DE69720965T2 - Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Chinazolinderivate als Wirkstoff enthalten, Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziiert sind, ihre Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Erzielung von antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkungen bei Warmblütern, wie Menschen.
  • Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u. a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u. a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Es wird angenommen, daß sowohl bei normalen als auch bei pathologischen physiologischen Prozessen die Änderung der Gefäßpermeabilität eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al. 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303–324). Einige Polypeptide, die in vitro das Wachstum von Endothelzellen fördern, wurden bereits identifiziert, u. a. der saure und der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF und bFGF) und VEGF (vascular endothelial growth factor). Dank der begrenzten Expression seiner Rezeptoren ist die Wachstumsfaktorwirkung von VEGF im Gegensatz zu der der FGFs verhältnismäßig endothelzellenspezifisch. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848–859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139–155) und Gefäßpermeabilität (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024) ist. Die Antagonisierung der Wirkung von VEGF durch Sequestrierung von VEGF mit Antikörper kann zur Inhibierung von Tumorwachstum führen (Kim et al., 1993, Nature 362: 841–844).
  • Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen über die Plasmamembran von Zellen von Bedeutung. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran mit einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne verbunden ist. Die Bindung von Ligand an den Rezeptor führt zur Stimulierung der rezeptorassoziierten Tyrosinkinaseaktivität, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl des Rezeptors als auch anderer intrazellulärer Moleküle führt. Durch diese Änderungen der Tyrosinphosphorylierung wird eine Signalkaskade initiiert, die zu einer Reihe von Zellreaktionen führt. Bisher wurden bereits mindestens neunzehn verschiedene Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilien identifiziert, die durch Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht derzeit aus dem "fms-like" Tyrosinkinaserezeptor Flt oder Flt1, KDR (kinase insert domain-containing receptor, auch als Flk-1 bezeichnet) und einem anderen "fms-like" Tyrosinkinaserezeptor, nämlich Flt4. Es ist gezeigt worden, daß zwei dieser verwandten Rezeptortyrosinkinasen, nämlich Flt und KDR, VEGF mit hoher Affinität binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989– 991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm.
  • 1992, 187: 1579–1586). Die Bindung von VEGF an diese in heterologen Zellen exprimierten Rezeptoren wurde mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungsstatus von Zellproteinen und Calciumfluxen in Verbindung gebracht.
  • Verbindungen mit guter Wirkung gegen die Rezeptortyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktors (epidermal growth factor, EGF) sind in der europäischen Patentveröffentlichung 0566226 offenbart, jedoch wurde nicht offenbart bzw. nahegelegt, daß die Verbindungen die Wirkungen von VEGF hemmen. In der europäischen Patentveröffentlichung 0326330 werden bestimmte Chinolin-, Chinazolin- und Cinnolin-Pflanzenfungizide beschrieben. Bestimmte dieser Pflanzenfungizide sollen auch Insektizide und mitizide Wirkung besitzen. Es wird jedoch weder beschrieben noch nahegelegt, daß irgendeine der beschriebenen Verbindungen für irgendeinen Zweck in Tieren wie Menschen verwendet werden kann. Insbesondere vermittelt die europäische Patentveröffentlichung überhaupt keine Lehre bezüglich durch Wachstumsfaktoren, wie z. B. VEGF, vermittelter Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität. In der internationalen Patentanmeldung WO 95/15758 werden Chinazolinderivative beschrieben, die Inhibitoren der Wirkung von CSF-R1 (colony stimulating factor 1 receptor tyrosin kinase) sind. In der internationalen Patentanmeldung WO 92/20642 werden Verbindungen beschrieben, bei denen es sich um wertvolle Proteintyrosinkinasehemmer handelt, insbesondere um Inhibitoren von EGF und Platelet-Derived Growth Factor (PDGF). In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 635 498 werden Chinazolinderivate mit einem zwingend vorhandenen Halogensubstituenten in der 7-Stellung des Chinazolinrings beschrieben, bei denen es sich um Rezeptortyrosinkinasehemmer handelt. In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 520 722 werden Chinazolinderivate beschrieben, bei denen es sich um Rezeptortyrosinkinasehemmer handelt und die einen einzelnen, aus Wasserstoff, Nitro und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinazolinrings aufweisen. In der deutschen Patentanmeldung DE-A-2 936 705 werden Chinazolinderivate mit entzündungshemmender Wirkung beschrieben. In keiner der Publikationen WO 95/15758, WO 92/20642, EP-A-0 635 498, EP-A-0 520 722 und DE-A-2 936 705 werden VEGF bzw. Verbindungen zur Inhibierung von VEGF-Rezeptortyrosinkinase beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung von Verbindungen, die überraschenderweise die Effekte von VEGF inhibieren, was eine Eigenschaft darstellt, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation, von Vorteil ist. Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen eine höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und gleichzeitig eine gewisse Wirkung gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase. Des weiteren besitzen erfindungsgemäße Verbindungen eine wesentlich höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase oder FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase. Die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen weisen somit eine solche Wirkung gegen VEGF-Rezeptortyrosinkinase auf, daß man sie in Mengen, die zur Inhibierung von VEGF-Rezeptortyrosinkinase ausreichen, jedoch keine signifikante Wirkung gegen EGF-Rezeptor tyrosinkinase oder FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase zeigen, anwenden kann.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I bereitgestellt:
    Figure 00050001

    [wobei:
    Z für -O-, -NH- oder -S- steht;
    m für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, mit der Maßgabe, daß wenn Z für -NH- steht, m für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht;
    R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio oder -NR5R6 steht (wobei R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl stehen) ;
    R3 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht;
    X1 für -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR8CO-, -CONR9-, -SO2NR10- oder -NR11SO2- steht (wobei R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils für Wasserstoff, C-1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C-2-3-alkyl stehen);
    R4 aus den folgenden sieben Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C1-5-Hydroxyalkyl (vorzugsweise C2-5-Hydroxyalkyl) , C1-5-Fluoralkyl , C1-5-Aminoalkyl ;
    • 2 ) C1-5-Alkyl-X2-COR12 (wobei X2 für -O- oder -NR13- steht (wobei R13 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und R12 für C1-3-Alkyl, -NR14R15 oder -OR16 steht (wobei R14, R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-6-alkyl stehen));
    • 3 ) C1-3-Alkyl-X3-R17 (wobei X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR18CO-, -CONR19-, -SO2NR20-, -NR21SO2- oder -NR22steht (wobei R18, R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R17 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-3-Alkoxy tragen kann und wobei die cyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-3-Alkoxy tragen kann);
    • 4) C1-4-Alkyl-R23 (wobei R23 für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy tragen kann) ;
    • 5) C2-5-Alkenyl-R23 (wobei R23 wie oben definiert ist) ;
    • 6) C2-5-Alkinyl-R23 (wobei R23 wie oben definiert ist) ; und
    • 7) C1-5-Alkyl-X4-C1-5-alkyl-X5-R24 (wobei X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- oder -NR29- stehen (wobei R25, R26, R27, R28 und R29 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R24 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht)]; oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter wie z. B. einem Menschen bereitgestellt.
    2. Chinazolinderivat der Formel I:
    Figure 00070001

    [wobei
    Z für -O-, -NH- oder -S- steht; m für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, mit der Maßgabe, daß wenn Z für -NH- steht, m für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht;
    R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio oder -NR5R6 steht (wobei R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl stehen) ;
    R3 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht;
    X1 für -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR8CO-, -CONR9-, -SO2NR10- oder -NR11SO2- steht (wobei R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils für Wasserstoff , C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) ;
    R4 aus den folgenden sechs Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-5-Alkyl-X2-COR12 (wobei X2 für -O- oder -NR13- steht (wobei R13 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und R12 für C1-3-Alkyl, -NR14R15 oder -OR16 steht (wobei R14, R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) ) ;
    • 2) C1-5-Alkyl-X3-R17 (wobei X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR18CO-, -CONR19-, -SO2NR20-, -NR21SO2- oder -NR22-steht (wobei R18, R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R17 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C-1-4-Alkoxy tragen kann und wobei die cyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy tragen kann);
    • 3) C1-5-Alkyl-R23 (wobei R23 für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy tragen kann) ;
    • 4) C2-5-Alkenyl-R23 (wobei R23 wie oben definiert ist) ;
    • 5) C2-5-Alkinyl-R23 (wobei R23 wie oben definiert ist) ; und
    • 6) C1-5-Alkyl-X4-C1-5-alkyl-X5-R24 (wobei X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- oder -NR29- stehen (wobei R25, R26, R27, R28 und R29 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R24 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht)]; und deren Salze.
  • Z steht vorteilhafterweise für -S-, vorzugsweise für -O-, jedoch insbesondere für -NH-. Steht Z für -S- oder -O-, so steht m vorteilhafterweise für eine ganze Zahl von 2 bis 5, vorzugsweise für 2 oder 3. Steht Z für -NH-, so steht m vorzugsweise für 3. R1 steht vorteilhafterweise für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder Amino. R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, besonders bevorzugt für Wasserstoff, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, jedoch insbesondere für Methoxy. Steht X1 für -NR8CO-, so steht R1 vorzugsweise für Wasserstoff.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R3 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro, vorzugsweise für Hydroxy, Halogen oder C1-2-Alkyl, insbesondere für Hydroxy oder Halogen.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht ein R3-Substituent vorteilhafterweise für Hydroxy, vorzugsweise für meta-Hydroxy, und der/die andere(n) R3-Substituent(en) ist/sind aus Halogen, Methyl und Methoxy ausgewählt.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist die (R3)m-tragende Phenylgruppe die Formel II auf:
    Figure 00100001

    wobei
    Ra für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor, vorzugsweise für Wasserstoff, Fluor oder Chlor und insbesondere für Fluor steht;
    Rb für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Brom, Fluor oder Chlor steht;
    Rc für Wasserstoff oder Hydroxy und insbesondere für Hydroxy steht;
    Rd für Wasserstoff, Fluor oder Chlor und insbesondere für Wasserstoff oder Fluor steht.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung stehen zwei R3-Substituenten vorzugsweise für Halogen, insbesondere für ortho,ortho'-Difluor, und der/die andere(n) R3-Substituent(en) ist/sind aus Halogen, Hydroxy und Methyl, insbesondere aus Halogen und Methyl, ausgewählt.
  • Bei einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die (R3)m-tragende Phenylgruppe die 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenylgruppe, die 4-Brom-2,6-difluorphenylgruppe, die 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe, die 4-Chlor-2,6-difluorphenylgruppe oder die 2,4-Difluor-5-hydroxy phenylgruppe oder, wenn Z für O oder S steht, die 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe.
  • Vorzugsweise ist die (R3)m-tragende Phenylgruppe die 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe oder die 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenylgruppe oder, wenn Z für 0 oder S steht, die 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe. Die 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe ist ein besonders bevorzugter Wert für die (R3)m-tragende Phenylgruppe.
  • X1 steht zweckmäßigerweise für -O-, -S-, -CH2-, -NR8CO-, -CONR9-, -NR11SO2- oder -NR7- (wobei R7, R8, R9 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl (insbesondere für C1-2-Alkyl) oder C1-2-Alkoxyethyl stehen) .
  • X1 steht vorteilhaft für -O-, -S-, -NR8CO-, -NR11SO2- oder -NR7- (wobei R7, R8 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen) .
  • X1 steht vorzugsweise für -O-, -S-, -NR8CO-, -NR11SO2-(wobei R8 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl stehen) oder NH.
  • X1 steht besonders bevorzugt für -O-, -S-, -NR8CO- (wobei R8 für Wasserstoff oder Methyl steht) oder NH.
  • X1 steht insbesondere für -O- oder -NHCO-, insbesondere für -O-.
  • X2 steht vorteilhaft für -O- oder -NR13- (wobei R13 für Wasserstoff , C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl steht) .
  • X3 steht vorteilhaft für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR18CO-, -NR21SO2- oder -NR22- (wobei R18, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen) .
  • X3 steht vorzugsweise für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR22(wobei R22 für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl steht) .
  • X3 steht besonders bevorzugt für -O- oder -NR22- (wobei R22 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht).
  • X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, stehen vorteilhaft jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR29-(wobei R29 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl steht).
  • X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, stehen vorzugsweise jeweils für -O-, -S- oder -NR29- (wobei R29 für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl steht).
  • X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, stehen besonders bevorzugt jeweils für -O- oder -NH-.
  • Zweckmäßigerweise wird R4 aus einer der folgenden acht Gruppen ausgewählt:
    • 1) C1-5-Alkyl-X2-COR12 (wobei X2 wie oben definiert ist und R12 für C1-3-Alkyl, -NR14R16 oder -OR16 (wobei R14, R15 und R16 die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) steht);
    • 2) C1-5-Alkyl-X3R17 (wobei X3 wie oben definiert ist und R17 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die C1-3- Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-3-Alkoxy tragen kann und wobei die cyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy tragen kann);
    • 3) C1-5-Alkyl-R30 (wobei R30 für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C1-5-Alkyl gebunden ist und wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy tragen kann) oder C2-5-Alkyl-R31 (wobei R31 für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, von denen das eine N ist und das andere unabhängig davon aus O, S und N ausgewählt ist, steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an C2-5-Alkyl gebunden ist und wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy tragen kann);
    • 4) C3-4-Alkenyl-R30 (wobei R30 wie oben definiert ist) ;
    • 5) C3-4-Alkinyl-R30 (wobei R30 wie oben definiert ist) ;
    • 6) C3-4-Alkenyl-R31 (wobei R31 wie oben definiert ist) ;
    • 7) C3-4-Alkinyl-R31 (wobei R31 wie oben definiert ist) ; und
    • 8) C1-5-Alkyl-X4-C1-5-Alkyl-X5-R24 (wobei X4 und X5 wie oben definiert sind und R24 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht).
  • Vorteilhaft wird R4 aus einer der folgenden acht Gruppen ausgewählt:
    • 1) C2-3-Alkyl-X2-COR12 (wobei X2 wie oben definiert ist und R12 für C1-3-Alkyl, -NR14R15 oder -OR16 (wobei R14, R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen) steht);
    • 2) C2-4-Alkyl-X3-R17 (wobei X3 wie oben definiert ist und R17 für eine aus C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom an X3 gebunden ist und wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy tragen kann und wobei die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann) ;
    • 3) C1-5-Alkyl-R30 (wobei R30 für eine aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und wobei diese Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann) oder C2-4-Alkyl-R31 (wobei R31 für eine aus Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1yl und Piperidino ausgewählte Gruppe steht, wobei diese Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann);
    • 4) C3-4-Alkenyl-R30 (wobei R30 wie oben definiert ist) ;
    • 5) C3-4-Alkinyl-R30 (wobei R30 wie oben definiert ist) ;
    • 6) C3-4-Alkenyl-R31 (wobei R31 wie oben definiert ist) ;
    • 7) C3-4-Alkinyl-R31 (wobei R31 wie oben definiert ist) ; und
    • 8) C2-3-Alkyl-X4-C2-3-alkyl-X5-R24 (wobei X4 und X5 wie oben definiert sind und R24 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht .
  • Vorzugsweise wird R4 aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt:
    • 1) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
    • 2) C2-3-Alkyl-X3-R17 (wobei X3 wie oben definiert ist und R17 für eine aus C1_2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom an X3 gebunden ist und wobei die C1-2-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy tragen kann und wobei die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann);
    • 3) C1-2-Alkyl-R30 (wobei R30 für eine aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C1-2-Alkyl gebunden ist und wobei diese Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann) oder C2-3-Alkyl-R31 (wobei R31 für eine aus Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-l-yl und Pyrrolidin- 1-yl ausgewählte Gruppe steht, wobei diese Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann) ; und
    • 4) C2-4-Alkyl-X4-C2-3-alkyl-X5-R24 (wobei X4 und X5 wie oben definiert sind und R24 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht).
  • R4 steht besonders bevorzugt für 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-l-yl)ethyl, 3-(Piperazin-l-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-l-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-l-yl)propyl oder 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl.
  • R4 steht insbesondere für 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-l-yl)ethyl, 3-(Piperazin-lyl)propyl, 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-l-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-l-yl)propyl oder 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-thiomorpholinoethoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    7-(2-Acetoxyethoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-piperdinomethoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethylamino)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-cyclopentyloxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin,
    4-(2,4-Difluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolin,
    4-(4-Brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
    und deren Salze, insbesondere die Hydrochloridsalze.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-thiomorpholinoethoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylsulfinyl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    7-(2-Acetoxyethoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethylamino)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-cyclopentyloxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin,
    4-(2,4-Difluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolin,
    4-(4-Brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
    und deren Salze, insbesondere die Hydrochloridsalze.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind:
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    7-(2-Acetoxyethoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethylamino)chinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-cyclopentyloxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin,
    4-(2,4-Difluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolin,
    4-(4-Brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
    und deren Salze, insbesondere die Hydrochloridsalze.
  • Überaus bevorzugte Verbindungen sind:
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolin,
    4-(4-Brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    und deren Salze, insbesondere die Hydrochloridsalze.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind:
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolin,
    4-(4-Brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
    und deren Salze, insbesondere die Hydrochloridsalze.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß dort, wo in der vorliegenden Beschreibung eine Gruppe mit dem Attribut „oben angegebene Bedeutung" versehen ist, diese Gruppe die zuerst erscheinende und breiteste Definition sowie jede und alle der bevorzugten Definitionen für diese Gruppe umfaßt.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 1–6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatomen. Unter „Alkoxy" ist in der vorliegenden Beschreibung eine Alkylgruppe mit der obigen Bedeutung zu verstehen, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Aryl" aromatische C6-10-Gruppen ein, die gegebenenfalls einen oder mehrere unter Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl (worin Alkyl und Alkoxy wie oben definiert sind) ausgewählte Substituenten tragen können. Unter „Aryloxy" ist eine Arylgruppe mit der obigen Bedeutung zu verstehen, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Sulfonyloxy" Alkylsulfonyloxy und Arylsulfonyloxy mit ein, wobei „Alkyl" und „Aryl" wie oben definiert sind. Wenn nicht anders angegeben schließt der Begriff „Alkanoyl" Alkyl-C=O-Gruppen ein, in denen „Alkyl" wie oben definiert ist, Ethanoyl beispielsweise bezieht sich auf CH3C=O. In der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Begriff „Alkenyl", wenn nicht anders angegeben, sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkenylgruppen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkenylgruppen wie 2-Butenyl ausschließlich die geradkettige Version gemeint.
  • Wenn nicht anders angegeben bezieht sich der Begriff „Alkenyl" vorteilhaft auf Ketten mit 2–5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3–4 Kohlenstoffatomen. In der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Begriff „Alkinyl", wenn nicht anders angegeben, sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkinylgruppen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkinylgruppen wie 2-Butinyl ausschließlich die geradkettige Version gemeint. Wenn nicht anders angegeben bezieht sich der Ausdruck "Alkinyl" vorteilhaft auf Ketten mit 2–5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3–4 Kohlenstoffatomen.
  • In der Formel I, wie oben definiert, steht in den Stellungen 2 und 8 der Chinazolingruppe Wasserstoff.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß ein Chinazolin der Formel I oder ein Salz davon das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung jegliche tautomere Form, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibiert, umfaßt und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist.
  • Außerdem versteht es sich, daß bestimmte Chinazoline der Formel I und Salze davon sowohl in solvatisierten als auch in nicht solvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren, umfaßt.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß, wenn X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -NR8COsteht, das die R8-Gruppe tragende Stickstoffatom an den Chinazolinring und die Carbonylgruppe (CO-Gruppe) an R4 gebunden ist, während, wenn X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -CONR9- steht, die Carbonylgruppe an den Chinazolinring und das Stickstoffatom an die an R4 gebundene R9-Gruppe gebunden ist. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für die anderen zweiatomigen X1-Verbindungsgruppen wie -NR11SO2- und -SO2NR10-. Steht X1 für -NR7-, so ist das die R7-Gruppe tragende Stickstoffatom an den Chinazolinring und an R4 gebunden. Eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Weiterhin versteht sich, daß, wenn X1 für -NR7- steht und R7 für C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht, die C2-3-Alkylgruppe an das Stickstoffatom von X1 gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß bei einer Verbindung der Formel I, in der R4 beispielsweise für eine Gruppe der Formel C1-5-Alkyl-R23 steht, die terminale C1-5-Alkylgruppe an X1 gebunden ist; in ähnlicher Weise ist es, wenn R4 beispielsweise für eine Gruppe der Formel C2-5-Alkenyl-R23 steht, die C2-5-Alkenylgruppe, die an X1 gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Steht R4 für eine 1-R23-Prop-l-en-3-yl-gruppe, so ist die Gruppe R23 an das erste Kohlenstoffatom gebunden und X1 mit dem dritten Kohlenstoffatom verbunden, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition sowie deren Salze. Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch unbedenkliche Salze, jedoch können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze auch andere Salze brauchbar sein. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen können beispielsweise Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition, die eine ausreichende Basizität zur Bildung derartiger Salze aufweisen, gehören. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. mit Halogenwasserstoffen (speziell Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, von denen Salzsäure insbesondere bevorzugt ist) oder mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure, sowie Salze mit organischen Säuren, die pharmazeutisch unbedenkliche Anionen liefern, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus können für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, pharmazeutisch unbedenkliche Salze mit einer anorganischen Substanz oder einer organischen Base, die ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze sind ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon und anderer erfindungsgemäßer Verbindungen (wie sie im folgenden definiert sind) kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Dazu gehören beispielsweise die Verfahren gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0520722, 0566226, 0602851 und 0635498. Derartige Verfahren bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung und werden im folgenden erläutert. Die benötigten Edukte sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Edukte wird in den beigefügten Beispielen, die die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Edukte in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
  • Somit bilden die folgenden Verfahren (a) bis (g) und (i) bis (v) weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung.
  • Synthese von Verbindungen der Formel I
    • (a) Verbindungen der Formel I und Salze davon können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III
      Figure 00250001
      (wobei R1, X1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und L1 für eine austauschbare Gruppe steht), mit einer Verbindung der Formel IV
      Figure 00260001
      (wobei Z, R3 und m die oben angegebene Bedeutung haben), hergestellt werden, wobei man Verbindungen der Formel I und Salze davon erhält. Als zweckmäßige austauschbare Gruppe L1 eignet sich beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy- (vorzugsweise C1-4-Alkoxy), Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
  • Die Umsetzung wird vorteilhafterweise entweder in Gegenwart einer Säure oder in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Säure eignet sich hierbei beispielsweise eine wasserfreie anorganische Säure, wie Chlorwasserstoff. Als Base eignet sich hierbei beispielsweise eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Als Base kommt aber beispielsweise auch ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, beispielsweise Natriumamid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid, in Betracht. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Alkanols oder Esters, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Toluol, oder eines Bipolar aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamind, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 80°C.
  • Bei diesem Verfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base oder auch in Form eines Salzes mit der Säure der Formel H-L1, worin L1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Will man aus dem Salz die freie Base erhalten, so kann man das Salz nach einer herkömmlichen Methode mit einer Base gemäß obiger Definition behandeln.
    • (b) Wenn es sich bei der Gruppe der Formel IIa:
      Figure 00270001
      (wobei R3 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben), um eine eine oder mehrere Hydroxylgruppen tragende Phenylgruppe handelt, kann man eine Verbindung der Formel I und Salze davon herstellen, indem man eine Verbindung der Formel V:
      Figure 00280001
      (wobei X1, m, R1, R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, P für eine phenolische Hydroxyschutzgruppe steht und p1 eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, die der Anzahl von geschützten Hydroxylgruppen entspricht und so gewählt ist, daß m-p1 gleich der Anzahl von R3 Substituenten, die nicht Hydroxyl sind, ist) entschützt. Die Wahl der Schutzgruppe P für phenolische Hydroxylgruppen gehört zum einschlägigen Fachwissen des organischen Chemikers, beispielsweise diejenigen, die in Standardtexten, wie "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene und R. G. M. Wuts, 2. Auflage, Wiley 1991, zu finden sind, einschließlich Ethern (beispielsweise Methyl-, Methoxymethyl-, Allyl- oder Benzylether), Silylethern (beispielsweise t-Butyldiphenylsilyl- und t-Butyldimethylsilylether), Estern (beispielsweise Essigsäure- und Benzoesäureester) und Carbonaten (beispielsweise Methyl- und Benzylcarbonat). Die Abspaltung einer derartigen Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen kann nach einer beliebigen der für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweisen einschließlich der in Standardtexten wie dem oben zitierten angegebenen Reaktionsbedingungen oder in Anlehnung daran erfolgen. Dabei arbeitet man vorzugsweise unter solchen Reaktionsbedingungen, daß das Hydroxyderivat ohne unerwünschte Reaktionen an anderen Stellen in den Edukt- oder Produktverbindungen gebildet wird. Wenn es sich bei der Schutzgruppe P beispielsweise um Essigsäureester handelt, so kann die Transformation zweckmäßigerweise durch Behandlung des Chinazolinderivats mit einer Base gemäß der obigen Definition und einschließlich Ammoniak und seinen mono- und dialkylierten Derivaten vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels oder Hilfslösungsmittels, wie Wasser oder eines Alkohols, beispielsweise Methanol oder Ethanol, erfolgen. Eine derartige Reaktion kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C, zweckmäßigerweise bei etwa 20°C, erfolgen.
    • (c) Verbindungen der Formel I und Salze davon, in denen der Substituent X1 für -O-, -S- oder -NR7- steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI:
      Figure 00290001
      (wobei m, x1, R1, R3 und Z wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel VII: R4-L1 (VII ) (wobei R4 und L1 wie oben definiert sind) geeigneterweise in Gegenwart einer wie oben definierten Base umsetzt; L1 steht für eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, wie z. B. ein Bromatom oder eine Methansulfonyloxygruppe. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhaft bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei ungefähr 50°C, durchgeführt.
    • (d) Verbindungen der Formel I und deren Salze können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII:
      Figure 00300001
      mit einer Verbindung der Formel IX: R4-X1-H (IX ) (wobei L1, R1, R3, R4, Z, m und X1 alle wie oben definiert sind) dargestellt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhaft bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei ungefähr 100°C, durchgeführt werden.
    • (e) Verbindungen der Formel I und deren Salze, wobei R4 für C1-3-Alkyl-R32 steht, [wobei R32 aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) X6-C1-3-Alkyl (wobei X6 für -O-, -S-, -SO2-, -NR33CO- oder -NR34SO2- steht (wobei R33 und R34 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen));
    • 2) NR35R36 (wobei R35 und R36, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen, mit der Maßgabe, daß R35 und R36 nicht beide für Wasserstoff stehen);
    • 3) X7-C1-5-Alkyl-X5-R24 (wobei X7 für -O-, -S-, -SO2-, -NR37CO-, -NR38SO2- oder -NR39- steht (wobei R37, R38 und R39 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und X5 und R24 wie oben definiert sind); und
    • 4) R31 (wobei R31 wie oben definiert ist) ;] lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X:
      Figure 00310001
      (wobei L1, X1, R1, R3, Z und m wie oben definiert sind und R40 für C1-5-Alkyl steht) mit einer Verbindung der Formel XI: R32-H (XI) (wobei R32 wie oben definiert ist) darstellen, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei ungefähr 50°C, durchgeführt werden.
    • (f) Die Darstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salzen, in denen der Substituent R1 durch NR5R6 wiedergegeben wird, wobei einer oder beide der Reste R5 und R6 für C1-3-Alkyl stehen, läßt sich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, in denen der Substituent R1 eine Aminogruppe ist, mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie oben definiert, erreichen. Bei diesen Alkylierungsmitteln handelt es sich um C1-3-Alkylgruppen, die eine Abgangsgruppe tragen, wie oben definiert, wie z. B. C1-3-Alkylhalogenide, beispielsweise C1-3-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 100°C, zweckmäßigerweise bei ungefähr Raumtemperatur, durchgeführt.
    • (g) Die Darstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salzen, in denen einer oder mehrere der Substituenten R1 oder R3 für eine Aminogruppe steht, läßt sich durch die Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der es sich bei dem/den Substituent(en) in der/den entsprechenden Position(en) des Chinazolinund/oder Phenylrings um eine Nitrogruppe bzw. -gruppen handelt, bewerkstelligen. Die Reduktion kann zweckmäßigerweise wie unten in Verfahren (i) beschrieben durchgeführt werden. Die Darstellung einer Verbindung der Formel I und deren Salze, bei der es sich bei dem/den Substituent(en) in der/den entsprechenden Position(en) des Chinazolin und/oder Phenylrings um eine Nitrogruppe bzw. -gruppen handelt, läßt sich durch die oben und unten in Verfahren (a–e) und (i–v) beschriebenen Vorschriften unter Verwendung einer aus den Verbindungen der Formeln (I-XXVII) ausgewählten Chinazolinverbindung, bei der es sich bei dem/den Substituent(en) in der/den entsprechenden Position(en) des Chinazolin- und/oder Phenylrings um eine Nitrogruppe bzw. -gruppen handelt, bewerkstelligen.
  • Synthese von Zwischenprodukten
    • (i) Die Verbindungen der Formel III und deren Salze stellen ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar. Verbindungen, in denen L1 für Halogen steht, können beispielsweise durch Halogenierung einer Verbindung der Formel XII:
      Figure 00330001
      (wobei R1, R4 und X1 wie oben definiert sind) dargestellt werden.
  • Zu den Halogenierungsmitteln gehören zweckmäßigerweise anorganische Säurehalogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphor(III)-chlorid, Phosphor(V)-oxychlorid und Phosphor(V)-chlorid. Die Halogenierungsreaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol oder Toluol durchgeführt.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise bei 40 bis 100°C, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel XII und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII:
    Figure 00340001

    (wobei R1 und L1 wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel IX, wie oben definiert, dargestellt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei ungefähr 100°C, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XII und deren Salze lassen sich auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIV:
    Figure 00350001

    (wobei R1, R4 und X1 wie oben definiert sind und A1 für eine Hydroxy, Alkoxy- (vorzugsweise C1-4-Alkoxy-) oder Aminogruppe steht) darstellen, wodurch man eine Verbindung der Formel XII oder ein Salz davon erhält. Die Cyclisierung kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV, wobei A1 für eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe steht, mit Formamid oder einem Äquivalent davon, mit dem der Ringschluß bewerkstelligt wird, erfolgen, wodurch man eine Verbindung der Formel XII oder ein Salz davon erhält, wie z. B. [3-(Dimethylamino)-2-aza-2-propenyliden]dimethylammoniumchlorid. Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart von Formamid als Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, durchgeführt. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80 bis 200°C. Die Verbindungen der Formel XII können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIV, in der A1 für eine Aminogruppe steht, mit Ameisensäure oder einem Äquivalent davon, mit dem der Ringschluß bewerkstelligt wird, erfolgen, wodurch man eine Verbindung der Formel XII oder ein Salz davon erhält. Ein Ameisensäureäquivalent, mit dem der Ringschluß bewerkstelligt wird, ist beispielsweise ein Tri-C1-4-alkoxymethan, beispielsweise Triethoxymethan und Trimethoxymethan. Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer wasserfreien Säure wie einer Sulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol durchgeführt. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 100°C, vorzugsweise bei 20 bis 50°C.
  • Verbindungen der Formel XIV und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der Erfindung darstellen, können beispielsweise durch Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel XV:
    Figure 00360001

    (wobei R1, R4, X1 und A1 wie oben definiert sind) dargestellt werden, wodurch man eine Verbindung der Formel XIV, wie oben definiert, erhält. Die Reduktion der Nitrogruppe kann zweckmäßigerweise durch eine der für eine solche Umwandlung bekannten Vorschriften erfolgen. Die Reduktion läßt sich beispielsweise durch Hydrieren einer Lösung der Nitroverbindung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, wie oben definiert, und in Gegenwart eines Metalls, das Hydrierungen wirksam katalysiert wie Palladium oder Platin durchführen. Ein weiteres Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall wie aktiviertes Eisen (hergestellt beispielsweise durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure wie Salzsäure). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen der Nitroverbindung und des aktivierten Metalls in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie z. B. einer Mischung aus Wasser und Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von beispielsweise 50 bis 150°C, zweckmäßigerweise ungefähr 70°C, erfolgen.
  • Verbindungen der Formel XV und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI:
    Figure 00370001

    (wobei R1, L1 und A1 wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel IX, wie oben definiert, dargestellt werden, wodurch man eine Verbindung der Formel XV erhält. Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln XVI und IX erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (d) beschriebenen Bedingungen.
  • Verbindungen der Formel XV und deren Salze können beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVII:
    Figure 00380001

    (wobei R1, X1 und A1 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht) mit einer Verbindung der Formel VII, wie oben definiert, dargestellt werden, wodurch man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XV erhält. Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln XVII und VII erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen.
  • Verbindungen der Formel III und deren Salze können auch beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII:
    Figure 00380002

    (wobei R1 und X1 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht und L2 für eine abspaltbare Schutzgruppe steht) mit einer Verbindung der Formel VII, wie oben definiert, dargestellt werden, wodurch man eine Verbindung der Formel III erhält, in der L1 durch L2 wiedergegeben wird.
  • Zweckmäßigerweise verwendet man eine Verbindung der Formel XVIII, in der L2 für eine Phenoxygruppe steht, die, falls gewünscht, bis zu 5 Substituenten, vorzugsweise bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Nitro und Cyano, tragen kann. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel XVIII und deren Salze, wie oben definiert, können beispielsweise durch Entschützen einer Verbindung der Formel XIX:
    Figure 00390001

    (wobei R1, P, X1 und L2 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht) dargestellt werden. Die Entschützung kann durch in der Literatur gut bekannte Methoden erfolgen; so kann man, wenn P für eine Benzylgruppe steht, die Entschützung beispielsweise durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure vornehmen.
  • Falls gewünscht kann man eine Verbindung der Formel III in eine andere Verbindung der Formel III mit einer anderen Gruppe L1 umwandeln. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel III, in der L1 für eine von Halogen verschiedene Gruppe, beispielsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, steht, in eine Verbindung der Formel III umwandeln, in der L1 für Halogen steht, indem man eine Verbindung der Formel III (in der L1 von Halogen verschieden ist) hydrolysiert, wodurch man eine Verbindung der Formel XII, wie oben definiert, erhält, und anschließend ein Halogenid in die so erhaltene, wie oben definierte Verbindung der Formel XII einführt, wodurch man eine Verbindung der Formel III erhält, in der L1 für Halogen steht.
    • (ii) Die Verbindungen der Formel V und deren Salze stellen ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar und können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel XX:
      Figure 00400001
      (wobei R3, m, p1, P und Z wie oben definiert sind) dargestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise unter den oben für Verfahren (a) beschriebenen Bedingungen erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel V und deren Salze können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXI:
    Figure 00400002

    (wobei R1, L1, Z, R3, m, p1 und P wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel IX, wie oben definiert, dargestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise unter den oben für Verfahren (d) beschriebenen Bedingungen erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel V und deren Salze können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXII:
    Figure 00410001

    (wobei R1, R3, X1, Z, P, p1 und m wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht) mit einer Verbindung der Formel VII, wie oben definiert, dargestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise unter den oben für Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel XXI und deren Salze können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIII:
    Figure 00410002

    (wobei R1 und L1 wie oben definiert sind und die Reste L1 in 4- und 7-Stellung gleich oder verschieden sein können) mit einer Verbindung der Formel XX, wie oben definiert, dargestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise unter den oben für Verfahren (a) beschriebenen Bedingungen erfolgen.
  • Verbindungen der Formel XXII und deren Salze können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XIX und XX, wie oben definiert, unter den oben unter (a) beschriebenen Bedingungen, wodurch man eine Verbindung der Formel XXIV erhält:
    Figure 00420001

    (wobei R1, R3, P, Z, X1, p1 und m wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht) und anschließende Entschützung der Verbindung der Formel XXIV wie beispielsweise oben unter (i) beschrieben, dargestellt werden.
    • (iii) Verbindungen der Formel VI gemäß obiger Definition und Salze davon können durch Entschützung der Verbindung der Formel XXV:
      Figure 00420002
      (wobei R1, R3, P, Z, X1 und m wie oben definiert sind) beispielsweise nach einem oben unter (i) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel XXV und Salze davon können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XIX und IV gemäß obiger Definition unter den oben unter (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XXV oder einem Salz davon hergestellt werden.
    • (iv) Verbindungen der Formel VIII und Salze davon gemäß obiger Definition können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXIII und IV gemäß obiger Definition hergestellt werden, wobei die Umsetzung beispielsweise nach einem oben unter (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden kann.
    • (v) Verbindungen der Formel X gemäß obiger Definition und Salze davon können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXVI: L1-R40-L1 (XXVI) (worin L1 und R40 wie oben definiert sind) zu einer Verbindung der Formel X hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem oben unter (c) beschriebenen Verfahren erfolgen.
  • Verbindungen der Formel X und Salze davon können beispielsweise auch durch Entschützen einer Verbindung der Formel XXVII:
    Figure 00440001

    (wobei L1, R40, X1, R1, R3, Z, P, m und p1 wie oben definiert sind) hergestellt werden, und zwar beispielsweise nach einem oben unter (b) beschriebenen Verfahren.
  • Verbindungen der Formel XXVII und Salze davon können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXII und XXVI gemäß obiger Definition unter den oben unter (c) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Wenn ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I erwünscht ist, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit z. B. einer Säure nach einer herkömmlichen Verfahrensweise erhältlich, wobei die Säure ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion aufweist.
  • Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise diejenigen der Formeln III, V, XII, XIV und XV, und diese werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Zwischenprodukte der Formeln VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV und XXVII werden ebenfalls als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Die Identifizierung von Verbindungen, die die mit den VEGF-Rezeptoren wie Flt und/oder KDR assoziierte Tyrosinkinaseaktivität wirksam inhibieren und die Angiogenese und/oder erhöhte Gefäßpermeabilität inhibieren, ist wünschenswert und Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Eigenschaften können beispielsweise mit einer oder mehreren der nachfolgend aufgeführten Verfahrensweisen abgeschätzt werden:
  • (a) In-vitro-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionstest
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Tyrosinkinaseaktivität bestimmt. Für die zytoplasmatischen Domänen von VEGF- oder EGF-Rezeptor (epidermal growth factor) kodierende DNA kann durch Gentotalsynthese (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19–25, 1987) oder durch Klonen erhalten werden. Diese können dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, was Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität ergibt. Beispielsweise wurde gefunden, daß durch Expression von rekombinantem Protein in Insektenzellen erhaltene zytoplasmatische Domänen des VEGF- und EGF-Rezeptors eine intrinsische Tyrosinkinaseaktivität zeigen. Im Fall des VEGF-Rezeptors Flt (Genbank-Zugangsnummer X51602) wurde aus cDNA ein von Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519–524) beschriebenes, für den größten Teil der zytoplasmatischen Domäne kodierendes 1,7-kb-DNA-Fragment, beginnend mit Methionin 783 und einschließlich des Terminationscodons, isoliert und in einen Baculovirus-Übertragungsvektor (beispielsweise pAcYM1 (siehe The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King und R. D. Possee, Chapman und Hall, 1992), pAc360 oder pBlueBacHis (von der Firma Invitrogen Corporation erhältlich)) kloniert. Dieses rekombinante Konstrukt wurde zur Herstellung von rekombinantem Baculovirus mit viraler DNA (z. B. Pharmingen BaculoGold) in Insektenzellen (beispielsweise Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) cotransfiziert (Einzelheiten der Methoden zum Zusammensetzen von rekombinanten DNA-Molekülen und der Herstellung und Verwendung von rekombinantem Baculovirus sind Standardtexten zu entnehmen, beispielsweise Sambrook et al., 1989, Molecular cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press, und O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors – A Laboratory Manual, W. H. Freeman und Co., New York). Für andere Tyrosinkinasen zur Verwendung in Assays können von Methionin 806 (KDR, Genbank-Zugangsnummer L04947) und Methionin 668 (EGF-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X00588) ausgehende Zytoplasmafragmente auf ähnliche Art und Weise kloniert und exprimiert werden.
  • Zur Expression von cFlt-Tyrosinkinaseaktivität wurden Sf21-Zellen mit plaquereinem cFlt-rekombinantem Virus mit einer Infektionsmultiplizität von 3 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Die geernteten Zellen wurden mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (10 mM Natriumphosphat, pH 7,4, 138 mM NaCl, 2,7 mM KCl) gewaschen und dann in eiskaltem HNTG/PMSF (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 Vol.-% Glycerin, 1 Vol.-% Triton X100, 1,5 mM MgCl2, 1 mM Ethylenglykolbis(βaminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid); das PMSF wird unmittelbar vor Gebrauch aus einer frisch hergestellten 100 mM Lösung in Methanol zugegeben) unter Verwendung von 1 ml HNTG/PMSF pro 10 Millionen Zellen resuspendiert. Nach 10 Minuten Zentrifugieren bei 13 000 UpM und 4°C wurde der Überstand (Enzymstammlösung) abgenommen und in Aliquots bei –70°C gelagert. Jede neue Stammenzymcharge wurde im Assay durch Verdünnung mit Enzymverdünnungsmittel (100 mM Hepes, pH 7,4, 0,2 mM Na3VO4, 0,1 Vol.-% Triton X100, 0,2 mM Dithiothreitol) titriert. Bei einer typischen Charge wird das Stammenzym mit Enzymverdünnungsmittel 1 : 2000 verdünnt, wonach für jede Assay-Vertiefung 50 μl verdünntes Enzym verwendet werden.
  • Aus einem tyrosinhaltigen statistischen Copolymer, beispielsweise Poly(Glu, Ala, Tyr) 6 : 3 : 1 (Sigma P3899), wurde eine Substratstammlösung hergestellt, die als Stammlösung in einer Konzentration von 1 mg/ml in PBS bei –20°C gelagert und zur Plattenbeschichtung 1 : 500 mit PBS verdünnt wurde.
  • Am Tag vor dem Assay wurden in alle Vertiefungen von Assayplatten (Nunc maxisorp immunoplates mit 96 Vertiefungen) 100 μl verdünnte Substratlösung gefüllt, wonach die Platten verschlossen und über Nacht bei 4°C stehengelassen wurden.
  • Am Assaytag wurde die Substratlösung verworfen, wonach die Vertiefungen der Assayplatte einmal mit PBST (PBS mit 0,05 Vol.-% Tween 20) und einmal mit 50 mM Hepes, pH 7,4, gewaschen wurden.
  • Die Testverbindungen wurden mit 10% Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, wonach 25 μl der verdünnten Verbindung in Vertiefungen in den gewaschenen Assayplatten überführt wurden. „Total"-Vergleichsvertiefungen enthielten 10% DMSO anstelle von Verbindung. Alle Testvertiefungen wurden mit fünfundzwanzig Mikroliter 40 mM MnCl2 mit 8 mM Adenosin-5'-triphosphat (ATP) versetzt, jedoch mit Ausnahme der „Blind"-Vergleichsvertiefungen, die MnCl2 ohne ATP enthielten. Zum Starten der Reaktionen wurde jede Vertiefung mit 50 μl frisch verdünntem Enzym versetzt, wonach die Platten 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert wurden. Dann wurde die Flüssigkeit verworfen, wonach die Platten zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zugabe von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v Rinderserumalbumin (BSA) auf 1 : 6000 verdünntem Maus-IgG-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Upstate Biotechnology Inc., Produkt 05-321) zu jeder Vertiefung wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zusatz von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v BSA auf 1 : 500 verdünntem, an Meerrettichperoxidase (HRP) gebundenem Schaf-anti-Maus-Ig-Antikörper (Amersham, Produkt NXA 931) wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Dann wurde jede Vertiefung mit einhundert Mikroliter einer Lösung von 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS) versetzt, die mit einer 50-mg-ABTS-Tablette (Boehringer 1204 521) in 50 ml frisch hergestelltem 50 mM Phosphatcitrat-Puffer, pH 5,0, + 0,03 Natriumperborat (hergestellt aus 1 Kapsel Phosphatcitrat-Puffer mit Natriumperborat (PCSB) (Sigma P4922) auf 100 ml destilliertes Wasser) frisch hergestellt worden war. Die Platten wurden dann bei Raumtemperatur 20–60 Minuten inkubiert, bis die bei 405 nm mit einem Plattenlese-Spektralphotometer gemessene optische Dichte der „Total"-Vergleichsvertiefungen ungefähr 1,0 betrug. Der Verdünnungsbereich der Testverbindung, der 50% Inhibierung der Enzymaktivität ergab, wurde anhand von „Blind"-Vergleichswerten (kein ATP) und „Total"-Vergleichswerten (keine Verbindung) bestimmt .
  • (b) In-vitro-HWEC-Proliferationsassay
  • Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Proliferation von Endothelzellen aus der menschlichen Nabelschnurvene (HWEC) bestimmt.
  • HWEC-Zellen wurden in MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 Vol.-% fetalem Kalbsserum (FCS) isoliert und in MCDB 131 + 2 Vol.-% FCS + 3 μg/ml Heparin + 1 μg/ml Hydrocortison in einer Konzentration von 1000 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert (bei Passage 2 bis 8). Nach mindestens 4 Stunden wurden sie mit dem entsprechenden Wachstumsfaktor (d. h. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml oder b-FGF 0,3 ng/ml) und Verbindung versetzt. Dann wurden die Kulturen bei 37°C 4 Tage mit 7,5% CO2 inkubiert. Am 4. Tag wurden die Kulturen mit 1 μCi/Vertiefung tritiiertem Thymidin (Amersham, Produkt TRA 61) gepulst und 4 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden mit einem Erntegerät für Platten mit 96 Vertiefungen (Tomtek) geerntet und dann mit einem Beta-Plattenzähler auf Tritiumeinbau geprüft. Der in cpm ausgedrückte Einbau von Radioaktivität in Zellen wurde zur Messung der Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Zellproliferation durch Verbindungen verwendet.
  • (c) In-vivo-Rattenuterusödem-Assay
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Verringerung der akuten Zunahme des Uterusgewichts bei Ratten, die in den ersten 4–6 Stunden nach Östrogenstimulation auftritt, gemessen. Es ist bereits seit langem bekannt, daß diese frühe Zunahme des Uterusgewichts auf durch erhöhte Permeabilität des Uterusgefäßsystems verursachte Ödeme zurückzuführen ist. Vor kurzem konnten Cullinan-Bove und Koos (Endocrinology, 1993, 133: 829–837) zeigen, daß ein enger zeitlicher Zusammenhang mit der erhöhten Expression von VEGF-mRNA im Uterus besteht. Bei eigenen Untersuchungen wurde gefunden, daß die akute Zunahme des Uterusgewichts durch Vorbehandlung der Ratten mit einem neutralisierenden monoklonalen Antikörper für VEGF wesentlich verringert wird, was bestätigt, daß die Gewichtszunahme weitgehend durch VEGF vermittelt wird.
  • Gruppen von 20 bis 22 Tage alten Ratten wurden mit einer einzelnen subkutanen Dosis von Estradiolbenzoat (2,5 μg/Ratte) in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel alleine behandelt. Letzteres diente als unstimulierter Vergleich. Die Verabreichung der Testverbindungen erfolgte oral zu verschiedenen Zeiten vor der Verabreichung von Estradiolbenzoat. Fünf Stunden nach der Verabreichung von Estradiolbenzoat wurden die Ratten möglichst schmerzlos getötet und ihre Uteri seziert, trocken getupft und gewogen. Die Zunahme des Uterusgewichts bei Gruppen, die mit Testverbindung und Estradiolbenzoat und mit Estradiolbenzoat alleine behandelt worden waren, wurde mit Hilfe eines T-Tests nach Student verglichen. Die Inhibierung der Estradiolbenzoat-Wirkung wurde bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in geeigneter Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion) beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung beispielsweise als Salbe oder Creme oder für die rektale Verabreichung beispielsweise als Suppositorium vorliegen. Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Einzeldosisform dargeboten. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche, d. h. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg, vorgesehen, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosisform, wie eine Tablette oder Kapsel, enthält üblicherweise beispielsweise 1–50 mg Wirkstoff.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
  • Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren und daher wegen ihrer antiangiogenen Wirkungen und/oder ihrer Fähigkeit zur Hervorrufung einer Senkung der Gefäßpermeabilität von Interesse sind.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel, zweckmäßigerweise eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel zur Erzielung einer antiangiogenetischen und/oder gefäßpermeabilitätsverringernden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Hervorrufung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Wie oben bereits bemerkt, wird die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands notwendige Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg eingesetzt. Die Tagesdosis wird jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Die vorstehend definierte antiangiogene und/oder gefäßpermeabilitätssenkende Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben einer erfindungsgemäßen Verbindung auch noch eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie verwendet man zur Behandlung jedes Krebspatienten üblicherweise eine Kombination verschiedener Behandlungsformen. In der medizinischen Onkologie kann es sich bei der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten einer derartigen Kombinationsbehandlung neben der antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Behandlung gemäß obiger Definition um Chirurgie, Radiotherapie oder Chemotherapie handeln. Eine derartige Chemotherapie kann drei Hauptkategorien von Therapeutika abdecken:
    • (i) andere antiangiogene Mittel, die nach Mechanismen arbeiten, die sich von den vorstehend definierten Mechanismen unterscheiden (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion, Angiostatin, Razoxin, Thalidomid);
    • (ii) Zytostatika, wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und -Antagonisten (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5α-dihydroreduktase (beispielsweise Finasterid), Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivatorrezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (Beispiele für derartige Wachstumsfaktoren sind EGF, FGFs, Plättchenwachstumsfaktor und Hepatozytenwachstumsfaktor; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threoninkinase-Inhibitoren); und
    • (iii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosin-Analoge, Cytosinarabinosid); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise N-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxotere); Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan).
  • Wie oben bereits angegeben, sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen wegen ihrer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung von Interesse. Es wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Verwendung in einem breiten Bereich von Krankheitszuständen eignen, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, z. B. des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, verlangsamen. Im einzelnen wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF assoziiert sind, insbesondere derjenigen Tumore, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF abhängig sind, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, inhibieren.
  • Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität in Labortieren, wie z. B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß im Rahmen der vorliegenden Beschreibung unter „Ether" Diethylether zu verstehen ist.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
    • [(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durchgeführt wurden;
    • (ii) alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d. h. im Bereich von 18–25°C, und unter einem Inertgas, wie Argon, durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
    • (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, einer Ölbadapparatur oder einer Koffler-Heizbank bestimmt wurden;
    • (vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett, d: Dublett; t: Triplett; m: Multiplett; br: breit; q: Quartett;
    • (vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Infrarot-(IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: DMF N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid DMA N,N-Dimethylacetamid TFA Trifluoressigsäure.]
  • Beispiel 1
  • Isopropanolische Salzsäure (0,1 ml einer 5M Lösung) wurde zu einer Lösung von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (202 mg, 0,9 mmol) und 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilin (wie in EP 61.741 A2 beschrieben) (206 mg, 1 mmol) in 2-Butanol (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit 2-Butanol und dann mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid-hydrat (340 mg, 87%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • Schmp. 265–270°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,0 (2s, 6H); 7,13 (d, 1H); 7,32 (s, 1H) ; 7,64 (d, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H) ; 10,6 (s, 1H) ; 11,3 (s, 1H) .
    MS-ESI: 394–396 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 43,42 H 3,68 N 9,33
    C16H13BrFN3O3 1HCl 1,05 H2O erfordert: C 42,75 H 3,61 N 9,35%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Eine Mischung aus 4,5-Dimethoxyanthranilsäure (19,7 g) und Formamid (10 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rühren auf 190°C erhitzt. Die Mischung wurde auf ungefähr 80°C abgekühlt und mit Wasser (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,65 g) erhielt.
  • Eine Mischung aus einer Portion des so erhaltenen Materials (2,06 g), Thionylchlorid (20 ml) und DMF (1 Tropfen) wurde 2 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt, wodurch man 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,6 g, 27%) erhielt.
  • Beispiel 2
  • Festes Kaliumhydroxid (71 mg, 1,2 mmol) und anschließend 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,25 g, 1,1 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 1 beschrieben) wurden bei 140°C zu einer Schmelze von 2,4-Dihydroxytoluol (0,6 g, 4,8 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 140°C gerührt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde zunächst durch Flashchromatographie unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester (1/9) als Laufmittel und anschließend durch Absorptions-HPLC unter Verwendung von Chloroform/Acetonitril (85/15} als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 6,7-Dimethoxy-4-(3-hydroxy-4-methylphenoxy)chinazolin (116 mg, 34%) erhielt.
  • Schmp. 213–216°C
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,22 (s, 3H); 4,05 (s, 6H); 6,6 (s, 1H) ; 6,69 (dd, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7, 3 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 8,35 (br s, 1H) ; 8,65 (s, 1H) .
  • MS-ESI: 313 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 65,36 H 5,53 N 8,92
    C17H16N2O4 erfordert: C 65,38 H 5,16 N 8,97%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Bortribromid(3,1 ml, 3,2 mmol} wurde bei –70°C zu einer Lösung von 2,4-Dimethoxytoluol (1 g, 6,5 mmol) in Pentan (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Dann wurden Eiswasser und Essigsäureethylester zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde mit 2M Natronlauge auf einen pH-Wert von 9,5 basisch gestellt. Nach 10 Minuten Rühren wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäure ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (9/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 2,4-Dihydroxytoluol (759 mg, 94%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • Beispiel 3
  • Als Teil der in Beispiel 2 beschriebenen Vorschrift wurde eine zweite Verbindung während der Absorptions-HPLC unter Verwendung von Chloroform/Acetonitril (75/25) als Laufmittel extrahiert, wodurch man 6,7-Dimethoxy-4-(5-hydroxy-2-methylphenoxy)chinazolin (123 mg, 36%) erhielt.
  • Schmp. 231–239°C.
    1H-NMR-Spektum: (CDC13) 2,1 (s, 3H); 4,05 (s, 6H); 6,6 (s, 1H); 6,72 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,58 (s, 1H) ; 8,65 (s, 1H) .
  • MS-ESI: 313 [MH]–
    Elementaranalyse: gefunden: C 65,05 H 5,68 N 8,6
    C17H16N2O4 0,1 H2O erfordert: C 65,00 H 5,20 N 8,92%
  • Beispiel 4
  • Eine Mischung aus 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (160 mg, 0,5 mmol), 2-Bromethylmethylether (83 mg, 0,6 mmol) und Kaliumcarbonat (207 mg, 1,5 mmol) in DMF (3 ml) wurde 45 Minuten auf 180°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert. Die wäßrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, der organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether (7/3) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-methoxychinazolin (130 mg, 68%) erhielt .
  • Schmp. 167–168°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,76 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,56 (s, 1H).
    MS-ESI: 379 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 57,03 H 4,53 N 7,41
    C18H16FClN2O4 0 ,1H2O erfordert : C 56,81 H 4,2 9 N 7,36%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Eine Mischung aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamid (J. Med. Chem. 1977, Band 20, 146–149, 10 g, 0,04 mol) und Gold's Reagens (7,4 g, 0,05 mol) in Dioxan (100 ml) wurde 24 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) und Essigsäure (1,65 ml, 0,029 mol) versetzt und weitere 3 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Essigsäure erhielt man 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (8,7 g, 84%).
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (2,82 g, 0,01 mol), Thionylchlorid (40 ml) und DMF (0,28 ml) wurde 1 Stunde lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinhydrochlorid (3,45 g) erhielt.
  • 4-Chlor-2-fluorphenol (264 mg, 1,8 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinhydrochlorid (506 mg, 1,5 mmol) in Pyridin (8 ml) gegeben, und die Mischung wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit 0,1 M HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der feste Rückstand wurde mit Petrolether verrieben und das Rohprodukt wurde abfiltriert und durch Flaschromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether (9/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (474 mg, 77%) als cremefarbigen Feststoff erhielt.
  • Schmp. 179–180°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,35–7,5 (m, 4H) ; 7,55–7,65 (m, 5H) ; 7,72 (d, 1H) ; 8,6 (s, 1H).
    MS-ESI: 411 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden C 63,38 H 4,07 N 6,78
    C22H16ClFN2O3 0,06H2O 0,05CH2Cl2 erfordert: C 63,64 H 3,93 N 6,73%
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (451 mg, 1,1 mmol) in TFA (4,5 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Toluol verdünnt, und die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verrieben, abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (320 mg, 90%) erhielt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,5 (s, 1H) .
    MS-ESI: 321 [MH]–
  • Beispiel 5
  • 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (200 mg, 0,89 mmol), (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 1 beschrieben) wurde zu einer Lösung von 3-Hydroxybenzolthiol (168 mg, 1,3 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (233 μl, 1,3 mmol) in DMF (5 ml) gegeben. Nach 10 Minuten Erwärmen auf 40°C wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Ethanol und Ether umkristallisiert, wodurch man 6,7-Dimethoxy-4-(3-hydroxyphenylthio)chinazolin (259 mg, 93%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • Schmp. 221–230°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,0 (2s, 6H); 6,9 (dd, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H) ; 8,7 (s, 1H) ; 9,8 (br s, 1H) .
    MS-ESI: 315 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 61,06 H 4,61 N 8,95
    C16H14N2O3S: erfordert: C 61,13 H 4,49 N 8,91%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Bortribromid (1,4 ml, 14 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung von 3-Methoxybenzolthiol (1 g, 7,1 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 60 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt und mit einer 2M Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 basisch gestellt. Die Mischung wurde dann mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie, unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester (8/2) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 3-Hydroxybenzolthiol (819 mg, 91%) erhielt.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,42 (s, 1H); 4,85 (br s, 1H); 6,6 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,1 (t, 1H).
  • Beispiel 6
  • Konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (5 ml) wurde zu einer Lösung von 4-(5-Acetoxy-4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (180 mg, 0,4 mmol) in Methanol (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das meiste Methanol wurde abgedampft und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (73 mg, 45%) erhielt.
  • Schmp. > 250°C.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,29 (s, 3H); 3,74 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,40 (s, 1H).
    MS-ESI: 394 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 51,1 H 4,6 N 9,8
    C18H17N3ClFO4 1, 6H2O : erfordert : C 51,2 H 4,8 N 9,9%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Eine Mischung aus 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (2,5 g, 15 mmol) (wie in EP 61.741 A2 beschrieben) und 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (4,2 g, 14 mmol), (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 4 beschrieben, jedoch mit wäßriger Aufarbeitung) in Isopropanol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolinhydrochlorid (4,8 g, 81%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,98 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,18–7,27 (m, 7H); 8,06 (s, 1H); 8,38 (s, 1H).
  • Triethylamin (216 ml, 1,5 mmol) und dann Essigsäureanhydrid (133 ml, 1,4 mmol) wurden zu einer gerührten Suspension von 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolinhydrochlorid (600 mg, 1,4 mmol) in Methylenchlorid (7 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Flüchtige Stoffe wurden aus dem Filtrat durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (100/0 mit zunehmender Polarität auf 97/3) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(5-Acetoxy-4-chlor-2-fluoranilino)-7-benzyloxy-6-methoxychinazolin (340 mg, 52%) als einen Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,34 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,35–7,44 (m, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9, 30 (s, 1H) .
    MS-ESI: 468 [MH]+
  • Eine Lösung von 4-(5-Acetoxy-4-chlor-2-fluoranilino)-7-benzyloxy-6-methoxychinazolin (250 mg, 0,54 mmol) in Methanol (5 ml) , Chloroform (5 ml) und DMF (1 ml) wurde 4 Stunden lang unter 1 Atmosphäre Wasserstoff und mit 5% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (100 mg) gerührt. Der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das meiste Lösungsmittel wurde abgedampft, und die Mischung wurde abgekühlt und mit Hexan versetzt, wodurch man ein festes Produkt erhielt, das abfiltriert, mit Hexan/Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet wurde, was 4-(5-Acetoxy-4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (170 mg, 45%) ergab.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,37 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H) ; 9,48 (s, 1H) .
  • 1,1'-(Azadicarbonyl)dipiperidin (413 mg, 1,6 mmol) wurde bei 0°C portionsweise zu einer gerührten Mischung von 4-(5-Acetoxy-4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (250 mg, 0,66 mmol), 2-Methoxyethanol (63 ml, 0,8 mmol) und Tributylphosphin (405 ml, 1,6 mmol) in Methylenchlorid gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abgedampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Acetonitril/Methylenchlorid (1/9 mit zunehmender Polarität auf 4/6) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(5-Acetoxy-4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (180 mg, 62%) als einen Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H); 3,33 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 9,60 ( s, 1H) .
    MS-ESI: 436 [MH]+
  • Beispiel 7
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (2,1 g, 8 mmol), (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit wäßriger Aufarbeitung) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (1,43 g, 8,9 mmol) (wie in EP 61.741A2 beschrieben) in Isopropanol (150 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (1,45 g, 47%) erhielt.
  • Schmp. > 250°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,0 (s, 6H) ; 7,17 (d, 1H) ; 7,34 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
    MS-ESI: 350 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 49,2 H 3,7 N 10,9
    C16H13N3ClFO3 1HCl erfordert : C 49,7 H 3,6 N 10,9%
  • Beispiel 8
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (2,5 g, 9,6 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit wäßriger Aufarbeitung) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (1,48 g, 10,5 mmol) in Isopropanol (150 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (2,2 g, 71%) erhielt.
  • Schmp. > 250°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H); 3,99 (s, 6H); 6,88 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,78 (s, 1H) ; 9,66 (s, 1H) .
    Elementaranalyse: gefunden: C 56,3 H 5,4 N 10,4
    C17H16N3FO3 1HCl 0,65C3H8O erfordert: C 56,3 H 5,5 N 10,4%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Chlorameisensäuremethylester (6,8 ml, 88 mmol) wurde bei 0°C im Verlauf von 30 Minuten zu einer Lösung von 4-Fluor-2-methylphenol (10 g, 79 mmol) in 6%iger Natronlauge gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man Kohlensäure-4-fluor-2-methylphenylestermethylester (11,4 g, 78%) als ein Öl erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,14 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 7,05 (m, 1H); 7,1–7,25 (m, 2H).
  • Eine Mischung aus konzentrierter Salpetersäure (6 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Kohlensäure-4-fluor-2-methylphenylestermethylester (11,34 g, 62 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) gegeben, wobei die Temperatur der Mischung unter 50°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, und dann wurde Eis/Wasser zugesetzt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan über Mischungen mit zunehmender Polarität auf Methanol/Methylenchlorid (1 : 19) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-Fluor-2-methyl-5-nitrophenol (2,5 g, 22%) als einen Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6, CD3CO2D) 2,31 (s, 3H) ; 7,38 (d, 1H); 7,58 (d, 1H)
    MS-ESI: 171 [MH]+
  • Eine Mischung aus 4-Fluor-2-methyl-5-nitrophenol (2,1 g, 13 mmol), Eisenpulver (1 g, 18 mmol) und Eisen(III)sulfat (1,5 g, 10 mmol) in Wasser (40 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit 2M Natronlauge neutralisiert und mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (0,8 g, 47%) als einen Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,94 (s, 3H); 4,67 (s, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 8,68 (s, 1H)
    MS-ESI: 142 [MH]+
  • Beispiel 9
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (76 mg, 0,28 mmol) und 2-Fluor-5-hydroxy-4- methylanilin (40 mg, 0,28 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 8 beschrieben) in Isopropanol (2,5 ml) wurde 7 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinhydrochlorid (79 mg, 66%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • Schmp. > 275°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,19 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,80 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (m, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,65 (br s, 1H); 11,25 (br s, 1H)
    MS-ESI: 374 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 55,7 H 4,8 N 10,1
    C19H20N3FO4 1HCl erfordert: C 55, 7 H 5,2 N 10,3%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Mischung aus 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäureethylester (9,8 g, 50 mmol), 2-Bromethyl-methyl-ether (8,46 ml, 90 mmol) und Kaliumcarbonat (12,42 g, 90 mmol) in Aceton (60 ml) wurde 30 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und die Feststoffe wurden abfiltriert. Die flüchtigen Verbindungen wurden aus dem Filtrat abgedampft und der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wodurch man 3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (11,3 g, 89%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • Schmp. 57–60°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,31 (t, 3H); 3,29 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H)
    MS-FAB: 255 [MH]+
  • 3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (9,5 g, 37 mmol) wurde bei 0°C portionsweise zu gerührter konzentrierter Salpetersäure (75 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 90 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wodurch man 5-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoesäureethylester (10,6 g, 95%) als einen orangefarbenen Feststoff erhielt.
  • Schmp. 68–69°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,27 (t, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,69 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,25 (m, 2H); 4,29 (q, 2H); 7,30 (s, 1H) ; 7,65 (s, 1H) .
    MS-CI: 300 [MH]+
  • Eine Mischung aus 5-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoesäureethylester (10,24 g, 34 mmol), Cyclohexen (30 ml) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (2,0 g) in Methanol (150 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Methylenchlorid verdünnt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die flüchtigen Verbindungen aus dem Filtrat wurden abgedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wodurch man 2-Amino-5-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (8,0 g) als einen beigefarbenen Feststoff erhielt. Dieses Produkt wurde mit Formamid (80 ml) versetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 170°C erhitzt. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde über Nacht stehen gelassen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch man 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (5,3 g, 62% über zwei Stufen) als einen grauen Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,35 (s, 3H); 3,74 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,26 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,98 (s, 1H) ; 12,03 (br s, 1H)
    MS-CI: 251 [MH]+
  • DMF (0,5 ml) wurde zu einer Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (5,1 g, 20 mmol) in Thionylchlorid (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, und überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert und mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4). Das Rohprodukt wurde aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (2,8 g, 51%) als einen feinen weißen Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,37 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,37 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
    MS-CI: 269 [MH]+
  • Beispiel 10
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (152 mg, 0,6 mmol), (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit wäßriger Aufarbeitung) und 4-Brom-2,6-difluoranilin (121 mg, 0,6 mmol) in Isopropanol (7 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(4-Brom-2,6-difluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (81 mg, 35%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,0 (s × 2, 3H jeder); 7,2 (s, 1H); 7,35 (d, 2H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 11,8 (br s, 1H)
    MS-ESI: 396 [MH]+
  • Beispiel 11
  • 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (300 mg, 1,15 mmol), (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit wäßriger Aufarbeitung) und 2,4-Difluor-5-hydroxyanilin (184 mg, 0,90 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abkühlen gelassen und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(2,4-Difluor-5-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (250 mg, 65%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,99 (s, 6H); 7,05 (dd, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,40 (dd, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).
    MS-ESI: 334 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 51,8 H 3,9 N 11,3
    C16H13N3O3F2 1HCl: erfordert : C 52,0 H 3,8 N 11,4%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Chlorameisensäuremethylester (16,35 ml, 0,173 mol) wurde zu einer Lösung von 2,4-Difluorphenol (25 g, 0,192 mol) und Natriumhydroxid (8,1 g, 0,203 mol) in Wasser (140 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4), und die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft, wodurch man 2,4-Difluor-1-methoxycarbonyloxybenzol (32 g, 89%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,85 (s, 3H); 7,64 (d, 2H); 7,72 (d, 1H) .
  • Eine Mischung aus konzentrierter Salpetersäure (4 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) wurde langsam zu einer gekühlten Mischung von 2,4-Difluor-1-methoxycarbonyloxybenzol (5,0 g, 0,027 mol) in konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) gegeben, so daß die Reaktionstemperatur unter 30°C blieb. Die Mischung wurde dann weitere 3 Stunden lang gerührt und anschließend mit Eis/Wasser verdünnt, und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 2,4-Difluor-5-methoxycarbonyloxy-l-nitrobenzol (2,8 g, 45%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,85 (s, 3H); 7,97 (dd, 1H); 8,44 (dd, 1H)
  • Eine Mischung aus 2,4-Difluor-5-methoxycarbonyloxy-lnitrobenzol (2,7 g, 0,012 mol) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (500 mg) in Ethanol (20 ml) und Essigsäureethylester (10 ml) wurde 4 Stunden lang unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde mit Diatomeenerde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,4-Difluor-5-methoxycarbonyloxyanilin (2,3 g, 97%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,82 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 6,65 (dd, 1H); 7,20 (dd, 1H)
    MS-ESI: 204 [MH]+
  • Konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (20 ml) wurde zu einer Lösung von 2,4-Difluor-5-methoxycarbonyloxyanilin (2,0 g, 9,85 mmol) in Ethanol gegeben (100 ml), und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, und die meisten organischen flüchtigen Stoffe wurden abgedampft. Der wäßrige Rückstand wurde auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,4-Difluor-5-hydroxyanilin (1,2 g, 85%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4, 78 (s, 2H) ; 6,34 (t, 1H) ; 6,87 (t, 1H) ; 9,23 (s, 1H).
    MS-ESI: 145 [MH]+
  • Beispiel 12
  • 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (200 mg, 0,8 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 9 beschrieben) und DMF (0,1 ml) in Thionylchlorid (20 ml) wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde in Isopropanol (15 ml) gelöst und mit 2,4-Difluor-5-hydroxyanilin (128 mg, 0,88 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 11 beschrieben) versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(2,4-Difluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinhydrochlorid (83 mg, 28%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,35 (s, 3H); 3,77 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,10 (dd, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,40 (t, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,78 (d, 2H)
    MS-ESI: 378 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 51,8 H 4,2 N 10,1
    C18H17N3O4F2 1HCl : erfordert: C 52,2 H 4,4 N 10,2%
  • Beispiel 13
  • Eine Mischung aus 7-(2-Acetoxyethoxy)-4-(5-benzyloxy-2-fluor-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin (133 mg, 0,27 mmol) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (50 mg) in Essigsäureethylester (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde mit Diatomeenerde abfiltriert, das meiste Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Hexan versetzt. Das so erhaltene ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 7-(2-Acetoxyethoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin (16 mg, 15%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,05 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 3,91 (s, 3H) ; 4,3-4,4 (m, 4H) ; 6, 90 (d, 1H) ; 6, 98 (d, 1H) ; 7, 18 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,15 (s, 2H)
    MS-ESI: 402 [MH]+
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Eine Mischung aus 4-Fluor-2-methyl-5-nitrophenol (4,69 g, 27 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 8 beschrieben), Benzylbromid (3,59 ml, 30 mmol) und Kaliumcarbonat (7,58 g, 55 mmol) in DMF (100 ml) wurde 4 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und 15 Minuten lang gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methyl-l-nitrobenzol (6,4 g, 89%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,28 (s, 3H); 5,22 (s, 2H); 7,3– 7,5 (m, 6H) ; 7,70 (s, 1H) .
  • 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methyl-l-nitrobenzol (500 mg, 1,9 mmol) in Methanol (10 ml) wurde zu einer Suspension von Raney-Nickel (75 mg) und Hydrazin-hydrat (465 ml, 9,5 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde 15 Minuten unter Rückfluß gehalten, und die unlöslichen Stoffe wurden dann mit Diatomeenerde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen und das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft, wodurch man 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilin (440 mg, 99%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum:(DMSO-d6) 2,02 (s, 3H); 4,88 (s, 2H); 4,98 (s, 2H); 6,44 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,3–7,5 (m, 5H).
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (5,0 g, mmol), (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 4 beschrieben), Essigsäureanhydrid (200 ml), Natriumacetat (12 g) und 10% Palladiumauf-Aktivkohle-Katalysator (1,5 g) in To1uol (100 ml) wurde 3 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen einer Mischung aus Essigsäureethylester (500 ml), Methanol (20 ml) und Wasser (300 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wodurch man 7-Acetoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (1,1 g, 27%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum:(DMSO-d6) 2,29 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 7,42 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,1 (br s, 1H).
    MS-ESI: 235 [MH]+
  • Eine Mischung aus 7-Acetoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (1,69 g, 7,2 mmol), Thionylchlorid (50 ml) und DMF (3 Tropfen) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilin (1,8 g, 7,8 mmol) in Isopropanol (50 ml) versetzt und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, Hexan wurde zugesetzt und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, wodurch man 7-Acetoxy-4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin (1,34 g, 43%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,24 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,10 (s, 2H); 7,1–7,5 (m, 7H); 7,75 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,77 (s, 1H).
  • Konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (25 ml) wurde zu einer Lösung von 7-Acetoxy-4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin (1,5 g, 3,4 mmol) in Methanol (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und die meisten organischen flüchtigen Stoffe wurden abgedampft. Weiteres Wasser wurde zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (1,2 g, 89%) erhielt, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus 4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (440 mg, 1 mmol), 2-Bromethanol (77 ml, 1 mmol) und Kaliumcarbonat (150 mg, 1,1 mmol) in DMF (5 ml) wurde 1 Stunden lang auf 50°C erhitzt, weiteres 2-Bromethano (42 ml, 0,6 mmol) und Kaliumcarbonat (150 mg, 1,1 mmol) wurden zugesetzt und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 50°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit 2M Salzsäure neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether und Hexan verrieben, wodurch man 4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilino)-7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxychinazolin (200 mg, 41%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,21 (s, 3H); 3,80 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,14 (t, 2H); 4,90 (s, 1H); 5,10 (s, 2H); 7,05– 7,2 (m, 2H); 7,25–7,45 (m, 5H); 7,79 (s, 1H); 8,30 (s, 1H) ; 9,20 (s, 1H) .
  • Essigsäureanhydrid (55 ml, 0,58 mmol) wurde zu einer Mischung aus 4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilino)-7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxychinazolin (233 mg, 0,52 mmol), Triethylamin (80 ml, 0,57 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (5 mg) in Essigsäureethylester (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, Wasser wurde zugesetzt und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das meiste Lösungsmittel wurde abgedampft, und Hexan wurde zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, wodurch man 7-(2-Acetoxyethoxy)-4-(5-benzyloxy-2-fluor-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin (110 mg, 43%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,03 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,3–4,4 (m, 4H); 5,08 (s, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,3–7,45 (m, 5H); 7,80 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
  • Beispiel 14
  • Eine Mischung aus 4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilino)-7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxychinazolin (150 mg, 0,33 mmol), (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 13 beschrieben) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (20 mg) in Essigsäureethylester (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde mit Diatomeenerde abfiltriert, das meiste Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Hexan versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxychinazolin (50 mg, 41%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,14 (s, 3H); 3,80 (q, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 4,90 (t, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,32 (s, 1H) ; 9,37 (s, 1H)
    MS-ESI: 360 [MH]+
  • Beispiel 15
  • 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (210 mg, 0,8 mmol), (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit wäßriger Aufarbeitung) und 4-Chlor-2,6-difluoranilinhydrochlorid (177 mg, 0,89 mmol) in Isopropanol (8 ml) wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, Hexan wurde zugesetzt und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2,6-difluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (45 mg, 16%) erhielt.
  • Schmp. > 250°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,00 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,35 (s, 1H); 7,63 (d, 2H); 8,22 (s, 1H); 8,81 (s, 1H).
    MS-ESI: 352 [MH]+
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Eine Lösung von 3,5-Difluornitrobenzol (20 g, 126 mmol) und Dichloressigsäureethylester (15,8 ml, 129 mmol) in DMF (60 ml) wurde bei –25°C im Verlauf von 30 Minuten zu Kalium-t-butanolat (31,8 g, 283 mmol) in DMF (500 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei –25°C gerührt und dann in eine Mischung aus Eis (600 g) und 2M Salzsäure (500 ml) gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2-Chlor-2-(2,6-difluor-4-nitrophenyl)ethansäureethylester (34 g, 97%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,15 (t, 3H); 4,1–4,3 (m, 2H); 6, 44 (s, 1H) ; 8, 17 (d, 2H) .
  • Eine 2,5M Natronlauge (300 ml) wurde bei 5°C im Verlauf von 5 Minuten zu einer Lösung von 2-Chlor-2-(2,6-difluor-4-nitrophenyl)ethansäureethylester (34,86 g, 125 mmol) in Ethanol (300 ml) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 25°C gehalten wurde. Die Mischung wurde auf 18°C abgekühlt und mit 30% Wasserstoffperoxid (40 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei 20°C gerührt. Natriumsulfit wurde zugesetzt, bis der Peroxidtest negativ war, und die Mischung wurde mit 6M Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung rückextrahiert, und die wäßrigen Extrakte wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 2,6-Difluor-4-nitrobenzoesäure (4,89 g, 19%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 8,14 (d, 2H).
  • Eine Mischung aus 2,6-Difluor-4-nitrobenzoesäure (2,5 g, 12 mmol) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (500 mg) in Ethanol (150 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde mit Diatomeenerde abfiltriert, der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4-Amino-2,6-difluorbenzoesäure (3,8 g, 91%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 6,12 (d, 2H); 6,28 (s, 2H)
    MS-ESI: 174 [MH]+
  • Eine Lösung von Natriumnitrit (220 mg, 3,18 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) wurde bei 15°C im Verlauf von 15 Minuten zu einer Suspension von 4-Amino-2,6-difluorbenzoesäure (550 mg, 3,18 mmol) in Essigsäure (6 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 15°C gerührt und dann auf 90°C erhitzt und bei 95°C in eine Lösung von Kupfer(I)-Chlorid (800 mg) in konzentrierter Salzsäure (11 ml) gegossen. Die Mischung wurde 45 Minuten lang auf 95°C erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert, die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure (600 mg, 98%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 7,50 (d, 2H)
    MS-ESI: 192 [MH]+ 4-Chlor-2,6-difluorbenzoesäure (500 mg, 2,6 mmol) und dann Triethylamin (477 ml, 6 mmol) wurden zu einer Lösung von Diphenylphosphorylazid (737 mg, 3 mmol) in t-Butanol (8 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Mischungen mit zunehmender Polarität von Methylenchlorid, Hexan und Methanol (1/1/0 bis 95/0/5) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man N-t-Butoxycarbonyl-4-chlor-2,6-difluoranilin (170 mg, 25%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,41 (s, 9H); 7,39 (d, 2H); 8,86 (s, 1H).
  • Eine gesättigte Lösung von Salzsäure in Essigsäureethylester (4 ml) wurde zu N-t-Butoxycarbonyl-4-chlor-2,6-difluoranilin (330 mg, 1,3 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 4-Chlor-2,6-difluoranilinhydrochlorid (140 mg, 56%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 6,12 (s, 2H); 7,08 (d, 2H).
  • Beispiel 16
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (370 mg, 1,16 mmol), Thionylchlorid (5 ml) und DMF (3 Tropfen) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit To1uol destilliert. Eine Lösung von 2-Fluor- 5-hydroxy-4-methylanilin (220 mg, 1,56 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurde zum festen Rückstand gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Das unreine feste Produkt wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat behandelt, wodurch man eine Suspension erhielt, und das Produkt wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (140 mg, 27%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,0 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,35-2,55 (m, 6H); 3,55 (br t, 4H); 3,90 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 6,85–6,95 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 9,20 (s, 2H)
    Elementaranalyse: gefunden: C 62,2 H 6,1 N 12,4
    Cz3H27N4O4F erfordert: C 62,4 H 6,2 N 12,7% Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Natriumhydrid (400 mg einer 80% Suspension in Paraffinöl, 13,3 mmol) wurde zu einer Lösung von Phenol (1,26 g, 13,3 mmol) in trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Dann wurde 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (1,6 g, 5,3 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 4 beschrieben, jedoch mit wäßriger Aufarbeitung) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, Wasser wurde zugesetzt und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann mit 2M Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (1,6 g, 84%) als einen gelblichen Feststoff.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6)(DMSO-d6) 3,98 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,25–7,6 (m, 11H); 7,60 (s, 1H); 8,54 (s, 1H).
    MS-ESI: 300 [MH]+
  • 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (160 mg, 0,44 mmol) in TFA (3 ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (105 mg, 88%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6)(DMSO-d6) 4,00 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,25–7,35 (m, 3H); 7,4–7,55 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 10,73 (s, 1H) .
    MS-ESI: 269 [MH]+
  • 4-(3-Chlorpropyl)morpholin (0,9 g, 4,5 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 736) wurde zu 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (1,0 g, 3,7 mmol) und Kaliumcarbonat (2,6 g, 18,8 mmol) in DMF (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang auf 110°C erhitzt und dann abgekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und die flüchtigen Verbindungen aus dem Filtrat wurden abgedampft. Der Rück stand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (96/4) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-phenoxychinazolin (1,0 g, 68%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6)(DMSO-d6) 2,0 (m, 2H); 2,35–2,55 (m, 6H); 3,6 (br s, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,25–7,35 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,45–7,55 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8, 50 (s, 1H) .
    MS-ESI: 396 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4 phenoxychinazolin (980 mg, 2,48 mmol) und 2M Salzsäure (25 ml) wurde 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt und abgekühlt. Die Lösung wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Phasentrennpapier gegeben und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (750 mg, 95%) als einen hellbraunen Feststoff erhielt, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • MS-ESI: 320 [MH]+
  • Beispiel 17
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (370 mg, 1,16 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 16 beschrieben), Thionylchlorid (5 ml) und DMF (3 Tropfen) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Eine Lösung von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (210 mg, 1,30 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in Isopropanol (10 ml) wurde zum festen Rückstand gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde mit Aceton verdünnt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das rohe feste Produkt wurde in wäßrigem Natriumhydrogencarbonat suspendiert, abermals abfiltriert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/10/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (160 mg, 30%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum:(DMSO-d6) 2,0 (m, 2H); 2,35–2,55 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,15 (s, 1H)
    MS-ESI: 463 [MH]–
    Elementaranalyse: gefunden: C 57,1 H 5,3 N 12,0
    C22H24N4O4FCl : erfordert : C 57,1 H 5,2 N 12,1%
  • Beispiel 18
  • 1M etherische Salzsäure (3,1 ml, 3,1 mmol) wurde zu 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin (0,8 g, 2,8 mmol) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (0,44 g, 3,12 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 8 beschrieben) in Isopropanol (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die so erhaltene Suspension wurde mit Aceton verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/8/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin (580 mg, 52%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,92 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,30 (s, 1H) ; 9,33 (s, 1H)
    MS-ESI: 390 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 57,4 H 5,1 N 10,5
    C19H20N3O3FS 0,5H2O: erfordert: C 57,3 H 5,3 N 10,5%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: 2-Chlorethylmethylsulfid (1,2 g, 10,9 mmol) wurde zu 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (2,25 g, 8,4 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 16 beschrieben) und Kaliumcarbonat (6,0 g, 43,4 mmol) in DMF (70 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang auf 110°C erhitzt und abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert, und die flüchtigen Verbindungen wurden vom Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (96/4) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 6-Methoxy-7-(2-methylthioethoxy)-4-phenoxychinazolin (1,55 g, 54%) erhielt.
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-methylthioethoxy)-4-phenoxychinazolin (1,5 g, 4,4 mmol) und 2M Salzsäure (25 ml) wurde 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und unter Rühren mit Methylenchlorid versetzt, wodurch man einen weißen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wodurch man 6-Methoxy-7-(2-methylthioethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinonhydrochlorid (1,1 g, 83%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,22 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
    MS-ESI: 267 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 46,4 H 5,2 N 8,8
    C12H14NaO3S 1HCl erfordert : C 47,6 H 5,0 N 9,%
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-methylthioethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (1,07 g, 4,0 mmol), Thionylchlorid (20 ml) und DMF (4 Tropfen) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der feste Rückstand wurde zwischen wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid verteilt und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Phasentrennpapier gegeben und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin (810 mg, 71%) erhielt.
  • MS-ESI: 285 [MH)+
  • Beispiele 19 und 20
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure (naß, 50–60%, 500 mg) (3-CPBA) wurde zu einer Lösung von 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin (485 mg, 1,2 mmol) (dargestellt wie in Beispiel 18 beschrieben) in Methylenchlorid (90 ml) und DMA (6 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wurden zwei weitere Portionen 3-CPBA zugesetzt (insgesamt 160 mg). Die Mischung wurde auf verbliebenes Oxidationsmittel geprüft, und die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft. Die zwei Produkte wurden durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9/1) als Laufmittel getrennt, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)chinazolin (94 mg, 19%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum:(DMSO-d6) 2,15 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,50 (t, 2H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,27 (s, 1H) ; 9,30 (s, 1H) .
    MS-ESI: 422 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 53,0 H 4,9 N 9,7
    C19H20N3O5SF 0,5H2O erfordert : C 53,0 H 4,9 N 9,8% und 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)chinazolin (120 mg, 25%).
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,53 (m, 2H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 9,30 (s, 1H)
    MS-ESI: 406 [MH)+
    Elementaranalyse: gefunden: C 55,5 H 5,0 N 10,0
    C19H20N3O4SF erfordert: C 56,0 H 5,4 N 10,3%
  • Beispiel 21
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (260 mg, 0,90 mmol), Thionylchlorid (5 ml) und DMF (2 Tropfen) wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Eine Lösung von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (160 mg, 1,0 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in Isopropanol (5 ml) wurde zum Rückstand gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde mit Aceton verdünnt, und das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolinhydrochlorid (381 mg, 83%) erhielt .
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,85–2,15 (br m, 4H); 3,20 (br s, 2H); 3,5–3,7 (br m, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,5 (br s, 1H); 11,35 (br s, 1H); 11,75 (br s, 1H).
    MS-ESI: 433 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 49,7 H 5,0 N 10,6
    C21H22N4O3ClF 2HCl 0, 17 Isopropanol erfordert: C 50, 1 H 5,0 N 10,9
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (1,27 g, 7,5 mmol) wurde zu 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (1,0 g, 3,7 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 16 beschrieben) und Kaliumcarbonat (3,9 g, 28,3 mmol) in DMF (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang auf 110°C erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert, und die flüchtigen Verbindungen aus dem Filtrat wurden abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/8/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man ein Öl erhielt, das mit Essigsäureethylester verrieben wurde, was 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)chinazolin (200 mg, 15%) als einen weißen Feststoff ergab.
  • 1H-NMR-Spektrum: DMSO-d6) 1, 65 (m, 4H) ; 2, 55 (m, 4H) ; 2, 85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
    MS-ESI: 366 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-(pyrrolidin-lyl)ethoxy)chinazolin (565 mg, 1,55 mmol) und 2M Salzsäure (5 ml) wurde 90 Minuten lang auf 90°C erhitzt und dann abgekühlt. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und das Wasser wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/8/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 6-Methoxy-7-(2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (480 mg) erhielt. Dieses Material wurde ohne weitere Charakterisierung verwendet.
  • Beispiel 22
  • 1M etherische Salzsäure (0,72 ml, 0,72 mmol) wurde zu 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin (210 mg, 0,65 mmol) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (115 mg, 0,71 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in Isopropanol (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde mit Aceton verdünnt, und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert. Das unreine Produkt wurde in Methylenchlorid/Ammoniak (100/1) und Methanol gelöst, die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und die flüchtigen Verbindungen wurden aus dem Filtrat abgedampft. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin (60 mg, 21%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,45–2,60 (m, 4H); 2,78 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,94 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,43 (s, 1H) ; 10,17 (s, 1H) .
    MS-ESI: 449 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 53,5 H 5,2 N 11,6
    C21H22N4O4ClF 1,25H2O erfordert : C 53,5 H 5,3 N 11,9%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
  • 1,2-Dibromethan (1,6 ml, 18,6 mmol) wurde zu 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (0,5 g, 1,86 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 16 beschrieben) und Kaliumcarbonat (1,2 g, 8,7 mmol) in DMF (60 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 85°C erhitzt und dann abgekühlt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und die flüchtigen Verbindungen wurden aus dem Filtrat abgedampft, wodurch man einen Rückstand erhielt, der durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (97/3) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (440 mg, 63%) erhielt.
    MS-ESI: 375 [MH]+
  • Eine Mischung aus Morpholin (8 ml) und 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (450 mg, 1,2 mmol) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Morpholin wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Phasentrennpapier gegeben, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Verreiben des Rückstands mit Isohexan lieferte einen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch man 6-Methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-phenoxychinazolin (410 mg, 90%) erhielt.
    MS-ESI: 382 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-phenoxychinazolin (400 mg, 1,05 mmol) und 2M Salzsäure (10 ml) wurde 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Durch Zugabe von Methylenchlorid erhielt man einen weißen Niederschlag, der abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (320 mg, 100%) ergab.
    MS-ESI: 306 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (310 mg, 1,02 mmol), Thionylchlorid (10 ml) und DMF (2 Tropfen) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde zwischen wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Phasentrennpapier filtriert. Die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (96/4) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin (225 mg, 68%) erhielt.
    MS-ESI: 324 [MH]+
  • Beispiel 23
  • 1M etherische Salzsäure (0,34 ml, 0,34 mmol) wurde zu 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)chinazolin (115 mg, 0,34 mmol) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (61 mg, 0,38 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in Isopropanol (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde mit Aceton verdünnt, und das feste Produkt wurde abfiltriert. Der unreine Feststoff wurde mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/8/1) (5 ml) behandelt und mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-methylpiperazin-l-y1)ethoxy)chinazolin (32%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,28 (s, 3H); 2,53 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 2,81 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H) ; 9, 43 (s, 1H) ; 10, 18 (br s, 1H) .
    MS-ESI: 462 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 54,1 H 5,3 N 14,0
    C22Hz25N5O3ClF 1,3H2O erfordert : C 54,4 H 5,7 N 14,4%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Eine Mischung aus 1-Methylpiperazin (7 ml) und 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (1,0 g, 2,67 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 22 beschrieben) wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige 1-Methylpiperazin wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Phasentrennpapier gegeben, und die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft, wodurch man 6-Methoxy-7-(2-(4-methylpiperazin-1-y1)ethoxy)-4-phenoxychinazolin (970 mg, 92%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,21 (s, 3H); 2,38 (m, 4H); 2,58 (m, 4H); 2,85 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,46 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,61 (s, 1H); 8,59 (s, 1H) .
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-(4-methylpiperazin-l-y1)ethoxy)-4-phenoxychinazolin (960 mg, 2,4 mmol) und 2M Salzsäure (20 ml) wurde 2 Stunden lang auf 95°C erhitzt und dann abgekühlt. Die Lösung wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt, das Wasser wurde abgedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde gründlich mit Methylenchlorid gewaschen, die Waschlösungen wurden vereinigt, unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 6-Methoxy-7- (2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (500 mg, 66%) erhielt.
    MS-ESI: 319 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (500 mg, 1,57 mmol), Thionylchlorid (20 ml) und DMF (3 Tropfen) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat behandelt, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Phasentrennpapier gegeben, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)chinazolin (120 mg, 23) erhielt.
    MS-ESI: 337 [MH]+
  • Beispiel 24
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (440 mg, 1,45 mmol), Thionylchlorid (15 ml) und DMF (3 Tropfen) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man rohes 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolinhydrochlorid (640 mg) erhielt.
  • Eine Probe (320 mg, 0,89 mmol) dieses Materials wurde zu einer Lösung von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxychinazolin (130 mg, 0,8 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in Isopropanol (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde mit Aceton verdünnt, und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/8/1) als Laufmittel aufgereinigt. Das saubere Produkt wurde in Aceton gelöst und mit 1M etherischer Salzsäure (1 ml, 1 mmol) versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolinhydrochlorid (137 mg, 32%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,75 (br m, 6H); 4,00 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 10,4 (s, 1H); 10,6 (br s, 2H) .
    MS-ESI: 447 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 51,0 H 5,4 N 10,6
    C22H24N4O3ClF 2HCl erfordert: C 50,8 H 5,0 N 10,8%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
  • 1-(2-Chlorethyl)piperidinhydrochlorid (0,83 g, 4,5 mmol) wurde zu 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (1,0 g, 3,73 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 16 beschrieben) und Kaliumcarbonat (2,6 g, 18,8 mmol) in DMF (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang auf 110°C erhitzt und dann abgekühlt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, und die flüchtigen Verbindungen wurden aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (1,2 g, 85%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,4– 2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
    MS-ESI: 380 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (1,15 g, 3,0 mmol) und 2M Salzsäure (20 ml) wurde 2 Stunden lang auf 90°C erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Phasentrennpapier gegeben, und die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft, wodurch man ein festes Produkt (230 mg) erhielt. Die wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man eine zweite Produktfraktion (220 mg) erhielt. Die Produkte wurden vereinigt, was 6-Methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (450 mg, 50%) ergab.
  • MS-ESI: 304 [MH]+
  • Beispiel 25
  • Eine Mischung aus 7-(2-Cyclopentyloxyethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (260 mg, 0,85 mmol), Thionylchlorid (5 ml) und DMF (2 Tropfen) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Dem Rückstand wurde eine Lösung von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (140 mg, 0,87 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in Isopropanol (5 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Suspension wurde mit Aceton verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/8/1, 2 ml) gelöst, das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde in Aceton aufgenommen und mit 1M etherischer Salzsäure (1 ml, 1 mmol) versetzt, und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-7-(2-cyclopentyloxyethoxy)-6-methoxychinazolinhydrochlorid (50 mg, 12%) erhielt .
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,5–1,75 (m, 8H); 3,75 (m, 2H); 3,9–4,1 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 4,80 (t, 2H); 7,20 (m, 1H) ; 7,35 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,5 (br s, 1H) ; 11,4 (br s, 1H) .
    MS-ESI: 448 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 54,1 H 4,8 N 8,5
    C22H23N3O4ClF 1HCl 0,1H2O erfordert : C 54,4 H 5,0 N 8,6%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: 2-Cyclopentyloxyethanol (4,3 g, 33,1 mmol) in Pyridin (18 ml) wurde bei 5°C tropfenweise zu einer Lösung von 3-Toluolsulfonylchlorid (6,8 g, 35,7 mmol) in Pyridin (27 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, das konzentrierte Salzsäure (46 ml) enthielt, und das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2M Salzsäure gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2-Cyclopentyloxyethyl-4-toluolsulfonat (6,9 g, 73%) erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (1,11 g, 4,2 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 16 beschrieben) in DMF (17 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (184 mg einer 60%igen Suspension in Öl, 4,6 mmol) in DMF (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt, worauf 2-Cyclopentyloxyethyl-4-toluolsulfonat (1,25 g, 4,45 mmol) in DMF (3 ml) tropfenweise zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 2 Stunden lang auf 60°C und anschließend weitere 4 Stunden lang auf 80°C erhitzt, woraufhin abkühlen gelassen wurde. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Phasentrennpapier gegeben, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Das aufgereinigte Produkt wurde mit Isohexan verrieben, wodurch man 7-(2-Cyclopentyloxyethoxy)-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (480 mg, 28%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,2–1,7 m, (8H); 3,77 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
    MS-ESI: 381 [MH]+
  • Eine Mischung aus 7-(2-Cyclopentyloxyethoxy)-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (470 mg, 1,2 mmol) und 2M Salzsäure (6 ml) wurde 2 Stunden lang auf 90°C erhitzt und dann abgekühlt. Wasser wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Phasentrennpapier gegeben, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Verreiben mit Essigsäureethylester lieferte 7-(2-Cyclopentyloxyethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (270 mg, 74%).
  • MS-ESI: 305 [MH]+
  • Beispiel 26
  • Eine 1M Natronlauge (4 ml, 4 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (820 mg, 2,2 mmol) in Methanol (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Konzentrierte Salzsäure (0,8 ml) wurde zugesetzt, die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (60/40) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (313 mg, 45%) erhielt.
  • Schmp. 276–278°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,18 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,88 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,08 (s, 1H) ; 8,76 (s, 1H) .
    MS-ESI: 316 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 54,4 H 4,4 N 11,5
    C16H14N 3O3F 1HCl 0,1H2O erfordert : C 54,4 H 4,3 N 11,9%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Lösung von Kohlensäure-4-fluor-2-methyl-5-nitrophenylestermethylester (3 g, 13 mmol) (dargestellt wie in EP 0 .307.777 A2 beschrieben) in Ethanol (60 ml) mit P1atin(IV)-oxid (300 mg) wurde 1 Stunde lang unter 0,3 Atmosphären Wasserstoff gerührt. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wurde 2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilin als ein Feststoff (2,6 g, 100%) isoliert.
  • 1H-NMR-Spektrum: (CDC13) 2,07 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,52 (d, 1H) ; 6,80 (d, 1H).
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (800 mg, 2,6 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 4 beschrieben, jedoch mit wäßriger Aufarbeitung) und 2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilin (570 mg, 2,89 mmol) in Isopropanol (20 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 7-Benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin (1,0 g, 77%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,2 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,3–7,55 (m, 8H); 8,13 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
    MS-ESI: 464 [MH]+
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin (700 mg, 1,4 mmol) in DMF (10 ml) , Methanol (10 ml) und Chloroform (10 ml) mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle (100 mg) wurde 1 Stunde lang unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (570 mg, 98%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,23 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,37 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,35 (s, 1H); 11,79 (s, 1H)
    MS-ESI: 374 [MH]+
  • Beispiel 27
  • Eine Lösung von 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinhydrochlorid (275 mg, 1 mmol) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (170 mg, 1,2 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 8 beschrieben) in 2-Pentanol (5 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinhydrochlorid (295 mg, 78%) als cremefarbenen Feststoff erhielt.
  • Schmp. 217–220°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,68 (s, 1H); 11,40 (s, 1H).
    MS-ESI: 344 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 56,8 H 5,2 N 11,1
    C18H18N303F 1HCl erfordert : C 56,9 H 5,0 N 11,1%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (3 g, 19,3 mmol) in Formamid (30 ml) wurde 6 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis/Wasser 1/1 (250 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 7-Fluor-3,4-dihydro-4-chinazolinon (2,6 g, 82%) erhielt.
  • Natrium (400 mg, 17 mmol) wurde vorsichtig zu 2-Methoxyethanol (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 7-Fluor-3,4-dihydro-4-chinazolinon (750 mg, 4,57 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und in Wasser (250 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Das so erhaltene feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 7-(2-Methoxyethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (580 mg, 58%) erhielt.
  • Eine Lösung von 7-(2-Methoxyethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (500 mg, 2,2 mmol) in Thionylchlorid (15 ml) und DMF (0,1 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft, wodurch man 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinhydrochlorid als cremefarbenen Feststoff (520 mg, 83%) erhielt.
  • Beispiel 28
  • Eine Lösung von 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinhydrochlorid (275 mg, 1,0 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 27 beschrieben) und 4-Chlor-2-Fluor-5-hydroxyanilin (193 mg, 1,2 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in 2-Pentanol (5 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und bei 70°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinhydrochlorid (178 mg, 45%) als einen cremefarbenen Feststoff erhielt.
  • Schmp. 224–227°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,36 (s, 3H); 3,76 (t, 2H); 4,34 (t, 2H) ; 7,14 (d, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,53 (m, 2H) ; 8,66 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,58 (s, 1H); 11,40 (s, 1H).
    MS-ESI: 364 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 50,8 H 4,1 N 10,4
    C17H15N3O3FCl 1HCl erfordert: C 51,0 H 4,0 N 10,5%
  • Beispiel 29
  • Eine Lösung von 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolin (201 mg, 0,5 mmol) in Methanol (5 ml) und 2M Natronlauge (0,5 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit 2M Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann in einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol gelöst. Eine 5M Lösung von Wasserstoffchlorid in Isopropanol (0,3 ml) wurde zugesetzt, und das meiste Lösungsmittel wurde abgedampft. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolinhydrochlorid (70 mg, 36%) als einen gelben Feststoff erhielt.
  • Schmp. 213–215°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,18 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,86 (s, 1H).
    MS-ESI: 357 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 53,7 H 4,9 N 13,6
    C18H17N4O3F 1HCl 0,5H2O erfordert: C 53,8 H 4,8 N 13,9%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Mischung aus 7-Nitro-3,4-dihydro-4-chinazolinon (5 g, 26 mmol) in Thionylchlorid (50 ml) und DMF (1 ml) wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde in Ether suspendiert, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-Chlor-7-nitrochinazolinhydrochlorid (6,4 g; 100%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 8,26 (dd, 1H); 8,36 (d, 1H): 8,40 (s, 1H); 8,42 (dd, 1H).
    MS-ESI: 209 [MH]+
  • Eine Lösung von 4-Chlor-7-nitrochinazolinhydrochlorid (2,46 g, 10 mmol) und 2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilin (2,2 g, 11 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 26 beschrieben) in Isopropanol (25 ml) wurde 1 Stunde lang auf 50°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus Methylenchlorid/Methanol/Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-nitrochinazolinhydrochlorid (1,8 g, 45%) als einen gelben Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,21 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 8,49 (dd, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,89 (d, 1H).
    MS-ESI: 373 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 50,0 H 3,6 N 13,8
    C17H13N4O5F 1HCl erfordert: C 50,0 H 3,5 N 13,7%
  • Eine Mischung aus 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-nitrochinazolinhydrochlorid (5,3 g, 13 mmol) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (1 g) in Ethanol (100 ml), 7M ethanolischer Salzsäure (1,8 ml) und Methanol (20 ml) wurde 75 Minuten unter 1,7 Atmosphären Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde mit Diatomeenerde abfiltriert, der Filterkuchen wurde gründlich mit Methylenchlorid, Methanol und Ether gewaschen und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abgedampft, wodurch man 7-Amino-4-(2-fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)chinazolinhydrochlorid (4,8 g, 97%) als einen gleben Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,22 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 8,35 (d, 1H) ; 8,63 (s, 1H) ; 11,03 (s, 1H) .
    MS-ESI: 343 [MH]+
  • Methoxyacetylchlorid (119 mg, 1,1 mmol) und anschließend Triethylamin (232 mg, 2,3 mmol) wurden zu einer Suspension von 7-Amino-4-(2-fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)chinazolinhydrochlorid (415 mg, 1,1 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Acetonitril 50/50 und anschließend Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol 50/45/5 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolin (250 mg, 60%) als einen gelben Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,18 (s, 3H); 3,41 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,09 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,74 (s, 1H) ; 10,21 (s, 1H) .
    MS-ESI: 437 [MNa]+
  • Beispiel 30
  • 1M Natronlauge (2,1 ml, 2,1 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxychinazolinhydrochlorid (400 mg, 1,05 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 95/5 und 80/20 als Laufmittel aufgereinigt. Der aufgereinigte Feststoff wurde in Methanol gelöst und mit gesättigter methanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft und der Rückstand wurde mit Pentan verrieben, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-hydroxychinazolin (149 mg, 44%) als einen gelben Feststoff erhielt.
  • Schmp. 274–2784°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H); 6,87 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,32 (ss, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,76 (s, 1H) ; 9,66 (s, 1H) ; 11,24 (s, 1H) ; 11,70 (s, 1H) .
    MS-ESI: 285 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 54,2 H 4,1 N 12,3
    C15H12N3O2F 1HCl 0,3H2O 0,05NaCl erfordert: C 54,6 H 4,2 N 12,7
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
  • Natrium (368 mg, 16 mmol) wurde zu Benzylalkohol (10 ml, 96 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang auf 148°C erhitzt, 7-Fluor-3,4-dihydro-4-chinazolinon (656 mg, 4 mmol) (J. Chem. Soc. Sektion B, 1967, 449) wurde zugesetzt, und die Mischung 24 Stunden lang auf 148°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, die Lösung wurde auf Wasser (170 ml) gegossen und die wäßrige Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 7-Benzyloxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (890 mg, 89%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • Schmp. 267–269°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32–7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H)
    MS-ESI: 252 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 71,4 H 4,9 N 10,7
    C15H12N2O2 0,04H2O erfordert: C 71,2 H 4,8 N 11,1%
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (800 mg, 3,17 mmol) in Thionylchlorid (20 ml, 0,27 mmol) und DMF (100 μl) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 7-Benzyloxy-4-chlorchinazolinhydrochlorid (835 mg, 86%) als einen cremefarbenen Feststoff erhielt.
  • Schmp. 131–132°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,29 (d, 1H) ; 7,34–7,52 (m, 6H) ; 8,12 (d, 1H) ; 9,03 (s, 1H) .
    MS-ESI: 270 [MH]+
  • 2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilin (883 mg, 4,4 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 26 beschrieben) wurde bei 120°C zu einer Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlorchinazolinhydrochlorid (1 g, 3,7 mmol) in 2-Pentanol (15 ml) gegeben, und die Mischung wurde dann 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol und anschließend mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 7-Benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)chinazolinhydrochlorid (1,65 g, 97%) als einen cremefarbenen Feststoff erhielt.
  • Schmp. 219–220°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,22 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,30–7,60 (m, 9H); 8,60 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,2 (s, 1H).
    MS-ESI: 434 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 60,1 H 4,9 N 8,5
    C24H20N3O4F 1HCl 0,5H2O erfordert : C 60,2 H 4,6 N 8,8%
  • 7-Benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)chinazolinhydrochlorid (1,53 g, 3,25 mmol) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (180 mg) in einer Mischung aus Methanol/DMF/Chloroform (75 ml, 6 ml, 30 ml) wurde 45 Minuten lang unter 1,5 Atmosphären Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde mit Diatomeenerde abfiltriert, und das Lösungsmittel vom Filtrat wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxychinazolinhydrochlorid (1,23 g, 84%) als einen orangefarbenen Feststoff erhielt.
  • Schmp. 205–210°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,22 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,24 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,58 (d, 1H) ; 8,81 (s, 1H) ; 11,40 (s, 1H) ; 11,76 (s, 1H) .
    MS-ESI: 344 [MH]+
  • Beispiel 31
  • 2M Natronlauge (453 μl, 0,9 mmol) wurde zu einer Suspension von 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-(3-morpholinopropionamido)chinazolin (219 mg, 0,45 mmol) in Methanol (6 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und dann mit 2M Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit einer 5M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,3 ml) versetzt. Die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft und der so erhaltene Feststoff wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(3-morpholinopropionamido)chinazolin (186 mg, 80%) als einen gelben Feststoff erhielt.
  • Schmp. 228–233°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,21 (s, 3H); 3,1 (t, 2H) ; 3,22 (t, 2H) ; 3,5–3,6 (m, 4H) ; 3,8 (t, 2H) ; 4,05 (d, 2H); 6,94 (s, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,55 (s, 1H) ; 8,7 (d, 1H) ; 8,9 (s, 1H) .
    MS-ESI: 426 [MH]+

    Elementaranalyse: gefunden: C 52,1 H 5,8 N 13,4
    C22H24N5O3F 1,9 HCl 0,6H2O 0,2 Isopropanol erfordert:
    C 52,5 H 5,6 N 13,5%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Kaliumhydroxid (485 mg, 8,6 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Morpholinopropionsäuremethylester (1 g, 5,7 mmol) in Ethanol (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 6M Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Unlösliches Material wurde abfiltriert, und die flüchtigen Verbindungen vom Filtrat wurden abgedampft. Das so erhaltene Öl wurde mit Ether verrieben und das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 3-Morpholinopropionsäure (993 mg, 89%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,83 (t, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,36 (t,2H); 3,46 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,97 (d, 2H) .
    MS-ESI: 159 [MH]+
  • 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (343 mg, 1,6 mmol) wurde zu einer Suspension von 3-Morpholinopropionsäure (325 mg, 1,6 mmol) in Pyridin (12 ml) gegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. 7-Amino-4-(2-fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)chinazolinhydrochlorid (370 mg, 0,97 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 29 beschrieben) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 32 Stunden lang gerührt. 3-Morpholinopropionsäure (57 mg, 0,29 mmol) und anschließend 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (100 mg, 0,48 mmol) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wäßrige Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-(3-morpholinopropionamido)chinazolin (226 mg, 48%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,18 (s, 3H); 2,4–2,5 (m, 4H); 2,5m2,6 (m, 2H); 2,62–2,7 (m, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 7,30 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 10,46 (s, 1H) .
  • Beispiel 32
  • 2M Natronlauge (760 μl, 1,5 mmol) wurde bei 5°C zu einer Lösung von 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethylamino)chinazolin (304 mg, 0,76 mmol) in Methanol (8 ml) gegeben, und die Mischung wurde dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit 2M Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und dann in Methylenchlorid/Methanol suspendiert. Eine 5M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,4 ml) wurde zugesetzt, und die flüchtigen Verbindungen aus der so erhaltenen Lösung wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethylamino)chinazolinhydrochlorid (260 mg, 90%) als einen gelben Feststoff erhielt.
  • Schmp. 192–197°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 6,71 (bs, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,1 (d, 1H) ; 7, 2 (d, 1H) ; 7,73 (m, 1H) ; 8,37 (d, 1H) ; 8,61 (s, 1H); 9,66 (s, 1H); 10,95 (s, 1H).
    MS-ESI: 343 [MH]+
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Eine Lösung von Methoxyacetaldehyd-dimethylacetal (1,27 g, 10 mol) in Wasser (7 ml) und 2M Salzsäure (76 μl) wurde 2 Stunden lang auf 50–60°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Diese Lösung wurde zu einer Suspension von 7-Amino-4-(2-fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)chinazolinhydrochlorid (400 mg, 1 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 30 beschrieben) in Ethanol (32 ml) und Essigsäure (95 μl, 1,5 mmol) gegeben. Die Mischung wurde dann 5 Minuten lang gerührt, Natriumcyanoborhydrid (133 mg, 2 mmol) wurde zugesetzt und die Lösung wurde mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, die organischen Lösungsmittel wurden abgedampft und die so erhaltene wäßrige Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (96/4 und dann 12/8) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethylamino)chinazolin (308 mg, 77%) als einen gelben Schaum erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,22 (s, 3H); 3,33 (s, 3H); 3,41 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 6,68 (br s, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,7 (s, 1H).
  • Beispiel 33
  • 2M Natronlauge (620 μl) wurde bei 5°C tropfenweise zu einer Suspension von 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-methoxyacetamidochinazolin (275 mg, 0,62 mmol) in Methanol (8 ml) gegeben, und die Mischung wurde dann 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit 2M Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, erneut in Ethanol suspendiert und mit einer 5M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,3 ml) versetzt. Die flüchtigen Verbindungen wurden aus der so erhaltenen Lösung abgedampft, und der Feststoff wurde mit Ether gewaschen, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-methoxyacetamidochinazolinhydrochlorid (216 mg, 82%) erhielt.
  • Schmp. 300–306°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,18 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 4,13 (s, 3H); 4,21 (s, 3H); 6,92 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 9,54 (s, 1H); 9,72 (s, 1H) ; 11,49 (s, 1H)
    MS-ESI: 387 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 52,3 H 4,8 N 12,7
    C19H19N4O4F 1HCl 0,6H2O erfordert: C 52,6 H 4,9 N 12,9%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Essigsäureanhydrid (50 ml) wurde bei 5°C tropfenweise zu einer Lösung von 4-Methoxy-2-methylanilin (49,7 g, 360 mmol) in DMA (200 ml) gegeben, und die Mischung wurde 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man N-(4-Methoxy-2-methylphenyl)acetamid (57,3 g, 88%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,16 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 6,7–6,75 (m, 2H); 7,42 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus Zinn(IV)-chlorid (19,3 ml) und 69,5%iger Salpetersäure (10,3 ml) in Methylenchlorid (140 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-(4-Methoxy-2-methylphenyl)acetamid (28 g, 0,14 mol) in Methylenchlorid (500 ml) gegeben und auf –30°C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei –30°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis/Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester (2/8) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-(4-Methoxy-2-methyl-5-nitrophenyl)acetamid (17,8 g, 51%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,06 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 3,9 (s, 3H); 7,24 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 9,41 (s, 1H).
  • Kaliumpermanganat (68 g) wurde bei 75°C portionsweise zu einer Lösung von N-(4-Methoxy-2-methyl-5-nitrophenyl)acetamid(35 g, 0,156 mol) und Magnesiumsulfat (38,5 g) in Wasser (2,3 1) gegeben. Die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei 75°C gehalten, weiteres Magnesiumsulfat (4 g) und Kaliumpermanganat (12 g) wurden zugesetzt und es wurde noch 30 Minuten lang bei 75°C gerührt. Die unlöslichen Stoffe aus dieser heißen Reaktionsmischung wurden mit Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, und das wäßrige Filtrat wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das feste Produkt und der Essigsäureethylesterextrakt wurden vereinigt und mit 2M Natronlauge extrahiert. Die basische wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Essigsäureethylester gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und abermals mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2-Acetamido-5-methoxy-4-nitrobenzoesäure (21,6 g, 54%) als einen gelben Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 7,74 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H) .
  • Eine Lösung von 2-Acetamido-5-methoxy-4-nitrobenzoesäure (21,6 g, 85 mmol) in Wasser (76 ml) und konzentrierter Salzsäure (30,5 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 2-Amino-5-methoxy-4-nitrobenzoesäure (16,6 g, 92%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,79 (s, 3H); 7,23 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,8 (br s, 2H).
  • Eine Lösung von 2-Amino-5-methoxy-4-nitrobenzoesäure (16,6 g, 78 mmol) in Formamid (250 ml) wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0⍛C abgekühlt und mit Wasser verdünnt, und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 6-Methoxy-7-nitro-3,4-dihydro-4-chinazolinon (11,56 g, 67%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 4,02 (s, 3H); 7,8 (s, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ; 8,18 (s, 1H) .
  • Eine Suspension von 6-Methoxy-7-nitro-3,4-dihydro-4-chinazolinon (8 g, 36 mmol) in Thionylchlorid (150 ml) und DMF (0,8 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Ether verrieben, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-nitrochinazolinhydrochlorid (7,5 g, 75%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,13 (s, 3H); 7,8 (s, 1H); 8,7 (s, 1H) ; 9,13 (s, 1H) .
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-nitrochinazolinhydrochlorid (784 mg, 2,8 mmol) und 2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilin (621 mg, 3,1 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 26 beschrieben) in Isopropanol (10 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-nitrochinazolinhydrochlorid (1,12 g, 90%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,22 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 7,41 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,4 (br s, 1H).
    MS-ESI: 403 [MH]+
  • Eine Mischung aus 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-nitrochinazolinhydrochlorid (1,1 g, 25 mmol) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Kata lysator (220 mg) in Methanol (200 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 7 Stunden lang unter 2,7 Atmosphären Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde mit Diatomeenerde abfiltriert, das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abgedampft und der feste Rückstand wurde mit Ether gewaschen, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 7-Amino-4-(2-fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinhydrochlorid (930 mg, 91%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,22 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 6,9 (s, 1H); 7,4–7,5 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,62 (s, 1H) .
    MS-ESI: 372 [MH]+
  • Methoxyacetylchlorid (62 μl, 0,68 mmol) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung von 7-Amino-4-(2-fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinhydrochlorid (215 mg, 0,52 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und Pyridin (1,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Weiteres Methoxyacetylchlorid (14 μl, 0,15 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die wäßrige Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (60/38/2) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-methoxyacetamidochinazolin (175 mg, 75%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,21 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,07 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,28 (s, 1H) ; 9,65 (s, 1H) .
  • Beispiel 34
  • Eine Lösung von etherischer Salzsäure (1,0 ml einer 1,0M Lösung, 1,0 mmol) wurde zu 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-thiomorpholinoethoxy)chinazolin (340 mg, 1,0 mmol) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (200 mg, 1,2 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in t-Butanol (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 95°C erhitzt und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Aceton verdünnt, und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-thiomorpholinoethoxy)chinazolinhydrochloridhemihydrat (480 mg, 88%) als ein beigefarbenes Pulver erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,67 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,70 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,4–7,5 (m, 2H); 7,51 (dd, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 10,6 (br s, 1H); 11,7 (br s, 1H) .
    MS-ESI: 465 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 45,8 H 4,4 N 10,0
    C21H22N4ClFO3S 2HCl 0,5H2O erfordert: C 46,1 H 4,6 N 10,2%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: 1,2-Dibromethan (19,2 ml, 286 mmol) wurde zu 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (6,0 g, 22 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 16 beschrieben) und Kaliumcarbonat (14,4 g, 107 mmol) in DMF gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei 85°C gerührt und dann abgekühlt, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (93/) als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester verrieben, wodurch man 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (5,3 g, 63%) erhielt .
  • Eine Mischung aus 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (2,0 g, 5,3 mmol) in Thiomorpholin (15 ml) wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das feste Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Phasentrennpapier gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-thiomorpholinoethoxy)chinazolin (2,0 g, 94%) als einen hellgelben Feststoff erhielt.
  • MS-ESI: 398 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-thiomorpholinoethoxy)chinazolin (2,0 g, 5 mmol) in 2M Salzsäure (25 ml) wurde 1,5 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit festem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Methylenchlorid wurde zugesetzt, und das so erhaltene halbfeste Produkt wurde durch Dekantieren und Filtrieren der wäßrigen Mischung isoliert. Dieses Produkt wurde in Aceton gelöst, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man 6-Methoxy-7-(2-thio morpholinoethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (1,5 g, 92%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • MS-ESI: 322 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-thiomorpholinoethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (1,5 g, 4,6 mmol), Thionylchlorid (25 ml) und DMF (0,2 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Das so erhaltene Gummi wurde zwischen einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (4 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Phasentrennpapier gegeben, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Laufmittel aufgereinigt. Das aufgereinigte Produkt wurde mit Aceton verrieben, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-thiomorpholinoethoxy)chinazolin (400 mg, 25%) als einen orangebraunen Feststoff erhielt.
  • MS-ESI: 342 [MH]+
  • Beispiel 35
  • Eine Lösung von etherischer Salzsäure (1,0 ml einer 1,0 M Lösung, 1,0 mmol) wurde zu 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethylamino)ethoxy)chinazolin (110 mg, 3,5 mmol) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (72 mg, 4,5 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in t-Butanol (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 95°C erhitzt und dann abgekühlt und mit Aceton verdünnt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid und Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor- 5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethylamino)ethoxy)chinazolinhydrochlorid-hydrat (110 mg, 59%) als ein beigefarbenes Pulver erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,2–3,6 (m, 4H); 3,38 (s, 3H); 3,73 (t, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,58 (t, 2H); 7,24 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,35 (br s, 1H); 10,65 (br s, 1H); 11,75 (br s, 1H).
    MS-ESI: 437 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 45,1 H 4,6 N 10,1
    C20H22N4ClFO4 2HC1 1,2H2O erfordert: C 45, 2 H 5, 0 N 10,5%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Eine Mischung aus 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (1,1 g, 2,9 mmol) (dargestellt wie für das Ausgangsmaterial von Beispiel 22 beschrieben) in 2-Methoxyethylamin (8 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (5 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Phasentrennpapier gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/wäßrige Ammoniaklösung (100/8/1) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-(2-methoxyethylamino)ethoxy)chinazolin (760 mg, 70%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • MS-ESI: 370 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-(2-methoxyethylamino)ethoxy)chinazolin (760 mg, 2 mmol) in 2M Salzsäure (5 ml) wurde 1,5 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit festem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Das Wasser wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Methanol/wäßrige Ammoniaklösung (100/8/1) extrahiert. Die flüchtigen Verbindungen wurden aus dem Extrakt abgedampft, der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über Phasentrennpapier gegeben und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethylamino)ethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (600 mg, 99%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethylamino)ethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (300 mg, 1 mmol), Thionylchlorid (5 ml) und DMF (0,1 ml) wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit To1uo1 destilliert. Das so erhaltene Gummi wurde zwischen einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (4 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Phasentrennpapier gegeben und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethylamino)ethoxy)chinazolin (120 mg, 38%) als einen gelben Feststoff erhielt.
  • Beispiel 36
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (202 mg, 0,6 mmol) und 5M isopropanolischer Salzsäure (1,5 ml) in Isopropanol (5 ml) wurde 18 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, und die wäßrige Phase wurde mit 0,1M Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Laufmittel aufgereinigt. Der auf gereinigte Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 2,2M etherischer Salzsäure versetzt. Die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft und der feste Rückstand wurde in Ether suspendiert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(4-Brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolinhydrochlorid (91 mg, 26%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,3–2,4 (m, 2H); 3,1– 3, 2 (m, 2H) ; 3,3–3,4 (m, 2H) ; 3, 55 (d, 2H) ; 3, 75 (t, 2H) ; 4,01 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7, 76 (d, 2H) ; 8, 21 (s, 1H) ; 8, 93 (s, 1H) .
    MS-ESI: 511 [MH]+
    Elementaranalyse: gefunden: C 45,4 H 4,7 N 9,2
    C22H23N4O3BrF2 0,3H2O 1,85HCl 0,09Ether 0,05CH2Cl2 erfordert: C 45,4 H 4,5 N 9,4%
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Azodicarbonsäurediethylester (2,67 ml, 17 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Morpholino-1-propanol (1,54 g, 10 mmol), 7-Hydroxy-3,4-dihydro-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-4-chinazolinon (2,6 g, 8,5 mmol) und Triphenylphosphin (4,45 g, 17 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Verbindungen abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (97/3 und dann 95/5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 3,4-Dihydro-6- methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(3-morpholinopropoxy)-4-chinazolinon (3,6 g, 97%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 1,12 (s, 9H); 2,2–2,3 (m, 2H); 3,1–3,2 (m, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,65–3,75 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,25 (t, 2H); 5,93 (s, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 8,41 (s, 1H) .
  • Eine Lösung von 3,4-Dihydro-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(3-morpholinopropoxy)-4-chinazolinon (4,93 g, 11,4 mmol) in einer gesättigten Lösung von methanolischem Ammoniak (70 ml) wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft. Der feste Rückstand wurde in Ether suspendiert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (2,87 g, 79%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,2–2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,26 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,96 (s, 1H).
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (2,87 g, 9 mmol) und DMF (1 ml) in Thionylchlorid (35 ml) wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Toluol wurden die flüchtigen Verbindungen abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die wäßrige Phase wurde mit 2M Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), und die flüchtigen Verbindungen wurden abgedampft. Der feste Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Acetonitril und Methanol (50/47,5/2,5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (2 g, 66%) erhielt.
  • 1H-NMR-Spektrum: (CDC13) 2,13 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,72 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,37 (d, 2H); 8,86 (s, 1H).
  • Beispiel 37
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Verabreichungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon (im folgenden "Verbindung X") enthalten, erläutert, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung für Menschen bestimmt sind.
    • (a)
      Tablette I mg/Tablette
      Verbindung X. 100
      Lactose Ph.Eur 182,75
      Croscarmellose-Natrium 12,0
      Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25
      Magnesiumstearat 3,0
    • (b)
      Tablette II mg/Tablette
      Verbindung X 50
      Lactose Ph.Eur 223,75
      Croscarmellose-Natrium 6,0
      Maisstärke 15,0
      Polyvinylpyrrolidon (5% w/v Paste) 2,25
      Magnesiumstearat 3,0
    • (c)
      Tablette III mg/Tablette
      Verbindung X 1,0
      Lactose Ph.Eur 93,25
      Croscarmellose-Natrium 4,0
      Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 0,75
      Magnesiumstearat 1,0
    • (d)
      Kapsel mg/Kapsel
      Verbindung X 10
      Lactose Ph.Eur 488,5
      Magnesiumstearat 1,5
    • (e)
      Injektionslösung I (50 mg/ml)
      Verbindung X 5,0% w/v
      1 N Natronlauge 15,0% v/v
      0,1 N Salzsäure zum Einstellen des pH-Werts auf 7,6
      Polyethylenglykol 400 4,5% w/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    • (f)
      Injektionslösung II (10 mg/ml)
      Verbindung X 1,0% w/v
      Natriumphosphat BP 3,6% w/v
      0,1 N Salzsäure 15,0% v/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    • (g)
      Injektionslösung III (1 mg/ml auf pH 6 gepuffert)
      Verbindung X 0,1% w/v
      Natriumphosphat BP 2,26% w/v
      Citronensäure 0,38% w/v
      Polyethylenglykol 400 3,5% w/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
  • Anmerkung:
  • Die obigen Formulierungen lassen sich durch in der pharmazeutischen Technik gut bekannte, herkömmliche Vorschriften erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet sein, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (19)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 01300001
    [wobei: Z für -O-, -NH- oder -S- steht; m für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, mit der Maßgabe, daß wenn Z für -NH- steht, m für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht; R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio oder -NR5R6 steht (wobei R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl stehen); R3 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht; X1 für -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR8CO-, -CONR9-, -SO2NR10- oder -NR11SO2- steht (wobei R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) ; R4 aus den folgenden sieben Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C1-5-Hydroxyalkyl (vorzugsweise C2-5-Hydroxyalkyl) , C1-5-Fluoralkyl, C1-5-Aminoalkyl ; 2) C1-5-Alkyl-X2-COR12 (wobei X2 für -O- oder -NR13-steht (wobei R13 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und R12 für C1-3-Alkyl, -NR14R15 oder -OR16 steht (wobei R14, R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff , C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen)); 3) C1-5-Alkyl-X3-R17 (wobei X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR18CO-, -CONR19-, -SO2NR20-, -NR21SO2 oder -NR22- steht (wobei R18, R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R17 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy tragen kann und wobei die cyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy tragen kann) ; 4) C1-5-Alkyl-R23 (wobei R23 für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy tragen kann) ; 5) C2-6-Alkenyl-R23 (wobei R23 wie oben definiert ist); 6) C2-5-Alkinyl-R23 (wobei R23 wie oben definiert ist); und 7) C1-5-Alkyl-X4-C1-5-alkyl-X5-R24 (wobei X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR25COO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- oder -NR29- stehen (wobei R25, R26, R27, R28 und R29 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R24 für Wasserstoff oder C2-3-Alkyl steht)]; oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter wie z. B. einem Menschen.
  2. Chinazolinderivate der Formel I:
    Figure 01330001
    [wobei: Z für -O-, -NH- oder -S- steht; m für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, mit der Maßgabe, daß wenn Z für -NH- steht, m für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht; R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio oder -NR5R6 steht (wobei R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl stehen); R3 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht; X1 für -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR8CO-, -CONR9-, -SO2NR10- oder -NR11SO2- steht (wobei R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) ; R4 aus den folgenden sechs Gruppen ausgewählt ist: 1) C1-5-Alkyl-X2-COR12 (wobei X2 für -O- oder -NR13-steht (wobei R13 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) und R12 für C1-3-Alkyl , -NR14R15 oder -OR16 steht (wobei R14, R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen)); 2) C1-3-Alkyl-X3-R17 (wobei X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR18CO-, -CONR19-, -SO2NR20-, -NR21SO2oder -NR22- steht (wobei R18, R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R17 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy tragen kann und wobei die cyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy tragen kann) ; 3) C1-5-Alkyl-R23 (wobei R23 für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy tragen kann) ; 4) C2-5-Alkenyl-R23 (wobei R23 wie oben definiert ist) ; 5) C2-5-Alkinyl-R23 (wobei R25 wie oben definiert ist) ; und 6) C1-5-Alkyl-X4-C1-5-alkyl-X5-R24 (wobei X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- oder -NR29- stehen (wobei R25, R26 , R28 , R28 und R29 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff , C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R24 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht) ] ; und deren Salze.
  3. Chinazolinderivate nach Anspruch 2, wobei R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht.
  4. Chinazolinderivate nach einem der Ansprüche 2 oder 3, wobei die (R3)m-tragende Phenylgruppe die Formel II aufweist:
    Figure 01350001
    wobei: Ra für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht; Rb für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Brom, Fluor oder Chlor steht; Rc für Wasserstoff oder Hydroxy steht; und Rd für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht.
  5. Chinazolinderivate nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei Z für NH steht.
  6. Chinazolinderivate nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei Z für -O- steht.
  7. Chinazolinderivate nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei X1 für -O-, -S-, -NR8CO-, -NR11SO2- (wobei R8 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl stehen) oder NH steht.
  8. Chinazolinderivate nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei R4 aus einer der folgenden acht Gruppen ausgewählt ist: 1) C2-3-Alkyl-X2-COR12 (wobei X2 wie in Anspruch 2 definiert ist und R12 für C1-3-Alkyl, -NR14R15 oder -OR16 steht (wobei R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sein können und jeweils für C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen)); 2) C2-4-Alkyl-X3-R17 (wobei X3 wie in Anspruch 2 definiert ist und R17 für eine aus C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom mit X3 verbunden ist und wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy tragen kann und wobei die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- bzw. Piperidinylgruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann) ; 3) C1-4-Alkyl-R30 (wobei R30 für eine Gruppe ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom mit C1-4 -Alkyl verbunden ist und wobei diese Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann) ; oder C2-4-Alkyl-R31 (wobei R31 für eine Gruppe ausgewählt aus Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-l-yl, Piperazin-l-yl und Piperidino steht, wobei diese Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann) ; 4) C3-4-Alkenyl-R30 (wobei R30 wie oben definiert ist); 5) C3-4-Alkinyl-R30 (wobei R30 wie oben definiert ist); 6) C3-4-Alkenyl-R31 (wobei R31 wie oben definiert ist); 7) C3-4-Alkinyl-R31 (wobei R31 wie oben definiert ist) ; und 8) C2-3-Alkyl-X4-C2-3-alkyl-X5-R24 (wobei X4 und X5 wie in Anspruch 2 definiert sind und R24 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht).
  9. Chinazolindevirate nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei R4 aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist: 1) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl; 2) C2-4-Alkyl-X3-R17 (wobei X3 wie in Anspruch 2 definiert ist und R17 für eine Gruppe ausgewählt aus C1_2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom mit X3 verbunden ist und wobei die C1-6-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen und C1-6-Alkoxy tragen kann und wobei die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- bzw. Piperidinylgruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann) ; 3) C1-2-Alkyl-R30 (wobei R30 für eine Gruppe ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom mit C1-3 -Alkyl verbunden ist und wobei diese Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann) ; oder C2-3-Alkyl-R31 (wobei R31 für eine Gruppe ausgewählt aus Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-l-yl und Pyrrolidin-l-yl steht, wobei diese Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy tragen kann) ; und 4) C2-3-Alkyl-X4-C2-3-alkyl-X5-R24 (wobei X4 und X5 wie in Anspruch 2 definiert sind und R24 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht).
  10. Chinazolinderivate nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei R4 für 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-l-y1)ethyl, 3-(Piperazin-l-y1)propyl, 2-(Pyrrolidin-l-y1)ethyl, 3-(Pyrrolidin-l-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-y1)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-y1)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-y1)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-l-y1)propyl oder 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl steht.
  11. Chinazolinderivate nach einem der Ansprüche 2 bis 10, wobei R4 für 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-ly1)ethyl, 3-(Piperazin-l-y1)propyl, 2-(Pyrrolidin-ly1)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-y1)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-l-y1)propyl oder 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl steht.
  12. Chinazolinderivat nach Anspruch 2, ausgewählt aus: 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-Hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolin, 4-(4-Brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und deren Salze.
  13. Chinazolinderivat nach Anspruch 2, ausgewählt aus: 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-thiomorpholinoethoxy)chinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2- (4-methylpiperazin-l-y1)ethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)chinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 7-(2-Acetoxyethoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-y1)ethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethylamino)chinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-cyclopentyloxyethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin, 4-(2,4-Difluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolin, 4-(4-Brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und deren Salze.
  14. Chinazolinderivat nach Anspruch 2, ausgewählt aus: 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 7-(2-Acetoxyethoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-y1)ethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethylamino)chinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-cyclopentyloxyethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin, 4-(2,4-Difluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolin, 4-(4-Brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und deren Salze.
  15. Chinazolinderivat nach Anspruch 2, ausgewählt aus: 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-y1)ethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthioethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxyacetamidochinazolin, 4-(4-Brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und deren Salze.
  16. Chinazolinderivat nach einem der Ansprüche 2 bis 15 in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes.
  17. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines Salzes davon (wie in Anspruch 2 definiert), bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel III:
    Figure 01430001
    (wobei R1, X1 und R4 wie in Anspruch 2 definiert sind und L1 für eine austauschbare Gruppierung steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 01440001
    (wobei Z, R3 und m wie in Anspruch 2 definiert sind) zu einer Verbindung der Formel I bzw. einem Salz davon umsetzt; (b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, in welchen die Gruppe der Formel IIa:
    Figure 01440002
    (wobei R3 und m wie in Anspruch 2 definiert sind) für eine Phenylgruppe steht, die eine oder mehrere Hydroxygruppen trägt, eine Verbindung der Formel V:
    Figure 01440003
    (wobei X1, m, R1, R3, R4 und Z wie in Anspruch 2 definiert sind, P für eine phenolische Hydroxyschutzgruppe steht und p1 für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, die der Anzahl der geschützten Hydroxygruppen entspricht, so daß m-p1 der Anzahl von R3- Substituenten entspricht, bei denen es sich nicht um geschützte Hydroxygruppen handelt) entschützt; (c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, in denen der Substituent X1 für -O-, -S- oder -NR7- steht (wobei R7 wie in Anspruch 2 definiert ist), eine Verbindung der Formel VI:
    Figure 01450001
    (wobei m, X1, R1, R3 und Z wie in Anspruch 2 definiert sind) mit einer Verbindung der Formel VII: R4-L1 (VII) (wobei R4 wie in Anspruch 2 definiert ist und L1 wie oben definiert ist) umsetzt; (d) eine Verbindung der Formel VIII:
    Figure 01450002
    (wobei R1, R3, Z und m alle wie in Anspruch 2 definiert sind und L1 wie oben definiert ist) mit einer Verbindung der Formel IX: R4-X1-H (IX) (wobei R4 und X1 wie in Anspruch 2 definiert sind) umsetzt; (e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, in denen R4 für C1-5-Alkyl-R32 steht [wobei R32 aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist: 1) X6-C1-3-Alkyl (wobei X6 für -O-, -S-SO2-, -NR33CO- oder -NR34SO2- steht (wobei R33 und R34 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) ; 2) NR35R35 (wobei R35 und R36 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen, mit der Maßgabe, daß R35 und R36 nicht beide für Wasserstoff stehen); 3) X7-C1-5-Alkyl-X5-R24 (wobei X7 für -O-, -S-, -SO2-, -NR37CO-, -NR38SO2- oder -NR39- steht (wobei R37, R38 und R39 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3 -Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C22-3-alkyl stehen) und X5 und R24 wie in Anspruch 2 definiert sind); und 4) R31 (wobei R31 für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, von denen eines für N steht und das andere unabhängig davon aus O, S und N ausgewählt ist, steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom mit C2-5-Alkyl verbunden ist und wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4 -Alkoxy tragen kann)], eine Verbindung der Formel X:
    Figure 01470001
    (wobei X1, R1, R3, Z und m wie in Anspruch 2 definiert sind, L1 wie oben definiert ist und R40 für C1-5-Alkyl steht) mit einer Verbindung der Formel XI: R32-H (XI) (wobei R32 wie oben definiert ist) umsetzt; (f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, in denen der Substituent R1 für NR5R6 steht, wobei einer oder beide der Reste R5 und R6 für C1-3-Alkyl stehen, Verbindungen der Formel I, in welchen der Substituent R1 für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt; (g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, in denen einer oder mehrere der Substituenten R1 und R3 für eine Aminogruppe stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der es sich bei dem Substituenten bzw. den Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des Chinazolin- und/oder Phenylrings um eine Nitrogruppe bzw. um Nitrogruppen handelt, reduziert; und gegebenenfalls zur Herstellung eines Salzes eines Chinazolinderivats der Formel I die so erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base zu dem gewünschten Salz umsetzt.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff ein wie im Anspruch 2 definiertes Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger.
  19. Chinazolinderivat nach einem der Ansprüche 2 bis 15 zur Verwendung als Arzneimittel.
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