JP2013512859A - トール様受容体(tlr)を介して作用するイミダゾキノリン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イミダゾキノリン誘導体、それらを含有する医薬組成物及びそれらの治療における用途に関する。
免疫系は先天性及び後天性の免疫を含み、両者が共同して宿主を微生物感染から保護する。先天性免疫は、免疫細胞の細胞表面に発現されたトール様受容体(TLRs)を通じて、保存された病原関連分子パターンを認識することが示されている。
進入した病原体の認識は続いて、サイトカイン(インターフェロンアルファ(IFNα)を含む)生成の引き金となり、食細胞における共刺激分子群を上方制御し、T細胞の機能を調節する。それゆえ先天性免疫は、後天性免疫反応に密接に関連し、発展及び制御に影響を与える。
進入した病原体の認識は続いて、サイトカイン(インターフェロンアルファ(IFNα)を含む)生成の引き金となり、食細胞における共刺激分子群を上方制御し、T細胞の機能を調節する。それゆえ先天性免疫は、後天性免疫反応に密接に関連し、発展及び制御に影響を与える。
TLRsは、I型膜貫通受容体のファミリーであり、NH2末端に細胞外ロイシンリッチな反復ドメイン(LRR)及びCOOH末端にトール(Toll)/IL1受容体(TIR)相同性ドメインと呼ばれる保存領域を有する細胞内テイルを有する。細胞外ドメインは、種々のLRRを含有するが、これらはリガンドの結合に関与すると考えられている。11のTLRがこれまでヒト及びマウスについて述べられてきた。それらはリガンド特異性、表現パターン及びそれらが誘導する標的遺伝子によって異なる。
TLRs(免疫応答修飾因子(IRMS))を介して作用するリガンドが開発されており、例えばイミダゾキノリン誘導体は、性器疣贅の治療に用いられる製品イミキモドが米国特許番号第4689338号に述べられており、アデニン誘導体は、国際公開第98/01448号公報及び国際公開第99/28321号公報に記載されている。
TLRs(免疫応答修飾因子(IRMS))を介して作用するリガンドが開発されており、例えばイミダゾキノリン誘導体は、性器疣贅の治療に用いられる製品イミキモドが米国特許番号第4689338号に述べられており、アデニン誘導体は、国際公開第98/01448号公報及び国際公開第99/28321号公報に記載されている。
この特許出願は、ウイルス又はアレルギー性疾患及び癌の治療に有用な、TLR7を介して作用する免疫調節能を有する一群のイミダゾキノリンの化合物について述べる。
本発明に従い、それゆえ本明細書においては、式(I)の化合物:
〔ここで、
R1は、C1−C8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、又は酸素原子を含む3ないし8員の飽和ヘテロ環基であり、これらは、任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル及びC1−C3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
Z1は、C2−C6アルキレンであり、ここで窒素原子に隣接しないZ1における炭素原子は、酸素原子で置きかえられていてもよく;
X1は、NR5、>N−COR5、>N−CONR5R5a、CONR5、NR5CO、NR5CONR6又はNR6CONR5であり;
Y1は、単結合又はC1−C6アルキレンであり;
各R2は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルスルホニル及びC1−3アルキルスルフィニルから選択され;
R3は、任意にC1−6アルコキシによって置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
Raは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルスルホニル及びC1−3アルキルスルフィニルから選択され;
R5及びR5aは、それぞれ独立して水素、環状の基としてO、S(O)pもしくはNR10を含む、3ないし8員の飽和ヘテロ環、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、後者の2つの基は、任意に、独立してNR7R8及びR9から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R7及びR8は独立して、水素、環状の基としてO、S(O)pもしくはNR10aを含む、3ないし8員の飽和ヘテロ環、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり、後者の2つの基は、任意に、独立してハロゲン、シアノ、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13、又は環状の基としてO、S(O)pもしくはNR10bを含む、3ないし8員の飽和ヘテロ環であるか、
又はR7及びR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環窒素原子を含む3ないし8員飽和ヘテロ環を形成し、任意に窒素、酸素、硫黄及びスルホニルから選択される1つ以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、ヘテロ環は、任意に1つ以上のハロゲン、シアノ、S(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、OC(O)R15、SO2NR15R16、CONR15R16、NR15R16、NR15SO2R17、NR15COR16、NR15CO2R16、ヘテロアリール、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル及びC1−C6アルキルから選択される置換基によって置換されていてもよく、後者の2つの基は、独立して、任意にシアノ、S(O)qR18、OR18、CO2R18、SO2NR18R19、CONR18R19又はNR18R19から選択される1つ以上の基によって置換されていてもよく;
R9は、ハロゲン、シアノ、CO2R20、S(O)qR20、OR20、SO2NR20R22、CONR20R22、NR20SO2R21、NR20CO2R21、NR20COR22又は環状の基NR10cを含む3ないし8員飽和ヘテロ環であり;
R10、R10a、R10b及びR10cは、独立して、水素、CO2R23、S(O)qR23、COR24又はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又はC3−C8シクロアルキル基であり、それぞれ任意に、ハロゲン、シアノ、OR25及びNR25R26から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R6、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R22、R24、R25及びR26は、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり;
R14、R17、R21及びR23は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり;
m、n、p及びqは、それぞれ独立して、0、1又は2の整数であり;及び
Aは、単環又は二環式C6−C10アリール、又は1−3ヘテロ原子を含有する単環又は二環式 ヘテロアリール基であり;
Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素もしくはC1−C6アルキルを表すか、又はRb及びRcは、一緒になってC3−C8シクロアルキルを形成してもよい。〕
又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、C1−C8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、又は酸素原子を含む3ないし8員の飽和ヘテロ環基であり、これらは、任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル及びC1−C3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
Z1は、C2−C6アルキレンであり、ここで窒素原子に隣接しないZ1における炭素原子は、酸素原子で置きかえられていてもよく;
X1は、NR5、>N−COR5、>N−CONR5R5a、CONR5、NR5CO、NR5CONR6又はNR6CONR5であり;
Y1は、単結合又はC1−C6アルキレンであり;
各R2は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルスルホニル及びC1−3アルキルスルフィニルから選択され;
R3は、任意にC1−6アルコキシによって置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
Raは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルスルホニル及びC1−3アルキルスルフィニルから選択され;
R5及びR5aは、それぞれ独立して水素、環状の基としてO、S(O)pもしくはNR10を含む、3ないし8員の飽和ヘテロ環、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、後者の2つの基は、任意に、独立してNR7R8及びR9から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R7及びR8は独立して、水素、環状の基としてO、S(O)pもしくはNR10aを含む、3ないし8員の飽和ヘテロ環、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり、後者の2つの基は、任意に、独立してハロゲン、シアノ、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13、又は環状の基としてO、S(O)pもしくはNR10bを含む、3ないし8員の飽和ヘテロ環であるか、
又はR7及びR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環窒素原子を含む3ないし8員飽和ヘテロ環を形成し、任意に窒素、酸素、硫黄及びスルホニルから選択される1つ以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、ヘテロ環は、任意に1つ以上のハロゲン、シアノ、S(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、OC(O)R15、SO2NR15R16、CONR15R16、NR15R16、NR15SO2R17、NR15COR16、NR15CO2R16、ヘテロアリール、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル及びC1−C6アルキルから選択される置換基によって置換されていてもよく、後者の2つの基は、独立して、任意にシアノ、S(O)qR18、OR18、CO2R18、SO2NR18R19、CONR18R19又はNR18R19から選択される1つ以上の基によって置換されていてもよく;
R9は、ハロゲン、シアノ、CO2R20、S(O)qR20、OR20、SO2NR20R22、CONR20R22、NR20SO2R21、NR20CO2R21、NR20COR22又は環状の基NR10cを含む3ないし8員飽和ヘテロ環であり;
R10、R10a、R10b及びR10cは、独立して、水素、CO2R23、S(O)qR23、COR24又はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又はC3−C8シクロアルキル基であり、それぞれ任意に、ハロゲン、シアノ、OR25及びNR25R26から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R6、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R22、R24、R25及びR26は、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり;
R14、R17、R21及びR23は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり;
m、n、p及びqは、それぞれ独立して、0、1又は2の整数であり;及び
Aは、単環又は二環式C6−C10アリール、又は1−3ヘテロ原子を含有する単環又は二環式 ヘテロアリール基であり;
Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素もしくはC1−C6アルキルを表すか、又はRb及びRcは、一緒になってC3−C8シクロアルキルを形成してもよい。〕
又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書の文脈において、他に示さない限り、アルキル置換基又は置換基におけるアルキル部分は、直鎖又は分岐である。それらは、例えば1ないし8炭素原子を含んでいてもよい。C1−C8アルキル基/部分の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル又はn−オクチルが挙げられる。同様に、アルキレン基/部分は、直鎖又は分岐でありうる。C1−C6アルキレン基/部分の例には、メチレン、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン、n−へキシレン、1−メチルエチレン、2−メチルエチレン、1,2−ジメチルエチレン、1−エチルエチレン、2−エチルエチレン、1−、2−又は3−メチルプロピレン及び1−、2−又は3−エチルプロピレンが挙げられる。アルケニル又はアルキニル基には、不飽和直鎖又は分岐の基があり、例えば2ないし6炭素原子が含まれる。式(I)においては、1つ以上の置換基がS(O)p又はS(O)q基又は部分を含むか、又は2つ以上のS(O)p又はS(O)qを置換基に含む場合には「p」又は「q」はそれぞれ独立して0、1又は2の整数を表すことは理解できるであろう。例えば、R7が、2つのS(O)qR11で置換されているC3−C6シクロアルキル基である場合、「q」はそれぞれ同じであっても異なっていてもよい。同様に、「R11」はそれぞれそれらの1つ以上であり、同じでも異なっていてもよい。
シクロアルキル又は炭素環基は、例えば、3ないし8炭素原子であり飽和している。
ヘテロ環基は、飽和、部分不飽和又は不飽和であり、3ないし20原子を含み、少なくとも1つ、適切には1ないし4原子がヘテロ原子であり、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される。環は、単環、縮合環、架橋、又はスピロ二環ヘテロ環系でありうる。単環ヘテロ環は、約3ないし12の環原子、適切には3ないし7員の環原子を含み、N、O及びSから選択される1ないし5のヘテロ原子を環の中に含む。二環ヘテロ環は7ないし17員の原子、適切には7ないし12員の原子を環の中に含む。二環ヘテロ環は、縮合環、スピロ又は架橋であってもよい。
飽和又は部分飽和環のヘテロ環基の例は、環状エーテル(オキシラン)、例えばエチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及び置換環状エーテルがある。窒素含有ヘテロ環は、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール等がある。典型的な硫黄含有ヘテロ環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−1,3−ジチオール−2−イル及びヘキサヒドロチエピン−4−イルがある。他のヘテロ環には、ジヒドロ−オキサチオール−4−イル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルがある。硫黄含有ヘテロ環には、SO又はSO2基を有する酸化硫黄ヘテロ環も含まれる。例えば、スルホキシド及びスルホンは、テトラヒドロチオフェンを形成する。1又は2のオキソ又はチオ置換基を有する適切なヘテロサイクリルは、例えば、2−オキソピロリジニル、2−チオキソピロリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−チオキソイミダゾリジニル、2−オキソピペリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソイミダゾリジニル又は2,6−ジオキソピペリジニルがある。
ヘテロ環基は、飽和、部分不飽和又は不飽和であり、3ないし20原子を含み、少なくとも1つ、適切には1ないし4原子がヘテロ原子であり、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される。環は、単環、縮合環、架橋、又はスピロ二環ヘテロ環系でありうる。単環ヘテロ環は、約3ないし12の環原子、適切には3ないし7員の環原子を含み、N、O及びSから選択される1ないし5のヘテロ原子を環の中に含む。二環ヘテロ環は7ないし17員の原子、適切には7ないし12員の原子を環の中に含む。二環ヘテロ環は、縮合環、スピロ又は架橋であってもよい。
飽和又は部分飽和環のヘテロ環基の例は、環状エーテル(オキシラン)、例えばエチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及び置換環状エーテルがある。窒素含有ヘテロ環は、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール等がある。典型的な硫黄含有ヘテロ環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−1,3−ジチオール−2−イル及びヘキサヒドロチエピン−4−イルがある。他のヘテロ環には、ジヒドロ−オキサチオール−4−イル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルがある。硫黄含有ヘテロ環には、SO又はSO2基を有する酸化硫黄ヘテロ環も含まれる。例えば、スルホキシド及びスルホンは、テトラヒドロチオフェンを形成する。1又は2のオキソ又はチオ置換基を有する適切なヘテロサイクリルは、例えば、2−オキソピロリジニル、2−チオキソピロリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−チオキソイミダゾリジニル、2−オキソピペリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソイミダゾリジニル又は2,6−ジオキソピペリジニルがある。
芳香族性を有するヘテロ環基は、「ヘテロアリール」基である。これらの基は、1つ以上の(例えば1−4)N、O、及びSから選択されるヘテロ原子が組み込まれた芳香族モノ−、ビ−、又はポリサイクリックヘテロ環である。用語ヘテロアリールは、1価の種及び2価の種を含む。ヘテロアリール基の例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ[2,3−b]フラニル、2H−フロ[3,2−b]−ピラニル、5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル、1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、4H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニルがある。また「ヘテロアリール」は、O、S及びNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む少なくとも1つの環が芳香族環であり、他の1つ以上の環が任意にO、S及びNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む非芳香族、飽和又は部分不飽和環である環構造を含んでいてもよく、例えば、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジニル及び3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニルがある。
好ましいヘテロアリール基は、N、S、Oから選択される1つ以上の環窒素原子を含む5−7員の芳香族環、又は6,6−又は6,5−縮合二環である。例としては、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、ピロール、イソチアゾール及びアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、1H−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、4H−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,8−ナフチリジン、プテリジン及びキノロンがある。
1つの具体的態様としては、R1は、直鎖又は分岐のC1−8アルキル基であり、任意にC1−3アルコキシ又はヒドロキシによって置換されていてもよく、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル又はヒドロキシエチルがある。
R1の他の具体的態様としては、直鎖又は分岐のC1−4アルキル基である。特に具体的な態様としては、R1はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルがある。
1つの具体的態様としては、Rb及びRcは、独立して、水素又はC1−C3アルキル、又はRb及びRcは一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成する。他の具体的態様としては、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素又はメチル、又はRb及びRcは一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。
1つの具体的態様としては、R1は直鎖C1−4アルキル基であり、Rb及びRcのいずれか1つは、C1−C4アルキルであり、又はRb及びRcは一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成する。他の具体的態様としては、R1はメチル又はエチルであり、Rbはメチルであり、Rcは水素又はメチル、又はRb及びRcは一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。他の具体的態様としてはR1、Rb及びRcはメチルである。他の具体的態様としては、R1は、エチル、Rbはメチル及びRcは水素である。
他の具体的態様としては、R1は分岐のC3−6アルキル基、C3−6シクロアルキル又はテトラヒドロピラニル、Rb及びRcは水素である。例えば、R1はイソプロピルであり、Rb及びRcは水素である。
特に具体的な態様としては、Z1はC2−6アルキレンであり、特に直鎖C2−6アルキレン基であり、例えば、直鎖C2−4アルキレン基である。Z1の特定の例としては、n−プロピレンである。Z1の特定の例としては、n−ブチレンである。
1つの具体的態様としては、R1は、直鎖又は分岐のC1−8アルキル基であり、任意にC1−3アルコキシ又はヒドロキシによって置換されていてもよく、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル又はヒドロキシエチルがある。
R1の他の具体的態様としては、直鎖又は分岐のC1−4アルキル基である。特に具体的な態様としては、R1はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルがある。
1つの具体的態様としては、Rb及びRcは、独立して、水素又はC1−C3アルキル、又はRb及びRcは一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成する。他の具体的態様としては、Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素又はメチル、又はRb及びRcは一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。
1つの具体的態様としては、R1は直鎖C1−4アルキル基であり、Rb及びRcのいずれか1つは、C1−C4アルキルであり、又はRb及びRcは一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成する。他の具体的態様としては、R1はメチル又はエチルであり、Rbはメチルであり、Rcは水素又はメチル、又はRb及びRcは一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。他の具体的態様としてはR1、Rb及びRcはメチルである。他の具体的態様としては、R1は、エチル、Rbはメチル及びRcは水素である。
他の具体的態様としては、R1は分岐のC3−6アルキル基、C3−6シクロアルキル又はテトラヒドロピラニル、Rb及びRcは水素である。例えば、R1はイソプロピルであり、Rb及びRcは水素である。
特に具体的な態様としては、Z1はC2−6アルキレンであり、特に直鎖C2−6アルキレン基であり、例えば、直鎖C2−4アルキレン基である。Z1の特定の例としては、n−プロピレンである。Z1の特定の例としては、n−ブチレンである。
特定の具体的態様としては、X1はNR5、>N−COR5、>NCONR5R5a、NR5CO、CONR5、NR5CONR6、又はNR6CONR5である(疑義をなくすため、X1の定義においては、最初に現れる原子はZ1基に結合している。それゆえ、X1がCONR5である場合、炭素原子がZ1基に結合しており、窒素原子がY1に結合している。)。
X1が>N−COR5である場合、窒素はZ1及びY1に結合していることは理解されるであろう。同じことが、X1が>NCONR5R5aである場合にも適用される。
他の具体的態様としては、X1はNR5、>N−COR5又は>N−CONR5R5aである。
R6がX1の基のいずれかに含まれる場合、水素及びC1−6アルキルから選択され、例えばメチルである。
X1の特定の例はNR5である。
他の特定の例としては、X1基は>N−COR5である。
他の特定の例としては、X1基は>N−CONR5R5aである。
特定の例としては、R5基は、水素又はC1−6アルキルであり、任意に1つ以上のNR7R8及びR9から選択される置換基によって置換されていてもよく、ここで、R7、R8及びR9は上述したとおりである。
例えば、R5は、C1−C6アルキル又は任意にNR7R8及びR9から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよいC1−C4アルキルであり、、ここでR7、R8及びR9は、上述したとおりである。
特に、R5は、C1−C6アルキルであり、特にC1−C3アルキルであり、例えばメチル、エチル又はn−プロピルであり、任意にNR7R8から選択される置換基によって1つ以上置換されていてもよく、ここで、R7及びR8は、上述したとおりである。
更なる具体的態様としては、R5は、C2−C6アルキレン基Z1における炭素原子に結合して飽和4−7員の窒素原子含有環を形成していてもよいC1−C6アルキレンである。
特に、R5は、Z1鎖における炭素原子に結合しており、例えば、X1はNR5基の時、ピペリジン環である。
特定の態様としては、Y1は、C1−C6アルキレン、例えばCH2基である。
更なる具体的態様としては、Aがヘテロアリール基である場合、適切には、1つ又は2つが窒素である6原子を含有する単環が適切である。それゆえ、特定の例としては、ヘテロアリール基Aは、ピリジル及びピリミジニルであり、適切にはピリジルである。特定の具体例としては、環Aはフェニルである。
1つの具体的態様としては、Aはフェニルであり、Y1及びOは、A上のメタ−又はパラ−位に存在する。
1つの具体的態様としては、Aは1,3−フェニレンである。他のある態様としては、Aは1,4−フェニレンである。
存在する場合、R2として、適切なものはハロゲンであり、例えばフルオロ又はクロロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、例えばメチル、C1−C3ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル、C1−C3ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−C3アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ、C1−C3ハロアルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、C1−3アルキルチオ、例えばメチルチオ、C1−3アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル又はC1−3アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニルである。
好ましくは、nは0である。
特定の具体的態様としては、R3はC1−6アルキル基であり、任意にC1−4アルコキシ基で置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、イソ−プロピル、n−プロピル、及びn−ブチルである。特定の例としては、R3はn−プロピル又はn−ブチルである。C1−4アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はプロポキシである、アルコキシ置換されたアルキル基R3の特定の例としては、C1−6アルキル基であり、例えば、R3はエトキシメチル又は2−メトキシエチルである。1つの態様としては、R3は、2−メトキシエチルである。他の具体的態様としては、R3はエトキシメチルである。他の具体的態様としては、R3はC1−4アルコキシ基によって置換されたC1−6アルキル基であるが、ただし、R3は2−メトキシエチルではない。
X1が>N−COR5である場合、窒素はZ1及びY1に結合していることは理解されるであろう。同じことが、X1が>NCONR5R5aである場合にも適用される。
他の具体的態様としては、X1はNR5、>N−COR5又は>N−CONR5R5aである。
R6がX1の基のいずれかに含まれる場合、水素及びC1−6アルキルから選択され、例えばメチルである。
X1の特定の例はNR5である。
他の特定の例としては、X1基は>N−COR5である。
他の特定の例としては、X1基は>N−CONR5R5aである。
特定の例としては、R5基は、水素又はC1−6アルキルであり、任意に1つ以上のNR7R8及びR9から選択される置換基によって置換されていてもよく、ここで、R7、R8及びR9は上述したとおりである。
例えば、R5は、C1−C6アルキル又は任意にNR7R8及びR9から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよいC1−C4アルキルであり、、ここでR7、R8及びR9は、上述したとおりである。
特に、R5は、C1−C6アルキルであり、特にC1−C3アルキルであり、例えばメチル、エチル又はn−プロピルであり、任意にNR7R8から選択される置換基によって1つ以上置換されていてもよく、ここで、R7及びR8は、上述したとおりである。
更なる具体的態様としては、R5は、C2−C6アルキレン基Z1における炭素原子に結合して飽和4−7員の窒素原子含有環を形成していてもよいC1−C6アルキレンである。
特に、R5は、Z1鎖における炭素原子に結合しており、例えば、X1はNR5基の時、ピペリジン環である。
特定の態様としては、Y1は、C1−C6アルキレン、例えばCH2基である。
更なる具体的態様としては、Aがヘテロアリール基である場合、適切には、1つ又は2つが窒素である6原子を含有する単環が適切である。それゆえ、特定の例としては、ヘテロアリール基Aは、ピリジル及びピリミジニルであり、適切にはピリジルである。特定の具体例としては、環Aはフェニルである。
1つの具体的態様としては、Aはフェニルであり、Y1及びOは、A上のメタ−又はパラ−位に存在する。
1つの具体的態様としては、Aは1,3−フェニレンである。他のある態様としては、Aは1,4−フェニレンである。
存在する場合、R2として、適切なものはハロゲンであり、例えばフルオロ又はクロロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、例えばメチル、C1−C3ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル、C1−C3ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−C3アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ、C1−C3ハロアルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、C1−3アルキルチオ、例えばメチルチオ、C1−3アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル又はC1−3アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニルである。
好ましくは、nは0である。
特定の具体的態様としては、R3はC1−6アルキル基であり、任意にC1−4アルコキシ基で置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、イソ−プロピル、n−プロピル、及びn−ブチルである。特定の例としては、R3はn−プロピル又はn−ブチルである。C1−4アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はプロポキシである、アルコキシ置換されたアルキル基R3の特定の例としては、C1−6アルキル基であり、例えば、R3はエトキシメチル又は2−メトキシエチルである。1つの態様としては、R3は、2−メトキシエチルである。他の具体的態様としては、R3はエトキシメチルである。他の具体的態様としては、R3はC1−4アルコキシ基によって置換されたC1−6アルキル基であるが、ただし、R3は2−メトキシエチルではない。
存在する場合には、Raはそれぞれ独立して、ハロゲン、例えばクロロ又はフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、例えばメチル、C1−C3ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル、C1−C3ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−C3アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ、C1−C3ハロアルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、C1−C3アルキルチオ、例えばメチルチオ、C1−3アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル又はC1−3アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニルである。
しかし、適切なものは、mは0である。
R7及びR8は、それぞれ独立して水素、環状の基としてO、S(O)p又はNR10aを含む3−ないし8−又は5−ないし6−員の飽和ヘテロ環、C1−C6、又はC1−C4、又はC1−C2アルキル、又はC3−C6又はC5−C6シクロアルキルを表し、後の2つの基は任意に、独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13または環状の基としてO、S(O)p又はNR10bを含む、3−ないし8−又は5−ないし6−員飽和ヘテロ環から選択される1つ以上(例えば、1、2、3又は4つ)の置換基によって置換されていてもよく、又はR7及びR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3ないし8員飽和ヘテロ環を形成しここにおいて、環窒素原子及びヘテロ原子は任意に独立して1つ以上の(例えば、1、2又は3)窒素、酸素、硫黄及びスルホニル(例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル)から選択されるものを含み、ヘテロ環は任意に1つ以上(例えば、1、2、3又は4)の置換基によって置換されていてもよく、置換基は独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、S(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、OC(O)R15、SO2NR15R16、CONR15R16、NR15R16、NR15SO2R17、NR15COR16、NR15CO2R16、ヘテロアリール(特にピリミジニル)、C1−C6、又はC1−C4、又はC1−C2ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はペンタフルオロエチル)、C3−C8又はC5−C6シクロアルキル及びC1−C6、又はC1−C4、又はC1−C2アルキルから選択され、後者の2つは任意に独立して1つ以上の(例えば、1、2、3又は4)、シアノ、S(O)qR18、OR18、CO2R18、SO2NR18R19、CONR18R19及びNR18R19から選択される基で置換されていてもよい。
しかし、適切なものは、mは0である。
R7及びR8は、それぞれ独立して水素、環状の基としてO、S(O)p又はNR10aを含む3−ないし8−又は5−ないし6−員の飽和ヘテロ環、C1−C6、又はC1−C4、又はC1−C2アルキル、又はC3−C6又はC5−C6シクロアルキルを表し、後の2つの基は任意に、独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13または環状の基としてO、S(O)p又はNR10bを含む、3−ないし8−又は5−ないし6−員飽和ヘテロ環から選択される1つ以上(例えば、1、2、3又は4つ)の置換基によって置換されていてもよく、又はR7及びR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3ないし8員飽和ヘテロ環を形成しここにおいて、環窒素原子及びヘテロ原子は任意に独立して1つ以上の(例えば、1、2又は3)窒素、酸素、硫黄及びスルホニル(例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル)から選択されるものを含み、ヘテロ環は任意に1つ以上(例えば、1、2、3又は4)の置換基によって置換されていてもよく、置換基は独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、S(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、OC(O)R15、SO2NR15R16、CONR15R16、NR15R16、NR15SO2R17、NR15COR16、NR15CO2R16、ヘテロアリール(特にピリミジニル)、C1−C6、又はC1−C4、又はC1−C2ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はペンタフルオロエチル)、C3−C8又はC5−C6シクロアルキル及びC1−C6、又はC1−C4、又はC1−C2アルキルから選択され、後者の2つは任意に独立して1つ以上の(例えば、1、2、3又は4)、シアノ、S(O)qR18、OR18、CO2R18、SO2NR18R19、CONR18R19及びNR18R19から選択される基で置換されていてもよい。
1つの具体的態様としては、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、環状の基としてO又はNR10a、を含む5−ないし6−員飽和ヘテロ環又はC1−C6、又はC1−C4、又はC1−C2アルキル基を表し、これらのアルキルは任意に1つ以上の(例えば、1、2、3又は4)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13、又は環状の基としてO、S(O)p、又はNR10bを含む、3−ないし8−又は5−ないし6−員飽和ヘテロ環から独立して選択される基であってもよい。
1つの具体的態様としては、R7及びR8はメチル又はエチルである。
1つの具体的態様としては、R7及びR8はエチルである。
他の具体的態様としては、R7及びR8は、それぞれ独立して水素、O又はNR10aを含む5−ないし6−員の飽和ヘテロ環、又は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13又はO、S(O)p又はNR10bを含む3−ないし8−又は5−ないし6−員の飽和ヘテロ環から独立して選択される1又は2の置換基によって任意に置換されていてもよいC1−C4アルキル基、である。
更なる具体的態様としては、R7及びR8は、それぞれ独立して、O又はNR10aを含む5−又は6−員の飽和ヘテロ環(例えば、テトラヒドロピラニル又はN−アセチルピペリジニル)、又は任意にOR12によって置換されていてもよいC1−C4アルキル基を表す。
1つの具体的態様としては、R7及びR8はメチル又はエチルである。
1つの具体的態様としては、R7及びR8はエチルである。
他の具体的態様としては、R7及びR8は、それぞれ独立して水素、O又はNR10aを含む5−ないし6−員の飽和ヘテロ環、又は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13又はO、S(O)p又はNR10bを含む3−ないし8−又は5−ないし6−員の飽和ヘテロ環から独立して選択される1又は2の置換基によって任意に置換されていてもよいC1−C4アルキル基、である。
更なる具体的態様としては、R7及びR8は、それぞれ独立して、O又はNR10aを含む5−又は6−員の飽和ヘテロ環(例えば、テトラヒドロピラニル又はN−アセチルピペリジニル)、又は任意にOR12によって置換されていてもよいC1−C4アルキル基を表す。
異なる具体的態様としては、R7及びR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環窒素原子および任意に1つ以上の更なる窒素、酸素、硫黄及びスルホニルから選択される、ヘテロ原子を含む、3ないし8員、特に4−ないし7−又は5−ないし6−員の飽和ヘテロ環を形成し、を含んでいてもよく、ヘテロ環は任意にハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、S(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、CONR15R16、NR15CO2R16、ヘテロアリール及びC1−C6、又はC1−C4、又はC1−C2アルキルの1つ以上(例えば、1、2、3又は4)から独立して任意に選択される置換基によって置換されていてもよく、該アルキル基は、シアノ、S(O)qR18、OR18、CO2R18、SO2NR18R19、CONR18R19又はNR18R19から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、3又は4)の置換基によって任意に置換されていてもよい。
更なる具体的態様としては、R7及びR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環窒素原子、及び任意に、窒素及び酸素から選択されるさらに1つのヘテロ原子を含む、4−ないし7−員の飽和へテロ環を形成し、ヘテロ環は、任意に1つ又は2つのS(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、CONR15R16、NR15CO2R16、ピリミジニル及びC1−C2アルキルから独立して選択される置換基によって置換され、アルキル基は、任意にOR18及びCO2R18から独立して選択される1つ又は2つの置換基から任意に置換されていてもよい。他の具体的態様としては、X1は>NCOR5であり、ここでR5は、NR7R8で置換されたメチルであり;及びR7及びR8は、独立して、メチル又はエチルから選択される。例えば、1つの具体的態様としては、R7及びR8はいずれもメチルである。他の具体的態様としては、R7及びR8はいずれもエチルである。
更なる具体的態様としては、R7及びR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環窒素原子、及び任意に、窒素及び酸素から選択されるさらに1つのヘテロ原子を含む、4−ないし7−員の飽和へテロ環を形成し、ヘテロ環は、任意に1つ又は2つのS(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、CONR15R16、NR15CO2R16、ピリミジニル及びC1−C2アルキルから独立して選択される置換基によって置換され、アルキル基は、任意にOR18及びCO2R18から独立して選択される1つ又は2つの置換基から任意に置換されていてもよい。他の具体的態様としては、X1は>NCOR5であり、ここでR5は、NR7R8で置換されたメチルであり;及びR7及びR8は、独立して、メチル又はエチルから選択される。例えば、1つの具体的態様としては、R7及びR8はいずれもメチルである。他の具体的態様としては、R7及びR8はいずれもエチルである。
本発明の他の具体的態様としては、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、ここで:
Z1はn−プロピレン又はn−ブチレンであり;
Y1はメチレン;
Aは
であり;
R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、X1、m及びnは前述のいかなるものであってもよい。
本発明の他の具体的態様としては、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、ここで:
Z1は、n−プロピレンであり;
Y1は、メチレンであり;
X1は、>NCOR5であり、ここでR5は、NR7R8で置換されたメチルであり;
R7及びR8は、独立して、メチル又はエチルであり;
Aは、上述の式(I−1)であり;
R1は、iPrであり、Rb及びRcは、水素原子であり、又はR1、Rb又はRcはメチルであり;
R3は、n−ブチル、メトキシエチル又はエトキシメチルであり;及び
m及びnは0である。
本発明の他の具体的態様としては、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、ここで:
Z1は、n−プロピレンであり;
Y1は、メチレンであり;
X1は、>NCOR5であり、ここでR5は、NR7R8で置換されたメチルであり;
R7及びR8は、独立してメチル又はエチルであり;
Aは、上述の式(I−1)であり;
R1は、iPrであり、Rb及びRcは水素原子であり;
R3は、エトキシエチルであり;及び
m及びnは、0である。
Z1はn−プロピレン又はn−ブチレンであり;
Y1はメチレン;
Aは
R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、X1、m及びnは前述のいかなるものであってもよい。
本発明の他の具体的態様としては、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、ここで:
Z1は、n−プロピレンであり;
Y1は、メチレンであり;
X1は、>NCOR5であり、ここでR5は、NR7R8で置換されたメチルであり;
R7及びR8は、独立して、メチル又はエチルであり;
Aは、上述の式(I−1)であり;
R1は、iPrであり、Rb及びRcは、水素原子であり、又はR1、Rb又はRcはメチルであり;
R3は、n−ブチル、メトキシエチル又はエトキシメチルであり;及び
m及びnは0である。
本発明の他の具体的態様としては、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、ここで:
Z1は、n−プロピレンであり;
Y1は、メチレンであり;
X1は、>NCOR5であり、ここでR5は、NR7R8で置換されたメチルであり;
R7及びR8は、独立してメチル又はエチルであり;
Aは、上述の式(I−1)であり;
R1は、iPrであり、Rb及びRcは水素原子であり;
R3は、エトキシエチルであり;及び
m及びnは、0である。
本発明の他の具体的態様としては、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、ここで:
Z1は、n−プロピレンであり;
Y1は、メチレンであり;
X1は、>NCOR5であり、ここでR5は、NR7R8で置換されたメチルであり;
R7及びR8は、独立してメチル又はエチルであり;
Aは、上述の式(I−1)であり;
R1、Rb及びRcは、メチルであり;
R3は、メトキシエチルであり;及び
m及びnは0である。
Z1は、n−プロピレンであり;
Y1は、メチレンであり;
X1は、>NCOR5であり、ここでR5は、NR7R8で置換されたメチルであり;
R7及びR8は、独立してメチル又はエチルであり;
Aは、上述の式(I−1)であり;
R1、Rb及びRcは、メチルであり;
R3は、メトキシエチルであり;及び
m及びnは0である。
本発明の化合物の例は、リストAから選択される化合物であり:
リストA:
メチル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル[4−({[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル][(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル{4−[([3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
リストA:
メチル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル[4−({[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル][(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル{4−[([3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル[3−({[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル][(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル{3−[([3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピロリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジエチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル][(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジエチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル[3−({[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル][(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル{3−[([3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピロリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジエチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル][(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジエチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](3−モルホリノプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル[4−({[({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}アミノ)カルボニル][3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
プロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
2−メトキシエチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
2−ヒドロキシエチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル[4−({[({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}アミノ)カルボニル][3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
プロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
2−メトキシエチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
2−ヒドロキシエチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−[4−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−[2−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−[4−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−[2−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]プロパノエート
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
イソプロピル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]プロパノエート
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
エチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロブタンカルボキシラート
エチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロブタンカルボキシラート
エチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロブタンカルボキシラート
エチル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
エチル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]ブタノエート
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
エチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロブタンカルボキシラート
エチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロブタンカルボキシラート
エチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロブタンカルボキシラート
エチル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
エチル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]ブタノエート
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトイル(メトミル(methoyl))フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
メチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロプロパンカルボキシラート
メチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロプロパンカルボキシラート
メチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロプロパンカルボキシラート
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
メチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロプロパンカルボキシラート
メチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロプロパンカルボキシラート
メチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロプロパンカルボキシラート
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
シクロブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
シクロペンチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−モルホリノアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
シクロペンチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−モルホリノアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド]メチル)フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−5−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{4−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ジメチルアミノ)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{3−(ピペリジン−1−イル)プロピル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−5−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{4−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ジメチルアミノ)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{3−(ピペリジン−1−イル)プロピル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{3−(ジメチルアミノ)プロピル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{4−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−[ジメチルアミノ]エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{4−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−[ジメチルアミノ]エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−[5−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−(3−{[1−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド]メチル}フェノキシ)アセテート、
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−[エチル(メチル)アミノ]アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−(3−{[1−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド]メチル}フェノキシ)アセテート、
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−[エチル(メチル)アミノ]アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート及び
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート及び
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
本発明の他の具体的態様としては、式(I)の化合物、それらについて上に定義した薬学的に許容可能な塩であって、リストAに記載した以外のいかなる化合物であってもよい。
本発明はさらに、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の、以下のいずれかの方法による製造方法を提供し:
(a)X1がNR5の基の場合、式(II)の化合物:
(II)
(ここで、Z1、R3、Ra及びmは式(I)で定義したとおりであり、L1は脱離基である。)
を式(III)の化合物:
(ここで、Y1、R1、R2、R5、A及びnは、式(I)で定義されたとおりである。)
と反応させ
;又は
本発明はさらに、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の、以下のいずれかの方法による製造方法を提供し:
(a)X1がNR5の基の場合、式(II)の化合物:
(ここで、Z1、R3、Ra及びmは式(I)で定義したとおりであり、L1は脱離基である。)
を式(III)の化合物:
と反応させ
;又は
(b)X1がNR5であり、Y1がC1−C6アルキレンである場合には、式(IV)の化合物:
(ここで、Ra、R3、R5、Z1及びmは、式(I)で定義したとおりである。)
を式(V)の化合物:
(ここで、R1、R2、A及びnは、式(I)で定義したとおりであり、Y2は結合又はC1−5アルキレン基である。)
と適切な還元剤存在下(例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)反応させ;又は
(c)X1がNR5である場合には、式(VI)の化合物:
(VI)
(ここで、X3はNR5であり、及びZ1、R3、R5、Ra及びmは、式(I)で定義したとおりである。)を式(VII)の化合物:
(ここで、Y1、R1、R2、A及びnは、式(I)に定義したとおりであり、L2は脱離基である。)
を反応させ;又は
(d)X1がNR5CO、NR5CONR6又はNR6CONR5である場合、式(IVA)の化合物:
(ここで、Ra、R3、Z1及びmは、式(I)との関係で定義され、R5bは式(I)との関係で定義されたR5又はR6である。)
を式(V)の化合物:
と適切な還元剤存在下(例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)反応させ;又は
(c)X1がNR5である場合には、式(VI)の化合物:
(ここで、X3はNR5であり、及びZ1、R3、R5、Ra及びmは、式(I)で定義したとおりである。)を式(VII)の化合物:
を反応させ;又は
(d)X1がNR5CO、NR5CONR6又はNR6CONR5である場合、式(IVA)の化合物:
を式(VIII)の化合物:
(ここで、L3は脱離基、例えばハロ、フェノキシ又は4−ニトロフェノキシであり、X2はCOが、それぞれCONR6又はCONR5であり、Y1、R1、R2、A及びnは、式(I)と関連して定義されている。);
と反応させ、又は
(e)X1がCONR5である場合、式(IX)の化合物:
(ここで、X4は、活性酸、例えば酸クロライドであり、Ra、R3、Z1及びmは、式(I)に定義したとおりである。)
を上に定義した式(III)の化合物と反応させ;又は
(f)X1が>N−COR5、又は>N−CONR5R5aである場合、式(I)の化合物(ここで、X1はNR5であり、R5は水素である。)を、式(X)又は式(XI)の化合物と反応させ:
L4−COR5 (X)
L4−CONR5R5a (XI)
(ここで、L4が、脱離基、例えばハロ、例えばクロロである場合、R5は式(I)と関連して定義される。);
その後、必要であれば、以下の工程:
得られた化合物を変換し、さらなる式(I)の化合物とし
いずれかの保護基を除去し
化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を行うことを含む。
と反応させ、又は
(e)X1がCONR5である場合、式(IX)の化合物:
を上に定義した式(III)の化合物と反応させ;又は
(f)X1が>N−COR5、又は>N−CONR5R5aである場合、式(I)の化合物(ここで、X1はNR5であり、R5は水素である。)を、式(X)又は式(XI)の化合物と反応させ:
L4−COR5 (X)
L4−CONR5R5a (XI)
(ここで、L4が、脱離基、例えばハロ、例えばクロロである場合、R5は式(I)と関連して定義される。);
その後、必要であれば、以下の工程:
得られた化合物を変換し、さらなる式(I)の化合物とし
いずれかの保護基を除去し
化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を行うことを含む。
上述の反応(a)及び(c)において、適切な脱離基L1及びL2は、ハロゲン原子、例えば臭素又は塩素であり、並びに活性アルコール、例えばメシラート又はトシラートである。反応は、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、1−メチル−2−ピロリジノン又はN、N−ジメチルホルムアミド中において、例えば0ないし150℃の範囲において簡便に行われる。反応は、塩基(例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム)の存在により適切に行われる。
工程(b)において、反応は、有機溶媒、例えば1−メチル−2−ピロリジノン、1,2−ジクロロエタン又はテトラヒドロフラン中において、例えば0ないし100℃の範囲において簡便に行われる。
工程(b)において、反応は、有機溶媒、例えば1−メチル−2−ピロリジノン、1,2−ジクロロエタン又はテトラヒドロフラン中において、例えば0ないし100℃の範囲において簡便に行われる。
式(B)の化合物は、式(A)の化合物のニトロ化によって製造される。適切なニトロ化剤として、硝酸がある。反応は、適切に有機溶媒、例えば有機酸、例えばプロピオン酸によって行われる。反応は、昇温して行われ、例えば室温ないし150℃において行われる。
式(C)の化合物は、式(B)の化合物を塩化チオニル及びDMFの混合物を用いて反応させることにより塩化アリールを得、続いてこれをアミノアルカノールと反応させて製造される。塩素化は、溶媒、例えばジクロロメタン中において、好ましくは昇温下で適切に行われる。塩化物のアミノアルカノールへの反応は、塩基、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基の存在下、例えばジクロロメタン中、0ないし40℃の範囲において行われる。
式(C)の化合物は、式(B)の化合物を塩化チオニル及びDMFの混合物を用いて反応させることにより塩化アリールを得、続いてこれをアミノアルカノールと反応させて製造される。塩素化は、溶媒、例えばジクロロメタン中において、好ましくは昇温下で適切に行われる。塩化物のアミノアルカノールへの反応は、塩基、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基の存在下、例えばジクロロメタン中、0ないし40℃の範囲において行われる。
式(D)の化合物は、末端ヒドロキシに適切な保護基を付加することにより、製造される。これは、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」(Theodora Green著(出版社:John Wiley & Sons))に概説されている通常の化学を用いて行われる。適切な保護基Pは、例えば、アルカノイル基;例えばアセチル、アロイル基;例えばベンゾイル、又はアリールメチル基;例えばベンジル、又はシリル基;例えばtert−ブチル(ジメチル)シリルがある。
また式(D)の化合物は、上述と同じ条件により、保護アミノアルカノールを式(B)の化合物に付加することにより製造される。
式(D)の化合物は、続いて還元により式(E)の化合物を与える。適切な還元剤としては、例えば適切な溶媒;例えば酢酸中で用いる鉄粉、又は適切な触媒;例えば15%の塩化ニッケル存在下、メタノール中で用いる水素化ホウ素ナトリウムがあり、或いは水素化反応がある。適切な水素化条件は、水素ガスを用い、昇圧下、例えば2−5Bar下、適切な触媒、例えば1%白金‐炭素触媒存在下により行われる。反応は室温で適切に行われる。
続いて式(E)の化合物は、環化により式(F)の化合物を与える。適切な環化条件は、酸クロライドを用い、塩基、例えばトリエチルアミン存在下、適切な溶媒、例えばN−メチルピロリジノン中、又はカップリング試薬O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートプルム(HATU)の存在下、酸中、適切な溶媒、例えば、N−メチルピロリジン中、塩基、例えばトリエチルアミン存在下行われる。あるいは、式(F)の化合物は、オルトエステルとの反応による環化により、適切な溶媒、例えば、N−メチルピロリジノン中、適切な触媒、例えば、10mol%のトルエンスルホン酸(toluensulphuric acid)存在下で得られる。反応は、適切に昇温して行われ、例えば、30−150℃の範囲で行われる。
式(F)の化合物は、式(G)の化合物の化合物との反応により、酸化剤、例えばを用いてメタ−クロロペルオキシ安息香酸又は過酸化水素を用いて得られる。反応は、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン又はエタノール中、低温、例えば、−10℃ないし室温の範囲において行われる。
また式(D)の化合物は、上述と同じ条件により、保護アミノアルカノールを式(B)の化合物に付加することにより製造される。
式(D)の化合物は、続いて還元により式(E)の化合物を与える。適切な還元剤としては、例えば適切な溶媒;例えば酢酸中で用いる鉄粉、又は適切な触媒;例えば15%の塩化ニッケル存在下、メタノール中で用いる水素化ホウ素ナトリウムがあり、或いは水素化反応がある。適切な水素化条件は、水素ガスを用い、昇圧下、例えば2−5Bar下、適切な触媒、例えば1%白金‐炭素触媒存在下により行われる。反応は室温で適切に行われる。
続いて式(E)の化合物は、環化により式(F)の化合物を与える。適切な環化条件は、酸クロライドを用い、塩基、例えばトリエチルアミン存在下、適切な溶媒、例えばN−メチルピロリジノン中、又はカップリング試薬O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートプルム(HATU)の存在下、酸中、適切な溶媒、例えば、N−メチルピロリジン中、塩基、例えばトリエチルアミン存在下行われる。あるいは、式(F)の化合物は、オルトエステルとの反応による環化により、適切な溶媒、例えば、N−メチルピロリジノン中、適切な触媒、例えば、10mol%のトルエンスルホン酸(toluensulphuric acid)存在下で得られる。反応は、適切に昇温して行われ、例えば、30−150℃の範囲で行われる。
式(F)の化合物は、式(G)の化合物の化合物との反応により、酸化剤、例えばを用いてメタ−クロロペルオキシ安息香酸又は過酸化水素を用いて得られる。反応は、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン又はエタノール中、低温、例えば、−10℃ないし室温の範囲において行われる。
続いて、式(G)の化合物は、p−塩化トルエンスルホニル及びアンモニア水を用いて式(H)の化合物に変換される。反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン存在下、適切に行われる。温度は、0−40℃の範囲で、室温において適切に行われる。
式(H)の化合物の結果物の脱保護により、式(J)の化合物が得られる。上述の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に異なる。それゆえ、例えば、アシル基;例えばアルカノイル、又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、適切な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物;例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いて、加水分解により適切に脱保護される。あるいは、ベンジル基は例えば、パラジウム−炭素のような触媒を用いて水素化により除去できる。
続いて、式(J)の生成物から、式(II)の化合物への変換は、ハロ;例えばクロロ又はブロモ、のような適切な脱離基を用いて、又は活性アルコール;例えばメシラート又はトシラートを用いて行われる。例えば、塩化物は、塩化チオニルを用いて式(J)の化合物を、好ましくはジクロロメタンのような溶媒を用いて、20−40℃において反応させることにより、得られる。
式(H)の化合物の結果物の脱保護により、式(J)の化合物が得られる。上述の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に異なる。それゆえ、例えば、アシル基;例えばアルカノイル、又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、適切な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物;例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いて、加水分解により適切に脱保護される。あるいは、ベンジル基は例えば、パラジウム−炭素のような触媒を用いて水素化により除去できる。
続いて、式(J)の生成物から、式(II)の化合物への変換は、ハロ;例えばクロロ又はブロモ、のような適切な脱離基を用いて、又は活性アルコール;例えばメシラート又はトシラートを用いて行われる。例えば、塩化物は、塩化チオニルを用いて式(J)の化合物を、好ましくはジクロロメタンのような溶媒を用いて、20−40℃において反応させることにより、得られる。
式(IV)及び(IVA)の化合物は、スキームBと類似の経路によって製造され、
ここで、Ra、m、R3及びZ1は式(I)との関連で定義され、R5bは式(IVA)との関連で定義され、及びP1はアミノ保護基である。
式(K)又は(L)の化合物は、式(B)の化合物を塩化チオニル及びDMFの混合物と反応させることにより塩化アリールを得、これを続いてジアミノアルカン又はその保護体に置換することにより製造される。塩素化は、ジクロロメタン溶媒中において、好ましくは昇温して、適切に行われる。
ジアミノアルカン又はその保護体による塩化物の置換は、塩基、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基の存在下、ジクロロメタンのような有機溶媒中において、0ないし40℃の範囲において適切に行われる。
ジアミノアルカンが用いられる場合には、式(K)の化合物を調製し、続いて通常の方法を用いてこれを保護し、式(L)の化合物を得る。
適切な保護基P1としては、例えば、アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル)、アリールメトキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)が用いられる。あるいは、1級アミンの適切な保護基としては、例えばフタロイルがある。
式(L)の生成物の還元は、上述した式(D)の化合物の還元に用いたのと類似の条件により行われ、式(M)の化合物を生成する。式(M)の化合物は順に、上述した式(E)の化合物の環化条件と類似の条件を用いて式(N)の化合物に環化され、上述した式(F)の化合物の酸化と類似の条件により式(Q)の化合物へ酸化され、その生成物は、例えば式(H)の化合物の製造と類似の方法を用いて、p−塩化トルエンスルホン酸及びアンモニア水と反応させることにより、式(S)の化合物を与える。
ジアミノアルカン又はその保護体による塩化物の置換は、塩基、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基の存在下、ジクロロメタンのような有機溶媒中において、0ないし40℃の範囲において適切に行われる。
ジアミノアルカンが用いられる場合には、式(K)の化合物を調製し、続いて通常の方法を用いてこれを保護し、式(L)の化合物を得る。
適切な保護基P1としては、例えば、アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル)、アリールメトキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)が用いられる。あるいは、1級アミンの適切な保護基としては、例えばフタロイルがある。
式(L)の生成物の還元は、上述した式(D)の化合物の還元に用いたのと類似の条件により行われ、式(M)の化合物を生成する。式(M)の化合物は順に、上述した式(E)の化合物の環化条件と類似の条件を用いて式(N)の化合物に環化され、上述した式(F)の化合物の酸化と類似の条件により式(Q)の化合物へ酸化され、その生成物は、例えば式(H)の化合物の製造と類似の方法を用いて、p−塩化トルエンスルホン酸及びアンモニア水と反応させることにより、式(S)の化合物を与える。
式(S)の化合物の脱保護により式(IV)の化合物を得る。上述の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に異なる。それゆえ、例えば、アルコキシカルボニル基は、例えば水酸化アルカリ金属(例えばリチウム又は水酸化ナトリウム)のような適切な塩基を用いて加水分解により除去される。あるいは、例えばt−ブトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基は、塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸のような適当な酸を用いて除去され、及び、例えばベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニル基は、パラジウム−炭素のような触媒による水素化により、又はトリス(トリフルオロ)ボランのようなルイス酸による処置により除去される。フタロイル保護基は、ジメチルアミノプロピルアミンのようなアルキルアミン又はヒドラジンによる処置により除去される。
スキームBにおいて適切なものは、R5が水素の場合であり、例えば式(IV)の化合物を式(I)の化合物に一度変換してから、その後に異なるR5に変換してもよい。
式(VI)の化合物においてX3がNR5であるものは、式(II)の化合物を式(XI)の化合物:
R5NH2 (XI)
と反応させることにより製造され、そのカップリング条件は、上述の反応(a)及び(c)と類似である。
式(I)の化合物は、通常の方法を用いて他の式(I)の化合物に変換される。例えば、上述の工程(h)において、R5が水素である化合物は、式(X)の化合物:
L4−COR5 (X)
(L4はハロ、例えばクロロのような脱離基であり、R5は、式(I)との関係において定義されている。)
と反応させ得る。反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及び/又はジクロロメタンのような有機溶媒中において、任意にトリエチルアミンのような塩基の存在下、適切に行われる。温度は0ないし150℃の範囲において適切に設定される。
同様に、工程(d)における式(I)の化合物の酸化は、通常の条件下、例えばジクロロメタン又はエタノールのような有機溶媒中、例えば0−40℃の範囲においてメタ−クロロペルオキシ安息香酸又は過酸化水素のような酸化剤と反応させて行われる。
スキームBにおいて適切なものは、R5が水素の場合であり、例えば式(IV)の化合物を式(I)の化合物に一度変換してから、その後に異なるR5に変換してもよい。
式(VI)の化合物においてX3がNR5であるものは、式(II)の化合物を式(XI)の化合物:
R5NH2 (XI)
と反応させることにより製造され、そのカップリング条件は、上述の反応(a)及び(c)と類似である。
式(I)の化合物は、通常の方法を用いて他の式(I)の化合物に変換される。例えば、上述の工程(h)において、R5が水素である化合物は、式(X)の化合物:
L4−COR5 (X)
(L4はハロ、例えばクロロのような脱離基であり、R5は、式(I)との関係において定義されている。)
と反応させ得る。反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及び/又はジクロロメタンのような有機溶媒中において、任意にトリエチルアミンのような塩基の存在下、適切に行われる。温度は0ないし150℃の範囲において適切に設定される。
同様に、工程(d)における式(I)の化合物の酸化は、通常の条件下、例えばジクロロメタン又はエタノールのような有機溶媒中、例えば0−40℃の範囲においてメタ−クロロペルオキシ安息香酸又は過酸化水素のような酸化剤と反応させて行われる。
上述の式(IX)の化合物において、X4が活性酸、例えば酸クロライドであるものは、スキームCにおいて説明したとおりに適切に製造される。
ここで、Ra、m、R3及びZ1は、式(I)との関連で定義され、Rxは、アルキル、例えばメチル又はエチル、又はエステル保護基である。
スキームCにおいて用いられる条件は全般に、スキームBにおける工程において用いられたものと同様である。
式Yの化合物は、リチウム又は水酸化ナトリウムのような塩基を用いて、テトラヒドロフラン又はメタノール及び水のような適切な溶媒中において、式Zの化合物に変換される。
あるいは、エステルは、HCl水溶液のような酸性条件下、好ましくは昇温下で加水分解される。式(IX)の化合物は、塩化物、例えば塩化チオニルのような試薬を用いてアシルハライドに活性化され、続いて、式(III)の化合物と反応させることにより式(Z)の化合物から製造される。酸クロライドは、例えば、無溶媒又はジクロロメタンのような有機溶媒中で、0ないし80℃の範囲において簡便に製造される。続いて活性酸は、トラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、0ないし80℃の範囲において、式(III)の化合物と処理される。あるいは、酸は、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬を用いて活性化される。
式(I)の化合物において、X1がNR5であり、R5が水素である場合、R5が−COCH2NR7R8である対応する式(I)の化合物への変換は、クロロ塩化アセチルとの反応に続き、式R7R8NHのアミンにおいて、R7及びR8が上に定義したものであるものとの反応により行われる。第1段階は、クロロホルム、ジクロロメタン又はアセトニトリル中、1当量のクロロ塩化アセチルを用いて適切に行われる。温度は、0ないし50℃の範囲で適切に行われる。第2段階は、ジクロロメタン又はアセトニトリルのような有機溶媒中において、過量のアミンR7R8NHを用いて適切に行われる。温度は0℃ないし100℃の範囲で適切に行われる。
式(I)の化合物において、X1がNR5であり、R5が水素であるものは、式(XX)の化合物:
L10−R5 (XX)
(ここでL10はハロ、例えばクロロのような脱離基であり、R5は上に定義したものである。)
を用いて、R5が、任意にNR7R8によって置換されていてもよいC1−C6アルキル(例えば、プロピル)である、対応する式(I)の化合物に変換することにより行われる。反応は、ジメチルホルムアルデヒド又はアセトニトリルのような有機溶媒中、好ましくは1当量の式(XX)の化合物を用いて、任意にトリエチルアミンのような塩基及びヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下、適切に行われる。温度は0℃ないし100℃の範囲で適切に行われる。
式Yの化合物は、リチウム又は水酸化ナトリウムのような塩基を用いて、テトラヒドロフラン又はメタノール及び水のような適切な溶媒中において、式Zの化合物に変換される。
あるいは、エステルは、HCl水溶液のような酸性条件下、好ましくは昇温下で加水分解される。式(IX)の化合物は、塩化物、例えば塩化チオニルのような試薬を用いてアシルハライドに活性化され、続いて、式(III)の化合物と反応させることにより式(Z)の化合物から製造される。酸クロライドは、例えば、無溶媒又はジクロロメタンのような有機溶媒中で、0ないし80℃の範囲において簡便に製造される。続いて活性酸は、トラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、0ないし80℃の範囲において、式(III)の化合物と処理される。あるいは、酸は、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬を用いて活性化される。
式(I)の化合物において、X1がNR5であり、R5が水素である場合、R5が−COCH2NR7R8である対応する式(I)の化合物への変換は、クロロ塩化アセチルとの反応に続き、式R7R8NHのアミンにおいて、R7及びR8が上に定義したものであるものとの反応により行われる。第1段階は、クロロホルム、ジクロロメタン又はアセトニトリル中、1当量のクロロ塩化アセチルを用いて適切に行われる。温度は、0ないし50℃の範囲で適切に行われる。第2段階は、ジクロロメタン又はアセトニトリルのような有機溶媒中において、過量のアミンR7R8NHを用いて適切に行われる。温度は0℃ないし100℃の範囲で適切に行われる。
式(I)の化合物において、X1がNR5であり、R5が水素であるものは、式(XX)の化合物:
L10−R5 (XX)
(ここでL10はハロ、例えばクロロのような脱離基であり、R5は上に定義したものである。)
を用いて、R5が、任意にNR7R8によって置換されていてもよいC1−C6アルキル(例えば、プロピル)である、対応する式(I)の化合物に変換することにより行われる。反応は、ジメチルホルムアルデヒド又はアセトニトリルのような有機溶媒中、好ましくは1当量の式(XX)の化合物を用いて、任意にトリエチルアミンのような塩基及びヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下、適切に行われる。温度は0℃ないし100℃の範囲で適切に行われる。
式(I)の化合物において、X1がNR5であり、R5がNR7R8によって置換されたC1−C6アルキル(例えば、プロピル)であるものは、式(XII)の化合物:
(ここで、L5は脱離基、例えばクロロ又はメシラートであり、m、Ra、R1、n、R2、R3、A、Z1及びY1は、上に定義したとおりである。)
と、式(XXI)のアミン、R7R8NH(ここでR7及びR8は上述したもの)と反応させることにより製造される。
反応は、過量のR7R8NHを用い、DMF又はジオキサンのような有機溶媒中において、温度は例えば40℃ないし150℃の範囲で行われる。ヨウ化ナトリウムを添加物として反応に用いてもよい。
と、式(XXI)のアミン、R7R8NH(ここでR7及びR8は上述したもの)と反応させることにより製造される。
反応は、過量のR7R8NHを用い、DMF又はジオキサンのような有機溶媒中において、温度は例えば40℃ないし150℃の範囲で行われる。ヨウ化ナトリウムを添加物として反応に用いてもよい。
式(XII)の化合物は、対応する式(XIII)の化合物:
から製造され、該アルコールは、通常の方法、例えば、塩化チオニルとDCMのような適切な溶媒中、20−100℃の範囲において反応させることにより脱離基に変換される。
式(XIII)の化合物は、スキームAの経路及び化学を用いて行われる。
式(III)、(V)、(VII)、(VIII)、A、(X)、(XI)、(XX)及び(XXI)の化合物は、公知化合物であるか、又は通常の公知化合物から製造される。
本発明の特定の官能基、例えばヒドロキシル又はアミノは製造工程の試薬中において保護基によって保護されなければならないことは、当該分野の熟練には理解されるであろう。それゆえ、式(I)の化合物の製造は、適当な段階において、1つ以上の保護基を除去することが関わる。
官能基の保護及び脱保護は、「Protective Groups in Organic Chemistry」(J.W.F. McOmie編、Plenum Press出版(1973))及び「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)」(T.W. Greene 及びP.G.M. Wuts、Wiley−Interscience出版(1999))に記載されている。
式(XIII)の化合物は、スキームAの経路及び化学を用いて行われる。
式(III)、(V)、(VII)、(VIII)、A、(X)、(XI)、(XX)及び(XXI)の化合物は、公知化合物であるか、又は通常の公知化合物から製造される。
本発明の特定の官能基、例えばヒドロキシル又はアミノは製造工程の試薬中において保護基によって保護されなければならないことは、当該分野の熟練には理解されるであろう。それゆえ、式(I)の化合物の製造は、適当な段階において、1つ以上の保護基を除去することが関わる。
官能基の保護及び脱保護は、「Protective Groups in Organic Chemistry」(J.W.F. McOmie編、Plenum Press出版(1973))及び「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)」(T.W. Greene 及びP.G.M. Wuts、Wiley−Interscience出版(1999))に記載されている。
本発明の他の具体的態様としては、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の合成のために用いられる、式(I’)の中間体化合物:
(式中、Z1、Y1、Ra、Rb、Rc、R2、R3、m及びnは、請求項1に記載され;及びR1’は、水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、又は酸素原子を含む3ないし8員飽和ヘテロ環基であり、ここで、R1’は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル及びC1−C3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。)
が提供される。
上述の式(I)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩に変換され、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、オキサロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩がある。好ましくは、ジメタンスルホン酸、モノサッカリン、ジサッカリン、ジ−1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(ジキシナホ酸塩)、ジ−ベンゼンスルホン酸(ジ−べジル酸塩)、マンデル酸及びフマル酸の塩がある。
式(I)の化合物は、立体異性体の形態で存在してもよい。本発明の式(I)の化合物の範囲は、幾何異性体及び光学異性体(アトロプ異性体を含む)及びそれらのラセミ体を含む混合物の使用にも及ぶことは理解されるであろう。互変異性体及びそれらの混合物の使用は本発明の一側面を形成する。純粋なエナンチオマーであることが特に望ましい。
が提供される。
上述の式(I)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩に変換され、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、オキサロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩がある。好ましくは、ジメタンスルホン酸、モノサッカリン、ジサッカリン、ジ−1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(ジキシナホ酸塩)、ジ−ベンゼンスルホン酸(ジ−べジル酸塩)、マンデル酸及びフマル酸の塩がある。
式(I)の化合物は、立体異性体の形態で存在してもよい。本発明の式(I)の化合物の範囲は、幾何異性体及び光学異性体(アトロプ異性体を含む)及びそれらのラセミ体を含む混合物の使用にも及ぶことは理解されるであろう。互変異性体及びそれらの混合物の使用は本発明の一側面を形成する。純粋なエナンチオマーであることが特に望ましい。
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬としての活性を有し、特にtoll様受容体(特にTLR7)修飾因子活性を有し、免疫−修飾因子効果を有すると考えられ、それゆえ、異常免疫応答(例えば、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患)及び免疫応答の活性化が必要となる、種々の感染及び癌の治療及び予防剤として有用である。
また、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩はワクチンアジュバントとしても有用である。例えば、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩は、ヒトを含む哺乳類の下記の病態または疾患の治療のために投与される:
1. 呼吸器官:以下を含む閉塞性気道疾患:例えば、喘息、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含む)及びハウスダスト誘発性喘息、間欠性及び持続性の両方の、及びすべての重症性について、及び他の原因による気道過敏症;慢性閉塞性肺疾患(COPD);気管支炎、感染症及び好酸球性気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺及び関連疾患;過敏性肺炎;肺線維症、特発性繊維化性肺胞炎、突発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍薬療法による線維症の合併症及び慢性感染があり,結核及びアスペルギルス症及び他の真菌感染を含む;肺移植による合併症;肺脈管構造における脈管炎疾患及び血栓疾患、及び肺性高血圧症;気道における炎症および分泌疾患による慢性の咳の治療における鎮咳活性、及び医原性の咳;薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎;神経性鼻炎を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎(花粉熱);経鼻ポリープ症;アデノウイルス感染による通常の風邪、及び呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)感染を含む、急性ウイルス感染;
また、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩はワクチンアジュバントとしても有用である。例えば、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩は、ヒトを含む哺乳類の下記の病態または疾患の治療のために投与される:
1. 呼吸器官:以下を含む閉塞性気道疾患:例えば、喘息、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含む)及びハウスダスト誘発性喘息、間欠性及び持続性の両方の、及びすべての重症性について、及び他の原因による気道過敏症;慢性閉塞性肺疾患(COPD);気管支炎、感染症及び好酸球性気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺及び関連疾患;過敏性肺炎;肺線維症、特発性繊維化性肺胞炎、突発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍薬療法による線維症の合併症及び慢性感染があり,結核及びアスペルギルス症及び他の真菌感染を含む;肺移植による合併症;肺脈管構造における脈管炎疾患及び血栓疾患、及び肺性高血圧症;気道における炎症および分泌疾患による慢性の咳の治療における鎮咳活性、及び医原性の咳;薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎;神経性鼻炎を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎(花粉熱);経鼻ポリープ症;アデノウイルス感染による通常の風邪、及び呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)感染を含む、急性ウイルス感染;
2. 皮膚:乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は他の湿疹皮膚炎及び遅延型過敏反応;植物性及び光線皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、日光性角化症、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬,壊疽性膿皮症、皮膚サルコイドーシス、円盤状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚性好酸球増加症s、円形脱毛症、壮年性脱毛症、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、紅斑多形;蜂窩織炎、感染性及び非感染性;脂肪織炎;血管腫;前癌性皮膚病変;基底細胞癌、例えば、表在性基底細胞癌、結節性基底細胞癌及びボーエン病;皮膚性リンパ腫、非−メラノーマ皮膚癌及び他の形成異常病変;固定薬疹を含む薬剤誘導性疾患、ケロイドを含む皮膚瘢痕(skin scarring);ウイルス感染を含む皮膚感染;及び日光による皮膚障害を含む化粧品の影響;
3. 目:眼瞼炎;通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部及び後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;自己免疫、網膜に影響する退行性又は炎症性疾患;交感性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス、菌類、及びバクテリアを含む感染症;
4. 泌尿生殖器:間質性及び糸球体を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性及び慢性(間質性)膀胱炎及びハナー潰瘍を含む膀胱炎;急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎;外陰部膣炎;ペイロニー病;***機能障害(男性及び女性);
5. 同種移植拒絶反応:腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚又は角膜の移植後又は輸血後の急性及び慢性拒絶反応;又は慢性移植片対宿主疾患;
3. 目:眼瞼炎;通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部及び後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;自己免疫、網膜に影響する退行性又は炎症性疾患;交感性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス、菌類、及びバクテリアを含む感染症;
4. 泌尿生殖器:間質性及び糸球体を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性及び慢性(間質性)膀胱炎及びハナー潰瘍を含む膀胱炎;急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎;外陰部膣炎;ペイロニー病;***機能障害(男性及び女性);
5. 同種移植拒絶反応:腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚又は角膜の移植後又は輸血後の急性及び慢性拒絶反応;又は慢性移植片対宿主疾患;
6. 他の自働免疫及びアレルギー性疾患、例えば、関節リウマチ、関節炎、過敏性大腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス疾患、アジソン病、糖尿病、突発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE疾患、抗リン脂質疾患及びセザリー症候群;
7. 腫瘍:前立腺、***、肺、卵巣、膵臓、大腸及び結腸、胃、皮膚及び脳の腫瘍、骨髄に影響する悪性腫瘍(白血病を含む)及びリンパ増殖系、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫のような通常の癌治療;転移性疾患及び癌の再発の予防及び治療、及び傍腫瘍性症候群;及び
8. 感染症:性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、肝炎B、肝炎C、単純ヘルペスウイルス,伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘・帯状疱疹
ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ−インフルエンザのようなウイルス性疾患;結核及びマイコバクテリウムアビウム、ハンセン病のようなバクテリア感染疾患;他の感染症、例えば、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスティスカリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染及びリーシュマニア症のような細菌感染疾患。
7. 腫瘍:前立腺、***、肺、卵巣、膵臓、大腸及び結腸、胃、皮膚及び脳の腫瘍、骨髄に影響する悪性腫瘍(白血病を含む)及びリンパ増殖系、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫のような通常の癌治療;転移性疾患及び癌の再発の予防及び治療、及び傍腫瘍性症候群;及び
8. 感染症:性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、肝炎B、肝炎C、単純ヘルペスウイルス,伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘・帯状疱疹
ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ−インフルエンザのようなウイルス性疾患;結核及びマイコバクテリウムアビウム、ハンセン病のようなバクテリア感染疾患;他の感染症、例えば、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスティスカリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染及びリーシュマニア症のような細菌感染疾患。
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、アンテドラッグ(antedrug)特性を有する。アンテドラッグとは、全身循環に入る際に、速やかに***されるより低活性な変化体へと生体内変換を受けるようにデザインされた活性な合成誘導体と定義されていて、全身性の副作用が最小限にされる。それゆえ、投与においては、本発明の化合物は、酵素的に急速に分解され、分解産物を生成し、実質的に医学的効果の少ないものが生成される。本明細書において定義される医学的効果とは、本発明化合物の薬理学的活性、特にインターフェロン誘導の、IL4/IL5生成の活性化及び/又は抑制作用を意味する。
分解産物の医学的効果は、好ましくは10倍、より好ましくは100倍、本発明化合物(すなわち親化合物)よりも小さい。
薬理学的効果は、当該分野において知られた方法により測定され、好ましくはインビトロ評価方法、例えば市販のELISAキット又は本明細書の実施例7に記載している生物学的アッセイにより行われる。
さらに、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、ここで、R1が分岐アルキル、iPr、又はRb及びRcがメチルであるものが良好な化学安定性を示した。
それゆえ本発明は、上述に定義した式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、これらは治療において用いられる。
更なる側面として、本発明は上述に定義した式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の、治療のための薬物の製造における使用である。
分解産物の医学的効果は、好ましくは10倍、より好ましくは100倍、本発明化合物(すなわち親化合物)よりも小さい。
薬理学的効果は、当該分野において知られた方法により測定され、好ましくはインビトロ評価方法、例えば市販のELISAキット又は本明細書の実施例7に記載している生物学的アッセイにより行われる。
さらに、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、ここで、R1が分岐アルキル、iPr、又はRb及びRcがメチルであるものが良好な化学安定性を示した。
それゆえ本発明は、上述に定義した式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、これらは治療において用いられる。
更なる側面として、本発明は上述に定義した式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の、治療のための薬物の製造における使用である。
本明細書の文脈において、用語「治療」は、明確に反対を示さない限り「予防」をも含む。用語「治療の(Therapeutic)」及び「治療学的(Therapeutically)」は、同様に解釈される。
予防は、以前に症状の発現のあった患者において、特に治療に関連すること、又は疾患又は病態のリスクが高まっている疑義のある者に対して期待される。特定の疾患又は病態が進行しているおそれのある患者は、一般に、疾患又は病態の家族性病歴を有するもの、又は遺伝子検査又はスクリーニングにより疾患又は病態が進行するであろうとのことが特に疑われる者を含む。
特に、本発明化合物は、上にリストした、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、癌、肝炎B、肝炎C、HIV、HPV、バクテリア感染又は皮膚状態(例えば、アトピー性皮膚炎、日光性角化症、前癌性皮膚病変又は皮膚のウイルス感染症)の治療に用いられる。化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩も、ワクチンのアジュバントとして有用である。
上述した抗癌治療は、単独の治療として、又は本発明化合物に加え、通常の外科又は放射線治療又は化学療法をも包含する。そのような化学療法は、以下の1つ以上のカテゴリーの抗癌剤である:
予防は、以前に症状の発現のあった患者において、特に治療に関連すること、又は疾患又は病態のリスクが高まっている疑義のある者に対して期待される。特定の疾患又は病態が進行しているおそれのある患者は、一般に、疾患又は病態の家族性病歴を有するもの、又は遺伝子検査又はスクリーニングにより疾患又は病態が進行するであろうとのことが特に疑われる者を含む。
特に、本発明化合物は、上にリストした、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、癌、肝炎B、肝炎C、HIV、HPV、バクテリア感染又は皮膚状態(例えば、アトピー性皮膚炎、日光性角化症、前癌性皮膚病変又は皮膚のウイルス感染症)の治療に用いられる。化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩も、ワクチンのアジュバントとして有用である。
上述した抗癌治療は、単独の治療として、又は本発明化合物に加え、通常の外科又は放射線治療又は化学療法をも包含する。そのような化学療法は、以下の1つ以上のカテゴリーの抗癌剤である:
(i) 腫瘍の治療に用いられる他の抗増殖性/抗悪性腫瘍薬及びそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾールアミド及びニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン及び葉酸代謝拮抗薬、例えば、フルオロピリミジン、例えば、5−フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア又はパクリタキセル);抗癌性抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシン);有糸***阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン及びタキソイド系、例えばタキソール及びタキソテール及びポロキナーゼ阻害剤);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド,アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン);
(ii) 細胞***停止剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及びシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、メゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール及びエキセメスタン)及び5α−還元酵素阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii) 抗侵襲剤(例えば、c−Srcキナーゼファミリー阻害剤、例えば4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際公開公報第01/94341号公報)及びN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ、BMS−354825;J. Med. Chem.、2004、47、6658−6661)、及びメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤又はへパラナーゼの抗体);
(ii) 細胞***停止剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及びシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、メゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール及びエキセメスタン)及び5α−還元酵素阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii) 抗侵襲剤(例えば、c−Srcキナーゼファミリー阻害剤、例えば4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際公開公報第01/94341号公報)及びN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ、BMS−354825;J. Med. Chem.、2004、47、6658−6661)、及びメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤又はへパラナーゼの抗体);
(iv) 成長因子受容体阻害剤:例えば、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体の阻害剤(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(登録商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス、C225]及び成長因子又は成長因子受容体抗体(Sternら、 Critical reviews in oncology/haematology、2005、Vol. 54、pp11−29));またそのような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリー阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ、肝細胞成長因子ファミリー阻害剤、血小板成長因子ファミリー阻害剤、例えば、イマチニブ、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、Ras/Rafシグナル阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43−9006))、MEK 及び/又はAKTキナーゼの細胞シグナル阻害剤、肝細胞成長因子ファミリー阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン−様成長因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528及びAX39459)及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、CDK2及び/又はCDK4阻害剤;
(v) 抗血管新生剤、例えば、血管性内皮成長因子の影響を阻害する薬剤[たとえば、抗血管性内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))及びVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;国際公開第01/32651号公報実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際公開第00/47212号公報実施例240)、バタラニブ(PTK787;国際公開第98/35985号公報)及びSU11248(スニチニブ;国際公開第01/60814号公報)、国際特許出願の国際公開第97/22596号公報、国際公開第97/30035号公報、国際公開第97/32856号公報及び国際公開第98/13354号公報に公開された化合物及び他の作用機序によって作用する化合物(例えば、リノミド:インテグリンαVβ3機能阻害剤及びアンギオスタチン阻害剤)];
(v) 抗血管新生剤、例えば、血管性内皮成長因子の影響を阻害する薬剤[たとえば、抗血管性内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))及びVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;国際公開第01/32651号公報実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際公開第00/47212号公報実施例240)、バタラニブ(PTK787;国際公開第98/35985号公報)及びSU11248(スニチニブ;国際公開第01/60814号公報)、国際特許出願の国際公開第97/22596号公報、国際公開第97/30035号公報、国際公開第97/32856号公報及び国際公開第98/13354号公報に公開された化合物及び他の作用機序によって作用する化合物(例えば、リノミド:インテグリンαVβ3機能阻害剤及びアンギオスタチン阻害剤)];
(vi) 血管傷害剤、例えば、コンブレタスタチンA4及び国際特許出願の国際公開第号公報99/02166、国際公開第号公報00/40529、国際公開第号公報00/41669、国際公開第号公報01/92224、国際公開第号公報02/04434及び国際公開第号公報02/08213;
(vii) 上述した標的のアンチセンス治療剤、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンス;
(viii) 遺伝子治療アプローチは、例えば、異常遺伝子を置換するアプローチ、例えば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)
アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又はバクテリアニトロ還元酵素を用いたアプローチ、及び患者の化学療法又は放射線療法に対する耐性、例えば、多剤耐性遺伝子療法に対する耐性を増加させるアプローチがあり;及び
(ix) 免疫療法アプローチ、例えば、生体外及びインビボにおける患者の癌細胞の免疫原性を高めるアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子をトランスフェクトするアプローチ、T細胞アネルジーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞、例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞を用いるアプローチ,サイトカインをトランスフェクトさせた癌細胞株を用いるアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む。
(vii) 上述した標的のアンチセンス治療剤、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンス;
(viii) 遺伝子治療アプローチは、例えば、異常遺伝子を置換するアプローチ、例えば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)
アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又はバクテリアニトロ還元酵素を用いたアプローチ、及び患者の化学療法又は放射線療法に対する耐性、例えば、多剤耐性遺伝子療法に対する耐性を増加させるアプローチがあり;及び
(ix) 免疫療法アプローチ、例えば、生体外及びインビボにおける患者の癌細胞の免疫原性を高めるアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子をトランスフェクトするアプローチ、T細胞アネルジーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞、例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞を用いるアプローチ,サイトカインをトランスフェクトさせた癌細胞株を用いるアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む。
本発明は、さらに、前述に定義した式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量を必要とする患者に投与することを含む閉塞性気道疾患又は病態(例えば、喘息又はCOPD)の治療方法、又はリスクを減少させる方法を提供する。
従って、さらなる本発明の側面としては、喘息、COPD又はアレルギー性鼻炎の治療のために用いる、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる本発明の側面としては、喘息の治療のために用いる、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる本発明の側面としては、COPDの治療のために用いる、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる本発明の側面としては、アレルギー性鼻炎の治療のために用いる、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供しする。
さらなる本発明の側面としては、ワクチンアジュバントとして用いる化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供しする。
さらなる本発明の側面としては、皮膚病変の治療に用いる(例えば、アトピー性皮膚炎、日光性角化症、前癌性病変又は皮膚性ウイルス感染)、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の更なる側面としては、喘息、COPD又はアレルギー性鼻炎の治療のための薬剤の製造における化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明の更なる側面としては、喘息の治療のための薬剤の製造における化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明の更なる側面としては、COPDの治療のための薬剤の製造における化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明の更なる側面としては、アレルギー性鼻炎の治療のための薬剤の製造における化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明の更なる側面としては、皮膚病態の治療のための薬剤の製造における化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する(例えば、アトピー性皮膚炎、日光性角化症、前癌性病変又は皮膚性ウイルス感染症)。
本発明の更なる側面としては、疾患又は病態におけるワクチンの製造において、ワクチンアジュバントとして、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
それゆえ、本発明は、炎症性疾患又は該疾患のリスクにある患者に、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量を投与することを含む、治療方法を提供する。
また、本発明は、気道疾患、例えば、可逆性閉塞性気道疾患、例えば、喘息の患者または該疾患のリスクのある者に、式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩の治療上の有効量を投与することを含む、治療方法を提供する。
さらに、本発明は、異常な細胞増殖(例えば、癌)を含む疾患又は病態に、式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与する方法を含む治療方法又はリスクの軽減方法を提供する。
さらに、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与する方法を含む、前述の皮膚疾患又は病態の治療方法又はリスクの軽減方法を提供する(例えば、アトピー性皮膚炎、日光性角化症、前癌性病変又は皮膚性ウイルス感染症)。
さらに、本発明は、上述に定義した式(I)の化合物の塩又はその塩の溶媒和物を含む、ワクチンの有効量を、必要とする患者に投与する方法を含む、疾患又は病態の治療方法又はリスクの軽減方法を提供する。
さらに、本発明は、患者におけるワクチンの反応を増加させる、式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩の治療上の有効量のワクチンを患者に投与する方法を含む。
従って、さらなる本発明の側面としては、喘息、COPD又はアレルギー性鼻炎の治療のために用いる、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる本発明の側面としては、喘息の治療のために用いる、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる本発明の側面としては、COPDの治療のために用いる、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる本発明の側面としては、アレルギー性鼻炎の治療のために用いる、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供しする。
さらなる本発明の側面としては、ワクチンアジュバントとして用いる化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供しする。
さらなる本発明の側面としては、皮膚病変の治療に用いる(例えば、アトピー性皮膚炎、日光性角化症、前癌性病変又は皮膚性ウイルス感染)、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の更なる側面としては、喘息、COPD又はアレルギー性鼻炎の治療のための薬剤の製造における化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明の更なる側面としては、喘息の治療のための薬剤の製造における化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明の更なる側面としては、COPDの治療のための薬剤の製造における化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明の更なる側面としては、アレルギー性鼻炎の治療のための薬剤の製造における化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明の更なる側面としては、皮膚病態の治療のための薬剤の製造における化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する(例えば、アトピー性皮膚炎、日光性角化症、前癌性病変又は皮膚性ウイルス感染症)。
本発明の更なる側面としては、疾患又は病態におけるワクチンの製造において、ワクチンアジュバントとして、化合物(I)又はそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
それゆえ、本発明は、炎症性疾患又は該疾患のリスクにある患者に、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量を投与することを含む、治療方法を提供する。
また、本発明は、気道疾患、例えば、可逆性閉塞性気道疾患、例えば、喘息の患者または該疾患のリスクのある者に、式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩の治療上の有効量を投与することを含む、治療方法を提供する。
さらに、本発明は、異常な細胞増殖(例えば、癌)を含む疾患又は病態に、式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与する方法を含む治療方法又はリスクの軽減方法を提供する。
さらに、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与する方法を含む、前述の皮膚疾患又は病態の治療方法又はリスクの軽減方法を提供する(例えば、アトピー性皮膚炎、日光性角化症、前癌性病変又は皮膚性ウイルス感染症)。
さらに、本発明は、上述に定義した式(I)の化合物の塩又はその塩の溶媒和物を含む、ワクチンの有効量を、必要とする患者に投与する方法を含む、疾患又は病態の治療方法又はリスクの軽減方法を提供する。
さらに、本発明は、患者におけるワクチンの反応を増加させる、式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩の治療上の有効量のワクチンを患者に投与する方法を含む。
上述に定義した治療の用途において、投与用量は、用いる化合物、投与方法、所望の治療及び示す疾患により変化する。例えば、本発明化合物の一日の用量は、吸入における場合、0.05μグラム/体重kg(μg/kg)ないし100μグラム/体重kg(μg/kg)の範囲である。例えば、約0.1ないし100μg/kgの用量、例えば、約0.1、0.5、1、2、5、10、20、50又は100μg/kgである。あるいは、化合物が経口投与された場合、一日の用量は、本発明化合物は、0.01μグラム/体重kg(μg/kg)ないし100ミリグラム/体重kg(mg/kg)の範囲である。
本明細書において用量に言及する場合は、式(I)の化合物の遊離塩基の用量を言う。
従って、特定の塩の等価な用量は、塩は遊離塩基に比べて分子量が大きいため、増加するであろう。
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、一般的に、式(I)の化合物/塩(活性成分)を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を組み合わせて含む、医薬組成物の形態で一般に投与される。適切な医薬製剤の選択及び製造における、通常の方法は、例えば、[Pharmaceuticals−The Science of Dosage Form Designs]、M. E. Aulton、Churchill Livingstone、1988に記載されている。
本明細書において用量に言及する場合は、式(I)の化合物の遊離塩基の用量を言う。
従って、特定の塩の等価な用量は、塩は遊離塩基に比べて分子量が大きいため、増加するであろう。
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、一般的に、式(I)の化合物/塩(活性成分)を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を組み合わせて含む、医薬組成物の形態で一般に投与される。適切な医薬製剤の選択及び製造における、通常の方法は、例えば、[Pharmaceuticals−The Science of Dosage Form Designs]、M. E. Aulton、Churchill Livingstone、1988に記載されている。
投与形態により、医薬組成物は、好ましくは0.05ないし99重量%(重量割合)、より好ましくは0.05ないし80重量%、さらに好ましくは0.10ないし70重量%、さらにより好ましくは0.10ないし50重量%の活性成分が、合計の組成物に対する、重量割合で含まれることである。
また、本発明は、上述に定義した式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を組み合わせて含む、医薬組成物である。
さらに、本発明は、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、上述に定義した薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することによる、医薬組成物の製造工程を提供する。
また、本発明は、上述に定義した式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を組み合わせて含む、医薬組成物である。
さらに、本発明は、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、上述に定義した薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することによる、医薬組成物の製造工程を提供する。
医薬組成物は、局所的に(皮膚、目、口腔、呼吸器官又は経鼻を含む)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(HFA)エアロゾル及びドライパウダー製剤の形態で、適切な装置、例えば、加圧式定量噴霧式吸入器(pMDI)、ドライパウダー吸入器(DPI)又はネブライザー、例えば、吸入装置、タービュヘイラー(登録商標)が知られ;又は、全身投与としては、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤又は顆粒剤による経口投与の形態;又は、注射による滅菌溶液、懸濁液又は乳濁液(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は静注を含む)による非経口投与;又は座剤の形態による直腸投与が可能である。
本発明化合物のドライパウダー製剤及び加圧式HFAエアロゾル(薬学的に許容される塩を含む)は、経口または経鼻吸入により投与される。吸入剤としては、化合物が細かく細分化されていることが好ましい。細分された化合物は、質量中央径が10マイクロメートル(μm)以下であり、分散剤、例えば、C8−C20脂肪酸又はそれらの塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、糖アルキル、ポリフッ化又はポリエトキシ界面活性剤、又は他の薬学的に許容される分散剤の存在下、推進剤の混合物と共に懸濁させて用いられる。
経鼻投与には、pHを所望のレベルに維持するように緩衝し、化合物を水性の媒体に適切に溶解させて用いる。
また、本発明化合物は、ドライパウダー吸入器を用いて投与される。吸入器は、単回投与又は複数回投与であってもよく、人工吸入(breath actuated)ドライパウダー吸入器であってもよい。
1つの可能性としては、細分化された化合物を、担体物質、例えば、モノ−、ジ−又はポリサッカライド、糖アルコール、又は他のポリオールと混合することである。
適切な担体糖であり、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール;及びデンプンがある。あるいは、細分された化合物は、他の物質によってコーティングされていてもよい。また、粉状混合物は、それぞれ所望の用量の活性物質を含有する、ハードゼラチンカプセル剤に分散させてもよい。
本発明化合物のドライパウダー製剤及び加圧式HFAエアロゾル(薬学的に許容される塩を含む)は、経口または経鼻吸入により投与される。吸入剤としては、化合物が細かく細分化されていることが好ましい。細分された化合物は、質量中央径が10マイクロメートル(μm)以下であり、分散剤、例えば、C8−C20脂肪酸又はそれらの塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、糖アルキル、ポリフッ化又はポリエトキシ界面活性剤、又は他の薬学的に許容される分散剤の存在下、推進剤の混合物と共に懸濁させて用いられる。
経鼻投与には、pHを所望のレベルに維持するように緩衝し、化合物を水性の媒体に適切に溶解させて用いる。
また、本発明化合物は、ドライパウダー吸入器を用いて投与される。吸入器は、単回投与又は複数回投与であってもよく、人工吸入(breath actuated)ドライパウダー吸入器であってもよい。
1つの可能性としては、細分化された化合物を、担体物質、例えば、モノ−、ジ−又はポリサッカライド、糖アルコール、又は他のポリオールと混合することである。
適切な担体糖であり、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール;及びデンプンがある。あるいは、細分された化合物は、他の物質によってコーティングされていてもよい。また、粉状混合物は、それぞれ所望の用量の活性物質を含有する、ハードゼラチンカプセル剤に分散させてもよい。
他の可能性としては、細かく細分化した粉末は、吸入過程において溶解するスフェアに封入する。このスフェア化された粉末は、複数回投与用吸入の薬物リザーバに封入され、例えば、単位測定器が、所望の用量を測定し、患者に吸入されるようになっている、タービュヘイラー(登録商標)として知られている。この装置により、活性物質が担体物質を含有し、又は含有せずに患者に送達される。
経口投与には、本発明化合物は、アジュバント又は担体、例えば、乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール;デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチン;セルロース誘導体;結合剤、例えば、ゼラチン又はポリビニルピロリドン;及び/又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、続いて錠剤に打錠される。コーティング錠剤が必要な場合には、上述の方法により製造されたコアに、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク及び二酸化チタンを含んでいてもよい濃縮糖溶液でコーティングしてもよい。あるいは、錠剤は、容易に揮発する有機溶媒で溶解した適切なポリマーでコーティングされていてもよい。
ソフトゼラチンカプセル剤の製造は、本発明化合物は、例えば、植物油又はポリエチレングリコールと混合してもよい。ハードゼラチンカプセル剤は、錠剤に上述の賦形剤を含んでいてもよい、本発明化合物の顆粒を含んでいてもよい。また、本発明化合物の液体又は半固体の製剤は、ハードゼラチンカプセル剤に含まれていてもよい。
経口適用の液体製剤は、シロップ又は懸濁液の形態で、例えば、糖、及びエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの平衡にある本発明化合物を含む溶液の形態であってもよい。任意にそのような液体製剤は、着色剤、香料、サッカリン及び/又は増ちょう剤としてのカルボキシメチルセルロース又は他の当該分野において知られた賦形剤を含んでいてもよい
経口投与には、本発明化合物は、アジュバント又は担体、例えば、乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール;デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチン;セルロース誘導体;結合剤、例えば、ゼラチン又はポリビニルピロリドン;及び/又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、続いて錠剤に打錠される。コーティング錠剤が必要な場合には、上述の方法により製造されたコアに、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク及び二酸化チタンを含んでいてもよい濃縮糖溶液でコーティングしてもよい。あるいは、錠剤は、容易に揮発する有機溶媒で溶解した適切なポリマーでコーティングされていてもよい。
ソフトゼラチンカプセル剤の製造は、本発明化合物は、例えば、植物油又はポリエチレングリコールと混合してもよい。ハードゼラチンカプセル剤は、錠剤に上述の賦形剤を含んでいてもよい、本発明化合物の顆粒を含んでいてもよい。また、本発明化合物の液体又は半固体の製剤は、ハードゼラチンカプセル剤に含まれていてもよい。
経口適用の液体製剤は、シロップ又は懸濁液の形態で、例えば、糖、及びエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの平衡にある本発明化合物を含む溶液の形態であってもよい。任意にそのような液体製剤は、着色剤、香料、サッカリン及び/又は増ちょう剤としてのカルボキシメチルセルロース又は他の当該分野において知られた賦形剤を含んでいてもよい
また、本発明化合物は、上述の病態の治療に用いられる他の化合物と一緒に投与してもよい。それゆえ、さらに、本発明は、併用療法に関する。本発明の化合物を含む、本発明の化合物又は医薬組成物又は製剤が、同時に又は連続して投与される、又は他の治療剤との組合せ製剤として、リストした病態の1つ以上の治療のために用いられる。
特に、炎症性疾患COPD、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療には、本発明化合物を、腫瘍壊死因子α(TNF−アルファ)阻害剤、例えば、抗−TNFモノクローナル抗体(例えば、レミケード、CDP−870及びアダリムマブ)及びTNF受容体免疫グロブリン分子(例えばエンブレル);局所的又は全身的に作用する、非選択的シクロ−オキシゲナーゼCOX−1/COX−2阻害剤(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンのようなプロピオン酸、例えばメフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、例えばフェニルブタゾンのようなピラゾロン、例えばアスピリンのようなサリチル酸エステル、)、COX−2阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ及びエトリコキシブ);グルココルチコステロイド(局所的、経口、筋肉内、静脈内、又は間接内投与);メトトレキセート、レフルノミド(lefunomide);ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィン又は他の非経口又は経口金製剤と組み合わせて用いてもよい。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、ロイコトリエン合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えば;ジレウトン;ABT−761;フェンロイトン;テポキサリン(tepoxalin);アボット−79175;アボット−85761;N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン;メトキシテトラヒドロピラン、例えば、ゼネカZD−2138;化合物SB−210661;ピリジニル−置換2−シアノナフタレン化合物、例えば、L−739,010;2−シアノキノリン化合物、例えば、L−746,530;インドール又はキノリン化合物、例えば、MK−591、MK−886、及びBAYx1005を組み合わせることに関する。
特に、炎症性疾患COPD、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療には、本発明化合物を、腫瘍壊死因子α(TNF−アルファ)阻害剤、例えば、抗−TNFモノクローナル抗体(例えば、レミケード、CDP−870及びアダリムマブ)及びTNF受容体免疫グロブリン分子(例えばエンブレル);局所的又は全身的に作用する、非選択的シクロ−オキシゲナーゼCOX−1/COX−2阻害剤(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンのようなプロピオン酸、例えばメフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、例えばフェニルブタゾンのようなピラゾロン、例えばアスピリンのようなサリチル酸エステル、)、COX−2阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ及びエトリコキシブ);グルココルチコステロイド(局所的、経口、筋肉内、静脈内、又は間接内投与);メトトレキセート、レフルノミド(lefunomide);ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィン又は他の非経口又は経口金製剤と組み合わせて用いてもよい。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、ロイコトリエン合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えば;ジレウトン;ABT−761;フェンロイトン;テポキサリン(tepoxalin);アボット−79175;アボット−85761;N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン;メトキシテトラヒドロピラン、例えば、ゼネカZD−2138;化合物SB−210661;ピリジニル−置換2−シアノナフタレン化合物、例えば、L−739,010;2−シアノキノリン化合物、例えば、L−746,530;インドール又はキノリン化合物、例えば、MK−591、MK−886、及びBAYx1005を組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、フェノチアジン−3−1、例えば、L−651,392;アミジノ化合物、例えばCGS−25019c;ベンゾキサラミン、例えば、オンタゾラスト;ベンゼンカルボキシミダミド、例えば、BIIL 284/260;及び化合物、例えば、ザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(MK−679)、RG−12525、Ro−245913、イラルカスト(CGP 45715A)、及びBAYx7195からなる群から選択されるロイコトリエン(LTB4、LTC4、LTD4、及びLTE4)受容体アンタゴニストを組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えばテオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンチン;PDE4阻害剤、PDE4Dアイソフォーム阻害剤又はPDE5阻害剤を含む選択的PDEアイソザイム阻害剤を組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、さらに本発明の化合物と、1型ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロロフェニルアミン、プロメタジン、サイクリジン、又はミゾラスチンを、経口、局所的又は非経口的に適用される。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、胃保護作用を有する2型ヒスタミン受容体アンタゴニストを組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、4型ヒスタミン受容体アンタゴニストを組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、α−1/α−2アドレナリン受容体アゴニスト交感神経様血管収縮剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩又はエチルノルエピネフリン塩酸塩を、組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、例えばアトロピン、ヒヨスシン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン又はテレンゼピンを含む、ムスカリン受容体(M1、M2、及びM3)アンタゴニストを含む抗コリン剤を、組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えばテオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンチン;PDE4阻害剤、PDE4Dアイソフォーム阻害剤又はPDE5阻害剤を含む選択的PDEアイソザイム阻害剤を組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、さらに本発明の化合物と、1型ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロロフェニルアミン、プロメタジン、サイクリジン、又はミゾラスチンを、経口、局所的又は非経口的に適用される。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、胃保護作用を有する2型ヒスタミン受容体アンタゴニストを組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、4型ヒスタミン受容体アンタゴニストを組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、α−1/α−2アドレナリン受容体アゴニスト交感神経様血管収縮剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩又はエチルノルエピネフリン塩酸塩を、組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、例えばアトロピン、ヒヨスシン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン又はテレンゼピンを含む、ムスカリン受容体(M1、M2、及びM3)アンタゴニストを含む抗コリン剤を、組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、例えばイソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメトロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート、ピルブテロールのようなβ−アドレナリン受容体アゴニスト(β1−4受容体サブタイプを含む)を、組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、例えばクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルナトリウムを、組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、インスリン様成長因子I(IGF−1)模倣薬を、組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニド又はフランカルボン酸モメタゾンを含む、グルココルチコイドを組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害剤、すなわち、ストロメライシン,コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼ、並びにアグリカナーゼ;特に、コラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、及びストロメライシン−3(MMP−11)及びMMP−9及びMMP−12を組み合わせることを含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、例えばCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及びCCR11(C−Cファミリー);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及びCXCR5(C−X−Cファミリー)及びCX3CR1(C−X3−Cファミリー)アンタゴニストを含む、ケモカイン受容体機能修飾因子を組み合わせることを含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、α−、β−、及びγ−インターフェロンを含むサイトカイン又はサイトカイン機能修飾因子;IL1ないし15を含むインターロイキン(IL)、及びサイトカインシグナル経路に作用する薬剤を含むインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤を組み合わせることを含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、例えばクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルナトリウムを、組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、インスリン様成長因子I(IGF−1)模倣薬を、組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニド又はフランカルボン酸モメタゾンを含む、グルココルチコイドを組み合わせることに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害剤、すなわち、ストロメライシン,コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼ、並びにアグリカナーゼ;特に、コラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、及びストロメライシン−3(MMP−11)及びMMP−9及びMMP−12を組み合わせることを含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、例えばCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及びCCR11(C−Cファミリー);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及びCXCR5(C−X−Cファミリー)及びCX3CR1(C−X3−Cファミリー)アンタゴニストを含む、ケモカイン受容体機能修飾因子を組み合わせることを含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、α−、β−、及びγ−インターフェロンを含むサイトカイン又はサイトカイン機能修飾因子;IL1ないし15を含むインターロイキン(IL)、及びサイトカインシグナル経路に作用する薬剤を含むインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤を組み合わせることを含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ig)又はIg製剤又はアンタゴニスト又はIg機能を修飾する抗体、例えば抗IgE(オマリズマブ)を組み合わせることを含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、他の全身的又は局所的に適用される抗炎症剤、例えば、サリドマイド又はそれらの誘導体、レチノイド、ジトラノール又はカルシポトリオールを組み合わせることを含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、抗バクテリア剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β-ラクタム,フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入型アミノグリコシド;抗ウイルス剤、例えばシクロビル、ファンシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビル及びオセルタマビル;プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、及びサキナビル;ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン又はジドブジン;又は例えばネビラピン又はエファビレンツのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を組み合わせることを含む。
本発明は、さらに以下の例示的な実施例によって説明される。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、他の全身的又は局所的に適用される抗炎症剤、例えば、サリドマイド又はそれらの誘導体、レチノイド、ジトラノール又はカルシポトリオールを組み合わせることを含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物と、抗バクテリア剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β-ラクタム,フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入型アミノグリコシド;抗ウイルス剤、例えばシクロビル、ファンシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビル及びオセルタマビル;プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、及びサキナビル;ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン又はジドブジン;又は例えばネビラピン又はエファビレンツのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を組み合わせることを含む。
本発明は、さらに以下の例示的な実施例によって説明される。
他を示さない限り、有機溶液は、硫酸マグネシウムで乾燥し、RPHPLCは、逆相の調製用HPLCのことであり、Waters Symmetry C8により、Xterra、Xbridge又はPhenomenex Geminiカラムを用い、アセトニトリルを溶出液とし、必要であれば酢酸アンモニウム水、アンモニア水、ギ酸又はトリフルオロ酢酸を緩衝剤として用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルで行った。SCXで処置するとは、混合物をSCXに吸着させ、適切な溶媒、例えばメタノール又はアセトニトリルで溶出させることを言い、続いて例えば、アンモニア水/メタノールで溶出し、生成物は遊離塩基として溶出した。
以下の略語が用いられる;
EtOAc:酢酸エチル
DCM:ジクロロメタン
NMP:N−メチルピロリジノン
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
TFA:トリフルオロ酢酸
HCl:塩化水素
K2CO3:炭酸カリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
TEA:トリエチルアミン
MeCN:アセトニトリル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
rt:室温
h:時間
min:分
M:モル
MS:元素分析
PyBop:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
APCI:大気圧化学イオン化法
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
NMR:核磁気共鳴分光法
[実施例1]
以下の略語が用いられる;
EtOAc:酢酸エチル
DCM:ジクロロメタン
NMP:N−メチルピロリジノン
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
TFA:トリフルオロ酢酸
HCl:塩化水素
K2CO3:炭酸カリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
TEA:トリエチルアミン
MeCN:アセトニトリル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
rt:室温
h:時間
min:分
M:モル
MS:元素分析
PyBop:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
APCI:大気圧化学イオン化法
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
NMR:核磁気共鳴分光法
[実施例1]
メチル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
(i) 3−ニトロキノリン−4−オール
4−ヒドロキシキノリン(79.3g)及びプロピオン酸(790mL)を合わせて、125℃で加熱した。硝酸(79mL)を40分以上かけて滴下した。反応混合物を還流温度で3時間攪拌し、室温に冷ました。混合物をエタノールで希釈し、固体を真空濾過により集めた。固体をエタノール、水、続いてエタノールで洗浄した。残渣を、エタノールで還流し、熱せられた混合物を濾過し、乾燥し、副題化合物を得た(80.9g)。収率:76%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 13.00(1H、s)、9.19(1H、s)、8.26−8.23(1H、m)、7.81−7.77(1H、m)、7.75−7.71(1H、m)、7.53−7.49(1H、m)
(ii) tert−ブチル{3−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロピル}カルバメート
3−ニトロキノリン−4−オール(30g)のDCM(250mL)の攪拌溶液に、DMF(6mL)及び塩化チオニル(13.9mL)を加え、反応混合物を2.5時間還流し、全ての固体を溶解させた。溶液を0℃に冷却し、(3−アミノプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(45.6g)及びEt3N(67mL)のDCM(250mL)溶液を滴下し、反応混合物を終夜攪拌し、留去した。炭酸カリウム溶液及びMTBEを残渣に加え、1時間攪拌した。生成物を濾過し、水及びMTBEで洗浄して乾燥し、副題化合物を得た(50.7g)。収率:94%。
1H NMR δ(CDCl3) 9.66(1H、s)、9.36(1H、s)、8.31−8.29(1H、m)、7.98−7.95(1H、m)、7.77−7.72(1H、m)、7.48−7.44(1H、m)、4.67(1H、s)、4.00−3.96(2H、m)、3.34−3.29(2H、m)、2.03−1.96(2H、m)、1.41(9H、s)
MS: ESI 347(M+1)
(iii) tert−ブチル{3−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]プロピル}カルバメート
NiCl2 6H2O(15.4g)をMeOH(220mL)に溶解させ、5−10℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(2.4g)を加えた後、工程(ii)からの生成物(22.4g)を加えた。さらに水素化ホウ素ナトリウム(9.8g)をゆっくりと23℃で加え、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物はセライトを用いて濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム溶液(300mL)に加えた。溶媒250mLを留去した後、クロロホルムで抽出し、乾燥し、濾過し、留去し、副題化合物を得た(21.7g)。収率85%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.36(1H、s)、8.00−7.97(1H、m)、7.72−7.70(1H、m)、7.36 − 7.29(2H、m)、6.87−6.84(1H、m)、5.00(2H、s)、4.76(1H、t、J=6.4Hz)、3.13−3.09(2H、m)、3.01−2.97(2H、m)、1.62−1.58(2H、m)、1.39(9H、s)
(iv) tert−ブチル[3−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]カルバメート
工程(iii)からの生成物(49.7g)をNMP(150mL)に溶解させ、オルト−吉草酸トリエチルエステル(54.6mL)及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物(2.7g)を加えた。反応混合物を80℃で1時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液(300mL)、水(500mL)及びジエチルエーテル(200mL)を、反応混合物に加え、1時間攪拌した。固体沈殿を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、副題化合物を得た(44.8g)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 9.12(1H、s)、8.37−8.35(1H、m)、8.15−8.12(1H、m)、7.69−7.66(2H、m)、7.15−7.10(1H、brs)、4.59(2H、t、J=7.6Hz)、3.11−3.07(2H、m)、2.95(2H、t、J=7.2Hz)、1.97−1.92(2H、m)、1.86−1.81(2H、m)、1.48−1.37(11H、m)、0.95(3H、t、J=7.6Hz),
MS: ESI 383(M+1)
(v) tert−ブチル[3−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]カルバメート
工程(iv)からの生成物(42g)は、をDCM(2000mL)に溶解させ、5℃に冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(38g)を加え、反応液を室温まで温めた。反応混合物を12時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、留去し、副題化合物を得た(48g)。
MS: ESI 399(M+1)
(vi) tert−ブチル[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]カルバメート
工程(v)の生成物(48g)のDCM(420mL)及び水酸化アンモニウム(35%、2.5mL)溶液を0℃で激しく攪拌している中、p−トルエンスルホニルクロライド(25g)を分けて加えた。混合物を室温まで、終夜かけて戻し、水/DCMに分配し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。固体生成物をMeOH及びアセトニトリルの混合溶媒において再結晶し、副題化合物(25g)を得た(2工程で収率57%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.04−8.02(1H、m)、7.60−7.57(1H、m)、7.42−7.38(1H、m)、7.24−7.20(1H、m)、7.14−7.11(1H、m)、6.45(2H、s)、4.48(2H、t、J=7.6Hz)、3.11-3.06(2H、m)、2.91-2.87(2H、m)、1.93−1.89(2H、m)、1.82−1.75(2H、m)、1.47−1.37(11H、m)、0.97(3H、t、J=7.6Hz),
MS: ESI 398(M+1)
(vii) 1−(3−アミノプロピル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
工程(vi)からの生成物(124g)をEtOH(270mL)に懸濁させ、6N HCl(270mL)を加えた。反応混合物を50℃で1時間攪拌した。溶媒を300mL留去し、残渣をクロロホルムで洗浄し、7%NH3水溶液に加え、EtOH/CHCl3(1/5)で抽出し、乾燥し、留去し、副題化合物を得た(63g)。収率94%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、d、J=7.2Hz)、7.60−7.58(1H、m)、7.41−7.37(1H、m)、7.25−7.21(1H、m)、6.43(2H、s)、4.55(2H、t、J=7.6Hz)、2.93(2H、t、J=7.6Hz)、2.67(2H、t、J=7.6Hz)、1.87−1.75(4H、m)、1.55−1.41(4H、m)、0.95(3H、t、J=7.6Hz).
MS: ESI 298(M+1)
(viii) メチル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
工程(vii)の生成物(5.01g、16.8mmol)のMeOH(75mL)溶液にメチル(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(3.26g、16.8mmol)、AcOH(1.94mL、33.6mmol)及びNaBH3CN(2.21g、33.7mmol)を室温で加えた。同温で26時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を1%NH3(100mL)で洗浄し、CHCl3(100mLx3)で抽出した。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物(5.38g、67%)を無色のアモルファスとして得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.13(1H、d、J=8.2)、7.60(1H、d、J=8.2)、7.40(1H、dd、J=7.2、7.9)、7.26−7.18(2H、m)、6.97−6.95(2H、m)、6.81−6.77(1H、m)、6.46(2H、brs)、4.78(2H、s)、4.58(2H、brt、J=7.1)、3.68(3H、s)、3.68(2H、s)、2.94(2H、t、J=7.7)、2.62−2.58(2H、m)、2.38(1H、brs)、2.00−1.91(2H、m)、1.79(2H、tt、J=7.5、7.7)、1.44(2H、qt、J=7.3、7.5)、0.95(3H、t、J=7.3).
[実施例2]
(i) 3−ニトロキノリン−4−オール
4−ヒドロキシキノリン(79.3g)及びプロピオン酸(790mL)を合わせて、125℃で加熱した。硝酸(79mL)を40分以上かけて滴下した。反応混合物を還流温度で3時間攪拌し、室温に冷ました。混合物をエタノールで希釈し、固体を真空濾過により集めた。固体をエタノール、水、続いてエタノールで洗浄した。残渣を、エタノールで還流し、熱せられた混合物を濾過し、乾燥し、副題化合物を得た(80.9g)。収率:76%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 13.00(1H、s)、9.19(1H、s)、8.26−8.23(1H、m)、7.81−7.77(1H、m)、7.75−7.71(1H、m)、7.53−7.49(1H、m)
(ii) tert−ブチル{3−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロピル}カルバメート
3−ニトロキノリン−4−オール(30g)のDCM(250mL)の攪拌溶液に、DMF(6mL)及び塩化チオニル(13.9mL)を加え、反応混合物を2.5時間還流し、全ての固体を溶解させた。溶液を0℃に冷却し、(3−アミノプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(45.6g)及びEt3N(67mL)のDCM(250mL)溶液を滴下し、反応混合物を終夜攪拌し、留去した。炭酸カリウム溶液及びMTBEを残渣に加え、1時間攪拌した。生成物を濾過し、水及びMTBEで洗浄して乾燥し、副題化合物を得た(50.7g)。収率:94%。
1H NMR δ(CDCl3) 9.66(1H、s)、9.36(1H、s)、8.31−8.29(1H、m)、7.98−7.95(1H、m)、7.77−7.72(1H、m)、7.48−7.44(1H、m)、4.67(1H、s)、4.00−3.96(2H、m)、3.34−3.29(2H、m)、2.03−1.96(2H、m)、1.41(9H、s)
MS: ESI 347(M+1)
(iii) tert−ブチル{3−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]プロピル}カルバメート
NiCl2 6H2O(15.4g)をMeOH(220mL)に溶解させ、5−10℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(2.4g)を加えた後、工程(ii)からの生成物(22.4g)を加えた。さらに水素化ホウ素ナトリウム(9.8g)をゆっくりと23℃で加え、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物はセライトを用いて濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム溶液(300mL)に加えた。溶媒250mLを留去した後、クロロホルムで抽出し、乾燥し、濾過し、留去し、副題化合物を得た(21.7g)。収率85%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.36(1H、s)、8.00−7.97(1H、m)、7.72−7.70(1H、m)、7.36 − 7.29(2H、m)、6.87−6.84(1H、m)、5.00(2H、s)、4.76(1H、t、J=6.4Hz)、3.13−3.09(2H、m)、3.01−2.97(2H、m)、1.62−1.58(2H、m)、1.39(9H、s)
(iv) tert−ブチル[3−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]カルバメート
工程(iii)からの生成物(49.7g)をNMP(150mL)に溶解させ、オルト−吉草酸トリエチルエステル(54.6mL)及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物(2.7g)を加えた。反応混合物を80℃で1時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液(300mL)、水(500mL)及びジエチルエーテル(200mL)を、反応混合物に加え、1時間攪拌した。固体沈殿を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、副題化合物を得た(44.8g)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 9.12(1H、s)、8.37−8.35(1H、m)、8.15−8.12(1H、m)、7.69−7.66(2H、m)、7.15−7.10(1H、brs)、4.59(2H、t、J=7.6Hz)、3.11−3.07(2H、m)、2.95(2H、t、J=7.2Hz)、1.97−1.92(2H、m)、1.86−1.81(2H、m)、1.48−1.37(11H、m)、0.95(3H、t、J=7.6Hz),
MS: ESI 383(M+1)
(v) tert−ブチル[3−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]カルバメート
工程(iv)からの生成物(42g)は、をDCM(2000mL)に溶解させ、5℃に冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(38g)を加え、反応液を室温まで温めた。反応混合物を12時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、留去し、副題化合物を得た(48g)。
MS: ESI 399(M+1)
(vi) tert−ブチル[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]カルバメート
工程(v)の生成物(48g)のDCM(420mL)及び水酸化アンモニウム(35%、2.5mL)溶液を0℃で激しく攪拌している中、p−トルエンスルホニルクロライド(25g)を分けて加えた。混合物を室温まで、終夜かけて戻し、水/DCMに分配し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。固体生成物をMeOH及びアセトニトリルの混合溶媒において再結晶し、副題化合物(25g)を得た(2工程で収率57%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.04−8.02(1H、m)、7.60−7.57(1H、m)、7.42−7.38(1H、m)、7.24−7.20(1H、m)、7.14−7.11(1H、m)、6.45(2H、s)、4.48(2H、t、J=7.6Hz)、3.11-3.06(2H、m)、2.91-2.87(2H、m)、1.93−1.89(2H、m)、1.82−1.75(2H、m)、1.47−1.37(11H、m)、0.97(3H、t、J=7.6Hz),
MS: ESI 398(M+1)
(vii) 1−(3−アミノプロピル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
工程(vi)からの生成物(124g)をEtOH(270mL)に懸濁させ、6N HCl(270mL)を加えた。反応混合物を50℃で1時間攪拌した。溶媒を300mL留去し、残渣をクロロホルムで洗浄し、7%NH3水溶液に加え、EtOH/CHCl3(1/5)で抽出し、乾燥し、留去し、副題化合物を得た(63g)。収率94%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、d、J=7.2Hz)、7.60−7.58(1H、m)、7.41−7.37(1H、m)、7.25−7.21(1H、m)、6.43(2H、s)、4.55(2H、t、J=7.6Hz)、2.93(2H、t、J=7.6Hz)、2.67(2H、t、J=7.6Hz)、1.87−1.75(4H、m)、1.55−1.41(4H、m)、0.95(3H、t、J=7.6Hz).
MS: ESI 298(M+1)
(viii) メチル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
工程(vii)の生成物(5.01g、16.8mmol)のMeOH(75mL)溶液にメチル(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(3.26g、16.8mmol)、AcOH(1.94mL、33.6mmol)及びNaBH3CN(2.21g、33.7mmol)を室温で加えた。同温で26時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を1%NH3(100mL)で洗浄し、CHCl3(100mLx3)で抽出した。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物(5.38g、67%)を無色のアモルファスとして得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.13(1H、d、J=8.2)、7.60(1H、d、J=8.2)、7.40(1H、dd、J=7.2、7.9)、7.26−7.18(2H、m)、6.97−6.95(2H、m)、6.81−6.77(1H、m)、6.46(2H、brs)、4.78(2H、s)、4.58(2H、brt、J=7.1)、3.68(3H、s)、3.68(2H、s)、2.94(2H、t、J=7.7)、2.62−2.58(2H、m)、2.38(1H、brs)、2.00−1.91(2H、m)、1.79(2H、tt、J=7.5、7.7)、1.44(2H、qt、J=7.3、7.5)、0.95(3H、t、J=7.3).
[実施例2]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート塩酸塩
実施例1からの生成物(5.38g、11.3mmol)のCHCl3(160mL)溶液に、クロロ塩化アセチル(0.9mL、11.3mmol)を0℃で加えた。同温で2時間攪拌後、反応混合物を0.2N HCl(220mL)でクエンチした。水層をCHCl3(220mLx3)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(6.46g、97%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(DMSO−d6) 13.69(1H、brs)、8.58(1H、brs)、8.17(1/2H、d、J=8.4)、8.13(1/2H、d、J=8.2)、7.83−7.81(1H、m)、7.71(1/2H、d、J=7.5)、7.69(1/2H、d、J=8.0)、7.56−7.50(1H、m)、7.22(1/2H、dd、J=7.7、7.9)、7.17(1/2H、dd、J=7.8、7.9)、6.82−6.73(3H、m)、4.75(1H、s)、4.72(1H、s)、4.64−4.57(1H、m)、4.58(1H、s)、4.56−4.47(1H、m)、4.51(1H、s)、4.49(1H、s)、4.42(1H、s)、3.69(3/2H、s)、3.68(3/2H、s)、3.53(1H、brt、J=7.6)、3.45(1H、brt、J=7.6)、2.95(1H、dd、J=7.7、7.8)、2.92(1H、dd、J=7.6、7.8)、2.11−1.92(2H、m)、1.83−1.77(2H、m)、1.50−1.39(2H、m)、0.96(3/2H、t、J=7.4)、0.95(3/2H、t、J=7.3).
[実施例3]
実施例1からの生成物(5.38g、11.3mmol)のCHCl3(160mL)溶液に、クロロ塩化アセチル(0.9mL、11.3mmol)を0℃で加えた。同温で2時間攪拌後、反応混合物を0.2N HCl(220mL)でクエンチした。水層をCHCl3(220mLx3)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(6.46g、97%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(DMSO−d6) 13.69(1H、brs)、8.58(1H、brs)、8.17(1/2H、d、J=8.4)、8.13(1/2H、d、J=8.2)、7.83−7.81(1H、m)、7.71(1/2H、d、J=7.5)、7.69(1/2H、d、J=8.0)、7.56−7.50(1H、m)、7.22(1/2H、dd、J=7.7、7.9)、7.17(1/2H、dd、J=7.8、7.9)、6.82−6.73(3H、m)、4.75(1H、s)、4.72(1H、s)、4.64−4.57(1H、m)、4.58(1H、s)、4.56−4.47(1H、m)、4.51(1H、s)、4.49(1H、s)、4.42(1H、s)、3.69(3/2H、s)、3.68(3/2H、s)、3.53(1H、brt、J=7.6)、3.45(1H、brt、J=7.6)、2.95(1H、dd、J=7.7、7.8)、2.92(1H、dd、J=7.6、7.8)、2.11−1.92(2H、m)、1.83−1.77(2H、m)、1.50−1.39(2H、m)、0.96(3/2H、t、J=7.4)、0.95(3/2H、t、J=7.3).
[実施例3]
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例1工程(viii)の方法によりメチル(4−ホルミルフェノキシ)アセテート(5.01g)用いて製造し、標題化合物2.70g(34%)を無色のアモルファスとして得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、d、J=8.1)、7.16(1H、d、J=8.2)、7.40(1H、dd、J=7.2、8.2)、7.27−7.24(2H、m)、7.20(1H、dd、J=7.2、8.1)、6.88−6.86(2H、m)、6.45(2H、brs)、4.78(2H、s)、4.58(2H、brt、J=7.2)、3.70(3H、s)、3.63(2H、s)、2.93(2H、dd、J=7.6、7.9)、2.60−2.55(2H、m)、2.26(1H、brs)、2.00−1.91(2H、m)、1.79(2H、tt、J=7.5、7.7)、1.43(2H、qt、J=7.3、7.5)、0.95(3H、t、J=7.3).
[実施例4]
標題化合物は、実施例1工程(viii)の方法によりメチル(4−ホルミルフェノキシ)アセテート(5.01g)用いて製造し、標題化合物2.70g(34%)を無色のアモルファスとして得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、d、J=8.1)、7.16(1H、d、J=8.2)、7.40(1H、dd、J=7.2、8.2)、7.27−7.24(2H、m)、7.20(1H、dd、J=7.2、8.1)、6.88−6.86(2H、m)、6.45(2H、brs)、4.78(2H、s)、4.58(2H、brt、J=7.2)、3.70(3H、s)、3.63(2H、s)、2.93(2H、dd、J=7.6、7.9)、2.60−2.55(2H、m)、2.26(1H、brs)、2.00−1.91(2H、m)、1.79(2H、tt、J=7.5、7.7)、1.43(2H、qt、J=7.3、7.5)、0.95(3H、t、J=7.3).
[実施例4]
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート塩酸塩
実施例2の方法により、実施例3の生成物を用いて(2.70g)、標題化合物3.13g(94%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(DMSO−d6) 13.82(1H、brs)、8.60(1H、brs)、8.21(1/2H、d、J=8.2)、8.13(1/2H、d、J=8.2)、7.82(1H、dd、J=3.1、8.3)、7.73−7.68(1H、m)、7.57−7.52(1H、m)、7.15(1H、d、J=8.6)、7.08(1H、d、J=8.6)、6.87(1H、d、J=8.6)、6.81(1H、d、J=8.6)、4.77(1H、s)、4.75(1H、s)、4.65−4.59(1H、m)、4.55(1H、s)、4.55−4.49(1H、m)、4.48(1H、s)、4.45(1H、s)、4.43(1H、s)、3.70(3H、s)、3.54−3.39(2H、m)、2.97−2.89(2H、m)、2.12−1.92(2H、m)、1.86−1.74(2H、m)、1.50−1.39(2H、m)、0.96(3/2H、t、J=7.3)、0.95(3/2H、t、J=7.3).
[実施例5]
実施例2の方法により、実施例3の生成物を用いて(2.70g)、標題化合物3.13g(94%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(DMSO−d6) 13.82(1H、brs)、8.60(1H、brs)、8.21(1/2H、d、J=8.2)、8.13(1/2H、d、J=8.2)、7.82(1H、dd、J=3.1、8.3)、7.73−7.68(1H、m)、7.57−7.52(1H、m)、7.15(1H、d、J=8.6)、7.08(1H、d、J=8.6)、6.87(1H、d、J=8.6)、6.81(1H、d、J=8.6)、4.77(1H、s)、4.75(1H、s)、4.65−4.59(1H、m)、4.55(1H、s)、4.55−4.49(1H、m)、4.48(1H、s)、4.45(1H、s)、4.43(1H、s)、3.70(3H、s)、3.54−3.39(2H、m)、2.97−2.89(2H、m)、2.12−1.92(2H、m)、1.86−1.74(2H、m)、1.50−1.39(2H、m)、0.96(3/2H、t、J=7.3)、0.95(3/2H、t、J=7.3).
[実施例5]
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
実施例4(206mg)の生成物に、MeCN(6mL)及びMe2NH(2.0MのTHF溶液、0.93mL)を加えた。15時間攪拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水(2回)、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、189mgの目的化合物を無色のゴム状物質として得た。収率90%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02(0.5H、d、J=8.1Hz)、7.96(0.5H、d、J=8.3Hz)、7.63−7.60(1H、m)、7.47−7.41(1H、m)、7.27−7.23(1H、m)、7.13(1H、d、J=8.6Hz)、7.09(1H、d、J=8.6Hz)、6.88(1H、d、J=8.6Hz)、6.83(1H、d、J=8.6Hz)、6.47(2H、brs)、4.76(1H、s)、4.75(1H、s)、4.61(1H、s)、4.52(1H、t、J=7.4Hz)、4.44−4.40(2H、m)、3.70(3H、s)、3.44−3.36(2H、m)、3.12(1H、s)、2.97(1H、s)、2.88−2.83(2H、m)、2.20(2H、s)、2.14−2.06(1H、m)、2.00(3H、s)、1.97−1.91(1H、m)、1.80−1.74(2H、m)、1.46−1.41(2H、m)、0.95(3H、t、J=7.3Hz).
MS: ESI 561(M+1)
[実施例6]
実施例4(206mg)の生成物に、MeCN(6mL)及びMe2NH(2.0MのTHF溶液、0.93mL)を加えた。15時間攪拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水(2回)、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、189mgの目的化合物を無色のゴム状物質として得た。収率90%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02(0.5H、d、J=8.1Hz)、7.96(0.5H、d、J=8.3Hz)、7.63−7.60(1H、m)、7.47−7.41(1H、m)、7.27−7.23(1H、m)、7.13(1H、d、J=8.6Hz)、7.09(1H、d、J=8.6Hz)、6.88(1H、d、J=8.6Hz)、6.83(1H、d、J=8.6Hz)、6.47(2H、brs)、4.76(1H、s)、4.75(1H、s)、4.61(1H、s)、4.52(1H、t、J=7.4Hz)、4.44−4.40(2H、m)、3.70(3H、s)、3.44−3.36(2H、m)、3.12(1H、s)、2.97(1H、s)、2.88−2.83(2H、m)、2.20(2H、s)、2.14−2.06(1H、m)、2.00(3H、s)、1.97−1.91(1H、m)、1.80−1.74(2H、m)、1.46−1.41(2H、m)、0.95(3H、t、J=7.3Hz).
MS: ESI 561(M+1)
[実施例6]
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例4の生成物(260mg)及びピペリジンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(229mg)。収率82%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.01(1/2H、d、J=8.2)、7.95(1/2H、d、J=8.2)、7.63−7.60(1H、m)、7.46−7.40(1H、m)、7.25(1H、dd、J=7.1、15.0)、7.15(1H、d、J=8.6)、7.05(1H、d J=8.6)、6.88(1H、d、J=8.6)、6.82(1H、d、J=8.6)、6.48(2H、brs)、4.76(1H、s)、4.75(1H、s)、4.62(1H、s)、4.54(1H、brt、J=7.0)、4.42−4.38(1H、m)、4.40(1H、s)、3.70(3/2H、s)、3.69(3/2H、s)、3.47−3.30(2H、m)、3.14(1H、s)、2.95(1H、s)、2.85(2H、dd、J=7.6、15.3)、2.40−2.31(2H、m)、2.23−2.17(2H、m)、2.17−2.03(1H、m)、1.99−1.89(1H、m)、1.82−1.72(2H、m)、1.48−1.22(8H、m)、0.94(3H、t、J=7.4).
[実施例7]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例4の生成物(260mg)及びピペリジンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(229mg)。収率82%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.01(1/2H、d、J=8.2)、7.95(1/2H、d、J=8.2)、7.63−7.60(1H、m)、7.46−7.40(1H、m)、7.25(1H、dd、J=7.1、15.0)、7.15(1H、d、J=8.6)、7.05(1H、d J=8.6)、6.88(1H、d、J=8.6)、6.82(1H、d、J=8.6)、6.48(2H、brs)、4.76(1H、s)、4.75(1H、s)、4.62(1H、s)、4.54(1H、brt、J=7.0)、4.42−4.38(1H、m)、4.40(1H、s)、3.70(3/2H、s)、3.69(3/2H、s)、3.47−3.30(2H、m)、3.14(1H、s)、2.95(1H、s)、2.85(2H、dd、J=7.6、15.3)、2.40−2.31(2H、m)、2.23−2.17(2H、m)、2.17−2.03(1H、m)、1.99−1.89(1H、m)、1.82−1.72(2H、m)、1.48−1.22(8H、m)、0.94(3H、t、J=7.4).
[実施例7]
メチル[4−({[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル][(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例4からの生成物(300mg)及び1−メチルピペラジンを用いて,無色のゴム状物質として得た(228mg)。収率68%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01(0.5H、d、J=8.0Hz)、7.94(0.5H、d、J=8.0Hz)、7.62(0.5H、d、J=7.8Hz)、7.61(0.5H、d、J=7.8Hz)、7.45−7.40(1H、m)、7.27−7.21(1H、m)、7.15(1H、d、J=8.5Hz)、7.05(1H、d、J=8.5Hz)、6.88(1H、d、J=8.6Hz)、6.82(1H、d、J=8.6Hz)、6.46(2H、brs)、4.76(1H、s)、4.75(1H、s)、4.60(1H、s)、4.53(1H、t、J=7.1Hz)、4.42−4.35(2H、m)、3.69(3H、s)、3.43(1H、t、J=7.0Hz)、3.37(1H、t、J=7.0Hz)、3.16(1H、s)、2.98(1H、s)、2.89−2.81(2H、m)、2.44−2.37(2H、m)、2.30−2.17(4H、m)、2.14−2.05(3H、m)、2.09(1.5H、s)、2.03(1.5H、s)、1.97−1.88(1H、m)、1.83−1.71(2H、m)、1.45−1.39(2H、m)、0.94(3H、t、J=7.3Hz).
MS: ESI 616(M+1)
[実施例8]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例4からの生成物(300mg)及び1−メチルピペラジンを用いて,無色のゴム状物質として得た(228mg)。収率68%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01(0.5H、d、J=8.0Hz)、7.94(0.5H、d、J=8.0Hz)、7.62(0.5H、d、J=7.8Hz)、7.61(0.5H、d、J=7.8Hz)、7.45−7.40(1H、m)、7.27−7.21(1H、m)、7.15(1H、d、J=8.5Hz)、7.05(1H、d、J=8.5Hz)、6.88(1H、d、J=8.6Hz)、6.82(1H、d、J=8.6Hz)、6.46(2H、brs)、4.76(1H、s)、4.75(1H、s)、4.60(1H、s)、4.53(1H、t、J=7.1Hz)、4.42−4.35(2H、m)、3.69(3H、s)、3.43(1H、t、J=7.0Hz)、3.37(1H、t、J=7.0Hz)、3.16(1H、s)、2.98(1H、s)、2.89−2.81(2H、m)、2.44−2.37(2H、m)、2.30−2.17(4H、m)、2.14−2.05(3H、m)、2.09(1.5H、s)、2.03(1.5H、s)、1.97−1.88(1H、m)、1.83−1.71(2H、m)、1.45−1.39(2H、m)、0.94(3H、t、J=7.3Hz).
MS: ESI 616(M+1)
[実施例8]
メチル{4−[([3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例4からの生成物(300mg)及び1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて白色の固形物として得た(277mg)。収率77%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.83(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.02(2H、d、J=8.6Hz)、6.79(2H、d、J=8.6Hz)、5.57(2H、brs)、4.61(2H、s)、4.58(2H、s)、4.41(2H、t、J=7.6Hz)、3.81(3H、s)、3.49−3.44(4H、m)、3.33(3H、s)、3.25(2H、s)、2.86−2.02(14H、m)、1.85−1.80(2H、m)、1.51−1.44(2H、m)、0.99(3H、t、J=7.4Hz).
質量分析:ESI 660(M+1)
[実施例9]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例4からの生成物(300mg)及び1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて白色の固形物として得た(277mg)。収率77%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.83(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.02(2H、d、J=8.6Hz)、6.79(2H、d、J=8.6Hz)、5.57(2H、brs)、4.61(2H、s)、4.58(2H、s)、4.41(2H、t、J=7.6Hz)、3.81(3H、s)、3.49−3.44(4H、m)、3.33(3H、s)、3.25(2H、s)、2.86−2.02(14H、m)、1.85−1.80(2H、m)、1.51−1.44(2H、m)、0.99(3H、t、J=7.4Hz).
質量分析:ESI 660(M+1)
[実施例9]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例2からの生成物(304mg)を用いて、無色のゴム状物質として得た(265mg)。収率86%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.00(0.5H、d)、7.96(0.5H、d)、7.60(1H、d)、7.42(1H、dd)、7.27−7.18(2H、m)、6.83−6.75(3H、m)、6.46(2H、brs)、4.76(1H、s)、4.73(1H、t)、4.68(1H、s)、4.51(1H、t)、4.46(1H、s)、4.41(1H、t)、3.68(1.5H、s)、3.67(1.5H、s)、3.46(1H、t)、3.41(1H、t)、3.09(1H、s)、2.98(1H、s)、2.88−2.82(2H、m)、2.19(3H、s)、2.15−2.06(1H、m)、2.00(3H、s)、2.00−1.92(1H、m)、1.81−1.72(2H、m)、1.46−1.38(2H、m)、0.94(3H、t).
質量分析:ESI 561(M+1)
[実施例10]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例2からの生成物(304mg)を用いて、無色のゴム状物質として得た(265mg)。収率86%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.00(0.5H、d)、7.96(0.5H、d)、7.60(1H、d)、7.42(1H、dd)、7.27−7.18(2H、m)、6.83−6.75(3H、m)、6.46(2H、brs)、4.76(1H、s)、4.73(1H、t)、4.68(1H、s)、4.51(1H、t)、4.46(1H、s)、4.41(1H、t)、3.68(1.5H、s)、3.67(1.5H、s)、3.46(1H、t)、3.41(1H、t)、3.09(1H、s)、2.98(1H、s)、2.88−2.82(2H、m)、2.19(3H、s)、2.15−2.06(1H、m)、2.00(3H、s)、2.00−1.92(1H、m)、1.81−1.72(2H、m)、1.46−1.38(2H、m)、0.94(3H、t).
質量分析:ESI 561(M+1)
[実施例10]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例2からの生成物(261mg)及びピペリジンを用いて、無色のゴム状物質として得た(254mg)。収率90%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01(1/2H、d、J=8.0)、7.96(1/2H、d、J=7.9)、7.63−7.60(1H、m)、7.43(1H、dd、J=8.0、7.9)、7.27−7.17(2H、m)、6.84−6.74(3H、m)、6.47(2H、brs)、4.77(1H、s)、4.73(1H、s)、4.54(1H、brt、J=7.1)、4.47(1H、s)、4.42(1H、brt、J=7.8)、3.69(3/2H、s)、3.68(3/2H、s)、3.50(1H、brt、J=7.6)、3.42(1H、brt、J=6.9)、3.10(1H、s)、2.95(1H、s)、2.88−2.83(2H、m)、2.39−2.32(2H、m)、2.22−2.16(2H、m)、2.16−2.07(1H、m)、2.01−1.91(1H、m)、1.82−1.73(2H、m)、1.47−1.22(8H、m)、0.95(3/2H、t、J=7.3)、0.94(3/2H、t、J=7.4).
[実施例11]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例2からの生成物(261mg)及びピペリジンを用いて、無色のゴム状物質として得た(254mg)。収率90%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01(1/2H、d、J=8.0)、7.96(1/2H、d、J=7.9)、7.63−7.60(1H、m)、7.43(1H、dd、J=8.0、7.9)、7.27−7.17(2H、m)、6.84−6.74(3H、m)、6.47(2H、brs)、4.77(1H、s)、4.73(1H、s)、4.54(1H、brt、J=7.1)、4.47(1H、s)、4.42(1H、brt、J=7.8)、3.69(3/2H、s)、3.68(3/2H、s)、3.50(1H、brt、J=7.6)、3.42(1H、brt、J=6.9)、3.10(1H、s)、2.95(1H、s)、2.88−2.83(2H、m)、2.39−2.32(2H、m)、2.22−2.16(2H、m)、2.16−2.07(1H、m)、2.01−1.91(1H、m)、1.82−1.73(2H、m)、1.47−1.22(8H、m)、0.95(3/2H、t、J=7.3)、0.94(3/2H、t、J=7.4).
[実施例11]
メチル[3−({[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル][(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例からの生成物2(396mg)及び1−メチルピペラジンを用いて、無色のゴム状物質として得た(303mg)。収率93%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.01(1/2H、d、J=8.1)、7.95(1/2H、d、J=7.9)、7.63−7.59(1H、m)、7.42(1H、dd、J=8.1、7.2)、7.28−7.17(2H、m)、6.84−6.73(3H、m)、6.46(2H、brs)、4.77(1H、s)、4.73(1H、s)、4.68(1H、s)、4.54(1H、brt、J=6.9)、4.47(1H、s)、4.39(1H、brt、J=8.0)、3.69(3/2H、s)、3.68(3/2H、s)、3.50(1H、brt、J=7.1)、3.45(1H、brt、J=7.0)、3.18(1H、s)、2.98(1H、s)、2.86(2H、dd、J=6.9、14.9)、2.43−2.08(5H、m)、2.08(3/2H、s)、2.04(3/2H、s)、2.01−1.90(1H、m)、1.83−1.73(2H、m)、1.48−1.38(2H、m)、0.95(3/2H、t、J=7.3)、0.94(3/2H、t、J=7.4).
[実施例12]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例からの生成物2(396mg)及び1−メチルピペラジンを用いて、無色のゴム状物質として得た(303mg)。収率93%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.01(1/2H、d、J=8.1)、7.95(1/2H、d、J=7.9)、7.63−7.59(1H、m)、7.42(1H、dd、J=8.1、7.2)、7.28−7.17(2H、m)、6.84−6.73(3H、m)、6.46(2H、brs)、4.77(1H、s)、4.73(1H、s)、4.68(1H、s)、4.54(1H、brt、J=6.9)、4.47(1H、s)、4.39(1H、brt、J=8.0)、3.69(3/2H、s)、3.68(3/2H、s)、3.50(1H、brt、J=7.1)、3.45(1H、brt、J=7.0)、3.18(1H、s)、2.98(1H、s)、2.86(2H、dd、J=6.9、14.9)、2.43−2.08(5H、m)、2.08(3/2H、s)、2.04(3/2H、s)、2.01−1.90(1H、m)、1.83−1.73(2H、m)、1.48−1.38(2H、m)、0.95(3/2H、t、J=7.3)、0.94(3/2H、t、J=7.4).
[実施例12]
メチル{3−[([3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例2からの生成物(300mg)及び1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて、薄い黄色のゴム状物質として得た(300mg)。収率83%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.99(0.5H、d)、7.94(0.5H、d)、7.61−7.58(1H、m)、7.42−7.39(1H、m)、7.25−7.16(2H、m)、6.816.45(3H、m)、6.44(2H、brs)、4.75(1H、s)、4.71(1H、s)、4.67(1H、s)、4.57−4.50(1H、m)、4.45(1H、s)、4.43−4.36(1H、m)、3.67(1.5H、s)、3.66(1.5H、s)、3.52−3.39(2H、m)、3.37−3.29(2H、s)、3.18(1.5H、s)、3.17(1.5H、s)、3.11(1H、s)、2.96(1H、s)、2.88−2.80(2H、m)、2.48−2.08(11H、m)、2.00−1.92(1H、m)、1.82−1.73(2H、m)、1.49−1.37(2H、m)、0.95−0.90(3H、m).
質量分析:ESI 660(M+1)
[実施例13]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例2からの生成物(300mg)及び1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて、薄い黄色のゴム状物質として得た(300mg)。収率83%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.99(0.5H、d)、7.94(0.5H、d)、7.61−7.58(1H、m)、7.42−7.39(1H、m)、7.25−7.16(2H、m)、6.816.45(3H、m)、6.44(2H、brs)、4.75(1H、s)、4.71(1H、s)、4.67(1H、s)、4.57−4.50(1H、m)、4.45(1H、s)、4.43−4.36(1H、m)、3.67(1.5H、s)、3.66(1.5H、s)、3.52−3.39(2H、m)、3.37−3.29(2H、s)、3.18(1.5H、s)、3.17(1.5H、s)、3.11(1H、s)、2.96(1H、s)、2.88−2.80(2H、m)、2.48−2.08(11H、m)、2.00−1.92(1H、m)、1.82−1.73(2H、m)、1.49−1.37(2H、m)、0.95−0.90(3H、m).
質量分析:ESI 660(M+1)
[実施例13]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピロリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例2からの生成物(441mg)及びピロリジンを用いて、無色のゴム状物質として得た(315mg)。収率67%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.87(1H、d、J=8.2Hz)、7.83(1H、dd、J=8.32、0.84Hz)、7.51(1H、ddd、J=8.12、8.12、1.12Hz)、7.33(1H、m)、7.19(1H、m)、6.79−6.77(0.6H、m)、6.74−6.71(2.4H、m)、5.61(1.1H、brs)、5.51(0.3H、brs)、4.68(1.6H、s)、4.58(2H、s)、4.55(0.4H、s)、4.43(2H、m)、3.79(3H、s)、3.54−3.46(2H、m)、3.67(1.6H、s)、3.20(0.4H、s)、2.85(1.6H、t、J=7.68Hz)、2.79(0.4H、t、J=7.6Hz)、2.60(3H、brm)、2.45(1H、brm)、2.19−2.16(0.4H、m)、2.09−2.02(1.6H、m)、1.89−1.78(4H、m)、1.76(3H、brm)、1.67(1H、brm)、1.53−1.44(2H、m)、0.99(3H、t、J=7.32Hz ).
質量分析:ESI 587(M+1)
[実施例14]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例2からの生成物(441mg)及びピロリジンを用いて、無色のゴム状物質として得た(315mg)。収率67%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.87(1H、d、J=8.2Hz)、7.83(1H、dd、J=8.32、0.84Hz)、7.51(1H、ddd、J=8.12、8.12、1.12Hz)、7.33(1H、m)、7.19(1H、m)、6.79−6.77(0.6H、m)、6.74−6.71(2.4H、m)、5.61(1.1H、brs)、5.51(0.3H、brs)、4.68(1.6H、s)、4.58(2H、s)、4.55(0.4H、s)、4.43(2H、m)、3.79(3H、s)、3.54−3.46(2H、m)、3.67(1.6H、s)、3.20(0.4H、s)、2.85(1.6H、t、J=7.68Hz)、2.79(0.4H、t、J=7.6Hz)、2.60(3H、brm)、2.45(1H、brm)、2.19−2.16(0.4H、m)、2.09−2.02(1.6H、m)、1.89−1.78(4H、m)、1.76(3H、brm)、1.67(1H、brm)、1.53−1.44(2H、m)、0.99(3H、t、J=7.32Hz ).
質量分析:ESI 587(M+1)
[実施例14]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジエチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例2からの生成物(441mg)及びEt2NHを用いて、無色のゴム状物質として得た(348mg)。収率73%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88−7.83(2H、m)、7.53(1H、ddd、J=7.12、7.12、1.2Hz)、7.34(1H、m)、7.19(1H、m)、6.79−6.71(3H、m)、5.69(1H、brs)、5.59(0.3H、brs)、4.74(1.6H、s)、4.59(2H、s)、4.56(0.4H、s)、4.45−4.39(2H、m)、3.80(3H、s)、3.58−3.50(2H、m)、3.31(1.6H、s)、3.25(0.4H、s)、2.88−2.80(2H、m)、2.61(3.1H、q、J=7.16Hz)、2.52(0.9H、q、J=7.24Hz)、2.22(0.7H、m)、2.10−2.03(1.3H、m)、1.94(2H、brs)、1.88−1.81(2H、m)、1.49(2H、m)、0.99(9H、m).
質量分析:ESI 589(M+1)
[実施例15]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例2からの生成物(441mg)及びEt2NHを用いて、無色のゴム状物質として得た(348mg)。収率73%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88−7.83(2H、m)、7.53(1H、ddd、J=7.12、7.12、1.2Hz)、7.34(1H、m)、7.19(1H、m)、6.79−6.71(3H、m)、5.69(1H、brs)、5.59(0.3H、brs)、4.74(1.6H、s)、4.59(2H、s)、4.56(0.4H、s)、4.45−4.39(2H、m)、3.80(3H、s)、3.58−3.50(2H、m)、3.31(1.6H、s)、3.25(0.4H、s)、2.88−2.80(2H、m)、2.61(3.1H、q、J=7.16Hz)、2.52(0.9H、q、J=7.24Hz)、2.22(0.7H、m)、2.10−2.03(1.3H、m)、1.94(2H、brs)、1.88−1.81(2H、m)、1.49(2H、m)、0.99(9H、m).
質量分析:ESI 589(M+1)
[実施例15]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
i) tert−ブチル3−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート
実施例1工程(iii)の生成物(1.9g)にNMP(25mL)、3−メトキシプロパン酸(0.678mL、7.21mmol)を加え、続いて窒素下、HATU(2.74g)及びTEA(0.837mL)を加えた。生成溶液を60℃で15時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(300mL)及びEtOAc(300mL)で希釈し、水(300mL)、飽和NaHCO3水溶液(200mL)及び飽和食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、留去し、副題化合物(3.5g)を得た。
質量分析 APCI +ve 385
ii) 1−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル[−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン 5−オキシド
副題化合物は、実施例1工程(v)の方法を用いて、工程(i)からの生成物を用いて製造した。
質量分析 APCI +ve: 401
iii) tert−ブチル3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート
副題化合物は、実施例1工程(vi)の方法を用いて、工程(ii)からの生成物を用いて製造した。
質量分析 APCI +ve: 400
iv) 1−(3−アミノプロピル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
副題化合物は、実施例1工程(vii)の方法を用いて、工程(iii)の生成物を用いて製造した。
質量分析 APCI +ve: 300
v) メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例1工程(viii)の方法により、工程(iv)の生成物(197mg)を用いて、234mg(74%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.06(2H、dd、J=8.28、1.00Hz)、7.81(1H、dd、J=8.36、1.00Hz)、7.49(1H、m)、7.30−7.24(2H、m)、6.97(1H、d、J=7.6Hz)、6.94(1H、m)、6.79(1H、dd、J=8.24、2.12Hz)、5.53(1.6H、brs)、4.67−4.63(4H、m)、3.88(2H、t、J=6.6Hz )、3.78(3H、s)、3.36(3H、s)、3.23(2H、t、J=6.48Hz)、2.73(2H、t、J=6.28Hz)、2.07(2H、m).
質量分析:ESI 478(M+1)
[実施例16]
i) tert−ブチル3−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート
実施例1工程(iii)の生成物(1.9g)にNMP(25mL)、3−メトキシプロパン酸(0.678mL、7.21mmol)を加え、続いて窒素下、HATU(2.74g)及びTEA(0.837mL)を加えた。生成溶液を60℃で15時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(300mL)及びEtOAc(300mL)で希釈し、水(300mL)、飽和NaHCO3水溶液(200mL)及び飽和食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、留去し、副題化合物(3.5g)を得た。
質量分析 APCI +ve 385
ii) 1−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル[−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン 5−オキシド
副題化合物は、実施例1工程(v)の方法を用いて、工程(i)からの生成物を用いて製造した。
質量分析 APCI +ve: 401
iii) tert−ブチル3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート
副題化合物は、実施例1工程(vi)の方法を用いて、工程(ii)からの生成物を用いて製造した。
質量分析 APCI +ve: 400
iv) 1−(3−アミノプロピル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
副題化合物は、実施例1工程(vii)の方法を用いて、工程(iii)の生成物を用いて製造した。
質量分析 APCI +ve: 300
v) メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例1工程(viii)の方法により、工程(iv)の生成物(197mg)を用いて、234mg(74%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.06(2H、dd、J=8.28、1.00Hz)、7.81(1H、dd、J=8.36、1.00Hz)、7.49(1H、m)、7.30−7.24(2H、m)、6.97(1H、d、J=7.6Hz)、6.94(1H、m)、6.79(1H、dd、J=8.24、2.12Hz)、5.53(1.6H、brs)、4.67−4.63(4H、m)、3.88(2H、t、J=6.6Hz )、3.78(3H、s)、3.36(3H、s)、3.23(2H、t、J=6.48Hz)、2.73(2H、t、J=6.28Hz)、2.07(2H、m).
質量分析:ESI 478(M+1)
[実施例16]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例15の生成物(100mg)を用いて製造し、166mg(定量的)無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94(2H、dd、J=8.0、8.0Hz)、7.61(1H、dd、J=8.0、8.0Hz)、7.52(1H、dd、J=8.0、8.0Hz)、7.24(1H、m)、6.78−6.73(3H、m)、4.62−4.59(4H、m)、4.55(2H、m)、4.12(2H、s)、3.85(2H、t、J=8.0Hz )、3.79(3H、s)、3.58(2H、t、 J=8.0Hz)、3.35(3H、s)、3.14(2H、t、J=8.0Hz)、2.13(2H、m).
質量分析:ESI 554(M+1)
[実施例17]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例15の生成物(100mg)を用いて製造し、166mg(定量的)無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94(2H、dd、J=8.0、8.0Hz)、7.61(1H、dd、J=8.0、8.0Hz)、7.52(1H、dd、J=8.0、8.0Hz)、7.24(1H、m)、6.78−6.73(3H、m)、4.62−4.59(4H、m)、4.55(2H、m)、4.12(2H、s)、3.85(2H、t、J=8.0Hz )、3.79(3H、s)、3.58(2H、t、 J=8.0Hz)、3.35(3H、s)、3.14(2H、t、J=8.0Hz)、2.13(2H、m).
質量分析:ESI 554(M+1)
[実施例17]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例16の生成物(166mg)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(72mg)。収率61%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(1H、d、J=8.4Hz)、7.85(1H、d、J=8.08Hz)、7.53(1H、t、J=7.36Hz)、7.36(1H、t、J=7.68Hz)、7.21 − 7.17(1H、m)、6.81−6.77(1H、m)、6.74−6.71(2H、m)、4.69(1.5H、s)、4.58(2H、s)、4.56(0.5H、s)、4.49(2H、m)、3.85(2H、t、J=6.32Hz)、3.79(3H、s)、3.53−3.47(2H、m)、3.35(3H、s)、3.15−3.11(3H、m)、3.08−3.05(1H、m)、2.30(4H、s)、2.12(2H、s)、2.07(2H、m).
質量分析:ESI 563(M+1)
[実施例18]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例16の生成物(166mg)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(72mg)。収率61%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(1H、d、J=8.4Hz)、7.85(1H、d、J=8.08Hz)、7.53(1H、t、J=7.36Hz)、7.36(1H、t、J=7.68Hz)、7.21 − 7.17(1H、m)、6.81−6.77(1H、m)、6.74−6.71(2H、m)、4.69(1.5H、s)、4.58(2H、s)、4.56(0.5H、s)、4.49(2H、m)、3.85(2H、t、J=6.32Hz)、3.79(3H、s)、3.53−3.47(2H、m)、3.35(3H、s)、3.15−3.11(3H、m)、3.08−3.05(1H、m)、2.30(4H、s)、2.12(2H、s)、2.07(2H、m).
質量分析:ESI 563(M+1)
[実施例18]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル] [(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例16の生成物(137mg)及び1−メチルピペラジンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(99.6mg)。収率65%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.87(1H、d、J=8.24Hz)、7.84(1H、d、J=8.36Hz)、7.52(1H、dd、J=7.64、7.64Hz)、7.35(1H、m)、7.19(1H、m)、6.78−6.70(3H、m)、5.63(1H、brs)、4.65(1.5H、s)、4.59(2H、s)、4.55(0.5H、s)、4.52−4.46(2H、m)、3.86(2H、s)、3.80(3H、s)、3.52(2H、m)、3.35(3H、s)、3.22(1.5H、s)、3.12(2H、t、J=6.36Hz)、3.06(0.5H、s)、2.56−2.42(6H、m)、2.25(2H、s)、2.20(1H、s)、2.11−2.04(2H、m)、1.85(2H、m).
質量分析:ESI 618(M+1)
[実施例19]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例16の生成物(137mg)及び1−メチルピペラジンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(99.6mg)。収率65%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.87(1H、d、J=8.24Hz)、7.84(1H、d、J=8.36Hz)、7.52(1H、dd、J=7.64、7.64Hz)、7.35(1H、m)、7.19(1H、m)、6.78−6.70(3H、m)、5.63(1H、brs)、4.65(1.5H、s)、4.59(2H、s)、4.55(0.5H、s)、4.52−4.46(2H、m)、3.86(2H、s)、3.80(3H、s)、3.52(2H、m)、3.35(3H、s)、3.22(1.5H、s)、3.12(2H、t、J=6.36Hz)、3.06(0.5H、s)、2.56−2.42(6H、m)、2.25(2H、s)、2.20(1H、s)、2.11−2.04(2H、m)、1.85(2H、m).
質量分析:ESI 618(M+1)
[実施例19]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例16の生成物(137mg)及びピペリジンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(110mg)。収率74%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88(1H、d、J=8.2Hz)、7.85(1H、d、J=8.36Hz)、7.53(1H、dd、J=7.12、7.12Hz)、7.38−7.33(1H、m)、7.21−7.17(1H、m)、6.77−6.71(3H、m)、4.71(1.5H、s)、4.58−4.56(2.5H、m)、4.53−4.45(2H、m)、3.85(2H、m)、3.80(3H、s)、3.51(2H、m)、3.34(3H、s)、3.17(1.5H、s)、3.14−3.06(2.5H、m)、2.44(3H、brm)、2.33(1H、brm)、2.20(0.6H、m)、2.06(1.4H、m)、1.89(2H、brs)、1.56−1.50(4H、m)、1.39(2H、m).
質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例20]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例16の生成物(137mg)及びピペリジンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(110mg)。収率74%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88(1H、d、J=8.2Hz)、7.85(1H、d、J=8.36Hz)、7.53(1H、dd、J=7.12、7.12Hz)、7.38−7.33(1H、m)、7.21−7.17(1H、m)、6.77−6.71(3H、m)、4.71(1.5H、s)、4.58−4.56(2.5H、m)、4.53−4.45(2H、m)、3.85(2H、m)、3.80(3H、s)、3.51(2H、m)、3.34(3H、s)、3.17(1.5H、s)、3.14−3.06(2.5H、m)、2.44(3H、brm)、2.33(1H、brm)、2.20(0.6H、m)、2.06(1.4H、m)、1.89(2H、brs)、1.56−1.50(4H、m)、1.39(2H、m).
質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例20]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジエチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例16の生成物(331mg)及びEt2NHを用いて製造し、白色の固形物を得た(231mg)。収率66%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88(1H、d、J=7.48Hz)、7.82(1H、d、J=8.4Hz)、7.51(1H、m)、7.33(1H、m)、7.19(1H、m)、6.78−6.71(3H、m)、5.46−5.43(1.7H、brm)、4.75(1.5H、s)、4.58(2H、s)、4.56(0.5H、s)、4.48(2H、m)、3.86(2H、t、J=6.36Hz)、3.80(3H、s)、3.59−3.49(2H、m)、3.35(2H、s)、3.33(1H、s)、3.29(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.08(0.5H、t、J=6.28Hz)、2.59(3H、q、J=7.16Hz)、2.52(1H、q、J=7.08Hz)、2.21(0.5H、m)、2.08(1.5H、m)、0.99(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 591(M+1)
[実施例21]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例16の生成物(331mg)及びEt2NHを用いて製造し、白色の固形物を得た(231mg)。収率66%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88(1H、d、J=7.48Hz)、7.82(1H、d、J=8.4Hz)、7.51(1H、m)、7.33(1H、m)、7.19(1H、m)、6.78−6.71(3H、m)、5.46−5.43(1.7H、brm)、4.75(1.5H、s)、4.58(2H、s)、4.56(0.5H、s)、4.48(2H、m)、3.86(2H、t、J=6.36Hz)、3.80(3H、s)、3.59−3.49(2H、m)、3.35(2H、s)、3.33(1H、s)、3.29(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.08(0.5H、t、J=6.28Hz)、2.59(3H、q、J=7.16Hz)、2.52(1H、q、J=7.08Hz)、2.21(0.5H、m)、2.08(1.5H、m)、0.99(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 591(M+1)
[実施例21]
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](3−モルホリノプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
(i) N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−プロピル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
実施例1工程(vii)からの生成物(250mg、0.841mmol)のCHCl3(8.4mL)溶液に、2−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(186.4mg、0.841mmol)を室温で加え、室温で3.5時間攪拌した。続いて、飽和NaHCO3水溶液加え、CHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物(353mg、収率87%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、dd、J=7.4、1.64Hz)、7.94(1H、d、J=7.44Hz)、7.85(1H、dd、J=7.8、1.68Hz)、7.81(1H、dd、J=8.36、0.92Hz)、7.70(2H、m)、7.45(1H、m)、7.36(1H、m)、4.61(2H、t、J=7.76Hz)、3.27(2H、t、J=6.32Hz)、2.91(2H、t、J=7.72Hz)、2.18(2H、m)、1.88(2H、m)、1.52(2H、m)、1.02(3H、t、J=7.32Hz).
質量分析:ESI 483(M+1)
(ii) N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−プロピル]−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
工程(i)からの生成物(164mg、0.340mmol)のDMF(3.4mL)溶液に、4−(3−ブロモプロピル)モルホリン(141mg、0.680mmol)を室温で加えた。60℃で3.5時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(200mg、収率97%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.03(1H、dd、J=7.56、1.24Hz)、7.98(1H、d、J=8.16Hz)、7.94(1H、d、J=8.44Hz)、7.72−7.58(4H、m)、7.46(1H、t、J=8.12Hz)、4.57(2H、m)、3.62−3.57(6H、m)、3.39(2H、t、J=7.44Hz)、2.92(2H、t、J=7.6Hz)、2.28(4H、m)、2.24−2.14(4H、m)、1.89(2H、m)、1.65(2H、m)、1.53(2H、m)、0.99(3H、t、J=7.32Hz).
質量分析:ESI 610(M+1)
(iii) 2−ブチル−1−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−イルアミン
工程(ii)からのスルホンアミド(200mg、0.329mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、この溶液にCsCO3(355mg、1.09mmol)、続いてPS−チオフェノール(1.49mmol/g搭載の樹脂485mg、0.724mmol)を加えた。反応混合物を攪拌した室温で8時間攪拌した。PS−チオフェノールを加え、(243mg、0.362mmol)混合物を16時間攪拌した。続いてフラスコの内容物を濾過し、固体をTHF及びCH2Cl2で数回洗浄した。溶媒を留去し、残渣を単離し、副題化合物130mg(93% 収率)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.06(1H、d、J=8.16Hz)、7.84(1H、d、J=8.32Hz)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、5.63(1.5H、brs)、4.59(2H、dd、J=7.52、7.12Hz)、3.70(4H、m)、2.96(2H、dd、J=7.96、7.76Hz)、2.71(4H、m)、2.44−2.41(6H、m)、2.08(2H、m)、1.87(2H、m)、1.73(4H、m)、1.51(2H、m)、1.01(3H、t、J=7.32Hz).
質量分析:ESI 425(M+1)
(iv) メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](3−モルホリノプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
工程(iii)からの生成物(134mg、0.316mmol)をMeOHに溶解させ、この溶液にメチル2−(4−ホルミルフェノキシ)アセテート(56.3mg、0.316mmol)、続いてNaBH3CN(39.7mg、0.632mmol)及び酢酸(36.7μL、0.632mmol)を加え、0℃で3時間攪拌した。反応は飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CHCl3抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(86.4mg、収率45%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(1H、dd、J=8.24、0.92Hz)、7.84(1H、dd、J=8.36、0.92Hz)、7.49(1H、m)、7.25−7.20(2H、m)、6.99(1H、d、J=7.96Hz)、6.96(1H、m)、6.79(1H、dd、J=7.72、2.08Hz)、5.75(1.5H、brs)、4.62(2H、s)、4.41(2H、m)、3.76(3H、s)、3.68(4H、m)、3.61(2H、s)、2.87(2H、t、J=7.64Hz)、2.61(2H、t、J=6.32Hz)、2.54(2H、t、J=7.32Hz)、2.40(4H、brm)、2.34(2H、t、J=7.28Hz)、2.01(2H、m)、1.88−1.72(6H、m)、1.48(2H、m)、0.99(3H、t、J=7.32Hz).
質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例22]
(i) N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−プロピル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
実施例1工程(vii)からの生成物(250mg、0.841mmol)のCHCl3(8.4mL)溶液に、2−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(186.4mg、0.841mmol)を室温で加え、室温で3.5時間攪拌した。続いて、飽和NaHCO3水溶液加え、CHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物(353mg、収率87%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、dd、J=7.4、1.64Hz)、7.94(1H、d、J=7.44Hz)、7.85(1H、dd、J=7.8、1.68Hz)、7.81(1H、dd、J=8.36、0.92Hz)、7.70(2H、m)、7.45(1H、m)、7.36(1H、m)、4.61(2H、t、J=7.76Hz)、3.27(2H、t、J=6.32Hz)、2.91(2H、t、J=7.72Hz)、2.18(2H、m)、1.88(2H、m)、1.52(2H、m)、1.02(3H、t、J=7.32Hz).
質量分析:ESI 483(M+1)
(ii) N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−プロピル]−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
工程(i)からの生成物(164mg、0.340mmol)のDMF(3.4mL)溶液に、4−(3−ブロモプロピル)モルホリン(141mg、0.680mmol)を室温で加えた。60℃で3.5時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(200mg、収率97%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.03(1H、dd、J=7.56、1.24Hz)、7.98(1H、d、J=8.16Hz)、7.94(1H、d、J=8.44Hz)、7.72−7.58(4H、m)、7.46(1H、t、J=8.12Hz)、4.57(2H、m)、3.62−3.57(6H、m)、3.39(2H、t、J=7.44Hz)、2.92(2H、t、J=7.6Hz)、2.28(4H、m)、2.24−2.14(4H、m)、1.89(2H、m)、1.65(2H、m)、1.53(2H、m)、0.99(3H、t、J=7.32Hz).
質量分析:ESI 610(M+1)
(iii) 2−ブチル−1−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−イルアミン
工程(ii)からのスルホンアミド(200mg、0.329mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、この溶液にCsCO3(355mg、1.09mmol)、続いてPS−チオフェノール(1.49mmol/g搭載の樹脂485mg、0.724mmol)を加えた。反応混合物を攪拌した室温で8時間攪拌した。PS−チオフェノールを加え、(243mg、0.362mmol)混合物を16時間攪拌した。続いてフラスコの内容物を濾過し、固体をTHF及びCH2Cl2で数回洗浄した。溶媒を留去し、残渣を単離し、副題化合物130mg(93% 収率)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.06(1H、d、J=8.16Hz)、7.84(1H、d、J=8.32Hz)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、5.63(1.5H、brs)、4.59(2H、dd、J=7.52、7.12Hz)、3.70(4H、m)、2.96(2H、dd、J=7.96、7.76Hz)、2.71(4H、m)、2.44−2.41(6H、m)、2.08(2H、m)、1.87(2H、m)、1.73(4H、m)、1.51(2H、m)、1.01(3H、t、J=7.32Hz).
質量分析:ESI 425(M+1)
(iv) メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](3−モルホリノプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(1H、dd、J=8.24、0.92Hz)、7.84(1H、dd、J=8.36、0.92Hz)、7.49(1H、m)、7.25−7.20(2H、m)、6.99(1H、d、J=7.96Hz)、6.96(1H、m)、6.79(1H、dd、J=7.72、2.08Hz)、5.75(1.5H、brs)、4.62(2H、s)、4.41(2H、m)、3.76(3H、s)、3.68(4H、m)、3.61(2H、s)、2.87(2H、t、J=7.64Hz)、2.61(2H、t、J=6.32Hz)、2.54(2H、t、J=7.32Hz)、2.40(4H、brm)、2.34(2H、t、J=7.28Hz)、2.01(2H、m)、1.88−1.72(6H、m)、1.48(2H、m)、0.99(3H、t、J=7.32Hz).
質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例22]
メチル[4−({[({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}アミノ)カルボニル][3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
(i) メチル[4−({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
硫酸銅(1.6g 10mmol)、メチル(4−ホルミルフェノキシ)アセテート(1.5g 7.7mmol)及び3−ジメチルアミノプロピルアミン(4.3mL 35mmol)のトルエン(10mL)懸濁液を、周囲温度で14時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮した。メタノール(10mL)を残渣に加え、水素化ホウ素ナトリウム(380mg、10mmol)を0℃で加えた。生成溶液を0−10℃で10分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、CHCl3(100mL、2回)抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物690mgを無色の油状物質として得た。収率42%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.19(2H、d、J=6.8Hz)、6.83(2H、d、J=6.8Hz)、4.75(2H、s)、3.68(3H、s)、3.57(2H、s)、2.44(1H、t、J=7.2Hz)、2.18(1H、t、J=7.2Hz)、2.07(6H、s)、1.97(1H、brs)、1.54−1.46(2H、m).
(ii) メチル[4−({[({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}アミノ)カルボニル][3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
4−ニトロフェニルクロロホルメート(197mg、0.98mmol)を、トリエチルアミン(0.177mL、1.3mmol)及び工程(i)からの生成物(276mg、0.98mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)混合物に0℃で加え、0.5時間攪拌した。続いて、実施例15 工程(iv)からの生成物(409mg、1.1mmol)、トリエチルアミン(0.409mL、3mmol)及びDMSO(7mL)を、反応混合物に加え、周囲温度で14時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)に注ぎ、混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物130mgを無色のゴム状物質として得た。収率22%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.04(1H、d、J=7.6Hz)、7.59(1H、dd、J=0.8、7.6Hz)、7.43−7.35(1H、m)、7.18−7.12(3H、m)、7.03(1H、brs)、6.84(2H、d、J=7.6Hz)、6.47(2H、s)、4.74(2H、s)、4.54(1H、t、J=7.6Hz)、4.36(2H、s)、3.80(1H、t、J=6.8Hz)、3.67(3H、s)、3.29−3.20(5H、m)、3.19−3.15(2H、m)、3.09(2H、t、J=6.8Hz)、2.11(2H、t、J=6.8Hz)、2.02−1.92(8H、m)、1.57−1.50(2H、m).
[実施例23]
(i) メチル[4−({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
硫酸銅(1.6g 10mmol)、メチル(4−ホルミルフェノキシ)アセテート(1.5g 7.7mmol)及び3−ジメチルアミノプロピルアミン(4.3mL 35mmol)のトルエン(10mL)懸濁液を、周囲温度で14時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮した。メタノール(10mL)を残渣に加え、水素化ホウ素ナトリウム(380mg、10mmol)を0℃で加えた。生成溶液を0−10℃で10分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、CHCl3(100mL、2回)抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物690mgを無色の油状物質として得た。収率42%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.19(2H、d、J=6.8Hz)、6.83(2H、d、J=6.8Hz)、4.75(2H、s)、3.68(3H、s)、3.57(2H、s)、2.44(1H、t、J=7.2Hz)、2.18(1H、t、J=7.2Hz)、2.07(6H、s)、1.97(1H、brs)、1.54−1.46(2H、m).
(ii) メチル[4−({[({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}アミノ)カルボニル][3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
4−ニトロフェニルクロロホルメート(197mg、0.98mmol)を、トリエチルアミン(0.177mL、1.3mmol)及び工程(i)からの生成物(276mg、0.98mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)混合物に0℃で加え、0.5時間攪拌した。続いて、実施例15 工程(iv)からの生成物(409mg、1.1mmol)、トリエチルアミン(0.409mL、3mmol)及びDMSO(7mL)を、反応混合物に加え、周囲温度で14時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)に注ぎ、混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物130mgを無色のゴム状物質として得た。収率22%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.04(1H、d、J=7.6Hz)、7.59(1H、dd、J=0.8、7.6Hz)、7.43−7.35(1H、m)、7.18−7.12(3H、m)、7.03(1H、brs)、6.84(2H、d、J=7.6Hz)、6.47(2H、s)、4.74(2H、s)、4.54(1H、t、J=7.6Hz)、4.36(2H、s)、3.80(1H、t、J=6.8Hz)、3.67(3H、s)、3.29−3.20(5H、m)、3.19−3.15(2H、m)、3.09(2H、t、J=6.8Hz)、2.11(2H、t、J=6.8Hz)、2.02−1.92(8H、m)、1.57−1.50(2H、m).
[実施例23]
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
(i) エチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.00g、24.6mmol)のDMF(30mL)溶液にエチルブロモアセテート(4.53g、27.1mmol)及びK2CO3(3.75g、27.1mmol)を室温で加えた。3時間80℃で攪拌した後、AcOEtで希釈し、H2Oを加えた。水層はAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(5.22g、100%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.96(1H、s)、7.50(1H、ddd、J=7.48、1.36、1.32Hz)、7.46(1H、dd、J=7.56、7.56Hz)、7.35(1H、m)、7.25(1H、m)、4.68(2H、s)、4.27(2H、q、J=7.16Hz)、1.29(3H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 209(M+1)
(ii) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(1.50g)及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(1.04g)を用いて製造し、標題化合物2.02g(82%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、dd、J=8.10、0.84Hz)、7.84(1H、dd、J=8.36、1.00Hz)、7.51(1H、m)、7.32−7.25(2H、m)、6.98(1H、d、J=7.48Hz)、6.95(1H、m)、6.81(1H、dd、J=8.16、2.04Hz)、5.69(2H、brs)、4.67(2H、t、J=7.52Hz)、4.64(2H、s)、4.26(2H、q、J=7.16Hz)、3.90(2H、t、J=6.56Hz)、3.80(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.52Hz)、2.75(2H、t、J=6.2Hz)、2.08(2H、m)、1.29(3H、m).
質量分析:ESI 492(M+1)
[実施例24]
(i) エチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.00g、24.6mmol)のDMF(30mL)溶液にエチルブロモアセテート(4.53g、27.1mmol)及びK2CO3(3.75g、27.1mmol)を室温で加えた。3時間80℃で攪拌した後、AcOEtで希釈し、H2Oを加えた。水層はAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(5.22g、100%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.96(1H、s)、7.50(1H、ddd、J=7.48、1.36、1.32Hz)、7.46(1H、dd、J=7.56、7.56Hz)、7.35(1H、m)、7.25(1H、m)、4.68(2H、s)、4.27(2H、q、J=7.16Hz)、1.29(3H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 209(M+1)
(ii) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(1.50g)及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(1.04g)を用いて製造し、標題化合物2.02g(82%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、dd、J=8.10、0.84Hz)、7.84(1H、dd、J=8.36、1.00Hz)、7.51(1H、m)、7.32−7.25(2H、m)、6.98(1H、d、J=7.48Hz)、6.95(1H、m)、6.81(1H、dd、J=8.16、2.04Hz)、5.69(2H、brs)、4.67(2H、t、J=7.52Hz)、4.64(2H、s)、4.26(2H、q、J=7.16Hz)、3.90(2H、t、J=6.56Hz)、3.80(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.52Hz)、2.75(2H、t、J=6.2Hz)、2.08(2H、m)、1.29(3H、m).
質量分析:ESI 492(M+1)
[実施例24]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル)フェノキシ]アセテート塩酸塩
実施例2の方法により、実施例の生成物23(2.01g)を用いて、標題化合物2.61g(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.01(1H、d、J=8.28Hz)、7.96(1H、d、J=7.96Hz)、7.66(1H、m)、7.54(1H、m)、7.25(1H、m)、6.80−6.73(3H、m)、4.63(2H、s)、4.61(2H、s)、4.59−4.53(2H、m)、4.27(2H、q、J=7.16Hz)、4.12(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.00Hz )、3.59(2H、t、J=6.84Hz)、3.36(3H、s)、3.15(2H、t、J=6.00Hz)、2.13(2H、m)、1.31(3H、t、J=7.12Hz ).
質量分析:ESI 568(M+1)
[実施例25]
実施例2の方法により、実施例の生成物23(2.01g)を用いて、標題化合物2.61g(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.01(1H、d、J=8.28Hz)、7.96(1H、d、J=7.96Hz)、7.66(1H、m)、7.54(1H、m)、7.25(1H、m)、6.80−6.73(3H、m)、4.63(2H、s)、4.61(2H、s)、4.59−4.53(2H、m)、4.27(2H、q、J=7.16Hz)、4.12(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.00Hz )、3.59(2H、t、J=6.84Hz)、3.36(3H、s)、3.15(2H、t、J=6.00Hz)、2.13(2H、m)、1.31(3H、t、J=7.12Hz ).
質量分析:ESI 568(M+1)
[実施例25]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例の生成物24(2.60g)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(2.27g)。 収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.85(2H、m)、7.58−7.52(1H、m)、7.42−7.32(1H、m)、7.22−7.18(2H、m)、6.79−6.73(3H、m)、4.76(1.5H、s)、4.58(2.5H、s)、4.49(2H、m)、4.27(2H、q、J=7.12Hz)、3.86(2H、t、J=6.28Hz)、3.59−3.51(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.32(1.5H、s)、3.28(0.5H、s)、3.15−3.07(2H、m)、2.63−2.52(4H、m)、2.22−2.04(2H、m)、1.30(3H、t、J=7.12Hz)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例26]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例の生成物24(2.60g)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(2.27g)。 収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.85(2H、m)、7.58−7.52(1H、m)、7.42−7.32(1H、m)、7.22−7.18(2H、m)、6.79−6.73(3H、m)、4.76(1.5H、s)、4.58(2.5H、s)、4.49(2H、m)、4.27(2H、q、J=7.12Hz)、3.86(2H、t、J=6.28Hz)、3.59−3.51(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.32(1.5H、s)、3.28(0.5H、s)、3.15−3.07(2H、m)、2.63−2.52(4H、m)、2.22−2.04(2H、m)、1.30(3H、t、J=7.12Hz)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例26]
プロピル 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
(i) (3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジエチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸
実施例25(556.3mg、0.920mmol)のTHF/MeOH(1:1、8mL)溶液に、2N NaOH(1.6mL)を室温で加えた。3時間室温で攪拌した後、反応混合物を1N HClで中和した。水層をCHCl3/EtOH(5/1)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物(551.1mg、定量的)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CD3OD) 7.92(1H、d、J=8.24Hz)、7.64(1H、t、J=7.92Hz)、7.49(1H,m)、7.35(1H、J=7.24Hz)、7.15(0.7H、t、J=8.04Hz)、7.08(0.3H、t、J=7.88Hz)、6.80−6.62(3H、m)、4.55− 4.44(4H、m)、4.36(1.4H、s)、4.35(0.6H、s)、3.88−3.82(3.3H、m)、3.63(0.7H、s)、3.52(1.4H、t、J=7.4Hz)、3.40−3.34(3.6H、m)、3.15−3.10(2H、m)、2.94(2.7H、m)、2.81(1.3H、m)、2.13−1.99(2H、m)、1.15−1.05(6H、m).
質量分析:ESI 577(M+1)
(ii) プロピル 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
工程(i)からの生成物(161.2mg)のnPrOH(3mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン溶液(0.5mL)を加えた。反応混合物を50℃で3時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をCHCl3で希釈し、7%NH3溶液に加え、CHCl3で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(99.6mg、65%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.85(2H、m)、7.58−7.52(1H、m)、7.41−7.37(1H、m)、7.2(1H、dd、J=7.6、7.6Hz)、6.80−6.73(3H、m)、4.76(1.5H、s)、4.59(2H、s)、4.58(0.5H、s)、4.51−4.47(2H、m)、4.16(2H、t、J=6.72Hz)、3.86(2H、t、J=6.32Hz)、3.59−3.51(2H、m)、3.36(2.3H、s),3.34(0.7H、s)、3.31(1.5H、s)、3.28(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.24Hz)、3.08(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.63−2.52(4H、m)、2.22−2.01(2H、m)、1.69(2H、m)、1.00(6H、t、J=7.08Hz)、0.93(3H、t、J=7.4Hz).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例27]
(i) (3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジエチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸
実施例25(556.3mg、0.920mmol)のTHF/MeOH(1:1、8mL)溶液に、2N NaOH(1.6mL)を室温で加えた。3時間室温で攪拌した後、反応混合物を1N HClで中和した。水層をCHCl3/EtOH(5/1)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物(551.1mg、定量的)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CD3OD) 7.92(1H、d、J=8.24Hz)、7.64(1H、t、J=7.92Hz)、7.49(1H,m)、7.35(1H、J=7.24Hz)、7.15(0.7H、t、J=8.04Hz)、7.08(0.3H、t、J=7.88Hz)、6.80−6.62(3H、m)、4.55− 4.44(4H、m)、4.36(1.4H、s)、4.35(0.6H、s)、3.88−3.82(3.3H、m)、3.63(0.7H、s)、3.52(1.4H、t、J=7.4Hz)、3.40−3.34(3.6H、m)、3.15−3.10(2H、m)、2.94(2.7H、m)、2.81(1.3H、m)、2.13−1.99(2H、m)、1.15−1.05(6H、m).
質量分析:ESI 577(M+1)
(ii) プロピル 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
工程(i)からの生成物(161.2mg)のnPrOH(3mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン溶液(0.5mL)を加えた。反応混合物を50℃で3時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をCHCl3で希釈し、7%NH3溶液に加え、CHCl3で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(99.6mg、65%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.85(2H、m)、7.58−7.52(1H、m)、7.41−7.37(1H、m)、7.2(1H、dd、J=7.6、7.6Hz)、6.80−6.73(3H、m)、4.76(1.5H、s)、4.59(2H、s)、4.58(0.5H、s)、4.51−4.47(2H、m)、4.16(2H、t、J=6.72Hz)、3.86(2H、t、J=6.32Hz)、3.59−3.51(2H、m)、3.36(2.3H、s),3.34(0.7H、s)、3.31(1.5H、s)、3.28(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.24Hz)、3.08(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.63−2.52(4H、m)、2.22−2.01(2H、m)、1.69(2H、m)、1.00(6H、t、J=7.08Hz)、0.93(3H、t、J=7.4Hz).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例27]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)の方法を用いて、実施例26 工程(i)からの生成物(100.3mg)及び2−プロパノールを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(58.4mg)。収率54%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.20(1H、m)、6.80−6.72(3H、m)、5.43(2H、m)、5.13(1H、m)、4.76(1.5H、s)、4.58(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.49(2H、m)、3.87(2H、m)、3.60−3.49(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.2Hz)、2.63−2.50(4H、m)、2.22− 2.05(2H、m)、1.28(6H、d、J=6.28Hz)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例28]
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.20(1H、m)、6.80−6.72(3H、m)、5.43(2H、m)、5.13(1H、m)、4.76(1.5H、s)、4.58(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.49(2H、m)、3.87(2H、m)、3.60−3.49(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.2Hz)、2.63−2.50(4H、m)、2.22− 2.05(2H、m)、1.28(6H、d、J=6.28Hz)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例28]
イソブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例26 工程(i)からの生成物(76.4mg)及び2−メチル−1−プロパノールを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(55.7mg)。収率67%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89−7.81(2H、m)、7.51(1H、m)、7.32(1H、m)、7.18(1H、m)、6.78−6.71(3H、m)、5.44(2H、brs)、4.74(1.5H、s)、4.58(2H、s)、4.56(0.5H、s)、4.48(2H、m)、3.97(2H、d、J=6.68Hz)、3.85(2H、m)、3.51(2H、m)、3.34(2.3H、s)、3.33(0.7H、s)、3.29(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.07(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.59(3H、q、J=7.16Hz)、2.52(1H、q、J=7.08Hz)、2.09−2.05(2H、m)、1.94(1H、m)、0.98(6H、t、J=7.08Hz)、0.90(6H、d、J=6.72Hz).
質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例29]
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例26 工程(i)からの生成物(76.4mg)及び2−メチル−1−プロパノールを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(55.7mg)。収率67%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89−7.81(2H、m)、7.51(1H、m)、7.32(1H、m)、7.18(1H、m)、6.78−6.71(3H、m)、5.44(2H、brs)、4.74(1.5H、s)、4.58(2H、s)、4.56(0.5H、s)、4.48(2H、m)、3.97(2H、d、J=6.68Hz)、3.85(2H、m)、3.51(2H、m)、3.34(2.3H、s)、3.33(0.7H、s)、3.29(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.07(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.59(3H、q、J=7.16Hz)、2.52(1H、q、J=7.08Hz)、2.09−2.05(2H、m)、1.94(1H、m)、0.98(6H、t、J=7.08Hz)、0.90(6H、d、J=6.72Hz).
質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例29]
2−メトキシエチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例26工程(i)からの生成物(101.6mg)及び2−メトキシエタノールを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(76.3mg)。収率68%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.34(1H、m)、7.20(1H、dd、J=8.92、7.16Hz)、6.80−6.72(3H、m)、5.45(2H、brs)、4.76(1.5H、s)、4.63(2H、s)、4.57(0.5H、s)、4.49(2H、m)、4.36(2H、m)、3.86(2H、m)、3.75(2H、m)、3.62(2H、m)、3.41(3H、s)、3.39(3H、s)、3.30(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.2Hz)、2.63−2.52(4H、m)、2.10−2.05(2H、m)、1.00(6H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 635(M+1)
[実施例30]
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例26工程(i)からの生成物(101.6mg)及び2−メトキシエタノールを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(76.3mg)。収率68%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.34(1H、m)、7.20(1H、dd、J=8.92、7.16Hz)、6.80−6.72(3H、m)、5.45(2H、brs)、4.76(1.5H、s)、4.63(2H、s)、4.57(0.5H、s)、4.49(2H、m)、4.36(2H、m)、3.86(2H、m)、3.75(2H、m)、3.62(2H、m)、3.41(3H、s)、3.39(3H、s)、3.30(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.2Hz)、2.63−2.52(4H、m)、2.10−2.05(2H、m)、1.00(6H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 635(M+1)
[実施例30]
2−ヒドロキシエチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例26 工程(i)からの生成物(101.6mg)及びエチレングリコールを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(58.5mg)。収率54%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.82−7.75(2H、m)、7.50(1H、m)、7.31−7.28(1H、m)、7.11(1H、m)、6.75(1.25H、d、J=7.96Hz)、6.60(0.75H、dd、J=8.24、2.08Hz)、6.45(0.25H、s)、6.38(0.75H、s)、5.56(2H、brs)、4.60(1.5H、s)、4.50−4.41(2.5H、m)、4.37−4.34(2H、m)、4.31(0.5H、s)、4.25(1.5H、s)、3.93−3.88(2H、m)、3.82(2H、t、J=6.44Hz)、3.50(0.5H、m)、3.39−3.28(6H、m)、3.26(0.5H、s)、3.09(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.04(0.5H、t、J=6.16Hz)、2.61−2.53(4H、m)、2.00(2H、m)、0.99(6H、t、J=7.16Hz).
質量分析:ESI 621(M+1)
[実施例31]
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例26 工程(i)からの生成物(101.6mg)及びエチレングリコールを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(58.5mg)。収率54%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.82−7.75(2H、m)、7.50(1H、m)、7.31−7.28(1H、m)、7.11(1H、m)、6.75(1.25H、d、J=7.96Hz)、6.60(0.75H、dd、J=8.24、2.08Hz)、6.45(0.25H、s)、6.38(0.75H、s)、5.56(2H、brs)、4.60(1.5H、s)、4.50−4.41(2.5H、m)、4.37−4.34(2H、m)、4.31(0.5H、s)、4.25(1.5H、s)、3.93−3.88(2H、m)、3.82(2H、t、J=6.44Hz)、3.50(0.5H、m)、3.39−3.28(6H、m)、3.26(0.5H、s)、3.09(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.04(0.5H、t、J=6.16Hz)、2.61−2.53(4H、m)、2.00(2H、m)、0.99(6H、t、J=7.16Hz).
質量分析:ESI 621(M+1)
[実施例31]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例24の生成物(195.7mg)及びピロリジンを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(142.1mg)。収率68%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.34(1H、m)、7.21(1H、m)、6.82−6.74(3H、m)、5.41(2H、brs)、4.70(1.5H、s)、4.58(2.5H、s)、4.50(2H、m)、4.27(2H、q、J=7.12Hz)、3.86(2H、m)、3.56−3.49(2H、m)、3.37(0.7H、s)、3.36(2.3H、s)、3.35(1.5H、s)、3.24(0.5H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.44Hz)、3.07(0.5H、t、J=6.16Hz)、2.61(3H、brm)、2.48(1H、brm)、2.19−2.05(2H、m)、1.77−1.68(4H、m)、1.30(3H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例32]
1H NMR δ(CDCl3) 7.89−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.34(1H、m)、7.21(1H、m)、6.82−6.74(3H、m)、5.41(2H、brs)、4.70(1.5H、s)、4.58(2.5H、s)、4.50(2H、m)、4.27(2H、q、J=7.12Hz)、3.86(2H、m)、3.56−3.49(2H、m)、3.37(0.7H、s)、3.36(2.3H、s)、3.35(1.5H、s)、3.24(0.5H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.44Hz)、3.07(0.5H、t、J=6.16Hz)、2.61(3H、brm)、2.48(1H、brm)、2.19−2.05(2H、m)、1.77−1.68(4H、m)、1.30(3H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例32]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例24の生成物(186.9mg)及びピペリジンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(179.4mg)。収率88%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.81(2H、m)、7.52(1H、m)、7.34(1H、m)、7.20(1H、m)、6.80−6.73(3H、m)、5.38(2H、brs)、4.73(1.5H、s)、4.58(2H、s)、4.57(0.5H、s)、4.54−4.47(2H、m)、4.27(2H、q、J=7.16Hz)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.53(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.18(1.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.16Hz)、3.06(0.5H、s)、2.45(3H、brm)、2.34(1H、brm)、2.10−2.06(2H、m)、1.56−1.50(4H、m)、1.40(2H、brm)、1.31(3H、t、J=7.12Hz ).
質量分析:ESI 617(M+1)
[実施例33]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例24の生成物(186.9mg)及びピペリジンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(179.4mg)。収率88%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.81(2H、m)、7.52(1H、m)、7.34(1H、m)、7.20(1H、m)、6.80−6.73(3H、m)、5.38(2H、brs)、4.73(1.5H、s)、4.58(2H、s)、4.57(0.5H、s)、4.54−4.47(2H、m)、4.27(2H、q、J=7.16Hz)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.53(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.18(1.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.16Hz)、3.06(0.5H、s)、2.45(3H、brm)、2.34(1H、brm)、2.10−2.06(2H、m)、1.56−1.50(4H、m)、1.40(2H、brm)、1.31(3H、t、J=7.12Hz ).
質量分析:ESI 617(M+1)
[実施例33]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例24の生成物(201.0mg)及びジメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(188.0mg)。収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.80(2H、m)、7.51(1H、m)、7.32(1H、m)、7.19(1H、m)、6.80−6.72(3H、m)、5.41(2H、brs)、4.69(1.5H、s)、4.56(2.5H、s)、4.48(2H、m)、4.25(2H、q、J=7.16Hz)、3.85(2H、t、J=6.4Hz)、3.54−3.46(2H、m)、3.34(2.3H、s)、3.33(0.7H、s)、3.15−3.04(4H、m)、2.30(4.5H、s)、2.22−2.03(2H、m)、2.11(1.5H、s)、1.29(3H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 577(M+1)
[実施例34]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例24の生成物(201.0mg)及びジメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(188.0mg)。収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.80(2H、m)、7.51(1H、m)、7.32(1H、m)、7.19(1H、m)、6.80−6.72(3H、m)、5.41(2H、brs)、4.69(1.5H、s)、4.56(2.5H、s)、4.48(2H、m)、4.25(2H、q、J=7.16Hz)、3.85(2H、t、J=6.4Hz)、3.54−3.46(2H、m)、3.34(2.3H、s)、3.33(0.7H、s)、3.15−3.04(4H、m)、2.30(4.5H、s)、2.22−2.03(2H、m)、2.11(1.5H、s)、1.29(3H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 577(M+1)
[実施例34]
メチル2−[4−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
(i) メチル2−(4−ホルミルフェノキシ)アセテート
実施例23 工程(i)の方法により、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.50g)及びメチルブロモアセテート(1.28mL)を用いて製造し、標題化合物2.42g(100%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.91(1H、s)、7.81(2H、ddd、J=8.84、2.68、2.64Hz)、7.02(21H、ddd、J=8.76、2.68、2.64Hz)、4.72(2H、s)、3.83(3H、s).
質量分析:ESI 195(M+1)
(ii) メチル2−[4−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15工程(iv)の生成物(500mg)及びメチル2−(4−ホルミルフェノキシ)アセテート(324.3mg)を用いて製造し、標題化合物651.0mg(81%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、dd、J=8.24、0.88Hz)、7.84(1H、dd、J=8.32、0.92Hz)、7.51(1H、m)、7.31−7.25(3H、m)、6.92−6.88(2H、m)、5.68(2H、brs)、4.67−4.62(4H、m)、3.89(2H、t、J=6.52Hz )、3.82(3H、s)、3.76(2H、s)、3.38(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.48Hz)、2.74(2H、t、J=6.28Hz)、2.12−2.02(2H、m).
質量分析:ESI 478(M+1)
[実施例35]
(i) メチル2−(4−ホルミルフェノキシ)アセテート
実施例23 工程(i)の方法により、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.50g)及びメチルブロモアセテート(1.28mL)を用いて製造し、標題化合物2.42g(100%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.91(1H、s)、7.81(2H、ddd、J=8.84、2.68、2.64Hz)、7.02(21H、ddd、J=8.76、2.68、2.64Hz)、4.72(2H、s)、3.83(3H、s).
質量分析:ESI 195(M+1)
(ii) メチル2−[4−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15工程(iv)の生成物(500mg)及びメチル2−(4−ホルミルフェノキシ)アセテート(324.3mg)を用いて製造し、標題化合物651.0mg(81%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、dd、J=8.24、0.88Hz)、7.84(1H、dd、J=8.32、0.92Hz)、7.51(1H、m)、7.31−7.25(3H、m)、6.92−6.88(2H、m)、5.68(2H、brs)、4.67−4.62(4H、m)、3.89(2H、t、J=6.52Hz )、3.82(3H、s)、3.76(2H、s)、3.38(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.48Hz)、2.74(2H、t、J=6.28Hz)、2.12−2.02(2H、m).
質量分析:ESI 478(M+1)
[実施例35]
メチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート塩酸塩
実施例2の方法により、実施例34の生成物(328.1mg)を用いて製造し、標題化合物340.0mg(91%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.00(1H、d、J=8.2Hz)、7.95(1H、d、J=8.16Hz)、7.64(1H、m)、7.52−7.49(1H、m)、7.10−7.04(2H、m)、6.88−6.81(2H、m)、4.64−4.52(6H、m)、4.14(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.04Hz )、3.82(3H、s)、3.57(2H、t、J=7.24Hz)、3.36(3H、s)、3.14(2H、t、J=6.04Hz)、2.18−2.10(2H、m).
質量分析:ESI 554(M+1)
[実施例36]
実施例2の方法により、実施例34の生成物(328.1mg)を用いて製造し、標題化合物340.0mg(91%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.00(1H、d、J=8.2Hz)、7.95(1H、d、J=8.16Hz)、7.64(1H、m)、7.52−7.49(1H、m)、7.10−7.04(2H、m)、6.88−6.81(2H、m)、4.64−4.52(6H、m)、4.14(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.04Hz )、3.82(3H、s)、3.57(2H、t、J=7.24Hz)、3.36(3H、s)、3.14(2H、t、J=6.04Hz)、2.18−2.10(2H、m).
質量分析:ESI 554(M+1)
[実施例36]
メチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例35の生成物(348.0mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(305.2mg)。収率82%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90(1H、d、J=8.36Hz)、7.87(1H、d、J=8.32Hz)、7.55(1H、m)、7.35(1H、m)、7.09−7.04(2H、m)、6.83−6.79(2H、m)、5.95(1.5H、brs)、5.72(0.5H、brs)、4.69(1.5H、s)、4.62(0.5H、s)、4.61(2H、s)、4.49(2H、m)、3.86(2H、t、J=6.32Hz)、3.82(3H、s)、3.57−3.47(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.35(1.5H、s)、3.33(0.7H、s)、3.27(0.5H、s)、3.12(1.5H、t、J=6.32Hz)、3.08(0.5H、t、J=6.12Hz)、2.61(3.0H、q、J=7.12Hz)、2.54(1H、q、J=7.12Hz)、2.23−2.02(2H、m)、0.99(6H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 591(M+1)
[実施例37]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例35の生成物(348.0mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(305.2mg)。収率82%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90(1H、d、J=8.36Hz)、7.87(1H、d、J=8.32Hz)、7.55(1H、m)、7.35(1H、m)、7.09−7.04(2H、m)、6.83−6.79(2H、m)、5.95(1.5H、brs)、5.72(0.5H、brs)、4.69(1.5H、s)、4.62(0.5H、s)、4.61(2H、s)、4.49(2H、m)、3.86(2H、t、J=6.32Hz)、3.82(3H、s)、3.57−3.47(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.35(1.5H、s)、3.33(0.7H、s)、3.27(0.5H、s)、3.12(1.5H、t、J=6.32Hz)、3.08(0.5H、t、J=6.12Hz)、2.61(3.0H、q、J=7.12Hz)、2.54(1H、q、J=7.12Hz)、2.23−2.02(2H、m)、0.99(6H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 591(M+1)
[実施例37]
エチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
(i) 2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて(i)実施例36からの生成物(163.7mg)を用いて製造し、白色の固形物を得た(162.8mg)。定量的収率。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.99(0.5H、d、J=7.96Hz)、7.95(0.5H、d、J=8.12Hz)、7.59(1H、dd、J=8.4、1.48Hz)、7.41(1H、t、J=7.0Hz)、7.24(1H、q、J=7.08Hz)、7.04(1H、d、J=8.56Hz)、7.00(1H、d、J=8.6Hz)、6.73(1H、d、J=8.6Hz)、6.68(1H、d、J=8.64Hz)、6.50(2H、brs)、4.61(1H、s)、4.52(1H、m)、4.42(1H、m)、4.36(1H、s)、4.00(1H、s)、3.99(1H、s)、3.78(2H、q、J=6.84Hz)、3.43(1H、m)、3.37(1H、m)、3.26(3H、s)、3.22(1H、s)、3.16−3.09(3H、m)、2.53−2.47(2H、m)、2.36(2H、m)、2.10(1H、m)、1.94(1H、m)、0.88(3H、t、J=7.08Hz)、0.81(3H、t、J=7.04Hz).
質量分析:ESI 577(M+1)
(ii) エチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(65.6mg)及びEtOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(44.8mg)。収率65%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.82(2H、m)、7.53(1H、m)、7.32(1H、m)、7.09−7.03(2H、m)、6.83−6.80(2H、m)、5.48(2H、brs)、4.69(1.5H、s)、4.60(0.5H、s)、4.59(2H、s)、4.49(2H、m)、4.28(2H、q、J=7.12Hz)、3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.56−3.47(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.22(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.28Hz)、2.61(3H、q、J=7.16Hz)、2.53(1H、q、J=7.12Hz)、2.22(0.5H、m)、2.10−2.03(1.5H、m)、1.31(3H、t、J=7.16Hz)、1.01(6H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例38]
(i) 2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて(i)実施例36からの生成物(163.7mg)を用いて製造し、白色の固形物を得た(162.8mg)。定量的収率。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.99(0.5H、d、J=7.96Hz)、7.95(0.5H、d、J=8.12Hz)、7.59(1H、dd、J=8.4、1.48Hz)、7.41(1H、t、J=7.0Hz)、7.24(1H、q、J=7.08Hz)、7.04(1H、d、J=8.56Hz)、7.00(1H、d、J=8.6Hz)、6.73(1H、d、J=8.6Hz)、6.68(1H、d、J=8.64Hz)、6.50(2H、brs)、4.61(1H、s)、4.52(1H、m)、4.42(1H、m)、4.36(1H、s)、4.00(1H、s)、3.99(1H、s)、3.78(2H、q、J=6.84Hz)、3.43(1H、m)、3.37(1H、m)、3.26(3H、s)、3.22(1H、s)、3.16−3.09(3H、m)、2.53−2.47(2H、m)、2.36(2H、m)、2.10(1H、m)、1.94(1H、m)、0.88(3H、t、J=7.08Hz)、0.81(3H、t、J=7.04Hz).
質量分析:ESI 577(M+1)
(ii) エチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(65.6mg)及びEtOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(44.8mg)。収率65%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.82(2H、m)、7.53(1H、m)、7.32(1H、m)、7.09−7.03(2H、m)、6.83−6.80(2H、m)、5.48(2H、brs)、4.69(1.5H、s)、4.60(0.5H、s)、4.59(2H、s)、4.49(2H、m)、4.28(2H、q、J=7.12Hz)、3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.56−3.47(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.22(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.28Hz)、2.61(3H、q、J=7.16Hz)、2.53(1H、q、J=7.12Hz)、2.22(0.5H、m)、2.10−2.03(1.5H、m)、1.31(3H、t、J=7.16Hz)、1.01(6H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例38]
メチル2−[2−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
(i) メチル2−(2−ホルミルフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、2−ヒドロキシベンズアルデヒド(501.8mg)及びメチルブロモアセテート(408.9 μL)を用いて製造し、734.0mg(92%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 10.58(1H、s)、7.88(1H、dd、J=7.68、1.8Hz)、7.55(1H、m)、7.11(1H、dd、J=7.52、7.52Hz)、6.87(1H、d、J=8.36Hz)、4.79(2H、s)、3.83(3H、s).
(ii) メチル2−[2−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例の15 工程(iv)の生成物(166.7mg)及びメチル2−(2−ホルミルフェノキシ)アセテート108.2mg)を用いて製造し、222.8mg(84%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、dd、J=8.24、0.96Hz)、7.80(1H、dd、J=8.36、1.00Hz)、7.48(1H、m)、7.29−7.21(3H、m)、6.97(1H、m)、6.75(1H、d、J=8.12Hz)、5.39(2H、brs)、4.68(2H、s)、4.65(2H、t、J=7.48Hz)、3.90−3.87(4H、m)、3.73(3H、s)、3.37(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.6Hz)、2.70(2H、t、J=6.36Hz)、2.10(2H、m).
質量分析:ESI 478(M+1)
[実施例39]
(i) メチル2−(2−ホルミルフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、2−ヒドロキシベンズアルデヒド(501.8mg)及びメチルブロモアセテート(408.9 μL)を用いて製造し、734.0mg(92%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 10.58(1H、s)、7.88(1H、dd、J=7.68、1.8Hz)、7.55(1H、m)、7.11(1H、dd、J=7.52、7.52Hz)、6.87(1H、d、J=8.36Hz)、4.79(2H、s)、3.83(3H、s).
(ii) メチル2−[2−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例の15 工程(iv)の生成物(166.7mg)及びメチル2−(2−ホルミルフェノキシ)アセテート108.2mg)を用いて製造し、222.8mg(84%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、dd、J=8.24、0.96Hz)、7.80(1H、dd、J=8.36、1.00Hz)、7.48(1H、m)、7.29−7.21(3H、m)、6.97(1H、m)、6.75(1H、d、J=8.12Hz)、5.39(2H、brs)、4.68(2H、s)、4.65(2H、t、J=7.48Hz)、3.90−3.87(4H、m)、3.73(3H、s)、3.37(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.6Hz)、2.70(2H、t、J=6.36Hz)、2.10(2H、m).
質量分析:ESI 478(M+1)
[実施例39]
メチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例38の生成物(213.9mg)を用いて製造し、286.6mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.82(2H、m)、7.53(1H、m)、7.33(1H、m)、7.16(1H、m)、7.00(1H、dd、J=7.8、1.76Hz)、6.86(1H、m)、6.65(1H、d、J=8.12Hz)、5.49(2H、brs)、4.75(0.3H、s)、4.66(1.7H、s)、4.60(1.7H、s)、4.58(0.3H、s)、4.50(2H、m)、4.40(1.7H、s)、4.06(0.3H、s)、3.87(2H、t、J=6.44Hz )、3.78(2.5H、s)、3.77(0.5H、s)、3.54(2H、t、J=6.96Hz)、3.38(3H、s)、3.13(2H、t、J=6.44Hz)、2.06(2H、m).
質量分析:ESI 554(M+1)
[実施例40]
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.82(2H、m)、7.53(1H、m)、7.33(1H、m)、7.16(1H、m)、7.00(1H、dd、J=7.8、1.76Hz)、6.86(1H、m)、6.65(1H、d、J=8.12Hz)、5.49(2H、brs)、4.75(0.3H、s)、4.66(1.7H、s)、4.60(1.7H、s)、4.58(0.3H、s)、4.50(2H、m)、4.40(1.7H、s)、4.06(0.3H、s)、3.87(2H、t、J=6.44Hz )、3.78(2.5H、s)、3.77(0.5H、s)、3.54(2H、t、J=6.96Hz)、3.38(3H、s)、3.13(2H、t、J=6.44Hz)、2.06(2H、m).
質量分析:ESI 554(M+1)
[実施例40]
メチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例39の生成物(249.2mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(198.3mg)。収率75%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88(1H、m)、7.80(1H、d、J=8.36Hz)、7.49(1H、m)、7.34−7.24(1H、m)、7.12(1H、m)、7.05(1H、dd、J=7.52、1.36Hz )、6.92−6.85(1H、m)、6.66(0.2H、d、J=7.88Hz)、6.60(0.8H、d、J=7.96Hz)、5.56(2H、brs)、4.79(1.6H、s)、4.73(0.4H、s)、4.55(2H、s)、4.47(2H、m)、3.84(2H、m)、3.71(3H、s)、3.66(0.4H、m)、3.52(1.6H、t、J=7.00Hz )、3.35(1.6H、s)、3.34(2.4H、s)、3.33(0.6H、s)、3.19(0.4H、s)、3.11(2H、t、J=6.48Hz)、2.59(3.0H、q、J=7.16Hz)、2.46(1H、q、J=7.16Hz)、2.05(2H、m)、0.99(4.8H、t、J=7.12Hz)、0.92(1.2H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 591(M+1)
[実施例41]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例39の生成物(249.2mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(198.3mg)。収率75%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88(1H、m)、7.80(1H、d、J=8.36Hz)、7.49(1H、m)、7.34−7.24(1H、m)、7.12(1H、m)、7.05(1H、dd、J=7.52、1.36Hz )、6.92−6.85(1H、m)、6.66(0.2H、d、J=7.88Hz)、6.60(0.8H、d、J=7.96Hz)、5.56(2H、brs)、4.79(1.6H、s)、4.73(0.4H、s)、4.55(2H、s)、4.47(2H、m)、3.84(2H、m)、3.71(3H、s)、3.66(0.4H、m)、3.52(1.6H、t、J=7.00Hz )、3.35(1.6H、s)、3.34(2.4H、s)、3.33(0.6H、s)、3.19(0.4H、s)、3.11(2H、t、J=6.48Hz)、2.59(3.0H、q、J=7.16Hz)、2.46(1H、q、J=7.16Hz)、2.05(2H、m)、0.99(4.8H、t、J=7.12Hz)、0.92(1.2H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 591(M+1)
[実施例41]
エチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
(i) 2−{2[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例40からの生成物(145.2mg)を用いて製造し、白色の固形物(140.5mg)。収率99%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02(0.5H、d、J=8.52Hz)、7.94(0.5H、d、J=8.2Hz)、7.55(1H、m)、7.34(1H、m)、7.25−7.07(5H、m)、6.88−6.82(2H、m)、4.75(1H、s)、4.58−4.41(5H、m)、3.78(2H、m)、3.63(2H、m)、3.47−3.42(2H、m)、3.99(1H、s)、3.27(1.5H、s)、3.25(1.5H、s)、3.21−3.09(2H、m)、2.56(2H、q、J=7.16Hz)、2.39(2H、q、J=7.12Hz)、2.18(1H、m)、1.96(1H、m)、0.91(3H、t、J=7.08Hz)、0.83(3H、t、J=7.16Hz).
質量分析:ESI 577(M+1)
(ii) エチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(62.9mg)及びEtOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(58.1mg)。収率83%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94−7.90(1H、m)、7.82(1H、d、J=8.4Hz)、7.50(1H、m)、7.35−7.31(1H、m)、7.21−7.12(1H、m)、7.06(1H、d、J=7.52Hz)、6.95−6.87(1H、m)、6.69(0.3H、d、J=8.24Hz)、6.63(0.7H、d、J=7.88Hz)、5.51(2H、brs)、4.82(1.5H、s)、4.75(0.5H、s)、4.56(2H、s)、4.49(2H、m)、4.19(2H、q、J=7.12Hz)、3.86(2H、t、J=6.52Hz)、3.68(0.5H、m)、3.55(1.5H、t、J=7.00Hz)、3.37(1.5H、s)、3.36(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.20(0.5H、s)、3.13(2H、t、J=6.48Hz)、2.61(3H、q、J=7.12Hz)、2.47(1H、q、J=7.16Hz)、2.28−2.05(2H、m)、1.25(3H、m)、1.01(4.5H、t、J=7.12Hz)、0.93(1.5H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例42]
(i) 2−{2[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例40からの生成物(145.2mg)を用いて製造し、白色の固形物(140.5mg)。収率99%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02(0.5H、d、J=8.52Hz)、7.94(0.5H、d、J=8.2Hz)、7.55(1H、m)、7.34(1H、m)、7.25−7.07(5H、m)、6.88−6.82(2H、m)、4.75(1H、s)、4.58−4.41(5H、m)、3.78(2H、m)、3.63(2H、m)、3.47−3.42(2H、m)、3.99(1H、s)、3.27(1.5H、s)、3.25(1.5H、s)、3.21−3.09(2H、m)、2.56(2H、q、J=7.16Hz)、2.39(2H、q、J=7.12Hz)、2.18(1H、m)、1.96(1H、m)、0.91(3H、t、J=7.08Hz)、0.83(3H、t、J=7.16Hz).
質量分析:ESI 577(M+1)
(ii) エチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(62.9mg)及びEtOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(58.1mg)。収率83%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94−7.90(1H、m)、7.82(1H、d、J=8.4Hz)、7.50(1H、m)、7.35−7.31(1H、m)、7.21−7.12(1H、m)、7.06(1H、d、J=7.52Hz)、6.95−6.87(1H、m)、6.69(0.3H、d、J=8.24Hz)、6.63(0.7H、d、J=7.88Hz)、5.51(2H、brs)、4.82(1.5H、s)、4.75(0.5H、s)、4.56(2H、s)、4.49(2H、m)、4.19(2H、q、J=7.12Hz)、3.86(2H、t、J=6.52Hz)、3.68(0.5H、m)、3.55(1.5H、t、J=7.00Hz)、3.37(1.5H、s)、3.36(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.20(0.5H、s)、3.13(2H、t、J=6.48Hz)、2.61(3H、q、J=7.12Hz)、2.47(1H、q、J=7.16Hz)、2.28−2.05(2H、m)、1.25(3H、m)、1.01(4.5H、t、J=7.12Hz)、0.93(1.5H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例42]
エチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
(i) tert−ブチル4−(3−ニトロキノリン−4−イルアミノ)ブチルカルバメート
副題化合物(27.4g)は、実施例1 工程(ii)と同一方法により、3−ニトロキノリン−4−オール(15g)及び(4−アミノブチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(22.6mL)を用いて製造した。収率:96%。
1H NMR δ(CDCl3) 9.70(1H、brs)、9.37(1H、s)、8.30(1H、dd、J=0.9、8.6)、7.99(1H、dd、J=1.1、8.3)、7.77(1H、ddd、J=1.3、7.6、7.7)、7.49(1H、ddd、J=1.3、7.7、7.8)、4.63(1H、brs)、4.00(2H、m)、3.21(2H、m)、1.88(2H、m)、1.68(2H、m)、1.44(9H、s).
MS: ESI 361(M+1)
(ii) tert−ブチル4−(3−アミノキノリン−4−イルアミノ)ブチルカルバメート
副題化合物(960mg)は、実施例1 工程(iii)と同一方法により、工程(i)からの生成物(1.06g)を用いて製造した。収率:99%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.48(1H、s)、7.98(1H、dd、J=1.9、8.5)、7.84(1H、dd、J=1.8、8.1)、7.50−7.43(2H、m)、4.61(1H、brs)、3.81(2H、brs)、3.30(2H、m)、3.17(2H、m)、1.76−1.60(4H、m)、1.44(9H、s).
MS: ESI 331(M+1)
(iii) tert−ブチル4−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルカルバメート
副題化合物(1.69g)は、実施例15 工程(i)と同一方法により、工程(ii)からの生成物(1.49g)を用いて製造した。収率:94%
1H NMR δ(CDCl3) 9.28(1H、s)、8.35(1H、d、J=8.2)、8.15(1H、dd、J=1.5、7.9)、7.68(2H、m)、4.61(3H、m)、3.97(2H、t、J=6.5)、3.39(3H、s)、3.27−3.21(4H、m)、2.00(2H、m)、1.71(2H、m)、1.42(9H、s).
MS: ESI 399(M+1)
(iv) 1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン 5−オキシド
副題化合物(1.32g)は、実施例1 工程(v)と同一方法により、工程(iii)からの生成物(1.29g)を用いて製造した。収率:98%
1H NMR δ(CDCl3) 9.13(1H、s)、9.03(1H、m)、8.17(1H、m)、7.80(2H、m)、4.68(1H、brs)、4.61(2H、brs)、3.93(2H、t、J=6.12)、3.38(3H、s)、3.25−3.22(4H、m)、2.00(2H、m)、1.72(2H、m)、1.42(9H、s).
MS: ESI 415(M+1)
(v) tert−ブチル4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルカルバメート
副題化合物(1.18g)は、実施例1 工程(vi)と同一方法により、工程(iv)(1.32g)からの生成物を用いて製造した。収率:91%
1H NMR δ(CDCl3) 7.86(1H、d、J=8.2)、7.78(1H、d、J=8.4)、7.46(1H、t、J=7.2)、7.28(1H、t、J=7.2)、5.45(1H、brs)、4.65(1H、brs)、4.48(2H、m)、3.85(2H、t、J=6.4)、3.34(3H、s)、3.14(2H、m)、1.91(2H、m)、1.62(2H、m)、1.38(9H、s).
MS: ESI 414(M+1)
(vi) 1−(4−アミノブチル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
副題化合物(766mg)は、実施例1 工程(vii)と同一方法により、工程(v)(1.06g)からの生成物を用いて製造した。収率:95%
1H NMR δ(CDCl3) 7.96(1H、d、J=8.1)、7.82(1H、d、J=8.3)、7.51(1H、dd、J=7.2、8.1)、7.33(1H、t、J=7.2、8.1)、5.47(2H、brs)、4.53(2H、t、J=7.8)、3.90(2H、t、J=6.5)、3.38(3H、s)、3.19(2H、t、J=6.5)、2.28(2H、t、J=7.0)、2.03−1.93(2H、m)、1.70−1.56(4H、m).
MS: ESI 314(M+1)
(vii) エチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、工程(vi)の生成物(780.0mg)及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(511.6mg)を用いて製造し、白色の固形物として得た740.9mg(59%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.97(1H、dd、J=8.24、0.96Hz)、7.81(1H、dd、J=8.36、0.96Hz)、7.50(1H、m)、7.30(1H、m)、7.22(1H、dd、J=7.88、7.88Hz)、6.92(1H、d、J=7.68Hz)、6.89(1H、d、J=2.24Hz)、6.77(1H、dd、J=8.16、2.04Hz)、5.39(2H、brs)、4.59(2H、s)、4.52(2H、m)、4.25(2H、q、J=7.16Hz)、3.89(2H、t、J=6.56Hz )、3.75(2H、s)、3.37(3H、s)、3.18(2H、t、J=6.52Hz)、2.69(2H、t、J=6.96Hz)、1.99(2H、m)、1.71−1.65(2H、m)、1.28(3H、t、J=7.16Hz).
質量分析:ESI 506(M+1)
[実施例43]
(i) tert−ブチル4−(3−ニトロキノリン−4−イルアミノ)ブチルカルバメート
副題化合物(27.4g)は、実施例1 工程(ii)と同一方法により、3−ニトロキノリン−4−オール(15g)及び(4−アミノブチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(22.6mL)を用いて製造した。収率:96%。
1H NMR δ(CDCl3) 9.70(1H、brs)、9.37(1H、s)、8.30(1H、dd、J=0.9、8.6)、7.99(1H、dd、J=1.1、8.3)、7.77(1H、ddd、J=1.3、7.6、7.7)、7.49(1H、ddd、J=1.3、7.7、7.8)、4.63(1H、brs)、4.00(2H、m)、3.21(2H、m)、1.88(2H、m)、1.68(2H、m)、1.44(9H、s).
MS: ESI 361(M+1)
(ii) tert−ブチル4−(3−アミノキノリン−4−イルアミノ)ブチルカルバメート
副題化合物(960mg)は、実施例1 工程(iii)と同一方法により、工程(i)からの生成物(1.06g)を用いて製造した。収率:99%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.48(1H、s)、7.98(1H、dd、J=1.9、8.5)、7.84(1H、dd、J=1.8、8.1)、7.50−7.43(2H、m)、4.61(1H、brs)、3.81(2H、brs)、3.30(2H、m)、3.17(2H、m)、1.76−1.60(4H、m)、1.44(9H、s).
MS: ESI 331(M+1)
(iii) tert−ブチル4−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルカルバメート
副題化合物(1.69g)は、実施例15 工程(i)と同一方法により、工程(ii)からの生成物(1.49g)を用いて製造した。収率:94%
1H NMR δ(CDCl3) 9.28(1H、s)、8.35(1H、d、J=8.2)、8.15(1H、dd、J=1.5、7.9)、7.68(2H、m)、4.61(3H、m)、3.97(2H、t、J=6.5)、3.39(3H、s)、3.27−3.21(4H、m)、2.00(2H、m)、1.71(2H、m)、1.42(9H、s).
MS: ESI 399(M+1)
(iv) 1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン 5−オキシド
副題化合物(1.32g)は、実施例1 工程(v)と同一方法により、工程(iii)からの生成物(1.29g)を用いて製造した。収率:98%
1H NMR δ(CDCl3) 9.13(1H、s)、9.03(1H、m)、8.17(1H、m)、7.80(2H、m)、4.68(1H、brs)、4.61(2H、brs)、3.93(2H、t、J=6.12)、3.38(3H、s)、3.25−3.22(4H、m)、2.00(2H、m)、1.72(2H、m)、1.42(9H、s).
MS: ESI 415(M+1)
(v) tert−ブチル4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルカルバメート
副題化合物(1.18g)は、実施例1 工程(vi)と同一方法により、工程(iv)(1.32g)からの生成物を用いて製造した。収率:91%
1H NMR δ(CDCl3) 7.86(1H、d、J=8.2)、7.78(1H、d、J=8.4)、7.46(1H、t、J=7.2)、7.28(1H、t、J=7.2)、5.45(1H、brs)、4.65(1H、brs)、4.48(2H、m)、3.85(2H、t、J=6.4)、3.34(3H、s)、3.14(2H、m)、1.91(2H、m)、1.62(2H、m)、1.38(9H、s).
MS: ESI 414(M+1)
(vi) 1−(4−アミノブチル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
副題化合物(766mg)は、実施例1 工程(vii)と同一方法により、工程(v)(1.06g)からの生成物を用いて製造した。収率:95%
1H NMR δ(CDCl3) 7.96(1H、d、J=8.1)、7.82(1H、d、J=8.3)、7.51(1H、dd、J=7.2、8.1)、7.33(1H、t、J=7.2、8.1)、5.47(2H、brs)、4.53(2H、t、J=7.8)、3.90(2H、t、J=6.5)、3.38(3H、s)、3.19(2H、t、J=6.5)、2.28(2H、t、J=7.0)、2.03−1.93(2H、m)、1.70−1.56(4H、m).
MS: ESI 314(M+1)
(vii) エチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、工程(vi)の生成物(780.0mg)及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(511.6mg)を用いて製造し、白色の固形物として得た740.9mg(59%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.97(1H、dd、J=8.24、0.96Hz)、7.81(1H、dd、J=8.36、0.96Hz)、7.50(1H、m)、7.30(1H、m)、7.22(1H、dd、J=7.88、7.88Hz)、6.92(1H、d、J=7.68Hz)、6.89(1H、d、J=2.24Hz)、6.77(1H、dd、J=8.16、2.04Hz)、5.39(2H、brs)、4.59(2H、s)、4.52(2H、m)、4.25(2H、q、J=7.16Hz)、3.89(2H、t、J=6.56Hz )、3.75(2H、s)、3.37(3H、s)、3.18(2H、t、J=6.52Hz)、2.69(2H、t、J=6.96Hz)、1.99(2H、m)、1.71−1.65(2H、m)、1.28(3H、t、J=7.16Hz).
質量分析:ESI 506(M+1)
[実施例43]
エチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例42の生成物(381.5mg)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た481.7mg(定量的)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88−7.81(2H、m)、7.53−7.48(1H、m)、7.32(1H、m)、7.24−7.18(1H、m)、6.82−6.71(3H、m)、5.54(2H、brs)、4.59(2H、s)、4.58(0.5H、s)、4.56−4.48(2H、m)、4.47(1.5H、s)、4.25(2H、m)、4.09(0.5H、s)、3.99(1.5H、s)、3.87(2H、m)、3.42(1.5H、t、J=7.24Hz )、3.35(3H、s)、3.28(0.5H、t、J=7.16Hz)、3.16(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.16Hz)、1.90(2H、m)、1.70−1.63(2H、m)、1.28(3H、t、J=7.16Hz).
質量分析:ESI 582(M+1)
[実施例44]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例42の生成物(381.5mg)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た481.7mg(定量的)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88−7.81(2H、m)、7.53−7.48(1H、m)、7.32(1H、m)、7.24−7.18(1H、m)、6.82−6.71(3H、m)、5.54(2H、brs)、4.59(2H、s)、4.58(0.5H、s)、4.56−4.48(2H、m)、4.47(1.5H、s)、4.25(2H、m)、4.09(0.5H、s)、3.99(1.5H、s)、3.87(2H、m)、3.42(1.5H、t、J=7.24Hz )、3.35(3H、s)、3.28(0.5H、t、J=7.16Hz)、3.16(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.16Hz)、1.90(2H、m)、1.70−1.63(2H、m)、1.28(3H、t、J=7.16Hz).
質量分析:ESI 582(M+1)
[実施例44]
エチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例43の生成物(480.2mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(450.2mg)。収率96%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.86−7.79(2H、m)、7.49(1H、m)、7.30(1H、m)、7.23−7.19(1H、m)、6.82−6.71(3H、m)、5.39(2H、brs)、4.67(1.5H、s)、4.57(2H、s)、4.54(0.5H、s)、4.67−4.45(2H、m)、4.24(2H、q、J=7.12Hz)、3.86(2H、t、J=6.48Hz)、3.39−3.34(2H、m)、3.35(3H、s)、3.23(0.5H、s)、3.19(1.5H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.44Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.44Hz)、2.50(4H、m)、1.85(2H、m)、1.71−1.63(2H、m)、1.28(3H、t、J=7.12Hz)、0.95−0.89(6H、m).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例45]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例43の生成物(480.2mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(450.2mg)。収率96%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.86−7.79(2H、m)、7.49(1H、m)、7.30(1H、m)、7.23−7.19(1H、m)、6.82−6.71(3H、m)、5.39(2H、brs)、4.67(1.5H、s)、4.57(2H、s)、4.54(0.5H、s)、4.67−4.45(2H、m)、4.24(2H、q、J=7.12Hz)、3.86(2H、t、J=6.48Hz)、3.39−3.34(2H、m)、3.35(3H、s)、3.23(0.5H、s)、3.19(1.5H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.44Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.44Hz)、2.50(4H、m)、1.85(2H、m)、1.71−1.63(2H、m)、1.28(3H、t、J=7.12Hz)、0.95−0.89(6H、m).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例45]
イソプロピル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
(i) 2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例44からの生成物(391.4mg)を用いて製造し、薄い黄色固体を得た(371.0mg)。収率99%
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.87(1H、m)、7.59(0.5H、d、J=3.16Hz)、7.57(0.5H、d、J=3.8Hz)、7.42(1H、m)、7.28−7.20(2H、m)、6.85−6.78(3H、m)、4.65(1H、s)、4.58(1H、s)、4.56(1H、s)、4.49(1H、s)、4.44(2H、m)、3.80(2H、m)、3.40−3.32(2H、m)、3.30(1.5H、s)、3.29(1.5H、s)、3.26(2H、m)、3.14(2H、m)、2.56−2.50(4H、m)、1.70(3H、m)、1.59(1H、m)、0.92−0.87(6H、m).
質量分析:ESI 591(M+1)
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(80.6mg)及びiPrOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(58.9mg)。収率68%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.20(1H、m)、6.80−6.72(3H、m)、5.43(2H、m)、5.13(1H、m)、4.76(1.5H、s)、4.58(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.49(2H、m)、3.87(2H、m)、3.60−3.49(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.09(0.5H、t、 J=6.2Hz)、2.63−2.50(4H、m)、2.22− 2.05(2H、m)、1.71−1.63(2H、m)、1.28(6H、d、J=6.28Hz)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例46]
(i) 2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例44からの生成物(391.4mg)を用いて製造し、薄い黄色固体を得た(371.0mg)。収率99%
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.87(1H、m)、7.59(0.5H、d、J=3.16Hz)、7.57(0.5H、d、J=3.8Hz)、7.42(1H、m)、7.28−7.20(2H、m)、6.85−6.78(3H、m)、4.65(1H、s)、4.58(1H、s)、4.56(1H、s)、4.49(1H、s)、4.44(2H、m)、3.80(2H、m)、3.40−3.32(2H、m)、3.30(1.5H、s)、3.29(1.5H、s)、3.26(2H、m)、3.14(2H、m)、2.56−2.50(4H、m)、1.70(3H、m)、1.59(1H、m)、0.92−0.87(6H、m).
質量分析:ESI 591(M+1)
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(80.6mg)及びiPrOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(58.9mg)。収率68%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.20(1H、m)、6.80−6.72(3H、m)、5.43(2H、m)、5.13(1H、m)、4.76(1.5H、s)、4.58(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.49(2H、m)、3.87(2H、m)、3.60−3.49(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.09(0.5H、t、 J=6.2Hz)、2.63−2.50(4H、m)、2.22− 2.05(2H、m)、1.71−1.63(2H、m)、1.28(6H、d、J=6.28Hz)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例46]
tert−ブチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
(i) tert−ブチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg)及びt−ブチルブロモアセテート(633.4 μL)を用いて製造し、969.3mg(100%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.96(1H、s)、7.50(1H、ddd、J=7.48、1.4、1.36Hz)、7.46(1H、dd、J=7.72、7.48Hz)、7.34(1H、m)、7.22(1H、ddd、J=7.8、2.72、1.48Hz)、4.58(2H、s)、1.49(9H、s).
(ii) tert−ブチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例42 工程(vi)の生成物(183.0mg)及びtert−ブチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(138.9mg)を用いて製造し、217.0mg(70%)を薄い黄色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.99(1H、dd、J=8.24、1.00Hz)、7.83(1H、dd、J=8.32、1.00Hz)、7.52(1H、m)、7.32(1H、m)、7.23(1H、dd、J=7.92、7.84Hz)、6.92(1H、d、J=7.64Hz)、6.88(1H、d、J=2.24Hz)、6.78(1H、dd、J=8.12、2.08Hz)、5.42(2H、brs)、4.54(2H、m)、4.51(2H、s)、3.90(2H、t、J=6.56Hz )、3.77(2H、s)、3.39(3H、s)、3.20(2H、t、J=6.52Hz)、2.70(2H、t、J=6.96Hz)、2.01(2H、m)、1.72−1.63(2H、m)、1.43(9H、s).
質量分析:ESI 534(M+1)
[実施例47]
(i) tert−ブチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg)及びt−ブチルブロモアセテート(633.4 μL)を用いて製造し、969.3mg(100%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.96(1H、s)、7.50(1H、ddd、J=7.48、1.4、1.36Hz)、7.46(1H、dd、J=7.72、7.48Hz)、7.34(1H、m)、7.22(1H、ddd、J=7.8、2.72、1.48Hz)、4.58(2H、s)、1.49(9H、s).
(ii) tert−ブチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例42 工程(vi)の生成物(183.0mg)及びtert−ブチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(138.9mg)を用いて製造し、217.0mg(70%)を薄い黄色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.99(1H、dd、J=8.24、1.00Hz)、7.83(1H、dd、J=8.32、1.00Hz)、7.52(1H、m)、7.32(1H、m)、7.23(1H、dd、J=7.92、7.84Hz)、6.92(1H、d、J=7.64Hz)、6.88(1H、d、J=2.24Hz)、6.78(1H、dd、J=8.12、2.08Hz)、5.42(2H、brs)、4.54(2H、m)、4.51(2H、s)、3.90(2H、t、J=6.56Hz )、3.77(2H、s)、3.39(3H、s)、3.20(2H、t、J=6.52Hz)、2.70(2H、t、J=6.96Hz)、2.01(2H、m)、1.72−1.63(2H、m)、1.43(9H、s).
質量分析:ESI 534(M+1)
[実施例47]
tert−ブチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例46の生成物(209.0mg)を用いて、301.2mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89−7.80(2H、m)、7.53−7.48(1H、m)、7.32(1H、m)、7.24−7.19(1H、m)、6.82−6.70(3H、m)、5.46(2H、brs)、4.57−4.47(6H、m)、4.09(0.5H、s)、4.00(1.5H、s)、3.87(2H、m)、3.43(1.5H、t、J=7.2Hz)、3.36(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.28(0.5H、t、J=7.64Hz)、3.17(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.32Hz)、1.94−1.86(2H、m)、1.73−1.63(2H、m)、1.43(9H、s).
質量分析:ESI 610(M+1)
[実施例48]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例46の生成物(209.0mg)を用いて、301.2mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89−7.80(2H、m)、7.53−7.48(1H、m)、7.32(1H、m)、7.24−7.19(1H、m)、6.82−6.70(3H、m)、5.46(2H、brs)、4.57−4.47(6H、m)、4.09(0.5H、s)、4.00(1.5H、s)、3.87(2H、m)、3.43(1.5H、t、J=7.2Hz)、3.36(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.28(0.5H、t、J=7.64Hz)、3.17(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.32Hz)、1.94−1.86(2H、m)、1.73−1.63(2H、m)、1.43(9H、s).
質量分析:ESI 610(M+1)
[実施例48]
tert−ブチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて実施例47の生成物(226.0mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(221.5mg)。収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89−7.80(2H、m)、7.49(1H、m)、7.33−7.18(2H、m)、6.82−6.71(3H、m)、5.40(2H、brs)、4.68(1.4H、s)、4.55(0.6H、s)、4.51−4.46(4H、m)、3.87(2H、t、J=6.48Hz)、3.41−3.35(5H、m)、3.24(0.6H、s)、3.20(1.4H、s)、3.16(1.4H、t、J=6.48Hz)、3.11(0.6H、t、J=6.4Hz)、2.51(4H、m)、1.85(2H、m)、1.70−1.62(2H、m)、1.47(9H、s)、0.95−0.90(6H、m).
質量分析:ESI 647(M+1)
[実施例49]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて実施例47の生成物(226.0mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(221.5mg)。収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89−7.80(2H、m)、7.49(1H、m)、7.33−7.18(2H、m)、6.82−6.71(3H、m)、5.40(2H、brs)、4.68(1.4H、s)、4.55(0.6H、s)、4.51−4.46(4H、m)、3.87(2H、t、J=6.48Hz)、3.41−3.35(5H、m)、3.24(0.6H、s)、3.20(1.4H、s)、3.16(1.4H、t、J=6.48Hz)、3.11(0.6H、t、J=6.4Hz)、2.51(4H、m)、1.85(2H、m)、1.70−1.62(2H、m)、1.47(9H、s)、0.95−0.90(6H、m).
質量分析:ESI 647(M+1)
[実施例49]
メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]プロパノエート
(i) メチル2−(3−ホルミルフェノキシ)プロパノエート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg)及びメチル2−ブロモプロパノエート(501μL)を用いて製造し、827.1mg(97%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.96(1H、s)、7.50(2H、ddd、J=7.48、1.32、1.32Hz)、7.46(1H、dd、J=7.84、7.52Hz)、7.33(1H、m)、7.18(1H、m)、4.86(1H、q、J=6.8Hz )、3.78(3H、s)、1.66(3H、d、J=6.8Hz).
質量分析:ESI 209(M+1)
(ii) メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]プロパノエート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(200.0mg)及びメチル2−(3−ホルミルフェノキシ)プロパノエート(139.1mg)を用いて製造し、289.4mg(88%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(2H、dd、J=8.2、0.88Hz)、7.80(1H、dd、J=8.36、1.00Hz)、7.48(1H、m)、7.29−7.22(2H、m)、6.95(1H、d、J=7.6Hz)、6.91(1H、d、J=2.12Hz)、6.75(1H、dd、J=8.04、2.16Hz)、5.37(2H、brs)、4.78(2H、q、J=6.76Hz)、4.65(2H、t、J=7.4Hz )、3.88(2H.、t、J=6.56Hz )、3.77(2H、s)、3.73(3H、s)、3.37(3H、s)、3.243(2H、t、J=6.56Hz)、2.73(2H、t、J=6.28Hz)、2.07(2H、m)、1.61(3H、d、J=6.8Hz).
質量分析:ESI 492(M+1)
[実施例50]
(i) メチル2−(3−ホルミルフェノキシ)プロパノエート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg)及びメチル2−ブロモプロパノエート(501μL)を用いて製造し、827.1mg(97%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.96(1H、s)、7.50(2H、ddd、J=7.48、1.32、1.32Hz)、7.46(1H、dd、J=7.84、7.52Hz)、7.33(1H、m)、7.18(1H、m)、4.86(1H、q、J=6.8Hz )、3.78(3H、s)、1.66(3H、d、J=6.8Hz).
質量分析:ESI 209(M+1)
(ii) メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]プロパノエート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(200.0mg)及びメチル2−(3−ホルミルフェノキシ)プロパノエート(139.1mg)を用いて製造し、289.4mg(88%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(2H、dd、J=8.2、0.88Hz)、7.80(1H、dd、J=8.36、1.00Hz)、7.48(1H、m)、7.29−7.22(2H、m)、6.95(1H、d、J=7.6Hz)、6.91(1H、d、J=2.12Hz)、6.75(1H、dd、J=8.04、2.16Hz)、5.37(2H、brs)、4.78(2H、q、J=6.76Hz)、4.65(2H、t、J=7.4Hz )、3.88(2H.、t、J=6.56Hz )、3.77(2H、s)、3.73(3H、s)、3.37(3H、s)、3.243(2H、t、J=6.56Hz)、2.73(2H、t、J=6.28Hz)、2.07(2H、m)、1.61(3H、d、J=6.8Hz).
質量分析:ESI 492(M+1)
[実施例50]
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート 塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例49の生成物(285.4mg)を用いて製造し、341.8mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.35(1H、m)、7.23(1H、m)、6.75−6.71(3H、m)、5.33−5.47(2H、m)、4.73(1H、q、J=6.8Hz )、4.60(1.5H、s)、4.56−4.49(2.5H、m)、4.10(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.36Hz )、3.75(3H、s)、3.63−3.42(2H、m)、3.37(3H、s)、3.17−3.10(2H、m)、2.28−2.13(2H、m)、1.62(3H、d、J=6.8Hz ).
質量分析:ESI 568(M+1)
[実施例51]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例49の生成物(285.4mg)を用いて製造し、341.8mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.35(1H、m)、7.23(1H、m)、6.75−6.71(3H、m)、5.33−5.47(2H、m)、4.73(1H、q、J=6.8Hz )、4.60(1.5H、s)、4.56−4.49(2.5H、m)、4.10(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.36Hz )、3.75(3H、s)、3.63−3.42(2H、m)、3.37(3H、s)、3.17−3.10(2H、m)、2.28−2.13(2H、m)、1.62(3H、d、J=6.8Hz ).
質量分析:ESI 568(M+1)
[実施例51]
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例50の生成物(185.0mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(121.9mg)。収率62%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88−7.80(2H、m)、7.50(1H、m)、7.32(1H、m)、7.18(1H、m)、6.77−6.67(3H、m)、5.40(2H、brs)、4.74(1.5H、s)、4.70(1H、q、J=6.76Hz)、4.56(0.5H、s)、4.48(2H、m)、3.85(2H、m)、3.73(3H、s)、3.56−3.51(2H、m)、3.35(2.3H、s)、3.33(0.7H、s)、3.28(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.08(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.59(3H、t、J=7.12Hz)、2.51(1H、t、J=7.12Hz)、2.10−2.06(2H、m)、1.60(2H、d、J=6.8Hz)、0.98(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例52]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例50の生成物(185.0mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(121.9mg)。収率62%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88−7.80(2H、m)、7.50(1H、m)、7.32(1H、m)、7.18(1H、m)、6.77−6.67(3H、m)、5.40(2H、brs)、4.74(1.5H、s)、4.70(1H、q、J=6.76Hz)、4.56(0.5H、s)、4.48(2H、m)、3.85(2H、m)、3.73(3H、s)、3.56−3.51(2H、m)、3.35(2.3H、s)、3.33(0.7H、s)、3.28(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.08(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.59(3H、t、J=7.12Hz)、2.51(1H、t、J=7.12Hz)、2.10−2.06(2H、m)、1.60(2H、d、J=6.8Hz)、0.98(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例52]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例51からの生成物(79.9mg)製造し、白色の固形物を得た(78.0mg)。定量的収率。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.94(0.5H、d、J=8.16Hz)、7.90(0.5H、d、J=8.48Hz)、7.59(1H、d、J=7.28Hz)、7.44(1H、m)、7.27−7.16(2H、m)、7.12(2H、brs)、6.78−6.72(3H、m)、4.75− 4.68(2H、m)、4.51−4.48(2H、m)、4.40(1H、m)、3.79(2H、m)、3.38(2H、m)、3.28(3H、s)、3.13(2H、m)、2.68−2.58(2H、m)、2.51−2.50(2H、m)、2.09(1H、m)、1.49(1.5H、d、J=6.68Hz)、1.48(1.5H、d、J=6.72Hz)、0.95−0.85(6H、m).
質量分析:ESI 591(M+1)
(ii) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(57.8mg)及びEtOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(42.5mg)。収率70%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.84(2H、m)、7.53(1H、m)、7.38−7.31(1H、m)、7.20(1H、m)、6.79−6.71(3H、m)、5.63(2H、brs)、4.77−4.68(2.5H、m)、4.58(0.5H、m)、4.50(2H、m)、4.20(2H、m)、3.87(2H、m)、3.59−3.53(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.32Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.61(3H、q、J=7.12Hz)、2.54(1H、q、J=7.08Hz)、2.11−2.05(2H、m)、1.61(3H、d、J=6.80Hz)、1.25(3H、t、J=7.12Hz)、1.00(6H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例53]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例51からの生成物(79.9mg)製造し、白色の固形物を得た(78.0mg)。定量的収率。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.94(0.5H、d、J=8.16Hz)、7.90(0.5H、d、J=8.48Hz)、7.59(1H、d、J=7.28Hz)、7.44(1H、m)、7.27−7.16(2H、m)、7.12(2H、brs)、6.78−6.72(3H、m)、4.75− 4.68(2H、m)、4.51−4.48(2H、m)、4.40(1H、m)、3.79(2H、m)、3.38(2H、m)、3.28(3H、s)、3.13(2H、m)、2.68−2.58(2H、m)、2.51−2.50(2H、m)、2.09(1H、m)、1.49(1.5H、d、J=6.68Hz)、1.48(1.5H、d、J=6.72Hz)、0.95−0.85(6H、m).
質量分析:ESI 591(M+1)
(ii) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(57.8mg)及びEtOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(42.5mg)。収率70%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.84(2H、m)、7.53(1H、m)、7.38−7.31(1H、m)、7.20(1H、m)、6.79−6.71(3H、m)、5.63(2H、brs)、4.77−4.68(2.5H、m)、4.58(0.5H、m)、4.50(2H、m)、4.20(2H、m)、3.87(2H、m)、3.59−3.53(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.32Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.61(3H、q、J=7.12Hz)、2.54(1H、q、J=7.08Hz)、2.11−2.05(2H、m)、1.61(3H、d、J=6.80Hz)、1.25(3H、t、J=7.12Hz)、1.00(6H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例53]
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
(i) エチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(300mg)及びエチル2−ブロモ−2−メチルプロピオナート(582.6mg)を用いて製造し、244.2mg(42%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.94(1H、s)、7.51(1H、ddd、J=7.52、1.2、1.2Hz)、7.42(1H、dd、J=7.96、7.68Hz)、7.32(1H、m)、7.13(1H、ddd、J=8.12、2.64、1.04Hz)、4.25(2H、q、J=7.12Hz )、1.64(6H、s)、1.26(3H、t、J=7.12Hz).
(ii) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(127.2mg)及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート(100.4mg)を用いて製造し、189.1mg(86%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.09(1H、dd、J=8.28、1.00Hz)、7.82(1H、dd、J=8.36、1.04Hz)、7.50(1H、m)、7.32−7.28(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.92、7.8Hz)、6.98(1H、d、J=7.68Hz)、6.89(1H、m)、6.73(1H、dd、J=8.2、1.88Hz)、5.40(2H、brs)、4.66(2H、t、J=7.4Hz)、4.23(2H、q、J=7.12Hz)、3.90(2H、t、J=6.56Hz)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.48Hz)、2.74(2H、t、J=6.24Hz)、2.08(2H、m)、1.61(6H、s)、1.24(2H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 520(M+1)
[実施例54]
(i) エチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(300mg)及びエチル2−ブロモ−2−メチルプロピオナート(582.6mg)を用いて製造し、244.2mg(42%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.94(1H、s)、7.51(1H、ddd、J=7.52、1.2、1.2Hz)、7.42(1H、dd、J=7.96、7.68Hz)、7.32(1H、m)、7.13(1H、ddd、J=8.12、2.64、1.04Hz)、4.25(2H、q、J=7.12Hz )、1.64(6H、s)、1.26(3H、t、J=7.12Hz).
(ii) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(127.2mg)及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート(100.4mg)を用いて製造し、189.1mg(86%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.09(1H、dd、J=8.28、1.00Hz)、7.82(1H、dd、J=8.36、1.04Hz)、7.50(1H、m)、7.32−7.28(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.92、7.8Hz)、6.98(1H、d、J=7.68Hz)、6.89(1H、m)、6.73(1H、dd、J=8.2、1.88Hz)、5.40(2H、brs)、4.66(2H、t、J=7.4Hz)、4.23(2H、q、J=7.12Hz)、3.90(2H、t、J=6.56Hz)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.48Hz)、2.74(2H、t、J=6.24Hz)、2.08(2H、m)、1.61(6H、s)、1.24(2H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 520(M+1)
[実施例54]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート 塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例53の生成物(186.3mg)を用いて製造し、222.4mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=7.52Hz)、7.82(1H、d、J=8.36Hz)、7.51(1H、m)、7.34(1H、m)、7.21−7.13(1H、m)、6.74−6.67(3H、m)、5.55(1.5H、brs)、5.47(0.5H、brs)、4.58(1.5H、s)、4.54−4.46(2.5H. m)、4.19(2H、q、J=7.12Hz)、4.07(2H、s)、3.85(2H、t、J=6.36Hz )、3.58(1.5H、t、J=6.72Hz)、3.42−3.37(0.5H、m)、3.34(2.3H、s)、3.32(0.7H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.32Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.2Hz)、2.23−2.09(2H、m)、1.56(4.5H、s)、1.55(1.5H、s)、1.22(3H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 596(M+1)
[実施例55]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例53の生成物(186.3mg)を用いて製造し、222.4mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=7.52Hz)、7.82(1H、d、J=8.36Hz)、7.51(1H、m)、7.34(1H、m)、7.21−7.13(1H、m)、6.74−6.67(3H、m)、5.55(1.5H、brs)、5.47(0.5H、brs)、4.58(1.5H、s)、4.54−4.46(2.5H. m)、4.19(2H、q、J=7.12Hz)、4.07(2H、s)、3.85(2H、t、J=6.36Hz )、3.58(1.5H、t、J=6.72Hz)、3.42−3.37(0.5H、m)、3.34(2.3H、s)、3.32(0.7H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.32Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.2Hz)、2.23−2.09(2H、m)、1.56(4.5H、s)、1.55(1.5H、s)、1.22(3H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 596(M+1)
[実施例55]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例54の生成物(217.8mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(170.4mg)。収率74%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.35(1H、m)、7.19−7.16(1H、m)、6.81−6.70(3H、m)、5.43(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.58(0.5H、s)、4.51(2H、m)、4.22(2H、q、J=7.16Hz)、3.88(2H、m)、3.57(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、3.17(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.32Hz)、2.61(3H、q、J=7.2Hz)、2.53(1H、q、J=7.04Hz)、2.19−2.09(2H、m)、1.58(6H、s)、1.24(3H、q、J=7.16Hz)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例56]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例54の生成物(217.8mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(170.4mg)。収率74%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.35(1H、m)、7.19−7.16(1H、m)、6.81−6.70(3H、m)、5.43(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.58(0.5H、s)、4.51(2H、m)、4.22(2H、q、J=7.16Hz)、3.88(2H、m)、3.57(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、3.17(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.32Hz)、2.61(3H、q、J=7.2Hz)、2.53(1H、q、J=7.04Hz)、2.19−2.09(2H、m)、1.58(6H、s)、1.24(3H、q、J=7.16Hz)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例56]
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例55からの生成物(147.2mg)を用いて製造し、白色の固形物を得た(135.9mg)。収率97%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.88(0.5H、d、J=8.24Hz)、7.85(0.5H、d、J=8.32Hz)、7.59(1H、d、J=8.24Hz)、7.43(1H,m)、7.23−7.12(2H、m)、6.76−6.67(3H、m)、4.68(1H、s)、4.43(2H、m)、4.33(1H、m)、3.80−3.74(4H、m)、3.50(1H、m)、3.41(1H、m)、3.22(1H、s)、3.21(1H、s)、3.10(2H、m)、2.47−2.39(2H、m)、2.04(1H、m)、1.86(1H、m)、1.48(3H、s)、1.47(3H、s)、0.88−0.82(6H、m).
質量分析:ESI 605(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(84.3mg)及びMeOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(66.4mg)。収率74%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.35(1H、m)、7.22−7.17(1H、m)、6.82−6.69(3H、m)、5.41(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.51(2H、m)、3.88(2H、m)、3.76(3H、s)、3.56(2H、t、J=7.00Hz)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、3.17(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.61(3H、q、J=7.16Hz)、2.53(1H、q、J=7.12Hz)、2.15−2.07(2H、m)、1.58(6H、s)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例57]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例55からの生成物(147.2mg)を用いて製造し、白色の固形物を得た(135.9mg)。収率97%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.88(0.5H、d、J=8.24Hz)、7.85(0.5H、d、J=8.32Hz)、7.59(1H、d、J=8.24Hz)、7.43(1H,m)、7.23−7.12(2H、m)、6.76−6.67(3H、m)、4.68(1H、s)、4.43(2H、m)、4.33(1H、m)、3.80−3.74(4H、m)、3.50(1H、m)、3.41(1H、m)、3.22(1H、s)、3.21(1H、s)、3.10(2H、m)、2.47−2.39(2H、m)、2.04(1H、m)、1.86(1H、m)、1.48(3H、s)、1.47(3H、s)、0.88−0.82(6H、m).
質量分析:ESI 605(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(84.3mg)及びMeOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(66.4mg)。収率74%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.35(1H、m)、7.22−7.17(1H、m)、6.82−6.69(3H、m)、5.41(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.51(2H、m)、3.88(2H、m)、3.76(3H、s)、3.56(2H、t、J=7.00Hz)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、3.17(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.61(3H、q、J=7.16Hz)、2.53(1H、q、J=7.12Hz)、2.15−2.07(2H、m)、1.58(6H、s)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例57]
エチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロブタンカルボキシラート
(i) エチル1−(3−ホルミルフェノキシ)シクロブタンカルボキシラート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg)及びエチル1−ブロモシクロブタンカルボキシラート(694.6μL)を用いて製造し、76.2mg(8%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.93(1H、s)、7.46(1H、m)、7.41(1H、dd、J=7.88、7.6Hz)、7.13(1H、m)、6.98(1H、ddd、J=8.00、2.64、1.16Hz)、4.21(2H、q、J=7.08Hz)、2.82−2.76(2H、m)、2.51−2.43(2H、m)、2.10−1.99(2H、m)、1.18(3H、t、J=7.12Hz).
(ii) エチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロブタンカルボキシラート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(87.4mg)、及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート(100.4mg)を用いて製造し、109.4mg(71%)白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.09(1H、m)、7.82(1H、dd、J=8.32、0.88Hz)、7.51(1H、m)、7.29(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.92、7.84Hz)、6.93(1H、d、J=7.52Hz)、6.93(1H、m)、6.78(1H、m)、6.54(1H、dd、J=7.96、2.24Hz)、5.41(2H、brs)、4.67(2H、m)、4.19(2H、q、J=7.12Hz)、3.91(2H、t、J=6.52Hz)、3.78(2H、s)、3.39(3H、s)、3.26(2H、t、J=6.52Hz)、2.80−2.73(4H、m)、2.51−2.43(2H、m)、2.11−1.97(4H、m),1.17(3H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 532(M+1)
[実施例58]
(i) エチル1−(3−ホルミルフェノキシ)シクロブタンカルボキシラート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg)及びエチル1−ブロモシクロブタンカルボキシラート(694.6μL)を用いて製造し、76.2mg(8%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.93(1H、s)、7.46(1H、m)、7.41(1H、dd、J=7.88、7.6Hz)、7.13(1H、m)、6.98(1H、ddd、J=8.00、2.64、1.16Hz)、4.21(2H、q、J=7.08Hz)、2.82−2.76(2H、m)、2.51−2.43(2H、m)、2.10−1.99(2H、m)、1.18(3H、t、J=7.12Hz).
(ii) エチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロブタンカルボキシラート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(87.4mg)、及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート(100.4mg)を用いて製造し、109.4mg(71%)白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.09(1H、m)、7.82(1H、dd、J=8.32、0.88Hz)、7.51(1H、m)、7.29(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.92、7.84Hz)、6.93(1H、d、J=7.52Hz)、6.93(1H、m)、6.78(1H、m)、6.54(1H、dd、J=7.96、2.24Hz)、5.41(2H、brs)、4.67(2H、m)、4.19(2H、q、J=7.12Hz)、3.91(2H、t、J=6.52Hz)、3.78(2H、s)、3.39(3H、s)、3.26(2H、t、J=6.52Hz)、2.80−2.73(4H、m)、2.51−2.43(2H、m)、2.11−1.97(4H、m),1.17(3H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 532(M+1)
[実施例58]
エチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロブタンカルボキシラート 塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例57の生成物(107.1mg)を用いて製造し、116.1mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(1H、d、J=7.44Hz)、7.84(1H、d、J=8.28Hz)、7.53(1H、m)、7.36(1H、m)、7.19(1H、dd、J=7.88、7.88Hz)、6.71(1H、d、J=7.52Hz)、6.57(1H、d、J=6.48Hz)、6.53(1H、dd、J=8.04、2.24Hz)、5.59(2H、brs)、4.59(2H、s)、4.56−4.51(2H. m)、4.17(2H、q、J=7.12Hz)、4.07(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.36Hz )、3.60(2H、t、J=6.68Hz)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.16(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.12(0.5H、m)、2.72(2H、m)、2.42(2H、m)、2.15(2H、m)、2.03−1.97(2H、m)、1.17(3H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 608(M+1)
[実施例59]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例57の生成物(107.1mg)を用いて製造し、116.1mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(1H、d、J=7.44Hz)、7.84(1H、d、J=8.28Hz)、7.53(1H、m)、7.36(1H、m)、7.19(1H、dd、J=7.88、7.88Hz)、6.71(1H、d、J=7.52Hz)、6.57(1H、d、J=6.48Hz)、6.53(1H、dd、J=8.04、2.24Hz)、5.59(2H、brs)、4.59(2H、s)、4.56−4.51(2H. m)、4.17(2H、q、J=7.12Hz)、4.07(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.36Hz )、3.60(2H、t、J=6.68Hz)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.16(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.12(0.5H、m)、2.72(2H、m)、2.42(2H、m)、2.15(2H、m)、2.03−1.97(2H、m)、1.17(3H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 608(M+1)
[実施例59]
エチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロブタンカルボキシラート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例58の生成物(116.1mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(80.5mg). 収率77%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.17(1H、dd、J=8.04、7.92Hz)、6.74−6.70(1H、m)、6.63(0.25H、s)、6.57(0.75H、s)、6.49(1H、dd、J=8.4、2.4Hz)、4.76(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.50(2H、m)、4.17(2H、q、J=7.12Hz)、3.87(2H、m)、3.55(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.28(2H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.10(0.5H、m)、2.72(2H、m)、2.59(3H、q、J=7.16Hz)、2.52(1H、q、J=7.08Hz)、2.41(2H、m)、2.09(2H、m)、2.02−1.96(2H、m)、1.16(3H、q、J=7.08Hz)、0.99(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 645(M+1)
[実施例60]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例58の生成物(116.1mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(80.5mg). 収率77%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.17(1H、dd、J=8.04、7.92Hz)、6.74−6.70(1H、m)、6.63(0.25H、s)、6.57(0.75H、s)、6.49(1H、dd、J=8.4、2.4Hz)、4.76(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.50(2H、m)、4.17(2H、q、J=7.12Hz)、3.87(2H、m)、3.55(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.28(2H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.10(0.5H、m)、2.72(2H、m)、2.59(3H、q、J=7.16Hz)、2.52(1H、q、J=7.08Hz)、2.41(2H、m)、2.09(2H、m)、2.02−1.96(2H、m)、1.16(3H、q、J=7.08Hz)、0.99(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 645(M+1)
[実施例60]
エチル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(200.0mg)及びエチル2−(5−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)アセテート(159.1mg)を用いて製造し、261.5mg(75%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、dd、J=8.20、0.88Hz)、7.81(1H、dd、J=8.36、1.00Hz)、7.49(1H、m)、7.28(1H、m)、6.93(1H、dd、J=8.12、1.88Hz)、6.93(2H、m)、6.87−6.85 2H、m)、5.40(2H、brs)、4.69(2H、s)、4.64(2H、t、J=7.36Hz)、4.22(2H、q、J=7.12Hz)、3.89(2H、t、J=6.64Hz )、3.88(3H、s)、3.72(2H、s)、3.37(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.60Hz)、2.72(2H、t、J=6.32Hz)、2.07(2H、m)、1.25(3H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 522(M+1)
[実施例61]
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(200.0mg)及びエチル2−(5−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)アセテート(159.1mg)を用いて製造し、261.5mg(75%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、dd、J=8.20、0.88Hz)、7.81(1H、dd、J=8.36、1.00Hz)、7.49(1H、m)、7.28(1H、m)、6.93(1H、dd、J=8.12、1.88Hz)、6.93(2H、m)、6.87−6.85 2H、m)、5.40(2H、brs)、4.69(2H、s)、4.64(2H、t、J=7.36Hz)、4.22(2H、q、J=7.12Hz)、3.89(2H、t、J=6.64Hz )、3.88(3H、s)、3.72(2H、s)、3.37(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.60Hz)、2.72(2H、t、J=6.32Hz)、2.07(2H、m)、1.25(3H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 522(M+1)
[実施例61]
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例60の生成物(261.5mg)を用いて、310.9mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.81(2H、m)、7.53(1H、d、J=7.96Hz)、7.38−7.31(1H、m)、6.80−6.65(3H、m)、5.79(1.5H、brs)、5.63(0.5H、brs)、4.63(1.5H、s)、4.62(0.5H、s)、4.54−4.48(4H、m)、4.22(2H、q、J=7.16Hz)、4.11(1.5H、s)、4.05(0.5H、s)、3.88−3.85(5H、m)、3.54(2H、t、J=7.00Hz)、3.36(3H、s)、3.15−3.09(2H、m)、2.24−2.07(2H、m)、1.28(3H、t、J=7.12Hz ).
質量分析:ESI 598(M+1)
[実施例62]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例60の生成物(261.5mg)を用いて、310.9mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.81(2H、m)、7.53(1H、d、J=7.96Hz)、7.38−7.31(1H、m)、6.80−6.65(3H、m)、5.79(1.5H、brs)、5.63(0.5H、brs)、4.63(1.5H、s)、4.62(0.5H、s)、4.54−4.48(4H、m)、4.22(2H、q、J=7.16Hz)、4.11(1.5H、s)、4.05(0.5H、s)、3.88−3.85(5H、m)、3.54(2H、t、J=7.00Hz)、3.36(3H、s)、3.15−3.09(2H、m)、2.24−2.07(2H、m)、1.28(3H、t、J=7.12Hz ).
質量分析:ESI 598(M+1)
[実施例62]
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例61の生成物(306.0mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(224.9mg)。収率71%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.35(1H、m)、6.80−6.66(3H、m)、5.48−5.453(2H、brm)、4.65(1.5H、s)、4.67(1.5H、s)、4.63(1.5H、s)、4.62(0.5H、s)、4.51−4.47(2.5H、m)、4.26−4.20(2H、m)、3.89−3.85(5H、m)、3.56−3.48(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.32(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.62(3H、q、J=7.16Hz)、2.53(1H、q、J=7.12Hz)、2.21−2.06(2H、m)、1.30−1.25(3H、m)、1.03−0.97(6H、m).
質量分析:ESI 635(M+1)
[実施例63]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例61の生成物(306.0mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(224.9mg)。収率71%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.35(1H、m)、6.80−6.66(3H、m)、5.48−5.453(2H、brm)、4.65(1.5H、s)、4.67(1.5H、s)、4.63(1.5H、s)、4.62(0.5H、s)、4.51−4.47(2.5H、m)、4.26−4.20(2H、m)、3.89−3.85(5H、m)、3.56−3.48(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.32(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.62(3H、q、J=7.16Hz)、2.53(1H、q、J=7.12Hz)、2.21−2.06(2H、m)、1.30−1.25(3H、m)、1.03−0.97(6H、m).
質量分析:ESI 635(M+1)
[実施例63]
メチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート
(i) 2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例62からの生成物(124.7mg)を用いて製造し、白色の固形物を得た(121.0mg)。定量的収率。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.95(0.5H、d、J=8.68Hz)、7.92(0.5H、d、J=8.56Hz)、7.57(1H、d、J=8.12Hz)、7.42(1H、m)、7.27(0.5H、d、J=7.24Hz)、7.24(0.5H、d、J=6.56Hz)、6.89(1H、d、J=8.24Hz)、6.83(1H、d、J=8.16Hz)、6.75−6.64(2H、m)、4.61(1H、s)、4.50(1H、m)、4.40−4.39(4H、m)、3.79(2H、m)、3.74(2H、m)、3.28(3H、s)、3.26(1H、s)、3.18(1H、s)、3.11(2H、m)、2.58−2.50(2H、m)、2.42(2H、m)、2.08(1H、m)、1.92(1H、m)、0.91(3H、t、J=7.10Hz)、0.85(3H、d、J=7.14Hz).
質量分析:ESI 607(M+1)
(ii) メチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(59.8mg)及びMeOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(37.2mg)。収率61%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.35(1H、m)、6.80−6.66(3H、m)、5.48−5.453(2H、brm)、4.65(1.5H、s)、4.67(1.5H、s)、4.63(1.5H、s)、4.62(0.5H、s)、4.51−4.47(2.5H、m)、3.89−3.85(5H、m)、3.75(3H、s)、3.56−3.48(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.32(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.62(3H、q、J=7.16Hz)、2.53(1H、q、J=7.12Hz)、2.21−2.06(2H、m)、1.03−0.97(6H、m).
質量分析:ESI 621(M+1)
[実施例64]
(i) 2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例62からの生成物(124.7mg)を用いて製造し、白色の固形物を得た(121.0mg)。定量的収率。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.95(0.5H、d、J=8.68Hz)、7.92(0.5H、d、J=8.56Hz)、7.57(1H、d、J=8.12Hz)、7.42(1H、m)、7.27(0.5H、d、J=7.24Hz)、7.24(0.5H、d、J=6.56Hz)、6.89(1H、d、J=8.24Hz)、6.83(1H、d、J=8.16Hz)、6.75−6.64(2H、m)、4.61(1H、s)、4.50(1H、m)、4.40−4.39(4H、m)、3.79(2H、m)、3.74(2H、m)、3.28(3H、s)、3.26(1H、s)、3.18(1H、s)、3.11(2H、m)、2.58−2.50(2H、m)、2.42(2H、m)、2.08(1H、m)、1.92(1H、m)、0.91(3H、t、J=7.10Hz)、0.85(3H、d、J=7.14Hz).
質量分析:ESI 607(M+1)
(ii) メチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(59.8mg)及びMeOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(37.2mg)。収率61%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.35(1H、m)、6.80−6.66(3H、m)、5.48−5.453(2H、brm)、4.65(1.5H、s)、4.67(1.5H、s)、4.63(1.5H、s)、4.62(0.5H、s)、4.51−4.47(2.5H、m)、3.89−3.85(5H、m)、3.75(3H、s)、3.56−3.48(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.32(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.62(3H、q、J=7.16Hz)、2.53(1H、q、J=7.12Hz)、2.21−2.06(2H、m)、1.03−0.97(6H、m).
質量分析:ESI 621(M+1)
[実施例64]
エチル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート
(i) 5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノール
BH3・THF(1.06MのTHF溶液、4.66mL、4.94mmol)溶液に、3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(500mg、3.29mmol)及びB(OMe)3(683.7mg、6.58mmol)のTHF(3.3mL)溶液を室温で加えた。6時間室温で攪拌し、0℃に冷却し、H2Oを加えた。水層はAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。混合物を室温で30分攪拌し、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、H2Oを加えた。水層はAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(446.2mg、98%)白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.10(1H、d、J=7.4Hz)、6.83(1H、d、J=8.16Hz)、6.81(1H、s)、4.90(1H、m)、4.62(2H、d、J=5.08Hz )、2.24(3H、s)、1.64(1H、t、J=7.12Hzbrs).
(ii) 3−ヒドロキシ−4−メチルベンズアルデヒド
工程(i)(440.0mg、3.18mmol)の生成物のTHF(4.4mL)溶液に、MnO2(552.9mg、6.36mmol)を室温で加えた。6時間50℃で攪拌した後、混合物をセイライトパッドでろ過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(46.1mg、11%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.90(1H、s)、7.36(1H、dd、J=7.76、1.44Hz)、7.30(1H、s)、7.29(1H、d、J=5.52Hz)、5.33(1H、s)、2.33(3H、s).
(iii) エチル2−(5−ホルミル−2−メチルフェノキシ)アセテート
工程(ii)(43.6mg、0.32mmol)の生成物のDMF(0.5mL)溶液にエチルブロモアセテート(37.3μl、0.336mmol)及びK2CO3(46.4mg、0.336mmol)を室温で加えた。3時間60℃で攪拌した後、AcOEtで希釈し、H2Oを加えた。水層はAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(68.9mg、97%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.91(1H、s)、7.41(1H、dd、J=7.52、1.32Hz)、7.34(1H、d、J=7.56Hz)、7.22(1H、m)、4.72(2H、s)、4.28(2H、q、J=7.16Hz )、2.38(3H、s)、1.31(3H、t、J=7.12Hz).
(iv) エチル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(91.0mg)及びエチル2−(5−ホルミル−2−メチルフェノキシ)アセテート(67.5mg)を用いて製造し、123.7mg(81%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、dd、J=8.24、0.92Hz)、7.82(1H、dd、J=8.36、1.04Hz)、7.50(1H、m)、7.30−7.26(1H、m)、7.12(1H、d、J=7.56Hz)、6.88(1H、dd、J=7.44、1.00Hz)、6.73(1H、s)、5.42(2H、brs)、4.65(4H、m)、4.23(2H、q、J=7.126Hz)、3.89(2H、t、J=6.64Hz )、3.75(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.52Hz)、2.73(2H、t、J=6.32Hz)、2.29(3H、s)、2.08(2H、m)、1.26(3H、t、J=7.16Hz).
質量分析:ESI 506(M+1)
[実施例65]
(i) 5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノール
BH3・THF(1.06MのTHF溶液、4.66mL、4.94mmol)溶液に、3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(500mg、3.29mmol)及びB(OMe)3(683.7mg、6.58mmol)のTHF(3.3mL)溶液を室温で加えた。6時間室温で攪拌し、0℃に冷却し、H2Oを加えた。水層はAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。混合物を室温で30分攪拌し、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、H2Oを加えた。水層はAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(446.2mg、98%)白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.10(1H、d、J=7.4Hz)、6.83(1H、d、J=8.16Hz)、6.81(1H、s)、4.90(1H、m)、4.62(2H、d、J=5.08Hz )、2.24(3H、s)、1.64(1H、t、J=7.12Hzbrs).
(ii) 3−ヒドロキシ−4−メチルベンズアルデヒド
工程(i)(440.0mg、3.18mmol)の生成物のTHF(4.4mL)溶液に、MnO2(552.9mg、6.36mmol)を室温で加えた。6時間50℃で攪拌した後、混合物をセイライトパッドでろ過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(46.1mg、11%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.90(1H、s)、7.36(1H、dd、J=7.76、1.44Hz)、7.30(1H、s)、7.29(1H、d、J=5.52Hz)、5.33(1H、s)、2.33(3H、s).
(iii) エチル2−(5−ホルミル−2−メチルフェノキシ)アセテート
工程(ii)(43.6mg、0.32mmol)の生成物のDMF(0.5mL)溶液にエチルブロモアセテート(37.3μl、0.336mmol)及びK2CO3(46.4mg、0.336mmol)を室温で加えた。3時間60℃で攪拌した後、AcOEtで希釈し、H2Oを加えた。水層はAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(68.9mg、97%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.91(1H、s)、7.41(1H、dd、J=7.52、1.32Hz)、7.34(1H、d、J=7.56Hz)、7.22(1H、m)、4.72(2H、s)、4.28(2H、q、J=7.16Hz )、2.38(3H、s)、1.31(3H、t、J=7.12Hz).
(iv) エチル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(91.0mg)及びエチル2−(5−ホルミル−2−メチルフェノキシ)アセテート(67.5mg)を用いて製造し、123.7mg(81%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、dd、J=8.24、0.92Hz)、7.82(1H、dd、J=8.36、1.04Hz)、7.50(1H、m)、7.30−7.26(1H、m)、7.12(1H、d、J=7.56Hz)、6.88(1H、dd、J=7.44、1.00Hz)、6.73(1H、s)、5.42(2H、brs)、4.65(4H、m)、4.23(2H、q、J=7.126Hz)、3.89(2H、t、J=6.64Hz )、3.75(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.52Hz)、2.73(2H、t、J=6.32Hz)、2.29(3H、s)、2.08(2H、m)、1.26(3H、t、J=7.16Hz).
質量分析:ESI 506(M+1)
[実施例65]
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例64の生成物(122.5mg)を用いて製造し、146.9mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.81(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.10(0.75H、d、J=7.48Hz)、7.04(0.25H、d、J=7.16Hz)、6.66−6.61(1H、m)、6.54(0.25H、s)、6.46(0.75H、s)、5.61−5.52(2H、brm)、4.57−4.48(6H、m)、4.27−4.21(2H、m)、4.11(1.5H、s)、4.06(0.5H、s)、3.87(2H、t、J=6.40Hz )、3.57(2H、t、J=6.88Hz)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.32Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.04Hz)、2.31−2.23(3.5H、m)、2.13(1.5H、m)、1.25(3H、t、J=7.08Hz ).
質量分析:ESI 582(M+1)
[実施例66]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例64の生成物(122.5mg)を用いて製造し、146.9mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.81(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.10(0.75H、d、J=7.48Hz)、7.04(0.25H、d、J=7.16Hz)、6.66−6.61(1H、m)、6.54(0.25H、s)、6.46(0.75H、s)、5.61−5.52(2H、brm)、4.57−4.48(6H、m)、4.27−4.21(2H、m)、4.11(1.5H、s)、4.06(0.5H、s)、3.87(2H、t、J=6.40Hz )、3.57(2H、t、J=6.88Hz)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.32Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.04Hz)、2.31−2.23(3.5H、m)、2.13(1.5H、m)、1.25(3H、t、J=7.08Hz ).
質量分析:ESI 582(M+1)
[実施例66]
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例65の生成物(128.2mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(132.4mg)。収率97%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.09(0.75H、d、J=7.76Hz)、7.05(0.25H、d、J=7.44Hz)、6.66(1H、d、J=7.52Hz)、5.46−5.45(2H、brm)、4.72(1.5H、s)、4.56(2H、s)、4.53(0.5H、s)、4.49(2H、m)、4.24(2H、q、J=7.12Hz)、3.87(2H、m)、3.56−3.50(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.31(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.14(0.5H、t、J=6.16Hz)、2.61(3H、q、J=7.12Hz)、2.54(1H、q、J=7.16Hz)、2.26(3H、s)、2.20−2.06(2H、m)、1.29(3H、t、J=7.16Hz )、1.02−0.98(6H、m).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例67]
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.09(0.75H、d、J=7.76Hz)、7.05(0.25H、d、J=7.44Hz)、6.66(1H、d、J=7.52Hz)、5.46−5.45(2H、brm)、4.72(1.5H、s)、4.56(2H、s)、4.53(0.5H、s)、4.49(2H、m)、4.24(2H、q、J=7.12Hz)、3.87(2H、m)、3.56−3.50(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.31(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.14(0.5H、t、J=6.16Hz)、2.61(3H、q、J=7.12Hz)、2.54(1H、q、J=7.16Hz)、2.26(3H、s)、2.20−2.06(2H、m)、1.29(3H、t、J=7.16Hz )、1.02−0.98(6H、m).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例67]
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート
(i) 2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例66からの生成物(93.2mg)を用いて製造し、白色の固形物を得た(91.7mg)。定量的収率。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.97(0.5H、d、J=8.72Hz)、7.95(0.5H、d、J=8.44Hz)、7.59(1H、d、J=8.32Hz)、7.42(0.5H、d、J=7.24Hz)、7.40(0.5H、d、J=7.16Hz)、7.26(0.5H、d、J=8.12Hz)、7.21(0.5H、d、J=7.84Hz)、7.03(0.5H、d、J=7.64Hz)、6.98(0.5H、d、J=7.68Hz)、6.63(2H、brs)、6.58(1H、d、J=7.76Hz)、6.55(1H、d、J=7.32Hz)、4.65(1H、s)、4.51(2H、m)、4.44−4.40(2H、m)、4.24(2H、m)、3.78(2H、m)、3.26(3H、s)、3.21(2H、s)、3.15(2H、s)、3.12(2H、t、J=6.68Hz)、2.53−2.49(2H、m)、2.37(2H、m)、2.12(3H、s)、2.08(1H、m)、1.95(1H、m).0.90−0.80(6H、m).
質量分析:ESI 591(M+1)
(ii) イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(48.8mg)及びiPrOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(45.5mg)。収率87%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.08(0.75H、d、J=7.68Hz)、7.05(0.25H、d、J=7.36Hz)、6.66(1H、d、J=7.32Hz)、6.60(0.25H、s)、6.47(0.75H、s)、5.49(2H、brm)、5.10(1H、m)、4.72(1.5H、s)、4.53−4.46(4.5H、m)、3.86(2H、m)、3.57−3.50(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.31(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.06(0.5H、t、J=6.2Hz)、2.61(3H、q、J=7.12Hz)、2.53(1H、q、J=7.2Hz)、2.27(3H、s)、2.20−2.06(2H、m)、1.26(6H、d、J=6.28Hz )、1.00(6H、m).
質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例68]
(i) 2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例66からの生成物(93.2mg)を用いて製造し、白色の固形物を得た(91.7mg)。定量的収率。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.97(0.5H、d、J=8.72Hz)、7.95(0.5H、d、J=8.44Hz)、7.59(1H、d、J=8.32Hz)、7.42(0.5H、d、J=7.24Hz)、7.40(0.5H、d、J=7.16Hz)、7.26(0.5H、d、J=8.12Hz)、7.21(0.5H、d、J=7.84Hz)、7.03(0.5H、d、J=7.64Hz)、6.98(0.5H、d、J=7.68Hz)、6.63(2H、brs)、6.58(1H、d、J=7.76Hz)、6.55(1H、d、J=7.32Hz)、4.65(1H、s)、4.51(2H、m)、4.44−4.40(2H、m)、4.24(2H、m)、3.78(2H、m)、3.26(3H、s)、3.21(2H、s)、3.15(2H、s)、3.12(2H、t、J=6.68Hz)、2.53−2.49(2H、m)、2.37(2H、m)、2.12(3H、s)、2.08(1H、m)、1.95(1H、m).0.90−0.80(6H、m).
質量分析:ESI 591(M+1)
(ii) イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(48.8mg)及びiPrOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(45.5mg)。収率87%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.08(0.75H、d、J=7.68Hz)、7.05(0.25H、d、J=7.36Hz)、6.66(1H、d、J=7.32Hz)、6.60(0.25H、s)、6.47(0.75H、s)、5.49(2H、brm)、5.10(1H、m)、4.72(1.5H、s)、4.53−4.46(4.5H、m)、3.86(2H、m)、3.57−3.50(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.31(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.06(0.5H、t、J=6.2Hz)、2.61(3H、q、J=7.12Hz)、2.53(1H、q、J=7.2Hz)、2.27(3H、s)、2.20−2.06(2H、m)、1.26(6H、d、J=6.28Hz )、1.00(6H、m).
質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例68]
メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]ブタノエート
(i) メチル2−(3−ホルミルフェノキシ) ブタノエート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg)及びメチル2−ブロモブタノエート(535.6μL)を用いて製造し、743.9mg(82%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.96(1H、s)、7.50(2H、ddd、J=7.48、1.32、1.32Hz)、7.46(1H、dd、J=7.84、7.52Hz)、7.33(1H、m)、7.18(1H、m)、4.86(1H、q、J=6.8Hz )、3.78(3H、s)、1.66(3H、d、J=6.8Hz).
質量分析:ESI 223(M+1)
(ii) メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]ブタノエート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(201.2mg)及びメチル2−(3−ホルミルフェノキシ)ブタノエート(149.3mg)を用いて製造し、252.7mg(74%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、d、J=7.36Hz)、7.82(1H、dd、J=8.36、0.92Hz)、7.50(1H、m)、7.31−7.23(2H、m)、6.96(1H、d、J=7.56Hz)、6.94(1H、m)、6.77(1H、dd、J=7.96、2.2Hz)、5.45(2H、brs)、4.67(2H、m)、4.61(2H、t、J=6.12Hz )、3.90(2H.、t、J=6.56Hz )、3.79(2H、s)、3.74(3H、s)、3.38(3H、s)、3.26(2H、t、J=6.52Hz)、2.75(2H、t、J=6.28Hz)、2.12−2.05(2H、m)、2.03−1.96(2H、m)、1.08(3H、d、J=7.48Hz).
質量分析:ESI 506(M+1)
[実施例69]
(i) メチル2−(3−ホルミルフェノキシ) ブタノエート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg)及びメチル2−ブロモブタノエート(535.6μL)を用いて製造し、743.9mg(82%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.96(1H、s)、7.50(2H、ddd、J=7.48、1.32、1.32Hz)、7.46(1H、dd、J=7.84、7.52Hz)、7.33(1H、m)、7.18(1H、m)、4.86(1H、q、J=6.8Hz )、3.78(3H、s)、1.66(3H、d、J=6.8Hz).
質量分析:ESI 223(M+1)
(ii) メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]ブタノエート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(201.2mg)及びメチル2−(3−ホルミルフェノキシ)ブタノエート(149.3mg)を用いて製造し、252.7mg(74%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、d、J=7.36Hz)、7.82(1H、dd、J=8.36、0.92Hz)、7.50(1H、m)、7.31−7.23(2H、m)、6.96(1H、d、J=7.56Hz)、6.94(1H、m)、6.77(1H、dd、J=7.96、2.2Hz)、5.45(2H、brs)、4.67(2H、m)、4.61(2H、t、J=6.12Hz )、3.90(2H.、t、J=6.56Hz )、3.79(2H、s)、3.74(3H、s)、3.38(3H、s)、3.26(2H、t、J=6.52Hz)、2.75(2H、t、J=6.28Hz)、2.12−2.05(2H、m)、2.03−1.96(2H、m)、1.08(3H、d、J=7.48Hz).
質量分析:ESI 506(M+1)
[実施例69]
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート 塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例68の生成物(239.6mg)を用いて製造し、280.9mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.943−7.83(2H、m)、7.55(1H、m)、7.38(1H、m)、7.24(1H、m)、6.77−6.73(3H、m)、5.75−5.69(2H、m)、4.62(1.5H、s)、4.57−4.53(3.5H、m)、4.10(2H、s)、3.88(2H、t、J=6.28Hz )、3.75(3H、s)、3.61(2H、m)、3.37(3H、s)、3.18−3.11(2H、m)、2.27−2.14(2H、m)、2.05−1.96(2H、m)、1.08(3H、t、J=7.44Hz ).
質量分析:ESI 582(M+1)
[実施例70]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例68の生成物(239.6mg)を用いて製造し、280.9mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.943−7.83(2H、m)、7.55(1H、m)、7.38(1H、m)、7.24(1H、m)、6.77−6.73(3H、m)、5.75−5.69(2H、m)、4.62(1.5H、s)、4.57−4.53(3.5H、m)、4.10(2H、s)、3.88(2H、t、J=6.28Hz )、3.75(3H、s)、3.61(2H、m)、3.37(3H、s)、3.18−3.11(2H、m)、2.27−2.14(2H、m)、2.05−1.96(2H、m)、1.08(3H、t、J=7.44Hz ).
質量分析:ESI 582(M+1)
[実施例70]
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例69の生成物(277.9mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(264.5mg)。収率90%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.20(1H、m)、6.80−6.71(3H、m)、5.49(2H、brs)、4.76(1.5H、s)、4.58−4.48(3.5H、m)、3.85(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.36Hz)、3.74(3H、s)、3.59−3.53(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.60(3H、t、J=7.12Hz)、2.53(1H、t、J=7.08Hz)、2.23(0.5H、m)、2.10(1.5H、m)、1.98(2H、m)、1.07(3H、t、J=7.44Hz)、1.00(6H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例71]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例69の生成物(277.9mg)及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(264.5mg)。収率90%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.82(2H、m)、7.52(1H、m)、7.33(1H、m)、7.20(1H、m)、6.80−6.71(3H、m)、5.49(2H、brs)、4.76(1.5H、s)、4.58−4.48(3.5H、m)、3.85(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.36Hz)、3.74(3H、s)、3.59−3.53(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.30(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.60(3H、t、J=7.12Hz)、2.53(1H、t、J=7.08Hz)、2.23(0.5H、m)、2.10(1.5H、m)、1.98(2H、m)、1.07(3H、t、J=7.44Hz)、1.00(6H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例71]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例70からの生成物(182.4mg)を用いて製造し、白色の固形物を得た(144.1mg)。収率81%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.94(0.5H、d、J=8.12Hz)、7.90(0.5H、d、J=7.96Hz)、7.58(1H、d、J=8.32Hz)、7.42(1H、m)、7.25−7.16(2H、m)、7.08(1H、brs)、7.00(1H、brs)、6.77−6.72(3H、m)、4.69(1H、s)、4.55− 4.46(3H、m)、4.40(1H、m)、3.78(2H、m)、3.56−3.42(4H、m)、3.27(3H、s)、3.11(2H、m)、2.56−2.45(4H、m)、2.09(1H、m)、1.94(3H、m)、0.98(3H、t、J=7.36Hz)、0.92−0.84(6H、m).
質量分析:ESI 605(M+1)
(ii) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(71.7mg)及びEtOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(61.6mg)。収率82%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.84(2H、m)、7.53(1H、m)、7.38−7.32(1H、m)、7.21(1H、m)、6.81−6.72(3H、m)、5.61(2H、brs)、4.77(1.5H、d、J=4.16Hz)、4.59−4.48(3.5H、m)、4.20(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.55(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.31(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、3.16(1.5H、t、J=6.32Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.16Hz)、2.60(3H、q、J=7.12Hz)、2.54(1H、q、J=7.00Hz)、2.24(0.5H、m)、2.10(1.5H、m)、1.99(2H、m)、1.25(3H、t、J=7.12Hz)、1.08(3H、t、J=7.4Hz)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例72]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例70からの生成物(182.4mg)を用いて製造し、白色の固形物を得た(144.1mg)。収率81%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.94(0.5H、d、J=8.12Hz)、7.90(0.5H、d、J=7.96Hz)、7.58(1H、d、J=8.32Hz)、7.42(1H、m)、7.25−7.16(2H、m)、7.08(1H、brs)、7.00(1H、brs)、6.77−6.72(3H、m)、4.69(1H、s)、4.55− 4.46(3H、m)、4.40(1H、m)、3.78(2H、m)、3.56−3.42(4H、m)、3.27(3H、s)、3.11(2H、m)、2.56−2.45(4H、m)、2.09(1H、m)、1.94(3H、m)、0.98(3H、t、J=7.36Hz)、0.92−0.84(6H、m).
質量分析:ESI 605(M+1)
(ii) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(71.7mg)及びEtOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(61.6mg)。収率82%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.84(2H、m)、7.53(1H、m)、7.38−7.32(1H、m)、7.21(1H、m)、6.81−6.72(3H、m)、5.61(2H、brs)、4.77(1.5H、d、J=4.16Hz)、4.59−4.48(3.5H、m)、4.20(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.55(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.31(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、3.16(1.5H、t、J=6.32Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.16Hz)、2.60(3H、q、J=7.12Hz)、2.54(1H、q、J=7.00Hz)、2.24(0.5H、m)、2.10(1.5H、m)、1.99(2H、m)、1.25(3H、t、J=7.12Hz)、1.08(3H、t、J=7.4Hz)、1.00(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例72]
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトイル(メトミル(meThoyl))フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例63 工程(i)からの生成物(37.2mg)及びiPrOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(31.4mg)。収率79%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.35(1H、m)、6.80−6.66(3H、m)、5.48−5.45(2H、brm)、5.08(1H、m)、4.65(1.5H、s)、4.67(1.5H、s)、4.63(1.5H、s)、4.62(0.5H、s)、4.51−4.47(2.5H、m)、3.89−3.85(5H、m)、3.56−3.48(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.32(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.62(3H、q、J=7.16Hz)、2.53(1H、q、J=7.12Hz)、2.21−2.06(2H、m)、1.26−1.23(6H、m)、1.03−0.97(6H、m).
質量分析:ESI 649(M+1)
[実施例73]
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例63 工程(i)からの生成物(37.2mg)及びiPrOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(31.4mg)。収率79%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.35(1H、m)、6.80−6.66(3H、m)、5.48−5.45(2H、brm)、5.08(1H、m)、4.65(1.5H、s)、4.67(1.5H、s)、4.63(1.5H、s)、4.62(0.5H、s)、4.51−4.47(2.5H、m)、3.89−3.85(5H、m)、3.56−3.48(2H、m)、3.37(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.32(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.24Hz)、2.62(3H、q、J=7.16Hz)、2.53(1H、q、J=7.12Hz)、2.21−2.06(2H、m)、1.26−1.23(6H、m)、1.03−0.97(6H、m).
質量分析:ESI 649(M+1)
[実施例73]
イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート
(i) イソプロピル2−(5−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、4−メトキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.00g)及びイソプロピル2−ブロモアセテート(898.6μL)を用いて製造し、1.62g(98 %)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.82(1H、s)、7.50(1H、dd、J=8.24、1.84Hz)、7.31(1H、d、J=1.84Hz)、7.00(1H、d、J=8.24Hz)、5.12(1H、m)、4.70(2H、s)、3.97(3H、s)、1.26(6H、d、J=6.28Hz).
質量分析:ESI 253(M+1)
(ii) イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(604.7mg)及びイソプロピル2−(5−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)アセテート(509.2mg)を用いて製造し、729.6mg(67%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、dd、J=7.4、0.84Hz)、7.82(1H、dd、J=0.96、8.36Hz)、7.50(1H、m)、7.29(1H、m)、6.93(1H、dd、J=1.84、8.2Hz)、6.87−6.85(2H、m)、5.52(2H、brs)、5.10(1H、m)、4.66−4.61(4H、m)、3.92−3.88(5H、m)、3.72(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.52Hz)、2.73(2H、t、J=6.36Hz)、2.08(2H、m)、1.23(6H、d、J=6.28Hz).
質量分析:ESI 536(M+1)
[実施例74]
(i) イソプロピル2−(5−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法により、4−メトキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.00g)及びイソプロピル2−ブロモアセテート(898.6μL)を用いて製造し、1.62g(98 %)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.82(1H、s)、7.50(1H、dd、J=8.24、1.84Hz)、7.31(1H、d、J=1.84Hz)、7.00(1H、d、J=8.24Hz)、5.12(1H、m)、4.70(2H、s)、3.97(3H、s)、1.26(6H、d、J=6.28Hz).
質量分析:ESI 253(M+1)
(ii) イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(604.7mg)及びイソプロピル2−(5−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)アセテート(509.2mg)を用いて製造し、729.6mg(67%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、dd、J=7.4、0.84Hz)、7.82(1H、dd、J=0.96、8.36Hz)、7.50(1H、m)、7.29(1H、m)、6.93(1H、dd、J=1.84、8.2Hz)、6.87−6.85(2H、m)、5.52(2H、brs)、5.10(1H、m)、4.66−4.61(4H、m)、3.92−3.88(5H、m)、3.72(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.52Hz)、2.73(2H、t、J=6.36Hz)、2.08(2H、m)、1.23(6H、d、J=6.28Hz).
質量分析:ESI 536(M+1)
[実施例74]
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例73の生成物(714.6mg)を用いて製造し、821.1mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.82(2H、m)、7.55(1H、m)、7.38(1H、m)、6.80(0.8H、d、J=8.24Hz)、6.75−6.69(2.2H、m)、6.18(2H、brs)、5.08(1H、m)、4.61(2H、s)、4.54−4.49(4H、m)、4.12(1.6H、s)、4.06(0.4H、s)、3.88−3.85(3H、s)、3.55(2H、t、J=6.96Hz)、3.36 (3H、s)、3.18−3.09(2H、m)、2.22−2.08(2H、m)、1.25(6H、d、J=6.24Hz ).
質量分析:ESI 612(M+1)
[実施例75]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例73の生成物(714.6mg)を用いて製造し、821.1mg(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.82(2H、m)、7.55(1H、m)、7.38(1H、m)、6.80(0.8H、d、J=8.24Hz)、6.75−6.69(2.2H、m)、6.18(2H、brs)、5.08(1H、m)、4.61(2H、s)、4.54−4.49(4H、m)、4.12(1.6H、s)、4.06(0.4H、s)、3.88−3.85(3H、s)、3.55(2H、t、J=6.96Hz)、3.36 (3H、s)、3.18−3.09(2H、m)、2.22−2.08(2H、m)、1.25(6H、d、J=6.24Hz ).
質量分析:ESI 612(M+1)
[実施例75]
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例74の生成物(374.7mg)及びジメチルアミン(2.0M THF 溶液、1.53mL)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(242.7mg)。収率64%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.85(2H、m)、7.54(1H、m)、7.38−7.32(1H、m)、6.80−6.73(1.5H、m)、6.69−6.68(1.5H、m)、5.78(1.5H、brs)、5.65(0.5H、brs)、5.08(1H、m)、4.61−4.60(3.5H、s)、4.51−4.47(2.5H、m)、3.88−3.85(5H、m)、3.53−3.44(2H、m)、3.36(3H、s)、3.17(1.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.2Hz)、2.32(4.5H、s)、2.22−2.18(0.5H、m)、2.12(1.5H、s)、2.10−2.03(1.5H、m)、1.26−1.23(6H、m).
質量分析:ESI 621(M+1)
[実施例76]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例74の生成物(374.7mg)及びジメチルアミン(2.0M THF 溶液、1.53mL)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(242.7mg)。収率64%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.85(2H、m)、7.54(1H、m)、7.38−7.32(1H、m)、6.80−6.73(1.5H、m)、6.69−6.68(1.5H、m)、5.78(1.5H、brs)、5.65(0.5H、brs)、5.08(1H、m)、4.61−4.60(3.5H、s)、4.51−4.47(2.5H、m)、3.88−3.85(5H、m)、3.53−3.44(2H、m)、3.36(3H、s)、3.17(1.5H、s)、3.13(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.2Hz)、2.32(4.5H、s)、2.22−2.18(0.5H、m)、2.12(1.5H、s)、2.10−2.03(1.5H、m)、1.26−1.23(6H、m).
質量分析:ESI 621(M+1)
[実施例76]
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例74の生成物(285.6mg)及びN−エチルメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(240.1mg)。収率81%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.52(1H、m)、7.37−7.31(1H、m)、6.79−6.67(3H、m)、5.58(1.5H、brs)、5.50(0.5H、brs)、5.07(1H、m)、4.64(1.5H、s)、4.60(1.5H、s)、4.59(0.5H、s)、4.51−4.47(2.5H、m)、3.88−3.85(5H、m)、3.50(2H、t、J=7.16Hz)、3.36(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.23(1.5H、s)、3.15−3.07(2.5H、m)、2.50(1.5H、q、J=7.16Hz)、2.36(0.5H、q、J=7.2Hz)、2.30(2.3H、s)、2.21−2.17(0.5H、m)、2.30(0.7H、s)、2.10−2.03(1.5H、s)、1.26−1.23(6H、m)、1.05(2.3H、t、J=7.08Hz)、0.99(0.7H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 635(M+1)
[実施例77]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例74の生成物(285.6mg)及びN−エチルメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(240.1mg)。収率81%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.52(1H、m)、7.37−7.31(1H、m)、6.79−6.67(3H、m)、5.58(1.5H、brs)、5.50(0.5H、brs)、5.07(1H、m)、4.64(1.5H、s)、4.60(1.5H、s)、4.59(0.5H、s)、4.51−4.47(2.5H、m)、3.88−3.85(5H、m)、3.50(2H、t、J=7.16Hz)、3.36(2.3H、s)、3.35(0.7H、s)、3.23(1.5H、s)、3.15−3.07(2.5H、m)、2.50(1.5H、q、J=7.16Hz)、2.36(0.5H、q、J=7.2Hz)、2.30(2.3H、s)、2.21−2.17(0.5H、m)、2.30(0.7H、s)、2.10−2.03(1.5H、s)、1.26−1.23(6H、m)、1.05(2.3H、t、J=7.08Hz)、0.99(0.7H、t、J=7.12Hz).
質量分析:ESI 635(M+1)
[実施例77]
メチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロプロパンカルボキシラート
(i) 3−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg、4.09mmol)のアセトン(10mL)溶液に、2−ブロモ−γ−ブチロラクトン(755.7μL、8.18mmol)及びK2CO3(1.70g、12.3mmol)を室温で加えた。12時間還流した後、室温に冷まし、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(206.7mg、24%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.98(1H、s)、7.56−7.47(3H、m)、7.33(1H、m)、5.04(1H、t、J=7.96Hz)、4.55(1H、m)、4.38(1H、m)、2.78(1H、m)、2.48(1H、m).
(ii) メチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−4−ヒドロキシブタノエート
工程(i)(201.1mg、0.975mmol)の生成物のMeOH(5mL)溶液に、HCl(0.5mL)を室温で加えた。6時間還流した後、AcOEtで希釈し、H2Oを加えた。水層はAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(71.3mg、31%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.95(1H、s)、7.50(1H、m)、7.45(1H、t、J=7.84Hz)、7.36(1H、m)、7.19(1H、m)、4.97(1H、t、J=6.08Hz)、3.89(2H、brm)、3.77(3H、s)、2.22(2H、m).
(iii) メチル1−(3−ホルミルフェノキシ)シクロプロパンカルボキシラート
工程(ii)(68.8mg、0.289mmol)の生成物及びEt3N(50.3uL、0.361mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド(55.7mg、0.292mmol)を0℃で加え、混合物を終夜室温で攪拌した。水を加え、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この粗成生物をTHF(2mL)に溶解させ、溶液にCs2CO3(282.5mg、0.867mmol)を加え、終夜、室温で攪拌した。水を加え、混合物をAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(45.1mg、71%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.95(1H、s)、7.51− 7.43(2H、m)、7.35(1H、m)、7.18(1H、m)、3.74(3H、s)、2.54−2.43(4H、m).
(iv) メチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロプロパンカルボキシラート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(664.6mg)及びメチル1−(3−ホルミルフェノキシ)シクロプロパンカルボキシラート(488.4mg)を用いて製造し、1.03g(92%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.09(1H、m)、7.82(1H、dd、J=8.32、0.88Hz)、7.51(1H、m)、7.32−7.28(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.92、7.84Hz)、6.93(1H、d、J=7.52Hz)、6.93(1H、m)、6.78(1H、m)、6.54(1H、dd、J=7.96、2.24Hz)、5.41(2H、brs)、4.67(2H、m)、3.91(2H、t、J=6.52Hz)、3.78(2H、s)、3.74(3H、s)、3.39(3H、s)、3.26(2H、t、J=6.52Hz)、2.80−2.73(4H、m)、2.51−2.43(2H、m)、2.11−2.02(2H、m).
質量分析:ESI 504(M+1)
[実施例78]
(i) 3−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg、4.09mmol)のアセトン(10mL)溶液に、2−ブロモ−γ−ブチロラクトン(755.7μL、8.18mmol)及びK2CO3(1.70g、12.3mmol)を室温で加えた。12時間還流した後、室温に冷まし、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(206.7mg、24%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.98(1H、s)、7.56−7.47(3H、m)、7.33(1H、m)、5.04(1H、t、J=7.96Hz)、4.55(1H、m)、4.38(1H、m)、2.78(1H、m)、2.48(1H、m).
(ii) メチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−4−ヒドロキシブタノエート
工程(i)(201.1mg、0.975mmol)の生成物のMeOH(5mL)溶液に、HCl(0.5mL)を室温で加えた。6時間還流した後、AcOEtで希釈し、H2Oを加えた。水層はAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(71.3mg、31%)を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 9.95(1H、s)、7.50(1H、m)、7.45(1H、t、J=7.84Hz)、7.36(1H、m)、7.19(1H、m)、4.97(1H、t、J=6.08Hz)、3.89(2H、brm)、3.77(3H、s)、2.22(2H、m).
(iii) メチル1−(3−ホルミルフェノキシ)シクロプロパンカルボキシラート
工程(ii)(68.8mg、0.289mmol)の生成物及びEt3N(50.3uL、0.361mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド(55.7mg、0.292mmol)を0℃で加え、混合物を終夜室温で攪拌した。水を加え、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この粗成生物をTHF(2mL)に溶解させ、溶液にCs2CO3(282.5mg、0.867mmol)を加え、終夜、室温で攪拌した。水を加え、混合物をAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(45.1mg、71%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.95(1H、s)、7.51− 7.43(2H、m)、7.35(1H、m)、7.18(1H、m)、3.74(3H、s)、2.54−2.43(4H、m).
(iv) メチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロプロパンカルボキシラート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15 工程(iv)の生成物(664.6mg)及びメチル1−(3−ホルミルフェノキシ)シクロプロパンカルボキシラート(488.4mg)を用いて製造し、1.03g(92%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.09(1H、m)、7.82(1H、dd、J=8.32、0.88Hz)、7.51(1H、m)、7.32−7.28(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.92、7.84Hz)、6.93(1H、d、J=7.52Hz)、6.93(1H、m)、6.78(1H、m)、6.54(1H、dd、J=7.96、2.24Hz)、5.41(2H、brs)、4.67(2H、m)、3.91(2H、t、J=6.52Hz)、3.78(2H、s)、3.74(3H、s)、3.39(3H、s)、3.26(2H、t、J=6.52Hz)、2.80−2.73(4H、m)、2.51−2.43(2H、m)、2.11−2.02(2H、m).
質量分析:ESI 504(M+1)
[実施例78]
メチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロプロパンカルボキシラート 塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例77の生成物(252.6mg)を用いて製造し、243.2mg(83%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(1H、d、J=7.44Hz)、7.82(1H、d、J=8.28Hz)、7.53(1H、m)、7.36(1H、m)、7.19(1H、dd、J=7.88、7.88Hz)、6.71(1H、d、J=7.52Hz)、6.57(1H、d、J=6.48Hz)、6.53(1H、dd、J=8.04、2.24Hz)、5.59(2H、brs)、4.59(2H、s)、4.56−4.51(2H. m)、4.07(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.36Hz )、3.73(3H、s)、3.60(2H、t、J=6.68Hz)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.16(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.12(0.5H、m)、2.72(2H、m)、2.42(2H、m)、2.15(2H、m).
質量分析:ESI 581(M+1)
[実施例79]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例77の生成物(252.6mg)を用いて製造し、243.2mg(83%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(1H、d、J=7.44Hz)、7.82(1H、d、J=8.28Hz)、7.53(1H、m)、7.36(1H、m)、7.19(1H、dd、J=7.88、7.88Hz)、6.71(1H、d、J=7.52Hz)、6.57(1H、d、J=6.48Hz)、6.53(1H、dd、J=8.04、2.24Hz)、5.59(2H、brs)、4.59(2H、s)、4.56−4.51(2H. m)、4.07(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.36Hz )、3.73(3H、s)、3.60(2H、t、J=6.68Hz)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.16(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.12(0.5H、m)、2.72(2H、m)、2.42(2H、m)、2.15(2H、m).
質量分析:ESI 581(M+1)
[実施例79]
メチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロプロパンカルボキシラート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例78の生成物(88.7mg)及びジエチルアミン製造し、無色のゴム状物質を得た(63.2mg)。収率67%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.17(1H、dd、J=8.04、7.92Hz)、6.74−6.70(1H、m)、6.63(0.25H、s)、6.57(0.75H、s)、6.49(1H、dd、J=8.4、2.4Hz)、4.76(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.50(2H、m)、3.87(2H、m)、3.74(3H、s)、3.55(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.28(2H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.10(0.5H、m)、2.72(2H、m)、2.59(3H、q、J=7.16Hz)、2.52(1H、q、J=7.08Hz)、2.41(2H、m)、2.09(2H、m)、0.99(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 617(M+1)
[実施例80]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例78の生成物(88.7mg)及びジエチルアミン製造し、無色のゴム状物質を得た(63.2mg)。収率67%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、m)、7.34(1H、m)、7.17(1H、dd、J=8.04、7.92Hz)、6.74−6.70(1H、m)、6.63(0.25H、s)、6.57(0.75H、s)、6.49(1H、dd、J=8.4、2.4Hz)、4.76(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.50(2H、m)、3.87(2H、m)、3.74(3H、s)、3.55(2H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.28(2H、s)、3.15(1.5H、t、J=6.36Hz)、3.10(0.5H、m)、2.72(2H、m)、2.59(3H、q、J=7.16Hz)、2.52(1H、q、J=7.08Hz)、2.41(2H、m)、2.09(2H、m)、0.99(6H、t、J=7.08Hz).
質量分析:ESI 617(M+1)
[実施例80]
シクロペンチル 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26 工程(ii)の方法により、実施例26 工程(i)からの生成物(0.21g、0.36mmol)及びシクロペンタノール(6.0mL)及びCH3CN(1.0mL)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.19g、83 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.83(2H、m)、7.53(1H、t、J=7.3Hz)、7.35(1H、t、J=7.0Hz)、7.21(1H、t、J=8.4Hz)、6.80−6.73(3H、m)、5.52−5.16(2H、m)、5.31−5.28(1H、m)、4.77(1.5H、s)、4.58−4.48(4.5H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.59−3.52(2H、m)、3.37−3.27(5H、m)、3.17−3.08(2H、m)、2.64−2.52(4H、m)、2.28−2.18(0.5H、m)、2.13−2.00(1.5H、m)、1.93−1.84(2H、m)、1.72−1.27(6H、m)、1.01(6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 323
[実施例81]
標題化合物は、実施例26 工程(ii)の方法により、実施例26 工程(i)からの生成物(0.21g、0.36mmol)及びシクロペンタノール(6.0mL)及びCH3CN(1.0mL)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.19g、83 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.83(2H、m)、7.53(1H、t、J=7.3Hz)、7.35(1H、t、J=7.0Hz)、7.21(1H、t、J=8.4Hz)、6.80−6.73(3H、m)、5.52−5.16(2H、m)、5.31−5.28(1H、m)、4.77(1.5H、s)、4.58−4.48(4.5H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.59−3.52(2H、m)、3.37−3.27(5H、m)、3.17−3.08(2H、m)、2.64−2.52(4H、m)、2.28−2.18(0.5H、m)、2.13−2.00(1.5H、m)、1.93−1.84(2H、m)、1.72−1.27(6H、m)、1.01(6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 323
[実施例81]
シクロブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26 工程(ii)の方法により、実施例26 工程(i)からの生成物(0.11g、0.18mmol)及びシクロブタノール(1.0mL)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.096g、83 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.85(2H、m)、7.54(1H、t、J=8.0Hz)、7.40−7.31(1H、m)、7.21(1H、t、J=8.4Hz)、6.80−6.73(3H、m)、5.75−5.62(2H、m)、5.15−5.07(0.75H、m)、4.76(1.5H、s)、4.58−4.50(4.5H、m)、4.31−4.21(0.25H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.63−3.52(2H、m)、3.37−3.28(5H、m)、3.16−3.09(2H、m)、2.64−2.53(4H、m)、2.40−2.29(4H、m)、2.14−2.07(4H、m)、1.01(6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 331
[実施例82]
標題化合物は、実施例26 工程(ii)の方法により、実施例26 工程(i)からの生成物(0.11g、0.18mmol)及びシクロブタノール(1.0mL)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.096g、83 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.90−7.85(2H、m)、7.54(1H、t、J=8.0Hz)、7.40−7.31(1H、m)、7.21(1H、t、J=8.4Hz)、6.80−6.73(3H、m)、5.75−5.62(2H、m)、5.15−5.07(0.75H、m)、4.76(1.5H、s)、4.58−4.50(4.5H、m)、4.31−4.21(0.25H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.63−3.52(2H、m)、3.37−3.28(5H、m)、3.16−3.09(2H、m)、2.64−2.53(4H、m)、2.40−2.29(4H、m)、2.14−2.07(4H、m)、1.01(6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 331
[実施例82]
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26 工程(ii)の方法により、実施例26 工程(i)からの生成物(0.10g、0.17mmol)及びトルエン(2.0mL)、CH3CN(1.0mL)及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オール(0.20mL)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(7.4mg、6 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.83−7.76(2H、m)、7.47(1H、t、J=8.0Hz)、7.29−7.27(1H、m)、7.13(1H、t、J=8.0Hz)、6.73−6.64(3H、m)、5.53−5.48(2H、m)、5.05−4.99(1H、m)、4.69(1.5H、s)、4.51−4.50(2.5H、m)、4.42(2H、t、J=6.7Hz)、3.82−3.70(4H、m)、3.60−3.43(4H、m)、3.29− 3.19(5H、m)、3.19−3.01(2H、m)、2.56−2.45(4H、m)、2.18−2.12(0.5H、m)、2.03−2.00(1.5H、m)、1.89−1.84(2H、m)、1.67−1.61(2H、m)、0.93(6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 318
[実施例83]
標題化合物は、実施例26 工程(ii)の方法により、実施例26 工程(i)からの生成物(0.10g、0.17mmol)及びトルエン(2.0mL)、CH3CN(1.0mL)及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オール(0.20mL)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(7.4mg、6 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.83−7.76(2H、m)、7.47(1H、t、J=8.0Hz)、7.29−7.27(1H、m)、7.13(1H、t、J=8.0Hz)、6.73−6.64(3H、m)、5.53−5.48(2H、m)、5.05−4.99(1H、m)、4.69(1.5H、s)、4.51−4.50(2.5H、m)、4.42(2H、t、J=6.7Hz)、3.82−3.70(4H、m)、3.60−3.43(4H、m)、3.29− 3.19(5H、m)、3.19−3.01(2H、m)、2.56−2.45(4H、m)、2.18−2.12(0.5H、m)、2.03−2.00(1.5H、m)、1.89−1.84(2H、m)、1.67−1.61(2H、m)、0.93(6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 318
[実施例83]
ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26 工程(ii)の方法により、実施例26 工程(i)からの生成物(0.11g、0.19mmol)のn−ブタノール(2.0mL)及びCH3CN(1.0mL)溶液を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.095g、81 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.85(2H、m)、7.85−7.83(1H、m)、7.55−7.51(1H、m)、7.36−7.32(1H、m)、7.21(1H、t、J=7.8Hz)、6.80−6.73(3H、m)、5.49−5.46(2H、m)、4.76(2H、s)、4.59(2H、s)、4.50(2H、t、J=7.8Hz)、4.21(2H、t、J=6.7Hz)、3.89−3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.54(2H、t、J=7.1Hz)、3.37−3.27(5H、m)、3.15(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.4Hz)、2.61(3H、q、J=7.1Hz)、2.61(1H、q、J=7.1Hz)、2.28−2.22(0.5H、m)、2.11−2.07(1.5H、m)、1.65(2H、quint、J=7.4Hz)、1.36(2H、sext、J=7.4Hz)、1.01(6H、t、J=7.1Hz)、0.93(3H、t、J=7.4Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 317
[実施例84]
標題化合物は、実施例26 工程(ii)の方法により、実施例26 工程(i)からの生成物(0.11g、0.19mmol)のn−ブタノール(2.0mL)及びCH3CN(1.0mL)溶液を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.095g、81 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.85(2H、m)、7.85−7.83(1H、m)、7.55−7.51(1H、m)、7.36−7.32(1H、m)、7.21(1H、t、J=7.8Hz)、6.80−6.73(3H、m)、5.49−5.46(2H、m)、4.76(2H、s)、4.59(2H、s)、4.50(2H、t、J=7.8Hz)、4.21(2H、t、J=6.7Hz)、3.89−3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.54(2H、t、J=7.1Hz)、3.37−3.27(5H、m)、3.15(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.10(0.5H、t、J=6.4Hz)、2.61(3H、q、J=7.1Hz)、2.61(1H、q、J=7.1Hz)、2.28−2.22(0.5H、m)、2.11−2.07(1.5H、m)、1.65(2H、quint、J=7.4Hz)、1.36(2H、sext、J=7.4Hz)、1.01(6H、t、J=7.1Hz)、0.93(3H、t、J=7.4Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 317
[実施例84]
tert−ブチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、実施例15 工程(iv)の生成物(0.20g、0.67mmol)及び実施例46 工程(i)の生成物(0.60g、0.67mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.27g、78%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、dd、J=8.4、1.0Hz)、7.84(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.53−7.49(1H、m)、7.32−7.25(2H、m)、6.99−6.94(2H、m)、6.81(1H、dd、J=7.7Hz、2.1Hz)、5.55(2H、brs)、4.67(2H、t、J=7.3Hz)、4.54(2H、s)、3.91(2H、t、J=6.5Hz)、3.80(2H、s)、3.39(3H、m)、3.26(2H、t、J=6.5Hz)、2.75(2H、t、J=6.3Hz)、2.09(2H、quint、J=6.5Hz)、1.73(1H、brs)、1.49(9H、s)
ESI−MS [M+H]+: 520
[実施例85]
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、実施例15 工程(iv)の生成物(0.20g、0.67mmol)及び実施例46 工程(i)の生成物(0.60g、0.67mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.27g、78%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、dd、J=8.4、1.0Hz)、7.84(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.53−7.49(1H、m)、7.32−7.25(2H、m)、6.99−6.94(2H、m)、6.81(1H、dd、J=7.7Hz、2.1Hz)、5.55(2H、brs)、4.67(2H、t、J=7.3Hz)、4.54(2H、s)、3.91(2H、t、J=6.5Hz)、3.80(2H、s)、3.39(3H、m)、3.26(2H、t、J=6.5Hz)、2.75(2H、t、J=6.3Hz)、2.09(2H、quint、J=6.5Hz)、1.73(1H、brs)、1.49(9H、s)
ESI−MS [M+H]+: 520
[実施例85]
tert−ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例84の生成物(0.27g、0.51mmol)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.26g、82%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93(1H、d、J=8.4Hz)、7.88(1H、d、J=7.6Hz)、7.58−7.54(1H、m)、7.40(1H、t、J=7.1Hz)、7.26−7.22(1H、m)、6.78−6.74(3H、m)、4.62(2H、s)、4.57−4.54(2H、m)、4.52−4.50(2H、m)、4.11−4.09(2H、m)、3.88(2H、t、J=6.3Hz)、3.60(2H、t、J=6.8Hz)、3.37−3.35(3H、m)、3.16(2H、t、J=6.3Hz)、2.17−2.13(2H、m)、1.50(9H、1.50)
ESI−MS [M+H]+: 596
[実施例86]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例84の生成物(0.27g、0.51mmol)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.26g、82%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93(1H、d、J=8.4Hz)、7.88(1H、d、J=7.6Hz)、7.58−7.54(1H、m)、7.40(1H、t、J=7.1Hz)、7.26−7.22(1H、m)、6.78−6.74(3H、m)、4.62(2H、s)、4.57−4.54(2H、m)、4.52−4.50(2H、m)、4.11−4.09(2H、m)、3.88(2H、t、J=6.3Hz)、3.60(2H、t、J=6.8Hz)、3.37−3.35(3H、m)、3.16(2H、t、J=6.3Hz)、2.17−2.13(2H、m)、1.50(9H、1.50)
ESI−MS [M+H]+: 596
[実施例86]
tert−ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて実施例85の生成物(0.26g、0.44mmol)及びジエチルアミンを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.22g、84%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.84(2H、m)、7.53(1H、t、J=8.1Hz)、7.35(1H、t、J=7.0Hz)、7.23−7.21(1H、m)、6.80−6.73(3H、m)、5.52−5.48(2H、m)、4.77(1.5H、s)、4.59(0.5H、s)、4.51−4.48(4H、m)、3.89−3.86(2H、m)、3.60−3.53(2H、m)、3.37−3.27(5H、m)、3.15(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.4Hz)、2.61(3H、q、J=7.1Hz)、2.54(1H、t、J=7.1Hz)、2.26−2.23(0.5H、m )、2.24− 2.21(1.5H、m)、1.55(9H、s)、1.01(6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 633
[実施例87]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて実施例85の生成物(0.26g、0.44mmol)及びジエチルアミンを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.22g、84%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.84(2H、m)、7.53(1H、t、J=8.1Hz)、7.35(1H、t、J=7.0Hz)、7.23−7.21(1H、m)、6.80−6.73(3H、m)、5.52−5.48(2H、m)、4.77(1.5H、s)、4.59(0.5H、s)、4.51−4.48(4H、m)、3.89−3.86(2H、m)、3.60−3.53(2H、m)、3.37−3.27(5H、m)、3.15(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.09(0.5H、t、J=6.4Hz)、2.61(3H、q、J=7.1Hz)、2.54(1H、t、J=7.1Hz)、2.26−2.23(0.5H、m )、2.24− 2.21(1.5H、m)、1.55(9H、s)、1.01(6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 633
[実施例87]
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート
(i) 3−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド
2,3−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g、7.24mmol)のDMF(10mL)溶液をK2CO3(1.0g、7.24mmol)で処置し、混合物を室温で30分間攪拌した。ヨードメタン(0.50mL、7.96mmol)を加え、さらに20時間攪拌した。反応はH2Oでクエンチし、Et2Oで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の針状物質として得た(0.63g、57 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 10.28(1H、s)、7.39(1H、dd、J=7.8Hz、1.8Hz)、7.25(1H、dd、J=7.8Hz、1.8Hz)、7.17(1H、t、J=7.8Hz)、5.81(1H、s)、3.99(1H、s)
ESI−MS [M+H]+: 153
(ii) エチル2−(3−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法を用いて、工程(i)からの生成物(0.63g、0.41mmol)及びエチルブロモアセテート(0.48mL、4.35mmol)を用いて製造し、無色の油状物として得た(0.90g、91%)。
1H NMR δ(CDCl3) 10.43(1H、d、J=1.0Hz)、7.48(1H、dd、J=7.4Hz、2.0Hz)、7.13−7.06(2H、m)、4.72(2H、s)、4.27(2H、q、J=7.1Hz)、4.07(3H、s)、1.30(3H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 239
(iii) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、実施例15 工程(iv)の生成物(0.64g、2.12mmol)及び工程(ii)からの生成物(0.51g、2.12mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.80g、72%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、dd、J=8.2Hz、1.0Hz)、7.81(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.49(1H、td、J=7.7Hz、1.2Hz)、7.30−7.27(1H、m)、7.01−6.92(2H、m)、6.76(1H、dd、J=8.0Hz、1.6Hz)、5.41(2H、brs)、4.68(2H、s)、4.64(2H、t、J=6.4Hz)、4.27(2H、q、J=7.1Hz)、3.93(3H、s)、3.89(2H、t、J=6.6Hz)、3.83(2H、s)、3.36(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.6Hz)、2.70(2H、t、J=6.4Hz)、2.07(2H、quint、J=6.4Hz)、1.74(1H、brs)、1.30(3H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 522
[実施例88]
(i) 3−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド
2,3−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g、7.24mmol)のDMF(10mL)溶液をK2CO3(1.0g、7.24mmol)で処置し、混合物を室温で30分間攪拌した。ヨードメタン(0.50mL、7.96mmol)を加え、さらに20時間攪拌した。反応はH2Oでクエンチし、Et2Oで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の針状物質として得た(0.63g、57 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 10.28(1H、s)、7.39(1H、dd、J=7.8Hz、1.8Hz)、7.25(1H、dd、J=7.8Hz、1.8Hz)、7.17(1H、t、J=7.8Hz)、5.81(1H、s)、3.99(1H、s)
ESI−MS [M+H]+: 153
(ii) エチル2−(3−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法を用いて、工程(i)からの生成物(0.63g、0.41mmol)及びエチルブロモアセテート(0.48mL、4.35mmol)を用いて製造し、無色の油状物として得た(0.90g、91%)。
1H NMR δ(CDCl3) 10.43(1H、d、J=1.0Hz)、7.48(1H、dd、J=7.4Hz、2.0Hz)、7.13−7.06(2H、m)、4.72(2H、s)、4.27(2H、q、J=7.1Hz)、4.07(3H、s)、1.30(3H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 239
(iii) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、実施例15 工程(iv)の生成物(0.64g、2.12mmol)及び工程(ii)からの生成物(0.51g、2.12mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.80g、72%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、dd、J=8.2Hz、1.0Hz)、7.81(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.49(1H、td、J=7.7Hz、1.2Hz)、7.30−7.27(1H、m)、7.01−6.92(2H、m)、6.76(1H、dd、J=8.0Hz、1.6Hz)、5.41(2H、brs)、4.68(2H、s)、4.64(2H、t、J=6.4Hz)、4.27(2H、q、J=7.1Hz)、3.93(3H、s)、3.89(2H、t、J=6.6Hz)、3.83(2H、s)、3.36(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.6Hz)、2.70(2H、t、J=6.4Hz)、2.07(2H、quint、J=6.4Hz)、1.74(1H、brs)、1.30(3H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 522
[実施例88]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例87の生成物(0.39g、0.74mmol)を用いて製造し、薄い黄色のアモルファスとして得た(0.46g、98%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.88(2H、m)、7.57(1H、t、J=7.1Hz)、7.41(1H、t、J=7.1Hz)、6.86(1H、t、J=8.0Hz)、6.68(1H、dd、J=8.3Hz、1.2Hz)、6.62(1H、d、J=7.6Hz)、6.42(1H、brs)、4.68−4.59(4H、m)、4.52(2H、t、J=7.9Hz)、4.28−4.23(3.5H、m)、4.06(0.5H、s)、3.88−3.83(5H、m)、3.55−3.43(2H、m)、3.36−3.34(3H、m)、3.14(2H、t、J=6.2Hz)、2.14−2.05(2H、m)、1.30(3H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+H]+: 598
[実施例89]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例87の生成物(0.39g、0.74mmol)を用いて製造し、薄い黄色のアモルファスとして得た(0.46g、98%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.88(2H、m)、7.57(1H、t、J=7.1Hz)、7.41(1H、t、J=7.1Hz)、6.86(1H、t、J=8.0Hz)、6.68(1H、dd、J=8.3Hz、1.2Hz)、6.62(1H、d、J=7.6Hz)、6.42(1H、brs)、4.68−4.59(4H、m)、4.52(2H、t、J=7.9Hz)、4.28−4.23(3.5H、m)、4.06(0.5H、s)、3.88−3.83(5H、m)、3.55−3.43(2H、m)、3.36−3.34(3H、m)、3.14(2H、t、J=6.2Hz)、2.14−2.05(2H、m)、1.30(3H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+H]+: 598
[実施例89]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例88の生成物(0.45g、0.75mmol)及びジエチルアミン(0.78mL、7.50mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.33g、72%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.89(1H、m)、7.82(1H、J=8.4Hz)、7.51(1H、t、J=7.1Hz)、7.33(1H、t、J=7.6Hz)、6.94−6.84(1H、m)、6.73−6.64(2H、m)、5.49(2H、brs)、4.76(1.5H、s)、4.70(0.5H、s)、4.66(0.5H、s)、4.61(1.5H、s)、4.51−4.46(2H、m)、4.30−4.23(2H、m)、3.88−3.84(5H、m)、3.59−3.48(2H、m)、3.37−3.34(4.5H、m)、3.23(0.5H、s)、3.14(2H、t、J=6.4Hz)、2.61(3H、q、J=7.1Hz)、2.51(1H、q、J=7.1Hz)、2.28−2.22(0.5H、m)、2.09−2.04(1.5H、m)、1.32−1.25(3H、m)、1.02−0.94(6H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 318
[実施例90]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例88の生成物(0.45g、0.75mmol)及びジエチルアミン(0.78mL、7.50mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.33g、72%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.89(1H、m)、7.82(1H、J=8.4Hz)、7.51(1H、t、J=7.1Hz)、7.33(1H、t、J=7.6Hz)、6.94−6.84(1H、m)、6.73−6.64(2H、m)、5.49(2H、brs)、4.76(1.5H、s)、4.70(0.5H、s)、4.66(0.5H、s)、4.61(1.5H、s)、4.51−4.46(2H、m)、4.30−4.23(2H、m)、3.88−3.84(5H、m)、3.59−3.48(2H、m)、3.37−3.34(4.5H、m)、3.23(0.5H、s)、3.14(2H、t、J=6.4Hz)、2.61(3H、q、J=7.1Hz)、2.51(1H、q、J=7.1Hz)、2.28−2.22(0.5H、m)、2.09−2.04(1.5H、m)、1.32−1.25(3H、m)、1.02−0.94(6H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 318
[実施例90]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例89からの生成物(0.24g、0.37mmol)を用いて製造し、白色の固形物として得た(0.22g、97%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.04(0.25H、d、J=8.2Hz)、7.95(0.75H、d、J=8.2Hz)、7.71−7.68(1H、m)、7.55(1H、t、J=8.2Hz)、7.42−7.37(1H、m)、6.79−6.74(2H、m)、6.60−6.56(1H、m)、4.63(0.5H、t、J=6.5Hz)、4.52−4.47(2H、m)、4.45(1.5H、s)、4.41(0.5H、s)、4.38(1.5H、s)、4.09(1.5H、s)、3.93−3.88(2.5H、m)、3.85(2.25H、s)、3.77(0.5H、s)、3.68(0.75H、s)、3.45(1.5H、t、J=7.5Hz)、3.37−3.36(3H、m)、3.20(0.5H、t、J=6.1Hz)、3.15(1.5H、t、J=6.1Hz)、3.09(3H、q、J=7.2Hz)、2.92(1H、q、J=7.2Hz)、2.20−2.14(0.5H、m)、2.15−1.96(1.5H、m)、1.24(4.5H、t、J=7.2Hz)、1.45(1.5H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 304
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ} アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.22g、0.36mmol)及びイソプロピルアルコールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.18g、77%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.90(1H、m)、7.83(1H、J=8.4Hz)、7.51(1H、t、J=7.5Hz)、7.34(1H、t、J=7.3Hz)、6.94−6.84(1H、m)、6.72−6.63(2H、m)、5.48(2H、brs)、5.15−5.09(1H、m)、4.76(1.5H、s)、4.71(0.5H、s)、4.63(0.5H、s)、4.58(1.5H、s)、4.49(2H、t、J=7.6Hz)、 3.88−3.85(4H、m)、3.71(1H、s)、3.55(0.5H、t、J=7.0Hz)、3.50(1.5H、t、J=7.0Hz)、3.37−3.34(4.5H、m)、3.23(0.5H、s)、3.15(2H、t、J=6.4Hz)、2.61(3H、q、J=7.1Hz)、2.51(1H、q、J=7.1Hz)、2.30−2.26(0.5H、m)、2.10−2.05(1.5H、m)、1.28−1.26(6H、m)、1.02−0.94(6H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 325
[実施例91]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例89からの生成物(0.24g、0.37mmol)を用いて製造し、白色の固形物として得た(0.22g、97%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.04(0.25H、d、J=8.2Hz)、7.95(0.75H、d、J=8.2Hz)、7.71−7.68(1H、m)、7.55(1H、t、J=8.2Hz)、7.42−7.37(1H、m)、6.79−6.74(2H、m)、6.60−6.56(1H、m)、4.63(0.5H、t、J=6.5Hz)、4.52−4.47(2H、m)、4.45(1.5H、s)、4.41(0.5H、s)、4.38(1.5H、s)、4.09(1.5H、s)、3.93−3.88(2.5H、m)、3.85(2.25H、s)、3.77(0.5H、s)、3.68(0.75H、s)、3.45(1.5H、t、J=7.5Hz)、3.37−3.36(3H、m)、3.20(0.5H、t、J=6.1Hz)、3.15(1.5H、t、J=6.1Hz)、3.09(3H、q、J=7.2Hz)、2.92(1H、q、J=7.2Hz)、2.20−2.14(0.5H、m)、2.15−1.96(1.5H、m)、1.24(4.5H、t、J=7.2Hz)、1.45(1.5H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 304
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ} アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.22g、0.36mmol)及びイソプロピルアルコールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.18g、77%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.90(1H、m)、7.83(1H、J=8.4Hz)、7.51(1H、t、J=7.5Hz)、7.34(1H、t、J=7.3Hz)、6.94−6.84(1H、m)、6.72−6.63(2H、m)、5.48(2H、brs)、5.15−5.09(1H、m)、4.76(1.5H、s)、4.71(0.5H、s)、4.63(0.5H、s)、4.58(1.5H、s)、4.49(2H、t、J=7.6Hz)、 3.88−3.85(4H、m)、3.71(1H、s)、3.55(0.5H、t、J=7.0Hz)、3.50(1.5H、t、J=7.0Hz)、3.37−3.34(4.5H、m)、3.23(0.5H、s)、3.15(2H、t、J=6.4Hz)、2.61(3H、q、J=7.1Hz)、2.51(1H、q、J=7.1Hz)、2.30−2.26(0.5H、m)、2.10−2.05(1.5H、m)、1.28−1.26(6H、m)、1.02−0.94(6H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 325
[実施例91]
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
(i) エチル2−(2−フルオロ−3−ホルミルフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法を用いて、2−フルオロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(J. Med. Chem. 1996、29、1982により得られる)(0.79g、5.65mmol)及びエチルブロモアセテート(0.69mL、6.21mmol)を用いて製造し、無色の針状物質として得た(1.0g、81%)。
1H NMR δ(CDCl3) 10.39(1H、s)、7.52−7.48(1H、m)、7.19−7.16(2H、m)、4.74(2H、s)、4.28(2H、q、J=7.1Hz)、1.30(3H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 227
(ii) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、実施例15 工程(iv)の生成物(0.75g、2.51mmol)及び工程(i)からの生成物(0.57g、2.51mmol)を用いて製造し、無色の固体として得た(0.84g、65%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=8.4Hz)、7.81(1H、d、J=8.4Hz,)、7.51−7.47(1H、m)、7.31−7.28(1H、m)、7.04−6.94(2H、m)、6.84(1H、td、J=7.9Hz、1.8Hz)、5.45(2H、brs)、4.69(2H、s)、4.65(2H、t、J=7.3Hz)、4.27(2H、q、J=7.2Hz)、3.91−3.88(4H、m)、3.37(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.4Hz)、2.72(2H、t、J=6.4Hz)、2.08(2H、quint、J=7.3Hz)、1.66(1H、brs)、1.30(3H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+H]+: 511
[実施例92]
(i) エチル2−(2−フルオロ−3−ホルミルフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例23 工程(i)の方法を用いて、2−フルオロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(J. Med. Chem. 1996、29、1982により得られる)(0.79g、5.65mmol)及びエチルブロモアセテート(0.69mL、6.21mmol)を用いて製造し、無色の針状物質として得た(1.0g、81%)。
1H NMR δ(CDCl3) 10.39(1H、s)、7.52−7.48(1H、m)、7.19−7.16(2H、m)、4.74(2H、s)、4.28(2H、q、J=7.1Hz)、1.30(3H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 227
(ii) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、実施例15 工程(iv)の生成物(0.75g、2.51mmol)及び工程(i)からの生成物(0.57g、2.51mmol)を用いて製造し、無色の固体として得た(0.84g、65%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=8.4Hz)、7.81(1H、d、J=8.4Hz,)、7.51−7.47(1H、m)、7.31−7.28(1H、m)、7.04−6.94(2H、m)、6.84(1H、td、J=7.9Hz、1.8Hz)、5.45(2H、brs)、4.69(2H、s)、4.65(2H、t、J=7.3Hz)、4.27(2H、q、J=7.2Hz)、3.91−3.88(4H、m)、3.37(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.4Hz)、2.72(2H、t、J=6.4Hz)、2.08(2H、quint、J=7.3Hz)、1.66(1H、brs)、1.30(3H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+H]+: 511
[実施例92]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例91の生成物(0.54g、1.06mmol)を用いて、無色のアモルファスとして得た(0.60g、90%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(2H、t、J=8.7Hz)、7.55(1H、t、J=7.7Hz)、7.40−7.36(1H、m)、6.98−6.88(1H、m)、6.82−6.73(1H、m)、6.62(1H、d、J=7.1Hz)、4.68(1H、s)、4.64−4.63(3H、m)、4.52(2H、t、J=7.7Hz)、4.26(2H、q、J=7.1Hz)、4.19(1.5H、s)、4.04(0.5H、s)、3.87(2H、t、J=6.2Hz)、3.55−3.47(2H、m)、3.37−3.35(3H、m) 3.15(2H、t、J=6.2Hz)、2.33−2.30(0.5H、m)、2.14−2.07(1.5H、m)、1.32−1.28(3H、m)
ESI−MS [M+H]+: 586
[実施例93]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例91の生成物(0.54g、1.06mmol)を用いて、無色のアモルファスとして得た(0.60g、90%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(2H、t、J=8.7Hz)、7.55(1H、t、J=7.7Hz)、7.40−7.36(1H、m)、6.98−6.88(1H、m)、6.82−6.73(1H、m)、6.62(1H、d、J=7.1Hz)、4.68(1H、s)、4.64−4.63(3H、m)、4.52(2H、t、J=7.7Hz)、4.26(2H、q、J=7.1Hz)、4.19(1.5H、s)、4.04(0.5H、s)、3.87(2H、t、J=6.2Hz)、3.55−3.47(2H、m)、3.37−3.35(3H、m) 3.15(2H、t、J=6.2Hz)、2.33−2.30(0.5H、m)、2.14−2.07(1.5H、m)、1.32−1.28(3H、m)
ESI−MS [M+H]+: 586
[実施例93]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例92の生成物(0.59g、1.01mmol)及びジエチルアミン(1.1mL、10.1mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.33g、55%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.88(1H、m)、7.83(1H、d、J=8.4Hz)、7.52(1H、t、J=7.8Hz)、7.35(1H、t、J=7.8Hz)、7.00−6.66(3H、m)、5.53(2H、brs)、4.85(1.5H、s)、4.69−4.68(1H、m)、4.63 (1.5H、s)、4.56−4.47(2H、m)、4.30−4.23(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.61(0.5H、t、J=7.0)、3.51(1.5H、t、J=7.0Hz)、3.36−3.34(4.5H、m)、3.22(0.5H、s)、3.15(2H、t、J=6.4Hz)、2.59(3H、q、J=7.1Hz)、2.48(1H、q、J=7.1Hz)、2.31−2.28(0.5H、m)、2.10−2.05(1.5H、m)、1.32−1.28(3H、m)、1.00(4.5H、t、J=7.1Hz)、0.95(1.5H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 312
[実施例94]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例92の生成物(0.59g、1.01mmol)及びジエチルアミン(1.1mL、10.1mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.33g、55%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.88(1H、m)、7.83(1H、d、J=8.4Hz)、7.52(1H、t、J=7.8Hz)、7.35(1H、t、J=7.8Hz)、7.00−6.66(3H、m)、5.53(2H、brs)、4.85(1.5H、s)、4.69−4.68(1H、m)、4.63 (1.5H、s)、4.56−4.47(2H、m)、4.30−4.23(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.61(0.5H、t、J=7.0)、3.51(1.5H、t、J=7.0Hz)、3.36−3.34(4.5H、m)、3.22(0.5H、s)、3.15(2H、t、J=6.4Hz)、2.59(3H、q、J=7.1Hz)、2.48(1H、q、J=7.1Hz)、2.31−2.28(0.5H、m)、2.10−2.05(1.5H、m)、1.32−1.28(3H、m)、1.00(4.5H、t、J=7.1Hz)、0.95(1.5H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 312
[実施例94]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル(methy)]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例93からの生成物(0.32g、0.51mmol)を用いて製造し、0.32g(定量的)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.11(0.25H、d、J=8.2Hz)、8.03(0.75H、d、J=8.2Hz)、7.74−7.71(1H、m)、7.58(1H、t、J=7.2Hz)、7.47−7.41(1H、m)、6.84−6.80(2H、m)、6.62−6.58(1H、m)、4.65(0.5H、t、J=6.5Hz)、4.56−4.51(3.5H、m)、4.44(0.5Hz、s)、4.40(1.5H、s)、4.02(1.5H、s)、 3.93−3.87(2H、m)、3.49(0.5H、s)、3.47(1.5H、t、J=6.6Hz)、3.37−3.31(3.5H、m)、3.23−3.15(2H、m)、3.06(3H、q、J=7.1Hz)、2.85(1H、q、J=7.1Hz)、2.22−2.19(0.5H、m)、2.07−1.99(1.5H、m)、1.21(4.5H、t、J=7.1Hz)、1.11(1.5H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 298
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例(i)の生成物(0.18g、0.30mmol)及びイソプロピルアルコールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.14g、74%).
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.88(1H、m)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.51(1H、t、J=7.2Hz)、7.33(1H、t、J=7.1Hz)、6.97−6.65(3H、m)、5.46(2H、brs)、5.12(1H、sept、J=6.3Hz) 4.85(1.5H、s)、4.69(0.5H、s)、4.64(0.5H、s)、4.60(1.5H、s)、4.55−4.46(2H、m)、3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.61(0.5H、t、J=7.1Hz)、3.51(1.5H、t、J=7.1Hz)、3.36−3.33(4.5H、m)、3.21(0.5H、s)、3.16−3.12(2H、m)、2.59(3H、q、J=7.1Hz)、2.48(1H、q、J=7.1Hz)、2.31−2.28(0.5H、m)、2.10−2.04(1.5H、m)、1.27−1.26(6H、m)、0.99(4.5H、t、J=7.1Hz)、0.93(1.5H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 319
[実施例95]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例93からの生成物(0.32g、0.51mmol)を用いて製造し、0.32g(定量的)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.11(0.25H、d、J=8.2Hz)、8.03(0.75H、d、J=8.2Hz)、7.74−7.71(1H、m)、7.58(1H、t、J=7.2Hz)、7.47−7.41(1H、m)、6.84−6.80(2H、m)、6.62−6.58(1H、m)、4.65(0.5H、t、J=6.5Hz)、4.56−4.51(3.5H、m)、4.44(0.5Hz、s)、4.40(1.5H、s)、4.02(1.5H、s)、 3.93−3.87(2H、m)、3.49(0.5H、s)、3.47(1.5H、t、J=6.6Hz)、3.37−3.31(3.5H、m)、3.23−3.15(2H、m)、3.06(3H、q、J=7.1Hz)、2.85(1H、q、J=7.1Hz)、2.22−2.19(0.5H、m)、2.07−1.99(1.5H、m)、1.21(4.5H、t、J=7.1Hz)、1.11(1.5H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 298
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例(i)の生成物(0.18g、0.30mmol)及びイソプロピルアルコールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.14g、74%).
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.88(1H、m)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.51(1H、t、J=7.2Hz)、7.33(1H、t、J=7.1Hz)、6.97−6.65(3H、m)、5.46(2H、brs)、5.12(1H、sept、J=6.3Hz) 4.85(1.5H、s)、4.69(0.5H、s)、4.64(0.5H、s)、4.60(1.5H、s)、4.55−4.46(2H、m)、3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.61(0.5H、t、J=7.1Hz)、3.51(1.5H、t、J=7.1Hz)、3.36−3.33(4.5H、m)、3.21(0.5H、s)、3.16−3.12(2H、m)、2.59(3H、q、J=7.1Hz)、2.48(1H、q、J=7.1Hz)、2.31−2.28(0.5H、m)、2.10−2.04(1.5H、m)、1.27−1.26(6H、m)、0.99(4.5H、t、J=7.1Hz)、0.93(1.5H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 319
[実施例95]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例92の生成物を用いて(0.46g、0.741mmol)及びジメチルアミンのTHF(2M、3.7mL )溶液を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.41g、93%).
1H NMR δ(CDCl3) 7.94−7.89(1H、m)、7.84(1H、d、J=8.4Hz)、7.55−7.51(1H、m)、7.38−7.34(1H、m)、7.00−6.88(1.3H、m)、6.83−6.79(0.3H、m)、6.76−6.72(0.7H、m)、6.69−6.65(0.7H、m)、5.64−5.55(2H、m)、4.78(1.4H、s)、4.69−4.68(1.2H、m)、4.64(1.4H、s)、4.56−4.49(2H、m)、4.30−4.23(2H、m)、3.89−3.85(2H、m)、3.52(2H、t、J=7.2Hz)、3.36−3.35(3H、m)、3.20(1.4H、s)、3.18−3.12(2H、m)、3.01(0.6H、s)、2.28(4.2H、s)、2.28−2.22(0.6H、m)、2.08(1.8H、s)、2.10−2.05(1.4H、m)、1.32−1.28(3H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 298
[実施例96]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例92の生成物を用いて(0.46g、0.741mmol)及びジメチルアミンのTHF(2M、3.7mL )溶液を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.41g、93%).
1H NMR δ(CDCl3) 7.94−7.89(1H、m)、7.84(1H、d、J=8.4Hz)、7.55−7.51(1H、m)、7.38−7.34(1H、m)、7.00−6.88(1.3H、m)、6.83−6.79(0.3H、m)、6.76−6.72(0.7H、m)、6.69−6.65(0.7H、m)、5.64−5.55(2H、m)、4.78(1.4H、s)、4.69−4.68(1.2H、m)、4.64(1.4H、s)、4.56−4.49(2H、m)、4.30−4.23(2H、m)、3.89−3.85(2H、m)、3.52(2H、t、J=7.2Hz)、3.36−3.35(3H、m)、3.20(1.4H、s)、3.18−3.12(2H、m)、3.01(0.6H、s)、2.28(4.2H、s)、2.28−2.22(0.6H、m)、2.08(1.8H、s)、2.10−2.05(1.4H、m)、1.32−1.28(3H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 298
[実施例96]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26(i)の工程を用いて、実施例95からの生成物(0.22g、0.372mmol)を用いて製造し、無色の固体として得た(0.19,g 88%).
1H NMR δ(MeOD−d4) 8.16(0.4H、d、J=8.3Hz)、8.08(0.6H、d、J=8.3Hz)、7.76(1H、d、J=7.1Hz)、7.66(1H、t、J=7.1Hz)、7.53−7.49(1H、m)、6.86−6.78(2H、m)、6.65(0.6H、t、J=6.5Hz)、6.65(0.4H、t、J=6.5Hz)、4.72(1.6H、t、J=6.8Hz)、4.59−4.49(2.4H、m)、4.41−4.39(2H、m)、4.04(1.2H、s)、3.95−3.90(2.8H、m)、3.48−3.40(2H、m)、3.37(3H、s)、3.21(1.6H、t、J=6.2Hz)、3.13(0.4H、t、J=6.2Hz)、2.75(3.6H、s)、2.68(2.4H、s)、2.24−2.18(0.8H、m)、2.11−2.01(1.2H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 284
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26(ii)の工程を用いて、工程(i)の生成物(0.13g、0.246mmol)及びイソプロピルアルコール(3.5mL)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.13g、88%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94−7.87(1H、m)、7.86(1H、d、J=8.2Hz)、7.52(1H、t、J=7.9Hz)、7.38(1H、t、J=7.5Hz)、6.98−6.89(1.4H、m)、6.79−6.63(1.6H、m)、5.82−5.71(2H、m)、5.12(1H、quint、J=6.3Hz)、4.69(1.4H、s)、4.65(0.6H、s)、4.61(0.6H、s)、4.55(1.4H、s)、4.54−4.48(2H、m)、3.89−3.85(2H、m)、3.53(2H、t、J=7.2Hz)、3.36−3.35(3H、m)、3.20(1.4H、s)、3.16−3.12(2H、m)、3.02(0.6H、s)、2.31−2.22(4.8H、m)、2.13−2.05(3.2H、m)、1.29−1.26(6H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 305
[実施例97]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26(i)の工程を用いて、実施例95からの生成物(0.22g、0.372mmol)を用いて製造し、無色の固体として得た(0.19,g 88%).
1H NMR δ(MeOD−d4) 8.16(0.4H、d、J=8.3Hz)、8.08(0.6H、d、J=8.3Hz)、7.76(1H、d、J=7.1Hz)、7.66(1H、t、J=7.1Hz)、7.53−7.49(1H、m)、6.86−6.78(2H、m)、6.65(0.6H、t、J=6.5Hz)、6.65(0.4H、t、J=6.5Hz)、4.72(1.6H、t、J=6.8Hz)、4.59−4.49(2.4H、m)、4.41−4.39(2H、m)、4.04(1.2H、s)、3.95−3.90(2.8H、m)、3.48−3.40(2H、m)、3.37(3H、s)、3.21(1.6H、t、J=6.2Hz)、3.13(0.4H、t、J=6.2Hz)、2.75(3.6H、s)、2.68(2.4H、s)、2.24−2.18(0.8H、m)、2.11−2.01(1.2H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 284
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26(ii)の工程を用いて、工程(i)の生成物(0.13g、0.246mmol)及びイソプロピルアルコール(3.5mL)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.13g、88%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94−7.87(1H、m)、7.86(1H、d、J=8.2Hz)、7.52(1H、t、J=7.9Hz)、7.38(1H、t、J=7.5Hz)、6.98−6.89(1.4H、m)、6.79−6.63(1.6H、m)、5.82−5.71(2H、m)、5.12(1H、quint、J=6.3Hz)、4.69(1.4H、s)、4.65(0.6H、s)、4.61(0.6H、s)、4.55(1.4H、s)、4.54−4.48(2H、m)、3.89−3.85(2H、m)、3.53(2H、t、J=7.2Hz)、3.36−3.35(3H、m)、3.20(1.4H、s)、3.16−3.12(2H、m)、3.02(0.6H、s)、2.31−2.22(4.8H、m)、2.13−2.05(3.2H、m)、1.29−1.26(6H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 305
[実施例97]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて実施例92の生成物(0.50g、0.797mmol)及びN−エチルメチルアミン(0.34mL、3.99mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.39g、81%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.89(1H、m)、7.85−7.83(1H、m)、7.53(1H、t、J=8.2Hz)、7.38−7.31(1H、m)、7.00−6.88(1.3H、m)、6.83−6.79(0.3H、m)、6.76−6.66(1.4H、m)、5.64−5.55(2H、m)、4.82(1.4H、s)、4.69−4.68(1.2H、m)、4.64(1.4H、s)、4.56−4.48(2H、m)、4.30−4.24(2H、m)、3.89−3.85(2H、m)、3.59−3.50(2H、m)、3.36−3.35(3H、m)、3.25(1.4H、s)、3.16−3.12(2H、m)、3.09(0.6H、s)、2.49(1.4H、q、J=7.2Hz)、2.36−2.29(3.1H、m)、2.14−2.05(2.5H、m)、1.32−1.28(3H、m)、1.04(2.1H、t、J=7.2Hz)、0.95(0.9H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 305
[実施例98]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて実施例92の生成物(0.50g、0.797mmol)及びN−エチルメチルアミン(0.34mL、3.99mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.39g、81%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.89(1H、m)、7.85−7.83(1H、m)、7.53(1H、t、J=8.2Hz)、7.38−7.31(1H、m)、7.00−6.88(1.3H、m)、6.83−6.79(0.3H、m)、6.76−6.66(1.4H、m)、5.64−5.55(2H、m)、4.82(1.4H、s)、4.69−4.68(1.2H、m)、4.64(1.4H、s)、4.56−4.48(2H、m)、4.30−4.24(2H、m)、3.89−3.85(2H、m)、3.59−3.50(2H、m)、3.36−3.35(3H、m)、3.25(1.4H、s)、3.16−3.12(2H、m)、3.09(0.6H、s)、2.49(1.4H、q、J=7.2Hz)、2.36−2.29(3.1H、m)、2.14−2.05(2.5H、m)、1.32−1.28(3H、m)、1.04(2.1H、t、J=7.2Hz)、0.95(0.9H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 305
[実施例98]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例97からの生成物(0.30g、0.493mmol)を用いて製造し、無色の固体として得た(0.19g、66%)。
1H NMR δ(MeOD−d4) 8.01(0.3H、d、J=8.1Hz)、7.91(0.7H、d、J=8.1Hz)、7.68−7.63(1H、m)、7.55(1H、t、J=7.6Hz)、7.46−7.39(1H、m)、6.90−6.78(2H、m)、6.69−6.66(0.7H、m)、6.60−6.58(0.3H、m)、4.61(0.7H、t、J=6.8Hz)、4.52−4.44(5.3H、m)、4.08(1.4H、s)、3.94−3.88(2.6H、m)、3.46(1.4H、t、J=7.6Hz)、3.37−3.35(3H、m)、3.20(0.6H、t、J=6.0Hz)、3.13(1.4H、t、J=6.0Hz)、3.06(1.4H、q、J=7.2Hz)、2.93(0.6H、q、J=7.2Hz)、2.75(2.1H、s)、2.63(0.9H、s)、2.17−2.14(0.6H、m)、2.02−1.96(1.4H、m)、1.28−1.16(3H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 291
(ii) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.13g、0.231mmol)及びイソプロピルアルコール(3.5mL)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.14g、100%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94−7.90(1H、m)、7.84(1H、d、J=8.4Hz)、7.53(1H、t、J=7.2Hz)、7.37(1H、t、J=7.7Hz)、6.96−6.89(1.3H、m)、6.84−6.78(0.3H、m)、6.75−6.68(1.4H、m)、5.65−5.56(2H、m)、5.12(1H、quint、J=6.3Hz)、4.82(1.4H、s)、4.70(0.6H、s)、4.65(0.6H、s)、4.61(1.4H、s)、4.54−4.48(2H、m)、3.88−3.85(2H、m)、3.57−3.51(2H、m)、3.36−3.35(3H、m)、3.25(1.4H、s)、3.16−3.13(2H、m)、3.09(0.6H、s)、2.49(1.4H、q、J=7.2Hz)、2.33−2.29(3.3H、m)、2.12−2.07(2.3H、m)、1.29−1.26(6H、m)、1.04(2.1H、t、J=7.2Hz)、0.95(0.9H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 312
[実施例99]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例97からの生成物(0.30g、0.493mmol)を用いて製造し、無色の固体として得た(0.19g、66%)。
1H NMR δ(MeOD−d4) 8.01(0.3H、d、J=8.1Hz)、7.91(0.7H、d、J=8.1Hz)、7.68−7.63(1H、m)、7.55(1H、t、J=7.6Hz)、7.46−7.39(1H、m)、6.90−6.78(2H、m)、6.69−6.66(0.7H、m)、6.60−6.58(0.3H、m)、4.61(0.7H、t、J=6.8Hz)、4.52−4.44(5.3H、m)、4.08(1.4H、s)、3.94−3.88(2.6H、m)、3.46(1.4H、t、J=7.6Hz)、3.37−3.35(3H、m)、3.20(0.6H、t、J=6.0Hz)、3.13(1.4H、t、J=6.0Hz)、3.06(1.4H、q、J=7.2Hz)、2.93(0.6H、q、J=7.2Hz)、2.75(2.1H、s)、2.63(0.9H、s)、2.17−2.14(0.6H、m)、2.02−1.96(1.4H、m)、1.28−1.16(3H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 291
(ii) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.13g、0.231mmol)及びイソプロピルアルコール(3.5mL)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.14g、100%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94−7.90(1H、m)、7.84(1H、d、J=8.4Hz)、7.53(1H、t、J=7.2Hz)、7.37(1H、t、J=7.7Hz)、6.96−6.89(1.3H、m)、6.84−6.78(0.3H、m)、6.75−6.68(1.4H、m)、5.65−5.56(2H、m)、5.12(1H、quint、J=6.3Hz)、4.82(1.4H、s)、4.70(0.6H、s)、4.65(0.6H、s)、4.61(1.4H、s)、4.54−4.48(2H、m)、3.88−3.85(2H、m)、3.57−3.51(2H、m)、3.36−3.35(3H、m)、3.25(1.4H、s)、3.16−3.13(2H、m)、3.09(0.6H、s)、2.49(1.4H、q、J=7.2Hz)、2.33−2.29(3.3H、m)、2.12−2.07(2.3H、m)、1.29−1.26(6H、m)、1.04(2.1H、t、J=7.2Hz)、0.95(0.9H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 312
[実施例99]
エチル2−[3−({2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
(i) tert−ブチル2−(3−ニトロキノリン−4−イルアミノ)エチルカルバメート
実施例1 工程(ii)の方法により、実施例の工程(i)の生成物(2.0g、10.5mmol)及び、tert−ブチル2−アミノエチルカルバメート(1.8g、0.11mmol)を用いて製造し、黄色固体として得た(2.7g、77%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 9.05(1H、s)、8.89(1H、brs)、8.43(1H、d、J=8.3Hz)、7.90(1H、dd、J=1.2Hz、8.3Hz)、7.85−7.81(1H、m)、7.61−7.56(1H、m)、7.04(1H、t、J=5.5Hz)、3.60−3.52(2H、m)、3.34(2H、m )、1.29(9H、s)
ESI−MS [M+H]+: 333
(ii) tert−ブチル2−(3−アミノキノリン−4−イルアミノ)エチルカルバメート
標題化合物は、実施例1 工程(iii)の方法により、工程(i)の生成物(2.7g、8.12mmol)を用いて製造し、黒色のアモルファスとして得た(1.6g、67%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.36(1H、s)、8.06−7.98(1H、m)、7.78−7.70(1H、m)、7.42−7.34(2H、m)、6.96(1H、t、J=5.5Hz)、5.05(2H、brs)、3.32−3.20(2H、m)、3.16−3.06(2H、m)、1.35(9H、s)
ESI−MS [M+H]+: 303
(iii) tert−ブチル2−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルカルバメート
標題化合物は、実施例1 工程(iv)の方法により、工程(ii)の生成物(1.6g、8.12mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(1.7g、85%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 9.10(1H、s)、8.49−8.43(1H、m)、8.18−8.12(1H、m)、7.73−7.65(2H、m)、7.10(1H、t、J=5.9Hz)、4.67(2H、t、J=6.0Hz)、3.87(2H、t、J=6.9Hz)、3.52−3.45(2H、m)、3.32(3H、s)、3.21(2H、t、J=6.9Hz)、1.30(9H、s)
ESI−MS [M+H]+: 371
(iv) 1−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン 5−オキシド
標題化合物は、実施例1 工程(v)の方法により、工程(iii)の生成物(1.7g、4.62mmol)を用いて製造し、薄い黄色固体として得た。(1.7g、96%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.02−8.98(2H、m)、8.38(1H、d、J=8.0Hz)、7.81−7.74(2H、m)、5.13(1H、brs)、4.76(2H、t、J=6.3Hz)、3.92(2H、t、J=6.2Hz)、3.69−3.65(2H、m)、3.37(3H、s)、3.23(2H、t、J=6.1Hz)、1.43(9H、s)
ESI−MS [M+H]+: 387
(v) tert−ブチル2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルカルバメート
標題化合物は、実施例1 工程(vi)の方法により、工程(iv)の生成物(1.7g、4.43mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(1.7g)。
ESI−MS [M+H]+: 386
(vi) 1−(2−アミノエチル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
標題化合物は、実施例1 工程(vii)の方法により、工程(v)の生成物(1.7g)を用いて製造し、黄色固体として得た(1.1g,工程(iv)から96%)。
1H NMR δ(MeOD−d4) 8.13(1H、d、J=7.4Hz)、7.69(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.49(1H、td、J=7.0Hz、1.2Hz)、7.37−7.33(1H、m)、4.64(2H、t、J=7.4Hz)、3.90(2H、t、J=6.2Hz)、3.38(3H、s)、3.30(2H、t、J=6.2Hz)、3.12(2H、t、J=7.4Hz)
ESI−MS [M+H]+: 286
(vii) エチル2−[3−({2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、工程(vi)の生成物(0.79g、2.75mmol)及び実施例23 工程(i)の生成物(0.57g、2.75mmol)を用いて製造し、薄い黄色のアモルファスとして得た(0.73g、56%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(1H、dd、J=8.2Hz、0.80Hz)、7.82(1H、dd、J=8.4Hz、1.2Hz)、7.53−7.49(1H、m)、7.31(1H、td、J=7.2Hz、1.2Hz)、7.19(1H、t、J=7.8Hz)、6.88−6.84(2H、m)、6.76(1H、dd、J=8.0Hz、2.3Hz)、5.63(2H、brs)、4.62(2H、t、J=6.6Hz)、4.58(2H、s)、4.26(2H、q、J=7.2Hz)、3.88(2H、t、J=6.4Hz)、3.76(2H、s)、3.34(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.4Hz)、3.16(2H、t、J=6.6Hz)、1.84(1H、brs)、1.29(3H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+H]+: 478
[実施例100]
(i) tert−ブチル2−(3−ニトロキノリン−4−イルアミノ)エチルカルバメート
実施例1 工程(ii)の方法により、実施例の工程(i)の生成物(2.0g、10.5mmol)及び、tert−ブチル2−アミノエチルカルバメート(1.8g、0.11mmol)を用いて製造し、黄色固体として得た(2.7g、77%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 9.05(1H、s)、8.89(1H、brs)、8.43(1H、d、J=8.3Hz)、7.90(1H、dd、J=1.2Hz、8.3Hz)、7.85−7.81(1H、m)、7.61−7.56(1H、m)、7.04(1H、t、J=5.5Hz)、3.60−3.52(2H、m)、3.34(2H、m )、1.29(9H、s)
ESI−MS [M+H]+: 333
(ii) tert−ブチル2−(3−アミノキノリン−4−イルアミノ)エチルカルバメート
標題化合物は、実施例1 工程(iii)の方法により、工程(i)の生成物(2.7g、8.12mmol)を用いて製造し、黒色のアモルファスとして得た(1.6g、67%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.36(1H、s)、8.06−7.98(1H、m)、7.78−7.70(1H、m)、7.42−7.34(2H、m)、6.96(1H、t、J=5.5Hz)、5.05(2H、brs)、3.32−3.20(2H、m)、3.16−3.06(2H、m)、1.35(9H、s)
ESI−MS [M+H]+: 303
(iii) tert−ブチル2−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルカルバメート
標題化合物は、実施例1 工程(iv)の方法により、工程(ii)の生成物(1.6g、8.12mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(1.7g、85%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 9.10(1H、s)、8.49−8.43(1H、m)、8.18−8.12(1H、m)、7.73−7.65(2H、m)、7.10(1H、t、J=5.9Hz)、4.67(2H、t、J=6.0Hz)、3.87(2H、t、J=6.9Hz)、3.52−3.45(2H、m)、3.32(3H、s)、3.21(2H、t、J=6.9Hz)、1.30(9H、s)
ESI−MS [M+H]+: 371
(iv) 1−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン 5−オキシド
標題化合物は、実施例1 工程(v)の方法により、工程(iii)の生成物(1.7g、4.62mmol)を用いて製造し、薄い黄色固体として得た。(1.7g、96%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.02−8.98(2H、m)、8.38(1H、d、J=8.0Hz)、7.81−7.74(2H、m)、5.13(1H、brs)、4.76(2H、t、J=6.3Hz)、3.92(2H、t、J=6.2Hz)、3.69−3.65(2H、m)、3.37(3H、s)、3.23(2H、t、J=6.1Hz)、1.43(9H、s)
ESI−MS [M+H]+: 387
(v) tert−ブチル2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルカルバメート
標題化合物は、実施例1 工程(vi)の方法により、工程(iv)の生成物(1.7g、4.43mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(1.7g)。
ESI−MS [M+H]+: 386
(vi) 1−(2−アミノエチル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
標題化合物は、実施例1 工程(vii)の方法により、工程(v)の生成物(1.7g)を用いて製造し、黄色固体として得た(1.1g,工程(iv)から96%)。
1H NMR δ(MeOD−d4) 8.13(1H、d、J=7.4Hz)、7.69(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.49(1H、td、J=7.0Hz、1.2Hz)、7.37−7.33(1H、m)、4.64(2H、t、J=7.4Hz)、3.90(2H、t、J=6.2Hz)、3.38(3H、s)、3.30(2H、t、J=6.2Hz)、3.12(2H、t、J=7.4Hz)
ESI−MS [M+H]+: 286
(vii) エチル2−[3−({2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、工程(vi)の生成物(0.79g、2.75mmol)及び実施例23 工程(i)の生成物(0.57g、2.75mmol)を用いて製造し、薄い黄色のアモルファスとして得た(0.73g、56%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(1H、dd、J=8.2Hz、0.80Hz)、7.82(1H、dd、J=8.4Hz、1.2Hz)、7.53−7.49(1H、m)、7.31(1H、td、J=7.2Hz、1.2Hz)、7.19(1H、t、J=7.8Hz)、6.88−6.84(2H、m)、6.76(1H、dd、J=8.0Hz、2.3Hz)、5.63(2H、brs)、4.62(2H、t、J=6.6Hz)、4.58(2H、s)、4.26(2H、q、J=7.2Hz)、3.88(2H、t、J=6.4Hz)、3.76(2H、s)、3.34(3H、s)、3.24(2H、t、J=6.4Hz)、3.16(2H、t、J=6.6Hz)、1.84(1H、brs)、1.29(3H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+H]+: 478
[実施例100]
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例99の生成物(0.73g、1.53mmol)を用いて製造し、薄い黄色のアモルファスとして得た(0.83g、91%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.20(1H、d、J=8.0Hz)、7.93(1H、d、J=8.3Hz)、7.60(1H、t、J=7.4Hz)、7.49(1H、t、J=7.4Hz)、7.26−7.22(1H、m)、6.83(1H、td、J=8.2Hz、2.1Hz)、6.77−6.76(2H、m)、4.70(2H、t、J=7.2Hz)、4.60(2H、s)、4.49(2H、s)、4.25(2H、q、J=7.1Hz)、4.18(2H、s)、3.81−3.76(4H、m)、3.26(3H、s)、2.96(2H、t、J=5.8Hz)、1.29(3H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 554
[実施例101]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例99の生成物(0.73g、1.53mmol)を用いて製造し、薄い黄色のアモルファスとして得た(0.83g、91%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.20(1H、d、J=8.0Hz)、7.93(1H、d、J=8.3Hz)、7.60(1H、t、J=7.4Hz)、7.49(1H、t、J=7.4Hz)、7.26−7.22(1H、m)、6.83(1H、td、J=8.2Hz、2.1Hz)、6.77−6.76(2H、m)、4.70(2H、t、J=7.2Hz)、4.60(2H、s)、4.49(2H、s)、4.25(2H、q、J=7.1Hz)、4.18(2H、s)、3.81−3.76(4H、m)、3.26(3H、s)、2.96(2H、t、J=5.8Hz)、1.29(3H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 554
[実施例101]
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例100の生成物(0.83g、1.40mmol)及びジエチルアミン(1.5mL、14.0mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.66g、80%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.05(0.9H、d、J=8.0Hz)、7.82(0.1H、d、J=8.0Hz)、7.79(1H、d、J=8.3Hz)、7.50−7.47(1H、m)、7.33−7.21(2H、m)、6.81−6.72(3H、m)、5.53−5.46(2H、m)、4.78(0.2H、t、J=7.6Hz)、4.66(1.8H、t、J=7.6Hz)、4.58−4.20(4H、m)、4.23(2H、q、J=7.1Hz)、4.03−3.99(0.2、m)、 3.84−3.81(1.8H、m)、3.71(2H、t、J=7.6Hz)、3.33(2H、s)、3.29(3H、s)、3.07(2H、t、J=6.1Hz)、2.65−2.60(3.6H、m)、2.00−1.97(0.4H、m)、1.25(3H、t、J=7.1Hz)、1.03(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.79(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 296
[実施例102]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例100の生成物(0.83g、1.40mmol)及びジエチルアミン(1.5mL、14.0mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.66g、80%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.05(0.9H、d、J=8.0Hz)、7.82(0.1H、d、J=8.0Hz)、7.79(1H、d、J=8.3Hz)、7.50−7.47(1H、m)、7.33−7.21(2H、m)、6.81−6.72(3H、m)、5.53−5.46(2H、m)、4.78(0.2H、t、J=7.6Hz)、4.66(1.8H、t、J=7.6Hz)、4.58−4.20(4H、m)、4.23(2H、q、J=7.1Hz)、4.03−3.99(0.2、m)、 3.84−3.81(1.8H、m)、3.71(2H、t、J=7.6Hz)、3.33(2H、s)、3.29(3H、s)、3.07(2H、t、J=6.1Hz)、2.65−2.60(3.6H、m)、2.00−1.97(0.4H、m)、1.25(3H、t、J=7.1Hz)、1.03(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.79(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 296
[実施例102]
メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
(i) 2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例101からの生成物(0.56g、0.945mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.53g、定量的)。
1H NMR δ(MeOD−d4) 8.29(1H、brs)、7.46−7.42(2H、m)、7.37(1H、t、J=7.3Hz)、7.28−7.24(1H、m)、7.17−7.14(1H、m)、7.01(1H、d、J=7.3Hz)、6.95(1H、s)、4.89−4.77(4H、m)、4.28(2H、brs)、4.28(2H、brs)、3.67−3.63(2H、m)、3.31(3H、s)、3.25(4H、brs)、2.53(2H、brs)、1.39(6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 282
(ii) メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.10g、0.181 mol)及びMeOH(3.5mL)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.99g、94%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.05(1H、d、J=7.7Hz)、7.80(1H、d、J=8.4Hz)、7.51−7.47(1H、m)、7.33−7.22(2H、m)、6.81−6.71(3H、m)、5.57−5.46(2H、m)、4.66(2H、t、J=7.2Hz)、4.58−4.53(2H、m)、3.83(2H、t、J=6.1Hz)、3.77(2H、s)、3.72−3.69(5H、m)、3.33(2H、s)、3.29(3H、s)、3.07(2H、t、J=7.2Hz)、2.63(3.6H、q、J=7.1Hz). 2.36(0.4H、t、J=7.1Hz)、1.03(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.80(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 289
[実施例103]
(i) 2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例101からの生成物(0.56g、0.945mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.53g、定量的)。
1H NMR δ(MeOD−d4) 8.29(1H、brs)、7.46−7.42(2H、m)、7.37(1H、t、J=7.3Hz)、7.28−7.24(1H、m)、7.17−7.14(1H、m)、7.01(1H、d、J=7.3Hz)、6.95(1H、s)、4.89−4.77(4H、m)、4.28(2H、brs)、4.28(2H、brs)、3.67−3.63(2H、m)、3.31(3H、s)、3.25(4H、brs)、2.53(2H、brs)、1.39(6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 282
(ii) メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.10g、0.181 mol)及びMeOH(3.5mL)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.99g、94%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.05(1H、d、J=7.7Hz)、7.80(1H、d、J=8.4Hz)、7.51−7.47(1H、m)、7.33−7.22(2H、m)、6.81−6.71(3H、m)、5.57−5.46(2H、m)、4.66(2H、t、J=7.2Hz)、4.58−4.53(2H、m)、3.83(2H、t、J=6.1Hz)、3.77(2H、s)、3.72−3.69(5H、m)、3.33(2H、s)、3.29(3H、s)、3.07(2H、t、J=7.2Hz)、2.63(3.6H、q、J=7.1Hz). 2.36(0.4H、t、J=7.1Hz)、1.03(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.80(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 289
[実施例103]
イソプロピル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例102 工程(i)からの生成物(0.11g、0.194mmol)及びイソプロピルアルコール(3.0mL)を用いて製造し、黄色固体として得た(0.11g、94%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=8.2Hz)、7.86−7.79(1H、m)、7.52−7.41(1H、m)、7.34−7.30(1H、m)、7.26−7.22(1H、m)、6.80−6.74(3H、m)、5.62−5.48(2H、m)、5.10(1H、quint、J=6.3Hz)、4.66(2H、t、J=7.6Hz)、4.59−4.57(2H、m)、4.53(2、s)、3.83(2H、t、J=6.1Hz)、3.77(2H、s)、3.72−3.69(2H、m)、3.34(2H、s)、3.29(3H、s)、3.06(2H、t、J=6.1Hz)、2.64(3.6H、q、J=7.1Hz). 2.35(0.4H、t、J=7.1Hz)、1.27−1.19(6H、m)、1.03(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.79(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 303
[実施例104]
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例102 工程(i)からの生成物(0.11g、0.194mmol)及びイソプロピルアルコール(3.0mL)を用いて製造し、黄色固体として得た(0.11g、94%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=8.2Hz)、7.86−7.79(1H、m)、7.52−7.41(1H、m)、7.34−7.30(1H、m)、7.26−7.22(1H、m)、6.80−6.74(3H、m)、5.62−5.48(2H、m)、5.10(1H、quint、J=6.3Hz)、4.66(2H、t、J=7.6Hz)、4.59−4.57(2H、m)、4.53(2、s)、3.83(2H、t、J=6.1Hz)、3.77(2H、s)、3.72−3.69(2H、m)、3.34(2H、s)、3.29(3H、s)、3.06(2H、t、J=6.1Hz)、2.64(3.6H、q、J=7.1Hz). 2.35(0.4H、t、J=7.1Hz)、1.27−1.19(6H、m)、1.03(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.79(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 303
[実施例104]
エチル2−[3−({2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、実施例99 工程(vi)(0.32g、1.11mmol)及び実施例53 工程(i)(0.26g、1.11mmol)を用いて製造し、薄い黄色のアモルファスとして得た(0.41g、72%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.83(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.56−7.50(1H、m)、7.34−7.30(1H、m)、7.16(1H、t、J=7.8Hz)、6.88(1H、d、J=7.7Hz)、6.82(1H、s)、6.69(1H、dd、J=7.2Hz、2.0Hz)、5.66(2H、brs)、4.63(2H、t、J=6.8Hz)、4.20(2H、q、J=7.1Hz)、3.88(2H、t、J=6.4Hz)、3.74(2H、s)、3.34(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.4Hz)、3.15(2H、t、J=6.8Hz)、2.17(1H、brs)、1.57(6H、s)、1.20(3H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 506
[実施例105]
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、実施例99 工程(vi)(0.32g、1.11mmol)及び実施例53 工程(i)(0.26g、1.11mmol)を用いて製造し、薄い黄色のアモルファスとして得た(0.41g、72%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.83(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.56−7.50(1H、m)、7.34−7.30(1H、m)、7.16(1H、t、J=7.8Hz)、6.88(1H、d、J=7.7Hz)、6.82(1H、s)、6.69(1H、dd、J=7.2Hz、2.0Hz)、5.66(2H、brs)、4.63(2H、t、J=6.8Hz)、4.20(2H、q、J=7.1Hz)、3.88(2H、t、J=6.4Hz)、3.74(2H、s)、3.34(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.4Hz)、3.15(2H、t、J=6.8Hz)、2.17(1H、brs)、1.57(6H、s)、1.20(3H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+H]+: 506
[実施例105]
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート 塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例104の生成物(0.41g、0.80 1mmol)を用いて製造し、無色のアモルファスとして得た(0.42g、86%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.11(1H、d、J=8.1Hz)、7.87(1H、d、J=8.4Hz)、7.57−7.52(1H、m)、7.40(1H、t、J=8.2Hz)、7.20(1H、t、J=7.9Hz)、6.74−6.66(3H、m)、6.43(1H、brs)、4.72(2H、t、J=7.1Hz)、4.33(2H、s)、4.17(2H、q、J=7.2Hz)、4.10(2H、s) 3.87−3.78(4H、m)、3.26(3H、s)、3.06(2H、t、J=5.9Hz)、1.57(6H、s)、1.19(3H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+H]+: 582
[実施例106]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例104の生成物(0.41g、0.80 1mmol)を用いて製造し、無色のアモルファスとして得た(0.42g、86%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.11(1H、d、J=8.1Hz)、7.87(1H、d、J=8.4Hz)、7.57−7.52(1H、m)、7.40(1H、t、J=8.2Hz)、7.20(1H、t、J=7.9Hz)、6.74−6.66(3H、m)、6.43(1H、brs)、4.72(2H、t、J=7.1Hz)、4.33(2H、s)、4.17(2H、q、J=7.2Hz)、4.10(2H、s) 3.87−3.78(4H、m)、3.26(3H、s)、3.06(2H、t、J=5.9Hz)、1.57(6H、s)、1.19(3H、t、J=7.2Hz)
ESI−MS [M+H]+: 582
[実施例106]
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例105の生成物(0.42g、0.685mmol)及びジエチルアミン(0.72mL、6.85mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.38g、91%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、d、J=8.2Hz)、7.80(1H、d、J=8.3Hz)、7.50(1H、t、J=8.2Hz)、7.34(1H、t、J=7.1Hz)、7.21−7,17(1H、m)、6.75−6.69(3H、m)、5.60−5.47(2H、m)、4.77(0.2H、t、J=7.6Hz)、4.67(1.8H、t、J=7.6Hz)、4.59(2H、s)、4.16(2H、q、J=7.1Hz)、4.01(0.2H、t、J=6.1Hz)、3.83(2H、t、J=6.1Hz)、3.72(1.8H、t、J=7.2Hz)、3.35(0.3H、s)、3.31(2H、s)、3.28(2.7H、s)、 3.11(2H、t、J=6.1Hz)、2.61(3.6H、q、J=7.1Hz)、2.36(0.4H、q、J=7.1Hz)、1.56−1.54(6H、m)、1.17(3H、t、J=7.1Hz)、1.02(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.79(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 310
[実施例107]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例105の生成物(0.42g、0.685mmol)及びジエチルアミン(0.72mL、6.85mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.38g、91%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、d、J=8.2Hz)、7.80(1H、d、J=8.3Hz)、7.50(1H、t、J=8.2Hz)、7.34(1H、t、J=7.1Hz)、7.21−7,17(1H、m)、6.75−6.69(3H、m)、5.60−5.47(2H、m)、4.77(0.2H、t、J=7.6Hz)、4.67(1.8H、t、J=7.6Hz)、4.59(2H、s)、4.16(2H、q、J=7.1Hz)、4.01(0.2H、t、J=6.1Hz)、3.83(2H、t、J=6.1Hz)、3.72(1.8H、t、J=7.2Hz)、3.35(0.3H、s)、3.31(2H、s)、3.28(2.7H、s)、 3.11(2H、t、J=6.1Hz)、2.61(3.6H、q、J=7.1Hz)、2.36(0.4H、q、J=7.1Hz)、1.56−1.54(6H、m)、1.17(3H、t、J=7.1Hz)、1.02(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.79(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 310
[実施例107]
メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
(i) 2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例106からの生成物(0.29g、0.464mmol)を用いて製造し、無色の油状物として得た(0.26g、96%)。
1H NMR δ(MeOD−d4) 8.19(0.8H、d、J=7.9Hz)、7.97(0.2H、d、J=7.9Hz)、7.64−7.43(1.2H、m)、7.36−7.31(1.8H、m)、7.27−7.18(1H、m)、6.99−6.95(1.8H、m)、6.86−6.77(0.2H、m)、4.88(2H、brs)、4.56(2H、brs)、3.90−3.88(0.4H、m)、3.77−3.74(3.6H、m)、3.69−3.57(2H、m)、3.38(0.3H、s)、3.32(2.7H、s)、2.84−2.78(5.6H、m)、2.49−2.43(0.4H、m)、1.63(5.4H、s)、1.52(0.6H、s)、1.13(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.78(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 296
(ii) メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.12g、0.204mmol)及びMeOH(5mL)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.89g、72%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=7.6Hz)、7.86−7.78(1H、m)、7.49−7.47(1H、m)、7.35(1H、t、J=7.6Hz)、7.12−7,17(1H、m)、6.74(1H、d、J=7.7Hz)、6.69−6.68(2H、m)、5.59−5.47(2H、m)、4.78(0.2H、t、J=7.4Hz)、4.67(1.8H、t、J=7.4Hz)、4.58(2H、s)、3.98(0.2H、t、J=6.1Hz)、 3.84(1.8H、t、J=6.1Hz)、3.73−3.69(5H、m)、3.35(0.3H、s)、3.31(1.8H、s)、3.28(2.7H、s)、2.91(0.2H、s)、2.61(3.6H、q、J=7.1Hz)、2.36(0.4H、q、J=7.1Hz)、1.56−1.54(6H、m)、1.02(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.80(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 303
[実施例108]
(i) 2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例106からの生成物(0.29g、0.464mmol)を用いて製造し、無色の油状物として得た(0.26g、96%)。
1H NMR δ(MeOD−d4) 8.19(0.8H、d、J=7.9Hz)、7.97(0.2H、d、J=7.9Hz)、7.64−7.43(1.2H、m)、7.36−7.31(1.8H、m)、7.27−7.18(1H、m)、6.99−6.95(1.8H、m)、6.86−6.77(0.2H、m)、4.88(2H、brs)、4.56(2H、brs)、3.90−3.88(0.4H、m)、3.77−3.74(3.6H、m)、3.69−3.57(2H、m)、3.38(0.3H、s)、3.32(2.7H、s)、2.84−2.78(5.6H、m)、2.49−2.43(0.4H、m)、1.63(5.4H、s)、1.52(0.6H、s)、1.13(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.78(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 296
(ii) メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.12g、0.204mmol)及びMeOH(5mL)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た(0.89g、72%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=7.6Hz)、7.86−7.78(1H、m)、7.49−7.47(1H、m)、7.35(1H、t、J=7.6Hz)、7.12−7,17(1H、m)、6.74(1H、d、J=7.7Hz)、6.69−6.68(2H、m)、5.59−5.47(2H、m)、4.78(0.2H、t、J=7.4Hz)、4.67(1.8H、t、J=7.4Hz)、4.58(2H、s)、3.98(0.2H、t、J=6.1Hz)、 3.84(1.8H、t、J=6.1Hz)、3.73−3.69(5H、m)、3.35(0.3H、s)、3.31(1.8H、s)、3.28(2.7H、s)、2.91(0.2H、s)、2.61(3.6H、q、J=7.1Hz)、2.36(0.4H、q、J=7.1Hz)、1.56−1.54(6H、m)、1.02(5.4H、t、J=7.1Hz)、0.80(0.6H、t、J=7.1Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 303
[実施例108]
シクロペンチル 2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
実施例15の生成物(0.53g、1.12mmol)のMeOH(17mL)溶液に、2N NaOH水溶液(7.0mL)を加えた。50℃で2時間攪拌した後、6N HCl水溶液で中和し、生じた混合物をCHCl3/EtOH(3/1)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。生成した固体をシクロペンタノール(10mL)及びCH3CN(7.0mL)に懸濁させ、4N HCl/ジオキサン(1.5mL)を懸濁液に加えた。50℃で3時間攪拌した後、室温で60時間攪拌し、生じた混合物を7%NH3水でクエンチした。溶液は、CHCl3で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た(0.49g、83 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.09(1H、dd、J=8.2Hz、0.8Hz)、7.82(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.50(1H、td、J=7.2Hz、1.2Hz)、7.30−7.24(2H、m)、6.98−6.93(2H、m)、6.80(1H、dd、J=8.0Hz、2.2Hz)、5.50(2H、brs)、5.28−5.27(1H、m)、4.66(2H、t、J=7.4Hz)、4.59(2H、s)、3.89(2H、t、J=6.4Hz)、3.79(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.4Hz)、2.74(2H、t、J=6.3Hz)、2.10−2.06(2H、m)、1.87−1.84(3H、m)、1.71−1.57(6H、m)
ESI−MS [M+H]+: 532
[実施例109]
実施例15の生成物(0.53g、1.12mmol)のMeOH(17mL)溶液に、2N NaOH水溶液(7.0mL)を加えた。50℃で2時間攪拌した後、6N HCl水溶液で中和し、生じた混合物をCHCl3/EtOH(3/1)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。生成した固体をシクロペンタノール(10mL)及びCH3CN(7.0mL)に懸濁させ、4N HCl/ジオキサン(1.5mL)を懸濁液に加えた。50℃で3時間攪拌した後、室温で60時間攪拌し、生じた混合物を7%NH3水でクエンチした。溶液は、CHCl3で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た(0.49g、83 %)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.09(1H、dd、J=8.2Hz、0.8Hz)、7.82(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.50(1H、td、J=7.2Hz、1.2Hz)、7.30−7.24(2H、m)、6.98−6.93(2H、m)、6.80(1H、dd、J=8.0Hz、2.2Hz)、5.50(2H、brs)、5.28−5.27(1H、m)、4.66(2H、t、J=7.4Hz)、4.59(2H、s)、3.89(2H、t、J=6.4Hz)、3.79(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.4Hz)、2.74(2H、t、J=6.3Hz)、2.10−2.06(2H、m)、1.87−1.84(3H、m)、1.71−1.57(6H、m)
ESI−MS [M+H]+: 532
[実施例109]
シクロペンチル 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例108の生成物(0.49g、0.927mmol)を用いて製造し、無色のアモルファスとして得た(0.54g、90%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=7.5Hz)、7.85−7.80(1H、m)、7.53(1H、td、J=7.2Hz、1.2Hz)、7.24−7.16(2H、m)、6.78−6.73(3H、m)、5.58−5.50(2H、m)、5.30−5.26(1H、m)、4.60(1.5H、s)、4.55−4.48(4.5H、m)、4.10−4.07(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.58(1.5H、t、J=6.8Hz)、3.42(0.5H、t、J=6.8Hz)、3.34−3.32(3H、m)、3.17−3.09(2H、m)、2.24−2.20(0.5H、m)、2.17−2.10(1.5H、m)、1.92−1.85(2H、m)、1.72−1.61(6H、m)
ESI−MS [M+H]+: 608
[実施例110]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例108の生成物(0.49g、0.927mmol)を用いて製造し、無色のアモルファスとして得た(0.54g、90%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=7.5Hz)、7.85−7.80(1H、m)、7.53(1H、td、J=7.2Hz、1.2Hz)、7.24−7.16(2H、m)、6.78−6.73(3H、m)、5.58−5.50(2H、m)、5.30−5.26(1H、m)、4.60(1.5H、s)、4.55−4.48(4.5H、m)、4.10−4.07(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.58(1.5H、t、J=6.8Hz)、3.42(0.5H、t、J=6.8Hz)、3.34−3.32(3H、m)、3.17−3.09(2H、m)、2.24−2.20(0.5H、m)、2.17−2.10(1.5H、m)、1.92−1.85(2H、m)、1.72−1.61(6H、m)
ESI−MS [M+H]+: 608
[実施例110]
シクロペンチル 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例109の生成物(0.29g、0.450mmol)およびジメチルアミンのTHF(2M、2.3mL)溶液を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.24g、87%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=7.7Hz)、7.85(1H、d、J=8.3Hz)、7.54(1H、td、J=7.1Hz、1.2Hz)、7.36(1H、t、J=7.1Hz)、7.20(1H、t、J=8.0Hz)、6.79−6.73(3H、m)、5.80−5.62(2H、m)、5.28−5.27(1H、m)、4.70(1.5H、s)、4.58(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.52−4.48(2H、m)、3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.55−3.47(2H、m)、3.36−3.35(3H、m)、3.16−3.06(4H、m)、2.31(4.5H、s)、2.25−2.18(0.5H、m)、2.13(1.5H、s)、2.13−2.08(1.5H、m)、1.88−1.85(5H、m)、1.71−1.57(3H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 309
[実施例111]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例109の生成物(0.29g、0.450mmol)およびジメチルアミンのTHF(2M、2.3mL)溶液を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.24g、87%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=7.7Hz)、7.85(1H、d、J=8.3Hz)、7.54(1H、td、J=7.1Hz、1.2Hz)、7.36(1H、t、J=7.1Hz)、7.20(1H、t、J=8.0Hz)、6.79−6.73(3H、m)、5.80−5.62(2H、m)、5.28−5.27(1H、m)、4.70(1.5H、s)、4.58(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.52−4.48(2H、m)、3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.55−3.47(2H、m)、3.36−3.35(3H、m)、3.16−3.06(4H、m)、2.31(4.5H、s)、2.25−2.18(0.5H、m)、2.13(1.5H、s)、2.13−2.08(1.5H、m)、1.88−1.85(5H、m)、1.71−1.57(3H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 309
[実施例111]
シクロペンチル 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例109の生成物(0.25g、0.388mmol)及びエチルメチルアミン(0.33mL、3.88mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.18g、73%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=7.8Hz)、7.86(1H、d、J=8.3Hz)、7.54(1H、t、J=8.0Hz)、7.39−7.24(1H、m)、7.20(1H、t、J=7.8Hz)、6.80−6.72(3H、m)、5.83−5.65(2H、m)、5.29−5.26(1H、m)、4.73(1.5H、s)、4.58(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.58−4.48(2H、m)、3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.53(2H、t、J=7.0Hz)、3.36−3.34(3H、m)、3.22(1.5H、s)、3.16−3.14(2H、m)、3.12(0.5H、t、J=6.4Hz)、2.49(1.5H、q、J=7.2Hz)、2.35(0.5H、q、J=7.2Hz)、2.30(2.25H、s)、2.25−2.20(0.5H、m)、2.17(0.75H、s)、2.18−2.10(1.5H、m)、1.92−1.86(5H、m)、1.73−1.57(3H、m)、1.06−0.99(3H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 316
[実施例112]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例109の生成物(0.25g、0.388mmol)及びエチルメチルアミン(0.33mL、3.88mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.18g、73%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=7.8Hz)、7.86(1H、d、J=8.3Hz)、7.54(1H、t、J=8.0Hz)、7.39−7.24(1H、m)、7.20(1H、t、J=7.8Hz)、6.80−6.72(3H、m)、5.83−5.65(2H、m)、5.29−5.26(1H、m)、4.73(1.5H、s)、4.58(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.58−4.48(2H、m)、3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.53(2H、t、J=7.0Hz)、3.36−3.34(3H、m)、3.22(1.5H、s)、3.16−3.14(2H、m)、3.12(0.5H、t、J=6.4Hz)、2.49(1.5H、q、J=7.2Hz)、2.35(0.5H、q、J=7.2Hz)、2.30(2.25H、s)、2.25−2.20(0.5H、m)、2.17(0.75H、s)、2.18−2.10(1.5H、m)、1.92−1.86(5H、m)、1.73−1.57(3H、m)、1.06−0.99(3H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 316
[実施例112]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−モルホリノアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
(i) イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15工程(iv)の生成物(0.40g、1.34mmol)及びイソプロピル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.30g、1.34mmol)を用いて製造し、0.57g(1.13mmol、85%)を薄い黄色のゴム状物質として得た。
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法を用いて、工程(i)の生成物(0.57g、1.13mmol)を用いて製造し、0.59g(0.95mmol、84%)を無色のゴム状物質として得た。
(iii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−モルホリノアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、工程(iii)の生成物(0.26g、0.45mmol)及びモルホリン(0.50mL、4.8mmol)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.27g、84%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、td、J=8.1Hz、1.2Hz)、7.35(1H、td、J=7.6Hz、1.2Hz)、7.22(1H、t、J=8.0Hz)、6.79−6.73(3H、m)、5.50−5.45(2H、m)、5.14(1H、sept、J=6.6Hz)、4.66(1.5H、s)、4.57−4.48(4.5H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.70(3H、t、J=4.5Hz)、3.63−3.61(1H、m)、3.55(1.5H、t、J=7.1Hz)、3.47(0.5H、t、J=7.1Hz)、3.37−3.35(3H、m)、3.24(1.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.4Hz)、3.00(0.5H、s)、2.55−2.53(3H、m)、2.36−2.34(1H、m)、2.26−2.18(0.5H、m)、2.14−2.08(1.5H、m)、1.29(6H、d、J=6.6Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 317
[実施例113]
(i) イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例15工程(iv)の生成物(0.40g、1.34mmol)及びイソプロピル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.30g、1.34mmol)を用いて製造し、0.57g(1.13mmol、85%)を薄い黄色のゴム状物質として得た。
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法を用いて、工程(i)の生成物(0.57g、1.13mmol)を用いて製造し、0.59g(0.95mmol、84%)を無色のゴム状物質として得た。
(iii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−モルホリノアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、工程(iii)の生成物(0.26g、0.45mmol)及びモルホリン(0.50mL、4.8mmol)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.27g、84%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.53(1H、td、J=8.1Hz、1.2Hz)、7.35(1H、td、J=7.6Hz、1.2Hz)、7.22(1H、t、J=8.0Hz)、6.79−6.73(3H、m)、5.50−5.45(2H、m)、5.14(1H、sept、J=6.6Hz)、4.66(1.5H、s)、4.57−4.48(4.5H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.70(3H、t、J=4.5Hz)、3.63−3.61(1H、m)、3.55(1.5H、t、J=7.1Hz)、3.47(0.5H、t、J=7.1Hz)、3.37−3.35(3H、m)、3.24(1.5H、s)、3.14(1.5H、t、J=6.4Hz)、3.11(0.5H、t、J=6.4Hz)、3.00(0.5H、s)、2.55−2.53(3H、m)、2.36−2.34(1H、m)、2.26−2.18(0.5H、m)、2.14−2.08(1.5H、m)、1.29(6H、d、J=6.6Hz)
ESI−MS [M+2H]2+: 317
[実施例113]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例112 工程(ii)の生成物(0.15g)及びジメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.14g)。収率97%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02−7.95(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.44(1H、dd、J=7.7Hz、7.4Hz )、7.27−7.17(2H、m)、6.82−6.73(3H、m)、6.48(2H、brs)、5.08−4.91(1H、m)、4.71−4.65(3H、m)、4.57−4.40(3H、m)、3.80(2H、q、J=6.7Hz)、3.50−3.39(2H、m)、3.27(3H、s)、3.16−3.12(2H、m)、3.08(1H、s)、2.99(1H、s)、2.19(3H、s)、2.18−2.06(1H、m)、2.00(3H、s)、2.00−1.95(1H、m)、1.19(3H、d、J=6.0Hz)、1.17(3H、d、J=5.2Hz).
質量分析:ESI 591(M+1)
[実施例114]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例112 工程(ii)の生成物(0.15g)及びジメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.14g)。収率97%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02−7.95(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.44(1H、dd、J=7.7Hz、7.4Hz )、7.27−7.17(2H、m)、6.82−6.73(3H、m)、6.48(2H、brs)、5.08−4.91(1H、m)、4.71−4.65(3H、m)、4.57−4.40(3H、m)、3.80(2H、q、J=6.7Hz)、3.50−3.39(2H、m)、3.27(3H、s)、3.16−3.12(2H、m)、3.08(1H、s)、2.99(1H、s)、2.19(3H、s)、2.18−2.06(1H、m)、2.00(3H、s)、2.00−1.95(1H、m)、1.19(3H、d、J=6.0Hz)、1.17(3H、d、J=5.2Hz).
質量分析:ESI 591(M+1)
[実施例114]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド]メチル)フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例112 工程(ii)の生成物(0.22g)エチルメチルアミンを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.21g)。収率99%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02−7.95(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.2Hz)、7.43(1H、dd、J=7.7Hz、7.3Hz )、7.27−7.17(2H、m)、6.82−6.74(3H、m)、6.49(2H、brs)、5.04−4.93(1H、m)、4.72−4.65(3H、m)、4.55−4.40(3H、m)、3.80(2H、q、J=6.4Hz)、3.52−3.38(2H、m)、3.27(3H、s)、3.16−3.12(3H、m)、3.06(1H、s)、2.40(1H、q、J=7.0Hz)、2.24(1H、q、J=7.0Hz)、2.17(1.5H、s)、2.17−2.06(1H、m)、2.01(1.5H、s)、2.01−1.90(1H、m)、1.18(3H、d、J=5.6Hz)、1.17(3H、d、J=5.5Hz)、0.92(1.5H、t、J=7.0Hz)、0.83(1.5H、t、J=7.0Hz).
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例115]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例112 工程(ii)の生成物(0.22g)エチルメチルアミンを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.21g)。収率99%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02−7.95(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.2Hz)、7.43(1H、dd、J=7.7Hz、7.3Hz )、7.27−7.17(2H、m)、6.82−6.74(3H、m)、6.49(2H、brs)、5.04−4.93(1H、m)、4.72−4.65(3H、m)、4.55−4.40(3H、m)、3.80(2H、q、J=6.4Hz)、3.52−3.38(2H、m)、3.27(3H、s)、3.16−3.12(3H、m)、3.06(1H、s)、2.40(1H、q、J=7.0Hz)、2.24(1H、q、J=7.0Hz)、2.17(1.5H、s)、2.17−2.06(1H、m)、2.01(1.5H、s)、2.01−1.90(1H、m)、1.18(3H、d、J=5.6Hz)、1.17(3H、d、J=5.5Hz)、0.92(1.5H、t、J=7.0Hz)、0.83(1.5H、t、J=7.0Hz).
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例115]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例112 工程(ii)の生成物(0.22g)及びメトキシエチルメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.17g)。収率77%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02−7.95(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.43(1H、dd、J=8.1Hz、7.2Hz )、7.28−7.17(2H、m)、6.82−6.74(3H、m)、6.48(2H、brs)、5.03−4.93(1H、m)、4.72(1H、s)、4.70(1H、s)、4.66(1H、s)、4.55−4.50(1H、m)、4.47−4.42(2H、m)、3.80(2H、q、J=6.9Hz)、3.55−3.38(2H、m)、3.34−3.25(2H、m)、3.28(3H、s)、3.24−3.18(2H、m)、3.14−3.10(2H、m)、3.12(1.5H、s)、3.10(1.5H、s)、2.55(1H、t、J=5.5Hz)、2.50(1H、t、J=6.5Hz)、2.23(1.5H、s)、2.13(1.5H、s)、2.13−2.06(1H、m)、2.03−1.95(1H、m)、1.18(3H、d、J=6.0Hz)、1.17(3H、d、J=6.0Hz).
質量分析:ESI 635(M+1)
[実施例116]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例112 工程(ii)の生成物(0.22g)及びメトキシエチルメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.17g)。収率77%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02−7.95(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.43(1H、dd、J=8.1Hz、7.2Hz )、7.28−7.17(2H、m)、6.82−6.74(3H、m)、6.48(2H、brs)、5.03−4.93(1H、m)、4.72(1H、s)、4.70(1H、s)、4.66(1H、s)、4.55−4.50(1H、m)、4.47−4.42(2H、m)、3.80(2H、q、J=6.9Hz)、3.55−3.38(2H、m)、3.34−3.25(2H、m)、3.28(3H、s)、3.24−3.18(2H、m)、3.14−3.10(2H、m)、3.12(1.5H、s)、3.10(1.5H、s)、2.55(1H、t、J=5.5Hz)、2.50(1H、t、J=6.5Hz)、2.23(1.5H、s)、2.13(1.5H、s)、2.13−2.06(1H、m)、2.03−1.95(1H、m)、1.18(3H、d、J=6.0Hz)、1.17(3H、d、J=6.0Hz).
質量分析:ESI 635(M+1)
[実施例116]
イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
(i) 2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェノール
LiBH4(2.37g、109mmol)のTHF(50mL)懸濁液に、メチル4−フルオロ−3−ヒドロキシベンゾエート(5.0g、27.2mmol)を室温で加えた。24時間還流下攪拌し、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)及び1N HCl(100mL)に分散させた。水層をEtOAcで抽出し(50mL、2回)、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色の固形物として得た(2.76g、19.4mmol、66%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.09−7.00(2H、m)、6.88−6.82(1H、m)、5.24(1H、d、J=4.0Hz)、4.60(2H、s)、1.68(1H、brs).
(ii) 4−フルオロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド
標題化合物は、実施例64 工程(ii)の方法を用いて、工程(i)からの生成物(2.74g、19.3mmol)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.22g、1.57mmol)。収率8%。
1H NMR δ(CDCl3) 9.91(1H、s)、7.55(1H、dd、J=8.4Hz、2.0Hz)、7.47−7.42(1H、m)、7.27−7.22(1H、m)、5.44(1H、d、J=4.2Hz)。
(iii) イソプロピル2−(2−フルオロ−5−ホルミルフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例64 工程(iii)の方法を用いて、工程(ii)からの生成物(0.22g、1.57mmol)を用いて製造し、無色の油状物として得た(0.34g、1.40mmol. 89%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.90(1H、s)、7.53−7.48(1H、m)、7.44(1H、dd、J=8.0Hz、1.7Hz)、7.30−7.24(1H、m)、5.15(1H、hept、J=6.3Hz)、4.74(2H、s)、1.28(6H、d、J=6.3Hz).
(iv) イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、実施例15工程(iv)の生成物(0.41g、1.37mmol)及びイソプロピル2−(2−フルオロ−5−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.33g、1.37mmol)を用いて製造し、0.51g(0.97mmol、71%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=7.3Hz)、7.82(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.53−7.49(1H、m)、7.30−7.25(1H、m)、7.09−7.03(1H、m)、6.98−6.92(2H、m)、5.47(2H、brs)、5.11(1H、hept、J=6.3Hz)、4.67(2H、s)、4.67−4.62(2H、m)、3.90(2H、t、J=6.6Hz)、3.74(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.6Hz)、2.73(2H、t、J=6.3Hz)、2.09(2H、tt、J=7.1、6.5Hz)、1.25(6H、d、J=6.3Hz).
質量分析:ESI 524(M+1)
[実施例117]
(i) 2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェノール
LiBH4(2.37g、109mmol)のTHF(50mL)懸濁液に、メチル4−フルオロ−3−ヒドロキシベンゾエート(5.0g、27.2mmol)を室温で加えた。24時間還流下攪拌し、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)及び1N HCl(100mL)に分散させた。水層をEtOAcで抽出し(50mL、2回)、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色の固形物として得た(2.76g、19.4mmol、66%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.09−7.00(2H、m)、6.88−6.82(1H、m)、5.24(1H、d、J=4.0Hz)、4.60(2H、s)、1.68(1H、brs).
(ii) 4−フルオロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド
標題化合物は、実施例64 工程(ii)の方法を用いて、工程(i)からの生成物(2.74g、19.3mmol)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.22g、1.57mmol)。収率8%。
1H NMR δ(CDCl3) 9.91(1H、s)、7.55(1H、dd、J=8.4Hz、2.0Hz)、7.47−7.42(1H、m)、7.27−7.22(1H、m)、5.44(1H、d、J=4.2Hz)。
(iii) イソプロピル2−(2−フルオロ−5−ホルミルフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例64 工程(iii)の方法を用いて、工程(ii)からの生成物(0.22g、1.57mmol)を用いて製造し、無色の油状物として得た(0.34g、1.40mmol. 89%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.90(1H、s)、7.53−7.48(1H、m)、7.44(1H、dd、J=8.0Hz、1.7Hz)、7.30−7.24(1H、m)、5.15(1H、hept、J=6.3Hz)、4.74(2H、s)、1.28(6H、d、J=6.3Hz).
(iv) イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、実施例15工程(iv)の生成物(0.41g、1.37mmol)及びイソプロピル2−(2−フルオロ−5−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.33g、1.37mmol)を用いて製造し、0.51g(0.97mmol、71%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=7.3Hz)、7.82(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.53−7.49(1H、m)、7.30−7.25(1H、m)、7.09−7.03(1H、m)、6.98−6.92(2H、m)、5.47(2H、brs)、5.11(1H、hept、J=6.3Hz)、4.67(2H、s)、4.67−4.62(2H、m)、3.90(2H、t、J=6.6Hz)、3.74(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.6Hz)、2.73(2H、t、J=6.3Hz)、2.09(2H、tt、J=7.1、6.5Hz)、1.25(6H、d、J=6.3Hz).
質量分析:ESI 524(M+1)
[実施例117]
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例116の生成物(0.51g、0.97mmol)を用いて製造し、0.61g(0.96mmol、99%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.80(2H、m)、7.56−7.51(1H、m)、7.37−7.33(1H、m)、7.07−6.95(1H、m)、6.75−6.65(2H、m)、5.75−5.51(2H、brm)、5.08(1H、hept、d=6.4Hz)、4.63−4.47(6H、m)、4.09(1.5H、s)、4.05(0.5H、s)、3.87(2H、t、J=6.3Hz)、3.54(1.5H、t、J=6.9Hz)、3.40−3.32(0.5H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.16−3.09(2H、m)、2.26−2.09(3H、m)、1.25(6H、d、J=6.4Hz ).
質量分析:ESI 601(M+1)
[実施例118]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例116の生成物(0.51g、0.97mmol)を用いて製造し、0.61g(0.96mmol、99%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.80(2H、m)、7.56−7.51(1H、m)、7.37−7.33(1H、m)、7.07−6.95(1H、m)、6.75−6.65(2H、m)、5.75−5.51(2H、brm)、5.08(1H、hept、d=6.4Hz)、4.63−4.47(6H、m)、4.09(1.5H、s)、4.05(0.5H、s)、3.87(2H、t、J=6.3Hz)、3.54(1.5H、t、J=6.9Hz)、3.40−3.32(0.5H、m)、3.36(2.3H、s)、3.34(0.7H、s)、3.16−3.09(2H、m)、2.26−2.09(3H、m)、1.25(6H、d、J=6.4Hz ).
質量分析:ESI 601(M+1)
[実施例118]
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例117の生成物(0.61g、0.96mmol)及びジエチルアミンを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.58g)。収率95%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.00−7.93(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.43(1H、dd、J=8.0Hz、7.2Hz )、7.25−7.12(2H、m)、6.95−6.90(1H、m)、6.85−6.74(1H、m)、6.49(2H、brs)、4.96−4.90(1H、m)、4.80(1H、s)、4.73(1H、s)、4.69(1H、s)、4.55−4.48(1H、m)、4.45−4.40(1H、m)、4.43(1H、s)、3.80(2H、q、J=6.7Hz)、3.52−3.38(2H、m)、3.27(3H、s)、3.22(1H、s)、3.17(1H、s)、3.15−3.09(2H、m)、2.50(2H、q、J=7.1Hz)、2.38(2H、q、J=7.1Hz)、2.17−2.06(1H、m)、2.01−1.88(1H、m)、1.18(3H、d、J=6.3Hz)、1.15(3H、d、J=6.3Hz)、0.88(3H、t、J=7.1Hz)、0.83(3H 、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 637(M+1)
[実施例119]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例117の生成物(0.61g、0.96mmol)及びジエチルアミンを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.58g)。収率95%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.00−7.93(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.43(1H、dd、J=8.0Hz、7.2Hz )、7.25−7.12(2H、m)、6.95−6.90(1H、m)、6.85−6.74(1H、m)、6.49(2H、brs)、4.96−4.90(1H、m)、4.80(1H、s)、4.73(1H、s)、4.69(1H、s)、4.55−4.48(1H、m)、4.45−4.40(1H、m)、4.43(1H、s)、3.80(2H、q、J=6.7Hz)、3.52−3.38(2H、m)、3.27(3H、s)、3.22(1H、s)、3.17(1H、s)、3.15−3.09(2H、m)、2.50(2H、q、J=7.1Hz)、2.38(2H、q、J=7.1Hz)、2.17−2.06(1H、m)、2.01−1.88(1H、m)、1.18(3H、d、J=6.3Hz)、1.15(3H、d、J=6.3Hz)、0.88(3H、t、J=7.1Hz)、0.83(3H 、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 637(M+1)
[実施例119]
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
(i) 2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例118からの生成物(0.44g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.35g)。収率86%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.89−7.82(1H、m)、7.70(2H、brs)、7.83−7.82(1H、m)、7.43−7.37(1H、m)、7.29−7.24(1H、m)、7.19−7.11(1H、m)、7.13−6.94(1H、m)、6.83−6.65(1H、m)、4.64(1H、s)、4.59−4.50(2H、m)、4.44−4.38(2H、m)、4.34−4.30(1H、m)、3.80−3.72(2H、m)、3.50−3.42(1H、m)、3.36−3.40(1H、m)、3.28(3H、s)、3.23(1H、s)、3.13−3.06(3H、m)、2.55−2.48(2H、m)、2.45−2.40(2H、m)、2.09−1.95(1H、m)、1.93−1.85(1H、m)、 0.90(3H、t、J=7.0Hz)、0.85(3H、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 595(M+1)
(ii) エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.17g)及びエタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.16g)。収率93%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.00−7.93(1H、m)、7.60(1H、d、J=8.2Hz)、7.42(1H、dd、J=7.7Hz、7.4Hz )、7.26−7.10(2H、m)、6.93−6.87(1H、m)、6.80−6.74(1H、m)、6.50(2H、brs)、4.83(1H、s)、4.77(1H、s)、4.68(1H、s)、4.55−4.48(1H、m)、4.45−4.40(2H、m)、4.16−4.06(2H、m)、3.80(2H、q、J=6.1Hz)、3.52−3.35(2H、m)、3.27(3H、s)、3.23(1H、s)、3.18(1H、s)、3.15−3.09(2H、m)、2.55−2.45(2H、m)、2.42−2.36(2H、m)、2.12−2.06(1H、m)、1.96−1.88(1H、m)、1.17(3H、d、J=6.9Hz)、0.89(3H、t、J=6.7Hz)、0.83(3H 、t、J=6.8Hz).
質量分析:ESI 623(M+1)
[実施例120]
(i) 2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例118からの生成物(0.44g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.35g)。収率86%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.89−7.82(1H、m)、7.70(2H、brs)、7.83−7.82(1H、m)、7.43−7.37(1H、m)、7.29−7.24(1H、m)、7.19−7.11(1H、m)、7.13−6.94(1H、m)、6.83−6.65(1H、m)、4.64(1H、s)、4.59−4.50(2H、m)、4.44−4.38(2H、m)、4.34−4.30(1H、m)、3.80−3.72(2H、m)、3.50−3.42(1H、m)、3.36−3.40(1H、m)、3.28(3H、s)、3.23(1H、s)、3.13−3.06(3H、m)、2.55−2.48(2H、m)、2.45−2.40(2H、m)、2.09−1.95(1H、m)、1.93−1.85(1H、m)、 0.90(3H、t、J=7.0Hz)、0.85(3H、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 595(M+1)
(ii) エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.17g)及びエタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.16g)。収率93%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.00−7.93(1H、m)、7.60(1H、d、J=8.2Hz)、7.42(1H、dd、J=7.7Hz、7.4Hz )、7.26−7.10(2H、m)、6.93−6.87(1H、m)、6.80−6.74(1H、m)、6.50(2H、brs)、4.83(1H、s)、4.77(1H、s)、4.68(1H、s)、4.55−4.48(1H、m)、4.45−4.40(2H、m)、4.16−4.06(2H、m)、3.80(2H、q、J=6.1Hz)、3.52−3.35(2H、m)、3.27(3H、s)、3.23(1H、s)、3.18(1H、s)、3.15−3.09(2H、m)、2.55−2.45(2H、m)、2.42−2.36(2H、m)、2.12−2.06(1H、m)、1.96−1.88(1H、m)、1.17(3H、d、J=6.9Hz)、0.89(3H、t、J=6.7Hz)、0.83(3H 、t、J=6.8Hz).
質量分析:ESI 623(M+1)
[実施例120]
メチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例119工程(i)からの生成物(0.15g)及びメタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.15g)。収率96%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01−7.93(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.43(1H、dd、J=7.5Hz、7.4Hz )、7.24−7.10(2H、m)、6.96−6.88(1H、m)、6.80−6.74(1H、m)、6.51(2H、brs)、4.85(1H、s)、4.80(1H、s)、4.68(1H、s)、4.53(1H、t、J=7.2Hz)、4.47−4.44(2H、m)、3.80(2H、q、J=6.6Hz)、3.68(1.5H、s)、3.66(1.5H、s)、3.52−3.35(2H、m)、3.24(3H、s)、3.24(1H、s)、3.19(1H、s)、3.16−3.09(2H、m)、2.54−2.45(2H、m)、2.42−2.36(2H、m)、2.12−2.06(1H、m)、1.96−1.88(1H、m)、、0.89(3H、t、J=7.1Hz)、0.83(3H 、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 609(M+1)
[実施例121]
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例119工程(i)からの生成物(0.15g)及びメタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.15g)。収率96%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01−7.93(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.43(1H、dd、J=7.5Hz、7.4Hz )、7.24−7.10(2H、m)、6.96−6.88(1H、m)、6.80−6.74(1H、m)、6.51(2H、brs)、4.85(1H、s)、4.80(1H、s)、4.68(1H、s)、4.53(1H、t、J=7.2Hz)、4.47−4.44(2H、m)、3.80(2H、q、J=6.6Hz)、3.68(1.5H、s)、3.66(1.5H、s)、3.52−3.35(2H、m)、3.24(3H、s)、3.24(1H、s)、3.19(1H、s)、3.16−3.09(2H、m)、2.54−2.45(2H、m)、2.42−2.36(2H、m)、2.12−2.06(1H、m)、1.96−1.88(1H、m)、、0.89(3H、t、J=7.1Hz)、0.83(3H 、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 609(M+1)
[実施例121]
イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−5−フルオロフェノキシ]アセテート
(i) (3−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
3−ブロモ−5−フルオロフェノール(1.50g、7.88mmol)のTHF(15mL)溶液に、tert−ブチルジメチルシリル クロライド(1.54g、10.2mmol)及びイミダゾール(1.07g、15.8mmol)を0℃で加えた。3時間室温で攪拌した後、反応混合物は、クエン酸水溶液でクエンチした。混合物は、EtOAc(50mL、2回)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色の固形物として得た(2.21g、7.23mmol、92%)。
1H NMR δ(CDCl3) 6.89−6.84(1H、m)、6.81−6.79(1H、m)、6.52−6.46(1H、m)、0.98(9H、s)、0.22(6H、s).
(ii) 3−フルオロ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド
工程(i)からの生成物(2.20g、7.23mmol)のTHF(20mL)溶液に、n−ブチルリチウム(1.6M ヘキサン溶液、4.97mL、7.95mmol)を−78℃で加えた。30分間−78 ℃で攪拌した後、DMF(1.57mL、10.8mmol)を反応混合物に加え、1.5時間0℃で攪拌した。混合物に水を加え、続いてEtOAc(50mL、2回)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−フルオロベンズアルデヒドを得た。化合物をTHF1.6mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロライド(1.0M THF溶液、3.38mL、3.38mmol)を加え、4時間攪拌した。反応はクエン酸水でクエンチした。混合物をEtOAc(50mL、2回)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色の固形物として得た(0.13g、0.92mmol、13%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.90(1H、s)、7.19−7.14(2H、m)、6.89−6.84(1H、m)、5.56(1H、brs).
(iii) イソプロピル2−(3−フルオロ−5−ホルミルフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例64 工程(iii)の方法を用いて、工程(ii)からの生成物(0.13g、0.89mmol)を用いて製造し、無色の油状物として得た(0.18g、0.76mmol. 85%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.91(1H、s)、7.24−7.18(2H、m)、6.95−6.90(1H、m)、5.15(1H、hept、J=6.3Hz)、4.65(2H、s)、1.28(6H、d、J=6.3Hz).
(iv) イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−5−フルオロフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて製造し、実施例15 工程(iv)の生成物(0.22g、0.73mmol)及びイソプロピル2−(3−フルオロ−5−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.18g、0.73mmol)を用いて製造し、白色の固形物として得た0.29g(0.56mmol、77%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、d、J=8.1Hz)、7.83(1H、d、J=8.3Hz)、7.51(1H、dd、J=8.1Hz、7.2Hz)、7.32−7.25(1H、m)、6.76−6.72(2H、m)、6.55−6.50(1H、m)、5.57(2H、brs)、5.14(1H、hept、J=6.3Hz)、4.67(2H、t、J=7.4Hz)、4.59(2H、s)、3.90(2H、t、J=6.5Hz)、3.77(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.5Hz)、2.74(2H、t、J=6.2Hz)、2.13−2.04(2H、m)、1.26(6H、d、J=6.3Hz).
質量分析:ESI 524(M+1)
[実施例122]
(i) (3−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
3−ブロモ−5−フルオロフェノール(1.50g、7.88mmol)のTHF(15mL)溶液に、tert−ブチルジメチルシリル クロライド(1.54g、10.2mmol)及びイミダゾール(1.07g、15.8mmol)を0℃で加えた。3時間室温で攪拌した後、反応混合物は、クエン酸水溶液でクエンチした。混合物は、EtOAc(50mL、2回)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色の固形物として得た(2.21g、7.23mmol、92%)。
1H NMR δ(CDCl3) 6.89−6.84(1H、m)、6.81−6.79(1H、m)、6.52−6.46(1H、m)、0.98(9H、s)、0.22(6H、s).
(ii) 3−フルオロ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド
工程(i)からの生成物(2.20g、7.23mmol)のTHF(20mL)溶液に、n−ブチルリチウム(1.6M ヘキサン溶液、4.97mL、7.95mmol)を−78℃で加えた。30分間−78 ℃で攪拌した後、DMF(1.57mL、10.8mmol)を反応混合物に加え、1.5時間0℃で攪拌した。混合物に水を加え、続いてEtOAc(50mL、2回)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−フルオロベンズアルデヒドを得た。化合物をTHF1.6mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロライド(1.0M THF溶液、3.38mL、3.38mmol)を加え、4時間攪拌した。反応はクエン酸水でクエンチした。混合物をEtOAc(50mL、2回)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色の固形物として得た(0.13g、0.92mmol、13%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.90(1H、s)、7.19−7.14(2H、m)、6.89−6.84(1H、m)、5.56(1H、brs).
(iii) イソプロピル2−(3−フルオロ−5−ホルミルフェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例64 工程(iii)の方法を用いて、工程(ii)からの生成物(0.13g、0.89mmol)を用いて製造し、無色の油状物として得た(0.18g、0.76mmol. 85%)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.91(1H、s)、7.24−7.18(2H、m)、6.95−6.90(1H、m)、5.15(1H、hept、J=6.3Hz)、4.65(2H、s)、1.28(6H、d、J=6.3Hz).
(iv) イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−5−フルオロフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて製造し、実施例15 工程(iv)の生成物(0.22g、0.73mmol)及びイソプロピル2−(3−フルオロ−5−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.18g、0.73mmol)を用いて製造し、白色の固形物として得た0.29g(0.56mmol、77%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.08(1H、d、J=8.1Hz)、7.83(1H、d、J=8.3Hz)、7.51(1H、dd、J=8.1Hz、7.2Hz)、7.32−7.25(1H、m)、6.76−6.72(2H、m)、6.55−6.50(1H、m)、5.57(2H、brs)、5.14(1H、hept、J=6.3Hz)、4.67(2H、t、J=7.4Hz)、4.59(2H、s)、3.90(2H、t、J=6.5Hz)、3.77(2H、s)、3.38(3H、s)、3.25(2H、t、J=6.5Hz)、2.74(2H、t、J=6.2Hz)、2.13−2.04(2H、m)、1.26(6H、d、J=6.3Hz).
質量分析:ESI 524(M+1)
[実施例122]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例121の生成物(0.29g、0.55mmol)を用いて製造し、0.33g(0.52mmol、94%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.80(2H、m)、7.57−7.51(1H、m)、7.40−7.34(1H、m)、6.53−6.48(3H、m)、5.90−5.51(2H、brm)、5.13(1H、hept、d=6.3Hz)、4.60−4.50(6H、m)、4.08(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.2Hz)、3.59(1.5H、t、J=6.9Hz)、3.50−3.40(0.3H、m)、3.37(2H、s)、3.34(0.7H、s)、3.18−3.09(2H、m)、2.26−2.04(3H、m)、1.28(6H、d、J=6.4Hz ).
質量分析:ESI 601(M+1)
[実施例123]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例121の生成物(0.29g、0.55mmol)を用いて製造し、0.33g(0.52mmol、94%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93−7.80(2H、m)、7.57−7.51(1H、m)、7.40−7.34(1H、m)、6.53−6.48(3H、m)、5.90−5.51(2H、brm)、5.13(1H、hept、d=6.3Hz)、4.60−4.50(6H、m)、4.08(2H、s)、3.87(2H、t、J=6.2Hz)、3.59(1.5H、t、J=6.9Hz)、3.50−3.40(0.3H、m)、3.37(2H、s)、3.34(0.7H、s)、3.18−3.09(2H、m)、2.26−2.04(3H、m)、1.28(6H、d、J=6.4Hz ).
質量分析:ESI 601(M+1)
[実施例123]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例122の生成物(0.32g、0.51mmol)を用いて及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.26g)。収率82%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95−7.88(2H、m)、7.59(1H、dd、J=7.7Hz、7.4Hz)、7.47−7.42(1H、m)、6.57−6.50(2H、m)、6.49−6.44(1H、m)、5.85−5.55(2H、brm)、5.13(1H、hept、J=6.3Hz)、4.76(1.5H、s)、4.55−4.47(4.5H、m)、3.87(2H、t、J=6.2Hz)、3.67−3.50(2H、m)、3.36−3.28(5H、m)、3.16−3.08(2H、m)、2.62−2.53(4H、m)、2.30−2.05(2H、m)、1.28(6H、d、J=6.3Hz)、1.01−0.98(6H、m).
質量分析:ESI 637(M+1)
[実施例124]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例122の生成物(0.32g、0.51mmol)を用いて及びジエチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.26g)。収率82%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95−7.88(2H、m)、7.59(1H、dd、J=7.7Hz、7.4Hz)、7.47−7.42(1H、m)、6.57−6.50(2H、m)、6.49−6.44(1H、m)、5.85−5.55(2H、brm)、5.13(1H、hept、J=6.3Hz)、4.76(1.5H、s)、4.55−4.47(4.5H、m)、3.87(2H、t、J=6.2Hz)、3.67−3.50(2H、m)、3.36−3.28(5H、m)、3.16−3.08(2H、m)、2.62−2.53(4H、m)、2.30−2.05(2H、m)、1.28(6H、d、J=6.3Hz)、1.01−0.98(6H、m).
質量分析:ESI 637(M+1)
[実施例124]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}アセテート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例123からの生成物(0.16g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.16g)。収率100%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.99−7.91(1H、m)、7.59(1H、d、J=8.3Hz)、7.44(1H、dd、J=7.7Hz、7.5Hz)、7.29−7.22(1H、m)、7.13(2H、brs)、6.66−6.52(3H、m)、4.71(1H、s)、4.55−4.40(5H、m)、3.79(2H、q、J=6.8Hz)、3.56−3.51(1H、m)、3.44−3.28(1H、m)、3.27(3H、s)、3.25(1H、s)、3.23(1H、s)、3.16−3.10(2H、m)、2.55−2.48(2H、m)、2.45−2.40(2H、m)、2.15−2.05(1H、m)、2.00−1.92(1H、m)、0.89(3H、t、J=7.0Hz)、0.84(3H、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 595(M+1)
(ii) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.093g)及びエタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.088g)。収率91%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.54(1H、dd、J=7.4Hz、7.4Hz)、7.38−7.28(1H、m)、6.66−6.44(3H、m)、5.85−5.55(2H、brm)、4.75(1.5H、s)、4.56−4.46(4.5H、m)、4.28(2H、q、J=7.1Hz)、3.87(2H、t、J=6.3Hz)、3.65−3.49(2H、m)、3.36−3.34(3H、m)、3.28−3.26(2H、m)、3.17−3.09(2H、m)、2.62−2.50(4H、m)、2.30−1.90(2H、m)、1.30(3H、t、J=7.1Hz)、0.97(6H、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 623(M+1)
[実施例125]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例123からの生成物(0.16g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.16g)。収率100%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.99−7.91(1H、m)、7.59(1H、d、J=8.3Hz)、7.44(1H、dd、J=7.7Hz、7.5Hz)、7.29−7.22(1H、m)、7.13(2H、brs)、6.66−6.52(3H、m)、4.71(1H、s)、4.55−4.40(5H、m)、3.79(2H、q、J=6.8Hz)、3.56−3.51(1H、m)、3.44−3.28(1H、m)、3.27(3H、s)、3.25(1H、s)、3.23(1H、s)、3.16−3.10(2H、m)、2.55−2.48(2H、m)、2.45−2.40(2H、m)、2.15−2.05(1H、m)、2.00−1.92(1H、m)、0.89(3H、t、J=7.0Hz)、0.84(3H、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 595(M+1)
(ii) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.093g)及びエタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.088g)。収率91%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.83(2H、m)、7.54(1H、dd、J=7.4Hz、7.4Hz)、7.38−7.28(1H、m)、6.66−6.44(3H、m)、5.85−5.55(2H、brm)、4.75(1.5H、s)、4.56−4.46(4.5H、m)、4.28(2H、q、J=7.1Hz)、3.87(2H、t、J=6.3Hz)、3.65−3.49(2H、m)、3.36−3.34(3H、m)、3.28−3.26(2H、m)、3.17−3.09(2H、m)、2.62−2.50(4H、m)、2.30−1.90(2H、m)、1.30(3H、t、J=7.1Hz)、0.97(6H、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 623(M+1)
[実施例125]
エチル2−{4−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート
(i) エチル2−(4−ホルミルフェノキシ)アセテート
2−(4−ホルミルフェノキシ)酢酸(4.00g、22.2mmol)のEtOH(100mL)溶液に、濃H2SO4(1mL)を加えた。還流温度で4時間攪拌し、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で中和し、AcOEtで抽出した(100mLx2)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、副題化合物を白色の固形物として得た(4.45g、96%)。
(ii) エチル2−{4−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート
実施例42 工程(vi)の生成物(277mg、0.883mmol)及び工程(i)からの生成物(184mg、0.882mmol)のMeOH(10mL)溶液に、AcOH(101μl、1,77mmol)及びNaBH3CN(56.1mg、0.893mmol)を0℃で加えた。0℃及び室温の間で終夜攪拌し、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を注いだ。水層をCHCl3−MeOH(20:1、50mLx2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色のゴム状物質として得た(223mg、50%)。
(iii) エチル2−{4−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート
工程(ii)からの生成物(221mg、0.437mmol)及びiPr2NEt(188μl、1.09mmol)のTHF(5mL)溶液に、4−ニトロフェニルカルボノクロリデート(116mg、0.576mmol)を0℃で加えた。同温で30分間攪拌した後、混合物に2−(ピペリジン−1−イル)エタンアミン(73.8mg、0.576mmol)及びDMSO(5mL)を加えた。さらに室温で終夜攪拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈し、AcOEt(50mLx2)で抽出した。抽出物をH2O(50mLx2)、食塩水(50mLx1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色のゴム状物質として得た(207mg、72%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.97(1H、d、J=8.2)、7.61(1H、dd、J=1.0、8.2)、7.42(1H、dt、J=1.0、7.1)、7.25(1H、dt、J=1.0、7.1)、7.15−7.10(2H、m)、6.87(2H、m)、6.47(2H、brs)、6.19−6.12(1H、m)、4.73(2H、s)、4.48(2H、t、J=7.1)、4.33(2H、s)、4.15(2H、q、J=7.1)、3.81(2H、t、J=6.8)、3.29(3H、s)、3.19−3.08(6H、m)、2.31−2.18(6H、m)、1.79−1.68(2H、m)、1.65−1.54(2H、m)、1.44−1.29(6H、m)、1.20(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 660(M+1)
[実施例126]
(i) エチル2−(4−ホルミルフェノキシ)アセテート
2−(4−ホルミルフェノキシ)酢酸(4.00g、22.2mmol)のEtOH(100mL)溶液に、濃H2SO4(1mL)を加えた。還流温度で4時間攪拌し、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で中和し、AcOEtで抽出した(100mLx2)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、副題化合物を白色の固形物として得た(4.45g、96%)。
(ii) エチル2−{4−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート
実施例42 工程(vi)の生成物(277mg、0.883mmol)及び工程(i)からの生成物(184mg、0.882mmol)のMeOH(10mL)溶液に、AcOH(101μl、1,77mmol)及びNaBH3CN(56.1mg、0.893mmol)を0℃で加えた。0℃及び室温の間で終夜攪拌し、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を注いだ。水層をCHCl3−MeOH(20:1、50mLx2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色のゴム状物質として得た(223mg、50%)。
(iii) エチル2−{4−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート
工程(ii)からの生成物(221mg、0.437mmol)及びiPr2NEt(188μl、1.09mmol)のTHF(5mL)溶液に、4−ニトロフェニルカルボノクロリデート(116mg、0.576mmol)を0℃で加えた。同温で30分間攪拌した後、混合物に2−(ピペリジン−1−イル)エタンアミン(73.8mg、0.576mmol)及びDMSO(5mL)を加えた。さらに室温で終夜攪拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈し、AcOEt(50mLx2)で抽出した。抽出物をH2O(50mLx2)、食塩水(50mLx1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色のゴム状物質として得た(207mg、72%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.97(1H、d、J=8.2)、7.61(1H、dd、J=1.0、8.2)、7.42(1H、dt、J=1.0、7.1)、7.25(1H、dt、J=1.0、7.1)、7.15−7.10(2H、m)、6.87(2H、m)、6.47(2H、brs)、6.19−6.12(1H、m)、4.73(2H、s)、4.48(2H、t、J=7.1)、4.33(2H、s)、4.15(2H、q、J=7.1)、3.81(2H、t、J=6.8)、3.29(3H、s)、3.19−3.08(6H、m)、2.31−2.18(6H、m)、1.79−1.68(2H、m)、1.65−1.54(2H、m)、1.44−1.29(6H、m)、1.20(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 660(M+1)
[実施例126]
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物(149mg)は、実施例125 工程(iii)と同一の方法により実施例42の生成物(151mg、0.299mmol)を用いて製造した。収率76%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.98(1H、d、J=8.0)、7.61(1H、d、J=8.0)、7.42(1H、t、J=7.5)、7.25(1H、t、J=7.5)、7.19(1H、d、J=8.0)、6.83−6.72(3H、m)、6.48(2H、brs)、6.22−6.17(1H、m)、4.72(2H、s)、4.49(2H、t、J=7.2)、4.38(2H、s)、4.15(2H、q、J=7.1)、3.81(2H、t、J=6.7)、3.29(3H、s)、3.21−3.08(6H、m)、2.32−2.19(6H、m)、1.80−1.79(2H、m)、1.65−1.55(2H、m)、1.43−1.28(6H、m)、1.20(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 660(M+1)
[実施例127]
標題化合物(149mg)は、実施例125 工程(iii)と同一の方法により実施例42の生成物(151mg、0.299mmol)を用いて製造した。収率76%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.98(1H、d、J=8.0)、7.61(1H、d、J=8.0)、7.42(1H、t、J=7.5)、7.25(1H、t、J=7.5)、7.19(1H、d、J=8.0)、6.83−6.72(3H、m)、6.48(2H、brs)、6.22−6.17(1H、m)、4.72(2H、s)、4.49(2H、t、J=7.2)、4.38(2H、s)、4.15(2H、q、J=7.1)、3.81(2H、t、J=6.7)、3.29(3H、s)、3.21−3.08(6H、m)、2.32−2.19(6H、m)、1.80−1.79(2H、m)、1.65−1.55(2H、m)、1.43−1.28(6H、m)、1.20(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 660(M+1)
[実施例127]
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ジメチルアミノ)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物(50.4mg)は、実施例125 工程(iii)と同一の方法により、実施例42の生成物(124mg、0.246mmol)を用いて製造した。収率33%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.98(1H、d、J=8.2)、7.61(1H、d、J=8.2)、7.42(1H、t、J=7.6)、7.27−7.18(2H、m)、6.81−6.74(3H、m)、6.47(2H、brs)、6.24(1H、t、J=5.4)、4.72(2H、s)、4.49(2H、t、J=7.4)、4.38(2H、s)、4.15(2H、q、J=7.1)、3.81(2H、t、J=6.7)、3.29(3H、s)、3.20−3.06(6H、m)、2.21(2H、t、J=6.9)、2.07(6H、s)、1.79−1.70(2H、m)、1.64−1.54(2H、m)、1.20(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 620(M+1)
[実施例128]
標題化合物(50.4mg)は、実施例125 工程(iii)と同一の方法により、実施例42の生成物(124mg、0.246mmol)を用いて製造した。収率33%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.98(1H、d、J=8.2)、7.61(1H、d、J=8.2)、7.42(1H、t、J=7.6)、7.27−7.18(2H、m)、6.81−6.74(3H、m)、6.47(2H、brs)、6.24(1H、t、J=5.4)、4.72(2H、s)、4.49(2H、t、J=7.4)、4.38(2H、s)、4.15(2H、q、J=7.1)、3.81(2H、t、J=6.7)、3.29(3H、s)、3.20−3.06(6H、m)、2.21(2H、t、J=6.9)、2.07(6H、s)、1.79−1.70(2H、m)、1.64−1.54(2H、m)、1.20(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 620(M+1)
[実施例128]
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{3−(ピペリジン−1−イル)プロピル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物(38.4mg)は、実施例125 工程(iii)と同一の方法により、実施例の生成物42(141mg、0.278mmol)を用いて製造した。収率21%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.82(1H、dd、J=0.8、8.2)、7.73(1H、dd、J=1.0、8.4)、7.44−7.39(1H、m)、7.26−7.21(1H、m)、7.16−7.12(1H、m)、6.76−6.67(3H、m)、5.93(1H、t、J=4.6)、5.42(2H、brs)、4.51(2H、s)、4.43(2H、t、J=7.5)、4.28(2H、s)、4.19(2H、q、J=7.1)、3.80(2H、t、J=6.5)、3.30(3H、s)、3.30−3.19(2H、m)、3.09(2H、t、J=6.5)、2.25−2.11(6H、m)、1.88−1.77(2H、m)、1.65−1.51(4H、m)、1.27−1.18(9H、m).
MS: ESI 674(M+1)
[実施例129]
標題化合物(38.4mg)は、実施例125 工程(iii)と同一の方法により、実施例の生成物42(141mg、0.278mmol)を用いて製造した。収率21%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.82(1H、dd、J=0.8、8.2)、7.73(1H、dd、J=1.0、8.4)、7.44−7.39(1H、m)、7.26−7.21(1H、m)、7.16−7.12(1H、m)、6.76−6.67(3H、m)、5.93(1H、t、J=4.6)、5.42(2H、brs)、4.51(2H、s)、4.43(2H、t、J=7.5)、4.28(2H、s)、4.19(2H、q、J=7.1)、3.80(2H、t、J=6.5)、3.30(3H、s)、3.30−3.19(2H、m)、3.09(2H、t、J=6.5)、2.25−2.11(6H、m)、1.88−1.77(2H、m)、1.65−1.51(4H、m)、1.27−1.18(9H、m).
MS: ESI 674(M+1)
[実施例129]
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{3−(ジメチルアミノ)プロピル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物(30.5mg)は、実施例125 工程(iii)と同一の方法により、実施例の生成物42(133mg、0.262mmol)を用いて製造した。収率18%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.82(1H、dd、J=0.8、8.2)、7.74(1H、dd、J=1.0、8.4)、7.44−7.40(1H、m)、7.26−7.21(1H、m)、7.15(1H、t、J=8.0)、6.75−6.65(3H、m)、6.50(1H、t、J=4.4)、5.48(2H、brs)、4.51(2H、s)、4.44(2H、t、J=7.6)、4.26(2H、s)、4.18(2H、q、J=7.1)、3.81(2H、t、J=6.5)、3.30(3H、s)、3.32−3.26(2H、m)、3.26−3.20(2H、m)、3.10(2H、t、J=6.5)、2.19(2H、t、5.8)、2.13−1.92(4H、m)、1.88−1.78(2H、m)、1.87(6H、s)、1.69−1.58(2H、m)、1.54−1.47(2H、m)、1.23(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 634(M+1)
[実施例130]
標題化合物(30.5mg)は、実施例125 工程(iii)と同一の方法により、実施例の生成物42(133mg、0.262mmol)を用いて製造した。収率18%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.82(1H、dd、J=0.8、8.2)、7.74(1H、dd、J=1.0、8.4)、7.44−7.40(1H、m)、7.26−7.21(1H、m)、7.15(1H、t、J=8.0)、6.75−6.65(3H、m)、6.50(1H、t、J=4.4)、5.48(2H、brs)、4.51(2H、s)、4.44(2H、t、J=7.6)、4.26(2H、s)、4.18(2H、q、J=7.1)、3.81(2H、t、J=6.5)、3.30(3H、s)、3.32−3.26(2H、m)、3.26−3.20(2H、m)、3.10(2H、t、J=6.5)、2.19(2H、t、5.8)、2.13−1.92(4H、m)、1.88−1.78(2H、m)、1.87(6H、s)、1.69−1.58(2H、m)、1.54−1.47(2H、m)、1.23(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 634(M+1)
[実施例130]
エチル2−{3−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート
エチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(500mg、2.40mmol) 及び2−(ピペリジン−1−イル)エタンアミン(308mg、2.40mmol)のMeOH(20mL)溶液に、AcOH(275μl、4.81mmol)及びNaBH3CN(151mg、2.41mmol)を0℃で加えた。0℃と室温の間の温度で終夜攪拌し、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を注いだ。水層は、CHCl3−MeOH(20:1、50mLx2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル2−(3−((2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル) フェノキシ)アセテートを無色のゴム状物質として得た(555mg、72%)。
標題化合物(178mg)は、実施例22 工程(i)と同一の方法により、実施例42 工程(vi)の生成物を用いて、エチル2−(3−((2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)フェノキシ)アセテートを得た。収率60%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.00(1H、d、J=7.8)、7.61(1H、dd、J=1.1、8.3)、7.41(1H、dt、J=1.1、7.1)、7.24−7.14(2H、m)、7.03(1H、brs)、6.77−6.72(3H、m)、6.48(2H、brs)、4.71(2H、s)、4.54(2H、t、J=7.3)、4.37(2H、s)、4.14(2H、q、J=7.1)、3.82(2H、t、J=6.8)、3.29(3H、s)、3.19(2H、t、J=6.8)、3.15−3.05(4H、m)、2.28−2.12(6H、m)、1.87−1.77(2H、m)、1.63−1.52(2H、m)、1.40−1.25(6H、m)、1.19(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 660(M+1)
[実施例131]
エチル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(500mg、2.40mmol) 及び2−(ピペリジン−1−イル)エタンアミン(308mg、2.40mmol)のMeOH(20mL)溶液に、AcOH(275μl、4.81mmol)及びNaBH3CN(151mg、2.41mmol)を0℃で加えた。0℃と室温の間の温度で終夜攪拌し、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を注いだ。水層は、CHCl3−MeOH(20:1、50mLx2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル2−(3−((2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル) フェノキシ)アセテートを無色のゴム状物質として得た(555mg、72%)。
標題化合物(178mg)は、実施例22 工程(i)と同一の方法により、実施例42 工程(vi)の生成物を用いて、エチル2−(3−((2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)フェノキシ)アセテートを得た。収率60%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.00(1H、d、J=7.8)、7.61(1H、dd、J=1.1、8.3)、7.41(1H、dt、J=1.1、7.1)、7.24−7.14(2H、m)、7.03(1H、brs)、6.77−6.72(3H、m)、6.48(2H、brs)、4.71(2H、s)、4.54(2H、t、J=7.3)、4.37(2H、s)、4.14(2H、q、J=7.1)、3.82(2H、t、J=6.8)、3.29(3H、s)、3.19(2H、t、J=6.8)、3.15−3.05(4H、m)、2.28−2.12(6H、m)、1.87−1.77(2H、m)、1.63−1.52(2H、m)、1.40−1.25(6H、m)、1.19(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 660(M+1)
[実施例131]
エチル2−{4−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物(190mg)は、実施例130と同一の方法により、実施例42 工程(vi)の生成物(174mg、0.555mmol)を用いて製造した。収率52%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.00(1H、d、J=8.2)、7.61(1H、d、J=8.2)、7.41(1H、t、J=7.2)、7.22(1H、t、J=7.2)、7.11−7.06(2H、m)、7.03−6.97(1H、m)、6.83−6.79(2H、m)、6.48(2H、brs)、4.73(2H、s)、4.54(2H、t、J=7.2)、4.32(2H、s)、4.16(2H、q、J=7.1)、3.82(2H、t、J=6.7)、3.29(3H、s)、3.19(2H、t、J=6.7)、3.14−3.02(4H、m)、2.28−2.10(6H、m)、1.87−1.76(2H、m)、1.63−1.52(2H、m)、1.39−1.24(6H、m)、1.21(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 660(M+1)
[実施例132]
標題化合物(190mg)は、実施例130と同一の方法により、実施例42 工程(vi)の生成物(174mg、0.555mmol)を用いて製造した。収率52%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.00(1H、d、J=8.2)、7.61(1H、d、J=8.2)、7.41(1H、t、J=7.2)、7.22(1H、t、J=7.2)、7.11−7.06(2H、m)、7.03−6.97(1H、m)、6.83−6.79(2H、m)、6.48(2H、brs)、4.73(2H、s)、4.54(2H、t、J=7.2)、4.32(2H、s)、4.16(2H、q、J=7.1)、3.82(2H、t、J=6.7)、3.29(3H、s)、3.19(2H、t、J=6.7)、3.14−3.02(4H、m)、2.28−2.10(6H、m)、1.87−1.76(2H、m)、1.63−1.52(2H、m)、1.39−1.24(6H、m)、1.21(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 660(M+1)
[実施例132]
イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−[ジメチルアミノ]エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート
(i) N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例42 工程(vi)の生成物(1.51g、4.80mmol)のCHCl3(150mL)及びTHF(30mL)溶液にo−ニトロベンゼンスルホニル クロライド(1.18g、5.31mmol)を0℃で加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし(100mL)、CHCl3で抽出した(200mLx2)。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を白色の固形物として得た(2.23g、93%)。
(ii) N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
工程(i)の生成物(703mg、1.41mmol)、PPh3(1.11g、4.22mmol)及び2−(ジメチルアミノ)エタノール(262μl、2.20mmol)のTHF(30mL)溶液に、DIAD(2.21mL、4.20mmol)を50℃で加えた。同温で30分間攪拌後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を無色のアモルファスとして得た(589mg、73%)。
(iii) N1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン
工程(ii)の生成物(589mg、1.03mmol)のDMF(15mL)溶液に、2−メルカプト酢酸(485μl、7.00mmol)及び水酸化リチウム(334mg、13.9mmol)を室温で加えた。同温で終夜攪拌した後、反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし(50mL)、CHCl3で抽出した(50mLx3)。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を白色の固形物として得た(286mg、53%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.07(1H、dd、J=1.1、8.3)、7.60(1H、dd、J=1.2、8.3)、7.42(1H、ddd、J=1.1、7.0、8.2)、7.25(1H、ddd、J=1.2、7.0、8.2)、6.47(2H、s)、4.54(2H、t、J=7.4)、3.83(2H、t、J=6.9)、3.30(3H、s)、3.19(2H、t、J=6.7)、2.58−2.51(4H、m)、2.25(2H、t、J=6.4)、2.09(6H、s)、1.88−1.79(2H、m)、1.60−1.51(2H、m).
MS: ESI 385(M+1)
(iv) イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−[ジメチルアミノ]エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート
工程(iii)の生成物(187mg、0.424mmol)のTHF(5mL)溶液にイソプロピル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(292.4mg、1.32mmol)、酢酸(48μl、0.839mmol)及びNaBH(OAc)3(273mg、1.29mmol)を室温で加えた。5日間同温で攪拌し、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし(50mL)、CHCl3で抽出した(50mLx2)。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色のゴム状物質として得た(57.6mg、28%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.03(1H、d、J=7.8)、7.60(1H、d、J=7.8)、7.41(1H、dd、J=7.2、7.6)、7.25(1H、dd、J=7.2、8.0)、7.15(1H、dd、J=7.8、7.9)、6.87−6.79(2H、m)、6.74(1H、dd、J=2.2、7.9)、6.47(2H、s)、4.93(1H、sep、J=6.1)、4.62(2H、s)、4.51(2H、t、J=7.9)、3.82(2H、t、J=6.7)、3.50(2H、s)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.7)、2.48−2.39(4H、m)、2.27−2.21(2H、m)、2.03(6H、s)、1.88−1.77(2H、m)、1.65−1.54(2H、m)、1.15(6H、d、J=6.1).
MS: ESI 591(M+1)
[実施例133]
(i) N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例42 工程(vi)の生成物(1.51g、4.80mmol)のCHCl3(150mL)及びTHF(30mL)溶液にo−ニトロベンゼンスルホニル クロライド(1.18g、5.31mmol)を0℃で加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし(100mL)、CHCl3で抽出した(200mLx2)。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を白色の固形物として得た(2.23g、93%)。
(ii) N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
工程(i)の生成物(703mg、1.41mmol)、PPh3(1.11g、4.22mmol)及び2−(ジメチルアミノ)エタノール(262μl、2.20mmol)のTHF(30mL)溶液に、DIAD(2.21mL、4.20mmol)を50℃で加えた。同温で30分間攪拌後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を無色のアモルファスとして得た(589mg、73%)。
(iii) N1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン
工程(ii)の生成物(589mg、1.03mmol)のDMF(15mL)溶液に、2−メルカプト酢酸(485μl、7.00mmol)及び水酸化リチウム(334mg、13.9mmol)を室温で加えた。同温で終夜攪拌した後、反応混合物は、飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし(50mL)、CHCl3で抽出した(50mLx3)。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を白色の固形物として得た(286mg、53%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.07(1H、dd、J=1.1、8.3)、7.60(1H、dd、J=1.2、8.3)、7.42(1H、ddd、J=1.1、7.0、8.2)、7.25(1H、ddd、J=1.2、7.0、8.2)、6.47(2H、s)、4.54(2H、t、J=7.4)、3.83(2H、t、J=6.9)、3.30(3H、s)、3.19(2H、t、J=6.7)、2.58−2.51(4H、m)、2.25(2H、t、J=6.4)、2.09(6H、s)、1.88−1.79(2H、m)、1.60−1.51(2H、m).
MS: ESI 385(M+1)
(iv) イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−[ジメチルアミノ]エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート
工程(iii)の生成物(187mg、0.424mmol)のTHF(5mL)溶液にイソプロピル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(292.4mg、1.32mmol)、酢酸(48μl、0.839mmol)及びNaBH(OAc)3(273mg、1.29mmol)を室温で加えた。5日間同温で攪拌し、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし(50mL)、CHCl3で抽出した(50mLx2)。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色のゴム状物質として得た(57.6mg、28%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.03(1H、d、J=7.8)、7.60(1H、d、J=7.8)、7.41(1H、dd、J=7.2、7.6)、7.25(1H、dd、J=7.2、8.0)、7.15(1H、dd、J=7.8、7.9)、6.87−6.79(2H、m)、6.74(1H、dd、J=2.2、7.9)、6.47(2H、s)、4.93(1H、sep、J=6.1)、4.62(2H、s)、4.51(2H、t、J=7.9)、3.82(2H、t、J=6.7)、3.50(2H、s)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.7)、2.48−2.39(4H、m)、2.27−2.21(2H、m)、2.03(6H、s)、1.88−1.77(2H、m)、1.65−1.54(2H、m)、1.15(6H、d、J=6.1).
MS: ESI 591(M+1)
[実施例133]
イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート
(i) N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−N−(3−モルホリノプロピル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
副題化合物(421mg)は、実施例131工程(ii)と同一方法により、実施例131 工程(i)の生成物(1.17g)を用いて、を用いて製造した。収率:〜100%
(ii) 2−(2−メトキシエチル)−1−[4−(3−モルホリノプロピルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
副題化合物(421mg)は、実施例131工程(iii)と同一方法により、工程(i)の生成物(1.17g)を用いて製造した。収率:68%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.07(1H、d、J=8.0)、7.60(1H、d、J=7.9)、7.45−7.39(1H、m)、7.28−7.22(1H、m)、6.48(2H、brs)、4.54(2H、t、J=7.3)、3.83(2H、t、J=6.8)、3.55−3.48(4H、m)、3.30(3H、s)、3.19(2H、t、J=6.8)、2.32−2.20(6H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.60−1.58(4H、m).
MS: ESI 441(M+1).
(iii) イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物(99.0mg)は、実施例131工程(iv)と同様の方法により、工程(ii)からの生成物(187mg)を用いて製造した。収率:36%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.03(1H、d、J=8.0)、7.60(1H、d、J=8.0)、7.41(1H、dd、J=7.4、8.0)、7.23(1H、dd、J=7.3、7.4)、7.15(1H、dd、7.8、8.0)、6.85−6.79(2H、m)、6.75−6.71(1H、m)、6.47(2H、brs)、4.98−4.88(1H、m)、4.62(2H、s)、4.51(2H、t、J=7.3)、3.82(2H、t、J=6.7)、3.50−3.42(6H、m)、3.35−3.22(2H、m)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.7)、2.44−2.37(2H、m)、2.37−2.30(2H、m)、2.23−2.10(6H、m)、1.87−1.76(2H、m)、1.63−1.55(2H、m)、1.55−1.44(2H、m)、1.15(6H、d、J=6.2).
MS: ESI 647(M+1).
[実施例134]
(i) N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−N−(3−モルホリノプロピル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
副題化合物(421mg)は、実施例131工程(ii)と同一方法により、実施例131 工程(i)の生成物(1.17g)を用いて、を用いて製造した。収率:〜100%
(ii) 2−(2−メトキシエチル)−1−[4−(3−モルホリノプロピルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
副題化合物(421mg)は、実施例131工程(iii)と同一方法により、工程(i)の生成物(1.17g)を用いて製造した。収率:68%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.07(1H、d、J=8.0)、7.60(1H、d、J=7.9)、7.45−7.39(1H、m)、7.28−7.22(1H、m)、6.48(2H、brs)、4.54(2H、t、J=7.3)、3.83(2H、t、J=6.8)、3.55−3.48(4H、m)、3.30(3H、s)、3.19(2H、t、J=6.8)、2.32−2.20(6H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.60−1.58(4H、m).
MS: ESI 441(M+1).
(iii) イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物(99.0mg)は、実施例131工程(iv)と同様の方法により、工程(ii)からの生成物(187mg)を用いて製造した。収率:36%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.03(1H、d、J=8.0)、7.60(1H、d、J=8.0)、7.41(1H、dd、J=7.4、8.0)、7.23(1H、dd、J=7.3、7.4)、7.15(1H、dd、7.8、8.0)、6.85−6.79(2H、m)、6.75−6.71(1H、m)、6.47(2H、brs)、4.98−4.88(1H、m)、4.62(2H、s)、4.51(2H、t、J=7.3)、3.82(2H、t、J=6.7)、3.50−3.42(6H、m)、3.35−3.22(2H、m)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.7)、2.44−2.37(2H、m)、2.37−2.30(2H、m)、2.23−2.10(6H、m)、1.87−1.76(2H、m)、1.63−1.55(2H、m)、1.55−1.44(2H、m)、1.15(6H、d、J=6.2).
MS: ESI 647(M+1).
[実施例134]
エチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物(132mg)は、実施例132 工程(iv)と同様の方法により、実施例132 工程(iii)(149mg)及び実施例53 工程(i)の生成物を用いて製造した。収率:56%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02(1H、d、J=7.9)、7.60(1H、dd、J=1.0、8.3)、7.41(1H、dd、7.1、7.2)、7.23(1H、ddd、J=1.0、7.1、8.0)、7.13(1H、dd、J=7.8、7.9)、6.84(1H、d、J=7.6)、6.72(1H、m)、6.62(1H、dd、J=2.0、8.0)、6.47(2H、s)、4.51(2H、t、J=7.4)、4.08(2H、q、J=7.1)、3.82(2H、t、J=6.8)、3.48(2H、s)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、6.8)、2.47−2.38(4H、m)、2.26−2.21(2H、m)、2.03(6H、s)、1.86−1.76(2H、m)、1.65−1.56(2H、m)、1.43(6H、s)、1.10(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 605(M+1).
[実施例135]
標題化合物(132mg)は、実施例132 工程(iv)と同様の方法により、実施例132 工程(iii)(149mg)及び実施例53 工程(i)の生成物を用いて製造した。収率:56%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02(1H、d、J=7.9)、7.60(1H、dd、J=1.0、8.3)、7.41(1H、dd、7.1、7.2)、7.23(1H、ddd、J=1.0、7.1、8.0)、7.13(1H、dd、J=7.8、7.9)、6.84(1H、d、J=7.6)、6.72(1H、m)、6.62(1H、dd、J=2.0、8.0)、6.47(2H、s)、4.51(2H、t、J=7.4)、4.08(2H、q、J=7.1)、3.82(2H、t、J=6.8)、3.48(2H、s)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、6.8)、2.47−2.38(4H、m)、2.26−2.21(2H、m)、2.03(6H、s)、1.86−1.76(2H、m)、1.65−1.56(2H、m)、1.43(6H、s)、1.10(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 605(M+1).
[実施例135]
メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
(i) 2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
実施例134の生成物(118mg、0.195mmol)のTHF(3mL)溶液に1N NaOH(1mL)を0℃で混合した。60℃で8時間攪拌した後、反応混合物を1N HCl(1mL)で中和し、食塩水(10mL)で希釈し、CHCl3−EtOH(3:1、15mLx3)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、副題化合物を白色の固形物として得た(116mg、〜100%)。
(ii) メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
工程(i)の生成物(115mg、0.200mmol)のMeOH(5mL)溶液に濃硫酸(5滴)を0℃で滴下した。60℃で8時間攪拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし(20mL)、CHCl3で抽出した(30mLx2)。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色のゴム状物質として得た(34.9mg、30%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.03(1H、d、J=7.7)、7.61(1H、dd、J=1.1、8.3)、7.44−7.39(1H、m)、7.25−7.21(1H、m)、7.13(1H、t、J=7.8)、6.85(1H、d、J=7.6)、6.71(1H、m)、6.60(1H、dd、2.0、8.1)、6.48(2H、brs)、4.51(2H、t、J=7.5)、3.82(2H、t、J=6.8)、3.63(3H、s)、3.48(2H、s)、3.48(2H、s)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.7)、2.47−2.38(4H、m)、2.27−2.21(2H、m)、2.03(6H、s)、1.86−1.76(2H、m)、1.64−1.54(2H、m)、1.43(6H、s).
MS: ESI 591(M+1).
[実施例136]
(i) 2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
実施例134の生成物(118mg、0.195mmol)のTHF(3mL)溶液に1N NaOH(1mL)を0℃で混合した。60℃で8時間攪拌した後、反応混合物を1N HCl(1mL)で中和し、食塩水(10mL)で希釈し、CHCl3−EtOH(3:1、15mLx3)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、副題化合物を白色の固形物として得た(116mg、〜100%)。
(ii) メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
工程(i)の生成物(115mg、0.200mmol)のMeOH(5mL)溶液に濃硫酸(5滴)を0℃で滴下した。60℃で8時間攪拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし(20mL)、CHCl3で抽出した(30mLx2)。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色のゴム状物質として得た(34.9mg、30%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.03(1H、d、J=7.7)、7.61(1H、dd、J=1.1、8.3)、7.44−7.39(1H、m)、7.25−7.21(1H、m)、7.13(1H、t、J=7.8)、6.85(1H、d、J=7.6)、6.71(1H、m)、6.60(1H、dd、2.0、8.1)、6.48(2H、brs)、4.51(2H、t、J=7.5)、3.82(2H、t、J=6.8)、3.63(3H、s)、3.48(2H、s)、3.48(2H、s)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.7)、2.47−2.38(4H、m)、2.27−2.21(2H、m)、2.03(6H、s)、1.86−1.76(2H、m)、1.64−1.54(2H、m)、1.43(6H、s).
MS: ESI 591(M+1).
[実施例136]
エチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物(175mg)は、実施例131工程(iv)と同様の方法により、実施例133工程(ii)の生成物を用いて製造した。収率:52%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02(1H、d、J=7.9)、7.61(1H、dd、J=0.1、8.3)、7.43−7.39(1H、m)、7.27−7.21(1H、m)、7.12(1H、dd、J=7.8、7.9)、6.82(1H、d、J=7.5)、6.73−6.69(1H、m)、6.61(1H、dd、2.1、7.9)、6.50(2H、brs)、4.51(2H、t、J=7.5)、4.08(2H、q、J=7.1)、3.82(2H、t、J=6.8)、3.49−3.41(6H、m)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.8)、2.39(2H、t、J=6.5)、2.34(2H、t、J=6.8)、2.23−2.11(6H、m)、1.86−1.75(2H、m)、1.64−1.53(2H、m)、1.53−1.45(2H、m)、1.44(6H、s)、1.10(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 661(M+1).
[実施例137]
標題化合物(175mg)は、実施例131工程(iv)と同様の方法により、実施例133工程(ii)の生成物を用いて製造した。収率:52%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02(1H、d、J=7.9)、7.61(1H、dd、J=0.1、8.3)、7.43−7.39(1H、m)、7.27−7.21(1H、m)、7.12(1H、dd、J=7.8、7.9)、6.82(1H、d、J=7.5)、6.73−6.69(1H、m)、6.61(1H、dd、2.1、7.9)、6.50(2H、brs)、4.51(2H、t、J=7.5)、4.08(2H、q、J=7.1)、3.82(2H、t、J=6.8)、3.49−3.41(6H、m)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.8)、2.39(2H、t、J=6.5)、2.34(2H、t、J=6.8)、2.23−2.11(6H、m)、1.86−1.75(2H、m)、1.64−1.53(2H、m)、1.53−1.45(2H、m)、1.44(6H、s)、1.10(3H、t、J=7.1).
MS: ESI 661(M+1).
[実施例137]
メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
(i) 2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
副題化合物(149mg)は、実施例26 工程(i)と同一方法により、実施例136の生成物(159mg)を用いて製造した。収率:98%。
(ii) メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物(102mg)は、実施例26 工程(ii)と同様の方法により、工程(i)からの生成物(138mg)を用いて製造した。収率:72%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02(1H、d、J=8.0)、7.60(1H、dd、J=1.0 8.3)、7.43−7.39(1H、m)、7.25−7.21(1H、m)、7.12(1H、dd、J=7.8、7.9)、6.83(1H、d、J=7.8)、6.70(1H、m)、6.60(1H、dd、2.0、7.8)、6.48(2H、brs)、4.51(2H、t、J=7.2)、3.82(2H、t、J=6.8)、3.62(3H、s)、3.50−3.42(6H、m)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.7)、2.42−2.30(4H、m)、2.23−2.12(6H、m)、1.87−1.66(2H、m)、1.65−1.55(2H、m)、1.55−1.45(2H、m)、1.44(6H、s). MS: ESI 647(M+1).
[実施例138]
(i) 2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
副題化合物(149mg)は、実施例26 工程(i)と同一方法により、実施例136の生成物(159mg)を用いて製造した。収率:98%。
(ii) メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物(102mg)は、実施例26 工程(ii)と同様の方法により、工程(i)からの生成物(138mg)を用いて製造した。収率:72%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.02(1H、d、J=8.0)、7.60(1H、dd、J=1.0 8.3)、7.43−7.39(1H、m)、7.25−7.21(1H、m)、7.12(1H、dd、J=7.8、7.9)、6.83(1H、d、J=7.8)、6.70(1H、m)、6.60(1H、dd、2.0、7.8)、6.48(2H、brs)、4.51(2H、t、J=7.2)、3.82(2H、t、J=6.8)、3.62(3H、s)、3.50−3.42(6H、m)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.7)、2.42−2.30(4H、m)、2.23−2.12(6H、m)、1.87−1.66(2H、m)、1.65−1.55(2H、m)、1.55−1.45(2H、m)、1.44(6H、s). MS: ESI 647(M+1).
[実施例138]
イソプロピル2−[5−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
実施例1の工程(viii)の方法を用いて製造し、実施例42 工程(vi)及び実施例116 工程(iii)(0.50g、2.10mmol)の生成物(0.66g、2.10mmol)を用いて製造し、標題化合物0.76g(1.41mmol、67%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.97(1H、d、J=8.1Hz)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.53−7.49(1H、m)、7.33−7.28(1H、m)、7.06−6.98(1H、m)、6.93−6.85(2H、m)、5.45(2H、brs)、5.13−5.05(1H、m)、4.63(2H、s)、4.53(2H、t、J=7.8Hz)、3.90(2H、d、J=6.6Hz)、3.70(2H、s)、3.38(3H、s)、3.17(2H、t、J=8.3Hz)、2.67(2H、t、J=7.0Hz)、2.04−1.95(2H、m)、1.71−1.63(2H、m)、1.24(6H、d、J=6.3Hz).
質量分析:ESI 538(M+1)
[実施例139]
実施例1の工程(viii)の方法を用いて製造し、実施例42 工程(vi)及び実施例116 工程(iii)(0.50g、2.10mmol)の生成物(0.66g、2.10mmol)を用いて製造し、標題化合物0.76g(1.41mmol、67%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.97(1H、d、J=8.1Hz)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.53−7.49(1H、m)、7.33−7.28(1H、m)、7.06−6.98(1H、m)、6.93−6.85(2H、m)、5.45(2H、brs)、5.13−5.05(1H、m)、4.63(2H、s)、4.53(2H、t、J=7.8Hz)、3.90(2H、d、J=6.6Hz)、3.70(2H、s)、3.38(3H、s)、3.17(2H、t、J=8.3Hz)、2.67(2H、t、J=7.0Hz)、2.04−1.95(2H、m)、1.71−1.63(2H、m)、1.24(6H、d、J=6.3Hz).
質量分析:ESI 538(M+1)
[実施例139]
イソプロピル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例125 工程(iii)の方法を用いて、実施例138からの生成物(0.39g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.19g)。収率39%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=7.8Hz)、7.82(1H、d、J=8.4Hz)、7.53−7.49(1H、m)、7.36−7.30(1H、m)、7.06−6.99(1H、m)、6.83−6.77(2H、m)、5.52(2H、brs)、5.09(1H、hept、J=6.3Hz)、4.62(2H、s)、4.54(2H、t、J=7.6Hz)、4.36(2H、s)、3.89(2H、t、J=6.4Hz)、3.38−3.30(7H、m)、3.17(2H、t、J=6.4Hz)、2.55−2.42(5H、m)、2.00−1.60(11H、m)、1.60−1.30(7H、m)、1.25(6H、d、J=6.3Hz).
質量分析:ESI 692(M+1)
[実施例140]
標題化合物は、実施例125 工程(iii)の方法を用いて、実施例138からの生成物(0.39g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.19g)。収率39%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=7.8Hz)、7.82(1H、d、J=8.4Hz)、7.53−7.49(1H、m)、7.36−7.30(1H、m)、7.06−6.99(1H、m)、6.83−6.77(2H、m)、5.52(2H、brs)、5.09(1H、hept、J=6.3Hz)、4.62(2H、s)、4.54(2H、t、J=7.6Hz)、4.36(2H、s)、3.89(2H、t、J=6.4Hz)、3.38−3.30(7H、m)、3.17(2H、t、J=6.4Hz)、2.55−2.42(5H、m)、2.00−1.60(11H、m)、1.60−1.30(7H、m)、1.25(6H、d、J=6.3Hz).
質量分析:ESI 692(M+1)
[実施例140]
エチル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
(i) 2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例139からの生成物(0.13g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.10g)。収率86%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.92(1H、d、J=8.0Hz)、7.59(1H、d、J=7.6Hz)、7.42(1H、dd、J=7.4Hz、7.3Hz)、7.27−7.22(1H、m)、7.13−7.06(1H、m)、7.07(2H、brs)、6.85−6.82(1H、m)、6.74−6.70(1H、m)、6.54−6.48(1H、brt)、4.47(2H、t、J=7.1Hz)、4.37(2H、s)、4.35(2H、s)、3.80(2H、t、J=6.7Hz)、3.30−3.25(4H、m)、3.21(2H、t、J=7.0Hz)、3.14(2H、t、J=6.7Hz)、3.02−2.80(7H、m)、1.75−1.63(8H、m)、1.51−1.40(2H、m).
質量分析:ESI 650(M+1)
(ii) エチル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.042g)及びエタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.036g)。収率85%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=8.2Hz)、7.82(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.53−7.48(1H、m)、7.35−7.31(1H、m)、7.05−6.99(1H、m)、6.83−6.78(2H、m)、5.70−5.42(3H、m)、4.65(2H、s)、4.53(2H、t、J=7.6Hz)、4.35(2H、s)、4.24(2H、q、J=7.1Hz)、3.88(2H、t、J=6.5Hz)、3.38−3.30(7H、m)、3.17(2H、t、J=6.5Hz)、2.50−2.30(6H、m)、2.00−1.88(2H、m)、1.75−1.60(2H、m)、1.70−1.35(6H、m)、1.28(3H、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 678(M+1)
[実施例141]
(i) 2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例139からの生成物(0.13g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.10g)。収率86%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.92(1H、d、J=8.0Hz)、7.59(1H、d、J=7.6Hz)、7.42(1H、dd、J=7.4Hz、7.3Hz)、7.27−7.22(1H、m)、7.13−7.06(1H、m)、7.07(2H、brs)、6.85−6.82(1H、m)、6.74−6.70(1H、m)、6.54−6.48(1H、brt)、4.47(2H、t、J=7.1Hz)、4.37(2H、s)、4.35(2H、s)、3.80(2H、t、J=6.7Hz)、3.30−3.25(4H、m)、3.21(2H、t、J=7.0Hz)、3.14(2H、t、J=6.7Hz)、3.02−2.80(7H、m)、1.75−1.63(8H、m)、1.51−1.40(2H、m).
質量分析:ESI 650(M+1)
(ii) エチル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.042g)及びエタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.036g)。収率85%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、d、J=8.2Hz)、7.82(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.53−7.48(1H、m)、7.35−7.31(1H、m)、7.05−6.99(1H、m)、6.83−6.78(2H、m)、5.70−5.42(3H、m)、4.65(2H、s)、4.53(2H、t、J=7.6Hz)、4.35(2H、s)、4.24(2H、q、J=7.1Hz)、3.88(2H、t、J=6.5Hz)、3.38−3.30(7H、m)、3.17(2H、t、J=6.5Hz)、2.50−2.30(6H、m)、2.00−1.88(2H、m)、1.75−1.60(2H、m)、1.70−1.35(6H、m)、1.28(3H、t、J=7.1Hz).
質量分析:ESI 678(M+1)
[実施例141]
メチル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例140 工程(i)からの生成物(0.040g)及びメタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.037g)。収率90%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、dd、J=8.2Hz、0.9Hz)、7.82(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.51−7.47(1H、m)、7.34−7.30(1H、m)、7.03−6.99(1H、m)、6.83−6.78(2H、m)、5.44(2H、brs)、4.67(2H、s)、4.53(2H、t、J=7.6Hz)、4.34(2H、s)、3.88(2H、t、J=6.5Hz)、3.78(3H、s)、3.38−3.31(5H、m)、3.30−3.27(2H、m)、3.17(2H、t、J=6.5Hz)、2.48−2.30(6H、m)、1.98−1.87(2H、m)、1.76−1.67(2H、m)、1.72−1.25(6H、m).
質量分析:ESI 664(M+1)
[実施例142]
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例140 工程(i)からの生成物(0.040g)及びメタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.037g)。収率90%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(1H、dd、J=8.2Hz、0.9Hz)、7.82(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.51−7.47(1H、m)、7.34−7.30(1H、m)、7.03−6.99(1H、m)、6.83−6.78(2H、m)、5.44(2H、brs)、4.67(2H、s)、4.53(2H、t、J=7.6Hz)、4.34(2H、s)、3.88(2H、t、J=6.5Hz)、3.78(3H、s)、3.38−3.31(5H、m)、3.30−3.27(2H、m)、3.17(2H、t、J=6.5Hz)、2.48−2.30(6H、m)、1.98−1.87(2H、m)、1.76−1.67(2H、m)、1.72−1.25(6H、m).
質量分析:ESI 664(M+1)
[実施例142]
イソプロピル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
(i) イソプロピル2−(2−フルオロ−5−{[2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
実施例22工程(i)の方法により、2−(ピペリジン−1−イル)エタンアミン(0.31mL、2.19mmol)及び実施例116 工程(iii)からの生成物(0.46g、1.91mmol)を用いて製造し、0.57g(1.61mmol、84%)を黄色の油状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.06−7.00(1H、m)、6.95−6.86(2H、m)、7.30−7.24(1H、m)、5.14(1H、hept、J=6.3Hz)、4.67(2H、s)、3.73(2H、s)、2.67(2H、t、J=6.2Hz)、2.45(2H、t、J=6.2Hz)、2.40−2.31(4H、m)、1.60−1.54(4H、m)、1.50−1.38(2H、m)、1.28(6H、d、J=6.3Hz).
(ii) イソプロピル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例22 工程(ii)の方法を用いて、工程(i)からの生成物(0.57g)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.69g)。収率78%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、brs)、7.95(1H、d、J=7.5Hz)、7.83(1H、d、J=8.2Hz)、7.49(1H、dd、J=7.2Hz、7.1Hz)、7.31−7.25(1H、m)、7.03−6.96(1H、m)、6.89−6.85(1H、m)、6.85−6.77(1H、m)、5.47(2H、brs)、5.11(1H、hept、J=6.3Hz)、4.63(2H、s)、4.56(2H、t、J=7.7Hz)、4.39(2H、s)、3.89(2H、t、J=6.5Hz)、3.38(3H、s)、3.29−3.22(2H、m)、3.21(2H、t、J=6.5Hz)、3.05−3.00(2H、m)、2.30−2.20(6H、m)、2.05−1.94(2H、m)、1.75−1.65(2H、m)、1.40−1.30(6H、m)、1.26(6H、d、J=6.3Hz).
質量分析:ESI 692(M+1)
[実施例143]
(i) イソプロピル2−(2−フルオロ−5−{[2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
実施例22工程(i)の方法により、2−(ピペリジン−1−イル)エタンアミン(0.31mL、2.19mmol)及び実施例116 工程(iii)からの生成物(0.46g、1.91mmol)を用いて製造し、0.57g(1.61mmol、84%)を黄色の油状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.06−7.00(1H、m)、6.95−6.86(2H、m)、7.30−7.24(1H、m)、5.14(1H、hept、J=6.3Hz)、4.67(2H、s)、3.73(2H、s)、2.67(2H、t、J=6.2Hz)、2.45(2H、t、J=6.2Hz)、2.40−2.31(4H、m)、1.60−1.54(4H、m)、1.50−1.38(2H、m)、1.28(6H、d、J=6.3Hz).
(ii) イソプロピル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例22 工程(ii)の方法を用いて、工程(i)からの生成物(0.57g)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.69g)。収率78%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、brs)、7.95(1H、d、J=7.5Hz)、7.83(1H、d、J=8.2Hz)、7.49(1H、dd、J=7.2Hz、7.1Hz)、7.31−7.25(1H、m)、7.03−6.96(1H、m)、6.89−6.85(1H、m)、6.85−6.77(1H、m)、5.47(2H、brs)、5.11(1H、hept、J=6.3Hz)、4.63(2H、s)、4.56(2H、t、J=7.7Hz)、4.39(2H、s)、3.89(2H、t、J=6.5Hz)、3.38(3H、s)、3.29−3.22(2H、m)、3.21(2H、t、J=6.5Hz)、3.05−3.00(2H、m)、2.30−2.20(6H、m)、2.05−1.94(2H、m)、1.75−1.65(2H、m)、1.40−1.30(6H、m)、1.26(6H、d、J=6.3Hz).
質量分析:ESI 692(M+1)
[実施例143]
エチル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
(i) 2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例142からの生成物(0.52g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.42g)。収率87%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.94(1H、d、J=8.2Hz)、7.60(1H、d、J=7.7Hz)、7.50(2H、brs)、7.41(1H、dd、J=7.5Hz、7.5Hz)、7.22(1H、dd、J=7.3Hz、7.3Hz)、7.09−7.02(1H、m)、7.00(1H、brt)、6.87(1H、d、J=8.3Hz)、6.87−6.64(1H、m)、4.50(2H、t、J=7.3Hz)、4.48(2H、s)、4.28(2H、s)、3.81(2H、t、J=6.7Hz)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.7Hz)、3.12−3.04(4H、m)、2.35−2.25(6H、m)、1.79−1.70(2H、m)、1.62−1.51(2H、m)、1.43−1.35(4H、m)、1.33−1.26(2H、m).
質量分析:ESI 650(M+1)
(ii) エチル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.19g)及びエタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.19g)。収率97%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、brs)、7.95(1H、d、J=7.5Hz)、7.83(1H、d、J=8.2Hz)、7.49(1H、dd、J=7.1Hz、7.1Hz)、7.32−7.25(1H、m)、7.04−6.96(1H、m)、6.90−6.85(1H、m)、6.85−6.77(1H、m)、5.56(2H、brs)、4.66(2H、s)、4.56(2H、t、J=7.7Hz)、4.39(2H、s)、4.25(2H、q、J=7.2Hz)、3.89(2H、t、J=6.5Hz)、3.38(3H、s)、3.29−3.22(2H、m)、3.22(2H、t、J=6.9Hz)、3.08−3.00(2H、m)、2.30−2.20(6H、m)、2.05−1.94(2H、m)、1.75−1.65(2H、m)、1.40−1.30(6H、m)、1.29(3H、t、J=7.2Hz).
質量分析:ESI 678(M+1)
[実施例144]
(i) 2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例142からの生成物(0.52g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.42g)。収率87%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.94(1H、d、J=8.2Hz)、7.60(1H、d、J=7.7Hz)、7.50(2H、brs)、7.41(1H、dd、J=7.5Hz、7.5Hz)、7.22(1H、dd、J=7.3Hz、7.3Hz)、7.09−7.02(1H、m)、7.00(1H、brt)、6.87(1H、d、J=8.3Hz)、6.87−6.64(1H、m)、4.50(2H、t、J=7.3Hz)、4.48(2H、s)、4.28(2H、s)、3.81(2H、t、J=6.7Hz)、3.28(3H、s)、3.17(2H、t、J=6.7Hz)、3.12−3.04(4H、m)、2.35−2.25(6H、m)、1.79−1.70(2H、m)、1.62−1.51(2H、m)、1.43−1.35(4H、m)、1.33−1.26(2H、m).
質量分析:ESI 650(M+1)
(ii) エチル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.19g)及びエタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.19g)。収率97%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、brs)、7.95(1H、d、J=7.5Hz)、7.83(1H、d、J=8.2Hz)、7.49(1H、dd、J=7.1Hz、7.1Hz)、7.32−7.25(1H、m)、7.04−6.96(1H、m)、6.90−6.85(1H、m)、6.85−6.77(1H、m)、5.56(2H、brs)、4.66(2H、s)、4.56(2H、t、J=7.7Hz)、4.39(2H、s)、4.25(2H、q、J=7.2Hz)、3.89(2H、t、J=6.5Hz)、3.38(3H、s)、3.29−3.22(2H、m)、3.22(2H、t、J=6.9Hz)、3.08−3.00(2H、m)、2.30−2.20(6H、m)、2.05−1.94(2H、m)、1.75−1.65(2H、m)、1.40−1.30(6H、m)、1.29(3H、t、J=7.2Hz).
質量分析:ESI 678(M+1)
[実施例144]
メチル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例143工程(i)からの生成物(0.16g)及びメタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.17g)。収率100%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、brs)、7.96(1H、d、J=7.7Hz)、7.82(1H、d、J=7.6Hz)、7.50(1H、dd、J=7.2Hz、7.2Hz)、7.32−7.25(1H、m)、7.04−6.96(1H、m)、6.90−6.85(1H、m)、6.85−6.80(1H、m)、5.57(2H、brs)、4.66(2H、s)、4.57(2H、t、J=7.8Hz)、4.39(2H、s)、3.89(2H、t、J=6.5Hz)、3.79(3H、s)、3.38(3H、s)、3.29−3.22(2H、m)、3.21(2H、t、J=6.5Hz)、3.08−3.00(2H、m)、2.30−2.20(6H、m)、2.05−1.94(2H、m)、1.75−1.65(2H、m)、1.40−1.30(6H、m).
質量分析:ESI 664(M+1)
[実施例145]
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、実施例143工程(i)からの生成物(0.16g)及びメタノールを用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質を得た(0.17g)。収率100%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、brs)、7.96(1H、d、J=7.7Hz)、7.82(1H、d、J=7.6Hz)、7.50(1H、dd、J=7.2Hz、7.2Hz)、7.32−7.25(1H、m)、7.04−6.96(1H、m)、6.90−6.85(1H、m)、6.85−6.80(1H、m)、5.57(2H、brs)、4.66(2H、s)、4.57(2H、t、J=7.8Hz)、4.39(2H、s)、3.89(2H、t、J=6.5Hz)、3.79(3H、s)、3.38(3H、s)、3.29−3.22(2H、m)、3.21(2H、t、J=6.5Hz)、3.08−3.00(2H、m)、2.30−2.20(6H、m)、2.05−1.94(2H、m)、1.75−1.65(2H、m)、1.40−1.30(6H、m).
質量分析:ESI 664(M+1)
[実施例145]
イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート
(i) イソプロピル2−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート
3−ヒドロキシ−2−メチルベンジルアルコール(0.77g、5.59mmol)のDMF(25mL)溶液に、K2CO3(1.2g、3.39mmol)及びイソプロピルブロモアセテート(0.80mL、6.15mmol)を加えた。終夜、室温で攪拌した後、反応混合物をで希釈し、EtOAc及びH2Oを混合物に加えた。生じた混合物をEtOAc(x3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(1.3g、95%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.14(1H、t、J=7.9Hz)、7.03(1H、d、J=7.9Hz)、6.69(1H、d、J=7.9Hz)、5.13(1H、quint、J=6.3Hz)、4.70(2H、s)、4.60(2H、s)、2.29(3H、s)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)
ESI−MS [M−H2O+H]+ : 221.12
(ii) N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例21 工程(i)の方法と同一の方法により、実施例15 工程(iv)から得られた物質(1.07g、3.57mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た。1.32g、2.74mmol、77%。
1H NMR δ(CDCl3)1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=7.5Hz)、7.93(1H、d、J=7.5Hz)、7.85−7.79(2H、m)、7.70−7.64(2H、m)、7.55−7.49(1H、m)、7.38−7.30(1H、m)、5.62(2H、brs)、4.67(2H、t、J=7.3Hz)、3.95(2H、t、J=5.9Hz)、3.38(3H、s)、3.21(2H、t、J=5.9Hz)、2.28−2.18(2H、m)、1.72−1.65(2H、m).
(iii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−ニトロフェニルスルホンアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例21 工程(ii)の方法により、工程(i)からの生成物(0.44g、1.86mmol)及び工程(ii)からの生成物(0.60g、1.24mmol)を用いて製造し、薄い黄色のアモルファスとして得た(0.69g、79%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.85−7.81(2H、m)、7.73−7.71(1H、m)、7.61−7.56(4H、m)、7.32−7.29(1H、m)、6.87(1H、t、J=8.0Hz)、6.71(1H、d、J=7.5Hz)、6.51(1H、d、J=8.0Hz)、5.62(2H、brs)、5.08(1H、quint、J=6.3Hz)、4.50(2H、s)、4.49(2H、s)、4.36(2H、t、J=7.4Hz)、3.84(2H、t、J=6.3Hz)、3.39−3.34(5H、m)、3.04(2H、t、J=6.3Hz)、2.17(3H、s)、1.96(2H、q、J=7.4Hz)、1.28−1.25(6H、m)
ESI−MS [M+H]+: 705
(iv) イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例22工程(iii)の方法により、工程(iv)の生成物(0.69g、0.972mmol)を用いて製造し、黄色のガム状物質として得た(0.40g、80%)。
ESI−MS [M+H]+: 520
[実施例146]
(i) イソプロピル2−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート
3−ヒドロキシ−2−メチルベンジルアルコール(0.77g、5.59mmol)のDMF(25mL)溶液に、K2CO3(1.2g、3.39mmol)及びイソプロピルブロモアセテート(0.80mL、6.15mmol)を加えた。終夜、室温で攪拌した後、反応混合物をで希釈し、EtOAc及びH2Oを混合物に加えた。生じた混合物をEtOAc(x3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(1.3g、95%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.14(1H、t、J=7.9Hz)、7.03(1H、d、J=7.9Hz)、6.69(1H、d、J=7.9Hz)、5.13(1H、quint、J=6.3Hz)、4.70(2H、s)、4.60(2H、s)、2.29(3H、s)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)
ESI−MS [M−H2O+H]+ : 221.12
(ii) N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例21 工程(i)の方法と同一の方法により、実施例15 工程(iv)から得られた物質(1.07g、3.57mmol)を用いて製造し、薄い黄色の固体として得た。1.32g、2.74mmol、77%。
1H NMR δ(CDCl3)1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=7.5Hz)、7.93(1H、d、J=7.5Hz)、7.85−7.79(2H、m)、7.70−7.64(2H、m)、7.55−7.49(1H、m)、7.38−7.30(1H、m)、5.62(2H、brs)、4.67(2H、t、J=7.3Hz)、3.95(2H、t、J=5.9Hz)、3.38(3H、s)、3.21(2H、t、J=5.9Hz)、2.28−2.18(2H、m)、1.72−1.65(2H、m).
(iii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−ニトロフェニルスルホンアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例21 工程(ii)の方法により、工程(i)からの生成物(0.44g、1.86mmol)及び工程(ii)からの生成物(0.60g、1.24mmol)を用いて製造し、薄い黄色のアモルファスとして得た(0.69g、79%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.85−7.81(2H、m)、7.73−7.71(1H、m)、7.61−7.56(4H、m)、7.32−7.29(1H、m)、6.87(1H、t、J=8.0Hz)、6.71(1H、d、J=7.5Hz)、6.51(1H、d、J=8.0Hz)、5.62(2H、brs)、5.08(1H、quint、J=6.3Hz)、4.50(2H、s)、4.49(2H、s)、4.36(2H、t、J=7.4Hz)、3.84(2H、t、J=6.3Hz)、3.39−3.34(5H、m)、3.04(2H、t、J=6.3Hz)、2.17(3H、s)、1.96(2H、q、J=7.4Hz)、1.28−1.25(6H、m)
ESI−MS [M+H]+: 705
(iv) イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例22工程(iii)の方法により、工程(iv)の生成物(0.69g、0.972mmol)を用いて製造し、黄色のガム状物質として得た(0.40g、80%)。
ESI−MS [M+H]+: 520
[実施例146]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例145の生成物(0.40g、0.770mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.23g、48%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(1H、d、J=7.9Hz)、7.87(1H、d、J=8.2Hz)、7.57−7.53(1H、m)、7.40−7.37(1H、m)、7.10(1H、t、J=8.1Hz)、6.66−6.61(2H、m)、5.13(1H、quint、J=6.3Hz)、5.17−5.10(5.7H、m)、4.48−4.44(0.3H、m)、4.08(0.5H、s)、4.05(1.5H、s)、3.89−3.84(2H、m)、3.62(2H、t、J=6.7Hz)、3.40(3H、s)、3.17(1.7H、t、J=6.3Hz)、3.08(0.3H、t、J=6.3Hz)、 2.20−2.14(5H、m)、1.29−1.28(6H、m)
ESI−MS [M+H]+: 596
[実施例147]
標題化合物は、実施例2の方法により、実施例145の生成物(0.40g、0.770mmol)を用いて製造し、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.23g、48%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(1H、d、J=7.9Hz)、7.87(1H、d、J=8.2Hz)、7.57−7.53(1H、m)、7.40−7.37(1H、m)、7.10(1H、t、J=8.1Hz)、6.66−6.61(2H、m)、5.13(1H、quint、J=6.3Hz)、5.17−5.10(5.7H、m)、4.48−4.44(0.3H、m)、4.08(0.5H、s)、4.05(1.5H、s)、3.89−3.84(2H、m)、3.62(2H、t、J=6.7Hz)、3.40(3H、s)、3.17(1.7H、t、J=6.3Hz)、3.08(0.3H、t、J=6.3Hz)、 2.20−2.14(5H、m)、1.29−1.28(6H、m)
ESI−MS [M+H]+: 596
[実施例147]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例146の生成物(0.23g、0.367mmol)及びジエチルアミン(0.38mL、3.67mmol)を用いて、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.17g、75%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94(0.8H、d、J=7.6Hz)、7.87−7.81(1.2H、m)、7.55−7.52(1H、m)、7.39−7.36(1H、m)、7.08(0.8H、t、J=8.0Hz)、6.99(0.2H、t、J=8.0Hz)、6.67−6.62(2H、m)、5.81−5.65(2H、m)、5.14(1H、quint、J=6.3Hz)、4.78(1.6H、s)、4.64(0.4H、s)、4.59−4.57(2H、m)、4.54−4.50(1.6H、m)、4.46−4.42(0.4H、m)、3.89−3.83(2H、m)、3.58(2H、t、J=6.9Hz)、3.36(2.4H、s)、3.34(0.6H、s)、 3.28(0.4H、s)、3.16(1.6H、t、J=6.3Hz)、3.09(0.4H、t、J=6.3Hz)、2.61−2.53(4H、m)、2.18−2.09(5H、m)、1.03−0.95(6H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 317
[実施例148]
標題化合物は、実施例5の方法により、実施例146の生成物(0.23g、0.367mmol)及びジエチルアミン(0.38mL、3.67mmol)を用いて、薄い黄色のゴム状物質として得た(0.17g、75%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94(0.8H、d、J=7.6Hz)、7.87−7.81(1.2H、m)、7.55−7.52(1H、m)、7.39−7.36(1H、m)、7.08(0.8H、t、J=8.0Hz)、6.99(0.2H、t、J=8.0Hz)、6.67−6.62(2H、m)、5.81−5.65(2H、m)、5.14(1H、quint、J=6.3Hz)、4.78(1.6H、s)、4.64(0.4H、s)、4.59−4.57(2H、m)、4.54−4.50(1.6H、m)、4.46−4.42(0.4H、m)、3.89−3.83(2H、m)、3.58(2H、t、J=6.9Hz)、3.36(2.4H、s)、3.34(0.6H、s)、 3.28(0.4H、s)、3.16(1.6H、t、J=6.3Hz)、3.09(0.4H、t、J=6.3Hz)、2.61−2.53(4H、m)、2.18−2.09(5H、m)、1.03−0.95(6H、m)
ESI−MS [M+2H]2+: 317
[実施例148]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例54の生成物(0.39g)及びジメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.31g)。収率84%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.83(0.25H、d、J=8.0Hz),7.81(1H、d、J=7.5Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.31(1H、m)、7.21−7.16(1H、m)、6.80−6.69(3H、m)、5.53(2H、brs)、4.70(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.53−4.46(2H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.55(1.5H、t、J=6.8Hz)、3.50−3.46(0.5H、m)、3.35(2.25H、s)、3.34(0.75H、s)、3.20−3.13(3H、m)、3.09(0.5H、t、J=6.3Hz)、3.05(0.5H、s)、2.50−2.35(2H、m)、2.31(4.5H、s)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.13−2.05(3H、m)、1.57(6H、s)、1.25−1.21(3H、m)
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例149]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例54の生成物(0.39g)及びジメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.31g)。収率84%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.83(0.25H、d、J=8.0Hz),7.81(1H、d、J=7.5Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.31(1H、m)、7.21−7.16(1H、m)、6.80−6.69(3H、m)、5.53(2H、brs)、4.70(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.53−4.46(2H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.86(2H、t、J=6.4Hz)、3.55(1.5H、t、J=6.8Hz)、3.50−3.46(0.5H、m)、3.35(2.25H、s)、3.34(0.75H、s)、3.20−3.13(3H、m)、3.09(0.5H、t、J=6.3Hz)、3.05(0.5H、s)、2.50−2.35(2H、m)、2.31(4.5H、s)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.13−2.05(3H、m)、1.57(6H、s)、1.25−1.21(3H、m)
質量分析:ESI 605(M+1)
[実施例149]
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例148からの生成物(0.18g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.17g)。収率98%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.95−7.86(1H、m)、7.62−7.59(1H、m)、7.44(1H、dd、J=8.0Hz、7.2Hz)、7.24(2H、brs)、7.24−7.21(1H、m)、7.20−7.15(1H、m)、6.79−6.66(3H、m)、4.62(1H、s)、4.47(1H、t、J=7.4Hz)、4.44(1H、s)、4.37(1H、t、J=7.5Hz)、3.81−3.75(2H、m)、3.47−3.41(2H、m)、3.27(3H、s)、3.17−3.09(4H、m)、2.23(3H、s)、2.08(3H、s)、2.10−2.02(1H、m)、1.95−1.86(1H、m)、1.49(3H、s)、1.47(3H、s).
質量分析:ESI 577(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.14g)及びMeOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.12g)。収率85%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(0.75H、d、J=7.8Hz)、7.88(0.25H、d、J=8.3Hz),7.83(1H、d、J=8.3Hz)、7.55−7.49(1H、m)、7.38−7.32(1H、m)、7.22−7.16(1H、m)、6.83−6.67(3H、m)、5.56(1.5H、brs)、5.50(0.5H、brs)、4.71(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.54−4.48(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.3Hz)、3.75(3H、s)、3.56(1.5H、t、J=6.8Hz)、3.50−3.46(0.5H、m)、3.36(2.25H、s)、3.35(0.75H、s)、3.18−3.15(3H、m)、3.08(0.5H、t、J=7.4Hz)、3.06(0.5H、s)、2.31(4.5H、s)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.13−2.03(3H、m)、1.57(6H、s).
質量分析:ESI 591(M+1)
[実施例150]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例148からの生成物(0.18g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.17g)。収率98%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.95−7.86(1H、m)、7.62−7.59(1H、m)、7.44(1H、dd、J=8.0Hz、7.2Hz)、7.24(2H、brs)、7.24−7.21(1H、m)、7.20−7.15(1H、m)、6.79−6.66(3H、m)、4.62(1H、s)、4.47(1H、t、J=7.4Hz)、4.44(1H、s)、4.37(1H、t、J=7.5Hz)、3.81−3.75(2H、m)、3.47−3.41(2H、m)、3.27(3H、s)、3.17−3.09(4H、m)、2.23(3H、s)、2.08(3H、s)、2.10−2.02(1H、m)、1.95−1.86(1H、m)、1.49(3H、s)、1.47(3H、s).
質量分析:ESI 577(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.14g)及びMeOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.12g)。収率85%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(0.75H、d、J=7.8Hz)、7.88(0.25H、d、J=8.3Hz),7.83(1H、d、J=8.3Hz)、7.55−7.49(1H、m)、7.38−7.32(1H、m)、7.22−7.16(1H、m)、6.83−6.67(3H、m)、5.56(1.5H、brs)、5.50(0.5H、brs)、4.71(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.54−4.48(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.3Hz)、3.75(3H、s)、3.56(1.5H、t、J=6.8Hz)、3.50−3.46(0.5H、m)、3.36(2.25H、s)、3.35(0.75H、s)、3.18−3.15(3H、m)、3.08(0.5H、t、J=7.4Hz)、3.06(0.5H、s)、2.31(4.5H、s)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.13−2.03(3H、m)、1.57(6H、s).
質量分析:ESI 591(M+1)
[実施例150]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例54の生成物(0.40g)及びエチルメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.34g)。収率88%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(0.75H、d、J=7.8Hz)、7.86(0.25H、d、J=8.0Hz),7.83(1H、d、J=8.4Hz)、7.55−7.50(1H、m)、7.38−7.33(1H、m)、7.21−7.16(1H、m)、6.80−6.69(3H、m)、5.54(1.5H、brs)、5.50(0.5H、brs)、4.74(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.53−4.47(2H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.58−3.50(2H,m)、3.36(2.25H、s)、3.34(0.75H、s)、3.20(1.5H、s)、3.18−3.07(2.5H、m)、2.47(1.5H、q、J=7.1Hz)、2.40−2.32(0.5H、m)、2.29(2.25H、s)、2.28−2.06(2.75H、m)、1.58(6H、s)、1.26−1.22(3H、m)、1.06−0.96(3H、m).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例151]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例54の生成物(0.40g)及びエチルメチルアミンを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.34g)。収率88%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(0.75H、d、J=7.8Hz)、7.86(0.25H、d、J=8.0Hz),7.83(1H、d、J=8.4Hz)、7.55−7.50(1H、m)、7.38−7.33(1H、m)、7.21−7.16(1H、m)、6.80−6.69(3H、m)、5.54(1.5H、brs)、5.50(0.5H、brs)、4.74(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.53−4.47(2H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.58−3.50(2H,m)、3.36(2.25H、s)、3.34(0.75H、s)、3.20(1.5H、s)、3.18−3.07(2.5H、m)、2.47(1.5H、q、J=7.1Hz)、2.40−2.32(0.5H、m)、2.29(2.25H、s)、2.28−2.06(2.75H、m)、1.58(6H、s)、1.26−1.22(3H、m)、1.06−0.96(3H、m).
質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例151]
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例150からの生成物を用いて(0.24g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.21g)。収率97%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.96−7.88(1H、m)、7.62−7.58(1H、m)、7.43(1H、dd、J=7.5Hz、7.4Hz)、7.26−7.11(2H、m)、6.98(2H、brs)、6.77−6.67(3H、m)、4.67(1H、s)、4.47(1H、t、J=7.0Hz)、4.43(1H、s)、4.38(1H、t、J=8.0Hz)、3.82−3.75(2H、m)、3.47−3.40(2H、m)、3.27(3H、s)、3.15−3.08(4H、m)、2.40(1H、q、J=7.1Hz)、2.27(1H、q、J=7.1Hz)、2.17(1.5H、s)、2.10−2.05(1H、m)、2.07(1.5H、s)、1.98−1.90(1H、m)、1.46(3H、s)、1.45(3H、s)、0.91(1.5H、t、J=7.1Hz)、0.83(1.5H、t、J=7.2Hz).
質量分析:ESI 577(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.16g)及びMeOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.15g)。収率74%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(0.75H、d、J=8.1Hz)、7.86(0.25H、d、J=8.0Hz),7.83(1H、d、J=8.3Hz)、7.55−7.50(1H、m)、7.38−7.33(1H、m)、7.22−7.16(1H、m)、6.82−6.66(3H、m)、5.55(1.5H、brs)、5.49(0.5H、brs)、4.74(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.53−4.47(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.75(3H、s)、3.58−3.54(2H,m)、3.36(2.25H、s)、3.34(0.75H、s)、3.20(1.5H、s)、3.18−3.08(2.5H、m)、2.47(1.5H、q、J=7.1Hz)、2.37(0.5H、q、J=7.1Hz)、2.29(2.25H、s)、2.26−2.03(2.75H、m)、1.58(6H、s)、1.03(2.25H、t、J=7.1Hz)、0.97(0.75H、t、J=7.1Hz).
[実施例152]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例150からの生成物を用いて(0.24g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.21g)。収率97%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.96−7.88(1H、m)、7.62−7.58(1H、m)、7.43(1H、dd、J=7.5Hz、7.4Hz)、7.26−7.11(2H、m)、6.98(2H、brs)、6.77−6.67(3H、m)、4.67(1H、s)、4.47(1H、t、J=7.0Hz)、4.43(1H、s)、4.38(1H、t、J=8.0Hz)、3.82−3.75(2H、m)、3.47−3.40(2H、m)、3.27(3H、s)、3.15−3.08(4H、m)、2.40(1H、q、J=7.1Hz)、2.27(1H、q、J=7.1Hz)、2.17(1.5H、s)、2.10−2.05(1H、m)、2.07(1.5H、s)、1.98−1.90(1H、m)、1.46(3H、s)、1.45(3H、s)、0.91(1.5H、t、J=7.1Hz)、0.83(1.5H、t、J=7.2Hz).
質量分析:ESI 577(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.16g)及びMeOHを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.15g)。収率74%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(0.75H、d、J=8.1Hz)、7.86(0.25H、d、J=8.0Hz),7.83(1H、d、J=8.3Hz)、7.55−7.50(1H、m)、7.38−7.33(1H、m)、7.22−7.16(1H、m)、6.82−6.66(3H、m)、5.55(1.5H、brs)、5.49(0.5H、brs)、4.74(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.53−4.47(2H、m)、3.87(2H、t、J=6.4Hz)、3.75(3H、s)、3.58−3.54(2H,m)、3.36(2.25H、s)、3.34(0.75H、s)、3.20(1.5H、s)、3.18−3.08(2.5H、m)、2.47(1.5H、q、J=7.1Hz)、2.37(0.5H、q、J=7.1Hz)、2.29(2.25H、s)、2.26−2.03(2.75H、m)、1.58(6H、s)、1.03(2.25H、t、J=7.1Hz)、0.97(0.75H、t、J=7.1Hz).
[実施例152]
イソプロピル2−(3−{[1−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド]メチル}フェノキシ)アセテート
(i) 2−[2−(3−ニトロキノリン−4−イルアミノ)エトキシ[エタノール
標題化合物は、実施例1工程(ii)の方法を用いて、実施例1 工程(i)からの生成物(11.5g)及び2−(2−アミノエトキシ)エタノールを用いて製造し、標題化合物(6.14g)を得た。収率84%。質量分析:ESI 278(M+1)。
(ii) 2−{2−[2−(3−ニトロキノリン−4−イルアミノ)エトキシ]エチル}イソインドリン−1,3−ジオン
工程(i)の生成物(5.0g、18.1mmol)、トリフェニルホスフィン(6.63g、25.3mmol)、及びフタルイミド(3.74g、25.4mmol)のTHF(100mL)溶液にDIAD(13.3mL、1.9 MのTHF溶液、25.3mmol)を室温で加えた。45分間同温で攪拌し、反応混合物を濃縮した。残渣をMeOH(150mL)に懸濁させ、濾過した。得られた固体をMeOHで洗浄し、副題化合物を白色の固形物として得た(6.30g、86%)。 MS: ESI 407(M+1)
(iii) 2−{2−[2−(3−アミノキノリン−4−イルアミノ)エトキシ]エチル}イソインドリン−1,3−ジオン
標題化合物は、実施例1工程(iii)の方法を用いて、工程(ii)からの生成物(6.30g)を用いて製造し、標題化合物を得た(4.91g)。収率84%。
質量分析:ESI 377(M+1)
(iv) 2−(2−{2−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)イソインドリン−1,3−ジオン
標題化合物は、実施例15 工程(i)の方法を用いて、工程(iii)の生成物(4.78g)を用いて製造し、標題化合物を得た(3.89g)。収率69%。
質量分析:ESI 445(M+1)
(v) 2−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)イソインドリン−1,3−ジオン
標題化合物は、実施例1工程(v)及び(vi)の方法を用いて、工程(iv)の生成物(3.89g)を用いて製造した(3.19g)。収率79%。質量分析:ESI 460(M+1)
(vi) 1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
工程(v)の生成物(3.03g、6.59mmol)のEtOH(70mL)溶液にヒドラジン1水和物(5mL、10.3mmol)を室温で加えた。還流温度で6時間攪拌し、反応混合物を濃縮した。残渣を20%K2CO3水溶液(200mL)で希釈し、CHCl3−EtOHで抽出した(3:1)(200mLx3)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗標題化合物を得た。
質量分析:ESI 330(M+1)
(vii) イソプロピル2−{3−[(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例1工程(viii)の方法を用いて、工程(vi)の生成物(0.615g)を用いて製造した(0.212g)。収率32%(2工程)。質量分析:ESI 536(M+1)
(viii) イソプロピル2−(3−{[1−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−3−(2−{ピペリジン−1−イル}エチル)ウレイド]メチル}フェノキシ) アセテート
標題化合物は、実施例125 工程(iii)の方法を用いて、工程の生成物(vii)(0.211g)を用いて製造した(0.159g)。収率59%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.03(1H、d、J=8.1)、7.61(1H、dd、J=0.9、8.3)、7.43−7.39(1H、m)、7.25−7.19(1H、m)、7.25−7.19(1H、m)、7.16(1H、t、J=7.9)、6.74(1H、dd、J=2.2、8.3)、6.68−6.61(2H、m)、6.48(2H、brs)、6.12−6.08(1H、m)、5.20−4.90(1H、m)、4.77−4.70(2H、m)、4.67(2H、s)、4.25(2H、s)、3.85−3.79(4H、m)、3.41−3.37(2H、m)、3.27(3H、s)、3.24−3.16(4H、m)、3.11−3.02(2H、m)、2.28−2.20(6H、m)、1.43−1.35(4H、m)、1.35−1.25(2H、m)、1.19(6H、d、J=6.2).
MS: ESI 690(M+1)
[実施例153]
(i) 2−[2−(3−ニトロキノリン−4−イルアミノ)エトキシ[エタノール
標題化合物は、実施例1工程(ii)の方法を用いて、実施例1 工程(i)からの生成物(11.5g)及び2−(2−アミノエトキシ)エタノールを用いて製造し、標題化合物(6.14g)を得た。収率84%。質量分析:ESI 278(M+1)。
(ii) 2−{2−[2−(3−ニトロキノリン−4−イルアミノ)エトキシ]エチル}イソインドリン−1,3−ジオン
工程(i)の生成物(5.0g、18.1mmol)、トリフェニルホスフィン(6.63g、25.3mmol)、及びフタルイミド(3.74g、25.4mmol)のTHF(100mL)溶液にDIAD(13.3mL、1.9 MのTHF溶液、25.3mmol)を室温で加えた。45分間同温で攪拌し、反応混合物を濃縮した。残渣をMeOH(150mL)に懸濁させ、濾過した。得られた固体をMeOHで洗浄し、副題化合物を白色の固形物として得た(6.30g、86%)。 MS: ESI 407(M+1)
(iii) 2−{2−[2−(3−アミノキノリン−4−イルアミノ)エトキシ]エチル}イソインドリン−1,3−ジオン
標題化合物は、実施例1工程(iii)の方法を用いて、工程(ii)からの生成物(6.30g)を用いて製造し、標題化合物を得た(4.91g)。収率84%。
質量分析:ESI 377(M+1)
(iv) 2−(2−{2−[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)イソインドリン−1,3−ジオン
標題化合物は、実施例15 工程(i)の方法を用いて、工程(iii)の生成物(4.78g)を用いて製造し、標題化合物を得た(3.89g)。収率69%。
質量分析:ESI 445(M+1)
(v) 2−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)イソインドリン−1,3−ジオン
標題化合物は、実施例1工程(v)及び(vi)の方法を用いて、工程(iv)の生成物(3.89g)を用いて製造した(3.19g)。収率79%。質量分析:ESI 460(M+1)
(vi) 1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
工程(v)の生成物(3.03g、6.59mmol)のEtOH(70mL)溶液にヒドラジン1水和物(5mL、10.3mmol)を室温で加えた。還流温度で6時間攪拌し、反応混合物を濃縮した。残渣を20%K2CO3水溶液(200mL)で希釈し、CHCl3−EtOHで抽出した(3:1)(200mLx3)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗標題化合物を得た。
質量分析:ESI 330(M+1)
(vii) イソプロピル2−{3−[(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例1工程(viii)の方法を用いて、工程(vi)の生成物(0.615g)を用いて製造した(0.212g)。収率32%(2工程)。質量分析:ESI 536(M+1)
(viii) イソプロピル2−(3−{[1−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−3−(2−{ピペリジン−1−イル}エチル)ウレイド]メチル}フェノキシ) アセテート
標題化合物は、実施例125 工程(iii)の方法を用いて、工程の生成物(vii)(0.211g)を用いて製造した(0.159g)。収率59%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.03(1H、d、J=8.1)、7.61(1H、dd、J=0.9、8.3)、7.43−7.39(1H、m)、7.25−7.19(1H、m)、7.25−7.19(1H、m)、7.16(1H、t、J=7.9)、6.74(1H、dd、J=2.2、8.3)、6.68−6.61(2H、m)、6.48(2H、brs)、6.12−6.08(1H、m)、5.20−4.90(1H、m)、4.77−4.70(2H、m)、4.67(2H、s)、4.25(2H、s)、3.85−3.79(4H、m)、3.41−3.37(2H、m)、3.27(3H、s)、3.24−3.16(4H、m)、3.11−3.02(2H、m)、2.28−2.20(6H、m)、1.43−1.35(4H、m)、1.35−1.25(2H、m)、1.19(6H、d、J=6.2).
MS: ESI 690(M+1)
[実施例153]
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
(i) エチル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例1 工程(vii)の生成物(0.30g)及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート(0.24g)を用いて製造し、白色の固形物として得た0.43g(83%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=8.2Hz)、7.82(1H、dd、J=8.3Hz、0.9Hz)、7.58−7.46(1H、m)、7.32−7.26(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.9Hz、7.8Hz)、6.97(1H、d、J=7.5Hz)、6.91−6.87(1H、m)、6.72(1H、dd、J=8.1Hz、1.9Hz)、5.55(2H、brs)、4.61(2H、t、J=7.5Hz)、4.23(2H、q、J=7.1Hz)、3.77(2H、s)、2.96(2H、t、J=7.9Hz)、2.75(2H、t、J=6.2Hz)、2.11−2.05(2H、m)、1.90−1.82(2H、m)、1.61(6H、s)、1.55−1.45(2H、m)、1.24(3H、t、J=7.1Hz)、1.01(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 518(M+1)
(ii) エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−クロロアセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート 塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法を用いて、工程(i)の生成物(0.43g)を用いて製造し、0.50g(96%)の無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(1H、d、J=8.5Hz)、7.60−7.55(1H、m)、7.44(1H、dd、J=7.3Hz、7.1Hz)、7.21(1H、dd、J=7.9Hz、7.8Hz)、6.77−6.68(4H、m)、4.61(1.5H、s)、4.55(0.5H、s)、4.52−4.47(2H. m)、4.22(2H、q、J=7.1Hz)、4.11(1.5H、s)、4.09(0.5H、s)、3.61(1.5H、t、J=6.6Hz )、3.60−3.50(0.5H、m)、2.88(2H、t、J=7.8Hz)、2.30−2.20(0.5H、m)、2.15−2.07(1.5H、m)、1.89−1.80(2H、m)、1.59(4.5H、s)、1.54(1.5H、s)、1.53−1.47(2H、m)、1.24(3H、t、J=7.1Hz)、1.01(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 595(M+1)
(iii) エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、工程(ii)の生成物(0.26g)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.22g)。収率87%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.82(1.25H、d、J=7.9Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.31(1H、m)、7.20−7.13(1H、m)、6.80−6.69(3H、m)、5.51(2H、brs)、4.75(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.46−4.42(2H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.55(2H、t、J=6.8Hz)、3.29(1.5H、s)、3.24(0.5H、s)、2.89−2.80(2H、m)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.57−2.50(1H、m)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.19−2.00(1.5H、m)、1.95−1.80(2H、m)、1.57(6H、s)、1.56−1.45(2H、m)、1.26−1.21(3H、m)、1.02−0.98(9H、m). 質量分析:ESI 631(M+1)
[実施例154]
(i) エチル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例1 工程(vii)の生成物(0.30g)及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート(0.24g)を用いて製造し、白色の固形物として得た0.43g(83%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.07(1H、d、J=8.2Hz)、7.82(1H、dd、J=8.3Hz、0.9Hz)、7.58−7.46(1H、m)、7.32−7.26(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.9Hz、7.8Hz)、6.97(1H、d、J=7.5Hz)、6.91−6.87(1H、m)、6.72(1H、dd、J=8.1Hz、1.9Hz)、5.55(2H、brs)、4.61(2H、t、J=7.5Hz)、4.23(2H、q、J=7.1Hz)、3.77(2H、s)、2.96(2H、t、J=7.9Hz)、2.75(2H、t、J=6.2Hz)、2.11−2.05(2H、m)、1.90−1.82(2H、m)、1.61(6H、s)、1.55−1.45(2H、m)、1.24(3H、t、J=7.1Hz)、1.01(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 518(M+1)
(ii) エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−クロロアセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート 塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法を用いて、工程(i)の生成物(0.43g)を用いて製造し、0.50g(96%)の無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(1H、d、J=8.5Hz)、7.60−7.55(1H、m)、7.44(1H、dd、J=7.3Hz、7.1Hz)、7.21(1H、dd、J=7.9Hz、7.8Hz)、6.77−6.68(4H、m)、4.61(1.5H、s)、4.55(0.5H、s)、4.52−4.47(2H. m)、4.22(2H、q、J=7.1Hz)、4.11(1.5H、s)、4.09(0.5H、s)、3.61(1.5H、t、J=6.6Hz )、3.60−3.50(0.5H、m)、2.88(2H、t、J=7.8Hz)、2.30−2.20(0.5H、m)、2.15−2.07(1.5H、m)、1.89−1.80(2H、m)、1.59(4.5H、s)、1.54(1.5H、s)、1.53−1.47(2H、m)、1.24(3H、t、J=7.1Hz)、1.01(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 595(M+1)
(iii) エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、工程(ii)の生成物(0.26g)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.22g)。収率87%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.82(1.25H、d、J=7.9Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.31(1H、m)、7.20−7.13(1H、m)、6.80−6.69(3H、m)、5.51(2H、brs)、4.75(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.46−4.42(2H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.55(2H、t、J=6.8Hz)、3.29(1.5H、s)、3.24(0.5H、s)、2.89−2.80(2H、m)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.57−2.50(1H、m)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.19−2.00(1.5H、m)、1.95−1.80(2H、m)、1.57(6H、s)、1.56−1.45(2H、m)、1.26−1.21(3H、m)、1.02−0.98(9H、m). 質量分析:ESI 631(M+1)
[実施例154]
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
(i) 2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例153からの生成物(0.20g)を用いて製造し、白色の固形物として得た(0.17g)。収率91%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.92−7.87(1H、m)、7.59(1H、d、J=8.4Hz)、7.42(1H、dd、J=7.9Hz、7.4Hz)、7.24−7.18(2H、m)、7.18−7.00(2H、m)、6.75−6.68(3H、m)、4.68(1H、s)、4.42−4.38(2H、m)、4.35−4.30(1H、m)、3.50(1H、t、J=7.3Hz)、3.42(1H、t、J=7.1Hz)、3.20(2H、s)、2.85−2.79(2H、m)、2.55−2.45(1.5H、m)、2.41(2.5H、q、J=7.1Hz)、2.15−2.03(1H、m)、1.95−1.80(1H、m)、1.79−1.70(2H、m)、1.45−1.38(8H、m)、0.94(3H、t、J=7.4Hz)、0.89−0.82(6H、m). 質量分析:ESI 603(M+1)
(ii) メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.13g)及びメタノールを用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.11g)。収率80%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.83(1.25H、d、J=7.9Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.37−7.31(1H、m)、7.20−7.14(1H、m)、6.76−6.65(3H、m)、5.50(2H、brs)、4.76(1.5H、s)、4.55(0.5H、s)、4.47−4.40(2H、m)、3.75(3H、s)、3.55(2H、t、J=7.0Hz)、3.29(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、2.89−2.80(2H、m)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.57−2.50(1H、m)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.19−2.00(1.5H、m)、1.95−1.80(2H、m)、1.57(6H、s)、1.56−1.45(2H、m)、1.02−0.96(9H、m). 質量分析:ESI 617(M+1)
[実施例155]
(i) 2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例153からの生成物(0.20g)を用いて製造し、白色の固形物として得た(0.17g)。収率91%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.92−7.87(1H、m)、7.59(1H、d、J=8.4Hz)、7.42(1H、dd、J=7.9Hz、7.4Hz)、7.24−7.18(2H、m)、7.18−7.00(2H、m)、6.75−6.68(3H、m)、4.68(1H、s)、4.42−4.38(2H、m)、4.35−4.30(1H、m)、3.50(1H、t、J=7.3Hz)、3.42(1H、t、J=7.1Hz)、3.20(2H、s)、2.85−2.79(2H、m)、2.55−2.45(1.5H、m)、2.41(2.5H、q、J=7.1Hz)、2.15−2.03(1H、m)、1.95−1.80(1H、m)、1.79−1.70(2H、m)、1.45−1.38(8H、m)、0.94(3H、t、J=7.4Hz)、0.89−0.82(6H、m). 質量分析:ESI 603(M+1)
(ii) メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.13g)及びメタノールを用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.11g)。収率80%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.83(1.25H、d、J=7.9Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.37−7.31(1H、m)、7.20−7.14(1H、m)、6.76−6.65(3H、m)、5.50(2H、brs)、4.76(1.5H、s)、4.55(0.5H、s)、4.47−4.40(2H、m)、3.75(3H、s)、3.55(2H、t、J=7.0Hz)、3.29(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、2.89−2.80(2H、m)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.57−2.50(1H、m)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.19−2.00(1.5H、m)、1.95−1.80(2H、m)、1.57(6H、s)、1.56−1.45(2H、m)、1.02−0.96(9H、m). 質量分析:ESI 617(M+1)
[実施例155]
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例153 工程(ii)の生成物(0.25g)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.20g)。収率85%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.82(2H、m)、7.52(1H、dd、J=8.0Hz、7.3Hz)、7.37−7.30(1H、m)、7.20−7.14(1H、m)、6.80−6.68(3H、m)、5.51(2H、brs)、4.70(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.48−4.42(2H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.56(1.5H、t、J=6.7Hz)、3.50−3.40(0.5H、m)、3.16(1.5H、s)、3.03(0.5H、s)、2.90−2.84(2H、m)、2.32(4.5H、s)、2.28−2.20(0.5H、m)、2.10−2.00(3H、m)、1.95−1.80(2H、m)、1.58(6H、s)、1.56−1.45(2H、m)、1.26−1.20(3H、m)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例156]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例153 工程(ii)の生成物(0.25g)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.20g)。収率85%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.82(2H、m)、7.52(1H、dd、J=8.0Hz、7.3Hz)、7.37−7.30(1H、m)、7.20−7.14(1H、m)、6.80−6.68(3H、m)、5.51(2H、brs)、4.70(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.48−4.42(2H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.56(1.5H、t、J=6.7Hz)、3.50−3.40(0.5H、m)、3.16(1.5H、s)、3.03(0.5H、s)、2.90−2.84(2H、m)、2.32(4.5H、s)、2.28−2.20(0.5H、m)、2.10−2.00(3H、m)、1.95−1.80(2H、m)、1.58(6H、s)、1.56−1.45(2H、m)、1.26−1.20(3H、m)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例156]
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
(i) 2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例155からの生成物(0.18g)を用いて製造し、白色の固形物として得た(0.15g)。収率89%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.90−7.82(1H、m)、7.
59(1H、d、J=8.4Hz)、7.43(1H、dd、J=7.8Hz、7.4Hz)、7.24−7.12(4H、m)、6.76−6.68(3H、m)、4.61(1H、s)、4.43−4.38(2H、m)、4.30−4.26(1H、m)、3.46−3.36(2H、m)、3.09(1H、s)、3.05(1H、s)、2.83−2.77(2H、m)、2.20(3H、s)、2.04(3H、s)、2.04−2.00(1H、m)、1.90−1.80(1H、m)、1.75−1.68(2H、m)、1.49(3H、s)、1.47(3H、s)、1.45−1.37(2H、m)、0.94(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 575(M+1)
(ii) メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.12g) 及びメタノールを用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.11g)。収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.82(2H、m)、7.52(1H、dd、J=8.0Hz、7.2Hz)、7.37−7.30(1H、m)、7.20−7.14(1H、m)、6.77−6.66(3H、m)、5.57(2H、brs)、4.71(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.48−4.42(2H、m)、3.75(3H、s)、3.56(1.5H、t、J=6.8Hz)、3.50−3.40(0.5H、m)、3.16(1.5H、s)、3.04(0.5H、s)、2.90−2.82(2H、m)、2.32(4.5H、s)、2.28−2.20(0.5H、m)、2.10−2.00(3H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.58(6H、s)、1.56−1.45(2H、m)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 589(M+1)
[実施例157]
(i) 2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例155からの生成物(0.18g)を用いて製造し、白色の固形物として得た(0.15g)。収率89%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.90−7.82(1H、m)、7.
59(1H、d、J=8.4Hz)、7.43(1H、dd、J=7.8Hz、7.4Hz)、7.24−7.12(4H、m)、6.76−6.68(3H、m)、4.61(1H、s)、4.43−4.38(2H、m)、4.30−4.26(1H、m)、3.46−3.36(2H、m)、3.09(1H、s)、3.05(1H、s)、2.83−2.77(2H、m)、2.20(3H、s)、2.04(3H、s)、2.04−2.00(1H、m)、1.90−1.80(1H、m)、1.75−1.68(2H、m)、1.49(3H、s)、1.47(3H、s)、1.45−1.37(2H、m)、0.94(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 575(M+1)
(ii) メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.12g) 及びメタノールを用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.11g)。収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92−7.82(2H、m)、7.52(1H、dd、J=8.0Hz、7.2Hz)、7.37−7.30(1H、m)、7.20−7.14(1H、m)、6.77−6.66(3H、m)、5.57(2H、brs)、4.71(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.48−4.42(2H、m)、3.75(3H、s)、3.56(1.5H、t、J=6.8Hz)、3.50−3.40(0.5H、m)、3.16(1.5H、s)、3.04(0.5H、s)、2.90−2.82(2H、m)、2.32(4.5H、s)、2.28−2.20(0.5H、m)、2.10−2.00(3H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.58(6H、s)、1.56−1.45(2H、m)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 589(M+1)
[実施例157]
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
(i) イソプロピル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例1工程(vii)の生成物(0.50g)及びイソプロピル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.37g)を用いて製造し、0.70g(83%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.06(1H、d、J=7.7Hz)、7.82(1H、dd、J=8.3Hz、0.8Hz)、7.52−7.46(1H、m)、7.32−7.24(2H、m)、6.97(1H、d、J=7.6Hz)、6.94(1H、s)、6.80(1H、dd、J=8.2Hz、2.2Hz)、5.48(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.60(2H、t、J=7.5Hz)、4.60(2H、s)、3.80(2H、s)、2.95(2H、t、J=7.9Hz)、2.75(2H、t、J=6.3Hz)、2.12−2.03(2H、m)、1.90−1.82(2H、m)、1.55−1.45(2H、m)、1.26(6H、d、J=6.3Hz)、1.00(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 504(M+1)
(ii) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−クロロアセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例2の方法を用いて、工程(i)の生成物(0.61g)を用いて製造し、0.75g(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.00(1H、d、J=8.3Hz)、7.94(1H、d、J=8.1Hz)、7.67−7.61(1H、m)、7.54−7.49(1H、m)、7.26−7.23(1H、m)、6.80−6.77(3H、m)、5.18−5.10(1H、m)、4.64(1.5H、s)、4.61(2H、s)、4.58(0.5H、s)、4.53−4.47(2H. m)、4.14(1.5H、s)、4.12(0.5H、s)、3.61(2H、t、J=6.7Hz )、2.88(2H、t、J=7.7Hz)、2.30−2.20(0.5H、m)、2.15−2.07(2H、m)、1.93−1.83(2.5H、m)、1.57−1.46(2H、m)、1.29(6H、d、J=6.3Hz)、1.03(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 581(M+1)
(iii) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、工程(ii)の生成物(0.25g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.18g)。収率71%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.87(0.75H、d、J=7.6Hz)、7.83(1.25H、d、J=8.4Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.30(1H、m)、7.21−7.15(1H、m)、6.79−6.70(3H、m)、5.55(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.75(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.46−4.40(2H、m)、3.52(2H、t、J=7.0Hz)、3.31(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、2.88−2.80(2H、m)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.2Hz)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.13−2.00(1.5H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.53−1.44(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.02−0.96(9H、m). 質量分析:ESI 617(M+1)
[実施例158]
(i) イソプロピル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例1工程(vii)の生成物(0.50g)及びイソプロピル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.37g)を用いて製造し、0.70g(83%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.06(1H、d、J=7.7Hz)、7.82(1H、dd、J=8.3Hz、0.8Hz)、7.52−7.46(1H、m)、7.32−7.24(2H、m)、6.97(1H、d、J=7.6Hz)、6.94(1H、s)、6.80(1H、dd、J=8.2Hz、2.2Hz)、5.48(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.60(2H、t、J=7.5Hz)、4.60(2H、s)、3.80(2H、s)、2.95(2H、t、J=7.9Hz)、2.75(2H、t、J=6.3Hz)、2.12−2.03(2H、m)、1.90−1.82(2H、m)、1.55−1.45(2H、m)、1.26(6H、d、J=6.3Hz)、1.00(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 504(M+1)
(ii) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−クロロアセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例2の方法を用いて、工程(i)の生成物(0.61g)を用いて製造し、0.75g(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.00(1H、d、J=8.3Hz)、7.94(1H、d、J=8.1Hz)、7.67−7.61(1H、m)、7.54−7.49(1H、m)、7.26−7.23(1H、m)、6.80−6.77(3H、m)、5.18−5.10(1H、m)、4.64(1.5H、s)、4.61(2H、s)、4.58(0.5H、s)、4.53−4.47(2H. m)、4.14(1.5H、s)、4.12(0.5H、s)、3.61(2H、t、J=6.7Hz )、2.88(2H、t、J=7.7Hz)、2.30−2.20(0.5H、m)、2.15−2.07(2H、m)、1.93−1.83(2.5H、m)、1.57−1.46(2H、m)、1.29(6H、d、J=6.3Hz)、1.03(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 581(M+1)
(iii) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、工程(ii)の生成物(0.25g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.18g)。収率71%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.87(0.75H、d、J=7.6Hz)、7.83(1.25H、d、J=8.4Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.30(1H、m)、7.21−7.15(1H、m)、6.79−6.70(3H、m)、5.55(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.75(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.46−4.40(2H、m)、3.52(2H、t、J=7.0Hz)、3.31(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、2.88−2.80(2H、m)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.2Hz)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.13−2.00(1.5H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.53−1.44(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.02−0.96(9H、m). 質量分析:ESI 617(M+1)
[実施例158]
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−[エチル(メチル)アミノ]アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例157 工程(ii)の生成物(0.29g)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.21g)。収率74%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88(0.75H、d、J=7.9Hz)、7.85(1.25H、d、J=8.4Hz)、7.56−7.50(1H、m)、7.37−7.30(1H、m)、7.22−7.16(1H、m)、6.80−6.70(3H、m)、5.69(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.73(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.47−4.40(2H、m)、3.54(2H、t、J=6.9Hz)、3.22(1.5H、s)、3.12(0.5H、s)、2.89−2.80(2H、m)、2.50(1.5H、q、J=7.1Hz)、2.42−2.32(0.5H、m)、2.31(2.25H、s)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.15(0.75H、s)、2.13−2.00(1.5H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.53−1.44(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.05(3H、t、J=7.1Hz)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例159]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例157 工程(ii)の生成物(0.29g)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.21g)。収率74%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.88(0.75H、d、J=7.9Hz)、7.85(1.25H、d、J=8.4Hz)、7.56−7.50(1H、m)、7.37−7.30(1H、m)、7.22−7.16(1H、m)、6.80−6.70(3H、m)、5.69(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.73(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.47−4.40(2H、m)、3.54(2H、t、J=6.9Hz)、3.22(1.5H、s)、3.12(0.5H、s)、2.89−2.80(2H、m)、2.50(1.5H、q、J=7.1Hz)、2.42−2.32(0.5H、m)、2.31(2.25H、s)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.15(0.75H、s)、2.13−2.00(1.5H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.53−1.44(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.05(3H、t、J=7.1Hz)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例159]
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
(i) 2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−[エチル(メチル)アミノ]アセトアミド}メチル)フェノキシ]酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例158からの生成物(0.12g)を用いて製造し、白色の固形物として得た(0.11g)。収率98%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.96−7.88(1H、m)、7.57(1H、d、J=8.1Hz)、7.43(1H、dd、J=7.5Hz、6.6Hz)、7.40−7.15(4H、m)、6.78−6.70(3H、m)、4.67(1H、s)、4.57−4.40(4H、m)、4.38−4.30(1H、m)、3.50−3.45(1H、m)、3.43−3.37(1H、m)、3.19(1H、s)、3.11(1H、s)、2.83(2H、t、J=7.4Hz)、2.50−2.40(1H、m)、2.32−2.25(1H、m)、2.19(1.5H、s)、2.10−2.00(2.5H、m)、1.95−1.90(1H、m)、1.79−1.70(2H、m)、1.45−1.38(2H、m)、0.96−0.83(6H、m). 質量分析:ESI 561(M+1)
(ii) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.26g)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.18g)。収率72%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.87(0.75H、d、J=8.9Hz)、7.84(1.25H、d、J=8.3Hz)、7.55−7.49(1H、m)、7.37−7.33(1H、m)、7.22−7.15(1H、m)、6.80−6.70(3H、m)、5.61(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.70(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.47−4.40(2H、m)、3.54(1.5H、t、J=6.8Hz)、3.50−3.40(0.5H、m)、3.17(1.5H、s)、3.03(0.5H、s)、2.89−2.80(2H、m)、2.32(4.5H、s)、2.30−2.04(3.5 H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.53−1.44(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 589(M+1)
[実施例160]
(i) 2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−[エチル(メチル)アミノ]アセトアミド}メチル)フェノキシ]酢酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例158からの生成物(0.12g)を用いて製造し、白色の固形物として得た(0.11g)。収率98%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.96−7.88(1H、m)、7.57(1H、d、J=8.1Hz)、7.43(1H、dd、J=7.5Hz、6.6Hz)、7.40−7.15(4H、m)、6.78−6.70(3H、m)、4.67(1H、s)、4.57−4.40(4H、m)、4.38−4.30(1H、m)、3.50−3.45(1H、m)、3.43−3.37(1H、m)、3.19(1H、s)、3.11(1H、s)、2.83(2H、t、J=7.4Hz)、2.50−2.40(1H、m)、2.32−2.25(1H、m)、2.19(1.5H、s)、2.10−2.00(2.5H、m)、1.95−1.90(1H、m)、1.79−1.70(2H、m)、1.45−1.38(2H、m)、0.96−0.83(6H、m). 質量分析:ESI 561(M+1)
(ii) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.26g)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.18g)。収率72%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.87(0.75H、d、J=8.9Hz)、7.84(1.25H、d、J=8.3Hz)、7.55−7.49(1H、m)、7.37−7.33(1H、m)、7.22−7.15(1H、m)、6.80−6.70(3H、m)、5.61(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.70(1.5H、s)、4.57(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.47−4.40(2H、m)、3.54(1.5H、t、J=6.8Hz)、3.50−3.40(0.5H、m)、3.17(1.5H、s)、3.03(0.5H、s)、2.89−2.80(2H、m)、2.32(4.5H、s)、2.30−2.04(3.5 H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.53−1.44(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 589(M+1)
[実施例160]
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
(i) tert−ブチル3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルカルバメート
標題化合物は、実施例1工程(iv)の方法を用いて、実施例1 工程(iii)からの生成物(5.0g)を用いて製造した(5.0g)。収率85%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 9.13(1H、s)、8.37−8.34(1H、m)、8.15−8.12(1H、m)、7.70−7.67(2H、m)、7.14(1H、t、J=5.2Hz)、4.61−4.56(2H、m)、3.12−3.08(2H、m)、2.95−2.91(2H、m)、1.96−1.84(4H、m)、1.35(9H、s)、1.03(3H、t、J=7.6Hz).
MS: ESI 369(M+1)
(ii) tert−ブチル3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルカルバメート
標題化合物は、実施例1の方法を用いて、工程(v−vi)において前の工程からの化合物(5.0g)を用いて製造した(3.8g)。収率73%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.03(1H、d、J=8.0Hz)、7.59(1H、dd、J=1.2、8.0Hz)、7.42−7.38(1H、m)、7.23−7.19(1H、m)、7.13(1H、t、J=5.2Hz)、6.45(2H、s)、 4.50−4.46(2H、m)、3.10−3.06(2H、m)、2.89−2.84(2H、m)、1.93−1.81(4H、m)、1.39(9H、s)、1.05−0.99(3H、m).
MS: ESI 384(M+1)
(iii) 1−(3−アミノプロピル)−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
標題化合物は、実施例1工程(vii)の方法を用いて、工程(ii)からの生成物(3.52g)を用いて製造し、薄い黄色固体として得た(2.40g)。収率92%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.13(1H、d、J=7.6Hz)、7.60(1H、dd、J=8.3Hz、1.0Hz)、7.43−7.38(1H、m)、7.25−7.21(1H、m)、6.44(2H、brs)、4.57(2H、t、J=7.6Hz)、2.92(2H、t、J=7.6Hz)、2.67(2H、t、J=6.4Hz)、1.90−1.78(4H、m)、1.60(2H、brs)、1.03(3H、t、J=7.4Hz). MS: ESI 284(M+1)
(iv) イソプロピル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例1 工程(vii)の生成物(0.25g)及びイソプロピル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.20g)を用いて製造し、0.32g(75%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、d、J=8.2Hz)、7.84(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.55−7.46(1H、m)、7.34−7.24(2H、m)、7.00−6.93(2H、m)、6.85−6.80(1H、m)、5.78(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.66−4.56(4H、m)、3.80(2H、s)、2.96−2.90(2H、m)、2.76(2H、t、J=6.2Hz)、2.12−2.03(2H、m)、1.96−1.86(2H、m)、1.26(6H、d、J=6.3Hz)、1.08(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 490(M+1)
(v) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−クロロアセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、工程(iv)の生成物(0.32g)を用いて実施例2の方法を用いて製造し、0.38g(96%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.96(1H、d、J=8.1Hz)、7.92(1H、d、J=7.7Hz)、7.64−7.58(1H、m)、7.53−7.46(1H、m)、7.26−7.17(1H、m)、6.78−6.75(3H、m)、5.18−5.07(1H、m)、4.62(2H、s)、4.56(2H、s)、4.50−4.42(2H、m)、4.10(2H、s)、3.59(2H、t、J=6.7Hz )、2.84(2H、t、J=7.6Hz)、2.15−2.05(2H、m)、1.97−1.86(2H、m)、1.28(6H、d、J=6.3Hz)、1.08(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 567(M+1)
(vi) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、工程(v)の生成物(0.37g)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.32g)。収率85%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.87(0.75H、d、J=8.1Hz)、7.83(1.25H、d、J=8.4Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.30(1H、m)、7.22−7.16(1H、m)、6.80−6.70(3H、m)、5.57(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.75(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.46−4.40(2H、m)、3.53(2H、t、J=6.9Hz)、3.31(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、2.87−2.77(2H、m)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.1Hz)、2.10−2.03(2H、m)、1.93−1.83(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.08(3H、t、J=7.4Hz)、1.01−0.97(6H、m). 質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例161]
(i) tert−ブチル3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルカルバメート
標題化合物は、実施例1工程(iv)の方法を用いて、実施例1 工程(iii)からの生成物(5.0g)を用いて製造した(5.0g)。収率85%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 9.13(1H、s)、8.37−8.34(1H、m)、8.15−8.12(1H、m)、7.70−7.67(2H、m)、7.14(1H、t、J=5.2Hz)、4.61−4.56(2H、m)、3.12−3.08(2H、m)、2.95−2.91(2H、m)、1.96−1.84(4H、m)、1.35(9H、s)、1.03(3H、t、J=7.6Hz).
MS: ESI 369(M+1)
(ii) tert−ブチル3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルカルバメート
標題化合物は、実施例1の方法を用いて、工程(v−vi)において前の工程からの化合物(5.0g)を用いて製造した(3.8g)。収率73%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.03(1H、d、J=8.0Hz)、7.59(1H、dd、J=1.2、8.0Hz)、7.42−7.38(1H、m)、7.23−7.19(1H、m)、7.13(1H、t、J=5.2Hz)、6.45(2H、s)、 4.50−4.46(2H、m)、3.10−3.06(2H、m)、2.89−2.84(2H、m)、1.93−1.81(4H、m)、1.39(9H、s)、1.05−0.99(3H、m).
MS: ESI 384(M+1)
(iii) 1−(3−アミノプロピル)−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
標題化合物は、実施例1工程(vii)の方法を用いて、工程(ii)からの生成物(3.52g)を用いて製造し、薄い黄色固体として得た(2.40g)。収率92%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.13(1H、d、J=7.6Hz)、7.60(1H、dd、J=8.3Hz、1.0Hz)、7.43−7.38(1H、m)、7.25−7.21(1H、m)、6.44(2H、brs)、4.57(2H、t、J=7.6Hz)、2.92(2H、t、J=7.6Hz)、2.67(2H、t、J=6.4Hz)、1.90−1.78(4H、m)、1.60(2H、brs)、1.03(3H、t、J=7.4Hz). MS: ESI 284(M+1)
(iv) イソプロピル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
標題化合物は、実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例1 工程(vii)の生成物(0.25g)及びイソプロピル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.20g)を用いて製造し、0.32g(75%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、d、J=8.2Hz)、7.84(1H、dd、J=8.4Hz、1.0Hz)、7.55−7.46(1H、m)、7.34−7.24(2H、m)、7.00−6.93(2H、m)、6.85−6.80(1H、m)、5.78(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.66−4.56(4H、m)、3.80(2H、s)、2.96−2.90(2H、m)、2.76(2H、t、J=6.2Hz)、2.12−2.03(2H、m)、1.96−1.86(2H、m)、1.26(6H、d、J=6.3Hz)、1.08(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 490(M+1)
(v) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−クロロアセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、工程(iv)の生成物(0.32g)を用いて実施例2の方法を用いて製造し、0.38g(96%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.96(1H、d、J=8.1Hz)、7.92(1H、d、J=7.7Hz)、7.64−7.58(1H、m)、7.53−7.46(1H、m)、7.26−7.17(1H、m)、6.78−6.75(3H、m)、5.18−5.07(1H、m)、4.62(2H、s)、4.56(2H、s)、4.50−4.42(2H、m)、4.10(2H、s)、3.59(2H、t、J=6.7Hz )、2.84(2H、t、J=7.6Hz)、2.15−2.05(2H、m)、1.97−1.86(2H、m)、1.28(6H、d、J=6.3Hz)、1.08(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 567(M+1)
(vi) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、工程(v)の生成物(0.37g)を用いて製造し、無色のゴム状物質として得た(0.32g)。収率85%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.87(0.75H、d、J=8.1Hz)、7.83(1.25H、d、J=8.4Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.30(1H、m)、7.22−7.16(1H、m)、6.80−6.70(3H、m)、5.57(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.75(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.54(2H、s)、4.46−4.40(2H、m)、3.53(2H、t、J=6.9Hz)、3.31(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、2.87−2.77(2H、m)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.1Hz)、2.10−2.03(2H、m)、1.93−1.83(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.08(3H、t、J=7.4Hz)、1.01−0.97(6H、m). 質量分析:ESI 603(M+1)
[実施例161]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
(i) tert−ブチル3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート
実施例1 工程(iii)の生成物(5.0g)のNMP(25mL)溶液に、2−エトキシ酢酸(1.9mL、20mmol)、続いてWSC HCl(3.8g)及びHOBt(2.7mL)を窒素下で加えた。生成した溶液を120℃で4時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mLx2)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、留去した。有機性の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(4.2g)。収率70%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 9.17(1H、s)、8.38−8.30(1H、m)、8.18−8.15(1H、m)、7.70−7.67(2H、m)、7.13(1H、t、J=5.6Hz)、4.81(2H、s)、4.68−4.63(2H、m)、3.56(2H、q、J=7.2Hz)、3.16−3.11(2H、m)、2.03−1.99(2H、m)、1.39(9H、s)、1.16(3H、t、J=7.2Hz).
MS: ESI 385(M+1)
(ii) tert−ブチル3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート
工程(i)からの生成物(4.2g)をDCM(100mL)に溶解し、5℃に冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(3.4g)を加え、室温まで戻した。反応混合物を12時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、留去し、生成物を得た。
生成物のDCM(40mL)混合物を激しく攪拌し、p−トルエンスルホニルクロライド(2.5g)を分けて加え、水酸化アンモニウム溶液(35%、12mL)を0℃で加えた。混合物を終夜かけて室温に戻し、水/DCMに分配し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。有機性の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(3.6g)。収率83%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.04(1H、d、J=7.6Hz)、7.60(1H、dd、J=1.2、8.0Hz)、7.47−7.42(1H、m)、7.26−7.22(1H、m)、7.11(1H、t、J=5.4Hz)、6.60(2H、s)、4.75(2H、s)、 4.57−4.53(2H、m)、3.54(2H、q、J=6.8Hz)、3.16−3.08(2H、m)、2.00−1.95(2H、m)、1.39(9H、s)、1.18−1.14(3H、m).
MS: ESI 400(M+1)
(iii) 1−(3−アミノプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
工程(ii)からの生成物(3,49g)をMeOH(14mL)に懸濁させ、6N HCl(14mL)を加えた。反応混合物を50℃で1時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで2回洗浄し、28%NH3溶液に加え、EtOH/CHCl3(1/3)で抽出し、乾燥させて留去し、副題化合物を薄い黄色の固体として得た(2.11g)。収率81%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.16(1H、d、J=7.6Hz)、7.60(1H、dd、J=8.3Hz、1.0Hz)、7.46−7.42(1H、m)、7.29−7.24(1H、m)、6.60(2H、brs)、4.75(2H、s)、4.63(2H、t、J=7.7Hz)、3.54(2H、q、J=7.0Hz)、2.69(2H、t、J=6.4Hz)、1.96−1.87(2H、m)、1.64(2H、brs)、1.16(3H、t、J=7.0Hz). MS: ESI 300(M+1)
(iv) イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
工程(iii)の生成物(0.25g、0.84mmol)のMeOH(5mL)溶液に、イソプロピル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.19g、0.84mmol)、AcOH(0.096mL、1.67mmol)及びNaBH3CN(0.11g、1.67mmol)を室温で加えた。4時間同温で攪拌した後、4%NH3水を反応混合物に加え、CHCl3で抽出した(30mLx2)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を白色の固形物として得た(0.34g 80%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、d、J=7.4Hz)、7.85(1H、dd、J=8.3Hz、0.8Hz)、7.55−7.52(1H、m)、7.34−7.26(2H、m)、7.00−6.94(2H、m)、6.83−6.78(1H、m)、5.76(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.84(2H、s)、4.74(2H、t、J=7.7Hz)、4.61(2H、s)、3.81(2H、s)、3.61(2H、q、J=7.0Hz)、2.79(2H、t、J=6.3Hz)、2.18−2.10(2H、m)、1.30−1.20(9H、m). 質量分析:ESI 506(M+1)
(v)イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
工程(iv)の生成物(0.33g、0.66mmol)のCHCl3(5mL)溶液にクロロ塩化アセチル(0.052mL、0.66mmol)を0℃で加えた。1.5時間同温で攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.41g(定量的)を無色のゴム状物質を得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(1H、d、J=8.1Hz)、7.90(1H、d、J=8.1Hz)、7.63−7.57(1H、m)、7.48−7.42(1H、m)、7.26−7.20(1H、m)、6.79−6.72(3H、m)、6.65(2H、brs)、5.17−5.07(1H、m)、4.77(2H、s)、4.63(2H、s)、4.62−4.53(4H. m)、4.10(2H、s)、3.66−3.58(4H、 m)、2.26−2.16(2H、m)、1.29−1.18(9H、m). 質量分析:ESI 583(M+1)
(vi)イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
工程(v)からの生成物(0.40g、0.65mmol)にMeCN(5mL)及びEt2NH(0.68mL、6.5mmol)を加えた。17時間攪拌した後、4%NH3水を反応混合物に加え、CHCl3で抽出した(30mLx2)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0.34g mgの目的化合物を無色のゴム状物質として得た。収率84%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(0.75H、d、J=7.8Hz)、7.89−7.82(1.25H、m)、7.57−7.52(1H、m)、7.38−7.33(1H、m)、7.23−7.17(1H、m)、6.80−6.72(3H、m)、5.55(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.78−4.74(3.5H、m)、4.59−4.52(4.5H、m)、3.64−3.52(4H、m)、3.30(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.1Hz)、2.35−2.20(1H、m)、2.20−2.12(1H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.26−1.21(3H、m)、0.99(6H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例162]
(i) tert−ブチル3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート
実施例1 工程(iii)の生成物(5.0g)のNMP(25mL)溶液に、2−エトキシ酢酸(1.9mL、20mmol)、続いてWSC HCl(3.8g)及びHOBt(2.7mL)を窒素下で加えた。生成した溶液を120℃で4時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mLx2)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、留去した。有機性の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(4.2g)。収率70%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 9.17(1H、s)、8.38−8.30(1H、m)、8.18−8.15(1H、m)、7.70−7.67(2H、m)、7.13(1H、t、J=5.6Hz)、4.81(2H、s)、4.68−4.63(2H、m)、3.56(2H、q、J=7.2Hz)、3.16−3.11(2H、m)、2.03−1.99(2H、m)、1.39(9H、s)、1.16(3H、t、J=7.2Hz).
MS: ESI 385(M+1)
(ii) tert−ブチル3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート
工程(i)からの生成物(4.2g)をDCM(100mL)に溶解し、5℃に冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(3.4g)を加え、室温まで戻した。反応混合物を12時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、留去し、生成物を得た。
生成物のDCM(40mL)混合物を激しく攪拌し、p−トルエンスルホニルクロライド(2.5g)を分けて加え、水酸化アンモニウム溶液(35%、12mL)を0℃で加えた。混合物を終夜かけて室温に戻し、水/DCMに分配し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。有機性の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(3.6g)。収率83%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.04(1H、d、J=7.6Hz)、7.60(1H、dd、J=1.2、8.0Hz)、7.47−7.42(1H、m)、7.26−7.22(1H、m)、7.11(1H、t、J=5.4Hz)、6.60(2H、s)、4.75(2H、s)、 4.57−4.53(2H、m)、3.54(2H、q、J=6.8Hz)、3.16−3.08(2H、m)、2.00−1.95(2H、m)、1.39(9H、s)、1.18−1.14(3H、m).
MS: ESI 400(M+1)
(iii) 1−(3−アミノプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
工程(ii)からの生成物(3,49g)をMeOH(14mL)に懸濁させ、6N HCl(14mL)を加えた。反応混合物を50℃で1時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで2回洗浄し、28%NH3溶液に加え、EtOH/CHCl3(1/3)で抽出し、乾燥させて留去し、副題化合物を薄い黄色の固体として得た(2.11g)。収率81%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.16(1H、d、J=7.6Hz)、7.60(1H、dd、J=8.3Hz、1.0Hz)、7.46−7.42(1H、m)、7.29−7.24(1H、m)、6.60(2H、brs)、4.75(2H、s)、4.63(2H、t、J=7.7Hz)、3.54(2H、q、J=7.0Hz)、2.69(2H、t、J=6.4Hz)、1.96−1.87(2H、m)、1.64(2H、brs)、1.16(3H、t、J=7.0Hz). MS: ESI 300(M+1)
(iv) イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート
工程(iii)の生成物(0.25g、0.84mmol)のMeOH(5mL)溶液に、イソプロピル2−(3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.19g、0.84mmol)、AcOH(0.096mL、1.67mmol)及びNaBH3CN(0.11g、1.67mmol)を室温で加えた。4時間同温で攪拌した後、4%NH3水を反応混合物に加え、CHCl3で抽出した(30mLx2)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を白色の固形物として得た(0.34g 80%)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、d、J=7.4Hz)、7.85(1H、dd、J=8.3Hz、0.8Hz)、7.55−7.52(1H、m)、7.34−7.26(2H、m)、7.00−6.94(2H、m)、6.83−6.78(1H、m)、5.76(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.84(2H、s)、4.74(2H、t、J=7.7Hz)、4.61(2H、s)、3.81(2H、s)、3.61(2H、q、J=7.0Hz)、2.79(2H、t、J=6.3Hz)、2.18−2.10(2H、m)、1.30−1.20(9H、m). 質量分析:ESI 506(M+1)
(v)イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
工程(iv)の生成物(0.33g、0.66mmol)のCHCl3(5mL)溶液にクロロ塩化アセチル(0.052mL、0.66mmol)を0℃で加えた。1.5時間同温で攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.41g(定量的)を無色のゴム状物質を得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(1H、d、J=8.1Hz)、7.90(1H、d、J=8.1Hz)、7.63−7.57(1H、m)、7.48−7.42(1H、m)、7.26−7.20(1H、m)、6.79−6.72(3H、m)、6.65(2H、brs)、5.17−5.07(1H、m)、4.77(2H、s)、4.63(2H、s)、4.62−4.53(4H. m)、4.10(2H、s)、3.66−3.58(4H、 m)、2.26−2.16(2H、m)、1.29−1.18(9H、m). 質量分析:ESI 583(M+1)
(vi)イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
工程(v)からの生成物(0.40g、0.65mmol)にMeCN(5mL)及びEt2NH(0.68mL、6.5mmol)を加えた。17時間攪拌した後、4%NH3水を反応混合物に加え、CHCl3で抽出した(30mLx2)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0.34g mgの目的化合物を無色のゴム状物質として得た。収率84%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.92(0.75H、d、J=7.8Hz)、7.89−7.82(1.25H、m)、7.57−7.52(1H、m)、7.38−7.33(1H、m)、7.23−7.17(1H、m)、6.80−6.72(3H、m)、5.55(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.78−4.74(3.5H、m)、4.59−4.52(4.5H、m)、3.64−3.52(4H、m)、3.30(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.1Hz)、2.35−2.20(1H、m)、2.20−2.12(1H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.26−1.21(3H、m)、0.99(6H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例162]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
(i) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
実施例161 工程(iii)からの生成物(0.25g、0.83mmol)のMeOH(5mL)溶液にエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート(0.20g、0.83mmol)、AcOH(0.095mL、1.67mmol)及びNaBH3CN(0.11g、1.67mmol)を室温で加えた。26時間同温で攪拌した後、4%NH3水を反応混合物に加え、CHCl3で抽出した(30mLx2)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物0.36g(82%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、d、J=7.4Hz)、7.83(1H、dd、J=8.3Hz、0.8Hz)、7.56−7.50(1H、m)、7.33−7.26(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.9Hz、7.8Hz)、6.97(1H、d、J=7.6Hz)、6.91−6.88(1H、m)、6.72(1H、dd、J=8.0Hz、2.1Hz)、5.62(2H、brs)、4.84(2H、s)、4.73(2H、t、J=7.7Hz)、4.22(2H、q、J=7.1Hz)、3.78(2H、s)、3.60(2H、q、J=7.0Hz)、2.78(2H、t、J=6.3Hz)、2.18−2.09(2H、m)、1.61(6H、s)、1.24(6H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 520(M+1)
(ii) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
工程(i)の生成物(0.35g、0.68mmol)のCHCl3(5mL)溶液にクロロ塩化アセチル(0.054mL、0.68mmol)を0℃で加えた。20分間同温で攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.43g(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94(1H、d、J=8.2Hz)、7.88−7.79(1H、m)、7.57(1H、dd、J=7.8Hz、7.5Hz)、7.44−7.37(1H、m)、7.27−7.10(1H、m)、6.78−6.68(3H、m)、6.42(2H、brs)、4.77(2H、s)、4.62(2H、s)、4.62−4.51(2H. m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、4.15(2H、s)、3.61(4H、t、J=7.0Hz )、2.32−2.16(2H、m)、1.58(4.5H、s)、1.56(1.5H、s)、1.30−1.18(6H、m). 質量分析:ESI 597(M+1)
(iii) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
工程(ii)からの生成物(0.43g、0.68mmol)をMeCN(5mL)に溶解させ、Et2NH(0.71mL、6.8mmol)を加えた。20時間攪拌した後、4%NH3水を反応混合物に加え、CHCl3で抽出した(30mLx2)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0.36gの目的化合物を無色のゴム状物質として得た。収率83%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(0.75H、d、J=7.6Hz)、7.85−7.82(1.25H、m)、7.58−7.52(1H、m)、7.40−7.31(1H、m)、7.21−7.13(1H、m)、6.78−6.67(3H、m)、5.57(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.77−4.75(2H、m)、4.59−4.56(2H、m) 4.55(0.5H、s)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.64−3.55(4H、m)、3.29(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.1Hz)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.19−2.10(1.5H、m)、1.57(6H、s)、1.28−1.19(6H、m)、0.99(6H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例163]
(i) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
実施例161 工程(iii)からの生成物(0.25g、0.83mmol)のMeOH(5mL)溶液にエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート(0.20g、0.83mmol)、AcOH(0.095mL、1.67mmol)及びNaBH3CN(0.11g、1.67mmol)を室温で加えた。26時間同温で攪拌した後、4%NH3水を反応混合物に加え、CHCl3で抽出した(30mLx2)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物0.36g(82%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、d、J=7.4Hz)、7.83(1H、dd、J=8.3Hz、0.8Hz)、7.56−7.50(1H、m)、7.33−7.26(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.9Hz、7.8Hz)、6.97(1H、d、J=7.6Hz)、6.91−6.88(1H、m)、6.72(1H、dd、J=8.0Hz、2.1Hz)、5.62(2H、brs)、4.84(2H、s)、4.73(2H、t、J=7.7Hz)、4.22(2H、q、J=7.1Hz)、3.78(2H、s)、3.60(2H、q、J=7.0Hz)、2.78(2H、t、J=6.3Hz)、2.18−2.09(2H、m)、1.61(6H、s)、1.24(6H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 520(M+1)
(ii) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
工程(i)の生成物(0.35g、0.68mmol)のCHCl3(5mL)溶液にクロロ塩化アセチル(0.054mL、0.68mmol)を0℃で加えた。20分間同温で攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.43g(定量的)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94(1H、d、J=8.2Hz)、7.88−7.79(1H、m)、7.57(1H、dd、J=7.8Hz、7.5Hz)、7.44−7.37(1H、m)、7.27−7.10(1H、m)、6.78−6.68(3H、m)、6.42(2H、brs)、4.77(2H、s)、4.62(2H、s)、4.62−4.51(2H. m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、4.15(2H、s)、3.61(4H、t、J=7.0Hz )、2.32−2.16(2H、m)、1.58(4.5H、s)、1.56(1.5H、s)、1.30−1.18(6H、m). 質量分析:ESI 597(M+1)
(iii) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
工程(ii)からの生成物(0.43g、0.68mmol)をMeCN(5mL)に溶解させ、Et2NH(0.71mL、6.8mmol)を加えた。20時間攪拌した後、4%NH3水を反応混合物に加え、CHCl3で抽出した(30mLx2)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0.36gの目的化合物を無色のゴム状物質として得た。収率83%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(0.75H、d、J=7.6Hz)、7.85−7.82(1.25H、m)、7.58−7.52(1H、m)、7.40−7.31(1H、m)、7.21−7.13(1H、m)、6.78−6.67(3H、m)、5.57(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.77−4.75(2H、m)、4.59−4.56(2H、m) 4.55(0.5H、s)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.64−3.55(4H、m)、3.29(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.1Hz)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.19−2.10(1.5H、m)、1.57(6H、s)、1.28−1.19(6H、m)、0.99(6H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 633(M+1)
[実施例163]
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
実施例162(0.27g、0.42mmol)のEtOH(5mL)溶液に、1N NaOH(5mL)を室温で加えた。30分間50℃で攪拌した後、反応混合物を1N HClで0℃下において中和した。水層をCHCl3/EtOH(3/1、2回)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物を白色の固形物として得た(0.25g、96%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01−7.93(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.4Hz)、7.46(1H、dd、J=7.3Hz、7.2Hz)、7.30−7.17(2H、m)、6.87(2H、brs)、6.74−6.67(3H、m)、4.75−4.73(2H、m)、4.70(1H、s)、4.60−4.55(1H、m)、4.50−4.45(1H、m)、4.44(2H、s)、3.55−3.48(4H,m)、3.45(1H、t、J=6.8Hz)、3.20(1H、s)、3.19(1H、s)、2.42(2H、q、J=7.2Hz)、2.20−2.10(1H、m)、2.08−1.99(1H、m)、1.42(6H、s)、1.15−1.09(3H、m)、0.89−0.82(6H、m). 質量分析:ESI 605(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル)−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
工程(i)からの生成物(0.18g、0.29mmol)のメタノール(5mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン溶液(1mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌した後、4%NH3水を反応混合物に加え、CHCl3で抽出した(30mLx3)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物を白色の固形物として得た(0.17g、80%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.90−7.82(1.25H、m)、7.58−7.53(1H、m)、7.40−7.32(1H、m)、7.22−7.14(1H、m)、6.80−6.66(3H、m)、5.66(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.76−4.74(2H、m)、4.60−4.54(2.5H、m)、3.76(3H、s)、3.65−3.55(4H、m)、3.29(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.51(1H、q、J=7.1Hz)、2.32−2.22(0.5H、m)、2.19−2.00(1.5H、m)、1.58(6H、s)、1.22(3H、t、J=7.0Hz)、0.99(6H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例164]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
実施例162(0.27g、0.42mmol)のEtOH(5mL)溶液に、1N NaOH(5mL)を室温で加えた。30分間50℃で攪拌した後、反応混合物を1N HClで0℃下において中和した。水層をCHCl3/EtOH(3/1、2回)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物を白色の固形物として得た(0.25g、96%)。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01−7.93(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.4Hz)、7.46(1H、dd、J=7.3Hz、7.2Hz)、7.30−7.17(2H、m)、6.87(2H、brs)、6.74−6.67(3H、m)、4.75−4.73(2H、m)、4.70(1H、s)、4.60−4.55(1H、m)、4.50−4.45(1H、m)、4.44(2H、s)、3.55−3.48(4H,m)、3.45(1H、t、J=6.8Hz)、3.20(1H、s)、3.19(1H、s)、2.42(2H、q、J=7.2Hz)、2.20−2.10(1H、m)、2.08−1.99(1H、m)、1.42(6H、s)、1.15−1.09(3H、m)、0.89−0.82(6H、m). 質量分析:ESI 605(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル)−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
工程(i)からの生成物(0.18g、0.29mmol)のメタノール(5mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン溶液(1mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌した後、4%NH3水を反応混合物に加え、CHCl3で抽出した(30mLx3)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物を白色の固形物として得た(0.17g、80%)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.90−7.82(1.25H、m)、7.58−7.53(1H、m)、7.40−7.32(1H、m)、7.22−7.14(1H、m)、6.80−6.66(3H、m)、5.66(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.76−4.74(2H、m)、4.60−4.54(2.5H、m)、3.76(3H、s)、3.65−3.55(4H、m)、3.29(1.5H、s)、3.27(0.5H、s)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.51(1H、q、J=7.1Hz)、2.32−2.22(0.5H、m)、2.19−2.00(1.5H、m)、1.58(6H、s)、1.22(3H、t、J=7.0Hz)、0.99(6H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 619(M+1)
[実施例164]
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
(i) イソプロピル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}−2−フルオロフェノキシ)アセテート
実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例1工程(vii)の生成物(0.30g)及びイソプロピル2−(2−フルオロ−3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.24g)を用いて製造し、標題化合物0.53g(定量的)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.06(1H、d、J=8.3Hz)、7.83(1H、dd、J=8.4Hz、0.9Hz)、7.53−7.47(1H、m)、7.33−7.24(2H、m)、7.03−7.00(1H、m)、7.00−6.95(1H、m)、6.85−6.80(1H、m)、5.59(2H、brs)、5.18−5.10(1H、m)、4.68(2H、s)、4.60(2H、t、J=7.4Hz)、3.88(2H、s)、2.95(2H、t、J=7.9Hz)、2.73(2H、t、J=6.3Hz)、2.12−2.03(2H、m)、1.90−1.82(2H、m)、1.55−1.45(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.00(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 522(M+1)
(ii) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−クロロアセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
実施例2の方法を用いて製造し、工程(i)の生成物(0.53g)を用いて製造し、標題化合物0.60g(94%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.00(1H、d、J=8.1Hz)、7.93(1H、d、J=8.0Hz)、7.65−7.62(1H、m)、7.58−7.52(1H、m)、7.00−6.95(1H、m)、6.83−6.77(1H、m)、6.73−6.55(3H、m)、5.15−5.08(1H、m)、4.68(1.5H、s)、4.66(0.5H、s)、4.64(2H、s)、4.51−4.47(2H. m)、4.22(1.5H、s)、4.12(0.5H、s)、3.56(2H、t、J=6.8Hz )、2.86(2H、t、J=7.7Hz)、2.40−2.30(0.5H、m)、2.15−2.07(1.5H、m)、1.93−1.83(2H、m)、1.57−1.46(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.01(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 599(M+1)
(iii) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、工程(ii)の生成物(0.30g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.25g)。収率85%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95−7.85(1H、m)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.30(1H、m)、7.05−6.80(1.5H、m)、6.73−6.64(1.5H、m)、5.44(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.84(1.5H、s)、4.69(0.5H、s)、4.65(0.5H、s)、4.59(1.5H、s)、4.46−4.40(2H、m)、3.62−3.57(0.5H、m)、3.48(1.5H、t、J=7.1Hz)、3.35(1.5H、s)、3.19(0.5H、s)、2.89−2.83(2H、m)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.46(1H、q、J=7.2Hz)、2.35−2.28(0.5H、m)、2.13−2.00(1.5H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.53−1.44(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.2Hz)、1.02−0.90(9H、m). 質量分析:ESI 635(M+1)
[実施例165]
(i) イソプロピル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}−2−フルオロフェノキシ)アセテート
実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例1工程(vii)の生成物(0.30g)及びイソプロピル2−(2−フルオロ−3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.24g)を用いて製造し、標題化合物0.53g(定量的)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.06(1H、d、J=8.3Hz)、7.83(1H、dd、J=8.4Hz、0.9Hz)、7.53−7.47(1H、m)、7.33−7.24(2H、m)、7.03−7.00(1H、m)、7.00−6.95(1H、m)、6.85−6.80(1H、m)、5.59(2H、brs)、5.18−5.10(1H、m)、4.68(2H、s)、4.60(2H、t、J=7.4Hz)、3.88(2H、s)、2.95(2H、t、J=7.9Hz)、2.73(2H、t、J=6.3Hz)、2.12−2.03(2H、m)、1.90−1.82(2H、m)、1.55−1.45(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.00(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 522(M+1)
(ii) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−クロロアセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
実施例2の方法を用いて製造し、工程(i)の生成物(0.53g)を用いて製造し、標題化合物0.60g(94%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.00(1H、d、J=8.1Hz)、7.93(1H、d、J=8.0Hz)、7.65−7.62(1H、m)、7.58−7.52(1H、m)、7.00−6.95(1H、m)、6.83−6.77(1H、m)、6.73−6.55(3H、m)、5.15−5.08(1H、m)、4.68(1.5H、s)、4.66(0.5H、s)、4.64(2H、s)、4.51−4.47(2H. m)、4.22(1.5H、s)、4.12(0.5H、s)、3.56(2H、t、J=6.8Hz )、2.86(2H、t、J=7.7Hz)、2.40−2.30(0.5H、m)、2.15−2.07(1.5H、m)、1.93−1.83(2H、m)、1.57−1.46(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.01(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 599(M+1)
(iii) イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、工程(ii)の生成物(0.30g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.25g)。収率85%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95−7.85(1H、m)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.30(1H、m)、7.05−6.80(1.5H、m)、6.73−6.64(1.5H、m)、5.44(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.84(1.5H、s)、4.69(0.5H、s)、4.65(0.5H、s)、4.59(1.5H、s)、4.46−4.40(2H、m)、3.62−3.57(0.5H、m)、3.48(1.5H、t、J=7.1Hz)、3.35(1.5H、s)、3.19(0.5H、s)、2.89−2.83(2H、m)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.46(1H、q、J=7.2Hz)、2.35−2.28(0.5H、m)、2.13−2.00(1.5H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.53−1.44(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.2Hz)、1.02−0.90(9H、m). 質量分析:ESI 635(M+1)
[実施例165]
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例164 工程(ii)の生成物(0.30g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.25g)。収率86%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.87(1H、m)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.30(1H、m)、6.98−6.80(1.5H、m)、6.74−6.60(1.5H、m)、5.41(2H、brs)、5.16−5.08(1H、m)、4.78(1.5H、s)、4.69(0.5H、s)、4.65(0.5H、s)、4.60(1.5H、s)、4.47−4.40(2H、m)、3.54−3.47(2H、m)、3.21(1.5H、s)、2.97(0.5H、s)、2.87(2H、t、J=7.8Hz)、2.32(4.5H、s)、2.32−2.28(0.5H、m)、2.12−2.05(1.5H、m)、2.05(1.5H、s)、1.92−1.80(2H、m)、1.53−1.44(2H、m)、1.26(6H、d、J=6.2Hz)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 607(M+1)
[実施例166]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
(i) イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例164 工程(i)の生成物(0.30g)及びイソプロピル2−(2−フルオロ−3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.24g)を用いて製造し、標題化合物0.51g(97%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.09(1H、d、J=7.5Hz)、7.81(1H、dd、J=8.3Hz、0.8Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.33−7.26(1H、m)、7.03−6.97(2H、m)、6.90−6.78(1H、m)、5.50(2H、brs)、5.18−5.10(1H、m)、4.84(2H、s)、4.72(2H、t、J=7.6Hz)、4.66(2H、s)、3.89(2H、s)、3.60(2H、q、J=7.0Hz)、2.76(2H、t、J=6.3Hz)、2.18−2.10(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.26−1.21(3H、m). 質量分析:ESI 524(M+1)
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
実施例2の方法を用いて、工程(i)の生成物(0.50g)を用いて製造し、標題化合物0.54g(90%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.01−7.97(2H、m)、7.69−7.63(1H、m)、7.58−7.53(1H、m)、7.03−6.96(1H、m)、6.85−6.79(1H、m)、6.75−6.71(1H、m)、5.15−5.09(1H、m)、4.80(0.5H、s)、4.77(1.5H、s)、4.70(2H、s)、4.66−4.57(4H. m)、4.21(1.5H、s)、4.11(0.5H、s)、3.67−3.57(4H、m)、2.45−2.35(0.5H、m)、2.25−2.16(1.5H、m)、、1.29−1.19(9H、m). 質量分析:ESI 601(M+1)
(iii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例(ii)の生成物を用いて(0.27g)製造し、無色のゴム状物質を得た(0.21g)。収率79%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93(1H、d、J=8.1Hz)、7.84−7.80(1H、m)、7.56−7.52(1H、m)、7.38−7.34(1H、m)、7.00−6.88(1.5H、m)、6.80−6.67(1.5H、m)、5.43(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.87(1.5H、s)、4.78(0.5H、s)、4.77(1.5H、s)、4.71(0.5H、s)、4.64(0.5H、s)、4.61(1.5H、s)、4.59−4.54(2H、m)、3.65−3.52(4H、m)、3.33(1.5H、s)、3.21(0.5H、s)、2.59(3H、q、J=7.1Hz)、2.48(1H、q、J=7.1Hz)、2.35−2.28(0.5H、m)、2.20−2.15(1.5H、m)、1.28−1.19(9H、m)、1.02−0.90(6H、m). 質量分析:ESI 637(M+1)
[実施例167]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例164 工程(ii)の生成物(0.30g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.25g)。収率86%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.91−7.87(1H、m)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.30(1H、m)、6.98−6.80(1.5H、m)、6.74−6.60(1.5H、m)、5.41(2H、brs)、5.16−5.08(1H、m)、4.78(1.5H、s)、4.69(0.5H、s)、4.65(0.5H、s)、4.60(1.5H、s)、4.47−4.40(2H、m)、3.54−3.47(2H、m)、3.21(1.5H、s)、2.97(0.5H、s)、2.87(2H、t、J=7.8Hz)、2.32(4.5H、s)、2.32−2.28(0.5H、m)、2.12−2.05(1.5H、m)、2.05(1.5H、s)、1.92−1.80(2H、m)、1.53−1.44(2H、m)、1.26(6H、d、J=6.2Hz)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 607(M+1)
[実施例166]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
(i) イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート
実施例1の工程(viii)の方法を用いて、実施例164 工程(i)の生成物(0.30g)及びイソプロピル2−(2−フルオロ−3−ホルミルフェノキシ)アセテート(0.24g)を用いて製造し、標題化合物0.51g(97%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.09(1H、d、J=7.5Hz)、7.81(1H、dd、J=8.3Hz、0.8Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.33−7.26(1H、m)、7.03−6.97(2H、m)、6.90−6.78(1H、m)、5.50(2H、brs)、5.18−5.10(1H、m)、4.84(2H、s)、4.72(2H、t、J=7.6Hz)、4.66(2H、s)、3.89(2H、s)、3.60(2H、q、J=7.0Hz)、2.76(2H、t、J=6.3Hz)、2.18−2.10(2H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.26−1.21(3H、m). 質量分析:ESI 524(M+1)
(ii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
実施例2の方法を用いて、工程(i)の生成物(0.50g)を用いて製造し、標題化合物0.54g(90%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.01−7.97(2H、m)、7.69−7.63(1H、m)、7.58−7.53(1H、m)、7.03−6.96(1H、m)、6.85−6.79(1H、m)、6.75−6.71(1H、m)、5.15−5.09(1H、m)、4.80(0.5H、s)、4.77(1.5H、s)、4.70(2H、s)、4.66−4.57(4H. m)、4.21(1.5H、s)、4.11(0.5H、s)、3.67−3.57(4H、m)、2.45−2.35(0.5H、m)、2.25−2.16(1.5H、m)、、1.29−1.19(9H、m). 質量分析:ESI 601(M+1)
(iii) イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例(ii)の生成物を用いて(0.27g)製造し、無色のゴム状物質を得た(0.21g)。収率79%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93(1H、d、J=8.1Hz)、7.84−7.80(1H、m)、7.56−7.52(1H、m)、7.38−7.34(1H、m)、7.00−6.88(1.5H、m)、6.80−6.67(1.5H、m)、5.43(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.87(1.5H、s)、4.78(0.5H、s)、4.77(1.5H、s)、4.71(0.5H、s)、4.64(0.5H、s)、4.61(1.5H、s)、4.59−4.54(2H、m)、3.65−3.52(4H、m)、3.33(1.5H、s)、3.21(0.5H、s)、2.59(3H、q、J=7.1Hz)、2.48(1H、q、J=7.1Hz)、2.35−2.28(0.5H、m)、2.20−2.15(1.5H、m)、1.28−1.19(9H、m)、1.02−0.90(6H、m). 質量分析:ESI 637(M+1)
[実施例167]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例164 工程(ii)の生成物(0.27g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.23g)。収率89%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93(1H、d、J=8.1Hz)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.56−7.52(1H、m)、7.38−7.34(1H、m)、6.98−6.90(1.5H、m)、6.80−6.64(1.5H、m)、5.47(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.81(1.5H、s)、4.78(0.5H、s)、4.77(1.5H、s)、4.70(0.5H、s)、4.65(0.5H、s)、4.60(1.5H、s)、4.59−4.54(2H、m)、3.65−3.52(4H、m)、3.19(1.5H、s)、3.00(0.5H、s)、2.38−2.30(0.5H、m)、2.31(4.5H、s)、2.20−2.15(1.5H、m)、2.07(1.5H、s)、1.28−1.19(9H、m). 質量分析:ESI 609(M+1)
[実施例168]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例164 工程(ii)の生成物(0.27g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.23g)。収率89%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93(1H、d、J=8.1Hz)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.56−7.52(1H、m)、7.38−7.34(1H、m)、6.98−6.90(1.5H、m)、6.80−6.64(1.5H、m)、5.47(2H、brs)、5.17−5.08(1H、m)、4.81(1.5H、s)、4.78(0.5H、s)、4.77(1.5H、s)、4.70(0.5H、s)、4.65(0.5H、s)、4.60(1.5H、s)、4.59−4.54(2H、m)、3.65−3.52(4H、m)、3.19(1.5H、s)、3.00(0.5H、s)、2.38−2.30(0.5H、m)、2.31(4.5H、s)、2.20−2.15(1.5H、m)、2.07(1.5H、s)、1.28−1.19(9H、m). 質量分析:ESI 609(M+1)
[実施例168]
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例153 工程(ii)の生成物(0.32g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.28g)。収率87%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(0.75H、d、J=8.0Hz)、7.85−7.81(1.25H、m)、7.53−7.48(1H、m)、7.35−7.31(1H、m)、7.20−7.14(1H、m)、6.80−6.68(3H、m)、5.49(2H、brs)、4.69(1.5H、s)、4.55(0.5H、s)、4.48−4.38(2H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.56(1.5H、t、J=6.6Hz)、3.52−3.46(0.5H、m)、3.36(1.5H、s)、3.19(0.5H、s)、2.89−2.75(2H、m)、2.63−2.57(3H、m)、2.48−2.40(1H、m)、2.25−2.18(0.5H、m)、2.15−2.03(1.5H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.80−1.75(3H、m)、1.68−1.62(1H、m)、1.57(6H、s)、1.55−1.43(2H、m)、1.23(3H、t、J=7.0Hz)、0.98(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 629(M+1)
[実施例169]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例153 工程(ii)の生成物(0.32g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.28g)。収率87%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(0.75H、d、J=8.0Hz)、7.85−7.81(1.25H、m)、7.53−7.48(1H、m)、7.35−7.31(1H、m)、7.20−7.14(1H、m)、6.80−6.68(3H、m)、5.49(2H、brs)、4.69(1.5H、s)、4.55(0.5H、s)、4.48−4.38(2H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.56(1.5H、t、J=6.6Hz)、3.52−3.46(0.5H、m)、3.36(1.5H、s)、3.19(0.5H、s)、2.89−2.75(2H、m)、2.63−2.57(3H、m)、2.48−2.40(1H、m)、2.25−2.18(0.5H、m)、2.15−2.03(1.5H、m)、1.90−1.80(2H、m)、1.80−1.75(3H、m)、1.68−1.62(1H、m)、1.57(6H、s)、1.55−1.43(2H、m)、1.23(3H、t、J=7.0Hz)、0.98(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 629(M+1)
[実施例169]
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
(i) 2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例168からの生成物(0.25g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.23g)。収率97%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.93−7.85(1H、m)、7.62−7.59(1H、m)、7.47−7.42(1H、m)、7.38−7.12(4H、m)、6.78−6.66(3H、m)、4.56(1H、s)、4.46−4.42(2H、m)、4.36−4.32(1H、m)、3.68−3.58(2H、m)、3.45−3.40(2H、m)、2.90−2.79(4H、m)、2.73−2.70(2H、m)、2.12−2.05(1H、m)、1.90−1.85(1H、m)、1.79−1.64(6H、m)、1.45−1.35(8H、m)、0.97−0.91(3H、m). 質量分析:ESI 601(M+1)
(ii) メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.16g)及びメタノールを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.15g)。収率90%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(0.75H、d、J=8.1Hz)、7.83(1.25H、d、J=8.4Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.31(1H、m)、7.21−7.15(1H、m)、6.80−6.65(3H、m)、5.40(2H、brs)、4.70(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.49−4.40(2H、m)、3.76(3H、s)、3.57(1.5H、t、J=6.6Hz)、3.51−3.46(0.5H、m)、3.36(1.5H、s)、3.20(0.5H、s)、2.90−2.79(2H、m)、2.63−2.57(3H、m)、2.47−2.40(1H、m)、2.20−2.12(0.5H、m)、2.12−2.03(1.5H、m)、1.92−1.75(5H、m)、1.68−1.64(1H、m)、1.58(6H、s)、1.56−1.47(2H、m)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 615(M+1)
[実施例170]
(i) 2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例168からの生成物(0.25g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.23g)。収率97%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 7.93−7.85(1H、m)、7.62−7.59(1H、m)、7.47−7.42(1H、m)、7.38−7.12(4H、m)、6.78−6.66(3H、m)、4.56(1H、s)、4.46−4.42(2H、m)、4.36−4.32(1H、m)、3.68−3.58(2H、m)、3.45−3.40(2H、m)、2.90−2.79(4H、m)、2.73−2.70(2H、m)、2.12−2.05(1H、m)、1.90−1.85(1H、m)、1.79−1.64(6H、m)、1.45−1.35(8H、m)、0.97−0.91(3H、m). 質量分析:ESI 601(M+1)
(ii) メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.16g)及びメタノールを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.15g)。収率90%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.89(0.75H、d、J=8.1Hz)、7.83(1.25H、d、J=8.4Hz)、7.54−7.49(1H、m)、7.36−7.31(1H、m)、7.21−7.15(1H、m)、6.80−6.65(3H、m)、5.40(2H、brs)、4.70(1.5H、s)、4.56(0.5H、s)、4.49−4.40(2H、m)、3.76(3H、s)、3.57(1.5H、t、J=6.6Hz)、3.51−3.46(0.5H、m)、3.36(1.5H、s)、3.20(0.5H、s)、2.90−2.79(2H、m)、2.63−2.57(3H、m)、2.47−2.40(1H、m)、2.20−2.12(0.5H、m)、2.12−2.03(1.5H、m)、1.92−1.75(5H、m)、1.68−1.64(1H、m)、1.58(6H、s)、1.56−1.47(2H、m)、1.00(3H、t、J=7.3Hz). 質量分析:ESI 615(M+1)
[実施例170]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例162 工程(ii)の生成物(0.32g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.28g)。収率89%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94(0.75H、d、J=8.2Hz)、7.87(0.25H、d、J=8.2Hz)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.56−7.50(1H、m)、7.39−7.33(1H、m)、7.21−7.12(1H、m)、6.81−6.68(3H、m)、5.44(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.76(0.5H、s)、4.71(1.5H、s)、4.60−4.54(2.5H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.64−3.57(3.5H、m)、3.50(0.5H、t、J=7.5Hz)、3.36(1.5H、s)、3.23(0.5H、s)、2.62−2.58(3H、m)、2.49−2.43(1H、m)、2.29−2.22(0.5H、m)、2.19−2.12(1.5H、m)、1.78−1.74(3H、m)、1.69−1.65(1H、m)、1.58(6H、s)、1.24(6H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 631(M+1)
[実施例171]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例162 工程(ii)の生成物(0.32g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.28g)。収率89%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94(0.75H、d、J=8.2Hz)、7.87(0.25H、d、J=8.2Hz)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.56−7.50(1H、m)、7.39−7.33(1H、m)、7.21−7.12(1H、m)、6.81−6.68(3H、m)、5.44(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.76(0.5H、s)、4.71(1.5H、s)、4.60−4.54(2.5H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.64−3.57(3.5H、m)、3.50(0.5H、t、J=7.5Hz)、3.36(1.5H、s)、3.23(0.5H、s)、2.62−2.58(3H、m)、2.49−2.43(1H、m)、2.29−2.22(0.5H、m)、2.19−2.12(1.5H、m)、1.78−1.74(3H、m)、1.69−1.65(1H、m)、1.58(6H、s)、1.24(6H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 631(M+1)
[実施例171]
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例170からの生成物(0.24g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.22g)。収率95%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01−7.93(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.48−7.44(1H、m)、7.31−7.12(2H、m)、6.94(2H、brs)、6.74−6.67(3H、m)、4.74(0.5H、s)、4.73(0.5H、s)、4.63(1H、s)、4.60−4.55(1H、m)、4.52−4.48(2H、m)、3.57−3.44(6H、m)、3.30−3.26(1H、m)、2.72−2.64(2H、m)、2.52−2.47(2H、m)、2.14−2.10(1H、m)、2.04−2.00(1H、m)、1.69−1.64(2H、m)、1.57−1.53(2H、m)、1.43(6H、s)、1.15−1.09(3H、m). 質量分析:ESI 603(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.16g)及びメタノールを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.15g)。収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94(0.75H、d、J=7.9Hz)、7.86−7.81(1.25H、m)、7.56−7.51(1H、m)、7.38−7.32(1H、m)、7.21−7.14(1H、m)、6.81−6.65(3H、m)、5.49(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.75(0.5H、s)、4.71(1.5H、s)、4.60−4.54(2.5H、m)、3.75(3H、s)、3.64−3.56(3.5H、m)、3.51−3.46(0.5H、m)、3.36(1.5H、s)、3.23(0.5H、s)、2.62−2.56(3H、m)、2.48−2.44(1H、m)、2.30−2.10(2H、m)、1.78−1.72(3H、m)、1.69−1.64(1H、m)、1.58(4.5H、s)、1.55(1.5H、s)、1.21(3H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 615(M+1)
[実施例172]
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例170からの生成物(0.24g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.22g)。収率95%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01−7.93(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.48−7.44(1H、m)、7.31−7.12(2H、m)、6.94(2H、brs)、6.74−6.67(3H、m)、4.74(0.5H、s)、4.73(0.5H、s)、4.63(1H、s)、4.60−4.55(1H、m)、4.52−4.48(2H、m)、3.57−3.44(6H、m)、3.30−3.26(1H、m)、2.72−2.64(2H、m)、2.52−2.47(2H、m)、2.14−2.10(1H、m)、2.04−2.00(1H、m)、1.69−1.64(2H、m)、1.57−1.53(2H、m)、1.43(6H、s)、1.15−1.09(3H、m). 質量分析:ESI 603(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.16g)及びメタノールを用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.15g)。収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.94(0.75H、d、J=7.9Hz)、7.86−7.81(1.25H、m)、7.56−7.51(1H、m)、7.38−7.32(1H、m)、7.21−7.14(1H、m)、6.81−6.65(3H、m)、5.49(2H、brs)、4.77(1.5H、s)、4.75(0.5H、s)、4.71(1.5H、s)、4.60−4.54(2.5H、m)、3.75(3H、s)、3.64−3.56(3.5H、m)、3.51−3.46(0.5H、m)、3.36(1.5H、s)、3.23(0.5H、s)、2.62−2.56(3H、m)、2.48−2.44(1H、m)、2.30−2.10(2H、m)、1.78−1.72(3H、m)、1.69−1.64(1H、m)、1.58(4.5H、s)、1.55(1.5H、s)、1.21(3H、t、J=7.1Hz). 質量分析:ESI 615(M+1)
[実施例172]
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例161 工程(v)からの生成物(0.32g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.25g)。収率81%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93(0.75H、d、J=8.0Hz)、7.87(0.25H、d、J=8.4Hz)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.57−7.50(1H、m)、7.38−7.32(1H、m)、7.24−7.18(1H、m)、6.80−6.73(3H、m)、5.43(2H、brs)、5.18−5.08(1H、m)、4.77(1.5H、s)、4.76(0.5H、s)、4.72(1.5H、s)、4.60−4.53(4.5H、m)、3.64−3.55(3.5H、m)、3.51(0.5H、t、J=7.4Hz)、3.37(1.5H、s)、3.23(0.5H、s)、2.62−2.58(3H、m)、2.49−2.43(1H、m)、2.29−2.22(0.5H、m)、2.21−2.12(1.5H、m)、1.78−1.74(3H、m)、1.70−1.65(1H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.25−1.19(3H、m). 質量分析:ESI 617(M+1)
[実施例173]
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例161 工程(v)からの生成物(0.32g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.25g)。収率81%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.93(0.75H、d、J=8.0Hz)、7.87(0.25H、d、J=8.4Hz)、7.82(1H、d、J=8.3Hz)、7.57−7.50(1H、m)、7.38−7.32(1H、m)、7.24−7.18(1H、m)、6.80−6.73(3H、m)、5.43(2H、brs)、5.18−5.08(1H、m)、4.77(1.5H、s)、4.76(0.5H、s)、4.72(1.5H、s)、4.60−4.53(4.5H、m)、3.64−3.55(3.5H、m)、3.51(0.5H、t、J=7.4Hz)、3.37(1.5H、s)、3.23(0.5H、s)、2.62−2.58(3H、m)、2.49−2.43(1H、m)、2.29−2.22(0.5H、m)、2.21−2.12(1.5H、m)、1.78−1.74(3H、m)、1.70−1.65(1H、m)、1.27(6H、d、J=6.3Hz)、1.25−1.19(3H、m). 質量分析:ESI 617(M+1)
[実施例173]
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
(i) tert−ブチル3−[2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート
標題化合物は、実施例15 工程(i)の方法を用いて、実施例1 工程(iii)からの生成物(3.00g)を用いて製造した(3.44g)。収率91%。
1H NMR δ(CDCl3) 9.30(1H、s)、8.31−8.27(1H、m)、8.24−8.21(1H、m)、7.74−7.63(2H、m)、4.99−4.95(1H、m)、4.89(2H、s)、4.75−4.71(2H、m)、3.54−3.36(2H、m)、3.34−3.29(2H、m)、2.25−2.18(2H、m)、1.69−1.62(2H、m)、1.46(9H、s)、0.94(3H、t、J=7.4Hz).
MS: ESI 399(M+1)
(ii) 1−(3−アミノプロピル)−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
標題化合物は、実施例15 工程(ii−iv)の方法を用いて、前の工程の生成物(3.44g)を用いて製造した(1.10g)。収率37%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、d、J=8.2Hz)、7.83(1H、d、J=8.3Hz)、7.54(1H、dd、J=8.2Hz、7.2Hz)、7.35(1H、dd、J=8.1Hz、7.2Hz)、5.42(2H、brs)、4.85(2H、s)、4.73(2H、t、J=7.7Hz)、3.52(2H、t、J=6.7Hz)、2.90(2H、t、J=6.6Hz)、2.16−2.07(2H、m)、1.70−1.40(4H、m)、0.94(3H、t、J=7.4Hz).
MS: ESI 314(M+1)
(iii) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、工程(ii)からの生成物(0.23g)及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート(0.17g)を用いて製造し、0.28g(74%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、d、J=7.4Hz)、7.83(1H、d、J=8.4Hz)、7.55−7.49(1H、m)、7.32−7.26(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.9Hz、7.8Hz)、7.01−6.97(1H、m)、6.91−6.88(1H、m)、6.72(1H、dd、J=7.9Hz、2.2Hz)、5.48(2H、brs)、4.84(2H、s)、4.74(2H、t、J=7.6Hz)、4.22(2H、q、J=7.1Hz)、3.78(2H、s)、3.50(2H、t、J=6.7Hz)、2.77(2H、t、J=6.3Hz)、2.18−2.09(2H、m)、1.68−1.60(2H、m)、1.62(6H、s)、1.24(3H、t、J=7.1Hz)、0.92(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 534(M+1)
(iv) エチル2−[3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ]−2−メチルプロパノエート 塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法を用いて、工程(iii)の生成物(0.28g)を用いて製造し、0.33g(98%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.97(1H、d、J=8.1Hz)、7.90−7.81(1H、m)、7.59(1H、dd、J=7.4Hz、7.4Hz)、7.46−7.38(1H、m)、7.27−7.10(1H、m)、6.78−6.68(3H、m)、6.30(2H、brs)、4.78(2H、s)、4.62(2H、s)、4.62−4.51(2H. m)、4.20(2H、q、J=7.1Hz)、4.09(2H、s)、3.63(1.5H、t、J=6.6Hz )、3.54−3.40(2.5H、m)、2.30−2.16(2H、m)、1.67−1.58(2H、m)、1.59(4.5H、s)、1.54(1.5H、s)、1.26−1.22(3H、m)、0.93(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 611(M+1)
(v) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例(iv)の生成物(0.33g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.31g)。収率93%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.88−7.82(1.25H、m)、7.57−7.52(1H、m)、7.29−7.31(1H、m)、7.21−7.14(1H、m)、6.79−6.67(3H、m)、5.40(2H、brs)、4.78(1.5H、s)、4.77−4.75(2H、m)、4.60−4.55(2.5H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.59(2H、t、J=6.9Hz)、3.52−3.47(2H、m)、3.29(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.2Hz)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.19−2.10(1.5H、m)、1.64−1.57(2H、m)、1.57(6H、s)、1.28−1.20(3H、m)、0.99(6H、t、J=7.1Hz)、0.92(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 647(M+1)
[実施例174]
(i) tert−ブチル3−[2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート
標題化合物は、実施例15 工程(i)の方法を用いて、実施例1 工程(iii)からの生成物(3.00g)を用いて製造した(3.44g)。収率91%。
1H NMR δ(CDCl3) 9.30(1H、s)、8.31−8.27(1H、m)、8.24−8.21(1H、m)、7.74−7.63(2H、m)、4.99−4.95(1H、m)、4.89(2H、s)、4.75−4.71(2H、m)、3.54−3.36(2H、m)、3.34−3.29(2H、m)、2.25−2.18(2H、m)、1.69−1.62(2H、m)、1.46(9H、s)、0.94(3H、t、J=7.4Hz).
MS: ESI 399(M+1)
(ii) 1−(3−アミノプロピル)−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
標題化合物は、実施例15 工程(ii−iv)の方法を用いて、前の工程の生成物(3.44g)を用いて製造した(1.10g)。収率37%。
1H NMR δ(CDCl3) 8.10(1H、d、J=8.2Hz)、7.83(1H、d、J=8.3Hz)、7.54(1H、dd、J=8.2Hz、7.2Hz)、7.35(1H、dd、J=8.1Hz、7.2Hz)、5.42(2H、brs)、4.85(2H、s)、4.73(2H、t、J=7.7Hz)、3.52(2H、t、J=6.7Hz)、2.90(2H、t、J=6.6Hz)、2.16−2.07(2H、m)、1.70−1.40(4H、m)、0.94(3H、t、J=7.4Hz).
MS: ESI 314(M+1)
(iii) エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例1 工程(viii)の方法により、工程(ii)からの生成物(0.23g)及びエチル2−(3−ホルミルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート(0.17g)を用いて製造し、0.28g(74%)を白色の固形物として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.12(1H、d、J=7.4Hz)、7.83(1H、d、J=8.4Hz)、7.55−7.49(1H、m)、7.32−7.26(1H、m)、7.21(1H、dd、J=7.9Hz、7.8Hz)、7.01−6.97(1H、m)、6.91−6.88(1H、m)、6.72(1H、dd、J=7.9Hz、2.2Hz)、5.48(2H、brs)、4.84(2H、s)、4.74(2H、t、J=7.6Hz)、4.22(2H、q、J=7.1Hz)、3.78(2H、s)、3.50(2H、t、J=6.7Hz)、2.77(2H、t、J=6.3Hz)、2.18−2.09(2H、m)、1.68−1.60(2H、m)、1.62(6H、s)、1.24(3H、t、J=7.1Hz)、0.92(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 534(M+1)
(iv) エチル2−[3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ]−2−メチルプロパノエート 塩酸塩
標題化合物は、実施例2の方法を用いて、工程(iii)の生成物(0.28g)を用いて製造し、0.33g(98%)を無色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 7.97(1H、d、J=8.1Hz)、7.90−7.81(1H、m)、7.59(1H、dd、J=7.4Hz、7.4Hz)、7.46−7.38(1H、m)、7.27−7.10(1H、m)、6.78−6.68(3H、m)、6.30(2H、brs)、4.78(2H、s)、4.62(2H、s)、4.62−4.51(2H. m)、4.20(2H、q、J=7.1Hz)、4.09(2H、s)、3.63(1.5H、t、J=6.6Hz )、3.54−3.40(2.5H、m)、2.30−2.16(2H、m)、1.67−1.58(2H、m)、1.59(4.5H、s)、1.54(1.5H、s)、1.26−1.22(3H、m)、0.93(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 611(M+1)
(v) エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例5の方法を用いて、実施例(iv)の生成物(0.33g)を用いて製造し、無色のゴム状物質を得た(0.31g)。収率93%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.88−7.82(1.25H、m)、7.57−7.52(1H、m)、7.29−7.31(1H、m)、7.21−7.14(1H、m)、6.79−6.67(3H、m)、5.40(2H、brs)、4.78(1.5H、s)、4.77−4.75(2H、m)、4.60−4.55(2.5H、m)、4.21(2H、q、J=7.1Hz)、3.59(2H、t、J=6.9Hz)、3.52−3.47(2H、m)、3.29(1.5H、s)、3.25(0.5H、s)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.2Hz)、2.30−2.22(0.5H、m)、2.19−2.10(1.5H、m)、1.64−1.57(2H、m)、1.57(6H、s)、1.28−1.20(3H、m)、0.99(6H、t、J=7.1Hz)、0.92(3H、t、J=7.4Hz). 質量分析:ESI 647(M+1)
[実施例174]
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例173からの生成物(0.30g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.26g)。収率92%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01−7.93(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.46(1H、dd、J=7.8Hz、7.4Hz)、7.30−7.20(1H、m)、7.18−7.07(1H、m)、6.92(2H、brs)、6.75−6.67(3H、m)、4.74−4.73(2H、m)、4.70(1H、s)、4.60−4.55(1H、m)、4.50−4.45(1H、m)、4.43(1H、s)、3.55−3.48(1H、m)、3.45−3.42(1H、m)、3.42(2H、t、J=6.6Hz)、3.20(1H、s)、3.18(1H、s)、2.55−2.46(2H、m)、2.40(2H、q、J=6.9Hz)、2.20−2.10(1H、m)、2.08−1.99(1H、m)、1.60−1.48(2H、m)、1.42(6H、s)、0.89−0.80(9H、m). 質量分析:ESI 619(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.20g)及びメタノールを用いて製造し、白色の固形物を得た(0.19g)。収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.90−7.80(1.25H、m)、7.57−7.52(1H、m)、7.39−7.33(1H、m)、7.22−7.14(1H、m)、6.79−6.66(3H、m)、5.43(2H、brs)、4.78−4.75(3.5H、3)、4.60−4.55(2.5H、m)、3.76(3H、s)、3.58(2H、t、J=6.8Hz)、3.52−3.44(2H、m)、3.29(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.2Hz)、2.32−2.22(0.5H、m)、2.20−2.10(1.5H、m)、1.68−1.58(2H、m)、1.58(6H、s)、0.99(6H、t、J=7.1Hz)、0.92−0.85(3H、m). 質量分析:ESI 633(M+1)
(i) 2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸
標題化合物は、実施例26の工程(i)を用いて、実施例173からの生成物(0.30g)を用いて製造し、白色の固形物を得た(0.26g)。収率92%。
1H NMR δ(DMSO−d6) 8.01−7.93(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.3Hz)、7.46(1H、dd、J=7.8Hz、7.4Hz)、7.30−7.20(1H、m)、7.18−7.07(1H、m)、6.92(2H、brs)、6.75−6.67(3H、m)、4.74−4.73(2H、m)、4.70(1H、s)、4.60−4.55(1H、m)、4.50−4.45(1H、m)、4.43(1H、s)、3.55−3.48(1H、m)、3.45−3.42(1H、m)、3.42(2H、t、J=6.6Hz)、3.20(1H、s)、3.18(1H、s)、2.55−2.46(2H、m)、2.40(2H、q、J=6.9Hz)、2.20−2.10(1H、m)、2.08−1.99(1H、m)、1.60−1.48(2H、m)、1.42(6H、s)、0.89−0.80(9H、m). 質量分析:ESI 619(M+1)
(ii) メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
標題化合物は、実施例26の工程(ii)を用いて、工程(i)からの生成物(0.20g)及びメタノールを用いて製造し、白色の固形物を得た(0.19g)。収率92%。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95(0.75H、d、J=7.7Hz)、7.90−7.80(1.25H、m)、7.57−7.52(1H、m)、7.39−7.33(1H、m)、7.22−7.14(1H、m)、6.79−6.66(3H、m)、5.43(2H、brs)、4.78−4.75(3.5H、3)、4.60−4.55(2.5H、m)、3.76(3H、s)、3.58(2H、t、J=6.8Hz)、3.52−3.44(2H、m)、3.29(1.5H、s)、3.26(0.5H、s)、2.60(3H、q、J=7.1Hz)、2.52(1H、q、J=7.2Hz)、2.32−2.22(0.5H、m)、2.20−2.10(1.5H、m)、1.68−1.58(2H、m)、1.58(6H、s)、0.99(6H、t、J=7.1Hz)、0.92−0.85(3H、m). 質量分析:ESI 633(M+1)
[生物学的アッセイ]
ヒトTLR7アッセイ
最も一般的なヒト変異体TLR7(EMBL配列AF240467で表される)を、哺乳類細胞表現型ベクターpUNOにクローンし、pNiFty2−SEAPレポータープラスミドを安定的に発現するHEK293細胞株にトランスフェクトさせ;抗生物質ゼオシンによる選択を行うことによりレポーター遺伝子の完全性を維持した。安定なTLR7を発現するトランスフェクタントを、抗生物質ブラストサイジンを用いて選択した。このレポーター細胞株においては、アルカリホスファターゼの分泌の発現は、近位ELAM−1プロモータに結合する、5つのNFkB部位を含む、NFkB/ELAM−1複合体プロモータにより制御される。TLRシグナルは、NFkBを転位置(translocation)させ、プロモータの活性化がSEAP遺伝子を発現する。TLR7−特異的活性化は、37℃における、0.1%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)中の標準物質の存在下、終夜の細胞のインキュベーションによるSEAPのレベルを決定することにより評価した。濃度依存性SEAP産生の誘導は、濃度依存性SEAP誘導によって産生された化合物の濃度として、最大半量値の化合物濃度として表現される(EC50)。
ヒトTLR7アッセイ
最も一般的なヒト変異体TLR7(EMBL配列AF240467で表される)を、哺乳類細胞表現型ベクターpUNOにクローンし、pNiFty2−SEAPレポータープラスミドを安定的に発現するHEK293細胞株にトランスフェクトさせ;抗生物質ゼオシンによる選択を行うことによりレポーター遺伝子の完全性を維持した。安定なTLR7を発現するトランスフェクタントを、抗生物質ブラストサイジンを用いて選択した。このレポーター細胞株においては、アルカリホスファターゼの分泌の発現は、近位ELAM−1プロモータに結合する、5つのNFkB部位を含む、NFkB/ELAM−1複合体プロモータにより制御される。TLRシグナルは、NFkBを転位置(translocation)させ、プロモータの活性化がSEAP遺伝子を発現する。TLR7−特異的活性化は、37℃における、0.1%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)中の標準物質の存在下、終夜の細胞のインキュベーションによるSEAPのレベルを決定することにより評価した。濃度依存性SEAP産生の誘導は、濃度依存性SEAP誘導によって産生された化合物の濃度として、最大半量値の化合物濃度として表現される(EC50)。
特定の化合物は、上述のヒトTLR7アッセイにおいて低い活性を示した。従って、本発明の1つの具体的態様としては、以下の式(I)の化合物:
エチル2−(3−((N−(2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル)−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェノキシ)アセテート;
メチル2−(3−((N−(2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル)−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェノキシ)アセテート;
イソプロピル2−(3−((N−(2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル)−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェノキシ)アセテート;
エチル2−(3−((N−(2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル)−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエート;及びメチル2−(3−((N−(2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル)−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエート
又は薬学的に許容される塩以外の化合物である。
エチル2−(3−((N−(2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル)−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェノキシ)アセテート;
メチル2−(3−((N−(2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル)−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェノキシ)アセテート;
イソプロピル2−(3−((N−(2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル)−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェノキシ)アセテート;
エチル2−(3−((N−(2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル)−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエート;及びメチル2−(3−((N−(2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル)−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエート
又は薬学的に許容される塩以外の化合物である。
ラット喘息モデルにおける抗原誘発性肺炎症における化合物の効果
ラットは、Underwood et al(British Journal of Pharmacology 2002;137: 263−275、2002)に記載されたのと同様の方法により感作及び負荷をかけ、アレルギー性気道炎症を起こさせた。
第0日に、雄性ブラウンノルウェーラットを、卵白アルブミン(OVA)及びアルミニウムヒドロキシドを皮下に感作させ、第14日に、エアロゾル化したOVA溶液を負荷した。試験化合物を、器官内投与2回、OVA負荷の24時間前及び24時間後に投与し、気管支肺胞洗浄液(BALF)をOVA負荷の48時間後に回収した。BALFにおける好酸球及びTh2 サイトカイン(IL−5及びIL−13)を測定し、本発明の試験化合物の有効性を評価した。結果は以下の表に示す。
ラットは、Underwood et al(British Journal of Pharmacology 2002;137: 263−275、2002)に記載されたのと同様の方法により感作及び負荷をかけ、アレルギー性気道炎症を起こさせた。
第0日に、雄性ブラウンノルウェーラットを、卵白アルブミン(OVA)及びアルミニウムヒドロキシドを皮下に感作させ、第14日に、エアロゾル化したOVA溶液を負荷した。試験化合物を、器官内投与2回、OVA負荷の24時間前及び24時間後に投与し、気管支肺胞洗浄液(BALF)をOVA負荷の48時間後に回収した。BALFにおける好酸球及びTh2 サイトカイン(IL−5及びIL−13)を測定し、本発明の試験化合物の有効性を評価した。結果は以下の表に示す。
Claims (23)
- 式(I)の化合物
R1は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、または酸素原子を含む3ないし8員飽和ヘテロ環基であり、ここで、R1は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル及びC1−C3アルコキシから独立して選択される基で置換されていてもよく;
Z1は、C2−C6アルキレン基であり、ここで、Z1において、窒素原子に隣り合わない炭素原子は酸素原子で置きかえられていてもよく;
X1は、NR5、>N−COR5、>N−CONR5R5a、CONR5、NR5CO、NR5CONR6又はNR6CONR5であり;
Y1は、単結合又はC1−C6アルキレンであり;
R2は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルスルホニル及びC1−3アルキルスルフィニルから選択され;
R3は、C1−6アルキルであり、任意にC1−6アルコキシによって置換されていてもよく;
Raは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルスルホニル及びC1−3アルキルスルフィニルから選択され;
R5及びR5aがそれぞれ独立して、水素、環状の基としてO、S(O)p又はNR10を含む3ないし8員飽和ヘテロ環、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、後者の2つの基は、NR7R8及びR9から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、O、S(O)p又はNR10aを含む3ないし8員飽和ヘテロ環、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり、後者の2つの基は、ハロゲン、シアノ、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13及び環状の基としてO、S(O)p又はNR10bを含む3ないし8員飽和ヘテロ環から独立して選択される1つ以上の置換基から任意に置換されていてもよく、
又はR7及びR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって環窒素原子および独立して任意に、窒素、酸素、硫黄及びスルホニルから選択されるヘテロ原子を含む3ないし8員飽和ヘテロ環を形成し、さらに,ヘテロ環は、独立して任意にハロゲン、シアノ、S(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、OC(O)R15、SO2NR15R16、CONR15R16、NR15R16、NR15SO2R17、NR15COR16、NR15CO2R16、ヘテロアリール、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル及びC1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、後者の2つの基は、シアノ、S(O)qR18、OR18、CO2R18、SO2NR18R19、CONR18R19及びNR18R19から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、;
R9はハロゲン、シアノ、CO2R20、S(O)qR20、OR20、SO2NR20R22、CONR20R22、NR20SO2R21、NR20CO2R21、NR20COR22又は環状の基としてNR10cを含む3ないし8員飽和ヘテロ環であり;
R10、R10a、R10b及びR10cは、独立して、水素、CO2R23、S(O)qR23、COR24、又はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又はC3−C8シクロアルキル基であり、それぞれ任意にハロゲン、シアノ、OR25及びNR25R26から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、;
R6、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R22、R24、R25及びR26はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルである;
R14、R17、R21及びR23は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり;
m、n、p及びqは、それぞれ独立して、0、1又は2の整数であり;及び
Aは、単環又は二環C6−C10アリール又は1−3ヘテロ原子を含有する単環または二環C5−C12ヘテロアリールであり;及び
Rb及びRcは、独立して、水素又はC1−C6アルキル、又はRbとRcが一緒になってC3−C8シクロアルキルを形成してもよい。)
又はそれらの薬学的に許容される塩。 - R1が、直鎖C1−4アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R1が、メチル又はエチルである請求項2に記載の化合物。
- 少なくとも1つのRb及びRcが、C1−3アルキルであるか、又はRb及びRcが一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成する、請求項2又は3に記載の化合物。
- R1、Rb及びRcが、メチルである請求項4に記載の化合物。
- R1が、エチルであり、Rbがメチルであり、Rcが水素である請求項4に記載の化合物。
- R1が、分岐鎖C3−6アルキル、C3−6シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルである請求項1に記載の化合物。
- R1が、イソプロピルである請求項7に記載の化合物。
- Rb及びRcが、水素である請求項7又は8に記載の化合物。
- Z1が、n−プロピレンである前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- X1が、NR5、>NCOR5、又は>NCONR5R5aである前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- X1が、>NCOR5である前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- R5が、水素、又は任意にNR7R8又はR9(ここでR7、R8及びR9は、請求項1に定義したとおりである)の1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキルである、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- Y1が、C1−C6アルキレンである前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- Aが、フェニルである前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- nが、0である前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- R3が、n−プロピル、n−ブチル、メトキシエチル又はエトキシメチルである前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- mが、0である前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- 以下の:
メチル2−(3−{[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピルアミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(4−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル[4−({[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル][(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル{4−[([3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル[3−({[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル][(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル{3−[([3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピロリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジエチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](クロロアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジメチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル][(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](N,N−ジエチルグリシル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル(3−{[[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル](3−モルホリノプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセテート、
メチル[4−({[({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}アミノ)カルボニル][3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
プロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
2−メトキシエチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
2−ヒドロキシエチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−[4−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{4−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−[2−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
メチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{2−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−[3−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]プロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}プロパノエート、
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロブタンカルボキシラート、
エチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロブタンカルボキシラート、
エチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロブタンカルボキシラート、
エチル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
エチル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
メチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]ブタノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}ブタノエート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトイル(メトミル(methoyl))フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
メチル1−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]シクロプロパンカルボキシラート、
メチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロプロパンカルボキシラート、
メチル1−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}シクロプロパンカルボキシラート、
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
シクロブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
tert−ブチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メトキシフェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メトキシフェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル(methy)]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチルアミノ}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エチル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
シクロペンチル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)フェノキシ]アセテート、
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
シクロペンチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−モルホリノアセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド]メチル)フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[5−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−5−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ]アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−5−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{4−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ジメチルアミノ)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{3−(ピペリジン−1−イル)プロピル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{3−(ジメチルアミノ)プロピル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{4−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−[ジメチルアミノ]エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{2−(ジメチルアミノ)エチル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}{3−モルホリノプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−[5−({4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチルアミノ}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(1−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
メチル2−{5−[(3−{4−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}−1−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−[3−({3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルアミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−クロロアセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−メチルフェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{エチル(メチル)アミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−(3−{[1−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−3−{2−(ピペリジン−1−イル)エチル}ウレイド]メチル}フェノキシ)アセテート、
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−[エチル(メチル)アミノ]アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)フェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジエチルアミノ)アセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド}メチル)−2−フルオロフェノキシ]アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジメチルアミノ}アセトアミド)メチル]−2−フルオロフェノキシ}アセテート、
エチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
メチル2−[3−({N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド}メチル)フェノキシ]−2−メチルプロパノエート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート、
イソプロピル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ピロリジン−1−イル}アセトアミド)メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート及び
メチル2−{3−[(N−{3−[4−アミノ−2−(プロポキシメチル)−1H−イミダゾ[4、5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−2−{ジエチルアミノ}アセトアミド)メチル]フェノキシ}−2−メチルプロパノエート
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 請求項1ないし19のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と併せて、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
- 請求項1ないし19のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の、アレルギー疾患またはウイルス性疾患又は癌の治療における使用、又は喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、肝炎B、肝炎C、HIV、HPV、バクテリア感染及び皮膚疾患の治療における使用のための化合物。
- 請求項1ないし19のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量を必要とする患者に投与することを含む、TLR7活性の調節が有益である疾患の治療又は病態のリスクの軽減方法。
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