WO2022245061A1 - 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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강석용
윤다슬
김혜정
박솜이
김동규
박지연
변예지
조혜임
정승희
최성일
이승철
이광호
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한국화학연구원
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Definitions

  • the present invention relates to a benzamide derivative, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient.
  • the occurrence of cancer is related to various environmental factors including chemicals, radiation, and viruses, and changes in oncogenes, tumor suppressor genes, and genes related to apoptosis and DNA repair. Understanding the mechanism enables a new treatment, targeted chemotherapy.
  • Targeted therapies are generally made to show their effects by targeting molecules that are characteristic of cancer cells. (matrix), cell cycle regulator, and apoptosis.
  • matrix matrix
  • cell cycle regulator cell cycle regulator
  • apoptosis apoptosis inhibitors
  • 'signal transduction pathway inhibitors' and 'angiogenesis inhibitors' including tyrosine kinase inhibitors, that are used as important target therapeutics in the treatment.
  • Protein tyrosine kinases have been found to play an important role in many malignancies, and in particular, epidermal growth factor receptor (EGFR), a receptor tyrosine kinase of the erbB family, has been shown to play an important role in non-small cell lung cancer. It is abnormally active in many epithelial cell tumors, including NSCLC, breast cancer, glioma, squamous cell carcinoma of the head and neck, colorectal cancer, rectal carcinoma, head and neck cancer, gastric cancer and prostate cancer, and the EGFR-tyrosine kinase It has been known that activation causes sustained cell proliferation, invasion of surrounding tissues, distant metastasis, angiogenesis, and increases cell survival.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • the EGFR is one of the ErbB tyrosine kinase receptors family (EGFR, HER-2, ErbB-3, ErbB-4), which includes an extracellular ligand-binding domain and a tyrosine kinase domain It is a transmembrane tyrosine kinase that has an intracellular domain including a tyrosine kinase domain.
  • Non-Patent Document 1 Nat Rev Cancer 2007; 7:169-81. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer).
  • EGFR is overexpressed in more than half of non-small cell lung cancer (NSCLC), and many studies have been conducted as a target for treatment.
  • EGFR TKIs tyrosine kinase inhibitors
  • representative drugs include the first-generation drug gefitinib (IRESSA TM ), second-generation drug erlotinib (TARCEVA TM ), lapatinib (TYKERB TM , TYVERB TM ).
  • an activating mutation of EGFR correlates with a response to gefitinib therapy in nonsmall-cell lung cancer (NSCLC). More specifically, the EGFR mutations are largely divided into sensitizing mutations and resistant mutations. The deletion of exon 19 and the L858R point mutation in exon 21 are the most important sensitizing mutations, and about 85- It accounts for 90%, and mutations in exon 19 are known to have better sensitivity to TKIs. On the other hand, the T790M point mutation in exon 20 is known to be found in more than 50% of acquired resistance patients as the most important resistance mutation.
  • Somatic mutations identified to date include in-frame deletions in exon 19 or insertions in exon 20, as well as point mutations that alter a single nucleic acid residue within an expressed protein (e.g., L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q).
  • EGFR_del19 or EGFR_L858R is a major cause of non-small cell lung cancer and head and neck cancer, and their therapeutic drugs, Iressa and Tarceva, have been developed and are currently used in clinical practice.
  • these drugs were used in patients, acquired resistance was observed in which EGFR secondary mutations based on the drug's structure were observed, and it was also found that this is the main cause of actual drug resistance.
  • EGFR 1st generation inhibitors are used for an average of about 10 months, acquired resistance, called the T790M mutation located in the gatekeeper of EGFR kinase, occurs, so that EGFR 1st generation inhibitors do not have a drug effect. That is, EGFR_del19_T790M or EGFR_L858R_T790M double mutations occur, preventing the existing therapeutic agents from exhibiting drug efficacy.
  • An object of one aspect of the present invention is to provide a benzamide derivative capable of preventing or treating cancer by inhibiting EGFR mutation.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the benzamide derivative as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the benzamide derivative as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a combination preparation for preventing or treating cancer containing the benzamide derivative as an active ingredient.
  • a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • X, Y and Z are independently carbon or nitrogen atoms
  • R 1 is -H, -OH, halogen, C 1-10 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, C 1-10 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more halogens, nitro, C 1-10 alkylsulfanyl , cyano, amino, C 1-10 alkylamino, or 5-6 membered heteroaryl;
  • R 2 is substituted C 6-10 aryl or substituted 5-10 membered heteroaryl
  • substituted C 6-10 aryl or substituted 5-10 membered heteroaryl is, respectively, halogen, unsubstituted or substituted C 1-10 alkyl and unsubstituted or substituted 4-10 membered fully or partially saturated hetero
  • At least one substituent selected from the group consisting of cycloalkyl is a substituted aryl or heteroaryl
  • substituted C 1-10 alkyl is substituted with a 5-6 membered heterocycloalkyl substituted with 1 or 2 C 1-5 alkyl substituted amino;
  • the substituted 4-10 membered fully or partially saturated heterocycloalkyl is -OH, halogen, unsubstituted or one or more halogen substituted C 1-5 alkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl substituted C 1- 5 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens C 1-5 alkoxy, nitro, C 1-5 alkylsulfanyl, cyano, unsubstituted or substituted with 1 or 2 C 1-5 alkyl amino, unsubstituted or 5-6 membered heterocycloalkyl substituted with C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxycarbonyl, 5-6 membered heteroaryl, C 6-10 arylaminocarbonyl and C 1-5 alkoxy-C 1- is a 4-10 membered heterocycloalkyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of 5 alkoxy-C 6-10 aryl;
  • R 3 is halogen
  • R 4 is —OH, halogen, or C 1-15 alkoxy
  • R 5 is -H, -OH, halogen, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • R 6 is -H, -OH, halogen, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is a health function for preventing or improving cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a food composition is provided.
  • Another aspect of the present invention is a combination preparation for preventing or treating cancer containing the compound represented by Formula 1, its optical isomer, its solvate, its hydrate, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. to provide.
  • the benzamide derivatives provided in one aspect of the present invention can be used for the prevention or treatment of cancer by suppressing EGFR mutation, and when administered in combination with EGFR antagonists such as Cetuximab, a significant increase in anticancer activity (synergy) ) and can be usefully used as an anticancer agent.
  • EGFR antagonists such as Cetuximab
  • alkylene alkenyl or “alkyl”, unless otherwise specified, include straight or branched chain saturated hydrocarbon moieties.
  • C1-6 alkyl means an alkyl having a backbone of 1 to 6 carbons. Specifically, C1-6 alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, sec-pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • cycloalkyl includes carbocyclic groups containing carbon atoms, unless otherwise specified.
  • C3-C8 cycloalkyl means a cycloalkyl with a backbone of 3 to 8 carbons.
  • C3-C8 cycloalkyl may include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • heterocycloalkyl includes monovalent saturated moieties consisting of 1 to 3 rings containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • the two or three rings may include bridged, fused or spiro heterocycloalkyls.
  • heteroaryl refers to a single ring or two or three fused rings having one or more aromatic rings containing 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms selected from N, O or S. It may contain an aromatic radical of
  • a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • X, Y and Z are independently carbon or nitrogen atoms
  • R 1 is -H, -OH, halogen, C 1-10 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, C 1-10 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more halogens, nitro, C 1-10 alkylsulfanyl , cyano, amino, C 1-10 alkylamino, or 5-6 membered heteroaryl;
  • R 2 is substituted C 6-10 aryl or substituted 5-10 membered heteroaryl
  • substituted C 6-10 aryl or substituted 5-10 membered heteroaryl is, respectively, halogen, unsubstituted or substituted C 1-10 alkyl and unsubstituted or substituted 4-10 membered fully or partially saturated hetero
  • At least one substituent selected from the group consisting of cycloalkyl is a substituted aryl or heteroaryl
  • substituted C 1-10 alkyl is substituted with a 5-6 membered heterocycloalkyl substituted with 1 or 2 C 1-5 alkyl substituted amino;
  • the substituted 4-10 membered fully or partially saturated heterocycloalkyl is -OH, halogen, unsubstituted or one or more halogen substituted C 1-5 alkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl substituted C 1- 5 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens C 1-5 alkoxy, nitro, C 1-5 alkylsulfanyl, cyano, unsubstituted or substituted with 1 or 2 C 1-5 alkyl amino, unsubstituted or 5-6 membered heterocycloalkyl substituted with C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxycarbonyl, 5-6 membered heteroaryl, C 6-10 arylaminocarbonyl and C 1-5 alkoxy-C 1- is a 4-10 membered heterocycloalkyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of 5 alkoxy-C 6-10 aryl;
  • R 3 is halogen
  • R 4 is —OH, halogen, or C 1-15 alkoxy
  • R 5 is -H, -OH, halogen, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • R 6 is -H, -OH, halogen, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy.
  • X, Y and Z are independently carbon or nitrogen atoms
  • R 1 is -H, -OH, halogen, C 1-5 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, C 1-5 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more halogens, nitro, C 1-5 alkylsulfanyl , cyano, amino, C 1-5 alkylamino, or 5-6 membered heteroaryl;
  • R 2 is substituted C 6-10 aryl or substituted 5-6 membered heteroaryl
  • substituted C 6-10 aryl or substituted 5-6 membered heteroaryl is, respectively, a halogen, an unsubstituted or substituted C 1-5 alkyl, and an unsubstituted or substituted 4-8 membered 4-8 membered group containing at least one N.
  • At least one substituent selected from the group consisting of fully or partially saturated heterocycloalkyl is a substituted aryl or heteroaryl,
  • substituted C 1-5 alkyl is substituted with a 6-membered heterocycloalkyl in which two C 1-5 alkyl are substituted with substituted amino;
  • the substituted 4-8 membered fully or partially saturated heterocycloalkyl is -OH, halogen, unsubstituted or one or more halogen substituted C 1-5 alkyl, or 5-6 membered heterocycloalkyl substituted C 1 -5 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens C 1-5 alkoxy, nitro, C 1-5 alkylsulfanyl, cyano, unsubstituted or substituted with 1 or 2 C 1-5 alkyl amino, non-substituted 5-6 membered heterocycloalkyl substituted by ring or C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxycarbonyl, 5-6 membered heteroaryl, C 6-10 arylaminocarbonyl and C 1-5 alkoxy-C 1 -5 alkoxy- C 6-10 4-8 membered heterocycloalkyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of aryl;
  • R 3 is halogen
  • R 4 is —OH, halogen, or C 1-10 alkoxy
  • R 5 is -H, -OH, or halogen
  • R 6 can be -H, halogen, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy.
  • X, Y and Z are independently carbon or nitrogen atoms
  • R 1 is -H, -OH, halogen, C 1-5 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, C 1-5 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more halogens, nitro, C 1-5 alkylsulfanyl , cyano, amino, C 1-5 alkylamino, or 5-membered heteroaryl containing at least one N;
  • R 2 is substituted phenyl or substituted 6-membered heteroaryl containing at least one N;
  • substituted phenyl or substituted 6-membered heteroaryl is an unsubstituted or substituted 4 to 8-membered fully or partially saturated hetero group containing at least one halogen, unsubstituted or substituted C 1-3 alkyl, and N, respectively.
  • At least one substituent selected from the group consisting of cycloalkyl is substituted phenyl or heteroaryl,
  • substituted C 1-3 alkyl is substituted with a 6-membered heterocycloalkyl in which two C 1-3 alkyl are substituted with substituted amino;
  • the substituted 4-8 membered heterocycloalkyl is -OH, unsubstituted or 5-6 membered heterocycloalkyl substituted C 1-3 alkyl, unsubstituted or 1 or 2 C 1-3 alkyl substituted amino , 5-6 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted with C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, 5-membered heteroaryl containing at least one N, phenylaminocarbonyl and C 1-3 alkoxy- C 1-3 is a 4-8 membered heterocycloalkyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of alkoxy-phenyl;
  • R 3 is halogen
  • R 4 is —OH, halogen, or C 1-5 alkoxy
  • R 5 is -H, -OH, or halogen
  • R 6 can be -H, halogen, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy.
  • X, Y and Z are independently carbon or nitrogen atoms
  • R 1 is -H, -F, -Cl, -OH, -CH 3 , -CF 3 , -OCH 3 , -OCF 3 , iso-propyl, tert-butyl, -SCH 3 , -NO 2 , -CN, or imidazole;
  • R 3 is -F, or -Cl
  • R 4 is -OH, or -OCH 3 ;
  • R 5 is -H, -OH, -F, -Cl, C 1-4 straight or branched chain alkyl, or C 1-4 straight or branched chain alkoxy;
  • R 6 can be -H, -OH, -F, -Cl, C 1-4 straight-chain or branched-chain alkyl, or C 1-4 straight-chain or branched-chain alkoxy.
  • X is a carbon or nitrogen atom
  • Y and Z are carbon atoms
  • R 1 is -H, -F, -Cl, -OH, -CH 3 , -CF 3 , -OCH 3 , -OCF 3 , iso-propyl, tert-butyl, -SCH 3 , -NO 2 , -CN, or imidazole;
  • R 3 is -F
  • R 4 is -OH, or -OCH 3 ;
  • R 5 is -H
  • R 6 can be -H, -F, or -Cl.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by Formula 2 below.
  • X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently as defined in Formula 1 above.
  • X is a carbon or nitrogen atom
  • Y and Z are carbon atoms
  • R 1 is -H, -F, -Cl, -OH, -CH 3 , -CF 3 , -OCH 3 , -OCF 3 , iso-propyl, tert-butyl, -SCH 3 , -NO 2 , -CN, or imidazole;
  • R 3 is -F
  • R 4 is -OH or -OCH 3 ;
  • R 5 is -H
  • R 6 can be -H, -F or -Cl.
  • the compound represented by Formula 1 may be any one compound selected from the following compound groups.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful as the salt.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc., organic acids such as trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc. get from Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulphate, sulphite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, i.
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method.
  • a precipitate formed by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic or inorganic acid thereto It may be prepared by filtering and drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt may be prepared using a base.
  • An alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the corresponding salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg, silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, optical isomers, hydrates, and the like prepared therefrom.
  • hydrate refers to a compound of the present invention that contains a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. or a salt thereof.
  • the hydrate of the compound represented by Formula 1 of the present invention may contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents of water.
  • Such a hydrate may be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention from water or a water-containing solvent.
  • solvate refers to a compound of the present invention or a salt thereof that contains a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents in this regard are those that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • isomers refers to compounds of the present invention or salts thereof that have the same chemical formula or molecular formula but differ structurally or sterically. These isomers include structural isomers such as tautomers, R or S isomers having an asymmetric carbon center, stereoisomers such as geometric isomers (trans, cis), and optical isomers (enantiomers). All these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • the compound represented by Formula 1 may be prepared through the general formula described below, and representative formulas 1 to 2 corresponding to the preparation process of the compound of Example 1 are shown below.
  • Another aspect of the present invention is,
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound may prevent or treat cancer by inhibiting EGFR (epidermal growth factor receptor) mutations
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • the EGFR (epidermal growth factor receptor) mutations are from the group consisting of EGFR L858R/T790M and EGFR L858R/T790M/C797S. There may be one or more selected.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various oral and parenteral dosage forms during clinical administration. When formulated, it is prepared using diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants. Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations include at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose) and gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions for oral administration, emulsions, syrups, etc.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, aromatics, and preservatives may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used as non-aqueous solvents and suspending agents.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered parenterally, and parenteral administration is performed by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection or intrathoracic injection. depending on how
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed in water together with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which is prepared in an ampoule or vial unit dosage form can be manufactured with
  • the composition may be sterilized and/or contain preservatives, stabilizers, hydration agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for osmotic pressure control, and other therapeutically useful substances, and may contain conventional methods such as mixing and granulation. It can be formulated according to the coating or coating method.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard/soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, etc. , dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine), lubricants (eg silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and/or polyethylene glycol). Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and optionally boric acid such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt. release or effervescent mixtures and/or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and optionally
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment or improvement, and the effective dose level is dependent on the type and severity of the subject, age, sex, and activity of the drug. , sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, factors including drugs used concurrently, and other factors well known in the medical field. For example, effective amounts of 0.001 mg/kg to 100 mg/kg, 0.01 mg/kg to 10 mg/kg or 0.1 mg/kg to 1 mg/kg are included.
  • the upper limit of the amount of the pharmaceutical composition of the present invention can be selected and implemented by those skilled in the art within an appropriate range.
  • Another aspect of the present invention is,
  • a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be added to food as it is or used together with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to conventional methods.
  • the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the purpose of use (for prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food may be added in an amount of 0.1 to 90 parts by weight based on the total weight of the food.
  • the amount may be less than the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount above the above range.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited in other components except for containing the compound as an essential component in the indicated ratio, and may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional components like conventional beverages.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose, and the like; disaccharides such as maltose, sucrose and the like; and polysaccharides such as conventional sugars such as dextrins, cyclodextrins, and the like, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents thaumatin, stevia extract (eg rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can advantageously be used.
  • the proportion of the natural carbohydrate is generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention is various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, colorants and enhancers (cheese, chocolate, etc.), pect acids and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonating agents used in carbonated beverages, and the like.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may contain fruit flesh for preparing natural fruit juice, fruit juice beverages, and vegetable beverages.
  • Another aspect of the present invention is,
  • a combination preparation for preventing or treating cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • the combination preparation may be a combination administration of one or more selected from the components described below together with the compound represented by Formula 1.
  • the anti-cancer treatment described above herein may be applied as a monotherapy, or may include conventional surgery or radiotherapy or chemotherapy or immunotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy can be administered concurrently, sequentially or separately with treatment with a compound of the present invention, which can include one or more of the following categories of anti-cancer agents.
  • antiproliferative/antineoplastic drugs and combinations thereof, as used in medical oncology such as alkylating agents (e.g., cis-platin, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard , melphalan, chlorambucil, busulfan, temozolamide and nitrosourea); antimetabolites (eg gemcitabine and antifolates such as fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, and hydroxyurea); antitumor antibiotics (eg anthracyclines such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin C, dactinomycin and mithramycin); mitotic inhibitors (eg, vinca alkaloids such as vincribid
  • cytostatic agents such as antiestrogens (eg tamoxifen, fulvestrant, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodooxifene), antiandrogens (eg bicalutamide, flo tamid, nilutamide and cyproterone acetate), LHRH antagonists or LHRH agonists (eg goserelin, leuprorelin and buserelin), progesterones (eg megestrol acetate), aroma enzyme inhibitors (eg, anastrozole, letrozole, vorazole and eximestane) and inhibitors of 5 ⁇ -reductase such as finasteride;
  • antiestrogens eg tamoxifen, fulvestrant, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodooxifene
  • antiandrogens eg
  • invasion inhibitors eg c-Src kinase class inhibitors such as 4-(6-chloro-2,3-methylenedioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazine-1 -yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline [AZD0530 (Saracatinib); WO 01/94341], N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2- ⁇ 6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl amino ⁇ thiazole-5-carboxamide (dasatinib, BMS-354825; J. Med.
  • c-Src kinase class inhibitors such as 4-(6-chloro-2,3-methylenedioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazine-1 -yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxyquin
  • growth factor action inhibitors include growth factor antibodies and growth factor receptor antibodies (eg, anti-erbB2 antibody trastuzumab [HerceptinTM], anti-EGFR antibody panitumumab, anti-erbB1 antibody cetuk) Simab [Erbitux, C225] and any growth factor or growth factor receptor antibody disclosed in Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol.
  • tyrosine kinase inhibitor for example an epidermal growth factor class inhibitor (eg an EGFR class tyrosine kinase inhibitor such as N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3 -Morpholinopropoxy)-quinazolin-4-amine (gefitinib, ZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline-4- Amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)-quinazolin-4-amine ( CI 1033), N-(2-[2-Dimethylaminoethyl-methylamino]-5- ⁇ [4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino
  • angiogenesis inhibitors such as those that inhibit the effect of vascular endothelial growth factor [eg, the anti-vascular endothelial cell growth factor antibody bevacizumab (AvastinTM), and, for example, VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors such as vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) and 4-(4-fluoro-2-methylindole- 5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline (AZD2171; Example 240 of WO 00/47212), such as WO 97/22596, WO 97/ 30035, compounds such as those disclosed in WO 97/32856 and WO 98/13354, and compounds that act by other mechanisms (eg, linom
  • vascular damaging agents such as Combretastatin A4 and the compounds disclosed in WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02/08213;
  • antisense therapies eg, those against the targets listed above, such as ISIS 2503, anti-ras antisense;
  • gene therapy approaches e.g., approaches to replace aberrant genes, such as aberrant p53 or aberrant BRCA1 or BRCA2, GDEPT (gene directed enzyme pro drug therapy) approaches, such as cytosine approaches using aminase, thymidine kinase or bacterial nitroreductase enzymes, and approaches that increase patient resistance to chemotherapy or radiation therapy, such as multidrug resistance gene therapy); and
  • Immunotherapy approaches eg, ex vivo and in vivo approaches that increase the immunogenicity of patient tumor cells, such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte macrophage colony stimulating factor
  • Approaches using, approaches that reduce T cell anergy, approaches using transfected immune cells, such as dendritic cells transfected with cytokines, approaches using tumor cell lines transfected with cytokines, anti-idiotypic antibodies approaches that reduce the action of immune suppressor cells such as regulatory T cells, myeloid derived suppressor cells or IDO (indole amine 2,3-deoxygenase) expressing dendritic cells, and tumor associated antigens such as NY- approaches using cancer vaccines consisting of proteins or peptides derived from ESO-1, MAGE-3, WT1 or Her2/neu).
  • a pharmaceutical product for the combination treatment of cancer comprising a compound of formula (I) as defined above and a further anti-tumor agent as defined above.
  • a pharmaceutical composition for the combined treatment of cancer comprising a compound of formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a further antitumor agent as defined above product is provided.
  • combination treatment when used in reference to combination treatment, it should be understood that it may refer to simultaneous, separate or sequential administration.
  • concomitant administration should be interpreted similarly.
  • “combination therapy” refers to simultaneous administration.
  • “combination treatment” refers to separate administration.
  • “combination treatment” refers to sequential administration. If the administration is sequential or separate, a delay in administration of the second component should be such that the benefits of the effect resulting from the use of the combination are not lost. Therefore, in one embodiment, sequential treatment comprises administering each component of the combination within a period of 11 days. In another embodiment, the period is 10 days.
  • the period is 9 days. In another embodiment, the period is 8 days. In another embodiment, the period is 7 days. In another embodiment, the period is no more than 6 days. In another embodiment, the period is no more than 5 days. In another embodiment, the period is no more than 4 days. In another embodiment, the period is no more than 3 days. In another embodiment, the period is no more than 2 days. In another embodiment, the period of time is less than 24 hours. In another embodiment, the period is no more than 12 hours.
  • Another aspect of the present invention is,
  • a method for treating cancer comprising administering to a subject is provided.
  • Another aspect of the present invention is,
  • a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in preventing or treating cancer is provided.
  • Another aspect of the present invention is,
  • the benzamide derivatives provided in one aspect of the present invention can be used for the prevention or treatment of cancer by suppressing EGFR mutation, and when administered in combination with EGFR antagonists such as Cetuximab, a significant increase in anticancer activity (synergy) ) effect can be usefully used as an anticancer agent, which is supported by examples and experimental examples described later.
  • EGFR antagonists such as Cetuximab
  • the reaction was quenched by adding a saturated aqueous solution of NH 4 Cl to the mixture, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was collected, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was removed via evaporation under reduced pressure.
  • Methyl 4'-hydroxy-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate 100 mg, 0.41 mmol
  • trifluoromethanesulfonic anhydride dissolved in anhydrous dichloromethane at room temperature (128 mg, 0.45 mmol)
  • pyridine 0.052 ml, 0.64 mmol
  • the mixture was stirred for 3 h.
  • the residue was extracted with water, sodium bicarbonate and washed with brine.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example compounds prepared in Examples 1 to 62 are summarized and shown in Table 1 below.
  • Example rescue Example rescue One 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62
  • the cell growth inhibition ability of the compound of the present invention on Ba/F3 cell lines in which EGFR WT and mutations were overexpressed was evaluated using the CellTiter 96 AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay system sold by Promega, as follows. experimented. AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay shows that MTS (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2- (4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium) is reduced with Formazan and the degree of color development is measured to confirm the cell growth inhibition ability.
  • MTS 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2- (4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium
  • the /C797S (LTC) mutation cell line was purchased and used as a cell line provided by Professor Cho Byeong-cheol's laboratory at Yonsei University. All cell lines were cultured in RPMI containing 10% FBS and 1% penicillin-streptomycin with 1 ⁇ g/ml of puromycine added to them in a 37°C 5% CO 2 incubator.
  • the cell survival inhibitory effect of the compound according to each EGFR mutation was analyzed according to the following analysis reaction method.
  • the relative value (% Control) compared to 0 nM was obtained to confirm the cell growth inhibitory ability of the compound.
  • the measured values were analyzed using the Prism program (version 8.0, Graphpad Software, Inc.), and the IC 50 value (Inhibition concentration50), which is an indicator of the compound's cell growth inhibitory ability, was calculated.
  • the compounds of the present invention exhibit very good activity against EGFR L858R/T790M and L858R/T790M/C797S mutations.

Abstract

벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤즈아미드 유도체는 EGFR 돌연변이를 억제하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 세툭시맙(Cetuximab) 등의 EGFR 길항제와 병용투여될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과가 나타나 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암의 발생은 화학물질, 방사선, 바이러스를 포함하는 여러 가지 환경적인 요인과 종양 유전자, 종양 억제 유전자, 세포사멸(apoptosis)과 DNA 복구에 관련된 유전자의 변화 등에 관련되어 있는데, 최근 이러한 암의 분자적 메커니즘을 이해함에 따라 새로운 치료법인 표적 항암치료가 가능하게 되었다.
표적 치료제들은 일반적으로 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어지며, 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로(signal transduction pathway), 혈관신생(angiogenesis), 세포간질(matrix), 세포주기조절인자(cell cycle regulator), 세포사멸(apoptosis) 등에 관련된 유전자들이다. 현재 치료에서 중요한 표적 치료제로 사용되고 있는 것으로는 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 억제제를 비롯한 '신호전달경로 억제제'와 '신생혈관생성 억제제'들이 있다.
단백질 티로신 키나아제(protein tyrosine kinase)는 많은 악성 종양에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며, 특히 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 곧창자 생암종, 두경부암, 위암 및 전립선암을 포함한 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되어 있고, 상기 EGFR-티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직에 대한 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시킴이 알려진 바 있다.
구체적으로, 상기 EGFR은 ErbB 티로신키나아제 수용체군(tyrosine kinase receptors family; EGFR, HER-2, ErbB-3, ErbB-4) 중의 하나로, 세포외 리간드결합영역(extracelluar ligand-binding domain)과 티로신 키나아제영역(tyrosine kinase domain)을 포함한 세포내 영역(intracellular domain)을 가지고 있는 막경유 티로신키나아제(transmembrane tyrosine kinase)이다. 호모다이머 (homodimer) 또는 헤테로다이머(heterodimer)를 이룬 수용체에 리간드가 결합하면 세포내의 티로신키나아제가 활성화되고 이렇게 EGFR에 의해 자극된 신호는 포스파티딜이노지톨 3-키나아제(phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, JAK/STAT) 신호전달 경로를 활성화한다(비특허문헌 1, Nat Rev Cancer 2007;7:169-81. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer).
EGFR은 특히, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)의 절반이상에서 과발현되어 치료의 표적으로 많은 연구들이 시행되었다. EGFR 티로신 키나아제 활성을 억제하는 EGFR TKI(tyrosine kinase inhibitor)가 개발되었으며, 대표적인 약제로 1세대 약물인 제피티닙(IRESSATM), 2세대 약물인 에를로티닙(TARCEVATM), 라파티닙(TYKERBTM, TYVERBTM)이 있다.
한편, 2004년 EGFR의 활성화 돌연변이가 비소세포폐암(NSCLC:nonsmall-cell lung cancer)에서 제피티닙 요법에 대한 반응과 상관관계가 있다는 것이 보고된 바 있다. 보다 구체적으로, 상기 EGFR 돌연변이는 크게 민감성(sensitizing) 돌연변이와 내성(resistant) 돌연변이로 구분되는데 엑손 19의 결손(deletion)과 엑손 21의 L858R 점 돌연변이(point mutation)가 가장 중요한 민감성 돌연변이로서 약 85~90%를 차지하고 있고, 엑손 19의 돌연변이가 TKI에 대한 민감성이 더 좋은 것으로 알려져 있다. 반면, 엑손 20의 T790M 점 돌연변이는 가장 중요한 내성 돌연변이로서 획득 내성 환자의 50% 이상에서 발견되는 것으로 알려져 있다.
지금까지 동정된 체세포 돌연변이에는 엑손 19 내 틀내 결손 또는 엑손 20 내 삽입뿐만 아니라, 발현된 단백질 내에서 단일 핵산 잔기가 변형된 점 돌연변이(예컨대, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q)가 포함된다.
EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자에게서 제피티닙/에를로티닙의 초기 임상 효과에도 불구하고, 대부분의 환자에게서 결국에는 이들 제제에 대한 요법을 받는 동안 진행성 암이 발병한다. 재발된 표본의 초기연구에서 제피티닙 및 에를로티닙을 EGFR 키나아제 활성의 비효과적인 억제제가 되게 하는 이차 EGFR 돌연변이, T790M가 동정되었다. EGFR T790M 돌연변이가 제피티닙 또는 에를로티닙에 대해 내성을 획득한 환자 유래 종양의 대략 50%(24/48)에서 발견됨이 후속 연구에서 입증되었다. 이러한 이차 유전적 변형은 키나아제 억제제로 치료된 환자에게서 '게이트키퍼(gatekeeper)' 잔기 및 이것과 연관된 이차 내성 대립 유전자와 유사한 위치에서 야기된다(예를 들어, 이마티닙 내성 CML에서 ABL 내 T315I).
EGFR 돌연변이인 EGFR_del19 또는 EGFR_L858R이 비소세포폐암과 두경부암의 주요한 원인이라는 것은 오래 전부터 알려져 왔고, 이들의 치료약물인 이레사, 타세바가 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있다. 하지만, 이러한 약물을 환자에 사용하였을 때 약물의 구조에 기반을 두는 EGFR 2차 돌연변이가 생기는 획득 내성(acquired resistance)이 관찰되었고, 이것이 실제 약제내성의 주요원인이라는 것도 밝혀졌다. EGFR 1세대 저해제를 평균 10개월 정도 사용하게 되면 EGFR 키나아제의 게이트키퍼(gatekeeper)에 위치한 T790M 돌연변이라는 획득내성이 발생하여 EGFR 1세대 저해제들이 약효를 내지 못하는 것이다. 즉, EGFR_del19_T790M 또는 EGFR_L858R_T790M 이중돌연변이가 발생하여 기존 치료제가 약효를 나타내지 못하게 된다.
이러한 사실을 기반으로 약효가 우수하면서 새로운 구조를 가지고 있는 2세대, 3세대 약물 개발에 대한 필요성이 대두되었다.
최근 10년간 EGFR T790M 이중돌연변이에 효과를 보이는 다양한 3세대 신약후보물질이 발굴되어 임상연구 진행 중에 있고, 그 중 가장 앞선 것이 다국적제약사인 아스트라제네카의 AZD9291이다. 하지만 AZD9291도 대략 10개월 정도면 또 따른 내성이 발생하여 AZD9291의 약효가 상실된다는 것으로 보고된 바 있으며, 특히, C797S를 포함하는 삼중돌연변이가 생기는 내성이 발생됨이 보고된 바 있다.
이에, 상대적으로 낮은 WT EGFR의 억제를 보임과 동시에, 특정 활성화 또는 내성 돌연변이체 형태의 EGFR에 대해 더 높은 억제를 나타내는 억제제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 EGFR 돌연변이를 억제하여 암을 예방 또는 치료할 수 있는 벤즈아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤즈아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤즈아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤즈아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
R1은 -H, -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬설파닐, 시아노, 아미노, C1-10알킬아미노, 또는 5-6원자헤테로아릴이고;
R2는 치환된 C6-10아릴, 또는 치환된 5-10원자헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C6-10아릴 또는 치환된 5-10원자헤테로아릴은 각각, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-10알킬 및 비치환 또는 치환된 4-10원자의 완전 또는 부분 포화된 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C1-10알킬은 1 또는 2개의 C1-5알킬이 치환된 아미노로 치환된 5-6원자헤테로사이클로알킬로 치환되고,
상기 치환된 4-10원자의 완전 또는 부분 포화된헤테로사이클로알킬은 -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알킬, 5-6원자헤테로사이클로알킬이 치환된 C1-5알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알콕시, 니트로, C1-5알킬설파닐, 시아노, 비치환 또는 1 또는 2개의 C1-5알킬이 치환된 아미노, 비치환 또는 C1-5알킬로 치환된 5-6원자헤테로사이클로알킬, C1-5알콕시카보닐, 5-6원자헤테로아릴, C6-10아릴아미노카보닐 및 C1-5알콕시-C1-5알콕시- C6-10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 4-10원자헤테로사이클로알킬이고;
R3은 할로겐이고;
R4는 -OH, 할로겐, 또는 C1-15알콕시이고;
R5는 -H, -OH, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고; 및
R6은 -H, -OH, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤즈아미드 유도체는 EGFR 돌연변이를 억제하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 세툭시맙(Cetuximab) 등의 EGFR 길항제와 병용투여될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과가 나타나 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "알킬렌", “알케닐” 또는 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 잔기를 포함한다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 1 내지 6개 탄소로 골격이 이루어진 알킬을 의미한다. 구체적으로 C1-6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함할 수 있다.
용어 “사이클로알킬”은, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 원자를 포함하는 카보사이클릭기를 포함한다. 예를 들어, "C3-C8 사이클로알킬"은 3 내지 8개 탄소로 골격이 이루어진 사이클로알킬을 의미한다. 구체적으로 C3-C8 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함할 수 있다.
용어 “헤테로사이클로알킬”은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 포함한다. 2 또는 3개의 고리는 다리형(bridged), 융합형(fused) 또는 나선형(spiro) 헤테로사이클로알킬을 포함할 수 있다.
용어 “헤테로아릴”은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족고리를 갖는 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합 고리의 방향족 라디칼을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000002
상기 화학식 1에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
R1은 -H, -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬설파닐, 시아노, 아미노, C1-10알킬아미노, 또는 5-6원자헤테로아릴이고;
R2는 치환된 C6-10아릴, 또는 치환된 5-10원자헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C6-10아릴 또는 치환된 5-10원자헤테로아릴은 각각, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-10알킬 및 비치환 또는 치환된 4-10원자의 완전 또는 부분 포화된 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C1-10알킬은 1 또는 2개의 C1-5알킬이 치환된 아미노로 치환된 5-6원자헤테로사이클로알킬로 치환되고,
상기 치환된 4-10원자의 완전 또는 부분 포화된헤테로사이클로알킬은 -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알킬, 5-6원자헤테로사이클로알킬이 치환된 C1-5알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알콕시, 니트로, C1-5알킬설파닐, 시아노, 비치환 또는 1 또는 2개의 C1-5알킬이 치환된 아미노, 비치환 또는 C1-5알킬로 치환된 5-6원자헤테로사이클로알킬, C1-5알콕시카보닐, 5-6원자헤테로아릴, C6-10아릴아미노카보닐 및 C1-5알콕시-C1-5알콕시- C6-10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 4-10원자헤테로사이클로알킬이고;
R3은 할로겐이고;
R4는 -OH, 할로겐, 또는 C1-15알콕시이고;
R5는 -H, -OH, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고; 및
R6은 -H, -OH, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이다.
다른 측면에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
R1은 -H, -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알콕시, 니트로, C1-5알킬설파닐, 시아노, 아미노, C1-5알킬아미노, 또는 5-6원자헤테로아릴이고;
R2는 치환된 C6-10아릴, 또는 치환된 5-6원자헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C6-10아릴 또는 치환된 5-6원자헤테로아릴은 각각, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-5알킬 및 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 4-8원자의 완전 또는 부분포화된 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C1-5알킬은 2개의 C1-5알킬이 치환된 아미노로 치환된 6원자헤테로사이클로알킬로 치환되고,
상기 치환된 4-8원자의 완전 또는 부분 포화된 헤테로사이클로알킬은 -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알킬, 또는 5-6원자헤테로사이클로알킬이 치환된 C1-5알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알콕시, 니트로, C1-5알킬설파닐, 시아노, 비치환 또는 1 또는 2개의 C1-5알킬이 치환된 아미노, 비치환 또는 C1-5알킬로 치환된 5-6원자헤테로사이클로알킬, C1-5알콕시카보닐, 5-6원자헤테로아릴, C6-10아릴아미노카보닐 및 C1-5알콕시-C1-5알콕시- C6-10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 4-8원자헤테로사이클로알킬이고;
R3은 할로겐이고;
R4는 -OH, 할로겐, 또는 C1-10알콕시이고;
R5는 -H, -OH, 또는 할로겐이고; 및
R6은 -H, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시일 수 있다.
다른 측면에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
R1은 -H, -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알콕시, 니트로, C1-5알킬설파닐, 시아노, 아미노, C1-5알킬아미노, 또는 N을 하나 이상 포함하는 5원자헤테로아릴이고;
R2는 치환된 페닐, 또는 N을 하나 이상 포함하는 치환된 6원자헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 페닐 또는 치환된 6원자헤테로아릴은 각각, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-3알킬 및 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 4 내지 8원자의 완전 또는 부분포화된 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C1-3의 알킬은 2개의 C1-3알킬이 치환된 아미노로 치환된 6원자헤테로사이클로알킬로 치환되고,
상기 치환된 4-8원자의 헤테로사이클로알킬은 -OH, 비치환 또는 5-6원자헤테로사이클로알킬이 치환된 C1-3알킬, 비치환 또는 1 또는 2개의 C1-3알킬이 치환된 아미노, 비치환 또는 C1-3알킬로 치환된 5-6원자헤테로사이클로알킬, C1-4알콕시카보닐, N을 하나이상 포함하는 5원자헤테로아릴, 페닐아미노카보닐 및 C1-3알콕시-C1-3알콕시-페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 4-8원자헤테로사이클로알킬이고;
R3은 할로겐이고;
R4는 -OH, 할로겐, 또는 C1-5알콕시이고;
R5는 -H, -OH, 또는 할로겐이고; 및
R6은 -H, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시일 수 있다.
다른 측면에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, iso-프로필, tert-부틸, -SCH3, -NO2, -CN, 또는 이미다졸이고,
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000003
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000004
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000005
R3은 -F, 또는 -Cl이고;
R4는 -OH, 또는 -OCH3이고;
R5는 -H, -OH, -F, -Cl, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
R6은 -H, -OH, -F, -Cl, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시일 수 있다.
바람직하게는,
X는 탄소 또는 질소 원자이고;
Y 및 Z는 탄소 원자이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, iso-프로필, tert-부틸, -SCH3, -NO2, -CN, 또는 이미다졸이고,
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000006
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000007
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000008
R3은 -F이고;
R4는 -OH, 또는 -OCH3이고;
R5는 -H이고; 및
R6은 -H, -F, 또는 -Cl일 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000009
상기 화학식 2에서, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
다른 측면에서,
X는 탄소 또는 질소 원자이고;
Y 및 Z는 탄소 원자이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, iso-프로필, tert-부틸, -SCH3, -NO2, -CN, 또는 이미다졸이고;
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000010
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000011
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000012
R3은 -F이고;
R4는 -OH 또는 -OCH3이고;
R5는 -H이고; 및
R6은 -H, -F 또는 -Cl일 수 있다.
가장 바람직하게,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(2) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-이소프로필-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(3) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메톡시-[1,1' -비페닐]-3-카르복스아미드;
(4) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(tert-부틸)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(5) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(6) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
(7) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-니트로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
(8) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
(9) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-시아노-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
(10) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(11) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(12) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(13) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(14) (R)-2-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
(15) (R)-2-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
(16) (R)-3-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(17) (R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(18) (R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피라진-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(19) (R)-3-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(20) (R)-3-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리다진-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(21) (R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(22) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-3'-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(23) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-2',5-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(24) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-2'-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(25) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3',5-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(26) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((6-플루오로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-히드록시페닐)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(27) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((6-클로로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-히드록시페닐)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(28) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(29) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(30) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(31) (S)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
(32) 4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
(33) (R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(34) (R)-3-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-메틸피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(35) tert-부틸 (R)-4-(2-(3-(((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카르바모일)-5-메틸페닐)피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(36) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
(37) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
(38) N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-(4-프로필-1-피페리딜)피리미딘-2-일]벤즈아미드;
(39) 3-[5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드;
(40) N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-(1-피페리딜)피리미딘-2-일]벤즈아미드;
(41) N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-[4-(1-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일]피리미딘-2-일]벤즈아미드;
(42) (R)-3-(5-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일))메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(43) (R)-3-(6-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일))메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(44) 3-[5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드;
(45) (R)-3-(5-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(46) N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(3-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
(47) (R)-3-(5-(4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(48) (R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(49) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-5-메틸벤즈아미드;
(50) (R)-3-(5-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(51) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(모르폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
(52) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
(53) 3-[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드;
(54) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
(55) (R)-1-(2-(3-(((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카르바모일)-5-메틸페닐)피리미딘-5-일)-N-페닐피페리딘-4-카르복사미드;
(56) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-(5-(4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-5-메틸벤즈아미드;
(57) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
(58) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
(59) (R)-3-(5-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5 -메틸벤즈아미드;
(60) 3-(5-((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2 -일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
(61) 3-(5-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일) 메틸)-5-메틸벤즈아미드; 및
(62) (R)-3-(5-(아제티딘-3-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴 1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 후술하는 일반식을 통해 제조될 수 있으며, 대표적으로 실시예 1 화합물 제조과정에 해당하는 일반식 1 내지 2를 아래에 나타내었다.
일반식 1:
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000013
스킴 1. 시약 및 조건: (a) (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 티타늄(IV) 에톡사이드, THF, rt, 17 h; (b) 1-(페닐설포닐)-1H-인돌, n-BuLi, THF, -78 ℃내지 rt, 3 h; (c) 5 N NaOH, MeOH, 환류, 하룻밤(overnight); (d) 디옥산에 용해된 4 N HCl, MeOH, rt, 1h.
일반식 2:
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000014
스킴 1. 시약 및 조건: (a) 메틸 3-브로모-5-메틸벤조에이트, 4-히드록시페닐보론산, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 포타슘 카보네이트, 디옥산, 물, -78 ℃, 1.5 h (b) 트라이플루오로메탄설폰산 무수물, 피리딘, 디클로로메탄, rt, 3 h; (c) tert-부틸 피페리딘-4-일 카바메이트, Ruphos Pd G1, Cs2CO3, 디옥산, 110 ℃, 하룻밤(overnight); (d) NaOH, 디옥산, 110 ℃, 하룻밤(overnight); (e) 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드록시벤조트리아졸, 트리에틸아민, CH2Cl2, rt, 하룻밤(overnight); (f) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, 0 ℃ 내지 rt, 30 분.
본 발명의 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것일 수 있고, 상기 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이는 EGFR L858R/T790M 및 EGFR L858R/T790M/C797S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
용어 “약학적으로 유효한 양”이란, 의학적 치료 또는 개선에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg 또는 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg의 유효한 양이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공한다.
이때, 상기 병용제제는 하기 기재한 성분들로부터 선택되는 1종 이상을 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 병용 투여하는 것일 수 있다.
아울러, 본원의 상기에서 기술된 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에도 종래 수술법 또는 방사선요법 또는 화학요법 또는 면역요법을 포함할 수 있다. 그러한 화학요법은 본 발명의 화합물을 사용하는 치료와 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 이는 하기 카테고리의 항암제들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
(i) 의학적 종양학에서 사용되는 바와 같이, 항증식성/항신생물성 약물들 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사물질(예를 들어, 겜시타빈 및 항엽산제, 예컨대 플루오로피리 미딘, 예로서, 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린, 예로서, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다 우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 유사분열 억제제(예를들어, 빈카 알칼로이드, 예로서 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예로서 탁솔 및 탁소테레, 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 예로서 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐제(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤 록시펜 및 요오드옥시펜), 항안드로겐제(예를 들어, 비칼루타미드, 플로타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아 세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론제(예 를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑시메스 탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 침윤 억제제[예를 들어, c-Src 키나제 부류 억제제, 예로서 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린[AZD0530(사라카티닙); WO 01/94341], N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르 복스아미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티닙(SKI-606), 및 메탈로프 로테이나제 억제제, 예로서 마리마스타트, 유로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 작용 억제제 또는 헤파라 나에 대한 항체];
(iv) 성장 인자 작용 억제제(예를 들어, 그러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™], 항EGFR 항체 파니투무맙, 항erbB1 항체 세툭시맙[Erbitux, C225] 및 문헌 [Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체)를 포함하고; 또한 그러한 억제제는 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 부류의 억제제(예를 들어, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페 닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(제피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), N-(2-[2-디메틸아미노에틸-메틸아미노]-5-{[4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드(오시메르티닙, AZD9291), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙); 간세포 성장 인자 부류의 억제제; 인슐린 성장 인자 부류의 억제제; 혈소판 유래 성장 인자 부류의 억제제, 예컨대 이마티닙 및/ 또는 닐로티닙(AMN107); 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY 43-9006), 티피파르닙(R115777) 및 로나파르닙(SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린 유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들어, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클 린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함한다);
(v) 혈관형성 억제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들[예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™), 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙 (ZD6474), 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 4-(4-플루오 로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 예컨대 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물, 및 다른 기 전에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 작용 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관손상제, 예컨대 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4 및 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 엔도테린 수용체 길항제, 예를 들어 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄; [0307]
(viii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거된 표적에 대한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항ras 안티센스;
(ix) 유전자 요법 접근법(예를 들어, 이상 유전자, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접 근법, GDEPT(유전자 지정 효소 프로드럭 요법: gene directed enzyme pro drug therapy) 접근법, 예컨대 시토 신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법을 포함한다); 및
(x) 면역요법 접근법(예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사 이토카인, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자에 의한 형질감염을 이용하 는 접근법, T 세포 아네르기(anergy)를 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 사이토카인으로 형질 감염된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인으로 형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 항이디오 타입 항체를 사용하는 접근법, 면역 억제 세포, 예컨대 조절 T 세포, 골수성 유래 억제인자 세포 또는 IDO(인돌 아민 2,3-데옥시게나제) 발현 수지상 세포의 작용을 감소시키는 접근법, 및 종양 관련 항원, 예컨대 NY-ESO-1, MAGE-3, WT1 또는 Her2/neu로부터 유래된 단백질들 또는 펩티드들로 이루어진 암 백신을 사용하는 접근법을 포함한다).
그러므로, 본 발명의 추가의 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 및 상기 정의된 바와 같은 추가의 항종양 물질을 포함하는, 암의 병용 치료를 위한 약학 제품이 제공된다.
본 발명의 상기 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 정의된 바와 같은 추가의 항종양 물질을 포함하는, 암의 병용 치료를 위한 약학 제품이 제공된다.
본원에서, 조합 치료와 관련하여 "병용 치료"라는 용어가 사용되는 경우, 이는 동시적, 개별적 또는 순차적 투여를 의미할 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. "병용 투여"의 의미는 유사하게 해석되어야 한다. 본 발명의 한 양태에서, "병용 치료"는 동시적 투여를 의미한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, "병용 치료"는 개별적 투여를 의미한다. 본 발명의 추가의 양태에서, "병용 치료"는 순차적 투여를 의미한다. 투여가 순차적 또는 개별적 인 경우, 제2 성분 투여시 지연은, 조합의 사용으로부터 생기는 효과의 이점을 상실하지 않도록 되어야 한다. 그러므로, 한 실시양태에서, 순차적 치료는 11일이라는 기간 내에서 조합의 각 성분을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 10일이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 9일이다. 또 다른 실시양태 에서, 상기 기간은 8일이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 7일이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 6일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 5일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 4일 이내 이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 3일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 2일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 24시간 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기간은 12시간 이내이다.
본 발명의 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물, 또는 건강기능식품 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법(method)을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은,
암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament) 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤즈아미드 유도체는 EGFR 돌연변이를 억제하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 세툭시맙(Cetuximab) 등의 EGFR 길항제와 병용투여될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과가 나타나 항암제로 유용하게 사용될 수 있으며, 이는 후술하는 실시예, 실험예에 의해 뒷받침된다.
상기 방법 또는 용도에 있어서, 전술한 약학적 조성물에 대한 상세한 설명이 적용될 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명의 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
일반식 1:
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000015
스킴 1. 시약 및 조건: (a) (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 티타늄(IV) 에톡사이드, THF, rt, 17 h; (b) 1-(페닐설포닐)-1H-인돌, n-BuLi, THF, -78 ℃내지 rt, 3 h; (c) 5 N NaOH, MeOH, 환류, 하룻밤(overnight); (d) 디옥산에 용해된 4 N HCl, MeOH, rt, 1h.
[제조예 1]
(S,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000016
5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드 (26.7 g, 173 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(20.0 g, 165 mmol) 혼합물과, 티타늄(IV) 에톡사이드 (75.3 g, 330 mmol)를 테트라히드로퓨란 (4 mL)에 함께 용해시켰다. 반응 플라스크를 격막으로 봉인하고, 반응 혼합물을 상온에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한 후, 감압 하에 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 실리카겔이 충진된 플래시 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc, 10:1)를 통해 정제하여, (S,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다 (40.6 g).
95% 수율: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.1, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LC-MS: 274.3 [M+H+].
[제조예 2]
(S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000017
-78 ℃에서, 테트라히드로퓨란 (200 mL)에 용해된 1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (56.0 g, 218 mmol)용액에 n-부틸 리튬을 적하하였다. 반응이 -78 ℃에서 1 h 동안 진행된 후, THF (200 mL)에 용해된 (S,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 용액 [제조예 1] (40.0 g, 155 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물에 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 감압 하 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔이 충진된 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc, 10:1)를 통해 정제하여, (S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [제조예 2] (79.0 g, 98%)를 흰색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 6.98 (ddd, J = 8.9, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LC-MS: 531.6 [M+H+].
[제조예 3]
(S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000018
메탄올 (700mL)에 용해된 (S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (79.0 g, 154 mmol) 용액에, 물에 용해된 8N NaOH (69.6 g, 768 mmol, 96.0 mL) 를 첨가하고, 하룻밤(overnight) 동안 환류하였다. 수용액을 첨가하였다. 80℃에서 24시간 동안 교반시킨 후 상온에서 냉각시켜주었다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 물과 MeOH로 씻어주고 건조시켜 (S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 [제조예 3] (50.5g, 87%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.50 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 3.31, 8.94 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 3.38, 8.63 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4.25, 9.26 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.17 (s, 9H)
[제조예 4]
(R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000019
상온에서, 메탄올 (500 mL)에 용해된 (S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 [제조예 3] (51.0 g, 135 mmol) 용액에, 디옥산 (0.16 mL, 0.32 mmol)에 용해된 4 N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 디에틸 에테르로 고체화하고 여과하여, (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 4] (노란색 고체)를 97 % 수율로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.59 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); LC-MS: 391.4 [M+H+].
일반식 2:
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000020
스킴 1. 시약 및 조건: (a) 메틸 3-브로모-5-메틸벤조에이트, 4-히드록시페닐보론산, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 포타슘 카보네이트, 디옥산, 물, -78 ℃, 1.5 h (b) 트라이플루오로메탄설폰산 무수물, 피리딘, 디클로로메탄, rt, 3 h; (c) tert-부틸 피페리딘-4-일 카바메이트, Ruphos Pd G1, Cs2CO3, 디옥산, 110 ℃, 하룻밤(overnight); (d) NaOH, 디옥산, 110 ℃, 하룻밤(overnight); (e) 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드록시벤조트리아졸, 트리에틸아민, CH2Cl2, rt, 하룻밤(overnight); (f) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, 0 ℃ 내지 rt, 30 분.
[제조예 5]
메틸 4'-히드록시-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000021
4-히드록시페닐보론산 (108 mg, 0.79 mmol), 메틸 3-브로모-5-메틸벤조에이트 (150 mg, 0.65 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (48 mg, 0.066mmol), 포타슘 카보네이트 (181 mg, 1.3 mmol)를 디옥산/H2O (2.5/0.5 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 100 ℃로 1.5 시간동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하였다. 잔여물을 MPLC로 정제하여 메틸 4'-히드록시-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 [제조예 5](120 mg, 75%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 6.99 - 6.96 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); LC-MS: 243.2 [M+H+].
[제조예 6]
메틸 5-메틸-4'-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000022
상온에서, 무수 디클로로메탄에 용해된 메틸 4'-히드록시-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.41 mmol), 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (128 mg, 0.45 mmol) 용액에, 피리딘 (0.052 ml, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반하였다. 잔여물을 물, 소듐 바이카보네이트로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 조(crude) 화합물을 MPLC로 정제하여 메틸 5-메틸-4'-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 [제조예 6] (102 mg, 66%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); LC-MS: 375.3 [M+H+].
[제조예 7]
메틸 4'-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000023
4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 (61.1 mg, 0.31mmol), 메틸 5-메틸-4'-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 [제조예 6] (104 mg, 0.28 mmol), Ruphos Pd G1 (22.7 mg, 0.028 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.025 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (2.5 mL)에서 10분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110 ℃로 하룻밤(overnight)동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하여 메틸 4'-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 [제조예 7] (노란색 고체)을 제조하였으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다. (65 mg, 55%)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); LC-MS: 425.5 [M+H+].
[제조예 8]
4'-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000024
상온에서, 디옥산에 용해된 메틸 4'-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (58.9 mg, 0.14 mmol) 용액에, NaOH (5.6 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃로 가열하고 12 h 동안 교반하였다. 1N 염산을 pH 2가 될 때까지 첨가하였다. 생성된 고체를 걸러낸 후 건조하여 4'-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 [제조예 8] (45 mg, 79%)를 노란색 고체로 제조하였다; LC-MS: 411.5 [M+H+].
[제조예 9]
tert-부틸 (R)-(1-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카르바모일)-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000025
CH2Cl2에 용해된 (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 4] (30 mg, 0.11 mmol), 4'-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 [제조예 8] (45 mg, 0.11 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (17 mg, 0.11 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (15 mg, 0.11 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (0.017 ml, 0.12 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤(overnight) 동안 교반하였다. 잔여물을 물, 소듐 바이카보네이트로 추출하고 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하였다. 조(crude) 화합물을 MPLC로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카르바모일)-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 [제조예 9]를 노란색 고체로 제조하였다. (48 mg, 66%)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 6.99 (m, 7H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); LC-MS: 663.8 [M+H+].
[실시예 1]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000026
tert-부틸 (R)-(1-(3'-(((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카르바모일)-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 [제조예 9] (45 mg, 0.068 mmol)에, 디클로로메탄 (0.20 ml)에 용해된 1 M 보론 트리브로마이드를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤(overnight) 동안 교반하고, 소듐 바이카보네이트를 0 ℃에서 첨가하여 반응을 종결시켰다. 테트라히드로퓨란을 브라인과 함께 첨가하였다. 수집된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 잔여물을 PTLC를 통해 정제하여 (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 1] (11 mg, 30%)을 흰색 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 9.27 (br d, J=8.38 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.90-7.06 (m, 5H), 6.87-6.87 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.46 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.23-1.37 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H+].
[실시예 2]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-이소프로필-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000027
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-이소프로필-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 2] (34%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다; LC-MS: 577.7 [M+H+].
[실시예 3]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000028
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 3] (53%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18-6.99 (m, 6H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 3H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H); LC-MS: 565.6 [M+H+].
[실시예 4]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(tert-부틸)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000029
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(tert-부틸)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 4] (16%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다; LC-MS: 591.7 [M+H+].
[실시예 5]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000030
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 5] (22%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 5H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 6H), 6.88-6.81 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H); LC-MS: 553.6 [M+H+].
[실시예 6]
4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000031
4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 [실시예 6] (2%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07-11.21 (m, 1H), 9.51-9.62 (m, 1H), 8.33-8.45 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.94-6.97 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 5.96-6.00 (m, 1H), 5.29-5.32 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.42-1.46 (m, 4H), 0.83 (s, 2H); LC-MS: 603.6 [M+H+].
[실시예 7]
4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-니트로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000032
4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-니트로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 [실시예 7] (3%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08-11.25 (m, 1H), 9.60-9.75 (m, 1H), 8.58-8.65 (m, 2H), 8.48-8.56 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.92-7.10 (m, 5H), 6.82-6.90 (m, 2H), 5.91-6.01 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 2.76-2.91 (m, 3H), 2.41-2.47 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 2H); LC-MS: 580.6 [M+H+].
[실시예 8]
4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000033
4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 [실시예 8] (2%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04-11.16 (m, 1H), 9.22-9.39 (m, 1H), 7.92 (t, J = 1.44 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.69, 8.07 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 3H), 6.91-6.99 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.74 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 3.70-3.71 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 3H), 2.75-2.76 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 2H), 1.24 (s, 2H); LC-MS: 581.7 [M+H+].
[실시예 9]
4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-시아노-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000034
4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-시아노-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 [실시예 9] (2%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04-11.24 (m, 1H), 9.39-9.61 (m, 1H), 8.43-8.46 (m, 1H), 8.21-8.30 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 6.92-7.09 (m, 5H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.80-3.85 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 0.81-0.90 (m, 2H); LC-MS: 660.6 [M+H+].
[실시예 10]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000035
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 10] (15%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 9.46 (br d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.50 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.01 Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.33 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.73 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.70-2.83 (m, 3H), 1.77 (br dd, J = 2.94, 12.57 Hz, 2H), 1.24-1.36 (m, 2H); LC-MS: 570.0 [M+H+].
[실시예 11]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000036
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 11] (8%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 9.53 (br d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.00 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.73 (br q, J = 13.01 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 3H), 1.77 (br d, J = 9.88 Hz, 2H), 1.27-1.36 (m, 2H); LC-MS: 619.6 [M+H+].
[실시예 12]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000037
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 12] (8%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조한 후 [실시예 11]의 부산물로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.58 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 1.44 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.66 (d, J= 9.01 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.17 (q, J = 1.00 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 5.90-5.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.76 (m, J = 12.76 Hz, 2H), 2.75-2.84 (m, 3H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 2H); LC-MS: 633.6 [M+H+].
[실시예 13]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000038
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 13] (44%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 9.44 (br d, J = 7.38 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.38 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.63 Hz, 1H), 7.91 (t, J=1.25 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.13, 9.63 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 3H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 2.69-2.88 (m, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.25-1.39 (m, 2H); LC-MS: 601.6 [M+H+].
[실시예 14]
(R)-2-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소니코틴아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000039
(R)-2-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소니코틴아미드 [실시예 14] (12%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (br s, 1H), 9.60 (br d, J = 7.75 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 1.50, 5.13 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 4.75 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 3.13, 9.63 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 4H), 6.92-7.00 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.76 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.71-2.86 (m, 3H), 1.78 (br d, J = 10.26 Hz, 2H), 1.26-1.37 (m, 2H); LC-MS: 536.6 [M+H+].
[실시예 15]
(R)-2-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소니코틴아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000040
(R)-2-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소니코틴아미드 [실시예 15] (16%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.64 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.01 Hz, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 4H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 5.92-5.95 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (br d, J = 12.88 Hz, 2H), 2.70-2.86 (m, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.27-1.36 (m, 2H); LC-MS: 550.6 [M+H+].
[실시예 16]
(R)-3-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000041
(R)-3-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 16] (31%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (br s, 1H), 9.21 (br d, J = 8.50 Hz, 1H), 8.72-8.79 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.75, 8.00 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 1.25, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 4.88, 8.88 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.50-4.61 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.12-1.22 (m, 2H); LC-MS: 550.6 [M+H+].
[실시예 17]
(R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000042
(R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 17] (16%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (br s, 1H), 9.27 (br d, J = 8.38 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 0.69, 8.07 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.25, 9.76 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.19, 7.60 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.76 (br d, J = 12.63 Hz, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.30-1.38 (m, 2H) ; LC-MS: 550.6 [M+H+].
[실시예 18]
(R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피라진-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000043
(R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피라진-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 18] (46%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 9.24 (br d, J = 8.38 Hz, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H), 8.41 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 8.27-8.34 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.13 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.25, 9.76 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.25, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 4.82, 8.82 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 2H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.62-1.85 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 2H); LC-MS: 551.6 [M+H+].
[실시예 19]
(R)-3-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000044
(R)-3-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 19] (83%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 2.50 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 2.56, 8.94 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.06, 9.69 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 3H), 6.78-6.87 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.23 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.75 (br d, J = 12.38 Hz, 2H), 1.15-1.24 (m, 2H); LC-MS: 550.6 [M+H+].
[실시예 20]
(R)-3-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리다진-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000045
(R)-3-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리다진-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 20] (72%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 - 11.21 (m, 1 H),, 9.25 - 9.45 (m, 1 H) 8.00 - 8.11 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 7.80 (s, 1 H), 7.30 - 7.45 (m, 3 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 6.95 (br d, J = 6.88 Hz, 3 H), 6.83 (s, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 5.97 - 5.97 (m, 1 H), 4.24 - 4.40 (m, 2 H), 3.00 - 3.13 (m, 2 H),, 2.80 - 2.89 (m, 1 H), 2.42 - 2.46 (m, 3 H), 1.74 - 1.84 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 2 H); LC-MS: 551.6 [M+H+].
[실시예 21]
(R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000046
(R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 21] (24%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.29 (br d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.57-8.61 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.25, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.82 (br d, J = 13.01 Hz, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.28-1.36 (m, 2H); LC-MS: 551.6 [M+H+].
[실시예 22]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-3'-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000047
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-3'-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 22] (59%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (br s, 1H), 9.27 (br d, J = 8.50 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.72 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.13, 9.63 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.94 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.79-6.89 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 2H); LC-MS: 567.6 [M+H+].
[실시예 23]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-2',5-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000048
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-2',5-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 23] (56%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (br s, 1H), 9.18 (br d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 0.75, 8.13 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 3.25, 9.76 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 1.19, 7.54 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 6.78-6.87 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 3.66 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 1H); LC-MS: 563.6 [M+H+].
[실시예 24]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-2'-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000049
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-2'-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 24] (55%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.22 (br d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.78-6.87 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 3.73 (br d, J = 12.88 Hz, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.76 (br d, J = 13.13 Hz, 2H), 1.23-1.33 (m, 2H); LC-MS: 567.6 [M+H+].
[실시예 25]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3',5-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000050
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3',5-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 25] (50%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 9.25 (br d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.73 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.05 (br d, J = 12.13 Hz, 2H), 2.59-2.69 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.36-1.48 (m, 2H); LC-MS: 563.6 [M+H+].
[실시예 26]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((6-플루오로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-히드록시페닐)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000051
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((6-플루오로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-히드록시페닐)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 26] (47%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br s, 1H), 9.27 (br d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 5.50, 8.63 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.31, 10.07 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.01 Hz, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 3.70 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.67-2.81 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.23-1.37 (m, 2H); LC-MS: 567.6 [M+H+].
[실시예 27]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((6-클로로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-히드록시페닐)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000052
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((6-클로로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-히드록시페닐)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 27] (45%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br s, 1H), 9.29 (br d, J = 8.63 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (br d, J = 8.50 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.22 (br dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 5H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.78-3.80 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 2H); LC-MS: 584.0 [M+H+].
[실시예 28]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000053
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 28] (3%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50-11.24 (m, 1H), 8.93-9.33 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 4H), 6.78-6.86 (m, 1H), 6.68-6.76 (m, 1H), 5.96-6.14 (m, 1H), 3.93-4.08 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.62-2.77 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.25-1.43 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H+].
[실시예 29]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000054
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 29] (4%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77-11.21 (m, 1H), 9.07-9.28 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.75 Hz, 3H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.01 Hz, 2H), 6.95 (br d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.79-6.88 (m, 1H), 6.67-6.77 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.87-4.06 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.69-1.85 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H+].
[실시예 30]
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐) (1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000055
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐) (1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 30] (9%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83-11.27 (m, 1H), 9.04-9.32 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.63 Hz, 3H), 7.01 (s, 5H), 6.76-6.87 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.68 (br d, J = 12.63 Hz, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H+].
[실시예 31]
(S)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000056
(S)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 [실시예 31] (53%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.25 (br d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.81, 8.07 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.91-7.06 (m, 6H), 6.79-6.87 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.65-3.74 (m, 2H), 2.69-2.81 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H+].
[실시예 32]
4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000057
4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 [실시예 32] (31%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 9.26 (br d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 6.91-7.05 (m, 5H), 6.79-6.87 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.69 (br d, J = 12.63 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.24-1.37 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H+].
[실시예 33]
(33) (R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000058
(R)-3-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 33] (23%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 9.26 (br d, J = 8.38 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7 .43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.14 (br d, J = 12.01 Hz, 2H), 2.69-2.79 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.83 (br d, J = 10.88 Hz, 2H), 1.35-1.48 (m, 2H); LC-MS: 564.6 [M+H+].
[실시예 34]
(R)-3-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-메틸피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000059
(R)-3-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-메틸피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 34] (13%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91-11.23 (m, 1H), 9.05-9.28 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65-7.89 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (br d, J = 0.75 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.03 (br d, J = 1.00 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 6.85 (br d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.95-6.04 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 2H); LC-MS: 565.6 [M+H+].
[실시예 35]
tert-부틸 (R)-4-(2-(3-(((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카르바모일)-5-메틸페닐)피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000060
tert-부틸 (R)-4-(2-(3-(((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카르바모일)-5-메틸페닐)피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 [실시예 35] (82%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08-11.13 (m, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.29 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.62 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.00 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 3.46-3.53 (m, 4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); LC-MS: 637.7 [M+H+].
[실시예 36]
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000061
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드 [실시예 36] (11%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 9.28 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.55-8.63 (m, 3H), 8.23-8.26 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.75, 8.13 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.19, 7.60 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 6.00 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 3.19-3.25 (m, 4H), 2.81-2.89 (m, 4H), 2.43-2.46 (m, 3H); LC-MS: 537.7 [M+H+].
[실시예 37]
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000062
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드 [실시예 37] (54%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.28 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.58-8.66 (m, 3H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 4.02 (br d, J = 12.26 Hz, 2H), 2.78-2.94 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.92 (br s, 2H), 1.64 (br d, J = 10.13 Hz, 2H), 1.05-1.16 (m, 6H); LC-MS: 551.6 [M+H+].
[실시예 38]
N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-(4-프로필-1-피페리딜)피리미딘-2-일]벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000063
N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-(4-프로필-1-피페리딜)피리미딘-2-일]벤즈아미드 [실시예 38] (18%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07-11.15 (m, 1H), 9.59-9.76 (m, 1H), 9.22-9.31 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.91-7.07 (m, 4H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.98-6.03 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 4H), 2.42-2.45 (m, 3H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.33 (br s, 2H), 1.23 (br t, J = 7.44 Hz, 4H), 0.91-0.92 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.13 Hz, 3H) ); LC-MS: 557.7 [M+H+].
[실시예 39]
3-[5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000064
3-[5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드 [실시예 39] (7%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.38 (br s, 1H), 8.61 (br d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12-8.19 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 2.81, 8.82 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.70 (br d, J = 7.13 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.62 (br d, J = 12.63 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.26 (ddd, J = 4.00, 7.72, 14.66 Hz, 1H), 1.88 (br d, J = 12.13 Hz, 1H), 1.78 (br d, J = 12.63 Hz, 1H), 1.52-1.65 (m, 1H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.28 (br s, 1H) ; LC-MS: 578.7 [M+H+].
[실시예 40]
N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-(1-피페리딜)피리미딘-2-일]벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000065
N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-(1-피페리딜)피리미딘-2-일]벤즈아미드 [실시예 40] (24%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.28 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.56-8.63 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.94, 9.69 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.40-1.81 (m, 7H); LC-MS: 536.61 [M+H+].
[실시예 41]
N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-[4-(1-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일]피리미딘-2-일]벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000066
N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-[4-(1-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일]피리미딘-2-일]벤즈아미드 [실시예 41] (10%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.68 (br s, 1H), 9.28 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.56-8.64 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.29 (br s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.79 (br d, J = 11.51 Hz, 2H), 2.67 (br dd, J = 1.88, 3.63 Hz, 1H), 2.62-2.66 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.74 (br d, J = 11.51 Hz, 2H), 1.37-1.50 (m, 2H); LC-MS: 634.76 [M+H+].
[실시예 42]
(R)-3-(5-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일))메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000067
(R)-3-(5-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일))메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 42] (84%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.29 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.54-8.60 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94-8.05 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.13, 9.63 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.81-6.91 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 2.83 (br d, J = 11.38 Hz, 2H), 2.43-2.48 (m, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.96 (br t, J = 10.82 Hz, 2H), 1.71 (br d, J = 12.01 Hz, 2H), 1.30-1.47 (m, 2H); LC-MS: 592.7 [M+H+].
[실시예 43]
(R)-3-(6-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일))메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000068
(R)-3-(6-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일))메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 43] (90%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.29 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.54-8.60 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94-8.05 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.13, 9.63 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.81-6.91 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 2.83 (br d, J = 11.38 Hz, 2H), 2.43-2.48 (m, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.96 (br t, J = 10.82 Hz, 2H), 1.71 (br d, J = 12.01 Hz, 2H), 1.30-1.47 (m, 2H); LC-MS: 592.7 [M+H+].
[실시예 44]
3-[5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000069
3-[5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드 [실시예 44] (86%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (br s, 1H), 9.31 (br d, J = 8.13 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17-8.24 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.69, 9.69 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 3H), 3.00 (br dd, J = 4.25, 9.63 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.74 (qd, J = 6.05, 12.12 Hz, 1H); LC-MS: 537.6 [M+H+].
[실시예 45]
(R)-3-(5-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000070
(R)-3-(5-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 45] (96%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.28 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.58-8.66 (m, 3H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 4.02 (br d, J = 12.26 Hz, 2H), 2.78-2.94 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.92 (br s, 2H), 1.64 (br d, J = 10.13 Hz, 2H), 1.05-1.16 (m, 6H); LC-MS: 607.7 [M+H+].
[실시예 46]
N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(3-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000071
N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(3-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드 [실시예 46] (91%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 0.75, 8.00 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 3H), 3.07 (br s, 2H), 2.53 (br s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.90 (br d, J = 11.63 Hz, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.72 (br d, J = 11.51 Hz, 1H); LC-MS: 577.6 [M+H+].
[실시예 47]
(R)-3-(5-(4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000072
(R)-3-(5-(4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 47] (86%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 0.75, 8.00 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 3H), 3.07 (br s, 2H), 2.53 (br s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.90 (br d, J = 11.63 Hz, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.72 (br d, J = 11.51 Hz, 1H); LC-MS: 601.6 [M+H+].
[실시예 48]
(R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000073
(R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 48] (78%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 0.75, 8.00 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 3H), 3.07 (br s, 2H), 2.53 (br s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.90 (br d, J = 11.63 Hz, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.72 (br d, J = 11.51 Hz, 1H); LC-MS: 603.6 [M+H+].
[실시예 49]
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000074
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 49] (15%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 0.75, 8.00 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 3H), 3.07 (br s, 2H), 2.53 (br s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.90 (br d, J = 11.63 Hz, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.72 (br d, J = 11.51 Hz, 1H); LC-MS: 552.6 [M+H+].
[실시예 50]
(R)-3-(5-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000075
(R)-3-(5-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 50] (26%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.29 (br d, J=8.38 Hz, 1H), 8.56-8.63 (m, 3H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.69, 8.07 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.94 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.47 (br d, J=2.75 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.37-2.42 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 11.38 Hz, 2H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.48 (br d, J = 4.88 Hz, 4H), 1.38 (br d, J = 5.13 Hz, 2H); LC-MS: 619.7 [M+H+].
[실시예 51]
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(모르폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000076
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(모르폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드 [실시예 51] (100%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.29 (br d, J = 8.38 Hz, 1H), 8.56-8.63 (m, 3H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=0.69, 8.07 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.94 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.47 (br d, J = 2.75 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.37-2.42 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 11.38 Hz, 2H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.48 (br d, J = 4.88 Hz, 4H), 1.38 (br d, J = 5.13 Hz, 2H) ; LC-MS: 635.7 [M+H+].
[실시예 52]
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000077
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드 [실시예 52] (11%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.29 (br d, J = 8.38 Hz, 1H), 8.56-8.63 (m, 3H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=0.69, 8.07 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.00 (s,1H), 3.94 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.47 (br d, J = 2.75 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.37-2.42 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 11.38 Hz, 2H), 1.51-1.60 (m,2H), 1.48 (br d, J = 4.88 Hz, 4H), 1.38 (br d, J = 5.13 Hz, 2H); LC-MS: 619.7 [M+H+].
[실시예 53]
3-[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000078
3-[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드 [실시예 53] (33%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.67 (br d, J = 0.75 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21-8.26 (m, 3H), 7.76 (d, J = 0.63 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 0.75, 8.13 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 1.19, 7.00, 8.07 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 7.19, 9.57 Hz, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.14-2.20 (m, 1H), 1.83 (qd, J = 9.32, 12.07 Hz, 1H); LC-MS: 565.65 [M+H+].
[실시예 54]
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000079
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드 [실시예 54] (10%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.10 (s, 1H), 9.61-9.73 (m, 1H), 9.21-9.39 (m, 1H), 8.64 (s, 3H), 8.23-8.26 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 5.98-6.03 (m, 1H), 4.01 (br d, J = 12.88 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.25 Hz, 1H), 2.90 (br s, 2H), 2.58-2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 3H), 1.53-1.62 (m, 2H) ); LC-MS: 565.6 [M+H+].
[실시예 55]
(R)-1-(2-(3-(((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카르바모일)-5-메틸페닐)피리미딘-5-일)-N-페닐피페리딘-4-카르복사미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000080
(R)-1-(2-(3-(((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카르바모일)-5-메틸페닐)피리미딘-5-일)-N-페닐피페리딘-4-카르복사미드 [실시예 55] (10%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.29 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.58-8.66 (m, 3H), 8.26 (d, J = 0.63 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 4H), 6.91-7.08 (m, 4H), 6.77-6.89 (m, 2H), 5.96-6.04 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.18 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.92 (br s, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H) ; LC-MS: 656.7 [M+H+].
[실시예 56]
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-(5-(4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000081
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-(5-(4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 56] (10%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.30 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 8.62-8.68 (m, 3H), 8.27 (d, J = 0.63 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 0.81, 8.07 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 1.19, 7.10, 8.10 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 3H), 6.94-6.95 (m, 1H), 6.81-6.89 (m, 4H), 5.99-6.03 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.05 Hz, 5H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.19 (br d, J = 4.88 Hz, 4H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.13 Hz, 6H) ; LC-MS: 687.7 [M+H+].
[실시예 57]
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000082
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드 [실시예 57] (81%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.35 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.94-9.07 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 3H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.53 (br s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 2.95 (t, J = 5.50 Hz, 2H), 2.46-2.48 (m, 3H), 2.38-2.44 (m, 2H); LC-MS: 534.6 [M+H+].
[실시예 58]
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000083
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드 [실시예 57] (150 mg, 0.28 mmol), 10% 팔라듐/카본 (15 mg, 0.14mmol)을 메탄올, 디클로로메탄(1:1)에서 수소 하에서 24시간 동안 상온에서 교반 하였다. 반응액을 셀라이트를 이용하여 여과한 후, 여과액을 농축하였다. 잔여물을 MPLC로 정제하여 (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드 [실시예 58](70 mg, 46%)를 흰색 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.35 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.94-9.07 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 3H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.53 (br s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 2.95 (t, J = 5.50 Hz, 2H), 2.46-2.48 (m, 3H), 2.38-2.44 (m, 2H); LC-MS: 536.6 [M+H+].
[실시예 59]
3-[5-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000084
3-[5-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드 [실시예 59] (54%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17-8.25 (m, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.75, 8.13 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.91-7.07 (m, 3H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 4.20 (t, J=7.44 Hz, 2H), 3.89 (quin, J=6.50 Hz, 1H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)); LC-MS: 523.58 [M+H+].
[실시예 60]
3-[5-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000085
3-[5-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드 [실시예 60] (28%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (br s, 1H), 9.31 (br d, J = 8.76 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17-8.29 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.81, 8.07 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.25, 9.76 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 1.13, 7.04, 8.10 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.14-2.20 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H); LC-MS: 565.65 [M+H+].
[실시예 61]
3-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(1H-인돌-2 -일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000086
3-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(1H-인돌-2 -일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드 [실시예 61] (21%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17-8.26 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.66 (br d, J = 5.25 Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 3H), 3.07 (br dd, J = 4.25, 9.88 Hz, 1H), 2.53 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H); LC-MS: 537.61 [M+H+].
[실시예 62]
(R)-3-(5-(아제티딘-3-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000087
(R)-3-(5-(아제티딘-3-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드 [실시예 62] (5%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 10.53 (br s, 1H), 9.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.00-6.85 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 5H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 508.35 [M+H+]
상기 실시예 1 내지 62에서 제조한 실시예 화합물의 구조를 정리하여 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 구조 실시예 구조
1
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000088
 2
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000089
3
Figure PCTKR2022006895-appb-img-000090
 4
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5
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 6
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7
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 8
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9
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 10
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<실험예 1> EGFR 의 야생형(wild type, WT) 및 돌연변이(mutation)가 과발현된 BaF3 세포에서의 세포성장 저해능 평가
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화학식 1로 표시되는 화합물이 EGFR의 WT 및 mutation에 대하여 자리성 저해제(allosteric inhibitor)로 작용함을 확인하기 위하여, EGFR 의 WT 및 mutation가 과발현된 BaF3 세포에서의 세포성장 저해 효과를 평가하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물에 대한 EGFR 의 WT 및 mutation 이 과발현된 Ba/F3 세포주에 대한 세포성장 저해능 평가는 Promega 사에서 판매하는 CellTiter 96　AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay 시스템을 활용하여 다음과 같이 실험하였다. AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay는 세포 배양 상태에서 살아있는 세포에 존재하는 미토콘드리아가 분비하는 환원효소가 MTS(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium)를 Formazan으로 환원시켜 발색된 정도를 측정하여 세포성장 저해능을 확인하는 방법이다. 본 발명에서 사용한 Ba/F3 EGFR WT 및 Ba/F3 EGFR del19/T790M/C797S (DTC), Ba/F3 EGFR L858R (L), Ba/F3 EGFR L858R/T790M (LT), Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S (LTC) mutation 세포주는 연세대학교 조병철 교수 실험실에서 제공하는 세포주를 구매하여 사용하였다. 모든 세포주는 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin 이 들어있는 RPMI 에 puromycine 1μg/ml 을 넣어 37℃ 5% CO2 인큐베이터에 배양하였다.
각 EGFR 돌연변이에 따른 화합물의 세포생존 억제능 효과 분석은 하기의 분석 반응 방법에 따라 진행되었다.
96 well 세포배양 plate에 각 well당 2000~10000 cells/100 μL의 BaF3 세포를 분주하여 24시간 배양 후, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 화학식 1로 표시되는 화합물을 최종농도 0.1 nM, 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1000 nM, 및 10000 nM 의 2배가 되게 조제한 후 100 μL 처리하였다. 72시간 동안 37℃ 인큐베이터에 반응시켰다. 그 이후, MTS를 각 well 당 20 μL씩 처리하고 2 내지 4 시간 동안 37℃에서 incubation 시켰다. 최종적으로 microplate reader장비를 이용하여 490nm 에서의 흡광도를 측정한 후, 0 nM 대비 상대값(% Control) 을 구하여 화합물의 세포성장 저해능을 확인하였다. 측정값은 Prism 프로그램(version 8.0, Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 분석하고 화합물의 세포성장 저해능 지표인 IC50값(Inhibition concentration50)을 산출하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 Ba/F3 EGFR double mutant
L858R/T790M, IC50 (nM)		 Ba/F3 EGFR triple mutant
L858R/T790M/C797S, IC50 (nM)
1 +++ +++
2 + +
3 + +
4 + +
5 +++ +
6 + +
7 + +
8 + +
9 + +
10 +++ ++
11 + +
12 ++ +
13 + +
14 ++ +
15 + +
16 +++ ++
17 +++ +++
18 +++ +++
19 +++ +++
20 ++ +
21 +++ +++
22 +++ +++
23 +++ +++
24 +++ +++
25 +++ +++
26 +++ ++
27 ++ +
28 + +
29 +++ ++
30 + +
31 + +
32 +++ +++
33 +++ +++
34 +++ ++
35 + +++
36 +++ +++
37 ++ +++
38 + +
39 +++ +++
40 +++ ++
41 +++ +++
42 +++ ++
43 +++ ++
44 +++ +++
45 +++ +++
46 - +++
47 - +
48 - ++
49 - +++
50 - +++
51 - +
52 - +
53 - +++
54 - +++
55 - +
56 - +
+++: < 30 nM, ++: 30-200 nM, +:>200 nM
상기 표 2에 나타난 바와 같이,
본 발명의 화합물들은 EGFR L858R/T790M 및 L858R/T790M/C797S 돌연변이에 대해 매우 우수한 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022006895-appb-img-000150
    상기 화학식 1에서,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
    R1은 -H, -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬설파닐, 시아노, 아미노, C1-10알킬아미노, 또는 5-6원자헤테로아릴이고;
    R2는 치환된 C6-10아릴, 또는 치환된 5-10원자헤테로아릴이고,
    여기서 상기 치환된 C6-10아릴 또는 치환된 5-10원자헤테로아릴은 각각, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-10알킬 및 비치환 또는 치환된 4-10원자의 완전 또는 부분 포화된 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 치환된 C1-10알킬은 1 또는 2개의 C1-5알킬이 치환된 아미노로 치환된 5-6원자헤테로사이클로알킬로 치환되고,
    상기 치환된 4-10원자의 완전 또는 부분 포화된헤테로사이클로알킬은 -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알킬, 5-6원자헤테로사이클로알킬이 치환된 C1-5알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알콕시, 니트로, C1-5알킬설파닐, 시아노, 비치환 또는 1 또는 2개의 C1-5알킬이 치환된 아미노, 비치환 또는 C1-5알킬로 치환된 5-6원자헤테로사이클로알킬, C1-5알콕시카보닐, 5-6원자헤테로아릴, C6-10아릴아미노카보닐 및 C1-5알콕시-C1-5알콕시- C6-10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 4-10원자헤테로사이클로알킬이고;
    R3은 할로겐이고;
    R4는 -OH, 할로겐, 또는 C1-15알콕시이고;
    R5는 -H, -OH, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고; 및
    R6은 -H, -OH, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
    R1은 -H, -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알콕시, 니트로, C1-5알킬설파닐, 시아노, 아미노, C1-5알킬아미노, 또는 5-6원자헤테로아릴이고;
    R2는 치환된 C6-10아릴, 또는 치환된 5-6원자헤테로아릴이고,
    여기서 상기 치환된 C6-10아릴 또는 치환된 5-6원자헤테로아릴은 각각, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-5알킬 및 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 4-8원자의 완전 또는 부분포화된 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 치환된 C1-5알킬은 2개의 C1-5알킬이 치환된 아미노로 치환된 6원자헤테로사이클로알킬로 치환되고,
    상기 치환된 4-8원자의 완전 또는 부분 포화된 헤테로사이클로알킬은 -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알킬, 또는 5-6원자헤테로사이클로알킬이 치환된 C1-5알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알콕시, 니트로, C1-5알킬설파닐, 시아노, 비치환 또는 1 또는 2개의 C1-5알킬이 치환된 아미노, 비치환 또는 C1-5알킬로 치환된 5-6원자헤테로사이클로알킬, C1-5알콕시카보닐, 5-6원자헤테로아릴, C6-10아릴아미노카보닐 및 C1-5알콕시-C1-5알콕시- C6-10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 4-8원자헤테로사이클로알킬이고;
    R3은 할로겐이고;
    R4는 -OH, 할로겐, 또는 C1-10알콕시이고;
    R5는 -H, -OH, 또는 할로겐이고; 및
    R6은 -H, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
    R1은 -H, -OH, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5알콕시, 니트로, C1-5알킬설파닐, 시아노, 아미노, C1-5알킬아미노, 또는 N을 하나 이상 포함하는 5원자헤테로아릴이고;
    R2는 치환된 페닐, 또는 N을 하나 이상 포함하는 치환된 6원자헤테로아릴이고,
    여기서 상기 치환된 페닐 또는 치환된 6원자헤테로아릴은 각각, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-3알킬 및 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 4 내지 8원자의 완전 또는 부분포화된 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 치환된 C1-3의 알킬은 2개의 C1-3알킬이 치환된 아미노로 치환된 6원자헤테로사이클로알킬로 치환되고,
    상기 치환된 4-8원자의 헤테로사이클로알킬은 -OH, 비치환 또는 5-6원자헤테로사이클로알킬이 치환된 C1-3알킬, 비치환 또는 1 또는 2개의 C1-3알킬이 치환된 아미노, 비치환 또는 C1-3알킬로 치환된 5-6원자헤테로사이클로알킬, C1-4알콕시카보닐, N을 하나이상 포함하는 5원자헤테로아릴, 페닐아미노카보닐 및 C1-3알콕시-C1-3알콕시-페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체가 치환된 4-8원자헤테로사이클로알킬이고;
    R3은 할로겐이고;
    R4는 -OH, 할로겐, 또는 C1-5알콕시이고;
    R5는 -H, -OH, 또는 할로겐이고; 및
    R6은 -H, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
    R1은 -H, -F, -Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, iso-프로필, tert-부틸, -SCH3, -NO2, -CN, 또는 이미다졸이고,
    Figure PCTKR2022006895-appb-img-000151
    Figure PCTKR2022006895-appb-img-000152
    Figure PCTKR2022006895-appb-img-000153
    R3은 -F, 또는 -Cl이고;
    R4는 -OH, 또는 -OCH3이고;
    R5는 -H, -OH, -F, -Cl, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고; 및
    R6은 -H, -OH, -F, -Cl, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022006895-appb-img-000154
    상기 화학식 2에서, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서,
    X는 탄소 또는 질소 원자이고;
    Y 및 Z는 탄소 원자이고;
    R1은 -H, -F, -Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, iso-프로필, tert-부틸, -SCH3, -NO2, -CN, 또는 이미다졸이고;
    Figure PCTKR2022006895-appb-img-000155
    Figure PCTKR2022006895-appb-img-000156
    Figure PCTKR2022006895-appb-img-000157
    R3은 -F이고;
    R4는 -OH 또는 -OCH3이고;
    R5는 -H이고; 및
    R6은 -H, -F 또는 -Cl인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (2) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-이소프로필-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (3) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메톡시-[1,1' -비페닐]-3-카르복스아미드;
    (4) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(tert-부틸)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (5) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (6) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
    (7) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-니트로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
    (8) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
    (9) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-시아노-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
    (10) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (11) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (12) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (13) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-(1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (14) (R)-2-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    (15) (R)-2-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    (16) (R)-3-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (17) (R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (18) (R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피라진-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (19) (R)-3-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (20) (R)-3-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리다진-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (21) (R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (22) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-3'-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (23) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-2',5-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (24) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-2'-플루오로-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (25) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3',5-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (26) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((6-플루오로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-히드록시페닐)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (27) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((6-클로로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-히드록시페닐)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (28) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (29) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (30) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (31) (S)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (32) 4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
    (33) (R)-3-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (34) (R)-3-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-메틸피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (35) tert-부틸 (R)-4-(2-(3-(((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카르바모일)-5-메틸페닐)피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (36) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
    (37) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
    (38) N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-(4-프로필-1-피페리딜)피리미딘-2-일]벤즈아미드;
    (39) 3-[5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드;
    (40) N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-(1-피페리딜)피리미딘-2-일]벤즈아미드;
    (41) N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-3-메틸-5-[5-[4-(1-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일]피리미딘-2-일]벤즈아미드;
    (42) (R)-3-(5-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일))메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (43) (R)-3-(6-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일))메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (44) 3-[5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드;
    (45) (R)-3-(5-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (46) N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(3-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
    (47) (R)-3-(5-(4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (48) (R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (49) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-5-메틸벤즈아미드;
    (50) (R)-3-(5-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (51) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(모르폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
    (52) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
    (53) 3-[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-N-[(R)-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-(1H-인돌-2-일)메틸]-5-메틸-벤즈아미드;
    (54) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
    (55) (R)-1-(2-(3-(((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카르바모일)-5-메틸페닐)피리미딘-5-일)-N-페닐피페리딘-4-카르복사미드;
    (56) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-(5-(4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-5-메틸벤즈아미드;
    (57) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
    (58) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-메틸-5-(5-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)벤즈아미드;
    (59) (R)-3-(5-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5 -메틸벤즈아미드;
    (60) 3-(5-((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2 -일)메틸)-5-메틸벤즈아미드;
    (61) 3-(5-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일) 메틸)-5-메틸벤즈아미드; 및
    (62) (R)-3-(5-(아제티딘-3-일)피리미딘-2-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-5-메틸벤즈아미드.
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이는 EGFR L858R/T790M 및 EGFR L858R/T790M/C797S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  12. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 병용제제는 하기 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분과 함께 병용투여하는 것을 특징으로 하는 병용제제:
    시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸아미드, 니트로소우레아, 겜시타빈, 항엽산제, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 미트라마이신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 탁솔, 탁소테레, 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 캄프토테신, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오드옥시펜, 비칼루타미드, 플로타미드, 닐루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 고세렐린, 류프로렐린, 부세렐린, 메게스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸, 엑시메스탄, 피나스테리드, 사라카티닙, 다사티닙, 보수티닙, 마리마스타트, 세툭시맙, 제피티닙, 에를로티닙, 패니투무맙, 오시메르티닙, 라파티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 티피파르닙, 로나파르닙, 베바시주맙, 반데타닙, 바탈라닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린, 콤브레타스타틴 A4, 지보텐탄 및 아트라센탄.
  14. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
  15. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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