H、卤素或CF3；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在另一实施方案中，RA为H、F或Cl；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，R4为H或C1-C6烷基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R4为H或甲基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R4为H；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，R5为H或C1-C6烷基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R5为H或甲基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R5为H；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R5为甲基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，X1为OR7；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义.
在本发明另一实施方案中，X1为OR7，其中R7为H或取代有一个或多个选自如下基团的C1-C12烷基(例如，C1-C6烷基)：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)n C(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)n NR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)n S(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)n SC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR 19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R16；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，X1为OR7，其中R7为任选取代有一个或多个独立选自如下基团的杂环基(例如，4-至6-元杂环基)：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)n S(O)2(OR 16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)n SC(＝Y’)NR16R17和R16；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，X1为OR7，其中R7为具有1个氮原子的4-至6-元杂环基，其中所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自如下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)n NR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR 17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)n S(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)n SC(＝Y’)NR16R17和R16；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，X1为：
Figure BPA00001206681400221
并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，X1为
Figure BPA00001206681400222
并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，X1为R7；并且所有其它变量如式I或I-a中所定义，或者如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，X1为R7，其中R7为H或取代有一个或多个独立选自如下基团的C1-C12烷基(例如，C1-C6烷基)：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)n C(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)n SC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R16；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，X1为
Figure BPA00001206681400231
并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R5为H，以及X1为
Figure BPA00001206681400232
并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R5为H，RA为H，以及X1为
Figure BPA00001206681400233
并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，X1为
Figure BPA00001206681400241
并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R5为甲基，以及X1为
Figure BPA00001206681400242
并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，X1为R7，以及X1(即R7)与R5和它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自O、S和N的额外杂原子的4-5元饱和环状环，其中所述环状环任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)n NR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)n NR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR 16)、-(CR19R20)n S(O)2(OR16)、-(CR19R20)n SC(＝Y’)R16、-(CR19R20)n SC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R16；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，W为：
Figure BPA00001206681400251
并且
所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，W为-OR7，其中R7为H或C1-C12烷基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，W为-OR7，其中R7为H；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，W为-OR7，其中R7为C1-C6烷基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，R6为卤素、C2-C8炔基、碳环基或-SR16；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，R6为卤素、C2-C3炔基、C3-碳环基或-SR16，其中R16为C1-C2烷基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，R6’为H、卤素或C1-C3烷基；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，p为1或2；并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一实施方案中，X4为
并且所有其它变量如式I-a、I-b、II-a或II-b中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
本发明另一实施方案包括实施例5-10中所描述的化合物和如下化合物：
Figure BPA00001206681400271
式I-a或I-b化合物的制备
根据下面方案和实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法制备式I-a或I-b的氮杂吲嗪。可由商业来源、由商购化合物制备或使用公知的合成方法(例如，在WO02/06213、WO 03/077855和WO03/077914中描述的那些方法)制备得到起始物料和各种中间体。
例如，可使用方案1和2中描述的合成路线制备式(II-a)的氮杂吲嗪。
方案1
Figure BPA00001206681400281
式(IV)的苯胺(结合合适的取代基R1)可商购或根据文献描述的方法制备。在碱例如三乙胺和催化剂例如DMAP存在下，在溶剂例如DMF中，可通过使式(IV)的苯胺与式(V)的酰氯反应来制备式(VI)化合物。在碱例如氢氧化钾存在下，在溶剂例如乙醇中，可通过使式(VI)化合物与式(VII)的烷基氯化物反应以将式(VI)化合物转化成式(VIII)化合物。在溶剂例如甲苯中，在50℃至回流温度，通过用三氯氧化磷处理可由式(VIII)化合物制备式(IX)化合物。
在溶剂例如甲醇、乙醇或二噁烷中和在室温至高至回流温度的温度，可通过使式(IX)化合物与碱例如氢氧化钠反应由式(IX)化合物得到式(X)化合物。可选择地，在溶剂例如二氯甲烷中，在-78℃至回流温度的温度，可通过用路易斯酸例如三溴化硼处理由式(IX)化合物制备式(X)化合物。
在N-羟基-1，2，3-苯并***存在下，在合适的碱例如二异丙基乙基胺或三乙胺存在下，在惰性溶剂例如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中和在约室温的温度，式(X)化合物可与式(XII)的官能化羟胺(商购或根据方案3制备)或胺和合适的偶联剂反应得到式(XI)化合物，所述偶联剂为例如O-(7-氮杂-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N′-二环己基碳二亚胺。可选择地，在路易斯酸例如三甲基氯存在下，在溶剂例如DCM中，在室温至高至回流温度的温度，可通过使式(IX)化合物与胺或羟胺DNHR反应由式(IX)化合物直接得到式(XI)化合物。
可选择地，可根据方案2制备式(IX)化合物。
方案2
Figure BPA00001206681400291
X＝卤素，三氟甲磺酸酯基或其它离去基团
Y＝卤素或其它合适的取代基
n＝0-5
在碱例如氢化钠存在下，在溶剂例如THF中，在0℃至回流温度的温度，式(VII)的氯甲基嘧啶可与氰基-乙酸酯例如氰基-乙酸甲酯反应，形成式(XV)化合物。净反应或在溶剂例如二噁烷中，在50℃至回流温度的温度或使用微波辐射在90℃至180℃的温度，可通过用酸例如三氟乙酸处理由式(XV)化合物制备式(XVI)化合物。在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或醋酸钯，在碱例如磷酸钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂二环[5.4.1]十一烷-7-烯或碳酸铯，配体例如9，9’-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2’，6’-(二甲氧基)联苯或三丁基膦存在下，在溶剂例如甲苯、1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃或二噁烷中在室温至溶剂的回流温度的温度，或者在微波辐射下在70℃至150℃的温度，通过使式(XVI)化合物与芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯(结合合适的取代基R1)反应可由式(XVI)化合物得到式(IX)化合物。使用方案1描述的方法可将式(IX)化合物转化成式(XI)化合物。
使用文献中描述的方法或方案3描述的合成路线制备式(XII)的羟胺。
方案3
Figure BPA00001206681400301
可使用文献中描述的方法制备通式(XX)的伯醇或仲醇。使用膦和偶联剂例如偶氮二羧酸二乙酯，使它们可与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应得到通式(XXI)化合物。使用肼或甲基肼可将通式(XXI)化合物脱保护得到通式(XII-a)的羟胺。在溶剂例如二氯乙烷中在环境温度至回流温度的温度，式(XII-a)化合物可被进一步用醛或酮通过还原氨化修饰，所述还原氨化使用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷-吡啶。此外，在碱例如三乙胺存在下，在溶剂例如中二氯甲烷中，式(XII-a)化合物可被进一步用烷基卤化物通过烷基化反应修饰得到通式(XII-b)的羟胺。
应当理解的是，当存在合适的官能团时，可通过一个或多个标准合成方法采用取代、氧化、还原或裂解反应将式(I)化合物或在它们制备中使用的任意中间体进行进一步衍生化。具体的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联方法。
例如，可通过如下方式将芳基溴化物或芳基氯化物转化成芳基碘化物：在溶剂例如1，4-二
Figure BPA00001206681400302
烷中，使用Finkelstein反应采用碘化物源例如碘化钠、催化剂例如碘化亚铜(copper iodide)和配体例如反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺，并在回流温度加热反应混合物。在溶剂例如含有或不含有路易斯酸例如四氟硼酸银的溶剂例如二氯甲烷中和在-40℃至回流温度，通过用碘化物源例如一氯化碘处理芳基三烷基硅烷可将该硅烷转化成芳基碘化物。
在另一个实例中，在溶剂例如卤化烃例如1，2-二氯乙烷或醇例如乙醇中，以及如果需要，在酸例如乙酸存在下在约环境温度，使用还原性烷基化方法采用醛或酮和硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠可将伯胺(-NH2)基团烷基化。可采用醛将仲胺(-NH-)基团类似地烷基化。
在另一个实例中，通过酰化可将伯胺或仲胺转化成酰胺基团(-NHCOR’或-NRCOR’)。在碱例如三乙胺存在下在合适溶剂例如二氯甲烷中，通过与合适的酰氯反应实现酰化，或者在合适的偶联剂例如HATU(O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐)存在下在合适溶剂例如二氯甲烷中通过与合适的羧酸反应实现酰化。类似地，在合适碱例如三乙胺存在下，在合适溶剂例如二氯甲烷中，可通过将胺基团与合适的磺酰氯反应而将其转化成磺酰氨基团(-NHSO2R’或-NR”SO2R’)。在合适碱例如三乙胺存在下，在合适溶剂例如二氯甲烷中，可通过将伯胺或仲胺基团与合适的异氰酸酯(盐)反应而将其转化成脲基团(-NHCONR’R”或-NRCONR’R”)。
通过还原硝基(-NO2)可得到胺(-NH2)，例如通过催化氢化，在溶剂例如乙酸乙酯或醇例如甲醇中，在金属催化剂例如在负载(例如炭)上的钯存在下使用氢气。可选择地，在酸例如盐酸存在下使用例如金属例如锡或铁通过化学还原反应进行所述转化。
在另一个实例中，通过还原腈基团(-CN)得到胺基团(-CH2NH2)，例如通过催化氢化反应，该反应在溶剂例如醚(例如环醚如四氢呋喃)中和在-78℃至溶剂的回流温度的温度，在金属催化剂例如在负载(例如炭)上的钯或阮内镍存在下使用例如氢气。
在另一个实例中，可通过转化成相应的酰基叠氮化物基团(-CON3)、库尔修斯重排(Curtius)和所得异氰酸酯(-N＝C＝O)的水解由羧酸基团得到胺(-NH2)基团。
在溶剂例如卤化烃例如二氯甲烷或醇例如乙醇中，以及如果需要在酸例如乙酸存在下和在约环境温度，通过还原氨化反应采用胺和硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠可将醛基团(-CHO)转化成胺基团(-CH2NR’R”))。
在另一个实例中，在本领域技术人员已知的标准条件下，通过使用维蒂希反应(Witting)或Wadsworth-Emmons反应使用合适的膦烷或膦酸酯(盐)可将醛基团转化成烯基(-CH＝CHR’)。
在合适溶剂例如甲苯中，通过使用氢化二异丁基铝还原酯基(例如-CO2Et)或腈基(-CN)可得到醛基团。可选择地，通过使用本领域技术人员已知的任意合适氧化剂可将醇氧化得到醛基。
根据R的性质，通过酸-或碱-催化的水解反应可将酯基(-CO2R’)转化为相应的酸基(-CO2H)。如果R是叔丁基，可通过例如在含水溶剂中用有机酸例如三氟乙酸处理实现酸催化的水解反应，或者在含水溶剂中通过用无机酸例如盐酸处理实现酸催化的水解反应。
在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的偶联剂例如HATU存在下，可通过将羧酸基团(-CO2H)与合适的胺反应而将其转化成酰胺(-CONHR’或-CONR’R”)。
在另一个实例中，通过转化成相应的酰氯(-COCl)然后通过阿恩特-艾斯特合成反应(Arndt-Eistert synthesis)将羧酸经一个碳同系化(即，-CO2H至-CH2CO2H)。
在另一个实例中，在如下条件下通过还原反应可由相应的酯(例如-CO2R’)或醛(-CHO)产生-OH基团：使用例如于***或四氢呋喃中的复合金属氢化物例如氢化铝锂或使用在溶剂例如甲醇中的硼氢化钠。可选择地，可在如下条件下通过还原相应的酸(-CO2H)制备醇：在溶剂例如四氢呋喃中使用例如氢化铝锂，或使用在溶剂例如四氢呋喃中硼烷。
使用本领域技术人员已知的条件可将醇基团转化成相应的离去基团，例如卤素原子或磺酰氧基例如烷基磺酰氧基例如三氟甲基磺酰氧基或芳基磺酰氧基例如对苯磺酰氧基。例如，在卤化烃(例如二氯甲烷)中，醇可与亚硫酰氯反应得到相应的氯化物。在所述反应中也可使用碱(例如，三乙胺)。
在另一个实例中，在溶剂例如四氢呋喃中在膦例如三苯基膦和活化剂例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二甲酯存在下通过使酚或酰胺与醇偶联而将醇、酚或酰胺烷基化。可选择地，通过使用合适的碱例如氢化钠去质子然后加入烷基化剂例如烷基卤化物而实现烷基化。
在如下条件下，化合物中的芳族卤素取代基可经受卤素-金属交换：任选在低温例如约-78℃和在溶剂例如四氢呋喃中，用碱例如锂碱例如正丁基锂或叔丁基锂处理，然后用亲电试剂淬灭以引入所需取代基。因此，例如，通过使用N，N-二甲基甲酰胺作为亲电试剂可引入甲酰基。可选择地，芳族卤素取代基可经受金属(例如钯或酮)催化的反应以引入例如酸、酯、氰基、酰胺、芳基、杂芳基、烯基、炔基、硫代-或氨基取代基。可采用的合适方法包括由Heck、Suzuki、Stille、Buchwald或Hartwig描述的那些方法。
在与合适的亲核试剂例如胺或醇反应后，芳族卤素取代基也可经历亲核置换。有利地，所述反应可在微波辐射存在下在高温进行。
如下所述，测试了本发明化合物抑制MEK活性和活化的能力(第一测定)和它们对生长细胞的生物学作用(第二测定)。以下化合物可用作MEK抑制剂，所述本发明化合物在实施例1的MEK活性测定中具有小于5μM(更优选小于0.1μM，最优选小于0.01μM)的IC50，在实施例2的MEK活化测定中具有小于5μM(更优选小于1μM，甚至更优选小于0.1μM，最优选小于0.01μM)的IC50，在实施例3的细胞增殖测定中具有小于10μM(更优选小于1μM，甚至更优选小于0.5μM，最优选小于0.1μM)的EC50，和/或在实施例4的ERK磷酸化测定中具有小于10μM(更优选小于1μM，甚至更优选小于0.5μM，最优选小于0.1μM)的EC50。
本发明包括含有式I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)和载体(可药用载体)的组合物(如药物组合物)。本发明还包括含有式I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)和载体(可药用载体)以及还含有如本申请描述的另一种化学治疗药物和/或另一种抗炎药物的组合物(如药物组合物)。本发明组合物可用于在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。本发明组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病。
本发明化合物(例如实施例5-10标题化合物中的任一个)和组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中治疗自身免疫性疾病、破坏性骨疾病(destructivebone disorder)、增殖性疾病、感染性疾病(infectious disease)、病毒疾病、纤维化疾病或神经变性疾病。上述疾病/障碍的实例包括但不限于糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、早产儿视网膜病(retinopathy ofprematurity)、年龄相关黄斑变性(age-related maculardegeneration)、血管瘤、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)、鼻炎和特应性皮炎(atopic dermatitis)、肾病和肾衰竭、多囊性肾病(polycystickidney disease)、充血性心力衰竭、神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、器官移植排斥、恶病质、中风、败血症性休克、心力衰竭、器官移植排斥、阿尔兹海默病、慢性疼痛或神经性疼痛，以及病毒感染如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人***瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)。出于本发明的目的，慢性疼痛包括但不限于原发性疼痛(idiopathic pain)和与慢性酒精中毒、维生素缺乏、***、甲状腺功能减退(hypothyroidism)、炎症、关节炎相关的疼痛，以及术后痛(post-operative pain)。神经性疼痛与多种病症相关，这些病症包括但不限于炎症、术后痛、幻肢痛(phantom limb pain)、烧伤痛(burn pain)、痛风、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、急性疱疹疼痛和疱疹后疼痛(acute herpetic andpostherpetic pain)、灼痛(causalgia)、糖尿病性神经病、网状组织撕脱伤(plexusavulsion)、神经瘤、血管炎(vasculitis)、病毒感染、挤压伤(crush injury)、缩窄性损伤(constriction injury)、组织损伤(tissue injury)、截肢术(limbamputation)、关节炎疼痛以及外周神经***和中枢神经***之间的神经损伤。
本发明化合物(例如实施例5-10标题化合物中的任一个)和组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中治疗胰腺炎或肾脏疾病(包括增殖性肾小球肾炎(proliferativeglomerulonephritis)和糖尿病诱发的肾病)。
本发明化合物(例如实施例5-10标题化合物中的任一个)和组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中防止胚细胞植入(blastocyte implantation)。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)或含有其的组合物。本发明还包括在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)或含有其的组合物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)或含有其的组合物，以及如本申请中描述的另一种化学治疗药物。本发明还包括在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)或含有其的组合物，以及如本申请中描述的另一种抗炎药物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中治疗自身免疫性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、感染性疾病、病毒疾病、纤维化疾病或神经变性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和其盐)或含有其的组合物，以及任选还给予另一种治疗药物。上述疾病/障碍的实例包括但不限于糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关黄斑变性、血管瘤、特发性肺纤维化、鼻炎和特应性皮炎、肾病和肾衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、神经纤维瘤病、器官移植排斥、恶病质、中风、败血症性休克、心力衰竭、器官移植排斥、阿尔兹海默病、慢性疼痛或神经性疼痛，以及病毒感染，如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人***瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中治疗胰腺炎或肾脏疾病(包括增殖性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，以及任选还给予另一种治疗药物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中防止胚细胞植入的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，以及任选还给予另一种治疗药物。
本发明包括使用本发明化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症的方法。
还相信的是，本发明化合物可使得异常细胞对出于杀死和/或抑制这些细胞生长的目的而进行的放射治疗更敏感。因此，本发明还涉及使哺乳动物(例如人)中的异常细胞敏感于放射治疗的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物一定量的式I-a或I-b化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，所述量对于使异常细胞敏感于放射治疗是有效的。
本发明化合物(下文称为″活性化合物″)的给药可通过能够递送所述化合物至作用位点的任何方法进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部、吸入和直肠给药。
所给药的活性化合物的量可取决于所治疗的受试者、疾病或病症的严重度、给药速率、化合物的体内沉积(disposition)和主治医师的判断。然而，有效剂量的范围为约0.001至约100mg/千克体重/天，优选约1至约35mg/kg/天，其为单一剂量或分份剂量。对于70kg的人而言，有效剂量可总计为约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可以是远远足够的，而在其它情况下，可使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，条件是首先将所述更大的剂量分成若干小剂量用于在一天中给药。
活性化合物可用作单独治疗，或与一种或多种化学治疗药物或抗炎药物例如本申请描述的那些药物联用。所述联合治疗可通过同时、先后或分开给予各治疗组分来实现。
药物组合物可例如呈适于口服给药的形式，其为片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂；适于肠胃外注射的形式，其为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适于局部给药的形式，其为软膏剂或乳膏剂；或适于直肠给药的形式，其为栓剂。药物组合物可呈适于单次给药精确剂量的单位剂量形式。药物组合物可包含常规的药物载体或赋形剂，以及包含作为活性成分的本发明化合物。此外，其可包含其它医药试剂、载体、辅料等。
示例性的肠胃外给药形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果期望，可对上述剂型进行适当的缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或充填剂、水和各种有机溶剂。如果期望，药物组合物可含有额外的成分，如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。由此，对于口服给药而言，含有各种赋形剂如枸橼酸的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐(complex silicate))以及粘合剂(如蔗糖、明胶和***胶)一起使用。此外，润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)通常可用于片剂目的。相似类型的固体组合物也可按软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂的形式使用。因此，优选的物质包括乳糖(lactose或milksugar)和高分子量聚乙二醇。当含水混悬剂或酏剂期望用于口服给药时，可将其中的活性化合物与以下物质混合：各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，和乳化剂或助悬剂(如果期望)，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。
对本领域技术人员而言，制备含有具体量的活性化合物的各种药物组合物的方法是已知的或是显而易见的。例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Ester，Pa.，15.sup.thEdition(1975)。
实施例
缩写
DCM      二氯甲烷
DIPEA    二异丙基乙基胺
DMAP    4-二甲基氨基吡啶
DMF     二甲基甲酰胺
EDCI    1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HCl     盐酸
HOBt    1-羟基苯并***
IMS     工业用甲醇变性酒精
MeOH    甲醇
NCS     N-氯代琥珀酰亚胺
RT      室温
一般实验条件
在环境温度使用带有三重共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪记录1H NMR光谱。化学位移表示为相对于四甲基甲硅烷的ppm。使用以下缩写：br＝宽信号，s＝单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
使用下列方法之一进行高压液相色谱-质谱(LCMS)实验以确定保留时间(RT)和相关质量离子(mass ion)。
方法A：在与带有二极管阵列检测器的Hewlett Packard HP1100LC***相连的Waters Micromass ZQ四极杆质谱仪上进行实验。该***使用Higgins Clipeus 5微米C18 100×3.0mm柱和1ml/分钟的流速。起始溶剂***在开始的1分钟内为95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，接着再历时14分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂***保持恒定再持续5分钟。
方法B：在与带有二极管阵列检测器和100位自动进样器的HewlettPackard HP1100 LC***相连的Waters Platform LC四极杆质谱仪上进行实验，使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mm柱和2ml/分钟的流速。溶剂***在开始的0.50分钟内为95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，接着再历时4分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂***保持恒定再持续0.50分钟。
使用Personal Chemistry Emrys IniatiatorTM或OptimizerTM进行微波实验，所述装置使用单模共振器和动力场调谐(dynamic field tuning)，两者都可以得到重现和控制。可实现40-250℃的温度，并且可达到高至20巴的压力。
实施例1：MEK测定(MEK活性测定)
使用昆虫细胞中表达的组成性活化的人突变MEK1作为酶活性的来源，其在激酶测定中的最终浓度为15nM。
所述测定在50μM ATP存在下进行30分钟，使用大肠杆菌(E.Coli)中产生的重组GST-ERK1作为底物。使用由Cisbio提供的HTRF试剂检测底物的磷酸化并定量。上述HTRF试剂由与别藻蓝蛋白(XL665)结合的抗GST抗体和与铕穴状化合物结合的抗磷酸(Thr202/Tyr204)ERK抗体组成。上述抗体分别在4μg/ml和0.84μg/ml的最终浓度使用。抗磷酸抗体识别在Thr202和Tyr204上双重磷酸化的ERK1。当这两种抗体都与ERK1结合时(即当底物被磷酸化时)，在340nm激发后，发生了能量从穴状化合物至别藻蓝蛋白的转移，导致发射出与所产生的磷酸化底物的量成比例的荧光。使用多孔荧光计检测荧光。
将化合物在DMSO中稀释，然后加至测定缓冲液中，测定中的最终DMSO浓度为1％。
IC50定义为给定的化合物实现50％抑制对照时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算IC50值。
实施例5-6和8-10的标题化合物在实施例1描述的试验中表现出小于0.5μM的IC50。
实施例2：bRaf测定(MEK活化测定)
使用昆虫细胞中表达的组成性活化的bRaf突变体作为酶活性的来源。
所述测定在200μMATP存在下进行30分钟，使用大肠杆菌(E.Coli)中产生的重组GST-ERK1作为底物。使用HTRF检测底物的磷酸化并定量，这些试剂由Cisbio提供。上述HTRF试剂由与别藻蓝蛋白(XL665)结合的抗GST抗体和与铕穴状化合物结合的抗磷酸(Ser217/Ser221)MEK抗体组成。抗磷酸抗体识别在Ser217和Ser221上双重磷酸化或在Ser217上单独磷酸化的MEK。当这两种抗体都与MEK结合时(即当底物被磷酸化时)，在340nm激发后，发生了能量从穴状化合物至别藻蓝蛋白的转移，导致发射出与所产生的磷酸化底物的量成比例的荧光。使用多孔荧光计检测荧光。
将化合物在DMSO中稀释，然后加至测定缓冲液中，测定中的最终DMSO浓度为1％。
IC50定义为给定的化合物实现50％抑制对照时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算IC50值。
实施例3：细胞增殖测定
在细胞增殖测定中使用以下细胞系对化合物进行试验：
HCT116人结肠直肠癌(ATCC)
A375人恶性黑素瘤(ATCC)
在37℃在5％CO2增湿培养箱中将这两种细胞系都维持在补充有10％FCS的DMEM/F12(1∶1)培养基(Gibco)中。
将细胞以2,000个细胞/孔接种于96孔板中，24小时后使其暴露于不同浓度的化合物于0.83％DMSO中的溶液。使细胞再生长72小时，然后将等体积的CellTiter-Glo试剂(Promega)加到每孔中。这使细胞溶解并产生与所释放的ATP的量成比例(因此与孔中的细胞数目成比例)的发光信号，所述发光信号可使用多孔发光计(multiwell luminometer)检测。
EC50定义为给定的化合物实现50％抑制对照时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算IC50值。
在该试验中，实施例5-6和8-9的标题化合物在两种细胞系中表现出小于的11.5μM的EC50。
实施例4：基于细胞的磷酸-ERK测定
在基于细胞的磷酸-ERK ELISA中使用以下细胞系对化合物进行试验：
HCT116人结肠直肠癌(ATCC)
A375人恶性黑素瘤(ATCC)
在37℃在5％CO2增湿培养箱中将这两种细胞系都维持在补充有10％FCS的DMEM/F12(1∶1)培养基(Gibco)中。
将细胞以2,000个细胞/孔接种于96孔板中，24小时后使其暴露于不同浓度的化合物于0.83％DMSO中的溶液。使细胞再生长2小时或24小时，用甲醛(2％最终浓度)固定，然后用甲醇渗透。用TBST-3％BSA封闭后，在4℃将固定的细胞与第一抗体(来自兔的抗磷酸ERK)一起孵育过夜。将细胞与碘化丙锭(Propidium Iodide)(DNA荧光染料)一起孵育，然后使用与荧光Alexa Fluor 488染料(分子探针)结合的抗兔第二抗体对细胞p-ERK进行检测。使用Acumen Explorer(TTP Labtech)激光扫描微量板细胞计数器(laser-scanning microplate cytometer)对荧光进行分析，然后将Alexa Fluor 488信号归一化为PI信号(与细胞数目成比例)。
EC50定义为给定的化合物实现基线和最大响应之间一半信号的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算EC50值。
在该试验中，实施例5-6和8-9的标题化合物在两种细胞系中表现出小于1μM的EC50。
N-(2-氟-4-碘-苯基)-丙酰胺酸乙基酯
向2-氟-4-碘苯胺(15.1g，63.7mmol)、三乙胺(8.9mL，63.7mmol)和DMAP(100mg，0.8mmol)于DMF(45mL)中的溶液中加入乙基丙二酰氯(9.8mL，76.4mmol)。将反应混合物在60℃加热2小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(20mL)洗涤，含水部分(aqueousfraction)用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，20-30％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到标题化合物，其为白色固体(19.5g，87％)。
LCMS(方法B)：RT＝3.43分钟，M+H+＝352。
N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-嘧啶-4-基甲基-丙酰胺酸乙酯
Figure BPA00001206681400402
将N-(2-氟-4-碘-苯基)-丙酰胺酸乙酯(20.5g，58.4mmol)、4-氯甲基-嘧啶(5.0g，38.9mmol)和氢氧化钾(3.28g，58.4mmol)溶解在IMS(200mL)中。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(20mL)洗涤，含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，10-40％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到标题化合物，其为灰白色固体(6.9g，39％)。LCMS(方法B)：RT＝3.29分钟，M+H+＝444。
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸乙酯
Figure BPA00001206681400411
向N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-嘧啶-4-基甲基-丙酰胺酸乙酯(4g，9.02mmol)于甲苯(120mL)中的溶液中加入三氯氧化磷(V)(4.2mL，45.1mmol)。将反应混合物回流搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-40％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到深棕色固体。用***(ether，10mL)研磨所述固体得到标题化合物，其为浅棕色固体(0.63g，16％)。LCMS(方法B)：RT＝3.95分钟，M+H+＝426。
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸
Figure BPA00001206681400412
向7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸乙酯(230mg，0.54mmol)于二噁烷(2mL)和水(1mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.08mmol)。将反应混合物在60℃加热1小时。滴加盐酸水溶液(1M)直到pH～5，导致形成沉淀物。过滤反应混合物，固体残余物用乙酸乙酯(5mL)洗涤得到标题化合物，其为灰白色固体(67mg，31％)。LCMS(方法B)：RT＝3.22分钟，M+H+＝398。
N-(2-氟-4-甲基硫基-苯基)-丙酰胺酸甲酯
Figure BPA00001206681400413
向2-氟-4-甲基硫基苯基胺(13g，82.7mmol)、三乙胺(9.3mL，86.8mmol)和DMAP(100mg，0.8mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入甲基丙二酰氯(11.5mL，82.7mmol)。将反应混合物在60℃加热2小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(20mL)洗涤，含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，10-30％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到标题化合物，其为白色固体(15.4g，72％)。LCMS(方法B)：RT＝2.94分钟，M+H+＝258。
N-(2-氟-4-甲基硫基-苯基)-2-嘧啶-4-基甲基-丙酰胺酸甲酯
Figure BPA00001206681400421
将N-(2-氟-4-甲基硫基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(15.4g，59.9mmol)、4-氯甲基-嘧啶(5.13g，39.9mmol)和氢氧化钾(3.36g，59.9mmol)溶解在IMS(150mL)中。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(20mL)洗涤，含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-100％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到标题化合物，其为灰白色固体(4.9g，23％)。LCMS(方法B)：RT＝3.02分钟，M+H+＝350。
7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BPA00001206681400422
向N-(2-氟-4-甲基硫基-苯基)-2-嘧啶-4-基甲基-丙酰胺酸甲酯(2g，5.72mmol)和二异丙基乙基胺(2.9mL，17.2mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中加入三氯氧化磷(V)(2.7mL，28.6mmol)，并将反应混合物回流搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用水(10mL)淬灭。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，10-20％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到标题化合物，其为浅棕色固体(0.80g，42％)。LCMS(方法B)：RT＝3.70分钟，M+H+＝332。
7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸
Figure BPA00001206681400431
向7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸甲酯(635mg，1.9mmol)于二噁烷(8mL)和水(2.5mL)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(161mg，3.8mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，然后冷却至室温。加入盐酸水溶液(1M)直到pH～3。反应混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物，其为深棕色固体(600mg，99％)。LCMS(方法B)：RT＝3.20分钟，M+H+＝318。
5-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸甲酯
向7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸甲酯(576mg，1.40mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入NCS(206mg，1.54mmol)，并将反应混合物回流搅拌3小时。加入更多的NCS(37mg，0.28mmol)并将反应混合物回流搅拌2小时。反应混合物用水稀释，并且产物用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-40％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到标题化合物，其为灰白色固体(300mg，48％)。LCMS(方法B)：RT＝4.11分钟，M+H+＝446。
5-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸
Figure BPA00001206681400433
向5-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸甲酯(300mg，0.67mmol)于DCM(6mL)中的溶液中加入三溴化硼(0.65mL，6.7mmol)。将反应混合物回流加热1小时。将反应混合物冷却至0℃并通过加入水(5mL)而小心淬灭。反应混合物用盐酸水溶液(2mL，1M)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到产物，其为深棕色固体(335mg，115％)。LCMS(方法B)：RT＝3.58分钟，M+H+＝432。
实施例5：7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(2-羟基-乙 氧基)-酰胺
Figure BPA00001206681400441
步骤1：7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(2-乙烯氧基- 乙氧基)-酰胺
Figure BPA00001206681400442
将7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(67mg，0.18mmol)、O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺(18mg，0.18mmol)、HOBt(26mg，0.19mmol)、EDCI盐酸盐(37mg，0.19mmol)和DIPEA(31μL，0.18mmol)悬浮在DMF(3mL)中。将反应混合物在室温搅拌16小时，在此期间所述试剂溶解。真空浓缩反应混合物，将所得残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-100％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体(54mg，65％)。LCMS(方法B)：RT＝3.38分钟，M+H+＝483。
步骤2：7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(2-羟基-乙氧 基)-酰胺
向7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(2-乙烯氧基-乙氧基)-酰胺(54mg，0.11mmol)于IMS(3mL)中的溶液中加入盐酸水溶液(0.5mL，1M，0.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释，并且含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。产物用MeOH/***研磨，得到标题化合物，其为浅棕色固体(20mg，39％)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 11.32(1H，s)，8.69(1H，s)，7.98(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝11.0，2.0Hz)，7.40(2H，s)，7.18-7.14(1H，m)，6.74(1H，s)，5.92(1H，t，J＝8.8Hz)，4.65(1H，t，J＝5.6Hz)，3.75(2H，t，J＝5.0Hz)，3.46(2H，q，J＝5.0Hz)。LCMS(方法A)：RT＝8.14分钟，M+H+＝457。
实施例6：7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸((R)-2，3-二 羟基-丙氧基)-酰胺
Figure BPA00001206681400451
将7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(90mg，0.23mmol)、O-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲基)-羟胺(35mg，0.23mmol)、HOBt(35mg，0.26mmol)、EDCI盐酸盐(50mg，0.26mmol)和DIPEA(40μL，0.23mmol)溶解在DMF(3mL)中。将反应混合物在室温搅拌16小时然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物溶解在盐酸的二噁烷溶液(2mL，4M)中并在室温搅拌10分钟。真空浓缩反应混合物并使所得残余物经受反相HPLC(20-80％乙腈/水(含有0.1％甲酸)的梯度，Phenominex gemini PhC6，5微米，250×20mm)。将产物溶解在乙酸乙酯(5mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物，其为黄色固体(22mg，20％)。NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 11.39(1H，s)，8.68(1H，s)，7.99(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝10.9，1.8Hz)，7.41(2H，s)，7.14-7.17(1H，m)，6.74(1H，s)，5.92(1H，t，J＝8.9Hz)，4.80-4.81(1H，m)，4.53(1H，s)，3.80(1H，dd，J＝9.6，3.6Hz)，3.56-3.66(2H，m)。LCMS(方法A)：RT＝7.57分钟，M+H+＝487。
实施例7：7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(哌啶-4-基 氧基)酰胺
Figure BPA00001206681400461
步骤1：4-{[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-羰基]-氨基氧 基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001206681400462
将7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(190mg，0.48mmol)、4-氨基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(154mg，0.72mmol)、HOBt(106mg，0.79mmol)、EDCI盐酸盐(150mg，0.79mmol)和DIPEA(120μL，0.72mmol)悬浮在DMF(5mL)中。将反应混合物在室温搅拌1小时，在此期间所述试剂溶解。真空浓缩反应混合物，将所得残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-100％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到标题化合物，其为棕色固体(180mg，65％)。LCMS(方法B)：RT＝3.69分钟，M+H+-tBu＝540(100％)，M+H+-Boc＝496(95％)。
步骤2：7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(哌啶-4-基氧 基)酰胺
将4-{[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-羰基]-氨基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.30mmol)溶解在盐酸的二噁烷溶液(1mL，4M)中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。使所得残余物经受反相HPLC(10-60％乙腈/水(含有0.1％甲酸)的梯度，Phenominex gemini PhC6，5微米，250×20mm)。将产物溶解在乙酸乙酯(5mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物，其为黄色固体(37mg，25％)。1H NMR(DMSO-d6)：δppm 8.73(1H，s)，7.92(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝10.98，1.92Hz)，7.41-7.38(2H，m)，7.16-7.13(1H，m)，6.72(1H，d，J＝0.92Hz)，5.93(1H，t，J＝8.84Hz)，3.72-3.62(1H，m)，2.87(2H，dt，J＝12.72，4.49Hz)，2.41-2.31(2H，m)，1.67(2H，dt，J＝12.84，4.01Hz)，1.32-1.21(2H，m)。LCMS(方法A)：RT＝6.17分钟，M+H+＝496。
实施例8：7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸 ((R)-2，3-二羟基-丙氧基)酰胺
Figure BPA00001206681400471
步骤1：7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸 ((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)酰胺
Figure BPA00001206681400481
将7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(287mg，0.90mmol)、O-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲基)-羟胺(133mg，0.90mmol)、HOBt(135mg，0.99mmol)、EDCI盐酸盐(191mg，0.99mmol)和DIPEA(169μL，0.99mmol)溶解在DMF(5mL)中。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，30-100％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到标题化合物，其为棕色固体(246mg，61％)。LCMS(方法B)：RT＝3.28分钟，M+H+＝447。
步骤2：7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸 ((R)-2，3-二羟基-丙氧基)酰胺
向7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)酰胺(246mg，0.56mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中加入盐酸的二噁烷溶液(1mL，4M，4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，并且含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-10％DCM于甲醇中的梯度)得到浅棕色固体。将所述固体用乙腈(3mL)研磨得到标题化合物，其为米色固体(100mg，45％)。1H NMR(DMSO-d6)：δppm 11.38(1H，s)，8.64(1H，t，J＝1.05Hz)，7.86(1H，s)，7.41-7.39(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝12.09，2.09Hz)，6.82-6.79(1H，m)，6.73(1H，s)，6.06(1H，t，J＝8.82Hz)，4.82(1H，s)，4.53(1H，s)，3.80(1H，dd，J＝9.68，3.51Hz)，3.67-3.57(2H，m)，3.31-3.24(2H，m)。(SMe与溶剂一致)。LCMS(方法A)：RT＝7.14分钟，M+H+＝407。
实施例9：7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(2-羟 基-乙氧基)酰胺
Figure BPA00001206681400491
步骤1：7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(2-乙烯 氧基-乙氧基)酰胺
Figure BPA00001206681400492
将7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(200mg，0.63mmol)、O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺(106mg，0.69mmol)、HOBt(94mg，0.69mmol)、EDCI盐酸盐(132mg，0.69mmol)和DIPEA(118μL，0.69mmol)溶解在DMF(5mL)中。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，并且含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-100％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到标题化合物，其为棕色固体(139mg，55％)。LCMS(方法B)：RT＝3.35分钟，M+H+＝403。
步骤2：7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(2-羟基 -乙氧基)酰胺
向7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(2-乙烯氧基-乙氧基)酰胺于IMS中的溶液中加入盐酸水溶液(4N，0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(5mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，并且含水部分用乙酸乙酯(2×5mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-10％DCM于甲醇中的梯度)得到标题化合物，其为灰白色固体(73mg，56％)。1H NMR(DMSO-d6)：δppm11.31(1H，s)，8.65(1H，s)，7.85(1H，s)，7.42-7.37(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝12.10，2.09Hz)，6.82-6.79(1H，m)，6.73(1H，s)，6.06(1H，t，J＝8.82Hz)，4.66(1H，s)，3.75(2H，dd，J＝5.34，4.47Hz)，3.46(2H，t，J＝4.82Hz)，2.36(3H，s)。LCMS(方法A)：RT＝7.35分钟，M+H+＝377。
实施例10：5-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸 ((R)-2，3-二羟基-丙氧基)酰胺
Figure BPA00001206681400501
步骤1：5-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸((R)-2，2- 二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)酰胺
Figure BPA00001206681400502
将5-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(145mg，0.34mmol)、O-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲基)-羟胺(50mg，0.34mmol)、HOBt(50mg，0.37mmol)、EDCI盐酸盐(71mg，0.37mmol)和DIPEA(63μL，0.37mmol)溶解在DMF(3mL)中。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，并将含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，25-100％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)得到标题化合物，其为棕色固体(57mg，25％)。LCMS(方法B)：RT＝3.63分钟，M+H+＝561。
步骤2：5-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)酰胺
向5-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)酰胺(57mg，0.1mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中加入盐酸的二噁烷溶液(1mL，4M，4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，并且含水部分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-10％甲醇于DCM中的梯度)得到浅棕色固体。用乙腈(3mL)研磨所述固体得到标题化合物，其为灰白色固体(13mg，45％)。1H NMR(CH3OH-d4)：δppm 8.74(1H，d，J＝1.57Hz)，7.49(1H，d，J＝6.61Hz)，7.42(1H，dd，J＝10.78，1.91Hz)，7.38(1H，dd，J＝6.61，1.58Hz)，7.21(1H，ddd，J＝8.48，1.90，1.11Hz)，6.14(1H，t，J＝8.76Hz)，3.89-3.80(1H，m)，3.79-3.71(2H，m)，3.56-3.42(2H，m)。LCMS(方法A)：RT＝7.70分钟，M+H+＝521。

Claims (14)

1.式I-a化合物及其盐：
其中：
ZA为CRA；
RA为H或卤素；
R1、R2和R3各种独立地为H；
W为
Figure FSB00000942963000012
R4和R5独立地为H；
X1为-OR7；
R7为H、C1-C12烷基或被一个或多个羟基取代的C1-C12烷基；
X4为
Figure FSB00000942963000013
R6为卤素或SR16；
R16为C1-C12烷基；
R6’为H、卤素或C1-C6烷基；
p为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中RA为H、F或Cl。
3.权利要求1的化合物，其中X1选自：
Figure FSB00000942963000014
Figure FSB00000942963000021
4.权利要求3的化合物，其中X4选自：
Figure FSB00000942963000022
5.化合物，其中所述化合物选自：
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸((R)-2，3-二羟基-丙氧基)酰胺；
7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸(2-羟基-乙氧基)酰胺；和
5-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡咯并[1，2-c]嘧啶-6-甲酸((R)-2，3-二羟基-丙氧基)酰胺；
或其可药用盐。
6.药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的化合物和可药用载体。
7.权利要求6的药物组合物，其还包含额外的化学治疗药物。
8.权利要求6的药物组合物，其还包含额外的抗炎药物。
9.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于在哺乳动物中治疗炎症疾病的药物中的用途。
11.权利要求6的药物组合物在制备用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
12.权利要求6的药物组合物在制备用于在哺乳动物中治疗炎症疾病的药物中的用途。
13.权利要求9的用途，其中在制备用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的药物中还包括额外的化学治疗药物。
14.权利要求10的用途，其中在制备用于在哺乳动物中治疗炎症疾病的药物中还包括额外的抗炎药物。
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