DE10042058A1 - Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Elke Langkopf
Birgit Jung
Stefan Blech
Flavio Solca
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶c¶ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt, definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero­ cyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe­ sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal­ transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3-(CH2)m-O-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopenty­ loxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopen­ tylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino- oder -N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-ethylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH- Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
mit der Maßgabe, dass die Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-(2-{N-(2-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-amino}-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin und
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)- N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3-(CH2)m-O-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopentylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino- oder N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-ethylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH- Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-(2-{N-(2-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-amino}-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)- N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-(2-{N-(2-hydroxy-2-methyl-prop- 1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-amino}-ethoxy)-7-methoxy- chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
insbesondere diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3-(CH2)m-O-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclo­ pentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopentylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl­ gruppen substituierte R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH-Gruppe, in der
R4 eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-(2-{N-(2-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-amino}-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)- N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-(2-{N-(2-hydroxy-2-methyl-prop- 1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-amino}-ethoxy)-7-methoxy- chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-1)-propyloxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3-(CH2)m-O-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopen­ tyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclo­ pentylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylaminogruppe oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)- N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofu­ ran-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentylmethoxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethyl-, 3-Bromphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor­ phenylgruppe,
Rb eine R3-(CH2)m-O-Gruppe, in der
R3 eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
und Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy- oder Cyclopropylmethoxy­ gruppe mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch diejenigen, in denen
Ra eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
Rb eine Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy- oder Cyclopentyl­ methoxygruppe und
Rc eine R3-(CH2)m-O-Gruppe, in der
R3 eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylaminogruppe oder eine durch zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo- morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentyloxy-china­ zolin und
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentylmethoxy- chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielswei­ se folgende erwähnt:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentylmethoxy- 7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}- chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopropylmethoxy- 7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy- 6-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-china­ zolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- 6-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-china­ zolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopropylmethoxy- 7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}- chinazolin,
(8) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(9) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-((R)-6-methyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(12) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[3-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin und
(13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra wie eingangs erwähnt definiert ist,
    einer der Reste Rb' oder Rc' eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopentylmethoxygruppe darstellt und
    der andere der Reste Rb' oder Rc' eine Z1-(CH2)m-O-Gruppe darstellt, in der
    m wie eingangs erwähnt definiert ist und
    Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H - R3, (III)
    in der
    R3 wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Acetonitril, Dime­ thylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären or­ ganischen Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin, wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungs­ mittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat oder Kaliumcarbonat zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
  • a) Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra wie eingangs erwähnt definiert ist,
    einer der Reste Rb'' oder Rc'' eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopentylmethoxygruppe darstellt und
    der andere der Reste Rb'' oder Rc'' eine R3'-(CH2)m-O-Gruppe dar­ stellt, in der
    m wie eingangs erwähnt definiert ist und
    R3' eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH-Gruppe bedeutet, in der
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Acetonitril, Dime­ thylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wasserfreien Säure wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi­ imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkoh­ leristoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugswei­ se jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchge­ führt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu­ tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran­ ylgruppe und
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera­ turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron­ lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te­ trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome­ ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei­ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso­ mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N.L. und Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch­ chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi­ scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu­ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin­ säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei­ spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy-, Hydroxyphosphoryl-, Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis IV sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIV).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden­ bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu­ manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J.H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell­ linie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T.M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver­ wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J.H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W.S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re­ kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A.D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti­ viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er­ findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver­ tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent­ weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs­ gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera­ tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wur­ den folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-Antitrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungen­ emphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er­ krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z. B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rah­ men des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm- Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopolypen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen auftreten wie z. B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von- Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Markschwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekretolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm- Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungshemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell ver­ abreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentylmethoxy- 7-(2-brom-ethoxyl-chinazolin
Zu 3.50 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyl­ methoxy-7-hydroxy-chinazolin und 6.89 ml 1,2-Dibromethan in 40 ml N,N-Dimethylformamid werden 4.84 g Kaliumcarbonat gege­ ben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff-Atmosphäre 1.5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtempe­ ratur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der ölige, braune Rückstand wird im Eisbad abgekühlt und mit wenig Methanol verrieben, wobei ein gelb­ licher Feststoff auskristallisiert. Der Niederschlag wird ab­ gesaugt, mit kaltem Methanol nachgewaschen und im Vakuumexsik­ kator getrocknet.
Ausbeute: 2.60 g (58% der Theorie),
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 494, 496, 498 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopropylmethoxy- 7-(2-brom-ethoxy)-chinazolin (Die Reaktion wird in Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt)
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 464, 466, 468 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-(2-brom-ethoxy)-chinazolin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy- 6-(3-brom-propyloxy)-chinazolin (Die Reaktion wird in Aceto­ nitril als Lösungsmittel durchgeführt)
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- 6-(3-brom-propyloxy)-chinazolin (Die Reaktion wird in Aceto­ nitril als Lösungsmittel durchgeführt)
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
(5) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-(2-brom-ethoxy)-7-methoxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 244°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 452, 454, 456 [M+H]+
(6) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(3-brom-propyloxy)- 7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Kalium-tert.bu­ tylat als Base durchgeführt)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Essigester/Methanol 9 : 1)
(7) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(2-brom-ethoxy)-7-methoxy- chinazolin (Die Reaktion wird mit Kalium-tert.butylat als Base durchgeführt)
Schmelzpunkt: 255°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
Beispiel II 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentylmethoxy-7-hy­ droxy-chinazolin
4.99 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentylmethoxy- 7-methylcarbonyloxy-chinazolin werden in 80 ml Methanol sus­ pendiert und mit 1.80 ml konzentrierter, wäßriger Ammoniak­ lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktions­ gemisch mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesium­ sulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 4.30 g eines bräunlichen Feststoffes. Das Rohprodukt wird mit tert.Butyl­ methylether verrührt, abgesaugt, mit wenig tert.Butylmethyl­ ether nachgewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrock­ net.
Ausbeute: 3.59 g (80% der Theorie),
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 388, 340 [M+H]+
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopropylmethoxy- 7-hydroxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 358, 360 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-hydroxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+
(3) 6-Benzyloxy-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-hydroxy- chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 396, 398 [M+H]+
(4) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Natronlauge in Ethanol als Lösungs­ mittel durchgeführt)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 346, 348 [M+H]+
Beispiel III 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentylmethoxy-7-me­ thylcarbonyloxy-chinazolin
4.03 g 4-Chlor-6-cyclopentylmethoxy-7-methylcarbonyloxy-china­ zolin werden in 70 ml Isopropanol suspendiert und mit 1.95 g 3-Chlor-4-fluor-anilin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Stickstoff-Atmosphäre refluxiert. Nach Ab­ kühlung auf Raumtemperatur wird der entstandene helle Nieder­ schlag abgesaugt, mit wenig Isopropanol nachgewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 4.99 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 430, 432 [M+H]+
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopropylmethoxy- 7-methylcarbonyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.86 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-methylcarbonyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(3) 6-Benzyloxy-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-methyl- carbonyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+
(4) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-methylcarbonyloxy-7-methoxy- chinazolin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 388, 390 [M+H]+
(5) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-hydroxy-7-methoxy-china­ zolin (Die Acetoxy-Schutzgruppe wird unter den Reaktionsbe­ dingungen bereits abgespalten)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 296 [M+H]+
Beispiel IV 4-chlor-6-cyclopentylmethoxy-7-methylcarbonyloxy-chinazolin
3.80 g 4-Hydroxy-6-cyclopentylmethoxy-7-methylcarbonyloxy- chinazolin werden in 90 ml Thionylchlorid suspendiert und unter Stickstoff-Atmosphäre zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von vier Tropfen N,N-Dimethylformamid wird das Reaktionsge­ misch noch zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das überschüssige Thionylchlorid im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der braune Rückstand wird mit 30 ml Toluol verrührt. Das Lösungsmittel wird abdestil­ liert und es bleiben 4.30 g eines graubraunen Feststoffes zurück, welcher ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
Rf-Wert: 0.89 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-Chlor-6-cyclopropylmethoxy-7-methylcarbonyloxy-china­ zolin
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
(2) 4-Chlor-6-cyclopentyloxy-7-methylcarbonyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
(3) 6-Benzyloxy-4-chlor-7-methylcarbonyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Beispiel V 4-Hydroxy-6-cyclopentylmethoxy-7-methylcarbonyloxy-chinazolin
4.30 g 4,7-Dihydroxy-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin in 100 ml Pyridin werden unter Stickstoff-Atmosphäre auf 80°C erhitzt. Zur dunkelbraunen Suspension werden 1.80 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei 80°C ge­ rührt, wobei eine vollständige Lösung entsteht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf ca. 800 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abge­ saugt und gründlich mit Wasser nachgewaschen. Der hellgraue Feststoff wird im Vakuumexsikkator getrocknet.
Ausbeute: 3.82 g (77% der Theorie),
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 301 [M-H]-
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-Hydroxy-6-cyclopropylmethoxy-7-methylcarbonyloxy-china­ zolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 273 [M-H]-
(2) 4-Hydroxy-6-cyclopentyloxy-7-methylcarbonyloxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 209-212°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 287 [M-H]-
(3) 6-Benzyloxy-4-hydroxy-7-methylcarbonyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 309 [M-H]-
Beispiel VI 4.7-Dihydroxy-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin
5.76 g 2-Amino-5-cyclopentylmethoxy-4-hydroxy-benzoesäure und 6.52 g Formamidinacetat in 140 ml Ethanol werden ca. drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100 ml eingeengt und mit 300 ml Eiswasser versetzt, wobei ein grauer Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet.
Ausbeute: 4.57 g (77% der Theorie),
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 259 [M-H]-
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4,7-Dihydroxy-6-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 231 [M-H]-
(2) 4,7-Dihydroxy-6-cyclopentyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (EI): m/z = 246 [M]+
(3) 6-Benzyloxy-4,7-dihydroxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 267 [M-H]-
Beispiel VII 2-Amino-5-cyclopentylmethoxy-4-hydroxy-benzoesäure
6.50 g 5-Cyclopentylmethoxy-4-hydroxy-2-nitro-benzoesäure wer­ den in 130 mL Methanol gelöst, mit 2.00 g Raney-Nickel ver­ setzt und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi etwa drei Stunden bei Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird abfiltriert und mit heißem Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Es bleibt ein bräunlicher Feststoff zurück, welcher ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 5.79 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 250 [M-H]-
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-Amino-5-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-benzoesäure Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 222 [M-H]-
(2) 2-Amino-5-cyclopentyloxy-4-hydroxy-benzoesäure
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 238 [M+H]+
(3) 2-Amino-5-benzyloxy-4-hydroxy-benzoesäure
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 258 [M-H]-
Beispiel VIII 5-Cyclopentylmethoxy-4-hxrdroxy-2-nitro-benzoesäure
15.37 g 4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoesäure und 51.84 ml Cyclopentylmethanol werden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Stickstoff-Atmosphäre im Eisbad abgekühlt. Nun wer­ den portionsweise 3.90 g Natrium zugegeben. Das Reaktionsge­ misch wird 30 Minuten unter Eisbad-Kühlung gerührt, dann kurz­ zeitig auf 35-40°C erwärmt und anschließend noch weitere drei Stunden unter Eisbad-Kühlung gerührt. Anschließend wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raum­ temperatur gerührt. Die dunkelbraunrote Reaktionslösung wird auf ca. 800 ml Aceton gegossen, wobei ein dunkelbrauner Nie­ derschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ace­ ton nachgewaschen, in 300-400 ml Wasser gelöst und mit 60 ml 2 N Salzsäure auf etwa pH 2 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge­ waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der dunkelbraune, ölige Kolbenrückstand wird in 800 ml Methylen­ chlorid gelöst und über ein Kieselgelpackung mit Methylen­ chlorid/Methanol (9 : 1) gereinigt. Man erhält ein braunes Öl, welches durch verrühren mit Wasser unter Eisbad-Kühlung zur Kristallisation gebracht wird. Der entstandene bräunliche Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser nachgewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet.
Ausbeute: 9.55 g (47% der Theorie),
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig = 90 : 10 : 10 : 6)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 280 [M-H]-
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-2-nitro-benzoesäure
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig = 90 : 10 : 10 : 6)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 252 [M-H]-
(2) 5-Cyclopentyloxy-4-hydroxy-2-nitro-benzoesäure
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig = 90 : 10 : 10 : 6)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 266 [M-H]-
(3) 5-Benzyloxy-4-hydroxy-2-nitro-benzoesäure
Schmelzpunkt: 176-178°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 288 [M-H]-
Beispiel IX (2-Hydroxy-2-methyl-propylamino)-essigsäure-ethylester
Zu 50.00 g Glycinethylester-hydrochlorid in 100 ml gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung werden unter Kühlung 100.00 g Natrium­ carbonat gegeben. Die entstandene Masse wird mehrmals mit ins­ gesamt ca. 600 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 28.60 g Glycinethylester zurück. Dieser wird mit 26.00 ml Isobutylenoxid und 40 ml absolutem Ethanol versetzt und in einer Roth-Bombe sechs Stunden auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reak­ tionsgemisch eingeengt, wobei ein dünnflüssiges Öl zurück­ bleibt.
Ausbeute: 45.80 g (73% der Theorie), Massenspektrum (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
Beispiel X 4-Methylamino-dihydro-furan-2-on
2.00 g 4-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-dihydrofuran-2-on in 25 ml Methanol werden in Gegenwart von 250 mg Palladium (10%ig auf Aktivkohle) bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi ca. zwei Stunden bei Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Zur Aufarbeitung wird der Kata­ lysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es bleibt ein farbloses Öl zurück, welches ohne weitere Reinigung sofort weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 1.20 g
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 116 [M+H]+
Beispiel XI 4-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-dihydro-furan-2-on
Zu 15.00 g 5H-Furan-2-on in 150 ml Methylenchlorid werden 23.20 ml N-Methylbenzylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt und portionsweise über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Petrolether (3 : 1) als Laufmittel chromatographiert. Das gewünschte Produkt wird als gelbliches Öl erhalten.
Ausbeute: 19.77 g (54% der Theorie),
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 228 [M+Na]+
Beispiel XII 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy-6-hydroxy- chinazolin
Zu 5.60 g 6-Benzyloxy-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 7-cyclobutyloxy-chinazolin werden unter Rühren 10 ml Tri­ fluoressigsäure getropft. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich dabei auf ca. 40°C. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 3 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Nachdem die Umsetzung auch nach weiteren drei Stunden Rühren bei Raumtem­ petatur kaum vorangeschritten ist, wird das Reaktionsgemisch auf 50°C erwärmt. Nach vier Stunden ist die Umsetzung voll­ ständig und die überschüssige Trifluoressigsäure wird am Ro­ tationsverdampfer weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit konzentrierter, wäßriger Ammoniak­ lösung alkalisch gestellt. Der entstandene hellbraune Nieder­ schlag wird abgesaugt, mit reichlich Wasser nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet. Das erhaltene Produkt enthält noch Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 5.82 g
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+
Analog Beispiel XII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- 6-hydroxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+
Beispiel XIII 6-Benzyloxy-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy- chinazolin
Zu 7.00 g 6-Benzyloxy-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-hy­ droxy-chinazolin in 60 ml N,N-Dimethylformamid werden 7.50 g Kaliumcarbonat und 4.50 g Methansulfonsäure-cyclobutylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 80°C gerührt. Dann werden nochmals 2.00 g Methansulfonsäure-cyclo­ butylester und 3.00 g Kaliumcarbonat zugesetzt und das Gemisch wird übers Wochenende bei 60°C gerührt. Da die Umsetzung immer noch nicht vollständig ist, werden erneut 3.50 g Methansulfon­ säure-cyclobutylester und 5.00 g Kaliumcarbonat zugegeben. Nach weiteren 20 Stunden bei 80°C ist die Umsetzung nahezu vollständig. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Essigester versetzt und mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol verrührt, wobei ein bräunlicher Niederschlag entsteht. Dieser wird abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 5.10 g (64% der Theorie),
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 448, 450 [M-H]-
Analog Beispiel XIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Benzyloxy-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin (Es wird Brommethylcyclopropan eingesetzt)
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 448, 450 [M-H]-
Beispiel XIV (S)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester
15.00 g (S)-(+)-1-Amino-2-propanol werden in 100 ml N,N-Di­ methylformamid gelöst und mit 6.97 ml Diisopropylethylamin versetzt. Dann werden unter Eisbad-Kühlung 5.91 ml Brom­ essigsäure-tert.butylester innerhalb von 30 Minuten zuge­ tropft. Das Kühlbad wird entfernt und Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 15 g Natriumchlorid ge­ sättigt. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Essigester ex­ trahiert. Die vereinten Extrakte werden mit gesättigter Na­ triumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbliches Öl zurückbleibt.
Ausbeute: 7.36 g (97% der Theorie),
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
Analog Beispiel XIV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (R)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentylmethoxy- 7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
250 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentylmethoxy- 7-(2-brom-ethoxy)-chinazolin und 341 mg (2-Hydroxy-2-methyl- propylamino)-essigsäure-ethylester werden in 20 ml Acetonitril gelöst und mit 50 mg Natriumiodid, 275 mg Kaliumcarbonat und 0.70 ml Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ca. 90 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (50 : 50, später 0 : 100) als Laufmittel chromatographiert. Man erhält das cycli­ sierte Produkt als beigefarbenen Feststoff.
Ausbeute: 62 mg (23% der Theorie),
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 541, 543 [M-H]-
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopropylmethoxy- 7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 513, 515 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy- 6-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 212-214°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- 6-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 200-202°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
Beispiel 2 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopropylmethoxy- 7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}- chinazolin
300 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopropylmethoxy- 7-(2-brom-ethoxy)-chinazolin und 400 mg 4-Methylamino-dihydro­ furan-2-on in 20 ml Acetonitril werden mit 240 mg Kaliumcar­ bonat und 70 mg Natriumiodid versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum einge­ engt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter, wäßriger Ammoniak­ lösung (97 : 3 : 0.05) als Laufmittel chromatographiert. Die Titelverbindung wird als hellbeigefarbener Feststoff erhalten.
Ausbeute: 70 mg (22% der Theorie),
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 501, 503 [M+H]+
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}- chinazolin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
Beispiel 3 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
Zu 380 mg 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-(2-{N-[(tert.butyloxycar­ bonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-propyl)-amino}-ethoxy)-7-meth­ oxy-chinazolin in 8 ml Acetonitril werden 90 µl Methansulfon­ säure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird nochmals ein Äquivalent Me­ thansulfonsäure zugegeben und weiter unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesium­ sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Man erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff.
Ausbeute: 280 mg (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 190°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 485, 487 [M-H]-
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-((R)-6-methyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 193°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Schmelzpunkt: 208°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 459, 461 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchge­ führt)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 473, 475 [M-H]-
(4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[3-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 449 [M-H]-
(5) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 435 [M-H]-
Beispiel 4 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-(2-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me­ thyl]-N-((S)-2-hydroxy-propyl)-amino}-ethoxy)-7-methoxy-china­ zolin
Zu 650 mg 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-(2-brom-ethoxy)-7-meth­ oxy-chinazolin und 1.10 g (S)-(2-Hydroxy-propylamino)-essig­ säure-tert.butylester in 15 ml Acetonitril werden 0.25 ml Di­ isopropylethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 50°C gerührt. Da keine Umsetzung erkennbar ist, wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 20 ml N,N-Dimethylformamid versetzt und acht Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wird die Temperatur auf 80°C erhöht. Nach weiteren acht Stunden ist die Umsetzung vollständig. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Laufmittel chromatographiert. Man erhält das gewünschte Produkt als weißen Feststoff.
Ausbeute: 410 mg (51% der Theorie),
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 559, 561 [M-H]-
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-(2-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)- methyl]-N-((R)-2-hydroxy-propyl)-amino}-ethoxy)-7-methoxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 130°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 559, 561 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{N-[(tert.butyloxy­ carbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-propyl)-amino}-ethoxy)- 7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylform­ amid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 4 : 1)
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(3-{N-[(tert.butyloxy­ carbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-propyl)-amino}-propyloxy)- 7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylform­ amid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 4 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 547, 549 [M-H]-
(4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(3-{N-[(tert.butyloxycar­ bonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-propyl)-amino}-propyloxy)- 7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylform­ amid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 524 [M]+
(5) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(2-{N-[(tert.butyloxy­ carbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-propyl)-amino}-ethoxy)- 7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylform­ amid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 9 : 1 : 0.1)
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe­ kannten Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-methoxy-chinazolin
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-methoxy-chinazolin
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[3-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin
(10) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[2-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
Beispiel 5 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Beispiel 6 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
AL=L<1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm- Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 7 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
AL=L<1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr­ rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma­ schenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 8 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 420,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab­ gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 9 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 10 Suspensionen mit 50 mg Wirksubstanz
AL=L<100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es witd auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 11 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
Wirkstoff 10,0 mg
AL=L<0,01 N Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 12 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
Wirkstoff 50,0 mg
AL=L<0,01 N Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 13 Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 5,0 mg
20,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße: 3
Beispiel 14 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2,5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Hub enthält:
Wirksubstanz 2,500 mg
Benzalkoniumchlorid 0,001 mg
AL=L<1 N-Salzsäure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims (12)

1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3-(CH2)m-O-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopenty­ loxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopen­ tylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino- oder N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-ethylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH- Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-(2-{N-(2-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-amino}-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin und
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)- N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3-(CH2)m-O-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopentylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino- oder N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-ethylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH- Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-(2-{N-(2-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-amino}-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)- N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-(2-{N-(2-hydroxy-2-methyl-prop- 1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-amino}-ethoxy)-7-methoxy- chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3-(CH2)m-O-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclo­ pentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopentylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl­ gruppen substituierte R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH-Gruppe, in der
R4 eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-(2-{N-(2-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-amino}-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)- N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-(2-{N-(2-hydroxy-2-methyl-prop- 1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-amino}-ethoxy)-7-methoxy- chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyolopentylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-1)-propyloxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3-(CH2)m-O-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopen­ tyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclo­ pentylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylaminogruppe oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)- N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofu­ ran-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyclopentylmethoxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-propyloxy]-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentyloxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R)-4-[(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxyl-6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine 1-Phenylethyl-, 3-Bromphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor­ phenylgruppe,
Rb eine R3-(CH2)m-O-Gruppe, in der
R3 eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
und Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy- oder Cyclopropylmethoxy­ gruppe mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
Rb eine Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy- oder Cyclopentyl­ methoxygruppe und
Rc eine R3-(CH2)m-O-Gruppe, in der
R3 eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylaminogruppe oder eine durch zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo­ morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl]amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentyloxy-china­ zolin und
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyclopentylmethoxy- chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentylmethoxy- 7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopentyloxy- 7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}- chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopropylmethoxy- 7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy- 6-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-china­ zolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- 6-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-china­ zolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-cyclopropylmethoxy- 7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}- chinazolin,
(8) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(9) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-((R)-6-methyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(12) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[3-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin und
(13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprü­ chen 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und Haut geeignet ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist, einer der Reste Rb' oder Rc' eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopentylmethoxygruppe darstellt und
    der andere der Reste Rb' oder Rc' eine Z1-(CH2)m-O-Gruppe dar­ stellt, in der
    m wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und
    Z1 eine Austrittsgruppe bedeutet,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H - R3, (III)
    in der
    R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird oder
  • b) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbin­ dung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist, einer der Reste Rb'' oder Rc'' eine Methoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopentylmethoxygruppe darstellt und
    der andere der Reste Rb'' oder Rc'' eine R3'-(CH2)m-O-Gruppe dar­ stellt, in der
    m wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und
    R3' eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH-Gruppe bedeutet, in der
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe dar­ stellt,
    cyclisiert wird und
    erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
    gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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