DE69723446T2 - Oxindole derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Oxindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Oxindolderivate als Wirkstoff enthalten, Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziiert sind, ihre Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Erzielung von antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkungen bei Warmblütern, wie Menschen.
  • Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u. a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u. a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Es wird angenommen, daß sowohl bei normalen als auch bei pathologischen physiologischen Prozessen die Änderung der Gefäßpermeabilität eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829–837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303–324). Einige Polypeptide, die in vitro das Wachstum von Endothelzellen fördern, wurden bereits identifiziert, u. a. der saure und der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF und bFGF) und VEGF (vascular endothelial growth factor). Dank der begrenzten Expression seiner Rezeptoren ist die Wachstumsfaktorwirkung von VEGF im Gegensatz zu der der FGFs verhältnismäßig endothelzellenspezifisch. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848–859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139–155) und Gefäßpermeabilität (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024) ist. Die Antagonisierung der Wirkung von VEGF durch Sequestrierung von VEGF mit Antikörper kann zur Inhibierung von Tumorwachstum führen (Kim et al., 1993, Nature 362: 841–844). Die Angiogenese wird durch basischen FGF (bFGF) stark stimuliert (zum Beispiel Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876–880), und man hat erhöhte FGF-Niveaus im Serum (Fujimoto et al., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386–392) und im Urin (Nguyen et al., 1993, J. Natl. Cancer. Ins. 85: 241–242) von Krebspatienten gefunden.
  • Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen über die Plasmamembran von Zellen von Bedeutung. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran mit einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne verbunden ist. Die Bindung von Ligand an den Rezeptor führt zur Stimulierung der rezeptorassoziierten Tyrosinkinaseaktivität, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl des Rezeptors als auch anderer intrazellulärer Moleküle führt. Durch diese Änderungen der Tyrosinphosphorylierung wird eine Signalkaskade initiiert, die zu einer Reihe von Zellreaktionen führt. Bisher wurden bereits mindestens neunzehn verschiedene Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilien identifiziert, die durch Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht derzeit aus dem "fms-like" Tyrosinkinaserezeptor Flt oder Flt1, KDR (kinase insert domain-containing receptor, auch als Flk-1 bezeichnet) und einem anderen "fms-like" Tyrosinkinaserezeptor, nämlich Flt4. Es ist gezeigt worden, daß zwei dieser verwandten Rezeptortyrosinkinasen, nämlich Flt und KDR, VEGF mit hoher Affinität binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989–991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579–1586). Die Bindung von VEGF an diese in heterologen Zellen exprimierten Rezeptoren wurde mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungsstatus von Zellproteinen und Calciumfluxen in Verbindung gebracht.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung von Verbindungen, die überraschenderweise die Effekte von VEGF und FGF inhibieren, was Eigenschaften darstellt, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatioder Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation, von Vorteil sind. Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen eine höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase (EGF = epidermal growth factor). Ferner besitzen erfindungsgemäße Verbindungen eine wesentlich höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase. Somit sind getestete erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase so wirksam, daß sie in einer zur Inhibierung von VEGF-Rezeptortyrosinkinase und FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase ausreichenden Menge verwendet werden können, ohne dabei eine wesentliche Wirkung gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase aufzuweisen. Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen somit gute Wirkung gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und gute Wirkung gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase. Es wird angenommen, daß Verbindungen, die sowohl gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase als auch gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase wirksam sind, bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, von besonderem Wert sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I
    Figure 00040001
    [worin:
    R2 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino oder eine Gruppe R4X1, worin X1 eine direkte Bindung, C2- 4-Alkanoyl, -CONR5R6-, -SO2NR7R8- oder -SO2R9- (worin R5 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und R6, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für C1-4-Alkyl stehen und R4 an R6, R8 oder R9 gebunden ist) bedeutet und R4 Phenyl oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen bedeutet, wobei die Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann, steht;
    n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl, Di(C1-4-alkoxy)methyl oder C1-4-Alkanoyl steht;
    m für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht und
    R3 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R10X2 steht (worin X2 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR11CO-, -CONR12-, -SO2NR13-, -NR14SO2- oder -NR15- (worin R11, R12, R13 R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) oder eine direkte Bindung bedeutet und R10 aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren, unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C1-5-AlkylX3COR16 (worin X3 für -O- oder -NR17- (worin R17 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R16 für C1-3-Alkyl, -NR18R19- oder -OR20- (worin R18, R19 und R20 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht;
    • 3) C1-5-AlkylX4R21 (worin X4 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR22CO-, -CONR23-, -SO2NR24-, -NR25SO2- oder -NR26- (worin R22, R23, R24, R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R21 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C1-5-AlkylX5-C1-5-alkylX6R27 (worin X5 und X6 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR31SO2- oder -NR32- (worin R28, R29, R30, R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R27 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-5-AlkylR33 (worin R33 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) C2-5-AlkenylR33 (worin R33 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 7) C2-5-AlkinylR33 (worin R33 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 8) R34 (worin R34 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3, unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe bis zu 5, unter Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR35R36 und -NR37COR38 (worin R35, R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C1-4-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 9) C1-5-AlkylR34 (worin R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C2-5-AlkenylR34 (worin R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) C2-5-AlkinylR34 (worin R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 12) C1-5-AlkylX7R34 (worin X7 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39CO-, -CONR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- oder -NR43- (worin R39, R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 13) C2-5-AlkenylX8R34 (worin X8 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44CO-, -CONR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- oder -NR48- (worin R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 14) C2-5-AlkinylX9R34 (worin X9 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49CO-, -CONR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- oder -NR53- (worin R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt); und
    • 15) C1-3-AlkylX10-C1-3-alkylR34 (worin X10 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR54CO-, -CONR55-, -SO2NR55-, -NR57SO2- oder -NR58- (worin R54, R55, R56, R57 und R58 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt); und zusätzliche Gruppen von Werten von R10 sind:
    • 16) R33 (worin R33 die hier angegebene Bedeutung besitzt) und
    • 17) C1-3-AlkylX10-C1-3-alkylR33 (worin X10 und R33 die hier angegebene Bedeutung besitzen))]; und Salze davon.
  • Vorteilhafterweise bedeutet X1 eine direkte Bindung, C2- 4-Alkanoyl, -CONR5R6-, -SO2NR7R8- oder -SO2R9- (worin R5 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl und R6, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für C1-3-Alkyl stehen und R4 an R6, R8 oder R9 gebunden ist).
  • Vorzugsweise bedeutet X1 eine direkte Bindung, C2-4-Alkanoyl, -CONR5R6-, -SO2NR7R8- oder -SO2R9- (worin R5 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und R6, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für C1-3-Alkyl stehen und R4 an R6, R6 oder R9 gebunden ist).
  • Vorteilhafterweise steht R2 für Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoylamino, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylthio, C1-3-Alkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)aminosulfonyl, C1-3-Alkylsulfonylamino oder eine Gruppe R4X1 (worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R4 Phenyl oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen bedeutet, wobei die Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann).
  • Vorzugsweise steht R2 für Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3-Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)aminosulfonyl oder eine Gruppe R4X1 (worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R4 Phenyl oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen, von denen mindestens eins N ist, bedeutet, wobei die Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann.) Besonders bevorzugt steht R2 für Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3-Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)aminosulfonyl oder eine Gruppe R4X1 (worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R4 Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl oder Pyridazinyl bedeutet, wobei die Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1- 2-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann).
  • Insbesondere bevorzugte Werte von R2 sind Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3-Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)aminosulfonyl oder eine Gruppe R4X1 (worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R4 Pyrrolidinyl, Piperazinyl; Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Imidazolyl oder Triazolyl bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an X1 gebunden ist und einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann).
  • Nach einer anderen Ausgestaltungsform der vorliegenden Erfindung steht R2 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro.
  • Nach einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht R2 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3- Alkoxy oder Trifluormethyl, insbesondere Hydroxy, Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy.
  • Vorzugsweise steht n für eine ganze Zahl von 0 bis 2.
  • Vorzugsweise steht R1 für Wasserstoff, C1-4-Alkoxymethyl, Di(C1-4-Alkoxy)methyl oder C1-4-Alkanoyl, insbesondere Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht m für eine ganze Zahl von 0–2, ganz besonders bevorzugt für 2.
  • Vorteilhafterweise bedeutet X2 -O-, -S-, -NR11CO-, -NR14SO2- oder -NR15- (worin R11, R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen).
  • Vorzugsweise bedeutet X2 -O-, -S-, -NR11CO-, -NR14SO2- (worin R11 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl stehen) oder NH.
  • Besonders bevorzugt bedeutet X2 -O-, -S-, -NR11CO- (wobei R11 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht) oder NH.
  • Insbesondere bedeutet X2 -O- oder -NR11CO- (worin R11 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht), im besonderen -O- oder -NHCO-, speziell -O-.
  • Vorteilhafterweise steht X3 für -O- oder NR17 (worin R17 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X4 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22CO-, -NR25SO2- oder -NR26- (worin R22, R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten). Vorzugsweise steht X4 für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR26- (worin R26 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt steht X4 für -O- oder -NR26- (worin R26 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise stehen X5 und X6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR32- (worin R32 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise stehen X5 und X6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder -NR32- (worin R32 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt stehen X5 und X6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O- oder -NH-.
  • Vorteilhafterweise steht X7 für -O-, -S- oder -NR43-(worin R43 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X7 für -O- oder -NR43- (worin R43 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X8 für -O-, -S- oder -NR48- (worin R48 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X8 für -O- oder -NR48- (worin R48 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X9 für -O-, -S- oder -NR53-(worin R53 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X9 für -O- oder -NR53- (worin R53 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet). Vorteilhafterweise steht X10 für -O-, -S- oder -NR58- (worin R58 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X10 für -O- oder -NR58- (worin R58 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • R33 steht vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei diese Gruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • R34 steht vorzugsweise für eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3, unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, wobei die Pyridongruppe bzw. heterocyclische Gruppe entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann.
  • Wenn R34 für eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe steht, so weist sie vorzugsweise 1 oder 2, unter O, N und S ausgewählte Heteroatome auf, von denen eines besonders bevorzugt N ist, und kann entsprechend der obigen Definition substituiert sein. R34 steht insbesondere für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Triazolyl- oder Pyridazinylgruppe, die entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann, im Besonderen für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl- oder Triazolylgruppe, speziell für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe, die entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht R34 für eine Pyridongruppe, Phenylgruppe oder 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3, unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, die vorzugsweise bis zu 2 Substituenten, besonders bevorzugt bis einen Substituenten aus der oben definierten Gruppe von Substituenten enthalten kann.
  • In der Definition von R34 werden Substituenten zweckmäßigerweise unter Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Cyano ausgewählt; besonders zweckmäßig werden Substituenten unter Chlor, Fluor, Methyl und Ethyl ausgewählt.
  • Zweckmäßigerweise steht R3 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R10X2 [worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R10 aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C2-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei, unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX3COR16 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für C1-3-Alkyl, -NR18R19- oder -OR20- (worin R18, R19 und R20 gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-2-Alkyl oder Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-4-AlkylX4R21 (worin X4 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R21 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe ein oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX5C2-3-alkylX6R27 (worin X5 und X6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R27 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-5-AlkylR59 (worin R59 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-5-AlkylR60 (worin R60 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder zwei Heteroatome, von denen eines N ist und das andere unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählt ist, enthält, über ein Stickstoffatom an -Alkyl gebunden ist und einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) C3-4-AlkenylR61 (worin R61 für R59 oder R60 gemäß obiger Definition steht;
    • 7) C3-4-AlkinylR61 (worin R61 für R59 oder R60 gemäß obiger Definition steht);
    • 8) R34 (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) C1-5-AlkylR34 (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C3-5-AlkenylR34 (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) C3-5-AlkinylR34 (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 12) C1-5-AlkylX7X34 (worin X7 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 13) C4-5-AlkenylX8R34 (worin X8 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) C4-5-AlkinylX9R34 (worin X9 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 15) C2-3-AlkylX10-C1-2-alkylR34 (worin X10 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen); und zusätzliche zweckmäßige Werte von R10 sind:
    • 16) R33 (worin R33 die oben angegebene Bedeutung besitzt) und
    • 17) C2-3-AlkylX10-C1-2-alkylR33 (worin X10 und R33 die oben angegebene Bedeutung besitzen)].
  • Vorteilhafterweise steht R3 für Hydroxy, Hahogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R10X2 [worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R10 aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-42-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C2-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei, unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX3COR16 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für -NR18R19- oder -OR20- (worin R18, R19 und R20 gleich und verschieden sein können und jeweils C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten));
    • 3) C2-4-AlkylX4R21 (worin X4 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R21 für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X4 gebunden ist, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX5C2-3-alkylX6R27 (worin X5 und X6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R27 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-4-AlkylR62 (worin R62 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-4-AlkylR63 (worin R63 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe steht, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) C3-4-AlkenylR64 (worin R64 für R62 oder R63 gemäß obiger Definition steht);
    • 7) C3-4-AlkinylR64 (worin R64 für R62 oder R63 gemäß obiger Definition steht);
    • 8) R34 (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) C1-4-AlkylR34 (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) 1-R34Prop-1-en-3-yl oder 1-R34But-2-en-4-yl (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß R34 über ein Kohlenstoffatom an die Alkenylgruppe gebunden ist, wenn R10 für 1-R34Prop-1-en-3-yl steht);
    • 11) 1-R34Prop-1-in-3-yl oder 1-R34But-2-in-4-yl (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß R34 über ein Kohlenstoffatom an die Alkinylgruppe gebunden ist, wenn R10 für 1-R34Prop-1-in-3-yl steht);
    • 12) C1-5-AlkylX7R34 (worin X7 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 13) 1-(R34X9)But-2-en-4-yl (worin X8 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) 1-(R34X9)But-2-in-4-yl (worin X9 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 15) C2-3-AlkylX10C1-2-alkylR34 (worin X10 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen); und zusätzliche vorteilhafte Werte von R10 sind:
    • 16) R33 (worin R33 die oben angegebene Bedeutung besitzt) und
    • 17) C2-3-AlkylX10-C1-2alkylR33 (worin X10 und R33 die oben angegebene Bedeutung besitzen)].
  • Vorzugsweise steht R3 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R10X2 [worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R10 aus einer der folgenden dreizehn Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C2-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei, unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
    • 3) C2-3-AlkylX4R21 (worin X4 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R21 für eine unter C1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X4 gebunden ist, wobei die C1-2-Alkylgruppe einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX5-C2-3-alkylX6R27 (worin X5 und X6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R27 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht);
    • 5) C1-2-AlkylR62 (worin R62 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-2-Alkyl gebunden ist und einen, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann) oder C2-3-AlkylR63 (worin R63 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die einen, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 6) R34 (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 7) C1-4-AlkylR34 (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 8) 1-R34But-2-en-4-yl (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) 1-R34But-2-in-4-yl (worin R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C1-5-AlkylX7R34 (worin X7 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 11) 1-(R34X8)But-2-en-4-yl (worin X8 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 12) 1-(R34X9)But-2-in-4-yl (worin X9 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 13) EthylX10methylR34 (worin X10 und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzen); und zusätzliche bevorzugte Werte von R10 sind:
    • 14) R33 (worin R33 die oben angegebene Bedeutung besitzt) und
    • 15) EthylX10methylR33 (worin X10 und R33 die oben angegebene Bedeutung besitzen)].
  • Ganz besonders bevorzugt steht R3 für Hydroxy, C1-3-Alkyl, Amino oder R10X2 [worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R10 für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morphoiinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-yl-methyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl oder 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl steht und zusätzliche besonders bevorzugte Werte von R10 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, Morpholino, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl und 3-(4-Oxidomorpholino)propyl sind].
  • Wenn einer der Substituenten R3 für R10X2 steht, so befindet sich der Substituent R10X2 vorzugsweise in der 6- oder 7-Position des Chinazolinrings, besonders bevorzugt in der 7-Position des Chinazolinrings. Nach einer besonderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel Ia bereitgestellt:
    Figure 00190001
    [worin
    R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    R3a für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Amino, Nitro oder Halogen steht;
    R4a für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio, -NR6aR7a- (worin R6a und R7a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R8a(CH2)zaX2a (worin R8a eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen bedeutet, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, za eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und X2a eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR9aCO-, -CONR10a-, -SO2NR11a-, -NR12aSO2- oder -NR13a- (worin R9a, R10a, R11a, R12a und R13a jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) bedeutet) steht;
    X1a für -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14aCO-, -CONR15a-, -SO2NR16a-, -NR17aSO2- oder -NR18a- (worin R14a, R15a, R16a, R17a und R18a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) oder eine direkte Bindung steht;
    R5a aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren, unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C1-5-AlkylX3aCOR19a (worin X3a für -O- oder -NR20a- (worin R20a Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R19a für C1-3-Alkyl, -NR21aR22a- oder -OR23a- (worin R21a, R22a und R23a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht);
    • 3) C1-5-AlkylX4aR24a (worin X4a für -O-, -S-, -SO-, -OCO-, -NR25aCO-, -CONR26a-, -SO2NR27a-, -SO2-, -NR28aSO2- oder -NR29a- (worin R25a, R26a, R27a, R28a und R29a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R24a für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C1-5-AlkylX5a-C1-5-alkylX6aR30a (worin X5a und X6a gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31aCO-, -CONR32a-, -SO2NR33a-, -NR34aSO2- oder -NR35a- (worin R31a, R32a R33a, R34a und R35a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R30a für Wasserstoff oder C1-3- Alkyl steht);
    • 5) C1-5-AlkylR36a (worin R36a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) C2-5-AlkenylR36a (worin R36a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 7) C2-5-AlkinylR36a (worin R36a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 8) R37a (worin R37a für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine, 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3, unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe bis zu 5, unter Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR38aR39a und -NR40aCOR41a (worin R38a, R39a, R40a und R41a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1- 3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 9) C1-5-AlkylR37a (worin R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C2-5-AlkenylR37a (worin R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) C2-5-AlkinylR37a (worin R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 12) C1-5-AlkylX7aR37a (worin X7a für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42aCO-, -CONR43a-, -SO2NR44a-, -NR45aSO2- oder -NR46a- (worin R42a, R43a, R44a, R45a und R46a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 13) C2-5-AlkenylXR8a 37a (worin X8a für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR47aCO-, -CONR48a-, -SO2NR49a-, -NR50aSO2- oder -NR51a- (worin R47a, R48a, R49a, R50a und R51a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 14) C2-5-AlkinylX9aR37a (worin X9a für -O-, -S-, -SO-, SO2, -NR52aCO-, -CONR53a-, -SO2NR54a-, -NR55aSO2- oder -NR56a- (worin R52a, R53a, R54a, R55a und R56a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt); und
    • 15) C1-3-AlkylX10a-C1-3-alkylR37a (worin X10a für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57aCO-, -CONR58a-, -SO2NR59a- -NR60aSO2- oder -NR61a- (worin R57a, R58a, R59a, R60a und R61a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt); und zusätzliche Gruppen von Werten von R5a Sind
    • 16) R36a (worin R36a die oben angegebene Bedeutung besitzt) und
    • 17) C1-3-AlkylX10a-C1-3-alkylR36a (worin X10a und R36a die oben angegebene Bedeutung besitzen)); und Salze davon.
  • Vorzugsweise steht R3a für Wasserstoff, Amino, Nitro oder Halogen, aber speziell für Wasserstoff.
  • Vorteilhafterweise steht X2a für -O-, -S-, -NR9aCO-, -NR12aSO2- oder -NR13a- (worin R9a, R12a und R13a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X2a für -O-, -S-, -NR9aCO-, -NR12aSO2- (worin R9a und R12a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) oder NH.
  • Besonders bevorzugt steht X2a für -O-, -S-, -NR9aCO- (worin R9a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet) oder NH.
  • Insbesondere steht X2a für -O- oder -NR9aCO- (worin R9a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet), im Besonderen für -O- oder -NHCO- und speziell für -O-.
  • Vorzugsweise steht za für eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  • Vorzugsweise steht R8 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Vorteilhafterweise steht R4a für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder Amino und R8a(CH2)zaX2a (worin R8a, X2a und za die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Vorzugsweise steht R4a für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy oder R8a(CH2)zaX2a (worin, R8a, X2a und za die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Besonders bevorzugt steht R4a für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder R8a (CH2)zaX2a (worin R8a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe steht, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und X2a -O-, -S-, -NR9aCO-, -NR12aSO2- (worin R9a und R12a jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl stehen) oder NH bedeutet und za eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet).
  • Insbesondere steht R4a für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy, und ein zusätzlicher besonders bevorzugter Wert von R4a ist R8a(CH2)2aX2a (worin R8a, X2a und za die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Im Besonderen steht R4a für Wasserstoff oder Methoxy.
  • Speziell steht R4a für Methoxy.
  • Vorteilhafterweise steht X1a für -O-, -S-, -NR14aCO-, -NR17aSO2- oder -NR18a- (worin R14a, R17a und R18a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X1a für -O-, -S-, -NR14aCO-, -NR17aSO2-(worin R14a und R17a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) oder NH.
  • Besonders bevorzugt steht X1a für -O-, -S-, -NR14aCO- (worin R14a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet) oder NH.
  • Im Besonderen steht X1a für -O- oder -NR14aCO- (worin R14a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet), im Besonderen für -O- oder -NHCO-, speziell für -O-.
  • Vorteilhafterweise steht X3a für -O- oder NR20a (worin R20a Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X4a für -O-, -S-, -SO-,-SO2-, -NR25aCO-, -NR28aSO2- oder -NR29a- (worin R25a, R28a und R29a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X4a für -O-, -S-, -SO-,-SO2- oder -NR29a- (worin R29a Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt steht X4a für -O- oder -NR29a- (worin R29a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise stehen X5a und X6a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-,-SO2- oder -NR35a- (worin R35a Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise stehen X5a und X6a die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder -NR35a- (worin R35a Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt stehen X5a und X6a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O- oder -NH-.
  • Vorteilhafterweise steht X7a für -O-, -S- oder -NR46a- (worin R46a Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X7a für -O- oder -NR46a (worin R46a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X8a für -O-, -S- oder -NR51a- (worin R51a Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X8a für -O- oder -NR51a- (worin R51a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X9a für -O-, -S- oder -NR56a- (worin R56a Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X9a für -O- oder -NR56a- (worin R56a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet). Vorteilhafterweise steht X10a für -O-, -S- oder -NR61a- (worin R61a Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X10a für -O- oder -NR61a- (worin R61a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • R36a steht vorzugsweise für eine Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Piperidinyl-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • R37a steht vorzugsweise für eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3, unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, wobei die Pyridongruppe bzw. heterocyclische Gruppe entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann.
  • Wenn R37a für eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe steht, so weist sie vorzugsweise 1 oder 2, unter O, N und S ausgewählte Heteroatome, von denen eines vorzugsweise N ist, auf und kann entsprechend der obigen Definition substituiert sein.
  • R37a steht insbesondere für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Triazolyl- oder Pyridazinylgruppe, die entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann, im Besonderen für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl- oder Triazolylgruppe, speziell für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe, die entsprechend obiger Definition substituiert sein kann.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht R37a für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3, unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, die vorzugsweise bis zu 2 Substituenten und besonders bevorzugt bis zu einen Substituenten aus der wie oben definierten Gruppe von Substituenten tragen kann.
  • In der Definition von R37a werden Substituenten zweckmäßigerweise unter Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Cyano ausgewählt; besonders zweckmäßig werden Substituenten unter Chlor, Fluor, Methyl und Ethyl ausgewählt.
  • Zweckmäßigerweise ist R5a aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt:
    • 1) C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C2-5Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei, unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX3aCOR19a (worin X3a die oben angegebene Bedeutung besitzt und R19a für C1-3-Alkyl, -NR21aR22a- oder -OR23a- (worin R21a, R22a und R23a gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-4-AlkylX4aR24a (worin X4a die oben angegebene Bedeutung besitzt und R24a für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX5aC2-3-alkylX6aR30a (worin X5a und X6a die oben angegebene Bedeutung besitzen und R30a für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-5-AlkylR62a (worin R62a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei, unter Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-5-AlkylR63a (worin R63a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder zwei Heteroatome, von denen eines N ist und das andere unabhängig davon unter O, S und N ausgewählt ist, enthält, über ein Stickstoffatom an C2-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei, unter Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) C3-4-AlkenylR64a (worin R64a für R62a oder R63a gemäß obiger Definition steht);
    • 7) C3-4-AlkinylR64a (worin R64a für R62a oder R63a gemäß obiger Definition steht);
    • 8) R37a (worin R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) C1-5-AlkylR37a (worin R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C3-5-AlkenylR37a (worin R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) C3-5-AlkinylR37a (worin R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 12) C1-5-AlkylX7aX37a (worin X7a und R37a die oben angebene Bedeutung besitzen);
    • 13) C4-5-AlkenylX8aR37a (worin X8a und R37a die oben angebene Bedeutung besitzen);
    • 14) C4-5-AlkinylX9aR37a (worin X9a und R37a die oben angebene Bedeutung besitzen) und
    • 15) C2-3AlkylX10aC1-2alkylR37a (worin X10a und R37a die oben angebene Bedeutung haben), und zusätzliche zweckmäßige Gruppen von Werten von R5a sind:
    • 16) R36a (worin R36a die oben angebene Bedeutung besitzt) und
    • 17) C2-3AlkylX10a-C1-2-alkylR36a (worin X10a und R36a die oben angebene Bedeutung besitzen).
  • Vorteilhafterweise ist R5a aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt:
    • 1) C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C2-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei, unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX3aCOR19a (worin X3a die oben angebene Bedeutung besitzt und R19a für -NR21aR22a- oder -OR23a- (worin R21a, R22a und R23a gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-4-AlkylX4aR24a (worin, X4a die oben angebene Bedeutung besitzt und R24a für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an x4a gebunden ist, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX5aC2-3-alkylX6aR30a (worin X5a und X6a die oben angebene Bedeutung besitzen und R30a für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-4-AlkylR65a, worin R65a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und ein oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-4-AlkylR66a (worin R66a für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe steht, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) C3-4-AlkenylR67a (worin R67a für R65a oder R66a gemäß obiger Definition steht);
    • 7) C3-4AlkinylR67a (worin R67a für R65a oder R66a gemäß obiger Definition steht);
    • 8) R37a (worin R37a die oben angebene Bedeutung besitzt);
    • 9) C1-4-AlkylR37a (worin R37a die oben angebene Bedeutung besitzt);
    • 10) 1-R37aProp-1-en-3-yl oder 1-R37aBut-2-en-4-yl (worin R37a die oben angebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß R37a über ein Kohlenstoffatom an die Alkenylgruppe gebunden ist, wenn R5a für 1-R37aProp-1-en-3-yl steht);
    • 11) 1-R37aProp-1-in-3-yl oder 1-R37aBut-2-in-4-yl (worin R37a die oben angebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß R37a über ein Kohlenstoffatom an die Alkinylgruppe gebunden ist, wenn R5a für 1-R37aProp-1-in-3-yl steht);
    • 12) C1-5-AlkylX7aR37a (worin X7a und R37a die oben angebene Bedeutung besitzen);
    • 13) 1-(R37aX8a)But-2-en-4-yl (worin X8a und R37a die oben angebene Bedeutung besitzen);
    • 14) 1-(R37aX9a) But-2-in-4-yl (worin X9a und R37a die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 15) C2-3-AlkylX10aC1-2-alkylR37a (worin X10a und R37a die oben angebene Bedeutung besitzen), und zusätzliche vorteilhafte Gruppen von Werten von R5a sind:
    • 16) R36a (worin R36a die oben angebene Bedeutung besitzt) und
    • 17) C2-34-AlkylX10aC1-2-alkylR36a (worin X10a und R36a die oben angebene Bedeutung besitzen).
  • Vorzugsweise ist R5a aus einer der folgenden dreizehn Gruppen ausgewählt:
    • 1) C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C2-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei, unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
    • 3) C2-3-AlkylX4aR24a (worin X4a die oben angegebene Bedeutung besitzt und R24a für eine unter C1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X4a gebunden ist, wobei die C1-2-Alkylgruppe einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX5a-C2-3-alkylX6aR30a (worin X5a und X6a die oben angegebene Bedeutung besitzen und R30a für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht);
    • 5) C1-2-AlkylR65a (worin R65a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-2-Alkyl gebunden ist und einen, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann) oder C2-3-AlkylR66a (worin R66a für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die einen, unter Oxo, Hydroxy, Halogen C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 6) R37a (worin R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 7) C1-4-AlkylR37a (worin R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 8) 1-R37aBut-2-en-4-yl (worin R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) 1-R37aBut-2-in-4-yl (worin R37a die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C1-5-AlkylX7aR37a (worin X7a und R37a die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 11) 1-(R37aX8a)But-2-en-4-yl (worin X8a und R37a die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 12) 1-(R37aX9a)But-2-in-4-yl (worin X9a und R37a die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 13) EthylX10amethylR37a (worin X10a und R37a die oben angegebene Bedeutung besitzen); und zusätzliche bevorzugte Gruppen von Werten von R5a sind:
    • 14) R36a (worin R36a die oben angegebene Bedeutung besitzt) und
    • 15) EthylX10amethylR36a (worin X10a und R36a die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Besonders bevorzugt steht R5a für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Di methylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-yl-methyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, Morpholino, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl und 3-(4-Oxidomorpholino)propyl.
  • Nach einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel Ib bereitgestellt:
    Figure 00320001
    [worin
    R1b für Wasserstoff steht;
    R2b für Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3-Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)aminosulfonyl oder eine Gruppe R6bX2b (worin X2b eine direkte Bindung, C2-4-Alkanoyl, -CONR7bR8b-, -SO2NR9bR10b- oder -SO2R11b- (worin R7b und R9b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und R8b, R10b und R11b jeweils unabhängig voneinander für C1-3-Alkyl stehen und R6b an R8b, R10b oder R11b gebunden ist) und R6b Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Imidazolyl oder Triazolyl bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an X2b gebunden ist, und einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann) steht;
    nb für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht;
    R3b für Wasserstoff steht;
    R4b für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder eine Gruppe R12b(CH2)zbX3b (worin R12b eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe bedeutet, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, zb eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und X3b -O- oder -NR13bCO- (worin R13b für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht) bedeutet) steht;
    X1b für -O- oder -NR14bCO- (worin R14b Wasserstoff
    oder C1-2-Alkyl bedeutet) steht und
    R5b für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2- Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-yl-methyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methyasulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, Morpholino, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl oder 3-(4-Oxidomorpholino)propyl steht]
    und Salze davon.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    7-Methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-4-(axindol-3-yl)chinazolin,
    4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(oxindol-3-yl)chinazolin,
    4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(4-pyridyl)]amino)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(5-methoxycarbonyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(6-Fluoroxindol-3-yl)-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy-6-methoxychinazolin,
    4-(7-Hydroxyindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-nitrooxindol-3-yl)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-nitrooxindol-3-yl)chinazolin,
    4-(5-Acetamidooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(5-Acetyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(5-methylsulfonyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(5-methylsulfinyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(5-(2-morpholinoethylaminosulfonyl)oxindol-3-yl)chinazolin,
    7-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-nitrooxindol-3-yl)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(6-trifluormethyloxindol-3-yl)chinazolin,
    4-(6-Cyanooxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(6-Cyanooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(6-Bromoxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(5-Aminosulfonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(Oxindol-3-yl)-6-morpholinochinazolin,
    4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(5-methylthiooxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-(2-morpholinoethylaminosulfonyl)oxindol-3-yl)chinazolin,
    6,7-Dimethoxy-4-(5-(2-morpholinoethylaminosulfonyl)oxindol-3-yl)chinazolin,
    4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    7-(3-Morpholinopropoxy)-4-(5-nitrooxindol-3-yl)chinazolin,
    4-(6-Cyanooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-methylaminosulfonyloxindol-3-yl)chinazolin,
    4-(5-N,N-Dimethylaminosulfonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(oxindol-3-yl)-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(5-Bromoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-4-(oxindol-3-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    7-(3-Morpholinopropoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(3-morpholinopropylsulfonyl)]amino)ethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin und
    6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonyl)]amino)ethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
    6,7-Dimethoxy-4-(6-fluoroxindol-3-yl)chinazolin,
    6,7-Dimethoxy-4-(oxindol-3-yl)chinazolin,
    7-(2-Methoxyethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin,
    4-(5-Bromoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(5-Hydroxyoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(6-trifluormethyloxindol-3-yl)chinazolin,
    4-(5-Aminosulfonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin und
    4-(5-Aminosulfonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen sind:
    4-(5-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(5-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin und
    7-(3-Morpholinopropoxy)-4-(6-trifluormethyloxindol-3-yl)chinazolin
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
  • Im speziellen bevorzugte Verbindungen sind
    4-(6-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin und
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
  • Nach einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind dank ihrer guten Wirkung gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und ihres Mangels an wesentlicher Aktivität gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase besonders bevorzugte Verbindungen u. a.:
    6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin,
    4-(5-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(5-Bromoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(5-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin,
    4-(5-Hydroxyoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6,7-Dimethoxy-4-(6-fluoroxindol-3-yl)chinazolin,
    4-(6-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    7-(2-Methoxyethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin,
    6,7-Dimethoxy-4-(oxindol-3-yl)chinazolin
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß dort, wo in der vorliegenden Beschreibung eine Gruppe mit dem Attribut "oben angegebene Bedeutung" versehen ist, diese Gruppe die zuerst erscheinende und breiteste Definition sowie jede und alle der bevorzugten Definitionen für diese Gruppe umfaßt.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff "Alkyl", soweit nicht anders angegeben, sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie "Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff "Alkyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 1–6 Kohlenstoff atomen, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatomen. Unter "Alkoxy" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung "Alkyl"-O-Gruppen, in denen "Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu verstehen, sofern nicht anders angegeben. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff "Aryl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf eine C6-10-Arylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere unter Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl und Cyano (worin Alkyl und Alkoxy die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten tragen kann. Sofern nicht anders angegeben, sind unter "Aryloxy" im Rahmen der vorliegenden Erfindung "Aryl"-O-Gruppen, worin "Aryl" die oben angegebene Bedeutung hat, zu verstehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter "Sulfonyloxy" Alkylsulfonyloxy- und Arylsulfonyloxygruppen zu verstehen, in denen "Alkyl" und "Aryl" die oben angegebene Bedeutung besitzen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter "Alkanoyl" Formyl- und Alkyl-C=O-Gruppen zu verstehen, in denen "Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise steht C2-Alkanoyl für Ethanoyl und bezieht sich auf CH3C=O, und C1-Alkanoyl steht für Formyl und bezieht sich auf CHO. Sofern nicht anders angegeben, sind unter "Alkenyl" im Rahmen der vorliegenden Beschreibung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkenylgruppen zu verstehen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkenylgruppen wie 2-Butenyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff "Alkenyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2–5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3–5 Kohlenstoffatomen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter dem Begriff "Alkinyl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkinylgruppen zu verstehen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkinylgruppen wie 2-Butinyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff "Alkinyl" vorteil hafterweise auf Ketten mit 2–5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3–4 Kohlenstoffatomen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß eine Verbindung der Formel I und ein Salz davon das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung jegliche tautomere Form umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibiert und die die FGF-R1-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibiert, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist. Insbesondere kann die Oxindolgruppe in mindestens zwei Formen existieren, was Verbindungen der Formel I und II ergibt:
    Figure 00400001
    (worin R1, R2, R3, m und n die oben angegebene Bedeutung haben). Da die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können, versteht es sich, daß die Beschreibung alle möglichen tautomeren Formen der gezeichneten Verbindungen umfaßt und nicht etwa nur diejenigen Formen, die hier graphisch dargestellt werden konnten.
  • Außerdem versteht es sich, daß bestimmte Verbindungen der Formel I und Salze davon in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydrati sierte Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren und die FGF-R1-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall daß X2 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -NR11CO- steht, das die Gruppe R11 tragende Stickstoffatom mit dem Chinazolinring verknüpft ist und die Carbonylgruppe (CO) mit R10 verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß X2 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -CONR12- steht, die Carbonylgruppe mit dem Chinazolinring verknüpft ist und das die Gruppe R12 tragende Stickstoffatom mit R10 verknüpft ist. Eine analoge Konvention gilt für die anderen zweiatomigen Brückengruppen X2, wie -NR14SO2- und -SO2NR13-. Wenn X2 für -NR15- steht, ist das die Gruppe R15 tragende Stickstoffatom mit dem Chinazolinring und mit R10 verbunden. Eine analoge Konvention gilt für andere Gruppen. Es versteht sich ferner, daß für den Fall, daß X2 für -NR15- steht und R15 für C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht, die C2-3-Alkylgruppierung mit dem Stickstoffatom von X2 verbunden ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß in einer Verbindung der Formel I für den Fall, daß R10 beispielsweise für eine Gruppe der Formel C1-5-AlkylX10C1- 5-alkylR34 steht, die endständige C1-5-Alkylgruppierung an X2 gebunden ist, und dann analog für den Fall, daß R10 beispielsweise für eine Gruppe der Formel C2-5-AlkenylR34 steht, die C2-5-Alkenylgruppierung an X2 gebunden ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt. Wenn R10 für eine Gruppe 1-R34Prop-1-en-3-yl steht, so ist das erste Kohlenstoffatom mit der Gruppe R34 verknüpft und das dritte Kohlenstoffatom mit X2 verbunden, und für andere Gruppen gilt eine analoge Komvention.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß R34 einen C1-4-Aminoalkylsubstituenten trägt, die C1-4-Alkylgruppierung mit R34 verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß R34 einen C1-4-Alkylaminosubstituenten trägt, die Aminogruppierung mit R34 verknüpft ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß X1 für C2-4-Alkanoyl steht, die Carbonylgruppierung an den Benzolring der Oxindolgruppe gebunden ist und die Alkylgruppierung an R4 gebunden ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition sowie deren Salze. Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch unbedenkliche Salze, jedoch können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch unbedenklichen Salze auch andere Salze brauchbar sein. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen können beispielsweise Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition, die eine ausreichende Basizität zur Bildung derartiger Salze aufweisen, gehören. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch unbedenkliche Anionen liefern, wie z. B. mit Halogenwasserstoffen (speziell Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, wovon Salzsäure besonders bevorzugt ist) oder Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit Trifluoressigsäure oder Citronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus können für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, pharmazeutisch unbedenkliche Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind ein Alkalimetallsalz, ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder tris(2-Hydroxyethyl)amin.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder ines Salzes davon und anderer erfindungsgemäßer Verbindungen (wie sie im folgenden definiert sind) kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Dazu gehören beispielsweise die Verfahren gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0520722, 0566226, 0602851, 0635498 und 0636608. Derartige Verfahren bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung und werden im folgenden erläutert. Die benötigten Edukte sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Edukte wird in den beigefügten Beispielen, die die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Edukte in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
  • Somit bilden die folgenden Verfahren (a) bis (h) und (i) bis (viii) weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung.
  • Synthese von Verbindungen der Formel I
    • (a) Verbindungen der Formel I und Salze davon können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel III:
      Figure 00440001
      (worin R3 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine austauschbare Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
      Figure 00440002
      (worin R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu Verbindungen der Formel I und Salzen davon umsetzt. Eine zweckmäßige austauschbare Gruppierung L1 ist beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy- (vorzugsweise C1-4-Alkoxy-), Aryloxy-, oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
  • Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bei einer derartigen Base handelt es sich beispielsweise um eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Tetramethylguanidin oder beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Caliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Alternativ dazu handelt es sich bei einer derartigen Base beispielsweise um ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, beispielsweise Natriumamid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumamid oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Toluol, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 90°C.
  • Will man das Säuresalz erhalten, so kann man die freie Base nach einer herkömmlichen Methode mit einer Säure, wie einem Halogenwasserstoff, beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, einer Sulfonsäure, beispielsweise Methansulfonsäure, oder einer Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure oder Citronensäure, behandeln.
    • (b) Eine Verbindung der Formel I und Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V:
      Figure 00450001
      (worin R2, R3, n und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und P1 für eine Schutzgruppe steht) entschützt. Die Wahl der Indolschutzgruppe P1 gehört zum einschlägigen Fachwissen des organischen Chemikers, beispielsweise diejenigen, die in Standardtexten, wie „Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene und R. G. M. Wuts, 2. Auflage, Wiley 1991, zu finden sind, einschließlich N-Sulfonylderivaten (beispielsweise p-Toluolsulfonyl), Carbamaten (beispielsweise t-Butylcarbonyl), N-Alkylderivaten (beispielsweise 2-Chlorethyl, Benzyl) und insbesondere Aminoacetalderivaten (beispielsweise Diethoxymethyl und Benzyloxymethyl). Die Abspaltung einer derartigen Schutzgruppe kann nach einer beliebigen der für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweisen einschließlich der in Standardtexten wie den oben zitierten angegebenen Reaktionsbedingungen oder in Anlehnung daran erfolgen. Dabei arbeitet man vorzugsweise unter solchen Reaktionsbedingungen, daß das ungeschützte Derivat ohne unerwünschte Reaktionen an anderen Stellen in den Edukt- oder Produktverbindungen gebildet wird. Wenn es sich bei der Schutzgruppe P1 beispielsweise um Diethoxymethyl handelt, kann die Transformation zweckmäßigerweise durch Behandlung des Oxindolderivats mit einer Säure (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels oder Hilfslösungsmittels, wie Wasser oder eines Alkohols, beispielsweise Methanol oder Ethanol, erfolgen. Eine derartige Reaktion kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 20 bis 90°C, erfolgen.
    • (c) Verbindungen der Formel I und Salze davon, worin R1 für Wasserstoff steht, kann man auch herstellen, indem man eine Verbindung der Formel VI:
      Figure 00470001
      (worin R2, R3, m und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y für Cyano, Carboxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl steht) reduziert und cyclisiert. Die Reduktion der Nitrogruppe kann zweckmäßigerweise wie nachstehend in Verfahren (i) beschrieben erfolgen. Wenn Y für Carboxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl steht, tritt die Cyclisierung einer Verbindung der Formel I nach Reduktion der Nitrogruppe spontan ein oder kann gegebenenfalls durch Erhitzen in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Xylol, Toluol oder N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure (wie oben in Verfahren (a) beschrieben), vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 20 bis 100°C, gefördert werden. Wenn Y für Cyano steht, kann die Cyclisierung einer Verbindung der Formel I in Gegenwart einer Säure (wie oben in Verfahren (a) beschrieben) oder einer Lewis-Säure wie eines Halogenboranderivats, beispielsweise Bortrifluorid, eines Alkohols oder Thiols, wie Methanol, Ethanol oder t-Butanthiol, in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 50°C, vorzugsweise von –5 bis 10°C, mit anschließender Behandlung mit einer wäßrigen Säure (wie oben in Verfahren (a) definiert) bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 100°C erfolgen.
    • (d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R2 für Hydroxy steht, kann man auch eine Verbindung der Formel VII:
      Figure 00480001
      (worin R1, R2, R3, n und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, P2 für eine Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen steht und p1 für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, die der Anzahl der geschützten Hydroxylgruppen entspricht und einen solchen Wert hat, daß n-p1 der Anzahl der Substituenten R2, die nicht für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, entspricht) entschützen. Die Wahl der Schutzgruppe P2 für phenolische Hydroxylgruppen gehört zum einschlägigen Fachwissen des organischen Chemikers, beispielsweise diejenigen, die in Standardtexten, wie „Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene und R. G. M. Wuts, 2. Auflage, Wiley 1991, zu finden sind, einschließlich Ethern (beispielsweise Methyl, Methoxymethyl, Allyl, Benzyl und Benzyl mit bis zu 2, unter C1-4-Alkoxy und Nitro ausgewählten Substituenten), Silylethern (beispielsweise t-Butyldiphenylsilyl und t-Butyldimethylsilyl), Estern (beispielsweise Essigsäure- und Benzoesäureestern) und Carbonaten (beispielsweise Methyl, Benzyl und Benzyl mit bis zu 2, unter C1-4-Alkoxy und Nitro ausgewählten Substituenten). Die Abspaltung einer derartigen Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen kann nach einer beliebigen der für eine derartige Tranformation bekannten Verfahrensweisen einschließlich der in Standardtexten wie dem oben zitierten angegebenen Reaktionsbedingungen oder in Anlehnung daran erfolgen. Dabei arbeitet man vorzugsweise unter solchen Reaktionsbedingungen, daß das Hydroxyderivat ohne unerwünschte Reaktionen an anderen Stellen in den Edukt- oder Produktverbindungen gebildet wird. Wenn es sich bei der Schutzgruppe P2 beispielsweise um Benzyl handelt, kann die Transformation zweckmäßigerweise durch Behandlung des Oxindolderivats mit einer Säure (wie oben in Verfahren (a) definiert), insbesondere Trifluoressigsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines Ethers oder Thioethers, wie Thioanisol, erfolgen. Eine derartige Reaktion kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 0 bis 80°C, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa 40°C, erfolgen.
    • (e) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R3 für R10X2, worin R10 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X2 -O-, -S-, -SO2-, -CONR12-, -SO2NR13- oder -NR15- (worin R12, R13 und R15 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-Alkyl stehen) bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der Formel VIII:
      Figure 00490001
      (worin R1, R2, R3, n und X2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und S für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht) zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) mit einer Verbindung der Formel IX: R10-L1 (IX)(worin R10 und L1 die oben angegebene Bedeutung besitzen), L1 für eine austauschbare Gruppierung, beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, wie eine Brom- oder Methansulfonyloxygruppe, steht, umsetzen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C.
    • (f) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R3 für R11X2, worin R10 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X2 -O-, -S- oder -NR15- (worin R15 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der Formel X:
      Figure 00500001
      mit einer Verbindung der Formel XI: R10-X2-H (XI) (worin L1, R1, R2, R3, n, s und X2 alle die oben angegebene Bedeutung besitzen) umsetzen. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C, durchgeführt werden.
    • (g) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R3 für R10X2 steht, wobei X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R10 C1-5-AlkylR65 bedeutet [wobei R65 aus einer der folgenden sechs Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) X11C1-3-Alkyl (worin X11 für -O-, -S-, -SO2-, -NR66CO- oder -NR67SO2- (worin R66 und R67 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht);
    • 2) NR68R69 (worin R68 und R69 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen);
    • 3) X12C1-5-AlkylX6R27 (worin X12 für -O-, -S-, -SO2-, -NR70CO-, -NR71SO2- oder NR72 (worin R70, R71 und R72 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und X6 und R27 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 4) R60 (worin R60 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 5) X13R34 (worin X13 für -O-, -S-, -SO2-, -NR73CO-, -NR74SO2- oder -NR75- (worin R73, R74 und R75 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt); und
    • 6) X14C1-5-AlkylR34 (worin X14 für -O-, -S-, -SO2-, -NR76CO-, -NR77SO2- oder -NR78- (worin R76, R77 und R78 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die oben angegebene Bedeutung besitzt)], kann man eine Verbindung der Formel XII:
      Figure 00520001
      (worin L1, X2, R1, R2, R3, n und s die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XIII: R65-H (XIII))(worin R65 die oben angegebene Bedeutung besitzt) zu einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon umsetzen. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C, durchgeführt werden.
  • Die Verfahren (a)–(d) und (g) sind gegenüber den Verfahren (e) und (f) bevorzugt.
    • (h) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin einer oder mehrere der Substituenten (R3)m durch -NR79R80- wiedergegeben werden, worin R79 und/oder R80 für C1-3-Alkyl stehen, kann man Verbindungen der Formel I, worin der Substituent (R3)m für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base gemäß obiger Definition. Bei derartigen Alkylierungsmitteln handelt es sich um C1-3-Alkylgruppen, die eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition tragen, wie C1-3-Alkylhalogenide, beispielsweise C1-3-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100°C, zweckmäßigerweise bei etwa Umgebungstemperatur. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin einer oder mehrere der Substituenten R2 oder R3 für eine Aminogruppe stehen, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des Chinazolin- und/oder Benzolrings der Oxindolgruppe für eine, Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, reduzieren. Die Reduktion kann zweckmäßigerweise wie nachfolgend im Verfahren (i) beschrieben durchgeführt werden. Die Herstellung einer Verbindung der Formel I und Salzen davon, worin der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des Chinazolin- und/oder Benzolrings der Oxindolgruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, kann nach den vor- und nachstehend unter Verfahren (a)–(g) und (i)–(viii) beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer unter den Verbindungen der Formeln (I–XXXIII) ausgewählten Verbindung, in der der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des Chinazolin- und/oder Benzolrings der Oxindolgruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, erfolgen.
  • Synthese von Zwischenprodukten
    • (i) Die Verbindungen der Formel III und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung. Derartige Verbindungen, in denen L1 für Halogen steht, sind beispielsweise durch Halogenierung einer Verbindung der Formel XIV:
      Figure 00540001
      (worin R3 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen) zugänglich.
  • Beispiele für zweckmäßige Halogenierungsmittel sind anorganische Säurehalogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphor(III)-chlorid, Phosphor(V)-oxychlorid und Phosphor(V)-chlorid. Die Halogenierungsreaktion erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel XIV und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XV:
    Figure 00550001
    (worin R3, s und L1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XI gemäß obiger Definition zugänglich. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XIV und Salze davon können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XVI:
    Figure 00550002
    (worin R3 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und A1 für eine Hydroxyl-, Alkoxy- (vorzugsweise C1-4-Alkoxy-) oder Aminogruppe steht) zu einer Verbindung der Formel XIV oder einem Salz davon hergestellt werden. Zur Cyclisierung kann man eine Verbindung der Formel XVI, worin A1 für eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe steht, mit Formamid oder einem cyclisierungswirksamen Äquivalent davon umsetzen, wobei man eine Verbindung der Formel XIV oder ein Salz davon erhält, wie [3-(Dimethylamino)-2-azaprop-2-enyliden]dimethylammoniumchlorid. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Formamid als Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Ethers, beispielsweise 1,4-Dioxan. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise von 80 bis 200°C. Die Verbindungen der Formel XIV können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XVI, worin A1 für eine Aminogruppe steht, mit Ameisensäure oder einem cyclisierungswirksamen Äquivalent davon zu einer Verbindung der Formel XIV oder einem Salz davon hergestellt werden. Beispiele für cyclisierungswirksame Ameisensäureäquivalente sind Tri-C1-4-alkoxymethane, beispielsweise Triethoxymethan und Trimethoxyethan. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer wasserfreien Säure, wie einer Sulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, und in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoffs, eines Ethers, wie Diethyhether oder Tetrahydrofuran, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Toluol. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50°C.
  • Verbindungen der Formel XVI und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, sind beispielsweise durch Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel XVII:
    Figure 00570001
    (worin R3, m und A1 die oben angegebene- Bedeutung besitzen) zu einer Verbindung der Formel XVI gemäß obiger Definition zugänglich. Die Reduktion der Nitrogruppe kann zweckmäßigerweise nach einer beliebigen der für derartige Transformationen bekannten Verfahrensweisen erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition in Gegenwart eines zur Katalyse von Hydrierungsreaktionen befähigten Metalls, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Ein weiteres Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das beispielsweise durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen der Nitroverbindung und des aktivierten Metalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Gemischs aus Wasser und Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 70°C, erfolgen.
  • Verbindungen der Formel XVII und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII:
    Figure 00580001
    (worin R3, s, L1 und A1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XI gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel XVII zugänglich. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln XVIII und XI erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (f) beschriebenen Bedingungen.
  • Verbindungen der Formel XVII und Salze davon, worin mindestens einer der Substituenten R3 für R10X2 steht und X2 für -O-, -S-, -SO2-, -CONR12-, -SO2NR13- oder -NR15- (worin R12, R13 und R15 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht, sind auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX:
    Figure 00580002
    (worin R3, s, A1 und X2 die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel XVII gemäß obiger Definition zugänglich. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln XIX und IX erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (e) beschriebenen Bedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, worin mindestens einer der Substituenten R3 für R10X2 steht und X2 für -O-, -S-, -SO2-, -CONR12-, -SO2NR13- oder -NR15- (worin R12, R13 und R15 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl bedeuten) steht, sind beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XX:
    Figure 00590001
    (worin R3, X2 und s die oben angegebene Bedeutung besitzen und L2 für eine austauschbare Schutzgruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel III, worin L1 durch L2 wiedergegeben wird, zugänglich.
  • Zweckmäßigerweise verwendet man eine Verbindung der Formel XX, in der L2 für eine Phenoxygruppe steht, die gegebenenfalls bis zu 5, vorzugsweise bis zu 2, unter Halogen, Nitro und Cyano ausgewählte Substituenten tragen kann. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (e) beschriebenen Bedingungen erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel XX und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, können beispielsweise durch Entschützen einer Verbindung der Formel XXI:
    Figure 00600001
    (worin R3, P2, X2, s und L2 die oben angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden. Die Entschützung kann nach in der Literatur gut bekannten Techniken erfolgen, beispielsweise kann die Entschützung für den Fall, daß P2 für eine Benzylgruppe steht, durch Hydrogenolyse oder Behandlung mit Trifluoressigsäure erfolgen.
  • Eine Verbindung der Formel III kann gegebenenfalls in eine andere Verbindung der Formel III mit einer anderen Gruppe L1 umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel III, worin L1 nicht für Halogen, sondern beispielsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenoxy steht, in eine Verbindung der Formel III, worin L1 für Halogen steht, umwandeln, indem man eine Verbindung der Formel III (worin L1 nicht für Halogen steht) zu einer Verbindung der Formel XIV gemäß obiger Definition hydrolisiert und anschließend in die so gemäß obiger Definition erhaltene Verbindung der Formel XIV ein Halogenid einführt, wobei man eine Verbindung der Formel III, worin L1 für Halogen steht, erhält.
    • (ii) Verbindungen der Formel IV und Salze davon können nach einer beliebigen der an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden; Literaturstellen sind u. a.: „The Chemistry of Indoles", R. J. Sundberg, Seite 341, 1970, Academic, New York, Gassman und Bergen, 1974, Jnl. Am. Chem. Soc., 96, 5508 und 5512, Quallich und Morrissey, 1993, Synthesis, 51, Cherest et al., 1989, Tetrahedron Letters, 30, 715, Marfat et al., 1987, Tetrahedron Letters, 28, 4027–4030.
    • (iii) Die Verbindungen der Formel V und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXII:
      Figure 00610001
      (worin R2, n und P1 die oben angebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (a) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel V und Salze davon können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIII:
    Figure 00610002
    (worin R2, R3, L1, n, s und P1 die oben angebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XI gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (f) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel V und Salze davon, worin mindestens einer der Substituenten R3 für R10X2 steht und X2 für -O-, -S-, -SO2-, -CONR12-, -SO2NR13- oder -NR15- (worin R12, R13 und R15 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht, können auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XXIV:
    Figure 00620001
    ( worin R2, R3, X2, n, s und P1 die oben angebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (e) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XXIII und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXV:
    Figure 00620002
    (worin R3, s und jedes L1 die oben angebene Bedeutung besitzen und der Rest L1 in der 4-Position und der andere Rest L1 in einer weiteren Position am Chinazolinring gleich oder verschieden sein können) mit einer Verbindung der Formel XXII gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XXIV und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXI und XXII gemäß obiger Definition unter oben in (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XXVI:
    Figure 00630001
    (worin R2, R3, P1, P2, X2, s und n die oben angebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X2 nicht für -CH2- steht) und anschließende Entschützung der Verbindung der Formel XXVI wie beispielsweise oben in (i) beschrieben hergestellt werden.
    • (iv) Verbindungen der Formel VI und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXVII:
      Figure 00640001
      (worin R2, n und Y die oben angebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für das Verfahren (a) beschrieben durchgeführt werden.
    • (v) Die Verbindungen der Formel VII und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXVIII:
      Figure 00640002
      (worin R1, R2, n, p1 und P2 die oben angebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (a) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VII und Salze davon können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIX:
    Figure 00650001
    ( worin R1, R2, R3, L1, n, p1, s und P2 die oben angebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XI gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (f) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VII und Salze davon, worin mindestens einer der Substituenten R3 für R10X2 steht und X2 für -O-, -S-, -SO2-, -CONR12-, -SO2NR13- oder -NR15- (worin R12, R13 und R15 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXX:
    Figure 00650002
    (worin R1, R2, R3, X2, n, s, p1 und P2 die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (e) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XXIX und Salze davon können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXV gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXVIII gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XXX und Salze davon können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXI und XXVIII gemäß obiger Definition unter oben in (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XXXI:
    Figure 00660001
    (worin R1, R2, R3, P2, X2, p1, n und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X2 nicht für -CH2- steht) und anschließende Entschützung der Verbindung der Formel XXXI beispielsweise wie oben in (i) beschrieben hergestellt werden.
    • (vi) Verbindungen der Formel VIII gemäß obiger Definition und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können durch Entschützung der Verbindung der Formel XXXII:
      Figure 00670001
      (worin R1, R2, R3, P2, X2, s und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X2 nicht für -CH2- steht) beispielsweise nach einem wie oben in (i) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XXXII und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXI und IV gemäß obiger Definition unter oben in (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XXXII oder einem Salz davon hergestellt werden.
    • (vii) Verbindungen der Formel X und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der: vorliegenden Erfindung und können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXV und IV gemäß obiger Definition hergestellt werden, wobei die Umsetzung beispielsweise nach einem wie oben in (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden kann.
    • (viii) Verbindungen der Formel XII gemäß obiger Definition und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII gemäß obiger Definition mit Verbindungen der Formel XXXIII: L1-C1-5-Alkyl-L1 (XXXIII) (worin L1 die oben angegebene Bedeutung besitzt) zu Verbindungen der Formel XII oder Salzen davon hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (e) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Wenn ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I erwünscht ist, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit z. B. einer Säure nach einer herkömmlichen Verfahrensweise erhältlich, wobei die Säure ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion aufweist.
  • Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise diejenigen der Formeln III, V, VI, VII, VIII, X, XII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIV, XXV, XXVI, XXIX, XXX, XXXI und XXXII.
  • Die Identifizierung von Verbindungen, die die mit den VEGF-Rezeptoren wie Flt und/oder KDR assoziierte Tyrosinkinaseaktivität wirksam inhibieren und die Angiogenese und/oder erhöhte Gefäßpermeabilität inhibieren, ist wünschenswert und Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Eigenschaften können beispielsweise anhand von einer oder mehreren der nachfolgend aufgeführten Verfahrensweisen abgeschätzt werden:
  • (a) In-vitro-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionstest
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Tyrosinkinaseaktivität bestimmt. Für die zytoplasmatischen Domänen von VEGF- oder EGF-Rezeptor (epidermal growth factor) kodierender DNA kann durch Gentotalsynthese (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19–25, 1987) oder durch Klonen erhalten werden. Diese können dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, was Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität ergibt. Beispielsweise wurde gefunden, daß durch Expression von rekombinantem Protein in Insektenzellen erhaltene zytoplasmatische Domänen des VEGF- und EGF-Rezeptors eine intrinsische Tyrosinkinaseaktivität zeigen. Im Fall des VEGF-Rezeptors Flt (Genbank-Zugangsnummer X51602) wurde aus cDNA ein von Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519– 524) beschriebenes, für den größten Teil der zytoplasmatischen Domäne, kodierendes 1,7-kb-DNA-Fragment, beginnend mit Methionin 783 und einschließlich des Terminationscodons, isoliert und in einen Baculovirus-Übertragungsvektor (beispielsweise pAcYM1 (siehe The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King und R. D. Possee, Chapman und Hall, 1992), pAc360 oder pBlueBacHis (von der Firma Invitrogen Corporation erhältlich)) kloniert. Dieses rekombinante Konstrukt wurde zur Herstellung von rekombinantem Baculovirus mit viraler DNA (z. B. Pharmingen BaculoGold) in Insektenzellen (beispielsweise Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) cotransfiziert (Einzelheiten der Methoden zum Zusammensetzen von rekombinanten DNA-Molekülen und der Herstellung und Verwendung von rekombinantem Baculovirus sind Standardtexten zu entnehmen, beispielsweise Sambrook et al., 1989, Molecular cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press, und O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors – A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co., New York). Für andere Tyrosinkinasen zur Verwendung in Assays können von Methionin 806 (KDR, Genbank-Zugangsnummer L04947), Methionin 668 (EGF-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X00588) und Methionin 399 (FGF-R1-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X51803) ausgehende Zytoplasmafragmente auf ähnliche Art und Weise kloniert und exprimiert werden.
  • Zur Expression von cFlt-Tyrosinkinaseaktivität wurden Sf21-Zellen mit plaquereinem cFlt-rekombinantem Virus mit einer Infektionsmultiplizität von 3 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Die geernteten Zellen wurden mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (10 mM Natriumphosphat, pH 7,4, 138 mM Natriumchlorid, 2,7 mM Kaliumchlorid) gewaschen und dann in eiskaltem HNTG/PMSF (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM Natriumchlorid, 10 Vol.-% Glycerin, 1 Vol.-% Triton X100, 1,5 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Ethylenglykolbis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid); das PMSF wird unmittelbar vor Gebrauch aus einer frisch hergestellten 100 mM Lösung in Methanol zugegeben) unter Verwendung von 1 ml HNTG/PMSF pro 10 Millionen Zellen resuspendiert. Nach 10 Minuten Zentrifugieren bei 13.000 UpM und 4°C wurde der Überstand (Enzymstammlösung) abgenommen und in Aliquots bei –70°C gelagert. Jede neue Stammenzymcharge wurde im Assay durch Verdünnung mit Enzymverdünnungsmittel (100 mM Hepes, pH 7,4, 0,2 mM Natriumorthovanadat, 0,1 Vol.-% Triton X100, 0,2 mM Dithiothreitol) titriert. Bei einer typischen Charge wird das Stammenzym mit Enzymverdünnungsmittel 1 : 2000 verdünnt, wonach für jede Assay-Vertiefung 50 μl verdünntes Enzym verwendet werden.
  • Aus einem tyrosinhaltigen statistischen Copolymer, beispielsweise Poly(Glu, Ala, Tyr) 6 : 3 : 1 (Sigma P3899), wurde eine Substratstammlösung hergestellt, die als Stammlösung in einer Konzentration von 1 mg/ml in PBS bei –20°C gelagert und zur Plattenbeschichtung 1 : 500 mit PBS verdünnt wurde.
  • Am Tag vor dem Assay wurden in alle Vertiefungen von Assayplatten (Nunc, maxisorp immunoplates mit 96 Vertiefungen) 100 μl verdünnte Substratlösung gefüllt, wonach die Platten verschlossen und über Nacht bei 4°C stehengelassen wurden.
  • Am Assaytag wurde die Substratlösung verworfen, wonach die Vertiefungen der Assayplatte einmal mit PBST (PBS mit 0,05 Vol.-% Tween 20) und einmal mit 50 mM Hepes, pH 7,4, gewaschen wurden.
  • Die Testverbindungen wurden mit 10% Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, wonach 25 μl der verdünnten Verbindung in Vertiefungen in den gewaschenen Assayplatten überführt wurden. "Total"-Vergleichsvertiefungen enthielten 10% DMSO anstelle von Verbindung. Alle Testvertiefungen wurden mit fünfundzwanzig Mikroliter 40 mM Mangan(II)-chlorid mit 8 μM Adenosin-5'-triphosphat (ATP) versetzt, jedoch mit Ausnahme der "Blind"-Vergleichsvertiefungen, die Mangan(II)-chlorid ohne ATP enthielten. Zum Starten der Reaktionen wurde jede Vertiefung mit 50 μl frisch verdünntem Enzym versetzt, wonach die Platten 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert wurden. Dann wurde die Flüssigkeit verworfen, wonach die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zugabe von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v Rinderserumalbumin (BSA) auf 1 : 6000 verdünntem Maus-IgG-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Upstate Biotechnology Inc., Produkt 05–321) zu jeder Vertiefung wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zusatz von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v BSA auf 1 : 500 verdünntem, an Meerrettichperoxidase (HRP) gebundenem Schaf-anti-Maus-Ig-Antikörper (Amersham, Produkt NXA 931) wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Dann wurde jede Vertiefung mit einhundert Mikroliter einer Lösung von 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS) versetzt, die mit einer 50-mg-ABTS-Tablette (Boehringer 1204 521) in 50 ml frisch hergestelltem 50 mM Phosphatcitrat-Puffer, pH 5,0, + 0,03% Natriumperborat (hergestellt aus 1 Kapsel Phosphatcitrat-Puffer mit Natriumperborat (PCSB) (Sigma P4922) auf 100 ml destilliertes Wasser) frisch hergestellt worden war. Die Platten wurden dann bei Raumtemperatur 20–60 Minuten inkubiert, bis die bei 405 nm mit einem Plattenlese-Spektralphotometer gemessene optische Dichte der "Total"-Vergleichsvertiefungen ungefähr 1,0 betrug. Der Verdünnungsbereich der Testverbindung, der 50% Inhibierung der Enzymaktivität ergab, wurde anhand von "Blind"-Vergleichswerten (kein ATP) und "Total"-Vergleichswerten (keine Verbindung) bestimmt.
  • (b) In-vitro-HUVEC-Proliferationsassay
  • Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Proliferation von Endothelzellen aus der menschlichen Nabelschnurvene (HUVEC) bestimmt.
  • HUVEC-Zellen wurden in MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 Vol.-% fetalem Kalbsserum (FCS) isoliert und in MCDB 131 ± 2 Vol.-% FCS + 3 μg/ml Heparin + 1 μg/ml Hydrocortison in einer Konzentration von 1000 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert (bei Passage 2 bis 8). Nach mindestens 4 Stunden wurden der entsprechende Wachstumsfaktor (d. h. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml oder b-FGF 0,3 ng/ml) und Verbindung zugesetzt. Dann wurden die Kulturen bei 37°C 4 Tage mit 7,5% Kohlendioxid inkubiert. Am 4. Tag wurden die Kulturen mit 1 μCi/Vertiefung tritiiertem Thymidin (Amersham, Produkt TRA 61) gepulst und 4 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden mit einem Erntegerät für Platten mit 96 Vertiefungen (Tomtek) geerntet und dann mit einem Beta-Plattenzähler auf Tritiumeinbau geprüft. Der in cpm ausgedrückte Einbau von Radioaktivität in Zellen wurde zur Messung der Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Zellproliferation durch Verbindungen verwendet.
  • (c) In-vivo-Rattenuterusödem-Assay
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Verringerung der akuten Zunahme des Uterusgewichts bei Ratten, die in den ersten 4–6 Stunden nach Estrogenstimulation auftritt, gemessen. Es ist bereits seit langem bekannt, daß diese frühe Zunahme des Uterusgewichts auf durch erhöhte Permeabilität des Uterusgefäßsystems verursachte Ödeme zurückzuführen ist. Vor kurzem konnten Cullinan-Bove und Koos (Endocrinology, 1993, 133: 829–837) zeigen, daß ein enger zeitlicher Zusammenhang mit der erhöhten Expression von VEGF-mRNA im Uterus besteht. Bei eigenen Untersuchungen wurde gefunden, daß die akute Zunahme des Uterusgewichts durch Vorbehandlung der Ratten mit einem neutralisierenden monoklonalen Antikörper für VEGF wesentlich verringert wird, was bestätigt, daß die Gewichtszunahme weitgehend durch VEGF vermittelt wird.
  • Gruppen von 20 bis 22 Tage alten Ratten wurden mit einer einzelnen subkutanen Dosis von Estradiolbenzoat (2,5 μg/Ratte) in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel alleine behandelt. Letzteres diente als unstimulierter Vergleich. Die Verabreichung der Testverbindungen erfolgte oral zu verschiedenen Zeiten vor der Verabreichung von Estradiolbenzoat. Fünf Stunden nach der Verabreichung von Estradiolbenzoat wurden die Ratten möglichst schmerzlos getötet und ihre Uteri seziert, trocken getupft und gewogen. Die Zunahme des Uterusgewichts bei Gruppen, die mit Testverbindung und Estradiolbenzoat und mit Estradiolbenzoat alleine behandelt worden waren, wurde mit Hilfe eines T-Tests nach Student verglichen. Die Inhibierung der Estradiolbenzoat-Wirkung wurde bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in geeigneter Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung, beispielsweise als Salbe oder Creme, oder für die rektale Verabreichung, beispielsweise als Suppositorium, vorliegen. Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Einzeldosisform dargeboten. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Warmblüters, d. h. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg, vorgesehen, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosisform, wie eine Tablette oder Kapsel, enthält üblicherweise beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
  • Es wurde nun gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität und FGF-R1-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren und daher wegen ihrer antiangiogenen Wirkungen und/oder ihrer Fähigkeit zur Hervorrufung einer Senkung der Gefäßpermeabilität von Interesse sind.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel, zweckmäßigerweise eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel zur Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
  • Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet ein Verfahren zur Hervorrufung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Wie oben bereits bemerkt, wird die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg eingesetzt. Die Tagesdosis wird jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Die vorstehend definierte antiangiogene und/oder gefäßpermeabilitätssenkende Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben einer erfindungsgemäßen Verbindung auch noch eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie verwendet man zur Behandlung jedes Krebspatienten üblicherweise eine Kombination verschiedener Behandlungsformen. In der medizinischen Onkologie kann es sich bei der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten einer derartigen Kombinationsbehandlung neben der antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Behandlung gemäß obiger Definition um Chirurgie, Radiotherapie oder Chemotherapie handeln. Eine derartige Chemotherapie kann drei Hauptkategorien von Therapeutika abdecken:
    • (i) andere antiangiogene Mittel, die nach Mechanismen arbeiten, die sich von den vorstehend definierten Mechanismen unterscheiden (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion, Angiostatin, Razoxin, Thalidomid);
    • (ii) Zytostatika, wie Antiestrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und -Antagonisten (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5α-dihydroreduktase (beispielsweise Finasterid), Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasmino genaktivatorrezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (Beispiele für derartige Wachstumsfaktoren sind EGF, Plättchenwachstumsfaktor und Hepatozytenwachstumsfaktor; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threoninkinase-Inhibitoren); und
    • (iii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosin-Analoge, Cytosinarabinosid); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise N-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxotere); Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan).
  • Wie oben bereits angegeben, sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen wegen ihrer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung von Interesse. Es wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Verwendung in einem breiten Bereich von Krankheitszuständen eignen, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, z. B. des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, verlangsamen. Im einzelnen wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF und/oder FGF assoziiert sind, insbesondere derjenigen Tumore, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF und/oder FGF abhängig sind, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, inhibieren.
  • Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität und der FGF-R1-Rezeptortyrosinkinaseaktivität in Labortieren, wie z. B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß im Rahmen der vorliegenden Beschreibung unter "Ether" Diethylether zu verstehen ist.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
    • [(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durchgeführt wurden;
    • (ii) alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d. h. im Bereich von 18–25°C, und unter einem Inertgas, wie Argon, durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) reversed-phase Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
    • (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, einer Ölbadapparatur oder einer Koffler-Heizbank bestimmt wurden;
    • (vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett, d: Dublett; t: Triplett; m: Multiplett; br: breit; q: Quartett; quin: Quintett;
    • (vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Infrarot-(IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (viii) Petrolether sich auf die Fraktion mit einem Siedepunkt zwischen 40 und 60°C bezieht;
    • (ix) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: DMF N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran].
  • Beispiel 1
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (337 mg, 1,5 mmol) und 1-Methyloxindol (368 mg, 2,5 mmol) (hergestellt nach dem Verfahren gemäß J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 1656) in THF (30 ml) wurde bei Raumtemperatur schnell mit Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (5 ml einer 0,5 M Lösung in Toluol, 2,5 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Ether gewaschen. Aus dem Filtrat wurde ein zweiter Niederschlag isoliert. Die beiden Feststoffe wurden gemischt und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (96/4 und 94/6) als Elutionsmittel gereinigt. Beim Abdampfen der Lösungsmittel kristallisierte die Verbindung. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-4-(1-methyloxindol-3-yl)chinazolin (103 mg, 20%) in Form von rotorangen Nadeln ergab.
    Fp. 233–235°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 3,37 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 7,11 (t, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,90 (s, 1H)
    MS-ESI: 336 [MH]+
  • Figure 00800001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4,5-Dimethoxyanthranilsäure (19,7 g) und Formamid (10 ml) wurde gerührt und 5 Stunden auf 190°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf ungefähr 80°C abkühlen gelassen und mit Wasser (50 ml) versetzt. Danach wurde die Mischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,65 g) ergab.
  • Ein Teil (2,06 g) der so erhaltenen Substanz wurde mit Thionylchlorid (20 ml) und DMF (1 Tropfen) versetzt, wonach die Mischung gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,6 g, 27%) ergab.
  • Beispiel 2
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (3,2 g, 11,9 mmol) und 1-Diethoxymethyloxindol (4,0 g, 14,9 mmol) (hergestellt gemäß Synthesis 1975, 168) in THF (240 ml) wurde bei Umgebungstemperatur schnell mit Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (48 ml einer 0,5 M Lösung in Toluol, 24 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit dem Niederschlag gemischt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit einem Gemisch aus Ether und Petrolether trituriert, was 4-(1- Diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (4,03 g, 74%) in Form eines rotorangen Feststoffs ergab.
    Fp. 148–150°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 1,07 (t, 6H); 3,37 (s, 3H); 3,45 (q, 4H); 3,77–3,79 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,34–4,37 (m, 2H); 7,13–7,23 (m, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,87 (br d, 1H); 7,95 (s, 1H), 8,07 (d, 1H); 8,64 (s, 1H); 9,44 (s, 1H) MS-ESI: 490 [MNa]+
  • Figure 00820001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäureethylester (9,8 g, 50 mmol), 2-Bromethylmethylether (8,46 ml, 90 mmol) und Kaliumcarbonat (12,42 g, 90 mmol) in Aceton (60 ml) wurde 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, wonach die Feststoffe abfiltriert wurden. Der nach dem Abdampfen flüchtiger Bestandteile aus dem Filtrat verbleibende Rückstand wurde mit Hexan trituriert, was 3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (11,3 g, 89%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    Fp. 57–60°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,31 (t, 3H); 3,29 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H)
    MS-FAB: 255 [MH]+
  • Gerührte konzentrierte Salpetersäure (75 ml) wurde bei 0°C portionsweise mit 3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (9,5 g, 37 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und weitere 90 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert, was 5-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoesäureethylester (10,6 g, 95%) in Form eines orangen Feststoffs ergab.
    Fp. 68–69°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,27 (t, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,69 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,25 (m, 2H); 4,29 (q, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,65 (s, 1H)
    MS-Cl: 300 [MH]+
  • Eine Mischung aus 5-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoesäureethylester (10,24 g, 34 mmol), Cyclohexen (30 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle als Katalysator (2,0 g) in Methanol (150 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und mit Methylenchlorid verdünnt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Abdampfen von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, was 2-Amino-5-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (8,0 g) in Form eines gelbbraunen Feststoffs ergab. Dieses Produkt würde mit Formamid (80 ml) versetzt, wonach die Mischung 18 Stunden auf 170°C erhitzt wurde. Dann wurde etwa die Hälfte des Lösungsmittels unter Hochvakuum abgezogen und der Rückstand über Nacht stehengelassen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5,3 g, 62% über zwei Schritte) in Form eines grauen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,35 (s, 3H); 3,74 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,26 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 12,03 (br s, 1H)
    MS-Cl: 251 [MH]+
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5,1 g, 20 mmol) in Thionyl chlorid (50 ml) wurde mit DMF (0,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde gerührt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und durch Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte getrocknet wurden (MgSO4). Das Rohprodukt wurde aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (2,8 g, 51%) in Form eines feinen weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,37 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,37 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
    MS-Cl: 269 [MH]+
  • Beispiel 3
  • Eine Lösung von 4-(1-Diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chiazolin (3,7 g, 79 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) in Ethanol (300 ml) wurde bei 80°C mit 2M Salzsäure (40 ml, 80 mmol) versetzt. Es trat schnell ein Niederschlag auf, der dann in Lösung ging, wonach sich 15 Minuten später ein neuer Niederschlag bildete. Die Mischung wurde 45 Minuten bei 80°C gerührt, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Ethanol und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 65°C getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin (2,42 g, 84%) in Form eines rotorangen Feststoffs ergab.
    Fp. 262–268°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 3,38 (s, 3H); 3,78 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,02–7,07 (m, 2H); 7,18 (t, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,94 (s, 1H)
    MS-ESI: 366 [MH]+
  • Figure 00850001
  • Beispiel 4
  • Eine Lösung von 4-(1-Diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (250 mg, 0,53 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) in Ethanol (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit 2 M Salzsäure (0,54 ml, 1,08 mmol) versetzt. Es trat schnell ein Niederschlag auf. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, wonach der Feststoff abfiltriert; mit Ethanol und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet wurde, was 4-(1-Formyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (141 mg, 68%) in Form eines orangen Feststoffs ergab.
    Fp. 228–230°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 3,36 (s, 3H); 3,77 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,13 (t, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,43 (s, 1H)
    MS-ESI: 316 [MNa]+
  • Figure 00850002
  • Beispiel 5
  • 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (338 mg, 1 mmol) wurde bei 40°C in THF (20 ml) gelöst und dann bei Umgebungstemperatur nacheinander mit 1-Diethoxymethyloxindol (705 mg, 3 mmol) (hergestellt gemäß Synthesis 1975, 168) und Natriumhydrid (138 mg, 5,8 mmol, mit Petrolether vorgewaschen) versetzt. Nach 45 Minuten Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft, wonach der Rückstand in Methylenchlorid gelöst wurde. Die Lösung wurde mit wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (1/1) gefolgt von einem zunehmend polarer werdenden Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol (2 bis 4%) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit einem 1/1-Gemisch aus Ether und Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(1-Diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (425 mg, 84%) in Form eines gelborangen Feststoffs ergab.
    Fp. 174–176°C
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3, CD3CO2D) 1,26 (t, 6H); 2,33–2,41 (m, 2H); 3,24–3,28 (m, 6H); 3,55–3,61 (m, 2H); 3,75– 3,82 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,95–3,97 (m, 4H); 4,26– 4,29 (m, 2H); 6,48 (s, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,27 (s, 1H)
    MS-ESI: 537 [MH]+
  • Figure 00860001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäure (4,5 g, 26,8 mmol), 3-Morpholinopropylchlorid (9,5 g, 58,0 mmol) (hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736), Kaliumcarbonat (8,0 g, 58 mmol), Kaliumiodid (1,0 g, 0,22 mmol) und DMF (80 ml) wurde gerührt und 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und mit 2 M Natriumhydroxid (50 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden auf 90°C erhitzt wurde. Nach teilweisem Eindampfen wurde die Mischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ether gewaschen und dann an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Wasser und dann mit einem Methanolgradienten (0 bis 25%) in Salzsäure (pH 2) gereinigt. Durch teilweises Abdampfen der Lösungsmittel und Lyophilisierung wurde 3-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzoesäure (8,65 g, 97%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 2,17–2,24 (m, 2H); 3,10– 3,16 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,01 (br d, 2H); 4,14 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,48 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H)
    MS-ESI: 296 [MH]+
  • Rauchende Salpetersäure (1,5 ml, 36,2 mmol) wurde bei 0°C langsam zu einer Lösung von 3-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzoesäure (7,78 g, 23,5 mmol) in TFA (25 ml) gegeben. Dann wurde das Kühlbad weggenommen und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der TFA wurde der Rückstand mit Eis versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit möglichst wenig Wasser und dann Toluol und Ether gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, was 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzoesäure (7,54 g) ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 2,16–2,23 (m, 2H); 3,10– 3,17 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,66 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,02 (br d, 2H); 4,23 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,61 (s, 1H)
    MS-EI: 340 [M]+
  • 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzoesäure (7,54 g) wurde mit Thionylchlorid (15 ml) und DMF (0,05 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 50°C erhitzt und nach Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids mit Toluol azeotropiert (2 ×). Der erhaltene Feststoff wurde in THF (200 ml) suspendiert, wonach 30 Minuten lang Ammoniak durch die Mischung geleitet wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Nach Einengen des Filtrats kristallisierte das Produkt aus und wurde abfiltriert, was 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzamid (5,25 g) in Form von hellgelben Kristallen ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 2,17–2,24 (m, 2H); 3,11– 3,18 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,03 (br d, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
    MS-EI: 339 [M]+
  • Eine Suspension von 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzamid (5,67 g) in Methanol (150 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (30 ml) versetzt und auf 60°C erhitzt. Nachdem sich das 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzamid aufgelöst hatte, wurde die Reaktionsmischung portionsweise mit Eisenpulver (5,6 g, 100 mmol) versetzt und dann 90 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Anteile über Diatomeenerde abfiltriert, wonach die flüchtigen Bestandteile vom Filtrat abgedampft wurden und der Rückstand an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Wasser und dann mit Salzsäure (pH 2) gereinigt wurde. Durch Einengen der Fraktionen wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, was 2-Amino-5-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzamid als Hydrochloridsalz (4,67 g, 75%) in Form von beigen Kristallen ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 2,22–2,28 (m, 2H); 3,12 (br t, 2H); 3,29 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,00 (br d, 2H); 4,12 (t, 2H); 7,06 (s, 1H); 7,53 (s, 1H)
    MS-EI: 309 [M]+
  • Eine Mischung aus 2-Amino-5-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzamid (4,57 g, 12,25 mmol) und Gold-Reagenz (2,6 g, 15,89 mmol) in Dioxan (35 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Essigsäure (0,55 ml) und Natriumacetat (1,0 g) wurde die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und durch Abdampfen von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit 2 M Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt und dann an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Methanol (Gradient von 0 bis 60%) in Wasser gereinigt. Durch Einengen der Fraktionen wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und unter Vakuum über Phophorpentoxid getrocknet wurde, was 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (3,04 g, 78%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,10 (q, 2H); 2,48 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,72 (t, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,86 (br s, 1H)
    MS-EI: 319 [M]+
  • Eine Mischung aus 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (638 mg, 2 mmol) und Thionylchlorid (8 ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen von überschüssigem Thionylchlorid wurde mit Toluol azetropiert (2 ×). Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert und mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (590 mg, 87%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,10–2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
    MS-ESI: 337 [MH]+
  • Beispiel 6
  • Eine Lösung von 4-(1-Diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (295 mg, 0,55 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) in Ethanol (20 ml) wurde bei 80°C mit 2 M Salzsäure (3 ml, 6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 45 Minuten bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden die Lösungsmittel teilweise abgedampft, was zur Kristallisation der Verbindung führte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinoporopoxy)-4-(oxiadol-3-yl)chinazolin als Hydrochloridsalz (207 mg, 84%) in Form eines orangen Feststoffs ergab.
    Fp. 180–183°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 2,28–2,36 (m, 2H); 3,13– 3,20 (m, 2H); 3,34–3,38 (m, 2H); 3,56 (br d, 2H); 3,74 (br t, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,04 (dd, 2H); 4,31–4,34 (m, 2H); 7,03–7,08 (m, 2H); 7,19 (t, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,93 (s, 1H)
    MS-ESI: 435 [MH]+
  • Figure 00900001
  • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 5-Fluoroxindol (423 mg, 2,8 mmol) (hergestellt gemäß Synthesis 1993, 51) in THF (10 ml) wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur mit Natriumhydrid (80 mg, 3,4 mmol, mit Petrolether vorgewaschen) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde 30 Minuten gerührt und mit einer partiellen Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (236 mg, 0,7 mmol) (wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben hergestellt) in einem 1/1-Gemisch aus THF und DMF (14 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Abdampfen flüchtiger Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung eines zunehmend polarer werdenden Gemischs aus Methylenchlorid und Methanol (2 bis 10%) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in möglichst wenig Methanol gelöst, wonach die Lösung mit einer 2,9 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ether versetzt wurde. Beim Abdampfen der Lösungsmittel fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-(5-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin als Hydrochloridsalz (298 mg, 81%) ergab.
    Fp. 230–240°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 2,28–2,33 (m, 2H); 3,13– 3,18 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,74 (br t, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,94– 6,99 (m, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
    MS-ESI: 453 [MH]+
  • Figure 00910001
  • Beispiel 8
  • Eine Lösung von 4-(5-Brom-1-diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (300 mg, 0,55 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde bei 90°C mit 2 M Salzsäure (2,75 ml, 5,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde erhitzt, wonach das feste Produkt abfiltriert und an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Acetonitril (mit einem Gradient von 0 bis 100%) in Salzsäure (pH 2) gereinigt wurde. Durch Einengen der Fraktionen wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde, was einen Feststoff ergab, der wiederum mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung eines zunehmend polarer werdenden Gemischs aus Methylenchlorid und Methanol (95/5 bis 80/20) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Feststoff wurde in möglichst wenig Methanol gelöst, wonach die Lösung mit einer 2,9 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ether versetzt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-Bromoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin als Hydrochloridsalz (74 mg, 30%) in Form eines orangen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 3,36 (s, 3H); 3,78 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,80 (s, 1H)
    MS-ESI: 444 [MH]+
  • Figure 00920001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 5-Bromoxindol (6,36 g, 30 mmol) (hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc. 1975, 67, 1656) und Orthoameisensäuretriethylester (100 ml) wurde gerührt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen flüchtiger Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Petrolether/Ether (7/3) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurde eine kristalline Substanz erhalten, die gesammelt, mit möglichst wenig Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 5-Brom-1-diethoxymethyloxindol (6,43 g, 68%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,23 (t, 6H); 3,50–3,57 (m, 2H); 3,58 (s, 2H); 3,69–3,77 (m, 2H); 6,22 (s, 1H); 7,29–7,38 (m, 3H)
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (269 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in THF (25 ml) wurde bei Umgebungstemperatur nacheinander mit 5-Brom-1-diethoxymethyloxindol (942 mg, 3 mmol) und Natriumhydrid (138 mg, 5,8 mmol, mit Petrolether vorgewaschen) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung eines zunehmend polarer werdenden Gemischs aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester gefolgt von einem 7/3-Gemisch aus Methylenchlorid und Acetonitril als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert; abfiltriert, mit einem 1/1-Gemisch aus Ether und Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-Brom-1-diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (400 mg, 73%) in Form eines gelborangen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,25 (t, 6H); 3,50 (s, 3H); 3,52–3,60 (m, 2H); 3,73–3,80 (m, 2H); 3,89–3,91 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,35–4,37 (m, 2H); 6,47 (s, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,81 (dd, 1H); 8,11 (s, 1H)
    MS-ESI: 568 [MNa]+
  • Beispiel 9
  • Eine Lösung von 5-Fluor-1-diethoxymethyloxindol (520 mg, 2,05 mmol) und 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (220 mg, 0,82 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in THF (20 ml) wurde mit Natriumhydrid (95 mg einer 60%igen Suspension in Paraffinöl, 2,4 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach die organische Schicht mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung eines zunehmend polarer werdenden Gemischs aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester (100/0 bis 0/100) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(5-Fluor-1-diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (300 mg, 689) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    Fp. 245–255°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,06 (t, 6H); 3,36 (s, 3H); 3,44 (q, 4H); 3,78 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,87–6,89 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,85–7,95 (m, 1H); 8,0–8,05 (dd, 1H); 8,20–8,25 (m, 1H); 8,64 (s, 1H); 9,38 (s, 1H)
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 5-Fluoroxindol (980 mg, 6,5 mmol) (hergestellt gemäß Synthesis 1993, 51) in Orthoameisensäuretriethylester (25 ml) wurde gerührt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von Petrolether/Ether (7/3) als Elutionsmittel gereinigt, was 5-Fluor-1-diethoxymethyloxindol (637 mg, 40%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,23 (t, 6H); 3,51–3,62 (m, 4H); 3,69–3,77 (m, 2H); 6,23 (s, 1H); 6,92–6,98 (m, 2H); 7,30–7,36 (m, 1H)
  • Beispiel 10
  • Eine Lösung von 4-(5-Fluor-1-diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (255 mg, 0,52 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in Ethanol (25 ml) mit 2 M Salzsäure (2,6 ml) wurde 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in heißem DMF gelöst, wonach die Lösung mit Essigsäureethylester verdünnt und gründlich mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit, wonach der erhaltene Feststoff unter Vakuum bei 70°C getrocknet wurde, was 4-(5-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (49 mg, 25%) ergab.
    Fp. 277–280°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,36 (s, 3H); 3,78 (t, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 6,94–6,99 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
    MS-ESI: 383 [MH]+
  • Figure 00950001
  • Beispiel 11
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (360 mg einer 60%igen Suspension in Paraffinöl, 9 mmol) in THF (15 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von Oxindol (1,2 g, 9 mmol) in THF (10 ml) versetzt. Die erhaltene weiße Suspension wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (900 mg, 3 mmol) in THF (10 ml) gefolgt von DMF (5 ml) versetzt. Die erhaltene rötliche Lösung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und dann 1 Stunde bei 65°C gerührt. Die Mischung wurde auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und dann mit Essigsäureethylester und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-(oxindol-3-yl)chinazolin (1 g, 83%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    Fp. 280–285°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, NaOD) 3,82 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 6,6–6,75 (m, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,3–7,45 (m, 3H); 7,52 (d, 2H); 8,1 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
    MS-ESI m/z: 398 [MH]+
  • Figure 00960001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamid (10 g, 0,04 mol) (hergestellt gemäß J. Med. Chem. 1977, Band 20, 146–149) und Gold-Reagenz (7,4 g, 0,05 mol) in Dioxan (100 ml) wurde gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) und Essigsäure (1,65 ml, 0,029 mol) versetzt und weitere 3 Stunden erhitzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Durch Umkristallisieren aus Essigsäure wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%) erhalten.
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,82 g, 0,01 mol), Thionylchlorid (40 ml) und DMF (0,28 ml) wurde gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Abdampfen und Azeotropieren mit Toluol entfernt, was 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (3,45 g) ergab, das mit Natriumhydroxidlösung wäßrig aufgearbeitet wurde, was 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin ergab.
  • Beispiel 12
  • Eine Mischung aus 4-(5-Benzyloxy-1-diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (240 mg, 0,38 mmol) und TFA (8 ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen der TFA verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Der so erhaltene orange Feststoff wurde in 1 M Salzsäurelösung (5 ml, 5 mmol) gelöst und 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 6 M Natronlauge auf pH 2,3 eingestellt und einer Säulenchromatographie an Reverse-Phase-Kieselgel (C18 10 μ) mit einem Methanolgradienten in Wasser (30 bis 100%) als Elutionsmittel unterworfen. Die die Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, wonach die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt wurde und die Lösungsmittel abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Methanol/Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet wurde, was 4-(5-Hydroxyoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin als Hydrochloridsalz (90 mg, 45%) in Form eines orangen Feststoffs ergab.
    Fp. 230–245°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 2,27–2,34 (m, 2H); 3,11– 3,18 (m, 2H); 3,33 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,76 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 6,61 (dd, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
    MS-ESI: 451 [MH]+
  • Figure 00980001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 5-Benzyloxyoxindol (1,88 g, 7,9 mmol) ( EP 0636608 A1 ) und Orthoameisensäuretriethylester (180 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Petrolether/Ether (7/3) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurde eine kristalline Substanz erhalten, die abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was -Benzyloxy-1-diethoxymethyloxindol (1,96 g, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,23 (t, 6H); 3,51–3,58 (m, 2H); 3,55 (s, 2H); 3,68–3,76 (m, 2H); 5,03 (s, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,30–7,44 (m, 6H)
    MS-ESI: 341 [MNa]+
  • Figure 00980002
  • Eine Lösung von 5-Benzyloxy-1-diethoxymethyloxindol (500 mg, 1,47 mmol) in THF (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur nacheinander mit 4-Clor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (200 mg, 0,59 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) und Natriumhydrid (72 mg, 3 mmol, mit Petrolether vorgewaschen) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft, wonach der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen wurde. Die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (1/1) gefolgt von einem zunehmend polarer werdenden Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol (97/3 bis 95/5) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-Benzyloxy-1-diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (340 mg, 90%) in Form eines gelborangen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,06 (t, 6H); 2,25–2,31 (m, 2H); 3,12–3,19 (m, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,44 (q, 4H); 3,55 (d, 2H); 3,67 (t, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,04 (br d, 2H); 4,32 (t, 2H); 5,10 (s, 2H); 6,83 (dd, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,33–7,36 (br s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,58 (br s, 1H); 7,95 (d, 1H), 8,08 (br s, 1H); 8,59 (s, 1H); 9,36 (s, 1H)
    MS-ESI: 643 [MH]+
  • Beispiel 13
  • Eine Lösung von 6-Fluoroxindol (264 mg, 1,75 mmol) (hergestellt gemäß Synthesis 1993, 51) in THF (3 ml) wurde unter Stickstoff zu Natriumhydrid (42 mg, 1,75 mmol, mit Hexan vorgewaschen) getropft. Nach 20 Minuten Rühren der erhaltenen Mischung bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-6,7-dimeethoxychinazolin (210 mg, 0,93 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 1 beschrieben) als Feststoff gefolgt von DMF (4 ml) zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 85°C erhitzt, wonach das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 M Salzsäure neutralisiert, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 6,7-Dimethoxy-4-(6-fluoroxindol-3-yl)chinazolin (255 mg, 81%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    Fp. 315°C (Zersetzung)
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 6,75–6,9 (m, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
    MS: 340 [MH]+
  • Figure 01000001
  • Beispiel 14
  • Eine Lösung von 6-Fluoroxindol (227 mg, 1,5 mmol) (hergestellt gemäß Synthesis 1993, 51) in THF (3 ml) wurde unter Stickstoff zu Natriumhydrid (42 mg, 1,75 mmol, mit Hexan vorgewaschen) getropft. Nach 20 Minuten Rühren der erhaltenen Mischung bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (169 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) als Feststoff gefolgt von DMF (3 ml) zugegeben. Dann wurde die Mischung 1 Stunde auf 75°C erhitzt, abkühlen gelassen und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 M Salzsäure auf pH 8 eingestellt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und durch Abdampfen von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert und abfiltriert. Dieser Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst, mit einer 5 M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,5 ml) versetzt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(6-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (198 mg, 81%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    Fp. 195–200°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,25–2,4 (m, 2H); 3,05–3,2 (m, 2H); 3,25–3,35 (m, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,72–3,85 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,8–6,9 (m, 2H), 7,32 (s, 1H); 7,62–7,7 (m, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,7–8,8 (m, 1H)
    MS: 453 [MH]+
  • Figure 01010001
  • Beispiel 15
  • Eine Lösung von Oxindol (319 mg, 2,4 mmol) in THF (3 ml) wurde unter Stickstoff zu Natriumhydrid (58 mg, 2,4 mmol, mit Hexan vorgewaschen) getropft, wonach die Mischung 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe einer Lösung von 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (191 mg, 0,8 mmol) in DMF (3 ml) wurde die Mischung 1 Stunde auf 70°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Dieser Feststoff wurde dann in Ether suspendiert, wieder abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin (200 mg, 75%) ergab.
    Fp. 245–248°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,36 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 4,31 (t, 2H); 6,92–7,05 (m, 2H); 7,12–7,2 (m, 2H); 7,3–7,4 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,8 (s, 1H)
    MS: 336 [MH]+
  • Figure 01020001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (3 g, 19,3 mmol) in Formamid (30 ml) wurde 6 Stunden auf 150°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Eis/Wasser 1/1 (250 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,6 g, 82%) ergab.
  • 2-Methoxyethanol (10 ml) wurde vorsichtig mit Natrium (400 mg, 17 mmol) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Die erhaltene Lösung wurde dann mit 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (750 mg, 4,57 mmol) versetzt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und in Wasser (250 ml) gegossen. Danach wurde die Mischung mit konzentrierter Salzsäure bis pH 4 angesäuert. Das erhaltene feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-Methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (580 mg, 58%) ergab.
  • Eine Lösung von 7-(2-Methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (500 mg, 2,2 mmol) in Thionylchlorid (15 ml) und DMF (0,1 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-hydrochlorid in Form eines cremefarbenen Feststoffs (520 mg, 83%) erhalten.
  • Eine Suspension von 4-Chlor-7-(2-Methoxyethoxy)chinazolin-hydrochlorid (500 mg, 1,8 mmol) in einem Gemisch aus Wasser (20 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (345 mg, 80%) ergab.
  • Beispiel 16
  • Eine Lösung von Oxindol (266 mg, 2,0 mmol) in THF (2 ml) wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (80 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 2,0 mmol) in THF (1 ml) getropft. Nach 15 Minuten Rühren der erhaltenen Mischung bei Umgebungstemperatur wurde eine Lösung von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (449 mg, 2,0 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 1 beschrieben) in THF (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Wasser gequencht und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der erhaltene Feststoff wurde mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (19/1) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Methanol trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-4-(oxindol-3-yl)chinazolin (77 mg, 12%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,86 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 6,9–7,1 (m, 4H); 7,22 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
    MS: 322 [MH]+
  • Figure 01030001
  • Beispiel 17
  • Eine Lösung von 4-(7-Benzyloxyioxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (210 mg, 0,39 mmol) in TFA (15 ml) und Thioanisol (2,3 ml, 19 mmol) wurde 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Wasser (5 ml) mit 2 M Salzsäure (2 Tropfen) gelöst und mittels Reverse-Phase-C18-Chromatographie unter Elution mit Wasser/Methanol (Gradient von 80/20 bis 30/70) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde in Methanol gelöst und mit 7,5 M methanolischem Chlorwasserstoff (0,2 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum bei 45°C getrocknet, was 4-(7-Hydroxyoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (73 mg, 35%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2–2,35 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,01 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,73 (d, 1H); 6,88 (t, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,96 (s, 1H)
    MS-ESI: 451 [MH]+
  • Figure 01040001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    7-Benzyloxy-3-methylthiooxindol (610 mg, 2,1 mmol) ( EP 8226 ) wurde in heißem Ethanol (60 ml) gelöst. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit Rainey-Nickel (Volumen 40 ml, mit Ethanol vorgewaschen) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Durch Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde die Filterschicht gründlich mit Ethanol gewaschen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels vom Filtrat verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Petrolether (40/60) gereinigt, was 7-Benzyloxyoxindol (395 mg, 71%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,55 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,86 (d, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,35-7,45 (m, 5H); 7,52 (br s, 1H)
    MS-ESI: 262 [MNa]+
  • Figure 01050001
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxyoxindol (360 mg, 1,5 mmol) in THF (8 ml) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (36 mg, 1,5 mmol) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (204 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) in THF (4 ml) und DMF (1,5 ml) versetzt wurde. Dann wurde die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und 1,5 Stunden bei 65°C gerührt. Die nach Abdampfen des THF verbleibende Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit 2 M Salzsäure auf pH 8 eingestellt wurde. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser, Essigsäureethylester und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(7-Benzyloxyoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (190 mg, 58%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2–2,35 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 5,26 (s, 2H); 6,9– 7,0 (m, 2H); 7,22–7,38 (m, 3H); 7,4 (t, 2H); 7,59 (d, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
    MS-ESI: 541 [MH]+
  • Figure 01060001
  • Beispiel 18
  • Eine Lösung von Oxindol (200 mg, 1,5 mmol) in THF (3 ml) wurde unter Stickstoff zu Natriumhydrid (6 mg, 1,5 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in THF (3 ml) getropft. Nach 20 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde eine Lösung von 4-Chlor-6-(3-morpholinopropoxy)-7-methoxychinazolin (169 mg, 0,5 mmol) in DMF (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 75°C erhitzt, abkühlen gelassen und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 8 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dann wurde der Feststoff in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 3 M etherischem Chlorwasserstoff (0,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt, wonach der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-Methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolinhydrochlorid (175 mg, 69%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,3 (m, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,95–4,05 (m, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,0 (d, 1H), 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
    MS-ESI: 435 [MH]+
  • Figure 01060002
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-morpholinopropoxy)-7-methoxychinazolin (6,0 g, 13,4 mmol) (WO 96 33980) in 6 M Salzsäure (120 ml) wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und unter Kühlung durch Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak vorsichtig neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit verdünntem wäßrigem Ammoniak und Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (m, 6H); 3,59 (t, 4H); 3,75 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 12,0 (br s, 1H)
    MS-ESI: 329 [MH]+
  • Figure 01070001
  • Eine Lösung von 7-Methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (990 mg, 3,1 mmol) in Thionylchlorid (10 ml) und DMF (0,1 ml) wurde 1,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit Toluol versetzt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit 2M Natronlauge auf pH 7,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (1/9 gefolgt von 95/5) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde mit Hexan trituriert, abfiltriert und mit Ether gewaschen, was 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (614 mg, 58%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,12 (m, 2H); 2,50 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
  • Beispiel 19
  • Eine Lösung von 5,6-Dimethoxyoxindol (107 mg, 0,56 mmol) (Chem. Pharm. Bull, 1971, 19, 1325–1327) in einem Gemisch aus THF (1 ml) und DMF (1 ml) wurde unter Stickstoff zu einer Suspension von Natriumhydrid (22 mg, 0,55 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in THF (1 ml) getropft. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (50 mg, 0,18 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in THF (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden auf 60°C erhitzt, abkühlen gelassen und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (60/38/2 gefolgt von 60/35/5) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 3 M etherischem Chlorwasserstoff versetzt. Die Mischung wurde eingeengt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-(5,6-Dimethoxyoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinhydrochlorid (33 mg, 51%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,35 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 3,78 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 6,67 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,27 (s, 1H), 7,67 (s, 1H); 8,91 (s, 1H)
    MS-ESI: 426 [MH]+
  • Figure 01080001
  • Beispiel 20
  • Eine Lösung von 5-Cyanooxindol (285 mg, 1,8 mmol) (Tet. Lett. 1987, 28, 4027) in THF (12 ml) wurde unter Stickstoff zu einer Suspension von Natriumhydrid (96 mg, 2,4 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in THF (5 ml) getropft. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (162 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in DMF (0,5 ml) in THF (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 65°C gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (97/3 gefolgt von 96/4 und 90/10) gereinigt. Der Feststoff wurde abfiltriert, in Methylenchlorid resuspendiert und mit 2 M etherischem Chlorwasserstoff versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, was 4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-hydrochlorid (92 mg, 40%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,36 (s, 3H); 3,8 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 4, 34 (t, 2H); 7,09 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,1 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) MS-ESI: 391 [MH]+
  • Figure 01090001
  • Beispiel 21
  • Eine Lösung von 5-Nitrooxindol (400 mg, 2,2 mmol) in THF (4 ml) wurde zu Natriumhydrid (89 mg, 3,7 mmol, mit THF vorgewaschen) in THF (4 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Chlor-6- methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (200 mg, 0,75 mmol) (hergestellt wie für Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in THF (3 ml) und DMF (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und dann 1,5 Stunden bei 70°C gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Der Feststoff wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit 7,5 M Chlorwasserstoff in Methanol (2 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-nitrooxindol-3-yl)chinazolin-hydrochlorid (173 mg, 57%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,36 (s, 3H); 3,79 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,95 (br s, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,56 (br s, 1H), 8,66 (s, 1H)
    MS-ESI: 411 [MH]+
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine in einem Eisbad gekühlte und unter 5°C gehaltene Lösung von Oxindol (5 g, 37,5 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (25 ml) wurde tropfenweise mit rauchender Salpetersäure (1,58 ml, 39,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 50%iger Essigsäure (100 ml) suspendiert und 1 Stunde auf 90°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, wonach das feste Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid bei 40°C getrocknet wurde, was 5-Nitrooxindol (3,2 g, 48%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCL3, CD3CO2D) 3,68 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,22 (s, 1H)
    MS-EI: 178 [MH]+
  • Figure 01110001
  • Beispiel 22
  • Eine Lösung von Oxindol (164 mg, 1,23 mmol) in THF (3 ml) wurde unter Stickstoff zu Natriumhydrid (49 mg, 1,23 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in THF (3 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit DMF (2 ml) gefolgt von 4-Chlor-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (125 mg, 0,41 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten auf 60°C erhitzt und dann durch Abdampfen vom THF befreit. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und Ether verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (5 ml), Methanol (0,5 ml) und Isopropanol (3 ml) gelöst und mit 5 M isopropanolischem Chlorwasserstoff (0,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf ein Gesamtvolumen von 2 ml eingeengt, wonach der erhaltene ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Isopropanol gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(oxindol-3-yl)chinazolin-hydrochlorid (110 mg, 61%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,85 (s, 3H); 4,62 (m, 2H); 4,75 (m, 2H); 7,0–7,1 (m, 2H); 7,16 (t, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,77 (s, 1H), 7,84 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,2 (s, 1H)
    MS-ESI: 402 [MH]+
  • Figure 01110002
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,46 g, 30 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 11 beschrieben) in DMF (70 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise mit Natriumhydrid (1,44 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 36 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden gerührt wurde. Nach Zutropfen von Pivalinsäurechlormethylester (5,65 g, 37,5 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und auf Eis/Wasser (400 ml) und 2 M Salzsäure (4 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurden. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Petrolether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g, 84%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H)
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)-methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7 g, 17,7 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle als Katalysator (700 mg) in Essigsäureethylester (250 ml), DMF (50 ml), Methanol (50 ml) und Essigsäure (0,7 ml) wurde 40 Minuten unter Wasserstoff bei Normaldruck gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (612 mg, 2 mmol), 2-(Imidazol-1-yl)ethanol (280 mg, 2,5 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25 4052–4060) und Triphenylphosphin (655 mg, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 5°C tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (435 mg, 2,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 5°C und dann 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Methylenchlorid/Methanol (95/5) eluiert, was 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3- ((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (640 mg, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H), 7,67 (s, 1H); 8,17 (s, 1H)
    MS-ESI: 423 [MNa]+
  • Figure 01130001
  • Eine Lösung von 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (640 mg, 1,6 mmol) in gesättigtem methanolischem Ammoniak (10 ml) wurde 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (412 mg, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,89 (s, 3H); 4,4–4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7, 99 (s, 1H)
    MS-ESI: 287 [MH]+
  • Figure 01140001
  • Eine Mischung aus 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (412 mg, 1,44 mmol), Thionylchlorid (5 ml) und DMF (0,2 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung mit Toluol verdünnt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert, auf 0°C abgekühlt und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (258 mg, 59%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
    MS-ESI: 327 [MNa]+
  • Beispiel 23
  • Eine Lösung von Oxindol (232 mg, 1,74 mmol) in THF (3 ml) wurde unter Stickstoff zu Natriumhydrid (70 mg, 1,74 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in THF (3 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin (175 mg, 0,58 mmol) gefolgt von DMF (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 60°C erhitzt und dann durch Abdampfen von THF befreit. Der Rückstand wurde zwischen gekühlter 2 M Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit 2 M Salzsäure extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden vereinigt, mit Essigsäureethylester und Ether gewaschen, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (90/10 gefolgt von 80/20 und 75/25) gereinigt. Das gereinigte feste Produkt wurde in Methanol/Methylenchlorid gelöst und mit 5 M methanolischem Chlorwasserstoff (0,5 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde in Etherresuspendiert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(oxindol-3-yl)-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin-hydrochlorid (50 mg, 21%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,93 (s, 3H); 5,75 (s, 2H); 7–7,1 (m, 2H); 7,18 (t, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,17 (d, 2H); 8,8 (m, 1H), 9,05 (d, 2H)
    MS-ESI: 399 [MH]+
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (457 mg, 1,5 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 22 beschrieben), 4-Pyridinmethanol (218 mg, 2 mmol) und Triphenylphosphin (524 mg, 2 mmol) in Methylenchlorid (7 ml) wurde bei 5°C tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (348 mg, 2 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 5°C und dann 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung direkt auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit Methylenchlorid/Methanol (95/5) eluiert, was 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(4-pyridylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (510 mg, 85%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,93 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,46 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,60 (d, 2H)
    MS-ESI: 420 [MNa]+
  • Figure 01150001
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(4-pyridylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (500 mg, 1,26 mmol) in gesättigtem methanolischem Ammoniak (10 ml) wurde 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (330 mg, 92%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,91 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,4–7,5 (m, 3H); 7,97 (s, 1H); 8,6 (d, 2H)
    MS-ESI: 283 [M]+
  • Figure 01160001
  • Eine Suspension von 6-Methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (300 mg, 1,06 mmol) in Thionylchlorid (5 ml) mit DMF (50 μl) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, mit Toluol verdünnt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer gekühlten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin (175 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,05 (s, 3H); 5,55 (s, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,64 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 8,89 (s, 1H)
    MS-ESI: 302 [MH]+
  • Beispiel 24
  • Eine Lösung von 1-Diethoxymethyloxindol (317 mg, 1,35 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in THF (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (62 mg, 2,7 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (145 mg, 0,45 mmol) in THF (5 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (Gradient von 95/5 bis 50/50) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(1-Diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (218 mg, 94%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3, CD3CO2D)) 1,26 (t, 6H); 2.05– 2,15 (m, 4H); 2,4 (m, 2H); 3,3–3,5 (m, 6H); 3,6 (q, 2H); 3,8 (q, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,47 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H)
    MS-ESI: 521 [MH]+
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäure (8,4 g, 50 mmol), 3-(Pyrrolidin-1-yl)propylchlorid (14,75 g, 0,1 mol) (hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), Kaliumcarbonat (13,8 g, 0,1 mol) und Kaliumiodid (1,66 g, 10 mmol) in DMF (150 ml) wurde gerührt und 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, wonach die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und die flüchtigen Bestandteile vom Filtrat abgedampft wurden. Der Rückstand wurde in Ethanol (75 ml) gelöst und mit 2 M Natronlauge (75 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden auf 90°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung eingeengt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ether gewaschen und dann an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Wasser und dann mit einem Methanolgradienten (0 bis 25%) in verdünnter Salzsäure (pH 2,2) gereinigt. Der nach Abdampfen des Methanols verbleibende wäßrige Rückstand wurde gefriergetrocknet, was 3-Methoxy-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzoesäure-hydrochlorid (12,2 g, 77%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H)
    MS-EI: 279 [M]+
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzoesäure (12,15 g, 38,17 mmol) in TFA (40 ml) wurde bei 0°C langsam mit rauchender Salpetersäure (2,4 ml, 57,9 mmol) versetzt. Dann wurde das Kühlbad weggenommen und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen der TFA wurde der Rückstand mit Eis/Wasser versetzt und das Lösungsmittel abgedampft. Der feste Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure (pH 2,2) gelöst, auf eine Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) gegeben und mit Methanol (Gradient 0 bis 50%) in Wasser eluiert. Durch Einengen der Fraktionen wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, was 5-Methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzoesäurehydrochlorid (12,1 g, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, TFA) 1,8–1,9 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 2H); 2,1–2,2 (m, 2H); 3,0–3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6–3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 5-Methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzoesäure-hydrochlorid (9,63 g, 24 mmol) in Thionylchlorid (20 ml) und DMF (50 μl) wurde 1,5 Stunden auf 45°C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Eindampfen und Azeotropieren mit Toluol (2 ×) entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde in THF (250 ml) und Methylenchlorid (100 ml) suspendiert, wonach 30 Minuten Ammoniak durch die Mischung geleitet wurde und die Mischung noch 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde in Wasser gelöst und auf eine Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) gegeben und mit Wasser/Methanol (100/0 bis 95/5) eluiert. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels von den produkthaltigen Fraktionen verbleibende Rückstand wurde in möglichst wenig Methanol gelöst, wonach die Lösung in Ether verdünnt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 5-Methoxy-2-Nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzamid (7,23 g, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,85–1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15–2,25 (m, 2H); 3,0–3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H)
    MS-EI: 323 [M]+
  • Eine Suspension von 5-Methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzamid (1,5 g, 4,64 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) versetzt, wonach die Mischung auf 50°C erhitzt wurde, was eine Lösung ergab. Nach portionsweiser Zugabe von Eisenpulver (1,3 g, 23,2 mmol) wurde die Reaktionsmischung dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, wonach die unlöslichen Bestandteile über Diatomeenerde abfiltriert und die flüchtigen Bestandteile vom Filtrat abgedampft wurden. Der Rückstand wurde an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure (pH 2) gereinigt. Der durch Einengen der produkthaltigen Fraktionen erhaltene Rückstand wurde abfiltriert und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, was 2-Amino-5-methoxy-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzamid-hydrochlorid (1,44 g, 85%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (br s, 2H); 2,05 (br s, 2H); 2,2 (br s, 2H); 3,05 (br s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (br s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H).
    MS-EI: 293 [M]+
  • Eine Mischung aus 2-Amino-5-methoxy-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzamid-hydrochlorid (5,92 g, 16,2 mmol) und Gold-Reagenz (3,5 g, 21,4 mmol) in Dioxan (50 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Essigsäure (0,7 ml) und Natriumacetat (1,33 g) wurde die Reaktionsmischung weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit 2 M Natronlauge auf pH 8 eingestellt und an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Methanol (Gradient 0–50%) in Wasser gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und dann gefriergetrocknet, was 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (4,55 g, 83%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1.9 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 2H); 2,2–2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6–3,7 (br s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H)
  • Eine Mischung aus 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (1,7 g, 5 mmol) und Thionylchlorid (25 ml) mit DMF (0,2 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde durch Eindampfen und Azeotropieren mit Toluol (2 ×) entfernt. Der Rückstand wurde in Ether suspendiert und mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (1,94 g, quantitativ) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (br s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
    MS-ESI: 322 [MH]+
  • Beispiel 25
  • Eine Lösung von 4-(1-Diethoxymethyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (151 mg, 0,29 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 24 beschrieben) in Ethanol (15 ml) wurde bei 80°C mit 2 M Salzsäure (1,5 ml, 3 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand durch Reverse-Phase-C18-Chromatographie unter Elution mit einem Acetonitrilgradienten in Wasser (0-40%) gereinigt wurde. Das Acetonitril wurde von den produkthaltigen Fraktionen abgedampft, wonach die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure (0,1 ml) versetzt wurde. Die Lösung wurde gefriergetrocknet, was 6-Methoxy-4-(oxindol-3-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin-hydrochlorid (150 mg, 100%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,85–1,95 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 2H); 2,2–2,3 (m, 2H); 3,0–3,1 (m, 2H); 3,3– 3,4 (t, 2H); 3,6–3,7 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,0–7,1 (m, 2H); 7,15–7,2 (t, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,68 (d, 1H), 7,8 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    MS-ESI: 419 [MH]+
  • Figure 01210001
  • Beispiel 26
  • Eine Lösung von 5-Cyanooxindol (213 mg, 1,35 mmol) (Tet. Lett., 1987, 28, 4027) in DMF (3 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (54 mg, 1,35 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (2 ml) getropft. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (152 mg, 0,45 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) versetzt und 1 Stunde auf 70°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und dann mit Wasser verdünnt und mit 2 M Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (90/10 gefolgt von 80/20) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 5 M methanolischem Chlorwasserstoff (0,5 ml) versetzt. Die Lösung wurde auf ein Gesamtvolumen von 2 ml eingeengt und mit Ether (15 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (120 mg, 50%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,32 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,97 (s, 1H), 8,06 (s, 1H); 8,67 (s, 1H)
    MS-ESI: 460 [MH]+
  • Figure 01220001
  • Beispiel 27
  • Eine Lösung von 5-Nitrooxindol (1,26 g, 7,1 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 21 beschrieben) in THF (10 ml) wurde zu Natriumhydrid (284 mg, 7,1 mmol, mit THF vorgewaschen) in THF (15 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (600 mg, 1,8 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) in THF (10 ml) und DMF (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,5 Stunden auf 75°C erhitzt. Nach Zugabe von DMF (4 ml) wurde die Mischung 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit 2 M Salzsäure auf pH 8 eingestellt wurde. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus DMF und verdünnter Salzsäure (pH 2) gelöst und an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit einem Gradienten von Methanol und verdünnter Salzsäure (pH 2) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde in Methanol gelöst und mit 7 M methanolischem Chlorwasserstoff (1,5 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Methanol und Ether trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-nitrooxindol-3-yl)chinazolin-hydrochlorid (275 mg, 29%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9–2,1 (m, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,06 (t, 2H); 3,25 (d, 2H); 3,41 (t, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,72 (d, 2H); 4,04 (t, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,65–7,75 (m, 2H); 8,2 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H)
    MS-ESI: 480 [MH]+
  • Figure 01240001
  • Beispiel 28
  • Eine Lösung von Oxindol (259 mg, 1,95 mmol) in THF (3 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (78 mg, 1,95 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in THF (3 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin (200 mg, 0,65 mmol) in DMF (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten auf 60°C erhitzt und durch Abdampfen vom THF befreit, wonach der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand wurde mittels Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (80/20) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde in Methylenchlorid mit Methanol gelöst und mit 3 M etherischem Chlorwasserstoff versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde in Ether suspendiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(oxindol-3-yl)-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin-hydrochlorid (55 mg, 18%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,85–1,95 (m, 2H); 2,05–2,2 (m, 2H); 3,15–3,3 (m, 2H); 3,65–3,8 (m, 4H); 3,88 (s, 3H); 4,57 (m, 2H); 7,0–7,1 (m, 2H); 7,16 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,82 (br s, 1H)
    MS-ESI: 405 [MH]+
  • Figure 01250001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (765 mg, 2,5 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 22 beschrieben), 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (374 mg, 3,25 mmol) und Triphenylphosphin (851 mg, 3,25 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (556 mg, 3,25 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und mit weiterem Triphenylphosphin (861 mg, 3,25 mmol) gefolgt von Diethylazodicarboxylat (566 mg, 3,25 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Ether gelöst und mit 2 M Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch: Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Öl wurde mittels Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (90/10 gefolgt von 80/20) gereinigt, was 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(2-(pyrrolidin)-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (550 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,12 (s, 9H); 1,75– 1,85 (m, 2H); 2–2,1 (m, 2H); 3,15–3,25 (m, 2H); 3,65– 3,75 (m, 4H); 3,93 (s, 3H); 4,50 (t, 2H); 5,93 (s, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,41 (s, 1H)
    MS-ESI: 404 [MH]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (524 mg, 1,3 mmol) in mit Ammoniak gesättigtem Methanol (10 ml) wurde 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (230 mg, 61%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9–2,0 (m; 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 3,15–3,3 (m, 2H); 3,6–3,8 (m, 4H); 3,98 (s, 3H); 4,53 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 9,13 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (228 mg, 7,9 mmol) in Thionylchlorid (5 ml) und DMF (0,2 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Toluol wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit gekühlter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin (200 mg, 82%) ergab.
    MS-[ESI]: 307 [M.]+
  • Beispiel 29
  • Eine Lösung von 1-Acetyloxindol (251 mg, 1,6 mmol) (J. Med. Chem. 1986, 1838) in DMF (3 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (50 mg, 2,4 mmol) in DMF (10 ml) gegeben, wonach die Mischung 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (108 mg, 0,4 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in DMF (3 ml) wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Essigsäureethylester (70/30) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(1-Acetyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (77 mg, 47%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,82 (s, 3H); 3,49 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,90 (m, 2H); 4,36 (m, 2H); 7,1–7,2 (m, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,37 (d, 1.)
    MS-EI: 407 [M.]+
  • Figure 01270001
  • Beispiel 30
  • Eine Lösung von 5-Acetamidooxindol (212 mg, 1,1 mmol) (Zh. Obshch. Khim 1956, 26, 2019–2022) in DMF (2 ml) wurde zu Natriumhydrid (89 mg, 2,23 mmol, mit THF vorgewaschen) in DMF (2 ml) getropft. Die Mischung wurde 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (100 mg, 0,37 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in DMF (2 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, wonach die Mischung zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Elution mit Methanol/Methylenchlorid (Gradient von 5/95 bis 15/85) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 4 M methanolischem Chlorwasserstoff (4 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert; abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, was 4-(5-Acetamidooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-hydrochlorid (95 mg, 56%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: DMSOd6, CF3CO2D) 2,01 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,78 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) MS-El: 422 [M]+
  • Figure 01280001
  • Beispiel 31
  • Eine Lösung von 5-Methylthiooxindol (668 mg, 3,7 mmol) in DMF (3 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (149 mg, 3,7 mmol, mit THF vorgewaschen) in DMF (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (420 mg, 1,2 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) in DMF (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit 2 M Salzsäure auf pH 8 eingestellt wurde. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 90/10) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form der freien Base (450 mg, 75%) ergab. Die als Produkt erhaltene freie Base (100 mg) wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit einer Lösung von 2,5 M etherischem Chlorwasserstoff (1,5 ml) versetzt. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde 6-Methoxy-4-(5-methylthiooxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (108 mg) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,25–2,35 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
    MS-EI: 480 [M]+
  • Figure 01290001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von Natriumthiomethoxid (1,08 g, 15,5 mmol) in wasserfreiem DMSO (10 ml) wurde mit einer Lösung von 5-Fluor-2-nitrophenylessigsäuremethylester (3 g, 14 mmol) (Synthesis 1993, 51) in DMSO (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit weiterem Natriumthiomethoxid (100 mg, 1,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Petrolether (15/85) gereinigt, was 5-Methylthio-2-nitrophenylessigsäuremethylester (2,68 g, 81%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,54 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 8,10 (d, 1H)
    MS-EI: 240 [M]+
  • Eine Lösung von 5-Methylthio-2-nitrophenylessigsäuremethylester (2,55 g, 10,6 mmol) in Essigsäure (30 ml) wurde portionsweise mit Eisenpulver (2,36 g, 42 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde auf 100°C erhitzt würde. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, wonach die unlöslichen Bestandteile abfiltriert wurden und die Filterschicht gründlich mit Essigsäure und dann mit Essigsäureethylester gewaschen wurde. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile vom Filtrat verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 1 M Salzsäure (3 × 50 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Petrolether (1/1) gereinigt, was 5-Methylthiooxindol (1,48 g, 78%) ergab.
    Fp. 120–122°C
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,46 (s, 3H); 3,53 (s, 2H); 6,81 (d, 1H); 7,15–7,30 (m, 2H); 8,21 (br s, 1H)
    MS-EI: 179 [M]+
  • Figure 01300001
  • Beispiel 32
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-4-(5-methylthiooxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (170 mg, 0,35 mmol) (hergestellt wie für das Produkt in Form der freien Base in Beispiel 31 beschrieben) in Methylenchlorid (40 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (186 mg, 0,78 mmol) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser (5 ml) und Ether (15 ml) verdünnt, wonach die wäßrige Schicht durch Zugabe von 1 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt wurde. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und auf eine Reverse-Phase-Cl8-Säule gegeben und mit einem Gradienten von Methanol/1%iger wäßriger Essigsäure (0/100 bis 100/0) eluiert. Das gereinigte Produkt wurde in Methanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (3 Tropfen) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(5-methylsulfinyloxindol-3-yl)-7-(4-oxidomorpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (100 mg, 60%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,45 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,7–2,9 (m, 4H); 3,94 (s, 3H); 3,94–3,99 (br s, 6H); 4,37 (t, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,76 (s, 1H)
    MS-ESI: 513 [MH]+
  • Beispiel 33
  • 5-Methylsulfonyloxindol (350 mg, 1,66 mmol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (66 mg, 1,66 mmol) in DMF (5 ml) gegeben, wonach die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (148,5 mg, 0,55 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) als Feststoff gefolgt von DMF (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden auf 50°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Ether verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt wurde. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde an Kieselgel adsorbiert und mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol/Acetonitril (60/5/35) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 7 M ethanolischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-methylsulfonyloxindol-3-yl)chinazolin-hydrochlorid (170 mg, 70%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,1 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,78 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,36 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,72 (s, 1H)
    MS-ESI: 444 [MH]+
  • Figure 01320001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 5°C gekühlte Lösung von 5-Methylthiooxindol (343 mg, 1,9 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 31 beschrieben) in Methylenchlorid (100 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (919 mg, 3,8 mmol) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von weiterer 3-Chlorperoxybenzoesäure (100 mg) wurde die Mischung noch 1 Stunde gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 5-Methylsulfonyloxindol (363 mg, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,14 (s, 3H); 3,60 (s, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,7–7,8 (m, 2H)
  • Beispiel 34
  • Eine Lösung von 5-(2-Morpholinoacetyl)oxindol (312 mg, 1,2 mmol) und 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (160 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in DMF (15 ml) wurde mit Natriumhydrid (58 mg, 2,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (96/4 gefolgt von 94/6) gereinigt.
  • Das gereinigte feste Produkt wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (10 ml) und Methanol (10 ml) gelöst und mit 1 M methanolischem Chlorwasserstoff (2 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde in Ether suspendiert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-(2-morpholinoacetyl)oxindol-3-yl)chinazolinhydrochlorid (136 mg, 39%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,25 (t, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,46 (d, 2H); 3,78 (m, 2H); 3,8–3,9 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 4,35 (m, 2H); 5,08 (s, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,73 (s, 1H)
    MS-ESI: 493 [MH]+
  • Figure 01330001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 5-(2-Chloracetyl)oxindol (1,05 g, 5 mmol) (J. Med. Chem. 1991, 1860) in DMF (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (800 mg, 5,8 mmol) gefolgt von Kaliumiodid (30 mg, 0,2 mmol) und Morpholin (500 μl, 5,7 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Reverse-Phase-Säulenchromatographie an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Wasser/Methanol (Gradient von 100/0 bis 30/70) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde dann durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5) gereinigt, was 5-(2-Morpholinoacetyl)oxindol (673 mg, 51%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CD3CO2D) 3,57 (s, 2H); 5,06 (s, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,9 (d, 1H)
  • Beispiel 35
  • In Analogie zu Beispiel 49 wurde 5-Nitrooxindol (240 mg, 1,4 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 21 beschrieben) zu Natriumhydrid (80 mg, 1,9 mmol) in THF (15 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (170 mg, 0,7 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 15 beschrieben) in DMF (5 ml) behandelt wurde, was nach Aufarbeitung und Reinigung 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-nitrooxindol-3-yl)chinazolin (87 mg, 32%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,3 (s, 3H); 3,7 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,5 (d; 1H); 8,65 (s, 1H), 8,75 (s, 1H); 11,4 (s, 1H)
    MS-ESI: 381 [MH]+
  • Figure 01340001
  • Beispiel 36
  • In Analogie zu Beispiel 49 wurde 5-Cyanooxindol (250 mg, 1,6 mmol) (Tet. Lett., 1987, 28, 4027) zu Natriumhydrid (100 mg, 2,5 mmol) in THF (15 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (200 mg, 0,84 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 15 beschrieben) in DMF (5 ml) behandelt wurde, was nach Aufarbeitung und Reinigung 4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (160 mg, 53%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,3 (s, 3H); 3,7 (t, 2H); 4, 3 (t, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,45 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); 11, 3 (s, 1H)
    MS-ESI: 359 [M-H]+
  • Figure 01350001
  • Beispiel 37
  • In Analogie zu Beispiel 26 wurde Oxindol (240 mg, 1,8 mmol) zu Natriumhydrid (110 mg, 2,75 mmol) in THF (15 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (400 mg, 1,3 mmol) in DMF (5 ml) behandelt wurde, was nach Aufarbeitung und Reinigung 7-(3-Morpholinopropoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin (160 mg, 30%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,25 (t, 2H); 6,92 (d, 1H); 7,1 (d, 1H), 7,15 (d, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,6 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 10,05 (br s, 1H); 10,9 (br s, 1H)
    MS-ESI: 405 [MH]+
  • Figure 01350002
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (3 g, 19,3 mmol) in Formamid (30 ml) wurde 6 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis/Wasser (1/1) (250 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,6 g, 82%) ergab.
  • Benzylalkohol (100 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit Natriummetall (4,4 g, 191 mmol) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten gerührt und dann 1 Stunde auf 80°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf 40°C abgekühlt und mit 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,8 g, 47 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei 130°C gerührt und auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 18 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit Wasser (800 ml) gequencht und mit konzentrierter Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und 4 Stunden bei 60°C unter Hochvakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,02 g, 63%) ergab.
  • 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,0 g, 27 mmol) wurde in trockenem DMF (50 ml) suspendiert und auf 5-10°C abgekühlt, wonach Natriumhydrid zugegeben wurde (1,22 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 30 mmol). Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, über einen Zeitraum von 10 Minuten mit Pivalinsäurechlormethylester (4,75 g, 31,5 mmol) versetzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (250 ml) gequencht, wonach die wäßrige Phase auf pH 5 eingestellt und mit Ether (3 × 300 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand wurde mit Isohexan trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (9,1 g, 90%) ergab.
  • 7-Benzyloxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,0 g, 22 mmol) wurde in TFA (40 ml) gelöst, wonach die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und 18 Stunden gerührt wurde. Der nach Abdampfen der TFA verbleibende Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ether und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung resuspendiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und 3 Stunden bei 40°C unter Hochvakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5,42 g, 90%) ergab.
  • Morpholin (94 g, 1,08 mol) wurde zu einer Lösung von 3-Brom-1-propanol (75 g, 0,54 mol) in Toluol (750 ml) getropft, wonach der Ansatz 4 Stunden auf 80°C erhitzt wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, wonach der ausgefallene Feststoff abfiltriert wurde. Das nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile vom Filtrat verbleibende gelbe Öl wurde durch Destillation bei 0,4–0,7 mmHg gereinigt, was 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (40 g, 50%) in Form eines farblosen Öls ergab.
    Kp. 68–70°C (~0,5 mmHg)
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65–1,78 (m, 2H); 2,50 (t, 4H); 2,60 (t, 2H); 3,68 (t, 4H); 3,78 (t, 2H); 4,90 (br d, 1H)
  • 7-Hydroxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (750 mg, 2,7 mmol) wurde bei 5°C in Methylenchlorid (40 ml) gelöst und mit 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (490 mg, 3,4 mmol) und Triphenylphosphin (890 mg, 3,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann über einen Zeitraum von 5 Minuten mit Diethylazodicarboxylat (590 mg, 3,4 mmol) bei 5°C versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 5°C und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung direkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid und dann Essigsäureethylester, Acetonitril/Essigsäureethylester (20/80) und Acetonitril/Essigsäureethylester/Ammoniak (50/50/0,5) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether/Isohexan trituriert und abfiltriert, was 7-(3-Morpholinopropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (745 mg, 68%) ergab.
  • 7-(3-Morpholinopropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (680 mg, 1,6 mmol) wurde in methanolischem Ammoniak (20 ml) 6 Stunden bei 40°C und dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Ether/Isohexan trituriert und abfiltriert, was 7-(3-Morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (450 mg, 92%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9 (quin, 2H); 2,35 (t, 4H); 2,4 (t, 2H); 3,55 (t, 4H); 4,15 (t, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,97 (d, 1H); 8,02 (s, 1H) MS: 290 [MH]+
  • Eine Mischung aus 7-(3-Morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (500 mg, 1,7 mmol), Thionylchlorid (10 ml) und DMF (0,1 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Toluol azeotropiert. Das Rohprodukt wurde zwischen Methylenchlorid (50 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) verteilt, wonach die Mischung 10 Minuten gerührt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (425 mg, 80%) ergab.
  • Beispiel 38
  • Eine Lösung von 5-Cyanooxindol (284 mg, 1,8 mmol) (Tet. Lett., 1987, 28, 4027) in DMF (4 ml) wurde unter Stickstoff zu Natriumhydrid (72 mg, 1,8 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (4 ml) getropft. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin (184 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 28 beschrieben) als Feststoff versetzt. Die Mischung wurde 45 Minuten auf 60°C erhitzt und dann durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, wonach die Mischung mit 2 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt wurde. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde das Filtrat mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 8 eingestellt und auf die Hälfte des Anfangsvolumens eingeengt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 2,9 M etherischem Chlorwasserstoff versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde in Ether suspendiert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin-hydrochlorid (110 mg, 40%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, D2O + NaOD) 1,7 (br s, 4H); 2,5–2,6 (m, 4H); 2,86 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,16 (t, 2H); 6,65 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,89 (s, 1H); 8,1 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H); 9,14 (br s, 1H)
    MS-ESI: 430 [MH]+
  • Figure 01390001
  • Beispiel 39
  • Eine Lösung von 5-Cyanooxindol (2,96 g, 18,7 mmol) (Tet. Lett., 1987, 28, 4027) in DMF (35 ml) wurde unter Stickstoff zu Natriumhydrid (749 mg, 18,7 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (15 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 4-Chlor-7-(2-(imidazol-1- yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (1,98 g, 18,7 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 22 beschrieben) als Feststoff versetzt. Die Mischung wurde 45 Minuten auf 55°C erhitzt, abkühlen gelassen und in ein Gemisch aus Methylenchlorid (400 ml) und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (400 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, in Wasser resuspendiert und 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde in Methylenchlorid (50 ml) und Methanol (50 ml) suspendiert und mit 2,2 M etherischem Chlorwasserstoff (6 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach das feste Produkt abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet wurde, was 4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (2 g, 61%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,9 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,76 (t, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,01 (br s, 1H), 8,08 (br s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,2 (s, 1H)
    MS-ESI: 427 [MH]+
  • Figure 01400001
  • Beispiel 40
  • Eine Lösung von 5-Acetyloxindol (352 mg, 2 mmol) ( EP 0155828 A2 ) in DMF (5 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (80 mg, 2 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (1 ml) gegeben, wonach die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (180 mg, 0,67 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) wurde die Mischung 1,5 Stunden auf 50°C erhitzt. Dann wurde die Mischung zwischen Wasser und Ether verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol (30 ml/30 ml) gelöst und mit 7 M ethanolischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur stehengelassen, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-(5-Acetyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-hydrochlorid (195 mg, 71%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,52 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,80 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,09 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,88 (d, 1H), 8,25 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
    MS-ESI: 408 [MH]+
  • Figure 01410001
  • Beispiel 41
  • In Analogie zu Beispiel 38 wurde 5-Cyanooxindol (284 mg, 1,8 mmol) (Tet. Lett., 1987, 28, 4027) mit Natriumhydrid (72 mg, 1,8 mmol) und 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(4-pyridyl))amino)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (207 mg, 0,6 mmol) behandelt, was 4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(4-pyridyl)]amino)ethoxy)chinazolin-hydrochlorid (83 mg, 28%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,3 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 4,16 (t, 2H); 4,48 (t, 2H); 7,05 (br s, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (br s, 1H); 7,47 (s, 1H), 7,90 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,2–8,35 (br s, 2H); 8,69 (s, 1H)
    MS-ESI: 467 [MH]+
  • Figure 01420001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,7 g, 5,55 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 22 beschrieben), 2-([N-Methyl-N-(4-pyridyl)]amino)ethanol (1,06 g, 7 mmol) ( EP 0359389 A1 ) und Triphenylphosphin (1,8 g, 7 mmol) in Methylenchlorid (29 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (1,1 ml, 7 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann direkt durch Flash-Chromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (90/10) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde mit Ether trituriert und abfiltriert, was 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(4-pyridyl)]amino)ethoxy)-3-({pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,29 g, 94%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,12 (s, 9H); 3,3 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 5,92 (s, 2H); 7,0 (br s, 1H); 7, 19 (s, 1H); 7,3 (br s, 1H), 7,5 (s, 1H); 8,27 (d, 2H); 8,4 (s, 1H)
    MS-ESI: 411 [MH]+
  • Figure 01420002
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(4-pyridyl)]amino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,24 g, 5 mmol) in mit Ammoniak gesättigtem Methanol (30 ml) wurde 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende feste Rückstand wurde in Ether resuspendiert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(4-pyridyl)]amino)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,45 g, 95%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,04 (s, 3H); 3,83 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,7 (s, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,1 (d, 2H)
    MS-ESI: 327 [MH]+
  • Figure 01430001
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(4-pyridyl)]amino)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,5 g, 4,6 mmol) in Thionylchlorid (18 ml) und DMF (0,7 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit Toluol versetzt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 90/10) gereinigt, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(4-pyridyl)]amino)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (463 mg, 30%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,05 (s, 3H); 3,89 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,7 (d, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,11 (d, 2H); 8,87 (s, 1H)
    MS-ESI: 345 [MH]+
  • Beispiel 42
  • 5-Methylsulfonyloxindol (262 mg, 1,24 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 33 beschrieben) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (50 mg, 1,24 mmol) in DMF (5 ml) gegeben, wonach die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (140 mg, 0,41 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) wurde die Mischung 1,5 Stunden auf 50°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und zwischen Wasser und Ether verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit 2 M Salzsäure auf pH 8 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, wonach die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methanol/Acetonitril/Methylenchlorid (10/30/60 gefolgt von 15/25/60) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde in Methanol/Methylenchlorid gelöst und mit 7 M ethanolischem Chlorwasserstoff (1,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-4-(5-methylsulfonyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (95 mg, 39%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,3 (t, 2H); 3,09 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H), 7,18 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,68 (s, 1H)
    MS-ESI: 513 [MH]+
  • Figure 01450001
  • Beispiel 43
  • Eine Lösung von 5-Acetyloxindol (272 mg, 1,56 mmol) ( EP 0155828 A2 ) in DMF (1,5 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (62 mg, 1,56 mmol, mit Hexan vorgewaschen) und DMF (3 ml) getropft, wonach die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (175 mg, 0,52 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) wurde die Mischung 1,5 Stunden auf 50°C erhitzt. Dann wurde die Mischung in ein Gemisch aus Ether (30 ml), Essigsäureethylester (30 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 M Salzsäure auf pH 7,8 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatoraphie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (90/10) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurden mit Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 7 M ethanolischem Chlorwasserstoff (1,5 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-Acetyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (135 mg, 48%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CD3CO2D) 2,33 (m, 2H); 2,54 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H), 7,09 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
    MS-ESI: 477 [MH]+
  • Figure 01460001
  • Beispiel 44
  • In Analogie zu Beispiel 26 wurde 5-Nitrooxindol (250 mg, 1,4 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 21 beschrieben) zu Natriumhydrid (110 mg, 2,75 mmol) in THF (15 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (400 mg, 1,3 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 37 beschrieben) in DMF (5 ml) behandelt wurde, was nach Aufarbeitung und Reinigung 7-(3-Morpholinopropoxy)-4-(5-nitrooxindol-3-yl)chinazolin (110 mg, 19%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2–2,3 (m, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,0 (m, 2H); 4, 25 (t, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,1 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,7 (m, 2H); 11,2 (br s, 1H)
    MS-ESI: 450 [MH]+
  • Figure 01460002
  • Beispiel 45
  • In Analogie zu Beispiel 26 wurde 5-Cyanooxindol (250 mg, 1,5 mmol) (Tet. Lett. 1987, 28, 4027) zu Natriumhydrid (110 mg, 2,75 mmol) in THF (15 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (400 mg, 1,3 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 37 beschrieben) in DMF (5 ml) behandelt wurde, was nach Aufarbeitung und Reinigung 4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (110 mg, 20%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2–2,3 (m, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,1 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H); 7,4 (dd, 1H); 8,1 (br s, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,6 (m, 1H); 11, 0 (br s, 1H)
    MS-ESI: 428 [M-H]+
  • Figure 01470001
  • Beispiel 46
  • Eine Lösung von 5-Methylsulfinyloxindol (303 mg, 1,55 mmol) in DMF (3,5 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (62 mg, 1,55 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (1,5 ml) gegeben, wonach die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (175 mg, 0,51 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) wurde die Mischung 1,5 Stunden auf 50°C erhitzt und dann zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 7–8 eingestellt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (9/1) gereinigt. Der halbgereinigte Feststoff wurde in verdünnter Salzsäure (pH 2) gelöst und durch Reverse-Phase-C18-Chromatographie unter Elution mit Methanol/verdünnter Salzsäure (pH 2) (Gradient von 0/100 bis 30/70) gereinigt. Der nach Abdampfen des Methanols verbleibende wäßrige Rückstand wurde gefriergetrocknet, was 6-Methoxy-4-(5-methylsulfinyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (80 mg, 27%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,3 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,33 (t, 2H), 7,13 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,77 (s, 1H)
    MS-ESI: 497 [MH]+
  • Figure 01480001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 5°C abgekühlte Lösung von 5-Methylthiooxindol (300 mg, 1,7 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 31 beschrieben) wurde portionsweise mit 3-Chloroperoxybenzoesäure (400 mg, 1,7 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei 5°C und dann 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (60/32/8) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 5-Methylsulfinyloxindol (355 mg, 81%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,7 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 10,67 (br s, 1H)
    MS-EI: 195 [M]+
  • Beispiel 47
  • Eine Lösung von 5-Methoxycarbonyloxindol (169 mg, 0,88 mmol) (Eur. J. Med. Chem. 1983, 18, 107–111) in DMF (2 ml) wurde unter Stickstoff zu Natriumhydrid (35 mg, 0,88 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (1,5 ml) getropft. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (100 mg, 0,3 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) als Feststoff versetzt. Die Mischung wurde 45 Minuten auf 60°C erhitzt, abkühlen gelassen und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 8 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (92/8) gereinigt. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 3 M etherischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde in Ether suspendiert, abfiltriert, mit Ethergewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-Methoxycarbonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolinhydrochlorid (55 mg, 32%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,25–2,4 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,35 (t, 2H), 7,1 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
    MS-ESI: 493 [MH]+
  • Figure 01490001
  • Beispiel 48
  • Eine Lösung von 5-(2-Morpholinoethylaminosulfonyl)oxindol (363 mg, 1,1 mmol) in DMF (3 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (89 mg, 2,2 mmol, mit Hexan vorgewaschen) getropft, wonach die Mischung 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (100 mg, 0,37 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) wurde die Mischung 30 Minuten auf 50°C erhitzt. Nach Zugabe von DMF (5 ml) und DMSO (1,5 ml) wurde die Mischung 45 Minuten bei 60°C erhitzt, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (60/35/5 gefolgt von 60/30/10) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 5 M etherischem Chlorwasserstoff (1,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit, wonach der feste Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-(2-morpholinoethylaminosulfonyl)oxindol-3-yl)chinazolinhydrochlorid (110 mg, 46%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CD3CO2D) 2,97 (t, 2H); 3,06 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,78 (t, 2H); 3,9 (m, 2H); 3,92 (s, 3H), 4,35 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,69 (s, 1H)
    MS-ESI: 558 [MH]+
  • Figure 01500001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 5-Chlorsulfonyloxindol (1 g, 4,3 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 60 beschrieben) und 4-(2-Aminoethyl)morpholin (620 μl, 4,7 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde 1 Stunde auf 65°C erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7-8 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5) gereinigt, was 5-(2-Morpholinoethylaminosulfonyl)oxindol (750 mg, 54%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,31 (t, 4H); 2,44 (t, 2H); 3,01 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,64 (t, 4H); 5,16 (br s, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,78 (d, 1H), 8,1 (br s, 1H)
  • Beispiel 49
  • 6-Trifluormethyloxindol (270 mg, 1,3 mmol) wurde unter Argon in trockenem, entgastem, DMF (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumhydrid (63 mg, 1,6 mmol) wurde die Suspension 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (111 mg, 0,332 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in trockenem, entgastem DMF (5 ml) zugetropft und die Mischung 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und das DMF abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (100/0 und dann 15/1) gereinigt. Der gereinigte orange Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(6-trifluormethyloxindol-3-yl)chinazolin (100 mg, 52%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,32 (s, 3H); 3,74 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,68 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,82 (s, 1H), 11,25 (s, 1H)
    MS-ESI: 434 [MH]+
  • Figure 01520001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von Natriumhydrid (8,9 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 222 mmol) in DMF wurde unter Argon tropfenweise mit Malonsäuredibenzylester (55,6 ml, 222 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde 2-Brom-5-trifluormethyl-1-nitrobenzol (30 g, 111 mmol) zugegeben und die Lösung 18 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Ether (1200 ml) extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene rote Öl wurde mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Isohexan (1/1) gereinigt, was (2-Nitro-4-trifluormethyl)phenylmalonsäuredibenzylester in Form eines gelben Öls (30 g, 57%) ergab, das beim Stehen kristallisierte.
  • Eine Lösung von (2-Nitro-4-trifluormethyl)phenylmalonsäuredibenzylester (30 g, 60 mmol) in DMSO (500 ml) wurde unter Argon mit Lithiumchlorid (5,3 g, 130 mmol) und Wasser (1,14 g, 40 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Lösung 4 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und dann mit Essigsäureethylester (1000 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene rote Öl wurde mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Isohexan (1/5) gereinigt, was (2-Nitro-4- trifluormethyl)phenylessigsäurebenzylester in Form eines gelben Feststoffs (16,6 g, 77%) ergab.
  • Eine Lösung von (2-Nitro-4-trifluormethyl)phenylessigsäurebenzylester (15,3 g, 45 mmol) in Essigsäureethylester (250 ml) wurde mit Zinn(II)-chloriddihydrat (50,8 g, 230 mmol) versetzt, wonach die Mischung unter Argon 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf pH 8 eingestellt. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und durch Filtration über Diatomeenerde von dem unlöslichen Material befreit. Das Filtrat wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Isohexangemisch/Essigsäureethylester (3/2) gereinigt, was 6-Trifluormethyloxindol in Form eines weißen Feststoffs (7,2 g, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,6 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 9,0 (br s, 1H) MS: 200 [M-H]+
  • Figure 01530001
  • Beispiel 50
  • Eine Lösung von 6-Fluoroxindol (407 mg, 2,7 mmol) (Synthesis 1993, 51) in DMF (6 ml) wurde zu Natriumhydrid (108 mg, 2,7 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (6 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 4-Chlor-7-(2-(imidazol-1-y)ethoxy)-6-methoxychinazolin (274 mg, 0,9 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 22 beschrieben) als Feststoff versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten auf 65°C erhitzt, abkühlen gelassen und zwischen gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 5 M etherischem Chlorwasserstoff (4 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Gesamtvolumen von 5 ml eingeengt, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-(6-Fluoroxindol-3-yl)-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (175 mg, 40%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,86 (s, 3H); 4,62 (t, 2H); 4,76 (t, 2H); 6,8–6,9 (m, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,65– 7,70 (m, 1H); 7,73 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 8,79 (s, 1H), 9,22 (s, 1H)
    MS-ESI: 420 [MH]+
  • Figure 01540001
  • Beispiel 51
  • In Analogie zu Beispiel 50 wurde 5-Bromoxindol (318 mg, 1,5 mmol) (hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc. 1975, 67, 1656) mit Natriumhydrid (60 mg, 1,5 mmol) in DMF (4 ml) und 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (169 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) behandelt, was 4-(5-Bromoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (108 mg, 35%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2–2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,73 (s, 1H)
    MS-ESI: 515 [MH]+
  • Figure 01540002
  • Beispiel 52
  • In Analogie zu Beispiel 26 wurde 6-Trifluormethyloxindol (250 mg, 1,25 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 49 beschrieben) zu Natriumhydrid (100 mg, 2,5 mmol) in DMF (15 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (300 mg, 1,0 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 37 beschrieben) in DMF (5 ml) umgesetzt wurde, was nach Aufarbeitung und Reinigung 7-(3-Morpholinopropoxy)-4-(6-trifluormethyloxindol-3-yl)chinazolin (80 mg, 16%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,1–7,2 (m, 4H); 7,75 (d, 1H), 8,4 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 11,2 (br s, 1H)
    MS-ESI: 473 [MH]+
  • Figure 01550001
  • Beispiel 53
  • Eine Lösung von 6-Trifluormethyloxindol (200 mg, 0,995 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 49 beschrieben) in trockenem, entgastem DMF wurde mit Natriumhydrid (53 mg, 1,33 mmol) versetzt, wonach die Suspension 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zutropfen einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (111 mg, 0,332 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) in einem trockenen, entgasten Gemisch von DMF (5 ml) und THF (2 ml) wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, durch Abdampfen vom DMF befreit, mit 1 M Salzsäure versetzt, bis die wäßrige Phase einen pH-Wert von 8 aufwies, und zur Auflösung des erhaltenen Niederschlags mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase erneut mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterfraktionen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (10/1) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit siedendem Ether trituriert und abfiltriert, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(6-trifluormethyloxindol-3-yl)chinazolin (51 mg, 31%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,9 (m, 2H); 4,28 (t, 2H); 7,22 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,68 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,86 (s, 1H); 11,54 (s, 1H)
    MS: 503 [MH]+
  • Figure 01560001
  • Beispiel 54
  • Eine Lösung von 5-Carbamoyloxindol (391 mg, 2,2 mmol) in DMF (5 ml) wurde zu Natriumhydrid (89 mg, 2,2 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (3,5 ml) getropft. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (250 mg, 0,74 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) als Feststoff versetzt und 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 3 M etherischem Chlorwasserstoff (2 ml) versetzt.
  • Die Mischung wurde eingeengt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-(5-Carbamoyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolinhydrochlorid (184 mg, 45%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,3–2,4 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4, 04 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,03 (d, 1H), 7,36 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
    MS-ESI: 478 [MH]+
  • Figure 01570001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 5-Cyanooxindol (1,2 g, 7,6 mmol) (Tet. Let., 1987, 28, 4027) in 85%iger Schwefelsäure (8 ml) wurde 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, in Eis/Wasser gegossen und mit 2 M Natronlauge auf pH 5 eingestellt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60°C über Phosphorpentoxid getrocknet, was 5-Carbamoyloxindol (1,02 g, 76%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,52 (s, 2H); 6,83 (d, 1H); 7,14 (br s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,76 (br s, 1H); 10, 6 (s, 1H)
    MS-EI: 176 [M]+
  • Beispiel 55
  • Eine Lösung von 5-(2-Morpholinoethylaminosulfonyl)oxindol (364 mg, 1,1 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 48 beschrieben) in DMF (3,5 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (90 mg, 2,2 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (1,5 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (84 mg, 0,37 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 1 beschrieben) als Feststoff gefolgt von DMSO (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 45 Minuten bei 60°C gerührt, abkühlen gelassen und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 92/8) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 2 etherischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-4-(5-(2-morpholinoethylaminosulfonyl)oxindol-3-yl)chinazolin-hydrochlorid (106 mg, 50%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,99 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,9 (br s, 2H); 4,01 (s, 3H); 7,15 (d, 1H), 7,32 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,7 (s, 1H)
    MS-ESI: 514 [MH]+
  • Figure 01580001
  • Beispiel 56
  • In Analogie zu Beispiel 26 wurde 6-Cyanooxindol (250 mg, 1,6 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 57 beschrieben) zu Natriumhydrid (100 mg, 2,5 mmol) in DMF (15 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (300 mg, 1,0 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 37 beschrieben) in DMF (5 ml) behandelt wurde, was nach Aufarbeitung und Reinigung 4-(6-Cyanooxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (90 mg, 20%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,6 (t, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,1–7,3 (m, 4H); 7,75 (d, 1H), 8,5 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 11,0 (s, 1H)
    MS-ESI: 429 [M-H]+
  • Figure 01590001
  • Beispiel 57
  • Eine Lösung von 6-Cyanooxindol (350 mg, 2,2 mmol) in trockenem entgastem DMF (10 ml) wurde unter Argon mit Natriumhydrid (100 mg, 2,6 mmol) versetzt, wonach die Suspension 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zutropfen einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (200 mg, 0,74 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in trockenem entgastem DMF (2 ml) wurde die Reaktionsmischung 2 Stünden auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und durch Abdampfen vom DMF befreit, wonach der Rückstand zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (99/1/1 und dann 95/5/1) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde in heißem Ether trituriert und abfiltriert und dann in heißem Methylenchlorid/Methanol (1/1) trituriert, abfiltriert und getrocknet, was 4-(6-Cyanooxindol-3- yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (84 mg, 29%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,34 (s, 3H); 3,74 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,52 (t, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 8,70 (s, 1H); 11,32 (s, 1H)
    MS: 391 [MH]+
  • Figure 01600001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von Natriumhydrid (11,7 g einer 6%igen Suspension in Mineralöl, 293 mmol) in DMF wurde unter Argon über einen Zeitraum von 1,5 Stunden tropfenweise mit Malonsäurediethylester (44,6 ml, 293 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die erhaltene Lösung wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde zu einer mit einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlten Lösung von 2-Chlor-5-cyano-1-nitrobenzol (24,3 g, 133 mmol) in DMF (75 ml) getropft. Die Temperatur des Kühlbads wurde so eingestellt, daß die rote Reaktionsmischung nicht gefror. Nach beendeter Zugabe wurde der Ansatz über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Die erhaltene rote Lösung wurde langsam in eine gerührte Mischung aus Eis (100 ml) und 1 M Salzsäure (10 ml) gegossen. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat einen pH Wert von 7,0 aufwies, und dann unter Vakuum getrocknet, was (4-Cyano-2-nitrophenyl)malonsäurediethylester (39,6 g, 97%) ergab.
  • Eine Lösung von (4-Cyano-2-nitrophenyl)malonsäurediethylester (39 g, 127 mmol) in DMSO (700 ml) wurde unter Argon mit Lithiumchlorid (10,7 g, 255 mmol) und Wasser (2,3 g, 127 mmol) versetzt, wonach die Lösung 4 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und dann langsam in gerührtes Eiswasser (1000 ml) gegossen. Der erhaltene blaßgelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (4 × 100 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was (4-Cyano-2-Nitrophenyl)essigsäureethylester (27,1 g, 91%) ergab.
  • Eine gesättigte Lösung von (4-Cyano-2-nitrophenyl)essigsäureethylester (12 g, 51,3 mmol) in heißem Eisessig wurde mit Eisenpulver (11,5 g, 205,2 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 100°C gerührt wurde. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und in gerührtes Eiswasser (1000 ml) gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die Extrakte vereinigt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurden. Der feste Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, was 6-Cyanooxindol (6,94 g, 85%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,58 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,38 (s, 2H)
    MS: 157 [M-H]+
  • Beispiel 58
  • Eine Lösung von 5-(2-Morpholinoethylaminosulfonyl)oxindol (320 mg, 0,98 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 48 beschrieben) in DMF (3,5 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (39,4 mg, 0,98 mmol, mit THF vorgewaschen) in DMF (1,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 4-Chlor-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (100 mg, 0,32 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 22 beschrieben) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt, abkühlen gelassen und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methanol/ Methylenchlorid (5/95 bis 15/85) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 2,2 M etherischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(5-(2-morpholinoethylaminosulfonyl)oxindol-3-yl)chinazolin-hydrochlorid (153 mg, 64%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,94 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 4,65 (t, 2H); 4,76 (t, 2H), 7,12 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,07 (br s, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,21 (s, 1H)
    MS-ESI: 594 [MH]+
  • Figure 01620001
  • Beispiel 59
  • Eine Lösung von 6-Cyanooxindol (280 mg, 1,78 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 57 beschrieben) in trockenem, entgastem DMF (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (80 mg, 2,07 mmol) versetzt, wonach die Suspension 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zutropfen einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (200 mg, 0,59 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) in einem trockenen, entgasten Gemisch von DMF (2 ml) und THF (2 ml) wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und durch Abdampfen von den Lösungsmitteln befreit, wonach der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterfraktionen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (100/13) gereinigt wurde. Das gereinigte Produkt wurde in siedendem Ether trituriert, wonach das feste Produkt abfiltriert wurde, was 4-(6-Cyanooxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (36 mg, 13%) in Form eines orangen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 7,3 (m, 3H), 7,7 (m, 2H); 8,7 (s, 1H); 11,18 (s, 1H)
    MS: 460 [MH]+
  • Figure 01630001
  • Beispiel 60
  • Eine Lösung von 5-Aminosulfonyloxindol (355 mg, 1,67 mmol) in DMF (3,5 ml) wurde zu Natriumhydrid (67 mg, 1,67 mmol, mit THF vorgewaschen) in DMF (5 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (150 mg, 0,56 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) in DMF (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden bei 65°C erhitzt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit 1 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt und 2 Stunden stehengelassen wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 2,2 M etherischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-Aminosulfonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-hydrochlorid (144 mg, 60%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,36 (s, 3H); 3,77 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,11 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,1 (s, 1H), 8,76 (s, 1H)
    MS-ESI: 445 [MH]+
  • Figure 01640001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Auf 5°C abgekühlte Chlorsulfonsäure (5 ml, 75 mmol) wurde portionsweise mit Oxindol (2 g, 15 mmol) versetzt. Die Mischung: wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 30 Minuten auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, was 5-Chlorsulfonyloxindol (2,8 g, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,46 (s, 2H); 6,72 (d, 1H); 7,43 (m, 2H); 10,43 (br s, 1H)
    MS-EI: 232 [M]+
  • Eine Lösung von 5-Chlorsulfonyloxindol (2 g, 0,86 mmol) in Ethanol (30 ml), Methylenchlorid (150 ml) und 2,8 M methanolischem Ammoniak (6,2 ml, 17 mmol) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methanol/Methylenchlorid (15/85) gereinigt, was 5-Aminosulfonyloxindol (1,54 g, 84%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,58 (s, 2H); 6,92 (d, 1H); 7,18 (s, 2H); 7,6–7,7 (m, 2H); 10,73 (s, 1H)
  • Beispiel 61
  • In Analogie zu Beispiel 26 wurde 6-Phenyloxindol (300 mg, 1,4 mmol) zu Natriumhydrid (90 mg, 2,25 mmol) in DMF (10 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (210 mg, 0,73 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 37 beschrieben) in DMF (10 ml) behandelt wurde, was nach Aufarbeitung und Reinigung 7-(3-Morpholinopropoxy)-4-(6-phenyloxindol-3-yl)chinazolin (365 mg, 28%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,15 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 9,8 (br s, 1H); 11,0 (s; 1H)
    MS-ESI: 483 [MH]+
  • Figure 01650001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    6-Bromoxindol (800 mg, 3,8 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 62 beschrieben), Phenylboronsäure (500 mg, 4,1 mmol), Natriumhydrogencarbonat (gesättigte wäßrige Lösung, 50 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) wurden zusammengemischt, wonach die Lösung durch abwechselnde Verwendung von Vakuum und Argon entgast wurde. Nach Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (50 mg) wurde die Lösung wiederum entgast und dann 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung bis zur Trockne am Rotationsverdampfer verbleibende feste Rückstand wurde zwischen Wasser (75 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit weiterem Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert, wonach die organischen Phasen vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und zur Entfernung der Basislinienverunreinigungen direkt durch eine dünne Kieselgelschicht geführt wurden. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Ether trituriert und filtriert, was 6-Phenyloxindol in Form eines rosa Feststoffs (375 mg, 60%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,5 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (t, 2H); 7,6 (d, 2H); 10,42 (br s, 1H)
    MS-ESI: 208 [M-H]+
  • Beispiel 62
  • In Analogie zu Beispiel 26 wurde 6-Bromoxindol (1,16 g, 5,5 mmol) zu Natriumhydrid (324 mg, 8,6 mmol) in DMF (20 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (790 mg, 2,7 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 37 beschrieben) in DMF (10 ml) behandelt wurde, was nach Aufarbeitung und Reinigung 4-(6-Bromoxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (365 mg, 28%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,15 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 9,8 (br s, 1H); 11,0 (s, 1H)
    MS-ESI: 483 [MH]+
  • Figure 01660001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    2,5-Dibromnitrobenzol (41,5 g, 148 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (500 ml) gelöst und unter Argon mit Natriumhydrid (17,7 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 443 mmol) versetzt. Dann wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten Malonsäurediethylester (49,6 g, 295 mmol) zugetropft, was eine starke Exotherme ergab (die Temperatur der Mischung stieg auf 60°C an). Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei 60°C gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 18 Stunden gerührt. Die erhaltene dunkelrote Lösung wurde langsam in 2 M Salzsäure (1500 ml) gegossen und mit Ether (4 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Das rohe Öl wurde mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit Isohexangemisch/Essigsäureethylester (100/0, dann 95/5 und schließlich 80/20) gereinigt, was (4-Brom-2-nitrophenyl)malonsäurediethylester (51 g, 96%) ergab.
  • In Analogie zu der für das Edukt in Beispiel 57 beschriebenen Verfahrensweise wurde (4-Brom-2-nitrophenyl)malonsäurediethylester (35 g, 97 mmol) in (4-Brom-2-nitrophenyl)essigsäureethylester (26 g, 93%) umgewandelt.
  • In Analogie zu der für das Edukt in Beispiel 57 beschriebenen Verfahrensweise wurde (4-Brom-2-nitrophenyl)essigsäureethylester (26 g, 90 mmol) in Essigsäure mit Eisen behandelt. Das so erhaltene Produkt wurde aus Ether/Isohexangemisch umkristallisiert, was 6-Bromoxindol (8,2 g, 42%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,45 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,1 (m, 2H); 10,45 (br s, 1H)
    MS-ESI: 210 und 212 [M-H]+
  • Beispiel 63
  • In Analogie zu Beispiel 26 wurde 6-(1-t-Butoxycarbonylpyrrol-2-yl)oxindol (500 mg, 1,7 mmol) zu Natriumhydrid (90 mg, 2,25 mmol) in THF (10 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (250 mg, 0,74 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) in DMF (2 ml) behandelt wurde, was nach Aufarbeitung und Reinigung 4-(6-(1-t-Butoxycarbonylpyrrol-2-yl)oxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (185 mg, 40%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: DMSOd6, CF3CO2D) 1,3 (s, 9H); 2,2 (m, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,9 (d, 2H); 4,25 (t, 2H), 6,2 (m, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,7 (br s, 1H); 11,2 (s, 1H)
    MS-ESI: 600 [MH]+
  • Figure 01680001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von Pyrrol (5 g, 74,6 mmol) in Acetonitril (125 ml) wurde nacheinander mit Triethylamin (13 ml, 93 mmol), 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (100 mg) und Di-t-butyldicarbonat (18,1 g, 83 mmol versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten auf 60°C erhitzt. Danach wurde der Ansatz abkühlen gelassen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Isohexangemisch/Essigsäureethylester (100/0 und dann 95/5) gereinigt, was 1-t-Butoxycarbonylpyrrol (8,74 g, 70%) ergab.
  • Eine auf –78°C abgekühlte Lösung von 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (6,7 g, 47,4 mmol) in THF (175 ml) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise mit n-Butyllithium (29 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 47,4 mmol) versetzt. Dann wurde eine Lösung von 1-t-Butoxycarbonylpyrrol (8,19 g, 49 mmol) in THF (25 ml) zugegeben und die Mischung unter –70°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei –78°C gerührt und mit Borsäuretriisopropylester (17 g, 90 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann über einen Zeitraum von 1 Stunde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung mit Ether (500 ml) verdünnt und mit 1 M Kaliumhydrogensulfatlösung (3 × 100 ml), 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die Etherphase wurde getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Isohexangemisch/Essigsäureethylester (Gradient von 100/0 bis 50/50) gereinigt, was die 1-t-Butoxycarbonylpyrrol-2-ylboronsäure (4,05 g, 43%) ergab.
  • Eine Lösung von 6-Bromoxindol (1,1 g, 5,2 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 62 beschrieben) in 1,2-Diemthoxyethan (75 ml) wurde mit 1-t-Butoxycarbonylpyrrol-2-ylboronsäure (1,5 g, 7,1 mmol) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde entgast, unter Argon gesetzt, mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (50 mg) versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether/Isohexangemisch (1/1) trituriert und abfiltriert, was 6-(1-t-Butoxycarbonylpyrrol-2-yl)oxindol (1,11 g, 71%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25 (s, 9H); 3,45 (s, 2H); 6,2 (m, 2H); 6,65 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 10,35 (br s, 1H)
  • Beispiel 64
  • 4-(6-(1-t-Butoxycarbonylpyrrol-2-yl)oxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (150 mg, 0,25 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 63 beschrieben) wurde in TFA (5 ml) und Triethylsilan (0,5 ml) gelöst, wonach die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen und Azeotropieren mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol/Methylenchlorid suspendiert, wonach 1 M etherischer Chlorwasserstoff (1,25 ml) zugegeben wurde und die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mit t-Butylmethylether trituriert und abfiltriert, was 4-(6-(Pyrrol-2-yl)oxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (132 mg, 87%) in Form eines dunkelvioletten Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,45 (d, 2H); 3,8 (m, 5H); 3,9 (d, 2H); 4,25 (t, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,4 (m, 1H), 6,8 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (m; 2H); 7,6 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 10,9 (br s, 1H); 11,1 (m, 1H); 11,3 (br s, 1H)
    MS-ESI: 500 [MH]+
  • Figure 01700001
  • Beispiel 65
  • Eine Lösung von Oxindol (122 mg, 0,91 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (37 mg, 0,91 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (3,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(3-morpholinopropylsulfonyl)]amino)ethoxy)chinazolin (140 mg, 0,3 mmol) als Feststoff versetzt und 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf ein Gemisch aus Ether und Wasser (50 ml/50 ml) gegossen, wonach die wäßrige Schicht mit 1 M Salzsäure auf pH 8 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Das organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Methylenchlorid (15 ml) und Methanol (2 ml) gelöst und mit 2,2 M etherischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum bei 70°C getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(3-morpholinopropylsulfonyl)]amino)-ethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin-hydrochlorid (100 mg, 59%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,1–2,2 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,33 (t, 2H); 3,46 (d, 2H); 3,7–3,8 (m, 4H); 3,89 (s, 3H); 3,99 (d, 2H), 4,36 (t, 2H); 7,0–7,1 (m, 2H); 7,18 (t, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,91 (s, 1H)
    MS-ESI: 556 [MH]+
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (918 mg, 3 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 22 beschrieben), Triphenylphosphin (1 g, 3,9 mmol) und 2-([N-(t-Butylcarbonyl)-N-methyl]amino)ethanol (682 mg, 3,9 mmol) (Synth. Commun. 1993, 23, 2443) in Methylenchlorid (20 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (679 mg, 3,9 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von weiterem 2-([N-(t-Butylcarbonyl)-N-methyl]amino)ethanol (105 mg, 0,6 mmol), Triphenylphosphin (786 mg, 3 mmol) und Diethylazodicarboxylat (522 mg, 3 mmol) wurde die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Ether (7/3 zunehmend bis 1/1) gereinigt, was 6-Methoxy-7-(2-([N-(t-butylcarbonyl)-N-methyl]amino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,3 g, 98%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 3,05 (br s, 3H); 3,72 (br s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (br s, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (br s, 1H); 7,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-([N-(t-butylcarbonyl)-N-methyl]amino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,39 g, 3 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) und TFA (4 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Toluol wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat versetzt, wonach die wäßrige Mischung mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert wurde, was 6-Methoxy-7-(2-(methylamino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (800 mg, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,13 (s, 9H); 2,72 (s, 3H); 3,45 (br s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,5 (t, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,47 (s, 1H)
    MS-ESI: 364 [MH]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(methylamino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (350 mg, 0,96 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde mit 3-Morpholinopropansulfonylchlorid (280 mg, 1,1 mmol) (WO 93 01181) gefolgt von Triethylamin (336 μl, 2,4 mmol) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/1) gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (95/5) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(3-morpholinopropylsulfonyl)]amino)-ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (320 mg, 60%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 1,8–1,9 (m, 2H); 2,25–2,35 (m, 6H); 2,94 (s, 3H); 3,19 (t, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,51 (t, 4H); 3,61 (t; 2H); 3,9 (s, 3H), 4,29 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,36 (s, 1H)
    MS-ESI: 577 [MNa]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(3-morpholinopropylsulfonyl)]amino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (310 mg, 0,55 mmol) in gesättigtem methanolischem Ammoniak (15 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(3-morphiolinopropylsulfonyl)]amino)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (245 mg, 100) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8 (t, 2H); 2,2–2,3 (m, 6H); 2,94 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,51 (t, 4H); 3,60 (t, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,18 (s, 1H), 7,47 (s, 1H); 7,99 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(3-morpholinopropylsulfonyl)]amino)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (176 mg, 0,4 mmol) in Thionylchlorid (4 ml) mit DMF (100 μl) wurde 1 Stunde bei 45°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen und Azeotropieren mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Phase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methanol/Methylenchlorid (Gradient von 3/100 bis 10/90) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(3-morpholinopropylsulfonyl)]amino)ethoxy)chinazolin (153 mg, 71%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,75–1,85 (m, 2H); 2,25–2,35 (m, 6H); 2,96 (s, 3H); 3,2 (t, 2H); 3,51 (t, 4H); 3,65 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,43 (s, 1H), 7,54 (s, 1H); 8,89 (s, 1H)
  • Beispiel 66
  • In Analogie zu Beispiel 26 wurde 6-(1-t-Butoxycarbonylpyrrolidin-2-yl)oxindol (420 mg, 1,4 mmol) zu Natriumhydrid (85 mg, 2,2 mmol) in THF (15 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (235 mg, 0,7 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) in DMF (2 ml) behandelt wurde, was nach Aufarbeitung und Reinigung 4-(6-(1-t-Butoxycarbonylpyrrolidin-2- yl)oxindol-3-yl)6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (135 mg, 32%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,1–1,4 (m, 9H); 1,8 (m, 3H); 2,3 (m, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (m, 4H); 3,8 (m, 5H); 4,0 (m, 2H); 4,3 (t, 2H), 4,7–4,9 (m, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 10,95 (s, 1H)
    MS-ESI: 604 [MH]+
  • Figure 01750001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 6-(1-t-Butoxycarbonylpyrrol-2-yl)oxindol (560 mg, 1,9 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 63 beschrieben) und 10% Palladium-auf-Kohle als Katalysator (50 ml) in Essigsäureethylester (30 ml) wurde 3 Tage unter Wasserstoff bei 1 Atmosphäre Druck gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Diatomeenerde wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Ether/Isohexangemisch (1/5) gereinigt und abfiltriert, was 6-(1-t-Butoxycarbonylpyrrolidin-2-yl)oxindol (480 mg, 85%) in Form eines blaßgelben Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25 (br s, 9H); 1,75 (m, 3H); 2,3 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,45 (m, 2H); 4,75 (br s, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,1 (d, 2H); 10,1 (br s, 1H)
    MS-ESI: 301 [MH]+
  • Beispiel 67
  • 4-(6-(1-t-Butoxycarbonylpyrrolidin-2-yl)oxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (75 mg, 0,12 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 66 beschrieben) wurde mit TFA (5 ml) und Triethylsilan (0,5 g) versetzt, wonach die Lösung 30 Minuten gerührt wurde. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen und Azeotropieren mit Toluol entfernt. Der leuchtend orange Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1 M etherischem Chlorwasserstoff versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und 2 Stunden bei 60°C unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(6-(pyrrolidin-2-yl)oxindol-3-yl)chinazolin-hydrochlorid (45 mg, 63%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,0 (m, 3H); 2,3 (m, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (m, 4H); 3,5 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 4,3 (t, 2H), 4,5 (m, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,8 (m, 2H); 11,2 (s, 1H)
    MS-ESI: 504 [MH]+
  • Figure 01760001
  • Beispiel 68
  • Eine Lösung von 5-Aminosulfonyloxindol (283 mg, 1,3 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 60 beschrieben) in DMF (3,5 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (53 mg, 1,3 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (1,5 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (150 mg, 0,44 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) in DMF (4 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten bei 65°C gerührt, mit DMSO (2 ml) versetzt und noch 1 Stunde auf 65°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit, wonach der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 M Salzsäure auf pH 7,8 eingestellt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Der Feststoff wurde in Methanol/Methylenchlorid (1/1) gelöst und mit 2,2 M etherischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-Aminosulfonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (62 mg, 24%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,25–2,35 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,13 (d, 1H), 7,35 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,76 (s, 1H)
    MS-ESI: 514 [MH]+
  • Figure 01770001
  • Beispiel 69
  • Eine Lösung von 5-Methylaminosulfonyloxindol (262 mg, 1,16 mmol) in DMF (3,5 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (46 mg, 1,16 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (1,5 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (130 mg, 0,38 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) als Feststoff versetzt. Die Mischung wurde 45 Minuten bei 60°C gerührt und dann zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1 M Salzsäure auf pH 7–8 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol (1/1) suspendiert und mit 2,2 M etherischem Chlorwasserstoff (1,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, was 6-Methoxy-4-(5-methylaminosulfonyloxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (116 mg, 53%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,29 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,33 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,74 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,14 (d, 1H), 7,34 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,67 (s, 1H)
    MS-ESI: 528 [MH]+
  • Figure 01780001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 5-Chlorsulfonyloxindol (900 mg, 3,9 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 60 beschrieben) in einem Gemisch von Methylenchlorid (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde mit Methylamin (2,7 ml einer 2,9 M Lösung in Chloroform) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der feste Rückstand wurde in Wasser suspendiert, abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, was 5-Methylaminosulfonyloxindol (880 mg, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,37 (d, 3H); 3,58 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,25 (br s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,60 (d, 1H)
  • Beispiel 70
  • Eine Lösung von 5-Methylaminosulfonyloxindol (252 mg, 1,1 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 69 beschrieben) in DMF (2,5 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (45 mg, 1,1 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (1,5 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (100 mg, 0,37 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) als Feststoff versetzt. Dann wurde die Mischung 45 Minuten bei 60°C gerührt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1 M Salzsäure auf pH 7–8 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol (1/1) gelöst und mit 2,2 M etherischem Chlorwasserstoff (1,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-methylaminosulfonyloxindol-3-yl)chinazolin-hydrochlorid (123 mg, 68%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,29 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,79 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H); 8,73 (s, 1H)
    MS-ESI: 459 [MH]+
  • Figure 01790001
  • Beispiel 71
  • Eine Lösung von Oxindol (116 mg, 0,87 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (35 mg, 0,87 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (2,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonyl)]-amino)ethoxy)chinazolin (120 mg, 0,29 mmol) als Feststoff versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur und 20 Minuten bei 50°C gerührt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1 M Salzsäure auf pH 7,7 eingestellt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden stehengelassen, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (95/5 und dann 90/10) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol (2/1) gelöst und mit 2 M etherischem Chlorwasserstoff (1,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonyl)]amino)ethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin-hydrochlorid (106 mg, 65%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,89 (s, 3H); 3,56 (t, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,39 (t, 2H); 7–7,1 (m, 2H); 7,17 (t, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,71 (d, 2H), 7,76 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,91 (s, 1H)
    MS-ESI: 509 [MH]+
  • Figure 01800001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der für die Synthese von 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(3-morpholinopropylsulfonyl)]amino)ethoxy)- 3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on in Beispiel 65 beschriebenen Verfahrensweise wurde 6-Methoxy-7-(2-(methylamino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (400 mg, 1,1 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 65 beschrieben) mit (1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonylchlorid (219 mg, 1,2 mmol) behandelt und mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methanol/Acetonitril/Methylenchlorid (5/35/60) gereinigt, was 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonyl)]amino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (507 mg, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H); 2,84 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3, 69 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 5,90 (s, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,51 (s, 1H), 7,79 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,36 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonyl)]amino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (470 mg, 0,93 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde mit einer gesättigten Lösung von methanolischem Ammoniak (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonyl)]amino)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (300 mg, 82%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,84 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,14 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,83 (s, 1H), 7,98 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonyl)]amino)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (250 mg, 0,64 mmol) in Thionylchlorid (5 ml) mit DMF (150 μl) wurde 20 Minuten auf 50°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit Toluol versetzt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und auf 5°C abgekühlt. Dann wurde gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, bis die wäßrige Schicht einen pH-Wert von 7,7 behielt, und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-([N-methyl-N-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonyl)]amino)ethoxy)chinazolin (285 mg, 91%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,86 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,68 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,42 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)
  • Beispiel 72
  • In Analogie zu Beispiel 26 wurde Oxindol (0,32 g, 2,4 mmol) zu Natriumhydrid (110 mg, 2,8 mmol) in DMF (15 ml) gegeben, wonach die Lösung mit 4-Chlor-6-morpholinochinazolin (200 mg, 8 mmol) ( EP 0566226 ) in DMF (8 ml) behandelt wurde. Das so erhaltene Produkt wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, was 4-(Oxindol-3-yl)-6-morpholinochinazolin-hydrochlorid (120 mg, 43%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,2 (m, 4H); 3,7 (m, 4H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,6 (m, 4H); 8,9 (s, 1H); 11,2 (s, 1H)
    MS-ESI: 347 [MH]+
  • Figure 01820001
  • Beispiel 73
  • Eine Lösung von 5-N,N-Dimethylaminosulfonyloxindol (268 mg, 1,1 mmol) in DMF (3 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (45 mg, 1,1 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (1,5 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (100 mg, 0,37 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 2 beschrieben) als Feststoff versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur und dann 1 Stunde bei 45°C gerührt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 1 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (60/36/4) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde gesammelt, unter Vakuum getrocknet und in Methylenchlorid/Methanol (3/1) gelöst. Nach Zugabe von 2,2 M etherischem Chlorwasserstoff (1 ml) wurde die Mischung 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-N,N-Dimethylaminosulfonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-hydrochlorid (75 mg, 41%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,50 (s, 6H); 3,35 (s, 3H); 3,77 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7 81 (br s, 1H); 7,98 (br s, 1H); 8,69 (s, 1H)
    MS-ESI: 472 [M]+
  • Figure 01830001
  • Figure 01840001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 5-Chlorsulfonyloxindol (990 mg, 4,3 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 60 beschrieben) in einem Gemisch von Methylenchlorid (20 ml), Acetonitril (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde mit Dimethylamin (430 μl, 8,6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Dimethylamin (86 μl) versetzt und noch 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (97/3) gereinigt, was 5-N,N-Dimethylaminosulfonyloxindol (315 mg, 30%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,57 (s, 6H); 3,60 (s, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,59 (s, 1H)
  • Beispiel 74
  • Eine Lösung von Oxindol (153 mg, 1,15 mmol) in DMF (3 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (46 mg, 1,15 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (1 ml) gegeben, wonach die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (120 mg, 0,38 mmol) als Feststoff wurde die Mischung 10 Minuten bei Umgebungstemperatur und dann 45 Minuten bei 50°C gerührt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1 M Salzsäure auf pH 7,5 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gefolgt von Ether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 2,8 M etherischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolinhydrochlorid (124 mg, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,27 (s, 3H); 3,49 (m, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,87 (br s, 5H); 4,32 (m, 2H); 7,0– 7,1 (m, 2H); 7,18 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,7 (d, 1H), 7, 75 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    MS-ESI: 410 [MH]+
  • Figure 01850001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 0°C abgekühlte Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,2 g, 3,9 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 22 beschrieben), Triphenylphosphin (1,44 g, 5,5 mmol) und 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (653 μl, 5,5 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (864 μl, 5,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Methylenchlorid (50/50 gefolgt von 80/20) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde mit Ether suspendiert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,70 g, 100%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,13 (s, 9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,26 g, 5,5 mmol) in einem Gemisch von Ethanol (40 ml) und Methylenchlorid (15 ml) wurde mit gesättigtem methanolischem Ammoniak (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und mit weiterem methanolischem Ammoniak (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde weitere 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (975 mg, 78%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
    MS-ESI: 294 [M]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (930 mg, 3,16 mmol) in Thionylchlorid (15 ml) und DMF (150 μl) wurde 1,5 Stunden bei 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, wonach die flüchtigen Bestandteile durch Abdampfen und Azeotropieren mit Toluol entfernt wurden. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis die wäßrige Schicht einen pH-Wert von 8 aufwies. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester gereinigt, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (863 mg, 87%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
  • Beispiel 75
  • Eine Lösung von 5-Aminosulfonyloxindol (265 mg, 1,25 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 60 beschrieben) in DMF (2,5 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (50 mg, 1,25 mmol, mit Pentan vorgewaschen) in DMF (1,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (265 mg, 1,25 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 74 beschrieben) gefolgt von DMF (2 ml) und DMSO (0,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 45 Minuten auf 60°C erhitzt und dann abkühlen gelassen und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 2,8 M etherischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-Aminosulfonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin-hydrochlorid (106 mg, 50%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 3,26 (s, 3H); 3,49 (m, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,86 (br s, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,71 (s, 1H)
    MS-ESI: 489 [MH]+
  • Figure 01870001
  • Beispiel 76
  • Eine Lösung von 5-N,N-Dimethylaminosulfonyloxindol (256 mg, 1,07 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 73 beschrieben) in DMF (3 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (43 mg, 1,07 mmol, mit Pentan vorgewaschen) in DMF (2 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (120 mg, 0,36 mmol) (hergestellt wie für das Edukt in Beispiel 5 beschrieben) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 65°C erhitzt und dann abkühlen gelassen und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1 M Salzsäure auf pH 8 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, wonach die organischen Extrakte vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (94/6) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Methylenchlorid/Methanol (3/1) gelöst und mit 2,8 M etherischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-N,N-Dimethylaminosulfonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (109 mg, 48%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,3–2,4 (m, 2H); 2,51 (s, 6H); 3,1–3,2 (m, 2H); 3,3–3,4 (m, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,46 (d, 1H), 7,83 (br s, 1H); 7,98 (s, 1H); 8,67 (s, 1H)
    MS-EI: 541 [M.]+
  • Figure 01880001
  • Beispiel 77
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:
  • Figure 01890001
  • Figure 01900001

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01910001
    [worin R2 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino oder eine Gruppe R4X1, worin X1 eine direkte Bindung, C2- 4-Alkanoyl, -CONR5R6-, -SO2NR7R8- oder -SO2R9- (worin R5 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl und R6, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für C1-4-Alkyl stehen und R4 an R6, R8 oder R9 gebunden ist) bedeutet und R4 Phenyl oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen bedeutet, wobei die Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann, steht; n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; R1 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl, Di(C1-4-alkoxy)methyl oder C1-4-Alkanoyl steht; m für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; R3 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R10X2 steht [worin X2 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR11CO-, -CONR12-, -SO2NR13-, -NR14SO2- oder -NR15- (worin R11, R12, R13 R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) oder eine direkte Bindung bedeutet und R10 aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren, unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann; 2) C1-5-AlkylX3COR16 (worin X3 für -O- oder -NR17- (worin R17 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R16 für C1-3-Alkyl, -NR18R19- oder -OR20- (worin R18, R19 und R20 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht; 3) C1-5-AlkylX4R21 (worin X4 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR22CO-, -CONR23-, -SO2NR24-, -NR25SO2- oder -NR26- (worin R22, R23, R24, R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R21 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4- Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C1-5-AlkylX5-C1-5-alkylX6R27 (worin X5 und X6 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR31SO2- oder -NR32- (worin R28, R29, R30, R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R27 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 5) C1-5-AlkylR33 (worin R33 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, – Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 6) C2-5-AlkenylR33 (worin R33 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 7) C2-5-AlkinylR33 (worin R33 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 8) R34 (worin R34 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3, unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe bis zu 5, unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR35R36 und -NR37COR38 (worin R35, R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann); 9) C1-5-AlkylR34 (worin R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 10) C2-5-AlkenylR34 (worin R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 11) C2-5-AlkinylR34 (worin R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 12) C1-5-AlkylX7R34 (worin X7 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39CO-, -CONR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- oder -NR43- (worin R39, R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 13) C2-5-AlkenylX8R34 (worin X8 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44CO-, -CONR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- oder -NR48- (worin R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 14) C2-5-AlkinylX9R34 (worin X9 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49CO-, -CONR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- oder -NR53- (worin R49, R50, R51, R52 und R33 jewels unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 15) C1-3-AlkylX10-C1-3-alkylR34 (worin X10 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR54CO-, -CONR55-, -SO2NR56-, -NR57SO2- oder -NR58- (worin R54, R55, R56, R57 und R58 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 16) R33 (worin R33 die hier angegebene Bedeutung besitzt) und 17) C1-3-AlkylX10-C1-3-alkylR33 (worin X10 und R33 die hier angegebene Bedeutung besitzen)]; und Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 für Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3-Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-3-Alkyl carbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)aminosulfonyl oder eine Gruppe R4X1, worin X1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R4 Phenyl oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen, von denen mindestens eines N ist, bedeutet, wobei die Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann, steht.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R10X2 steht [worin X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R10 aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C2-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei, unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann; 2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl; 3) C2-3-AlkylX4R21 (worin X4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R21 für eine unter C1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X4 gebunden ist, wobei die C1-2-Alkylgruppe einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann); 4) C2-3-AlkylX5-C2-3-alkylX6R27 (worin X5 und X6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R27 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht); 5) C1-2-AlkylR62 (worin R62 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht; die über ein Kohlenstoffatom an C1-2-Alkyl gebunden ist und einen, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann) oder C2-3-AlkylR63 (worin R63 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die einen, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann); 6) R34 (worin R34 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 7) C1-4-AlkylR34 (worin R34 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 8) 1-R34But-2-en-4-yl (worin R34 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 9) 1-R34But-2-in-4-yl (worin R34 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 10) C1-5-AlkylX7R34 (worin X7 und R34 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 11) 1- (R34X8) But-2-en-4-yl (worin X8 und R34 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 12) 1- (R34X9) But-2-in-4-yl (worin X9 und R34 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 13) EthylX10methylR34 (worin X10 und R34 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 14) R33 (worin R33 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) und 15) EthylX10methylR33 (worin X10 und R33 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen)].
  5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia
    Figure 01970001
    [worin R1, R2 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; R3a für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Amino, Nitro oder Halogen steht; R4a für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio, -NR6aR7a- (worin R6a und R7a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R8a(CH2)zaX2a (worin R8a eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen bedeutet, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, za eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und X2a eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR9aCO-, -CONR10a-, -SO2NR11a-, -NR12aSO2- oder -NR13a- (worin R9a, R10a R11a, R12a und R13a jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) bedeutet) steht; X1a für -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14aCO-, -CONR15a-, -SO2NR16a-, -NR17aSO2- oder -NR18a- (worin R14a, R15a, R16a, R17a und R18a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) oder eine direkte Bindung steht; R5a aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren, unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann; 2) C1-5-AlkylX3aCOR19a (worin X3a für -O- oder -NR20a- (worin R20a Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R19a für C1-3-Alkyl, -NR21aR22a- oder -OR23a- (worin R21a, R22a und R23a leich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht; 3) C1-5-AlkylX4aR24a (worin X4a für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR25aCO-, -CONR26a-, -SO2NR27a-, -NR28aSO2- oder -NR29a- (worin R25a, R26a, R27a, R28a und R29a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R24a für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C1-5-AlkylX5a-C1-4-alkylX6aR30a (worin X5a und X6a gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31aCO-, -CONR32a-, -SO2NR33a-, -NR34aSO2- oder -NR35a- (worin R31a, R32a, R33a, R34a und R35a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R30a für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 5) C1-5-AlkylR36a (worin R36a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 6) C2-5-AlkenylR36a (worin R36a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 7) C2-5-AlkinylR36a (worin R36a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 8) R37a (worin R37a für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3, unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe bis zu 5, unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR38aR39a und – NR40aCOR41a (worin R38a, R39a, R40a und R41a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann); 9) C1-5-AlkylR37a (worin R37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 10) C2-5-AlkenylR37a (worin R37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 11) C2-5-AlkinylR37a (worin R37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 12) C1-5-AlkylX7aR37a (worin X7a für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42aCO-, -CONR43a-, -SO2NR44a-, -NR45aSO2- oder -NR46a- (worin R42a, R43a, R44a, R45a und R46a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 13) C2-5-AlkenylX8aR37a (worin X8a für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, NR47aCO-, -CONR48a-, SO2NR49a, -NR50aSO2- oder -NR51a- (worin R47a, R48a, R49a, R50a und R51a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 14) C2-5-AlkinylX9aR37a (worin X9a für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, NR52aCO-, -CONR53a-, -SO2NR54a, NR55aSO4- oder -NR56a- (worin R52a, R53a, R54a, R55a und R56a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 15) C1-3-AlkylX10a-C1-3-alkylR37a (worin X10a für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57aCO-, -CONR55sa-, -SO2NR59a, -NR62aSO2- oder -NR61a- (worin R57a, R58a, R59a, R60a und R61a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R37a die hier angegebene Bedeutung besitzt); 16) R36a (worin R36a die hier angegebene Bedeutung besitzt) und 17) C1-3-AlkylX10a-C1-3-alkylR36a (worin X10a und R36a die hier angegebene Bedeutung besitzen)]; und Salze davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R1 für Wasserstoff steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, worin R2 für Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3- Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)aminosulfonyl oder eine Gruppe R4X1 (worin X1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R4 eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocycliSChe Gruppe mit einem oder zwei, unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen, von denen mindestens eines N ist, bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann) steht.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, worin R3a für Wasserstoff steht.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, worin R4a für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder R8a(CH2)zaX2a (worin R8a eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe bedeutet, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, X2a -O-, -S-, -NR9aCO-, -NR12aSO2- (worin R9a und R12a jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl stehen) oder NH bedeutet und za eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet) steht.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, worin X1a für -O-, -S-, -NR14aCO-, -NR17aSO2- (worin R14a und R17a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) oder NH steht.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, worin R5a aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, oder C2-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei, unter Hydroxy und Amino ausgewählten Gruppen substituiert sein kann; 2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl; 3) C2-3-AlkylX4aR24a (worin X4a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt und R24a für eine unter C1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X4a gebunden ist, wobei die C1-2-Alkylgruppe einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann); 4) C2-3-AlkylX5a-C2-3-alkylX6aR30a (worin X5a und X5a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und R30a für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht); 5) C1-2-AlkylR65a (worin R65a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperadinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-2-Alkyl gebunden ist und einen, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann) oder C2-3-AlkylR66a (worin R66a für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die einen, unter Oxo, Hydroxy, Halogen C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann); 6) R37a (worin R37a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt); 7) C1-4-AlkylR37a (worin R37a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt); 8) 1-R37aBut-2-en-4-yl (worin R37a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt); 9) 1-R37aBut-2-in-4-yl (worin R37a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt); 10) C1-5-AlkylX7aR37a (worin X7a und R37a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen); 11) 1-(R37aX8a)But-2-en-4-yl (worin X8a und R37a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen); 12) 1-(R37aX9a)But-2-in-4-yl (worin X9a und R37a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen); 13) EthylX10amethylR37a (worin X10a und R37a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen); 14) R36a (worin R36a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt) und 15) EthylX10amethylR36a (worin X10a und R36a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen).
  12. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel Ib
    Figure 02040001
    [worin R1b für Wasserstoff steht; R2b für Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3-Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)aminosulfonyl oder eine Gruppe R6bX2b (worin X2b eine direkte Bindung, C2-4-Alkanoyl, -CONR7bR8b-, -SO2NR9bR10b- oder -SO2R11b- (worin R7b und R9b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und R8b, R10b und R11b jeweils unabhängig voneinander für C1-3-Alkyl stehen und R6b an R8b, R10b oder R11b gebunden ist) und R6b Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Imidazolyl oder Triazolyl bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an X2b gebunden ist und einen oder zwei, unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann) steht; nb für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; R3b für Wasserstoff steht; R4b für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder eine Gruppe R12b(CH2)zbX3b (worin R12b eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe bedeutet, die einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, zb eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und X3b -O- oder -NR13bCO- (worin R13b für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht) bedeutet) steht; X1b für -O- oder -NR14bCO- (worin R14b Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet) steht und R5b für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-yl-methyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methyl sulfonyl)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, Morpholino, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl oder 3-(4-Oxidomorpholino)propyl steht] und Salze davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 6,7-Dimethoxy-4-(6-fluoroxindol-3-yl)chinazolin, 6,7-Dimethoxy-4-(oxindol-3-yl)chinazolin, 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin, 4-(5-Bromoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxy- ethoxy)chinazolin, 4-(5-Hydroxyoxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(6-trifluormethyloxindol-3-yl)chinazolin, 4-(5-Aminosulfonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin und 4-(5-Aminosulfonyloxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin und Salzen davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(5-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(5-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-(5-Cyanooxindol-3-yl)-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin und 7-(3-Morpholinopropoxy)-4-(6-trifluormethyloxindol-3-yl)chinazolin und Salzen davon.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(6-Fluoroxindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin und 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(oxindol-3-yl)chinazolin und Salzen davon.
  16. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon (gemäß Anspruch 1), bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel III
    Figure 02070001
    (worin R3 und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine austauschbare Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 02080001
    (worin R1, R2 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) zu Verbindungen der Formel I und Salzen davon umsetzt; (b) eine Verbindung der Formel V
    Figure 02080002
    (worin R2, R3 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und P1 für eine Schutzgruppe steht) entschützt; (c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin R1 für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel VI
    Figure 02090001
    (worin R2, R3, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y für Cyano, Carboxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl steht) reduziert und cyclisiert; (d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R2 für Hydroxy steht, eine Verbindung der Formel VII
    Figure 02090002
    (worin R1, R2, R3, n und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, P2 für eine Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen steht und p1 für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, die der Anzahl der geschützten Hydroxylgruppen entspricht und einen solchen Wert hat, daß n-p1 der Anzahl von Substituenten R2, die nicht für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, entspricht) entschützt; (e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R3 für R10X2, worin R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X2 -O-, -S-, -SO2-, -CONR12-, SO2NR13- oder -NR15- (worin R12, R13 und R15 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel VIII
    Figure 02100001
    (worin R1, R2, R3, n und X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und s für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht) mit einer Verbindung der Formel IX R10-L1 (IX)(worin R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und L1 die hier angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt; (f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R3 für R10X2, worin R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X2 -O-, -S- oder -NR15- (worin R15 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel X
    Figure 02110001
    mit einer Verbindung der Formel XI R10-X2-H (XI)(worin L1 und s die hier angegebene Bedeutung besitzen und R1, R2, R3, R10, n und X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt; (g) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens eine der Gruppen R3 für R10X2 steht, wobei X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R10 C1- 5-AlkylR65 bedeutet [wobei R65 aus einer der folgenden sechs Gruppen ausgewählt ist: 1) X11C1-3-Alkyl (worin X11 für -O-, -S-, -SO2-, -NR66CO- oder -NR67SO2- (worin R66 und R67 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); 2) NR68R69 (worin R68 und R69 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl stehen); 3) X12C1-5-AlkylX6R27 (worin X12 für -O-, -S-, -SO2-, -NR70CO-, -NR71SO2- oder NR72 (worin R70, R71 und R72 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und X6 und R27 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 4) R60 (worin R60 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder zwei Heteroatome, von denen eines N ist und das andere unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählt ist, enthält, über ein Stickstoffatom an C2-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei, unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 5) X13R34 (worin X13 für -O-, -S-, -SO2-, -NR73CO-, -NR74SO2- oder -NR75- (worin R73, R74 und R75 gleich oder verschieden sein, können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); und 6) X14C1-5-AlkylR34 (worin X14 für -O-, -S-, -SO2-, -NR76CO-, -NR77SO2- oder -NR78- (worin R76, R77 und R78 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R34 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt)], eine Verbindung der Formel XII
    Figure 02130001
    (worin L1 und s die hier angegebene Bedeutung besitzen und X2, R1, R2, R3 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel XIII R65-H (XIII)(worin R65 die hier angegebene Bedeutung besitzt) zu einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon umsetzt; (h) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin einer oder mehrere der Substituenten (R3)m durch -NR79R80- wiedergegeben werden, worin R79 und/oder R80 für C1-3-Alkyl stehen, eine Verbindung der Formel I, worin der Substituent (R3)m für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt; zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin einer oder mehrere der Substituenten R2 oder R3 für eine Aminogruppe stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des Chinazolin- und/oder Benzolrings der Oxindolgruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, reduziert; und gegebenenfalls zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel I die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base zu dem gewünschten Salz umsetzt.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
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