DE69838172T2

DE69838172T2 - Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer

Info

Publication number: DE69838172T2
Application number: DE69838172T
Authority: DE
Inventors: Laurent Francois Hennequin; Patrick Ple; Jean-Jacques Marcel Lohmann; Andrew Peter Thomas
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-08-22
Filing date: 1998-08-19
Publication date: 2008-04-10
Anticipated expiration: 2018-08-20
Also published as: EP1005470B1; ATE368665T1; EP1005470A1; DE69838172D1; US6294532B1; JP4959049B2; JP2001514182A; JP2010043091A; AU8816298A; WO1999010349A1; ES2289791T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft heteroaromatische Oxindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die heteroaromatischen Oxindolderivate als Wirkstoff enthalten, Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziiert sind, ihre Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Erzielung von antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkungen bei Warmblütern, wie Menschen.
Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u.a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u.a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Es wird angenommen, daß sowohl bei normalen als auch bei pathologischen physiologischen Prozessen die Änderung der Gefäßpermeabilität eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Einige Polypeptide, die in vitro das Wachstum von Endothelzellen fördern, wurden bereits identifiziert, u.a. der saure und der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF und bFGF) und VEGF (vascular endothelial growth factor). Dank der begrenzten Expression seiner Rezeptoren ist die Wachstumsfaktorwirkung von VEGF im Gegensatz zu der der FGFs verhältnismäßig endothelzellenspezifisch. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) und Gefäßpermeabilität (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) ist. Die Antagonisierung der Wirkung von VEGF durch Sequestrierung von VEGF mit Antikörper kann zur Inhibierung von Tumorwachstum führen (Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844). Die Angiogenese wird durch basischen FGF (bFGF) stark stimuliert (zum Beispiel Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147:876-880), und man hat erhöhte FGF-Niveaus im Serum (Fujimoto et al., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180:386-392) und im Urin (Nguyen et al., 1993, J. Natl. Cancer. Ins. 85:241-242) von Krebspatienten gefunden.
Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen über die Plasmamembran von Zellen von Bedeutung. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran mit einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne verbunden ist. Die Bindung von Ligand an den Rezeptor führt zur Stimulierung der rezeptorassoziierten Tyrosinkinaseaktivität, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl des Rezeptors als auch anderer intrazellulärer Moleküle führt. Durch diese Änderungen der Tyrosinphosphorylierung wird eine Signalkaskade initiiert, die zu einer Reihe von Zellreaktionen führt. Bisher wurden bereits mindestens neunzehn verschiedene Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilien identifiziert, die durch Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht derzeit aus dem "fms-like" Tyrosinkinaserezeptor Flt oder Flt1, KDR (kinase insert domain-containing receptor, auch als Flk-1 bezeichnet) und einem anderen "fms-like" Tyrosinkinaserezeptor, nämlich Flt4. Es ist gezeigt worden, daß zwei dieser verwandten Rezeptortyrosinkinasen, nämlich Flt und KDR, VEGF mit hoher Affinität binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Die Bindung von VEGF an diese in heterologen Zellen exprimierten Rezeptoren wurde mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungsstatus von Zellproteinen und Calciumfluxen in Verbindung gebracht.
Es sind einige Chinazolinderivate als Tyrosinkinaseinhibitoren beschrieben worden. In der internationalen Patentanmeldung WO 95/23141 wird eine Gruppe von 4-heterocyclylsubstituierten Chinazolinderivaten beschrieben, die zur Verwendung bei der Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere Krebs, geeignet sind, und in der internationalen Patentanmeldung WO 95/15758 wird eine Gruppe von Aryl- und Heteroarylchinazolinverbindungen beschrieben, die die „colony stimulation factor-1 receptor tyrosine kinase" inhibieren.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung von Verbindungen, die überraschenderweise die Effekte von VEGF und FGF inhibieren, was Eigenschaften darstellt, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation, von Vorteil sind. Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen eine höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase (EGF = epidermal growth factor). Ferner besitzen erfindungsgemäße Verbindungen eine wesentlich höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase. Somit sind getestete erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase so wirksam, daß sie in einer zur Inhibierung von VEGF-Rezeptortyrosinkinase und FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase ausreichenden Menge verwendet werden können, ohne dabei eine wesentliche Wirkung gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase aufzuweisen. Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen somit gute Wirkung gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und gute Wirkung gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase. Es wird angenommen, daß Verbindungen, die sowohl gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase als auch gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase wirksam sind, bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, von besonderem Wert sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind gemäß einem Aspekt Verbindungen der Formel I:
[worin:
der Ring Z für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Gruppe in 4-Position des Chinazolinrings nicht um eine substituierte oder unsubstituierte unter 4,5,7-Triazaoxindol-3-yl und 4,6, 7-Triazaoxindol-3-yl ausgewählte Gruppe handelt;
R¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxymethyl, Di(C_1-4-alkoxy)methyl oder C_1-4-Alkanoyl steht; R² für Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Amino, Nitro, C_2-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl oder C_1-4-Alkylsulfonylamino steht oder aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist:

1) R⁴X¹, worin X¹ für eine direkte Bindung, -O-, -NR⁵-, C_1-3-Alkyl, C_2-4-Alkanoyl, -CONR⁶R⁷-, -SO₂NR⁸R⁹- oder -SO₂R¹⁰- (worin R⁵, R⁶ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten und R⁷, R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl bedeuten und R⁴ an R⁷, R⁹ oder R¹⁰ gebunden ist) steht und R⁴ für Phenyl oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C_1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann;
2) X²-C_2-4-Alkyl-X³-C_1-3-alkyl (worin X² für -O- oder -NR¹¹- (worin R¹¹ Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) steht und X³ für -O-, -NR¹²-, -S-, -SO- oder -SO₂- (worin R¹² Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) steht);
3) C_1-2-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵-C_1-3-alkyl (worin X⁴ und X⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder -NR¹³- (worin R¹³ Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) stehen) und
4) C_1-3-Alkyl-X⁶-C_1-3-alkyl (worin X⁶ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder -NR¹⁴- (worin R¹⁴ Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) steht); n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, wenn Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, wenn Z für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring steht;

³

_1-3

¹⁵

⁷

₂

¹⁶

¹⁷

₂

¹⁸

¹⁹

₂

²⁰

¹⁶

¹⁷

¹⁸

¹⁹

²⁰

_1-3

_2-3

¹⁵

1) Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
2) C_1-5-Alkyl-X⁸-COR²¹ (worin X⁸ für -O- oder -NR²²- (worin R²² Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) steht und R²¹ für C_1-3-Alkyl, -NR²³R²⁴- oder -OR²⁵- (worin R²³, R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht);
3) C_1-5-Alkyl-X⁹-R²⁶ (worin X⁹ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR²⁷CO-, -CONR²⁸-, -SO₂NR²⁹-, -NR³⁰SO₂- oder -NR³¹- (worin R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R²⁶ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
4) C_1-5-Alkyl-X¹⁰-C_1-5-alkyl-X¹¹R³² (worin X¹⁰ und X¹¹ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³³CO-, -CONR³⁴-, -SO₂NR³⁵-, -NR³⁶SO₂- oder -NR³⁷- (worin R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶ und R³⁷ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) stehen und R³² für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) R³⁸ (worin R³⁸ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
6) C_1-5-Alkyl-R³⁸ (worin R³⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
7) C_2-5-Alkenyl-R³⁸ (worin R³⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
8) C_2-5-Alkinyl-R³⁸ (worin R³⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
9) R³⁹ (worin R³⁹ für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -CONR⁴⁰R⁴¹ und -NR⁴²COR⁴³ (worin R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² und R⁴³ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann);
10) C_1-5-Alkyl-R³⁹ (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
11) C_2-5-Alkenyl-R³⁹ (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
12) C_2-5-Alkinyl-R³⁹ (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
13) C_1-5-Alkyl-X¹²R³⁹ (worin X¹² für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁴CO-, -CONR⁴⁵-, -SO₂NR⁴⁶-, -NR⁴⁷SO₂- oder -NR⁴⁸- (worin R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ und R⁴⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
14) C_2-5-Alkenyl-X¹³R³⁹ (worin X¹³ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁹CO-, -CONR⁵⁰-, -SO₂NR⁵¹-, -NR⁵²SO₂- oder -NR⁵³- (worin R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
15) C_2-5-Alkinyl-X¹⁴R³⁹ (worin X¹⁴ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁴CO-, -CONR⁵⁵-, -SO₂NR⁵⁶-, -NR⁵⁷SO₂- oder -NR⁵⁸- (worin R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷ und R⁵⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
16) C_1-3-Alkyl-X¹⁵-C_1-3-alkyl-R³⁹ (worin X¹⁵ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁹CO-, -CONR⁶⁰-, -SO₂NR⁶¹-, -NR⁶²SO₂- oder -NR⁶³- (worin R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹, R⁶² und R⁶³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt) und
17) C_1-3-Alkyl-X¹⁵-C_1-3-alkyl-R³⁸ (worin X¹⁵ und R³⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzen))];

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind gemäß einem anderen Aspekt Verbindungen der Formel I, worin:
R¹, R², R³, m und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und der Ring Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Gruppe in 4-Position des Chinazolinrings nicht um eine substituierte oder unsubstituierte unter 4,5,7-Triazaoxindol-3-yl und 4,6,7-Triazaoxindol-3-yl ausgewählte Gruppe handelt;
und Salze davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind gemäß einem anderen Aspekt Verbindungen der Formel I, worin:
R¹, R², R³, m und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und
der Ring Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen steht;
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R² für eine Gruppe R⁴X¹ steht, X¹ nicht für C_2-4-Alkanoyl oder -SO₂R¹⁰- steht und R⁴ nicht für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Ring steht; und Salze davon.
Vorteilhafterweise steht der Ring Z für einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Gruppe in 4-Position des Chinazolinrings nicht um eine substituierte oder unsubstituierte unter 4,5,7-Triazaoxindol-3-yl und 4,6,7-Triazaoxindol-3-yl ausgewählte Gruppe handelt, oder für einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen.
Vorzugsweise steht Z für einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Gruppe in 4-Position des Chinazolinrings nicht um eine substituierte oder unsubstituierte unter 4,5,7-Triazaoxindol-3-yl und 4,6,7-Triazaoxindol-3-yl ausgewählte Gruppe handelt.
Besonders bevorzugt steht Z für einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen.
In einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung steht Z für einen solchen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, daß der Substituent in 4-Position des Chinazolinrings unter den Gruppen 7-Azaoxindol-3-yl und 5,7-Diazaoxindol-3-yl ausgewählt ist, wobei diese Gruppe (R²)_n gemäß obiger Definition trägt.
Zweckmäßigerweise steht R² für Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Nitro, C_2-3-Alkanoyl, C_1-3-Alkanoylamino, C_1-3-Alkoxycarbonyl, C_1-3-Alkylthio, C_1-3-Alkylsulfinyl, C_1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)aminosulfonyl oder C_1-3-Alkylsulfonylamino oder ist aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt:

1) R⁴X¹, worin X¹ für -O-, -NR⁵-, C_1-3-Alkyl, -CONR⁶R⁷- oder -SO₂NR⁸R⁹- (worin R⁵, R⁶ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten und R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander C_1-3-Alkyl bedeuten und R⁴ an R⁷ oder R⁹ gebunden ist) steht und R⁴ für eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C_1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann und an einem Ringstickstoff- oder Ringschwefelheteroatom einen oder zwei Oxosubstituenten tragen kann;
2) X²-C_2-4-Alkyl-X³-C_1-3-alkyl (worin X² für -O- oder -NR¹¹- (worin R¹¹ Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2- Alkoxyethyl bedeutet) steht und X³ für -O-, -NR¹²- oder -SO₂- (worin R¹² Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet) steht);
3) C_1-2-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵-C_1-3-alkyl (worin X⁴ und X⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -NR¹³- oder -SO₂- (worin R¹³ Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet) stehen) und
4) C_1-3-Alkyl-X⁶-C_1-3-alkyl (worin X⁶ für -O-, -NR¹⁴- oder -SO₂- (worin R¹⁴ Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet) steht).

Vorteilhafterweise steht R² für Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Nitro, C_2-3-Alkanoyl, C_1-3-Alkanoylamino, C_1-3-Alkoxycarbonyl, C_1-3-Alkylthio, C_1-3-Alkylsulfinyl, C_1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)aminosulfonyl oder C_1-3-Alkylsulfonylamino oder ist aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt:

1) R⁴X¹, worin X¹ für -O-, -NR⁵-, C_1-3-Alkyl, -CONR⁶R⁷- oder -SO₂NR⁸R⁹- (worin R⁵, R⁶ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten und R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander C_1-3-Alkyl bedeuten und R⁴ an R⁷ oder R⁹ gebunden ist) steht und R⁴ für eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe an einem Ringschwefelheteroatom zwei Oxosubstituenten tragen kann;
2) X²-C_2-4-Alkyl-X³-C_1-3-alkyl (worin X² für -O- oder -NR¹¹- (worin R¹¹ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht und X³ für -O-, -NR¹²- oder -SO₂- (worin R¹² Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht);
3) C_1-2-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵-C_1-3-alkyl (worin X⁴ und X⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -NR¹³- oder -SO₂- (worin R¹³ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) stehen) und
4) C_1-3-Alkyl-X⁶-C_1-3-alkyl (worin X⁶ für -O-, -NR¹⁴- oder -SO₂- (worin R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht).

Vorzugsweise steht R² für Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Nitro, C_1-3-Alkanoylamino, C_1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)aminosulfonyl oder C_1-3-Alkylsulfonylamino oder ist aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt:

1) R⁴X¹, worin X¹ für -O-, -NR⁵-, C_1-3-Alkyl, -CONR⁶R⁷- oder -SO₂NR⁸R⁹- (worin R⁵, R⁶ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten und R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander C_1-3-Alkyl bedeuten und R⁴ an R⁷ oder R⁹ gebunden ist) steht und R⁴ für eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe an einem Ringschwefelheteroatom zwei Oxosubstituenten tragen kann;
2) X²-C_2-4-Alkyl-X³-C_1-3-alkyl (worin X² für -O- oder -NR¹¹- (worin R¹¹ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht und X³ für -O-, -NR¹²- oder -SO₂- (worin R¹² Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht);
3) C_1-2-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵-C_1-3-alkyl (worin X⁴ und X⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -NR¹³- oder -SO₂- (worin R¹³ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) stehen) und
4) C_1-3-Alkyl-X⁶-C_1-3-alkyl (worin X⁶ für -O-, -NR¹⁴- oder -SO₂- (worin R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht).

Besonders bevorzugt steht R² für Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Nitro, C_1-3-Alkanoylamino, C_1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)aminosulfonyl oder C_1-3-Alkylsulfonylamino oder ist aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt:

1) R⁴X¹, worin X¹ für -O-, -NR⁵-, C_1-3-Alkyl, -CONR⁶R⁷- oder -SO₂NR⁸R⁹- (worin R⁵, R⁶ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten und R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander C_1-3-Alkyl bedeuten und R⁴ an R⁷ oder R⁹ gebunden ist) steht und R⁴ für eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe an einem Ringschwefelheteroatom zwei Oxosubstituenten tragen kann;
2) X²-C_2-3-Alkyl-X³-ethyl (worin X² für -O- oder -NR¹¹- (worin R¹¹ oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht und X³ für -O-, -NR¹²- oder -SO₂- (worin R¹² Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht);
3) C_1-2-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵-methyl (worin X⁴ und X⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -NR¹³- oder -SO₂- (worin R¹³ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) stehen) und
4) C_1-3-Alkyl-X⁶-C_1-3-alkyl (worin X⁶ für -O-, -NR¹⁴- oder -SO₂- (worin R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht).

Speziell steht R² für Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Nitro, C_1-3-Alkanoylamino, C_1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)aminosulfonyl oder C_1-3-Alkylsulfonylamino.
Noch spezieller steht R² für Halogen, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Nitro, C_1-3-Alkanoylamino, C_1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-3-Alkylaminosulfonyl oder N,N-Di(C_1-3-alkyl)aminosulfonyl.
In einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist dann, wenn Z für einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Gruppe in 4-Position des Chinazolinrings nicht um eine substituierte oder unsubstituierte unter 4,5,7-Triazaoxindol-3-yl und 4,6,7-Triazaoxindol-3-yl ausgewählte Gruppe handelt, R² nicht an die 4-Position des heteroaromatischen Oxindolrings gebunden, sofern R² nicht für Fluor steht.
In einem weiteren besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist dann, wenn Z für einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Gruppe in 4-Position des Chinazolinrings nicht um eine substituierte oder unsubstituierte unter 4,5,7-Triazaoxindol-3-yl und 4,6,7-Triazaoxindol-3-yl ausgewählte Gruppe handelt, R² an die 5- und/oder 6-Position des heteroaromatischen Oxindolrings gebunden, aber wenn R² für Fluor steht, kann es an die 4-, 5-, 6- oder 7-Position des heteroaromatischen Oxindolrings gebunden sein.
Vorzugsweise steht n für eine ganze Zahl von 0 bis 2.
Vorzugsweise steht R¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkoxymethyl, Di(C_1-4-alkoxy)methyl oder C_1-4-Alkanoyl, insbesondere Wasserstoff.
Vorzugsweise steht m für eine ganze Zahl von 0 bis 2, ganz besonders bevorzugt 1 bis 2.
Vorteilhafterweise bedeutet X⁷ -O-, -S-, -NR¹⁶CO-, -NR¹⁹SO₂- oder -NR²⁰- (worin R¹⁶, R¹⁹ und R²⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen).
Vorzugsweise bedeutet X⁷ -O-, -S-, -NR¹⁶CO-, -NR¹⁹SO₂- (worin R¹⁶ und R¹⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl stehen) oder NH.
Besonders bevorzugt bedeutet X⁷ -O-, -S-, -NR¹⁶CO- (wobei R¹⁶ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht) oder NH.
Insbesondere bedeutet X⁷ -O- oder -NR¹⁶CO- (worin R¹⁶ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht), im Besonderen -O- oder -NHCO-, speziell -O-.
Vorteilhafterweise steht X⁸ für -O- oder -NR²²- (worin R²² Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Vorteilhafterweise steht X⁹ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁷CO-, -NR³⁰SO₂- oder -NR³¹- (worin R²⁷, R³⁰ und R³¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
Vorzugsweise steht X⁹ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder -NR³¹- (worin R³¹ Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Besonders bevorzugt steht X⁹ für -O-, -SO₂- oder -NR³¹- (worin R³¹ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet).
Vorteilhafterweise stehen X¹⁰ und X¹¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder -NR³⁷- (worin R³⁷ Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Vorzugsweise stehen X¹⁰ und X¹¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder -NR³⁷- (worin R³⁷ Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Besonders bevorzugt stehen X¹⁰ und X¹¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -SO₂- oder -NH-.
Vorteilhafterweise steht X¹² für -O-, -S- oder -NR⁴⁸- (worin R⁴⁸ Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Vorzugsweise steht X¹² für -O-, -SO₂- oder -NR⁴⁸- (worin R⁴⁸ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet).
Vorteilhafterweise steht X¹³ für -O-, -SO₂- oder -NR⁵³- (worin R⁵³ Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Vorzugsweise steht X¹³ für -O-, -SO₂- oder -NR⁵³- (worin R⁵³ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet).
Vorteilhafterweise steht X¹⁴ für -O-, -SO₂- oder -NR⁵⁸- (worin R⁵⁸ Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Vorzugsweise steht X¹⁴ für -O-, -SO₂- oder -NR⁵⁸- (worin R⁵⁸ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet). Vorteilhafterweise steht X¹⁵ für -O-, -S-, -SO₂- oder -NR⁶³- (worin R⁶³ Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Vorzugsweise steht X¹⁵ für -O-, -SO₂- oder -NR⁶³- (worin R⁶³ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet).
R³⁸ steht vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei diese Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann.
Besonders bevorzugt steht R³⁸ für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Methylpiperazinyl oder 1-Ethylpiperazinyl, wobei diese Gruppe einen oder zwei Oxosubstituenten tragen kann. R³⁹ steht vorzugsweise für eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, wobei die Pyridongruppe bzw. heterocyclische Gruppe entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann.
Wenn R³⁹ für eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe steht, so weist sie vorzugsweise 1 oder 2 unter O, N und S ausgewählte Heteroatome auf, von denen eines besonders bevorzugt N ist, und kann entsprechend der obigen Definition substituiert sein.
R³⁹ steht insbesondere für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Triazolyl- oder Pyridazinylgruppe, die entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann, im Besonderen für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl- oder Triazolylgruppe, speziell für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe, die entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann. Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht R³⁹ für eine Pyridongruppe, Phenylgruppe oder 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, die vorzugsweise bis zu 2 Substituenten und besonders bevorzugt bis zu einen Substituenten aus der oben definierten Gruppe von Substituenten enthalten kann.
In der Definition von R³⁹ sind Substituenten zweckmäßigerweise unter Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt; besonders zweckmäßig sind Substituenten unter Chlor, Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl ausgewählt.
Zweckmäßigerweise steht R³ für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R¹⁵X⁷ [worin X⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁵ aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt ist:

1) C_1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C_2-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
2) C_2-3-Alkyl-X⁸-COR²¹ (worin X⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R²¹ für C_1-3-Alkyl, -NR²³R²⁴- oder -OR²⁵- (worin R²³, R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
3) C_2-4-Alkyl-X⁹-R²⁶ (worin X⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R²⁶ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
4) C_2-3-Alkyl-X¹⁰-C_2-3-alkyl-X¹¹R³² (worin X¹⁰ und X¹¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R³² für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) R³⁸ (worin R³⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
6) C_1-4-Alkyl-R⁶⁴ (worin R⁶⁴ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die über ein Kohlenstoffatom an C_1-4-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C_2-5-AlkylR⁶⁵ (worin R⁶⁵ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder zwei Heteroatome, von denen eines N ist und das andere unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählt ist, enthält, über ein Stickstoffatom an C_2-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
7) C_3-4-Alkenyl-R⁶⁶ (worin R⁶⁶ für R⁶⁴ oder R⁶⁵ gemäß obiger Definition steht;
8) C_3-4-Alkinyl-R⁶⁶ (worin R⁶⁶ für R⁶⁴ oder R⁶⁵ gemäß obiger Definition steht;
9) R³⁹ (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
10) C_1-4-Alkyl-R³⁹ (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
11) C_3-4-Alkenyl-R³⁹ (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
12) C_3-4-Alkinyl-R³⁹ (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
13) C_2-4-Alkyl-X¹²X³⁹ (worin X¹² und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
14) C_4-5-Alkenyl-X¹³R³⁹ (worin X¹³ und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
15) C_4-5-Alkinyl-X¹⁴R³⁹ (worin X¹⁴ und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
16) C_2-3-Alkyl-X¹⁵-C_1-2-alkyl-R³⁹ (worin X¹⁵ und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
17) C_2-3-Alkyl-X¹⁵-C_1-2-alkyl-R³⁸ (worin X¹⁵ und R³⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzen)].

Vorteilhafterweise steht R³ für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R¹⁵X⁷ [worin X⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁵ aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt ist:

1) C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C_2-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
2) C_2-3-Alkyl-X⁸-COR²¹ (worin X⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R²¹ für -NR²³R²⁴- oder -OR²⁵- (worin R²³, R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
3) C_2-4-Alkyl-X⁹-R²⁶ (worin X⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R²⁶ für eine unter C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X⁹ gebunden ist, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
4) C_2-3-Alkyl-X¹⁰-C_2-3-alkyl-X¹¹R³² (worin X¹⁰ und X¹¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R³² für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) R³⁸ (worin R³⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
6) C_1-4-Alkyl-R⁶⁷ (worin R⁶⁷ für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C_1-4-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C_2-4-AlkylR⁶⁸ (worin R⁶⁸ für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe steht, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
7) C_3-4-Alkenyl-R⁶⁹ (worin R⁶⁹ für R⁶⁷ oder R⁶⁸ gemäß obiger Definition steht);
8) C_3-4-Alkinyl-R⁶⁹ (worin R⁶⁹ für R⁶⁷ oder R⁶⁸ gemäß obiger Definition steht);
9) R³⁹ (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
10) C_1-4-Alkyl-R³⁹ (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
11) 1-R³⁹-Prop-1-en-3-yl oder 1-R³⁹-But-2-en-4-yl (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß R³⁹ über ein Kohlenstoffatom an die Alkenylgruppe gebunden ist, wenn R¹⁵ für 1-R³⁴-Prop-1-en-3-yl steht);
12) 1-R³⁹-Prop-1-in-3-yl oder 1-R³⁹-But-2-in-4-yl (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß R³⁹ über ein Kohlenstoffatom an die Alkinylgruppe gebunden ist, wenn R¹⁵ für 1-R³⁴-Prop-1-in-3-yl steht);
13) C_2-4-Alkyl-X¹²X³⁹ (worin X¹² und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
14) 1-(R³⁹X¹³)-But-2-en-4-yl (worin X¹³ und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
15) 1-(R³⁹X¹³)-But-2-in-4-yl (worin X¹³ und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
16) C_2-3-Alkyl-X¹⁵-C_1-2-alkyl-R³⁹ (worin X¹⁵ und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
17) C_2-3-Alkyl-X¹⁵-C_1-2-alkyl-R³⁸ (worin X¹⁵ und R³⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzen)].

Vorzugsweise steht R³ für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R¹⁵X⁷ [worin X⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁵ aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt ist:

1) C_1-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C_2-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
3) C_2-3-Alkyl-X⁹R²⁶ (worin X⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R²⁶ für eine unter C_1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X⁹ gebunden ist, wobei die C_1-2-Alkylgruppe einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
4) C_2-3-Alkyl-X¹⁰-C_2-3-alkyl-X¹¹R³² (worin X¹⁰ und X¹¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R³² für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht);
5) R³⁸ (worin R³⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
6) C_1-2-Alkyl-R⁶⁷ (worin R⁶⁷ für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C_1-2-Alkyl gebunden ist und einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann) oder C_2-3-Alkyl-R⁶⁸ (worin R⁶⁸ für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
7) R³⁹ (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
8) C_1-4-Alkyl-R³⁹ (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
9) 1-R³⁹-But-2-en-4-yl (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
10) 1-R³⁹-But-2-in-4-yl (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
11) C_2-4-Alkyl-X¹²R³⁹ (worin X¹² und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
12) 1-(R³⁹X¹³)-But-2-en-4-yl (worin X¹³ und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
13) 1-(R³⁹X¹⁴)-But-2-in-4-yl (worin X¹⁴ und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
14) Ethyl-X¹⁵-methyl-R³⁹ (worin X¹⁵ und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
15) Ethyl-X¹⁶-methyl-R³⁸ (worin X¹⁵ und R³⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzen)].

Besonders bevorzugt steht R³ für Hydroxy, C_1-3-Alkyl, Amino oder R¹⁵X⁷ [worin X⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁵ für 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 2-(4-Oxidomorpholino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 3-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)propyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-4-yl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 3-(4-Pyridyloxy)propyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 3-(4-Pyridylamino)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propyl, Morpholino, N-Methylpiperazinyl, Piperazinyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2- (Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl oder 2-(Methylsulfonyl)ethyl steht].
Speziell steht R³ für Hydroxy, C_1-3-Alkyl, Amino oder R¹⁵X⁷ [worin X⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁵ für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-4-yl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 3-(4-Pyridyloxy)propyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 3-(4-Pyridylamino)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 2-(5-Methyl- 1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propyl, Morpholino, N-Methylpiperazinyl, Piperazinyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl oder 2-(Methylsulfonyl)ethyl steht].
Spezieller steht R³ für Hydroxy, C_1-3-Alkyl, Amino oder R¹⁵X⁷ [worin X⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁵ für 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2- (Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl oder 2-(Methylsulfonyl)ethyl steht].
Wenn einer der Substituenten R³ für R¹⁵X⁷ steht, so befindet sich der Substituent R¹⁵X⁷ vorzugsweise in der 6- oder 7-Position des Chinazolinrings, besonders bevorzugt in der 7-Position des Chinazolinrings.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind in einem besonderen Aspekt Verbindungen der Formel Ia:
[worin
R¹, R², der Ring Z und n die oben angegebene Bedeutung besitzen;
R^3a für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Amino, Nitro oder Halogen steht;
R^4a für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkylthio, -NR^6aR^7a- (worin R^6a und R^7a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeuten) oder eine Gruppe R^8a(CH₂)_taX^2a (worin R^8a eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen bedeutet, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, ta eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und X^2a eine direkte Bindung, -O-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^9aCO-, -CONR^10a-, -SO₂NR^11a-, -NR^12aSO₂- oder -NR^13a- (worin R^9a, R^10a, R^11a, R^12a und R^13a jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) bedeutet) steht;
X^1a für eine direkte Bindung, -O-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^14aCO-, -CONR^15a-, -SO₂NR^16a-, -NR^17aSO₂- oder -NR^18a- (worin R^14a, R^15a, R^16a, R^17a und R^18a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht;
R^5a aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt ist:

1) Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
2) C_1-5-Alkyl-X^3a-CO-R^19a (worin X^3a für -O- oder -NR^20a- (worin R^20a Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) steht und R^19a für C_1-3-Alkyl, -NR^21aR^22a- oder -OR^23a- (worin R^21a, R^22a und R^23a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht;
3) C_1-5-Alkyl-X^4aR^24a (worin X^4a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR^25aCO-, -CONR^26a-, -SO₂NR^27a-, -NR^28aSO₂- oder -NR^29a- (worin R^25a, R^26a, R^27a, R^28a und R^29a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R^24a für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
4) C_1-5-Alkyl-X^5a-C_1-5-alkyl-X^6aR^30a (worin X^5a und X^6a gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^31aCO-, -CONR^32a-, -SO₂NR^33a-, -NR^34aSO₂- oder -NR^35a- (worin R^31a, R^32a, R^33a, R^34a und R^35a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) stehen und R^30a für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) R^36a (worin R^36a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
6) C_1-5-Alkyl-R^36a (worin R^36a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
7) C_2-5-Alkenyl-R^36a (worin R^36a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
8) C_2-5-Alkinyl-R^36a (worin R^36a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
9) R^37a (worin R^37a für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -CONR^38aR^39a und -NR^40aCOR^41a (worin R^38a, R^39a, R^40a und R^41a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann);
10) C_1-5-Alkyl-R^37a (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
11) C_2-5-Alkenyl-R^37a (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
12) C_2-5-Alkinyl-R^37a (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
13) C_1-5-Alkyl-X^7aR^37a (worin X^7a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^42aCO-, -CONR^43a-, -SO₂NR^44a-, -NR^45aSO₂- oder -NR^46a- (worin R^42a, R^43a, R^44a, R^45a und R^46a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
14) C_2-5-Alkenyl-X^8aR^37a (worin X^8a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^47aCO-, -CONR^48a-, -SO₂NR^49a-, -NR^50aSO₂- oder -NR^51a- (worin R^47a, R^48a, R^49a, R^50a und R^51a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³ oben angegebene Bedeutung besitzt);
15) C_2-5-Alkinyl-X^9aR^37a (worin X^9a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^52aCO-, -CONR^53a-, -SO₂NR^54a-, -NR^55aSO₂- oder -NR⁵ (worin R^52a, R^53a, R^54a, R^55a und R^56a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
16) C_1-3-Alkyl-X^10a-C_1-3-alkyl-R^37a (worin X^10a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^57aCO-, -CONR^58a-, -SO₂NR^59a-, -NR^60aSO₂- oder -NR^61a- (worin R^57a, R^58a, R^59a, R^60a und R^61a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt) und
17) C_1-3-Alkyl-X^10a-C_1-3-alkyl-R^36a (worin X^10a und R^36a die oben angegebene Bedeutung besitzen)];

Vorzugsweise steht R^3a für Wasserstoff, Amino, Nitro oder Halogen, aber speziell für Wasserstoff. Vorteilhafterweise steht X^2a für -O-, -S-, -NR^9aCO-, -NR^12aSO₂- oder -NR^13a- (worin R^9a, R^12a und R^13a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
Vorzugsweise steht X^2a für -O-, -S-, -NR^9aCO-, -NR^12aSO₂- (worin R^9a und R^12a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten) oder NH.
Besonders bevorzugt steht X^2a für -O-, -S-, -NR^9aCO- (worin R^9a Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) oder NH.
Insbesondere steht X^2a für -O- oder -NR^9aCO- (worin R^9a Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet), im Besonderen für -O- oder -NHCO- und speziell für -O-.
Vorzugsweise steht ta für eine ganze Zahl von 1 bis 3.
Vorzugsweise steht R^8a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann.
Vorteilhafterweise steht R^4a für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Amino oder eine Gruppe R^8a(CH₂)_taX^2a (worin R^8a, X^2a und ta die oben angegebene Bedeutung besitzen).
Vorzugsweise steht R^4a für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder eine Gruppe R^8a(CH₂)_taX^2a (worin R^8a, X^2a und ta die oben angegebene Bedeutung besitzen).
Besonders bevorzugt steht R^4a für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder R^8a(CH₂)_taX^2a (worin R^8a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe steht, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und X^2a -O-, -S-, -NR^9aCO-, -NR^12aSO₂- (worin R^9a und R^12a jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl stehen) oder NH bedeutet und ta eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet).
Insbesondere steht R^4a für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder R^8a(CH₂)_taX^2a (worin R^8a, X^2a und ta die oben angegebene Bedeutung besitzen).
Im Besonderen steht R^4a für Wasserstoff oder Methoxy.
Speziell steht R^4a für Methoxy.
Vorteilhafterweise steht X^1a für -O-, -S-, -NR^14aCO-, -NR^17aSO₂- oder -NR^18a- (worin R^14a, R^17a und R^18a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeuten). Vorzugsweise steht X^1a für -O-, -S-, -NR^14aCO-, -NR^17aSO₂- (worin R^14a und R^17a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten) oder NH.
Besonders bevorzugt steht X^1a für -O-, -S-, -NR^14aCO- (worin R^14a Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) oder NH.
Im Besonderen steht X^1a für -O- oder -NR^14aCO- (worin R^14a Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet), im Besonderen für -O- oder -NHCO-, speziell für -O-.
Vorteilhafterweise steht X^3a für -O- oder NR^20a (worin R^20a Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Vorteilhafterweise steht X^4a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^25aCO-, -NR^28aSO₂- oder -NR^29a- (worin R^25a, R^28a und R^29a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
Vorzugsweise steht X^4a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder -NR^29a- (worin R^29a Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Besonders bevorzugt steht X^4a für -O-, -SO₂- oder -NR^29a(worin R^29a Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet).
Vorteilhafterweise stehen X^5a und X^6a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder -NR^35a- (worin R^35a Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet). Vorzugsweise stehen X^5a und X^6a die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder -NR^35a- (worin R^35a Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Besonders bevorzugt stehen X^5a und X^6a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -SO₂- oder -NH-.
Vorteilhafterweise steht X^7a für -O-, -S-, -SO₂- oder -NR^46a- (worin R^46a Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Vorzugsweise steht X^7a für -O-, -SO₂- oder -NR^46a (worin R^46a Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet).
Vorteilhafterweise steht X^8a für -O-, -S-, -SO₂- oder -NR^51a- (worin R^51a Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Vorzugsweise steht X^8a für -O-, -SO₂- oder -NR^51a- (worin R^51a Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet).
Vorteilhafterweise steht X^9a für -O-, -S-, -SO₂- oder -NR^56a- (worin R^56a Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Vorzugsweise steht X^9a für -O-, -SO₂- oder -NR^56a- (worin R^56a Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet).
Vorteilhafterweise steht X^10a für -O-, -S-, -SO₂- oder -NR^61a- (worin R^61a Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
Vorzugsweise steht X^10a für -O-, -SO₂- oder -NR^61a- (worin R^61a Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet).
R^36a steht vorzugsweise für eine Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Piperidinyl-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann.
Besonders bevorzugt steht R^36a für eine Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Piperidinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Methylpiperazinyl- oder 1-Ethylpiperazinylgruppe, die einen oder zwei Oxosubstituenten tragen kann. R^37a steht vorzugsweise für eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, wobei die Pyridongruppe bzw. heterocyclische Gruppe entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann.
Wenn R^37a für eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe steht, so weist sie vorzugsweise 1 oder 2 unter O, N und S ausgewählte Heteroatome, von denen eines vorzugsweise N ist, auf und kann entsprechend der obigen Definition substituiert sein.
R^37a steht insbesondere für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Triazolyl- oder Pyridazinylgruppe, die entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann, im Besonderen für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl- oder Triazolylgruppe, speziell für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe, die entsprechend obiger Definition substituiert sein kann.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht R^37a für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3, unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, die vorzugsweise bis zu 2 Substituenten und besonders bevorzugt bis zu einen Substituenten aus der wie oben definierten Gruppe von Substituenten tragen kann.
In der Definition von R^37a sind Substituenten zweckmäßigerweise unter Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt; besonders zweckmäßig sind Substituenten unter Chlor, Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl ausgewählt.
Zweckmäßigerweise ist R^5a aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt:

1) C_1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C_2-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
2) C_2-3-Alkyl-X^3a-COR^19a (worin X^3a die oben angegebene Bedeutung besitzt und R^19a für C_1-3-Alkyl, -NR^21aR^22a- oder -OR^23a- (worin R^21a, R^22a und R^23a gleich oder verschieden sein können und jeweils C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
3) C_2-4-Alkyl-X^4a-R^24a (worin X^4a die oben angegebene Bedeutung besitzt und R^24a für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
4) C_2-3-Alkyl-X^5a-C_2-3-alkyl-X^6aR^30a (worin X^5a und X^6a die oben angegebene Bedeutung besitzen und R^30a für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) R^36a (worin R^36a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
6) C_1-4-Alkyl-R^62a (worin R^62a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die über ein Kohlenstoffatom an C_1-4-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C_2-5-Alkyl-R^63a (worin R^63a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder zwei Heteroatome, von denen eines N ist und das andere unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählt ist, enthält, über ein Stickstoffatom an C_2-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
7) C_3-4-Alkenyl-R^64a (worin R^64a für R^62a oder R^63a gemäß obiger Definition steht;
8) C_3-4-Alkinyl-R^64a (worin R^64a für R^62a oder R^63a gemäß obiger Definition steht;
9) R^37a (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
10) C_1-4-Alkyl-R^37a (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
11) C_3-4-Alkenyl-R^37a (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
12) C_3-4-Alkinyl-R^37a (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
13) C_2-4-Alkyl-X^7aX^37a (worin X^7a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen);
14) C_4-5-Alkenyl-X^8aR^37a (worin X^8a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen);
15) C_4-5-Alkinyl-X^9aR^37a (worin X^9a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
16) C_2-3-Alkyl-X^10a-C_1-2-alkyl-R^37a (worin X^10a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
17) C_2-3-Alkyl-X^10a-C_1-2-alkyl-R^36a (worin X^10a und R^36a die oben angegebene Bedeutung besitzen).

Vorteilhafterweise ist R^5a aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt:

1) C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C_2-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
2) C_2-3-Alkyl-X^3a-COR^19a (worin X^3a die oben angegebene Bedeutung besitzt und R^19a für -NR^21aR^22a- oder -OR^23a- (worin R^21a, R^22a und R^23a gleich oder verschieden sein können und jeweils C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
3) C_2-4-Alkyl-X^4a-R^24a (worin X^4a die oben angegebene Bedeutung besitzt und R^24a für eine unter C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X^4a gebunden ist, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
4) C_2-3-Alkyl-X^5a-C_2-3-alkyl-X^6aR^30a (worin X^5a und X^6a die oben angegebene Bedeutung besitzen und R^30a für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) R^36a (worin R^36a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
6) C_1-4-Alkyl-R^65a (worin R^65a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C_1-4-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C_2-4-Alkyl-R^66a (worin R^66a für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe steht, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
7) C_3-4-Alkenyl-R^67a (worin R^67a für R^65a oder R^66a gemäß obiger Definition steht);
8) C_3-4-Alkinyl-R^67a (worin R^67a _für R^65a _oder R^66a gemäß obiger Definition steht);
9) R^37a (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
10) C_1-4-Alkyl-R^37a (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
11) 1-R^37a-Prop-1-en-3-yl oder 1-R^37a-But-2-en-4-yl (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß R^37a über ein Kohlenstoffatom an die Alkenylgruppe gebunden ist, wenn R^5a für 1-R³⁴-Prop-1-en-3-yl steht);
12) 1-R³⁹-Prop-1-in-3-yl oder 1-R³⁹-But-2-in-4-yl (worin R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß R³⁹ über ein Kohlenstoffatom an die Alkinylgruppe gebunden ist, wenn R^5a für 1-R³⁴-Prop-1-in-3-yl steht);
13) C_2-4-Alkyl-X^7aX^37a (worin X^7a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen);
14) 1-(R^37aX^8a)-But-2-en-4-yl (worin X^8a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen);
15) 1-(R^37aX^8a)-But-2-in-4-yl (worin X^8a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen);
16) C_2-3-Alkyl-X^10a-C_1-2-alkyl-R^37a (worin X^10a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
17) C_2-3-Alkyl-X^10a-C_1-2-alkyl-R^36a (worin X^10a und R^36a die oben angegebene Bedeutung besitzen).

Vorzugsweise ist R^5a aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt:

1) C_1-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C_2-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2- (N-Methylcarbamoyl- oxy) ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
3) C_2-3-Alkyl-X^4aR^24a (worin X^4a die oben angegebene Bedeutung besitzt und R^24a für eine unter C_1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X^4a gebunden ist, wobei die C_1-2-Alkylgruppe einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
4) C_2-3-Alkyl-X^5a-C_2-3-alkyl-X^6aR^30a (worin X^5a und X^6a die oben angegebene Bedeutung besitzen und R^30a für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht);
5) R^36a (worin R^36a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
6) C_1-2-Alkyl-R^65a (worin R^65a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C_1-2-Alkyl gebunden ist und einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann) oder C_2-3-Alkyl-R^66a (worin R^66a für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
7) R^37a (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
8) C_1-4-Alkyl-R^37a (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
9) 1-R^37a-But-2-en-4-yl (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
10) 1-R^37a-But-2-in-4-yl (worin R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
11) C_2-4-Alkyl-X^7aR^37a (worin X^7a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen);
12) 1- (R^37aX^8a)-But-2-en-4-yl (worin X^8a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen);
13) 1-(R^37aX^9a)-But-2-in-4-yl (worin X^8a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen);
14) Ethyl-X^10a-methyl-R^37a (worin X^10a und R^37a die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
15) Ethyl-X^10a-methyl-R^36a (worin X^10a und R^36a die oben angegebene Bedeutung besitzen).

Besonders bevorzugt steht R^5a für 2-Methylthiazol-4-yl-methyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 2-(4-Oxidomorpholino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 3-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)propyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol- 4-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-4-yl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 3-(4-Pyridyloxy)propyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 3-(4-Pyridylamino)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propyl, Morpholino, N-Methylpiperazinyl, Piperazinyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2- (Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl oder 2-(Methylsulfonyl)ethyl.
Speziell steht R^5a für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-4-yl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 3-(4-Pyridyloxy)propyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 3-(4-Pyridylamino)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propyl, Morpholino, N-Methylpiperazinyl, Piperazinyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholino propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl oder 2-(Methylsulfonyl)ethyl.
Spezieller steht R^5a für 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl oder 2-(Methylsulfonyl)ethyl.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind in einem weiteren Aspekt Verbindungen der Formel Ib:
[worin:
R^1b für Wasserstoff steht;
R^2b für Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Nitro, C_1-3-Alkanoylamino, C_1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)aminosulfonyl oder C_1-3-Alkylsulfonylamino steht oder aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist:

1) R^6bX^2b, worin X^2b für -O-, -NR^7b-, C_1-3-Alkyl, -CONR^8bR^9b- oder -SO₂NR^10bR^11b- (worin R^7a, R^8b und R^10b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten und R^9b und R^11b jeweils unabhängig voneinander C_1-3-Alkyl bedeuten und R^6b an R^9b oder R^11b gebunden ist) steht und R^6b für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe an einem Schwefel-Ringheteroatom zwei Oxosubstituenten tragen kann;
2) X^3b-C_2-3-Alkyl-X^4b-methyl (worin X^3b für -O- oder -NR^12b- (worin R^12b Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht und X^4b für -O-, -NR^13b- oder -SO₂- (worin R^13b Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht);
3) C_1-2-Alkyl-X^5b-C_2-3-alkyl-X^6b-methyl (worin X^5b und X^6b gleich oder verschieden sein können und jeweils für -NR^14b- oder -SO₂- (worin R^14b Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) stehen) und 4) C_1-2-Alkyl-X^7b-C_1-2-alkyl (worin X^7b für -O-, -NR^15b- oder -SO₂- (worin R^15b Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht); nb für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; der Ring Zb für einen derartigen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, daß der Substituent in 4-Position unter den Gruppen 7-Azaoxindol-3-yl und 5,7-Diazaoxindol-3-yl, wobei diese Gruppe (R^2b)_nb gemäß der hier angegebenen Definition trägt, steht; R^2b an die 5- und/oder 6-Position des heteroaromatischen Oxindolrings gebunden ist, aber dann, wenn es für Fluor steht, an die 4-, 5-, 6- oder 7-Position des heteroaromatischen Oxindolrings gebunden sein kann; R^3b für Wasserstoff steht; R^4b für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder eine Gruppe R^16b(CH₂)_tbX^8b (worin R^16b eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe bedeutet, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, tb eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und X^8b -O-, -S-, -NR^17bCO-, -NR^18bSO₂- (worin R^17b und R^18b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl stehen) oder NH bedeutet) steht; und X^1b für -O- oder -NR^19bCO- (worin R^19b Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht; und R^5b für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2- (1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-4-yl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 3-(4-Pyridyloxy)propyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 3-(4-Pyridylamino)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propyl, Morpholino, N-Methylpiperazinyl, Piperazinyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl oder 2-(Methylsulfonyl)ethyl steht];

Bevorzugte Verbindungen sind
4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
4-(7-Azaoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin und
4-(7-Azaoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin
und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
4-(7-Azaoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazol in,
4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und
4-(4-Aza-6-trifluormethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen sind:
4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)chinazolin,
4-(7-Aza-6-chloroxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(4-morpholinobut-2-en-1-yloxy)chinazolin und
4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin
und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
Eine bevorzugte Verbindung ist in einem besonderen Aspekt der Erfindung
4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
Bevorzugte Verbindungen sind in einem weiteren besonderen Aspekt der Erfindung
4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin und
4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß dort, wo in der vorliegenden Beschreibung eine Gruppe mit dem Attribut "oben angegebene Bedeutung" versehen ist, diese Gruppe die zuerst erscheinende und breiteste Definition sowie jede und alle der bevorzugten Definitionen für diese Gruppe umfaßt.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl", soweit nicht anders angegeben, sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen. Unter „Alkoxy" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung „Alkyl"-O-Gruppen, in denen „Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu verstehen, sofern nicht anders angegeben. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Aryl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf eine C_6-10-Arylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere unter Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl und Cyano (worin Alkyl und Alkoxy die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten tragen kann. Sofern nicht anders angegeben, sind unter „Aryloxy" im Rahmen der vorliegenden Erfindung „Aryl"-O-Gruppen, worin „Aryl" die oben angegebene Bedeutung hat, zu verstehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter „Sulfonyloxy" Alkylsulfonyloxy- und Arylsulfonyloxygruppen zu verstehen, in denen „Alkyl" und „Aryl" die oben angegebene Bedeutung besitzen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter „Alkanoyl" Formyl- und Alkyl-C=O-Gruppen zu verstehen, in denen „Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise steht C₂-Alkanoyl für Ethanoyl und bezieht sich auf CH₃C=O, und C₁-Alkanoyl steht für Formyl und bezieht sich auf CHO. Sofern nicht anders angegeben, sind unter „Alkenyl" im Rahmen der vorliegenden Beschreibung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkenylgruppen zu verstehen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkenylgruppen wie 2- Butenyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkenyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2-5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3-4 Kohlenstoffatomen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter dem Begriff „Alkinyl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkinylgruppen zu verstehen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkinylgruppen wie 2-Butinyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkinyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3-4 Kohlenstoffatomen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß eine Verbindung der Formel I und ein Salz davon das Phänomen der Tautomerie zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung jegliche tautomere Form umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibiert und die die FGF-R1-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibiert, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist. Insbesondere kann die heteroaromatische Oxindolgruppe in mindestens zwei Formen existieren, was Verbindungen der Formel I und II ergibt:
(worin R¹, R², R³, der Ring Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben). Da die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können, versteht es sich, daß die Beschreibung alle möglichen tautomeren Formen der gezeichneten Verbindungen umfaßt und nicht etwa nur diejenigen Formen, die hier graphisch dargestellt werden konnten.
Außerdem versteht es sich, daß bestimmte Verbindungen der Formel I und Salze davon in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierte Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren und die FGF-R1-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß X⁷ beispielsweise für eine Gruppe der Formel -NR¹⁶CO- steht, das die Gruppe R¹⁶ tragende Stickstoffatom mit dem Chinazolinring verknüpft ist und die Carbonylgruppe (CO) mit R¹⁵ verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß X⁷ beispielsweise für eine Gruppe der Formel -CONR¹⁷- steht, die Carbonylgruppe mit dem Chinazolinring verknüpft ist und das die Gruppe R¹⁷ tragende Stickstoffatom mit R¹⁵ verknüpft ist. Eine analoge Konvention gilt für die anderen zweiatomigen Brückengruppen X⁷, wie -NR¹⁹SO₂- und -SO₂NR¹⁸-. Wenn X⁷ für -NR²⁰- steht, ist das die Gruppe R²⁰ tragende Stickstoffatom mit dem Chinazolinring und mit R¹⁵ verbunden. Eine analoge Konvention gilt für andere Gruppen. Es versteht sich ferner, daß für den Fall, daß X⁷ für -NR²⁰- steht und R²⁰ für C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht, die C_2-3-Alkylgruppierung mit dem Stickstoffatom von X⁷ verbunden ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß in einer Verbindung der Formel I für den Fall, daß R¹⁵ beispielsweise für eine Gruppe der Formel C_1-5-Alkyl-X¹⁵-C_1-5-alkyl-R³⁹ steht, die endständige C_1-5-Alkylgruppierung an X¹⁵ gebunden ist, und dann analog für den Fall, daß R¹⁵ beispielsweise für eine Gruppe der Formel C_2-5-Alkenyl-R³⁹ steht, die C_2-5-Alkenylgruppierung an X⁷ gebunden ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt. Wenn R¹⁵ für eine Gruppe 1-R³⁹-Prop-1-en-3-yl steht, so ist das erste Kohlenstoffatom mit der Gruppe R³⁹ verknüpft und das dritte Kohlenstoffatom mit X⁷ verbunden, und für andere Gruppen gilt eine analoge Konvention.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß R³⁹ einen C_1-4-Aminoalkylsubstituenten trägt, die C_1-4-Alkylgruppierung mit R³⁹ verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß R³⁹ einen C_1-4-Alkylaminosubstituenten trägt, die Aminogruppierung mit R³⁹ verknüpft ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß X¹ für C_2-4-Alkanoyl steht, die Carbonylgruppierung an den Benzolring der heteroaromatischen Oxindolgruppe gebunden ist und die Alkylgruppierung an R⁴ gebunden ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß R² für eine Gruppe X²-C_2-4-Alkyl-X³-C_1-3-alkyl steht, X² an die heteroaromatische Oxindolgruppe gebunden ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt. Wenn R² für eine Gruppe C_1-2-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵-C_1-3-alkyl steht, ist die C_1-2-Alkylgruppierung an die heteroaromatische Oxindolgruppe gebunden, und für andere Gruppen gilt eine analoge Konvention.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition sowie deren Salze. Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbaren Salze auch andere Salze brauchbar sein. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Salzen können beispielsweise Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition, die eine ausreichende Basizität zur Bildung derartiger Salze aufweisen, gehören. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, wie z.B. mit Halogenwasserstoffen (speziell Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, wovon Salzsäure besonders bevorzugt ist) oder Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit Trifluoressigsäure oder Citronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus können für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, pharmazeutisch annehmbare Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind ein Alkalimetallsalz, ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon und anderer erfindungsgemäßer Verbindungen (wie sie im folgenden definiert sind) kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Dazu gehören beispielsweise die Verfahren gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0520722 , 0566226 , 0602851 , 0635498 und 0636608 . Derartige Verfahren bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung und werden im folgenden erläutert. Die benötigten Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in den beigefügten Beispielen, die die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
Somit bilden die folgenden Verfahren (a) bis (h) und (i) bis (viii) weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung.
Synthese von Verbindungen der Formel I

(a) Verbindungen der Formel I und Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III:
(worin R³ und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und L¹ für eine austauschbare Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
(worin R¹, R², der Ring Z und n die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu Verbindungen der Formel I und Salzen davon umsetzt. Eine zweckmäßige austauschbare Gruppierung L¹ ist beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy- (vorzugsweise C_1-4-Alkoxy-), Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.

Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bei einer derartigen Base handelt es sich beispielsweise um eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Tetramethylguanidin oder beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Caliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Alternativ dazu handelt es sich bei einer derartigen Base beispielsweise um ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, beispielsweise Natriumamid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumamid oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Toluol, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, wie N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 90°C.
Will man das Säuresalz erhalten, so kann man die freie Base nach einer herkömmlichen Methode mit einer Säure, wie einem Halogenwasserstoff, beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, einer Sulfonsäure, beispielsweise Methansulfonsäure, oder einer Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure oder Citronensäure, behandeln.

(b) Eine Verbindung der Formel I und Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V:
(worin R², R³, n, der Ring Z und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und P¹ für eine Schutzgruppe steht) entschützt.

Die Wahl der Indolschutzgruppe P¹ gehört zum einschlägigen Fachwissen des organischen Chemikers, beispielsweise diejenigen, die in Standardtexten, wie „Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene und R.G.M. Wuts, 2. Auflage, Wiley 1991, zu finden sind, einschließlich N-Sulfonylderivaten (beispielsweise p-Toluolsulfonyl), Carbamaten (beispielsweise t-Butylcarbonyl), N-Alkylderivaten (beispielsweise 2- Chlorethyl, Benzyl) und insbesondere Aminoacetalderivaten (beispielsweise Diethoxymethyl und Benzyloxymethyl). Die Abspaltung einer derartigen Schutzgruppe kann nach einer beliebigen der für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweisen einschließlich der in Standardtexten wie dem oben zitierten angegebenen Reaktionsbedingungen oder in Anlehnung daran erfolgen. Wenn es sich bei der Schutzgruppe P¹ beispielsweise um Diethoxymethyl handelt, kann die Transformation zweckmäßigerweise durch Behandlung des Oxindolderivats mit einer Säure (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorzugsweise in Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels oder Hilfslösungsmittels, wie Wasser oder eines Alkohols, beispielsweise Methanol oder Ethanol, erfolgen.
Eine derartige Reaktion kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 20 bis 90°C, erfolgen.

(c) Verbindungen der Formel I und Salze davon, worin R¹ für Wasserstoff steht, kann man auch herstellen, indem man eine Verbindung der Formel VI:
(worin R², R³, m, der Ring Z und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y für Cyano, Carboxy oder C_1-4-Alkoxycarbonyl steht) reduziert und cyclisiert. Die Reduktion der Nitrogruppe kann zweckmäßigerweise wie nachstehend in Verfahren (i) beschrieben erfolgen. Wenn Y für Carboxy oder C_1-4-Alkoxycarbonyl steht, tritt die Cyclisierung einer Verbindung der Formel I nach Reduktion der Nitrogruppe spontan ein oder kann gegebenenfalls durch Erhitzen in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Xylol, Toluol oder N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure (wie oben in Verfahren (a) beschrieben), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 100°C, gefördert werden. Wenn Y für Cyano steht, kann die Cyclisierung einer Verbindung der Formel I in Gegenwart einer Säure (wie oben in Verfahren (a) beschrieben) oder einer Lewis-Säure, wie eines Halogenboranderivats, beispielsweise Bortrifluorid, eines Alkohols oder Thiols, wie Methanol, Ethanol oder t-Butanthiol, in einem inerten Lösungs- oder verdünnungsmittel (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 50°C, vorzugsweise von -5 bis 10°C, mit anschließender Behandlung mit einer wäßrigen Säure (wie oben in Verfahren (a) definiert) bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 100°C erfolgen.
(d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R² für Hydroxy steht, kann man auch eine Verbindung der Formel VII:
(worin R¹, R², R³, n, der Ring Z und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, P² für eine Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen steht und p¹ für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, die der Anzahl der geschützten Hydroxylgruppen entspricht und einen solchen Wert hat, daß n-p1 der Anzahl der Substituenten R², die nicht für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, entspricht) entschützen. Die Wahl der Schutzgruppe P² für phenolische Hydroxylgruppen gehört zum einschlägigen Fachwissen des organischen Chemikers, beispielsweise diejenigen, die in Standardtexten, wie „Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene und R.G.M. Wuts, 2. Auflage, Wiley 1991, zu finden sind, einschließlich Ethern (beispielsweise Methyl, Methoxymethyl, Allyl, Benzyl und Benzyl mit bis zu 2 unter C_1-4-Alkoxy und Nitro ausgewählten Substituenten), Silylethern (beispielsweise t-Butyldiphenylsilyl und t-Butyldimethylsilyl), Estern (beispielsweise Essigsäure- und Benzoesäureestern) und Carbonaten (beispielsweise Methyl, Benzyl und Benzyl mit bis zu 2 unter C_1-4-Alkoxy und Nitro ausgewählten Substituenten). Die Abspaltung einer derartigen Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen kann nach einer beliebigen der für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweisen einschließlich der in Standardtexten wie dem oben zitierten angegebenen Reaktionsbedingungen oder in Anlehnung daran erfolgen. Wenn es sich bei der Schutzgruppe P² beispielsweise um Benzyl handelt, kann die Transformation zweckmäßigerweise durch Behandlung des heteroaromatischen Oxindolderivats mit einer Säure (wie oben in Verfahren (a) definiert), insbesondere Trifluoressigsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines Ethers oder Thioethers, wie Thioanisol, erfolgen. Eine derartige Reaktion kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 0 bis 80°C, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa 40°C, erfolgen.
(e) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und von Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R³ für R¹⁵X⁷, worin R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X⁷ -O-, -S-, -SO₂-, -CONR¹⁷-, -SO₂NR¹⁸- oder -NR²⁰- (worin R¹⁷, R¹⁸ und R²⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der Formel VIII:
(worin R¹, R², R³, n, der Ring Z und X⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzen und s für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht) zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) mit einer Verbindung der Formel IX: R¹⁵-L¹ (IX)(worin R¹⁵ und L¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen), L¹ für eine austauschbare Gruppierung, beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, wie eine Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe, steht oder unter Standard-Mitsunobu-Bedingungen in situ aus einem Alkohol gebildet werden kann („Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc., 1992, Band 42, Kapitel 2, David L. Hughes), umsetzen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C.
(f) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R³ für R¹⁵X⁷, worin R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X⁷ -O-, -S- oder -NR²⁰- (worin R²⁰ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der Formel X:
mit einer Verbindung der Formel XI: R¹⁵-X⁷-H (XI)(worin L¹, R¹, R², R³, n, der Ring Z s und X² alle die oben angegebene Bedeutung besitzen) umsetzen. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C, durchgeführt werden.
(g) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R³ für R¹⁵X⁷ steht, wobei X⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁵ C_1-5-Alkyl-R⁷⁰ bedeutet [wobei R⁷⁰ aus einer der folgenden sechs Gruppen ausgewählt ist: 1) X¹⁶-C_1-3-Alkyl (worin X¹⁶ für -O-, -S-, -SO₂-, -NR⁷¹CO- oder -NR⁷²SO₂- (worin R⁷¹ und R⁷² gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht); 2) NR⁷³R⁷⁴ (worin R⁷³ und R⁷⁴ gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen); 3) X¹⁷-C_1-5-Alkyl-X¹¹R³² (worin X¹⁷ für -O-, -S-, -SO₂-, -NR⁷⁵CO-, -NR⁷⁶SO₂- oder NR⁷⁷ (worin R⁷⁵, R⁷⁶ und R⁷⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und X¹¹ und R³² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 4) R⁶⁵ (worin R⁶⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzt); 5) X¹⁸R³⁹ (worin X¹⁸ für -O-, -S-, -SO₂-, -NR⁷⁸CO-, -NR⁷⁹SO₂- oder -NR⁸⁰- (worin R⁷⁸, R⁷⁹ und R⁸⁰ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt); und 6) X¹⁹-C_1-5-Alkyl-R³⁹ (worin X¹⁹ für -O-, -S-, -SO₂-, -NR⁸¹CO-, -NR⁸²SO₂- oder -NR⁸³- (worin R⁸¹, R⁸² und R⁸³ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die oben angegebene Bedeutung besitzt)], kann man eine Verbindung der Formel XII:
(worin L¹, X², R¹, R², R³, n, der Ring Z und s die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XIII: R⁷⁰-H (XIII) (worin R⁷⁰ die oben angegebene Bedeutung besitzt) zu einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon umsetzen. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C, durchgeführt werden.

Die Verfahren (a)-(d) sind gegenüber den Verfahren (e)-(g) bevorzugt.

(h) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und von Salzen davon, worin einer oder mehrere der Substituenten (R³)_m durch -NR⁸⁴R⁸⁵- wiedergegeben werden, worin R⁸⁴ und/oder R⁸⁵ für C_1-3-Alkyl stehen, kann man Verbindungen der Formel I, worin der Substituent (R³)_m für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base gemäß obiger Definition. Bei derartigen Alkylierungsmitteln handelt es sich um C_1-3-Alkylgruppen, die eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition tragen, wie C_1-3-Alkylhalogenide, beispielsweise C_1-3-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100°C, zweckmäßigerweise bei etwa Umgebungstemperatur. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin einer oder mehrere der Substituenten R² oder R³ für eine Aminogruppe stehen, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des Chinazolin- und/oder Benzolrings der Oxindolgruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, reduzieren. Die Reduktion kann zweckmäßigerweise wie nachfolgend im Verfahren (i) beschrieben durchgeführt werden. Die Herstellung einer Verbindung der Formel I und von Salzen davon, worin der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des Chinazolin- und/oder Benzolrings der Oxindolgruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, kann nach den vor- und nachstehend unter Verfahren (a-g) (vorzugsweise a, b oder d-g, besonders bevorzugt a, b oder d) und (i-viii) beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer unter den Verbindungen der Formeln (I-XXXIV) ausgewählten Verbindung, in der der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des Chinazolin- und/oder Benzolrings der Oxindolgruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, erfolgen.

Synthese von Zwischenprodukten

(i) Die Verbindungen der Formel III und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung. Derartige Verbindungen, in denen L¹ für Halogen steht, sind beispielsweise durch Halogenierung einer Verbindung der Formel XIV:
(worin R³ und m die oben angegebene Bedeutung besitzen) zugänglich.

Beispiele für zweckmäßige Halogenierungsmittel sind anorganische Säurehalogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphor(III)-chlorid, Phosphor(V)-oxychlorid und Phosphor(V)-chlorid. Die Halogenierungsreaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100°C.
Die Verbindungen der Formel XIV und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XV:
(worin R³, s und L¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XI gemäß obiger Definition zugänglich. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel XIV und Salze davon, worin mindestens eine der Gruppen R³ für R¹⁵X⁷ steht und worin X⁷ -O-, -S-, -SO₂-, -CONR¹⁷-, SO₂NR¹⁸- oder -NR²⁰- (worin R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) bedeutet, können beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI:
(worin R³, s und X⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (e) beschrieben durchgeführt werden. Dann kann die Pivaloyloxymethylgruppe durch Umsetzung des Produkts mit einer Base, wie beispielsweise wäßrigem Ammoniak, Triethylamin in Wasser, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -alkoxid, vorzugsweise wäßrigem Ammoniak, wäßrigem Natriumhydroxid oder wäßrigem Kaliumhydroxid, in einem polaren erotischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, abgespalten werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50°C.
Die Verbindungen der Formel XIV und Salze davon können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XVII:
(worin R³ und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und A¹ für eine Hydroxyl-, Alkoxy- (vorzugsweise C_1-4-Alkoxy-) oder Aminogruppe steht) zu einer Verbindung der Formel XIV oder einem Salz davon hergestellt werden. Zur Cyclisierung kann man eine Verbindung der Formel XVII, worin A¹ für eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe steht, mit Formamid oder einem cyclisierungswirksamen Äquivalent davon umsetzen, wobei man eine Verbindung der Formel XIV oder ein Salz davon erhält, wie [3-(Dimethylamino)-2-azaprop-2-enyliden]dimethylammoniumchlorid. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Formamid als Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Ethers, beispielsweise 1,4-Dioxan. Die Cyclisierung erfolgt zweck mäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 200°C. Die Verbindungen der Formel XIV können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XVII, worin A¹ für eine Aminogruppe steht, mit Ameisensäure oder einem cyclisierungswirksamen Äquivalent davon zu einer Verbindung der Formel XIV oder einem Salz davon hergestellt werden. Beispiele für cyclisierungswirksame Ameisensäureäquivalente sind Tri-C_1-4-alkoxymethane, beispielsweise Triethoxymethan und Trimethoxyethan. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer wasserfreien Saure, wie einer Sulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, und in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Toluol. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50°C.
Verbindungen der Formel XVII und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, sind beispielsweise durch Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel XVIII:
(worin R³, m und A¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu einer Verbindung der Formel XVII gemäß obiger Definition zugänglich. Die Reduktion der Nitrogruppe kann zweckmäßigerweise nach einer beliebigen der für derartige Transformationen bekannten Verfahrensweisen erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition in Gegenwart eines zur Katalyse von Hydrierungsreaktionen befähigten Metalls, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Ein weiteres Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das beispielsweise durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen der Nitroverbindung und des aktivierten Metalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Gemischs aus Wasser und Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 70°C, erfolgen.
Verbindungen der Formel XVIII und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX:
(worin R³, s, L¹ und A¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XI gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel XVIII zugänglich. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln XIX und XI erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (f) beschriebenen Bedingungen.
Verbindungen der Formel XVIII und Salze davon, worin mindestens eine der Gruppen R³ für R¹⁵X⁷ steht und worin X⁷ -O-, -S-, -SO₂-, -CONR¹⁷-, SO₂NR¹⁸- oder -NR²⁰- (worin R¹⁷, R¹⁸ und R²⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) bedeutet, sind beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XX:
(worin R³, s, A¹ und X⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel XVIII gemäß obiger Definition zugänglich. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln XX und IX erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (e) beschriebenen Bedingungen.
Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, worin mindestens eine der Gruppen R³ für R¹⁵X⁷ steht und worin X⁷ -O-, -S-, -SO₂-, -CONR¹⁷-, SO₂NR¹⁸- oder -NR²⁰- (worin R¹⁷, R¹⁸ und R²⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) bedeutet, sind beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXI:
(worin R³, X⁷ und s die oben angegebene Bedeutung besitzen und L² für eine austauschbare Schutzgruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel III, worin L¹ durch L² wiedergegeben wird, zugänglich.
Zweckmäßigerweise verwendet man eine Verbindung der Formel XXI, in der L² für eine Phenoxygruppe steht, die gegebenenfalls bis zu 5, vorzugsweise bis zu 2, unter Halogen, Nitro und Cyano ausgewählte Substituenten tragen kann. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (e) beschriebenen Bedingungen erfolgen.
Die Verbindungen der Formel XXI und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, können beispielsweise durch Entschützen einer Verbindung der Formel XXII:
(worin R³, P², X⁷, s und L² die oben angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden. Die Entschützung kann nach in der Literatur gut bekannten Techniken erfolgen, beispielsweise kann die Entschützung für den Fall, daß P² für eine Benzylgruppe steht, durch Hydrogenolyse oder Behandlung mit Trifluoressigsäure erfolgen.
Eine Verbindung der Formel III kann gegebenenfalls in eine andere Verbindung der Formel III mit einer anderen Gruppe L¹ umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel III, worin L¹ nicht für Halogen, sondern beispielsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenoxy steht, in eine Verbindung der Formel III, worin L¹ für Halogen steht, umwandeln, indem man eine Verbindung der Formel III (worin L¹ nicht für Halogen steht) zu einer Verbindung der Formel XIV gemäß obiger Definition hydrolisiert und anschließend in die so gemäß obiger Definition erhaltene Verbindung der Formel XIV ein Halogenid einführt, wobei man eine Verbindung der Formel III, worin L¹ für Halogen steht, erhält.

(ii) Verbindungen der Formel IV und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, können nach einer beliebigen der bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden; Literaturstellen sind u.a.: „The Chemistry of Indoles", R.J. Sundberg, Seite 341, 1970, Academic, New York; Gassman und Bergen, 1974, Jnl. Am. Chem. Soc., 96, 5508 und 5512; Quallich und Morrissey, 1993, Synthesis, 51; Cherest et al., 1989, Tetrahedron Letters, 30, 715; Marfat et al., 1987, Tetrahedron Letters, 28, 4027-4030; Robinson et al., J. Org. Chem. 56, 4805; europäische Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 0436333 A2 ; Daisley et al., Synth. Commun. 1981, 11(9), 743-749; Robinson et al., J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 287.

Insbesondere können 5,7-Diazaoxindole durch eine Reihe von Schritten hergestellt werden, die mit der Umsetzung eines Succinatesters mit Ameisensäureethylester in Gegenwart einer Base beginnen. Eine derartige Base ist beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, beispielsweise Natriumamid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumamid oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, vorzugsweise Natriumhydrid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), wie Benzol, Xylol, Toluol, vorzugsweise in Toluol, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 25 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 25 bis 80°C. Darauf folgt die Umsetzung der Mischung mit einem Amidin, wie einem Alkylamidin, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 2-Pentanol, 2-Methyl-1-propanol, vorzugsweise 2-Propanol. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (Literaturstelle: Biggs, J. Amer. Chem. Soc. 1959, 1849). Die Halogenierung des Produkts erfolgt dann zweckmäßigerweise unter Bedingungen wie oben in (i) beschrieben. Die Substitution des Chloratoms kann durch Umsetzung des Produktes mit einem Azidderivat, wie Natriumazid, Trimethylsilylazid, vorzugsweise Natriumazid, in einem inerten Lösungsmittel (wie oben in Verfahren (a) definiert), zweckmäßigerweise in N,N-Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 80°C erfolgen. Das resultierende Azid wird dann nach einer beliebigen der für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweisen reduziert. Die Reduktion kann auf ähnliche Art und Weise wie oben in (i) beschrieben durchgeführt werden. So kann man die Reduktion beispielsweise durchführen, indem man das Azid in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator unter Wasserstoff bei Normaldruck in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, beispielsweise Methanol, Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 50°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, rührt. Die Cyclisierung kann dann durch Erhitzen des Produkts in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Diphenylether, Dowtherm-Mischung (Dowtherm ist ein Markenzeichen von Fluka Chemie AG), vorzugsweise Diephenylether oder Dowtherm-Mischung, erreicht werden. Die Cyclisierung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 100 bis 250°C und vorzugsweise im Bereich von 150 bis 200°C erfolgen.
Alternativ dazu (nach Seela et al., Liebigs Ann. Chem. 1984, 275-282, und Seela et al., Helvetica Chimica Acta 1994, 77, 194) können 5,7-Diazaoxindole auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z1:
(worin R⁸⁶ für C_1-3-Alkyl oder einen der Werte von R⁴ (worin R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzt) steht, mit 2-Cyano-4,4-diethoxybutylcarbonsäureethylester hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxids, beispielsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid oder Kaliumethoxid, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, zweckmäßigerweise Methanol, Ethanol, vorzugsweise des dem Substituenten R⁸⁶ entsprechenden Alkohols; beispielsweise handelt es sich dann, wenn R⁸⁶ für Methoxy steht, bei dem Lösungsmittel vorteilhafterweise um Methanol. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 200°C, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 150°C. Das resultierende Azid kann dann durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in ein Azaindol umgewandelt werden. Die Halogenierung des Azaindols kann dann mit einem Halogenierungsmittel (wie oben in (i) beschrieben) in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel oder in einem aromatischen Amin, durchgeführt werden; beispielsweise kann die Umsetzung vorteilhafterweise in Methylenchlorid, Trichlormethan, Benzol, Toluol, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, besonders bevorzugt in N,N-Dimethylanilin, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 200°C, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 150°C. Das Azaindol kann dann unter ähnlichen Bedingungen wie für die Reduktion einer Nitrogruppe oben in (i) beschrieben reduziert werden. Beispielsweise kann die Reduktion erreicht werden, indem man eine Lösung des Azaindols unter Wasserstoff bei Normaldruck in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, Methanol oder Ethanol, mit einem Amin, wie Triethylamin, Ethylamin oder Ammoniak, vorzugsweise mit Ammoniak, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 80°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, rührt. Die Bromierung des resultierenden Azaindols kann dann zweckmäßigerweise durchgeführt werden, indem man es in einem erotischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise 2-Methyl-2-propanol, bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 75°C und vorzugsweise im Bereich von 25 bis 45°C mit Pyridiniumbromidperbromid behandelt. Dann wird das Produkt auf ähnliche Art und Weise wie oben in (i) beschrieben reduziert. So kann man die Reduktion beispielsweise zweckmäßigerweise durchführen, indem man eine Lösung des Produkts unter Wasserstoff bei Normaldruck in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator rührt.
Alternativ dazu (nach Yamaka et al., Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 81-86) können 5,7-Diazaoxindole auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z2:
(worin R⁸⁷ für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy oder einen der Werte von R² gemäß obiger Definition mit Ausnahme von Hydroxy, Amino, C_2-4-Alkanoyl und C_1-4-Alkylsulfinyl steht, R⁸⁸ für Brom oder Iod steht und R⁸⁹ für C_1-5-Alkyl oder Phenyl steht) mit einem Trialkylstannan, vorzugsweise einem Tributylstannan, wie (2-Ethoxyvinyl)tributylzinn, in Gegenwart eines Palladiumsalzes, vorzugsweise Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, wie Tetraethylammoniumchlorid, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel (wie oben in Verfahren (a) definiert), wie N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200°C und besonders bevorzugt im Bereich von 80 bis 150°C. Die Cyclisierung des Produkts kann durch Erhitzen in einem polaren erotischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, erfolgen. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200°C und vorzugsweise im Bereich von 50 bis 150°C durchgeführt werden. Die Bromierung des resultierenden Azaindols kann dann zweckmäßigerweise wie oben beschrieben durchgeführt werden. Dann wird das Produkt auf ähnliche Art und Weise wie oben in (i) beschrieben reduziert. So kann man die Reduktion beispielsweise zweckmäßigerweise durchführen, indem man eine Lösung des Produkts unter Wasserstoff bei Normaldruck in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator rührt.
4,6-Diazaoxindole (nach Yamaka et al., Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 81-86) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z3:
(worin R⁹⁰ für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy oder einen der Werte von R² gemäß obiger Definition mit Ausnahme von Hydroxy, Amino, C_2-4-Alkanoyl und C_1-4-Alkylsulfinyl steht und R⁹¹ für Brom oder Iod steht) mit einem Trialkylstannan, vorzugsweise einem Tributylstannan, wie (2-Ethoxyvinyl)tributylzinn, in Gegenwart eines Palladiumsalzes, vorzugsweise Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, wie Tetraethylammoniumchlorid, hergestellt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel (wie oben in Verfahren (a) definiert), wie N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200°C und besonders bevorzugt im Bereich von 80 bis 150°C. Die Reduktion der Nitrogruppe des resultierenden Produkts kann unter ähnlichen Bedingungen wie oben in (i) beschrieben durchgeführt werden. Beispielsweise erfolgt die Umsetzung zweckmäßigerweise durch Rühren des Produkts unter Wasserstoff bei Normaldruck in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol oder einer Mischung aus einem Alkohol und einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines aktivierten Metallkatalysators, wie Raney-Nickel. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 80°C und besonders bevorzugt bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Die Cyclisierung des Produkts kann durch Erhitzen in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, mit anorganischer Säure, wie wäßriger Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150°C und besonders bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise gleichzeitig mit der Reduktion der Nitrogruppe und ohne Isolierung des Zwischenprodukts durchgeführt werden. Die Bromierung des resultierenden Azaindols kann dann zweckmäßigerweise wie oben beschrieben durchgeführt werden. Dann wird das Produkt auf ähnliche Art und Weise wie oben in (i) beschrieben reduziert. So kann man die Reduktion beispielsweise zweckmäßigerweise durchführen, indem man eine Lösung des Produkts unter Wasserstoff bei Normaldruck in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator rührt.
5,6-Diazaoxindole (nach Marquet et al., Chimie Therapeutique 1968, 3, 348) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z4:
(worin R⁹² für C_1-5-Alkoxy, Halogen, Amino, C_1-5-Alkylamino, Di(C_1-5-alkyl)amino oder Arylamino, vorzugsweise C_1-5-Alkoxy, speziell Ethoxy, steht) mit Hydrazin hergestellt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem polaren erotischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 3-Methyl-1-butanol, vorzugsweise in Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 120°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden. Dann kann das Produkt durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel (wie oben in (i) beschrieben) halogeniert werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150°C und vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100°C durchgeführt werden. Das resultierende Azaindol kann dann auf ähnliche Art und Weise wie oben in (i) beschrieben reduziert werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxids, beispielsweise Natriumethoxid oder Natriummethoxid, durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reduktion erreicht werden, indem man eine Lösung des Azaindols unter Wasserstoff bei einem Druck von 2 Atmosphären in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator in Ethanol mit Natriumhydroxid erhitzt, zweckmäßiger weise bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 80°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur. Die Bromierung des resultierenden Azaindols kann dann zweckmäßigerweise wie oben beschrieben durchgeführt werden. Dann wird das Produkt auf ähnliche Art und Weise wie oben in (i) beschrieben reduziert. So kann man die Reduktion beispielsweise zweckmäßigerweise durchführen, indem man eine Lösung des Produkts unter Wasserstoff bei Normaldruck in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator rührt.
4,7-Diazaoxindole (nach Parrick et al., J. Chem. Soc. Perk. I 1976, 1361) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z5:
(worin R⁹³ für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy oder einen der Werte von R² gemäß obiger Definition mit Ausnahme von Hydroxy, Amino und C_2-4-Alkanoyl steht) mit einem Orthoameisensäureester, wie Orthoameisensäuremethylester oder Orthoameisensäureethylester, in Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, beispielsweise Methanol, 1-Propanol, 2-Propanol, vorzugsweise Methanol, hergestellt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 180°C und vorzugsweise im Bereich von 50 bis 150°C durchgeführt werden. Dann wird das Produkt in Gegenwart eines Amins oder Alkylanilins, wie Dimethylamin, Methylanilin, Ethylanilin, vorzugsweise Methylanilin, erhitzt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 200°C und vorzugsweise im Bereich von 150 bis 180°C durchgeführt werden. Dann wird das Produkt in Gegenwart eines Alkylanilins, wie Methylanilin, Ethylanilin, vorzugsweise Methylanilin, mit einem Alkalimetallamid oder Erdalkalimetallamid, wie Natriumamid oder Lithiumamid, vorzugsweise Natriumamid, umgesetzt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200°C und vorzugsweise im Bereich von 50 bis 150°C durchgeführt werden. Die Bromierung des resultierenden Azaindols kann dann zweckmäßigerweise wie oben beschrieben durchgeführt werden. Dann wird das Produkt auf ähnliche Art und Weise wie oben in (i) beschrieben reduziert. So kann man die Reduktion beispielsweise zweckmäßigerweise durchführen, indem man eine Lösung des Produkts unter Wasserstoff bei Normaldruck in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator rührt.
4,5-Diazaoxindole (nach Parrick et al., J. Chem. Soc. Perk. I 1976, 1363, und P. Cook et al., J. Het. Chem. 1973, 10, 807) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z6:
(worin R⁹⁴ für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy oder einen der Werte von R² gemäß obiger Definition mit Ausnahme von Hydroxy, Amino und C_2-4-Alkanoyl steht) mit einem Orthoameisensäureesterderivat, wie Orthoameisensäuremethylester oder Orthoameisensäureethylester, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, in Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, beispielsweise Methanol, 1-Propanol, 2-Propanol, vorteilhafterweise Methanol, vorzugsweise einer Mischung aus N,N-Dimethylformamid, und Methanol, hergestellt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 180°C und vorzugsweise im Bereich von 50 bis 150°C durchgeführt werden. Das Produkt kann dann mit einem Kaliumsalz von Oxalsäurediethylester oder -dimethylester umgesetzt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Ether oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise einer Mischung aus Ethanol und Ether, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 40°C und vorzugsweise im Bereich von 20 bis 30°C durchgeführt werden. Das Produkt kann dann cyclisiert werden, indem man es in einer wäßrigen Lösung von konzentrierter anorganischer Säure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, bei Umgebungstemperatur rührt. Die Reduktion der Stickstoffoxidgruppe kann dann nach einer beliebigen in der Literatur bekannten Verfahrensweise zur Reduktion von Stickstoffoxid (Chemistry of Heterocyclic N-oxides, Katritsky und Lagowski, Academic Press 1971), wie Umsetzung des Produkts mit Phosphor(III)-chlorid oder Phosphor(V)-chlorid in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Trichlormethan, oder durch Umsetzung des Produkts mit Trifluoressigsäure in Acetonitril mit Natriumiodid, durchgeführt werden. Dann wird durch Umsetzung des Produkts mit einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Methanol, Ethanol, vorzugsweise Natriumhydroxid in einer Mischung aus Wasser und N,N-Dimethylformamid oder Methanol, das Azaindol hergestellt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 25 bis 50°C, durchgeführt werden. Dann wird das Produkt mit einer Lösung einer konzentrierten oder verdünnten anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, vorzugsweise einer Mischung aus Wasser und Ethanol, behandelt. Die Bromierung des resultierenden Azaindols kann dann zweckmäßigerweise wie oben beschrieben durchgeführt werden. Dann wird das Produkt auf ähnliche Art und Weise wie oben in (i) beschrieben reduziert. So kann man die Reduktion beispielsweise zweckmäßigerweise durchführen, indem man eine Lösung des Produkts unter Wasserstoff bei Normaldruck in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator rührt.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung können 6,7-Diazaoxindole durch Verwendung einer Verbindung der Formel Z7:
(worin R⁹⁵ für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy oder einen der Werte von R² gemäß obiger Definition mit Ausnahme von Hydroxy, Amino und C_2-4-Alkanoyl steht) anstelle einer Verbindung der Formel Z6 bei den oben für die Herstellung von 4,5-Diazaoxindolen beschriebenen Umsetzungen hergestellt werden.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung können 5,6,7-Triazaoxindole durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z8:
(worin R⁹⁶ für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxymethyl, Di(C_1-5-alkoxy)methyl, Aryl, Benzyl, C_1-5-Alkoxycarbonyl, Di(C_1-5-alkoxy)benzyl, vorzugsweise Wasserstoff, Benzyl oder C_1-5-Alkoxycarbonyl, steht) mit einer anorganischen Säure wie Polyphosphorsäure in Phosphorsäure hergestellt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150°C und vorzugsweise im Bereich von 100 bis 150°C durchgeführt werden. Das Produkt kann vor der Cyclisierung gegebenenfalls isoliert werden. Die Cyclisierung des Produkts kann durch Mischen einer Lösung des Produkts in Polyphosphorsäure mit einer Lösung von Natriumnitrit hergestellt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser und bei einer Temperatur im Bereich von -5 bis 10°C und vorzugsweise 0°C durchgeführt werden. Die Halogenierung des cyclisierten Produkts kann dann mit einem Halogenierungsmittel (wie oben in (i) beschrieben), vorzugsweise mit Phosphor(V)-chlorid, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Trichlormethan, in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, oder in einem aromatischen Amin, wie N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, besonders bevorzugt N,N-Dimethylanilin, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200°C und besonders bevorzugt im Bereich von 80 bis 150°C durchgeführt. Das resultierende halogenierte Azaindol kann dann auf ähnliche Art und Weise wie oben in (i) beschrieben reduziert werden. So kann man die Reduktion zweckmäßigerweise durchführen, indem man eine Lösung des Azaindols unter Normaldruck in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, beispielsweise Methanol oder Ethanol, mit einem Amin, wie Triethylamin, Ethylamin oder Ammoniak, vorzugsweise mit Ammoniak, in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 80°C und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur rührt. Die Bromierung des resultierenden Azaindols kann dann zweckmäßigerweise wie oben beschrieben durchgeführt werden. Dann wird das Produkt auf ähnliche Art und Weise wie oben in (i) beschrieben reduziert. So kann man die Reduktion beispielsweise zweckmäßigerweise durchführen, indem man eine Lösung des Produkts unter Wasserstoff bei Normaldruck in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator rührt.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung können 4,5,6-Triazaoxindole durch Verwendung einer Verbindung der Formel Z9:
(worin R⁹⁷ Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxymethyl, Di(C_1-5-alkoxy)methyl, Aryl, Benzyl, C_1-5-Alkoxycarbonyl, Di(C_1-5-alkoxy)benzyl, vorzugsweise Wasserstoff, Benzyl oder C_1-5-Alkoxycarbonyl, steht) anstelle einer Verbindung der Formel Z8 bei den oben für die Herstellung von 5,6,7-Triazaoxindolen beschriebenen Umsetzungen hergestellt werden.
Bei der Herstellung von Azaoxindolen, Diazaoxindolen und Triazaoxindolen können in einer beliebigen Stufe der Herstellung nach einem beliebigen für diesen Zweck geeigneten Verfahren an der heteroaromatische Oxindolgruppe Substituenten hinzugefügt werden.

(iii) Die Verbindungen der Formel V und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXIII:
(worin R², n, der Ring Z und P¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (a) beschrieben durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel V und Salze davon können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIV:
(worin R², R³, L¹, n, der Ring Z, s und P¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XI gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (f) beschrieben durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel V und Salze davon, worin mindestens eine der Gruppen R³ für R¹⁵X⁷ steht und X⁷ für -O-, -S-, -SO₂-, -CONR¹⁷-, -SO₂NR¹⁸- oder -NR²⁰- (worin R¹⁷, R¹⁸ und R²⁰ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXV:
(worin R², R³, X², n, der Ring Z, s und P¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (e) beschrieben durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel XXIV und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXVI:
(worin R³, s und jedes L¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen und der Rest L¹ in der 4-Position und der andere Rest L¹ in einer weiteren Position am Chinazolinring gleich oder verschieden sein können) mit einer Verbindung der Formel XXII gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel XXV und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXII und XXIII gemäß obiger Definition unter oben in (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XXVII:
(worin R², R³, P¹, P², X⁷, s, der Ring Z und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X⁷ nicht für -CH₂- steht) und anschließende Entschützung der Verbindung der Formel XXVII wie beispielsweise oben in (i) beschrieben hergestellt werden.

(iv) Verbindungen der Formel VI und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXVIII:
(worin R², n, der Ring Z und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für das Verfahren (a) beschrieben durchgeführt werden.
(v) Die Verbindungen der Formel VII und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXIX:
(worin R¹, R², n, p1, der Ring Z und P² die oben angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (a) beschrieben durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel VII und Salze davon können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXX:
(worin R¹, R², R³, L¹, n, p1, s, der Ring Z und P² die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XI gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (f) beschrieben durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel VII und Salze davon, worin mindestens eine der Gruppen R³ für R¹⁵X⁷ steht und X⁷ für -O-, -S-, -SO₂-, -CONR¹⁷-, -SO₂NR¹⁸- oder -NR²⁰- (worin R¹⁷, R¹⁸ und R²⁰ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXI:
(worin R¹, R², R³, X⁷, n, s, p1, der Ring Z und P² die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (e) beschrieben durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel XXX und Salze davon können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXVI gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXIX gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel XXXI und Salze davon können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXII und XXIX gemäß obiger Definition unter oben in (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XXXII:
(worin R¹, R², R³, P², X⁷, p1, der Ring Z, n und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X⁷ nicht für -CH₂- steht) und anschließende Entschützung der Verbindung der Formel XXXII beispielsweise wie oben in (i) beschrieben hergestellt werden.

(vi) Verbindungen der Formel VIII gemäß obiger Definition und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können durch Entschützung der Verbindung der Formel XXXIII:
(worin R¹, R², R³, P², X⁷, s, der Ring Z und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X⁷ nicht für -CH₂- steht) beispielsweise nach einem wie oben in (i) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XXXIII und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXII und IV gemäß obiger Definition unter den oben in (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XXXIII oder einem Salz davon hergestellt werden.

(vii) Verbindungen der Formel X und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXVI und IV gemäß obiger Definition hergestellt werden, wobei die Umsetzung beispielsweise nach einem wie oben in (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden kann.
(viii) Verbindungen der Formel XII gemäß obiger Definition und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII gemäß obiger Definition mit Verbindungen der Formel XXXIV: L¹-C_1-5-Alkyl-L¹ (XXXIV)(worin L¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt) zu Verbindungen der Formel XII oder Salzen davon hergestellt werden.

Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (e) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erwünscht ist, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit beispielsweise einer Säure nach einer herkömmlichen Verfahrensweise erhältlich, wobei die Säure ein pharmazeutisch annehmbares Anion aufweist.
Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise diejenigen der Formeln III, IV, V, VI, VII, VIII, X, XII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII und XXXIII, und diese werden als ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt wie hier beschrieben oder nach dem organischen Chemiker bekannten Verfahren.
Die Identifizierung von Verbindungen, die die mit den VEGF-Rezeptoren wie Fit und/oder KDR und mit FGF-R1-Rezeptoren assoziierte Tyrosinkinaseaktivität wirksam inhibieren und die Angiogenese und/oder erhöhte Gefäßpermeabilität inhibieren, ist wünschenswert und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Diese Eigenschaften können beispielsweise anhand von einer oder mehreren der nachfolgend aufgeführten Verfahrensweisen abgeschätzt werden:
(a) In-vitro-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionstest
Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Tyrosinkinaseaktivität bestimmt. Für die zytoplasmatischen Domänen von VEGF-, FGF- oder EGF-Rezeptor (epidermal growth factor) kodierender DNA kann durch Gentotalsynthese (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) oder durch Klonen erhalten werden. Diese können dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, was Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität ergibt. Beispielsweise wurde gefunden, daß durch Expression von rekombinantem Protein in Insektenzellen erhaltene zytoplasmatische Domänen des VEGF-, FGF- und EGF-Rezeptors eine intrinsische Tyrosinkinaseaktivität zeigen. Im Fall des VEGF-Rezeptors Fit (Genbank-Zugangsnummer X51602) wurde aus cDNA ein von Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519-524) beschriebenes, für den größten Teil der zytoplasmatischen Domäne kodierendes 1,7-kb-DNA-Fragment, beginnend mit Methionin 783 und einschließlich des Terminationscodons, isoliert und in einen Baculovirus-Übertragungsvektor (beispielsweise pAcYM1 (siehe The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King und R.D. Possee, Chapman und Hall, 1992), pAc360 oder pBlueBacHis (von der Firma Invitrogen Corporation erhältlich)) kloniert. Dieses rekombinante Konstrukt wurde zur Herstellung von rekombinantem Baculovirus mit viraler DNA (z.B. Pharmingen BaculoGold) in Insektenzellen (beispielsweise Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) cotransfiziert (Einzelheiten der Methoden zum Zusammensetzen von rekombinanten DNA-Molekülen und der Herstellung und Verwendung von rekombinantem Baculovirus sind Standardtexten zu entnehmen, beispielsweise Sambrook et al., 1989, Molecular cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press, und O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors – A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co., New York). Für andere Tyrosinkinasen zur Verwendung in Assays können von Methionin 806 (KDR, Genbank-Zugangsnummer L04947), Methionin 668 (EGF-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X00588) und Methionin 399 (FGF-R1-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X51803) ausgehende Zytoplasmafragmente auf ähnliche Art und Weise kloniert und exprimiert werden.
Zur Expression von cFlt-Tyrosinkinaseaktivität wurden Sf21-Zellen mit plaquereinem cFlt-rekombinantem Virus mit einer Infektionsmultiplizität von 3 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Die geernteten Zellen wurden mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (10 mM Natriumphosphat, pH 7,4, 138 mM Natriumchlorid, 2,7 mM Kaliumchlorid) gewaschen und dann in eiskaltem HNTG/PMSF (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM Natriumchlorid, 10 Vol.-% Glycerin, 1 Vol.-% Triton X100, 1,5 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Ethylenglykolbis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid); das PMSF wird unmittelbar vor Gebrauch aus einer frisch hergestellten 100 mM Lösung in Methanol zugegeben) unter Verwendung von 1 ml HNTG/PMSF pro 10 Millionen Zellen resuspendiert. Nach 10 Minuten Zentrifugieren bei 13.000 UpM und 4°C wurde der Überstand (Enzymstammlösung) abgenommen und in Aliquots bei -70°C gelagert. Jede neue Stammenzymcharge wurde im Assay durch Verdünnung mit Enzymverdünnungsmittel (100 mM Hepes, pH 7,4, 0,2 mM Natriumorthovanadat, 0,1 Vol.-% Triton X100, 0,2 mM Dithiothreitol) titriert. Bei einer typischen Charge wird das Stammenzym mit Enzymverdünnungsmittel 1:2000 verdünnt, wonach für jede Assay-Vertiefung 50 μl verdünntes Enzym verwendet werden.
Aus einem tyrosinhaltigen statistischen Copolymer, beispielsweise Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), wurde eine Substratstammlösung hergestellt, die als Stammlösung in einer Konzentration von 1 mg/ml in PBS bei -20°C gelagert und zur Plattenbeschichtung 1:500 mit PBS verdünnt wurde.
Am Tag vor dem Assay wurden in alle Vertiefungen von Assayplatten (Nunc, maxisorp immunoplates mit 96 Vertiefungen) 100 μl verdünnte Substratlösung gefüllt, wonach die Platten verschlossen und über Nacht bei 4°C stehengelassen wurden.
Am Assaytag wurde die Substratlösung verworfen, wonach die Vertiefungen der Assayplatte einmal mit PEST (PBS mit 0,05 Vol.-% Tween 20) und einmal mit 50 mM Hepes, pH 7,4, gewaschen wurden.
Die Testverbindungen wurden mit 10% Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, wonach 25 μl der verdünnten Verbindung in Vertiefungen in den gewaschenen Assayplatten überführt wurden. „Total"-Vergleichsvertiefungen enthielten 10% DMSO anstelle von Verbindung. Alle Testvertiefungen wurden mit fünfundzwanzig Mikroliter 40 mM Mangan(II)chlorid mit 8 μM Adenosin-5'-triphosphat (ATP) versetzt, jedoch mit Ausnahme der „Blind"-Vergleichsvertiefungen, die Mangan(II)-chlorid ohne ATP enthielten. Zum Starten der Reaktionen wurde jede Vertiefung mit 50 μl frisch verdünntem Enzym versetzt, wonach die Platten 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert wurden. Dann wurde die Flüssigkeit verworfen, wonach die Vertiefungen zweimal mit PEST gewaschen wurden. Nach Zugabe von einhundert Mikroliter mit PEST mit 0,5% w/v Rinderserumalbumin (BSA) auf 1:6000 verdünntem Maus-IgG-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Upstate Biotechnology Inc., Produkt 05-321) zu jeder Vertiefung wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PEST gewaschen wurden. Nach Zusatz von einhundert Mikroliter mit PEST mit 0,5% w/v BSA auf 1:500 verdünntem, an Meerrettichperoxidase (HRP) gebundenem Schaf-anti-Maus-Ig-Antikörper (Amersham, Produkt NXA 931) wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PEST gewaschen wurden. Dann wurde jede Vertiefung mit einhundert Mikroliter einer Lösung von 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS) versetzt, die mit einer 50-mg-ABTS-Tablette (Boehringer 1204 521) in 50 ml frisch hergestelltem 50 mM Phosphatcitrat-Puffer, pH 5,0, + 0,03% Natriumperborat (hergestellt aus 1 Kapsel Phosphat-Citrat-Puffer mit Natriumperborat (PCSB) (Sigma P4922) auf 100 ml destilliertes Wasser) frisch hergestellt worden war. Die Platten wurden dann bei Raumtemperatur 20-60 Minuten inkubiert, bis die bei 405 nm mit einem Plattenlese-Spektralphotometer gemessene optische Dichte der „Total"-Vergleichsvertiefungen ungefähr 1,0 betrug. Der Verdünnungsbereich der Testverbindung, der 50% Inhibierung der Enzymaktivität ergab, wurde anhand von „Blind"-Vergleichswerten (kein ATP) und "Total"-Vergleichswerten (keine Verbindung) bestimmt.
(b) In-vitro-HUVEC-Proliferationsassay
Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Proliferation von Endothelzellen aus der menschlichen Nabelschnurvene (HUVEC) bestimmt.
HUVEC-Zellen wurden in MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 Vol.-% fetalem Kalbsserum (FCS) isoliert und in MCDB 131 ± 2 Vol.-% FCS + 3 μg/ml Heparin + 1 μg/ml Hydrocortison in einer Konzentration von 1000 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert (bei Passage 2 bis 8). Nach mindestens 4 Stunden wurden der entsprechende Wachstumsfaktor (d.h. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml oder b-FGF 0,3 ng/ml) und Verbindung zugesetzt. Dann wurden die Kulturen bei 37°C 4 Tage mit 7,5% Kohlendioxid inkubiert. Am 4. Tag wurden die Kulturen mit 1 μCi/Vertiefung tritiiertem Thymidin (Amersham, Produkt TRA 61) gepulst und 4 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden mit einem Erntegerät für Platten mit 96 Vertiefungen (Tomtek) geerntet und dann mit einem Beta-Plattenzähler auf Tritiumeinbau geprüft. Der in cpm ausgedrückte Einbau von Radioaktivität in Zellen wurde zur Messung der Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Zellproliferation durch Verbindungen verwendet.
(c) In-vivo-Rattenuterusödem-Assay
Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Verringerung der akuten Zunahme des Uterusgewichts bei Ratten, die in den ersten 4-6 Stunden nach Estrogenstimulation auftritt, gemessen. Es ist bereits seit langem bekannt, daß diese frühe Zunahme des Uterusgewichts auf durch erhöhte Permeabilität des Uterusgefäßsystems verursachte Ödeme zurückzuführen ist. Vor kurzem konnten Cullinan-Bove und Koos (Endocrinology, 1993, 133: 829-837) zeigen, daß ein enger zeitlicher Zusammenhang mit der erhöhten Expression von VEGF-mRNA im Uterus besteht. Bei eigenen Untersuchungen wurde gefunden, daß die akute Zunahme des Uterusgewichts durch Vorbehandlung der Ratten mit einem neutralisierenden monoklonalen Antikörper für VEGF wesentlich verringert wird, was bestätigt, daß die Gewichtszunahme weitgehend durch VEGF vermittelt wird.
Gruppen von 20 bis 22 Tage alten Ratten wurden mit einer einzelnen subkutanen Dosis von Estradiolbenzoat (2,5 μg/Ratte) in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel alleine behandelt. Letzteres diente als unstimulierter Vergleich. Die Verabreichung der Testverbindungen erfolgte oral zu verschiedenen Zeiten vor der Verabreichung von Estradiolbenzoat. Fünf Stunden nach der Verabreichung von Estradiolbenzoat wurden die Ratten möglichst schmerzlos getötet und ihre Uteri seziert, trocken getupft und gewogen. Die Zunahme des Uterusgewichts bei Gruppen, die mit Testverbindung und Estradiolbenzoat und mit Estradiolbenzoat alleine behandelt worden waren, wurde mit Hilfe eines T-Tests nach Student verglichen. Die inhibierung der Estradiolbenzoat-Wirkung wurde bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.
Die Zusammensetzung kann in geeigneter Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intra vaskulärer Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung, beispielsweise als Salbe oder Creme, oder für die rektale Verabreichung, beispielsweise als Suppositorium, vorliegen. Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Einzeldosisform dargeboten. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5-5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Warmblüters, d.h. ungefähr 0,1-100 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1-100 mg/kg, vorzugsweise 1-50 mg/kg, vorgesehen, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosisform, wie eine Tablette oder Kapsel, enthält üblicherweise beispielsweise 1-250 mg Wirkstoff.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
Es wurde nun gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität und FGF-R1-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren und daher wegen ihrer antiangiogenen Wirkungen und/oder ihrer Fähigkeit zur Hervorrufung einer Senkung der Gefäßpermeabilität von Interesse sind.
Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel, zweckmäßigerweise eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel zur Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet ein Verfahren zur Hervorrufung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreicht.
Wie oben bereits bemerkt, wird die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1-50 mg/kg eingesetzt. Die Tagesdosis wird jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
Die vorstehend definierte antiangiogene und/oder gefäßpermeabilitätssenkende Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben einer erfindungsgemäßen Verbindung auch noch eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie verwendet man zur Behandlung jedes Krebspatienten üblicherweise eine Kombination verschiedener Behandlungsformen. In dermedizinischen Onkologie kann es sich bei der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten einer derartigen Kombinationsbehandlung neben der antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Behandlung gemäß obiger Definition um Chirurgie, Radiotherapie oder Chemotherapie handeln. Eine derartige Chemotherapie kann drei Hauptkategorien von Therapeutika abdecken:

(i) andere antiangiogene Mittel, die nach Mechanismen arbeiten, die sich von den vorstehend definierten Mechanismen unterscheiden (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion, Angiostatin, Razoxin, Thalidomid);
(ii) Zytostatika, wie Antiestrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und -Antagonisten (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5a-dihydroreduktase (beispielsweise Finasterid), Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivatorrezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (Beispiele für derartige Wachstumsfaktoren sind EGF, Plättchenwachstumsfaktor und Hepatozytenwachstumsfaktor; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threoninkinase-Inhibitoren); und
(iii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosin-Analoge, Cytosinarabinosid); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise N-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxotere); Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan).

Wie oben bereits angegeben, sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen wegen ihrer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung von Interesse. Es wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Verwendung in einem breiten Bereich von Krankheitszuständen eignen, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, z.B. des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, verlangsamen. Im einzelnen wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF und/oder FGF assoziiert sind, insbesondere derjenigen Tumore, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF und/oder FGF abhängig sind, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, inhibieren.
Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität und der FGF-R1-Rezeptortyrosinkinaseaktivität in Labortieren, wie z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
Es sei darauf hingewiesen, daß im Rahmen der vorliegenden Beschreibung unter „Ether" Diethylether zu verstehen ist.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:

[(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durchgeführt wurden;
(ii) alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18-25°C, und unter einem Inertgas, wie Argon, durchgeführt wurden;
(iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
(iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
(v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, einer Ölbadapparatur oder einer Koffler-Heizbank bestimmt wurden;
(vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett, d: Dublett; t: Triplett; m: Multiplett; br: breit; q: Quartett; quin: Quintett;
(vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Infrarot-(IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
(viii) Petrolether sich auf die Fraktion mit einem Siedepunkt zwischen 40 und 60°C bezieht;
(ix) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: DMF N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran].

Beispiel 1
Eine Suspension von Natriumhydrid (100 mg, 2,5 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in einer Mischung aus THF (3 ml) und DMF (3 ml) wurde mit 7-Azaoxindol-hydrobromid (269 mg, 1,25 mmol) (Tet. Let. 1987, 28, 4027) ver setzt. Nach 40 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (169 mg, 0,5 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde Erhitzen auf 75°C wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 3 M Chlorwasserstoff in Ether (0,5 ml) versetzt. Nach Verdünnen mit Ether wurde der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (150 mg, 59%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃CO₂D) 2,3 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,72 (s, 1H); 8,6-8,8 (m, 2H).
MS - ESI: 436 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 51,4 H 5,8 N 12,7%

C₂₃H₂₅N₅O₄ 2,3 HCl 1,2 H₂O Berechnet C 51,1 H 5,5 N 12,9%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Suspension von 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-morpholinopropoxy)-7-methoxychinazolin (6,0 g, 13,4 mmol) ( WO 96/33980 ) in 6M Salzsäure (120 ml) wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und unter Kühlung durch Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak vorsichtig neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit verdünntem wäßrigem Ammoniak und Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g, Ausbeute 98%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 2,4 (m, 6H); 3,59 (t, 4H); 3,75 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 12,0 (br s, 1H)
MS - ESI: 320 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 58,6 H 6,5 N 12,7%

C₁₆H₂₁N₃O₄ 0,5 H₂O Berechnet C 58,5 H 6,7 N 12,8%
Eine Lösung von 7-Methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (990 mg, 3,1 mmol) in Thionylchlorid (10 ml) und DMF (0,1 ml) wurde 1,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit Toluol versetzt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit 2M Natronlauge auf pH 7,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (1/9 gefolgt von 95/5) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde mit Hexan trituriert, abfiltriert und mit Ether gewaschen, was 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (614 mg, 58%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 2,12 (m, 2H); 2,50 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
Beispiel 2
Eine Suspension von Natriumhydrid (80 mg, 2 mmol, mit THF vorgewaschen) in THF (4 ml) wurde mit einer Lösung von 7-Azaoxindol (268 mg, 2 mmol) in THF (3 ml) versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (180 mg, 0,7 mmol) in einer Mischung aus THF (3 ml) und DMF (1 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gefolgt von 1 Stunde bei 65°C wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 M Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, unter Vakuum getrocknet und dann in Methylenchlorid/Methanol (1/1) gelöst und mit 3 M Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (388 mg, 68%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, NaOD, D₂O) 3,44 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 6,51 (dd, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 8,05-8,15 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 9,3 (br s, 1H)
MS - ESI: 367 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 50,6 H 4,7 N 12,3%

C₁₉H₁₈N₄O₄ 0,9 H₂O 1,85 HCl Berechnet C 50,7 H 4,8 N 12,4%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Mischung aus 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäureethylester (9,8 g, 50 mmol), 2-Bromethylmethylether (8,46 ml, 90 mmol) und Kaliumcarbonat (12,42 g, 90 mmol) in Aceton (60 ml) wurde 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, wonach die Feststoffe abfiltriert wurden. Der nach dem Abdampfen der flüchtigen Bestandteile aus dem Filtrat verbleibende Rückstand wurde mit Hexan trituriert, was 3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (11,3 g, 89%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Fp. 57-60°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 1,31 (t, 3H); 3,29 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H)
MS - FAB: 255 [MH]⁺
Gerührte konzentrierte Salpetersäure (75 ml) wurde bei 0°C portionsweise mit 3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (9,5 g, 37 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und weitere 90 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert, was 5-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoesäureethylester (10,6 g, 95%) in Form eines orangen Feststoffs ergab.
Fp. 68-69°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 1,27 (t, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,69 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,25 (m, 2H); 4,29 (q, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,65 (s, 1H)
MS - Cl: 300 [MH]⁺
Eine Mischung aus 5-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoesäureethylester (10,24 g, 34 mmol), Cyclohexen (30 ml) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (2,0 g) in Methanol (150 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und mit Methylenchlorid verdünnt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, was 2-Amino-5-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (8,0 g) in Form eines gelbbraunen Feststoffs ergab. Dieses Produkt wurde mit Formamid (80 ml) versetzt, wonach die Mischung 18 Stunden auf 170°C erhitzt wurde. Dann wurde etwa die Hälfte des Lösungsmittels unter Hochvakuum abgezogen und der Rückstand über Nacht stehengelassen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5,3 g, 62% über zwei Schritte) in Form eines grauen Feststoffs ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 3,35 (s, 3H); 3,74 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,26 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,98 (s, 1M); 12,03 (br s, 1H)
MS - Cl: 251 [MH]⁺
Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5,1 g, 20 mmol) in Thionylchlorid (50 ml) wurde mit DMF (0,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde gerührt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und durch Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte getrocknet wurden (MgSO₄). Das Rohprodukt wurde aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (2,8 g, 51%) in Form eines feinen weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 3,37 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,37 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS - Cl: 269 [MH]⁺
Eine Suspension von 7-Azaoxindol-hydrobromid (800 mg, 3,7 mmol) (Tet. Let. 1987, 28, 4027) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 9 eingestellt. Nach Abtrennung der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5) gereinigt, was 7-Azaoxindol in Form der freien Base (238 mg, 48%) ergab.
Beispiel 3
Eine Suspension von Natriumhydrid (112 mg, 2,8 mmol, mit Petrolether vorgewaschen) in THF (6 ml) wurde mit einer Lösung von 7-Azaoxindol (284 mg, 2,1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in THF (10 ml) versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (238 mg, 0,7 mmol) in einer Mischung aus THF (3 ml) und DMF (1 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei 65°C wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Nach Abdampfen des Wassers wurde der Niederschlag mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 90/10) gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid/Methanol (1/1) gelöst und mit 3 M Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-methoxypropoxy)chinazolin (150 mg, 51%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD): 2,25-2,35 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,5-3,6 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,5-8,7 (m, 2H); 8,85 (s, 1H)
MS - ESI: 436 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 52,9 H 5,8 N 13,2%

C₂₃H₂₅N₅O₄ 1,2 HCl 0,9 H₂O Berechnet C 53,0 H 5,6 N 13,4%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung aus 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäure (4,5 g, 26,8 mmol), 3-Morpholinopropylchlorid (9,5 g, 58,0 mmol) (hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736), Kaliumcarbonat (8,0 g, 58 mmol), Kaliumiodid (1,0 g, 0,22 mmol) und DMF (80 ml) wurde gerührt und 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und mit 2M Natriumhydroxid (50 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden auf 90°C erhitzt wurde. Nach teilweisem Eindampfen wurde die Mischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ether gewaschen und dann an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Flution mit Wasser und dann mit einem Methanolgradienten (0 bis 25%) in Salzsäure (pH 2) gereinigt. Durch teilweises Abdampfen der Lösungsmittel und Lyophilisierung wurde 3-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzoesäure (8,65 g, 97%) erhalten.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, TFA) 2,17-2,24 (m, 2H); 3,10-3,16 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,01 (br d, 2H); 4,14 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,48 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H)
MS - ESI: 296 [MH]⁺
Rauchende Salpetersäure (1,5 ml, 36,2 mmol) wurde bei 0°C langsam zu einer Lösung von 3-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzoesäure (7,78 g, 23,5 mmol) in TFA (25 ml) gegeben. Dann wurde das Kühlbad weggenommen und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der TFA wurde der Rückstand mit Eis versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit möglichst wenig Wasser und dann Toluol und Ether gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, was 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzoesäuretrifluoracetat (7,54 g, Ausbeute 71%) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, TFA) 2,16-2,23 (m, 2H); 3,10-3,17 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,66 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,02 (br d, 2H); 4,23 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,61 (s, 1H)
MS - EI: 340 [M]⁺
5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzoesäuretrifluoracetat (7,54 g) wurde mit Thionylchiorid (15 ml) und DMF (0,05 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 50°C erhitzt und nach Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids mit Toluol azeotropiert (2x). Der erhaltene Feststoff wurde in THF (200 ml) suspendiert, wonach 30 Minuten lang Ammoniak durch die Mischung geleitet wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Nach Einengen des Filtrats kristallisierte das Produkt aus und wurde abfiltriert, was 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzamid (5,25 g, Ausbeute 93%) in Form von hellgelben Kristallen ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, TFA) 2,17-2,24 (m, 2H); 3,11-3,18 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,03 (br d, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
MS - EI: 339 [M]⁺
Eine Suspension von 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzamid (5,67 g, 16,7 mmol) in Methanol (150 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (30 ml) versetzt und auf 60°C erhitzt. Nachdem sich das 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzamid aufgelöst hatte, wurde die Reaktionsmischung portionsweise mit Eisenpulver (5,6 g, 100 mmol) versetzt und dann 90 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Anteile über Diatomeenerde abfiltriert, wonach die flüchtigen Bestandteile vom Filtrat abgedampft wurden und der Rückstand an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Flution mit Wasser und dann mit Salzsäure (pH 2) gereinigt wurde. Durch Einengen der Fraktionen wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, was 2-Amino-5-methoxy-4-(3- morpholinopropoxy)benzamid als Hydrochloridsalz (4,67 g, 75%) in Form von beigen Kristallen ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, TFA) 2,22-2,28 (m, 2H); 3,12 (br t, 2H); 3,29 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,00 (br d, 2H); 4,12 (t, 2H); 7,06 (s, 1H); 7,53 (s, 1H)
MS - EI: 309 [M]⁺
Eine Mischung aus 2-Amino-5-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzamid (4,57 g, 12,25 mmol) und Gold-Reagenz (2,6 g, 15,89 mmol) in Dioxan (35 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Essigsäure (0,55 ml) und Natriumacetat (1,0 g) wurde die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit 2M Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt und dann an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Flution mit Methanol (Gradient von 0 bis 60%) in Wasser gereinigt. Durch Einengen der Fraktionen wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, was 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (3,04 g, 78%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 2,10 (q, 2H); 2,48 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,72 (t, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,86 (br s, 1H)
MS - EI: 319 [M]⁺
Eine Mischung aus 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (638 mg, 2 mmol) und Thionylchlorid (8 ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen von überschüssigem Thionylchlorid wurde mit Toluol azetropiert (2x). Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert und mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (590 mg, 87%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 2,10-2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
MS - ESI: 337 [MH]⁺
Beispiel 4
Eine Suspension von Natriumhydrid (51 mg, 1,27 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in THF (3 ml) wurde mit einer Lösung von 7-Azaoxindol (170 mg, 1,27 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in THF (3 ml) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin (130 mg, 0,42 mmol) in DMF (2 ml) zugegeben. Nach 60 Minuten Erhitzen auf 60°C wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, wonach die wäßrige Schicht mit 2 M Natriumhydroxid auf pH 9 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid unter Flution mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gradienten (9/10 bis 1/9) gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid/Methanol (1/1) gelöst und mit 2 M Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Nach Abdampfen flüchtiger Bestandteile wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-6- methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin (33 mg, 18%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆, NaOD, D₂O) 1,7 (br s, 4H); 2,6 (s, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,4 (dd, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,95 (d, 1H);, 8,35 (s, 1H); 9,1 (s, 1H)
MS - ESI: 406 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 48,2 H 5,7 N 12,7%

C₂₂H₂₃N₅O₃ 2 HCl 3,7 H₂O Berechnet C 48,5 H 6,0 N 12,8%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Mischung aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamid (10 g, 0,04 mol) (hergestellt gemäß J. Med. Chem. 1977, Band 20, 146-149) und Gold-Reagenz (7,4 g, 0,05 mol) in Dioxan (100 ml) wurde gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) und Essigsäure (1,65 ml, 0,029 mol) versetzt und weitere 3 Stunden erhitzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Durch Umkristallisieren aus Essigsäure wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%) erhalten.
Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,82 g, 0,01 mol), Thionylchlorid (40 ml) und DMF (0,28 ml) wurde gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und mit Toluol azoetropiert, was 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (3,35 g) ergab.
7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (3,35 g) wurde in Methylenchlorid (250 ml) gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, bis die wäßrige Schicht auf pH 8 eingestellt war. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, was 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (2,9 g, 96%) ergab.
Natriumhydrid (400 mg einer 80%igen Suspension in Paraffinöl, 13,3 mmol) wurde zu einer Lösung von Phenol (1,26 g, 13,3 mmol) in trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) gegeben, wonach die Mischung 10 Minuten gerührt wurde.
Dann wurde 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (1,6 g, 5,3 mmol) zugegeben, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 110°C erhitzt wurde. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann mit 2M Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (1,6 g, 84%) in Form eines gelblichen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 3,98 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,25-7,6 (m, 11H); 7,60 (s, 1H); 8,54 (s, 1H).
MS-ESI: 300 [MH]⁺
7-Benzyloxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (160 mg, 0,44 mmol) in TFA (3 ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (105 mg, 88%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 4,00 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,4-7,55 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 10,73 (s, 1H).
MS-ESI: 269 [MH]⁺
1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-hydrochlorid (1,27 g, 7,5 mmol) wurde zu 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (1,0 g, 3,7 mmol) und Kaliumcarbonat (3,9 g, 28,3 mmol) in DMF (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden auf 110°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Nach Filtration wurden die flüchtigen Bestandteile aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/8/1) gereinigt, was ein Öl ergab, das mit Essigsäureethylester trituriert wurde, was 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)chinazolin (200 mg, 15%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 1,65 (m, 4H); 2,55 (m, 4H); 2,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,38 (s, 1H), 7,50 (m, 2H); 7,55 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 366 [MH]⁺
Eine Mischung aus 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin (565 mg, 1,55 mmol) und 2 M Salzsäure (5 ml) wurde 90 Minuten auf 90°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, wonach das Wasser abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/8/1) gereinigt, was 6-Methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydro-4-chinazolinon (440 mg, Ausbeute 98%) ergab. Diese Substanz wurde ohne weitere Charakterisierung verwendet.
Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (909 mg, 3,14 mmol) in Thionylchlorid (12 ml) mit DMF (0,5 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Toluol zugegeben, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 85/15) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin (638 mg, 66%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 1,7 (br s, 4H); 2,56 (br s, 4H); 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - [ESI]: 308 [MH]⁺
Beispiel 5
Eine Lösung von 7-Azaoxindol (165 mg, 1,23 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in DMF (3 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (50 mg, 1,23 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (3 ml) getropft. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-7-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (125 mg, 0,41 mmol) in DMF (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten auf 65°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid und Methylenchlorid verteilt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und mittels Flashchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (8/2) gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Feststoff in Methylenchlorid /Methanol gelöst und mit 2,2 M Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (110 mg, 53%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 3,89 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,8 (t, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,5-8,6 (m, 1H); 8,65-8,70 (m, 1H); 8,71 (s, 1H); 9,22 (s, 1H)
MS - ESI: 403 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 49,3 H 4,4 N 16,3%

C₂₁H₁₈N₆O₃ 1,8 H₂O 2,1 HCl Berechnet C 49,3 H 4,7 N 16,4%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Mischung aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamid (10 g, 0,04 mol) (J. Med. Chem. 1977, Band 20, 146-149) und Gold-Reagenz (7,4 g, 0,05 mol) in Dioxan (100 ml) wurde gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) und Essigsäure (1,65 ml, 0,029 mol) versetzt und weitere 3 Stunden erhitzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Durch Umkristallisieren aus Essigsäure wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%) erhalten.
Eine Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrohinazolin-4-on (8,46 g, 30 mmol) in DMF (70 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise mit Natriumhydrid (1,44 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 36 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden gerührt wurde. Nach Zutropfen von Pivalinsäurechlormethylester (5,65 g, 37,5 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und auf Eis/Wasser (400 ml) und 2M Salzsäure (4 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extraiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit wurden. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Ether und Petrolether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g, 84%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H)
Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)-methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7 g, 17,7 mmol) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (700 mg) in Essigsäureethylester (250 ml), DMF (50 ml), Methanol (50 ml) und Essigsäure (0,7 ml) wurde 40 Minuten unter Wasserstoff bei Normaldruck gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurden die flüchtigen Bestandteile vom Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (612 mg, 2 mmol), 2-(Imidazol-1-yl)ethanol (280 mg, 2,5 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) und Triphenylphosphin (655 mg, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 5°C tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (435 mg, 2,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 5°C und dann 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Methylenchlorid/Methanol (95/5) eluiert, was 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (640 mg, 80%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7, 07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H), 7,67 (s, 1H);
8,17 (s, 1H)
MS - ESI: 423 [MNa]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 58,3 H 6,4 N 13,9%

C₂₀H₂₄N₄O₅ 0,7 H₂O Berechnet C 58,2 H 6,2 N 13,6%
Eine Lösung von 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (640 mg, 1,6 mmol) in gesättigtem methanolischem Ammoniak (10 ml) wurde 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (412 mg, 90%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 3,89 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H)
MS - ESI: 287 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 57,8 H 5,2 N 19,3%

C₁₄H₁₄N₄O₃ 0,3 H₂O Berechnet C 57,7 H 5,1 N 19,2%
Eine Mischung aus 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (412 mg, 1,44 mmol), Thionylchlorid (5 ml) und DMF (0,2 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung mit Toluol verdünnt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert, auf 0°C abgekühlt und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (258 mg, 59%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS - ESI: 327 [MNa]⁺
Beispiel 6
5,7-Diaza-6-methyloxindol (1,3 g, 8,7 mmol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (500 mg, 8,3 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (100 ml) getropft. Nach 20 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (1,6 g, 5,2 mmol) in DMF (10 ml) zugegeben, wonach die Mischung 1 Stunde auf 70°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit 2 M Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt, wonach der Niederschlag abilftriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Der Feststoff wurde mittels Flashchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (90/10 gefolgt von 80/20) gereinigt, was einen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol (1/1) gelöst und mit 5 M Chlorwasserstoff in Methanol (0,5 ml) versetzt. Die Lösung wurde auf ein Gesamtvolumen von 2 ml eingeengt und mit Ether (15 ml) versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (1,29 g, 59%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,2 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,6 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,2 (t, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,6 (m, 1H); 9,9 (m, 1H); 12,3 (s, 1H)
MS - ESI: 421 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 51,1 H 5,3 N 16,1%

C₂₂H₂₄N₆O₃ 2 HCl 1,2 H₂O Berechnet C 51,3 H 5,6 N 16,3%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (3 g, 19,3 mmol) in Formamid (30 ml) wurde 6 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis/Wasser (1/1) (250 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,6 g, 82%) ergab.
Benzylalkohol (100 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit Natriummetall (4,4 g, 191 mmol) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten gerührt und dann 1 Stunde auf 80°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf 40°C abgekühlt und mit 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,8 g, 47 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei 130°C gerührt und auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 18 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit Wasser (800 ml) gequencht und mit konzentrierter Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und 4 Stunden bei 60°C unter Hochvakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,02 g, 63%) ergab.
7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,0 g, 27 mmol) wurde in trockenem DMF (50 ml) suspendiert, wonach Natriumhydrid zugegeben wurde (1,22 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 30 mmol). Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, über einen Zeitraum von 10 Minuten mit Pivalinsäurechlormethylester (4,75 g, 31,5 mmol) versetzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (250 ml) gequencht, wonach die wäßrige Phase auf pH 5 eingestellt und mit Ether (3 × 300 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der feste Rückstand wurde mit Isohexan trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (9,1 g, 90%) ergab.
7-Benzyloxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,0 g, 22 mmol) wurde in TFA (40 ml) gelöst, wonach die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und 18 Stunden gerührt wurde. Der nach Abdampfen der TFA verbleibende Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ether und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung resuspendiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und 3 Stunden bei 40°C unter Hochvakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5,42 g, 90%) ergab.
Morpholin (94 g, 1,08 mol) wurde zu einer Lösung von 3-Brom-1-propanol (75 g, 0,54 mol) in Toluol (750 ml) getropft, wonach der Ansatz 4 Stunden auf 80°C erhitzt wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, wonach der ausgefallene Feststoff abfiltriert wurde. Das nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile vom Filtrat verbleibende gelbe Öl wurde durch Destillation bei 0,4-0,7 mmHg gereinigt, was 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (40 g, 50%) in Form eines farblosen Öls ergab.
Kp. 68-70°C (~0,5 mmHg)
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 1,65-1,78 (m, 2H); 2,50 (t, 4H); 2,60 (t, 2H); 3,68 (t, 4H); 3,78 (t, 2H); 4,90 (br d, 1H)
7-Hydroxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (750 mg, 2,7 mmol) wurde bei 5°C in Methylenchlorid (40 ml) gelöst und mit 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (490 mg, 3,4 mmol) und Triphenylphosphin (890 mg, 3,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann über einen Zeitraum von 5 Minuten mit Diethylazodicarboxylat (590 mg, 3,4 mmol) bei 5°C versetzt. Die Reaktions mischung wurde 30 Minuten bei 5°C und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung direkt mittels Flash-Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid und dann Essigsäureethylester, Acetonitril/Essigsäureethylester (20/80) und Acetonitril/Essigsäureethylester/Ammoniak (50/50/0,5) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether/Isohexan trituriert und abfiltriert, was 7-(3-Morpholinopropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (745 mg, 68%) ergab.
7-(3-Morpholinopropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (680 mg, 1,6 mmol) wurde in methanolischem Ammoniak (20 ml) 6 Stunden bei 40°C und dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Ether/Isohexan trituriert und abfiltriert, was 7-(3-Morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (450 mg, 92%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 1,9 (quin, 2H); 2,35 (t, 4H); 2,4 (t, 2H); 3,55 (t, 4H); 4,15 (t, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,97 (d, 1H); 8,02 (s, 1H)
MS: 290 [MH]⁺
Eine Mischung aus 7-(3-Morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (500 mg, 1,7 mmol), Thionylchlorid (10 ml) und DMF (0,1 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Toluol azeotropiert. Das Rohprodukt wurde zwischen Methylenchlorid (50 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) verteilt, wonach die Mischung 10 Minuten gerührt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (425 mg, 80%) ergab.
Natriumhydrid (10 g einer 60%igen Suspension in Öl, 0,25 mol) wurde in Toluol (100 ml) suspendiert und mit Bernsteinsäurediethylester (40 g, 0,23 mol) gefolgt von Ameisensäureethylester (21 g, 0,285 mol) versetzt. Während der ersten 30 Minuten schien keine Reaktion stattzufinden. Danach stieg die Temperatur langsam auf 35°C an; an diesem Punkt wurde eine starke Exotherme aufgezeichnet, wobei die Temperatur innerhalb weniger Minuten auf 90°C anstieg. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur wurde Acetamidinhydrochlorid (21 g, 0,22 mol) in 2-Propanol (250 ml) zugegeben und die Lösung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung direkt auf 100 g Kieselgel aufgezogen, wonach die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter Vakuum abgezogen wurden. Das frei fließende Pulver wurde auf eine mit 5% Methanol in Essigsäureethylester voräquilibrierte Flashchromatographiesäule geschüttet. Die Polarität des Lösungsmittels wurde allmählich auf 15% Methanol in Essigsäureethylester gesteigert, was (2-Methyl-4-hydroxypyrimidin-5-yl)essigsäureethylester (21,3 g, 51%) ergab.
(2-Methyl-4-hydroxypyrimidin-S-yl)essigsäureethylester (19,2 g, 99 mmol) und Phosphoroxidchlorid (75 ml) wurden 2 Stunden auf 80°C erhitzt, was eine orangefarbene Lösung ergab. Nach Abziehen des Phosphoroxidchlorids am Rotationsverdampfer unter Vakuum wurde das verbliebene Öl zwischen Methylenchlorid (100 ml), Natriumhydrogencarbonat (250 ml gesättigte Lösung) und Eis verteilt. Es wurde weiteres Natriumhydrogencarbonat zugegeben, bis der pH-Wert nach einigen Minuten Rühren bei etwa pH 8 blieb. Nach Abtrennung des Methylenchlorids wurde die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, einmal mit gesättiger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung (1/1) gewaschen und durch Filtration über ein Phasentrennfilterpapier (Whatman) getrocknet. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde (2-Methyl-4-chlorpyrimidin-S-yl)essigsäureethylester (20,3 g, 96%) in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.
(2-Methyl-4-chlorpyrimidin-S-yl)essigsäureethylester (19,9 g, 93 mmol) wurde in DMF (150 ml) gelöst und mit Natriumazid (6,5 g, 100 mmol) versetzt, wonach diese Lösung 3 Stunden bei 60-70°C gerührt wurde. Nach Abdampfen des DMF wurde das verbliebene Öl in Methylenchlorid suspendiert, einmal mit Wasser (250 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und durch Filtration über ein Phasentrennfilterpapier (Whatman) getrocknet. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde (4-Azido-2-methylpyrimidin-5-yl)essigsäureethylester (19,6 g, 95%) in Form eines gelben/orangefarbenen Öls erhalten, das über Nacht kristallisierte.
(4-Azido-2-methylpyrimidin-5-yl)essigsäureethylester (19,5 g, 88 mmol) wurde in einer Mischung aus Ethanol (100 ml) und Methanol (100 ml) gelöst und mit 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (1,5 g einer 50%igen Suspension in Wasser) versetzt. Dann wurde die Mischung unter Wasserstoff bei Normaldruck 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde zum Lösen des Produkts Methylenchlorid zugegeben und der Katalysator abfiltriert. Nach Abziehen der Lösungsmittel am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mit Ether trituriert und abfiltriert, was (4-Amino-2-methylpyrimidin-5-yl)essigsäureethylester (16,3 g, 95%) ergab.
(4-Amino-2-methylpyrimidin-5-yl)essigsäureethylester (7,2 g, 37 mmol) wurde in Dowtherm A (14 ml) suspendiert und 3 Stunden auf 230°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 120°C abkühlen gelassen, mit Toluol (100 ml) verdünnt und gerührt, bis die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückgekehrt war. Der erhaltene braune Feststoff wurde abfiltriert, wieder in Methylenchlorid und Methanol gelöst, mit Kieselgel (15 g) versetzt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Das frei fließende Pulver wurde auf eine mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/0 5/0,5) voräquilibrierte Flashchromatographiesäule gegeben, wonach das Produkt mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/10/1) eluiert wurde. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde 5,7-Diaza-6-methyloxindol (3,8 g, 70%) erhalten.
Beispiel 7
Natriumhydrid (83 mg, 2,1 mmol) wurde zu 4-Aza-6-trifluormethyloxindol (360 mg, 1 mmol) in DMF (7 ml) gegeben, wonach die Lösung durch alternierende Verwendung von Vakuum und Argon vorsichtig entgast wurde. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (200 mg, 5,9 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben) in DMF (7 ml) zugegeben, wonach die Reaktionsmischung erneut entgast und dann 1 Stunde auf 100°C erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das DMF abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid (20 ml) und Methanol (20 ml) aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Kieselgel versetzt, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Das frei fließende Pulver wurde auf eine mit 100% Methylenchlorid voräquilibrierte Flashchromatographiesäule gegeben. Es wurde mit Methylenchlorid/Methanol (Gradient von 100/0 bis 10/1) eluiert. Das Produkt wurde mit Methanol trituriert und abfiltriert, was 4-(4-Aza-6-trifluormethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (35 mg, 12%) in Form eines orangefarbenen Feststoffs ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, TFA) 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,0 (m, 5H); 4,3 (m, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,94 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 10,08 (s, 1H); 11,30 (s, 1H)
MS - ESI: 504 [MH]⁺
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Natriumhydrid (880 mg, 20 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur zu Malonsäuredibenzylester (5,5 ml, 20 mmol) in wasserfreiem DMF (35 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und mit 2-Chlor-2-nitro-S-trifluormethylpyridin (2,5 g, 10 mmol, in 5 ml DMF) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die dunkelrote Lösung in Eis/Wasser gegossen und mit Ether (500 ml) extrahiert. Die Etherphase wurde mit Wasser (4 × 250 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit, was ein rotes Öl ergab. Durch Reinigung mittels Flachchromatographie unter Flution mit Isohexangemisch/Essigsäureethylester (12/1) wurde (3-Nitro-5-trifluormethyl-2-pyridyl)malonsäuredibenzylester in Form eines weißen Feststoffs (3,5 g, 67%) erhalten.
(3-Nitro-5-trifluormethyl-2-pyridyl)malonsäuredibenzylester (3,5 g, 7,4 mmol) wurde in DMSO gelöst und mit Lithiumchlorid (620 mg, 14 mmol) und Wasser (130 mg, 7,4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden auf 100°C erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Lösung mit Essigsäureethylester (500 ml) verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Durch Reinigung mittels Flashchromatographie unter Flution mit Isohexangemisch/Essigsäureethylester (17/1) wurde (3-Nitro-5-trifluormethyl-2-pyridyl)essigsäurebenzylester in Form eines rosafarbenen Feststoffs (2,45 g, 70%) erhalten.
(3-Nitro-5-trifluormethyl-2-pyridyl)essigsäurebenzylester (2,4 g, 7,1 mmol) wurde in Essigsäure (15 ml) gelöst und mit Eisenpulver (1,58 g, 28 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde auf 100°C erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit Methanol und Essigsäureethylester verdünnt, wonach die Eisensalze abfiltriert wurden. Nach Zugabe von Kieselgel zum Filtrat wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Das frei fließende Pulver wurde auf eine mit Methylenchlorid voräquilibrierte Flashchromatographiesäule gegeben, wonach das Produkt mit Methylenchlorid/Methanol (25/1) eluiert wurde. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile, Triturieren des Feststoffs mit Ether und Filtrieren wurde 4-Aza-6-trifluormethyloxindol (376 mg, 26%) erhalten.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, TFA) 5,8 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 12,58 (s, 1H)
Beispiel 8
In Analogie zu der Synthese von Beispiel 9 wurde 4-Methylsulfanyl-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (160 mg, 0,5 mmol) mit 7-Aza-6-chloroxindol (185 mg, 1,1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) in DMSO (3 ml) zu 4-(7-Aza-6-chloroxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolinhydrochlorid (150 mg, 64%) umgesetzt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05-3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,28 (t, 2H); 7,02 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,55 (br s, 1H); 8,62 (s, 1H)
MS - ESI: 440 [MH]⁺
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Suspension von 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7 g, 28 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 6 beschrieben) in Pyridin (350 ml) mit Phosphorpentasulfid (12,5 g, 33 mmol) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser (1 l) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 6 M Natriumhydroxid gelöst, wonach die Lösung filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit 6 M Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-thion (7,42 g, 99%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,45 (t, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,5 (d, 1H)
MS - ESI: 269 [MH]⁺
Methyliodid (0,97 ml, 15,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-thion (3,45 g, 12,9 mmol) in THF (13 ml) mit 1 M Natriumhydroxid (25,7 ml) getropft. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-methylsulfanylchinazolin (3,3 g, 92%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 2,67 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,3-7,45 (m, 5H); 7,5 (d, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 283 [MH]⁺
Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-methylsulfanylchinazolin (3 g, 10,6 mmol) in TFA (10 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und bis zur vollständigen Auflösung mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt. Nach Extraktion mit Ether wurde die wäßrige Schicht mit 2 M Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-4-methylsulfanylchinazolin (2 g, quant.) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 2,7 (s, 3H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,9 (2, 1H)
MS - ESI: 222 [M.]⁺
7-Hydroxy-4-methylsulfanylchinazolin (2,5 g, 13 mmol) wurde in Methylenchlorid (65 ml) suspendiert und mit Triphenylphosphin (4,45 g, 17 mmol) gefolgt von 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (2,47 g, 17 mmol) (Bull. So. Chim. Fr. 1962, 1117) und tropfenweise Diethylazodicarboxylat (2,92 g, 17 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft, wonach der Rückstand zwischen Essigsäureethylester/Ether (20 ml/20 ml) und 1 M Chlorwasserstoff (20 ml) verteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 9 eingestellt. Dann wurde die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mittels Chromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Essigsäureethylester/Methanol (6/3/1 gefolgt von 5/3/2 und 75/0/25) gereinigt, was 4-Methylsulfanyl-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (2,03 g, 49%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,2-2,3 (m, 2H); 2,7 (s, 3H); 3,05-3,25 (-m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 9,05 (d, 1H)
MS - ESI: 320 [MN]⁺
Beispiel 9
Eine Suspension von Natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMSO (2 ml) wurde mit 7-Aza-6-chloroxindol (148 mg, 0,88 mmol) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 7-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)-4-methylsulfanylchinazolin (118 mg, 0,4 mmol) zugegeben. Nach 1,5 Stunden Erhitzen auf 105°C wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester/Ether (3 ml/3 ml) und gesättigtem Ammoniumchlorid verteilt. Die Emulsion wurde filtriert. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (90/10) gereinigt, wonach die Lösungsmittel abgedampft wurden. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol (1/1) gelöst und mit 3 M Chlorwasserstoff in Ether (1 ml) versetzt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(7-Aza-6-chloroxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin-hydrochlorid (90 mg, 54%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (dd, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS - ESI: 415 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 53,9 H 4,6 N 12,8%

C₂₀H₁₉N₄O₄Cl 0,92 HCl Berechnet C 53,6 H 4,5 N 12,5%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 7-Aza-6-chlorindol (1 g, 6,6 mmol) (Synthesis 1992, 661) in 2-Methyl-2-propanol (50 ml) wurde mit Pyridiumbromidperbromid (6,3 g, 20 mmol) versetzt, wonach die Mischung 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und druch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit, was 7-Aza-6-chlor-3,3-dibrom-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (2,1 g, 100%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 7,16 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,53 (br s, 1H)
Eine Lösung von 7-Aza-6-chlor-3,3-dibrom-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (2,17 g, 6,6 mmol) in Eisessig (40 ml) wurde unter kräftigem Rühren portionsweise mit Zinkpulver (4,3 g, 66 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Suspension filtriert und der Rückstand mit Essigsäure gewaschen, wonach die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen wurden. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, wonach die Mischung mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 eingestellt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gefolgt von Ether gewaschen und getrocknet, was 7-Aza-6-chloroxindol (825 mg, 75%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 3,57 (s, 2H); 7,03 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 11,2 (br s, 1H)
MS - EI: 168 [MH]⁺
7-Hydroxy-4-methylsulfanylchinazolin (4,8 g, 25 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 8 beschrieben) wurde in Methylenchlorid (100 ml) suspendiert und mit Triphenylphosphin (8,51 g, 32,5 mmol) gefolgt von 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (3,9 g, 32,5 mmol) und tropfenweise Diethylazodicarboxylat (5,66 g, 32,5 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Ether und 1 M Chlorwasserstoff verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt. Dann wurde die wäßrige Schicht mit einer Mischung aus Ether und Essigsäureethylester (1/1) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Essigsäureethylester (1/1) gereinigt, was nach Abdampfen des Lösungsmittels 7-(2-(2- Methoxyethoxy)ethoxy)-4-methylsulfanylchinazolin (4,69 g, 63%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 2,65 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,1-7,2 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,85 (s, 1H)
Beispiel 10
Eine Suspension von Natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, mit Pentan vorgewaschen) in DMF (3 ml) wurde mit 5,7-Diaza-6-methyloxindol (131 mg, 0,88 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 6 beschrieben) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin (122 mg, 0,4 mmol) zugegeben, wonach die Mischung 2 Stunden auf 60°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (90/10 gefolgt von 80/20) gereinigt, was nach Abdampfen der Lösungsmittel einen organefarbenen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 0,5 ml 3 M Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolinhydrochlorid (40 mg, 20%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,75 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,95 (t, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,4-9,5 (br s, 1H)
MS - ESI: 419 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 46,3 H 4,2 N 21,6%

C₂₀H₁₈N₈O₃ 1,5 H₂O 2 HCl Berechnet C 46,3 H 4,5 N 21,6%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethanol (609 mg, 5,4 mmol) (J. Antib. 1993, 46, 177) und 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,1 g, 3,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) in Methylenchlorid wurde mit Triphenylphosphin (2,82 g, 10,7 mmol) und dann mit Diethylazodicarboxylat (600 μl, 10,7 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (98/2) gereinigt wurde, was 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4 g, 97%) ergab.
Eine Lösung von 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,4 g, 3,5 mmol) in einer Lösung von Methanol (30 ml) wurde mit 5,1 M Ammoniak in Methanol (30 ml) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft, wonach der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin (946 mg, 92%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 3,9 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 4,9 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 170 [MH]⁺
Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin (920 mg, 3,2 mmol) in Thionylchlorid (10 ml) mit DMF (0,9 ml) wurde 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (96/4) gereinigt, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin (693 mg, 71%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 4,1 (s, 3H); 4,55 (t, 2H); 4,95 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
MS - ESI: 305 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 51,0 H 4,0 N 22,6%

C₁₃H₁₂N₅O₂Cl Berechnet C 51,0 H 3,9 N 22,9%
Beispiel 11
Unter Stickstoff wurde 5,7-Diaza-6-methyloxindol (105 mg, 0,70 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 6 beschrieben) in DMSO (2 ml) zu einer Suspension von Natriumhydrid (25 mg, 0,70 mmol; mit Pentan vorgewaschen) gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-(2-Methoxyethylsulfanyl)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (15 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (97/3 gefolgt von 95/5 und 93/7) gereinigt, was einen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in Methanol/Methylenchlorid (1/1) gelöst und mit 3,8 M Chlorwasserstoff in Ether (0,5 ml) versetzt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4- (5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin-hydrochlorid (47 mg, 15%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,2-2,35 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,05 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,6 9,7 (br s, 1H)
MS - ESI: 414 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 46,3 H 13,5 N 4,8%

C₁₉H₁₉N₅O₄S 2,5 H₂O 1 HCl Berechnet C 46,1 H 14,1 N 5,1%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
2-Bromethylmethylether (3,2 ml, 33 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-thion (7,4 g, 28 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 8 beschrieben) in DMF (275 ml) mit Kaliumcarbonat (4,6 g, 33 mmol) getropft. Nach 4 Stunden Rühren wurde Wasser zugegeben und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin (8 g, 89%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 3,3 (s, 3H); 3,56 (t, 2H); 3,64 (t, 2H); 5,32 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 5H); 7,52 (d, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 327 [MH]⁺
Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin (8 g, 24,5 mmol) in TFA (80 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mit Wasser trituriert, abfiltriert und mit Wasser und dann mit Essigsäureethylester gewaschen. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid resuspendiert, filtriert, mit Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-4-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin (5,8 g, quant.) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 3,35 (s, 3H); 3,7 (s, 4H); 7,24 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 9,2 (s, 1H)
MS - ESI: 237 [MH]⁺
Eine Lösung von 3-(Methylsulfanyl)-1-propanol (5 ml, 48,6 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde portionsweise mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (25 g, 97,2 mmol) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei 25°C gehalten wurde. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat mit einer wäßrigen Lösung von Natriumsulfit (6,5 g, 51,6 mmol) in Wasser (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der weiße Rückstand wurde mit Aceton trituriert, wonach die flüchtigen Bestandteile erneut abgedampft wurden. Dann wurde der Feststoff in Methylenchlorid gelöst und mit Aluminiumoxid (90-Å-Mesh) versetzt. Nach 15 Minuten Stehen wurde der Feststoff abfiltriert, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden, was 3-(Methylsulfonyl)-1-propanol in Form eines farblosen Öls (4,46 g, 66%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 1,9-2,1 (br s, 1H); 2,15 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,2 (t, 2H); 3,85 (t, 2H)
MS - EI: 139 [MH]⁺
Eine Lösung von 7-Hydroxy-4-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin (0,1 g, 3,8 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) mit Triphenylphosphin (1,7 g, 6,36 mmol), 3-(Methylsulfonyl)-1-propanol (0,85 g, 6 mmol) und Diethylazodicarboxylat (1,05 ml, 6,36 mmol) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach teilweisem Abdampfen des Methylenchlorids wurde Essigsäureethylester zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(2-Methoxyethylsulfanyl)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (960 mg, 71%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,2-2,35 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,64 (d, 2H)
MS - ESI: 379 [MNa]⁺
Beispiel 12
Eine Suspension von Natriumhydrid (58 mg, 1,44 mmol, mit Pentan vorgewaschen) in DMSO (1 ml) wurde mit 5,7-Diaza-6-methyloxindol (215 mg, 1,44 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 6 beschrieben) in DMSO (2,5 ml) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 7-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)-4-methylsulfanylchinazolin (140 mg, 0,578 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) zugegeben. Nach 2 Stunden Erhitzen auf 105°C wurde die Mischung auf Methylenchlorid/gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid (40 ml/40 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 94/6) gereinigt. Nach teilweisem Entfernen der Lösungsmittels wurden 3,8 M Chlorwasserstoff in Ether (1 ml) zugesetzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Feststoff mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin-hydrochlorid (72 mg, 28%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,7 (s, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,6-9,7 (br s, 1H)
MS - ESI: 396 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 53,7 H 5,3 N 15,8%

C₂₀H₂₁N₅O₄ 1 H₂O 1 HCl Berechnet C 53,4 H 5,4 N 15,6%
Beispiel 13
In Analogie zu der Synthese von Beispiel 12 wurde 5,7-Diaza-6-methyloxindol (167 mg, 1,1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 6 beschrieben) in DMF (4 ml) zu Natriumhydrid (45 mg, 1,1 mmol) in DMF (1 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (140 mg, 0,45 mmol) umgesetzt wurde, was nach Aufarbeitung, Reinigung und Hydrochloridsalzbildung 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-o-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-chinazolin-hydrochlorid (70 mg, 32%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,7 (s, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 t, 2H); 3,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,35-9,5 (br s, 1H)
MS - ESI: 426 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 51,2 H 5,6 N 14,4%

C₂₁H₂₃N₅O₅ 1,6 H₂O 1,05 HCl Berechnet C 51,2 H 5,6 N 14,2%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,2 g, 3,9 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) wurde in Methylenchlorid (70 ml) suspendiert, auf 5°C abgekühlt und mit 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (653 μl, 5,5 mmol) gefolgt von Triphenylphosphin (1,44 g, 5,5 mmol) und tropfenweise Diethylazodicarboxylat (864 μl, 5,5 mmol) versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/1 gefolgt von 80/20) gereinigt, was nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,6 g, 95%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 1,2 (s, 9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,26 g, 5,5 mmol) in einer Mischung aus Methylenchlorid (15 ml) und Ethanol (40 ml) wurde mit einer Lösung von gesättigtem Ammoniak in Methanol (20 ml) versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Ammoniak in Methanol (30 ml) zugegeben und nach 24 Stunden weitergerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin-4-on (975 mg, 78%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,95 (s, 1H)
MS - ESI: 294 [M.]⁺
Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin-4-on (930 mg, 3,2 mmol) in Thionylchlorid (15 ml) mit DMF (150 μl) wurde 1,5 Stunden auf 60°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, wonach die Lösung auf 5°C abgekühlt und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Essigsäureethylester gereinigt, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (863 mg, 87%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
Beispiel 14
In Analogie zu der Synthese von Beispiel 10 wurde 7-Azaoxindol (147 mg, 1,1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in DMF (2,5 ml) zu Natriumhydrid (43,6 mg, 1,1 mmol) in DMF (1,5 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (134 mg, 0,43 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 6 beschrieben) umgesetzt wurde, was nach Aufarbeitung, Reinigung und Hydrochloridsalzbildung 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (147 mg, 66%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,6-8,8 (br s, 1H); 9-9,1 (br s, 1H)
MS - ESI: 406 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 51,8 H 5,4 N 13,7%

C₂₂H₂₃N₅O₃ 2 H₂O 1,95 HCl Berechnet C 51,5 H 5,7 N 13,7%
Beispiel 15
In Analogie zu der Synthese von Beispiel 3 wurde 7-Azaoxindol (191 mg, 1,43 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in DMSO (2 ml) zu Natriumhydrid (57 mg, 1,4 mmol) in DMSO (1 ml) gegeben, wonach die Lösung 40 Minuten bei 110°C mit 7-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)-4-methylsulfanylchinazolin (140 mg, 0,47 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) umgesetzt wurde, was nach Aufarbeitung, Reinigung und Hydrochloridsalzbildung 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin-hydrochlorid (118 mg, 56%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,25-7,3 (m, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,65-8,8 (br s, 1H); 8,95-9,1 (br s, 1H)
MS - ESI: 381 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 54,2 H 5,3 N 12,8%

C₂₀H₂₀N₄O₄ 1,15 H₂O 1,22 HCl Berechnet C 53,9 H 5,3 N 12,5%
Beispiel 16
In Analogie zu der Synthese von Beispiel 3 wurde 7-Azaoxindol (171 mg, 1,27 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in DMSO (2 ml) zu Natriumhydrid (51 mg, 1,3 mmol) in DMSO (1 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Methylsulfanyl-7-(4-morpholinobut-2-in-1-yloxy)chinazolin (140 mg, 0,425 mmol) umgesetzt wurde, was nach Aufarbeitung, Reinigung und Hydrochloridsalzbildung 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(4-morpholinobut-2-in-1-yloxy)chinazolin-hydrochlorid (138 mg, 57%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 3,05-3,2 (br s, 2H); 3,4-3,5 (br s, 2H); 3,65-3,8 (br t, 2H); 3,9-4,0 (br s, 2H); 4,3 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,2-7,35 m, 3H); 7,95 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,7-8,8 (br s, 1H); 9,0-9,1 (br s, 1H)
MS - ESI: 416 [MH]⁺
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Triphenylphosphin (4,09 g, 1,56 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxy-4-methylsulfanylchinazolin (1,2 g, 6,25 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 8 beschrieben) in Methylenchlorid (30 ml) getropft, wonach 4-Morpholinobut-2-in-1-ol (1,26 g, 8,3 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6184) in Methylenchlorid (5 ml) und Diethylazodicarboxylat (2,46 ml, 1,56 mmol) zugetropft wurden. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (100/0 gefolgt von 95/5) gereinigt wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Methylsulfanyl-7-(4-morpholinobut-2-in-1-yloxy)chinazolin (1,3 g, 63%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 2,5 (t, 4H); 2,7 (s, 3H); 3,32 (t, 2H); 3,7 (t, 4H); 4,9 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 330 [MH]⁺
Beispiel 17
In Analogie zu der Synthese von Beispiel 3 wurde 7-Azaoxindol (146 mg, 1,09 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in DMSO (20 ml) zu Natriumhydrid (43,5 mg, 1,09 mmol) in DMSO (0,5 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Methylsulfanyl-7-(4-morpholinobut-2-en-1-yloxy)chinazolin (120 mg, 0,36 mmol) umgesetzt wurde, was nach Aufarbeitung, Reinigung und Hydrochloridsalzbildung 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(4-morpholinobut-2-en-1-yloxy)chinazolin-hydrochlorid (100 mg, 49%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 3,05 (t, 2H); 3,35 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,85 (d, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,9 (d, 2H); 6,0 (td, 1H); 6,25 (td, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 2H); 7,95 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,7 8, 8 (br s, 1H); 9,0-9,1 (br s, 1H)
MS - ESI: 418 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 49,0 H 5,4 N 12,4%

C₂₃H₂₃N₅O₃ 2,5 H₂O 2,8 HCl Berechnet C 48,9 H 5,5 N 12,4%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
In Analogie zur Synthese des Ausgangsstoffs in Beispiel 16 wurde 4-Morpholinobut-2-en-1-ol (1,27 g, 8,13 mmol) (J. Med. Chem. 1972, 15, 110-112) mit 7-Hydroxy-4-methylsulfanylchinazolin (1,2 g, 6,25 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 8 beschrieben) in Methylenchlorid (30 ml) in Gegenwart von Triphenylphosphin (4,09 g, 1,56 mmol) und Diethylazodicarboxylat (2,46 ml, 1,56 mmol) zu 4-Methylsulfanyl-7-(4-morpholinobut-2-en-1-yloxy)chinazolin (1,15 g, 55%) umgesetzt.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 2,45 (br s, 4H); 2,7 (s, 3H); 3,05 (d, 2H); 3,7 (t, 4H); 4,7 (d, 2H); 5,9 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,9 (d, 1H)
MS - ESI: 332 [MH]⁺
Beispiel 18
Eine Lösung von 4-Azaoxindol (268 mg, 2 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde zu Natriumhydrid (80 mg, 2 mmol) in DMF (1,5 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (201 mg, 0,65 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 6 beschrieben) in DMF (2 ml) umgesetzt wurde. Nach 45 Minuten Rühren bei 75°C wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (93/7) gereinigt, was nach Abdampfen des Lösungsmittels und Hydrochloridsalzbildung (wie in Beispiel 3 beschrieben) 4-(4-Azaoxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (93 mg, 10%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,35 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4, 40 (t, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,8 (t, 1H); 8,25 (m, 1H); 9,40 (s, 1H)
MS - ESI: 406 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 50,9 H 5,6 N 13,4%

C₂₂H₂₃N₅O₃ 2,5 H₂O 1,9 HCl Berechnet C 50,8 H 5,8 N 13,5%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Natriumhydrid (5,65 g, 120 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (100 ml) suspendiert und über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit Malonsäurediethylester (19,15 ml, 130 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten gerührt, wonach 2-Chlor-3-nitropyridin (9,9 g, 62,4 mmol) in einer Portion zugegeben wurde, was der Reaktionsmischung sofort eine rote Farbe verlieh. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das DMF unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mittels Flashchromatographie unter Flution mit zunehmend polarer werdenden Lösungsmittelmischungen, beginnend mit Isohexan und endend mit Isohexan/Essigsäureethylester (3/2), gereinigt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 2-(3-Nitro-2-pyridyl)malonsäurediethylester (11 g, 62%) in Form eines gelben Öls erhalten.
MS (ESI): [MH]-281
2-(3-Nitro-2-pyridyl)malonsäurediethylester (16 g, 57 mmol) wurde in DMSO (250 ml) gelöst. Nach Zugabe von Lithiumchlorid (4,6 g, 113 mmol) und Wasser (1,02 g, 57 mmol) wurde die Mischung 5 Stunden bei 120°C gerührt. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit Essigsäureethylester (500 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (2 × 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (1/1) als Elutionsmittel gereinigt, was 2-(3-Nitro-2-pyridyl)essigsäureethylester (11,2 g, 94%) in Form eines roten Öls ergab.
Eine Mischung aus 2-(3-Nitro-2-pyridyl)essigsäureethylester (10,1 g, 48 mmol), Zinn(II)-chloriddihydrat (54,3 g, 240 mmol) und Essigsäureethylester wurde unter Rühren 5 Stunden unter Rücklfuß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht abkühlen gelassen, über Diatomeenerede filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene 51 wurde mittels Flashchromatographie unter Elution mit zunehmend polarer werdenden Lösungsmittelmischungen, beginnend mit Methylenchlorid und endend mit Methylenchlorid/Methanol (10/1) gereinigt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 4-Azaoxindol (2,1 g, 33%) erhalten.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 3,35 (br s, 2H); 7,15 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); 10,50 (br s, 1H)
MS (ESI): [MH]⁺ 133
Beispiel 19
Natriumhydrid (53 mg, 1,3 mmol) wurde mit Pentan gewaschen und dann in wasserfreiem DMSO (0,5 ml) suspendiert. Nach Zugabe einer Lösung von 5,7-Diaza-6-propyloxindol (234 mg, 1,3 mmol) in DMSO (1,7 ml) wurde die Mischung 10 Minuten unter Argon gerührt. Dann wurde 4-Methylsulfanyl-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (130 mg, 0,44 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) zugegeben und die Reaktionsmischung 4,5 Stunden bei 100°C gerührt. Nach teilweisem Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand auf Kieselgel aufgezogen und mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene Produkt war etwas unrein und wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (60/35/5) als Elutionsmittel weitergereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 4-(5,7-Diaza-6-propyloxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin-hydrochlorid (125 mg, 59%) erhalten.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 0,95 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,65 (br s, 1H)
MS (ESI): 424 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 55,3 H 6,0 N 14,6%

C₂₂H₂₅N₅O₄ 0,7 H₂O 1,1 HCl Berechnet C 55,3 H 5,8 N 14,7%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Durch eine auf -5°C abgekühlte Mischung aus Butyronitril (10 g, 145 mmol) und absolutem Ethanol (8,65 ml, 148 mmol) wurde 45 Minuten Chlorwasserstoffgas (-7,4 g, 200 mmol) geleitet. Die Lösung wurde noch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gehalten und dann 3 Tage in einem kalten Raum bei 4°C aufbewahrt, was ein viskoses Öl ergab. Das viskose Öl wurde mit einer Lösung von Ammoniak in Ethanol (8% w/w, 35 ml) versetzt. Die Reaktion ergab eine Exotherme, und Ammoniumchlorid fiel aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und weiteres Ammoniak in Ethanol zugegeben (100 ml). Die farblose Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und im Eisbad abgekühlt, was Butamidinhydrochlorid ergab, welches abfiltriert und mit Ether gewaschen wurde (9,88 g, 55%, hygroskopischer Feststoff).
Natriumhydrid (2,85 g, 71 mmol) wurde mit Pentan gewaschen und dann in Toluol (128 ml) suspendiert. Dann wurde Bernsteinsäurediethylester (11,5 g, 66 mmol) zugegeben (starke Exotherme) und 5 Minuten später Ameisensäureethylester (6,6 ml, 82 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Isopropanol (70 ml) und Butamidin-hydrochlorid (8,1 g, 66 mmol) wurde die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid (150 ml) und Methanol (600 ml) gelöst. Nach Zugabe von Kieselgel wurde das Lösungsmittel am Rotationaverdampfer entfernt. Das erhaltene Pulver wurde auf eine Flashchromatographiesäule gegeben, wonach das Produkt mit Methylenchlorid/Methanol (95/5) eluiert wurde, was (4-Hydroxy-2-propylpyrimidin-S-yl)essigsäureethylester (5,35 g, 36%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
In Analogie zur Synthese des Ausgangsstoffs in Beispiel 6 wurde (4-Hydroxy-2-propylpyrimidin-S-yl)essigsäureethylester (3 g, 13 mmol) in (4-Chlor-2-propylpyrimidin-5-yl)essigsäureethylester (3,2 g, 99%) umgewandelt.
In Analogie zur Synthese des Ausgangsstoffs in Beispiel 6 wurde (4-Chlor-2-propylpyrimidin-5-yl)essigsäureethylester (3,2 g, 13 mmol) mit Natriumazid umgesetzt, was nach Reinigung mittels Flashchromatographie (Petrolether/Ether, 1/1) (4-Azido-2-propylpyrimidin-5-yl)essigsäureethylester (2,87 g, 88%) ergab.
In Analogie zur Synthese des Ausgangsstoffs in Beispiel 6 wurde (4-Azido-2-propylpyrimidin-5-yl)essigsäureethylester (2,85 g, 11,4 mmol) bei 1,2 Atmosphären und Umgebungstemperatur 1,5 Stunden hydriert, was (4-Amino-2-propylpyrimidin-5-yl)essigsäureethylester (2,36 g, 93%) ergab.
MS (ESI): [MH]⁺ 224
(4-Amino-2-propylpyrimidin-5-yl)essigsäureethylester (1 g, 4,5 mmol) wurde in Diphenylether (4 ml) gelöst und unter Argon 3 Stunden auf 220-240°C erhitzt. Die teil weise abgekühlte Lösung (120°C) wurde mit Toluol (14 ml) versetzt, auf Umgebungstemperatur zurückkehren gelassen und dann mit Petrolether (50 ml) versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und in Methylenchlorid/Methanol wieder gelöst. Diese Lösung wurde mit Kieselgel versetzt, wonach das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt wurde. Das erhaltene Pulver wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben, wonach das Produkt mit Methylenchlorid/Methanol (96/4) als Elutionsmittel eluiert wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 5,7-Diaza-6-propyloxindol (307 mg, 38%) in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆) 0,90 (t, 3H); 1,75 (q, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,55 (s, 2H); 8,25 (s, 1H); 11,3 (br s, 1H)
Beispiel 20
In Analogie zu der Synthese von Beispiel 19 wurde 4-Azaoxindol (153 mg, 1,14 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 18 beschrieben) zu Natriumhydrid (123 mg, 3 mmol) in DMSO (4 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Methylsulfanyl-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (223 mg, 0,76 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) umgesetzt wurde, was nach Aufarbeitung, Reinigung und Hydrochloridsalzbildung 4-(4-Azaoxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin-hydrochlorid (57 mg, 16%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 3,25 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,9 (s, 1H); 10,1 (d, 1H)
MS (ESI): 381 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 50,8 H 5,5 N 11,5%

C₂₀H₂₀N₄O₄ 2,8 11₂0 1,2 HCl Berechnet C 50,6 H 5,7 N 11,8%
Beispiel 21
In Analogie zu der Synthese von Beispiel 19 wurde 5,7-Diaza-6-propyloxindol (283 mg, 1,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 19 beschrieben) mit 4-Methylsulfanyl-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (170 mg, 0,53 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 8 beschrieben) zu 4-(5,7-Diaza-6-propyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (135 mg, 47%) umgesetzt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 0,95 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,30 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,65 (br s, 1H)
MS (ESI): 449 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 53,1 H 6,0 N 15,3%

C₂₄H₂₈N₆O₃ 0,8 H₂O 2,2 HCl Berechnet C 53,1 H 5,9 N 15,5%
Beispiel 22
Natriumhydrid (59 mg, 1,46 mmol, 60%ig in Öl) wurde in DMF (5 ml) und DMSO (1 ml) suspendiert. Nach Zugabe von 5,7-Diaza-6-methyloxindol (218 mg, 1,46 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 6 beschrieben) in einer Portion wurde die Lösung durch alternierende Verwendung von Vakuum und Argon vorsichtig entgast und unter Argon 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 15 Zuagbe von 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-4-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin (200 mg, 0,49 mmol) in einer Portion wurde die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde die Temperatur dann 12 Stunden auf 100°C erhöht. Nach dem Abkühlen wurde das DMF unter Vakuum abgezogen und der Rückstand in Methanol, Dichlormethan und Triethylamin wieder gelöst. Nach Zugabe von Kieselgel wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Pulver wurde auf eine mit Dichlormethan/Triethylamin (95/5) voräquilibrierte Flashchromatographiesäule gegeben. Es wurde mit zunehmend polareren Lösungsmittelmischungen bis zu Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (85/10/5) eluiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)chinazolin (126 mg, 56%) erhalten. Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von etherischer Chlorwasserstofflösung zu dem in Dichlormethan/Methanol gelösten Produkt und nachfolgendes Abdampfen des Lösungsmittels und Triturieren in Ether hergestellt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,30 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,70 (br s, 4H); 3,85 (br s, 4H); 4,30 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,70 (br s, 1H)
MS (ESI): 469 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 47,0 H 5,3 N 15,3%

C₂₂H₂₄N₆O₃ 1,5 H₂O 1,8 HCl Et₃NHCl 0,25 Berechnet C 47,4 H 5,5 N 14,7%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Mischung aus 3-Amino-1-propanol (650 μl, 8,4 mmol) und Vinylsulfon (1 g, 8,4 mmol) wurde 45 Minuten auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5) gereinigt, was 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)-1-propanol (800 mg, 90%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 1,7-1,8 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,06 (br s, 8H); 3,25 (s, 1H); 3,78 (t, 2H)
MS - ESI: 194 [MH]⁺
Diethylazodicarboxylat (100 μl, 0,63 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxy-4-(2-methoxyethyl)sulfanyl)chinazolin (100 mg, 0,42 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 11 beschrieben), 3-(1,1- Dioxothiomorpholino)-1-propanol (99 mg, 0,51 mmol) und Triphenylphosphin (167 mg, 0,63 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) getropft. Nach 4 Stunden Rühren wurden Triphenylphosphin (167 mg, 0,63 mmol) und Diethylazodicarboxylat (100 μl, 0,63 mmol) zugebeben, wonach noch 1 Stunde weitergerührt wurde. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Flution mit Essigsäureethylester/Methanol (100/0 gefolgt von 92/8) gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether trituriert und der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-4-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin (72 mg, 41%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 2,05 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0-3,1 (m, 8H); 3,42 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 434 [MNa]⁺
Beispiel 23
5,7-Diaza-6-methyloxindol (440 mg, 3 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 6 beschrieben) wurde in wasserfreiem DMF (15 ml) gelöst, wonach die Lösung entgast und in einer Portion mit Natriumhydrid (120 mg, 3 mmol) versetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde erneut entgast und ergab nach 5 Minuten bei Umgebungstemperatur eine grüne Lösung. Rohes 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin wurde in DMF (10 ml) gelöst, wonach die Lösung entgast und dann zu der Oxindolanion-Lösung gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten bei 95°C gerührt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/10/1) wieder gelöst und mit 2 g Kieselgel versetzt. Nach erneutem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das frei fließende Pulver auf eine Kieselgelsäule gegeben, wonach das Produkt mti dem obigen Lösungsmittelsystem eluiert wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 210 mg der freien Base erhalten, die mit einer etherischen Chlorwasserstofflösung in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, was 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin-hydrochlorid (145 mg, 26%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,7 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,6 (m, 2H); 4,8 (m, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,65 (d, 2H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (d, 2H); 8,9 (s, 1H); 9,4 (br s, 1H); 12,2 (s, 1H)
MS (ESI): 445 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 48,5 H 4,5 N 14,9%

C₂₃H₂₀N₆O₄ 2,7 H₂O 2 HCl Berechnet C 48,8 H 4,9 N 14,9%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
4-Pyridyloxyethanol (3,5 g, 25,2 mmol) (J. Chem. Soc. Perk. Trans. 2, 1987, 1867) wurde in Methylenchlorid (75 ml) suspendiert und mit Triethylamin (2,6 g, 26 mmol) und Tosylchlorid (4,7 g, 0,25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen, wonach die organische Phase zur Entfernung jeglicher Salzreste durch eine Bond-flute-Säule (Bond flute ist ein Markenzeichen von Varian Associates Corp.) geführt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether trituriert, was 2-(4-Pyridyloxy)ethyl-para-toluolsulfonat (3,94 g, Ausbeute 53%) ergab. 4-Benzyloxy-5-methoxy-2-nitrobenzamid (26 g, 91 mmol) (J. Med. Chem. 1977, Band 20, 146-149) wurde in TFA gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das TFA abgedampft und der Rückstand mit 2 M Natriumhydroxid gerührt, wonach unlösliches Material abfiltriert wurde. Die rote wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und wieder auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, wonach das Produkt abfiltriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser und Ether gewaschen und im Vakuumofen bei 60°C getrocknet, was 4-Hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzamid (11,04 g, 62%) ergab.
4-Hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzamid (1,86 g, 9,5 mmol) und 2-(4-Pyridyloxy)ethyl-para-toluolsulfonat (3,3 g, 11,2 mmol) wurden in Gegenwart von Kaliumcarbonat (1,7 g, 12,3 mmol) und wasserfreiem DMF (25 ml) gemischt und 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Nacht abkühlen gelassen, das DMF abgedampft und der Rückstand in Wasser (250 ml) gequencht. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit einer Mischung aus Aceton und Ether (1/1) gewaschen, was 5-Methoxy-2-nitro-4-(2-(pyridyloxy)ethoxy)benzamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs (2,16 g, 68%) ergab.
5-Methoxy-2-nitro-4-(2-(pyridyloxy)ethoxy)benzamid (2,15 g, 6,4 mmol) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (100 mg) werden in Methanol (400 ml) suspendiert und unter Wasserstoff bei Normaldruck gesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde auf 40°C erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt, über Diatomeenerde filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Niederschlag wurde mit Ether aufgeschlämmt und abfiltriert, was 2-Amino-5-methoxy-4-(2-(pyriäyloxy)ethoxy)benzamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs 1,95 g, 99%) ergab.
2-Amino-5-methoxy-4-(2-(pyridyloxy)ethoxy)benzamid (1,95 g, 6,4 mmol) und Formamid (10 ml) wurden 1 Stunde auf 190-200°C erhitzt. Die Reaktionsmischung würde auf 50°C abkühlen gelassen, wobei das Produkt ausfiel. Nach Zugabe von Wasser (50 ml) wurde der Feststoff abfiltriert, mit weiterem Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,99 g, 49%) in Form eines cremefarbenen Feststoffs ergab.
Das 6-Methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (312 mg, 1 mmol) wurde in Thionylchlorid (10 ml) und DMF (5 Tropfen) 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann bis zur Trockne eingedampft und zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase wurde durch Filtration über eine Phasentrennpapier getrocknet, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde, was rohes 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin ergab, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 24
In Analogie zu der Synthese von Beispiel 23 wurde 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (286 mg, 1 mmol) mit Thionylchlorid (50 ml) zu 4-Chlor-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt, welches dann mit 5,7-Diaza-6-methyloxindol (440 mg, 3 mmol) und Natriumhydrid (120 mg, 3 mmol) zu 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (80 mg, 15%) umgesetzt wurde.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,7 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 4,7 (m, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 9,4 (br s, 1H); 12,2 (s, 1H)
MS (ESI): 418 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 48,8 H 4,4 N 18,8%

C₂₁H₁₉N₇O₃ 1,5 H₂O 2 HCl Berechnet C 48,8 H 4,7 N 19,0%
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Imidazol (20,4 g, 300 mmol) und Ethylencarbonat (28,6 g, 325 mmol) wurden 1 Stunde auf 125°C erhitzt. Nach Abklingen der CO₂-Entwicklung wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, in Methylenchlorid/Methanol (10/1, 50 ml) suspendiert und auf eine dünne Kieselgelschicht gegeben. Es wurde mit einer zunehmend polarer werdenden Lösungsmittelmischung aus Methylenchlorid und Methanol (100/10 bis 100/15) eluiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde rohes 2-(Imidazol-1-yl)ethanol (20,1 g, 60%) erhalten.
Eine Portion des rohen 2-(Imidazol-1-yl)ethanols (10 g, 89 mmol) und Triethylamin (10,1 g, 100 mmol) wurden in Methylenchlorid (250 ml) gelöst, wonach über einen Zeitraum von 5 Minuten Tosylchlorid (17,5 g, 92 mmol) in Form eines Feststoffs zugegeben wurde, was eine Exotherme bis zum Rückfluß ergab. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in 250 ml 1 M Chlorwasserstoff und 250 ml Methylenchlorid gequencht. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mittels Durchgang durch ein Phasentrennpapier getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigung mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/10/1) wurde 2-(Imidazol-1-yl)ethylpara-toluolsulfonat (10,95 g, 46%, unrein) erhalten.
4-Hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzamid (3 g, 15,3 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangssstoff in Beispiel 23 beschrieben) und 2-(Imidazol-1-yl)ethyl-para-toluolsulfonat (7 g, unrein) wurden in Gegenwart von Kaliumcarbonat (5 g, 72 mmol) und wasserfreiem DMF (20 ml) gemischt und 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und das DMF abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/10/1) resuspendiert und mit Kieselgel (15 g) versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Pulver auf eine Kieselgelsäule gegeben und zunächst mit Methylenchlorid und dann unter langsamer Erhöhung der Lösungsmittelpolarität bis Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/10/1) eluiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 4-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-5- methoxy-2-nitrobenzamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs (2,53 g, 55%) erhalten.
In Analogie zu der für den Ausgangsstoff in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrensweise ergab die Reduktion der Nitrogruppe von 4-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzamid 2-Amino-4-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-5-methoxybenzamid (2,12 g, 98%).
2-Amino-4-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-5-methoxybenzamid (2,10 g, 7,6 mmol) und Formamid (10 ml) wurden 3 Stunden auf 190-200°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit Wasser (20 ml) gequencht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-(Imidazol-1-yl))-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,42 g, 65%) ergab.
Beispiel 25
In Analogie zu der Synthese von Beispiel 18 wurde 5-Azaoxindol (130 mg, 0,97 mmol) (Tet. 1993, 49, 2885) mit 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (234 mg, 0,76 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 6 beschrieben) umgesetzt, was nach Aufarbeitung, Reiningung und Hydrochloridsalzbildung 4-(5-Azaoxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolinhydrochlorid (112 mg, 27%) ergab.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,25 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,55 (d, 1H)
MS (ESI): 391 [MH]⁺

Elementaranalyse Gefunden C 47,5 H 5,4 N 12,5%

C₂₂H₂₃N₅O₃ 3 H₂O 2,6 HCl Berechnet C 47,7 H 5,8 N 12,6%
Beispiel 26

Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:

(a)	Tablette I	mg/Tablette
	Verbindung X	100
	Lactose Ph. Eur	182,75
	Croscarmellose-Natrium	12,0
	Maisstärkepaste (5% w/v Paste)	2,25
	Magnesiumstearat	3,0
(b)	Tablette II	mg/Tablette
	Verbindung X	50
	Lactose Ph. Eur	223,75
	Croscarmellose-Natrium	6,0
	Maisstärke	15,0
	Polyvinylpyrrolidon (5% w/v Paste)	2,25
	Magnesiumstearat	3,0
(c)	Tablette III	mg/Tablette
	Verbindung X	1,0
	Lactose Ph. Eur	93,25
	Croscarmellose-Natrium	4,0
	Maisstärkepaste (5% w/v Paste)	0,75
	Magnesiumstearat	1,0
(d)	Kapsel	mg/Kapsel
	Verbindung X	10
	Lactose Ph. Eur	488,5
	Magnesiumstearat	1,5
(e)	Injektion I	(50 mg/ml)
	Verbindung x	5,0% w/v
	1N Natriumhydroxidlösung	15,0% v/v
	0,1 N Salzsäure (zur Einstellung eines pH-Werts von 7,6) Polyethylenglykol 400	4,5% w/v
	Wasser für Injektionszwecke ad 100%
(f)	Injektion II	(10 mg/ml)
	Verbindung X	1,0% w/v
	Natriumphosphat BP	3,6% w/v
	0,1 N Natriumhydroxidlösung	15,0% v/v
	Wasser für Injektionszwecke ad 100%
(g)	Injektion III	(1 mg/ml, auf pH 6 gepuffert)
	Verbindung X	0,1% w/v
	Natriumphosphat BP	2,26% w/v
	Citronensäure	0,38% w/v
	Polyethylenglykol 400	3,5% w/v
	Wasser für Injektionszwecke ad 100%

Anmerkung
Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden.
Die Tabletten (a) bis (c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims

Verbindung der Formel I:
[worin: der Ring Z für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Gruppe in 4-Position des Chinazolinrings nicht um eine substituierte oder unsubstituierte unter 4,5,7-Triazaoxindol-3-yl und 4,6,7-Triazaoxindol-3-yl ausgewählte Gruppe handelt; R¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxymethyl, Di(C_1-4-alkoxy)methyl oder C_1-4-Alkanoyl steht; R² für Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Amino, Nitro, C_2-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl oder C_1-4-Alkylsulfonylamino steht oder aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist: 1) R⁴X¹, worin X¹ für eine direkte Bindung, -O-, -NR⁵-, C_1-3-Alkyl, C_2-4-Alkanoyl, -CONR⁶R⁷-, -SO₂NR⁸R⁹- oder -SO₂R¹⁰- (worin R⁵, R⁶ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten und R⁷, R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl bedeuten und R⁴ an R⁷, R⁹ oder R¹⁰ gebunden ist) steht und R⁴ für Phenyl oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C_1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann; 2) X²-C_2-4-Alkyl-X³-C_1-3-alkyl (worin X² für -O- oder -NR¹¹- (worin R¹¹ Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) steht und X³ für -O-, -NR¹²-, -S-, -SO- oder -SO₂- (worin R¹² Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) steht); 3) C_1-2-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵-C_1-3-alkyl (worin X⁴ und X⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder -NR¹³- (worin R¹³ Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) stehen) und 4) C_1-3-Alkyl-X⁶-C_1-3-alkyl (worin X⁶ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder -NR¹⁴- (worin R¹⁴ Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) steht); n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, wenn Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, wenn Z für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring steht; R³ für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R¹⁵X⁷ steht (worin X⁷ eine direkte Bindung, -O-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁶CO-, -CONR¹⁷-, -SO₂NR¹⁸-, -NR¹⁹SO₂- oder -NR²⁰- (worin R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) bedeutet und R¹⁵ aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann; 2) C_1-5-Alkyl-X⁸-COR²¹ (worin X⁸ für -O- oder -NR²²- (worin R²² Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) steht und R²¹ für C_1-3-Alkyl, -NR²³R²⁴- oder -OR²⁵- (worin R²³, R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht); 3) C_1-5-Alkyl-X⁹-R²⁶ (worin X⁹ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR²⁷CO-, -CONR²⁸-, -SO₂NR²⁹-, -NR³⁰SO₂-oder -NR³¹- (worin R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R²⁶ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C_1-5-Alkyl-X¹⁰-C_1-5-alkyl-X¹¹R³² (worin X¹⁰ und X¹¹ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³³CO-, -CONR³⁴-, -SO₂NR³⁵-, -NR³⁶SO₂- oder -NR³⁷- (worin R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁷ und R³⁷ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) stehen und R³² für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht); 5) R³⁸ (worin R³⁸ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4- Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 6) C_1-5-Alkyl-R³⁸ (worin R³⁸ die hier angegebene Bedeutung besitzt); 7) C_2-5-Alkenyl-R³⁸ (worin R³⁸ die hier angegebene Bedeutung besitzt); 8) C_2-5-Alkinyl-R³⁸ (worin R³⁸ die hier angegebene Bedeutung besitzt); 9) R³⁹ (worin R³⁹ für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -CONR⁴⁰R⁴¹ und -NR⁴²COR⁴³ (worin R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² und R⁴³ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann); 10) C_1-5-Alkyl-R³⁹ (worin R³⁹ die hier angegebene Bedeutung besitzt); 11) C_2-5-Alkenyl-R³⁹ (worin R³⁹ die hier angegebene Bedeutung besitzt); 12) C_2-5-Alkinyl-R³⁹ (worin R³⁹ die hier angegebene Bedeutung besitzt); 13) C_1-5-Alkyl-X¹²R³⁹ (worin X¹² für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁴CO-, -CONR⁴⁵-, -SO₂NR⁴⁶-, -NR⁴⁷SO₂- oder -NR⁴⁸- (worin R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ und R⁴⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die hier angegebene Bedeutung besitzt); 14) C_2-5-Alkenyl-X¹³R³⁹ (worin X¹³ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁹CO-, -CONR⁵⁰-, -SO₂NR⁵¹-, -NR⁵²SO₂- oder -NR⁵³- (worin R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die hier angegebene Bedeutung besitzt); 15) C_2-5-Alkinyl-X¹⁴R³⁹ (worin X¹⁴ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁴CO-, -CONR⁵⁵-, -SO₂NR⁵⁶-, -NR⁵⁷SO₂- oder -NR⁵⁸- (worin R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷ und R⁵⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die hier angegebene Bedeutung besitzt); 16) C_1-3-Alkyl-X¹⁵-C_1-3-alkyl-R³⁹ (worin X¹⁵ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁹CO-, -CONR⁶⁰-, -SO₂NR⁶¹-, -NR⁶²SO₂- oder -NR⁶³- (worin R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹, R⁶² und R⁶³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die hier angegebene Bedeutung besitzt) und 17) C_1-3-Alkyl-X¹⁵-C_1-3-alkyl-R³⁸ (worin X¹⁵ und R³⁸ die hier angegebene Bedeutung besitzen))]; und Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Gruppe in 4-Position des Chinazolinrings nicht um eine substituierte oder unsubstituierte unter 4,5,7-Triazaoxindol-3-yl und 4,6, 7-Triazaoxindol-3-yl ausgewählte Gruppe handelt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R² für eine Gruppe R⁴X¹ steht, X¹ nicht für C_2-4-Alkanoyl oder -SO₂R¹⁰- steht und R⁴ nicht für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Ring steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R² für Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2- Alkoxy, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Nitro, C_1-3-Alkanoylamino, C_1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)aminosulfonyl oder C_1-3-Alkylsulfonylamino steht oder aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist: 1) R⁴X¹, worin X¹ für eine direkte Bindung, -O-, -NR⁵-, C_1-3-Alkyl, -CONR⁶R⁷- oder -SO₂NR⁸R⁹- (worin R⁵, R⁶ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten und R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander C_1-3-Alkyl bedeuten und R⁴ an R⁷ oder R⁹ gebunden ist) steht und R⁴ für eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe an einem Schwefel-Ringheteroatom zwei Oxosubstituenten tragen kann; 2) X²-C_2-3-Alkyl-X³-methyl (worin X² für -O- oder -NR¹¹- (worin R¹¹ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht und X³ für -O-, -NR¹²- oder -SO₂- (worin R¹² Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht); 3) C_1-2-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵-methyl (worin X⁴ und X⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -NR¹³- oder -SO₂- (worin R¹³ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) stehen) und 4) C_1-2-Alkyl-X⁶-C_1-2-alkyl (worin X⁶ für -O-, -NR¹⁴- oder -SO₂- (worin R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht).
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R¹⁵X⁷ steht [worin X⁷ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁵ aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) C_1-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C_2-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann; 2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl; 3) C_2-3-Alkyl-X⁹R²⁶ (worin X⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R²⁶ für eine unter C_1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X⁹ gebunden ist, wobei die C_1-2-Alkylgruppe einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann); 4) C_2-3-Alkyl-X¹⁰-C_2-3-alkyl-X¹¹R³² (worin X¹⁰ und X¹¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R³² für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht); 5) R³⁸ (worin R³⁸ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 6) C_1-2-Alkyl-R⁶⁷ (worin R⁶⁷ für eine unter Pyrrolidinyl, Piperadinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C_1-2-Alkyl gebunden ist und einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann) oder C_2-3-Alkyl-R⁶⁸ (worin R⁶⁸ für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 7) R³⁹ (worin R³⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 8) C_1-4-Alkyl-R³⁹ (worin R³⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 9) 1-R³⁹-But-2-en-4-yl (worin R³⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 10) 1-R³⁹-But-2-in-4-yl (worin R³⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 11) C_2-4-Alkyl-X¹²R³⁹ (worin X¹² und R³⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 12) 1-(R³⁹X¹³)-But-2-en-4-yl (worin X¹³ und R³⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 13) 1-(R³⁹X¹⁴)-But-2-in-4-yl (worin X¹⁴ und R³⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 14) Ethyl-X¹⁵-methyl-R³⁹ (worin X¹⁵ und R³⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) und 15) Ethyl-X¹⁶-methyl-R³⁸ (worin X¹⁵ und R³⁸ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen)].
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia
[worin R¹, R², der Ring Z und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; R^3a für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Amino, Nitro oder Halogen steht; R^4a für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkylthio, -NR^6aR^7a- (worin R^6a und R^7a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeuten) oder eine Gruppe R^8a(CH₂)_taX^2a (worin R^8a eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen bedeutet, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, ta eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und X^2a eine direkte Bindung, -O-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^9aCO-, -CONR^10a-, -SO₂NR^11a-, -NR^12aSO₂- oder -NR^13a- (worin R^9a, R^10a, R^11a, R^12a und R^13a jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) bedeutet) steht; X^1a für eine direkte Bindung, -O-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^14aCO-, -CONR^15a-, -SO₂NR^16a-, -NR^17aSO₂- oder -NR^18a- (worin R^14a, R^15a, R^16a, R^17a und R^18a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht; R^5a aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann; 2) C_1-5-Alkyl-X^3a-CO-R^19a (worin X^3a für -O- oder -NR^20a- (worin R^20a Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeutet) steht und R^19a für C_1-3-Alkyl, -NR^21aR^22a- oder -OR^23a- (worin R^21a, R^22a und R^23a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht; 3) C_1-5-Alkyl-X^4aR^24a (worin X^4a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR^25aCO-, -CONR^26a-, -SO₂NR^27a- -NR^28aSO₂- oder -NR^29a- (worin R^25a, R^26a, R^27a, R^28a und R^29a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R^24a für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C_1-5-Alkyl-X^5a-C_1-5-alkyl-X^6aR^30a (worin X^5a und X^6a gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^31aCO-, -CONR^32a-, -SO₂NR^33a-, -NR^34aSO₂ oder -NR^35a- (worin R^31a, R^32a, R^33a, R^34a und R^35a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) stehen und R^30a für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht); 5) R^36a ₍ _worin R^36a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 6) C_1-5-Alkyl-R^36a (worin R^36a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 7) C_2-5-Alkenyl-R^36a (worin R^36a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 8) C_2-5-Alkinyl-R^36a (worin R^36a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 9) R^37a (worin R^37a für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder hetero cyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -CONR^38aR^39a und -NR^40aCOR^41a (worin R^38a, R^39a, R^40a und R^41a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann); 10) C_1-5-Alkyl-R^37a (worin R^37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 11) C_2-5-Alkenyl-R^37a (worin R^37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 12) C_2-5-Alkinyl-R^37a (worin R^37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 13) C_1-5-Alkyl-X^7aR^37a (worin X^7a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^42aCO-, -CONR^43a-, -SO₂NR^44a-, -NR^45aSO₂- oder -NR^46a- (worin R^42a, R^43a, R^44a, R^45a und R^46a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R^37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 14) C_2-5-Alkenyl-X^8aR^37a (worin X^8a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^47aCO-, -CONR^48a-, -SO₂NR^49a-, -NR^50aSO₂- oder -NR^51a- (worin R^47a, R^48a, R^49a, R^50a und R^51a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R^37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 15) C_2-5-Alkinyl-X^9aR^37a (worin X^8a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^52aCO-, -CONR^53a-, -SO₂NR^54a-, -NR^55aSO₂- oder -NR^56a- (worin R^52a, R^53a, R^54a, R^55a und R^56a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R^37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 16) C_1-3-Alkyl-X^10a-C_1-3-alkyl-R^37a (worin X^10a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^57aCO-, -CONR^58a-, -SO₂NR^59a-, -NR^60aSO₂- oder -NR^61a- (worin R^57a, R^58a, R^59a, R^60a und R^61a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R^37a die hier angegebene Bedeutung besitzt) und 17) C_1-3-Alkyl-X^10a-C_1-3-alkyl-R^36a (worin X^10a und R^36a die hier angegebene Bedeutung besitzen)].
Verbindung nach Anspruch 7, worin Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Gruppe in 4-Position des Chinazolinrings nicht um eine substituierte oder unsubstituierte unter 4,5,7-Triazaoxindol-3-yl und 4,6,7-Triazaoxindol-3-yl ausgewählte Gruppe handelt.
Verbindung nach Anspruch 7, worin Z für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R² für eine Gruppe R⁴X¹ steht, X¹ nicht für C_2-4-Alkanoyl oder -SO₂R¹⁰- steht und R⁴ nicht für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Ring steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin R¹ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, worin R² für Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Nitro, C_1-3-Alkanoylamino, C_1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)aminosulfonyl oder C_1-3-Alkylsulfonylamino steht oder aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist: 1) R⁴X¹, worin X¹ für eine direkte Bindung, -O-, -NR⁵-, C_1-3-Alkyl, -CONR⁶R⁷- oder -SO₂NR⁸R⁹- (worin R⁵, R⁶ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten und R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander C_1-3-Alkyl bedeuten und R⁴ an R⁷ oder R⁹ gebunden ist) steht und R⁴ für Phenyl oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe an einem Schwefel-Ringheteroatom zwei Oxosubstituenten tragen kann; 2) X²-C_2-3-Alkyl-X³-methyl (worin X² für -O- oder -NR¹¹- (worin R¹¹ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht und X³ für -O-, -NR¹²- oder -SO₂- (worin R¹² Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht); 3) C_1-2-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵-methyl (worin X⁴ und X⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -NR¹³- oder -SO₂- (worin R¹³ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) stehen) und 4) C_1-2-Alkyl-X⁶-C_1-2-alkyl (worin X⁶ für -O-, -NR¹⁴- oder -SO₂- (worin R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht).
Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, worin R^3a für Wasserstoff steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 12, worin R^4a für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder eine Gruppe R^8a(CH₂)_taX^2a (worin R^8a eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe bedeutet, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, X^2a -O-, -S-, -NR^9aCO-, -NR^12aSO₂- (worin R^9a und R^12a jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl stehen) oder NH bedeutet und ta eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet) steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 13, worin X^1a für -O-, -S-, -NR^14aCO-, -NR^17aSO₂- (worin R^14a und R^17a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten) oder NH steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 14, worin R^5a aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) C_1-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C_2-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann; 2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl; 3) C_2-3-Alkyl-X^4aR^24a (worin X^4a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzt und R^24a für eine unter C_1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X^4a gebunden ist, wobei die C_1-2-Alkylgruppe einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann); 4) C_2-3-Alkyl-X^5a-C_2-3-alkyl-X^6aR^30a (worin X^5a und X^6a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen und R^30a für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht); 5) R^36a (worin R^36a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzt); 6) C_1-2-Alkyl-R^65a (worin R^65a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C_1-2-Alkyl gebunden ist und einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann) oder C_2-3-AlkylR^66a (worin R^66a für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann); 7) R^37a ₍ _worin R^37a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzt); 8) C_1-4-Alkyl-R^37a (worin R^37a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzt); 9) 1-R^37a-But-2-en-4-yl (worin R^37a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzt); 10) 1-R^37a-But-2-in-4-yl (worin R^37a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzt); 11) C_2-4-Alkyl-X^7aR^37a (worin X^7a und R^37a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen); 12) 1-(R^37aX^8a)-But-2-en-4-yl (worin X^8a und R^37a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen); 13) 1-(R^37aX^9a)-But-2-in-4-yl (worin X^8a und R^37a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen); 14) Ethyl-X^10a-methyl-R^37a (worin X^10a und R^37a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen) und 15) Ethyl-X^10a-methylR^36a (worin X^10a und R^36a die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen).
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ib
[worin: R^1b für Wasserstoff steht; R^2b für Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyano, Nitro, C_1-3-Alkanoylamino, C_1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C_1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)aminosulfonyl oder C_1-3-Alkylsulfonylamino steht oder aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist: 1) R^6bX^2b, worin X^2b für -O-, -NR^7b-, C_1-3-Alkyl, -CONR^8bR^9b- oder -SO₂NR^10bR^11b- (worin R^7b, R^8b und R^10b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeuten und R^9b und R^11b jeweils unabhängig voneinander C_1-3-Alkyl bedeuten und R^6b an R^9b oder R^11b gebunden ist) steht und R^6b für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe an einem Schwefel-Ringheteroatom zwei Oxosubstituenten tragen kann; 2) X^3b-C_2-3-Alkyl-X^4b-methyl (worin X^3b für -O- oder -NR^12b- (worin R^12b Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht und X^4b für -O-, -NR^13b- oder -SO₂- (worin R^13b Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht); 3) C_1-2-Alkyl-X^5b-C_2-3-alkyl-X^6b-methyl (worin X^5b und X^6b gleich oder verschieden sein können und jeweils für -NR^14b- oder -SO₂- (worin R^14b Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) stehen) und 4) C_1-2-Alkyl-X⁷ ^b-C_1-2-alkyl (worin X^7b für -O-, -NR^15b- oder -SO₂- (worin R^15b Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht); nb für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; der Ring Zb für einen derartigen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, daß der Substituent in 4-Position unter den Gruppen 7-Azaoxindol-3-yl und 5,7-Diazaoxindol-3-yl, wobei diese Gruppe (R^2b)_nb gemäß der hier angegebenen Definition trägt, steht; R^2b an die 5- und/oder 6-Position des heteroaromatischen Oxindolrings gebunden ist, aber dann, wenn es für Fluor steht, an die 4-, 5-, 6- oder 7-Position des heteroaromatischen Oxindolrings gebunden sein kann; R^3b für Wasserstoff steht; R^4b für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder eine Gruppe R^16b(CH₂)_tbX^8b (worin R^16b eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe bedeutet, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, tb eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und X^8b -O-, -S-, -NR^17bCO-, -NR^18bSO₂- (worin R^17b und R^18b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl stehen) oder NH bedeutet) steht; und X^1b für -O- oder -NR^19bCO- (worin R^19b Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl bedeutet) steht; und R^5b für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-3-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-4-yl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 3-(4-Pyridyloxy)propyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 3-(4-Pyridylamino)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propyl, Morpholino, N-Methylpiperazinyl, Piperazinyl, 2-(N,N-Dimethylamino) ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl oder 2-(Methylsulfonyl)ethyl steht].
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin, 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und 4-(4-Aza-6-trifluormethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und Salzen davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)chinazolin, 4-(7-Aza-6-chloroxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(4-morpholinobut-2-en-1-yloxy)chinazolin und 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin und Salzen davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(5,7-Diaza-6-methyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin und 4-(7-Azaoxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und Salzen davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon (gemäß Anspruch 1), bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel III
(worin R³ und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und L¹ für eine austauschbare Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IV
(worin R¹, R², der Ring Z und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) zu Verbindungen der Formel I und Salzen davon umsetzt; (b) eine Verbindung der Formel V
(worin R², R³, n, der Ring Z und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und P¹ für eine Schutzgruppe steht) entschützt; (c) eine Verbindung der Formel VI
(worin R², R³, m, der Ring Z und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y für Cyano, Carboxy oder C_1-4-Alkoxycarbonyl steht) reduziert und cyclisiert; (d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R² für Hydroxy steht, eine Verbindung der Formel VII
(worin R¹, R², R³, n, der Ring Z und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, P² für eine Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen steht und p1 für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, die der Anzahl der geschützten Hydroxylgruppen entspricht und einen solchen Wert hat, daß n-p1 der Anzahl von Substituenten R², die nicht für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, entspricht) entschützt; (e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R³ für R¹⁵X⁷, worin R¹⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X⁷ -O-, -S-, -SO₂-, -CONR¹⁷-, SO₂NR¹⁸- oder -NR²⁰- (worin R¹⁷, R¹⁸ und R²⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel VIII
(worin R¹, R², R³, n, der Ring Z und X⁷ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und s für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht) mit einer Verbindung der Formel IX R¹⁵-L¹ (IX)(worin R¹⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und L¹ die hier angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt; (f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R³ für R¹⁵X⁷, worin R¹⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X⁷ -O-, -S- oder -NR²⁰- (worin R²⁰ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel X
mit einer Verbindung der Formel XI R¹⁵-X⁷-H (XI)(worin L¹ und s die hier angegebene Bedeutung besitzen und R¹, R², R³, R¹⁵, n, der Ring Z und X⁷ alle die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt; (g) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R³ für R¹⁵X⁷ steht, wobei X⁷ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁵ C_1-5-Alkyl-R⁷⁰ bedeutet [wobei R⁷⁰ aus einer der folgenden sechs Gruppen ausgewählt ist: 1) X¹⁶-C_1-3-Alkyl (worin X¹⁶ für -O-, -S-, -SO₂-, -NR⁷¹CO- oder -NR⁷²SO₂- (worin R⁷¹ und R⁷² gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht); 2) NR⁷³R⁷⁴ (worin R⁷³ und R⁷⁴ gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen); 3) X¹⁷-C_1-5-Alkyl-X¹¹R³² (worin X¹⁷ für -O-, -S-, -SO₂-, -NR⁷⁵CO-, -NR⁷⁶SO₂- oder NR⁷⁷ (worin R⁷⁵, R⁷⁶ und R⁷⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy- C_2-3-alkyl bedeuten) steht und X¹¹ und R³² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 4) R⁶⁵ (worin R⁶⁵ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder zwei Heteroatome, von denen eines N ist und das andere unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählt ist, enthält, über ein Stickstoffatom an C_2-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 5) X¹⁸R³⁹ (worin X¹⁸ für -O-, -S-, -SO₂-, -NR⁷⁸CO-, -NR⁷⁹SO₂- oder -NR⁸⁰- (worin R⁷⁸, R⁷⁹ und R⁸⁰ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); und 6) X¹⁹-C_1-5-Alkyl-R³⁹ (worin X¹⁹ für -O-, -S-, -SO₂-, -NR⁸¹CO-, -NR⁸²SO₂- oder -NR⁸³- (worin R⁸¹, R⁸² und R⁸³ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und R³⁹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt)], eine Verbindung der Formel XII
(worin L¹ und s die hier angegebene Bedeutung besitzen und X⁷, R¹, R², R³, n und der Ring Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XIII R⁷⁰-H (XIII)(worin R⁷⁰ die hier angegebene Bedeutung besitzt) zu einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon umsetzt; (h) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin einer oder mehrere der Substituenten (R³)_m durch -NR⁸⁴R⁸⁵- wiedergegeben werden, worin R⁸⁴ und/oder R⁸⁵ für C_1-3-Alkyl stehen, eine Verbindung der Formel I, worin der Substituent (R³)_m für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt; zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin einer oder mehrere der Substituenten R² oder R³ für eine Aminogruppe stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen der Chinazolingruppe und/oder der heteroaromatischen Oxindolgruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, reduziert; und gegebenenfalls zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel I die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base zu dem gewünschten Salz umsetzt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.