PL194689B1

PL194689B1 - Pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania

Info

Publication number: PL194689B1
Application number: PL97328310A
Authority: PL
Inventors: Andrew Peter Thomas; Craig Johnstone; Laurent Francois André Hennequin
Original assignee: Astrazeneca Uk Ltd
Priority date: 1996-02-13
Filing date: 1997-02-10
Publication date: 2007-06-29
Also published as: NO311359B1; NO983687D0; DE69720965T2; SK285141B6; BR9707495A; IL125686A0; TW581765B; CZ253598A3; SK108798A3; DK0880508T3; TR199801530T2; PT880508E; WO1997030035A1; CN1211239A; HK1016607A1; AU1729097A; CZ291386B6; EP0880508B1; DE69720965D1; JP2009013181A

Abstract

1. Pochodna chinazoliny o wzorze 1: w którym: Z oznacza -O-, -NH- lub -S-; m oznacza liczbe calkowita od 1 do 3, przy czym, gdy Z oznacza -NH-, to m wynosi 3; R 1 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-3alkoksylowa; R 2 oznacza atom wodoru; R 3 oznacza grupe hydroksylowa, atom chlorowca, lub grupe C 1-3 alkilowa; X 1 oznacza -O-, -NR 7 - lub -NR 8 CO- (gdzie R 7 i R 8 oznaczaja atom wodoru); R 4 jest grupa wybrana z ponizszych grup: 1) atom wodoru, grupa C 1-5alkiIowa, C 1-5hydroksyalkilowa; 2) grupa C 1-5alkiloX 2 COR 12 (gdzie X 2 oznacza -O-, a R 12 oznacza grupe C 1-3 alkilowa); 3) grupa C 1-5alkiloX 3 R 17 (gdzie X 3 oznacza -O- , -S-, -SO-, -SO 2- lub -OCO-, a R 1 7 oznacza atom wodoru, grupe C 1-3 alkilowa ub cyklopentylowa); 4) grupa C 1-5 alkiloR 23 (gdzie R 23 oznacza nasycona grupe heterocykliczna wybrana sposród grupy pirolidyn-1-ylowej, morfolinowej, piperazyn-1-ylowej, piperydyn-1-ylowej i tiomorfolinowej, która to grupa heterocykliczna moze byc podstawiona jednym podstawnikiem wybranym z grupy C 1-C 4 alkilowej); 5) grupa C 1-5alkiloX 4 C 1-5alkiloX 5 R 24 (gdzie X 4 i X 5 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja-O- lub -NR 29 - (gdzie R 29 oznacza atom wodoru), a R 24 oznacza grupe C 1-3alkilowa)]; z wykluczeniem …………………………………………….. 4-(3-chlorofenylotio)-6,7-dimetoksychinazoliny, i PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania. W szczególności, pochodne chinazoliny według wynalazku są przydatne do wytwarzania leków do leczenia stanów chorobowych związanych z angiogenezą i/lub zwiększoną przepuszczalnością naczyń u zwierząt ciepłokrwistych.

Prawidłowa angiogeneza (rozwój naczyń) odgrywa istotną rolę w różnorodnych procesach obejmujących rozwój płodowy, gojenie ran i wiele składników procesu rozrodczego kobiety. Niepożądana lub patologiczna angiogenezą jest związana ze stanami patologicznymi obejmującymi retynopatię cukrzycową, łuszczycę, nowotwory tkanki nabłonkowej, reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżycę, mięsaka Kaposi'ego i naczyniaki (Fan i in., Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995. Nature Medicine 1:27-31). Wydaje się, że zmiana przepuszczalności naczyń odgrywa role zarówno w fizjologicznych jak i patologicznych procesach (Cullinan-Bove i in., 1993, Endocrinology 133:829-937; Senger i in., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Zidentyfikowano wiele polipeptydów z wykazaną in vitro aktywnością promowania wzrostu komórek śródbłonkowych, obejmujących: kwasowy i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (aFGF & bFGF), naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF).

Dzięki ograniczonej ekspresji ich receptorów aktywność czynnika wzrostu VEFG, w przeciwieństwie do aktywności czynników wzrostu fibroblastów (FGF) jest względnie swoista w stosunku do komórek śródbłonka. Nowe dowody wskazują, że VEGF jest ważnym stymulatorem zarówno prawidłowej jak i patologicznej angiogenezy (Jakeman i in., 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch i in., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) i przepuszczalności naczyń (Connolly i in., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). Przeciwdziałanie funkcji VEGF przez sekwestrację VEGF przy użyciu przeciwciała może spowodować zahamowanie wzrostu guza (Kim i in., 1993, Nature 362:841-844).

Receptory kinaz tyrozynowych są istotne w przekazywaniu sygnałów biochemicznych przez błonę cytoplazmatyczną komórek. Te cząsteczki śródbłonowe charakteryzują się tym, że składają się z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand połączonej przez fragment w błonie plazmatycznej z wewnątrzkomórkową domeną kinazy tyrozynowej.

Wiązanie liganda do receptora powoduje stymulację związanej z receptorem aktywności kinazy tyrozynowej, która prowadzi do fosforylacji reszt tyrozynowych zarówno receptora jak i innych cząsteczek wewnątrzkomórkowych. Zmiany w fosforylacji tyrozyny zapoczątkowują kaskadę sygnałową prowadzącą do różnych odpowiedzi komórkowych. Do dziś zidentyfikowano przynajmniej 19 odrębnych podrodzin RTK, zdefiniowanych przez homologię sekwencji aminokwasowej. Jedna z tych podrodzin obejmuje obecnie receptor kinazy tyrozynowej przypominającej fms, Flt lub Flt1, receptor zawierający wstawkę kinazową, KDR (również określany jako Flk-1) i inny receptor kinazy tyrozynowej przypominający fms, Flt4. Wykazano, że dwa z tych pokrewnych RTK, Flt i KDR wiążą VEGF z wysokim powinowactwem (De Vries i in., 1992, Science 255:989-991; Terman i in., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). Wiązanie VEGF przez te receptory wyrażane w komórkach heterologicznych jest związane ze zmianami stanu fosforylacji tyrozyny białek komórkowych i prądami wapniowymi.

Związki posiadające odpowiednią aktywność wobec kinazy tyrozynowej nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF) są ujawnione w Patencie Europejskim nr 0566226, ale nie zawiera on odkrycia lub sugestii, że związki te powodują inhibicję efektu VEGF. Patent Europejski nr 0326330 ujawnia pewne: chinolinę, chinazolinę i cynnolinę jako fungicydy roślinne. Niektóre z tych fungicydów roślinnych posiadają również aktywność owadobójczą i roztoczobójczą.

Jednakże nie ujawnia się, ani nie sugeruje, że jakiekolwiek ujawnione związki mogą być stosowane w jakimkolwiek celu u zwierząt, takich jak człowiek. W szczególności, Patent Europejski nie zawiera żadnych informacji w jakikolwiek sposób dotyczących angiogenezy i/lub zwiększonej przepuszczalności naczyń wywołanej czynnikami wzrostu, takimi jak VEGF.

Niniejszy wynalazek jest oparty na odkryciu związków, które nieoczekiwanie hamują efekty

VEGF, posiadające wartość w leczeniu stanów związanych z angiogenezą i/lub zwiększona przepuszczalnością naczyń takich jak: nowotwory, cukrzyca, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsak Kaposi'ego, naczyniaki, ostre i przewlekłe nefropatie, miażdżyca, nawrót zwężenia tętnicy, choroby autoimmunizacyjne, ostre zapalenia i choroby oczu z proliferacją naczyń siatkówki.

PL 194 689 B1

Związki według wynalazku posiadają większą skuteczność wobec kinazy tyrozynowej receptora dla VEGF niż wobec kinazy tyrozynowej receptora dla EGF. Następnie związki według niniejszego wynalazku posiadają istotnie większą skuteczność przeciwko kinazie tyrozynowej receptora dla VEGF niż przeciwko kinazie tyrozynowej receptora dla EGF lub kinazie tyrozynowej receptora FGF R1. Tak więc badane związki według wynalazku posiadają taką aktywność przeciwko kinazie tyrozynowej receptora VEGF, że mogą być użyte w ilości wystarczającej do zahamowania kinazy tyrozynowej receptora VEGF nie wykazując znaczącej aktywności przeciwko kinazie tyrozynowej receptora EGF lub kinazie tyrozynowej receptora FGF R1.

Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze 1:

w którym:

Z oznacza -O-, -NH- lub -S-;

m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, przy czym, gdy Z oznacza -NH-, to m wynosi 3;

R¹ oznacza atom wodoru lub grupę C-.alkoksylową;

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, lub grupę C1-3alkilową

X¹ oznacza -O-, -NR⁷- lub -NR⁸CO- (gdzie R⁷ i R⁸ oznaczają atom wodoru);

R⁴ jest grupą wybraną z poniższych grup:

1) atom wodoru, grupa C1-₅alkiIowa, C1-₅hydroksyalkilowa;

2) grupa C1-₅alkiloX²COR¹² (gdzie X² oznacza -O-, a R¹² oznacza grupę C1-3alkilową);

³) gruppC1_5alkiloX³R¹⁷ (g^gdieX³ 3onaacz - O-, - S-, - SO-. - SO2- lub - aR¹⁷ oonaacz atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub cyklopentylową);

4) gn-iup Ci-salkNoR^ (ggdże R²2 nć^s^c^c^r^ć^ gn-iup heteroockliccna wyy-ana sppóród grupy pirolidyn-1-ylowej, morfolinowej, piperazyn-1-ylowej, piperydyn-1-ylowej i tiomorfolinowej, która to grupa heterocykliczna może być podstawiona jednym podstawnikiem wybranym z grupy C1-C4 alkilowej);

5) g^p C₁_₅alkiioX⁴C1_5alkiioX⁵R²⁴ (ggdieX3 i χ3 mOoą bbć taaie ssane I uu ródżn i oonaaczją -O- lub -NR2⁹- (gdzie R2⁹ oznacza atom wodoru), a r24 oznacza grupę C1-3alkilową)]; z wykluczeniem

4-(3-chlorofenylotio)-6,0-dimetoksychinazoliny, i

4-(3-chlorofenoksy)-6,0-dimetoksychinazoliny; oraz jej sole.

Dogodnie Z oznacza -S-, korzystnie -O-, a zwłaszcza -NH-.

Tam, gdzie Z oznacza -S- lub -O-, m korzystnie wynosi 2 lub 3.

Korzystnie R oznacza atom wodoru, grupę metoksylową lub etoksylową, zwłaszcza metoksylową.

Tam, gdzie χ1 oznacza -NR8CO-, r1 korzystnie oznacza atom wodoru.

W jednej z wersji wykonania niniejszego wynalazku r3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę C1-2alkilową, zwłaszcza grupę hydroksylową lub atom chlorowca.

Dogodnie, w innej wersji wykonania niniejszego wynalazku, jeden podstawnik r3 oznacza dogodnie grupę hydroksylową, korzystnie meta-hydroksylową, a pozostały jeden lub więcej wybrane są spośród atomu chlorowca i grupy metylowej.

PL 194 689 B1

W innej wersji wykonania niniejszego wynalazku grupa fenylowa niosąca grupę (R³)_m ma korzystnie wzór 2:

w którym:

R^a oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom fluoru lub chloru, korzystnie atom wodoru, fluoru lub chloru, zwłaszcza fluoru;

R^b oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom bromu, fluoru lub chloru;

R^c oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, zwłaszcza grupę hydroksylową;

R^d oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, zwłaszcza wodoru lub fluoru.

Korzystnie, w innej wersji wykonania niniejszego wynalazku, dwa podstawniki R oznaczają atom chlorowca, zwłaszcza orto,orto'-difluoro, a pozostały jeden lub więcej wybrane są spośród następujących: atom chlorowca, grupa hydroksylowa i metylowa, zwłaszcza atom chlorowca i grupa metylowa.

W konkretnej wersji niniejszego wynalazku grupa fenylowa niosąca grupę (Ra)_m jest grupą 2-fluoro-5-hydroksy-4-metylofenylową, 4-bromo-2,6-difluorofenylową, 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenylową, 4-chloro-2,6-difluorofenylową, 2,4-difluoro-5-hydroksyfenylową lub, gdy Z oznacza O lub S grupę 4-chloro-2-fluorofenylową.

Korzystnie grupa fenylowa niosąca grupę (R³)_m jest grupą 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenylową lub 2-fluoro-5-hydroksy-4-metylofenylową lub gdy Z oznacza O lub S grupą 4-chloro-2-fluorofenylową.

Zwłaszcza korzystna jako grupa fenylowa niosąca grupę (R³)_m jest grupa 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenylowa.

Do^godnie X¹ o^znac^za ^-O^{- -}S^{- -}CH2^-, -NR⁸CO-, -CONR⁹-, ^-NR¹¹SO2^- lub ^-NR^{7- (g}d^zie R^7, R^8, R⁹i Rn oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową (zwłaszcza C₁-₂alkilową) lub C₁-₂alkoksyetylową).

^Korz^ys^tnⁱe X¹ oznacza -O^- -^S- -^nr8co- -^NR1lSO2-(^gdzⁱe ^{r8 i r11} oznaczaj^ą atom wo^doru) blD IMH.

W szczególności X oznacza -O- lub -NHCO-, zwłaszcza -O-.

Do^go^dnⁱe X³ oznacza -^O- -^S- -^SO- b^b -^SO2-.

o

Korzystniej X oznacza -O-.

Dogodnie R⁴ oznacza grupę wybraną z poniższych grup:

1) grupa C1-₅alkilowa, C₂-5hydroksyalkilowa, C1-₅fluoroalkilowa, C₂-4aminoalkilowa;

2) C1-₅alkiloX²COR¹² (gdzie X² zdefiniowano powyżej, a R¹² oznacza grupę C1-3alkilową);

3) C_i;,a I kiioX³R¹⁷ (gdzie X³ zdefiniowano powyżej, a R¹⁷ oznacza atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub cyklopentylową);

4) C₂-5alkiloR²3 (gdzie R²3 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio); i

5) Ci_₅alkiioX⁴Ci_₅alkiioX⁵R²2 (gdzie X⁴ i X zdefiniowano powyżej, a R²2 oznacza grupę C1-3alkilową).

Dogodnie r4 oznacza grupę wybraną z poniższych grup:

1) grupa C1-₅alkiIowa, C₂-5hydroksyalkilowa;

2) C₂-3alkiloX²COR¹² (gdzie X² zdefiniowano powyżej, a R¹² oznacza grupę C-.alkilową);

3) C2-4alkiioX³R¹7 (gdzże X³ zdefiniowano powyżeej a R oznacza grupę wybbaną z grupy C1-3alkilowej i cyklopentylowej);

4) C₂-2taH<NoF^³¹ (ggdie R³¹ oonaacz gmppwyybanąsppśróó nastęęująccyh:grupp morfolinowaι tiomorfolinowa, pirolidyn-1-ylowa, piperazyn-1-ylowa i piperydynowa, która to grupa może zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy C1-₂alkilowej);

5) C2-3alkiioX⁴C2-3alklioX⁵R²2 (gdzie X⁴ i X⁵ zdefiniowano powyżejj a R²2 oznacza grupę C1-3alkilową).

PL 194 689 B1

Korzystnie R⁴ oznacza grupę wybraną z poniższych pięciu grup:

1) grupa C₁-3alkilowa, C2-3hydroksyalkilowa;

2) C₂2₃ć^llkiioX³FR¹1 (gdzie X³ zdefiniowano powyżej, a R oznacza grupę wybraną z grupy C1-2alkilowej i cyklopentylowej);

3) C₂-3alkiloR³¹ (ggdie R³¹ oonaacz grupp wyyranąsp^pśród nastęęująącyh:grupp morfolinową, tiomorfolinowa, piperydynowa, piperazyn-1-ylowa i pirolidyn-1-ylowa, ktdra to grupa może zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy C1-2alkilowej); i

4) Ο₂-33^ϋοΧ⁴Ο₂-33^ΝοΧ⁵3²⁴ (gdzie X⁴ i X⁵ zdefiniowano a R¹⁴ oznacza grupę

C1-2alkilową).

Korzystniej r4 oznacza grupę metylową, etylową, 2-hydroksyetylową, 3-hydroksypropylową, 2-metoksyetylową, 3-metoksypropylową, 2-(metylosulfinylo)etylową, 2-(metylosulfonylo)etylową, 2-morfolinoetylową, 3-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 3-piperydynopropylową, 2-(piperazyn-1-ylo)etylową, 3-(piperazyn-1-ylo)propylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propylową, 2-(2-metoksyetyloamino)etylową, 3-(2-metoksyetyloamino)propylową, 2-tiomorfolinoetylową, 3-tiomorfolinopropylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylową lub 2-(2-metoksyetoksy)etylową.

W szczegdlności r4 oznacza grupę 2-hydroksyetylową, 3-hydroksypropylową, 2-metoksyetylową, 3-metoksypropylową, 2-(metylosulfinylo)etylową, 2-(metylosulfonylo)etylową, 2-morfolinoetylową,

3-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 3-piperydynopropylową, 2-(piperazyn-1-ylo)etylową, 3-(piperazyn-1-ylo)propylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propylową, 2-(2-metoksyetyloamino)etylową, 3-(2-metoksyetyloamino)propylową, 2-tiomorfolino-etylową, 3-tiomorfolinopropylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylową lub 2-(2-metoksyetoksy)-etylową.

Korzystnymi związkami są:

4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(4-bromo-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)chinazolina,

6,7-dimetoksy-4-(3-hydroksy-4-metylofenoksy)chinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksychinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy(7-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-metoksyetoksy) chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-metylosulfinylo)etoksy)chinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino) -6,7-dimetoksychinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolina,

7-(2-acetoksyetoksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)chinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolina,

4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-metoksyetyloamino)chinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-cyklopentyloksyetoksy)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy)chinazolina,

4-(2,4-difluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(2,4-difluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-metoksyacetamidochinazolina,

4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolina i ich sole, zwłaszcza sole chlorowodorowe.

Korzystniejszymi związkami są:

4-(4-bromo-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

6,7-dimetoksy-4-(3-hydroksy-4-metylofenoksy)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-hydroksy-etoksy)-6-metoksychinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-(7-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)chinazolina,

PL 194 689 B1

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino) -7-(2-metoksyetoksy)chinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksy-chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6,7-dimetoksy-chinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-pirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-metoksyetyloamino)chinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-cyklopenyloksyetoksy)chinazolina,

4-(2,4-difluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(2,4-difluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino) -7-metoksyacetamidochinazolina,

Szczególnie korzystnymi związkami są:

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-metoksyetyloamino)chinazolina,

4-(2,4-difluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(2,4-difluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-metoksyacetamidochinazolina,

Szczególniej korzystnymi związkami są:

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksy-chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6,7-dimetoksy-chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-metoksy-acetamidochinazolina,

Zwłaszcza korzystnymi związkami są:

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-metoksyacetamidochinazolina,

Aby uniknąć wątpliwości, należy rozumieć, że w niniejszym opisie określenie grupy jako „zdefiniowanej powyżej obejmuje pierwszą i najszerszą definicję, jak również wszystkie definicje tej grupy określone jako korzystne.

PL 194 689 B1

W niniejszym opisie termin „grupa alkilowa oznacza proste i rozgałęzione łańcuchy grup alkilowych, ale konkretne określenie grupy alkilowej, takie jak „grupa propylowa odnosi się wyłącznie do prostej postaci łańcucha. Analogiczną zasadę stosuje się do innych nazw ogólnych. Jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkilowa dogodnie oznacza grupy o łańcuchach o 1 do 6 atomach węgla, korzystnie 1 do 4 atomach węgla.

W niniejszym opisie termin „grupa alkoksylowa oznacza grupę alkilową, zdefiniowaną powyżej, połączoną z atomem tlenu. W niniejszym opisie termin „grupa arylowa oznacza grupy C6-10aromatyczne, która mogą być podstawione, jeżeli to pożądane, jednym bądź więcej podstawnikiem spośród następujących: atom chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, trifluorometylowa (gdzie terminy grupa alkilowa i alkoksylowa zdefiniowano powyżej).

Termin „grupa aryloksylowa oznacza grupę arylową, jak zdefiniowano powyżej, połączoną z atomem tlenu. W niniejszym opisie termin „grupa sulfonyloksylowa oznacza grupy alkilosulfonyloksylowe i arylosulfonyloksylowe, w których terminy „grupa alkilowa i „grupa arylowa zdefiniowano powyżej.

We wzorze 1, jak zdefiniowano powyżej, atom wodoru występuje w pozycjach 2 i 8 grupy chinazolinowej.

W niniejszym wynalazku zrozumiałe jest, że pochodna chinazoliny o wzorze 1 lub jej sól może wykazywać zjawisko tautomerii i że rysunek wzoru w niniejszym opisie może ukazywać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje swym zakresem każdą postać tautomeryczną, która wykazuje właściwości inhibicyjne względem aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny, i nie jest ograniczony tylko do jakiejkolwiek pojedynczej postaci tautomerycznej przedstawionej na rysunku wzoru.

Należy również rozumieć, że konkretne pochodne chinazoliny o wzorze 1 i ich sole mogą występować w postaci solwatowanej, jak również niesolwatowanej, takiej jak na przykład postać hydratowana. Należy również rozumieć, że wszystkie takie solwatowane postacie wykazują właściwości inhibicyjne względem aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny.

Aby uniknąć wątpliwości, należy rozumieć, że gdy X¹ oznacza, na przykład, grupę o wzorze -NR⁸CO-, to do pierścienia chinazoliny przyłączony jest atom azotu, który jest podstawiony grupą R⁸, a do grupy R przyłączona jest grupa karbonylowa (CO). Gdy X oznacza grupę -NR -, do pierścienia chinazoliny i do grupy R⁴ przyłączony jest atom azotu podstawiony grupą R⁷. Analogiczną zasadę stosuje się do innych grup.

Aby uniknąć wątpliwości, należy rozumieć, że w związku o wzorze 1, gdy r4 oznacza, na przykład, grupę o wzorze C1-5alkiloR²³, to do grupy X1 przyłączona jest terminalna reszta C_rC5alkilowa, i analogiczną zasadę stosuje się do innych grup.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze 1, jak zdefiniowano powyżej, jak również ich sole. Sole stosowane w kompozycjach farmaceutycznych stanowią sole farmaceutycznie dopuszczalne, ale użyteczne do wytwarzania związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mogą być również inne sole.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku mogą, na przykład, obejmować sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1, jak zdefiniowano powyżej, które wykazują wystarczającą zasadowość do utworzenia takich soli. Takie sole addycyjne z kwasami stanowią, na przykład, sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, zawierającymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takimi jak chlorowcowodorki (zwłaszcza kwas solny lub bromowodorowy, z których szczególnie korzystny jest kwas solny) lub kwas siarkowy lub fosforowy lub kwas trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy.

Dodatkowo, gdy związki o wzorze 1 są wystarczająco kwaśne, mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami zawierającymi farmaceutycznie dopuszczalny kation. Sole takie, z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, obejmują, na przykład, sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub potasowa, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa lub magnezowa, sole amonowe lub, na przykład sole z metyloaminą, dimetyloaminą, trietyloaminą, piperydyną, morfoliną lub tris(2-hydroksyetylo)aminą.

Związek o wzorze 1 lub jego sól i inne związki według wynalazku (jak zdefiniowano poniżej) wytwarza się każdym sposobem, o którym wiadomo, że stosuje się go do wytwarzania chemicznie pokrewnych związków. Sposoby takie obejmują, na przykład, sposoby opisane w Europejskich Zgłoszeniach Patentowych nr 0520722, 0566556, 0602851 i 0635498. Substancje wyjściowe otrzymuje się standardowymi metodami chemii organicznej.

PL 194 689 B1

Wytwarzanie takich substancji wyjściowych opisano w dołączonych, nie ograniczających wynalazku, przykładach. Alternatywnie, niezbędne substancje wyjściowe otrzymuje się sposobami analogicznymi do opisanych, które znane są w chemii organicznej.

Wytwarzanie związków o wzorze 1 (a) Związki o wzzrzz 1 i ich sole wytwarzz się sppsoobm ppleegjącym na tym, że związzk o wzorze 3:

(w którym R¹, R², X¹ i R⁴ zdefiniowano powyżej, a L¹ oznacza wymienialną resztę) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4:

(w którym Z, R³ i m zdefiniowano powyżej) przez co otrzymuje się związki o wzorze 1 i ich sole. Dogodną resztę wymienialną L¹ stanowią, na przykład, atom chlorowca, grupa alkoksylowa (korzystnie C1-C4alkoksylowa), aryloksylowa lub sulfonyloksylowa, na przykład atom chloru, bromu, grupa metoksylowa, fenoksylowa, metanosulfonyloksylowa lub tolueno-4-sulfonyloksylowa.

Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności albo kwasu, albo zasady. Kwas taki stanowi, na przykład, bezwodny kwas nieorganiczny, taki jak chlorowodór. Zasadę taką stanowi, na przykład, organiczna amina, taka jak, na przykład, pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina lub diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en, lub na przykład, węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu.

Alternatywnie, zasadę taką stanowi, na przykład, wodorek metalu alkalicznego, na przykład, wodorek sodu lub amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład amidek sodowy lub bis(trimetylosililo)amidek sodowy.

Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, na przykład alkanolu lub estru, takiego jak metanol, etanol, izopropanol lub octan etylu, chlorowcowanego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, trichlorometan lub czterochlorek węgla, eteru, takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, węglowodorowego rozpuszczalnika aromatycznego takiego jak toluen, lub dipolowego, rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek.

Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład, od 10 do 150°C, korzystnie w granicach od 20 do 80°C.

Tym sposobem wytwarza się związek według wynalazku w postaci wolnej zasady, albo alternatywnie otrzymuje się go w postaci soli z kwasem o wzorze H-L1 w którym l1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Gdy konieczne jest otrzymanie wolnej zasady z soli, w konwencjonalny sposób traktuje się sól zasadą jak zdefiniowano powyżej.

PL 194 689 B1 (b) Gdy grupa o wzorze 2a:

(w którym R³ i m zdefiniowano powyżej) oenacea grupę fenylową oawieuającą jedną lub więcej grup hydroksylowych, owiąoek o woouoe 1 i jego sole wytwarza się sposobem, polegającym na tym, że oe owiąoku o wooroe 5:

(w którym X¹, m, R¹, R^a, R³, R⁴ i Z odefiniowano powyżej, P oonacoa grupę oabeopiecoającą fenolową grupę hydroksylową, a p¹ oonacoa licobę całkowitą od 1 do 5 równą licobie grup hydroksylowych o coego wynika, że m-p1 równe jest licobie podstawników r3, które nie oonacoają oabeopiecoonych grup hydroksylowych) odsocoepia się grupy oabeopiecoające. Wybór grupy P oabeopiecoającej fenolową grupę hydroksylową ogodny jest o oasadami chemii organiconej, opisanymi na proykład w standardowych opracowaniach, takich jak „Protective droups in Organic Synthesis T. W. dreene and P.d.M. Wuts, wyd. a, Wiley 1991, obejmujących etery (na proykład metylowy, metoksymetylowy, allilowy i benoylowy), etery sililowe (na przykład t-butylodifenylosililowy, t-butylodimetylosililowy), estry (na proykład octany i benooesany) i węglany (na proykład metylowy i benoylowy).

Odsocoepienie takiej grupy oabeopiecoającej fenolową grupę hydroksylową prowadoi się onanymi dla takich proeksotałceń sposobami, w warunkach reakcji opisanych w standardowych opracowaniach, takich jak wymienione powyżej, lub sposobami pokrewnymi. Koroystnie reakcję prowadoi się w takich warunkach, że pochodna hydroksylowa powstaje beo niepożądanych reakcji uboconych substratu i produktu.

Na proykład, gdy oabeopiecoającą grupę P stanowi octan, proeksotałcenie prowadoi się dogodnie traktując pochodną chinaooliny oasadą, jak odefiniowano powyżej, obejmującą amoniak i jego mono- i dialkilowane pochodne, korzystnie w obecności protonowego roopusocoalnika lub współroopusocoalnika, takiego jak woda lub alkohol, na proykład metanol lub etanol.

Reakcję taką prowadoi się w obecności dodatkowego obojętnego roopusocoalnika lub roocieńcoalnika, jak odefiniowano powyżej, i w temperaturze w granicach od 0 do 50°C, dogodnie w lub około ao°c.

(c) Związki o wzoizel, w kt<^r^m X-¹- oznacza oO- lub oNR⁷-, i i ch sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, że owiąoek o wooroe 6:

PL 194 689 B1

(w którym m, X¹, R¹, R², R³ i Z zdefiniowano powyżej) dogodnie w obecności zasady, jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7:

R4-L1 WZÓR 7 (w którym R⁴ i Li zdefiniowano powyżej); Li oznacza resztę wymienialną, na przykład atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową, taką jak atom bromu lub grupa metanosulfonyloksylowa. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i dogodnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)), dogodnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, korzystnie w około 50°C.

(d) Związki o wzzrzz 1 i ich sole wytwarzz się sppsotibm ppleeającym na tym, żż związzk o wzorze 8:

WZÓR 8 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9

R⁴-Xi-H WZÓR 9 (w których L¹, R¹, R², R³, R⁴, Z, m i X¹ zdefiniowano powyżej). Reakcję prowadzi się dogodnie w obecności zasady (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)), korzystnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, dogodnie w około 100°C.

(e) Zwiąą^ o wzzrzz t, , i ccssle^ którym R⁴ 4okaaczgazpp C-CCalkHoR³². [ggdie R³² cozna cza grupę wybraną spośród następujących:

¹) ^x6Ci^-3a^lkilowa (^gdzⁱe ^χ6 oznacza -O^- -S^- te^b -SO²-)^; ²) ^x7Ci_₅a^lkilo^x5R24 (^gdzⁱe ^χ7 oznacza -^O- ^lu^b -N^R39-(^gdzⁱe ^r39 oznacza atom wo^doru)^,a X i R zdefiniowano powyżej); i

3) r23 (gdzie r23 zdefiniowano powyżej);] wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 10

PL 194 689 B1

1112 3 40 (w którym L, X, R , R, R, Z i m zdefiniowano powyżej, a R oznacza grupę Ci-C₅alkilową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 11:

R³²-H WZÓR 11 (w którym R³² zdefiniowano powyżej) i otrzymuje się związek o wzorze 1. Reakcję prowadzi się dogodnie w obecności zasady (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i w temperaturze w granicach, na przykład od 0 do 150°C, dogodnie w około 50°C.

(f) Takie związki o wzorze 1 i ich sole, w których podstawnik r4.x1 oznacza grupę alkiloaminową, wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 1, w którym R -K oznacza grupę aminową, poddaje się reakcji z czynnikiem alkilującym, korzystnie w obecności zasady, jak zdefiniowano powyżej. Takimi czynnikami alkilującymi są reszty C1-3-alkilowe podstawione wymienialnymi resztami, jak zdefiniowano powyżej, takie jak halogenki C1-3alkilu, na przykład chlorek, bromek lub jodek C1-3alkilu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 100°C, dogodnie w temperaturze otoczenia.

(g) Takie związki o wzorze 1 i i ch sole, w którychR⁴- X³3 oznacza grupęaminową, wywarza się sposobem polegającym na tym, że odpowiadający związek o wzorze 1, w którym podstawnik w odpowiadającej pozycji pierścienia chinazolinowego stanowi grupa nitrowa, poddaje się redukcji. Redukcję prowadzi się dogodnie zgodnie z opisem sposobu (i) poniżej. Wytworzenie takiego związku o wzorze 1 i jego soli, w którym podstawnik w odpowiadających pozycjach pierścienia chinazolinowego stanowi grupa nitrowa, osiąga się sposobami opisanym powyżej i poniżej w punktach (a-e) i (i-v), przy czym stosuje się pochodne chinazoliny spośród związków o wzorach od 1 do 27, w których podstawnik w odpowiadającej pozycji pierścienia chinazolinowego stanowi grupa nitrowa.

Wytwarzanie związków pośrednich (i) Związki o wzorze 3 i ich sole, w których L¹ oznacza atom chlorowca, wytwarza się, na przykład w taki sposób, że związek o wzorze 12:

(w którym R¹, R², R⁴ i X¹ zdefiniowano powyżej) poddaje się procesowi chlorowcowania. Odpowiedni odczynnik chlorowcujący stanowią halogenki kwasów, na przykład chlorek tionylu, chlorek fosforu (III), tlenochlorek fosforu (V) i chlorek fosforu (V). Reakcję 1 chlorowcowania prowadzi

PL 194 689 B1 się w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak na przykład chlorowcowany rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu, trichlorometan lub czterochlorek węgla, lub rozpuszczalnik w postaci aromatycznego węglowodoru, taki jak benzen lub toluen. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, korzystnie od 40 do 100°C.

Związki o wzorze 12 i ich sole wytwarza się na przykład tak, że związek o wzorze 13:

(w którym R¹, R² i L¹ zdefiniowano powyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9 jak zdefiniowano powyżej. Reakcję prowadzi się dogodnie w obecności zasady (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)), korzystnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, dogodnie w około 100°C.

Związki o wzorze 12 i ich sole wytwarza się również w taki sposób, że związek o wzorze 14:

(w którym R¹, R², R⁴ i X¹ zdefiniowano powyżej, a A¹ oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową (korzystnie C_rC4alkoksylową) lub aminową) poddaje się cyklizacji, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 12 lub jego sól. Cyklizację uzyskuje się w reakcji związku o wzorze 14, w którym A¹oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową, z formamidem lub jego odpowiednikiem wywołującym cyklizację, wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze 12 lub jego sól, taką jak chlorek [3-(dimetyloamino)-2-azaprop-2-enylideno]dimetyloamoniowy.

Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności formamidu jako rozpuszczalnika lub w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak eter, na przykład 1,4-dioksan. Cyklizację dogodnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w granicach od 80 do 200°C.

Związki o wzorze 12 wytwarza się również tak, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze 14, w którym a1 oznacza grupę aminową, w obecności kwasu mrówkowego lub jego odpowiednika wywołującego cyklizację, wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze 12 lub jego sól. Odpowiednikami kwasu mrówkowego wywołującego cyklizację są, na przykład tri-C1-C4alkoksymetan, na przykład trietoksymetan i trimetoksymetan. Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności katalitycznych ilości bezwodnego kwasu, takiego jak kwas sulfonowy, na przykład kwas p-toluenosulfonowy, w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak na przykład chlorowcowany rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu, trichlorometan lub czterochlorek węgla, eter, taki jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, lub aromatyczny węglowodór, taki jak toluen.

Cyklizację dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 100°C, korzystnie w granicach od 20 do 50°C.

PL 194 689 B1

Związki o wzorze 14 i ich sole wytwarza się, na przykład, sposobem polegającym na tym, że w związku o wzorze 15:

(w którym R¹, R², R⁴, Y¹ i A¹ zdefiniowano powyżej) redukuje się grupę nitrową i otrzymuje się związek o wzorze 14 4 zdefiniowany powyżej. Redukcję grupy nitrowej prowadzi się dogodnie sposobami znanymi dla takich transformacji. Na przykład, redukcję prowadzi się przez nasycenie wodorem roztworu związku nitrowego w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, jak zdefiniowano powyżej, w obecności katalizatora metalicznego, takiego jak pallad lub platyna.

Jako inny czynnik redukujący stosować można, na przykład aktywowany metal, taki jak aktywowane żelazo (które wytwarza się, na przykład przez przemycie proszku żelaznego rozcieńczonym roztworem kwasu, takiego jak kwas solny). Tak więc, na przykład redukcję prowadzi się ogrzewając mieszaninę związku nitrowego i aktywowanego metalu w obecności rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak mieszanina wody i alkoholu, na przykład metanolu lub etanolu w temperaturze w granicach, na przykład od 50 do 150°C, dogodnie w około 70°C.

Związki o wzorze 15 i ich sole wytwarza się, na przykład, sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 16:

(w którym R¹, R², L¹ i A¹ zdefiniowano powyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9, jak zdefiniowano powyżej, po czym otrzymuje się związek o wzorze 15.

Reakcję związków o wzorach 16 i 9 prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (d) powyżej. Związki o wzorze 15 i ich sole wytwarza się również, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 17:

PL 194 689 B1 (w którym R¹, R², X¹ i A¹ zdefiniowano powyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, jak zdefiniowano powyżej, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 15, jak zdefiniowano powyżej.

Reakcję związków o wzorach 17 i 7 prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (c) powyżej.

Związki o wzorze 3 i ich sole wytwarza się również, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 18:

poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, jak zdefiniowano powyżej, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 3, w którym L¹ przedstawione jest jako L².

Dogodnie stosuje się takie związki o wzorze 18, w których l2 oznacza grupę fenoksylową, która może być podstawiona nie więcej niż 5 podstawnikami, korzystnie nie więcej niż 2 podstawnikami spośród następujących: atom chlorowca, grupa nitrowa lub cyjanowa. Reakcję dogodnie prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (c) powyżej.

Związki o wzorze 18 i ich sole jak zdefiniowano powyżej wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że ze związku o wzorze 19:

(w którym R¹, R², P, X¹ i L1 zdefiniowano powyżej) odszczepia się grupę zabezpieczającą. Transformację tę prowadzi się metodami opisanymi w literaturze, na przykład gdy P oznacza grupę benzylową, odszczepienie jej prowadzi się przez wodorolizę lub przez traktowanie kwasem trifluorooctowym.

Związek o wzorze 3, można, jeśli to konieczne, przekształcić w inny związek o wzorze 3, w którym reszta l1 jest inna. Tak więc, na przykład związek o wzorze 3, w którym l1 nie oznacza atomu chlorowca, na przykład oznacza podstawioną grupę fenoksylową przekształca się w związek o wzorze 3, w którym l1 oznacza atom chlorowca, w taki sposób, że związek o wzorze 3 (w którym l1 nie oznacza atomu chlorowca) poddaje się hydrolizie, po czym otrzymuje się związek o wzorze 12, jak zdefiniowano powyżej, a następnie do tak otrzymanego związku o wzorze 12 wprowadza się chlorowiec i otrzymuje się związek o wzorze 3, w którym l1 oznacza atom chlorowca.

(ii) Związki o wzorze 5 i ich sole wytwarza się na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 3, jak zdefiniowano powyżej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 20:

PL 194 689 B1

(w którym R³, m, p¹, P i Z zdefiniowano powyżej). Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (a) powyżej.

Związki o wzorze 5 i ich sole wytwarza się również, sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 21:

(w którym R¹, R², L¹, Z, R³, m, p¹ i P zdefiniowano powyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9, jak zdefiniowano powyżej. Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (d) powyżej.

Związki o wzorze 5 i ich sole wytwarza się również, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 22:

(w którym R¹, R², R³, X¹, Z, P, p¹ im zdefiniowano powyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, jak zdefiniowano powyżej. Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (c) powyżej.

Związki o wzorze 21 i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 23:

PL 194 689 B1

(w którym R¹, R² i L¹ zdefiniowano powyżej, a grupy L¹ w pozycjach 4- i 7- mogą być takie same lub różne) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 20, jak zdefiniowano powyżej. Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (a) powyżej.

Związki o wzorze 22 i ich sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związki o wzorach 19 i 20, jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji w warunkach opisanych w sposobie (a) powyżej, po czym wytwarza się związek o wzorze 24:

(w którym R¹, R², R³, P, Z, X¹, p¹ i m zdefiniowano powyżej), a następnie ze związku o wzorze 24 usuwa się grupy zabezpieczające, na przykład tak, jak opisano w punkcie (i) powyżej.

(iii) Związki o wzzrze 6 i i ch sole,jak zzdfiniowano ppwyyżj, wytwarzz się sppsoobm ppleegjącym na tym, że w związku o wzorze 25:

ce, tak jak opisano w punkcie (i) powyżej.

Związki o wzorze 25 i ich sole wytwarza się poddając reakcji związki o wzorach 19 i 4, jak zdefiniowano powyżej, w warunkach opisanych w punkcie (a) powyżej, po czym otrzymuje się związek o wzorze 25 lub jego sól.

(iv) Związki o wyzrzz 8 i i eta osiej oZdfiniowyno ppwyyżj wytwyrzz osę sopso0bm ppleegjącym na tym, że poddaje się reakcji związki o wzorach 23 i 4, jak zdefiniowano powyżej, przy czym reakcję prowadzi się sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej.

PL 194 689 B1 (v) Związki o wzorze 10, jak zdefiniowano powyżej, i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 6, jak zdefiniowano powyżej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 26:

L¹ - R⁴⁰ - L¹WZÓR 26 (w którym l1 i R40 zdefiniowano powyżej), wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze 10. Reakcję prowadzi się sposobem opisanym w punkcie (c) powyżej.

Związki o wzorze 10 i ich sole wytwarza się również sposobem polegającym na tym, że ze związku o wzorze 27:

40 112 3 1 (w którym L, R , X, R, R, R, Z, P, m i p zdefiniowano powyżej) usuwa się grupy zabezpieczające, metodą opisaną, na przykład w punkcie (i) powyżej.

Związki o wzorze 27 i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że poddaje się reakcji związki o wzorach 23 i 24 w warunkach opisanych w punkcie (c) powyżej.

Gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze 1, wytwarza się ją, na przykład poddając dany związek reakcji na przykład z kwasem zawierającym farmaceutycznie dopuszczalny anion, stosując konwencjonalną procedurę.

Wiele z opisanych tu związków pośrednich to związki nowe, na przykład te o wzorach 3, 5, 12, 14 i 15.

Identyfikacja związków, które potencjalnie hamują aktywność kinazy tyrozynowej związaną z receptorami VEGF, takimi jak Flt i/lub KDR, i które hamują angiogenezę i/lub zwiększoną przepuszczalność naczyń jest pożądana i stanowi przedmiot wynalazku. Właściwości te można ocenić, przykładowo, stosując jeden albo wiele z procedur opisanych poniżej:

(a) Test zahamowania kinazy tyrozynowej receptora in vitro

Ten test ocenia zdolność badanego związku do zahamowania aktywności kinazy tyrozynowej. DNA kodujący domeny cytoplazmatyczne receptora VEGF lub nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF) można uzyskać przez całkowitą syntezę genu (Edwards M. International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) lub przez klonowanie. Może być on następnie wyrażany w odpowiednim układzie ekspresyjnym w celu uzyskania polipeptydu o aktywności kinazy tyrozynowej. Na przykład stwierdzono, że domeny cytoplazmatyczne receptora VEGF i EGF, które uzyskano przez ekspresję rekombinowanego białka w komórkach owadzich wykazują wewnętrzną aktywność kinazy tyrozynowej.

W tym przypadku receptora VEGF Flt (Genbank numer dostępu X51602), 1,7 kb fragment DNA kodujący większą część domeny cytoplazmatycznej, rozpoczynającej się metioniną 783 i zawierającej kodon końcowy, opisany przez Shibuya i in. (Oncogene, 1990, 5:519-524), został wyizolowany z cDNA i klonowany do wektora bakulowirusowego (na przykład pAcYMI (patrz Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992) lub pAc360 lub pBlueBacHis (dostępny z Invitrogen Corporation).

Te rekombinowane konstrukty są kotransfekowane do komórek owadzich (na przykład Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) z wirusowym DNA (np. Pharmingen BaculoGold) w celu uzyskania rekombinowanego bakulowirusa. (Szczegóły metod uzyskiwania cząsteczek rekombinowanego DNA oraz przygotowania i wykorzystania rekombinowanego bakulowirusa można znaleźć w standardowych

PL 194 689 B1 podręcznikach na przykład Sambrook i in., 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, wyd. 2, Cold Spring Harbur Laboratory Press and Reilly i in., 1992, Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co, New York). Dla innych kinaz tyrozynowych wykorzystywanych w testach mogą na podobnych zasadach być klonowane i ekspresjonowane fragmenty cytoplazmatyczne rozpoczynające się metioniną 806 (KDR, numer dostępu Genbank L04947) i metioniną 668 (receptor EGF, numer dostępu Genbank X00588).

Do ekspresji aktywności kinazy tyrozynowej cFlt, komórki Sf21 zakażono oczyszczonym z łysinki rekombinowanym wirusem cFlt w wielokrotności zakażenia równej 3 i zebrano je po 48 godzinach. Zebrane komórki płukano lodowatym roztworem soli buforowanym fosforanem (10 mM fosforan sodu pH 7,4, 138 mM chlorek sodu, 2,7 mM chlorek potasu), a następnie zawieszono w lodowatym HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM chlorek sodu, 10% obj. gliceryna, 1% obj.

Triton X-100, 1,5 mM chlorek magnezu, 1 mM kwas etylenoglikolo-bis(b-aminoetyloeter)-N,N,N',N'-tetraoctowy (EGTA), 1 mM PMSF (fluorek fenylometylosulfonylu); PMSF dodaje się tuż przed zastosowaniem w postaci świeżego roztworu 100 mM w metanolu) stosując 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionów komórek. Zawiesinę odwirowano przez 10 minut przy 13000 obrotów na minutę w 4°C, nadsącz (roztwór wyjściowy enzymu) pobrano i przechowywano w porcjach w -70°C. Każdą nową porcję enzymu miareczkowano w teście przez rozcieńczanie przy użyciu rozcieńczalnika do enzymu (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM ortowanadan sodu, 0,1% obj. Triton X-100, 0,2 mM ditiotreitol).

W typowej partii, roztwór wyjściowy enzymu rozcieńczano 1 do 2000 rozcieńczalnikiem i w każdej studzience testowej stosowano objętość 50 ml rozcieńczonego enzymu.

Roztwór wyjściowy substratu wytworzono z losowego kopolimeru zawierającego tyrozynę, przykładowo poli(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma, P3899), przechowywano w roztworze 1 mg/ml w PBS w -20°C i rozcieńczano 1 do 500 w PBS do pokrywania płytek.

Dzień przed testem do wszystkich studzienek płytki (płytki 96-studzienkowe Nunc Maxisorp) porcjowano po 100 ml rozcieńczonego roztworu substratu, po czym płytki zamknięto i pozostawiono przez noc w 4°C.

W dniu testu roztwór substratu usunięto i płukano studzienki raz PBST (PBS zawierający 0,05% obj. Tween 20) i raz 50 mM Hepes pH 7,4.

Związki badane rozcieńczono 10% dimetylosulfotlenkiem (DMSO) i 25 ml rozcieńczonego związku przeniesiono do studzienek w wypłukanej płytce. Studzienki kontrolne „total zawierały 10% DMSO zamiast związku. 25 ml 40 mM chlorku manganu (II) zawierającego 8 mM adenozyno-5'-trifosforan (ATP) dodano do wszystkich studzienek badanych z wyjątkiem studzienek kontroli „blank, które zawierały MnCl₂ bez ATP. Na początku reakcji, 50 ml świeżo rozcieńczonego enzymu dodano do każdej ze studzienek i inkubowano płytki w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Następnie płyn usunięto i płukano studzienki dwukrotnie PBST.

Do każdej studzienki dodano 100 ml mysiego przeciwciała IgG przeciwko fosfotyrozynie (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05-321), rozcieńczonego 1 do 6000 PBST zawierającym 0,5% albuminę surowicy bydlęcej (BSA) i inkubowano przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czyn płyn usunięto i płukano studzienki dwukrotnie PBST. Następnie dodano po 100 ml koziego przeciwciała przeciwko mysim LgG, sprzęgniętego z peroksydazą chrzanową (HRP) (Amersham, produkt NXA 931), rozcieńczonego 1 do 500 w PBST zawierającym 0,5% BSA, i inkubowano płytki przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czym płyn usunięto i płukano płytki dwukrotnie PBST. Do każdej studzienki dodano 100 ml roztworu kwasu 2,2'-azyno-bis(3-etylobenzotiazolino-6-sulfonowego) (ABST), świeżo wytworzonego z 50 mg tabletki ABST (Boehringer 1204 521) w 50 ml świeżo wytworzonego 50 mM buforu fosforanowocytrynianowego pH 5,0 + 0,03% nadboranu sodu (wytworzonego przy użyciu 1 kapsułki zawierającej bufor fosforanowocytrynianowy z nadboranem sodu (PCSB) (Sigma P4922) na 100 ml wody destylowanej).

Płytki inkubowano przez 20-60 minut w temperaturze pokojowej, dopóki wartość gęstości optycznej w studzience „total, zmierzona przy długości fali 405 nm przy użyciu spektrofotometru płytkowego nie osiągnęła wartości 1,0. Wartości kontrolne „blank (bez ATP) i „total (bez związku) zastosowano do określenia zakresu rozcieńczeń badanych związków, które dawały 50% zahamowanie aktywności enzymu.

(b) Test proliferacji HUVEC in vitro

Test ten określa zdolność badanego związku do hamowania proliferacji ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC) pobudzanych czynnikiem wzrostowym.

PL 194 689 B1

Komórki HUVEC wyizolowano w MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% surowica płodowa cielęca (FCS) i wysiano (po 2-8 pasażach) do płytek 96-studzienkowych zawierających MCDB 131 + 2% FCS + 3 mg/ml heparyny + 1 mg/ml hydrokortyzonu, w gęstości 1000 komórek/studzienkę. Po minimum 4 godzinach komórki traktowano odpowiednim czynnikiem wzrostowym (tj. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml albo b-FGF 0,3 ng/ml) i związkiem. Hodowle inkubowano przez 4 dni w 37°C z 7,5% dwutlenek węgla. Czwartego dnia do komórek impulsowo dozowano 1 mCi/ studzienkę trytowanej tymidyny (Amersham, produkt TRA 61) i inkubowano przez 4 godziny. Komórki zebrano stosując zbieracz do płytek 96-studzienkowych (Tomtek), a następnie badano na wbudowywanie trytu stosując licznik beta. Wbudowywanie radioaktywności do komórek, wyrażone jako cpm, zastosowano do zmierzenia zahamowania przez związki proliferacji komórek wywołanej czynnikiem wzrostowym.

(c) Test obrzęku macicy szczura in vivo

Test ten mierzy zdolność związków do zmniejszania ostrego wzrostu ciężaru macicy u szczura, który zachodzi w pierwszych 4-6 godzinach po pobudzeniu estrogenami. Ten wczesny wzrost ciężaru spowodowany jest, jak od dawna wiadomo, brzękiem spowodowanym zwiększoną przepuszczalnością łożyska naczyniowego macicy, zaś ostatnio Cullinan-Bove i Koos (Endocrinology, 1993, 133:829-837) wykazali ścisłą zależność czasową ze wzrostem ekspresji mRNA dla VEGF w macicy. Stwierdzono, że uprzednie traktowanie szczurów monoklonalnym przeciwciałem neutralizującym VEGF istotnie zmniejsza ostry przyrost ciężaru macicy, potwierdzając, że wzrost ciężaru zachodzi przez VEGF.

Grupy 20-22-dniowych szczurów traktowano pojedynczą dawką podskórną benzoesanu estradiolu (2,5 mg/szczura) w rozpuszczalniku albo samym rozpuszczalnikiem. Te ostatnie służyły jako kontrola niepobudzona.

Związki badane podawano doustnie w różnych odstępach czasu przed podaniem benzoesanu estradiolu. Pięć godzin po podaniu benzoesanu estradiolu szczury zabito humanitarnie, zaś ich macice wycięto, osuszono i zważono. Wzrost ciężaru macic w grupach leczonych związkiem badanym i benzoesanem estradiolu i samym benzoesanem estradiolu porównano stosując test t Studenta. Zahamowanie wpływu benzoesanu estradiolu uznawano za istotny gdy p<0,05.

Następnie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem albo nośnikiem, która jako składnik aktywny zawiera pochodną chinazoliny o wzorze 1 zdefiniowaną wyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Kompozycja może występować w postaci dogodnej do podawania doustnego, na przykład jako tabletka lub kapsułka, do iniekcji pozajelitowej (dożylnej, podskórnej, domięśniowej, donaczyniowej lub wlewu), na przykład w postaci jałowych roztworów, zawiesin lub emulsji, do podawania miejscowego, na przykład w postaci maści lub kremu, lub do podawania doodbytniczego, w postaci czopków. Ogólnie, powyższe kompozycje wytwarza się znanymi metodami, przy użyciu tradycyjnych dodatków.

Kompozycje według niniejszego wynalazku dogodnie występują w postaci dawek jednostkowych. Normalnie związki podaje się zwierzęciu ciepłokrwistemu w dawce jednostkowej w granicach

5-5000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała, to jest w przybliżeniu 0,1-100 mg/kg. Normalnie terapeutycznie skuteczna dawka jednostkowa wynosi, na przykład 1-100 mg/kg, korzystnie 1-50 mg/kg. Dawka jednostkowa w postaci takiej jak tabletka lub kapsułka zawiera na ogół na przykład 1-250 mg składnika aktywnego.

Obecnie twórcy wynalazku stwierdzili, że związki według niniejszego wynalazku wykazują właściwości inhibicyjne względem aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny, tak więc są przedmiotem zainteresowania z powodu ich przeciwdziałania angiogenezie i/lub zdolności do redukowania przepuszczalności naczyń.

Jak zaznaczono wyżej, wielkość dawki pożądanej w terapii lub profilaktyce konkretnego stanu chorobowego, zmienia się w zależności od leczonego organizmu, trybu podawania i stopnia zaawansowania leczonej choroby.

Korzystnie stosuje się dzienną dawkę w granicach 1-50 mg/kg. Jednakże dawka dzienna zmienia się w zależności od leczonego organizmu, trybu podawania i stopnia zaawansowania leczonej choroby. Zgodnie z tym optymalną dawkę określa lekarz prowadzący leczenie danego pacjenta.

Zdefiniowane wyżej leczenie polegające na przeciwdziałaniu angiogenezie i/lub wywoływaniu redukcji przepuszczalności naczyń stosuje się jako jedyną terapię lub dodatkowo do związku według wynalazku dołącza się jeden lub więcej innych substancji i/lub terapii. Takie łączone leczenie można osiągnąć przez jednoczesne, następcze lub oddzielne stosowanie pojedynczych składników terapii. W onkologii zwyczajną praktyką jest stosowanie kombinacji różnych form leczenia do kuracji pacjenta

PL 194 689 B1 z rakiem. W onkologii innymi składowymi takiego leczenia skojarzonego w połączeniu z przeciwdziałaniem angiogenezie i/lub wywoływaniem redukcji przepuszczalności naczyń, zdefiniowanymi powyżej, mogą być: chirurgia, radioterapia i chemioterapia. Chemioterapia obejmuje trzy główne grupy czynników terapeutycznych:

(i) inne czynniki przeciwdziałające angiogenezie, działające na zasadzie innych mechanizmów niż zdefiniowane powyżej (na przykład linomid, inhibitory funkcji integryny avb3, angiostatyna, razoksyna, thalidomid);

(ii) czynniki cytostatyczne, takie jak antyoestrogeny (na przykład tamoksyfen, tormifen. raloksyfen, droloksyfen, jodoksyfen), progestogeny (na przykład octan megestrolu), inhibitory aromatazy (na przykład anastrozol, letrazol, worazol, eksemestan), antyprogestogeny, antyandrogeny (na przykład flutamid, nilutamid, bikalutamid, octan cyproteronu), agoniści i antagoniści LHRH (na przykład octan gosereliny, luprolid), inhibitory 5a-dihydroreduktazy (na przykład finasteryd), czynniki przeciwinwazyjne (na przykład inhibitory metaloproteinazy takie jak marimastat i inhibitory funkcj i receptora plazminogenu aktywatora urokinazy) i inhibitory funkcji czynnika wzrostowego (takie czynniki wzrostowe obejmują, na przykład EGF, FGFs, czynniki wzrostu pochodzące od płytek krwi i komórek wątroby; inhibitory obejmują przeciwciała czynników wzrostowych, receptory przeciwciał czynników wzrostowych, inhibitory kinazy tyrozyny i inhibitory kinazy seryny/treoniny); i (iii) leki zapobiegające ΓθζρΓζθ5Τζθηί3ηίι.ι//ννοΓζθηίι.ι się nowotworu i ich połączenia, stosowane w onkologii, takie jak antymetabolity (na przykład antyfoliany, jak metotreksat, fluoropirymidyny, jak 5-fluoromocznik, analogi adenozyny i puryny, takie jak arabinozyd cytozyny); antybiotyki przeciwnowotworowe (na przykład antracykliny jak doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna i idarubicyna, mitomicyna-C, daktynomycyna, mitramycyna); pochodne platyny (na przykład cisplatyna, karboplatyna); czynniki alkilujące (na przykład iperyt azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrozomocznik, tiotepa); czynniki antymitotyczne (na przykład alkaloidy barwinka jak winkrystyna i taksoidy jak taksol, taksoter); inhibitory topoizomerazy (na przykład epipodofilotoksyny, jak etopozyd i tenipozyd, amsakryna, topotekan).

Jak stwierdzono powyżej, związki opisane w niniejszym wynalazku stanowią przedmiot zainteresowania ze względu na ich przeciwdziałanie angiogenezie i/lub wywoływanie redukcji przepuszczalności naczyń.

Oczekuje się, że takie związki według wynalazku użyteczne będą w wielu stanach chorobowych, obejmujących następujące: rak, cukrzyca, łuszczyca, gościec stawowy, mięsak Kaposi'ego, naczyniak, ostre i przewlekłe choroby nerek, kaszak, restenoza tętnicza, choroby autoimmunologiczne, ostre zapalenia i choroby oczu z proliferacją naczyń siatkówki.

W szczególności oczekuje się, że takie związki według wynalazku korzystnie zwalniają wzrost pierwotnych i nawracających nowotworów, na przykład okrężnicy, sutka, prostaty, płuc i skóry. Dokładniej, takie związki według wynalazku mają wstrzymywać wzrost pierwotnych i nawracających nowotworów związanych z VEGF, zwłaszcza tych nowotworów, których wzrost i rozprzestrzenianie się w sposób istotny zależą od VEGF, obejmujących na przykład pewne nowotwory okrężnicy, sutka, prostaty, płuc, sromu i skóry.

Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny zdefiniowanej wyżej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia raka u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.

Dalej, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny zdefiniowanej wyżej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia chorób oczu z proliferacją naczyń siatkówki u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.

Następnie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny zdefiniowanej wyżej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia łuszczycy u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.

Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny zdefiniowanej wyżej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.

Dodatkowo, poza terapeutycznym zastosowaniem w medycynie, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole użyteczne są również jako narzędzia farmakologiczne w rozwoju i standaryzacji systemów testowych in vitro i in vivo do określania działania inhibitorów aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny u zwierząt laboratoryjnych, takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, jako element poszukiwania nowych czynników leczniczych.

PL 194 689 B1

Należy rozumieć, że stosowany w niniejszym opisie termin „eter dotyczy eteru dietylowego.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, które w żaden sposób nie ograniczają jego zakresu, i w których, jeżeli nie zaznaczono inaczej:

[(i) odparowania prowadzi się na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, a obróbkę prowadzi się po usunięciu przez odsączenie pozostałych części stałych, takich jak środki suszące (ii) działania prowadzi się w temperaturze otoczenia, co oznacza granice 18-25°C i w atmosferze obojętnego gazu, takiego jak argon;

(iii) chromatografię kolumnową (procedura szybka (błyskawiczna)) i średniociśnieniową chromatografię cieczową prowadzi się na krzemionce Merck Kieselgel (Art. 9385) lub krzemionce do odwróconych faz Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) z firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy;

(iv) wydajności podano jedynie dla ilustracji i nie są one najwyższe możliwe;

(v) temppraturytoonieniasąniekoryygwanei z mierzznojestosując automatyycnąaapraturęd d mierzenia temperatury topnienia Mettler SP62, aparaturę z łaźnią olejową lub urządzenie z płytą grzejną Koffler;

(vi) Struktur proouktów konccwayh o waznzz 1 ppjwierddzne mpaneryycnem reezneneum j cedrowym (NMR) (głównie protonowym) i technikami spektroskopii masowej; wartości przesunięć chemicznych magnetycznego rezonansu protonowego zmierzono w skali delta, a multipletowość określono w następujący sposób: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki, q, kwartet;

(vii) osólnie owiącn0w 0PSroeuich oie oharanteryyzwane w peem, o oczstoSć ouzacwane ohromatografią cienkowarstwową (TLC), i wysokosprawną chromatografią cieczową (HPLC), jak również spektralną analizą w podczerwieni (IR) lub NMR;

(viii) stosuje się następujące skróty:

DMF N,N-dimetyloformamid

DMSO dimetylosulfotlenek

DMA N,N-dimetyloacetamid

TFA kwas trifluorooctowy.]

P r z y k ł a d 1

Izopropanolowy roztwór chlorowodoru (0,1 ml 5M roztworu) dodaje się do roztworu 4-chloro6,7-dimetoksychinazoliny (202 mg, 0,9 mmol) i 4-bromo-2-fluoro-5-hydroksyaniliny (jak opisano w EP 61741 A2) (206 mg, 1 mmol) w 2-butanolu (8 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut i pozostawia do schłodzenia. Wytrącony produkt odsącza się, przemywa 2-butanolem, następnie eterem, suszy pod próżnią i otrzymuje się uwodniony chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazoliny (340 mg, 87%) w postaci białego ciała stałego.

Temperatura topnienia 265-270°C

Widmo ¹H NMR^{: (}DMSOd⁶) 4^,0 6H^); 7^,13 (d, 1H^); 7^,32 ¢, 1H^); 7^,64 (d, 1H^); 8^,17 ¢, 1H^);

8,8 (s, 1H); 10,6 (s, 1H); 11,3 (s, 1H)

MS^-ESI^: 394^-396 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 43,42 H 3,68 N 9,33

C₁6H₁3BrFN3O3-1 HCl-1,05H₂O obliczono C 42,75 H 3,61 N 9,35%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Mieszaninę kwasu 4,5-dimetoksyantranilinowego (19,7 g) miesza się ogrzewając do temperatury 190°C przez 5 godzin. Mieszaninę schładza się do temperatury około 80°C i dodaje wodę (50 ml). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze otoczenia na 3 godziny. Odsącza się osad, przemywa się wodą i suszy się, po czym otrzymuje się 6,7-dimetoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,65 g).

Mieszaninę porcji (2,06 g) tak otrzymanej substancji, chlorku tionylu (20 ml) i DMF (1 kropla) miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej stosując jako eluent mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu o wzrastającej polarności, po czym otrzymuje się 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (0,6 g, 27%).

P r z y k ł a d 2

Do stopionego 2,4-dihydroksyrolkenk (0,6 g, 4,8 mmol) dodaje się w temperaturze 140°C stały wodorotlenek potasu (71 mg, 1,2 mmol), a następnie 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (0,25 g, 1,1 mmol) (wytworzoną sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1). Mieszaninę miesza się w temperaturze 140°C przez 15 minut i pozostawia do schłodzenia.

PL 194 689 B1

Mieszaninę rozcieńcza się wodą, zakwasza do pH 4 i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszcza się wstępnie metodą chromatografii szybkiej wymywając mieszaniną eter naftowy/octan etylu (1/9), a następnie absorpcyjnej HPLC wymywając mieszaniną trichlorometan/acetonitryl (85/15), po czym otrzymuje się 6,7-dimetoksy-4-(3-hydroksy-4-metylofenoksy)chinazolinę (116 mg, 34%).

Temperatura topnienia 213-216°C

Widmo ¹H NMR: ⁽CDCl₃) 2^,22 (s, 3H^); 4^,05 (s, 6H^); 6^,6 (s, 1H^); 6^,69 (dd, 1H^); 7^,2 (d, 1H^); 7^,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (br s, 1H); 8,65 (s, 1H)

MS^-ESI^: 313 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 65,36 H 5,53 N 8,92

C17H16N2O4 obiiczono C 65,38 H 5,16 N 8,97%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu 2,4-dimetoksytoluenu (1 g, 6,5 mmol) w pentanie (10 ml) dodaje się w temperaturze -70°C trójbromek boru (3,1 ml, 3,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury otoczenia i mieszaninę miesza przez dalsze 2 godziny. Następnie dodaje się wodę z lodem i octan etylu i warstwę wodną alkalizuje się do pH 9,5 za pomocą 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez 10 minut, warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu (9/1), po czym otrzymuje się 2,4-dihydroksytoluen (759 mg, 94%) w postaci białego ciała stałego.

P r z y k ł a d 3

Kontynuując procedurę opisaną w przykładzie 2, metodą absorpcyjnej HPLC, wymywając mieszaniną trichlorometan/acetonitryl (75/25), ekstrahuje się drugi związek, 6,7-dimetoksy-4-(5-hydroksy2-metylofenoksy)chinazolinę (123 mg, 36%).

Temperatura topnienia 231-239°C

Widmo ¹H NMR^: (CDCl₃) 2^,1 (s, 3H^); 4^,05 (s, 6H^); 6^,6 (s, 1H^); 6^,72 (dd, 1H^); 7^,15 (d, 1H^); 7^,32 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)

MS^-ESI^: 313 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 65,05 H 5,68 N 85,6

C₁yH₁6N2O₄-0,1H2O obiiczono C 65,00 H 5,20 N 8,92%

P r z y k ł a d 4

Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (160 mg, 0,5 mmol), eteru 2-bromoetylometylowego (83 mg, 0,6 mmol) i węglanu potasu (207 mg, 1,5 mmol) w DMF (3 ml) ogrzewa się w temperaturze 185°C przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do schłodzenia, rozcieńcza wodą i zakwasza do pH 3,5. Wodną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu i ekstrakty organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii wymywając mieszaniną chlorek metylenu/eter (7/3), po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-(2-metoksyetoksy)-6-metoksychinazolinę (130 mg, 68%).

Temperatura topnienia 167-168°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 3,76 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,56 (s, 1H)

MS^-ESI^: 379 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 57,03 H 4,53 N 7,41

Ci₃Hi6FClN2O₄-0,1H2O obliczono C 56,81 H 4,29 N 7,36%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Mieszaninę 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamidu (J. Med. Chem. 1997, tom 20, 146-149) (10 g, 0,04 mol) i odczynnik Golda (7,4 g, 0,05 mol) w dioksanie miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Następnie dodaje się octan sodu (3,02 g, 0,037 mol) i kwas octowy (1,65 ml, 0,029 mol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez kolejne 3 godziny. Mieszaninę odparowuje się, do pozostałości dodaje wodę, odsącza osad, przemywa wodą i suszy. Po rekrystalizacji z kwasu octowego otrzymuje się 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%).

PL 194 689 B1

Mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,82 g, 0,01 mol), chlorku tionylu (40 ml) i DMF (0,28 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę odparowuje się i destyluje azeotropowo z toluenem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (3,45 g).

Do roztworu chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (506 mg, 1,5 mmol) w pirydynie dodaje się 4-chloro-2-fluorofenol (264 mg, 1,8 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę.

Warstwę organiczną przemywa się 0,1M HCl, wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Stałą pozostałość rozciera się z eterem naftowym, surowy produkt odsącza się i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/eter (9/1) i otrzymuje się 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazolinę (474 mg, 77%) w postaci kremowego ciała stałego.

Temperatura topnienia 179-180°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOdJ 3^,99 (s, 3H^); 5^,36 (s, 2H^); 7^,35^-7^,5 (m, 4H^); 7^,55^-7^,65 (m, 5H^); 7^,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)

MS^-ESI^: 411 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 63,38H 4,07 N 6,78

C22H₁6ClFN2O3-0,06H2O-0,05CH2Cl2 obliczono C 63,64 H 3,93 N 6,73%

Roztwór 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazoliny (451 mg, 1,1 mmol) w TFA (4,5 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się toluenem i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozciera się z chlorkiem metylenu, odsącza, suszy pod próżnią i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (320 mg, 90%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,5 (s, 1H)

MS^-ESI^: 321 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 5

4-Chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (200 mg, 0,89 mmol) (wytworzoną sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1) dodaje się do roztworu 3-hydroksybenzenotiolu (168 mg, 1,3 mmol) i N,N-diizopropyloetyloaminy (233 m, 1,3 mmol) w DMF (5 ml). Po ogrzewaniu w temperaturze 40°C przez 10 minut, mieszaninę reakcyjną schładza się, rozcieńcza wodą, zakwasza do pH 3 i mieszaninę ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny etanolu i eteru, po czym otrzymuje się 6,7-dimetoksy-4-(3-hydroksyfenylotio)chinazolinę (259 mg, 93%) w postaci białego ciała stałego.

Temperatura topnienia 221-230°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 4,0 (2s, 6H); 6,9 (dd, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,8 (br s, 1H)

MS^-ESI^: 315 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 61,06 H 4,61 N 8,95

C16H14N2O3S obliczono C 61,13 H 4,49 N 8,91%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu 3-metoksybenzenotiolu (1 g, 7,1 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się w temperaturze 0°C trójbromek boru (1,4 ml, 14 mmol). Mieszaninę ociepla się do temperatury otoczenia i miesza przez dalsze 60 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i wodą i alkalizuje 2M roztworem wodnym wodorotlenku sodu do pH 9. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii wymywając mieszaniną eter naftowy/octan etylu (8/2) i otrzymuje się 3-hydroksybenzenotiol (819 mg, 91%).

Widmo ¹H NMR: (CDCla) 3,42 (s, 1H); 4,85 (br s, 1H); 6,6 (d, 1H); 6,75 (S, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,1 (t, 1H)

P r z y k ł a d 6

Do roztworu 4-(5-acetoksy-4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazoliny (180 mg, 0,4 mmol) w metanolu (50 ml) dodaje się stężony roztwór wodny amoniaku (5 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny i rozcieńcza wodą. Odparowuje się

PL 194 689 B1 większą część metanolu, otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-anilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolinę (73 mg, 45%).

Temperatura topnienia >250°C

Widmo ¹H NMR: ⁽DMSOd⁶) 3^,29 (s, 3H); 3^,74 (t, 2H); 3^,94 (s, 3H); 4^,28 (t, 2H); 7^,15 (d, 1H^);

7,19 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,40 (s, 1H)

MS^-ESI^: 394 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 51,1H 4,6 N 9,8

C₁₈H₁7ClFO₄-1,6H₂O c^bllc^^c^r^o C 51,2 H 4,8 N 9,9%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Mieszaninę 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny (2,5 g, 15 mmol) (jak opisano w EP 61741 A2) i 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (4,2 g, 14 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 4, ale z przerobieniem wodnym) w izopropanolu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, odsącza stały produkt, przemywa izopropanolem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksychlnazoliny (4,8, 81 %).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,18-7,27 (m, 7H); 8,06 (s, 1H); 8,38 (s, 1H)

Do mieszanej zawiesiny chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksychlnazoliny (600 mg, 1,4 mmol) w chlorku metylenu (7 ml) dodaje się trietyloaminę (216 ml, 1,5 mmol), a następnie bezwodnik octowy (133 ml, 1,4 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny i odsącza się substancje nierozpuszczone. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (100/0 zwiększając polarność do 97/3), po czym otrzymuje się 4-(5-acetoksy-4-chloro2-fluoroanilino)-7-benzyloksy-6-metoksychinazolinę w postaci ciała stałego.

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,34 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,35-7,44 (m, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,30 (s, 1H)

MS^-ESI^: 468 ^[MH^]+

Roztwór 4-(5-acetoksy-4-chloro-2-fluoroanilino)-7-benzyloksy-6-metoksychinazoliny (250 mg, 0,54 mmol) w metanolu (5 ml), trichlorometanie (5 ml) i DMF (1 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atmosfery wraz z katalizatorem, 5% palladem na węglu drzewnym (100 mg) przez 4 godziny. Następnie katalizator odsącza się przez ziemię okrzemkową i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa wodą i solanką i suszy (MgSO4). Odparowuje się większą część rozpuszczalnika, mieszaninę schładza i dodaje heksan w celu otrzymania stałego produktu, który odsącza się, przemywa mieszaniną heksan/octan etylu i suszy, po czym otrzymuje się 4-(5-acetoksy-4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (170 mg, 45%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,37 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,48 (s, 1H)

Do mieszanej mieszaniny 4-(5-acetoksy-4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (250 mg, 0,66 mmol), 2-metoksyetanolu (63 ml, 0,8 mmol) i tributylofosfiny (405 ml, 1,6 mmol) w chlorku metylenu w temperaturze 0°C dodaje się porcjami 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (413 mg, 1,6 mmol). Otrzymany roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia i miesza się przez 2 godziny. Wytrącony osad odsącza się, z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii wymywając mieszaninę acetonitryl/chlorek metylenu (1/9 wzrastające do 4/6), po czym otrzymuje się 4-(5-acetoksy-4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolinę (180 mg, 62%) w postaci ciała stałego.

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,33 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 9,60 (s, 1H)

MS^-ESI^: 436 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 7

Mieszaninę chlorowodorku 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (2,1 g, 8 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1 ale bez przerobu wodnego), i 4-chloro2-fluoro-5-hydroksyaniliny (jak opisano w EP 61741 A2) w izopropanolu (150 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, stały produkt odsącza, przemywa izopropanolem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazoliny (1,45 g, 47%).

PL 194 689 B1

Temperatura topnienia >250°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOdg) 4,0 (s, 6H),- 7,17 (d, 1H^); 7,34 (s, 1H^); 7,50 (d, 1H^); 8,22 (s, 1H^);

8,80 (s, 1H)

MS^-ESI^: 350 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 49,2 H 3,7 N 10,9

CieH^NaCIFOs-l HCI C 49,7 H 3,6 N 1099%

P r z y k ł a d 8

Mieszaninę chlorowodorku 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (2,5 g, 9,6 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie l, ale bez przerobu wodnego) i 2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloaniliny (1,48 g, 10,5 mmol) w izopropanolu (150 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, wytrącony produkt odsącza się, przemywa izopropanolem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6,7-dimetoksychinazoliny (2,2 g, 71%).

Temperatura topnienia >250°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 3,99 (s, 6H); 6,88 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,66 (s, 1H)

Analiza elementarna: znaleziono C 56,3 H 5,4 N 10,4

C17H16N3FO3-1HCl-0,65H2O C ^^3 H 5,5 N 10,4%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu 4-fluoro-2-metylofenolu (10 g, 79 mmol) w 6% wodnym roztworze wodorotlenku sodu dodaje się w temperaturze 0°C chloromrówczan metylu (6,8 ml, 88 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny, po czym ekstrahuje octanem etylu (100 ml). Ekstrakt octanowy przemywa się wodą (100 ml) i suszy (MgSO4), odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się węglan 4-fluoro-2-metylofenylowo-metylowy (11,4 g, 78%) w postaci oleju.

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H);3,81 (s, 3H); 7,05 (m, 1H); 7,1-7,25 (m, 2H)

Mieszaninę stężonego kwasu azotowego (6 ml) i stężonego kwasu siarkowego (6 ml) dodaje się powoli do roztworu węglanu 4-fluoro-2-metylofenylowo-metylowego (11,34 g, 62 mmol) w stężonym kwasi solnym (6 ml), w taki sposób, że temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się poniżej 50°C. Mieszaninę miesza się przez 2 godziny, następnie dodaje wodę z lodem i odsącza wytrącony osad. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na krzemionce wymywając mieszaninę chlorek metylenu/heksan i stopniowo zwiększając polarność mieszanin, aż do mieszaniny metanol/chlorek metylenu (1:19), po czym otrzymuje się 4-fluoro-2-metylo-5-nitrofenol (2,5 g, 22%) w postaci ciała stałego.

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6, CD3CO2D) 2,31 (s, 3H); 7,38 (d, 1H); 7,58 (d, 1H)

MS^-ESI^: 171 ^[MH^]+

Mieszaninę 4-fluoro-2-metylo-5-nitrofenolu (2,1 g, 13 mmol), sproszkowanego żelaza (1 g, 18 mmol) i siarczanu żelaza (II) (1,5 g, 10 mmol) w wodzie (40 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się, zobojętnia 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu (100 ml). Ekstrakty octanowe suszy się (MgSO4), odparowuje rozpuszczalnik i otrzymuje się 2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilinę (0,8 g, 47%) w postaci ciała stałego.

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 1,94 (s, 3H); 4,67 (s, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 8,68 (s, 1H)

MS^-ESI^: 142 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 9

Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazoliny (76 mg, 0,28 mmol) i 2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloaniliny (40 mg, 0,28 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 8) w izopropanolu (2,5 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się, odsącza wytrącony produkt, przemywa izopropanolem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazoliny (79 mg, 66%) w postaci białego ciała stałego.

Temperatura topnienia >275°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H); 3,80 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (m, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,65 (br s, 1H); 11,25 (br s, 1)

MS^-ESI^: 374 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 55,7 H 4,8 N 10/1

C1gH2oN3FO4-1 HCl c^l:^lk^^c^no C 55,7 H 5,2 N10,3%

PL 194 689 B1

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Mieszaninę 4-hydroksy-3-metoksybenzoesanu etylu (9,8 g, 50 mmol), eteru 2-bromoetylowometylowego (8,46 ml, 90 mmol) i węglanu potasu (12,42 g, 90 mmol) w acetonie (60 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin. Mieszaninę schładza się i odsącza substancje stałe. Z przesączu odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozciera się z heksanem, po czym otrzymuje się 3-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)benzoesan etylu (11,3 g, 89%) w postaci białego ciała stałego.

Temperatura topnienia 57-60°C

Widmo ¹H NMR (DMSOd⁶) 1,31 (t, 3H^); 3^,29 (s, 3H^); 3^,32 ⁽s„ 3H^); 3^,68 (m, 2H^); 4^,16 (m, 2H^);

4.28 (q, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H)

MS^-FAB^: 255 [MH]⁺

Do mieszanego stężonego kwasu azotowego (75 ml) dodaje się porcjami w temperaturze 0°C 3-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)benzoesan etylu (9,5 g, 37 mmol). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia i miesza się przez dalsze 90 minut. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z heksanem i otrzymuje się 5-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)-2-nitrobenzoesan etylu (10,6 g, 95%) w postaci pomarańczowego ciała stałego.

Temperatura topnienia 68-69°C

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 1^,27 (t, 3H^); 3^,30 (s, 3H^); 3^,69 (m, 2H^); 3^,92 (s, 3H^); 4^,25 (m, 2H^);

4.29 (q, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,65 (s, 1H)

MS^-CI^: 300 ^[MH^]+

Mieszaninę 5-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)-2-nitrobenzoesanu etylu (10,24 g, 34 mmol), cykloheksanu (30 ml) i katalizatora 10% palladu na węglu drzewnym (2,0 g) w metanolu (150 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się i rozcieńcza chlorkiem metylenu. Odsącza się katalizator, a z przesączu odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan, po czym otrzymuje się 2-amino-5-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)benzoesan etylu (8,0 g) w postaci płowożółtego ciała stałego. Do tego produktu dodaje się formamid (80 ml) i mieszaninę ogrzewa w temperaturze 170°C przez 18 godzin. Pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje się około połowę rozpuszczalnika, a pozostałość pozostawia się na noc. Następnie odsącza się stały produkt, przemywa eterem i suszy, po czym otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5,3 g, 62% po dwóch etapach) w postaci szarego ciała stałego.

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 3^,35 (s, 3H^); 3^,74 (m, 2H^); 3^,89 (s, 3H^); 4^,26 (m, 2H^); 7^,15 (s, 1H^);7,47 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 12,03 (br s, 1H)

MS^-CI^: 251 ^[MH^]+

Do mieszaniny 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (5,1 g, 20 mmol) w chlorku tionylu (50 ml) dodaje się DMF (0,5 ml) Mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, schładza i odparowuje nadmiar chlorku tionylu. Pozostałość zawiesza się w chlorku metylenu i przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, a połączone ekstrakty suszy (MgSO4). Surowy produkt rekrystalizuje się z mieszaniny chlorek metylenu/heksan, po czym otrzymuje się 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolinę (2,8 g, 51%) w postaci drobnoziarnistego białego ciała stałego.

Widmo 1H NMR: (DMSOd6) 3,37 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,37 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)

MS^-CI^: 269 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 10

Mieszaninę chlorowodorku 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (152 mg, 0,6 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie l, ale bez przerobu wodnego) i 4-bromo-2,6-difluoroaniliny (121 mg, 0,6 mmol) w izopropanolu (7 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, odsącza stały produkt, przemywa go izopropanolem i suszy po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6,7-dimetoksychinazoliny (81 mg, 35%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 4^,0 ⁽s x 2^, każd^{y p}o 3H^); 7^,2 (s, 1H^); 7^,35 (d, 2H^); 8^,2 (s, 1H^);8,9 (s, 1H); 11,8 (br s, 1H)

MS^-ESI^: 396 ^[MH^]+

PL 194 689 B1

P r z y k ł a d 11

Mieszaninę chlorowodorku 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (300 mg, 1,15 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1, ale bez przerobu wodnego) i 2,4-difluoro-5-hydroksyaniliny (184 mg, 0,90 mmol) w izopropanolu (10 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, odsącza stały produkt, przemywa go izopropanolem i suszy po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2,4-difluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazoliny (250 mg, 65%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd⁶) 3^,99 (s, 6H^); 7^,05 (dd, 1H^); 7^,17 (s, 1H^); 7^,40 (dd, 1H^); 8^,10 (s, 1H^);8,68 (s, 1H)

MS^-ESI^: 344 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 51,8 H 3,9N 11,3

C16H13N3O3F₂-1HCl obiiczono C 52,0 H 3,8 N 11,4%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu 2,4-difluorofenolu (25 g, 0,192 mol) i wodorotlenku sodu (8,1 g, 0,203 mol) w wodzie (140 ml) dodaje się chloromrówczan metylu (16,35 ml, 0,173 mol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny i wówczas ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje substancje lotne, po czym otrzymuje się 2,4-difluoro-1-metoksykarbonyloksybenzen (32 g, 89%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 7,64 (d, 2H); 7,72 (d, 1H)

Mieszaninę stężonego kwasu azotowego (4 ml) i stężonego kwasu siarkowego (4 ml) dodaje się powoli do mieszaniny 2,4-difluoro-1-metoksykarbonyloksybenzenu (5,0 g, 0,027 mol) w stężonym kwasie siarkowym (4 ml) w taki sposób, że temperatura reakcji utrzymuje się poniżej 30°C. Mieszaninę miesza się przez kolejne 3 godziny, rozcieńcza wodą z lodem i odsącza wytrącony produkt, przemywa wodą i suszy, po czym otrzymuje się 2,4-difluoro-5-metoksykarbonyloksy-1-nitrobenzen (2,8 g, 45%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 7,97 (dd, 1H); 8,44 (dd, 1H)

Mieszaninę 2,4-difluoro-5-metoksykarbonyloksy-1-nitrobenzenu (2,7 g, 0,012 mol) i katalizatora 10% palladu na węglu (500 mg) w etanolu (20 ml) i octanie etylu (10 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atmosfery przez 4 godziny. Katalizator odsącza się na filtrze z ziemi okrzemkowej, odparowuje rozpuszczalnik i otrzymuje się 2,4-difluoro-5-metoksykarbonyloksyanilinę (2,3 g, 97%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 3,82 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 6,65 (dd, 1H); 7,20 (dd, 1H)

MS^-ESI^: 204 ^[MH^]+

Do roztworu 2,4-difluoro-5-metoksykarbonyloksyaniliny (2,0 g, 9,85 mmol) w etanolu (100 ml) dodaje się stężony amoniak (20 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i odparowuje większość lotnych substancji organicznych. Wodną pozostałość zobojętnia się do pH 7 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 2,4-difluoro-5-hydroksyanilinę (1,2 g, 85%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 4,78 (s, 2H); 6,34 (t, 1H); 6,87 (t, 1H); 9,23 (s, 1H)

MS^-ESI^: 145 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 12

Mieszaninę 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (200 mg, 0,8 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 9) i DMF (0,1 ml) w chlorku tionylu (20 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszcza się w izopropanolu (15 ml) i dodaje się 2,4-difluoro-5-hydroksyanilinę (128 mg, 0,88 mmol) (wytworzoną sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 11) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się, odsącza wytrącony produkt, przemywa go izopropanolem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2,4-difluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy) chinazolinę (83 mg, 28%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 3,35 (s, 3H); 3,77 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,10) (dd, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,40 (t, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,78 (d, 2H)

MS^-ESI^: 378 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 51,8 H 4,2 N 10,1

C18H17N3O4F2 -1 HCl obiiczono C 52,2 H 4,4 N 10,2%

PL 194 689 B1

P r z y k ł a d 13

Mieszaninę 7-(2-acetoksyetoksy)-4-(5-benzyloksy-2-fluoro-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (133 mg, 0,27 mmol) i katalizatora 10% palladu na węglu drzewnym (50 mg) w octanie etylu (8 ml) miesza się w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atmosfery przez 18 godzin. Katalizator odsącza się na filtrze z ziemi okrzemkowej, odparowuje większą część rozpuszczalnika i do pozostałości dodaje heksan. Otrzymany osad odsącza się, suszy i otrzymuje się 7-(2-acetoksyetoksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolinę (16 mg, 15%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd⁶) 2^,05 (s, 3H^); 2^,13 (s, 3H^); 3^,91 (s, 3H^); 4^,3^-4^,4 (m, 4H^); 6^,90 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,79 (S, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,15 (s, 2H)

MS^-ESI^: 402 ^[MH^]+

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Mieszaninę 4-fluoro-2-metylo-5-nitrofenolu (4,69 g, 27 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 8), bromku benzylu (3,59 ml, 30 mmol) i węglanu potasu (7,58 g, 55 mmol) w DMF (100 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się, rozcieńcza wodą i miesza przez 15 minut.

Wytrącony produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy, po czym otrzymuje się 5-benzyloksy2-fluoro-4-metylo-1-nitrobenzen (6,4 g, 89%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,28 (s, 3H^); 5^,22 (s, 2H^); 7^,3^-7^,5 (m, 6H^); 7^,70 (s, 1H)

5-Benzyloksy-2-fluoro-4-metylo-1-nitrobenzen (500 mg, 1,9 mmol) w metanolu (10 ml) dodaje się do zawiesiny niklu Raney'a (75 mg) i hydratu hydrazyny (465 ml, 9,5 mmol) w metanolu (10 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę utrzymuje się tak przez 15 minut, następnie odsącza się substancje nierozpuszczalne przez filtr z ziemi okrzemkowej. Powierzchnię filtra przemywa się metanolem, z przesączu odparowuje rozpuszczalnik i otrzymuje się 5-benzyloksy2-fluoro-4-metyloanilinę (440 mg, 99%),

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,02 (s, 3H^); 4^,88 (s, 2H^); 4^,98 (s, 2H^); 6^,44 (d, 1H^); 6^,76 (d, 1H^);7,3-7,5 (m, 5H)

Mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (5,0 g, mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 4), bezwodnika octowego (200 ml), octanu sodu (12 g), katalizatora 10% palladu na węglu drzewnym (1,5 g) w toluenie (100 ml) miesza się w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Mieszaninę przesącza się i odparowuje przesącz. Pozostałość rozdziela się pomiędzy mieszaninę octanu etylu (500 ml), metanolu (20 ml) i wody (300 ml). Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z heksanem i otrzymuje się 7-acetoksy-6-metoksydihydrochinazolin-4-on (1,1 g, 27%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,29 (s, 3H^); 3^,84 (s, 3H^); 7^,42 (s, 1H^); 7^,62 (s, 1H),

MS^-ESI^: 235 ^[MH^]+

Mieszaninę 7-acetoksy-6-metoksydihydrochinazolin-4-onu (1,69 g, 7,2 mmol), chlorku tionylu (50 ml) i DMF (3 krople) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie odparowuje się nadmiar chlorku tionylu, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Do pozostałości dodaje się 5-benzyloksy-2-fluoro-4-metyloanilinę (1,8 g, 7,8 mmol) w izopropanolu (50 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, dodaje heksan, odsącza wytrącony produkt i otrzymuje się 7-acetoksy-4-(5-benzyloksy)-2-fluoro-4-metyloanilno)-6-metoksychinazolinę (1,34 g, 43%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,24 (s, 3H^); 2^,38 (s, 3H^); 4^,00 (s, 3H^); 5^,10 (s, 2H^); 7^,1^-7^,5 (m, 7H); 7,75 (s, 1H) 8,39 (s, 1H); 8,77 (s, 1H)

Do roztworu 7-acetoksy-4-(5-benzyloksy)-2-fluoro-4-metyloanilno)-6-metoksychinazoliny (1,5 g, 3,4 mmol) w metanolu (100 ml) dodaje się stężony wodny roztwór amoniaku (25 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 30 minut i odparowuje większą część lotnych substancji organicznych. Następnie dodaje się wodę i odsącza się wytrącony osad, przemywa go wodą i suszy, po czym otrzymuje się 4-(5-benzyloksy-2-fluoro-4-metyloanilno)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (1,2 g, 89%), którą stosuje się bez dalszego scharakteryzowania.

Mieszaninę 4-(5-benzyloksy-2-fluoro-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (440 mg, 1 mmol), 2-bromoetanolu (77 ml, 1 mmol) i węglanu potasu (150 mg, 1,1 mmol) w DMF (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 1 godzinę, następnie dodaje się kolejną porcję 2-bromoetanolu (42 ml, 0,6 mmol) i węglanu potasu (150 mg, 1,1 mmol) i mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 50°C

PL 194 689 B1 przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, zobojętnia za pomocą 2M kwasu solnego ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty suszy się (MgSO₄), odparowuje rozpuszczalnik, a pozostałość rozciera się z eterem i heksanem, po czym otrzymuje się 4-(5-benzyloksy-2-fluoro-4-metyloanilino)-7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksychinazolinę (200 mg, 41%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd⁶) 2^,21 (s, 3H); 3^,80 (t, 2H^); 3^,94 (s, 3H); 4^,14 (t, 2H^); 4^,90 (s, 1H^);5,10 (s, 2H); 7,05-7,2 (m, 2H); 7,25-7,45 (m, 5H); 7,79 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,20 (s, 1H)

Do mieszaniny 4-(5-benzyloksy-2-fluoro-4-metyloanilino)-7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksychinazoliny (233 mg, 0,52 mmol), trietyloaminy (80 ml, 0,57 mmol) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (5 mg) w octanie etylu (50 ml) dodaje się bezwodnik octowy (55 ml, 0,58 mmol). Mieszaninę miesza się przez godziny w temperaturze otoczenia, dodaje się wodę, oddziela warstwę organiczną, przemywa wodą i solanką i suszy (MgSO4). Odparowuje się większą część rozpuszczalnika i dodaje się heksan. Wytrącony produkt odsącza się i otrzymuje się 7-(2-acetoksyetoksy)-4-(5-benzyloksy-2-fluoro-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolinę (110 mg, 43%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,03 (s, 3H^); 2^,22 (s, 3H^); 3^,92 (s, 3H^); 4^,3^-4^,4 (m, 4H^); 5^,08 (s, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,3-7,45 (m, 5H); 7,80 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)

P r z y k ł a d 14

Mieszaninę 4-(5-benzyloksy-2-fluoro-4-metyloanilino)-7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksychinazoliny (150 mg, 0,33 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 13) i katalizatora 10% palladu na węglu drzewnym (20 mg) w octanie etylu (8 ml) miesza się w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atmosfery przez 18 godzin. Katalizator odsącza się na filtrze z ziemi okrzemkowej, odparowuje większą część rozpuszczalnika i do pozostałości dodaje heksan. Otrzymany osad odsącza się, suszy i otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-hydroksyetoksy)-6-metoksychinazolinę (50 mg, 41%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,14 (s, 3H^); 3^,80 (q, 2H^); 3^,94 (s, 3H^); 4^,15 (t, 2H^); 4^,90 (t, 1H^);6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,32 (s, 1H); 9,37 (s, 1H)

MS^-ESI^: 360 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 15

Chlorowodorek 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (210 mg, 0,8 mmol) (wytworzony sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1, ale bez przerobu wodnego) i chlorowodorek 4-chloro-2,6-difluoroaniliny (177 mg, 0,89 mmol) w izopropanolu (8 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się, dodaje heksan i odsącza wytrącony produkt, przemywa do izopropanolem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2,6-difluoroanilino)-6,7-dimetoksychinazoliny (45 mg, 16%).

Temperatura topnienia >250°C

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 4^,00 (s, 3H^); 4^,01 (s, 3H^); 7^,35 (s, 1H^); 7^,63 (d, 2H^); 8^,22 (s, 1H^);8,81 (s, 1H)

MS^-ESI^: 352 ^[MH^]+

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Roztwór 3,5-difluorobenzenu (20 g, 126 mmol) i dichlorooctanu etylu (15,8 ml, 129 mmol) w DMF (60 ml) dodaje się przez ponad 30 minut w temperaturze -25°C do t-butanolanu potasu (31,8 g, 283 mmol) w DMF (500 ml). Mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze -25°C i przelewa do mieszaniny lodu (600 g) i 2M kwasu solnego (500 ml). Wodną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, połączone ekstrakty przemywa wodą i roztworem wodorowęglanu sodu i suszy (MgSO4), odparowuje się rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 2-chloro-2-(2,6-difluoro-4-nitrofenylo)etanolan etylu (34 g, 97%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 1,15 (t, 3H^); 4^,1^-4^,3 (m, 2H^); 6^,44 (s, 1H^); 8^,17 (d, 2H)

Do roztworu 2-chloro-2-(2,6-difluoro-4-nitrofenylo)etanolanu etylu (34,86 g, 125 mmol) w etanolu (300 ml) dodaje się przez ponad 5 minut w temperaturze 5°C 2, 5M roztwór wodny wodorotlenku sodu (300 ml), w taki sposób, że temperatura reakcji utrzymuje się poniżej 25°C. Mieszaninę schładza się do temperatury 18°C i dodaje 30% nadtlenek wodoru (40 ml). Mieszaninę miesza się przez 2,5 godziny w temperaturze 20°C. Aż do otrzymania negatywnego wyniku testu na nadtlenki dodaje się siarczek sodu, następnie mieszaninę zakwasza się do pH 1 za pomocą 6M kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty organiczne na powrót ekstrahuje się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrakty wodne zakwasza się stężonym kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu.

PL 194 689 B1

Ekstrakty suszy się (MgSO₄) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się kwas 2,6-difluoro-4-nitrobenzoesowy (4,89 g, 19%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd⁶) 8^,14 (d, 2H)

Mieszaninę kwasu 2,6-difluoro-4-nitrobenzoesowego (2,5 g, 12 mmol) i katalizatora 10% palladu na węglu drzewnym (500 mg) w etanolu (150 ml) miesza się pod ciśnieniem 1 atmosfery w atmosferze wodoru w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Katalizator odsącza się na filtrze z ziemi okrzemkowej, przemywa go etanolem i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się kwas 4-amino-2,6-difluorobenzoesowy (3,8 g, 91%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 6^,12 (d, 2H^); 6^,28 (s, 2H)

MS^-ESI^: 174 ^[MH^]+

Roztwór azotynu sodu (220 mg, 3,18 mmol) w stężonym kwasie solnym (2 ml) dodaje się przez ponad 15 minut w temperaturze 15°C do zawiesiny kwasu 4-amino-2,6-difluorobenzoesowego (550 mg, 3,18 mmol) w kwasie octowym (6 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze 15°C przez 1 godzinę, a następnie ogrzewa do 90°C i przelewa w temperaturze 95°C do roztworu chlorku miedzi (II) (800 mg) w stężonym kwasie solnym (11 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 95°C przez 45 minut i następnie pozostawia do schłodzenia. Mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakty organiczne suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się kwas 4-chloro2,6-difluorobenzoesowy (600 mg, 98%).

Widmo ¹H NMR^{: (}DMSOd^g) 7^,50 (d, 2H)

MS^-ESI^: 192 ^[MH^]+

Do roztworu azydku difenylofosforylowego (737 mg, 3 mmol) w t-butanolu (8 ml) dodaje się kwas 4-chloro-2,6-difluorobenzoesowy (500 mg, 2,6 mmol), a następnie trietyloaminę (477 ml, 6 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa wodą, suszy (MgSO4) i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorku metylenu, heksanu i metanolu o wzrastającej polarności (1/1/0 do 95/0/5), po czym otrzymuje się N- t-butoksykarbonylo-4-chloro-2,6-difluoroanilinę (170 mg, 25%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 1,41 (s, 9H^); 7^,39 (d, 2H^); 8^,86 (s, 1H)

Do N-t-butoksykarbonylo-4-chloro-2,6-difluoroaniliny (330 mg, 1,3 mmol) dodaje się nasycony roztwór chlorowodoru w octanie etylu (4 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Odsącza się osad i otrzymuje się chlorowodorek 4-chloro-2,6-difluoroaniliny (140 mg, 56%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 6^,12 (s, 2H^); 7^,08 (d, 2H)

P r z y k ł a d 16

Mieszaninę 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (370 mg, 1,16 mmol), chlorku tionylu (5 ml) i DMF (3 krople) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Następnie do stałej pozostałości dodaje się roztwór 2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloaniliny (220 mg, 1,56 mmol) w izopropanolu (10 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Otrzymany osad odsącza się, przemywa chlorkiem metylenu i suszy. Surowy produkt stały traktuje się wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, otrzymuje się zawiesinę i odsącza produkt, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1), po czym otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (140 mg, 27%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,0 (m, 2H^); 2^,15 (s, 3H^); 2^,35^-2^,55 (m, 6H^); 3^,55 ⁽br t, 4H^); 3^,90 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 6,85-6,95 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 9,20 (s, 2H)

Analiza elementarna: znaleziono C 62,2 H 6,1 N 12,4

C23H27N4O4F obliczono C 6^H 6,2 Ν 12,7%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu fenolu (1,26 g, 13,3 mmol) w suchym 1-metylo-2-pirolidynonie (20 ml) dodaje się wodorek sodu (400 mg 80% zawiesiny w oleju parafinowym, 13,3 mmol) i mieszaninę miesza się przez 10 minut. Dodaje się 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolinę (1,6 g, 5,3 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 4, ale bez przerobu wodnego) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, dodaje wodę i ekstrahuje octanem etylu (3x100 ml).

PL 194 689 B1

Połączone ekstrakty przemywa się 2M roztworem wodorotlenku sodu, wodą i solanką. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 7-benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (1,6 g, 84%) w postaci żółtawego ciała stałego.

Widmo ¹H NMR: (DMSOdJ 3^,98 (s, 3H^); 5^,37 (s, 2H^); 7^,25^-7^,6 (m, 11H^); 7^,60 (s, 1H^);

8,54 (s, 1H)

MS^-ESI^: 300 ^[MH^]+

7-Benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (160 mg, 0,44 mmol) w TFA (3 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość traktuje wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wytrącony produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy, po czym otrzymuje się 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (105 mg, 88%).

Widmo ¹H NMR (DMSOdJ 4^,00 (s, 3H^); 7^,20 fr 1H), 7^,25^-7^,35 (m, 3H^); 7^,4^-7^,55 (m, 2H^); 7^,58 (s, 1H); 10,73 (s, 1H)

MS^-ESI^: 269 ^[MH^]+

Do 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (1,0 g, 3,7 mmol), węglanu potasu (2,6 g, 18,8 mmol) w DMF (30 ml) dodaje się 4-(3-chloropropylo)morfolinę (0,9 g, 4,5 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 4 godziny i pozostawia do schłodzenia. Odsącza się osad, a z przesączu odparowuje się substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol (96/4), po czym otrzymuje się 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-fenoksychinazolinę (1,0 g, 68%).

Widmo ¹H NMR ⁽DMSOdJ^: 2^,0 (m, 2H^); 2^,35^-2^,55 (m, 6H^); 3^,6 ⁽br s^, 4H^); 3^,95 fr 3H^); 4^,25 (t, 2H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,45-7,55 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,50 (s, 1H)

MS^-ESI^: 396 ^[MH^]+

Mieszaninę 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-fenoksychinazoliny (980 mg, 2,48 mmol) i 2M kwasu solnego (25 ml) ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Roztwór alkalizuje się za pomocą wodorowęglanu sodu i ekstrahuje produkt chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przepuszcza się przez sączek z bibuły, odparowuje się i otrzymuje się 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (750 mg, 95%) w postaci bladobrązowego ciała stałego, które stosuje się bez dalszego oczyszczania.

MS^-ESI^: 320 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 17

Mieszaninę 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (370 mg, 1,16 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 16), chlorku tionylu (5 ml) i DMF (3 krople) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Odparowuje się nadmiar chlorku tionylu, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Do stałej pozostałości dodaje się roztwór 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny (210 mg, 1,30 mmol) (jak opisano w EP 61741 A2) w izopropanolu (10 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Mieszaninę rozcieńcza się acetonem i odsącza osad. Surowy produkt zawiesza się w wodnym roztworze wodorowęglanu sodu, odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol/amoniak (100/10/1), po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (160 mg, 30%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOdJ 2^,0 (m, 2H^); 2^,35^-2^,55 (m, 6H^); 3^,6 (t, 4H^); 3^,95 fr 3H^); 4^,15 (t, 2H^);7,15 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,15 (s, 1H)

MS^-ESI^: 463 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 77,1 H 5,3 N 12,0

C22H24N4O4FCl obliczono C 5^,1 H ,,2N 22,1%

P r z y k ł a d 18

Do 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy) chinazoliny (0,8 g, 2,8 mmol) i 2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloaniliny (0,44 g, 3,12 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 8) w izopropanolu (25 ml) dodaje się IM eterowy roztwór chlorowodoru (3,1 ml, 3,1 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Otrzymaną zawiesinę rozcieńcza się acetonem, odsącza osad i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol/amoniak (100/8/1), po czym otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy)chinazolinę (580 mg, 52%).

PL 194 689 B1

Widmo ¹H NMR: (DMSOde) 2,15 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,33 (t, 2H);

6,92 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,30 (d, 1H); 9,33

MS-ESL 390 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 57,4H 5,1 N 10,5

C₁9H2oN3OsFS-0,5H2O obliczono C7 57,3 H 5,3 N 10,5%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (2,25 g, 8,4 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 16) i węglanu potasu (6,0 g, 43,4 mmol) w DMF (70 ml) dodaje się siarczek 2-chloroetylometylowy (1,2 g, 10,9 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 4 godziny i pozostawia do schłodzenia. Mieszaninę przesącza się i z przesączu odparowuje substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (96/4), po czym otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy)-4-fenoksychinazolinę (1,55 g, 54%).

Mieszaninę 6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy)-4-fenoksychinazoliny (1,5 g, 4,4 mmol) i 2M kwasu solnego (25 ml) ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się i dodaje mieszając chlorek metylenu, po czym otrzymuje się biały osad. Osad ten odsącza się, przemywa wodą i chlorkiem metylenu i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,1 g, 83%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)

MS^-ESI^: 267 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 46,4 H 5,2 N 8,8

C12H1₄N2OsS-1 HCl obliczono C 47,6 H 5,0 N 9,3%

Mieszaninę chlorowodorku 6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,07 g, 4,0 mmol), chlorku tionylu (20 ml) i DMF (4 krople) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Odparowuje się nadmiar chlorku tionylu, a pozostałość poddaje destylacji azeotropowej z toluenem. Stałą pozostałość rozdziela się pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu, oddziela się warstwę organiczną i przemywa solanką, Fazę organiczną przepuszcza się przez sączek z bibuły, odparowuje rozpuszczalnik i otrzymuje się 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy)chinazolinę (810 g, 71%).

MS^-ESI^: 285 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 19 i 20

Do roztworu 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy)chinazoliny (485 mg, 1,2 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie 18) w chlorku metylenu (90 ml) i DMA (6 ml) dodaje się kwas 3-chloronadbenzoesowy (wilgotny, 50-60%, 500 mg) (3-CPBA). Po 2 godzinach dodaje się dalsze 2 porcje 3-CPBA (w sumie 160 mg). Sprawdza się, czy w mieszaninie są pozostałości utleniaczy, i odparowuje substancje lotne. Podczas oczyszczania na kolumnie chromatograficznej, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1), otrzymuje się dwa produkty: 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-(metylosulfonylo)etoksy)chinazolinę (94 mg, 19%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,50 (t, 2H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,25 (S, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 9,30 (s, 1H)

MS^-ESI^: 422 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 53,0 H 4,9 N 9,7

C19H20N3O4SF C 53,0 H 4,9 N 9,8% i 4-(2-fl uoro-5-hydroksy-4-metyloa nliino)-6-metoksy-7-(2-(metylosulfinylo)etoksy)chinazoiinę (120 mg, 25%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,15 (m, 1H) ; 3,77 (m, 1H); 9,74 (s, 3H);

4,53 (m, 2H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 9,30 (3 , 1H)

MS^-ESI^: 406 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 55,5 H 5,0 N 10,0

C^cWOłSF obliczono C 56,0 H 5,4 N 10,3%

P r z y k ł a d 21

Mieszaninę 6-tnetoksy-7-(2-pirolidyn-1-ylo)etoksy-3,4-dihydroksychinazolin-4-onu (260 mg,

0,90 mmol), chlorku tionylu (5 ml) i DMF (2 krople) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut i pozostawia do schłodzenia. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość poddaje destylacji azeotropowej z toluenem.

PL 194 689 B1

Do pozostałości dodaje się roztwór 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny (160 mg, 1,0 mmol) (jak opisano w EP 61741 A2) w izopropanolu (5 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i pozostawia do schłodzenia. Następnie mieszaninę rozcieńcza się acetonem, odsącza stały produkt, przemywa acetonem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazoliny (381 mg, 83%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd⁶) 1^,85^-2^,15 ⁽br m^, 4H^); 3^,20 ⁽br s^, 2H^); 3^,5^-3^,7 ⁽br m^, 4H^); 4^,05 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,5 (br s, 1H); 11,35 (br s, 1H); 11,75 (br s, 1H)

MS^-ESI^: 433 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 49,7 H 5,0 N 10,6

C2iH22N₄O3ClF-2HCl-0,17izopropanol οΝκίζοηο C 501 H 5,0 N 10,9%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (1,0 g, 3,7 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 16) i węglanu potasu (3,9 g, 28,3 mmol) w DMF (30 ml) dodaje się chlorowodorek 1-(2-chloroetylo)pirolidyny (1,27 g, 7,5 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 4 godziny i pozostawia do schłodzenia. Mieszaninę przesącza się i z przesączu odparowuje się substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/amoniak (100/8/1), po czym otrzymuje się olej, który rozciera się z eterem, co daje 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-pirolidyn-1-ylo)-etoksy)chinazolinę (200 mg, 15%) w postaci białego ciała stałego.

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 1,65 (m, 4H); 2,55 (m, 4H); 2,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)

MS^-ESI^: 366 ^[MH^]+

Mieszaninę 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-pirolidyn-1-ylo)-etoksy)chinazoliny (565 mg, 1,55 mmol) i 2M kwasu solnego (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 90 minut i pozostawia do schłodzenia. Roztwór zobojętnia się wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i odparowuje wodę. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/amoniak (100/8/1), po czym otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (480 mg). Substancję tę stosuje się bez dalszego scharakteryzowania.

P r z y k ł a d 22

Do 4-chloro-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)chinazoliny (210 mg, 0,65 mmol) i 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny (jak opisano w EP 61741 A2) w izopropanolu (5 ml) dodaje się 1M roztwór chlorowodoru (0,72 ml, 0,72 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Mieszaninę rozcieńcza się acetonem i odsącza wytrącony produkt. Surowy produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/amoniak (100/1) i metanolu, odsącza się substancje nierozpuszczone, a z przesączu odparowuje się substancje lotne. Stałą pozostałość przemywa się wodą, suszy i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę (60 mg, 21%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,45-2,60 (m, 4H); 2,78 (t, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,17 (s, 1H)

MS^-ESI^: 449 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 53,5 H 5,2 N 11,6

C21H22N₄O₄ClF-1,25H₂O obliczono C 53,5 H 5,3 N 11,9%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (0,5 g, 1,86 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie 16) i węglanu potasu (1,2 g, 8,7 mmol) w DMF (60 ml) dodaje się 1,2-dibromoetan (1,6 ml, 18,6 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 85°C przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Odsącza się substancje nierozpuszczalne, z przesączu odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3), po czym otrzymuje się 7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (440 mg, 63%).

MS^-ESI^: 375 ^[MH^]+

Mieszaninę morfoliny (8 ml) i 7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (450 mg, 1,2 mmol) miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Nadmiar morfoliny odparowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Oddziela się fazę organiczną, przepuszcza przez sączek z bibuły i odparowuje rozpuszczalnik.

PL 194 689 B1

Po roztarciu pozostałości z izoheksanem otrzymuje się ciało stałe, które odsącza się, suszy i otrzymuje 6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-fenoksychinazolinę (410 mg, 90%).

MS-ESI: 382 [MH]⁺

Mieszaninę 6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-fenoksychinazoliny (400 mg, 1,05 mmol) i 2M kwasu solnego (10 ml) ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Mieszaninę zobojętnia się stałym wodorowęglanem sodu. Po dodaniu chlorku metylenu wytrąca się biały osad, który odsącza się, przemywa acetonem i suszy, po czym otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (320 mg, 100%).

MS^-ESI^: 306 ^[MH^]+

Mieszaninę 6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (310 mg, 1,02 mmol), chlorku tionylu (10 ml) i DMF (2 krople) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i pozostawia do schłodzenia. Odparowuje się nadmiar chlorku tionylu, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką i przepuszcza przez sączek z bibuły, Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (96/4), po czym otrzymuje się 4-chloro6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę (225 mg, 68%).

MS^-ESI^: 324 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 23

Do 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)chinazoliny (115 mg, 0,34 mmol) i 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny (61 mg, 0,38 mmol) (jak opisano w EP 61741 A2) w izopropanolu (5 ml) dodaje się 1M eterowy roztwór chlorowodoru (0,34 ml, 0,34 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut, po czym pozostawia do schłodzenia. Mieszaninę rozcieńcza się acetonem i odsącza stały produkt. Surowy produkt traktuje się mieszaniną chlorek metylenu/metanol/amoniak (100/8/1) (5 ml) i dodaje się wodę. Wytrącony produkt odsącza się, suszy i otrzymuje 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-metylopiperazyn-1 -ylo)etoksy)chinazolinę (32%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,28 (s, 3H^); 2^,53 (m, 4H^); 2^,60 (m, 4H^); 2^,81 (t, 2H^); 3^,95 (s, 3H^);4,25 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,18 (br s, 1H)

MS^-ESI^: 462 ^[MH^]+

C 54,1 H 5,3 N 14,0 C 54,4 H 5,7 N 14,4%

Analiza elementarna: znaleziono

C22H25N₅C>3CIF-1,3H2O obiiczono

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Mieszaninę 1-metylopiperazyny (7 ml) i 7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (1,0 g, 2,67 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22) miesza się w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Nadmiar 1-metylopiperazyny odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Oddziela się fazę organiczną, przepuszcza przez sączek z bibuły, odparowuje substancje f lotne, po czym otrzymuje się

6-metoksy-7-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo) etoksy)-4-fenoksychinazolinę (970 mg, 92%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,21 (s, 3H); 2^,38 (m, 4H); 2^,58 (m, ^:4H^); 2^,85 (t, 2H^); 4^,02 (s, 3H^);4,35 (t, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,46 (S, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,61 (s, 1H); 8,59 (s, 1H)

Mieszaninę 6-metoksy-7-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy)-4-fenoksychinazoliny (960 mg, 2,4 mmol) i 2M kwasu solnego (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 95°C przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Roztwór alkalizuje się za pomocą stałego wodorowęglanu sodu, odparowuje wodę, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Pozostałość wyczerpująco przemywa się chlorkiem metylenu, popłuczyny łączy się, odsącza się substancje nierozpuszczone, odparowuje rozpuszczalnik i otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (500 mg, 66%).

MS-ESI: 319 [MH] +

Mieszaninę 6-metoksy-7-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (500 mg, 1,57 mmol), chlorku tionylu (20 ml) i DMF (3 krople) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i pozostawia do schłodzenia. Odparowuje się nadmiar chlorku tionylu, a pozostałość poddaje się destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość traktuje się wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty przemywa

PL 194 689 B1 się solanką, przepuszcza przez sączek z bibuły i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę (120 mg, 23%)

MS^-ESI: 337 [MH]⁺

P r z y k ł a d 24

Mieszaninę 6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (440 mg, 1,45 mmol), chlorku tionylu (15 ml) i DMF (3 krople) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i pozostawia do schłodzenia. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem, po czym otrzymuje się surowy chlorowodorek 4-chloro-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazoliny (640 mg).

Próbkę (320 mg, 0,89 mmol) tej substancji dodaje się do roztworu 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksychinazoliny (130 mg, 0,8 mmol) (jak opisano w EP 61741 A2) w izopropanolu (10 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut. Mieszaninę rozcieńcza się acetonem, wtrącony produkt odsącza się i suszy. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/amoniak (100/8/1). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w acetonie i dodaje 1M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml, 1 mmol). Otrzymany osad odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazoliny (137 mg, 32%).

Widmo ¹HNMR^: (DMSOdg 1^,75 ⁽br m^, 6H); 4^,00 (s, 3H); 4^,65 (t, 2H^); 7^,15 (d, 1H^); 7^,35 (s, 1H^);7,42 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 10,4 (s, 1H); 10,6 (br s, 2H)

MS^-ESI^: 447 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 51,0H 5,4N10,6

C22H2₄N₄O3ClF-2HCl obliczono C 50,8 H 5,0 N 10,8%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (1,0 g, 3,73 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 16) i węglanu potasu (2,6 g, 18,8 mmol) w DMF (30 ml) dodaje się chlorowodorek 1-(2-chloroetylo)piperydyny (0,83 g, 4,5 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 2,5 godziny i pozostawia do schłodzenia. Odsącza się substancje nierozpuszczone, a z przesączu odparowuje się substancje lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1), po czym otrzymuje się 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę (1,2 g, 85%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOdg 1,38 (m, 2H^); 1,50 (m, 4H^); 2^,4^-2^,5 (m, 4H^); 2^,75 (t, 2H^); 3^,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)

MS^-ESI^: 380 ^[MH^]+

Mieszaninę 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazoliny (1,15 g, 3,0 mmol) w 2M kwasu solnego (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Mieszaninę zobojętnia się stałym wodorowęglanem sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Oddziela się fazę organiczną, przepuszcza przez sączek z bibuły, odparowuje substancje lotne i otrzymuje się stały produkt (230 mg). Warstwę wodną doprowadza się do pH 10, wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy, otrzymując drugi rzut produktu. Produkty łączy się i otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (450 mg, 50%).

MS-ESI: 304 [MH] +

P r z y k ł ad 25

Mieszaninę 7-(2-cyklopentyloksyetoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (260 mg, 0,85 mmol), chlorku tionylu (5 ml) i DMF (2 krople) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość destyluje się azeotropowo z toluenem. Do pozostałości dodaje się roztwór 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny (140 mg, 0,87 mmol) (jak opisano w EP 61741 A2) w izopropanolu (5 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godziną, po czym pozostawia do schłodzenia. Zawiesinę rozcieńcza się acetonem, a osad odsącza się. Surowy produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol/amoniak (100/8/1,2 ml) odsącza substancje nierozpuszczalne, a z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie, dodaje 1M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml, 1 mmol), odsącza wytrącony osad i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino) -7-(2-cyklopentyloksyetoksy)-6-metoksychinazoliny (50 mg, 12%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOdg 1,5-1,75 (m, 8H^); 3^,75 (m, 2H^); 3^,9^-4^,1 (m, 1H)^; 4^,00 (s, 3H^); 4^,80 (t, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,35 (S, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,5 (brs, 1H);

MS^-ESI^: 448 ^[MH^]+

PL 194 689 B1

Analiza elementarna: znaleziono C 54,1 H 4,8 N 8,5

C22H23N3O4ClF-2HCl-0,1H2O obliczono C H 5,0 N 8,6%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu chlorku 3-toluenosulfonylu (6,8 g, 35,7 mmol) w pirydynie (27 ml) dodaje się kroplami w temperaturze 5°C 2-cyklopentyloksyetanol (4,3 g, 33,1 mmol) w pirydynie (18 ml), Mieszaninę ociepla się do temperatury otoczenia i miesza przez noc. Mieszaninę wylewa się na lód zawierający stężony kwas solny (46 ml) i produkt ekstrahuje się eterem. Fazę organiczną przemywa się 2M kwasem solnym, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 4-toluenosulfonian 2-cyklopenyloksyetylu (6,9 g, 73%), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

Do zawiesiny wodorku sodu (184 mg 60% zawiesiny w oleju, 4,6 mmol) w DMF (3 ml) dodaje się 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (1,11 g, 4,2 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 16).

Mieszaninę miesza się aż do ustania wydzielania gazu i wówczas dodaje się kroplami 4-toluenosulfonian 2-cyklopenyloksyetylu (1,25 g, 4,45 mmol) w DMF (3 ml).

Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 30 minut, ogrzewa w temperaturze 60°C przez 2 godziny i w 80°C przez dalsze 4 godziny, po czym pozostawia do schłodzenia. Mieszaninę przelewa się do lodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, przepuszcza przez sączek z bibuły i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu. Oczyszczony produkt rozciera się z izoheksanem i otrzymuje się 7-(2-cyklopentyloksyetoksy)-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (480 mg, 28%).

Widmo ¹H NMR (DMSOd⁶) 1,2-1,7 (m, 8H^); 3^,77 (m, 2H^); 3^,95 (s, 3H^); 4^,0 (m, 1H^); 4^,25 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,50 (s, 1H)

MS^-ESI^: 381 ^[MH^]+

Mieszaninę 7-(2-cyklopentyloksyetoksy)-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (470 mg, 1,2 mmol) i 2M kwasu solnego (6 ml) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 2 godziny i pozostawia do schłodzenia. Dodaje się wodę i produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty przemywa się wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, przepuszcza przez sączek z bibuły i odparowuje rozpuszczalnik. Po roztarciu z eterem otrzymuje się 7-(2-cyklopentyloksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (270 mg, 74%).

MS^-ESI^: 305 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 26

Do roztworu 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (820 mg, 2,2 mmol) w metanolu (20 ml) dodaje się 1M wodny roztwór wodorotlenku sodu (4 ml, 4 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodaje się stężony kwas solny (0,8 ml), odparowuje substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol, po czym otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (313 mg, 45%).

Temperatura topnienia 276-278°C

Widmo ¹H NMR ⁽DMSOd⁶ CF^OOD) 2^,18 (s, 3H^); 4^,0 (s, 3H^); 6^,88 (d, 1H^); 7^,12 (d, 1H^); 7^,26 (8,08 (s, 1H); 8,76 (s, 1H)

MS^-ESI^: 316 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 54,4 H 4,4 N 11,5

C16H14N3O3F.1HCl-0.1H2O obliczono C 54,4 H 4,3 N 11,9%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Roztwór węglanu (4-fluoro-2-metylo-5-nitrofenylo)metylowego (3 g, 13 mmol) (wytworzonego jak opisano w EP 0307777 A2) w etanolu (60 ml) zawierający tlenek platyny(IV) (300 mg) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,3 atmosfery przez 1 godzinę. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika wydziela się w postaci ciała stałego 2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilinę (2,6 g, 100%).

Widmo ¹H NMR: (CDCb) 2,07 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,52 (d, 1H); 6,80 (d, 1H)

Roztwór 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (800 mg, 2,6 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w przykładzie 4, bez przerobu wodnego) i 2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloaniliny (570 mg, 2,89 mmol) w izopropanolu (20 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia odsącza się ciało stałe, przemywa izopropanolem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolinę (1,0 g, 77%).

PL 194 689 B1

Widmo ¹H NMR: (DMSOde; CF3COOD) 2,2 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (S, 3H); 5,37 (s, 2H);

7,3-7,55 (m, 8H); 8,13 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)

MS-ESL 464 [MH]⁺

Roztwór 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloaniiino--6-metoksychinazoliny (700 mg, 1,4 mmoi) w DMF (20 mi), metanolu (10 mi) i trichiorometanie (10 mi) zawierający katalizator 10% paiiad na węgiu drzewnym (100 mg) miesza się pod ciśnieniem 1 atmosfery w atmosferze wodoru przez 1 godzinę. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczainika pozostałość rozciera się z eterem, odsącza i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 4-(2-fiuoro-5-metoksykarbonyioksy-4-metyioaniiino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoiinę (570 mg, 98%).

Widmo ¹H NMR^{: (}DMSOd^-) 2^,23 (s, 3H^); 3^,87 (s, 3H^); 4^,01 (s, 3H^); 7^,37 (s, 1H^); 7^,45 (d, 1H^);7,5 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,35 (s, 1H); 11,79 (s, 1H)

MS^-ESI^: 364 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 27

Roztwór chiorowodorku 4-chioro-7-(2-metoksyetoksy)chinazoiiny (275 mg, 1 mmoi) i 2-fiuoro-5-hydroksy-4-metyioaniiiny (170 mg, 1,2 mmoi) (wytworzonej sposobem opisanym dia związku wyjściowego w przykładzie 8) w 2-pentanoiu (5 mi) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, odsącza osad, przemywa izopropanoiem i eterem, suszy pod próżnią w temperaturze 70°C, po czym otrzymuje się chiorowodorek 4-(2--iuoro-5-hydroksy-4-metyloaniiino)-7-(2-metoksyetoksy)chinazoiiny (295 mg, 78%) w postaci kremowego ciała stałego.

Temperatura topnienia 217-220°C

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,17 (s, 3H^); 3^,36 (s, 3H^); 3^,75 (t, 2H^); 4^,34 (t, 2H^); 6^,89 (d, 1H^);

7,11 (d, 1 HH 7,33(d,1 H); 7,52(dd,1 H); 8,66 6d,1 HH 8,82(s, 1 H); 9,66(s,1 H); 1 1,40(s,1 H)

MS^-ESI^: 344 ^[MH^]+

Anaiiza eiementarna: znaleziono C 56,8 H 5,2N 11,1

C₁₈H₁₈N3O3F-1HCI obiiczono C 56,9 H 5,0 N 11,1%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Roztwór kwasu 2-amino-4--iuorobenzoesowego (3 g, 19,3 mmoi) w formamidzie (30 mi) ogrzewa się w temperaturze 160°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną przeiewa się do wody z iodem 1/1 (250 mi). Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy, po czym otrzymuje się 7-fiuoro-3,4-dihydrochinazoiin-4-on (2,6 g, 82%).

Do 2-metoksyetanoiu (10 mi) dodaje się ostrożnie sód, (400 mg, 17 mmoi) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodaje się 7-fiuoro-3,4-dihydrochinazoiin-4-on (750 mg, 4,57 mmoi) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Mieszaninę schładza się i przeiewa do wody z iodem (250 mi). Mieszaninę zakwasza się do pH 4 za pomocą stężonego kwasu soinego. Otrzymany stały produkt odsącza się, przemywa wodą i eterem, suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrochinazoiin-4-on (580 mg, 58%).

Roztwór 7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrochinazoiin-4-onu (500 mg, 2,2 mmoi) w chiorku tionyiu (15 mi) i DMF (0,1 mi) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Substancje iotne odparowuje się, po czym otrzymuje się chiorowodorek 4-chioro-7-(2-metoksyetoksy)chinazoiiny (520 mg, 83%) w postaci kremowego ciała stałego.

P r z y k ł a d 28

Roztwór chiorowodorku 4-chioro-7-(2-metoksyetoksy)chinazoiiny (275 mg, 1,0 mmoi) (wytworzonego sposobem opisanym dia związku wyjściowego w przykładzie 27) i 4-chioro-2-fiuoro-5-hydroksyaniiiny (jak opisano w EP 61741 A2) w 2-pentanoiu (5 mi) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, odsącza się osad, przemywa izopropanoiem i eterem, suszy pod próżnią w temperaturze 70°C, po czym otrzymuje się chiorowodorek 4-(4-chioro-2--iuoro-5-hydroksyaniiino)-7-(2-metoksyetoksy)chinazoiiny (178 mg, 45%) w postaci kremowego ciała stałego.

Temperatura topnienia 224-227°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 3,36 (s, 3H); 3,76 (t, 2H); 4,34 (t, - 2H); 7,14 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 8,66 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,58 (s, 1H); 11,40 (s, 1H)

MS^-ESI^: 364 ^[MH^]+

Anaiiza eiementarna: znaleziono C 50,8 H ^,1 N 10,4

CiyHisNsOsFCI-I HCI obiiczono C 51,0 H 4,0 N 10,5%

PL 194 689 B1

P r z y k ł a d 29

Roztwór 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-metoksyacetamidochinazoliny (201 mg, 0,5 mmoi) w metanolu (5 mi) I 2M wodnym roztworze wodorotlenku potasu (0,5 mi) miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i doprowadza do pH 6 za pomocą 2M kwasu soinego. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą, suszy i rozpuszcza w mieszaninie chiorku metyienu i metanoiu. Dodaje się 5M roztwór chiorowodoru w izopropanoiu (0,3 mi) i odparowuje się większą część rozpuszczainika. Wytrącony osad odsącza się, przemywa chiorkiem metyienu i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chiorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyioaniiino)-7-metoksyacetamidochinazoiiny (70 mg, 36%) w postaci żółtego ciała stałego.

Temperatura topnienia 213-215°C

Widmo ¹H NMR: ⁽DMSOd⁶; CF3COOD) 2^,18 (s, 3H^); 3^,43 (s, 3H^); 4^,16 (s, 2H^); 6^,90 (d, 1H^);

7,12 (d, 111); 7,99(d,1H); 8,55(s,1H); 8,66(d,1H); 8,86(s, 1H)

MS^-ESI^: 357 ^[MH^]+

Anaiiza eiementarna: znaleziono C 53,7 H 4,9 N 13,6

C₁8H₁7N₄O3F-1HCi-0,5H2O oblizoono C 53,8 H 4,8 N 13,9%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Mieszaninę 7-nitro-3,4-dihydrochinazoiin-4-onu (5 g, 26 mmoi) w chiorku tionyiu (50 mi) i DMF (1 mi) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Nadmiar chiorku tionyiu odparowuje się, a pozostałość destyiuje azeotropowo z toiuenem. Pozostałość zawiesza się w eterze, odsącza się, suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chiorowodorek 4-chioro-7-nitrochinazoiinonu (6,4 g, 100%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 8,26 (dd, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,42 (dd, 1H)

MS^-ESI^: 209 ^[MH^]+

Roztwór chiorowodorku 4-chioro-7-nitrochinazoiinonu (2,46 g, 10 mmoi) i 2--iuoro-5-metoksykarbonyioksy-4-metyio-aniiiny (2,2 g, 11 mmoi) (wytworzonej sposobem opisanym dia związku wyjściowego w przykładzie 26) w izopropanoiu (25 mi) ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 1 godzinę. Mieszaninę schładza się, odsącza się osad, rekrystaiizuje go z mieszaniny chiorek metyienu/metanoi/izopropanoi, po czym otrzymuje się chiorowodorek 4-(2--iuoro-5-metoksykarbonyioksy-4-metyioaniiino)-7-nitrochinazoiiny (1,8 g, 45%) w postaci żółtego osadu.

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 8,49 (dd, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,89 (d, 1H)

MS^-ESI^: 373 ^[MH^]+

Anaiiza eiementarna: znaleziono C 50,0 H 3,6 N 13,8

C₁₇H13N4O5F-1HCi obliczono C 50,0 H 3,5 N 13,7%

Mieszaninę chiorowodorku 4-(2--iuoro-5-metoksykarbonyioksy-4-metyioaniiino)-7-nitrochinazoiiny (5,3 g, 13 mmoi) i kataiizatora 10% paiiadu na węgiu drzewnym (1g) w etanoiu (100 mi), 7M etanoiowym roztworze chiorowodoru (1,8 mi) i metanoiu (20 mi) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1,7 atmos-ery przez 75 minut. Kataiizator odsącza się na -iitrze z ziemi okrzemkowej, i przemywa go chiorkiem metyienu, metanoiem i eterem, po czym z przesączu odparowuje się rozpuszczainik i otrzymuje się chiorowodorek 7-amino-4-(2--iuoro-5-metoksykarbonyioksy-4-metyioaniiino)chinazoiiny (4,8 g, 97%) w postaci żółtego ciała stałego.

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,63 (s, 1H); 11,03 (s, 1H)

MS^-ESI^: 343 ^[MH^]+

Do zawiesiny chiorowodorku 7-amino-4-(2-fiuorO-5-metoksykarbonyioksy-4-metyioaniiino)chinazoiiny (415 mg, 1,1 mmoi) w chiorku metyienu (10 mi) dodaje się chiorek metoksyacetyiu (119 mg, 1,1 mmoi), a następnie trietyioaminę (323 mg, 2,3 mmoi) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. Odparowuje się rozpuszczainik, a pozostałość rozdzieia pomiędzy octan etyiu i wodę. Warstwę organiczną oddzieia się, przemywa soianką i suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczainik. Otrzymany osad oczyszcza się na koiumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chiorek metyienu/acetonitryi 50/50, a następnie chiorek metyienu/acetonitryi/metanoi 50/45/5, po czym otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyioksy-4-metyioaniiino)-7-metoksyacetamidochinazoiinę (250 mg, 60%) w postaci żółtego ciała stałego.

Widmo 1H NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,41 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,09 (s, 2H); 7,03 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 10,21 0 (s, 1H)

MS^-ESI^: 437 ^[MNa^]+

PL 194 689 B1

P r z y k ł a d 30

Do roztworu chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksychinazoliny (400 mg, 1,05 mmol) w metanolu (10 ml) dodaje się 1M wodny roztwór wodorotlenku potasu (2,1 ml, 21 mmol) i mieszaninę miesza się przez 50 minut w temperaturze otoczenia. Odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza się w wodzie i doprowadza do pH 7 kwasem solnym. Wodną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, ekstrakty przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol 95/5 i 80/20. Oczyszczone ciało stałe rozpuszcza się w metanolu i dodaje nasycony roztwór metanolowy chlorowodoru. Odparowuje się substancje lotne, pozostałość rozciera się z pentanem i otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-hydroksychinazolinę (149 mg, 44%) w postaci żółtego ciała stałego.

Temperatura topnienia 274-278°C

Widmo ¹H NMR: ⁽DMSOd₆) 2^,16 (s, 3H^); 6^,87 (d, 1H^); 7^,10 (d, 1H^); 7^,22 (d, 1H^); 7^,32 (ss, 1H^);

8,57 (d,1 H); 8/76(s,1 H); 9,66(S,1 H); 1 1^^4(s, 1 H); 1 1/77(s, 1 H)

MS^-ESI^: 285 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 54,2 H 4,1 N 12,3

C₁5H₁4N3O4F·1HCl-0,3H4O·0,05NaCl obiiczono C 54,6 H 4,2 N 12,7%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do alkoholu benzylowego (10 ml, 96 mmol) dodaje się sód (368 mg, 16 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 148°C przez 30 minut, po czym dodaje się 7-fluoro-3,4-dihydrochinazolin4-on (656 mg, 4 mmol) (J. Chem. Soc. section B 1967, 449) i mieszaninę utrzymuje w temperaturze 148°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się, roztwór przelewa do wody (170 ml) i wodną mieszaninę doprowadza do pH 3 stężonym kwasem solnym. Osad odsącza się, przemywa wodą, eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się7-benzyloksy-3,4-dihydro>chinazolin-4-on (890 mg, 98%) w postaci białego ciała stałego.

Temperatura topnienia 267-269°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H)

MS^-ESI^: 252 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 71,4 H 4,9 N 10,7

C^H^O^^^O obliczono C 71,2 H 4,8 N 11,1

Mieszaninę 7-benzyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (800 mg, 3,17 mmol) w chlorku tionylu (20 ml, 0,27 mmol) i DMF (100 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-chlorochinazoliny (835 mg, 86%) w postaci kremowego ciała stałego.

Temperatura topnienia 131-132°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,34-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H)

MS^-ESI^: 270 ^[MH^]+

Do roztworu chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chlorochinazoliny (1 g, 3,7 mmol) w 2-pentanolu (15 ml) w temperaturze 120°C dodaje się 2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilinę (883 mg, 4,4 mmol) (wytworzoną sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 26) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Odsącza się osad, przemywa izopropanolem, a następnie eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)chinazoliny (1,65 g, 97%) w postaci kremowego ciała stałego.

Temperatura topnienia 219-220°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,30-7,60 (m, 9H); 8,60 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,2 (s, 1H)

MS^-ESI^: 434 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 60,1 H 4,9 N 8,5

C44H4oN3O4F·1 HCl·05H4O C 60,2 H 4,6 N 8,8

Chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-metoksykarbo-nyloksy-4-metyloanilino)chinazoliny (1,53 g, 3,25 mmol) i katalizator 10% pallad na węglu drzewnym (180 mg) w mieszaninę metanol/DMF/trichlorometan (75 ml, 6 ml, 30 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1,5 at40

PL 194 689 B1 mosfery przez 45 minut. Katalizator odsącza się na filtrze z ziemi okrzemkowej, a z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z eterem, otrzymany osad odsącza się, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksychinazoliny (1,23 g, 84%) w postaci pomarańczowego ciała stałego.

Temperatura topnienia 205-210°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOde) 2^,22 fr 3H^); 3^,85 fr 3H^); 7^,35 (dd, 1H^); 7^,42 fr 1H^); 7^,45 fr 1H^);

8.58 fr 1H); 8,81 (s, 1H); 11,44 (s, 1H); 11,77 (s, 1H)

MS^-ESI^: 344 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 31

Do zawiesiny 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-(3-morfolinopropionoamido)chinazoliny (219 mg, 0,45 mmol) w metanolu (6 ml) dodaje się 2M roztwór wodny wodorotlenku sodu (453 ml, 0,9 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i doprowadza do pH 6 2M kwasem solnym. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i etanolem i suszy. Następnie rozpuszcza się do w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,3 ml). Odparowuje się substancje lotne, a otrzymany osad przemywa się eterem i uszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(3-morfolinopropionoamido)chinazolinę (186 mg, 80%) w postaci żółtego ciała stałego.

Temperatura topnienia 228-233°C

Widmo ¹H NMR^{: (}DMSOd^6; CF₃COOD) 2^,21 fr 3H^); 3^,1 (t, 2H^); 3^,22 (t, 2H^); 3^,5^-3^,6 (m, 4H^);3,8 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 6,94 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,7 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)

MS^-ESI^: 426 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 52,1 H 5,8 N 13,4

C22H24N₅O3F·1,9HCl·0,6H2O·0,2izopropanol bblizoono C 52,5 H 5,6 N 13,5

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu 3-morfolinopropionianu metylu (1 g, 5,7 mmol) w etanolu (20 ml) dodaje się wodorotlenek potasu (485 mg, 8,6 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Roztwór schładza się i doprowadza do pH 1 za pomocą 6M kwasu solnego. Odsącza się substancje nierozpuszczone, a z przesączu odparowuje substancje lotne, otrzymany olej rozciera się z eterem, odsącza stały produkt, przemywa go chlorkiem metylenu i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się kwas 3-morfolinopropionowy (993 mg, 89%) w postaci białego ciała stałego.

Widmo ¹H NMR^{: (}DMSOd⁶ CF₃COOD) 2^,83 (t, 2H^); 3^,13 (t, 2H^); 3^,36 (t, 2H^); 3^,46 fr 2H^); 3^,74 (t, 2H); 3,97 (d, 2H)

MS^-ESI^: 159 ^[MH^]+

Do zawiesiny kwasu 3-morfolinopropiopnowego (325 mg, 1,6 mmol) w pirydynie (12 ml) dodaje się 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (343 mg, 1,6 mmol) i mieszaninę miesza się przez 10 minut. Następnie dodaje się chlorowodorek 7-amino-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)chinazoliny (370 mg, 0,97 mmol) (wytworzony sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 29) i mieszaninę miesza się przez 32 godziny. Następnie dodaje się kwas 3-morfolinopropionowy (57 mg, 0,29 mmol), a następnie 1,3-dicykloheksylokarbodimid (100 mg, 0,48 mmol) i mieszaninę miesza się przez dalsze 18 godzin. Odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu i warstwę wodną doprowadza do pH 8 za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5), po czym otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-(3-morfolinopropionoamido)chinazolinę (226 mg, 48%) w postaci białego ciała stałego.

Widmo ¹H NMR^{: (}DMSOd⁶) 2^,18 fr 3H^); 2^,4^-2^,5 (m, 4H^); 2^,5^-2^,6 (m, 2H^); 2^,62^-2^,7 (m, 2H^);

3.58 ((, 4H)) 3,85 (s, 3H)) 7,,30 (d, 1H)) 7,44 (d, 1H)) 7J (d, 11-1)) 8,13 (s, 1H)) 8,35 (d, 11-1)) 8,,41 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 10,46 (s, 1H)

P r z y k ł a d 32

Do roztworu 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-(2-metoksyetyloamino)chinazoliny (304 mg, 0,76 mmol) w metanolu (8 ml) dodaje się w temperaturze 5°C 2M roztwór wodny wodorotlenku sodu (760 ml, 1,5 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i doprowadza do pH 6 za pomocą 2M kwasu solnego. Wytrącony osad odsącza się, a następnie zawiesza w mieszaninie chlorek metylenu/metanol. Dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,4 ml) i z otrzymanego roztworu odparowuje się subPL 194 689 B1 stancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem, osacza stały produkt, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-metoksyetyloamino)chinazoliny (260 mg, 90%) w postaci żółtego ciała stałego.

Temperatura topnienia 192-197°C

Widmo ¹H NMR: (DMSOdg 2^,16 (s, 3H); 3^,32 (s, 3H^); 3^,38 ⁽m, 2H^); 6^,71 (bs, 1H^); 6^,88 (d, 1H^);7,1 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,73 (m, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,66 (s, 1H); 10,95 (S, 1H)

MS^-ESI^: 343 ^[MH^]+

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób: Roztwór acetalu dimetylowego metoksyacetaldehydu (1,27 g, 10 mmol) w wodzie (7 ml) i 2M kwasie solnym (76 ml) ogrzewa się w temperaturze 50-60°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się i doprowadza do pH 7,5 za pomocą nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu. Roztwór ten dodaje się do zawiesiny chlorowodorku

7-amino-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)chinazoliny (400 mg, 1 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 30) w etanolu (32 ml) i kwasie octowym (95 ml, 1,5 mmol). Następnie mieszaninę miesza się przez 5 minut, dodaje się cyjanoborowodorek sodu (133 mg, 2 mmol) i roztwór doprowadza do pH 5,5 lodowatym kwasem octowym. Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, rozpuszczalniki organiczne odparowuje się a pozostałą mieszaninę wodną rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol (96/4, na następnie 12/8), po czym otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-(2-metoksyetyloamino)chinazolinę (308 mg, 77%) w postaci żółtej piany.

Widmo ¹H NMR^: (DMSOdg CF₃COOD) 2^,22 (s, 2H^); 3^,33 (s, 3H^); 3^,41 (t, 2H^); 3^,60 (t, 2H^); 3^,87 (s, 3H); 6,68 (br s, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,7 (S, 1H)

P r z y k ł a d 33

Do zawiesiny 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-metoksyacetamidochinazoliny (275 mg, 0,62 mmol) w metanolu (8 ml) w temperaturze 5°C dodaje się kroplami 2M roztwór wodny wodorotlenku sodu (620 ml) i mieszaninę miesza się przez 90 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i doprowadza do pH 7 za pomocą 2M kwasu solnego. Wytrącony osad odsącza się, zawiesza w etanolu i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,3 ml). Z otrzymanego roztworu odparowuje się substancje lotne, osad przemywa eterem, odsącza i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-metoksyacetamidochinazoliny (216 mg, 82%).

Temperatura topnienia 300-306°C

Widmo ¹H NMR^: (DMSOdg 2^,18 (s, 3H^); 3^,47 (s, 2H^); 4^,13 (s, 3H^); 4^,21 (s, 3H^); 6^,92 (d, 1H^);

7,13 (d, 1h^); 8,^1 (d, 1h^); 8,88 (d, 1h^); 8,99 (d, 1h^); 9,54 (d, 1h^); 9,72 (d, 1h^); 11,44 (d, 1H)

MS^-ESI^: 387 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 52,3 H 4,8 N 12,7

C₁9H₁9N₄O₄F-1HCl-0,6H2O C9 52,6 H 4,9 N 12,9

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu 4-metoksy-2-metyloaniliny (49,7 g, 360 mmol) w DMA (200 ml) w temperaturze 5°C dodaje się kroplami bezwodnik octowy (50 ml) i mieszaninę miesza się przez 4,5 godziny w temperaturze otoczenia. Odparowuje się rozpuszczalnik, a otrzymany osad przemywa się wodą i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się N-(4-rmetoksy-2-metylofenylo)acetamid (57,3 g, 88%).

Widmo ¹H NMR: (CDCla) 2,16 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 6,7-6,75 (m, 2H); 7,42 (d, 1H)

Mieszaninę chlorku cyny(IV) (19,3 ml) i 69,5% kwasu azotowego (10,3 ml) w chlorku metylenu (140 ml) dodaje się kroplami do schłodzonego i utrzymywanego w temperaturze -30°C roztworu N-(4-metoksy-2-metylofenylo)acetamidu (28 g, 0,14 mol) w chlorku metylenu (500 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -30°C przez 1,5 godziny, ociepla do temperatury otoczenia i przelewa do wody z lodem. Warstwą organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninę eter naftowy/octan etylu (2/8), po czym otrzymuje się N-(4-metoksy-2-metylo-5-nitrofenylo)acetamid (17,8 g, 51%).

Widmo ¹H NMR: (DMSOd6) 2,06 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 7,24 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 9,41 (s, 1H)

Do roztworu N-(4-metoksy-2-metylo-5-nitrofenylo)acetamidu (35 g, 0,156 mol) i siarczanu magnezu (38,5 g) w wodzie (2,3 l) dodaje się porcjami w temperaturze 75°C nadmanganian potasu (68 g).

PL 194 689 B1

Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 75°C przez 3,5 godziny, dodaje się dalszą porcję siarczanu magnezu (4 g) i nadmanganianu potasu (12 g) i kontynuuje się mieszanie przez 30 minut w temperaturze 75°C. Z gorącej mieszaniny reakcyjnej usuwa się substancje nierozpuszczalne odsączając przez ziemię okrzemkową, przesącz chłodzi się i zakwasza do pH 1 stężonym kwasem solnym. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i wodny przesącz ekstrahuje octanem etylu. Stały produkt i ekstrakty octanowe łączy się i ekstrahuje 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Oddziela się zasadową warstwę wodną, przemywa octanem etylu, zakwasza stężonym kwasem solnym i ponownie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty octanowe przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się kwas 2-acetamido-5-metoksy-4-nitrobenzoesowy (21,6 g, 54%) w postaci żółtego ciała stałego.

Widmo ¹H NMR: (DMSOd⁶) 2^,12 (s, 3H^); 3^,93 (d, 3H^); 7^,74 (s, 1H^); 8^,75 (s, 1H)

Roztwór kwasu 2-acetamido-5-metoksy-4-nitrobenzoesowego (21,6 g, 85 mmol) w wodzie (76 ml) i stężonym kwasie solnym (30,5 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C, otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się kwas 2-amino-5-metoksy-4-nitrobenzoesowy (16,6 g, 92%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 3^,79 (s, 3H^); 7^,23 (s, 1H^); 7^,52 (s, 1H^); 8^,8 ⁽br s^, 2H).

Roztwór kwasu 2-amino-5-metoksy-4-nitrobenzoesowego (16,6 g, 78 mmol) w formamidzie (250 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C, rozcieńcza wodą i otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą, suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 6-metoksy-7-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (11,56 g, 67%).

Widmo ¹H NMR^{: (}DMSOd^ CF₃COOD) 4^,02 (s, 3H^); 7^,8 (s, 1H^); 8^,12 (s, 1H^); 8^,18 (s, 1H)

Zawiesinę 6-metoksy-7-nitro-3,4-dihydro-chinazolin-4-onu (8 g, 36 mmol) w chlorku tionylu (15 ml) i DMF (0,8 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Otrzymany osad rozciera się z eterem, odsącza się, suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-chloro-6-metoksy-7-nitrochinazoliny (7,5 g, 75%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 4^,13 (s, 3H^); 7^,8 (s, 1H^); 8^,7 (s, 1H^); 9^,13 (s, 1H)

Mieszaninę chlorowodorku 4-chloro-6-metoksy-7-nitrochinazoliny (784 mg, 2,8 mmol) i 2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloaniliny (621 mg, 3,1 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 26) w izopropanolu (10 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę chłodzi się, wytrącony produkt odsącza, przemywa izopropanolem, eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-nitrochinazoliny (1,12 g, 90%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,22 (s, 3H^); 3^,86 (s, 3H^); 4^,10 (s, 3H^); 7^,41 (d, 1H^); 7^,46 (d, 1H^);8,40 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,4 (br s, 1H)

MS^-ESI^: 403 ^[MH^]+

Mieszaninę chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-nitrochinazoliny (1,1 g, 25 mmol) i katalizatora, 10% palladu na węglu drzewnym (220 mg) w metanolu (200 ml) i etanolu (10 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 2,7 atmosfery przez 7 godzin. Następnie usuwa się katalizator, odsączając przez ziemię okrzemkową, z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, stałą pozostałość przemywa się eterem, odsącza, suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-amino-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (930 mg, 91%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶) 2^,22 (s, 3H^); 3^,87 (s, 3H^); 4^,02 (s, 3H^); 6^,9 (s, 1H^); 7^,4^-7^,5 (m, 2H^);7,99 (s, 1H); 8,62 (s, 1H)

MS^-ESI^: 372 ^[MH^]+

Do roztworu chlorowodorku 7-amino-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6me-toksychinazoliny (215 mg, 0,52 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) i pirydynie (1,5 ml) dodaje się kroplami w temperaturze 0°C chlorek metoksyacetylu (62 ml, 0,68 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Następnie dodaje się dalszą porcję chlorku metoksyacetylu (14 ml, 0,15 mmol) i mieszaninę miesza się przez 20 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę i warstwę wodną doprowadza się do pH 9 za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik.

PL 194 689 B1

Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (60/38/2), po czym otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-metoksyacetamidochinazolinę (175 mg, 75%) w postaci białego ciała stałego.

Widmo ¹H NMR: (DMSOd⁶) 2^,21 (s, 3H^); 3^,47 (s, 2H^); 3^,87 (s, 3H^); 4^,07 (s, 3H^); 4^,15 (s, 3H^);

7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,28 (s, 1H); 9,65 (s, 1H)

P r z y k ł a d 34

Do roztworu 4-chloro-6-metoksy-7-(2-tiomorfolinometoksy)chinazoliny (340 mg, 1,0 mmol) i 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny (200 mg, 1,2 mmol) (jak opisano w EP 61741 A2) w t-butanolu (15 ml) dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (1,0 ml 1,0 M roztworu, 1,0 mmol). Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 95°C przez 1 godzinę, a następnie miesza przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się acetonem i odsącza wytrącony produkt, przemywa go acetonem i suszy, po czym otrzymuje się półwodzian chlorowodorku 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)chinazoliny (480 mg, 88%) w postaci beżowego proszku.

Widmo ¹H NMR^{: (}DMSOd^ 3^,67 (t, 2H^); 4^,04 (s, 3H^); 4^,70 (t, 2H^); 7^,18 (d, 1H^); 7^,4^-7^,4 (m, 2H^);7,51 (dd, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 10,6 (br s, 1H); 11,7 (br s, 1H)

MS^-ESI^: 465 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 45,8 H 4,4 N 10,0

C2iH22N₄ClFOsS-2HCl-2H2O obiiczono C 46,1 H 4,6 N 10,2%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (6,0 g, 22 mmol) (wytworzonej jak opisano dla związku wyjściowego w przykładzie 16) i węglanu potasu (14,4 g, 107 mmol) w DMF dodaje się 1,2-dibromoetan (19,2 ml, 286 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 85°C przez 2,5 godziny, schładza i odsącza substancje nierozpuszczalne. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (93/7). Produkt rozciera się z octanem etylu i otrzymuje się 7-(2-bromo)-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (5,3 g, 63%).

Mieszaninę 7-(2-bromo)-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (2,0 g, 5,3 mmol) w tiomorfolinie (15 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się wodą, a wytrącony osad odsącza się. Stały produkt rozpuszcza, się chlorku metylenu, przemywa solanką i przepuszcza przez sączek z bibuły. Odparowuje się rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)chinazolinę (2,0 g, 94%) w postaci bladożółtego ciała stałego.

MS^-ESI^: 398 ^[MH^]+

Mieszaninę 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)chinazoliny (2,0 g, 5 mmol) w 2M kwasie solnym (25 ml) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę pozostawia się do schłodzenia i doprowadza do pH 7 za pomocą stałego wodorowęglanu sodu. Dodaje się chlorek metylenu, a wytworzony półstały produkt izoluje się przez zdekantowanie i przesączenia mieszaniny wodnej. Produkt ten rozpuszcza się w acetonie i odsącza substancje nierozpuszczone. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem, po czym otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,5 g, 92%) w postaci białego ciała stałego.

MS^-ESI^: 322 ^[MH^]+

Mieszaninę 6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,5 g, 4,6 mmol), chlorku tionylu (25 ml) i DMF (0,2 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod Chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Otrzymaną żywicę rozdziela się pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje chlorkiem metylenu (4x40 ml). Połączone ekstrakty przepuszcza się przez sączek z bibuły, odparowuje rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczony produkt rozciera się z acetonem, po czym otrzymuje się 4-chloro-6-metoksy-7-(2-tiomorfolinoetoksy)chinazolinę (400 mg, 25%) w postaci pomarańczowo-brązowego ciała stałego.

MS^-ESI^: 342 ^[MH^]+

P r z y k ł a d 35

Do roztworu 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetyloamino)etoksy)chinazoliny (110 mg, 3,5 mmol) i 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny (72 mg, 4,5 mmol) (jak opisano w EP 61741 A2) w t-butanolu (5 ml) dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (1,0 ml, 1,0M roztworu, 1,0 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 95°C przez 1 godzinę, schładza i rozcieńcza acetonem. Wytrącony produkt

PL 194 689 B1 odsącza się, przemywa chlorkiem metylenu i acetonem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetyloamino)etoksy)chinazoliny (110 mg, 59%) w postaci beżowego proszku.

Widmo ¹H NMR: (DMSOd⁶) 3^,2^-3^,6 ⁽m, 4H^); 3^,38 (s, 3H); 3^,73 (t, 2H^); 4^,09 (s, 3H); 4^,58 (t, 2H^);7,24 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,35 (br S, 1H); 10,65 (br s, 1H); 11,75 (br s, 1H)

MS^-ESI^: 437 ^[MH^]+

Analiza elementarna: znaleziono C 45,1 H 4,6 N 10,1

C2₀H22N4ClFO4-2HCl-1,2Η₂Ο obliczono C 45,2 H 5,0 N 10,5%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Mieszaninę 7-(2-bromoetoksy)-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (1,1 g, 2,9 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22) w 2-metoksyetyloaminie (8 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 4 godziny.

Mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu (5x25 ml). Połączone ekstrakty przemywa się solanką i przepuszcza przez sączek z bibuły. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (100/8/1), po czym otrzymuje się 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-(2-metoksyetyloamino)etoksy)chinazolinę (760 mg, 70%) w postaci białego ciała stałego.

MS^-ESI^: 370 ^[MH^]+

Mieszaninę 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-(2-metoksyetyloamino) etoksy) chinazoliny (760 mg, 2 mmol) w 2M kwasie solnym (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 1,5 godziny.

Mieszaninę schładza się i doprowadza do pH 7 za pomocą stałego wodorowęglanu sodu. Odparowuje się wodę, a pozostałość ekstrahuje mieszaniną chlorek metylenu/metanol/wodny roztwór amoniaku (100/8/1). Z ekstraktu odparowuje się substancje lotne, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przepuszcza przez sączek z bibuły i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetyloamino)etoksy)-3,4-dihydro>chinazolin-4-on (600 mg, 99%) w postaci białego ciała stałego.

Mieszaninę 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetyloamino)etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (300 mg, 1 mmol), chlorku tionylu (5 ml) i DMF (0,1 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Otrzymaną żywicą rozdziela się pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje chlorkiem metylenu (4x40 ml). Połączone ekstrakty przepuszcza się przez sączek z bibuły, odparowuje rozpuszczalnik i otrzymuje się 4-(chloro-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetyloamino)etoksy)chinazolinę (120 mg, 38%) w postaci żółtego ciała stałego.

P r z y k ł a d 36

Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (200 mg, 0,6 mmol) i 5M roztworu chlorowodoru w izopropanolu (1,5 ml) w izopropanolu (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 18 godzin. Mieszaninę schładza się i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę i warstwę wodną doprowadza się do pH 6,5 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczone ciało stałe rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 2,2M eterowy roztwór chlorowodoru. Substancje lotne odparowuje się, pozostały osad zawiesza się w eterze, odsącza, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (91 mg, 26%).

Widmo ¹H NMR^: (DMSOd⁶)

MS-ESL: 511 [MH] +

Analiza elementarna: znaleziono C 45,4 H 41,7 N 9,2

C22H2sN4O₃BrF2 •0,3H20-1,85HC-0,09eter-0,05CH2Cl2 <^l:iH^^^i^o C 45,4 H 4,5 N 9,4%

Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu 3-morfolinopropan-1-olu (1,54 g, 10 mmol), 7-hydroksy-3,4-dihydro-6-metoksy-3-((pIwaloksy)metylo)chinazolin-4-onu (2,6 g, 8,5 mmol) i trifenylofosfiny (4,45 g, 17 mmol) w chlorku metylenu (40 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (2,67 ml, 17 mmol).

PL 194 689 B1

Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i odparowuje substancje lotne.

Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3, a następnie 95/5), po czym otrzymuje się 3,4-dihydro-6-metoksy-3-((piwaloksy)metylo)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolin-4-on (3,6 g, 97%).

Widmo ¹H NMR: ⁽DMSOd⁶; CF3COOD) 1^,12 fr 9H^); 2^,2^-2^,3 ^(m 2H^); 3^,1^-3^,2 ^(m 2H^); 3^,32 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,25 (t, 2H); 5,93 (s, t 2H); 7,23 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 8,41 (s, 1H)

Roztwór 3,4-dihydro-6-metoksy-3-((piwaloksy)metylo)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolin-4-onu (4,93 g, 11,4 mmol) w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku (70 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 dni. Substancje lotne odparowuje się. Pozostały osad zawiesza się w eterze, odsącza, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (2,87 9, 79%).

Widmo ¹H NMR^{: (}DMSOd^6; CF₃COOD) 2^,2^-2^,3 2H^); 3^,15 (L 2H^); 3^,35 (t 2H^); 3^,55 fr 2H^);

3,7 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,26 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,96 (s, 1H)

Roztwór 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (2,87 g, 9 mmol) i DMF (1 ml) w chlorku tionylu (35 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 45 minut. Następnie dodaje się toluen i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę i warstwę wodną doprowadza się do pH 8 za pomocą 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje substancje lotne. Pozostały osad oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorku metylenu, acetonitrylu i metanolu (50/47,5/2,5), po czym otrzymuje się 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (2 g, 66%).

Widmo ¹H NMR^{: (}CDCl₃) 2^,13 2H^); 2^,48 ⁽br s^, 4H^); 2^,56 (t 2H^); 3^,72 (t 4H^); 4^,05 fr 3H^);

4,29 (t, 2H); 7,37 (d, 2H); 8,86 (s, 1H)

P r z y k ł a d 37

Poniższe zestawienia ilustrują reprezentatywne farmaceutyczne postacie leku zawierającego związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól (dalej określane jako związek X) do stosowania w terapii i profilaktyce u ludzi:

(a) Tabletka 1 mg/tabletkę

Związek X 100

Laktoza Ph.Eur. 182,55

Kroskarmeloza sodowa 12,0

Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% wag./obj. pasty) 2,25

Stearynian magnezu ,,0 (b) Tabletka 2 mg/tabletkę

Związek X 00

Laktoza Ph.Eur 223,55

Kroskarmeloza sodowa 6,0

Skrobia kukurydziana 1,,0

Poliwinylopirolidon (5% wag./obj. pasty) 2,25

Stearynian magnezu ,,0

PL 194 689 B1

(c) Tabletka 3	mg/tabletkę
Związek X	1,0
Laktoza Ph.Eur.	93,25
Kroskarmeloza sodowa	4,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej
(5% wag./obj. pasty)	0,75
Stearynian magnezu	1,0
(d) Kapsułka	mg/tabletkę
Związek X	10
Laktoza Ph.Eur.	488,5
Stearynian magnezu	1,5
(e) Preparat do iniekcji 1	(50 mg/ml)
Związek X	5,0% m/obj.
1N roztwór wodorotlenku sodu	15,0% obj.
0,1 N kwas solny
(do doprowadzenia pH do 7,6)
Glikol polietylenowy 400	4,5% wag./obj.
Woda do iniekcji do 100%
(f) Preparat do iniekcji 2	(10 mg/ml)
Związek X	1,0% wag./obj.
Fosforan sodu BP	3,6% wag./obj.
0,1N roztwór wodorotlenku sodu	15,0% obj.
Woda do iniekcji do 100%
(g) Preparat do iniekcji 3 (1 mg/ml, buforowany do pH 6)
Związek X	1,0% wag./obj.
Fosforan sodu BP	2,26% wag./obj
Kwas cytrynowy	0,38% wag./obj
Glikol polietylenowy 400	3,5% wag./obj.
Woda do iniekcji do 100%

Przypis

Powyższe kompozycje wytwarza się konwencjonalnymi metodami, znanymi w farmaceutyce. Tabletki (a) - (c) mogą być powlekane zwykłymi środkami, na przykład w celu uzyskania powłoki z ftalanu octanu celulozy.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1) grupa C1-2alkilowa, C2-2hydroksyalkilowa;

1) grupa Ci-5alkiIowa, C2-5hydroksyalkilowa;

1) ctom wodoru, grupc Ci-₅clkiIowc, Ci^Oydroksyclkilowc;

1. Pochodnachinazolinyo wzorzeli [w którym:

Z czacczc -O-, -NH- lub -S-;

m czacczc liczbę ccłkowitą od 1 do 3, przy czym, gdy Z ozacczc -NH-, to m wynosi 3;

R¹ czacczc ctcm wodoru lub grupę Ci^clkcksylcwą;

R² ozacczc ctom wodoru;

R³ ozacczc grupę hydroksylową, ctom cOlorowcc, lub grupę Ci-3clkilową; χΐ ozacczc -O-, -NR⁷- lub -NR⁸CO- (gdzie R⁷ i R⁸ ozacczcją ctom wodoru);

R⁴ jest grupą wybrcaą z poaiższycO grup:

2) Ca-sRlkHoR²¹ ^die R²¹ aoaaacz g^p weyróną sppśród g^p moXolinaxej, tiomośΌlinawej, piperydynowej, piperazyn-1-ylowej i pirolidyn-1-ylowej, ktdra to grupa może zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy C^alkilowej); i

2) C2-2alkiloX²R¹⁷ (gdzie X² zdefiniowano w zastrz. 1, a R¹⁷ oznacza grupę wybraną z grupy C1-2alkilowej i cyklopentylowej);

²) ^C2-3a^lkilo^x2coR¹² (^gdzⁱ^ ^{χ2 i} R¹² z^fidowano w zasfrz. Ί)^;

2. Oocnodąc cniączoliąo według zcstrz. 1, gdzie R¹ ozacczc grupę metoksylową.

2) grupc Ci-₅clkiloX²COR¹² (gdzie X² ozacczc -O-, c R¹² ozacczc grupę Ci-3clkilową);

3) 0 2alkiloX²2 1ggdieX² zZdfiniowena w zznfrZi 1, a R¹⁷ gonaacz gruppweyranąz gnjpp Ci-2alkilowej i cyklopentylowej);

3. Oocnodąc cniączoliąy według zcstrz. 1 clbo 2, gdzie grupc feąylowc aiosącc (R³)_m mc wzór 2:

w którym:

R- ozacczc ctom wodoru, grupę metylową, ctom fluoru lub cOloru;

Rb ozacczc ctom wodoru, grupę metylową, ctom bromu, fluoru lub cOloru; R^c ozacczc ctom wodoru lub grupę Oydroksylową; i

Rd ozacczc ctom wodoru, fluoru lub cOloru.

PL 194 689 B1

³) gruppC1_5alkiloX³R¹⁷ 7g^gdieX³ 3ozaccz- O-, - S-, - S^--. - S^S2- lub - aR^R oczacczatom wodoru, grupę Ci-3clkilową lub cyklopeatylową);

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-metylosulfinylo)etoksy)chinazolina, oraz jej sole.

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-metoksyetoksy)chinazolina,

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)chinazolina,

4-(4-bromo-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(2,4-difluoro-5-hydroksyaniilno))6-metośkp-7--2-metoksyetoksy)chinazolina, oraz jej sole.

PL 194 689 B1

4-(2,4-difluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-metoksyetyloamino)chinazolina,

4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-morfolinopropoksy)chinazolina,

4) C₂-3alkiloX⁴C₂-3alkiloX⁵R²2 ^gdze X⁴ i X⁵ aZdfinioweno w zzasi-Zi a R¹⁴ ooaaaca g^p

C1-2alkilową).

4) C2-4alknoR³¹ Iggdie R³¹ goaaacz g^p weyraną sppśród g^p rτloXolinaxej, tiomośΌlinawej, pirolidyn-1-ylowej, piperazyn-1-ylowej i piperydynowej, ktdra to grupa może zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy C^alkilowej); i ⁵) ^C2_²a^lkilo^x4C2_²a^lkilo^x5R24 (^gdzⁱe ^{χ4 i χ5 i r24} zrtefidowano w zasfrz. ¹).

4. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 albo 2, gdzie Z oznacza NH.

4-(3-cnlorofeąokso)-6,0-dimetoksocniączoliąo; orcz jej sole.

4-(3-cnlorofeąolotio)-6,0-dimetoksocniączoliąo, i

4) gR^p Ci.salkNoR^ ((g^e R²2 oczaccz nasyycoą gRup hnteroccOlicczą w^ó^-c^-^^ sppóród grupy pirolidya-i-ylowej, morfoliaowej, piperczya-i-ylowej, piperydya-i-ylowej i tiomorfoliaowej, którc to grupc Oeterocykliczac może być podstcwioac jedaym podstcwaikiem wybrcaym z grupy C1-C4 clkilowej);

5. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 albo 2, gdzie X¹ oznacza -O-.

5) gn^a C₁_₅alkiioX⁴C1_5alkiioX⁵R²⁴ (ggdieX3 i χ3 mOcą bbó talie ssme I uu róóża i oozącczją -O- lub -NR2⁹- (gdzie R2⁹ ozacczc ctom wodoru), c r24 ozacczc grupę Ci-3clkilową)]; z wokluczeaiem

6,7-dimetoksy-4-(3-hydroksy-4-metylofenoksy)chinazolina,

6. Poohoona chinaazliny weełuu zaatrz. 1 albb 2, ggdie R⁴ oonaacz gruuęwyyraną ssośród poniższych grup:

7. PoohoOna ghinaazlina weełup czisz. 1 albb 2, ggdie R⁴ goaaacz g^p weyraną cpporód następujących grup:

8. PoohoOna chinyazlinyweełupzanfrZi 1 albb22 ggdie R⁴ooaaaczgruppmetyloxe,2-hoyłoksyetylową, 2-metoksyetylową, 2-(metylosulfinylo)etylową, 2-(metylosulfonylo)etylową, 2-morfolinoetylową, 2-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 2-(piperazyn-1-ylo)etylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)-etylową, 2-(2-metoksyetyloamino)etylową, 2-tiomorfolinoetylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo) etylową, 2-acetoksyetylową, 2-(metylotio)etylową, 2-(cyklopentyloksy)etylową, hydroksylową lub metoksymetylową.

9. Pooho0rłychinyazlinyweełupzanfrZi1 albb22 g gdie R⁴4oaaaczgrupp2-hoyłośkpytyloxe, 2-metoksyetylową, 2-(metylosulfinylo)etylową, 2-(metylosulfonylo)etylową, 2-morfolinoetylową, 2-piperydynoetylową, 2-(piperazyn-1-ylo)etylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etylową, 2-(2-metoksyetyloamino)etylową, 2-tiomorfolinoetylową, lub 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylową.

10. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana z następujących: 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6,7-dimetoksychinazolina, 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolina, 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-metoksyacetamidochinazolina, 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-morfolinopropoksy)chinazolina, oraz jej sole.

11. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana z następujących: 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)6-metoksy-7-(2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazolina, 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-metylotioetoksy)chinazolina, 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6,7-dimetoksychinazolina,

12. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, wybrana z następujących:

13. Poohoona chinaazlinyweeługzzstrz.1 a Ibb1 0, a Ibb1 1, a lbb 1 2, w ppstaai farmaacutyycnie dopuszczalnej soli.

14. Komapozyjararmaacutyycnazzwierająącs SłaanikaStyweaw pp1ąączuiuznarmaacutyycnie dopuszczalnym rozczynnikiem albo nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną chinazoliny o wzorze 1 zdefiniowaną w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

15. Zasrosowesie ppohoOnajchinaazlinazZdUniowesaj w ζ^^Τ I uuj ej farmaacutyycniedd1 puszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia raka u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.

16. Zasrosowesie ppohoOnajchinaazlinazZdUniowesaj w ζ^^Τ , uub ee farmaacutyycniedd1 puszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia chorób oczu z proliferacją naczyń siatkówki u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.

17. Zasrosowesie ppohoOnajchinaazlinazZdUniowesaj w ζ^^Τ , uub ee farmaacutyycniedd1 puszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia łuszczycy u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.

18. Zasrosowesie ppohoOnajchinaazlinazZdUniowesaj w ζ^^Τ , uub ee farmaacutyycniedd1 puszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.