DE69925141T2 - Chinazolin derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Chinazolinderivate als Wirkstoff enthalten, ihre Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Erzielung von antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkungen bei Warmblütern, wie Menschen.
  • Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u.a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u.a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Es wird angenommen, daß sowohl bei normalen als auch bei pathologischen physiologischen Prozessen die Änderung der Gefäßpermeabilität eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829–837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303–324). Einige Polypeptide, die in vitro das Wachstum von Endothelzellen fördern, wurden bereits identifiziert, u.a. der saure und der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF und bFGF) und VEGF (vascular endothelial growth factor). Dank der begrenzten Expression seiner Rezeptoren ist die Wachstumsfaktorwirkung von VEGF im Gegensatz zu der der FGFs verhältnismäßig endothelzellenspezifisch. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848–859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139–155) und Gefäßpermeabilität (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024) ist. Die Antagonisierung der Wirkung von VEGF durch Sequestrierung von VEGF mit Antikörper kann zur Inhibierung von Tumorwachstum führen (Kim et al., 1993, Nature 362: 841–844). Die Angiogenese wird durch basischen FGF (bFGF) stark stimuliert (zum Beispiel Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147:876–880), und es sind erhöhte FGF-Niveaus im Serum (Fujimoto et al., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386–392) und im Urin (Nguyen et al., 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241–242) von Krebspatienten gefunden worden.
  • Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen über die Plasmamembran von Zellen von Bedeutung. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran mit einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne verbunden ist. Die Bindung von Ligand an den Rezeptor führt zur Stimulierung der rezeptorassoziierten Tyrosinkinaseaktivität, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl des Rezeptors als auch anderer intrazellulärer Moleküle führt. Durch diese Änderungen der Tyrosinphosphorylierung wird eine Signalkaskade initiiert, die zu einer Reihe von Zellreaktionen führt. Bisher wurden bereits mindestens neunzehn verschiedene Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilien identifiziert, die durch Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht derzeit aus dem „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor Flt oder Flt1, KDR (kinase insert domaincontaining receptor, auch als Flk-1 bezeichnet) und einem anderen "fms-like" Tyrosinkinaserezeptor, nämlich Flt4. Es ist gezeigt worden, daß zwei dieser verwandten Rezeptortyrosinkinasen, nämlich Flt und KDR, VEGF mit hoher Affinität binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989–991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579–1586). Die Bindung von VEGF an diese in heterologen Zellen exprimierten Rezeptoren wurde mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungsstatus von Zellproteinen und Calciumfluxen in Verbindung gebracht.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung von Verbindungen, die überraschenderweise die Effekte von VEGF inhibieren, was Eigenschaften darstellt, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten Entzündungen, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation, von Vorteil sind. Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen im allgemeinen eine höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase (EGF = epidermal growth factor). Getestete erfindungsgemäße Verbindungen sind gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase so wirksam, daß sie in einer zur Inhibierung von VEGF-Rezeptortyrosinkinase ausreichenden Menge verwendet werden können, ohne dabei eine wesentliche Wirkung gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase aufzuweisen. Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen im allgemeinen eine höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase. Getestete erfindungsgemäße Verbindungen sind gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase so wirksam, daß sie in einer zur Inhibierung von VEGF-Rezeptortyrosinkinase ausreichenden Menge verwendet werden können, ohne dabei eine wesentliche Wirkung gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase aufzuweisen.
  • In der internationalen Patentanmeldung WO 96/39145 werden Chinazolinderivate beschrieben, bei denen es sich um Inhibitoren von HER2 (human epidermal growth factor receptor type 2) handelt.
  • In der internationalen Patentanmeldung WO 95/15758 werden Chinazolinderivate beschrieben, bei denen es sich um Inhibitoren von CSF-1R (colony stimulating factor-1 receptor tyrosine kinase) handelt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I:
    Figure 00040001
    worin:
    Ring C für eine 5-6-gliedrige heterocyclische Gruppierung steht, die gesättigt oder ungesättigt und aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält;
    Zb für -O- oder -S- steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl, Di(C1-4-alkoxy)methyl, C1-4-Alkanoyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält und aromatisch oder nichtaromatisch und gesättigt (über ein Ringkohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden) oder ungesättigt (über ein Ringkohlenstoffatom gebunden) sein kann, wobei die Phenylgruppe, Benzylgruppe oder heterocyclische Gruppe an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und einer unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl und Pyrazolidinyl ausgewählten gesättigten heterocyclischen Gruppe, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann, ausgewählte Substituenten tragen kann, und zusätzlich Substituenten an der Phenylgruppe, Benzylgruppe oder heterocyclischen Gruppe unter C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Hydroxylalkoxy und Carboxy ausgewält sein können, steht und R1 außerdem für Carboxy, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl oder Phenyl-C2-4-alkyl stehen kann, wobei die Phenylgruppierung bis zu 5 aus der hier für einen direkt an den Ring C gebundenen Phenylring definierten Liste ausgewählte Substituenten tragen kann;
    n für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht;
    R2a für Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio, -NR3aR4a (worin R3a und R4a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R5a(CH2)zaX1a steht (worin R5a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, za für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht und X1a für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6aCO-, -CONR7a-, -SO2NR8a-, -NR9aSO2- oder -NR10a- (worin R6a, R7a, R8a, R9a und R10a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht oder R2a für Wasserstoff steht;
    R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl oder -NR3R4 (worin R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R5X1- steht (worin X1 für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -OCO-, Carbonyl, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6CO-, -CONR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- oder -NR10- (worin R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R5 aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C1-5-AlkylX2COR11 (worin X2 für -O- oder -NR12- (worin R12 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R11 für C1-3-Alkyl, -NR13R14- oder -OR15- (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl, C4-5-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht);
    • 3) C1-5-AlkylX3R16 (worin X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- oder -NR21- (worin R17, R18, R19, R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R16 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Cyanoalkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C1-5-AlkylX4-C1-5-alkylX5R22 (worin X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23CO-, -CONR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- Oder -NR27- (worin R23, R24, R25, R26 und R27 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R22 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht);
    • 5) R28 (worin R28 für eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) C1-5-AlkylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 7) C2-5-AlkenylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 8) C2-5-AlkinylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) R29 (worin R29 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5-6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe an einem verfügbaren Kohlenstoffatom bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -CONR30R31 und -NR32COR33 (worin R30, R31, R32 und R33 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 10) C1-5-A1kylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) C2-5-AlkenylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 12) C2-5-AlkinylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 13) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- oder -NR38- (worin R34, R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 14) C2-5-AlkenylX7R29 (worin X7 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39CO-, -CONR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- oder -NR43- (worin R39, R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 15) C2-5-AlkinylX8R29 (worin X8 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44CO-, -CONR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- oder -NR48- (worin R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • 16) C1-3-AlkylX9-C1-3-alkylR29 (worin X9 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49CO-, -CONR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- oder -NR53- (worin R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt) und
    • 17) C1-3-AlkylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die hier angegebene Bedeutung besitzen) sowie zusätzlich aus einer Gruppe
    • 18) C1-3-AlkylR54-C1-3-alkylX9R55 (worin X9 die hier angegebene Bedeutung besitzt und R54 und R55 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und einer 5-6- gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sind, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Cyanoalkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann), mit der Maßgabe, daß R54 nicht für Wasserstoff stehen kann; und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann); mit der Maßgabe, daß R2 keinen der folgenden Werte annimmt Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-5-Alkyl, Halogen, C1-5-Alkoxy, Phenoxy oder Phenyl-C1-5-alkoxy;
    und Salze davon und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide, vorzugsweise Ester und Amide.
  • Der Ring C steht vorzugsweise für eine 5-6-gliedrige heteroaromatische Gruppierung mit 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen.
  • Besonders bevorzugt steht der Ring C für eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppierung mit 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen.
  • Speziell steht der Ring C für Pyrazolyl.
  • Insbesondere steht der Ring C für Pyrazolyl, worin der Substituent in 4-Stellung des Pyrazolylrings für Wasserstoff steht.
  • R1 steht vorzugsweise für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-6-gliedrige heteroaromatische Gruppe mit 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen (über ein Ringkohlenstoffatom gebunden), wobei die Phenylgruppe, Benzylgruppe oder heteroaromatische Gruppe entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann. Bevorzugte 5-6-gliedrige heteroaromatische Gruppen enthalten ein oder zwei N-Atome (beispielsweise Pyrrol, Pyridin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidn, Pyrazin und Pyridazin), zwei N-Atome und ein S-Atom (beispielsweise 1,2,5- und 1,3,4-Thiadiazol), ein N-Atom und ein O-Atom (beispielsweise Oxazol, Isoxazol und Oxazin), ein N-Atom und ein S-Atom (beispielsweise Thiazol und Isothiazol) und ein O-Atom oder ein S-Atom (Furan und Thiophen).
  • Besonders bevorzugt steht R1 für eine Phenylgruppe oder eine 5-6-gliedrige heteroaromatische Gruppe mit 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen (über ein Ringkohlenstoffatom gebunden), wobei die Phenylgruppe oder heteroaromatische Gruppe gegebenenfalls entsprechend der obigen Definition substituiert ist.
  • Speziell steht R1 für Phenyl, das gegebenenfalls entsprechend der obigen Definition substituiert ist.
  • Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R1 für eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, die gegebenenfalls entsprechend der obigen Definition substituiert ist.
  • Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R1 für eine Phenyl- oder Furylgruppe, die gegebenenfalls entsprechend der obigen Definition substituiert ist.
  • Vorzugsweise sind die Substituenten an einem verfügbaren Kohlenstoffatom in R1 unabhängig voneinander unter Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoylamino, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1_3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)aminosulfonyl, C1-3-Alkylsulfonylamino und einer unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-4-yl und Piperidino ausgewählten gesättigten heterocyclischen Gruppe, die entsprechend der obigen Definition substituiert kann, ausgewählt.
  • Besonders bevorzugt sind die Substituenten an einem verfügbaren Kohlenstoffatom in R1 unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3-Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)aminosulfonyl und einer unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-4-yl und Piperidino ausgewählten unsubstituierten gesättigten heterocyclischen Gruppe ausgewählt.
  • Nach einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Substituenten an einem verfügbaren Kohlenstoffatom in R1 unabhängig voneinander unter C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C2-3-Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-3-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)aminosulfonyl und einer unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-4-yl und Piperidino ausgewählten unsubstituierten gesättigten heterocyclischen Gruppe ausgewählt.
  • Vorzugsweise steht n für 1.
  • X1 steht vorteilhafterweise für -O-, -S-, -NR6CO-, -NR9SO2- oder -NR10- (worin R6, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X1 für -O-, -S-, -NR6CO-, -NR9SO2- (worin R6 und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) oder NH.
  • Besonders bevorzugt steht x1 für -O-, -S-, -NR6CO- (worin R6 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet) oder NH.
  • Insbesondere steht X1 für -O- oder -NR6CO- (worin R6 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet), im Besonderen für -O- oder -NHCO-, speziell -O-.
  • X2 steht vorteilhafterweise für -O- oder -NR12- (worin R12 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • X3 steht vorteilhafterweise für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -NR20SO2- oder -NR21- (worin R17, R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR21- (worin R21 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt steht X3 für -O- oder -NR21- (worin R21 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, stehen vorteilhafterweise jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR27- (worin R27 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise stehen X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder -NR27- (worin R27 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Ganz besonders bevorzugt stehen X4 und x5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O- oder -NH-.
  • X6 steht vorteilhafterweise für -O-, -S- oder -NR38- (worin R38 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X6 für -O- oder -NR38- (worin R38 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • X7 steht vorteilhafterweise für -O-, -S- oder -NR43- (worin X43 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X7 für -O- oder -NR43- (worin R43 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • X8 steht vorteilhafterweise für -O-, -S- oder -NR48- (worin X48 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X8 für -O- oder -NR48- (worin X98 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • X9 steht vorteilhafterweise für -O-, -S- oder -NR53- (worin R53 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X9 für -O- oder -NR53- (worin R53 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • R28 steht vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino (vorzugsweise über Stickstoff gebunden), das 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-4-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann).
  • R29 steht vorzugsweise für eine Pyridongruppe oder eine 5-6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1–3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, wobei die Pyridongruppe oder heterocyclische Gruppe entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann.
  • Wenn die Gruppe R29 für eine 5-6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe steht, so weist sie vorzugsweise 1 oder 2 unter O, N und S ausgewählte Heteroatome, von denen besonders bevorzugt eines N ist, auf und kann entsprechend der obigen Definition substituiert sein.
  • Insbesondere steht R29 für eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Thiazolyl- oder Pyridazinylgruppe, die entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann, im Besonderen eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl- oder Triazolylgruppe, speziell eine Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe, die entsprechend der obigen Definition substituiert sein kann.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht R29 für eine Pyridongruppe, Phenylgruppe oder 5-6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, die vorzugsweise bis zu 2 Substituenten und besonders bevorzugt bis zu einen Substituenten aus der oben definierten Gruppe von Substituenten tragen kann.
  • In der Definition von R29 sind Substituenten zweckmäßigerweise unter Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Cyano ausgewählt und besonders zweckmäßig sind Substituenten unter Chlor, Fluor, Methyl und Ethyl ausgewählt.
  • R54 steht vorzugsweise für eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen, die gegebenenfalls entsprechend der obigen Definition substituiert ist.
  • Besonders bevorzugt steht R54 für eine 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen, die gegebenenfalls entsprechend der obigen Definition substituiert ist.
  • Nach einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R54 für Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls entsprechend der obigen Definition substituiert ist.
  • R55 steht vorzugsweise für C1-3-Alkyl oder eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen, die gegebenenfalls entsprechend der obigen Definition substituiert ist.
  • Besonders bevorzugt steht R55 für eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen, die gegebenenfalls entsprechend der obigen Definition substituiert ist.
  • Speziell steht R55 für eine unter Morpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe, die gegebenenfalls entsprechend der obigen Definition substituiert ist.
  • R2 steht zweckmäßigerweise für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt ist.
    • 1) C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX2COR11 (worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R11 für C1-3-Alkyl, -NR13R14- oder -OR15- (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-2-Alkyl oder C1–2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-4-AlkylX3R16 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4-C1-5-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-5-AlkylR56 (worin R56 für eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-5-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-5-AlkylR57 (worin R57 für eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 Heteroatomen, von denen eines N ist und das andere unabhängig davon unter O, S und N ausgewählt ist, die über ein Stickstoffatom an C2-5-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4- Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl und C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) C3-4-AlkenylR58 (worin R58 für R56 oder R57 gemäß der obigen Definition steht);
    • 7) C3-4-AlkenylR58 (worin R58 für R56 oder R57 gemäß der obigen Definition steht);
    • 8) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) C1-5-AlkylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C3-5-AlkenylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) C3-5-AlkinylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 12) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 13) C4-5-AlkenylX7R29 (worin X7 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) C4-5-AlkinylX8R29 (worin X8 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 15) C2-3-AlkylX9-C1-2alkylR29 (worin X9 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 16) R28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 17) C2-3-AlkylX9-C1-2-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen) sowie zusätzlich aus einer Gruppe
    • 18) C2-3-AlkylR54-C1-2-alkylX9R55 (worin X9, R54 und R55 die oben angegebene Bedeutung besitzen); und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann].
  • Vorteilhafterweise steht R2 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 aus einer der folgenden siebzehn Gruppen ausgewählt ist.
    • 1) C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX2COR11 (worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R11 für -NR13R14- oder -OR15- (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-4-AlkylX3R16 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X3 gebunden ist, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-4-AlkylR59 (worin R59 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-4-AlkylR60 (worin R60 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) C3-4-AlkenylR61 (worin R61 für R59 oder R60 gemäß obiger Definition steht);
    • 7) C3-4-AlkinylR61 (worin R61 für R59 oder R60 gemäß obiger Definition steht);
    • 8) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) C1-4-AlkylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) 1-R29Prop-1-en-3-yl oder 1-R29But-2-en-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkenylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-en-3-yl steht);
    • 11) 1-R29Prop-1-in-3-yl oder 1-R29But-2-in-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkinylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-in-3-yl steht);
    • 12) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 13) 1-(R29X7)But-2-en-4-yl (worin X7 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) 1-(R29X8)But-2-in-4-yl (worin X8 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 15) C2-3-AlkylX9-C1-2-alkylR29 (worin X9 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 16) R28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 17) C2-3-AlkylX9-C1-2-alkylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen) sowie zusätzlich aus einer Gruppe
    • 18) C2-3-AlkylR54-C1-2-alkylX9R55 (worin X9, R54 und R55 die oben angegebene Bedeutung besitzen); und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann].
  • Vorzugsweise steht R2 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 aus einer der folgenden fünfzehn Gruppen ausgewählt ist.
    • 1) C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
    • 3) C2-3-AlkylX3R16 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für eine unter C1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X3 gebunden ist, wobei die C1-2-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann)
    • 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1–2-Alkyl steht);
    • 5) C1-2-AlkylR59 (worin R59 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1–2-Alkyl gebunden ist und einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählten Substituenten tragen kann) oder C2-3-AlkylR60 (worin R60 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 6) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 7) C1-4-AlkylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 8) 1-R29But-2-en-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) 1-R29But-2-in-4-yl (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 10) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 11) 1-(R29X7)But-2-en-4-yl (worin X7 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 12) 1-(R29X8)But-2-in-4-yl (worin X8 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 13) EthylX9methylR29 (worin X9 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) R28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 15) EthylX9methylR28 (worin X9 und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzen) sowie zusätzlich aus einer Gruppe
    • 16) EthylR54methylX9R55 (worin X9, R54 und R55 die oben angegebene Bedeutung besitzen); und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann].
  • Besonders bevorzugt steht R2 für C1-3-Alkyl, Amino oder R5X1- [worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Methylpiperidino)ethyl, 3-(Methylpiperidino)propyl, 2-(Ethylpiperidino)ethyl, 3-(Ethylpiperidino)propyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propyl, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethyl, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propyl, Piperidin-3-ylmethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-(Piperidin-3-yl)ethyl, 2-(Piperidin-4-yl)ethyl, 3-(Piperidin-3-yl)propyl, 3-(Piperidin-4-yl)propyl, 2-(Methylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethyl, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 2-(2-Ethylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 3-(2-Ethylimidazol-1-yl)propyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)-ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, Morpholino, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)-amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl oder 3-(4-Oxidomorpholino)propyl steht und R5 zusätzlich für 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 1-Methyl-piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-yl-methyl, 1-(2-Piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Morpholinoethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Morpholinopropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Thiomorpholinoethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(3-Thiomorpholinopropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Azetidinylethyl)piperidin-4-ylmethyl oder 1-(3-Azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethyl stehen kann].
  • Nach einer anderen Ausgestaltung steht R2 für Methoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)ethoxy, 3-(Tetrahydropyran-4-yloxy)propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2- Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethoxy, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-(N-Methoxyacetyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Methoxyacetyl-N-methylamino)propoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-enyloxy, 2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)ethoxy, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-(Methylpiperidino)ethoxy, 3-(Methylpiperidino)propoxy, 2-(Ethylpiperidino)ethoxy, 3-(Ethylpiperidino)propoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propoxy, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethoxy, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propoxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-(Piperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Piperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Piperidin-3-yl)propoxy, 3-(Piperidin-4-yl)propoxy, 2-(Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propoxy, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethoxy, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethoxy, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propoxy, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propoxy, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethoxy, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethoxy, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)ethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propoxy, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propoxy oder 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propoxy, und zusätzlich kann R2 für 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Piperidinylpropyl)piperidin-4-yl-methoxy, 1-(2-Morpholinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Morpholinopropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Thiomorpholinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Thiomorpholinopropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Azetidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy oder 1-(3-Azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxy stehen.
  • Nach einer anderen Ausgestaltung steht R2 für 2-Methoxyethoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)ethoxy, 3-(Tetrahydropyran-4-yloxy)propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethoxy, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-(N-Methoxyacetyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Methoxyacetyl-N-methylamino)propoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-enyloxy, 2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)ethoxy, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-(Methylpiperidino)ethoxy, 3-(Methylpiperidino)propoxy, 2-(Ethylpiperidino)ethoxy, 3-(Ethylpiperidino)propoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propoxy, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethoxy, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propoxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-(Piperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Piperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Piperidin-3-yl)propoxy, 3-(Piperidin-4- yl)propoxy, 2-(Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propoxy, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethoxy, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethoxy, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propoxy, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propoxy, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethoxy, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethoxy, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)ethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propoxy, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propoxy oder 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propoxy, und zusätzlich kann R2 für 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Morpholinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Morpholinopropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Thiomorpholinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Thiomorpholinopropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Azetidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy oder 1-(3-Azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxy stehen.
  • X1a steht vorteilhafterweise für -O-, -S-, -NR6aCO-, -NR9aSO2- oder -NR10a- (worin R6a, R9a und R10a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X1a für -O-, -S-, -NR6aCO-, -NR9aSO2- (worin R6a und R9a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) oder NH.
  • Besonders bevorzugt steht X1a für -O-, -S-, -NR6aCO- (worin R6a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet) oder NH.
  • Insbesondere steht X1a für -O- oder -NR6aCO- (worin R6a Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet), insbesondere -O- oder -NHCO-, speziell -O-.
  • Vorzugsweise steht za für eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  • Vorzugsweise steht R5a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Vorzugsweise steht R2a für Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio oder -NR3aR4a (worin R3a und R4a die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Besonders bevorzugt steht R2a für C1-3-Alkoxy, speziell Methoxy.
  • Vorteilhafterweise steht R2a für C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Amino oder R5a(CH2)zaX1a (worin R5a, X1a und za die oben angegebene Bedeutung besitzen). Ein anderer vorteilhafter Wert für R2a ist Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht R2a für Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder R5a(CH2)zaX1a (worin R5a, X1a und za die oben angegebene Bedeutung besitzen). Ein anderer bevorzugter Wert für R2a ist Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugt steht R2a für Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder R5a(CH2)zaX1a (worin R5a für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino ausgewählte Gruppe, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht, X1a für -O-, -S-, -NR6aCO-, -NR9aSO2- (worin R6a und R9a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) oder NH steht und za für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht). Ein anderer besonders bevorzugter Wert für R2a ist Wasserstoff.
  • Insbesondere steht R2a für Methyl, Methoxy oder R5a(CH2)zaX1a (worin R5a, X1a und za die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Im Besonderen steht R2a für Methoxy.
  • Zb steht vorzugsweise für -O-.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.
    4-(5-Benzylpyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    7-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-Butylpyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-propylpyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-Methoxymethylpyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(pent-3-en-1-yl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(3-pyridyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-Isobutylpyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und
    4-(5-(2-Cyclopentylethyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
    und Salze davon, speziell Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.
    4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
    4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-5-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy-4-(5-phenylpryazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-(3-Furyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-(2-Fluorphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(3-nitrophenyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(4-nitrophenyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(4-pyridyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin und
    4-(5-(4-Fluorphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
    und Salze davon, speziell Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide.
  • Speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.
    4-(5-(4-Chlorphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin und
    6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin
    und Salze davon, speziell Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide.
  • Zu einer anderen bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören:
    4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
    4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-(3-Furyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-(4-Chlorphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin und
    4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
    und Salze davon, speziell Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester und Amide.
  • Zu einer anderen besonders bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören:
    7-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-(2-Fluorphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(3-nitrophenyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(4-nitrophenyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(4-pyridyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-(4-Fluorphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und
    6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    und Salze davon, speziell Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester und Amide.
  • Zu einer anderen bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören:
    4-(5-Benzylpyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(5-Butylpyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-propylpyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-Methoxymethylpyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(pent-3-en-1-yl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(3-pyridyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-Isobutylpyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(5-(2-Cyclopentylethyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(5-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(pent-3-en-1-yl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(2-phenylethyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin,
    4-(5-Ethylpyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und
    4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin
    und Salze davon, speziell Hydrochloridsalze davon, und Prodrugs davon, beispielsweise Ester und Amide.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß dort, wo in der vorliegenden Beschreibung eine Gruppe mit dem Attribut „oben angegebene Bedeutung" versehen ist, diese Gruppe die zuerst erscheinende und breiteste Definition sowie jede und alle der bevorzugten Definitionen für diese Gruppe umfaßt.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl", soweit nicht anders angegeben, sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 1–6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatomen. Unter „Alkoxy" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung „Alkyl"-O-Gruppen, in denen „Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu verstehen, sofern nicht anders angegeben. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Aryl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf eine C6-10-Arylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere unter Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl und Cyano (worin Alkyl und Alkoxy die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten tragen kann. Sofern nicht anders angegeben, sind unter „Aryloxy" im Rahmen der vorliegenden Erfindung „Aryl"-O-Gruppen, worin „Aryl" die oben angegebene Bedeutung hat, zu verstehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter „Sulfonyloxy" Alkylsulfonyloxy- und Arylsulfonyloxygruppen zu verstehen, in denen „Alkyl" und „Aryl" die oben angegebene Bedeutung besitzen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter „Alkanoyl" Formyl- und Alkyl-C=O- Gruppen zu verstehen, in denen „Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise steht C2-Alkanoyl für Ethanoyl und bezieht sich auf CH3C=O, und C1-Alkanoyl steht für Formyl und bezieht sich auf CHO. Sofern nicht anders angegeben, sind unter „Alkenyl" im Rahmen der vorliegenden Beschreibung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkenylgruppen zu verstehen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkenylgruppen wie 2-Butenyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkenyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2–5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3–4 Kohlenstoffatomen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter dem Begriff „Alkinyl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkinylgruppen zu verstehen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkinylgruppen wie 2-Butinyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkinyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2–5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3–4 Kohlenstoffatomen.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß R2 dann, wenn es einen Wert von gegebenenfalls substituiertem C1-5-Alkyl hat, unter C1-3-Alkyl oder R5X1- worin R5 aus Gruppe 1) gemäß obiger Definiton ausgewählt worden ist und X1 den Wert -CH2- hat oder für eine direkte Bindung steht, ausgewählt worden ist.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist. Da die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können, versteht es sich, daß die Beschreibung alle möglichen tautomeren Formen der gezeichneten Verbindungen umfaßt und nicht etwa nur diejenigen Formen, die hier graphisch dargestellt werden konnten.
  • Es versteht sich, daß Verbindungen der Formel I oder ein Salz davon ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen können. Ein derartiges asymmetrisches Kohlenstoffatom ist auch an dem obigen Tautomerismus beteiligt, und es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle chiralen Formen (einschließlich sowohl reiner Enantiomere als auch racemischer Gemische) sowie alle tautomeren Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form oder chirale Form beschränkt ist. Es versteht sich, daß die Erfindung alle optischen Isomere und Diastereomere umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren.
  • Außerdem versteht es sich, daß bestimmte Verbindungen der Formel I und Salze davon in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -NR6CO- steht, das die Gruppe R6 tragende Stickstoffatom mit dem Chinazolinring verknüpft ist und die Carbonylgruppe (CO) mit R5 verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -CONR7- steht, die Carbonylgruppe mit dem Chinazolinring verknüpft ist und das die Gruppe R7 tragende Stickstoffatom mit R5 verknüpft ist. Eine analoge Konvention gilt für die anderen zweiatomigen Brückengruppen X1, wie -NR9SO2- und -SO2NR8-. Wenn X1 für -NR10- steht, ist das die Gruppe R10 tragende Stickstoffatom mit dem Chinazolinring und mit R5 verknüpft. Eine analoge Konvention gilt für andere Gruppen. Es versteht sich ferner, daß für den Fall, daß X1 für -NR10- steht und R10 für C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht, die C2-3-Alkylgruppierung mit dem Stickstoffatom von X1 verknüpft ist, und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß in einer Verbindung der Formel I für den Fall, daß R5 beispielsweise für eine Gruppe der Formel C1-5-AlkylX9C1-5-alkylR29 steht, die endständige C1-5-Alkylgruppierung an X1 gebunden ist, und dann analog für den Fall, daß R5 beispielsweise für eine Gruppe der Formel C2-5-AlkenylR28 steht, die C2-5-Alkenylgruppierung an X1 gebunden ist und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt. Wenn R5 für eine Gruppe 1-R29Prop-1-en-3-yl steht, so ist das erste Kohlenstoffatom mit der Gruppe R29 verknüpft und das dritte Kohlenstoffatom mit X1 verknüpft, und für andere Gruppen gilt eine analoge Konvention.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß R29 einen C1-4-Aminoalkylsubstituenten trägt, die C1-4-Alkylgruppierung mit R29 verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß R29 einen C1-4-Alkylaminosubstituenten trägt, die Aminogruppierung mit R29 verknüpft ist, und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß R28 einen C1-4-Alkoxy-C1-4-alkylsubstituenten trägt, die C1-4-Alkylgruppierung mit R28 verknüpft ist, und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition sowie Salze davon. Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbaren Salze auch andere Salze brauchbar sein. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Salzen können beispielsweise Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition, die eine zur Bildung derartiger Salze ausreichende Basizität aufweisen, gehören. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, wie z.B. mit Halogenwasserstoffen (speziell Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, wovon Salzsäure besonders bevorzugt ist) oder mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus können für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, pharmazeutisch annehmbare Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder tris(2-Hydroxyethyl)amin.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon und anderer erfindungsgemäßer Verbindungen (wie sie im folgenden definiert sind) kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Dazu gehören beispielsweise die Verfahren gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0520722, 0566226, 0602851 und 0635498 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 97/42187 und WO 98/13354. Zu derartigen Verfahren gehört außerdem beispielsweise die Festphasensynthese. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und im folgenden beschrieben. Die benötigten Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in den beigefügten Beispielen, die die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
  • Somit bilden die folgenden Verfahren (a) bis (f) und (i) bis (vi) weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung. Die Bezeichnung „Verbindung der Formel II" wird hier nicht verwendet.
  • Synthese von Verbindungen der Formel I
    • (a) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon kann man eine Verbindung der Formel III:
      Figure 00370001
      (worin R2 und R2a die oben angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine austauschbare Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
      Figure 00380001
      (worin der Ring C, R1, Zb und n die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu Verbindungen der Formel I und Salzen davon umsetzen. Eine zweckmäßige austauschbare Gruppe L1 ist beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy- (vorzugsweise C1-4-Alkoxy-), Aryloxy-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkoxyalkylsulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methylsulfonyl-, 2-Methoxyethylsulfonyl-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
  • Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bei einer derartigen Base handelt es sich beispielsweise um eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en, Tetramethylguanidin oder beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Alternativ dazu handelt es sich bei einer derartigen Base beispielsweise um ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, beispielsweise Natriumamid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumamid oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Toluol, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 90°C.
  • Will man das Säuresalz erhalten, so kann man die freie Base nach einer herkömmlichen Methode mit einer Säure, wie einem Halogenwasserstoff, beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, einer Sulfonsäure, beispielsweise Methansulfonsäure, oder einer Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure oder Citronensäure, behandeln.
  • (b) Verbindungen der Formel I und Salze davon, worin R2 für R5X1, worin R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X1 -O-, -S-, -OCO- oder -NR10- (worin R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, sind dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel V:
    Figure 00390001
    (worin der Ring C, Zb, R1, R2a und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und X1 die in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) mit einer Verbindung der Formel VI: R5-L1 (VI)(worin R5 und L1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt. L1 steht für eine austauschbare Gruppe, beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, wie eine Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe oder kann unter Standard-Mitsunobu-Bedingungen in situ aus einem Alkohol gebildet werden („Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc., 1992, Band 42, Kapitel 2, David L. Hughes). Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C.
    • (c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin R2 für R5X1, worin R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X1 -O-, -S-, -OCO- oder -NR10- (worin R10 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der Formel VII:
      Figure 00400001
      mit einer Verbindung der Formel VIII: R5-X1-H (VIII) (worin 1, R1, R2a, R5, der Ring C, Zb und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und X1 die in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) umsetzen. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C, durchgeführt werden.
    • (d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin R2 für R5X1, worin X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 C1-5-AlkylR62, worin R62 unter einer der folgenden neun Gruppen ausgewählt ist: 1) X10C1-3-Alkyl (worin X10 für -O-, -S-, -SO2-, -NR63CO- oder -NR64SO2- (worin R63 und R64 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); 2) NR65R66 (worin R65 und R66 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen); 3) X11C1-5-AlkylX5R22 (worin X11 für -O-, -S-, -SO2-, -NR67CO-, -NR68SO2- oder -NR69- (worin R67, R68 und R69 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und X5 und R22 die oben angegebene Bedeutung besitzen); 4) R28 (worin R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt); 5) X12R29 (worin X12 für -O-, -S-, -SO2-, -NR70CO-, -NR71SO2- oder -NR72- (worin R70, R71 und R72 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt); 6) X13C1-5-AlkylR29, vorzugsweise X13C1-3-AlkylR29, (worin X13 für -O-, -S-, -SO2-, -NR73CO-, -NR74SO2- oder -NR75- (worin R73, R74 und R75 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt), 7) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt); 8) X14C1-3-AlkylR28 (worin X14 für -O-, -S-, -SO2-, -NR76CO-, -NR77SO2- oder -NR78- (worin R76, R77 und R78 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R28 die oben angegebene Bedeutung besitzt) und 9) R54C1-3-AlkylX9R55 (worin R54, R55 und X9 die oben angegebene Bedeutung besitzen); steht, bedeutet, kann man eine Verbindung der Formel IX:
      Figure 00420001
      (worin 1, X1, R1, R2a, der Ring C, Zb und n die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel X: R62-H (X)(worin R62 die hier angegebene Bedeutung besitzt) zu einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon umsetzen. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C, durchgeführt werden. Das Verfahren (a) ist gegenüber den Verfahren (b), (c) und (d) bevorzugt.
    • (e) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin R2 oder R2a durch -NR79R80- wiedergegeben wird, worin eine (und die andere für Wasserstoff steht) oder beide der Gruppen R79 und R80 für C1-3-Alkyl stehen, kann man Verbindungen der Formel I, worin der Substituent R2 oder R2a für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base gemäß obiger Definition. Bei derartigen Alkylierungsmitteln handelt es sich um C1-3-Alkylgruppen, die eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition tragen, wie C1-3-Alkylhalogenide, beispielsweise C1-3-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100°C, zweckmäßigerweise bei etwa Umgebungstemperatur. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin R2 und/oder R2a für eine Aminogruppe stehen, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen der Chinazolingruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, reduzieren. Die Reduktion kann zweckmäßigerweise wie nachfolgend im Verfahren (i) beschrieben durchgeführt werden. Die Herstellung einer Verbindung der Formel I und Salzen davon, worin der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen der Chinazolingruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, kann nach den vor- und nachstehend unter Verfahren (a)–(d) und (i)–(v) beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer unter den Verbindungen der Formeln (I–XXII) ausgewählten Verbindung, in der der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen der Chinazolingruppe für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, erfolgen.
    • (f) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin X1 für -SO- oder -SO2- steht, kann man die entsprechende Verbindung, in der X1 für -S- oder -SO- (wenn X1 im Endprodukt für -SO2- stehen soll) steht, oxidieren. Herkömmliche Oxidationsbedingungen und Reagentien für derartige Umsetzungen sind dem Fachmann gut bekannt.
  • Synthese von Zwischenprodukten
    • (i) Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, in denen L1 für Halogen steht, sind beispielsweise durch Halogenierung einer Verbindung der Formel XI:
      Figure 00440001
      (worin R2 und R2a die oben angegebene Bedeutung besitzen) zugänglich.
  • Beispiele für zweckmäßige Halogenierungsmittel sind anorganische Säurehalogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphor(III)-chlorid, Phosphor(V)-oxychlorid und Phosphor(V)-chlorid. Die Halogenierungsreaktion erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel XI und Salze davon sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII:
    Figure 00450001
    (worin R2a und L1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel VIII gemäß obiger Definition zugänglich. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XI und Salze davon, in denen R2 für R5X1 steht und X1 für -O-, -S-, -So-, -SO2-, -CO-, -CONR7-, -SO2NR8- oder -NR10- (worin R7, R8 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht, können beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII:
    Figure 00460001
    (worin R2a die oben angegebene Bedeutung besitzt und X1 die weiter oben in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) mit einer Verbindung der Formel VI gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (b) beschrieben durchgeführt werden. Dann kann man die Pivaloyloxymethylgruppe durch Umsetzung des Produkts mit einer Base, wie beispielsweise wäßrigem Ammoniak, Triethylamin in Wasser, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -alkoxid, vorzugsweise wäßrigem Ammoniak, wäßrigem Natriumhydroxid oder wäßrigem Kaliumhydroxid, in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, abspalten. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50°C.
  • Die Verbindungen der Formel XI und Salze davon können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIV:
    Figure 00460002
    (worin R2 und R2a die oben angegebene Bedeutung besitzen und A1 für eine Hydroxyl-, Alkoxy- (vorzugsweise C1-4-Alkoxy-) oder Aminogruppe steht) zu einer Verbindung der Formel XI oder einem Salz davon hergestellt werden. Zur Cyclisierung kann man eine Verbindung der Formel XIV, worin A1 für eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe steht, mit Formamid oder einem cyclisierungswirksamen Äquivalent davon umsetzen, wobei man eine Verbindung der Formel XI oder ein Salz davon erhält, wie [3-(Dimethylamino)-2-azaprop-2-enyliden]dimethylammoniumchlorid. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Formamid als Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Ethers, beispielsweise 1,4-Dioxan. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 200°C. Die Verbindungen der Formel XI können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIV, worin A1 für eine Aminogruppe steht, mit Ameisensäure oder einem cyclisierungswirksamen Äquivalent davon zu einer Verbindung der Formel XI oder einem Salz davon hergestellt werden. Beispiele für cyclisierungswirksame Ameisensäureäquivalente sind Tri-C1-4-alkoxymethane, beispielsweise Triethoxymethan und Trimethoxyethan. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer wasserfreien Säure, wie einer Sulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, und in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Toluol. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50°C.
  • Verbindungen der Formel XIV und Salze davon sind beispielsweise durch Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel XV:
    Figure 00480001
    (worin R2, R2a und A1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu einer Verbindung der Formel XIV gemäß obiger Definition zugänglich. Die Reduktion der Nitrogruppe kann zweckmäßigerweise nach einer beliebigen der für derartige Transformationen bekannten Verfahrensweisen erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Rühren einer Lösung der Nitroverbindung unter Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition in Gegenwart eines zur Katalyse von Hydrierungsreaktionen befähigten Metalls, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Ein weiteres Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das beispielsweise durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen der Nitroverbindung unter Wasserstoff bei einem Druck von 2 Atmosphären in Gegenwart des aktivierten Metalls und eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Gemischs aus Wasser und Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150°C, zweckmäßigerweise auf etwa 70°C, erfolgen.
  • Verbindungen der Formel XV und Salze davon sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI:
    Figure 00490001
    (worin R2a, L1 und A1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel VII gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel XV zugänglich. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln XVI und VII erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen.
  • Verbindungen der Formel XV und Salze davon, worin R2 für R5X1 steht und X1 für -O-, -S-, -SO2-, -CO-, -CONR7-, -SO2NR8- oder -NR10- (worin R7, R8 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht, sind auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVII:
    Figure 00490002
    (worin R2a und A1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X1 die weiter oben in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) mit einer Verbindung der Formel VI gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel XV gemäß obiger Definition zugänglich. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln XVII und VI erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (b) beschriebenen Bedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, worin R2 für R5X1 steht und X1 für -CH2- steht, sind beispielsweise wie oben beschrieben aus einer Verbindung der Formel XV (worin R2 für -CH3 steht) oder XIII (worin HX1- für -CH3 steht) durch radikalische Bromierung oder Chlorierung zu einer -CH2Br- oder -CH2Cl-Gruppe, die dann mit einer Verbindung der Formel R5-H unter Standardbedingungen für derartige Substitutionsreaktionen umgesetzt werden kann, zugänglich.
  • Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, worin R2 für R5X1 steht und X1 für eine direkte Bindung steht, sind beispielsweise wie oben beschrieben aus einer Verbindung der Formel XI, worin die Gruppe R5 in den zur Herstellung der Verbindung der Formel XI verwendeten Zwischenverbindungen (beispielsweise in einer Verbindung der Formel XV) bereits vorliegt, zugänglich.
  • Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, worin R2 für R5X1 steht und X1 für -NR6CO- oder -NR9SO2- steht, sind beispielsweise aus einer Verbindung der Formel XIII, worin HX1- für eine -NHR6- oder -NHR9-Gruppe (beispielsweise hergestellt aus einer Aminogruppe (gegebenenfalls später funktionalisiert) durch Reduktion einer Aminogruppe) steht, durch Umsetzung mit einer Säurechlorid- oder Sulfonylchloridverbindung der Formel R5COCl bzw. R5SO2Cl zugänglich.
  • Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, in denen R2 für R5X1 steht und X1 für -O-, -S-, -SO2-, -OCO-, -CONR7-, -SO2NR8- oder -NR10- (worin R7, R8 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht, können beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII:
    Figure 00500001
    worin R2a die oben angegebene Bedeutung besitzt, X1 die weiter oben in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt und L2 für eine austauschbare Schutzgruppe steht) mit einer Verbindung der Formel VI gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel III, in der L1 durch L2 wiedergegeben wird, hergestellt werden.
  • Zweckmäßigerweise verwendet man eine Verbindung der Formel XVIII, in der L2 für eine Phenoxygruppe steht, die gegebenenfalls bis zu 5 Substituenten, vorzugsweise bis zu 2 Substituenten, die unter Halogen, Nitro und Cyano ausgewählt sind, tragen können. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XVIII und Salze davon sind beispielsweise durch Entschützung einer Verbindung der Formel XIX:
    Figure 00510001
    (worin R2a und L2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, P1 für eine Schutzgruppe steht und X1 die weiter oben in dem Verbindungen der Formel XVIII beschreibenden Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) zugänglich. Die Wahl der Schutzgruppe P1 gehört zum einschlägigen Fachwissen des organischen Chemikers, beispielsweise diejenigen, die in Standardtexten, wie „Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene und R.G.M. Wuts, 2. Auflage, Hrsg. Wiley 1991, zu finden sind, einschließlich N-Sulfonylderivaten (beispielsweise p-Toluolsulfonyl), Carbamaten (beispielsweise t-Butylcarbonyl), N-Alkylderivaten (beispiels weise 2-Chlorethyl, Benzyl) und Aminoacetalderivaten (beispielsweise Benzyloxymethyl). Die Abspaltung einer derartigen Schutzgruppe kann nach einer beliebigen der für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweisen einschließlich der in Standardtexten wie den oben zitierten angegebenen Reaktionsbedingungen oder in Anlehnung daran erfolgen. Die Entschützung kann nach in der Literatur gut bekannten Methoden erfolgen; so kann man beispielsweise dann, wenn P1 für eine Benzylgruppe steht, die Entschützung durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure durchführen.
  • Eine Verbindung der Formel III kann gegebenenfalls in eine andere Verbindung der Formel III mit einer anderen Gruppe L1 umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel III, worin L1 nicht für Halogen, sondern beispielsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenoxy steht, in eine Verbindung der Formel III, worin L1 für Halogen steht, umwandeln, indem man eine Verbindung der Formel III (worin L1 nicht für Halogen steht) zu einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition hydrolysiert und danach in die so gemäß obiger Definition erhaltene Verbindung der Formel XI ein Halogenid einführt, wobei man eine Verbindung der Formel III, worin L1 für Halogen steht, erhält.
    • (ii) Verbindungen der Formel IV und Salze davon, in denen der Ring C für Pyrazolyl steht, können beispielsweise durch Umsetzung von Hydrazin mit einer Verbindung der Formel R2-C≡C-CO2-C1-4-Alkyl (Al-Jallo et al., J. Het. Chem. 1976, 13, 455) oder einer Verbindung der Formel R2-C(O)-CH2-C(O)-O-C1-4-Alkyl hergestellt werden. In beiden Fällen kann die Umsetzung durch Erhitzen der Ketoesterverbindung in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Isopentanol (vorzugsweise Ethanol), in Gegenwart von Hydrazinhydrat durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von 25–150°C, vorzugsweise 50–100°C.
    • (iii) Verbindungen der Formel V gemäß obiger Definition und Salze davon können durch Entschützung der Verbindung der Formel XX:
      Figure 00530001
      (worin der Ring C, Zb, R1, R2a, P1 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und X1 die weiter oben in dem Verbindungen der Formel V beschreibenden Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) beispielsweise nach einem wie oben in (i) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel XX und Salze davon können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XIX und IV gemäß obiger Definition unter dem oben in (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XX oder einem Salz davon hergestellt werden.
    • (iv) Verbindungen der Formel VII und Salze davon können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXI:
      Figure 00530002
      (worin R2a und jedes L1 die oben angebene Bedeutung besitzen und der Rest L1 in der 4-Position und der andere Rest L1 in einer weiteren Position am Chinazolinring gleich oder verschieden sein können) mit einer Verbindung der Formel IV gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
    • (v) Verbindungen der Formel IX gemäß obiger Definition und Salze davon können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V gemäß obiger Definition mit Verbindungen der Formel XXII: L1-C1-5-Alkyl-L1 (XXII)(worin L1 die oben angegebene Bedeutung besitzt) zu Verbindungen der Formel IX oder Salzen davon hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (b) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
    • (vi) Zwischenverbindungen, in denen X1 für -SO- oder -SO2- steht, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindung, in der X1 für -S- oder -SO- (wenn X1 im Endprodukt für -SO2- stehen soll) steht, hergestellt werden. Herkömmliche Oxidationsbedingungen und Reagentien für derartige Umsetzungen sind dem Fachmann gut bekannt.
  • Wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erwünscht ist, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit z.B. einer Säure nach einer herkömmlichen Verfahrensweise erhältlich, wobei die Säure ein pharmazeutisch annehmbares Anion aufweist.
  • Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise diejenigen der Formeln V, VII, IX und XX, und diese werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt wie hier beschrieben oder nach dem organischen Chemiker bekannten Verfahren.
  • Die Identifizierung von Verbindungen, die die mit den VEGF-Rezeptoren wie Flt und/oder KDR assoziierte Tyrosinkinaseaktivität wirksam inhibieren und die Angiogenese und/oder erhöhte Gefäßpermeabilität inhibieren, ist wünschenswert und Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Eigenschaften können beispielsweise anhand von einer oder mehreren der nachfolgend aufgeführten Verfahrensweisen abgeschätzt werden:
  • (a) In-vitro-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionstest
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Tyrosinkinaseaktivität bestimmt. Für die zytoplasmatischen Domänen von VEGF-, FGF- oder EGF-Rezeptor kodierende DNA kann durch Gentotalsynthese (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19–25, 1987) oder durch Klonen erhalten werden. Diese können dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, was Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität ergibt. Beispielsweise wurde gefunden, daß durch Expression von rekombinantem Protein in Insektenzellen erhaltene zytoplasmatische Domänen des VEGF-, FGF- und EGF-Rezeptors eine intrinsische Tyrosinkinaseaktivität zeigen. Im Fall des VEGF-Rezeptors Flt (Genbank-Zugangsnummer X51602) wurde aus cDNA ein von Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519–524) beschriebenes, für den größten Teil der zytoplasmatischen Domäne kodierendes 1,7-kb-DNA-Fragment, beginnend mit Methionin 783 und einschließlich des Terminationscodons, isoliert und in einen Baculovirus-Übertragungsvektor (beispielsweise pAcYM1 (siehe The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King und R.D. Possee, Chapman und Hall, 1992), pAc360 oder pBlueBacHis (von der Firma Invitrogen Corporation erhältlich)) kloniert. Dieses rekombinante Konstrukt wurde zur Herstellung von rekombinantem Baculovirus mit viraler DNA (z.B. Pharmingen BaculoGold) in Insektenzellen (beispielsweise Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) cotransfiziert (Einzelheiten der Methoden zum Zusammensetzen von rekombinanten DNA-Molekülen und der Herstellung und Verwendung von rekombinantem Baculovirus sind Standardtexten zu entnehmen, beispielsweise Sambrook et al., 1989, Molecular cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press, und O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors – A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co., New York). Für andere Tyrosinkinasen zur Verwendung in Assays können von Methionin 806 (KDR, Genbank-Zugangsnummer L04947), Methionin 668 (EGF-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X00588) und Methionin 399 (FGF-R1-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X51803) ausgehende Zytoplasmafragmente auf ähnliche Art und Weise kloniert und exprimiert werden.
  • Zur Expression von cFlt-Tyrosinkinaseaktivität wurden Sf21-Zellen mit plaquereinem cFlt-rekombinantem Virus mit einer Infektionsmultiplizität von 3 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Die geernteten Zellen wurden mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (10 mM Natriumphosphat, pH 7,4, 138 mM Natriumchlorid, 2,7 mM Kaliumchlorid) gewaschen und dann in eiskaltem HNTG/PMSF (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM Natriumchlorid, 10 Vol.-% Glycerin, 1 Vol.-% Triton X100, 1,5 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Ethylenglykolbis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid); das PMSF wird unmittelbar vor Gebrauch aus einer frisch hergestellten 100 mM Lösung in Methanol zugegeben) unter Verwendung von 1 ml HNTG/PMSF pro 10 Millionen Zellen resuspendiert. Nach 10 Minuten Zentrifugieren bei 13.000 UpM und 4°C wurde der Überstand (Enzymstammlösung) abgenommen und in Aliquots bei –70°C gelagert. Jede neue Stammenzymcharge wurde im Assay durch Verdünnung mit Enzymverdünnungsmittel (100 mM Hepes, pH 7,4, 0,2 mM Natriumorthovanadat, 0,1 Vol.-% Triton X100, 0,2 mM Dithiothreitol) titriert. Bei einer typischen Charge wird das Stammenzym mit Enzymverdünnungsmittel 1:2000 verdünnt, wonach für jede Assay-Vertiefung 50 μl verdünntes Enzym verwendet werden.
  • Aus einem tyrosinhaltigen statistischen Copolymer, beispielsweise Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), wurde eine Substratstammlösung hergestellt, die als Stammlösung in einer Konzentration von 1 mg/ml in PBS bei –20°C gelagert und zur Plattenbeschichtung 1:500 mit PBS verdünnt wurde.
  • Am Tag vor dem Assay wurden in alle Vertiefungen von Assayplatten (Nunc Maxisorp Immunoplates mit 96 Vertiefungen) 100 μl verdünnte Substratlösung gefüllt, wonach die Platten verschlossen und über Nacht bei 4°C stehengelassen wurden.
  • Am Assaytag wurde die Substratlösung verworfen, wonach die Vertiefungen der Assayplatte einmal mit PBST (PBS mit 0,05 Vol.-% Tween 20) und einmal mit 50 mM Hepes, pH 7,4, gewaschen wurden.
  • Die Testverbindungen wurden mit 10% Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, wonach 25 μl der verdünnten Verbindung in Vertiefungen in den gewaschenen Assayplatten überführt wurden. „Total"-Vergleichsvertiefungen enthielten 10% DMSO anstelle von Verbindung. Alle Testvertiefungen wurden mit fünfundzwanzig Mikroliter 40 mM Mangan(II)-chlorid mit 8 μM Adenosin-5'-triphosphat (ATP) versetzt, jedoch mit Ausnahme der „Blind"-Vergleichsvertiefungen, die Mangan(II)-chlorid ohne ATP enthielten. Zum Starten der Reaktionen wurde jede Vertiefung mit 50 μl frisch verdünntem Enzym versetzt, wonach die Platten 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert wurden. Dann wurde die Flüssigkeit verworfen, wonach die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zugabe von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v Rinderserumalbumin (BSA) auf 1:6000 verdünntem Maus-IgG-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Upstate Biotechnology Inc., Produkt 05-321) zu jeder Vertiefung wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zusatz von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v BSA auf 1:500 verdünntem, an Meerrettichperoxidase (HRP) gebundenem Schaf-anti-Maus-Ig-Antikörper (Amersham, Produkt NXA 931) wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Dann wurde jede Vertiefung mit einhundert Mikroliter einer Lösung von 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS) versetzt, die mit einer 50-mg-ABTS-Tablette (Boehringer 1204 521) in 50 ml frisch hergestelltem 50 mM Phosphatcitrat-Puffer, pH 5,0, + 0,03 Natriumperborat (hergestellt aus 1 Kapsel Phosphatcitrat-Puffer mit Natriumperborat (PCSB) (Sigma P4922) auf 100 ml destilliertes Wasser) frisch hergestellt worden war. Die Platten wurden dann bei Raumtemperatur 20–60 Minuten inkubiert, bis die bei 405 nm mit einem Plattenlese-Spektralphotometer gemessene optische Dichte der „Total"-Vergleichsvertiefungen ungefähr 1,0 betrug. Der Verdünnungsbereich der Testverbindung, der 50% Inhibierung der Enzymaktivität ergab, wurde anhand von „Blind"-Vergleichswerten (kein ATP) und „Total"-Vergleichswerten (keine Verbindung) bestimmt.
  • (b) In-vitro-HUVEC-Proliferationsassay
  • Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Proliferation von Endothelzellen aus der menschlichen Nabelschnurvene (HUVEC) bestimmt.
  • HUVEC-Zellen wurden in MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 Vol.-% fetalem Kälberserum (FCS) isoliert und in MCDB 131 ± 2 Vol.-% FCS + 3 μg/ml Heparin + 1 μg/ml Hydrocortison in einer Konzentration von 1000 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert (bei Passage 2 bis 8). Nach mindestens 4 Stunden wurden der entsprechende Wachstumsfaktor (d.h. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml oder b-FGF 0,3 ng/ml) und Verbindung zugesetzt. Dann wurden die Kulturen bei 37°C 4 Tage mit 7,5% Kohlendioxid inkubiert. Am 4. Tag wurden die Kulturen mit 1 μCi/Vertiefung tritiiertem Thymidin (Amersham, Produkt TRA 61) gepulst und 4 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden mit einem Erntegerät für Platten mit 96 Vertiefungen (Tomtek) geerntet und dann mit einem Beta-Plattenzähler auf Tritiumeinbau geprüft. Der in cpm ausgedrückte Einbau von Radioaktivität in Zellen wurde zur Messung der Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Zellproliferation durch Verbindungen verwendet.
  • (c) In-vivo-Rattenuterusödem-Assay
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Verringerung der akuten Zunahme des Uterusgewichts bei Ratten, die in den ersten 4–6 Stunden nach Estrogenstimulation auftritt, gemessen. Es ist bereits seit langem bekannt, daß diese frühe Zunahme des Uterusgewichts auf durch erhöhte Permeabilität des Uterusgefäßsystems verursachte Ödeme zurückzuführen ist. Vor kurzem konnten Cullinan-Bove und Koos (Endocrinology, 1993, 133: 829–837) zeigen, daß ein enger zeitlicher Zusammenhang mit der erhöhten Expression von VEGF-mRNA im Uterus besteht. Bei eigenen Untersuchungen wurde gefunden, daß die akute Zunahme des Uterusgewichts durch Vorbehandlung der Ratten mit einem neutralisierenden monoklonalen Antikörper für VEGF wesentlich verringert wird, was bestätigt, daß die Gewichtszunahme weitgehend durch VEGF vermittelt wird.
  • Gruppen von 20 bis 22 Tage alten Ratten wurden mit einer einzelnen subkutanen Dosis von Estradiolbenzoat (2,5 μg/Ratte) in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel alleine behandelt. Letzteres diente als unstimulierter Vergleich. Die Verabreichung der Testverbindungen erfolgte oral zu verschiedenen Zeiten vor der Verabreichung von Estradiolbenzoat. Fünf Stunden nach der Verabreichung von Estradiolbenzoat wurden die Ratten möglichst schmerzlos getötet und ihre Uteri seziert, trocken getupft und gewogen. Die Zunahme des Uterusgewichts bei Gruppen, die mit Testverbindung und Estradiolbenzoat und mit Estradiolbenzoat alleine behandelt worden waren, wurde mit Hilfe eines T-Tests nach Student verglichen. Die Inhibierung der Estradiolbenzoat-Wirkung wurde bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in geeigneter Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung, beispielsweise als Salbe oder Creme, oder für die rektale Verabreichung, beispielsweise als Suppositorium, vorliegen. Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Einzeldosisform dargeboten. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Warmblüters, d.h. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg, vorgesehen, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosisform, wie eine Tablette oder Kapsel, enthält üblicherweise beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie. Es wurde nun gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren und daher wegen ihrer antiangiogenen Wirkungen und/oder ihrer Fähigkeit zur Hervorrufung einer Senkung der Gefäßpermeabilität von Interesse sind.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel, zweckmäßigerweise eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Verwendung als Arzneimittel zur Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
  • Wie oben bereits angegeben, wird die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg eingesetzt. Die Tagesdosis wird jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Die vorstehend definierte antiangiogene und/oder gefäßpermeabilitätssenkende Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben einer erfindungsgemäßen Verbindung auch noch eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie verwendet man zur Behandlung jedes Krebspatienten üblicherweise eine Kombination verschiedener Behandlungsformen. In der medizinischen Onkologie kann es sich bei der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten einer derartigen Kombinationsbehandlung neben der antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Behandlung gemäß obiger Definition um Chirurgie, Radiotherapie oder Chemotherapie handeln. Eine derartige Chemotherapie kann drei Hauptkategorien von Therapeutika abdecken:
    • (i) andere antiangiogene Mittel, die nach Mechanismen arbeiten, die sich von den vorstehend definierten Mechanismen unterscheiden (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion, Angiostatin, Razoxin, Thalidomid);
    • (ii) Zytostatika, wie Antiestrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Anti androgene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und -Antagonisten (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5α-reduktase (beispielsweise Finasterid), Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivatorrezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (Beispiele für derartige Wachstumsfaktoren sind Plättchenwachstumsfaktor und Hepatozytenwachstumsfaktor; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threoninkinase-Inhibitoren); und
    • (iii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosin-Analoge, Cytosinarabinosid); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise N-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxotere); Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan).
  • Wie oben bereits angegeben, sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen wegen ihrer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung von Interesse. Es wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Verwendung in einem breiten Bereich von Krankheitszuständen eignen, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, z.B. des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, verlangsamen. Im einzelnen wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF assoziiert sind, insbesondere derjenigen Tumore, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF abhängig sind, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, inhibieren.
  • Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität in Labortieren, wie z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Es versteht sich, daß im Rahmen der vorliegenden Beschreibung unter „Ether" Diethylether zu verstehen ist.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durchgeführt wurden;
    • (ii) alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18–25°C, und unter einem Inertgas, wie Argon, durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
    • (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, einer Ölbadapparatur oder einer Koffler-Heizbank bestimmt wurden;
    • (vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett, d: Dublett; t: Triplett; m: Multiplett; br: breit; q: Quartett; quin: Quintett;
    • (vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Infrarot-(IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (viii) Petrolether sich auf die Fraktion mit einem Siedepunkt zwischen 40 und 60°C bezieht;
    • (ix) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: DMF N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid TFA Trifluoressigsäure NMP 1-Methyl-2-pyrrolidinon THF Tetrahydrofuran HPLC Raumtemperatur Retentionszeit.
  • Die Beispiele 1 und 15–22 sind von den Ansprüchen nicht länger umfaßt.
  • Beispiel 1
  • 3-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (160 mg, 1 mmol) (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321–3324) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten portionsweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, mit THF vorgewaschen) in DMF (3 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (112 mg, 0,5 mmol) zugegeben und die Mischung 20 Minuten auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 90/10) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der verbleibende Feststoff in Methylenchlorid gelöst und mit 3 M etherischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin (145 mg, 75%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 6,66 (s, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,43 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
    MS – ESI: 349 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4,5-Dimethoxyanthranilsäure (19,7 g) und Formamid (10 ml) wurde gerührt und 5 Stunden auf 190°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf ungefähr 80°C abkühlen gelassen und mit Wasser (50 ml) versetzt. Danach wurde die Mischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,65 g) ergab.
  • Ein Teil (2,06 g) der so erhaltenen Substanz wurde mit Thionylchlorid (20 ml) und DMF (1 Tropfen) versetzt, wonach die Mischung gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,6 g, 27%) ergab.
  • Beispiel 2
  • 3-Benzyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (174 mg, 1 mmol), (J. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 1980, 1618–1621) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, mit Pentan vorgewaschen) in DMF (3 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (135 mg, 0,4 mmol) zugegeben und die Mischung 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gefolgt von Ethanol und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-Benzylpyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (150 mg, 79%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,35–2,45 (m, 2H); 3,15–3,3 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,10 (s, 3H); 4,11 (s, 2H); 4,15 (d, 2H); 4,45 (d, 2H); 6, 12 (s, 1H); 7,3–7,5 (m, 5H); 7, 58 (s, 1H); 7, 75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H)
    MS – ESI: 476 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäure (4,5 g, 26,8 mmol), 3-Morpholinopropylchlorid (9,5 g, 58,0 mmol) (hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736), Kaliumcarbonat (8,0 g, 58 mmol), Kaliumiodid (1,0 g, 0,22 mmol) und DMF (80 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abfiltrieren des Feststoffs wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, mit 2M Natriumhydroxid (50 ml) versetzt und 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach teilweisem Eindampfen wurde die Mischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ether gewaschen und dann an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Wasser und dann mit einem Methanolgradienten (0 bis 25%) in Salzsäure (pH 2) gereinigt. Durch teilweises Eindampfen der Lösungsmittel und Lyophilisierung wurde 3-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzoesäure (8,65 g, 97%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; TFA) 2,17–2,24 (m, 2H); 3,10–3,16 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,01 (br d, 2H); 4,14 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H)
    MS – ESI: 296 [MH]+
  • Rauchende Salpetersäure (1,5 ml, 36,2 mmol) wurde bei 0°C langsam zu einer Lösung von 3-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzoesäure (7,78 g, 23,5 mmol) in TFA (25 ml) gegeben. Dann wurde das Kühlbad weggenommen und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der TFA wurde der Rückstand mit Eis versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit möglichst wenig Wasser und dann mit Toluol und Ether gewaschen. Der Rückstand wurde unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, was 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzoesäure (7,54 g) ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; TFA) 2,16–2,23 (m, 2H); 3,10–3,17 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,66 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,02 (br d, 2H); 4,23 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,61 (s, 1H)
    MS – EI: 340 [M]+
  • 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzoesäure (7,54 g) wurde mit Thionylchlorid (15 ml) und DMF (0,05 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 50°C erhitzt und nach Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids mit Toluol azeotropiert (2x). Der erhaltene Feststoff wurde in THF (200 ml) suspendiert, wonach 30 Minuten lang Ammoniak durch die Mischung geperlt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Nach Einengen des Filtrats kristallisierte das Produkt und wurde abfiltriert, was 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzamid (5,25 g) in Form von hellgelben Kristallen ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; TFA) 2,17–2,24 (m, 2H); 3,11–3,18 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,03 (br d, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,17 (s, 1H); 7, 62 (s, 1H)
    MS – EI: 339 [M]+
  • Eine Suspension von 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzamid (5,67 g) in Methanol (150 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (30 ml) versetzt und auf 60°C erhitzt. Nachdem sich das 5-Methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzamid aufgelöst hatte, wurde die Reaktionsmischung portionsweise mit Eisenpulver (5,6 g, 100 mmol) versetzt und dann 90 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Anteile über Diatomeenerde abfiltriert, wonach das Filtrat von flüchtigen Bestandteilen befreit und der Rückstand an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Wasser und dann mit Salzsäure (pH 2) gereinigt wurde. Durch Einengen der Fraktionen wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, was 2-Amino-5-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzamid als Hydrochloridsalz (4,67 g, 75%) in Form von beigefarbenen Kristallen ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; TFA) 2,22–2,28 (m, 2H); 3,12 (br t, 2H); 3,29 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,00 (br d, 2H); 4,12 (t, 2H); 7,06 (s, 1H); 7,53 (s, 1H)
    MS – EI: 309 [M]+
  • Eine Mischung aus 2-Amino-5-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzamid (4,57 g, 12,25 mmol) und Gold-Reagens (2,6 g, 15,89 mmol) in Dioxan (35 ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Essigsäure (0,55 ml) und Natriumacetat (1,0 g) wurde die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit 2M Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt und dann an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Elution mit Methanol (Gradient von 0 bis 60%) in Wasser gereinigt. Durch Einengen der Fraktionen wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, was 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (3,04 g, 78%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,10 (q, 2H); 2,48 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,72 (t, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,86 (br s, 1H)
    MS – EI: 319 [M]+
  • Eine Mischung aus 4-Hydroxy-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (638 mg, 2 mmol) und Thionylchlorid (8 ml) wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen von überschüssigem Thionylchlorid wurde mit Toluol azeotropiert (2x). Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert und mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (590 mg, 87%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,10–2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 21-1); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
    MS – ESI: 337 [MH]+
  • Beispiel 3
  • In Analogie zu Beispiel 2 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (169 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in Gegenwart von Natriumhydrid (50 mg, 1,25 mmol, mit Pentan vorgewaschen) in DMF (3 ml) mit 3-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (200 mg, 1,25 mmol) (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321–3324) zu 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yl-oxy)chinazolin in Form der freien Base umgesetzt. Die freie Base wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 1/1 gelöst und mit 3 M Salzsäure in Methanol versetzt. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin-hydrochlorid (115 mg, 43%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,3–2,4 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3–3,4 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,01 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,7 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,5 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 8,91 (s, 1H)
    MS – EI: 461 [M]+
    Figure 00720001
  • Beispiel 4
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (134 mg, 0,5 mmol) in Gegenwart von Natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, mit THF vorgewaschen) in DMF (3 ml) mit 3-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (160 mg, 1 mmol) (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321–3324) zu 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin in Form der freien Base umgesetzt. Die freie Base wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 1/1 gelöst und mit 3 M Salzsäure in Methanol versetzt. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin-hydrochlorid (155 mg, 72%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,38 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,43 (t, 2H); 6,74 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,51 (t, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,82 (d, 2H); 9,15 (s, 1H)
    MS – EI: 392 [M]+
    Figure 00730001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäureethylester (9,8 g, 50 mmol), 2-Bromethylmethylether (8,46 ml, 90 mmol) und Kaliumcarbonat (12,42 g, 90 mmol) in Aceton (60 ml) wurde 30 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wurden die Feststoffe abfiltriert. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile vom Filtrat verbleibende Rückstand wurde mit Hexan trituriert, was 3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (11,3 g, 89%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    Fp. 57–60°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,31 (t, 3H); 3,29 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H)
    MS – FAB: 255 [MH]+
  • Gerührte konzentrierte Salpetersäure (75 ml) wurde bei 0°C portionsweise mit 3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (9,5 g, 37 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und weitere 90 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert, was 5-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoesäureethylester (10,6 g, 95%) in Form eines orangefarbenen Feststoffs ergab.
    Fp. 68–69°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,27 (t, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,69 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,25 (m, 2H); 4,29 (q, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,65 (s, 1H)
    MS – CI: 300 [MH]+
  • Eine Mischung aus 5-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoesäureethylester (10,24 g, 34 mmol), Cyclohexan (30 ml) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (2,0 g) in Methanol (150 ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und mit Methylenchlorid verdünnt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, was 2-Amino-5-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäureethylester (8,0 g) in Form eines gelbbraunen Feststoffs ergab. Dieses Produkt wurde mit Formamid (80 ml) versetzt, wonach die Mischung 18 Stunden auf 170°C erhitzt wurde. Dann wurde etwa die Hälfte des Lösungsmittels unter Hochvakuum abgezogen und der Rückstand über Nacht stehen gelassen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5,3 g, 62% über zwei Schritte) in Form eines grauen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,35 (s, 3H); 3,74 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,26 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 12,03 (br s, 1H)
    MS – CI: 251 [MH]+
  • Eine Mischung von 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5,1 g, 20 mmol) in Thionylchlorid (50 ml) wurde mit DMF (0,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und von überschüssigem Thionylchlorid befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte getrocknet wurden (MgSO4). Das Rohprodukt wurde aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (2,8 g, 51%) in Form eines feinen weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,37 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,37 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
    MS – CI: 269 [MH]+
  • Beispiel 5
  • 3-(4-Fluorphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (222 mg, 1,25 mmol) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten portionsweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (50 mg, 1,25 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in DMF (3 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (169 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) zugegeben und die Mischung 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und Ether versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol (1/1) und mit 4 M etherischem Chlorwasserstoff (0,5 ml) versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Feststoff mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-(4-Fluorphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (115 mg, 48%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,3–2,4 (m, 2H); 3,1–3,2 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,35 (t, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,83 (dd, 2H); 8,86 (s, 1H)
    MS – ESI: 480 [MH]+
    Figure 00750001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 4-Fluorbenzoylessigsäuremethylester (588 mg, 3 mmol) (Clark, J. Chem. Soc. 1971, 1945) in Ethanol (6 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (150 mg, 3 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung 30 Minuten auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Ether zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (504 mg, 94%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 6,2 (d, 0,25H, partieller Austausch des enolischen Protons); 7,35 (t, 2H); 7,8–7,9 (m, 2H)
    MS – EI: 178 [M]+
    Figure 00760001
  • Beispiel 6
  • 3-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (270 mg, 1,68 mmol) (J. Org. Chem, 1967, 32, 3321–3324) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten portionsweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (70 mg, 1,68 mmol, mit Pentan vorgewaschen) in DMF (3 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (160 mg, 0,67 mmol) zugegeben und die Mischung 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid (5/95) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der verbleibende Feststoff in Methylenchlorid gelöst und mit 3 M etherischem Chlorwasserstoff (0,5 ml) versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin-hydrochlorid (120 mg, 46%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,36 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,7 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,4–7,55 (m, 4H); 7,8 (d, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,94 (s, 1H)
    MS – ESI: 363 [MH]+
    Figure 00770001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (3 g, 19,3 mmol) in Formamid (30 ml) wurde 6 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis/Wasser (1/1; 250 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,6 g, 82%) ergab.
  • 2-Methoxyethanol (10 ml) wurde vorsichtig mit Natrium (400 mg, 17 mmol) versetzt und 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (750 mg, 4,57 mmol) versetzt und 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und in Wasser (250 ml) gegossen. Nach Ansäuern auf pH 4 mit konzentrierter Salzsäure wurde das erhaltene feste Produkt abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-Methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (580 mg, 58%) ergab.
  • Eine Lösung von 7-(2-Methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (500 mg, 2,2 mmol) in Thionylchlorid (15 ml) und DMF (0,1 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Abziehen der flüchtigen Bestandteile wurde 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-hydro chlorid in Form eines cremefarbenen Feststoffs (520 mg, 83%) erhalten.
  • Eine Suspension von 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-hydrochlorid (500 mg, 1,8 mmol) in einem Gemisch aus Wasser (20 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (345 mg, 80%) ergab.
  • Beispiel 7
  • In Analogie zu Beispiel 6 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(imidazol-1-yl)ethoxy)chinazolin (0,2 g, 0,66 mmol) in DMF (3 ml) mit Natriumyhdrid (65 mg, 1,6 mmol) mit 3-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (260 mg, 1,6 mmol) (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321–3324) umgesetzt, was nach Reinigung 7-(2-(1-Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin-hydrochlorid (100 mg, 28%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,05 (s, 3H); 4,70 (t, 2H); 4,79 (t, 2H); 6,7 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,5 (t, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,91 (s, 1H); 9,22 (s, 1H)
    MS – ESI: 429 [MH]+
    Figure 00780001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamid (hergestellt gemäß J. Med. Chem. 1977, Band 20, 146–149) (10 g, 0,04 mol) und Gold-Reagens (7,4 g, 0,05 mol) in Dioxan (100 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) und Essigsäure (1,65 ml, 0,029 mol) wurde die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden erhitzt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Umkristallisieren aus Essigsäure ergab 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%).
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,46 g, 30 mmol) in DMF (70 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise mit Natriumhydrid (1,44 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 36 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden gerührt wurde. Nach Zutropfen von Pivalinsäurechlormethylester (5,65 g, 37,5 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und auf Eis/Wasser (400 ml) und 2M Salzsäure (4 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurden. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Petrolether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g, 84%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H)
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7 g, 17,7 mmol) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (700 mg) in Essigsäureethylester (250 ml), DMF (50 ml), Methanol (50 ml) und Essigsäure (0,7 ml) wurde 40 Minuten unter Wasserstoff bei Normaldruck gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (612 mg, 2 mmol), 2-(Imidazol-1-yl)ethanol (280 mg, 2,5 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052–4060) und Triphenylphosphin (655 mg, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (10ml) wurde bei 5°C tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (435 mg, 2,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 5°C und dann 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Methylenchlorid/Methanol (95/5) eluiert, was 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (640 mg, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H), 7,67 (s, 1H); 8,17 (s, 1H)
    MS – ESI: 423 [MNa]+
    Figure 00800001
  • Eine Lösung von 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (640 mg, 1,6 mmol) in gesättigtem methanolischem Ammoniak (10 ml) wurde 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Feststoff wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (412 mg, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,89 (s, 3H); 4,4–4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H)
    MS – ESI: 287 [MH]+
    Figure 00810001
  • Eine Mischung aus 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (412 mg, 1,44 mmol), Thionylchlorid (5 ml) und DMF (0,2 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung mit Toluol verdünnt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert, auf 0°C abgekühlt und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (258 mg, 59%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
    MS – ESI: 327 [MNa]+
  • Beispiel 8
  • In Analogie zu Beispiel 6 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (156 mg, 0,5 mmol) in DMF (3 ml) mit Natriumyhdrid (50 mg, 1, 25 mmol) mit 3-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (200 mg, 1,25 mmol) (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321–3324) umgesetzt, was nach Reinigung 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin-hydrochlorid (180 mg, 75%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,27 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,72 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,48 (t, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 8,9 (s, 1H)
    MS – ESI: 437 [MH]+
    Figure 00820001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 0°C abgekühlte Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,2 g, 3,9 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 7 beschrieben), Triphenylphosphin (1,44 g, 5,5 mmol) und 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (653 μl, 5,5 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (864 μl, 5,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Methylenchlorid (50/50 gefolgt von 80/20) gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde mit Ether suspendiert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,70 g, 100) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,13 (s, 9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,26 g, 5,5 mmol) in einem Gemisch aus Ethanol (40 ml) und Methylenchlorid (15 ml) wurde mit gesättigtem methanolischem Ammoniak (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und mit weiterem methanolischem Ammoniak (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde weitere 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (975 mg, 78%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum:(DMSOd6) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
    MS – ESI: 294 [M]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (930 mg, 3,16 mmol) in Thionylchlorid (15 ml) und DMF (150 μl) wurde 1,5 Stunden bei 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, wonach die flüchtigen Bestandteile durch Abdampfen und Azeotropieren mit Toluol entfernt wurden. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis die wäßrige Schicht einen pH-Wert von 8 aufwies. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester gereinigt, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (863 mg, 87%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
  • Beispiel 9
  • Natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, mit THF vorgewaschen) wurde zu einer Suspension von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (220 mg, 1 mmol) in DMF (3 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (134 mg, 0,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) zugegeben und die Mischung 30 Minuten auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester/Methanol (1/1/0 gefolgt von 5/4/1) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der verbleibende Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-(7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (120 mg, 57%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95–2,05 (m, 2H); 2,4–2,6 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
    MS – ESI: 522 [MH]+
    Figure 00840001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 3,4-Dimethoxybenzoylessigsäureethylester (1 g, 4 mmol) (Heterocycles 1979, 13, 239) in Ethanol (5 ml) mit Hydrazinhydrat (192 μl, 4 mmol) wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 40 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung auf das halbe Volumen eingeengt und mit Ether (10 ml) versetzt. Nach Triturieren wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 3-(3,4-Dimethoxyphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (521 mg, 60%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum:(DMSOd6) 3,76 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 5,81 (s, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H)
    MS – ESI: 221 [MH]+
  • Beispiel 10
  • In Analogie zu Beispiel 9 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (134 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 4 beschrieben) in Gegenwart von Natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, mit THF vorgewaschen) in DMF (3 ml) mit 3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (190 mg, 1 mmol) umgesetzt, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin (125 mg, 59%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum:(DMSOd6) 3,36 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,6 (s, 1H); 7,05 (d, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 8,65 (s, 1H)
    MS – ESI: 423 [MH]+
    Figure 00850001
  • Der Ausgangsstoff wurde in Analogie zur Synthese von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on in Beispiel 9 hergestellt. 4-Methoxybenzoylessigsäureethylester (1 g, 4,5 mmol) wurde mit Hydrazinhydrat (218 μl, 4,5 mmol) zu 3-(4-Methoxyphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (570 mg, 67%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,77 (s, 3H); 5,77 (s, 1H); 6,96 (d, 2H); 7,60 (d, 2H)
    MS – ESI: 191 [MH]+
  • Beispiel 11
  • In Analogie zu Beispiel 9 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (134 mg, 0,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in Gegenwart von Natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, mit THF vorgewaschen) in DMF (3 ml) mit 3-(3-Pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (161 mg, 1 mmol) umgesetzt, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(3-pyridyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin (110 mg, 59%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,95–2,05 (m, 2H); 2,4 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,05 (s, 1H)
    MS – ESI: 463 [MH]+
    Figure 00860001
  • Der Ausgangsstoff wurde in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt. 2-(3-Pyridyl)essigsäureethylester (1 g, 5,18 mmol) wurde mit Hydrazinhydrat (251 μl, 5,2 mmol) zu 3-(3-Pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (413 mg, 50%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,0 (br s, 1H); 7,4 (m, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,92 (s, 1H); 9,7–10 (br s, 1H)
    MS – ESI: 162 [MH]+
  • Beispiel 12
  • In Analogie zu Beispiel 9 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (140 mg, 0,415 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in Gegenwart von Natriumhydrid (41,5 mg, 1,04 mmol, mit THF vorgewaschen) in DMF (2,5 ml) mit 3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (202 mg, 1,04 mmol) umgesetzt, was 4-(5-(4-Chlorphenyl)pyrazol-3-yloxy)6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (150 mg, 73%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95–2,05 (m, 2H); 2,4 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,76 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 8,65 (s, 1H)
    MS (ESI): 496 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt. 4-Chlorbenzoylessigsäureethylester (734 mg, 3,24 mmol) wurde mit Hydrazinhydrat (157 μl, 3,24 mmol) zu 3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (244 mg, 39%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,9 (br s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,7 (d, 2H); 9,7–10 (br s, 1H)
    MS (ESI): 195 [MH]+
  • Beispiel 13
  • In Analogie zu Beispiel 9 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (200 mg, 0,59 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in Gegenwart von Natriumhydrid (59 mg, 1,5 mmol, mit THF vorgewaschen) in DMF (3 ml) mit 3-(4-Pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (240 mg, 1,5 mmol) umgesetzt, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(4-pyridyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin (130 mg, 48%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95–2,05 (m, 2H); 2,4 (br s, 4H); 2,45 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 8,62 (s, 1H); 8,68 (d, 2H)
    MS (ESI): 463 [MH]+
    Figure 00870001
  • Der Ausgangsstoff wurde in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt. Isonicotinoylessigsäureethylester (1 g, 5,2 mmol) wurde mit Hydrazinhydrat (251 μl, 5,2 mmol) in Ethanol (5 ml) zu 3-(4-Pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (714 mg, 86%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,9–6,2 (br s, 1H); 7,63 (d, 2H); 8,6 (br s, 2H)
    MS (ESI): 162 [MH]+
  • Beispiel 14
  • 3-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (182 mg, 1,14 mmol) (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321–3324) wurde portionsweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (46 mg, 1,14 mmol, mit Pentan vorgewaschen) in DMF (3 ml) gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (200 mg, 0,57 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde durch eine ISOLUTE-SPE-Säule (Isolute ist ein Markenzeichen von IST) geführt. Die Säule wurde gründlich mit Methanol gewaschen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus 0,1 M Ammoniaklösung in Methylenchlorid/Methanol (1/1) von der Säule gewaschen. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin (206 mg, 76%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,3–2,4 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,3–3,6 (m, 5H); 3,6–4,0 (m, 5H); 4,04 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,5 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (d, 2H); 8,9 (s, 1H)
    MS (ESI): 475 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    1-Brom-3-chlorpropan (0,97 ml, 9,8 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,5 g, 8,17 mmol) (her gestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 7 beschrieben) in DMF (40 ml) mit Kaliumcarbonat (2,8 g, 20 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,10 g, 100%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H); 2,15 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,36 (s, 1H)
    MS (ESI): 383 [MH]+
  • Eine Lösung von 7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3 g, 7,84 mmol) in 1-Methylpiperazin (30 ml) wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen gesättigtem Ammoniumchlorid und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 90/10) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde 6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,24 g, 92%) erhalten.
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,1 g, 7 mmol) in 5 M Ammoniak in Methanol (60 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-(4-methyl piperazin-1-yl)propoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,1 g, 91%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,2–2,5 (m, 10H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,95 (s, 1H)
    MS (ESI): 331 [MH]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,05 g, 6,2 mmol) in Thionylchlorid (30 ml) mit DMF (500 μl) wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abküheln wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (1,4 g, 65%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,1 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,3–2,5 (m, 10H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
  • Beispiel 15
  • 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (110 mg, 0,34 mmol) wurde mit einer Lösung von 3-Amino-5-(4-methoxyphenyl)-4H-pyrazol (74 mg, 0,39 mmol) (Synthesis, 1984, 3, 276) in Isopropanol (5 ml) gefolgt von 5 M Salzsäure in Isopropanol (78 μl, 0,39 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf 5°C wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Isopropanol und dann mit Ether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, was 4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-ylamino)-6-methoxy- 7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxychinazolin-hydrochlorid (133 mg, 72%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CH3COOD) 1,6–1,75 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,1–2,2 (m, 1H); 2,75 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,37 (d, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,92 (s, 1H)
    MS – ESI: 475 [MH]+
    HPLC RT = 2,5 Minuten
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 5°C abgekühlte Lösung von 4-Piperidincarbonsäureethylester (30 g, 0,19 mol) in Essigsäureethylester (150 ml) wurde portionsweise mit einer Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (41,7 g, 0,19 mol) in Essigsäureethylester (75 ml) versetzt, wobei die Temperatur im Bereich von 0–5°C gehalten wurde. Nach 48 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung auf Wasser (300 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (200 ml), 0,1 M wäßriger Salzsäure (200 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden, was 4-(1-tert.-Butyloxycarbonylpiperidin)carbonsäureethylester (48 g, 98%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55–1,70 (m, 2H); 1,8–2,0 (d, 2H); 2,35–2,5 (m, 1H); 2,7–2,95 (t, 2H); 3,9–4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H)
  • Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 4-(1-tert.-Butyloxycarbonylpiperidin)carbonsäureethylester (48 g, 0,19 mol) in trockenem THF (180 ml) wurde portionsweise mit einer Lösung von 1 M Lithiumaluminiumhydrid in THF (133 ml, 0,133 mol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C wurde Wasser (30 ml) gefolgt von 2 M Natriumhydroxid (10 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde über Diatomeenerde filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden, was 4-Hydroxymethyl-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin (36,3 g, 89%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,05–1,2 (m, 2H); 1,35–1,55 (m, 10H); 1,6–1,8 (m, 2H); 2,6–2,8 (t, 2H); 3,4–3,6 (t, 2H); 4,0–4,2 (br s, 2H)
    MS (EI): 215 [M.]+
  • Eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin (52,5 g, 0,244 mol) in tert.-Butylmethylether (525 ml) wurde mit 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (42,4 g, 0,378 mol) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 2 Stunden portionsweise mit einer Lösung von Toluolsulfonylchlorid (62,8 g, 0,33 mol) in tert.-Butylmethylether (525 ml) versetzt, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Petrolether (1 l) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde ein Feststoff erhalten. Der Feststoff wurde in Ether gelöst und nacheinander mit 0,5 M wäßriger Salzsäure (2 × 500 ml), Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden, was 4-(4-Methylphenylsulfonyloxymethyl)-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin (76,7 g, 85%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,0–1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75–1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55–2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0–4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
    MS (ESI): 392 [MNa]+
  • 4-(4-Methylsulfonyloxymethyl)-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin (40 g, 0,11 mol) wurde zu einer Suspension von 3-Methoxy-4-hydroxybenzoesäureethylester (19,6 g, 0,1 mol) und Kaliumcarbonat (28 g, 0,2 mol) in trockenem DMF (200 ml) gegeben. Nach 2,5 Stunden Rühren bei 95°C wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester/Ether verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Das erhaltene Öl wurde aus Petrolether kristallisiert, und die Suspension wurde über Nacht aufbewahrt (bei 5°C). Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 3-Methoxy-4-(1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)benzoesäureethylester (35 g, 89%) ergab.
    Fp. 81–83°C
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2–1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8–1,9 (d, 2H); 2,0–2,15(m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05–4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H)
    MS (ESI): 416 [MNa]+
    Figure 00930001
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-4-(1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (35 g, 89 mmol) in Ameisensäure (35 ml) wurde mit Formaldehyd (12 M, 37%ig in Wasser, 35 ml, 420 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 95°C wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 3 M Chlorwasserstoff in Ether (40 ml, 120 mmol) versetzt. Nach Verdünnen mit Ether wurde die Mischung trituriert, bis sich ein Feststoff gebildet hatte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und über Nacht bei 50°C unter Vakuum getrocknet, was 3-Methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl-methoxy)benzoesäureethylester (30,6 g, quant.) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5–1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0–2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9– 3,1 (m, 2H): 3,35–3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9–4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H)
    MS (ESI): 308 [MH]+
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl-methoxy)benzoesäureethylester (30,6 g, 89 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wurde auf 0–5°C abgekühlt. Nach Zugabe von TFA (37,5 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten portionsweise mit einer Lösung von rauchender 24 M Salpetersäure (7,42 ml, 178 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung erwärmen gelassen und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0–5°C abgekühlt und mit Ether versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und mit 3 M Chlorwasserstoff in Ether (30 ml) gefolgt von Ether (500 ml) versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, was 3-Methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-nitrobenzoesäureethylester (28,4 g, 82%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H); 1,45–1,65 (m, 2H); 1,75–2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9–3,05 (m, 2H); 3,4–3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H)
    MS (ESI): 353 [MH]+
  • Eine Suspension von 3-Methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-nitrobenzoesäureethylester (3,89 g, 10 mmol) in Methanol (80 ml) mit 10% Platin auf Aktivkohle (50% feucht) (389 mg) wurde bei einem Druck von 1,8 Atmosphären bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Mischung wurde filtriert, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 10 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester/Ether (1/1) verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester/Ether weiter extrahiert, wonach die organischen Schichten vereinigt wurden. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der erhaltene Feststoff wurde mit einem Gemisch aus Ether und Petrolether trituriert, mit Petrolether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, was 6-Amino-3-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (2,58 g, 80%) ergab.
    Fp. 111–112°C
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,35 (t, 3H); 1,4–1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H)
    MS (ESI): 323 [MH]+
    Figure 00950001
  • Eine Lösung von 6-Amino-3-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (16,1 g, 50 mmol) in 2-Methoxyethanol (160 ml) mit Formamidinacetat (5,2 g, 50 mmol) wurde 2 Stunden auf 115°C erhitzt. Über einen Zeitraum von 4 Stunden wurde alle 30 Minuten Formamidinacetat (10,4 g, 100 mmol) portionsweise zugegeben. Nach der letzten Zugabe wurde noch 30 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde in Ethanol (100 ml) und Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wonach das Filtrat auf ein Endvolumen von 100 ml eingeengt wurde. Die Suspension wurde auf 5°C abgekühlt, wonach der Feststoff abfiltriert, mit kaltem Ethanol und dann mit Ether gewaschen und über Nacht bei 60°C unter Vakuum getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g, 70%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25–1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
    MS (ESI): 304 [MH]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,8 g, 9,24 mmol) in Thionylchlorid (28 ml) mit DMF (280 μl) wurde 1 Stunde bei 85°C am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Niederschlag wurde mit Ether trituriert, filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (2,9 g, 98%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,5 (m, 2H); 1,75–1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    MS (ESI): 322 [MH]+
  • Beispiele 16–20
  • In Analogie zu Beispiel 15 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (110 mg, 0,34 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 15 beschrieben) mit dem entsprechenden Aminopyrazol umgesetzt, was die nachstehend in Tabelle I beschriebenen Verbindungen in Form von Hydrochloridsalzen ergab.
  • Tabelle I
    Figure 00970001
    • HPLC-Bedingungen: Säule: TSK Gel Super ODS 2 mm; 4,6 mm × 5 cm; Elutionsmittel: Gradient 0–100% Acetonitril/Wasser (1% Essigsäure) über 7 Minuten; Säulentemperatur 50°C; Durchflußrate = 14 ml/Minute;
    • Detektion: W bei 254 nm.
  • Anmerkungen
    • 1) 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin wurde mit 3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-4H-pyrazol (76 mg) (Synthesis, 1984, 3, 276) zu Beispiel 16 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 1,55–1,75 (m, 2H), 2,0–2,1 (d, 2H), 2,15–2,25 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
    • 2) 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin wurde mit 3-Amino-5-(3,4-dichlorphenyl)-4H-pyrazol (89 mg) (Synthesis, 1984, 3, 276) zu Beispiel 17 umgesetzt.
    • 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 1,55–1,7 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,15–2,25 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,7–7,8 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,92 (s, 1H)
    • 3) 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin wurde mit 3-Amino-5-(4-methylphenyl)-4H-pyrazol (68 mg) (Synthesis, 1984, 3, 276) zu Beispiel 18 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 1,55–1,7 (m, 2H), 2,03 (d, 2H), 2,1–2,2 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,10 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
    • 4) 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin wurde mit 3-Amino-(3-trifluormethylphenyl)-4H-pyrazol (89 mg) (WO 98/25907) zu Beispiel 19 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 1,6–1,7 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,15–2,25 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,11 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,76 (br s, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,94 (s, 1H)
    • 5) 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin wurde mit 3-Amino-5-cyclopropyl-4H-pyrazol (48 mg) zu Beispiel 20 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 0,7 (d, 2H), 1,05 (d, 2H), 1,6–1,8 (m, 2H), 1,9–2,2 (m, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
  • Beispiel 21
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (161 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 15 beschrieben) und 3-Amino-5-phenyl-4H-pyrazol (91 mg, 0,57 mmol) in Isopropanol mit 5 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (100 μl, 0,55 mmol) wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Isopropanol und dann mit Ether gewaschen. Der Feststoff wurde zwischen wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 5 M Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Feststoff unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-ylsmino)chinazolin-hydrochlorid (160 mg, 72%) ergab.
    MS – ESI: 445 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,6–1,8 (m, 2H), 2,0–2,1 (d, 2H), 2,1–2,2 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,45–7,55 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
    Figure 00990001
  • Beispiel 22
  • In Analogie zu Beispiel 15 wurde 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (224 mg, 1 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) mit 3-Amino-5-phenyl-4H-pyrazol (183 mg, 1,16 mol) zu 6,7-Dimethoxy- 4-(5-phenylpyrazol-3-ylamino)chinazolin-hydrochlorid (328 mg, 94%) umgesetzt.
    MS – ESI: 348 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 4,0 (s, 6H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,99 (s, 1H)
    Figure 01000001
  • Beispiel 23
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (150 mg, 0,44 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) und 3-(3-Furyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (80 mg, 0,53 mol) in DMF (2 ml) mit Kaliumcarbonat (92 mg, 0,67 mmol) wurde 2,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/1) gefolgt von Methanol/Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/4/5) gefolgt von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(5-(3-Furyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-hydrochlorid (155 mg, 77%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25–2,35 (m, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H)
    MS – ESI: 4,52 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zur Herstellung des Ausgangsstoffs in Beispiel 9 wurde 3-Furoylessigsäureethylester (845 mg, 4,64 mmol) mit Hydrazin (0,25 ml, 5,16 mmol) zu 3-(3-Furyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (230 mg, 30%) umgesetzt.
    MS – ESI: 151 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 6,15 (s, 0,5H, teilweise ausgetauscht), 6,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,35 (s, 1H)
  • Beispiele 24–31
  • In Analogie zu Beispiel 23 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) mit dem entsprechenden Pyrazolon umgesetzt, was die nachstehend in Tabelle II beschriebenen Verbindungen ergab.
  • Tabelle II
    Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Anmerkungen
    • 1) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde mit 3-(2-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (95 mg) zu Beispiel 24 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25–2,4 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,3–7,4 (m, 3H), 7,4–7,5 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,98 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zur Herstellung des Ausgangsstoffs in Beispiel 9 wurde 2-Fluorbenzoylessigsäureethylester mit Hydrazin zu 3-(2-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (975 mg, 48%) umgesetzt.
    MS – ESI: 179 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 6,1 (s, 0,5H, teilweise ausgetauscht), 7,3–7,45 (m, 2H), 7,45–7,55 (m, 1H), 7,8–7,9 (t, 1H)
    • 2) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde mit 3-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (109 mg) zu Beispiel 25 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25–2,4 (m, 2H), 3,1–3,25 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (t, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,7 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zur Herstellung des Ausgangsstoffs in Beispiel 9 wurde 3-Nitrobenzoylessigsäureethylester mit Hydrazin zu 3-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (765 mg, 72%) umgesetzt.
    MS – ESI: 205 [M.]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 6,32 (s, 0,5H teilweise ausgetauscht), 7,8 (t, 1H), 8,2–8,3 (m, 2H), 8,64 (s, 1H)
    • 3) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde mit 3-(4-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (109 mg) zu Beispiel 26 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSO6, CF3COOD) 2,2–2,4 (m, 2H), 3,1–3,2 (m, 2H), 3,3–3,4 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,82 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zur Herstellung des Ausgangsstoffs in Beispiel 9 wurde 4-Nitrobenzoylessigsäureethylester mit Hydrazin zu 3-(4-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (630 mg, 60%) umgesetzt.
    MS – ESI: 205 [M]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 6,21 (s, 0,5H, teilweise ausgetauscht), 8,03 (d, 2H), 8,31 (d, 2H)
    • 4) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde mit 3-Propyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (67 mg) zu Beispiel 27 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 0,95 (t, 3H), 1,65 (q, 2H), 2,25–2,35 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3–3,4 (m, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: In Analogie zur Herstellung des Ausgangsstoffs in Beispiel 9 wurde Propylcarbonylessigsäureethylester mit Hydrazin zu 3-Propyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (345 mg, 53%) umgesetzt.
    MS – ESI: 127 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 0,95 (t, 3H), 1,65 (q, 2H), 2,6 (t, 2H), 5,8 (s, 0,5H, teilweise ausgetauscht).
    • 5) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde mit 3-(Pent-3-en-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (46 mg) zu Beispiel 28 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,6 und 1,65 (2d, 3H), 2,2–2,4 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,4–5,5 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (br s, 1H)
    • 6) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morphalinopropoxy)chinazolin wurde mit 3-(Methoxymethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (38 mg) ( DE 2644588 ) zu Beispiel. 29 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum:(DMSOd6, CF3COOD) 2,3–2,4 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,70 (br s, 1H)
    • 7) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde mit 3-Ethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (34 mg) (Org. Synth. 1976, 55, 73) zu Beispiel 30 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 1,25 (t, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,68 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (d, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
    • 8) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde mit 3-(2-Phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (100 mg) zu Beispiel 31 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 2,3 (m, 2H), 3,0 (s, 4H), 3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,15–7,35 (m, 6H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zur Herstellung des Ausgangsstoffs in Beispiel 9 wurde Propylcarbonylessigsäure-2-phenylethylester (1 g, 4,8 mmol) mit Hydrazin zu 3-(2-Phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (741 mg, 82%) umgesetzt.
    MS – ESI: 189 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,75 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 7,1–7,25 (m, 3H), 7,25–7,35 (m, 2H)
  • Beispiel 32
  • In Analogie zu Beispiel 15 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (140 mg, 0,435 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 15 beschrieben) mit 3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (100 mg, 0,52 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) zu 6-Methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(5-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl)chinazolin (174 mg, 84%) umgesetzt.
    MS – ESI: 476 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,55–1,75 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,1–2,3 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 9,1 (br s, 1H)
    Figure 01060001
  • Beispiel 33
  • In Analogie zu Beispiel 23 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin (160 mg, 0,52 mol) mit 3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (120 mg, 0,63 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) zu 4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yl)-6-methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin (105 mg, 44%) umgesetzt. MS – ESI: 460 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,84 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,78 (t, 2H), 5,02 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,17 (s, 1H)
    Figure 01060002
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethanol (609 mg, 5,4 mmol) (J. Antib. 1993, 46, 177) und 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,1 g, 3,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 7 beschrieben) in Methylenchlorid (70 ml) wurde mit Triphenylphosphin (2,82 g, 10,7 mmol) und dann mit Diethylazodicarboxylat (600 μl, 10,7 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft, wonach der Rückstand mittels Säulen chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (98/2) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4 g, 97%) ergab.
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1, 4 g, 3, 5 mmol) in einer Lösung von Methanol (3 0 ml) wurde mit 5, 1 M Ammoniak in Methanol (30 ml) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft, wonach der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 6-Methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxychinazolin (946 mg, 92%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,9 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 4,9 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    MS – ESI: 170 [MH]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin (920 mg, 3,2 mmol) in Thionylchlorid (10 ml) mit DMF (0,9 ml) wurde 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (96/4) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxychinazolin (693 mg, 71%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,1 (s, 3H); 4,55 (t, 2H); 4,95 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
    MS – EI: 305 [MH]+
    Figure 01080001
  • Beispiel 34
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (115 mg, 0,28 mol) und 3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (65 mg, 0,33 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) in DMF (1,5 ml) mit Kaliumcarbonat (60 mg, 0,42 mol) wurde 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit Pentan versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Pentan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(3-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl-methoxy)chinazolin (120 mg, 75%) ergab.
    MS – LSI: 568 [MH]+ 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3–1,4 (m, 2H), 1,8–1,9 (m, 3H), 2,0 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,25–3,3 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,6 (s, 1H)
    Figure 01080002
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6,12 g, 20 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 7 beschrieben) und Kaliumcarbonat (5,52 g, 40 mmol) in DMF (60 ml) wurde 30 Minuten bei Umgebungs temperatur gerührt. Nach Zugabe von 4-(4-Methylsulfonyloxymethyl)-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin (8,86 g, 24 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 15 beschrieben) wurde die Mischung 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser/Eis (400 ml, 1/1) mit 2 M Salzsäure (10 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus Ether und Pentan (1/1) trituiert, abfiltriert und getrocknet, was 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-((1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,9 g, 78,5%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 1,1–1,3 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 1,93–2,1 (br s, 1H); 2,65–2,9 (br s, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,9–4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
    MS (ESI): 526 [MNa]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-((1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,9 g, 16 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) mit 5,5 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (60 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ether wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-((piperidin-4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on-hydrochlorid (6,9 g, 100) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,15 (s, 9H); 1,5–1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2–2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
    MS (ESI): 404 [MH]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-((piperidin-4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on-hydrochlorid (0,88 g, 2 mmol) und Triethylamin (0,3 ml, 2,1 mmol) in Methanol (10 ml) und Methylenchlorid (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (280 mg, 2 mmol) und Methylvinylsulfon (0,4 ml, 2,1 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,55 g, 54%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H); 1,25–1,4 (m, 2H); 1,7–1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,25–3,45 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
    MS (ESI): 510 [MH]+
  • Eine Suspension von 6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (90 mg, 0,18 mmol) in Methanol (3 ml) wurde mit 2 M Natronlauge (180 μl, 0,35 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit 2 M Salzsäure auf pH 10 eingestellt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Wasser suspendiert, filtriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (55 mg, 79%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,2–1,4 (m, 2H); 1,7–1,85 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,3–3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
    MS (ESI): 396 [MH]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4- on (335 mg, 0,85 mmol) in Thionylchlorid (5 ml) mit DMF (50 μl) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand mit Ether trituriert und filtriert wurde. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, filtriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (335 mg, 95%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,25–1,45 (m, 2H); 1,75–1,90 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,2–3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    MS (ESI): 414 [MH]+
  • Beispiel 35
  • In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (350 mg, 1 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 14 beschrieben) mit 3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (380 mg, 2 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) zu 4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin (215 mg, 43%) umgesetzt.
    MS – ESI: 505 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CD3COOD), (60°C), 2,3–2,4 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,55–3,7 (m, 8H), 3,8 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
  • Beispiel 36
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (150 mg, 0,44 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) und 3-Isobutyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (75 mg, 0,53 mol) (Org, Synth. 1976, 55, 73) in DMF (2 ml) mit Kaliumcarbonat (92 mg, 0,67 mol) wurde 2,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die wäßrige Schicht mit 2 M Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt. Dann wurde Essigsäureethylester zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/1) gefolgt von Methanol/Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1/4/5) und Methanol/Methylenchlorid (1/9) gereinigt, was 4-(5-Isobutylpyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (85 mg, 43%) ergab.
    MS – ESI: 441 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 0,91 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,2–2,4 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,03 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
  • Beispiele 37–38
  • In Analogie zu Beispiel 36 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (150 mg, 0,44 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) mit dem entsprechenden Pyrazolon umgesetzt, was die nachstehend in Tabelle III beschriebenen Verbindungen ergab.
  • Tabelle III
    Figure 01130001
    • 1) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde mit 3-Butyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (75 mg) (Synthesis, 1982, 12, 1100) zu Beispiel 37 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 0,9 (t, 3H); 1,3–1,45 (m, 2H), 1,55–1,7 (m, 2H), 2,3–2,4 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,95 (s, 1H)
    • 2) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde mit 3-(2-Cyclopentylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (96 mg) zu Beispiel 38 umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 1,05–1,2 (m, 2H), 1,4–1,9 (m, 11H), 2,3 (br s, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,15 (br s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,35 (br s, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (500 mg, 3,47 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (10 ml) wurde mit 3-Cyclopentylpropionylchlorid (0,64 ml, 4,16 mmol) versetzt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde portionsweise Pyridin (0,56 ml, 6,94 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und danach auf Wasser (20 ml) mit konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile 5-(3-Cyclopentylpropionyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,5-dion (900 mg, 96%) erhalten wurde.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,0–1,2 (m, 4H), 1,45–1,9 (m, 11H), 2,35–2,55 (m, 2H), 3,1 (t, 2H)
  • Eine Lösung von 5-(3-Cyclopentylpropionyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,5-dion (900 mg, 3,3 mmol) in Ethanol (5 ml) mit Hydrazin (0,43 ml, 8,84 mmol) wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur und dann 2 Stunden bei 75°C gerührt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 3-(2-Cyclopentylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (250 mg, 42%) ergab.
    MS – ESI: 181 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,0–1,2 (m, 2H), 1,4–1,8 (m, 9H), 2,6 (t, 2H), 5,8 (s, 0,5H, teilweise ausgetauscht).
  • Beispiel 39
  • In Analogie zu Beispiel 34 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (150 mg, 0,45 mol) mit 3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (105 mg, 0,54 mol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 10 beschrieben) zu 4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (220 mg, 91%) umgesetzt.
    MS – ESI: 485 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 2,35 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,14 (s, 1H)
    Figure 01150001
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g, 19,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 7 beschrieben) in Methylenchlorid (150 ml) wurde mit Triphenylphosphin (8,9 g, 35,2 mmol) und dann portionsweise mit 3-Methylsulfonylpropanol (3,5 g, 25,4 mmol) und Diethylazodicarboxylat (5,55 ml, 35,2 mmol) versetzt. Die Umsetzung war vollständig, als der Ansatz homogen wurde. Nach Zugabe von Siliciumdioxid wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Das freifließende Pulver wurde auf eine mit Essigsäureethylester (100) voräquilibrierte Flashchromatographiesäule aufgegeben. Die Elution erfolgt mit Essigsäureethylester (110) gefolgt von Methylenchlorid/Essigsäureethylester/Methanol (60/35/5). Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde 6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,58 g, 91%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2 (s, 9H); 2,4–2,5 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,25–3,35 (t, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
  • 6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7 g, 17 mmol) wurde in Methanol suspendiert und unter kontinuierlichem Rühren mit 2 M Natriumhydroxid (3,3 ml, 6,6 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde nach 15 Minuten homogen. Nach weiteren 45 Minuten wurde Wasser (7 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung mit 2 M Salzsäure auf pH 10 eingestellt. Der Niederschlag (ein weißer Feststoff) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet, was 6- Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2–2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
  • 6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,6 g, 11,5 mmol) wurde in Thionylchlorid (40 ml) suspendiert. Nach Zugabe von DMF (1,8 ml) unter Argon wurde die Mischung 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Thionylchlorid durch einige azeotrope Destillationen mit Toluol entfernt. Der feste Rückstand wurde in Eis/Wasser suspendiert, wonach die Mischung durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (3,35 g, 88%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2–2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,3–3,4 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
  • Beispiel 40
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:
    Figure 01160001
    Figure 01170001
    Figure 01180001
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a) bis (c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 01190001
    worin: Ring C für eine 5-6-gliedrige heterocyclische Gruppierung steht, die gesättigt oder ungesättigt und aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält; R1 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl, Di(C1-4-alkoxy)methyl, C1-4-Alkanoyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält und aromatisch oder nichtaromatisch und gesättigt (über ein Ringkohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden) oder ungesättigt (über ein Ringkohlenstoffatom gebunden) sein kann, wobei die Phenylgruppe, Benzylgruppe oder heterocyclische Gruppe an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4- Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy und einer unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl und Pyrazolidinyl ausgewählten gesättigten heterocyclischen Gruppe, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann, ausgewählte Substituenten tragen kann, steht und R1 außerdem für Carboxy, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl oder Phenyl-C2-4-alkyl stehen kann, wobei die Phenylgruppierung bis zu 5 aus der hier für einen direkt an den Ring C gebundenen Phenylring definierten Liste ausgewählte Substituenten tragen kann; n für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht; R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl oder -NR3R4 (worin R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R5X1- steht (worin X1 für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -OCO-, Carbonyl, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6CO-, -CONR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- oder -NR10- (worin R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R5 aus einer der folgenden achtzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 2) C1-5-AlkylX2COR11 (worin X2 für -O- oder -NR12- (worin R12 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R11 für C1-3-Alkyl, -NR13R14- oder -OR15- (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl, C4-5-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); 3) C1-5-AlkylX3R16 (worin X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- oder -NR21- (worin R17, R18, R19, R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R16 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Cyanoalkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C1-5-AlkylX4-C1-5-alkylX5R22 (worin X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23CO-, -CONR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- oder -NR27- (worin R23, R24, R25, R26 und R27 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R22 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht); 5) R28 (worin R28 für eine 5-6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4- Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann); 6) C1-5-AlkylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 7) C2-5-AlkenylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 8) C2-5-AlkinylR28 (worin R28 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 9) R29 (worin R29 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5-6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden) mit 1–3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe an einem verfügbaren Kohlenstoffatom bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Cyano, -CONR30R31 und -NR32COR33 (worin R30, R31, R32 und R33 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann); 10) C1-5-AlkylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 11) C2-5-AlkenylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 12) C2-5-AlkinylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 13) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- oder -NR38- (worin R34, R35, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 14) C2-5-AlkenylX7R29 (worin X7 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39CO-, -CONR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- oder -NR43- (worin R39, R40, R41, R42 und R43 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 15) C2-5-AlkinylX8R29 (worin X8 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44CO-, -CONR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- oder -NR48- (worin R44, R45, R46, R47 und R48 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 16) C1-3-AlkylX9-C1-3-alkylR29 (worin X9 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49CO-, -CONR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- oder -NR53- (worin R49, R50, R51, R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 17) C1-3-AlkylX9-C1-3-alkylR28 (worin X9 und R28 die hier angegebene Bedeutung besitzen) und 18) C1-3-AlkylR54-C1-3-alkylX9R55 (worin X9 die hier angegebene Bedeutung besitzt und R54 und R55 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und einer 5-6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sind, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Cyanoalkyl und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann), mit der Maßgabe, daß R54 nicht für Wasserstoff stehen kann; und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann); mit der Maßgabe, daß R2 keinen der folgenden Werte annimmt Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-5-Alkyl, Halogen, C1-5-Alkoxy, Phenoxy oder Phenyl-C1-5-alkoxy; R2a für Wasserstoff, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio, -NR3aR4a (worin R3a und R4a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder R5a(CH2)zaX1a steht (worin R5a für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1–2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, za für eine ganze Zahl von O bis 4 steht und X1a für eine direkte Bindung, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6aCO-, -CONR7a-, -SO2NR8a-, -NR9aSO2- oder -NR10a- (worin R6a, R7a, R8a, R9a und R10a jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und Zb für -O- oder -S- steht; oder ein Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Zb für -O- steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R2a für Methoxy steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, in der der Ring C für eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppierung mit 1–3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4, in der R1 für eine Phenylgruppe oder eine 5-6-gliedrige heteroaromatische Gruppe mit 1–3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (über ein Ringkohlenstoffatom gebunden) steht, wobei die Phenylgruppe oder heteroaromatische Gruppe gegebenenfalls wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, in der R2 für Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R5X1- steht [worin X1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R5 aus einer der folgenden achtzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 2) C2-3-AlkylX2COR11 (worin X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R11 für -NR13R14 oder -OR15 (worin R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und jeweils C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht); 3) C2-4-AlkylX3R16 (worin X3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R16 für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X3 gebunden ist, wobei die C1-3-Alkylgruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann); 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R22 (worin X4 und X5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 5) C1-4-AlkylR59 (worin R59 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) oder C2-4-A1kylR60 (worin R60 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe steht, die 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, C1-2-Alkoxy-C1-3-alkyl und C1-2-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann); 6) C3-4-AlkenylR61 (worin R61 für R59 oder R60 gemäß der hier angegebenen Definition steht); 7) C3-4-AlkinylR61 (worin R61 für R59 oder R60 gemäß der hier angegebenen Definition steht); 8) R29 (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 9) C1-4-AlkylR29 (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 10) 1-R29Prop-1-en-3-yl oder 1-R29But-2-en-4-yl (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkenylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-en-3-yl steht); 11) 1-R29Prop-1-in-3-yl oder 1-R29But-2-in-4-yl (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt mit der Maßgabe, daß R29 über ein Kohlenstoffatom an die Alkinylgruppe gebunden ist, wenn R5 für 1-R29Prop-1-in-3-yl steht); 12) C1-5-AlkylX6R29 (worin X6 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 13) 1- (R29X7) But-2-en-4-yl (worin X7 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 14) 1- (R29X8)But-2-in-4-yl (worin X8 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 15) C2-3-AlkylX9-C1-2-alkylR29 (worin X9 und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 16) R28 (worin R28 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 17) C2-3-AlkylX9-C1-2-alkylR28 (worin X9 und R28 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) und 18) C2-3-AlkylR54-C1-2-alkylX9R55 (worin X9, R54 und R55 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); und außerdem jede C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe in R5X1- einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten tragen kann].
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–6, in der R2 für 2-Methoxyethoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)ethoxy, 3-(Tetrahydropyran-4-yloxy)propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethoxy, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-(N-Methoxyacetyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Methoxyacetyl-N-methylamino)propoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 4-(Pyrrolidin-1-yl)but-2-enyloxy, 2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)ethoxy, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)ethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-(Methylpiperidino)ethoxy, 3-(Methylpiperidino)propoxy, 2-(Ethylpiperidino)ethoxy, 3-(Ethylpiperidino)propoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidino)ethoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidino)propoxy, 2-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethoxy, 3-((2-Methylsulfonyl)ethylpiperidino)propoxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-(Piperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Piperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Piperidin-3-yl) propoxy, 3-(Piperidin-4-yl)propoxy, 2-(Methyl piperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(Ethylpiperidin-3-yl)ethoxy, 2-(Ethylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(Ethylpiperidin-3-yl)propoxy, 3-(Ethylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethoxy, 2-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-3-yl)propoxy, 3-((2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)propoxy, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethoxy, 2-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethoxy, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propoxy, 3-((2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propoxy, 1-Isopropylpiperidin-2-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-3-ylmethyl, 1-Isopropylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)ethyl, 2-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)ethyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Morpholinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Morpholinopropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Thiomorpholinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(3-Thiomorpholinopropyl)piperidin-4-ylmethoxy, 1-(2-Azetidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxy oder 1-(3-Azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxy steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin, 4-(5-(3-Furyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin, 7-(2-(Imidazol-1-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin, 4-(5-(4-Chlorphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin, 4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)chinazolin und 4-(5-(4-Methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl-methoxy)chinazolin, und Salze davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-phenylpyrazol-3-yloxy)chinazolin, 4-(5-(2-Fluorphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(3-nitrophenyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(4-nitrophenyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin, 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-(5-(4-pyridyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin, 4-(5-(4-Fluorphenyl)pyrazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(5-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yloxy)chinazolin, und Salze davon.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–9 in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines Salzes davon, bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel III:
    Figure 01300001
    (worin R2 und R2a die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine austauschbare Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 01300002
    (worin der Ring C, R1, Zb und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt; (b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin mindestens ein R2 für R5X1, worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X1 -O-, -S-, -OCO- oder -NR10- (worin R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3- Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel V:
    Figure 01310001
    (worin der Ring C, Zb, R1, R2a und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X1 die in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) mit einer Verbindung der Formel VI: R5-L1 (VI)(worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und L1 die hier angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt; (c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin R2 für R5X1, worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X1 -O-, -S-, -OCO- oder -NR10- (worin R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht) bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel VII:
    Figure 01320001
    mit einer Verbindung der Formel VIII: R5-X1-H (VIII)(worin R1, R2a, R5, der Ring C, Zb und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und L1 die in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt; (d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin R2 für R5X1, worin X1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R5 C1-5-AlkylR62, worin R62 unter einer der folgenden neun Gruppen ausgewählt ist: 1) X10C1-3-Alkyl (worin X10 für -O-, -S-, -SO2-, -NR63CO- oder -NR64SO2- (worin R63 und R64 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); 2) NR65R66 (worin R65 und R66 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen); 3) X11C1-5-AlkylX5R22 (worin X11 für -O-, -S-, -SO2-, -NR67CO-, -NR68SO2- oder -NR69- (worin R67, R68 und R69 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und X5 und R22 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 4) R28 (worin R28 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 5) X12R29 (worin X12 für -O-, -S-, -SO2-, -NR70CO-, -NR71SO2- oder -NR72- (worin R70, R71 und R12 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 6) X13C1-5-AlkylR29, vorzugsweise X13C1-3-AlkylR29, (worin X13 für -O-, -S-, -SO2-, -NR73CO-, -NR74SO2- oder -NR75- (worin R73, R74 und R75 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt), 7) R29 (worin R29 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt); 8) X14C1-3-AlkylR28 (worin X14 für -O-, -S-, -SO2-, -NR76CO-, -NR77SO2- oder -NR78- (worin R76, R77 und R78 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R28 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) und 9) R54C1-3-AlkylX9R55 (worin R54, R55 und X9 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel IX:
    Figure 01330001
    (worin X1, R1, R2a, der Ring C, Zb und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und L1 die hier angegebene Bedeutung besitzt) mit einer Verbindung der Formel X: R62-H (X)(worin R62 die hier angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt; (e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin R2 oder R2a durch -NR79R80- wiedergegeben wird, worin eine (und die andere für Wasserstoff steht) oder beide der Gruppen R79 und R80 für C1-3-Alkyl stehen, Verbindungen der Formel I, worin der Substituent R2 oder R2a für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt; (f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin X1 für -SO- oder -SO2- steht, die entsprechende Verbindung, in der X1 für -S- oder -SO- steht, oxidiert; und gegebenenfalls zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel I die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base zu dem gewünschten Salz umsetzt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen.
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