DE60020941T2 - Chinazolinderivate als angiogenesehemmer - Google Patents

Chinazolinderivate als angiogenesehemmer Download PDF

Info

Publication number
DE60020941T2
DE60020941T2 DE60020941T DE60020941T DE60020941T2 DE 60020941 T2 DE60020941 T2 DE 60020941T2 DE 60020941 T DE60020941 T DE 60020941T DE 60020941 T DE60020941 T DE 60020941T DE 60020941 T2 DE60020941 T2 DE 60020941T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
yloxy
alkoxy
methoxy
quinazoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60020941T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60020941D1 (de
Inventor
François Laurent HENNEQUIN
Patrick Ple
Sophie Elaine STOKES
Darren Mckerrecher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of DE60020941D1 publication Critical patent/DE60020941D1/de
Publication of DE60020941T2 publication Critical patent/DE60020941T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Chinazolinderivate als Wirkstoff enthalten, Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, ihre Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Erzielung von antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkungen bei Warmblütern, wie Menschen.
  • Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u.a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u.a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Es wird angenommen, daß sowohl bei normalen als auch bei pathologischen physiologischen Prozessen die Änderung der Gefäßpermeabilität eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829–837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303–324). Einige Polypeptide, die in vitro das Wachstum von Endothelzellen fördern, wurden bereits identifiziert, u.a. der saure und der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF und bFGF) und VEGF (vascular endothelial growth factor). Dank der begrenzten Expression seiner Rezeptoren ist die Wachstumsfaktorwirkung von VEGF im Gegensatz zu der der FGFs verhältnismäßig endothelzellenspezifisch. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848–859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139–155) und Gefäßpermeabilität (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024) ist. Die Antagonisierung der Wirkung von VEGF durch Sequestrierung von VEGF mit Antikörper kann zur Inhibierung von Tumorwachstum führen (Kim et al., 1993, Nature 362: 841–844). Die Angiogenese wird durch basischen FGF (bFGF) stark stimuliert (zum Beispiel Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147:876–880), und es sind erhöhte FGF-Niveaus im Serum (Fujimoto et al., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386–392) und im Urin (Nguyen et al., 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241–242) von Krebspatienten gefunden worden.
  • Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen über die Plasmamembran von Zellen von Bedeutung. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran mit einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne verbunden ist. Die Bindung von Ligand an den Rezeptor führt zur Stimulierung der rezeptorassoziierten Tyrosinkinaseaktivität, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl des Rezeptors als auch anderer intrazellulärer Moleküle führt. Durch diese Änderungen der Tyrosinphosphorylierung wird eine Signalkaskade initiiert, die zu einer Reihe von Zellreaktionen führt. Bisher wurden bereits mindestens neunzehn verschiedene Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilien identifiziert, die durch Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht derzeit aus dem „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor Flt oder Flt1, KDR (kinase insert domaincontaining receptor, auch als Flk-1 bezeichnet) und einem anderen „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor, nämlich Flt4. Es ist gezeigt worden, daß zwei dieser verwandten Rezeptortyrosinkinasen, nämlich Flt und KDR, VEGF mit hoher Affinität binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989–991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579–1586). Die Bindung von VEGF an diese in heterologen Zellen exprimierten Rezeptoren wurde mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungsstatus von Zellproteinen und Calciumfluxen in Verbindung gebracht.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung von Verbindungen, die überraschenderweise die Effekte von VEGF inhibieren, was Eigenschaften darstellt, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten Entzündungen, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation, von Vorteil sind. Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen im allgemeinen eine höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase (EGF = epidermal growth factor). Getestete erfindungsgemäße Verbindungen sind gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase so wirksam, daß sie in einer zur Inhibierung von VEGF-Rezeptortyrosinkinase ausreichenden Menge verwendet werden können, ohne dabei eine wesentliche Wirkung gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase aufzuweisen. Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen im allgemeinen eine höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase. Getestete erfindungsgemäße Verbindungen sind gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase so wirksam, daß sie in einer zur Inhibierung von VEGF-Rezeptortyrosinkinase ausreichenden Menge verwendet werden können, ohne dabei eine wesentliche Wirkung gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase aufzuweisen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00040001
    worin:
    Ring C für eine 8-, 9-, 10-, 12- oder 13-gliedrige bicyclische oder tricyclische Gruppierung steht, die gesättigt oder ungesättigt und aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und gegebenenfalls 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome enthalten kann;
    Z für -O-, -NH-, -S-, -CH2- oder eine direkte Bindung steht;
    N für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht;
    m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht;
    R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl, -NR3R4 (worin R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R5X1- steht (worin X1 für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- oder -NR10- (worin R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R5 aus einer der folgenden zweiundzwanzig Gruppen ausgewählt ist:
    1) Wasserstoff, Oxiranyl-C1-4-alkyl oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    2) C1-5-AlkylX2C(O)R11 (worin X2 für -O- oder -NR12- (worin R12 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R11 für C1-3-Alkyl, -NR13R14 oder -OR15 (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht);
    3) C1-5-A1kylX3R16 (worin X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- oder -NR21- (worin R17, R18, R19, R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R16 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4- Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    4) C1-5-AlkylX4-C1-5-alkylX5R22 (worin X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23C(O)-, -C(O)NR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- oder -NR27- (worin R23, R24, R25, R26 und R27 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R22 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht);
    5) R28 (worin R28 für Azetidinyl oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    6) C1-5-AlkylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    7) C2-5-AlkenylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    8) C2-5-AlkinylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    9) R29 (worin R29 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -C(O)NR30R31 und -NR32C(O)R33 (worin R30, R31, R32 und R33 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    10) C1-5-AlkylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    11) C2-5-AlkenylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    12) C2-5-AlkinylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    13) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34C(O)-, -C(O)NR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- oder -NR38- (worin R34, R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    14) C2-5-AlkenylX7R29 (worin X7 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39C(O)-, -C(O)NR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- oder -NR43- (worin R39, R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    15) C2-5-AlkinylX8R29 (worin X8 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44C(O)-, -C(O)NR45-, -SO2NR46-, -NR4SO2- oder -NR48- (worin R44, R45, R46, R48 und R48 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    16) C1-4-AlkylX9-C1-4-alkylR29 (worin X9 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49C(O)-, -C(O)NR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- oder -NR53- (worin R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    17) C1-4-AlkylX9-C1-4-alkylR28 (worin X9 und R28 die hier angegebene Bedeutung besitzen);
    18) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    19) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    20) C2-5-AlkenylX9-C1-4-alkylR28 (worin X9 und R28 die hier angegebene Bedeutung besitzen);
    21) C2-5-AlkinylX9-C1-4-alkylR28 (worin X9 und R28 die hier angegebene Bedeutung besitzen) und
    22) C1-4-AlkylR54-(C1-4-alkyl)q(X9)rR55 (worin X9 die hier angegebene Bedeutung besitzt, q für 0 oder 1 steht, r für 0 oder 1 steht und R54 und R55 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl und einer 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sind, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann, mit der Maßgabe, daß R54 nicht für Wasserstoff stehen kann);
    und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann);
    R1 für Wasserstoff, Oxo, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Halogenalkyl, Cyano, Amino, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-3-Alkanoyloxy, Nitro, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-4-Alkylsulfonyl)amino, N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N-(C1-4-Alkyl)amino N,N-Di(C1-4-alkylsulfonyl)amino, eine an zwei Kohlenstoffatome des Rings C gebundene C3-7-Alkylenkette, C1-4-Alkanoylamino-C1-4-alkyl, Carboxy oder eine Gruppe R56X10 steht (worin X10 für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- oder -NR61- (worin R57, R58, R59, R60 und R61 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R56 aus einer der folgenden zweiundzwanzig Gruppen ausgewählt ist:
    1) Wasserstoff, Oxiranyl-C1-4-alkyl oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    2) C1-5-AlkylX11C(O)R62 (worin X11 für -O- oder -NR63- (worin R63 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R62 für C1-3-Alkyl, -NR64R65 oder -OR66 (worin R64, R65 und R66 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht);
    3) C1-5-AlkylX12R67 (worin X12 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR68C(O)-, -C(O)NR69-, -SO2NR70-, -NR71SO2- oder -NR72- (worin R68, R69, R70, R71 und R72 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R67 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-CC1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    4) C1-5-AlkylX13-C1-5-alkylX14R73 (worin X13 und X14 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR74C(O)-, -C(O)NR75-, -SO2NR76-, -NR77SO2- oder -NR78- (worin R74, R75, R76, R77 und R78 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R73 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht);
    5) R79 (worin R79 für Azetidinyl oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    6) C1-5-AlkylR79 (worin R79 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    7) C2-5-AlkenylR79 (worin R79 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    8) C2-5-AlkinylR79 (worin R79 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    9) R80 (worin R80 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -C(O)NR81R82 und -NR83C(O)R84 (worin R81, R82, R83 und R84 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    10) C1-5-AlkylR80 (worin R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    11) C2-5-AlkenylR80 (worin R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    12) C2-5-AlkinylR80 (worin R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    13) C1-5-AlkylX15R80 (worin X15 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR85C(O)-, -C(O)NR86-, -SO2NR87-, -NR88-SO2- oder -NR89- (worin R85, R86, R87, R88 und R89 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    14) C2-5-AlkenylX16R80 (worin R16 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR90C(O)-, -C(O)NR91-, -SO2NR91-, -NR93SO2- oder -NR94- (worin R90, R91, R92, R93 und R94 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    15) C2-5-AlkinylX17R80 (worin X17 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR95C(O)-, -C(O)NR96-, -SO2NR96-, -NR98SO2- oder -NR99- (worin R95, R96, R97, R98 und R99 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    16) C1-4-AlkylX18-C1-4-alkylR80 (worin X18 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR100C(O)-, -C(O)NR101-, -SO2NR102-, -NR103SO2- oder -NR104- (worin R100, R101, R102, R103 und R104 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    17) C1-4-AlkylX18-C1-4-alkylR79 (worin X18 und R79 die hier angegebene Bedeutung besitzen);
    18) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    19) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    20) C2-5-AlkenylX18-C1-4-alkylR79 (worin X18 und R79 die hier angegebene Bedeutung besitzen);
    21) C2-5-AlkinylX18-C1-4-alkylR79 (worin X18 und R79 die hier angegebene Bedeutung besitzen) und
    22) C1-4-AlkylR105-(C1-4-alkyl)x(X18)yR106 (worin X18 die hier angegebene Bedeutung besitzt, x für 0 oder 1 steht, y für 0 oder 1 steht und R105 und R106 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl und einer 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sind, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann, mit der Maßgabe, daß R105 nicht für Wasserstoff stehen kann);
    und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R56X10- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann);
    oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon, beispielsweise eines Esters oder eines Amids, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei Warmblütern wie Menschen.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung von Verbindungen der Formel I:
    Figure 00150001
    worin:
    Ring C für eine 9-10-gliedrige bicyclische Gruppierung steht, die gesättigt oder ungesättigt und aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und gegebenenfalls 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome enthalten kann;
    Z für -O-, -NH-, -S-, -CH2- oder eine direkte Bindung steht;
    R1 für Wasserstoff, Oxo, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Halogenalkyl, Cyano, Amino, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-3-Alkanoyloxy, Nitro, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-4-Alkylsulfonyl)amino, N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N-(C1-4-alkyl)amino, N,N-Di(C1-4-alkylsulfonyl)amino oder eine an zwei Kohlenstoffatome des Rings C gebundene C3-7-Alkylenkette steht;
    n für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht;
    m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht;
    R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkyl sulfanyl, -NR3R4 (worin R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R5X1- steht (worin X1 für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- oder -NR10- (worin R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-33-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R5 aus einer der folgenden einundzwanzig Gruppen ausgewählt ist:
    1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    2) C1-5-AlkylX2C(O)R11 (worin X2 für -O- oder -NR12- (worin R12 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R11 für C1-3-Alkyl, -NR13R14 oder -OR15 (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht);
    3) C1-5-AlkylX3R16 (worin X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- oder -NR21- (worin R17, R18, R19, R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R16 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    4) C1-5-AlkylX4-C1-5-alkylX5R22 (worin X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23C(O)-, -C(O)NR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- oder -NR27- (worin R23, R24, R25, R26 und R27 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R22 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    5) R28 (worin R28 für eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann);
    6) C1-5-AlkylR28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    7) C2-5-AlkenylR28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    8) C2-5-AlkinylR28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    9) R29 (worin R29 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe an einem verfügbaren Kohlenstoffatom bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -C(O)NR30R31 und -NR32C(O)R33 (worin R30, R31, R32 und R33 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    10) C1-5-AlkylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    11) C2-5-AlkenylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    12) C2-5-AlkinylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    13) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34C(O)-, -C(O)NR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- oder -NR38- (worin R34, R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    14) C2-5-AlkenylX7R29 (worin X7 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39C(O)-, -C(O)NR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- oder -NR43- (worin R39, R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    15) C2-5-AlkinylX8R29 (worin X8 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44C(O)-, -C(O)NR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- oder -NR48- (worin R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    16) C1-3-AlkylX9-C1-3-alkylR29 (worin X9 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49C(O)-, -C(O)NR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- oder -NR53- (worin R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    17) C1-3-AlkylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    18) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    19) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl) aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    20) C2-5-AlkenylX9-C1-4-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    21) C2-5-AlkinylX9-C1-4-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    und Salzen davon und Prodrugs davon, beispielsweise Estern, Amiden und Sulfiden bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei Warmblütern wie Menschen.
  • Der Ring C steht vorzugsweise für eine 9-10-gliedrige aromatische bicyclische Gruppierung, die gegebenenfalls 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome enthalten kann.
  • Besonders bevorzugt steht der Ring C für eine 9-10-gliedrige heteroaromatische bicyclische Gruppierung, mit 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen.
  • Insbesondere steht der Ring C für eine 9-10-gliedrige heteroaromatische bicyclische Gruppierung mit 1 oder 2 Stickstoffatomen.
  • Gemäß einer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht der Ring C für eine 9-gliedrige heteroaromatische bicyclische Gruppierung mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, beispielsweise Indolyl.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht der Ring C für eine 10-gliedrige heteroaromatische bicyclische Gruppierung mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, beispielsweise Chinolinyl.
  • Speziell steht der Ring C für Indolyl oder Chinolyl.
  • Vorzugsweise steht Z für -O-, -NH-, -S- oder eine direkte Bindung.
  • Besonders bevorzugt steht Z für -O-, -NH- oder -S-.
  • Insbesondere steht Z für -O- oder -S-, speziell -O-.
  • Vorteilhafterweise steht X10 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -NR57C(O)-, -NR60SO2- oder -NR61- (worin R57, R60 und R61 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X10 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -NR57C(O)-, -NR60SO2- (worin R57 und R60 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) oder NH.
  • Besonders bevorzugt steht X10 für -O-, -S-, -NR57C(O)- (worin R57 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet) oder NH.
  • Insbesondere steht X10 für -O- oder -NR57C(O)- (worin R57 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet), besonders -O- oder -NHC(O)-, speziell -O-.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht X10 für -O- oder eine direkte Bindung.
  • X12 steht vorteilhafterweise für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR68C(O)-, -NR71SO2- oder -NR72- (worin R68, R71 und R72 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X12 für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR72- (worin R72 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt steht X12 für -O- oder -NR72- (worin R72 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht X12 für -O-, -SO2-, -NR71SO2- oder -NR72- (worin R71 und R72 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorteilhafterweise steht X18 für -O-, -S- oder -NR104- (worin R104 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X18 für -O- oder -NR104- (worin R104 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht X18 für -O-, -CONR101- oder -NR104- (worin R101 und R104 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten).
  • Vorteilhafterweises steht R67 für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen, wobei die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Vorzugsweise steht R67 für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-Alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylaminoalkoxy, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Besonders bevorzugt steht R67 für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-Alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Insbesondere steht R67 für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Vorzugsweise steht R79 für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Besonders bevorzugt steht R79 für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Insbesondere steht R79 für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Vorteilhafterweise steht R105 und R106 jeweils unabhängig voneinander für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen, wobei die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Vorzugsweise sind R105 und R106 jeweils unabhängig voneinander unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino ausgewählt, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Besonders bevorzugt sind R1054 und R106 jeweils unabhängig voneinander unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählt, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Insbesondere sind R105 und R106 jeweils unabhängig voneinander unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählt, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Vorteilhafterweise steht R1 für Oxo, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Halogenalkyl, Cyano, Amino, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-3-Alkanoyloxy, Nitro, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulphonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-4-Alkylsulfonyl)amino, N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N-(C1-4-alkyl)amino, N,N-Di(C1-4-alkylsulfonyl)amino, eine an zwei Kohlenstoffatome des Rings C gebundene C3-7-Alkylenkette, C1-4-Alkanoylamino-C1-4-alkyl, Carboxy oder eine Gruppe R56X10 (worin X10 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R56 aus einer der folgenden neun Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-5-AlkylX12R67 (worin X12 und R67 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 2) R79 worin R79 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 3) C1-5-AlkylR79 (worin R79 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 4) C2-5-AlkenylR79 (worin R79 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 5) C2-5-AlkinylR79 (worin R79 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 6) C1-3-AlkylX18-C1-3-alkylR79 (worin X18 und R79 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 7) C2-5-AlkenylX18-C1-4-alkylR79 (worin X18 und R79 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 8) C2-5-AlkinylX18-C1-4-alkylR79 (worin X18 und R79 die oben angegebene Bedeutung besitzen); und
    • 9) C1-3-AlkylR105(C1-3-alkyl)x(X18)yR106 (worin X18, x, y, R105 und R106 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R56X10- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann, mit der Maßgabe, daß R56 nicht für R79 steht, wenn X10 für eine direkte Bindung steht).
  • Vorzugsweise steht R1 für Oxo, Halogen, Hydroxy, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxymethyl, C2-3-Alkanoyl, C1-2-Halogenalkyl, Cyano, Amino, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C2-3-Alkanoyloxy, Nitro, C2-3-Alkanoylamino, C1-2-Alkoxycarbonyl, C1-2-Alkylsulfanyl, C1-2-Alkylsulfinyl, C1-2-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-2-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-2-alkyl)carbamoyl, Aminosulphonyl, N-C1-2-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-2-alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-2-Alkylsulfonyl)amino, N-(C1-2-Alkylsulfonyl)-N-(C1-2-alkyl)amino oder eine an zwei Kohlenstoffatome des Rings C gebundene C3-7-Alkylenkette.
  • Besonders bevorzugt steht R1 für Oxo, Hydroxy, C1-2-Alkoxymethyl, Amino, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3-Alkanoyl.
  • Inbesondere steht R1 für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Halogen.
  • Speziell steht R1 für Methyl, Fluor, Chlor oder Brom, spezieller Methyl oder Fluor.
  • Vorzugsweise steht n für eine ganze Zahl von 0 bis 3.
  • Besonders bevorzugt steht n für 0, 1 oder 2.
  • Vorzugsweise steht m für eine ganze Zahl von 0 bis 2, besonders bevorzugt 1 oder 2, ganz besonders bevorzugt 2.
  • Vorteilhafterweise steht X1 für eine direkte Verbindung, -O-, -S-, -NR6C(O)-, -NR9SO2- oder -NR10- (worin R6, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X1 für eine direkte Verbindung, -O-, -S-, -NR6C(O)-, -NR9SO2- (worin R6 und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) oder NH.
  • Besonders bevorzugt steht X1 für -O-, -S-, -NR6C(O)- (worin R6 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet), besonders -O- oder -NHC(O)-, speziell -O-.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht X1 für -O- oder eine direkte Bindung.
  • Vorteilhafterweise steht X2 für -O- oder NR12 (worin R12 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, NR17C(O)-, -NR20SO2- oder -NR21- (worin R17, R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR21- (worin R21 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt steht X3 für -O- oder -NR21- (worin R21 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht X3 für -O-, -SO2-, -NR20SO2- oder -NR21- (worin R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorteilhafterweise stehen X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR27- (worin R27 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise stehen X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder -NR27- (worin R27 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt stehen X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O- oder -NH-.
  • Vorteilhafterweise steht X6 für -O-, -S- oder -NR38- (worin R38 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X6 für -O- oder -NR38- (worin R38 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X7 für -O-, -S- oder -NR43- (worin R43 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X7 für -O- oder -NR43- (worin R43 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X8 für -O-, -S- oder -NR48- (worin R48 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X8 für -O- oder -NR48- (worin R48 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X9 für -O-, -S- oder -NR53- (worin R53 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X9 für -O- oder -NR53- (worin R53 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht X9 für -O-, -CONR50- oder -NR53- (worin R50 und R53 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten).
  • Zweckmäßigerweise steht R28 für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Vorteilhafterweise steht R28 für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-alkoxy, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R28 für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Insbesondere steht R28 für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählte Substiuenten tragen kann.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht R28 vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählte Substiuenten tragen kann.
  • Wenn R29 für eine 5-6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe steht, so weist sie vorzugsweise 1 oder 2 unter O, N und S, worunter N besonders bevorzugt ist, ausgewählte Heteroatome auf und kann gemäß obiger Definition substituiert sein.
  • R29 steht insbesondere für eine Pyridon-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Triazolyl- oder Pyridazinylgruppe, die gemäß obiger Definition definiert sein kann, besonders eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl- oder Triazolylgruppe, speziell eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe, die gemäß obiger Definition substituiert sein kann.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung steht R29 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5-6- gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, wobei die Gruppe vorzugsweise bis zu 2 Substituenten und besonders bevorzugt bis zu einen Substituenten aus der Gruppe von Substituenten gemäß obiger Definition tragen kann.
  • In der Definition von R29 sind Substituenten zweckmäßigerweise unter Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählt.
  • In der Definition von R29 sind Substituenten besonders zweckmäßig unter Chlor, Fluor, Methyl, Ethyl und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählt.
  • Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind in der Definition von R29 Substituenten zweckmäßigerweise Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Cyano und besonders zweckmäßig unter Chlor, Fluor, Methyl und Ethyl ausgewählt.
  • Vorteilhafterweise stehen R54 und R55 jeweils unabhängig voneinander für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen, wobei die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinyl oder eine 5-6-gliedrige gesättige heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Vorzugsweise sind R54 und R55 jeweils unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählt, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Besonders bevorzugt sind R54 und R55 jeweils unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählt, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht), ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Insbesondere sind R54 und R55 jeweils unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählt, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht), ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Besonders sind R54 und R55 unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählt, wobei die Gruppe unsubstituiert ist.
  • Zweckmäßigerweise steht R2 für Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 aus einer der folgenden 22 Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Oxiranyl-C1-4-Alkyl oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählte Gruppen substituiert sein kann, oder C2-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX2C(O)R11 (worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R11 für C1-3-Alkyl, -NR13R14 oder -OR15 (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-4-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-4-AlkylX3R16 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann;
    • 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) R28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 6) C1-5-AlkylR107 (worin R107 für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C1-5-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-5-AlkylR108 (worin R108 für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 Heteroatomen, von denen eines N ist und das andere unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählt sein kann, steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an C2-5-Alykl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 7) C3-4-AlkenylR109 (worin R109 für R107 oder R108 gemäß obiger Definition steht);
    • 8) C3-4-AlkinylR109 (worin R109 für R107 oder R108 gemäß obiger Definition steht);
    • 9) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C1-5-AlkylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) C3-5-AlkenylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 12) C3-5-AlkinylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 13) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) C4-5-AlkenylX7R29 (worin X7 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 15) C4-5-AlkinylX8R29 (worin X8 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 16) C2-3-AlkylX9C1-3-alkylR29 (worin X9 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 17) C2-3-AlkylX9C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 18) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 19) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 20) C2-5-AlkenylX9C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 21) C2-5-AlkinylX9C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen); und
    • 22) C1-3-AlkylR54(C1-3-alkyl)q(X9)rR55 (worin X9, q, r, R54 und R55 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann].
  • Vorteilhafterweise steht R2 für Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 aus einer der folgenden zweiundzwanzig Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählte Gruppen substituiert sein kann, oder C2-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX2C(O)R11 (worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R11 für -NR13R14 oder -OR15 (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-4-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-4-AlkylX3R16 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl und Tetrahydropyranyl ausgewählte Gruppe steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Piperidinyl-, Imidazolidinyl-, Azetidinyl- oder Tetrahydropyranylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) R28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 6) C1-3-AlkylR110 (worin R110 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidin-1-yl, Azetidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-4-AlkylR111 (worin R111 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 7) C1-4-AlkenylR112 (worin R112 für R110 oder R111 gemäß obiger Definition steht);
    • 8) C3-4-AlkinylR112 (worin R112 für R110 oder R111 gemäß obiger Definition steht);
    • 9) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C1-4-AlkylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) 1-R29Prop-1-en-3-yl oder 1-R29But-2-en-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkenylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-en-3-yl steht);
    • 12) 1-R29Prop-1-in-3-yl oder 1-R29But-2-in-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkinylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-in-3-yl steht);
    • 13) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) 1-(R29X7)But-2-en-4-yl (worin X7 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 15) 1-(R29X8)But-2-in-4-yl (worin X8 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 16) C2-3-AlkylX9-C1-3-alkylR29 (worin X9 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 17) C2-3-AlkylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 18) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 19) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 20) C2-4-AlkenylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 21) C2-4-AlkinylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 22) C1-3-AlkylR54-(C1-3-alkyl)q(X9)rR55 (worin X9, q, r, R54 und R55 die oben angegebene Bedeutung besitzen); und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann].
  • Vorzugsweise steht R2 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 aus einer der folgenden zwanzig Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählte Gruppen substituiert sein kann, oder C2-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyl oxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl oder 2-(N-Methyl-N-(butoxycarbonyl)amino)ethyl;
    • 3) C2-3-AlkylX3R16 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Imidazolidinyl und Tetrahydropyranyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X3 gebunden ist, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Azetidinyl-, Imidazolidinyl- oder Tetrahydropyranylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-2-Cyanoalkyl, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-2-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht);
    • 5) R28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 6) C1-3-AlkylR110 (worin R110 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Imidazolidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-3-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-2-Cyanoalkyl, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-2-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-3-AlkylR111 (worin R111 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-2-Cyanoalkyl, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 7) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 8) C1-4-AlkylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) 1-R29But-2-en-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) 1-R29But-2-yn-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) C1-3-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 12) 1-(R29X7)But-2-en-4-yl (worin X7 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 13) 1-(R29X8)But-2-yn-4-yl (worin X8 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) C2-3-AlkylX9-C1-3-alkylR29 (worin X9 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 15) C2-3-AlkylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 16) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 17) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 18) C2-3-AlkenylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 19) C2-3-AlkinylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen); und
    • 20) C1-3-AlkylR54-(C1-3-alkyl)q(X9)rR55 (worin X9, q, r, R54 und R55 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann].
  • Besonders bevorzugt steht R2 für Hydroxy, C1-3-Alkyl, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 für Methyl, Ethyl, Benzyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(Ethylsulfinyl)ethyl, 2-(Ethylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(Methylamino)ethyl, 3-(Methylamino)propyl, 2-(Ethylamino)ethyl, 3-(Ethylamino)propyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-(N,N-Diethylamino)ethyl, 3-(N,N-Diethylamino)propyl, 2-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)ethyl, 3-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Methylpiperidino)ethyl, 3-(Methylpiperidino)propyl, 2-(Ethylpiperidino)ethyl, 3-(Ethylpiperidino)propyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propyl, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethyl, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propyl, Piperidin-3-ylmethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-(Piperidin-3-yl)ethyl, 2-(Piperidin-4-yl)ethyl, 3-(Piperidin-3-yl)propyl, 3-(Piperidin-4-yl)propyl, 2-(Piperidin-2-yl)ethyl, 3-(Piperidin-2-yl)propyl, (1-Methylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)methyl, 2-(Methylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propyl, ((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)methyl, ((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)methyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl) piperidin-3-yl)methyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Piperidin-4-yloxy)ethyl, 3-(Piperidin-4-yloxy)propyl, 2-(1-(Cyanomethyl)piperidin-4-yloxy)ethyl, 3-(1-(Cyanomethyl)piperidin-4-yloxy)propyl, 2-(1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yloxy)ethyl, 3-(1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yloxy)propyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, (Pyrrolidin-2-yl)methyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, 5(R)-(2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, (5S)-(2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 2-(2-Ethylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 3-(2-Ethylimidazol-1-yl)propyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethyl, 3-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinpropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 3-(Ethylsulfinyl)propyl, 3-(Ethylsulfonyl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, Morpholino, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethyl, 3-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)propyl, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethyl, 3-(2-Morpholinoethoxy)propyl, 2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)ethyl, 3-(Tetrahydropyran-4-yloxy)propyl, 2-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)vinyl, 3-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)prop-2-en-1-yl, 1-(2-Pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Morpholinoethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Morpholinopropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Thiomorpholinoethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Thiomorpholinopropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Azetidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethyl, 3-Morpholino-2-hydroxypropyl, (2R)-3-Morpholino-2-hydroxypropyl, (2S)-3-Morpholino-2-hydroxypropyl, 3-Piperidino-2-hydroxypropyl, (2R)-3-Piperidino-2-hydroxypropyl, (2S)-3-Piperidino-2-hydroxypropyl, 3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropyl, (2R)-3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropyl, (2S)-3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropyl, 3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropyl, (2S)-3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropyl, 3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropyl, (2S)-3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropyl, 3-(Isopropylamino)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(Isopropylamino)-2-hydroxypropyl, (2S)-3-(Isopropylamino)-2-hydroxypropyl, 3-(N,N-Diisopropylamino)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(N,N- Diisopropylamino)-2-hydroxypropyl oder (2S)-3-(N,N-Diisopropylamino)-2-hydroxypropyl steht].
  • Insbesondere steht R2 für C1-3-Alkyl, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 für Ethyl, Benzyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(Ethylsulfinyl)ethyl, 2-(Ethylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(Methylamino)ethyl, 3-(Methylamino)propyl, 2-(Ethylamino)ethyl, 3-(Ethylamino)propyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-(N,N-Diethylamino)ethyl, 3-(N,N-Diethylamino)propyl, 2-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)ethyl, 3-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Methylpiperidino)ethyl, 3-(Methylpiperidino)propyl, 2-(Ethylpiperidino)ethyl, 3-(Ethylpiperidino)propyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propyl, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethyl, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propyl, Piperidin-3-ylmethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-(Piperidin-3-yl)ethyl, 2-(Piperidin-4-yl)ethyl, 3-(Piperidin-3-yl)propyl, 3-(Piperidin-4-yl)propyl, 2-(Piperidin-2-yl)ethyl, 3-(Piperidin-2-yl)propyl, (1-Methylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)methyl, 2-(Methylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propyl, ((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)methyl, ((2-Methoxyethyl)pipe ridin-4-yl)methyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Piperidin-4-yloxy)ethyl, 3-(Piperidin-4-yloxy)propyl, 2-(1-(Cyanomethyl)piperidin-4-yloxy)ethyl, 3-(1-(Cyanomethyl)piperidin-4-yloxy)propyl, 2-(1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yloxy)ethyl, 3-(1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yloxy)propyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, (Pyrrolidin-2-yl)methyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, 5(R)-(2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, (5S)-(2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 2-(2-Ethylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 3-(2-Ethylimidazol-1-yl)propyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4- Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethyl, 3-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 3-(Ethylsulfinyl)propyl, 3-(Ethylsulfonyl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, Morpholino, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethyl, 3-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)propyl, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethyl, 3-(2-Morpholinoethoxy)propyl, 2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)ethyl, 3-(Tetrahydropyran-4-yloxy)propyl, 2-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)vinyl, 3-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)prop-2-en-1-yl, 1-(2-Pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Morpholinoethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Morpholinopropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Thiomorpholinoethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Thiomorpholinopropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Azetidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethyl, 3-Morpholino-2-hydroxypropyl, (2R)-3-Morpholino-2-hydroxypropyl, (2S)-3-Morpholino-2-hydroxypropyl, 3-Piperidino-2-hydroxypropyl, (2R)-3-Piperidino-2-hydroxypropyl, (2S)-3-Piperidino-2-hydroxypropyl, 3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropyl, (2R)-3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropyl, (2S)-3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropyl, 3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropyl, (2S)-3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropyl, 3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(N,N-Diethylamino)-2- hydroxypropyl, (2S)-3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropyl, 3-(Isopropylamino)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(Isopropylamino)-2-hydroxypropyl, (2S)-3-(Isopropylamino)-2-hydroxypropyl, 3-(N,N-Diisopropylamino)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(N,N-Diisopropylamino)-2-hydroxypropyl oder (2S)-3-(N,N-Diisopropylamino)-2-hydroxypropyl steht].
  • Besonders steht R2 für C1-3-Alkyl, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 für Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(Ethylsulfinyl)ethyl, 2-(Ethylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(Methylamino)ethyl, 3-(Methylamino)propyl, 2-(Ethylamino)ethyl, 3-(Ethylamino)propyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-(N,N-Diethylamino)ethyl, 3-(N,N-Diethylamino)propyl, 2-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)ethyl, 3-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Methylpiperidino)ethyl, 3-(Methylpiperidino)propyl, 2-(Ethylpiperidino)ethyl, 3-(Ethylpiperidino)propyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propyl, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethyl, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propyl, Piperidin-3-ylmethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-(Piperidin-3-yl)ethyl, 2-(Piperidin-4-yl)ethyl, 3-(Piperidin-3-yl)propyl, 3-(Piperidin-4-yl)propyl, 2-(Piperidin-2-yl)ethyl, 3-(Piperidin-2-yl)propyl, (1-Methylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)methyl, 2-(Methylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1- Cyanomethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propyl, ((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)methyl, ((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)methyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Piperidin-4-yloxy)ethyl, 3-(Piperidin-4-yloxy)propyl, 2-(1-(Cyanomethyl)piperidin-4-yloxy)ethyl, 3-(1-(Cyanomethyl)piperidin-4-yloxy)propyl, 2-(1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yloxy)ethyl, 3-(1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yloxy)propyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, (Pyrrolidin-2-yl)methyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, 5(R)-(2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, (5S)-(2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4- Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethyl, 3-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 3-(Ethylsulfinyl)propyl, 3-(Ethylsulfonyl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, Morpholino, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethyl, 3-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)propyl, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethyl, 3-(2-Morpholinoethoxy)propyl, 2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)ethyl, 3-(Tetrahydropyran-4-yloxy)propyl, 2-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)vinyl, 3-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)prop-2-en-1-yl, 1-(2-Pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Morpholinoethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Morpholinopropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Thiomorpholinoethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Thiomorpholinopropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Azetidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethyl, 3-Morpholino-2-hydroxypropyl, (2R)-3-Morpholino-2-hydroxypropyl, (2S)-3-Morpholino-2-hydroxypropyl, 3-Piperidino-2-hydroxypropyl, (2R)-3-Piperidino-2-hydroxypropyl, (2S)-3-Piperidino-2-hydroxypropyl, 3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropyl, (2R)-3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropyl, (2S)-3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropyl, 3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropyl, (2S)-3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropyl, 3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropyl, (2S)-3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropyl, 3- (Isopropylamino)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(Isopropylamino)-2-hydroxypropyl, (2S)-3-(Isopropylamino)-2-hydroxypropyl, 3-(N,N-Diisopropylamino)-2-hydroxypropyl, (2R)-3-(N,N-Diisopropylamino)-2-hydroxypropyl oder (2S)-3-(N,N-Diisopropylamino)-2-hydroxypropyl steht].
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform steht R2 für Ethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-(Methylsulfinyl)ethoxy, 2-(Methylsulfonyl)ethoxy, 2-(Ethylsulfinyl)ethoxy, 2-(Ethylsulfonyl)ethoxy, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethoxy, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethoxy, 2-Sulfamoylethoxy, 2-(Methylamino)ethoxy, 3-(Methylamino)propoxy, 2-(Ethylamino)ethoxy, 3-(Ethylamino)propoxy, 2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy, 3-(N,N-Dimethylamino)propoxy, 2-(N,N-Diethylamino)ethoxy, 3-(N,N-Diethylamino)propoxy, 2-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)ethoxy, 3-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-(Methylpiperidino)ethoxy, 3-(Methylpiperidino)propoxy, 2-(Ethylpiperidino)ethoxy, 3-(Ethylpiperidino)propoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propoxy, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethoxy, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propoxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-(Piperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Piperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Piperidin-3-yl)propoxy, 3-(Piperidin-4-yl)propoxy, 2-(Piperidin-2-yl)ethoxy, 3-(Piperidin-2-yl)propoxy, (1-Methylpiperidin-3-yl)methoxy, (1-Methylpiperidin-4-yl)methoxy, (1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)methoxy, (1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)methoxy, 2-(Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propoxy, ((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)methoxy, ((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)methoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propoxy, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methoxy, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethoxy, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethoxy, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propoxy, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propoxy, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethoxy, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethoxy, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)ethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propoxy, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(Piperidin-4-yloxy)ethoxy, 3-(Piperidin-4-yloxy)propoxy, 2-(1-(Cyanomethyl)piperidin-4-yloxy)ethoxy, 3-(1-(Cyanomethyl)piperidin-4-yloxy)propoxy, 2-(1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yloxy)ethoxy, 3-(1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yloxy)propoxy, 2-(Piperazin-1-yl)ethoxy, 3-(Piperazin-1-yl)propoxy, (Pyrrolidin-2-yl)methoxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, (2-Oxotetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methoxy, 5(R)-(2-Oxotetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methoxy, (5S)-(2-Oxotetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methoxy, (1,3-Dioxolan-2-yl)methoxy, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethoxy, 2-(2-Methoxyethylamino)ethoxy, 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethoxy, 3-(2-Methoxyethylamino)propoxy, 3-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)propoxy, 3-(2-Hydroxyethylamino)propoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethoxy, 4-Pyridylmethoxy, 2-(4-Pyridyl)ethoxy, 3-(4-Pyridyl)propoxy, 2-(4- Pyridyloxy)ethoxy, 2-(4-Pyridylamino)ethoxy, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethoxy, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy, 3-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)propoxy, 2-Thiomorpholinoethoxy, 3-Thiomorpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethoxy, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(Methylsulfinyl)propoxy, 3-(Methylsulfonyl)propoxy, 3-(Ethylsulfinyl)propoxy, 3-(Ethylsulfonyl)propoxy, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethoxy, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethoxy, 3-(4-Oxidomorpholino)propoxy, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethoxy, 3-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)propoxy, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethoxy, 3-(2-Morpholinoethoxy)propoxy, 2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)ethoxy, 3-(Tetrahydropyran-4-yloxy)propoxy, 2-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)vinyl, 3-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)prop-2-en-1-yloxy, 1-(2-Pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Morpholinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Morpholinopropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Thiomorpholinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Thiomorpholinopropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Azetidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 3-Morpholino-2-hydroxypropoxy, (2R)-3-Morpholino-2-hydroxypropoxy, (2S)-3-Morpholino-2-hydroxypropoxy, 3-Piperidino-2-hydroxypropoxy, (2R)-3-Piperidino-2-hydroxypropoxy, (2S)-3-Piperidino-2-hydroxypropoxy, 3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropoxy, (2R)-3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropoxy, (2S)-3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropoxy, 3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropoxy, (2R)-3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropoxy, (2S)-3-(1-Methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropoxy, 3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropoxy, (2R)-3-(N,N-Diethylamino)-2- hydroxypropoxy, (2S)-3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropoxy, 3-(Isopropylamino)-2-hydroxypropoxy, (2R)-3-(Isopropylamino)-2-hydroxypropoxy, (2S)-3-(Isopropylamino)-2-hydroxypropoxy, 3-(N,N-Diisopropylamino)-2-hydroxypropoxy, (2R)-3-(N,N-Diisopropylamino)-2-hydroxypropoxy oder (2S)-3-(N,N-Diisopropylamino)-2-hydroxypropoxy steht].
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R2 zweckmäßigerweise für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 aus einer der folgenden einundzwanzig Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX2C(O)R11 (worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R11 für C1-3-Alkyl, -NR13R14 oder -OR15 (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-4-AlkylX3R16 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-5-AlkylR129 (worin R129 für eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C1-5-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-5-AlkylR130 (worin R130 für eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 Heteroatomen, von denen eins N ist und das andere unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählt ist, steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an C2-5-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) C3-4-AlkenylR131 (worin R131 für R129 oder R130 gemäß obiger Definition steht);
    • 7) C3-4-AlkinylR131 (worin R131 für R129 oder R130 gemäß obiger Definition steht);
    • 8) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) C1-5-AlkylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C3-5-AlkenylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) C3-5-AlkinylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 12) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 13) C4-5-AlkenylX7R29 (worin X7 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) C4-5-AlkinylX8R29 (worin X8 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 15) C2-3-AlkylX9-C1-2-alkylR29 (worin X9 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 16) R28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 17) C2-3-AlkylX9-C1-2-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 18) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 19) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 20) C2-5-AlkenylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 21) C2-5-AlkinylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen)].
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht R2 vorteilhafterweise für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 unter einer der folgenden 21 Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX2C(O)R11 (worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R11 für -NR13R14 oder -OR15 (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-4-AlkylX3R16 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Tetrahydropyranyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X3 gebunden ist, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-4-AlkylR132 (worin R132 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-4-AlkylR133 (worin R133 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-22-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) C3-4-AlkenylR134 (worin R134 für R132 oder R133 gemäß obiger Definition steht);
    • 7) C3-4-AlkinylR134 (worin R134 für R132 oder R133 gemäß obiger Definition steht);
    • 8) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) C1-4-AlkylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) 1-R29Prop-1-en-3-yl oder 1-R29But-2-en-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkenylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-en-3-yl steht);
    • 11) 1-R29Prop-1-yn-3-yl oder 1-R29But-2-yn-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkinylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-yn-3-yl steht);
    • 12) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 13) 1-(R29X7)But-2-en-4-yl (worin X7 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) 1-(R29X8)But-2-yn-4-yl (worin X8 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 15) C2-3-AlkylX9-C1-2-alkylR29 (worin X9 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 16) R28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 17) C2-3-AlkylX9-C1-2-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 18) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 19) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 20) C2-4-AlkenylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 21) C2-4-AlkinylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen)].
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht R2 vorzugsweise für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 aus einer der folgenden neunzehn Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
    • 3) C2-3-AlkylX3R16 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für eine unter C1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Tetrahydropyranyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X3 gebunden ist, wobei die C1-2-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht);
    • 5) C1-2-AlkylR132 (worin R132 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-2-Alkyl gebunden ist und einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählten Substituenten tragen kann) oder C2-3-AlkylR133 (worin R133 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 7) C1-4-AlkylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 8) 1-R29But-2-en-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) 1-R29But-2-yn-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    • 11) 1-(R29X7)But-2-en-4-yl (worin X7 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 12) 1-(R29X8)But-2-yn-4-yl (worin X8 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 13) EthylX9methylR29 (worin X9 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) R28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 15) EthylX9-C1-2-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 16) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 17) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 18) C2-3-AlkenylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen); und
    • 19) C2-3-AlkinylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen)].
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht R2 besonders bevorzugt für Hydroxy, C1-3-Alkyl, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 für Methyl, Ethyl, Benzyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Methylpiperidino)ethyl, 3-(Methylpiperidino)propyl, 2-(Ethylpiperidino)ethyl, 3-Ethylpiperidino)propyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propyl, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethyl, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propyl, Piperidin-3-ylmethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-(Piperidin-3-yl)ethyl, 2-(Piperidin-4-yl)ethyl, 3-(Piperidin-3-yl)propyl, 3-(Piperidin-4-yl)propyl, (1-Methylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)methyl, 2-(Methylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propyl, ((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)methyl, ((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)methyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, (Pyrrolidin-2-yl)methyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethyl, 2-(2- Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 2-(2-Ethylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 3-(2-Ethylimidazol-1-yl)propyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, Morpholino, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethyl, 3-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)propyl, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethyl, 3-(2-Morpholinoethoxy)propyl, 2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)ethyl, 3-(Tetrahydropyran-4-yloxy)propyl, 2-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)vinyl oder 3-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)prop-2-en-1-yl] steht.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht R2 insbesondere für C1-3-Alkyl, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 für Ethyl, Benzyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N- Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Methylpiperidino)ethyl, 3-(Methylpiperidino)propyl, 2-(Ethylpiperidino)ethyl, 3-Ethylpiperidino)propyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propyl, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethyl, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propyl, Piperidin-3-ylmethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-(Piperidin-3-yl)ethyl, 2-(Piperidin-4-yl)ethyl, 3-(Piperidin-3-yl)propyl, 3-(Piperidin-4-yl)propyl, (1-Methylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)methyl, 2-(Methylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propyl, ((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)methyl, ((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)methyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, (Pyrrolidin-2-yl)methyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 2-(2-Ethylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 3-(2-Ethylimidazol-1-yl)propyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, Morpholino, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethyl, 3-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)propyl, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethyl, 3-(2-Morpholinoethoxy)propyl, 2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)ethyl, 3-(Tetrahydropyran-4-yloxy)propyl, 2-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)vinyl oder 3-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)prop-2-en-1-yl steht].
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht R2 besonders für C1-3-Alkyl, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 für Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Methylpiperidino)ethyl, 3-(Methylpiperidino)propyl, 2-(Ethylpiperidino)ethyl, 3-(Ethylpiperidino)propyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propyl, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethyl, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propyl, Piperidin-3-ylmethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-(Piperidin-3-yl)ethyl, 2-(Piperidin-4-yl)ethyl, 3-(Piperidin-3-yl)propyl, 3-(Piperidin-4-yl)propyl, (1-Methylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)methyl, (1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)methyl, 2-(Methylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propyl, ((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)methyl, ((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)methyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methyl, (1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Isopropyl piperidin-2-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, (Pyrrolidin-2-yl)methyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (2-Oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, Morpholino, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethyl, 3-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)propyl, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethyl, 3-(2-Morpholinoethoxy)propyl, 2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)ethyl, 3-(Tetrahydropyran-4-yloxy)propyl, 2-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)vinyl oder 3-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)prop-2-en-1-yl steht].
  • Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R2 in einer weiteren Ausgestaltung für Methoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, Benzyloxy, 2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)ethoxy, 3-(Tetrahydropyran-4-yloxy)propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethoxy, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3- (1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethoxy, 2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy, 3-(N,N-Dimethylamino)propoxy, 2-(N-Methoxyacetyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Methoxyacetyl-N-methylamino)propoxy, 1-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, (1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)methoxy, (1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)methoxy, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)propoxy, ((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)methoxy, ((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)methoxy, 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy, 4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-en-yloxy, 2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propoxy, (Pyrrolidin-2-yl)methoxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)ethoxy, (2-Oxotetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methoxy, 2-(2-(4-(Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-(Methylpiperidino)ethoxy, 3-(Methylpiperidino)propoxy, 2-(Ethylpiperidino)ethoxy, 3-(Ethylpiperidino)propoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propoxy, 1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-ylmethoxy, 1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethoxy, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propoxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-(Piperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Piperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Piperidin-3-yl)propoxy, 3-(Piperidin-4-yl)propoxy, 2-(Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethoxy, 3-((2- Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propoxy, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethoxy, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethoxy, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propoxy, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propoxy, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethoxy, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethoxy, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)ethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propoxy, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethoxy, 3-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy,propoxy, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethoxy, 3-(2-Morpholinoethoxy)propoxy, 2-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)vinyl oder 3-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)prop-2-en-1-yl.
  • Wo einer der Substituenten R2 für R5X1- steht, befindet sich der Substituent R5X1- vorzugsweise in der 6- oder 7-Stellung des Chinazolinrings, besonders bevorzugt in der 7-Stellung des Chinazolinrings.
  • Wenn einer der Substituenten R2 sich in der 6-Stellung des Chinazolinrings befindet, steht er vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl oder -NR3R4 (worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Wenn einer der Substituenten R2 sich in der 6-Stellung des Chinazolinrings befindet, steht er besonders bevorzugt für C1-3-Alkoxy, speziell Methoxy.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung von Verbindungen der Formel Ia:
    Figure 00730001
    [worin:
    Ring C, R1, R2, n und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit den Maßgaben, daß R2 nicht für Wasserstoff steht und daß Z nicht für CH2 oder eine direkte Bindung steht; und
    R2a für Wasserstoff, Halogen, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl, -NR3aR4a (worin R3a und R4a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R5a(CH2)zaX1a steht (worin R5a für Azetidinyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig von einander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminocarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte hydrocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann, za für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht und X1a für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6aC(O)-, -C(O)NR7a-, -SO2NR8a-, -NR9aSO2- oder -NR10a- (worin R6a, R7a, R8a, R9a und R10a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); und Salzen davon und Prodrugs davon, beispielsweise Estern und Amiden, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei Warmblütern wie Menschen.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung von Verbindungen der Formel Ia:
    Figure 00740001
    [worin:
    Ring C, R1, R2, n und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit den Maßgaben, daß R2 nicht für Wasserstoff steht und daß Z nicht für CH2 oder eine direkte Bindung steht; und
    R2a für Wasserstoff, Halogen, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl, -NR3aR4a (worin R3a und R4a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R5a(CH2)zaX1a steht (worin R5a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, za für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht und X1a für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6aC(O)-, -C(O)NR7a-, -SO2NR8a-, -NR9aSO2- oder -NR10a- (worin R6a, R7a, R8a, R9a und R10a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht);
    und Salzen davon und Prodrugs davon, beispielsweise Estern, Amiden und Sulfiden, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei Warmblütern wie Menschen.
  • Vorteilhafterweise steht X1a für -O-, -S-, -NR6aC(O)-, -NR9aSO2- oder -NR10a- (worin R6a, R9a und R10a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorteilhafterweise steht X1a für -O-, -S-, -NR6aC(O)-, -NR9aSO2- (worin R6a und R9a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) oder NH.
  • Besonders bevorzugt steht X1a für -O-, -S-, -NR6aC(O)- (worin R6a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet) oder NH.
  • Insbesondere steht X1a für -O- oder -NR6aC(O)– (worin R6a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet), besonders -O- oder -NHCO-, speziell -O-.
  • Vorzugsweise steht za für eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  • Vorzugsweise steht R5a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Besonders bevorzugt steht R5a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Insbesondere bevorzugt steht R5a für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe 1 oder 2 unter einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Methylpiperazinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht) ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht R5a vorzugsweise für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Vorteilhafterweise steht R2a für C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Amino oder R5a(CH2)zaX1a (worin R5a, X1a und za die oben angegebene Bedeutung besitzen). Ein weiterer vorteilhafter Wert für R2a ist Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht R2a für Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder R5a(CH2)zaX1a (worin R5a, X1a und za die oben angegebene Bedeutung besitzen). Ein weiterer vorteilhafter Wert für R2a ist Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugt steht R2a für Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder R5a(CH2)zaX1a (worin R5a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, X1a für -O-, -S-, -NR6aC(O)-, -NR9aSO2- (worin R6a und R9a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) oder NH steht und za für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht).
  • Insbesondere steht R2a für Methyl, Methoxy oder R5a(CH2)zaX1a (worin R5a, X1a und za die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Insbesondere steht R2a für Methoxy.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung von Verbindungen der Formel Ib:
    Figure 00780001
    [worin:
    Ring C, R1, R2, R2a und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß R2 nicht für Wasserstoff steht; und Zb für -O- oder -S- steht;
    und Salzen davon und Prodrugs davon, beispielsweise Estern, Amiden und Sulfiden, vorzugsweise Estern und Amiden, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei Warmblütern wie Menschen.
  • Vorzugsweise steht Zb für -O-.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden Verbindungen der Formel II:
    Figure 00780002
    [worin:
    Ring C, R1, R2, R2a, Zb und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß R2 nicht für Wasserstoff steht und unter Ausschluß der Verbindungen:
    6,7-Dimethoxy-4-(1-naphthylsulfanyl)chinazolin, 6,7-Dimethoxy-4-(2-naphthylsulfanyl)chinazolin, 6,7-Dimethoxy-4-(1-naphthyloxy)chinazolin und 6,7-Dimethoxy-4-(2-naphthyloxyl)chinazolin;
    und Salze davon und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide, vorzugsweise Ester und Amide.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden Verbindungen der Formel IIa:
    Figure 00790001
    [worin:
    Ring C, R1, R2, R2a, Zb und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß R2 keinen der folgenden Werte hat:
    Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-5-Alkyl, Halogen oder Phenoxy, und unter Ausschluß der Verbindungen:
    6,7-Dimethoxy-4-(1-naphthylsulfanyl)chinazolin, 6,7-Dimethoxy-4-(2-naphthylsulfanyl)chinazolin, 6,7-Dimethoxy-4-(1-naphthyloxy)chinazolin und 6,7-Dimethoxy-4-(2-naphthyloxyl)chinazolin;
    und Salze davon und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide, vorzugsweise Ester und Amide.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden Verbindungen der Formel IIb:
    Figure 00800001
    [worin:
    Ring C, R1, R2, R2a, Zb und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß R2 keinen der folgenden Werte hat:
    Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-5-Alkyl, Halogen oder C1-5-Alkoxy, C2-5-Alkenyl, Phenoxy oder Phenyl-C1-5-alkoxy;
    und Salze davon und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide, vorzugsweise Ester und Amide.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-naphthyloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    4-(4-Chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
    4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
    (R,S)-4-(3-Fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
    7-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morpholinoethoxy)ethoxy)chinazolin,
    7-(2-(N,N-Diethylamino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(6-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
    7-(3-(Methylsulfonyl)propoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    7-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin,
    7-(2-(N,N-Diethylamino)ethoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(Indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    7-(3-(Ethylsulfonyl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
    7-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    7-(2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methylamino)ethoxy)chinazolin und
    7-(2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    und Salzen davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon und Prodrugs davon, beispielsweise Ester und Amide. Speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
    7-((1-Cyanomethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-(4-pyridiyl)amino)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl-methoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoyl)vinyl)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)ethoxy)chinazolin,
    7-(2-(1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yloxy)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-yl)propoxy)chinazolin,
    4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)chinazolin,
    4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-yl-methoxy)chinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin,
    7-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
    7-(3-(N,N-Diethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
    7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
    4-(Indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
    7-(1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    7-(2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    7-(2-(1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    7-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    7-(3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    (2R)-6-Methoxy-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin,
    (5R)-6-Methoxy-4-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin,
    4-(4-Bromindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
    (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
    (2R)-7-(2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
    (2R)-7-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
    (2S)-7-(2-Hydroxy-3-((N,N-diisopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
    (2S)-7-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
    (2R)-7-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-morpholinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
    4-(3-Fluorchinol-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
    4-(3-Fluorchinol-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolin,
    (2S)-6-Methoxy-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin und
    4-(6-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester und Amide. Spezieller bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
    4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    4-(6-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
    4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
    4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin,
    (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin und
    4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin,
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester und Amide.
  • Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören somit jene, deren Herstellung in den Beispielen 23, 10, 5, 176, 7, 22, 13, 15, 177, 12, 35, 47, 44, 45, 157, 52, 62, 66, 75, 159, 87, 88, 89, 167, 83, 97, 101, 108, 113, 114, 121, 124, 178, 162, 165, 150 und 166 beschrieben wird, und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester und Amide.
  • Zu den speziell bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören somit diejenigen, deren Herstellung in den Beispielen 2, 11, 34, 36, 186, 151, 57, 54, 55, 58, 56, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 74, 70, 77, 79, 80, 82, 86, 122, 107, 110, 112, 117, 118, 119, 123, 161, 147, 163, 164, 63, 78, 115, 320, 318, 290, 252, 292, 293, 294, 301, 299, 279, 280, 305, 269, 246, 266, 267, 182, 321 und 250 beschrieben wird, und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon und Prodrugs davon, beispielsweise Ester und Amide.
  • Zu den spezieller bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören somit diejenigen, deren Herstellung in den Beispielen 9, 243, 251, 245, 247, 249, 240, 238, 237, 239, 241, 258 und 322 beschrieben wird, und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon und Prodrugs davon, beispielsweise Ester und Amide.
  • Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören nach einer weiteren Ausführungsform
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(chinolin-6-yloxy)chinazolin,
    (S)-6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(1-naphthyloxy)chinazolin,
    4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 6,7-Dimethoxy-4-(chinazolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((2-piperidin-1-yl)ethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(2-Chlor-1H-benzimidazol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(2,4-Dimethylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(1,3-Benzothiazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-yloxy)chinazolin,
    7-Hydroxy-6-methoxy-4-(chinazolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-tetrahydropyran-4-yloxy)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(1,2-cycloheptanbenzimidazol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(chinolin-2-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(3-oxo-1,2-dihydro-3H-indazol-1-yl)chinazolin,
    4-(2,3-Dihydro-1H-indan-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-7-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(4-methyl-4H-1,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-7-yloxy)-7-((3-pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin,
    7-Benzyloxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    4-(2,4-Dimethylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(chinazolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-yloxy)chinazolin,
    7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6,7-Dimethoxy-4-(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yloxy)chinazolin
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide, vorzugsweise Ester und Amide.
  • Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören nach einer anderen Ausführungsform
    6-Methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-6-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    (R)-6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin,
    4-(4-Chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
    4-(7-Hydroxy-2-naphthyloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
    7-(2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin,
    (S)-6-Methoxy-7-((2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide, vorzugsweise Ester und Amide.
  • Zu den speziell bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören nach einer anderen Ausführungsform
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin,
    4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidin-1-yl)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinazolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinazolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-chinolin-7-yloxy)-4-(chinazolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-naphthyloxy)chinazolin,
    7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    4-(4-Chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
    7-((1-Cyanomethylpiperidin-4-yl)methoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
    4-(3-Fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    7-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(1-methylpiperazin-4-yl)ethoxy)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morpholinoethoxy)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide, vorzugsweise Ester und Amide.
  • Zu den bevorzugten Verbindungen gehören gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung 6-Methoxy-7-((1-(2-methoxyethyl)piperidin)-4-yl)methoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(pyrrolidin)-1-yl)ethylcarbamoyl)vinyl)chinazolin,
    4-(3-Cyanochinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin;
    6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(4-trifluormethylchinolin-7-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(3-Carbamoylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(1-methylpiperazin-4-yl)propoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin)-4-ylmethoxy)chinazolin,
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide, vorzugsweise Ester und Amide.
  • Eine speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)chinazolin und Salz davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide, vorzugsweise Ester und Amide.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß dort, wo in der vorliegenden Beschreibung eine Gruppe mit dem Attribut „oben angegebene Bedeutung" oder „gemäß obiger Definition" versehen ist, diese Gruppe die zuerst erscheinende und breiteste Definition sowie jede und alle der bevorzugten Definitionen für diese Gruppe umfaßt.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl", soweit nicht anders angegeben, sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 1–6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatomen. Unter „Alkoxy" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung „Alkyl"-O-Gruppen, in denen „Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu verstehen, sofern nicht anders angegeben. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Aryl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf eine C6-10-Arylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere unter Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl und Cyano (worin Alkyl und Alkoxy die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten tragen kann. Sofern nicht anders angegeben, sind unter „Aryloxy" im Rahmen der vorliegenden Erfindung „Aryl"-O-Gruppen, worin „Aryl" die oben angegebene Bedeutung hat, zu verstehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter „Sulfonyloxy" Alkylsulfonyloxy- und Arylsulfonyloxygruppen zu verstehen, in denen „Alkyl" und „Aryl" die oben angegebene Bedeutung besitzen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter „Alkanoyl" Formyl- und Alkyl-C=O-Gruppen zu verstehen, in denen „Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise steht C2-Alkanoyl für Ethanoyl und bezieht sich auf CH3C=O, und C1-Alkanoyl steht für Formyl und bezieht sich auf CHO. Sofern nicht anders angegeben, sind unter „Alkenyl" im Rahmen der vorliegenden Beschreibung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkenylgruppen zu verstehen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkenylgruppen wie 2-Butenyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkenyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2–5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3–4 Kohlenstoffatomen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter dem Begriff „Alkenyl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkinylgruppen zu verstehen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkinylgruppen wie 2-Butinyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkinyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2–5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3–4 Kohlenstoffatomen. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Halogenalkyl" auf eine Alkylgruppe gemäß obiger Definition, die eine oder mehrere Halogengruppen trägt, wie beispielsweise Trifluormethyl.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß R2 dann, wenn es einen Wert von gegebenenfalls substituiertem C1-5-Alkyl hat, unter C1-3-Alkyl oder einer Gruppe R5X1, worin X1 für eine direkte Bindung oder -CH2- steht und R5 für C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann, steht, ausgewählt worden ist.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist. Da die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können, versteht es sich, daß die Beschreibung alle möglichen tautomeren Formen der gezeichneten Verbindungen umfaßt und nicht etwa nur diejenigen Formen, die hier graphisch dargestellt werden konnten.
  • Es versteht sich, daß Verbindungen der Formel I oder ein Salz davon ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen können. Ein derartiges asymmetrisches Kohlenstoffatom ist auch an dem obigen Tautomerismus beteiligt, und es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle chiralen Formen (einschließlich sowohl reiner Enantiomere als auch skalemischer und racemischer Gemische) sowie alle tautomeren Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form oder chirale Form beschränkt ist. Es versteht sich, daß die Erfindung aller optischen Isomere und Diastereomere umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren. Es versteht sich außerdem, daß in den Namen von chiralen Verbindungen (R,S) ein beliebiges skalemisches oder racemisches Gemisch bezeichnet, während (R) und (S) die Enantiomere bezeichnen. Beim Fehlen von (R,S), (R) oder (S) im Namen versteht es sich, daß der Name sich auf ein beliebiges skalemisches oder racemisches Gemisch bezieht, wobei ein skalemisches Gemisch R- und S-Enantiomere in beliebigen relativen Anteilen enthält und ein racemisches Gemisch R- und S-Enantiomere im Verhältnis 50:50 enthält.
  • Außerdem versteht es sich, daß bestimmte Verbindungen der Formel I und Salze davon in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -NR6C(O)- steht, das die Gruppe R6 tragende Stickstoffatom mit dem Chinazolinring verknüpft ist und die Carbonylgruppe (C(O)) mit R5 verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -C(O)NR7- steht, die Carbonylgruppe mit dem Chinazolinring verknüpft ist und das die Gruppe R7 tragende Stickstoffatom mit R5 verknüpft ist. Eine analoge Konvention gilt für die anderen zweiatomigen Brückengruppen X1, wie -NR9SO2- und -SO2NR8-. Wenn X1 für -NR10- steht, ist das die Gruppe R10 tragende Stickstoffatom mit dem Chinazolinring und mit R5 verknüpft. Eine analoge Konvention gilt für andere Gruppen. Es versteht sich ferner, daß für den Fall, daß X1 für -NR10- steht und R10 für C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht, die C2-3-Alkylgruppierung mit dem Stickstoffatom von X1 verknüpft ist, und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß in einer Verbindung der Formel I für den Fall, daß R5 beispielsweise für eine Gruppe der Formel C1-3-AlkylX9C1-3-alkylR29 steht, die endständige C1-3-Alkylgruppierung an X1 gebunden ist, und dann analog für den Fall, daß R5 beispielsweise für eine Gruppe der Formel C2-5-AlkenylR28 steht, die C2-5-Alkenylgruppierung an X1 gebunden ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt. Wenn R5 für eine Gruppe 1-R29Prop-1-en-3-yl steht, so ist das erste Kohlenstoffatom mit der Gruppe R29 verknüpft und das dritte Kohlenstoffatom mit X1 verknüpft, und für andere Gruppen gilt eine analoge Konvention.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifer versteht es sich, daß für den Fall, daß R5 beispielsweise für R28 steht und R28 für einen Pyrrolidinylring mit einer Gruppe -(-O-)f(C1_4-Alkyl)gRingD steht, in einer Verbindung der Formel I das -(-O-) oder C1-4-Alkyl mit dem Pyrrolidinring verknüpft ist, außer wenn f und g beide für 0 stehen, wobei der Ring D mit dem Pyrrolidinylring verknüpft ist, und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß R29 einen C1-4-Aminoalkylsubstituenten trägt, die C1-4-Alkylgruppierung mit R29 verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß R29 einen C1-4-Alkylaminosubstituenten trägt, die Aminogruppierung mit R29 verknüpft ist, und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß R28 einen C1-4-Alkoxy-C1_4-alkylsubstituenten trägt, die C1-4-Alkylgruppierung mit R28 verknüpft ist, und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition sowie Salze davon. Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbaren Salze auch andere Salze brauchbar sein. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Salzen können beispielsweise Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition, die eine zur Bildung derartiger Salze ausreichende Basizität aufweisen, gehören. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, wie z.B. mit Halogenwasserstoffen (speziell Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, wovon Salzsäure besonders bevorzugt ist) oder mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus können für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, pharmazeutisch annehmbare Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder tris(2-Hydroxyethyl)amin.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon und anderer erfindungsgemäßer Verbindungen (wie sie im folgenden definiert sind) kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Dazu gehören beispielsweise die Verfahren gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0520722, 0566226, 0602851 und 0635498. Zu derartigen Verfahren gehört außerdem beispielsweise die Festphasensynthese. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und im folgenden beschrieben. Die benötigten Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in den beigefügten Beispielen, die die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
  • Somit bilden die folgenden Verfahren (a) bis (f) und (i) bis (vi) weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung.
  • Synthese von Verbindungen der Formel I
  • (a) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon kann man eine Verbindung der Formel III:
    Figure 01000001
    (worin R2 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine austauschbare Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 01000002
    (worin der Ring C, R1, Z und n die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu Verbindungen der Formel I und Salzen davon umsetzen. Eine zweckmäßige austauschbare Gruppe L1 ist beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy-(vorzugsweise C1-4-Alkoxy-), Aryloxy-, Alkylsulfanyl-, Arylsulfanyl-, Alkoxyalkylsulfanyl- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methylsulfanyl-, 2-Methoxyethylsulfanyl-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
  • Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bei einer derartigen Base handelt es sich beispielsweise um eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Tetramethylguanidin oder beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Alternativ dazu handelt es sich bei einer derartigen Base beispielsweise um ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, beispielsweise Natriumamid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumamid oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Toluol, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 90°C.
  • Will man das Säuresalz erhalten, so kann man die freie Base nach einer herkömmlichen Methode mit einer Säure, wie einem Halogenwasserstoff, beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, einer Sulfonsäure, beispielsweise Methansulfonsäure, oder einer Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure oder Citronensäure, behandeln.
  • (b) Verbindungen der Formel I und Salze davon, worin mindestens ein R2 für R5X1, worin R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X1 -O-, -S-, -OC(O)- oder -NR10- (worin R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, sind dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel V:
    Figure 01020001
    (worin der Ring C, Z, R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und X1 die oben in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt und s für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht) zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben im Verfahren (a) definiert) mit einer Verbindung der Formel VI: R5-L1 (VI)(worin R5 und L1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt. L1 steht für eine austauschbare Gruppe, beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, wie eine Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe, oder kann unter Standard-Mitsunobu-Bedingungen in situ aus einem Alkohol gebildet werden („Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc., 1992, Band 42, Kapitel 2, David L. Hughes). Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C.
  • (c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens ein R2 für R5X1, worin R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X1 -O-, -S-, -OC(O)- oder -NR10- (worin R10 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der Formel VII:
    Figure 01030001
    mit einer Verbindung der Formel VIII: R5-X1-H (VIII)(worin L1, R1, R2, R5, der Ring C, Z, n und s alle die oben angegebene Bedeutung besitzen und X1 die oben in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) umsetzen. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben im Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels (wie oben im Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C, durchgeführt werden.
  • (d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens ein R2 für R5X1, worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 C1-5-AlkylR113, worin R113 unter einer der folgenden sechs Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) X19C1-3-Alkyl (worin X19 für -O-, -S-, -SO2-, -NR114C(O)- oder -NR115SO2- (worin R114 und R115 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht);
    • 2) NR116R117 (worin R116 und R117 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen);
    • 3) X20C1-5-AlkylX5R22 (worin X20 für -O-, -S-, -SO2-, -NR118C(O)-, -NR119SO2- oder -NR120- (worin R118, R119 und R120 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und X5 und R22 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 4) R28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 5) X21R29 (worin X21 für -O-, -S-, -SO2-, -NR121C(O)-, -NR122SO2- oder -NR123- (worin R121, R122 und R123 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt) und
    • 6) X22C1-3-AlkylR29, (worin X22 für -O-, -S-, -SO2-, -NR124C(O)-, -NR125SO2- oder -NR126- (worin R124, R125 und R126 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt), und R113 zusätzlich aus einer der folgenden drei Gruppen ausgewählt sein kann:
    • 7) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 8) X22C1-4-AlkylR28 (worin X22 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 9) R54(C1-4-Alkyl)q(X9)rR55 (worin q, r, X9, R54 und R55 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    bedeutet, steht,
    kann man eine Verbindung der Formel IX:
    Figure 01050001
    (worin L1, x1, R1, R2, Ring C, Z, n und s die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel X: R113-H (X)(worin R113 die oben angegebene Bedeutung besitzt) zu einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon umsetzen. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben im Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben im Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C, durchgeführt werden.
  • Die Verfahren (a) und (b) sind gegenüber den Verfahren (c) und (d) bevorzugt.
  • Das Verfahren (a) ist gegenüber den Verfahren (b), (c) und (d) bevorzugt.
  • (e) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin einer oder mehrere der Substituenten (R2)m durch -NR127R128 wiedergegeben werden, worin eine (und die andere für Wasserstoff steht) oder beide der Gruppen R127 und R128 für C1-3-Alkyl stehen, kann man Verbindungen der Formel I, worin der Substituent (R2)m für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base gemäß obiger Definition. Bei derartigen Alkylierungsmitteln handelt es sich um C1-3-Alkylgruppen, die eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition tragen, wie C1-3-Alkylhalogenide, beispielsweise C1-3-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100°C, zweckmäßigerweise bei etwa Umgebungstemperatur. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin einer oder mehrere der Substituenten R2 für eine Aminogruppe stehen, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen der Chinazolingruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, reduzieren. Die Reduktion kann zweckmäßigerweise wie nachfolgend im Verfahren (i) beschrieben durchgeführt werden. Die Herstellung einer Verbindung der Formel I und Salzen davon, in denen der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen der Chinazolingruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, kann nach den vor- und nachstehend unter Verfahren (a–d) und (i–v) beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer unter den Verbindungen der Formeln (I–XXII) ausgewählten Verbindung, in der der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen der Chinazolingruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, erfolgen.
  • (f) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin X1 für -SO- oder -SO2- steht, kann man die entsprechende Verbindung, in der X1 für -S- oder -SO- (wenn X1 im Endprodukt für -SO2- stehen soll) steht, oxidieren. Herkömmliche Oxidationsbedingungen und Reagentien für derartige Umsetzungen sind dem Fachmann gut bekannt.
  • Synthese von Zwischenprodukten
  • (i) Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, in denen L1 für Halogen steht, sind beispielsweise durch Halogenierung einer Verbindung der Formel XI:
    Figure 01070001
    (worin R2 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen) zugänglich.
  • Beispiele für zweckmäßige Halogenierungsmittel sind anorganische Säurehalogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphor(III)-chlorid, Phosphor(V)-oxychlorid und Phosphor(V)-chlorid. Die Halogenierungsreaktion erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel XI und Salze davon sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII:
    Figure 01080001
    (worin R2, s und L1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel VIII gemäß obiger Definition zugänglich. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XI und Salze davon, in denen R2 für R5X1 steht und X1 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8- oder -NR10- (worin R7, R8 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht, können beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII:
    Figure 01080002
    (worin R2 und s die oben angegebene Bedeutung besitzen und X1 die weiter oben in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) mit einer Verbindung der Formel VI gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (b) beschrieben durchgeführt werden. Dann kann man die Pivaloyloxymethylgruppe durch Umsetzung des Produkts mit einer Base, wie beispielsweise wäßrigem Ammoniak, Triethylamin in Wasser, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -alkoxid, vorzugsweise wäßrigem Ammoniak, wäßrigem Natriumhydroxid oder wäßrigem Kaliumhydroxid, in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, abspalten. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50°C.
  • Die Verbindungen der Formel XI und Salze davon können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIV:
    Figure 01090001
    (worin R2 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und A1 für eine Hydroxyl-, Alkoxy- (vorzugsweise C1-4-Alkoxy-) oder Aminogruppe steht) zu einer Verbindung der Formel XI oder einem Salz davon hergestellt werden. Zur Cyclisierung kann man eine Verbindung der Formel XIV, worin A1 für eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe steht, mit Formamid oder einem cyclisierungswirksamen Äquivalent davon umsetzen, wobei man eine Verbindung der Formel XI oder ein Salz davon erhält, wie [3-(Dimethylamino)-2-azaprop-2-enyliden]dimethylammoniumchlorid. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Formamid als Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Ethers, beispielsweise 1,4-Dioxan. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 200°C. Die Verbindungen der Formel XI können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIV, worin A1 für eine Aminogruppe steht, mit Ameisensäure oder einem cyclisierungswirksamen Äquivalent davon zu einer Verbindung der Formel XI oder einem Salz davon hergestellt werden. Beispiele für cyclisierungswirksame Ameisensäureäquivalente sind Tri-C1-4-alkoxymethane, beispielsweise Triethoxymethan und Trimethoxyethan. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer wasserfreien Säure, wie einer Sulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, und in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Toluol. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50°C.
  • Verbindungen der Formel XIV und Salze davon sind beispielsweise durch Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel XV:
    Figure 01100001
    (worin R2, m und A1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu einer Verbindung der Formel XIV gemäß obiger Definition zugänglich. Die Reduktion der Nitrogruppe kann zweckmäßigerweise nach einer beliebigen der für derartige Transformationen bekannten Verfahrensweisen erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Rühren einer Lösung der Nitroverbindung unter Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition in Gegenwart eines zur Katalyse von Hydrierungsreaktionen befähigten Metalls, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Ein weiteres Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das beispielsweise durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen der Nitroverbindung unter Wasserstoff bei einem Druck von 2 Atmosphären in Gegenwart des aktivierten Metalls und eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Gemischs aus Wasser und Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150°C, zweckmäßigerweise auf etwa 70°C, erfolgen.
  • Verbindungen der Formel XV und Salze davon sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI:
    Figure 01110001
    (worin R2, s, L1 und A1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel VIII gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel XV zugänglich. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln XVI und VIII erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen.
  • Verbindungen der Formel XV und Salze davon, worin mindestens ein R2 für R5X1 steht und X1 für -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8- oder -NR10- (worin R7, R8 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht, sind auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVII:
    Figure 01120001
    (worin R2, s und A1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X1 die weiter oben in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) mit einer Verbindung der Formel VI gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel XV gemäß obiger Definition zugänglich. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln XVII und VI erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (b) beschriebenen Bedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, worin R2 für R5X1 steht und X1 für -CH2- steht, sind beispielsweise wie oben beschrieben aus einer Verbindung der Formel XV (worin R2 für -CH3 steht) oder XIII (worin HX1- für -CH3 steht) durch radikalische Bromierung oder Chlorierung zu einer -CH2Br- oder -CH2Cl-Gruppe, die dann mit einer Verbindung der Formel R5-H unter Standardbedingungen für derartige Substitutionsreaktionen umgesetzt werden kann, zugänglich.
  • Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, worin R2 für R5X1 steht und X1 für eine direkte Bindung steht, sind beispielsweise wie oben beschrieben aus einer Verbindung der Formel XI, worin die Gruppe R5 in den zur Herstellung der Verbindung der Formel XI verwendeten Zwischenverbindungen (beispielsweise in einer Verbindung der Formel XV) bereits vorliegt, zugänglich.
  • Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, worin R2 für R5X1 steht und X1 für -NR6C(O)- oder -NR9SO2- steht, sind beispielsweise aus einer Verbindung der Formel XIII, worin HX1- für eine -NHR6- oder -NHR9-Gruppe (beispielsweise hergestellt aus einer Aminogruppe (gegebenenfalls später funktionalisiert) durch Reduktion einer Nitrogruppe) steht, durch Umsetzung mit einer Säurechlorid- oder Sulfonylchloridverbindung der Formel R5COCl bzw. R5SO2Cl zugänglich.
  • Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, in denen R2 für R5X1 steht und X1 für -O-, -S-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8- oder -NR10- (worin R7, R8 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht, können beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII:
    Figure 01130001
    (worin R2 und s die oben angegebene Bedeutung besitzt, X1 die weiter oben in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt und L2 für eine austauschbare Schutzgruppe steht) mit einer Verbindung der Formel VI gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel III, in der L1 durch L2 wiedergegeben wird, hergestellt werden.
  • Zweckmäßigerweise verwendet man eine Verbindung der Formel XVIII, in der L2 für eine Phenoxygruppe steht, die gegebenenfalls bis zu 5 Substituenten, vorzugsweise bis zu 2 Substituenten, die unter Halogen, Nitro und Cyano ausgewählt sind, tragen kann. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (b) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XVIII und Salze davon sind beispielsweise durch Entschützung einer Verbindung der Formel XIX:
    Figure 01140001
    (worin R2, s und L2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, P1 für eine Schutzgruppe steht und X1 die weiter oben in dem Verbindungen der Formel XVIII beschreibenden Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) zugänglich. Die Wahl der Schutzgruppe P1 gehört zum einschlägigen Fachwissen des organischen Chemikers, beispielsweise diejenigen, die in Standardtexten, wie „Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene und R.G.M. Wuts, 2. Auflage, Hrsg. Wiley 1991, zu finden sind, einschließlich N-Sulfonylderivaten (beispielsweise p-Toluolsulfonyl), Carbamaten (beispielsweise t-Butylcarbonyl), N-Alkylderivaten (beispielsweise 2-Chlorethyl, Benzyl) und Aminoacetalderivaten (beispielsweise Benzyloxymethyl). Die Abspaltung einer derartigen Schutzgruppe kann nach einer beliebigen der für eine derartige Transformation bekannten Verfahrens weisen einschließlich der in Standardtexten wie den oben zitierten angegebenen Reaktionsbedingungen oder in Anlehnung daran erfolgen. Die Entschützung kann nach in der Literatur gut bekannten Methoden erfolgen; so kann man beispielsweise dann, wenn P1 für eine Benzylgruppe steht, die Entschützung durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure durchführen.
  • Eine Verbindung der Formel III kann gegebenenfalls in eine andere Verbindung der Formel III mit einer anderen Gruppe L1 umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel III, worin L1 nicht für Halogen, sondern beispielsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenoxy steht, in eine Verbindung der Formel III, worin L1 für Halogen steht, umwandeln, indem man eine Verbindung der Formel III (worin L1 nicht für Halogen steht) zu einer Verbindung der Formel XI gemäß obiger Definition hydrolysiert und danach in die so gemäß obiger Definition erhaltene Verbindung der Formel XI ein Halogenid einführt, wobei man eine Verbindung der Formel III, worin L1 für Halogen steht, erhält.
  • (ii) Verbindungen der Formel IV und Salze davon, in denen der Ring C für Indolyl steht, können nach einer der an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise denjenigen gemäß „Indoles Part I", „Indoles Part II", 1972, John Wiley & Sons Ltd, und „Indoles Part III", 1979, John Wiley & Sons Ltd, Herausgeber W.J. Houlihan, hergestellt werden.
  • Beispiele für die Herstellung von Indolen werden in den nachfolgenden Beispielen angegeben, wie in Beispielen 48, 237, 242, 250 und 291.
  • Verbindungen der Formel IV und Salze davon, in denen der Ring C für Chinolyl steht, können nach einer der an sich bekannten Methoden, beispielsweise gemäß "The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Chinolines Parts I, II and III", 1982 (Interscience publications), John Wiley & Sons Ltd, Herausgeber G. Jones, und "Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol II by A.R. Katritzky", 1984, Pergamon Press, Herausgeber A.J. Boulton und A. McKillop, hergestellt werden.
  • (iii) Verbindungen der Formel V gemäß obiger Definition und Salze davon können durch Entschützung der Verbindung der Formel XX:
    Figure 01160001
    (worin der Ring C, Z, R1, R2, P1, n und s die oben angegebene Bedeutung besitzen und X1 die weiter oben in dem Verbindungen der Formel V beschreibenden Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) beispielsweise nach einem wie oben in (i) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XX und Salze davon können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XIX und IV gemäß obiger Definition unter dem oben in (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XX oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • (iv) Verbindungen der Formel VII und Salze davon können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXI:
    Figure 01170001
    (worin R2, s und jedes L1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und der Rest L1 in der 4-Position und der andere Rest L1 in einer weiteren Position am Chinazolinring gleich oder verschieden sein können) mit einer Verbindung der Formel IV gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • (v) Verbindungen der Formel IX gemäß obiger Definition und Salze davon können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V gemäß obiger Definition mit Verbindungen der Formel XXII: L1-C1-5-Alkyl-L1 (XXII)(worin L1 die oben angegebene Bedeutung besitzt) zu Verbindungen der Formel IX oder Salzen davon hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (b) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • (vi) Zwischenverbindungen, in denen X1 für -SO- oder -SO2- steht, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindung, in der X1 für -S- oder -SO- (wenn X1 im Endprodukt für -SO2- stehen soll) steht, hergestellt werden. Herkömmliche Oxidationsbedingungen und Reagentien für derartige Umsetzungen sind dem Fachmann gut bekannt.
  • Wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erwünscht ist, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit z.B. einer Säure nach einer herkömmlichen Verfahrensweise erhältlich, wobei die Säure ein pharmazeutisch annehmbares Anion aufweist.
  • Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise diejenigen der Formeln V, VII, IX und XX, und diese werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt wie hier beschrieben oder nach dem organischen Chemiker bekannten Verfahren.
  • Die Identifizierung von Verbindungen, die die mit den VEGF-Rezeptoren wie Flt und/oder KDR assoziierte Tyrosinkinaseaktivität wirksam inhibieren und die Angiogenese und/oder erhöhte Gefäßpermeabilität inhibieren, ist wünschenswert und Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Eigenschaften können beispielsweise anhand von einer oder mehreren der nachfolgend aufgeführten Verfahrensweisen abgeschätzt werden:
  • (a) In-vitro-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionstest
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Tyrosinkinaseaktivität bestimmt. Für die zytoplasmatische Domänen von VEGF-, FGF- oder EGF-Rezeptor kodierende DNA kann durch Gentotalsynthese (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19–25, 1987) oder durch Klonen erhalten werden. Diese können dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, was Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität ergibt. Beispielsweise wurde gefunden, daß durch Expression von rekombinantem Protein in Insektenzellen erhaltene zytoplasmatische Domänen des VEGF-, FGF- und EGF-Rezeptors eine intrinsische Tyrosinkinaseaktivität zeigen. Im Fall des VEGF- Rezeptors Flt (Genbank-Zugangsnummer X51602) wurde aus cDNA ein von Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519–524) beschriebenes, für den größten Teil der zytoplasmatischen Domäne kodierendes 1,7-kb-DNA-Fragment, beginnend mit Methionin 783 und einschließlich des Terminationscodons, isoliert und in einen Baculovirus-Übertragungsvektor (beispielsweise pAcYM1 (siehe The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King und R.D. Possee, Chapman und Hall, 1992), pAc360 oder pBlueBacHis (von der Firma Invitrogen Corporation erhältlich)) kloniert. Dieses rekombinante Konstrukt wurde zur Herstellung von rekombinantem Baculovirus mit viraler DNA (z.B. Pharmingen BaculoGold) in Insektenzellen (beispielsweise Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) cotransfiziert (Einzelheiten der Methoden zum Zusammensetzen von rekombinanten DNA-Molekülen und der Herstellung und Verwendung von rekombinantem Baculovirus sind Standardtexten zu entnehmen, beispielsweise Sambrook et al., 1989, Molecular cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press, und O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors – A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co., New York). Für andere Tyrosinkinasen zur Verwendung in Assays können von Methionin 806 (KDR, Genbank-Zugangsnummer L04947), Methionin 668 (EGF-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X00588) und Methionin 399 (FGF-R1-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X51803) ausgehende Zytoplasmafragmente auf ähnliche Art und Weise kloniert und exprimiert werden.
  • Zur Expression von cFlt-Tyrosinkinaseaktivität wurden Sf21-Zellen mit plaquereinem cFlt-rekombinantem Virus mit einer Infektionsmultiplizität von 3 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Die geernteten Zellen wurden mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (10 mM Natriumphosphat, pH 7,4, 138 mM Natriumchlorid, 2,7 mM Kaliumchlorid) gewaschen und dann in eiskaltem HNTG/PMSF (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM Natriumchlorid, 10 Vol.-% Glycerin, 1 Vol.-% Triton X100, 1,5 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Ethylenglykolbis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid); das PMSF wird unmittelbar vor Gebrauch aus einer frisch hergestellten 100 mM Lösung in Methanol zugegeben) unter Verwendung von 1 ml HNTG/PMSF pro 10 Millionen Zellen resuspendiert. Nach 10 Minuten Zentrifugieren bei 13.000 UpM und 4°C wurde der Überstand (Enzymstammlösung) abgenommen und in Aliquots bei –70°C gelagert. Jede neue Stammenzymcharge wurde im Assay durch Verdünnung mit Enzymverdünnungsmittel (100 mM Hepes, pH 7,4, 0,2 mM Natriumorthovanadat, 0,1 Vol.-% Triton X100, 0,2 mM Dithiothreitol) titriert. Bei einer typischen Charge wird das Stammenzym mit Enzymverdünnungsmittel 1:2000 verdünnt, wonach für jede Assay-Vertiefung 50 μl verdünntes Enzym verwendet werden.
  • Aus einem tyrosinhaltigen statistischen Copolymer, beispielsweise Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), wurde eine Substratstammlösung hergestellt, die als Stammlösung in einer Konzentration von 1 mg/ml in PBS bei –20°C gelagert und zur Plattenbeschichtung 1:500 mit PBS verdünnt wurde.
  • Am Tag vor dem Assay wurden in alle Vertiefungen von Assayplatten (Nunc Maxisorp Immunoplates mit 96 Vertiefungen) 100 μl verdünnte Substratlösung gefüllt, wonach die Platten verschlossen und über Nacht bei 4°C stehengelassen wurden.
  • Am Assaytag wurde die Substratlösung verworfen, wonach die Vertiefungen der Assayplatte einmal mit PBST (PBS mit 0,05 Vol.-% Tween 20) und einmal mit 50 mM Hepes, pH 7,4, gewaschen wurden.
  • Die Testverbindungen wurden mit 10% Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, wonach 25 μl der verdünnten Verbindung in Vertiefungen in den gewaschenen Assayplatten überführt wurden. „Total"-Vergleichsvertiefungen enthielten 10% DMSO anstelle von Verbindung. Alle Testvertiefungen wurden mit fünfundzwanzig Mikroliter 40 mM Mangan(II)-chlorid mit 8 μM Adenosin-5'-triphosphat (ATP) versetzt, jedoch mit Ausnahme der „Blind"-Vergleichsvertiefungen, die Mangan(II)-chlorid ohne ATP enthielten. Zum Starten der Reaktionen wurde jede Vertiefung mit 50 μl frisch verdünntem Enzym versetzt, wonach die Platten 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert wurden. Dann wurde die Flüssigkeit verworfen, wonach die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zugabe von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v Rinderserumalbumin (BSA) auf 1:6000 verdünntem Maus-IgG-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Upstate Biotechnology Inc., Produkt 05–321) zu jeder Vertiefung wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zusatz von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v BSA auf 1:500 verdünntem, an Meerrettichperoxidase (HRP) gebundenem Schaf-anti-Maus-Ig-Antikörper (Amersham, Produkt NXA 931) wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Dann wurde jede Vertiefung mit einhundert Mikroliter einer Lösung von 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS) versetzt, die mit einer 50-mg-ABTS-Tablette (Boehringer 1204 521) in 50 ml frisch hergestelltem 50 mM Phosphatcitrat-Puffer, pH 5,0, + 0,03 Natriumperborat (hergestellt aus 1 Kapsel Phosphatcitrat-Puffer mit Natriumperborat (PCSB) (Sigma P4922) auf 100 ml destilliertes Wasser) frisch hergestellt worden war. Die Platten wurden dann bei Raumtemperatur 20–60 Minuten inkubiert, bis die bei 405 nm mit einem Plattenlese-Spektralphotometer gemessene optische Dichte der „Total"-Vergleichsvertiefungen ungefähr 1,0 betrug. Der Verdünnungsbereich der Testverbindung, der 50% Inhibierung der Enzymaktivität ergab, wurde anhand von „Blind"-Vergleichswerten (kein ATP) und „Total"-Vergleichswerten (keine Verbindung) bestimmt.
  • (b) In-vitro-HUVEC-Proliferationsassay
  • Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Proliferation von Endothelzellen aus der menschlichen Nabelschnurvene (HUVEC) bestimmt.
  • HUVEC-Zellen wurden in MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 Vol.-% fetalem Kälberserum (FCS) isoliert und in MCDB 131 + 2 Vol.-% FCS + 3 μg/ml Heparin + 1 μg/ml Hydrocortison in einer Konzentration von 1000 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert (bei Passage 2 bis 8). Nach mindestens 4 Stunden wurden der entsprechende Wachstumsfaktor (d.h. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml oder b-FGF 0,3 ng/ml) und Verbindung zugesetzt. Dann wurden die Kulturen bei 37°C 4 Tage mit 7,5% Kohlendioxid inkubiert. Am 4. Tag wurden die Kulturen mit 1 μCi/Vertiefung tritiiertem Thymidin (Amersham, Produkt TRA 61) gepulst und 4 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden mit einem Erntegerät für Platten mit 96 Vertiefungen (Tomtek) geerntet und dann mit einem Beta-Plattenzähler auf Tritiumeinbau geprüft. Der in cpm ausgedrückte Einbau von Radioaktivität in Zellen wurde zur Messung der Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Zellproliferation durch Verbindungen verwendet.
  • (c) In-vivo-Modell für eine Erkrankung mit einem soliden Tumor
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Inhibierung des Wachstums von festen Tumoren gemessen.
  • In der Flanke von weiblichen athymischen Swiss-nul-nu-Mäusen wurde durch subkutane Injektion von 1×106 CaLu-6- Zellen/Maus in 100 μl einer 50%igen (v/v) Lösung von Matrigel in serumfreiem Kulturmedium CaLu-6-Tumorxenografts etabliert. Zehn Tage nach der Zellimplantation wurden Mäuse Gruppen von 8–10 Tieren zugeteilt, um vergleichbare Gruppenmittelvolumina zu erhalten. Tumore wurden mit Nonius-Schublehren ausgemessen, und die Volumina wurden folgendermaßen berechnet: (l × w) × √(l × w) × (π/6), worin l für den längsten Durchmesser steht und w für den zum längsten Durchmesser senkrechten Durchmesser steht. Testverbindungen wurden mindestens 21 Tage lang einmal täglich oral verabreicht, wohingegen Kontrolltiere Verbindungsverdünnungsmittel empfingen. Die Tumore wurden zweimal wöchentlich ausgemessen. Der Grad der Wachstumsinhibierung wurde durch Vergleich des mittleren Tumorvolumens der Kontrollgruppe gegen die Behandlungsgruppe unter Verwendung eines T-Tests nach Student und/oder eines Rangsummentests nach Mann & Whitney berechnet. Die Hemmwirkung der Verbindungsbehandlung wurde bei p<0,05 als signifikant erachtet.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in geeigneter Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung, beispielsweise als Salbe oder Creme, oder für die rektale Verabreichung, beispielsweise als Suppositorium, vorliegen. Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömm lichen Methoden unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Einzeldosisform dargeboten. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Warmblüters, d.h. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg, vorgesehen, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosisform, wie eine Tablette oder Kapsel, enthält üblicherweise beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
  • Es wurde nun gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren und daher wegen ihrer antiangiogenen Wirkungen und/oder ihrer Fähigkeit zur Hervorrufung einer Senkung der Gefäßpermeabilität von Interesse sind.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel, zweckmäßigerweise eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Verwendung als Arzneimittel zur Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Wie oben bereits angegeben, wird die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg eingesetzt. Die Tagesdosis wird jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Die vorstehend definierte antiangiogene und/oder gefäßpermeabilitätssenkende Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben einer erfindungsgemäßen Verbindung auch noch eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie verwendet man zur Behandlung jedes Krebspatienten üblicherweise eine Kombination verschiedener Behandlungsformen. In der medizinischen Onkologie kann es sich bei der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten einer derartigen Kombinationsbehandlung neben der antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Behandlung gemäß obiger Definition um Chirurgie, Radiotherapie oder Chemotherapie handeln. Eine derartige Chemotherapie kann drei Hauptkategorien von Therapeutika abdecken:
    • (i) andere antiangiogene Mittel, die nach Mechanismen arbeiten, die sich von den vorstehend definierten Mechanismen unterscheiden (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion, Angiostatin, Razoxin, Thalidomid), und einschließlich auf die Gefäße wirkender Mittel (beispielsweise Combretastatinphosphat und die gefäßschädigenden Mittel gemäß der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 99/02166, worauf hiermit im vollen Umfang ausdrücklich Bezug genommen wird (beispielsweise N-Acetylcolchinol-O-phosphat));
    • (ii) Zytostatika, wie Antiestrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und -Antagonisten (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5α-dihydroreduktase (beispielsweise Finasterid), Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-rezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (Beispiele für derartige Wachstumsfaktoren sind Plättchenwachstumsfaktor und Hepatozytenwachstumsfaktor; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threoninkinase-Inhibitoren); und
    • (iii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosin-Analoge, Cytosinarabinosid); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise N-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxotere); Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan sowie Irinotecan); auch Enzyme (beispielsweise Asparaginase) und Thymidylatsynthaseinhibitoren (beispielsweise Raltitrexed); und zusätzliche Arten von Chemotherapeutika sind u.a.:
    • (iv) die biologische Reaktion modifizierende Mittel (beispielsweise Interferon) und
    • (v) Antikörper (beispielsweise Edrecolomab).
  • Für eine derartige Kombinationsbehandlung kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition und ein auf die Gefäße zielendes Mittel gemäß WO 99/02166, wie N-Acetylcolchinol-O-phosphat (Beispiel 1 von WO 99/02166), gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreichen.
  • Wie oben bereits angegeben, sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen wegen ihrer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung von Interesse. Es wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Verwendung in einem breiten Bereich von Krankheitszuständen eignen, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, z.B. des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, verlangsamen. Im einzelnen wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF assoziiert sind, insbesondere derjenigen Tumore, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF abhängig sind, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, inhibieren.
  • Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität in Labortieren, wie z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Es versteht sich, daß im Rahmen der vorliegenden Beschreibung unter „Ether" überall Diethylether zu verstehen ist.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durchgeführt wurden;
    • (ii) alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18–25°C, und unter einem Inertgas, wie Argon, durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
    • (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, einer Ölbadapparatur oder einer Koffler-Heizbank bestimmt wurden;
    • (vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett, d: Dublett; t: Triplett; m: Multiplett; br: breit; q: Quartett; quin: Quintett;
    • (vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Infrarot-(IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (viii) HPLC unter zwei verschiedenen Bedingungen gefahren wurde: 1) auf einer Säule des Typs TSK Gel Super ODS 2 μM, 4,6 mm × 5 cm, unter Elution mit einem Gradienten von Methanol in Wasser (mit 1% Essigsäure) 20 bis 100 in 5 Minuten. Durchflußrate 1,4 ml/Minute. Detektion: UV bei 254 nm und Lichtstreuung; 2) auf einer Säule des Typs TSK Gel Super ODS 2 μM, 4,6 mm × 5 cm, unter Elution mit einem Gradienten von Methanol in Wasser (mit 1% Essigsäure) 0 bis 100 in 7 Minuten. Durchflußrate 1,4 ml/Minute. Detektion: UV bei 254 nm und Lichtstreuung;
    • (ix) Petrolether sich auf die Fraktion mit einem Siedepunkt zwischen 40 und 60°C bezieht;
    • (x) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      TFA
      Trifluoressigsäure
      NMP
      1-Methyl-2-pyrrolidinon
      THF
      Tetrahydrofuran
      HMDS
      1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan
      HPLC
      RT HPLC-Retentionszeit
      DEAD
      Diethylazodicarboxylat
      DMA
      Dimethylacetamid
      DMAP
      4-Dimethylaminopyridin
  • Beispiel 1
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (225 mg, 0,67 mmol), Kaliumcarbonat (106 mg, 0,77 mmol) und 6-Hydroxychinolin (112 mg, 0,77 mmol) in DMF (7,5 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 1 M Natronlauge (40 ml) behandelt und einige Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der rohe Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und über Phasentrennpapier filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(chinolin-6-yloxy)chinazolin (163 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H)
    MS (ESI): 447 (MH)+
  • Figure 01310001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamid (10 g, 0,04 mol) (J. Med. Chem. 1977, Band 20, 146–149) und Gold-Reagenz (7,4 g, 0,05 mol) in Dioxan (100 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) und Essigsäure (1,65 ml, 0,029 mol) wurde die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mit Wasser versetzt, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Durch Umkristallisieren aus Essigsäure wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%) erhalten.
  • 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (35 g, 124 mmol) wurde in Thionylchlorid (440 ml) und DMF (1,75 ml) suspendiert und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Thionylchlorids unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde dreimal mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde in NMP (250 ml) gelöst, was eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin ergab.
  • Phenol (29,05 g, 309 mmol) wurde in NMP (210 ml) gelöst und unter Kühlung portionsweise mit Natriumhydrid (11,025 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Viscosesuspension mit NMP (180 ml) verdünnt und über Nacht gerührt. Nach Zugabe der Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin wurde die Suspension 2,5 Stunden bei 100°C gerührt. Dann wurde die Suspension auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und bei kräftigem Rühren in Wasser (1,5 1) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Phasentrennpapier filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und dann mit Ether trituriert, was 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (87,8 g, 83%) in Form eines blaßcremefarbenen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,09 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 12H); 7,63 (s, 1H)
    MS (ESI): 359 (MH)+
  • 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (36,95 g, 105,5 mmol) wurde in TFA (420 ml) suspendiert und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser mechanisch gerührt und dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und über Nacht gerührt. Nach Abdekantieren des Wassers wurde der Feststoff in Aceton suspendiert. Nach Rühren wurde der weiße Feststoff abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, was 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (26,61 g, 96%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,47 (t, 2H); 7,56 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 10,70 (s, 1H)
    MS (ESI): 269 (MH)+
  • Morpholin (52,2 ml, 600 mmol) und 1-Brom-3-chlorpropan (30 ml, 300 mmol) wurden in trockenem Toluol (180 ml) gelöst und 3 Stunden bei 70°C erhitzt. Nach Abfiltrieren des Feststoffs wurde das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde von dem zusätzlichen festen Rückstand abdekantiert und im Vakuum destilliert, was 1-Chlor-3-morpholinopropan (37,91 g, 77%) in Form eines Öls ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,85 (m, 2H); 2,30 (t, 4H); 2,38 (t, 2H); 3,53 (t, 4H); 3,65 (t, 2H)
    MS (ESI): 164 (MH)+
  • 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (25,27 g, 0,1 mol) und 1-Chlor-3-morpholinopropan (18,48 g, 0,11 mol) wurden in DMF (750 ml) aufgenommen und mit Kaliumcarbonat (39,1 g, 0,33 mol) versetzt. Die Suspension wurde 3 Stunden auf 90°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Nach Filtration der Suspension wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester trituriert, und 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-phenoxychinazolin (31,4 g, 84%) wurde in Form eines gelben kristallinen Feststoffs abfiltriert.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,97 (m, 2H); 2,39 (t, 4H); 2,47 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
    MS (ESI): 396 (MH)+
  • 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-phenoxychinazolin (33, 08 g, 84 mmol) wurde in 6 M wäßriger Salzsäure (800 ml) gelöst und 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abdekantiert, auf 250 ml eingeengt und dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt (pH 9). Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (4 × 400 ml) extrahiert, wonach die organische Schicht abgetrennt und über Phasentrennpapier filtriert wurde. Der Feststoff wurde mit Essigsäureethylester trituriert, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (23,9 g, 89%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,91 (m, 2H); 2,34 (t, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,56 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 12,01 (s, 1H)
    MS (ESI): 320 (MH)+
  • 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (23,9 g, 75 mmol) wurde in Thionylchlorid (210 ml) und DMF (1,8 ml) suspendiert und dann 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Thionylchlorids unter Vakuum wurde der Rückstand dreimal mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt (pH 8). Nach Extraktion der wäßrigen Schicht mit Dichlormethan (4 × 400 ml) wurde die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Nach Filtration wurde die organische Schicht unter Vakuum auf konzentriert, was einen gelben Feststoff ergab, der mit Essigsäureethylester trituriert wurde, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (17,39 g, 52%) in Form eines blaßcremefarbenen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,10–2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
    MS (ESI): 337 (MH)+
  • Beispiel 2
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (225 mg, 0,67 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben), Kaliumcarbonat (106 mg, 0,77 mmol) und 7-Hydroxychinolin (112 mg, 0,77 mmol) in DMF (7,5 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung mit 1 M Natronlauge (40 ml) behandelt und einige Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der rohe Feststoff wurde abfiltriert, wobei mit Wasser gewaschen wurde. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und über Phasentrennpapier filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, was einen festen Rückstand ergab, der mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (116 mg, 39%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H)
    MS (ESI): 447 (MH)+
  • Figure 01350001
  • Beispiel 3
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (225 mg, 0,67 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben), Kaliumcarbonat (106 mg, 0,77 mmol) und 1-Naphthol (111 mg, 0,77 mmol) in DMF (7,5 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 M Natronlauge (40 ml) behandelt und einige Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Extrakte mit Wasser gewaschen wurden. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt, was einen Feststoff ergab, der mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(1-naphthyloxy)chinazolin (194 mg, 65%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,58 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,42 (s, 1H)
    MS (ESI): 446 (MH)+
  • Figure 01360001
  • Beispiel 4
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (225 mg, 0,67 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben), Kaliumcarbonat (106 mg, 0,77 mmol) und 7-Hydroxy-4-methylchinolin (122 mg, 0,77 mmol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) in DMF (7,5 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 M Natronlauge (40 ml) behandelt und einige Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der rohe Feststoff wurde abfiltriert, wobei mit Wasser gewaschen wurde. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und über Phasentrennpapier filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, was einen festen Rückstand ergab, der mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was 6-Methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (175 mg, 57%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 2,71 (s, 3H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,78 (d, 1H)
    MS (ESI): 461 (MH)+
  • Figure 01370001
  • Beispiel 5
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxychinazolin (220 mg, 0,57 mmol), Kaliumcarbonat (106 mg, 0,77 mmol) und 7-Hydroxychinolin (111 mg, 0,76 mmol) in DMF (7,5 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 M Natronlauge (40 ml) behandelt und einige Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der rohe Feststoff wurde abfiltriert, wobei mit Wasser gewaschen wurde. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und über Phasentrennpapier filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, was einen festen Rückstand ergab, der mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was 7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (205 mg, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H)
    MS (ESI): 495 (MH)+
  • Figure 01370002
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (20,3 g, 124 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) wurde in Thionylchlorid (440 ml) und DMF (1,75 ml) aufgenommen und dann 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Thionylchlorids unter Vakuum wurde der Rückstand dreimal mit Toluol azeotropiert, was 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin ergab.
  • Eine Mischung aus dem rohen 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin, Kaliumcarbonat (50 g, 362 mmol) und 4-Chlor-2-fluorphenol (8,8 ml, 83 mmol) in DMF (500 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und dann über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser (2 1) gegossen und einige Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der rohe Feststoff wurde abfiltriert, wobei mit Wasser gewaschen wurde. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit Entfärbungskohle behandelt, einige Minuten gekocht und dann über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde über Phasentrennpapier filtriert und dann unter Vakuum eingedampft, was einen festen Rückstand ergab, der mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (23,2 g, 76%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 9H); 7,69 (dd, 1H); 8,55 (s, 1H)
    MS (ESI): 411 (MH)+
  • 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (1,4 g, 3,4 mmol) wurde in TFA (15 ml) suspendiert und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und mit Toluol versetzt, wonach die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Ether und dann mit Aceton trituriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (21,8 g) ergab. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,67 (dd, 1H); 8,46 (s, 1H);
    MS (ESI): 321 (MH)+
  • Eine Mischung aus 3-Amino-1-propanol (650 μl, 8,4 mmol) und Vinylsulfon (1 g, 8,4 mmol) wurde 45 Minuten auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt, was 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)-1-propanol (800 mg, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7–1,8 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,06 (br s, 8H); 3,25 (s, 1H); 3,78 (t, 2H)
    MS-ESI: 194 [MH]+
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (5,0 g, 15,6 mmol) wurde in Dichlormethyn (150 ml) suspendiert, mit Tributylphosphin (11,1 ml, 44,6 mmol) versetzt und dann 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Diese Mischung wurde mit 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)-1-propanol (4,2 g, 21,8 mmol) versetzt, wonach portionsweise 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (11,7 g, 46,4 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Ether (300 ml) verdünnt, wonach der Niederschlag abfiltriert wurde. Der Rückstand wurde an Siliziumoxid unter Verwendung von Dichlormethan und Methanol (95/5) als Elutionsmittel chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was einen Feststoff ergab, der mit Essigsäureethylester trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxychinazolin (5,4 g, 70%) ergab. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,86 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,08 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,68 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H)
    MS (ESI): 496 (MH)+
  • Figure 01400001
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxychinazolin (3,5 g, 7 mmol) wurde in 2 M wäßriger Salzsäure (56 ml) gelöst und 2 Stunden auf 95°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit fester Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, was eine dicke Paste ergab, die mit Wasser verdünnt und filtriert wurde. Der Feststoff wurde in einen Kolben überführt und zweimal mit Toluol azeotropiert, was einen trockenen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde an Siliziumdioxid unter Verwendung von Dichlormethan und Methanol (95/5) als Elutionsmittel flashchromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,26 g, 87%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    MS (ESI): 368 (MH)+
  • 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g, 11,4 mmol) wurde in Thionylchlorid (45 ml) und DMF (0,1 ml) suspendiert und 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Rückstand wurde mit Toluol verdünnt, wonach das Thionylchlorid unter Vakuum abgedampft und der Rückstand dreimal mit Toluol azeotropiert wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt (pH 8). Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert (4x), wonach die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Phasentrennpapier filtriert wurde. Die organische Schicht wurde unter Vakuum auf konzentriert, was einen orangefarbenen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde an Siliziumdioxid unter Verwendung von Dichlormethan und Methanol (95/5) als Elutionsmittel flashchromato graphiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was einen Feststoff ergab, der mit Ether trituriert und dann abfiltriert und getrocknet wurde, was 4-Chlor-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxychinazolin (2,27 g, 52%) ergab.
    MS (ESI): 386 (MH)+
  • Beispiel 6
  • 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (290 mg, 1,4 mmol) wurde in Thionylchlorid (5 ml) und DMF (2 Tropfen) suspendiert und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Thionylchlorids unter Vakuum wurde der Rückstand dreimal mit Toluol azeotropiert, was 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin ergab. Eine Mischung aus dem rohen 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, Kaliumcarbonat (970 mg, 7 mmol) und 7-Hydroxychinolin (235 mg, 1,62 mmol) in DMF (10 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 1 M Natronlauge behandelt und einige Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (4x), wonach die organischen Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurden. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester trituriert und dann aus heißem Essigsäureethylester umkristallisiert, was 6,7-Dimethoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (110 mg, 24%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,00 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,59 (m, 3H); 7,92 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (dd, 1H)
    MS (ESI): 334 (MH)+
  • Figure 01410001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4,5-Dimethoxyanthranilsäure (19,7 g) und Formamid (10 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden auf 190°C erhitzt. Die Mischung wurde auf ungefähr 80°C abkühlen gelassen und mit Wasser (50 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,65 g) ergab.
  • Beispiel 7
  • Eine Mischung aus (R,S)-4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (183 mg, 0,57 mmol), Kaliumcarbonat (106 mg, 0,77 mmol) und 7-Hydroxychinolin (111 mg, 0, 77 mmol) in DMF (7 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 M Natronlauge (30 ml) behandelt und 10 Minuten gerührt. Der rohe Feststoff wurde abfiltriert, wobei mit Wasser gewaschen wurde. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und über Phasentrennpapier filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, was einen festen Rückstand ergab, der mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was ein skalemisches Gemisch von 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (149 mg, 61%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,10 (m, 1H); 1,51 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,85 (m, 3H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,93 (d, 1H)
    MS (ESI): 431 (MH)+
  • Figure 01420001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    (R)-Nipecotinsäureethylester (5,7 g, 365 mmol) (hergestellt durch Racematspaltung von Nipecotinsäureethylester durch Behandlung mit L(+)– Weinsäure gemäß J. Org. Chem. 1991, (56), 1168) wurde in 38,5%iger wäßriger Formaldedehydlösung (45 ml) und Ameisensäure (90 ml) gelöst, wonach die Mischung 18 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und zu einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung getropft. Die Mischung wurde durch Zugabe von Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was (R)-1-Methylpiperidin-3-carbonsäureethylester (4,51 g, 73%) in Form eines farblosen Öls ergab.
    MS-ESI: 172 [MH]+
  • Eine Lösung von (R)-1-Methylpiperidin-3-carbonsäureethylester (5,69 g, 33 mmol) in Ether (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (36,6 ml einer 1 M Lösung in THF, 36,6 mmol) in Ether (85 ml), die zur Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 20°C gekühlt wurde, getropft. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser (1,4 ml), 15%iger Natronlauge (1,4 ml) und Wasser (4,3 ml) versetzt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde das Filtrat durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit, was (R)-1-Methylpiperidin-3-yl)methanol (4,02 g, 94%) in Form eines farblosen Öls ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,06 (q, 1H); 1,51–1,94 (m, 5H); 2,04 (s, 3H); 2,34 (br s, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,59 (m, 1H)
    MS-ESI: 130 [MH]+
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (12,1 g, 38 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) wurde in Dichlormethan (375 ml) suspendiert, mit Triphenylphosphin (29,6 g, 113 mmol) behandelt und dann 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. (1-Methylpiperidin-3-yl)methanol (8,25 g, 63,8 mmol) und (R)-1-Methylpiperidin-3-yl)methanol (1,46 g, 11,3 mmol) (CAS 205194-11-2), was R:S ergab (57,5:42,5 gemäß chiraler HPLC) (9,7 g, 75 mmol), wurden in Dichlormethan (75 ml) gelöst und zu der Suspension gegeben. Nach portionsweiser Zugabe von Diethylazodicarboxylat (17,7 ml, 75 mmol) unter Verwendung einer Spritzenpumpe wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Der Rückstand wurde unter Vakuum auf konzentriert und dann an Siliziumdioxid unter Verwendung von Dichlormethan gefolgt von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (93/6/1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was ein Öl ergab. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet, was (R,S)-4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6-hydroxy-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (8,7 g, 53%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,58–1,98 (m, 4H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (d, 1H); 2,81 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 8,53 (s, 1H)
    MS (ESI): 432 (MH)+
  • (R,S)-4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (8,7 g, 20 mmol) wurde in 2 M wäßriger Salzsäure (150 ml) gelöst und 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf konzentriert und dann mit gesättigter wäßriger Ammoniaklösung (0,88) basisch gestellt (pH 9). Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (4 × 400 ml) extrahiert, wonach die organischen Extrakte über Phasentrennpapier filtriert und dann unter Vakuum eingedampft wurden. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert, was (R,S)-6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,05 g, 66%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,05 (m, 1H); 1,40–1,95 (m, 5H); 2,02 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 2,59 (d, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (d, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,00 (s, 1H)
    MS (ESI): 304 (MH)+
  • (R,S)-6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,72 g, 8,9 mmol) wurde in Thionylchlorid (90 ml) und DMF (0,5 ml) suspendiert und 45 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Thionylchlorids unter Vakuum wurde der Rückstand dreimal mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt (pH 8). Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (4×400 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Nach Filtration wurden die organischen Extrakte unter unter Vakuum auf konzentriert und dann über Nacht bei 40°C unter Vakuum getrocknet, was (R,S)-4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)-methoxy)chinazolin (2,62 g, 91%) in Form eines Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,10 (m, 1H); 1,42–1,96 (m, 5H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,60 (d, 1H); 2,80 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,84 (s, 1H)
    MS (ESI): 322 (MH)+
  • Beispiel 8
  • (R,S)-6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben) wurde an Chiral CEL OD (250 mm × 4,6 mm) (Markenzeichen von Daicel Chemical Industries Ltd) in Isohexan/Ethanol/Triethylamin/TFA (80/20/0,5/0,25) chromatographiert. Die relevanten Fraktionen für das S-Enantiomer (RT 12,55) und das R-Enantiomer (RT 15,88) wurden jeweils separat vereinigt und folgendermaßen aufgearbeitet. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampt, was eine Flüssigkeit ergab. Diese wurde mit 5 M Natronlauge (15 ml) behandelt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Phasentrennpapier filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, was (S)-6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)-methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (50 mg) ergab. Ganz analog wurden (R)-6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)-methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (71 mg) erhalten.
  • Beispiel 9
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mmol), 5-Hydroxy-2-methylindol (74 mg, 0,5 mmol) und Kaliumcarbonat (83 mg, 0,6 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde Wasser (20 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (80 mg, 46%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9–2,0 (m, 2H); 2,05–2,2 (m, 2H); 2,25–2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05–3,2 (m, 2H); 3,35–3,5 (m, 2H); 3,65–3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35–4,5 (t, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H)
    MS (ESI): 433 (MH)+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäure (8,4 g, 50 mmol), 3-(Pyrrolidin-1-yl)propylchlorid (14,75 g, 0,1 mol) (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), Kaliumcarbonat (13,8 g, 0,1 mol) und Kaliumiodid (1,66 g, 10 mmol) in DMF (150 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlenlassen der Mischung wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und die flüchtigen Bestandteile vom Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (75 ml) gelöst und mit 2 M Natronlauge (75 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden auf 90°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung durch Eindampfen auf konzentriert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ether gewaschen und dann an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) gereinigt, wobei mit Wasser und dann mit einem Gradienten von Methanol (0 bis 25%) in verdünnter Salzsäure (pH 2,2) eluiert wurde. Nach Abdampfen des Methanols wurde der wäßrige Rückstand gefriergetrocknet, was 3-Methoxy-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzoesäure-hydrochlorid (12,2 g, 77%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H)
    MS – El: 279 [M·]+
  • Rauchende Salpetersäure (2,4 ml, 57,9 mmol) wurde bei 0°C langsam zu einer Lösung von 3-Methoxy-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzoesäure-hydrochlorid (12,15 g, 38,17 mmol) in TFA (40 ml) gegeben. Dann wurde das Kühlbad weggenommen und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen der TFA wurde der Rückstand mit Eis/Wasser versetzt und das Lösungsmittel abgedampft. Der feste Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure (pH 2,2) gelöst, auf eine Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) gegossen und mit Methanol (Gradient 0 bis 50%) in Wasser eluiert. Durch Auf konzentrieren der Fraktionen durch Abdampfen wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, was 5-Methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzoesäure-hydrochlorid (12,1 g, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 1,8–1,9 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 2H); 2,1–2,2 (m, 2H); 3,0–3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6–3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 5-Methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzoesäure-hydrochlorid (9,63 g, 24 mmol) in Thionylchlorid (20 ml) und DMF (50 μl) wurde 1,5 Stunden auf 45°C erhitzt. Dann wurde das überschüssige Thionylchlorid durch Abdampfen und Azeotropieren mit Toluol (2x) entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde in THF (250 ml) und Methylenchlorid (100 ml) suspendiert, wonach 30 Minuten lang Ammoniak durch die Mischung geleitet und die Mischung noch 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand in Wasser gelöst, auf eine Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) aufgegeben und mit Wasser/Methanol (100/0 bis 95/5) eluiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels von den produkthaltigen Fraktionen wurde der Rückstand in der Mindestmenge Methanol gelöst, wonach die Lösung mit Ether verdünnt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 5-Methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzamid (7,23 g, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,85–1,95 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 2H); 2,15–2,25 (m, 2H); 3,0–3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H)
    MS – El: 323 [M·]+
  • Eine Suspension von 5-Methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzamid (1,5 g, 4,64 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) versetzt, wonach die Mischung auf 50°C erhitzt wurde, was eine Lösung ergab. Nach portionsweiser Zugabe von Eisenpulver (1,3 g, 23,2 mmol) wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlenlassen der Mischung wurden die unlöslichen Bestandteile über Diatomeenerde abfiltriert und die flüchtigen Bestandteile vom Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde auf einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure (pH 2) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden durch Abdampfen auf konzentriert, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, was 2-Amino-5-methoxy-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzamidhydrochlorid (1,44 g, 85%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (br s, 2H); 2,05 (br s, 2H); 2,2 (br s, 2H); 3,05 (br s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (br s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H)
    MS – El: 293 [M·]+
  • Eine Mischung aus 2-Amino-5-methoxy-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzamid-hydrochlorid (5,92 g, 16,2 mmol) und Gold-Reagens (3,5 g, 21,4 mmol) in Dioxan (50 ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Essigsäure (0,7 ml) und Natriumacetat (1,33 g) wurde die Reaktionsmischung weitere 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit 2 M Natronlauge auf pH 8 eingestellt und an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Methanol (Gradient 0–50%) in Wasser gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden durch Eindampfen auf konzentriert und dann gefriergetrocknet, was 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (4,55 g, 83%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 2H); 2,2–2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6–3,7 (br s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H)
  • Eine Mischung aus 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (1,7 g, 5 mmol) und Thionylchlorid (25 ml) mit DMF (0,2 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde überschüssiges Thionylchlorid durch Eindampfen und Azeotropieren mit Toluol (2x) entfernt. Der Rückstand wurde in Ether suspendiert und mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (1,94 g, quantitativ) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (br s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7, 35 (s, 1H); 7, 38 (s, 1H); 8, 86 (s, 1H)
    MS (ESI): 322 [MH]+
  • Beispiel 10
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinolin (74 mg, 0,23 mmol), Kaliumcarbonat (48 mg, 0,35 mmol) und 7-Hydroxychinolin (40,6 mg, 0,28 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung 10 Stunden bei Umgebungstemperatur und dann über Nacht bei 5°C gerührt. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid (5 ml) wurde die Mischung auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und mit einem ansteigenden Gradienten von Methanol/Methylenchlorid (10/90, 20/80) gefolgt von Ammoniak/Methanol (5%) in Methylenchlorid (25/75) eluiert, was nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile und Trocknen unter Vakuum 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (82 mg, 88%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,5 (m, 2H); 1,75–1,9 (m, 3H); 1,9–2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8–2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H)
    MS (ESI): 431 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 5°C abgekühlte Lösung von 4-Piperidincarbonsäureethylester (30 g, 0,19 mol) in Essigsäureethylester (150 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (41,7 g, 0,19 mol) in Essigsäureethylester (75 ml) versetzt, wobei die Temperatur im Bereich von 0–5°C gehalten wurde. Nach 48 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung auf Wasser (300 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (200 ml), 0,1 M wäßriger Salzsäure (200 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (200 ml), Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-(1-tert.-Butyloxycarbonylpiperidin)carbonsäureethylester (48 g, 98%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55–1,70 (m, 2H); 1,8–2,0 (d, 2H); 2,35–2,5 (m, 1H); 2,7–2,95 (t, 2H); 3,9–4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H)
  • Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 4-(1-tert.-Butyloxycarbonylpiperidin)carbonsäureethylester (48 g, 0,19 mol) in trockenem THF (180 ml) wurde zu einer Lösung von 1 M Lithiumaluminiumhydrid in THF (133 ml, 0,133 mol) getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C wurde Wasser (30 ml) gefolgt von 2 M Natriumhydroxid (10 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde über Diatomeenerde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-Hydroxymethyl-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin (36,3 g, 89%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,05–1,2 (m, 2H); 1,35–1,55 (m, 10H); 1,6–1,8 (m, 2H); 2,6–2,8 (t, 2H); 3,4–3,6 (t, 2H); 4,0–4,2 (br s, 2H)
    MS (EI): 215 [M.]+
  • Eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin (52,5 g, 0,244 mol) in tert.-Butylmethylether (525 ml) wurde mit 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (42,4 g, 0,378 mol) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von Toluolsulfonylchlorid (62,8 g, 0,33 mmol) in tert.-Butylmethylether (525 ml) versetzt, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Petrolether (1 1) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, was einen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in Ether gelöst und nacheinander mit 0,5 M wäßriger Salzsäure (2 × 500 ml), Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-(4-Methylphenylsulfonyloxymethyl)-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin (76,7 g, 85%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,0–1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75–1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55–2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0–4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
    MS (ESl): 392 [MNa]+
  • Eine Suspension von 3-Methoxy-4-hydroxybenzoesäureethylester (19,6 g, 0,1 mol) und Kaliumcarbonat (28 g, 0,2 mol) und trockenem DMF (200 ml) wurde mit 4-(4-Methylphenylsulfonyloxymethyl)-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin (40 g, 0,11 mol) versetzt. Nach 2,5 Stunden Rühren bei 95°C wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester/Ether verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde aus Petrolether kristallisiert, und die Suspension wurde über Nacht aufbewahrt (bei 5°C). Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 3-Methoxy-4-(1-tert.-Butyloxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (35 g, 89%) ergab.
    Fp. 81–83°C.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2–1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8–1,9 (d, 2H); 2,0–2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05–4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H)
    MS (ESl): 416 [MNa]+
  • Figure 01530001
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-4-(1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (35 g, 89 mmol) in Ameisensäure (35 ml) wurde mit Formaldehyd (12 M, 37%ig in Wasser, 35 ml, 420 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 95°C wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 3 M Chlorwasserstoff in Ether (40 ml, 120 mmol) versetzt. Nach Verdünnen mit Ether wurde die Mischung trituriert, bis sich ein Feststoff gebildet hatte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und über Nacht bei 50°C unter Vakuum getrocknet, was 3-Methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (30,6 g, quant.) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5–1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0–2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9–3,1 (m, 2H); 3,35–3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9– 4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H)
    MS (ESl): 308 [MH]+
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (30,6 g, 89 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wurde auf 0–5°C abgekühlt. Nach Zugabe von TFA (37,5 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von rauchender 24 M Salpetersäure (7,42 ml, 178 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) zugetropft. Danach wurde die Lösung erwärmen gelassen und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Feststoff wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0–5°C abgekühlt und mit Ether versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und mit 3 M Chlorwasserstoff in Ether (30 ml) gefolgt von Ether (500 ml) versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, was 3-Methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-nitrobenzoesäureethylester (28,4 g, 82%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H); 1,45–1,65 (m, 2H); 1,75–2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9–3,05 (m, 2H); 3,4–3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H)
    MS (ESl): 353 [MH]+
  • Eine Suspension von 3-Methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-nitrobenzoesäureethylester (3,89 g, 10 mmol) in Methanol (8 0 ml) mit 10% Platin auf Aktivkohle (50% feucht) (389 mg) wurde bei einem Druck von 1,8 Atmosphären bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Mischung wurde filtriert, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 10 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester/Ether (1/1) verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester/Ether weiter extrahiert, wonach die organischen Schichten vereinigt wurden. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der erhaltene Feststoff wurde mit einem Gemisch aus Ether und Petrolether trituriert, mit Petrolether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, was 6-Amino-3-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (2,58 g, 80%) ergab.
    Fp. 111–112°C
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,35 (t, 3H); 1,4–1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H)
    MS (ESl): 323 [MH]+
    Figure 01550001
  • Eine Lösung von 6-Amino-3-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (16,1 g, 50 mmol) in 2-Methoxyethanol (160 ml) mit Formamidinacetat (5,2 g, 50 mmol) wurde 2 Stunden auf 115°C erhitzt. Über einen Zeitraum von 4 Stunden wurde alle 30 Minuten Formamidinacetat (10,4 g, 100 mmol) portionsweise zugegeben. Nach der letzten Zugabe wurde noch 30 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde in Ethanol (100 ml) und Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wonach das Filtrat auf ein Endvolumen von 100 ml eingeengt wurde. Die Suspension wurde auf 5°C abgekühlt, wonach der Feststoff abfiltriert, mit kaltem Ethanol und dann mit Ether gewaschen und über Nacht bei 60°C unter Vakuum getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7- ((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g, 70%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25–1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
    MS (ESl): 304 [MH]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,8 g, 9,24 mmol) in Thionylchlorid (28 ml) mit DMF (280 μl) wurde 1 Stunde bei 85°C am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Niederschlag wurde mit Ether trituriert, filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (2,9 g, 98%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,5 (m, 2H); 1,75–1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    MS (ESl): 322 [MH]+
  • Beispiel 11
  • In Analogie zu Beispiel 9 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) mit 5-Hydroxy-2-methylindol (74 mg, 0,5 mol) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (137 mg, 79%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,45 (m, 2H); 1,7–1,95 (m, 5H); 2,15 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H);
    MS (ESl): 433 [MH]+
  • Beispiel 12
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (115 mg, 0,28 mmol) und 7-Hydroxychinolin (50 mg, 0,33 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (60 mg, 0,42 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen und Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methylenchlorid/Methanol (1/1/0 gefolgt von 40/50/10 und 0/9/1) gereinigt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mit Pentan trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (110 mg, 76%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,45 (m, 2H); 1,75–1,9 (m, 3H); 2,05 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35–3,45 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H)
    MS (ESl): 523 [MH]+
  • Figure 01570001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,46 g, 30 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in DMF (70 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise mit Natriumhydrid (1,44 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 36 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden gerührt wurde. Nach Zutropfen von Pivalinsäurechlormethylester (5,65 g, 37,5 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und auf Eis/Wasser (400 ml) und 2M Salzsäure (4 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurden. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Petrolether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g, 84%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H)
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7 g, 17,7 mmol) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (700 mg) in Essigsäureethylester (250 ml), DMF (50 ml), Methanol (50 ml) und Essigsäure (0,7 ml) wurde 40 Minuten unter Wasserstoff bei Normaldruck gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6,12 g, 20 mmol) und Kaliumcarbonat (5,52 g, 40 mmol) in DMF (60 ml) wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4-(4-Methylphenylsulfonyloxymethyl)-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin (8,86 g, 24 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) wurde die Mischung 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf Wasser/Eis (400 ml, 1/1) mit 2 M Salzsäure (10 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus Ether und Pentan (1/1) trituriert, abfiltriert und getrocknet, was 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-((1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,9 g, 78,5) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 1,1–1,3 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 1,93–2,1 (br s, 1H); 2,65–2,9 (br s, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,9–4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
    MS (ESl): 526 [MNa]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-((1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,9 g, 16 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) mit 5,5 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (80 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ether wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-((piperidin-4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on-hydrochlorid (6,9 g, 100) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,15 (s, 9H); 1,5–1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2–2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
    MS (ESl): 404 [MH]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-((piperidin-4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on-hydrochlorid (0,88 g, 2 mmol) und Triethylamin (0,3 ml, 2,1 mmol) in Methanol (10 ml) und Methylenchlorid (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (280 mg, 2 mmol) und Methylvinylsulfon (0,4 ml, 2,1 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,55 g, 54%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H); 1,25–1,4 (m, 2H); 1,7–1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,25–3,45 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
    MS (ESl): 510 [MH]+
  • Eine Suspension von 6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (90 mg, 0,18 mmol) in Methanol (3 ml) wurde mit 2 M Natronlauge (180 μl, 0,35 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit 2 M Salzsäure auf pH 10 eingestellt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Wasser suspendiert, filtriert, mit Wasser gefolgt von Ether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (55 mg, 79%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,2–1,4 (m, 2H); 1,7–1,85 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,3–3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
    MS (ESl): 396 [MH]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (335 mg, 0, 85 mmol) in Thionylchlorid (5 ml) mit DMF (50 μl) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand mit Ether trituriert und filtriert wurde. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (335 mg, 95%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25–1,45 (m, 2H); 1,75–1,90 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,2–3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    MS (ESl): 414 [MH]+
  • Beispiel 13
  • In Analogie zu Beispiel 10 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (130 mg, 0,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) mit 4-Methyl-7-hydroxychinolin (80 mg, 0,5 mol) (Chem. Ber. 1967, 100, 2077) zu 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin (160 mg, 90%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,5 (m, 2H); 1,7–1,95 (m, 3H); 1,9 (t, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,78 (d, 1H)
    MS (ESl): 445 [MH]+
  • Beispiel 14
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (115 mg, 0,28 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 12 beschrieben), 5-Hydroxy-2-methylindol (50 mg, 0,33 mmol) und Kaliumcarbonat (60 mg, 0,42 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/1) gefolgt von Methanol/Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/4/5 und 1/0/9) gereinigt, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (60 mg, 41%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,45 (m, 2H); 1,75–1,92 (m, 3H); 2,02 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H)
    MS (ESl): 525 [MH]+
  • Figure 01620001
  • Beispiel 15
  • In Analogie zu Beispiel 9 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) mit 7-Hydroxy-4-methylchinolin (80 mg, 0,5 mol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) zu 6-Methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (155 mg, 87%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (m, 2H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,8 (d, 1H) MS (ESl): 445 [MH]+
  • Beispiel 16
  • In Analogie zu Beispiel 9 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) mit 2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-ol (95 mg, 0,5 mmol) (IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008) zu 6-Methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolin (90 mg, 47%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,23 (s, 6H); 1,7 (br s, 4H); 1,85 (s, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,8 (dd, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7, 52 (s, 1H); 8, 5 (s, 1H)
    MS (ESl): 475 [MH]+
  • Beispiel 17
  • In Analogie zu Beispiel 9 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) mit 2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-ol (95 mg, 0,5 mmol) (IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008) zu 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolin (140 mg, 74%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 6H); 1,3–1,45 (m, 2H); 1,7–2,0 (m, 8H); 2,16 (s, 3H); 2,65–2,85 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
    MS (ESl): 475 [MH]+
  • Beispiel 18
  • In Analogie zu Beispiel 9 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) mit 2,4-Dimethyl-7-hydroxychinolin (87 mg, 0,5 mmol) (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016) zu 4-(2,4-Dimethylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (61 mg, 33%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,5 (m, 2H); 1,7–1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 2,75–2,9 (br d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
    MS (ESl): 459 [MH]+
  • Beispiel 19
  • In Analogie zu Beispiel 9 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) mit 6-Hydroxy-2H-4H-1,4-benzoxazin-3-on (83 mg, 0,5 mmol) (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696) zu 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-yloxy)chinazolin (158 mg, 88%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25–1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7–1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,8 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,55 (s, 1H)
    MS (ESl): 451 [MH]+
  • Beispiel 20
  • In Analogie zu Beispiel 9 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) mit 6-Hydroxy-2H-4H-1,4-benzoxazin-3-on (83 mg, 0,5 mmol) (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696) zu 6-Methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-yloxy)chinazolin (170 mg, 94%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,8–2,0 (m, 2H); 2,0–2,15 (m, 2H); 2,2–2,35 (m, 2H); 3,0–3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6–3,75 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    MS (ESl): 451 [MH]+
  • Beispiel 21
  • In Analogie zu Beispiel 10 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy))chinazolin (74 mg, 0,23 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) mit 6-Hydroxychinolin (41 mg, 0,28 mol) zu 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-6-yloxy)chinazolin (89 mg, 94%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,8–1,9 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,82 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H)
    MS (ESl): 431 [MH]+
  • Beispiel 22
  • 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (250 mg, 0,74 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) wurde in Suspension in DMF (4 ml) nacheinander mit 4-Chlor-7-Hydroxychinolin (133 mg, 0,74 mmol) und Kaliumcarbonat (153 mg, 1 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung auf 100°C erhitzt wurde. Nach einer Stunde wurde weiteres 4-Chlor-7-hydroxychinolin (27 mg, 0,15 mmol) zugegeben und noch 30 Minuten weiter erhitzt. Das Produkt fiel beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur aus. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, wonach das Produkt abfiltriert und mit weiterem Wasser gewaschen wurde. Der getrocknete Feststoff wurde mit Ether trituriert und filtriert, was 4-(4-Chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (166 mg, 47%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,3 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,05 (d, 1H)
    MS (ESl): 481 [MH]+
  • Figure 01660001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlorchinolin (17 g, 56 mmol) (Konishi et al. WO 96/11187) in TFA (170 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert, filtriert und mit Ether gewaschen. Der Feststoff wurde in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5,5 g, 65 mmol in 200 ml Wasser) suspendiert und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum und über Phosphorpentoxid getrocknet, was 4-Chlor-7-hydroxychinolin (9,85 g, 98%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 7,37 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,8 (d, 1H)
    MS-El: m/z 179 [M.]+
  • Beispiel 23
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (74 mg, 0,23 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) und 2-Hydroxynaphthalin (40 mg, 0,28 mmol) in DMF (1,5 ml) mit Kaliumcarbonat (48 mg, 0,35 mmol) wurde 3,5 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Methylenchlorid (4,5 ml) zugegeben und die Mischung auf eine Siliziumdioxidsäule (SiO2 Isolute®) gegossen und nacheinander mit Methylenchlorid, Methylenchlorid/Methanol (9/1), Methylenchlorid/Methanol/3 M Ammoniak in Methanol (75/20/5) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft. Die Rückstände wurden mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-naphthyloxy)chinazolin (80 mg, 83%) ergab.
    MS – ESl: 430 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,35–1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 2,0 (t, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 3,3–3,4 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (dd, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
  • Beispiel 24
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (74 mg, 0,23 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) und 3,4-(Methylendioxy)anilin (53 mg, 0,24 mmol) in einer Lösung von Isopropanol (3,5 ml) mit 5,5 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (42 μl) wurde 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (82 mg, 76%) ergab.
    MS – ESl: 439 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3–2,4 (m, 2H); 3,05–3,2 (m, 2H); 3,25–3,35 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,82 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,1 (s, 2H); 7,02 (d, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
  • Beispiel 25–29
  • In Analogie zu Beispiel 24 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) bei der Synthese der in nachstehender Tabelle I beschriebenen Verbindungen gemäß den Angaben in den Anmerkungen a)–e) zu Tabelle I verwendet.
  • Tabelle I
    Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • Anmerkungen
    • a) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (74 mg) wurde mit 6-Aminoindazol (32 mg) zu 4-(1-H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3–2,4 (m, 2H); 3,05–3,2 (m, 2H); 3,2–3,3 (m, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
    • b) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (74 mg) wurde mit 5-Aminoindazol (32 mg) zu 4-(1-H-Indazol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3–2,4 (m, 2H); 3,05–3,2 (m, 2H); 3,25–3,3 (m, 2H); 3,45–3,55 (m, 2H); 3,8–3,9 (m, 2H); 3,9–4,02 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
    • c) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (74 mg) wurde mit 6-Aminothiazol (36 mg) zu 4-(1,3-Benzothiazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3–2,4 (m, 2H), 3,05–3,2 (m, 2H), 3,2–3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,42 (s, 1H)
    • d) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (74 mg) wurde mit 6-Amino-2-methylthiazol (57 mg) zu 6-Methoxy-4-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-ylamino)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3–2,4 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,05–3,2 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,4–3,5 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)
    • e) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (74 mg) wurde mit 5-Aminoindan (32 mg) zu 4-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H), 2,3–2,4 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,05–3,2 (m, 2H), 3,2–3,3 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
  • Beispiel 30
  • Eine Suspension 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (130 mg, 0,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben), 7-Hydroxy-2-methylchromon (88 mg, 0,5 mmol) (Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233) und Kaliumcarbonat (83 mg, 0,6 mmol) wurde 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-7-yloxy)-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (170 mg, 92%) ergab.
    MS – ESI: 462 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,5 (m, 2H); 1,75–1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,3 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,61 (s, 1H)
  • Beispiele 31–33
  • In Analogie zu Beispiel 30 wurden die in nachstehender Tabelle II beschriebenen Verbindungen gemäß den Angaben in den Anmerkungen a)–c) zu Tabelle II hergestellt. Tabelle II
    Figure 01710001
    Figure 01720001
    • a) 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (130 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) wurde mit 3,4-Dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzoxazin-6-ol (83 mg) (J. Org. Chem. 1971, 36 (1)) zu 6-Methoxy-4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,6–1,75 (m, 2H); 1,9–2,3 (m, 5H); 2,8 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,0–3,15 (m, 2H); 3,3 (br s, 2H); 3,5–3,6 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,15 (s, 1H)
    • b) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (130 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) wurde mit 7-Hydroxy-2-methylchromon (88 mg) (Bull Soc. Chim Fr. 1995, 132, 233) umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (20 ml) zugegeben und der Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum über Phosphorpentoxid bei 60°C getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-7-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin ergab. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8–2,0 (m, 2H); 2,0–2,15 (m, 2H); 2,2–2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05–3,15 (m, 2H); 3,3–3,4 (m, 2H); 3,6–3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,75 (s, 1H)
    • c) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (130 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) wurde mit 3,4-Dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzoxazin-6-ol (83 mg) (J. Org. Chem. 1971, 36 (1)) zu 6-Methoxy-4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,85–2,0 (m, 2H); 2,0–2,15 (m, 2H); 2,25–2,35 (m, 2H); 2,83 (s, 3H), 3,05–3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (br m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
  • Beispiel 34
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (110 mg, 0,34 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) und 5-Hydroxyindol (55 mg, 0,41 mmol) in DMF (1,5 ml) mit Kaliumcarbonat (70 mg, 0,51 mmol) wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, was 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (90 mg, 64%) ergab.
    MS – ESI: 419 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,35–1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,95 (t, 2H); 1,7–2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4–7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Figure 01730001
  • Beispiel 35
  • In Analogie zu Beispiel 34 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (110 mg, 0,34 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) mit 2,3-Dimethyl-5-hydroxyindol (66 mg, 0,41 mmol) (Arch. Pharm. 1972, 305, 159) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid (1/9) gefolgt von 3 M Ammoniak in Methanol/Methanol/Methylenchlorid (5/15/80) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-yl-methoxy)chinazolin (60 mg, 40%) ergab.
    MS – ESI: 447 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,2–1,4 (m, 2H); 1,7 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7–1,9 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,45 (s, 1H)
  • Figure 01740001
  • Beispiel 36
  • In Analogie zu Beispiel 34 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (110 mg, 0,34 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) mit 5-Hydroxyindol (55 mg, 0,41 mmol) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Methanol/Essigsäureethylester/Methylenchlorid (5/45/50) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (70 mg, 50%) ergab.
    MS – ESI 419 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9–2,0 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (t, 2H); 3,0–3,15 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6–3,75 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5–7,6 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 9,11 (s, 1H)
  • Figure 01740002
  • Figure 01750001
  • Beispiel 37
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) und 5-Amino-2,3-dimethylindol (55 mg, 0,34 mmol) in Isopropanol (6 ml), mit 5,5 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (60 μl), wurde 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit Isopropanol gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-hydrochlorid (118 mg, 74%) ergab.
    MS – ESI: 446 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6): 1,8–1,9 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,1–2,2 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,75 (br s, 3H); 2,95–3,05 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,0 (br s, 1H); 10,9 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H)
  • Figure 01750002
  • Beispiel 38
  • In Analogie zu Beispiel 37 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) mit 5-Amino-2,3-dimethylindol (55 mg, 0,34 mmol) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamin)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolinhydrochlorid (114 mg, 72%) umgesetzt.
    MS – ESI: 446 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,85–2,0 (m, 2H); 2,05–2,15 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,25–2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,0–3,15 (m, 2H); 3,32–3,42 (m, 2H); 3,6–3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
  • Figure 01760001
  • Beispiel 39
  • In Analogie zu Beispiel 38 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) mit 5-Amino-2-methylindol (50 mg, 0,34 mmol) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolinhydrochlorid (138 mg, 89%) umgesetzt.
    MS – ESI: 432 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8–1,9 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 2H); 2,15–2,35 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,0–3,1 (m, 2H); 3,2–3,3 (m, 2H); 3,5–3,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,75 (br s, 1H); 11,15 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H)
  • Figure 01760002
  • Beispiel 40
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) und 7-Hydroxy-2,4-dimethylchinolin (64 mg, 0,36 mmol) (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016) in DMF (3 ml) mit Kaliumcarbonat (86 mg, 0,62 mmol) wurde 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und mit 2,5 M Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid (5/95) eluiert, was 4-(2,4-Dimethylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (50 mg, 35%) ergab.
    MS – ESI: 459 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (br s, 4H); 2,2 (m, 4H); 2,55 (br s, 4H); 2,7 (2s, 6H); 2,68 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
  • Figure 01770001
  • Beispiel 41
  • In Analogie zu Beispiel 37 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (50 mg, 0,155 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) mit 5-Amino-2-methylindol (0,171 mmol) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-hydrochlorid (72 mg, quant.) umgesetzt.
    MS – ESI: 432 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5–1,7 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,1–2,2 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
  • Figure 01770002
  • Beispiel 42
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) und 7-Hydroxy-2-methylchinolin (54 mg, 0,34 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) in DMF (3 ml) mit Kaliumcarbonat (86 mg, 0,62 mmol) wurde 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit sehr wenig Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (95 mg, 69%) ergab.
    MS – ESI: 445 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1, 8 (br s, 4H); 2, 2 (m, 2H); 2, 5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
  • Beispiel 43
  • In Analogie zu Beispiel 42 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (156 mg, 0,38 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 12 beschrieben) mit 7-Hydroxy-2-methylchinolin (66 mg, 0,4 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) zu 6-Methoxy-7-(1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin (166 mg, 82%) umgesetzt.
    MS – ESI: 537 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,5 (m, 2H); 1,75–1,95 (m, 3H); 1,95–2,15 (m, 2H); 2,7 (s, 3H); 2,7–2,8 (m, 2H); 2,9–3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,2–3,35 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
  • Figure 01790001
  • Beispiel 44
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (50 mg, 0,155 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) und 5-Hydroxy-2-trifluormethylindol (34 mg, 0,17 mmol) in DMF (1,5 ml) mit Kaliumcarbonat (43 mg, 0,31 mmol) wurde 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Essigsäureethylester/Methylenchlorid (10/50/40) gefolgt von 2,5 M Ammoniak in Methanol/Essigsäureethylester/Methylenchlorid (10/50/40) als Elutionsmittel gereinigt, was 6-Methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-yl-methoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin (35 mg, 48%) ergab.
    MS – ESI: 487 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25–1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7–2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 12,5 (s, 1H)
  • Figure 01790002
  • Figure 01800001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von (4-Methoxy-2-methylphenyl)carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (2 g, 8,43 mmol) (J. Med. Chem. 1996, 39, 5119) in trockenem THF (25 ml) wurde auf –40°C abgekühlt, und mit sec.-Butyllithium (15 ml, 19,5 mmol) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei dieser Temperatur wurde portionsweise N-Methyl-N-methoxytrifluoracetamid (1,32 g, 8,43 mmol) in THF (20 ml) zugegeben. Es wurde noch 1 Stunde bei –40°C gerührt, wonach die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Danach wurde die Mischung auf Ether/1 M Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit.
  • Der rohe Rückstand (1,4 g) wurde in Methylenchlorid (8 ml) gelöst und mit TFA (1,5 ml) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren auf Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Ether/Petrolether (1/9) als Elutionsmittel gereinigt, was 5-Methoxy-2-trifluormethylindol (845 mg, 47% über 2 Schritte) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,83 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15 (br s, 1H)
  • Eine Lösung von 5-Methoxy-2-trifluormethylindol (800 mg, 3,7 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde auf –15°C abgekühlt und portionsweise mit einer Lösung von 1 M Bortribromid in Methylenchlorid (7,44 ml, 7,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 45 Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (25 ml) zugegeben. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Feststoff mit Pentan trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 5-Hydroxy-2-trifluormethylindol (290 mg, 39%) ergab.
    MS – EI: 201 [M.]+
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,64 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,3 (br s, 1H)
  • Figure 01810001
  • Beispiel 45
  • In Analogie zu Beispiel 44 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (100 mg, 0,3 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) mit 5-Hydroxy-2-trifluormethylindol (75 mg, 0,37 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 44 beschrieben) zu 6-Methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin (105 mg, 70%) umgesetzt.
    MS – ESI: 487 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H); 2,1–2,3 (m, 2H); 2,55 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
  • Figure 01810002
  • Beispiel 46
  • In Analogie zu Beispiel 42 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) mit 7-Hydroxy-2-methylchinolin (54 mg, 0,34 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) zu 6-Methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-yl-methoxy)-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin (86 mg, 63%) umgesetzt.
    MS – ESI: 445 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,6 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 1,9–2,1 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
  • Figure 01820001
  • Beispiel 47
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (110 mg, 0,34 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) und 2,3-Dimethyl-5-hydroxyindol (66 mg, 0, 41 mmol) (Arch. Pharm. 1972, 305, 159) in DMF (1, 5 ml) mit Kaliumcarbonat (70 mg, 0,51 mmol) wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand mittels Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid (1/9) gefolgt von 2,5 M Ammoniak in Methanol/Methanol/Methylenchlorid (5/10/85) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (50 mg, 33%) ergab.
    MS – ESI: 447 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9–2,0 (m, 2H); 2,05–2,15 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,3–2,4 (m, 2H); 2,4 (s, 3H), 3,05–3,15 (m, 2H); 3,35–3,45 (t, 2H); 3,7 (br s, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H)
  • Figure 01830001
  • Beispiel 48
  • In Analogie zu Beispiel 32 wurde 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (1 g, 3,33 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) mit 5-Hydroxy-2-methylindol (0,59 g, 4 mmol) zu 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (1,25 g, 91%) umgesetzt.
    MS – ESI: 412 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,2–7,6 (m, 9H); 8,5 (s, 1H)
  • Figure 01830002
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von Bortribromid (32,5 ml, 341 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) wurde portionsweise zu einer auf –45°C abgekühlten Lösung von 5-Methoxy-2-methylindol (25 g, 155 mmol) in Methylenchlorid (250 ml) gegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei –30°C wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Dann wurde portionsweise Methylenchlorid (300 ml) zugegeben und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Nach portionsweiser Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit 4 N Natriumhydroxid auf pH 6 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, wonach die organischen Schichten vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/9 gefolgt von 15/85) als Elutionsmittel gereinigt, was 5-Hydroxy-2-methylindol (21,2 g, 93%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,5 (dd, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Beispiel 49
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (0,2 g, 0,5 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 48 beschrieben) in einem Gemisch aus Methylenchlorid (5 ml) und DMF (2 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (50 mg) wurde bei einem Druck von 1,8 Atmosphären 2 Stunden mit Wasserstoff behandelt. Dann wurde die Suspension filtriert und der Katalysator mit Methanol gefolgt von Methylenchlorid gewaschen. Die flüchtigen Bestandteile wurden vom Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid bei 60°C getrocknet, was 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (140 mg, 89%) ergab.
    MS – ESI: 322 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
  • Beispiel 50
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (150 mg, 0,45 mmol) und 5-Hydroxy-2-trifluormethylindol (109 mg, 0,54 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 44 beschrieben) in DMF (1,5 ml) mit Kaliumcarbonat (94 mg, 0,67 mmol) wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin (195 mg, 87%) ergab.
    MS – ESI: 496 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25–2,4 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 3-(Methylthio)-1-propanol (5,3 g, 50 mmol) in Methanol (500 ml) wurde zu einer Lösung von OXONE (Markenzeichen von E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (30 g) in Wasser (150 ml), wonach die Mischung 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der ausgefallende Feststoff wurde abfiltriert, wonach das Methanol aus dem Filtrat abgedampft wurde. Der wäßrige Rückstand wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid (4 × 25 ml) extrahiert. Der wäßrige Rückstand wurde dann mit Ammoniumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester (4 × 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 3-(Methylsulfonyl)-1-propanol (610 mg, 9%) in Form eines Öls ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,10 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,80 (t, 2H)
    MS – ESI: 139 [MH]+
  • Alternativ dazu kann das 3-(Methylsulfonyl)-1-propanol folgendermaßen hergestellt werden:
    3-(Methylthio)-1-propanol (5 ml, 48,6 mmol) in Dichlormethanlösung wurde portionsweise mit m-Chlorperoxybenzoesäure (67%ig, 25 g, 97,2 mmol) versetzt. Etwas m-Chlorbenzoesäure fiel aus und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand über Aluminiumoxid unter Verwendung von zunächst Dichlormethan (100%) und dann Dichlormethan/Methanol (95/5) gereinigt wurde, was 3-(Methylsulfonyl)-1-propanol (4,18 g 62%) in Form eines Öls ergab.
  • Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g, 19,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 12 beschrieben) in Methylenchlorid (150 ml) wurde mit Triphenylphosphin (8,9 g, 35,2 mmol) versetzt. Danach wurden portionsweise 3-(Methylsulfonyl)-1-propanol (3,5 g, 25,4 mmol) und Diethylazodicarboxylat (5,55 ml, 35,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion war abgeschlossen, als der Ansatz homogen wurde. Nach Zugabe von Siliziumdioxid wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Das freifließende Pulver wurde auf eine mit Essigsäureethylester (100%) voräquilibrierte Flashchromatographiesäule aufgegeben. Die Elution erfolgte mit Essigsäureethylester (100%) gefolgt von Methylenchlorid/Essigsäureethylester/Methanol (60/35/5). Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde 6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,58 g, 91%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2 (s, 9H); 2,4–2,5 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,25–3,35 (t, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
  • 6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7 g, 17 mmol) wurde in Methanol suspendiert und unter kontinuierlichem Rühren mit 2 M Natriumhydroxid (3,3 ml, 6,6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde nach 15 Minuten homogen. Nach weiteren 45 Minuten wurde Wasser (7 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung mit 2 M Salzsäure auf pH 10 eingestellt. Der Niederschlag (ein weißer Feststoff) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2–2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
  • 6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,6 g, 11,5 mmol) wurde in Thionylchlorid (40 ml) suspendiert. Nach Zugabe von DMF (1,8 ml) unter Argon wurde die Mischung 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde durch einige azeotrope Destillationen mit Toluol entfernt. Der feste Rückstand wurde in Eis/Wasser suspendiert, wonach die Mischung durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikator über Phosphorpentoxid getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (3,35 g, 88%) ergab.
  • Beispiele 51–52
  • In Analogie zu Beispiel 50 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 50 beschrieben) mit dem entsprechenden Phenol zu den in Tabelle III beschriebenen Verbindungen umgesetzt: Tabelle III
    Figure 01870001
    Figure 01880001
    • a) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (150 mg, 0,45 mmol) wurde mit 7-Hydroxy-2-methylchinolin (86,6 mg, 0,54 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin ergab. 1H-NMR-Spektrum (DMSOd6, CF3COOD) 2,2–2,35 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,12 (d, 1H)
    • b) In Analogie zu Anmerkung a) wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazoline (150 mg, 0,45 mmol) mit 5-Hydroxyindol (72,4 mg, 0,54 mmol) zu 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2–2,35 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,3–3,4 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4–7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,25 (s, 1H)
  • Beispiel 53
  • 0,5 M Triphenylphosphin in Methylenchlorid und Diisopropylazodicarboxylat (150 μl, 0,75 mmol) wurden portionsweise zu einer Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (112 mg, 0,35 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) und N,N-Dimethylethanolamin (62 mg, 0,7 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung auf eine Isolute®-Säule (10 g Siliziumdioxid) gegossen und mit Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/1) gefolgt von Methanol/Essigsäureethylester/Methylenchlorid (10/40/50), Methanol/Methylenchlorid (10/90) und 3 M Ammoniak in Methanol/Methanol/Methylenchlorid (5/15/80) eluiert. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand in der kleinstmöglichen Menge Methylenchlorid (etwa 3 ml) gelöst und mit Ether und Petrolether (etwa 10 ml) versetzt. Der erhaltene Rückstand wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (52 mg, 38%) ergab.
    MS – ESI: 393 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,25 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (s, 1H)
  • Beispiele 54–56
  • In Analogie zu Beispiel 53 wurden die entsprechenden Alkohole mit 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) in analogen Anteilen zu den in Tabelle IV beschriebenen Verbindungen umgesetzt: Tabelle IV
    Figure 01900001
    • a) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (81 mg) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65–1,8 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • b) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 1-Methyl-3-piperidinmethanol (90 mg) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,45–2,2 (m, 7H), 2,18 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br d, 1H), 2,85 (br d, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • c) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 2-(N-Methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethanol (106 mg) ( EP 0 359 389 ) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,5 (s, 1H)
  • Beispiele 57–66
  • In Analogie zu Beispiel 53, jedoch mit der Abwandlung, daß bei der Säulenchromatographie kein Ammoniak in Methanol notwendig war, wurden die entsprechenden Alkohole mit 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) in analogen Anteilen zu den in Tabelle V beschriebenen Verbindungen umgesetzt: Tabelle V
    Figure 01910001
    Figure 01920001
    • a) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (92 mg) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,5–2,7 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • b) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)piperidin (90 mg) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,45 (m, 2H), 1,4–1,6 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,4–2,5 (m, 4H), 2,75 (1, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • c) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethanol (93 mg) zu 6-Methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2, 35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung aus 2-(Methylamino)ethanol (5,4 g, 72 mmol), 2-Bromethylmethylether (10 g, 72 mmol) und Triethylamin (10 ml, 72 mmol) in Acetonitril (70 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert. Die Etherschicht wurde abgetrennt und eingedampft, was 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethanol (3 g, 31%) ergab. MS-EI: 134 [MH]+ 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,35 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,6 (t, 2H)
    • d) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (102 mg) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,45–2,6 (s, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Morpholin (94 g, 1,08 mol) wurde zu einer Lösung von 3-Brom-1-propanol (75 g, 0,54 mol) in Toluol (750 ml) getropft, wonach der Ansatz 4 Stunden auf 80°C erhitzt wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, wonach der ausgefallene Feststoff abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde von den flüchtigen Bestandteilen befreit, wonach das erhaltene gelbe Öl durch Destillation bei 0,4–0,7 mm Hg gereinigt wurde, was 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (40 g, 50%) in Form eines farblosen Öls ergab. Kp. 68–70°C (~0,5 mm Hg) 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65–1,78 (m, 2H); 2,50 (t, 4H); 2,60 (t, 2H); 3,68 (t, 4H); 3,78 (t, 2H); 4,90 (br d, 1H)
    • e) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (84 mg) zu 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • f) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 3-(N,N-Dimethylamino)propanol (72 mg) zu 7-(3-N,N-dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (cd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,47 (s, 1H)
    • g) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)-1-propanol (135 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) zu 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpho lino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,1 (br s, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)
    • h) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)ethanol (79 mg) (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503–508) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H)
    • i) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethanol (132 mg) (Arzneim. Forsch. 1966, 16, 1557–1560) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2–2,6 (m, 10H), 2,4 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • j) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin wurde mit 2-(2-Morpholinoethoxy)ethanol (123 mg) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morpholinoethoxy)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 2,4–2,5 (m, 4H), 2,4–2,6 (m, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,97 (br s, 3H), 4,15 (br s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 2-(2-Chlorethoxy)ethanol (1,25 g, 10 mmol) wurde zu einer Mischung aus Morpholin (2,58 g, 30 mmol) und Kaliumcarbonat (5,5 g, 40 mmol) in Acetonitril (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurden die flüchtigen Bestandteile aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 90/10 und dann 80/20) als Elutionsmittel gereinigt, was 2-(2-Morpholinoethoxy)ethanol (600 mg, 34%) ergab. MS – (EI): 175 [M.]+ 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,5 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6–3,85 (m, 10H)
  • Beispiel 67
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (100 mg, 0,29 mmol), 5-Hydroxy-2-methylindol (53 mg, 0,36 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 48 beschrieben) und Kaliumcarbonat (62 mg, 0,44 mmol) in DMF (2 ml) wurde 3 Stunden auf 85°C und dann 2 Stunden auf 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Eis/Wasser (15 ml) zugegeben und der Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) gefolgt von Methylenchlorid/Methanol/3 M Ammoniak in Methanol (95/3/2) als Elutionsmittel gereinigt, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (71 mg, 54%) ergab.
    MS – ESI: 447 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,35–1,4 (m, 2H), 1,45–1,55 (m, 4H), 1,92–2,0 (m, 2H), 2,3–2,4 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,4–2,5 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g, 16,3 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 12 beschrieben), 3-Brom-1-propanol (2,21 ml, 24,5 mmol) und Triphenylphosphin (6,42 g, 24,5 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde portionsweise mit Diethylazodicarboxylat (3,9 ml, 24,5 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen und der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt, was 7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g, 86%) ergab.
    MS – ESI: 427–429 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H) 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H)
  • Figure 01970001
  • Eine Lösung von 7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,89 g, 6,78 mmol) in Piperidin (10 ml) wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigtem Ammoniumchlorid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-piperidino propoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,4 g, 83%) ergab.
    MS – ESI: 432 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H), 1,35–1,5 (m, 1H), 1,6–1,8 (m, 3H), 1,8–1,9 (d, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,35 g, 5,45 mmol) in 7 M Ammoniak in Methanol (50 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert, filtriert und mit Ether gefolgt von Ether/Methylenchlorid (1/1) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,65 g, 95%) ergab.
    MS – ESI: 318 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,4 (m, 2H), 1,4–1,55 (m, 4H), 1,85–1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
  • Figure 01980001
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,5 g, 4,7 mmol) in Thionylchlorid (15 ml) mit DMF (1,5 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotropiert. Der Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid und Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 6 M Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinozolin (1,21 g, 76%) ergab.
    MS – ESI: 336 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,35–1,45 (m, 2H), 1,5–1,6 (m, 4H), 1,9–2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
  • Beispiel 68
  • In Analogie zu Beispiel 67 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (100 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben) mit 5-Hydroxyindol (48 mg, 0,36 mmol) zu 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (57 mg, 45%) umgesetzt.
    MS – ESI: 433 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (br s, 2H), 1,45–1,6 (br s, 4H), 1,9–2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H)
  • Beispiel 69
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (161 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben), 4-(4-Methylphenylsulfonyloxymethyl)-1-tert-butoxycarbonylpiperidin (222 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) und Kaliumcarbonat (188 mg, 1 mol) in DMF (1,6 ml) wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid bei 60°C getrocknet.
  • Der Feststoff wurde mit Petrolether trituriert, abfiltriert, mit einem Gemisch aus Ether und Petrolether (1/1) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (200 mg, 77%) ergab.
    MS – ESI: 541 [MNa]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,1–1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 1,95–2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 1H), 2,7–2,85 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)
  • Beispiel 70
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (155 mg, 0,3 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 69 beschrieben) in Methylenchlorid (5 ml) mit TFA (1 ml) wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit 2 M Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester/Methanol (5/4/1) gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (9/1) und 3 M Ammoniak in Methanol/Methanol/Methylenchlorid (5/15/80) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in der kleinstmöglichen Menge Methylenchlorid gelöst, wonach Ether gefolgt von Petrolether zugegeben wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (120 mg, 96%) ergab.
    MS – ESI: 419 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5–1,7 (m, 2H), 2,05 (br d, 2H), 2,3–2,4 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,4 (d, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
  • Beispiel 71
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yl-oxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (726 mg, 1,74 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 70 beschrieben) in einem Gemisch aus Methylenchlorid (15 ml) und Methanol (15 ml) wurde mit Methoxyacetaldehyd (368 mg, 3,47 mmol) (frisch destilliert) gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (552 mg, 2,6 mmol) versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde gesättigtes Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (80/20) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (392 mg, 47%) ergab.
    MS – ESI 477 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,6–1,8 (m, 2H), 2,05 (br d, 2H), 2,15–2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,3 (br s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5H (teilweise ausgetauscht)), 6,92 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
  • Figure 02020001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 1,1,2-Trimethoxyethan (90 g, 750 mmol) in Wasser (570 ml) mit 12 N Salzsäure (3,75 ml) wurde 1,5 Stunden bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde festes Natriumchlorid zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4). Die organische Schicht wurde destilliert, und die Fraktion von 70–90°C wurde aufgefangen, was Methoxyacetaldehyd (20,3 g) ergab, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Beispiel 72
  • Eine Lösung von 7-(2-Carboxyvinyl)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (75 mg, 0,2 mmol), Triethylamin (40 mg, 0,4 mmol) und 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin (46 mg, 0,4 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde portionsweise mit Diphenylphosphorylazid (83 mg, 0,3 mmol) versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9/1) gefolgt von Methylenchlorid/3 M Ammoniak in Methanol (9/1) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Feststoff mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoyl)vinyl)chinazolin (25 mg, 26%) ergab.
    MS – ESI: 472 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8–1,95 (m, 2H), 1,95–2,1 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,0–3,2 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,11 (s, 3H), 6,18 (s, 0,5H, teilweise ausgetauscht), 6,95 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,76 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 5°C abgekühlte Suspension von 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (320 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) in Methylenchlorid (2 ml) mit Pyridin (2 ml) wurde mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (338 mg, 1,2 mmol) versetzt. Danach wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester/Ether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 0,5 M Salzsäure gefolgt von Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(trifluormethylsulfonyloxy)chinazolin (400 mg, 88%) ergab.
    MS ESI: 453–455 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,15 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,77 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(trifluormethylsulfonyloxy)chinazolin (136 mg, 0,3 mmol) in DMF (1,5 ml) unter Argon wurde mit Triethylamin (33 mg, 0,33 mmol) und tert.-Butylacrylat (77 mg, 0,6 mmol) gefolgt von Diphenylpropylphosphin (3,4 mg, 0,008 mmol) und Palladium(II)-acetat (1,7 mg, 0,0075 mmol) versetzt. Danach wurde der Reaktionskolben mit Argon gespült. Die Mischung wurde 6 Stunden bei 80–85°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 6 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid gefolgt von Methylenchlorid/Ether (95/5) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Feststoff mit Pentan/Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(2-(tert.-butoxycarbonyl)vinyl)chinazolin (63 mg, 49%) ergab.
    MS – ESI 431 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,51 (s, 9H), 4,07 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7, 75 (d, 1H), 7, 91 (d, 1H), 8, 39 (s, 1H), 8, 65 (s, 1H)
  • Figure 02040001
  • Eine Lösung von 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(2-(tert.-butoxycarbonyl)vinyl)chinazolin (581 mg, 1,31 mmol) in einem Gemisch aus Methylenchlorid und TFA (2,5 ml/2,5 ml) wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 0,5 M Natriumhydroxid auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, wonach die wäßrige Schicht weiter mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 7-(2-Carboxyvinyl)-4-(4-chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (430 mg, 85%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,08 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,66 (s, 1H)
  • Eine Suspension von 7-(2-Carboxyvinyl)-4-(4-chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (105 mg, 0,28 mmol) und 5-Hydroxy-2-methylindol (82 mg, 0,56 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 48 beschrieben) in DMSO (1,5 ml) wurde mit 1 M Natrium-HMDS in THF (0,84 ml, 8,4 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 90/10 und 70/30), als Elutionsmittel gereinigt, was 7-(2-Carboxyvinyl)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (75 mg, 71%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,55 (s, 1H)
  • Beispiel 73
  • Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (321 mg, 1 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben), 1-Brom-3-chlorpropan (120 μl, 1,2 mmol) und Kaliumcarbonat (359 mg, 2,6 mmol) in DMF (5 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid bei 60°C getrocknet, was 7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (280 mg, 70%) ergab.
    MS – ESI: 398 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2–2,35 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8, 5 (s, 1H)
  • Beispiel 74
  • Eine Lösung von 7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (150 mg, 0,38 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 73 beschrieben) in 1-Methylpiperazin (2 ml) wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und 5%igem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an einer Isolute-Säule unter Verwendung von Methanol/Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/4/5 gefolgt von 1/9/0) und 3 M Ammoniak in Methanol/Methanol/Methylenchlorid (5/10/80) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Feststoff in der kleinstmöglichen Menge Methylenchlorid gelöst und mit Ether/Petrolether versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (55 mg, 32%) ergab.
    MS – ESI: 462 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD, 60°C) 2,2–2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,4–3,5 (m, 4H), 3,5–3,8 (m, 6H), 4,07 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H)
  • Beispiel 75
  • Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (160 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) in Methylenchlorid (5 ml) wurde mit Triphenylphosphin (262 mg, 1 mmol) und N,N-Diethylethanolamin (88 mg, 0,75 mmol) versetzt, wonach portionsweise Diethylazodicarboxylat (165 μl, 1 mmol) zugegeben wurde. Nach einer Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) gefolgt von Methylenchlorid/3 M Ammoniak in Methanol (90/10) als Elutionsmittel gereinigt, was 7-(2-(N,N-Diethylamino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (147 mg, 70%) ergab.
    MS – ESI 421 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,6 (q, 4H), 2, 88 (t, 2H), 3, 97 (s, 3H), 4, 24 (t, 2H), 6, 14 (s, 1H), 6, 89 (dd, 1H), 7, 25 (s, 1H), 7, 32 (d, 1H), 7, 38 (s, 1H), 7, 58 (s, 1H), 8, 48 (s, 1H)
  • Figure 02070001
  • Beispiel 76
  • In Analogie zu Beispiel 75 wurde 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (321 mg, 1 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) mit 2-((1-tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy)ethanol (294 mg, 1,2 mmol) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-((1-tert.-butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolin (420 mg, 76%) umgesetzt.
    MS – ESI: 549 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,3–1,5 (m, 2H), 1,7–1,9 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,0 (br t, 2H), 3,5–3,7 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,98 (s, 3H) 4,3 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 4,4-(Ethylendioxy)piperidin (1 g, 7 mmol) in Acetone/Trichlormethan (3,5 ml/3,5 ml) wurde mit tert.-Butoxycarbonylanhydrid (1,52 g, 7 mmol) in Aceton (3,5 ml) versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, wonach die Etherlösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurde, was 4,4-(Ethylendioxy)-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin (1,7 g, quant.) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3): 1,46 (s, 9H), 1,65 (t, 4H), 3,5 (t, 4H), 3,97 (s, 4H)
  • Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 4,4-(Ethylendioxy)-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin (100 mg, 0,41 mmol) in THF (1,4 ml) wurde mit frisch destilliertem Bortrifluorid-etherat (52 μl, 0,41 mmol) gefolgt von Natriumcyanborhydrid (38 mg, 0,6 mmol) versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurden Bortrifluorid-etherat (52 μl) und Natriumcyanborhydrid (26 mg, 0,41 mmol) zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und 2 M Natriumhydroxid verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) gefolgt von Methylenchlorid/Methanol/3 M Ammoniak in Methanol (80/15/5) als Elutionsmittel gereinigt, was 2-((1-tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy)ethanol (42 mg, 42%) ergab.
    MS – ESI: 268 [MNa]+
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,5–1,6 (m, 2H), 1,8–1,9 (m, 2H), 2,0 (t, 1H), 3,05–3,15 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,7–3,9 (m, 4H)
  • Beispiel 77
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-((1-tert.-butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy)ethoxy)quinazolin (379 mg, 0,69 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 76 beschrieben) in Methylenchlorid (7 ml) mit TFA (2,5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 1,5 Stunden gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Dann wurde die wäßrige Schicht durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat und 2 N Natriumhydroxid auf etwa pH 10 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolin (164 mg, 53%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,2–1,4 (m, 2H), 1,8–1,9 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,4–2,5 (m, 2H), 2,9–3,0 (d, 2H), 3,3–3,5 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H)
    MS-ESI: 448 [M.]+
  • Beispiel 78
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (193 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben), 4-(2-Hydroxyethoxy)pyridin (166 mg, 1,2 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867) in Methylenchlorid (5 ml) mit Triphenylphosphin (330 mg, 1,26 mmol) und Diisopropylazodicarboxylat (255 mg, 1,26 mmol) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gefolgt von Essigsäureethylester trituriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin (142 mg, 54%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,52 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,5 (s, 1H)
    MS-ESI: 443 [MH]+
  • Figure 02100001
  • Beispiel 79
  • Eine Suspension von 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)ethoxy)chinazolin (148 mg, 0,31 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 149 beschrieben) in Methylenchlorid (4 ml) mit TFA (1 ml) wurde 1 Stunde gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und mit Triethylamin (215 μl, 1,5 mmol) gefolgt von Methansulfonylchlorid (48 μl, 0,62 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (99/1 gefolgt von 97/3) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Feststoff mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)ethoxy)chinazolin (54 mg, 38%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H)
    MS-ESI: 457 [MH]+
  • Beispiel 80
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolin (76 mg, 0,17 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 77 beschrieben) in Acrylnitril (0,5 ml), Methylenchlorid (1 ml) und Methanol (1 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (98/2 gefolgt von 95/5 und 90/10) als Elutionsmittel gereinigt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Ether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-(1-(2-Cyanethyl)piperidin-4-yloxy)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (73 mg, 86%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,4–1,55 (m, 2H), 1,8–1,9 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,7–2,8 (m, 2H), 3,4–3,5 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    MS-ESI: 502 [MH]+
  • Figure 02110001
  • Beispiel 81
  • Eine Lösung 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben), 6-Hydroxyindol (50 mg, 0,37 mmol) und Kaliumcarbonat (64 mg, 0,466 mmol) in DMF (1 ml) wurde 4 Stunden bei 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Methylenchlorid verdünnt und auf eine Kieselgelsäule gegossen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (80/20 gefolgt von 70/30 und 50/50) eluiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Niederschlag mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(indol-6-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (90 mg, 69%).
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,85 (br s, 4H), 2,15–2,25 (m, 2H), 2,85–3,15 (m, 6H), 4,01 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,52 (s, 1H)
    MS-ESI: 419 [MH]+
  • Beispiel 82
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg, 0,34 mmol), Triphenylphosphin (189 mg, 0,72 mol) und 3-Pyrrolidinopropan-1-ol (89 mg, 0,686 mmol) (J. Org. Chem. 1988, 53, 3164) in Methylenchlorid (2,5 ml) wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (146 mg, 0,72 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/1) gefolgt von Essigsäureethylester/Methylenchlorid/Methanol (4/5/1), Methylenchlorid/Methanol (9/1) und 3 N Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid (1/9) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-yl)propoxy)chinazolin (49 mg, 35%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8–2,0 (m, 2H), 2,0–2,15 (m, 2H), 2,2–2,32 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,0–3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,6–3,7 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,15 (s, 1H)
    MS-ESI: 403 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Benzylalkohol (10 ml, 96 mmol) wurde mit Natrium (368 mg, 16 mmol) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten auf 148°C erhitzt wurde. Nach Zugabe von 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (656 mg, 4 mmol) (J. Chem. Soc. Section B 1967, 449) wurde die Mischung 24 Stunden bei 148°C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen und auf Wasser (170 ml) gegossen, wonach die wäßrige Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (890 mg, 89%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    Fp. 267–269°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32–7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H)
    MS – ESI: 252 [MH]+
  • Figure 02130001
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-3,4-dihydroquinazolin-4-on (11 g, 43,6 mmol) und DMF (1 ml) in Thionylchlorid (100 ml) wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben wurde, bis die wäßrige Schicht einen pH-Wert von etwa 9 aufwies. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 7-Benzyloxy-4-chlorchinazolin (10,5 g, 89%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,4 (s, 2H); 7,35–7,65 (m, 6H); 8,2 (d, 1H); 9,0 (s, 1H)
    MS – ESI: 270 [MH]+
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlorchinazolin (2 g, 7,4 mmol), 5-Hydroxy-2-methylindol (1,3 g, 8,9 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 48 beschrieben) in DMF (20 ml) mit Kaliumcarbonat (1,53 g, 11,1 mmol) wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung portionsweise in Eis/Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester und Methylenchlorid (1/1) als Elutionsmittel gereinigt, was 7-Benzyloxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (2,28 g, 81%) ergab.
    MS-ESI: 382 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,41 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,4–7,5 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (1,75 g, 4,58 mmol) in DMF (60 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (200 mg) gefolgt von Ammoniumformiat (4,34 g, 69 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser trituriert, filtriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (1,24 g, 93%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,25–7,3 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,5 (s, 1H)
  • Beispiele 83–89
  • In Analogie zu Beispiel 82 wurden die entsprechenden Alkohole mit 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 82 beschrieben) zu den in nachstehender Tabelle VI beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Tabelle VI
    Figure 02160001
    • a) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) wurde mit 3-(Methylsulfonyl)-1-propanol (95 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 50 beschrieben) zu 7-(3-(Methylsulfonyl)propoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2–2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,3–3,45 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,2 (s, 1H)
      Figure 02170001
    • b) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) wurde mit 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (90 mg) zu 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,4 (s, 3H), 3,1–3,3 (m, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,7–3,9 (m, 4H), 4,05 (d, 2H), 4,7 (t, 2H), 6,2 (s, 0,5 H, teilweise ausgetauscht), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H)
      Figure 02170002
    • c) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) wurde mit 1-(3-Hydroxypropyl)piperidin (98 mg) zu 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,2–1,5 (m, 2H), 1,6–1,8 (m, 2H), 1,8–1,9 (m, 2H), 2,25–2,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,25–3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H)
    • d) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)quinazolin (100 mg) wurde mit 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)-1-propanol (133 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) zu 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,6–1,7 (m, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,1 (br s, 4H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,3–7,4 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8, 55 (s, 1H)
    • e) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) wurde mit 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (100 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 60 beschrieben) zu 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95–2,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,55 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,3 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,3–7,4 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H)
      Figure 02180001
    • f) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)piperidin (89 mg) zu 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,4–1,5 (br s, 2H), 1,5–1,7 (br s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,5–2,7 (br s, 4H), 2,8–3,0 (br s, 2H), 4,35 (br s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H)
      Figure 02180002
    • g) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) wurde mit 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)ethanol (78 mg) (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503–508) zu 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,65 (s, 1H)
      Figure 02190001
  • Beispiel 90
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (423 mg, 1,45 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff von Beispiel 82 beschrieben), Triphenylphosphin (685 mg, 2,61 mmol), 4-Hydroxymethyl-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin (500 mg, 2,32 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) und Diisopropylazodicarboxylat (528 mg, 2,61 mmol) in Methylenchlorid (18 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit Essigsäureethylester eluiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (478 mg, 68%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: DMSOd6) 1,3–1,4 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,85 (d, 2H), 2,0–2,1 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,7–2,9 (br s, 2H), 3,95–4,05 (m, 2H), 4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35–7,4 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H)
    MS-ESI: 489 (MH)+
  • Figure 02190002
  • Beispiel 91
  • Eine Suspension von 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (124 mg, 0,32 mmol) in Methylenchlorid (2,5 ml) wurde mit Triphenylphosphin (179 mg, 0,628 mmol), 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (75 mg, 0,65 mmol) und dann portionsweise mit Diisopropylazodicarboxylat (134 μl, 0,68 mmol) versetzt.
  • Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/1) gefolgt von Essigsäureethylester/Methylenchlorid/Methanol (4/5/1) gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (9/1) eluiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Feststoff mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin (51 mg, 37%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum (DMSOd6) 1,6–1,75 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,52 (br s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,43 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf –60°C abgekühlte Lösung von 2,3-Dimethyl-5-methoxyindol (175 mg, 1 mmol) (J. Chem. Soc. 1957, 3175–3180) in Methylen (5 ml) wurde tropfenweise mit Bortribromid (210 μl, 2,2 mmol) versetzt. Danach wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde der pH-Wert mit 2 N Natriumhydroxid auf 6 eingestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurde, was 2,3-Dimethyl-5-hydroxyindol (124 mg, 77%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H); 2,3 (s, 3H), 6,5 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
  • Unter Stickstoff wurde eine Lösung von 2,3-Dimethyl-5-hydroxyindol (643 mg, 4 mmol) in DMF (10 ml) mit Kaliumcarbonat (690 mg, 5 mmol) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (1 g, 3,33 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 90°C und dann 30 Minuten auf 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf Wasser (100 ml), das auf 5°C abgekühlt worden war, gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (1,4 g, 95%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35–7,6 (m, 6H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (2 g, 4,7 mmol) in DMF (120 ml) mit Ammoniumformiat (11 g, 174 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (200 mg) wurde 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wonach der Feststoff filtriert, mit Wasser gefolgt von Ether gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (1,1 g, 69%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,85 (dd, 1H); 7,2 (bs, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
  • Beispiele 92–106
  • In Analogie zu Beispiel 91, wurde der entsprechende Alkohol mit 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 91 beschrieben) zu den in nachstehender Tabelle VII beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Tabelle VII
    Figure 02220001
    Figure 02230001
    Figure 02240001
    • * HPLC-Bedingungen 2) gemäß obiger Beschreibung.
    • a) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (124 mg) wurde mit 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)ethanol (74 mg) (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503–508) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,55–4,65 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H)
    • b) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (124 mg) wurde mit 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (78 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • c) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit N,N-Diethylethanolamin (68 mg) zu 7-(2-(N,N-Diethylamino)ethoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,05 (t, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,6–2,7 (m, 4H), 2,92 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • d) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit N,N-Dimethylethanolamin (52 mg) zu 7-(2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 9H), 2,85 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • e) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (59 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,25–3,4 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,7–3,8 (m, 4H), 4,0–4,1 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
    • f) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit 3-(N,N-Dimethylamino)propan-1-ol (60 mg) zu 7-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95–2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • g) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidinon (75 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,05 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • h) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit 2-(2-Hydroxyethyl)piperidin (75 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,0–1,15 (m, 1H), 1,25–1,4 (m, 2H), 1,5 (br s, 1H), 1,65 (d, 1H), 1,7–1,8 (m, 1H), 1,8–1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,5 (d, 1H), 2,6–2,7 (m, 1H), 2,9–3,0 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,2–4,35 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • i) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin-2,5-dion (83 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • j) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit 1-Methyl-3-piperidin methanol (75 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin umgesetzt.
    • k) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (75 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 60 beschrieben) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95–2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
    • l) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethanol (77 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 59 beschrieben) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • m) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)-1-propanol (112 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95–2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,95 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • n) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit 2-(4-Pyridyloxy)ethanol (81 mg) (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd8) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 10,78 (s, 1H)
    • o) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) wurde mit 3-(Methylsulfonyl)-1-propanol (80 mg) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 50 beschrieben) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8–1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25–2,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,52 (s, 1H)
  • Beispiel 107
  • In Analogie zu Beispiel 91 wurde 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) mit 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (70 mg) zu 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (50 mg, 42%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (br s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    MS-ESI: 410 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (3 g, 10 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben), 5-Hydroxyindol (1,46 g, 11 mmol) in DMF (30 ml) mit Kaliumcarbonat (2,75 g, 20 mmol) wurde 2 Stunden auf 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf Wasser (100 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert, filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (3,5 g, 88%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,02 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4–7,6 (m, 9H), 7,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,23 (s, 1H)
    MS-ESI: 398 [MH]+
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (8 g, 20 mmol) in DMF (50 ml) und Methylenchlorid (100 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (2 g) wurde bei einem Druck von 1,8 Atmosphären bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnahme hydriert. Dann wurde die Lösung filtriert, der Katalysator mit DMF gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (95/5 und 80/10) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (2,7 g, 44% ergab).
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4–7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,41 (s, 1H)
  • Beispiele 108–118
  • In Analogie zu Beispiel 107 wurde der entsprechende Alkohol mit 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 107 beschrieben) zu den in nachstehender Tabelle VIII beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Tabelle VIII
    Figure 02300001
    Figure 02310001
    • r) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) wurde mit N,N-Diethylethanolamin (68 mg) zu 7-(2-(N,N-Diethylamino)ethoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt.
    • s) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) wurde mit N,N-Dimethylethanolamin (52 mg) zu 7-(2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 6H), 2,8 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4–7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • t) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) wurde mit 3-(N,N-Dimethylamino)propan-1-ol (60 mg) zu 7-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,05 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35–7,4 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • u) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) wurde mit (2S)-2-(Hydroxymethyl)-1-methylpyrrolidin (67 mg) zu (2S)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpyrrolidin-2-yl)chinazolin umgesetzt.
    • v) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) wurde mit 3-(N,N-Diethylamino)-1-propanol (76 mg) zu 7-(3-(N,N-Diethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,95 (t, 6H), 1,9–2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42–7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • w) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) wurde mit 2-(2-Hydroxyethyl)piperidin (75 mg) zu 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,45–1,75 (m, 3H), 1,75–1,85 (m, 2H), 2,0–2,1 (m, 1H), 2,1–2,2 (m, 1H), 2,25–2,35 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,3–3,4 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4–4,5 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45–7,6 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
    • x) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)piperidin (75 mg) zu 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,1–1,3 (m, 1H), 1,35–1,5 (m, 1H), 1,65–1,8 (m, 2H), 1,8–1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,5–7,55 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (m, 1H)
    • y) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) wurde mit 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (84 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 60 beschrieben) zu 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4–7,45 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • z) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) wurde mit 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethanol (77 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 59 beschrieben) zu 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,4–7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • aa) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) wurde mit 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)-1-propanol (112 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) zu 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,35–7,5 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    • bb) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) wurde mit 2-(4-Pyridyloxy)ethanol (81 mg) (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867) zu 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin umgesetzt.
  • Beispiel 119
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (200 mg, 0,59 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), 6-Hydroxyindol (96 mg, 0,715 mmol) in DMF (3 ml) mit Cäsiumcarbonat (291 mg, 0,894 mmol) wurde 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, wonach der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (90/10 steigend auf 50/60) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(Indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (240 mg, 93%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,35–1,45 (m, 2H), 1,45–1,55 (m, 4H), 1,9–2,05 (m, 2H), 2,3–2,4 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35–7,40 (m, 2H), 7,55–7,65 (m, 2H), 8,5 (s, 1H)
    MS-ESI: 433 [MH]+
  • Figure 02340001
  • Beispiel 120
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (200 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 50 beschrieben) und 6-Hydroxyindol (97 mg, 0,73 mmol) in DMF (3 ml) mit Kaliumcarbonat (125 mg, 0,91 mmol) wurde 2,5 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(Indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (130 mg, 50%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2–2,35 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (2s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
    MS-ESI: 428 [MH]+
  • Figure 02340002
  • Beispiel 121
  • In Analogie zu Beispiel 120 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (200 mg, 0,59 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) mit 6-Hydroxyindol (95 mg, 0,71 mmol) zu 4-(Indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (155 mg, 60%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95–2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (br s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8, 5 (s, 1H)
    MS-ESI: 435 [MH]+
  • Figure 02350001
  • Beispiel 122
  • Eine Suspension von 7-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (150 mg, 0,31 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 90 beschrieben) in Methylenchlorid (2 ml) und TFA (1,5 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht auf pH 11 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (80 mg, 67%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5–1,65 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,15–2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,38 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5H, teilweise ausgetauscht), 6,9 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,1 (s, 1H)
    MS-ESI: 389 [MH]+
  • Figure 02350002
  • Beispiel 123
  • In Analogie zu Beispiel 71 wurde 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (150 mg, 0,386 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 122 beschrieben) mit Methoxyacetaldehyd (83 mg, 0,772 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 71 beschrieben) zu 7-(1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (80 mg, 46%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,42 (m, 2H), 1,7–1,9 (m, 3H), 2,0 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,6 (s, 1H)
    MS-ESI: 447 [MH]+
  • Figure 02360001
  • Beispiel 124
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (120 mg, 0,37 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) und 3-(Ethylsulfonyl)-1-propanol (74 mg, 0,48 mmol) in Methylenchlorid (3,5 ml) und Triphenylphosphin (176 mg, 0,67 mmol) wurde portionsweise mit Diethylazodicarboxylat (117 mg, 0,67 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde der Rückstand auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/1) gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (97/3 gefolgt von 95/5) eluiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(3-(Ethylsulfonyl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (93 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    MS-ESI: 456 [MH]+
  • Figure 02370001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von Ethylthiopropanol (1,2 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (5 g, 20 mmol) wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen, wonach das Filtrat auf eine Aluminiumoxidsäule gegossen und mit Methylenchlorid gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (95/5 und 90/10) eluiert wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 3-(Ethylsulfonyl)-1-propanol (1,05 g, 69%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H), 1,75–1,9 (m, 2H), 3,0–3,2 (m, 4H), 3,5 (q, 2H), 4,7 (t, 1H)
    MS-ESI: 153 [MH]+
  • Beispiel 125
  • In Analogie zu Beispiel 124 wurde 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (120 mg, 0,36 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 91 beschrieben) mit 3-(Ethylsulfonyl)-1-propanol (71 mg, 0,46 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 124 beschrieben) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-(3-ethylsulfonylpropoxy)-6-methoxyquinazolin (96 mg, 57%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,51 (s, 1H)
    MS-ESI: 470 [MH]+
  • Figure 02380001
  • Beispiel 126
  • In Analogie zu Beispiel 124 wurde 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (128 mg, 0,4 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) mit 4-(2-Hydroxyethyl)-(1-tert.-butoxycarbonyl)piperidin (119 mg, 0,52 mmol) über Nacht zu 7-(2-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (34 mg, 16%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,05–1,2 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,62–1,85 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 2,62–2,82 (m, 2H), 3,9–4,0 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    MS-ESI: 533 [MH]+
  • Figure 02380002
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 4-(2-Hydroxyethyl)pyridin (1,8 g, 14,6 mol) in Essigsäure (15 ml) mit Platinoxid (200 mg) wurde bei einem Druck von 3,3–4 Atmosphären 20 Stunden hydriert. Nach Filtration wurde das Filtrat eingedampft und zweimal mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde mit 2 N Natriumhydroxid trituriert, wonach durch Zugabe von festem Natriumhydroxid ein pH-Wert von 13 eingestellt wurde. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand mit Ether trituriert, filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 2-(Piperidin-4-yl)-1-ethanol (860 mg, 46%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3–1,5 (m, 4H), 1,6–1,7 (m, 1H), 1,7–1,9 (d, 2H), 1,75 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 3,55 (t, 2H)
  • Eine Lösung von 2-(Piperidin-4-yl)-1-ethanol (830 mg, 6,4 mmol) in DMF (5 ml) mit tert.-Butyldicarbonatanhydrid (1,4 g, 6,4 mmol) wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-(2-Hydroxyethyl)-(1-tert.-butoxycarbonyl)piperidin (1 g, 68%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,9–1,1 (m, 2H), 1,3–1,6 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (d, 2H), 2,5–2,8 (br s, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,35 (t, 1H)
  • Beispiel 127
  • In Analogie zu Beispiel 121 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (160 mg, 0,47 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) mit 6-Hydroxy-2-methylindol (84 mg, 0,57 mol) (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-6-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (157 mg, 73%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25–2,35 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,05 (s, 1H)
    MS-ESI: 449 [MH]+
  • Figure 02400001
  • Beispiel 128
  • In Analogie zu der Synthese von 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (hergestellt wie in Beispiel 122 beschrieben) wurde 7-(2-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methy)indol-5-yloxy)chinazolin (400 mg, 0,75 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 126 beschrieben) verwendet, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (284 mg, 87%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3–1,5 (m, 2H), 1,8–2,0 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
    MS-ESI: 433 [MH]+
  • Beispiel 129
  • Eine auf 0°C abgekühlte Suspension von 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol), Triphenylphosphin (107 mg, 0,4 mmol), (E)-4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-ol (40 mg, 0,28 mmol) in DMF (0,4 ml) und Dichlormethan (1,5 ml) wurde portionsweise mit Diethylazodicarboxylat (65 μl, 0,4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit Methylenchlorid gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (98/2) gefolgt von Methylenchlorid/3 N Ammoniak in Methanol (95/5 und 90/10) eluiert, was 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloxy)chinazolin (51 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,6–1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (br s, 4H), 3,1 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 5,8–6,0 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
    MS-ESI: 458 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 2-Butyn-1,4-diol (10 g, 116 mmol) in Toluol (15 ml) und Pyridin (10,3 ml) wurde portionsweise mit Thionylchlorid (9,3 ml, 128 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf Eiswasser gegossen. Dann wurde die Mischung mit Ether extrahiert, wonach die organische Schicht mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Petrolether/Ether (7/3) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Chlorbut-2-yn-1-ol (4,74 g, 39%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,68 (t, 1H); 4,18 (d, 2H); 4,33 (d, 2H)
  • Pyrrolidin (7,8 ml, 94 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-Chlorbut-2-yn-1-ol (4,74 g, 45 mmol) in Toluol (40 ml) getropft, wonach die Mischung unter Rühren 1 Stunde auf 60°C erhitzt wurde. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mittels Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (96/4) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-yn-1-ol (4,3 g, 69%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,82 (t, 4H); 2,63 (t, 4H); 3,44 (t, 2H), 4,29 (t, 2H)
  • Eine Lösung von 4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-yn-1-ol (4,3 g, 31 mmol) in THF (20 ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,35 g, 62 mmol) in wasserfreiem THF (8 ml) getropft, wonach die Mischung unter Rühren 2 Stunden auf 60°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt und tropfenweise mit 2 M Natronlauge (28 ml) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, wonach die flüchtigen Bestandteile aus dem Filtrat abgedampft wurden. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid/Essigsäureethylester gelöst, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (97/3) als Elutionsmittel gereinigt, was (E)-4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-ol (3,09 g, 70%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,82 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 5,84 (m, 2H)
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolin (7 g, 23 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) und 5-Amino-2,3-dimethylindol (4,5 g, 28 mmol) in Isopropanol (90 ml) mit 6,2 N Chlorwasserstoff in Isopropanol (380 μl) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-Benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (10,5 g, quant.) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,35–7,55 (m, 7H), 8,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 11,15 (s, 1H)
    MS-ESI: 425 [MH]+
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-yl-amino)-6-methoxychinazolin (10 g, 22 mmol) in DMF (100 ml) und Methanol (300 ml) wurde mit Ammoniumformiat (20 g, 326 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (1 g) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde wäßriges Ammoniak (120 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Ether trituriert und abfiltriert, unter Vakuum getrocknet und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid (5/95 gefolgt von 10/90) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (5,5 g, 75%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2, 2 (s, 3H), 2, 35 (s, 3H), 3, 97 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,2 (br s, 1H), 10, 62 (s, 1H)
    MS-ESI: 335 [MH]+
  • Beispiele 130–145
  • In Analogie zu Beispiel 129 wurde 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 129 beschrieben) mit dem entsprechenden Alkohol zu den in Tabelle IX beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Tabelle IX
    Figure 02430001
    Figure 02440001
    Figure 02450001
    • a) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 3-(5-Methyl[1,2,4]-triazol-1-yl)propan-1-ol (40 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(5-methyl-1H-[1,2,4]-triazol-1-yl)propoxy)chinazolin umgesetzt.
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Unter Argon wurde 1,2,4-Triazol (13,8 g, 200 mmol) zu einer Lösung von Natriumethoxid (aus Natrium (46 g) und Ethanol (250 ml) frisch hergestellt) gegeben. Nach vollständiger Auflösung wurde 3-Brompropan-1-ol (18 ml, 200 mmol) zugetropft. Die Mischung wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9/1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propan-1-ol (22,8 g, 90%) ergab. 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3): 2,12 (m, 2H); 2,6 (br s, 1H); 3,65 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (s, 1H)
    • Eine Lösung von 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propan-1-ol (7 g, 55 mmol) in DMF (70 ml) wurde mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid (9,1 g, 60 mmol) gefolgt von DMAP (336 mg, 2,7 mmol) gefolgt von Imidazol (4,5 g, 66 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester/Ether verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether (6/4) als Elutionsmittel gereinigt, was 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan (11,1 g, 84%) ergab. MS-EI: 242 [MH]+ 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 0,25 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 2,05 (m, 2H); 3,52 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H)
    • Eine auf –70°C abgekühlte Lösung von 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan (7 g, 29 mmol) in DMF (100 ml) wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten mit 2,5 M n-Butyllithium (17,4 ml) versetzt. Nach 90 Minuten Rühren bei –70°C wurde Methyliodid (3,6 ml, 58 mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung in gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen. Dann wurde die Mischung mit Ether und Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wäßrigem Natriumthiosulfat gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(5-methyl-[1,2,4]-triazol-1-yl)propan (7,3 g, 98%) ergab. MS-EI: 256 [MH]+ 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 0,25 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 2,0 (, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,72 (s, 1H)
    • Eine Lösung von Ammoniumfluorid (10,4 g, 280 mmol) in Methanol (110 ml) wurde mit einer Lösung von 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(5-methyl-[1,2,4]-triazol-1-yl)propan (7,2 g, 28 mmol) in Methanol (30 ml) versetzt. Die Mischung wurde 4,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Kieselgel (100 g) zugegeben, wonach die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen wurden. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Essigsäureethylester (1/1) gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (9/1) eluiert, was 3-(5-Methyl-[1,2,4]-triazol-1-yl)propan-1-ol (3,65 g, 92%) ergab. MS-ESI: 142 [MH]+ 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,05 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,8 (s, 1H)
    • b) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethanol (38 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 59 beschrieben) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum; (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
    • c) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 2-(1-Methylimidazol-2-yl)ethanol (36 mg) ( EP 06 751 112 A1 ) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(1-methylimidazol-2-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
    • d) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (45 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,15 (2s, 6H), 2,0–2,9 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 3-Brompropan-1-ol (20 ml, 20 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-Methylpiperazin (29 ml, 26 mmol) in Ethanol (200 ml) getropft. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat (83 g, 60 mmol) wurde die Mischung 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde bei etwa 60–70°C unter etwa 0,2 mm Hg destilliert, was 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (17 g, 53%) ergab. 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,72 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,2–2,8 (m, 8H); 2,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 5,3 (br s, 1H)
    • e) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)-1-propanol (55 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,5 (s, 9H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H)
    • f) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 2-(N-Methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethanol (43 mg) ( EP 0 359 389 ) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,65 (s, 1H)
    • g) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-o-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 2-Furanmethanol (28 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-furylmethoxy)chinazolin umgesetzt.
    • h) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 2-N,N-Dimethylethanolamin (25 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N,N-dimethylamino)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,6 (s, 1H)
    • i) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (33 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65–1,75 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,55–2,65 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
    • j) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit Triethylenglycolmonomethylether (47 mg) zu 4-(2,3-Dimethyl indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)chinazolin umgesetzt.
    • k) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-ethanol (46 mg) zu 7-(2-(5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)ethoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,7 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,05–2,1 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,7 (t, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H)
    • l) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)piperidin (37 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,45 (m, 2H), 1,45–1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
    • m) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 2-(N-Methyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethanol (44 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 4-Brom-3,6-dichlor-pyridazin (1,11 g, 5 mmol) (J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1974, 696) und 2-(Methylamino)ethanol (0,75 g, 10 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit festem Natriumcarbonat auf pH 9 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 2-(N-(3,6-Dichlorpyridazin-4-yl)-N-methylamino)ethanol (1 g, 90%) ergab. 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1 (br s, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,8 (s, 1H) MS – ESI: 221 [MH]+
    • Eine Mischung aus 2-(N-(3,6-Dichlorpyridazin-4-yl)-N-methylamino)ethanol (444 mg, 2 mmol) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (150 mg) in Ethanol (15 ml), Methanol (5 ml) und wäßrigem Ammoniak (15 ml) wurde bei einem Druck von 3 Atmosphären 4 Stunden unter Wasserstoff gerührt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, wonach unlösliches Material abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 90/10) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Petrolether trituriert, wonach das feste Produkt abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 2-(N-Methyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethanol (275 mg, 91%) ergab. 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,06 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 6,52 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,54 (d, 1H) MS – ESI: 153 [MH]+
    • n) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 2-(2-Morpholinoethoxy)ethanol (50 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(2-morpholinoethoxy)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,35–2,45 (m, 4H), 2,45–2,5 (m, 2H), 3,5–3,55 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 3,8–3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung aus Morpholin (2,58 g, 30 mmol) und Kaliumcarbonat (5,5 g, 40 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde mit 2-(2-Chlorethoxy)ethanol (1,25 g, 10 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurden die flüchtigen Bestandteile aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 90/10 und danach 80/20) als Elutionsmittel gereinigt, was 2-(2-Morpholinoethoxy)ethanol (600 mg, 34%) ergab. 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,5 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6–3,85 (m, 10H) MS – (EI): 175 [M.]+
    • o) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 3-(2-Hydroxyethyl)pyridin (35 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(3-pyridyl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,68 (s, 1H)
    • p) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) wurde mit 1-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin-2-on (41 mg) zu 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,05 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,15–2,3 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,3–3,45 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H)
  • Beispiel 146
  • In Analogie zu Beispiel 121 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)chinazolin (150 mg, 0,47 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) mit 6-Hydroxy-2-methylindol (83 mg, 0,56 mol) (Eur. J. Med. Chem. 1915, 10, 187) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-6-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (170 mg, 85%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65–1,8 (m, 4H), 1,95–2,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,5 (br s, 1H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    MS-ESI: 433 [MH]+
  • Figure 02530001
  • Beispiel 147
  • In Analogie zu Beispiel 123 wurde 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (120 mg, 0,28 mmol) verwendet, was 7-(2-(1-(2-Methoxy ethyl)piperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (55 mg, 40%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,15–1,3 (m, 2H), 1,4–1,55 (m, 1H), 1,65–1,8 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,42 (t, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
    MS-ESI: 491 [MH]+
  • Figure 02540001
  • Beispiel 148
  • In Analogie zu Beispiel 120 oder 121 PER PP wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (160 mg, 0,48 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) mit 1,2-Dimethyl-5-hydroxyindol (92 mg, 0,57 mol) (Tetrahedron 1994, 50, 13 433) zu 4-(1,2-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (163 mg, 74%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
    MS-ESI: 463 (MH)+
  • Figure 02540002
  • Beispiel 149
  • In Analogie zu Beispiel 124 wurde 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (2,3 g, 7,16 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) mit (N-Methyl-N-tert.-butoxycarbonyl)ethanolamin (1,51 g, 8,6 mmol) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)ethoxy)chinazolin (1,93 g, 56%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 2,4 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7, 6 (s, 1H), 8, 5 (s, 1H);
    MS-ESI: 479 [MH]+
  • Figure 02550001
  • Beispiel 150
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-4-(2-methyindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)ethoxy)chinazolin (550 mg, 1,15 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 149 beschrieben) in Methylenchlorid (10 ml) mit TFA (12 ml) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumhydrogencarbonat verteilt. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde mit 2 N Natriumhydroxid auf 11 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methylamino)ethoxy)chinazolin (356 mg, 82%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,0 (s, 1H)
    MS-ESI: 379 [MH]+
  • Figure 02550002
  • Beispiel 151
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (419 mg, 1 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 70 beschrieben) in DMF (6 ml) mit Chloracetonitril (114 mg, 1,5 mmol), Kaliumcarbonat (346 mg, 2,5 mmol) und Kaliumiodid (50 mg, 0,3 mmol) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (98/2 und 95/5) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-((1-Cyanomethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (304 mg, 66%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,6–1,8 (m, 2H), 2,05–2,2 (d, 2H), 2,2–2,3 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,2 (s, 0,5H, teilweise ausgetauscht), 6,9 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
    MS-ESI: 458 [MH]+
  • Figure 02560001
  • Beispiel 152
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (360 mg, 1,00 mmol), Kaliumcarbonat (215 mg, 1,56 mmol) und 5-Hydroxyindol (147 mg, 1,10 mmol) in DMF (8,0 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol (2,5 bis 5%) in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (77 mg, 17%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,07 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,43 (br s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 8,48 (s, 1H) und 11,17 (s, 1H)
    MS (ESI): 457 (MH)+
  • Figure 02570001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der Synthese für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin auf ähnliche Art und Weise wie 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin unter Verwendung von 4-Brom-2-fluorphenol anstelle von 4-Chlor-2-fluorphenol hergestellt.
  • Eine Mischung aus 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (9,64 g, 26,4 mmol) und Triphenylphosphin (20,9 g, 79,8 mmol) in Dichlormethan (240 ml) wurde unter Stickstoff 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde 3-(N-tert.-Butoxycarbonyl)-propanolamin (6,26 g, 35,8 mmol) gefolgt von Diethylazodicarboxylat (12,4 ml, 13,7 g, 78,7 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Acetonitril (250 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde auf die Hälfte des Anfangsvolumens eingeengt und abgekühlt. Der erhaltene kristallierte Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-(3-(N-tert.-butoxycarbonylamino)propoxy)-6-methoxychinazolin (10,0 g, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,37 (s, 9H), 1,94 (t, 2H), 3,13 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,89 (br s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43–7,53 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) und 8,55 (s, 1H)
    MS (ESI): 522 (MH)+
  • Figure 02580001
  • 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-(3-(N-tert.-butoxycarbonylamino)propoxy)-6-methoxychinazolin (5,46 g, 10,5 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (75 ml) aufgenommen und 1,5 Stunden bei 85°C erhitzt. Dann wurde die Lösung abkühlen gelassen und überschüssige Trifluoressigsäure abgedampft. Danach wurde der Rückstand mit wäßriger Ammoniaklösung (0,88) behandelt, mit Dichlormethan (3 × 150 ml) extrahiert und über Phasentrennpapier filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 7-(3-Aminopropoxy)-4-(4-brom-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (4,42 g, 100%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,87 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) und 8,55 (s, 1H)
    MS (ESI) 422 (MH)+
  • Eine Lösung von 7-(3-Aminopropoxy)-4-(4-brom-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (2,71 g, 6,4 mmol) und Triethylamin (1,1 ml, 0,80 g, 7,9 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit einer Lösung von Methansulfonylchlorid (0,53 ml, 0,79 g, 6,9 mmol) in Dichlormethan (10 ml) behandelt und unter Stickstoff 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Dichlormethan abgedampft und THF (4 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt (bis pH 8) und 30 Minunten kräftig gerührt, wonach der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, was 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-(N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (2,98 g, 93%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,01 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) und 8,54 (s, 1H)
    MS (ESI): 500/502 (MH)+
  • 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-(N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (1,0 g, 2 mmol) wurde in DMF (10 ml) aufgenommen, mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl 0,11 g, 2,7 mmol) behandelt und unter Stickstoff 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Methyliodid (0,16 ml, 2,6 mmol) wurde die Mischung 18 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol (2,5 bis 5%) in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (0,86 g, 83%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,06 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) und 8,54 (s, 1H)
    MS (ESI): 514/516 (MH)+
  • 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (4,70 g, 9,1 mmol) wurde in 2 N wäßriger Salzsäurelösung (85 ml) gelöst und 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung vorsichtig in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen (bis pH 8) und 30 Minuten kräftig gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Filterkuchen wurde dann als Suspension in Aceton aufgenommen, abfiltriert und mit Diethylether gewaschen und getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin-4-on (3,23 g, 88%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,02 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) und 12,02 (s, 1H)
    MS (ESI): 342 (MH)+
  • 6-Methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin-4-on (2,24 g, 6,6 mmol) wurde in Thionylchlorid (25 ml) aufgenommen und mit DMF (5 Tropfen) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde dann 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und danach auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Eindampfen gefolgt von Azeotropieren mit Toluol (3x) entfernt. Der Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt (bis pH 8) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bis zur Trockne eingedampft, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (1,90 g, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (s, 1H) und 8,86 (s, 1H)
    MS (ESI): 360 (MH)+
  • Beispiel 153
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonyl amino)propoxy)chinazolin (360 mg, 1,00 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 152 beschrieben), Kaliumcarbonat (215 mg, 1,56 mmol) und 5-Hydroxy-2-methylindol (162 mg, 1,10 mmol) in DMF (8,0 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol (2,5 bis 5%) in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (166 mg, 35%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,06 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,11 (br s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) und 10,98 (s, 1H)
    MS (ESI): 471 (MH)+
  • Figure 02610001
  • Beispiel 154
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (150 mg, 0,42 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff von Beispiel 152 beschrieben), Kaliumcarbonat (90 mg, 0,63 mmol) und 7-Hydroxychinolin (67 mg, 0,46 mmol) in DMF (5,0 ml) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 2 N Natronlauge aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und in Dichlormethan aufgenommen, wonach die Lösung über Phasentrennpapier filtriert wurde. Dann wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 6-Methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (122 mg, 63%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,09 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) und 8,93 (dd, 1H)
    MS (ESI) : 469 (MH)+
  • Figure 02620001
  • Beispiel 155
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (150 mg, 0,42 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff von Beispiel 152 beschrieben), Kaliumcarbonat (90 mg, 0,63 mmol) und 7-Hydroxy-4-methylchinolin (71 mg, 0,46 mmol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) in DMF (5,0 ml) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abdampfen des DMF-Lösungsmittels wurde der Rückstand in 2 N Natronlauge aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und in Dichlormethan aufgenommen und dann über Phasentrennpapier filtriert. Dann wurde die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 6-Methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin (84 mg, 42%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,09 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) und 8,76 (d, 1H)
    MS (ESI): 483 (MH)+
  • Figure 02630001
  • Beispiel 156
  • Eine Mischung aus (R,S)-4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (90 mg, 0,28 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 7 beschrieben), Kaliumcarbonat (60 mg, 0,44 mmol) und 7-Hydroxy-4-trifluormethylchinolin (65 mg, 0,31 mmol) (hergestellt gemäß Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed) Band 59, Nr., 4, S. 408–411, 1993) in DMF (2 ml) wurde 6 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abdampfen des DMF-Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methanol/Dichlormethan (1/1) aufgenommen und auf Kieselgel aufgezogen. Die Rohmischung wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (95/5/1) als Elutionsmittel gereinigt, wonach das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert wurde, was (R,S)-6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(4-trifluormethylchinolin-7-yloxy)chinazolin (58 mg, 42%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6 100°C) 1,24 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,64 (dt, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H) und 9,16 (d, 1H)
    MS (ESI): 499 (MH)+
  • Figure 02630002
  • Beispiel 157
  • Eine Mischung aus (R,S)-4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (150 mg, 0,46 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 7 beschrieben), Kaliumcarbonat (106 mg, 0,77 mmol) und 3-Fluor-7-hydroxychinolin (119 mg, 0,73 mmol) in DMF (5 ml) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 1,0 N Natronlauge (30 ml) behandelt und dann 30 Minuten rühren gelassen. Der rohe Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und über Phasentrennpapier filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der feste Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert, was (R,S)-4-(3-Fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (83 mg, 40%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,84 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,54 (s, 1H) und 8,97 (d, 1H)
    MS (ESI): 449 (MH)+
  • Figure 02640001
  • Der Ausgangsstoff 3-Fluor-7-hydroxychinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    3-Fluor-7-methoxychinol-2(1H)-on (300 mg, 1,55 mmol) (hergestellt gemäß Tetrahedron, Band 52, Nr. 9, S. 3223–3228, 1996) wurde in Thionylchlorid (3 ml) gelöst, mit DMF (1 Tropfen) behandelt und 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert (3x). Der Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung bis pH 8 basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (3 × 20 ml) extrahiert. Die basische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4) und bis zur Trockne eingedampft, was 2-Chlor-3-fluor-7-methoxychinolin (320 mg, 97%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,95 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,67 (d, 1H) und 7,78 (d, 1H)
    MS (ESI): 212 (MH)+
  • Eine Mischung aus 2-Chlor-3-fluor-7-methoxychinolin (310 mg, 1,47 mmol), Triethylamin (310 mg, 0,4 ml, 3,07 mmol) und 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) in trockenem Ethanol (5 ml) wurde unter Wasserstoffgas 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung über Celite filtriert. Das Celite wurde mit Methanol gewaschen, wonach das Lösungsmittel aus den vereinigten Filtraten abgedampft wurde. Die Rohsubstanz wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmitel gereinigt, was 3-Fluor-7-methoxychinolin (130 mg, 54%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,96 (s, 3H), 7,24 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,66 (d, 1H) und 7,73 (dd, 1H) und 8,76 (d, 1H)
    MS (ESI): 178 (MH)+
  • 3-Fluor-7-methoxychinolin (130 mg, 0,74 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) unter Stickstoff aufgenommen und mit Bortribromid (4 ml einer 1,0 M Lösung in Dichlormethan) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch langsame Zugabe eines Methanolüberschusses gequencht. Die Lösung wurde noch 2 Stunden gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft, was 3-Fluor-7-hydroxychinolin ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (ESI): 164 (MH)+
  • Beispiel 158
  • Eine Mischung aus (R,S)-4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (240 mg, 0,75 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 7 beschrieben), Kaliumcarbonat (160 mg, 1,16 mmol) und 3-Fluor-7-hydroxy-2-methylchinolin (150 mg, 0,85 mmol) in DMF (6 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser und 1,0 N Natronlauge (30 ml) behandelt und dann 30 Minuten rühren gelassen. Der rohe Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und über Phasentrennpapier filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein fester Rückstand erhalten, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde, was 4-(3-Fluor-2-methylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (71 mg, 21%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H), 1,68 (m, 5H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,87 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) und 8,53 (s, 1H)
    MS (ESI): 463 (MH)+
  • Figure 02660001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    2-Chlor-3-fluor-7-methoxychinolin (210 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 157 beschrieben) in wasserfreiem THF (1 ml) wurde bei –78°C zu einer Mischung aus Kupfer(I)-bromid (570 mg, 4,0 mmol) und Methylmagnesiumbromid (3,0 M Lösung in Diethylether, 2,7 ml, 8 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann noch 18 Stunden gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und 5 N Natronlauge (pH 12) wurde das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bis zu Trockne eingedampft, was 3-Fluor-7-methoxy-2-methylchinolin (0,17 g, 91%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,70 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,17 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H) und 7,61 (m, 2H)
    MS (ESI): 192 (MH)+
  • 3-Fluor-7-methoxy-2-methylchinolin (0,16 g, 0,85 mmol) wurde in Dichlormethan (4 ml) unter Stickstoff aufgenommen und mit Bortribromidlösung (4 ml einer 1,0 M Lösung in Dichlormethan, 4,0 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann langsam mit einem Überschuß von Methanol versetzt. Die Lösung wurde noch 2 Stunden gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft, was 3-Fluor-7-hydroxy-2-methylchinolin ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (ESI): 178 (MH)+
  • Beispiel 159
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (400 mg, 1,19 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (255 mg, 1,84 mmol) und 7-Hydroxychinolin (180 mg, 1,32 mmol) in DMF (10 ml) wurde 4 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die erhaltene Mischung wurde mit 1,0 N Natronlauge (30 ml) behandelt und 1 Stunde rühren gelassen. Der rohe Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan und über Phasentrennpapier filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein fester Rückstand erhalten, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde, was 6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (0,27 g, 52%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) und 8,91 (dd, 1H)
    MS (ESI): 445 (MH)+
  • Figure 02680001
  • Beispiel 160
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (360 mg, 1,00 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 152 beschrieben), Kaliumcarbonat (215 mg, 1,56 mmol) und 2,3-Dimethyl-5-hydroxyindol (177 mg, 1,10 mmol) (Arch. Pharm. 1972, 305, 159) in DMF (8,0 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol (2,5%) in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde aus tert.-Butylmethylether/Acetonitril umkristallisiert, abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (201 mg, 42%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,07 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) und 11,17 (s, 1H)
    MS (ESI): 485 (MH)+
  • Figure 02690001
  • Beispiel 161
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (322 mg, 1,00 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben), Kaliumcarbonat (414 mg, 3,00 mmol) und Epibromhydrin (274 mg, 2,00 mmol) in DMF (7,0 ml) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichlormethan (10 ml) aufgenommen. Ein Aliquot (5 ml) dieser Lösung wurde mit Morpholin (48 μl, 0,6 mmol) behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, mit Wasser behandelt und 30 Minuten kräftig gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Niederschlag wurde als Suspension in Aceton gerührt, abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, was 7-(2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (127 mg, 27%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,45 (m, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,03–4,14 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) und 10,98 (s, 1H)
    MS (ESI): 465 (MH)+
  • Figure 02690002
  • Beispiel 162
  • Eine Mischung aus 7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg, 0,27 mmol) und Piperidin (79 μl, 0,8 mmol) in DMF (4 ml) wurde 24 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, was 7-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (80 mg, 65%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,39 (m, 9H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,86 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,98 (s, 1H)
    MS (ESI): 464 (MH)+
  • Figure 02700001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (1,89 g, 5,90 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben), Kaliumcarbonat (2,43 g, 17,6 mmol) und Epibromhydrin (1,61 g, 11,7 mmol) in DMF (40 ml) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abfiltrieren des unlöslichen unorganischen Materials wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, abfiltriert, mit weiterem Diethylether gewaschen und getrocknet, was 7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (1,97 g, 89%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,57 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) und 10,92 (s, 1H)
    MS (ESI): 378 (MH)+
  • Beispiel 163
  • Eine Mischung aus 7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg, 0,27 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 162 beschrieben) und Pyrrolidin (67 μl, 0,8 mmol) in DMF (4 ml) wurde 24 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (100/8/1) als Elutionsmittel gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand mit etwas Dichlormethan behandelt und unter Hochvakuum getrocknet wurde, was 7-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (44 mg, 37%) in Form eines weißen Schaums ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,69 (br s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,50 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,96 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) und 10,98 (s, 1H)
    MS (ESI): 450 (MH)+
  • Figure 02710001
  • Beispiel 164
  • Eine Mischung aus 7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg, 0,27 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 162 beschrieben) und Diethylamin (100 μl, 0,8 mmol) in DMF (4 ml) wurde 24 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Kieselgel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (100/8/1) als Elutionsmittel gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand mit etwas Dichlormethan behandelt und unter Hochvakuum getrocknet wurde, was 7-(3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (55 mg, 46%) in Form eines weißen Schaums ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,96 (t, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,84 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8, 45 (s, 1H) und 10, 98 (s, 1H)
    MS (ESI): 452 (MH)+
  • Figure 02720001
  • Beispiel 165
  • Eine Mischung aus 7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg, 0,27 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 162 beschrieben) und N-Methylpiperazin (200 μl, 1,8 mmol) in DMF (4 ml) wurde 24 Stunden bei 70°C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, was 7-(2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (41 mg, 32%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6): 2,11 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,47 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,20 (dd, 1H), 4,89 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) und 10,98 (s, 1H)
    MS (ESI): 479 (MH)+
  • Figure 02730001
  • Beispiel 166
  • Eine Mischung aus 7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg, 0,27 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 162 beschrieben) und Isopropylamin (100 μl, 0,8 mmol) in DMF (4 ml) wurde 24 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (100/8/1) als Elutionsmittel gereinigt, was 7-(2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (18 mg, 16%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,00 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,56–2,78 (m, 3H), 3,97 (m, 4H), 4,07–4,28 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,22–7,33 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) und 10,98 (s, 1H)
    MS (ESI): 437 (MH)+
  • Beispiel 167
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (168 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (276 mg, 2,0 mmol) und 5-Hydroxy-6-trifluormethylindol (110 mg, 0,55 mmol) und DMA (4,0 ml) wurden 1, 5 Stunden bei 95°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (89/10/1) gereinigt, was ein teilgereinigtes Öl ergab. Dieses Öl wurde mittels Hochleistungssäulenchromatographie an Octadecylsilan-Umkehrphasen-Kieselgel unter Verwendung von Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure (60/39,8/0,2) als Elutionsmittel weiter gereinigt, was ein Öl ergab, das in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen wurde. Die Dichlormethanschicht wurde eingedampft, was 6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(6-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin (62 mg, 25%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,45 (m, 2H) 1,60 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,63 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) und 8,60 (m, 2H)
    MS (ESI): 501 (MH)+
  • Figure 02740001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine gerührte Lösung von Benzylalkohol (10,8 g, 100 mmol) in DMA (100 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur unter kräftigem Rühren portionsweise mit Natriumhydrid (1,8 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 45 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten Erwärmen auf 45°C wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zu einer gerührten Lösung von 2-Chlor-5-nitro-trifluormethylbenzol (11,3 g, 50 mmol) in DMA (30 ml) getropft, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt und dann mit Essigsäure angesäuert und eingedampft, was einen gelben Feststoff ergab. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Hexan (70 ml) und Diethylether (10 ml) suspendiert, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert wurde, was 2-Benzyloxy-5-nitro-trifluormethylbenzol (6,6 g, 49%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 5,33 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,31–7,43 (m, 5H), 8,35 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H)
  • Kalium-tert.-butoxid (3,94 g, 35,4 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (15 ml) gelöst und über einen Zeitraum von 30 Minuten mit einer Mischung aus 2-Benzyloxy-5-nitro-trifluormethylbenzol (3,5 g, 16,1 mmol) und 4-Chlorphenylacetonitril (2,96 g, 17,7 mmol) in DMF (20 ml) versetzt, wobei die Temperatur bei –15°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde bei –10°C gerührt und dann in 1 M Salzsäure (150 ml) gegossen, wonach das Produkt mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Hexan (1/1) als Elutionsmittel gereinigt, was 5-Benzyloxy-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenylacetonitril (5,2 g, 77%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,30 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,33–7,50 (m, 5H) und 8,51 (s, 1H)
    MS (ESI): 335 (M–H)–
  • 5-Benzyloxy-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenylacetonitril (2,22 g, 6,6 mmol) wurde in Ethanol (45 ml), Wasser (5 ml) und Essigsäure (0,32 ml) gelöst und dann mit 10% Palladium auf Kohle bei einem Druck von 1 Atmosphäre 2 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft, was 5-Hydroxy-6-trifluormethylindol (1,12 g, 84%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,48 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,57 (s, 1H) und 8,20 (br s, 1H)
    MS (ESI): 200 (M–H)–
  • Beispiel 168
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (200 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (248 mg, 1,8 mmol) und 5-Hydroxy-6-methoxyindol (127 mg, 0,78 mmol) in DMA (4,0 ml) wurde 2,5 Stunden bei 95°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (89/10/1) als Elutionsmittel gereinigt, wonach das erhaltene Öl mit Diethylether trituriert wurde, was 4-(6-Methoxyindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (106 mg, 38%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 3,66 (3H, s), 3,97 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,35 (br s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) und 8,41 (s, 1H)
    MS (ESI): 463 (MH)+
  • Figure 02760001
  • Der Ausgangsstoff 5-Hydroxy-6-methoxyindol wurde folgendermaßen hergestellt:
    5-Benzyloxy-6-methoxyindol (253 mg, 1,0 mmol) wurde in Methanol (10 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (50 mg) bei einem Druck von 1 Atmosphäre 2 Stunden bei 25°C eluiert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft, was 5-Hydroxy-6-methoxylindol (141 mg, 87%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,92 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 6,42 (br s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H)
    MS (ESI): 162 (M–H)–
  • Beispiel 169
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (200 mg, 0,595 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (411 mg, 2,98 mmol) und 4-Hydroxyindol (103 mg, 0,774 mmol) in DMA (2,0 ml) wurde 3 Stunden bei 85°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert, wonach das Filtrat abgedampft wurde, was einen festen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Gradientenelution mit Dichlormethan mit 0%, 2%, 4%, 10% methanolischem Ammoniak gereinigt, was 4-(Indol-4-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (131 mg, 51%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,10 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 11,29 (s, 1H)
    MS (ESI): 433 (MH)+
    Fp. 80–82°C
  • Beispiel 170
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (200 mg, 0,595 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (411 mg, 2,98 mmol) und 3-Hydroxycarbazol (142 mg, 0,774 mmol) in DMA (2,0 ml) wurde 3 Stunden bei 85°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was einen festen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Gradientenelution mit Dichlormethan mit 0%, 2%, 4%, 10% methanolischem Ammoniak gereinigt, was 4-(9H-Carbazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (212 mg, 74%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) und 11,33 (s, 1H)
    MS (ESI): 483 (MH)+
  • Beispiel 171
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (84 mg, 0,24 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (162 mg, 1,18 mmol) und 7-Chlor-5-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester (62 mg, 0,26 mmol) in DMA (2,0 ml) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Gradientenelution mit Dichlormethan mit 2,5%, 5%, 10% Methanol, dann Dichlormethan mit 2% Ammoniak, gereinigt, was 4-(7-Chlor-2-(ethoxycarbonyl)indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (78 mg, 63%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,30 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,30 (q, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) und 12,60 (s, 1H)
    MS (ESI): 539 (MH)+
  • Figure 02780001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    2-Chlor-4-methoxyanilin (2,719 g, 14 mmol) wurde zu 8,0 M wäßriger Salzsäure (15 ml) gegeben, wonach die Suspension auf –5°C abgekühlt wurde. Dann wurde Natriumnitrit (1,063 g, 15,4 mmol) als Lösung in Wasser (3 ml) zugegeben. Danach wurde der pH-Wert durch Zugabe von Natriumacetat auf 4–5 gebracht. In einem anderen Kolben wurde α-Ethylacetessigsäureethylester (2,18 ml, 15,4 mmol) in Ethanol (15 ml) bei –5°C mit Kaliumhydroxid (864 mg, 15,4 mmol) in Wasser (3 ml) gefolgt von Eis (4 g) behandelt. Das zunächst hergestellte Diazoniumsalz wurde dann schnell zu der zweiten Lösung gegeben und 4 Stunden bei –5°C gerührt und dann über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert, wonach die organische Lösung getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden, was ein orangefarbenes Öl ergab. Dieses Öl wurde in Ethanol (35 ml) gelöst, wonach der Kolben mit einem Rückflußkühler versehen wurde. Dann wurde konzentrierte Schwefelsäure (35 ml) zugetropft, was den Ansatz ohne externes Erhitzen zum Rückfluß brachte. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und dann mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, was ein braunes Öl ergab. Das rohe Öl wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel gereinigt, was 7-Chlor-5-methoxyindol-2-carbonsäureethylester (125 mg, 4%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,40 (t, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H) und 9,10 (s, 1H)
    MS (ESI): 254 (MH)+
  • Eine Lösung von 7-Chlor-5-methoxyindol-2-carbonsäureethylester (82 mg, 0,323 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei –78°C mit Bortribromid (1,07 ml einer 1,0 M Lösung in DCM, 1,07 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser wurde der pH-Wert durch Zugabe von 2 M Natriumhydroxid auf 6–7 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert, wonach die organische Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft wurde, was 7-Chlor-5-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester (55 mg, 71%) in Form eines orangefarbenen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 9,80 (s, 1H) und 11,80 (s, 1H)
    MS (ESI): 238 (MH)+
  • Beispiel 172
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (1,5 g, 4,99 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben), Kaliumcarbonat (2,07 g, 15 mmol) und 2,3-Dimethyl-5-hydroxyindol (1,21 g, 7,5 mmol) (Arch. Pharm. 1972, 305, 159) in DMF (75 ml) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der feste Rückstand wurde mittels Kiesel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 2,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was 7-Benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (976 mg, 46%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) und 10,74 (s, 1H)
    MS (ESI) 426 (MH)+
  • Beispiel 173
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (912 mg, 2,14 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 172 beschrieben), Di-tert.-butyldicarbonat (1,871 g, 8,56 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (70 mg, 5 mol-%) in Acetonitril (40 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Lösung wurde zweimal mit 2 N Salzsäure und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, was 7-Benzyloxy-4-(1-tert.-butoxycarbonyl-2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (1,108 g, 99%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,70 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) und 8,60 (s, 1H)
    MS (ESI): 526 (MH)+
  • Beispiel 174
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (225 mg, 0,67 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben), Kaliumcarbonat (106 mg, 0,77 mmol) und 2-Hydroxychinolin (111 mg, 0,76 mmol) in DMF (7,5 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 1,0 N Natronlauge (40 ml) behandelt und einige Minuten bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurden. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt, was einen Feststoff ergab, der mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(chinolin-2-yloxy)chinazolin (33 mg, 11%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,56 (d, 1H) und 8,57 (s, 1H)
    MS (ESI): 447 (MH)+
  • Figure 02820001
  • Beispiel 175
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (225 mg, 0,67 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben), Kaliumcarbonat (106 mg, 0,77 mmol) und 5-Hydroxychinolin (111 mg, 0,77 mmol) in DMF (7,5 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 1,0 N Natronlauge (40 ml) behandelt und einige Minuten bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und kurz an der Luft getrocknet. Der feuchte Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst, wonach über Phasentrennpapier filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(chinolin-5-yloxy)chinazolin (178 mg, 59%).
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,44 (s, 1H) und 8,96 (m, 1H)
    MS (ESI): 447 (MH)+
  • Figure 02830001
  • Beispiel 176
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (200 mg, 0,57 mmol), Kaliumcarbonat (106 mg, 0,77 mmol) und 7-Hydroxychinolin (111 mg, 0,76 mmol) in DMF (7 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 1,0 N Natronlauge (40 ml) behandelt und einige Minuten bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde viermal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurden. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether/Isohexan trituriert, abfiltriert und getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (102 mg, 39%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,46 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) und 8,92 (m, 1H)
    MS (ESI): 460 (MH)+
  • Figure 02830002
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (2,4 g, 15 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 133 beschrieben) in Dichlormethan (60 ml) wurde mit Triethylamin (4,6 ml, 33 mmol) und p-Toluensulfonylchlorid (3,2 g, 17 mmol) behandelt und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gefolgt von Wasser gewaschen und über Phasentrennpapier filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, was 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propyl-4-toluensulfonat in Form eines Öls ergab, das beim Stehen kristallisierte (3,7 g, 78%).
    MS (ESI): 313 (MH)+
  • Eine Mischung aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamid (J. Med. Chem. 1977, Band 20, 146–149, 10 g, 0,04 mol) und Gold-Reagens (7,4 g, 0,05 mol) in Dioxan (100 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) und Essigsäure (1,65 ml, 0,029 mol) wurde die Reaktionsmischung noch 3 Stunden erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Essigsäure wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%) erhalten.
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,82 g, 0,01 mol), Thionylchlorid (40 ml) und DMF (0, 2 8 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft und mit Toluol azeotropiert, was 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (3,45 g) ergab.
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinhydrochlorid (506 mg, 1,5 mmol) in Pyridin (8 ml) wurde mit 4-Chlor-2-fluor-phenol (264 mg, 1,8 mmol) versetzt, wonach die Mischung 45 Minuten am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 0,1 M HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand wurde mit Petrolether trituriert, wonach das Rohprodukt abfiltriert und mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether (9/1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (474 mg, 77%) in Form eines cremefarbenen Feststoffs ergab.
    Fp. 179–180°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,35–7,5 (m, 4H); 7,55–7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
    MS – ESI: 411 [MH]+
  • Figure 02850001
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (451 mg, 1,1 mmol) in TFA (4,5 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung mit Toluol verdünnt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (320 mg, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,5 (s, 1H)
    MS – ESI: 321 [MH]+
  • Eine Mischung aus dem Trifluoressigsäuresalz von 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (3,2 g, 7,4 mmol), Kaliumcarbonat (6,1 g, 44,2 mmol) und 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyl-4-toluensulfonat (3,0 g, 9,6 mmol) in DMF (60 ml) wurde 5 Stunden bei 90°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser (700 ml) gegossen und fünfmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was einen Rückstand ergab, der mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (100/8/1) gereinigt wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft, was einen Rückstand ergab, der mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (1,64 g, 48%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,44 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H) und 8,55 (s, 1H)
    MS (ESI): 461 (MH)+
  • Figure 02860001
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (2,6 g, 5,6 mmol) wurde mit 2,0 N wäßriger Salzsäure (45 ml) behandelt, wonach die Mischung 2 Stunden bei 95°C gerührt wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt, durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und durch Azeotropieren mit Toluol vom Wasser befreit. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (50/8/1) als Elutionsmittel gereinigt, was 6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,8 g, 96%) ergab.
    MS (ESI): 333 (MH)+
  • 6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,15 g, 6,48 mmol) wurde in Thionylchlorid (25 ml) und DMF (0,18 ml) suspendiert und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Thionylchlorid unter Vakuum abgezogen und der Rückstand zweimal mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, wonach mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und die wäßrige Lösung viermal mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Phasentrennpapier filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, wonach der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (100/8/1) gereinigt wurde, was einen Feststoff ergab, der mit etwas Aceton trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (1,2 g, 53%) ergab. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    MS (ESI): 351 (MH)+
  • Beispiel 177
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (200 mg, 0,64 mmol), Kaliumcarbonat (102 mg, 0,74 mmol) und 7-Hydroxychinolin (107 mg, 0,74 mmol) in DMSO (5 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen, mit Dichlormethan gewaschen und zweimal mit einem 10/1-Gemisch aus Dichlormethan/Methanol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (100/8/1) als Elutionsmittel gereinigt, was ein Öl ergab, das beim Triturieren mit Ether kristallisierte, was 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (148 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,50 (s, 1H) und 8,90 (m, 1H)
    MS (ESI): 422 (MH)+
  • Figure 02880001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 0°C abgekühlte Mischung von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,2 g, 3,9 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 12 beschrieben), Triphenylphosphin (1,44 g, 5,5 mmol) und 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (653 μl, 5,5 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (864 μl, 5,5 mmol) vesetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemischs aus Essigsäureethylester/Methylenchlorid (50/50 gefolgt von 80/20) als Elutionsmittel gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde in Ether suspendiert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,70 g, 100%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,13 (s, 9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,26 g, 5,5 mmol) in einem Gemisch aus Ethanol (40 ml) und Methylenchlorid (15 ml) wurde mit gesättigtem methanolischem Ammoniak (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und mit weiterem methanolischem Ammoniak (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde weitere 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (975 mg, 78%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
    MS – EI: 294 [M]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (930 mg, 3,16 mmol) in Thionylchlorid (15 ml) und DMF (150 μl) wurde 1,5 Stunden auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und durch Eindampfen und Azeotropieren mit Toluol von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis die wäßrige Schicht einen pH-Wert von 8 hatte. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (863 mg, 87%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
  • Beispiel 178
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (168 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (207 mg, 1,5 mmol), 3-Methyl-5-hydroxyindol (88 mg, 0,6 mmol) (Can. J. Chem. 1964, 42, 514) und DMA (2,0 ml) wurde bei 25°C 5 Minuten mit Stickstoff gespült. Diese Mischung wurde dann 3 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (90/10) als Elutionsmittel gereinigt, was 6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (155 mg, 69%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) und 10,82 (s, 1H)
    MS (ESI): 447 (MH)+
  • Figure 02900001
  • Beispiel 179
  • In Analogie zu Beispiel 178 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) verwendet, was 6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)- 7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (154 mg, 79%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,68 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) und 10, 82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 433 (MH)+
    Fp. 75–77°C
  • Beispiel 180
  • In Analogie zu Beispiel 178 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin verwendet, was 6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (156 mg, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 433 (MH)+
  • Figure 02910001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    1-(2-Chlorethyl)piperidin-hydrochlorid (0,83 g, 4,5 mmol) wurde zu 7-Hydroxy-6-methoxy-4-phenoxychinazolin (1,0 g, 3,73 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) und Kaliumcarbonat (2,6 g, 18,8 mmol) in DMF (30 ml) gegeben, wonach die Mischung 2,5 Stunden auf 110°C erhitzt und abkühlen gelassen wurde. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurden die flüchtigen Bestandteile aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9/1) als Elutionsmittel gereinigt, was 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (1,2 g, 85%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,4–2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
    MS – ESI: 380 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-4-phenoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (1,15 g, 3,0 mmol) und 2 M Salzsäure (20 ml) wurde 2 Stunden auf 90°C erhitzt und abkühlen gelassen. Die Mischung wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Phasentrennpapier geführt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit, was ein festes Produkt (230 mg) ergab. Die wäßrige Phase wurde auf pH 10 eingestellt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, was eine zweite Produktfraktion (220 mg) ergab. Die Produkte wurden vereinigt, was 6-Methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (450 mg, 50%) ergab.
    MS – ESI: 304 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (440 mg, 1,45 mmol), Thionylchlorid (15 ml) und DMF (3 Tropfen) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen. Nach Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert, was rohes 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin-hydrochlorid (640 mg) ergab.
  • 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolinhydrochlorid wurde in Methylenchlorid (10 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) suspendiert und dann 10 Minuten bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde mit Methanol (2,5 ml) trituriert, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet wurde, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (0,36 g) ergab.
  • Beispiel 181
  • In Analogie zu Beispiel 178 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 152 beschrieben) verwendet, was 6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (104 mg, 49%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H,), 7,35 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 471 (MH)+
  • Figure 02930001
  • Beispiel 182
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (218 mg, 0,68 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben), 5-Hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (100 mg, 0,75 mmol) und Kaliumcarbonat (280 mg, 2, 0 mmol) in DMF (4 ml) wurde 6 Stunden bei 95°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 1,0 N Natronlauge behandelt und einige Minuten bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, was ein Rohprodukt ergab, das mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/880 Ammoniak (100/8/1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab. Dieser wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (4/1) als Lösungsmittel erneut gesäult, was einen weißen Feststoff ergab, der mit Aceton trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolin (50 mg, 18%) ergab.
    Fp. 184,0–185,5°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,70 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,48 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,50 (s, 1H) und 11,78 (br s, 1H)
    MS (ESI): 420 (MH)+
  • Figure 02940001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (210 mg, 1,42 mmol) (Heterocycles 50, (2), 1065–1080, (1999)) in Dichlormethan (10 ml) wurde in Inertatmosphäre gerührt und tropfenweise mit einer 1,0 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (4,3 ml, 4,3 mmol) versetzt, wonach die Mischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde durch Zutropfen von 5 N Natronlauge auf pH 6 gebracht und mit Wasser weiter verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde einige Male mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die Extrakte vereinigt, mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Nach Abziehen des Essigsäureethylester-Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt, was einen weißen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet, was 5-Hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (108 mg, 57%) ergab.
    Fp. 206–209°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,00 (s, 1H) und 11,20 (s, 1H)
    MS (ESI): 135 (MH)+
  • Beispiel 183
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (168 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (345 mg, 5,0 mmol), 5-Hydroxy-2-indolcarbonsäure (106 mg, 0,6 mmol) und DMA (2,0 ml) wurde bei 25°C 5 Minuten mit Stickstoff gespült. Diese Mischung wurde dann 3 Stunden bei 100°C gerührt, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde an Octadecylsilan-Umkehrphasenkieselgel unter Elution mit Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure (als Gradient von 30/69,8/0,2 bis 50/49,8/0,2) gereinigt, wonach das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (90/10) als Elutionsmittel weiter gereinigt wurde, was 4-(2-Carboxyindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (85 mg, 36%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,43 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) und 11,53 (br s, 1H)
    MS (ESI): 477 (MH)+
  • Beispiel 184
  • 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (0,15 g, 0,45 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 50 beschrieben), Kaliumcarbonat (94 mg, 0,68 mmol) und 7-Hydroxychinolin (79 mg, 0,54 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (1,5 ml) suspendiert und über Nacht auf 90°C erhitzt. Die Verbindung wurde bei Zugabe von Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (161 mg, 81%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,26 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,95 (d, 1H)
    MS (ESI): 440 [MH]+
  • Beispiele 185–188
  • In Analogie zu Beispiel 184 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (0,15 g, 0,45 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 50 beschrieben) mit den entsprechenden Phenolen zu den Verbindungen in Tabelle X umgesetzt. Tabelle X
    Figure 02960001
    Figure 02970001
    • a) Unter Verwendung von 4-Chlor-7-hydroxychinolin (96 mg) wurde 4-(4-Chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin erhalten. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,80 (d, 2H); 8,04 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,87 (d, 1H)
    • b) Unter Verwendung von 5-Hydroxy-2-methylindol (80 mg) wurde 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin erhalten. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 6,13 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H)
    • c) Unter Verwendung von 5-Hydroxy-2-methylbenzothiazol (90 mg) wurde 6-Methoxy-4-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin erhalten. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,53 (s, 1H)
    • d) Unter Verwendung von 2,7-Dihydroxynaphtalen (87 mg) wurde 4-(7-Hydroxy-2-naphthyloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin erhalten. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOdb) 2,24 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,55 (d, 1H); 9,8 (br s, 1H)
  • Beispiel 189
  • Eine Portion von 2-Chlor-5-hydroxybenzimidazol (191 mg, 0,75 mmol) in DMF (3 ml) wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur mit Natriumhydrid (60 mg, 1,5 mmol) versetzt. Zehn Minuten später wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-yl)methoxychinazolin (200 mg, 0,62 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) zugegeben und die Mischung 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Da sich herausstellte, daß die Reaktion unvollständig war, wurden dann weiteres 2-Chlor-5-hydroxybenzimidazol (30 mg, 0,12 mmol) und Natriumhydrid (11 mg, 0,28 mmol) zugegeben. Es wurde noch eine Stunde weiter erhitzt. Durch Aufarbeitung unter Verwendung von Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gefolgt von Trocknen der organischen Phase (MgSO4) und Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rohprodukt erhalten, das unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol an Aluminiumoxid absorbiert und mittels Flashchromatographie unter Verwendung von neutralem Aluminiumoxid und Dichlormethan/Methanol (98:2) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Durch Eindampfen des Lösungsmittels und Triturieren in Ether wurde 4-(2-Chlor-1H-benzimidazol-6-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (46 mg, 16%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6 + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,50 (dd, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
    MS (ESI): 454 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen synthetisiert:
    2-Chlor-5-methoxybenzimidazol (0,3 g, 1,64 mmol) wurde unter Argon in Dichlormethan (20 ml) suspendiert und dann mit Bortribromid (233 μl, 2,46 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Pulver portionsweise zum Methanol (30 ml) gegeben. Nach Zugabe von Kieselgel wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Pulver wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben, wonach das Produkt mit Dichlormethan/Methanol (95/5) eluiert wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Triturieren in Ether wurde 2-Chlor-5-hydroxybenzimidazol (440 mg, 99%) erhalten.
  • Beispiel 190
  • In Analogie zu Beispiel 189 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-yl)methoxychinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) mit 5-Hydroxy-2-methylbenzimidazol (200 mg, 0,62 mmol) umgesetzt, und nach Aufarbeiten und Reinigung an einer 10 g Kieselgel-Isolute-Säule, wobei nacheinander Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol (95/5) und Dichlormethan/mit Ammoniak gesättigtes Methanol (95/5) verwendet wurden, wurde 6-Methoxy-4-(2-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (68 mg, 25%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6 + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3, 50 (m, 2H); 4, 05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,65 (s, 1H)
    MS (ESI): 434 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die freie Base von 4-Methoxy-1,2-phenylendiamindihydrochlorid (10 g) wurde durch Schütteln mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung erhalten. Die organische Phase wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene dunkle Öl (6,08 g, 50 mmol) wurde in Toluol (60 ml) gelöst und nacheinander mit p-Toluolsulfonsäure (60 mg) und Orthoessigsäuretriethylester (9,15 ml, 50 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf 110°C erhitzt, bis kein Methanol mehr abdestillierte. Das verbleibende Toluol wurde am Rotationsverdampfer abgezogen, wonach der Rückstand mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das erhaltene dunkle Öl wurde in Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert wurde, was 5-Methoxy-2-methylbenzimidazol (4,15 g, 51%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum (DMSOd6 + TFA) 2,75 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,15 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,70 (d, 1H)
  • In Analogie zur Synthese von 2-Chlor-5-hydroxybenzimidazol in Beispiel 189 wurde 5-Methoxy-2-methylbenzimidazol (4,0 g, 25 mmol) mit Bortribromid (7 ml, 74 mmol) in Dichlormethan (150 ml) umgesetzt, was nach Aufarbeitung und Reinigung mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (90/10) 5-Hydroxy-2-methylbenzimidazol (4,4 g, 76%).
    1H-NMR-Spektrum (DMSOd6) 2,70 (s, 3H); 6,95 (dd, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,55 (d, 1H)
  • Beispiel 191
  • 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (200 mg, 0,62 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) wurde unter Argon in DMF (3 ml) suspendiert. Nach Zugabe von 3-Cyano-7-hydroxychinolin (116 mg, 0,68 mmol) und Kaliumcarbonat (129 mg, 0,93 mmol) wurde die Reaktionsmischung 90 Minuten auf 95°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und auf eine Isolute-Kieselgelsäule gegossen. Die Elution erfolgte nacheinander mit Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol (95/5) und Dichlormethan/mit Ammoniak gesättigtem Methanol (95/5). Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Triturieren des Feststoffs in Ether wurde 4-(3-Cyanochinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (244 mg, 86%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6 + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,20 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,25 (s, 1H)
    MS (ESI): 456 [MH]+ 456
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    m-Anisidin (50 g, 407 mmol) und Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (102 g, 407 mmol) wurden 20 Minuten auf 60°C erhitzt. Dann wurde Diphenylether (270 ml) zugegeben und die Temperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten auf 240°C erhöht. Das gebildete Ethanol destillierte ab. Nach 1 Stunde Erhitzen auf diese Temperatur wurde die Reaktionsmischung auf 120°C abkühlen gelassen, wonach die Reaktionsmischung mit Heptan verdünnt und über Nacht bei Umgebungstemperaturt stehen gelassen wurde. Der braune Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol und Ether gewaschen, was 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureethylester (45 g, 45%) ergab. Diese Umsetzung wurde zweimal wiederholt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (q, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,50 (s, 1H)
  • 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureethylester (58 g, 235 mmol) wurde mit Phosphoroxychlorid (88 ml) versetzt, wonach die Mischung unter wasserfreien Bedingungen 45 Minuten am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde Phosphoroxychlorid abgedampft und der feste Rückstand portionsweise zu einem Gemisch aus Ammoniak (150 ml) und Eis (200 g) gegeben. Bei diesem Hydrolyseschritt war externe Kühlung sowie die weitere Zugabe von Ammoniak zum Halten des pH-Werts bei etwa 8 notwendig. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, wonach die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf etwa 300 ml eingeengt wurde. Nach Zugabe von Pentan (400 ml) wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert. Durch Trocknen unter Vakuum wurde 4-Chlor-3-ethoxycarbonyl-7-methoxychinolin (45,5 g, 73%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,40 (t, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,45 (q, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 9,10 (s, 1H)
  • 4-Chlor-3-ethoxycarbonyl-7-methoxychinolin (43 g, 162 mmol) wurde in Essigsäure (250 ml) gelöst, mit 10 Palladium auf Kohle (1,5 g) und über einen Zeitraum von 8 Stunden bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde über eine Celiteschicht abfiltriert, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, wonach der pH-Wert mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7–8 eingestellt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, was 3-Ethoxycarbonyl-7-methoxychinolin (33 g, 88%) in Form eines beigefarbenen Pulvers ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,40 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,40 (q, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,25 (d, 1H)
  • 3-Ethoxycarbonyl-7-methoxychinolin (28 g, 120 mmol) wurde zu einer mit Ammoniak gesättigten Methanollösung gegeben. Die Suspension wurde in einem Glasdruckgefäß 2 Wochen bei Umgebungstemperatur gerührt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 3-Carbamoyl-7-methoxychinolin (21 g, 86%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (br s 1H); 8,00 (d, 1H); 8,20 (br s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H)
  • 3-Carbamoyl-7-methoxychinolin (4 g, 20 mmol) wurde unter Argon und wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) suspendiert. Nach Zugabe von wasserfreiem Dimethylsulfoxid (2,25 ml, 32 mmol) wurde die Mischung auf –78°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von Oxalylchlorid (2,08 ml, 24 mmol) in Dichlormethan (20 ml) versetzt. 15 Minuten nach dem Ende der Zugabe wurde Triethylamin (8,3 ml, 60 mmol) zugetropft, wonach die heterogene Reaktionsmischung noch 1 Stunde bei –78°C, gerührt und dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Nach Abfiltrieren des nicht umgesetzten Ausgangsstoffs wurde das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (97/3) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether trituriert und ergab nach Trocknen unter Vakuum 3-Cyano-7-methoxychinolin (1,47 g, 40%).
    1H-NMR-Spektrum (DMSOd6) 4,00 (t, 3H); 7,40 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,10 (d, 1H)
  • 3-Cyano-7-methoxychinolin (380 mg, 2,1 mmol) wurde in Benzol (10 ml) suspendiert, wonach Aluminiumtrichlorid (826 mg, 6,2 mmol) zugegeben und die Mischung 30 Minuten am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe von weiterem Aluminiumtrichlorid (275 mg, 2,1 mmol) wurde die Mischung noch 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der dunkelgrüne Feststoff zu Eis gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Feststoff enthielt etwas Aluminiumsalze, die folgendermaßen entfernt wurden. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und 1 Stunde kräftig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration der wäßrigen Phase isoliert und über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet, was 3-Cyano-7-hydroxychinolin (238 mg, 68%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum (DMSOd6) 7,25 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,85 (d, 1H); 9,00 (d, 1H)
  • Beispiel 192
  • 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-((1-tert.-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)oxy)chinazolin (110 mg, 0,2 mmol) in Lösung in Dichlormethan (3 ml) wurde mit TFA (0,3 ml) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde das verbleibende Öl mit Dichlormethan verdünnt, wonach der pH-Wert mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf 9 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yloxy)chinazolin (84 mg, 93%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,75 (m, 4H); 3,90 (br s, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
    MS (ESI): 451 [MH]+
  • Figure 03050001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    6-Hydroxychinolin (1 g, 6,9 mmol) wurde in Methanol gelöst und bei einem Druck von 3 Atmosphären mit Platin(IV)-oxid (276 mg) 24 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators über eine Celiteschicht wurde das Lösungmittel abgedampft. Der Feststoff wurde mit Ether gewaschen, was 6-Hydroxy-(1,2,3,4)-tetrahydrochinolin (698 mg, 68%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum (DMSOd6) 1,75 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 4,90 (br s, 1H); 6,30 (m, 3H); 8,25 (br s, 1H)
  • 6-Hydroxy-(1,2,3,4)-tetrahydrochinolin (250 mg, 1,7 mmol) wurde unter Argon in Aceton (1 ml) und Trichlormethan (1 ml) gelöst. Nach Zutropfen einer Lösung von tert.-Butoxycarbonylanhydrid (365 mg, 1,7 mmol) in Lösung in Aceton wurde zur Unterstützung der Solubilisierung THF (2 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt wurde, wonach die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurde. Die erhaltene gummiartige Substanz wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (97/3) als Lösungsmittel gereinigt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 6-Hydroxy-4-(1-tert.-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (344 mg, 82%) in Form eines braunen Schaums erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,50 (m, 9H); 1,90 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,75 (br s, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H)
  • 6-Hydroxy-4-(1-tert.-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (82 mg, 0,32 mmol) wurde unter Argon in wasserfreiem Dimethylformamid mit Kaliumcarbonat (61 mg, 0,44 mmol) und 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (100 mg, 0,3 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) gelöst. Nach 2 Stunden bei 60°C war keine Reaktion eingetreten. Nach Zugabe von Natriumhydrid (12 mg, 0,3 mmol) wurde die Reaktionsmischung 90 Minuten auf 120°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde in Wasser und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie gereinigt, wobei zunächst Dichlormethan/Methanol (97/3) als Lösungsmittel verwendet wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(-(1-tert.-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)oxy)chinazolin (115 mg, 71%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,55 (s, 9H); 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,65 (s, 1H)
  • Beispiel 193
  • In Analogie zu Beispiel 192 wurde 4-(1-tert.-Butoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (169 mg, 0,32 mmol) mit TFA (1 ml) umgesetzt, was nach Aufarbeitung und Reinigung 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)oxy-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (124 mg, 91%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,90 (br, 4H); 2,30 (br, 2H); 2,70 (br d, 6H); 3,10 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,80 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
    MS (ESI): 421 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    5-Hydroxyindol (2 g, 15 mmol) wurde unter Argon in Methanol (60 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumcyanoborhydrid (1,89 g, 30 mmol) und Trifluorbor-Etherat (4,2 ml, 33 mmol) wurde die Mischung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Nach Zugabe von Ammoniak zur Einstellung des pH-Werts auf 10 wurde die wäßrige Phase mit weiterem Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95/5) als Lösungsmittel gereinigt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 5-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol (1,45 g, 73%) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6 + TFA) 3,15 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 6,75 (dd, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,30 (d, 1H)
  • 5-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol (1,5 g, 11,1 mmol) wurde in einem Gemisch aus Aceton (7 ml), Trichlormethan (7 ml) und THF (6 ml) suspendiert. Dann wurde tert.-Butoxycarbonylanhydrid (2,42 g, 11 mmol) in Lösung in THF (7 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt wurde, wonach die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Feststoff wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95/5) als Lösungsmittel gereinigt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 5-Hydroxy-(1-tert.-butoxycarbonyl)-2,3-dihydroindol (2,28 g, 87%) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,05 (t, 2H); 3,95 (br s, 2H); 4,70 (br s, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,70 (br s, 1H)
  • Natriumhydrid (22 mg, 0,56 mmol) wurde unter Argon in wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Dann wurde 5-Hydroxy-(1-tert.-butoxycarbonyl)-2,3-dihydroindol (131 mg, 0,56 mmol) und 10 Minuten später 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (150 mg, 0,47 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden auf 110°C erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von immer polarer werdenden Lösungsmittelgemischen, beginnend mit Dichlormethan/Methanol (90/10) und endend mit Dichlormethan/Methanol/mit Ammoniak gesättigtem Methanol (80/15/5), gereinigt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 4-(1-tert.-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (178 mg, 73%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,60 (s, 9H); 1,80 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (br s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,90 (br s, 1H); 8,60 (s, 1H)
  • Beispiel 194
  • In Analogie zu Beispiel 192 wurde 4-(1-tert.-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yl oxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (191 mg, 0,37 mmol) mit TFA (1 ml) umgesetzt, was nach Aufarbeitung und Reinigung 4-(2,3-Dihydro-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (103 mg, 67%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,65 (m, 2H); 2,00 (m, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,10 (m, 4H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,60 (s, 1H)
    MS (ESI): 421 (MH)+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu Beispiel 193 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (150 mg, 0,47 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) mit 5-Hydroxy-(1-tert.-butoxycarbonyl)-2,3-dihydroindol (132 mg, 0,56 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 193 beschrieben) umgesetzt, was nach Aufarbeitung und Reinigung 4-(1-tert.-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (197 mg, 81%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,50 (br s, 11H); 2,00 (m, 5H); 2,30 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (br s, 7H); 7,05 (br s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,95 (br s, 1H); 8,60 (s, 1H)
  • Beispiel 195
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (250 mg, 0,78 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 180 beschrieben) in DMF (10 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (320 mg, 2,30 mmol) und 7-Hydroxychinolin (135 mg, 0,94 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 1 Stunde bei 90°C unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und trockengesaugt, was 6-Methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (248 mg, 0,58 mmol, 75%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: dH (300 MHz, CDCl3): 1,5 (2H, m; NCH2CH2CH2), 1,6 (4H, m; 2 × NCH2CH2), 2,6 (4H, t; 2 × NCH 2); 2,9 (2H, t; NCH 2), 4,1 (3H, s; OCH 3), 4,3 (2H, t; OCH 2), 7,3 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, d; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) und 8,9 (1H, dd; ArH)
    m/z (ESP+) 431 (MH+, 100%)
  • Beispiel 196
  • Eine Suspension von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (1,82 g, 6,1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in DMF (50 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (2,50 g, 18,1 mmol) und 7-Hydroxychinolin (1,06 g, 7,3 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 4 Stunden bei 90°C unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde der Ansatz in 1 N Natronlauge gegossen, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt wurde. Durch weiteres Trocknen im Vakuumofen wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (1,50 g, 3,7 mmol, 60%) in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: dH (300 MHz, DMSO-d6): 4,0 (3H, s; OCH3), 5,4 (2H, s; OCH 2), 7,3–7,7 (9H, m; 9 × ArH), 7,9 (1H, br s; ArH), 8,1 (1H, d; ArH), 8,4 (1H, d; ArH), 8,5 (1H, s; ArH) und 8,9 (1H, d; ArH)
  • Beispiel 197
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (1,50 g, 3,70 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 196 beschrieben) in Trifluoressigsäure (50 ml) wurde 150 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Ansatz im Vakuum auf konzentriert und mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und trockengesaugt, was 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (0,90 g, 2,82 mmol, 76%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: dH (300 MHz, DMSO-d6): 4,0 (3H, s; OCH 3), 7,1 (1H, s; ArH), 7,3–7,4 (3H, m; 3 × ArH), 7,9 (1H, br s; ArH), 8,1 (1H, d; ArH), 8,4–8,5 (2H, d; 2 × ArH) und 8,9 (1H, d; ArH)
    m/z (ESP+) 320 (MH+, 100)
  • Beispiel 198
  • Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (450 mg, 1,40 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 197 beschrieben) in DMF (50 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (773 mg, 5,60 mmol) und 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (335 mg, 1,80 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abziehen des DMF im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Dichlormethan und 1 N Natronlauge verteilt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Hexan/Ether trituriert, was einen Feststoff ergab, der abfiltriert und trockengesaugt wurde, was 6-Methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (430 mg, 1,00 mmol, 71%) in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: dH (300 MHz, CDCl3): 2,7 (4H, t; 2 × NCH 2); 3,0 (2H, t; NCH 2), 3,7 (4H, t; 2 × OCH 2), 4,1 (3H, s; OCH 3), 4,4 (2H, t; OCH 2), 7,2 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) und 8,9 (1H, dd; ArH)
    m/z (ESP+) 433 (MH+, 100%)
  • Figure 03120001
  • Beispiel 199
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 197 beschrieben) und (S)-(+)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon (101 mg, 0,47 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Triphenylphosphin (244 mg, 0,93 mmol) und DEAD (0,15 ml, 162 mg, 0,93 mmol) versetzt, wonach der Ansatz über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde direkt auf eine 2-g-SCX-Ionenaustauschersäule gegeben und mit Dichlormethan gefolgt von Dichlormethan/Methanol (4/1) gefolgt von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (20/5/1) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden im Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand mit Ether trituriert wurde, was einen Feststoff ergab, der abfiltriert und trockengesaugt wurde, was (5S)-6-Methoxy-7-(5-oxo-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazilin (55 mg, 0,13 mmol, 43%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: dH (300 MHz, CDCl3): 2,3–2, 5 (4H, m; 2 × Pyrrolidinon-CH 2), 4,0–4,1 (4H, m; Pyrrolidinon-CH; OCH 3), 4,2–4,3 (2H, m; OCH 2), 6,1 (1H, br s; NH), 7,3 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) und 8,9 (1H, dd; ArH)
    m/z (ESP+) 417 (MH+, 100%)
  • Beispiel 200
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) in DMF (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (124 mg, 0,9 mmol, 3 äq.) gefolgt von 2-Hydroxycarbazol (66 mg, 0,36 mmol, 1,2 äq.) versetzt, wonach der Ansatz 4 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Nach Abziehen des DMF im Vakuum wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst und auf eine 2-g-SCX-Ionenaustauschersäule gegeben. Durch Elution mit Dichlormethan gefolgt von 20% Methanol/Dichlormethan, und dann 20% Methanol/Dichlormethan + 3% Ammoniumhydroxid wurde das Rohprodukt in Form eines braunen Feststoffs erhalten. Durch weitere Reinigung mittels Kieselgel-Bond-Elut-Chromatographie und Elution mit Dichlormethan bis 15% Methanol/Dichlormethan + 1% Ammoniumhydroxid und anschließendes Triturieren mit Ether wurde 4-(9H-Carbazol-2-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (31 mg, 22%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: dH (300 MHz, DMSO-d6) 1,7 (4H, m; 2 × Pyrrolidin-CH 2), 2,0 (2H, t; OCH2CH 2), 2,5 (4H, m; 2 × Pyrrolidin-NCH 2), 2,6 (2H, t; NCH 2), 4,0 (3H, s; OCH 3), 4,2 (2H, t; OCH 2), 7,1 (1H, br d; ArH), 7,2 (1H, t; ArH), 7,3–7,4 (3H, m; 3 × ArH), 7,5 (1H, br d; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 8,1–8,2 (2H, m; 2 × ArH), 8,5 (1H, s; ArH), 11,3 (1H, s; Carbazol-NH)
    m/z (ESP+) 469 (MH+, 100%)
  • Beispiel 201
  • Eine auf 4°C abgekühlte Lösung von 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg, 0,32 mmol), 2-((N-(3,6-Dichlorpyridazin-4-yl)-N-methyl)amino)ethanol (107 mg, 0,48 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 142 beschrieben), Triphenylphosphin (168 mg, 0,64 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) und DMF (0,5 ml) wurde mit einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (101 μl, 0,64 mmol) in Methylenchlorid (0,4 ml) versetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 4°C und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-((N-(3,6-Dichlorpyridazin- 4-yl)-N-methyl)amino)ethoxy)-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (72 mg, 44%) ergab.
    MS-ESI: 510–512 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,12 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,1 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (5 g, 16,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben), 5-Aminoindol (2,4 g, 18,2 mmol) in Isopropanol (60 ml), mit 5 N Chlorwasserstoff in Isopropanol (260 μl, 1,6 mmol) wurde 90 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde mit Isopropanol trituriert, abfiltriert, mit Isopropanol gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolinhydrochlorid (6,9 g, 96%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,05 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4–7,65 (m, 9H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (10 g, 23,1 mmol) in Methanol (300 ml) und DMF (100 ml) mit Ammoniumformiat (22 g, 347 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (1 g) wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde über Celite filtriert und mit DMF gefolgt von Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 mM wäßrigem Ammoniak (300 ml) gelöst und 15 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gefolgt von Essigsäureethylester und Ether gewaschen und 2 Tage bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid (1/9) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Feststoff 2 Tage bei 70°C unter Vakuum belassen, was 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (6,8 g, 97%) ergab.
    MS-ESI: 307 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 6,42 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3–7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,25 (br s, 1H); 11,05 (s, 1H)
  • Beispiele 202–204
  • In Analogie zu Beispiel 201 wurde 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 201 beschrieben) bei der Synthese der in Tabelle XI beschriebenen Verbindungen verwendet. Tabelle XI
    Figure 03150001
    Figure 03160001
    • a) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin wurde mit 2-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethanol (73 mg) ( EP 0 359 389 ) zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,08 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
    • b) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin wurde mit 3-Hydroxymethylpyridin (53 mg) zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((3-pyridyl)methoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,3–7,55 (m, 5H); 7,8–8,0 (m, 3H); 8,4 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,5 (s, 1H)
    • c) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin wurde mit 5-(2-Hydroxyethyl)-4-methylthiazol (69 mg) zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,45 (s, 3H); 3,32 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3–7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
  • Beispiel 205
  • Eine auf 4°C abgekühlte Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg, 0,32 mmol), 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (70 mg, 0,48 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 60 beschrieben), Triphenylphosphin (168 mg, 0,64 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) und DMF (0,5 ml) wurde mit einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (101 μl, 0,64 mmol) in Methylenchlorid (0,4 ml) versetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 4°C und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf eine Kieselgelsäule (IST Isolute® 10 g Kieselgel) gegossen und mit Methylenchlorid (15 ml) gefolgt von 5% Methanol in Methylenchlorid (45 ml) gefolgt von 5% Methanol (mit Ammoniak gesättigt) in Methylenchlorid (30 ml) gefolgt von 10% Methanol (mit Ammoniak gesättigt) in Methylenchlorid (45 ml) gefolgt von 15% Methanol (mit Ammoniak gesättigt) in Methylenchlorid (30 ml) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (63 mg, 44%) ergab.
    MS-ESI 448 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,3–2,6 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,12 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,3 (br s, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2-Methyl-5-nitroindol (1 g, 5,7 mmol) in Ethanol (25 ml) und THF (25 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (128 mg) wurde bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnahme hydriert. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, was 5-Amino-2-methylindol (830 mg, quant.) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H); 4,3 (br s, 2H); 5,8 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 10,35 (br s, 1H)
  • In Analogie zu der Synthese des Ausgangsstoffs in Beispiel 201 wurde 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (2 g, 6,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) mit 5-Amino-2-methylindol (1,07 g, 7,3 mmol) zu 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin-hydrochlorid (2,9 g, quant.) umgesetzt.
    MS-ESI: 411 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,41 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3–7,7 (m, 8H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,1 (s, 1H); 11,4 (s, 1H)
  • In Analogie zu der Synthese des Ausgangsstoffs in Beispiel 201 wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin-hydrochlorid (2,87 g, 6, 4 mmol) mit Ammoniumformiat (6 g, 9, 6 mmol) zu 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (1,91 g, 93%) umgesetzt.
    MS-ESI: 321 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,12 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,2 (br s, 1H); 10,9 (s, 1H)
  • Beispiele 206–207
  • In Analogie zu Beispiel 205 wurde 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 205 beschrieben) bei der Synthese der in Tabelle XII beschriebenen Verbindungen verwendet. Tabelle XII
    Figure 03190001
    • a) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (98 mg) wurde mit 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)-1-propanol (93 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) zu 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H)
    • b) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (98 mg) wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)piperidin (62 mg) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,45–1,6 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,45 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (br s, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H)
  • Beispiel 208
  • In Analogie zu Beispiel 205 wurde 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg, 0,32 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 201 beschrieben) mit 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propan-1-ol (61 mg, 0,48 mmol) zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoxy)chinazolin (56 mg, 42%) umgesetzt.
    MS-ESI 416 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 1,2,3-Triazol (5 g, 72,4 mmol) und Ethylacrylat (7,8 ml, 72,4 mmol) mit Pyridin (50 Tropfen) wurde 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether als Elutionsmittel gereinigt wurde, was (1H-1,2,3-Triazol-1-yl)propansäureethylester (8,96 g, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,25 (t, 3H); 2,95 (t, 2H); 4,15 (q, 2H); 4,7 (t, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,7 (s, 1H)
  • Eine Lösung von (1H-1,2,3-Triazol-1-yl)propansäureethylester (8,96 g, 53 mmol) in THF (50 ml) wurde zu einer auf 0°C abgekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3 g, 79 mmol) in THF (250 ml) getropft. Nach 1 Stunde bei 5°C wurde die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 4 N Natriumhydroxid (30 ml) versetzt. Die Mischung wurde filtriert, wonach der Feststoff mit THF gefolgt von Essigsäureethylester gewaschen wurde. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (94/6) als Elutionsmittel gereinigt, was 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propan-1-ol (6,2 g, 92%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3): 2,1–2,2 (m, 3H); 3,65 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,72 (s, 1H)
  • Beispiele 209–216
  • In Analogie zu Beispiel 208 wurde 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 201 beschrieben) bei der Synthese der in Tabelle XIII beschriebenen Verbindungen verwendet. Tabelle XIII
    Figure 03210001
    Figure 03220001
    • a) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)ethanol (64 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 59 beschrieben) zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 2,68 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H), 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3–7,45 (m, 3H); 7, 88 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
    • b) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 1-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin-2,5-dion (76 mg) zu 7-(3-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,05 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3–7,45 (m, 3H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von Pyrrolidin-2,5-dion (5 g, 50,5 mmol) und 3-Brompropan-1-ol (6,85 ml, 76 mmol) in Acetonitril (80 ml) mit Kaliumcarbonat (14 g, 100 mmol) wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether (4/1) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand unter etwa 0,1 mm Hg bei 100–125°C destilliert, was 1-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin-2,5-dion (2,6 g, 34%) ergab. 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 2H); 2,52 (t, 1H); 2,78 (s, 4H); 3,58 (q, 2H); 3,7 (t, 2H)
    • c) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)-1-propanol (93 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) zu 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,15 (br s, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3–7,5 (m, 3H); 7,9 (2s, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
    • d) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 3-((4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) sulfanyl)propan-1-ol (83 mg) zu 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-((4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,22 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3–7,45 (m, 3H); 7,88 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 4-Methyl-4-H-1,2,4-triazol-3-thiol (1,72 g, 15 mmol) und 3-Brompropan-1-ol (1,39 g, 10 mmol) in DMF (10 ml) mit Kaliumcarbonat (1,57 g, 14 mmol) wurde 30 Minuten auf 40°C erhitzt. Dann wurde die Mischung zwischen gesättigtem Ammoniumchlorid und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Schicht wurde bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand mit Essigsäureethylester und Methylenchlorid trituriert wurde. Die Suspension wurde filtriert, wonach das Filtrat getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9/1) als Elutionsmittel gereinigt, was 3-((4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-1-ol (510 mg, 30%) ergab. 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,02 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 8,15 (s, 1H)
    • e) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (76 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff von Beispiel 133 beschrieben) zu 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,25–2,55 (m, 10H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,88 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
    • f) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 2-Methoxyethanol (37 mg) zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,4 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,5 (s, 1H)
    • g) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (58 mg) zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
    • h) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)piperidin (62 mg) zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,9 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
  • Beispiele 217–223
  • In Analogie zu Beispiel 205 wurde 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin bei der Synthese der in Tabelle XIV beschriebenen Verbindungen verwendet.
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zur Herstellung des Ausgangsstoffs in Beispiel 201 wurde 6-Nitroindol (500 mg, 3 mmol) zu 6-Aminoindol (395 mg, quant.) hydriert.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,41 (s, 1H); 6,6 (dd, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,87 (br s, 1H)
  • In Analogie zur Herstellung des Ausgangsstoff in Beispiel 201 wurde 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (2,5 g, 8,3 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) mit 6-Aminoindol (1,5 g, 11,4 mmol) zu 7-Benzyloxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (3,18 g, 89%) umgesetzt.
    MS-ESI: 397 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,35–7,6 (m, 5H); 7,63 (d, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,3 (br s, 1H)
  • In Analogie zur Herstellung des Ausgangsstoffs in Beispiel 201 wurde 7-Benzyloxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid mit Ammoniumformiat (655 mg, 10,4 mmol) zu 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (162 mg, 76%) umgesetzt.
    MS-ESI: 307 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 6,4 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 11,05 (s, 1H) Tabelle XIV
    Figure 03270001
    • a) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propan-1-ol (61 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 208 beschrieben) zu 4-(Indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,42 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,62 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
    • b) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)-1-propanol (93 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) zu 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,12 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,48 (s, 1H)
    • c) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 3-((4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-1-ol (83 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 212 beschrieben) zu 4-(Indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-((4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,22 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
    • d) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)piperidin (62 mg) zu 4-(Indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
    • e) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 1-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin (62 mg) zu 4-(Indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin umgesetzt.
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von Pyrrolidin (50 g, 0,7 mol) und 3-Chlorpropan-1-ol (66,15 g, 0,7 mol) in Acetonitril (11) mit Kaliumcarbonat (145 g, 1,05 mol) wurde 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert, wonach der Feststoff mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde unter etwa 70 mm Hg bei etwa 130°C destilliert, was 1-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin (62,1 g, 69%) ergab. MS-ESI: 130 [MH]+ 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,6–1,8 (m, 6H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 5,2–5,8 (br s, 1H)
    • f) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 3-((N-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propan-1-ol (93 mg) zu 7-(3-((N-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propoxy)-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H); 2,22 (s, 6H) 2,95 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 6,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 4-Chlor-2,6-dimethylpyridin (2,12 g, 15 mmol) und 3-(N-Methylamino)-propan-1-ol (4 g, 45 mmol) mit 2 N Chlorwasserstoff in Ether (10 Tropfen) wurde 1 Stunde auf 140°C erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und auf eine Suspension von MgSO4 (125 g) in Essigsäureethylester (200 ml) gegossen. Dann wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand mit Ether trituriert wurde. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, was 3-((N-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propan-1-ol (1,76 g, 61%) ergab. MS-EI: 194 [M.]+ 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,75–1,95 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 3,0 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,25 (s, 2H)
    • g) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 3-Hydroxymethylpyridin (53 mg) zu 4-(Indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-((3-pyridyl)methoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,22–7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,5 (s, 1H)
  • Beispiel 224
  • In Analogie zu Beispiel 208 wurde 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg, 0,32 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 201 beschrieben) mit (E)-4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-ol (68 mg, 0,48 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 129 beschrieben) umgesetzt. Nach Eindampfen der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurde der Rückstand mit Isopropanol (1 ml) mit 6,2 N Chlorwasserstoff in Isopropanol (100 μl) trituriert. Nach 10 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Ether (500 μl) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und einige Male mit Ether gewaschen, was 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((E)4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloxy)chinazolin-hydrochlorid (14 mg, 10%) ergab.
    MS-ESI: 430 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,85–2,7 (br s, 4H); 2,95–3,1 (br s, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,4–3,5 (m, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 6,0–6,3 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,2–7,53 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (br s, 1H)
  • Beispiel 225
  • 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 201 beschrieben) wurde folgendermaßen behandelt. Nach Reinigung mittels Chromatographie und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einer Lösung von Isopropanol (1 ml) mit 6,2 N Chlorwasserstoff in Isopropanol (100 μl) behandelt. Nach 10 Minuten Rühren bei Umgegungstemperatur wurde Ether (500 μl) zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid ergab.
  • In Analogie zu Beispiel 224 wurde 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid bei der Synthese der in Tabelle XV beschriebenen Verbindungen verwendet. Tabel XV
    Figure 03320001
    • a) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolinhydrochlorid (98 mg) wurde mit 3-((N-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propan-1-ol (93 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 222 beschrieben) zu 7-(3-((N-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (m, 2H); 2,5 (2br s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,52 (s, 1H); 6,75 (br s, 1H); 6,9 (br s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (br s, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
  • BEISPIEL 226
  • In Analogie zu Beispiel 224 wurde 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 217 beschrieben) (98 mg, 0,32 mmol) mit 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (70 mg, 0,48 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 60 beschrieben) zu 4-(Indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (26 mg, 19%) umgesetzt.
    MS-ESI: 434 [M])+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,35 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H, teilweise ausgetauscht); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
  • Beispiele 227–229
  • In Analogie zu Beispiel 226 wurde 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 217 beschrieben) bei der Synthese der in Tabelle XVI beschriebenen Verbindungen verwendet. Tabelle XVI
    Figure 03330001
    Figure 03340001
    • a) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 2-((N-Methyl-N-(4-pyridyl))amino)ethanol (73 mg) ( EP 0 359 389 A1 ) zu 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(2-((N-methyl-N-(4-pyridyl))amino)ethoxy)chinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,35–7,5 (m, 4H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
    • b) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit (E)-4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-ol (68 mg, 0,48 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 129 beschrieben) zu 4-(Indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloxy)chinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8–2,1 (m, 4H); 2,9–3,1 (m, 2H); 3,4–3,5 (br s, 2H); 3,87 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
    • c) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) wurde mit 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (76 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 133 beschrieben) zu 4-(indol-6-yl amino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin-hydrochlorid umgesetzt.
  • Beispiel 230
  • In Analogie zu Beispiel 224 wurde 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg, 0,32 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 205 beschrieben) mit 1-(3-Hydroxypropyl)-2-methylimidazol (67 mg, 0,48 mmol) ( EP 0 060 696 A1 ) zu 6-Methoxy-7-(3-(2-methylimidazol-1-yl)propoxy)-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (53 mg, 37%) umgesetzt.
    MS-ESI: 443 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
  • Beispiel 231–235
  • In Analogie zu Beispiel 224 wurde 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg, 0,32 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 205 beschrieben) bei der Synthese der in Tabelle XVII beschriebenen Verbindungen verwendet.
  • Tabelle XVII
    Figure 03360001
    • a) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg) wurde mit 3-((N-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propan-1-ol (93 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff von Beispiel 222 beschrieben) zu 7-(3-((N-(2,6-Dimethyl-4-pyri dyl)-N-methyl)amino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,72 (br s, 1H); 6,85 (br s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,3–7,4 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H)
    • b) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg) wurde mit (E)-4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-ol (68 mg, 0,48 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 129 beschrieben) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8–2,1 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,9–3,1 (m, 2H); 3,4–3,6 (m, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (d, t, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
    • c) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg) wurde mit 3-((4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-1-ol (83 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 212 beschrieben) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(3-((4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulphanyl)propoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8, 25 (s, 1H); 8, 75 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • d) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg) wurde mit 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (76 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 133 beschrieben) zu 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin umgesetzt.
    • e) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg) wurde mit 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol zu 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,45 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,73 (s, 1H)
  • Beispiel 236
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-cyanomethylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (200 mg, 0,58 mmol) und 5-Hydroxyindol (85 mg, 0,63 mmol) in DMF (3 ml) mit Cäsiumcarbonat (282 mg, 0,86 mmol) wurde 90 Minuten bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf Wasser (25 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, unter Vakuum getrocknet und mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie an Kieselgel (Kromasil® C 18) unter Verwendung von Methanol/Wasser (1% Essigsäure) (1/1) als Elutionsmittel gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 7-((1-Cyanomethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (44 mg, 17%) ergab.
    MS-ESI: 444 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,7 (m, 2H); 2,15 (d, 2H); 2,2–2,35 (m, 1H); 3,20 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 6,5 (s, 0,5H, teilweise ausgetauscht); 7,1 (dd, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5–7,6 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 9,1 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 0°C abgekühlte Suspension von 6-Methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on-hydrochlorid (34 g, 84 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 12 beschrieben) in Wasser wurde mit 1 N Natriumhydroxid versetzt, bis der pH-Wert der Mischung 8 betrug. Dann wurde die Lösung mit Dichlormethan extrahiert, wonach die organische Schicht getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft wurde, was 6-Methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (29 g) ergab.
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (28,9 g, 72 mmol) und 12 M wäßrigem Formaldehyd (11,95 ml, 141 mmol) in Methanol/THF (1/1) (580 ml) wurde portionsweise mit Natriumcyanoborhydrid (5,7 g, 86 mmol) versetzt. Nach 90 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in ammoniakgesättigtem Methanol (500 ml) gelöst. Dann wurde die Mischung 36 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit einem Ether/Methylenchlorid-Gemisch trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Thionylchlorid (180 ml) gelöst und mit DMF (1,8 ml) versetzt. Nach 75 Minuten Rühren bei 80°C wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zweimal mit Toluol azeotropiert, wonach der Feststoff zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit 2 N Natriumhydroxid auf 9 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Methylenchlorid gefolgt von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (70/30 gefolgt von 50/50) gefolgt von Essigsäureethylester und Essigsäureethylester/Methanol (80/20) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methyl piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (11,2 g) (identisch zu dem in Beispiel 10 hergestellten Ausgangsstoff) und 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-(cyanomethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (2,55 g) ergab.
    MS-ESI: 347 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,42 (m, 2H); 1,85 (d, 2H); 1,8–1,9 (m, 1H); 2,2 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,75 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
  • Beispiel 237
    Figure 03400001
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (2 g, 6,22 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) und 4-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol (1,23 g, 7,46 mmol) in DMF (30 ml) mit Kaliumcarbonat (1,28 g, 9,33 mmol) wurde 2 Stunden bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid (1/9) gefolgt von Methanol/mit Ammoniak gesättigtem Methanol/Methylenchlorid (20/1/79 gefolgt von 20/5/75) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Feststoff wurde mit Methanol trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yl oxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (1,95 g, 69%) ergab.
    MS-ES1: 451 (MH)+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7–1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Figure 03410001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf –15°C abgekühlte Lösung von 2-Fluor-4-nitroanisol (9,9 g, 58 mmol) und 4-Chlorphenoxyacetonitril (10,7 g, 64 mmol) in DMF (50 ml) wurde mit Kalium-tert.-butoxid (14,3 g, 127 mmol) in DMF (124 ml) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei –15°C wurde die Mischung auf gekühlte 1 N Salzsäure gegossen. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (180 ml) und Essigsäure (24 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (600 mg) gelöst, wonach die Mischung unter einem Druck von 3 Atmosphären 2 Stunden hydriert wurde. Die Mischung wurde filtriert, wonach die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen wurden. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, was ein Gemisch aus 4-Fluor-5-methoxyindol und 6-Fluor-5-methoxyindol (5,64 g, 59%) in einem Verhältnis von 1/2 ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-Fluor); 6,45 (s, 1H; 4-Fluor); 6,9–7,4 (m, 3H)
  • Eine Lösung von 4-Fluor-5-methoxyindol und 6-Fluor-5-methoxyindol in einem Verhältnis von 1/2 (496 mg, 3 mmol), Di-tert.-butyldicarbonat (720 mg, 3,3 mmol) in Acetonitril (12 ml) mit DMAP (18 mg, 0,15 mmol) wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit 1 N Salzsäue gefolgt von Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was ein Gemisch aus 4-Fluor-5-methoxy-1-tert.-butoxycarbonylindol und 6-Fluor-5-methoxy-1-tert.-butoxycarbonylindol in einem Verhältnis von 1/2 (702 mg, 88%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-Fluor); 6,72 (d, 1H, 4-Fluor); 7,2 (t, 1H, 6-Fluor); 7,4 (d, 1H, 4-Fluor); 7,62 (d, 1H, 6-Fluor); 7,68 (d, 1H, 4-Fluor); 7,78 (s, 1H, 4-Fluor); 7,85 (s, 1H, 6-Fluor)
  • Eine auf –65°C abgekühlte Lösung von 4-Fluor-5-methoxy-1-tert.-butoxycarbonylindol und 6-Fluor-5-methoxy-1-tert.-butoxycarbonylindol in einem Verhältnis von 1/2 (8,1 g, 30,5 mmol) in THF (100 ml) wurde mit tert.-Butyllithium (1,7 M) (23 ml, 35,7 mmol) versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei –70°C wurde Methyliodid (8,66 g, 61 mmol) zugegeben, wonach die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft und direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und mit TFA (25 ml) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, wonach die organische Schicht mit 1 N Natriumhydroxid gefolgt von Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether (3/7) als Elutionsmittel gereinigt, was 6-Fluor-5-methoxy-2-methylindol (1,6 g) und 4-Fluor-5-methoxy-2-methylindol (0,8 g, 48%) ergab. 6-Fluor-5-methoxy-2-methylindol:
    MS-ESI: 180 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H) 4-Fluor-5-methoxy-2-methylindol:
    MS-ESI: 180 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H)
  • Eine auf –30°C abgekühlte Lösung von 4-Fluor-5-methoxy-2-methylindol (709 mg, 3,95 mmol) in Methylenchlorid (9 ml) wurde mit einer Lösung von Bortribromid (2,18 g, 8,7 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid verdünnt. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde auf 6 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether (3/7), als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol (461 mg, 70%) ergab.
    MS-ESI: 166 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H)
    13C-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5; 142,5 (d)
  • Alternativ dazu kann das 4-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol folgendermaßen hergestellt werden:
    Eine auf 10°C abgekühlte Suspension von Natriumhydrid (5,42 g, 226 mmol) (mit Pentan vorgewaschen) in THF (100 ml) wurde mit Acetessigsäureethylester (29,4 g, 226 mmol) versetzt, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Danach wurde die Mischung noch 15 Minuten gerührt und auf 5°C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 1,2,3-Trifluor-4-nitrobenzol (20 g, 113 mmol) in THF (150 ml) zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 24 Stunden gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 2 N wäßriger Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in konzentrierter Salzsäure (650 ml) und Essigsäure (600 ml) gelöst, wonach die Mischung 15 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand zwischen wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5%ig) und Essigsäureethylester verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether (75/25) als Elutionsmittel gereinigt, was 3-Acetylmethyl-1,2-difluor-4-nitrobenzol (17,5 g, 72%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H)
  • Eine Lösung von 3-Acetylmethyl-1,2-difluor-4-nitrobenzol (500 mg, 2,3 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) mit Montmorillonit K10 (1 g) und Orthoameisensäuretrimethylester (5 ml) wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde der Feststoff abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was 1,2-Difluor-3-(2,2-dimethoxypropyl)-4-nitrobenzol (534 mg, 88%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H)
  • Eine Lösung von Benzylalkohol (221 mg, 2, 05 mmol) in DMA (1,5 ml) wurde mit 60%igem Natriumhydrid (82 mg, 2,05 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 1,2-Difluor-3-(2,2-dimethoxypropyl)-4-nitrobenzol (534 mg, 2, 05 mmol) in DMA (1, 5 ml) wurde die Mischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit 1 N Salzsäure (10 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde eingedampft, wonach der Rückstand in THF (2 ml) gelöst und mit 6 N Salzsäure (0,3 ml) versetzt wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 3-Acetylmethyl-1-benzyloxy-2-fluor-4-nitrobenzol (350 mg, 56%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32–7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H) Eine Lösung von 3-Acetylmethyl-1-benzyloxy-2-fluor-4-nitrobenzol (300 mg, 0,99 mmol) in Ethanol (10 ml) und Essigsäure (1 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (30 mg), wurde bei einem Druck von 2 Atmosphären 2 Stunden hydriert. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, wonach die organische Schicht mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft wurde, was 4-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol ergab. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether (3/7), als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol (63 mg, 30%) ergab. Analytische Daten wie oben.
  • Alternativ dazu kann das 4-Fluor-5-methoxy-2-methylindol folgendermaßen hergestellt werden:
    Eine Lösung von Natriummethoxid (aus Natrium (1,71 g) und Methanol (35 ml) frisch hergestellt) wurde zu einer auf 5°C abgekühlten Lösung von 1,2-Difluor-3-(2,2-dimethoxypropyl)-4-nitrobenzol (16,2 g, 62 mmol) (hergestellt wie oben beschrieben) in Methanol (200 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 3 Tage gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 2 N Salzsäure (1 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde auf ein Gesamtvolumen von 100 ml eingeengt und mit THF (100 ml) und 6 N Salzsäure (25 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether (3/7) als Elutions mittel gereinigt, was 3-Acetylmethyl-2-fluor-1-methoxy-4-nitrobenzol (12,7 g, 90%) ergab.
    MS-ESI: 250 [MNa]+
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H) 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H)
  • Eine Lösung von 3-Acetylmethyl-2-fluor-1-methoxy-4-nitrobenzol (11,36 g, 50 mmol) in Acetone (200 ml) wurde mit 4 M wäßrigem Ammoniumacetat (700 ml) versetzt, wonach eine Lösung von Titantrichlorid (15%ig in Wasser, 340 ml) zugetropft wurde. Nach 10 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 0,5 N Natronlauge gefolgt von Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Fluor-5-methoxy-2-methylindol (8,15 g, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H)
  • Die Spaltung von 4-Fluor-5-methoxy-2-methylindol mit Bortribromid zu 4-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol wird oben beschrieben.
  • Beispiel 238
    Figure 03470001
  • In Analogie zu Beispiel 237 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (1,65 g, 4,89 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben) mit 4-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol (970 mg, 5,88 mmol) (wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 237 beschrieben) zu 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy) chinazolin (1,9 g, 83%) umgesetzt.
    MS-ESI: 465 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (br s, 2H); 1,5 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,25–2,5 (m, 6H); 2,45 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Beispiel 239
    Figure 03480001
  • In Analogie zu Beispiel 237 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (106 mg, 0,30 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 176 beschrieben) mit 4-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol (60 mg, 0,36 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 237 beschrieben) zu 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (100 mg, 70%) umgesetzt.
    MS-ESI: 480 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,2–2,6 (m, 10H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Beispiel 240
    Figure 03490001
  • In Analogie zu Beispiel 237 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (2 g, 6,22 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) mit 4-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol (1,23 g, 7,46 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 237 beschrieben) zu 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (1,41 g, 50%) umgesetzt.
    MS-ESI: 451 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Figure 03490002
  • Beispiel 241
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (300 mg, 0,9 mmol) und 4-Fluor-5-hydroxyindol (162 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 242 beschrieben) in DMF (4,5 ml) mit Kaliumcarbonat (185 mg, 1,3 mmol) wurde 1 Stunde bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und der Feststoff mit DMF gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid gefolgt von Methanol/Methylenchlorid (1/99) gefolgt von mit Ammoniak gesättigtem Methanol/Methylenchlorid (2/98) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (282 mg, 69%) ergab.
    MS-ESI: 451 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,2–1,3 (m, 2H); 1,4–1,55 (m, 1H); 1,7–1,9 (m, 6H); 2,15 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,5 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Zu einer auf –5°C abgekühlten Lösung von 4-(2-Hydroxyethyl)-(1-tert.-butoxycarbonyl)piperidin (12,9 g, 56 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 126 beschrieben) in tert.-Butylmethylether (120 ml) mit 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (9,8 g, 87 mmol) wurde eine Lösung von Tosylchlorid (14,5 g, 76 mmol) in tert.-Butylmethylether (120 ml) getropft, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Danach wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde auf Petrolether (240 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Petrolether gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand in Ether gelöst wurde. Die Etherschicht wurde mit 0,5 N Salzsäure gefolgt von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-(2-(4-Methylphenylsulfonyloxy)ethyl)-1-tert-butoxycarbonylpiperidin (20,9 g, 97%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 0,95–1,05 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,4–1,6 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 3,9–4,1 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
  • Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7 g, 23 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 12 beschrieben), 4-(2-(4-Methylphenylsulfonyloxy)ethyl)-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin (11,4 g, 30 mmol) in DMF (70 ml) mit Kaliumcarbonat (6,32 g, 46 mmol) wurde 3 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Feststoff wurde mit Pentan trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10,5 g, 88%) ergab.
    MS-ESI 540 [MNa]+
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2 (s, 9H); 1,15–1,25 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,65–1,75 (m, 1H); 1,7 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,72 (t, 2H); 4,0 (s, 3H) 4,0–4,2 (m, 2H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 7-(2-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10,5 g, 20 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) mit TFA (25 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (50 ml) und Methylenchlorid (100 ml) wurde der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit festem Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-(2-(Piperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,3 g, 100) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2 (s, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,9 (br s, 2H); 1,8–1,9 (m, 1H); 2,0 (d, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 7-(2-(Piperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g, 14,4 mmol) in Methanol (30 ml) und Methylenchlorid (60 ml) wurde mit 37%igem wäßrigem Formaldehyd (2,2 ml, 28,9 mmol) gefolgt von Essigsäure (990 μl, 17,3 mmol) versetzt. Dann wurde portionsweise Natriumborhydridtriacetat (4,6 g, 21,6 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand zwischen Wasser (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml) verteilt wurde. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde auf 7 eingestellt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g, 68%) ergab.
    MS-ESI: 432 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,22 (s, 9H); 1,68 (br s, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,32 (br s, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,18 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 2H)
  • Eine Lösung von 7-(2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g, 9,7 mmol) in ammoniakgesättigtem Methanol (150 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand mit Ether trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,12 g, 100% ergab.
    MS-ESI: 318 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (m, 2H); 1,58 (br s, 1H); 1,72 (dd, 2H); 1,8 (d, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,2–2,45 (m, 2H); 3,0 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 7-(2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,1 g, 9,8 mmol) in Thionylchlorid (40 ml) mit DMF (400 μl) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit festem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Ammoniak auf 11 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (1,83 g, 54%) ergab.
    MS-ESI: 336 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,7 (m, 3H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
  • Beispiel 242
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (213 mg, 0,662 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) und 6-Fluor-5-hydroxyindol (120 mg, 0,794 mmol) in DMF (3 ml) mit Kaliumcarbonat (137 mg, 0,994 mmol) wurde 3,5 Stunden bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf Wasser gegossen. Dann wurde die Mischung filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether/Essigsäureethylester trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-(6-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (135 mg, 46%) ergab.
    MS-ESI: 437 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7–1,9 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (br s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Figure 03540001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Fluor-4-nitrophenol (15 g, 95,5 mmol) und Benzylbromid (18 g, 105 mmol) in Aceton (125 ml) mit Kaliumcarbonat (26,5 g, 190 mmol) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand zwischen 2 N Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Feststoff wurde mit Petrolether trituriert, was 2-Fluor-4-nitro-benzyloxybenzol (23 g, 97%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35–7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H)
  • Eine Lösung von 2-Fluor-4-nitro-benzyloxybenzol (1,73 g, 7 mmol) und 4-Chlorphenoxyacetonitril (1,29 g, 7,7 mmol) wurde zu einer auf –30°C abgekühlten Lösung von Kalium-tert.-butoxid (1,72 g, 15,4 mmol) in DMF (15 ml) getropft, wobei die Temperatur unter –25°C gehalten wurde. Danach wurde die Mischung 30 Minuten bei –20°C gerührt und dann auf eine Mischung aus kalter 1 N Salzsäure und Ether gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 N Natriumhydroxid gefolgt von Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Petrolether (3/1) als Elutionsmittel gereinigt, was ein Gemisch aus 3-Cyanomethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzol und 5-Cyanomethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzol (1,2 g, 60%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,22 (s, 2H, 3-Cyanomethylisomer); 4,3 (s, 2H, 5-Cyanomethylisomer); 5,32 (s, 2H, 5-Cyanomethylisomer); 5,36 (s, 2H, 3-Cyanomethylisomer); 7,3–7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, 3-Cyanomethylisomer); 8,2 (d, 1H, 5-Cyanomethylisomer)
  • Eine Lösung eines Gemischs aus 3-Cyanomethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzol und 5-Cyanomethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzol (23 g, 80,4 mmol) in Ethanol (220 ml) und Essigsäure (30 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (600 mg) wurde unter einem Druck von 3 Atmosphären bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Prochrom®-Apparatur unter Verwendung von Methylenchlorid/Petrolether (20/80) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Fluor-5-hydroxyindol (2,48 g) und 6-Fluor-5-hydroxyindol (3,5 g) ergab. 4-Fluor-5-hydroxyindol:
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (br s, 1H); 11,05 (br s, 1H)
    6-Fluor-5-hydroxyindol:
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (br s, 1H)
  • Beispiel 243
    Figure 03560001
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (213 mg, 0,662 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) und 4-Fluor-5-hydroxyindol (120 mg, 0,794 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 242 beschrieben) in DMF (3 ml) mit Kaliumcarbonat (137 mg, 0,994 mmol) wurde 3 Stunden bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in kaltem Ether trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (77 mg, 26%) ergab.
    MS – ESI: 437 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7–1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Figure 03560002
  • Beispiel 244
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (282 mg, 0,662 mmol), 6-Fluor-5-hydroxyindol (120 mg, 0,794 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 242 beschrieben) in DMF (3 ml) mit Kaliumcarbonat (137 mg, 0,994 mmol) wurde 3 Stunden auf 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in Wasser (12 ml) gegossen und der pH-Wert auf 8 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Säulenchromatographie an C18-Kieselgel unter Verwendung von 60% Methanol in wäßrigem Ammoniumcarbonat (2 g Ammoniumcarbonat/Liter, mit CO2 gesättigt) als Elutionsmittel gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-(6-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (147 mg, 48%) ergab.
    MS-ESI: 466 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3OOD) 2,3–2,4 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,2–3,9 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
  • Figure 03570001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 5°C abgekühlte Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (29 g, 94,7 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 12 beschrieben) in Methylenchlorid (280 ml) wurde mit Triphenylphosphin (37,1 g, 141,6 mmol) versetzt, wonach 3-Brom-1-propanol (12,8 ml, 141,6 mmol) und Diethylazodicarboxylat (2,4 ml, 141,6 mmol) zugetropft wurden. Nach 2 Stunden Rühren auf Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (98/2) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wonach der Feststoff mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (37,22 g, 92%) ergab.
    MS-ESI: 427–429 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,18 (s, 9H); 2,32 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
  • Eine Suspension von 7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (36,7 g, 86 mmol) in 1-Methylpiperazin (370 ml) wurde 90 Minunten bei 100°C gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßrigem Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (31,9 g, 83%) ergab.
    MS-ESI: 447 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,15 (s, 9H); 2,25 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,2–4,0 (m, 8H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,6 (s, 1H)
  • Eine Suspension von 7-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (31,8 g, 71,3 mmol) in ammoniakgesättigtem Methanol wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde mit Ether mit etwa 10% Methylenchlorid trituriert, abfiltriert, mit Ether mit etwa 10% Methylenchlorid gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (22,63 g, 95%) ergab.
    MS-ESI: 333 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,92 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,2–2,5 (m, 10H); 3,88 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,98 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 7-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (22,6 g, 68 mmol) in Thionylchlorid (300 ml) mit DMF (5 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand zweimal mit Toluol azeotropiert wurde. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser versetzt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit festen Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt und dann mit 6 N Natriumhydroxid auf 10 erhöht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (16,3 g, 68%) ergab.
    MS-ESI: 351–353 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,22–2,5 (m, 8H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,4 (s, 3H); 7,45 (s, 1H) 8,9 (s, 1H)
  • Beispiel 245
    Figure 03600001
  • In Analogie zu Beispiel 243 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (213 mg, 0,662 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) mit 6-Fluor-5-hydroxyindol (120 mg, 0,794 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 242 beschrieben) in DMF (3 ml) mit Kaliumcarbonat (137 mg, 0,993 mmol) zu 4-(6-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (154 mg, 53%) umgesetzt.
    MS-ESI: 437 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7–1,8 (m, 4H); 2,0–2,1 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
  • Figure 03600002
  • Beispiel 246
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-4-(2-methylindol)-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (500 mg, 1,2 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 70 beschrieben) in Methanol (11,5 ml) mit Kaliumiodid (99 mg, 0,6 mmol) wurde mit 4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid (134 mg, 0,72 mmol) gefolgt von Natriumhydrogencarbonat (151 mg, 1,8 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren am Rückfluß wurden 4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid (134 mg, 0,72 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (151 mg, 1,8 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren am Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gefolgt von Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-morpholinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (470 mg, 73%) ergab.
    MS-ESI: 532 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7–1,9 (m, 1H); 2,0 (t, 2H); 2,3–2,45 (m, 8H); 2,4 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,08 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H)
  • Figure 03610001
  • Beispiel 247
    Figure 03610002
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (1,76 g, 5,47 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben), 4-Fluor-5-hydroxyindol (0,992 g, 6,57 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 242 beschrieben) in DMF (25 ml) mit Kaliumcarbonat (1,14 g, 8,21 mmol) wurde 1 Stunde auf 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und in DMF gewaschen. Nach Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid (1/9) gefolgt von Methanol/Methanolchlorid/Methanol (mit Ammoniak) (16/80/4) als Elutionsmittel gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (80/20 bis 40/60) als Elutionsmittel erneut gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in kaltem Methanol trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (1,24 g, 52%) ergab.
    MS-ESI: 437 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,1 (t, 2H): 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
  • Figure 03620001
  • Beispiel 248
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (222 mg, 0,662 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben) und 6-Fluor-5-hydroxyindol (120 mg, 0,794 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 242 beschrieben) in DMF (3 ml) mit Kaliumcarbonat (137 mg, 0,993 mmol) wurde 3,5 Stunden auf 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(6-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (139 mg, 46%) ergab.
    MS-ESI: 451 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,35–1,45 (m, 2H); 1,45–1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (br s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Figure 03630001
  • Beispiel 249
    Figure 03630002
  • In Analogie zu Beispiel 244 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (407 mg, 1,21 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), 4-Fluor-5-hydroxyindol (220 mg, 1,45 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 242 beschrieben) und Kaliumcarbonat (251 mg, 1,82 mmol) in DMF (6 ml) 90 Minuten bei 95°C erhitzt und gereinigt, was 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (367 mg, 67%) ergab.
    MS-ESI: 451 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,35–1,45 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,38 (br s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
  • Figure 03630003
  • Beispiel 250
  • In Analogie zu Beispiel 248 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (268 mg, 0,833 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) mit 6-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol (165 mg, 1 mmol) in DMF (3,5 ml) mit Kaliumcarbonat (173 mg, 1,25 mmol) zu 4-(6-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (215 mg, 57%) umgesetzt.
    MS-ESI: 451 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65–1,8 (br s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H), 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Figure 03640001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf –30°C abgekühlte Lösung von 6-Fluor-5-methoxy-2-methylindol (1,23 g, 6,86 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 237 beschrieben) in Methylenchlorid (15 ml) wurde mit einer Lösung von Bortribromid (3,78 g, 15,1 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) versetzt. Nach 90 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid verdünnt. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde auf 6 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether (8/2) als Elutionsmittel gereinigt, was 6-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol (905 mg, 80%) ergab.
    MS-ESI: 166 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H)
    13C-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d)
  • Beispiel 251
    Figure 03650001
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (232 mg, 0,662 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in den Beispielen 176 oder 244 beschrieben) und 4-Fluor-5-hydroxyindol (120 mg, 0,794 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 242 beschrieben) in DMF (3 ml) mit Kaliumcarbonat (137 mg, 1 mmol) wurde 3 Stunden bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand auf Wasser (12 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-C18-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Ammoniumcarbonat (2 g Ammoniumcarbonat/Liter, mit CO2 gesättigt) (60/40 gefolgt von 70/30) als Elutionsmittel gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy- 7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (130 mg, 42%) ergab.
    MS-ESI: 466 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,3–2,4 (m, 2H); 2,97 (s, 3H) 3,2–4,1 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,6 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,95 (s, 1H)
  • Figure 03660001
  • Beispiel 252
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (600 mg, 1,43 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 70 beschrieben), 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin (292 mg, 1,72 mmol) in Methanol (14 ml) mit Natriumcarbonat (262 mg, 4,3 mmol) und Kaliumiodid (48 mg, 0,29 mmol) wurde 20 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC an Umkehrphasen-C18-Kieselgel unter Verwendung von Methanol/wäßrigem Ammoniumcarbonat (2 g Ammoniumcarbonat pro Liter mit CO2 gesättigt) (60/40 gefolgt von 70/30) als Elutionsmittel gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (102 mg, 20%) ergab.
    MS-ESI: 516 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,5 (m, 2H); 1,6–1,75 (m, 4H); 1,8 (d, 2H); 1,7–1,9 (m, 1H); 1,95 (t, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,4–2,5 (m, 5H); 2,95 (d, 2H); 3,35 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H)
  • Figure 03670001
  • BEISPIEL 253
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (110 mg, 0,325 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) und 6-Fluor-5-hydroxyindol (59 mg, 0,39 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 242 beschrieben) in DMF (1,8 ml) mit Kaliumcarbonat (67 mg, 0,487 mmol) wurde 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach der Abkühlung wurde Wasser zugegeben. Der Feststoff wurde abgetrennt und mit Methanol trituriert. Nach Zugabe von Wasser wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(6-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (55 mg, 41%) ergab.
    MS-ESI: 453 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95–2,05 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,62 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Figure 03670002
  • Beispiel 254
  • Eine auf 10°C abgekühlte Lösung von 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 107 beschrieben), Triphenylphosphin (235 mg, 0,89 mmol) und 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (93 mg, 0,72 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (140 μl, 0,89 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung über Nacht bei 5°C belassen. Dann wurde die Mischung auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit Methylenchlorid gefolgt von Methanol/Methylenchlorid (2/98) gefolgt von 3 N Ammoniakmethanol/Methylenchlorid (2/98) eluiert. Die die erwarteten Produkte enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin (137 mg, 55%) ergab.
    MS-ESI: 421 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,30 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7–3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,4–7,6 (m, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
  • Beispiele 255–257
  • In Analogie zu Beispiel 254 wurde 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 107 beschrieben) zur Herstellung der Verbindungen in Tabelle XVIII verwendet. Tabelle XVIII
    Figure 03680001
    Figure 03690001
    • a) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (82 mg) zu 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,72 (br s, 4H); 2,6 (br s, 4H) 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,48 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4–7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,3 (br s, 1H)
    • b) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) wurde mit 4-(2-Hydroxyethyl)-1-methylpiperazin (103 mg) zu 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,5 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7–3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 7,05 (dd, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5–7,6 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung aus 1-Methylpiperazin (1,26 g, 13 mmol) und Kaliumcarbonat (5,0 g, 36 mmol) in absolutem Ethanol (150 ml) wurde tropfenweise mit 2-Bromethanol (2,36 g, 19 mmol) versetzt, wonach die Mischung 18 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, wonach die Niederschläge abfiltriert und die flüchtigen Lösungsmittelbestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Aceton/Methylenchlorid behandelt, wonach die unlöslichen Bestandteile abfiltriert wurden und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft wurde, was 4-(2-Hydroxyethyl)-1-methylpiperazin (870 mg, 48%) in Form eines hellbraunen Öls ergab. 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,18 (s, 3H); 2,3–2,7 (br m, 8H); 2,56 (t, 2H); 3,61 (t, 2H) MS – ESI: 145 [MH]+
    • c) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) wurde mit 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (113 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 133 beschrieben) zu 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,3–2,4 (br s, 4H); 2,5–2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4–7,5 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Beispiel 258
  • Eine Lösung von (2R)-7-(2-Acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (570 mg, 1,12 mmol) in ammoniakgesättigtem Methanol (7 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol mit Ammoniak (ungefähr 3 N) als Elutionsmittel gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (390 mg, 75%) ergab.
    MS-ESI: 467 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,85–2,0 (m, 2H); 2,0–2,15 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 3,15 (m, 2H) 3,4 (d, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,02 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,2 g, 3,91 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 12 beschrieben) und 2-(R)-(–)-Glycidyltosylat (1,25 g, 5,47 mmol) in DMF (10 ml) mit Kaliumcarbonat (1,61 g, 11,7 mmol) wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und der Feststoff mit DMA gewaschen. Nach Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und wäßrigem Ammoniak verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was (2R)-7-(Oxiran-2-ylmethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,21 g, 85%) ergab.
    MS-ESI: 363 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (t, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,0 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
  • Eine Lösung von (2R)-7-(Oxiran-2-ylmethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,1 g, 3 mmol) und Pyrrolidin (216 mg, 3 mmol) in Trichlormethan (15 ml) wurde 11 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (85/15 gefolgt von 70/30) als Elutionsmittel gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)- 6-methoxy-3-((pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,18 g, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H); 1,7 (br s, 4H); 2,48 (m, 1H); 2,5 (br s, 4H); 2,65 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (br s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,95 (br s, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
  • Eine Lösung von (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (778 mg, 1,8 mmol) in ammoniakgesättigtem Methanol (20 ml) wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (800 mg, quant.) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,92 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (d, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 4,32 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 9,2 (s, 1H)
  • Eine Mischung aus (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (803 mg, 2,51 mmol) in Essigsäureanhydrid (1,2 ml, 12,5 mmol) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zusatz von Wasser (360 μl, 20 mmol) wurde noch 90 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was (2R)-7-(2-Acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (595 mg, 65%) ergab.
    MS-ESI: 362 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,72 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
  • Eine Lösung von (2R)-7-(2-Acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (556 mg, 1,54 mmol) in Thionylchlorid (6 ml) mit DMF (3 Tropfen) wurde 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, wonach die organische Schicht mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurde, was (2R)-7-(2-Acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin (530 mg, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35–4,5 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H)
  • Eine Suspension von (2R)-7-(2-Acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin (530 mg, 1,4 mmol) und 4-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol (277 mg, 1,68 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 237 beschrieben) in DMF (8 ml) mit Kaliumcarbonat (290 mg, 2,1 mmol) wurde 2 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was (2R)-7-(2-Acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (580 mg, 81%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,52 (br s, 4H): 2,65–2,82 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Beispiel 259
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (61 mg, 0,19 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben) und 5-Aminoindol (30 mg, 0,23 mmol) in Isopropanol (2 ml) mit 6,2 N Chlorwasserstoff in Isopropanol (33 μl) wurde 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin-hydrochlorid (80 mg, 72%) ergab.
    MS – ESI: 418 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H, teilweise ausgetauscht); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
  • Beispiele 260–265
  • In Analogie zu Beispiel 259 wurde 5-Aminoindol (30 mg, 0,23 mmol) bei der Synthese der in Tabelle XIX beschriebenen Verbindungen verwendet. Tabelle XIX
    Figure 03740001
    Figure 03750001
    • a) 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (78 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 12 beschrieben) wurde mit 5-Aminoindol zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65–1,8 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,2 (br s, 1H); 3,1 (br s, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (br s, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,15 (br s, 1H); 11,32 (s, 1H), 11,5 (s, 1H).
    • b) 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (61 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) wurde mit 5-Aminoindol zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy- 7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinhydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd5) 1,6–1,8 (m, 2H); 2,02 (d, 2H); 2,15 (br s, 1H); 2,75 (s, 3H); 3,0 (br s, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 10,4 (br s, 1H); 11,3 (s, 1H) Im NMR-Spektrum ist die Gegenwart einer zweiten Form des Piperidinrings (aufgrund von Protonierungseffekten) als Dublett bei 4,3 ppm detektierbar (ungefähr 20% der zugrundeliegenden Vebindung).
    • c) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (64 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) wurde mit 5-Aminoindol zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD): 2,35 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,78 (s, 1H)
    • d) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (62 mg) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 50 beschrieben) wurde in Gegenwart von 6,2 N Chlorwasserstoff in Isopropanol (4 μl) mit 5-Aminoindol zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2–2,4 (m, 2H); 3,07 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (d, 0,5H, teilweise ausgetauscht); 7,2–7,35 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
    • e) 4-Chlor-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (58 mg) wurde in Gegenwart von 6,2 N Chlorwasserstoff in Isopropanol (4 μl) mit 5-Aminoindol zu 4-(Indol-5-ylamino)-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 4,03 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,8 (t, 2H); 6,5 (d, 1H, teilweise ausgetauscht); 7,30 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H)
    • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (612 mg, 2 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 12 beschrieben), 2-(Imidazol-1-yl)ethanol (280 mg, 2,5 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052–4060) und Triphenylphosphin (655 mg, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 5°C tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (435 mg, 2,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 5°C und dann 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung direkt auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit Methylenchlorid/Methanol (95/5) eluiert, was 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (640 mg, 80%) ergab. 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,17 (s, 1H) MS – ESI: 423 [Mna]+
      Figure 03770001
    • Eine Lösung von 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (640 mg, 1,6 mmol) in gesättigtem methanolischem Ammoniak (10 ml) wurde 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Feststoff mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (412 mg, 90%) ergab. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,89 (s, 3H); 4,4–4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H) MS – ESI: 287 [MH]+
      Figure 03780001
    • Eine Mischung aus 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (412 mg, 1,44 mmol), Thionylchlorid (5 ml) und DMF (0,2 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung mit Toluol verdünnt, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert, auf 0°C abgekühlt und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (258 mg, 59%) ergab. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H) MS – ESI: 327 [MNa]+
    • f) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propoxy)chinazolin (61 mg) wurde in Gegenwart von 6,2 N Chlorwasserstoff in Isopropanol (4 μl) mit 5-Aminoindol zu 4-(Indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propoxy)chinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,5 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,6 (t, 2H); 6,52 (d, 0,5H teilweise ausgetauscht); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,77 (s 1H); 9,43 (s, 1H)
  • Beispiel 266
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (144 mg, 0,43 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (91 mg, 0,66 mmol) und 3-Fluor-7-hydroxychinolin (77 mg, 0,47 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 157 beschrieben) in DMF (3 ml) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan/wäßrigem Ammoniak (0,880) (5/100/1) als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und bis zur Trockne eingedampft, was 4-(3-Fluor-chinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (87 mg, 44%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,96 (m, 2H); 2,34 (m, 4H); 2,43 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,98 (d, 1H)
    MS (ESI): 463 (MH)+
  • Beispiel 267
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (218 mg, 0,68 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben), Kaliumcarbonat (138 mg, 1,13 mmol) und 3-Fluor-7-hydroxychinolin (117 mg, 0,72 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 157 beschrieben) in DMF (4,5 ml) wurde 4 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) wurde. Die organischen Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert wurde, was 4-(3-Fluor-chinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (86 mg, 28%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,97 (d, 1H)
    MS (ESI): 449 (MH)+
  • Beispiel 268
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (280 mg, 0,87 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben), Kaliumcarbonat (370 mg, 2,68 mmol) und 4-(1-Methyl-2-oxopiperidin-4-yl)methyl-4-toluensulfonat (260 mg, 0,87 mmol) in DMF (8 ml) wurde 4 Stunden bei 95°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Aceton verdünnt und filtriert, wonach das Filtrat im Vakuum eingedampft wurde, was einen Rückstand ergab, der mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (100/8/1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, was ein Öl ergab, das beim Triturieren mit Diethylether kristallisierte, was 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-methyl-2-oxopiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (66 mg, 17%) ergab.
    Fp. 250–251°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,66 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) und 10,98 (br s, 1H).
    MS (ESI): 447 (MH)+
  • Figure 03810001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-1-methyl-2-piperidon (120 mg, 0,84 mmol) (Yakugaku Zasshi 88, (5), 573–582, (1968)) in Dichlormethan wurde mit Triethylamin (187 mg, 1,85 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonylchlorid (176 mg, 0,92 mmol) behandelt, wonach die Mischung über Nacht bei Umgegungstemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, wonach das Filtrat im Vakuum eingedampft wurde, was einen dunklen öligen Rückstand ergab. Dieser wurde einige Male mit Diethylether gewaschen, um das Produkt von unlöslichen Verunreinigungen zu trennen, wonach die Waschlösungen vereinigt und im Vakuum eingedampft wurden, was 4-(1-Methyl-2-oxopiperidin-4-yl)methyl-4-toluensulfonat in Form eines hellbraunen Öls (130 mg, 52%) ergab. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    MS (ESI): 298 (MH)+ und Verunreinigungen
  • Beispiel 269
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,79 mmol) und 1-Methylpiperazin (0,26 ml, 2,38 mmol) in DMF (10 ml) wurde 24 Stunden bei 70°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (100/8/1) gereinigt und im Vakuum eingedampft, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl) propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (344 mg, 91%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 13H), 3,98 (s, 3H), 4,06 (m, 3H), 4,90 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) und 10,98 (br s, 1H)
    MS (ESI): 478 (MH)+
  • Figure 03820001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (300 mg, 0,93 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben), Kaliumcarbonat (385 mg, 2,79 mmol) und (2R)-(–)-Glycidyltosylat (426 mg, 2,79 mmol) in DMF (15 ml) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, wonach das Filtrat im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was einen gelben Feststoff ergab. Dieser wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet, was (2R)-6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin in Form eines gelben Feststoffs (185 mg, 53%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,98 (s, 1H)
    MS (ESI): 378 (MH)+
  • Beispiel 270
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,79 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 269 beschrieben) und Diethylamin (0,25 ml, 2,38 mmol) in DMF (10 ml) wurde 24 Stunden bei 70°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, was (2R)-7-(3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (288 mg, 81%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,14 (m, 3H), 4,84 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) und 10,98 (br s, 1H)
    MS (ESI): 448 (MH)+
  • Figure 03830001
  • Beispiel 271
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (7,76 g, 18,9 mmol), Ammoniumformiat (17,82 g, 282 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (800 mg) in DMF (350 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Celite wurde der Kuchen mit DMF gewaschen. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand 2 Stunden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt. Dann wurde die Suspension filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (5,49 g, 91%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 322 (MH)+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (7,859 g, 26,1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben), Kaliumcarbonat (18,03 g, 130 mmol) und 5-Hydroxy-3-methylindol (5,00 g, 34,0 mmol) (Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 3757) in DMA (600 ml) wurde 2 Stunden bei 75°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der rohe Feststoff wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 2,5% Methanol/97,5% Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (7,791 g, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,30 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,43 (m, 8H), 7,62 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) und 8,60 (s, 1H)
    MS (ESI): 412 (MH)+
  • Beispiel 272
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (800 mg, 2,49 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 271 beschrieben), Kaliumcarbonat (687 mg, 4,98 mmol) und 1-Chlor-3-morpholinopropan (448 mg, 2,74 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in DMF (20 ml) wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan/0,880 gesättigtes wäßriges Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, wonach das Produkt aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (570 mg, 51%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (t, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 449 (MH)+
  • Figure 03850001
  • Beispiel 273
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (800 mg, 2,49 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 271 beschrieben), Kaliumcarbonat (1,031 g, 7,47 mmol) und 4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid (510 mg, 2,74 mmol) in DMF (25 ml) wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan/0,880 gesättigtes wäßriges Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, wonach das Produkt aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin (510 mg, 47%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 449 (MH)+
  • Figure 03860001
  • Beispiel 274
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (1,00 g, 3,11 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 271 beschrieben), Kaliumcarbonat (1,288 g, 9,33 mmol) und 4-(4-Methylphenylsulfonyloxymethyl)-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin (1,264 g, 3,42 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) in DMF (35 ml) wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit 5% Methanol/95% Dichlormethan gereinigt, wonach das Produkt aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (1,011 g, 63%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,90 (d, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 519 (MH)+
  • Beispiel 275
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (600 mg, 1,87 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 271 beschrieben), Kaliumcarbonat (773 mg, 5,60 mmol) und 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxytosylat (1,296 g, 3,74 mmol) in DMF (30 ml) wurde über Nacht bei 75°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan/0,880 gesättigtes wäßriges Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, wonach das Produkt aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (525 mg, 56%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,90 (t, 4H), 3,10 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 497 (MH)+
  • Figure 03870001
  • Beispiel 276
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (1,290 g, 2,49 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 274 beschrieben) in einer Lösung aus 25% Trifluoressigsäure und 75% Dichlormethan (75 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wonach die dunkelgelbe gummiartige Substanz mit konzentriertem Ammoniak trituriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, was 6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (648 mg, 62%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,35 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 419 (MH)+
  • Beispiel 277
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (460 mg, 1,10 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 276 beschrieben), Triethylamin (5 ml) und Chloracetonitril (0,38 ml, 6,05 mmol) in Methanol (5 ml) wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der Lösungmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit Kiesel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan/0,880 wäßriges gesättigtes Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, wonach das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert wurde, was 7-(1-Cyanomethylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (178 mg, 35%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,20 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,83 (br s, 1H)
    MS (ESI): 458 (MH)+
  • Figure 03880001
  • Beispiel 278
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (1,35 g, 4,2 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 271 beschrieben), Kaliumcarbonat (1,74 g, 12,6 mmol) und (2R)-(–)-Glycidyltosylat (1,92 g, 8,4 mmol) in DMF (25 ml) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was einen Feststoff ergab. Dieser wurde mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und getrocknet wurde, was (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (842 mg, 53%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H) 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,82 (s, 1H)
    MS (ESI): 378 (MH)+
  • Beispiel 279
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,65 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 278 beschrieben) und Piperidin (0,2 ml, 2,04 mmol) in DMF (5 ml) wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, 1% 0,880 gesättigtes wäßriges Ammoniak/10% Methanol/89% Dichlormethan) gereinigt (2R)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (237 mg, 78%).
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,34 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 4,85 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 464 (MH)+
  • Figure 03890001
  • BEISPIEL 280
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,65 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 278 beschrieben) und Pyrrolidin (0,17 ml, 2,04 mmol) in DMF (5 ml) wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan/0,880 gesättigtes wäßriges Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (257 mg, 88%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,65 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,17 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 449 (MH)+
  • Figure 03900001
  • Beispiel 281
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (350 mg, 0,93 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 278 beschrieben) und 1-Methylpiperazin (0,31 ml, 2,78 mmol) in DMF (5 ml) wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan/0,880 gesättigtes wäßriges Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (352 mg, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 478 (MH)+
  • Figure 03910001
  • Beispiel 282
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (350 mg, 0,93 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 278 beschrieben) und Morpholin (0,24 ml, 2,78 mmol) in DMF (5 ml) wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan/0,880 gesättigtes wäßriges Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (398 mg, 93%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,48 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 465 (MH)+
  • Figure 03910002
  • Beispiel 283
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (350 mg, 0,93 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 278 beschrieben) und 2,0 M Dimethylamin in Ethanol (4,60 ml, 9,30 mmol) in DMF (5 ml) wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan/0,880 gesättigtes wäßriges Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (308 mg, 78%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,10 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 423 (MH)+
  • Figure 03920001
  • Beispiel 284
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (350 mg, 0,93 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 278 beschrieben) und Diethylamin (0,29 ml, 2, 78 mmol) in DMF (5 ml) wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan/0,880 gesättigtes wäßriges Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-((N,N-diethylamino)propoxy))-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (338 mg, 81%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,84 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 451 (MH)+
  • Figure 03930001
  • Beispiel 285
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (350 mg, 0,93 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 278 beschrieben) und Isopropylamin (0,29 ml, 4,65 mmol) in DMF (5 ml) wurde 24 Stunden bei 100°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan/0,880 gesättigtes wäßriges Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (307 mg, 75%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,98 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,55–2,80 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,02–4,20 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,30–7,40 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 437 (MH)+
  • Figure 03930002
  • Beispiel 286
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (350 mg, 0,93 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 278 beschrieben) und Diisopropylamin (0,78 ml, 5,58 mmol) in DMF (10 ml) wurde 24 Stunden bei 130°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan/0,880 gesättigtes wäßriges Ammoniak (100/8/1)) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-((N,N-diisopropyl)amino)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (398 mg, 93%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,98 (d, 12H), 2,20 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,11 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) und 10,82 (br s, 1H)
    MS (ESI): 479 (MH)+
  • Figure 03940001
  • Beispiel 287
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 278 beschrieben) und 4-(3-Aminopropyl)morpholin (0,12 ml, 0,84 mmol) in DMF (5 ml) wurde 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Dies wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO3), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, 20% methanolisches Ammoniak (7 M)/80% Dichlormethan) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(3-morpholinopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (67 mg, 46%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,28 (m, 2H), 2,30 (t, 4H), 2,56 (t, 2H), 2,650 (m, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,15 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 11,19 (br s, 1H)
    MS (ESI): 508 (MH)+
  • Figure 03950001
  • Beispiel 288
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 278 beschrieben) und 1-(3-Aminopropyl)-4-methylpiperazin (132 mg, 0,84 mmol) in DMF (5 ml) wurde 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Dies wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, 20% methanolisches Ammoniak (7 M)/80% Dichlormethan) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (44 mg, 31%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,55 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (t, 8H), 2,62 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 11,19 (br s, 1H)
    MS (ESI): 521 (MH)+
  • Figure 03950002
  • Beispiel 289
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (70 mg, 0,19 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 278 beschrieben) und 1-(3-Aminopropyl)pyrrolidin (74 mg, 0,58 mmol) in DMF (5 ml) wurde über Nacht auf 60°C erhitzt. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie mit Gradientenelution (Dichlormethan, 5% Methanol/95% Dichlormethan, 20% methanolisches Ammoniak (7 M)/80% Dichlormethan) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(3-(pyrrolidin-1-yl)propylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (64 mg, 68%).
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,60 (m, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) und 11,80 (br s, 1H)
    MS (ESI): 492 (MH)+
  • Beispiel 290
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (380 mg, 1,13 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (469 mg, 3,4 mmol), 4-Brom-5-hydroxyindol (240 mg, 1,13 mmol) und DMA (4,0 ml) wurde 3 Stunden bei 90°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (95/5) als Elutionsmittel gereinigt, was ein Öl ergab. Dieses Öl wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (60/40) als Elutionsmittel weiter gereinigt, was 4-(4-Bromindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (256 mg, 44%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H) und 8,62 (s, 1H)
    MS (ESI): 511, 513 (MH)+
  • Figure 03960001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-Brom-5-hydroxyindol-2-carbonsäureethylester (1,49 g, 5 mmol) (Jnl. Org. Chem. 1984, 49, 4761) wurde in Ethanol (10 ml) und Wasser (3,5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Kaliumhydroxid (840 mg) wurde die Mischung unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde bei 50°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand wieder in Wasser (25 ml) gelöst. Dann wurde 2 M wäßrige Salzsäure zugegeben, bis die Reaktionsmischung einen pH-Wert von 4 aufwies, was einen Niederschlag ergab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-Brom-5-methoxyindol-2-carbonsäure (1,30, 96%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,83 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,40 (d, 1H). 11,88 (br s, 1H) und 13,19 (br s, 1H)
    MS (ESI): 268, 270 (M–H)
  • 4-Brom-5-methoxyindol-2-carbonsäure (1,25 g, 4,19 mmol), Chinolin (15 ml) und Kupferchromit (313 mg) wurden zusammengemischt. Dann wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten ein schwacher Stickstoffstrom durch die Mischung geleitet, wonach die Mischung unter Stickstoffatmosphäre schnell auf 245°C erhitzt wurde. Nach 90 Minuten wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und mit 2 M wäßriger Salzsäure (60 ml) gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde filtriert, wonach das Filtrat getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Rückstand wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Hexan (1/1) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Brom-5-methoxyindol (635 mg, 60%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,94 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,18 (br s, 1H)
    MS (ESI): 224, 226 (M–H)–
  • Eine Lösung von 4-Brom-5-methoxyindol (540 mg, 2,4 mmol) in Dichlormethan (12 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –40°C abgekühlt. Nach Zutropfen von Bortribromid (4,8 ml einer 1 M Lösung in Dichlormethan, 4,8 mmol) wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan (5 ml) verdünnt und mit 2 M wäßriger Salzsäure (3 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was ein dunkles Öl ergab. Dieses wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester (8/2) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Brom-5-hydroxyindol (295 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 6,46 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 8,80 (br s, 1H)
    MS (ESI): 210, 212 (M–H)–
  • Beispiel 291
  • Durch eine Mischung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (335 mg, 0,68 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (281,5 mg, 2,04 mmol), 5-Hydroxy-1-methylindol (100 mg, 0,68 mmol) und DMA (4,0 ml) wurde 5 Minuten lang Stickstoff geleitet. Dann wurde die Mischung unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 90°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Danach wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Triturieren mit Methanol und dann Wasser gereinigt, was 6-Methoxy-4-(1-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (148 mg, 49%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (s, 1H) und 8,47 (s, 1H)
    MS (ESI): 447 (MH)+
  • Figure 03990001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 5-Benzyloxy-1-methylindol (3,5 g, 15,7 mmol) in Ethanol (100 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (0,5 g) als Katalysator bei Umgebungstemperatur und 1 Atmosphäre Wasserstoff 4 Stunden hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Dichlormethan (10/90) als Elutionsmittel gereinigt, was 5-Hydroxy-1-methylindol (2,1 g, 97%) ergab.
    MS (ESI): 146 (M–H)–
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,74 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,17 (d, 1H)
  • Beispiel 292
  • Eine Mischung aus (2R)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,83 mmol) und Pyrrolidin (176 mg, 2,48 mmol) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 75°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand an Kieselgel mit Gradientenelution mit Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol (95/5), Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (98/2 bis 90/10) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (326 mg, 87%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (br s, 1H) und 8,60 (s, 1H)
    MS (ESI): 435 (MH)+
  • Figure 04000001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Durch eine Mischung von 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (3,07 g, 10 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 107 beschrieben), Kaliumcarbonat (4,14 g, 30 mmol) und (2R)-(–)-Glycidyltosylat (4,57 g, 20 mmol) in DMA (35 ml) wurde 5 Minuten lang Stickstoff geleitet. Dann wurde die Mischung unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Danach wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100/0 bis 95/5) gereinigt, was (2R)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin in Form eines gelben Feststoff (1,92 g, 53%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,75 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,19 (br s 1H)
    MS (ESI): 364 (MH)+
  • Beispiel 293
  • In Analogie zu Beispiel 292 wurde (2R)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,83 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 292 beschrieben) mit Morpholin (211 mg, 2,49 mmol) umgesetzt, was (2R)-7-(2-Hydroxy- 3-morpholinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (338 mg, 85%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,48 (m, 2H), 2,624 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H) und 8, 62 (s, 1H)
    MS (ESI): 451 (MH)+
  • Figure 04010001
  • Beispiel 294
  • In Analogie zu Beispiel 292 wurde (2R)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,83 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 292 beschrieben) mit Piperidin (211 mg, 2,49 mmol) zu (2R)-7-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (325 mg, 86%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H) und 8,60 (s, 1H)
    MS (ESI): 449 (MH)+
  • Figure 04010002
  • Beispiel 295
  • Eine Mischung aus (2R)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,83 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 292 beschrieben) und Dimethylamin (1,24 ml einer 2 M Lösung in THF, 2, 48 mmol) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 75°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand durch Triturieren mit Methanol gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (265 mg, 63%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,073 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) und 11,20 (br s, 1H)
    MS (ESI): 409 (MH)+
  • Figure 04020001
  • Beispiel 296
  • Eine Mischung aus (2R)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,83 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 292 beschrieben) und Diisopropylamin (1,35 ml, 9,7 mmol) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 19 Stunden bei 70°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand an Kieselgel mittels Gradientenelution mit Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol (95/5), Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (98/2 bis 90/10) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-((N,N-diisopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (343 mg, 86%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,08 (m, 12H), 1,57 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H) und 8,61 (s, 1H)
    MS (ESI): 465 (MH)+
  • Figure 04020002
  • BEISPIEL 297
  • Eine Mischung aus (2S)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) und Pyrrolidin (60 mg, 0,84 mmol) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 75°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol (95/5), Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (98/2 bis 90/10), gereinigt, was (2S)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (114 mg, 92%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (br s, 1H) und 8,60 (s, 1H)
    MS (ESI): 435 (MH)+
  • Figure 04030001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Durch eine Mischung von 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-8-methoxychinazolin (3,07 g, 10 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff von Beispiel 107 beschrieben), Kaliumcarbonat (4,14 g, 30 mmol) und (2S)-(+)-Glycidyltosylat (4,57 g, 20 mmol) in DMA (35 ml) wurde 5 Minuten lang Stickstoff geleitet. Diese Mischung wurde unter Stickstoff 2 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100/0 bis 95/5) gereinigt, was nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum und Triturieren des Rückstands mit Ether (2S)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (1,88 g, 52%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,75 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) und 11,19 (br s, 1H)
    MS (ESI): 364 (MH)+
  • Beispiel 298
  • In Analogie zu Beispiel 297 wurde (2S)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 297 beschrieben) mit Morpholin (73,2 mg, 0, 84 mmol) zu (2S)-7-(2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (82 mg, 63%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,48 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H) und 8,62 (s, 1H)
    MS (ESI): 451 (MH)+
  • Figure 04040001
  • Beispiel 299
  • In Analogie zu Beispiel 297 wurde (2S)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 297 beschrieben) Piperidin (70 mg, 0,83 mmol) umgesetzt, was (2S)-7-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (93 mg, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H) und 8,60 (s, 1H)
    MS (ESI): 449 (MH)+
  • Figure 04050001
  • Beispiel 300
  • Eine Mischung aus (2S)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 297 beschrieben) und Dimethylamin (0,42 ml einer 2 M Lösung in THF, 0,84 mmol) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 75°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand durch Triturieren mit Methanol gereinigt, was (2S)-7-(2-Hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (100 mg, 85%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,083 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) und 11,20 (br s, 1H)
    MS (ESI): 409 (MH)+
  • Figure 04050002
  • Beispiel 301
  • Eine Mischung aus (2S)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 297 beschrieben) und Diisopropylamin (0,45 ml, 3,2 mmol) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 19 Stunden bei 70°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand an Kieselgel mittels Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100/0 bis 95/5), Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (98/2 bis 90/10) gereinigt, was (2S)-7-(2-Hydroxy-3-((N,N-diisopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (43 mg, 33%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,08 (m, 12H), 1,57 (m, 1H), 1,759 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H) und 8,61 (s, 1H)
    MS (ESI): 465 (MH)+
  • Figure 04060001
  • Beispiel 302
  • Eine Mischung aus (2R)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 292 beschrieben) und Isopropylamin (1,0 ml) in THF (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei 75°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie unter Gradientenelution mit Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (100/0 bis 90/10) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (82 mg, 68%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,98 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (br s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,439 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) und 11,22 (s, 1H)
    MS (ESI): 423 (MH)+
  • Figure 04070001
  • Beispiel 303
  • Eine Mischung aus (2S)-4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 297 beschrieben) und Isopropylamin (1,0 ml) in THF (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei 75°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie mittels Gradientenelution mit Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (100/0 bis 90/10) gereinigt, was (2S)-7-(2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (66 mg, 56%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,985 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (br s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) und 11,22 (s, 1H)
    MS (ESI): 423 (MH)+
  • Figure 04070002
  • Beispiel 304
  • Eine Mischung aus (2S)-6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (250 mg, 0,66 mmol) und Pyrrolidin (1,5 ml) in THF (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 75°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie unter Gradientenelution mit Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (100/0 bis 90/10) gereinigt, was (2S)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (106 mg, 36%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) und 11,00 (s, 1H)
    MS (ESI): 450 (MH)+
  • Figure 04080001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (300 mg, 0,93 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben), Kaliumcarbonat (385 mg, 2,79 mmol) und (2S)-(–)-Glycidyltosylat (426 mg, 2,79 mmol) in DMF (15 ml) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was einen gelben Feststoff ergab. Dieser wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und getrocknet, was (2S)-6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin in Form eines gelben Feststoffs (277 mg, 78%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,98 (s, 1H)
    MS (ESI): 378 (MH)+
  • Beispiel 305
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (250 mg, 0,66 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 269 beschrieben) und Pyrrolidin (1,5 ml) in THF (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 75°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie unter Gradientenelution mit Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (100/0 bis 90/10) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (165 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) und 11,00 (s, 1H)
    MS (ESI): 450 (MH)+
  • Figure 04090001
  • Beispiel 306
  • Eine Mischung aus (2S)-6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (250 mg, 0,66 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 304 beschrieben) und Isopropylamin (1,5 ml) in THF (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei 75°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie unter Gradientenelution mit Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (100/0 bis 90/10) gereinigt, was (2S)-7-(2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (210 mg, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) und 11,03 (s, 1H)
    MS (ESI): 437 (MH)+
  • Figure 04100001
  • Beispiel 307
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (250 mg, 0,66 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 269 beschrieben) und Isopropylamin (1,5 ml) in THF (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei 75°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie unter Gradientenelution mit Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (100/0 bis 90/10) gereinigt, was (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (243 mg, 84%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) und 11,03 (s, 1H)
    MS (ESI): 437 (MH)+
  • Figure 04100002
  • Beispiel 308
  • Durch eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (400 mg, 1,19 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben), Kaliumcarbonat (476 mg, 3,45 mmol), 5-Hydroxy-1-methylindol (220 mg, 1,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 291 beschrieben) und DMA (5,0 ml) wurde 5 Minuten lang Stickstoff geleitet. Dann wurde die Mischung unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 90°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischgung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Triturieren mit Methanol gereinigt, was 6-Methoxy-4-(1-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (312 mg, 59%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,13 (m, 2H), 1,48 (t, 4H), 1,57 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,08–7,13 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H)
    MS (ESI): 449 (MH)+
  • Figure 04110001
  • Beispiel 309
  • Durch eine Mischung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (400 mg, 1,24 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 180 beschrieben), Kaliumcarbonat (500 mg, 3,62 mmol), 5-Hydroxy-1-methylindol (231 mg, 1,57 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 291 beschrieben) und DMA (5,0 ml) wurde 5 Minuten lang Stickstoff geleitet. Dann wurde die Mischung unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 90°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Triturieren mit Methanol gereinigt, was 6-Methoxy-4-(1-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinopropoxy)chinazolin (447 mg, 83%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,57 (t, 4H) 2,94 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,60 (s, 1H)
    MS (ESI): 433 (MH)+
  • Figure 04120001
  • Beispiel 310
  • Durch eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (400 mg, 1,24 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 9 beschrieben), Kaliumcarbonat (500 mg, 3,62 mmol), 5-Hydroxy-1-methylindol (231 mg, 1,57 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 291 beschrieben) und DMA (5,0 ml) wurde 5 Minuten lang Stickstoff geleitet. Dann wurde die Mischung unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 90°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Gradientenelution mit Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (100/0 bis 90/10) gereinigt, was 6-Methoxy-4-(1-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (247 mg, 44%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,81 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,09 (dd, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) und 8,59 (s, 1H)
    MS (ESI): 433 (MH)+
  • Figure 04120002
  • Beispiel 311
  • Durch eine Mischung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (114 mg, 0,34 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), Kaliumcarbonat (141 mg, 1,02 mmol), 5-Hydroxy-4-nitroindol (60,5 mg, 0,34 mmol) und DMA (8,5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 5 Minuten lang Stickstoff geleitet. Diese Mischung wurde dann unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 90°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie unter Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100/0 bis 95/5) gefolgt von Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (95/5) gereinigt, was ein teilgereinigtes Öl ergab. Dieses Öl wurde durch Kieselgelchromatographie unter Gradientenelution mit Essigsäureethylester/methanolischem Ammoniak (95/5 bis 80/20) weiter gereinigt, was 6-Methoxy-(4-nitroindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (63 mg, 39%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (COCl3) 1,46 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) und 9,09 (s, 1H)
    MS (ESI): 478 (MH)+
  • Figure 04130001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 5-Methoxyindol-2-carbonsäureethylester (8,15 g, 37,2 mmol) (hergestellt nach der Methode gemäß Heterocycles, Band 43, Nr. 2, S. 263–266), auf Kieselgel adsorbierter Salpetersäure (24 g) und Dichlormethan (150 ml) wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen des Dichlormethans im Vakuum wurde das Produkt mit Aceton aus dem Kieselgel ausgewaschen. Das Aceton wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde erneut mit Salpetersäure auf Kieselgel (1 g) wie oben behandelt, wonach die Aufarbeitung wiederholt wurde, was 5-Hydroxy-4-nitroindol-2-carbonsäureethylester (5,8 g, 59%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,33 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (d, 11H), 7,75 (d, 1H) und 12,45 (br s, 1H)
  • 5-Hydroxy-4-nitroindol-2-carbonsäureethylester (1,0 g, 3,8 mmol) wurde in einem Gemisch aus Ethanol (20 ml) und Wasser (5 ml) suspendiert. Nach Zugabe von Kaliumhydroxid (840 mg) wurde die Mischung unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde bei 50°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand wieder in Wasser (25 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde mit wäßriger Salzsäure (2 M) auf 2 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 5-Methoxy-4-nitroindol-2-carbonsäure (790 mg) ergab. Diese wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Die rohe 5-Methoxy-4-nitroindol-2-carbonsäure (720 mg, 3,05 mmol), Chinolin (9 ml) und Kupferchromit (180 mg) wurden zusammengerührt. Dann wurde 5 Minuten lang ein schwacher Stickstoffstrom durch die Mischung geleitet, wonach die Mischung schnell auf 225°C erhitzt und unter Stickstoffatmosphäre 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Essigsäureethylester (80 ml) verdünnt, wonach das unlösliche Material abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde zweimal mit wäßriger Salzsäure (2 M) und dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wonach der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 5-Methoxy-4-nitroindol (129 mg, 22%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,99 (s, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (d, 1H) und 8,38 (br s, 1H)
    MS (ESI): 193 (MH)+
  • Eine Lösung von 5-Methoxy-4-nitroindol (110 mg, 0,57 mmol) in Dichlormethan (12 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –30°C abgekühlt. Nach Zutropfen von Bortribromid (0,74 ml einer 1 M Lösung in Dichlormethan, 0,74 mmol) wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt und mit Dichlormethan (5 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt. Nach 5 Minuten Rühren wurde das unlösliche Material abfiltriert und die Dichlormethanschicht abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was ein dunkles Öl ergab, das mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 5-Hydroxy-4-nitroindol (68 mg, 67%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 6,95 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,63 (d, 1H) und 11,60 (br s, 1H)
    MS (ESI): 177 (M–H)–
  • Beispiel 312
  • 6-Methoxy-(4-nitroindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (45 mg, 0,094 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 311 beschrieben), Ethanol (20 ml) und 10 Palladium auf Kohle wurden bei 45°C und 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck 3,5 Stunden hydriert. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Gradientenelution mit Dichlormethan/methanolischem Ammoniak (7 M) (100/0 bis 95/5) gereinigt, was 4-(4-Amino-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (39 mg, 87%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,84 (br s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,45 (br s, 1H) und 8,98 (s, 1H)
    MS (ESI): 448 (MH)+
  • Figure 04160001
  • Beispiel 313
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (227 mg, 0,68 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 67 beschrieben), 5-Hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (100 mg, 0,75 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 182 beschrieben) und Kaliumcarbonat (350 mg, 2,5 mmol) in DMF (4 ml) wurde 6 Stunden bei 95°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 1,0 N Natronlauge behandelt und einige Minuten bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, was ein Rohprodukt ergab. Dieses wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei zunächst zur Isolierung einer weniger polaren Verunreinigung Dichlormethan/Methanol (85/15) und dann zur Isolierung der Zielverbindung mit Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (100/8/1) eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab, der mit Aceton trituriert, abfiltriert und getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolin (58 mg, 20%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,47 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,49 (s, 1H) und 11,76 (br s, 1H)
    MS (ESI): 434 (MH)+
  • Figure 04170001
  • Beispiel 314
  • Eine Lösung von 7-(3-Brompropoxy)-4-(1H-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (200 mg, 0,47 mmol) in Methylenchlorid wurde mit 4-Piperidinopiperidin (237 mg, 1,41 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 1 Stunde auf 40°C erhitzt wurde. Nach Zugabe einer weiteren Portion von 4-Piperidinopiperidin (100 mg, 0,59 mmol) wurde der Ansatz noch 2 Stunden erhitzt. Dann wurde der Ansatz mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid bis 15% Methanol/Methylenchlorid (+ 1% Ammoniumhydroxid) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde eingedampft, mit Ether trituriert und filtriert, was 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-piperidino)piperidinopropoxy)chinazolin (200 mg, 83%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48–2,18 (m, 19H), 2,58 (t, 2H), 3,06 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,59 (s, 1H)
    MS: 516 (MH)+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 7-Hydroxy-4-(1H-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (1 g, 3,2 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 107 beschrieben) in DMF (50 ml) wurde mit Kaliumcarbonatpulver (1,32 g, 9,6 mmol) und 1,3-Dibrompropan (6,43 g, 32 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach Abfiltrieren des unorganischen Materials wurde das DMF entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid/Wasser verteilt. Die organischen Substanzen wurden abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid bis 5% Methanol/95% Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde im Vakuum auf konzentriert und mit Ether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert wurde, was 7-(3-Brompropoxy)-4-(1H-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (900 mg, 66%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,46–2,57 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)
    MS: 428 (MH)+
  • Beispiel 315
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)chinazolin (225 mg, 0,7 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) in DMF wurde mit Kaliumcarbonatpulver (290 mg, 2,1 mmol) und (5S)-5-(p-Toluolsulfonylmethyl)-1-methyl-2-pyrrolidinon (340 mg, 1,2 mmol) versetzt. Dann wurde der Ansatz 5 Stunden auf 95°C erhitzt. Das anorganische Material wurde abfiltriert und das DMF abgedampft. Dann wurde der Rückstand mittels Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid bis 12% Methanol/88% Methylenchlorid (+ 1% Ammoniumhydroxid) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde eingedampft, mit Ether trituriert und abfiltriert, was (5S)-6-Methoxy-4-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 33%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,84–1,96 (m, 1H), 2,10–2,30 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,43–2,53 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,98 (s, 4H), 4,22 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H)
    MS: 429 (MH)+
  • Figure 04190001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    (5S)-5-(p-Toluolsulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (0,8 g, 3 mmol) wurde in trockenem THF gelöst und auf –70°C abgekühlt. Nach langsamer Zugabe von Lithiumdiisopropylamid wurde der Ansatz 20 Minuten gerührt und dann mit Methyliodid (2 ml, Überschuß) versetzt. Danach wurde der Ansatz für über 2 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die organische Schicht abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid bis 5% Methanol/95% Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wonach das Produkt eingedampft wurde, was (5S)-5-(p-Toluolsulfonylmethyl)-1-methyl-2-pyrrolidinon (340 mg, 40%) in Form eines braunen Öls ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,10–2,44 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,30–3,54 (m, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 2H)
    MS: 284 (MH)+
  • Beispiel 316
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-4-(1H-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (600 mg, 1,95 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 107 beschrieben) in DMF (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonatpulver (540 mg, 3,9 mmol) und (5S)-5-(p-Toluolsulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (580 mg, 2,16 mmol) versetzt. Dann wurde der Ansatz 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abfiltrieren des anorganischen Materials wurde das DMF abgedampft. Der Rückstand wurde dann mittels Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid bis 12% Methanol/88% Methylenchlorid (+ 1% Ammoniumhydroxid) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde eingedampft, mit Ether trituriert und abfiltriert, was (5S)-4-(1H-Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin (240 mg, 31%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,87–2,48 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,38–7,49 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,50 (s, 1H)
    MS: 405 (MH)+
  • Beispiel 317
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-4-(1H-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (800 mg, 2,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 107 beschrieben) in DMF (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonatpulver (1,08 g, 7,8 mmol) und (5R)-5-(p-Toluolsulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (1,13 g, 4,2 mmol) versetzt. Dann wurde der Ansatz 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach Abfiltrieren des anorganischen Materials wurde das DMF abgedampft. Der Rückstand wurde dann mittels Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid bis 12% Methanol/88% Methylenchlorid (+ 1% Ammoniumhydroxid) als Elutionsmittel gereinigt. Eine kleine Portion wurde mit dem gleichen Gradienten erneut gesäult. Das Produkt wurde eingedampft, mit Ether trituriert und abfiltriert, was (5R)-4-(1H-Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin (70 mg, 6,5%) in Form eines weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,64–2,45 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,38–7,48 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 11,18 (br s, 1H)
    MS: 405 (MH)+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von (5R)-5-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon (5,0 g, 43 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (15,7 g, 129 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (9,0 g, 47 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz mit 1 M Salzsäure gewaschen, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Diese wurde dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, was (5R)-5-(p-Toluolsulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (10,3 g, 89%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,68–1,86 (m, 1H), 2,16–2,38 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,86–3,96 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H), 6,20 (br s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,80 (d, 2H)
    MS: 270 (MH)+
  • Beispiel 318
  • Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)chinazolin (1,36 g, 4,24 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) in DMF (70 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (2,34 g, 17,0 mmol, 4 äqu.) gefolgt von (5R)-5-(p-Toluolsulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (1,25 g, 4,66 mmol, 1,1 äqu.) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 317 beschrieben) versetzt, wonach die erhaltene gelbe Suspension am Rückfluß erhitzt wurde. Nach 4 Stunden verblieb etwas Ausgangsstoff, und es wurde weiteres (5R)-5-(p-Toluolsulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (0,57 g, 2,12 mmol, 0,5 äqu.) zugegeben. Der Ansatz wurde noch 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, was zum Verbrauch des Ausgangsstoff führte. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wonach der anorganische Rückstand abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft wurde, wobei ein braunes Öl zurückblieb, das mittels Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol (100/0 bis 90/10)) gereinigt wurde, was ein hellbraunes Öl ergab. Durch Triturieren mit Ether wurde ein dickes Öl erhalten, das nach Chromatographie unter Elution wie oben ein gelbes Öl ergab. Durch Triturieren dieses Öls mit Ether wurde eine anfängliche Fraktion von (5R)-6-Methoxy-4-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin (5 mg) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (etwa 90% rein gemäß NMR) erhalten. Durch Chromatographie der Rückstände (unter Elution wie oben) und anschließendes Triturieren mit Ether wurden weitere Fraktionen von (5R)-6-Methoxy-4-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin in Form eines weißen Feststoffs (180 mg, > 95% rein gemäß NMR) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten (800 mg, etwa 95% rein gemäß NMR).
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8–2,2 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 4,0 (br s, 3H), 4,1–4,2 (m, 2H), 6,1 (br s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H)
    MS: 419 (MH)+
  • Figure 04220001
  • Beispiel 319
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)chinazolin (4,8 g, 15,7 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) in DMF (100 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (6,5 g, 47 mmol) und 3-Chlorpropylpiperidin (3,3 g, 20,4 mmol) versetzt. Dann wurde der Ansatz 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abfiltrieren des anorganischen Materials wurde das DMF abgedampft. Der Rückstand wurde dann mittels Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid bis 10% Methanol/90% Methylenchlorid (+ 1% Ammoniumhydroxid) als Elutionsmittel gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden auf konzentriert, wonach der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst wurde. Nach Zugabe von Hexan wurde der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand mit Ether trituriert und abfiltriert wurde, was 6-Methoxy-4-(1-(3-piperidinopropyl)-1H-indol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (170 mg, 1,9%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (br s, 4H), 1,50 (br s, 8H), 1,92 (m, 4H), 2,14–2,48 (m, 12H), 3,98 (s, 3H), 4,24 (t, 4H), 6,43 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,44 (s, 1H)
    MS: 558 (MH)+
  • Beispiel 320
  • Eine Mischung aus (2R)-6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (6,201 g, 16,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 269 beschrieben) und Piperidin (4,8 ml, 49,3 mmol) in DMF (100 ml) wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol (95/5) und dann Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (89:10:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde dann aus Acetonitril umkristallisiert, was (2R)-6-Methoxy-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin (3,33 g, 44%) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO6) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,30–2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,98 (br s, 1H)
    MS (ESI): 463 (MH)+
  • Figure 04240001
  • Beispiel 321
  • Eine Mischung aus (2S)-6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (175 mg, 0,46 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 304 beschrieben) und Piperidin (0,14 ml, 1,39 mmol) in DMF (5 ml) wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand an Kieselgel unter Gradientenelution mit Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol (95/5) und dann Dichlormethan/Methanol/0,880 wäßrigem Ammoniak (89:10:1) gereinigt. Dann wurde das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert, was (2S)-6-Methoxy-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin (88 mg, 41%) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO6) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,30–2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) und 10,98 (br s, 1H)
    MS (ESI): 463 (MH)+
  • Figure 04240002
  • Beispiel 322
    Figure 04240003
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (1,22 g, 3,65 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 241 beschrieben), 4-Fluor-5-hydroxy-2-methylindol (723 mg, 4,38 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 237 beschrieben) in DMF (20 ml) mit Kaliumcarbonat (756 mg, 5,48 mmol) wurde 3 Stunden bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9/1) gefolgt von Methylenchlorid/Methanol/mit Ammoniak gesättigtem Methanol (90/5/5) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Essigsäureethylester und der kleinstmöglichen Menge Methanol gelöst und filtriert, wonach die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen wurden. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, was 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (1,06 g, 62%) ergab.
    MS-ESI: 465 (MH)+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,1–1,3 (m, 2H); 1,35–1,5 (m, 1H); 1,6–1,9 (m, 6H); 2,12 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Beispiel 323
  • 5-Hydroxy-2-methylbenzimidazol (204 mg, 0,89 mmol) in wasserfreiem DMF (2,5 ml) wurde unter Argonatmosphäre mit Natriumhydrid (71 mg, 1,8 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (200 mg, 0,89 mmol) wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 95°C gerührt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), mit Kieselgel versetzt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Pulver wurde auf eine Einmal-Kieselgelsäule (Isolute) aufgegeben, wonach das Produkt mit einem Gradienten von Methanol/Dichlormethan (3/97, 5/95, 8/92) eluiert wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 6,7-Dimethoxy-4-(2-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy)chinazolin (145 mg, 48%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,50 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H)
    MS (ESI): 337 (MH)+
  • Beispiel 324
    Figure 04260001
  • 7-Hydroxychinazolin (87 mg, 0,6 mmol) und Kaliumcarbonat (110 mg, 0,8 mmol) wurden unter Argonatmosphäre zu 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (180 mg, 0,53 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in Suspension in DMF (3 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der Ansatz mit Essigsäureethylester und gesättigter Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurden. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie mit einem Gradienten von Methanol/Dichlormethan (3/97, 4/96, 5/95) gereinigt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Triturieren des Feststoffs mit Ether wurde 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(chinazolin-7-yloxy)chinazolin (197 mg, 83%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,01 (t, 2H); 2,47 (m, 4H); 2,49 (m, 2H); 3,60 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,34 (s, 1H); 9,69 (s, 1H)
    MS (ESI): 448 (MH)+
  • Figure 04270001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 7-Hydroxy-4-thiomethylchinazolin (400 mg, 2,08 mmol) (Tet. Lett. 1999, 40, 3881) wurde mit Raney-Nickel (etwa 200 mg) (einige Male mit Ethanol vorgewaschen) versetzt, wonach die Lösung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe von Raney-Nickel (100 mg) wurde die Mischung noch 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (97/3 gefolgt von 96/4) als Elutionsmittel gereinigt, was 7-Hydroxychinazolin (62 mg, 20%) ergab.
  • Beispiel 325
    Figure 04280001
  • In Analogie zu Beispiel 201 wurde 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-chinazolin (98 mg, 0,32 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 217 beschrieben) mit 5-(2-Hydroxyethyl)-4-methylthiazol (69 mg, 0,48 mmol) zu 6-Methoxy-4-(indol-6-ylamino)-7-(2-(4-methylthiazol-5-yl)ethoxy)chinazolin (47 mg, 34%) umgesetzt.
    MS – ESI: 432 (MH)+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25–7,4 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
  • Beispiel 326
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:
  • Figure 04280002
  • Figure 04290001
  • Figure 04300001
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a) bis (c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (37)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 04310001
    worin: Ring C für eine 8-, 9-, 10-, 12- oder 13-gliedrige bicyclische oder tricyclische Gruppierung steht, die gesättigt oder ungesättigt und aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und gegebenenfalls 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome enthalten kann; Z für -O-, -NH- oder -S- steht; n für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht; m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht; R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl, -NR3R4 (worin R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R5X1- steht (worin X1 für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- oder -NR10- (worin R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R5 aus einer der folgenden zweiundzwanzig Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff, Oxiranyl-C1-4-alkyl oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 2) C1-5-AlkylX2C(O)R11 (worin X2 für -O- oder -NR12- (worin R12 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R11 für C1-3-Alkyl, -NR13R14 oder -OR15 (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); 3) C1-5-AlkylX3R16 (worin X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- oder -NR21- (worin R17, R18, R19, R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R16 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C1-5-AlkylX4-C1-5-alkylX5R22 (worin X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23C(O)-, -C(O)NR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2– oder -NR27- (worin R23, R24, R25, R26 und R27 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R22 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht); 5) R28 (worin R28 für Azetidinyl oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann); 6) C1-5-AlkylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 7) C2-5-AlkenylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 8) C2-5-AlkinylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 9) R29 (worin R29 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -C(O)NR30R31 Und -NR32C(O)R33 (worin R30, R31, R32 und R33 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine gesättigte 5-6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann); 10) C1-5-AlkylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 11) C2-5-AlkenylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 12) C2-5-AlkinylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 13) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34C(O)-, -C(O)NR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- oder -NR38- (worin R34, R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 14) C2-5-AlkenylX7R29 (worin X7 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39C(O)-, -C(O)NR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- oder -NR43- (worin R39, R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 15) C2-5-AlkinylX8R29 (worin X8 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44C(O)-, -C(O)NR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- oder -NR48- (worin R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 16) C1-4-AlkylX9-C1-4-alkylR29 (worin X9 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49C(O)-, -C(O)NR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- oder -NR53- (worin R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 17) C1-4-AlkylX9-C1-4-alkylR28 (worin X9 und R28 die hier angegebene Bedeutung besitzen); 18) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 19) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 20) C2-5-AlkenylX9-C1-4-alkylR28 (worin X9 und R28 die hier angegebene Bedeutung besitzen); 21) C2-5-AlkinylX9-C1-4-alkylR28 (worin X9 und R28 die hier angegebene Bedeutung besitzen) und 22) C1-4-AlkylR54-(C1-4-alkyl)q(X9)rR55 (worin X9 die hier angegebene Bedeutung besitzt, q für 0 oder 1 steht, r für 0 oder 1 steht und R54 und R55 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl und einer 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sind, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann, mit der Maßgabe, daß R54 nicht für Wasserstoff stehen kann); und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann); R1 für Wasserstoff, Oxo, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Halogenalkyl, Cyano, Amino, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-3-Alkanoyloxy, Nitro, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-4-Alkylsulfonyl)amino, N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N-(C1-4-Alkyl)amino N,N-Di(C1-4-alkylsulfonyl)amino, eine an zwei Kohlenstoffatome des Rings C gebundene C3-7-Alkylenkette, C1-4-Alkanoylamino-C1-4-alkyl, Carboxy oder eine Gruppe R56X10 steht (worin X10 für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59-, NR60SO2- oder -NR61- (worin R57, R58, R59, R60 und R61 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3- Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R56 aus einer der folgenden zweiundzwanzig Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff, Oxiranyl-C1-4-alkyl oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 2) C1-5-AlkylX11C(O)R62 (worin X11 für -O- oder -NR63- (worin R63 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R62 für C1-3-Alkyl, -NR64R65 oder -OR66 (worin R64, R65 und R66 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); 3) C1-5-AlkylX12R67 (worin X12 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR68C(O)-, -C(O)NR69-, -SO2NR70-, -NR71SO2- oder -NR72- (worin R68, R69, R70, R71 und R72 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R67 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C1-5-AlkylX13-C1-5-alkylX14R73 (worin X13 und X14 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR74C(O)-, -C(O)NR75-, -SO2NR76-, -NR77SO2- oder -NR78- (worin R74, R75, R76, R77 und R78 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R73 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht); 5) R79 (worin R79 für Azetidinyl oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann); 6) C1-5-AlkylR79 (worin R79 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 7) C2-5-AlkenylR79 (worin R79 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 8) C2-5-AlkinylR79 (worin R79 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 9) R80 (worin R80 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -C(O)NR81R82 und -NR83C(O)R84 (worin R81, R82, R83 und R84 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann); 10) C1-5-AlkylR80 (worin R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 11) C2-5-AlkenylR80 (worin R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 12) C2-5-AlkinylR80 (worin R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 13) C1-5-AlkylX15R80 (worin X15 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR85C(O)-, -C(O)NR86-, -SO2NR87-, -NR88SO2- oder -NR89- (worin R85, R86, R87, R88 und R89 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 14) C2-5-AlkenylX16R80 (worin X16 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR90C(O)-, -C(O)NR91-, -SO2NR92-, -NR93SO2- oder -NR94- (worin R90, R91, R92, R93 und R94 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 15) C2-5-AlkinylX17R80 (worin X17 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR95C(O)-, -C(O)NR96-, -SO2NR97-, -NR98SO2- oder -NR99- (worin R95, R96, R97, R98 und R99 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 16) C1-4-AlkylX18-C1-4-alkylR80 (worin X18 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR100C(O)-, -C(O)NR101-, -SO2NR102-, -NR103SO2- oder -NR104- (worin R100, R101, R102, R103 und R104 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R80 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 17) C1-4-AlkylX18-C1-4alkylR79 (worin X18 und R79 die hier angegebene Bedeutung besitzen); 18) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 19) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 20) C2-5-AlkenylX18-C1-4-alkylR79 (worin X18 und R79 die hier angegebene Bedeutung besitzen); 21) C2-5-AlkinylX18-C1_4-alkylR79 (worin X18 und R79 die hier angegebene Bedeutung besitzen) und 22) C1-4-AlkylR105-(C1-4-alkyl)x(X18)yR106 (worin X18 die hier angegebene Bedeutung besitzt, x für 0 oder 1 steht, y für 0 oder 1 steht und R105 und R106 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl und einer 5- oder 6-gliedrigen gesättigten hetero cyclischen Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sind, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann, mit der Maßgabe, daß R105 nicht für Wasserstoff stehen kann); und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R56X10- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann); oder eines Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei Warmblütern wie Menschen.
  2. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1:
    Figure 04420001
    worin: Ring C für eine 9-10-gliedrige bicyclische Gruppierung steht, die gesättigt oder ungesättigt und aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und gegebenenfalls 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome enthalten kann; Z für -O-, -NH- oder -S- steht; R1 für Wasserstoff, Oxo, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Halogenalkyl, Cyano, Amino, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-3-Alkanoyloxy, Nitro, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-4-Alkylsulfonyl)amino, N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N-(C1-4-alkyl)amino, N,N-Di(C1-4-alkylsulfonyl)amino oder eine an zwei Kohlenstoffatome des Rings C gebundene C3-7-Alkylenkette steht; n für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht; m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht; R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl, -NR3R4 (worin R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R5X1- steht (worin X1 für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- oder -NR10- (worin R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R5 aus einer der folgenden einundzwanzig Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 2) C1-5-AlkylX2C(O)R11 (worin X2 für -O- oder -NR12- (worin R12 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R11 für C1-3-Alkyl, -NR13R14 oder -OR15 (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); 3) C1-5-AlkylX3R16 (worin X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- oder -NR21- (worin R17, R18, R19, R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R16 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C1-5-AlkylX4-C1-5-alkylX5R22 (worin X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23C(O)-, -C(O)NR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- oder -NR27- (worin R23, R24, R25, R26 und R27 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R22 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 5) R28 (worin R28 für eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann); 6) C1-5-AlkylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 7) C2-5-AlkenylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 8) C2-5-AlkinylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 9) R29 (worin R29 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe an einem verfügbaren Kohlenstoffatom bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -C(O)NR30R31 und -NR32C(O)R33 (worin R30, R31, R32 und R33 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann); 10) C1-5-AlkylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 11) C2-5-AlkenylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 12) C2-5-AlkinylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 13) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34C(O)-, -C(O)NR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- oder -NR38- (worin R34, R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 14) C2-5-AlkenylX7R29 (worin X7 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39C(O)-, -C(O)NR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- oder -NR43- (worin R39, R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 15) C2-5-AlkinylX8R29 (worin X8 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44C(O)-, -C(O)NR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- oder -NR48- (worin R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 16) C1-3-AlkylX9-C1-3-alkylR29 (worin X9 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49C(O)-, -C(O)NR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- oder -NR53- (worin R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 17) C1-3-AlkylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die hier angegebene Bedeutung besitzen); 18) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1_4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 19) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 20) C2-5-AlkenylX9-C1_4-alkylR28 (worin X9 und R28 die hier angegebene Bedeutung besitzen) und 21) C2-5-AlkinylX9-C1-4-alkylR28 (worin X9 und R28 die hier angegebene Bedeutung besitzen); und Salzen davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei Warmblütern wie Menschen.
  3. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R2 für Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Amino oder R5X1- steht [worin X1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R5 aus einer der folgenden zweiundzwanzig Gruppen ausgewählt ist: 1) C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählte Gruppen substituiert sein kann, oder C2-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 2) C2-3-AlkylX2C(O)R11 (worin X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R11 für -NR13R14 oder -OR15 (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-4-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht); 3) C2-4-AlkylX3R16 (worin X3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R16 für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl und Tetrahydropyranyl ausgewählte Gruppe steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Piperidinyl-, Imidazolidinyl-, Azetidinyl- oder Tetrahydropyranylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di (C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 5) R28 (worin R28 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 6) C1-4-AlkylR110 (worin R110 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidin-1-yl, Azetidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-4-AlkylR111 (worin R111 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann); 7) C3-4-AlkenylR112 (worin R112 für R110 oder R111 gemäß obiger Definition steht); 8) C3-4-AlkinylR112 (worin R112 für R110 oder R111 gemäß obiger Definition steht); 9) R29 (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 10) C1-4-AlkylR29 (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 11) 1-R29Prop-1-en-3-yl oder 1-R29But-2-en-4-yl (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkenylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-en-3-yl steht); 12) 1-R29Prop-1-in-3-yl oder 1-R29But-2-in-4-yl (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkinylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-in-3-yl steht); 13) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 14) 1-(R29X7)But-2-en-4-yl (worin X7 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 15) 1-(R29X8)But-2-in-4-yl (worin X8 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 16) C2-3-AlkylX9-C1-3-alkylR29 (worin X9 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 17) C2-3-AlkylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 18) C2-5Alkenyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 19) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 20) C2-4-AlkenylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 21) C2-4-AlkinylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) und 22) C1-3-AlkylR54-(C1-3-alkyl)q(X9)rR55 (worin X9, q, r, R54 und R55 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann).
  4. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Z für -O- oder -S- steht.
  5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Ring C für eine 9-10-gliedrige heteroaromatische bicyclische Gruppierung mit 1–3 unabhängig vonein ander unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 für Oxo, Halogen, Hydroxy, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxymethyl, C2-3-Alkanoyl, C1-2-Halogenalkyl, Cyano, Amino, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C2-3-Alkanoyloxy, Nitro, C2-3-Alkanoylamino, C1-2-Alkoxycarbonyl, C1-2-Alkylsulfanyl, C1-2-Alkylsulfonyl, C1-2-_ Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-2-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-2-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-2-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di-(C1-2-alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-2-Alkylsulfonyl)amino, N(C1-2-Alkylsulfonyl)-N-(C1-2-alkyl)amino oder eine an zwei Kohlenstoffatome des Rings C gebundene C3-7-Alkylenkette steht.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin n für 0, 1 oder 2 steht.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin m für 1 oder 2 steht.
  9. Verbindung der Formel II:
    Figure 04500001
    [worin: Ring C für eine 8-, 9-, 10-, 12- oder 13-gliedrige bicyclische oder tricyclische Gruppierung steht, die gesättigt oder ungesättigt und aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, R1, R2 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Zb für -O- oder -S- steht und R2a für Wasserstoff, Halogen, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl, -NR3aR4a (worin R3a und R4a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R5a(CH2)zaX1a steht (worin R5a für Azetidinyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-4-Cyanoalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkoxy, Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-4-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine Azetidinylgruppe oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann, za für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht und X1a für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6aC(O)-, -C(O)NR7a-, -SO2NR8a-, -NR9aSO2- oder -NR10a- (worin R6a, R7a, R8a, R9a und R10a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); mit der Maßgabe, daß R2 nicht für Wasserstoff steht; oder ein Salz davon.
  10. Verbindung der Formel II nach Anspruch 9, in der R2 für Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Amino oder R5X1- steht [worin X1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R5 aus einer der folgenden zweiundzwanzig Gruppen ausgewählt ist: 1) C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählte Gruppen substituiert sein kann, oder C2-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 2) C2-3-AlkylX2C(O)R11 (worin X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R11 für -NR13R14 oder -OR15 (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-4-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht); 3) C2-4-AlkylX3R16 (worin X3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R16 für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl und Tetrahydropyranyl ausgewählte Gruppe steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Piperidinyl-, Imidazolidinyl-, Azetidinyl- oder Tetrahydropyranylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 5) R28 (worin R28 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 6) C1-4-AlkylR110 (worin R110 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidin-1-yl, Azetidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-4-AlkylR111 (worin R111 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Cyanoalkyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C1-3- Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylamino, Di(C1-3-alkyl)amino, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, Di(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkoxy und einer Gruppe -(-O-)f(C1-3-Alkyl)gRingD (worin f für 0 oder 1 steht, g für 0 oder 1 steht und der Ring D für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Azetidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte heterocyclische Gruppe steht, wobei die cyclische Gruppe einen oder mehrere unter C1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) ausgewählte Substituenten tragen kann); 7) C3-4-AlkenylR112 (worin R112 für R110 oder R111 gemäß obiger Definition steht); 8) C3-4-AlkinylR112 (worin R112 für R110 oder R111 gemäß obiger Definition steht); 9) R29 (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 10) C1-4-AlkylR29 (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 11) 1-R29Prop-1-en-3-yl oder 1-R29But-2-en-4-yl (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkenylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-en-3-yl steht); 12) 1-R29Prop-1-in-3-yl oder 1-R29But-2-in-4-yl (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkinylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-in-3-yl steht); 13) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 14) 1-(R29X7)But-2-en-4-yl (worin X7 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 15) 1-(R29X8)But-2-in-4-yl (worin X8 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 16) C2-3-AlkylX9-C1-3-alkylR29 (worin X9 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 17) C2-3-AlkylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 18) C2-5-Alkenyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 19) C2-5-Alkinyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine oder zwei unter Hydroxy, Fluor, Amino, C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 20) C2-4-AlkenylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 21) C2-4-AlkinylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) und 22) C1-3-AlkylR54-(C1-3-alkyl)q(X9)rR55 (worin X9, q, r, R54 und R55 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann].
  11. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, in der Zb für -O- steht.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 9, 10 und 11, in der der Ring C für eine 9-10-gliedrige heteroaromatische bicyclische Gruppierung mit 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 9, 10, 11 und 12, in der R1 für Oxo, Halogen, Hydroxy, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxymethyl, C2-3-Alkanoyl, C1-2-Halogenalkyl, Cyano, Amino, C2-4-Alkenyl, C2-4- Alkinyl, C2-3-Alkanoyloxy, Nitro, C2-3-Alkanoylamino, C1-2-Alkoxycarbonyl, C1-2-Alkylsulfanyl, C1-2-Alkylsulfinyl, C1-2-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-2-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-2-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-2-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-2-alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-2-Alkylsulfonyl)amino, N-(C1-2-Alkylsulfonyl)-N-(C1-2-alkyl)amino oder eine an zwei Kohlenstoffatome des Rings C gebundene C3-7-Alkylenkette steht.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 9, 10, 11, 12 und 13, in der n für 0, 1 oder 2 steht.
  15. Verbindung der Formel IIb:
    Figure 04560001
    [worin: der Ring C, R1, R2 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Zb für -O- steht und R2a die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R2 keinen der folgenden Werte annimmt: Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-5-Alkyl, Halogen, C1-5-Alkoxy, C2-5-Alkenyl, Phenoxy oder Phenyl-C1-5-alkoxy] oder ein Salz davon.
  16. Verbindung nach Anspruch 9 oder Anspruch 15, ausgewählt unter: 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-naphthyloxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin, 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin, 4-(4-Chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin, 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin, (R,S)-4-(3-Fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin, 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin, 7-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morpholinoethoxy)ethoxy)chinazolin, 7-(2-(N,N-Diethylamino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin, 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)chinazolin, 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(6-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin, 7-(3-(Methylsulfonyl)propoxy)4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 7-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin, 7-(2-(N,N-Diethylamino)ethoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)chinazolin, 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)chinazolin, 4-(Indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 7-(3-(Ethylsulfonyl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, 7-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 7-(2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methylamino)ethoxy)chinazolin und 7-(2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin und Salzen davon.
  17. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin, 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin, 7-((1-Cyanomethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-(4-pyridiyl)amino)ethoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoyl)vinyl)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)ethoxy)chinazolin, 7-(2-(1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yloxy)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-yl)propoxy)chinazolin, 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(3-(1,1-dioxothiomorpholino)propoxy)chinazolin, 4-(2-Methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin, 7-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, 7-(3-(N,N-Diethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin, 4-(Indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, 7-(1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 7-(2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 7-(2-(1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 7-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 7-(3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 7-(3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin, 4-(Indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, (2R)-6-Methoxy-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin, (5R)-6-Methoxy-4-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-Bromindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2R)-7-(2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2R)-7-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2S)-7-(2-Hydroxy-3-((N,N-diisopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2S)-7-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2R)-7-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-morpholinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(3-Fluorchinol-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, 4-(3-Fluorchinol-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolin, (2S)-6-Methoxy-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin und 4-(6-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin und Salzen davon.
  18. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin, 4-(6-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin, 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin, (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin und 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin und Salzen davon.
  19. Verbindung nach Anspruch 9 oder Anspruch 15 in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
  20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II nach Anspruch 9 oder der Formel IIb nach Anspruch 15 oder eines Salzes davon, bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel III:
    Figure 04630001
    (worin R2 und m die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine austauschbare Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 04630002
    (worin der Ring C, R1, Z und n die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt; (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder IIb oder eines Salzes davon, worin mindestens ein R2 für R5X1, worin R5 die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt und X1 -O-, -S-, -OC(O)- oder -NR10- (worin R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel V:
    Figure 04640001
    (worin der Ring C, Z, R1, R2 und n die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzen und X1 die in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt und s für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht) mit einer Verbindung der Formel VI: R5-L1 (VI)(worin R5 die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt und L1 die hier angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt; (c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder IIb oder eines Salzes davon, worin mindestens ein R2 für R5X1, worin R5 die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt und X1 -O-, -S-, -OC(O)- oder -NR10- (worin R10 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel VII:
    Figure 04650001
    mit einer Verbindung der Formel VIII: R5-X1-H (VIII)(worin R1, R2, R5, der Ring C, Z und nm die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzen und L1, s und X1 die hier angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt; (d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder IIb oder eines Salzes davon, worin mindestens ein R2 für R5X1, worin X1 die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt und R5 C1-5-AlkylR113, worin R113 unter einer der folgenden neun Gruppen ausgewählt ist: 1) X19C1-3-Alkyl (worin X19 für -O-, -S-, -SO2-, -NR114C(O)- oder -NR115SO2- (worin R114 und R115 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); 2) NR116R117 (worin R116 und R117 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen); 3) X20C1-5-AlkylX5R22 (worin X20 für -O-, -S-, -SO2-, -NR118C(O)-, -NR119SO2- oder -NR120- (worin R118, R119 und R120 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy- C2-3-alkyl bedeuten) steht und X5 und R22 die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzen); 4) R28 (worin R28 die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt); 5) X21R29 (worin X21 für -O-, -S-, -SO2-, -NR121C(O)-, -NR122SO2- oder -NR123- (worin R121, R122, und R123 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt); 6) X22C1-3-AlkylR29 (worin X22 für -O-, -S-, -SO2-, -NR124C(O)-, -NR125SO2- oder -NR126- (worin R124, R125 und R126 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt), 7) R29 (worin R29 die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt); 8) X22C1-4-AlkylR28 (worin X22 und R28 die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzen) und 9) R54(C1-4-Alkyl)q(X9)rR55 (worin q, r, X9, R54 und R55 die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzen); bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel IX:
    Figure 04660001
    (worin X1, R1, R2, der Ring C, Z und n die in Anspruch 9 oder Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzen und L1 und s die hier angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel X: R113-H (X)(worin R113 die hier angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt; (e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder IIb oder eines Salzes davon, worin einer oder mehrere der Substituenten (R2)m durch -NR127R128 wiedergegeben werden, worin eine (und die andere für Wasserstoff steht) oder beide der Gruppen R127 und R128 für C1-3-Alkyl stehen, Verbindungen der Formel II oder IIb, worin der Substituent (R2)m für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt; oder (f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder IIb oder eines Salzes davon, worin X1 für -SO- oder -SO2- steht, die entsprechende Verbindung, in der X1 für -S- oder -SO- steht, oxidiert; und gegebenenfalls zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel II oder IIb die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base zu dem gewünschten Salz umsetzt.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel II nach Anspruch 9 oder eine Verbindung der Formel IIb nach Anspruch 15 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger.
  22. Verwendung einer Verbindung der Formel II nach Anspruch 9 oder einer Verbindung der Formel IIb nach Anspruch 15 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen.
  23. Verwendung einer Verbindung der Formel II nach Anspruch 9 oder einer Verbindung der Formel IIb nach Anspruch 15 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen.
  24. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Inhibierung der Effekte von VEGF bei einem Warmblüter wie einem Menschen.
  25. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 6-Methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin und Salzen davon.
  26. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin und Salzen davon.
  27. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin und Salzen davon.
  28. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 4-(6-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin und Salzen davon.
  29. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin und Salzen davon.
  30. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin und Salzen davon.
  31. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin und Salzen davon.
  32. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin und Salzen davon.
  33. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin und Salzen davon.
  34. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin und Salzen davon.
  35. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 4-(4-Fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin und Salzen davon.
  36. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter (2R)-7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin und Salzen davon.
  37. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt unter 4-(4-Fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin und Salzen davon.
DE60020941T 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinderivate als angiogenesehemmer Expired - Lifetime DE60020941T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99400305 1999-02-10
EP99400305 1999-02-10
PCT/GB2000/000373 WO2000047212A1 (en) 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60020941D1 DE60020941D1 (de) 2005-07-28
DE60020941T2 true DE60020941T2 (de) 2006-05-11

Family

ID=8241873

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60045047T Expired - Lifetime DE60045047D1 (de) 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
DE60020941T Expired - Lifetime DE60020941T2 (de) 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinderivate als angiogenesehemmer

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60045047T Expired - Lifetime DE60045047D1 (de) 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7074800B1 (de)
EP (3) EP1553097B1 (de)
JP (3) JP3893026B2 (de)
KR (2) KR100838617B1 (de)
CN (2) CN100360505C (de)
AT (2) ATE298237T1 (de)
AU (1) AU763618B2 (de)
BR (2) BRPI0008128B8 (de)
CA (2) CA2362715C (de)
CY (1) CY1110979T1 (de)
CZ (3) CZ306810B6 (de)
DE (2) DE60045047D1 (de)
DK (2) DK1154774T3 (de)
EE (3) EE200900039A (de)
ES (2) ES2351699T3 (de)
HK (2) HK1041212B (de)
HU (2) HU230000B1 (de)
ID (1) ID30552A (de)
IL (4) IL144745A0 (de)
IS (2) IS2512B (de)
MX (1) MXPA01008182A (de)
NO (3) NO321604B1 (de)
NZ (2) NZ530832A (de)
PL (2) PL205557B1 (de)
PT (2) PT1154774E (de)
RU (1) RU2262935C2 (de)
SI (2) SI1553097T1 (de)
SK (3) SK288378B6 (de)
TR (2) TR200102314T2 (de)
UA (1) UA73932C2 (de)
WO (1) WO2000047212A1 (de)
ZA (1) ZA200106340B (de)

Families Citing this family (313)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2351699T3 (es) * 1999-02-10 2011-02-09 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos.
KR100849151B1 (ko) * 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
DE60112268T2 (de) 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
PL202812B1 (pl) * 2000-08-21 2009-07-31 Astrazeneca Ab Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie
JP2004511479A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
US6939866B2 (en) 2000-10-13 2005-09-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TWI304061B (en) 2000-10-20 2008-12-11 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing aromatic ring derivatives
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030125344A1 (en) * 2001-03-23 2003-07-03 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
AR035792A1 (es) * 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuestos de n-(4-quinazolinil)-n-(1h-indazol-5-il) amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y metodo para prepararlo
US7141577B2 (en) 2001-04-19 2006-11-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1408980A4 (de) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc Neue chinazoline und ihre verwendungszwecke
ATE341545T1 (de) * 2001-07-16 2006-10-15 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
PL371486A1 (en) * 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
JP4389205B2 (ja) 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
WO2004004732A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
EP2277867B1 (de) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen die diese enthalten und ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs
US7560558B2 (en) 2002-08-23 2009-07-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Compound having TGFβ inhibitory activity and medicinal composition containing the same
DK1562955T3 (da) 2002-11-04 2008-06-02 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som Src-tyrosinkinaseinhibitorer
US7994159B2 (en) 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN102432552B (zh) * 2003-08-14 2016-01-20 阿雷生物药品公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
EP2609919A3 (de) 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met-Modulatoren und Verwendungsverfahren
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
UA82577C2 (en) 2003-12-23 2008-04-25 Пфайзер Инк. Quinoline derivatives
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2005207946A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
US7435823B2 (en) * 2004-01-23 2008-10-14 Amgen Inc. Compounds and methods of use
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
NZ549552A (en) * 2004-03-23 2009-12-24 Astrazeneca Ab Combination therapy involving 4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazoline (AZD2171) and a platinum anti-tumour agent
WO2005113494A2 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2579067A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Astrazeneca Ab Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib
BRPI0516093A (pt) 2004-10-12 2008-08-19 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, método para tratamento de distúrbios proliferativos celulares em um animal de sanque quente
ES2450566T3 (es) 2004-11-30 2014-03-25 Amgen Inc. Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer
PT1838733E (pt) 2004-12-21 2011-12-13 Medimmune Ltd Anticorpos direccionados a angiopoietina-2 e respectivos usos
EP1674467A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- und 2,6-disubstituierte Benzazol-Derivate zur Verwendung als Protein Kinase Inhibitoren
JP2008535876A (ja) 2005-04-14 2008-09-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノピラゾール誘導体、これらの製造、及び医薬製剤としての使用。
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
JP2009500347A (ja) * 2005-06-30 2009-01-08 アムジエン・インコーポレーテツド ビスアリールキナーゼ阻害剤及びこれらの炎症、血管新生及び癌の治療における使用
JP5066446B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (de) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd Testverfahren für die wirkung eines vaskularisierungsinhibitors
WO2007026864A1 (ja) * 2005-09-01 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
AU2006309551B2 (en) * 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
NZ568812A (en) * 2005-12-22 2011-09-30 Astrazeneca Ab Combination of AZD2171 and pemetrexed
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
CA2643044A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
CN101443009A (zh) * 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
WO2008001956A1 (fr) * 2006-06-29 2008-01-03 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent thérapeutique contre la fibrose hépatique
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
RU2445312C2 (ru) 2006-08-23 2012-03-20 Кудос Фармасьютиклз Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛМОРФОЛИН ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
CA2662587C (en) 2006-09-11 2013-08-06 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
CN101678001A (zh) * 2007-04-13 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含azd2171和azd6244或mek-抑制剂ⅱ的组合治疗
CA2684470C (en) 2007-04-16 2016-02-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009035718A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
MY150059A (en) 2007-10-11 2013-11-29 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
AU2008319366B2 (en) * 2007-10-29 2012-03-01 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
EP2218712B1 (de) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Kombination einer antiangiogenen substanz und eines platinkomplexes mit antitumorwirkung
AR069803A1 (es) 2007-12-19 2010-02-17 Genentech Inc 5- anilinoimiazopiridinas y metodos de uso
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
ATE554076T1 (de) * 2008-01-17 2012-05-15 Bayer Pharma AG Sulfoximinsubstituierte chinazolinderivate als immunmodulatoren, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
JP5399926B2 (ja) * 2008-01-29 2014-01-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管阻害物質とタキサンとの併用
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
CN102014912A (zh) * 2008-02-21 2011-04-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 联合疗法238
RU2509558C2 (ru) * 2008-03-26 2014-03-20 Новартис Аг Имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
US7737157B2 (en) 2008-08-29 2010-06-15 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine compounds
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
JP5734193B2 (ja) * 2008-10-14 2015-06-17 クイ ニング 化合物及び使用方法
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
TWI577664B (zh) 2009-01-16 2017-04-11 艾克塞里克斯公司 Ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途
KR101835033B1 (ko) 2009-02-05 2018-03-08 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 ***并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于***癌的用途
WO2010103094A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
RU2011142597A (ru) * 2009-03-21 2013-04-27 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Производные сложных эфиров аминокислот, их соли и способы применения
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2475648A1 (de) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Orthosubstituierte pyrimdinverbindungen als jak-inhibitoren
TW201125867A (en) 2009-10-20 2011-08-01 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
TW201121957A (en) 2009-11-18 2011-07-01 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
RS56469B1 (sr) 2009-11-24 2018-01-31 Medimmune Ltd Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
EP2519517B1 (de) * 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Typ-ii-raf-kinase-hemmer
EP3296313B1 (de) 2010-01-15 2020-12-16 Suzhou Neupharma Co., Ltd Bestimmte chemische stoffe, zusammensetzungen und verfahren
KR20120120307A (ko) 2010-01-19 2012-11-01 아스트라제네카 아베 피라진 유도체
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
RU2573994C2 (ru) 2010-02-10 2016-01-27 Иммьюноджен, Инк Антитела против cd20 и их применение
EP2542536B1 (de) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholinsubstituierte Harnstoff-Derivate als mTOR-Hemmer
JP2013525392A (ja) 2010-04-30 2013-06-20 セルゾーム リミティッド Ｊａｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
WO2012000970A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
JP2013534233A (ja) 2010-08-20 2013-09-02 セルゾーム リミティッド 選択的ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体
US9018197B2 (en) 2010-08-28 2015-04-28 Suzhou Neupharma Co. Ltd. Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
JP2014500254A (ja) 2010-11-09 2014-01-09 セルゾーム リミティッド Ｔｙｋ２阻害剤としてのピリジン化合物およびそのアザ類似体
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
US20130267532A1 (en) 2010-11-19 2013-10-10 Shinya Tosaki Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
EP3453714B1 (de) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolid- und bufadienolid- 3-carbonate and 3-carbamate derivative zur behandlung von krebs sowie zusammensetzungen davon
CA2824864C (en) 2011-02-15 2019-04-09 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
JP5937111B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｆａｋ阻害剤
US9174946B2 (en) 2011-02-17 2015-11-03 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selective FAK inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
JP2014510122A (ja) 2011-04-04 2014-04-24 セルゾーム リミテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのジヒドロピロロピリミジン誘導体
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
BR122014026114B1 (pt) 2011-07-27 2021-01-12 Astrazeneca Ab compostos de fórmula (i), composição farmacêutica e uso do composto
BR112014000360A2 (pt) 2011-07-28 2017-02-14 Cellzome Ltd análogos de heterociclil pirimidina como inibidores jak
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
ES2725790T3 (es) 2011-08-26 2019-09-27 Neupharma Inc Algunas entidades químicas, composiciones, y métodos
EP2753174A4 (de) 2011-09-01 2015-05-20 Xiangping Qian Bestimmte chemische stoffe, zusammensetzungen und verfahren
CN108794411B (zh) 2011-09-14 2022-06-07 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
RU2014115476A (ru) 2011-09-20 2015-10-27 Целльзом Лимитед Производные пиразоло[4, 3-с]птридина в качестве ингибиторов киназ
EP2758379B1 (de) 2011-09-21 2016-10-19 Cellzome Limited Harnstoff- und Carbamatderivate des 2-Morpholino-1,3,5-Triazins als mTOR Inhibitoren zur Behandlung von immunologischen oder proliferative Erkrankungen
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
WO2013045955A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
AU2012320465B2 (en) 2011-10-07 2016-03-03 Cellzome Limited Morpholino substituted bicyclic pyrimidine urea or carbamate derivatives as mTOR inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
BR112014015723A8 (pt) 2011-12-23 2017-07-04 Cellzome Ltd derivados de pirimidino-2,4-diamina como inibidores da quinase
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2626066A1 (de) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Kombinationstherapie mit selektiven VEGFR-2-Inhibitoren und MEK-Inhibitoren
EP3453713B1 (de) 2012-04-29 2021-09-08 Neupharma, Inc. Bufadienolid-verbindungen, die in position 3 durch eine amingruppe substituiert sind, zur verwendung bei der behandlung von krebs
KR102172897B1 (ko) 2012-06-08 2020-11-02 서트로 바이오파마, 인크. 부위-특이적 비-천연 아미노산 잔기를 포함하는 항체, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법
WO2014004639A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
EP2887965A1 (de) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Zytotoxische benzodiazepin-derivate
PL3584255T3 (pl) 2012-08-31 2022-05-16 Sutro Biopharma, Inc. Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2013337297A1 (en) 2012-11-05 2015-05-21 Nantbio, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
CN105246888B (zh) 2013-01-31 2017-09-05 尼奥迈德研究所 咪唑并吡啶化合物及其用途
US9353122B2 (en) 2013-02-15 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
ES2831625T3 (es) * 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
EP2961434A2 (de) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Konjugate mit zellbindenden mitteln und zytostatika
EP2961435B1 (de) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Konjugate mit zellbindenden mitteln und zytostatika
BR122021025062B1 (pt) 2013-03-13 2022-04-19 Abbvie Inc Compostos agentes indutores de apoptose e processos para a preparação dos mesmos
CN105377261B (zh) 2013-03-15 2017-12-15 南特生物科学公司 取代的吲哚‑5‑酚衍生物和它们的治疗应用
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
CN105142648A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 玛格塞蒂克斯公司 用于癌症的镁组合物及其用途
CA2908849C (en) * 2013-04-09 2017-11-07 Guangzhou Hui Bo Rui Biological Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
EP2806480B1 (de) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Batterieaufnahmestruktur und Batterieaufnahmeverfahren
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SG10201908045VA (en) 2013-08-23 2019-10-30 Neupharma Inc Certain chemical entities, compositions, and methods
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
EP3055298B1 (de) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modifizierte aminosäuren mit funktionellen tetrazingruppen, verfahren zur herstellung und verfahren zu deren verwendung
EP2868702A1 (de) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Dispersfarbstoffe, Herstellung und Verwendung
AU2014342042B2 (en) 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3109285A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
WO2016133935A1 (en) 2015-02-17 2016-08-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP6792546B2 (ja) 2015-02-25 2020-11-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
CN108349964B (zh) 2015-08-04 2021-06-01 常州千红生化制药股份有限公司 N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物
WO2017062500A2 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
CN114796520A (zh) 2016-01-27 2022-07-29 苏特罗生物制药公司 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法
JP6865762B2 (ja) 2016-02-15 2021-04-28 アストラゼネカ アクチボラグ セジラニブの一定間欠投与を含む方法
PL3442535T3 (pl) 2016-04-15 2022-10-24 Cancer Research Technology Limited Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
CA3033370A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US10870694B2 (en) 2016-09-02 2020-12-22 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (de) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. Kristalline formen therapeutischer verbindungen und verwendungen davon
CA3037605A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
WO2018098361A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
ES2906439T3 (es) 2016-12-05 2022-04-18 Apros Therapeutics Inc Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
WO2018141002A2 (en) 2017-02-01 2018-08-09 University Of South Australia DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL/HETEROCYCLOALKYL-4-(IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE)PYRIMIDIN-2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
EP3658588A1 (de) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Verfahren zur verwendung von anti-cd74-antikörpern und antikörperkonjugaten bei der behandlung von t-zell-lymphomen
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
EP3684814A1 (de) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folat-rezeptor-alpha-antikörperkonjugate und ihre verwendung
BR112020007787A2 (pt) * 2017-10-20 2020-10-06 Kala Pharmaceuticals, Inc. inibidores ret9 e vegfr2
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019157225A2 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
HRP20230120T1 (hr) 2018-04-13 2023-06-09 Cancer Research Technology Limited Inhibitori bcl6
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
US10857153B2 (en) 2018-06-04 2020-12-08 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
WO2020057403A1 (zh) * 2018-09-18 2020-03-26 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
WO2020068867A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
CN111747931A (zh) 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
JP2022528562A (ja) 2019-04-05 2022-06-14 ストーム・セラピューティクス・リミテッド Ｍｅｔｔｌ３阻害化合物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
EP3962951A1 (de) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma-antikörper-konjugate
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
AU2020335054A1 (en) 2019-08-31 2022-03-24 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivative for FGFR inhibitor and preparation method therefor
EP4031249A1 (de) 2019-09-20 2022-07-27 Ideaya Biosciences, Inc. 4-substituierte indol- und indazol-sulfonamido-derivate als parg-inhibitoren
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2021111124A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022245061A1 (ko) 2021-05-17 2022-11-24 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
BR9506936A (pt) 1994-02-23 1997-09-09 Pfizer Derivados de quinazolina substituídos com 4-heterociclila processos para sua preparaçao e seu uso como agentes anticancerosos
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
CA2201866A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Masataka Konishi Thioquinolone derivatives
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (fr) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AU733551B2 (en) * 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (de) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazolinderivate
WO1998054093A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
AU8816298A (en) * 1997-08-22 1999-03-16 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
ES2351699T3 (es) * 1999-02-10 2011-02-09 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos.
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
DZ3223A1 (fr) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co Inc Inhibiteurs de tyrosine kinases
KR20030029812A (ko) 2000-08-09 2003-04-16 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
CN1252065C (zh) 2000-08-09 2006-04-19 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噌啉化合物
CA2415469A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
PL371486A1 (en) * 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
IL191581A0 (en) 2008-12-29
NO332895B1 (no) 2013-01-28
BR0008128A (pt) 2002-02-13
CN1167422C (zh) 2004-09-22
IS2807B (is) 2012-09-15
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
SI1154774T1 (en) 2005-10-31
IS8708A (is) 2008-01-25
EE05345B1 (et) 2010-10-15
CZ306810B6 (cs) 2017-07-19
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
SK288378B6 (sk) 2016-07-01
CZ303692B6 (cs) 2013-03-13
HU228964B1 (en) 2013-07-29
EE200900039A (et) 2011-02-15
EP1154774A1 (de) 2001-11-21
NZ530832A (en) 2005-05-27
IL144745A (en) 2008-11-03
IL144745A0 (en) 2002-06-30
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
CZ305827B6 (cs) 2016-03-30
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
KR100838617B1 (ko) 2008-06-16
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
HK1041212A1 (en) 2002-07-05
PL205557B1 (pl) 2010-05-31
EE200100409A (et) 2002-12-16
IS6022A (is) 2001-07-24
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
ZA200106340B (en) 2002-11-01
WO2000047212A1 (en) 2000-08-17
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
SK50292011A3 (en) 2002-01-07
CA2362715A1 (en) 2000-08-17
NO20111095L (no) 2001-10-09
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
CN100360505C (zh) 2008-01-09
JP2002536414A (ja) 2002-10-29
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
HK1076104A1 (en) 2006-01-06
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
CN1346271A (zh) 2002-04-24
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
EP2050744A1 (de) 2009-04-22
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
CA2674803C (en) 2012-10-09
AU763618B2 (en) 2003-07-31
IL191580A0 (en) 2008-12-29
EE05708B1 (et) 2014-04-15
CN1597667A (zh) 2005-03-23
ATE482946T1 (de) 2010-10-15
PT1154774E (pt) 2005-10-31
NO331175B1 (no) 2011-10-24
EP1553097B1 (de) 2010-09-29
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
NO20013882L (no) 2001-10-09
HUP0104964A3 (en) 2003-02-28
CY1110979T1 (el) 2015-06-11
NO20052773D0 (no) 2005-06-08
ID30552A (id) 2001-12-20
AU2447500A (en) 2000-08-29
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
HU230000B1 (en) 2015-04-28
SK500022013A3 (en) 2002-01-07
SK288365B6 (sk) 2016-07-01
EP1553097A1 (de) 2005-07-13
US8492560B2 (en) 2013-07-23
DK1154774T3 (da) 2005-09-26
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
UA73932C2 (uk) 2005-10-17
SK288138B6 (sk) 2013-11-04
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
US7074800B1 (en) 2006-07-11
RU2262935C2 (ru) 2005-10-27
NO20052773L (no) 2001-10-09
NO321604B1 (no) 2006-06-12
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
EP1154774B1 (de) 2005-06-22
IS2512B (is) 2009-05-15
IL191580A (en) 2011-08-31
ATE298237T1 (de) 2005-07-15
HK1041212B (zh) 2005-12-02
EE201100025A (et) 2011-08-15
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
NZ513204A (en) 2004-04-30
JP5710931B2 (ja) 2015-04-30
PL199802B1 (pl) 2008-10-31
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
CA2362715C (en) 2010-10-19
BR0008128B1 (pt) 2014-11-18
PT1553097E (pt) 2010-12-13
ES2242596T3 (es) 2005-11-16
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
PL350565A1 (en) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60020941T2 (de) Chinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE69925141T2 (de) Chinazolin derivate
DE69838172T2 (de) Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE69723446T2 (de) Oxindole derivate
US8293902B2 (en) Quinazoline compounds
DE69733825T2 (de) Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition