ES2548729T3 - Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio - Google Patents

Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio Download PDF

Info

Publication number
ES2548729T3
ES2548729T3 ES06730773.6T ES06730773T ES2548729T3 ES 2548729 T3 ES2548729 T3 ES 2548729T3 ES 06730773 T ES06730773 T ES 06730773T ES 2548729 T3 ES2548729 T3 ES 2548729T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
compound
ylmethylthio
carboxamide
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06730773.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Hisashi Tajima
Takahiro Honda
Kenji Kawashima
Kazuyoshi Okamoto
Minoru Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2548729T3 publication Critical patent/ES2548729T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo:**Fórmula** en la que en la fórmula general (1), el anillo X representa:**Fórmula** R1 representa un grupo fenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo 4- trifluorometoxifenilo, un grupo 4-n-propilfenilo, un grupo 3-isopropilfenilo, un grupo 4-terc-butilfenilo, un grupo 3- trifluorometilfenilo, un grupo 5-cloro-2,4-dimetoxifenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo, un grupo indan-5-ilo, un grupo 1H- indazol-6-ilo, un grupo quinolin-6-ilo o un grupo isoquinolin-3-ilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo n-butilamino, un grupo dimetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino, un grupo 2-etoxietilamino, un grupo 1-feniletilamino, un grupo 2- morfolinoetilamino, un grupo ciclopropilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo 4-hidroxiciclohexilamino, un grupo acetilamino, un grupo diacetilamino, un grupo metiltio, un grupo morfolino, un grupo piperazinilo, un grupo 4- metilpiperazinilo o un grupo 4-(2-hidroxietil)piperazinilo; A1 representa un átomo de azufre; y A2 representa un grupo metileno.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
E06730773
30-09-2015
sales con una amina orgánica tales como trietilendiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-desoxi-1(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, procaína o N,N-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, y similares.
5 En general, el compuesto puede incluir isómeros geométricos o isómeros ópticos.
Además, el compuesto en general puede estar en forma de un hidrato o un solvato.
Además, el compuesto en general puede incluir una tautomería de protón. 10
(a) En general, se describen en lo sucesivo los compuestos en los que los respectivos grupos son como se definen a continuación en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sales de los mismos.
En la fórmula general (1), 15 (a1) El anillo X representa:
o
20
imagen6
y/o (a2) R1 representa un grupo arilo o un grupo heterocíclico aromático; y/o
25 (a3) en el caso donde R1 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un alcoxi grupo, un grupo halogenoalcoxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo y un grupo arilo; y/o
30 (a4) R2 representa un átomo de hidrógeno; y/o
(a5) R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo cicloalquilamino, un grupo arilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo mercapto, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfinilo o un grupo heterocíclico no aromático; y/o
35 (a6) en el caso donde R3 es un grupo alquilamino, cuyo resto alquilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un alcoxi grupo, un grupo arilo y un grupo heterocíclico no aromático; y/o
(a7) en el caso donde R3 es un grupo cicloalquilamino, cuyo resto cicloalquilo puede tener uno o varios sustituyentes 40 seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; y/o
(a8) en el caso donde R3 es un grupo heterocíclico no aromático, cuyo anillo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un alquilo grupo, un grupo hidroxialquilo y un grupo alcoxialquilo; y/o
45 (a9) A1 representa un átomo de azufre; y/o
(a10) A2 representa un grupo alquileno.
Es decir, en los compuestos representados por la fórmula general (1), se describen compuestos que comprenden 50 uno o una combinación de dos o más seleccionados de los (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8), (a9) y (a10) anteriores y sales de los mismos.
(b) A continuación se describen más ejemplos generales en los que los respectivos grupos son como se definen a
7
E06730773
30-09-2015
continuación en los compuestos representados por la fórmula general (1), y sales de los mismos. (b1) El anillo X representa:
o
imagen7
10 y/o (b2) R1 representa un grupo arilo o un grupo heterocíclico aromático; y/o
(b3) en el caso donde R1 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un alcoxi grupo, un grupo halogenoalcoxi, un grupo alquilo y un grupo halogenoalquilo; y/o 15 (b4) R2 representa un átomo de hidrógeno; y/o
(b5) R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo cicloalquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo alquiltio o un grupo heterocíclico no aromático; y/o
20 (b6) en el caso donde R3 es un grupo alquilamino, cuyo resto alquilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un alcoxi grupo, un grupo arilo y un grupo heterocíclico no aromático; y/o
(b7) en el caso donde R3 es un grupo cicloalquilamino, cuyo resto cicloalquilo puede tener uno o varios grupos 25 hidroxi como sustituyentes; y/o
(b8) en el caso donde R3 es un grupo heterocíclico no aromático, cuyo anillo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo y un grupo hidroxialquilo; y/o
30 (b9) A1 representa un átomo de azufre; y/o
(b10) A2 representa un grupo alquileno.
Es decir, en los compuestos representados por la fórmula general (1), se describen compuestos que comprenden 35 uno o una combinación de dos o más seleccionados de los (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9) y (b10) anteriores y sales de los mismos.
(c) Los compuestos de la presente invención son compuestos en los que los respectivos grupos son como se definen a continuación en los compuestos representados por la fórmula general (1), y sales de los mismos.
40 (c1) El anillo X representa:
imagen8
o
8
E06730773
30-09-2015
imagen9
y/o (c2) R1 representa un grupo fenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo
5 4-trifluorometoxifenilo, un grupo 4-n-propilfenilo, un grupo 3-isopropilfenilo, un grupo 4-terc-butilfenilo, un grupo 3trifluorometilfenilo, un grupo 5-cloro-2,4-dimetoxifenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo, un grupo indan-5-ilo, un grupo 1Hindazol-6-ilo, un grupo quinolina-6-ilo o un grupo isoquinolina-3-ilo; y/o
(c3) R2 representa un átomo de hidrógeno; y/o
10 (c4) R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo n-butilamino, un grupo dimetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino, un grupo 2-etoxietilamino, un grupo 1-feniletilamino, un grupo 2morfolinoetilamino, un grupo ciclopropilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo 4-hidroxiciclohexilamino, un grupo acetilamino, un grupo diacetilamino, un grupo metiltio, un grupo morfolino, un grupo piperazinilo, un grupo 4
15 metilpiperazinilo o un grupo 4-(2-hidroxietil)piperazinilo; y/o
(c5) A1 representa un átomo de azufre; y/o
(c6) A2 representa un grupo metileno. 20
(d) Los ejemplos específicos particularmente preferidos del compuesto de la presente invención incluyen compuestos descritos a continuación y sales de los mismos.
2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida
25 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(4-clorofenil)piridina-3-carboxamida 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3-isopropilfenil)piridina-3-carboxamida 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(quinolin-6-il)piridina-3-carboxamida 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(isoquinolin-3-il)piridina-3-carboxamida
30 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)benzamida 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(4-clorofenil)benzamida 3-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)tiofeno-2-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(pirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(4-Clorofenil)-2-(pirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
35 N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metilaminopirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida 2-(2-Dimetilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida 2-(2-Acetilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida 2-(2-Acetilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(4-clorofenil)piridina-3-carboxamida
40 2-(2-Acetilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida 2-(2-Acetilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(indan-5-il)piridina-3-carboxamida 2-(2-Diacetilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida 2-(2-Ciclopropilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida N-(4-Clorofenil)-2-(2-morfolinopirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
45 2-(2-Morfolinopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-morfolinopirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(4-Clorofenil)-2-(2-ciclopropilaminopirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida 2-(2-Ciclopropilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida 2-(2-Ciclopropilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3-trifluorometilfenil)piridina-3-carboxamida
50 2-(2-n-Butilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida 2-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirimidin-4-ilmetiltio]-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-[2-(2-hidroxietil)aminopirimidin-4-ilmetiltio]piridina-3-carboxamida 2-[2-(2-Etoxietil)aminopirimidin-4-ilmetiltio]-N-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida N-(4-Clorofenil)-2-(pirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
55 N-(3,5-Dimetilfenil)-2-[2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)pirimidin-4-ilmetiltio]piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-ilmetiltio]piridina-3-carboxamida 2-[2-(Piperazin-1-il)pirimidin-4-ilmetiltio]-N-(3-trifluorofenil)piridina-3-carboxamida 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3-metilfenil)piridina-3-carboxamida
9
imagen10
imagen11
E06730773
30-09-2015
El compuesto (II) para usar en la ruta sintética principal se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética E, F o G.
El compuesto (IIa) se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética E. En concreto, el compuesto (IIa) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (IX) en un disolvente orgánico tal como benceno, en presencia de un 5 iniciador de radicales tal como 2,2’-azobisisobutironitrilo y un agente de halogenación tal como N-bromosuccinimida, a temperatura de reflujo durante 1 hora a 12 horas.
Ruta sintética E
imagen12
10
Los compuestos (IIa, b) se pueden obtener tratando el compuesto (X) en un disolvente orgánico tal como metanol, en presencia de un agente de reducción tal como borohidruro sódico para dar el alcohol (XI), que después se trata en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, usando un agente de halogenación tal como cloruro de
15 tionilo, de 0 ºC a 50 ºC, durante 1 hora a 24 horas, para dar el compuesto halogenado (IIa); alternativamente, el éter de metanosulfonilo (IIb) se puede obtener haciendo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base tal como TEA.
Ruta sintética F 20
imagen13
El compuesto (IId) con grupo metilsulfinilo (-S(=O)Me) como grupo Rc, se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética G. En concreto, el compuesto (IId, Rc: -S(=O)Me) se puede obtener por oxidación del compuesto (IIc, Rc: 25 -SMe), preparado de acuerdo con la ruta sintética F, en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, en presencia de ácido m-cloroperoxibenzoico, de 0 ºC a 50 ºC, durante 1 hora a 24 horas.
Ruta sintética G
imagen14
Como se muestra en la ruta sintética H, el compuesto (X) se sintetizó usando los compuestos descritos en el documento JP-A-2003-89690 "Synthetic method of 2-substituted thiopyridine-4-carboxylic acid ester". En concreto, el compuesto (Xa) que tiene el grupo metiltio (-SMe) como grupo Rc, se puede obtener haciendo reaccionar el 35 compuesto (XII) con metilisotiourea (XIII) en un disolvente orgánico tal como propionitrilo a temperatura de reflujo.
12
E06730773
30-09-2015
Por otra parte, el compuesto (Xb) con grupo amino (-NRfRg) como grupo Rc, se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XII) con guanidinas (XIV) en condiciones similares.
Ruta sintética H
imagen15
El compuesto (Xc) se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética I. En concreto, el compuesto (XVI) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XV) con el compuesto (VIII) en un disolvente orgánico tal como metanol,
10 de temperatura ambiente a 80 ºC, durante 15 minutos a 5 horas. Después, el compuesto (Xc) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto intermedio (XVII) resultante por hidrólisis alcalina en presencia de una base tal como hidróxido sódico, con un agente alquilante tal como yoduro de metilo, en presencia de una base tal como hidrogenocarbonato sódico a temperatura ambiente durante 1 hora a 24 horas.
15 Ruta sintética I
imagen16
13
E06730773
30-09-2015
De acuerdo con la ruta sintética J, el compuesto (I) de la presente invención se puede convertir en el compuesto
(XVIII) de la presente invención con un sulfóxido correspondiente. En concreto, el compuesto (I) de la presente invención se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética principal A, B y la ruta sintética C, D. El compuesto
5 (XVIII) de la presente invención se puede obtener por oxidación del compuesto (I) de la presente invención usando ácido m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, de 0 ºC a 50 ºC, durante 1 hora a 24 horas.
Ruta sintética J
imagen17
El compuesto de la presente invención preparado por las rutas sintéticas anteriores, se puede convertir en las sales, hidrato o solvatos mencionados antes, usando técnicas ampliamente usadas.
15 Con el fin de encontrar la utilidad del compuesto de la presente invención, se llevó a cabo un ensayo de los efectos inhibidores del compuesto de la presente invención en la proliferación celular usando un sistema de evaluación de la reacción de proliferación de HUVEC inducida por VEGF (HUVEC: células endoteliales de vena umbilical humana), que es un procedimiento de evaluación de los efectos antiangiogénicos de fármacos, y se evaluaron los efectos
20 antiangiogénicos de los compuestos. Como se describirá en detalle en los siguientes ejemplos (en la sección de Ensayos farmacológicos), se encontró que el compuesto de la presente invención presenta una excelente acción inhibidora de la proliferación celular y tiene un efecto antiangiogénico.
Como se ha descrito antes, se ha publicado que la angiogénesis está profundamente implicada en enfermedades
25 tales como el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión venosa retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgar y aterosclerosis. Por lo tanto, se espera en gran medida que el compuesto de la presente invención se use como un agente terapéutico para estas enfermedades asociadas con la angiogénesis.
30 El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral. Los ejemplos de la forma farmacéutica de administración incluyen un comprimido, una cápsula, un gránulo, un polvo, una inyección, una pomada, un colirio, una pomada oftálmica y similares. Dicha preparación se puede preparar por una técnica ampliamente usada.
35 Por ejemplo, una preparación oral tal como un comprimido, una cápsula, un gránulo o un polvo, se pueden preparar añadiendo opcionalmente un excipiente tal como lactosa, manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, carbonato cálcico o hidrogenofosfato de calcio; un lubricante tal como ácido esteárico, estearato de magnesio
o talco; un aglutinante tal como almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o polivinilpirrolidona; un disgregante tal como carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de baja sustitución o citrato cálcico; un agente
40 de recubrimiento tal como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o una resina de silicona; un estabilizante tal como phidroxibenzoato de etilo o alcohol bencílico; un corrector tal como un edulcorante, un agente para el amargor o un saborizante, o similares.
Una preparación parenteral tal como una inyección o un colirio, se pueden preparar añadiendo opcionalmente un
45 agente de tonicidad tal como cloruro sódico, glicerina concentrada, propilenglicol, polietilenglicol, cloruro potásico, sorbitol o manitol; un tampón tal como fosfato sódico, hidrogenofosfato sódico, acetato sódico, ácido cítrico, ácido acético glacial o trometamol; un tensioactivo tal como como monooleato de sorbitán polioxietilenado, estearato de polioxilo 40 o aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado; un estabilizante tal como citrato sódico o edetato sódico; un conservante tal como cloruro de benzalconio, parabeno, cloruro de bencetonio, éster de p-hidroxibenzoato,
50 benzoato sódico o clorobutanol; un agente de ajuste del pH tal como ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético glacial, hidróxido sódico, carbonato sódico o solución de hidrogenocarbonato sódico; un agente calmante tal como alcohol bencílico, o similares.
14
imagen18
imagen19
imagen20
E06730773
30-09-2015
sulfato magnésico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 43 mg del compuesto de referencia del título en forma de un aceite incoloro (Rendimiento: 20%).
5 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 0,11 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,99 (d, J = 4,9 Hz, 3H) 4,59 (s, 2H) 5,06 (s, 1H) 6,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,9 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 7
10 4-Hidroximetil-2-metilaminopirimidina (compuesto de referencia nº 7-1)
imagen21
Se disolvió 4-terc-butildimetilsililoximetil-2-metilaminopirimidina (40 mg, 0,16 mmol, compuesto de referencia nº 6-1)
15 en tetrahidrofurano (3,0 ml), después se añadió a la misma una solución de fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (55 mg, 0,17 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml), y la mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en solución de metanol-cloroformo al 25%, y la mezcla se filtró con gel de sílice (2,0 g). El filtrado se concentró a presión reducida para dar 60 mg de una mezcla del compuesto de referencia del título y fluoruro de tetrabutilamonio en forma de un aceite marrón.
20 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,01 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 6,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 8
25 2-Amino-4-metanosulfoniloximetilpirimidina (compuesto de referencia nº 8-1)
imagen22
30 Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (490 µl, 2,9 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (110 µl,1,5 mmol) a una suspensión de 2-amino-4-hidroximetilpirimidina (170 mg, 1,3 mmol, compuesto de referencia nº 4-1) en tetrahidrofurano anhidro (5,0 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (300 ml), y después se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el sólido precipitado se separó por filtración
35 con acetato de etilo, y se secó a presión reducida para dar 140 mg del compuesto de referencia del título en forma de un sólido blanco (Rendimiento: 53%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 6,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H)
Como se describe a continuación, el compuesto de referencia nº 8-2 se obtuvo siguiendo un procedimiento similar al del compuesto de referencia nº 8-1, usando los compuestos correspondientes seleccionados del compuesto de referencia nº 4-4, y compuestos que están en el comercio, o compuestos que son normalmente conocidos.
45 4-Metanosulfoniloximetil-2-metiltiopirimidina (compuesto de referencia nº 8-2)
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,57 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,13 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 4,9 Hz, 1H)
18
E06730773
30-09-2015
Ejemplo de referencia 9
4-Metanosulfoniloximetil-2-metilsulfinilpirimidina (compuesto de referencia nº 9-1)
imagen23
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (75%, 2,4 g, 10 mmol) a una solución de 4-metanosulfoniloximetil-2metiltiopirimidina (2,4 g, 10 mmol, compuesto de referencia nº 8-2) en cloruro de metileno anhidro (30 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos enfriando con hielo. Se añadió a la misma ácido m-cloroperoxibenzoico (0,29 g, 1,3 10 mmol) y el conjunto se agitó durante 10 minutos enfriando con hielo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml), y después se lavó con salmuera (30 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo (100 ml), después el extracto se mezcló con la capa de acetato de etilo, y el conjunto se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida para dar 2,2 g del compuesto de referencia del título en forma de un aceite incoloro
15 (Rendimiento: 88%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,62 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 4,9 Hz, 1H)
20 Ejemplo de referencia 10
4-Bromometilpirimidina (compuesto de referencia nº 10-1)
imagen24
25 Se añadió 2,2'-azobisisobutilonitrilo (170 mg, 1,0 mmol) a una solución de 4-metilpirimidina (0,97 ml, 11 mmol) y Nbromosuccinimida (1,9 g, 11 mmol) en benceno anhidro (25 ml), y la mezcla se agitó durante 16 h a 70 ºC. La materia insoluble se separó por filtración, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 400 mg del compuesto de referencia del título en
30 forma de un aceite amarillo (Rendimiento: 21%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,65 (s, 2H), 7,67 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H)
35 Ejemplo de referencia 11
2-Acetilamino-4-clorometilpirimidina (compuesto de referencia nº 11-1)
imagen25
Se añadió cloruro de tionilo (0,18 ml, 2,4 mmol) a una suspensión de 2-acetilamino-4-hidroximetilpirimidina (290 mg, 1,7 mmol, compuesto de referencia nº 4-3) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) a temperatura ambiente, y la
19
E06730773
30-09-2015
mezcla se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, después se le añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se separó en la capa orgánica y la capa acuosa, y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica entera se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 68 mg del compuesto de referencia del título en forma de un
5 sólido amarillo (Rendimiento: 18%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,29 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,64 (s, 1H)
10 Ejemplo de referencia 12
Ácido 2-(2-aminopirimidin-4-ilmetiltio)nicotínico (compuesto de referencia nº 12-1)
imagen26
15 Se suspendió la 2-amino-4-metanosulfoniloximetilpirimidina (580 mg, 2,9 mmol, compuesto de referencia nº 8-1) en N,N-dimetilformamida (15 ml), y se le añadieron ácido 2-mercaptonicotínico (400 mg, 2,6 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmol) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 21 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se extrajo con agua (50 ml) y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
20 sódico (30 ml). Se añadió ácido clorhídrico 2 M a la capa acuosa hasta que ya no se formaron burbujas, y el sólido precipitado se separó por filtración. El sólido se secó a 55 ºC a presión reducida, para dar 470 mg del compuesto de referencia del título en forma de un sólido blanco (Rendimiento: 70%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,23 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 25 8,10 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 13,48 (s, 1H)
Como se describe a continuación, los compuestos de referencia nº 12-2 a 12-6 se obtuvieron siguiendo un procedimiento similar al del compuesto de referencia nº 12-1, usando los compuestos correspondientes seleccionados de los compuestos de referencia nº 8-1, 8-2, 9-1, 10-1, 11-1, y compuestos que están en el comercio,
30 o compuestos que son normalmente conocidos.
Ácido 2-(2-aminopirimidin-4-ilmetiltio)benzoico (compuesto de referencia nº 12-2)
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,05 (s, 2H), 6,67-6,69 (m, 3H), 7,21 (td, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 35 7,88 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 13,08 (s, 1H)
Ácido 3-(2-aminopirimidin-4-ilmetiltio)tiofeno-2-carboxílico (compuesto de referencia nº 12-3)
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,19 (s, 2H), 6,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 7,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85 (d, 40 J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 13,00 (s, 1H)
Ácido 2-(pirimidin-4-ilmetiltio)nicotínico (compuesto de referencia nº 12-4)
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,47 (s, 2H), 7,26 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J 45 = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 13,52 (s, 1H)
Ácido 2-(2-metiltiopirimidin-4-ilmetiltio)nicotínico (compuesto de referencia nº 12-5)
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,55 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 50 5,4 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,6, 1,9 Hz, 1H)
Ácido 2-(2-metilsulfinilpirimidin-4-ilmetiltio)nicotínico (compuesto de referencia nº 12-6)
20
E06730773
30-09-2015
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,73 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 13,59 (s ancho,1H)
Ejemplo de referencia 13
N-(3,5-Dimetilfenil)-2-tioxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (compuesto de referencia nº 13-1)
Se suspendió ácido 2-mercaptonicotínico (90 g, 0,58 mol) en N,N-dimetilformamida (660 ml) enfriando con hielo, después se le añadió carbonildiimidazol (110 g, 0,70 mol), y el conjunto se agitó durante 2 horas a temperatura
10 ambiente. Se le añadió agua (5,4 ml), y el conjunto se agitó durante 40 minutos, y después se le añadió 3,5-xilidina (76 ml, 0,61 mol) y la mezcla resultante se agitó a 60 ºC durante 16 h. La mezcla se dejó reposar, y después se añadió agua (1,3 litros), y el sólido precipitado se separó por filtración. El sólido se secó a 45 ºC a presión reducida, para dar 130 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido amarillo (Rendimiento: 89%).
imagen27
15
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 6H), 6,77 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 8,03 (dd, J = 6,0,1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 12,90 (s, 1H), 14,18 (s, 1H)
20 Como se describe a continuación, los compuestos de referencia nº 13-2 a 13-4 se obtuvieron siguiendo un procedimiento similar al del compuesto de referencia nº 13-1, usando los compuestos correspondientes seleccionados de compuestos que están en el comercio, o compuestos que son normalmente conocidos.
2-Tioxo-N-(4-trifluorometoxifenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (compuesto de referencia nº 13-2)
25 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,08 (dd, J = 7,5,5,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (dd , J = 5,8,1,8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 7,5,1,8 Hz, 1H), 12,91 (s, 1H), 14,19 (s, 1H)
N-(4-Clorofenil)-2-tioxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (compuesto de referencia nº 13-3)
30 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,08 (dd, J = 7,6, 6,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 6,1,1,8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 12,90 (s, 1H), 14,19 (s, 1H)
N-(Indan-5-il)-2-tioxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (compuesto de referencia nº 13-4)
35 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,98-2,06 (m, 2H), 2,81-2,89 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 7,6,4,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 4,8,1,7 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 12,93 (s, 1H), 14,18 (s, 1H)
40 Ejemplo 1
2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida (compuesto nº 1-1)
21
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES06730773.6T 2005-03-31 2006-03-31 Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio Active ES2548729T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005101994 2005-03-31
JP2005101994 2005-03-31
PCT/JP2006/306825 WO2006106914A1 (ja) 2005-03-31 2006-03-31 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2548729T3 true ES2548729T3 (es) 2015-10-20

Family

ID=37073465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06730773.6T Active ES2548729T3 (es) 2005-03-31 2006-03-31 Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio

Country Status (4)

Country Link
US (2) US7906511B2 (es)
EP (1) EP1864977B1 (es)
ES (1) ES2548729T3 (es)
WO (1) WO2006106914A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2548729T3 (es) * 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
US20090099557A1 (en) * 2006-06-15 2009-04-16 Sedarevic Olivia N Methods and compositions for optimizing the outcomes of refractive laser surgery of the cornea
US8063034B2 (en) 2007-01-29 2011-11-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives and thiadiazole derivatives having neovascularization inhibitory activity
NZ597495A (en) * 2009-07-17 2013-08-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzene- sulfonate, crystals of same, polymorphs thereof, and processes for production thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
CA2289102A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6683078B2 (en) * 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
WO2004078723A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-16 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. ４－ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物
PL1717229T3 (pl) * 2004-02-17 2011-11-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nowy cykliczny związek mający grupę 4-pirydyloalkilotiolową z wprowadzoną do niej (nie)podstawioną grupą aminową
ES2548729T3 (es) * 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio

Also Published As

Publication number Publication date
EP1864977A1 (en) 2007-12-12
US20110124646A1 (en) 2011-05-26
EP1864977B1 (en) 2015-07-29
US7906511B2 (en) 2011-03-15
US8507485B2 (en) 2013-08-13
EP1864977A4 (en) 2009-07-29
WO2006106914A1 (ja) 2006-10-12
US20090291951A1 (en) 2009-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2927182T3 (es) Agentes inductores de la apoptosis
JP6557680B2 (ja) 一過性受容体電位ａ１イオンチャネルの阻害
ES2691805T3 (es) Medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular
US7595323B2 (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
WO2017016513A1 (zh) 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法
RU2014113679A (ru) N-(2-амино-6,6-дифтор-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-циклопента[e][1,3]оксазин-4-ил)-фенил)-амиды в качестве ингибиторов бета-секретазы 1
ES2953474T3 (es) Nuevas quinazolinonas que inhiben la formación de oligómeros de tau y su modo de uso
ES2548729T3 (es) Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
CN101171234B (zh) 二氢吡啶衍生物
HUT77735A (hu) Triazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
TWI752026B (zh) 一類蛋白激酶抑制劑
ES2562903T3 (es) Nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP
US11591315B2 (en) Substituted pyrazole-pyrimidines, variants thereof, and uses therefore
JP6930060B2 (ja) 新規なジヒドロピラノピリミジノン誘導体およびその用途｛Ｎｏｖｅｌ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝
ES2236548T3 (es) Derivados de quinolina y su uso como agentes antitumorales.
PT2253619E (pt) Sal de amina de um derivado de carboestirilo
ES2351613T3 (es) Nuevo compuesto cíclico que tiene un grupo quinolilalquiltio.
KR20070012407A (ko) 2-아미노피리미딘 유도체
ES2368153T3 (es) Nuevo compuesto cíclico que presenta un grupo 4-piridilalquiltio que presenta amino (no) sustituido introducido en el mismo.
CA2749248A1 (en) Methods for treating inflammatory disorders using 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7678816B2 (en) Method of stabilizing lansoprazole
WO2015192672A1 (zh) 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
JP4834441B2 (ja) ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
CN102796121A (zh) 3-芳基-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类衍生物及其应用
PL208284B1 (pl) Pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje je zawierające oraz zastosowanie takich pochodnych