PL190326B1 - Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL190326B1
PL190326B1 PL97332385A PL33238597A PL190326B1 PL 190326 B1 PL190326 B1 PL 190326B1 PL 97332385 A PL97332385 A PL 97332385A PL 33238597 A PL33238597 A PL 33238597A PL 190326 B1 PL190326 B1 PL 190326B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
chloro
formula
methoxy
Prior art date
Application number
PL97332385A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332385A1 (en
Inventor
Andrew Peter Thomas
Laurent Francois André Hennequin
Craig Johnstone
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Jean-Jacques Marcel Lohmann
Edward Clayton
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26144073&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL190326(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of PL332385A1 publication Critical patent/PL332385A1/xx
Publication of PL190326B1 publication Critical patent/PL190326B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive plasters or dressings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive plasters or dressings
    • A61F13/023—Adhesive plasters or dressings wound covering film layers without a fluid handling layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F2013/00089—Wound bandages
    • A61F2013/00217—Wound bandages not adhering to the wound
    • A61F2013/00221—Wound bandages not adhering to the wound biodegradable, non-irritating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
    • A61F13/84—Accessories, not otherwise provided for, for absorbent pads
    • A61F13/8405—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control
    • A61F2013/8408—Additives, e.g. for odour, disinfectant or pH control with odour control

Abstract

1 Pochodna chinazoliny o wzorze I. [w którym. m oznacza liczbe calkowita od 1 do 2, R 1 oznacza atom wodoru, grupe nitrowa lub C 1 -3alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa, R3 oznacza grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe C 1-3al- kilowa, C 1 -3alkoksylowa, C 1 -3alkanoiloksylowa lub cyjanowa, X 1 oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-, R4 oznacza grupe wybrana z ponizszych trzynastu grup 1) grupa C 1 -3 alkiloR1 2 (gdzie R 1 2 oznacza 5-cio lub 6-cio czlo- nowa nasycona grupe heterocykliczna wybrana sposród grupy dioksolanylowej, piperydynylowej, tetrahydrofuranylowej, piroli- dynylowej, tiomorfolinylowej, imidazolidynylowej, morfolinylo- wej, piperazynylowej i tetrahydropiranylowej, która to grupa heterocykliczna przylaczona jest do grupy C 1 -5alkilowej przez atom wegla 1 moze zawierac jeden lub dwa podstawniki wybrane sposród nastepujacych grup grupa okso, hydroksylowa, C1 -4al- kilowa. C1-4hydroksyalkilowa. karbamo-ilowa. C 1 -4alkilo- karbamoilowa, N2 N-di-(C1-4alkilo)karbamoilowa, C1 -4alkanoilowa i C1 -4aIko-ksykarbonylowa) lub grupa C 1 -5alkiloR1 3 (gdzie R 1 3 oznacza grupe wybrana sposród nastepujacych grupa pirolidyn- 1-ylowa, imidazolidyn-1-ylowa 1 tiomorfolinowa, która to grupa moze zawierac jeden lub dwa podstawniki wybrane sposród nastepujacych grup grupa okso, hydroksylowa, C 1 -4alkilowa, C1 -4hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C 1 -4alkilokarbamoiIowa, N2 N-di(C1 -4)alkilokarbamoilowa, C 1 -4alkanoiIowa i C 1 -4alko- ksykarbonylowa) Wzór I PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja fαrmackutyczgα, oraz jej zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia stanów7 chorobowych PvZ7ląpanych z angϊogenkpą i/lub zwiększoną pizepus^z^c^j^f^^ności^ą naczyń u zwierząt stałocieplnych takich jak człowiek.
Prawidłowa angiogkgezu (nowotworzenie naczyń) odgrywa istotną rolę w różnorodnych procesach obejmujących rozwój płodowy, gojenie ran i wiele składników procesu rozrodczego kobiety. Niepożądana lub patologiczna mgiogenezą jest związana ze stanami patologicznymi obejmującymi retynopatię cukrzycową, łuszczycę, nowotwory tkanki nabłonkowej, reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżycę, mięsaka Kaposiego i naczy^aki (Fan i in., Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Naturę Medicine 1:27-31). Wydaje się że,
190 326 zmiana nl'zepuszczalności naczyń odgrywa role zarówno w fizjolpgiczaych jak i patρlogiconych procesach (Cullinan-BoYe i in., 1993, EaOocrino-ogy 133:829-937; Senger i in., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Zidentyfikowano wiele nolipeptydów z wykazaną in vitro aktywnością promowania wzrostu komórek śróobłpakpwych, obejmujących: kwasowy i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (aFGF & bFGF), naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF). Dzięki pgraa-czpaej ekspresji ich receptorów aktywność czynnika wzrostu VEFG, w przeciwieństwie do aktywności czynników wzrostu fibroblastów (FGF) jest względnie swoista w stosunku do komórek śróObłpaka. Nowe 0pwp0y wskazują, ze VEGF jest ważnym stymulatorem zarówno prawidłowej jak i natplogicznej angiogenezy (Jakeman i in., 1993, EnOpcrinplogw, 133:848-859; Kolch i in., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) i przepuszczalności naczyń (Connolly i in., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Przeciwdziałanie funkcji VEGF przez maskowanie VEGF przy użyciu przeciwciała może spowodować zahamowanie wzrostu guza (Kim i in., 1993, Nature 362:841-844).
Receptory kinaz tyrozγaowych są istotne w przekazywaniu sygnałów biochemicznych przez błonę cytopla.omatycoaą komórek. Te cząsteczki śró0błoapwe charakteryzują się tym, ze składają się z zewnątrzkomórkowej 0pmeay wiążącej ligand połączonej przez fragment w błonie nlaomatycznej z wewnątrzkomórkową domeną kinazy tyrozynowej. Wiązanie Uganda do receptora npwpduje stymulację związanej z receptorem aktywności, kinazy tyrozynowej, która prowadzi do fosforylacji reszt tyrrzyaowych zarówno receptora jak i innych cząsteczek wewnątrzkomórkowych. Zmiany w fosforylacji tyrozyny zapoczątkowują kaskadę sygnałową prowadzącą do różnych o0ppwie0oi komórkowych. Do dziś zi0eatwfikpwaap przynajmniej 19 odrębnych pp0rp0oia RTK, z0ef-aipwaaγch przez homologię sekwencji amiaokwaspwej. Jedna z tych npdrodzia obejmuje obecnie receptor kinazy tyrooynowej przynpmiaającej fms, Fit lub Flt-1, receptor zawierający wstawkę kinazową KDR (również określany jako Flk-1) i inny receptor kinazy twrooynpwej proynominający fms, Flt-4. Wykazano, że dwa z tych pokrewnych RTK, Fit i KDR wiążą VeGF z wysokim nowinpwactwem (De Vries i in., 1992, Science 255:989-991; Terman i in., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:15791586). Wiązanie VEGF przez te receptory wyrażane w komórkach heterologicznyc-h jest związane ze zmianami stanu fosforylacji tyrozyny białek komórkowych i prądami wapniowymi.
Patent europejski nr 0326330 ujawnia pewne związki: chiapliaę, chinazolinę i cyanoliaę jako fungicydy roślinne. Niektóre z tych fungicydów roślinnych posiadają również aktywność owadobójczą i rootoczobójcoą. Jednakże nie ujawnia się, ani nie sugeruje, że jakiekolwiek ujawnione związki mogą być stosowane w jakimkolwiek celu u zwierząt, takich jak człowiek. W soczególapści, patent europejski nie zawiera żadnych informacji w jakikolwiek sposób dotyczących angίogeaez.y i/lub zwiększonej nr:z^^'Jί^:oo^:za^^<^-ści naczyń wywołanej coyaaikami wzrostu, takimi jak VEGF.
Patent europejski nr 0566226 ujawnia anilinochinazoliny wykazujące aktywność wobec kinazy tyrpzyapwej nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF). EP 0566226 nie zawiera stwierdzenia lub sugestii, że związki te powodują inhibicję efektu VEGF. Ponadto związki według EP 0566226, które testowano, nie wykazują znaczącej aktywności wobec kinazy tyrozγaowej receptora VEGF.
Niniejszy wynalazek jest oparty na ustaleniu, że pewne związki, pochodne chinazoliny aiepczekiwaaie hamują efekty VEGF, co jest korzystną cechą w leczeniu stanów związanych z aagipgeaeoą i/lub zwiększoną przepuszczalnością naczyń takich jak: nowotwory, cukrzyca, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsak Kaposiego, aacoyniaki, ostre i przewlekle aefrppaίie, miażdżyca, nawrót zwężenia tętnicy, choroby auipimmuaizacyjae, ostre zapalenia i choroby oczu z proliferacją naczyń siatkówki. Związki według wynalazku posiadają większą skuteczność wobec kinazy tyrozyaowej receptora dla VEGF niż wobec kinazy tyrozynowej receptora dla EGF. Następnie związki według niniejszego wynalazku posiadają istotnie większą skuteczność przeciwko kinazie tyrozyapwej receptora dla VEGf niż przeciwko kinazie tyrooyaowej receptora dla EGF lub kinazie tyrozymowej receptora FGF Rl. Tak więc badane związki według wynalazku posiadają taką aktywność przeciwko kinazie tyrozynowej receptora VEGF, że mogą być użyte w ilości wystarczającej do zahamowania kinazy
190 326 tyrozynowej receptora VEGF, nie wykazując znaczącej aktywności przeciwko kinazie tyrozynowej receptora EGF lub kinazie tyrozynowej receptora FGF Rl. Nie wdając się w rozważania teoretyczne związki takie mogą być, na przykład, przedmiotem zainteresowania w leczeniu nowotworów związanych z VEGf, zwłaszcza tych, których wzrost zależy od VEGF.
Inne związki według wynalazku posiadają dobrą aktywność względem receptorów kinazy tyrozynowej zarówno VEGF jak i EGF. W rzeczywistości pewne związki posiadają faktycznie równe aktywności względem receptorów kinazy tyrozynowej VEGf i EGF. Uważa się, że związki takie mogą być interesujące w leczeniu stanów nowotworowych związanych zarówno z VEGF jak i EGF, zwłaszcza gdy stan chorego związany jest z nowotworami zależnymi zarówno od czynników wzrostowych VEGF i EGF.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze I:
[w którym:
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2;
Ri oznacza atom wodoru, grupę nitrową lub Ci --alkoksylową;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
r3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę Ci-3alkilową, Ci^alkoksylową Cl-3alkanoiloksylowąlub cyjanową;
Xi oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-;
r4 oznacza grupę wybraną z poniższych trzynastu grup:
1) gnipa Ci-5aklłoR12 (gdzie R12 oznacza 5-cio lub 6-cio członową grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy dioksolanylowej, piperydynylowej, tetrahydrofuranylowej, pirolidynylowej, tiomorfolinylowej, imidazolidynylowej, morfolinylowej, piperazynylowej i tetrah;y<^l^(^ł^i^£^Inyyl^'wej, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy Cpsalkilowej przez atom węgla i może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4alkilowa, Ci-4hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Cicalkilokarbamoilowa, N,N-di-(Ci-4alk.ilo)karbamoilowa, Ci-4alkanoilowa i Ci-4alkoksykarbonylowa) lub grupa Ci-salkiloR ' 3 (gdzie Rn oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa piro!idyn---ylowa, imidazolidjrn-l-ylowa i tiomorfolinowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, CiCalkilowa, Cichydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoólowa, N,N-di(Ci-4)alkilokarbamoilowa, Ci^alkanoólowai Ci-4alkoksykarbonylowa);
2) grupa C2--alkenyloR14 (gdzie RH oznacza grupę plrolid;yln^ll^'wą lub morfolinylową);
3) grupa C2--alkii^^^'tóR|5 (gdzie Ri5 oznacza grupę morfolinylową)4) grupa C,-5alkiloX2C,-salkiloX3R'|6 (gdzie X2 oznacza 0-. -NkCO-. -NR^O!- lub -NR21- (gdzie Rn, R20 i r2*oznaczają niezależnie grupę CiCalkilową), X3 oznacza -0-, a Ri oznacza atom wodoru lub grupę CiCalkilową);
5) grupa Ci--alkiloX4COR22 (gdzie X” oznacza -NR23-(gdzie R23 oznacza atom wodoru lub grupę C-Calkilową), a RHoznacza grupę -NR24r25 lub -Or26 (gdzie R2”, r25 i r26 oznaczają grupę Ci-4alkilową));
6) grupa €1^10^512 7 (gdzie X5 oznacza -0-, grupę karbonyyową lub -NR3 - (gdzie R32 oznacza atom wodoru lub grupę CiCalkilową), a RT oznacza grupę cyklopentylową lub
I90 326
I5
5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykllczną wybraną spośród grupy piper^dynzlowej, modfolinzlowej, piperazynylowej, pidnlidznzlowej i tetrOhydropiraylowej, która to grupa cy^opent^l^’^rą lub heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Cl-4ai0iiowa, Cl-4hydro0szal0ilowa, karbamoilowa, Cl-4alkilokαrbamoilnwa, N,N-di-(Ci-4αlkiio)0arbamoilowa, Cl-4ai0pnoilowα i Clcalkoksykaadonlnlowa, lub R27 oznacza grupę Ci-3alkilową, pod warunkiem, że gdy R27 oznacza grupę CiCalkilową, wówczas χ5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR^SOb- (gdzie r3' oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową));
7) grupa Cl-3alOoOszC2-4alkilowa, przy czym Xi oznacza, -SO- lub -SO2-;
8) grupa Ci-3ai0o0szC2-4al0ilowa lub Ci-4al0ilowa, przy czym Xi oznacza -O-;
9) grupa Ci-5al^^loX6Ci-5alkilon33 (gd^ie χ6 oznacza -O- lub -NR37SO2- (gdzie R37 oznacza atom wodoru lub grupę Cl-3ai0iiową), a r33 oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy pirolidynylowej, morfolinzlowej i piperazznylnwej, która to grupa heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4al0ilowa, Ci-4hzddoksyalkilowα, OarbamoHowa, Ci-4al0ilo0arbamoilowa, N,N-di(Cl-4alkilo)karbaooilowa, Cl-4al0anoilowa i Cl-4αl0o0sz0αdbonylowa);
10) grupa R39 (gdzie R39 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa pirolidzn-3-zlowa, aipedydyn-3-ylnwa i pipedydyn-4-zlowα, które to grupy mogą zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4 alkilowa, Ci-4hydrokszal0ilnwa, karbίpooilowa, Cl-4aikilokprbamoilowa, N,N-di(Cl-4ai0iio)0ad0αmoilowa, Ci^alkanoilowa i Ci-4αl0oksykpdbonylnwα);
11) grupa Ci-salkiloR40 (gdzie r4° oznacza grupę pipedazyn-1-zlową zawierającą jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa Ci-4alkai^<^:ilowa, Cl-4al0oksyk;αdbnnlowa i Ci-4hzdro0szalkllowa);
12) grupa Ci-salOilo^ (gdzie r43 oznacza grupę morfohnowią która może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-4alkilowa, Ci^hydroksyalkilowa, Oarbamoilowa, Cl-4ai0ilo0pd0pmoilnwa, N,N-di(Cl-4al0ilo)0arbamoilowα, Ci^alkanoilowa i Ci-4aiko05ykarbonyl^wa), pod warunkiem, ze gdy R4 oznacza grupę Ci-5alkiloR43, to Xi oznacza -S-, -SO- lub -SO2-; i
13) grupa Ci-5alkiloR44 (gdzie R44 oznacza grupę morfohnową, która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-4alkilowa, Ci-4hzdroksyal0iiowa, karbamoHowa, Ci-4alkilo0arbamoilowa, N,N-di(Ci-4alkilo)Oadbarooiiowa, Ci-4al^a^(^:ilowa i Cl-4alkok5zkarbonylowa);
pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę wybraną z grupy 8), wówczas Ri i/lub R2 oznaczp/oknackają grupę nitrową lub co najmniej jedna grupa R3 oznacza grupę Ci-jalOannilo05ylową;] i jej sole z wykluczeniem
4-(3-chioro-4-fluoroαmiino)-7-metok5y-6-nitrochmPkoimy, 6,7-dimetoksy-4-(3’-metylopnilino)-5-nitrochinazolinz, oraz 7-metoksy-4-(3’-metzlop^nllino)-6-nitrochinakolinz.
Dogodnie Ri oznacza atom wodoru, grupę nitrową, metoksylową lub etoksylową.
Ri oznacza korzystnie grupę metoksziową.
R2 oznacza korzystnie atom wodoru.
W innej wersji wykonania wynalazku grupa fenylową zawierająca grupę (R3)o ma korzystnie wzór II:
Ra.
Rb
RC
Rd
Wzór II
190 326 w którym:
Ra oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom fluoru lub chloru;
Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoksylową, atom bromu, fluoru lub chloru;
Rc oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
Rd oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru.
Korzystnie m wynosi 2.
W konkretnej postaci niniejszego wynalazku grupa fenylową zawierająca grupę (R3)m oznacza grupę 4-chloro-2-fluorofenylową lub grupę 4-bromo-2-fluorofenylową.
X1 oznacza korzystnie -O- lub -S-, zwłaszcza -O-.
W innym wariancie wykonania przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny jak określono wyżej, gdzie R4 oznacza grupę wybraną z poniższych jedenastu grup:
1) grupa Cr4alkiloR12 (gdzie Rn oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa l,3-dioksolan-2-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-2-ylowa, piperydyn3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, morfoiin-2-ylowa, morfolin-3-ylowa i piperazyn-2-ylowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Craalkilowa, C1-3hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-3alkilokarbamoólowa, N,N-di(C1-3al^lo)karb^oilowa, C2-3a^a^<^ilowa i C1-3alkoksy-karbonylowa) lub grupa C2-4alkiloR4 (gdzie R45 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imidazolidyn-1 -ylowa, pirolidyn-1-ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, alkilowa, C1-3hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-3alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-3alkilo-karbamoilowa, C2-3alkanoilowa i C1-3alkoksykarbonylowa);
2) grupa 1-R prop-1-en-3-ylowa, 1-R46but-2-en-4-ylowa, 1-R46but-1-en-3-ylowa,
1-R4i’pent-2-en-4-ylowa lub 2-R46pent-3-en-5-ylowa (gdzie R46 oznacza grupę pirolidynylowąlub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R out-2-en-4-ylowa, 1-R47pent-2-en-4-ylowa lub 2-R47pent3-en-5-ylowa (gdzie R47 oznacza grupę pirolidynylową lub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom azotu);
3) grupa l-R48prop-1-yn-3-ylowa, 1-R48but-2-yn-4-ylowa, 1-R4Hbut-l-yn-3-ylowa,
1-R.4spent-2-yn-4-ylowa lub 2-R48pent-3-yn-5-ylowa (gdzie R™ oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R49but-2-yn-4-ylowa, 1-R4pent-2-yn-4-ylowa lub 2-R44pent-3-yn-5-ylowa (gdzie R49 oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom azotu);
4) grupa C2-3alkiloX2C1-3alkiloX3R16 (gdzie X2 i x3 mają znaczenia jak określono wyżej, a Roznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową);
»22
5) grupa C2-3alkiloX4COR22 (gdzie χ4 ma znaczenie jak określono wyżej, a R22 oznacza grupę -NR2r25 lub -CR2f> (gdzie R4 ” lową);
r25 i r26 oznaczają atom wodoru lub grupę C^alki27
6) grupa C2-3alkiloX4R47 (gdzie X ma znaczenie jak określono wyżej, a R' oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa cyklopentylowa, pirolidynylową i piperydynylowa, która to grupa przyłączona jest do grupy X przez atom węgla i może zawierać jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1Cal^lowa, C^hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-2alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-2alkilo)karbamoiiowa, acetylowa i C|-2aikΌksykarbonylowa lub R27 oznacza grupę C1Calkilową, pod warunkiem, że gdy R27 oznacza grupę C1-3alkilową, to χ5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR31S02- (gdzie R31 oznacza atom wodoru lub grupę C1-3alkilową));
/) grupa Ci -2alkoksyC2-3alkilowa. przy czym χ oznacza -S-, -so- lub -SO2-;
8) grupa C2-3alkiloX6C2-3alkiloR43 (gdzie χ6 ma znaczenie jak określono wyżej, a R33 oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy pirolidynylowej, morfolinylowej i piperazynylowej, która to grupa heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1-3alkilowa, Cr3hydroksyałkilowa, ka^r^ia^oóll^i^^a, C1-3a1łaiokia-bbmoi‘iowa, N,N-di(C1-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkanoiłowa i Cr3alkoksykarbonylowa);
190 326
9) grupa C2-3alkiloR40 (gdzie R40 oznacza grupę piperazyn-1-ylową, która zawiera jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa acetylowa, C^alkoksykarbonylowa i C1-?hydroksyalkilowa;
10) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie r43 oznacza grupę morfollnową, która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Cj-jalkilowa, C^hydroksy alkilowa, karbamoilowa, Ct-2alkilokarbamoilowa, N,N-di-(C1-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Crąalkoksykarbonylowa), pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę CU-uilkiloR , wówczas X oznacza -S-, -SO- lub -SO2-: i
11) grupa C2-3alki.loR44 (gdzie R44 oznacza grupę morfolinową, która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, CiCalkilowa, C1-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-2alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-2alkilo) karbamoilowa, acetylowa i C1-2alkoksykarbonylowa);
W innym wariancie wykonania przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny jak określono wyżej, gdzie R4 oznacza grupę wybraną z poniższych dziewięciu grup:
1) grupa C1-3alkilo'R11 (gdzie R12 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa
1,3-dioksolan-2-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-2-ylowa, piperydyn3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, morfolin-2-ylowa, morfolin-3-ylowa i piperazyn-2-ylowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1-2alkilowa, C1-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-2alkilokarbamoilowa, N,N-di-(C1-2alk.ilo)karbamoilowa, acetylowa i C^alkoksykarbonylowa) lub grupa C2-3alkiloR45 (gdzie R45 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imidazolidyn-1-ylowa, pirolidyn-1-ylowa i tiomorfolinowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa. C1-?alkilowa, Ct^hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-2alkilokarbamoilow'a, N,N-di(Ct-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i C1-2alkoksykarbonylowa);
2) grupa 1-R nut-2-en-4-ylowa (gdzie R50 oznacza grupę wybraną spośród grupy pirolidyn-l-ylowej, pirolidyn-3-lowej i morfolinowej);
3) grupa l-R5'but-2-yn-4-ylowa (gdzie r5oznacza grupę morfolinową);
4) grupa C2-;,alk^loX2C1-3alkiloX'3R16 (gdzie χ2 i X3 mają znaczenia jak określono wyżej, a R1 “oznacza atom wodoru lub grupę C]-3alkilową).
5) grupa C1-2alkoksyC2-3alkilowa, przy czym X“ oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
6) grupa 2-(3,3-dimetyloureido)etylowa, 3-(3,3-dimetyloureido)propylowa, 2-(1,3,3trimetyloureido)etylowa,3-( 1,3,3-trimetyloureido)propylowa, 2-(izopropoksykarbonyloamino)etylowa, 3-(izopropoksykarbonyloamino)propylowa, 2-(izobutoksykarbonyloaminθ)etylowa, 3(izobutoksykarbonyloamino)propylowa, 2-(t-butnksykarbonyloaminoleiylowa lub 3-(t-butoksykarbonyloamino)propylową:
7) grupa C2-3alkiloX5R2? (gdzie R27 oznacza grupę Cj-2alkilową, a X5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR3‘S0^2- (gdzie R',! oznacza atom wodoru lub grupę Cj^alkilową));
8) grupa C2-3alkiloX6C2-3alkiloR33 (gdzie X6 ma znaczenie jak określono wyżej, a R33 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa morfolinową, 2-oksopirolidyn-1- ylowa, pirolidyn-1-ylowa, piperazyn-1-ylowa i 4-metylopiperazzn-l -ylowa); i
9) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie R43 oznacza grupę morfolinową, która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, C1-2alkilowa, Cr2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C^alkilokarbamoilowa, N,N-di-(C1-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i C1-2|alk^:^^;^l^^bonnb3wa), pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę C2-3alkiloR , wówczas X1 oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
W innym wariancie wykonania przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny jak określono wyżej, gdzie R oznacza grupę wybianąz poniższych ośmiu grup:
1) grupa Cr3alkiloR|2 (gdzie R^ oznacza grupę l,3-dioksolan-2-ylową, pirolidyn2-ylową, pirolidyn-3-ylową. piperydyn-2-ylową piperydyn-3-ylonvą, piperydyn-4-ylową. 1metylopiperydyn-^-ylową 1-metylopiperydyn-3-ylową, 1-metylopiperydyn-4-ylową 1-metylopiro lidyn-2-ylową, 1-metylopiro-lidyn-3-ylową, piperazyn-2-ylową, 1-metylopiperazyn-2ylową, 4-metylopipebazl--2-ylow^a 1,4-dimetylopipebαzy--2-ylową, morfnlin-2-ylnwa, morfolin-3-ylową, 4-m.etylomobfolin-2-ylowa lub 4-metylomorfolin-3-ylową lub grupa C2-3alkilo R45 (gdzie R45 oznacza grupę pirolidyn-l -ytow^ tiomorfollnową, 1,1 -diokso-tiomorfolinową,
190 326
2-oksopirolidyn-1-ylową, 2-(N-Oletylokαrbamoi lo)pirolldyn-1 -ylową, 2-(N,N-dimetylokurbamoιlo)pirolidyn-1 -ylową, 2~kαrbίuooilopirolidyg-1 -ylową, 2-oksoimi-dazoli-dyn-1 -ylową lub 3-metylo-2-oksoimiduzolidyg-1-ylową);
2) grupa 1-R.5°but-2-en-4-ylowa (gdzie R5° oznacza grupę pirolidyn-1-ylową lub morfolinową) ; .
3) grupa 1-R but-2-yn-4-ylowa (gdzie R51 oznacza grupę morfolinową);
4) grupa C2-3alkiloX C1-3alkiloXK16 (gdzie X2 i x3 mają znaczenia jak określono wyżej, a Ri “oznacza atom wodoru lub grupę Cl-3ulkilową) ;
5) grupa C1-2alkoksyC2-3 alkilowa, przy czym X1 oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
6) grupa C2-3alkiloX5RC7 (gdzie R2C oznacza grupę Ci-2alkilową, a χ5 oznacza -S-, -SO-, -S02- lub -NR31SO2- (gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę C ^alkilową) ;
7) grupa C2-3αlkiloX6C2-3ulkiloR33 (gdzie X ma znaczenie jak określono wyżej, a R33 oznacza prupę wybraną spośród grupy pirolidyn-1-ylowej, 4-mktylopiperuzyn-1-ylowkj i morfolinowej); i
8) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie r43 oznacza grupę morfolinową, która może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród grupy okso. Crsalkilowej i Cl-2hydroksyalkilowej)l przy czym kiedy r4 oznacza grupę C2-3alkiloR , to X r oznacza -S-, -SO- lub -SO2-.
W innym wariancie wykonania przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny jak określono wyżej, o wzorze la:
R oznacza grupę wybraną z poniższych jedenastu grup:
1) grupa C1-4alkiloR'aa (gdzie R?a oznacza grupę wybraną spośród w którym
Rla oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową;
R2a oznacza atom wodoru;
grupę fenylową zawierającą podstawnik (R3u)ou stanowi grupa 4-chloro-2fluorofenylowa lub 4-bromo-2-fluorofenylowu;
X|u oznacza -O- lub -S-;
następujących: grupa
1,3-dioksolag-2-ylowu, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa piperydyn-2-ylowa, piperydyn3-ylowa, piperydyn^-ylowa, morfolin^-ylowa morfolin-3-ylowa i piperazyn-2-ylowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1-3alkilowa, C1-3hydroksyalkilow'a, karbamoilowal C^aUdlokarbamoilowa, N,N-di(Ci-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkunoilowa i Cl-3alkok5yk;ubonnlowa) lub grupa C2-4alkiloR8a (gdzie RCa oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imiduzolidyn-1 -ylowa, pirolidyn-1 -ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hyd roksylowa, C1-3alkilowa, Cr3hydrok:^i/alkilow7a, karbamoilowa, Cl-3alkilokurbamoilowUl NlN-di(Cl-3alkilo) kurbiumoilowa, C2-3alkunoilowu i Cl-3alkoksykrrbonylowa);
2) grupa 1-R<’apIop-1-eg-3-ylowa, 1-R9abut-2-en-4-ylowa 1^^^-1-^-3^^^ 1^0^~2-en-4-ylowa lub 2-RCapent-3-en-5-ylowa (gdzie R9a oznacza grupę pirolidyin^^<^'wą lub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom węgla) lub grupa 1- R1°abut-2-en-4-ylowa, 1~Rl°apkgt-2-kn-4-ylowa lub 2-RC°apent-3-en5-ylowa (gdzie R1Qa oznacza grupę pirolidynylową lub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom azotu);
190 326
3) grupa 1-R|iaprop-1-yn-3-ylowa, 1-RUabut-2-yn-4- ylowa, 1-R1 ^but-i-ynM-ylowa,
1-Ri lapent-2-yn-4-ylnwa lub 2- R'1lapent-3-yn-5-ylowr (gdzie RHa oznacza grupę mnrfblinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R'Dut-2-yn-4-ylowa, 1-R’2apent-2-yn-4-ylowa lub 2-R12apent-3-yn-5-ylowa (gdzie R-^a oznacza grupę która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom azotu);
4) grupa C^alki^a^calki^a^a (gdzie X2a oznacza -0-, -NRi4aCO- lub -NRi5a- (gdzie R14a i R^ oznaczają niezależnie grupę Ci-2alkilową), X3 oznacza -0-, a R^a oznacza atom wodoru lub grupę CiCalkilową);
5) grupa C2-3alkil^X:-aCORia (gdzie X4a oznacza -NRi7a (gdzie Ri7d oznacza atom wodoru lub grupę CiCalkilową), a R1^ oznacza grupę -NR^R1^ lub -OR2°a (gdzie R^3, R1^ i R2°a oznaczają grupę Ci-4alkilową));
6) grupa C2-3al^l^lX5aR2ia (gdzie x5i oznacza grupę krrbonylow<ą -O- lub -NR24i(gdzie R2a oznacza atom wodoru lub grupę CiCalkilową), a R2!a oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa cyklopentylowa, pirolidynyyową i piperydynylowa, która to grupa przyłączona jest do grupy Χ^ przez atom węgla i może zawierać jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Cicalkilowa, Ci-2hydroksyalkilowr, karbamoilowa, Cl-2alkilokrrbmoilowr, N,N- di(Cl-2rlkiln) kn'bamoilowa, acetylowa i Cicalkoksykarbonylowa) lub R2! oznacza grupę Ci-Calkilową, pod warunkiem, że gdy r2’i oznacza grupę CiCalkilową, to X5a oznacza -S-, -S0-, -SO2-, lub -NR23aSO2- (gdzie R-3a oznacza atom wodoru lub grupę Ci-2alkilową));
7) grupa Cl-2rlkoksyC2-3alkilowr, przy czym Xu oznacza -S-;
8) grupa C2-3rlkiloχ6aC2-3a]kiloR22r (gdzie X6a oznacza -O- lub -NR27aSO2- (gdzie R27a oznacza atom wodoru lub grupę Cl-2alkilnwą), a r25i oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną, wybraną spośród grupy pirolidynylowej, morfolinylowej i piperazynylowej, która to grupa heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Cicalkilowa, Cl-3hy0ooksyrlkilowa, karbamoilowa Cl-3rlkilokarbamoilową N,N-0i(Cl-3rlklln)krI0>^moilowa, C2-3rlkunoίlowa i Cicaikoksykarbonylowa);
9) grupa C2-3rlkiloR29a (gdzie R29a oznacza grupę piperazyn-i-ylową, która zawiera jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa acetylowa, Clcalkoksykarrbonlowr i Cl-2hyOroksyalkilowr);
10) grupa C2-3alkiloR32r (gdzie r32u oznacza grupę morfobnową, która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Cicalkilowa, Ci-2hydiOksyalkilowa, karb anodowa, Cl-2ulkilokaobamoilnwa, N,N-di(Ci-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Cicalkoksykarronylowa), pod warunkiem, że gdy R4a oznacza grupę C2-3alkiloR32a wówczas χ1 oznacza -S-: i
11) grupa C2-3alkiloR33a (gdzie R33a oznacza grupę morfolinową, która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-2aikilowa, Cl-2hy-dooksya1kilowr, karbrmnilowr, Cl-2rlkilokrrbamoilowr, N,N-di(Ci-2a1kiio)krobamoilowa, acetylowa i Cicalkoksykarbonylową);] i jej sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku ze względu na cechę faktycznie równej aktywności względem receptora kinazy tyrozynowej VEGF i EGF są następujące pochodne chinarolmy:
4- (4-chloro-2-fluoroanilino)-7-( 1,3-dioksnlrn-2-ylo-metoksy)-6-metoksychinazolinr,
4-(4-chloro-2-fluorornilmo)-6-metoksy-7-(4-mnofolinobut-2-yn-1-yloksy)chinazolίna, (E)-4-(4-chioro-2-fiuororniiio)-6-metoksy-7-(4-mnofoiinobuΐt2-en-i-yίoksy)chinrzoiiπr,
4-(4-chloro-2-fluorornibno)-7-(3-(2,6-0limetylomnofobno)propoksy)-6-metnksychinrzolina,
4-(4-chloro-2-fluorormlino)-6-metoksy-7-(3-([N-metylo-N-metylosulfonylo]ammo)propoksy)chinaznlinr,
7-(2-[N-tert-butoksykrrbonyloamino]etoksyl-4-(4-chloro-2-fluorornilino)-6)-mefnksychinazolina,
190 326
4l(4lbromo-2-fluoroanilinoł)6-metoksy-7-(3-([N-metylo-N-metylosulfbnylo]amino)prOl poksy)chinazohna,
4-(4--hloro-2-fluoroaniiinoł-6-lnetoksy-7-(2-(2-oksoimidazoiidyn-1-yio)etoksy)chinazolina,
4-(4l-hloro-2-fluoroan-lmoł-6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfolino)etoksy)chinazolina,
4-(4lbromo-2-fluoroaniimoł-6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfollno)etoksy)chinazoiina,
4-(4-chloro-2-fluoroanllmo)-6-metoksy-7-(2-tlomorfolinoetoksy)chinazollna, (S)l4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(3-(2-karbanoilopirolidyn-i-ylo)propoksy)l6-metoksychinazolina,
4-(4--hloro-2-flnoroaniiil-o)-6-metoksy-7-(3-(2-oksoplrolidyn-1-ylo)propoksy)chmazolina,
4-(4-chloro-2-f'luoro;miiino)-6-metoksy-7-(2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)etoksy)chinaz.olina, (S)-7-(3-(2-ka.rbanoilopirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metOl ksychinazolina,
4-(4--hloro-2-fluoIΌaniiino)-6-metoksy-7-(2-(2-morfoiinoctoksy)chinazołmal
4-(4-bromo-2-fluo ro aniilno)-6- metoksy-7-(3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolina i ich sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku są również następujące pochodne chinazoliny:
4-(4--hloro-2-flu(łroan-iino)-6lmetoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4--hloro-2-fluoroalilino)-6-metok.sy-7-(1lmetylopiperydyn-3-ylo)metoksychlnazolma,
4-(4-bromo-2-fluoroamiino)-7-(3-(1,l-dioksotlomorfolino)pIΌpoksy)-6-metoksychinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroaniilno)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanillno)-6-metoksy-7-(2-(2-pirolidyn-1.-yloetoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanimo)-6-metoksy-7-(2-(2-[4-metylopiperazyn-1-ylo]etoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanimo)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropylotio)chinazolma,
4-(4lChloro-2-fluoroanilino)-6-lneto0syl7--2--[N-meiylo-N-mnioksyacetylo]amlno)etoksy)chinazolina i
4-(4lbromo-2-fluoroaliiinoł-6-meioksy-7-(2-(2-oksopiroiidyn-1-ylo)etoksy)chinazollna i ich sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku są zwłaszcza następujące pochodne chinazoliny:
(E)-4l(4-chloIΌ-2-fluoroaniiino)-6-metΰksy-7-(4-(pirolidyn-i -ylo)but-2-en-1 -yloksy)chinazolina,
4-(4lChloro-2-fluoroa^lino)-6-metoksy-7-(3-(metylosulfonylo)propoksy)chinazolma, (S)-4-(4-chloro-2-fluoroalilino)-6-metoksy-7-(i-metylopiperydyn-3-ylo)metoksychmal zolina i (R)-4-(4-chloro-2-fluoroamiino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksychinazolina i ich sole.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna chinazoliny jak określono wyżej, wybrana spośród 4-(4-chloro-2-fiuoroaniiino)-6-metoksy-7-(3-(metylosnifonylo)propoksy)chinazoliny i jej soli.
W innym wariancie wykonania, przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny, jak określono wyżej, o wzorze I:
Wzór I
190 326 [w którym:
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2;
R1 oznacza atom wodoru, grupę nitrową lub CMalkoksylową;
R* oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
r3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę Ci^alkilową C,..alkoksylową, Cl.3alkano-ioksyk-wąlub cyjanową;
X1 oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-;
r4 oznacza grupę wybraną z ponizszych ośmiu grup:
1) grupa C1-salkiloR12 (gdzie R1* oznacza ó-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy dioksolanylowej, piperydynylowej, tetrahydrofuranwlowej, niroliOwaylowej, tiomorfoliaylowej, imi0aooli0yayłowej, morfolinylowej, piperazyaylowej i tetrahydropirćmylowej, która to grupa heterocyklicoaa przyłączona jest do grupy Ci.5alkilowej przez atom węgla i może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Cnalkilowa i Ο^Ηυ<0κ2ιυη2Πο\\,ι) lub grupa C1-salki1οκ (gdzie r13 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa niroli0yn-1-y·|owa, imidazolidyn-1-ylowa i tiomorfobaowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, CMalkilowa i CMhydroksyalkilowa);
2) grupa C2-5alkeayloRil (gdzie RH oznacza grupę pirolidynylową lub morfoliaγlową);
3) grupa C2-5alkinwłoR'5 (gdzie R^ oznacza grupę morfolinylową);
4) grupa yalkik^C i_alkiloX3R‘6 (gdzie X7 oznacza -0-, -NR^O-, -NR*0SO*- lub NR21- (gdzie R1 , R*0, i R*1 oznaczają niezależnie grupę Ci.3ałkilową), X3 oznacza -0-, a R'6 oznacza atom wodoru lub grupę Chaakl<ik3v^ą|);
5) grupa C^5alkiloX‘łCO.R‘0 (gdzie X oznacza -NR2j- (gdzie RZJ oznacza atom wodoru lub grupę Clialkiiową), a R** oznacza grupę -NR*4r25 lub -Or*6 (gdzie R*4, R*5 i r*6 oznaczą grupę Ci_4alkilową)); _
6) grupa Ci.5alkiloX3R2' (gdzie χ5 oznacza -O- lub - NR’ - (gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę C1_3alkilową), a R*' oznacza grupę cykk-nentylową lub 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy piperydwylowej, morfolinylowej, piperazynyłowej, pirolidynylowej i tetrahydropiranylowej, która to grupa cwkippeatylowa lub heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, CMalk^lowa, Cphydroksyalkilowa);
7) grupa Ci_3alkoksyC2-4alkilowa, przy czym X 1 oznacza -S-; i
8) grupa Ci.3ałkoksyC2-4alkilowa lub CMalkilowa, przy czym χ1 oznacza -0-;
pod dalszym warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę wybraną z grupy 8), wówczas R1 i/lub R* ooaacoa/ponacoają grupę nitrową lub co najmniej jedna grupa R3 oznacza grupę Ci.3alkaapilpksylową;] i jej sole z wykluczeniem
4-(3-chloro-4-iiuoroaailiap)-7-metoksy-6-mtrochiaazoliay,
6,7-dimetoksy-4-(3 ’-metyloaailino)-5-aitrpchiaaooliay, i
7-metoksy-4-(3 ’ -metyloaniliao)-6-aitrochiaaooliay.
Korzystnie R1 oznacza grupę metoksylową.
Korzystnie R* oznacza atom wodoru.
W korzystnym wariancie wykonania przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny, jak określono wyżej, gdzie grupa fenylowa zawierająca grupę (R’)- ma wzór Il:
Ra.
Rd
Rd
Wzór II
I90 326 w którym:
Ra oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom fluoru lub chloru;
Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoOsylową, atom bromu, fluoru lub chloru;
Rc oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
Rd oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru.
W pochodnych chinαkolinz, jak określono wyżej, korzystnie Xi oznacza -O-.
Aby uniknąć wątpliwości, należy rozumieć, że w niniejszym opisie określenie grupy jako „określonej wyżej” obejmuje pierwszą i najszerszą definicję, jak również wszystkie definicje tej grupy określone jako korzystne.
W niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkilowa” oznacza proste i rozgałęzione łańcuchy grup alkilowych, ale konkretne określenie grupy alkilowej, takie jak „grupa propylowa” odnosi się wyłącznie do prostej postaci łańcucha. Analogiczną zasadę stosuje się do innych nazw ogólnych. Jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkilowa” dogodnie oznacza grupy o łańcuchach o i do 6 atomach węgla, korzystnie i do 4 atomach węgla. Stosowany tu termin „grupa alkoksylową”, jeżeli nie podano inaczej, oznacza grupę alOilo-O-, gdzie termin „grupa alkilowa” określono wyżej. Stosowany tu termin „grupa pi^Zowp”, jeśli nie zaznaczono inaczej, oznacza grupy C6-iIPomaayczne, które mogą być podstawione, jeżeli to pożądane, jednym bądź więcej podstawnikiem spośród następujących: atom chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylową, nitrowa, trifluorometylową i chanowa (gdzie terminy grupa alkilowa i alko05zlowa określono wyżej). Stosowany tu termin „grupa Pdylokszlnwa”, o ile nie podano inaczej, oznacza grupę arylo-O-, gdzie grupę arylową określono wyżej. W niniejszym opisie termin „grupa sulfonyloOszlowa” oznacza grupy alOilosulfonyloOsylnwe i p^lo5ulfnnzln0szlowe, w których terminy „grupa alkilowa” i „grupa ary Iowa” określono wyżej. Termin „grupa alkanoilowa” stosowany w niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, oznacza grupy formylową i alkiloC=O, w której termin „grupa alkilowa” określono wyżej, na przykład nazwa grupa (foalkanoilowa oznacza grupę etanoilową, która ma wzór CH3C=O, grupa CiPlkanoilowa oznacza grupę formylową, która ma wzór CHO. W niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alOenylową” oznacza grupy alkenylowe o prostych i rozgałęzionych łańcuchach, ale konkretne określenie grupy alOenylowej, takie jak grupa 2-butenzlowa odnosi się wyłącznie do prostej postaci łańcucha. Jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkenylową” dogodnie oznacza grupy o łańcuchach o 2 do 5 atomach węgla, korzystnie 3 do 5 atomach węgla. W niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkinylową” oznacza grupy alOinylowe o prostych i rozgałęzionych łańcuchach, ale konkretne określenie grupy al^nylowej, takie jak grupa 2-butynzlowa, odnosi się wyłącznie do prostej postaci łańcucha. Jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa plkinylową” dogodnie oznacza grupy o łańcuchach o 2 do 5 atomach węgla, korzystnie 3 do 5 atomach węgla.
We wzorze I, jak określono wyżej, atom wodoru występuje w pozycjach 2 i 8 grupy chinpzolinowej.
W niniejszym wynalazku zrozumiałe jest, że związek o wzorze I lub jego sól może wykazywać zjawisko tautomerii i że rysunek wzoru w niniejszym opisie może ukazywać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycz.nych. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje swym zakresem każdą postać tautomeryczną, która wykazuje właściwości inhibicyjne względem aktywności receptora VEGF Omazy tyrozyny, i nie jest ograniczony tylko do jakiejkolwiek pojedynczej postaci tautom.erzcknej przedstawionej na rysunku wzoru.
Należy również rozumieć, że konkretne związki o wzorze I i ich sole mogą występować w postaci solwatowanej, jak również niesolwatowanej, takiej jak na przykład postać hydratowana.
Aby uniknąć wątpliwości, należy' rozumieć, że Xi oznacza, na przykład, grapę o Wkodze -NR7CO-, to do pierścienia chlnazolinz przyłączony jest atom azotku, który jest podstawiony grupą R7, a do grupy R4 przyłączona jest grupa karbon^Zową (CO), podczas gdy, jeżeli Xi oznacza na przykład grupę o wzorze -CONR8-, to do pierścienia chinazoliny przyłączona jest grupa karbonylową, a do grupy R4 przyłączony jest atom azotu podstawiony grupą R8. Podobną zasadęystosuje się do innych dwóch atomów łącznikowych grupX.i, takich jak -NR^SO,i -SO2NR9-. Natomiast gdy Xi oznacza grupę -NRdo pierścienia chinazoliny i do grupy R4 adzy-(ącknnz jest atom azotu podstawiony grupą Ri Analogiczną zasadę stosuje się do innych
190 326 grup, tak więc gdy R4 oznacza, na przykład grupę o wzorze C1-5alkilo.X5R27 i χ5 oznacza grupę -NR28CO- do pierścienia chinazoliny przyłączony jest atom azotu podstawiony grupą R28, przyłączony do łańcucha alkilowego, a grupa karbonylową (CO) przyłączona jest do grupy R2 a, przy czym gdy χ5 oznacza na przykład grupę o wzorze -ConR - do pierścienia chinazoliny przyłączona jest grupa karbonylową do której przyłączony jest łańcuch alkilowy, a atom azotu podstawiony R29 przyłączony jest do grupy r27. Następnie należy wyjaśnić, ze gdy X a oznacza -NR-, a R7 oznacza grupę Cl-3ulkoksyC2-3ulkilowa, to do atomu azotu grupy χ1 przyłączona jest reszta C2-3alkilowUl i analogiczną, zasadę stosuje się do innych grup.
Aby uniknąć wątpliwości, należy rozumieć, że w związku o wzorze I, gdy R4 oznacza, na przykład, grupę o wzorze Cl-5alkiloX2Cl--sulk.iloX3R16, to do grupy χ1 przyłączona jest terminulgu reszta C1-salkilowa, podobnie gdy RC oznacza, na przykład, grupę o wzorze C2-5ulkknyloR14, to do grupy χ1 przyłączona jest reszta C2-5ulkenylowu, i zasadę stosuje się do innych grup. Gdy R4 oznacza grupę 1-R33prop-1-en-3-ylową, to grupa R33 przyłączona jest do pierwszego atomu węgla, a trzeci atom węgla przyłączony jest do grupy X\ podobnie gdy r4 oznacza grupę 2-R33pent-3-en-5-ylową to grupa R33 przyłączona jest do drugiego atomu węgla, a piąty atom węgla przyłączony jest do grupy X a i analogiczną zasadę stosuje się do innych grup.
Przedmiotem wynalazku w korzystnym wrriuncik wykonania są pochodne chinuzoliny, jak określono wyżej, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Sole stosowane w kompozycjach farmaceutycznych stanowią sole farmaceutycznie dopuszczalne, ale użyteczne do wytwarzania związków o wzorze I i ich farmaceutyczgik dopuszczalnych soli mogą być również inne sole. Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku mogą, na przykład, obejmować sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I, jak określono wyżej, które wykazują wystarczającą zasadowość do utworzenia takich soli. Takie sole addycyjne z kwasami stanowią, na przykład, sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, zawierającymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takimi jak chlorowcowodorki (zwłaszcza kwas solny lub blΌioowΌdoIozy, z których szczególnie korzystny jest kwas solny) lub kwas siarkowy lub fosforowy lub kwas trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy. Dodatkowo, gdy związki o wzorze I są wystarczająco kwaśne, mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami zawierającymi farmaceutycznie dopuszczalny kation. Sole takie, z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, obejmują, na przykład, sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub potasowa, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa lub magnezowa, sole amonowe lub, na przykład sole z metyloaminy, dimetyloaminą, Metyloaminą, piperydyną, morfołiną lub tris(2-hydroksyetylo)aminą.
Związek o wzorze I lub jego sól i inne związki według wynalazku (jak zdefiniowano poniżej) wytwarza się każdym sposobem, o którym wiadomo, że stosuje się go do wytwarzania chemicznie pokrewnych związków. Sposoby takie obejmują, na przykład, sposoby opisane w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0520722, 0566556, 0602851 i 0635498. Sposoby takie są kolejnym przedmiotem wynalazku i opisano je poniżej. Substancje wyjściowe otrzymuje się standardowymi metodami chemii organicznej. Wytwarzanie takich substancji wyjściowych opisano w dołączonych, nie ograniczających wynalazku, przykładach. Alternatyw,nie, niezbędne substancje wyjściowe otrzymuje się sposobami analogicznymi do opisanych, które znane są w chemii organicznej.
Tak więc kolejny przedmiot niniejszego wynalazku stanowią następujące sposoby (a) do (f).
Wytwarzanie związków o wzorze I (a) Związki o wzorze I i ich sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III:
Wzór III
190 326 (w którym R1, R2, X1 i r4 mają znaczenia jak określono wyżej, a L oznacza wymienialną resztę) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV:
nh2
Wzór IV (w którym R i m mają znaczenia jak określono wyżej), z wytworzeniem związków o wzorze I i ich soli.
, Dogodną resztę wymienialną L stanowią, na przykład, atom chlorowca, grupa alkoksylową (korzystnie CMalkoksylowa), aiydoksylowa lub sulfonyloksylowa, na przykład atom chloru, bromu, grupa metoksylową, fenoksylową, metanosulfonyloksylowa lub tolueno-4-sulfonyloksylowa.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności albo kwasu, albo zasady. Kwas taki stanowi, na przykład, bezwodny kwas nieorganiczny, taki jak chlorowodór. Zasadę taką stanowi, na przykład, organiczna amina, taka jak, na przykład, pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, lub na przykład, węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie, zasadę taką stanowi, na przykład, wodorek metalu alkalicznego, na przykład, wodorek sodu lub amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład amidek sodowy lub bis(trimetylosililo)amidek sodowy. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, na przykład alkanolu lub estru, takiego jak metano1, etano1, 2-propanol lub octan etylu, chlorowcowanego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, trichlorometan lub czterochlorek węgla, eteru, takiego jak tetrahydrofiiran lub 1,4-dioksan, węglowodorowego rozpuszczalnika aromatycznego, takiego jak toluen, lub dipolowego, aprotonowego rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosuh fotlenek. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład, od 10 do 150°C, korzystnie w granicach od 20 do 80°C.
Tym sposobem wytwarza się związek według wynalazku w postaci wolnej zasady, albo alternatywnie otrzymuje się go w postaci soli z kwasem o wzorze H-L1 w którym L ma znaczenie określone wyżej. Gdy konieczne jest otrzymanie wolnej zasady z soli, w konwencjonalny sposób traktuje się sól zasad^jak określono wyżej.
(b) Gdy grupa o wzorze II a:
w którym R3 i m określono wyżej) oznacza grupę fenylową zawierającą jedną lub więcej grup hydroksylowych, to związek o wzorze I i jego sole wytwarza się sposobem, polegającym na tym, ze od związku o wzorze V:
190 326
(w którym X1 m, R1 r2, R31 R4 mają znaczenia jak określono wyżej, P oznacza grupę zabezpieczającą fenolową grupę hydroksyyowią ap1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5 równą liczbie zabezpieczonych grup hydroksylowych, tak że m-p1 równa się liczbie podstawników R3 innych niż zabezpieczone grupy hydroksylowe) odszczepia się grupy zabezpieczające.
Wybór grupy P zabezpieczającej fenolową grupę hydroksylową zgodny jest z zasadami chemii organicznej, opisanymi na przykład w standardowych opracowaniach, takich jak „Protective Groups in Organie Synthesis” T.W. Greene and R.G.M. Wuts, wyd. 2, Wiley 1991, obejmujących etery (na przykład metylowy, metoksymetylowy, allilowy i benzylowy i podstawiony benzylowy zawierający do dwóch podstawników spośród następujących: grupa CiMalkoksylowa i nitrowa), etery sililnwe (na przykład t-butylodifenylosililowy, t-butylodi-metylosililowy), estry (na przykład octany i benzoesany) i węglany (na przykład metylowy i benzylowy i podstawiony benzylowy zawierający do dwóch podstawników spośród następujących: grupa C—alkoksylową i nitrowa). Odszczepienie takiej grupy zabezpieczającej fenolową grupę hydroksylową prowadzi się znanymi dla takich przekształceń sposobami, w warunkach reakcji opisanych w standardowych opracowaniach, takich jak wymienione wyżej, lub sposobami pokrewnymi. Korzystnie reakcję prowadzi się w takich warunkach, że pochodna hydroksylowa powstaje bez niepożądanych reakcji ubocznych substratu i produktu. Na przykład, gdy zabezpieczającą grupę P stanowi octan, przekształcenie prowadzi się dogodnie traktując pochodną chinazoliny zasadą jak określono wyżej, obejmującą amoniak i jego mono- i dialkilowane pochodne, korzystnie w obecności protonowego rozpuszczalnika lub współrozpuszczalnika, takiego jak woda lub alkoho1, na przykład metanol lub etanol. Reakcję taką prowadzi się w obecności dodatkowego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, jak określono wyżej, i w temperaturze w gramcach od 0 do 50°C, dogodnie w lub nkoło 20°C.
(c) ZwiązZi o wzorzwliW któtym x1 ozna1za -o-, -S-, -NR1 -SO2 -,-CONR8-lub
-SO2NR9-, i ich sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze VI:
(w którymi m, X1 r1 R2 i r3 mają znaczenia jak określono wyżej) poddaje się reakcji ze związkiem n wzorze VII:
R4-L’
Wzór
190 326 (w którym R” ma znaczenie jak określono wyżej, a Li ma znaczenie jak określono wyżej). Dogodnie Li oznacza grupę 0-+P(R52)3 (gdzie R52 oznacza grupę butyyową lub fenylową) i w tym przypadku związek o wzorze VII dogodnie wytwarza się in situ. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)) i dogodnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)), dogodnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, korzystnie w około 5Ó°C.
(d) Związki o wzorze Π ieh ioto 'sylwwya się sposobempolegająegm na tym, ży mwiązek o wzorze VlH:
WzórVHI poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IX:
R4-Xi-H
Wzór IX (gdzie Ri, R2, R3 r4, m i Xi mają znaczenia jak określono wyżej, a Li ma znaczenie jak określono w opisie sposobu (a)), korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)), korzystnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, dogodnie w około 100°C.
(e) W przyj-prku adkuwytwar zw1ązkeza' z weorzeiiWkIótym R4 nznaookgrupę ^^1kiloR, ^dzee nY oznaczagu^ wybraną sporród trzech nasSępująyych:
1) grupa X7r27 (gdzie X' oznacza -O- lub -NR56- (gdzie R56 oknαcka atom wodoru lub grupę CiCalkilową), a R27 ma znaczenie jak określono wyżej);
2) gęnaa X8Ci.5alkiloX3R'6 (gdzie X8 oznacza -O-- - NR57CO-, -NR58SO2- lub -NR59(gdzie R , R581 r5- oknackają grupę Ci_3alkilową) , a X- i Ri mają znaczenia jak określono wyżej); i
61<
»61
3) grupa X'JCi.5alkiloR33 (gdzie X oknacka -O- lub -NR6‘SC)2- (gdzie R6i oznacza atom wodoru lub gtuas Ci.3alkilową), a R i ich soli, związek o wzorze X ma znackenie jak określono wyżej);],
(w którym X -, Ri, r2, r3 i m mają znaczenia jak określono wyżej, L 1 ma zna-kenie jak określono wyżej, a R63 oznacza grupę Ci.5ałkilową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XI:
R53-H
Wzór XI
190 326 cl (w którym R ma znaczenie jak określono wyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I.
Reakcję prowadzi się dogodnie w obecności zasady (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)) i w temperaturze w granicach, na przykład od 0 do 150°C, dogodnie w około 50°C.
(f) ZwiązZi o wzorzel, w któtych r1 h-nacm grupę CupalkiloR45 o^Rzield45 ORiacoz grupę wybraną spośród następujących: goupa imi0aznli0yn-1-ylowa, pirolidyn-1-ylowa i tiomorfolinowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ccalkilowa), kl.3hydroksyalkilowa, krrbamoilowr, Ci-alkilokrrbamoilnwa, N,N-di(Ci-talkilo)karbamoilowa, kl-^rlkrnoilowr i Ci-łalkoksykarbonylowa), wytwarza się tak, że związek o wzorze X (w którym r63 oznacza grupę c2-^^1i kilową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XIa:
R45-H
Wzór XIa (w którym r45 ma znaczenie jak określono wyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I.
Następnie, gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze I, to otrzymany związek poddaje się reakcji z kwasem lub zasadą, z wytworzeniem pożądanej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wytwarzanie związków pośrednich (i) ZwiązZw owzoize ΙΠ i ech soic, wktóiyck lO oznac:raatom chhmowca, wyCwaryaeiro na przykład w taki sposób, że związek o wzorze XII:
(w którym R1, R2, r4 i X1 określono wyżej) poddaje się procesowi chlorowcowania. Odpowiedni odczynnik chlorowcujący stanowią halogenki kwasów, na przykład chlorek tionylu, chlorek fosfc>ru(III), tlenochlorek fosforu(V) i chlorek fosforu(V). Reakcję chlorowcowania prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak na przykład chlorowcowany rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu, trichlorometan lub czterochlorek węgla, lub rozpuszczalnik w postaci aromatycznego węglowodoru, taki jak benzen lub toluen. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, korzystnie od 40 do 100°C.
Związki o wzorze XII i ich sole wytwarza się na przykład tak, ze związek o wzorze XIII:
Wzór XIII (w którym R1, R2 i ai określono wyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IX jak określono wyżej. Reakcję prowadzi się dogodnie w obecności zasady (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a) ) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak określono wyżej, w opisie sposobu (a)), korzystnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, dogodnie w około 100°C.
190 326
Związki o wzorze Xll i ich sole wytwarza się również w taki sposób, ze związek o wzorze XIV:
(w którym R , R*, R4 i X 1 określono wyżej, a A 1 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową (korzystnie CMalkoksylową) lub aminową) poddaje się cyklizacji, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze XII lub jego sól. Cyklizację uzyskuje się w reakcji związku o wzorze XIV, w którym A1 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową, z formamidem lub jego 00ppwie0aikiem wywołującym cyklizację, wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze XII lub jego só1, taką jak chlorek [3-(0imetyloamiao)-2-ao.aprrp-2-eayli0eao]0imetyloamoau. Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności formamidu jako rozpuszczalnika lub w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak eter, na przykład M-dioksan. Cyklizację dogodnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w granicach od 80 do 200°C. Związki o wzorze XII wytwarza się również tak, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze XIV, w którym A1 oznacza grupę aminową, w obecności kwasu mrówkowego lub jego odpowiednika wywołującego cyklizację, wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze XII lub jego sól. Odpowiednikami kwasu mrówkowego wywołującego cyklizację są, na przykład tri-CMdkoksymetan, na przykład trietoksymetan i trimetoksymetan.
Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności katalitycznych ilości bezwodnego kwasu, takiego jak kwas sulfonowy, na przykład kwas p-toluenosulfonowy, w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak na przykład chlorowcowany rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu, trichiorometaa lub czterochlorek węgla, eter, taki jak eter dietylowy lub tetrahyOrofuraa, lub aromatyczny węglowodór, taki jak toluen. Cyklizację dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 100°C, korzystnie w granicach od 20 do 50°C.
Związki o wzorze XTV i ich sole wytwarza się, na przykład, sposobem polegającym na tym, że w związku o wzorze XV:
Wzór XV (w którym R1, R*, r4, γ1 i a1 określono wyżej) redukuje się grupę nitrową i otrzymuje się związek o wzorze XIV określony wyżej. Redukcję grupy nitrowej prowadzi się dogodnie sposobami znanymi dla takich transformacji. Na przykład, redukcję prowadzi się przez nasycenie wodorem roztworu związku nitrowego w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, iak określono wwżei. w obecności katalizatora metalicznego takiego iak nal7 J - - J J ~ ---- ---- C? z --C “ J 1 lad lub platyna. Jako inny czynnik redukujący stosować można, na przykład aktywowany meta! taki jak aktywowane żelazo (które wytwarza się, na przykład przez przemycie proszku żelaznego rozcieńczonym roztworem kwasu, takiego jak kwas solny). Tak więc, na przykład redukcję prowadzi się ogrzewając mieszaninę związku nitrowego i aktywowanego metalu w obecności rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak mieszanina wody i alkoholu, na przykład metanolu lub etanolu w temperaturze w granicach, na przykład od 50 do 150°C, dogodnie w około 70°C.
190 326
Związki o wzorze XV i ich sole wytwarza się, na przykład, sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze XVI:
Wzór XVI (w którym R1, R2, i? i A1 określono wyżej) poddaje się leakcji ze związkiem o wzorze Di, jak określono wyżej, po czym otrzymuje się związek o wzorze XV. F.eakcję związków o wzorach XVI i IX prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (d) wyżej.
Związki o wzorze XV i ich sole wytwarza się również, na przyldad sposobem polegającym na tym, że związek c wzorze XVII:
Wzór XVII w którym R‘, R2, X‘ i A1 określono wyżej, przy czym X1 nie oznacza grupy -CH2-) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII, jak określono wyżej, przy czym otrzymuje się związek o wzoize XV, jak określono wyżej. Reakcję związków o wzorach XVII i VII prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (c) wyżej.
Związki o wzorze III i ich sole wytwarza się również, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze XVIII:
WzórXVffl (w którym R!, R2 i X1 określono wyżej, przy czym X! nie oznacza grupy -CH2-, a L2 oznacza usuwalną grupę zabezpieczającą) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII, jak określono wyżej, przy czym otrzymuje się związek o wzorze III, w którym L1 przedstawione jest jako L2.
Dogodnie stosuje się takie związki o wzorze XVIII, w których L2 oznacza grupę fcnoksyicwą, która może być podstawiona nie więcej niż 5 podstawnikami, korzystnie me więcej niż 2 podstawnikami spośród następujących: atom chlorowca, grupa nitrowa iub cyjanowa. Reakcję dogodnie prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (c) wyżej. p
Związki o wzorze XVffl i ich sole jak określono wyżej wytwarza się, na przykra^ spo sobem polegającym na tym, ze ze związku o wzorze XIX:
I90 326
(w którym Ri, r2, P, Xi i l' określono wyżej, przy czym Xi nie oznacza grupy -CH2-) odszczepia się grupę zabezpieczającą Transformację tę prowadzi się metodami opisanymi w literaturze, na przykład, gdy P oznacza grupę benzylową, odszckepienie jej prowadzi się przez wndornlikę lub przez traktowanie kwasem trifluorooctowym.
Związek o wzorze III, można, jeśli to konieczne przekształcić w inny związek o wzorze IH, w którym reszta Li jest inna. Tak więc, na przykład związek o wzorze III. w którym Li nie oznacza atomu chlorowca, na przykład oznacza podstawioną grupę fenoOszlowa przekształca się w związek o wzorze EL w którym Li oznacza atom chlorowca, w taki sposób, ze związek o wzorze III (w którym L 1 nie oznacza atomu chlorowca) poddaje się hydrolizie, po czym otrzymuje się związek o wzorze XII, jak określono wyżej, a następnie do tak otrzymanego związku o wzorze XII wprowadza się chlorowiec i otrzymuje się związek o wzorze III, w którym Li oznacza atom chlorowca.
(iijZwiązki o worze V i ich sole wytwarza się na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III, jak określono wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XX:
(R3) m-p1
Wzór XX □ i (w którym R , m, p i P określono wyżej). Reakcję prowadzi się. na przykład tak, jak opisano w sposobie (p) wyżej.
Związki o wzorze V i ich sole wytwarza się również, sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze XXI:
(w którym r', R2, Li, r3, m, p' i P określono wyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IX, jak określono wyżej. Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (d) wyżej.
190 326
Związki o wzorze V i ich sole wytwarza się również, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze XXII:
3 11 1 w którym R, R, R, X, P, p im określono wyżej, przy czym X nie oznacza -CH2-) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII, jak określono wyżej. Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (c) wyżej.
Związki o wzorze XXI i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze XXIII:
WzórXXm (w którym R , R 1 L określono wyżej, a grupy L w pozycjach 4- i 7- mogą być takie same lub różne) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XX, jak określono wyżej. Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (a) wyżej.
Związki o wzorze XXII i ich sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, ze związki o wzorach XIX i XX, jak określono wyżej, poddaje się reakcji w warunkach opisanych w sposobie (a) wyżej, po czym wytwarza się związek o wzorze XXIV:
Wzór XXIV (w którym R1, r2, R3, P x\ p1 im określono wyżej, przy czym χ1 nie oznacza grupy -CH2-), a następnie ze związku o wzorze XXIV usuwa się grupy zabezpieczające, na przykład tak, jak opisano w punkcie (i) wyżej.
(iii) Związki o wzorze VI i ich sole, jak określono wyżej, wytwarza się sposobem polegającym na tym, że w związku o wzorze XXV:
190 326
Wzór XXV (w którym R1, R2, r3, P, X1i m określono wyżej) odszczepia się grupy zabezpieczające, tak jak npisann w punkcie (i) wyżej.
Związki o wzorze XXV i ich sole wytwarza się poddając reakcji związki n wzorach XIX i IV, jak określono wyżej, w warunkach opisanych w punkcie (a) wyżej, pn czym otrzymuje się związek o wzorze XXV lub jego sól.
(iv) Związki o wzorze VIII i ich sole, jak określono wyżej wytwarza się sposobem polegającym na tym, że poddaje się reakcji związki o wzorach XXIII i IV, jak określono wyżej, przy czym reakcję prowadzi się sposobem opisanym w punkcie (a) wyżej.
(v) Związki o wzorze X, jak określono wyżej, i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze Vl, jak określono wyżej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XX VI:
L1-R63-L1
Wzór XXVI (w którym L i R określono wyżej), wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze X. Reakcję prowadzi się sposobem opisanym w punkcie (c) wyżej.
Związki o wzorze X i ich sole wytwarza się również sposobem polegającym na tym, ze ze związku n wzorze XXVII:
Wzór XXVII (w którym L1 R63, X1 r1, r2, r3, P, m i p1 określono wyżej) usuwa się grupy zabezpieczające, metodą opisaną, na przykład w punkcie (i) wyżej.
Związki o wzorze XXVII i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na wzr^ra xxiii i XXiV ___ . λΙζπλΚ n<ił-iT γζίΙλ itr w warunkach opioo^iycn w punktr^n że poddaje się reakcji zw ązki X_lW V\XVXMJ W Οΐγ X^b*XVW|X X-, Π Xt|X-.»tJ cie (c) wyżej.
Gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze I, wytwarza się ją, na przykład poddając reakcji dany związek z na przykład kwasem, zawierającym farmaceutycznie dopuszczalny anion, stosując konwencjonalną procedurę.
Identyfikacja związków, które potencjalnie hamują aktywność kinazy tyrozynowej związaną z receptorami VEGF, takimi jak Flt i/lub KDR, i które hamują angiogenezę i/lub
190 326 zwiększoną przepuszczalność naczyń jest pożądana. Właściwości te można ocenić, przykładowo, stosując jedną albo wiele z procedur opisanych poniżej:
(a) Test zahamowania kinazy tyrozynowej receptora in vitro
Ten test ocenia zdolność badanego związku do zahamowania aktywności kinazy tynozynowej. DNA kodujący domeny cytoplapmatycpgk receptora VEGF lub nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF) można uzyskać przez całkowitą syntezę genu (Edwards M. International Biotechnology Lab 5(3). 19-25, 1987) lub przez, klonowanie. Może być on następnie wyrażany w odpowiednim układzie ekspresyjnym w celu uzyskania polipeptydu o aktywności kinazy tyrozynowej. Na przykład stwierdzono, że domeny cytoplazmatycpgk receptora VEGF i EGF, które uzyskano przez ekspresję ^^kombinow^ego białka w komórkach owadzich, wykazują wewnętrzną aktywność kinazy tyropygoweJ. W tym przypadku receptora VEGF Flt (Genbank numer dostępu Χ51602), 1,7 kb fragment DNA kodujący większą część domeny cytopluzmatycznej, rozpoczynającej się metioniną 783 i zawierającej kodon końcowy, opisany przez Shibuya i in. (Oncogene, 1990, 5:519-524), został wyizolowany z cDNA i klonowany do wektora bukulowiIusowego (na przykład pAcYMI (patrz Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King i R. D. Possee, Chapman and Hali, 1992) lub pAc360 lub pB^eB^^ (dostępny z bieltrogen Corporation). Te πkkombigowugk konstrukty są kotransfkkowunk do komórek owadzich (na przykład Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) z wirusowym DNA (np. PhaImmgkg BaculoGold) w celu uzyskania rekombinowanego bakulowirasa. (Szczegóły metod uzyskiwania cząsteczek rekombigowagkgo DNA i przygotowanie i wykorzystanie rekombinowagkgo bUkulowiIusa można znaleźć w standardowych podręcznikach na przykład Sambrook i in., 1989, Moleculn Cloning: A LabOTatory Manuak wyd. 2, Cold Spring Harbour Laboratory Press and Reilly i in., 1992, Buculovirus Expression Vectors: A Laboratony Maguu1, W.H. Freeman and Co, New York). Dla innych kinaz tyrozynowych wykorzystywanych w testach mogą na podobnych zasadach być klonowane i ekspresjonowane fragmenty cytopla zmatyczne rozpoczynające się metioniną 806 (KDR, numer dostępu Genbank L04947) i metioniną 668 (receptor EGF, numer dostępu Genbank Χ00588).
Do ekspresji aktywności kinazy tyrozynowej cFlt, komórki Sf21 zakażono oczyszczonym z łysinki rekombinowanym wirusem cFlt w wielokrotności zakażenia równej 3 i zebrano je po 48 godzinach. Zebrane komórki płukano lodowatym roztworem soli buforowanym fosforanem (10 mM fosforan sodu pH 7,4, 138 mM chlorek sodu, 2,7 mM chlorek potasu) a następnie zawieszono w lodowatym HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM chlorek sodu, 10% obj. gliceryna, 1% obj. Triton Χ-100, 1,5 mM chlorek magnezu, 1 mM kwas etylenoglikolo-bis(β-ummoetyloeterI-N,N,N’,N’-tetraoctowy (EGTA), 1 mM pMsF (fluorek fenylometylosulfonylu); PMSF dodaje się tuż przed zastosowaniem w postaci świeżego roztworu 100 mM w metanolu) stosując 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionów komórek. Zawiesinę odwirowano przez. 10 minut przy 13000 obrotów na minutę w 4°C, nadsącz (roztwór wyjściowy enzymu) pobrano i przechowywano w porcjach w -70°C. Każdą nową porcję enzymu miaIecpkowano w teście przez rozcieńczanie przy użyciu rozcieńczalnika do enzymu (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM ortowrgadug sodu, 0,1% obj. Triton Χ-100, 0,2 mM ditiotreitol). W typowej partii, roztwór wyjściowy enzymu rozcieńczano 1 do 2000 rozcieńczalnikiem i w każdej studzience testowej stosowano objętość 50 μΐ rozcieńczonego enzymu.
Roztwór wyjściowy substratu wytworzono z losowego kopolimeru zawierającego tyrozynę, przykładowo poli(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma, P3899), przechowywano w roztworze 1 mg/ml w PBS w -20°C i rozcieńczano 1 do 500 w PBS do pokrywania płytek.
Dzień przed testem do wszystkich studzienek płytki (Nunc Mux1soip płytki 96studzienkowe), porcjowano po 100 μΐ rozcieńczonego roztworu substratu, po czym płytki prokgίp't/i i poznetrziingn n^r7/zra nAfta 4 °LC’'t a jy v*_iVMWv · , ινχχν »ivv n i ·
W dniu testu roztwór substratu usunięto i płukano studzienki raz. PBST (PBS zawierający 0,05% obj. Tween 20) i raz 50 mM Hepes pH 7,4.
Związki badane rozcieńczono 10% dimetylosulfotlenkiem (DMSO) i 25 μΐ rozcieńczonego związku przemesiono do studzienek w wypłukanej płytce. Studzienki kontrolne „całkowite zawierały 10% DMSO zamiast związku. 25 μΐ 40 mM chlorek manganu(II) zawierającego 8 (°M adegopygo-5’-tIifosforag (ATP) dodano do wszystkich studzienek badanych z wyjątkiem studzienek kontrolnych „ślepej próby, które zawierały MnCl2 bez ATP. Na początku
190 326 reakcji, 50 pl świeżo rozcieńczonego enzymu dodano do każdej ze studzienek i inkubowano płytki w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Następnie płyn usunięto i płukano studzienki dwukrotnie PBST. Do każdej studzienki dodano 100 pl mysiego przeciwciała IgG arzec1wl ko fosfotytokynie (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05-321), rozcieńczonego 1 do 6000 PBST zawierającym 0,5% albuminę surowicy bydlęcej (BSA) i inkubowano przez godzinę w temeetatntze pokojowej, po czyn płyn usunięto i płukano studzienki dwukrotnie PBST. Następnie dodano po 100 pl koziego przeciwciała aęzeciwko mysim IgG, sprzęgniętego z perokisyi^iazą chrzanową (HRP) (Amersham, produkt NXA 931), rozcieńczonego 1 do 500 w PBST zawierającym 0,5% BSA, i inkubowano płytki przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czym płyn usunięto i płukano płytki dwukrotnie PBST. Do każdej studzienki dodano 100 ul roztworu kwasu 2,2’-akyno-bis(3-etylobenzottazolino-6-snlfonowego) (ABST), świeżo wytworzonego z 50 mg tabletki ABST (Boehringer 1204 521) w 50 ml świeżo wytworzonego 50 mM buforu fosforanowo-cytrynianowego pH 5,0 + 0,03% nadboranu sodu (wytworzonego przy użyciu 1 kapsułki zawierającej bufor fosforanowo-cytrynianowy z nadboranem sodu (PCSB) (Sigma P4922) na 100 ml wody destylowanej). Płytki inkubowano przez 20-60 minut w temperaturze pokojowej, dopóki wartość gęstości optycznej w studzience „całkowitej”, zmierzona przy długości fali 405 nm arky użyciu spektrofotometru płytkowego nie osiągnęła wartości 1,0. Wartości kontrolne „ślepej próby” (bez ATP) i „całkowite” (bez związku) zastosowano do określenia zakresu rozcieńczeń badanych związków, które dawały 50% zahamowanie aktywności enzymu.
(b) Test proliferacji HUVEC in vitro
Test ten określa zdolność badanego związku do hamowania proliferacji ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej (HUYEC) pobudzanych czynnikiem wzrostowym.
Komórki hUvEC wyizolowano w MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% surowica płodowa cielęca (FCS) i wysiano (po 2-8 pasażach) do płytek 96-studzienkowych zawierających MCDB 131 + 2% FCS + 3 pg/ml heparyny +1 pg/ml hydrokortyzonu, w gęstości 1000 komórek/studzienkę. Po minimum 4 godzinach komórki traktowano odpowiednim czynnikiem wzrostowym (tj. VEGF 3 ng/mi, EGF 3 ng/ml albo b-FGF 0,3 ng/ml) i związkiem. Hodowle inkubowano przez 4 dni w 37°C z 7,5% dwutlenek węgla. Czwartego dnia komórki pulsowano 1 pCi/studzienkę trybowanej tymidyny (Amersham, produkt TRA 61) i inkubowano pęzek 4 godziny. Komórki zebrano stosując urządzenie do płytek 96-studzienkowych (Tomtek), a następnie badano na wbudowywanie trytu stosując licknik beta. Wbudowywanie radioaktywności do komórek, wyrażone jako zlickenia na minutę, zastosowano do zmierzenia zahamowania przez związki proliferacji komórek wywołanej czynnikiem wzrostowym.
(c) Test obrzęku macicy szczura in vivo
Test ten mierzy zdolność związków do zmniejszania ostrego wzrostu ciężaru macicy u skckurα, który zachodzi w pierwszych 4-6 godzinach po pobudzeniu estrogenami. Ten wczesny wzrost ciężaru spowodowany jest, jak od dawna wiadomo, obrzękiem spowodowanym zwiększoną przepuszczalnością łożyska naczyniowego macicy, zaś ostatnio Cullinan-Bove i Koos (Endocrinology, 1993, 133:829-837) wykazali ścisłą zależność czasową ze wzrostem ekspresji mRNA dla VEGF w macicy. Stwierdzono, że uprzednie traktowanie skcznęów monoklonalnym przeciwciałem neutralizującym VEGF istotnie zmniejsza ostry przyrost ciętoa™ macicy, potwierdzając, że wzrost ciężaru zachodzi przez VEGF.
Grupy 20-22-dniowych szczurów traktowano pojedynczą dawką podskórną benzoesanu estradiolu (2,5 pg/szczura) w rozpuszczalniku albo samym rozpuszczalnikiem. Ten ostatni służył jako kontrola niepobudkona. Związki badane podawano doustnie w różnych odstępach czasu przed podaniem benzoesanu estradiolu. Pięć godzin po podaniu benzoesanu estradiolu Skckrty' zabito hmls.ΰiżαtt^e, zaś ich macice wycięto, osuszono i zważono. Wzrost ciężaru macic w grupach leczonych związkiem badanym oraz benzoesanem estradiolu i samym benzoesanem estradiolu porównano stosując test T Studenta. Zahamowanie wpływu benzoesanu estradiolu uznawano za istotny gdy p < 0,05.
Następnie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, lub nośnikiem, która jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I, jak określono wyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
I90 326
Kompozycja może występować w postaci dogodnej do podawania doustnego, na przykład jako tabletka lub kapsułka, do iniekcji pozajelitowej (dożylnej, podskórnej, domięśniowej, donaczyniowej lub wlewu), na przykład w postaci jałowych roztworów, zawiesin lub emulsji, do podawania miejscowego, na przykład w postaci maści lub kremu, lub do podawania doodbytmczego, w postaci czopków. Ogólnie, powyższe kompozycje wytwarza się znanymi metodami, przy użyciu tradycyjnych dodatków.
Kompozycje według niniejszego wynalazku dogodnie występują w postaci dawek jednostkowych. Normalnie związki podaje się stałocieplnemu zwierzęciu w dawce jednostkowej w granicach 5-5000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała, to jest w przybliżeniu 0,i-i00 mg/kg. Normalnie terapeutycznie skuteczna dawka jednostkowa wynosi, na przykład i-i00 mg/kg, korzystnie I-50 mg/kg. Dawka jednostkowa w postaci takiej jak tabletka lub kapsułka zawiera na ogół na przykład I-250 mg składnika aktywnego.
Stwierdziliśmy obecnie, że związki według niniejszego wynalazku wykazują właściwości inhibicyjne względem aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny, tak więc są przedmiotem zainteresowania z powodu ich przeciwdziałania angiogenezie i/lub zdolności do redukowania przepuszczalności naczyń.
Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania przy przeciwdziałaniu angiogenezie i/lub wywoływaniu redukcji przepuszczalności naczyń u zwierząt stałocieplnych, takich jak człowiek.
JpO zaznaczono wyżej, wielkość dawki pożądanej w terapii lub profilaktyce konkretnego stanu chorobowego, zmienia się w zależności od leczonego organizmu, trybu podawania i stopnia zaawansowania leczonej choroby. Korzystnie stosuje się dzienną dawkę w granicach I-50 mg/kg. Jednak dawka dzienna zmienia się w zależności od leczonego organizmu, trybu podawania i stopnia zaawansowania leczonej choroby. Zgodnie z tym optymalną dawkę określa lekarz prowadzący leczenie danego pacjenta.
Określone wyżej leczenie polegające na przeciwdziałaniu angiogenezie i/lub wywoływaniu redukcji przepuszczalności naczyń stosuje się jako jedyną terapię lub dodatkowo do związku według wynalazku dołącza się jedną lub więcej innych substancji i/lub terapii. Takie leczenie skojarzone można osiągnąć przez jednoczesne, następcze lub oddzielne stosowanie pojedynczych składników terapii. W onkologii zwyczajną praktyką jest stosowanie kombinacji różnych form leczenia do kuracji pacjenta z rakiem. W onkologii innymi składowymi takiego sprzężonego leczenia w połączeniu z przeciwdziałaniem angiogenezie i/lub wywoływaniem redukcji przepuszczalności naczyń, zdefiniowanym wyżej, mogą być: chirurgia, radioterapia i chemioterapia. Chemioterapia obejmuje trzy główne grupy czynników terapeutycznych:
(i) inne czynniki przeciwdziałające angiogenezie, działające na zasadzie innych mechanizmów niż określone wyżej (na przykład linomid, inhibitory integryny funkcji avP3, angiostatyna, razoksyr, talidomid);
(ii) czynniki cytostatyczne, takie jak antynestrogeny (na przykład tamoksyfen, tormifen, rałoksyfen, droloksyfen, jodoksyfen), progestogeny (na przykład octan megestrolu), inhibitory aromatazy (na przykład anastrozol, letrazol, worazol, eksemestan) , antyprogestogeny, antyandrogeny (na przykład flutamid, nilutamid, biOalutamid, octan cyproteronu), agoniści i antagoniści LHRH (na przykład octan gosereliny, luprolid), inhibitory 5a-dihydroredu0tazy' (na przykład finasteryd), czynniki przeciwinwazyjne (na przykład inhibitory metaloproteinazy taoie jak marymastat i inhibitory funkcji receptora plazminogenu aktywatora urokinazy) i inhibitory funkcji czynnika wzrostowego (takie czynniki wzrostowe obejmują, na przykład EGF, FGFs, czynniOi wzrostu pochodzące od płytek krwi i komórek wątroby; inhibitory obejmują antyciała czynników wzrostowych, receptory antyciał czynników wzrostowych, inhibitory kinazy tyrozyny i inhibitory kinazy seryny/treoniny); i (iii) leki zapobiegające rozprzestrzenianiu/tworzeniu się nowotworu i ich połączenia, stosowane w onkologii, takie jak anty'metaOnlitz' (na przykład antyfolaty, ja0 metotreksan, Πuornpirymidzny, jak 5-fluoromocznik, analogi adenozyny i puryny, takie ja0 arabinozy'd cytozyny); antybiotyki przeciwnowotworowe (na przykład antracy-kliny' jak doksorubicyna, daunomzcznα, epirubicyna, idarubicyna, mitomicyna-C, dP0tynomzczna, mitramzczna); pochodne
190 326 platyny (na przykład cisplatyna, karboplatyna); czynniki alkilujące (na przykład iperyt azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrozomocznik, tiotepa); czynniki antymitotyczne (na przykład alaloidy barwnika jak winkrystyna i taksoidy jak takso1, taksoter); inhibitory topoizomeraz (na przykład epopodofylotoksyny, jak etopozyd i tanipozyd, amsakryna, topotekan);
Jak stwierdzono wyżej, związki opisane w niniejszym wynalazku stanowią przedmiot zainteresowania ze względu na ich przeciwdziałanie angiogenezie i/lub wywoływanie redukcji przepuszczalności naczyń. Oczekuje się, że takie związki według wanalazku użytecze będą w wielu stanach chorobowych, obejmujących następujące: rak, cukrzyca, łuszczyca, gościec stawowy, mięsak Kaposisa, naczyniak, ostre i przewlekłe choroby nerek, kaszak, restenoza tętnicza, choroby autoimmunologiczne, ostre zapalenia i choroby oczu z proliferacją naczyń siatkówki. W szczególności oczekuje się, że takie związki według wynalazku korzystnie zwalniają wzrost pierwotnych i nawracających nowotworów, na przykład okrężnicy, sutka, prostaty, płuc i skóry. Dokładniej, takie związki według wynalazku mają wstrzymywać wzrost pierwotnych i nawracających nowotworów związanych z VEGF, zwłaszcza tych nowotworów, których wzrost i rozprzestrzenianie się w sposób istotny zależą od VEGF, obejmujących na przykład pewne nowotwory okrężnicy, sutka, prostaty, płuc, sromu i skóry.
Dodatkowo, poza terapeutycznym zastosowaniem w medycynie, związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole użyteczne są również jako narzędzia far^iO^i^l^ogiczne w rozwoju i standaryzacji systemów testowych in vitro i in vivo do określania działania inhibitorów aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny u zwierząt laboratoryjnych, takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, jako element poszukiwania nowych czynników leczniczych.
Należy rozumieć, że stosowany w niniejszym opisie termin „eter” dotyczy eteru dietylowego.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, które w żaden sposób nie ograniczają jego zakresu, i w których, jeżeli nie zaznaczono inaczej:
[(i) odparowania prowadzi się na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, a obróbkę prowadzi się po usunięciu przez odsączenie pozostałych części stałych, takich jak środki suszące (i) działania prowadzi się w temperaturze otoczenia, co oznacza granice 18-25°C i w atmosferze obojętnego gazu, takiego jak argon;
(ii) chromatografię kolumnową (procedura szybka (błyskawiczna— i średniociśnieniową chromatografię cieczową prowadzi się na krzemionce Merck Kiesselgel (Art. 9385) lub krzemionce do odwróconych faz Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) z firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy;
(iii) wydajności podano jedynie dla ilustracji i nie są one najwyższe możliwe;
(iv) temperatury topnienia są niekorygowane i zmierzono je stosując automatyczną aparaturę do mierzenia temperatury topnienia Mettler SP62, aparaturę z łaźnią olejową lub aparat Kofflera z płytką grzejną;
(v) struktury produktów końcowych o wzorze I potwierdzano magnetycznym rezonansem jądrowym (NMR) (głównie protonowym) i technikami spektroskopii masowej; wartości przesunięć chemicznych magnetycznego rezonansu protonowego mierzono w skali delta, a multipletowość określono w następujący sposób: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki, q, kwartet;
(vi) ogólnie nie określano szczegółowo związków pośrednich, a czystość szacowano chromatografią cienkowarstwową (TLC), i wysokosprawną chromatografią cieczową (HPLC), jak rAurnież spektralna analiza w nodczntwnon IR) 4 1,,U TMRJ.
JiXXV χν»»11ΐνί^ WHWlltaą ” TTlVllł VA1V7 1UU (vii) stosuje się następujące skróty: DMF - N,N-dimneyloOommn'nd
DMSO - dimetylosulfotlenek THF - tetrahydroeuran
TFA - kwas trifhrorooctoocy
NMP - lmetylo-2-piio(ld)^loni
190 326
Prz ykład 1
Węglan potasu (2,2 g, 16 mmol) dodaje się do roztworu 4-(3-acetoksw-4-metwloanilino)7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (1,51 g, 4 mmol) 2 DMF (30 ml) i mieszaninę miesza się przez 15 minut. Następnie dodaje się kroplami eter metylpwo-2-bromoetylowy (667 mg, 4,8 mmol). Mieszaninę miesza sśę przez 1 godzinę w otoczema, po czym ojgrzewa w temperaturze 60°C przez 17 godzin i następnie pozostawia do schłodzenia. Substancje nierozpuszcoone odsącza się, a sączek przemywa DMF. Przesącz rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, oddziela warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy (MgS04) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenumetano1, (95/5 po czym 93/7). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, po czym otrzymuje się 4-(3-acetoksyinetyloaniilno)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolinę (1,34 g, 84%) w postaci białego proszku.
Temperatura topnienia 180-183°C
Widmo lH NMR: (CDCl3) 2,16 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,87 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 8,64 (s, 1H)
MS-ESI: 420 [MNa]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C63,1i H 6,1; N 10,4
C21H23N3O5 obliczono: C 63,5i H5,8; N 10,6%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 2-amiao-4-beaoyloksy-5-metokswbeaoamidu (J. Med. Chem. 1977, tom 20, 146-149, 10 g, 0,04 mmol) i odczynnik Golda (7,4 g, 0,05 mmol) w dioksanie (100 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodaje się octan sodu (3,02 g, 0,037 mmol) w kwasie octowym (1,65 m1, 0,029 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez kolejne 3 godziny. Mieszaninę odparowuje się, do pozostałości dodaje wodę, odsącza osad, przemywa go wodą i suszy (MgSOŚk). Po rekrystalizacji z kwasu octowego otrzymuje się 7-beaoyloksy-6-Inetoksy-3,4-0ihwdrochiaazolia-4-on (8,7 g, 84%).
Mieszaninę 7-benoyloksw-6-metoksy-3,4-dihy0rochiaaoolia-4-oau (2,82 g, 0,01 mol), chlorku tionylu (40 ml) i DMF (0,28 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę odparowuje się, pozostałość πνpuszcza w toluenie i odparowuje do sucha, po czym otrzymuje się 7-beaoyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolmę (3,45 g).
Bezwodnik octowy (1,9 m1, 20,3 mmol) dodaje się w temperaturze pokojowej do mieszaniny 2-metylo-5-nitrofenolu (2,5 g, 16,3 mmol) i 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu (24,5 ml). Mieszaninę miesza się przez 40 minut, odsącza osad, a przesącz ekstrahuje octanem etylu. Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje. po czym otrzymuje się 2-acetoksy-4-nitrotoluen (3,1 g, 100%). Mieszaninę tej substancji (3,1 g, 15,9 mmol) i katalizatora, 10% palladu na węglu drzewnym w octanie etylu (50 ml) miesza się w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Odsącza się katalizator, a przesącz odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 3-acetoksw-4-metyloanilinę (2,45 g, 94%).
Mieszaninę 7-beazwloksw-4-chioro-6-metokswchiaazolinw (2,18 g, 7,25 mmol), 3-acetoksy-4-metyloanilinw (1,3* g, 8 mmol) i 2-propanolu (50 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochładza się do temperatury otoczenia. Osad odsącza się, przemywa go 2-pronanolem i eterem, po czym otrzymuje się 4-(3-acetoksw-4-metyloaailiao)-7-beazylpksy-6-metoksγchiaaooliaę. Mieszaninę 4-(3-acetρks^y-4-metwloaailino)-7hea7v1kitkv-n-pkf*lnkavo'hinίl7n8 nv 75 --σ k 7a ntorn11 ću% nalladu na wedu drzewnym (0,27 g) w metanolu (50 ml), DMF (12 ml) i trichlorometanie (50 ml) miesza się w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem 1,5 atmosfery wodoru przez 30 minut. Odsącza się katalizator, a przesącz odparowuje. Pozostały osad rozciera się z eterem, odsącza i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, po czym otrzymuje się 4-(3-acetoksy-4metylpaailiao)-7-hwdroksy-6-metoksychinazolinę (2,1 g, 100%).
190 326
Przykład 2
Roztwór 2-(2-bromoetylo)-1,3-dioksolanu (258 mg, 1,4 mmol) w DMF (0,5 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (329 mg, 1,02 mmol) w węglanu potasu (264 mg, 2 mmol) w DMF (2 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 3 godziny po czym ochładza. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozdziela pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Oddziela się fazę organiczną i przepuszcza przez sączek. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5), po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etoksy)-6-metoksychinazolinę (71 mg, 17%).
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 2,1 (m, 2H, ); 3,8 (m, 2H); 3,95 (m, 5H); 4,25 (t, 2H); 5,05 (t, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 9,5 (s, 1H)
MS-ESI: 420 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 57,4; H4,7; N 9,1
C20H19N3O4C1F obliczono: C 57,2; H 5,6; N 10,0%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (1,2 g, 4 mmol) (wytworzony jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 1) i 4-chloro-2-fluoroaniliny (444 μΐ, 4 mmol) w 2-propanolu (40 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po schłodzeniu osad odsącza się, przemywa 2-propanolem, następnie eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (1,13 g, 64%).
Temperatura topnienia 239-242°C.
Widmo 1H NMR: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,39-7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 59,2; H4,3; N 9,4
C22H17N3O2ClF 1HCl obliczono: C 5,2; H4,1; N9,41%
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoroanilino) -6-metoksychinazoliny (892 mg, 2 mmol) w TFA (10 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 50 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę wylewa się na lód.
Osad odsącza się, rozpuszcza w metanolu (10 ml) i doprowadza do pH 11 wodnym roztworem amoniaku. Po zatężeniu przez odparowanie osad odsącza się, przemywa wodą i eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę w postaci żółtego ciała stałego (460 mg, 72%). Temperatura topnienia 141-143°C
Widmo łH NMR: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H)
MS-ESI: 320-322 [MH]+
Przykład 3
Chlorowodorek 1-(2-chloroetylo)pirolidyny (200 mg, 1,2 mmol) dodaje się do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (403 mg, 1,26 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (650 mg, 4,7 mmol) w DMF (4 ml). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 100°C i dodaje stopniowo przez 4 godziny dalsze porcje chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)pirolidyny (w sumie o w mg) uuzymujjĄc enpciaiu±ę wv ^.. lad&uppiue uucbZdiiuię ouuauza bi ę i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, rozdziela, i fazę organiczną przepuszcza przez sączek. Metodą chromatografii kolumnowej, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5) otrzymuje się 4-(4-chloro-2fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-pirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę (50 mg, 10%).
Widmo *H NMR: (DMSOde) 1,8-2,1 (m, 4H); 3,1 (m, 2H); 3,55-3,7 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,58 (d, IH); 7,65 (dt, 1H); 8,5 (s, IH)
MS-ESI: 417 [MH]’
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C 60,2; H 5,4; N 12,3
C21H22N4O2CIF obliczono: C60,5; H 5,3; N 13,4%
Przykład 4
Roztwór 1-(3-chlnropropylo)pirolidyny (230 mg, 0,96 mmol) dodaje się dn mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilinn)-7-hydrnksy-6-metoksychin;^;^oliny (295 mg, 0,92 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (130 mg, 0,94 mmnl) w DMF (8 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 90 minut i ochładza. Substancje lotne odparowuje się a pozostałość rozdziela pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Fazę organiczną oddziela się i przepuszcza przez sączek, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje chlorowodór w eterze (2 ml 1M roztworu, 2 mmol). Mieszaninę miesza się w teenperaturze otoczenia przez 30 minut, a otrzymany nsad odsącza się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się wodzian chlorowodorku 4-(4-chloro-2-fluoroatnilno)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1ylo)prnpoksy)chinazoliny (320 mg, 67%).
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 1,8-2,0 (m, 6H); 3-3,6 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H);
7,4 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,6 (m, IH); 8,8 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 51,0; H5,9; N 10,6
C22H24N4O2ClF 1,8H2O 1,5HCl obliczono: C 51,0; H 5,7; N 10,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do roztworu 1-bromn-3-chlnropropanu (3,2 g, 20 mmol) w toluenie (20 ml) dodaje się pirnlidynę (3 g, 42 mmnl). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie ogrzewa w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochładza się i odsącza osad. Nadmiar toluenu odparowuje się, po czym otrzymuje się nlej. Metodą *H NMR wykazano, że nlej jest mieszaniną 1:1 toluenu i 1-(3-chloropropyln)pirnlidyny. Substancję tę stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Widmo lH NMR: (CDCh) 1,75 (m, 4H); 2,0 (q, 2H); 2,35 (s, 3H, toluen); 2,45-2,6 (m, 6 H); 3,6 (t, 2H); 7,15-7,3 (m, 5H, toluen)
Przykład 5
Roztwór 2-(2-metoksyetoksy)etannlu (90 mg, 0,75 mmol) w chlorku metylenu (1 ml) dodaje się do tributy-ofosfiny (320 mg, 1,58 mmol) i 4-(4-chlnrn-2-fluoiOanilinn)-7-hydroksy6-metoksychinazoliny (200 mg, 0,63 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) w chlorku metylenu (6 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze argonu. Dn otrzymanej mieszaniny dndaje się porcjami 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę (400 mg,
I, 6 mmol). Mieszaninę ogrzewa się dn temperatury otoczenia i miesza w atmosferze argonu przez 2 godziny. Następnie dndaje się eter (5 ml) i odsącza się wytrącony nsad. Odparowuje się substancje lntne, pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (90/10). Otrzymany, częścinwn oczyszczony produkt rozpuszcza się w acetonie i dndaje się eterowy roztwór chlorowodoru (0,6 ml 1M roztworu 0,6 mmol). Otrzymaną wytrąconą substancję odsącza się i suszy, w wyniku czegn otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chlnrn-2-flunroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-metnksyetoksy)etoksy)chinaznliny (128 mg, 44%).
Widmo ’H NMR: (DMSOde) 3,25 (s, 3HO; 3,45 (dd, 2H); 3,6 (dd, 2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,55-7,7 (m, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H);
II, 5 (br s, 1H)
MS-ESI: 422 [MH]+
Araliza elementarna.
znaleziono: C 52,3; H4,7; N 9,1
C22H2iN3O4ClF1HCl obliczono: C 52,4; H4,8; N9,2%
Przykład 6
Roztwór 3-(bromometylo)-1,3-dinksolanu (190 mg, 1,1 mmnl) w DMF (1 ml) dndaje się dn 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (258 mg, 0,81 mmnl) (wytworzonej sposobem podanym dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (200 mg, 1,5 mmol) w DMf (2 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez
190 326 godziny, a następnie pozostawia do schłodzenia. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozdziela pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Fazę organiczną oddziela się, przepuszcza przez sączek i oczyszcza na kolumnie chromatogtaflcknej wymywając mieszaniną chlorek metyienn/metanol (95/5), w wyniku czego otrzymuje się 4-(4-chiorOl2lΠnoroanilino)l7-(1,3dioksolsn-2-ylometoksy)-6-metoksych1nakolinę (130 mg, 38%).
Widmo lH NMR: (DMSOds) 3,8-4,1 (m, 7H); 4,15 (d, 2H); 5,30 (t, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,55 (s, 1H).
Zawiera również 0,3 cząsteczki metanolu.
MS-ESI: 406 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C55,1; H4,5; N 9,5
C19H17N3O4CLF 0,3H2O 0,3metanol obliczono: C55,1; H4,5; N 10,0%
Przykład 7
Mieszaninę 6,7-dimetoksy-5-nitto-3,4-dihydrocł^nazolm-4-onu (1,75 g, 7,0 mmol), chlorku tionylu (25 ml) i DMF (3 krople) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość poddaje destylacji azeotropowej z toluenem. Do pozostałości dodaje się 3-hydroksy-4-metyloanilinę (0,94 g, 7,6 mmol) w 2-pęoaanolu (40 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się odsącza osad, przemywa go
2-atopαnoiem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 6,7-dimetoksy-4-(3-hydęoksy-4metylosnilino)-5-nitrochinazolmy (2,02 g, 81%).
Temaeęatnęa topnienia 206-208°C.
Widmo ’H NMR: (DMSOd()) 3,90 (s, 3H); 4,05 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,15 (s, 1H)
MS-ESI: 357 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 52,0; H4,3; N 13,9
C17H16N4O- 1HC1 obliczono: C 52,0; H4,3; N 14,3%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieskαnins kwasu 4,5-dimetoksysnttaniimowego (19,7 g) i formamidu (10 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 190°C praek 5 godzin. Mieszaninę ochładza się do około 80°C i dodaje wodę (50 ml). Mieszaninę pozostawia się na 3 godziny w temperaturze otoczenia. Osad oddziela się, przemywa go wodą i suszy w wyniku czego otrzymuje się 6,7-dimetoksy-3,4-dihyd^iochina:zolin-4-on (3,65 g).
Do 6,7-dimetoksy-3,4-dihydęochinαzolm-4-onu (10 g, 48 mmol) w wodzie (40 ml) dodaje się dymiący kwas octowy (47 ml). Mieskanins reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 120°C et-k(iz 1 godzinę, następnie ochładza i rozcieńcza wodą. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy, po czym otrzymuje się 6,7-dimetoksy-5-n1tro-3,4ldihydrochinazolm4-on (3,9 g, 32%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd$) 3,87 (s, 3H); 4,05 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,13 (s, 1H)
MS-ESI: 351 [MH]+
Przykład 8
Do 2-metoksyetanolu (10 ml) dodaje się sód (148 mg, 6,4 mmol) i mieszaninę miesza się przez 15 minut, aby reakcja zaszła do końca, po czym odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w DMSO (5 ml) i dodaje chlorowodorek 7-chioro·l4-(4-chloęo-2fluoroanilino)-6-nitrochinazohny (500 mg, 1,3 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, po czym tokcieńcka roztworem kwasu octowego (1 ml) w wodzie (20 ml). Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą, suszy i ockyskcka na kolumnie chromatogtafi-knej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (96/4). Oczyszczony produkt fekrystalizuje się z mieszaniny chlorek metyienn/ikoheksan, po czym otrzymuje się 4-(4chioro-2lfluoroanlino)-7-(2-metoksyetoksy)-6-n1trochinazol1ns (304 mg, 60%) w postaci żółtego ciała stałego.
Widmo ‘H NMR: (DMSOd6) 3,15 (s, 3H); 3,60 (m, 2H); 4,31 (m, 2H); 7,24 (m, 1H);
7,4-7,5 (m, 3H); 8,42 (s, 1H); 9,03 (s, 1H)
MS-ESI: 393 [MH]+
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C 51,8; H 3,7; N 14,1
C17H14N404CIF obliczono: C 52,0; H 3,6; N 14,3%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieszaninę 7-chloro-6-mtro3,4-dihydrochinazolin-4-onu (40 g, 0,18 mol) (J. Org. Chem. 1975, 40, 356) tlenochlorku fosforu (50 ml) i DMF (1 ml) w chlorku tionylu (300 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się i odparowuje substancje lotne, po czym destyluje upkotropowo z toluenem. Pozostałość alkalizuje się wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (4x100 ml), Ekstrakty łączy się, przemywa solanką, przepuszcza przez sączek. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozciera się w mieszaninie eter/ipoheksαn, po czym otrzymuje się 4,7-dichloro6-n1trochinuzolmę (35,2 g, 81%) w postaci blado-żółtegn ciała stałego.
Mieszaninę 4,7-dichloro-6-nitrochinazolin^ (24,4 g, 0,1 mol), 4-chdoro-2-f^uoroamligy i eterowego roztworu chlorowodoru (100 ml 1M roztworu) w 2-propanolu (600 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochładza się i rozcieńcza acetonem. Osad odsącza się, przemywa acetonem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-chloIΌ-4-(4-chlπro-2-fluorougiligπ)-6-gitro-chiguzπligy (35,0 g, 90%) w postaci żółtego proszku.
MS-ESI: 353 [MH]+
Przykład 9
Do roztworu 4-(chlπro-2-fluorounilino)-7-hydroksy-6-metoksychmazoliny (250 mg, 0,78 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się trifenylofosfmę (410 mg, 1,5 mmol) i 1-metylo-3-pirolidygol (0,128 m1, 1,5 mmol). Następnie kroplami dodaje się upodikurboksylan dietylowy (0,246 m1,
1,5 mmol) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodaje się kolejną porcję trifenyłofosfmy (61 mg, 0,23 mmol) oraz uzodikaIboksylagu dietylu (37 μΐ, 0,23 mmol) i mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze otoczenia. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (80/20), u następnie chlorek metylenu/metunol/trietyloαmmα (80/20/0,5). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i odsącza się nierozpuszczone substancje. Do przesączu dodaje się roztwór chlorowodoru w 2-propunolu (0,5 ml 5M roztworu) i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozciera się z 2-propanolem i eterem, odsącza się, suszy i otrzymuje się wodzim chlorowodorku 4-(4-chloro-2-fluπIoarliligo)-6-metoksy-7-(1-metylπpiIoliriyg-3-yloksy)chiguzoliny (149 mg, 40%).
Widmo Ή NMR: (DMSOdj,; CF3COOD) 2,13-2,83 (m, 2H); 2,92 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 3,20-3,32 (m, 1H); 3,44-3,59 (m, 1H); 3,72-3,81 (m, 1H); 3,96-4,14 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 5,35-5,43 (m, 1H); 7,42-7,47 (m, 2H); 7,58-7,63 (m, 2H); 8,21 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 403 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 48,8; C 48,7;
H 5,2; H4,9;
N 11,0 N^l%%
C2°H2°N4O2ClF 1H2O 2HCl
Przykład 10
Do mieszanego roztworu 4-morfoligo-2-butyg-1-olu (182 mg, 1,1 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 6184) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się w atmosferze argonu 4-(chloro-2fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (250 mg, 0,78 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i trifenylofósfmę (512 mg, 1,9 mmol). Następnie dodaje się kroplami apodikaIbokSylaii dietylu (0,307 ml, 1,9 ιϊόποι) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Następnie do mieszaniny dodaje się dalsze porcje 4-morfolmo-2-butyg-1-olu (60 mg, 0,39 mmol), trifenylofosfiny (102 mg, 0,39 mmol), po czym uzπdikaIboksylug dietylu (61 μΐ, 0,39 mmol) i mieszaninę miesza się przez dalsze 15 minut w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną. chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (60/37/3 po czym 60/35/5 i 55/37/8). Otrzymany oczyszczony olej rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu, pn czym dodaje się eterowy roztwór chlo42
190 326 rowodoru (1 ml 2,9M roztworu). Odparowuje się substancje lotne, stałą pozostałość zawiesza się w eterze i odsącza. Produkt rekrystalizuje się z mieszaniny 2-propanol/metanol/eter, odsącza, przemywa 2-propanolem, eterem, i suszy, po czym otrzymuje się wodzian chlorowodorku 4-(4-cnloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(4-morfolιmobut-2-yn-1-yloksy-chinazoliny (75 mg, 18%).
Temperatura topnienia 175-178°C
Widmo *H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 3,10 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,29 (s, 2H); 5,28 (s, 2H); 7,47 (dd, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 457 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 50,8; H4,9; N 10,3
C23H22N403CIF 1H2O 2HCl obliczono: C 50,4; H4,7; N10,2 %
Przykład 11
Do mieszanego roztworu 4-(4-cnloro-2-fluoroanllino--6-metoSsy-7-(trifl.uorometylosulfonyloksy)chinazohny (180 mg, 0,4 mmol) w THF (2 ml) i benzenie (2 ml) w atmosferze argonu dodaje się tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (23 mg, 0,02 mmol), następnie roztwór triizopropylosililotiolanu sodu (102 mg, 0,48 mmol) (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3221) w THF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i pozostawia do ochłodzenia. Następnie dodaje się kroplami eter 2-bromoetylowo-metylowy (83 mg, 0,6 mmol) w DMF (1 ml), po czym roztwór fluorku tetrabutyloamomowego w THF (0,5 ml 1M roztworu, 0,5 mmol) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na obojętnym tlenku glinu wymywając mieszaninę chlorek metylenu/aceton (95/5). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza i rozpuszcza w chlorku metylenu (4 ml). Dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (0,4 ml 3M roztworu), mieszaninę rozcieńcza się eterem, a otrzymany osad odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-cnloro-2-fluoroanllino--6-metoksy-7-(2-metoksyetylotio-cnlnazollny (80 mg, 46%).
Widmo *H NMR: (DMSOd^; CF3COOD) 3,33 (t, 2H); 3,34 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 4,07 (s, 3H); 7,48 (dd, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,73 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,89 (s, 1H)
MS-ESI: 394 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C50,1; H4,3; N 9,8; S 7,3
Ci8Hi7N3O2ClFS 1HC1 obliczono: C 50,2; H 4,2; N 9,8; S 7,4%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do mieszanej zawiesiny 4(cnloro-2-fluoro-amlino--7-nydroksy-6-metoksycnin<azoliny (959 mg, 3 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) w chlorku metylenu (2,2 ml) i pirydynie (2,2 ml), w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C dodaje się bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,55 m1, 3,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, ogrzewa do temperatury otoczenia i miesza przez kolejne 1,5 godziny. Następnie odparowuje się substancje lotne, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, przemywa rozcieńczonym kwasem solnym i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik.
Pozostałość rozciera się z mieszaniną eter/eter naftowy, po czym otrzymuje się 4-(4cnloro-2-fluoroαnilino)-6-metoSsy-7-(trifluorometylosulfonyloSsy)cninazollnę (270 mg, 60%) w postaci beżowego ciała stałego.
Ιττ \ λ f\n s~ οτ_τ\. ί oc\ /44 1 τη
H NMl (DMSOd6) 4,0 7 (s, 3H); 7,39 (Ud, 1H), cn n sn λττ\ n r\n
7,5 7-7,62 (m, 2Π), 7,92 rv tumu (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,49 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Przykład 12
Do mieszanego roztworu 4-(4-cnloro-2-fluoroanllino)-7-nydroSsy-6-metoSsycninazoliny (225 mg, 0,70 mmol) (wytworzonego jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i (0,51 m1, 2,08 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się w atmosferze azotu 4-(2-nydroksyetylo)-tiomorfolinę (114 mg, 0,78 mmol) (J. Am. Chem.
190 326
Soc., 1934, 56, I720) w chlorku metylenu (i ml), po czym 1,1'-(azadikarbonylo)dipiperzdznę (525 mg, 2,08 mmol). Mieszaninę miesza się przez 3,5 godziny i pozostawia na dalsze i8 godzin. Następnie dodaje się eter, odsącza osad, a z przesączu odpanwaje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (2,5 mi, iM roztwór). Wytrącony produkt odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wOdny roztwór amoniaku (150/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-tluoroαniiinn)-6meto0sy-7-(2-tiomorfolinoeto0sz)-chinρzolinę (70 mg, 22%) w postaci bladożółtego ciała stałego. Temperatura topnienia i8i-i82°C
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 3,56 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,59 (t,2H); 7,31 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,33 (s, 1H); 11,7 (br s, iH)
MS-ESI: 449 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 56,4; H5,i; N 12,3
C2iH22N4O2ClFS obliczono: C 56,2; H4,9; N 12,5%
Przykład I3
Roztwór (R)-(1-metylopiperydzn-3-zlo)metpnolu (2,29 g, I8 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się do mieszaniny 4-(chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6metokszchinakolinz (4,0 g, 12,5 mmol) (wztwnrkonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i trifenylofbsfinz (9,81 g, 37,5 mmol) w chlorku metylenu (200 ml). Następnie dodaje się kroplami diakodikarboksylpn dietylu (5,87 mi, 37 mmol) i mieszaninę miesza się przez i8 godzin w temperaturze otoczenia. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość oczyszcza np kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (gradient od iOO/O/O do 85/15/0,1). Oczyszczony produkt rozciera się z octanem etylu, odsącza, przemywa octanem etylu i suszy, po czym otrzymuje się (R)-4-(4-chloro-2-fluoropnilino)-6-meto0sy-7-( i -metyIopipeIydzn-3-ylo)metoksychinazolinę (2,78 g, 52%).
[u]D+11,7°
Widmo Ή NMR: (DMSOde) 1,08 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,80 (m, 3H); 2,07 (im, 1H); 2,16 (is, 3H); 2,62 (d, 1H); 2,81 (d, 1H); 3,92 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C60,7; H 5,4; N 13,3
C22H24N4O2CW obliczono: C 61,3; H5,6; N 13,0%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: (RbNipekotynipn etylu (5,7 g,
365 mmol) (wytworzony przez rozdzielenie nipekotynipnu etylu kwasem L(+)-wmowym jak opisano w J. Org. Chem. 1991, (56), 1168) rozpuszcza się w 38,5% wodnym roztworze formaldehydu (45 ml) i kwasie mrówkowym (90 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę ochładza się i dodaje kroplami schłodzony roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Mieszaninę doprowadza się do pH 12 przez dodanie wodorotlenku sodu i mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Ekstrakty organiczne przemywa się solanką, suszy (MgSO.4) i odparowuje rozpuszczalnik w wyniku czego otrzymuje się (R)-i-metyloaiperzdzno-3-kabok5ylan etylu (4,51 g, 73%) w postaci bezbarwnego oleju.
MS-ESI: 172 [MH]+
Roztwór (R)-i-me1ylopiaelydynn-3-kaboksylanu etylu (5,69 g, 33 mmol) w eterze do_______ 'Τ'Τ TTdape się Oroplpui do mieSzPiego ińuwOFu giniuwuCiOiku inu ę3ó,ó mi nyrroziwor u w my, 36,6 imool) w eterze (85 ml) ec^^<^<^^^tc w celu utrzzyoania temperatury reakcjj 20°C. Mieszaninę miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia następnie dodaje się wodę (1,4 ml), 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (1,4 ml) i wodą (4,3 ml). Odsącza się substancje nierozpuszczone, z przesączu odparowuje się substancje lotne i otrzymuje się (R)-(i-metylopipe^d;y^-^;3-^lo)metpnol (4,02 g, 94%) w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo 1H NMR: (DMSOde) 1,06 (q, 1H); 1,51-1,94 (m, 5H); 2,04 (s, 3H); 2,34 (br s, IH); 2,62 (m, 1H); 2,78 d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,59 (m, 1H)
190 326
MS-ESI: 130 [MH]+
Przykład 14
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 13 (S)-(1-metylopiperydyn-3ylo)metanoi (185 g, 1,1 mmol) (wYtworzony jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 13, ale przez rozdzielenie z użyciem kwasu (D) (-)-winowego) traktuje się (4-(chloro2-fluproaailino)-7-hydroksy-6-metoksychinιazoliaą (319 mg, 1 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), trrfenylofosfmą ('85 mg, 3 mmol) i azadikarboksylanem dietylu (0,475 m1, 3 mmol), w wyniku czego otrzymuje się, po obróbce i oczyszczaniu, (S)-4-(4-chloro-2-fluoroaailino)-6-metoksy-7-(1-metylonipery0yn-3-ylo) metokswchiaazolma (187 mg, 44%).
Przykład 15
Końcowe związki w Przykładach 13 i 14 można zmieszać w każdym wzajemnym stosunku, na przykład w celu otrzymania mieszaniny racemicznej.
Alternatywnie mieszaninę ^^^^^nicz^^ą otrzymuje się w następujący sposób: 1,1'-(azadikarbonylo)dipinerydynę (560 mg, 2,2 mmol) dodaje się porcjami do mieszaniny 4-(4-chloro2-fluorpaailino)-4-hydroksy-6-tmetoksychiaaooliny (240 mg, 0,75 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 1-metylok3-niperydynometaaolu (115 mg, 0,89 mmol) i tributylofosfiny (440 mg, 2,2 mmol) w chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, rozcieńcza eterem i wytrącony osad odsącza się. Z przesączu odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (1,5 m1, 1M roztworu 1,5 mmol). Wytrącony produkt odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metaaol/woday roztwór amoniaku (75/8/1). Oczyszczone ciało stałe rozciera się z eterem, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroaniiinę)-6-metoksy-7-(1- metyloniperyd;wl-3-ytometoksy)chmazolinę (105 mg, 33%).
T emperatura topnienia 211-212°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd,) 1,08 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,78 (m, 4H); 2,08 (m, 1H); 2,16 (m, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,00 (d, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 59,9; C 60,0;
H 5,5; H 5,7;
N 12,9 N 12,7%
C22H24N4O2ClF 0,5H*O
Przykład 16
Do mieszanego roztworu 4-(4-chloro-2-fiuoroanilino)-7-hydroksy-6-metpksychinazoliay (1,5 g, 4,7 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i tIΊi^I^tyll^^rsfίay (4,0 m1, 16 mmol) w chlorku metylenu (50 ml) w atmosferze azotu dodaje się 3-(metylosulfoawlo)nropan-1-ol (0,6 g, 4,3 mmol), a następnie, porcjami 1,1’(aoadikarbonylo)diniperydynę (4,2 g, 16 mmol). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, otrzymany osad odsącza się, suszy i otrzymuje surowy produkt (1,36 g). Z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (gradient od 100/0 do 90/10). Częściowo oczyszczony produkt rozciera się w acetonie i osad odsącza się, suszy w wyniku czego otrzymuje się kolejną porcję surowego produktu (0,53 g). Przesącz oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej jak poprzednio otrzymując dalszą porcję surowego produktu (0,23 g). Surowe produktu łączy się i rozpuszcza w mieszaninie aceton/metanol/chlorek metylenu i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (6 m1, 1M roztworu). Wytrącony produkt odsącza się i rekrystalizuje z mieszaniny ^—etanol/chlorek ^—etylenu/heksan, w wyniku coego—nrzy-iuje sięvlll—no wodorek 4-(4-chlprp-2-fiuoroanillno)-6-metoksy-7-(3-(metylosulfoaylo)nronoksy)chinazolmy (640 mg, 29%). Temperatura topnienia 250°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd,) 2,25 (q, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,36 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,35 (s, 1H) ; 7,42 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 11,5 (br s, 1H) MS-ESI: 440 [MH]+
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C 47,8; H 4,2; N 8,8; S 6,7
Ci9H19N3O4C^S 1HCl obliczono: C 47,4; H4,2; N9,0; S 6,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór 3-(metylotio)propan1-olu (5,3 g, 50 mmol) w metanolu (500 ml) dodaje się do roztworu OXONE (znak towarowy E. idu Pont de Nemours & Co., INC) (30 g) w wodzie 150 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Wytrącony osad odsącza się i z przesączu odparowuje metanol. Pozostały roztwór wodny nasyca się chlorkiem sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (4x25 ml). Wodną pozostałość nasyca się chlorkiem amonu i ekstrahuje octanem etylu (4x25 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 3-(metylosulfoaylo)propra-^ol (610 mg, 9%) w postaci oleju.
Widmo 1H NMR: (CDCh) 2,10 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,80 (t, 2H)
MS-ESI: 139 [MH]+
Przykład 17
Do mieszanego roztworu (E)-4-(pi!Olidyn-1-ylo)but-2-en-i-olu (3,97 g, 28 mmol), 4-chloro-2-fluoooanilmo)-7-hydroksy-6-metoksychinrzoliay (3,0 g, 9 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i trifenylofosfiny (9,84 g, 38 mmol) w chlorku metylenu (300 ml) dodaje się kroplami rzoOikrrboksylra dietylu (5,19 mi, 37 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (gradient od 80/20 do 70/30). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 1M eterowy roztwór chlorowodoru (25 ml). Wytrącony produkt odsącza się, przemywa eterem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek (E)-4-(4-chloro-2-fluor<^^ii:^^o)^^-^etoksy-7-(4(pirolidyn-1-ylo)but-2-ea-i-yloksy)chinazoliny (1,62 g, 33%).
Widmo ‘H NMR: (DMSOOś; CF3COOD) 1,85-1,95 (m, 2H) ; 2,0-2,15 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,5-3,6 (m, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,95 (d, 2H); 6,1 (td, 1H); 6,35 (td, 1H) ;
7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,90 (s, 1H)
MS-EI: 443 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C52,7; H 5,3; N 80,8
C2iH24N4O2ClF 0,6H2O 1,85HCl obliczono: C53,O; H 5,2; NI0,7%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do mieszanego roztworu 2-butyno-1 ,4-diolu (10 g, 116 mmol) w toluenie (15 ml) i pirydynie (10,3 ml) schłodzonego do temperatury 0°C dodaje się kroplami chlorek tionylu (9,3 mi, 128 mmol). Mieszaninę miesza się przez 3,5 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie przelewa do wody z lodem. Mieszaninę ekstrahuje się eterem, warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie solanką, suszy (MgSOą) i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną eter naftowy/eter (7/3, w wyniku czego otrzymuje się 4-chlorobut-2-yn-1-ol (7,74 g, 39%).
Widmo ’H NMR: (CDCl 3) 1,68 (t, 1H); 4,18 (d, 2H); 4,33 (d, 2H)
Do roztworu 4-chlorobut-2-ya-i-olu (4,74 g, 45 mmol) w toluenie (40 ml) dodaje się kroplami pirolidynę (7,8 mi, 94 mmol) i mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze 60°C przez i godzinę. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (96/4), po czym otrzymuje się 4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-yn-1-ol (4,3 g, 69%).
Widmo Ή NMR: (CDCh) 1,82 (t, 4H); 2,63 (t, 4H); 3,44 (t, 2H); 4,29 (t, 2H)
A /«U~ K <-4 ~ ~~ 1 wt1^YL,,4- O . —. 1 1, , Z A O ~ Ol_____1\___TTTF ΖΟΛ —1\ J_ _
Roztwói oπ.lio^ll-lln)but-L--ya—l-iluo 430 i muD-w -T A-F·-’ 2° i ππΟ UMajejc ę;ę kroplami do zawiesiny gliaowo0orku litu (2,35 g, 62 mmol) w bezwodnym THF (8 ml) i mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury 5°C i dodaje kroplami 2M roztwór wodorotlenku sodu (28 ml). Otrzymaną zawiesinę przesącza się, z przesączu odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/octan etylu, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na tlenku glinu wymywając mie46
190 326 szaniną chlorek metylenu/metannl (97/3), w wyniku czego otrzymuje się (E)-4-(pirnlidyn-1ylo)but-2-en-1-ol (3,09 g, 70%).
Widmo ’H NMR: (CDCl,) 1,82 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 5,84 (m, 2H)
Przykład 18
Roztwór 4-(4-bromo-2-flunrnanilino)-7-(3-chloropropo-ksy)-6-metoksychmazoliny (150 mg, 0,34 mmol) w 1-(2-hydroksyetylo)pipera7.ynie (5 ml) ogrzewa się przez 30 minut w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochładza się i alkalizuje wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje octanem etylu (3x50 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa dwukrotnie wodą, solanką i suszy (MgSO4). Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie acetnn/metannl (10/1) (50 ml) i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i heksanem i suszy pnd zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek (4-(bromn-2-fluornanilino)7-(3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]propoksy)-6-metoksychίnazolmy (180 mg, 80%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 2,35 (br t, 2H); 3,2-3,8 (br m, 12H); 380 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,50-7,58 (m, 2H); 7,76 (dd, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 534 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieszaninę 4-(4-bromo-2fluoiOaniiino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (1,2 g, 3,3 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), 1-brnmo-3-chloroprnpanu (1,6 m1, 16 mmol) i węglanu potasu (2,1 g, 15 mmol) w DMF (25 ml) ogrzewa się w temperaturze 45 °C przez 3 godziny. Mieszaninę ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x70 ml). Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa wodą i solanką, suszy (Mg—4) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozciera się z mieszaniną heksan/octan etylu, odsącza się, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje 4-(4-bromo-2-fluornanilino)-7-(3-chlornprnpoksy)-6metoksychinazolinę (492 mg, 34%).
Widmo *H NMR: (DMSOd^) 2,24 (m, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,42-755 (m, 2H): 7,63 (dd, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 440 [MH]+
Przykład 19
Roztwór OXONE (znak towarowy E.I. du Pnnt de Nemours & Cn., Inc.) (390 mg) w wndzie (2 ml) dndaje się do roztworu 4-(chlnro-2-fluoroanilimo)-7-(3-(etylntio)propnksy)6- metoksy-chinazoliny (75 mg, 0,18 mmnl) w metanolu (10 ml) i mieszanin miesza się przez 18 gndzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną alkalizuje się wndnym roztworem wodorowęglanu sndu i ekstrahuje octanem etylu (3x25 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą i solanką, suszy (Mg—4) i odparowuje rozpuszczalnik. Stałą pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan w wyniku czegn otrzymuje się 4-(chlnrn-2-fluoroamlieoJ7- (3-(etylosulfnnylo)propoksy- -6-metnksychinaznlinę (35 mg, 43%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,24 (t, 3HO; 2,22 (m, 2H); 3,15 (q, 2H); 3,95 (s, 3H);
4,25 tt, 2H), Ί,Ό (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), (m, 2H)z 7,80 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 9,54 (s, 1H)
MS-ESI: 454 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C51,7; H4,6; N 9,2
CaoHnNjOąCiFSO, 5H2O obliczono: C51,9; H4,8; N9,1%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieszaninę 4-(4-chloro-2fluoroanili^o)-7-hyd^^ks;^,-6-met!^^^;^rchina^oliny (957 mg, 3 mmole) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 1-bromo-3-chloropropanu (2,36 g, 15 mmol) i węglanu pntasu (2,1 g, 15 mmol) w DMF (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 40°C przez
1,5 ggOziiin. Mieezz.amęochładzz się, roocieńcca wwdąi eksUahuje octanem zey-u (3x50 ml). Ekstrakty organicane łąccy się, przemywa wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozciera się w miescaninie heksan/octan etylu, odsącza się, suscy pod zmniejszonym ciśnieniem, pn caym ntraymujk się 4-(4-chlnro-2-flunroanilinc)-7-(XchiolΌpaopoksy)-6-meaoksych1nazolinę (650 mg, 55%).
190 326
Widmo ‘H NMR: (DMSOd6) 2,26 (m, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7.48-7,60 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-EI: 396 [MH]+
Mieszsnins etanotiolanu sodu (120 mg, 1,5 mmol) i 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(3chioroaęopoksy)-6lmeżoksychinakoiiny (227 mg, 0,57 mmol) w DMF (10 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się i rokcieńcza wodą ekstrahuje octanem etylu (3x75 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą (x2), solanka, suszy (MgSO”). Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rekrystaliknje się z mieszaniny octan etylu/heksan w wyniku czego otrzymuje się 4-(chloro-2-fluoroanilino)-7-(3etylotio)proaoksy)-6-metoksychinakolinę (86 mg, 40%).
Widmo *H NMR: (DMSOdó) 1,20 (t, 3H); 2,03 (m, 2H); 2,66 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 422 [MH]+
Przykład 20
Mieszaninę 4-(chtoro-2-finoroαniiino)-7-hydtoksy-6-lnetoksychin^α<oliny (3,28 g, 10 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 1-bromo-3-tetrahydroairanyloksyaropanu (2,5 g, 11 mmol) i węglanu potasu (5,0 g, 36 mmol) w DMF (50 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, rozcieńcza wodą (500 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3x100 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą (x3), solanką i suszy (MgSO4). Rozanszckaln1k odparowuje się, pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu. Oczyszczony produkt rekr^^'^^izuje się z mieszaniny octan etylu/heksan w wyniku czego otrzymuje się 4-(chloro2-finotoanilmo)-f)-Inetoksy-7-(3tietrahydtoeitan-2-yloksypropoksyl-chinazoiins (2,25g, 49%). Temperatura topnienia 184-185°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,35-1,54 (m, 4H); 1,55-1,75 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,353,45 (m, 1H); 3,66-3,84 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 4,60 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,53 (s, 1H)
MS-ESI: 462 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 59,6; C 59,9;
H 5,3; H 5,4;
N 9,1 N 9,4%
C23H2-N3O4CIF
Przykład 21
Mieszaninę metanotiolanu sodu (70 mg, 1 mmol) i 4-(chloro-2-fluoroanilino)-7-(3chloropropoksy)-6 -metoksychinazoliny (200 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 19) w DMF (10 ml) miesza i ogrzewa w temperaturze 70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x25 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą (x2), potem solanką, suszy (MgSOzt). Odparowuje się tozpuskckalnik, a pozostałość teknstalikuje z miesksn1ny octan etylu/heksan w wyniku czego otrzymuje się 4-(chloro-2-flnoIΌaInlino)-ó-metoksy-7l(3metylotiopropoksyjchinazolinę (143 mg, 35%).
Temperatura topnienia 169-170°C
Widmo ‘H NMR: (DMSOd6) 2,0-2,12 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,64 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,50-7,61 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,53 (s, 1H)
MS-ESI: 408 [MH]+
Przykład 22
Mieszaninę 4-(btΌIno-2-Πnotoanilino)-7-hydroksy-ó-metoksychinazoliny (250 mg, 0,7 mmol) (wyżwotkonej jak opisano dla związki wyjściowego w Przykładzie 48), siarczku 2-chloroet;^'lowo-met;yl(^’^'ego (0,1 mi, 1 mmol) i węglanu potasu (1,0 g, 7 mmol) w DMF (10 ml) miesza się ogrzewając w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x25 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą (x2), solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowuje się, pozostałość ockyszcka na kolumnie chromαtograf1cknej wymywając octanem etylu. Oczyszczony produkt rekrystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan w wyniku czego otrzymuje się 4-(4-bromo2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy)chinazolinę (100 mg, 34%).
190 326
Widmo 'H NMR: (DMSOde) 2,20 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,42-7,54 (m, 2H); 7,62 (dd, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,54 (s, 1H)
MS-ESI: 438 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 48,8; H 3,9; N9,8; S7,3 Ci8H17N3O2BrFS obliczono: C 49,3; H 3,9; N 9,6; S 7,3%
Przykład 23
Roztwór 7-(2-brπmoetπksy)-4-(4-chloIO-2-fluπnπαgiligπ)-6-metoksychmazoligy (130 mg, 0,36 mmol) (wytworzony jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 62) w 1-etnksykulbonylopipeIazygie (1,5 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x25 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą (x2), solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje się 1M eterowy roztwór chlorowodoru (2 ml). Otrzymany osad odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wOdny roztwór amoniaku (94/5/1). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w acetonie i dodaje się 1M roztwór eterowy chlorowodoru (2 ml). Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chlnIΌ-2-fluoroani1igo)-7-(2-(4-etoksykarbπgylopipkrazyn-1-ylo)ktπksy)-6-meΐoksychinaPoligy (85 mg, 46%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,20 (t, 3H); 3,1-3,6 (m, 8H); 3,66 (br s, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,08 (q, 2H); 4,65 (br s, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,90 (t, 1H); 7,65 (dd, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,66 (br s, 1H)
MS-ESI: 504 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C4 8,6; 10 5,0; N12,2
C24H27N5O4ClF 1H2O 2HCl obliczono: <5 48,5; H 5,2; N %,8%
Przykład 24
Mieszaninę 4-(bromo-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychmazolmy (306 mg, 0,84 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), siarczku 2-chloroetylowo-metylowego (0,15 m1, 1,3 mmol) i węglanu potasu (0,5 g, 3,6 mmol) w DMF (10 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 50°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x25 ml). Ekstrakty łączy się i przemywa wodą (x2), solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowuje się a pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu. Oczyszczony produkt rekrystalipuJk się z mieszaniny octan etylu/heksan i otrzymuje się 4-(4-bromo2-fluoroani1lno)-7-(2-etylotioktoksy)-6-metoksychmuznlmę (221 mg, 58%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,24 (t, 3H); 2,66 (q, 2H); 2,94 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,80 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Przykład 25
Roztwór OXONE (znak towarowy E. I. Du Pont de Nemours & Cn., Inc.) (150 mg) w wodzie (2 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-bromn-2-fluoromilino)-7-(2-etylotinktoksy)6-mktoksychinuzolmy (125 mg, 0,28 mmnl) (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 24) w metanolu (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, odparowuje się metano1, wodną pozostałość alkalizuje się roztworem wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje octanem, etylu (3x30 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wndą (x2), solanką i suszy (MgSO4).
Rozpuszczalnik odparowuje się, u pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu, a następnie mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1), w wyniku czego otrzymuje się 4-(4-bromo-2-fluonoanilino)-7-(2-etylosulfinylnksy)-6-mktoksvchinuzπlinę (32 mg, 31%).
' Widmn Ή NMR: (DMSOd6) 1,21 (t, 3H); 2,72-2,84 (m, 1H); 2,86-2,96 (m, 1H); 3,043,12 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,42-4,58 (m, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,42-7,55 (m, 2H); 7,64 (dd, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH]+
190 326
Przykład 26
Stosując sposób analogiczny Oo opisanego w Przykładzie 25, 4-(4-chloro-2-łiuproaniliao)-6-metoksy-7-(3-met.ylotionropoksy)chiaaooliaę (250 mg, 0,6 mmol) (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 21) traktuje się OXONE (znak towarowy E. I. Du Punt de Nemours & Co. Inc.) (84 mg), a produkt oczyszcza się i wydziela, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro2-fluproanilino)-6-metoksw-7-(3-metylpSiUlfίnylonronpksw)chinaooliaę (75 mg, 29%).
Widmo *H NMR: (DMSOO,) 2,18 (t, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,78-2,98 (m, 2H); 3,95 (s, 3H);
4,25 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,50-7,61 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 424 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 53,4; C 53,9;
H4,5;
H4,5;
N 9,8 N 9,8%
C19H i9N 3O4CWS
Przykład 27
Roztwór OXONE (znak towarowy E. I. Du Pont de Nemours & Co., Inc.) (800 mg) w wodzie (3 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-bromo-2-fluoroimiimo)-7-(2-etylotioetoksy)6-metoksychinazoliny (320 mg, 0,7 mmol) (wytwproonej jak opisano w Przykładzie 24) w metanolu (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 20 godzin w temperaturze otoczenia, odparowuje się metanok wodną pozostałość alkalizuje się roztworem wodorowęglanu sodu, nasyca chlorkiem sodu, po czym ekstrahuje octanem etylu (3x50 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie acetpa/metanol i dodaje się 1M eterowy roztwór chlorowodoru. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozciera się z mieszaniną 2-propanol/heksan, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(2-etylosulfonyloetoksw)-6-metpksychinazolinw (200 mg, 55%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd,) 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 3,74 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,54 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 11,61 (br s, 1H)
MS-ESI: 484 [MH]+
Przykład 28
Roztwór OXONE (znak towarowy E. I. Du Pont de Nemours & Co., Inc.) (800 mg) w wodzie (3 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroaniliao)-7-(2-etwlotioetoksy)6-metoksychinazoliny (320 mg, 0,7 mmol) (wytwproonej jak opisano w Przykładzie 24) w metanolu (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 20 godzin w temperaturze otoczenia, odparowuje się metano1, wodną pozostałość alkalizuje się roztworem wodorowęglanu sodu, nasyca chlorkiem sodu, po czym ekstrahuje octanem etylu (3x50 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie aceton/metanol i dodaje się 1M eterowy roztwór chlorowodoru (1,2 ml). Odparowuje się substancje lotne, a ppoostałość rozciera się z 2-nronaaolem, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-Πuoroaailiao)-4-(2-etylosulfoayloetoksy)-6-metoksychmaooliay (24 mg, 9%).
Widmo 1H NMR: (DMSOd,) 1,25 (t, 3H); 3,30 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,55 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,64 (dd, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,78 (s, 1H)
MS-ESI: 440 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieszaninę 2-(chloro2-fluproanilino)-7-hydroksw-6-metokswchmazolmy (450 mg, 1,4 mmol) (wytworzonej jak opisano Ola związku wyjściowego w Przykładzie 2), siarczku 2-chloroetylowo-metylowego (0,2 ml, 1,' -u-iol) i węgicnu ]^PιaSu (1,5 g1 11 —lii wI7iviF 10 —πΐ1 —iiiczad Się o υ^ζ^·νν<ι w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3x50 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa 0,1M roztworem wodorotlenku sodu (x2), wodą i solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowuje się, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilmo)-7-(2-etylotipetoksw)-6-metoksychmaoolinę (230 mg, 57%), którą stosuje się bezpośrednio dalej.
_1\___TM /1Λ
190 326
Przykład 29
Mieszaninę 4-(chloro-2-fΊuornanllino)-7-hydroksy-6-metoksychinPkoliny (400 mg, 1,3 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyściowego w Przykładzie 2), siarczku 2chloroetylowo-metylowego (0,168 mi, 1,7 mmol) i węglanu potasu (347 mg, 2,5 mmol) wNMP (10 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 90°C przez. i godzinę, następnie ochładza i miesza przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty łączy się, przemywa wodą i solanką i suszy (MgSOfl. Rozpuszczalnik odparowuje się, pozostałość rozciera się z mieszaniną octan etylu/heksan, odsącza się i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanllino)-6-metoksy-7-(2-mętzlotinętoksz)chinazolinę (220 mg, 44%).
Temperatura topnienia 174-176°C
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H); 2,92 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,49-7,6 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Przykład 30
Roztwór OXONE (znak towarowy E. I. Du Pont de Nemours & Co., Inc.) (652 mg) w wodzie (1,6 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroαnilino)-6-metoksz-7-(2-mętylotioeto0sy)-chinazoliny (200 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 29) w metanolu (10 ml) i mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik.
Pozostałość rozciera się w mieszaninie octan etylu/heksan, odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-meryΊosulfonzloęto0sz)chmPkolmę (172 mg, 80%).
Temperatura topnienia 227-230°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 3,18 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,50 (t, 2H); 7,227,38 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,48-7,60 (m, 2H); 8,37 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 426 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 46,0; H 3,6; N 8,7
Ci8Hi7N3O4ClFS 2,2H2) obliczono: C46,4; H4,1; N9,0%
Przykład 31
Do mieszaniny 4-(4-bromo-2-fluoroamlmo)-7-hydroksy-6-m.eto0sychinazolmy (225 mg, 7,0 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Pr;^^0^^<^;<i<e 48) i ^ΗοιΚυ-ο fosfiny (1,42 mg, 6,1 mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodaje się w temperaturze 5°C 1,1’-(αkndikprbonylo)dipiperzdznę (1,56 g, 6,2 mmol), a następnie 3-(mętylotio)-1-propanol (0,32 mi, 3 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C przez i godzinę, a następnie przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Odsącza się substancje nierozpuszczone, a z przesączu odparowuje się substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną octan etylu/metanol (100/0 wzrastające do 95/5), po czym otrzymuje się 4-(4-bromo-2-fluoropmlinn)-6-metok5y-7-(3-merzlorioproaok5z)chinαkollnę (400 mg, 50%).
Temperatura topnienia 250-252°C
Widmo *H NMR: (DMSOde) 2,08 (t, 2H); 2,64 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,48-7,58 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,80 (s, 1H)
MS-ESI: 452 [MH]+
Przykład 32 noZiwui uaONE ι.ζιι<Ρο ι.rIve<uuwó u. i. du Pont ue rncomurs & u), rnc.) 8<((O(4 mg4 w wodzie (4,5 ml) dodaje się do roztworu 4-(4-bromo-2-fluoroanilmo)-6-metoksz-7-(2-metylotioaropoksy)chinazo]iny (300 mg, 0,66 mmol) (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 31) w metanolu (15 ml) i mieszaninę miesza się przez 4 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się w mieszaninie octan etylu/heksan, odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)6-mętoksy-7-(2-mętzlosulfonzlopropoksy)chinakolinę (235 mg, 73%).
190 326
Temperatura topnienia 250°C
Widmo1 H NMR: (DMSOd- 2,30 (t, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,30 (t, 2H); 4,10 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,78 (d, d, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
MS-ESI: 484 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 42,8; H 3,8; N 7,8
C^H^N^BrFS 0,5H2O obliczono: C43,1; H 3,9; N 7,9%
Przykład 33
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanllino--7-nydroksy-6-metoSsychmaz.oliny (150 mg, 0,47 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 2-(cySlopentyloksy)etanolu (91 mg, 0,7 mmol) (patent USA nr 4515814) i tributylofosfmy (284 mg, 1,4 mmol) w chlorku metylenu (6 ml) dodaje się porcjami w temperaturze 0°C 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę (355 mg, 1,4 mmol). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 3,5 godziny. Następnie dodaje się eter (3 ml) i odsącza substancje nierozpuszczone, a z przesączu odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje 1M roztwór eterowy chlorowodoru (0,6 ml). Mieszaninę pozostawia się na 60 godzin, odsącza osad, przemywa acetonem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4enloro-2-f^uoroαnillno)-7-(2-cySlopentyloSsyetoSsy)-6-metoksycnlnαzoliny (130 mg, 60%).
Widmo lH NMR: (DMSOd6) 1,4-1,8 (m, 8H); 3,75 (t, 2H); 4,00 (s, 4H); 4,30 (t, 2H); 7,37 (£5 4 1H; 7,42 1H) 4 7,60 (, 1H; 7,64 (dd, Ufy 8,25 (^ 1^)4 8,78 (s , 1H)
MS-ESI: 432 [MH]
Analiza elementarna:
znaleziono: C 55,8; H 5,0: N 8,8
C22H23N 3O3ClE 1H2O ΉΟ obliczono: C 56,0; H5,2; N 8,9%
Przykład 34
Do mieszaniny trifenyłofosfiny (1,57 g, 6 mmol), 4-(4-cnloro-2-fluoroamlmo)-7-nydroksy-6-metoksychinazoliny (640 mg, 2 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i N-(tert-butyloSsySαrbonylo)etanoloaminy (0,354 g, 2,2 mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodaje się kroplami w temperaturze 0 °C azodikarboksylan dietylu (0,94 m1, 6 mmol). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylen, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (100/8/1). Produkt rekrystalizuje się z acetonitrylu, odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy, po czym otrzymuje się 7-[N-tertbutoSsykarbonyloίumno(etoksy)-4-(4-cnloro-2-fluoroanimo)-6-metokfycllinαzolinę (235 mg, 25%)
T emperatura topnienia 190-191°C
Widmo 'H NMR: (DMSOd6) 1,36 (s, 9H); 3,34 (q, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 6,98 (t, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,51 (s, 1H)
MS-ESI: 463 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 57,0; C 57,1;
H5,1;
H5,l;
N 12,5 N 12,1%
C22H24N4O4ClF
Przykład 35
Do roztworu glutaroimidu (120 mg, 1,06 mmol) w DMF (5 ml) dodaje się w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu wodorek sodu (55 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym,
1,1 11^©) 1 mieefanmę micesa 4Śę przez 30 minut. Nassępnie dddąie się 77 2-bromne;oosyl 4 4- (4-ełlldrd-2-flϋO^oaIliiind)-6-metdksycmnαzolinę (428 mg, 1 mmol) (wytworzonąjak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 62) w DMF (2 ml) i otrzymany biadożAłty roztwór miesza się przez 18 godzin, po czym zatrzymuje reakcję wodą. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozdziela pomiędzy wodę i octan etylu. Oddziela się fazę organiczną, przemywa wodą i suszy (MgSO4). Odparowuje się rozpuszczalnik, po czym pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu, a następnie mieszaniną octan etylu/metanol (9/1). Oczyszczony produkt rekIystaliauje się z octanu etylu i heksanu,
190 326 odsącza się, przemywa eterem, pn czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-flunrn^i^^^no)-7-(2-(2, 6 d1oksopiperydyno)etoksy)-6-metoksych1ndznlinę (252 mg, 55%).
Temperatura topnienia 202-203°C
Widmo *H NMR: (DMSOds) 1,84 (m, 2H); 2,63 (t, 4H); 3,91 (s, 3H); 4,08 (t, 2H); 4,17 (t, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 57,2; H4,2; Nn,9
C22H2oN4O4CiF obliczono: C 57,6; H4,3; N 12,2%
Przykład 36
Do miescdeegn roztworu triflunrooctanu 7-33-dmieopropoksy)-4-34-chioro-2-fluorodnil1no)-6-metoSsychmdznl1ny (151 mg, 0,4 mmol) i ^101x1011011- (0,2 m1, 1,4 mmol) w THF (15 ml) dodaje się chlornmrówcaan iaobutylu (88 mg, 5,9 mmol). Mieszaeieę miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, roztwór przemywa się wndnym roztworem wodorowęglanu sodu, solantą, suscy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystaiicuje się c dcetoeitrylu i otrzymuje się 4-34-chlorn-2-fluoanaeilinn)-7-3X-[N-izo-butoksykdrboeyio^ino]p^^l^^ksy)-6 -metoksychinazolinę (41,2 mg, 20%) w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia 136-1X7°C
Widmo ’H NMR: (DMSOds) 0,87 (d, 6H); 1,80 (m, 1H); 1,93 (t, 2H); 3,16 (q, 2H); 3,71 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,16 (s, 2H); 7,32 (dd, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
Analiza elementarna:
zndlecinnn: C57,1; H4,9; N 11,6
C23H26N4O4ClF obliczono: C57,1; H 5,5; NH,6%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór dwuwęglanu dwutert-butylu (32 g, 148 mmnl) w chlorku metylenu (70 ml) dodaje się kroplami do mieszanego roztworu X-amino-1-propanolu (10,1 g, 134 mmol) w chlorku metylenu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, następnie przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4) i odparowuje się substancje lotne, po czym otrzymuje się X-3N-tertbutoksykίh0onyloaaoino)-1-propanoi (23,3 g, 100%) w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo ’H NMR: (CDCl 3) 1,48 (s, 9H); 1,68 (m, 2H); 2,90 (br s, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,78 (br s, 1H)
MS-ESI: 176 [MH]+
Do zawiesiny 4-3'4-chloro-2-fiunrodeii1eo)-7-hydaoksy-6-metnSsychieacniiey (1,0 g,
3,1 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) w chlorku metylenu (25 ml) dodaje się tr^fe^^^^l^:fosfinę (2,46 g, 9,3 mmnl) i zawiesinę miesz.a się w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie dodaje się roztwór X-(N-tertbutoSsySarbonyloarmno)-1-paopaeolu (0,65 g, 3,7 mmol) w chlorku metylenu (X ml) i kroplami dodaje się aaod1kar0oksyldn dietylu (1,47 ml 7,6 mmol) Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcca się chlorkiem metylenu, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Otrzymany roztwór suszy się (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość ^ζι^^ι się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metdnnl/trietyloamind (100/0/0, po czym 95/4/1) i otrzymuje się 7-33-(N-tertbutnksykaabonyloamino)propoksy)λ (Λ η ___r ____κ:____ι:__zmn--4-34-ciłlOlo-2-f.l jcoodlIlLelo/l-6lOllkaιlS(->cłA,ellcovlill;( 620 umg, 2^%)0^.
Widmo ‘H NMR: (DMSOds) 1,X6 (s, 9H); 1,89 (t, 2H); 3,11 (q, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,14 (t, 2H); 6,89 (m, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,32 (s, 1H);
9,51 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
7-(X-(N-tert-bujoksykaaOoon-oaminoOpronoOsy-)4--4-chłoro-2-fiunaoanilino)-6-metoksychinhznlinę (610 mg, 1,28 mmol) dodaje się powoli dn TFA (10 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny i odparowuje substancje lotne, po czym prowadzi
190 326 destylację azeotropową z toluenem, w wyniku czego otrzymuje się trifluorooctan
7-(3-rmiaopropoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroaailino)-6-metnksychinaznliay (455 mg, 94%) w postaci oleju.
Przykład 37
Mieszaninę 7-(2-bromonto0ssT4-(4-chloraΠ--Πuoionnninai-6-meeonsychinazoiiny (425 mg, i mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 62) i 1-metylo-4(metyloamino^iperydyny (128 mg, i mmol) w N,N-Oimetylo-acetrmidzie (2 ml) miesza się w temperaturze 65°C przez 3 godziny. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (75/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza się, przemywa eterem i suszy, i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroaailino)-6-metoksy-7-(2-([N-metylo-N-(1-metyloplperydyn-4-ylo)]amino)etoksy)cZin^rΙoliaę (180 mg, 38%) w postaci bladożółtego proszku.
Temperatura topnienia 191-192°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,44 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,78 (m, 2H); 2,88 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,33 (m, 1H);
7,52 (m- 1H); 7,58 (t, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,48 (s- 1H)
MS-ESI: 474 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 60,9; H 6,3; N 14,7
C24H29N5O2 ClF obliczono: C60,8; H6,2; N 14,8%
Przykład 38
Do mieszaniny 4-(4-cZloro-2-fluoroanilmo)-7-Zydroksy-6-metoksyclnnaΙolmy (240 mg, 0,75 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), tetrahyOrn3-furmometanolu (90 mg, 0,88 mmol) i tributylofosfmy (440 mg, 2,2 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) dodaje się porcjami 1,1’-(azo0ikarboaylo)diplpeoydynę (56° mg, 2,2 mmol) i mieszaninę miesza się przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się eterem, a wytrącony osad odsącza. Następnie z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru (0,75 mi, 1M roztworu, 0,75 mmol). Mieszaninę rozcieńcza się eterem, a otrzymany osad odsącza się. Oczyszcza się go na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metyle-nu/acetonitoyl/metrnol (gradient 50/50/1 do 50/50/2). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-cZloro-2-Ωuororailiao)-6-metoksy-7-(tetrrZy0rofuran-3-ylometoksy)cZmrzolinę (93 mg, 31%).
Temperatura topnienia 201-202°C
Widmo ’H NMR: (DMSOde) 1,70 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,66 (q, 1H); 3,79 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,78 (t, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 404 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 59,2; H 4,6; N 10,6
C2°H,9N3O3ClF obliczono: C 59,5; H4,7; N 10,4%
Przykład 39
Do mieszaniny 4-(4-cZloro-2-Ωuoroaailiao)-7-Zydroksy-6-metoksycZinazoIiny (2,4 g,
7,5 ηπιο^ (wytworzonej jak ορίΞ^ηο dla związku wyjścioovego w Przzyładzże 22, tributtyofosfiny (4,4 g, 22 mmol) i 1-(2-hydroksyetylo)-2-piroli0ynonu (1,1 g, 8,5 mmol) w chlorku metylenu (105 ml) dodaje się porcjami 1,Γ-(rzodikarboaylo)dlpipeoydynę (5.6 mg, 22 mmol). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin rozcieńcza eterem (100 ml), a wytrącony osad odsącza. Następnie z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru (15 ml 1M roztworu, 15 mmol). Osad odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (150/8/1). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w acetonie, dodaje eterowy roztwór chlorowodoru (15 ml 1M roztworu, 15 mmol). Wytrącony osad odsącza się, przemywa eterem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chlnro2-fluoroaailino)-6-metoksy-7-(2-(2-oksopioolidyn-1-yln)etoksychinrzolmy (2,1 g, 60%).
190 326
Temperatura topnienia: 250-252°C
Widmo ’.H NMR: (DMSOd6) 1,92 (m, 2H); 2,22 (t, 2H); 3,52 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 11,59 (br s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 53,5; H4,4; N 12,2
C21H20N4O3OF 0,1H2O IHCl obliczono: C 53,8; H4,6; N11,9%
Przykład 40
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanil1no)-7-hydroksy-6-metoksychinazoi1ny (225 mg, 7,0 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), tributylofosfiny (420 mg, 2,1 mmol) i ‘-(2-hydroksyetylo)-2-imidakolidynonn (100 mg, 7,7 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się porcjami 1,1’-(akodikarbonylo)dipiaerydyns (525 mg,
2,1 mmol). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, rokcieńcza eterem, a wytrącony osad odsącza. Następnie z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (150/8/1). Oczyszczony produkt rokcieta się z eterem, odsącza, przemywa eterem 1 suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chioro-2-Ωuotoam1lno)-6-meioksy-7-(2-(2-oksoim1dakoiidyn-1-ylo)eżoksy)ch1nazoiinę (19 mg, 6 %).
Temperatura topnienia > 250°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd6 3,27 (t, 2H); 3,53 (m, 4); 3,97 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 6,39 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
MS-ESI: 432 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 53,7; H4,4; N 15,4
C20H19N5O3CIF 1H2O obliczono: C 53,4; H4,7; N 15,6%
Przykład 41
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (225 mg, 7,0 mmoPl ^ννυνοΓζοηοί jOk opisano dla zz^^i^^ł^u \eyśc-owego w Trrzkładzie 22, tta1bL^lt/lι^fosfiny (420 mg, 2,1 mmol) i 4-(2-hydroksyetylo)-1,1-dioksotiomotfol1ny (140 mg, 7,78 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się porcjami 1,1 ’-(ik:odikirbonylo)dipipe]ιydynę (525 mg, 2,1 mmol). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, rozcieńcza eterem, a wytrącony osad odsącza. Następnie z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru (14 mi, 1M roztworu, 14 mmol) i osad odsącza się. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenumetanol/wodny roztwór amoniaku (150/8/1). Oczyszczony produkt rokcieta się z mieszaniną eter/chlorek metylenu, odsącza się i suszy, po czym otrzymuje 4-(4-chloro-2-lfuoooaailino0)7--2--t‘l -diokło0tomorrołmo)eioksy)-6metoksychinazolinę (120 mg, 36%).
Temperatura topnienia 246-249°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd) 3,^^ (tt 2H); 3,10 (br s, 8H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (tt 2H); 7,24 Ss- 1H) 1 7,38 (m- 1H) 1 7,58 tt- 1H) 1 7,80 Ss - 1H) - 8,35 Ss- 1H) 1 9,52 Ss -1H)
MS-ESI: 481 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 52,0; H 4,6; N 11,9; S 6,6
C21H22N4O4CIFS oblickono: C 52,4; H4,6; N11,6; S 6,7%
Przykład 42
Do mieszaniny 7-(3-kabokłsyeopaOłsl-4--4-chlort-2-fluoroaniilnoO)6-:metoksy-hinakoliny (164 mg, 0,4 mmol), morfoliny (0,11 g, 1,26 mmol) i 4-dimetyloaminoairydyny (200 mg, 1,64 mmol) w DMF (5 ml) dodaje się chlorowodorek i^-dimetyloaminoar^pylo)-3-eżylokatbodiimidu (94 mg, 4,9 mmol). Mieskanins reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez 24 godziny i odparowuje substancje lotne. Następnie do pozostałości dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje chlorkiem metylenu (3x30 ml). Ekstrakty łączy się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rokciera się z eterem i odsącza osad.
190 326
Osad oczyszcza się na kolumnie chnomrtngnrflcpgej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (100/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z acetonem, odsącza się i suszy i otrzymuje 4-(4-chlnro-2-fluoroaniilno)-6-metnksy-7-(3mnrfolinokurbonylopropoksy)chmαzoligę (88 mg, 46%).
Temperatura topnienia 216-217°C
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 2,02 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 3,45 (m, 4H); 3,55 (m, 4H); 3,92 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H);
9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 58,2; H 5,2; N 12,2
C23H24N4O4CIE obliczono: C 58,2; H 5,1; N11,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: 4-chloromaślrg etylu (0,154 ml,
1,1 mmc—) d(i<Jćaje się do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fuoroiahilnoi)7-hydroksy-6-metoksy·chin^oliny (319,5 mg, 1 mmnl) (wytworzonej jak -pisann dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i bezwodnego węglanu potasu (690 mg, 5 mmol) w DMF (10 ml). Mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze 105°C przez 4 godziny i zostawia dn schłodzenia. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu i odsącza substancje nierozpuspczonk. Z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór rmogiaku (100/8/1). Oczyszczony produkt rnzciera się z eterem, odsącza i suszy i otrzymuje się 4-(4-chlnro-2fluoroamlino)-7-(3-etnksykanbnnylopropoksy)-6-met—ksychinazol1nę (230 mg, 53%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 1,18 (t, 3H); 2,02 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,06 (q, 2H): 4,15 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,52 (s, 1H) +
MS-ESI: 434 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 58,0; H 4,8; N 9,8
C21H21N3O4CIF nblicznnn: C58T; H4,9; N9,7%
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanil1gπ)-7-(3-etoksykanbonylopropoksy)-6-metoksychinuzoliny (220 mg, 0,5 mmnl) w wodnym roztworze wodorotlenku sndu (4 ml 2M roztworu, 8 mmol), wodzie (2 ml) i metanolu (0,5 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 40°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochładza się i zakwasza 2M kwasem solnym. Otrzymany -sad odsącza się, przemywa acetonem i wodą i otrzymuje się 7-(3-SarboSsy^ropoksy)-4-(4-chInro2-fluoro^lino)-6-metnksychin^nlinę (170 mg, 83%).
Przykład 43
Do mieszaniny 7-(3-karboksypropoksy--4-(4-cłhoro-2-fluoroagilno)-6-metoksychinazoliny (250 mg, 0,62 mmnl) (wytworzonej jak -pisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 42), i-metylop1perapyny (0,21 m1, 2,32 mmol) i 4-d1metylnrm1nop1rydygy (300 mg, 2,46 mmnl) w DMF (7,5 mmnl) dndaje się chl—row—d—rek 1-(3-dimetyIormm—propylo)-3-etylokarbodiimidu (145 mg, 0,75 mmnl). Mieszaninę miesza się w temperaturze -toczenia przez 24 godziny, p- czym odparowuje się substancje Intne. D— p-został-ści dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje chl-rkiem metylenu (3x30 ml). Połączone ekstrakty przemywa się s-lanką i odparowuje rozpuszczalnik. Pnznstałnść rozciera się z eterem i -sad odsącza się. Oczyszcza się gn na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chl-rek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (100/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chlor—2-fιUπI—rnihnΰ)-6-Oleί(-ksy-7-(3-(4-ΓOktyI—p^pkIrZyIl-i-yl—krro—nyιπ jpr—p—ksy) cnigrz—ιinę (133 mg, 44%).
Temperatura topnienia: 148-150°C
Widmo ’H NMR (DMSOds) 2,00 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,25 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 3,45 (m, 4H); 3,92 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 488 [MH]+
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C 58,6; H 555; N 13,9
C24H27N5O3CIF 0,2H2O obUczonon C 58,6; H 5,6; N 143%
Przykład 44
Do zawiesiny 7-(3-0arboksypropoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroamlino)-6-metoksychinazolmy (260 mg, 0,64 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 42) w chlorku metylenu (25 ml) dodaje się chlorek oksalilu (0,4 mi, 2,2 mmol), po czym 1 kroplę DMF. Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny 1 ndpprnwuję się substancje lotne. Do stałej pozostałości dodaje się roztwór pirolidyny (0,13 ml,
2,1 mmc!) w N,N-dimetylo-acetamidzie (8 ml) imieezaninę mieeza się w'temperaturzz otoczenia przez 2 godziny. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metzlenu/metαnoi/wodny roztwór amoniaku (100/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z acetonem, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroani)ino)-6-metoksz-7-(3-pirolidyn-1-ylokprbonylo-propo0sy)chinazolinę (206 mg, 70%).
Temperatura topnienia: 254-256°C
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 1,76 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,41 (t, 2H); 3,26 (t, 2H); 3,38 (,, 2H); 3,95 3H); 4,15 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 77555 (m, 2H); 77778 1H) ; 8,34 (s, 1H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 59,9; H 5,3; N 12,0
C23H24N4O3C1F obliczono: C60,2; H5,3; N 12,2%
Przykład 45
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoropnilmo)-7-(2,2-dlmeto0syeto0sz)-6-męto0.sychinaknliny (210 mg, 0,52 mmol), wody (5 ml) i TFA (5 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, po czym ogrzewa w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Roztwór ochładza się, rozcieńcza wodą i otrzymany osad odsącza się i suszy. Osad rozpuszcza się w metanolu (10 ml) i dodaje cz0lnpentzloamlnę (0,057 mi, 0,57 mmol) i sita molekularne 3A (2,5 g). Mieszaninę miesza się przez 30 minut i dodaje lodowaty kwas octowy (0,20 mi, 3,2 mmol) i cz'ann0oro-wodorek sodu (150 mg, 2,4 mmol), poczym mieszaninę miesza się przez 4 godziny i pozostawia na 18 godzin. Odsącza się osad, z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Pnkostpłnść oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (100/8/1). Oczyszczony produkt rozciera się z mieszaniną eter/heksan, odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro2-Πuoroαnilino)-7-(2-czklopenzlopminoętoksy)-6-metokszchmίazolmę (80 mg, 36%).
Temperatura topnienia: 171-173°C
Widmo *H NMR: (DMSOd6) 1,55 (m, 8 H); 2,94 (t, 2H); 3,08 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do mieszaniny 4-(4-chloro2-fluoropnilinn)-7-l^ydroksy-6-metoksychinazolmy (1,0 g, 3,13 mmol) (wztworkonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i bezwodnego węglanu potasu (2,16 g, 15,6 mmol) w DMF (30 ml) dodaje się dimętyloαcętpl 0romopcetalęhydu (0,74 mi, 3,1 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 110°C przez 4 godziny, po czym ochładza i odparowuje substancje lotne. Dodaje się do pozostałości wodę i mieszaninę ekstrahuje chlorkiem metylenu (x4). Ekstrakty łączy się, przemywa solanoą i suszy przez przepuszczenie przez sączek. Odparowuje się substancje lotne, pozostałość rozciera się z eterem, odsącza i suszy, po czym otrzymuje się 4(4-chinro-2-fluoroaniilnoI-7-(2,2-dimetoksy-etoksy)-6-mętokszchlnazolinę (440 mg, 35%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6) 3,36 (s, 6H); 3,94 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,75 (t, iH); 7,22 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,52 (m, iH); 7,58 (t, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, iH); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 408 [MH]+
190 326
Przykład 46
Do roztworu trifenyłofosfmy (2,59 g, 9,89 mmol) w chlorku metylenu (150 ml) dodaje się kolejno w temperaturze 5°C azodikarboksylan dietylu (1,55 ml, 9,89 mmol), 4-(4-bromo2-fluoroanilino)-7-hwOroksy-6-metoksychinazolinę (1,2 g, 3,3 mmol) (wytworzoną jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48) i roztwór (E)-4-(nirolidyn-1-wlo)but-2-en1-ylo (697 mg, 4,9 mmol) (wytworzony jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 17) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 10 minut i następnie dodaje się chlorek metylenu (100 ml), po czym trifenylofosfinę (432 mg, 1,6 mmol), (E)-(nirolidyn-1-wlo)-but-2-en-1-pl (232 mg, 1,6 mmol) i azodikarboksylan dietylu (246 μΐ, 1,6 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 30 minut i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol (8/2, po czym 7,5/2,5 i 6/4). Częściowo oczyszczony produkt przepuszcza się znowu przez kolumnę wymywając mieszaniną chlorek metylenu metanol (8/2, po czym 7,5/2,5). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu, dodaje 3,7M eterowy roztwór chlorowodoru (3 ml) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek (E)-4-(4-bromo-2-fiuoroaailiao)-6-metoksw-7-(4-piroliOyn-1-wlobut-2-en-1-yloksw)chinaooliny (600 mg, 32%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd,; CF3COOD) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,45-3,55 (m, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,0 (td, 1H); 6,3 (td, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-(EI): 487 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 48,2; H 4,9; N 9,6
C*3H*4N4O2BrF 0,5H*O 2HCl obliczono: C 48,5; H4,8; N9,8%
Przykład 47
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fiuoroanilinoi-7-hyOroksy-6-metoksychiaazoliny (160 mg, 0,5 mmol) (wytworopnej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), trrfenylofosfmy (393 mg, 1,5 mmol) i 1-(3-hyOroteypropylo)-3-pirolidynonu (107 mg, 0,75 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikarboksylan dietylu (261 mg, 1,5 mmol). Mieszaninę miesza się przez 20 minut w temperaturze otoczenia i oczyszcza nanosząc bezpośrednio na kolumnę silikażelową i wymywając mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu/metanol (60/35/5, po czym 60/30/10). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem i odsącza. Osad rozpuszcza się w octanie etylu i traktuje 3M roztworem chlorowodoru w octanie etylu (0,4 ml). Osad odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6metoksy-7-(3-(2-oksopirolidyn-1-wlo)nrρnoksy)chinazoliny (170 mg, 70%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd^ CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,21 (t, 2H); 3,4-3,5 (m, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,20 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,71 (dd, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 445 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 54,9; H4,7; N 11,6
C22H22N4O3ClF 0,3H*O 0,85HCl obliczono: C 54,9; H4,9; N11,6%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór γ-butylolaktonu (8,6 g, 0,1 mol) i 3-amiao-kpronanolu (9 g, 0,12 mol) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę surowego produktu destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem po czym otrzymuje się 1-(3-hydroksypropylo)-2-plroiidynon (2,5 g, 17%). Temperatura wrzenia 130°C pod ciśnieniem -0,05 mmHg
Widmo ’H NMR: (CDCh) 1,7-1,8 (m, 3H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,44 (t, 2H); 3,4-3,5 (m, 4H); 3,54 (t, 2H)
MS-(EI): 143 [MH]+
Przykład 48
Stosując metodę analogiconą do opisanej w .Przykładzie 47 4-(4-bromo-2-fluoroaai.lino)-7-hydroksy-6-metoksychinaooliaę (146 mg, 0, mmol) w chlorku metylenu (5 ml)
190 326 traktuje się 1-(3-nydroksypropylo)-2-pirolidyuouzm (86 mg, 0,6 mmol), tzίfer^2/li^('o^ffl^Ul(314 mg,
1,2 mmol) i azodikarboksylanem dietylu (:209 mg, 1,2 mmol) i po oczyszczeniu i wyizolowaniu otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fludroanilmo)-6-mztdksy-7-(3-(2oksopizolidyu-1-yld)propoksy)cninazoliny (140 mg, 67%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6; CF3COOI- 1,9-2,0 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,21 (t, 2H);
3,4-3,5 (m, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 490 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 49,9; H 4,4; N 10,5
C22H22N4O3BrF 0,2H2O 0,95HCl obliczono: C50,1; H4,5; N 10,6%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór 7-bznayioSsy4-chldro-6-mztoksycninazdlmy (8,35 g, 27,8 mmol) (wytworzony jak opisano dla związku wyjściowego w Pr;^^^<^:aie 1) i 4-bromd-2-fluoroauiliuy (5,65 mg, 29,7 mmol) w 2-propanolu (200 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Otrzymany osad odsącza się, przemywa 2-propanolem i eterem, suszy pod amuieJsaonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 7-bznzyloksy-4-(4-bromd-2-fluoroαnillud)-6-mztdksycninaaoliny (9,46 g, 78%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd^; CF3COOD) 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,52-7,62 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
MS-ESI: 456 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 54,0; H 3,7; N 8,7 C22H17N3O2BrF 0,9HCl obliczono: C 54,2; H3,7; N 8,6%
Roztwór chlorowodorku 7-bznayloSsy-4-(4-bzomd-2-fluoroauiliuo)-6-metdksycniuαzoliny (9,4 g, 19,1 mmo- w TFA (90 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 50 minut. Następnie mieszaninę się chłodzi przelewa do lodu. Otrzymany osad odsącza się i roapusacaa w metanolu (70 ml). Roztwór doprowadza się do pH 9-10 za pomocą stężonego wodnego roztworu amoniaku. Mieszaninę zatęża się do połowy początkowej objętości. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i eterem, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje 4-(4-bromd-2-fludroaniliuo)-7-nydroksy-6-metoksycninazolmę (5, 66 g, 82%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd^; CF3COOD) 3,95 (s, 3H); 7,09 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,31 (s, 1H)
MS-ESI: 366 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 49,5; C 49,5;
H3,1;
H3,0;
N 11,3 N 11,5%
Ci5HnN3O2BrF
Przykład 49
Chlorek metanosulfonylu (32 mg, 0,275 mmol) dodaje się kroplami do schłodzonej do temperatury 0°C mieszaniny 4-(4-bzomd-2-fludroaniilno)-6-metdksy-7-(3-mztyldamlnopzopoksy)chinαzoliuy (109 mg, 0,25 mmol) i trietyloaminy (30 mg, 0,3 mmol) w chlorku metylenu (3 ml). Roztwór miesza się przez 2 godziny w temperaturze 0°C i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość dzieli się pomiędzy octan etylu i wodę, oddziela warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Osad rozpuszcza się w chlorku metylenu zawierającym metanol (0,5 ml) i dodaje 3M roztwór chlorowodoru w octanie etylu (0,3 ml). Zawiesinę rozcieńcza się octanem etylu i zatęża. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chloroΛ (Λ O η in ΖΓΧΤ \τ____χ_.ι____m
-(4-brGInG-l2-flUdrGαiϊilΠG7-u-ln^zιtJ(kfy/7-l3--LIa-mzLγlid-la-meLyιosuifdnylOJanιl11 7/Ά ri rwalz r» vuvi ud-propdSsy-cl^iuazolluy (85 mg, 61%)
Widmo ‘H NMR: (DMSOd^; CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,29 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,79 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-(EI): [MH]+
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C43,5; H 4,2; N 10,0 k2°H22NIOIBrFS 0,6H2O 0,75HCl obliczono: C43,5; H4,4; N 10,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do zawiesiny 4-(4-brnmn2-fluoroamlinn)-7-hydroksy-6-metoksychinazollny (364 mg, 1 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), trifenylofosfiny (786 mg, 3 mmol) i 3-metyloamino-i-propanolu (178 mg, 2 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2789) w chlorku metylenu (4 ml) w atmosferze azotu dodaje się kroplami azndikarboksylra dietylu (522 mg, 3 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, dodaje obojętny tlenek glinu (~20 g) i odparowuje rozpuszczalnik. Proszek nanosi się na kolumnę z obojętnego tlenku glinu i wymywa mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5, po czym 90/10 i 80/20). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy7-(3-metyloaminopropoksy)chinrzolmę (220 mg, 50%).
Przykład 50
Do zawiesiny 4-(4-bromo-2-fluoroaailino)-7-Zydroksy-6-metoksychinazoliay (146 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w Przykładzie 48) i trifenylofosfiny (314 mg, 1,2 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu roztwór azodikarboksylanu dietylu (2°9 mg, 1,2 mmol) w chlorku metylenu (i ml) i (S)-i-(3-hydroksypropylo)piroliOynn-2-kaoboksyamidu (97 mg, 0,56 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym dodaje się kolejne porcje trił’ei^;^4ofosfiny (109 mg, 0,4 mmol) i (S)-1-(3-hy0roksypropyki)-pirolidyan-2-kat'boksyamidu (40 mg, 0,23 mmol), a następnie, kroplami, rzodikrrboksylra dietylu (70 mg, 0,4 mmol). Mieszaninę miesza się przez 3° minut w temperaturze otoczenia i dodaje kolejną porcję (S)-i-(3-hydooksypropylo)plrolldyno-2-kroboksyamlOu (34 mg, °,2 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i bezpośrednio nanosi na kolumnę silikazelową, przy czym wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu/metanol (60/35/5). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje 3M roztwór chlorowodoru w octanie etylu (0,4 ml). Otrzymany osad odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się chlorowodorek (S)-4(4-bromo-2-fluorormlino)-7-(3-(2-karbrmollnpioolldyn-i-ylo)propoksy)-6-metoksycZmrzolmγ (11° mg, 47%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd6; CFjCOOD; 60°C) 1,9-2,° (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,152,25 (no, HH; ; 3,233,3 (m, IH); 3,3-3,5 (m, HH); 3,7-3,0 (m, 1H) ; 4,20 (s, HH; ; 4,5544,0 (m, 1H); 4,3-4,4 (m, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
MS-(EI): 518 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C46,0; H0,9; NI 1,2
C23H25N3O3BrF °,8H2O 1,9HCl obliczono: <9 45,H H 4,N NI 1,6%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: 3-brolno-1-propraol (584 mg,
4,2 mmol) dodaje się do mieszaniny (S)-pirolldyno-2-kroboksyrmldu (399 mg, 3,5 mmol) i węglanu potasu (966 mg, 7 mmol) w acetonitrylu (1° ml).
Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, po czym miesza w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Odsącza się osad, a z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej (llikażelowej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1 po czym 8/2) i otrzymuje się (S)-l-(3-hydroksypropylo)piiulidyno-2-k^arbok.syamiU (3o5mgtou%o) .
MS-(EI): 173 [MH]+
Przykład 51
Chlorek metoksyacetylu (34 mg, 0,31 mmol) dodaje się do roztworu 4-(4-chloro2-fluooornilino)-6-metoksy-7-(2-metylo-rlniaoetoksy)oZmrzobny (113 mg, 0,3 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w Przykładzie 60) i trietyloaminy (33 mg, 0,33 mmol) w chlorku metylenu (3 ml). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia i rozdziela pomiędzy octan etylu i solankę. Oddziela się warstwę
190 326 organiczną, suszy (MgSO”) i odparowuje rozpuskckαlnik. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na silikαkelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (6/3/1). Oczyszczony stały produkt tozcieta się z chlorkiem metylenu i eterem, odsącza i przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol (i/1) i dodaje 2M roztwór chlorowodoru w octanie etylu (0,5 ml). Mieszaninę rozcieńcza się eterem, wytrącony osad odsącza się przemywa eterem i suszy pod kmniejskonym ciśnieniem, co daje chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy7-t2-([N-metylo-N-metoksyacetylo]ammo)etoksy)chinazoimy (62 mg, 42%).
Widmo *H NMR: (DMSOd6; CF3COOD; 80°C) 2,9-3,2 (br s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,8-3,9 (br s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,0-4,3 (m, 2H); 4,4 (t, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
MS-ESI: 449 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C48,8; H4,6; N 10,7
C21H22N4O4ClF 0,9H2O 1,35HCl obliczono: C49,0; H4,9; N 10,9%
Przykład 52
Do mieszaniny 4-(4-chioro-2-fluoroαniiino)-7-hyZroksy-6-metoksycl^ίnazol1ny (250 mg, 0,78 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), trfenylofosfiny (6i5 mg, 2,3 mmol) i 4-(2-hydr^^:^;yet^lo)-3-morfolinonu (170 mg, 1,17 mmol) (EP 580402A2) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikatboksylan dietylu (400 mg, 2,3 mmol). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, dodaje się chlorek metylenu (5 ml) i mieszanie prowadzi się przez dalsze 18 godzin w temaetαżutze otoczenia. Następnie dodaje się tHf (5 ml), 4-t2-hydroksyetyio)3-motfolinon (113 mg, 0,78 mmol), trifenylofosfinę (204 mg, 0,78 mmol) i kroplami azodikarboksylan dietylu (136 mg, 0,78 mmol). Mieszaninę miesza się przez 5 minut w temperaturze otoczenia, po czym bezpośrednio nanosi na kolumnę silikαZeiowίą przy czym wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu/metanol (5/4/1). Oczyszczony osad się w chlorku metylenu i dodaje 2M roztwór chlorowodoru w metanolu (0,5 ml).
Mieszaninę zatęża się i rozcieńcza eterem. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro2-fluoroαnllzio)-6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfoίmo)etoksy)chmdkolmy (150 mg, 39%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 3,6 (t, 2H); 3,8-3,9 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 469 [MNa]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C51,6; H4,4; N 11,8
C21H2oN4O4ClF 0,35H2O 0,95HCl obliczono: C51,7; H4,5; N11,5%
Przykład 53
Do mieskdniny 4-(4-chloto-2-Πuotoanilino)-7-hydtoksy-6-metoksychindaoiiny (128 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), trifenylofosfiny (314 mg, 1,2 mmol) i 2-(2-morfol1noetoksy)etαnoiu (97 mg, 0,56 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodiksrboksyldn dietylu (209 mg,
1,2 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temeetαturze otoczenia i ockyskcza się nanosząc bezpośrednio na kolumnę silikażelową wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (6/3/1). Oczyszczony produkt tokciera się z eterem, odsącza i razauszczα w chlorku metylenu. Dodaje się 2M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml) i otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloto-2-fluotoaniiino)-6-metoksy-7-t2-t2-Inottol1liOl etoksy)et<^^^;y)chinia^oliny (100 mg, 45%).
Widmo iH NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 3,1-3,2 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 5H); 3,7-3,8 (m, 2H); 3,9-4,0 (m, 5H); 4,02 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
190 X26
Analiza elementarna:
znaleziono: C 48,8; H 5,6; N 9,9
C23H26N4O4ClF 1H2O 1,95HCl obliczono: C 48,8; H 5,3; N 9,9%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: 2-(2-chlnroktnksy)etdeol (1,25 g, 10 mmol) się do morfolmy (2,58 g, 3(0 mmol) i węglanu pdt^a^u (.5,5 g, mmnl) w acetonitrylu (50 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze waakn1d pod chłodnicą zwrotną, po czym miesza przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Odsącza się osad, a a przesączu odparowuje substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metyieeu/metdeni (95/5, pn czym 90/10 i 80/20), po czym otrzymuje się 2-(2-mnafolinoetoksy)etdnnl (600 mg, x4%).
Widmo ’H NMR: (CDCl,) 2,5 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6-3,85 (m, 10H)
MS-(EI): 175 [MH]+
Przykład 54
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-flunrodnilinn)-7-hydroksy-6-metoksycłn.niazoliny (128 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), trifenylnfnsfiny (314 mg, 1,2 mmnl) i (S)-1-33-hydroksypaopylo)pirolidyno-2-kdrboksydmidu (97 mg, 0,56 mmol) (wytworzonego jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 50) w chlorku metylenu (4 ml) dndaje się kroplami aanZikdrboksyldn dietylu (209 mg, 1,2 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i dndaje kolejne porcje trifenylofnsfiny (105 mg, 0,4 mmnl) i (S)-1-(3-hydroksypropylo)pirolidyno-2-kdrbnksyam1du (49 mg, 0,28 mmnl), pn czym kroplami azodlkhabnk(yldn dietylu (70 mg, 0,4 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym nanosi bezpośrednio na kolumnę silikażelową, przy czym wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/dceton1tryl/metdnnl (6/3/1 po czym 60/25/15). Oczyszczony olej rozciera się a eterem, odsącza, przemywa eterem i suscy pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszcza się w chlorku metylenu i dndaje 2M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml). Mieszaninę rocsię eterem i wytrącony osad odsącza, przemywa eterem i suscy pnd zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek (S)-7-3X-(2-Sar0aolniic>pirolidye1-yln)prnpnksy)-4-(4-chloro-2-flunroanilino)-6-metoksychinazoliny (70 mg, 32%).
Widmo Ή NMR: (DMSOds; CF3COOD) 1,8-2,0 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 3,1-3,5 (m, 2H); 3,7-3,8 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 4,05-4,2 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 474 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C49,4; C 49,5;
H 12,4; H 12,N
N 5,3 N 5,3%
C23H25N5O3OF 1,5H2O ‘^HCl
Przykład 55
Dn m1kscdn1ny 4-(4-chioro-2-flunroaeilino)-7-hyZroksy-6-metoksychinazolmy (128 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), cis-X-32t6Zimktylomorfolino)-1-poopaenlu (97 mg, 0,56 mmol) i toifenylofosPmy (314 mg, 1,2 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) w atmosferze azotu dodaje się kroplami aandikdrbnksylan dietylu (209 mg, 1,2 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chrnmdangrafihanej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5, pn czym 90/10). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metallne ż doda(d e M deteTo-y rozOwir chlorowvOzI·ιl u , ml). Roztwór rozcieńcza się eterem i pozostawia. Wytrącony osad odsącza sśi^, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, pn czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chlnro2-fiunlndilillIiOJ-/-33-3z,,υ-uollcι-'lOiIOJlfOiieoJpooposs:>y)“υ-OIeaossycłlelceolllίly Ń3.oz lπg,
Widmo Ή NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 1,17 (d, 6H); 2,3-2,4 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,25-3,35 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,9-4,0 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Analiza elementarna:
znatezionn: C5C51 H 6,H; N 9,7
C24H28N4O3ClF 0,6H2O 1,95HCC obhczono: C 51,8; H 5,6; N 10,0%
190 326
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do roztworu 2,6-dimetylomorfolinz (1,15 g, lO mmol) (dostarczonej przez Aldrich Chemical Company Limited w postaci mieszaniny izomerów) w acetonitrylu (l5 ml) dodaje się 3-chloro-i-propanol (1,04 g, ii mmol), a następnie węglan potasu (2,07 g, 15 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, ochładza, odsącza osad i z przesączu ndaprowuję substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na silikażelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu, pcętonltr^l/metanol (60/35/5, po czym 60/30/10) i otrzymuje się cis-3-(2,6-dlmętylomorfoIlno)-1-propanol (500 mg).
Widmo ’H NMR: (CDCh) 1,16 (d, 6H); 1,7-1,8 (m, 4H); 2,61 (t, 2H); 2,91 (d, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 3,8 (t, 2H);
MS-ESI: 173 [MH]+
Przykład 56
Roztwór 4-(4-chlnrn-2-fluornanilino)-6-mętoksy-7-(trifluorometylosulfonyln0sz)chinazolmy (180 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie li) w bekwndnzm THF (2 ml) i benzenie (2 ml) odtlenia się i umieszcza w atmosferze azotu. Dodaje się tętria!ks(trifenylofosfino)pallpd(0) (23 mg, 0,02 mmol), po czym roztwór triikopropzlosililotinlanu sodu (102 mg, 0,48 mmol) (Tetrahedron Lett. l994, 35, 3221) w THF (2 ml) i mieszaninę ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury otoczenia i dodaje kolejno 4-(3-chloropropylo)morfolinę (98 mg, 0,6 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 763), DMF (2 ml) i fluorek tetrabutyloamoniowy (0,5 ml 1M roztworu w THF, 0,5 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, substancje lotne odparowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość nanosi się na tlenek glinu i wymywa mieszaniną chlorek metylenu/aceton (90/10, po czym 80/20). Oczyszczony produkt rozciera się z mieszaniną eteru i heksanu, odsącza, przemywa eterem, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoropnilino)-6-meto0sz-7-(3-morfolinnpropylotio)chinpζolinz (65 mg, 30%).
Widmo *H NMR: (DMSOde; CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,47 (d, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,08 (s, 3H); 7,48 (d, 1H); 7,64 (t, 2H); 7,68 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,91 (s, iH)
MS-ESI: 463 [MH]+
Analiza elementarna:
C 47,6; H5,16; N 47,6 C47,7; H5,16; N47,8% znaleziono:
C22H24N4O2ClFS 1,2H2O 1,85HCl obliczono:
Przykład 57
Do roztworu 4-(4-ch)oro-2-fluoropnilinn)-6-meto0sz-7-(2-metokszętylotio)chinazolinz (275 mg, 0,7 mmol) (wztworznnej jak opisano w Przykładzie ll) w chlorku metylenu (6 ml) dodaje się porcjami kwas 3-ch)oronadbemkoesowy (188 mg, 1,05 οπιο^. Mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia, rozcieńcza chlorkiem metylenu (20 ml), przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/aceton (8/2 po czym 7/3 i 6/4). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje 3M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml). Mieszaninę rozcieńcza się eterem, wytrącony osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w wyniku czego otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)6-męto05y-7-(2-metokszety)osu)fmylo)chinazollny (110 mg, 38%).
Widmo 'H NMR. (DMSOd6, CF3COOD) 3,05 (td, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,5-3,6 (m, iH))
3,7-3,8 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 7,5 (d, 1H); 7,6, tt, 1H}; ^7?, (d, 1H); ^,2 Ją 1H); 8,-4 (s, 11))
8,4 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 47,9; H 4,2; N 9,3
CisHnNsOsClFS O,5H2O 0,85HCl obliczono: C 48,0; H )4,2 N 9,3%
190 326
Przykład 58
Do ochłodzonej dn temperatury7 5°C mieszaniny 4-(4-chlorn-2-flunrnanilinn)7-hydII^i^^i^^-^^^<^t«^i^5^^-3hig^:^^<πIig.y (159 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 4-hydIoksy-i-metyI—pipkrydyny (115 mg, 1 mmol) i trifegylofosfiny (328 mg, 1,25 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) dndaje się kroplami w atmosferze azotu azodiSαrboksylun dietylu (218 mg, 1,25 mmnl). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela pomiędzy 2M kwas solny i eter. Oddziela się warstwę wodną, d—prowrdpa do pH9 wodnym roztworem wndorowęglrnu sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwy ο^ιι^^ przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na obojętnym tlenku glinu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza i suszy i otrzymuje się 4-(4-chIorn-2-fIuoroamlinn)6-mktoksy-7-(i-metylnp1perydyg-4-yl—ksy)chinrpoligę (180 mg, 79%).
Widm— 'H NMR: (DMSOd6; CFjCOOD) 1,9-2,0 (m, 1H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,35-2,45 (m, 1H); 2,85 i 2,90 (2s, 3H); 3,05-3,25 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,1 i 4,12 (2s, 3H); 4,8-4,9 (m, 0,5H); 5-5,05 (m, 0,5H); 7,4-7,7 (m, 4H); 8,2 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 417 [MH]+
Przykład 59
Do roztworu 4-(4-uhk-ro-2-fIu—roagiilno)-6-meto]ky-T-^-metyloaminopropoksyjchmazoliny (170 mg, 0,43 mmnl) i trietyloaminy (67 μΐ, 0,48 mm—l) w chlorku metylenu (3 ml) dndaje się kroplami chlorek met^nsulfonylu (35 (μΐ, 0,46 mm—l). Mieszaninę miesza się przez 5 godzin w temperaturze otoczenia, pn czym odparowuje substancje lotne i pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę 0Igrgiczgą, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej silikażelnwej, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/ackt—mtryl/metrgnl (70/28/2). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w miesprg1gik chlorek metylenu/metanol (1/1) i dndaje się 2M roztwór eterowy chlor-w-doru (1 ml).
Odparowuje się substancje lotne, pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlor-wod-rek 4-(4-chloro2-fluoroaniiιno--6-metoSsy-7-(3-([2-metylo-2-metyl—suIfngylo]-ammn)propoksy)chmaznIigy (133 mg, 61%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 2,1-2,2 (m, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,14 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 469 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C48,1; H4,7; N 10,8
C2°H22N4O4CIFS 0,9HCl obliczono: C47,9; H4,6; Ν11,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór dwuwęglanu dwutertbutylu (4,9 g, 22 mmol) w THF (12 ml) dodaje się kroplami do roztworu 3-mktylnamino1-propanolu (2 g, 22 mmnl) (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2789) w mieszaninie THF (12 ml) i wody (12 ml). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze -toczenia i odparowuje THF. Wodną pozostałość ekstrahuje się eterem. Ekstrakty łączy się, przemywa 0,1M kwasem solnym, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik w wyniku czego otrzymuje się 3-([N-tkrt-butylπkarbonylo)-N-metylo]ummo)---proprnol (3,95 g, 95%).
Widmo 'H NMR: (CDCI3) 1,46 (s, 9H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,3-3,4 (br s, 2H); 3,5-3,6 (br s, 2H) fc m ζίάτα. -i /aa ri jttttF ivip-(ci): iyu |_ivi.ri]
Do roztworu 3-([N-tert-butyIoSαIbonylo--N-metyloiamino)-i-propanolu (1,77 g, 9,4 mmnl),
4-(4-chloro-2-fluororgilign)-7-hydroksy-6-mktoSsychmazoligy (2 g, 6,26 mmol) (wytworzonej jak opism— dla związku wyjściowego w PnzySłrdzik 2), trifenylofosfigy (4,1 g, 15 mmol) w chlorku metylenu (50 ml) dndaje się kroplami w atmosferze azotu rzodikrnboksylrg dietylu (2,4 m1, 15 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze -toczenia, pn czym dodaje się kolejne porcje 3-([N-tert-butylokarbonnlo--N-metyloiamino)-1-propanolu (236 mg,
1,2 mmol), tri:fei^^lo:fosfmy (820 mg, 3,1 mmol) i rp—dikrnboksylrgu dietylu (492ad, 3,1 mmol).
190 326
Roztwór miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym zatęża. Ppzpstałpść oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3) i otrzymuje się 7-(3-( [N-tert-butyloka·bonylo--N-metwlp]amino)pronoksy)4-(4-chlpro-2-fluρroanίlmo)-6-metoksychinazoliaę (2,2 g, 72%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd,; CF3COOD) 1,3 (s, 9H); 2,02-2,01 (m, 2H); 2,8-2,9 (br s, 3H); 3,4-3,5 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,08 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-(EI): 491 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 58,6; H 5,8; N 11,3
C24H28N4O4ClF obliczono: C 58,7; H 5,7; N11,4%
Roztwór 4-(3-([N-tert-butylokaIt)onylo)-N-metylo]amiao)nropoksy)-4-(4-chlpro-2-fklproaailino)-6-metoksychiaazoliay (2,1 g, 4,3 mmol) w mieszaninie chlorku metylenu (6 ml) i THF (5 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodaje się toluen i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i roztwór doprowadza do pH 7-8 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Otrzymany osad oddziela się przez wirowanie i dekantację przesączu, po czym stały produkt przemywa się wodą. Osad rekrystaliouje się z mieszaniny chlorek metylenu/meta^^1, produkt odsącza się, przemywa wodą i eterem, suszy pod zmniejsopaym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu i otrzymuje się 4-(4-chlprp2-fluorpaniliaoi-6-metoksy-7-(3-metwloaminopropoksy)chinazollnę (1,4 g, 82%).
Widmo ’H NMR: (DMSOd,; CF3COOD) 2,2-2,3 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,1-3,2 (m, 2H); 4,05 ss, 3H; ; 4,32 (t, 2H; ; 7β7 ss , IH) ; 77488 dd, IE);; 7,64 (t, IH); 7,67 (d, 1H;; 8,11 ss, IH); 8,9 (s, 11H
MS-(EI): 391 [MH]+
Przykład 60
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-metwloammoetoksy)chmaopliny (100 mg, 0,26 mmol) w acetonie 2,5 ml) w temperaturze 50°C dodaje się w atmosferze azotu Metyloaminę (44 μ! 0,32 mmol), po czym, kroplami, roztwór eteru 2-brompetylowometwlpwegp (40 mg, 0,29 mmol) w acetonie (0,5 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C przez 7 godzin, mieszaninę ochładza się i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol (92/8). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu, odsącza się osad i do przesączu dodaje 2,2M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml). Odparowuje się substancje lotne, pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fiuoroaailino)-6-metoksy-4-(2([N-(2-metoksyetyloi-N-metwlo]amino)etoksw)chinaopliny (22 mg, 16%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd,; CF3COOD) 3,0 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,65-3,85 (m, 4H); 4,03 (s, 3H); 4,64 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,59 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 435 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C41,9; H 1,3; N 40,4
C2iH*4N4O3ClF 0,8H*O 1,85HCl obliczono: C48,8; H 5,3; ^H),8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do zawiesiny 4-(4-chloro2-fluolΌanilmo)-7-hyOroksy-6-metoksychiaazoliay (2,56 g, 8 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 2-([N-tert-butylokarbonylo)-N-mstylo]amlinno m o a a^\ : ----____zz--» _ λ......_i\
1199* 23, *44+^11 mJsnyoMυfiay ,υρ 41 unnuij __w*___1,- zn 1 ~ 1 ___i\ /0—4-t- ______ noi8uula^u (z* h, 11, u—n—o 1(5ynui. νυΝ-η-u.
w chlorku metylenu (50 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikarboksylan dietylu (3,13 g, 24 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia i dodaje się kolejne porcje 2-(['N-tert-butylo-karbonylo)-N-metylo]amiao)etanolu (0,21 g,
1,2 mmol), trifenwlpfosfmw (630 mg, 2,4 mmol) i azodikarboksylanu dietylu (0,31 g,
2,4 im-oO. Mieszaninn mie^szassi: 1 godzóną po czym naaa-i bezpośred^ino na kkkunne sżilktóelową i wymywa mieszaniną chlorek metylenu/eter/metanol (60/30/10), po czym otrzymuje się
190 326
7-(2-([N-tert-butylokprbonylo)-N-metylo]αmino)-eto0sz)-4-(4-chloro-2-fluoropnilino)6-mętnkszchinazolinę (3,8 g, 99%).
Roztwór 7-(2-([N-tert-butylokarbonzlo)-N-mętzlo] ammoj-etoksyjM-^-chlorofo-numOanilino)-6 -metoksychinaz.oliny (2,38 g, 5 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) i TFA (10 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodaje się toluen i odparowuje się lotne substancje. Pozostałość rozdziela się pomiędzy 2M kwas solny i octan etylu. Warstwę wodną doprowadza się do pH 8 wodorowęglanem sodu i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-ί)uoroαnillno)-6-metoksy-7-(2-metyloamlno-etn0sy)c.hinαzolinę (700 mg, 37%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 2,75 (s, 3H) ; 3,5-3,6 (m, 2H); 4,05 (s, 3H);
4,5 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,15 (s, iH); 8,8 (s, 1H)
Przykład 6l
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-metyloammoeto0sy)chinazoliny (150 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej jaO opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 60) i trietyloαminz (61 pl, 0,44 mmol) w chlorku metylenu) (4 ml) dodaje się chlorek dimętzΊo0αrbamylowz (38 pl, 0,42 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2,5 godziny w temperaturze otoczenia, a otrzymany osad odsącza się i przemywa eterem. Osad oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (92/8). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol (1/1), dodaje się 2,9M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml) i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem i odsącza stały produkt, przemywa eterem, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroαnilmo)-6-meto0sz7-(2-(N’,N’,N’-trimetyloureido)eto0sy)chinazolmz (80 mg, 41%).
Widmo *H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 2,73 (s, 6H); 2,91 (s, 3H); 3,59 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-(EI): [M.]+
Analiza elementarna:
znplekinnn: C 51,2; H5,1; N 13,9
C21H23N5O3CIF O,5H2O lHCl obliczono: C 51,1; H5,1; N 14,2%
Przykład 62
7-(2-bromoetoksz)-4-(4-ch)oIn-2-fluoropnilino)-6-metokszchinpzolinę (150 mg, 0,35 mmol) i i-acetzlopipęrakynę ogrzewa się razem w temperaturze 140°C przez lo minut. Mieszaninę ochładza się i rozpuszcza w mieszaninie chlorku metylenu i octanu etylu. Roztwór przemywa się wodą, solanką suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/i). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje 2,9M roztwór eterowy chlorowodoru. Osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 7-(2-(4-acetylopiperaz)n-1-zlo)etoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6 -mętokszchinpzolinz (152 mg, 79%).
Widmo ’H NMR: (DMSOde; CF3COOD; 50°C) 2,07 (s, 3H); 3,3-3,7 (br s, 8H); 3,75 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 7,45 (br s, 2H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-(EI): [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 49,8; H 5,0; N 12,5
C23H25N5O3ClF 0,5H2O 1,9HCl obliczono: C 50,0; H5,1; N 12,7%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: i,2-dibromoętan (5,4 mi, 62 mmol) dodaje się do mięskpnlny 4-(4-chloro-2-fiunroanillnn)-7-hydro0sy-o-meto0sz'chinpknlinz (5 g, 15,6 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (9,6 g, 62 mmol) w DMF (50 ml) i mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodę i wytrącony osad odsącza się. Oczyszcza się go metodą chromatografii na obojętnym tlenku glinu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Częściowo oczyszczony produkt powtórnie oczyszcza się chromatograficznie na silikażelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3).
190 326
Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, i otrzymuje się 7-(2-bromoetoksy)-4-(4-chloro-2-fluorodmlmo)6-metoksychinazolinę (3,58 g, 54%).
Widmo *H NMR: (TOMSC!) 3,28 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,48 (t, 2H); 4,85 (t, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
Przykład 63
Mieszaninę 7-(2-(2-btomoetoksy)etoksy)-4-(4-chloto-2-fnoroan1lino)-6-metoksychinal zoliny (150 mg, 0,32 mmol) w 1-meiylopiaet;dzynie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Mieszdnins ochładza się, rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSC4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość ockyszcka się na kolumnie chromatograficznej na silikazelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (85/15, po czym 80/20). Oczyszczony stały produkt πνauszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol (1/1) i dodaje się 2,9m roztwór eterowy chlorowodoru. Odparowuje się substancje lotne, a osad rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4lt4-chloto-2-Πuoroαnilino)-6-metoksy-7-(2-(2-[4-metyłopiaetakyn-1-yio]etoksy)etoksy)-hll narolmy (54 mg, 28%).
Widmo iH NMR: (DMSOd6; CF3COOD; 50°C) 2,9 (s, 3H); 3,5-3,8 (m, 10H); 3,95 (br s, 4H); 4,03 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
MS-ESI: 490 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C46,0; H5,6; N 10,9
C24H29N-O3ClF 1,5^ 2,9HCl obliczono: C46,3; H 5,6; Nil,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Eter 2-bromoetylowy (1,57 ml, 12 m^oo) dodye się do mieszaniny 4-(4-chioro-2-fiuoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinakoliny (1 g, 3,1 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (1,73 g, 12 mmol) w DMF (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje tozpuszck.αlnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej silikażelowej wymywając mieszaniną chlorek metyienn/acetonitryl^metanol (60/38/2). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się 7-(2-(2-bromoetoksy)etoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychmazol1ns (763 mg, 52%).
Widmo NMR: (CDCl,; CDCOOD) 3,5 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 4H); 8,55 (t, 1H); 8,7 (s, 1H)
MS-ESI: 472 [MH]+
Przykład 64
Roztwór 7-{2-t2-bromoetołksyleioksyl-4-(4-chloro-2-fluoroαrnlmo)-6-metoksychinakol1ny (150 mg, 0,32 mmol) (wytworzony jak opisano dla kwiakku wyjściowego w Przykładzie 63) w airolidynie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 5 godzin. Mieszaninę ochładza się i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa się wodą, solanką suszy (MgSOrf i odparowuje rokauskckdinik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, na silikażelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanoi/trietylodm1na (80/20/0 po czym 80/20/1). Ockyskckony produkt rokauszcza się w chlorku metylenu i dodaje się 2,9M roztwór eterowy chlorowodoru (1 ml). Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość tokcieta z eterem, odsącza się, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chioto-2-firιotoanii1no)-6-metoksy-7-t2-t2-aitolidyn1-yloetoksy)etoksy)chmazoliny (35 mg, 20%).
Widmo 'H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 1,8-1,9 (m, 2H); 1,95-2,1 (m, 2H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,55-3,65 (m, 2H); 3,8-3,85 (m, 2H); 3,95-4,0 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 461 [MH]+
190 326
Analiza elementarna:
znaleziono: C 49,4; H 5,4; N 10,1
C23H26N4O3ClF 1,2H2O 2Ha obliczono: C49,7; H 5,5; N 10,1%
Przykład 65
Do mieszaniny 4-(4-cnloro-2-fluordauiiino)-7-hydroksy-6-metoksycllin:aaolmy (250 mg, 0,78 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i węglanu potasu (324 mg, 2,3 mmol) w DMF (5 ml) dodaje się 1-(2-(2-bromoetylo)etdSsy--2-rlrolidyudu (272 mg, 1,1 mmol) i mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodą, warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na tlenku glinu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitzyl/metandl (60/37/3). Częściowo oczyszczony produkt oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na silikażelu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje 2,9M roztwór eterowy chlorowodoru (1 ml). Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-cnldrd-2-fiuordαnilino)-6-metoksy-7-(2-(2-[2-oSsopirolidyIi-l1 -ylo]ztoksy-ztoksy)chinazoliny (63 mg, 16%).
Widmo Ή NMR: (DMSOd^; CF3COOD) 1,85-1,95 (m, 2H); 2,2 (t, 2H); 3,35-3545 (m, 4H); 3,65 (t, 2H); 3,9 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 (br s, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 53,2; H 5,0; N 11,1
C23H24N4O4CIF 0,6H20 8,85HCl obliczono: C 53,5; H5,1; N 10,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór 2-pizdiidynonu (1,5 g, 17,6 mmol) w bezwodnym toluenie (8 ml) dodaje się kroplami do zawiesiny wodorku sodu (741 mg, 18 mmoli, przemyty pentanem) w bezwodnym toluenie (60 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury otoczenia i dodaje bromek tztΓabutuyoamo(^iowy (57 mg, 0,176 mmol), a następnie eter 2-b^^moetylowy (8 m1, 35 mmol. Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 21 godzin, odsącza się substancje uIz^^zpus^czouz i osad przemywa eterem. Z przesączu odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metyleuu/acztonitryl. Metanol (60/38/2) i otrzymuje się 1-(2-(2-brdmoztyio)etdksy)-2-pizolidyuou (971 mg, 23%)
Widmo Ή NMR: (CDC— 2,0-2,1 (m, 2H); 2,4 (t, 2H); 3,4-3,5 (m, 4H); 3,52 (t, 2H); 3,65 (t, IH); 3,78 (t, 2H)
MS-(EI): 237 [MH]+
Przykład 66
Do mieszaniny (E)-4-mdrfdiindbut-2-en-1-dlu (151 mg, 0,96 mmol) (J. Med. Chem., 1972, 15, 110-110), 4-(4-cnlozd-2-Πuoroamlino--7-nydroksy-6-mctoksychinazolmy (220 mg, 0,688 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 2) i trifenylofosfiny (541 mg, 2 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami aaodikarboksylan dietylu (325 pl, 2 mmol). Miesaauiuę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia i dodaje dalsze porcje (E--4-morfoiindbut-2-en-1-dlu (10 mg, 0,06 mmol), trifenyldfosfmy (36 mg, 0,137 mol) i aaddikαrboksyianu dietylu (22 (4.1, 0,14 mmol). Mieszaninę miesza się przez 20 minut i odparowuje substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatdgrafίeauej na silikazem wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (92/8). Oczyszczone ciało stałe rozpuszcza się w metanolu i dodaje się 2M eterowy roztwór chloro wodoru (3 ml). Odparowuje się substancje lotne, a osad rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek (E)-4-(4-chloro2-fluoroauiłino)-6-mztdkfy-7-(4-mdrfdiiudbuU-2-en-1-yloksy-chiuazoliny (165 mg, 45%).
Widmo ’H NMR: (DMSOdf); CF3COOD) 3,1-3,15 (m, 2H); 3,35-3,45 (m, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,95 (d, 2H); 6,05 (td, 1H); 6,3 (td, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,88 (s, 1H);
19° 326
MS-ESI: 459 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 50,3; H 5,3; N 10,1
C23H24N4O3C1F 1,4H2O 1,8HCl obliczono: C 50,2; H 5,2; N 10,2%
Przykład 67
Do mieszaniny 4-(4-bromo-2-fluorornilino)-7-hydroksy-6-metoksycZiaazolmy (284 mg, °,78 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), tri.feaylnfosfiny (613 mg, 2,34 mmol) i (4-(2-ZyOooksyetylo)-3-morfolinonu (i7° mg, 1,17 mmol) (EP 580402A2) w chlorku metylenu (10 ml) w atmosferze azotu dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (368 gl, 2,34 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny i odsącza się osad. Przesącz nanosi się bezpośrednio na kolumnę silikazelowąi wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu/metanol (60/35/5). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem i odsącza. Osad rozpuszcza się w chlorku metylenu zawierającym kilka kropel metanolu i dodaje się 3,8M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml). Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozciera się z eterem, odsącza i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fluoroaailinn)6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfolino)etoksy)chinazoliny (1°8 mg, 26%).
Widmo *H NMR: (DMSOde; CF3COOD) 3,56 (t, 2H); 3,8-3,9 (m, 4H); 4,06 (s, 3H); 4,°6 (s, 2H); 4,4 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 491 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 47,1; H 4,1; N 10,5 ^1^0^043^ 0,3H2O 0,95HCl obliczono: C 47,5; H4,1; N 10,5%
Przykład 68
Do mieszaniny 43(4-bromn-2-fluorornilmo)-7-Zydroksy-6-metoksycZinazollny (218 mg, °,6 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), trifenylofosfiny (95 pl, °,84 mmol) i 1-(2-Zydroksyetylo)-2-pirolldyaonu (95 pl, 0,84 mmol) w chlorku metylenu (8 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikarboksylm dietylu (283 pl, 1,8 mmol). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, po czym nanosi bezpośrednio na kolumnę silikażelową i wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (60/32,5/7,5). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem i odsącza. Osad rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol (1/1) i dodaje się 2 M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml). Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozciera się z eterem, odsącz i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-f uoroanilinoi-6-meioksy-7-(2-(2-oksoplroll0yn-i-ylo)etoksy)cZinrzolmy (182 mg, 60%).
Widmo Ή NMR: (DMSOde; CF3COOD) 1,9-2,° (m, 2H); 2,24 (t, 2H); 3,53 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 50,2; C 50,0;
H 4,3; H 4,2;
N 10,9 N11,1%
C2iH2oN4O3BrF 0,8HCl
Przykład 69
Do mieszaniny 4-(4-bromo-2-fluoroaailino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolmy (182 mg, °,5 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), trifenylofosfny (395 mg, 1,5 mmol) i 2-(2-metoksγetoksy)etrnnlu (84 μ,1, °,7 mmol) w chlorku metylenu (7 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikroboksylaa dietylu (236 μι 1,5 mmol). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia i mieszaninę reakcyjną nanosi się bezpośrednio na kolumnę sillkrżelową i wymywa się mieszaniną octan etylu/eter naftowy (9/1, a następnie 10/0). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem i odsącza. Osad rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 2M eterowy roztwór chlorowodoru (i ml). Mieszaninę zatęża się i odsącza osad, przemywa go eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fluoroaπillno))ć-meioksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chiaąΙollay (84 mg, 34%).
190 326
Widmo *H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 3,26 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,5-7,7 ( m, 2H); 7,82 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C47,5; H 4,4; N 8,7
C20H2iN3O4BrF 0,66^,0 0,65HCl obliczono: C 47,H H 4,2; 3% 8,3%
Przykład 70
Do mieszaniny 4-(4-chIoIn-2-fIu—rougiIign)-7-lydroksy-6-metoksychinazoligy (383 mg,
1,2 mmola (wytworzonej jak -pismo dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), 4-(3-hydroSsypIopylo)-3,5-dioksomoIfoIigy (291 mg, 1,68 mmol) i tnfenylofnsfmy (944 mg, 3,6 mmnl) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu uznd1karboksylan dietylu (567 μΐ, 3,6 mmnl). Mieszaninę miesza się w temperaturze -toczenia przez 6 godzin i odsącza się osad. Przesącz oczyszcza się nm^sząc bezpośrednio na kolumnę silikażelową 1 wymywając mieszaniną chlorek mktyIknu./acktonitIyll'metαnnl (5/4/1). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metm-l i dndaje się 2 M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml), po czym odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-uhl—r—-2-fluoroαm1Ino)-7-(3-(3,5-dioksnm—rfnlmo)propnSsy)6-metoksycłiinazoliny (56 mg, 10%).
Widm— ’H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 2,0-2,1 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 475 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 48,9; H 4,4
C22H20N4O5C1F MHO 1HC1 obliczono: C 49,2; H 4,5
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór bezwodnika digliknlowego (2,31 g, 20 mmnl) w 3-umigo-i-propanoIu (6 ml) ogrzewa się w temperaturze 180°C pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie silikażelowej wymywając mieszminą chlorek metylenu/metanol (8/2), po czym otrzymuje się 4-(3-hydroSsypropylo)-3,5-dioksnm—rfn1mę (3,46 g, 99%)
Widm— *H NMR: (CDCI3) 2,75-2,8 (m, 2H); 3,1 (br s, 2H); 3,45-3,5 (m, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,04 (s, 2H)
MS-(EI): 174 [MH]+
Przykład 71
Do mieszaniny 4-(4-cl1nrc>-2-flunrorn11mo)-7-lydroksy-6-metoksychmazo1igy (319,5 mg, 1 mmola (wytworzonej jak opism- dla związku wyjściowego w Przykładzie 2), tri^ienj^^^^^ifosfiny (786 mg, 3 mmnl) i 4-(2-lydroSsyktylo)-3,5-di—ksomnIfnIigy (223 mg, 1,4 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu uzodikrnboksy1an dietylu (472 μΐ, 3 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 4,5 godziny i odsącza się osad. Z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej' wymywając mieszaniną chlorek metyIegu./auetnnitIy1/'metag-}1 (85/12,5/2,5). Oczyszczony tak produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu i dndaje 2 M eterowy roztwór chlnrowndnnu (1 m) i mieszaninę rozcieńcza eterem. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-cl1oro-2-f1unrornilino)-7-(2-(3,5-dioksomorfolino)ktoksy)-6-mktnksy_1_ 2_____12.
^111^—11X1- (9 / mg, 0%y^j.
Widmo ’H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 4,0 (s, 3H); 4,19 (d, 2H); 4,39 (t, 2H); 4,45 (s, 4H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 461 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C 49,9; H 3,9; N 11,1
C2,Hi8N4O5C1F 0,5H2O 0,9HC1 obliczono: C 50,2; H4,0; ΝΠ,1%
190 326
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Do roztworu bezwodnika diglikolowego (2,32 g, 20 mmol) w pirydynie (10 ml) dodaje się kroplami etanoloaminę (2,44 g, 40 mmol). Mieszaninę miesza się przez 5 minut w temperaturze otoczenia, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość ogrzewa się w temperaturze 180°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1) i otrzymuje się 4-(2-hydroksyetylo)-3,6-dioksomorfolmę (400 mg, 12,5%).
Widmo Ή NMR: (CDCh) 1,6 (br s, 1H); 3,8 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 4,4 (s, 4H)
MS-EI: 160 [MH]+
Przykład 72
Do mieszaniny 4-(4-bromo-2-flunroanilmo)-7-hydroksy-6-metokszchmαzoliny (292 mg, 0,8 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), trifenylofosfiny (692 mg, 2,4 mmol) i 2-(2-morfolinoeto0sy)etanolu (196 mg, 1,12 mmol) (wytworzonego jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 53) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu azodikarboksylan dietylu (378 pl, 2,4 mmol). Mieszaninę miesza się przez 3,5 godziny w temperaturze otoczenia i mieszaninę oczyszcza się nanosząc bezpośrednio na kolumnę silikażelową i wymywając mieszaniną chlorek metylenu/pcętonitryl/metanol (6/3/1). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i odsącza się osad. Następnie do przesączu dodaje się 2M eterowy roztwór chlorowodoru (i ml) i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fuoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-morfolmoetoksy)etoksz)chinpzolinz (323 mg, 49%).
Widmo 1H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 3,1-3,2 (m, 2H); 3,35-3,4 (br s, 2H); 3,45 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,9-4,0 (m, 6H); 4,02 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,8 (m, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 523 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono.
obliczono:
C 46,3; C 46,3;
H 4,9; H4,9;
N 9,2 N 9,4%
C23H26N4O4BrF O,5H2O 1,8HCl
Przykład 73
Do mieszaniny 4-(4-bromo-2-fluoropmlmo)-7-hydroksy-6-metoksychmpzolmz (170 mg, 0,46 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 48), trifenylofosfiny (367 mg, 1,4 mmol) i 3-(1,1-dio0sotiomorfollno)-1-proppnolu (135 mg, 0,7 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu akodikprboksylpn dietylu (220 ul 1,4 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i dodaje dalsze porcje tri:fei^^^l^:fosf^y 61 mg, 0,23 mmol), 3-(1,1-dio0sotiomorfoiino)-i-propanolu (30 mg, 0,23 mmol) i pzodikarboksylanu dietylu (37 pl, 0,13 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym oczyszcza nanosząc na kolumnę silikażelową i wymywając mieszaniną chlorek mety)enu/metpno) (95/5). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol, dodaje się 2,2M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo2-fluoroαnilino)-7-(3-(i,1-dioksotiomorfollno)aropoksz)-6-metoksychinίPkIlmy (138 mg, 47%).
Widmo Ή NMR: (DMSOde CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,7-3,8 (br s, 4H); 3,85 (br s, 4H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,4
TT\
1), 8,88 (5, iH)
1TT\. o 00 z~ iH - - -- —
TTA. n c n £. om. 7 o . „ ______
1H); 7,6-7,6 2H); 7,8 (d 1H); 8
MS-ESI: 539 [MH]+
Analiza elementarna:
z„ 1 (5, znaleziono: C42,1; H4,6; N 8,6
C22H24N4O4BrFS UH2O 1,85HCl obliczono: C42,2; H4,5; N 8,9%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieszaninę 3-aminol-propanolu (650 pl, 8,4 mmol) i winylosulfonu (1 g, 8,4 mmol) ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 45 minut. Mieszaninę ochładza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5), w wyniku czego otrzymuje się X-(1,1-d1nksntinmorfolino)-1-propannl (800 mg, 90%).
Widmn ’H NMR: (CDCh) 1,7-1,8 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,06 (br s, 8H); 3,25 (s, 1H); 3,78 (t, 2H)
MS-ESI: 194 [MH]+
Przykład 74
Roztwór chlorku 2-metnksyetylosulfonylu (42 mg, 0,26 mmnl) (J. Amer. Chem. Soc. 1992, 114, 1743-1749) w dcetnn1toylu (1 ml) dodaje się dn mieszaniny 4-(4-chlnro2-flunroanil1nn)-6-meaoksy-7-32-metyloam1noetoksy)chinaznl1ny (94 mg, 0,25 mmnl) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 60) i trietyloaminy (80 pl, 0,5 mmol) w acetonitrylu (15 ml). Mieszaninę miesza się przez 10 minut w temperaturze otoczenia, odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pnanstałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu (5 ml) i dodaje 2,2 M roztwór eterowy chlorowodoru (2 ml), po czym odparowuje substancje lntne. Pozostałość rozciera się z eterem, przesącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, pn czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chlnro-2-fluorodeilino)-7-(2-([N-metylo-N-32-metnksyetylnsulfnnylo)]dminn)etnksy)-6-mktoksychinhzoliey (86 mg, 64%).
Widmo ’H NMR: (DMSOds; CF3COOD) 2,96 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,47 (t, 2H); 3,63,7 (m, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,37 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 499 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono:
obliczono:
C 47,2; C47,1;
H 4,9; H4,7;
N 10,2 N 10,5%
C2iH24N4O5ClFS 1HCl
Przykład 75
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 74 mieszaninę 4-(4-chlnro2-fiuornanilinn)-6-metnksy-7-32-mktyloam1noetoksy)ch1nacnliny (102 mg, 0,27 mmnl) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w Przykładzie 60) i trietyloaminy (0,1 m1, 0,72 mmnl) w dcetnn1toylu (17 ml) traktuje się chlorkiem X-mnrfnlίnnpoopyinsulfnnylu (75 mg, 0,28 mmnl) (WO 930181), w wyniku czegn otrzymuje się, pn nhayszcaeniu i wysnleniu chlorowodorem chlorowodorek 4-(4-chioro-2-fiuoroani1mo)-6-meΐoksy-7-(2-([Umetyio-N-3X-moofnlinnpoopylnsulfnnyln)]dmieo)etoksy)ch1enznliey (96 mg, 54%).
Widmo ’H NMR: (DMSOds; CF/COOD) 2,1-2,2 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,2-3,3 (m, 2H); 3,45 (d, 2H); 3,65-3,8 (m, 4H); 3,95 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,39 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 568 [MH]+
Przykład 76
Dn mieszaniny 4-34-chl(:rΌ-2-fluornhnilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolmy (111 mg, 0,35 mmnl) (wytworzonej jak opisano dla awiąZku wyjściowego w Przykładzie 2), trifenylofnsfiny (312 mg, 1,19 mmnl) i 3S)-1-(hydroksypropy-o-2--N,N-dimetylnkhrbίdoollo)pioolidyny (84 mg, 0,42 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się kroplami w atmosferze azotu w temperaturze 0°C hcoZikdobnksyldn dietylu (0,18 m1, 1,14 mmol). Mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C, następnie mieszaninę ogrzewa się dn temperatury pokojowej i miesza przez 22 godziny. Następnie dodaje się dalsze porcje (Sj-E^hydOoksypOorylo)-2-3u,Nτ-zioktylnkdoodmnilnjpirniidyny (‘0 mg, 0,05 mmol), tnienylofnsnny (35 mg, 0,13 mmol) i azodikdoboksyldnu dietylu (20 (01, 0,13 mmnl) i mieszaninę miesza kolejne 2 godziny. Mieszaninę rozdzielia się pomiędzy wodą i chlorek metylenu i fazę wodną doprowadza dn pH2 2 M kwasem solnym. Oddziela się warstwę wodną, doprowadza dn pH9 wodorowęglanem sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą, solanką suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej (ilikdżelnwej wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol (85/15 po czym 75/25 i 60/40). Oczyszczony produkt rozpuszcza się
190 326 w chlorku metylenu (5 ml) i metanolu (1 ml) i dodaje się 3,9M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml) i mieszaninę rozcieńcza eterem. Wytrącony osad odsącza się, przemywa eterem, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się chlorowodorek tS)-4-t4-chlotOl2flnorodtdlnoł)7--3-(2-lN,N-d1metylokarbdnoiio)airohdyn-1-ylo)eroeoksy)-6lmetoksychinαzoiiny (86 mg, 32%).
Widmo Ή NMR: tDMSCd); CF3COOD) 1,8-1,95 (m, 2H); 2,1-2,3 (m, 4H); 2,92 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,2-3,45 (m, 3H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 4,75 (t, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 502 [MH]+
Analiza elementarna:
znaleziono: C50,2; H 5,5; Nil, 6
C25H29N5O3OF 1H2O 2HCl obliczono: C50,6; H 5,6; N 11,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Mieskαn1ns (S)-2-(N,Ndimetylokabamoilojpirolidyny (426 mg, 3 mmol) (Chem. Pharm. Buli. 1973, 21, 2112-2116),
3-bromo-1-prłaanolu (0,41 mi, 4,5 mmol) i węglanu potasu (829 mg, 6 mmol) w acetonitrylu (6 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę ochładza się i rozdziela pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną. oddziela się, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozauszckdlnik. Pozostałość ockyszckα się na kolumnie chromdżogrαficknej wymywając mieskdn1ną chlorek metylenu/metanol (gradient od 90/10 do 60/40), po czym otrzymuje się (S)-1-(3-hydroik3ypropyloł-2-(N,Nl dimetyiokαrbamo1io)pitolidynę (290 mg, 48%)
Widmo iH NMR: (CDCl,; CD3COOD) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 1H); 2,6-2,7 (m, 1H); 3.0 (s, 3H); 3,10 (s, 3H); 3,4-3,6 (m, 3H); 3,75-3,85 (m, 3H); 5,05 (m, 1H)
MS-ESI: 223 [MNa]+
Przykład 77
Poniższe zestawienia* ilustrują reprezentatywne farmaceutyczne postaci leku zawierającego związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie doauszckaina sól (poniżej związek o wzorze 10) do stosowania w terapii i profilaktyce u ludzi:
(a) TaWetka 1 Związek 10 Laktoza Ph.Eur. Kroskameloza sodowa Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% wag./obj. pasty) Stearynian magnezu mg^tableekę 100 112,75 12,0 3,3
(b) TaHttka 2 mg/tableikę
Związek 10 50
Laktoza Ph.Eur. 223,75
Kroskar^^l^^za sodowa 6,6
Skrobia kukurydziana Poliwinylopirolidon 15,0
(5% wag./obj. pasty)
Stearynian magnezu 3,3
(c) Tabletka 3
Związek 10 1,0
Laktoza Ph Bur
Kroskameloza sodowa Pasta ze skrobi kukurydzianej 4,4
(5% wag./obj. pasty) 0,75
Stearynian mdg-ekn 1,0
* Powyższe kompozycje wytwarza się konwencjonalnymi metodami znanymi w farmacji.
Tabletki (a)-(c) mogą być powlekane zwykłymi środkami, na przykład w celu uzyskania powłoki z ftalanu octanu celulozy.
190 326
(d) Kapsułka Związek 10 Laktoza Ph.Eur. Stearynian magnezu mg/kapsułkę 10,0 488,, 1‘5
(e) Prepaara do 1nieksCj 1 50 mg/ml
Związek 10 5,0% wag./obj
1N roztwór wodorotlenku sodu 0,1N kwas solny (do doprowadzenia pH do 7,6) 15,0% obj.
Glikol polietylenowy 400 Woda do iniekcji do 100% 4,5% wag./obj
(f) Preparaa do miekcij 2 10 mg/ml
Związek 10 1%ν/α£:,/<Λ_..
Fosforan sodu BP 3,6wag/obj.
0,1 N roztwór wodorotlenku sodu 15,0% obj.
Woda do iniekcji do 100%
(g) Preparat do iniekcji 3 Związek 10 Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do iniekcji do 100%. 1 mg/m,i buforowany do pH6 0,1 % wag./obj. 2,26 % wag./obj. 0)38 % wag./obi. 3,5 % wag./obj.
190 326
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (26)

Zastrzeżenia patentowe
1) grupa X7r27 (gdzie X1 oznacza -O- lub -NR56- (gdzie R56 oznacza atom wodoru lub grupę Ci ^alkilową), a R27 ma znaczenie jak określono w zastrz. i);
1) grupa Ci^alkiloR^ (gdzie RB oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy dioksolanylowej, piperydynylowej, tetrahydrofuranylnwej, pirolidynylowej, tiomorfolinylowej, imidrzolidynylowej, morfolinylowej, piperazynylnwej i tefrrhydropirrnylowej, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy Ci-salkilowej przez atom węgla i może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Ci ^alkilowa i CitoydroksyalkUowa) lub grupa Ci-5alkiloRi3 (gdzie Ri3 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa pirolidyn-iylowa, imidazolidyn-1-ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Ci^alkilowa i Citoydroksyalkilowa);
1-R11pent-2-yn-4-ylowa lub 2-RHapent-3-yn-5-ylowa (gdzie Rn‘ oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R12abut-2-yn-4-ylowa, 1-R12apent-2-yn-4-ylowa lub 2-R12apent-3-yn-5-ylowa (gdzie IR2'7 oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom azotu);
1) grupa C1-4alkiloR.7a (gdzie R7a oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa l,3-dioksolan-2-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-2-ylowa, piperydyn3- ylowa, piperydyn-4-ylowa, morfolin-2-ylowa, morfolin-3-ylowa i pipera^yn-2-ylowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1-3alkilowa, Cr3hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-3alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkanoilowa i C1-3alkoksykarbonylowa) lub grupa C2-4alkiloR'8a (gdzie Rga oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imidazolidyn-1-ylowa, pirolidyn-1-ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso. hydroksylowa. C.—alkilnwa, Cr3hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-3alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkanoilowa i C1-3alkoksykarbonylowa);
1) grupa Ci-3alkloRi2 (gdzie R12 oznacza grupę 1,3-dioksolan-2-ylową pirolidyn2-ylową, pirolidyn-3-ylową, piperydyn-2-ylową, piperydyn-3-ylową piperydyn-d-yyową i-metylopiperydyn-2-ylową, i-metylopiperydyn-3-ylową i-metylopiperydyn-4-ylową 1-metylopirolidyn-2-ylową I-metylopirolidyn-3-ylową, pipenazyn-2-ylową, 1-metylo-piperazyn6
190 326 morfolin-3-ylową, C2-3alkiloR5 (gdzie
1,3-dioksolan-2-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-2-ylowa, piperydyn3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, morfolin-2-ylowa, morfolin-3-ylowa i piperazyi-2-ylowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród' następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-2alkilową Ci-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-2alkilokarbamoólowa, N,N-di(Ci-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Ci-2alkoksykarbonvlowa) lub grupa C2-3alkiloR45 (gdzie R” oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imidazolidyn-i -ylowa, pirolidyn-i -ylowa i tiomorfolinowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-2alkilowa, Ci-2hydroksyalkilową karbamoólowa, Ci^alkilokarbamoólowa, N,N-di(Ci-2alkilo)karbamoólowa, acetylowa i Ci^alkoksykarbonykowa);
1) grupa Ci-3alkiloR12 (gdzie R12 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa
1-R48peat-2-yn~4-ylowa lub 2- R48nent-3-yn-5-ylpwa (gdzie r4 oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkinylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R49but-2-yn-4-ylowa, 1-R4,peat-2-ya-4kylowa lub 2kR45nentk3-yn-5-ylpwa (gdzie r49 oznacza grupę morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkiawlpwej przez atom azotu);
1-R46neat-2-ea-·4-ylowa lub 2-R46neat-3-enk5kwlpwa (gdzie r4 oznacza grupę niroliOyaylową lub morfolinylową, która to grupa heterpcykłicoaa przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R47but-2keak4kylpwa, 1kR47nent-2keak4kylpwa lub 2^4^^3-en-5-ylpwa (gdzie R4' oznacza grupę piroliOyaylową lub mprfoliaylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom azotu);
1) grupa Ci-4alkiloR12 (gdzie Rn oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa l,3-dioksolan-2-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-2-ylowa, piperydyn3-ylowa, piperydyn-peylowa, morfolin-2-ylowa, morfolin-3-ylowa i yiperaizyn-2-ylowa, k^tć^ra to grupa może zawierać jeOea lub dwa poOstawaiki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-jalkilowa, Clk3hy0roksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-3alkilokarbanoilpwa, N, N-0i(Clk3alkilp)karbamoilowa, C2-iałka^(^ilowa i Ci-jalkoksykarbonylowa) lub grupa C2-4alkiloR45 (gdzie R^ oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imidaooli0ya-1-wlowa, nirolidyn-1 -ylowa i tiomorfoliaowa, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Crjalkilowa, Cl-3hy0ro-βsyalkilowa, karbamoilpwa, Ci-3alkilokarb;unoilowa, N,Nk0i(Cl-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkanoilpwa i Clk3alkoksykarbρnwlowa);
1) grupa Ci-5alkiloRi2 (gdzie RB oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasycona,, grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy dioksolanylowej, piperydynylowej, tetrahydrofuranylowej, pirolidynylowej, tiomorfolinylowej, imidazolidynylowej, morfolinylowej, piperazynylowej i tetrahydropiranylowej, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy Ci-5alkilowej przez atom węgla i może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Ci^alkilowa, Crtoydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoilowa, N,N-di-(Ci^alkilo^arbamoilowa, Ci-4alkanoilowa i Ci-4alkoSsySarbonylowa) lub grupa Ci-5alkiloR 13 (gdzie RB oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa pirolidyn-1-ylowa, imidazolidyn-i-ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących grup: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4alkilowa, Ci toydroksyal kilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoilowa, N,N-di(Ci-4)alkilokarbamoilowa, Ci-4alkanoilowa i Ci-4alkoksykarbonylowa);
1. Pochodna chinazoliny o w-zorze I:
[w którym:
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2;
R1 oznacza atom wodoru, grupę nitrową lub Ct-3alkoksylową;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
R3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę Ci^alkilową, Ci-3alkoksylową, C^alkaoiioksylowąlub cyjanową;
X1 oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-;
R4 oznacza grupę wybraną z poniższych trzynastu grup:
2) grupa x8Ci-5alkiloX3R16 (gdzie χ8 oznacza -O- - NR57CO-, -NR58sC>2- lub -NR59(gdzie R7, R58 i r59 oznaczają grupę Cl-3al0ilową), a X3 i Ri mają znaczenia jak określono w zastrz. i); i
2) grupa C2-5al^e:nyloR14 (gdzie RH oznacza grupę pirol^d;^^i^)^4l^^^rą lub morfolinylową);
2) grupa 1-R9aprop-1-en-3-ylowa, 1-R9abut-2-en-4-vlowa, 1-R9abut-1-en-3-ylowa, 1-R9a pent-2-en~4-ylowa lub 2-R9apent-3-en-5-ylowa (gdzie R5^ oznacza grupę pirolidynylową lub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom węgla) lub grupa 1-R'0‘but-2-en-4-ylowa, 1-R'i0apent-2-en-4-ylowa lub 2-Rr1apent- 3-en190 326
2- fluorofenylowa lub 4-bromo-2-fluorofenylowa;
X1a oznacza -O- lub -S-;
R4a oznacza grupę wybraną z poniższych jedenastu grup:
2) grupa 1-R50but-2 -en-4-ylowa (gdzie R50 oznacza grupę pirolidyn-1-ylową lub morfolinową);
2-ylową, 4-metylopiperazyn-2-ylową, 1,4-dimetylopiperazyn-2-ylową, morfolin-2-ylową,
2) grupa i-R5)but-2-en-4-ylowa (gdzie R50 oznacza grupę wybraną spośród grupy pirolidyn-i-ylowej, pirolidyn-3-ylowej i morfolinowej);
2) grupa 1-R46prop-1kea-3-wlPwa, 1-R46but-2-ea-4kWlpwa, 1-R46bu'^-1-en-3-ylowa,
2. Pochodna chinazoliny według zastrz. i, gdzie Ri oznacza atom wodoru, grupę nitrową, metoksylową lub etoksylową.
2) grupa C2-5alkenyloR14 (gdzie RM oznacza grupę pirolidy^n^Jl^^^^ą lub morfolinylową);
3) grupa x9Ci-5alkiloR33 (gdzie χ9 oznacza -O- lub - NR6'S02- (gdzie r6' oznacza atom wodoru lub grupę Ci ^alkilową), a R33 ma znaczenie jak określono w zastrz. i);],
190 326 i ich soli, związek o wzorze X
1193 1 (w którym X , R , R , R im mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, L ma znaczenie jak określono wyżej, a Rw oznacza grupę Crsalkilową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XI:
R53-H
Wzór XI (w którym r53 ma znaczenie jak określono wyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I;
(f) przy wprwawamu zoiązkówowzoio; e I, wktórwn Rr o/Racza grupę Cr-salkiloR45 (gdzie RC5 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa imid^olidyn-1-ylowa, pirolidyn 1-ylowa i tiomorfolinową, która to grupa może zawierać jeden lub dwa podstawniki spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C1-3alkilowa), C1-3hyd^^ksyalkilowa, karbamoilowa, Cl-3ulkilokαrbuooilowa, N,N-di(C1-4alkilo) karbamoilowa, C1-4alkanoilowa i C1-4alkoksykarbonylowa), związek o wzorze X (w którym R63 oznacza grupę C2-5^kilową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XIa:
r45-r Wzór XIa (w którym R45 ma znaczenie jak określono wyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I; po czym, gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze I, otrzymany związek poddaje się reakcji z kwasem lub zasadą, z wytworzeniem pożądanej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
3) grupa C2-5alkinyloRi5 (gdzie Ri5 oznacza grupę morfolinylową):
3) grupa 1-RUaprop-1-yn-3-ylowa, 1-R11abut-2-yn-4-ylowa, 1-lR1abut-1-yn-3-ylowa.
3) grupa 1-R5‘but-2-yn-4-ylowa (gdzie R5i oznacza grupę morfolinową);
3) grupa l-R51but-2-yn-4-ylowa (gdzie R5i oznacza grupę morfolinową);
3) grupa 1kR48nrop-1kyak3 -ylowa, 1-R48but-2-ya-4kwlpwa, 1-R48but-1-yn-3-yk>wa,
3. Pochodna chinazoliny według zastrz. i albo 2, gdzie Ri oznacza grupę metoksylową.
3) grupa C2-5alkinyloR15 (gdzie RB oznacza grupę morfolinylową);
4-(3-chloro-4-fluorornilino)-7-metoksy-6-nitoochinazoliny, 6,7-dimetoksy-4-(3'-metyloanilino)-5-nitrochinazoliny, i 7-metoksy-4-(3'-metyloanilino)-6-mtrochinrzoliny.
4) grupa Ci-5alkiloX2C,-5alkiloX3R‘6 (gdzie X2 oznacza -O-, -NRi7CO-, -NR2°SO2- lub
-NR21- (gdzie Ri\ r2°, i R2i oznaczają niezależnie grupę Ci-3 alkilową), X3 oznacza -O-, a R’6 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową); _ _
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(metylosulfonylo)propoksy)chinazolina, (S)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(l-metylopiperydyn-3-ylo)metoksychinazobna i
R)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(l-metylopiperydyn-3-ylo)metoksychinazolina i ich sole.
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-oksopirolidyn-l-ylo)etoksy)chinazolina i ich sole.
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-([N-metylo-N-metoksyacetylo]amino)etoksy)chinazolina i
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropylotio)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-[4-metylopiperazyn-l-ylo]etoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(3-(l,l-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksychinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(2-oksopirolidyn-l-ylo)propoksy)chinazolina i ich sole.
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-morfolinoetoksy)chinazolinai
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-oksopirolidyn-l-ylo)etoksy)chinazolina, (S)-7-(3-(2-karbamoilopirolidyn-l-ylo)propoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(2-oksopirolidyn-l-ylo)propoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfolino)etoksy)chinazolina, 4-(4-bromo-2-fluoroanibno)-6-metoksy-7-(2-(3-oksomorfolino)etoksy)chinazolina, 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)chinazolina, (S)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(3-(2-karbamoilopirolidyn-1 -ylo)propoksy)-6-metoksychinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-oksoimidazolidyn-1 -ylo)etoksy)chinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-([N-metylo-N-metylosulfonylo]amino)propoksy)chinazolina,
4(4-ehloro-2-fΊuoroaniiino--6-metoksy-7-l3 - ([N -metylo-N-metylosulfonylo] amino)propoksy)chinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(3-(2,6^dimetylomorfoli-no)propoksy)-6-metoksychinazolina,
4-(4-chloro-2-fluoroamlino)-6-metoksy-7-(4-morfolino-but-2-yn-1-yloksy)ehinazolina, (E)-4-(4-chioro-2-fiuoroanilino)-6-metoksy-7-(4-morfoiinobut-2-en-1-yioksy)chinazolma,
4-(4-chloro-2-fiuor^oainili^(o)-7-^(l,3-dioksolan-2-ylo-metoksy)-6-metoksychinazolina,
4) grupa C2-3 alki loX2aC1-3alkiloX3aR'3:1 (gdzie X2a oznacza -O-, -NR14aCO- lub -NR^3(gdzie R14a i R^ oznaczają niezależnie grupę CC^alkilową), X3 oznacza -O-, a R13a oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową);
4) grupa Cz-aalkiloKcrsalkiloy^R16 (gdzie X2 i x3mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, a Ri oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową);
4-metylomorfolin-2-ylową lub 4-metylomorfolin-3-ylową) lub grupa R45 oznacza grupę pirolidyn-1-ylową, tiomorfolinową, 11- dioksotiomorfolinową, 2-oksopirolidyn-1-ylową, 2-(N-metylokarbamoilo)pirolidyn-1-ylową, 2-(N,N-dimetylokarb<amoilo)pirolidyn-1 -ylową, 2-karb^^oilopiroli^;^^^1 -ylową, 2-oksoimidazolidyn-1 -ylową lub 3-metylo-2-oksoimidazolidyn-1-ylową);
4) grupa C2-3alkiloX2Ci-3alkiloX4R16 (gdzie χ2 i X2mają znaczenia jak określono w zastrz. i, a Ri oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową).
4) grupa C2-3ałkilpX2Clk3alkiloχiR16 (gdzie X2 i χ3 mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, a R1® oznacza atom wodoru lub grupę Cl-ialkilową);
4. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z zastrz. i-3, gdzie R2 oznacza atom wodoru.
4-(3-chioro-4-fluoroamiino)-7-metoksy-6-ni1rochinazoimy,
4) grupa Ci-5alkiloX2Ci-5alkiloX3R1(> (gdzie χ2 oznacza -0-, -NR'l7CO-, -NR2qSO2- lub -NR2i- (gdzie R, r2° i R2i oznaczają niezależnie grupę Ci-3alkilową), χ3 oznacza -0-, a R16 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową);
5) grupa Ci-5alkiloX‘‘COR22 (gdzie X- oznacza NR2Z-- (gdzie R3 - oznacza atom woooru lub grupę Ci ^alkilową), a R22 oznacza grupę -NR24r25 lub -OR26 (gdzie R24, r25 i r26 oznaczają grupę Ci-4a^ilową));
5) grupa C2-3alkiloX:laCOR16a (gdzie X4a oznacza -NRna (gdzie łR7a oznacza atom wodoru lub grupę Cr3alkilową), a R1^ oznacza grupę -NR^R^a lub -OlRO* (gdzie R18a, R19a i R20a oznaczają grupę C1-4alkilową));
5-ylowa (gdzie R10aoznacza grupę pirolid^y^n^^lt^^'^^ lub morfolinylową, która to grupa heterocykliczna przyłączona jest do grupy alkenylowej przez atom azotu);
5) grupa C^alkoksyC^-j alkilowa, przy czym χ1 oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
5) grupa Ci-2alkoksyC2-3alkilowa, przy czym χ1 oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
5) grupa C2-3alkiloX4COR22 /gdzie X4 ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, a R22 oznacza grupę -NR24r25 lub -OR2*’ (gdzie R24, r25 i r26 oznaczają atom wodoru lub grupę Cl-4alkilpwą);
5. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., gdzie grupa fenylowa zawierająca grupę (RT)m ma wzór II:
wzór II
190 326 w którym:
Ra oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom fluoru lub chloru;
Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoksylową, atom bromu, fluoru lub chloru;
Rc oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
Rd oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru.
5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy piperydynylowej, morfolinylowej, piperazynylowej, pirolidynylowej i tetrahyd rop ira rojowej, która to grupa cyklopentylową lub heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4alkilowa, Citoydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoilowa, N,N-di-(Ci-4alkilo)karbamoilowa, Ci-4alkanoilowa i Ci^alkoksykarrbnntowa, lub R27 oznacza grupę Ci ^alkilową, pod warunkiem, że gdy R27
190 326 oznacza grupę Ci-3alkilową, wówczas X5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR31SO2- (gdzie R3' oznacza atom wodoru lub grupę C'-3alkilową));
5) grupa Ci-5alkiloX4COR22 (gdzie χ4 oznacza -NR23- (gdzie R23 oznacza atom wodoru lub grupę Cnalkilową), a R22 oznacza grupę -NR24r25 lub -OR26 (gdzie r24, r25 i r26 oznaczają grupę Ci-4alkilową));
6) grupa Ci-5alkiloX3R2/ (gdzie X5 oznacza -O- lub - NR3 - (gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową), a R27 oznacza grupę cyklopentylową lub 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy piperydynylowej, morfolinylowej, piperazynylowej, pirnliOynylowej i tefrahydropiraylowej, która to grupa cyklopentylową lub heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci^alkilowa, Ci -4 hydroksyalkilowa);
6) grupa C2-3alkiloX5aR2’a (gdzie X5a oznacza grupę karbonyłową, -O- lub -NR24'1(gdzie R24a oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową), a R2! oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa cyklopentylowa, pirolidynylowa i piperydynylowa, która to grupa przyłączona jest do grupy X5a przez atom węgla i może zawierać jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Cnalkilowa, C1-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Cj^alkilokarbamoilowa, N,Ndi(C1-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i C^alkoksykarbonylowa) lub R213 oznacza grupę C1-3alkilową, pod warunkiem, że gdy R2U oznacza grupę C1 ^alkilową, to X5a oznacza -S-, -SO-, -SO2-, lub -NR23aSO2- (gdzie R23a oznacza atom wodoru lub grupę Ch-? alkilową));
6) grupa C2-3alkiloX5R2'(gdzie R2 oznacza grupę C1-2alkilową, a χ5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR31SO2- (gdzie R31 oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową);
6) grupa 2-(3,3-dimetyloureido)etylowa, 3-(3,3-dimetyloureido)propylowa, 2-(1,3,3tnmetyloureido)etylową 3-(1,3,3-trimetyloureido)propylowa, 2-(izopropoksykarbonyloamino)etylowa, 3-(izopropoksykarbonyloamino)propylowa, 2-izobutoksykarbonyloamino)etylowa, 3-(izobutoksykarbonyloam.ino)propylowa, 2-(t-butoksykarbonyloamlno)etylowa lub 3-(t-butoksykarł^or^2^loamino)pr<^^2^ll^wa;
6) grupa C2-3alkiloX5R2' (gdzie X3 ma znaczenie jak określono w zaste. 1, a R*' oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa cykloneatylowa, piroliOyaylową i piperydynylowa, która to grupa przyłączona jest do grupy X5 przez atom węgla i może zawierać jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Cl-2alkilpwa, Cl-2hy0rofcsyal^ύlowa, karbwmoilowa, C1-2alkilokarbamoilowa, N,N-0i(cl-2aikiIp) karbamoilowa, acetylowa i C1-2alkoksykarboaylpwa lub r2' oznacza grupę Cl-3alkilpwą, pod warunkiem, że gdy r2' oznacza grupę Cl-3alkilpwą, to X5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR31SO2- (gdzie Rn oznacza atom wodoru lub grupę C1-3alkilową));
6. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., gdzie m wynosi 2.
6,7-dimetoksy-4-(3'-nΊetyioaniiino)-5-nitrochinazoiiny, oraz
6) grupa Ci-salkiloX5R2' (gdzie χ5 oznacza -0-, grupę kar^m^n^4tn^vą lub -NR32- (gdzie R32 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową), a r27 oznacza grupę cyklopentylową lub
7) grupa Ci-3alkoksyC2-4alkilowr, przy czym X1 oznacza -S-; i
7-(2-[^.ί-tert-butoksyk^a·rχϊnyioamino(etoksy)-4-44-chloro-2-Ωfloroaailmo()6-metoksγchmazolina,
190 326
7) grupa C1-2alkoksyC2-3alkilowa, przy czym X1a oznacza -S-;
7) grupa C2-3alkiloX6C2-3alkiloR33 (gdzie χ6 ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, a R33 oznacza grupę wybraną spośród grupy pirolidyn-1-ylowej, 4-metylopiperazyn-1-ylowej i morfolinowej); i
7) grupa C2-3alkiloX5R27(gdzie R27 oznacza grupę Ci ^alkilową, a χ5 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -NR31SO2- (gdzie R3i oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową));
7) grupa Cl-2alkoksyC2k3alkilowa,l przy czym X1 oznacza -S-, -So- lub -SO2-;
7. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., gdzie grupa fenylowa zawierająca grupę (R3)m oznacza grupę 4-chloro-2-fluorofenylową lub grupę 4-bromo2-fluorofenylową.
7-metoksy-4-(3'-metyioamimo)-6-nitrochmαzoimy.
7) grupa Ci-3alkoksyC2-4alkilowa, przy czym X' oznacza -S-, -SO lub -SO2-;
8) grupa Ci-3alkoksyC2-4alkilowr lub Ci^alkilowa, przy czym X1 oznacza -O-;
pod dalszym warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę wybraną z grupy 8), wówczas Ri i/lub R2 oznacza/oznaczają grupę nitrową lub co najmniej jedna grupa R3 oznacza grupę Ci -3rikrnoiloksylowa;] i jej sole z wykluczeniem
8) grupa C2-3alkiloX6aC2-3alkiloR2a (gdzie X6a oznacza -O- lub -NR27aSO2- (gdzie R27a oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową), a R25a oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykliczną, wybraną spośród grupy pirolidynylowej, morfolinylowej i piperazynylowej, która to grupa heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ch^alkilowa, C^hydroksyalkilowa, karbamoilowa, C1-3alkilokarbćamoilowa, N.N-di(C1-3alkilo)karbamoilowa, C2-3alkanoilowa i C^alkoksykarbonylowa);
8) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie R43 oznacza grupę morfolinową, która może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród grupy okso, Cr2alkilowej i C^hydroksyalkilowej), przy czym kiedy R4 oznacza grupę C2-3alkiloR43, to χ1 oznacza -S-, -SO- lub -SO2-.
8) grupa C2-3alkiloX6C2-3alkiloR33 (gdzie X6 ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, a R33 oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa morfolinową, 2-oksopirolidyn1-ylowa, pirolidyn-1-ylową piperazyn-1-ylowa i 4-metylopiperazyn-i-ylowa); i
8) grupa C2-ialkilpχ6C2k3aIkiloRiJ (gdzie X6 ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, a r33 oznacza 5-cio lub 6-cip członową nasyconą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy pirpliOyaylowej, mprfoliaylowej i ninerazynylowej, która to grupa heterocykliczna może
190 326 zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-jalkilowa, Crjhydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-3 alkilokarb amoHowa, N,Ndi(C1-3alkilo)karbamoilowa. C2-3alka^oilowa i Ci-3alkoksykarbonylowa);
8. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., gdzie X1 oznacza -O- lub -S-.
8) grupa C'-3alkoksyC2-4alkiiowa lub Ci^alkilowa, przy czym X' oznacza -O-;
9) grupa C2-3alkiloR29a (gdzie R29;i oznacza grupę piperazyn-1-ylową, która zawiera jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa acetylowa, Cr2alkoksykarbonvlowa i Cr2hydroksyalkilowa);
9) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie r”3 oznacza grupę morfolinową, która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-2alkilowa, Ci-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Cj^alkilokarbamoilowa, N,N-di-(Ci-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Ci -2alkoksykarbonylowa), pod warunkiem, że gdy R oznacza grupę C2-3alkilOR. , wówczas X* oznacza -S-, -SO- lub -SO2-;
9) grupa C2-3alkiloR40 (gdzie R40 oznacza grupę piperazyn-i-ylową która zawiera jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa acetylowa, Ci-2alkoksykarbonylowa i Ci-2hydroksyalkilowa;
9. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., gdzie χΐ oznacza -O-.
9) grupa Ci-5al^^loX6Ci-5a^loR33 (gdzie X6 oznacza -O- lub -NR37SO2- (gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową), a R33 oznacza 5-cio lub 6-cio członową nasyconą grupę heterocykllczną wybraną spośród grupy pirolidynylowej, morfolinylowej i piperazynylowej, która to grupa heterocykliczna może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, C'-4alkilowa, Ci-4hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoilowa, N,N-di(Ci-4alkilo)karbamoilowa, Ci^alkanoilowa i Ci-jlkoksykarroonlowa);
»39
10) grupa C2-3alkiloR32a (gdzie r32* oznacza grupę morfolinową, która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, C^alkilowa, C^hydroksyalkilowa, karbamoilowa, (h^alkilokarbamoilowa, N,N-di(C1-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Cp-2alkoksykarbonylowa), pod warunkiem, że gdy R4a oznacza grupę C2-3alkilo- R^3 wówczas X1 oznacza -S-; i
10) grupa C2-3alkiloR43 (gdzie R43 oznacza grupę morfolinową która zawiera jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-2alkilowa, Ci-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-2alkilokarbamoilowa, NŃ-di-O^alkilo^arbamoilowa, acetylowa i Ci-ąalkoksykarbbnytowa), pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę C2-3alkiloR4'3, wówczas X oznacza -S-, -SO- lub -SO2-; i
10. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z zastrz. 1-7, gdzie R4 oznacza grupę wybraną z poniższych jedenastu grup:
10) grupa R39 (gdzie R3y oznacza grupę wybraną spośród następujących: grupa pirolidyn-3-ylowa, piperydyn-3-ylowa i piperydyn-A-ylowa, które to grupy mogą zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, hydroksylowa, Ci-4alkilowa, Ci-4hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci^alkilokarbanoilowa, N,N-di(Cl-4alkilo)kar0amoilowa, Ci-4-alkanoiłowa i Cl-4alkoksykar0onylowα);
11) grupa C2-3alkiloR33a (gdzie R33a oznacza grupę morfollnową, która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, C^alkilowa, C1-2hydrOksyałkilowa, karbamoilowa, CC^alkilokarbcanoilowa, N,N-di(Cr2alkilo)karbamoil(nva, acetylowa i C^alkoksykarbonylowa);] i jej sole.
11) grupa C2-3alkiloR44 (gdzie R44 oznacza grupę morfolinową która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-2alkilowa, C,-2hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-2alkilokarbamoilowa, N,N-di(Ci-2alkilo)karbamoilowa, acetylowa i Ci-2alkoksykarbonylowa);
ii) Pochodna chinazoliny według zastrz. i0, gdzie R4 oznacza grupę wybraną z poniższych dziewięciu grup:
11) grupa Ci-5alkiloR4() (gdzie R40 oznacza grupę piperazyn- i-ylową zawierającą jeden podstawnik wybrany spośród następujących: grupa Cj^alkanoilowa, Ci^alkoksykarbnnlowa i Ci-.ihydroksyalkilowa);
12. Pochodna chinazoliny według zastrz. 10 albo 11, gdzie R” oznacza grupę wybraną z poniższych ośmiu grup:
12) grupa Ci-5alkiloR43 (gdzie R43 oznacza grupę morfolinową, która może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci^alkilowa, Ci-thydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci^alkilokarbiMnoilowa, N,N-di(Ci-4a^lo)karbamoilowa, Ci-4alkanoilowa i Ci^alkoksykarbonylowa), pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę Ci-5alkiloR43, to Xi oznacza -S-, -SO- lub -SO2-; i
13. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze I a:
w którym
Rla oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową;
(R3a)ma stanowi grupa 4-chloroR2a oznacza atom wodoru;
grupę fenylową zawierającą podstawnik
13) grupa Ci-5alkiloR44 (gdzie R44 oznacza grupę morfolinową, która zawiera co najmniej jeden, a ewentualnie dwa podstawniki wybrane spośród następujących: grupa okso, Ci-4alkilowa, Ci-4hydroksyalkilowa, karbamoilowa, Ci-4alkilokarbamoilowa, N,N-di(Ci-4alkilo)karOamnilowa, Ci^alkanoilowa i Ci^alkoksykarbonylowa);
pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę wybraną z grupy 8), wówczas Ri i/lub R2 oznacza/oznaczają grupę nitrową lub co najmniej jedna grupa r3 oznacza grupę Ci-mlkanoiloksylową;| i jej sole z wykluczeniem
14. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana spośród następujących:
15. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana spośród następujących: 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolina, 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(l-metylopiperydyn-3-ylo)metoksychinazolina,
16. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana spośród następujących: (E)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(4-(pirolidyn-l-ylo)but-2-en-l-yloksy)chinazolina,
17. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana spośród następujących: 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(metylosulfonylo)propoksy)chinazobna i jej sole.
18. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, o wzorze I:
Wzór I
190 326 [w którym:
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2;
Ri oznacza atom wodoru, grupę nitrową lub Cl-3rlknksylnwa; r2 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
R3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę Cimalkilową, Ci-3alkoksylową, Ci-3alkanoiioksylowąlub cyjanową;
X - oznacza -O-, -S-, -SO- lub -SO2-;
R4 oznacza grupę wybraną z poniższych ośmiu grup:
19. Pochodna chinazoliny według zastrz. 18, gdzie Ri oznacza grupę metoksylową.
20. Pochodna chinazoliny według zastrz. 18 albo 19, gdzie R2 oznacza atom wodoru.
21. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z zastrz. 18-20, gdzie grupa fenylowa zawierająca grupę (R3)mma wzór II:
Rd
Wzór II
IO
I90 326 w którym:
Ra oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom fluoru lub chloru;
Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoksylową, atom bromu, fluoru lub chloru; Rc oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
Rd oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru.
22. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z zastrz. I8-2I, gdzie Xi oznacza -O-.
23. Pochodna chinazoliny według któregokolwiek z poprzednich zastrz., w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
24. Sposób wytwarzania pochodnej chinazoliny o wzorze I lub jej soli, jak określono w zastrz. i, znamienny tym, że:
(a) związek o wzorze III:
(w którym Ri, R2, Xi i r4 mają znaczenia jak określono w zastrz. i, a Li oznacza wymienialną resztę) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV:
(R3)
NH,
Wzór IV (w którym Ri i m mają znaczenia jak określono w zastrz. i), z wytworzeniem związków o wzorze I i ich soli;
b) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym grupa o wzorze IIa (w którym R3 i m mają znaczenia jak określono w zastrz. i) oznacza grupę fenylową zawierającąjedną lub więcej grup hydroksylowych, i ich soli, od związku o wzorze V:
(w którym Xi, m, Ri, r2, r3 i r4 mają znaczenia jak określono w zastrz. i, P oznacza grupę zabezpieczającą fenolową grupę hydroksylową, a pi oznacza liczbę całkowitą od i do 5
I90 326 ii równą liczbie zabezpieczonych grup hydroksylowych, tak że m-pi równa się liczbie podstawników R3 innych niż zabezpieczone grupy hydroksylowe) odszczepia się grupy zabezpieczające.
(c) w przypadku adktwwzanaa awiazków o wzorze I, ze którym xZ oznicza -G^-a -S-, -NR11-, -SO2-, -CONR8- lub -SO2NR9-, i ich soli, związek o wzorze VI:
Wzór VI (w którym m, Xi, Ri, r2 i r3 mają znaczenia jak określono w zastrz. i) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII:
r4-L' λ Wzór VII (w którym n' ma znaczenie jak określono w zastrz. i, a Li ma znaczenie jak określono wyżej);
(d) związek o wzorze VIII:
poddaje się reakcji ze kwiązOiem o wzorze IX:
r4-x'-h Wzór IX (gdzie Ri, r2, R3, r4, m i Xi mają znaczenia jak określono w zastrz. i, a Lima znaczenie jak określono wyżej);
(e) w przypadkUaWytwórzayadzwiązków o wzorzw h ze którymRyezn4cza -cz- ę Ci -5alkiloR [gdzie R oznacza grupę wybraną spośród trzech następujących:
25. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I, jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
26. Zastosowanie związku o wzorze I, jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania przy przeciwdziałaniu mgiogenezie i/lub wywoływaniu redukcji przepuszczalności naczyń u zwierząt stałocieplnych, takich jak człowiek.
PL97332385A 1996-09-25 1997-09-23 Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie PL190326B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96402033 1996-09-25
EP97401042 1997-05-09
PCT/GB1997/002588 WO1998013354A1 (en) 1996-09-25 1997-09-23 Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332385A1 PL332385A1 (en) 1999-09-13
PL190326B1 true PL190326B1 (pl) 2005-11-30

Family

ID=26144073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332385A PL190326B1 (pl) 1996-09-25 1997-09-23 Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6414148B1 (pl)
EP (1) EP0929530B1 (pl)
JP (3) JP3438818B2 (pl)
KR (1) KR100618065B1 (pl)
CN (1) CN1142920C (pl)
AT (1) ATE228114T1 (pl)
AU (1) AU729968C (pl)
BR (1) BR9711302B1 (pl)
CA (1) CA2263319C (pl)
CH (1) CH0929530H1 (pl)
CL (1) CL2004001178A1 (pl)
CY (1) CY2453B1 (pl)
CZ (1) CZ296962B6 (pl)
DE (1) DE69717294C5 (pl)
DK (1) DK0929530T3 (pl)
ES (1) ES2185999T3 (pl)
GB (1) GB9718972D0 (pl)
HK (1) HK1019332A1 (pl)
HU (1) HU228176B1 (pl)
IL (1) IL129038A (pl)
MY (1) MY129540A (pl)
NO (1) NO313138B1 (pl)
NZ (1) NZ334014A (pl)
PL (1) PL190326B1 (pl)
PT (1) PT929530E (pl)
RU (1) RU2198879C2 (pl)
SI (1) SI0929530T1 (pl)
SK (1) SK283175B6 (pl)
TR (1) TR199900674T2 (pl)
TW (1) TW520364B (pl)
UA (1) UA57752C2 (pl)
WO (1) WO1998013354A1 (pl)
ZA (1) ZA978553B (pl)

Families Citing this family (434)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU733551B2 (en) 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU8816298A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
WO2000017197A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Biochem Pharma Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors
SK12112001A3 (sk) 1999-02-27 2001-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
MXPA01012899A (es) 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
AU5783300A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
CA2384291A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
KR100849151B1 (ko) * 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
ATE295365T1 (de) * 2000-02-09 2005-05-15 Novartis Pharma Gmbh Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf- rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
DE60112268T2 (de) * 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
US20070021392A1 (en) * 2000-03-31 2007-01-25 Davis Peter D Divided dose therapies with vascular damaging activity
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
MXPA02009891A (es) * 2000-04-07 2003-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
PL202812B1 (pl) * 2000-08-21 2009-07-31 Astrazeneca Ab Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042061A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
JP2004511479A (ja) * 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002036587A2 (en) * 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7141577B2 (en) 2001-04-19 2006-11-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002092577A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0128108D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
PL371486A1 (pl) 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Związki chinazolinowe
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
WO2004004732A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
EP2277867B1 (en) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004018435A1 (en) 2002-08-24 2004-03-04 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0223380D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
DK1562955T3 (da) 2002-11-04 2008-06-02 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som Src-tyrosinkinaseinhibitorer
MY136174A (en) 2002-12-24 2008-08-29 Astrazeneca Ab Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
SG182004A1 (en) 2003-01-14 2012-07-30 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
GB0316176D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
KR20120093411A (ko) * 2003-07-10 2012-08-22 아스트라제네카 아베 백금 화합물 및 임의적으로 이온화 방사능과 조합된 퀴나졸린 유도체 ｚｄ6474의 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성 관련 질환 치료 용도
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2004268614C1 (en) 2003-08-27 2010-10-28 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
ATE395346T1 (de) 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
JP2007505871A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
JP2007505878A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
AU2004274227B2 (en) * 2003-09-19 2008-04-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20070043010A1 (en) * 2003-09-25 2007-02-22 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP2609919A3 (en) * 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
US7799772B2 (en) 2003-12-18 2010-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-profilerative agents
EP2305671A1 (en) 2004-01-05 2011-04-06 AstraZeneca AB Thiophene and thiazole derivatives as CHK1 inhibitors
JP5032851B2 (ja) 2004-02-03 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
KR20080095915A (ko) 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
GB0411378D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2573103A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer
RU2408587C2 (ru) 2004-08-24 2011-01-10 Астразенека Аб Производные пиримидинсульфонамида в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
GB0424339D0 (en) * 2004-11-03 2004-12-08 Astrazeneca Ab Combination therapy
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
CN101124228B (zh) 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
PT1838733E (pt) 2004-12-21 2011-12-13 Medimmune Ltd Anticorpos direccionados a angiopoietina-2 e respectivos usos
KR20060079121A (ko) * 2004-12-31 2006-07-05 에스케이케미칼주식회사 당뇨 및 비만 치료예방에 유효한 퀴나졸린 유도체
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
EP1846394B1 (en) 2005-02-04 2011-10-26 AstraZeneca AB Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
CA2599210A1 (en) * 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20080240926A1 (en) * 2005-03-28 2008-10-02 Toshiharu Kobayashi Cobalt-Free Ni-Base Superalloy
WO2006119674A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale
CN101180279A (zh) * 2005-05-12 2008-05-14 黄文林 一种作为抗肿瘤药物应用的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
WO2006119673A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale
WO2006119676A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
KR20080037655A (ko) 2005-07-21 2008-04-30 아스트라제네카 아베 신규 피페리딘 유도체
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE602006018331D1 (de) 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
WO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
WO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
JPWO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
GB0519879D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
AU2006201635A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-10 Ludwig Institute For Cancer Research Novel inhibitors and methods for their preparation
US20080287475A1 (en) 2005-10-28 2008-11-20 Astrazeneca Ab 4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
ATE507224T1 (de) 2005-11-15 2011-05-15 Array Biopharma Inc Verfahren und zwischenverbindungen zur herstellung von n4-phenyl-quinazolin-4-amin derivaten
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2385054T3 (es) 2005-12-13 2012-07-17 Medimmune Limited Proteínas de unión específicas para factores de crecimiento de tipo insulina y usos de las mismas
ES2380683T3 (es) 2005-12-15 2012-05-17 Astrazeneca Ab Difenil-éteres, -amidas, -sulfuros y - metanos sustituidos para el tratamiento de la enfermedad respiratoria
US20080058312A1 (en) * 2006-01-11 2008-03-06 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
CN101454284A (zh) 2006-05-26 2009-06-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
AU2007274284B2 (en) * 2006-07-13 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
RU2445312C2 (ru) 2006-08-23 2012-03-20 Кудос Фармасьютиклз Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛМОРФОЛИН ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR
CA2662587C (en) * 2006-09-11 2013-08-06 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008033747A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
US8604044B2 (en) * 2006-09-11 2013-12-10 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2068880B1 (en) * 2006-09-18 2012-04-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating cancer harboring egfr mutations
WO2008037996A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Astrazeneca Ab Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
US7799954B2 (en) 2006-11-17 2010-09-21 Abraxis Bioscience, Llc Dicarbonyl derivatives and methods of use
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
RU2009120229A (ru) 2006-12-19 2011-01-27 Астразенека Аб (Se) Производные хинуклидинола в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
AU2008212999A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2185562B1 (en) 2007-07-27 2015-12-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20100087147A (ko) 2007-10-04 2010-08-03 아스트라제네카 아베 글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드성 [3,2-ｃ]피라졸 화합물
MY150059A (en) 2007-10-11 2013-11-29 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
WO2009057139A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
AR069803A1 (es) 2007-12-19 2010-02-17 Genentech Inc 5- anilinoimiazopiridinas y metodos de uso
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
EP2245064B1 (en) 2007-12-21 2014-07-23 Medimmune Limited BINDING MEMBERS FOR INTERLEUKIN-4 RECEPTOR ALPHA (IL-4Ralpha)
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
ATE554076T1 (de) * 2008-01-17 2012-05-15 Bayer Pharma AG Sulfoximinsubstituierte chinazolinderivate als immunmodulatoren, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
CN102014912A (zh) * 2008-02-21 2011-04-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 联合疗法238
EP2254889B1 (en) 2008-02-28 2012-12-19 Merck Patent GmbH Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
MX2010012492A (es) 2008-05-27 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4.
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
JP5615274B2 (ja) 2008-07-01 2014-10-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋキナーゼインヒビターとしてのイソインドロン誘導体及びその使用方法
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
JP5539351B2 (ja) * 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN101659658B (zh) * 2008-08-29 2014-04-02 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物
CN101659657B (zh) * 2008-08-29 2014-05-14 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
KR20110106355A (ko) 2008-12-11 2011-09-28 악센투아 파마슈투칼스 아베 제니스테인의 결정성 형태
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
ES2550101T3 (es) 2008-12-17 2015-11-04 Merck Patent Gmbh Inhibidores de proteína quinasa de benzonaftiridinona tricíclica modificada con anillo C y su uso
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
JP2012512871A (ja) 2008-12-18 2012-06-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 三環式アザインドール
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
TWI577664B (zh) 2009-01-16 2017-04-11 艾克塞里克斯公司 Ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途
KR101835033B1 (ko) 2009-02-05 2018-03-08 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 ***并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于***癌的用途
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8916574B2 (en) 2009-09-28 2014-12-23 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
BR112012007322A2 (pt) 2009-10-02 2017-06-06 Astrazeneca Ab composto de 2-piridona usados como inibidores de neutrófilo elastase
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
TW201121957A (en) 2009-11-18 2011-07-01 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
RS56469B1 (sr) 2009-11-24 2018-01-31 Medimmune Ltd Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
JP2013514287A (ja) 2009-12-17 2013-04-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スフィンゴシンキナーゼの阻害薬
EP3296313B1 (en) 2010-01-15 2020-12-16 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
KR20120120307A (ko) 2010-01-19 2012-11-01 아스트라제네카 아베 피라진 유도체
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
RU2573994C2 (ru) 2010-02-10 2016-01-27 Иммьюноджен, Инк Антитела против cd20 и их применение
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
KR101217526B1 (ko) * 2010-06-11 2013-01-02 한미사이언스 주식회사 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
WO2012000182A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Hutchison Medipharma Limited Quinazoline compounds
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US9018197B2 (en) 2010-08-28 2015-04-28 Suzhou Neupharma Co. Ltd. Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
US20130267532A1 (en) 2010-11-19 2013-10-10 Shinya Tosaki Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
ES2627433T3 (es) 2010-12-17 2017-07-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivados de purina
EP2655416A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Medimmune Limited Anti-il-18 antibodies and their uses
EP3453714B1 (en) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof
CA2824864C (en) 2011-02-15 2019-04-09 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US9174946B2 (en) 2011-02-17 2015-11-03 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selective FAK inhibitors
JP5937111B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｆａｋ阻害剤
KR102061743B1 (ko) * 2011-03-04 2020-01-03 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
CN102918029B (zh) 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
ES2861927T3 (es) 2011-07-12 2021-10-06 Astrazeneca Ab N-(6-((2R,3S)-3,4-Dihidroxibutan-2-iloxi)-2-(4-fluorobenciltio)pirimidin-4-il)-3-metilacetidina-1-sulfonamida como modulador del receptor de quimiocina
BR122014026114B1 (pt) 2011-07-27 2021-01-12 Astrazeneca Ab compostos de fórmula (i), composição farmacêutica e uso do composto
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
ES2725790T3 (es) 2011-08-26 2019-09-27 Neupharma Inc Algunas entidades químicas, composiciones, y métodos
EP2753174A4 (en) 2011-09-01 2015-05-20 Xiangping Qian PARTICULAR CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS
CN108794411B (zh) 2011-09-14 2022-06-07 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
WO2013045955A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013110309A1 (en) 2012-01-28 2013-08-01 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
PL2812337T3 (pl) 2012-02-09 2017-01-31 Merck Patent Gmbh Pochodne furo[3,2-b]pirydynowe jako inhibitory tbk1 oraz ikk
PE20141823A1 (es) 2012-02-09 2014-11-29 Merck Patent Gmbh Derivados de tetrahidro-quinazolinona
CA2863723C (en) 2012-02-21 2020-09-22 Carl Deutsch 8-substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
AU2013224420B2 (en) 2012-02-21 2016-12-15 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives
CN104254531B (zh) 2012-02-21 2017-05-03 默克专利股份公司 环状二氨基嘧啶衍生物
EP2822948B1 (en) 2012-03-07 2016-04-06 Merck Patent GmbH Triazolopyrazine derivatives
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
SI2831077T1 (sl) 2012-03-28 2016-09-30 Merck Patent Gmbh Biciklični pirazinonski derivati
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
KR101674784B1 (ko) 2012-04-05 2016-11-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 tweak 및 인간 il17에 대한 이중특이적 항체 및 이의 용도
EP3453713B1 (en) 2012-04-29 2021-09-08 Neupharma, Inc. Bufadienolide compounds substituted in position 3 by an amine group for use in the treatment of cancer
JP6097820B2 (ja) 2012-05-04 2017-03-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピロロトリアジノン誘導体
KR102172897B1 (ko) 2012-06-08 2020-11-02 서트로 바이오파마, 인크. 부위-특이적 비-천연 아미노산 잔기를 포함하는 항체, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
WO2014004639A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2877485B1 (de) 2012-07-24 2018-03-14 Merck Patent GmbH Hydroxystatin-derivate zur behandlung von arthrose
ES2618004T3 (es) 2012-08-07 2017-06-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
ES2773272T3 (es) 2012-08-08 2020-07-10 Merck Patent Gmbh Derivados de (aza-)isoquinolinona
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
PL3584255T3 (pl) 2012-08-31 2022-05-16 Sutro Biopharma, Inc. Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
BR112015006524A8 (pt) 2012-09-26 2019-08-20 Merck Patent Gmbh derivados de quinazolinona como inibidores de parp, seu processo de preparação, seu uso, medicamentos e conjunto (kit)
WO2014063205A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
JP6304776B2 (ja) 2012-11-05 2018-04-04 ジーエムディーエックス カンパニー プロプライエタリー リミテッド 体細胞突然変異生成の原因を判定するための方法
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
SG11201503628YA (en) 2012-11-16 2015-06-29 Merck Patent Gmbh 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
CN105246888B (zh) 2013-01-31 2017-09-05 尼奥迈德研究所 咪唑并吡啶化合物及其用途
CN105189469B (zh) 2013-02-25 2018-09-25 默克专利股份公司 2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶d抑制剂的用途
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
CA2903901A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
CN105142648A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 玛格塞蒂克斯公司 用于癌症的镁组合物及其用途
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
CN105555365A (zh) 2013-06-25 2016-05-04 堪培拉大学 用于调控癌症干细胞的方法和组合物
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SG10201908045VA (en) 2013-08-23 2019-10-30 Neupharma Inc Certain chemical entities, compositions, and methods
JP6612232B2 (ja) 2013-08-28 2019-11-27 クラウン バイオサイエンス インコーポレイテッド（タイカン） 対象のマルチキナーゼ阻害剤に対する応答性を予測する遺伝子発現シグネチャ、及びその使用
ES2851724T3 (es) 2013-09-18 2021-09-08 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Modulación de células madre
EP3052660A4 (en) 2013-10-01 2017-04-26 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US10011587B2 (en) 2014-05-15 2018-07-03 The Methodist Hospital System Multivalent ligands targeting VEGFR
CN105330653A (zh) 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
AU2015309686B2 (en) 2014-08-25 2020-05-14 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
ES2883628T3 (es) 2014-11-17 2021-12-09 Univ Queensland Biomarcadores de glucoproteínas para adenocarcinoma de esófago y esófago de Barrett y usos de los mismos
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
MX2017008925A (es) 2015-01-06 2017-10-11 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
WO2016133935A1 (en) 2015-02-17 2016-08-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
CN108349964B (zh) 2015-08-04 2021-06-01 常州千红生化制药股份有限公司 N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物
US11225690B2 (en) 2015-08-26 2022-01-18 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201519568D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
CN114796520A (zh) 2016-01-27 2022-07-29 苏特罗生物制药公司 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法
SG11201806122YA (en) 2016-02-01 2018-08-30 Univ Canberra Proteinaceous compounds and uses therefor
GB201604182D0 (en) 2016-03-11 2016-04-27 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
KR20180127419A (ko) 2016-03-21 2018-11-28 아스트라제네카 아베 신놀린-4-아민 화합물 및 암을 치료하는 이의 용도
MA44603A (fr) 2016-04-07 2019-02-13 Astrazeneca Ab Oxyde de n,n-diméthyl-3-[[5-(3-méthyl-2-oxo-1-tétrahydropyran-4-yl-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-pyridyl]oxy]propan-1-amine utilisé comme modulateur de la protéine kinase atm (ataxia telangiectasia mutated) pour traiter le cancer
CN105853434A (zh) * 2016-04-13 2016-08-17 李春 一种治疗正畸儿童牙龈炎的药物组合物
PL3442535T3 (pl) 2016-04-15 2022-10-24 Cancer Research Technology Limited Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
GB201608227D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
AU2017302635B2 (en) 2016-07-29 2021-09-16 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
CA3033370A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US10870694B2 (en) 2016-09-02 2020-12-22 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
CA3037605A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
ES2906439T3 (es) 2016-12-05 2022-04-18 Apros Therapeutics Inc Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos
MA47079B1 (fr) 2016-12-20 2021-05-31 Astrazeneca Ab Composés amino-triazolopyidines et leur utilisation pour traiter le cancer
WO2018141002A2 (en) 2017-02-01 2018-08-09 University Of South Australia DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL/HETEROCYCLOALKYL-4-(IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE)PYRIMIDIN-2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS
EP3592730B1 (en) 2017-03-09 2021-08-04 Truly Translational Sweden AB Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
JOP20190209A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
WO2018220101A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Truly Translational Sweden Ab A pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
AU2017422200B2 (en) 2017-07-05 2022-11-24 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
FI3661941T3 (fi) 2017-08-01 2023-03-23 Merck Patent Gmbh Tiatsolopyridiinijohdannaisia adenosiinireseptoriantagonisteina
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
TW201920123A (zh) 2017-08-21 2019-06-01 德商馬克專利公司 作為腺苷受體拮抗劑之喹㗁啉衍生物
JP7287952B2 (ja) 2017-08-21 2023-06-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしてのベンズイミダゾール誘導体
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
CN111344293A (zh) 2017-09-20 2020-06-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 ***聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
RU2020118594A (ru) 2017-11-06 2021-12-09 Рапт Терапьютикс, Инк. Противораковые агенты
DK3488868T3 (da) 2017-11-23 2023-11-27 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
CA3089380A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2019157225A2 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
HRP20230120T1 (hr) 2018-04-13 2023-06-09 Cancer Research Technology Limited Inhibitori bcl6
CN112423747A (zh) 2018-04-27 2021-02-26 云杉生物科学公司 用于治疗睾丸肾上腺残余瘤和卵巢肾上腺残余瘤的方法
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
US10857153B2 (en) 2018-06-04 2020-12-08 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
US11046699B2 (en) 2018-06-05 2021-06-29 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
WO2020068600A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
WO2020083878A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
JP2022505872A (ja) 2018-10-25 2022-01-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
US20230272402A1 (en) 2018-12-25 2023-08-31 Institute Of Basic Medical Sciences Chinese Academy Of Medical Sciences Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combination thereof
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
EP3935049A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Merck Patent GmbH Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN111747931A (zh) 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
JP2022528562A (ja) 2019-04-05 2022-06-14 ストーム・セラピューティクス・リミテッド Ｍｅｔｔｌ３阻害化合物
JP2022527013A (ja) 2019-04-08 2022-05-27 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２拮抗薬としてのピリミジノン誘導体
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
BR112021023282A2 (pt) 2019-05-21 2022-01-04 Voronoi Inc Composto, método para preparar um composto de fórmula química 1, e, composição farmacêutica
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
AU2020335054A1 (en) 2019-08-31 2022-03-24 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivative for FGFR inhibitor and preparation method therefor
EP4031249A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 Ideaya Biosciences, Inc. 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2021111124A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230322687A1 (en) * 2020-09-25 2023-10-12 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd Salt of arylaminoquinazoline-containing compound, and preparation method therefor and use thereof
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
WO2022179608A1 (zh) * 2021-02-25 2022-09-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
CN117396231A (zh) 2021-04-30 2024-01-12 新基公司 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法
EP4333900A2 (en) 2021-05-03 2024-03-13 Merck Patent GmbH Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
WO2022245061A1 (ko) 2021-05-17 2022-11-24 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2022280341A1 (en) 2021-05-25 2024-01-04 Merck Patent Gmbh Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023186881A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
WO2023196432A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US36265A (en) * 1862-08-26 Current water-wheel
US3266990A (en) 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
US3870725A (en) 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
JPS542327A (en) 1977-06-07 1979-01-09 Sankyo Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
ATE110071T1 (de) 1988-01-23 1994-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
HUT64755A (en) 1991-02-20 1994-02-28 Pfizer Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them
WO1992016527A1 (en) 1991-03-22 1992-10-01 Nippon Soda Co., Ltd. 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5270466A (en) 1992-06-11 1993-12-14 American Cyanamid Company Substituted quinazoline fungicidal agents
US5712395A (en) 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
BR9506936A (pt) 1994-02-23 1997-09-09 Pfizer Derivados de quinazolina substituídos com 4-heterociclila processos para sua preparaçao e seu uso como agentes anticancerosos
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pl) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP2163546B1 (en) 1995-03-30 2016-06-01 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
TW334434B (en) 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
CA2222545A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US5773459A (en) 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (fr) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DE69709319T2 (de) * 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
US6514971B1 (en) 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
AU5533996A (en) 1996-04-04 1997-10-29 University Of Nebraska Board Of Regents Synthetic triple helix-forming compounds
BR9708640B1 (pt) 1996-04-12 2013-06-11 inibidores irreversÍveis de tirosina-cinases e composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmo.
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9613021D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
AU733551B2 (en) 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1169795C (zh) 1996-10-01 2004-10-06 协和发酵工业株式会社 环胺取代的含氮杂环化合物及其组合物
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
EP0946554A1 (en) 1996-11-27 1999-10-06 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
DE69815340T2 (de) 1997-05-06 2004-05-06 Wyeth Holdings Corp. Verwendung von chinazolin verbindungen zur behandlung von polyzystischer nierenkrankheit
US5929080A (en) 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
AU8816298A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
KR100849151B1 (ko) 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
IL129038A (en) 2002-11-10
CA2263319A1 (en) 1998-04-02
CL2004001178A1 (es) 2005-06-03
PT929530E (pt) 2003-03-31
DE69717294T2 (de) 2003-09-04
RU2198879C2 (ru) 2003-02-20
US20020173646A1 (en) 2002-11-21
AU729968C (en) 2006-04-06
UA57752C2 (uk) 2003-07-15
NO313138B1 (no) 2002-08-19
CN1231662A (zh) 1999-10-13
US20040242574A1 (en) 2004-12-02
SK38999A3 (en) 1999-10-08
TR199900674T2 (xx) 1999-07-21
DE69717294D1 (de) 2003-01-02
SI0929530T1 (en) 2003-04-30
CA2263319C (en) 2004-03-23
DE69717294C5 (de) 2006-02-09
MY129540A (en) 2007-04-30
EP0929530B1 (en) 2002-11-20
NZ334014A (en) 2000-10-27
HK1019332A1 (en) 2000-02-03
US6897210B2 (en) 2005-05-24
KR100618065B1 (ko) 2006-08-30
SK283175B6 (sk) 2003-03-04
WO1998013354A1 (en) 1998-04-02
US20110071144A1 (en) 2011-03-24
CY2453B1 (en) 2005-06-03
BR9711302A (pt) 1999-08-17
ATE228114T1 (de) 2002-12-15
HUP9902850A3 (en) 2000-07-28
US6673803B2 (en) 2004-01-06
EP0929530A1 (en) 1999-07-21
HU228176B1 (hu) 2013-01-28
JP2001500891A (ja) 2001-01-23
BR9711302B1 (pt) 2011-04-05
TW520364B (en) 2003-02-11
AU4561397A (en) 1998-04-17
US20050239777A1 (en) 2005-10-27
HUP9902850A2 (hu) 2000-04-28
PL332385A1 (en) 1999-09-13
CZ103999A3 (cs) 1999-06-16
CN1142920C (zh) 2004-03-24
AU729968B2 (en) 2001-02-15
USRE42353E1 (en) 2011-05-10
KR20000048572A (ko) 2000-07-25
JP2004002406A (ja) 2004-01-08
US6414148B1 (en) 2002-07-02
NO991422D0 (no) 1999-03-24
NO991422L (no) 1999-03-24
DK0929530T3 (da) 2003-02-24
IL129038A0 (en) 2000-02-17
JP3438818B2 (ja) 2003-08-18
CZ296962B6 (cs) 2006-08-16
JP2003238539A (ja) 2003-08-27
GB9718972D0 (en) 1997-11-12
CH0929530H1 (pl) 2006-03-15
ES2185999T3 (es) 2003-05-01
ZA978553B (en) 1998-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190326B1 (pl) Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie
US6514971B1 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
US6291455B1 (en) 4-anilinoquinazoline derivatives
US6184225B1 (en) Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
US6265411B1 (en) Oxindole derivatives
US6294532B1 (en) Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
NO321604B1 (no) Kinazolin-derivater, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat
SK82898A3 (en) Quinazoline derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same