DE60036812T2 - Chinazolin derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Chinazolinderivate, die pharmakologische Eigenschaften besitzen, die bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten oder medizinischen Zuständen, beispielsweise einer durch T-Zellen vermittelten Erkrankung, wie Transplantatabstoßung oder rheumatoider Arthritis, von Nutzen sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Chinazolinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung bei therapeutischen Methoden, beispielsweise dank der Inhibierung einer durch T-Zellen vermittelten Erkrankung.
  • Eine kritische Anforderung an das Immunsystem besteht in der Fähigkeit, zwischen „eigenen" und „nicht eigenen" (d. h. fremden) Antigenen zu unterscheiden. Diese Differenzierung wird benötigt, um dem Immunsystem zu ermöglichen, auf fremde Proteine, wie solchen auf der Oberfläche von Krankheitserregern, bei gleichzeitiger Bewahrung der Toleranz gegenüber endogenen Proteinen zu reagieren und dadurch eine Schädigung von Normalgeweben zu vermeiden. Eine Autoimmunkrankheit entsteht dann, wenn die Eigentoleranz nicht mehr funktioniert und das Immunsystem gegen Gewebe, wie die Gelenke bei rheumatoider Arthritis oder Nervenfasern bei Multipler Sklerose, reagiert. Die Stimulierung der menschlichen Immunantwort hängt von der Erkennung von Proteinantigenen durch T-Zellen ab. T-Zellen werden jedoch nicht allein durch Antigen aktiviert und reagieren nicht auf Antigen allein, sondern werden nur dann aktiv, wenn das Antigen in einem Komplex mit MHC-Molekülen (MHC = major histocompatibility complex) auf der Oberfläche einer Antigen präsentierenden Zelle, wie einer B-Zelle, einem Makrophagen oder einer dendritischen Zelle, vorliegt. Somit erfordert die T-Zellaktivierung das Andocken des auf einer Antigen präsentierenden Zelle exprimierten Peptid/MHC-Komplexes an den T-Zellrezeptor. Diese Wechselwirkung, die der T-Zellantwort die Antigenspezifität verleiht, ist für eine Vollaktivierung von T-Lymphozyten essentiell. Nach diesem Andocken werden durch die Wirkung mehrerer tyrosinspezifischer Proteinkinasen, einschließlich p56Ick und ZAP-70, einige der frühesten, zur vollständigen T-Zellaktivierung führenden Signaltransduktionsereignisse vermittelt (E.Hsi et al., J. Biol. Chem., 1989, 264, 10836). Bei der Tyrosinkinase p56Ick handelt es sich um ein lymphozytenspezifisches Mitglied der SRC-Familie von Nichtrezeptor-Proteintyrosinkinasen (J.D. Marth et al., Cell, 1985, 43, 393). Das Enzym ist mit der inneren Oberfläche der Plasmamembran assoziiert, wo es an die T-Zellrezeptor-assoziierten Glykoproteine CD4 (in Helfer-T-Zellen) und CD8 (in zytotoxischen oder Killer-T-Zellen) bindet (C.E. Rudd et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 5190 und M.A. Campbell et al., EMBO J, 1990, 9, 2125).
  • Man nimmt an, daß die Tyrosinkinase p56Ick eine wesentliche Rolle bei der T-Zellaktivierung spielt, da beispielsweise der Verlust der p56Ick-Expression in einer menschlichen Jurkat-T-Zellinie die normale T-Zellantwort auf eine Stimulierung des T-Zellrezeptors verhindert (D.B. Straus et al., Cell, 1992, 70, 585) und eine mangelhafte p56Ick-Expression eine schwere Immunschwäche beim Menschen hervorruft (F.D. Goldman et al., J Clin. Invest., 1998, 102, 421).
  • Es wird angenommen, daß bestimmte Autoimmunzustände oder -krankheiten, wie entzündliche Erkrankungen (beispielsweise rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Glomerulonephritis und Lungenfibrose), Multiple Sklerose, Psoriasis, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Atherosklerose, Restenose, allergisches Asthma sowie insulinabhängiger Diabetes, mit unangemessener T-Zellaktivierung assoziiert sind, siehe z. B. J. H. Hanke et al., Inflamm. Res., 1995, 44, 357). Darüber hinaus läßt sich auch die akute Abstoßung transplantierter Organe als Folge einer unangemessenen T-Zellaktivierung interpretieren. Daher wird erwartet, daß durch Verbindungen, die die T-Zellaktivierung über eine Hemmung einer oder mehrerer der vielfältigen tyrosinspezifischen Proteinkinasen, die an den zur vollständigen T-Zellaktivierung führenden frühen Signaltransduktionsschritten beteiligt sind, beispielsweise über die Hemmung der Tyrosinkinase p56Ick, modulieren, therapeutische Mittel für solche pathologischen Zustände bereitgestellt werden.
  • Ohne andeuten zu wollen, daß die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen lediglich dank eines Effekts auf einen einzigen biologischen Vorgang pharmakologische Aktivität besitzen, wird angenommen, daß die Verbindungen die T-Zellaktivierung über eine Hemmung einer oder mehrerer der vielfältigen tyrosinspezifischen Proteinkinasen, die an den zur vollständigen T-Zellaktivierung führenden frühen Signaltransduktionsschritten beteiligt sind, beispielsweise über eine Hemmung der Tyrosinkinase p56Ick, modulieren.
  • Insbesondere wird erwartet, daß sich die erfindungsgemäßen Chinazolinderivate als Immunregulativa oder Immunsuppressiva zur Prävention oder Behandlung von Organabstoßung nach einer Transplantation eignen.
  • Durch derartige Mittel würde eine Therapie für die Transplantatabstoßung und für Autoimmunkrankheiten bei gleichzeitiger Vermeidung der mit den allgemein verwendeten, weniger selektiven Immunsupressiva assoziierten Toxizitäten angeboten. Das führende Mittel bei der Vorbeugung oder Behandlung einer Transplantatabstoßung ist Cyclosporin A, das trotz seiner Wirksamkeit häufig mit Nebenwirkungen, wie einer Nierenschädigung sowie Bluthochdruck, was in einer beträchtlichen Anzahl von Patienten zu Nierenversagen führt, assoziiert ist. Es ist gängige Praxis, rheumatoide Arthritis anfangs mit symptomlindernden Mitteln, wie NSAIDs, zu behandeln, die keine günstige Wirkung auf den Krankheitsverlauf besitzen und häufig mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden sind. Ein krankheitsmodifizierendes Mittel auf rationaler Grundlage ohne solche schädliche Nebenwirkungen würde daher signifikante Vorteile bei der Prävention oder Behandlung von Transplantatabstoßung oder Autoimmunleiden, wie rheumatoider Arthritis, bieten.
  • Wie oben dargelegt, beruht die vorliegende Erfindung insbesondere auf der Entdeckung, daß die erfindungsgemäßen Chinazolinderivate die T-Zellaktivierung über eine Hemmung einer oder mehrerer der vielfältigen tyrosinspezifischen Proteinkinasen, die an den zur vollständigen T-Zellaktivierung führenden frühen Signaltransduktionsschritten beteiligt sind, modulieren. Dementsprechend besitzen erfindungsgemäße Verbindungen eine stärkere Hemmwirkung gegen bestimmte Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen, wie Tyrosinkinase p56Ick, als gegen andere Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen oder gegen Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs), wie EGF-RTK (EGF = epidermal growth factor). Im allgemeinen besitzen die erfindungsgemäßen Chinazolinderivate eine hinreichende Wirksamkeit bei der Hemmung von Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen, wie der Tyrosinkinase p56Ick, so daß sie in einer Menge verwendet werden können, die beispielsweise zur Hemmung der Tyrosinkinase p56Ick bei gleichzeitig gezeigter reduzierter Wirksamkeit, vorzugsweise ohne gleichzeitig gezeigte signifikante Aktivität, gegen RTKs, wie EGF-RTK, ausreicht. Somit können die erfindungsgemäßen Chinazolinderivate bei der klinischen Behandlung derjenigen bestimmten Erkrankungen, die gegenüber einer Hemmung derartiger Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen empfindlich sind, beispielsweise Autoimmunkrankheiten oder medizinische Zustände, beispielsweise einer durch T-Zellen vermittelten Erkrankung, wie Transplantatabstoßung oder rheumatoider Arthritis, verwendet werden.
  • Gemäß K. H. Gibson et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7, 2723-2728, besitzten bestimmte 4-Anilinochinazolinderivate wertvolle EGF-RTK-Hemmeigenschaften. Außerdem wird offenbart, daß 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-phenylharnstoff als EGF-RTK-Inhibitor unwirksam ist.
  • Gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 98/50370 können bestimmte 5-substituierte Chinazolinderivate zur Verwendung als Inhibitoren von Serin/Threonin-Proteinkinasen geeignet sein. Bei den meisten der Beispiele handelt es sich zwar um 4-Amino-5-phenoxychinazoline, aber es werden auch drei 4-Ureido-5-phenoxychinazoline beschrieben, nämlich:
    1-[5-(4-Methoxyphenoxy)chinazolin-4-yl]-3-phenylharnstoff,
    1-[5-(4-Methoxyphenoxy)chinazolin-4-yl]-3-(3-bromphenyl)harnstoff und
    1-[5-(4-Methoxyphenoxy)chinazolin-4-yl]-3-(3-methoxyphenyl)harnstoff.
  • Gemäß C. I. Hong et al., J. Med. Chem., 1976, 19, 555-558, besitzen bestimmte 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidinderivate Wachstumshemmwirkung gegenüber kultivierten L1210-Leukämiezellen. Zu den offenbarten Verbindungen gehören:
    1-Phenyl-3-(pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)harnstoff,
    1-(2-Chlorphenyl)-3-(pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)harnstoff,
    1-(3-Chlorphenyl)-3-(pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)harnstoff,
    1-(4-Chlorphenyl)-3-(pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)harnstoff,
    1-(2-Fluorphenyl)-3-(pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)harnstoff,
    1-Benzyl-3-(pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)harnstoff und
    1-(3-Phenylpropyl)-3-(pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)harnstoff.
  • Gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 97/03069 können bestimmte Chinolin- und Chinolinderivate zur Verwendung als Proteintyrosinkinaseinhibitoren geeignet sein. Alle offenbarten Beispiele sind 4-Heteroarylaminochinazolinderivate, und keine davon sind 1-Heteroaryl-3-(chinazolin-4-yl)harnstoffderivate.
  • Gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 98/43960 können bestimmte 3-Cyanochinolinderivate zur Verwendung als Proteintyrosinkinaseinhibitoren geeignet sein. Fast alle der 398 offenbarten Beispiele waren 3-Cyano-4-anilinochinolin- oder 3-Cyano-4-benzylaminochinolinderivate. Es werden keine 3-(Cyanochinolin-4-yl)harnstoffderivate offenbart.
  • Gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 99/09024 können bestimmte 1-Phenyl-3-(chinolin-4-yl)harnstoffderivate zur Verwendung als Antagonisten des humanen HFGAN72-Rezeptors, eines G-proteingekoppelten Neuropeptidrezeptors, geeignet sein und damit potentiell bei der Behandlung von Obesitas von Nutzen sein. Es werden keine Beispiele für 1-Phenyl-3-(chinazolin-4-yl)harnstoff- oder 1-Phenyl-3-(3-cyanochinolin-4-yl)harnstoffverbindungen offenbart.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel II
    Figure 00060001
    worin:
    m für 1 oder 2 steht und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, in 6- und/oder 7-Stellung stehen und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Isocyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4) CO3 SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und
    Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind oder (R1)m für C1-3-Alkylendioxy steht,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH und C=C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2=CH- oder HC=C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder NC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S und N (R7)C(R7)2, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und
    Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6- alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
    R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder R2 und R3 gemeinsam eine CH2-, (CH2)2- oder (CH2)3-Gruppe bilden;
    Z für O, S, N(C≡N) oder N(R11), worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und
    Q2 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Aryl-C3-7-cycloalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl oder Heteroaryl-C3-7-cycloalkyl steht, wobei jede Arylgruppe für Phenyl oder Naphthyl steht und jede Heteroarylgruppe für einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylring mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom steht, und
    Q2 gegebenenfalls durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X6-R12 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R13), worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R12 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und C(R14)2N(R14), worin jedes R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, steht, ausgewählt sind oder Q2 gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylendioxygruppe substituiert ist,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C16-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di- (C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
    und worin jede der „Q"-Gruppen (Q2 bis Q7), wenn sie für Aryl steht, oder die Arylgruppe in einer „Q"-Gruppe für Phenyl oder Naphthyl steht, jede der „Q"-Gruppen (Q3 bis Q7), wenn sie für Heterocyclyl steht, oder die Heterocyclylgruppe in einer „Q"-Gruppe für einen nichtaromatischen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht und jede der „Q"-Gruppen (Q3 bis Q7), wenn sie für Heteroaryl steht, oder die Heteroarylgruppe in einer „Q"-Gruppe für einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Ringheteroatomen steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mit der Maßgabe, daß die Verbindung 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-phenylharnstoff ausgeschlossen ist.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint, und bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen, wie „Isopropyl", ist ausschließlich die verzweigtkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe.
  • Es versteht sich, daß die Erfindung, soweit bestimmte Verbindungen der Formel II gemäß obiger Definition dank eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in optisch aktiven oder racemischen Formen vorliegen können, in ihrer Definition alle derartigen optisch aktiven oder racemischen Formen mit der oben angegebenen Wirkung einschließt. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach gut bekannten Standardmethoden der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder durch Trennen einer racemischen Form. Ganz ähnlich kann die oben erwähnte Wirkung mit Hilfe der standardmäßigen Labortechniken, auf die nachstehend Bezug genommen wird, beurteilt werden.
  • Es versteht sich, daß das in der 2-Position in Formel II gezeigte Wasserstoffatom angibt, daß diese Position nicht durch eine der Gruppen R1 substituiert ist.
  • Geeignete Werte für die obigen generischen Reste sind die nachstehend aufgeführten Werte.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q2 bis Q7), wenn es sich um Aryl handelt, oder für die Arylgruppen in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine C3-7-Cycloalkylgruppe in Q2 oder für Q3 oder Q4, wenn es sich um C3-7-Cycloalkyl handelt, ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Bicyclo[2.2.1]heptyl, und ein geeigneter Wert für Q3 oder Q4, wenn es sich um C3-Cycloalkenyl handelt, ist beispielsweise Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
  • Ein geeigneter Wert für Q2, wenn es sich um einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylring mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom handelt, ist beispielsweise Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazenyl, Indolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl oder Naphthyridinyl, vorzugsweise Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyridyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Chinazolinyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen Q3 bis Q7, wenn es sich um Heteroaryl handelt, oder für die Heteroarylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise ein aromatischer 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 9- oder 10-gliedriger bicyclischer Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Ringheteroatomen, beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazenyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl oder Naphthyridinyl, vorzugsweise Thienyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen Q3 bis Q7, wenn es sich um Heterocyclyl handelt, oder für die Heterocyclylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise ein nichtaromatischer gesättigter oder teilweise gesättigter 3- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, beispielsweise Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Dihydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl oder Tetrahydropyrimidinyl, vorzugsweise Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Homopiperazin-1-yl, besonders bevorzugt Piperidin-4-yl. Ein geeigneter Wert für eine derartige Gruppe mit 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten ist beispielsweise 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Thioxopyrrolidinyl, 2-Oxoimidazolidinyl, 2-Thioxoimidazolidinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2,5-Dioxoimidazolidinyl oder 2,6-Dioxopiperidinyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppe, wenn es sich um Heteroaryl-C1-6-alkyl handelt, ist beispielsweise Heteroarylmethyl, 2-Heteroarylethyl und 3-Heteroarylpropyl. Die Erfindung umfaßt entsprechende geeignete Werte für „Q"-Gruppen, wenn beispielsweise anstelle einer Heteroaryl-C1-6-alkylgruppe eine Aryl-C1-6-alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl-, C3-C7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl- oder Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe vorliegt.
  • Geeignete Werte für die „R"-Gruppen (R1 bis R16) oder für verschiedene Gruppen in einem Substituenten R1 oder in einem Substituenten an Q2 sind u.a.:
    für Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    für C1-6-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl;
    für C2-8-Alkenyl Vinyl, Allyl und But-2-enyl;
    für C2-8-Alkinyl Ethinyl, 2-Propinyl und But-2- inyl;
    für C1-6-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
    für C2-6-Alkenyloxy Vinyloxy und Allyloxy;
    für C2-6-Alkinyloxy Ethinyloxy und 2-Propinyloxy;
    für C1-6-Alkylthio Methylthio, Ethylthio und Propylthio;
    für C1-6-Alkylsulfinyl Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl;
    für C1-6-Alkylsulfonyl Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl;
    für C1-6-Alkylamino Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino und Butylamino;
    für Di(C1-6-alkyl)amino Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino und Diisopropylamino;
    für C1-6-Alkoxycarbonyl Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl;
    für N-C1-6-Alkylcarbamoyl N-Methylcarbamoyl, N-Ethyl carbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
    für N,N-Di-C1-6-alkyl)carbamoyl N,N-Dimethylcarbamoyl, N-EthylN-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
    für C2-6-Alkanoyl Acetyl und Propionyl;
    für C2-6-Alkanoyloxy Acetoxy und Propionyloxy;
    für C2-6-Alkanoylamino Acetamido und Propionamido;
    für N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino N-Methylacetamido und N-Methylpropionamido;
    für N-C1-6-Alkylsulfamoyl N-Methylsulfamoyl und N- Ethylsulfamoyl;
    für N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl N,N-Dimethylsulfamoyl;
    für C1-6-Alkansulfonylamino Methansulfonylamino und Ethansulfonylamino;
    für N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino N-Methylmethansulfonylamino und N-Methylethansulfonylamino;
    für C3-6-Alkenoylamino Acrylamido, Methacrylamido und Crotonamido;
    für N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino N-Methylacrylamido und N- Methylcrotonamido;
    für C3-6-Alkinoylamino Propiolamido;
    für N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino N-Methylpropiolamido;
    für Amino-C1-6-alkyl Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl und 3-Aminopropyl;
    für C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl Methylaminomethyl, Ethylamino- methyl, 1-Methylaminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Ethylaminoethyl und 3-Methylaminopropyl;
    für Di(C1-6-alkyl)-amino-C1-6-alkyl Dimethylaminomethyl, Diethyl aminomethyl, 1-Dimethylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl;
    für Halogen-C1-6-alkyl Chlormethyl, 2-Chlorethyl, 1-Chlorethyl und 3-Chlorpropyl;
    für Hydroxy-C1-6-alkyl Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl;
    für C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1- Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Methoxypropyl;
    für Cyano-C1-6-alkyl Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 1-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl;
    für C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl Acetamidomethyl, Propionamido methyl und 2-Acetamidoethyl; und
    für C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl, tert.-Butoxycarbonylaminomethyl und 2-Methoxycarbonylaminoethyl.
  • Ein geeigneter Wert für (R1)m oder für einen Substituenten an Q2, wenn es sich um C1-3-Alkylendioxy handelt, ist beispielsweise Methylendioxy oder Ethylendioxy, und die Sauerstoffatome davon besetzen benachbarte Ringpositionen.
  • Wenn eine Gruppe R1 entsprechend der obigen Definition eine Gruppe der Formel Q3-X1- bildet und beispielsweise X1 für eine OC(R4)2-Brückengruppe steht, ist nicht das Sauerstoffatom, sondern das Kohlenstoffatom der OC(R4)2-Brückengruppe an den chinazolinartigen Ring, wie den Ring der Formel Ia, gebunden und das Sauerstoffatom an die Gruppe Q3 gebunden. Ganz analog ist dann, wenn beispielsweise eine CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 eine Gruppe der Formel -X3-Q5 trägt, wo beispielsweise X3 für eine C(R7)2O-Brückengruppe steht, nicht das Sauerstoffatom, sondern das Kohlenstoffatom der C(R7)2O-Brückengruppe an die CH3-Gruppe gebunden und das Sauerstoffatom an die Gruppe Q5 gebunden. Eine analoge Konvention gilt für die Bindung der Gruppen der Formeln Q4-X2- und -X7-Q7.
  • Wie oben definiert, können benachbarte Kohlenstoffatome in einer C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer Gruppe wie O, CON(R5) oder C≡C in die Kette getrennt sein. So führt beispielsweise der Einschub einer C≡C-Gruppe in die Ethylenkette in einer 2-Morpholinoethoxygruppe zu einer 4-Morpholinobut-2-inyloxygruppe und beispielsweise der Einschub einer CONH-Gruppe in die Ethylenkette in einer 3-Methoxypropoxygruppe beispielsweise zu einer 2-(2-Methoxyacetamido)ethoxygruppe.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position einen Substituenten, wie eine Gruppe der Formel Q4-X2-, worin X2 beispielsweise für NHCO steht und Q4 für eine Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe steht, trägt, so gehören zu den so gebildeten Substituenten R1 beispielsweise N-(Heterocyclyl-C1-6-alkyl)carbamoylvinylgruppen wie N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoylvinyl oder N-(Heterocyclyl-C1-6-alkyl)carbamoylethinylgruppen wie N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoylethinyl.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere Halogensubstituenten trägt, so liegen an jeder CH2-Gruppe zweckmäßigerweise 1 oder 2 Halogensubstituenten und an jeder CH3-Gruppe zweckmäßigerweise 1, 2 oder 3 derartige Substituenten vor.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen wie oben definierten Substituenten trägt, gehören zu den so gebildeten geeigneten Substituenten R1 beispielsweise hydroxysubstituierte Heterocyclyl-C1-6-alkoxygruppen, wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy und 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, hydroxysubstituierte Amino-C2-6-alkoxygruppen, wie 3-Amino-2-hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte C1-6-Alkylamino-C2-6-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy, hydroxysubstituierte Di-(C1-6-alkyl)amino-C2-6-alkoxygruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte Heterocyclyl-C1-6-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropylamino und 2-Hydroxy-3-morpholinopropylamino, hydroxysubstituierte Amino-C2-6-alkylaminogruppen wie 3-Amino-2-hydroxypropylamino, hydroxysubstituierte C1-6-Alkylamino-C2-6-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3- methylaminopropylamino, hydroxysubstituierte Di-(C1-6-alkyl)amino-C2-6-alkylaminogruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, hydroxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Hydroxyethoxy, C1-6-alkoxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Methoxyethoxy und 3-Ethoxypropoxy, C1-6-alkylsulfonylsubstituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Methylsulfonylethoxy und heterocyclylsubstituierte C1-6-Alkylamino-C1-6-alkylgruppen wie 2-Morpholinoethylaminomethyl, 2-Piperazin-1-ylethylaminomethyl und 3-Morpholinopropylaminomethyl.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel II ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure; oder beispielsweise ein Salz einer ausreichend sauren Verbindung der Formel II, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel II
    Figure 00190001
    worin:
    m für 1 oder 2 steht und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, in 6- und/oder 7-Stellung stehen und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Isocyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di- (C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R4), CO3CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und
    Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind oder (R1)m für C1-3-Alkylendioxy steht,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S und N(R7)C(R7)2, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und
    Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6- alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di- (C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
    R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder R2 und R3 gemeinsam eine CH2-, (CH2)2- oder (CH2)3-Gruppe bilden;
    Z für O, S, N(C≡N) oder N(R11), worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und
    Q2 für Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, Aryl-C3-7-cycloalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl oder Heteroaryl-C3-7-cycloalkyl steht, wobei jede Arylgruppe für Phenyl oder Naphthyl steht und jede Heteroarylgruppe für einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylring mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom steht, und
    Q2 gegebenenfalls durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X6-R12 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R13), worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R12 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di- (C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und O(R14)2N(R14), worin jedes R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, steht, ausgewählt sind oder Q2 gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylendioxygruppe substituiert ist,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1_6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6- alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di- (C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
    und worin jede der „Q"-Gruppen (Q2 bis Q7), wenn sie für Aryl steht, oder die Arylgruppe in einer „Q"-Gruppe für Phenyl oder Naphthyl steht, jede der „Q"-Gruppen (Q3 bis Q7), wenn sie für Heterocyclyl steht, oder die Heterocyclylgruppe in einer „Q"-Gruppe für einen nichtaromatischen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht und jede der „Q"-Gruppen (Q3 bis Q7), wenn sie für Heteroaryl steht, oder die Heteroarylgruppe in einer „Q"-Gruppe für einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Ringheteroatomen steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß die Verbindung 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-phenylharnstoff ausgeschlossen ist.
  • Unter Beachtung der oben beschriebenen Maßgaben sind weitere besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen beispielsweise Chinazolinderivate der Formel II oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin m, R1, R2, R3, Z und Q2 jeweils eine der oben oder in den nachstehenden Absätzen (a) bis (k) angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (a) m steht für 1 oder 2, und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, stehen in 6- oder 7-Stellung und sind unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 3-Imidazol-1-ylpropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-ylethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylamino, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-ylpropylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3-ylethylamino, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, 2- Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-yl-propylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 2-Homopiperazin-1-ylethylamino oder 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin für den Fall, daß R1 für eine Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, der Substituent R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl und 4-Dimethylaminobutyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung, NHCO oder N(Me)CO steht und Q4 für Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylethyl, 3-Imidazolylpropyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinbutyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 4-Piperazin-1-ylbutyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl-, Pyridyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Aminomethyl, Acetamidomethyl und tert.-Butoxycarbonylaminomethyl ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (b) m steht für 1 oder 2, und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, stehen in 6- oder 7-Stellung und sind unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy oder 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin für den Fall, daß R1 für eine Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, der Substituent R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl oder N- (3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für NHCO oder N(Me)CO steht und Q4 für Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylethyl, 3-Imidazolylpropyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl-, Pyridyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (c) R2 und R3 stehen jeweils für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    • (d) R2 und R3 stehen jeweils für Wasserstoff;
    • (e) Z steht für O, S oder N(R11), worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet;
    • (f) Z steht für O, S oder N(R11), worin R11 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeutet;
    • (g) Z steht für O;
    • (h) Q2 steht für Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, Phenethyl, Naphthyl, 1-(1-Naphthyl)ethyl oder 2-Phenylcyclopropyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C1-6-Alkanoylamino oder einer Gruppe der Formel: X6-R12 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter 0 und N(R13), worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R12 für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R14), CO, CON(R14), N(R14)CO und C(R14)2O, worin jedes R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Phenyl, Benzyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Phenyl- oder Heteroarylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind;
    • (i) Q2 steht für Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl oder Phenethyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Vinyl, Ethinyl und Methoxy oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O und CO ausgewählt ist und Q7 für Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Pyridylmethyl steht, ausgewählt sind, und jede Phenyl- oder Pyridylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl und Methoxy ausgewählt sind;
    • (j) Q2 steht für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Vinyl, Ethinyl und Methoxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Substituent sich in einer ortho-Position (beispielsweise der 2-Stellung an einer Phenylgruppe) befindet; und
    • (k) Q2 steht für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, das durch 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Vinyl, Ethinyl und Methoxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß zwei Substituenten sich in ortho-Positionen (beispielsweise der 2- und 6-Stellung an einer Phenylgruppe) befinden.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel II, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter Methoxy, Benzyloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, N-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 3-(N-Methylpyrrolidin-2yl)propoxy, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3- (1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminopiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-Carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-in-1-yloxy, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy, 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]propoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 3-Methylamino-1-propinyl, 3-Dimethylamino-1-propinyl, 3-Diethylamino-1-propinyl, 6-Methylamino-1-hexinyl, 6-Dimethylamino-1-hexinyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl, 3-(Piperidino)-1-propinyl, 3-(Morpholino)-1-propinyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-propinyl, 6-(Pyrrolidin-1-yl)-1-hexinyl, 6-(Piperidino)-1-hexinyl, 6-(Morpholino)-1-hexinyl, 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)1-hexinyl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 3-Imidazol-1-ylpropylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, 3-Morpholinopropylamino, 3-Piperidinopropylamino und 3-Piperazin-1-ylpropylamino ausgewählt ist;
    oder m für 2 steht und die Gruppen R1 in 6- und 7-Stellung stehen, eine Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter den unmittelbar vorhergehend definierten Gruppen ausgewählt ist und die andere Gruppe R1 für eine Methoxygruppe steht;
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    Z für O, S, NH oder N(Et) steht und
    Q2 für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß sich mindestens ein Substituent in einer ortho-Position befindet;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon;
    mit der Maßgabe, daß 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-phenylharnstoff ausgeschlossen ist.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel II, worin:
    m für 1 oder 2 steht und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, in 6- oder 7-Stellung stehen und unter Methoxy, Benzyloxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 3-(1-Methylpyrrolidin-2yl)propoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-ylethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 1-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 2-(1-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-ylethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperizin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-in-1-yloxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino] ethoxy und 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]propoxy ausgewählt sind;
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    Z für O steht und
    Q2 für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Methyl, ausgewählt sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon;
    mit der Maßgabe, daß 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-phenylharnstoff ausgeschlossen ist.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel II, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-in-1-yloxy, 3-Methylsulfonylpropoxy und 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy ausgewählt ist;
    oder m für 2 steht und eine Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter den unmittelbar vorhergehend definierten Gruppen ausgewählt ist und die andere Gruppe R1 für eine 6-Methoxygruppe steht;
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    Z für O, S, NH oder N(Et) steht und
    Q2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß sich mindestens ein Substituent in einer ortho-Position befindet;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel II, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-in-1-yloxy, 3-Methylsulfonylpropoxy und 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy ausgewählt ist;
    oder m für 2 steht und eine Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter den unmittelbar vorhergehend definierten Gruppen ausgewählt ist und die andere Gruppe R1 für eine 6-Methoxygruppe steht;
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    Z für O steht und
    Q2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß sich mindestens ein Substituent in einer ortho-Position befindet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel II, ausgewählt unter:
    1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff und
    1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-
    1,4-thiazin-4yl)propoxy]chinazolin-4-yl}harnstoff;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel II, ausgewählt unter:
    1-Benzyl-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff und
    1-Phenethyl-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel II, ausgewählt unter:
    1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff und
    1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel II, ausgewählt unter:
    1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff,
    1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff,
    1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff,
    1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin-4-yl]harnstoff,
    1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin-4-yl]harnstoff,
    1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff,
    1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]thioharnstoff und
    1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin-4-yl]guanidin;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Werden derartige Verfahren zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel II angewandt, so werden sie als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und anhand der folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten erläutert, wobei Q1, R2, Z, R3 und Q2 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt. Die benötigten Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in Verbindung mit den folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten und in den beigefügten Beispielen beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
    • (a) Für diejenigen Verbindungen der Formel II, in denen R3 für Wasserstoff steht und Z für Sauerstoff steht, die Umsetzung eines Amins der Formel VI Q1-NHR2 VIworin Q1 und R2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Isocyanat der Formel VII oder einem üblichen chemischen Äquivalent davon oder einem üblichen chemischen Vorläufer davon O=C=N-Q2 VIIworin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • Als Base eignet sich beispielsweise eine organische Aminbase, wie Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -alkoxid oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder eine metallorganische Base, wie eine Alkyllithiumverbindung, beispielsweise n-Butyllithium, oder eine Dialkylaminolithiumverbindung, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, oder eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 75°C.
  • Ein geeignetes übliches chemisches Äquivalent eines Isocyanats der Formel VII ist beispielsweise eine Verbindung der Formel VIII L-CO-NH-Q2 VIII worin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und L für eine geeignete austauschbare Gruppe oder Abgangsgruppe steht. Bei Behandlung mit einer geeigneten Base gemäß obiger Definition reagiert die Verbindung der Formel VIII unter Bildung des gewünschten Isocyanats der Formel VII.
  • Eine geeignete austauschbare Gruppe oder Abgangsgruppe L ist beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
  • Ein geeigneter üblicher chemischer Vorläufer für ein Isocyanat der Formel VII ist beispielsweise ein Acylazid der Formel IX N3-CO-Q2 IXworin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist. Bei thermischer oder photolytischer Behandlung zerfällt das Acylazid der Formel IX und lagert sich zu dem gewünschten Isocyanat der Formel VII um.
  • Schutzgruppen können im allgemeinen unter allen Gruppen, die in der Literatur beschrieben oder dem Fachmann als für den Schutz der betreffenden Gruppe geeignet bekannt sind, ausgewählt und nach üblichen Verfahren eingeführt werden. Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren, das in der Literatur beschrieben oder dem Fachmann als für die Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe geeignet bekannt ist, abgespalten werden, wobei derartige Verfahren so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle im Molekül vorhandenen Gruppen erfolgt.
  • Der Zweckmäßigkeit halber werden nachstehend spezielle Beispiele für Schutzgruppen aufgeführt, wobei "Nieder", wie in Niederalkyl, bedeutet, daß die so bezeichnete Gruppe vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wenn spezielle Beispiele für Methoden zur Abspaltung von Schutzgruppen unten aufgeführt werden, so sind diese ebenfalls nicht erschöpfend. Die Verwendung von nicht speziell aufgeführten Schutzgruppen und Entschützungsmethoden fällt natürlich in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Bei einer Carboxyschutzgruppe kann es sich um einen Rest eines esterbildenden aliphatischen oder arylaliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols handeln (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält). Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind gerade oder verzweigtkettige C1-12-Alkylgruppen (beispielsweise Isopropyl und tert.-Butyl); Niederalkoxyniederalkylgruppen (z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Isobutoxymethyl); Niederacyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl und 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silyl-Niederalkylgruppen (beispielsweise Trimethylsilylethyl); und C2-6-Alkenylgruppen (beispielsweise Allyl). Zu den für die Abspaltung von Carboxyschutzgruppen besonders gut geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, base-, metall- oder enzymkatalysierte Spaltung.
  • Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind Niederalkylgruppen (beispielsweise tert.-Butyl), Niederalkenylgruppen (beispielsweise Allyl); Niederalkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl) und Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl.
  • Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Formyl, Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl und substituiertes Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl); Di-4-anisylmethyl- und -furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Trialkylsilylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Alkylidengruppen (beispielsweise Methyliden), Benzylidengruppen und substituierte Benzylidengruppen.
  • Zu den für die Abspaltung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, base-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse für Gruppen wie 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, die Hydrierung für Gruppen wie Benzyl und die photolytische Abspaltung für Gruppen wie 2-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Der Leser wird für allgemeine Hinweise zu Reaktionsbedingungen und Reagentien auf Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, von J. March, Verlag John Wiley & Sons 1992, und für allgemeine Hinweise zu Schutzgruppen auf Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, von T. Green et al., ebenfalls Verlag John Wiley & Sons, verwiesen.
  • Wenn L beispielsweise für eine Chlorgruppe steht, ist die Verbindung der Formel VIII beispielsweise durch Umsetzung von Phosgen mit einem Amin der Formel X, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, zugänglich. H2N-Q2 X
  • Die Verbindung der Formel IX ist beispielsweise durch Umsetzung eines Metallazids, wie Natriumazid, mit einer Verbindung der Formel XI erhältlich. L-CO-Q2 XI
    • (b) Für diejenigen Verbindungen der Formel II, in denen R3 für Wasserstoff steht und Z für Schwefel steht, die Umsetzung eines Amins der Formel VI Q1-NHR2 VIworin Q1 und R2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Isothiocyanat der Formel XII oder einem üblichen chemischen Äquivalent davon oder einem üblichen chemischen Vorläufer davon, S=C=N-Q2 XIIworin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • Ein geeignetes übliches chemisches Äquivalent für ein Isothiocyanat der Formel XII ist beispielsweise eine Verbindung der Formel XIII L-CS-NH-Q2 XIIIworin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und L für eine geeignete austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht. Bei Behandlung mit einer geeigneten Base gemäß obiger Definition reagiert die Verbindung der Formel XIII unter Bildung des gewünschten Isothiocyanats der Formel XII.
  • Ein geeigneter üblicher chemischer Vorläufer für ein Isothiocyanat der Formel XII ist beispielsweise ein Acylazid der Formel XIV N3-CS-Q2 XIVworin Q2 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist. Bei thermischer oder photolytischer Behandlung zerfällt das Thioacylazid der Formel XIV und lagert sich zu dem gewünschten Isothiocyanat der Formel XII um.
  • Wenn L beispielsweise für eine Chlorgruppe steht, ist die Verbindung der Formel XIII beispielsweise durch Umsetzung von Thiophosgen mit einem Amin der Formel X, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, zugänglich. H2N-Q2 XDie Verbindung der Formel XIV ist beispielsweise durch Umsetzung eines Metallazids, wie Natriumazid, mit einer Verbindung der Formel XV zugänglich. L-CS-Q2 XV
    • (c) Für diejenigen Verbindungen der Formel II, in denen R2 für Wasserstoff steht und Z für Sauerstoff steht, die Umsetzung eines Amins der Formel XVI R3NH-Q2 XVIworin Q2 und R3 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Isocyanat der Formel XVII oder einem üblichen chemischen Äquivalent davon oder einem üblichen chemischem Vorläufer davon Q1N=C=O XVIIworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • Ein geeignetes übliches chemisches Äquivalent für ein Isocyanat der Formel XVII ist beispielsweise eine Verbindung der Formel XVIII Q1-NH-CO-L XVIIIworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und L für eine geeignete austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht. Bei Behandlung mit einer geeigneten Base gemäß obiger Definition reagiert die Verbindung der Formel XVIII unter Bildung des gewünschten Isocyanats der Formel XVII.
  • Ein geeigneter üblicher chemischer Vorläufer für ein Isocyanat der Formel XVII ist beispielsweise ein Acylazid der Formel XIX Q1-CO-N3 XIXworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist. Bei thermischer oder photolytischer Behandlung zerfällt das Thioacylazid der Formel XIX und lagert sich zu dem gewünschten Isocyanat der Formel XVII um.
  • Wenn L beispielsweise für eine Chlorgruppe steht, ist die Verbindung der Formel XVIII beispielsweise durch Umsetzung von Phosgen mit einem Amin der Formel XX, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, zugänglich. Q1-NH2 XX
  • Die Verbindung der Formel XIX kann beispielsweise durch Umsetzung eines Metallazids, wie Natriumazid, mit einer Verbindung der Formel XXI hergestellt werden. Q1-CO-L XXI
    • (d) Für diejenigen Verbindungen der Formel II, in denen R2 für Wasserstoff steht und Z für Schwefel steht, die Umsetzung eines Amins der Formel XVI R3NH-Q2 XVI worin Q2 und R3 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Isothiocyanat der Formel XXII oder einem üblichen chemischen äquivalent davon oder einem üblichen chemischen Vorläufer davon Q1-N=C=S XXIIworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • Ein geeignetes übliches chemisches äquivalent für ein Isothiocyanat der Formel XXII ist beispielsweise eine Verbindung der Formel XXIII Q1-NH-CS-L XXIIIworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und L für eine geeignete austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht. Bei Behandlung mit einer geeigneten Base gemäß obiger Definition reagiert die Verbindung der Formel XXIII unter Bildung des gewünschten Isothiocyanats der Formel XXII.
  • Ein geeigneter üblicher chemischer Vorläufer für ein Isothiocyanat der Formel XXII ist beispielsweise ein Acylazid der Formel XXIV Q1-CS-N3 XXIVworin Q1 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist. Bei thermischer oder photolytischer Behandlung zerfällt das Thioacylazid der Formel XXIV und lagert sich zu dem gewünschten Isothiocyanat der Formel XXII um.
  • Wenn L beispielsweise für eine Chlorgruppe steht, ist die Verbindung der Formel XXIII beispielsweise durch Umsetzung von Thiophosgen mit einem Amin der Formel XX, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, zugänglich. Q1-NH2 XX
  • Die Verbindung der Formel XXIV kann beispielsweise durch Umsetzung eines Metallazids, wie Natriumazid, mit einer Verbindung der Formel XXV hergestellt werden. Q1-CS-L XXV
    • (e) Für diejenigen Verbindungen der Formel II, in denen ein Substituent an Q1 oder Q2 eine Alkylcarbamoylgruppe oder eine substituierte Alkylcarbamoylgruppe enthält, die Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel II, in der ein Substituent an Q1 oder Q2 für eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat davon steht, mit einem Amin bzw. substituierten Amin.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat einer Verbindung der Formel II, in der ein Substituent an Q1 oder Q2 für eine Carboxygruppe steht, ist beispielsweise ein Acylhalogenid, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid, beispielsweise Thionylchlorid, gebildetes Acylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorameisensäureester, wie Chlorameisensäureisobutylester, gebildetes Anhydrid; ein aktiver Ester, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit einem Phenol, wie Pentafluorphenol, gebildeter Ester, ein durch Umsetzung der Säure mit einem Ester, wie Trifluoressigsäurepentafluorphenylester gebildeter Ester oder ein durch Umsetzung der Säure mit einem Alkohol, wie N-Hydroxybenzotriazol gebildeter Ester; ein Acylazid, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit einem Azid, wie Diphenylphosphorylazid, gebildetes Azid; ein Acylcyanid, beispielsweise ein durch Umsetzung einer Säure mit einem Cyanid, wie Diethylphosphorylcyanid, gebildetes Cyanid; oder das Produkt der Umsetzung der Säure mit einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition und in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition durchgeführt.
  • In der Regel verwendet man ein Carbodiimid-Kupplungsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise eines wasserfreien polaren aprotischen organischen Lösungsmittels) bei einer nichtextremen Temperatur, beispielsweise im Bereich von –10 bis 40°C, in der Regel bei Umgebungstemperatur von etwa 20°C.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin ein Substituent an Q1 oder Q2 für eine Carboxygruppe steht, kann zweckmäßigerweise durch Spaltung des entsprechenden Esters, wie eines C1-12-Alkylesters, beispielsweise durch säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Spaltung, hergestellt werden.
    • (f) Für diejenigen Verbindungen der Formel II, in denen ein Substituent Q1 oder Q2 eine Amino-C1-6-alkylgruppe enthält, die Spaltung der entsprechenden Verbindung der Formel II, worin ein Substituent an Q1 oder Q2 für eine geschützte Amino-C1-6-alkylgruppe steht.
  • Geeignete Schutzgruppen für eine Amino-C1-6-alkylgruppe sind beispielsweise alle oben für eine Aminogruppe aufgeführten Schutzgruppen. Geeignete Verfahren zur Abspaltung derartiger Aminoschutzgruppen werden ebenfalls oben beschrieben. Eine geeignete Schutzgruppe ist insbesondere eine Niederalkoxycarbonylgruppe, wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, die unter üblichen Reaktionsbedingungen, wie unter säurekatalysierter Hydrolyse, abgespalten werden kann.
    • (g) Für diejenigen Verbindungen der Formel II, in denen Z für eine N(R11)-Gruppe, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht, die Umsetzung eines Thioharnstoffs der Formel II, worin Q1, Q2, R2 und R3 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und Z für Schwefel steht, mit einem Amin der Formel R11NH2, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Metallsalzkatalysators, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • Ein geeigneter Metallsalzkatalysator ist beispielsweise ein Quecksilber(II)-Salz, wie Quecksilber(II)-oxid, und die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition.
    • (h) Für diejenigen Verbindungen der Formel II, in denen ein Substituent an Q1 oder Q2 eine Aminogruppe enthält, die Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel II, in der ein Substituent an Q1 oder Q2 eine Nitrogruppe enthält.
  • Typische Reaktionsbedingungen sind u.a. die Verwendung von Amoniumformiat oder Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines Metallkatalysators, wie Palladium auf Kohle. Alternativ dazu kann man eine Reduktion mit sich auflösendem Metall durchführen, beispielsweise mit Eisen in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise eines polaren protischen Lösungsmittels) und vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise auf etwa 60°C. Funktionelle Gruppen können gegebenenfalls geschützt und entschützt werden.
  • Ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinazolinderivats der Formel II gewünscht, beispielsweise ein Säureadditionssalz, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung des Chinazolinderivats mit einer geeigneten Säure nach einer herkömmlichen Vorgehensweise erhältlich.
  • Biologische Assays
  • Zur Messung der Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen als p56Ick-Inhibitoren, als Inhibitoren der T-Zellen-Aktivierung, als Inhibitoren der Cytokinproduktion in Mäusen und als Inhibitoren von Transplantatabstoßung können die folgenden Assays verwendet werden.
  • (a) In-Vitro-Enzymassay
  • Die Fähigkeit von Testverbindungen zur Inhibierung der Phosphorylierung eines tyrosinhaltigen Polypeptidsubstrats durch das Enzym p56Ick wurde mit Hilfe eines herkömmlichen Elisa-Assays beurteilt.
  • Zur Gewinnung des Enzyms p56Ick wurde die folgende herkömmliche Vorgehensweise verwendet. Ein die gesamte codierende Sequenz von p56Ick enthaltendes EcoR1/Not1-Fragment wurde aus dem Incyte-Klon Nr. 2829606 mit der Technik der Polymerasekettenreaktion (PCR) erzeugt. Während des PCR-Schritts wurde am N-Terminus der Sequenz ein 6-His-Tag angefügt. Mit einer herkömmlichen Sequenzanalyse wurden eine Reihe von Änderungen im Vergleich mit der veröffentlichten Sequenz identifiziert, wobei sich herausstellte, daß diese auch in der ursprünglichen Incyte-Matrize vorhanden waren. Zur Expression des Enzyms wurde das PCR-Fragment stromabwärts vom Polyhedrinpromotor von pFASTBAC1 (Life Technologies Limited, Paisley, UK, Katalog-Nr. 10360-014) inseriert. Ein rekombinantes Baculovirus wurde unter Verwendung des Bac-to-Bac-Systems (Life Technologies Limited) konstruiert. High Five-Insektenzellen (Invitrogen BV, PO Box 2312, 9704 CH Groningen, Niederlande, Katalog-Nr. B855-02) wurden mit dem rekombinanten Baculovirus mit einer MOI (multiplicity of infection) von 1 infiziert und 48 Stunden inkubiert. Danach wurden die Zellen geerntet. Gruppen von 1,6 × 108 Zellen wurden durch Inkubation in 20 mM Hepes-Puffer pH7,5, mit 10% Glycerin, 1% Triton-X-100, Magnesiumchlorid (1,5 ml), Ethylenglykol-bis(2-aminoethylether-N,N,N',N'-tetraessigsäure) (EGTA, 1 ml), Natriumvanadat (1 ml), Natriumfluorid (10 ml), Imidazol (5 ml), Natriumchlorid (150 ml), Phenylmethansulfonylfluorid (0,1 mM), Pepstatin (1 mg/ml) und Leupeptin (1 mg/ml) lysiert. Eine lösliche Fraktion wurde mittels Zentrifugation erhalten, und 6-His-p56Ick wurde mit Säulenchromatographie an einer 1-ml-Ni-NTA-Agarosesäule (Qiagen Limited, Crawley, West Sussex, UK) gereinigt. Das Protein wurde unter Verwendung des oben erwähnten Puffers eluiert, mit der Ausnahme, daß dabei auch Imidazol (100 mM) vorhanden war. Das auf diese Weise gewonnene Enzym p56Ick wurde bei –80°C gelagert.
  • In die Vertiefungen einer Nunc-96-Loch-Immunoplatte (Katalog-Nr. 439454) wurde jeweils Substratlösung [100 μl einer 2 μg/ml-Lösung der Polyaminosäure Poly(Glu, Ala, Try) 6:3:1 (Sigma Katalog-Nr. P3899) in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (phosphate buffered saline, PBS)] gegeben und die Platte verschlossen und 16 Stunden bei 4°C gelagert. Der Überschuß an Substratlösung wurde verworfen, und die mit Substrat beschichteten Vertiefungen wurden mit Hepes-Puffer, pH7,4 (50 mM, 300 μl) gewaschen und durch Ablöschen getrocknet. Die Testverbindungen wurden jeweils in DMSO gelöst und unter Erhalt einer Verdünnungsreihe (jeweils von 100 μM bis 0,001 μM) der Verbindung in einem 10:1-Gemisch aus Wasser und DMSO verdünnt. Von jeder Testverbindungsverdünnung wurden jeweils Teilmengen (25 μl) in die 96-Loch-Testplatte übertragen. Danach wurden Aliquote (25 μl) eines 10:1-Gemischs aus Wasser und DMSO sowie anschließend Aliquote (25 μl) eines Gemischs aus Adenosintriphosphat (ATP; 24 μl einer wäßrigen Lösung von 1 mM) und Manganchlorid (3 ml einer wäßrigen Lösung von 40 mM) zugegeben.
  • p56Ick-Enzym (0,3 μl einer 0,5 mg/ml-Stammlösung) wurde in einem Gemisch aus Hepes-Puffer, pH7,4 (200 mM, 3 ml), Natriumorthovanadat (2 mM, 0,6 ml), 1% Triton X-100 (0,6 ml), Dithiotreitol (25 mM, 48 μl) und destilliertem Wasser (1,8 ml) verdünnt. Aliquote (50 μl) der erhaltenen Lösung wurden jeweils in die Vertiefungen der Testplatte übertragen, und die Platte wurde 8 Minuten bei Umgebungstemperatur inkubiert. Die Vertiefungen wurden nacheinander mit zwei Aliquoten (300 μl) phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) mit 0,1% Tween 20 (nachfolgend: PBS/T) gewaschen.
  • In die Vertiefungen wurden dann jeweils Aliquote (100 μl) eines Gemischs aus monoklonalem Antiphosphotyrosin-4G10-IgG2bk-Antikörper (UBI-Katalog-Nr. 05-321; 30 μl einer 50 μg/ml-Lösung des Antikörpers in PBS/T), PBS/T (11 ml) und Rinderserumalbumin (BSA; Sigma-Katalog-Nr. A6793; 55 mg) gegeben, und die Platte wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde inkubiert. Die Vertiefungen wurden nacheinander mit zwei Aliquoten (300 μl) PBS/T gewaschen und durch Ablöschen getrocknet. In die Vertiefungen wurden dann jeweils Aliquote (100 μl) eines Gemischs aus Schaf-Antimaus-IgG-Peroxidase-Antikörper (Amersham Katalog-Nr. NXA931; 20 μl), PBS/T (11 ml) und BSA (55 mg) gegeben, und die Platte wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde inkubiert. Die Vertiefungen wurden nacheinander mit zwei Aliquoten (300 μl) PBS/T gewaschen und durch Ablöschen getrocknet.
  • In die Vertiefungen wurden dann Aliquote (100 μl) einer ABTS-Lösung [hergestellt durch Zugeben einer Tablette von 2,2'-Azinobis(3-ethylbenzothiazolinsulfonsäure) (ABTS) (50 mg; Boehringer Katalog-Nr. 1204521) zu einem Gemisch (50 mM) aus Phosphat-Citrat-Puffer, pH5,0, und 0,03% Natriumperborat (erhalten durch Zugeben einer PCSB-Kapsel (Sigma Katalog-Nr. P-4922) zu destilliertem Wasser (100 ml))] gegeben. Die Platte wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur inkubiert und danach die Absorption bei 405 nm bestimmt.
  • Das Ausmaß der Hemmung der Phosphorylierungsreaktion wurde für jede Testverbindung jeweils über einen Konzentrationsbereich davon bestimmt und ein IC50-Wert berechnet.
  • (b) In-vitro-T-Zellproliferationstests
  • Die Fähigkeit von Testverbindungen zur Hemmung der T-Zellproliferation wurde unter Verwendung menschlicher mononuklearer Zellen aus peripherem Blut (peripheral blond mononuclear cells, PBMC) beurteilt, wobei die T-Zellen über den T-Zellrezeptor oder auf eine andere Weise als über den T-Zellrezeptor stimuliert wurden.
  • PBMC wurden aus heparinisiertem (10 Einheiten/ml Heparin) menschlichem Blut mittels Dichtezentrifugation (LymphoprepTM; Nycomed) isoliert, wobei anfangs 20 Minuten bei 2000 UpM und Umgebungstemperatur zentrifugiert wurde. An der Zwischenphase vorhandene Zellen wurden in saubere Röhrchen überführt, 1:1 mit RPMI-1640-Medium (Gibco) verdünnt und 10 Minuten bei 2000 UpM und Umgebungstemperatur zentrifugiert. Das Zellpellet wurde in RPMI-1640-Medium resuspendiert und 10 Minuten bei 1400 UpM und Umgebungstemperatur zentrifugiert. Das Zellpellet wurde dann in RPMI-1640-Medium resuspendiert und 10 Minuten bei 900 UpM und Umgebungstemperatur zur Abtrennung der Blutplättchen zentrifugiert. Die präparierten mononuklearen Zellen wurden in einem Testmedium, das RPMI-1640-Kulturmedium, supplementiert mit 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin, 1 mM Glutamin und 10% hitzeinaktiviertem menschlichem AB-Serum, enthielt, resuspendiert.
  • Testverbindungen wurden bei einer Konzentration von 10 mM in DMSO gelöst und in Testmedium 1:83,3 verdünnt. In die Vertiefungen einer 96-Loch-Gewebekulturplatte mit flachem Boden wurden jeweils Aliquote (75 μl) gegeben, und anschließend wurden 1 bis 3 Verdünnungsreihen in Testmedium hergestellt, so daß Testendkonzentrationen im Bereich von 0,1 bis 30 μM erhalten wurden. Als Kontrolle enthielten die Vertiefungen Testmedium (50 μl) mit 1,2% DSMO. Danach wurden in jede Vertiefung PBMCs (100 μl einer Suspension aus 2 × 106 Zellen/ml in Testmedium) gegeben und 1 Stunde bei 37°C in einem luftbefeuchteten Inkubator (5% CO2/95% Luft) inkubiert.
  • Das Ausmaß der Hemmung der T-Zellproliferation wurde für jede Testverbindung jeweils über einen Konzentrationsbereich davon bestimmt und ein IC50-Wert berechnet.
  • (b) (i) T-Zellrezeptorstimulation
  • Aliquote (50 μl) des T-zellrezeptor-stimulierenden Anti-CD3-Antikörpers (Pharmingen Katalog-Nr. 30100D; 40 ng/ml in Testmedium) wurden in jede Vertiefung gegeben, und die Zellen wurden 24 Stunden bei 37°C in einem luftbefeuchteten Inkubator (5% CO2/95% Luft) inkubiert. Danach wurde tritiertes Thymidin (1 μCi pro Vertiefung) zugegeben, und die Zellen wurden weiter bis zu 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann auf einem Filterkissen geerntet und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Wallac-1450-Microbeta-Plus-Flüssigkeitszintillationszählers bestimmt.
  • (b) (ii) Nicht-T-Zellrezeptorstimulation
  • Aliquote (50 μl) eines Gemischs aus den Zellstimulanzien PMA (Phorbol-12-myristat-13-acetat, Sigma Katalog-Nr. P8139; 40 ng/ml) und Ionomycin (Sigma Katalog-Nr. 10684; 1,2 μM) wurden in jede Vertiefung gegeben, und die Zellen wurden wie in Absatz (b) (i) beschrieben inkubiert und analysiert.
  • (c) In-vivo-Hauttransplantatabstoßungstest
  • Die Fähigkeit von Testverbindungen zur Hemmung der Hauttransplantatabstoßung in Nagern wurde unter Verwendung von Verfahren, die zu den von J. Magae et al., Cellular Immunology, 1996, 173, 276-281 und R Tsuji et al., J. Antibiot., 1992, 45, 1295 zur Beurteilung des Effekts von Cyclosporin A auf T-Zelleigenschaften in vivo offenbarten Verfahren analog sind, beurteilt.
  • (d) Test als Anti-Arthritismittel
  • Die Aktivität einer Testverbindung als Anti-Arthritismittel wurde wie folgt beurteilt. Von D.E. Trentham et al. J. Exp. Med., 1977, 146, 857 konnte gezeigt werden, daß säurelösliches natives Kollagen Typ II bei Verabreichung in inkomplettem Freundadjuvanz in Ratten eine Polyarthritis auslösende arthritogene Wirkung besitzt. Dies ist nun unter dem Namen kollageninduzierte Arthritis (CIA) bekannt, wobei in Mäusen und Primaten ähnliche Krankheitszustände induziert werden können. CIA in DBA/1-Mäusen, wie von R.O. Williams et al., Proc Natl. Acad Sci., 1992, 89, 9784 und Immunology, 1995, 84, 443 beschrieben, ist ein tertiäres Modell, das zur Demonstration der Anti-Arthritis-Aktivität einer Testverbindung eingesetzt werden kann.
  • Wenngleich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel II wie erwartet mit Strukturänderungen variieren, kann die Wirkung von Verbindungen der Formel II einschließlich der durch eine der Maßgaben in der obigen Definition ausgeschlossenen Verbindungen im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen bei einem oder mehreren der obigen Tests (a), (b), (c) und (d) demonstriert werden:
    Test (a): IC50 im Bereich von beispielsweise 0,001-5 μM;
    Test (b)(i): IC50 im Bereich von beispielsweise 0,01-10 μM;
    Test (b)(ii): IC50 im Bereich von beispielsweise 0,5 → 30 μM;
    Test (c): Aktivität im Bereich von beispielsweise, 0,1-100 mg/kg;
    Test (d): Aktivität im Bereich von beispielsweise 1-100 mg/kg;
  • Bei der wirksamen Dosis für getestete erfindungsgemäße Verbindungen wurde keine physiologisch unannehmbare Toxizität beobachtet. Demgemäß sind bei Verabreichung einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition und einschließlich der Verbindung 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-phenylharnstoff in den nachstehend definierten Dosierungsbereichen keine toxikologischen Nebenwirkungen zu erwarten.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinazolinderivat der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in geeigneter Form für die orale Verabreichung (beispielsweise als Tabletten, Pastillen, Hart- oder Weichkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für die topische Verwendung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für die Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder flüssiges Aerosol), für die Verabreichung durch Insufflation (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für die parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung oder für die rektale Verabreichung als Suppositorium) vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung von an sich gut bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen erhältlich. So können Verbindungen für die orale Anwendung ein oder mehrere Farbmittel und/oder einen oder mehrere Süß-, Geschmacks- und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Die mit einem oder mehreren Trägerstoffen zu einer Einzeldosisform vereinigte Wirkstoffmenge variiert notwendigerweise in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg. So wird eine für die orale Verabreichung an Menschen vorgesehene Formulierung im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 0,5 g Wirkstoff (zweckmäßiger 0,5 bis 100 mg, beispielsweise 1 bis 30 mg) in Abmischung mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge von Trägerstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, variieren kann, enthalten.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel II für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird natürlich gemäß an sich gut bekannter medizinischer Prinzipien je nach Art und Schwere der Leiden, dem Alter und Geschlecht des Tiers bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg variieren.
  • Bei einer Verwendung einer Verbindung der Formel II für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird die Verbindung im allgemeinen so verabreicht, daß die gegebenenfalls in Teildosen verabreichte Tagesdosis beispielsweise im Bereich von 0,1 mg/kg bis 75 mg/kg Körpergewicht liegt. Bei parenteraler Verabreichung werden im allgemeinen niedrigere Dosen gegeben. So wird beispielsweise für die intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,1 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet. Ganz analog wird bei inhalativer Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 mg/kg bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet. Bevorzugt ist jedoch die orale Verabreichung, insbesondere in Tablettenform. In der Regel werden Dosierungseinheitsformen etwa 0,5 mg bis 0,5 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten oder medizinischen Zuständen, beispielsweise einer durch T-Zellen vermittelten Erkrankung, wie Transplantatabstoßung, rheumatoider Arthritis oder Multipler Sklerose, von Nutzen sind. Es wurde ferner gefunden, daß angenommen wird, daß sich diese Effekte dank der Inhibierung einer oder mehrerer der vielfältigen tyrosinspezifischen Proteinkinasen, die an den zur vollständigen T-Zellaktivierung führenden frühen Signaltransduktionsschritten beteiligt sind, beispielsweise über eine Hemmung des Enzyms p56Ick, ergeben. Demgemäß wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von durch T-Zellen vermittelten Erkrankungen oder medizinischen Zuständen geeignet sind. Insbesondere wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen pathologischen Zustände geeignet sind, die gegenüber der Hemmung einer oder mehrerer der vielfältigen tyrosinspezifischen Proteinkinasen, die an den zur vollständigen T-Zellaktivierung führenden frühen Signaltransduktionsschritten beteiligt sind, beispielsweise über eine Hemmung von p56Ick-Tyrosinkinase, empfindlich sind. Des weiteren wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen Erkrankungen oder medizinischen Zustände geeignet sind, die allein oder teilweise durch Hemmung des Enzyms p56Ick vermittelt werden, d. h. die Verbindungen können zur Erzielung einer Hemmwirkung auf das Enzym p56Ick bei einem Wamrblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, verwendet werden. Im einzelnen wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Autoimmunleiden oder -krankheiten, wie entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Glomerulonephritis und Lungenfibrose), Multiple Sklerose, Psoriasis, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Atherosklerose, Restenose, allergischem Asthma und insulinabhängigem Diabetes, geeignet sind. Insbesondere wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung der akuten Abstoßung von transplantiertem Gewebe oder transplantierten Organen geeignet sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit gemäß dieser Ausgestaltung die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition und einschließlich der Verbindung 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-phenylharnstoff bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von durch T-Zellen vermittelten Erkrankungen oder medizinischen Zuständen bei einem Warmblüter wie einem Menschen.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß unmittelbar vorstehender Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung solcher Krankheitszustände, die gegenüber einer Hemmung einer oder mehrerer der vielfältigen tyrosinspezifischen Proteinkinasen, die an den zur T-Zellaktivierung führenden frühen Signaltransduktionsschritten beteiligt sind, empfindlich sind.
  • Wie oben bereits angegeben, wird die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer durch T-Zellen vermittelten Erkrankung notwendigen Dosis zwangsläufig je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Es ist eine gegebenenfalls in Teildosen verabreichte Einheitsdosis von beispielsweise 0,1 mg/kg bis 75 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorgesehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Arzneistoffen und Therapien, die zur Behandlung einer durch T-Zellen vermittelten Erkrankung verwendet werden, eingesetzt werden. So könnten beispielsweise die Verbindungen der Formel II in Kombination mit Arzneistoffen und Therapien, die bei der Behandlung von Autoimmunleiden oder -krankheiten, wie z. B. entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Glomerulonephritis und Lungenfibrose), Multiple Sklerose, Psoriasis, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Atherosklerose, Restenose, allergischem Asthma und insulinabhängigem Diabetes, verwendet werden, eingesetzt werden. Insbesondere könnten die Verbindungen der Formel II in Kombination mit Arzneistoffen und Therapien, wie z. B. dem bei der Prävention oder Behandlung der akuten Abstoßung transplantierter Organe verwendeten Cyclosporin A, eingesetzt werden.
  • So sind die Verbindungen der Formel II beispielsweise von Wert bei der Behandlung bestimmter entzündlicher und nichtentzündlicher Erkrankungen, die zur Zeit mit einem Cyclooxykinase hemmenden NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug), wie Indomethacin, Ketorolac, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam, behandelt werden. Die gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der Formel II mit einem NSAID kann dazu führen, daß man zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung geringere NSAID-Mengen benötigt. Dadurch wird die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen des NSAID, wie Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, verringert. Gegenstand der Erfindung ist somit gemäß einem weiteren Merkmal eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung oder in Abmischung mit einem cyclooxygenasehemmenden nichtsteroidalen Antiphlogistikum und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit Antiphlogistika, wie einem Inhibitor des Enzyms 5-Lipoxygenase, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit Antiphlogistika, wie einem Inhibitor des Enzyms COX-2, wie Celecoxib oder Rofecoxib, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel II können auch bei der Behandlung von Zuständen wie rheumatoider Arthritis in Kombination mit Antiarthritismitteln, wie Gold, Methotrexat, Steroiden und Penicillinamin, und bei Zuständen wie Osteoarthritis zusammen mit Steroiden verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei degradativen Erkrankungen, beispielsweise Osteoarthritis, mit Chondroprotektiva, Antidegradativa und/oder Reparativa, wie Diacerhein, Hyaluronsäureformulierungen, wie Hyalan, Rumalon, Arteparon, und Glycosaminsalzen, wie Antril, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch bei der Behandlung von Asthma in Kombination mit Antiasthmatika, wie z. B. Bronchodilatatoren und Leukotrienantagonisten, verwendet werden.
  • Werden derartige Kombinationsprodukte in Form einer festgelegten Dosis formuliert, so liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen darin innerhalb des hier beschriebenen Dosierungsbereichs und der andere pharmazeutische Wirkstoff innerhalb seines zugelassenen Dosierungsbereichs vor. Ist eine Kombinationsformulierung ungeeignet, so ist eine aufeinanderfolgende Verwendung vorgesehen.
  • Wenngleich die Verbindungen der Formel II hauptsächlich als Therapeutika zur Verwendung bei Warmblütern (einschließlich des Menschen) von Wert sind, eignen sie sich auch zur Verwendung überall dort, wo die Hemmung der Wirkungen einer T-Zellaktivierung gewünscht ist. Somit eignen sie sich zur Verwendung als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung neuer biologischer Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d. h. im Bereich von 17-25°C, und unter Inertgasatmosphäre, wie Argon, durchgeführt wurden, sofern nicht anders vermerkt;
    • (ii) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Umkehrphasen-Kieselgel Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) von E. Merck, Darmstadt, Deutschland vorgenommen wurden, oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an C18-Umkehrphasenkieselgel durchgeführt wurde, beispielsweise an einer präparativen Umkehrphasensäule Dynamax C-18 60 Å;
    • (iv) Ausbeuten, sofern sie angegeben sind, nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Endprodukte der Formel II im allgemeinen zufriedenstellende Mikroanalysen aufweisen und ihre Strukturen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) und/oder Massenspektrometrie bestätigt wurden; FAB-Massenspektrometriedaten (FAD = Fast-Atom Bombardment) unter Verwendung eines Plattform-Spektrometers erhalten wurden und je nachdem entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt wurden; chemische Verschiebungen bei der NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen [Protonen-NMR-Spektren wurden auf einem Spektrometer der Bauart Jeol JNM EX 400 mit einer Feldstärke von 400 MHz, einem Spektrometer der Bauart Varian Gemini 2000 mit einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Spektrometer der Bauart Bruker AM300 mit einer Feldstärke von 300 MHz aufgenommen]; es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: s: Singulett; d: Doublett; t: Triplett; q: Quartett; m: Multiplett; br: breit;
    • (vi) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie, HPLC, Infrarot-Analyse (IR-Analyse) und/oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (vii) Schmelzpunkte urikorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62 oder einer Ölbadapparatur bestimmt wurden; Schmelzpunkte für die Endprodukte der Formel I wurden nach Kristallisation aus einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, allein oder im Gemisch, bestimmt;
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: DMF N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid THF Tetrahydrofuran
  • Ein paar der in den beigefügten Beispielen offenbarten Verbindungen fallen nicht in den Schutzbereich der Verbindungsansprüche. Diese Verbindungen werden als „Referenzbeispiele" beibehalten. Die relevanten derartigen „Referenzbeispiele" sind die Beispiele 7 bis 10 und 18.
  • Beispiel 1: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff
  • Eine Lösung von 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (0,093 g) in einer Mischung aus Methylenchlorid (2 ml) und DMF (0,1 ml) wurde mit 2,6-Dichlorphenylisocyanat (0,075 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 20:1 wieder gelöst und mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von zunehmend polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,029 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (br d, 2H), 7,3 (br s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,0 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H), Massenspektrum: M+H+ 490, 492 und 494.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf einem Eisbad auf 0 bis 5°C abgekühlte Lösung von Piperidin-4-carbonsäureethylester (30 g) und Essigsäureethylester (150 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (41,7 g) in Essigsäureethylester (75 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (300 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (200 ml), 0,1 N wäßriger Salzsäurelösung (200 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde N-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-carbonsäureethylester (48 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,95 (t, 2H), 3,9-4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H).
  • Eine Lösung der so erhaltenen Substanz in THF (180 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in THF; 133 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Dann wurden nacheinander Wasser (30 ml) und 2 N Natronlauge (10 ml) zugegeben, wonach die Mischung 15 Minuten gerührt wurde. Die erhaltene Mischung wurde über Diatomeenerde filtriert, wonach die Feststoffe mit Essigsäureethylester gewaschen wurden. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin (36,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,43,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).
  • Eine Lösung von N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin (52,5 g) in tert.-Butylmethylether (525 ml) wurde mit 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (42,4 g) versetzt, wonach die Mischung 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung auf einem Eisbad auf 5°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 4-Toluolsulfonylchlorid (62,8 g) in tert.-Butylmethylether (525 ml) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei ungefähr 0°C gehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Petrolether (Kp. 60-80°C), 1 l) wurde der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, was einen festen Rückstand ergab, der in Diethylether gelöst wurde. Die organische Lösung wurde nacheinander mit 0,5 N wäßriger Salzsäurelösung, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde N-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-toluolsulfonyloxymethyl)piperidin (76,7 g), NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,0-1,2 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 4,0-4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
  • Ein Teil (40 g) der so erhaltenen Substanz wurde zu einer Suspension von 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäureethylester (19,6 g) und Kaliumcarbonat (28 g) in DMF (200 ml) gegeben, wonach die erhaltene Mischung unter Rühren 2,5 Stunden auf 95°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und einer Mischung aus Essigsäureethylester und Diethylether verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde aus Petrolether (Kp. 60-80°C) kristallisiert, wonach die Suspension über Nacht bei 5°C aufbewahrt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-N-(tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methoxybenzoesäureethylester (35 g), Fp. 81-83°C erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2-1,35 (m, 2H), 1,4 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,9 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05-4,25 (br s, 2H), 4,35 (q, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Ameisensäure (35 ml) gelöst und mit Formaldehyd (12 M, 37%ig in Wasser, 35 ml) versetzt, wonach die Mischung unter Rühren 3 Stunden bei 95°C erhitzt wurde. Dann wurde die erhaltene Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Chlorwasserstoff (3 M Lösung in Diethylether; 40 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Diethylether verdünnt und trituriert, bis sich ein Feststoff bildete. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und über Nacht bei 50°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 3-Methoxy-4-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (30,6 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,29 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,0-2,15 (br s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,35-3,5 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,9-4,05 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (d, 1H).
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Methylenchlorid (75 ml) gelöst, wonach die Lösung auf einem Eisbad auf 0-5°C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (37,5 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von rauchender Salpetersäure (24 M, 7,42 ml) in Methylenchlorid (15 ml) zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, wonach die Lösung auf einem Eisbad auf 0-5°C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von Diethylether wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und mit Chlorwasserstoff (3 M Lösung in Diethylether; 30 ml) gefolgt von Diethylether (500 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 5-Methoxy-4-(N-methylpiperidin-4-yl-methoxy)-2-nitrobenzoesäureethylester (28,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3 (t, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 1,75-2,1 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,4-3,5 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,66 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (3,89 g) der so erhaltenen Substanz, 10% Platin auf Aktivkohle (50% feucht, 0,389 g) und Methanol (80 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von 1,8 Atmosphären bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnahme gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) gelöst und durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 10 basisch gestellt. Die Mischung wurde mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Diethylether im Verhältnis 1:1 verdünnt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Diethylester im Verhältnis 1:1 extrahiert, wonach die organischen Extrakte vereinigt, und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde unter einer Mischung aus Petrolether (Kp. 60-80°C) und Diethylether trituriert. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Petrolether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 2-Amino-5-methoxy-4-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (2,58 g), Fp. 111-112°C, erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,35 (t, 3H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,95 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,55 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 2-Amino-5-methoxy-4-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoesäureethylester (16,1 g), Formamidin-Essigsäuresalz (5,2 g) und 2-Methoxyethanol (160 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 115°C erhitzt. Über einen Zeitraum von 4 Stunden wurde alle 30 Minuten portionsweise weiteres Formamidin-Essigsäuresalz (10,4 g) zugegeben, und nach der letzten Zugabe wurde noch 30 Minuten weiter erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft. Der feste Rückstand wurde unter einer Mischung aus Methylenchlorid (50 ml) und Ethanol (100 ml) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wonach das Filtrat auf ein Endvolumen von 100 ml aufkonzentriert wurde. Die erhaltene Suspension wurde auf 5°C abgekühlt. Der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Ethanol und Diethylether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,9 (t, 1H), 1,9 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (2,8 g) der so erhaltenen Substanz, Thionylchlorid (28 ml) und DMF (0,28 ml) wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Niederschlag unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Diethylether gewaschen. Dann wurde der Feststoff in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (2,9 g) erhalten, NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 4H), 2,0 (t, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 4, 02 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (11,17 g), 4-Brom-2-fluorphenol (4,57 ml), Kaliumcarbonat (7,19 g) und DMF (110 ml) wurde unter Rühren 2,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und in eine Mischung (1 l) aus Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von zunehmend polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung (20:1:0 auf 10:1:0 auf 10:1:1) als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmetho-xy)chinazolin (13,1 g) erhalten, NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 4H), 1,9 (t, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,5 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), Massenspektrum: M+H+ 476 und 478.
  • Ein Teil (9,4 g) der so erhaltenen Substanz wurde in 2 M Lösung von Ammoniak in Isopropanol (150 ml) gelöst. Nach Zugabe von flüssigem Ammoniak (10 ml) wurde die Reaktionsmischung in einem Carius-Rohr verschlossen. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 130°C erhitzt. Dann wurde das Carius-Rohr abgekühlt und geöffnet, wonach die Reaktionsmischung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde 1 Stunde unter 2 N Natronlauge gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Methyl-tert.-butylether gewaschen. So wurde 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (5,55 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (br s, 2H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), Massenspektrum: M+H+ 303.
  • Beispiel 2
  • In Analogie zu Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Chloroform anstelle von Methylenchlorid als Reaktionslösungsmittel, sofern nicht anders vermerkt, wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit dem entsprechenden Isocyanat zu den in Tabelle I beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Die entsprechenden Isocyanate waren im allgemeinen im Handel erhältlich, sofern nicht anders vermerkt. Alternativ dazu konnten geeignete Isocyanate durch Umsetzung des entsprechenden Anilins mit Di-tert.-butyldicarbonat in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt werden. Tabelle I
    Figure 00690001
    Nr. R6 R7 (R2)n Anmerkung
    1 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Chlor [1]
    2 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,3-Dichlor [2]
    3 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,4-Dichlor [3]
    4 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Fluor [4]
    5 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,6-Difluor [5]
    6 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Brom [6]
    7 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Trifluormethyl [7]
    8 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Methyl [8]
    9 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,6-Dimethyl [9]
    10 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-tert.-Butyl [10]
    11 Methoxy 3-Piperidino-propoxy 2,6-Dimethyl [11]
    12 Wasserstoff 3-Morpholino-propoxy 2,6-Dichlor [12]
    13 Wasserstoff 3-(1,1-Dioxotetra-hydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy 2,6-Dichlor [13]
    14 Wasserstoff 4-Morpholinobut-2-inyloxy 2,6-Dichlor [14]
    15 Wasserstoff (E)-4-Morpholinobut-2-enyloxy 2,6-Dichlor [15]
    16 Methoxy 2-Piperidinoethoxy 2,6-Dichlor [16]
    17 Methoxy 3-Morpholinopropoxy 2,6-Dichlor [17]
    18 Methoxy 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propoxy 2,6-Dichlor [18]
    19 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2,6-Dichlor [19]
    20 Methoxy 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)-propoxy 2,6-Dichlor [20]
    21 Methoxy 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy 2,6-Dichlor [21]
    22 Methoxy 3-Mesylpropoxy 2,6-Dichlor [22]
    23 Methoxy 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy 2,6-Dichlor [23]
    24 Methoxy 2-(4-Pyridyl)-ethoxy 2,6-Dichlor [24]
    25 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,4,6-Trichlor [25]
    26 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,5-Dichlor [26]
    27 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,4-Difluor [27]
    28 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,5-Dimethoxy [28]
    29 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,4-Dimethoxy [29]
    30 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,6-Diisopropyl [30]
    31 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,4,6-Trimethyl [31]
    32 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,5-Dimethyl [32]
    33 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,5-Diethyl [33]
    34 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Ethyl-6-methyl [34]
    35 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 4-Brom-2,6-dimethyl [35]
    36 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Chlor-6-methyl [36]
    37 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2,4,6-Trichlor [37]
    38 Methoxy 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propoxy 2,4,6-Trichlor [38]
    39 Methoxy 3-Piperidino-propoxy 2,6-Dichlor [39]
    40 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2,6-Difluor [40]
    41 Methoxy 3-Piperidino-propoxy 2,6-Difluor [41]
    42 Methoxy 3-Morpholino-propoxy 2,6-Difluor [42]
    43 Methoxy 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propoxy 2,6-Difluor [43]
    44 Methoxy 2-Piperidinoethoxy 2,6-Difluor [44]
    45 Methoxy 2-Piperidinoethoxy 2,4,6-Trichlor [45]
    46 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2-Fluor-6-trifluormethyl [46]
    47 Methoxy 2-Dimethylamino-ethoxy 2,6-Difluor [47]
    48 Methoxy 2-Dimethylamino-ethoxy 2,6-Dichlor [48]
    49 Methoxy 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy 2,6-Difluor [49]
    50 Methoxy 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy 2,6-Dichlor [50]
    51 Methoxy 2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy 2,6-Dichlor [51]
    52 Methoxy 2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy 2,6-Difluor [52]
    53 Methoxy 2-Morpholinoethoxy 2,6-Dichlor [53]
    54 Methoxy 2-Morpholinoethoxy 2,6-Difluor [54]
    55 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2,6-Dimethyl [55]
    56 Methoxy 3-Morpholino-propoxy 2,6-Dimethyl [56]
    57 Methoxy 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propoxy 2,6-Dimethyl [57]
    58 Methoxy 2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy 2,6-Dimethyl [58]
    59 Methoxy 2-Piperidinoethoxy 2,6-Dimethyl [59]
    60 Methoxy 2-Morpholinoethoxy 2,6-Dimethyl [60]
    61 Methoxy 2-(2-Oxoimidazoli-din-1-yl)ethoxy 2,6-Dimethyl [61]
    62 Methoxy 2-Dimethyl-aminoethoxy 2,6-Dimethyl [62]
    63 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 4-Brom-2,6-dimethyl [63]
    64 Methoxy 3-Piperidino-propoxy 4-Brom-2,6-dimethyl [64]
    65 Methoxy 3-Morpholino-propoxy 4-Brom-2,6-dimethyl [65]
    66 Methoxy 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propoxy 4-Brom-2,6-dimethyl [66]
    67 Methoxy 2-Piperidinoethoxy 4-Brom-2,6-dimethyl [67]
    68 Methoxy 2-Morpholinoethoxy 4-Brom-2,6-dimethyl [68]
    69 Methoxy 2-(2-Oxoimidazolidin-1-ylethoxy 4-Brom-2,6-dimethyl [69]
    70 Methoxy 2-(2-Methoxy-ethoxy)ethoxy 2,6-Dichlor [70]
    71 Methoxy 2-(2-Methoxy-ethoxy)ethoxy 2,6-Difluor [71]
    72 Methoxy 2-(2-Methoxy-ethoxy)ethoxy 2,6-Dimethyl [72]
    73 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Fluor-6-trifluormethyl [73]
    74 Wasserstoff 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy 2,6-Dichlor [74]
    75 Wasserstoff 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy 2-Chlor-6-methyl [75]
    76 Wasserstoff 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy 2-Chlor [76]
    77 Wasserstoff 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy 2,4,6-Trichlor [77]
    78 Wasserstoff 2-Piperidinoethoxy 2,6-Dichlor [78]
    79 Wasserstoff 2-Piperidinoethoxy 2,6-Difluor [79]
    80 Wasserstoff 2-Piperidinoethoxy 2-Chlor-6-methyl [80]
    81 Wasserstoff 2-Piperidinoethoxy 2-Chlor [81]
    82 Wasserstoff 2-Piperidinoethoxy 2,4,6-Trichlor [82]
    83 Wasserstoff 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)ethoxy 2,6-Dichlor [83]
    84 Wasserstoff 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)ethoxy 2-Chlor-6-methyl [84]
    85 Wasserstoff 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)ethoxy 2-Chlor [85]
    86 Wasserstoff 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)ethoxy 2,4,6-Trichlor [86]
    87 Wasserstoff N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy 2,6-Dichlor [87]
    88 Wasserstoff N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy 2,6-Difluor [88]
    89 Wasserstoff N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy 2-Chlor-6-methyl [89]
    90 Wasserstoff N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy 2-Chlor [90]
    91 Wasserstoff N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy 2,4,6-Trichlor [91]
    92 Wasserstoff 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy 2,6-Dichlor [92]
    93 Wasserstoff 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy 2,6-Difluor [93]
    94 Wasserstoff 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy 2-Chlor-6-methyl [94]
    95 Wasserstoff 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy 2-Chlor [95]
    96 Wasserstoff 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy 2,4,6-Trichlor [96]
    97 Wasserstoff 3-Morpholino-propoxy 2,6-Difluor [97]
    98 Wasserstoff 3-Morpholino-propoxy 2-Chlor-6-methyl [98]
    99 Wasserstoff 3-Morpholino-propoxy 2,4,6-Trichlor [99]
    100 Wasserstoff 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propoxy 2,6-Dichlor [100]
    101 Wasserstoff 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propoxy 2-Chlor [101]
    102 Wasserstoff 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propoxy 2,4,6-Trichlor [102]
    103 Wasserstoff 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy 2,6-Difluor [103]
    104 Wasserstoff 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy 2-Chlor-6-methyl [104]
    105 Wasserstoff 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy 2,4,6-Trichlor [105]
    106 Wasserstoff 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy 2,4,6-Trichlor [106]
    107 Wasserstoff (E)-4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-enyloxy 2,6-Difluor [107]
    108 Wasserstoff (E)-4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-enyloxy 2-Chlor-6-methyl [108]
    109 Wasserstoff (E)-4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-enyloxy 2-Chlor [109]
    110 Methoxy 3-(4-Carbamoyl-piperidin-1-yl)propoxy 2,6-Dichlor [110]
    111 Methoxy 3-(4-Carbamoyl-piperidin-1-yl)propoxy 2,6-Difluor [111]
    112 Methoxy 3-(4-Carbamoyl-piperidin-1-yl)propoxy 2,6-Dimethyl [112]
    113 Methoxy 3-(4-Carbamoyl-piperidin-1-yl)propoxy 2-Chlor-6-methyl [113]
    114 Wasserstoff 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl 2,6-Dichlor [114]
    115 Methoxy 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl 2,6-Dichlor [115]
    116 Methoxy 6-Morpholino-1-hexinyl 2,6-Dichlor [116]
    117 Methoxy 6-Morpholino-1-hexinyl 2,6-Difluor [117]
    118 Methoxy 6-(2-Methylimidazol-1-yl)-1-hexinyl 2,6-Dichlor [118]
    119 Methoxy 6-(2-Methylimidazol-1-yl)-1-hexinyl 2,6-Difluor [119]
    120 Methoxy 3-Dimethylamino-1-propinyl 2,6-Difluor [120]
    121 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Nitro [121]
    122 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Methyl-3-fluor [122]
    123 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,5-Dichlor [123]
    124 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Methyl-5-nitro [124]
    125 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Chlor-5-trifluormethyl [125]
    126 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 5-Chlor-2-methoxy [126]
    127 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Methoxy-5-methyl [127]
    128 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 5-Chlor-2-methyl [128]
    129 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Methyl-5-fluor [129]
    130 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Chlor-5-methyl [130]
    131 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2,5-Difluor [131]
    132 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2,5-Dichlor [132]
    133 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 5-Chlor-2-methyl [133]
    134 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 5-Fluor-2-methyl [134]
    135 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2-Methyl-5-nitro [135]
    136 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2-Chlor-5-methyl [136]
    137 Methoxy 6-(N-Methyl-piperazin-1-yl)-1-hexinyl 2,6-Dichlor [137]
    138 Methoxy Benzyloxy 3-Dimethylcarbamoyl-2,6-dimethyl [138]
    139 Methoxy Cyclopropylmethoxy 2,6-Dimethyl [139]
    140 Methoxy 6-(N-Methyl-piperazin-1-yl)hexyl 2,6-Dichlor [140]
    141 Methoxy 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl 2,6-Dichlor [141)
    142 Methoxy N-[3-(N-Methyl-piperazin-1-yl)propyl]carbamoyl 2,6-Dichlor [142]
    143 Methoxy N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl] carbamoyl 2,6-Dichlor [143]
    144 Methoxy N-Methylpiperazin-1-yl 2,6-Dichlor [144]
    145 Methoxy N-tert.-Butoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl 2,6-Dichlor [145]
    146 Methoxy 3-Morpholino-propylamino 2,6-Dichlor [146]
    147 Methoxy 3-Imidazol-1-yl-propylamino 2,6-Dichlor [147]
    148 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 3-Dimethylcarbamoyl-2,6-dimethyl [148]
    149 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2-Chlor-6-methyl [149]
    150 Methoxy 3-Methoxypropylamino 2,6-Dichlor [150]
    151 Methoxy 2-Aminoethylamino 2,6-Dichlor [151]
    152 Methoxy N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino 2,6-Dichlor [152]
  • Anmerkungen:
    • [1] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,36 (m, 2H), 1,74 (d, 3H), 1,86 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,87 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,29 (s, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 13,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 456 und 458.
    • [2] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,87 (m, 2H), 2,11 (m, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,68 (d, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,1 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 13,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490 und 492.
    • [3] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,83 (m, 2H), 2,1 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,6 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 13,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490 und 492.
    • [4] Als Reaktionslösungsmittel wurde Methylenchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,34 (q, 2H), 1,74 (d, 3H), 1,86 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,78 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,19-7,36 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 12,81 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 440.
    • [5] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,35 (m, 2H), 1,8 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 2,94 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,1-7,35 (m, 5H), 8,03 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 458.
    • [6] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (br d, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (br s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,1 (br s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,5 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 500 und 502.
    • [7] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,97 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,88 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,24 (s, teilweise durch CHCl3-Signal verdeckt), 7,25 (t, teilweise durch CHCl3-Signal verdeckt), 7,37 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 13,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490.
    • [8] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,38-1,55 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,05-7,14 (m, 1H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,34 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 436.
    • [9] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CD3COOH) 1,5-1,67 (q, 2H), 1,93-2,17 (m, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 7,1 (s, 3H), 7,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,66 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450.
    • [10] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,43 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,82 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,89 (d, 2H), 3,32 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 12,35 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 478.
    • [11] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,45 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,4 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 513.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (internationale Patentanmeldung WO 97/22596 , Beispiel 1 davon; 8,46 g) in DMF (70 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise mit Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl, 1,44 g) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zutropfen von Pivalinsäurechlormethylester (5,65 g) wurde die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und auf eine Mischung (400 ml) aus Eis und Wasser mit 2 N wäßriger Salzsäure (4 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einer Mischung aus Diethylether und Petrolether (Kp. 60-80°C) trituriert, wonach der erhaltene Feststoff gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,11 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (t, 2H) 7,49 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (7 g) der so erhaltenen Substanz, 10% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator (0,7 g), DMF (50 ml), Methanol (50 ml), Essigsäure (0,7 ml) und Essigsäureethylester (250 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre 40 Minuten gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 7-Hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,1 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
  • Eine gerührte Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g), 3-Brompropanol (2,21 ml), Triphenylphosphin (6,42 g) und Methylenchlorid (50 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (3,9 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (2,89 g) der so erhaltenen Substanz und Piperidin (10 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,15 (s, 9H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und 7 N Lösung von Ammoniak in Methanol (50 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Diethylether und einer Mischung aus Diethylether und Methylenchlorid im Verhältnis 1:1 gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 6-Methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,65 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Thionylchlorid (15 ml) und DMF (1,5 ml) wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft. Nach Zusatz von Toluol wurde die Mischung erneut eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natrium hydrogencarbonatlösung (deren Basizität durch Zugabe von 6 N Natronlauge auf pH 10 eingestellt wurde) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (1,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
  • Ein Teil (0,5 g) der so erhaltenen Substanz wurde in einer 1 M Lösung von Ammoniak in Isopropanol (10 ml) gelöst. Nach Zusatz von flüssigem Ammoniak (1 ml) wurde die Reaktionsmischung in einem Carius-Rohr verschlossen. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde das Carius-Rohr abgekühlt und geöffnet, wonach die Reaktionsmischung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde 1 Stunde unter 2 N Natronlauge gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Methyl-tert.-butylether gewaschen. So wurde 4-Amino-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (0,225 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,37 (d, 2H), 1,49 (t, 4H), 1,91 (m, 2H), 2,3 (s, 4H), 2,37 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,22 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 317.
    • [12] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,75 (t, 4H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 12,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 476 und 478.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (3 g) in Formamid (30 ml) wurde 6 Stunden auf 150 °C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Eis und Wasser im Verhältnis 1:1 (250 ml) gegossen, wonach der ausgefallene Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, was 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,6 g) ergab.
  • Natriummetall (4,4 g) wurde zu Benzylalkohol (100 ml) gegeben, wonach die erhaltene Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 1 Stunde auf 80°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf 40°C abgekühlt und mit 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,8 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 4 Stunden auf 130°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und noch 18 Stunden gerührt. Danach wurde die Lösung mit Wasser (800 ml) gequencht und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und 4 Stunden bei 60°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,02 g) erhalten.
  • Eine Mischung aus dem so erhaltenen Material, Phosphorpentasulfid (12,5 g) und Pyridin (350 ml) wurde unter Rühren 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser (1 l) gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde in 6 N Natronlauge gelöst, wonach die Lösung filtriert wurde. Das Filtrat wurde durch Zugabe von 6 N wäßriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-thion (7,42 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 5,32 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,5 (d, 1H).
  • Ein Teil (3,45 g) der so erhaltenen Substanz wurde in THF (13 ml) gelöst und mit 1 N Natronlauge (25,7 ml) versetzt. Nach Zutropfen von Methyliodid (0,97 ml) wurde die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von 2 N wäßriger Salzsäure neutralisiert und durch Zugabe von Wasser verdünnt. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-methylthiochinazolin (3,3 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,67 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,3-7,45 (m, 5H), 7,5 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (3 g) der so erhaltenen Substanz und Trifluoressigsäure (30 ml) wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser suspendiert und bis zur vollständigen Auflösung mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 2 N wäßriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert, wonach der erhaltene Niederschlag gesammelt, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,7 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (2,5 g), 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 1117; 2,47 g), Triphenylphosphin (4,45 g) und Methylenchlorid (65 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (2,92 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen einer Mischung aus Essigsäureethylester und Diethylether im Verhältnis 1:1 und 1 N wäßriger Salzsäurelösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat bis zu einem pH-Wert von 9 basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von zunehmend polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Methanol (von 6:3:1 auf 5:3:2 auf 75:0:25) als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Methylthio-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (2,03 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,32 (t, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,05 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 320.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,5 g) der so erhaltenen Substanz und einer Lösung von Ammoniakgas in Methanol (7 M; 50 ml) wurde in einem Druckgefäß verschlossen und 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von zunehmend polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 4-Amino-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (0,35 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,75 (br s, 4H), 4,2 (t, 2H), 5,65 (br s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,55 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 280.
    • [13] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,05 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,0-3,15 (m, 8H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,35 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 524 und 526; Elementaranalyse: Gefunden C, 50,0; H, 4,4; N, 13,3; Berechnet für C22H23N5O4Cl2S C, 50,39; H, 4,42; N, 13,35%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 3-Aminopropan-1-ol (0,650 ml) und Divinylsulfon (1 g) wurde 45 Minuten auf 110 °C erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propan-1-ol (0,8 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H); Massenspektrum: M+H+ 194.
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (1,34 g), 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propan-1-ol (2,03 g), Triphenylphosphin (5,51 g) und Methylenchlorid (100 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (3,3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei zunächst Essigsäureethylester und dann eine Mischung aus Essigsäureethylester und Ethanol im Verhältnis 24:1 als Elutionsmittel verwendet wurde. So wurde 7-[3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy]-4-methylthiochinazolin (1,79 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,05 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,05 (m, 8H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8- 9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 368.
  • In Analogie zu der im letzten Absatz der unmittelbar vorstehenden Anmerkung [12] beschriebenen Verfahrensweise wurde eine Portion (0,5 g) der so erhaltenen Substanz mit Ammoniakgas in Methanol umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Chloroform und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Amino-7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy]chinazolin (0,45 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,05 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,0-3,1 (m, 8H), 4,2 (t, 2H), 5,5 (br s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 337.
    • [14] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,0-3,4 (m, 2H), 3,4 (br d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (br d, 2H), 4,25 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,9 (d, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 486 und 488; Elementaranalyse: Gefunden C, 55,4; H, 4,3; N, 14,1; Berechnet für C23H21N5O3Cl2 0,6 H2O C, 55,57; H, 4,50; N, 14,09%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(4-morpholinobut-2-in-1-yloxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (1,2 g), 4-Morpholinobut-2-in-1-ol (J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6184; 1,26 g), Triphenylphosphin (4,09 g) und Methylenchlorid (35 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (2,46 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei Methylenchlorid und dann eine Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel verwendet wurde. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-Methylthio-7-(4-morpholinobut-2-in-1-yloxy)chinazolin (1,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,5 (t, 4H), 2,7 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,7 (t, 4H), 4,9 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 330.
  • In Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [12] beschriebenen Verfahrensweise wurde ein Teil (0,5 g) der so erhaltenen Substanz mit einer gesättigten Lösung von Ammoniakgas in Methanol umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Amino-7-(4-morpholinobut-2-in-1-yloxy)chinazolin (0,283 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,4 (m, 4H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,6 (br s, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,32 (s, 1H); Massenspektrum: M+Na+ 321; Elementaranalyse: Gefunden C, 63,8; H, 6,1; N, 18,7; Berechnet für C16H18N4O2 0,2 H2O C, 63,65; H, 6,14; N, 18,55%.
    • [15] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,0-3,1 (m, 2H), 3,4 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,95 (br s, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,85 (d, 1H), 9,17 (s, 1H); Massenspektrum: M+Na+ 510 und 512; Elementaranalyse: Gefunden C, 56,2; H, 4,7; N, 14,2; Berechnet für C23H23N5O3Cl2 C, 56,57; H, 4,75; N, 14,34%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[(E)-4-morpholinobut-2-en-1-yloxy]chinazolin wurde folgender maßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [12] beschriebenen Verfahrensweise wurde (E)-4-Morpholinobut-2-en-1-ol (J. Med. Chem., 1972, 15, 110-112; 1,27 g) mit 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (1,2 g) zu 4-Methylthio-7-[(E)-4-morpholinobut-2-en-1-yloxy]chinazolin (1,15 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,45 (br s, 4H), 2,7 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,7 (t, 4H), 4,7 (d, 2H), 5,9 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,9 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 332.
  • In Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [12] beschriebenen Verfahrensweise wurde 4-Methylthio-7-[(E)-4-morpholinobut-2-en-1-yloxy]chinazolin (0,5 g) mit einer gesättigten Lösung von Ammoniakgas in Methanol umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Amino-7-[(E)-4-morpholinobut-2-en-1-yloxy]chinazolin (0,372 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,35 (br s, 4H), 3,0 (br s, 2H, 3,56 (t, 4H), 4,7 (br s, 2H), 5,9 (br s, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,6 (br s, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+Na+ 323; Elementaranalyse: Gefunden C, 63,1; H, 6,7; N, 18,4; Berechnet für C16H20N4O2 0,2 H2O C, 63,22; H, 6,76; N, 18,51%.
    • [16] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonnitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,45 (t; 1H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490 und 492.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (25,1 g), Thionylchlorid (450 ml) und DMF (1 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Toluol gelöst, wonach die Lösung eingedampft wurde. Der erhaltene Feststoff wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und mit festem Kaliumcarbonat (39 g) versetzt, wonach die Mischung 10 Minuten gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser (500 ml) wurde die Mischung noch 10 Minuten gerührt. Dann wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (21,54 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,31-7,46 (m, 4H), 7,51 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
  • Ein Teil (3 g) der so erhaltenen Substanz wurde in einer 1 M Lösung von Ammoniak in Isopropanol (50 ml) gelöst. Nach Zugabe von flüssigem Ammoniak (5 ml) wurde die Reaktionsmischung in einem Carius-Rohr verschlossen. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 120 °C erhitzt. Dann wurde das Carius-Rohr abgekühlt und geöffnet, wonach die Reaktionsmischung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde 1 Stunde unter 2 N Natronlauge gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Methyl-tert.-butylether gewaschen. So wurde 4-Amino-7-benzyloxy-6- methoxychinazolin (2,65 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 230.
  • Eine Mischung aus 4-Amino-7-benzyloxy-6-methoxychinazolin (4,15 g) und Trifluoressigsäure (35 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid und Toluol wieder gelöst, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde in Wasser suspendiert und durch Zugabe von 2 N Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 11 basisch gestellt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von 1 N wäßriger Salzsäurelösung auf pH 7 neutralisiert. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Acetonitril gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. So wurde 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (2,55 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,9 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,0 (br s, 2H), 8,35 (s, 1H), 10,0-11,0 (br s, 1H).
  • Ein Teil (0,15 g) der erhaltenen Substanz und Triphenylphosphin (0,31 g) wurden in DMF (3 ml) gelöst. Dann wurde THF (3 ml) zugegeben, wobei der Ausgangsstoff teilweise ausfiel. Dann wurde eine Lösung von N-(2-Hydroxyethyl)piperidin (0,111 g) in THF (1 ml), gefolgt von Diethylazodicarboxylat (0,186 ml) zugegeben, wonach die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von weiteren Portionen Triphenylphosphin (0,105 g), N-(2-Hydroxyethyl)piperidin (0,02 g) und Diethylazodicarboxylat (0,062 ml) wurde die Reaktionsmischung noch 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff (0,18 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 303.
    • [17] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 506 und 508.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und N-(3-Hydroxypropyl)morpholin in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,25 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 319.
    • [18] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2-3,8 (br s, 8H), 3,45 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 519 und 521.
  • Das als Ausgangstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2-3,8 (br s, 8H), 3,4 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 332.
    • [19] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490 und 492.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und N-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 303.
    • [20] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 554 und 556.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy]6-methoxychinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und N-(3-Hydroxypropyl)-1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 367.
    • [21] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,95 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 494 und 496.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-{2-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy}chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethanol in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,95 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (br m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 307.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethanol wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung aus 2-Methylaminoethanol (5,4 g), 2-Bromoethylmethylether (10 g), Triethylamin (10 ml) und Acetonitril (70 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand unter Diethylether trituriert wurde. Die organische Lösung wurde abgetrennt und eingedampft, was 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethanol (3 g, 31%) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,35 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,6 (t, 2H).
    • [22] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 499 und 501.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-mesylpropoxy)chinazolin wurde durch Umsetzung von 4- Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und 3-Mesylpropanol in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2, (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 312.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Mesylpropanol wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 3-Methylthiopropanol (5 ml) in Methylenchlorid (100 ml) wurde portionsweise mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (25 g) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf 25°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit einer wäßrigen Lösung von Natriumsulfit (6,5 g) in Wasser (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingedampft. Der weiße Rückstand wurde unter Aceton trituriert, wonach die erhaltene Lösung eingedampft wurde, was einen Feststoff ergab, der in Methylenchlorid gelöst wurde. Nach Zugabe von Aluminiumoxid (90Å-Mesh) wurde die Mischung 15 Minuten stehen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, was 3-Mesylpropanol in Form eines farblosen Öls (4,46 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9-2,1 (br s, 1H); 2,15 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,85 (t, 2H).
    • [23] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 488 und 490.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoxy]chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und N1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3-triazol (siehe [106] unten) in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,4 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 301.
    • [24] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 35°C und dann 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,55 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,95 (d, 2H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 484 und 486.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[2-(4-pyridyl)ethoxy]chinazolin wurde durch Umsetzung von 4-Amino-7-hydroxy-6-methoxychinazolin und 4-(2-Hydroxyethyl)pyridin (Zhur. Obshchei. Khim., 1958, 28, 103-110) in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [16] beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,5 (t 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,95 (d, 2H), 9,4 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 297.
    • [25] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR- Spektrum: (CDCl3 + CD3CO2D) 1,78-1,9 (m, 2H), 2,05-2,3 (m, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,59 (d, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,2-8,6 (m, teilweise durch CD3CO2H-Signal verdeckt), 8,71 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 524 und 526.
    • [26] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,41-1,56 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 6,74 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,86 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 458.
    • [27] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42-1,58 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,93 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,65 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 458.
    • [28] Als Reaktionslösungsmittel wurde Methylenchlorid verwendet. Das Produkt wurde als 1:1-Addukt mit DMF erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4-1,55 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,9 (m, teilweise durch DMF-Signal verdeckt), 3,72 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 6,6 (m, 1H) 6,86 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,75 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 482 (bezieht sich auf das Elternion).
    • [29] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4-1,55 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 482.
    • [30] Als Reaktionslösungsmittel wurde Methylenchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,17 (br s, 12H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,7 (br s, 2H), 1,85-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,2-7,22 (m, 3H) 7,3-7,4 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 11,4 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 506.
    • [31] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4-1,55 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 5H), 2,28 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,37 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 464.
    • [32] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,44-1,59 (m, 2H), 1,86-2,08 (m, 5H), 2,32 (d, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,94 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450.
    • [33] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,18 (t, 6H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H) ‚2,69 (q, 4H) 2,9 (d, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,87 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 478.
    • [34] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 6H), 2,7 (q, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,32 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 11,97 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 464.
    • [35] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,51 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 9H), 2,95 (d, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 11,82 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 528 und 530.
    • [36] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4-1,56 (m, 2H), 1,84-2,05 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 12,21 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 470.
    • [37] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,81 (s, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,57 (s, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,23-7,45 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 8,7 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 12,23 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 524 und 526.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der nachstehenden Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 3-Pyrrolidin-1-ylpropylchlorid (Chemical Abstracts, Band 128, Nr. 227441; PCT-Patentanmeldung WO 98/13354 ) zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,57 (s, 4H), 2,69 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 476 und 478.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der nachstehenden Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 303.
    • [38] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,68 (s, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 6H), 3,72 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 553, 555 und 557.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Acetoxy-6-methoxychinazolin-4-on (internationale Patentanmeldung WO 96/15118 , Beispiel 17 davon; 15 g), Thionylchlorid (225 ml) und DMF (5 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Thionylchlorid abgedampft. Die so erhaltene Substanz wurde in Toluol gelöst, wonach die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 7-Acetoxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (13,2 g) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils des obigen Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweise mit 2-Brom-4-fluorphenol umgesetzt. So wurde 7-Acetoxy-4-(2-brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (14,7 g) erhalten.
  • Eine Mischung aus einem Teil (3 g) der so erhaltenen Substanz, konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung (0,88 g/ml, ungefähr 14 M; 60 ml) und Methanol (120 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (2,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,82 (s, 1H); Massenspektrum: M+H– 363 und 365.
  • Eine Mischung aus 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (0,94 g), 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propylchlorid (0,5 g), Kaliumcarbonat (1,42 g) und DMF (20 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden auf 65°C erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und eingedampft. Das erhaltene 61 wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 2 M methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(2 Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propoxy]chinazolin (0,84 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,72 (s, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 6H), 4,05 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 505 und 507.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, flüssigem Ammoniak (1 ml) und einer 2 M Lösung von Ammoniak in Isopropanol (15 ml) wurde in einem Carius-Rohr verschlossen und 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde 1 Stunde unter 2 N Natronlauge (200 ml) gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser (400 ml) und Methyl-tert.-butylether gewaschen. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff (0,55 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,81 (s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,51 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 332.
  • Das als Zwischenprodukt verwendete 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propylchlorid wurde durch Umsetzung von 1-Methylpiperazin mit 1-Brom-3-chlorpropan in Analogie zu der in der nachstehenden Anmerkung [42] für die Herstellung von 3-Morpholinopropylchlorid beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
    • [39] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42 (q, 2H), 1,58 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 2,38 (s, 4H), 2,49 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 8,71 (s, 1H); 9,3 (s, 1H), 12,34 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 504 und 506.
    • [40] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,84 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 12,04 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 458.
    • [41] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,43 (m, 2H), 1,57-1,76 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,47 (s, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,94-7,03 (m, 2H), 7,2-7,31 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 12,03 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 472.
    • [42] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,11 (m, 2H), 2,49 (br s, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,73 (m, 7H), 4,26 (t, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,04 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 474.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 3-Morpholinopropylchlorid zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)- 6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,13 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 4,06 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 492 und 494.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,09 (m, 2H), 2,48 (t, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,61 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
  • Das als Zwischenprodukt verwendete 3-Morpholinopropylchlorid wurde folgendermaßen hergestellt:
    Morpholin (52,2 ml) und 1-Brom-3-Chlorpropan (30 ml) wurden in trockenem Toluol (180 ml) aufgenommen und unter Rühren 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was ein orangefarbenes Öl ergab, das mittels Vakuumdestillation gereinigt wurde, wobei Fraktionen bei 62°C/5 mm Hg und 58°C/2 mm Hg aufgefangen wurden. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines Öls (37,9 g) erhalten; NMR-Spektrum: 1,85 (m, 2H), 2,3 (t, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,65 (t, 2H); M/s: M+H+ 164.
    • [43] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,71 (s, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,42-2,62 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 4,27 (t, 2H) 7,0 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 487.
    • [44] Das Produkt lieferte die folgenden Daten : NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,46 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,55 (t, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,95-7,04 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 12,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 458.
    • [45] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,49 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 2,56 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 12,32 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 524 und 526.
    • [46] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,53 (s, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,32-7,45 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 12,55 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 507.
    • [47] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,38 (s, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,98 (t, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 12,25 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 418.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(2-dimethylaminoethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 2-Dimethylaminoethylchlorid zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-(2-dimethylaminoethoxy)-6-methoxychinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,39 (s, 6H), 2,9 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 436 und 438.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,21 (s, 6H), 2,68 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,22 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 263.
    • [48] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,38 (s, 6H), 2,87 (t, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 12,47 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450 und 452.
    • [49] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,47 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 4,42 (s, 1H), 7,01 (t, 3H), 7,28 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 459.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethylchlorid (Indian J. Chem. Sect. B, 1982, 213, 928-940) zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy]chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,47 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 4,47 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477 und 479.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt. NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,23 (t, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 304.
    • [50] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR- Spektrum: (CDCl3) 3,48 (t, 2H), 3,73 (m, 7H), 4,32 (t, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,44 (t, 3H), 8,74 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 491 und 493.
    • [51] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,87 (m, 4H), 2,71 (s, 4H), 3,06 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,1-7,27 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, 3H), 8,73 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 12,37 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 476 und 478.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 2-Pyrrolidin-1-ylethylchlorid zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,83 (m, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 462 und 464.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt. NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7 (s, 4H), 2,5 (m, 4H), 2,83 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 289.
    • [52] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,87 (s, 4H), 2,73 (s, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 6,99 (t, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 12,11 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 444.
    • [53] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,6 (t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,74 (t, 4H), 4,28 (t, 2H), 7,11-7,27 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 3H), 8,73 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 12,36 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 492 und 494.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin wurde folgendemaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 2-Morpholinoethylchlorid zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,63 (t, 4H), 2,98 (t, 2H), 3,76 (t, 4H), 4,06 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 478 und 480.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt. NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,5 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,24 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 305.
    • [54] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,63 (t, 4H), 3,04 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,76 (t, 4H), 4,33 (t, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 12,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 460.
    • [55] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,57 (br s, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450.
    • [56] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,09 (m, 2H), 2,32 (s, 6H); 2,46 (t, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 11,91 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 466.
    • [57] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,72 (s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,4-2,6 (m, 6H), 3,4 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,16 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 11,91 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 479.
    • [58] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,85 (m, 4H), 2,34 (s, 6H), 2,68 (s, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 436.
    • [59] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (s, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,55 (s, 4H), 2,91 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450.
    • [60] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,31 (s, 6H), 2,61 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,76 (t, 4H), 4,31 (t, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 12,01 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 452.
    • [61] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,33 (s, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,28 (t, 2H), 4,67 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 451.
    • [62] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,33 (s, 6H), 2,39 (s, 6H), 2,87 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 12,02 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 410.
    • [63] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,81 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,59 (s, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,83 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 528 und 530.
    • [64] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,45 (q, 2H), 1,6 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 2,44 (s, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,81 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 542 und 544.
    • [65] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,12 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 2,5 (t, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,5 (t, 4H), 4,27 (t, 2H), 7,22-7,29 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,87 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 544 und 546.
    • [66] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,66 (s, 10H), 2,11 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 6H), 3,58 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,25 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 11,79 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 557 und 559.
    • [67] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,49 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 2,54 (t, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 528 und 530.
    • [68] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,3 (s, 6H), 2,64 (t, 4H), 2,95 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,77 (t, 4H), 4,33 (t, 2H), 7,27 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 11,97 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 530 und 532.
    • [69] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,29 (s, 6H), 3,47 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 4,33 (t, 2H), 4,44 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,77 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 529 und 531.
    • [70] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,39 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 12,46 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 481 und 483.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit 2-(2-Methoxyethoxy)ethyltosylat (hergestellt aus 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol und Tosylchlorid) zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,03 (m, 5H), 4,39 (t, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 467 und 469.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [38] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt. NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,23 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 294.
    • [71] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,39 (s, 3H), 3,6 (m, 5H), 3,77 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 7,01 (t, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 12,16 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 449.
    • [72] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,31 (s, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,03 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 441.
    • [73] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4-1,54 (m, 2H), 1,82-2,03 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,31-7,47 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 12,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 508.
    • [74] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,82 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 3,0 (t, 2H), 4,27 (t, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,1 (br s, 1H), 12,07 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 446 und 448.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Hydroxy-4-methylthiochinazolin (6 g) und eine gesättigte Lösung von Ammoniakgas in Methanol (225 ml) wurde in einem Druckgefäß verschlossen und 40 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Amino-7-hydroxychinazolin (4,9 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 6,9 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 9,5 (br s, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
  • Eine auf 0°C abgekühlte Mischung aus 4-Amino-7-hydroxychinazolin (5,16 g), Triphenylphosphin (16,8 g) und Methylenchlorid (260 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (3,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 50:45:5 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid (9,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 6,85 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5-7,95 (m, 15H), 8,12 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H).
  • Eine Mischung aus Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid (0,2 g), N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (0,081 g) und Methylenchlorid (5 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 3,3-Dimetyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid (J. Med. Chem. 1994, 37 3023; 0,39 g) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Diethylether (10 ml) wurde die Mischung über Diatomeenerde filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter Ammoniaklösung in Methanol im Verhältnis 48:50:2 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde Triphenylphosphin-N-[7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin-4-yl]imid (0,084 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 + CF3CO2D) 1,93 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,6-8,0 (m, 15H), 8,62 (s, 1H), 8,71 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 519.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,42 g) der so erhaltenen Substanz, 1 N wäßriger Essigsäurelösung (2 ml) und Ethanol (2 ml) wurde unter Rühren 15 Stunden auf 100 °C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-Amino-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin in quantitativer Ausbeute erhalten und ohne weitere Reinigung direkt verwendet.
    • [75] Das Produkt liefert die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 426 und 428.
    • [76] Das Produkt liefert die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 412 und 414.
    • [77] Das Produkt liefert die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 480 und 482.
    • [78] Das Produkt liefert die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4-1,7 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,1-7,38 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,02 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 460 und 462.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit N-(2-Hydroxyethyl)piperidin umgesetzt, was in einer Ausbeute von 21% Triphenylphosphin-N-[7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin-4-yl]imid ergab; Massenspektrum: M+H+ 533. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt. Massenspektrum: M+H+ 273.
    • [79] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,45 (br m, 2H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,12-7,4 (m, 4H), 8,15 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 428.
    • [80] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4-1,72 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,12-7,32 (m, 5H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 440 und 442.
    • [81] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 426 und 428.
    • [82] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 494 und 496.
    • [83] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,32 (s, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,7 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 475 und 477.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin umgesetzt, was in einer Ausbeute von 30% Triphenylphosphin-N-{7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]chinazolin-4-yl}imid ergab; Massenspektrum: M+H+ 548. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M+H+ 288.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Bromethanol (2,36 g), N-Methylpiperazin (1,26 g), Kaliumcarbonat (5,0 g) und Ethanol (150 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand unter einer Mischung aus Methylenchlorid und Aceton trituriert wurde. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was den gewünschten Ausgangsstoff in Form eines Öls (0,87 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,18 (s, 3H), 2,3-2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
    • [84] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 455 und 457.
    • [85] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,3 (s, 3H), 2,48 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 441 und 443.
    • [86] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 509 und 511.
    • [87] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 460 und 462.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(N- methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit 3-Hydroxymethyl-N-methylpiperidin umgesetzt, was in einer Ausbeute von 49% Triphenylphosphin-N-[7-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]imid ergab; Massenspektrum: M+H+ 533. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M+H+ 273.
    • [88] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum M+H+ 428.
    • [89] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 440 und 442.
    • [90] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 426 und 428.
    • [91] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 494 und 496.
    • [92] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,85 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,7 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,2 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 460 und 462.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit N-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin umgesetzt, was in einer Ausbeute von 42% Triphenylphosphin-N-[7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin-4-yl]imid ergab; Massenspektrum: M+H+ 533. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M+H+ 273.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete N-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung aus 3-Chlorpropanol (66 g), Pyrrolidin (50 g), Kaliumcarbonat (145 g) und Acetonitril (1 l) wurde unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand durch Destillation gereinigt wurde, was den gewünschten Ausgangsstoff in Form eines Öls (62 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,6-1,8 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,5 (br s, 1H).
    • [93] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 428.
    • [94] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 440 und 442.
    • [95] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,82 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (t, 4H), 4,25 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 426 und 428.
    • [96] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 7,2 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 494 und 496;
    • [97] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 444.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(3-morpholinopropoxy) chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit N-(3-Hydroxypropyl)morpholin zu Triphenylphosphin-N-[7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-yl]imid umgesetzt, wonach die so erhaltene Substanz in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt wurde; Massenspektrum: M+H+ 289.
    • [98] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 456 und 458.
    • [99] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 510 und 512.
    • [100] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,75 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2-7,38 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 489 und 491.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin umgesetzt, was in einer Ausbeute von 44% Triphenylphosphin-N-{7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin-4-yl}imid ergab; Massenspektrum: M+H+ 562. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M+H+ 302.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 3-Brompropanol (20 ml), N-Methylpiperazin (29 ml), Kaliumcarbonat (83 g) und Ethanol (200 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand unter Diethylether trituriert wurde. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Destillation gereinigt, was den gewünschten Ausgangsstoff in Form eines Öls ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
    • [101] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,07 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,3-2,75 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 455 und 457.
    • [102] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,02 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 523 und 525.
    • [103] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 492.
    • [104] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 504 und 506.
    • [105] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 558 und 560.
    • [106] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,55 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 492 und 494.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit N1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3-triazol umgesetzt, was in einer Ausbeute von 18% Triphenylphosphin-N-{7-[3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoxy]chinazolin-4-yl}imid ergab; Massenspektrum: M+H+ 531. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M+H+ 271.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete N1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3-triazol wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 1,2,3-Triazol (5 g), Ethylacrylat (7,8 ml) und Pyridin (50 Tropfen) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 90 °C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1,2,3-Triazol-1-ylpropanethylester (8,96 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,25 (t, 3H), 2,95 (t, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
  • Eine Lösung der so erhaltenen Substanz in THF (50 ml) wurde zu einer auf 0°C abgekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3 g) in THF (250 ml) getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 5°C und dann noch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit 4 N Natronlauge (30 ml) versetzt. Danach wurde die Mischung filtriert und das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 47:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde N1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3-triazol (6,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1-2,2 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).
    • [107] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 440.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[(E)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-yloxy]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid wurde in Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit (E)-4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-ol umgesetzt, was in einer Ausbeute von 38% Triphenylphosphin-N-{7-[(E)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-yloxy]chinazolin-4-yl}imid ergab. Massenspektrum: M+H+ 545. Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [74] beschriebenen Verfahrensweise mit wäßriger Essigsäure zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt; Massenspektrum: M+H+ 285.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete (E)-4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-ol wurde folgendermaßen hergestellt: Eine auf 0°C abgekühlte Mischung aus 2-Butin-1,4-diol (10 g), Pyridin (10,3 ml) und Toluol (15 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit Thionylchlorid (9,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 40-60°C) und Diethylether im Verhältnis 7:3 als Elutonsmittel gereinigt. So wurde 4-Chlorbut-2-in-1-ol (4,74 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,68 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 4,33 (d, 2H).
  • Eine Lösung von 4-Chlorbut-2-in-1-ol (4,74 g) in Toluol (40 ml) wurde tropfenweise mit Pyrrolidin (7,8 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung unter Rühren 1 Stunde auf 60°C erhitzt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 24:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-in-1-ol (4,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,82 (t, 4H), 2,63 (t, 4H), 3,44 (t, 2H), 4,29 (t, 2H).
  • Eine Lösung der so erhaltenen Substanz in THF (20 ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,35 g) in THF (8 ml) getropft, wonach die Mischung unter Rühren 2 Stunden auf 60°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt und langsam mit 2 N Natronlauge (28 ml) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 97:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (E)-4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-ol (3,09 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,82 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 5,84 (m, 2H).
    • [108] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 452 und 454.
    • [109] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 438 und 440.
    • [110] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,5-1,65 (m, 2H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,97 (t, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,45 (t, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 547 und 549.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamid (J. Med. Chem., 1977, 20, 146-149; 10 g) und Gold-Reagens (7,4 g) in Dioxan (100 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Natriumacetat (3,02 g) und Essigsäure (1,65 ml) wurde die Reaktionsmischung noch 3 Stunden erhitzt. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand mit Wasser versetzt und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Durch Umkristallisieren des Feststoffs aus Essigsäure wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%) erhalten.
  • 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (20,3 g) wurde in Thionylchlorid (440 ml) und DMF (1,75 ml) aufgenommen und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Thionylchlorids unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde dreimal mit Toluol azeotropiert. So wurde 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde; NMR-Spektrum: 4,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,83 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus dem rohen 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin, Kaliumcarbonat (50 g) und 4-Brom-2-fluorphenol (10 ml) in DMF (500 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und in Wasser (2 l) gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit Entfärbungskohle behandelt, einige Minuten gekocht und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, was einen festen Rückstand ergab, der unter Diethylether trituriert wurde. So wurde 7-Benzyloxy-4-(4-brom-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin erhalten.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und Trifluoressigsäure (15 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen, mit Toluol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (20,3 g) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (18,2 g), 1,3-Dibrompropan (80 ml), Kaliumcarbonat (42 g) und DMF (1,2 l) wurde unter Rühren 16 Stunden auf 45°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde unter Diethylether (150 ml) gerührt, wonach der erhaltene Feststoff isoliert wurde. So wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-(3-brompropoxy)-6-methoxychinazolin (14,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,35 (m, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,78 (d, 1H), 8,78 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 485, 487 und 489.
  • Eine Mischung aus einem Teil (2,4 g) der so erhaltenen Substanz, Piperidin-4-carboxamid (0,82 g), Kaliumcarbonat (3,46 g) und DMF (40 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden auf 45°C erhitzt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit DMF und Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-[3-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin (2,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,45-1,7 (m, 4H), 1,82-2,1 (m, 5H), 2,22 (t, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,53 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 533 und 535.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Isopropanol (100 ml) wurde in einem Carius-Rohr verschlossen und 20 Stunden auf 130°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde 1 Stunde mit 2 N Natronlauge (20 ml) gerührt. Der Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Methanol gewaschen. So wurde 4-Amino-7-[3-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin (0,85 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,4-1,7 (m, 4H), 1,8-2,1 (m, 5H), 2,4 (t, 2H), 2,68 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 360.
    • [111] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,5-1,7 (m, 4H), 1,8-2,1 (m, 5H), 2,4 (t, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,94 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,6 (s, 1H, 11,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 515.
    • [112] Als Cosolvens wurde THF verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,6-2,3 (m, 9H), 2,35 (s, 6H), 2,53 (t, 2H), 2,99 (d, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,11 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 507.
    • [113] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet. Das Produkt fiel aus der Reaktionsmischung in Form eines 1:1-Addukts mit DMF aus. Dieses lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7-2,3 (m, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,0 (m, teilweise durch DMF verdeckt), 3,5 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,61 (breites d, 2H), 7,16-7,32 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 527 und 529.
    • [114] Als Reaktionslösungsmittel wurde Acetonitril mit einigen Tropfen DMF verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden auf 45°C erhitzt. Das Produkt, das aus der Reaktionsmischung ausfiel, wurde isoliert, mit Acetonitril und Diethylester gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 440 und 442.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 0°C abgekühlte Mischung aus Triphenylphosphin-N-(7-hydroxychinazolin-4-yl)imid (0,1 g), Pyridin (0,5 ml) und Methylenchlorid (1 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,05 ml) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nach Zugabe einer zweiten Portion (0,012 ml) Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde Triphenylphosphin-N-(7-trifluormethansulfonyloxychinazolin-4-yl)imid (0,078 g) erhalten.
  • Eine Lösung von 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propin (J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 4609; 0,08 g) in DMF (0,2 ml) wurde zu einer Mischung aus Triphenylphosphin-N-(7-trifluormethansulfonyloxychinazolin-4-yl)imid (0,2 g), Kupfer(I)-iodid (0,004 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,02 g), Triethylamin (0,201 ml) und DMF (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde vorsichtig entgast und unter Argonatmosphäre gesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Rühren 2,5 Stunden auf 60°C erhitzt. Danach wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesium sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde N-{7-[3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl]chinazolin-4-yl}imid (0,18 g) erhalten.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Essigsäure (4 ml) und Wasser (4 ml) wurde unter Rühren 15 Stunden auf 100°C erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rücksstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei zunächst eine Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 und dann eine Mischung aus Methylenchlorid und einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel verwendet wurde. So wurde 4-Amino-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl]chinazolin (0,038 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,75 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,85 (br s, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 253.
    • [115] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt wurde durch Zugabe einer Mischung aus Diethylether und Wasser aus der Reaktionsmischung ausgefällt. Das Produkt wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet und lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,72 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 470 und 472.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf einem Eisbad auf 0-5°C abgekühlte Mischung aus 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (2,6 g) und Methylenchlorid (40 ml) wurde unter Rühren nacheinander mit Pyridin (1,13 ml) und einer Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,36 ml) in Methylenchlorid (10 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung nacheinander mit verdünnter wäßriger Citronensäure, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einer Mischung aus Isohexan und Diethylether im Verhältnis 1:1 trituriert. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin (2,58 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,13 (s, 3H), 7,14-7,5 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 497 und 499.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,8 g) der so erhaltenen Substanz, 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propin (0,57 g), Triethylamin (0,8 ml), Triphenylphosphin (0,03 g), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,06 g), Kupfer(I)-iodid (0,06 g) und THF (5 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Ethanol im Verhältnis 10:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)1-propinyl]chinazolin (0,55 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,75 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 7,38-7,81 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 456 und 458.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und einer 2 M Lösung von Ammoniak in Isopropanol (10 ml) wurde in einem Carius-Rohr verschlossen und 18 Stunden auf 130°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 1 N wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einer Mischung aus Isohexan und Diethylether im Verhältnis 1:1 trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So wurde 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl]chinazolin (0,24 g) erhalten; Massenspektrum: M+H+ 283.
    • [116] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,6 (m, 4H), 2,35 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 7,3-7,6 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 528 und 530.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(6-morpholino-1-hexinyl)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise wurde 6-Morpholino-1-hexin mit 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(6-morpholino-1-hexinyl)-chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,63 (m, 4H), 2,33 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 7,35-7,8 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 514 und 516.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
  • 6-Morpholino-1-hexin wurde durch Umsetzen von 6-Mesyloxy-1-hexin mit Morpholin in Analogie zu der in J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
    • [117] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,6 (m, 4H), 2,32 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,68 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 496.
    • [118] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,55 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,36-7,62 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,71 (s, 1H) 10,8 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 523 und 525.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[6-(2-methylimidazol-1-yl)-1-hexinyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise wurde 6-(2-Methylimidazol-1-yl)-1-hexin mit 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxy-chinazolin zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[6-(2- methylimidazol-1-yl)-1-hexinyl]chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,56 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,75 (br m, 1H), 7,1 (br m, 1H), 7,36-7,82 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 509 und 511.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
  • 6-(2-Methylimidazol-1-yl)-1-hexin wurde durch Umsetzung von 6-Mesyloxy-1-hexin mit 2-Methylimidazol in Analogie zu der in J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
    • [119] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,58 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,95 (m, 5H), 6,7 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 11,69 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 491.
    • [120] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet, und die Reaktion wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 Äquivalente) katalysiert. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,28 (s, 6H), 3,54 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,18-7,47 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 11,68 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 412.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-dimethylamino-1-propinyl)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise wurde 3-Dimethylamino-1-propin mit 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-dimethylamino-1-propinyl)chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,29 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,38-7,83 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 430 und 432.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [121] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 467.
    • [122] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 454.
    • [123] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42-1,56 (m, 2H), 1,84-2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,86-2,99 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 13,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490 und 492.
    • [124] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42-1,58 (m, 2H), 1,84-2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 12,62 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 481.
    • [125] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42-1,56 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,06 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,76-7,36 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,78 (m, 2H), 13,16 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 524 und 526.
    • [126] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42-1,56 (m, 2H), 1,86-2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,3-8,38 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 12,74 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 486 und 488.
    • [127] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,44-1,56 (m, 2H), 1,86-2,06 (m, 5H), 2,3-2,34 (m, 6H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,82-6,9 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 12,64 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 466.
    • [128] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4-1,54 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 12,46 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 470 und 472.
    • [129] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42-1,56 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 454.
    • [130] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42-1,56 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,76 (m, 2H), 12,78 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 470 und 472.
    • [131] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,5- 2,58 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,72-6,8 (m, 1H), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,06-8,16 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 12,76 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 458.
    • [132] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,32-7,4 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 13,06 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490 und 492.
    • [133] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,54-2,6 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 470 und 472.
    • [134] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,72-6,8 (m, 1H), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 454.
    • [135] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,06-2,22 (m, 2H), 2,46-2,6 (m, 7H), 2,68 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,08 (s, 1H, 12,66 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 481.
    • [136] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 470 und 472.
    • [137] Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF verwendet. Das Produkt wurde in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 2H), 2,58-2,62 (t, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,3-3,9 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 11,6-12,0 (m, 2H); Massenspektrum: M+H+ 541 und 543.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[6-N-methylpiperazin-1-yl)-1-hexinyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise wurde 6-(N-Methylpiperazin-1-yl)-1-hexin mit 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxichinazolin zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[6-(N-methylpiperazin-1-y)-1-hexinyl]chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,55-1,65 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 10H), 2,5-2,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,4-7,8 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 527 und 529.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
  • 6-(N-Methylpiperazin-1-yl)-1-hexin wurde durch Umsetzung von 6-Mesyloxy-1-hexin mit N-Methylpiperazin in Analogie zu der in J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
    • [138] Die Reaktanten wurden 20 Stunden auf 45°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,24 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,3-7,52 (m, 7H), 8,64 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 11,87 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 500.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2, 6-dimethylphenylisocyanat wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 4-Dimethylaminopyridin (0,004 g) in Methylenchlorid (0,4 ml) wurde nacheinander mit einer Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (0,081 g) in Methylenchlorid (1,6 ml) und einer Lösung von 3-Amino-N,N-2,4-tetramethylbenzamid (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 1-4; 0,072 g) in Methylenchlorid (1,0 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. So wurde eine Lösung von 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2,6-dimethylphenylisocyanat erhalten, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • [139] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,37 (m, 2H), 0,62 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,12 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 11,68 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 393.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-cyclopropylmethoxy-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (6,99 g), Cyclopropylmethylchlorid (2,16 g), Kaliumiodid (0,043 g), Kaliumcarbonat (12 g) und DMF (200 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden auf 45°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt wurde. So wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-cyclopropylmethoxy-6-methoxychinazolin (7,6 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,43 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,58 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 421 und 423.
  • In Analogie zu der im letzten Absatz des Ausgangsstoffe betreffenden Teils von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-cyclopropylmethoxy-6-methoxychinazolin (1,75 g) mit Ammoniak in Isopropanol umgesetzt. So wurde 4-Amino-7-cyclopropylmethoxy-6-methoxychinazolin (1,75 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,36 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,39 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,25 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 246.
    • [140] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,23-1,46 (m, 6H), 1,55-1,69 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,1-2,4 (m, 10H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,3-7,6 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 12,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 545 und 547.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[6-(N-methylpiperazin-1-yl)hexyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-Amino-6-methoxy-7-[6-(N-methylpiperazin-1-yl)1-hexinyl]chinazolin (0,145 g), 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,02 g) und Ethanol (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnahme gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingedampft. So wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,142 g) erhalten; Massenspektrum: M+H+ 358.
    • [141] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8-2,0 (m, 6H), 2,5-2,7 (m, 6H), 2,79-2,85 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,3-9,45 (s, 1H), 12,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 474 und 476.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl]chinazolin wurde in Analogie zu der in obiger Anmerkung [139] beschriebenen Verfahrensweise durch Hydrierung von 4-Amino-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)1-propinyl]chinazolin hergestellt.
    • [142] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,6-1,75 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 10H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,25-7,6 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,5 (br t, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 11,96 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 546 und 548.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-{N-[3-(N-methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl}chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin (9,7 g), Palladiumacetat (0,137 g), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,402 g), Triethylamin (5,5 ml), DMF (60 ml) und Methanol (1,2 l) wurde unter Rühren unter einem Kohlenmonoxiddruck von 10 Atmosphären 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wonach der Feststoff isoliert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-methoxycarbonylchinazolin (5,96 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,91 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,4-7,8 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 407 und 409.
  • Eine Mischung aus einem Teil (2 g) des so erhaltenen Produkts, 2,4,6-Trimethoxybenzylaminhydrochlorid (2,34 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,76 g) und DMF (20 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 80°C unter Vakuum getrocknet und so wurde 6-Methoxy-7-methoxycarbonyl-4-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)chinazolin (1,9 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,75-3,85 (m, 15H), 4,55 (d, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,45 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 414.
  • Ein Teil (1,8 g) der so erhaltenen Substanz wurde in einer Mischung aus THF (27 ml), Methanol (14 ml) und Wasser (14 ml) suspendiert und portionsweise mit Lithiumhydroxid (0,945 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung durch Eindampfen aufkonzentriert und durch Zugabe von 2 N wäßriger Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 80°C getrocknet. So wurde 7-Carboxy-6-methoxy-4-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)chinazolin (1,68 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,7-3,9 (m, 12H), 4,55 (s, 2H), 6,28 (s, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,42 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 400.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,3 g) der so erhaltenen Substanz, 3-(N-Methylpiperazin-1-yl)propylamin (0,33 g), N-Hydroxybenzotriazol (0,13 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,287 g) und DMF (3 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung wurde der erhaltene Feststoff isoliert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet. So wurde 6-Methoxy-7-{N-[3-(N-methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl}-4-(2,4,6-trimethoxybenzylamino) chinazolin (0,285 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,58-1,7 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 10H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,7-3,92 (m, 12H), 4,51 (m, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,7-7,86 (m, 3H), 8,3-8,4 (br t, 1H), 8,42 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 539.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Trifluoressigsäure (2 ml), Anisol (0,2 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,2 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand zwischen Diethylether und 2 M wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Lösung wurde eingedampft, wonach der Rückstand mit Methanol extrahiert wurde. Die methanolischen Extrakte wurde eingedampft, wonach der erhaltene Feststoff unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 4-Amino-6-methoxy-7-{N-[3-(N-methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl}chinazolin (0,086 g) erhalten; Massenspektrum: M+H+ 359.
    • [143] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,88-2,02 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 2H), 4,0 (s, 3H); 4,0-4,08 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,55-8,6 (br t, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 514 und 516.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-{N-[3-(N-methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl}chinazolin wurde in Analogie zu den in obiger Anmerkung [142] beschriebenen Verfahrensweisen durch Umsetzung von 7-Carboxy-6-methoxy-4-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)chinazolin und 3-(1-Imidazolyl)propylamin und nachfolgende Abspaltung der 2,4,6,-Trimethoxybenzylgruppe hergestellt.
    • [144] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,2 (s, 3H), 3,18-3,24 (m, 4H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 12,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 461 und 463.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperazin-1-yl)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin (0,8 g), 1-Methylpiperazin (0,35 ml), Caesiumcarbonat (0,78 g), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (0,088 g), Bis(dibenzylidenaceton)palladium (0,046 g) und Toluol (12 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Das organische Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(N-methylpiperazin-1-yl)chinazolin (0,26 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,4 (s, 3H), 2,66-2,68 (m, 4H), 3,34-3,38 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 7,1-7,44 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 447 und 449.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [145] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,43 (s, 9H), 3,13-3,19 (m, 4H), 3,45-3,55 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,35-7,6 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 12,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 547 und 549.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[N-(tert.-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 1-(tert.-Butoxycarbonyl)piperazin anstelle von 1-Methylpiperazin. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[N-tert.-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]chinazolin erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 3,22 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 4,08 (s, 3H), 7,1-7,46 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 533 und 535.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [146] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,75-1,85 (m, 2H), 2,3-2,45 (m, 6H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,6-3,68 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,35-7,6 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 12,25 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 505 und 507.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-7-(3-morpholinopropylamino)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 3-Morpholinopropylamin anstelle von 1-Methylpiperazin. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropylamino)chinazolin erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,48-2,6 (m, 6H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,78-3,82 (m, 4H), 4,07 (s, 3H), 6,4-6,48 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,1-7,42 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 8,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 491 und 493.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [147] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,0-2,12 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,05-4,12 (m, 2H), 6,45-6,5 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,35-7,6 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 12,22 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 486 und 488.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 3-Imidazol-1-ylpropylamin anstelle von 1-Methylpiperazin. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-6-methoxychinazolin erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,2-2,3 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1-4,15 (m, 2H), 5,04-5,13 (br t, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,15-7,5 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 472 und 474.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [148] Die Reaktanten wurden 20 Stunden auf 45°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR- Spektrum: (CDCl3) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,66-1,94 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 521.
    • [149] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,73 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,48 (br m, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 5,24 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 12,19 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 470 und 472.
    • [150] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 450 und 452.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(3-methoxypropylamino)-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 3-Methoxypropylamin anstelle von 1-Methylpiperazin. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-(3-methoxypropylamino)-6-methoxychinazolin erhalten.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [151] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 421 und 423.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-(2-aminoethylamino)-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von Ethylendiamin anstelle von 1-Methylpiperazin. So wurde 7-(2-Aminoethylamino)-4-(2-brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin erhalten.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
    • [152] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 491 und 493.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylamino]-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Die im ersten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils der obigen Anmerkung [144] beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamin anstelle von 1-Methylpiperazin. So wurde 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-7-[N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylamino]-6-methoxychinazolin erhalten.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der obigen Anmerkung [115] beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak zu dem gewünschten Ausgangsstoff umgesetzt.
  • Beispiel 3: 1-(7-Benzyloxy-6-methoxychinazolin-4-yl)-3-(2,6-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung von 4-Amino-7-benzyloxy-6-methoxychinazol in (0,279 g) in Chloroform (10 ml) wurde mit 2,6-Dichlor phenylisocyanat (0,745 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. So wurde die Titelverbindung (0,343 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,96 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,35-7,60 (m, 10H), 8,1 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 12,09 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 467 und 469.
  • Beispiel 4: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise wurde 2,6-Dichlorphenylisocyanat mit 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin (europäische Patentanmeldung Nr. 30156, Chemical Abstract, Band 95, Abstract 187290) zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,96 (s, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,38 (t, 1H) 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 12,09 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 393 und 395.
  • Beispiel 5: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-methylharnstoff
  • 2,6-Dichlorphenylisocyanat (0,3 g) wurde unter Argon mit 6-Methoxy-4-methylamino-7-(N-methylpiperidin-4-yl-methoxy)chinazolin (0,195 g) versetzt, wonach die Feststoffe mit einem Spatel vermischt wurden. Die Mischung wurde unter sanftem Mischen 40 Minuten auf 85°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in einer Mischung aus Chloroform (15 ml) und Methanol (5 ml) gelöst und mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,016 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5 (m, 2H), 1,98 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,37 (d, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 504.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Methoxy-4-methylamino-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (1 g) und Methylamin (1 M Lösung in THF; 20 ml) wurde unter Rühren in einem Carius-Rohr 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde das Carius-Rohr abgekühlt und geöffnet, wonach die Reaktionsmischung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und 2 N Natronlauge verteilt. Die Chloroformlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach der erhaltene Feststoff mit Methyl-tert.-butylether (20 ml) gewaschen wurde. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff (0,48 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,33 (m, 2H), 1,8 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 2,76 (d, 2H), 2,96 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,84 (q, 1H), 8,31 (s, 1H).
  • Beispiel 6: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-(2-methylbenzyl)harnstoff
  • In Analogie zu Beispiel 3 wurde 2-Methylbenzylisocyanat mit 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin umgesetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid, Methanol und 1%iger wäßriger Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,39-1,56 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 4,66 (d, 2H), 7,21 (m, 4H), 7,34 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,44 (t, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450.
  • Beispiel 7: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 4-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin (Tetrahedron, 1971, 27, 487; 0,201 g) und Acetonitril (16 ml) wurde mit 2,6-Dichlorphenylisocyanat (0,075 g) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde der Niederschlag isoliert und nacheinander mit Diethylether und Methanol gewaschen. So wurde die Titelverbindung (0,31 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 7,25 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 339 und 341. Elementaranalyse: Gefunden C, 45,8; H, 2,4; N, 16,5; Berechnet für C13H8Cl2N4OS C, 46,03; H, 2,38; N, 16,52%.
  • Beispiel 8: (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}acrylsäure
  • Durch eine auf einem Eisbad auf 0°C abgekühlte Lösung von (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}acrylsäure-tert.-butylester (1,4 g) in Methylenchlorid (200 ml) wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 3 Stunden Chlorwasserstoffgas geleitet. Durch Eindampfen der Mischung wurde die Titelverbindung in Form ihres Hydrochloridsalzes (1,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 6,6 (d, 1H, J = 16Hz), 7,4 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 409, 411 und 413.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete (E)-3-{4- [3-(2,6-(Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}-acrylsäure-tert.-butylester wurde folgendermaßen erhalten: Eine Mischung aus 3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester (94 g), Formamidin-Essigsäuresalz (187 g) und 2-Hydroxyethylmethylether (1 l) wurde unter Rühren 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser (400 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, gründlich mit Wasser und mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 3,4-Dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-on (65 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 7,4 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (d, 2H); Massenspektrum: M+Na+ 175.
  • Eine Mischung aus einem Teil (20 g) der so erhaltenen Substanz, Thionylchlorid (250 ml) und DMF (1 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft. Nach Zugabe von Toluol wurde die Mischung eingedampft. Der verbleibende Feststoff wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde unter Petrolether (Kp. 60-80°C) trituriert, wieder isoliert und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-Chlorthieno-[3,2-d]-pyrimidin (18,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 7,65 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+ 170 und 172.
  • Ein Teil (17 g) der so erhaltenen Substanz wurde in DMF (100 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriummethylthiolat (9,1 g) wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Methylthiothieno[3,2-d]pyrimidin (16,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,76 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,97 (s, 1H).
  • Ein Teil (5,5 g) der so erhaltenen Substanz wurde in THF (20 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid [hergestellt unter Verwendung von Diisopropylamin (10,5 ml) und n-Butyllithium (2,5 M in THF, 30 ml)] wurde die Mischung 1 Stunde bei –78°C gerührt. Nach Zugabe von DMF (7 ml) wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 16 Stunden gerührt. Dann wurde die erhaltene Mischung zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Schicht wurde eingedampft, wonach der Rückstand mit Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde. So wurde 6-Formyl-4-methylthiothieno[3,2-d]pyrimidin (4,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,78 (s, 3H), 8,13 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 211.
  • Eine Lösung von 6-Formyl-4-methylthiothieno[3,2-d]pyrimidin (9,6 g) in Methylenchlorid (500 ml) wurde portionsweise mit tert.-Butoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (20,6 g) versetzt, wonach die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und auf eine Siliciumdioxidsäule gegeben. Die Säule wurde zunächst mit Methylenchlorid und dann mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 19:1 eluiert. Die so erhaltene Substanz wurde unter Petrolether (Kp. 60-80°C) trituriert, wieder isoliert und unter Vakuum getrocknet. So wurde (E)-3-(4-Methylthiothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)acrylsäure-tert.-butylester (12 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,54 (s, 9H), 2,76 (s, 3H), 6,42 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,94 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 308.
  • Ein Teil (2,9 g) der so erhaltenen Substanz wurde in Methylenchiorid (200 ml) gelöst und mit m-Chlorperoxybenzoesäure (70%ig; 9,25 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit wäßriger Natriumbisulfitlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit verdünnter (5%iger) wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde (E)-3-(4-Methylsulfonylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)acrylsäure-tert.-butylester (3,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,55 (s, 9H), 3,39 (s, 3H), 6,6 (d, 1H, J = 16Hz), 7,71 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,3 (s, 1H).
  • Eine Lösung des so erhaltenen Sulfons (3 g) in THF (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, wonach über einen Zeitraum von 2 Stunden gasförmiges Ammoniak durch die Lösung geleitet wurde. Dann wurde die Mischung eingedampft, wonach der Rückstand unter Diethylether trituriert wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchiorid und Methanol im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (E)-3-(4-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)acrylsäure-tert.-butylester (1,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,55 (s, 9H), 5,25 (br s, 2H), 6,38 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 277.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 2,6-Dichlorphenylisocyanat (1,41 g) und Methylenchlorid (250 ml) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}acrylsäure-tert.-butylester (1,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,57 (s, 9H), 6,29 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,3 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,95 (br s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 465, 467 und 469.
  • Beispiel 9: (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}-N-(2-piperidinoethyl)acrylamid
  • Eine Mischung aus (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}acrylsäure-Hydrochloridsalz (0,11 g), 2-Piperidinoethylamin (0,064 g), Triethylamin (0,07 ml) und DMF (1,5 ml) wurde mit Diphenylphosphorylazid (0,085 ml) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert, isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,087 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,85 (d, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,6 (t, 2H), 6,82 (d, 1H; J = 16 Hz), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 519 und 521.
  • Beispiel 10
  • In Analogie zu der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise wurde das entsprechende Amin mit (E)-3-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl}acrylsäure zu den in Tabelle II beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Tabelle II
    Figure 01560001
    Nr. Ra Rb Anmerkung
    1 2-Dimethylaminoethyl Wasserstoff (a)
    2 3-Dimethylaminopropyl Wasserstoff (b)
    3 2-Pyrrolidin-1-ylethyl Wasserstoff (c)
    4 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl Wasserstoff (d)
    5 3-Morpholinopropyl Wasserstoff (e)
    6 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl Wasserstoff (f)
    7 3-Imidazol-1-yl-propyl Wasserstoff (g)
    8 4-Pyridylmethyl Wasserstoff (h)
    9 2-(2-Pyridyl)ethyl Wasserstoff (i)
    10 2-(2-Pyridyl)ethyl Methyl (j)
  • Anmerkungen:
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,9 (s, 6H), 3,25 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 6,9 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,42 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 479 und 481.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 19 Hz), 7,45 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 493 und 495.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,55-3,7 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 505 und 507.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,65-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 6,25 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,42 (t, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 533 und 535.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,85-2,0 (m, 2H), 3,0-3,25 (m, 4H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 6,9 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,45 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 535 und 537.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,4-4,0 (br m, 6H), 6,85 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,42 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 548 und 550.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 2,0-2,1 (m, 2H), 3,25 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,2-7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 516.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 4,75 (br s, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,9 (d, 2H), 8,93 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 499 und 501.
    • (i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,25 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,8 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,42 (t, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 513 und 515.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 und CF3COOD) 3,4 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85-8,1 (m, 2H), 8,6 (t, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 513 und 515.
  • Beispiel 11: 1-Benzyl-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, aber unter Erhitzen der Reaktionsmischung auf 35°C über einen Zeitraum von 16 Stunden, wurde Benzylisocyanat mit 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 4H), 1,95 (t, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (br d, 2H), 3,9 (br s, 3H), 4,0 (br d, 2H), 4,5 (br d, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 8,0 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 10,2-10,5 (br s, 1H), 10,4 (t, 1H); Massenspektrum: M+H+ 436.
  • Beispiel 12: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-phenethylharnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise wurde Phenethylisocyanat mit 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48 (m, 2H), 1,98 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,91 (m, 4H), 3,7 (q, 2H), 4,02 (d, 5H), 7,28 (m, teilweise durch CHCl3-Signal verdeckt), 8,47 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450.
  • Beispiel 13
  • In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, aber unter Verwendung von Chloroform anstelle von Methylenchlorid als Reaktionslösungsmittel, sofern nicht anders vermerkt, wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit dem entsprechenden Isocyanat zu den in Tabelle III beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Tabelle III
    Figure 01590001
    Nr. R6 R7 (R2)n Anmerkung
    1 Methoxy N-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy 4-Chlor (a)
    2 Methoxy N-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy 3,4-Dichlor (b)
    3 Methoxy N-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy 3,5-Dichlor (c)
    4 Methoxy N-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy 4-Brom (d)
    5 Methoxy N-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy 4-Nitro (e)
  • Anmerkungen:
    • (a) Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF anstelle von Methylenchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48 (m, 2H), 1,97 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 12,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 456 und 458.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,51 (m, 2H), 1,92 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,24 (s, teilweise durch CHCl3-Signal verdeckt), 7,41 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 12,55 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490 und 492.
    • (c) Als Reaktionslösungsmittel wurde DMF anstelle von Methylenchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48 (m, 2H), 1,95 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,95 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,58 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 12,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490 und 492.
    • (d) Als Reaktionslösungsmittel wurde Methylenchlorid verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 35°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (br s, 3H), 4,0 (br d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (br s, 1H), 8,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 500 und 502.
    • (e) Als Reaktionslösungsmittel wurde Methylenchlorid verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 35°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,7 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (br d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (d, 2H ), 7,9 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,6 (br s, 1H), 10,2-10,5 (br s, 1H), 12,3-12,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 467.
  • Beispiel 14: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-(trans-2-phenylcyclo-propyl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 4-Amino-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (0,1 g) und Chloroform (3 ml) wurde mit trans-2-Phenylcyclopropylisocyanat (0,2 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform (3 ml) verdünnt und mit Tris-(2-aminoethyl)amin-polystyrolharz (0,5 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 2 M methanolischem Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,11 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,24-1,38 (m, 2H), 1,41-1,57 (m, 2H), 1,87-2,05 (m, 5H), 2,21 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,1-7,26 (m, 6H, teilweise durch CHCl3-Signal verdeckt), 7,34 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 462.
  • Beispiel 15: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-[(S)-(–)-α-methylbenzyl]harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise wurde (S)-(–)-α-Methylbenzylisocyanat mit 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4-1,56 (m, 2H), 1,61 (d, 3H), 1,84-2,05 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,3-7,41 (m, 5H), 8,66 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450.
  • Beispiel 16: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-[(R)-(+)-α-methylbenzyl]harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise wurde (R)-(+)-α-Methylbenzylisocyanat mit 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,39-1,56 (m, 2H), 1,64 (d, 3H), 1,86-2,05 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 5,19 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,32-7,41 (m, 5H), 8,44 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450.
  • Beispiel 17: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-[1-(1-naphthyl)ethyl]harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-(1-Naphthyl)ethylisocyanat mit 4-Amino-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,41-1,57 (m, 2H), 1,76 (m, teilweise durch Wassersignal verdeckt), 1,86-2,05 (m, 5H), 2,02 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,39-7,52 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,67 (t, 1H); Massenspektrum: M+H+ 500.
  • Beispiel 18 1-(3-Cyano-6,7-dimethoxychinolin-4-yl)-3-(2,6-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung von 4-Amino-3-cyano-6,7-dimethoxychinolin (0,115 g) in DMF (2 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl; 0,04 g) und DMF (3 ml) gegeben, wonach die Mischung 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 2,6-Dichlorphenylisocyanat (0,17 g) wurde die Mischung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde eine zweite Portion Natriumhydriddispersion (0,08 g) und 20 Minuten später weiteres 2,6-Dichlorphenylisocyanat (0,3 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde noch 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Methanol (1 ml) wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von zunehmend polarer werdenden Mischungen aus Essigsäureethylester und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,03 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,05 (s, 6H), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,08 (s, 2H), 9,22 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 417 & 419.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-3-cyano-6,7-dimethoxychinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-Chlor-3-cyano-6,7-dimethoxychinolin (internationale Patentanmeldung WO 98/43960 ; 1,24 g) und 1 M Lösung von Ammoniakgas in Isopropanol (20 ml) wurde in einem Carius-Rohr verschlossen und 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung auf Umgebungstemperatur wurde gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) zugegeben und die Mischung 15 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und getrocknet. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff (0,93 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6): 3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), Massenspektrum: M+H+ 230.
  • Beispiel 19
  • In Analogie zu der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit (R)-(+)-α-Methylbenzylisocyanat zu den in Tabelle IV beschriebenen Verbindungen umgesetzt, sofern nicht anders vermerkt. Tabelle IV
    Figure 01640001
    Nr. R6 R7 Z Anmerkung
    1 Methoxy 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy O (a)
    2 Methoxy 2-Piperidinoethoxy O (b)
    3 Methoxy 2-Piperidinoethoxy O (c)
    4 Methoxy 2-Morpholinoethoxy O (d)
    5 Methoxy 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy O (e)
    6 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy O (f)
    7 Methoxy 3-Piperidinopropoxy O (g)
    8 Methoxy 3-Morpholinopropoxy O (h)
    9 Methoxy 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy O (i)
    10 Methoxy 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy O (j)
    11 3-Piperidinopropoxy Methoxy O (k)
    12 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy S (l)
  • Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,63 (d, 3H), 1,87 (s, 4H), 2,74 (s, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,19-7,4 (m, 7H), 8,68 (d, 2H), 10,54 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 436.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,66 (d, 7H), 2,54 (t, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 5,19 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 8,68 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,55 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450.
    • (c) Anstelle von (R)-(+)-α-Methylbenzylisocyanat wurde (S)-(–)-α-Methylbenzylisocyanat verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,62 (m, 7H), 2,56 (s, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 5,17 (m, 1H), 7,19-7,41 (m, 7H), 8,68 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,55 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4 (d, 3H), 2,65 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,19-7,41 (m, 5H), 8,68 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,54 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 452.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,63 (d, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 4,61 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,2-7,41 (m, 7H), 8,57 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,5 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 451.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR- Spektrum: (CDCl3) 1,62 (d, 3H), 1,87 (s, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (s, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,2-7,27 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 5H), 8,44 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,47 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 450.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,39 (m, 2H), 1,62 (d, 3H), 1,9 (s, 4H), 2,39 (t, 2H), 2,8-3,01 (br m, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,14 (m, 1H), 7,1-7,44 (m, 7H), 8,45 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,45 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 464.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,62 (d, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 3,85 (t, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 8,5 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,5 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 466.
    • (i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,62 (d, 3H), 1,76 (s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,19 (m, 1H), 7,21-7,41 (m, 7H), 8,49 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,5 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 479.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,59 (d, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 4,36 (t, 2H), 5,21 (m, 1H), 7,19-7,39 (m, 7H), 8,69 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,58 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 441.
    • (k) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (br s, 2H), 1,53 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,3-3,53 (br s, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,37 (br m, 5H), 8,02 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 10,5 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 464.
    • (l) Das 4-Aminochinazolin wurde mit (R)-(+)-α- Methylbenzylisothiocyanat umgesetzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42-1,57 (m, 2H), 1,71 (d, 3H), 1,86-2,06 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 4,02 (m, 5H), 5,69 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,34-7,47 (m, 4H), 8,54 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,57 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 466.
  • Beispiel 20
  • In Analogie zu der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit dem entsprechenden Isocyanat zu den in Tabelle V beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Tabelle V
    Figure 01670001
    Nr. R6 R7 (R2)n Anmerkung
    1 Methoxy 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-piperidin-1-yl)propoxy 2,6-Dichlor (a)
    2 Methoxy 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-piperidin-1-yl)propoxy 2,6-Difluor (b)
    3 Methoxy 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-piperidin-1-yl)propoxy 2,6-Dimethyl (c)
    4 Methoxy 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-piperidin-1-yl)propoxy 2-Chlor6-methyl (d)
  • Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,2-1,35 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,6-1,72 (m, 3H), 1,94 (t, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 4,6 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,38-7,43 (m, 2H), 8,7 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 12,38 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 633 und 635.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-[3-(4-tert.-butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-(3-brompropoxy)-6-methoxychinazolin (0,486 g), 4-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)piperidin (Chemical Abstracts Registry Nr. 135632-53-0, beispielsweise US-PS 5,864,039 ; 0,252 g), Kaliumcarbonat (0,7 g) und DMF (10 ml) wurde 20 Stunden bei 45°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser (20 ml) gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 2 N Lösung von Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-7-[3-(4-tert.-butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin in Form eines harzartigen Feststoffs (0,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,22-1,4 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,69 (m, 3H), 1,98 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,56 (t, 2H) ‚2,9-3,1 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,6 (br s, 1), 7,22 (m, 1H), 7,3-7,45 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 8,67 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 619 und 621.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,2 g) der so erhaltenen Substanz und gesättigter Lösung von Ammoniak in Isopropanol (32 ml) wurde in einem Carius-Rohr verschlossen und 20 Stunden auf 110°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus 2 N Natronlauge (5 ml), Methylenchlorid (18 ml) und Methanol (2 ml) 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff (0,046 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,0-1,15 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,56 (d, 2H), 1,75-1,85 (m, 4H), 2,39 (d, 2H), 2,74-2,9 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,75 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,24 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 446.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 1,0-1,2 (m, 2H), 1,25-1,3 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,58 (d, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,76 (t, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 601.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2-1,4 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,52 (t, 2H), 2,92 (d, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 4,6 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 593.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,22-1,35 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,7 (m, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,6 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 12,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 613 und 615.
  • Beispiel 21: 1-{7-[3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2,6-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 1-{7-[3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2,6-dichlorphenyl)harnstoff (0,075 g), Trifluoressigsäure (0,35 ml) und Chloroform (1,5 ml) wurde 40 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde 1 Stunde unter 1 N Natronlauge (3 ml) gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,037 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,12 (m, 3H), 1,62-1,7 (m, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,0 (m, 4H), 2,38-2,54 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,3 (m, teilweise durch Wassersignal verdeckt), 3,95 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,66 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 533 und 535.
  • Beispiel 22: 1-{7-[3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2,6-difluorphenyl)harnstoff
  • In Analogie zu der in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-{7-[3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2,6-difluorphenyl)harnstoff mit Trifluoressigsäure zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,0-1,4 (m, 3H), 1,7 (d, 2H), 1,9-2,1 (m, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,3 (s, teilweise durch Wassersignal verdeckt), 4,0 (s, 3H), 4,24 (t, 3H), 5,0-7,0 (br m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 8,05 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,75 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 501.
  • Beispiel 23: 1-{7-[3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2,6-dimethylphenyl)harnstoff
  • In Analogie zu der im Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-{7-[3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2,6-dimethylphenyl)harnstoff mit Trifluoressigsäure zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,0-2,0 (m, 9H), 2,23 (s, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,1-3,5 (teilweise durch Wassersignal verdeckt), 3,93 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,9-7,15 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 11,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 493.
  • Beispiel 24: 1-{7-[3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}-3-(2-chlor-6-methylphenyl)harnstoff
  • In Analogie zu der im Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-{7-[3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpiperidin-1-yl}propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl)-3-(2-chlor-6-methylphenyl)harnstoff mit Trifluoressigsäure zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,0-1,3 (m, 3H), 1,63 (d, 2H), 1,7-2,0 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,86 (d, 2H), 3,1-3,5 (teilweise durch Wassersignal verdeckt) 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 11,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 513 und 515.
  • Beispiel 25
  • In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit dem entsprechenden Isocyanat zu den in Tabelle VI beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Tabelle VI
    Figure 01720001
    Nr. R6 R7 (R2)n Anmerkung
    1 3-Morpholinopropoxy Methoxy 2-Methyl (a)
    2 3-Morpholinopropoxy Methoxy 2,6-Dichlor (b)
    3 3-Morpholinopropoxy Methoxy 2,6-Difluor (c)
    4 3-Morpholinopropoxy Methoxy 2,6-Dimethyl (d)
    5 3-Piperidinopropoxy Methoxy 2,6-Dichlor (e)
    6 3-Piperidinopropoxy Methoxy 2,6-Difluor (f)
    7 3-Piperidinopropoxy Methoxy 2,6-Dimethyl (g)
    8 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy Methoxy 2,6-Dichlor (h)
    9 N-(3-Morpholinopropyl)carbamoyl Methoxy 2,6-Dimethyl (i)
    10 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy Methoxy 2,6-Dichlor (j)
    11 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy Methoxy 2,6-Dimethyl (k)
  • Anmerkungen
    • (a) Das Reaktionsprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in Diethylether behandelt. Das so erhaltene Hydrochloridsalz lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 + CF3CO2D) 2,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 452.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (internationale Patentanmeldung WO 96/33980 , Beispiel 1 darin; 6 g) und 6 N wäßriger Salzsäurelösung (120 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und unter Kühlung vorsichtig durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit verdünnter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,4 (m, 6H), 3,59 (t, 4H), 3,75 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 12,0 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 320.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,99 g) der so erhaltenen Substanz, Thionylchlorid (10 ml) und DMF (0,1 ml) wurde unter Rühren 1,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Toluol (10 ml) versetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt (wobei die Azidität der wäßrigen Schicht durch Zugabe von 2 N Natronlauge auf pH 7,5 eingestellt wurde). Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. Der so erhaltene Feststoff wurde unter Hexan trituriert, wieder isoliert und mit Diethylether gewaschen. So wurde 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (0,614 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,12 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,59 (t, 2H), 3,73 (t, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (1,6 g) und Isopropanol (50 ml) wurde in ein Carius-Rohr gegeben, welches vor der Zugabe von flüssigem Ammoniak (10 ml) auf –78°C abgekühlt wurde. Das Carius-Rohr wurde verschlossen und 20 Stunden auf 130°C erhitzt. Dann wurde das Carius-Rohr auf Umgebungstemperatur abgekühlt und geöffnet, wonach die Mischung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. So wurde 4-Amino-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (mit 2,9 Äquivalenten Ammoniumchlorid; 1,54 g), erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Ein Teil der Substanz wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,95 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,4 (br s, 2H), 7,6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 319.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 506 und 508.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 + CF3CO2D) 2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (m, 5H), 4,3 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 474.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6 + CF3CO2D) 2,35 (m, 8H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 466.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,4 (br s, 2H), 1,55 (br s, 4H), 2,04 (br s, 2H), 3,26-3,48 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 504 und 506.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 6-Acetoxy-7-methoxychinazolin-4-on (internationale Patentanmeldung WO 96/15118 , Beispiel 39 davon; 15 g), Thionylchlorid (215 ml) und DMF (4,3 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Thionylchlorid abgedampft. Die so erhaltene Substanz wurde in Toluol gelöst, wonach die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 6-Acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolin (14,8 g) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus einem Teil (5 g) der so erhaltenen Substanz, Diphenylmethylenamin (3,75 g), Caesiumcarbonat (25,67 g) und Xylol (200 ml) wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von racemischem 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (1,227 g) und Palladiumdiacetat (0,221 g) wurde die Mischung unter Rühren 16 Stunden auf 135°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Diethylether (600 ml) versetzt. Danach wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. So wurde N-Diphenylmethylen-6-acetoxy-7-methoxychinazolin-4-amin (7,12 g) erhalten; Massenspektrum: M+H+ 398.
  • Eine Mischung aus einem Teil (3,09 g) der so erhaltenen Substanz, konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (0,88 g/ml, ungefähr 14 M; 60 ml) und Methanol (120 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft. Nach Zugabe von Toluol (200 ml) wurde die Mischung erneut eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether (50 ml) trituriert. So wurde N-Diphenylmethylen-6-hydroxy-7-methoxychinazolin-4-amin (0,938 g) erhalten; Massenspektrum: M+H+ 356.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 3-Piperidinopropylchlorid (0,55 g), Kaliumcarbonat (1,46 g) und DMF (50 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden bei 65°C erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft, wonach der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt wurde. Die organische Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde N-Diphenylmethylen-6-(3-piperidinopropoxy)-7-methoxychinazolin-4-amin (0,277 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,3 (br s, 2H), 1,42 (br s, 4H), 1,88 (t, 2H), 2,28 (br s, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,2-7,65 (br m, 10H), 8,62 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 481.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 3 N wäßriger Salzsäurelösung (2 ml) und THF (14 ml) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mit 2 N Natronlauge (10 ml) behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser (10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-Amino-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (0,202 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,36 (br s, 2H), 1,47 (br s, 4H), 1,93 (t, 2H), 2,25-2,43 (br m, 6H), 3,88 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,35 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 317.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,4 (br s, 2H), 1,53 (br s, 4H), 2,02 (br s, 2H), 3,24-3,47 (br s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 11,82 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 472.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (br s, 2H), 1,5 (br s, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,3-2,48 (br m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 11,69 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 464.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,72 (br s, 4H), 2,67 (br s, 4H), 2,97 (br s, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (t, 1H, 7,59 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 12,06 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 476 und 478.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin wurde in Analogie zu den in den letzten beiden Absätzen der obigen Anmerkung (e) beschriebenen Verfahrensweisen aus N- Diphenylmethylen-6-hydroxy-7-methoxychinazolin-4-amin und 2-Pyrrolidin-1-ylethylchlorid hergestellt. Die so erhaltene Substanz lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,68 (m, 4H), 2,58 (m, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 289.
    • (i) Als Reaktionslösungsmittel wurde Chloroform verwendet. Außerdem wurde Triethylamin (1 Äquivalent) zugegeben. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,99 (t, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,7 (m, 4H), 3,63 (q, 2H), 3,79 (m, 6H), 4,15 (s, 3H), 7,13 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 493.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-methoxy-6-[N-(3-morpholinopropyl)carbamoyl]chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-Amino-5-cyano-2-hydroxybenzoesäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin I, 1979, 677; 4 g) wurde zu gerührter konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) gegeben, wonach die Mischung 30 Minuten auf 80°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 4-Amino-5-carbamoyl-2-hydroxybenzoesäuremethylester (2,8 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,83 (s, 3H), 6,1 (s, 1H), 6,75 (br m, 2H), 8,08 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 4-Amino-5-carbamoyl-2-hydroxybenzoesäuremethylester (5,4 g) und Ameisensäure (50 ml) wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft. Nach Zusatz von Toluol (75 ml) wurde die Mischung eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Methanol und Diethylester gewaschen und getrocknet, was 7-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-carbonsäuremethylester (5,2 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 4,9 (s, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-carbonsäuremethylester (17,7 g) und Essigsäureanhydrid (200 ml) wurde 1,5 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft. Nach Zusatz von Toluol (75 ml) wurde die Mischung erneut eingedampft. So wurde 7-Acetoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-carbonsäuremethylester (20,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,33 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,68 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 263.
  • Eine Mischung aus einem Teil (7,2 g) der so erhaltenen Substanz und Thionylchlorid (75 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde überschüssiges Thionylchlorid abgedampft. Nach Zugabe von Toluol (50 ml) wurde die Mischung erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Triethylamin (3,34 g) behandelt. Die Mischung wurde unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel durch eine Kieselgelsäule (40 g) geführt. So wurde 7-Acetoxy-4-chlorchinazolin-6-carbonsäuremethylester (6,88 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,43 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (2,74 g) der so erhaltenen Substanz, 2,4,6-Trimethoxybenzylamin (3,86 g) und Methylenchlorid (90 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-Hydroxy-4-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)chinazolin-6-carbonsäuremethylester (3,25 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,85 (s, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,82 (d, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,73 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 400.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Diisopropylethylamin (1,26 g), Methanol (10 ml) und Methylenchlorid (30 ml) wurde mit (Trimethylsilyl)diazomethan (2 M in Hexan, 10 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit einem zweiten Aliquot von (Trimethylsilyl)diazomethanlösung (10 ml) behandelt und noch 18 Stunden gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von Kieselgel (2 g) wurde die Mischung 5 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und das Reaktionsprodukt (an Siliciumdioxid absorbiert) mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-Methoxy-4-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)chinazolin-6-carbonsäuremethylester (1,244 g) erhalten; Massenspektrum: M+H+ 414.
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,295 g) der so erhaltenen Substanz und N-(3-Aminopropyl)morpholin (0,5 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 150°C erhitzt. Dann wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(2,4,6-Trimethoxybenzylamino)-7-methoxy-6-[N-(3-morpholinopropyl)carbamoyl]chinazolin (0,144 g) erhalten; Massenspektrum: M+H+ 526.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Triethylsilan (0,093 g) und Methylenchlorid (0,15 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung unter Rühren 2 Minuten zum Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde eingedampft, was 4-Amino-7-methoxy-6-[N-(3-morpholinopropyl)carbamoyl]chinazolin (0,129 g) ergab; Massenspektrum: M+H+ 346.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,39 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 12,19 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 481 und 483.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-7-methoxy-6-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]chinazolin wurde in Analogie zu den in den letzten beiden Absätzen der obigen Anmerkung (e) beschriebenen Verfahrensweisen aus N-Diphenylmethylen-o-hydroxy-7-methoxychinazolin-4-amin und 2-(2-Methoxyethoxy)ethylchlorid hergestellt. Bei einer weiteren Herstellung wurde 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl-4-toluolsulfonat verwendet. Der gewünschte Ausgangsstoff lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,4 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 5,67 (br s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 294.
    • (k) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,31 (s, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 7,12 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,77 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 441.
  • Beispiel 26: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(6-methylamino-1-hexinyl)chinazolin-4-yl]harnstoff
  • Eine Mischung aus 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{7-[6-(N- tert.-butoxycarbonylamino-N-methylamino)-1-hexinyl]-6-methoxychinazolin-4-yl}harnstoff (0,1 g), Trifluoressigsäure (1 ml) und Methylenchlorid (1 ml) wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Mischung wurde eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Essigsäureethylester zugegeben. Nach Zugabe von Toluol wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff isoliert wurde. So wurde die Titelverbindung in Form des Hydrochloridsalzes (0,095 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,65 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,55 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,6 (d; 2H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,7 (m, 3H)‚ 10,9 (br, 1H), 11,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 472 und 474.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{7-[6-N-tert.-butoxycarbonylamino)-N-methylamino-1-hexinyl]-6-methoxychinazolin-4-yl}harnstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu der im vorletzten Absatz der obigen Anmerkung [115] in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise wurde 6-(N-tert.-Butoxycarbonylamino-N-methylamino)-1-hexin mit 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxychinazolin zu 4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-[6-(N-tert.-butoxy-carbonylamino)-N-methylamino-1-hexinyl]chinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,4 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,35-7,82 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 558 und 560.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im letzten Absatz der Anmerkung [115] in obigem Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise mit Ammoniak umgesetzt, aber nicht bei 130°C, sondern bei 110°C. So wurde 4-Amino-6-methoxy-7-[6-(N-tert.-butoxycarbonylamino)-N-methylamino-1-hexinyl]chinazolin erhalten.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise mit 2,6-Dichlorphenylisocyanat umgesetzt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 11,95 (s, 1H).
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-(N-tert.-Butoxycarbonylamino-N-methylamino)-1-hexin wurde folgendermaßen hergestellt:
    6-Mesyloxy-1-hexin wurde in Analogie zu der im J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421, beschriebenen Verfahrensweise mit Methylamin zu 6-Methylamino-1-hexin umgesetzt, welches nach einer herkömmlichen Verfahrensweise mit Di-tert.-butyldicarbonat umgesetzt wurde.
  • Beispiel 27: 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]thioharnstoff
  • Eine Lösung von 4-Amino-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (150 mg) in DMF (4,5 ml) wurde zu Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,03 g) gegeben, wonach die Reaktionsmischung 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 2,6-Dimethylphenylisothiocyanat (0,162 g) wurde die Mischung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der verbleibende Feststoff mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 2 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,112 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,44-1,61 (m, 2H), 1,87- 2,08 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,94 (d, 2H), 4,04 (m, 5H), 7,1 (s, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 13,37 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 466.
  • Beispiel 28
  • In Analogie zu der in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrensweise wurde das entsprechende 4-Aminochinazolin mit dem entsprechenden Isothiocyanat zu den in Tabelle VII beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Tabelle VII
    Figure 01840001
    Nr. R6 R7 (R2)n Anmerkung
    1 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,6-Dichlor (a)
    2 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,6-Difluor (b)
    3 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Chlor-6-methyl (c)
    4 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,4,6-Trichlor (d)
    5 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,6-Dimethyl-4-brom (e)
    6 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,5-Dimethyl (f)
    7 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2,6-Dichlor (g)
    8 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2,6-Difluor (h)
    9 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2-Chlor-6-methyl (i)
    10 Methoxy 2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy 2,6-Dimethyl (j)
    11 Methoxy 2-Morpholinoethoxy 2,6-Dimethyl (k)
    12 Methoxy 3-Morpholinopropoxy 2,6-Dimethyl (l)
    13 Methoxy Cyclopropylmethoxy 2,6-Dimethyl (m)
    14 Methoxy 2-Morpholinoethoxy 2-Chlor-6-methyl (n)
    15 Methoxy 3-Morpholinopropoxy 2-Chlor-6-methyl (o)
    16 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Methyl (p)
    17 Methoxy 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy 2,6-Dimethyl (q)
  • Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 506 und 508.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,43-1,6 (m, 2H), 1,83-2,09 (m, 5H), 2,33 (s, 3H), 2,94 (d, 2H), 4,04 (m, 5H), 7,0-7,14 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 13,49 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 474.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,45-1,61 (m, 2H), 1,87-2,11 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,42 (s, 2H), 3,97 (d, 2H), 4,02 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) 13,51 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 486 und 488.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48-1,61 (m, 2H), 1,88-2,16 (m, 5H), 2,36 (s, 3H), 3,0 (d, 2H), 4,07 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,72 (s, 1H) 13,71 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 540 und 543.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47-1,61 (m, 2H), 1,87-2,11 (m, 5H), 2,32 (d, 9H), 2,99 (d, 2H), 4,04 (m, 5H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 13,31 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 544 und 546.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,44-1,59 (m, 2H), 1,88-2,07 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,35 (d, 6H), 2,94 (d, 2H), 4,04 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 13,63 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 466.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,83 (s, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,63 (s, 4H), 2,76 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,27-7,33 (s, 2H), 7,44 (m, 3H), 8,73 (s, 1H), 13,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 506 und 508.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,83 (s, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,61 (s, 4H), 2,74 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,48 (t, 2H), 6,98-7,11 (m, 3H), 7,27-7,41 (m, 3H), 8,71 (s, 1H), 13,48 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 474.
    • (i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,4 (s, 3H)‚ 2,55 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,94 (br s, 1H), 13,51 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 486 und 488.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR- Spektrum: (CDCl3) 2,35 (s, 6H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,37 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 13,32 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 457.
    • (k) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,36 (s, 6H), 2,61 (t, 4H), 2,95 (t, 2H), 3,77 (t, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 13,36 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 468.
    • (l) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,0 (m, 2H), 2,4 (s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 13,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 482.
    • (m) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,39 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 4,0 (m, 5H), 7,17 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 11,08 (br s, 1H), 13,67 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 409.
    • (n) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 488 und 490.
    • (o) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 502 und 504.
    • (p) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 452.
    • (q) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 452.
  • Beispiel 29: 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]guanidin
  • Eine Mischung aus 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]thioharnstoff (0,105 g), 2 M Lösung von Ammoniak in Methanol (3 ml) und Chloroform (1 ml) wurde mit Quecksilber(II)-oxid (0,059 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und 2 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,074 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,39-1,53 (m, 2H), 1,87-2,02 (q, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,9 (d, 2H), 4,01 (m, 5H), 5,79 (br s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 449.
  • Beispiel 30
  • In Analogie zu der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrensweise wurde der entsprechende Chinazolin-4-thioharnstoff mit Ammoniak zu den in Tabelle VIII beschriebenen Guanidinen umgesetzt. Tabelle VIII
    Figure 01880001
    Nr. R6 R7 (R2)n Anmerkung
    1 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,6-Dichlor (a)
    2 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,6-Difluor (b)
    3 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Chlor-6-methyl (c)
    4 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,6-Dimethyl-4-brom (d)
    5 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,5-Dimethyl (e)
    6 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2,6-Dichlor (f)
    7 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2,6-Difluor (g)
    8 Methoxy 3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy 2-Chlor6-methyl (h)
    9 Methoxy 2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy 2,6-Dimethyl (i)
    10 Methoxy 2-Morpholinoethoxy 2,6-Dimethyl (j)
    11 Methoxy Cyclopropylmethoxy 2,6-Dimethyl (k)
    12 Methoxy 2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy 2,6-Dimethyl (l)
    13 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Methyl (m)
  • Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6, 100°C) 1,4 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,96 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,47 (s, 1H) 7,54 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,0 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 489 und 491.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,34 (m, 2H), 1,73 (d, 3H), 1,88 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,95 (d, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,34 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,74 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 457.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4-1,56 (m, 2H), 1,87-2,05 (q, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,98-4,05 (m, 5H), 7,13-7,27 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,59 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 469 und 471.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,38-1,54 (m, 2H), 1,82-2,02 (q, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,89 (d, 2H), 4,6 (m, 5H), 5,7 (br s, 1H), 7,03-7,27 (m, 3H), 7,32 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 526 und 528.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,39-1,44 (m, 2H), 1,87-2,04 (q, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,34 (d, 6H), 2,89 (d, 2H), 4,02 (m, 5H), 6,19 (br s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 449.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,53 (s, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 489 und 491.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,79 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 457.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR- Spektrum: (CDCl3) 1,79 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,56 (s, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,13 (br s, 1H), 7,14-7,26 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 469 und 471;
    • (i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,35 (s, 6H), 3,4 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,99 (m, 5H), 4,34 (t, 2H), 5,76 (br s, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,87 (s, 1H), 8,56 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 440.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6, 100°C) 2,29 (s, 6H), 2,53 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,16 (s, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,88 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 451.
    • (k) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 0,34 (m, 2H), 0,63 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 3,93 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,9 (br m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,48 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 392.
    • (l) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 435.
    • (m) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 435.
  • Beispiel 31: 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-yl-methoxy)chinazolin-4-yl]-3-[(R)-(+)-α-methylbenzyl]guanidin
  • In Analogie zu der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-[6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]-3-[(R)-(+)-α-methylbenzyl]thioharnstoff mit Ammoniak zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,38-1,42 (m, 2H), 1,61 (d, 3H), 1,86-2,01 (q, 5H), 2,29 (s, 3H) 2,89 (d, 2H), 3,95 (m, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,7 (q, 1H), 6,5 (br s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,29-7,31 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 8,53 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 449.
  • Beispiel 32: 1-(2-Aminophenyl)-3-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-(2-nitrophenyl)harnstoff (0,18 g), 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,023 g) und DMF (10 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Die erhaltene gummiartige Substanz wurde unter Essigsäureethylester trituriert, wobei die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,137 g) erhalten wurde; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,85-3,95 (br s, 8H), 6,63 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,28 (br s, 1H), 11,74 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 340.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-(2-nitrophenyl)harnstoff wurde durch Umsetzung von 2-Nitrophenylisocyanat und 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurde der gewünschte Ausgangsstoff in einer Ausbeute von 62% erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,95 (s, 6H), 7,3 (s, 1H), 7,28-7,35 (t, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 13,67 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 370.
  • Beispiel 33: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(6-methoxy-7-piperazin-1-ylchinazolin-4-yl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{6-methoxy-7-[N-(tert.-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]chinazolin-4-yl}harnstoff (0,075 g), Trifluoressigsäure (1 ml) und Methylenchlorid (1 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die erhaltene Mischung eingedampft. Nach Zugabe von gesättigter Lösung von Chlorwasserstoffgas in Essigsäureethylester wurde die Mischung eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde unter Diethylether trituriert, isoliert und getrocknet.
  • So wurde die Titelverbindung in Form eines Dihydrochloridsalzes (0,042 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,25-3,3 (m, 4H), 3,45-3,5 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,36-7,63 (m, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,15-9,27 (br s, 2H), 10,9-11,3 (br s, 1H), 10,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 447 und 449;
  • Beispiel 34
  • In Analogie zu der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch mit der Abwandlung, daß der entsprechende Chinazolin-4-thioharnstoff nicht mit Ammoniak, sondern mit Ethylamin umgesetzt wurde, wurden die in Tabelle IX beschriebenen 2-Ethylguanidine erhalten. Tabelle IX
    Figure 01930001
    Nr. R6 R7 (R2)n Anmerkung
    1 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Chlor-6-methyl (a)
    2 Methoxy N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy 2,6-Dimethyl (b)
    3 Methoxy 2-Morpholinoethoxy 2,6-Dimethyl (c)
    4 Methoxy Cyclopropylmethoxy 2,6-Dimethyl (d)
  • Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6, 100°C) 1,31 (t, 3H), 1,36-1,47 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 3H), 1,95 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,99 (t, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 8,35 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,11 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 497 und 499.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6, 100°C) 1,28 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2, 26, (s, 6H), 2,78 (m, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,16 (s, 3H), 7,55 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,41 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6, 100°C) 1,27 (t, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,54 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,61 (t, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,19 (s, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,42 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 479.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 0,38 (m, 2H), 0,6 (m, 2H), 1,27 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 3,21 (m), 3,5 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,95 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,17 (s, 3H), 7,55 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 420.
  • Beispiel 35
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosisformen der Erfindung gemäß der hier angegebenen Definition (unter Bezeichnung des Wirkstoffs als "Verbindung X") für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen illustriert:
    (a) Tablette I mg/Tablette
    Verbindung X 100
    Lactose Ph. Eur. 182,75
    Croscarmellose-Natrium 12,0
    Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25
    Magnesiumstearat 3,0
    (b) Tablette II mg/Tablette
    Verbindung X 50
    Lactose Ph. Eur. 223,75
    Croscarmellose-Natrium 6,0
    Maisstärke 15,0
    Polyvinylpyrrolidon (5% w/v Paste) 2,25
    Magnesiumstearat 3,0
    (c) Tablette III mg/Tablette
    Verbindung X 1,0
    Lactose Ph. Eur. 93,25
    Croscarmellose-Natrium 4,0
    Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 0,75
    Magnesiumstearat 1,0
    (d) Kapsel mg/Kapsel
    Verbindung X 10
    Lactose Ph. Eur. 488,5
    Magnesium 1,5
    (e) Injektion I (50 mg/ml)
    Verbindung X 5,0% w/v
    1M Natronlauge 0,1M Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts auf 7,6) 15,0% v/v
    Polyethylenglykol 400 Wasser für Injektionszwecke ad 100% 4,5% w/v
    (f) Injektion II (10 mg/ml)
    Verbindung X 1,0% w/v
    Natriumphosphat BP 3,6% w/v
    0,1M Natronlauge Wasser für Injektionszwecke ad 100% 15,0% v/v
    (g) Injektion III (1 mg/ml, gepuffert auf pH6)
    Verbindung X 0,1% w/v
    Natriumphosphat BP 2,26% w/v
    Citronensäure 0,38% w/v
    Polyethylenglykol 400 Wasser für Injektionszwecke ad 100% 3,5% w/v
    (h) Aerosol I mg/ml
    Verbindung X 10,0
    Sorbitantrioleat 13,5
    Trichlorfluormethan 910,0
    Dichlordifluormethan 490,0
    (i) Aerosol II mg/ml
    Verbindung X 0,2
    Sorbitantrioleat 0,27
    Trichlorfluormethan 70,0
    Dichlordifluormethan 280,0
    Dichlortetrafluorethan 1094,0
    (j) Aerosol III mg/ml
    Verbindung X 2,5
    Sorbitantrioleat 3,38
    Trichlorfluormethan 67,5
    Dichlordifluormethan 1086,0
    Dichlortetrafluorethan 191,6
    (k) Aerosol IV mg/ml
    Verbindung X 2,5
    Sojalecithin 2,7
    Trichlorfluormethan 67,5
    Dichlordifluormethan 1086,0
    Dichlortetrafluorethan 191,6
    (l) Salbe ml
    Verbindung X 40 mg
    Ethanol 300 μl
    Wasser 300 μl
    1-Dodecylazacycloheptan-2-on 50 μl
    Propylenglykol ad 1 ml
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen sind durch in der Pharmazie gut bekannte und übliche Verfahrensweisen erhältlich.
  • Die Tabletten (a)-(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)-(k) können in Verbindung mit Standarddosieraerosoldispensern verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein alternatives Suspendiermittel, wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerinoleat oder Ölsäure, ersetzt werden.

Claims (8)

  1. Chinazolinderivat der Formel II
    Figure 01980001
    worin: m für 1 oder 2 steht und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, in 6- und/oder 7-Stellung stehen und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Isocyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4) CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7- Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind oder (R1)m für C1-3-Alkylendioxy steht, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6- Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N (R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S und N(R7)C(R7)2, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C1-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder R2 und R3 gemeinsam eine CH2-, (CH2)2- oder (CH2)3-Gruppe bilden; Z für O, S, N (C≡N) oder N(R11), worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q2 für Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, Aryl-C3-7-cycloalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl oder Heteroaryl-C3-7-cycloalkyl steht, wobei jede Arylgruppe für Phenyl oder Naphthyl steht und jede Heteroarylgruppe für einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylring mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom steht, und Q2 gegebenenfalls durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-8-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6- Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X6-R12 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R13), worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R12 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und C(R14)2N(R14), worin jedes R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, steht, ausgewählt sind oder Q2 gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylendioxygruppe substituiert ist, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N, N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6- Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Subtituenten an Q2 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; und worin jede der „Q"-Gruppen (Q2 bis Q7), wenn sie für Aryl steht, oder die Arylgruppe in einer „Q"-Gruppe für Phenyl oder Naphthyl steht, jede der „Q"-Gruppen (Q3 bis Q7), wenn sie für Heterocyclyl steht, oder die Heterocyclylgruppe in einer „Q"-Gruppe für einen nichtaromatischen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht und jede der „Q"-Gruppen (Q3 bis Q7), wenn sie für Heteroaryl steht, oder die Heteroarylgruppe in einer „Q"-Gruppe für einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Ringheteroatomen steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mit der Maßgabe, daß die Verbindung 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-phenylharnstoff ausgeschlossen ist.
  2. Chinazolinderivat der Formel II nach Anspruch 1, worin: m für 1 oder 2 steht und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, in 6- oder 7- Stellung stehen und unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 3-Imidazol-1-ylpropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)-ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H- 1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylamino, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3-ylethylamino, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-ylpropylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 2-Homo piperazin-1-ylethylamino oder 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino ausgewählt sind, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin für den Fall, daß R1 für eine Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, der Substituent R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl und 4-Dimethylaminobutyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung, NHCO oder N(Me)CO steht und Q4 für Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylethyl, 3-Imidazolylpropyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinbutyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 4-Piperazin-1-ylbutyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl-, Pyridyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Aminomethyl, Acetamidomethyl und tert.-Butoxycarbonylaminomethyl ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder R2 und R3 gemeinsam eine CH2-, (CH2)2- oder (CH2)3-Gruppe bilden; Z für O, S, N (C≡N) oder N(R11), worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q2 für Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, Aryl-C3-7-cycloalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl oder Heteroaryl-C3-7-cycloalkyl steht, wobei jede Arylgruppe für Phenyl oder Naphthyl steht und jede Heteroarylgruppe für einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylring mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom steht, und Q2 gegebenenfalls durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6- alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X6-R12 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R13), worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R12 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q7 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N (R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und C(R14)2N(R14), worin jedes R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, steht, ausgewählt sind oder Q2 gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylendioxygruppe substituiert ist, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q2 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Subtituenten an Q2 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; und worin jede der „Q"-Gruppen (Q2 bis Q7), wenn sie für Aryl steht, oder die Arylgruppe in einer „Q"-Gruppe für Phenyl oder Naphthyl steht, jede der „Q"-Gruppen (Q3 bis Q7), wenn sie für Heterocyclyl steht, oder die Heterocyclylgruppe in einer „Q"-Gruppe für einen nichtaromatischen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht und jede der „Q"-Gruppen (Q3 bis Q7), wenn sie für Heteroaryl steht, oder die Heteroarylgruppe in einer „Q"-Gruppe für einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Ringheteroatomen steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mit der Maßgabe, daß die Verbindung 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-phenylharnstoff ausgeschlossen ist.
  3. Chinazolinderivat der Formel II nach Anspruch 1, worin: m für 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter Methoxy, Benzyloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3- Diethylaminopropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, N-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 3-(N-Methylpyrrolidin-2yl)propoxy, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-yl-ethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-tert.-Butoxycarbonylaminopiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-Carbamoylpiperidin-1-yl)propoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-in-1-yloxy, 2-(2-Morpholinoethoxy)ethoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy, 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]propoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 3-Methylamino-1-propinyl, 3-Dimethylamino-1-propinyl, 3-Diethylamino-1-propinyl, 6-Methylamino-1-hexinyl, 6-Dimethylamino-1-hexinyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propinyl, 3-(Piperidino)-1-propinyl, 3-(Morpholino)-1-propinyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-propinyl, 6-(Pyrrolidin-1-yl)-1- hexinyl, 6-(Piperidino)-1-hexinyl, 6-(Morpholino)-1-hexinyl, 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)1-hexinyl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 3-Imidazol-1-ylpropylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, 3-Morpholinopropylamino, 3-Piperidinopropylamino und 3-Piperazin-1-ylpropylamino ausgewählt ist; oder m für 2 steht und die Gruppen R1 in 6- und 7-Stellung stehen, eine Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter den unmittelbar vorhergehend definierten Gruppen ausgewählt ist und die andere Gruppe R1 für eine Methoxygruppe steht; R2 für Wasserstoff oder Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; Z für O, S, NH oder N(Et) steht und Q2 für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß sich mindestens ein Substituent in einer ortho-Position befindet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon; mit der Maßgabe, daß die Verbindung 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-phenylharnstoff ausgeschlossen ist.
  4. Chinazolinderivat der Formel II nach Anspruch 1, worin: m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperadin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin- 3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-in-1-yloxy, 3-Methylsulfonylpropoxy und 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy ausgewählt ist; oder m für 2 steht und eine Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter den unmittelbar vorhergehend definierten Gruppen ausgewählt ist und die andere Gruppe R1 für eine 6-Methoxygruppe steht; R2 für Wasserstoff oder Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; Z für O, S, NH oder N(Et) steht und Q2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß sich mindestens ein Substituent in einer ortho-Position befindet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  5. Chinazolinderivat der Formel II nach Anspruch 1, worin: m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Morpholinobut-2-en-1-yloxy, 4-Morpholinobut-2-in-1-yloxy, 3-Methylsulfonylpropoxy und 2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy ausgewählt ist; oder m für 2 steht und eine Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter den unmittelbar vorhergehend definierten Gruppen ausgewählt ist und die andere Gruppe R1 für eine 6-Methoxygruppe steht; R2 für Wasserstoff oder Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; Z für O steht und Q2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß sich mindestens ein Substituent in einer ortho-Position befindet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  6. Chinazolinderivat der Formel II nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff, 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4yl)propoxy]chinazolin-4-yl}harnstoff, 1-Benzyl-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff, 1-Phenethyl-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff, 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff, 1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff, 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff, 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff, 1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff, 1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin-4-yl]harnstoff, 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin-4-yl]harnstoff, 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin-4-yl]harnstoff, 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]thioharnstoff und 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin-4-yl]guanidin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Chinazolinderivat der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  8. Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1 und einschließlich der Verbindung 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-3-phenylharnstoff bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von durch T-Zellen vermittelten Erkrankungen oder medizinischen Zuständen bei einem Warmblüter wie einem Menschen.
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