JP4471404B2 - Vegfインヒビターとしてのキナゾリン誘導体 - Google Patents
Vegfインヒビターとしてのキナゾリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4471404B2 JP4471404B2 JP52907897A JP52907897A JP4471404B2 JP 4471404 B2 JP4471404 B2 JP 4471404B2 JP 52907897 A JP52907897 A JP 52907897A JP 52907897 A JP52907897 A JP 52907897A JP 4471404 B2 JP4471404 B2 JP 4471404B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- quinazoline
- fluoro
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/93—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
正常の脈管形成は、胚発生、創傷の治癒および女性の生殖機能のいくつかの要素を含める多様なプロセスにおいて、重要な役割を担う。所望されないまたは病理学的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、Kaposi肉腫および血管腫(Fanら,1995,Trends Pharmacol.Sci.16:57-66;Folkman,1995,Nature Medicine 1:27-31)を含める疾患状態に関連する。血管透過性の交替は、通常のおよび病理学的な生理学的プロセスの両方において役割を担うと考えられる(Cullinan-Boveら,1993,Endocrinology 133 829-837;Sengerら,1993,Cancer and Metastasis Reviews,12:303-324)。インビトロで内皮細胞成長促進活性を有するいくつかのポリペプチドは、酸性および塩基性の繊維芽細胞成長因子(aFGFおよびbFGF)および血管内皮成長因子(VEGF)を含めて同定されている。その受容体の限定された発現によって、VEGFの成長因子活性は、FGFのものに比べて、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠は、VEGFは、正常の脈管形成および病理学的な脈管形成(Jakemanら,1993,Endocrinology,133:848-859;Kolchら,1995,Breast Cancer Reseach and Treatment,36:139-155)ならびに血管透過性(Connollyら,1989,J.Biol.Chem.264:20017-20024)の両方の重要な刺激物質であることを示す。抗体を用いるVEGFの除去によるVEGF活性の拮抗作用は、腫瘍成長の阻害をもたらし得る(Kimら,1993,Nature 362 841-844)。
チロシンキナーゼ受容体(RTK)は、細胞の形質膜を横切る生化学的なシグナルの伝達において重要である。これらの膜通過分子は、特徴的に、形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連結された細胞外リガンド結合ドメイン(extracellular ligand-binding domain)からなる。受容体へのリガンド結合は、受容体および他の細胞内分子の両方のチロシン部分のリン酸化を導く、受容体関連(receptor-associated)チロシンキナーゼ活性の刺激をもたらす。チロシンのリン酸化におけるこれらの変化は、多様な細胞応答を導くシグナリングカスケード(signalling cascade)を開始させる。今日までに、アミノ酸配列のホモロジーにより定義される、少なくとも19の異なるRTKサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの1つは、現在、fms様チロシンキナーゼ受容体(FltまたはFlt1)、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体(KDR)(Flk-1ともいわれる)、および別のfms様チロシンキナーゼ受容体(Flt4)により包含される。これらに関連したRTKの2つ(FltおよびKDR)は、高いアフィニティーでVEGFを結合させることが示されている(De Vriesら,1992,Science 255:989-991;Termanら,1992,Biochem.Biophys.Res.Comm.1992,187:1579-1586)。異種細胞において発現したこれらの受容体へのVEGFの結合は、細胞のタンパク質およびカルシウム流動の、チロシンのリン酸化状態における変化に関連する。
上皮細胞成長因子(EGF)受容体チロシンキナーゼに対する良好な活性を有する化合物は、欧州特許公開第0566226号に開示されている。しかし、該化合物がVEGFの効果を阻害することの開示および示唆は無い。欧州特許公開第0326330号は、いくつかのキノリン、キナゾリンおよびシンノリン植物殺菌剤を開示している。これらの植物殺菌剤のいくつかはまた、殺虫活性および殺ダニ活性を有することが記載されている。しかし、開示された任意の化合物が、ヒトのような動物に、任意の目的のために使用され得ることは、開示もいかなる示唆も無い。特に、この欧州特許公開は、VEGFのような成長因子によって媒介される脈管形成および/または増加した血管透過性に関して何の教示もない。
本発明は、脈管形成および/または増加した血管透過性に関連した疾患状態(例えば、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、Kaposi肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増殖による急性炎症および眼球疾患)の処置における価値ある特性として、VEGFの効果を著しく阻害する化合物の発見に基づいている。本発明の化合物は、EGF受容体チロシンキナーゼに対するよりも、VEGF受容体チロシンキナーゼに対してより高い効力を有する。さらに、本発明の化合物は、EGF受容体チロシンキナーゼまたはFGF R1受容体チロシンキナーゼに対して以上に、VEGF受容体チロシンキナーゼに対して実質的により高い効力を有する。従って、試験された本発明の化合物は、VEGF受容体チロシンキナーゼに対する活性を有し、その結果、VEGF受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用され得るが、EGF受容体チロシンキナーゼまたはEGF R1受容体チロシンキナーゼに対する有意な活性を示さない。
本発明の1つの局面によれば、以下の式Iのキナゾリン誘導体およびその塩が提供される:
[ここで:
Zは、-O-、-NH-または-S-を表す(mは1〜5の整数、ただしZが-NH-の場合、mは3〜5の整数を表す);
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、または-NR5R6を表す(ここで、R5およびR6は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、水素またはC1〜3アルキルを表す);
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノ、またはニトロを表す;
R3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す;
X1は、-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17-、-NR8CO-、-CONR9-、-SO2NR10-、または-NR11SO2-を表す(ここで、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す);
R4は、以下の7つの群の1つから選択される:
1)水素、C1〜5アルキル、C1〜5ヒドロキシアルキル(好ましくはC2〜5ヒドロキシルアルキル)、C1〜5フルオロアルキル、C1〜5アミノアルキル;
2)C1〜5アルキルX2COR12(ここでX2は、-O-または-NR13-(ここでR13は、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す)を表し、そしてR12は、C1〜3アルキル、-NR14R15または-OR16を表す(ここで、R14、R15およびR16は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す);
3)C1〜5アルキルX3R17(ここで、X3は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR18CO-、-CONR19-、-SO2NR20-、-NR21SO2-または-NR22-(ここで、R18、R19、R20、R21およびR22は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す)を表し、R17は、水素、C1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、SおよびNから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員飽和ヘテロ環式基を表す。該C1〜3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る);
4)C1〜5アルキルR23(ここで、R23は、O、SおよびNから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員飽和ヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る);
5)C2〜5アルケニルR23(ここで、R23は、上記で定義された通りである);
6)C2〜5アルキニルR23(ここで、R23は、上記で定義された通りである);および
7)C1〜5アルキルX4C1〜5アルキルX5R24(ここで、X4およびX5は、同じであっても異なってもよく、各々、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR25CO-、-CONR26-、-SO2NR27-、-NR28SO2-または-NR29-(ここで、R25、R26、R27、R28およびR29は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す)を表し、そしてR24は、水素またはC1〜3アルキルを表す)]。
Zは、有利には-S-であり、好ましくは-O-であるが、特に-NH-である。
Zが、-S-または-O-の場合、mは、有利には2〜5の整数、好ましくは2〜3の整数である。
Zが、-NH-の場合、mは、好ましくは3である。
R1は、有利には、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシまたはアミノである。
R1は、好ましくは、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、または、エトキシであり、より好ましくは、水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシであるが、特にメトキシである。
X1が、-NR8CO-である場合、R1は、好ましくは、水素である。
R2は、好ましくは、水素、フルオロ、アミノ、またはニトロであるが、特に水素である。
本発明の1つの実施態様においては、R3はヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロであり、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲノまたはC1〜2アルキルであるが、特にヒドロキシまたはハロゲノを表す。
有利には、本発明の別の実施態様においては、1つのR3置換基は、有利には、ヒドロキシであり、好ましくは、メタヒドロキシであり、他の1つまたはそれ以上のR3置換基は、それぞれ、ハロゲノ、メチルおよびメトキシから選択される。
本発明の別の実施態様においては、(R3)mを有するフェニル基は、好ましくは、以下の式IIである:
(ここで、
Raは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、好ましくは、水素、フルオロまたはクロロを表し、特にフルオロを表す;
Rbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロを表す;
Rcは、水素またはヒドロキシを表し、特にヒドロキシを表す;
Rdは、水素、フルオロまたはクロロを表し、特に水素またはフルオロを表す)。
好ましくは、本発明の別の実施態様においては、2つのR3置換基は、ハロゲノであり、特に、オルト、オルト’−ジフルオロ、および他の1つ以上のR3置換基は、各々、ハロゲノ、ヒドロキシおよびメチルから選択され、特に、ハロゲノおよびメチルから選択される。
本発明の特定の局面においては、(R3)mを有するフェニル基は、2-フルオロ-55-ヒドロキシ-4-メチルフェニル基、4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル基、4−クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル基、4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル基、または2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシフェニル基であるか、または、ZがOまたはSの場合、4-クロロ-2-フルオロフェニル基である。
好ましくは、(R3)mを有するフェニル基は、4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル基または2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルフェニル基であるか、または、ZがOまたはSの場合、4-クロロ-2-フルオロフェニル基である。4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル基が、(R3)mを有するフェニル基に特に好ましい基(value)である。
簡便には、X1は-O-、-S-、-CH2-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR11SO2-または-NR7-を表す(ここで、R7、R8、R9およびR11は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキル(特にC1〜2アルキル)またはC1〜2アルコキシエチルを表す)。
有利には、X1は-O-、-S-、-NR8CO-、-NR11SO2-または-NR7-を表す(ここで、R7、R8およびR11は、それぞれ独立して、水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す)。
好ましくは、X1は-O-、-S-、-NR8CO-、-NR11SO2-(ここで、R8およびR11は、それぞれ独立して、水素、またはC1〜2アルキルを表す)またはNHを表す。
より好ましくは、X1は-O-、-S-、-NR8CO-(ここで、R8は、水素、またはメチルを表す)またはNHを表す。
特に、X1は、-O-または-NHCO-を表し、特に、-O-を表す。
有利には、X2は、-O-または-NR13-(ここでR13は、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利には、X3は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR18CO-、-NR21SO2-、または-NR22-(ここで、R18、R21およびR22は、各々、独立して、水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X3は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR22-(ここで、R22は、水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す)を表す。
より好ましくは、X3は、-O-または-NR22-(R22は、水素またはC1〜2アルキルを表す)を表す。
有利には、X4およびX5は、同じであっても異なってもよく、各々、-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR29-(ここで、R29は、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X4およびX5は、同じであっても異なってもよく、各々、-O-、-S-、-または-NR29-(ここで、R29は、水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す)を表す。
より好ましくは、X4およびX5は、同じであっても異なってもよく、各々は、-O-または-NH-を表す。
簡便には、R4は、以下の9つの群の1つから選択される:
1)C1〜5アルキル、C2〜5ヒドロキシアルキル、C1〜5フルオロアルキル、C1〜5アミノアルキル;
2)C1〜5アルキルX2COR12(ここで、X2は、上記で定義されたものであり、そしてR12は、C1〜3アルキル、-NR14R15または-OR16(ここで、R14、R15またはR16は、同じであっても異なってもよく、各々、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す)を表す);
3)C1〜5アルキルX3R17(ここで、X3は、上記で定義されたものであり、R17は、水素、C1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはO、SおよびNから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員飽和ヘテロ環式基を表す。ここで、C1〜3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1〜3アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得、ここで、環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る);
4)C1〜5アルキルR30(ここで、R30は、O、SおよびNから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員飽和ヘテロ環式基である。該ヘテロ環式基は、炭素原子を介してC1〜5アルキルに連結しており、そして該ヘテロ環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る)またはC2〜5アルキルR31(ここで、R31は、1個または2個のヘテロ原子を有する5または6員飽和ヘテロ環式基であって、該ヘテロ原子の1方がNであり、そして他方がO、SおよびNから独立に選択されるヘテロ環式基である)。該ヘテロ環式基は、窒素原子を介してC2〜5アルキルに連結しており、そして該ヘテロ環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る);
5)C3〜4アルケニルR30(ここでR30は、上記で定義されたものである);
6)C3〜4アルキニルR30(ここでR30は、上記で定義されたものである);
7)C3〜4アルケニルR31(ここでR31は、上記で定義されたものである);
8)C3〜4アルキニルR31(ここでR31は、上記で定義されたものである);および
9)C1〜5アルキルX4C1〜5アルキルX5R24(ここでX4およびX5は、上記で定義されたものであり、そしてR24は、水素またはC1〜3アルキルを表す)。
有利には、R4は、以下の9つの群の1つから選択される:
1)C1〜5アルキル、C2〜5ヒドロキシアルキル、C1〜5フルオロアルキル、C2〜4アミノアルキル;
2)C2〜3アルキルX2COR12(ここで、X2は、上記で定義されたものであり、R12は、C1〜3アルキル、-NR14R15または-OR16(ここで、R14、R15およびR16は、同じであっても異なつてもよく、各々は、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルである)を表す);
3)C2〜4アルキルX3R17(ここで、X3は、上記で定義されたものであり、そしてR17は、C1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、該基は、炭素原子を介してX3に連結しており、該C1〜3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1〜2アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個の置換基を有し得る);
4)C1〜4アルキルR30(ここで、R30は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3-ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジチオラン-2-イルおよび1,3-ジチアン-2-イルから選択される基である。該基は、炭素原子を介してC1〜4アルキルに連結しており、かつ該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る)またはC2〜4アルキルR31(ここで、R31は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン-1-イル、ピペラジン-1-イルおよびピペリジノから選択される基であり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る);
5)C3〜4アルケニルR30(ここでR30は、上記で定義されたものである);
6)C3〜4アルキニルR30(ここでR30は、上記で定義されたものである);
7)C3〜4アルケニルR31(ここでR31は、上記で定義されたものである);
8)C3〜4アルキニルR31(ここでR31は、上記で定義されたものである);および
9)C2〜3アルキルX4C2〜3アルキルX5R24(ここでX4およびX5は、上記で定義されたものであり、R24は、水素またはC1〜3アルキルを表す)。
好ましくは、R4は、以下の5つの群の1つから選択される:
1)C1〜3アルキル、C2〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3フルオロアルキル、C2〜3アミノアルキル;
2)2-(3,3-ジメチルウレイド)エチル、3-(3,3-ジメチルウレイド)プロピル、2-(3-メチルウレイド)エチル、3-(3-メチルウレイド)プロピル、2-ウレイドエチル、3-ウレイドプロピル、2-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2-(N-メチルカルバモイルオキシ)エチル、3-(N-メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2-(カルバモイルオキシ)エチル、3-(カルバモイルオキシ)プロピル;
3)C2〜3アルキルX3R17(ここで、X3は、上記で定義されたものであり、R17は、C1〜2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基である。該基は、炭素原子を介してX3に連結しており、該C1〜2アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1〜2アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個の置換基を有し得る);
4)C1〜2アルキルR30(ここで、R30は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3-ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジチオラン-2-イルおよび1,3-ジチアン-2-イルから選択される基である。該基は、炭素原子を介してC1〜2アルキルに連結しており、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個の置換基を有し得る)またはC2〜3アルキルR31(ここで、R31は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン-1-イルおよびピロリジン-1-イルである。該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個の置換基を有し得る);および
5)C2〜3アルキルX4C2〜3アルキルX5R24(ここでX4およびX5は、上記で定義されたものであり、R24は、水素またはC1〜2アルキルを表す)。
より好ましくは、R4は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-(メチルスルフィニル)エチル、2-(メチルスルホニル)エチル、2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル、2-(N-メチルスルファモイル)エチル、2-スルファモイルエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-(ピペラジン-1-イル)エチル、3-(ピペラジン-1-イル)プロピル、2-(ピロリジン-1-イル)エチル、3-(ピロリジン-1-イル)プロピル、(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル、2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル、2-(2-メトキシエチルアミノ)エチル、2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3-(2-メトキシエチルアミノ)プロピル、3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2-チオモルホリノエチル、3-チオモルホリノプロピル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-メチルピペラジ-1-イル)プロピルまたは2-(2-メトキシエトキシ)エチルを表す。
特に、R4は、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-(メチルスルフィニル)エチル、2-(メチルスルホニル)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-(ピペラジン-1-イル)エチル、3-(ピペラジン-1-イル)プロピル、2-(ピロリジン-1-イル)エチル、3-(ピロリジン-1-イル)プロピル、(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル、2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル、2-(2-メトキシエチルアミノ)エチル、2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3-(2-メトキシエチルアミノ)プロピル、3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2-チオモルホリノエチル、3-チオモルホリノプロピル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルまたは2-(2-メトキシエトキシ)エチルを表す。
好ましい化合物は、以下の化合物およびその塩、とくにその塩酸塩である:
4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-チオモルホリノエトキシ)キナゾリン、
6,7-ジメトキシ-4-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェノキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
7-(2-アセトキシエトキシ)-4-(2-フルオロ-5-ヒドロシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-メトキシエチルアミノ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-シクロペンチルオキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)キナゾリン、
4-(2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-メトキシアセトアミドキナゾリン、
4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン。
より好ましくは、化合物は以下の化合物およびその塩、特にその塩酸塩である:
4-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-チオモルホリノエトキシ)キナゾリン、
6,7-ジメトキシ-4-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェノキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロピル)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
7-(2-アセトキシエトキシ)-4-(2-フルオロ-5-ヒドロシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-メトキシエチルアミノ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-シクロペンチルオキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)キナゾリン、
4-(2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-メトキシアセトアミドキナゾリン、
4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン。
特に好ましい化合物は、以下の化合物およびその塩、特にその塩酸塩である:
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
7-(2-アセトキシエトキシ)-4-(2-フルオロ-5-ヒドロシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-メトキシエチルアミノ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-シクロペンチルオキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)キナゾリン、
4-(2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-メトキシアセトアミドキナゾリン、
4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン。
より特に好ましい化合物は、以下の化合物およびその塩、特にその塩酸塩である:
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-メトキシアセトアミドキナゾリン、
4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン。
特に好ましい化合物は、以下の化合物およびその塩、特にその塩酸塩である:
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-メトキシアセトアミドキナゾリン、
4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン。
疑義を避けるために、本明細書では、置換基が、「上記で定義された(「hereinbefore defined」または「defined hereinbefore」)」で修飾される場合、該基は、最初に記載されかつ最も広い定義ならびにその基の好ましい定義の各々および全てを包含する。
本明細書では、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含むが、個別のアルキル基(例えば「プロピル」)に関しては、直鎖の場合のみに特定される。同様な決まりを、他の一般的な用語に適用する。もし、別に記述しなければ、用語「アルキル」は、有利に、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する鎖を言う。本明細書では、用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合する上記で定義されたようなアルキル基を意味する。本明細書では、用語「アリール」は、C6〜10の芳香族基(これは、所望ならば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチル(ここで、アルキルまたはアルコキシは、上記で定義されたものである)から選択される1個以上の置換基を有し得る)を含む。用語「アリールオキシ」は、酸素原子に連結した上記で定義されたようなアリール基を意味する。本明細書では、用語「スルホニルオキシ」は、アルキルスルホニルオキシおよびアリールスルホニルオキシを含む(ここで、「アルキル」および「アリール」は、上記で定義されたものである)。本明細書中で使用する用語「アルカノイル」は、他に記載しない限り、アルキルC-O基を含み、この「アルキル」は、上記に定義された通りである(例えば、エタノイルは、CH3C-Oをいう)。本明細書において、他に記載しない限り、用語「アルケニル」は、直鎖および分岐鎖のアルケニル基の両方を含むが、2-ブテニルのような個々のアルケニル基に対する言及は、直鎖形のみを特定する。他に記載しない限り、用語「アルケニル」は、有利には、2〜5個の炭素原子、好ましくは3〜4個の炭素原子を有する鎖をいう。本明細書において、他に記載しない限り、用語「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖のアルキニル基の両方を含むが、2-ブチニルのような個々のアルキニル基に対する言及は、直鎖形のみを特定する。他に記載しない限り、用語「アルキニル」は、有利には、2〜5個の炭素原子、好ましくは3〜4個の炭素原子を有する鎖をいう。
式Iにおいて、上記に定義されたように、水素は、キナゾリン基の2位および8位に存在する。
本発明の範囲内で、式Iのキナゾリンまたはその塩は、互変異性の現象を示し得、そして本明細書の範囲内の図式は、可能な互変異性形態の1つのみを表し得ることが理解されるべきである。本発明は、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性形態を包含し、そしてこれらの図式の範囲内で利用される(utilise)任意の互変異性形態の1つのみに限定されるべきでないことが理解される。
式Iの特定のキナゾリンおよびその塩は、溶媒和および非溶媒和形態(例えば、水和形態)で存在し得ることもまた理解される。本発明は、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
疑義を避けるために、X1が、例えば、式-NR8CO-の基である場合、これはキナゾリン環に結合したR8基、およびR4に結合したカルボニル(CO)基を有する窒素原子であり、ここでX1が、例えば、式-CONR9-の基である場合、これはキナゾリン環に結合したカルボニル基であり、R9基を有する窒素原子はR4に結合することが理解される。同様の変換がX1連結基(例えば、-NR11SO2-および-SO2NR10-)の他の2つの原子に適用される。X1が、-NR7-である場合、これはキナゾリン環およびR4に連結したR7基を有する窒素原子である。類似の変換は、他の基に適用される。X1が、-NR7-を表し、そしてR7が、C1〜3アルコキシC2〜3アルキルである場合、これはX1の窒素原子に連結したC2〜3アルキル部分であり、そして類似の変換が、他の基に適用されることがさらに理解されるべきである。
疑義を避けるために、式Iの化合物において、R4が、例えば、式C1〜5アルキルR23の基である場合、これはX1に結合する末端C1〜5アルキル部分であり、同様にR4が、例えば、式C2〜5アルケニルR23の基である場合、これはX1に結合する末端C2〜5アルケニル部分であり、そして類似の変換が、他の基に適用されることが理解されるべきである。R4が、基1-R23プロプ-1-エン-3-イルである場合、これは基R23が結合した第1の炭素であり、かつこれは、X1に連結した第3の炭素であり、そして類似の変換が、他の基に適用されることがことが理解されるべきである。
本発明は、上記に定義されたような式Iの化合物およびその塩に関する。薬学的組成物における使用のための塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、他の塩は式Iの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の生成に有用であり得る。本発明の薬学的に受容可能な塩には、例えば、このような塩を形成するのに十分に塩基性である、上記に定義されたような式Iの化合物の酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩としては、例えば、薬学的受容可能アニオンを生じる無機酸または有機酸(例えば、ハロゲン化水素、特に塩酸または臭化水素酸、特に好ましくは塩酸)との塩または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との塩が挙げられる。さらに、式Iの化合物が十分に酸性である場合、薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能なカチオンを生じる無機または有機塩基を用いて形成され得る。このような無機または有機塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩)、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩が挙げられる。
式Iの化合物、またはその塩、および本発明の他の化合物(以下に定義される)は、化学的関連化合物の調製に適切であることが知られる任意のプロセスにより調製され得る。このようなプロセスとしては、例えば、欧州特許出願公開番号第0520722号、同第0566226号、同第0602851号および同第0635498号に例示されているものが挙げられる。このようなプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、そして以下に記載される。必要な出発物質は、有機化学の標準的手順により得られ得る。このような出発物質の調製は、添付の限定されない実施例の中に記載される。あるいは、必要な出発物質は、例示されたものと類似の、有機化学の通常の技術の範囲内である手順により得られ得る。
従って、以下のプロセス(a)〜(g)および(i)〜(v)は、本発明のさらなる特徴を構成する。
式Iの化合物の合成
(a)式Iの化合物およびその塩は、以下の式IIIの化合物:
(ここで、R1、R2、X1およびR4は、上記に定義された通りであり、L1は、置換可能な部分である)と、式IVの化合物:
(ここで、Z、R3およびmは、上記に定義された通りである)との反応により調製され得、これにより式Iの化合物およびその塩が得られる。簡便な置換可能な部分L1は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ(好ましくはC1〜4アルコキシ)、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基であり、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。
この反応は、酸かまたは塩基かのいずれかの存在下で有利にもたらされる。このような酸は、例えば、無水無機酸(例えば、塩酸)である。このような塩基は、例えば、有機アミン塩基(例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン)、あるいは例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム)である。あるいは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属の水素化物(例えば、水素化ナトリウム)、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド(例えば、ナトリウムアミドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)である。この反応は、好ましくは不活性溶媒または不活性希釈剤(例えば、アルカノールまたはエステル(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチル)、ハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素)、エーテル(例えば、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、芳香族炭化水素溶媒(例えば、トルエン)、または双極性の非プロトン性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンまたはジメチルスルホキシド)の存在下でもたらされる。この反応は、簡便には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、好ましくは20〜80℃の範囲でもたらされる。
本発明の化合物は、このプロセスから遊離塩基の形態で得られ得るか、あるいは式H-L1(ここで、L1は、上記に定義された通りである)の酸との塩の形態で得られ得る。塩から遊離塩基の形態を得ることが所望される場合、塩は、従来の手順を使用して上記に定義されたような塩基で処理され得る。
(b)以下の式IIaの基:
(ここで、R3およびmは、上記に定義された通りである)が、1つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を表す場合、式Iの化合物およびその塩は、以下の式Vの化合物:
(ここで、X1、m、R1、R2、R3、R4およびZは、上記に定義された通りであり、Pは、フェノール性ヒドロキシ保護基を表し、そしてp1は、保護されたヒドロキシ基の数と等しい1〜5の整数であり、その結果、m-p1は、保護されたヒドロキシではないR3置換基の数と等しくなる)の脱保護により調製され得る。フェノール性ヒドロキシ保護基Pの選択は、標準の有機化学者の知識の範囲内にあり、例えば、標準のテキスト(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W.GreeneおよびR.G.M.Wuts、第2版、Wiley(1991)に含まれるものである。これには、エーテル(例えば、メチル、メトキシメチル、アリルおよびベンジル)、シリルエーテル(例えば、t-ブチルジフェニルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル)、エステル(例えば、アセテートおよびベンゾエート)およびカーボネート(例えば、メチルおよびベンジル)が含まれている。このようなフェノール性ヒドロキシ保護基の除去は、標準テキストに示されたこれらの反応条件(例えば、上記に示されたもの)を含めて、このような変換のための任意の公知の手順により、または関連手順によりもたらされ得る。反応条件は、ヒドロキシ誘導体が、出発化合物または生成化合物内の他の部位において所望でない反応が生じずに、生成されるようなものが好ましい。例えば、保護基Pがアセテートである場合、変換は、好ましくはプロトン性溶媒または共溶媒(例えば、水またはアルコール(例えば、メタノールおよびエタノール))の存在下で、上記に定義されたような塩基(これには、アンモニア、およびそのモノおよびジアルキル化誘導体)を用いるキナゾリン誘導体の処理により簡便にもたらされ得る。このような反応は、上記に定義されたようなさらなる不活性溶媒または希釈剤の存在下、かつ0〜50℃の範囲の温度で、簡便には約20℃でもたらされ得る。
(c)置換基X1が、-O-、-S-または-NR7-であるこれらの式Iの化合物およびその塩の生成は、簡便には上記に定義されたような塩基の存在下で、以下の式VIの化合物:
(ここで、m、X1、R1、R2、R3およびZは、上記に定義された通りである)と、以下の式VIIの化合物:
R4-L1 (VII)
(ここで、R4およびL1は、上記に定義された通りである)との反応により得られ得る。L1は、置換可能な部分、例えば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基(例えば、ブロモまたはメタンスルホニルオキシ基)である。この反応は、好ましくは塩基(上記プロセス(a)にて定義された)および有利には不活性溶媒または不活性希釈剤(上記プロセス(a)にて定義された)の存在下で、有利には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、簡便には約50℃でもたらされる。
(d)式Iの化合物およびその塩は、以下の式VIIIの化合物:
と、以下の式IXの化合物:
R4-X1-H (IX)
(ここで、L1、R1、R2、R3、R4、Z、mおよびX1は、すべて上記に定義された通りである)との反応により調製され得る。この反応は、簡便には塩基(上記プロセス(a)にて定義された)の存在下で、そして有利には不活性溶媒または不活性希釈剤(上記プロセス(a)にて定義された)の存在下で、有利には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、簡便には約100℃でもたらされ得る。
(e)式Iの化合物およびその塩であって、ここで、R4が、C1〜5アルキルR32[ここで、R32は、以下の4つの群の1つから選択される:
1)X6C1〜3アルキル(ここで、X6は、-O-、-S-、-SO2-、-NR33CO-または-NR34SO2-(ここで、R33およびR34は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す);
2)NR35R36(ここで、R35およびR36は、同じであっても異なってもよく、各々、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルである);
3)X7C1〜5アルキルX5R24(ここで、X7は、-O-、-S-、-SO2-、-NR37CO-、-NR38SO2-または-NR39-(ここで、R37、R38およびR39は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルであり、X5およびR24は、上記で定義された通りである);および
4)R31(ここで、R31は、上記で定義された通りである。);]であり、以下の式Xの化合物:
(ここで、L1、X1、R1、R2、R3、Zおよびmは、上記に定義された通りであり、そしてR40は、C1〜5アルキルを表す)と、以下の式XIの化合物:
R32-H (XI)
(ここで、R32は、上記に定義された通りである)との反応により調製されて、式Iの化合物を与え得る。この反応は、簡便には塩基(上記プロセス(a)にて定義された)の存在下で、そして有利には不活性溶媒または不活性希釈剤(上記プロセス(a)にて定義された)の存在下で、そして例えば、0〜150℃の範囲の温度で、簡便には約50℃でもたらされ得る。
(f)置換基R1がNR5R6により表され、ここで、R5およびR6の1つまたは両方がC1〜3アルキルである式Iの化合物およびその塩の生成は、置換基R1がアミノ基である式Iの化合物と、アルキル化剤との反応により、好ましくは上記に定義されたような塩基の存在下で、もたらされ得る。このようなアルキル化剤は、上記に定義されたような置換可能な部分(例えば、C1〜3アルキルハライド(例えば、C1〜3アルキルクロライド、ブロマイドまたはヨーダイド))を有するC1〜3アルキル部分である。この反応は、好ましくは不活性溶媒または不活性希釈剤(上記プロセス(a)にて定義された)の存在下で、そして例えば、10〜100℃の範囲の温度で、簡便には室温付近でもたらされる。このプロセスはまた、R4-X1がアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基である化合物を調製するためにも使用され得る。
(g)置換基R1、R2またはR3の1つ以上がアミノ基であるかまたはR4-X1がアミノである場合の式Iの化合物およびその塩の生成は、キナゾリン環および/またはフェニル環の対応する位置(単数または複数)の置換基(単数または複数)が、ニトロ基(単数または複数)である、式Iの対応する化合物の還元によりもたらされ得る。還元は、簡便には以下のプロセス(i)に記載されるようにもたらされ得る。キナゾリン環および/またはフェニル環の対応する位置(単数または複数)の置換基(単数または複数)がニトロ基(単数または複数)である式Iの化合物およびその塩の生成は、キナゾリン環および/またはフェニル環の対応する位置(単数または複数)の置換基(単数または複数)が、ニトロ基(単数または複数)である式(I〜XXVII)の化合物から選択されるキナゾリン化合物を使用して、上記および以下のプロセス(a〜e)および(i〜v)に記載されるプロセスによりもたらされ得る。
中間生成物の合成
(i)式IIIの化合物およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成する。L1がハロゲノであるこのような化合物は、例えば、式XIIの化合物:
(ここで、R1、R2、R3およびX1は、上記に定義された通りである)をハロゲン化することにより調製され得る。
簡便なハロゲン化剤には、無機酸ハライド(例えば、塩化チオニル、塩化リン(III)、オキシ塩化リン(V)および塩化リン(V))が挙げられる。ハロゲン化反応は、簡便には不活性溶媒または不活性希釈剤(例えば、ハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素)、または芳香族炭化水素溶媒(例えば、ベンゼンまたはトルエン))の存在下でもたらされる。この反応は、簡便には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、好ましくは40〜100℃の範囲でもたらされる。
本発明のさらなる特徴を構成する式XIIの化合物およびその塩は、例えば、式XIIIの化合物:
(ここで、R1、R2およびL1は、上記に定義された通りである)と、上記に定義された式IXの化合物とを反応させることにより調製され得る。この反応は、簡便には塩基(上記プロセス(a)にて定義された)および有利には不活性溶媒または不活性希釈剤(上記プロセス(a)にて定義された)の存在下で、有利には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、簡便には約100℃でもたらされ得る。
式XIIの化合物およびその塩はまた、式XIVの化合物:
(ここで、R1、R2、R4およびX1は、上記に定義された通りであり、そしてA1は、ヒドロキシ、アルコキシ(好ましくは、C1〜4アルコキシ)またはアミノ基である)を環化し(cyclising)、これにより式XIIの化合物またはその塩を形成することにより調製され得る。この環化は、A1がヒドロキシまたはアルコキシ基である式XIVの化合物と、環化(cyclisation)をもたらすために有効なホルムアミドまたはその等価物とを反応させることによりもたらされ得、これにより式XIIの化合物またはその塩(例えば、[3-(ジメチルアミノ)-2-アザプロプ-2-エニリデン]ジメチルアンモニウムクロライド)が得られる。この環化は、簡便には溶媒としてのホルムアミドの存在下または不活性溶媒または不活性希釈剤(例えば、エーテル(例えば、1,4-ジオキサン(dioxan)))の存在下でもたらされる。この環化は、簡便には高温、好ましくは80〜200℃の範囲でもたらされる。式XIIの化合物はまた、A1がアミノ基である式XIVの化合物を、環化をもたらすために有効なギ酸またはその等価物で環化させることにより調製され得、これにより式XIIの化合物またはその塩が得られる。環化をもたらすために有効なギ酸の等価物としては、例えば、トリ-C1〜4アルコキシメタン(例えば、トリエトキシメタンおよびトリメトキシメタン)が挙げられる。この環化は、簡便には触媒量の酸無水物(例えば、スルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸))の存在下および不活性溶媒または不活性希釈剤(例えば、ハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素)の存在下、エーテル(例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)、芳香族炭化水素溶媒(例えば、トルエン)の存在下でもたらされる。この環化は、簡便には例えば、10〜100℃の範囲の温度で、好ましくは20〜50℃の範囲の温度でもたらされる。
本発明のさらなる特徴を構成する式XIVの化合物およびその塩は、例えば、式XVの化合物:
(ここで、R1、R2、R4、X1およびA1は、上記に定義された通りである)のニトロ基を還元し、上記に定義された式XIVの化合物を得ることにより調製され得る。このニトロ基の還元は、簡便には、このような変換について公知の任意の手順によりもたらされ得る。この還元は、例えば、上記に定義されたような不活性溶媒または不活性希釈剤の存在下、水素化反応を触媒するのに有効な金属(例えば、パラジウムまたは白金)の存在下でのニトロ化合物の溶液の水素化により、行われ得る。さらなる還元剤は、例えば、活性化金属(例えば、活性化鉄(例えば、塩酸のような酸の希釈溶液で鉄粉末を洗浄することにより生成される)である。従って、例えば、還元は、ニトロ化合物および活性化金属を、溶媒または希釈剤(例えば、水とアルコール(例えば、メタノールまたはエタノール)との混合物)の存在下で、例えば、50〜150℃の範囲の温度、簡便には約70℃に加熱することによりもたらされ得る。
本発明のさらなる特徴を構成する式XVの化合物およびその塩は、例えば、式XVIの化合物:
(ここで、R1、R2、L1およびA1は、上記に定義された通りである)と、上記に定義された式IXの化合物とを反応させて、式XVの化合物を得ることにより調製され得る。この式XVIおよび式IXの化合物の反応は、簡便には上記プロセス(d)に記載されたような条件下でもたらされる。
式XVの化合物およびその塩はまた、例えば、式XVIIの化合物:
(ここで、R1、R2、X1およびA1は、上記に定義された通りであるが、ただし、X1は-CH2-ではない)と、上記に定義された式VIIの化合物とを反応させて、上記に定義された式XVの化合物を得ることにより調製され得る。この式XVIIおよび式VIIの化合物の反応は、簡便には上記プロセス(c)に記載されるような条件下でもたらされる。
式IIIの化合物およびその塩はまた、例えば、式XVIIIの化合物:
(ここで、R1、R2およびX1は、上記に定義された通りであるが、ただし、X1は-CH2-ではなく、そしてL2は、置換可能な保護部分を表す)と、上記に定義された式VIIの化合物とを反応させて、これにより、L1がL2により表される式IIIの化合物を得ることにより調製され得る。
式XVIIIの化合物では、L2がフェノキシ基(所望であるならば、ハロゲノ、ニトロおよびシアノから選択される5つまでの置換基、好ましくは2つまでの置換基を有し得る)を表すものが簡便に使用される。この反応は、簡便には上記プロセス(c)に記載されるような条件下でもたらされ得る。
上記に定義された式XVIIIの化合物およびその塩は、例えば、式XIXの化合物:
(ここで、R1、R2、P、X1およびL2は、上記に定義された通りであるが、ただしX1は-CH2-でない)を脱保護することにより調製され得る。脱保護は、文献で周知の技術によりもたらされ得、例えば、Pがベンジル基を表す場合、脱保護は、水素化分解すなわちトリフルオロ酢酸による処理によりもたらされ得る。
式IIIの1つの化合物は、所望であるならば、L1部分が異なる別の式IIIの化合物へと変換され得る。従って、例えば、L1がハロゲノ以外(例えば、必要に応じて置換されたフェノキシ)である式IIIの化合物は、式IIIの化合物(L1がハロゲノ以外である)の加水分解により、L1がハロゲノである式IIIの化合物へと変換され得、上記に定義されたような式XIIの化合物を得、続いて式XIIの化合物にハライドが導入され、従って上記に定義されたように得られ、L1がハロゲンを表す式IIIの化合物を得る。
(ii)式Vの化合物およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成し、そして例えば、上記に定義されたような式IIIの化合物と、式XXの化合物:
(ここで、R3、m、p1、PおよびZは、上記に定義された通りである)との反応により調製され得る。この反応は、例えば、上記プロセス(a)に記載されるようにもたらされ得る。
式Vの化合物およびその塩はまた、式XXIの化合物:
(ここで、R1、R2、L1、Z、R3、m、p1およびPは、上記に定義された通りである)と、上記に定義された式IXの化合物とを反応させることにより調製され得る。この反応は、例えば、上記プロセス(d)に記載されるようにもたらされ得る。
式Vの化合物およびその塩はまた、式XXIIの化合物:
(ここで、R1、R2、R3、X1、Z、P、p1およびmは、上記に定義された通りであるが、ただし、X1は-CH2-ではない)と、上記に定義された式VIIの化合物とを反応させることにより調製され得る。この反応は、例えば、上記プロセス(c)に記載されるようにもたらされ得る。
式XXIの化合物およびその塩はまた、式XXIIIの化合物:
(ここで、R1、R2、およびL1は、上記に定義された通りであり、4-位および7-位のL1は、同一であっても異なってもよい)と、上記に定義された式XXの化合物とを反応させることにより調製され得る。この反応は、例えば、上記(a)に記載されるようなプロセスによりもたらされ得る。
式XXIIの化合物およびその塩は、上記(a)に記載されるような条件下で、上記に定義されたような式XIXの化合物と式XXの化合物とを反応させて、式XXIVの化合物:
(ここで、R1、R2、R3、P、Z、X1、p1およびmは、上記に定義された通りであるが、ただし、X1は、-CH2-ではない)を与え、次いで例えば、上記(i)に記載するように式XXIVの化合物を脱保護することにより調製され得る。
(iii)上記に定義されたような式VIの化合物およびその塩は、式XXVの化合物:
(ここで、R1、R2、R3、P、Z、X1およびmは、上記に定義された通りである)を、例えば、上記(i)に記載するプロセスにより脱保護することにより製造され得る。式XXVの化合物およびその塩は、上記(a)に記載する条件下で、上記で定義されたような式XIXの化合物と式IVの化合物とを反応させて、式XXVの化合物またはその塩を得ることにより製造され得る。
(iv)上記に定義されたような式VIIIの化合物およびその塩は、上記に定義されたような式XXIIIの化合物と式IVの化合物とを反応させることにより製造され得、この反応は、例えば、上記(a)に記載されるプロセスによりもたらされる。
(v)上記に定義されたような式Xの化合物およびその塩は、例えば、上記に定義されたような式VIの化合物と式XXVIの化合物:
L1-R40-L1 (XXVI)
(ここで、L1およびR40は、上記に定義された通りである)とを反応させて、式Xの化合物を得ることにより調製され得る。この反応は、例えば、上記(c)に記載されるプロセスによりもたらされ得る。
式Xの化合物およびその塩はまた、例えば、式XXVIIの化合物:
(ここで、L1、R40、X1、R1、R2、R3、Z、P、mおよびp1は、上記に定義された通りである)を、例えば、上記(b)に記載するプロセスにより脱保護することにより、製造され得る。
式XXVIIの化合物およびその塩は、例えば、上記(c)に記載される条件下で、上記に定義されたような式XXIIの化合物と式XXVIの化合物を反応させることにより製造され得る。
式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、これは、従来の手順を使用して、例えば、上記化合物と、例えば、酸との反応により得られ得る。この酸は、薬学的受容可能アニオンを有する。
本明細書中に定義された多くの中間生成物(例えば、式III、V、XII、XIVおよびXVの中間生成物)は、新規であり、そしてこれらは、本発明のさらなる特徴として提供される。
式VIII、X、XXI、XXII、XXIV、XXVおよびXXVIIの中間生成物もまた、本発明のさらなる特徴として提供される。
VEGF受容体(例えば、Fltおよび/またはKDR)に関連するチロシンキナーゼ活性を強力に阻害し、かつ脈管形成および/または増加した血管透過性を阻害する化合物の同定は、所望されており、そして本発明の目的である。これらの特性は、例えば、以下に記載される1つ以上の手順を使用して評価され得る。
(a)インビトロ受容体のチロシンキナーゼ阻害試験
このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定する。VEGF受容体または表皮成長因子(EGF)受容体の細胞質ドメインをコードするDNAは、全遺伝子合成(Edwards M、International Biotechnology Lab 5(3)、19〜25、1987)またはクローニングにより得られ得る。次いで、これらは、適切な発現系において発現されて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドが得られ得る。例えば、昆虫細胞(insect cell)において組換えタンパク質の発現により得られたVEGF受容体およびEGF受容体の細胞質ドメインが、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが見出された。VEGF受容体Flt(Genbank取得番号X51602)の場合、大部分の細胞質ドメインをコードする1.7kbのDNAフラグメントであって、メチオニン783から始まり、かつ終止コドンを含み、Shibuyaら(Oncogene,1990,5:519-524)に記載されているDNAフラグメントを、cDNAから単離し、そしてバキュロウイルストランスプレースメントベクター(baculovirus transplacement vector)(例えば、pAcYM1(Baculovirus Expression System:A Laboratory Guide,L.A.KingおよびR.D.Possee,Chapman and Hall,1992を参照のこと)またはpAc360またはpBlueBacHis(Invitrogen Corporationから入手可能))にクローニングした。この組換え構築物を、ウイルスDNA(例えば、Pharmingen BaculoGold)と共に昆虫細胞(例えば、Spodoptera frugiperda 21(Sf21))に同時トランスフェクトし、組換えバキュロウイルスを調製した(組換えDNA分子のアセンブリ方法の詳細および組換えバキュロウイルスの調製および使用は、標準のテキスト(例えば、Sambrookら、1989、Molecular cloning - A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbour Laboratory Press、およびO’Reillyら、1992、Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual、W.H.Freeman and Co、New York)に見出され得る。アッセイにおいて使用される他のチロシンキナーゼのために、メチオニン806から開始する細胞質フラグメント(KDR、Genbank取得番号L04947)およびメチオニン688から開始する細胞質フラグメント(EGF受容体、Genbank取得番号X00588)が、同様の方法でクローニングおよび発現され得る。
cFltのチロシンキナーゼ活性の発現のために、Sf21細胞をプラークピュア(plaquepure)cFlt組換えウイルスによって感染多重度3で感染させ、そして48時間後に集めた。集めた細胞を、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)(10mMリン酸ナトリウム(pH7.4)、138mM塩化ナトリウム、2.7mM塩化カリウム)で洗浄し、次いで氷冷したHNTG/PMSF(20mM Hepes(pH7.5)、150mM塩化ナトリウム、10%(v/v)グリセロール、1%(v/v)Triton X100、1.5mM塩化マグネシウム、1mMエチレングリコール-ビス(βアミノエチルエーテル)N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、1mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオライド);PMSFは、新しく調製したメタノール中の100mM溶液から、使用する直前に添加した)に、1000万個の細胞当たり1mlのHNTG/PMSFを使用して再懸濁した。この懸濁液を4℃にて13,000rpmで10分間遠心分離し、上清(酵素ストック)を取り出し、そして-70℃でアリコート中にストックした。新しいストック酵素の各バッチを、酵素希釈剤(100mM Hepes(pH7.4)、0.2mMオルトバナジウム酸ナトリウム、0.1%(v/v)Triton X100、0.2mMジチオトレイトールによる希釈により、アッセイにおける力価を測定した。代表的なバッチについて、ストック酵素は、ストック酵素1に対し2000の酵素希釈剤で希釈され、希釈した酵素の50μlを各アッセイウェルについて使用する。
基質溶液のストックを、チロシンを含有するランダム共重合体(例えば、ポリ(Glu、Ala、Tyr)6:3:1(Sigma P3899)から調製し、1mg/mlのストックとしてPBS中に-20℃で保存し、そしてプレートをコーティングするために、ストック1に対し500のPBSで希釈した。
アッセイの前日に、100μlの希釈した基質溶液を、密閉されたアッセイプレート(Nunc maxisorp 96ウェル免疫プレート)の全てのウェルに分配し、そして終夜4℃で放置した。
アッセイの当日に、基質溶液を除去し、そしてアッセイプレートウェルをPBST(0.05%(v/v)Tween 20を含有するPBS)で1回、そして50mM Hepes(pH7.4)で1回洗浄した。
試験化合物を10%ジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈し、そして25μlの希釈した化合物を洗浄したアッセイプレート中のウェルに移した。「全」コントロールウェルは、化合物の代わりに10%DMSOを含んだ。8μMのアデノシン-5’-三リン酸(ATP)を含有する25μlの40mM塩化マンガン(II)を、ATPを含まない塩化マンガン(II)を含んだ「ブランク」コントロールウェルを除いて、全ての試験ウェルに添加した。反応を開始するために、50μlの新しく希釈した酵素を各ウェルに添加し、そしてプレートを室温で20分間インキュベートした。次いで、液体を分離し、そしてウェルをPBSTで2回洗浄した。抗体1に対し6000の0.5%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するPBSTで希釈した、マウスIgG抗ホスホチロシン抗体(Upstate Biotechnology Inc.製品05-321)100μlを、各ウェルに添加し、そしてプレートを、液体を分離してウェルをPBSTで2回洗浄する前に、1時間室温でインキュベートした。抗体1に対し500の0.5%(w/v)BSAを含有するPBSTで希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)-結合ヒツジ抗マウスIg抗体(Amersham製品NXA 931)100μlを添加し、そしてプレートを、液体を分離してウェルをPBSTで2回洗浄する前に、1時間室温でインキュベートした。新しく調製した50mMリン酸-クエン酸緩衝液(pH5.0)+0.03%過ホウ酸ナトリウム(蒸留水100mlあたり過ホウ酸ナトリウム(PCSB)カプセル(Sigma P4922)を有するリン酸クエン酸緩衝液1mlによって製造された)50ml中の50mgのABTS錠剤(Boehringer 1204 521)1つを使用して新しく調製した、2,2’-アジノ-ビス(3-エチルベンズチアゾリン-6-スルホン酸)(ABTS)溶液100μlを、各ウェルに添加した。次いで、プレートを、プレートリーディング分光光度計(plate reading spectrophotometer)を使用して405nmで測定した、「全」コントロールウェルの光学密度の値がおよそ1.0になるまで、20〜60分間室温でインキュベートした。「ブランク」(ATPを含まない)および「全」(化合物を含まない)コントロールの値は、酵素活性の50%阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用した。
(b)インビトロのHUVEC増殖アッセイ
このアッセイは、試験化合物のヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の、成長因子により刺激された増殖(growth factor-stimulated proliferation)を阻害する能力を決定する。、
HUVEC細胞をMCDB 131(Gibco BRL)+7.5%(v/v)ウシ胎児血清(FCS)中に単離し、そしてMCDB 131+2%(v/v)FCS+3μg/mlヘパリン+1μg/mlヒドロコルチゾン中で、96ウェルプレート中に1000細胞/ウェルの濃度でプレートアウト(plate out)(通過(passage)2〜8で)した。最低4時間後に適切な成長因子(すなわち、VEGF3ng/ml、EGF3ng/ml、またはb-FGF 0.3ng/ml)および化合物を投与した。次いで、この培養物を4日間37℃にて7.5%の二酸化炭素中でインキュベートした。4日目に、培養物を1μCi/ウェルのトリチウム化チミジン(Amersham製品TRA 61)でパルス(pulse)し、そして4時間インキュベートした。この細胞を、96ウェルプレートハーベスター(96-well plate harvester)(Tomtek)を使用して集め、次いでトリチウムの導入をベータプレートカウンター(Beta plate counter)でアッセイした。この放射活性の細胞への導入(cpmで表される)を、成長因子により刺激された細胞増殖の化合物による阻害を測定するために使用した。
(c)インビボのラット子宮水腫(uterine oedema)アッセイ
この試験は、エストロゲン刺激後の最初の4〜6時間に発生するラットの子宮重量の急激な増加を低減する、化合物の能力を測定する。この早期の子宮重量の増加は、子宮の脈管構造の透過性の増加に起因する水腫によるものとして長い間知られてきた。最近、Cullinan-BoveおよびKoos(Endocrinology,1993,133:829-837)は、子宮におけるVEGF mRNAの発現の増加と密接した時間的関係を示した。本発明者らは、ラットを、VEGFに対して無力化したモノクロナール抗体が、子宮重量の急激な増加を低減することを見い出し、重量の増加がVEGFにより有意に媒介されることを確認した。
20〜22日齢のラットの群を、溶剤中のエストラジオールベンゾエート(2.5μg/ラット)の単一の皮下的用量で、または溶剤のみで処理した。後者は、刺激されないコントロールとしての役割を果たす。試験化合物を、エストラジオールベンゾエートの投与前に、経口的に種々の時間にて投与した。エストラジオールベンゾエートの投与の5時間後、ラットを安楽死させ、そしてそれらの子宮を切除し、ブロット(blot)し、そして重量を測定した。試験化合物およびエストラジオールベンゾエートで処理した試験群の子宮の重量の増加と、エストラジオールベンゾエートのみで処理した試験群の子宮の重量の増加とを、Student T試験を使用して比較した。エストラジオールベンゾエートの効果の阻害は、p<0.05の場合に有意と考えた。
本発明のさらなる局面によれば、上記に定義されるような式Iの化合物を含む薬学的組成物、あるいは薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアに関連する、その薬学的に受容可能な塩が提供される。
組成物は、経口投与(例えば、錠剤またはカプセル)、例えば無菌溶液、懸濁液または乳剤としての非経口的注射(これには、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、血管内注射または輸液が含まれる)、例えば軟膏またはクリームとしての局所的投与あるいは例えば座薬としての直腸投与に適切な形態であり得る。一般に、上記組成物は、従来の方法で従来の賦形剤を使用して調製され得る。
本発明の組成物は、有利には単位用量形態で存在する。化合物は、通常、動物の身体領域(m2)あたり5〜5000mgの範囲内の単位用量(すなわち、およそ0.1〜100mg/kg)で、温血動物に投与される。単位用量の範囲は、例えば、1〜100mg/kgであり、好ましくは1〜50mg/kgであると考えられ、そしてこれは通常治療的有効用量で提供される。単位用量形態(例えば、錠剤またはカプセル)は、通常、例えば、1〜250mgの活性成分を含む。
本発明のさらなる局面によれば、療法によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、上記に定義された式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
本発明者らは、本発明の化合物が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、従ってそれらの抗脈管形成効果および/または血管透過性の低減をもたらすそれらの能力のために興味深いものであることを見出している。
本発明のさらなる特徴は、医薬品として使用するための、式Iの化合物またはその薬学的受容可能な塩、好都合には、ヒトのような温血動物における抗脈管形成および/または血管透過性の低減効果を示す医薬品として使用するための式Iの化合物またはその薬学的受容可能な塩である。
従って、本発明のさらなる局面によれば、ヒトのような温血動物における抗脈管形成および/または血管透過性の低減効果の産出における使用のための医薬品の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、上記に定義された式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与することを含むような処置が必要な温血動物(例えば、ヒト)の抗脈管形成および/または血管透過性の低減効果を産出するための方法が提供される。
先に記載したように、特定の疾患状態の療法的または予防法的処置のために必要とされる用量の大きさは、処置された宿主、投与経路および処置される病気の重篤性に依存して必然的に変化する。好ましくは、毎日の用量は、1〜50mg/kgの範囲が用いられる。しかし、毎日の用量は、処置された宿主、特定の投与経路および処置される病気の重篤性に依存して必然的に変化する。従って、最適用量は、任意の特定の患者を処置する医者により決定され得る。
上記に定義された抗脈管形成および/または血管透過性の低減処置は、単独の療法として適用され得るか、または本発明の化合物に加えて、1つ以上の他の物質および/または処置を含み得る。このような共同の処置は、同時の、継続的なまたは処置の個々の要素の別々の投与として達成され得る。医療腫瘍学の分野において、癌を有する各々の患者を処置するために、異なる形態の処置の組合せの使用は、通常の実施である。医療腫瘍学において、上記に定義された抗脈管形成および/または血管透過性の低減処置に加えて、このような協同的処置の他の要素(単数または複数)は、外科的療法、放射線療法または化学療法であり得る。このような化学療法は、治療用薬剤の3つの主要な分類を包含し得る。
(i)上記に定義されたものと異なる機構により作用する他の抗脈管形成剤(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαvβ3作用のインヒビター、アンギオスタチン(angiostatin)、ラゾキシン(razoxin)、サリドマイド);
(ii)細胞増殖抑制剤(例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxyfene))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エグゼメスタン(exemestane))、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド(luprolide))、テストステロン5α-ジヒドロリダクターゼのインヒビター(例えば、フィナステリド)、抗侵襲剤(例えば、マリマスタット(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター作用のインヒビター)および成長因子作用のインヒビター(このような成長因子は、例えば、EGF、FGF、血小板誘導成長因子および肝細胞成長因子を含み、このようなインヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン/トレオニンキナーゼインヒビターを含む);および
(iii)医療腫瘍学において使用されるような抗増殖細胞/抗新生細胞薬物およびその組合せ(例えば、抗代謝剤(例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、5-フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシド(arabinoside);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン;白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル(chlorambucil)、ブスルファン(busulphan)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファミド、ニトロソ尿素(nitrosourea)、チオテパ);抗有糸***剤(例えば、ビンクリシチン(vincrisitine)のようなビンカ(vinca)アルカロイドおよびタキソール(taxol)のようなタキソイド(taxoid)、タキソテル(taxotere);トポイソメラーゼ(topoisomerase)インヒビター(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)、アムサクリン、トポテカン(topotecan))。
先に記載したように、本発明で定義された化合物は、その抗脈管形成および/または増加した血管透過性を低減する効果のために興味深いものである。本発明のこのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、Kaposi肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増殖による急性炎症および眼球疾患を含む、広範囲の疾患状態に有効であると予想される。特に、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の最初のおよび再発の固体腫瘍の増殖を有利に遅滞させると予想されている。より詳細には、本発明のこのような化合物は、VEGFに関連した最初のおよび再発のこれらの固体腫瘍、特に、その増殖および拡張のためにVEGFに有意に依存するこれらの腫瘍(例えば、結腸、胸部、前立腺、肺、陰門および皮膚の特定の腫瘍を含む)の増殖を阻害すると予想されている。
治療用医薬品におけるそれらの使用に加えて、式Iの化合物およびその薬学的に受容可能な塩もまた、新しい治療薬剤の研究の一部として、実験動物(例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス)におけるVEGF受容体チロシンキナーゼ活性のインヒビターの効果を評価するためのインビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における、薬理学的ツール(tool)として有効である。
本明細書中のいずれかの場所で使用する用語「エーテル」は、ジエチルエーテルを示すことは、理解されるべきである。
ここで、本発明は、他に記載しない限り、以下の限定されない実施例において例示される:
[(i)エバポレーションは、ロータリーエバポレーションにより真空中で行われ、後処理手順は、ろ過による残留固体(例えば、乾燥剤)の除去後に行われた;
(ii)操作は、不活性ガス(例えば、アルゴン)の雰囲気下で18〜25℃の範囲の室温で行われた;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ(flash)手順による)および中圧(medium pressure)液体クロマトグラフィー(MPLC)を、E.Merck,Darmstadt,Germanyから入手したMerck Kieselgelシリカ(Art.9385)またはMerck Lichroprep RP-18(Art.9303)逆相シリカ上で行った;
(iv)収率(収量)は、例示のみのために与え、必ずしも最大の獲得可能性ではない;
(v)融点は校正しておらず、そしてMettler SP62自動融点測定装置、油浴装置またはKofflerホットプレート装置を使用して決定した;
(vi)式Iの最終生成物の構造は、核(一般には、プロトン)磁気共鳴(NMR)およびマススペクトル技術により確認され;プロトン磁気共鳴の化学シフトの値は、δスケールで測定され、そしてピークの多重線を以下のように示した;s,一重線;d,二重線;t,三重線;m,多重線;br,ブロード;q,四重線;
(vii)中間体は、一般に完全には特徴付けされず、そして純度は、薄相クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外(IR)またはNMR分析により評価した;
(viii)以下の略号を使用した:
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N-ジメチルアセトアミド
TFA トリフルオロ酢酸。]
実施例1
イソプロパノール性塩化水素(5M溶液、0.1ml)を、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(202mg、0.9mmol)および4-ブロモ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(EP61741 A2に記載)(206mg、1mmol)の2-ブタノール(8ml)溶液に加えた。混合物を、45分間、加熱還流し、次いで冷却した。沈澱生成物を濾過で集め、2-ブタノールで、そして次いでエーテルで洗浄し、そして真空下乾燥し、4-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩水和物(340mg、87%)を白色固体として得た。
出発物質は、以下のように調製した:
4,5-ジメトキシアントラニル酸(19.7g)およびホルムアミド(10ml)の混合物を撹拌し、そして190℃で5時間加熱した。混合物を約80℃まで冷却し、そして水(50ml)を添加した。混合物を室温で3時間保持した。沈澱物を分離し、水洗し、そして乾燥して6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(3.65g)を得た。
このようにして得られた物質の一部(2.06g)、塩化チオニル(20ml)およびDMF(1滴)の混合物を撹拌し、そして2時間加熱還流した。混合物をエバポレーションし、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を水洗し乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレーションした。残渣を塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物を溶出液として極性を増加させて使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.6g、27%)を得た。
実施例2
固体水酸化カリウム(71mg、1.2mmol)、次いで4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.25g、1.1mmol)(実施例1の出発物質として記載したように調製した)を140℃で2,4-ジヒドロキシトルエンの溶融物(0.6g、4.8mmol)に添加した。混合物を、140℃で15分間撹拌し、次いで冷却した。混合物を水で希釈し、pH4に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。粗生成物をまず石油エーテル/酢酸エチル(1/9)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで、次いでトリクロロメタン/アセトニトリル(85/15)で溶出する吸着HPLCで精製し、6,7-ジメトキシ-4-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェノキシ)キナゾリン(116mg、34%)を得た。
出発物質は、以下のように調製した:
ボロントリブロマイド(3.1ml、3.2mmol)を2,4-ジメトキシトルエン(1g、6.5mmol)のペンタン(10ml)溶液に-70℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、そして混合物をさらに2時間撹拌した。氷水および酢酸エチルを次いで添加し、そして水相を2M水酸化ナトリウム水溶液でpH9.5に塩基性化した。10分間撹拌した後、有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションで除去した。残渣を塩化メチレン/酢酸エチル(9/1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2,4-ジヒドロキシトルエン(759mg、94%)を白色固体として得た。
実施例3
実施例2に記載の手順の一部として、第2の化合物をトリクロロメタン/アセトニトリル(75/25)で溶出する吸着HPLCの間に抽出し、6,7-ジメトキシ-4-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)キナゾリン(123mg、36%)を得た。
実施例4
DMF(3ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(160mg、0.5mmol)と、2-ブロモエチルメチルエーテル(83mg、0.6mmol)と、炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)との混合物を、180℃で45分間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、次いでpH3.5に酸性化した。この混合物の水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、そしてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションで除去した。残渣を塩化メチレン/エーテル(7/3)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン(130mg、68%)を得た。
出発物質は、以下のように調製した:
ジオキサン(100ml)中の2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンズアミド(J.Med.Chem.1977,第20巻,146-149,10g,0.04mol)およびGold試薬(7.4g、0.05mol)の混合物を撹拌し、そして24時間加熱還流した。酢酸ナトリウム(3.02g、0.037mol)および酢酸(1.65ml、0.029mol)を反応混合物に添加し、そしてさらに3時間加熱した。混合物をエバポレーションし、水を残渣に添加し、固体を濾過して除去し、水洗し乾燥した。酢酸から再結晶化して7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.7g、84%)を得た。
7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.82g、0.01mol)、塩化チオニル(40ml)およびDMF(0.28ml)の混合物を撹拌し、そして1時間還流下で加熱した。混合物をエバポレーションし、トルエンと共沸させ、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(3.45g)を得た。
4-クロロ-2-フルオロ-フェノール(264mg、1.8mmol)を7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(506mg、1.5mmol)のピリジン(8ml)溶液に添加し、混合物を45分間、加熱還流した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を、0.1M HCl、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。固体残渣を石油エーテルで粉末化し、粗生成物を濾過により集め、そして塩化メチレン/エーテル(9/1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで、精製し、7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシキナゾリン(474mg、77%)をクリーム状固体として得た。
7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシキナゾリン(451mg、1.1mmol)のTFA(4.5ml)溶液を3時間加熱還流した。混合物をトルエンで希釈し、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレンで粉末化し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下乾燥し、4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(320mg、90%)を得た。
実施例5
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(200mg、0.89mmol)(実施例1の出発物質について記載したように調製した)を3-ヒドロキシベンゼンチオール(168mg、1.3mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(233μl、1.3mmol)のDMF(5ml)溶液に添加した。40℃で10分間加熱した後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、pH3に酸性化し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションで除去した。残渣をエタノールとエーテルとの混合物から再結晶化し、6,7-ジメトキシ-4-(3-ヒドロキシフェニルチオ)キナゾリン(259mg、93%)を白色固体として得た。
出発物質は、以下のように調製した:
ボロントリブロマイド(1.4ml、14mmol)を3-メトキシベンゼンチオール(1g、7.1mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に0℃で添加した。混合物を室温に暖め、そしてさらに60分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、そして2M水酸化ナトリウム水溶液でpH9に塩基性化した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションで除去した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(8/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3-ヒドロキシベンゼンチオール(819mg、91%)を得た。
1H NMRスペクトル:(CDCl3)3.42(s,1H);4.85(br s,1H);6.6(d,1H);6.75(s,1H);6.85(d,1H);7.1(t,1H)
実施例6
濃アンモニア水(5ml)を4-(5-アセトキシ-4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン(180mg、0.4mmol)のメタノール(50ml)溶液に添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、そして次いで水で希釈した。メタノールの大部分をエバポレーションで除去し、そして得られた沈澱物を濾過により集め、水洗し、そして乾燥し、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン(73mg、45%)を得た。
出発物質は、以下のように調製した:
イソプロパノール中の4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(2.5g、15mmol)(EP61741 A2に記載)および7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(4.2g、14mmol)(実施例4の出発物質についての記載のように調製、しかし、水系で行う)の混合物を、2時間加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、そして固体生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(4.8g、81%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)3.98(s,3H);5.18(s,2H);7.05(d,1H);7.18-7.27(m,7H);8.06(s,1H);8.38(s,1H)
トリエチルアミン(216ml、1.5mmol)、次いで無水酢酸(133ml、1.4mmol)を7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(600mg、1.4mmol)の塩化メチレン(7ml)撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、そして不溶性物質を濾過により除去した。揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去し、そして残渣を塩化メチレン/メタノール(極性を100/0から97/3まで増加させる)を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4-(5-アセトキシ-4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ベンジルオキシ-6-メトキシキナゾリン(340mg、52%)を固体として得た。
メタノール(5ml)、トリクロロメタン(5ml)およびDMF(1ml)中の4-(5-アセトキシ-4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ベンジルオキシ-6-メトキシキナゾリン(250mg、0.54mmol)の溶液を1気圧の水素下、炭素担持5%パラジウム触媒(100mg)を用いて4時間撹拌した。触媒をケイソウ土を通す濾過により除去し、溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)した。溶媒の大部分をエバポレーションにより除去し、混合物を冷却しそしてヘキサンを添加し固体生成物を得た。これを濾過により集め、ヘキサン/酢酸エチルを用いて洗浄し、そして乾燥し、4-(5-アセトキシ-4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(170mg、45%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.37(s,3H);3.95(s,3H);7.08(s,1H);7.59(d,1H);7.68(d,1H);7.78(s,1H);8.34(s,1H);9.48(s,1H)
1-1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(413mg、1.6mmol)を、塩化メチレン中の4-(5-アセトキシ-4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(250mg、0.66mmol)、2-メトキシエタノール(63ml、0.8mmol)およびトリブチルホスフィン(405ml、1.6mmol)の撹拌混合物に0℃で分割して添加した。得られた溶液を室温に温め、そして2時間撹拌した。沈澱固体を濾過により除去し、溶媒を濾液からエバポレーションにより除去し、そして残渣をアセトニトリル/塩化メチレン(極性を1/9から4/6まで増加させる)を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4-(5-アセトキシ-4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン(180mg、62%)を固体として得た。
実施例7
イソプロパノール中(150ml)の4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩(2.1g、8mmol)(実施例1で出発物質について記載したように調製。しかし水性で調製はしない)、および4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(1.43g、8.9mmol)(EP 61741 A2に記載)の混合物を、2時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩(1.45g、47%)を得た。
実施例8
イソプロパノール中(150ml)の4-クロロ-6.7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩(2.5g、9.6mmol)(実施例1で出発物質について記載したように調製、しかし水性で調製はしない)、および2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン(1.48g、10.5mmol)の混合物を、2時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩(2.2g、71%)を得た。
出発物質は、以下のように調製した:
メチルクロロホルメート(6.8ml、88mmol)を30分かけて、4-フルオロ-2-メチルフェノール(10g、79mmol)の6%水酸化ナトリウム水溶液に0℃で添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100ml)で抽出した。酢酸エチル抽出液を水(100ml)で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、4-フルオロ-2-メチルフェニルメチルカーボネート(11.4g、78%)をオイルとして得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.14(s,3H);3.81(s,3H);7.05(m,1H);7.1-7.25(m,2H)
濃硝酸(6ml)および濃硫酸(6ml)の混合物を濃硫酸(6ml)中の4-フルオロ-2-メチルフェニルメチルカーボネート(11.34g、62mmol)の溶液に反応混合物の温度が50℃未満を保持するようにゆっくり添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで氷/水を添加しそして沈澱生成物を濾過により集めた。粗生成物を塩化メチレン/ヘキサンが進行を通じてさらに極性を増加させる混合物のメタノール/塩化メチレン(1:19)になるようにして溶出するシリカを用いたクロマトグラフィーにより精製し、4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェノール(2.5g、22%)を固体として得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CD3CO2D)2.31(s,3H);7.38(d,1H);7.58(d,1H)
MS-ESI:171[MH]+
水(40ml)中の4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェノール(2.1g、13mmol)、鉄粉末(1g、18mmol)および硫酸鉄(II)(1.5g、10mmol)の混合物を、4時間還流した。反応混合物を冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチル(100ml)で抽出した。酢酸エチル抽出液を乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン(0.8g、47%)を固体として得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.94(s,3H);4.67(s,2H);6.22(d,1H);6.65(d,1H);8.68(s,1H)
MS-ESI:142[MH]+
実施例9
イソプロパノール(2.5ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン(76mg、0.28mmol)および2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン(40mg、0.28mmol)(実施例で出発物質について記載したように調製)の混合物を撹拌し、そして7時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、そして沈澱生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(79mg、66%)を白色固体として得た。
融点>275℃
出発物質は、下記のように調製した:
アセトン(60ml)中の4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸エチル(9.8g、50mmol)、2-ブロモエチルメチルエーテル(8.46ml、90mmol)および炭酸カリウム(12.42g、90mmol)の混合物を、30時間加熱還流した。混合物を冷却し、そして固体を濾過により除去した。揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去し、そして残渣をヘキサンで粉末化し、3-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)安息香酸エチル(11.3g、89%)を白色固体として得た。
3-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)安息香酸エチル(9.5g、37mmol)を撹拌濃硝酸(75ml)に0℃で分割して添加した。混合物を室温に温め、そしてさらに90分間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣をヘキサンで粉末化し、5-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロ安息香酸エチル(10.6g、95%)をオレンジ色の固体として得た。
メタノール(150ml)中の5-メトキシ-4(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロ安息香酸エチル(10.24g、34mmol)、シクロヘキセン(30ml)および炭素担持10%パラジウム触媒(2.0g)の混合物を、5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、そして塩化メチレンで希釈した。触媒を濾過により除去し、そして揮発性物質をエバポレーションにより濾液から除去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、2-アミノ-5-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)安息香酸エチル(8.0g)を黄褐色固体として得た。ホルムアミド(80ml)をこの生成物に添加し、そして混合物を18時間170℃加熱した。高真空下、およそ半量の溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣を一晩放置した。固体生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥し、6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5.3g、62%、2工程全体)を灰色の固体として得た。
DMF(0.5ml)を、塩化チオニル(50ml)中の6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5.1g、20mmol)の混合物に添加した。混合物を撹拌し、そして3時間加熱還流し、冷却し、そして過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン中に懸濁し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を塩化メチレンで抽出し、そして合わせた抽出液を乾燥(MgSO4)した。粗生成物を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶化し、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン(2.8g、51%)を微細白色固体として得た。
実施例10
イソプロパノール(7ml)中の4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩(152mg、0.6mmol)の混合物(実施例1で出発物質について記載したように調製。しかし水性ではない)、および4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(121mg、0.6mmol)の混合物を、2時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩(81mg、35%)を得た。
実施例11
イソプロパノール(10ml)中の4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩(300mg、1.15mmol)(実施例1で出発物質について記載したように調製。しかし水性ではない)、および2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリン(184mg、0.90mmol)を、2時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、沈澱生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、4-(2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩(250mg、65%)を得た。
出発物質は、以下のように調製した:
メチルクロロホルメート(16.35ml、0.173mol)を、2,4-ジフルオロフェノール(25g、0.192mol)および水酸化ナトリウム(8.1g 0.203mol)の水(140ml)溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去し、2,4-ジフルオロ-1-メトキシカルボニルオキシベンゼン(32g、89%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)3.85(s,3H);7.64(d,2H);7.72(d,1H)
濃硝酸(4ml)および濃硫酸(4ml)の混合物を、2,4-ジフルオロ-1-メトキシカルボニルオキシベンゼン(5.0g、0.027mol)の濃硫酸(4ml)中の冷却混合液に反応温度が30℃未満に維持されるように、ゆっくりと添加した。混合物をさらに3時間撹拌し、氷/水で希釈し、そして沈澱生成物を濾過により集め、水洗し、そして乾燥し2,4-ジフルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-1-ニトロベンゼン(2.8g、45%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)3.85(s,3H);7.97(dd,1H);8.44(dd,1H)
エタノール(20ml)および酢酸エチル(10ml)中の2,4-ジフルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-1-ニトロベンゼン(2.7g、0.012mol)および炭素担持10%パラジウム触媒(500mg)の混合物を1気圧の水素下、4時間撹拌した。触媒をケイソウ土を通す濾過により除去しそして溶媒をエバポレーションにより除去し、2,4-ジフルオロ-5-メトキシカルボニルオキシアニリン(2.3g、97%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)3.82(s,3H);5.20(s,2H);6.65(dd,1H);7.20(dd,1H)
MS-ESI:204[MH]+
濃アンモニア水(20ml)を2,4-ジフルオロ-5-メトキシカルボニルオキシアニリン(2.0g、9.85mmol)のエタノール(100ml)溶液に添加し、そして混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして大部分の有機揮発性物質をエバポレーションにより除去した。水性残渣をpH7に中和し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリン(1.2g、85%)を得た
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)4.78(s,2H);6.34(t,1H);6.87(t,1H);9.23(s,1H)
MS-ESI:145[MH]+
実施例12
塩化チオニル(20ml)中の6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(200mg、0.8mmol)(実施例9で出発物質について記載したように調製)およびDMF(0.1ml)を、2時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去しそして残渣をトルエンと共沸させた。残渣をイソプロパノール(15ml)に溶解し、2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリン(128mg、0.88mmol)(実施例11で出発物質について記載したように調製)を添加し、そして混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を次いで冷却し、沈澱生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、4-(2,4-ジフルオロ-5-ヒドキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(83mg、28%)を得た。
実施例13
酢酸エチル(8ml)中、7-(2-アセトキシエトキシ)-4-(5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(133mg、0.27mmol)および炭素担持10%パラジウム触媒(50mg)の混合物を1気圧の水素下、室温で18時間撹拌した。触媒をケイソウ土を通して濾過し除去し、そして、溶媒の大部分をエバポレーションにより除去し、そして、残渣にヘキサンを添加した。得られた沈澱生成物を濾過により集め、そして乾燥して、7-(2-アセトキシエトキシ)-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(16mg、15%)を得た。
出発物質を以下のように調製した:
DMF(100ml)中の、4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェノール(4.69g、27mmol)(実施例8の出発物質の記載のように調製した)、臭化ベンジル(3.59ml、30mmol)および炭酸カリウム(7.58g、55mmol)の混合物を、80℃で、4時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして水で希釈し、そして15分間撹拌した。沈澱生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロベンゼン(6.4g、89%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.28(s,3H);5.22(s,2H);7.3-7.5(m,6H);7.70(s,1H)
5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロベンゼン(500ml、1.9mmol)のメタノール溶液(10ml)をラネーニッケル(75ml)およびヒドラジンハイドレート(465ml、9.5mmol)のメタノール(10ml)懸濁液に添加し、そして加熱還流した。混合物を還流下で15分間保持し、そして次いで、不溶性物質をケイソウ土を通して濾過し除去した。フィルターパッドをメタノールで洗浄し、そして溶媒をエバポレーションして濾液から除去し、5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチルアニリン(440mg、99%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H);4.88(s,2H);4.98(s,2H);6.44(d,1H);6.76(d,1H);7.3-7.5(m,5H)
トルエン(100ml)中の、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5.0g、mmol)(実施例4の出発物質の記載のように調製した)、無水酢酸(200ml)、酢酸ナトリウム(12g)、炭素担持10%パラジウム触媒(1.5g)の混合物を、水素雰囲気下で3時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液をエバポレーションした。残渣を酢酸エチル(500ml)、メタノール(20ml)の混合物と水(300ml)との間で分配した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣をヘキサンで粉末化し、7-アセトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.1g、27%)を得た。
7-アセトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.69g、7.2mmol)、塩化チオニル(50ml)およびDMF(3滴)の混合物を、2時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。残渣を塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチルアニリン(1.8g、7.8mmol)イソプロパノール溶液(50ml)を残渣に添加し、そして混合物を、2時間加熱還流した。混合物を冷却し、ヘキサンを添加し、そして沈澱生成物を濾過により集め、7-アセトキシ-4-(5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(1.34g、43%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.24(s,3H);2.38(s,3H);4.00(s,3H);5.10(s,2H);7.1-7.5(m,7H);7.75(s,1H);8.39(s,1H);8.77(s,1H)
濃アンモニア水(25ml)を7-アセトキシ-4-(5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシオキサゾリン(1.5g、3.4mmol)のメタノール(100ml)溶液に添加した。混合物を室温で30分間、撹拌し、次いで有機揮発性物質の大部分をエバポレーションにより除去した。さらに、水を添加し、そして沈澱物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥し、4-(5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(1.2g、89%)を得た、これは、さらに分析することなしに使用した。
DMF(5ml)中の4-(5-ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−メチルアニリノ)-7-ヒドロシ-6-メトキシキナゾリン(440mg、1mmol)、2-ブロモエタノール(77ml、1mmol)および炭酸カリウム(150mg1、1.1mmol)の混合物を、50℃で1時間加熱し、2-ブロモエタノール(42ml、0.6mmol)および炭酸カリウム(150mg、1.1mmol)をさらに添加し、そして混合物を50℃で2時間保持した。反応混合物を水で希釈し、2M塩酸で中和し、そして硫酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣をエーテルおよびヘキサンで粉末化し、4-(5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチルアニリノ)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン(200mg、41%)を得た。
無水酢酸(55ml、0.58mmol)を、酢酸エチル(50ml)中の、4-(5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチルアニリノ)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン(233mg、0.52mmol)、トリエチルアミン(80ml、0.57mmol)および4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(5mg)の混合物に添加した。混合物を2時間室温で撹拌し、水を添加し、有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)した。溶媒の大部分をエバポレーションにより除去し、そしてヘキサンを添加した。沈澱生成物を濾過により集め、7-(2-アセトキシエトキシ)-4-(5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(110mg、43%)
実施例14
酢酸エチル(8ml)中、4-(5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メチルアニリノ)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン(150mg、0.33mmol)、(実施例13の出発物質の記載のように調製した)、および炭素担持10%パラジウム触媒(20mg)の混合物を、1気圧の水素下、室温で18時間撹拌した。触媒をケイソウ土を通した濾過により除去し、そして溶媒の大部分をエバポレーションにより除去し、そしてヘキサンを残渣に添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、そして4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン(50mg、41%)を得た。
実施例15
イソプロパノール(8ml)中の、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩(210mg、0.8mmol)、(実施例1の出発物質の記載のように調製した、ただし、水での処理なし)、および4-クロロ-2,6-ジフルオロアニリン塩酸塩(177mg、0.89mmol)を2時間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、ヘキサンを添加し、そして沈澱生成物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩(45mg、16%)を得た。
出発物質を以下のように調製した。
3,5-ジフルオロニトロベンゼン(20g、126mmol)およびジクロロ酢酸エチル(15.8ml、129mmol)のDMF(60ml)溶液をカリウムt-ブトキシド(31.8g、283mol)のDMF(500ml)溶液に、-25℃で、30分かけて添加した。混合物を-25℃で15分間撹拌し、次いで氷(600g)および2M塩酸(500ml)の混合物に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を水および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、2-クロロ-2-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)エタン酸エチル(34g、97%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.15(t,3H);4.1-4.3(m,2H);6.44(s,1H);8.17(d,2H)
2.5M水酸化ナトリウム水溶液(300ml)を、2-クロロ-2-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)エタン酸エチル(34.86g、125mmol)のエタノール(300ml)溶液に、5℃で、反応温度が25℃より低く保持されるように、5分かけて添加した。混合物を18℃に冷却し、そして30%過酸化水素(40ml)を添加した。混合物を20℃で2.5時間撹拌した。過酸化物試験が陰性になるまで亜硫酸ナトリウムを添加し、混合物を6M塩酸でpH1まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出し、水性抽出物を濃塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、2,6-ジフルオロ-4-ニトロ安息香酸(4.89g、19%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)8.14(d、2H)
エタノール(150ml)中の、2,6-ジフルオロ-4-ニトロ安息香酸(2.5g、12mmol)および炭素担持10%パラジウム触媒(500mg)の混合物を、1気圧の水素下、室温で3時間撹拌した。触媒をケイソウ土を通す濾過により除去し、フィルターパッドをエタノールで洗浄し、そして溶媒はエバポレーションにより除去し、4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸(3.8g、91%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)6.12(d,2H);6.28(s,2H)
MS-ESI:174[MH]+
硝酸ナトリウム(220mg、3.18mmol)の濃硫酸(2ml)溶液を、15分かけて4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸(550mg、3.18mmol)の酢酸(6ml)懸濁液に15℃で添加した。混合物を15℃で1時間撹拌し、次いで、90℃に加熱しそして塩化銅(I)(800mg)の濃塩酸(11ml)溶液に95℃で注いだ。混合物を95℃で45分間加熱し、そして次いで冷却した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、4-クロロ-2,6-ジフルオロ安息香酸(600mg、98%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)7.50(d,2H)
MS-ESI:192[MH]+
ジフェニルホスホリルアジド(737mg、3mmol)のt-ブタノール(8ml)溶液に、4-クロロ-2,6-ジフルオロ安息香酸(500mg、2.6mmol)、続いてトリエチルアミン(477ml、6mmol)を添加し、そして混合物を2時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして塩化メチレン、ヘキサンおよびメタノールの極性勾配混合物(1/1/0から95/0/5)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-t-ブトキシカルボニル-4-クロロ-2,6-ジフルオロアニリン(170mg、25%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.41(s,9H);7.39(d,2H);8.86(s,1H)
酢酸エチル(4ml)中の塩酸の飽和溶液をN-t-ブトキシカルボニル-4-クロロ-2,6-ジフルオロアニリン(330mg、1.3mmol)に添加し、そして混合物を室温で2時間撹拌した。沈澱物を濾過により集め、4-クロロ-2,6-ジフルオロアニリン塩酸塩(140mg、56%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)6.12(s,2H);7.08(d,2H)
実施例16
6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(370mg、1.16mmol)、塩化チオニル(5ml)およびDMF(3滴)の混合物を2時間加熱還流しそして冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去しそして残渣をトルエンと共沸させた。2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン(220mg、1.56mmol)のイソプロパノール(10ml)溶液を固体残渣に添加しそして混合物を2時間加熱還流し、次いで冷却した。得られる沈殿物を濾過により集め、塩化メチレンで洗浄しそして乾燥した。粗固体生成物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、懸濁液とし、そして生成物を濾過により再度集め、そして塩化メチレン/メタノール(9/1)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(140mg、27%)を得た。
出発物質は以下のように調製した:
水素化ナトリウム(パラフィンオイルの80%懸濁液の400mg、13.3mmol)をフェノール(1.26g、13.3mmol)の乾燥1-メチル-2-ピロリジノン(20ml)溶液に添加し、そして混合物を10分間撹拌した。次いで、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(1.6g、5.3mmol)(実施例4で出発物質について記載したように調製されるが、水による処理はせず)を添加しそして反応混合物を110℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加しそして混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。次いで、合わせた抽出液を2M水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。減圧下で、溶媒を除去し、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(1.6g、84%)を黄色の固体として得た。
7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(160mg、0.44mmol)を、TFA(3ml)中、30分間、加熱還流した。溶媒をエバポレーションにより除去しそして残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。沈澱生成物を濾過により集め、水洗し、そして乾燥し7-ヒドロシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(105mg、88%)を得た。
4-(3-クロロプロピル)モルホリン(0.9g、4.5mmol)(J.Am.Chem.Soc.1945,67,736,)を、DMF中の、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(1.0g、3.7mmol)、炭酸ナトリウム(2.6g、18.8mmol)に添加した。混合物を110℃で4時間加熱し、そして次いで冷却した。固体を濾過により除去し、次いで揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール(96/4)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-フェノキシキナゾリン(1.0g、68%)を得た。
6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-フェノキシキナゾリン(980mg、2.48mmol)および2M塩酸(25ml)の混合物を100℃で2時間加熱し、そして冷却した。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、そして生成物を塩化メチレンで抽出した。有機相を相分離紙(phase separating paper)に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(750mg、95%)を薄茶色の固体として得た。これは、さらに精製することなしに使用した。
MS-ESI:320[MH]+
実施例17
6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(370mg、1.16mmol)(実施例16で出発物質について記載されたように調製)、塩化チオニル(5ml)およびDMF(3滴)の混合物を2時間加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(210mg、1.30mmol)(EP 61741 A2に記載)のイソプロパノール(10ml)溶液を固体残渣に添加し、そして混合物を2時間加熱還流し、次いで冷却した。混合物をアセトンで希釈し、そして沈澱物を濾過により集めた。粗固体生成物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁し、濾過により再度集め、そして塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/10/1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(160mg、30%)を得た。
実施例18
1Mのエーテル性塩化水素(3.1ml、3.1mmol)をイソプロパノール(25ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)キナゾリン(0.8g、2.8mmol)および2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン(0.44g、3.12mmol)(実施例8で出発物質について記載したように調製)に添加した。混合物を2時間加熱還流し、次いで冷却した。得られた懸濁液をアセトンで希釈し、そして沈澱物を濾過により集め、そして塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/8/1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)キナゾリン(580mg、52%)を得た。
出発物質は、以下のように調製した:
硫化2-クロロエチルメチル(1.2g、10.9mmol)をDMF(70ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(2.25g、8.4mmol)(実施例16で出発物質について記載したように調製)および炭酸カリウム(6.0g、43.4mmol)に添加した。混合物を4時間110℃で加熱し、そして冷却した。混合物を濾過し、そして揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール(96/4)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)-4-フェノキシキナゾリン(1.55g、54%)を得た。
6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)-4-フェノキシキナゾリン(1.5g、4.4mmol)および2M塩酸(25ml)の混合物を2時間100℃で加熱した。混合物を冷却し、そして塩化メチレンを撹拌しながら添加し、白色沈澱物を得た。沈澱物を濾過により集め、水および塩化メチレンで洗浄し、そして乾燥し、6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン塩酸塩(1.1g、83%)を得た。
6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.07g、4.0mmol)、塩化チオニル(20ml)およびDMF(4滴)の混合物を2時間加熱還流し、そして次いで冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。固体残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンの間に分配し、有機相を分離し、そしてブラインで洗浄した。有機相を相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)キナゾリン(810mg、71%)を得た。
MS-ESI:285[MH]+
実施例19および20
塩化メチレン(90ml)およびDMA(6ml)中の3-クロロ過安息香酸(吸湿、50〜60%、500mg)(3-CPBA)を4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)キナゾリン(485mg、1.2mmol)(実施例18で出発物質について記載したように調製)の溶液に添加した。2時間後、3-CPBAさらに2回添加した(計160mg)。混合物は残留している酸化物を調べ、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去した。2つの生成物を塩化メチレン/メタノール(9/1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで分離し、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)キナゾリン(94mg、19%)、
および4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)キナゾリン(120mg、25%)を得た。
実施例21
6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(260mg、0.90mmol)、塩化チオニル(5ml)およびDMF(2滴)の混合物を45分間、加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(160mg、1.0mmol)(EP 61741 A2に記載)のイソプロパノール(5ml)溶液を残渣に添加し、そして混合物を1時間加熱還流し、次いで、冷却した。混合物をアセトンで希釈し、そして固体生成物を濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥し、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(381mg、83%)を得た。
出発物質は、以下のように調製した。
1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(1.27g、7.5mmol)を、DMF(30ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(1.0g、3.7mmol)(実施例16で出発物質について記載したように調製)および炭酸カリウム(3.9g、28.3mmol)に添加した。混合物を4時間110℃で4時間加熱し、そして冷却した。混合物を濾過し、そして揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/8/1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで分離し、オイルを得た。これを酢酸エチルで粉末化し、6-メトキシ-4-フェノキシ7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン(200mg、15%)を白色固体として得た。
6-メトキシ-4-フェノキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン(565mg、1.55mmol)および2M塩酸(5ml)の混合物を90分間、90℃で加熱し、そして冷却した。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そして水をエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/8/1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、6-メトキシ-7-(2-ピロリジン-1-イル)エトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(480mg)を得た。この物質は、さらに特徴付けることなしに使用した。
実施例22
1Mエーテル性塩化水素(0.72ml、0.72mmol)を、イソプロパノール(5ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン(210mg、0.65mmol)および4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(115mg、0.71mmol)(EP 61741 A2に記載)に添加し、そして、混合物を2時間加熱還流し、そして次いで冷却した。混合物をアセトンで希釈し、そして沈澱生成物を濾過により集めた。粗生成物を塩化メチレン/アンモニア(100/1)およびメタノールに溶解し、不溶性物質を濾過により除去し、そして揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去した。固体残渣を水洗し、そして乾燥し、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン(60mg、21%)を得た。
出発物質は以下のように調製した:
1,2-ジブロモエタン(1.6ml、18.6mmol)を、DMF(60ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(0.5g、1.86mmol)(実施例16で出発物質について記載したように調製)および炭酸カリウム(1.2g、8.7mmol)に添加し、そして混合物を、2時間85℃で加熱し、次いで冷却した。不溶性物質を濾過により除去し、そして揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去し、残渣を得た。これを塩化メチレン/メタノール(97/3)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、7-(2-ブロモエトキシ)-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(440mg、63%)を得た。
MS-ESI:375[MH]+
モルホリン(8ml)および7-(2-ブロモエトキシ)-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(450mg、1.2mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。過剰のモルホリンをエバポレーションにより除去し、そして残渣を炭酸水素ナトリウムおよび塩化メチレンの間に分配した。有機相を分離し、相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣をイソヘキサンで粉末化し、固体を得た。これを濾過により集め、そして乾燥し、6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-4-フェノキシキナゾリン(410mg、90%)を得た。
MS-ESI:382[MH]+
6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-4-フェノキシキナゾリン(400mg、1.05mmol)および2M塩酸(10ml)の混合物を2時間100℃で加熱し、次いで冷却した。混合物を固体炭酸水素ナトリウムで中和した。塩化メチレンの添加により白色沈澱物を得た。これを濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥し、6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(320mg、100%)を得た。
MS-ESI:306[MH]+
6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(310mg、1.02mmol)、塩化チオニル(10ml)およびDMF(2滴)の混合物を4時間加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。残渣を、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンの間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、相分離紙に通して濾過した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、そして残渣を塩化メチレン/メタノール(96/4)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン(225mg、68%)を得た。
MS-ESI:324[MH]+
実施例23
1Mエーテル性塩化水素(0.34m、10.34mmol)をイソプロパノール(5ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン(115mg、0.34mmol)および4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(61mg、0.38mmol)(EP 61741 A2に記載)に添加し、そして混合物を90分間、加熱還流し、そして冷却した。混合物をアセトンで希釈し、そして固体生成物を濾過により集めた。粗固体を塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/8/1)(5ml)により処理し、そして水を添加した。再沈生成物を濾過により集め、そして乾燥し、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン(32%)を得た。
出発物質は、以下のように調製した:
1-メチルピペラジン(7ml)および7-(2-ブロモエトキシ)-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(1.0g、2.67mmol)(実施例22で出発物質について記載したように調製)の混合物を室温で、5時間撹拌した。過剰の1-メチルピペラジンをエバポレーションにより除去し、そして残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンの間に分配した。有機相を分離し、相分離紙に通し、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去し、6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-4-フェノキシキナゾリン(970mg、92%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.21(s,3H);2.38(m,4H);2.58(m,4H);2.85(t,2H);4.02(s,3H);4.35(t,2H);7.39(m,3H);7.46(s,1H);7.55(m,2H);7.61(s,1H);8.59(s,1H)
6-メトキシ-7-(2-(4-メチルビペラジン-1-イル)エトキシ)-4-フェノキシキナゾリン(960mg、2.4mmol)および2M塩酸(20ml)の混合物を2時間95℃で加熱し、そして冷却した。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、水をエバポレーションで除去し、そして残渣をトルエンと共沸した。残渣を塩化メチレンで徹底的に洗浄し、洗浄物を合わせて、不溶性物質を濾過により除去し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(500mg、66%)を得た。
MS-ESI:319[MH]+
6-メトキシ-7-(2-(4-メチルビペラジン-1-イル)エトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(500mg、1.57mmol)、塩化チオニル(20ml)およびDMF(3滴)の混合物を3時間加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、そして生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン(120mg、23%)を得た。
MS-ESI:337[MH]+
実施例24
6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(440mg、1.45mmol)、塩化チオニル(15ml)およびDMF(3滴)の混合物を、3時間加熱還流し、次いで冷却した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させ、粗4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリン塩酸塩(640mg)を得た。
この物質の試料(320mg、0.89mmol)を4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシキナゾリン(130mg、0.8mmol)(EP 61741 A2に記載)のイソプロパノール(10ml)溶液に添加し、そして混合物を、90分間加熱還流し、そして冷却した。混合物をアセトンで希釈し、そして沈澱生成物を濾過により集め、そして乾燥した。残渣を塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/8/1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物をアセトンに溶解し、そしてエーテル性塩化水素(1ml、1mmol)を添加した。得られた沈澱物を濾過により集めそして乾燥し、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリン塩酸塩(137mg、32%)を得た。
出発物質は以下のように調製した:
1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(0.83g、4.5mmol)を、DMF(30ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(1.0g、3.73mmol)(実施例16で出発物質について記載したように調製)および炭酸カリウム(2.6g、18.8mmol)に添加し、そして混合物を2.5時間110℃で加熱し、そして冷却した。不溶性物質を濾過により除去し、そして揮発性物質を濾液からエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール(9/1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、6-メトキシ-4-フェノキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリン(1.2g、85%)を得た。
6-メトキシ-4-フェノキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリン(1.15g、3.0mmol)および2M塩酸(20ml)の混合物を、2時間90℃で加熱し、そして冷却した。混合物を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、そして塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、相分離紙に通し、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去し、固体生成物(230mg)を得た。水相をpH10に調製し、得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥し生成物の2番めの群(220mg)を得た。生成物を合わせ、6-メトキシ-7-(2-ビペリジノエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(450mg、50%)を得た。
MS-ESI:304[MH]+
実施例25
7-(2-シクロペンチルオキシエトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(260mg、0.85mmol)、塩化チオニル(5ml)およびDMF(2滴)の混合物を、2時間加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩化チオニルを、エバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。残渣に4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(140mg、0.87mmol)(EP 61741 A2に記載)のイソプロパノール(5ml)溶液を添加し、そして混合物を、1時間加熱還流し、そして冷却した。懸濁液をアセトンで希釈し、そして沈澱物を濾過により集めた。粗生成物を塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/8/1、2ml)に溶解し、不溶性物質を濾過により除去し、そして溶媒を濾液からエバポレーションにより除去した。残渣をアセトンに溶解し、1Mエーテル性塩化水素(1ml、1mmol)を添加し、そして得られた沈殿物を濾過により集め、そして乾燥し4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-7-(2-シクロペンチルオキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(50mg、12%)を得た。
出発物質は以下のように調製した:
2-シクロペンチルオキシエタノール(4.3g、33.1mmol)のピリジン(18ml)液を3-トルエンスルホニルクロライド(6.8g、35.7mmol)のピリジン(27ml)溶液に5℃で滴下した。混合物を室温に温め、そして一晩、撹拌した。混合物を濃塩酸(46ml)を含む氷に注ぎ、そして生成物をエーテルで抽出した。有機相を2M塩酸で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、2-シクロペンチルオキシ4-トルエンスルホネート(6.9g、73%)を得た。これは、さらに精製することなしに使用した。
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(1.11g、4.2mmol)(実施例16で出発物質について記載したように調製)のDMF液(17ml)を水素化ナトリウム(オイル中60%懸濁液184mg、4.6mmol)のDMF(3ml)懸濁液に添加した。混合物をガスの発生が終わるまで撹拌し、次いでDMF(3ml)中の2-シクロペンチルオキシエチル4-トルエンスルホネート(1.25g、4.45mmol)を滴下した。混合物を30分間、室温で撹拌し、次いで、2時間60℃で、次いで80℃でさらに4時間加熱し、冷却した。混合物を氷に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をイソヘキサンで粉末化し、7-(2-シクロペンチルオキシエトキシ)-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(480mg、28%)を得た。
7-(2-シクロペンチルオキシエトキシ)-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(470mg、1.2mmol)および2M塩酸(6ml)の混合物を、2時間90℃で加熱し、そして冷却した。水を添加し、そして生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。酢酸エチルで粉末化し、7-(2-シクロペンチルオキシエトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(270mg、74%)を得た。
MS-ESI:305[MH]+
実施例26
1M水酸化ナトリウム水溶液(4ml、4mmol)を、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(820mg、2.2mmol)のメタノール(20ml)溶液に添加し、そして混合物を、1時間室温で撹拌した。濃塩酸(0.8ml)を添加し、揮発性物質をエバポレーションにより除去し、そして残渣を塩化メチレン/メタノール(60/40)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(313mg、45%)を得た。
出発物質は、以下のように調製した:
(4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェニル)メチルカーボネート(3g、13mmol)(EP 0307777 A2に記載のように調製)の白金(IV)酸化物(300mg)を含むエタノール(60ml)溶液を0.3気圧の水素下、1時間撹拌した。濾過そして溶媒をエバポレーションした後、2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリンを固体(2.6g、100%)として単離した。
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.07(s,3H);3.87(s,3H);6.52(d,1H);6.80(d,1H)
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(800mg、2.6mmol)(実施例4で出発物質について記載したように調製、しかし水で取り扱わない)および2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン(570mg、2.89mmol)のイソプロパノール(20ml)の溶液を、2時間還流した。室温に冷却した後、固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、そして真空下、乾燥し、7-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(1.0g、77%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6;CF3COOD)2.2(s,3H);3.85(s,3H);4.0(s,3H);5.37(s,2H);7.3-7.55(m,8H);8.13(s,1H);8.86(s,1H)
MS-ESI:464[MH]-
7-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(700mg、1.4mmol)の、炭素担持10%パラジウム(100mg)を含むDMF(10ml)、メタノール(10ml)およびトリクロロメタン(10ml)の溶液を1時間、1気圧の水素下で撹拌した。濾過および溶媒のエバポレーション後、残渣をエーテルで粉末化し、濾過し、そして真空下で乾燥し、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(570mg、98%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.23(s,3H);3.87(s,3H);4.01(s,3H);7.37(s,1H);7.45(d,1H);7.5(d,1H);8.20(s,1H);8.77(s,1H);11.35(s,1H);11.79(s,1H)
MS-ESI:374[MH]+
実施例27
4-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(275mg、1mmol)および2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン(170mg、1.2mmol)(実施例8で出発物質について記載したように調製)の2-ペンタノール(5ml)溶液を、2時間加熱還流した。混合物を冷却し、そして沈澱物を濾過により集め、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、そして真空下、70℃で乾燥し、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(295mg、78%)をクリーム状固体として得た。
出発物質は以下のように調製した:
2-アミノ-4-フルオロ安息香酸(3g、19.3mmol)のホルムアミド(30ml)溶液を、6時間150℃で加熱した。反応混合物を氷/水1/1(250ml)に注いだ。沈澱固体を濾過により集め、水洗し、そして乾燥し、7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.6g、82%)を得た。
ナトリウム(400mg、17mmol)を注意して、2-メトキシエタノール(10ml)に添加し、そして混合物を、30分間、加熱還流した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(750mg、4.57mmol)を得られた溶液に添加し、そして混合物を、15時間加熱還流した。混合物を冷却し、そして水(250ml)に注いだ。混合物を濃塩酸でpH4に酸性化した。得られた固体生成物を濾過により集め、水でそして次いでエーテルで洗浄し、そして真空下、乾燥し、7-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(580mg、58%)を得た。
塩化チオニル(15ml)およびDMF(0.1ml)中の7-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(500mg、2.2mmol)の溶液を、3時間加熱還流した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、4-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩をクリーム状固体(520mg、83%)として得た。
実施例28
4-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(275mg、1.0mmol)(実施例27で出発物質について記載したように調製)および4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(193mg、1.2mmol)(EP 61741 A2に記載)の2-ペンタノール(5ml)溶液を、2時間加熱還流した。混合物を冷却し、そして沈澱物を濾過により集め、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、そして真空下、70℃で乾燥し、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(178mg、45%)をクリーム状固体として得た。
実施例29
4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-メトキシアセトアミドキナゾリン(201mg、0.5mmol)のメタノール(5ml)および2M水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml)を室温で、1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして2M塩酸で、pH6に調製した。沈澱固体を濾過により集め、水洗し、乾燥し、次いで、塩化メチレンおよびメタノールの混合物に溶解した。イソプロパノール(0.3ml)中の塩酸の5M溶液を添加し、そして大部分の溶媒をエバポレーションにより除去した。沈澱固体を濾過により集め、洗浄し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下、乾燥し、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-メトキシアセトアミドキナゾリン塩酸塩(70mg、36%)を黄色固体として得た。
出発物質は、以下のように調製した。
塩化チオニル(50ml)およびDMF(1ml)中の7-ニトロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5g、26mmol)の混合物を1.5時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。残渣をエーテル中に懸濁し、濾過により集め、そして真空下、乾燥し、4-クロロ-7-ニトロキナゾリン塩酸塩(6.4g;100%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)8.26(dd,1H);8.36(d,1H);8.40(s,1H);8.42(dd,1H)
MS-ESI:209[MH]+
4-クロロ-7-ニトロキナゾリン塩酸塩(2.46g、10mmol)および2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン(2.2g、11mmol)(実施例26で出発物質について記載したように調製)のイソプロパノール(25ml)溶液を50℃で、1時間加熱した。混合物を冷却し、沈澱固体を濾過により集め、塩化メチレン/メタノール/イソプロパノールから再結晶化し、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ニトロキナゾリン塩酸塩(1.8g、45%)を黄色固体として得た。
エタノール(100ml)中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ニトロキナゾリン塩酸塩(5.3g、13mmol)および炭素担持10%パラジウム触媒(1g)の混合物、7Mエタノール性塩化水素(1.8ml)およびメタノール(20ml)を1.7気圧水素下、75分間撹拌した。触媒をケイソウ土を通す濾過により除去し、そしてフィルターパッドを徹底的に、塩化メチレン、メタノールおよびエーテルで洗浄し、そして溶媒を濾液からエバポレーションによって除去し、7-アミノ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)キナゾリン塩酸塩(4.8g、97%)を黄色固体として得た。
メトキシアセチルクロライド(119mg、1.1mmol)、続いてトリエチルアミン(232mg、2.3mmol)を7-アミノ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)キナゾリン塩酸塩(415mg、1.1mmol)の塩化メチレン(10ml)懸濁液に添加し、そして混合物を1時間撹拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。得られた固体を、塩化メチレン/アセトニトリル50/50で続いて塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール50/45/5で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-メトキシアセトアミドキナゾリン(250mg、60%)を黄色固体として得た。
実施例30
1M水酸化ナトリウム水溶液(2.1ml、2.1mmol)を、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシキナゾリン塩酸塩(400mg、1.05mmol)のメタノール(10ml)溶液に添加し、この混合物を、室温で50分間撹拌した。溶媒を、エバポレーションにより除去し、残渣を水に溶解し、そして塩酸でpH7に調整した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール95/5および80/20で溶出する)により精製した。精製された固体をメタノールに溶解し、飽和メタノール性塩化水素を添加した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、残渣をペンタンで粉末化し、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシキナゾリン(149mg、44%)を黄色固体として得た。
出発物質を以下のように調製した:
ナトリウム(368mg、16mmol)を、ベンジルアルコール(10ml、96mmol)に添加し、そしてこの混合物を148℃で30分間加熱した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(656mg、4mmol)(J.Chem.Soc.section B 1967,449)を添加し、そしてこの混合物を24時間148℃に維持した。反応混合物を冷却し、そしてこの溶液を水(170ml)に注ぎ、そしてこの水性混合物を濃塩酸でpH3に調整した。沈殿を濾過により集め、水、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(890mg、89%)を白色固体として得た。
塩化チオニル(20ml、0.27mmol)およびDMF(100μl)中の7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(800mg、3.17mmol)の混合物を、3時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、残渣をトルエンと共沸させ、そして真空下で乾燥し、7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリン塩酸塩(835mg、86%)をクリーム色固体として得た。
2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン(883mg、4.4mmol)(これは、実施例26における出発物質についての記載の通りに調製される)を、7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリン塩酸塩(1g、3.7mmol)の2-ペンタノール(15ml)溶液に120℃で添加し、次いでこの混合物を、4時間加熱還流した。沈殿を、濾過により集め、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、7-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)キナゾリン塩酸塩(1.65g、97%)をクリーム色固体として得た。
メタノール/DMF/トリクロロメタン(75ml、6ml、30ml)混合物中の、7-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)キナゾリン塩酸塩(1.53g、3.25mmol)および炭素担持10%パラジウム触媒(180mg)を、水素下(1.5気圧)で45分間撹拌した。触媒を、ケイソウ土に通す濾過により除去し、溶媒を、エバポレーションにより濾液から除去した。残渣を、エーテルで粉末化し、得られた固体を、濾過により集め、そして真空下で乾燥し、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシキナゾリン塩酸塩(1.23g、84%)をオンレジ色固体として得た。
実施例31
2M水酸化ナトリウム水溶液(453μl、0.9mmol)を、メタノール(6ml)中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-(3-モルホリノプロピオンアミド)キナゾリン(219mg、0.45mmol)の懸濁液に添加し、この混合物を、1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで2M塩酸でpH6に調整した。得られた沈殿を、濾過により集め、水およびエタノールで洗浄し、そして乾燥した。固体を、塩化メチレン/メタノールに溶解し、イソプロパノール(0.3ml)中の塩化水素の5M溶液を添加した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、得られた固体をエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(3-モルホリノプロピオンアミド)キナゾリン(186mg、80%)を黄色固体として得た。
出発物質を以下のように調製した:
水酸化カリウム(485mg、8.6mmol)を、3-モルホリノプロピオン酸メチル(1g、5.7mmol)のエタノール(20ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を80℃で2時間撹拌した。この溶液を冷却し、6M塩酸でpH1に調整した。不溶性物質を濾過により除去し、揮発性物質をエバポレーションにより濾液から除去した。得られたオイルをエーテルで粉末化し、固体生成物を、濾過により集め、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥して、3-モルホリノプロピオン酸(993mg、89%)を白色固体として得た。
1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(343mg、1.6mmol)を、3-モルホリノプロピオン酸(325mg、1.6mmol)のピリジン(12ml)懸濁液に添加し、この混合物を10分間撹拌した。7-アミノ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)キナゾリン塩酸塩(370mg、0.97mmol)(これは、実施例29における出発物質について記載されたように調製される)を添加し、この混合物を32時間撹拌した。3-モルホリノプロピオン酸(57mg、0.29mmol)、次いで1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(100mg、0.48mmol)を添加し、この混合物をさらに18時間撹拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。そして水層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でpH8に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶出する)により精製し、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-(3-モルホリノプロピオンアミド)キナゾリン(226mg、48%)を白色固体として得た。
実施例32
2M水酸化ナトリウム水溶液(760μl、1.5mmol)を、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-メトキシエチルアミノ)キナゾリン(304mg、0.76mmol)のメタノール(8ml)溶液に5℃で添加し、次いで、この混合物を、室温で30分間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そして2M塩酸でpH6に調整した。沈殿した固体を、濾過により集め、次いで、塩化メチレン/メタノール中に懸濁した。イソプロパノール(0.4ml)中の塩化水素の5M溶液を添加し、揮発性物質を、得られた濾液からエバポレーションにより除去した。残渣をエーテルで粉末化し、固体生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、4-(2-フルオロ5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-メトキシエチルアミノ)キナゾリン塩酸塩(260mg、90%)を黄色固体として得た。
出発物質を以下のように調製した:
水(7ml)および2M塩酸(76μl)中のメトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール(1.27g、10mol)を、50〜60℃で2時間加熱した。この混合物を冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した。この溶液を、エタノール(32ml)および酢酸(95μl、1.5mmol)中の7-アミノ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)キナゾリン塩酸塩(400mg、1mmol)(これは、実施例30における出発物質について記載された通りに調製される)に添加した。次いで、この混合物を5分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(133mg、2mmol)を添加し、そしてこの溶液を氷酢酸でpH5.5に調整した。この混合物を18時間撹拌し、そして有機溶媒をエバポレーションにより除去し、そして得られた水性混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール(96/4次いで12/8)で溶出する)により精製し、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-メトキシエチルアミノ)キナゾリン(308mg、77%)を黄色発泡体として得た。
実施例33
2M水酸化ナトリウム水溶液(620μl)を、メタノール(8ml)中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-メトキシアセトアミドキナゾリン(275mg、0.62mmol)の懸濁液に5℃で滴下し、次いで、この混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして2M塩酸でpH7に調整した。沈殿した固体を濾過により集め、エタノール中に再懸濁し、そしてイソプロパノール中の塩化水素の5M溶液(0.3ml)を添加した。揮発性物質を、得られた濾液からエバポレーションにより除去し、そして、その固体をエーテルで洗浄し、濾過により集め、そして真空下で乾燥し、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-メトキシアセトアミドキナゾリン塩酸塩(216mg、82%)を得た。
出発物質を以下のように調製した:
無水酢酸(50ml)を、4-メトキシ-2-メチルアニリン(49.7g、360mmol)のDMA(200ml)溶液に5℃で滴下し、そしてこの混合物を室温で4.5時間撹拌した。溶媒を、エバポレーションにより除去し、そして得られた固体を水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アセトアミド(57.3g、88%)を得た。
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.16(s,3H);2.21(s,3H);3.77(s,3H);6.7-6.75(m,2H);7.42(d,1H)
塩化メチレン(140ml)中の塩化スズ(IV)(19.3ml)および69.5%硝酸(10.3ml)の混合物を、N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アセトアミド(28g、0.14mol)の塩化メチレン(500ml)溶液(これは、冷却され-30℃に維持される)に滴下した。反応混合物を、-30℃で1.5時間撹拌し、室温まで温め、次いで、氷/水に注いだ。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(これは、石油エーテル/酢酸エチル(2/8)で溶出する)より精製し、N-(4-メトキシ-2-メチル-5-ニトロフェニル)アセトアミド(17.8g、51%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.06(s,3H);2.29(s,3H);3.9(s,3H);7.24(s,1H);7.99(s,1H);9.41(s,1H)
過マンガン酸カリウム(68g)を、N-(4-メトキシ-2-メチル-5-ニトロフェニル)アセトアミド(35g、0.156mol)および硫酸マグネシウム(38.5)の水(2.3l)溶液に75℃で分割して添加した。この混合物を、75℃で3.5時間維持し、硫酸マグネシウム(4g)および過マンガン酸カリウム(12g)をさらに添加し、75℃で30分間撹拌を続けた。不溶性物質を、ケイソウ土に通す濾過により熱反応混合物から除き、濾液を冷却し、濃塩酸でpH1に酸性化した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして水性の濾液を酢酸エチルで抽出した。固体生成物および酢酸エチル抽出物を合わせ、2M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。塩基性水層を分離し、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして溶媒をエバポレーションにより除去し、2-アセトアミド-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(21.6g、54%)を黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.12(s,3H);3.93(s,3H);7.74(s,1H);8.75(s,1H)
水(76ml)および濃塩酸(30.5ml)中の2-アセトアミド-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(21.6g、85mmol)の溶液を3時間加熱還流した。反応混合物を、0℃に冷却し、得られた固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、2-アミノ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(16.6g、92%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)3.79(s,3H);7.23(s,1H);7.52(s,1H);8.8(br s,2H)
2-アミノ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(16.6g、78mmol)のホルムアミド(250ml)溶液を4.5時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水で希釈し、そして得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して6-メトキシ-7-ニトロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(11.56g、67%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6;CF3COOD)4.02(s,3H);7.8(s,1H);8.12(s,1H);8.18(s,1H)
塩化チオニル(150ml)およびDMF(0.8ml)中の6-メトキシ-7-ニトロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8g、36mmol)の懸濁液を3時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、残渣をトルエンと共沸させた。得られた固体をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして真空下で乾燥し、4-クロロ-6-メトキシ-7-ニトロキナゾリン塩酸塩(7.5g、75%)を得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)4.13(s,3H);7.8(s,1H);8.7(s,1H);9.13(s,1H)
イソプロパノール(10ml)中の、4-クロロ-6-メトキシ-7-ニトロキナゾリン塩酸塩(784mg、2.8mmol)および2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン(621mg、3.1mmol)(これは、実施例26における出発物質について記載された通りに調製される)の混合物を2時間加熱還流した。この混合物を冷却し、沈殿した生成物を濾過により集め、イソプロパノール、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-ニトロキナゾリン塩酸塩(1.12g、90%)を得た。
メタノール(200ml)およびエタノール(10ml)中の、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-ニトロキナゾリン塩酸塩(1.1g、25mmol)および炭素担持10%パラジウム触媒(220mg)の混合物を、水素下(2.7気圧)で7時間撹拌した。触媒を、ケイソウ土に通す濾過により除去し、溶媒を、エバポレーションにより濾液から除去し、そして固体残渣をエーテルで洗浄し、濾過により集め、真空下で乾燥し、7-アミノ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(930mg、91%)を得た。
塩化メトキシアセチル(62μl、0.68mmol)を、塩化メチレン(5ml)およびピリジン(1.5ml)中の7-アミノ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(215mg、0.52mmol)の溶液に0℃で滴下し、この混合物を0℃で2時間撹拌した。塩化メトキシアセチル(14μl、0.15mmol)をさらに添加し、そしてこの混合物を0℃で20分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間に分配し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(これは、塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール(60/38/2)で溶出する)により精製して、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-メトキシアセトアミドキナゾリン(175mg、75%)を白色固体として得た。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.21(s,3H);3.47(s,2H);3.87(s,3H);4.07(s,3H);4.15(s,3H);7.35(d,1H);7.45(d,1H);7.96(s,1H);8.40(s,1H);8.65(s,1H);9.28(s,1H);9.65(s,1H)
実施例34
塩化水素のエーテル性溶液(1.0M溶液の1.0ml、1.0mmol)を、t-ブタノール(15ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-チオモルホリノエトキシ)キナゾリン(340mg、1.0mmol)および4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(200mg、1.2mmol)(これは、EP 61741 A2に記載される)に添加した。この混合物を、95℃で1時間加熱し、次いで、室温で18時間撹拌した。反応混合物をアセトンで希釈し、そして沈殿した生成物を濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥し、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-チオモルホリノエトキシ)キナゾリン塩酸塩半水和物(480mg、88%)をベージュ色粉末として得た。
出発化合物を以下のように調製した:
1,2-ジブロモエタン(19.2ml、286mmol)を、DMF中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(6.0g、22mmol)(これは、実施例16における出発物質について記載されたように調製される)および炭酸カリウム(14.4g、107mmol)に添加した。混合物を、85℃で2.5時間撹拌し、冷却し、そして不溶性物質を濾過により除去した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(これは、塩化メチレン/メタノール(93/7)で溶出する)により精製した。生成物を酢酸エチルで粉末化し、7-(2-ブロモエトキシ)-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(5.3g、63%)を得た。
チオモルホリン(15ml)中の7-(2-ブロモエトキシ)-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(2.0g、5.3mmol)の混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、そして得られた沈殿を濾過により集めた。固体生成物を、塩化メチレン中に溶解し、ブラインで洗浄し、相分離紙(phase separating paper)に通した。溶媒をエバポレーションにより除去し、6-メトキシ-4-フェノキシ-7-(2-チオモルホリノエトキシ)キナゾリン(2.0g、94%)を淡黄色固体として得た。
MS−ESI:398[MH]+
2M塩酸(25ml)中の6-メトキシ-4-フェノキシ-7-(2-チオモルホリノエトキシ)キナゾリン(2.0g、5mmol)の混合物を90℃で1.5時間加熱した。この混合物を冷却し、そして固体炭酸水素ナトリウムでpH7に調整した。塩化メチレンを添加し、得られた半固体生成物を、デカンテーションおよびその水性混合物を濾過することにより単離した。この生成物をアセトンに溶解し、不溶性物質を濾過により除去した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸して、6-メトキシ-7-(2-チオモルホリノエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.5g、92%)を白色固体として得た。
MS−ESI:322[MH]+
6-メトキシ-7-(2-チオモルホリノエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.5g、4.6mmol)、塩化チオニル(25ml)およびDMF(0.2ml)の混合物を2時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸した。得られたゴムを、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。有機層を分離し、そして水層を塩化メチレンで抽出した(4×40ml)。合わせた抽出物を相分離紙に通し、溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー(これは、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶出する)により精製した。精製した生成物をアセトンで粉末化し、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-チオモルホリノエトキシ)キナゾリン(400mg、25%)をオレンジ/茶色固体として得た。
MS−ESI:342[MH]+
実施例35
塩化水素のエーテル性溶液(1.0M溶液の1.0ml、1.0mmol)を、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)キナゾリン(110mg、3.5mmol)および4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(72mg、4.5mmol)(これは、EP 61741 A2に記載される)のt-ブタノール(5ml)溶液に添加した。この混合物を95℃で1時間加熱し、冷却し、そしてアセトンで希釈した。沈殿した生成物を濾過により集め、塩化メチレンおよびアセトンで洗浄し、そして乾燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩水和物(110mg、59%)をベージュ色粉末として得た。
出発物質を以下のように調製した:
2-メトキシエチルアミン(8ml)中の7-(2-ブロモエトキシ)-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(1.1g、2.9mmol)(これは、実施例22における出発物質について記載されたように調製される)を室温で4時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した(5×25ml)。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、そして相分離紙に通した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー(これは、塩化メチレン/メタノール/水性アンモニア(100/8/1)で溶出する)により精製し、6-メトキシ-4-フェノキシ-7-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)キナゾリン(760mg、70%)を白色固体として得た。
MS−ESI:370[MH]+
2M塩酸(5ml)中の6-メトキシ-4-フェノキシ-7-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)キナゾリン(760mg、2mmol)の混合物を90℃で1.5時間加熱した。混合物を冷却し、そして固体炭酸水素ナトリウムでpH7に調整した。水をエバポレーションにより除去し、そして残渣を塩化メチレン/メタノール/水性アンモニア(100/8/1)で抽出した。揮発性物質を、エバポレーションにより抽出物から除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、相分離紙を通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去して、6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(600mg、99%)を白色固体として得た。
6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(300mg、1mmol)、塩化チオニル(5ml)およびDMF(0.1ml)の混合物を45分間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、そして残渣をトルエンと共沸した。得られたゴムを、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を分離し、そして水層を塩化メチレンで抽出した(4×40ml)。合わせた抽出物を相分離紙に通し、そして溶媒をエバポレーションにより除去し、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)キナゾリン(120mg、38%)を黄色固体として得た。
実施例36
イソプロパノール(5ml)中の、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(202mg、0.6mmol)および5Mイソプロパノール性塩化水素(1.5ml)の溶液を80℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレンと水との間に分配し、水層を0.1M水酸化ナトリウム水溶液でpH6.5に調整した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(これは、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶出する)により精製した。精製した固体を、塩化メチレン/メタノールに溶解し、そして2.2Mのエーテル性塩化水素を添加した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、固体残渣をエーテル中に懸濁し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(91mg、26%)を得た。
出発物質を以下のように調製した:
アゾジカルボン酸ジエチル(2.67ml、17mmol)を、3-モルホリノプロパン-1-オール(1.54g、10mmol)、7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)キナゾリン-4-オン(2.6g、8.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.45g、17mmol)の塩化メチレン(40ml)溶液に滴下した。室温で2時間撹拌した後、揮発性物質をエバポレーションにより除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(これは、塩化メチレン/メタノール(97/3、次いで95/5)で溶出する)により精製し、3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-オン(3.6g、97%)を得た。
メタノール性アンモニアの飽和溶液(70ml)中の3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-オン(4.93g、11.4mmol)の溶液を室温で2日間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションにより除去した。固体残渣をエーテル中に懸濁し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、4-ヒドロキシ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(2.87g、79%)を得た。
4-ヒドロキシ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(2.87g、9mmol)およびDMF(1ml)の塩化チオニル(35ml)溶液を45分間還流した。トルエンを追加した後、揮発性物質をエバポレーションにより除去した。残渣を、酢酸エチルと水との間に分配し、そして水層を2M水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調整した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして揮発性物質を、エバポレーションにより除去した。固体残渣をカラムクロマトグラフィー(これは、塩化メチレン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物(50/47.5/2.5)で溶離する)により精製し、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(2g、66%)を得た。
実施例37
以下に、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩(以下、化合物X)を含む、ヒトにおける療法的または予防的使用のための代表的な薬学的投薬形態を例示する:
Claims (16)
- 以下の式Iのキナゾリン誘導体またはその塩:
[ここで:
Zは、-O-、-NH-または-S-を表す(mは1〜5の整数、ただしZが-NH-の場合、mは3〜5の整数である);
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、または-NR5R6を表す(ここで、R5およびR6は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、水素またはC1〜3アルキルを表す);
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノ、またはニトロを表す;
R3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す;
X1は、-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7、-NR8CO-、-CONR9-、-SO2NR10-、または-NR11SO2-を表す(ここで、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す);
R4は、以下の7つの群の1つから選択される:
1)水素、C1〜5アルキル、C1〜5ヒドロキシルアルキル、C1〜5フルオロアルキル、C1〜5アミノアルキル;
2)C1〜5アルキルX2COR12(ここでX2は、-O-または-NR13-(ここでR13は、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す)を表し、R12は、C1〜3アルキル、-NR14R15または-OR16を表す(ここで、R14、R15およびR16は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す);
3)C1〜5アルキルX3R17(ここで、X3は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR18CO-、-CONR19-、-SO2NR20-、-NR21SO2-または-NR22-を表し(ここで、R18、R19、R20、R21およびR22は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す)、R17は、水素、C1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、SおよびNから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員飽和ヘテロ環式基を表し、該C1〜3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得、そして、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る);
4)C1〜5アルキルR23(ここで、R23は、O、SおよびNから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員飽和ヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る);
5)C2〜5アルケニルR23(ここで、R23は、上記で定義された通りである);
6)C2〜5アルキニルR23(ここで、R23は、上記で定義された通りである);および
7)C1〜5アルキルX4C1〜5アルキルX5R24(ここで、X4およびX5は、同じであっても異なってもよく、各々、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR25CO-、-CONR26-、-SO2NR27-、-NR28SO2-または-NR29-を表し(ここで、R25、R26、R27、R28およびR29は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す)、およびR24は、水素またはC1〜3アルキルを表す)]であって、4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、4-(3-メトキシフェニルチオ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、4-(3-クロロフェニルチオ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、4-(3-クロロフェノキシ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、4-(3-クロロフェニルチオ)−6,7-ジメチルキナゾリン、および4-(3,4,5-トリメトキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリンを除く、キナゾリン誘導体。 - 請求項1に記載のキナゾリン誘導体であって、R1が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである、キナゾリン誘導体。
- 請求項1または請求項2に記載のキナゾリン誘導体であって、R2が水素である、キナゾリン誘導体。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体であって、ZがNHである、キナゾリン誘導体。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体であって、X1が-O-、-S-、-NR8CO-、-NR11SO2-(ここで、R8およびR11は、それぞれ独立して、水素、またはC1〜2アルキルを表す)またはNHを表す、キナゾリン誘導体。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体であって、R4が、以下の9つの群の1つから選択される、キナゾリン誘導体:
1)C1〜5アルキル、C2〜5ヒドロキシルアルキル、C1〜5フルオロアルキル、C2〜4アミノアルキル;
2)C2〜3アルキルX2COR12(ここでX2は、請求項1で定義されたものであり、R12は、C1〜3アルキル、-NR14R15または-OR16を表す(ここで、R14、R15およびR16は、同じであっても異なってもよく、それぞれC1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルである);
3)C2〜4アルキルX3R17(ここで、X3は、請求項1で定義されたものであり、R17は、C1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基であり、この基は、炭素原子を介してX3に連結され、そして該C1〜3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1〜2アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシルアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る);
4)C1〜4アルキルR30(ここで、R30は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3-ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジチオラン-2-イルおよび1,3-ジチアン-2-イルであり、該基は、炭素原子を介して、C1〜4アルキルに連結し、および該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシルアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る)またはC2〜4アルキルR31(ここで、R31は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン-1-イル、ピペラジン-1-イルおよびビペリジノであり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシルアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る);
5)C3〜4アルケニルR30(ここで、R30は、上記で定義された通りである);
6)C3〜4アルキニルR30(ここで、R30は、上記で定義された通りである);
7)C3〜4アルケニルR31(ここで、R31は、上記で定義された通りである);
8)C3〜4アルキニルR31(ここで、R31は、上記で定義された通りである);および
9)C2〜3アルキルX4C2〜3アルキルX5R24(ここで、X4およびX5は、請求項1で定義されたものであり、R24は、水素またはC1〜3アルキルを表す)]。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体であって、R4が、以下の5つの群の1つから選択される、キナゾリン誘導体:
1)C1〜3アルキル、C2〜3ヒドロキシルアルキル、C1〜3フルオロアルキル、C2〜3アミノアルキル;
2)2-(3,3-ジメチルウレイド)エチル、3-(3,3-ジメチルウレイド)プロピル、2-(3-メチルウレイド)エチル、3-(3-メチルウレイド)プロピル、2-ウレイドエチル、3-ウレイドプロピル、2-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2-(N-メチルカルバモイルオキシ)エチル、3-(N-メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2-(カルバモイルオキシ)エチル、3-(カルバモイルオキシ)プロピル;
3)C2〜3アルキルX3R17(ここで、X3は、請求項1で定義されたものであり、R17は、C1〜2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基であり、この基は、炭素原子を介してX3に連結され、そして、該C1〜2アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1〜2アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシルアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個の置換基を有し得る);
4)C1〜2アルキルR30(ここで、R30は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3-ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジチオラン-2-イルおよび1,3-ジチアン-2-イルであり、該基は、炭素原子を介して、C1〜2アルキルに連結し、かつ該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシルアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個の置換基を有し得る)またはC2〜3アルキルR31(ここで、R31は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン-1-イル、およびピペラジン-1-イルであり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜2アルキル、C1〜2ヒドロキシルアルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1個の置換基を有し得る);および
5)C2〜3アルキルX4C2〜3アルキルX5R24(ここで、X4およびX5は、請求項1で定義されたものであり、R24は、水素またはC1〜2アルキルを表す)。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体であって、R4が以下を表す、キナゾリン誘導体:メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-(メチルスルフィニル)エチル、2-(メチルスルホニル)エチル、2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル、2-(N-メチルスルファモイル)エチル、2-スルファモイルエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-(ピペラジン-1-イル)エチル、3-(ピペラジン-1-イル)プロピル、2-(ピロリジン-1-イル)エチル、3-(ピロリジン-1-イル)プロピル、(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル、2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル、2-(2-メトキシエチルアミノ)エチル、2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3-(2-メトキシエチルアミノ)プロピル、3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2-チオモルホリノエチル、3-チオモルホリノプロピル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルまたは2-(2-メトキシエトキシ)エチル。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体であって、R4が、以下を表す、キナゾリン誘導体:2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-(メチルスルフィニル)エチル、2-(メチルスルホニル)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-(ピペラジン-1-イル)エチル、3-(ピペラジン-1-イル)プロピル、2-(ピロリジン-1-イル)エチル、3-(ピロリジン-1-イル)プロピル、(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル、2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル、2-(2-メトキシエチルアミノ)エチル、2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3-(2-メトキシエチルアミノ)プロピル、3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2-チオモルホリノエチル、3-チオモルホリノプロピル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルまたは2-(2-メトキシエトキシ)エチル。
- 以下から選ばれる請求項1に記載のキナゾリン誘導体またはその塩:
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-メトキシアセトアミドキナゾリン、
4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン。 - 以下から選ばれる請求項1に記載のキナゾリン誘導体またはその塩:
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メチルチオエトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
7-(2-アセトキシエトキシ)-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-メトキシエチルアミノ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-シクロペンチルオキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(2,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン。 - 以下から選ばれる請求項1に記載のキナゾリン誘導体またはその塩:
4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-チオモルホリノエトキシ)キナゾリン、
6,7-ジメトキシ-4-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェノキシ)キナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン、
4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、
4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)キナゾリン。 - 請求項1から13のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体であって、薬学的受容可能な塩の形態であるキナゾリン誘導体。
- 請求項1で定義された式Iのキナゾリン誘導体またはその塩の調製方法であって、以下の工程を包含する、方法:
(a)以下の式IIIの化合物:
(ここで、R1、R2、X1およびR4は、請求項1に定義された通りであり、そしてL1は、置換可能な部分である)と、式IVの化合物:
(ここで、Z、R3およびmは、請求項1に定義された通りである)とを反応させ、該反応により式Iの化合物およびその塩を得る工程;
(b)以下の式IIaの基:
(ここで、R3およびmは、請求項1に定義された通りである)が、1つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を表す、式Iの化合物およびその塩を調製するために、以下の式Vの化合物:
(ここで、X1、m、R1、R2、R3、R4およびZは、請求項1に定義された通りであり、Pは、フェノール性ヒドロキシ保護基を表し、そしてp1は、保護されたヒドロキシ基の数と等しい1〜5の整数であり、その結果、m-p1は、保護されたヒドロキシではないR3置換基の数と等しくなる)を脱保護する工程;
(c)該置換基X1が-O-、-S-または-NR7-(ここで、R7は、請求項1で定義されたものである)である式Iの化合物およびその塩を調製するために、以下の式VIの化合物:
(ここで、m、X1、R1、R2、R3およびZは、請求項1に定義された通りである)と、以下の式VIIの化合物:
R4-L1 (VII)
(ここで、R4は、請求項1に定義された通りであり、そしてL1は、上記に定義された通りである)とを反応させる工程;
(d)以下の式VIIIの化合物:
(ここで、R1、R2、R3、Zおよびmは、請求項1に定義された通りであり、そしてL1は、上記に定義された通りである)と、以下の式IXの化合物:
R4-X1-H (IX)
(ここで、R4およびX1は、請求項1に定義された通りである)とを反応させる工程;
(e)R4が、C1〜5アルキルR32[ここで、R32は、以下の4つの群の1つから選択される:
1)X6C1〜3アルキル(ここで、X6は、-O-、-S-、-SO2-、-NR33CO-または-NR34SO2-(ここで、R33およびR34は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルである);
2)NR35R36(ここで、R35およびR36は、同じであってもまたは異なってもよく、各々、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルである);
3)X7C1〜5アルキルX5R24(ここで、X7は、-O-、-S-、-SO2-、-NR37CO-、-NR38SO2-または-NR39-(ここで、R37、R38およびR39は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表し、X5およびR24は、請求項1で定義された通りである);および
4)R31(ここで、R31は、1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員飽和ヘテロ環式基であって、該ヘテロ原子の一方がNであり、そして他方がO、SおよびNから独立に選択され、該ヘテロ環式基は、窒素原子を介してC2〜5アルキルに連結しており、そして該ヘテロ環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し得る)]である式Iの化合物およびその塩を調製するために、以下の式Xの化合物:
(ここで、X1、R1、R2、R3、Zおよびmは、請求項1に定義された通りであり、L1は本明細書中に定義された通りであり、そしてR40は、C1〜5アルキルである)と、以下の式XIの化合物:
R32-H (XI)
(ここで、R32は、上記に定義された通りである)とを反応させる工程;
(f)置換基R1がNR5R6(ここで、R5およびR6の1つまたは両方がC1〜3アルキルであり、および/または、置換基R4-X1が、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基である)で表される式Iの化合物およびその塩を調製するために、置換基R1および/または置換基R4-X1がアミノ基である式Iの化合物と、アルキル化剤とを反応させる工程;
(g)置換基R1、R2またはR3の1つ以上がアミノ基であるか、またはR4-X1がアミノ基である式Iの化合物およびその塩を調製するために、キナゾリン環および/またはフェニル環の対応する位置(単数または複数)の置換基(単数または複数)が、ニトロ基(単数または複数)である、式Iの対応する化合物を還元する工程;
そして式Iのキナゾリン誘導体の塩が必要とされる場合、得られた化合物と、酸または塩基とを反応させ、該反応により所望の塩を得る。 - 医薬品として使用するための請求項1から14のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96400293 | 1996-02-13 | ||
EP96400293.5 | 1996-02-13 | ||
EP96401756 | 1996-08-08 | ||
EP96401756.0 | 1996-08-08 | ||
EP96402764.3 | 1996-12-17 | ||
EP96402764 | 1996-12-17 | ||
PCT/GB1997/000365 WO1997030035A1 (en) | 1996-02-13 | 1997-02-10 | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008234068A Division JP2009013181A (ja) | 1996-02-13 | 2008-09-11 | Vegfインヒビターとしてのキナゾリン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000504714A JP2000504714A (ja) | 2000-04-18 |
JP2000504714A5 JP2000504714A5 (ja) | 2004-11-11 |
JP4471404B2 true JP4471404B2 (ja) | 2010-06-02 |
Family
ID=27237827
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52907897A Expired - Lifetime JP4471404B2 (ja) | 1996-02-13 | 1997-02-10 | Vegfインヒビターとしてのキナゾリン誘導体 |
JP2008234068A Withdrawn JP2009013181A (ja) | 1996-02-13 | 2008-09-11 | Vegfインヒビターとしてのキナゾリン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008234068A Withdrawn JP2009013181A (ja) | 1996-02-13 | 2008-09-11 | Vegfインヒビターとしてのキナゾリン誘導体 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6184225B1 (ja) |
EP (1) | EP0880508B1 (ja) |
JP (2) | JP4471404B2 (ja) |
KR (1) | KR19990082463A (ja) |
CN (1) | CN1125817C (ja) |
AT (1) | ATE237596T1 (ja) |
AU (1) | AU719434B2 (ja) |
BR (1) | BR9707495A (ja) |
CA (1) | CA2242425C (ja) |
CZ (1) | CZ291386B6 (ja) |
DE (1) | DE69720965T2 (ja) |
DK (1) | DK0880508T3 (ja) |
ES (1) | ES2194181T3 (ja) |
HK (1) | HK1016607A1 (ja) |
HU (1) | HUP9901155A3 (ja) |
IL (1) | IL125686A (ja) |
NO (1) | NO311359B1 (ja) |
NZ (1) | NZ330868A (ja) |
PL (1) | PL194689B1 (ja) |
PT (1) | PT880508E (ja) |
SI (1) | SI0880508T1 (ja) |
SK (1) | SK285141B6 (ja) |
TR (1) | TR199801530T2 (ja) |
TW (1) | TW581765B (ja) |
WO (1) | WO1997030035A1 (ja) |
Families Citing this family (421)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
WO1997032856A1 (en) | 1996-03-05 | 1997-09-12 | Zeneca Limited | 4-anilinoquinazoline derivatives |
ATE213730T1 (de) | 1996-04-12 | 2002-03-15 | Warner Lambert Co | Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP3404749B2 (ja) | 1996-06-27 | 2003-05-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | N―[4―(ヘテロアリールメチル)フェニル]―ヘテロアリールアミン |
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6809097B1 (en) | 1996-09-25 | 2004-10-26 | Zeneca Limited | Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
GB9708265D0 (en) * | 1997-04-24 | 1997-06-18 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
US6294532B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-09-25 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
WO1999061428A1 (en) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
BR9912938B1 (pt) * | 1998-08-11 | 2011-06-28 | derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos. | |
HUP0103386A3 (en) * | 1998-08-21 | 2002-07-29 | Parker Hughes Inst St Paul | Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect |
JP3751201B2 (ja) | 1999-02-27 | 2006-03-01 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する4−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体 |
DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6258820B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-07-10 | Parker Hughes Institute | Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines |
RS49836B (sr) | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
US6126917A (en) * | 1999-06-01 | 2000-10-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography |
US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO2001004111A1 (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Glaxo Group Limited | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
US7709479B1 (en) * | 1999-09-21 | 2010-05-04 | Astrazeneca | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
WO2001021594A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them |
SE9903544D0 (sv) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
UA72946C2 (uk) * | 1999-11-05 | 2005-05-16 | Астразенека Аб | Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf) |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
AU2001235804A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-17 | Astrazeneca Ab | Therapy |
KR100675252B1 (ko) * | 2000-03-08 | 2007-02-08 | 한국생명공학연구원 | 신규 7,8-디히드로-잔테논-8-카르복실산 유도체 및 이를생산하는 신규 미생물 |
US20070021392A1 (en) * | 2000-03-31 | 2007-01-25 | Davis Peter D | Divided dose therapies with vascular damaging activity |
GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
MXPA02009891A (es) * | 2000-04-07 | 2003-03-27 | Astrazeneca Ab | Compuestos de quinazolina. |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
TWI317285B (en) * | 2000-07-28 | 2009-11-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | New use and kit for remedies for cancer |
CA2419301C (en) | 2000-08-21 | 2009-12-08 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
DE10042058A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
SE0003828D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE60144284D1 (de) | 2000-11-01 | 2011-05-05 | Millennium Pharm Inc | Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
SI1343782T1 (sl) | 2000-12-21 | 2009-10-31 | Smithkline Beecham Corp | Pirimidinamini kot modulatorji angiogeneze |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
JP2002293773A (ja) * | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | キナゾリン誘導体の製造方法 |
WO2002092579A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinazoline derivatives |
AU2002350105A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
PL370137A1 (en) * | 2001-11-27 | 2005-05-16 | Wyeth Holdings Corporation | 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases |
AU2003202094B2 (en) * | 2002-02-01 | 2009-10-08 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
GB0217431D0 (en) | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
ES2295685T3 (es) | 2002-08-24 | 2008-04-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. |
GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
RU2350618C2 (ru) | 2002-11-04 | 2009-03-27 | Астразенека Аб | ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ |
US7488823B2 (en) * | 2003-11-10 | 2009-02-10 | Array Biopharma, Inc. | Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors |
NZ540092A (en) * | 2002-11-20 | 2007-06-29 | Array Biopharma Inc | Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors |
DE60328735D1 (de) | 2002-12-24 | 2009-09-17 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
KR20050122199A (ko) * | 2003-01-23 | 2005-12-28 | 티.케이. 시그널 리미티드 | 표피성장인자 수용체 티로신 키나제의 비가역성 억제제 및 그의 용도 |
TWI422583B (zh) | 2003-03-07 | 2014-01-11 | 參天製藥股份有限公司 | 具有以4-吡啶烷硫基為取代基之新穎化合物 |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
KR101028952B1 (ko) * | 2003-08-14 | 2011-04-12 | 어레이 바이오파마 인크. | 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체 |
US7501427B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-03-10 | Array Biopharma, Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
US20070032513A1 (en) * | 2003-09-16 | 2007-02-08 | Hennequin Laurent F A | Quinazoline derivatives |
ES2305844T3 (es) | 2003-09-16 | 2008-11-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina cinasa. |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
ES2371383T3 (es) * | 2003-09-26 | 2011-12-30 | Exelixis, Inc. | N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida para el tratamiento del cáncer. |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US7485643B2 (en) | 2003-11-19 | 2009-02-03 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
KR20060127127A (ko) | 2004-01-05 | 2006-12-11 | 아스트라제네카 아베 | Chk 1 억제제로서 티오펜 유도체 |
DE602005010824D1 (de) | 2004-02-03 | 2008-12-18 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
KR101179840B1 (ko) | 2004-02-17 | 2012-09-04 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 치환 또는 무치환 아미노기를 도입한 4-피리딜알킬티오기를갖는 신규 고리형 화합물 |
ME01267B (me) | 2004-05-06 | 2013-06-20 | Warner Lambert Co | 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi |
SE0401657D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
MX2007002240A (es) | 2004-08-28 | 2007-04-20 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidinosulfonamida como moduladores del receptor quimiocina. |
EP1838712B8 (en) | 2004-12-14 | 2011-10-12 | AstraZeneca AB | Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents |
RS52036B (en) | 2004-12-21 | 2012-04-30 | Medimmune Limited | ANGIOPOETIN-2 ANTIBODIES AND ITS USES |
NZ561145A (en) | 2005-02-04 | 2011-02-25 | Astrazeneca Ab | Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors |
ES2351613T3 (es) * | 2005-03-03 | 2011-02-08 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nuevo compuesto cíclico que tiene un grupo quinolilalquiltio. |
US7906511B2 (en) | 2005-03-31 | 2011-03-15 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group |
CN1858040B (zh) * | 2005-05-08 | 2011-04-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 5,8-二取代喹唑啉及其制备方法和用途 |
CN101175734B (zh) * | 2005-05-12 | 2011-10-12 | 黄文林 | 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法 |
CN101180279A (zh) * | 2005-05-12 | 2008-05-14 | 黄文林 | 一种作为抗肿瘤药物应用的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法 |
WO2006119674A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale |
CN101175732B (zh) * | 2005-05-12 | 2010-06-16 | 黄文林 | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备***疾病药物的应用 |
PL2361905T3 (pl) | 2005-05-18 | 2013-07-31 | Array Biopharma Inc | Heterocykliczne inhibitory MEK i sposoby ich stosowania |
CN1313449C (zh) * | 2005-07-14 | 2007-05-02 | 沈阳中海生物技术开发有限公司 | 新的喹唑啉类衍生物、含有其的药物组合物以及它们的用途 |
KR20080037655A (ko) | 2005-07-21 | 2008-04-30 | 아스트라제네카 아베 | 신규 피페리딘 유도체 |
TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7820683B2 (en) | 2005-09-20 | 2010-10-26 | Astrazeneca Ab | 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2007034917A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規なアデニン化合物 |
JPWO2007034881A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
EP1939200A4 (en) | 2005-09-22 | 2010-06-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
JPWO2007034882A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
US20090118263A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-05-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel Adenine Compound |
WO2007039736A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US8247556B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
AU2006307657B2 (en) | 2005-10-28 | 2010-10-28 | Astrazeneca Ab | 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer |
CA2632194C (en) | 2005-11-15 | 2012-01-03 | Array Biopharma Inc. | N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
TW200730512A (en) | 2005-12-12 | 2007-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
PT1979001E (pt) | 2005-12-13 | 2012-07-13 | Medimmune Ltd | Proteínas de ligação específicas para factores de crescimento insulínicos e suas aplicações |
EP1963259B1 (en) | 2005-12-15 | 2012-02-15 | AstraZeneca AB | Substituted diphenylethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory disease |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
CN102558021A (zh) | 2006-05-26 | 2012-07-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物 |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
ES2648388T3 (es) * | 2006-08-23 | 2018-01-02 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Derivados de 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- y pirimido-pirimidina como inhibidores de mTOR |
US7547781B2 (en) * | 2006-09-11 | 2009-06-16 | Curis, Inc. | Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
US20080221132A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-09-11 | Xiong Cai | Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents |
EP2061773A4 (en) * | 2006-09-11 | 2011-01-19 | Curis Inc | CHINAZOLIN BASED EGFR HEMMER WITH A ZINC BONDING PART |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
US7799954B2 (en) | 2006-11-17 | 2010-09-21 | Abraxis Bioscience, Llc | Dicarbonyl derivatives and methods of use |
TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US20100113510A1 (en) | 2006-12-19 | 2010-05-06 | Rhonan Ford | Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists |
CL2008000191A1 (es) | 2007-01-25 | 2008-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer. |
CN103224493A (zh) | 2007-01-29 | 2013-07-31 | 参天制药株式会社 | 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物 |
EA200901041A1 (ru) | 2007-02-06 | 2010-02-26 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
WO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
AR065784A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
DE102007025717A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Arylether-pyridazinonderivate |
DE102007025718A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
UA100983C2 (ru) | 2007-07-05 | 2013-02-25 | Астразенека Аб | Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты |
DE102007032507A1 (de) | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102007038957A1 (de) | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | 6-Thioxo-pyridazinderivate |
DE102007041115A1 (de) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinonderivate |
CA2698944C (en) * | 2007-09-10 | 2015-06-16 | Curis, Inc. | Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
US8119616B2 (en) * | 2007-09-10 | 2012-02-21 | Curis, Inc. | Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
WO2009044200A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Astrazeneca Ab | Steroidal [3, 2-c] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity |
PT2201012E (pt) | 2007-10-11 | 2014-09-04 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirrolo[2,3-d]piridina como inibidores da proteína quinase b |
WO2009057139A2 (en) | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Natco Pharma Limited | Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents |
EP2690101B1 (en) | 2007-12-19 | 2015-06-24 | Genentech, Inc. | 5-Anilinoimidazopyridines and Methods of Use |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
MX343594B (es) | 2007-12-21 | 2016-11-11 | Medimmune Ltd | Miembros de union para receptor alfa de interleucina-4 (il-4ra) - 173. |
DE102007061963A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
JP5710269B2 (ja) | 2007-12-21 | 2015-04-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アザインドリジン類と使用方法 |
MX2010008621A (es) | 2008-02-07 | 2010-09-24 | Boehringer Ingelheim Int | Heterociclos espirociclicos, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. |
US8735584B2 (en) | 2008-02-28 | 2014-05-27 | Merck Patent Gmbh | Protein kinase inhibitors and use thereof |
DE102008019907A1 (de) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
JP5739802B2 (ja) | 2008-05-13 | 2015-06-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(n−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンのフマル酸塩 |
PL2297106T3 (pl) | 2008-05-27 | 2015-01-30 | Galderma Sa | Pochodne fenoksypirydynyloamidu i ich zastosowania w leczeniu chorób, w których pośredniczy pde4 |
DE102008025750A1 (de) | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Merck Patent Gmbh | Dihydropyrazolderivate |
DE102008028905A1 (de) | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
DE102008029734A1 (de) | 2008-06-23 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | Thiazolyl-piperidinderivate |
CN101619043B (zh) * | 2008-06-30 | 2013-06-05 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 喹唑啉衍生物及其医药用途 |
UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
DE102008037790A1 (de) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische Triazolderivate |
DE102008038221A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
WO2010032060A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Medimmune Llc | Antibodies directed to dll4 and uses thereof |
DE102008052943A1 (de) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Merck Patent Gmbh | Azaindolderivate |
WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
US7863325B2 (en) | 2008-12-11 | 2011-01-04 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline genistein sodium salt dihydrate |
WO2010068861A1 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Axcentua Pharmaceutucals Ab | Crystalline forms of genistein |
US20100152197A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives |
US9938268B2 (en) | 2008-12-17 | 2018-04-10 | Merck Patent Gmbh | C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof |
US8853391B2 (en) | 2008-12-18 | 2014-10-07 | Merck Patent Gmbh | Tricyclic azaindoles |
DE102008063667A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate |
DE102008062826A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102008062825A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate |
AU2009331528A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Targeted binding agents directed to alpha5beta1 and uses thereof |
DE102009003954A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102009003975A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Benzothiazolonderivate |
DE102009004061A1 (de) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
EP2387563B2 (en) | 2009-01-16 | 2022-04-27 | Exelixis, Inc. | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer |
NZ594177A (en) | 2009-02-05 | 2014-02-28 | Immunogen Inc | Novel benzodiazepine derivatives |
WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
WO2010092371A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Astrazeneca Ab | Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer |
GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
UY32520A (es) | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
GB0913342D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds - 801 |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
DE102009043260A1 (de) | 2009-09-28 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Pyridinyl-imidazolonderivate |
CA2775601C (en) | 2009-09-28 | 2017-10-03 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd | 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
WO2011039528A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Astrazeneca Ab | 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase |
DE102009049679A1 (de) | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyrimidinderivate |
WO2011048409A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Astrazeneca Ab | Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
KR20120113709A (ko) | 2009-11-18 | 2012-10-15 | 아스트라제네카 아베 | 벤조이미다졸 화합물 및 그의 용도 |
CN102070608A (zh) * | 2009-11-19 | 2011-05-25 | 天津药物研究院 | 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途 |
RU2571204C3 (ru) | 2009-11-24 | 2020-12-14 | Медиммьюн Лимитед | Специфические связывающие агенты против в7-н1 |
EP2507237A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
DE102009058280A1 (de) | 2009-12-14 | 2011-06-16 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
CN102666489B (zh) | 2009-12-14 | 2014-07-23 | 默克专利有限公司 | 鞘氨醇激酶抑制剂 |
KR20120096076A (ko) | 2009-12-17 | 2012-08-29 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 스핑고신 키나아제 저해제 |
WO2011085641A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Suzhou Neupharma Co., Ltd. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
KR20120120307A (ko) | 2010-01-19 | 2012-11-01 | 아스트라제네카 아베 | 피라진 유도체 |
WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
WO2011100403A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Immunogen, Inc | Cd20 antibodies and uses thereof |
WO2011114148A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Astrazeneca Ab | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists |
WO2011154677A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760 |
GB201009801D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Astrazeneca Ab | Compounds 950 |
TW201219383A (en) | 2010-08-02 | 2012-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
DE102010034699A1 (de) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
CN102656179B (zh) | 2010-08-28 | 2015-07-29 | 苏州润新生物科技有限公司 | 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途 |
GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
DE102010048800A1 (de) | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
DE102010049595A1 (de) | 2010-10-26 | 2012-04-26 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinderivate |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
EP2640716A1 (en) | 2010-11-19 | 2013-09-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease |
WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
CN103370317B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物 |
WO2012080730A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
BR112013015508B1 (pt) | 2010-12-20 | 2022-04-05 | Medimmune Limited | Molécula de anticorpo para il-18 humana, domínio vh isolado e domínio vl isolado, composição, uso de uma molécula de anticorpo ou do domínio vh isolado e do domínio vl isolado, molécula de ácido nucleico isolada, célula hospedeira procariótica recombinante, método para produzir um anticorpo, e método in vitro para medir il-18 em uma amostra de um indivíduo |
CN102558160B (zh) * | 2010-12-20 | 2015-09-23 | 天津药物研究院 | 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
CN102532103B (zh) * | 2010-12-20 | 2014-07-09 | 天津药物研究院 | 喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法和用途 |
EP3453714B1 (en) | 2011-02-02 | 2020-11-04 | Suzhou Neupharma Co., Ltd | Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof |
MY169448A (en) | 2011-02-15 | 2019-04-11 | Immunogen Inc | Methods of preparation of conjugates |
DK2675793T3 (en) | 2011-02-17 | 2018-11-12 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | FAK INHIBITORS |
CA2827172C (en) | 2011-02-17 | 2019-02-26 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective fak inhibitors |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
UY34013A (es) | 2011-04-13 | 2012-11-30 | Astrazeneca Ab | ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?. |
WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
WO2013003697A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Trustees Of Boston University | Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1) |
PL3255043T3 (pl) | 2011-07-12 | 2021-07-12 | Astrazeneca Ab | N-(6-(((2r,3s)-3,4-dihydroksybutan-2-yloksy)-2-(4-fluorobenzylotio)pirymidyn-4-ylo)-3- metyloazetydyno-1-sulfonamid jako modulator receptora chemokin |
CN105254616B (zh) | 2011-07-27 | 2017-10-17 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代的n‑(2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)嘧啶‑2‑胺化合物及其盐 |
DE102011111400A1 (de) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
CA2846574C (en) | 2011-08-26 | 2020-07-07 | Neupharma, Inc. | Quinoxaline sulfonamide derivates for use as kinase inhibitors |
CN104080335B (zh) | 2011-09-01 | 2017-06-09 | 钱向平 | 某些化学实体、组合物及方法 |
WO2013040515A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2013043935A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
WO2013045955A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | The University Of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
US9249111B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-02-02 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
US9670180B2 (en) | 2012-01-25 | 2017-06-06 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US9409914B2 (en) | 2012-01-28 | 2016-08-09 | Merck Patent Gmbh | Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
EA026611B1 (ru) | 2012-02-09 | 2017-04-28 | Мерк Патент Гмбх | Производные тетрагидрохиназолинона в качестве ингибиторов tank и parp |
US9045493B2 (en) | 2012-02-09 | 2015-06-02 | Merck Patent Gmbh | Furo[3,2-b]- and thieno[3,2-b]pyridin derivatives |
ES2552518T3 (es) | 2012-02-21 | 2015-11-30 | Merck Patent Gmbh | Derivados cíclicos de diaminopiridina como inhibidores de Syk |
JP6097770B2 (ja) | 2012-02-21 | 2017-03-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | フロピリジン誘導体 |
AU2013224421B2 (en) | 2012-02-21 | 2017-03-02 | Merck Patent Gmbh | 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as Syk tryrosine kinase inhibitors and GCN2 serin kinase inhibitors |
CA2866450C (en) | 2012-03-07 | 2020-02-18 | Merck Patent Gmbh | Triazolopyrazine derivatives |
US9193718B2 (en) | 2012-03-26 | 2015-11-24 | Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences | Quinazoline derivative and application thereof |
HUE030067T2 (en) | 2012-03-28 | 2017-04-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclic pyrazinone derivatives |
WO2013144532A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Astrazeneca Ab | 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents |
SG11201406238UA (en) | 2012-04-05 | 2014-10-30 | Hoffmann La Roche | Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof |
WO2013165924A1 (en) | 2012-04-29 | 2013-11-07 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
SG11201406997WA (en) | 2012-05-04 | 2014-11-27 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolotriazinone derivatives |
CN104583235B (zh) | 2012-06-08 | 2019-03-01 | 苏特罗生物制药公司 | 含位点特异非天然氨基酸残基的抗体、其制备和使用方法 |
GB201211021D0 (en) | 2012-06-21 | 2012-08-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmaceutically active compounds |
US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
EP2877485B1 (de) | 2012-07-24 | 2018-03-14 | Merck Patent GmbH | Hydroxystatin-derivate zur behandlung von arthrose |
CN104507942B (zh) | 2012-08-07 | 2017-03-22 | 默克专利股份公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的吡啶并嘧啶衍生物 |
RU2654216C2 (ru) | 2012-08-08 | 2018-05-17 | Мерк Патент Гмбх | Производные (аза-)изохинолинона |
AU2013302320A1 (en) | 2012-08-17 | 2015-02-26 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | VEGFR3 inhibitors |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
ES2907763T3 (es) | 2012-08-31 | 2022-04-26 | Sutro Biopharma Inc | Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
CN104812389B (zh) | 2012-09-24 | 2020-07-17 | 润新生物公司 | 某些化学实体、组合物及方法 |
BR112015006524A8 (pt) | 2012-09-26 | 2019-08-20 | Merck Patent Gmbh | derivados de quinazolinona como inibidores de parp, seu processo de preparação, seu uso, medicamentos e conjunto (kit) |
US10253107B2 (en) | 2012-10-26 | 2019-04-09 | The University Of Queensland | Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy |
JP6304776B2 (ja) | 2012-11-05 | 2018-04-04 | ジーエムディーエックス カンパニー プロプライエタリー リミテッド | 体細胞突然変異生成の原因を判定するための方法 |
EP2916838B1 (en) | 2012-11-12 | 2019-03-13 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
ES2608355T3 (es) | 2012-11-16 | 2017-04-10 | Merck Patent Gmbh | Derivados de 3-aminociclopentanocarboxamida. |
CN105246888B (zh) | 2013-01-31 | 2017-09-05 | 尼奥迈德研究所 | 咪唑并吡啶化合物及其用途 |
WO2014127881A1 (de) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Merck Patent Gmbh | 2-amino-3,4-dihydrc-chinazolin derivate und ihre verwendung als cathepsin d inhibitoren |
EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2014134483A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
CA2903901A1 (en) | 2013-03-05 | 2014-09-12 | Merck Patent Gmbh | 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents |
US9937137B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-10 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof for cancers |
WO2014161570A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Roche Glycart Ag | Antibodies against human il17 and uses thereof |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP3004073A1 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-13 | Université catholique de Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
SG11201510369WA (en) | 2013-06-25 | 2016-01-28 | Univ Canberra | Methods and compositions for modulating cancer stem cells |
ES2865473T3 (es) | 2013-07-10 | 2021-10-15 | Sutro Biopharma Inc | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
PL3035936T3 (pl) | 2013-08-23 | 2019-08-30 | Neupharma, Inc. | Pewne jednostki chemiczne, kompozycje i sposoby |
ES2851724T3 (es) | 2013-09-18 | 2021-09-08 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Modulación de células madre |
EP3052660A4 (en) | 2013-10-01 | 2017-04-26 | Queensland University Of Technology | Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring |
WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
GB201321146D0 (en) * | 2013-11-29 | 2014-01-15 | Cancer Rec Tech Ltd | Quinazoline compounds |
US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN105330653A (zh) | 2014-08-11 | 2016-02-17 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
WO2016029262A1 (en) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | University Of Canberra | Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor |
CN107430126B (zh) | 2014-11-17 | 2019-12-06 | 昆士兰大学 | 食管腺癌和巴雷特食管的糖蛋白生物标志物及其用途 |
MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
EP3270694A4 (en) | 2015-02-17 | 2018-09-05 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
USRE49850E1 (en) | 2015-08-04 | 2024-02-27 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds |
CN105153046A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-16 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 双卤素取代的乙氧基苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途 |
CN105153047A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-16 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含新型苯并喹唑啉和邻位氟结构的酪氨酸激酶抑制剂及用途 |
ES2873841T3 (es) | 2015-08-26 | 2021-11-04 | Gmdx Co Pty Ltd | Métodos para detectar la recurrencia del cáncer |
GB201516504D0 (en) | 2015-09-17 | 2015-11-04 | Astrazeneca Ab | Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer |
EP3359526A4 (en) | 2015-10-05 | 2019-04-03 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | ACTIVATORS OF AUTOPHAGIC FLOW AND PHOSPHOLIPASE D AND CLAIRANCE OF PROTEIN AGGREGATES COMPRISING TAU AND TREATMENT OF PROTEINEOPATHIES |
GB201519568D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
US10646465B2 (en) | 2015-12-17 | 2020-05-12 | Biokine Therapeutics Ltd. | Small molecules against cancer |
CA3008107C (en) | 2015-12-17 | 2023-06-27 | Biokine Therapeutics Ltd. | 8-phenoxy-quinoline derivatives for inhibiting chemokine activity and/or cancer cells growth |
US11534451B2 (en) | 2015-12-23 | 2022-12-27 | Repluca Pty Ltd | Nucleic acid oligomers and uses therefor |
WO2017122205A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof |
BR112018015238A2 (pt) | 2016-01-27 | 2018-12-18 | Sutro Biopharma Inc | conjugado de anticorpo, anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição e para diagnosticar uma doença ou condição |
WO2017132728A1 (en) | 2016-02-01 | 2017-08-10 | University Of Canberra | Proteinaceous compounds and uses therefor |
GB201604182D0 (en) | 2016-03-11 | 2016-04-27 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
SG11201806982PA (en) | 2016-03-21 | 2018-09-27 | Astrazeneca Ab | Cinnolin-4-amine compounds and their use in treating cancer |
AU2017247558A1 (en) | 2016-04-07 | 2018-09-13 | Astrazeneca Ab | N,N-dimethyl-3-[[5-(3-methyl-2-oxo-1-tetrahydropyran-4-yl-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-pyridyl]oxy]propan-1-amine oxide as ATM (ataxia telangiectasia mutated) kinase modulator for treating cancer |
HUE060082T2 (hu) | 2016-04-15 | 2023-01-28 | Cancer Research Tech Ltd | Heterociklusos vegyületek, mint RET kináz inhibitorok |
GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
GB201608227D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Astrazeneca Ab | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
KR102566924B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-08-11 | 랩트 테라퓨틱스, 인크. | 케모카인 수용체 조절제 및 이의 용도 |
US10544106B2 (en) | 2016-08-15 | 2020-01-28 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CA3035081A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
US10919896B2 (en) | 2016-09-22 | 2021-02-16 | Cancer Research Technology Limited | Preparation and uses of pyrimidinone derivatives |
GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
CA3045517A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups |
PL3558997T3 (pl) | 2016-12-20 | 2021-07-19 | Astrazeneca Ab | Związki amino-triazolopirydyny i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu złośliwego |
US11111245B2 (en) | 2017-02-01 | 2021-09-07 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo[1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents |
WO2018162625A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Truly Translational Sweden Ab | Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease |
JOP20190209A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-12 | Astrazeneca Ab | مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان |
GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN108864079B (zh) | 2017-05-15 | 2021-04-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
WO2018215798A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Cancer Research Technology Limited | 2-quinolone derived inhibitors of bcl6 |
EP3630291B9 (en) | 2017-05-26 | 2024-05-29 | Cancer Research Technology Limited | Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6 |
EP3630188B1 (en) | 2017-05-31 | 2021-08-25 | Amplio Pharma AB | A pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy |
EP3648797A1 (en) | 2017-07-05 | 2020-05-13 | EPOS-Iasis Research and Development, Ltd | Multifunctional conjugates |
EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
SI3661941T1 (sl) | 2017-08-01 | 2023-04-28 | Merck Patent Gmbh | Tiazolopiridinski derivati kot antagonisti adenozinskih receptorjev |
US11447505B1 (en) | 2017-08-18 | 2022-09-20 | Cancer Research Technology Limited | Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer |
CA3073333A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bezimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists |
CN110944994B (zh) | 2017-08-21 | 2023-06-09 | 默克专利股份公司 | 作为腺苷受体拮抗剂的喹喔啉衍生物 |
EP3684814A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
WO2019057757A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Astrazeneca Ab | 1,3-DIHYDROIMIDAZO [4,5-C] CINNOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
TWI702205B (zh) | 2017-10-06 | 2020-08-21 | ***聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 | 表皮生長因子受體抑制劑 |
KR20200104291A (ko) | 2017-11-06 | 2020-09-03 | 랩트 테라퓨틱스, 인크. | 항암제 |
DK3488868T3 (da) | 2017-11-23 | 2023-11-27 | Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh | Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse |
EP3489222A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Sulfasalazine salts, production processes and uses |
CN111757881B (zh) | 2018-01-15 | 2024-05-07 | 澳升医药公司 | 作为治疗剂的5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-基脲衍生物 |
GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
WO2019147862A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Flx Bio, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
SG11202007492XA (en) | 2018-02-08 | 2020-09-29 | Neupharma Inc | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CA3093189A1 (en) | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of erk5 inhibitors |
WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
SG11202009735QA (en) | 2018-04-13 | 2020-10-29 | Cancer Research Tech Ltd | Bcl6 inhibitors |
CA3098562A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Spruce Biosciences, Inc. | Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors |
US10857153B2 (en) | 2018-06-04 | 2020-12-08 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups |
GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
JP2021527051A (ja) | 2018-06-05 | 2021-10-11 | ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ピラゾロ−ピリミジン−アミノ−シクロアルキル化合物及びその治療的使用 |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
SI3853220T1 (sl) | 2018-09-18 | 2024-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivati kinazolina kot protitumorska sredstva |
US11084829B2 (en) | 2018-09-24 | 2021-08-10 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof |
JP2022505872A (ja) | 2018-10-25 | 2022-01-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アデノシン受容体アンタゴニストとしての5-アザインダゾール誘導体 |
CA3117510A1 (en) | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Merck Patent Gmbh | 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists |
GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
US20230272402A1 (en) | 2018-12-25 | 2023-08-31 | Institute Of Basic Medical Sciences Chinese Academy Of Medical Sciences | Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combination thereof |
KR102334943B1 (ko) * | 2018-12-28 | 2021-12-06 | 한국화학연구원 | 신규 이소퀴놀린 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 오토파지 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
AR117844A1 (es) | 2019-01-22 | 2021-09-01 | Merck Patent Gmbh | Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina |
JP2022524759A (ja) | 2019-03-07 | 2022-05-10 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Shp2アンタゴニストとしてのカルボキサミド-ピリミジン誘導体 |
CN111747931A (zh) | 2019-03-29 | 2020-10-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物 |
EP3946618A1 (en) | 2019-04-05 | 2022-02-09 | Storm Therapeutics Ltd | Mettl3 inhibitory compounds |
EP3952998A1 (en) | 2019-04-08 | 2022-02-16 | Merck Patent GmbH | Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists |
GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
EP3962951A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
AU2020276793A1 (en) | 2019-05-15 | 2022-01-20 | Alonbio Ltd. | Small molecules for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death |
GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
CA3152674A1 (en) | 2019-08-31 | 2021-03-04 | Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. | Pyrazole derivatives for fgfr inhibitor and preparation method thereof |
JP2022548690A (ja) | 2019-09-20 | 2022-11-21 | アイディアヤ バイオサイエンシーズ,インコーポレイティド | Parg阻害剤としての4-置換インドールおよびインダゾールスルホンアミド誘導体 |
GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
GB201914860D0 (en) | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201915828D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915831D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915829D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2021111124A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Storm Therapeutics Limited | Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors |
US20230095053A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-03-30 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
GB202004960D0 (en) | 2020-04-03 | 2020-05-20 | Kinsenus Ltd | Inhibitor compounds |
GB202012969D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-09-30 | Univ Of Oxford | Inhibitor compounds |
WO2022074379A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Mettl3 inhibitory compounds |
US20240101589A1 (en) | 2020-10-08 | 2024-03-28 | Strom Therapeutics Limited | Inhibitors of mettl3 |
EP3992191A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors |
WO2022179608A1 (zh) * | 2021-02-25 | 2022-09-01 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途 |
GB202102895D0 (en) | 2021-03-01 | 2021-04-14 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
US11918582B2 (en) | 2021-03-15 | 2024-03-05 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof |
CN117396231A (zh) | 2021-04-30 | 2024-01-12 | 新基公司 | 使用抗BCMA抗体药物缀合物(ADC)与γ分泌酶抑制剂(GSI)的组合的组合疗法 |
IL308163A (en) | 2021-05-03 | 2024-01-01 | Merck Patent Gmbh | FC antigen-binding conjugate drug fragments targeting HER2 |
AU2022276958A1 (en) | 2021-05-17 | 2023-12-07 | Hk Inno.N Corporation | Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient |
JP2024521789A (ja) | 2021-05-25 | 2024-06-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | EGFRを標的にするFc抗原結合性フラグメント-薬物抱合体 |
GB202107907D0 (en) | 2021-06-02 | 2021-07-14 | Storm Therapeutics Ltd | Combination therapies |
GB202108383D0 (en) | 2021-06-11 | 2021-07-28 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder |
US11878013B2 (en) | 2021-07-02 | 2024-01-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Isoquinoline derivative, preparing method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating autophagy related diseases containing the same as an active ingredient |
WO2023057394A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
CA3225500A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Ulrich Luecking | Parg inhibitory compounds |
WO2023131690A1 (en) | 2022-01-10 | 2023-07-13 | Merck Patent Gmbh | Substituted heterocycles as hset inhibitors |
GB202202199D0 (en) | 2022-02-18 | 2022-04-06 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds |
WO2023175185A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023175184A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023186881A1 (en) | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh | P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer |
GB202204935D0 (en) | 2022-04-04 | 2022-05-18 | Cambridge Entpr Ltd | Nanoparticles |
US20230322741A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Rapt Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
GB202209404D0 (en) | 2022-06-27 | 2022-08-10 | Univ Of Sussex | Compounds |
TW202408589A (zh) | 2022-06-30 | 2024-03-01 | 美商舒卓生物製藥公司 | 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物,及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法 |
WO2024030825A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Neupharma, Inc | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
GB202213163D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213162D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Prodrugs |
GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213167D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213164D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2024074497A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
CN115650827B (zh) * | 2022-10-27 | 2024-03-15 | 戊言医药科技(上海)有限公司 | 用于一类蒽环类毒素衍生物的制备方法、中间体化合物及合成方法 |
WO2024094962A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024094963A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024099898A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Merck Patent Gmbh | Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors |
GB202218672D0 (en) | 2022-12-12 | 2023-01-25 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
Family Cites Families (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3266990A (en) | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
US3870725A (en) | 1971-03-30 | 1975-03-11 | Lilly Industries Ltd | Nitrothiazole derivatives |
JPS542327A (en) | 1977-06-07 | 1979-01-09 | Sankyo Co Ltd | Agricultural and horticultural pesticide |
JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
EP0326307B1 (en) | 1988-01-23 | 1994-08-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
IL89029A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
CA2101542A1 (en) | 1991-02-20 | 1992-08-21 | Jotham W. Coe | 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity |
AU1422392A (en) | 1991-03-22 | 1992-10-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide |
US5714493A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
SG64322A1 (en) * | 1991-05-10 | 1999-04-27 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
GB9300059D0 (en) * | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
US5712395A (en) | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
US5661147A (en) | 1993-09-03 | 1997-08-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivatives |
US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9325217D0 (en) | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
AU686843B2 (en) | 1994-02-23 | 1998-02-12 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
EP0682027B1 (de) | 1994-05-03 | 1997-10-15 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
DE19503151A1 (de) | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW414798B (en) | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (ja) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
AU5108196A (en) | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation |
IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
ATE446955T1 (de) | 1995-03-30 | 2009-11-15 | Pfizer Prod Inc | Chinazolinone derivate |
WO1996031510A1 (en) | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Novartis Ag | Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
DE69613367T2 (de) | 1995-04-27 | 2002-04-18 | Astrazeneca Ab, Soedertaelje | Chinazolin derivate |
GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
JPH10506126A (ja) | 1995-05-12 | 1998-06-16 | ニューロゲン コーポレイション | 新規なデアザプリン誘導体;crf1特異性リガンドの新規なクラス |
TW334434B (en) | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
US5639757A (en) | 1995-05-23 | 1997-06-17 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
ATE247469T1 (de) | 1995-06-07 | 2003-09-15 | Pfizer | Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate |
EP0832073B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-01-16 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
US6140332A (en) | 1995-07-06 | 2000-10-31 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
UA57002C2 (uk) | 1995-10-13 | 2003-06-16 | Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. | Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
EP0904269B1 (en) | 1995-10-30 | 2002-01-23 | Merck Frosst Canada & Co. | 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
AU7340096A (en) | 1995-11-07 | 1997-05-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same |
ATE201873T1 (de) | 1995-11-14 | 2001-06-15 | Pharmacia & Upjohn Spa | Aryl- und heteroaryl- purin- und pyridopyrimidin- derivate |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
WO1998014431A1 (fr) | 1996-10-01 | 1998-04-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composes azotes heterocycliques |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
WO1997032856A1 (en) | 1996-03-05 | 1997-09-12 | Zeneca Limited | 4-anilinoquinazoline derivatives |
DE19629652A1 (de) | 1996-03-06 | 1998-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608588A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608653A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608631A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO1997037999A1 (en) | 1996-04-04 | 1997-10-16 | University Of Nebraska Board Of Regents | Synthetic triple helix-forming compounds |
ATE213730T1 (de) | 1996-04-12 | 2002-03-15 | Warner Lambert Co | Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9613021D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
DE69734513T2 (de) | 1996-06-24 | 2006-07-27 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten |
ATE227283T1 (de) | 1996-07-13 | 2002-11-15 | Glaxo Group Ltd | Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren |
US6207669B1 (en) | 1996-07-13 | 2001-03-27 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
DE69738468T2 (de) | 1996-08-23 | 2009-01-08 | Novartis Ag | Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0954315A2 (en) | 1996-09-13 | 1999-11-10 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
CA2272705C (en) | 1996-11-27 | 2003-03-18 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
-
1997
- 1997-02-10 WO PCT/GB1997/000365 patent/WO1997030035A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-10 AU AU17290/97A patent/AU719434B2/en not_active Ceased
- 1997-02-10 CZ CZ19982535A patent/CZ291386B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 CA CA002242425A patent/CA2242425C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-10 ES ES97904512T patent/ES2194181T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 TR TR1998/01530T patent/TR199801530T2/xx unknown
- 1997-02-10 AT AT97904512T patent/ATE237596T1/de active
- 1997-02-10 DE DE69720965T patent/DE69720965T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 SK SK1087-98A patent/SK285141B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 US US09/125,271 patent/US6184225B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 DK DK97904512T patent/DK0880508T3/da active
- 1997-02-10 IL IL12568697A patent/IL125686A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 PT PT97904512T patent/PT880508E/pt unknown
- 1997-02-10 BR BR9707495A patent/BR9707495A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-10 EP EP97904512A patent/EP0880508B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 JP JP52907897A patent/JP4471404B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 SI SI9730539T patent/SI0880508T1/xx unknown
- 1997-02-10 KR KR1019980706196A patent/KR19990082463A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-10 PL PL97328310A patent/PL194689B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 HU HU9901155A patent/HUP9901155A3/hu unknown
- 1997-02-10 NZ NZ330868A patent/NZ330868A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 CN CN97192221A patent/CN1125817C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-12 TW TW086101670A patent/TW581765B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-12 NO NO19983687A patent/NO311359B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-21 HK HK99101774A patent/HK1016607A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-11 JP JP2008234068A patent/JP2009013181A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4471404B2 (ja) | Vegfインヒビターとしてのキナゾリン誘導体 | |
EP0885198B1 (en) | 4-anilinoquinazoline derivatives | |
EP1005470B1 (en) | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors | |
EP0888310B1 (en) | Cinnoline derivatives and use as medicine | |
US6265411B1 (en) | Oxindole derivatives | |
JP3438818B2 (ja) | キナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
EP1154774B1 (en) | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors | |
RU2196137C2 (ru) | Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040122 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040122 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20050606 |
|
A72 | Notification of change in name of applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721 Effective date: 20050606 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080118 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080311 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080304 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080530 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080707 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080707 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080818 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080801 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080908 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080911 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090707 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091006 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091116 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091105 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091214 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091204 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091228 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100216 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100302 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130312 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |