DE69733825T2 - Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern - Google Patents

Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern Download PDF

Info

Publication number
DE69733825T2
DE69733825T2 DE69733825T DE69733825T DE69733825T2 DE 69733825 T2 DE69733825 T2 DE 69733825T2 DE 69733825 T DE69733825 T DE 69733825T DE 69733825 T DE69733825 T DE 69733825T DE 69733825 T2 DE69733825 T2 DE 69733825T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
ethyl
hydroxy
group
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69733825T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69733825D1 (de
Inventor
Peter Andrew Macclesfield THOMAS
François Laurent HENNEQUIN
Alan Patrick PLE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of DE69733825D1 publication Critical patent/DE69733825D1/de
Publication of DE69733825T2 publication Critical patent/DE69733825T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Chinolinderivate als Wirkstoff enthalten, Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese verbunden sind, und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Erzielung von antiangiogenen senkenden Wirkungen bei Warmblütern, wie Menschen.
  • Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u.a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u.a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Es wird angenommen, daß sowohl bei normalen als auch bei pathologischen physiologischen Prozessen die Änderung der Gefäßpermeabilität eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829–837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303–324). Einige Polypeptide, die in vitro das Wachstum von Endothelzellen fördern, wurden bereits identifiziert, u.a. der saure und der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF und bFGF) und VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Dank der begrenzten Expression seiner Rezeptoren ist die Wachstumsfaktorwirkung von VEGF im Gegensatz zu der der FGFs verhältnismäßig endothelzellenspezifisch. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848–859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139–155) und Gefäßpermeabilität (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024) ist. Die Antagonisierung der Wirkung von VEGF durch Sequestrierung von VEGF mit Antikörper kann zur Inhibierung von Tumorwachstum führen (Kim et al., 1993, Nature 362: 841–844).
  • Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen über die Plasmamembran von Zellen von Bedeutung. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran mit einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne verbunden ist. Die Bindung von Ligand an den Rezeptor führt zur Stimulierung der rezeptorassoziierten Tyrosinkinaseaktivität, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl des Rezeptors als auch anderer intrazellulärer Moleküle führt. Durch diese Änderungen der Tyrosinphosphorylierung wird eine Signalkaskade initiiert, die zu einer Reihe von Zellreaktionen führt. Bisher wurden bereits mindestens neunzehn verschiedene Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilien identifiziert, die durch Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht derzeit aus dem „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor Flt oder Flt1, KDR (Kinase Insert Domain-Containing Receptor, auch als Flk-1 bezeichnet) und einem anderen „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor, nämlich Flt4. Es ist gezeigt worden, daß zwei dieser verwandten Rezeptortyrosinkinasen, nämlich Flt und KDR, VEGF mit hoher Affinität binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989–991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579–1586). Die Bindung von VEGF an diese in heterologen Zellen exprimierten Rezeptoren wurde mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungsstatus von Zellproteinen und Calciumfluxen in Verbindung gebracht.
  • In der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 0326330 werden bestimmte Chinolin-, Chinazolin- und Cinnolin-Pflanzenfungizide beschrieben. Bestimmte dieser Pflanzenfungizide sollen auch Insektizide und mitizide Wirkung besitzen. Es wird jedoch weder beschrieben noch nahegelegt, daß eine der beschriebenen Verbindungen für irgendeinen Zweck bei Tieren, wie Menschen, verwendet werden kann. Insbesondere enthält die europäische Patentveröffentlichung keinerlei Lehre, die die durch Wachstumsfaktoren wie VEGF vermittelte Angiogenese betrifft.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Entdeckung, daß bestimmte Chinoline die Effekte von VEGF inhibieren, was eine Eigenschaft darstellt, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese verbunden sind, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten Entzündungen und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation, von Vorteil sind. Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen eine gute Wirkung gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase sowie etwas Wirkung gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase (EGF = Epidermal Growth Factor). Des weiteren besitzen erfindungsgemäße Verbindungen eine wesentlich höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase oder FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase. So sind getestete erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase so wirksam, daß sie in einer zur Inhibierung von VEGF-Rezeptortyrosinkinase ausreichenden Menge verwendet werden können, ohne dabei eine wesentliche Wirkung gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase oder FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase aufzuweisen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer Ausgestaltung die Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00040001
    [worin:
    R2 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht;
    n für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht;
    Z für -O-, -NH-, -S- oder -CH2- steht;
    G1 für Phenyl oder eine 5–10-gliedrige heteroaromatische cyclische oder bicyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht;
    Y1, Y2, Y3 und Y4 jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff stehen, mit der Maßgabe, daß Y1, Y2, Y3 und Y4 nicht alle für Stickstoff stehen;
    R1 für Fluor oder Wasserstoff steht;
    m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    R3 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, -NR4R5 (worin R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder eine Gruppe R6-X1- steht, worin X1 -O-, -CH2-, -OCO-, Carbonyl, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- oder -NR11- (worin R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) bedeutet und R6 aus einer der folgenden sechzehn Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C1-5-AlkylX2COR12 (worin X2 für -O- oder -NR13- (worin R13 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R12 für -NR14R15- oder -OR16- (worin R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht);
    • 3) C1-5-AlkylX3R17 (worin X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR18CO-, -CONR19-, -SO2NR20-, -NR21SO2- oder -NR22- (worin R18, R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R17 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C1-5-AlkylX4-C1-5-alkylX5R23 (worin X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR24CO-, -CONR25-, -SO2NR26-, -NR27SO2- oder -NR28- (worin R24, R25, R26, R27 und R28 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R23 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-5-AlkylR29 (worin R29 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählte Heteroatome aufweist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) (CH2)qX6R30 (worin q für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, X6 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- oder -NR35- (worin R31, R32, R33, R34 und R35 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R30 für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Phenylgruppe, Pyridongruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Hydroxyalkoxy, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Carboxy, Cyano, -CONR36R37 und -NR38COR39 (worin R36, R37, R38 und R39 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 7) C2-6-AlkenylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 8) C2-6-AlkinylR29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) X7R40 (worin X7 für -SO2-, -O- oder -CONR41R42- (worin R41 und R42 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R40 für C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann, steht) mit den Maßgaben, daß X1 für -O- steht, wenn X7 für -SO2steht, X1 für Carbonyl steht, wenn X7 für -O- steht und X1 für -O- oder NR11 steht, wenn X7 für -CONR41R42- steht (worin R41, R42 und R11 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 10) C2-6-AlkenylR30 (worin R30 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) C2-6-AlkinylR30 (worin R30 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 12) C2-6-AlkenylX8R30 (worin X8 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- oder -NR47- (worin R43, R44, R45, R46 und R47 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R30 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 13) C2-6-AlkinylX9R30 (worin X9 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR48CO-, -CONR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2- oder -NR52- (worin R48, R49, R50, R51 und R52 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R30 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 14) C1-3-AlkylX10-C1-3-alkylR30 (worin X10 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53CO-, -CONR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- oder -NR57- (worin R53, R54, R55, R56 und R57 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R30 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 15) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt); und
    • 16) C1-3-AlkylX10-C1-3-alkylR29 (worin X10 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen);] und Salzen davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen Wirkung bei Warmblütern wie Menschen.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R2 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro, vorzugsweise Hydroxy, Halogen oder C1-2-Alkyl, insbesondere Hydroxy oder Halogen.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht ein Substituent R2 zweckmäßigerweise für Hydroxy, aber vorteilhafterweise steht ein Substituent R2 für Meta-Hydroxy, und der oder die anderen Substituenten sind jeweils unter Halogen, Methyl und Methoxy ausgewählt.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung hat die (R2)n tragende Phenylgruppe vorzugsweise die Formel II:
    Figure 00080001
    worin:
    Ra für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor, vorzugsweise Wasserstoff, Fluor oder Chlor und insbesondere Fluor steht;
    Rb für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Cyano, Brom, Fluor oder Chlor steht;
    Rc für Wasserstoff oder Hydroxy und insbesondere Hydroxy steht;
    Rd für Wasserstoff, Fluor oder Chlor und insbesondere Wasserstoff oder Fluor steht.
  • Vorzugsweise stehen bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung zwei Substituenten R2 für Halogen, und der oder die anderen Substituenten sind jeweils unter Halogen, Hydroxy und Methyl ausgewählt.
  • Bei einer besonderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht die (R2)n tragende Phenylgruppe für die 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenylgruppe, die 4-Chlor-2- fluor-5-hydroxyphenylgruppe, die 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe, die 3-Hydroxy-4-methylphenylgruppe, die 3-Hydroxyphenylgruppe oder die 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe.
  • Speziell steht die (R2)n tragende Phenylgruppe für die 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenylgruppe, die 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe oder die 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe. Vorzugsweise steht n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und besonders bevorzugt für 2 oder 3.
  • Vorzugsweise steht Z für -O- oder -NH-, aber speziell für -NH-.
  • Vorteilhafterweise steht G' für Phenyl oder eine 5–10-gliedrige heteroaromatische cyclische oder bicyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen.
  • Vorzugsweise steht G' für Phenyl oder eine 5–10-gliedrige heteroaromatische cyclische oder bicyclische Gruppe mit 1 bis 2 Stickstoffatomen.
  • Besonders bevorzugt steht G1 für Phenyl.
  • Vorteilhafterweise stehen zwei der Gruppen Y1, Y2, Y3 und Y4 jeweils für Kohlenstoff und zwei jeweils für Stickstoff, oder nur eine der Gruppen Y1, Y2, Y3 und Y4 steht für Stickstoff, und die anderen drei stehen jeweils für Kohlenstoff, oder jede der Gruppen Y1, Y2, Y3 und Y4 steht für Kohlenstoff.
  • Vorzugsweise steht nur eine der Gruppen Y1, Y2, Y3 und Y4 für Stickstoff, und die anderen drei Gruppen stehen jeweils für Kohlenstoff, oder jede der Gruppen Y1, Y2, Y3 und Y4 steht für Kohlenstoff.
  • Besonders bevorzugt steht jede der Gruppen Y1, Y2, Y3 und Y4 für Kohlenstoff.
  • Vorzugsweise steht R1 für Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht m für eine ganze Zahl von 1 bis 2.
  • Vorteilhafterweise steht X1 für -O-, -S-, -NR7CO-, -NR10SO2- oder -NR11- (worin R7, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X1 für -O-, -S-, -NR7CO-, -NR10SO2- (worin R7 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) oder NH.
  • Besonders bevorzugt steht X1 für -O-, -S-, -NR7CO- (worin R7 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet) oder NH.
  • Insbesondere steht X1 für -O- oder -NR7CO- (worin R7 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet), im besonderen für -O- oder -NHCO-, speziell für -O-.
  • Vorteilhafterweise steht X2 für -O- oder NR13 (worin R13 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR18CO-, -NR21SO2- oder -NR22- (worin R18, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten). Vorzugsweise steht X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR22- (worin R22 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt steht X3 für -O- oder -NR22- (worin R22 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet). Vorteilhafterweise stehen X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR28- (worin R28 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise stehen X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder -NR28- (worin R28 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt stehen X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O- oder -NH-. Vorteilhafterweise steht X6 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, NR34SO2 oder -NR35- (worin R35 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X6 für eine direkte Bindung, -O- oder -NR35- (worin R35 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt steht X6 für eine direkte Bindung.
  • Vorzugsweise steht X7 für SO2 oder -CONR41R42- mit den Maßgaben, daß X1 für -O- steht, wenn X7 für -SO2- steht, X1 für -O- oder NR11 steht, wenn X7 für -CONR41R42- steht (worin R41, R42 und R11 die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Vorteilhafterweise steht X8 für -O-, -S- oder -NR47- (worin R47 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X8 für -O- oder -NR47- (worin R47 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X9 für -O-, -S- oder -NR52- (worin R52 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X9 für -O- oder -NR52- (worin R52 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet). Vorteilhafterweise steht X10 für -O-, -S- oder -NR57- (worin R57 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X10 für -O- oder -NR57- (worin R57 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • R29 steht vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino oder Thiomorpholino, wobei die Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann.
  • Wenn R30 für eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe steht, so weist sie vorzugsweise 1 oder 2 unter O, N und S, worunter N besonders bevorzugt ist, ausgewählte Heteroatome auf und kann gemäß obiger Definition substituiert sein.
  • R30 steht insbesondere für eine Phenyl-, Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Triazolyl- oder Pyridazinylgruppe, die gemäß obiger Definition substituiert sein kann, im besonderen eine Phenyl-, Pyridon-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, oder Triazolylgruppe, speziell eine Phenyl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe, die gemäß obiger Definition substituiert sein kann.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht R30 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, wobei die Gruppe vorzugsweise bis zu 2 Substituenten und besonders bevorzugt bis zu einem Substituenten aus der Gruppe von Substituenten gemäß obiger Definition tragen kann.
  • In der Definition von R30 sind Substituenten zweckmäßigerweise unter Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Cyano und besonders zweckmäßig unter Chlor, Fluor, Methyl und Ethyl ausgewählt.
  • Zweckmäßigerweise steht R3 für Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder eine Gruppe R6-X1- (worin R6 und X1 die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Vorteilhafterweise steht R3 für Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder eine Gruppe R6-X1- (worin R6 und X1 die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Zweckmäßigerweise ist R6 aus einer der folgenden sechzehn Gruppen ausgewählt:
    • 1) C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX2COR12 (worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R12 für -NR14R15- oder -OR16- (worin R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-4-AlkylX3R17 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R17 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R23 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R23 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-5-AlkylR58 (worin R58 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählte Heteroatome aufweist, über ein Kohlenstoffatom an C1-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3- Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); oder C2-5-AlkylR59 (worin R59 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder zwei Heteroatome, von denen eines N ist und das andere unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählt ist, aufweist, über ein Stickstoffatom an C2-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 6) (CH2)qX6R30 (worin X6 die oben angegebene Bedeutung besitzt; q für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wenn X6 für eine direkte Bindung steht, und q für 0, 2 oder 3 steht, wenn X6 nicht für eine direkte Bindung steht; und R30 für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, von denen vorzugsweise eines N ist, steht, wobei die Phenylgruppe, Pyridongruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe gemäß der obigen Definition substituiert sein kann, vorteilhafterweise durch bis zu 2 Substituenten gemäß obiger Definition substituiert ist und besonders bevorzugt durch einen aus der Gruppe von Substituenten gemäß obiger Definition ausgewählten Substituenten substituiert ist);
    • 7) C4-5-AlkenylR60 (worin R60 für R58 oder R59 gemäß obiger Definition steht);
    • 8) C4-5-AlkinylR60 (worin R60 für R58 oder R59 gemäß obiger Definition steht);
    • 9) X7R40 (worin X7 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R40 für C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann, steht);
    • 10) C3-5-AlkenylR30 (worin R30 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 11) C3-5-AlkinylR30 (worin R30 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 12) C4-5-AlkenylX8R30 (worin X8 und R30 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 13) C4-5-AlkinylX9R30 (worin X9 und R30 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 14) C1-3-AlkylX10-C1-3-alkylR30 (worin X10 und R30 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 15) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt); und
    • 16) C1-3-AlkylX11-C1-3-alkylR29 (worin X11 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Vorteilhafterweise ist R6 aus einer der folgenden elf Gruppen ausgewählt:
    • 1) C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX2COR12 (worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R12 für -NR14R15- oder -OR16- (worin R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-3-AlkylX3R17 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R17 für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom an X3 gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht, wobei die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R23 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R23 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht);
    • 5) C1-4-AlkylR58 (worin R58 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht) oder C2-4-AlkylR59 (worin R59 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht); und
    • 6) (CH2)qX6R30 (worin X6 die oben angegebene Bedeutung besitzt; q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wenn X6 für eine direkte Bindung steht, und q für 2 oder 3 steht, wenn X6 nicht für eine direkte Bindung steht; und R30 für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, von denen vorzugsweise eines N ist, steht, wobei die Phenylgruppe, Pyridongruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe gegebenenfalls gemäß obiger Definition substituiert sein kann und vorzugsweise durch einen unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Hydroxyalkyl, C1-2-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR36R37 und -NR38COR39 (worin R36, R37, R38 und R39 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) ausgewählten Substituenten substituiert sein kann);
    • 7) C4-5-AlkenylR60 (worin R60 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 8) C4-5-AlkinylR60 (worin R60 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • 9) C1-3-AlkylX10C1-3-alkylR30 (worin X10 und R30 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 10) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt); und
    • 11) C1-3-AlkylX11C1-3-alkylR29 (worin X11 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Vorzugsweise ist R6 aus einer der folgenden neun Gruppen ausgewählt:
    • 1) C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl,3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
    • 3) C2-3-AlkylX3R17 (worin X3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R17 für eine unter C1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom an X3 gebunden ist, steht, wobei die C1-2-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4-C2-3-alkylX5R23 (worin X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und R23 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht);
    • 5) C1-2-AlkylR58 (worin R58 für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom an C1-2-Alkyl gebunden ist und einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann, steht) oder C2-3-AlkylR59 (worin R59 für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht);
    • 6) (CH2)qX6R30 (worin X6 die oben angegebene Bedeutung besitzt; q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wenn X6 für eine direkte Bindung steht und q für 2 oder 3 steht, wenn X6 nicht für eine direkte Bindung steht; und R30 für eine unter Phenyl, einer Pyridongruppe, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl und Pyridazinyl und vorzugsweise unter Phenyl, einer Pyridongruppe, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl und Triazolyl ausgewählte Gruppe steht, die gegebenenfalls mit einem unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Hydroxyalkyl, C1-2-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR36R37 und -NR38COR39 (worin R36, R37, R38 und R39 die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählten Substituenten substituiert sein kann);
    • 7) C1-3-AlkylX10C1-3-alkylR30 (worin X10 und R30 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 8) R29 (worin R29 die oben angegebene Bedeutung besitzt); und
    • 9) C1-3-AlkylX11C1-3-alkylR29 (worin X11 und R29 die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Besonders bevorzugt steht R6 für 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methyl imidazol-2-ylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulphonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 2-(4-Oxidomorpholino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 3-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)propyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-4-yl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 3-(4-Pyridyloxy)propyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 3-(4-Pyridylamino)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propyl, Morpholino, N-Methylpiperazinyl, Piperazinyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, Benzyl, 2-Sulfamoylethyl oder 2-(Methylsulfonyl)ethyl.
  • Speziell steht R6 für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 3-(3-Pyridyl)propyl, Benzyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, oder 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl.
  • Besonders speziell steht R6 für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methysulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dixolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4- Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, Benzyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, oder 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl.
  • Vorzugsweise ist R3 an Y2 oder Y3 gebunden.
  • Besonders bevorzugt steht Y2 für Kohlenstoff und trägt einen Wert von R3, bei dem es sich nicht um R6-X1 handelt, und Y3 steht für Kohlenstoff und trägt einen Wert von R3, bei dem es sich um R6-X1 handelt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer Ausgestaltung die Verwendung einer Verbindung der Formel Ia:
    Figure 00210001
    [worin:
    R2, R3, m und n die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    Za für -O- oder -NH- steht;
    G1a für Phenyl oder 1H-Indazol-6-yl steht und
    Y1a und Y4a jeweils unabhängig voneinander für C-H oder Stickstoff stehen und Y2a und Y3a jeweils für Kohlenstoff oder Stickstoff stehen, mit der Maßgabe, daß höchstens zwei der Gruppen Y1a, Y2a, Y3a und Y4a gleichzeitig für Stickstoff stehen können;]
    und Salzen davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen Wirkung bei Warmblütern wie Menschen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind gemäß einer Ausgestaltung Verbindungen der Formel Ib:
    Figure 00220001
    [worin:
    R2, R3, m und n die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    Zb für -O- oder -NH- steht;
    G1b für Phenyl oder 1H-Indazol-6-yl steht;
    Y4b für C-H oder Stickstoff steht;
    R1b für Fluor oder Wasserstoff steht; und
    R5b für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Amino, Nitro oder Halogen steht;] und Salze davon zur Verwendung als Arzneimittel.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer Ausgestaltung die Verwendung von Verbindungen der Formel Ic:
    Figure 00230001
    [worin:
    G1c für Phenyl steht, und zusätzlich für 1H-Indazol-6-yl stehen kann;
    Y4c für C-H steht, und zusätzlich für Stickstoff stehen kann;
    Rfc für Wasserstoff steht und zusätzlich für Fluor stehen kann;
    R2c für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht;
    nc für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht und zusätzlich für 0 stehen kann;
    Zc für -O-, -NH-, -S- oder -CH2- steht;
    R1c für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Amino, Nitro oder Halogen steht;
    R3c für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio oder -NR6cR7c (worin R6c und R7 c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) steht und zusätzlich einen der Werte von R5c-
    X1c- (worin R5c und X1c die nachstehend angegebene Bedeutung besitzen) haben kann;
    R4c für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, -NR8cR9c (worin R8c und R9c gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl stehen) oder eine Gruppe R5c-X1c-, worin X1c -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10cCO-, -CONR11c-, -SO2NR12c-, -NR13cSO2- oder -NR14c- (worin R10c, R11c, R12c, R13c und R14c jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) bedeutet und X1c zusätzlich -OCO- bedeutet, steht und R5c aus einer der folgenden acht Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C1-5-AlkylX2cCOR15c (worin X2c für -O- oder -NR16c- (worin R16c Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R15c für -NR17cR18c- oder -OR19c- (worin R17c, R18c und R19c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht);
    • 3) C1-5-AlkylX3cR20c (worin X3c für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21cCO-, -CONR22c-, -SO2NR23c-, -NR24cSO2- oder -NR25c- (worin R21c, R22c, R23c, R24c und R25c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R20c für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C1-5-AlkylX4c-C1-5-alkylX5cR26c (worin X4c und X5c gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27cCO-, -CONR28c-, -SO2NR29c-, -NR30cSO2- oder -NR31c- (worin R27c, R28c, R29c, R30c und R31c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R26c für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-5-AlkylR32c (worin R32c für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählte Heteroatome aufweist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht);
    • 6) (CH2)qcX6cR33c (worin qc für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, X6c für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34cCO-, -CONR35c-, -SO2NR36c-, -NR37cSO2- oder -NR38c- (worin R34c, R35c, R36c, R37c und R38c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R33c für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Phenylgruppe, Pyridongruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR39cR40c und -NR41cCOR42c (worin R39c, R40c, R41c und R42c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 7) C2-6-AlkenylR32c (worin R32c die oben angegebene Bedeutung besitzt) und
    • 8) C2-6-AlkinylR32c (worin R32c die oben angegebene Bedeutung besitzt);] und Salze davon als Arzneimittel.
  • Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel Ic zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R2c für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro, vorzugsweise für Hydroxy, Halogen oder C1-2-Alkyl, und speziell für Hydroxy oder Halogen.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht ein Substituent R2c zweckmäßigerweise für Hydroxy, aber vorteilhafterweise steht ein Substituent R2c für Meta-Hydroxy, und der oder die anderen Substituenten sind jeweils unter Halogen, Methyl und Methoxy ausgewählt.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung hat die (R2c)nc tragende Phenylgruppe vorzugsweise die Formel IIc:
    Figure 00260001
    worin:
    Rac für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor, vorzugsweise für Wasserstoff, Fluor oder Chlor und speziell für Fluor steht;
    Rbc für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Brom, Fluor oder Chlor steht und zusätzlich für Cyano stehen kann;
    Rcc für Wasserstoff oder Hydroxy und speziell für Hydroxy steht;
    Rdc für Wasserstoff, Fluor oder Chlor und speziell für Wasserstoff oder Fluor steht.
  • Vorzugsweise stehen bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung zwei Substituenten R2c für Halogen, und der oder die anderen Substituenten sind jeweils unter Halogen, Hydroxy und Methyl ausgewählt.
  • Bei einer besonderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung steht die (R2c)nc tragende Phenylgruppe für die 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenylgruppe, die 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe oder die 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe, und zusätzliche Werte für die (R2c)nc tragende Phenylgruppe sind die 3-Hydroxy-4-methylphenylgruppe, die 3-Hydroxyphenylgruppe und die 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe.
  • Vorzugsweise steht nc für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und besonders bevorzugt für 2 oder 3.
  • Vorzugsweise steht Zc für -O- oder -NH-, aber speziell für -NH-.
  • Vorzugsweise steht R1c für Wasserstoff, Amino, Nitro oder Halogen, aber insbesondere für Wasserstoff.
  • Vorteilhafterweise steht R3c für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder Amino, und zusätzliche vorteilhafte Werte von R3c sind Methoxycarbonyl, 3-Morpholinopropoxy und 3-Morpholinopropylcarbamoyl.
  • Vorzugsweise steht R3c für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, und zusätzliche bevorzugte Werte von R3c sind Methoxycarbonyl, 3-Morpholinopropoxy und 3-Morpholinopropylcarbamoyl; besonders bevorzugt steht R3c für Wasserstoff, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, und ein zusätzlicher besonders bevorzugter Wert von R3c ist Methoxycarbonyl; speziell steht R3c für Cyano oder Methoxy.
  • Vorzugsweise steht Rfc für Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht G1c für Phenyl.
  • Vorzugsweise steht Y4c für C-H.
  • Zweckmäßigerweise steht R4c für Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder eine Gruppe R5c-X1c- (worin R5c und X1c die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Vorteilhafterweise steht R4c für Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder eine Gruppe R5c-X1c- (worin R5c und X1c die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Vorzugsweise steht R4c für eine Gruppe R5c-X1c- (worin R5c und X1c die oben angegebene Bedeutung besitzen). Vorteilhafterweise steht X1c für -O-, -S-, -NR10cCO-, -NR13cSO2- oder -NR14c- (worin R10c, R13c und R14c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X1c für -O-, -S-, -NR10cCO- oder -NR13cSO2- (worin R10c und R13c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten).
  • Besonders bevorzugt steht X1c für -O- oder -NHCO-, speziell für -O-.
  • Vorteilhafterweise steht X3c für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR21cCO-, -NR24cSO2- oder -NR25c- (worin R21c, R24c und R25c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten).
  • Vorzugsweise steht X3c für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR25c- (worin R25c Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt steht X3c für -O- oder -NR25c- (worin R25c Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise stehen X4c und X5c, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR31c- (worin R31c Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X4c und X5c, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder -NR31c- (worin R31c Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorteilhafterweise steht X6c für eine direkte Bindung, -O-, -S- oder -NR38c- (worin R38c Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet), und ein zusätzlicher vorteilhafter Wert von X6c ist -NR37cSO2-.
  • Vorzugsweise steht X6c für eine direkte Bindung, -O- oder -NR38c- (worin R38c Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeutet).
  • Zweckmäßigerweise ist R5c aus einer der folgenden acht Gruppen ausgewählt:
    • 1) C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX2cCOR15c (worin X2c die oben angegebene Bedeutung besitzt und R15c für -NR17cR18c- oder -OR19c- (worin R17c, R18c und R19c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-4-AlkylX3cR20c (worin X3c die oben angegebene Bedeutung besitzt und R20c für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4c-C2-3-alkylX5cR26c (worin X4c und X5c die oben angegebene Bedeutung besitzen und R26c für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-5-AlkylR43c (worin R43c für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählte Heteroatome aufweist, über ein Kohlenstoffatom an C1-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht) oder C1-5-AlkylR44c (worin R44c für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei Heteroatome, von denen eines N ist und das andere unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählt ist, aufweist, über ein Stickstoffatom an C1-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht);
    • 6) (CH2)qcX6cR33c (worin X6c die oben angegebene Bedeutung besitzt; qc für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wenn X6c für eine direkte Bindung steht und q für 0, 2 oder 3 steht, wenn X6c nicht für eine direkte Bindung steht; und R33c für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, von denen vorzugsweise eines N ist, steht, wobei die Phenylgruppe, Pyridongruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe gemäß obiger Definition substituiert sein kann und vorteilhafterweise durch bis zu 2 Substituenten gemäß obiger Definition und besonders bevorzugt durch einen Substituenten aus der Gruppe von Substituenten gemäß obiger Definition substituiert ist);
    • 7) C4-5-AlkenylR45c (worin R45c für R43c oder R44c gemäß obiger Definition steht); und
    • 8) C4-5-AlkinylR45c (worin R45c für R43c oder R44C gemäß obiger Definition steht).
  • Vorteilhafterweise ist R5c aus einer der folgenden acht Gruppen ausgewählt:
    • 1) C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C2-3-AlkylX2cCOR15c (worin X2c die oben angegebene Bedeutung besitzt und R15c für -NR17cR18c- oder -OR19c- (worin R17c, R18c und R19c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht);
    • 3) C2-3-AlkylX3cR20 c (worin X3c die oben angegebene Bedeutung besitzt und R20 c für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X3c gebunden ist, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4c-C2-3-alkylX5cR26c (worin X4c und X5c die oben angegebene Bedeutung besitzen und R26c für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht);
    • 5) C1-4-AlkylR43c (worin R43c für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht) oder C2-4-AlkylR44c (worin R44c für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht); und
    • 6) (CH2)qcX6cR33c (worin X6c die oben angegebene Bedeutung besitzt; qc für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wenn X6c für eine direkte Bindung steht und qc für 2 oder 3 steht, wenn X6c nicht für eine direkte Bindung steht; und R33c für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, von denen vorzugsweise eines N ist, steht, wobei die Phenylgruppe, Pyridongruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe gemäß obiger Definition substituiert sein kann und vorzugsweise durch einen unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Hydroxyalkyl, C1-2-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR39cR40c und -NR41cCOR42c (worin R39c, R40c, R41c und R42c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-2-Alkyl bedeuten) ausgewählten Substituenten substituiert ist);
    • 7) C4-5-AlkenylR45c (worin R45c die oben angegebene Bedeutung besitzt); und
    • 8) C4-5-AlkinylR45c (worin R45c die oben angegebene Bedeutung besitzt).
  • Vorzugsweise ist R5c aus einer der folgenden sechs Gruppen ausgewählt:
    • 1) C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, oder C2-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert ist;
    • 2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
    • 3) C2-3-AlkylX3cR20c (worin X3c die oben angegebene Bedeutung besitzt und R20 c für eine unter C1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom an X3c gebunden ist, steht, wobei die C1-2-Alkylgruppe einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy und Oxo ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann);
    • 4) C2-3-AlkylX4c-C2-3-alkylX5cR26c (worin X4c und X5c die oben angegebene Bedeutung besitzen) und R26c für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht);
    • 5) C1-2-AlkylR43c (worin R43c für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom an C1-2-Alkyl gebunden ist und einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann, steht) oder C2-3-AlkylR44c (worin R44c für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl ausgewählte Gruppe, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht); und
    • 6) (CH2)qcX6cR33c (worin X6c die oben angegebene Bedeutung besitzt; qc für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wenn X6c für eine direkte Bindung steht und qc für 2 oder 3 steht, wenn X6c nicht für eine direkte Bindung steht; und R33c für eine unter Phenyl, einer Pyridongruppe, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl und Pyridazinyl und vorzugsweise unter Phenyl, einer Pyridongruppe, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl und Triazolyl ausgewählte Gruppe steht, die einen unter Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Hydroxyalkyl, C1-2-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR39cR40c und -NR41cCOR42c (worin R39c, R40c, R41c, R42c die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählten Substituenten tragen kann).
  • Besonders bevorzugt steht R5c für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, benzyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl oder 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, und zusätzliche besonders bevorzugte Werte für R5c sind 3-(3-Pyridyl)propyl, 2-((N-(1-Methylimidazol-4- ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 2-(4-Oxidomorpholino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 3-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-4-yl)propyl, 3-(4-Pyridyloxy)propyl, 3-(4-Pyridylamino)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl und 3-(Methylsulfonyl)propyl.
  • Speziell steht R5c für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, Benzyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl oder 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, und ein zusätzlicher Wert für R5c ist 3-(3-Pyridyl)propyl.
  • Besonders speziell steht R5c für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-ylmethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, Benzyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl oder 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel Id:
    Figure 00360001
    [worin:
    G1c für Phenyl oder 1H-Indazol-6-yl steht;
    Rfc für Wasserstoff oder Fluor steht;
    R2c für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht;
    nc für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht;
    R1c für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Amino, Nitro oder Halogen steht;
    R3c für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkyloxy, C1-3-Alkylthio oder -NR6cR7c (worin R6c und R7c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) steht und zusätzlich einen der Werte von R5c-X1c- (worin R5c und X1c die hier angegebene Bedeutung besitzen) annehmen kann;
    R4c für eine Gruppe R5c-X1c- steht, worin X1c -O-, -CH2-, -OCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10cCO-, -CONR11c-, -SO2NR12c-, -NR13cSO2- oder -NR14c- (worin R10c, R11c R12c, R13c und R14c jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) bedeutet und R5c aus einer der folgenden acht Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann;
    • 2) C1-5-AlkylX2cCOR15c (worin X2c für -O- oder -NR16c- (worin R16c Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R15c für -NR17cR18c- oder -OR19c- (worin R17c, R18c und R19c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht);
    • 3) C1-5-AlkylX3cR20c (worin X3c für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21cCO-, -CONR22c-, -SO2NR23c-, -NR24cSO2- oder -NR25c- (worin R21c, R2c, R23c, R24c und R25c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R20c für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 4) C1-5-AlkylX40c-C1-5-alkylX5cR26c (worin X4c und X5c gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27cCO-, -CONR28c-, -SO2NR29c-, -NR30cSO2- oder -NR31c- (worin R27c , R28c, R29c, R30c und R31c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R26c für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht);
    • 5) C1-5-AlkylR32c (worin R32c für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählte Heteroatome aufweist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht);
    • 6) (CH2)qcX6cR33c (worin qc für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, X6c für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34cCO-, -CONR35c-, -SO2NR36c-, NR31cSO2- oder -NR38c- (worin R34c, R35c, R36c, R37c und R38c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R33c für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Phenylgruppe, Pyridongruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR39cR40c und -NR41cCOR42c (worin R39c, R40c, R41c und R42c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 7) C2-6-AlkenylR32c (worin R32c die hier angegebene Bedeutung besitzt) und
    • 8) C2-6-AlkinylR32c (worin R32c die hier angegebene Bedeutung besitzt);] mit der Maßgabe, daß R5c nicht für eine unsubstituierte C1-5-Alkylgruppe und nicht für eine durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte C1-5-Alkylgruppe steht, und Salze davon.
  • So kann in dem Fall, daß R4c für Chlor steht, die Gruppierung IId
    Figure 00390001
    für eine substituierte Phenylgruppe im Rahmen der Definitionen von R2c stehen und nc die oben unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß die Phenylgruppierung mindestens einen Hydroxysubstituenten trägt.
  • Vorteilhafterweise steht R4c nicht für Chlor, vorzugsweise nicht für Halogen und insbesondere nicht für Wasserstoff, Halogen oder C1-3-Alkyl.
  • Vorzugsweise steht R4c für eine Gruppe R5c-X1c-, worin R5c und X1c die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß R5c nicht für eine unsubstituierte C1-5-Alkylgruppe und nicht für eine durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte C1-5-Alkylgruppe steht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(dimethylamino)propoxy)-6-methoxychinolin,
    6,7-Dimethoxy-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-([1,2,4]triazol-1-yl)ethoxy)chinolin,
    4-(4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-7-chlorchinolin,
    7-Chlor-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)chinolin,
    6,7-Dimethoxy-4-(3-hydroxyanilino)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6,7-dimethoxychinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxychinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinolin,
    7-Benzyloxy-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinolin und
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-methoxy-6-(N-[3-morpholinopropyl]carbamoyl)chinolin und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin,
    6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin,
    6,7-Dimethoxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin,
    6,7-Dimethoxy-3-fluor-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hyroxyanilino)-7-ethoxy-6-methoxychinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-(3-pyridyl)propoxy)chinolin,
    6,7-Dimethoxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)chinolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin,
    4-(3-Hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin,
    6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinolin,
    6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxychinolin,
    7-Chlor-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)chinolin
    und
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxychinolin und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen sind:
    6-Cyano-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin,
    7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinolin,
    6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin,
    7-Benzyloxy-4-(4-brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinolin,
    4-(4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(1-methylimidazol-2-ylmethoxy)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-cyano-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin und
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
  • Bevorzugte Verbindungen sind nach einer besonderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung:
    6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin,
    4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin,
    6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin,
    4-(3-Hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin,
    7-Benzyloxy-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin,
    4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)-6,7-dimethoxychinolin,
    und Salze davon, insbesondere Hydrochloridsalze davon.
  • Zur Ausräumung von Zweifeln versteht es sich, daß dort, wo in der vorliegenden Beschreibung eine Gruppe mit dem Attribut „oben angegebene Bedeutung" oder „gemäß obiger Definition" versehen ist, diese Gruppe die zuerst erscheinende und breiteste Definition sowie jede und alle der bevorzugten Definitionen für diese Gruppe umfaßt. So ist beispielsweise für Verbindungen der Formel I n als ganze Zahl von 0 bis 5 definiert, aber n steht vorzugsweise für eine ganze Zahl von 1 bis 3, besonders bevorzugt für 2 oder 3. Bezugnahmen auf n mit dem Attribut „oben angegebene Bedeutung" oder „gemäß obiger Definition" in der Beschreibung beziehen sich somit nicht nur auf die breiteste vorhergegangene Definition von n, sondern schließen auch die angegebenen Bevorzugungen für die Definition von n ein.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl", sofern nicht anders angegeben, sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 1–6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatomen. Zu dem Begriff „Alkoxy" gehören im Rahmen der vorliegenden Erfindung „Alkyl"-O-Gruppen, in denen „Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, sofern nicht anders angegeben. Sofern nicht anders angegeben, gehört zu dem Begriff „Aryl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf eine C6-10-Arylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere unter Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl und Cyano (worin Alkyl und Alkoxy die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten tragen kann. Sofern nicht anders angegeben, gehören zu dem Begriff „Aryloxy" im Rahmen der vorliegenden Erfindung „Aryl"-O-Gruppen, worin „Aryl" die oben angegebene Bedeutung hat. Der Begriff „Sulfonyloxy" bezieht sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf Alkylsulfonyloxy- und Arylsulfonyloxygruppen, in denen „Alkyl" und „Aryl" die oben angegebene Bedeutung besitzen. Sofern nicht anders angegeben, gehören zu dem Begriff „Alkanoyl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung Alkyl-C=O-Gruppen, in denen „Alkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise bezieht sich „Ethanoyl" auf CH3C=O. Sofern nicht anders angegeben, gehören zu dem Begriff „Alkenyl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkenylgruppen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkenylgruppen wie 2-Butenyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkenyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2–6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 4–5 Kohlenstoffatomen. Sofern nicht anders angegeben, gehören zu dem Begriff „Alkinyl" im Rahmen der vorliegenden Beschreibung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkinylgruppen, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkinylgruppen wie 2-Butinyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkinyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2–6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 4–5 Kohlenstoffatomen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist.
  • Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen der Formel I und Salze davon in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, z.B. hydratisierten Formen, vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -NR7CO- steht, das die Gruppe R7 tragende Stickstoffatom mit dem heterocyclischen Ring/Chinolinring verknüpft ist und die Carbonylgruppe (CO) mit R6 verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -CONR8- steht, die Carbonylgruppe mit dem heterocyclischen Ring/Chinolinring verknüpft ist und das die Gruppe R8 tragende Stickstoffatom mit R6 verknüpft ist. Eine analoge Konvention gilt für die anderen zwei atomigen Brückengruppen X1, wie -NR10SO2- und -SO2NR9-. Wenn X1 für -NR11- steht, ist das die Gruppe R11 tragende Stickstoffatom mit dem heterocyclischen Ring/Chinolinring und mit R6 verknüpft. Wenn X1 für -OCO- steht, ist die Carbonylgruppe mit dem heterocyclischen Ring/Chinolinring verknüpft und die Oxygruppe mit R6 verknüpft. Analoge Konventionen gelten für die Gruppen X2-10. Es versteht sich ferner, daß für den Fall, daß X2 für -NR13- steht und R13 für C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht, die C2-3-Alkylgruppierung mit dem Stickstoffatom von X2 verknüpft ist, und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß R30 einen C1-4-Aminoalkylsubstituenten trägt, die C1-4-Alkylgruppierung mit R30 verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß R30 einen C1-4-Alkylaminosubstituenten trägt, die Aminogruppierung mit R30 verknüpft ist, und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition sowie Salzen davon. Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbarer Salze auch andere Salze brauchbar sein. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Salzen können beispielsweise Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition, die eine zur Bildung derartiger Salze ausreichende Basizität aufweisen, gehören. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, wie z.B. mit Halogenwasserstoffen (speziell Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure) oder mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus können für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, pharmazeutisch annehmbare Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel Id oder eines Salzes davon und anderer erfindungsgemäßer Verbindungen (wie sie im folgenden definiert sind) kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Dazu gehören beispielsweise die Verfahren gemäß der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0326330 und der US-Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 3936461. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und im folgenden beschrieben. Die benötigten Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in den beigefügten Beispielen, die die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
  • Somit bilden die folgenden Verfahren (a) bis (f) und (i) bis (vi) weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung.
  • Synthese von Verbindungen der Formel I
    • (a) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon kann man eine Verbindung der Formel III:
      Figure 00470001
      (worin R1, R3, Y1, Y2, Y3, Y4 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine austauschbare Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
      Figure 00470002
      (worin G', R2 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu Verbindungen der Formel I und Salzen davon umsetzen. Eine zweckmäßige austauschbare Gruppe L1 ist beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy- (vorzugsweise C1-4-Alkoxy-), Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe oder eine Alkylthiogruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe oder eine Methylthiogruppe. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt. Bei einer derartigen Säure handelt es sich beispielsweise um eine wasserfreie anorganische Säure, wie Chlorwasserstoff. Bei einer derartigen Base handelt es sich beispielsweise um eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Alternativ dazu handelt es sich bei einer derartigen Base beispielsweise um ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, beispielsweise Natriumamid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Alkanols oder Esters, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels wie Toluol, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 120°C. Die erfindungsgemäße Verbindung ist nach diesem Verfahren in Form der freien Base oder alternativ dazu in Form eines Salzes mit der Säure der Formel H-L1, worin L1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhältlich. Will man aus dem Salz die freie Base erhalten, so kann man das Salz nach einer herkömmlichen Verfahrensweise mit einer Base gemäß obiger Definition behandeln.
    • (b) Für den Fall, daß die Gruppe der Formel II:
      Figure 00490001
      (worin Ra, Rb, Rc und Rd die oben angegebene Bedeutung besitzen) für eine Phenylgruppe mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen steht, kann man eine Verbindung der Formel I und Salze davon herstellen, indem man eine Verbindung der Formel V:
      Figure 00490002
      (worin n, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R3, m und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, P für eine Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen steht und p1 für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, die der Zahl der geschützten Hydroxylgruppen entspricht und einen solchen Wert hat, daß n-p1 der Zahl der Substituenten R2, die nicht für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, entspricht) entschützt. Die Wahl der Schutzgruppe P für phenolische Hydroxylgruppen gehört zum einschlägigen Fachwissen des organischen Chemikers, beispielsweise diejenigen, die in Standardtexten, wie „Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene und R. G. M. Wuts, 2te Auflage, Wiley 1991, zu finden sind, einschließlich Ettern (beispielsweise Methyl, Methoxymethyl, Allyl und Benzyl), Silylethern (beispielsweise t-Butyldiphenylsilyl und t-Butyldimethylsilyl), Estern (beispielsweise Essigsäure- und Benzoesäureestern) und Carbonaten (beispielsweise Methyl und Benzyl). Die Abspaltung einer derartigen Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen kann nach einer beliebigen der für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweisen einschließlich der in Standardtexten wie dem oben zitierten angegebenen Reaktionsbedingungen oder in Anlehnung daran erfolgen. Dabei arbeitet man vorzugsweise unter solchen Reaktionsbedingungen, daß das Hydroxyderivat ohne unerwünschte Reaktionen an anderen Stellen in den Ausgangsstoffen oder Produkten anfällt. Wenn es sich beispielsweise bei der Schutzgruppe P um Acetat handelt, kann die Transformation zweckmäßigerweise durch Behandlung des Chinolinderivats mit einer Base gemäß obiger Definition und einschließlich von Ammoniak und dessen mono- und dialkylierten Derivaten, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels oder Cosolvents, wie Wasser oder Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, erfolgen. Eine derartige Umsetzung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C, zweckmäßigerweise bei etwa 20°C, durchgeführt werden.
    • (c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin ein Substituent R3 für R6-X1- steht und X1 für -O-, -S- oder -NR11- steht, kann man eine Verbindung der Formel VI:
      Figure 00510001
      (worin n, X1, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, R1, R2, R3, Z und m die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel VII: R6-L1 (VII)(worin R6 und L1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) umsetzen, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base gemäß obiger Definition; L1 steht für eine austauschbare Gruppe, beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, wie eine Brom- oder Methansulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungsoder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C.
    • (d) Verbindungen der Formel I und Salze davon, worin ein Substituent R3 für R6-X1- steht und R6 für C1-5-AlkylR61 steht [worin R61 aus einer der folgenden zwei Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) X11R17 (worin X11 für -O-, -S-, -SO2-, -NR62CO-, -NR63SO2- oder -NR64- (worin R62, R63 und R64 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R17 die oben angegebene Bedeutung besitzt); und
    • 2) X12C1-5-AlkylX5R23 (worin X12 für -O-, -S-, -SO2-, -NR63CO-, -NR66SO2- oder -NR67- (worin R65, R66 und R67 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und X5 und R23 die oben angegebene Bedeutung besitzen)] können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII:
      Figure 00520001
      (worin L1, X1, G1, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R3, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und R68 für C1-5-Alkyl steht) mit einer Verbindung der Formel IX: R61-H (IX)(worin R61 die oben angegebene Bedeutung besitzt) zu einer Verbindung der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C, durchgeführt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin ein Substituent R3 für R6-X1- steht und R6 für C2-5-AlkylR59 steht (worin R59 die oben angegebene Bedeutung besitzt), kann man eine Verbindung der Formel VIII (worin R61 für C2-5-Alkyl steht) mit einer Verbindung der Formel IXa: R59-H (IXa)(worin R59 die oben angegebene Bedeutung besitzt) zu einer Verbindung der Formel I umsetzen. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C, durchgeführt werden.
    • (e) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin ein Substituent R3 durch -NR4R5 wiedergegeben wird, worin R4 und/oder R5 für C1-3-Alkyl stehen, kann man Verbindungen der Formel I, worin der Substituent R3 für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base gemäß obiger Definition. Bei derartigen Alkylierungsmitteln handelt es sich um C1-3-Alkylgruppen, die eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition tragen, wie C1-3-Alkylhalogenide, beispielsweise C1-3-Alkylchlorid-, -bromid oder -iodid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100°C, zweckmäßigerweise bei etwa Umgebungstemperatur.
    • (f) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, worin einer oder mehrere der Substituenten R2 und R3 für eine Aminogruppe stehen, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des heterocyclischen Rings/Chinolinrings und/oder heterocyclischen Rings/Phenylrings für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, reduzieren. Die Reduktion der Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen kann zweckmäßigerweise nach einer beliebigen der für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition in Gegenwart eines zur Katalyse von Hydrierungsreaktionen befähigten Metalls, wie Palladium oder Platin, durchgeführt werden. Ein weiteres Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das beispielsweise durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen der Nitroverbindung und des aktivierten Metalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie einer Mischung aus Wasser und Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150°C, zweckmäßigerweise auf etwa 70°C, erfolgen. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen davon, in denen der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des heterocyclischen Rings/Chinolinrings und/oder heterocyclischen Rings/Phenylrings für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, kann nach den vor- und nachstehend in den Verfahren (a–d) und (i–vi) beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer unter den Verbindungen der Formeln (I–XXIII) ausgewählten Verbindung, in der der Substituent bzw. die Substituenten an der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des heterocyclischen Rings/Chinolinrings und/oder heterocyclischen Rings/Phenylrings für eine Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen steht bzw. stehen, erfolgen.
  • Synthese von Zwischenprodukten
    • (i) Die Verbindungen der Formel III und Salze davon, in denen L1 für Halogen steht, sind beispielsweise durch Halogenierung einer Verbindung der Formel X:
      Figure 00550001
      (worin m, R1, R3, Y1, Y2, Y3 und Y4 die oben angegebene Bedeutung besitzen) zugänglich.
  • Beispiele für zweckmäßige Halogenierungsmittel sind anorganische Säurehalogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphor(III)-chlorid, Phosphor(V)-oxidchlorid und Phosphor(V)-chlorid. Die Halogenierungsreaktion erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel X und Salze davon, in denen Y1, Y2, Y3 und Y4 für Stickstoff stehen, können beispielsweise nach einer der zur Herstellung von Azachinolonen bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, wie beispielsweise in Analogie zu den Verfahrensweisen gemäß "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Band 2, Naphthyridine Chemistry, Katritsky und Rees, 1984; DE 2423650 ; Cubza, Synthesis 1974, 809; Barlin et al., Aust. J. Chem. 1984, 37 1065; WO 9313097 A1; WO 9500511 A1; Hirao et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 1826; Carboni et al., Gazz. Chim. Ital. 1972, 102, 253 und 264; Carboni et al., Gazz Chim. Ital. 1971, 101, 129 und 133 und 137; Bowie J. Chem. Soc. Perk Trans I, 1972, 1106; Brown J. Org Chem. 1965, 30, 1607; Quequiner et al., Can. J. Chem. 1992, 70, 2828; Reynolds et al., J. Chem. Soc. Perk Trans II, 1988, 4, 551; Nagai et al., JP 51054596 ; Sato et al., JP 51054593 .
  • Die Verbindungen der Formel X und Salze davon sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XI:
    Figure 00560001
    mit einer Verbindung der Formel XII: R6-X1-H (XII)(worin R1, R3, m, Y1, Y2, Y3, Y4, L1, R6 und X1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) zugänglich. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (wie oben in Verfahren (a) definiert) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungsoder Verdünnungsmittels (wie oben in Verfahren (a) definiert), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 200°C, vorteilhafterweise im Bereich von 100 bis 150°C, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel X und Salze davon können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIII:
    Figure 00570001
    (worin Y1, Y2, Y3, Y4, R3 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu einer Verbindung der Formel X oder einem Salz davon hergestellt werden. Zur Cyclisierung kann man eine Verbindung der Formel XIII in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Ethers, beispielsweise Diphenylether, auf eine erhöhte Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 200 bis 300°C, erhitzen.
  • Verbindungen der Formel XIII sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV:
    Figure 00570002
    mit einer Verbindung der Formel XV:
    Figure 00570003
    (worin Y1, Y2, Y3, Y4, R3 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und A' für eine Alkoxygruppe (vorzugsweise eine C1-4-Alkoxygruppe) steht) zugänglich. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Alkohols als Lösungsmittel, wie Ethanol, und vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 100°C, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel III und Salze davon können auch beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI:
    Figure 00580001
    (worin Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R3, m und X1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht und L2 für eine austauschbare Schutzgruppe steht) mit einer Verbindung der Formel VII gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel III, in der L1 durch L2 wiedergegeben wird, hergestellt werden.
  • Zweckmäßigerweise verwendet man eine Verbindung der Formel XVI, in der L2 für eine Chlorgruppe oder eine Phenoxygruppe mit gegebenenfalls bis zu 5 Substituenten, vorzugsweise bis zu 2 Substituenten, die unter Halogen, Nitro und Cyano ausgewählt sind, steht. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise unter den oben für Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XVI und Salze davon gemäß obiger Definition sind beispielsweise durch Entschützung einer Verbindung der Formel XVII:
    Figure 00590001
    (worin R1, R3, m, Y1, Y2, Y3, Y4, P, X1 und L2 die oben angegebene Bedeutung besitzen) zugänglich. Die Entschützung kann nach in der Literatur gut bekannten Methoden erfolgen; so kann man beispielsweise dann, wenn P für eine Benzylgruppe steht, die Entschützung durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure durchführen.
  • Eine Verbindung der Formel III kann gegebenenfalls in eine andere Verbindung der Formel III mit einer anderen Gruppe L1 umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel III, in der L1 nicht für Halogen, sondern beispielsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenoxy steht, in eine Verbindung der Formel III, worin L1 für Halogen steht, umwandeln, indem man eine Verbindung der Formel III (worin L1 nicht für Halogen steht) zu einer Verbindung der Formel X gemäß obiger Definition hydrolysiert und danach in die so gemäß obiger Definition erhaltene Verbindung der Formel X ein Halogenid einführt, wobei man eine Verbindung der Formel III, worin L1 für Halogen steht, erhält.
    • (ii) Die Verbindungen der Formel V und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XVIII:
      Figure 00600001
      (worin R2, n, Z, p1 und P die oben angegebene Bedeutung besitzen) zugänglich. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (a) beschrieben durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel V und Salze davon sind auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX:
      Figure 00600002
      (worin R1, R2, R3, Z, X1, Y1, Y2, Y3, Y4, P, p1, m und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht) mit einer Verbindung der Formel VII gemäß obiger Definition zugänglich. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben für Verfahren (c) beschrieben durchgeführt werden. Verbindungen der Formel XIX und Salze davon bilden ein anderes Merkmal der vorliegenden Erfindung und sind beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XVII und XVIII gemäß obiger Definition unter den oben in (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XX:
      Figure 00610001
      (worin R1, R2, R3, Z, Y1, Y2, Y3, Y4, p, X1, m, p1 Und n die oben angegebene Bedeutung besitzen) und anschließende Entschützung der Verbindung der Formel XX, beispielsweise wie oben in (i) beschrieben, zugänglich. Verbindungen der Formel XX gemäß obiger Definition und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung.
    • (iii) Verbindungen der Formel VI gemäß obiger Definition und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und sind durch Entschützung der Verbindung der Formel XXI:
      Figure 00610002
      (worin R1, R2, R3, Z, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, p, X1, m und n die oben angegebene Bedeutung besitzen) zugänglich, beispielsweise nach einem wie oben in (i) beschriebenen Verfahren. Verbindungen der Formel XXI und Salze davon sind durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XVII und IV gemäß obiger Definition unter den oben in (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XXI oder einem Salz davon zugänglich.
    • (iv) Verbindungen der Formel VIII gemäß obiger Definition und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXII: L1-R68-L1 (XXII)(worin L1 und R68 die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu einer Verbindung der Formel VIII zugänglich. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben in (c) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
    • Verbindungen der Formel VIII und Salze davon können beispielsweise auch durch Entschützung einer Verbindung der Formel XXIII:
      Figure 00620001
      (worin L1, R68, X1, R1, R2, R3, Z, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, P m, n und p1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden, beispielsweise nach einem wie oben in (b) beschriebenen Verfahren.
    • Verbindungen der Formel XXIII gemäß obiger Definition und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und sind beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XIX und XXII gemäß obiger Definition unter den oben in (c) beschriebenen Bedingungen zugänglich.
    • (v) Verbindungen der Formel IV sind nach einer beliebigen bekannten Verfahrensweise zur Herstellung von substituierten Phenylgruppen oder substituierten oder unsubstituierten heteroaromatischen Gruppen zugänglich. Insbesondere können Aminoindazole in Analogie zu den Methoden gemäß Cockerill et al. WO 970369 A1: Davies, J. Chem. Soc., 1955, 2412–2418; Pernot et al., Bull. Soc. Chim. France, 198, 152,156; Pfannstiel et al., Chem. Bericht., 1942, 75, 1096; US 2,787,515 , 1955; CH 543515 , 1973; Boyer et al., J. Chem. Res. miniprint 1990, 11, 3601; Boyer et al., Heterocycles 1995, 41, 487, hergestellt werden.
    • (vi) Verbindungen der Formel I und Salze davon, worin R1 für Fluor steht, sind in Analogie zu Beispiel 14 zugänglich.
  • Wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel Id erwünscht ist, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit beispielsweise einer Säure nach einer herkömmlichen Verfahrensweise erhältlich, wobei die Säure ein pharmazeutisch annehmbares Anion aufweist.
  • Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise diejenigen der Formeln V, VI, VIII, XIX, XX und XXIII, und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Zwischenprodukte der Formeln III, X und XXI werden ebenfalls als weiteres Merkmal der Erfindung bereitge stellt.
  • Die Identifizierung von Verbindungen, die die mit den VEGF-Rezeptoren wie Flt und/oder KDR assoziierte Tyrosinkinaseaktivität wirksam inhibieren und die Angiogenese inhibieren, ist wünschenswert und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Diese Eigenschaften können beispielsweise anhand von einer oder mehreren der nachfolgend aufgeführten Verfahrensweisen abgeschätzt werden:
  • (a) In-vitro-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionstest
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Tyrosinkinaseaktivität bestimmt. Für die zytoplasmatischen Domänen von VEGF- oder EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor) codierende DNA kann durch Gentotalsynthese (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19–25, 1987) oder durch Klonen erhalten werden. Diese können dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, was Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität ergibt. Beispielsweise wurde gefunden, daß durch Expression von rekombinantem Protein in Insektenzellen erhaltene zytoplasmatische Domänen des VEGF- und EGF-Rezeptors eine intrinsische Tyrosinkinaseaktivität zeigen. Im Fall des VEGF-Rezeptors Flt (Genbank-Zugangsnummer X51602) wurde aus cDNA ein von Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519–524) beschriebenes, für den größten Teil der zytoplasmatischen Domäne codierendes 1,7-kb-DNA-Fragment, beginnend mit Methionin 783 und einschließlich des Terminationscodons, isoliert und in einen Baculovirus-Übertragungsvektor (beispielsweise pAcYM1 (siehe The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King und R. D. Possee, Chapman und Hall, 1992), pAc360 oder pBlueBacHis (von der Firma Invitrogen Corporation erhältlich)) kloniert. Dieses rekombinante Konstrukt wurde zur Herstellung von rekombinantem Baculovirus mit viraler DNA (z.B. Pharmingen BaculoGold) in Insektenzellen (beispielsweise Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) cotransfiziert (Einzelheiten der Methoden zum Zusammensetzen von rekombinanten DNA-Molekülen und der Herstellung und Verwendung von rekombinantem Baculovirus sind Standardtexten zu entnehmen, beispielsweise Sambrook et al., 1989, Molecular cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press, und O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors – A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co., New York). Für andere Tyrosinkinasen zur Verwendung in Assays können von Methionin 806 (KDR, Genbank-Zugangsnummer L04947) und Methionin 668 (EGF-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X00588) ausgehende Zytoplasmafragmente auf ähnliche Art und Weise kloniert und exprimiert werden.
  • Zur Expression von cFlt-Tyrosinkinaseaktivität wurden Sf21-Zellen mit plaquereinem cFlt-rekombinantem Virus mit einer Infektionsmultiplizität von 3 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Die geernteten Zellen wurden mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (10 mM Natriumphosphat, pH 7,4, 138 mM Natriumchlorid, 2,7 mM Kaliumchlorid) gewaschen und dann in eiskaltem HNTG/PMSF (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM Natriumchlorid, 10 Vol.-% Glycerin, 1 Vol.-% Triton X100, 1,5 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Ethylenglykolbis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid); das PMSF wird unmittelbar vor Gebrauch aus einer frisch hergestellten 100 mM Lösung in Methanol zugegeben) unter Verwendung von 1 ml HNTG/PMSF pro 10 Millionen Zellen resuspendiert. Nach 10 Minuten Zentrifugieren bei 13.000 UpM und 4°C wurde der Überstand (Enzymstammlösung) abgenommen und in Aliquots bei –70°C gelagert. Jede neue Stammenzymcharge wurde im Assay durch Verdünnung mit Enzymverdünnungsmittel (100 mM Hepes, pH 7,4, 0,2 mM Natriumorthovanadat, 0,1 Vol.-% Triton X100, 0,2 mM Dithiothreitol) titriert. Bei einer typischen Charge wird das Stammenzym mit Enzymverdünnungsmittel 1:2000 verdünnt, wonach für jede Assay-Vertiefung 50 μl verdünntes Enzym verwendet werden.
  • Aus einem tyrosinhaltigen statistischen Copolymer, beispielsweise Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), wurde eine Substratstammlösung hergestellt, die als Stammlösung in einer Konzentration von 1 mg/ml in PBS bei –20°C gelagert und zur Plattenbeschichtung 1:500 mit PBS verdünnt wurde.
  • Am Tag vor dem Assay wurden in alle Vertiefungen von Assayplatten (Nunc maxisorp immunoplates mit 96 Vertiefungen) 100 μl verdünnte Substratlösung gefüllt, wonach die Platten verschlossen und über Nacht bei 4°C stehengelassen wurden.
  • Am Assaytag wurde die Substratlösung verworfen, wonach die Vertiefungen der Assayplatte einmal mit PBST (PBS mit 0,05 Vol.-% Tween 20) und einmal mit 50 mM Hepes, pH 7,4, gewaschen wurden.
  • Die Testverbindungen wurden mit 10% Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, wonach 25 μl der verdünnten Verbindung in Vertiefungen in den gewaschenen Assayplatten überführt wurden. "Total"-Vergleichsvertiefungen enthielten 10% DMSO anstelle von Verbindung. Alle Testvertiefungen wurden mit fünfundzwanzig Mikroliter 40 mM Mangan(II)-chlorid mit 8 μM Adenosin-5'-triphosphat (ATP) versetzt, jedoch mit Ausnahme der "Blind"-Vergleichsvertiefungen, die Mangan(II)-chlorid ohne ATP enthielten. Zum Starten der Reaktionen wurde jede Vertiefung mit 50 μl frisch verdünntem Enzym versetzt, wonach die Platten 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert wurden. Dann wurde die Flüssigkeit verworfen, wonach die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zugabe von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v Rinderserumalbumin (BSA) auf 1:6000 verdünntem Maus-IgG-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Upstate Biotechnology Inc., Produkt 05-321) zu jeder Vertiefung wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zusatz von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v BSA auf 1:500 verdünntem, an Meerrettichperoxidase (HRP) gebundenem Schaf-anti-Maus-Ig-Antikörper (Amersham, Produkt NXA 931) wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Dann wurde jede Vertiefung mit einhundert Mikroliter einer Lösung von 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS) versetzt, die mit einer 50-mg-ABTS-Tablette (Boehringer 1204 521) in 50 ml frisch hergestelltem 50 mM Phosphatcitrat-Puffer, pH 5,0, + 0,03% Natriumperborat (hergestellt aus 1 Kapsel Phosphatcitrat-Puffer mit Natriumperborat (PCSB) (Sigma P4922) auf 100 ml destilliertes Wasser) frisch hergestellt worden war. Die Platten wurden dann bei Raumtemperatur 20–60 Minuten inkubiert, bis die bei 405 nm mit einem Plattenlese-Spektralphotometer gemessene optische Dichte der "Total"-Vergleichsvertiefungen ungefähr 1,0 betrug. Der Verdünnungsbereich der Testverbindung, der 50% Inhibierung der Enzymaktivität ergab, wurde anhand von "Blind"-Vergleichswerten (kein ATP) und "Total"-Vergleichswerten (keine Verbindung) bestimmt.
  • (b) In-vitro-HUVEC-Proliferationsassay
  • Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Proliferation von Endothelzellen aus der menschlichen Nabelschnurvene (HUVEC) bestimmt.
  • HUVEC-Zellen wurden in MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 Vol.-% fetalem Kalbsserum (FCS) isoliert und in MCDB 131 + 2 Vol.-% FCS + 3 μg/ml Heparin 1 μg/ml Hydrocortison in einer Konzentration von 1000 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert (bei Passage 2 bis 8). Nach mindestens 4 Stunden wurden der entsprechende Wachstumsfaktor (d.h. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml oder b-FGF 0,3 ng/ml) und Verbindung zugesetzt. Dann wurden die Kulturen bei 37°C 4 Tage mit 7,5% Kohlendioxid inkubiert. Am 4. Tag wurden die Kulturen mit 1 μCi/Vertiefung tritiiertem Thymidin (Amersham, Produkt TRA 61) gepulst und 4 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden mit einem Erntegerät für Platten mit 96 Vertiefungen (Tomtek) geerntet und dann mit einem Beta-Plattenzähler auf Tritiumeinbau geprüft. Der in cpm ausgedrückte Einbau von Radioaktivität in Zellen wurde zur Messung der Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Zellproliferation durch Verbindungen verwendet.
  • (c) In-vivo-Rattenuterusödem-Assay
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Verringerung der akuten Zunahme des Uterusgewichts bei Ratten, die in den ersten 4–6 Stunden nach Estrogenstimulation auftritt, gemessen. Es ist bereits seit langem bekannt, daß diese frühe Zunahme des Uterusgewichts auf durch erhöhte Permeabilität des Uterusgefäßsystems verursachte Ödeme zurückzuführen ist. Vor kurzem konnten Cullinan-Bove und Koos (Endocrinology, 1993, 133: 829–837) zeigen, daß ein enger zeitlicher Zusammenhang mit der erhöhten Expression von VEGF-mRNA im Uterus besteht. Bei eigenen Untersuchungen wurde gefunden, daß die akute Zunahme des Uterusgewichts durch Vorbehandlung der Ratten mit einem neutralisierenden monoklonalen Antikörper für VEGF wesentlich verringert wird, was bestätigt, daß die Gewichtszunahme weitgehend durch VEGF vermittelt wird.
  • Gruppen von 20 bis 22 Tage alten Ratten wurden mit einer einzelnen subkutanen Dosis von Estradiolbenzoat (2,5 μg/Ratte) in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel alleine behandelt. Letzteres diente als unstimulierter Vergleich. Die Verabreichung der Testverbindungen erfolgte oral zu verschiedenen Zeiten vor der Verabreichung von Estradiolbenzoat. Fünf Stunden nach der Verabreichung von Estradiolbenzoat wurden die Ratten möglichst schmerzlos getötet und ihre Uteri seziert, trocken getupft und gewogen. Die Zunahme des Uterusgewichts bei Gruppen, die mit Testverbindung und Estradiolbenzoat und mit Estradiolbenzoat alleine behandelt worden waren, wurde mit Hilfe eines T-Tests nach Student verglichen. Die Inhibierung der Estradiolbenzoat-Wirkung wurde bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält, welche in einer der folgenden Formen vorliegt: (i) eine Tablette, Pastille oder Kapsel für die orale Verabreichung; (ii) eine parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion; (iii) eine Salbe, ein Pflaster oder eine Creme für die topische Verabreichung oder (iv) ein Suppositorium für die rektale Verabreichung. Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Einzeldosisform dargeboten. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Warmblüters, d.h. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg, vorgesehen, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosisform, wie eine Tablette oder Kapsel, enthält üblicherweise beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
  • Es wurde nun gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren und daher wegen ihrer antiangiogenen Wirkungen und/oder ihrer Fähigkeit zur Hervorrufung einer Senkung der Gefäßpermeabilität von Interesse sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen senkenden Wirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen.
  • Wie oben bereits bemerkt, wird die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg eingesetzt. Die Tagesdosis wird jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Die vorstehend definierte antiangiogene Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben einer erfindungsgemäßen Verbindung auch noch eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie verwendet man zur Behandlung jedes Krebspatienten üblicherweise eine Kombination verschiedener Behandlungsformen. In der medizinischen Onkologie kann es sich bei der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten einer derartigen Kombinationsbehandlung neben der antiangiogenen Behandlung gemäß obiger Definition um Chirurgie, Radiotherapie oder Chemotherapie handeln. Eine derartige Chemotherapie kann drei Hauptkategorien von Therapeutika abdecken:
    • (i) andere antiangiogene Mittel, die nach Mechanismen arbeiten, die sich von den vorstehend definierten Mechanismen unterscheiden (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion, Angiostatin, Razoxin, Thalidomid);
    • (ii) Zytostatika, wie Antiestrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und -Antagonisten (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5α-dihydroreduktase (beispielsweise Finasterid), Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivatorrezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (Beispiele für derartige Wachstumsfaktoren sind EGF, FGF, Plättchenwachstumsfaktor und Hepatozytenwachstumsfaktor; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threoninkinase-Inhibitoren); und
    • (iii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosin-Analoge, Cytosinarabinosid); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise N-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxotere); Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan).
  • Wie oben angegeben, sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen wegen ihrer antiangiogenen Wirkung von Interesse. Es wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Verwendung in einem breiten Bereich von Krankheitszuständen eignen, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, Akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF assoziiert sind, insbesondere denjenigen Tumoren, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF abhängig sind, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, inhibieren.
  • Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität in Labortieren, wie z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß im Rahmen der vorliegenden Beschreibung unter "Ether" Diethylether zu verstehen ist.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
    • [(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durchgeführt wurden;
    • (ii) alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18–25°C, und unter einem Inertgas, wie Argon, durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
    • (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, einer Ölbadapparatur oder einer Koffler-Heizbank bestimmt wurden;
    • (vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett, d: Dublett; t: Triplett; m: Multiplett; br: breit; q: Quartett;
    • (vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Infrarot-(IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (viii) Petrolether sich auf die Fraktion mit einem Siedepunkt zwischen 40 und 60°C bezieht;
    • (ix) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: DMF N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid TFA Trifluoressigsäure NMP 1-Methyl-2-pyrrolidinon DMAP 4-Dimethylaminopyridin]
  • Beispiel 1
  • 4-Chlor-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (300 mg, 1 mmol) mit 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (141 mg, 1 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurden 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, was 6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (273 mg, 68%) ergab. Fp. 300–302°C.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,5 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 9,4 (s, 1H); 9,9 (br s, 1H); 11,2 (br s, 1H) MS-ESI: 368 [MH]+
  • Figure 00750001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 4-Fluor-2-methylphenol (10 g, 79 mmol) in 6%iger Natronlauge wurde bei 0°C über einen Zeitraum von 30 Minuten mit Chlorameisensäuremethylester (6,8 ml, 88 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und dann mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was Kohlensäure-4-fluor-2-methylphenylmethylester (11,4 g, 78%) in Form eines Öls ergab. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 7,05 (m, 1H); 7,1–7,25 (m, 2H).
  • Eine Lösung von Kohlensäure-4-fluor-2-methylphenylmethylester (11,34 g, 62 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) wurde langsam derart mit einer Mischung aus konzentrierter Salpetersäure (6 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) versetzt, daß die Temperatur der Mischung unter 50°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und dann mit Eis/Wasser versetzt, wonach das ausgefallene Produkt abfiltriert wurde. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan über immer polarer werdende Mischungen bis Methanol/Methylenchlorid (1:19) gereinigt, was 4-Fluor-2-methyl-5-nitrophenol (2,5 g, 22%) in Form eines Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CD3COOD) 2,31 (s, 3H); 7,38 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); MS-ESI: 171 [MH]+
  • Eine Mischung aus 4-Fluor-2-methyl-5-nitrophenol (2,1 g, 13 mmol), Eisenpulver (1 g, 18 mmol) und Eisen(II)sulfat (1,5 g, 10 mmol) in Wasser (40 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, mit 2 M Natronlauge neutralisiert und mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (0,8 g, 47%) in Form eines Feststoffs ergab. 1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,94 (s, 3H); 4,67 (s, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 8,68 (s, 1H); MS-ESI: 142 [MH]+.
  • 2-Methoxyethanol (0,76 g, 10 mmol) in NMP (5 ml) wurde mit Natriumhydrid (300 mg einer 80%igen Suspension in Mineralöl, 10 mmol) versetzt, wonach die Mischung 15 Minuten gerührt wurde. Nach Zugabe von 4-Amino-2-Chlorbenzonitril (1,5 g, 10 mmol) wurde die Mischung 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von immer polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Cyano-3-(2-methoxyethoxy)anilin (760 mg, 40%) in Form eines dunkelgelben Öls ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,36 (s, 3H); 3,67 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,1 (s, 2H); 6,20 (dd, 1H); 6,23 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); MS-ESI: 193 [MH]+.
  • 4-Cyano-3-(2-methoxyethoxy)anilin (760 mg, 4 mmol) und 2,2-Dimethyl-5-methoxymethylen-1,3-dioxan-4,6-dion (1,0 g, 5,4 mmol), (Montatsh. Chem. 1967, 98, 564) wurden in Ethanol (20 ml) 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und der Feststoff abfiltriert, was 5-((4-Cyano-3-(2-methoxyethoxy)anilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (840 mg, 61%) in Form eines orangefarbenen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (s, 6H); 3,4 (s, 3H); 3,7 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 7,3 (dd, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,7 (br d, 1H); 11,3 (br d, 1H).
    MS-ESI: 347 [MH]–; 289 [MH – C3H6O]+.
  • Eine Mischung aus Biphenyl (8 ml) und Phenylether (22 ml) wurde bei 250°C portionsweise mit 5-((4-Cyano-3-(2-methoxyethoxy)anilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (840 mg, 2,4 mmol) versetzt und dann 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit Hexan versetzt, wonach das feste Produkt abfiltriert und aus Methylenchlorid/Methanol/Hexan umkristallisiert wurde, was 6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-1,4-dihydrochinolin-4-on (230 mg, 38%) ergab.
    Fp. 344–246°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,4 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,0 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,9 (t, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 11,7 (br d, 1H).
  • 6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-1,4-dihydrochinolin-4-on (1,9 g, 7,8 mmol) und DMF (0,2 ml) in Thionylchlorid (50 ml) wurden 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (2,4 g, 82%) in Form eines Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,35 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 4,40 (t, 2H); 7,72 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,90 (d, 1H)
    MS-ESI: 263 [MH]+; 205 [MH – C3H6O]+
  • Beispiel 2
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (0,2 g, 0,89 mmol) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (173 mg, 1 mmol), (wie in EP 61741 A2 beschrieben), in 2-Pentanol (2,5 ml) wurde 6 Stunden auf 120°C erhitzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin-hydrochlorid (231 mg, 67%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    Fp. 312–318°C.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,52 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 10,6 (s, 1H); 10,8 (s, 1H);
    MS-ESI: 349 [MH]+
  • Figure 00780001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 6,7-Dimethoxy-1,4-dihydrochinolin-4-on (3 g, 14 mmol), (J. Chem. Soc. 1940, 1209) in Thionylchlorid (60 ml) und DMF (0,3 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert und mit Ether gewaschen, was 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin-hydrochlorid ergab.
  • 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin-hydrochlorid wurde in Essigsäureethylester gelöst, wonach die Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit wurde. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylen/Acetonitril (9/1 gefolgt von 8/2) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Chlor-6,7- dimethoxychinolin (2,5 g, 80%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    Fp. 131–132°C
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,05 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,6 (d, 1H)
    MS-ESI: 223 [MH]+
  • Figure 00790001
  • Beispiel 3
  • Eine Mischung aus 4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin (274 mg, 0,5 mmol) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (274 mg) in DMF (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären 3 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Diatomeenerde wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in Ether suspendiert, abfiltriert und mit Methylenchlorid und Isopropanol gewaschen, was 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin (134 mg, 60%) ergab.
    Fp. 210–217°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,05 (t, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,62 (br s, 4H); 2,68 (t, 2H); 3,65 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,48 (d, 1H); 6,75 (d, 1H) 7,2 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,48 (d, 1H)
    MS-ESI: 443 [MH]+
  • Figure 00790002
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von Kohlensäure-(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)methylester (6 g, 26 mmol) (hergestellt wie in EP 0307777 A2 beschrieben) in Methanol (150 ml) wurde mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (30 ml) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen des größten Teils des organischen Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüssigen Bestandteilen befreit, was 4-Fluor-2-methyl-5-nitrophenol (4,45 g, 100%) ergab. 1H-NMR-Spektrum:
    (DMSOd6) 2,18 (s, 3H); 7,32 (d, 1H); 7,44 (d, 1H)
  • Eine Mischung aus 4-Fluor-2-methyl-5-nitrophenol (4,69 g, 27 mmol), Benzylbromid (3,59 ml, 30 mmol) und Kaliumcarbonat (7,58 g, 55 mmol) in DMF (100 ml) wurde 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und 15 Minuten gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methyl-1-nitrobenzol (6,4 g, 89%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,28 (s, 3H); 5,22 (s, 2H); 7,3–7,5 (m, 6H); 7,70 (s, 1H)
  • 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methyl-1-nitrobenzol (500 mg, 1,9 mmol) in Methanol (10 ml) wurde zu einer Suspension von Raney-Nickel (75 mg) und Hydrazinhydrat (0,47 ml, 9,5 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben und zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde 15 Minuten unter Rückfluß gehalten, wonach die unlöslichen Substanzen über Diatomeenerde abfiltriert wurden. Die Filterschicht wurde mit Methanol gewaschen, wonach das Filtrat durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurde, was 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilin (440 mg, 99%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,02 (s, 3H); 4,88 (s, 2H); 4,98 (s, 2H); 6,44 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,3–7,5 (m, 5H)
  • Eine Lösung von 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylanilin (4,7 g, 20 mmol) in Essigsäure (25 ml) und 70%iger Schwefelsäure (25 ml) wurde bei 10°C mit einer Lösung von Natriumnitrit (1,68 g, 24 mmol) in Wasser (3,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten bei 10°C gerührt und dann mit einer Lösung von Kupfer(II)-nitrattrihydrat (481 g, 2 mol) in Wasser (790 ml) gefolgt von Kupfer(II)-oxid (3 g, 19 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Petrolether/Ether (85/15) als Elutionsmittel gereinigt, was 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenol (1,25 g, 27%) in Form eines orangefarbenen Öls ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6): 2,07 (s, 3H); 5,02 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,30–7,45 (m, 5H); 9,51 (br s, 1H)
  • Eine Lösung von Meldrumsäure (32 g, 22,2 mmol) in Orthoameisensäuremethylester (200 ml) wurde bei 100°C gerührt. Nach Zugabe von 3-Hydroxy-4-methoxyanilin (28 g, 20 mmol) wurde die Lösung 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Orthoameisensäuremethylester gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 5-((3-Hydroxy-4-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (47,5 g, 82%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,75 (s, 6H); 3,92 (s, 3H); 5,9–6,0 (br s, 1H); 6,72 (dd, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,26 (s, 1H); 8,55 (d, 1H)
  • Eine Mischung aus 5-((3-Hydroxy-4-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (20 g, 69 mmol), Kaliumcarbonat (12,4 g, 90 mmol) und Benzylbromid (15,4 g, 90 mmol) in DMF (100 ml) wurde 2 Stunden auf 65°C erhitzt. Nach Abdampfen von zwei Dritteln des DMF wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit 5 M Salzsäure auf pH 4 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit.
  • Der feste Rückstand wurde mit Ether trituiert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 5-((3-Benzyloxy-4-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (22 g, 83%) in Form eines cremefarbenen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,75 (s, 6H); 3,9 (s, 3H); 5,17 (s, 2H); 6,8 (s, 1H); 6,82 (dd, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,4 (t, 2H); 7,48 (d, 2H); 8,5 (d, 1H)
    MS-ESI: 406 [MNa]+
  • Figure 00820001
  • Am Rückfluß erhitzter Phenylether (150 ml) wurde schnell mit 5-((3-Benzyloxy-4-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (10 g, 26 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden unter kräftigem Rückfluß gehalten und dann auf 45°C abkühlen gelassen und in Petrolether gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5 gefolgt von 90/10 und 85/5) als Elutionsmittel gereinigt, was 7-Benzyloxy-6-methoxy-1,4-dihydrochinolin-4-on (6 g, 82%) in Form eines gelben Feststoffs ergab. Fp. 235–236°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,83 (s, 3H); 5,19 (s, 2H); 5,95 (d, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,3–7,5 (m, 6H); 7,75 (d, 1H)
    MS-ESI: 281 [MH]–
  • Figure 00820002
  • Eine Suspension von 7-Benzyloxy-6-methoxy-1,4-dihydrochinolin-4-on (3,37 g, 13 mmol) in Thionylchlorid (50 ml) und DMF (0,25 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert und mit Ether trituriert, wonach das Produkt abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinolin-hydrochlorid (3,9 g, 89%) ergab.
    Fp. 191–192°C
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,10 (s, 3H); 5,41 (s, 2H); 7,4 (dd, 1H); 7,43 (t, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,58 (d, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,60 (d, 1H)
    MS-ESI: 300 [MH]+
  • Figure 00830001
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinolinhydrochlorid (6,8 g, 20 mmol) in TFA (80 ml) wurde 5,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbliebene Rückstand wurde in Wasser suspendiert, wonach die Mischung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxychinolin (4,1 g, 98%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 8,6 (d, 1H); 10,5–10,7 (br s, 1H)
  • Diethylazodicarboxylat (120 μl, 0,76 mmol) wurde zu einer Lösung von Triphenylphosphin (200 mg, 0,76 mmol), 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxychinolin (100 mg, 0,47 mmol), 3-Morpholino-1-propanol (75 mg, 0,52 mmol), (Tet. Lett. 1994, 35, 1715) in Methylenchlorid (5 ml) getropft. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel bis zur Trockne abgedampft und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9/1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin (105 mg, 66%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,05 (m, 2H); 2,62 (br s, 4H); 2,68 (t, 2H); 3,65 (t, 4H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,62 (d, 1H)
  • 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin (250 mg, 0,74 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenol (257 mg 1,1 mmol) und Kalium-t-butoxid (125 mg, 1,1 mmol) in DMSO (3 ml) gegeben, wonach die Mischung 1,5 Stunden auf 160°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin (105 mg, 69%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1–2,2 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 3,75 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 5,02 (s, 2H); 6,34 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,3–7,4 (m, 5H); 7,43 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,45 (d, 1H)
    MS-ESI: 555 [MNa]+
  • Beispiel 4
  • Eine Lösung von 4-(5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (198 mg, 0,43 mmol) in TFA (4 ml) wurde 1 Stunde auf 70°C erhitzt. Nach Abdampfen der Hälfte des Lösungsmittels wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit 2 M Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt, was 6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (71 mg, 44%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,8 (dd, 2H); 4,45 (dd, 2H); 6,65 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,66 (s, 1H); 8,78 (d, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,81 (br s, 1H)
    MS-ESI: 369 [MH]+
  • Figure 00850001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-Chlor-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (187 mg, 0,71 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Aufarbeitung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat) wurde zu einer Lösung von 5-Benzyloxy-2-fluor-4-methylphenol (248 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben) und Kalium-t-butoxid (120 mg, 1 mmol) in DMSO (5 ml) gegeben, wonach die Mischung 1,5 Stunden auf 160°C erhitzt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (55/45) gefolgt von präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von wäßrigem Ammoniumcarbonat (2 g/l, mit Kohlendioxid auf pH 7 eingestellt) und Methanol (20/80) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(5-Benzyloxy-2- fluor-4-methylphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (204 mg, 63%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,32 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 3,91 (dd, 2H); 4,36 (t, 2H); 5,04 (s, 2H); 6,39 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,3–7,45 (m, 5H); 7,5 (s, 1H); 8,65 (d, 1H); 8,7 (s, 1H)
  • Beispiel 5
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (250 mg, 0,82 mmol) und 3-Hydroxy-4-methylanilin (123 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml) wurde 30 Minuten auf 150°C erhitzt. Dann wurde die Mischung mit Isopropanol verdünnt, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen wurde, was 4-(3-Hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (168 mg, 58%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,16 (s, 3H); 3,34 (s, 3H); 3,76 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,71 (d, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 8,26 (d, 1H)
    MS-ESI: 355 [MNa]+
  • Figure 00860001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Methoxy-5-nitrophenol (6 g, 35 mmol), 2-Bromethylmethylether (4 ml, 40 mmol), Kaliumcarbonat (5,8 g, 40 mmol) und Kaliumiodid (0,5 g) in DMF (50 ml) wurde 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und in Wasser (400 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Methoxy-3-(2-methoxyethoxy)nitrobenzol (7,75 g, 98%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,46 (s, 3H); 3,82 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,91 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,92 (dd, 1H)
    MS-ESI: 227 [MH]+
  • Eine Mischung aus 4-Methoxy-3-(2-methoxethoxy)nitrobenzol (7 g, 30 mmol) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (1,4 g) in Essigsäureethylester (70 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von 3,3 Atmosphären 1 Stunde gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Diatomeenerde wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der feste Rückstand wurde mit Essigsäureethylester suspendiert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Methoxy-3-(2-methoxyethoxy)anilin (6,1 g, 100%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,4 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 6,24 (dd, 1H); 6,34 (d, 1H); 6,7 (d, 1H)
    MS-ESI: 197 [MH]+
  • Eine Lösung von 4-Methoxy-3-(2-methoxyethoxy)anilin (5 g, 25,3 mmol) und Ethoxymethylenmalonsäuredieethylester (6 ml, 30 mmol) wurde 30 Minuten auf 110°C erhitzt. Nach Zugabe von Phenylether (5 ml) wurde die Mischung 6 Stunden auf 240°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und mit Petrolether verdünnt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mittels Umkehrphasenchromatographie an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (40/60) als Elutionsmittel gereinigt, was 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-1,4-dihydrochinolin-4-on (500 mg, 8%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,35 (s, 3H); 3,75 (dd, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,18 (dd, 2H); 5,95 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,78 (d, 1H)
    MS-ESI: 250 [MH]+
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-1,4-dihydrochinolin-4-on (500 mg, 2 mmol) in Thionylchlorid (10 ml) und DMF (3 Tropfen) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert und dann mit Ether trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (590 mg, 95%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,36 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,85 (d, 1H)
  • Beispiel 6
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-methylanilin (68 mg, 0,55 mmol) und 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinolinhydrochlorid (168 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff von Beispiel 3 beschrieben) in 2-Ethoxyethanol (5 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, wonach der Niederschlag abfiltriert, mit 2-Ethoxyethanol und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-Benzyloxy-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinolin-hydrochlorid (130 mg, 61%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,71 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,35–7,52 (m, 6H); 7,55 (t, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 9,88 (s, 1H)
    MS-ESI: 387 [MH]+
  • Figure 00880001
  • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin-hydrochlorid (300 mg, 0,73 mmol) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (130 mg, 0,8 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in 2-Pentanol (15 ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin-hydrochlorid-hydrat (283 mg, 73%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,38 (t, 2H); 3,15 (dd, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,52 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,42 (d, 1H); 10,72 (s, 1H); 10,85 (s, 1H); 11,1 (br s, 1H)
    MS-ESI: 462 [MH]+
  • Figure 00890001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 5-((3-Hydroxy-4-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben), 4-(3-Chlorpropyl)morpholin-hydrochlorid (680 mg, 3,57 mmol) (J. Amer. Chem. Soc. 1945, 67, 736) in DMF (25 ml) mit Kaliumcarbonat (940 mg, 7,48 mmol) und Kaliumiodid (56 mg, 0,34 mmol) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die unlöslichen Substanzen abfiltriert und die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 5-((3-(3-Morpholinopropoxy)-4-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (725 mg, 51%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8 (s, 6H); 2,0 (m, 2H); 2,4–2,5 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 3,7 (t, 4H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,6 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 5-((3-(3-Morpholinopropoxy)-4-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (700 mg, 1,66 mmol) in Phenylether (5 ml) wurde 2 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand mit Ether und Aceton trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-1,4-dihydrochinolin-4-on (207 mg, 41%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,05 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,55 (t, 2H); 3,65 (t, 4H); 3,9 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 6,0 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,55 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-1,4-dihydrochinolin-4-on (200 mg, 0,63 mmol) in Thionylchlorid (10 ml) mit DMF (3 Tropfen) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert, mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin-hydrochlorid (240 mg, 93%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,35–2,45 (m, 2H); 3,1–3,2 (m, 2H); 3,3 (br s, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,9 (t 2H); 4,0 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,92 (d, 1H); 11,45 (br s, 1H)
  • Beispiel 8
  • Auf 130°C erhitztes 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenol (600 mg, 4,2 mmol) wurde mit Kaliumhydroxidpulver (55 mg, 0,98 mmol) gefolgt von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (200 mg, 0,89 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden bei 145°C gerührt wurde. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit 5 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Wasser/Methanol (90/10 bis 30/70) als Elutionsmittel gereinigt, was 6,7-Dimethoxy-4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)chinolin (65 mg, 22%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 3,95 (s, 6H); 6,48 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 9,6–9,8 (br s, 1H)
    MS-ESI: 330 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus Kohlensäure-(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)methylester (8 g, 35 mmol) (hergestellt wie in EP 0307777 A2 beschrieben) und Platin(IV)-oxid (174 mg) in Ethanol (100 ml) und Essigsäureethylester (70 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von 1,3 Atmosphären 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester (7/3) als Elutionsmittel gereinigt, was Kohlensäure-(5-amino-4-fluor-2-methylphenyl)methylester (6,56 g, 94%) in Form eines kristallisierenden Öls ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,09 (s, 3H); 3,66 (br s, 2H); 3,90 (s, 3H); 6,54 (d, 1H); 6,83 (d, 1H)
  • Eine Lösung von Natriumnitrit (1,63 g, 23 mmol) in Wasser (19 ml) und Eis (48 g) wurde bei 0°C zu einer Lösung von Kohlensäure-(5-amino-4-fluor-2-methylphenyl)methylester (3,93 g, 20 mmol) in 35%iger Schwefelsäure (48 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit einer Lösung von Kupfer(II)-nitrat-trihydrat (467 g, 1,93 mol) in Wasser (780 ml) gefolgt von Kupfer(II)-oxid (2, 65 g, 18 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester (8/2) als Elutionsmittel gereinigt, was Kohlensäure-(4-fluor-5-hydroxy-2-methylphenyl)methylester (2,13 g, 53%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,13 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 5,11 (br s, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,93 (d, 1H)
  • Eine Lösung von Kohlensäure-(4-fluor-5-hydroxy-2-methylphenyl)methylester (1,2 g, 6 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (870 mg, 6,3 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde auf 50°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester (7/3) als Elutionsmittel gereinigt, was 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenol (603 mg, 70%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,15 (s, 3H); 4,56 (br s, 1H); 4,96 (br s, 1H); 6,46 (d, 1H); 6,82 (d, 1H)
  • Beispiel 9
  • Als Teil der in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrensweise wurde bei der Säulenchromatographie durch Elution mit Wasser/Methanol (90/10 bis 30/70) eine zweite Verbindung extrahiert, was 6,7-Dimethoxy-4-(4-fluor-5-hydroxy-2-methylphenoxy)chinolin (70 mg, 24%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H); 3,97 (s, 6H); 6,35 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,48 (d, 1H)
    MS-ESI: 330 [MH]+
  • Beispiel 10
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin-hydrochlorid (205 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 7 beschrieben) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (70 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in 2-Pentanol (10 ml) und DMF (1 ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (70/30) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte feste Produkt wurde in Ethanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (0,2 ml) versetzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand aus Isopropanol/Ether umkristallisiert, was 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin-hydrochlorid-hydrat (283 mg, 73%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H); 2,32–2,36 (m, 2H); 3,14–3,19 (m, 2H); 3,35–3,39 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,78 (t, 2H); 3,98–4,03 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,30–4,33 (m, 2H); 6,48 (dd, 1H); 6,90 (dd, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,36 (d, 1H)
    MS-ESI: 442 [MH]+
  • Figure 00930001
  • Beispiel 11
  • 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (97 mg, 0,6 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) wurde zu einer Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)chinolin (160 mg, 0,5 mmol) in 2-Pentanol (5 ml) mit 5 M Salzsäure in Isopropanol (0,1 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)chinolin-hydrochlorid (200 mg, 83%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,7 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,55 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 10,5 (br s, 1H); 10,8 (s, 1H)
  • Figure 00940001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxychinolin (216 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben) und Kaliumcarbonat (483 mg, 3,5 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit 4-Chlormethyl-2-methylthiazol-hydrochlorid (226 mg, 1,23 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden bei 70°C gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbliebene Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die unlöslichen Substanzen abfiltriert und die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)chinolin (352 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,7 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (d, 2H); 8,63 (d, 1H)
    MS-ESI: 343 [MNa]+
  • Beispiel 12
  • In Analogie zu Beispiel 11 wurde 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinolin-hydrochlorid (336 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben) mit 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (178 mg, 1,1 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in 2-Butanol (15 ml) zu 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinolin-hydrochlorid (200 mg, 43%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H); 6,5 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35–7,5 (m, 4H); 7,55 (d, 4H); 7,65 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,4 (d, 1H)
    MS-ESI: 425 [MH]+
  • Beispiel 13
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(3-pyridyl)propoxy)chinolin (150 mg, 0,46 mmol) in 2-Pentanol (5 ml) wurde mit 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (91 mg, 0,55 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) und 5 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten am Rückfluß erhitzt und mit DMF (3 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 5 Stunden am Rückfluß erhitzt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Isopropanol trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-(3-pyridyl)propoxy)chinolin (150 mg, 62%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,25 (t, 2H); 3,05 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,9 (m, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,35–8,45 (m, 2H); 8,75 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,7 (s, 1H); 10,8 (s, 1H)
    MS-ESI: 454 [MH]+
  • Figure 00960001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Diethylazodicarboxylat (340 mg, 2 mmol) wurde zu einer Lösung von Triphenylphosphin (520 mg, 2 mmol), 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxychinolin (265 mg, 1,26 mmol), (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben) und 3-(3-Pyridyl)-1-propanol (170 mg, 1,24 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbliebene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (50/45/5 ansteigend auf 50/40/10) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(3-pyridyl)propoxy)chinolin (300 mg, 72%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (m, 2H); 2,82 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,3 (dd, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,7 (td, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,6 (d, 1H)
  • Beispiel 14
  • 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (194 mg, 1,2 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) wurde zu einer Suspension von 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-fluorchinolin (241 mg, 1 mmol) in 2-Pentanol (5 ml) gegeben. Nach 15 Stunden am Rückfluß wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 95/5 als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Methylenchlorid/Isopropanol gelöst und mit 5 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,5 ml) versetzt. Nach Abdampfen des Methylenchlorids wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Isopropanol gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-3-fluor-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)chinolin-hydrochlorid (150 mg, 37%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 7,12 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,96 (d, 1H); 10,38 (br s, 1H); 10,6 (br s, 1H)
    MS-ESI: 367 [MH]+
    Figure 00970001
    0.07 Methylenchlorid, 0,09 Isopropanol
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Nitromethan (4 g, 66 mmol) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (8 g, 0,2 mol) in Wasser (16,4 ml) getropft, wobei die Temperatur im Bereich von 25 bis 30°C gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 10 Minuten auf 40°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 25°C wurde weiteres Nitromethan (4 g, 66 mmol) zugegeben. Dann wurde die Mischung auf 40 bis 45°C und dann 5 Minuten auf 50 bis 55°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf Eis (18 g) gegossen und mit konzentrierter Salzsäure (18 ml) versetzt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von Anthranilsäure (11,8 g, 60 mmol) in Wasser (120 ml) mit konzentrierter Salzsäure (5,49 ml) gegeben, wonach über Nacht weiter gerührt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4,5-Dimethoxy-2-(β-nitroethylidenamino)benzoesäure (14 g, 87%) ergab.
    MS-EI: 268 [M.]+
  • Eine Suspension von 4,5-Dimethoxy-2-(β-nitroethylidenamino)benzoesäure (14 g, 52 mmol) in Essigsäureanhydrid (70 ml) wurde bis zur vollständigen Auflösung am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde Kaliumacetat (5,7 g, 58 mmol) (bei 110°C unter Vakuum frisch getrocknet) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten am Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert, gründlich mit Essigsäure gefolgt von Wasser gewaschen und bei 110°C unter Vakuum getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-3-nitro-1,4-dihydrochinolin-4-on (2,5 g, 19%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (D2O) 3,7 (2s, 6H); 6,4 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
    MS-EI: 250 [M.]+
  • Eine Suspension von 6,7-Dimethoxy-3-nitro-1,4-dihydrochinolin-4-on (2,5 g, 10 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde mit Phosphoroxidchlorid (1,69 g, 11 mmol) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten auf 100°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt und auf Eis/Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-nitrochinolin (2,25 g, 83%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,09 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 7,48 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 9,13 (s, 1H) MS-EI: 268 [M.]+
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-nitrochinolin (1,07 g, 4 mmol) in Ethanol (40 ml) mit Raney-Nickel (1 g) wurde bei Normaldruck unter Wasserstoff 3 Stunden gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde mit Petrolether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 3-Amino-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin (925 mg, 97%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,99 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (br s, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
  • Figure 00990001
  • 3-Amino-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin (716 mg, 3 mmol) in THF (12 ml) wurde bei 0°C mit einer 50%igen wäßrigen Lösung von Hydrogentetrafluorborat (1,5 ml, 12 mmol) versetzt. Dann wurde unter kräftigem Rühren eine Lösung von Natriumnitrat (228 mg, 3,3 mmol) in Wasser (1 ml) zugetropft. Nach 15 min. Rühren bei 0°C wurde der Niederschlag abfiltriert, mit THF gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-3-diazonium-6,7-dimethoxychinolin-tetrafluoroborat (950 mg, 95%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 9,4 (s, 1H)
  • 4-Chlor-3-diazonium-6,7-dimethoxychinolintetrafluoroborat (1,2 g, 3,55 mmol) wurde durch Erhitzen auf ungefähr 180°C aufgeschmolzen. Nach der Fusion wurde der Rückstand in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und mit Ether versetzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichen Substanzen wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Feststoff wurde mit Methylenchlorid trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-fluorchinolin (445 mg, 52%) ergab.
    Fp. 159–160°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,95 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
  • Figure 00990002
  • Beispiel 15
  • Eine Lösung von 4,7-Dichlorchinolin (198 mg, 1 mmol) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (169 mg, 1,2 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in 2-Pentanol (5 ml) mit 5 M Salzsäure in Isopropanol (0,5 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mit Ether trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Chlor-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)chinolinhydrochlorid (300 mg, 88%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H); 6,55 (m, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,8 (d, 1H); 9,9 (s, 1H); 10,9 (s, 1H)
    MS-ESI: 303 [MH]+
  • Figure 01000001
  • Beispiel 16
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (200 mg, 0,9 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) und 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilin (206 mg, 1 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in 2-Pentanol (8 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin (225 mg, 58%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,55 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 10,5 (br s, 1H); 10,8 (s, 1H)
    MS-ESI: 395 [MH]+
  • Beispiel 17
  • Eine Lösung von 3-Acetoxy-4-methylanilin (182 mg, 1,1 mmol) und 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinolinhydrochlorid (336 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben) in Isopropanol (5 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat auf pH 7–8 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5 ansteigend auf 85/15) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 5 M Salzsäure in Isopropanol (0,5 ml) versetzt. Dann wurde das Methylenchlorid abgedampft. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(3-Acetoxy-4-methylanilino)-7-benzyloxy-6-methoxychinolinhydrochlorid (144 mg, 31%) ergab.
    Fp. 230–232°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4–7,6 (m, 8H); 8,1 (s, 1H); 8,4 (d, 1H)
    MS-ESI: 429 [MH]+
  • Figure 01010001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Methyl-5-nitrophenol (2,5 g, 16,3 mmol) und 1 M Natronlauge (24,5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit Essigsäureanhydrid (1,9 ml, 20,3 mmol) versetzt. Nach 40 Minuten Rühren wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäureethylester filtriert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit, was 2-Acetoxy-4-nitrotoluol (3,1 g, 100%) ergab. Eine Mischung aus dieser Substanz (3,1 g, 15,9 mmol) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,12 g) in Essigsäureethylester (50 ml) wurde unter Stickstoff 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft, was 3-Acetoxy-4-methylanilin (2,45 g, 94%) ergab.
  • Beispiel 18
  • Eine Suspension von 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinolin-hydrochlorid (461 mg, 1 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (12 mg, 0,1 mmol) und Essigsäureanhydrid (122 mg, 1,2 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Wasser trituriert, wonach der erhaltene Niederschlag filtriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-(5-Acetoxy-4-chlor-2-fluoranilino)-7-benzyloxy-6-methoxychinolin (480 mg, 95%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 6,6 (d, 1H); 7,35–7,5 (m, 3H); 7,5–7,6 (m, 3H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,45 (d, 1H); 10,65 (br s, 1H)
    MS-ESI: 467 [MH]+
  • Beispiel 19
  • Eine Suspension von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinolin-hydrochlorid (1,68, 5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben) und 4- Brom-2-fluor-5-hydroxyanilin (1,03 g, 5 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in 2-Pentanol (25 ml) wurde unter Stickstoff 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Isopropanol gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-(4-brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinolin-hydrochlorid (1,45 g, 57%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,5 (dd, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,35–7,5 (m, 3H); 7,5–7,6 (m, 3H); 7,75 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 10,55 (br s, 1H); 10,85 (s, 1H)
    MS-ESI: 469 [MH]+
  • Figure 01030001
  • Beispiel 20
  • Eine Lösung von 4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinolin (226 mg, 0,34 mmol) in THF (3 ml) wurde mit einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (0,4 ml, 0,4 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 7 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (1 ml) versetzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mit Methylenchlorid tirturiert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinolinhydrochlorid (150 mg, 88%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,08 (s, 3H); 5,74 (s, 2H); 6,6 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,1–8,2 (m, 3H); 8,45 (d, 1H); 9,1 (d, 2H)
    MS-ESI: 426 [MH]+
  • Figure 01040001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinolin (2,35 g, 7 mmol), (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben), Imidazol (1,2 g, 17,5 mmol), t-Butyldiphenylsilylchlorid (2,1 g, 7,7 mmol) und DMAP (20 mg) in DMF (10 ml) wurde 2 Stunden gerührt und dann mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in Essigsäureethylester (30 ml)/Wasser (10 ml) suspendiert und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxychinolin (2 g, 43%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,05 (d, 1H); 6,52 (d, 1H); 7,35–7,55 (m, 13H); 7,7 (m, 3H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,25 (d, 1H)
    MS-ESI: 573 [MH]+
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxychinolin (2 g, 3 mmol) in einer Mischung von DMF (20 ml), Methanol (20 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) mit 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (400 mg) wurde unter einem Wasserstoffdruck von 1,7 Atmosphären 2 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5 ansteigend auf 90/10) als Elutionsmittel gereinigt, was ein Öl ergab, das aus Ether kristallisierte. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinolin (1,65 g, 95%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,12 (s, 9H); 3,76 (s, 3H); 5,6 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3–7,45 (m, 8H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (d, 4H)
  • Diethylazodicarboxylat (218 mg, 1,25 mmol) wurde bei 0°C unter Argon zu einer Mischung aus 4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methxychinolin (286 mg, 0,5 mmol), Triphenylphosphin (328 mg, 1,25 mmol) und 4-Pyridylcarbinol (65 mg, 0,6 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) getropft. Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf eine Kieselgelsäule gegossen. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (1/1/0 ansteigend auf 50/30/20) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinolin (100 mg, 30%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,07 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,84 (d, 1H); 6,48 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,4–7,52 (m, 8H); 7,6 (s, 1H); 7,6–7,7 (m, 5H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (d, 2H)
    MS-ESI: 664 [MH]+
  • Beispiel 21
  • In Analogie zu Beispiel 20 wurde 4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-ethoxy-6-methoxychinolin (170 mg, 0,28 mmol) mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,34 ml, 0,34 mmol) zu 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-7-ethoxy-6-methoxychinolin-hydrochlorid (75 mg, 67%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,44 (t, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,22 (q, 2H); 6,55 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 10,45 (br s, 1H); 10,8 (s, 1H)
    MS-ESI: 363 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Als Teil der für den Ausgangsstoff in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrensweise wurde bei der Säulenchromatographie durch Elution mit Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (1/1/0 ansteigend auf 50/30/20) eine zweite Verbindung extrahiert, was 4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-ethoxy-6-methoxychinolin (170 mg, 57%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,08 (s, 9H); 1,4 (t, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (q, 2H); 5,8 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4–7,7 (m, 11H); 8,0 (d, 1H); 8,55 (d, 1H)
    MS-ESI: 601 [MH]–
  • Beispiel 22
  • Eine Lösung von 4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(1-methylimidazol-2-ylmethoxy)chinolin (280 mg, 0,42 mmol) in THF (3 ml) wurde mit 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (0,5 ml, 0,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Nach Abdampfen des THF wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet und der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 5 M Chlorwasserstoff in Methanol (0,3 ml) versetzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Feststoff mit Methylenchlorid trituriert, abfiltriert und mit Methylenchlorid gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(1-methylimidazol-2-ylmethoxy)chinolin-hydrochlorid (120 mg, 57%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,7 (s, 2H); 6,55 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 10,84 (br s, 2H)
    MS-ESI: 429 [MH]+
  • Figure 01070001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinolin (572 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 20 beschrieben), Tributylphosphin (300 mg, 3 mmol) und 2-Hydroxymethyl-1-methylimidazol (134 mg, 1,2 mmol) (J. Chem. Soc. 1927, 3128–3136) in einer Mischung aus Methylenchlorid (20 ml) und Toluol (20 ml) wurde mit 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (756 mg, 3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Essigsäure (120 mg, 2 mmol) gefolgt von Ether versetzt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Substanzen wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (50/40/10 ansteigend auf 50/30/20) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(1-methylimidazol-2-ylmethoxy)chinolin (280 mg, 42%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,7 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,95 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,4–7,5 (m, 7H); 7,6 (s, 1H); 7,65–7,75 (m, 5H); 8,1 (d, 1H)
    MS-ESI: 667 [MH]+
  • Beispiel 23
  • In Analogie zu Beispiel 22 wurde 4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinolin (140 mg, 0,2 mmol) mit 1 M Tetrabutylammoniumfluorid (0,3 ml, 0,3 mmol) zu 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2- morpholinoethoxy)chinolin-hydrochlorid (65 mg, 61%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,35 (t, 2H); 3,64 (d, 2H); 3,7–3,85 (m, 4H); 4,04 (s, 3H); 4,40 (br s, 2H); 4,65 (t, 2H); 6,6 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,5 (d, 1H)
    MS-ESI: 448 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinolin (286 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 20 beschrieben), 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (98 mg, 0,6 mmol) und Tributylphosphin (300 mg, 1,5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurden unter Argon bei 0°C portionsweise mit 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (378 mg, 1,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5 ansteigend auf 85/15) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(4-Chlor-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinolin (150 mg, 43%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 2,78 (t, 2H); 3,1–3,3 (m, 2H); 3,55 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,85 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,4–7,55 (m, 8H); 7,65–7,7 (m, 5H); 8,0 (d, 1H)
  • Beispiel 24
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (300 mg, 1,3 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) und 3-Hydroxy-4-methylanilin (181 mg, 1,47 mol) in 2-Butanol (13 ml) mit 5 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (3 Tropfen) wurde 5,5 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach Zugabe von Ethanol bis zur vollständigen Auflösung der Feststoffe wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt. Nach Zusatz von Ether wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)chinolin (209 mg, 46%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,7 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 9,9 (s, 1H)
    MS-ESI: 311 [MH]+
  • Beispiel 25
  • Eine Suspension von 4-Chlor-2-fluoranilin (164 μl, 1,4 mmol) und 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (300 mg, 1,3 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) in DMF (6 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert und abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinolinhydrochlorid (98 mg, 20%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,00 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 6,55 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,42 (d, 1H)
    MS-ESI: 333 [MH]+
  • Beispiel 26
  • Bei 140°C aufgeschmolzenes 1,3-Dihydroxybenzol (1 g, 9 mmol) wurde unter Argon mit Kaliumhydroxid (14 mg, 0,25 mmol) und 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (50 mg, 0,22 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 140°C wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die wäßrige Phase durch Zugabe von 2 M Salzsäure auf pH 4 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (6/4 ansteigend auf 3/7) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, danach abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-4-(3-hydroxyphenoxy)chinolin (51 mg, 78%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,93 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 6,55 (d, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,3 (t, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,52 (d, 1H); 9,8–9,9 (br s, 1H) MS-ESI: 297 [M.]+
  • Figure 01100001
  • Beispiel 27
  • Eine Suspension von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (200 mg, 0,89 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) und 6-Aminoindazol (131 mg, 0,98 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde 1,5 Stunden auf 140°C erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-4-(1H-indazol-6-yl-amino)chinolin-hydrochlorid (171 mg, 54%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 6,8 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,18 (br s, 2H); 8,35 (d, 1H)
    MS-ESI: 321 [MH]+
  • Beispiel 28
  • In Analogie zu Beispiel 26 wurde 4-Chlor-6,7- dimethoxychinolin (170 mg, 0,76 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) über einen Zeitraum von 3 Stunden mit 4-Chlor-2-fluorphenol (600 mg, 4,1 mmol) und Kaliumhydroxid (49 mg, 0,87 mmol) umgesetzt, was nach Reinigung 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6,7-dimethoxychinolin (119 mg, 47%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 6,55 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,52 (d, 1H)
    MS-ESI: 334 [MH]+
  • Beispiel 29
  • In Analogie zu Beispiel 25 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (500 mg, 1,64 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) über einen Zeitraum von 5 Stunden mit 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (270 mg, 1,64 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) umgesetzt, was 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (475 mg, 67%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,37 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 6,5 (m, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,40 (d, 1H); 10,66 (s, 1H); 10,82 (s, 1H)
    MS-ESI: 393 [MH]+
  • Figure 01110001
  • Beispiel 30
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (300 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) und 6-Aminoindazol (130 mg, 0,97 mmol) in 2-Pentanol (10 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt.
  • Dann wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Wasser mit 1% Essigsäure (40/60) als Elutionsmittel gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden mit konzentrierter Salzsäure (5 Tropfen) versetzt und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit, was 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolinhydrochlorid (213 mg, 54%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,37 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,35 (br s, 1H); 10,9 (s, 1H)
    MS-ESI: 365 [MH]+
  • Figure 01120001
  • Beispiel 31
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin-hydrochlorid (325 mg, 0,82 mmol) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (133 mg, 0,82 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) in 2-Pentanol (10 ml) und DMF (1 ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbliebene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Acetonitril/Wasser mit 1% TFA (30/70) als Elutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen wurden mit konzentrierter Salzsäure versetzt und durch Abdampfen von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotropiert und mit Isopropanol trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)chinolin-hydrochlorid (215 mg, 50%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,85–2,1 (m, 4H); 2,35 (t, 2H); 3,0–3,1 (br s, 2H); 3,35 (br s, 2H); 3,6 (br s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,55 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,42 (d, 1H); 10,7 (br s, 1H); 10,75–10,85 (br s, 2H)
    MS-ESI: 446 [MH]+
  • Figure 01130001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 5-((3-Hydroxy-4-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (10 g, 34,1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben), 3-(Pyrrolidin-1-yl)propylchlorid (7,55 g, 51,1 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), Kaliumcarbonat (7,06 g, 51,1 mmol) und Kaliumiodid (600 mg, 3,41 mmol) in DMF (100 ml) wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung in Wasser (800 ml) gegossen, wonach der Niederschlag abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, wonach die organische Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit wurde. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, wonach die unlöslichen Substanzen abfiltriert wurden. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand durch Triturieren mit Petrolether gefällt, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 5-((3-(3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (5,1 g, 37%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CD3COOD) 1,7 (s, 6H); 1,95 (m, 4H); 2,1–2,2 (m, 2H); 3,3 (m, 6H); 3,8 (br s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
  • Nach 1 Minute Erhitzen einer Lösung von 5-((3-(3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (4,9 g, 12 mmol) in Phenylether (50 ml) am Rückfluß wurde die Mischung in Petrolether (500 ml) gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mittels Umkehrphasenchromatographie an einer Diaion-HP20SS-Harzsäule (Diaion ist ein Markenzeichen von Mitsubishi) unter Verwendung von Wasser/Methanol (100/0 ansteigend auf 20/80) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das gereinigte Produkt mit einer Mischung Ethanol und Toluol azeotropiert, was 6-Methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-1,4-dihydrochinolin-4-on (1 g, 27%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (s, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,55 (t, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,10 (t, 2H); 5,95 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 11,55 (br s, 1H)
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-1,4-dihydrochinolin-4-on (950 mg, 3,1 mmol) in Thionylchlorid (25 ml) mit DMF (10 Tropfen) wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Toluol zugegeben, wonach die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin-hydrochlorid (1,23 g, 100%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,0 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 2H); 2,3–2,4 (m, 2H); 3,0–3,1 (m, 2H); 3,3–3,4 (m, 2H); 3,5–3,6 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,92 (d, 1H); 11,1 (br s, 1H)
  • Beispiel 32
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (3 g, 9,8 mmol), (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben) und 4-Chlor-2-fluoranilin (2,2 ml, 19,6 mmol) in DMF (50 ml) wurde 30 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach Verdünnen mit Isopropanol (50 ml) wurde der Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (2,05 g, 50%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,37 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,68 (t, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,42 (d, 1H); 10,72 (br s, 1H)
    MS-ESI: 337 [MH]+
  • Figure 01150001
  • Beispiel 33
  • In Analogie zu Beispiel 31 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin-hydrochlorid (300 mg, 0,73 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 7 beschrieben) mit 4-Chlor-2-fluoranilin (160 μl, 1,4 mmol) zu 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin-hydrochlorid (88 mg, 23%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (t, 2H); 3,05–3,2 (br s, 2H); 3,2–3,6 (m, 4H); 3,95 (br s, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,8 (dd, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,42 (d, 1H); 10,8 (br s, 1H)
    MS-ESI: 446 [MH]+
  • Figure 01150002
  • Beispiel 34
  • In Analogie zu Beispiel 15 wurde 4,7-Dichlorchinolin (198 mg, 1 mmol) in 2-Pentanol (5 ml) mit 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (194 mg, 1,2 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) zu 7-Chlor-4-(4-chlor-2-fluor-5- hydroxyanilino)chinolin (258 mg, 72%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,65 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,8 (d, 1H)
    MS-EI: 322 [MH]+
  • Beispiel 35
  • In Analogie zu Beispiel 15 wurde 4,7-Dichlorchinolin (198 mg, 1 mmol) in 2-Pentanol (5 ml) mit 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilin (248 mg, 1,2 mmol) (wie in EP 61741 A2 beschrieben) zu 4-(4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-7-chlorchinolin-hydrochlorid (327 mg, 81%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,65 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,8 (d, 1H); 10,85 (s, 1H); 11,0 (br s, 1H)
    MS-EI: 367 [M.]+
  • Figure 01160001
  • Beispiel 36
  • In Analogie zu Beispiel 15 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin-hydrochlorid (197 mg, 0,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 31 beschrieben) in 2-Pentanol (5 ml) mit 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (85 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) zu 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin-hydrochlorid (202 mg, 83%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1,85–1,95 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,2–2,3 (m, 2H); 3,0–3,1 (m, 2H); 3,3–3,4 (m, 2H); 3,6–3,7 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,4 (d, 1H)
    MS-ESI: 426 [MH]+
  • Figure 01170001
  • Beispiel 37
  • In Analogie zu Beispiel 15 wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin-hydrochlorid (236 mg, 0,6 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 31 beschrieben) in 2-Pentanol (5 ml) mit 4-Chlor-2-fluoranilin (80 μl, 0,72 mmol) zu 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)chinolin-hydrochlorid (124 mg, 42%) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1,9–2,0 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 2H); 2,25–2,35 (m, 2H); 3,0–3,15 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,6–3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,55 (dd, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,45 (d, 1H)
    MS-ESI: 430 [MH]+
  • Figure 01170002
  • Beispiel 38
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-([1,2,4]triazol-1-yl)ethoxy)chinolin (132 mg, 0,43 mmol), 4-Chlor-2-fluorphenol (400 mg, 2,7 mmol) und Kaliumhydroxid (28 mg, 0,49 mmol) wurde unter Argon 3 Stunden auf 165°C erhitzt. Dann wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 2 M ätherischem Chlorwasserstoff (0,5 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbliebene Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(2-([1,2,4]-triazol-1-yl)ethoxy)chinolin-hydrochlorid (110 mg, 61%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,02 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,85 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,88 (dd, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,90 (d, 1H)
    MS-ESI: 415 [MH]+
  • Figure 01180001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxychinolin (845 mg, 4,0 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben), 2-([1,2,4]-Triazol-1-yl)ethanol (500 mg, 4,4 mmol), (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503–508) und Triphenylphosphin (1,7 g, 6,5 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde unter Argon tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (1 ml, 6,5 mmol) versetzt. Nach 4 Tagen Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbliebene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (75/20/5) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde durch eine zweite Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Methylenchlorid/Acetonitril/Methanol (75/20/5) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-([1,2,4]triazol-1-yl)ethoxy)chinolin (544 mg, 45%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,94 (s, 3H); 4,58 (t, 2H); 4,68 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,62 (d, 1H)
  • Beispiel 39
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-([1,2,4]triazol-1-yl)ethoxy)chinolin (203 mg, 0,66 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 38 beschrieben) und 4-Chlor-2-fluoranilin (74 μl, 0,66 mmol) in DMF (10 ml) mit 5 M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,4 ml) wurde 8 Stunden auf 150°C erhitzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbliebene Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 M Natriumhydroxid auf pH 9 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit 2 M ätherischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-([1,2,4]-triazol-1-yl)ethoxy)chinolinhydrochlorid (60 mg, 17%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,0 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 4,8 (t, 2H); 6,55 (dd, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,8 (dd, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,82 (s, 1H)
    MS-ESI: 414 [MH]+
  • Figure 01190001
  • Beispiel 40
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (304 mg, 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 5 beschrieben), 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (155 mg, 1,1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in 2-Pentanol (15 ml) wurde 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (205 mg, 50%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H); 3,34 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,9 (s, 1H); 10,5 (s, 1H)
    MS-ESI: 373 [MH]+
  • Figure 01200001
  • Beispiel 41
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinolin-hydrochlorid (300 mg, 0,89 mmol), (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 3 beschrieben) und 4-Chlor-2-fluoranilin (160 mg, 1,1 mmol) wurde in Cyclohexan (20 ml) 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wurde mit Ether trituriert. Das feste Rohprodukt wurde abfiltriert und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (100/0 ansteigend auf 95/5) als Elutionsmittel gereinigt, was 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinolin-hydrochlorid (83 mg, 21%) ergab.
    Fp. 222–225°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,92 (s, 3H); 5,22 (s, 2H); 6,35 (m, 1H); 7,52–7,32 (m, 8H); 7,59 (dd, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,64 (s, 1H)
    MS-ESI: 409 [MH]+
  • Beispiel 42
  • Eine Mischung aus 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinolin (500 mg, 1,7 mmol), Kaliumcarbonat (232 mg, 1,7 mmol) und 2-Bromethanol (118 μl, 1,7 mmol) in DMF (15 ml) wurde 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (100/0 ansteigend auf 95/5) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxychinolin (160 mg, 26%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,80 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 4,90 (s, 1H); 6,34 (dd, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,24 (d, 1H)
    MS-ESI: 363 [MH]+
  • Figure 01210001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinolin-hydrochlorid (4,7 g, 11 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 41 beschrieben) in TFA (100 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, wonach die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit wäßrigem Ammoniak versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde gerührt wurde.
  • Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbliebene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinolin (3 g, 76%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,94 (s, 3H); 6,28 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35–7,50 (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 8,22 (d, 1H)
    MS-ESI: 319 [MH]+
  • Beispiel 43
  • Eine Mischung aus 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinolin (1,2 g, 4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 42 beschrieben), Kaliumcarbonat (556 mg, 4 mmol) und 1,3-Dibrompropan (408 μl, 4 mmol) in DMF (30 ml) wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (100/0 ansteigend auf 70/30) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxychinolin (36 mg, 3%) ergab.
    Fp. 176–178°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95 (t, 2H); 3,58 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 4,58 (t, 1H); 6,54 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,70 (s 1H); 8,24 (d, 1H)
    MS-ESI: 376 [MH]+
  • Beispiel 44
  • Eine Mischung aus 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinolin (400 mg, 1,2 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 42 beschrieben), Tributylphosphin (921 μl, 4 mmol) und 2-(Dimethylamino)ethanol (251 μl, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde unter Argon bei 10°C portionsweise mit 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (963 mg, 4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt, wonach die unlöslichen Substanzen abfiltriert wurden. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin (100/0/0 ansteigend auf 70/30/0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Methanol gelöst und mit 1 M ätherischem Chlorwasserstoff (8 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbliebene Rückstand wurde mit Methylenchlorid trituriert, abfiltriert und mit Ether gewaschen und getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(dimethylamino)ethoxy)-6-methoxychinolin-hydrochlorid (145 mg, 30%) ergab.
    Fp. > 250°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,90 (s, 6H); 3,60 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,60 (t, 2H); 6,50 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,62 (t, 2H); 7,78 (dd, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,40 (s, 1H)
    MS-ESI: 390 [MH]+
  • Figure 01230001
  • Beispiel 45
  • Eine Mischung aus 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinolin (400 mg, 1,2 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 42 beschrieben), Tributylphosphin (921 μl, 4 mmol) und 3-(Dimethylamino)-1-propanol (179 μl, 1,5 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde unter Argon bei 10°C portionsweise mit 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (963 mg, 4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Ether verdünnt, wonach die unlöslichen Substanzen abfiltriert wurden. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin (97/3/0 ansteigend auf 75/25/0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Methanol gelöst und mit 1 M ätherischem Chlorwasserstoff (8 ml) versetzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbliebene Rückstand wurde mit Methylenchlorid trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(dimethylamino)propoxy)-6-methoxychinolin (94 mg, 20%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,24 (t, 2H); 2,78 (s, 6H); 3,38 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 6,38 (dd, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,30 (d, 1H)
    MS-ESI: 404 [MH]+
  • Beispiel 46
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolinhydrochlorid (540 mg, 2,08 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben), in 3-Aminophenol (1 ml) und Isopropanol (15 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und das feste Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-4-(3-hydroxyanilino)chinolin-hydrochlorid (336 mg, 47%) ergab.
    Fp. 280–283°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 6,74–6,78 (d, 1H); 6,80–6,90 (m, 3H); 7,30–7,40 (t, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,30–8,35 (d, 1H); 10,62 (s, 1H); 14,30 (br s, 1H)
    MS-ESI: 297 [MH]+
  • Figure 01250001
  • Beispiel 47
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolinhydrochlorid (360 mg, 1,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 2 beschrieben) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (212 mg 1,5 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in Isopropanol (15 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, was 6,7-Dimethoxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)chinolin-hydrochlorid (146 mg, 29%) ergab.
    Fp. > 280°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,40–6,45 (dd, 1H); 6,87–6,90 (d, 1H); 7,13–7,17 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,55–8,62 (d, 1H); 9,75 (br s, 1H); 10,42 (s, 1H); 14,32 (br s, 1H)
    MS-ESI: 329 [MH]+
  • Figure 01250002
  • Beispiel 48
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (220 mg, 0,84 mmol), (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) und 3-Hydroxy-4-methylanilin (123 mg, 1 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und das feste Produkt abfiltriert und mit Aceton gewaschen und getrocknet, was 6-Cyano-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinolinhydrochlorid (210 mg, 60%) in Form eines orangefarbenen Feststoffs ergab.
    Fp. 275–278°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,28 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 3,64–3,68 (t, 2H); 4,18–4,46 (t, 2H); 6,70–6,80 (dt, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,22–7,27 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,40–8,45 (d, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,90 (s, 1H); 11,02 (s, 1H)
    MS-ESI: 350 [MH]+
  • Figure 01260001
  • Beispiel 49
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-cyano-7-methoxychinolinhydrochlorid (500 mg, 2 mmol) (hergestellt in Analogie zu dem Ausgangsstoff in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Methanol anstelle von 2-Methoxyethanol) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (141 mg, 1 mmol), (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in Isopropanol (10 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und das feste Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, was 6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxychinolin-hydrochlorid (176 mg, 54%) in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab.
    Fp. 278–281°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 6,45–6,50 (dd, 1H); 6,88–6,90 (d, 1H); 7,15–7,20 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,48 (d, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,88 (br s, 1H); 11,07 (br s, 1H)
    MS-ESI: 324 [MH]+
  • Figure 01260002
  • Beispiel 50
  • Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (60 mg, 2 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit 1,3-Dihydroxybenzol (110 mg, 1 mmol) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten gerührt wurde. Nach Zugabe von 4-Chlor-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (300 mg 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) wurde die Mischung 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester (2 × 75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (2×) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Hexan trituriert, abfiltriert und getrocknet, was 6-Cyano-4-(3-hydroxyphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (115 mg, 34%) ergab.
    Fp. 159–163°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,35 (s, 3H); 3,72–3,80 (t, 2H); 4,38–4,46 (t, 2H); 6,56–6,59 (d, 1H); 6,62–6,64 (t, 1H); 6,60–6,72 (dd, 1H); 6,74–6,78 (dd, 1H); 7,25–7,32 (t, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,70–8,75 (d, 1H); 9,88 (s, 1H)
    MS-ESI: 337 [MH]+
  • Figure 01270001
  • Beispiel 51
  • Eine Mischung aus 5-((4-Cyano-3-(3-morpholinopropoxy)anilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (2,96 g, 7 mmol) in DOWTHERM A, (Markenzeichen der Fluka Chemie AG) (100 ml) wurde 30 Minuten auf 250°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und mit Hexan versetzt, wonach das Lösungsmittel von der erhaltenen gummiartigen Substanz abdekantiert wurde. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert, was rohes 6-Cyano-7-(3-morpholinopropoxy)-1,4-dihydrochinolin-4-on (1,0 g) in Form eines braunen Feststoffs ergab. Ein Teil dieses Produkts (380 mg, 1,3 mmol) wurde zu Thionylchlorid (10 ml) und DMF (0,1 ml) gegeben, wonach die Mischung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbliebene Rückstand wurde mit Toluol azeotropiert (3×). Der Rückstand wurde mit 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (184 mg, 1,3 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in Isopropanol (10 ml) versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und das feste Produkt abfiltriert und zweimal aus Methylenchlorid/Methanol/Essigsäureethylester umkristallisiert, was 6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin (105 mg, 3% über alle Schritte) ergab.
    Fp. > 330°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H); 2,75 (brt, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,80–4,00 (m, 4H); 4,40 (t, 2H); 6,45 (dd, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,50 (d, 1H); 9,40 (s, 1H); 11,16 (br s, 1H); 11,23 (br s, 1H)
    MS-ESI: 437 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (4,8 g, 30 mmol), (Tet. Lett. 1994, 35, 1715), in NMP (50 ml) wurde mit Natriumhydrid (2,0 g einer 85%igen Dispersion in Mineralöl 60 mmol) versetzt, wonach die Mischung 15 Minuten gerührt wurde. Nach Zugabe von 3-Chlor-4-cyanoanilin (4,8 g, 30 mmol) wurde die Mischung 6 Stunden auf 145°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester und dann Methylenchlorid/Methanol (9/1) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-Cyano-3-(3-morpholinopropoxy)anilin (2,0 g, 26%) in Form einer gelben gummiartigen Substanz ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,80–1,95 (t, 2H); 2,30–2,45 (m, 6H); 3,55 (t, 4H); 4,00 (t, 2H); 6,10 (s, 2H); 6,15 (d, 1H); 6,22 (s, 1H); 7,20 (d, 1H)
  • 4-Cyano-3-(3-morpholinopropoxy)anilin (2,5 g, 9,6 mmol) und 2,2-Dimethyl-5-methoxymethylen-1,3-dioxan-4,6-dion (2,4 g, 13 mmol) (Montatsh. Chem. 1967, 98, 564) wurden in Ethanol (40 ml) 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und der Feststoff abfiltriert, was 5-((4-Cyano-3-(3-morpholinopropoxy)anilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (2,96 g, 74%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,70 (s, 6H); 2,00 (brm, 2H); 2,50 (brm, 6H); 2,65 (brm, 4H); 4,25 (t, 2H); 7,25–7,30 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,75–7,80 (d, 1H); 8,70–8,75 (d, 1H)
    MS-ESI: 416 [MH]+
  • Beispiel 52
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-hydrochlorid (300 mg 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) und 4-Chlor-2-fluoranilin (0,5 ml, 3,4 mmol) in Isopropanol (20 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und das feste Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolinhydrochlorid (400 mg, 98%) ergab.
    Fp. 247–250°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,35 (s, 3H); 3,80 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 6,85 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H); 9,52 (d, 1H); 9,40 (s, 1H)
    MS-ESI: 372 [MH]+
  • Figure 01300001
  • Beispiel 53
  • Eine Mischung aus 2-Acetamido-5-chlor-1,8-naphthyridin (357 mg, 1,6 mmol) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (200 mg, 1,4 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in Isopropanol (20 ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, was 2-Acetamido-5-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-1,8-naphthyridin-hydrochlorid (280 mg, 61%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 6,41–6,46 (dd, 1H); 6,88–6,92 (d, 1H); 7,17–7,82 (d, 1H); 8,34–8,39 (d, 1H); 8,39–8,44 (d, 1H); 9,16–9,22 (d, 1H); 9,92 (br s, 1H); 11,07 (br s, 1H), 11,20 (br s 1H)
    MS-ESI: 327 [MH]+
  • Figure 01300002
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Acetamido-6-aminopyridin (2,9 g, 19 mmol) (Angew. chem. 1995, 107, 2589) und 2,2-Dimethyl-5-methoxymethylen-1,3-dioxan-4,6-dion (4,28 g, 23 mmol) (Montatsh. Chem. 1967, 98, 564) in Ethanol (75 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet, was 5-((6-Acetamido-2-pyridilamino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (1,3 g, 22%) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,62 (s, 6H); 2,08 (s, 3H); 7,25–7,30 (d, 1H); 7,78–7,82 (t, 1H); 7,90–7,95 (d, 1H); 9,13–9,20 (d, 1H); 10,61 (br s, 1H); 11,29 (br d, 1H)
  • Eine auf 250°C erhitzte Mischung aus Biphenyl (13,3 ml) und Phenylether (36,8 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 5-((6-Acetamido-2-pyridilamino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (1,3 g, 4,3 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 1 Stunde bei 250°C gerührt wurde. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und mit Hexan verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 2-Acetamido-5-hydroxy-1,8-naphthyridin (720 mg, 83%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 6,00 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 10,66 (br s, 1H); 11,75 (brd, 1H)
    MS-ESI: 204 [MH]+
  • Eine Mischung aus 2-Acetamido-5-hydroxy-1,8-naphthyridin (2,4 g, 11,8 mmol) und N,N-Dimethylanilin (6,0 ml) in Toluol (100 ml) wurde unter Rühren mit Phosphoroxidchlorid (6,0 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, wonach das Toluol abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 2-Acetamido-5-chlor-1,8-naphthyridin (470 mg, 18%) in Form eines braunen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 7,69–7,72 (d, 1H); 8,48–8,51 (d, 1H); 8,58–8,62 (d, 1H); 8,90–8,93 (d, 1H); 11,25 (br s, 1H)
    MS-ESI: 222 [MH]+
  • Beispiel 54
  • Eine Mischung aus 2-Acetamido-5-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-1,8-naphthyridin-hydrochlorid (170 mg, 0,46 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 53 beschrieben) und konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) in Ethanol (10 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, wonach die flüchtigen organischen Bestandteile abgedampft wurden. Der wäßrige Rückstand wurde mit Natronlauge bis pH 9 basisch gestellt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, was 2-Amino-5-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-1,8-naphthyridin (100 mg 76%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 6,15–6,20 (dd, 1H); 6,80–6,86 (m, 2H); 7,08–7,15 (d, 1H); 7,50 (s, 2H); 8,08–8,12 (d, 1H); 8,54–9,02 (d, 1H); 9,75 (br s, 1H)
    MS-ESI: 285 [MH]+
  • Beispiel 55
  • 4-Chlor-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin (1,4 g, 5,5 mmol) wurde in Cyclohexanol (30 ml) gelöst und mit 4-Chlor-2-fluoranilin (0,786 g, 5,8 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 130°C und dann 3 Stunden auf 160°C erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (100/0 ansteigend auf 50/50) als Elutionsmittel gereinigt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbliebene Feststoff wurde mit Ether/Isohexangemisch trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin (570 mg, 28%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,30 (m, 1H); 7,35 (br s, 2H); 7,45 (m, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,40 (br s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,15 (br s, 1H)
    MS-ESI: 361 [MH]+
  • Figure 01330001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 3-Methoxy-4-methoxycarbonylanilin (14,15 g, 78 mmol) wurde in Isopropanol suspendiert und auf 50°C erhitzt. Nach portionsweiser Zugabe von 2,2-Dimethyl-5-methoxymethylen-1,3-dioxan-4,6-dion (14,8 g, 80 mmol) (Montatsh. Chem. 1967, 98, 564) über einen Zeitraum von 10 Minuten wurde die Mischung 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 5-((3-Methoxy-4-methoxycarbonylanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (25,2 g, 96%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 6H); 3,75 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 11,2 (br s, 1H)
  • 5-((3-Methoxy-4-methoxycarbonylanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (10 g, 29,8 mmol) wurde in DOWTHERM A (Markenzeichen der Fluka Chemie AG) (125 ml) suspendiert und über einen Zeitraum von 30 Minuten auf 180–190°C erhitzt. Der Ausgangsstoff löste sich bei 100°C auf, und bei ungefähr 180°C entwickelte sich Kohlendioxid. Nach weiteren 30 Minuten wurde mit dem Erhitzen aufgehört, und das Produkt fiel mit fallender Temperatur aus. Bei 40°C wurde Ether zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Methoxy-6-methoxycarbonyl-1,4-dihydrochinolin-4-on (5,56 g, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,80 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 5,95 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 11,6 (br s, 1H)
    MS-ESI: 234 [MH]+
  • Figure 01340001
  • Eine Mischung aus 7-Methoxy-6-methoxycarbonyl-1,4-dihydrochinolin-4-on (5,4 g, 23 mmol), DMF (0,4 ml) und Thionylchlorid (75 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann noch 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das überschüssige Thionylchlorid durch Abdampfen und Azeotropieren mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogenocarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mittels Durchgang durch Phasentrennpapier getrocknet und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Ether suspendiert, abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, was 4-Chlor-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin (4,06 g, 70%) in Form eines orangefarbenen Feststoffs ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,86 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 7,58 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,82 (d, 1H)
    MS-ESI: 252 [MH]+
  • Beispiel 56
  • Eine Lösung von 6-Carboxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-methoxychinolin (200 mg, 0,5 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (191 mg, 1 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (135 mg, 1 mmol) in DMF (15 ml) wurde mit 3-Morpholinopropylamin (290 mg, 2 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung zwischen Wasser (100 ml) und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mittels Durchgangsphasentrennpapier getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (99/1 ansteigend auf 90/10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende Öl wurde in Methanol gelöst und mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff versetzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Feststoff über Nacht im Vakuumofen 40°C getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-methoxy-6-(N-[3-morpholinopropyl]carbamoyl)chinolin (95 mg, 33%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,00 (br s, 2H); 3,30 (br s, 8H); 3,90 (br s, 5H); 4,05 (s, 3H); 6,45 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,20 (s, 1H)
    MS-ESI: 473 [MH]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin (1,79 g, 4,9 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 55 beschrieben) und Natriumhydroxid (0,6 g, 15 mmol) in Methanol (75 ml) und Wasser (5 ml) wurde 4 Stunden auf 70°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der feste Rückstand wurde in Wasser suspendiert, wonach die wäßrige Suspension durch Zugabe von Essigsäure auf pH 5 eingestellt wurde. Dann wurde die Mischung 15 Minuten gerührt und das feste Produkt abfiltriert, mit Wasser und dann mit Aceton und schließlich mit Ether gewaschen und getrocknet, was 6-Carboxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-methoxychinolin (1,55 g, 90%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,92 (s, 3H); 6,25 (m, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,40 (t, 1H); 7,57 (dd, 1H); 8,35 (m, 1H); 8,72 (s, 1H)
    MS-ESI: 347 [MH]+
  • Figure 01360001
  • Beispiel 57
  • Eine Suspension von 4-Chlor-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin (0,252 g, 1 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 55 beschrieben) und 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (0,15 g, 1,2 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 1 beschrieben) in Cyclohexanol (5 ml) mit 1 M ätherischem Chlorwasserstoff (1,2 ml) wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Ether verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert und dann unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (1/1) mit Ammoniumhydroxid (1 ml) auf Kieselgel aufgezogen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid/Methanol (100/0 ansteigend auf 94:6) eluiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Triturieren des Feststoffs mit Ether und anschließendes Abfiltrieren des Feststoffs wurde 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten (195 mg, 54%).
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,10 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 6,25 (br s, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,40 (br s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,0 (br s, 1H); 9,45 (s, 1H)
    MS-ESI: 357 [MH]+
  • Figure 01360002
  • Beispiel 58
  • Eine Suspension von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-cyanochinolin (2 g, 6,8 mmol), 4-Chlor-2-fluoranilin (1,1 g, 7,5 mmol) in Isopropanol (50 ml) mit 1 M ätherischem Chlorwasserstoff (8 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde Ether zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-cyanochinolin-hydrochlorid (2,41 g, 81%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,45 (s, 2H); 6,60 (dd, 1H); 7,50 (m, 8H); 7,75 (s, 1H); 7,80 (dd, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,45 (s, 1H)
    MS-ESI: 404 [MH]+
  • Figure 01370001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Natriumhydrid (2,7 g, 67,5 mmol) wurde in NMP (75 ml) suspendiert und über einen Zeitraum von 10 Minuten mit Benzylalkohol (7,3 g, 67,6 mmol) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung 30 Minuten bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 4-Amino-3-chlorbenzonitril (10,3 g, 67,5 mmol) (Synthesis 1985, 669) wurde die Mischung 4 Stunden auf 120–130°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung zwischen Wasser und Ether verteilt. Die Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), wonach die unlöslichen Substanzen abfiltriert und die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Ether/Isohexangemisch (1/1 ansteigend auf 1/0) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde aus Essigsäureethylester/Isohexangemisch umkristallisiert, was 4-Amino-3-benzyloxybenzonitril (4,7 g, 31%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,10 (s, 2H); 6,10 (s, 2H); 6,20 (d, 1H); 6,35 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (m, 5H)
    MS-ESI: 225 [MH]+
  • 4-Amino-3-benzyloxybenzonitril (6,8 g, 16,9 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur in Isopropanol suspendiert und auf 50°C erhitzt, was eine blaßgelbe Lösung ergab. Nach Zugabe von 2,2-Dimethyl-5-methoxymethylen-1,3-dioxan-4,6-dion (4,24 g, 22,8 mmol) (Montatsh. Chem. 1967, 98, 564) fiel das Produkt unmittelbar aus der Lösung aus, was eine dicke gelbe Aufschlämmung ergab. Die Mischung wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol, Ether und Isohexangemisch gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 5-((3-Benzyloxy-4-cyanoanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (6,05 g, 94%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 6H); 5,3 (s, 2H); 7,40 (m, 6H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H)
  • 5-((3-Benzyloxy-4-cyanoanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (6 g, 15,9 mmol) wurde in DOWTHERM A, (Markenzeichen der Fluka Chemie AG) (100 ml) suspendiert und auf 190°C erhitzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 190°C gerührt. Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur fiel das Produkt aus. Nach Zugabe von Ether (125 ml) wurde die Suspension 30 Minuten gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-6-cyano-1,4-dihydrochinolin-4-on (3,5 g) ergab, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-cyano-1,4-dihydrochinolin-4-on (3,5 g), Thionylchlorid (50 ml) und DMF (10 Tropfen) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Dann wurde gesättigte Natriumhydrogenocarbonatlösung zugegeben, bis die wäßrige Phase alkalisch wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, wonach die organischen Phasen vereinigt, mit Wasser gewaschen und mittels Durchgang durch Phasentrennpapier getrocknet wurden. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der mit Ether (50 ml) trituriert und abfiltriert wurde. Der erhaltene orangefarbene Feststoff wurde im Vakuumofen getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-chlor-6-cyanochinolin (2,28 g, 36% über die letzten beiden Schritte) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,45 (s, 2H); 7,40 (m, 3H); 7,55 (d, 2H); 7,75 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,90 (s, 1H)
  • Beispiel 59
  • Eine Mischung aus 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-cyano-7-hydroxychinolin (195 mg, 0,6 mmol), 4-(3-Chlorpropyl)morpholin (124 mg, 0,76 mol) (J. Amer. Chem. Soc. 1945, 67, 736), Kaliumcarbonat (172 mg, 1,2 mmol) und DMF (5 ml) wurde 6 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und durch Abfiltrieren von unlöslichen Substanzen befreit, wonach das Filtrat mit Kieselgel (2 g) versetzt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Pulver mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/2/0,5 ansteigend auf 100/20/1) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde ein Öl erhalten, das mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-cyano-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin (150 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 2H); 2,35 (m, 4H); 2,50 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 4,25 (m, 2H); 6,40 (br s, 1H); 7,40 (m, 3H); 7,60 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,90 (s, 1H); 9,15 (s, 1H)
    MS-ESI: 441 [MH]+
  • Figure 01400001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-cyanochinolin-hydrochlorid (2,2 g, 5 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 58 beschrieben) in TFA (35 ml) wurde 9 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt. Die Lösung wurde mittels Umkehrphasen-C18-HPLC unter Verwendung von Methanol/Wasser (6/4) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-cyano-7-hydroxychinolin (390 mg, 25%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,20 (m, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,60 (dd, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,80 (s, 1H)
    MS-ESI: 314 [MH]+
  • Beispiel 60
  • 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinolin (637 mg, 2 mmol) in Pyridin (6 ml) wurde bei 0°C über einen Zeitraum von 5 Minuten mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (620 mg, 2,2 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser mit 1 M Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), wonach unlösliche Substanzen abfiltriert und die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Das erhaltene rohe Öl wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexangemisch (1/9 ansteigend auf 9/1) als Elutionsmittel gereinigt. Der nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-methoxy-6-trifluormethylsulphonyloxychinolin (560 mg, 62%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,00 (s, 3H); 6,35 (m, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,60 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,50 (s, 1H); 9,00 (br s, 1H)
    MS (ESI): 451 [MH]+
  • Figure 01410001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung aus dem Kaliumsalz von 4-Nitroguaiacol (10,15 g, 49 mmol), Essigsäureanhydrid (80 ml), DMAP (250 mg) und DMF (5 ml) wurde auf 80°C erhitzt. Nach 10 Minuten Rühren wurde das Essigsäureanhydrid abgedampft und Wasser zugegeben, was einen cremefarbenen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gefolgt von Ether und Isohexangemisch gewaschen, was 4-Acetoxy-3-methoxynitrobenzol (9,84 g, 95%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,30 (s, 3H); 3,90 (s 3H); 7,40 (d, 1H); 7,90 (dd, 2H)
  • Eine Lösung von 4-Acetoxy-3-methoxynitrobenzol (8,5 g, 40 mmol) in Ethanol (175 ml) mit 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (50% in Wasser, 0,5 g) wurde bei Normaldruck unter Wasserstoff 1,5 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft, was 4-Acetoxy-3-methoxyanilin in Form eines Öls (6,92 g, 95%) ergab.
    MS-ESI: 182 [MH]+
  • 4-Acetoxy-3-methoxyanilin (6,95 g, 38,2 mmol) wurde in Isopropanol (50 ml) gelöst und mit 2,2-Dimethyl-5-methoxymethylen-1,3-dioxan-4,6-dion (7,11 g, 38,2 mmol) (Montatsh. Chem. 1967, 98, 564) versetzt. Das Produkt kristallisierte sofort aus. Die Mischung wurde kurz auf 80°C erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und mit Isopropanol gefolgt von Ether/Isopropanol (1/1) und Ether gewaschen, was 5-((4-Acetoxy-3-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (11,83 g, 82%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 6H); 2,25 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 7,15 (s, 2H); 7,45 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,20 (s, 1H)
  • Eine Suspension von 5-((4-Acetoxy-3-methoxyanilino)methylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (11,5 g) in DOWTHERM A, (Markenzeichen der Fluka Chemie AG) (125 ml) wurde 30 Minuten auf 195°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Ether zugegeben (100 ml) und der Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Acetoxy-7-methoxy-1,4-dihydrochinolin-4-on ergab, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Eine Lösung von 6-Acetoxy-7-methoxy-1,4-dihydrochinolin-4-on (6,2 g, 28 mmol) und Thionylchlorid (75 ml) mit DMF (0,5 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (5 ml) suspendiert und langsam in eine gerührte Lösung in Methanol/Ammoniumhydroxid gegossen. Dann wurde die Mischung zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und mittels Durchgang durch Phasentrennpapier getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der mit Ether trituriert, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4-Chlor-6-hydroxy-7-methoxychinolin ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 10,3 (br s, 1H)
    MS-ESI: 210 [MH]+
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-hydroxy-7-methoxychinolin (3,0 g, 14 mmol) und 4-Chlor-2-fluoranilin (3,5 g, 23 mmol) in Cyclohexanol (100 ml) mit 1 M ätherischem Chlorwasserstoff (16 ml) wurde 18 Stunden auf 155°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Ether und Isohexangemisch verdünnt, wonach der Niederschlag abfiltriert wurde. Das Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/10/1) gelöst und mit Kieselgel (10 g) versetzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und das erhaltene Pulver mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (95/5/1 ansteigend auf 80/20/1) als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinolin (1,12 g, 25%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 6,30 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 8,20 (d, 1H)
    MS (ESI): 319 [MH]+
  • Beispiel 61
  • Eine Lösung von 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinolin (210 mg, 0,66 mmol) (hergestellt wie für den Ausgangsstoff in Beispiel 60 beschrieben), 4-(3-Chlorpropyl)morpholin (132 mg, 0,66 mmol) (J. Amer. Chem. Soc. 1945, 67, 736), Kaliumcarbonat (182 mg, 1,2 mmol) und DMF (7,5 ml) wurde 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mittels Durchgang durch Phasentrennpapier getrocknet und mit Kieselgel (2 g) versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Pulver mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (100/2/0,5 ansteigend auf 100/20/1) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde das erhaltene Öl mit Ether trituriert, bis es fest wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinolin (80 mg, 27%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 2H); 2,35 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,90 (s, 3H); 4,15 (m, 2H); 6,35 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,25 (d, 1H)
    MS-ESI: 446 [MH]+
  • Figure 01440001
  • Beispiel 62
  • 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-methoxy-6-trifluormethylsulphonyloxychinolin (560 mg, 1,2 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 60 beschrieben) wurde in THF (40 ml) und Toluol (40 ml) suspendiert und durch abwechselnde Verwendung von Vakuum und Argon einige Male entgast. Nach Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (100 mg) und Natriumtriisopropylsilanthiolat (600 mg, 2,8 mmol) (Tet Lett 1994, 35, 3221) wurde die Mischung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 2-Bromethylmethylether (1,0 g, 7,2 mmol), DMF (20 ml) und 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (10 ml) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexangemisch (25/75) gefolgt von Essigsäureethylester/Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Ether (1/4) trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-methoxyethylthio)chinolin (210 mg, 43%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,20 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 6,35 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,60 (dd, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,8 (s, 1H)
    MS-ESI: 393 [MH]+
  • Beispiel 63
  • 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-methoxyethylthio)chinolin (175 mg, 0,45 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 62 beschrieben) wurde in Methanol (40 ml) gelöst und mit OXONE (Markenzeichen von E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc.) (230 mg in 5 ml Wasser) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von weiterem OXONE (Markenzeichen von E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc.) (60 mg) wurde die Mischung eine Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mittels Durchgang durch Phasentrennpapier getrocknet und durch Abdampfen von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Feststoff wurde auf einer Mega-Bond-Elute-Säule (Mega Bond Elute ist ein Markenzeichen von Varian Sample Preparation Products) gereinigt, wobei zunächst Methylenchlorid (100%) verwendet und die Lösungsmittelpolarität allmählich bis zu Methylenchlorid/Methanol (95/5) erhöht wurde. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-methoxyethylsulfinyl)chinolin (120 mg, 66%) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,85 (m, 1H); 3,25 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 6,35 (m, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,55 (dd, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,3 (s, 1H)
    MS (ESI): 409 [MH]+
  • Beispiel 64
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:
  • (a)
    Figure 01460001
  • (b)
    Figure 01460002
  • (c)
    Figure 01460003
  • (d)
    Figure 01460004
  • (e)
    Figure 01470001
  • (f)
    Figure 01470002
  • (g)
    Figure 01470003
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a) bis (c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (17)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 01480001
    [worin: R2 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht; n für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht; Z für -O-, -NH-, -S- oder -CH2- steht; G1 für Phenyl oder eine 5–10-gliedrige heteroaromatische cyclische oder bicyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht; Y1, Y2, Y3 und Y4 jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff stehen, mit der Maßgabe, daß Y1, Y2, Y3 und Y4 nicht alle für Stickstoff stehen; R1 für Fluor oder Wasserstoff steht; m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; R3 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, -NR4R5 (worin R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) oder eine Gruppe R6-X1- steht, worin X1 -O-, -CH2-, -OCO-, Carbonyl, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9-, -NR10SO2- oder -NR11- (worin R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) bedeutet und R6 aus einer der folgenden sechzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 2) C1-5-AlkylX2COR12 (worin X2 für -O- oder -NR13(worin R13 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R12 für -NR14R15- oder -OR16- (worin R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); 3) C1-5-AlkylX3R17 (worin X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR18CO-, -CONR19-, -SO2NR20-, -NR21SO2- oder -NR22- (worin R18, R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R17 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C1-5-AlkylX4-C1-5-alkylX5R23 (worin X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR24CO-, -CONR25-, -SO2NR26-, -NR27SO2- oder -NR28- (worin R24, R25, R26, R27 und R28 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R23 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 5) C1-5-AlkylR29 (worin R29 für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählte Heteroatome aufweist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und -Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 6) (CH2)qX6R30 (worin q für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, X6 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2oder -NR35- (worin R31, R32, R33, R34 und R35 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R30 für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Phenylgruppe, Pyridongruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Hydroxyalkoxy, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, Carboxy, Cyano, -CONR36R37 und -NR38COR39 (worin R36, R37, R38 und R39 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann); 7) C2-6-AlkenylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 8) C2-6-AlkinylR29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 9) X7R40 (worin X7 für -SO2-, -O- oder -CONR41R42(worin R41 und R42 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R40 für C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann, steht) mit den Maßgaben, daß X1 für -O- steht, wenn X7 für -SO2steht, X1 für Carbonyl steht, wenn X7 für -O- steht und X1 für -O- oder NR11 steht, wenn X7 für -CONR41R42- steht (worin R41, R42 und R11 die hier angegebene Bedeutung besitzen); 10) C2-6-AlkenylR30 (worin R30 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 11) C2-6-AlkinylR30 (worin R30 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 12) C2-6-AlkenylX8R30 (worin X8 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- oder -NR47- (worin R43, R44, R45, R46 und R47 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R30 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 13) C2-6-AlkinylX9R30 (worin X9 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR48CO-, -CONR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2- oder -NR52- (worin R48, R49, R50, R51 und R52 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R30 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 14) C1-3-AlkylX10-C1-3-alkylR30 (worin X10 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53CO-, -CONR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- oder -NR57- (worin R53, R54, R55, R56 und R57 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R30 die hier angegebene Bedeutung besitzt); 15) R29 (worin R29 die hier angegebene Bedeutung besitzt); und 16) C1-3-AlkylX10-C1-3-alkylR29 (worin X10 und R29 die hier angegebene Bedeutung besitzen);] und Salzen davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen Wirkung bei Warmblütern wie Menschen.
  2. Verwendung einer Verbindung der Formel Ia:
    Figure 01520001
    [worin: R2, R3, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; Za für -O- oder -NH- steht; G1a für Phenyl oder 1H-Indazol-6-yl steht und Y1a und Y4a jeweils unabhängig voneinander für C-H oder Stickstoff stehen und Y2a und Y3a jeweils für Kohlenstoff oder Stickstoff stehen, mit der Maßgabe, daß höchstens zwei der Gruppen y1a, Y2a, Y3a und Y4a gleichzeitig für Stickstoff stehen können;] und Salzen davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen Wirkung bei Warmblütern wie Menschen.
  3. Verbindungen der Formel Id:
    Figure 01530001
    [worin: G1c für Phenyl oder 1H-Indazol-6-yl steht; Rfc für Wasserstoff oder Fluor steht; R2c für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht; nc für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht; R1c für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Amino, Nitro oder Halogen steht; R3c für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkyloxy, C1-3-Alkylthio oder -NR6cR7c (worin R6c und R7c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) steht und zusätzlich einen der Werte von R5c-X1c- (worin R5c und X1c die hier angegebene Bedeutung besitzen) annehmen kann; R4c für eine Gruppe R5c-X1c- steht, worin X1c -O-, -CH2-, -OCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10cCO-, -CONR11c-, -SO2NR12c-, -NR13cSO2- oder -NR14c- (worin R10c, R11c, R12c, R13c und R14c jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) bedeutet und R5c aus einer der folgenden acht Gruppen ausgewählt ist: 1) C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Hydroxy, Fluor und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 2) C1-5-AlkylX2cCOR15c (worin X2c für -O- oder -NR15c(worin R16c Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R15c für -NR17cR18c- oder -OR19c- (worin R17c, R18c und R19c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht); 3) C1-5-AlkylX3cR20c (worin X3c für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21cCO-, -CONR22c-, -SO2NR23c-, -NR24cSO2- oder -NR25c- (worin R21c, R22c, R23c, R24c und R25c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R20c für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die cyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C1-5-AlkylX4c-C1-5-alkylX5cR26c (worin X4c und X5c gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27cCO-, -CONR28c-, -SO2NR29c-, -NR30cSO2- oder -NR31c- (worin R27c, R28c, R29c, R30c und R31c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) stehen und R26c für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht); 5) C1-5-AlkylR32c (worin R32c für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählte Heteroatome aufweist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht); 6) (CH2)qcX6cR33c (worin qc für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, X6c für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34cCO-, -CONR35c-, -SO2NR36c-, -NR37 cSO2- oder -NR38c- (worin R34c, R35c, R36c, R37c und R38c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R33c für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Phenylgruppe, Pyridongruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR39cR40c und -NR41cCOR42c (worin R39c, R40c, R41c und R42c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten) ausgewählte Substituenten tragen kann); 7) C2-6-AlkenylR32c (worin R32c die hier angegebene Bedeutung besitzt) und 8) C2-6-AlkinylR32c (worin R32c die hier angegebene Bedeutung besitzt);] mit der Maßgabe, daß R5c nicht für eine unsubstituierte C1-5-Alkylgruppe und nicht für eine durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte C1-5-Alkylgruppe steht, und Salze davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, in der R1c für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, in der Rfc für Wasserstoff steht.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, in der G1c für Phenyl steht.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, in der die (R2c)nc tragende Phenylgruppe die 2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenylgruppe, die 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe, die 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe, die 3-Hydroxy-4-methylphenylgruppe, die 3-Hydroxyphenylgruppe oder die 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylgruppe ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 7, in der R3c für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, 3-Morpholinopropoxy oder 3-Morpholinopropylcarbamoyl steht.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 8, in der R4c für R5c-X1c- steht, worin X1c -O-, -S-, -NR10cCO- oder -NR13cSO2- (worin R10c und R13c jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl stehen) bedeutet und R5c aus einer der folgenden acht Gruppen ausgewählt ist: 1) C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C2-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann; 2) C2-3-AlkylX2cCOR15c (worin X2c die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt und R15c für -NR17cR18c- oder -OR19c- (worin R17c, R18c und R19c gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeuten) steht); 3) C2-3-AlkylX3cR20c (worin X3c die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt und R20c für eine unter C1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl ausgewählte Gruppe steht, die über ein Kohlenstoffatom an X3c gebunden ist, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann und die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe einen unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); 4) C2-3-AlkylX4c-C2-3-alkylX5cR26c (worin X4c und X5c die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und R26c für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht); 5) C1-4-AlkylR43c (worin R43c für eine unter Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ausgewählte Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom an C1-4-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht) oder C2-4-AlkylR44c (worin R44c für eine unter Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino ausgewählte Gruppe, die einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Hydroxyalkyl und C1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht); 6) (CH2)qcX6cR33c (worin X6c die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt; qc für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wenn X6c für eine direkte Bindung steht und qc für 2 oder 3 steht, wenn X6c nicht für eine direkte Bindung steht und R33c für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe wie in Anspruch 5 definiert substituiert sein kann); 7) C4-5-AlkenylR45c (worin R45c für R45c oder R44c gemäß der hier angegebenen Definition steht) und 8) C4-5-AlkinylR45c (worin R45c für R43c oder R44c gemäß der hier angegebenen Definition steht); mit der Maßgabe, daß R5c nicht für eine unsubstituierte C1-5-Alkylgruppe und nicht für eine durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte C1-5-Alkylgruppe steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, in der R5c für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, Benzyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 3-(3-Pyridyl)propyl, 2-(N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 2-(4-Oxidomorpholino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 3-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-4-yl)propyl, 3-(4-Pyridyloxy)propyl, 3-(4-Pyridylamino)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothio morpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl oder 3-(Methylsulfonyl)propyl steht; mit der Maßgabe, daß R5c nicht für eine unsubstituierte C1-5-Alkylgruppe und nicht für eine durch ein oder mehrere Fluoratome substituiete C1-5-Alkylgruppe steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 9, in der R5c für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, Benzyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl oder 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt unter: 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-(3-(dimethylamino)propoxy)-6-methoxychinolin, 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-([1,2,4]-triazol-1-yl)ethoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxychinolin, 7-Benxyloxy-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinolin und Salzen davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt unter: 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin, 6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-(3-pyridyl)propoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)chinolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin, 4-(3-Hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin, 6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin, 4-(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxychinolin und Salzen davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt unter: 6-Cyano-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin, 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinolin, 6-Cyano-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin, 7-Benzyloxy-4-(4-Brom-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinolin, 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(1-methylimidazol-2-ylmethoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-cyano-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin, 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin und 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin und Salzen davon.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 14 in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Id oder eines Salzes davon, bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel III:
    Figure 01610001
    (worin Rfc, R1c, R3c und R4c die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine austauschbare Gruppe steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 01620001
    (worin R2c, G1c und nc die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt, wodurch man Verbindungen der Formel Id und Salze davon erhält; (b) für den Fall, daß die Gruppe G1c gemäß der Definition in Anspruch 3 für eine Phenylgruppe mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen steht, eine Verbindung der Formel V:
    Figure 01620002
    (worin Rfc, R1c, R2c, R3c, R4c, G1c und nc die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen, P für eine Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen steht und p1 für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, die der Zahl der geschützten Hydroxylgruppen entspricht und einen solchen Wert hat, daß nc-p1 der Zahl der Substituenten R2c, die nicht für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, entspricht) entschützt; (c) worin ein Substituent R4c für R5c-X1c- steht und X1c für -O-, -S- oder -NR11- steht, eine Verbindung der Formel VI:
    Figure 01630001
    (worin Rfc, R1c, R2c, R3c, X1c, G1c und nc die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel VII: R5c-L1 (VII)(worin R5c die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzt und L1 für eine austauschbare Gruppe steht) umsetzt; (d) worin ein Substituent R4c für R5c-X1c- steht und R5c für C1-5-AlkylR61 steht [worin R61 aus einer der folgenden beiden Gruppen ausgewählt ist: 1) X11R17 (worin X11 für -O-, -S-, -SO2-, -NR62CO-, -NR63SO2- oder -NR64- (worin R62, R63 und R64 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und R17 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) und 2) X12C1-5-AlkylX5R23 (worin X12 für -O-, -S-, -SO2-, -NR65CO-, -NR66SO2- oder -NR67- (worin R65, R66 und R67 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht und X5 und R23 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen);] eine Verbindung der Formel VIII:
    Figure 01640001
    (worin Rfc, R1c, R2c, R3c, R4c, G1c und nc die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen, L1 für eine austauschbare Gruppe steht und R68 für C1-5-Alkyl steht) mit einer Verbindung der Formel IX: R61-H (IX)(worin R61 die hier angegebene Bedeutung besitzt) zu einer Verbindung der Formel Id umsetzt; worin ein Substituent R4c für R5c-X1c- steht und R5c für C2-5-AlkylR59 steht (worin R59 eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, von denen eines Stickstoff ist und das andere unabhängig unter O, S und N ausgewählt ist, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an C2-5-Alkyl gebunden ist und einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Hydroxyalkyl und C1-3-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann), eine Verbindung der Formel VIII (worin R61 für C2-5-Alkyl steht), mit einer Verbindung der Formel IXa: R59-H (IXa) (worin R59 die hier angegebene Bedeutung besitzt) zu einer Verbindung der Formel Id umsetzt; (e) worin R3c durch -NR6cR7c wiedergegeben wird, worin R6c und/oder R7c für C1-3-Alkyl stehen, Verbindungen der Formel Id, worin der Substituent R3c für eine Aminogruppe steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt; (f) worin einer oder mehrere der Subtituenten R2c und R3c für eine Aminogruppe stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel Id, worin der Substituent bzw. die Substituenten in der entsprechenden Position bzw. den entsprechenden Positionen des heterocyclischen Rings/Chinolinrings und/oder heterocyclischen Rings/Phenylrings für eine Nitrogruppe steht bzw. für Nitrogruppen stehen, reduziert; und gegebenenfalls zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel Id die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base zu dem gewünschten Salz umsetzt.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 3 bis 15 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger.
DE69733825T 1996-09-25 1997-09-23 Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern Expired - Fee Related DE69733825T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96402034 1996-09-25
EP96402034 1996-09-25
PCT/GB1997/002587 WO1998013350A1 (en) 1996-09-25 1997-09-23 Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69733825D1 DE69733825D1 (de) 2005-09-01
DE69733825T2 true DE69733825T2 (de) 2006-06-08

Family

ID=8225290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69733825T Expired - Fee Related DE69733825T2 (de) 1996-09-25 1997-09-23 Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6809097B1 (de)
EP (1) EP0929526B1 (de)
JP (1) JP2001500890A (de)
KR (1) KR100567649B1 (de)
CN (1) CN1252054C (de)
AT (1) ATE300521T1 (de)
AU (1) AU733551B2 (de)
CA (1) CA2263479A1 (de)
DE (1) DE69733825T2 (de)
IL (1) IL128994A (de)
NO (1) NO321003B1 (de)
NZ (1) NZ334125A (de)
WO (1) WO1998013350A1 (de)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU8816298A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
ATE371453T1 (de) * 1998-08-13 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Verfahren zur behandlung von okularen neovaskularen erkrankungen
WO2000017197A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Biochem Pharma Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
BRPI9914164B8 (pt) 1998-09-29 2021-05-25 American Cyanamid Co compostos de 3-ciano quinolina
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
ES2351699T3 (es) * 1999-02-10 2011-02-09 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos.
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6548496B2 (en) 1999-04-21 2003-04-15 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
US6355636B1 (en) 1999-04-21 2002-03-12 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
CA2365212A1 (en) * 1999-04-21 2000-11-09 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
DE60018782T2 (de) * 1999-10-19 2006-04-06 Merck & Co., Inc. Tyrosin kinase inhibitoren
KR100849151B1 (ko) * 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
ATE295365T1 (de) * 2000-02-09 2005-05-15 Novartis Pharma Gmbh Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf- rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren
DE60112268T2 (de) 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
MXPA02009891A (es) * 2000-04-07 2003-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
KR20030029812A (ko) * 2000-08-09 2003-04-16 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
AU2001277621A1 (en) * 2000-08-09 2002-03-04 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
CA2415469A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
CN1252065C (zh) * 2000-08-09 2006-04-19 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噌啉化合物
US6756383B2 (en) 2000-09-01 2004-06-29 Chiron Corporation Heterocyclic derivatives of quinolinone benimidazoles
AP1666A (en) * 2000-09-11 2006-09-29 Chiron Corp Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors.
US6841558B2 (en) 2000-10-12 2005-01-11 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV intergrase inhibitors
JP4287649B2 (ja) 2000-10-12 2009-07-01 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類
NZ525088A (en) 2000-10-12 2004-11-26 Merck & Co Inc Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
TWI304061B (en) 2000-10-20 2008-12-11 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing aromatic ring derivatives
WO2002036570A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
JP2004514718A (ja) * 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
US6603005B2 (en) 2000-11-15 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them
WO2002083143A1 (en) 2000-12-11 2002-10-24 Tularik Inc. Cxcr3 antagonists
GB0104422D0 (en) * 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
US6602884B2 (en) 2001-03-13 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation, and compositions containing them
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
ATE341545T1 (de) 2001-07-16 2006-10-15 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
AR036256A1 (es) 2001-08-17 2004-08-25 Merck & Co Inc Sal sodica de un inhibidor de integrasa del vih, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso para la manufactura de un medicamento
US20060004437A1 (en) 2001-08-29 2006-01-05 Swaminathan Jayaraman Structurally variable stents
PL371486A1 (en) 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
WO2003077857A2 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Merck & Co., Inc. N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
AU2003273192A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Bayer Pharmaceuticals Corporation Compounds and compositions for the treatment of diabetes and diabetes-related disorders
EP2277867B1 (de) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen die diese enthalten und ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US7560558B2 (en) 2002-08-23 2009-07-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Compound having TGFβ inhibitory activity and medicinal composition containing the same
CA2496164C (en) 2002-08-23 2010-11-09 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1562955T3 (da) * 2002-11-04 2008-06-02 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som Src-tyrosinkinaseinhibitorer
US7384937B2 (en) 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
BR0316229A (pt) 2002-11-13 2005-10-04 Chiron Corp Métodos de tratamento de câncer e métodos relacionados
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2609919A3 (de) * 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met-Modulatoren und Verwendungsverfahren
KR101224410B1 (ko) 2003-11-07 2013-01-23 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 퀴놀리논 화합물을 합성하는 방법
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
UA82577C2 (en) 2003-12-23 2008-04-25 Пфайзер Инк. Quinoline derivatives
BRPI0507891A (pt) 2004-02-20 2007-07-24 Chiron Corp modulação dos processos inflamatório e metastático
EP1724268A4 (de) * 2004-02-20 2010-04-21 Kirin Pharma Kk Verbindungen mit tgf-beta-hemmender wirkung und pharmazeutische zusammensetzung, die diese enthält
WO2005115145A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
WO2006108059A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
WO2006125130A1 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Novartis Ag Methods for synthesizing heterocyclic compounds
SG154451A1 (en) 2005-05-23 2009-08-28 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1- yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
EP1925676A4 (de) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd Testverfahren für die wirkung eines vaskularisierungsinhibitors
CN102670530A (zh) 2005-11-29 2012-09-19 诺瓦提斯公司 喹啉酮类的制剂
TWI392676B (zh) * 2005-12-21 2013-04-11 Abbott Lab 抗病毒化合物、其製備方法及用途
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ATE475660T1 (de) 2005-12-21 2010-08-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
EP2345652A1 (de) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antivirale Verbindungen
US7910595B2 (en) 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
RU2442777C2 (ru) 2006-01-31 2012-02-20 Эррэй Биофарма Инк. Ингибиторы киназ и способы их применения
WO2007113548A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives
US7601716B2 (en) * 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US20080234267A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
KR20120011093A (ko) * 2007-05-09 2012-02-06 화이자 인코포레이티드 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도
EP2218712B1 (de) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Kombination einer antiangiogenen substanz und eines platinkomplexes mit antitumorwirkung
WO2009077766A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
GB0807609D0 (en) 2008-04-25 2008-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
CN101570530B (zh) * 2008-04-30 2011-08-17 上海医药工业研究院 一种黄酮类二聚物的制备方法、及中间体及其制备方法
AU2009269149B2 (en) 2008-06-30 2016-03-17 Mesoblast, Inc. Treatment of eye diseases and excessive neovascularization using a combined therapy
EP2291376A2 (de) * 2008-07-03 2011-03-09 Merck Patent GmbH Naphthyridininone als aurorakinasehemmer
KR20110084455A (ko) * 2008-11-13 2011-07-22 엑셀리시스, 인코포레이티드 퀴놀린 유도체를 제조하는 방법
EP2367795A1 (de) * 2008-12-04 2011-09-28 Exelixis, Inc. Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten
TWI577664B (zh) 2009-01-16 2017-04-11 艾克塞里克斯公司 Ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102030705B (zh) * 2009-09-30 2012-12-19 上海睿智化学研究有限公司 7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法
KR101086456B1 (ko) * 2009-10-15 2011-11-25 한국원자력의학원 이미다조퓨린 유도체를 포함하는 ＴＧＦ-β 활성 저해용 조성물
AU2011209586B2 (en) 2010-02-01 2016-01-21 Cancer Research Technology Limited 1-(5-tert-butyl-2-phenyl-2h-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro- 4-(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo [4,5-b]pyridin-7-yloxy)-phenyl] -urea and related compounds and their use in therapy
WO2011140442A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Glaxo Group Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
UY33549A (es) * 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
CA2829131C (en) * 2011-03-04 2018-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
TWI547494B (zh) * 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CN108047201A (zh) 2011-11-14 2018-05-18 亚尼塔公司 作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
CN103709162B (zh) * 2012-09-29 2016-12-07 中国科学院上海药物研究所 三取代咪唑并二氮杂萘酮化合物及其制备方法和用途
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
KR20150118152A (ko) 2013-02-21 2015-10-21 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 키나제 억제제로서의 퀴나졸린
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
GB201320732D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Methods of chemical synthesis
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
JP6792546B2 (ja) 2015-02-25 2020-11-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
JP6617155B6 (ja) * 2015-04-07 2020-01-22 グアンドン・レイノーヴェント・バイオテック・カンパニー・リミテッド チロシンキナーゼ阻害剤およびそれを含む医薬組成物
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
WO2017062500A2 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
EP3414330A4 (de) 2016-02-08 2019-07-03 Vitrisa Therapeutics, Inc. Zusammensetzungen mit verbesserter intravitrealer halbwertzeit und verwendungen dafür
HUE058820T2 (hu) 2016-02-12 2022-09-28 Cytokinetics Inc Tetrahidroizokinolin származékok
US10550135B2 (en) 2016-03-30 2020-02-04 Council Of Scientific & Industrial Research Silicon incorporated quinolines with anti-malarial and anti-toxoplasmosis activity
CN106749231B (zh) * 2016-10-09 2019-03-01 南京纳丁菲医药科技有限公司 萘啶化合物和药物组合物及它们的应用
CN106831711B (zh) * 2016-12-30 2021-08-24 苏州大学 苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物及其组合物和应用
CN107115344B (zh) * 2017-03-23 2019-06-14 广东众生睿创生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途
CN107903210B (zh) * 2017-12-25 2021-01-26 三峡大学 一种小分子抑制剂sld4650及其在制药中的应用
WO2019134975A1 (en) * 2018-01-05 2019-07-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Substituted halo-quinoline derivatives, method of preparation and applications thereof

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075981A (en) * 1958-04-03 1963-01-29 Sterling Drug Inc 1-[aromatic-(lower-alkyl)]-4-(aromaticimino)-1, 4-dihydroquinolines and their preparation
SE317376B (de) * 1961-07-10 1969-11-17 Roussel Uclaf
US3272824A (en) * 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
JPS4320294Y1 (de) * 1964-10-31 1968-08-26
FR2077455A1 (en) 1969-09-03 1971-10-29 Aries Robert 5-haloveratryl-4-aminoquinoles - antimalarials amoebicides anthelmintics anticoccidials
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3936461A (en) * 1973-09-24 1976-02-03 Warner-Lambert Company Substituted 4-benzylquinolines
FR2498187A1 (fr) * 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines
EP0222839A4 (de) * 1985-05-17 1988-11-09 Univ Australian Antimalariaverbindungen.
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
WO1992021660A1 (en) * 1991-05-29 1992-12-10 Pfizer, Inc. Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
EP0597003A1 (de) 1991-08-02 1994-05-18 Pfizer Inc. Chimoline derivate als immunostimulierende mittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5712395A (en) 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US5773459A (en) 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
CA2222545A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
US6514971B1 (en) 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
AU5533996A (en) 1996-04-04 1997-10-29 University Of Nebraska Board Of Regents Synthetic triple helix-forming compounds
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1169795C (zh) 1996-10-01 2004-10-06 协和发酵工业株式会社 环胺取代的含氮杂环化合物及其组合物
EP0946554A1 (de) 1996-11-27 1999-10-06 Pfizer Inc. Kondensierte bicyclische pyramidinderivate
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
AU8816298A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000048575A (ko) 2000-07-25
EP0929526B1 (de) 2005-07-27
CA2263479A1 (en) 1998-04-02
KR100567649B1 (ko) 2006-04-05
EP0929526A1 (de) 1999-07-21
ATE300521T1 (de) 2005-08-15
IL128994A0 (en) 2000-02-17
AU4313797A (en) 1998-04-17
IL128994A (en) 2004-12-15
CN1252054C (zh) 2006-04-19
JP2001500890A (ja) 2001-01-23
US6809097B1 (en) 2004-10-26
NO991423L (no) 1999-05-11
NO321003B1 (no) 2006-02-27
CN1237963A (zh) 1999-12-08
DE69733825D1 (de) 2005-09-01
NO991423D0 (no) 1999-03-24
NZ334125A (en) 2000-10-27
WO1998013350A1 (en) 1998-04-02
AU733551B2 (en) 2001-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69733825T2 (de) Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
DE69838172T2 (de) Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE69734149T2 (de) Cinoline derivate und verwendung als heilmittel
DE69720965T2 (de) Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
DE69925141T2 (de) Chinazolin derivate
DE69723446T2 (de) Oxindole derivate
DE60029007T2 (de) Quinazolin-derivate als vegf-hemmer
DE60020941T2 (de) Chinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE60121931T2 (de) Chinazolinverbindungen
DE60026509T2 (de) Chinolinderivate als mek enzym-inhibitoren
DE60112268T2 (de) Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
DE69933573T2 (de) Chinazolinderivate als medikamente
EP0885198B1 (de) 4-anilinochinazolin derivate
DE60006099T2 (de) Chinolinderivate als mek enzym-inhibitoren
DE60036812T2 (de) Chinazolin derivate
JP2001500891A (ja) キナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物
JP2000515114A (ja) キナゾリン誘導体
RU2196137C2 (ru) Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
UA63902C2 (en) Quinazoline derivatives, a method for the preparation thereof (alternatives), a pharmaceutical composition based thereon and a method for inhibition of angiogenesis and/or for reduction of warm-blooded animals vascular permeability
JP2009007364A (ja) キナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee