DE60121931T2 - Chinazolinverbindungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Chinazolinderivate als Wirkstoff enthalten, Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität assoziiert sind, ihre Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Hervorrufung von antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkungen bei Warmblütern, wie Menschen.
  • Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u.a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u.a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Es wird angenommen, daß sowohl bei normalen als auch bei pathologischen physiologischen Prozessen die Änderung der Gefäßpermeabilität eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829–837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303–324). Einige Polypeptide, die in vitro das Wachstum von Endothelzellen fördern, wurden bereits identifiziert, u.a. der saure und der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF und bFGF) und VEGF (vascular endothelial growth factor). Dank der begrenzten Expression seiner Rezeptoren ist die Wachstumsfaktorwirkung von VEGF im Gegensatz zu der der FGFs verhältnismäßig endothelzellenspezifisch. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848–859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139–155) und Gefäßpermeabilität (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024) ist. Die Antagonisierung der Wirkung von VEGF durch Sequestrierung von VEGF mit Antikörper kann zur Inhibierung von Tumorwachstum führen (Kim et al., 1993, Nature 362: 841–844).
  • Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen über die Plasmamembran von Zellen von Bedeutung. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran mit einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne verbunden ist. Die Bindung von Ligand an den Rezeptor führt zur Stimulierung der rezeptorassoziierten Tyrosinkinaseaktivität, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl des Rezeptors als auch anderer intrazellulärer Moleküle führt. Durch diese Änderungen der Tyrosinphosphorylierung wird eine Signalkaskade initiiert, die zu einer Reihe von Zellreaktionen führt. Bisher wurden bereits mindestens neunzehn verschiedene Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilien identifiziert, die durch Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht derzeit aus dem „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor Flt oder Flt1, KDR (kinase insert domaincontaining receptor, auch als Flk-1 bezeichnet) und einem anderen „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor, nämlich Flt4. Es ist gezeigt worden, daß zwei dieser verwandten Rezeptortyrosinkinasen, nämlich Flt und KDR, VEGF mit hoher Affinität binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989–991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579–1586). Die Bindung von VEGF an diese in heterologen Zellen exprimierten Rezeptoren wurde mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungsstatus von Zellproteinen und Calciumfluxen in Verbindung gebracht.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren die Effekte von VEGF, was eine Eigenschaft darstellt, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen, akuter Entzündung und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation, von Vorteil ist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen eine gute Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase und gleichzeitig etwas Wirkung gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase. Des weiteren besitzen einige erfindungsgemäße Verbindungen eine wesentlich höhere Wirksamkeit gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase oder FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase.
  • In den folgenden Druckschriften werden strukturverwandte Verbindungen beschrieben:
    • D1: EP-A-0 566 226 (ZENECA), 20. Oktober 1993 (1993-10-20)
    • D2: WO 98/13354 A (ZENECA), 2. April 1998 (1998-04-02)
    • D3: WO 97/38983 A (WARNER-LAMBERT), 23. Oktober 1997 (1997-10-23)
    • D4: WO 97/32856 A (ZENECA), 12. September 1997 (1997-09-12)
    • D5: WO 97/30035 A (ZENECA), 21. August 1997 (1997-08-21)
    • D6: WO 97/22596 A (ZENECA), 26. Juni 1997 (1997-06-26)
    • D7: DE 199 11 509 (BOEHRINGER), 21. September 2000 (2000-09-21).
  • In D2 und D4 bis D6 werden VEGF-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I:
    Figure 00040001
    [worin
    der Ring A für Phenyl steht;
    Z für -O-, -NH- oder -S- steht;
    m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 5 ist;
    R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio oder -NR5R6 (worin R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) steht;
    R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl Amino oder Nitro steht;
    R3 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht; vorausgesetzt, dass, wenn Ring A ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, mindestens ein R3 entweder Hydroxy oder Halogen ist;
    X1 für -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7- oder -NR7SO2- (worin R7 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht;
    R4 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) -Y1X2COR8 [worin -Y1- für eine C2-5-Alkylenkette steht, worin jede Methylengruppe (außer derjenigen des α-Kohlenstoffatoms) gegebenenfalls durch 1 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Amino und C1-4-Alkanoyloxy ausgewählten Substituen ten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß an der C2-5-Alkylenkette mindestens 1 und höchstens 3 Substituenten vorliegen; X2 für -O- oder NR9 (worin R9 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R8 für C1-3-Alkyl, -NR10R11 oder -OR12 (worin R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht];
    • 2) -Y2-X3R13 [worin -Y2- für C2-5-Alkylen, C3-5-Alkenylen oder C3-5-Alkinylen steht, worin jede Methylengruppe (außer derjenigen des α-Kohlenstoffatoms) gegebenenfalls durch 1 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Amino und C1-4-Alkanoyloxy ausgewählten Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß an der Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette mindestens 1 und höchstens 3 Substituenten vorliegen; X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die oben angegebene Bedeutung besitzt) steht und R13 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann];
    • 3) -Y1-X6C1-5-AlkylR14 [worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X6 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die oben angegebene Bedeutung besitzt) steht und R14 für C3-7-Cycloalkyl oder eine 3- bis 7-gliedrige gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe mit bis zu 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die carbocyclische oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl (wobei die C1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Hydroxy, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, Morpholino, C3-5-Cycloalkyl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl ausgewählte Substituenten substituiert ist), C2-4-Alkenyl, C2-4- Alkinyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-3-Alkyl-C2-4-alkanoylamino, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino und N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist, oder R14 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch bis zu 5 unter Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino, N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino, -CONR10R11 und -NR10COR11 (worin R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten substituiert ist];
    • 4) -Y1-X4C1-5-AlkylX5R15 [worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die oben angegebene Bedeutung besitzt) stehen und R15 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht];
    • 5) -Y1-O-C1-3-Alkyl (worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt), mit der Maßgabe, daß X1 für -O-, -S-, -SO- oder -SO2- steht;
    • 6) -Y2-R16 [worin Y2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für einen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit bis zu 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht [wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch bis zu 3 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C3-7-Cycloalkyl (wobei C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C3-7-Cycloalkyl selbst gegebenenfalls durch bis zu 3 unter Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Amino, Nitro und R14 gemäß der oben angegebenen Definition ausgewählte Substituenten substituiert sind), C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-3-Alkyl-C2-4-alkanoylamino, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino und N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist oder R16 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch bis zu 5 unter Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino, N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino, -CONR10R11 und -NR10COR11 (worin R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten substituiert ist];
    • 7) -Y2-X6-R14 (worin Y2, X6 und R14 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 8) -Y2-NR17R18 [worin Y2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R17 und R18 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6- Alkinyl oder C1-3-Alkoxy-C1-6-alkyl ausgewählt sind (wobei jede Alkylgruppe in R17 oder R18 gegebenenfalls durch bis zu 2 unter Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro ausgewählte Substituenten substituiert ist)];
    mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß
    m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    R1 für Methoxy steht, R2 für Wasserstoff steht; Z für NH steht;
    R3 für Halogen oder C1-3-Alkyl steht und
    X1 für -O- steht;
    R4 nicht aus einer der folgenden drei Gruppen ausgewählt ist:
    • a) -C2-5-AlkylR19 (worin R19 für Piperidin-4-yl steht, welches einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • b) C2-5-AlkenylR19 (worin R19 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • c) C2-5-AlkinylR19 (worin R19 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    wobei jede Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette in den obigen Gruppen a) bis c) gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten substituiert ist;]
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel I:
    Figure 00090001
    [worin:
    der Ring A für Phenyl steht;
    Z für -O-, -NH- oder -S- steht;
    m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 5 ist;
    R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio oder -NR5R6 (worin R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) steht;
    R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl Amino oder Nitro steht;
    R3 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht;
    X1 für -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7- oder -NR7SO2- (worin R7 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht;
    R4 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) -Y1X2COR8 [worin -Y1- für eine C2-5-Alkylenkette steht, worin jede Methylengruppe (außer derjenigen des α-Kohlenstoffatoms) gegebenenfalls durch 1 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählten Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß an der C2-5-Alkylenkette mindestens 1 und höchstens 3 Substituenten vorliegen; X2 für -O- oder NR9 (worin R9 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R8 für C1-3-Alkyl, -NR10R11 oder -OR12 (worin R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht];
    • 2) -Y2-X3R13 [worin -Y2- für C2-5-Alkylen, C3-5-Alkenylen oder C3-5-Alkinylen steht, worin jede Methylengruppe (außer derjenigen des α-Kohlenstoffatoms) gegebenenfalls durch 1 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählten Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß an der Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette mindestens 1 und höchstens 3 Substituenten vorliegen; X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die oben angegebene Bedeutung besitzt) steht und R13 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann];
    • 3) -Y1-X6C1-5-AlkylR14 [worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X6 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die oben angegebene Bedeutung besitzt) steht und R14 für C3-7-Cycloalkyl oder eine 3- bis 7-gliedrige gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe mit bis zu 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die carbocyclische oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl (wobei die C1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Hydroxy, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, Morpholino, C3-5-Cycloalkyl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl ausgewählte Substituenten substituiert ist), C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-3-Alkoxy, Carbamoyl, C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-3-Alkyl-C2-4-alkanoylamino, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino und N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist, oder R14 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch bis zu 5 unter Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino, N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino, -CONR10R11 und -NR10COR11 (worin R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten substituiert ist];
    • 4) -Y1-X4C1-5-AlkylX5R15 [worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die oben angegebene Bedeutung besitzt) stehen und R15 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht];
    • 5) -Y1-O-C1-3-Alkyl (worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt), mit der Maßgabe, daß X1 für -O-, -S-, -SO- oder -SO2- steht;
    • 6) -Y2-R16 [worin Y2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für einen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit bis zu 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht [wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch bis zu 3 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C3-7-Cycloalkyl (wobei C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C3-7-Cycloalkyl selbst gegebenenfalls durch bis zu 3 unter Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Amino, Nitro und R14 gemäß der oben angegebenen Definition ausgewählte Substituenten substituiert sind), C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-3-Alkyl-C2-4-alkanoylamino, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino und N-C1-3-Rlkyl-C1-3-alkansulfonylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist oder R16 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch bis zu 5 unter Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino, N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino, -CONR10R11 und -NR10COR11 (worin R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten substituiert ist];
    • 7) -Y2-X6-R14 (worin Y2, X6 und R14 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 8) -Y2-NR17R18 [worin Y2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R17 und R18 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder C1-3-Alkoxy-C1-6-alkyl ausgewählt sind (wobei jede Alkylgruppe in R17 oder R18 gegebenenfalls durch bis zu 2 unter Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro ausgewählte Substituenten substituiert ist)];
    mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß
    m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    R1 für Methoxy steht, R2 für Wasserstoff steht; Z für NH steht;
    R3 für Halogen oder C1-3-Alkyl steht und
    X1 für -O- steht;
    R4 nicht aus einer der folgenden drei Gruppen ausgewählt ist:
    • a) -C2-5-AlkylR19 (worin R19 für Piperidin-4-yl steht, welches einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • b) C2-5-AlkenylR19 (worin R19 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • c) C2-5-AlkinylR19 (worin R19 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    wobei jede Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette in den obigen Gruppen a) bis c) gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten substituiert ist;]
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel I:
    Figure 00130001
    [worin:
    Z für -O-, -NH- oder -S- steht;
    m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 5 ist;
    R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3- Alkylthio oder -NR5R6 (worin R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) steht;
    R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl Amino oder Nitro steht;
    R3 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht;
    X1 für -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7- oder -NR7SO2- (worin R7 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht;
    R4 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) -Y1X2COR8 [worin -Y1- für eine C2-5-Alkylenkette steht, worin jede Methylengruppe (außer derjenigen des α-Kohlenstoffatoms) gegebenenfalls durch 1 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählten Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß an der C2-5-Alkylenkette mindestens 1 und höchstens 3 Substituenten vorliegen; X2 für -O- oder NR9 (worin R9 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R8 für C1-3-Alkyl, -NR10R11 oder -OR12 (worin R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht];
    • 2) -Y2-X3R13 [Worin -Y2- für C2-5-Alkylen, C3-5-Alkenylen oder C3-5-Alkinylen steht, worin jede Methylengruppe (außer derjenigen des α-Kohlenstoffatoms) gegebenenfalls durch 1 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählten Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß an der Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette mindestens 1 und höchstens 3 Substituenten vorliegen; X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die oben angegebene Bedeutung besitzt) steht und R13 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann];
    • 3) -Y1-X6C1-5-AlkylR14 [worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X6 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die oben angegebene Bedeutung besitzt) steht und R14 für C3-7-Cycloalkyl oder eine 3- bis 7-gliedrige gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe mit bis zu 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die carbocyclische oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl (wobei die C1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Hydroxy, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, Morpholino, C3-5-Cycloalkyl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl ausgewählte Substituenten substituiert ist), C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-3-Alkyl-carbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-3-Alkyl-C2-4-alkanoylamino, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino und N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist, oder R14 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch bis zu 5 unter Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino, N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino, -CONR10R11 und -NR10COR11 (worin R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten substituiert ist];
    • 4) -Y1-X4C1-5-AlkylX5R15 [worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die oben angegebene Bedeutung besitzt) stehen und R15 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht];
    • 5) -Y1-O-C1-3-Alkyl (worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt), mit der Maßgabe, daß X1 für -O-, -S-, -SO- oder -SO2- steht;
    • 6) -Y2-R16 [worin Y2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R16 für einen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit bis zu 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht [wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch bis zu 3 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C3-7-Cycloalkyl (wobei C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C3-7-Cycloalkyl selbst gegebenenfalls durch bis zu 3 unter Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Amino, Nitro und R14 gemäß der oben angegebenen Definition ausgewählte Substituenten substituiert sind), C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-3-Alkyl-C2-4-alkanoylamino, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino und N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist oder R16 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch bis zu 5 unter Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino, N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino, -CONR10R11 und -NR10COR11 (worin R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten substituiert ist];
    • 7) -Y2-X6-R14 (worin Y2, X6 und R14 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 8) -Y2-NR17R18 [worin Y2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R17 und R18 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder C1-3-Alkoxy-C1-6-alkyl ausgewählt sind (wobei jede Alkylgruppe in R17 oder R18 gegebenenfalls durch bis zu 2 unter Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro ausgewählte Substituenten substituiert ist)];
    mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß
    m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    R1 für Methoxy steht, R2 für Wasserstoff steht; Z für NH steht;
    R3 für Halogen oder C1-3-Alkyl steht und
    X1 für -O- steht;
    R4 nicht aus einer der folgenden drei Gruppen ausgewählt ist:
    • a) -C2-5-AlkylR19 (worin R19 für Piperidin-4-yl steht, welches einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • b) C2-5-AlkenylR19 (worin R19 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    • c) C2-5-AlkinylR19 (worin R19 die oben angegebene Bedeutung besitzt);
    wobei jede Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette in den obigen Gruppen a) bis c) gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint, und bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen, wie „Isopropyl", ist ausschließlich die verzweigtkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe.
  • Es versteht sich, daß die Erfindung, soweit bestimmte Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition dank eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in optisch aktiven oder racemischen Formen vorliegen können, in ihrer Definition alle derartigen optisch aktiven oder racemischen Formen mit der oben angegebenen Wirkung einschließt. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach gut bekannten Standardmethoden der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder durch Trennen einer racemischen Form. Ganz ähnlich kann die oben erwähnte Wirkung mit Hilfe der standardmäßigen Labortechniken, auf die nachstehend Bezug genommen wird, beurteilt werden.
  • In der Formel I gemäß obiger Definition stehen in den Positionen 2 und 8 der Chinazolingruppe Wasserstoffatome.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon das Phänomen der Tautomerie zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist.
  • Außerdem versteht es sich, daß bestimmte Verbindungen der Formel I und Salze davon sowohl in solvatisierten als auch in unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt, die die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß für den Fall, daß X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -NR7CO- steht, das die Gruppe R7 tragende Stickstoffatom mit dem Chinazolinring verknüpft ist und die Carbonylgruppe (CO) mit R4 verknüpft ist, wohingegen für den Fall, daß X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -CONR7- steht, die Carbonylgruppe mit dem Chinazolinring verknüpft ist und das die Gruppe R7 tragende Stickstoffatom mit R4 verknüpft ist. Eine analoge Konvention gilt für die anderen zweiatomigen Brückengruppen X1. Wenn X1 für -NR7- steht, ist das die Gruppe R7 tragende Stickstoffatom mit dem Chinazolinring und mit R4 verbunden. Eine analoge Konvention gilt für andere Gruppen. Es versteht sich ferner, daß für den Fall, daß X1 für -NR7- und R7 für C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht, die C2-3-Alkylgruppierung mit dem Stickstoffatom von X1 verbunden ist, und für andere Gruppen eine analoge Konvention gilt.
  • Das α-Kohlenstoffatom in den Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenketten in Y1 und Y2 ist dasjenige Kohlenstoffatom in der Kette, das an X1 gebunden ist. Das β-Kohlenstoffatom ist dasjenige Kohlenstoffatom in der Kohelsntoffkette, das an das α-Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • Bevorzugte Werte für Y1 sind u.a. 2-Acetoxypropylen, 2-Hydroxyethylen, 2-Hydroxypropylen, 3-Hydroxypropylen, 2-Hydroxybutylen, 3-Hydroxybutylen und 4-Hydroxybutylen.
  • Geeignete Werte für Y1 sind u.a. 2-Hydroxyethylen, 2-Hydroxypropylen, 3-Hydroxypropylen, 2-Hydroxybutylen, 3-Hydroxybutylen und 4-Hydroxybutylen.
  • Geeignete Werte für Y2 sind u.a. die oben für Y1 aufgeführten und 2-Hydroxybut-3-enylen, 2-Hydroxypent-3-enylen, 4-Hydroxybut-2-enylen und 3-Hydroxypent-4-enylen.
  • Besonders bevorzugte werte für Y1 sind 2-Hydroxypropylen und 2-Acetoxypropylen.
  • Besonders bevorzugte Werte für Y2 sind 2-Hydroxypropylen und 2-Acetoxypropylen.
  • Beispiele für geeignete 3- bis 7-gliedrige gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen für R14 und R16 sind Pyrrolidin, Piperidin, Aziridin, Azetidin, Piperazin, Homopiperidin, Pyrrolin, Morpholin, Thiomorpholin, (Tetrahydro-1,4-thiazin), Thiazolidin, 1,2,6-Tetrahydropyridin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 1,1-Dioxotetrahydro-1,4-thiazin, Homopiperazin, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin, Dihydropyrimidin und Tetrahydropyrimidin.
  • Beispiele für geeignete C3-7-Cycloalkylgruppen in R14, R16 und Ra sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Insbesondere Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Beispiele für 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen für X14 und X16 sind Furan, Pyrrol, Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Isothiazole, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,3,5-Triazin und Indol.
  • Bevorzugte 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen für X14 und X16 sind u.a. Pyridin, Imidazol, Thiophen, Triazol and Pyridazin. Ganz besonders bevorzugt Pyridin, Imidazol oder Triazol.
  • Geeignete Werte für die Gruppen „R" (R1 bis X19) oder für verschiedene Substituentengruppen an einer Alkylkette oder einem Ringsystem in R4 sind u.a.:
    für Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    für C1-6-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl;
    für C2-5-Alkenyl Vinyl, Allyl und But-2-enyl;
    für C2-5-Alkinyl Ethinyl, 2-Propinyl und But-2-inyl;
    für C1-6-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
    für C2-6-Alkenyloxy Vinyloxy und Allyloxy;
    für C2-6-Alkinyloxy Ethinyloxy und 2-Propinyloxy;
    für C1-4-Alkylthio Methylthio, Ethylthio und Propylthio;
    für C1-4-Alkylsulfinyl Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl;
    für C1-4-Alkylsulfonyl Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl;
    für C1-4-Alkylamino Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino und Butylamino;
    für Di(C1-4-alkyl)amino Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino und Diisopropylamino;
    für C1-4-Alkoxycarbonyl Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl;
    für N-C1-4-Alkylcarbamoyl N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
    für N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
    für C2-4-Alkanoyl Acetyl und Propionyl;
    für C1-4-Alkanoyloxy Acetoxy und Propionyloxy;
    für C2-4-Alkanoylamino Acetamido und Propionamido;
    für N-C1-3-Alkyl-C2-4-alkanoylamino N-Methylacetamido und N-Methylpropionamido;
    für N-C1-3-Alkylsulfamoyl N-Methylsulfamoyl und N-Ethylsulfamoyl;
    für N,N-Di-(C1-3-alkyl)sulfamoyl N,N-Dimethylsulfamoyl;
    für C1-3-Alkansulfonylamino Methansulfonylamino und Ethansulfonylamino;
    für N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino N-Methylmethansulfonylamino und N-Methylethansulfonylamino.
  • Bevorzugte Substituenten für gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen in R14 und R16 sind u.a. Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl (wobei die C1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Hydroxy, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, Morpholino, C3-5-Cycloalkyl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl ausgewählte Substituenten substituiert ist), C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkanoyl und C1-4-Alkoxycarbonyl.
  • Bevorzugte Substituenten für gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen in R14 und R16 sind gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung u.a. Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl (wobei die C1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Hydroxy, Cyano, Halogen, Amino, Morpholino, C3-5- Cycloalkyl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl ausgewählte Substituenten substituiert ist), C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkanoyl und C1-4-Alkoxycarbonyl.
  • Besonders bevorzugte Substituenten für gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen in R14 und R16 sind u.a. Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl (wobei die C1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Hydroxy, Cyano, Morpholino, Cyclopentyl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl ausgewählte Substituenten substituiert ist), Allyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkanoyl und C1-4-Alkoxycarbonyl.
  • Besonders bevorzugte Substituenten für gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen in R14 und R16 sind u.a. Oxo, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Morpholinoethyl, Cyclopropyl, Allyl, Methoxy, Acetyl und Methoxycarbonyl.
  • Bevorzugte Substituenten für Ringkohlenstoffatome in gesättigten oder teilweise gesättigten heterocyclischen Gruppen in R14 und R16 sind u.a. Hydroxy, Brom und Methyl. Ganz besonders bevorzugt sind die Ringkohlenstoffatome in gesättigten oder teilweise gesättigten heterocyclischen Gruppen in R14 und R16 unsubstituiert.
  • Bevorzugte Substituenten für Ring-NH-Gruppen in gesättigten oder teilweise gesättigten heterocyclischen Gruppen in R14 und R16 sind u.a. C1-4-Alkyl (gegebenenfalls gemäß obiger Definition substituiert), C2-5-Alkyl, C2-4-Alkanoyl oder C1-4-Alkoxycarbonyl. Besonders bevorzugt C1-4-Alkyl (gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopentyl, Morpholino, Piperazin-1-yl oder Piperidin-1-yl substituiert), Acetyl, Allyl oder Methoxycarbonyl.
  • Vorzugsweise ist die aromatische Gruppe in R14 und R16 durch bis zu 3 Substituenten substituiert. Besonders bevorzugt bis zu 2 Substituenten.
  • Bevorzugte Substituenten für aromatischen Gruppe in R14 und R16 sind u.a. Halogen, C1-4-Alkyl, Amino, C1-4-Alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkyl oder C1-4-Hydroxyalkoxy. Besonders bevorzugte Substituenten sind u.a. Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl.
  • Vorzugsweise steht m für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5. Besonders bevorzugt steht m für 2 oder 3. Ganz besonders bevorzugt steht m für 2.
  • Vorzugsweise steht R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder Amino.
  • Besonders bevorzugt steht R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy. Noch weiter bevorzugt steht R1 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy. Ganz besonders bevorzugt steht R1 für Wasserstoff oder Methoxy, aber insbesondere Methoxy.
  • Vorzugsweise steht R2 für Wasserstoff, Fluor, Amino oder Nitro. Ganz besonders bevorzugt steht R2 für Wasserstoff. Vorzugsweise steht R3 für Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro.
  • Besonders bevorzugt steht R3 für Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy.
  • Besondere Werte für den (R3)m tragenden Ring A sind 2-Fluor-4-chlor-5-hydroxyphenyl, 2-Fluor-4-brom-5- hydroxyphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl oder 2-Fluor-4-bromphenyl.
  • Vorzugsweise steht m für 2, und der Phenylring ist in 2- und 4-Stellung substituiert.
  • Vorzugsweise steht m für 2, und der Phenylring ist in 2- und 4-Stellung durch unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählte Substituenten substituiert.
  • Besonders bevorzugt steht der (R3)m tragende Ring A für 2-Fluor-4-chlorphenyl oder 2-Fluor-4-bromphenyl. Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht der (R3)m tragende Ring A für 2-Chlor-3-methoxyphenyl, 2-Brom-3-chlorphenyl, 2,3-Dibromphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 2-Chlor-3-methylphenyl, 2-Brom-4-methylphenyl, 2-Chlor-3-methoxyphenyl oder 3-Chlor-4-fluorphenyl.
  • Vorzugsweise steht X1 für -O-, -S-, -NR7CO-, -CONR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet). Vorzugsweise steht X1 für -O-, -S-, -NR7CO- oder -NR7SO2- (worin R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet). Besonders bevorzugt steht X1 für -O-, -S- oder -NR7CO- (worin R7 Wasserstoff oder Methyl bedeutet).
  • Noch weiter bevorzugt steht X1 für -O- oder -NHCO- oder -S-. Noch weiter bevorzugt steht X1 für -O- oder -S-. Ganz besonders bevorzugt steht X1 für -O-.
  • Vorzugsweise steht X2 für -O- oder -NR9- (worin R9 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise steht X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2- -NR7CO-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt steht X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR7- (worin R7 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Noch weiter bevorzugt steht X3 für -O- oder -NR7- (worin R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet).
  • Vorzugsweise stehen X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR7- (worin R7 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt stehen X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S- oder -NR7- (worin R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder C1-2-Alkoxyethyl bedeutet).
  • Besonders bevorzugt stehen X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O- oder -NH-.
  • Vorzugsweise steht X6 für -O-.
  • Vorzugsweise ist R4 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt:
    • 1a) -Y1-X2COR8 (worin Y1, X2 und R8 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 2a) -Y1-X3R13 (worin Y1, X3 und R13 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 3a) -Y1-R20 (worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R20 für eine 3- bis 7-gliedrige gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Ringatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen, Cyano, C5-7-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Ringheteroatomen), C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoyl und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann;
    • 4a) -Y1-X4-C1-5-AlkylX5R15 (worin Y1, X4, X5 und R15 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    • 5a) C1-3-Alkoxy-Y1- (worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt), mit der Maßgabe, daß X1 für -O-, -S-, -SO- oder -SO2- steht;
    • 6a) -Y1-X6C1-5-AlkylR21 (worin Y1 und X6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R21 für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe oder heterocyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoyl und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • 7a) -Y1X6R21 (worin Y1, X6 und R21 die oben angegebene Bedeutung besitzen) und
    • 8a) -Y1-NR17R18 (worin Y1, R17 und R18 die oben angegebene Bedeutung besitzen).
  • Besonders bevorzugt ist R4 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt:
    • 1b) -Y1-R20;
    • 2b) C1-3-Alkoxy-Y1-;
    • 3b) -Y1-X6-R21;
    • 4b) -Y1-NR17R18;
    worin Y1, X6, Ra, R17, R18, R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y4 für eine C2-5-Alkylenkette steht, worin jede Methylengruppe (außer derjenigen des α-Kohlenstoffatoms) gegebenenfalls durch 1 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählten Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß an der C2-3-Alkylenkette höchstens 3 Substituenten vorliegen.
  • Noch weiter bevorzugt ist R4 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt:
    • 1c) -Y1-R22;
    • 2c) C1-3-Alkoxy-Y1-;
    • 3C) Y1-X6-R22;
    • 4c) -Y1-NR17R18;
    worin Y1, Y4, X6, Ra, R17 und R18 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R22 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azetidinyl, Piperazinyl, Homopiperidinyl, Pyrrolyl, Morpholino, Thiomorpholino, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl und 1,2,6-Tetrahydropyridyl steht, wobei jedes oder obigen Ringsysteme gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C2-4-Alkanoyl und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • Vorzugsweise ist die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe in Y1 oder Y2 in R4 am β-Kohlenstoffatom durch eine Hydroxy-, Halogen-, Amino- oder C1-4-Alkanoyloxygruppe substituiert.
  • Vorzugsweise ist die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe in Y1 oder Y2 in R4 am β-Kohlenstoffatom durch eine Hydroxy-, Halogen- oder Aminogruppe substituiert.
  • Vorzugsweise ist die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe in Y1 oder Y2 in R4 durch Hydroxy oder Acetoxy substituiert.
  • Vorzugsweise ist die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe in Y1 oder Y2 in R4 durch Hydroxy substituiert.
  • Vorzugsweise steht Y2 in R4 für C2-5-Alkylen, worin jede Methylengruppe (außer derjenigen des α-Kohlenstoffatoms) gegebenenfalls durch 1 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Amino und C1-4-Alkanoyloxy ausgewählten Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß an der Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette höchstens 3 Substituenten vorliegen.
  • Vorzugsweise steht Y2 in R4 für C2-5-Alkylen, worin jede Methylengruppe (außer derjenigen des α-Kohlenstoffatoms) gegebenenfalls durch 1 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählten Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß an der Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette höchstens 3 Substituenten vorliegen.
  • Vorzugsweise ist Y1 oder Y2 in R4 durch nur 1 unter Hydroxy, Halogen, Amino und Acetoxy ausgewählten Substituenten substituiert. Besonders bevorzugt steht Y1 oder Y2 in R4 für eine C2-5-Alkylenkette, die am β-Kohlenstoffatom durch 1 unter Hydroxy, Halogen, Amino und Acetoxy ausgewählten Substituenten substituiert ist. Noch weiter bevorzugt steht Y1 oder Y2 in R4 für 2-Hydroxypropylen, 2-Acetoxypropylen oder 2-Hydroxybutylen. Speziell bevorzugt steht Y1 oder Y2 in R4 für 2-Hydroxypropylen oder 2-Acetoxypropylen.
  • Vorzugsweise ist Y1 oder Y2 in R4 durch nur 1 unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählten Substituenten substituiert. Besonders bevorzugt steht Y1 oder Y2 in R4 für eine C2-5-Alkylenkette, die am β-Kohlenstoffatom durch 1 unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählten Substituenten substituiert ist. Noch weiter bevorzugt steht Y1 oder Y2 in R4 für 2-Hydroxypropylen. Ganz besonders bevorzugt steht Y1 oder Y2 in R4 für 2-Hydroxypropylen.
  • Vorzugsweise hat R4 die Formel -Y2-R16, -Y2-NR17R18 oder -Y3-Ra, worin Y2, Y3, Ra, R16, R17 und R18 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Besonders bevorzugt hat R4 die Formel -Y1-R16, -Y2-NR17R18 oder -Y3-Ra, worin Y1 und Y3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, R16 für eine 4- bis 7-gliedrige gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht und der heterocyclische Ring gegebenenfalls gemäß obiger Definition substituiert ist und Ra, R17 und R18 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Vorzugsweise steht R16 für eine 4- bis 7-gliedrige gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem unter O, S und N ausgewählten zusätzlichen Ringheteroatom, worin der heterocyclische Ring über das Ringstickstoffatom an -Y2- gebunden ist und der heterocyclische Ring gegebenenfalls gemäß obiger Definition substituiert ist.
  • Bevorzugte heterocyclische Gruppen für R16 sind u.a. Pyrrolidin, Piperidin, Azetidin, Piperazin, Homopiperidin, Pyrrolin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin und 1,2,6-Tetrahydropyridin.
  • Bevorzugte fakultative Substituenten für eine heterocyclische Gruppe in R16 sind u.a. Oxo, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C2-5-Cycloalkyl oder ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder teilweise gesättigter heterocyclischer Ring mit einem oder zwei unter O, S und N ausgewählten Ringheteroatomen.
  • Besonders bevorzugte fakultative Substituenten für eine heterocyclische Gruppe in R16 sind u.a. Oxo, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyano propyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Cyclopropyl, Vinyl, Allyl und 2-Morpholinoethyl.
  • Bevorzugte fakultative Substituenten für Ringkohlenstoffatome in einer heterocyclischen Gruppe in R16 sind u.a. Methyl und Hydroxy. Bevorzugte fakultative Substituenten für Ringstickstoffatome in einer heterocyclischen Gruppe in R16 sind u.a. C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkanoyl, C2-5-Alkinyl, C2-5-Cycloalkyl und durch eine heterocyclische Gruppe substituiertes C1-3-Alkyl. Besonders bevorzugte fakultative Substituenten für Ringstickstoffatome in einer heterocyclischen Gruppe in R16 sind u.a. Methyl, 2-Hydroxyethyl, Allyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Cyclopropyl und 2-Morpholinoethyl. Vorzugsweise ist die heterocyclische Gruppe in R16 unsubstituiert.
  • Vorzugsweise sind R17 und R18 in NR17R18 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Cyano-C1-4-alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl und Hydroxy-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl ausgewählt.
  • Besonders bevorzugt sind R17 und R18 in NR17R18 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2-Methylpropyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Hydroxyethyl, Vinyl, Allyl, 2-(Ethoxy)ethyl und 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl ausgewählt. Vorzugsweise steht eine der Gruppen R17 und R18 für Wasserstoff oder Methyl.
  • Ganz besonders bevorzugt sind R17 und R18 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2-Methylpropyl und Allyl ausgewählt.
  • Eine besondere Klasse von Verbindungen ist diejenige der Formel (I), worin:
    m für 1, 2 oder 3 steht;
    Z, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen; X1 für -O-, -S-, -NR7CO-, -NR7SO2- oder -NR7- steht (worin R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxyethyl oder Ethoxyethyl bedeutet) und R4 aus den Gruppen 1a) bis 8a) gemäß obiger Definition ausgewählt ist;
    mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß
    m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    R1 für Methoxy steht, R2 für Wasserstoff steht; Z für -NH- steht;
    R3 für Halogen oder C1-3-Alkyl steht und
    X1 für -O- steht;
    R4 nicht aus einer der folgenden drei Gruppen ausgewählt ist:
    • a) -C2-5-AlkylR19 (worin R19 für Piperidin-4-yl steht, welches einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • b) -C2-5-AlkenylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • c) -C2-5-AlkinylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    wobei jede Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
  • Eine weitere besondere Klasse von Verbindungen ist diejenige der Formel (I), worin:
    m für 1, 2 oder 3 steht;
    Z für -NH- steht;
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen; X1 für -O-, -S-, -NR7CO-, -NR7SO2- oder -NR7- steht (worin R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder Methoxyethyl bedeutet) und R4 aus den Gruppen 1b) bis 4b) gemäß obiger Definition ausgewählt ist;
    mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß
    m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    R1 für Methoxy steht; R2 für Wasserstoff steht; Z für -NH- steht;
    R3 für Halogen oder C1-3-Alkyl steht und
    X1 für -O- steht;
    R4 nicht aus einer der folgenden drei Gruppen ausgewählt ist:
    • a) -C2-5-AlkylR19 (worin R19 für Piperidin-4-yl steht, welches einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • b) -C2-5-AlkenylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • c) -C2-5-AlkinylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    wobei jede Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
  • Eine weitere besondere Klasse von Verbindungen ist diejenige der Formel (I), worin:
    m für 1, 2 oder 3 steht;
    Z für -NH- steht;
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen; X1 für -O-, -S-, -NR7CO-, -NR7SO2- oder -NR7- steht (worin R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder Methoxyethyl bedeutet) und R4 aus den Gruppen 1c) bis 4c) gemäß obiger Definition ausgewählt ist;
    mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß
    m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    R1 für Methoxy steht, R2 für Wasserstoff steht; Z für -NH- steht;
    R3 für Halogen oder C1-3-Alkyl steht und
    X1 für -O- steht;
    R4 nicht aus einer der folgenden drei Gruppen ausgewählt ist:
    • a) -C2-5-AlkylR19 (worin R19 für Piperidin-4-yl steht, welches einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • b) -C2-5-AlkenylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • c) -C2-5-AlkinylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    wobei jede Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
  • Noch eine weitere besondere Klasse von Verbindungen ist diejenige der Formel (I), worin:
    m für 1, 2 oder 3 steht;
    Z für -NH- steht;
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    X1 für -O- oder -S- steht und
    R4 die Formel -Y1R20 oder Y1NR17R18 gemäß obiger Definition aufweist;
    mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß
    m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    R1 für Methoxy steht; R2 für Wasserstoff steht; Z für -NH- steht;
    R3 für Halogen oder C1-3-Alkyl steht und
    X1 für -O- steht;
    R4 nicht aus einer der folgenden drei Gruppen ausgewählt ist:
    • a) -C2-5-AlkylR19 (worin R18 für Piperidin-4-yl steht, welches einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • b) -C2-5-AlkenylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • c) -C2-5-AlkinylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    wobei jede Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
  • Noch eine weitere besondere Klasse von Verbindungen ist diejenige der Formel (I), worin:
    Z für -NH- steht;
    m für 1, 2 oder 3 steht;
    R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht;
    R2 für Wasserstoff steht;
    R3 für Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy steht;
    X1 für -O- oder -S- steht und
    R4 die Formel -Y1-R20 oder Y1-NR17R18 aufweist (worin Y1, R17, R18 und R20 die oben angegebene Bedeutung besitzen);
    mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß
    m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    R1 für Methoxy steht; R2 für Wasserstoff steht; Z für -NH- steht;
    R3 für Halogen oder C1-3-Alkyl steht und
    X1 für -O- steht;
    R4 nicht aus einer der folgenden drei Gruppen ausgewählt ist:
    • a) -C2-5-AlkylR19 (worin R19 für Piperidin-4-yl steht, welches einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann);
    • b) -C2-5-AlkenylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    • c) -C2-5-AlkinylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt);
    wobei jede Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
  • Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.:
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2-hydroxy-3-(morpholino)propoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(thiazolidin-3-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(2-morpholinoethyl)piperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-tert.-butyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isobutyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(morpholino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(piperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(piperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(homopiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(thiazolidin-3-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(thiomorpholin-4-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-{2-hydroxy-3-[4-(2-morpholinoethyl)piperazin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-{2-hydroxy-3-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxyethyl)]piperazin-1-yl)propoxy}-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(azetidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(2,5-dimethyl-3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-(prop-2-in-1-yl)-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-ethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-2-cyanoethyl)-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isobutyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-(n-propyl)-N-ethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin und
    pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und zusätzliche besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3- (4-pyridylsulfanyl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(1-methylimidazol-ylsulfanyl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin; und
    pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.:
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2-hydroxy-3-(morpholino)propoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(thiazolidin-3-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(2-morpholinoethyl)piperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-tert.-butyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isobutyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(morpholino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(piperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(piperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(homopiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(thiomorpholin-4-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-{2-hydroxy-3-[4-(2-morpholinoethyl)piperazin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-{2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxyethyl)]piperazin-1-yl)propoxy}-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(2,5-dimethyl-3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-2-cyanoethyl)-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isobutyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin,
    4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin; und
    pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition sowie deren Salze. Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze auch andere Salze brauchbar sein. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Salzen können beispielsweise Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition, die eine ausreichende Basizität zur Bildung derartiger Salze aufweisen, gehören. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen Säuren, wie z.B. mit Halogenwasserstoffen (speziell Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, wovon Salzsäure insbesondere bevorzugt ist) oder mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure, sowie Salze mit organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus können für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, pharmazeutisch annehmbare Salze mit einer anorganischen Substanz oder einer organischen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
  • Verschiedene Formen von Prodrugs sind an sich gut bekannt. Für Beispiele für derartige Prodrug-Derivate siehe:
    • a) Design of Prodrugs, Herausgeber H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309–396, Herausgeber K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
    • b) A Textbook of Drug Design and Development, Herausgeber Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5 „Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991);
    • c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992);
    • d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
    • e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
  • Ein Beispiel für ein Prodrug ist ein an einer Hydroxylgruppe gebildeter in vivo hydrolysierbarer Ester. Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel I mit einer Hydroxylgruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper zu dem zugrundeliegenden Alkohol hydrolysiert wird. Der Begriff umfaßt anorganische Ester, wie Phosphatester und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die infolge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxylgruppe abgebaut werden. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl von in vivo hydrolysierbare Ester bildenden Gruppen für Hydroxy seien Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon und anderer erfindungsgemäßer Verbindungen (wie sie im folgenden definiert sind) kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Dazu gehören beispielsweise die Verfahren gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0520722, 0566226, 0602851, 0635498, 0873319, 0880508 und 0929530. Derartige Verfahren bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung und werden im folgenden erläutert. Die benötigten Edukte sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Edukte wird in den beigefügten Beispielen, die die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Edukte in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
  • Somit bilden die folgenden Verfahren (a) bis (f) und (i) bis (vi) weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung.
  • Synthese von Verbindungen der Formel I
    • (a) Verbindungen der Formel I und Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III:
      Figure 00440001
      (worin R1, R2, X1 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine verdrängbare Gruppierung steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
      Figure 00440002
      (worin der Ring A, Z, R3 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu Verbindungen der Formel I und Salzen davon umsetzt. Als zweckmäßige verdrängbare Gruppierung L1 eignet sich beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy- (vorzugsweise C1-4-Alkoxy-), Aryloxy-, Alkylsulphanyl-, Arylsulphanyl-, Alkoxyalkylsulphanyl- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methylsulfanyl-, 2-Methoxyethylsulfanyl-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
  • Die Umsetzung wird vorteilhafterweise entweder in Gegenwart einer Säure oder in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Säure eignet sich hierbei beispielsweise eine wasserfreie anorganische Säure, wie Chlorwasserstoff. Als Base eignet sich hierbei beispielsweise eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Tetramethylguanidin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Als Base kommt aber beispielsweise auch ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, beispielsweise Natriumamid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumamid oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, in Betracht. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Alkanols oder Esters, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels, wie Toluol, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Vorzugsweise wird, wenn Ring a heterocyclisch ist, eine Base verwendet. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 80°C.
  • Bei diesem Verfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base oder auch in Form eines Salzes mit der Säure der Formel H-L1, worin L1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Will man aus dem Salz die freie Base erhalten, so kann man das Salz nach einer herkömmlichen Methode mit einer Base gemäß obiger Definition behandeln.
    • (b) Wo die Gruppe der Formel IIa:
      Figure 00460001
      (worin der Ring A, R3 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen) für einen Ring mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen steht, kann man eine Verbindung der Formel I und Salze davon herstellen, indem man eine Verbindung der Formel V:
      Figure 00460002
      (worin der Ring A, X1, m, R1, R2, R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, P für eine Hydroxy-Schutzgruppe steht und p1 eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, die der Anzahl der geschützten Hydroxylgruppen entspricht und einen solchen Wert hat, daß m-p1 der Anzahl von Substituenten R3, die nicht für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, entspricht) entschützt. Die Wahl der Hydroxy-Schutzgruppe P gehört zum einschlägigen Fachwissen des organischen Chemikers, beispielsweise diejenigen, die in Standardtexten, wie „Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene und R. G. M. Wuts, 2. Auflage, Wiley 1991, zu finden sind, einschließlich Ethern (beispielsweise Methyl-, Methoxymethyl-, Allyl- und Benzylether), Silylethern (beispielsweise t-Butyldiphenylsilyl- und t-Butyl dimethylsilylether), Estern (beispielsweise Essigsäure- und Benzoesäureester) und Carbonaten (beispielsweise Methyl- und Benzylcarbonat). Die Abspaltung einer derartigen Hydroxy-Schutzgruppe kann nach einer beliebigen der für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweisen einschließlich der in Standardtexten wie dem oben zitierten angegebenen Reaktionsbedingungen oder in Anlehnung daran erfolgen. Dabei arbeitet man vorzugsweise unter solchen Reaktionsbedingungen, daß das Hydroxyderivat ohne unerwünschte Reaktionen an anderen Stellen in den Edukt- oder Produktverbindungen gebildet wird. Wenn es sich bei der Schutzgruppe P beispielsweise um Essigsäureester handelt, so kann die Transformation zweckmäßigerweise durch Behandlung des Chinazolinderivats mit einer Base gemäß obiger Definition und einschließlich Ammoniak und seinen mono- und dialkylierten Derivaten vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels oder Hilfslösungsmittels, wie Wasser oder eines Alkohols, beispielsweise Methanol oder Ethanol, erfolgen. Eine derartige Reaktion kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C, zweckmäßigerweise bei etwa 20°C, erfolgen.
    • (c) Diejenigen Verbindungen der Formel I und Salze davon, bei denen der Substituent X1 für -O-, -S- oder -NR7- steht, sind durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI:
      Figure 00470001
      (worin der Ring A, m, X1, R1, R2, R3 und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel VII: R4-L1 (VII)(worin R4 und L1 die oben angegebene Bedeutung besitzen), zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base gemäß obiger Definition, zugänglich; L1 steht für eine verdrängbare Gruppierung, beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, wie eine Brom- oder Methansulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base (entsprechend der oben unter Verfahren (a) angegebenen Definition) und vorteilhafterweise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel (entsprechend der oben unter Verfahren (a) angegebenen Definition), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 50°C.
    • (d) Verbindungen der Formel I und Salze davon sind durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII:
      Figure 00480001
      mit einer Verbindung der Formel IX: R4-X1-H (IX)(worin der Ring A, L1, R1, R2, R3, R4, Z, m und X1 alle die oben angegebene Bedeutung besitzen) zugänglich. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (entsprechend der oben unter Verfahren (a) angegebenen Definition) und vorteilhafterweise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel (entsprechend der oben unter Verfahren (a) angegebenen Definition), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C, erfolgen.
    • e) Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, worin R4 für eine durch -NR17R18 (worin R17 und R18 die oben angegebene Bedeutung besitzen) oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Ring, der ein Ringstickstoffatom enthält und darüber gebunden ist und bis zu 2 weitere unter O, S und N ausgewählte Ringheteroatome enthält, substituierte 2-Hydroxypropylkette steht, sind durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X:
      Figure 00490001
      (worin der Ring A, R1, R2, R3, Z, m und X1 alle die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit dem entsprechenden Amin zugänglich. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol oder Chloroform, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C durchgeführt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R4 längerkettige hydroxysubstituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Aklinylenketten enthält, kann man analoge Umsetzungen durchführen.
    • f) Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, worin die an -Y1- oder -Y2- gebundene Gruppe in R4 über ein N-, O- oder S-Atom gebunden ist, sind durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI):
      Figure 00500001
      (worin der Ring A, L1, X1, R2, R3, Z und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und Q für -Y1- oder -Y1- steht) mit der entsprechenden Verbindung mit einer HN-, HO- oder HS-Gruppe zugänglich. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (entsprechend der oben unter Verfahren (a) angegebenen Definition) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels (entsprechend der unter Verfahren (a) angegebenen Definition) in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C durchgeführt werden.
  • Synthese von Zwischenprodukten
    • (i) Die Verbindungen der Formel III und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung. Derartige Verbindungen, bei denen L1 für Halogen steht, sind beispielsweise durch Halogenierung einer Verbindung der Formel XII:
      Figure 00500002
      (worin R1, R2, R4 und X1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) zugänglich.
  • Beispiele für zweckmäßige Halogenierungsmittel sind anorganische Säurehalogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphor(III)-chlorid, Phosphor(V)-oxidchlorid und Phosphor(V)-chlorid. Die Halogenierungsreaktion erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel XII und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII:
    Figure 00510001
    (worin R1, R2 und L1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel IX entsprechend der obigen Definition zugänglich. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base (entsprechend der oben unter Verfahren (a) angegebenen Definition) und vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (entsprechend der oben unter Verfahren (a) angegebenen Definition), vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 100°C, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel XII und Salze davon können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIV:
    Figure 00520001
    (worin R1, R2, R4 und X1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und A1 für eine Hydroxyl-, Alkoxy- (vorzugsweise C1-4-Alkoxy-) oder Aminogruppe steht) zu einer Verbindung der Formel XII oder einem Salz davon hergestellt werden. Zur Cyclisierung kann man eine Verbindung der Formel XIV, worin A1 für eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe steht, mit Formamid oder einem cyclisierungswirksamen Äquivalent davon umsetzen, wobei man eine Verbindung der Formel XII oder ein Salz davon erhält, wie [3-(Dimethylamino)-2-azaprop-2-enyliden]dimethylammoniumchlorid. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Formamid als Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Ethers, beispielsweise 1,4-Dioxan. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 200°C. Die Verbindungen der Formel XII können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIV, worin A1 für eine Aminogruppe steht, mit Ameisensäure oder einem cyclisierungswirksamen Äquivalent davon zu einer Verbindung der Formel XII oder einem Salz davon hergestellt werden. Beispiele für cyclisierungswirksame Ameisensäureäquivalente sind Tri-C1-4-alkoxymethan, beispielsweise Triethoxymethan und Trimethoxymethan. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer wasserfreien Säure, wie einer Sulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, und eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Toluol. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50°C.
  • Verbindungen der Formel XIV und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, sind beispielsweise durch Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel XV:
    Figure 00530001
    (worin R1, R2, R4, X1 und A1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu einer Verbindung der Formel XIV entsprechend der obigen Definition zugänglich. Die Reduktion der Nitrogruppe kann zweckmäßigerweise nach einer beliebigen der für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweisen erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels entsprechend der obigen Definition in Gegenwart eines zur Katalyse von Hydrierungsreaktionen befähigten Metalls, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Ein weiteres Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das beispielsweise durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen einer Mischung der Nitroverbindung mit dem aktivierten Metall in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Gemischs aus Wasser und Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei etwa 70°C, erfolgen.
  • Verbindungen der Formel XV und Salze davon, die ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bilden, sind beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI:
    Figure 00540001
    (worin R1, R2, L1 und A1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel XV zugänglich. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln XVI und IX erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben unter Verfahren (d) beschriebenen Bedingungen.
  • Verbindungen der Formel XV und Salze davon können beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVII:
    Figure 00540002
    (worin R1, R2, X1 und A1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht) mit einer Verbindung der Formel VII gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel XV gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln XVII und VII erfolgt zweckmäßigerweise unter den oben unter Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel III und Salze davon können beispielsweise auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII:
    Figure 00550001
    (worin R1, R2 und X1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht und L2 für eine verdrängbare Schutzgruppe steht) mit einer Verbindung der Formel VII gemäß obiger Definition zu einer Verbindung der Formel III, worin L1 durch L2 wiedergegeben wird, hergestellt werden.
  • Zweckmäßigerweise verwendet man eine Verbindung der Formel XVIII, in der L2 für eine Phenoxygruppe steht, die gegebenenfalls bis zu 5 und vorzugsweise bis zu 2 unter Halogen, Nitro und Cyano ausgewählte Substituenten tragen kann. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise unter den oben unter Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel XVIII und Salze davon gemäß obiger Definition können beispielsweise durch Entschützen einer Verbindung der Formel XIX:
    Figure 00560001
    (worin R1, R2, P, X1 und L2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht), hergestellt werden. Die Entschützung kann nach in der Literatur gut bekannten Techniken erfolgen, beispielsweise kann die Entschützung für den Fall, daß P für eine Benzylgruppe steht, durch Hydrogenolyse oder Behandlung mit Trifluoressigsäure erfolgen.
  • Eine Verbindung der Formel III kann gegebenenfalls in eine andere Verbindung der Formel III mit einer anderen Gruppierung L1 umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel III, worin L1 nicht für Halogen, sondern beispielsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenoxy steht, in eine Verbindung der Formel III, worin L1 für Halogen steht, umwandeln, indem man eine Verbindung der Formel III (worin L1 nicht für Halogen steht) zu einer Verbindung der Formel XII gemäß obiger Definition hydrolysiert und anschließend in die so gemäß obiger Definition erhaltene Verbindung der Formel XII ein Halogenid einführt, wobei man eine Verbindung der Formel III, worin L1 für Halogen steht, erhält.
    • (ii) Die Verbindungen der Formel V und Salze davon bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XX:
      Figure 00570001
      (worin der Ring A, R3, m, p1, P und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben unter Verfahren (a) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel V und Salze davon können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXI:
    Figure 00570002
    (worin der Ring A, R1, R2, L1, Z, R3, m, p1 und P die oben angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben unter Verfahren (d) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel V und Salze davon können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXII:
    Figure 00570003
    (worin der Ring A, R1, R2, R3, X1, Z, P, p1 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht) mit einer Verbindung der Formel VII gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben unter Verfahren (c) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XXI und Salze davon können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIII:
    Figure 00580001
    (worin R1, R2 und L1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und die Reste L1 in den Positionen 4 und 7 gleich oder verschieden sein können) mit einer Verbindung der Formel XX gemäß obiger Definition hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem wie oben unter (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XXII und Salze davon können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XIX und XX gemäß obiger Definition unter den oben unter (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XXIV:
    Figure 00580002
    (worin der Ring A, R1, R2, R3, P, Z, X1, p1 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß X1 nicht für -CH2- steht) und anschließende Entschützung der Verbindung der Formel XXIV wie beispielsweise oben unter (i) beschrieben hergestellt werden.
    • (iii) Verbindungen der Formel VI gemäß obiger Definition und Salze davon können durch Entschützung der Verbindung der Formel XXV:
      Figure 00590001
      (worin der Ring A, R1, R2, R3, P, Z, X1 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen) beispielsweise nach einem oben unter (i) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XXV und Salze davon können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XIX und IV gemäß obiger Definition unter den oben unter (a) beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel XXV oder einem Salz davon hergestellt werden.
    • (iv) Verbindungen der Formel VIII und Salze davon gemäß obiger Definition können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXIII und IV gemäß obiger Definition hergestellt werden, wobei die Umsetzung beispielsweise nach einem oben unter (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden kann.
    • (v) Verbindungen der Formel (X) können durch Umsetzung der entsprechenden, mit einer Abgangsgruppe wie Halogen substituierten Epoxidverbindung (beispielsweise kann man in dem Fall, daß Y1 und Y2 für 2,3-Epoxyprop-1-yl stehen, 1-Brom-2,3-Epoxypropan verwenden) mit einer Verbindung der Formel (XXV) (beispielsweise dem 7-Hydroxychinazolin-Derivat) hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer milden Base, wie Metallcarbonat (z.B. Kaliumcarbonat).
    • (vi) Verbindungen der Formel XI gemäß obiger Definition und Salze davon können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXVI: L1-Q-L1 (XXVI)(worin L1 und Q die oben angegebene Bedeutung besitzen) zu einer Verbindung der Formel XI hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise nach einem oben unter (c) beschriebenen Verfahren erfolgen.
  • Verbindungen der Formel XI und Salze davon können beispielsweise auch durch Entschützen einer Verbindung der Formel XXVII:
    Figure 00600001
    (worin der Ring A, L1, Q, X1, R1, R2, R3, Z, P, m und p1 die oben angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden, und zwar beispielsweise nach einem oben unter (b) beschriebenen Verfahren.
  • Verbindungen der Formel XXVII und Salze davon können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln XXII und XXVI gemäß obiger Definition unter den oben unter (c) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erwünscht ist, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit z.B. einer Säure nach einer herkömmlichen Verfahrensweise erhältlich, wobei die Säure ein pharmazeutisch annehmbares Anion aufweist.
  • Einige der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise diejenigen der Formeln V und X, und diese werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Fakultative Substituenten können in andere fakultative Substituenten umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oxidieren, eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Hydroxylgruppe zu einer Methoxygruppe alkylieren oder eine Bromgruppe in eine Alkylthiogruppe umwandeln.
  • In Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls nach an sich bekannten Standardmethoden verschiedene Substituenten eingeführt werden. So gelingt beispielsweise die Einführung einer Nitrogruppe in einen aktivierten Benzolring durch Nitrierung mit konzentrierter Salpetersäure, konzentrierter Schwefelsäure und Bromierung mit Brom oder Tetra(n-butyl)-ammoniumtribromid.
  • Es versteht sich, daß bei bestimmten Schritten in der zu Verbindungen der Formel (I) führenden Reaktionssequenz bestimmte funktionelle Gruppen in Zwischenprodukten geschützt werden müssen, um Nebenreaktionen zu verhindern. Die Entschützung kann an einer zweckmäßigen Stelle der Reaktionssequenz erfolgen, sobald kein Schutz mehr erforderlich ist.
  • Schutzgruppen können im allgemeinen aus einer beliebigen der in der Literatur beschriebenen oder dem Fachmann als für den Schutz der betreffenden Gruppe geeignet bekannten Gruppen ausgewählt und nach herkömmlichen Methoden eingeführt werden. Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren, das in der Literatur beschrieben oder dem Fachmann als für die Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe geeignet bekannt ist, abgespalten werden, wobei derartige Methoden so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle im Molekül vorhandenen Gruppen erfolgt.
  • Der Zweckmäßigkeit halber werden nachstehend spezielle Beispiele für Schutzgruppen aufgeführt, wobei "Nieder", wie beispielsweise in Niederalkyl, bedeutet, daß die so bezeichnete Gruppe vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind.
  • Wenn spezielle Beispiele für Methoden zur Abspaltung von Schutzgruppen unten aufgeführt werden, so sind diese ebenfalls nicht erschöpfend. Die Verwendung von nicht speziell aufgeführten Schutzgruppen und Entschützungsmethoden fällt natürlich in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Bei einer Carboxyschutzgruppe kann es sich um einen Rest eines esterbildenden aliphatischen oder arylaliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols handeln (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1–20 Kohlenstoffatome enthält). Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind gerade oder verzweigtkettige C1-12-Alkylgruppen (beispielsweise Isopropyl und tert.-Butyl); Niederalkoxynieder alkylgruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Isobutoxymethyl); Niederacyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl und 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silyl-Niederalkylgruppen (beispielsweise Trimethylsilylethyl); und C2-6-Alkenylgruppen (beispielsweise Allyl). Zu den für die Abspaltung von Carboxyschutzgruppen besonders gut geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, base-, metall- oder enzymkatalysierte Spaltung.
  • Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind Niederalkylgruppen (beispielsweise tert.-Butyl), Niederalkenylgruppen (beispielsweise Allyl); Niederalkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl) und Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl).
  • Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Formyl, Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl und substituiertes Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl); Di-4-anisylmethyl- und -furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl oxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Trialkylsilylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Alkylidengruppen (beispielsweise Methyliden), Benzylidengruppen und substituierte Benzylidengruppen.
  • Zu den für die Abspaltung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, base-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse für Gruppen wie 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, die Hydrierung für Gruppen wie Benzyl und die photolytische Abspaltung für Gruppen wie 2-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Der Leser wird für allgemeine Hinweise zu Reaktionsbedingungen und Reagentien auf Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, von J. March, Verlag John Wiley & Sons 1992, und für allgemeine Hinweise zu Schutzgruppen auf Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, von T. Greene und R. G. M. Wuts, verwiesen.
  • Die Identifizierung von Verbindungen, die die mit den VEGF-Rezeptoren wie Flt und/oder KDR assoziierte Tyrosinkinaseaktivität wirksam inhibieren und die Angiogenese und/oder erhöhte Gefäßpermeabilität inhibieren, ist wünschenswert und Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Eigenschaften können beispielsweise mit einer oder mehreren der nachfolgend aufgeführten Verfahrensweisen abgeschätzt werden:
  • (a) In-vitro-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionstest
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Tyrosinkinaseaktivität bestimmt. Für die zytoplasmatischen Domänen von VEGF-, FGF- oder EGF-Rezeptor kodierender DNA kann durch Gentotalsynthese (Edwards M., International Biotechnology Lab 5 (3), 19–25, 1987) oder durch Klonen erhalten werden.
  • Diese können dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, was Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität ergibt. Beispielsweise wurde gefunden, daß durch Expression von rekombinantem Protein in Insektenzellen erhaltene zytoplasmatische Domänen des VEGF-, FGF- und EGF-Rezeptors eine intrinsische Tyrosinkinaseaktivität zeigen. Im Fall des VEGF-Rezeptors Flt (Genbank-Zugangsnummer X51602) wurde aus cDNA ein von Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519–524) beschriebenes, für den größten Teil der zytoplasmatischen Domäne kodierendes 1,7-kb-DNA-Fragment, beginnend mit Methionin 783 und einschließlich des Terminationscodons, isoliert und in einen Baculovirus-Übertragungsvektor (beispielsweise pAcYM1 (siehe The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King und R. D. Possee, Chapman und Hall, 1992), pAc360 oder pBlueBacHis (von der Firma Invitrogen Corporation erhältlich)) kloniert. Dieses rekombinante Konstrukt wurde zur Herstellung von rekombinantem Baculovirus mit viraler DNA (z.B. Pharmingen BaculoGold) in Insektenzellen (beispielsweise Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) cotransfiziert (Einzelheiten der Methoden zum Zusammensetzen von rekombinanten DNA-Molekülen und der Herstellung und Verwendung von rekombinantem Baculovirus sind Standardtexten zu entnehmen, beispielsweise Sambrook et al., 1989, Molecular cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press, und O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors – A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co., New York). Für andere Tyrosinkinasen zur Verwendung in Assays können von Methionin 806 (KDR, Genbank-Zugangsnummer L04947), Methionin 668 (EGF-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X00588) und Methionin 399 (FGF-R1-Rezeptor, Genbank-Zugangsnummer X51803) ausgehende Zytoplasmafragmente auf ähnliche Art und Weise kloniert und exprimiert werden.
  • Zur Expression von cFlt-Tyrosinkinaseaktivität wurden Sf21-Zellen mit plaquereinem cFlt-rekombinantem Virus mit einer Infektionsmultiplizität von 3 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Die geernteten Zellen wurden mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (10 mM Natriumphosphat, pH 7,4, 138 mM Natriumchlorid, 2,7 mM Kaliumchlorid) gewaschen und dann in eiskaltem HNTG/PMSF (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM Natriumchlorid, 10 Vol.-% Glycerin, 1 Vol.-% Triton X100, 1,5 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Ethylenglykolbis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid); das PMSF wird unmittelbar vor Gebrauch aus einer frisch hergestellten 100 mM Lösung in Methanol zugegeben) unter Verwendung von 1 ml HNTG/PMSF pro 10 Millionen Zellen resuspendiert. Nach 10 Minuten Zentrifugieren bei 13.000 UpM und 4°C wurde der Überstand (Enzymstammlösung) abgenommen und in Aliquots bei –70°C gelagert. Jede neue Stammenzymcharge wurde im Assay durch Verdünnung mit Enzymverdünnungsmittel (100 mM Hepes, pH 7,4, 0,2 mM Natriumorthovanadat, 0,1 Vol.-% Triton X100, 0,2 mM Dithiothreitol) titriert. Bei einer typischen Charge wird das Stammenzym mit Enzymverdünnungsmittel 1:2000 verdünnt, wonach für jede Assay-Vertiefung 50 μl verdünntes Enzym verwendet werden.
  • Aus einem tyrosinhaltigen statistischen Copolymer, beispielsweise Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), wurde eine Substratstammlösung hergestellt, die als Stammlösung in einer Konzentration von 1 mg/ml in PBS bei –20°C gelagert und zur Plattenbeschichtung 1:500 mit PBS verdünnt wurde.
  • Am Tag vor dem Assay wurden in alle Vertiefungen von Assayplatten (Nunc, Maxisorp Immunoplates mit 96 Vertiefungen) 100 μl verdünnte Substratlösung gefüllt, wonach die Platten verschlossen und über Nacht bei 4°C stehengelassen wurden.
  • Am Assaytag wurde die Substratlösung verworfen, wonach die Vertiefungen der Assayplatte einmal mit PBST (PBS mit 0,05 Vol.-% Tween 20) und einmal mit 50 mM Hepes, pH 7,4, gewaschen wurden.
  • Die Testverbindungen wurden mit 10% Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, wonach 25 μl der verdünnten Verbindung in Vertiefungen in den gewaschenen Assayplatten überführt wurden. "Total"-Vergleichsvertiefungen enthielten 10% DMSO anstelle von Verbindung. Alle Testvertiefungen wurden mit fünfundzwanzig Mikroliter 40 mM Mangan(II)-chlorid mit 8 μM Adenosin-5'-triphosphat (ATP) versetzt, jedoch mit Ausnahme der "Blind"-Vergleichsvertiefungen, die Mangan(II)-chlorid ohne ATP enthielten. Zum Starten der Reaktionen wurde jede Vertiefung mit 50 μl frisch verdünntem Enzym versetzt, wonach die Platten 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert wurden. Dann wurde die Flüssigkeit verworfen, wonach die Platten zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zugabe von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v Rinderserumalbumin (BSA) auf 1:6000 verdünntem Maus-IgG-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Upstate Biotechnology Inc., Produkt 05-321) zu jeder Vertiefung wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Nach Zusatz von einhundert Mikroliter mit PBST mit 0,5% w/v BSA auf 1:500 verdünntem, an Meerrettichperoxidase (HRP) gebundenem Schaf-anti-Maus-IgG-Antikörper (Amersham, Produkt NXA 931) wurden die Platten 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Dann wurde jede Vertiefung mit einhundert Mikroliter einer Lösung von 2,2'-Azino-bis-(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS) versetzt, die mit einer 50-mg-ABTS-Tablette (Boehringer 1204 521) in 50 ml frisch hergestelltem 50 mM Phosphatcitrat-Puffer, pH 5,0, + 0,03% Natriumperborat (hergestellt aus 1 Kapsel Phosphat-citrat-Puffer mit Natriumperborat (PCSB) (Sigma P4922) auf 100 ml destilliertes Wasser) frisch hergestellt worden war. Die Platten wurden dann bei Raumtemperatur 20–60 Minuten inkubiert, bis die bei 405 nm mit einem Plattenlese-Spektralphotometer gemessene optische Dichte der "Total"-Vergleichsvertiefungen ungefähr 1,0 betrug. Der Verdünnungsbereich der Testverbindung, der 50% Inhibierung der Enzymaktivität ergab, wurde anhand von "Blind"-Vergleichswerten (kein ATP) und "Total"-Vergleichswerten (keine Verbindung) bestimmt.
  • (b) In-vitro-HUVEC-Proliferationsassay
  • Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Proliferation von Endothelzellen aus der menschlichen Nabelschnurvene (HUVEC) bestimmt.
  • HUVEC-Zellen wurden in MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 Vol.-% fetalem Kalbsserum (FCS) isoliert und in MCDB 131 + 2 Vol.-% FCS + 3 μg/ml Heparin + 1 μg/ml Hydrocortison in einer Konzentration von 1000 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert (bei Passage 2 bis 8). Nach mindestens 4 Stunden wurden der entsprechende Wachstumsfaktor (d.h. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml oder b-FGF 0,3 ng/ml) und Verbindung zugesetzt. Dann wurden die Kulturen bei 37°C 4 Tage mit 7,5% Kohlendioxid inkubiert. Am 4. Tag wurden die Kulturen mit 1 μCi/Vertiefung tritiiertem Thymidin (Amersham, Produkt TRA 61) gepulst und 4 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden mit einem Erntegerät für Platten mit 96 Vertiefungen (Tomtek) geerntet und dann mit einem Beta-Plattenzähler auf Tritiumeinbau geprüft. Der in cpm ausgedrückte Einbau von Radioaktivität in Zellen wurde zur Messung der Inhibierung der wachstumsfaktorstimulierten Zellproliferation durch Verbindungen verwendet.
  • (c) In-vivo-Modell für eine Erkrankung mit einem soliden Tumor
  • Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Inhibierung des Wachstums von soliden Tumoren gemessen.
  • In der Flanke von weiblichen athymischen Swiss-nu/nu-Mäusen wurden durch subkutane Injektion von 1 × 106 CaLu-6-Zellen/Maus in 100 μl einer 50%igen (v/v) Lösung von Matrigel in serumfreiem Kulturmedium CaLu-6-Tumorxenografts etabliert. Zehn Tage nach der Zellimplantation wurden Mäuse Gruppen von 8–10 Tieren zugeteilt, um vergleichbare Gruppenmittelvolumina zu erhalten. Tumore wurden mit Nonius-Schublehren ausgemessen, und die Volumina wurden folgendermaßen berechnet: (l × w) × √(l × w) × (π/6), worin l für den längsten Durchmesser steht und w für den zum längsten Durchmesser senkrechten Durchmesser steht. Testverbindungen wurden mindestens 21 Tage lang einmal täglich oral verabreicht, wohingegen Kontrolltiere Verbindungsverdünnungsmittel empfingen. Die Tumore wurden zweimal wöchentlich ausgemessen. Der Grad der Wachstumsinhibierung wurde durch Vergleich des mittleren Tumorvolumens der Kontrollgruppe gegenüber der Behandlungsgruppe unter Verwendung eines t-Tests nach Student und/oder eines Rangsummentests nach Mann und Whitney berechnet. Die Hemmwirkung der Verbindungsbehandlung wurde bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
  • Wenngleich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I mit Strukturänderungen variieren, kann die Wirkung von Verbindungen der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen in einem oder mehreren der obigen Tests (a) und (b) demonstriert werden:
    Test (a): IC50 im Bereich von beispielsweise < 10 μM;
    Test (b): IC50 im Bereich von beispielsweise < 10 μM.
  • So wies beispielsweise Beispiel 1 in Test (a) bei Verwendung des KDR-Rezeptors einen IC50-Wert von 0,015–0,05 μM auf.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in geeigneter Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung, beispielsweise als Salbe oder Creme, oder für die rektale Verabreichung, beispielsweise als Suppositorium, vorliegen. Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Einzeldosisform dargeboten. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Warmblüters, d.h. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg, vorgesehen, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosisform, wie eine Tablette oder Kapsel, enthält üblicherweise beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
  • Es wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen die VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren und daher wegen ihrer antiangiogenen Wirkungen und/oder ihrer Fähigkeit zur Hervorrufung einer Senkung der Gefäßpermeabilität von Interesse sind.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel, zweckmäßigerweise eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel zur Hervorrufung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit gemäß einer weiteren Ausgestaltung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung ein Verfahren zur Hervorrufung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Wie oben bereits angegeben, wird die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg eingesetzt. Die Tagesdosis wird jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Krankheit variiert. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Die vorstehend definierte antiangiogene und/oder gefäßpermeabilitätssenkende Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben einer erfindungsgemäßen Verbindung auch noch eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie verwendet man zur Behandlung jedes Krebspatienten üblicherweise eine Kombination verschiedener Behandlungsformen. In der medizinischen Onkologie kann es sich bei der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten einer derartigen Kombinationsbehandlung neben der antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Behandlung gemäß obiger Definition um Chirurgie, Radiotherapie oder Chemotherapie handeln. Eine derartige Chemotherapie kann drei Hauptkategorien von Therapeutika abdecken:
    • (i) andere antiangiogene Mittel, die nach Mechanismen arbeiten, die sich von den vorstehend definierten Mechanismen unterscheiden (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion, Angiostatin, Razoxin, Thalidomid), und einschließlich auf die Gefäße wirkender Mittel (beispielsweise Combretastatinphosphat und die gefäßschädigenden Mittel gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 99/02166, worauf hiermit im vollen Umfang ausdrücklich Bezug genommen wird (beispielsweise N-Acetylcolchinol-O-phosphat));
    • (ii) Zytostatika, wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und -Antagonisten (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5α-dihydroreduktase (beispielsweise Finasterid), Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (Beispiele für derartige Wachstumsfaktoren sind Plättchenwachstumsfaktor und Hepatozytenwachstumsfaktor; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threoninkinase-Inhibitoren); und
    • (iii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosin-Analoge, Cytosinarabinosid); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise N-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxotere); Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan sowie Irinotecan) sowie Enzyme (beispielsweise Asparaginase) und Thymidylatsynthase-Inhibitoren (beispielsweise Raltitrexed); und weitere Arten von Chemotherapeutika sind u.a.:
    • (iv) die biologische Reaktion modifizierende Mittel (beispielsweise Interferon) und
    • (v) Antikörper (beispielsweise Edrecolomab).
  • Beispielsweise kann man eine derartige Kombinationsbehandlung mittels gleichzeitiger, sequentieller oder separater Verabreichung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition und eines auf die Gefäße wirkenden Mittels gemäß WO 99/02166, wie N-Acetylcolchinol-O-phosphat (Beispiel 1 der WO 99/02166), erreichen.
  • Wie oben bereits angegeben, sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen wegen ihrer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung von Interesse. Es wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Verwendung in einem breiten Bereich von Krankheitszuständen eignen, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, z.B. des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, verlangsamen. Im einzelnen wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF assoziiert sind, insbesondere derjenigen Tumore, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF abhängig sind, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, inhibieren.
  • Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität in Labortieren, wie z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß im Rahmen der vorliegenden Beschreibung unter „Ether" Diethylether zu verstehen ist.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 17 bis 25°C, und unter einem Inertgas, wie Argon, durchgeführt wurden;
    • (ii) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Umkehrphasen-Kieselgel Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) von E. Merck, Darmstadt, Deutschland vorgenommen wurde, oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an C18-Umkehrphasenkieselgel durchgeführt wurde, beispielsweise an einer präparativen Umkehrphasensäule Dynamax C-18 60 Å;
    • (iv) Ausbeuten, sofern vorhanden, lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Endprodukte der Formel I im allgemeinen zufriedenstellende Mikroanalysen aufweisen und ihre Strukturen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) und/oder Massenspektrometrie bestätigt wurden; FAB-Massenspektrometriedaten (FRB = Fast-Atom Bombardment) unter Verwendung eines Plattform-Spektrometers erhalten wurden und je nachdem entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt wurden; chemische Verschiebungen bei der NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen [Protonen-NMR-Spektren wurden auf einem Spektrometer der Bauart Varian Gemini 2000 mit einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Spektrometer der Bauart Bruker AM300 mit einer Feldstärke von 300 MHz aufgenommen]; es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: s: Singulett; d: Dublett; t: Triplett; q: Quartett; m: Multiplett; br: breit;
    • (vi) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (DC), HPLC, Infrarot-(IR-) und/oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (vii) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, oder einer Ölbadapparatur bestimmt wurden; Schmelzpunkte für die Endprodukte der Formel I wurden nach Kristallisation aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, alleine oder im Gemisch, bestimmt; und
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      TFA
      Trifluoressigsäure.
    Gold-Reagens {Dimethylaminomethylenaminomethylen)-dimethylammoniumchlorid, [3-(Dimethylamino)-2-azaprop-2-en-1-yliden]dimethylammoniumchlorid}
  • Beispiel 1 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin
    Figure 00770001
  • Eine Lösung von 7-[2-Acetoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxy-4-chlorchinazolin (103 mg, 0,25 mmol) und 2-Fluor-4-Bromanilin (52,7 mg, 0,28 mmol) in Isopropanol (3 ml) wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde Ether (1 ml) zugegeben und der Niederschlag filtriert und mit einer Mischung aus Isopropanol und Ether (2/1) gefolgt von Ether (2 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in einer Lösung von ammoniakgesättigtem Methanol (5 ml) suspendiert, wonach die Mischung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert, filtriert und unter Vakuum über Nacht bei 50°C getrocknet. Der Feststoff wurde in Methanol/Methylenchlorid (5/95) gelöst und mit Methanol/Methylenchlorid (5/95) über eine Isolute®-SPE-Säule (NH2, 10 g) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das Titelprodukt (36 mg, 27%) ergab.
    MS-ESI: 520 [MH+]
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 2,1 (s, 3H); 2,15–2,5 (m, 10H); 3,9 (s, 3H); 3,9–4,0 (m, 2H); 4,1 (m, 1H); 4,85 (br s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,5 (s, 1H)
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamid (hergestellt gemäß J. Med. Chem. 1977, Band 20, 146–149) (10 g, 0,04 mol) und Gold-Reagens (7,4 g, 0,05 mol) in Dioxan (100 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) und Essigsäure (1,65 ml, 0,029 mol) wurde die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden erhitzt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Umkristallisieren aus Essigsäure ergab 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%).
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,46 g, 30 mmol) in DMF (70 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise mit Natriumhydrid (1,44 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 36 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden gerührt wurde. Nach Zutropfen von Pivalinsäurechlormethylester (5,65 g, 37,5 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und auf Eis/Wasser (400 ml) und 2 M Salzsäure (4 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurden. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Petrolether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g, 84%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H)
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7 g, 17,7 mmol) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (700 mg) in Essigsäureethylester (250 ml), DMF (50 ml), Methanol (50 ml) und Essigsäure (0,7 ml) wurde 40 Minuten unter Wasserstoff bei Normaldruck gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-6-methoxy-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (15 g, 49 mmol), 1-Brom-2,3-epoxypropan (6,3 ml, 73,5 mmol) und Kaliumcarbonat (13,5 g, 98 mmol) in DMF (150 ml) wurde 1 Stunde bei 60°C und dann 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wurde die Mischung auf Eis/Wasser (600 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gefolgt von Ether gewaschen. Der Feststoff wurde über Nacht unter Vakuum getrocknet, was 7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methoxy-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (17,3 g, 98%) ergab.
    MS-ESI: 385 [MNa+]
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 1,15 (s, 9H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (t, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
  • Eine Lösung von 7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methoxy-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g, 13,8 mmol) und N-Methylpiperazin (1,7 ml) in Chloroform (70 ml) wurde 21 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung auf eine Siliciumdioxidsäule gegossen und mit Methanol/Methylenchlorid/Essigsäureethylester (5/45/50) gefolgt von (8/42/50) gefolgt von Methanol (ammoniakgesättigt)/Methylenchlorid/Methanol (5/45/50) gefolgt von (8/42/50) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert, filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-[2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1- yl)propoxy]-6-methoxy-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,8 g, 75%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 1,1 (s, 9H); 2,15 (s, 3H); 2,2–2,55 (m, 10H); 3,9 (s, 3H); 3,95–4,02 (m, 2H); 4,15 (d, 1H); 4,95 (br s, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,32 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 7-[2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxy-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,3 g, 9,3 mmol) in ammoniakgesättigtem Methanol (100 ml) wurde 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand mit Ether trituriert, filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-[2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-on (3,4 g, quant.) ergab.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H); 2,2–2,6 (m, 10H); 3,9 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (m, 1H); 4,9 (br s, 1H) 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
  • Eine Lösung von 7-[2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-on (1,2 g, 3,3 mmol) und Essigsäureanhydrid (670 μl) in Ether (2 ml) wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde weiterer Ether (2 ml) gefolgt von Essigsäureanhydrid (670 μl) zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Wasser (305 μl) zugegeben und noch 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrockent (MgSO4) und eingedampft. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert, filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-[2-Acetoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-on (0,93 g, 72%) ergab.
    MS-ESI: 391 [MH]+.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 2,0 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,3 (br s, 4H); 2,4–2,7 (m, 6H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 12,07 (br s, 1H)
  • Eine Lösung von 7-[2-Acetoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-on (930 mg, 2,4 mmol) in Thionylchlorid (10 ml) mit DMF (150 μl) wurde 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand mit Toluol azeotropiert. Der Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/ammoniakgesättigtem Methanol (95/5) als Elutionsmittel gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit, was 7-[2-Acetoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxy-4-chlorchinazolin (859 mg, 88%) ergab.
    MS-ESI: 409 [MH+]
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 2,02 (s, 3H); 2,13 (s, 3); 2,2–2,35 (m, 4H); 2,35–2,6 (m, 4H); 2,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 5,35 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 8,51 (s, 1H)
  • Beispiel 2 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin
    Figure 00810001
  • Eine Lösung von 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin (56 mg, 0,15 mmol) und Pyrrolidin (26 mg, 0,37 mmol) in einer Mischung aus Chloroform (500 μl) und Ethanol (500 μl) wurde 5 Stunden bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von Methylenchlorid (10 ml) wurde die Mischung auf Siliciumdioxid gegossen und mit Methylenchlorid gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (98/2) gefolgt von Methylenchlorid/ammonikagesättigtem Methanol (97/3) und (95/5) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit 6,2 N etherischem Chlorwasserstoff (25 μl) trituriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was das Titelprodukt in Form des Hydrochlorids (31,5 mg, 41%) ergab.
    MS-ESI: 447 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,85–2,1 (m, 4H); 3,1–3,2 (m, 2H); 3,38 (d, 2H); 3,6–3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,4 (t, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6–7,7 (m, 2H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (1,2 g, 4 mmol) (hergestellt beispielsweise gemäß WO 00/47212 Beispiel 1) und 4-Chlor-2-fluoranilin (444 μl, 4 mmol) in 2-Propanol (40 ml) wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit 2-Propanol und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorphenylamino)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (1,13 g, 64%) ergab.
    Fp. 239–242°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6): 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,39–7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
    MS-ESI: 410 [MH]+
  • Figure 00830001
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorphenylamino)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (892 mg, 2 mmol) in TFA (10 ml) wurde 50 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in Methanol (10 ml) gelöst und mit wäßrigem Ammoniak auf pH 11 basisch gestellt. Nach Aufkonzentrieren durch Eindampfen wurde das feste Produkt abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin in Form eines gelben Feststoffs (460 mg, 72%) ergab.
    Fp. 141–143°C
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54–7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H).
    MS-ESI: 320–322 [MH]+
  • Eine Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-fluor-4-chlorphenylamino)chinazolin (5,56 g, 17,4 mmol) in DMF (100 ml) mit Kaliumcarbonat (4,8 g, 34,8 mmol) wurde mit 1-Brom-2,3-epoxypropan (1,49 ml, 17,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser (400 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und über P2O5 2 Stunden bei 60°C getrocknet. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid gefolgt von Methylenchlorid/ammoniakgesättigtem Methanol (98/2) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin (2,82 g, 43%) ergab.
    MS-ESI: 376–378 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 2,8 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,55 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,5–7,65 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,6 (br s, 1H)
  • Beispiel 3 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin
    Figure 00840001
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin (56 mg, 0,15 mmol) wurde in Analogie zu Beispiel 2 mit Methylpiperazin (37 mg, 0,37 mmol) umgesetzt. Die Titelverbindung wurde nach Säulenchromatographie und Abdampfen der flüchtigen Bestandteile in Form der freien Base (45 mg, 63%) isoliert.
    MS-ESI: 476 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H); 2,2–2,6 (m, 10H); 3,45 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 4,92 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,5–7,65 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
  • Beispiel 4 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2-hydroxy-3-(morpholino)propoxy)-6-methoxychinazolin
    Figure 00840002
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin (56 mg, 0,15 mmol) wurde in Analogie zu Beispiel 2 mit Morpholin (32 mg, 0,37 mmol) umgesetzt, was nach Salzblidung die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids (17,5 mg, 22%) ergab.
    MS-ESI: 463 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 3,12 (m, 4H); 3,4 (m, 2H); 3,8 (m, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 4,3–4,4 (br s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,5–7,65 (m, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,9–9,1 (br s, 1H); 9,7 (br s, 1H)
  • Beispiel 5 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(thiazolidin-3-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin
    Figure 00850001
  • Eine Lösung von 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin (100 mg, 0,24 mmol) in einer Mischung aus Ethanol (1 ml) und Chloroform (1 ml) wurde mit Thiazolidin (53 mg, 0,6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von Methylenchlorid wurde die Mischung auf eine Isolute®-Siliciumdioxidsäule gegossen und mit Methylenchlorid (15 ml) gefolgt von Methylenchlorid/Essigsäureethylester/Methanol (48/50/2) (60 ml) gefolgt von Methylenchlorid/Essigsäureethylester/ammoniakgesättigtem Methanol (46/50/2) (90 ml) gefolgt von Methylenchlorid/Essigsäureethylester/ammoniakgesättigtem Methanol (42/50/8) (150 ml) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde mit Isopropanol (2 ml) verdünnt und mit 6 N Chlorwasserstoff in Isopropanol (25 μl) versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids (65 mg, 48%) ergab.
    MS-ESI: 509–511 [MH]+
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,25 (m, 2H); 3,4–3,6 (m, 2H); 3,6–3,9 (br m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,4–4,5 (m, 1H); 4,5–4,6 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,5–7,62 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (8,35 g, 27,8 mmol) und 4-Brom-2-fluoranilin (5,65 g, 29,7 mmol) in 2-Propanol (200 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-Propanol und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-6-methoxychinazolinhydrochlorid (9,46 g, 78%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CD3COOD) 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,35–7,5 (m, 4H); 7,52–7,62 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,14 (9s, 1H); 8,79 (s, 1H)
    MS-ESI: 456 [MH]+
  • Figure 00860001
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (9,4 g, 19,1 mmol) in TFA (90 ml) wurde 50 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und auf Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und in Methanol (70 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung auf pH 9–10 eingestellt. Die Mischung wurde durch Eindampfen auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrock net, was 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (5,66 g, 82%) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6; CD3COOD) 3,95 (s, 3H); 7,09 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,31 (s, 1H).
    MS-ESI: 366 [MH]+
  • Figure 00870001
  • In Analogie zu der in Beispiel 2 für die Herstellung von 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin beschriebenen Verfahrensweise wurde 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-fluor-2-bromphenylamino)chinazolin (6 g, 16,5 mmol) in DMF (50 ml) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (4,55 g, 3,3 mmol) mit 1-Brom-2,3-epoxypropan (1,7 ml, 19,8 mmol) umgesetzt und wie beschrieben gereinigt, was 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin (1,8 g, 26%) ergab.
    MS-ESI: 420–422 [MH]+.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 2,75 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,55 (dd, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,58 (s, 1H)
    HPLC-Retentionszeit (min): 3,20
  • Die HPLC-Retentionszeit wurde folgendermaßen gemessen:
    TSK Gel Super® ODS 2 μm; 4,6 mm × 5 cm; Elution mit einem linearen Gradienten von 0 bis 100 CH3CN in Wasser mit 0,1% TFA über 7 min.; Durchflußrate 1,4 ml/min; Detektion: UV (254 nm) und LDD. Proben werden in 1 Tropfen DMSO gelöst und mit Wasser verdünnt.
  • Beispiel 6
  • 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin (aus Beispiel 5) (100 mg, 0,24 mmol) wurde in Analogie zu Beispiel 5 mit dem entsprechenden Amin zu den Verbindungen gemäß Tabelle I umgesetzt.
    Figure 00880001
    Tabelle I
    Figure 00880002
    Figure 00890001
    • a) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 3-Pyrrolin (41 mg) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO, CF3COOD): 3,45–3,55 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,05–4,2 (m, 2H); 4,2–4,5 (m, 5H); 6,0 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,5–7,65 (m, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • b) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 1-(2-Morpholinoethyl)-piperazin (120 mg) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(2-morpholinoethyl)piperazin-1-yl)-propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,2–3,8 (m, 18H); 3,9 (br s, 4H); 4,08 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,55 (br s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,52–7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • c) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 1-(3-Hydroxypropyl)-piperazin (87 mg) (Chem. Pharm. Bull. 1994, 42 (4), 963–71) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,75–1,95 (m, 2H); 3,2–3,9 (m, 14H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 4,5–4,6 (m, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,55–7,65 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
    • d) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin (78 mg) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,3 (br s, 2H); 3,3–3,9 (m, 12H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,55–7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • e) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (50 mg) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,25–3,5 (m, 5H); 3,5–3,65 (m, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 5,8 (d, 1H); 5,95 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55–7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • f) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit N-tert.-Butyl-N-methylamin (52 mg) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-tert.-butyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt.
    • g) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit N-Isopropyl-N-methylamin (44 mg) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt.
    • h) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit N-(Isobutyl)-N-methylamin (52 mg) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isobutyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt.
    • i) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamin (45 mg) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)-propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 2,90 (s, 3H); 3,2–3,35 (m, 2H); 3,35–3,45 (m, 2H); 3,82 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,45 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5–7,65 (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8.9 (s, 1H)
    • j) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit Morpholin (52 mg) zu 4- (4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(morpholino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,1–3,45 (m, 4H); 3,5 (t, 2H); 3,7–3,9 (m, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5–7,62 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • k) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit Dimethylamin (27 mg) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 2,9 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,3 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,45 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,5–7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • l) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit Piperidin (51 mg) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(piperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,4–1,5 (m, 1H); 1,7–1,9 (m, 5H); 2,9–3,2 (m, 2H); 3,3–3,4 (m, 2H); 3,55 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5–7,6 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • m) 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit Pyrrolidin (45 mg) zu 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,9–2,15 (m, 4H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,5–1,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
  • Beispiel 7
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin (100 mg, 0,26 mmol) (aus Beispiel 4) wurde in Analogie zu Beispiel 4 mit dem entsprechenden Amin (0,65 mmol) zu den Verbindungen gemäß Tabelle II umgesetzt.
    Figure 00920001
    Tabelle II
    Figure 00920002
    Figure 00930001
    • a) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit Dimetyhlamin (29 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR (DMSO-d6, CF3COOD): 2,87 (s, 3H); 2,92 (s, 3H); 3,3 (m, 2H); 4,05 (s, 2H); 4,22 (d, 2H); 4,42 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • b) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit Piperidin (55 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(piperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 1,4–1,5 (m, 1H); 1,6–1,95 (m, 5H); 2,45–3,05 (m, 2H); 3,1–3,25 (m, 2H); 3,55 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,1 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,75 (br s, 1H)
    • c) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit Homopiperidin (64 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(homopiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolinhydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,6–1,8 (m, 4H); 1,8–2,0 (m, 4H); 3,20–3,35 (m, 3H); 3,4–3,55 (m, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,45 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • d) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amin (49 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)-propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 2,95 (d, 3H); 3,2–3,55 (m, 4H); 3,8 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • e) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit Thiazolidin (58 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(thiazolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,25 (t, 2H); 3,45–3,62 (m, 2H); 3,7–3,9 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 4,6 (m, 2H); 7,48 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • f) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 3-Pyrrolin (45 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,4–3,6 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 4,25 (d, 2H); 4,35 (dd, 2H); 4,40 (m, 1H); 6,0 (s, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • g) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit Thiomorpholin (67 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(thiomorpholin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 2,8–3,0 (m; 2H); 3,1 (t, 2H); 3,15–3,45 (m, 4H); 3,5 (d, 1H); 3,9 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (d, 1H); 4,55 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7–7,8 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • h) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 3-Hydroxypyrrolidin (57 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,85–2,15 (m, 2H); 3,1–3,5 (m, 4H); 3,55–3,8 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 4,4–4,55 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • i) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 1-(2-Morpholinoethyl)-piperazin (130 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-{2-hydroxy-3-[4-{2-morpholinoethyl)piperazin-1-yl]-propoxy}-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,25–3,75 (m, 18H); 3,95 (br s, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • j) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 1-(3-Hyxroxypropyl)-piperazin (94 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-{2-hydroxy-3-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-propoxy}-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,8–1,9 (m, 2H); 3,2–3,95 (m, 14H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • k) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin (85 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-{2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxyethyl)]piperazin-1-yl)-propoxy}-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 3,25–3,95 (m, 14H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6–7,7 (m, 2H); 8,3 (s, 1H); 8.9 (s, 1H)
    • l) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit Azetidin (37 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(azetidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt.
    • m) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 2,5-Dimethyl-3-pyrrolin (63 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(2,5-dimethyl-3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt.
    • n) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 4-Methylpiperidin (64 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolinhydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,1 (d, 3H); 1,35–1,75 (m, 3H); 1,75–1,9 (m, 2H); 3,1 (td, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,5–3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • o) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit N-(Prop-2-in-1-yl)-N-methylamin (45 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7- [2-hydroxy-3-(N-(prop-2-in-1-yl)-N-methylamino)-propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 2,9 (s, 3H); 3,3–3,4 (m, 2H); 3,9 (s, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 4,25 (d, 2H); 4,42 (m, 1H); 6,15 (br s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (br s, 1H); 8,7 (br s, 1H)
    • p) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit 2-Methylpyrrolidin (55 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,4 (2d, 3H); 1,6–1,8 (m, 1H); 1,9–2,1 (m, 2H); 2,15–2,3 (m, 1H); 3,15–3,35 (m, 2H); 3,4–3,5 (m, 1H); 3,5–3,7 (m, 1H); 3,7–3,8 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (br s, 2H); 4,3–4,5 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,95 (s, 1H)
    • q) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit N-Isopropyl-N-ethylamin (57 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-ethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,25–1,37 (m, 9H); 3,1–3,45 (m, 4H); 3,75 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • r) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit N-Methyl-beta-alaninnitril (55 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-2-cyanoethyl)-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 2,95 (br s, 3H); 3,15 (br s, 2H); 3,4 (br s, 2H); 3,6 (br s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,5 (br s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,6–7,72 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • s) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit N-Isopropyl-N-methylamin (48 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,3 (m, 6H) 2,8 (s, 3H); 3,05–3,5 (m, 2H); 3,5–3,75 (m; 1H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,45 (br s, 1H); 7,4–7,55 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,95 (s, 1H)
    • t) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit N-Isobutyl-N-methylamin (57 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isobutyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,0 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 2,95 (s, 3H), 3,0 (m, 1H); 3,05–3,35 (m, 2H); 3,35–3,5 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (br s, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
    • u) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin wurde mit N-(n-Propyl)-N-ethyl (57 mg) zu 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-(n-propyl)-N-ethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, CF3COOD): 1,0 (m, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 3,05–3,2 (m, 2H); 3,2–3,4 (m, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,5 (br s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6–7,75 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
  • Beispiel 8 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-pyridylsulfanyl)propoxy]-6-methoxychinazolin
    Figure 00980001
  • Eine Suspension von 60%igem Natriumhydrid (12 mg) in DMF (2 ml) wurde unter Stickstoff mit 4-Mercaptopyridin (93 mg) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin (aus Beispiel 5) (100 mg) zugegeben und die Mischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit 1 N HCl auf 7 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-pyridylsulfanyl)-propoxy]-6-methoxychinazolin (20 mg) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,2 (dd, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,6 (s, 1H)
    Massenspektrum: M – H– 529 und 531
  • Beispiel 9 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(1-methylimidazol-2-ylsulfanyl)propoxy]-6-methoxychinazolin
    Figure 00990001
  • In Analogie zur Herstellung von Beispiel 8 wurde 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxychinazolin (100 mg) (aus Beispiel 5) mit 2-Mercapto-1-methylimidazol (32,6 mg) zu 4-(4-Brom-2- fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(1-methylimidazol-2-ylsulfanyl)propoxy]-6-methoxychinazolin (65 mg) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,15–3,35 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,1–4,25 (m, 3H), 5,8 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H)
    Massenspektrum: M+H+ 534,4 und 536,4.
  • Beispiel 10 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin
    Figure 01000001
  • Eine Suspension von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin (170 mg) in ammoniakgesättigtem Methanol (6 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert, filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7- [2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin (20 mg) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,0–2,1 (m, 2H), 3,1–3,2 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,6–3,7 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
    Massenspektrum: M+H+ 463,55
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)-methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (40 g) (aus Beispiel 1) in DMF (400 ml) und Kaliumcarbonat (36 g) wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Epibromhydrin (16,8 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 1,5 Stunden auf 70°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung unter Rühren auf Eis/Wasser (1,5 l) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (1,6 l) und Ether (500 ml) gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, was das gewünschte Epoxid (46,7 g) ergab.
  • Ein Teil des obigen Epoxids (8 g) wurde in Chloroform (120 ml) gelöst und mit Pyrrolidin (1,98 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95:5 bis 40:60) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Triturieren in Ether/Petrolether (1:1) wurde 7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,8 g) in Form eines weißen Schaums erhalten.
  • 7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,8 g) wurde in einer Lösung von ammoniakgesättigtem Methnaol (200 ml) 48 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Feststoff wurde mit Ether (2×) und Ether/Dichlormethan (95:5, 2 × 100 ml) gewaschen, was 7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5,5 g) ergab.
  • 7-(2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g) wurde in Essigsäureanhydrid (7,4 ml) suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser (2,8 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung noch 2 Stunden gerührt wurde, um das Diacetat-Nebenprodukt zu hydrolysieren. Dann wurde die Mischung auf einem Eisbad abgekühlt, mit weiterem Wasser (100 ml) versetzt und zur Einstellung des pH-Werts auf 9,5 langsam mit Natriumhydroxidlösung (2 N) versetzt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (dreimal), wonach die organischen Phasen vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wurden, was 7-(2-Acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
  • 7-(2-Acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,7 g) wurde in Thionylchlorid (55 ml) suspendiert und mit DMF (0,5 ml) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abziehen des Thionylchlorids unter Vakuum wurde Toluol zugegeben und das Lösungsmittel abgedampft. Dieser Arbeitsgang wurde noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde in Eis/Wasser aufgenommen, wonach der pH-wert mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 und dann mit 2 N Natriumhydroxid auf 9 eingestellt und die wäßrige Lösung zweimal mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ether trituriert, was 4-Chlor-7-[2-acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin (4,1 g) in Form eines weißen Schaums ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3 + 4 Tropfen CD3COOD): 2,05 (s, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,45 (br s, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,65 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
  • Eine Suspension von 4-Chlor-7-[2-acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin (120 mg) und 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (56 mg) (wie in der EP 61741 A2 beschrieben) in Isoproanol (6 ml) mit 6 N Chlorwasserstoff in Isopropanol (58 μl) 1,5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wurde Ether (1 ml) zugegeben und der Niederschlag filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin (170 mg) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,0–2,1 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,1–3,25 (m, 2H), 3,5–3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,4–4,55 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
  • Beispiel 11 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxychinazolin
    Figure 01030001
  • In Analogie zu Beispiel 10 wurde 4-Chlor-7-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxychinazolin (120 mg) mit 2-Fluor-4-chlor-5-hydroxyanilin (54 mg) (wie in der EP 61741 A2 beschrieben) zu 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxychinazolin (160 mg) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3–1,5 (m, 1H), 1,6–1,9 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,9–3,1 (m, 2H), 3,4–3,6 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,4–4,5 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
    Massenspektrum: M+H+ 519,6 und 521,6.
  • Das Edukt wurde folgendermaßen hergestellt:
    In Analogie zu Beispiel 10 wurde 4-Chlor-7-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxychinazolin hergestellt.
    1H-NMR-Spektrum: (CDCl3 + 4 Tropfen CD3COOD) 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (br s, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,7 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
  • Beispiel 12 und 13 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin und 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin
    Figure 01050001
  • In Analogie zu Beispiel 11 wurde 4-Chlor-7-(2-acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-6-methoxychinazolin (120 mg) (aus Beispiel 10) mit 2-Fluor-4-brom-5-hydroxyanilin (71 mg) (wie in der EP 61741 A2 beschrieben) zu 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin (135 mg) umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9–2,0 (m, 2H) 2,05–2,15 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,15–3,25 (m, 2H), 3,6–3,8 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,4–4,6 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
    Massenspektrum: M+H+ 549,49 und 551,5
  • In Analogie zu Beispiel 10 wurde 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)-propoxy]-6-methoxychinazolin (106 mg) mit ammoniakgesättigtem Methanol behandelt, was 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)-propoxy]-6-methoxychinazolin (68 mg) ergab.
    1H-NMR-Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 1,9–2,0 (m, 2H), 2,1–2,2 (m, 2H), 3,1–3,25 (m, 2H), 3,4 (d, 2H) 3,6–3,7 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
    Massenspektrum: M+H+ 507,47 und 509,47
  • Beispiel 14
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:
    (a) Tablette I mg/Tablette
    Verbindung X 100
    Lactose Ph. Eur 182,75
    Croscarmellose-Natrium 12,0
    Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25
    Magnesiumstearat 3,0
    (b) Tablette II mg/Tablette
    Verbindung X 50
    Lactose Ph. Eur 223,75
    Croscarmellose-Natrium 6,0
    Maisstärke 15,0
    Polyvinylpyrrolidon (5% w/v Paste) 2,25
    Magnesiumstearat 3,0
    (c) Tablette III mg/Tablette
    Verbindung X 1,0
    Lactose Ph. Eur 93,25
    Croscarmellose-Natrium 4,0
    Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 0,75
    Magnesiumstearat 1,0
    (d) Kapsel mg/Kapsel
    Verbindung X 10
    Lactose Ph. Eur 488,5
    Magnesiumstearat 1,5
    (e) Injektion I (50 mg/ml)
    Verbindung X 5,0% w/v
    1 N Natriumhydroxidlösung 15,0% v/v
    0,1 N Salzsäure (zur Einstellung eines pH-Werts von 7,6) Polyethylenglykol 400 4,5% w/v
    Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    (f) Injektion II (10 mg/ml)
    Verbindung X 1,0% w/v
    Natriumphosphat BP 3,6% w/v
    0,1 N Natriumhydroxidlösung 15,0% v/v
    Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    (g) Injektion III (1 mg/ml, auf pH 6 epuffert)
    Verbindung X 0,1% w/v
    Natriumphosphat BP 2,26 w/v
    Citronensäure 0,38 w/v
    Polyethylenglykol 400 3,5% w/v
    Wasser für Injektionszwecke ad 100%
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a) bis (c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01080001
    [worin der Ring A für Phenyl steht; Z für -O-, -NH- oder -S- steht; m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 5 ist; R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio oder -NR5R6 (worin R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten) steht; R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl Amino oder Nitro steht; R3 für Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht; X1 für -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7- oder -NR7SO2- (worin R7 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht; R4 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist: 1) -Y1X2COR8 [worin -Y1- für eine C2-5-Alkylenkette steht, worin jede Methylengruppe (außer derjenigen des α-Kohlenstoffatoms) gegebenenfalls durch 1 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Amino und C1-4-Alkanoyloxy ausgewählten Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß an der C2-5-Alkylenkette mindestens 1 und höchstens 3 Substituenten vorliegen; X2 für -O- oder NR9 (worin R9 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeutet) steht und R8 für C1-3-Alkyl, -NR10R11 oder -OR12 (worin R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl bedeuten) steht]; 2) -Y2-X3R13 [Worin -Y2- für C2-5-Alkylen, C3-5-Alkenylen oder C3-5-Alkinylen steht, worin jede Methylengruppe (außer derjenigen des α-Kohlenstoffatoms) gegebenenfalls durch 1 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Amino und C1-4-Alkanoyloxy ausgewählten Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, daß an der Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette mindestens 1 und höchstens 3 Substituenten vorliegen; X3 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die hier angegebene Bedeutung besitzt) steht und R13 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht, wobei die C1-3-Alkylgruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann]; 3) -Y1-X6C1-5-AlkylR14 [worin Y1 die hier angegebene Bedeutung besitzt und X6 für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die hier angegebene Bedeutung besitzt) steht und R14 für C3-7-Cycloalkyl oder eine 3- bis 7-gliedrige gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe mit bis zu 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die carbocyclische oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl (wobei die C1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Hydroxy, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, Morpholino, C3-5-Cycloalkyl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl ausgewählte Substituenten substituiert ist), C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-3-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-3-Alkyl-C2-4-alkanoylamino, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino und N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist, oder R14 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch bis zu 5 unter Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino, N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino, -CONR10R11 und -NR10COR11 (worin R10 und R11 die hier angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten substituiert ist]; 4) -Y1-X4C1-5-AlkylX5R15 [worin Y1 die hier angegebene Bedeutung besitzt und X4 und X5 gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -SO2NR7-, -NR7SO2- oder -NR7- (worin R7 die hier angegebene Bedeutung besitzt) stehen und R15 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht]; 5) -Y1-O-C1-3-Alkyl (worin Y1 die hier angegebene Bedeutung besitzt), mit der Maßgabe, daß X1 für -O-, -S-, -SO- oder -SO2- steht; 6) -Y2-R16 [worin Y2 die hier angegebene Bedeutung besitzt und R16 für einen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit bis zu 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht [wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch bis zu 3 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C3-7-Cycloalkyl (wobei C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C3-7-Cycloalkyl selbst gegebenenfalls durch bis zu 3 unter Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Amino, Nitro und R14 gemäß der hier angegebenen Definition ausgewählte Substituenten substituiert sind), C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-3-Alkyl-C2-4-alkanoylamino, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino und N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist] oder R16 für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch bis zu 5 unter Halogen, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Aminoalkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, N-C1-3-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-3-alkyl)sulfamoyl, C1-3-Alkansulfonylamino, N-C1-3-Alkyl-C1-3-alkansulfonylamino, -CONR10R11 und -NR10COR11 (worin R10 und R11 die hier angegebene Bedeutung besitzen) ausgewählte Substituenten substituiert ist]; 7) -Y2-X6-R14 (worin Y2, X6 und R14 die hier angegebene Bedeutung besitzen) und 8) -Y2-NR17R18 [worin Y2 die hier angegebene Bedeutung besitzt und R17 und R18 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder C1-3-Alkoxy-C1-6-alkyl ausgewählt sind (wobei jede Alkylgruppe in R17 oder R18 gegebenenfalls durch bis zu 2 unter Hydroxy, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro ausgewählte Substituenten substituiert ist)]; mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; R1 für Methoxy steht, R2 für Wasserstoff steht; Z für NH steht; R3 für Halogen oder C1-3-Alkyl steht und X1 für -O- steht; R4 nicht aus einer der folgenden drei Gruppen ausgewählt ist: a) -C2-5-AlkylR19 (worin R19 für Piperidin-4-yl steht, welches einen oder zwei unter Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten tragen kann); b) C2-5-AlkenylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt); c) C2-5-AlkinylR19 (worin R19 die hier angegebene Bedeutung besitzt); wobei jede Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette in den obigen Gruppen a) bis c) gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Hydroxy, Halogen und Amino ausgewählte Substituenten substituiert ist;] oder ein Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für Wasserstoff steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 für Hydroxy, Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Nitro steht.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin m gleich 2 oder 3 ist.
  6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin es sich bei dem (R3)m tragenden Ring A um 2-Fluor-4-chlor-5-hydroxyphenyl, 2-Fluor-4-Brom-5-hydroxyphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl oder 2-Fluor-4-bromphenyl handelt.
  7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X1 für -O-, -S-, -NR7CO- oder -NR7SO2- (worin R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet) steht.
  8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist: 1) -Y1-X2COR8 (worin Y1, X2 und R8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 2) -Y1-X3R13 (worin Y1, X3 und R13 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 3) -Y1-R20 (worin Y1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R20 für eine 3- bis 7-gliedrige gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Ringatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen, Cyano, C5-7-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Ringheteroatomen), C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoyl und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann; 4) -Y1-X4-C1-5-AlkylX5R15 (worin Y1, X4, X5 und R15 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen); 5) C1-3-Alkoxy-Y1- (worin Y1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt), mit der Maßgabe, daß X1 für -O-, -S-, -SO- oder -SO2- steht; 6) -Y1-X6C1-5-AlkylR21 (worin Y1 und X6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R21 für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Ringheteroatomen steht, wobei die Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe oder heterocyclische Gruppe einen oder zwei unter Oxo, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C1-4-Alkoxy, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoyl und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten tragen kann); 7) -Y1X6R21 (worin Y1, X6 und R21 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) und 8) -Y1-NR17R18 (worin Y1, R17 und R18 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen).
  9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette in Y1 oder Y2 in R4 durch Hydroxy oder Acetoxy substituiert ist, wobei Y1, Y2 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-(2-hydroxy-3-(morpholino)propoxy)-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(thiazolidin-3-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(2-morpholinoethyl)piperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-tert.-butyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin-hydrochlorid, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isobutyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(morpholino)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(piperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(piperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(homopiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(thiomorpholin-4-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-[4-(2-morpholinoethyl)piperazin-1-yl]propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(2,5-dimethyl-3-pyrrolin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-2-cyanoethyl)-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-[2-hydroxy-3-(N-isobutyl-N-methylamino)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin, 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxychinazolin, 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-acetoxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin und 4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenylamino-7-[2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin; oder ein Salz davon.
  11. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel III:
    Figure 01170001
    (worin R1, R2, X1 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine verdrängbare Gruppierung steht) mit einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 01170002
    (worin der Ring A, Z, R3 und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt; (b) wo die Gruppe der Formel IIa:
    Figure 01180001
    (worin der Ring A, R3 und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) für einen Ring mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen steht, eine Verbindung der Formel V:
    Figure 01180002
    (worin der Ring A, X1, m, R1, R2, R3, R4 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, P für eine Hydroxy-Schutzgruppe steht und p1 eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, die der Anzahl der geschützten Hydroxylgruppen entspricht und einen solchen Wert hat, daß m-p1 der Anzahl von Substituenten R3, die nicht für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, entspricht) entschützt; (c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und Salzen davon, worin der Substituent X1 für -O-, -S- oder -NR7- steht, eine Verbindung der Formel VI:
    Figure 01180003
    (worin der Ring A, m, X1, R1, R2, R3 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel VII: R4-L1 (VII)(worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und L1 die hier angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt; (d) eine Verbindung der Formel VIII:
    Figure 01190001
    mit einer Verbindung der Formel IX: R4-X1-H (IX)umsetzt (wobei der Ring A, R1, R2, R3, R4, Z, m und X1 alle die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und L1 die hier angegebene Bedeutung besitzt); (e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und Salzen davon, worin R4 für eine durch -NR17R18 (worin R17 und R18 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Ring, der ein Ringstickstoffatom enthält und darüber gebunden ist und bis zu 2 weitere unter O, S und N ausgewählte Ringheteroatome enthält, substituierte 2-Hydroxypropylkette steht, eine Verbindung der Formel X:
    Figure 01200001
    (worin der Ring A, R1, R2, R3, Z, m und X1 alle die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) mit dem entsprechenden Amin umsetzt und zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R4 längerkettige hydroxysubstituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Aklinylenketten enthält, analoge Umsetzungen durchführt; (f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und Salzen davon, worin die an -Y1- oder -Y2- gebundene Gruppe in R4 über ein N-, O- oder S-Atom gebunden ist, eine Verbindung der Formel (XI):
    Figure 01200002
    (worin der Ring A, X1', R2, R3, Z und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, L1 die hier angegebene Bedeutung besitzt und Q für -Y1- oder -Y2- steht (wobei -Y1- oder -Y2- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) mit der entsprechenden Verbindung mit einer HN-, HO- oder HS-Gruppe umsetzt; und gegebenenfalls zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel I die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base zu dem gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Salz umsetzt.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annhembares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels mit antiangiogener und/oder gefäßpermeabilitätssenkender Wirkung.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01012899A (es) 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
KR100849151B1 (ko) * 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
DE60112268T2 (de) 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
PL202812B1 (pl) 2000-08-21 2009-07-31 Astrazeneca Ab Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie
JP2004511479A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
US6939866B2 (en) 2000-10-13 2005-09-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7141577B2 (en) 2001-04-19 2006-11-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PL371486A1 (en) 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP2277867B1 (de) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen die diese enthalten und ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs
DK1562955T3 (da) * 2002-11-04 2008-06-02 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som Src-tyrosinkinaseinhibitorer
WO2004056812A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
WO2005061470A1 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Cv Therapeutics, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
WO2005080352A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-01 Rexahn Corporation Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
JPWO2005090332A1 (ja) * 2004-03-23 2008-01-31 萬有製薬株式会社 置換キナゾリン又はピリドピリミジン誘導体
KR20080095915A (ko) 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
JP2008535876A (ja) 2005-04-14 2008-09-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノピラゾール誘導体、これらの製造、及び医薬製剤としての使用。
WO2007033196A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
EP2068880B1 (de) * 2006-09-18 2012-04-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur behandlung von tumoren mit egfr-mutationen
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
EP2451445B1 (de) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur trocknung von bibw2992, seiner salze und fester pharmazeutischer formulierungen mit diesem wirkstoff
CN102060875B (zh) * 2009-11-18 2014-03-12 天津药物研究院 喹唑啉衍生物、制备方法和用途
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN105153047A (zh) * 2015-08-25 2015-12-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含新型苯并喹唑啉和邻位氟结构的酪氨酸激酶抑制剂及用途
WO2017062500A2 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
CN106083836B (zh) * 2016-06-26 2021-08-20 徐州医学院 基于喹唑啉结构的h2s供体化合物及其应用

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE317376B (de) * 1961-07-10 1969-11-17 Roussel Uclaf
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
FR2077455A1 (en) 1969-09-03 1971-10-29 Aries Robert 5-haloveratryl-4-aminoquinoles - antimalarials amoebicides anthelmintics anticoccidials
US3870725A (en) 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
JPS542327A (en) 1977-06-07 1979-01-09 Sankyo Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
FR2498187A1 (fr) * 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
ATE110071T1 (de) 1988-01-23 1994-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
HUT64755A (en) 1991-02-20 1994-02-28 Pfizer Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them
WO1992016527A1 (en) 1991-03-22 1992-10-01 Nippon Soda Co., Ltd. 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) * 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
EP0597003A1 (de) 1991-08-02 1994-05-18 Pfizer Inc. Chimoline derivate als immunostimulierende mittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) * 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5270466A (en) * 1992-06-11 1993-12-14 American Cyanamid Company Substituted quinazoline fungicidal agents
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5712395A (en) * 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5656643A (en) * 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
BR9506936A (pt) * 1994-02-23 1997-09-09 Pfizer Derivados de quinazolina substituídos com 4-heterociclila processos para sua preparaçao e seu uso como agentes anticancerosos
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (de) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP2163546B1 (de) 1995-03-30 2016-06-01 Pfizer Products Inc. Chinazolinderivate
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (de) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Chinazolin derivate
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW334434B (en) 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
US6184225B1 (en) * 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DE69709319T2 (de) * 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
US6514971B1 (en) * 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
BR9708640B1 (pt) * 1996-04-12 2013-06-11 inibidores irreversÍveis de tirosina-cinases e composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmo.
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU733551B2 (en) * 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (de) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazolinderivate
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
AU8816298A (en) * 1997-08-22 1999-03-16 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60112268T2 (de) * 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
CN1252065C (zh) * 2000-08-09 2006-04-19 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噌啉化合物
KR20030029812A (ko) * 2000-08-09 2003-04-16 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
CA2415469A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
PL371486A1 (en) * 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
AU2003249000B2 (en) * 2002-08-09 2007-04-05 Astrazeneca Ab Combination of ZD6474, an inhibitor of the vasuclar endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
ES2267748T3 (es) 2007-03-16
KR100858069B1 (ko) 2008-09-22
JP2003530387A (ja) 2003-10-14
IL151626A0 (en) 2003-04-10
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EP1274692B1 (de) 2006-08-02
EP1274692A1 (de) 2003-01-15
NO20024763L (no) 2002-11-19
US20030191308A1 (en) 2003-10-09
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ATE334973T1 (de) 2006-08-15
CA2403365A1 (en) 2001-10-18
AU4850701A (en) 2001-10-23
CN1433405A (zh) 2003-07-30
WO2001077085A1 (en) 2001-10-18
AU779695B2 (en) 2005-02-10
BR0109828A (pt) 2002-12-17
MXPA02009891A (es) 2003-03-27
US20070066633A1 (en) 2007-03-22
US7160889B2 (en) 2007-01-09
JP4970689B2 (ja) 2012-07-11
NZ521421A (en) 2004-09-24
CY1107539T1 (el) 2013-03-13
PT1274692E (pt) 2006-11-30
JP2012136537A (ja) 2012-07-19
DK1274692T3 (da) 2006-10-30
KR20020084295A (ko) 2002-11-04
DE60121931D1 (de) 2006-09-14
SI1274692T1 (sl) 2006-12-31
IL151626A (en) 2008-06-05
CN1240688C (zh) 2006-02-08

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ZA200207382B (en) Quinazoline compounds.

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