DE69734149T2

DE69734149T2 - Cinoline derivate und verwendung als heilmittel

Info

Publication number: DE69734149T2
Application number: DE69734149T
Authority: DE
Inventors: Peter Andrew THOMAS; Laurent François Andre HENNEQUIN
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1996-03-15
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2017-03-12
Also published as: DE69734149D1; EP0888310B1; US7087602B2; WO1997034876A1; JP2000506880A; AU2103097A; US6514971B1; US20030199513A1; EP0888310A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cinnolinderivaten bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Erzielung von antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkungen bei Warmblütern wie dem Menschen, ein Verfahren zur Behandlung von mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziierten Leiden, bestimmte derartige Cinnolinderivate zur Verwendung in der Medizin und bestimmte Cinnolinderivate per se, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als Wirkstoff enthalten.
Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u.a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u.a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Es wird angenommen, daß sowohl bei normalen als auch bei pathologischen physiologischen Prozessen die Änderung der Gefäßpermeabilität eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829–837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303–324). Einige Polypeptide, die in vitro das Wachstum von Endothelzellen fördern, wurden bereits identifiziert, u.a. der saure und der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF und bFGF) und VEGF (vascular endothelial growth factor). Dank der begrenzten Expression seiner Rezeptoren ist die Wachstumsfaktorwirkung von VEGF im Gegensatz zu der der FGFs verhältnismäßig endothelzellenspezifisch. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848–859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139–155) und Gefäßpermeabilität (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024) ist. Die Antagonisierung der Wirkung von VEGF durch Sequestrierung von VEGF mit Antikörper kann zur Inhibierung von Tumorwachstum führen (Kim et al., 1993, Nature 362: 841–844).
Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen über die Plasmamembran von Zellen von Bedeutung. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran mit einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne verbunden ist. Die Bindung von Ligand an den Rezeptor führt zur Stimulierung der rezeptorassoziierten Tyrosinkinaseaktivität, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl des Rezeptors als auch anderer intrazellulärer Moleküle führt. Durch diese Änderungen der Tyrosinphosphorylierung wird eine Signalkaskade initiiert, die zu einer Reihe von Zellreaktionen führt. Bisher wurden bereits mindestens neunzehn verschiedene Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilien identifiziert, die durch Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht derzeit aus dem „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor Flt oder Flt1, KDR (kinase insert domain-containing receptor, auch als Flk-1 bezeichnet) und einem anderen "fms-like" Tyrosinkinaserezeptor, nämlich Flt4. Es ist gezeigt worden, daß zwei dieser verwandten Rezeptortyrosinkinasen, nämlich Flt und KDR, VEGF mit hoher Affinität binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989–991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579–1586). Die Bindung von VEGF an diese in heterologen Zellen exprimierten Rezeptoren wurde mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungsstatus von Zellproteinen und Calciumfluxen in Verbindung gebracht.
In der europäischen Patentschrift Nr. 0326330 werden bestimmte Chinolin-, Chinazolin- und Cinnolin-Pflanzenfungizide offenbart. Von bestimmten dieser Pflanzenfungizide wird auch berichtet, daß sie insektizide und mitizide Eigenschaften aufweisen. Es wird jedoch nirgends offenbart bzw. nahegelegt, daß eine dieser offenbarten Verbindungen sich für irgendeinen Zweck in Tieren wie dem Menschen anwenden lassen. Die europäische Patentschrift lehrt insbesondere nichts, was die Angiogenese und/oder eine durch Wachstumsfaktoren wie VEGF erhöhte Gefäßpermeabilität betrifft.
In einer Reihe weiterer im folgenden beschriebener Dokumente sind bestimmte Cinnolinderivate offenbart, aber keines dieser Dokumente lehrt etwas, was die Angiogenese und/oder eine durch Wachstumsfaktoren wie VEGF erhöhte Gefäßpermeabilität betrifft. So offenbart J. Med Chem. (1995), 38(18), 3482–7 4-(3-Bromanilino)-cinnolin, J. Chem. Soc. C (1968), (9), 1152–5 offenbart 6-Chlor-4-phenoxycinnolin, J. Karnatak Univ. Sci. (1984) 29, 82–6 offenbart bestimmte 4-Anilinocinnoline und Indian J. Chem. (1973), 11(3), 211–13 offenbart bestimmte 4-Phenylthiocinnoline. Alle dieser offenbarten Verbindungen wurden auf physiologische Wirkung untersucht, jedoch erwiesen sich in den angewendeten Tests alle mit Ausnahme der beiden unten spezifisch erwähnten Verbindungen als unwirksam. In J. Karnatak Univ., (1973), 18, 25–30 werden bestimmte 4-Phenoxycinnoline offenbart, von denen einige eine geringe antimikrobielle Wirkung hatten, jedoch keine davon analgestische oder antihistaminische Wirkung aufwies. J. Karnatak Univ. Sci. (1984), 29, 82–6 offenbart zwei Verbindungen: 4-(4-Methoxyanilino)-6,7-dimethoxycinnolin und 4-(3-Chloranilino)-6,7-dimethoxycinnolin, die untersucht wurden und von denen gefunden wurde, daß sie eine gewisse entzündungshemmende und antiarthritische Wirkung aufweisen. In den unten aufgeführten Artikeln und Patentschriften ist die Synthese bestimmter Cinnoline mit einem über eine Gruppe ausgewählt aus -O-, -S-, -NH- und -CH₂- gebundenen Phenylring in der 4-Stellung beschrieben: US 5,017,579, US 4,957,925, US 4,994,474, EP 0302793 A2, Arch Pharm (Weinheim) (1970), 303(7), 560–2, J. Med. Chem. (1968), 11, 1270, Indian J. Chem. (1968), 6(7), 350–2, J. Chem. Soc. C (1968), (9), 1156–8, Yakugaku Zasshi (1968), 88(1), 94–7, J. Org. Chem. (1960), 25, 570, J. Org. Chem. (1952), 17, 1571–5, J. Org. Chem. (1953), 18, 1706–8, J. Org. Chem. (1954), 19, 1117–23 und J. Am. Pharm. Assoc. (1959), 48, 135–9, doch in keinem dieser Artikel und Patentschriften ist irgendeine Anwendung für die darin beschriebenen Cinnoline offenbart.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung von Verbindungen, die überraschenderweise die Effekte von VEGF inhibieren, was Eigenschaften darstellt, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten Entzündungen, und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation, von Vorteil sind. Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen eine gute Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und gleichzeitig eine gewisse Wirksamkeit gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase (EGF = epidermal growth factor). Darüberhinaus besitzen erfindungsgemäße Verbindungen eine wesentlich höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase oder FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase. Getestete erfindungsgemäße Verbindungen sind somit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase so wirksam, daß sie in einer zur Inhibierung von VEGF-Rezeptortyrosinkinase ausreichenden Menge verwendet werden können, ohne dabei eine wesentliche Wirkung gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase oder FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase aufzuweisen.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von Verbindungen der Formel I:
[wobei:
Z für -O-, -NH-, -S- oder -CH₂- steht;
m für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht;
R¹ für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkylthio oder NR⁶R⁷ steht (wobei R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen);
R² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Methoxy, Amino oder Nitro steht;
R³ für Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht;
R⁴ für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl oder eine Gruppe R⁵-X¹ steht (wobei X¹ für -O-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸CO-, -CONR⁹-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹¹SO₂- oder -NR¹²- steht (wobei R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁵ aus einer der folgenden vierzehn Gruppen ausgewählt ist:

1) C_1-5-Alkyl, C_1-5-Hydroxyalkyl, C_1-5-Fluoralkyl, C_1-5-Aminoalkyl;
2) C_1-5-Alkyl-X²COR¹³ (wobei X² für -O- oder NR¹⁴ steht (wobei R¹⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹³ für C_1-5-Alkyl, NR¹⁵R¹⁶ oder OR¹⁷ steht (wobei R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen), mit der Maßgabe, daß, wenn X² für -O- steht, R¹³ nicht für OR¹⁷ steht);
3) C_1-5-Alkyl-X³R¹⁸ (wobei X³ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR¹⁹CO-, -CONR²⁰-, -SO₂NR²¹-, -NR²²SO₂- oder -NR²³- steht (wobei R¹⁹, R²⁰, R²¹ R²² und R²³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹⁸ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy tragen kann und wobei die cyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann);
4) C_1-5-Alkyl-X⁴-C_1-5-alkyl-X⁵R²⁴ (wobei X⁴ und X⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁵CO-, -CONR²⁶-, -SO₂NR²⁷-, -NR²⁸SO₂- oder -NR²⁹- stehen (wobei R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ und R²⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R²⁴ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) C_1-5-Alkyl-R³⁰ (wobei R³⁰ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann);
6) C_2-5-Alkenyl-R³⁰ (wobei R³⁰ wie oben definiert ist);
7) C_2-5-Alkinyl-R³⁰ (wobei R³⁰ wie oben definiert ist);
8) (CH₂)_nR³¹ (wobei n für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und R³¹ für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Phenylgruppe, die Pyridongruppe bzw. die aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR³²R³³ und NR³⁴COR³⁵ tragen kann (wobei R³², R³³, R³⁴ und R³⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen);
9) C_2-5-Alkenyl-R³¹ (wobei R³¹ wie oben definiert ist);
10) C_2-5-Alkinyl-R³¹ (wobei R³¹ wie oben definiert ist);
11) C_1-5-Alkyl-X⁶R³¹ (wobei X⁶ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁶CO-, -CONR³⁷-, -SO₂NR³⁸-, -NR³⁹SO₂- oder -NR⁴⁰- steht (wobei R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹ und R⁴⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³¹ wie oben definiert ist);
12) C_2-5-Alkenyl-X⁷R³¹ (wobei X⁷ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴¹CO-, -CONR⁴²-, -SO₂NR⁴³-, -NR⁴⁴SO₂- oder -NR⁴⁵- steht (wobei R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴ und R⁴⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³¹ wie oben definiert ist);
13) C_2-5-Alkinyl-X⁸R³¹ (wobei X⁸ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁶CO-, -CONR⁴⁷-, -SO₂NR⁴⁸-, -NR⁴⁹SO₂- oder -NR⁵⁰- steht (wobei R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹ und R⁵⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³¹ wie oben definiert ist);
14) C_1-3-Alkyl-X⁹-C_1-3-alkyl-R³¹ (wobei X⁹ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵¹CO-, -CONR⁵²-, -SO₂NR⁵³-, -NR⁵⁴SO₂- oder -NR⁵⁵- steht (wobei R⁵¹, R⁵², R⁵³, R⁵⁴ und R⁵⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³¹ wie oben definiert ist))]; oder eines Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter wie z.B. einem Menschen, bereitgestellt.

Z steht vorteilhaft für -S-, vorzugsweise -O-, jedoch insbesondere -NH-.
m steht vorteilhaft für eine ganze Zahl von 2 bis 5, vorzugsweise für 2 oder 3, insbesondere für 3.
R¹ steht vorteilhaft für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Amino, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl.
R¹ steht vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, jedoch insbesondere für Methoxy.
R² steht vorteilhaft für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Methoxy, Amino oder Nitro.
R² steht vorzugsweise für Wasserstoff, Amino oder Nitro, jedoch insbesondere für Wasserstoff.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R³ für Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro.
Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht ein R³-Substituent vorteilhaft für meta- Hydroxy und der bzw. die andere(n) ist/sind jeweils aus Halogen, Methyl und Methoxy ausgewählt.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht die (R³)_m tragende Phenylgruppe vorzugsweise für die Formel II:
wobei:
R^a für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor, vorzugsweise für Wasserstoff, Fluor oder Chlor, insbesondere für Fluor, steht;
R^b für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Brom, Fluor oder Chlor, steht;
R^c für Wasserstoff oder Hydroxy, insbesondere für Hydroxy, steht;
R^d für Wasserstoff, Fluor oder Chlor, besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Fluor, insbesondere für Fluor, steht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung stehen zwei R³-Substituenten vorzugsweise für Halogen, insbesondere ortho,ortho'-Difluor, und der bzw. die andere(n) ist/sind jeweils aus Halogen, Hydroxy und Methyl, besonders bevorzugt aus Halogen und Methyl, ausgewählt.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung trägt die (R³)_m tragende Phenylgruppe besonders bevorzugt wenigstens zwei Substituents, von denen der eine Fluor, insbesondere ortho-Fluor, ist.
Bei einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die (R³)m tragende Phenylgruppe die 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenylgruppe, die 4-Chlor-2-fluoro-5-hydro xyphenylgruppe, die 4-Brom-2,6-difluorphenylgruppe, die 4-Chlor-2,6-difluorphenylgruppe, die 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe, die 4-Chlor-3-hydroxyphenylgruppe, die 4-Brom-3-hydroxyphenylgruppe, die 3-Hydroxy-4-methylgruppe oder die 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe.
Bei einem besonders bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die (R³)_m tragende Phenylgruppe die 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenylgruppe, die 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe, die 4-Chlor-3-hydroxyphenylgruppe, die 4-Brom-3-hydroxyphenylgruppe, die 3-Hydroxy-4-methylgruppe oder die 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe.
Zweckmäßigerweise steht X¹ für -O-, -S-, -CH₂-, -NR⁸CO-, -CONR⁹-, -NR¹¹SO₂- oder -NR¹²- (wobei R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen).
Vorteilhafterweise steht X¹ für -O- -S-, -NR⁸CO-, -NR¹¹SO₂-, oder -NR¹²- (wobei R⁸, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen).
Vorzugsweise steht X¹ für -O-, -S-, -NR⁸CO- (wobei R⁸ für Wasserstoff oder Methyl steht) oder NH.
Besonders bevorzugt steht X¹ für -O- oder -NHCO-, insbesondere -O-.
Vorteilhafterweise steht X² für -O- oder -NR¹⁴- (wobei R¹⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht).
Vorteilhafterweise steht X³ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁹CO-, -NR²²SO₂- oder -NR²³- (wobei R¹⁹, R²² und R²³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen).
Vorzugsweise steht X³ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder -NR²³- (wobei R²³ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht).
Besonders bevorzugt steht X³ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder -NR²³- (wobei R²³ für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht), insbesondere für -O- oder -NR²³- (wobei R²³ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht).
Vorteilhafterweise stehen X⁴ und X⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder -NR²⁹- (wobei R²⁹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht).
Vorzugsweise stehen X⁴ und X⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder -NR²⁹- (wobei R²⁹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht).
Besonders bevorzugt stehen X⁴ und X⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder -NR²⁹- (wobei R²⁹ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht), insbesondere -O- oder -NH-. Vorteilhafterweise steht X⁶ für -O-, -S- oder -NR⁴⁰- (wobei R⁴⁰ für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht).
Vorzugsweise steht X⁶ für -O- oder -NR⁴⁰- (wobei R⁴⁰ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht). Vorteilhafterweise steht X⁷ für -O-, -S- oder -NR⁴⁵- (wobei R⁴⁵ für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht).
Vorzugsweise steht X⁷ für -O- oder -NR⁴⁵- (wobei R⁴⁵ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht). Vorteilhafterweise steht X⁸ für -O-, -S- oder -NR⁵⁰- (wobei R⁵⁰ für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht).
Vorzugsweise steht X⁸ für -O- oder -NR⁵⁰- (wobei R⁵⁰ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht). Vorteilhafterweise steht X⁹ für -O-, -S- oder -NR⁵⁵- (wobei R⁵⁵ für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht).
Vorzugsweise steht X⁹ für -O- oder -NR⁵⁵- (wobei R⁵⁵ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht).
R⁴ steht zweckmäßigerweise für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder eine Gruppe R⁵-X¹ (wobei X¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R⁵ aus einer der folgenden vierzehn Gruppen ausgewählt ist:

1) C_1-5-Alkyl, C_2-5-Hydroxyalkyl, C_1-5-Fluoralkyl, C_2-5-Aminoalkyl;
2) C_2-3-Alkyl-X²COR¹³ (wobei X² die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹³ für C_1-3-Alkyl, NR¹⁵R¹⁶ oder OR¹⁷ (wobei R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht), mit der Maßgabe, daß, wenn X² für -O- steht, R¹³ nicht für OR¹⁷ steht;
3) C_2-4-Alkyl-X³R¹⁸ (wobei X³ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁸ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Hydroxyalkyl und C_1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
4) C_2-3-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵R²⁴ (wobei X⁴ und X⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R²⁴ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) C_1-5-Alkyl-R⁵⁶ (wobei R⁵⁶ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die über ein Kohlenstoffatom an C_1-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C_2-5-Alkyl-R⁵⁷ (wobei R⁵⁷ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, von denen eines N ist und das andere unabhängig davon unter O, S und N ausgewählt ist, steht, die über ein Stickstoffatom an C_2-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
6) C_3-4-Alkenyl-R⁵⁸ (wobei R⁵⁸ für R⁵⁶ oder R⁵⁷ gemäß der obigen Definition steht);
7) C_3-4-Alkinyl-R⁵⁸ (wobei R⁵⁸ für R⁵⁶ oder R⁵⁷ gemäß der obigen Definition steht);
8) (CH₂)_nR³¹ (wobei n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht und R³¹ für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Phenyl-, Pyridon- oder aromatische heterocyclische Gruppe wie oben definiert substituiert sein kann, vorteilhaft mit bis zu 2 wie oben definierten Substituenten substituiert ist und besonders bevorzugt durch einen aus der oben definierten Gruppe von Substituenten ausgewählten Substituenten substituiert ist);
9) 1-R³¹-Prop-1-en-3-yl oder 1-R³¹-But-2-en-4-yl (wobei R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
10) 1-R³¹-Prop-1-in-3-yl oder 1-R³¹-But-2-in-4-yl (wobei R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
11) C_1-5-Alkyl-X⁶R³¹ (wobei X⁶ und R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
12) 1-(R³¹X⁷)-But-2-en-4-yl (wobei X⁷ und R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
13) 1-(R³¹X⁸)-But-2-in-4-yl (wobei X⁸ und R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
14) C_2-3-Alkyl-X⁹-C_1-2-alkyl-R³¹ (wobei X⁹ und R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen)).

Vorteilhafterweise steht R² für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder eine Gruppe R⁵-X¹ (wobei X¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R⁵ aus einer der folgenden vierzehn Gruppen ausgewählt ist:

1) C_1-4-Alkyl, C_2-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Fluoralkyl, C_2-4-Aminoalkyl;
2) C_2-3-Alkyl-X²COR¹³ (wobei X² die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹³ für C_1-3-Alkyl, NR¹⁵R¹⁶ oder OR¹⁷ (wobei R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht), mit der Maßgabe, daß, wenn X² für -O- steht, R¹³ nicht für OR¹⁷ steht);
3) C_2-4-Alkyl-X³R¹⁸ (wobei X³ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁸ für C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei die Gruppe durch ein Kohlenstoffatom an X³ gebunden ist und wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
4) C_2-3-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵R²⁴ (wobei X⁴ und X⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R²⁴ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) C_1-4-Alkyl-R⁵⁹ (wobei R⁵⁹ für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C_1-4-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C_2-4-Alkyl-R⁶⁰ (wobei R⁶⁰ für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe steht, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
6) C_3-4-Alkenyl-R⁶¹ (wobei R⁶¹ für R⁵⁹ oder R⁶⁰ gemäß obiger Definition steht);
7) C_3-4-Alkinyl-R⁶¹ (wobei R⁶¹ für R⁵⁹ oder R⁶⁰ gemäß obiger Definition steht);
8) (CH₂)_nR³¹ (wobei n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und R³¹ für eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S steht, von denen vorzugsweise eines N ist, wobei die Pyridon- oder aromatische heterocyclische Gruppe wie oben definiert substituiert sein kann und bevorzugt durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, C_1-2-Hydroxyalkyl, C_1-2-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR³²R³³ und NR³⁴COR³⁵ (wobei R³², R³³, R³⁴ und R³⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen) substituiert ist);
9) 1-R³¹-But-2-en-4-yl (wobei R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
10) 1-R³¹-But-2-in-4-yl (wobei R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt);
11) C_1-5-Alkyl-X⁶R³¹ (wobei X⁶ und R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
12) 1-(R³¹X⁷)-But-2-en-4-yl (wobei X⁷ und R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
13) 1-(R³¹X⁸)-But-2-in-4-yl (wobei X⁸ und R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
14) C_2-3-Alkyl-X⁹-C_1-2-alkyl-R³¹ (wobei X⁹ und R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen)).

Vorzugsweise steht R⁴ für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder eine Gruppe R⁵-X¹ (wobei X¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R⁵ aus einer der folgenden acht Gruppen ausgewählt ist:

1) C_1-3-Alkyl, C_2-3-Hydroxyalkyl, C_1-3-Fluoralkyl, C_2-3-Aminoalkyl;
2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
3) C_2-3-Alkyl-X³R¹⁸ (wobei X³ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹⁸ für C_1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom an X³ gebunden ist und wobei die C_1-2-Alkylgruppe einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
4) C_2-3-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵R²⁴ (wobei X⁴ und X⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R²⁴ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht);
5) C_1-2-Alkyl-R⁶² (wobei R⁶² für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C_1-2-Alkyl gebunden ist und einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann) oder C_2-3-Alkyl-R⁶³ (wobei R⁶³ für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
6) (CH₂)_nR³¹ (wobei n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und R³¹ ausgewählt ist aus einer Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridazinyl- und Triazolylgruppe, vorzugsweise aus einer Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl- und Triazolylgruppe, besonders bevorzugt aus einer Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl- und Trizolylgruppe und R³¹ durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, C_1-2-Hydroxyalkyl, C_1-2-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR³²R³³ und NR³⁴COR³⁵ (wobei R³², R³³, R³⁴, und R³⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) substituiert ist), besonders bevorzugt durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy und Cyano substituiert ist, insbesondere durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl und Cyano substituiert ist, ganz insbesondere durch einen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Fluor, Methyl und Ethyl substituiert ist);
7) C_1-5-Alkyl-X⁶R³¹ (wobei X⁶ und R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen);
8) Ethyl-X⁹-methyl-R³¹ (wobei X⁹ und R³¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen).

Besonders bevorzugt steht R⁴ für Hydroxy, eine Gruppe C_1-3-Alkyl, Amino oder R⁵-X¹ (wobei X¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R⁵ für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-yl-methyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl oder 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4- Methylpiperazin-1-yl)ethyl oder 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl steht).
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine wie oben definierte Verbindung der Formel I mit der Maßgabe, daß, wenn m für 1 steht, R³ für meta-Hydroxy steht, und mit der weiteren Maßgabe, daß die (R³)_m tragende Phenylgruppe nicht für 3,4-Dimethylphenyl steht und daß, wenn die die (R³)_m tragende Phenylgruppe für 2,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 4-Brom-2-chlorphenyl, 2-Brom-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, 2,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl oder 5-Chlor-2-methylphenyl steht, Z für -NH- steht; und deren Salze zur Verwendung als Medikament bereitgestellt.
Wie oben für eine wie oben definierte Verbindung der Formel I und deren Salze angegeben, gilt für eine Verwendung als Medikament:
m steht vorteilhaft für eine ganze Zahl von 2 bis 5, vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 3;
Z steht vorzugsweise für -NH-; und
R⁴ steht vorzugsweise für Hydroxy, C_1-3-Alkyl, Amino, oder eine Gruppe R⁵-X¹ (wobei X¹ wie oben definiert ist und R⁵ für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 3-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N--Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl) methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-yl-methyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl oder 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl oder 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl steht).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine wie oben definierte Verbindung der Formel I mit der Maßgabe, daß, wenn m für 1 steht, R³ für meta-Hydroxy steht und mit der weiteren Maßgabe, daß die (R³)_m tragende Phenylgruppe nicht für 3,4-Dimethylphenyl steht und daß, wenn die die (R³)_m tragende Phenylgruppe für 2,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 4-Brom-2-chlorphenyl, 2-Brom-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, 2,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl oder 5-Chlor-2-methylphenyl steht, Z für -NH- steht; und deren Salze bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine wie oben definierte Verbindung der Formel I mit der Maßgabe, daß, wenn m für 1 steht, R³ für meta-Hydroxy steht und mit der weiteren Maßgabe, daß die (R³)_m tragende Phenylgruppe nicht für 3,4-Dimethylphenyl steht und daß, wenn die die (R³)_m tragende Phenylgruppe für 2,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,6-Di chlorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 4-Brom-2-chlorphenyl, 2-Brom-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, 2,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl oder 5-Chlor-2-methylphenyl steht, Z für -NH- steht; und deren Salze bereitgestellt.
Wie oben für eine wie oben definierte Verbindung der Formel I und deren Salze angegeben, gilt:
m steht vorteilhaft für eine ganze Zahl von 2 bis 5, vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 3;
Z steht vorzugsweise für -NH-; und
R⁴ steht vorzugsweise für Hydroxy, C_1-3-Alkyl, Amino, oder eine Gruppe R⁵-X¹ (wobei X¹ wie oben definiert ist und R⁵ für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N--Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-yl-methyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl oder 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopro pyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl oder 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl steht).
Bei einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel Ia:
[(wobei:
Z^a für -O-, -NH-, -S- oder -CH₂- steht;
ma für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht;
R^1a für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkylthio oder NR^5aR^6a steht (wobei R^5a und R^6a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen);
R^2a für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Methoxy, Amino oder Nitro steht;
R^3a für Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht;
X^1a für -O-, -CH₂-, -S- oder NR^7a steht (wobei R^7a für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
R^4a aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:

1) C_1-5-Alkyl, C_1-5-Hydroxyalkyl, C_1-5-Fluoralkyl, C_1-5-Aminoalkyl;
2) C_1-5-Alkyl-X^2aCOR^9a (wobei X^2a für -O- oder NR^8a steht (wobei R^8a für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R^9a für NR^10aR^11a oder OR^12a steht (wobei R^10a, R^11a und R¹²a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen), mit der Maßgabe, daß, wenn X^2a für -O- steht, R^9a nicht für OR^12a steht);
3) C_1-5-Alkyl-X^3aR^14a (wobei X^3a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder NR^13a steht (wobei R^13a für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R^14a für C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht);
4) C_1-5-Alkyl-X^4a-C_1-5-alkyl-X^5aR^15a (Wobei X^4a und X^5a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder NR^16a stehen (wobei R^16a für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht) und R^15a für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) C_1-5-Alkylsulfonyl-NR^17aR^18a (wobei R^17a und R^18a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen);
6) C_1-5-Alkyl-R^19a (wobei R^19a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann); und
7) (CH₂)_naR^20a (wobei na für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und R^20a für eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR^21aR^22a und NR^23aCOR^24a tragen kann (wobei R^21a, R^22a, R^23a und R^24a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen)];

Z^a steht vorteilhafterweise für -S-, vorzugsweise für -O-, jedoch insbesondere für -NH-.
ma steht vorteilhafterweise für eine ganze Zahl von 2 bis 5, vorzugsweise für 2 oder 3, insbesondere für 3.
R^1a steht vorteilhafterweise für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder Amino.
R^1a steht vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, jedoch insbesondere für Methoxy.
R^2a steht vorzugsweise für Wasserstoff, Amino oder Nitro, jedoch insbesondere für Wasserstoff.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R^3a für Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro.
Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht ein R^3a-Substituent vorteilhafterweise für meta-Hydroxy und der andere oder die anderen ist/sind jeweils aus Halogen, Methyl und Methoxy ausgewählt.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung steht die (R^3a)_ma tragende Phenylgruppe vorzugsweise für die Formel IIaa:
IIaa:
wobei:
R^aa für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor, vorzugsweise Wasserstoff, Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor, steht;
R^ba für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Brom, Fluor oder Chlor steht;
R^ca für Wasserstoff oder Hydroxy, insbesondere Hydroxy, steht;
R^da für Wasserstoff, Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor, steht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung stehen zwei R^3a-Substituenten vorzugsweise für Halogen, insbesondere ortho,ortho-Difluor, und der bzw. die andere(n) ist/sind jeweils aus Halogen und Methyl ausgewählt.
Bei einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung, handelt es sich bei der (R^3a)_ma tragenden Phenylgruppe um die 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenylgruppe, die 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe, die 4-Brom-2,6-difluorphenylgruppe, die 4-Chlor-2,6-difluorphenylgruppe oder die 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe.
X^1a steht vorzugsweise für -O-.
Zweckmäßigerweise ist R^4a aus einer der folgenden sieben Gruppen ausgewählt:

1) C_1-5-Alkyl, C_2-5-Hydroxyalkyl, C_1-5-Fluoralkyl, C_2-5-Aminoalkyl;
2) C_2-3-Alkyl-X^2aCOR^9a (wobei X^2a für -O- oder NR^8a steht (wobei R^8a für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht) und R^9a für NR^10aR^11a oder OR^12a steht (wobei R^10a, R^11a und R^12a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen), mit der Maßgabe, daß, wenn X^2a für -O- steht, R^9a nicht für OR^12a steht);
3) C_2-4-Alkyl-X^3aR^14a (wobei X^3a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder NR^13a steht (wobei R^13a für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht) und R^14a für C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht);
4) C_2-3-Alkyl-X^4a-C_2-3-alkyl-X^5aR^15a (wobei X^4a und X^5a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder NR^16a stehen (wobei R^16a für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht) und R^15a für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) C_1-4-Alkylsulfonyl-NR^17aR^18a (wobei R^17a und R^18a die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen);
6) C_1-5-Alkyl-R^25a (wobei R^25a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C_1-5-Alkyl gebunden ist und wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann) oder C_2-5-Alkyl-R^26a (wobei R^26a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen steht, von denen das eine N ist und das andere unabhängig davon aus O, S und N ausgewählt ist, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an C_2-5-Alkyl gebunden ist und wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann); und
7) (CH₂)_naR^20a (wobei na für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht und R^20a für eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S, von denen vorzugsweise eines N ist, wobei die Phenylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe wie oben defi niert substituiert sein kann, vorteilhafterweise durch bis zu zwei wie oben definierte Substituenten substituiert ist und besonders bevorzugt durch einen aus der wie oben definierten Gruppe von Substituenten ausgewählten Substituenten substituiert ist, steht).

Vorteilhafterweise ist R^4a ausgewählt aus einer der folgenden sieben Gruppen:

1) C_1-4-Alkyl, C_2-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Fluoralkyl, C_1-4-Aminoalkyl;
2) C_1-4-Alkyl-X^2aCOR^9a (wobei X^2a für -O- oder NR^8a steht (wobei R^8a für Wasserstoff, C_1-3-alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht) und R^9a für NR^10aR^11a oder OR^12a steht (wobei R^10a, R^11a und R^12a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen), mit der Maßgabe, daß, wenn X^2a für -O- steht, R^9a nicht für OR^12a steht);
3) C_2-4-Alkyl-X^3aR^14a (wobei X^3a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder NR^13a steht (wobei R^13a für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxyethyl steht) und R^14a für C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht);
4) C_2-3-Alkyl-X^4a-C_2-3-alkyl-X^5aR^15a (wobei X^4a und X^5a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder NR^16a stehen (wobei R^16a für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht) und R^15a für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) C_1-4-Alkylsulfonyl-NR^17aR^18a (wobei R^17a und R^18a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen);
6) C_1-4-Alkyl-R^25a (wobei R^25a ausgewählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl, so daß R^25a über ein Kohlenstoffatom an C_1-4-Alkyl gebunden ist) oder C_2-4-Alkyl-R^26a (wobei R^26a ausgewählt ist aus Morpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino); und
7) (CH₂)_naR^20a (wobei na für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und R^20a für eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S, von denen eines vorzugsweise N ist, steht, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe wie oben definiert substituiert sein kann und vorzugsweise durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, C_1-2-Hydroxyalkyl, C_1-2-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR^21aR^22a und NR^23aCOR^24a substituiert ist (wobei R^21a, R^22a, R^23a und R^24a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-2--Alkyl stehen).

Vorzugsweise ist R^4a ausgewählt aus einer der folgenden sieben Gruppen:

1) C_1-3-Alkyl, C_2-3-Hydroxyalkyl, C_1-3-Fluoralkyl, C_2-3-Aminoalkyl;
2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
3) C_2-3-Alkyl-X^3aR^14a (wobei X^3a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder NR^13a steht (wobei R^13a für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl steht) und R^14a für C_1-2-Alkyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht);
4) C_2-3-Alkyl-X^4a-C_2-3alkyl-X^5aR^15a (wobei X^4a und X^5a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O- oder -NH- stehen und R^15a für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht);
5) C_1-3-Alkysulfonyl-NR^17aR^18a (wobei R^17a und R^18a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen);
6) C_1-2-Alkyl-R^25a (wobei R^25a ausgewählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl, so daß R^25a über ein Kohlenstoffatom an C_1-2-Alkyl gebunden ist) oder C_2-3-Alkyl-R^26a (wobei R^26a ausgewählt ist aus Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl); und
7) (CH₂)_naR^20a (wobei na für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und R^20a ausgewählt ist aus Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl und Pyridazinyl, vorzugsweise aus Pyridyl, Imidazolyl und Thiazolyl, und R^20a durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, C_1-2-Hydroxyalkyl, C_1-2-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR^21aR^22a und NR^23aCOR^24a (wobei R^21a, R^22a, R^23a und R^24a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl stehen) substituiert sein kann, besonders bevorzugt durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl und Cyano substituiert ist und insbesondere durch einen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Fluor, Methyl und Ethyl substituiert ist).

Besonders bevorzugt steht R^4a für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 1- Methylimidazol-2-ylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl oder 3-(4-Pyridyl)propyl.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine wie oben definierte Verbindung der Formel Ia mit der Maßgabe, daß, wenn ma für 1 steht, R^3a für meta-Hydroxy steht, und mit der weiteren Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel Ia nicht um 4-(2,6-Dimethylphenoxy)-6,7-dimethoxycinnolin handelt; und deren Salze zur Verwendung als Medikament bereitgestellt.
Wie oben für eine wie oben definierte Verbindung der Formel Ia und deren Salze angegeben, gilt für eine Verwendung als Medikament:
ma steht vorteilhafterweise für eine ganze Zahl von 2 bis 5, vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 3;
Z^a steht vorzugsweise für -NH-;
X^1a steht vorzugsweise für -O-; und
R^4a steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl oder 3-(4-Pyridyl)propyl.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine wie oben definierte Verbindung der Formel Ia mit der Maßgabe, daß, wenn ma für 1 steht, R^3a für meta-Hydroxy steht und mit der weiteren Maßgabe, daß die (R^3a)_ma tragende Phenylgruppe nicht für 3,4-Dimethylphenyl steht und daß, wenn die (R^3a)_ma tragende Phenylgruppe für 2,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 4-Brom-2-chlorphenyl, 2-Brom-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, 2,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl oder 5-Chlor-2-methylphenyl steht, Z^a für -NH- steht; und deren Salze bereitgestellt.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine wie oben definierte Verbindung der Formel Ia mit der Maßgabe, daß, wenn ma für 1 steht, R^3a für meta-Hydroxy steht und mit der weiteren Maßgabe, daß die (R^3a)_ma tragende Phenylgruppe nicht für 3,4-Dimethylphenyl steht und daß, wenn die (R^3a)_ma tragende Phenylgruppe für 2,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 4-Brom-2-chlorphenyl, 2-Brom-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, 2,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl oder 5-Chlor-2-methylphenyl steht, Z^a für -NH- steht; und deren Salze bereitgestellt.
Wie oben für eine wie oben definierte Verbindung der Formel Ia und deren Salze angegeben, gilt:
ma steht vorteilhafterweise für eine ganze Zahl von 2 bis 5, vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 3;
Z^a steht vorzugsweise für -NH-;
X^1a steht vorzugsweise für -O-; und
R^4a steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl oder 3-(4-Pyridyl)propyl.
Bei einer weiteren besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel Ib:
[wobei R^1b für Wasserstoff, C_1-3-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, oder Halogen, vorzugsweise Chlor, steht;
R^2b für Wasserstoff steht;
X^1b für -O- steht;
R^4b für C_1-3-Alkyl, 2-(C_1-3-Alkoxy)ethyl, Benzyl, 4-Pyridyl-(C_1-3-alkyl), Morpholino-(C_1-3-alkyl), Pyrrolidino-(C_1-3-alkyl), 2-Methylthiazol-4-yl-(C_1-3-alkyl), 1-Methylimidazol-2-yl-(C_1-3-alkyl) und 2-((C_1-3-Alkoxy)(C_1-3-alkoxy))ethyl steht;
Z^b für -NH- oder -O- steht;
mb für 2 oder 3 steht; und
die (R^3b)_mb tragende Phenylgruppe ausgewählt ist aus: 3-Hydroxy-4-methylphenyl, 4-Chlor-2-fluorphenyl, 4-Brom-2-fluorphenyl, 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenyl, 5-Acetoxy-4-chlor-2-fluorphenyl, 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl und 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenyl]; und deren Salze bereitgestellt.
Wegen ihrer guten Wirkung gegen VEGF-Rezeptortyrosinkinasewirkung und ihrer fehlenden signifikanten Wirkung gegen Epidermal Growth Factor-(EGF)-Rezeptortyrosinkinase besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen:
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin,
4-(4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin,
4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin,
4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)cinnolin,
4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-[(2-methylthiazol-4-yl)methoxy]cinnolin,
4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylimidazol-2-yl)methoxy]cinnolin,
und insbesondere deren Salze, besonders deren Hydrochloridsalze, ein.
Eine andere besonders bevorzugte Verbindung ist 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrro lidinopropoxy)cinnolin, insbesondere deren Salze, besonders deren Hydrochloridsalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin,
4-(4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin,
4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin,
4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)cinnolin,
4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-[(2-methylthiazol-4-yl)methoxy]cinnolin,
4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)cinnolin,
und insbesondere deren Salze, besonders deren Hydrochloridsalze.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß dort, wo in der vorliegenden Beschreibung eine Gruppe mit dem Attribut „oben angegebene Bedeutung" versehen ist, diese Gruppe die zuerst erscheinende und breiteste Definition sowie jede und alle der bevorzugten Definitionen für diese Gruppe umfaßt.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl", soweit nicht anders angegeben, sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 1–6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatomen. Unter „Alkoxy" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung „Alkyl"-O-Gruppen, in denen „Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu verstehen, sofern nicht anders angegeben. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Aryl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf eine C_6-10-Arylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere unter Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl und Cyano (wobei Alkyl und Alkoxy die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten tragen kann. Sofern nicht anders angegeben, sind unter „Aryloxy" im Rahmen der vorliegenden Erfindung „Aryl"-O-Gruppen, wobei „Aryl" die oben angegebene Bedeutung hat, zu verstehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter „Sulfonyloxy" Alkylsulfonyloxy- und Arylsulfonyloxygruppen zu verstehen, in denen „Alkyl" und „Aryl" die oben angegebene Bedeutung besitzen. Sofern nicht anders angegeben, sind im Rahmen der vorliegen Erfindung unter „Alkanoyl" Alkyl-C=O-Gruppen zu verstehen, in denen „Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise bezieht sich Ethanoyl auf CH₃C=O. Sofern nicht anders angegeben, sind unter „Alkenyl" im Rahmen der vorliegenden Beschreibung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkenylgruppen zu verstehen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkenylgruppen wie 2-Butenyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkenyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2–5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3–4 Kohlenstoffatomen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter dem Begriff „Alkinyl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkinylgruppen zu verstehen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkinylgruppen wie 2-Butinyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkinyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2–5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3–4 Kohlenstoffatomen.
Bei der wie oben definierten Formel steht in den Stellungen 3 und 8 der Cinnolingruppe Wasserstoff.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß ein Cinnolin der Formel I oder ein Salz davon das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist.
Außerdem versteht es sich, daß bestimmte Cinnoline der Formel I und Salze davon in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß X¹ beispielsweise für eine Gruppe der Formel -NR⁸CO- steht, das die Gruppe R⁸ tragende Stickstoffatom mit dem Cinnolinring verknüpft ist und die Carbonylgruppe (CO) mit R⁵ verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß X¹ beispielsweise für eine Gruppe der Formel -CONR⁹- steht, die Carbonylgruppe mit dem Cinnolinring verknüpft ist und das die Gruppe R⁹ tragende Stickstoffatom mit R⁵ verknüpft ist. Eine analoge Konvention gilt für die anderen zweiatomigen Brückengruppen X¹, wie -NR¹¹SO₂- und -SO₂NR¹⁰-. Wenn X¹ für -NR¹²- steht, ist das die Gruppe R¹² tragende Stickstoffatom mit dem Cinnolinring und mit R⁵ verknüpft. Eine analoge Konvention gilt für andere Gruppen. Es versteht sich ferner, daß für den Fall, daß X¹ für -NR¹²- steht und R¹² für C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht, die C_2-3-Alkylgruppierung mit dem Stickstoffatom von X¹ verknüpft ist, und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß in einer Verbindung der Formel I für den Fall, daß R⁴ für eine Gruppe R⁵-X¹ steht und R⁵ beispielsweise für eine Gruppe der Formel (CH₂)_nR³¹ steht, die endständige (CH₂)_n-Einheit an X¹ gebunden ist, und dann analog für den Fall, daß R⁵ beispielsweise für eine Gruppe der Formel C_2-5-AlkenylR³¹ steht, die C_2-5-Alkenylgruppierung an X¹ gebunden ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt. Wenn R⁵ für eine Gruppe 1-R³¹-Prop-1-en-3-yl steht, so ist das erste Kohlenstoffatom mit der Gruppe R³¹ verknüpft und das dritte Kohlenstoffatom mit X¹ verknüpft, und für andere Gruppen gilt eine analoge Konvention.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition sowie Salze davon. Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbaren Salze auch andere Salze brauchbar sein. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Salzen können beispielsweise Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition, die eine zur Bildung derartiger Salze ausreichende Basizität aufweisen, gehören. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, wie z.B. mit Halogenwasserstoffen (speziell Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, wovon Salzsäure besonders bevorzugt ist) oder mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus können für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, pharmazeutisch annehmbare Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon und anderer erfindungsgemäßer Verbindungen (wie sie im folgenden definiert sind) kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Dazu gehören beispielsweise die Verfahren gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0520722, 0566226, 0602851 und 0635498. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und im folgenden beschrieben. Die benötigten Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in den beigefügten Beispielen, die die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
Somit bilden die folgenden Verfahren (a) bis (g) und (i) bis (v) weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung.
Synthese von Verbindungen der Formel I

(a) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon kann man eine Verbindung der Formel III:
(wobei R¹, R² und R⁴ wie oben definiert sind und L¹ für eine austauschbare Gruppierung steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
(wobei Z, R³ und m wie oben definiert sind) zu Verbindungen der Formel I und Salzen davon umsetzen. Eine zweckmäßige austauschbare Gruppe L¹ ist beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy- (vorzugsweise C_1-4-Alkoxy-), Aryloxy-, oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt. Bei einer derartigen Säure handelt es sich beispielsweise um eine wasserfreie anorganische Säure wie Chlorwasserstoff. Bei einer derartigen Base handelt es sich beispielsweise um eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Alternativ dazu handelt es sich bei einer derartigen Base beispielsweise um ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, beispielsweise Natriumamid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Alkanols oder Esters, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Toluol, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 80°C. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich durch dieses Verfahren in Form der freien Base oder alternativ dazu in Form eines Salzes mit der Säure der Formel H-L¹ erhalten, wobei L¹ die oben definierte Bedeutung hat. Will man aus dem Salz die freie Base erhalten, so kann man das Salz unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift mit einer wie oben definierten Base behandeln.
(b) Steht die Gruppe der Formel IIa:
(wobei R³ und m wie oben definiert sind) für eine Phenylgruppe, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen trägt, so lassen sich Verbindungen der Formel I und deren Salze darstellen, indem man eine Verbindung der Formel V entschützt:
(wobei m, R¹, R², R³, R⁴ und Z wie oben definiert sind. P steht für eine phenolische Hydroxylschutzgruppe und p¹ steht für eine ganze Zahl von 1 bis 5, die der Anzahl geschützter Hydroxylgruppen entspricht, so daß m-p¹ gleich der Anzahl an R³-Substituenten ist, bei denen es sich nicht um geschützte Hydroxylgruppen handelt). Die Wahl der phenolischen Hydroxylschutzgruppe P gehört zum einschlägigen Fachwissen des organischen Chemikers, beispielsweise diejenigen, die in Standardtexten, wie „Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene und R. G. M. Wuts, 2. Auflage, Hrsg. Wiley 1991, zu finden sind, einschließlich Ethern (beispielsweise Methyl, Methoxymethyl, Allyl und Benzyl), Silylethern (beispielsweise t-Butyldiphenylsilyl und t-Butyldimethylsilyl), Estern (beispielsweise Acetat und Benzoat) und Carbonaten (beispielsweise Methyl und Benzyl). Eine solche phenolische Hydroxylschutzgruppe läßt sich nach einer der für solch eine Umwandlung bekannten Vorschriften abspalten, einschließlich der in Standardtexten wie den oben angeführten angegebenen Reaktionsbedingungen, oder durch eine verwandte Vorschrift. Die Reaktionsbedingungen sind vorzugsweise so, daß die Hydroxylgruppe ohne unerwünschte Reaktionen an anderen Stellen in den Ausgangsmaterialien oder den Produktverbindungen erhalten wird. Handelt es sich bei der Schutzgruppe P beispielsweise um Acetat, so läßt sich die Umwandlung zweckmäßigerweise durch Behandeln des Cinnolinderivats mit einer wie oben definierten Base einschließlich Ammoniak und dessen mono- und dialkylierten Derivaten, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels oder Kosolvens wie Wasser oder einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, durchführen. Eine solche Umwandlung kann in Gegenwart eines zusätzlichen wie oben definierten inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C, zweckmäßigerweise bei etwa 20°C, durchgeführt werden.
(c) Zur Herstellung von den Verbindungen der Formel I und Salzen davon, in denen der Substituent R⁴ für R⁵-X¹ steht und X¹ für -O-, -S- oder -NR¹²- (wobei R¹² wie oben definiert ist) steht, kann man eine Verbindung der Formel VI:
(wobei m, X¹, R¹, R², R³ und Z wie oben definiert sind) zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wie oben definierten Base mit einer Verbindung der Formel VII: R⁵-L¹ (VII)(wobei R⁵ und L¹ wie oben definiert sind) umsetzen; L¹ steht für eine Abgangsgruppe, beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe wie eine Brom- oder Methansulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C.
(d) Verbindungen der Formel I und deren Salze, in denen der Substituent R⁴ für R⁵-X¹ steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel VIII:
mit einer Verbindung der Formel IX: R⁵-X¹-H (IX)(wobei L¹, R¹, R², R³, R⁵, Z, m und X¹ alle wie oben definiert sind) umsetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C.
(e) Verbindungen der Formel I und Salze davon, wobei R⁴ für R⁵-X¹ steht und R⁵ für C_1-5-Alkyl-R⁶⁴ steht [wobei R⁶⁴ unter einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist:
1) X¹⁰-C_1-3-Alkyl (wobei X¹⁰ für -O-, -S-, -SO₂-, NR⁶⁵CO, NR⁶⁶SO₂ oder NR⁶⁷ steht (wobei R⁶⁵, R⁶⁶ und R⁶⁷ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten));
2) NR⁶⁸R⁶⁹ (wobei R⁶⁸ und R⁶⁹ gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen);
3) X¹¹-C_1-5-Alkyl-X⁵R²⁴ (wobei X¹¹ für -O-, -S-, -SO₂-, NR⁷⁰CO, NR⁷¹SO₂ oder NR⁷² (wobei R⁷⁰, R⁷¹ und R⁷² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl bedeuten) steht und X⁵ und R²⁴ wie oben definiert sind); und
4) einer aromatischen heterocyclischen Gruppe ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Triazolyl (wobei die aromatische heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom des heterocyclischen Rings an die C_1-5-Alkyleinheit gebunden ist und die aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 4 Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR⁷³R⁷⁴ und NR⁷⁵COR⁷⁶ tragen kann (wobei R⁷³, R⁷⁴, R⁷⁵ und R⁷⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen)), oder einer 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, von denen das eine Stickstoff ist und das andere unabhängig davon aus O, S und N ausgewählt sein kann (wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom der heterocyclischen Gruppe an die C_1-5-Alkyleinheit gebunden ist und wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann)], lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel X:
(wobei L¹, X¹, R¹, R², R³, Z und m wie oben definiert sind und R⁷⁷ für C_1-5-Alkyl steht) mit einer Verbindung der Formel XI: R⁶⁴-H (XI)(wobei R⁶⁴ die hier angegebene Bedeutung besitzt) zu einer Verbindung der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C, durchgeführt werden.
(f) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salzen, in denen der Substituent R¹ durch NR⁶R⁷ wiedergegeben wird, wobei eine oder beide der Gruppen R⁶ und R⁷ für C_1-3-Alkyl stehen, kann man Verbindungen der Formel I, in denen der Substituent R¹ für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzen, vorzugsweise in Gegenwart einer wie oben definierten Base. Bei derartigen Alkylierungsmitteln handelt es sich um C_1-3-Alkylgruppen, die eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition tragen, wie C_1-3-Alkylhalogenide, beispielsweise C_1-3-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100°C, zweckmäßigerweise bei etwa Umgebungstemperatur. Dieses Verfahren läßt sich auch zur Darstellung von Verbindungen anwenden, in denen R⁵-X¹ für eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe steht.
(g) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salzen, in denen einer oder mehrere der Substituenten R¹, R² oder R³ für eine Aminogruppe steht/stehen oder in denen R⁵-X¹ für Amino steht, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des Cinnolin- und/oder Phenylrings für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, reduzieren. Die Reduktion kann zweckmäßigerweise wie nachfolgend im Verfahren (i) beschrieben durchgeführt werden. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salzen, in denen der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des Cinnolin- und/oder Phenylrings für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, kann nach den vor- und nachstehend unter Verfahren (a)–(e) und (i)–(v) beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer unter den Verbindungen der Formeln (I–XXVII) ausgewählten Cinnolinverbindung, in der der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des Cinnolin- und/oder Phenylrings für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, erfolgen.

Synthese von Zwischenprodukten

(i) Die Verbindungen der Formel III und Salze davon stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar. Solche Verbindungen, in denen L¹ für Halogen steht, sind beispielsweise durch Halogenierung einer Verbindung der Formel XII:
(wobei R¹, R² und R⁴ wie oben definiert sind) darstellbar. Beispiele für zweckmäßige Halogenierungsmittel sind anorganische Säurehalogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphor(III)-chlorid, Phosphor(V)-oxychlorid und Phosphor(V)-chlorid. Die Halogenierungsreaktion erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100°C. Die Verbindungen der Formel XII und deren Salze, welche ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII:
(wobei R¹, R² und L¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel IX. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C, durchgeführt werden. Verbindungen der Formel XII und deren Salze können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIV:
(wobei R¹, R² und R⁴ wie oben definiert sind) zu einer Verbindung der Formel XII oder einem Salz davon hergestellt werden. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure oder Essigsäure oder einer Mischung davon, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 100°C, besonders 50 bis 80°C, oder, falls gewünscht, unter Bedingungen, bei denen der pH-Wert kontrolliert ist, vorteilhaft bei einem pH-Wert von 4,0 bis 8,5. Vorzugsweise wird der pH-Wert der Lösung im Bereich von 6,5 bis 8,0 gehalten. Der gewünschte pH-Wert wird zweckmäßigerweise durch die Verwendung einer inerten Base oder durch die Verwendung einer wäßrigen Lösung einer solchen Base eingestellt. Als Basen können beispielsweise Alkalihydrogencarbonate, -carbonate oder -hydroxide oder organische Amine wie beispielsweise Pyridin oder tertiäre Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Methylmorpholin [beispielsweise wie im US-Patent Nr. 4,620,000 (L. R. Denes) oder DD 258809 (Hirsch et al.) beschrieben)] eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel XIV und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, lassen sich beispielsweise durch Diazotierung einer Verbindung der Formel XV.
(wobei R¹, R² und R⁴ wie oben definiert sind) darstellen. Die Diazotierung erfolgt zweckmäßigerweise durch Verwendung eines Alkalinitrits wie Natriumnitrit in Gegenwart einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer organischen Säure wie Essigsäure oder in Gegenwart einer Mischung solcher Säuren. Die Diazotierung wird vorteilhaft bei einer Temperatur im Bereich zwischen dem Gefrierpunkt der Reaktionsmischung und 20°C, vorzugsweise von 0 bis 20°C, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XII werden vorzugsweise durch Diazotierung und in situ Cyclisierung der so erhaltenen Verbindung der Formel XIV dargestellt, beispielsweise wie von W. Borsch und A. Herbert in Annalen der Chemie, Band 546, S. 293–303 beschrieben. Verbindungen der Formel XV und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, sind beispielsweise durch Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel XVI:
(wobei R¹, R² und R⁴ wie oben definiert sind) zu einer wie oben definierten Verbindung der Formel XV oder einem Salz davon zugänglich. Die Reduktion der Nitrogruppe kann zweckmäßigerweise nach einer beliebigen der für derartige Transformationen bekannten Verfahrensweisen erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrieren einer Lösung der Nitroverbindung in Gegenwart eines wie oben definierten inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels in Gegenwart eines zur Katalyse von Hydrierungsreaktionen befähigten Metalls, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Ein weiteres Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das beispielsweise durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen einer Mischung der Nitroverbindung und des aktivierten Metalls in Gegenwart eines Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels, wie eines Gemischs aus Wasser und Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150°C, zweckmäßigerweise auf etwa 70°C, erfolgen. Wird die Reduktion in Gegenwart von aktiviertem Eisen durchgeführt, so wird dies vorteilhaft in situ hergestellt, zweckmäßigerweise durch die Verwendung von Eisen, im allgemeinen Eisenpulver, in Gegenwart von Essigsäure/Wasser und vorzugsweise bei etwa 100°C. Verbindungen der Formel XVI und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, sind beispielsweise zugänglich, indem man eine Verbindung der Formel XVII:
(wobei R¹, R² und L¹ wie oben definiert sind) mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel IX zu einer wie oben definierten Verbindung der Formel XVI oder einem Salz davon umsetzt. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel XVII und IX erfolgt zweckmäßigerweise unter wie oben für Verfahren (d) beschriebenen Bedingungen. Verbindungen der Formel XVII und deren Salze lassen sich beispielsweise durch Nitrierung einer Verbindung der Formel XVIII
(wobei R¹, R² und L¹ wie oben definiert sind) unter Bildung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XVIII oder eines Salzes davon darstellen. Die Nitrierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Salpetersäure, die verdünnt oder konzentriert sein kann, jedoch vorzugsweise etwa 70%iger Salpetersäure. Die Nitrierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 20°C. Die Nitrierung kann auch in Gegenwart eines Lewissäurekatalysators wie Zinn(IV)-chlorid vorgenommen werden. Verwendet man einen Lewissäurekatalysator, so wird die Umsetzung vorteilhaft bei einer niedrigeren Temperatur, zweckmäßigerweise im Bereich von –50 bis 0°C, vorzugsweise bei etwa –30°C vorgenommen, vorzugsweise in Gegenwart von Methylenchlorid. Die wie oben definierten Verbindungen der Formel XVI und deren Salze lassen sich beispielsweise durch Nitrierung von Verbindungen der Formel XVIII, in denen die L¹-Einheit durch R⁴ ersetzt ist, darstellen. Die Nitrierung wird zweckmäßigerweise wie oben beschrieben durchgeführt. Die wie oben definierten Verbindungen der Formel XIII und deren Salze lassen sich beispielsweise aus Verbindungen der Formeln XIV und XV, in denen die R⁴-Gruppe durch die Einheit L¹ ersetzt ist, darstellen, wobei die Umsetzungen durch Verfahren wie oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel XII aus Verbindungen der Formeln XIV und XV beschrieben durchgeführt werden können. Verbindungen der Formel XV, in denen die R⁴-Gruppe durch die Einheit L¹ ersetzt ist, lassen sich durch Reduktion der Nitrogruppe in Verbindungen der Formel XVII darstellen, wobei die Reduktion wie oben definiert erfolgen kann. Die Verbindungen der Formel III und deren Salze, in denen R⁴ für R⁵-X¹ steht, können beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX:
(wobei R¹, R² und X¹ wie oben definiert sind und L² für eine austauschbare Schutzgruppe steht) mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel III, in der L¹ durch L² wiedergegeben wird, hergestellt werden. Zweckmäßigerweise verwendet man eine Verbindung der Formel XIX, in der L² für eine Phenoxygruppe steht, die gegebenenfalls bis zu 5 Substituenten, vorzugsweise bis zu 2 Substituenten, die unter Halogen, Nitro und Cyano ausgewählt sind, tragen kann. Besonders bevorzugt steht L² für Chlor. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. Die oben definierten Verbindungen der Formel XIX und Salze davon sind beispielsweise durch Entschützen einer Verbindung der Formel XX:
(wobei R¹, R², P, X¹ und L² wie oben definiert sind) zugänglich. Die Entschützung kann nach in der Literatur gut bekannten Methoden erfolgen; so kann man beispielsweise dann, wenn P für eine Benzylgruppe steht, die Entschützung durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure durchführen. Eine Verbindung der Formel III kann gegebenenfalls in eine andere Verbindung der Formel III mit einer anderen Gruppe L¹ umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel III, in welcher L¹ nicht für Halogen, sondern beispielsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenoxy steht, in eine Verbindung der Formel III, in welcher L¹ für Halogen steht, umwandeln, indem man eine Verbindung der Formel III (wobei L¹ nicht für Halogen steht) zu einer wie oben definierten Verbindung der Formel XII hydrolysiert und danach in die so gemäß obiger Definition erhaltene Verbindung der Formel XII ein Halogenid einführt, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält, in welcher L¹ für Halogen steht.
(ii) Die Verbindungen der Formel V und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, können beispielsweise durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel XXI:
(wobei R³, m, p¹, P und Z wie oben definiert sind) unter Bildung einer wie oben definierten Verbindung der Formel V oder einem Salz davon dargestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (a) beschrieben durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel V und deren Salze, in denen R⁴ für R⁵-X¹ steht, lassen sich auch darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXII:
(wobei R¹, R², L¹, Z, R³, m, p¹ und P wie oben definiert sind) mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel IX unter Bildung einer wie oben definierten Verbindung der Formel V oder eines Salzes davon umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (d) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel V und deren Salze, in denen R⁴ für R⁵-X¹ steht, lassen sich auch darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXIII:
(wobei R¹, R², R³, X¹, Z, P, p¹ und m wie oben definiert sind) mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel VII unter Bildung einer wie oben definierten Verbindung der Formel V oder eines Salzes davon umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (c) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel XXII und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIV:
(wobei R¹, R² und L¹ wie oben definiert sind und die L¹-Reste in den 4- und 7-Stellungen gleich oder verschieden sein können) mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XXI unter Bildung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XXII oder eines Salzes davon dargestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (a) beschrieben durchgeführt werden. Verbindungen der Formeln XX und XXIV lassen sich nach einem beliebigen zweckmäßigen bekannten Verfahren darstellen, können jedoch beispielsweise dargestellt werden, indem man die wie oben definierte Einheit L² bzw. L¹ in eine einer Verbindung der Formel XII entsprechende Verbindung einführt, wobei die Gruppe R⁴ jedoch durch die Einheit P-X¹ oder L¹ ersetzt ist. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem für die Darstellung von Verbindungen der Formel III aus Verbindungen der Formel XII beschriebenen Verfahren wie oben in (i) beschrieben erfolgen. Verbindungen der Formel XXIII und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, können durch Entschützung der Verbindung der Formel XXV:
(wobei R¹, R², R³, P, Z, X¹, p¹ und m wie oben definiert sind) unter Bildung einer Verbindung der Formel XXIII oder eines Salzes davon hergestellt werden. Das Entschützen der Verbindung der Formel XXV kann beispielsweise wie oben in (i) beschrieben erfolgen. Die Verbindungen der Formel XXV und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, können beispielsweise dargestellt werden, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XX mit einer wie oben definierten Verbindung XXI umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben in Verfahren (a) beschrieben durchgeführt werden. Wie oben definierte Verbindungen der Formel V und deren Salze, in denen R⁴ für R⁵-X¹ steht und R⁵ für C_1-4-Alkyl-R⁶⁴ steht, wobei R⁶⁴ wie oben definiert ist, lassen sich auch darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXVI:
(wobei L¹, R⁷⁷, X¹, R¹, R², R³, Z, P, m und p¹ wie oben definiert sind) unter den oben in (e) beschriebenen Bedingungen mit einer wie oben definierten Verbindung XI umsetzt. Verbindungen der Formel XXVI und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, lassen sich beispielsweise darstellen, indem man wie oben definierte Verbindungen der Formel XXIII unter den oben in (c) beschriebenen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel XXVII: L¹-R⁷⁷-L¹ (XXVII)(wobei L¹ und R⁷⁷ wie oben definiert sind) umsetzt.
(iii) Wie oben definierte Verbindungen der Formel VI und deren Salze stellen ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar und können durch Entschützung der Verbindung der Formel XXVIII:
(wobei R¹, R², R³, P, Z, X¹ und m wie oben definiert sind) beispielsweise nach einem wie oben in (i) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel XXVIII und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, können beispielsweise durch Umsetzung von wie oben definierten Verbindungen der Formeln XX und IV, vorteilhaft unter den oben in (a) beschriebenen Bedingungen, zu einer wie oben definierten Verbindung der Formel XXVIII oder einem Salz davon hergestellt werden.
(iv) Wie oben definierte Verbindungen der Formel VII und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, können beispielsweise durch Umsetzung von wie oben definierten Verbindungen der Formeln XXIV und IV dargestellt werden, wobei die Umsetzung beispielsweise nach einem wie in (a) oben beschriebenen Verfahren erfolgen kann.
(v) Wie oben definierte Verbindungen der Formel X und deren Salze, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen, können beispielsweise durch Umsetzung von wie oben definierten Verbindungen der Formeln VI und XXVII dargestellt werden, wobei die Umsetzung beispielsweise nach einem wie in (c) oben beschriebenen Verfahren erfolgen kann.

Verbindungen der Formel X und deren Salze lassen sich auch darstellen, indem man beispielsweise eine wie oben definierte Verbindung der Formel XXVI nach einem Verfahren wie beispielsweise oben in (b) beschrieben entschützt.
Wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erwünscht ist, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit z.B. einer Säure nach einer herkömmlichen Verfahrensweise erhältlich, wobei die Säure ein pharmazeutisch annehmbares Anion aufweist.
Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise diejenigen der Formeln III, V, VI, X, XII, XIV, XV, XVI, XXII, XXIII, XXV, XXVI und XXVIII, und diese werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
Die Identifizierung von Verbindungen, die die mit den VEGF-Rezeptoren wie Flt und/oder KDR assoziierte Tyrosinkinaseaktivität wirksam inhibieren und die Angiogenese und/oder erhöhte Gefäßpermeabilität inhibieren, ist wünschenswert und Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Eigenschaften können beispielsweise anhand von einer oder mehreren der nachfolgend aufgeführten Verfahrensweisen abgeschätzt werden:
(a) In-vitro-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionstest
Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Tyrosinkinaseaktivität bestimmt. Für die zytoplasmatischen Domänen von VEGF- oder EGF-Rezeptor kodierende DNA kann durch Gentotalsynthese (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19–25, 1987) oder durch Klonen erhalten werden. Diese können dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, was Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität ergibt. Beispielsweise wurde gefunden, daß durch Expression von rekombinantem Protein in Insektenzellen erhaltene zytoplasmatische Domänen des VEGF- und EGF-Rezeptors eine intrinsische Tyrosinkinaseaktivität zeigen. Im Fall des VEGF-Rezeptors Flt (Genbank-Zugangsnummer X51602) wurde aus cDNA ein von Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519–524) beschriebenes, für den größten Teil der zytoplasmatischen Domäne kodierendes 1,7-kb-DNA-Fragment, beginnend mit Methionin 783 und einschließlich des Terminationscodons, isoliert und in einen Baculovirus-Übertragungsvektor (beispielsweise pAcYM1 (siehe The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King und R. D. Possee, Chapman und Hall, 1992), pAc360 oder pBlueBacHis (von der Firma Invitrogen Corporation erhältlich)) kloniert. Dieses rekombinante Konstrukt wurde zur Herstellung von rekombinantem Baculovirus mit viraler DNA (z.B. Pharmingen BaculoGold) in Insektenzellen (beispielsweise Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) cotransfiziert (Einzelheiten der Methoden zum Zusammensetzen von rekombinanten DNA-Molekülen und der Herstellung und Verwendung von rekombinantem Baculovirus sind Standardtexten zu entnehmen, beispielsweise Sambrook et al., 1989, Molecular cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press, und O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors – A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co., New York). Für andere Tyrosinkinasen zur Verwendung in Assays können von Methionin 806 (KDR, Genbank-Zugangsnummer L04947) und Methionin 668 (EGF-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X00588) ausgehende Zytoplasmafragmente auf ähnliche Art und Weise kloniert und exprimiert werden.
Zur Expression von cFlt-Tyrosinkinaseaktivität wurden Sf21-Zellen mit plaquereinem cFlt-rekombinantem Virus mit einer Infektionsmultiplizität von 3 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Die geernteten Zellen wurden mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (10 mM Natriumphosphat, pH 7,4, 138 mM NaCl, 2,7 mM KCl) gewaschen und dann in eiskaltem HNTG/PMSF (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 Vol.-% Glycerin, 1 Vol.-% Triton X100, 1,5 mM MgCl₂, 1 mM Ethylenglykolbis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid); das PMSF wird unmittelbar vor Gebrauch aus einer frisch hergestellten 100 mM Lösung in Methanol zugegeben) unter Verwendung von 1 ml HNTG/PMSF pro 10 Millionen Zellen resuspendiert. Nach 10 Minuten Zentrifugieren bei 13,000 UpM und 4°C wurde der Überstand (Enzymstammlösung) abgenommen und in Aliquots bei –70°C gelagert. Jede neue Stammenzymcharge wurde im Assay durch Verdünnung mit Enzymverdünnungsmittel (100 mM Hepes, pH 7,4, 0,2 mM Na₃VO₄, 0,1 Vol.-% Triton X100, 0,2 mM Dithiothreitol) titriert. Bei einer typischen Charge wird das Stammenzym mit Enzymverdünnungsmittel 1:2000 verdünnt, wonach für jede Assay-Vertiefung 50 μl verdünntes Enzym verwendet werden.
Aus einem tyrosinhaltigen statistischen Copolymer, beispielsweise Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), wurde eine Substratstammlösung hergestellt, die als Stammlösung in einer Konzentration von 1 mg/ml in PBS bei –20°C gelagert und zur Plattenbeschichtung 1:500 mit PBS verdünnt wurde.
Am Tag vor dem Assay wurden in alle Vertiefungen von Assayplatten (Nunc Maxisorp Immunoplates mit 96 Vertiefungen) 100 μl verdünnte Substratlösung gefüllt, wonach die Platten verschlossen und über Nacht bei 4°C stehengelassen wurden.
Am Assaytag wurde die Substratlösung verworfen, wonach die Vertiefungen der Assayplatte einmal mit PBST (PBS mit 0,05 Vol.-% Tween 20) und einmal mit 50 mM Hepes, pH 7,4, gewaschen wurden.
Die Testverbindungen wurden mit 10% Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, wonach 25 μl der verdünnten Verbindung in Vertiefungen in den gewaschenen Assayplatten überführt wurden. „Total"-Vergleichsvertiefungen enthielten 10% DMSO anstelle von Verbindung. Alle Testvertiefungen wurden mit fünfundzwanzig Mikroliter 40 mM MnCl₂ mit 8 μM Adenosin-5'-triphosphat (ATP) versetzt, jedoch mit Ausnahme der „Blind"-Vergleichsvertiefungen, die MnCl₂ ohne ATP enthielten. Zum Starten der Reaktionen wurde jede Vertiefung mit 50 μl frisch verdünntem Enzym versetzt, wonach die Platten 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert wurden. Dann wurde die Flüssigkeit verworfen, wonach die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zugabe von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v Rinderserumalbumin (BSA) auf 1:6000 verdünntem Maus- IgG-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Upstate Biotechnology Inc., Produkt 05-321) zu jeder Vertiefung wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zusatz von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v BSA auf 1:500 verdünntem, an Meerrettichperoxidase (HRP) gebundenem Schaf-anti-Maus-Ig-Antikörper (Amersham, Produkt NXA 931) wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Dann wurde jede Vertiefung mit einhundert Mikroliter einer Lösung von 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS) versetzt, die mit einer 50-mg-ABTS-Tablette (Boehringer 1204 521) in 50 ml frisch hergestelltem 50 mM Phosphatcitrat-Puffer, pH 5,0 + 0,03% Natriumperborat (hergestellt aus 1 Kapsel Phosphat-citrat-Puffer mit Natriumperborat (PCSB) (Sigma P4922) auf 100 ml destilliertes Wasser) frisch hergestellt worden war. Die Platten wurden dann bei Raumtemperatur 20–60 Minuten inkubiert, bis die bei 405 nm mit einem Plattenlese-Spektralphotometer gemessene optische Dichte der „Total"-Vergleichsvertiefungen ungefähr 1,0 betrug. Der Verdünnungsbereich der Testverbindung, der 50% Inhibierung der Enzymaktivität ergab, wurde anhand von „Blind"-Vergleichswerten (kein ATP) und „Total"-Vergleichswerten (keine Verbindung) bestimmt.
(b) In-vitro-HUVEC-Proliferationsassay
Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Proliferation von Endothelzellen aus der menschlichen Nabelschnurvene (HUVEC) bestimmt.
HUVEC-Zellen wurden in MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 Vol.-% fetalem Kälberserum (FCS) isoliert und in MCDB 131 ± 2 Vol.-% FCS + 3 μg/ml Heparin + 1 μg/ml Hydrocortison in einer Konzentration von 1000 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert (bei Passage 2 bis 8). Nach mindestens 4 Stunden wurden der entsprechende Wachstumsfaktor (d.h. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml oder b-FGF 0,3 ng/ml) und Verbindung zugesetzt. Dann wurden die Kulturen bei 37°C 4 Tage mit 7,5% CO₂ inkubiert. Am 4. Tag wurden die Kulturen mit 1 μCi/Vertiefung tritiiertem Thymidin (Amersham, Produkt TRA 61) gepulst und 4 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden mit einem Erntegerät für Platten mit 96 Vertiefungen (Tomtek) geerntet und dann mit einem Beta-Plattenzähler auf Tritiumeinbau geprüft. Der in cpm ausgedrückte Einbau von Radioaktivität in Zellen wurde zur Messung der Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Zellproliferation durch Verbindungen verwendet.
(c) In-vivo-Rattenuterusödem-Assay
Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Verringerung der akuten Zunahme des Uterusgewichts bei Ratten, die in den ersten 4–6 Stunden nach Estrogenstimulation auftritt, gemessen. Es ist bereits seit langem bekannt, daß diese frühe Zunahme des Uterusgewichts auf durch erhöhte Permeabilität des Uterusgefäßsystems verursachte Ödeme zurückzuführen ist. Vor kurzem konnten Cullinan-Bove und Koos (Endocrinology, 1993, 133: 829–837) zeigen, daß ein enger zeitlicher Zusammenhang mit der erhöhten Expression von VEGF-mRNA im Uterus besteht. Bei eigenen Untersuchungen wurde gefunden, daß die akute Zunahme des Uterusgewichts durch Vorbehandlung der Ratten mit einem neutralisierenden monoklonalen Antikörper für VEGF wesentlich verringert wird, was bestätigt, daß die Gewichtszunahme weitgehend durch VEGF vermittelt wird.
Gruppen von 20 bis 22 Tage alten Ratten wurden mit einer einzelnen subkutanen Dosis von Estradiolbenzoat (2,5 μg/Ratte) in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel alleine behandelt. Letzteres diente als unstimulierter Vergleich. Die Verabreichung der Testverbindungen erfolgte oral zu verschiedenen Zeiten vor der Verabreichung von Estradiolbenzoat. Fünf Stunden nach der Verabreichung von Estradiolbenzoat wurden die Ratten möglichst schmerzlos getötet und ihre Uteri seziert, trocken getupft und gewogen. Die Zunahme des Uterusgewichts bei Gruppen, die mit Testverbindung und Estradiolbenzoat und mit Estradiolbenzoat alleine behandelt worden waren, wurde mit Hilfe eines T-Tests nach Student verglichen. Die Inhibierung der Estradiolbenzoat-Wirkung wurde bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.
Die Zusammensetzung kann in geeigneter Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung, beispielsweise als Salbe oder Creme, oder für die rektale Verabreichung, beispielsweise als Suppositorium, vorliegen. Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Einzeldosisform dargeboten. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Warmblüters, d.h. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg, vorgesehen, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosisform, wie eine Tablette oder Kapsel, enthält üblicherweise beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
Es wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren und daher wegen ihrer antiangiogenen Wirkungen und/oder ihrer Fähigkeit zur Hervorrufung einer Senkung der Gefäßpermeabilität von Interesse sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
Wie oben angegeben, wird die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg eingesetzt. Die Tagesdosis wird jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
Die vorstehend definierte antiangiogene und/oder gefäßpermeabilitätssenkende Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben einer erfindungsgemäßen Verbindung auch noch eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie verwendet man zur Behandlung jedes Krebspatienten üblicherweise eine Kombination verschiedener Behandlungsformen. In der medizinischen Onkologie kann es sich bei der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten einer derartigen Kombinationsbehandlung neben der antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Behandlung gemäß obiger Definition um Chirurgie, Radiotherapie oder Chemotherapie handeln. Eine derartige Chemotherapie kann drei Hauptkategorien von Therapeutika abdecken:

(i) andere antiangiogene Mittel, die nach Mechanismen arbeiten, die sich von den vorstehend definierten Mechanismen unterscheiden (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion, Angiostatin, Razoxin, Thalidomid);
(ii) Zytostatika, wie Antiestrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und -Antagonisten (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5α-dihydroreduktase (beispielsweise Finasterid), Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-rezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (Beispiele für derartige Wachstumsfaktoren sind Plättchenwachstumsfaktor und Hepatozytenwachstumsfaktor; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threoninkinase-Inhibitoren); und
(iii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosin-Analoge, Cytosinarabinosid); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise N-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxotere); Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan).

Wie oben bereits angegeben, sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen wegen ihrer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung von Interesse. Es wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Verwendung in einem breiten Bereich von Krankheitszuständen eignen, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathien, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung und Augenkrankheiten mit Netzhaut gefäßproliferation. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, z.B. des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, verlangsamen. Im einzelnen wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF assoziiert sind, insbesondere derjenigen Tumore, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF abhängig sind, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, inhibieren.
Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität in Labortieren, wie z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
Es versteht sich, daß im Rahmen der vorliegenden Beschreibung unter „Ether" Diethylether zu verstehen ist.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:

[(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durchgeführt wurden;
(ii) alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18–25°C, und unter einer Inertgasatmosphäre, wie Argon, durchgeführt wurden;
(iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
(iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
(v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, einer Ölbadapparatur oder einer Koffler-Heizbank bestimmt wurden;
(vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett, d: Dublett; t: Triplett; m: Multiplett; br: breit; q: Quartett;
(vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Infrarot-(IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
(viii) Petrolether sich auf die Fraktion mit einem Siedepunkt zwischen 40 und 60°C bezieht;
(ix) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:

DMF

N,N-Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

TFA

Trifluoressigsäure.]

Beispiel 1
Eine Lösung von 4-Chlor-6,7-dimethoxycinnnolinhydro chlorid (0,6 g, 2,3 mmol), 3-Hydroxy-4-methylanilin (0,425 g, 2,5 mmol) und Triethylamin (800 μl, 6 mmol) in DMF (10 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und direkt auf eine Diaion (Warenzeichen von Mitsubishi) HP20SS-Säule gegeben und mit Acetonitril/Wasser (4/6) eluiert, wodurch man nach Abdampfen des Lösungsmittels 4-(3-Hydroxy-4-methylanilino)-6,7-dimethoxycinnolin (220 mg, 31%) als einen cremefarbenen Feststoff erhielt.
Schmp. 240–244°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,15 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 6,73 (d, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,6 (s, 1H)
MS – ESI: 312 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 62,2 H 5,8 N 13,1

C₁₇H₁₇N₃O₃ 0,9H₂O erfordert C 62,3 H 5,8 N 12,8%
Das Ausgangsmaterial 4-Chlor-6,7-dimethoxycinnolin-hydrochlorid wurde erhalten, indem man eine Lösung von 4-Hydroxy-6,7-dimethoxycinnolin (1 g, 4,8 mmol) 3 Stunden lang in Thionylchlorid (20 ml) mit DMF (2 Tropfen) unter Rückfluß erhitzte. Nach Abkühlen und Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids wurde der Feststoff mit Ether verrieben und filtriert, wodurch man 4-Chlor-6,7-dimethoxycinnolin-hydrochlorid (1,2 g, quantitativ) erhielt.
Das Ausgangsmaterial 4-Hydroxy-6,7-dimethoxycinnolin wurde erhalten, indem man eine Lösung von Natriumnitrit (1,9 g, 27 mmol) so zu einer Lösung von 2-Amino-4,5-dimethoxyacetophenon (5 g, 0,025 mol) in Essigsäure (90 ml) und Schwefelsäure (15 ml) gab, daß die Temperatur unter 20°C blieb. Die Mischung wurde 90 Minuten lang auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen und Einengen der Lösung auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens wurde der Rückstand in Ether (800 ml) gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und in Wasser (200 ml) suspendiert.
Der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxid auf 7 eingestellt und der Feststoff wurde dann abfiltriert und mit Wasser, Methanol und Methylenchlorid gewaschen, wodurch man 4-Hydroxy-6,7-dimethoxycinnolin (4,5 g, 87%) erhielt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (0,4 g, 1,5 mmol) und 3-Hydroxy-4-methylanilin (0,2 g, 1,6 mmol) in DMF (5 ml) wurde 20 Minuten lang auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Isopropanol (15 ml) versetzt und der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(3-Hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin als das Hydrochloridsalz (gelber Feststoff, 537 mg, 91%) erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CF₃COOD) 2,38 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,95 (t, 2H); 4,2 (s, 3H); 4,5 (t, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,55 (d, 1H)
MS – ESI: 356 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 58,4 H 5,9 N 10,9

C₁₉H₂₁N₃O₄ 1HCl erfordert C 58,2 H 5,7 N 10,7%
Das Ausgangsmaterial 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin wurde erhalten, indem man eine Lösung von 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (7,8 g, 0,031 mol) in Thionylchlorid (130 ml) mit DMF (0,8 ml) 2 Stunden lang auf 80°C erhitzte. Nach Verdünnen mit Toluol wurde die Mischung zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und dann in Essigsäureethylester gelöst. Die Essigsäureethylesterlösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (1/9) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (6,2 g, 74%) erhielt.
Schmp. 171–173°C
Das Ausgangsmaterial 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin wurde erhalten, indem man eine Lösung von Natriumnitrit (3,9 g, 0,056 mol) in Wasser (5 ml) tropfenweise zu einer Lösung von 2-Amino-4-(2-methoxyethoxy)-5-methoxyacetophenon (12,18 g, 0,05 mol) in Essigsäure (180 ml) und Schwefelsäure (30 ml) gab. Nach 90 Minuten Rühren bei 80°C wurde die Lösung auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und in Ether (800 ml) gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und in Wasser (400 ml) suspendiert. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 7,6 mit 2 M Natronlauge wurde der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Ether gewaschen, wodurch man 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (8 g, 62%) erhielt.
Schmp. 232–234°C
Das Ausgangsmaterial 2-Amino-4-(2-methoxyethoxy)-5-methoxyacetophenon wurde erhalten, indem man Eisenpulver (10 g, 0,18 mol) portionsweise zu einer auf 100°C erhitzten Lösung von 2-Nitro-4-(2-methoxyethoxy)-5-methoxyacetophenon (17,3 g, 0,064 mol) in Essigsäure (80 ml) gab. Nach 30 Minuten Rühren bei 100°C wurde die Mischung abgekühlt und mit Wasser (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (8/2 und anschließend 75/25) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 2-Amino-4-(2-methoxyethoxy)-5-methoxy-acetophenon (12,52 g, 81%) erhielt.
Schmp. 99–101°C
Das Ausgangsmaterial 2-Nitro-4-(2-methoxyethoxy)-5-methoxyacetophenon wurde erhalten, indem man 3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)acetophenon (18,1 g, 0,08 mol) im Verlauf von 50 Minuten portionsweise zu einer auf 2°C abgekühlten Lösung von 69,5%iger Salpetersäure (163 ml) gab. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (95/5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 2-Nitro-4-(2-methoxyethoxy)5-methoxyacetophenon (17,4 g, 80%) als einen hellgelben Feststoff erhielt.
Schmp. 120–124°C
Das Ausgangsmaterial 3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)acetophenon wurde erhalten, indem man eine Lösung von 4-hydroxy-3-methoxyacetophenon (20 g, 0,12 mol) und Brommethylmethylether (12,4 ml, 0,13 mol) in DMF (400 ml) mit Kaliumcarbonat (49,8 g, 0,36 mol) über Nacht auf 50°C erhitzte. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Nach Extrahieren mit Essigsäureethylester wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester (6/4 und anschließend 1/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)acetophenon (21,8 g, 81%) erhielt.
Schmp. 84–86°C
Beispiel 3
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (0,4 g, 1,5 mmol), (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 2 beschrieben) und 4-Chlor-2-fluoranilin (282) μl, 2,5 mmol) in DMF (5 ml) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin als das Hydrochloridsalz (450 mg, 72%) erhielt.
Schmp. 279–281°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CF₃COOD) 3,35 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (t, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,3 (s, 1H)
MS – ESI: 378 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 52,1 H 4,5 N 10,2

C₁₈H₁₇N₃O₃ClF 1HCl erfordert C 52,2 H 4,4 N 10,1%
Beispiel 4
4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (0,3 g, 1,1 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 2 beschrieben) wurde zu einer auf 150°C erhitzten Lösung von 2,4-Dihydroxytoluol (1 g, 8 mmol) und Kaliumhydroxid (72 mg, 1,3 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei 150°C wurde die Mischung abkühlen gelassen und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Der pH-Wert wurde auf 6 eingestellt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man eine 1/1-Mischung von 4-(3-Hydroxy-4-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin und 4-(3-Hydroxy-2-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (150 mg, 38%) erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CF₃COOD) 2,05 und 2,1 (s × 2, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,1 und 4,15 (s × 2, 3H); 4,45 (t, 2H); 6,75 (m, 1H); 6,85 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,7–7,8 (m, 2H); 8,52 und 8,65 (s × 2,1H);
MS – ESI: 357 [MH]⁺ 379 [MNa]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 64,2 H 5,9 N 7,7

C₁₉H₂₀N₂O₅ erfordert C 64,0 H 5,7 N 7,9%
Das Ausgangsmaterial 2,4-Dihydroxytoluol wurde durch Zugabe von Bortribromid (3,1 ml, 3,2 mmol) zu einer auf –70°C gekühlten Lösung von 2,4-Dimethoxytoluol (1 g, 6,5 mmol) in Pentan (10 ml) hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 2 Stunden lang gerührt. Dann wurden Eiswasser und Essigsäureethylester zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt. Nach 10 Minuten Rühren wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (9/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 2,4-Dihydroxytoluol (759 mg, 94%) als einen weißen Feststoff erhielt.
Beispiel 5
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (0,2 9, 0,74 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 2 beschrieben) und 4-Brom-2-fluoranilin (155 mg, 0, 82 mmol) in DMF (2, 5 ml) wurde 45 Minuten lang auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt, wodurch man 4-(4-Brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin als das Hydrochloridsalz (150 mg, 44%) erhielt.
Schmp. 278–281°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CF₃COOD) 3,38 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS – ESI: 422 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 47,3 H 4,1 N 8,9

C₁₈H₁₇N₃O₃BrF 1HCl erfordert C 47,1 H 4,0 N 9,2%
Beispiel 6
Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxycinnolinhydrochlorid (3,4 g, 10 mmol) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (hergestellt wie in EP 061 741 A2 beschrieben) (1,84 g, 11 mmol) in DMF (42 ml) wurde 20 Minuten lang auf 130°C erhitzt. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxycinnolin als das Hydrochloridsalz (gelber Feststoff, 3,5 g, 75%) erhielt.
Schmp. 280–284°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 4,05 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4–7,5 (m, 3H); 7,5–7,55 (m, 3H); 7,68 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS – ESI: 426 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 57,4 H 4,2 N 9,5

C₂₂H₁₇N₃O₃ClF 1HCl erfordert C 57,2 H 3,9 N 9,1%
Das Ausgangsmaterial 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxycinnolinhydrochlorid wurde erhalten, indem man eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxycinnolin (11 g, 39 mmol) in Thionylchlorid (180 ml) mit DMF (1 ml) 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzte. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges Thionylchlorid abgedampft und azeotrop mit Toluol abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxycinnolin-hydrochlorid als einen cremefarbenen Feststoff (13,6 g, quantitativ) erhielt.
Das Ausgangsmaterial 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxycinnolin wurde durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriumnitrit (4,9 g, 0,072 mol) in Wasser (10 ml) zu einer Lösung von 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxyacetophenon (16,3 g, 0,06 mol) in Essigsäure (250 ml) und 70%iger Schwefelsäure (7,3 ml) erhalten. Nach 30 Minuten Rühren wurde mit Triethylamin (25 ml) versetzt und weitere 6 Stunden lang gerührt. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 3,2 mit 2 M Natronlauge wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxycinnolin (12,76 g, 75%) als einen braunen Feststoff erhielt.
Schmp. 262–264°C
Das Ausgangsmaterial 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxyacetophenon wurde erhalten, indem man gepulvertes Eisen (520 mg, 9,3 mmol) zu einer Lösung von 2-Nitro-4-benzyloxy-5-methoxyacetophenon (1 g, 3,3 mmol) in Essigsäure (5 ml) auf 100°C erhitzte. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Nach Extrahieren mit Essigsäureethylester wurde die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester (3/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxyacetophenone (629 mg, 70%) als einen gelben Feststoff erhielt.
Schmp. 139–141°C
Das Ausgangsmaterial 2-Nitro-4-benzyloxy-5-methoxyacetophenon wurde erhalten, indem man eine Suspension von Zinn(IV)-chlorid (15,8 ml, 0,13 mol) und 69,5%iger Salpetersäure (9,1 ml, 0,2 mol) in Methylenchlorid (110 ml) im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise zu einer auf –35°C abgekühlten Lösung von 4-Benzyloxy-3-methoxyacetophenon (28,9 g, 0,11 mol) in Methylenchlorid (400 ml) gab.
Nach 20 Minuten Rühren bei –25°C wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und auf Eis/Wasser (1 Liter) gegossen. Nach Extrahieren mit Methylenchlorid wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester (7/3) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 2-Nitro-4-benzyloxy-5-methoxyacetophenon (27 g, 76%) als einen gelben Feststoff erhielt.
Schmp. 134–136°C
Das Ausgangsmaterial 4-Benzyloxy-3-methoxyacetophenon wurde erhalten, indem man eine Lösung von 4-Hydroxy-3-methoxyacetophenon (20 g, 0,12 mol), Benzylbromid (15,7 ml, 0,13 mol) und Kaliumcarbonat (49,8 g, 0,36 mol) in DMF (400 ml) über Nacht auf 40°C erhitzte. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von ungefähr 3 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester (8/2 und anschließend 65/35) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-Benzyloxy-3-methoxyacetophenon (30,3 g, 99%) erhielt. Schmp. 86–88°C
Beispiel 7
Essigsäureanhydrid (920 μl, 9,7 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (80 mg, 0,65 mmol) wurden zu einer Suspension von 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxycinnolin (3 g, 6,5 mmol), (hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben) in Pyridin (50 ml) gegeben. Nach 25 Minuten Erhitzen auf 110°C wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in 2 M etherischem Chlorwasserstoff suspendiert und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, wodurch man 4-(5-Acetoxy-4-chlor-2-fluoranilino)-7-benzyloxy-6-methoxycinnolin als das Hydrochloridsalz (gelber Feststoff, 3,1 g, 94%) erhielt.
Schmp. 240–247°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,35 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 7,35–7,5 (m, 3H); 7,55 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
MS – ESI: 468 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 56,8 H 4,2 N 8,2

C₂₄H₁₉N₃O₄ClF 1HClerfordert C 57,2 H 4,0 N 8,3%
Beispiel 8
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (0,2 g, 0,74 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 2 beschrieben) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (132 mg, 0,82 mmol), (hergestellt wie in EP 061741 A2 beschrieben) in DMF (2,5 ml) wurde 45 Minuten lang auf 140°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 6 beschrieben und lieferte 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin als das Hydrochloridsalz (gelber Feststoff, 157 mg, 49%).
Schmp. 296–299°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CF₃COOD) 3,4 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,35 (d, 1H)
MS – ESI: 394 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 50,1 H 4,4 N 9,8

C₁₈H₁₇N₃O₄ClF 1HCl erfordert C 50,3 H 4,2 N 9,8%
Beispiel 9
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (0,1 g, 0,37 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 2 beschrieben) und 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilin (84 mg, 0,4 mmol) (hergestellt wie in EP 061741 A2 beschrieben) in DMF (2 ml) wurde 1 Stunde lang auf 140°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 6 für die Darstellung des Endprodukts beschrieben und lieferte in diesem Beispiel 4-(4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin als das Hydrochloridsalz (gelber Feststoff, 127 mg, 72%).
Schmp. 288–289°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CF₃COOD) 3,4 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS – ESI: 438 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 45,8 H 4,0 N 8,9

C₁₈H₁₇N₃O₄BrF 1HCl erfordert C 45,5 H 3,8 N 8,9%
Beispiel 10
Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)cinnolin-hydrochlorid (0,17 g, 0,45 mmol) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (102 mg, 0,63 mmol) (hergestellt wie in EP 061741 A2 beschrieben) in 2-Pentanol (3,5 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Isopropanol versetzt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)cinnolin als das Hydrochloridsalz (gelber Feststoff, 194 mg, 86%) erhielt.
Schmp. 243–251°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 4,12 (s, 3H); 5,7 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,9 (d, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,9 (d, 2H); 10,85 (br s, 1H); 11,55 (brs, 1H)
MS – ESI: 427 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 49,6 H 3,9 N 10,8

C₂₁H₁₆N₄O₃ClF 1,3H₂O 1,65HCl erfordert C 49,4 H 4,0 N 11,0%
Das Ausgangsmaterial 4-Chlor-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)cinnolin-hydrochlorid wurde erhalten, indem man 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxycinnolin (200 mg, 0,95 mmol) und anschließend 4-Hydroxymethylpyridin (108 mg, 1 mmol) und 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (647 mg, 2,5 mmol) portionsweise zu einer Lösung von Tri(n-butyl)-phosphin (640 μl, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) gab. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 7 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (300 μl, 2,1 mmol) zugesetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid und Ether gewaschen, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)cinnolin-hydrochlorid als einen Feststoff (196 mg, 55%) erhielt.
Das Ausgangsmaterial 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxycinnolin wurde erhalten, indem man eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxycinnolin-hydrochlorid (3,06 g, 9 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 6 beschrieben) in TFA (30 ml) 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzte. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser suspendiert und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxycinnolin als einen gelben Feststoff (1,78 g, 94%) erhielt.
Beispiel 11
Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (0,2 g, 0,74 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 2 beschrieben) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (126 mg, 0,89 mmol) in 2-Pentanol (2,5 ml) wurde 7,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Isopropanol versetzt und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin als das Hydrochloridsalz (gelber Feststoff, 196 mg, 64%) erhielt.
Schmp. 283–290°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,2 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,95 (s, 1H); 11,2 (br s. 1H)
MS – ESI: 374 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 55,5 H 5,5 N 10,0

C₁₉H₂₀N₃O₄F 0,1H₂O 1HCl erfordert C 55,4 H 5,2 N 10,2%
Das Ausgangsmaterial 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin wurde wie folgt erhalten:
Chlorameisensäuremethylester (6,8 ml, 88 mmol) wurde bei 0°C im Verlauf von 30 Minuten zu einer Lösung von 4-Fluor-2-methylphenol (10 g, 79 mmol) in einer 6%igen Natronlauge gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Kohlensäure-4-fluor-2-methylphenylester-methylester (11,4 g, 78%) als ein Öl erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,14 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); 7,05 (m, 1H); 7,1–7,5 (m, 2H)
Eine Mischung von konzentrierter Salpetersäure (6 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) wurde langsam so zu einer Lösung von Kohlensäure-4-fluor-2-methylphenylestermethylester (11,34 g, 62 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) gegeben, daß die Temperatur der Reaktionsmischung unter 50°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann mit Eis/Wasser versetzt, und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan über fortschreitend polarere Mischungen bis Methanol/Methylenchlorid (1/19) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-Fluor-2-methyl-5-nitrophenol (2,5 g, 22%) als einen Feststoff erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CD₃COOD) 2,31 (s, 3H); 7,38 (d, 1H); 7,58 (d, 1H)
MS: 171 [MH]⁺
Eine Mischung von 4-Fluor-2-methyl-5-nitrophenol (2,1 g, 13 mmol), Eisenpulver (1 g, 18 mmol) und Eisen(II)-sulfat (1,5 g, 10 mmol) in Wasser (40 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, mit 2 M Natronlauge neutralisiert und mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (0,8 g, 47%) als einen Feststoff erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 1,94 (s, 3H); 4,67 (s, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 8,68 (s, 1H);
MS: 142 [MH]⁺
Beispiel 12
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)cinnolin-hydrochlorid (83 mg, 0,2 mmol) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (42 mg, 0,26 mmol), (hergestellt wie in EP 061741 A2 beschrieben) in 2-Pentanol (5 ml) mit DMF (0,5 ml) wurde 2,5 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Aufarbeitung war identisch zu der Synthese des Endprodukts in Beispiel 11 und lieferte 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)cinnolin als das Hydrochloridsalz (70 mg 65%).
Schmp. 218–225°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CD₃COOD) 2,4 (m, 2H); 3,35 (m, 6H); 3,9 (m, 4H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS – ESI: 463 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 46,1 H 5,2 N 9,5

C₂₂H₂₄N₄O₄ClF 2H₂O 1,9HCl erfordert C 46,5 H 5,3 N 9,9%
Das Ausgangsmaterial 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)cinnolin-hydrochlorid wurde erhalten, indem man 1-Chlor-3-morpholinopropan (190 mg, 0,95 mmol) (hergestellt wie im US-Patent Nr. 4004007 beschrieben), zu einer Suspension von 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxycinnolin (0,2 g, 0,95 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 10 beschrieben) in DMF (5 ml) mit Kaliumcarbonat (327 mg, 2,3 mmol) und Kaliumiodid (15 mg, 0,095 mmol) gab. Nach 2 Stunden Erhitzen auf 80°C wurden Kaliumcarbonat (65 mg, 0,47 mmol) und weiteres 1-Chlor-3-morpholinopropan (95 mg, 0,47 mmol) zugegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei 80°C wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 7 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (407 μl) versetzt. Die Lösung wurde unter Verwendung von Wasser/Methanol (100/0 bis 0/100 als Gradient) auf eine Diaion (Warenzeichen von Mitsubishi) HP20SS-Säule gegossen, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)cinnolin als ein Hydrochloridsalz (175 mg, 44%) erhielt.
Beispiel 13
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)cinnolin-hydrochlorid (0,1 g, 0,25 mmol) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (57 mg, 0,35 mmol), (hergestellt wie in EP 061741 A2 beschrieben) in 2-Pentanol (5 ml) wurde 2,5 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol und dann Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)cinnolin als das Hydrochloridsalz (gelber Feststoff, 94 mg, 72%) erhielt.
Schmp. 240–245°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CF₃COOD) 1,9 (m 2H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS – ESI: 447 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 49,9 H 5,2 N 10,5

C₂₂H₂₄N₄O₃ClF 0,5H₂O 1,95HCl erfordert C 50,1 H 5,2 N 10,6%
Das Ausgangsmaterial 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)cinnolin-hydrochlorid wurde erhalten, indem man 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxycinnolin (0,3 g, 1,4 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 10 beschrieben) zu einer Lösung von 3-Pyrrolidinopropylchlorid (275 mg, 1,5 mmol) (hergestellt wie in J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 2272 beschrieben) in DMF (5 ml) mit Kaliumcarbonat (491 mg, 3,5 mmol) und Kaliumiodid (24 mg, 0,14 mmol) gab. Nach 3 Stunden Rühren bei 80°C wurden Kaliumcarbonat (98 mg, 0,7 mmol) und 3-Pyrrolidinopropylchloride (137 mg, 0,7 mmol) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung abgekühlt und mit 7 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (407 μl) versetzt. Die Lösung wurde unter Verwendung von Wasser/Methanol (100/0 bis 0/100 als Gradient) als Laufmittel auf eine Diaion (Warenzeichen von Mitsubishi) HP20SS TM-Säule gegossen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch präparative HPLC mit einer C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von Wasser/Methanol (100/0 bis 80/20 als Gradient) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man nach dem Einengen 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)cinnolin-hydrochlorid (265 mg, 48%) als einen gelben Feststoff erhielt.
Beispiel 14
Eine Suspension von 4-Chlor-7-methoxycinnolin-hydrochlorid (196 mg, 0,85 mmol) und 3-Hydroxy-4-methylanilin (123 mg, 1 mmol) in 2-Pentanol (5 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxycinnolin als das Hydrochloridsalz (gelber Feststoff, 215 mg, 80%) erhielt.
Schmp. 270–275°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,18 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,88 (d, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,52 (dd, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 9,98 (s, 1H); 11,65 (br s, 1H)
MS – ESI: 281 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 59,7 H 5,4 N 13,0

C₁₆H₁₅N₃O₂ 0,14H₂O 1HCl erfordert C 60,0 H 5,1 N 13,1%
Das Ausgangsmaterial 4-Chlor-7-methoxycinnolin-hydrochlorid wurde erhalten, indem man eine Lösung von 4-Hydroxy-7-methoxycinnolin (352 mg, 2 mmol), (hergestellt wie in J. Chem. Soc. 1955, 2100 beschrieben) in Thionylchlorid (3,5 ml) mit DMF (20 μl) 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzte. Nach Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids durch Abdampfen und azeotropes Destillieren mit Toluol wurde der Rückstand mit Ether verrieben, abfiltriert und mit Ether gewaschen, wodurch man 4-Chlor-7-methoxycinnolin-hydrochlorid als einen gelben Feststoff (450 mg, 97%) erhielt.
Beispiel 15
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)cinnolin-hydrochlorid (132 mg, 0,33 mmol), (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 12 beschrieben) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (56 mg, 0,39 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 11 beschrieben) in 2-Pentanol (2,5 ml) mit 7 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (9 Tropfen) wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)cinnolin als ein Hydrochloridsalz (gelber Feststoff, 143 mg, 84%) erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CD₃COOD) 2,2 (s, 3H); 2,35 (m, 2H); 3,3 (m, 6H); 3,9 (br s, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
MS – ESI 443 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 53,0 H 6,0 N 10,2

C₂₃H₂₇N₄O₄F 0,5H₂O 2,8HCl erfordert C 53,6 H 6,0 N 10,6%

0,2 Isopropanol
Beispiel 16
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)cinnolin-hydrochlorid (158 mg, 0,4 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 13 beschrieben) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (67 mg, 0,48 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 11 beschrieben) in 2-Pentanol (5 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)cinnolin als das Hydrochloridsalz (gelber Feststoff, 55 mg, 27%) erhielt.
Schmp. 247–253°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CD₃COOD) 2,05 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,35 (m, 2H); 3,25–3,5 (br s, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,25 (s, 1H);
MS – ESI: 427 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 53,6 H 6,1 N 10,4

C₂₃H₂₇N₄O₃F 1H₂O 1,95HCl erfordert C 53,6 H 6,1 N 10,9%
Beispiel 17
Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-[(2-methylthiazol-4-yl)methoxy]cinnolin (150 mg, 0,46 mmol) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (78 mg, 0,56 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 11 beschrieben) in 2-Pentanol (3 ml) und einer 5 M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (105 μl) wurde 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Isopropanol und dann mit Ether gewaschen, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-[(2-methylthiazol-4-yl)methoxy]cinnolin-hydrochlorid als einen hellgelben Feststoff (190 mg, 82%) erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,19 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 5,39 (s, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,27 (s, 1H); 10,0 (br s, 1H); 11,32 (s, 1H)
MS – ESI m/z: 427 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 50,7 H 4,4 N 11,0

C₂₁H₁₉N₄O₃SF 0,5H₂O 1,65HCl erfordert C 50,9 H 4,4 N 11,3%
Das Ausgangsmaterial 4-Chlor-6-methoxy-7-[(2-methylthiazol-4-yl)methoxy]cinnolin wurde erhalten, indem man Kaliumcarbonat (786 mg, 5,7 mmol) und anschließend 4-Chlormethyl-2-methylthiazol (308 mg, 2 mmol) zu einer Suspension von 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxycinnolin (0,4 g, 1,9 mmol), (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 10 beschrieben) in DMF (10 ml) gab. Nach 4,5 Stunden Rühren bei 60°C wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit 2 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Nach Extrahieren mit Essigsäureethylester wurde die organische Phase mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (2/8) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-[(2-methylthiazol-4-yl)methoxy]cinnolin als einen Feststoff (293 mg, 48%) erhielt.
Beispiel 18
Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-[(1-methylimidazol-2-yl)methoxy]cinnolin (109 mg, 0,35 mmol) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (70 mg, 0,5 mmol), (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 11 beschrieben) in 2-Pentanol (3 ml), DMF (0,5 ml) und einer 5 M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (74 μl, 0,35 mmol) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 0°C abgekühlt und der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylimidazol-2-yl)methoxy]cinnolin-hydrochlorid als einen gelben Feststoff (124 mg, 73%) erhielt.
Schmp. 215–221°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,2 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 5,7 (s, 2H); 6,99 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 9,96 (s, 1H); 11,5 (s, 1H)
MS – ESI m/z: 410 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 51,3 H 4,9 N 13,7

C₂₁H₂₀N₅O₃F 0,9H₂O 1,8HCl erfordert C 51,3 H 4,8 N 14,3%
Das Ausgangsmaterial 4-Chlor-6-methoxy-7-[(1-methylimidazol-2-yl)methoxy]cinnolin wurde erhalten, indem man Kaliumcarbonat (531 mg, 3,8 mmol) und anschließend 2-Chlormethyl-1-methylimidazol (232 mg, 1,4 mmol) zu einer Suspension von 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxycinnolin (270 mg, 1,28 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 10 beschrieben) in DMF (6 ml) gab. Die Mischung wurde über Nacht bei 40°C gerührt und dann mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Nach Extrahieren mit Essigsäureethylester wurde die organische Phase mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (98/2) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-[(1-methylimidazol-2-yl)methoxy]cinnolin (111 mg, 29%) erhielt.
Beispiel 19
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)cinnolinhydrochlorid (268 mg, 0,71 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 10 beschrieben) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (109 mg, 0,77 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 11 beschrieben) in 2-Pentanol (6 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit Isopropanol wurde der Feststoff abfiltriert und mit Isopropanol und dann mit Ether gewaschen, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)cinnolin-hydrochlorid (92 mg, 29%) erhielt.
Schmp. 244–252°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CD₃COOD) 2,2 (s, 3H); 4,1 (s 3H); 5,68 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,9 (s, 2H); 8,25 (d, 2H); 8,85 (s, 2H)
MS – ESI m/z: 407 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 58,0 H 4,8 N 12,3

C₂₂H₁₉N₄O₃F 0,4H₂O 1,1HCl erfordert C 58,2 H 4,6 N 12,4%
Beispiel 20
Eine Lösung von 4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (242 mg, 0,5 mmol) in einer Mischung aus Methanol (9 ml) und DMF (10,5 ml) mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (100 mg) wurde 9 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin als einen weißen Feststoff (87 mg, 44%) erhielt.
Schmp. 267–273°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CD₃COOD) 2,18 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,80 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,39 (t, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,49 (s, 1H)
MS – ESI m/z: 375 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 58,9 H 5,3 N 7,5

C₁₉H₁₉N₂O₅F 0,7H₂O 0,06DMF erfordert C 58,9 H 5,4 N 7,4%
Das Ausgangsmaterial 4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin wurde erhalten, indem man eine Lösung von 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenol (314 mg, 1,3 mmol) und 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (280 mg, 1 mmol), (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 2 beschrieben) in Pyridin (6 ml) 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzte. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und auf einen pH-Wert von 7 eingestelltem Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether (4/6 und anschließend 3/7) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin als einen weißen Feststoff (247 mg, 53%) erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,27 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 5,14 (s, 2H); 7,26 (d, 1H), 7,3–7,5 (m, 6H); 7,5 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,44 (s, 1H)
Das Ausgangsmaterial 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenol wurde erhalten, indem man eine Lösung von Natriumnitrit (1,68 g, 24 mmol) in Wasser (3,5 ml) tropfenweise zu einer auf 10°C abgekühlten Lösung von 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilin (4,7 g, 20 mmol) in Essigsäure (82 ml) und 70%iger Schwefelsäure (3,15 ml) gab. Die Mischung wurde 20 Minuten lang kräftig gerührt und dann mit einer Lösung von Kupfer(II)-nitrat-trihydrat (481 g, 2 mol) in Wasser (790 ml) und anschließend mit Kupfer(II)-oxid (3 g, 19 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das so erhaltene Öl wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Petrolether/Ether (85/15) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenol als ein orangefarbenes Öl (1,25 g, 27%) erhielt.
Das Ausgangsmaterial 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilin wurde erhalten, indem man Eisenpulver (2,88 g, 51 mmol) bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylnitrobenzol (4,8 g, 18 mmol) in Essigsäure (33 ml) und Wasser (5,7 ml) gab. Die Mischung wurde erhitzt und nach 10 Minuten Rühren bei 100°C abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester (8/2) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilin (3,65 g, 87%) erhielt.
Das Ausgangsmaterial 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylnitrobenzol wurde erhalten, indem man Benzylbromid (3 ml, 25 mmol) zu einer Lösung von 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylnitrobenzol (3,92 mg, 23 mmol) in DMF (70 ml) mit Kaliumcarbonat (9,5 g, 68 mmol) gab. Nach 3 Stunden Rühren bei 60°C wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Nach Extrahieren mit Essigsäureethylester wurde die organische Phase mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylnitrobenzol (4,83 g, 80%) erhielt.
Das Ausgangsmaterial 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylnitrobenzol wurde erhalten, indem man 2 M Natronlauge (13,1 ml) tropfenweise zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 2-Fluor-5-methoxycarbonyloxy-4-methylnitrobenzol (6 g, 26 mmol) (hergestellt wie in der europäischen Patentschrift Nr. 307777 beschrieben) in Methanol (70 ml) gab. Nach 30 Minuten Rühren wurde die Mischung durch Eindampfen eingeengt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylnitrobenzol als einen gelben Feststoff (4 g, 90%) erhielt.
Beispiel 21
Eine Lösung von 4-Chlor-6,7-dimethoxycinnolin-hydrochlorid (261 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 1 beschrieben) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (170 mg, 1,2 mmol), (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 11 beschrieben) in 2-Pentanol (5 ml) wurde 3 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6,7-dimethoxycinnolin als ein Hydrochloridsalz (301 mg, 82%) erhielt.
Schmp. 251–253°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CD₃COOD) 2,22 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,07 (s, 3H); 6,97 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,22 (d, 1H)
MS – ESI m/z: 330 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 55,2 H 4,8 N 11,1

C₁₇H₁₆N₃O₃F 0,1H₂O 1HCl erfordert C 55,6 H 4,7 N 11,4%
Beispiel 22
Eine Lösung von 4-Chlor-6,7-dimethoxycinnolinhydrochlorid (261 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 1 beschrieben) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (193 mg, 1,2 mmol), (hergestellt wie in EP 061741 beschrieben) wurde ähnlich wie in Beispiel 21 beschrieben behandelt, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxycinnolin als ein Hydrochloridsalz (315 mg, 82%) erhielt.
Schmp. 255–256°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CF₃COOD) 4,05 (s, 3H); 4,07 (s, 3H); 7,19 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,34 (d, 1H)
MS – ESI m/z: 350 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 49,5 H 3,8 N 10,5

C₁₆H₁₃N₃O₃ClF 1HCl erfordert C 49,8 H 3,7 N 10,9%
Beispiel 23
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]cinnolin (130 mg, 0,41 mmol) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (70 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 11 beschrieben) in 2-Pentanol (3 ml) mit 5 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (2 Tropfen) wurde 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert und mit Isopropanol und anschließend mit Ether gewaschen, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]cinnolin als ein Hydrochloridsalz (159 mg, 88%) erhielt.
Schmp. 250–256°C
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,21 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,51 (dd, 2H); 3,66 (dd, 2H); 3,90 (t, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,37 (t, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,94 (s, 1H); 11,2 (s, 1H);
MS – ESI m/z: 418 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 55,2 H 5,7 N 8,8

C₂₁H₂₄N₃O₅F 0,2H₂O 1HCl erfordert C 55,1 H 5,6 N 9,2%
Die Ausgangsverbindung 4-Chlor-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]cinnolin wurde erhalten, indem man Triphenylphosphin (995 mg, 3,8 mmol) und anschließend Diethylenglykol (271 μl, 2,2 mmol) und Diethylazodicarboxylat (598 μl, 3,8 mmol) unter Stickstoff tropfenweise zu einer auf 10°C abgekühlten Suspension von 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxycinnolin (0,4 g, 1,9 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 10 beschrieben) in Methylenchlorid (12 ml) gab. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (5/5 und anschließend 4/6) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]cinnolin (366 mg, 91%) erhielt.
Beispiel 24
Eine Lösung von 4,6-Dichlorcinnolin (200 mg, 1 mmol) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (169 mg, 1,2 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 11 beschrieben) in 2-Pentanol (4 ml) mit 7 M isopropanolischem Chlorwasserstoff (2 Tropfen) wurde 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert und mit Isopropanol und anschließend mit Ether gewaschen, wodurch man 6-Chlor-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)cinnolin-hydrochlorid (326 mg, 95%) erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,20 (s, 3H); 6,98 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 8,18 (s, 2H), 8,35 (s, 1H); 9,1 (s, 1H); 9,98 (br s, 1H);
MS – ESI: 304 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 53,4 H 4,0 N 11,9

C₁₅H₁₁N₃OFCl 0,95HCl 0,1H₂O erfordert C 53,0 H 3,6 N 12,4%
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von 4-Hydroxy-6-chlorcinnolin (1 g, 5,5 mmol) (J. Chem. Soc. 1961, 1828) in Thionylchlorid (10 ml) und DMF (0,1 ml) wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Toluol wurde zugesetzt, und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der Feststoff wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether (95/5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4,6-Dichlorcinnolin (804 mg, 73%) erhielt.
Schmp. 111–113°C
¹H-NMR-Spektrum: (CDCl₃) 7,85 (dd, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 9,36 (s, 1H);
MS – EI: 199 [M.]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 48,5 H 2,1 N 14,0

C₈H₄N₂Cl₂ erfordert C 48,3 H 2,0 N 14,1%
Beispiel 25
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)cinnolin-hydrochlorid (150 mg, 0,36 mmol), (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 12 beschrieben) und 4-Chlor-2-fluoranilin (77 mg, 0,53 mmol) in 2-Pentanol (4 ml) und 5 M isopropanolischem Chlorwasserstoff (1 ml) wurde 1 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit Isopropanol versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)cinnolin-hydrochlorid (185 mg, 98%) erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,3–2,4 (m, 2H); 3,1–3,2 (m 2H); 3,3–3,4 (m, 2H); 3,5–3,6 (m, 2H); 3,8–3,95 (m, 2H); 3,95–4,1 (m, 2H); 4,08 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,80 (dd, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,4 (s, 1H);
MS – ESI: 447 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 50,0 H 5,2 N 10,2

C₂₂H₂₄N₄O₂FCl 1,95HCl 0,5H₂O erfordert C 50,1 H 5,1 N 10,6%
Beispiel 26
Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)cinnolinhydrochlorid (130 mg, 0,32 mmol), (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 13 beschrieben) und 4-Chlor-2-fluoranilin (70 mg, 0,48 mmol) in 2-Pentanol (4 ml) und 5 M isopropanolischem Chlorwasserstoff (1 ml) wurde 2,5 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol und dann Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)cinnolin-hydrochlorid (110 mg, 66%) erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆; CD₃COOD) 1,9–2,1 (m, 4H); 2,25–2,35 (m, 2H); 3,0–3,3 (br m, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,4–3,7 (m, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,33 (s, 1H)
MS – ESI: 431 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 51,2 H 5,4 N 10,3

C₂₂H₂₄N₄O₂FCl 1,9HCl 1,1H₂O erfordert C 50,8 H 5,4 N 10,8%
Beispiel 27
Eine Lösung von 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (156 mg, 0,65 mmol) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylani lin (111 mg, 0,78 mmol) (hergestellt wie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 11 beschrieben) in 2-Pentanol (8 ml) und 5 M isopropanolischem Chlorwasserstoff (1 ml) wurde 2,5 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol und dann Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin-hydrochlorid (207 mg, 84%) erhielt.
¹H-NMR-Spektrum: (DMSO-d₆) 2,19 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,61 (d, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,71 (d, 1H); 9,94 (s, 1H)
MS – ESI: 344 [MH]⁺

Elementaranalyse: gefunden C 57,1 H 5,4 N 11,3

C₁₈H₁₈N₃O₃F 0,15H₂O 0,95HCl erfordert C 56,8 H 5,1 N 11,0%
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Diethylazodicarboxylat (349 μl, 2,2 mmol) wurde tropfenweise zu einer auf 10°C abgekühlten Suspension von 4-Chlor-7-hydroxycinnnolin (200 mg, 1,1 mmol), Triphenylphosphin (580 mg, 2,2 mmol) und 2-Methoxyethanol (105 μl, 1,3 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann mit weiterem Triphenylphosphin (145 mg), 2 Methoxyethanol (20 μl) und Diethylazodicarboxylat (88 μl) versetzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 30 Minuten lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether (7/3) und anschließend durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureethylester 35/65 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin (158 mg, 60%) erhielt.
¹H-NMR Spektrum: (CDCl₃) 3,5 (s, 3H); 3,88 (m, 2H); 4,36 (m, 2H); 7,59 (dd, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 9,2 (s, 1H)
Aluminiumtrichlorid (2,6 g, 19 mmol) wurde portionsweise zu einer Suspension von 4-Chlor-7-methoxycinnolin (0,9 g, 3,8 mmol) (J. Chem. Soc. 1955, 2100) in Benzol (15 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Eis/Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Gesättigte wäßrige Kochsalzlösung wurde zugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, gesammelt, filtriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-Chlor-7-hydroxycinnolin (368 mg, 53%) erhielt.
¹H-NMR-Spektrum(DMSO-d₆) 7,6 (dd, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 9,35 (s, 1H)
Beispiel 28
Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:
Anmerkung
Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a) bis (c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I:
[wobei: Z für -O-, -NH-, -S- oder -CH₂- steht; m für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht; R¹ für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkylthio oder NR⁶R⁷ steht (wobei R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen); R² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Methoxy, Amino oder Nitro steht; R³ für Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht; R⁴ für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl oder eine Gruppe R⁵-X¹ steht (wobei X¹ für -O-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸CO-, -CONR⁹-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹¹SO₂- oder -NR¹²- steht (wobei R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁵ aus einer der folgenden vierzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) C_1-5-Alkyl, C_1-5-HydroxyAlkyl, C_1-5-FluorAlkyl, C_1-5-Aminoalkyl; 2) C_1-5-Alkyl-X²COR¹³ (wobei X² für -O- oder NR¹⁴ steht (wobei R¹⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹³ für C_1-3-Alkyl, NR¹⁵R¹⁶ oder OR¹⁷ steht (wobei R¹⁵, R¹⁶, und R¹⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen), mit der Maßgabe, daß, wenn X² für -O- steht, R¹³ nicht für OR¹⁷ steht); 3) C_1-5-Alkyl-X³R¹⁸ (wobei X³ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR¹⁹CO-, -CONR²⁰-, -SO₂NR²¹-, -NR²²SO₂- oder -NR²³- steht (wobei R¹⁹, R²⁰, R²¹ R²² und R²³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹⁸ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy tragen kann und wobei die cyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann); 4) C_1-5-Alkyl-X⁴-C_1-5-alkyl-X⁵R²⁴ (wobei X⁴ und X⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁵CO-, – CONR²⁶-, -SO₂NR²⁷-, -NR²⁸SO₂- oder -NR²⁹- stehen (wobei R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ und R²⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3- Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R²⁴ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht); 5) C_1-5-Alkyl-R³⁰ (wobei R³⁰ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann); 6) C_2-5-Alkenyl-R³⁰ (wobei R³⁰ wie oben definiert ist); 7) C_2-5-Alkinyl-R³⁰ (wobei R³⁰ wie oben definiert ist); 8) (CH₂)_nR³¹ (wobei n für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und R³¹ für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Phenylgruppe, die Pyridongruppe bzw. die aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR³²R³³ und NR³⁴COR³⁵ tragen kann (wobei R³², R³³, R³⁴ Und R³⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen); 9) C_2-5-Alkenyl-R³¹ (wobei R³¹ wie oben definiert ist); 10) C_2-5-Alkinyl-R³¹ (wobei R³¹ wie oben definiert ist); 11) C_1-5-Alkyl-X⁶R³¹ (wobei X⁶ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁶CO-, -CONR³⁷-, -SO₂NR³⁸-, -NR³⁹SO₂- oder -NR⁴⁰- steht (wobei R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹ und R⁴⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³¹ wie oben definiert ist); 12) C_2-5-Alkenyl-X⁷R³¹ (wobei X⁷ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴¹CO-, -CONR⁴²-, -SO₂NR⁴³-, -NR⁴⁴SO₂- oder -NR⁴⁵- steht (wobei R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴ und R⁴⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³¹ wie oben definiert ist); 13) C_2-5-Alkinyl-X⁸R³¹ (wobei X⁸ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁶CO-, -CONR⁴⁷-, -SO₂NR⁴⁸-, -NR⁴⁹SO₂- oder -NR⁵⁰- steht (wobei R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹ und R⁵⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³¹ wie oben definiert ist); 14) C_1-3-Alkyl-X⁹-C_1-3-alkyl-R³¹ (wobei X⁹ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵¹CO-, -CONR⁵²-, -SO₂NR⁵³-, -NR⁵⁴SO₂- oder -NR⁵⁵- steht (wobei R⁵¹, R⁵², R⁵³ R⁵⁴ und R⁵⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³¹ wie oben definiert ist))]; oder eines Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter wie z.B. einem Menschen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, mit der Maßgabe, daß, wenn m für 1 steht, R³ für meta-Hydroxy steht, und mit der weiteren Maßgabe, daß es sich bei der (R³)_m tragenden Phenylgruppe nicht um 3,4-Dimethylphenyl handelt und daß, wenn es sich bei der (R³)_m tragenden Phenylgruppe um 2,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 4-Brom-2-chlorphenyl, 2-Brom-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, 2,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl oder 5-Chlor-2-methylphenyl handelt, Z für -NH- steht; und deren Salze zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, mit der Maßgabe, daß, wenn m für 1 steht, R³ für meta-Hydroxy steht, und mit der weiteren Maßgabe, daß es sich bei der (R³)_m tragenden Phenylgruppe nicht um 3,4-Dimethylphenyl handelt und daß, wenn es sich bei der (R³)_m tragenden Phenylgruppe um 2,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 4-Brom-2-chlorphenyl, 2-Brom-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, 2,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl oder 5-Chlor-2-methylphenyl handelt, Z für -NH- steht; und deren Salze.
Cinnolinderivate nach Anspruch 3, wobei R² für Wasserstoff steht.
Cinnolinderivate nach Anspruch 3 oder 4, wobei Z für -NH- steht.
Cinnolinderivate nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei R¹ für Methoxy steht.
Cinnolinderivate nach einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei es sich bei der (R³)_m tragenden Phenylgruppe um eine 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl-, 4-Chlor-2-Fluor-5-hydroxyphenyl-, 4-Chlor-3-hydroxyphenyl-, 4-Brom-3-hydroxyphenyl-, 3-Hydroxy-4-methylphenyl- oder 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe handelt.
Cinnolinderivate nach einem der Ansprüche 3 bis 7, wobei R⁴ für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder eine Gruppe R⁵-X¹ steht (wobei X¹ wie in Anspruch 1 definiert ist und R⁵ aus einer der folgenden vierzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) C_1-4-Alkyl, C_2-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Fluoralkyl, C_2-4-Aminoalkyl; 2) C_2-3-Alkyl-X²COR¹³ (wobei X² wie in Anspruch 1 definiert ist und R¹³ für C_1-3-Alkyl, NR¹⁵R¹⁶ oder OR¹⁷ steht (wobei R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen), mit der Maßgabe, daß, wenn X² für -O- steht, R¹³ nicht für OR¹⁷ steht); 3) C_2-4-Alkyl-X³R¹⁸ (wobei X³ wie in Anspruch 1 definiert ist und R¹⁸ für C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom an X³ gebunden ist, und wobei die C_1-2-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy tragen kann und wobei die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- bzw. Piperidinylgruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy tragen kann); 4) C_2-3-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵R²⁴ (wobei X⁴ und X⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und R²⁴ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht); 5) C_1-4-Alkyl-R⁵⁹ (wobei R⁵⁹ für eine Gruppe ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1-3-Dioxan-2-yl, 1-3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C_1-4-Alkyl gebunden ist und wobei diese Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy tragen kann) oder C_2-4-Alkyl-R⁶⁰ (wobei R⁶⁰ für eine Gruppe ausgewählt aus Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino steht, wobei diese Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy tragen kann); 6) C_3-4-Alkenyl-R⁶¹ (wobei R⁶¹ für wie oben definiertes R⁵⁹ oder R⁶⁰ steht); 7) C_3-4-Alkinyl-R⁶¹ (wobei R⁶¹ für wie oben definiertes R⁵⁹ oder R⁶⁰ steht); 8) (CH₂)_nR³¹ (wobei n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und R³¹ für eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S, von denen eines für N steht, steht, wobei die Pyridongruppe bzw. die aromatische heterocyclische Gruppe durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, C_1-2-Hydroxyalkyl, C_1-2-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR³²R³³ und NR³⁴COR³⁵ substituiert sein kann (wobei R³², R³³, R³⁴ und R³⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen); 9) 1-R³¹-But-2-en-4-yl (wobei R³¹ wie oben definiert ist); 10) 1-R³¹-But-2-in-4-yl (wobei R³¹ wie oben definiert ist); 11) C_1-5-Alkyl-X⁶R³¹ (wobei X⁶ wie in Anspruch 1 definiert ist und R³¹ wie oben definiert ist); 12) 1-(R³¹X⁷)But-2-en-4-yl (wobei X⁷ wie in Anspruch 1 definiert ist und R³¹ wie oben definiert ist); 13) 1-(R³¹X⁸)But-2-in-4-yl (wobei X⁸ wie in Anspruch 1 definiert ist und R³¹ wie oben definiert ist); 14) C_2-3-Alkyl-X⁹-C_1-2-alkyl-R³¹ (wobei X⁹ wie in Anspruch 1 definiert ist und R³¹ wie oben definiert ist)).
Cinnolinderivate nach einem der Ansprüche 3 bis 8, wobei R⁴ für Hydroxy, C_1-3-Alkyl, Amino oder eine Gruppe R⁵-X¹ steht (wobei X¹ wie in Anspruch 1 definiert ist und R⁵ für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2- (Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1-3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl oder 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl oder 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl) steht.
Cinnolinderivate nach einem der Ansprüche 3 bis 9, wobei R⁴ für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl oder 3-(4-Pyridyl)propyl steht.
Cinnolinderivate nach einem der Ansprüche 3 bis 7, wobei R⁴ für eine Gruppe R⁵-X¹ steht, wobei R⁵ wie in Anspruch 1 definiert ist und X¹ für -O-, -S-, -NR⁸CO- (wobei R⁸ für Wasserstoff oder Methyl steht) oder NH steht.
Verbindungen nach Anspruch 3 mit der Formel Ib:
wobei R^1b für Wasserstoff, C_1-3-Alkoxy oder Halogen steht; R^2b für Wasserstoff steht; X^1b für -O- steht; R^4b für C_1-3-Alkyl, 2-(C_1-3-Alkoxy) ethyl, Benzyl, 4-Pyridyl-(C_1-3-alkyl), Morpholino-(C_1-3-alkyl), Pyrrolidino-(C_1-3-alkyl), 2-Methylthiazol-4-yl-(C_1-3-alkyl), 1-Methylimidazol-2-yl-(C_1-3-alkyl) und 2-((C_1-3-Alkoxy)(C_1-3-alkoxy))ethyl steht; Z^b für -NH- oder -O- steht; mb für 2 oder 3 steht; und die (R^3b)_mb tragende Phenylgruppe ausgewählt ist aus: 3-Hydroxy-4-methylphenyl, 4-Chlor-2-fluorphenyl, 4-Brom-2-fluorphenyl, 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenyl, 5-Acetoxy-4-chlor-2-fluorphenyl, 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl und 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenyl; und deren Salze.
Cinnolinderivate nach Anspruch 3, ausgewählt aus: 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin, 4-(4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)cinnolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-[(2-methylthiazol-4-yl)methoxy]cinnolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)cinnolin, und deren Salzen.
Cinnolinderivat nach einem der Ansprüche 3 bis 13 in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes.
Verfahren zur Herstellung eines Cinnolinderivats der Formel I oder eines Salzes davon (wie in Anspruch 3 definiert), bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel III:
(wobei R¹, R² und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind und L¹ für eine austauschbare Gruppierung steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
(wobei Z wie in Anspruch 1 definiert ist und R³ und m wie in Anspruch 3 definiert sind) zu einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon umsetzt; (b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, in welchen die Gruppe der Formel IIa:
(wobei R³ und m wie in Anspruch 3 definiert sind) für eine Phenylgruppe steht, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen trägt, eine Verbindung der Formel V:
wobei R¹, R², R⁴ und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, R³ und m wie in Anspruch 3 definiert sind, P für eine phenolische Hydroxylschutzgruppe steht und p¹ für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, die der Anzahl der geschützten Hydroxylgruppen entspricht, so daß m-p¹ der Anzahl von R³-Substituenten entspricht, bei denen es sich nicht um geschützte Hydroxylgruppen handelt, entschützt; (c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, in denen der Substituent R⁴ für R⁵-X¹ steht, wobei R⁵ wie in Anspruch 1 definiert ist und X¹ für -O-, -S- oder -NR¹²- steht (wobei R¹² wie in Anspruch 1 definiert ist), eine Verbindung der Formel VI:
wobei X¹ wie oben definiert ist, R¹, R² und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und R³ und m wie in Anspruch 3 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII: R⁵-L¹ (VII)wobei R⁵ wie in Anspruch 1 definiert ist und L¹ wie oben definiert ist, umsetzt; (d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salzen, in denen der Substituent R⁴ für R⁵-X¹ steht, eine Verbindung der Formel VIII:
mit einer Verbindung der Formel IX: R⁵-X¹-H (IX)(wobei R¹, R², R⁵, Z und X¹ alle wie in Anspruch 1 definiert sind, R³ und m wie in Anspruch 3 definiert sind und L¹ wie oben definiert ist) umsetzt; (e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, in denen R⁴ für R⁵-X¹ steht, wobei X¹ wie in Anspruch 1 definiert und R⁵ für C_1-5-Alkyl-R⁶⁴ steht (wobei R⁶⁴ aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist: 1) X¹⁰-C_1-3-Alkyl (wobei X¹⁰ für -O-, -S-, -SO₂-, NR⁶⁵CO, NR⁶⁶SO₂ oder NR⁶⁷ steht (wobei R⁶⁵, R⁶⁶ und R⁶⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)); 2) NR⁶⁸R⁶⁹ (wobei R⁶⁸ und R⁶⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen); 3) X¹¹-C_1-5-Alkyl-X⁵R²⁴ (wobei X¹¹ für -O-, -S-, -SO₂-, NR⁷⁰CO, NR⁷¹SO₂ oder NR⁷² steht (wobei R⁷⁰, R⁷¹ und R⁷² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und X⁵ und R²⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind; und 4) einer aromatischen heterocyclischen Gruppe ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Triazolyl (wobei die aromatische heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom des heterocyclischen Rings mit der C_1-5-Alkylgruppierung verbunden ist und wobei die aromatische heterocyclische Gruppe bis zu vier Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR⁷³R⁷⁴ und NR⁷⁵COR⁷⁶ tragen kann (wobei R⁷³, R⁷⁴, R⁷⁵ und R⁷⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen)), oder einer 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, von denen eines für Stickstoff steht und das andere unabhängig davon aus O, S und N ausgewählt sein kann (wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom der heterocyclischen Gruppe an die C_1-5-Alkylgruppierung gebunden ist und wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann)), eine Verbindung der Formel X:
wobei X¹, R¹, R² und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, R³ und m wie in Anspruch 3 definiert sind, L¹ wie oben definiert ist und R⁷⁷ für C_1-5-Alkyl steht) mit einer Verbindung der Formel XI: R⁶⁴-H (XI)(wobei R⁶⁴ wie oben definiert ist) umsetzt; und gegebenenfalls zur Herstellung eines Salzes eines Cinnolinderivats der Formel I so erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base zu dem gewünschten Salz umsetzt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff ein wie in einem der Ansprüche 3 bis 14 definiertes Cinnolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger.