PL202812B1 - Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL202812B1
PL202812B1 PL360591A PL36059101A PL202812B1 PL 202812 B1 PL202812 B1 PL 202812B1 PL 360591 A PL360591 A PL 360591A PL 36059101 A PL36059101 A PL 36059101A PL 202812 B1 PL202812 B1 PL 202812B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
ethoxy
propoxy
piperidin
methoxy
Prior art date
Application number
PL360591A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360591A1 (pl
Inventor
Laurent Francoise Andre Hennequin
Patrick Ple
Christine Marie Paul Lambert
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL360591A1 publication Critical patent/PL360591A1/pl
Publication of PL202812B1 publication Critical patent/PL202812B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne chinazoliny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wykazują działanie przeciwnowotworowe i w związku z tym nadają się do stosowania do leczenia organizmów ludzkich i zwierzęcych. Wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych do zapobiegania lub leczenia w przypadku chorób związanych z guzem litym u organizmów ciepłokrwistych, takich jak człowiek.
Wiele spośród obecnie stosowanych sposobów leczenia w przypadku chorób związanych z proliferacją komórek, takich jak łuszczyca i rak, użytkuje związki hamujące syntezę DNA. Związki takie są na ogół toksyczne wobec komórek, lecz ich toksyczne działanie na szybko dzielące się komórki, takie jak komórki nowotworowe, może być korzystne. Inne środki przeciwnowotworowe, które działają za pomocą mechanizmu innego niż hamowanie syntezy DNA, mogą wykazywać działanie bardziej selektywne.
W ostatnich latach stwierdzono, ż e komórka mo że się stać rakowata drogą transformacji części swego DNA w onkogen, to jest gen, który po aktywacji prowadzi do powstawania złośliwych komórek nowotworowych (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Niektóre z tych onkogenów zwiększają wytwarzanie peptydów, które są receptorami czynników wzrostu. Aktywowanie kompleksu receptorów czynników wzrostu prowadzi następnie do zwiększenia proliferacji komórek. Wiadomo na przykład, że niektóre onkogeny kodują enzymy kinazy tyrozynowej i że pewne receptory czynników wzrostu są również enzymami kinazy tyrozynowej (Yarden i inni, Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen i inni, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, rozdział 13). Pierwsza zidentyfikowana grupa kinaz tyrozynowych powstała z takich onkogenów wirusowych, na przykład kinaza tyrozynowa pp60v-Src (znana też jako v-Src) i odpowiednie kinazy tyrozynowe w normalnych komórkach, na przykład kinaza tyrozynowa pp60c-Src (znana też jako c-Src).
Receptorowe kinazy tyrozynowe odgrywają ważną rolę w transmisji sygnałów biochemicznych inicjujących replikację komórek. Są one dużymi enzymami, które obejmują błonę komórkową i posiadają domenę wiązania pozakomórkowego dla czynników wzrostu, takich jak naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i część wewnątrzkomórkową, która funkcjonuje jako kinaza do fosforylowania tyrozynowych aminokwasów w białkach i w ten sposób do wpływania na proliferację komórek. Znane są różne klasy receptorowych kinaz tyrozynowych (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) oparte na rodzinach czynników wzrostu wiążących się z różnymi receptorowymi kinazami tyrozynowymi.
Klasyfikacja ta zawiera receptorowe kinazy tyrozynowe klasy I obejmujące rodzinę EGF receptorowych kinaz tyrozynowych, takich jak EGF, TGFa, receptory Neu i erbB, receptorowe kinazy tyrozynowe klasy II obejmujące rodzinę insulinową receptorowych kinaz tyrozynowych, takich jak receptory insuliny i IGFI oraz receptory związane z insuliną (IRR) i receptorowe kinazy tyrozynowe klasy III obejmujące pochodzącą od czynników wzrostu z płytek (PDGF) rodzinę receptorowych kinaz tyrozynowych, takich jak PDGFa, PDGFe i receptory stymulującego kolonie czynnika 1 (CSF1).
Wiadomo również, że niektóre kinazy tyrozynowe należą do klasy niereceptorowych kinaz tyrozynowych, które są zlokalizowane wewnątrz komórki i są związane z transmisją sygnałów biochemicznych, takich jak sygnały wpływające na ruchliwość komórek nowotworowych, rozsiewanie i naciekanie, a w konsekwencji przerzutowy wzrost nowotworu (Ullrich i inni, Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen i inni, FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell i inni, Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen i inni, Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge i inni, Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger i inni, Cell 1996, 84, 359-369, Hanks i inni, BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons i inni, Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown i inni, Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 i Schlaepfer i inni, Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Znane są różne niereceptorowe kinazy tyrozynowe obejmujące rodzinę Src, takie jak kinazy tyrozynowe Src, Lyn i Yes, rodzinę Abl, takie jak Abl i Arg, oraz rodzinę Jak, takie jak Jak 1 i Tyk 2.
Wiadomo, że niereceptorowe kinazy tyrozynowe z rodziny Src są wysoce regulowane w normalnych komórkach i w nieobecności pozakomórkowych bodźców utrzymują się w postaci struktur nieaktywnych. Jednak niektórzy przedstawiciele rodziny Src, na przykład kinaza tyrozynowa c-Src, często ulegają znaczącej aktywacji (w porównaniu z poziomem w normalnych komórkach) w przypadku pospolitych raków ludzkich, takich jak rak przewodu żołądkowo-jelitowego, na przykład rak okrężnicy, rak odbytnicy i rak żołądka (Cartwright i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 i Mao i inni, Oncogene, 1997, 15, 3083-3090) oraz rak sutka (Muthuswamy i inni, Oncogene, 1995, 11,
PL 202 812 B1
1801-1810). Rodzina Src niereceptorowych kinaz tyrozynowych jest również umiejscowiona w innych pospolitych rakach ludzkich, takich jak nie-drobnokomórkowe raki płuc (NSCLC), jak gruczolakoraki i łuskowatokomórkowy rak płuc (Mazurenko i inni, European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7), rak pęcherza (Fanning i inni, Cancer Research, 1992, 52, 1457-62), rak przełyku (Jankowski i inni, Gut, 1992, 33, 1033-8), rak gruczołu krokowego, rak jajnika (Wiener i inni, Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) i rak trzustki (Lutz i inni, Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8). Ponieważ prowadzone są dalsze testowania substancji z rodziny Src niereceptorowych kinaz tyrozynowych wobec nowotworowych tkanek ludzkich, oczekuje się, że ich szeroko rozpowszechniona przewaga zostanie ugruntowana.
Wiadomo ponadto, że zasadniczą rolą niereceptorowej kinazy tyrozynowej c-Src jest regulowanie zespołu kompleksów adhezji ogniskowej poprzez interakcję z licznymi białkami cytoplazmatycznymi obejmującymi na przykład kinazę adhezji ogniskowej i paksylinę. Ponadto c-Src łączy się z drogami przemian sygnałów regulujących cytoszkielet aktynowy, co ułatwia ruchliwość komórki. Ważną rolę odgrywają też niereceptorowe kinazy tyrozynowe c-Src, c-Yes i c-Fyn w sygnałach zachodzących za pośrednictwem integryny i w rozrywaniu połączeń komórka-komórka zależnych od kadheryny (Owens i inni, Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 i Klinghoffer i inni, EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). W przypadku umiejscowionego nowotworu ruchliwość komórkowa jest niezbędna do postępów w etapach rozsiewania do strumienia krwi, naciekania do innych tkanek i zapoczątkowania przerzutowego wzrostu nowotworu. Na przykład rozwój nowotworu okrężnicy z etapu umiejscowionego do rozsianego, naciekającego przerzutowego etapu choroby jest powiązany z aktywnością niereceptorowej kinazy tyrozynowej c-Src (Brunton i inni, Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham i inni, EMBO J, 1998, 17, 81-92 i Verbeek i inni, Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).
Stwierdzono, że inhibitor takich niereceptorowych kinaz tyrozynowych może być cenny jako selektywny inhibitor ruchliwości komórek nowotworowych i jako selektywny inhibitor rozsiewania i naciekania rakowych komórek ssaków, co prowadziłoby do hamowania przerzutowego wzrostu nowotworu. W szczególnoś ci inhibitor takich niereceptorowych kinaz tyrozynowych był by cenny jako ś rodek przeciw naciekaniu do stosowania w przypadku hamowania i/lub leczenia guzów litych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne pochodne chinazoliny wykazują silne działanie przeciwnowotworowe. Przyjmuje się, że związki według wynalazku wykazują działanie farmakologiczne nie tylko wobec pojedynczego procesu biologicznego, lecz że związki te wykazują działanie przeciwnowotworowe drogą hamowania jednej lub więcej niereceptorowych białkowych specyficznych kinaz tyrozynowych, które są związane z etapami transdukcji sygnałów prowadzących do zdolności do naciekania i migracji przerzutowych komórek nowotworowych.
W szczególnoś ci stwierdzono, że zwią zki wedł ug wynalazku wykazują dział anie przeciwnowotworowe drogą hamowania niereceptorowych kinaz tyrozynowych z rodziny Src, na przykład drogą hamowania jednej lub więcej spośród c-Src, c-Yes i c-Fyn.
Wiadomo też, że enzym c-Src niereceptorowej kinazy tyrozynowej jest związany z kontrolą resorpcji kości pochodzącej od osteoklastów (Soriano i inni, Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce i inni, J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda i inni, J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 i Missbach i inni, Bone, 1999, 24, 437-49). Inhibitor niereceptorowej kinazy tyrozynowej c-Src jest wię c cenny w zapobieganiu i leczeniu chorób kości, takich jak osteoporoza, choroba Pageta, choroby przerzutowe w koś ciach i hiperkalcemia wywoł ana przez nowotwór.
Związki według wynalazku nadają się również do hamowania niekontrolowanej proliferacji komórek, która wywodzi się z różnych chorób niezłośliwych, takich jak choroby zapalne (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów i zapalne schorzenia jelit), choroby zwłóknieniowe (na przykład marskość wątroby i zwłóknienie płuc), zapalenie kłębuszków nerwowych, stwardnienie rozsiane, łuszczyca, reakcje nadwrażliwości skóry, schorzenia naczyń krwionośnych (na przykład miażdżyca tętnic i restenoza), astma alergiczna, cukrzyca insulino-zależna, retynopatia cukrzycowa i nefropatia cukrzycowa.
Zasadniczo związki według wynalazku wykazują silne działanie hamujące wobec rodziny Src niereceptorowych kinaz tyrozynowych, na przykład przez hamowanie c-Src i/lub c-Yes, przy czym wykazują słabsze działanie hamujące wobec innych enzymów kinaz tyrozynowych, takich jak receptorowe kinazy tyrozynowe, na przykład receptorowa kinaza tyrozynowa EGF i/lub receptorowa kinaza tyrozynowa VEGF. Ponadto niektóre związki według wynalazku wykazują znacznie lepsze działanie wobec rodziny Src niereceptorowych kinaz tyrozynowych, na przykład c-Src i/lub c-Yes, niż wobec receptorowej kinazy tyrozynowej VEGF. Takie związki wykazują dostateczną siłę działania w stosunku do rodziny Src niereceptorowych kinaz tyrozynowych, na przykład c-Src i/lub c-Yes tak, że można je
PL 202 812 B1 stosować w ilości wystarczającej do hamowania na przykład c-Src i/lub c-Yes, natomiast wykazują nieznaczną aktywność wobec receptorowej kinazy tyrozynowej VEGF.
Przedmiotem wynalazku są zatem pochodne chinazoliny o wzorze I
I w którym m oznacza 0, 1,2 albo 3, podstawniki R1, które mogą być jednakowe lub różne, są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, hydroksylową, aminową, (1-6C)-alkilową, (2-8C)-alkenylową, (2-8C)-alkinylową, (1-6C)-alkoksylową, (2-6C)-alkenyloksylową, (2-6C)-alkinyloksylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]-aminową i (2-6C)-alkanoiloaminową, albo grupę o wzorze
Q1 - X1w której X1 oznacza O, a Q1 oznacza grupę arylo-(1-6C)-alkilową, heteroarylową, heteroarylo-(1-6C)-alkilową, heterocyklilową albo heterocyklilo-(1-6C)-alkilową; i gdzie sąsiednie atomy węgla w łańcuchu (2-6C)-alkilenowym w ramach podstawnika R1 są ewentualnie rozdzielone przez wprowadzenie do łańcucha grupy wybranej spośród O i N(R5), przy czym R5 oznacza atom wodoru albo grupę (1-6C)-alkilową, albo gdy wprowadzoną grupą jest N(R5), R5 może również oznaczać grupę (2-6C)-alkanoilową; i gdzie grupa CH2 albo CH3 w ramach podstawnika R1 ewentualnie zawiera przy każdej z tych grup CH2 lub CH3 jeden lub więcej podstawników chlorowcowych albo (1-6C)-alkilowych albo podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)-alkoksylową, (1-6C)-alkilotio, (1-6C)-alkilosulfinylową, (1-6C)-alkilosulfonylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]-aminową, (2-6C)-alkanoiloksylową, (2-6C)-alkanoiloaminową i N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)-alkanoiloaminową, albo grupę o wzorze
-X3 - Q3 w której X3 oznacza O, a Q3 oznacza grupę heteroarylową; i 1 gdzie każda grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1, 2 lub 3 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, hydroksylową, aminową, karbamoilową, (1-6C)-alkilową, (2-8C)-alkenylową, (2-8C)-alkinylową, (1-6C)-alkoksylową, (2-6C)-alkenyloksylową, (2-6C)-alkinyloksylową, (1-6C)-alkilotio, (1-6C)-alkilosulfinylową, (1-6C)-alkilosulfonylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]-aminową, (1-6C)-alkoksykarbonylową, N-(1-6C)-alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)-alkilo]-karbamoilową, (2-6C)-alkanoilową, (2-6C)-alkanoiloksylową, (2-6C)-alkanoiloaminową, i N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)-alkanoiloaminową, albo grupę o wzorze
-X4 - R8 w której X4 oznacza bezpośrednie wiązanie, a R8 oznacza grupę hydroksy-(1-6C)-alkilową, (1-6C)-alkoksy-(1-6C)-alkilową, cyjano-(1-6C)-alkilową, amino-(1-6C)-alkilową, (1-6C)-alkilo-amino-(1-6C)-alkilową, lub di-[(1-6C)-alkilo]-amino-(1-6C)-alkilową, albo grupę o wzorze
-X5 - Q4
PL 202 812 B1 w której X5 oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę CO, a Q4 oznacza grupę heterocyklilową albo heterocyklilo-(1-6C)-alkilową, która ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (1-6C)-alkilową, (2-8C)-alkenylową, (2-8C)-alkinylową i (1-6C)-alkoksylową i gdzie grupa heterocyklilową w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso; i gdzie grupa arylowa w ramach grupy R1 oznacza grupę fenylową, grupa heteroarylową w ramach grupy R1 jest wybrana z grupy obejmującej grupę pirolilową, imidazolilową, triazolilową i pirydylową, zaś grupa heterocyklilową w ramach grupy R1 jest wybrana z grupy obejmującej grupę oksiranylową, tetrahydrofuranylową, tetrahydropiranylową, pirolidynylową, morfolinylową, 1,1-dioksotetrahydro-1,4-tiazynylową, piperydynylową, homopiperydynylową, piperazynylową i homopiperazynylową;
R2 oznacza atom wodoru; n oznacza 0, 1 lub 2; a
R3 oznacza atom chlorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, hydroksylową, (1-6C)-alkilową, (2-8C)-alkenylową, (2-8C)-alkinylową lub (1-6C)-alkoksylową, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
W niniejszym opisie określenie „alkil” oznacza grupy alkilowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, takie jak grupa propylowa, izopropylowa i t-butylowa, a także grupy (3-7C)-cykloalkilowe, takie jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa i cykloheptylowa. Jednakże odniesienia do poszczególnych grup alkilowych, takich jak „propyl”, są specyficzne tylko dla wersji o ł a ń cuchu prostym, odniesienia do poszczególnych grup alkilowych o rozgałęzionym ł a ń cuchu, takich jak „izopropyl” są specyficzne tylko dla wersji o łańcuchu rozgałęzionym, a odniesienia do poszczególnych grup cykloalkilowych, takich jak „cyklopentyl” są specyficzne tylko dla takiego 5-członowego pierścienia. Analogiczna konwencja dotyczy innych określeń, na przykład grupa (1-6C)-alkoksylową obejmuje grupę metoksylową, etoksylową, cyklopropyloksylową i cyklopentyloksylową, grupa (1-6C)-alkiloaminową obejmuje grupę metyloaminową, etyloaminową, cyklobutyloaminową i cykloheksyloaminową, a grupa di-[(1-6C)-alkilo]-aminowa obejmuje grupę dimetyloaminową, dietyloaminową, N-cyklobutylo-N-metyloaminową i N-cyklo-heksylo-N-etyloaminową.
Rozumie się, że jeżeli pewne wyżej omówione związki o wzorze I mogą występować w postaci optycznie czynnej lub racemicznej dzięki jednemu lub więcej asymetrycznym atomom węgla, to wynalazek w swej definicji obejmuje wszelkie takie postacie optycznie czynne lub racemiczne, które wykazują wyżej wspomnianą aktywność. Postacie optycznie czynne można otrzymywać drogą standardowych technik chemii organicznej znanych w stanie techniki, na przykład drogą syntezy z optycznie czynnych substancji wyjściowych albo przez rozdzielanie postaci racemicznych. Podobnie wyżej wspomnianą aktywność można oceniać, stosując standardowe techniki laboratoryjne omówione dalej.
Poniżej podaje się korzystne znaczenia wyżej wymienionych podstawników.
Korzystnymi znaczeniami grup 'R' albo różnych grup w ramach podstawników R1 lub R3 są:
dla chlorowców: fluor, chlor, brom i jod;
dla grupy (1-6C)-alkilowej: metyl, etyl, propyl, izopropyl i t-butyl;
dla grupy (2-8C)-alkenylowej: winyl, izopropenyl, allil i but-2-enyl;
dla grupy (2-8C)-alkinylowej: etynyl, 2-propynyl i but-2-ynyl;
dla grupy (1-6C)-alkoksylowej: grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa i butoksylowa;
dla grupy (2-6C)-alkenyloksylowej: grupa winyloksylowa i alliloksylowa;
dla grupy (2-6C)-alkinyloksylowej: grupa etynyloksylowa i 2-propynyloksylowa;
dla grupy (1-6C)-alkilotio: grupa metylotio, etylotio i propylotio;
dla grupy (1-6C)-alkilosulfinylowej: metylosulfinyl i etylosulfinyl;
dla grupy (1-6C)-alkilosulfonylowej: metylosulfonyl i etylo-sulfonyl;
dla grupy (1-6C)-alkiloaminowej: grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, izopropyloaminowa i butyloaminowa; dla grupy di-[(1-6C)-alkilo]-aminowej: grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, N-etylo-N-metyloaminowa i diizopropyloaminowa;
dla grupy (1-6C)-alkoksykarbonylowej: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl i t-butoksykarbonyl; dla grupy N-(1-6C)-alkilokarbamoilowej: N-metylokarbamoil, N-etylokarbamoil i N-propylokarbamoil;
dla grupy N,N-di-[(1-6C)-alkilo]-karbamoilowej: N,N-dimetylokarbamoil, N-etylo-N-metylokarbamoil i N,N-dietylokarbamoil; dla grupy (2-6C)-alkanoilowej: acetyl i propionyl;
dla grupy (2-6C)-alkanoiloksylowej: grupa acetoksylowa i propionyloksylowa; dla grupy (2-6C)-alkanoiloaminowej: grupa acetamidowa propionamidowa;
PL 202 812 B1 dla grupy N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)-alkanoiloaminowej: grupa N metyloacetamidowa i N-metylopropionamidowa;
dla grupy (1-6C)-alkanosulfonyloaminowej: grupa metanosulfonyloaminowa i etanosulfonyloaminowa;
dla grupy N-(1-6C)-alkilo-(1-6C)-alkanosulfonyloaminowej: grupa N-metylometanosulfonyloaminowa i N-metyloetanosulfonyloaminowa;
dla grupy (3-6C)-alkenoiloaminowej: grupa akryloamidowa, metakryloamidowa i krotonamidowa; dla grupy N-(1-6C)-alkilo-(3-6C)-alkenoiloaminowej: grupa N-metyloakryloamidowa i N-metylokrotonamidowa;
dla grupy (3-6C)-alkinoiloaminowej: grupa propioloamidowa;
dla grupy N-(1-6C)-alkilo-(3-6C)-alkinoiloaminowej: grupa N-metylopropioloamidowa;
dla grupy amino-(1-6C)-alkilowej: aminometyl, 2-aminoetyl, 1-aminoetyl i 3-aminopropyl;
dla grupy (1-6C)-alkiloamino-(1-6C)-alkilowej: metyloaminometyl, etyloaminometyl, 1-metyloaminoetyl, 2-metyloaminoetyl, 2-etyloaminoetyl i 3-metyloaminopropyl; dla grupy di-[(1-6C)-alkilo]-amino-(1-6C)-alkilowej: dimetyloaminometyl, dietyloaminometyl, 1-dimetyloaminoetyl, 2-dimetyloaminoetyl i 3-dimetyloaminopropyl; dla grupy chlorowco-(1-6C)-alkilowej: chlorometyl, 2-chloro-etyl, 1-chloroetyl i 3-chloropropyl; dla grupy hydroksy-(1-6C)-alkilowej: hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksyetyl i 3-hydroksypropyl;
dla grupy (1-6C)-alkoksy-(1-6C)-alkilowej: metoksymetyl, etoksymetyl, 1-metoksyetyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl i 3-metoksypropyl;
dla grupy cyjano-(1-6C)-alkilowej: cyjanometyl, 2-cyjanoetyl, 1-cyjanoetyl i 3-cyjanopropyl;
dla grupy (2-6C)-alkanoiloamino-(1-6C)-alkilowej: acetamidometyl, propionamidometyl i 2-acetamidoetyl; i dla grupy (1-6C)-alkoksykarbonyloamino-(1-6C)-alkilowej: metoksykarbonyloaminometyl, etoksykarbonyloaminometyl, t-butoksykarbonyloaminometyl i 2-metoksykarbonyloaminoetyl.
Jako odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I wymienia się na przykład sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I, na przykład sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas cytrynowy lub kwas maleinowy, albo na przykład sole dostatecznie kwasowych związków o wzorze I z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia lub magnezu, albo sole amonowe, albo sole z zasadami organicznymi, takimi jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, piperydyna, morfolina lub tris-(2-hydroksyetylo)amina.
Korzystne nowe związki według wynalazku obejmują na przykład pochodne chinazoliny o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których, jeśli nie podano inaczej, każdy z podstawników m, R1, R2, n i R3 ma znaczenie podane wyżej albo w poniższych punktach (a) do (d):
(a) m oznacza 1 albo 2, a podstawniki R1, które mogą być jednakowe lub różne, są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, hydroksylową, aminową, (1-6C)-alkilową, (2-8C)-alkenylową, (2-8C)-alkinylową, (1-6C)-alkoksylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]-aminową i (2-6C)-alkanoiloaminową, albo grupę o wzorze
Q1 - X111 w której X1 oznacza O, a Q1 oznacza grupę arylo-(1-6C)-alkilową , heteroarylową, heteroarylo-(1-6C)-alkilową, heterocyklilową albo heterocyklilo-(1-6C)-alkilową, 1 i gdzie są siednie atomy w ę gla w ł a ń cuchu (2-6C)-alkilenowym w ramach podstawnika R1 są ewentualnie rozdzielone przez wprowadzenie do łańcucha grupy wybranej spośród O i N(R5), przy czym R5 oznacza atom wodoru albo grupę (1-6C)-alkilową, albo gdy wprowadzoną grupą jest N(R5), R5 może również oznaczać grupę (2-6C)-alkanoilową, 1 i gdzie grupa CH2 albo CH3 w ramach podstawnika R1 ewentualnie zawiera przy każ dej z tych grup CH2 lub CH3 jeden lub więcej podstawników chlorowcowych albo (1-6C)-alkilowych albo podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)-alkoksylową, (1-6C)-alkilosulfonylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]-aminową, (2-6C)-alkanoiloksylową, (2-6C)-alkanoiloaminową i N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)-alkanoiloaminową, albo grupę o wzorze
-X3 - Q3
PL 202 812 B1 w której X3 oznacza O, a Q3 oznacza grupę heteroarylową; i gdzie każda grupa arylowa, heteroarylową lub heterocyklilowa w ramach podstawnika przy ewentualnie zawiera 1, 2 lub 3 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, hydroksylową, aminową, karbamoilową, (1-6C)-alkilową, N-(1-6C)-alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)-alkilo]-karbamoilową, albo ewentualnie zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę o wzorze
-X4 - R8 w której X4 oznacza bezpośrednie wiązanie, a R8 oznacza grupę hydroksy-(1-6C)-alkilową, (1-6C)-alkoksy-(1-6C)-alkilową, cyjano-(1-6C)-alkilową, amino-(1-6C)-alkilową, (1-6C)-alkilo-amino-(1-6C)-alkilową, lub di-[(1-6C)-alkilo]-amino-(1-6C)-alkilową, i grupę o wzorze
-X5 - Q4 w której X5 oznacza bezpośrednie wiązanie albo CO, a Q4 oznacza grupę heterocyklilową albo heterocyklilo-(1-6C)-alkilową, która ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (1-6C)-alkilową, i (1-6C)-alkoksylową, 1 i gdzie grupa heterocyklilową w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso, przy czym grupy arylowa, heteroarylowa i heterocyklilowa mają znaczenia jak określono wyżej.
1 (b) m oznacza 2, a podstawniki R1, które mogą być jednakowe lub różne, występują w pozycjach 6 i/lub 7 i są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetamidową, propionamidową, benzyloksylową, 2-pirol-1-iloetoksylową, 3-pirol-1-ilo-propoksylową, 2-imidazol-1-iloetoksylową, 3-imidazol-1-ilopropoksylową,
2- (1,2,3-triazol-1-ilo)-etoksylową, 3-(1,2,3-triazol-1-ilo)-propoksylową, 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksylową, 3-(1,2,4-triazol-1-ilo)-propoksylową, 2-pirydylometoksylową, 3-pirydylometoksylową, 4-pirydylometoksylową, 2-tetrahydropiran-4-yloetoksylową, 3-tetrahydropiran-4-ylopropoksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylo-propoksylową, 4-pirolidyn-1-ylobutoksylową, pirolidyn-3-yloksylową, pirolidyn-2-ylometoksylową, 2-pirolidyn-2-yloetoksylową, 3-pirolidyn-2-ylopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 4-morfolinobutoksylową, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 4-piperydynobutoksylową, piperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową,
3- piperydyn-3-ylopropoksylową, 2-piperydyn-4-yloetoksylową, 3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 2-homopiperydyn-1-yloetoksylową, 3-homopiperydyn-1-ylopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 4-piperazyn-1-ylobutoksylową, 2-homopiperazyn-1-yloetoksylową albo 3-homopiperazyn-1-ylopropoksylową 1 i gdzie sąsiednie atomy węgla w łańcuchu (2-6C)-alkilenowym w ramach podstawnika R1 są ewentualnie rozdzielone przez wprowadzenie do łańcucha grupy wybranej spośród O i NH, i gdzie grupy CH2 lub CH3 w ramach podstawnika R1 ewentualnie zawierają przy każdej z tych grup CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metoksylową, metylosulfonylową, metyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, diizopropyloaminową, N-etylo-N-metyloaminową, N-izopropylo-N-metyloaminową, N-izobutylo-N-metyloaminową, N-allilo-N-metyloaminową, acetoksylową, acetamidową, N-metyloacetamidową, 2-pirydyloksylową, 3-pirydyloksylową i 4-pirydyloksylową, i gdzie grupa fenylowa, pirolilowa, imidazolilowa, triazolilowa, pirydylowa lub heterocyklilowa 1 w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1, 2 lub 3 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, hydroksylową, aminową, karbamoilową, metylową, etylową, N-metylokarbamoilową, N,N-dimetylokarbamoilową, metoksylową, metoksymetylową i morfolinometylową, a grupa pirolidyn-2-ylowa, piperydyn-3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, piperazyn-1-ylowa lub homopiperazyn-1-ylowa w ramach podstawnika R1 jest ewentualnie N-podstawiona przez grupę metylową, etylową, 2-metoksyetylową, 3-metoksypropylową, cyjanometylową, 2-aminoetylową, 3-aminopropylową, 2-metyloaminoetylową, 3-metyloaminopropylową, 2-dimetyloaminoetylową, 3-dimetylo-aminopropylową, 2-pirolidyn-1-yloetylową, 3-pi8
PL 202 812 B1 rolidyn-1-ylopropylową, 2-morfolinoetylową, 3-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 3-piperydynopropylową, 2-piperazyn-1-yloetylową lub 3-piperazyn-1-ylopropylową, przy czym każdy z 8 ostatnich podstawników ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomów fluoru, chloru, grup metylowych i metoksylowych, i gdzie grupa heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso, przy czym grupa heterocyklilowa ma znaczenia jak określono wyżej.
(c) n oznacza 1 albo 2, a podstawniki R3, które mogą być jednakowe lub różne, występują w pozycji 5 i/lub 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i są wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, grupy trifluorometylowe, cyjanowe, hydroksylowe, (1-6C)-alkilowe, (2-8C)-alkenylowe, (2-8C)-alkinylowe i (1-6C)-alkoksylowe;
(d) n oznacza 0.
Korzystnymi związkami według wynalazku są pochodne chinazoliny o wzorze I, w których m oznacza 1 albo 2, a podstawniki R1, które mogą być jednakowe lub różne, występują w pozycji 6 i/lub 7 i są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metylową, etylową, propylową, butylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetamidową, propionamidową, 2-imidazol-1-iloetoksylową, 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 4-pirolidyn-1-ylobutoksylową, pirolidyn-3-yloksylową, pirolidyn-2-ylometoksylową, 2-pirolidyn-2-ylo-etoksylową, 3-pirolidyn-2-ylopropoksylową, 2-morfolino-etoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 4-morfolinobutoksylową, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową,
4-piperydynobutoksylową, piperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową, 3-piperydyn-3-ylopropoksylową, 2-piperydyn-4-yloetoksylową, 3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 2-homopiperydyn-1-yloetoksylową, 3-homopiperydyn-1-ylopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 4-piperazyn-1-ylobutoksylową, 2-homopiperazyn-1-yloetoksylową i 3-homopiperazyn-1-ylopropoksylową;
1 i gdzie sąsiednie atomy w ęgla w łańcuchu (2-6C)-alkilenowym w ramach podstawnika R1 są ewentualnie rozdzielone przez wprowadzenie do łańcucha grup wybranych spośród O i NH, i gdzie grupa CH2 lub CH3 w ramach podstawnika R1 ewentualnie zawiera przy każdej z tych grup CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metoksylową, metylosulfonylową, metyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, N-etylo-N-metyloaminową, N-izopropylo-N-metyloaminową, N-metylo-N-propyloaminową i acetoksylową;
i gdzie grupa heteroarylowa lub heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, hydroksylową, aminową, karbamoilową, metylową, etylową, metoksylową, N-metylokarbamoilową i N,N-dimetylokarbamoilową, a grupa pirolidyn-2-ylowa, piperydyn-3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, piperazyn-1-ylowa lub homopiperazyn-1-ylowa w ramach podstawnika R1 jest ewentualnie N-podstawiona przez grupę 2-metoksyetylową, 3-metoksypropylową, cyjanometylową, 2-aminoetylową, 3-aminopropylową, 2-metyloaminoetylową, 3-metyloaminopropylową, 2-dimetyloaminoetylową, 3-dimetyloaminopropylową, 2-pirolidyn-1-yloetylową, 3-pirolidyn-ylopropylową, 2-morfolinoetylową, 3-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 3-piperydynopropylową, 2-piperazyn-1-yloetylową lub 3-piperazyn-1-ylopropylową, przy czym każdy z 8 ostatnich podstawników ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomów fluoru, chloru, grup metylowych i metoksylowych;
i gdzie grupa heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso, przy czym grupy heteroarylowa i heterocyklilowa mają znaczenia jak określono wyżej,
R2 oznacza atom wodoru, n oznacza 0 albo 1, a podstawnik R3, jeś li jest obecny, wystę puje w pozycji 5 albo 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, hydroksylową, metylową, etylową, winylową, allilową, etynylową, metoksylową i etoksylową, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
Dalszymi korzystnymi związkami według wynalazku są pochodne chinazoliny o wzorze I, w których
PL 202 812 B1 m oznacza 2, a podstawniki R1, które mogą być jednakowe lub róż ne, wystę pują w pozycji 6 i/lub 7 i są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetamidową, propionamidową, benzyloksylową, 2-pirol-1-iloetoksylową, 3-pirol-1-ilopropoksylową, 2-imidazol-1-iloetoksylową, 3-imidazol-1-ilopropoksylową,
2-(1,2,3-triazol-1-ilo)-etoksylową, 3-(1,2,3-triazol-1-ilo)-propoksylową, 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksylową,
3-(1,2,4-triazol-1-ilo)-propoksylową, 2-pirydylometoksylową, 3-pirydylometoksylową, 4-pirydylometoksylową, 2-tetrahydro-piran-4-yloetoksylową, 3-tetrahydropiran-4-ylopropoksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 4-pirolidyn-1-ylobutoksylową, pirolidyn-3-yloksylową, pirolidyn-2-ylometoksylową, 2-pirolidyn-2-yloetoksylową, 3-pirolidyn-2-ylopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 4-morfolinobutoksylową, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 4-piperydynobutoksylową, piperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-yloraetoksylową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową, 3-piperydyn-3-ylopropoksylową, 2-piperydyn-4-yloetoksylową, 3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 2-homopiperydyn-1-yloetoksylową, 3-homopiperydyn-1-ylopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 4-piperazyn-1-ylobutoksylową, 2-homopiperazyn-1-yloetoksylową albo 3-homopiperazyn-1-ylopropoksylową;
1 i gdzie sąsiednie atomy w ęgla w łańcuchu (2-6C)-alkilenowym w ramach podstawnika R1 są ewentualnie rozdzielone przez wprowadzenie do łańcucha grupy wybranej spośród O i NH i gdzie grupa CH2 albo CH3 w ramach podstawnika ewentualnie zawiera przy każdej z tych grup CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metoksylową, metylosulfonylową, metyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, diizopropyloaminową, N-etylo-N-metyloaminową, N-izopropylo-N-metyloaminową, N-izobutylo-N-metyloaminową, N-allilo-N-metyloaminową, acetoksylową, acetamidową, N-metyloacetamidową, 2-pirydyloksylową, 3-pirydyloksylową i 4-pirydyloksylową;
i gdzie grupa fenylowa, pirolilowa, imidazolilowa, triazolilowa, pirydylowa lub heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1, 2 lub 3 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, hydroksylową, aminową, karbamoilową, metylową, etylową, N-metylokarbamoilową, N,N-dimetylokarbamoilową, metoksylową, metoksymetylową i morfolinometylową, a grupa pirolidin-2-ylowa, piperydyn-3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, piperazyn-1-ylowa lub homopiperazyn-1-ylowa w ramach podstawnika R1 jest ewentualnie N-podstawiona przez grupę metylową, etylową, 2-metoksyetylową, 3-metoksypropylową, cyjanometylową, 2-aminoetylową, 3-aminopropylową, 2-metyloaminoetylową, 3-metyloaminopropylową, 2-dimetyloaminoetylową, 3-dimetyloaminopropylową, 2-pirolidyn-1-yloetylową, 3-pirolidyn-1-ylopropylową, 2-morfolinoetylową, 3-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 3-piperydynopropylową, 2-piperazyn-1-yloetylową lub 3-piperazyn-1-ylopropylową, przy czym każdy z 8 ostatnich podstawników ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomów fluoru, chloru, grup metylowych i metoksylowych;
i gdzie grupa heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso, przy czym grupa heterocyklilowa ma znaczenia jak określono wyżej,
R2 oznacza atom wodoru, n oznacza 0 albo 1, a podstawnik R3, jeś li jest obecny, wystę puje w pozycji 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i jest wybrany z grupy obejmującej atom chloru, bromu i grupę trifluorometylową;
albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
Dalszymi korzystnymi związkami według wynalazku są pochodne chinazoliny o wzorze I, w których:
m oznacza 2 i pierwszy podstawnik wystę puje w pozycji 6 i jest wybrany spoś ród grupy hydroksylowej, metoksylowej, etoksylowej i propoksylowej, a drugi podstawnik występuje w pozycji 7 i jest wybrany z grupy obejmującej grupę 2-dimetyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 4-dimetyloaminobutoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 4-dietyloaminobutoksylową, 2-diizopropyloaminoetoksylową, 3-diizopropyloaminopropoksylową, 4-diizopropyloaminobutoksylową, 2-(N-izopropylo-N-metyloamino)etoksylową, 3-(N-izopropylo-N-metyloamino)propoksylową, 4-(N-izopropylo-N-metyloamino)butoksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 4-pirolidyn-1-ylobutoksylową, pirolidyn-3-yloksylową, N-metylopirolidyn-3-yloksylową,
PL 202 812 B1 pirolidyn-2-ylometoksylową, 2-pirolidyn-2-ylo-etoksylową, 3-pirolidyn-2-ylopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 4-morfolinobutoksylową, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 4-piperydynobutoksylową, piperydyn-3-yloksylową, N-metylopiperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, N-metylopiperydyn-4-yloksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, N-metylopiperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, N-metylopiperydyn-4-ylometoksylową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową, 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)etoksylową, 3-piperydyn-3-ylopropoksyIową, 3-(N-metylopiperydyn-3-ylo)propoksylową, 2-piperydyn-4-yloetoksylową,
2- (N-metylopiperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 3-(N-metylopiperydyn-4-ylo)-propoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)butoksylową, 2-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową, 3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 4-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)butoksylową, 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]etoksylową, 2-metylosulfonyloetoksylową i 3-metylosulfonylopropoksylową;
i gdzie grupa CH2 w ramach drugiego podstawnika R1, która jest połączona z dwoma atomami węgla, zawiera grupę hydroksylową lub grupę acetoksylową przy tej grupie CH2;
i gdzie grupa heterocyklilowa w ramach drugiego podstawnika R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso, przy czym grupa heterocyklilowa ma znaczenia jak określono wyżej,
R2 oznacza atom wodoru, a n oznacza 0 albo n oznacza 1 i podstawnik R3 wystę puje w pozycji 5 albo 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, etynylową, metoksylową i etoksylową, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
Dalszymi korzystnymi związkami według wynalazku są pochodne chinazoliny o wzorze I, w których:
m oznacza 2 i pierwszy podstawnik R1 oznacza grupę 6-metoksylową , a drugi podstawnik R1 występuje w pozycji 7 i jest wybrany z grupy obejmującej grupę 2-dimetyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 4-dimetyloaminobutoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 4-dietyloaminobutoksylową, 2-diizopropyloaminoetoksylową, 3-diizopropyloaminopropoksylową, 4-diizopropyloaminobutoksylową, 2-(N-izopropylo-N-metyloamino)etoksylową, 3-(N-izopropylo-N-metyloamino)propoksylową, 4-(N-izopropylo-N-metyloamino)butoksylową, 2-(N-izobutylo-N-metyloamino)etoksylową, 3-(N-izobutylo-N-metyloamino)propoksylową, 4-(N-izobutylo-N-metyloamino)butoksylową, 2-(N-allilo-N-metyloamino)etoksylową, 3-(N-allilo-N-metyloamino)propoksylową,
4-(N-allilo-N-metyloamino)butoksylową, 2 pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 4-pirolidyn-1-ylobutoksylową, pirolidyn-3-yloksylową, N-metylopirolidyn-3-yloksylową, pirolidyn-2-ylometoksylową, 2-pirolidyn-2-yloetoksylową, 3-pirolidyn-2-ylopropoksylową, 2 morfolinoetoksylową,
3- morfolinopropoksylową, 4-morfolinobutoksylową, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 4-piperydynobutoksylową, piperydyn-3-yloksylową N-metylopiperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, N metylopiperydyn-4-yloksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, N-metylopiperydyn-3-ylometoksylową, N-cyjanometylopiperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, N-metylopiperydyn-4-ylometoksylową, N-cyjanometylopiperydyn-4-ylometoksylową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową, 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)etoksylową, 3-piperydyn-3-ylopropoksylową 3-(N-metylopiperydyn-3-ylo)propoksylową, 2-piperydyn-4-yloetoksylową, 2-(N-metylopiperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 3-(N-metylopiperydyn-4-ylo)propoksylową, 2-homopiperydyn-1-yloetoksylową, 3-homopiperydyn-1-ylopropoksylową, 4-homopiperydyn-1-ylobutoksylową,
2- piperazyn-1-yloetoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową,
3- (4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 4-piperazyn-1-ylobutoksylową, 4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-butoksylową, 2-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-propoksylową, 4-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)butoksylową, 2-(2-piperazyn-1-yloetoksy)etoksylową,
2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]etoksylową, 2-metylosulfonyloetoksylową, 3-metylosulfonylopropoksyIową, 2-tetrahydropiran-4-yloetoksylową, 3-tetrahydropiran-4-ylopropoksylową, 2-pirol-1-iloetoksylową, 3-pirol-1-ilopropoksylową, 2-(2-pirydyloksy)etoksylową, 3-(2-pirydyloksy)propoksylową, 2-(3-pirydyloksy)etoksylową, 3-(3-pirydyloksy)propoksylową, 2-(4-pirydyloksy)etoksylową, 3-(4-pirydyloksy)propoksylową, 2-pirydylometoksylową, 3-pirydylometoksylową i 4-pirydylometoksylową;
PL 202 812 B1 i gdzie grupa CH2 w ramach drugiego podstawnika R1, która jest połączona z dwoma atomami węgla, ewentualnie zawiera grupę hydroksylową przy tej grupie CH2;
i gdzie grupa heteroarylowa w ramach drugiego podstawnika R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki wybrane spośród atomów chloru, grup cyjanowych, hydroksylowych i metylowych, a grupa heterocyklilowa w ramach drugiego podstawnika R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki wybrane spośród grup hydroksylowych, metylowych i okso, przy czym grupy heterocyklilowa i heteroarylowa mają znaczenia jak określono wyżej,
R2 oznacza atom wodoru, a n oznacza 0 albo n oznacza 1 i grupa R3 wystę puje w pozycji 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i jest wybrana spośród atomów chloru i bromu, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
Dalszymi korzystnymi związkami według wynalazku są pochodne chinazoliny o wzorze I, w których:
m oznacza 2 i pierwszy podstawnik R1 oznacza grupę 6-metoksylową , a drugi podstawnik R1 występuje w pozycji 7 i jest wybrany z grupy obejmującej grupę 2-pirolidyn-1-ylo-etoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, N-metylopiperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, N-metylopiperydyn-4-ylometoksylową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową, 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)etoksylową, 3-piperydyn-3-ylopropoksylową, 3-(N-metylopiperydyn-3-ylo)propoksylową, 2-piperydyn-4-yloetoksylową, 2-(N-metylopiperydyn-4-ylo)etoksylową,
3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 3-(N-metylopiperydyn-4-ylo)propoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]etoksylową, 2-metylosulfonyloetoksylową, 3-metylosulfonylopropoksylową, 2-(4-pirydyloksy)etoksylową, 3-pirydylometoksylową i 2-cyjanopiryd-4-ylometoksylową;
R2 oznacza atom wodoru, a n oznacza 0 albo n oznacza 1 i grupa R3 wystę puje w pozycji 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i jest wybrana spośród atomów chloru i bromu, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
Dalszymi korzystnymi związkami według wynalazku są pochodne chinazoliny o wzorze I, w których:
m oznacza 2 i pierwszy podstawnik R1 oznacza grupę 6-metoksylową , a drugi podstawnik R1 występuje w pozycji 7 i jest wybrany z grupy obejmującej grupę 3-(N-izopropylo-N-metyloamino)propoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)propoksylową, 3-piperydynopropoksylową, N-metylopiperydyn-4-ylometoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)propoksylową i 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]etoksylową;
i gdzie grupa CH2 w ramach drugiego podstawnika R1, która jest połączona z dwoma atomami węgla, ewentualnie zawiera grupę hydroksylową przy tej grupie CH2,
R2 oznacza atom wodoru, a n oznacza 0, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest na przykład pochodna chinazoliny o wzorze I, jak określono wyżej, wybrana spoś ród następujących związków:
6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolina,
6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-[3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)propoksy]chinazolina,
6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolina,
6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]chinazolina,
6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolina,
6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolina,
6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolina,
7-(2-hydroksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)chinazolina,
7-[2-hydroksy-3-(N-izopropylo-N-metyloamino)propoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)chinazolina,
PL 202 812 B1
7-[3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-2-hydroksypropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)chinazolina,
6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-{2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]etoksy}chinazolina,
4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-6-metoksychinazolina,
4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolina,
4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolina,
4-(6-bromo-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolina,
6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(N-metylo-piperydyn-4-ylo)etoksy]chinazolina,
6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-pirydyloksy)etoksy]chinazolina,
6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-pirydylo-metoksy)chinazolina,
4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-(2-cyjanopiryd-4-ylometoksy)-6-metoksychinazolina i 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolina, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
Pochodne chinazoliny o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać w sposób przewidziany do wytwarzania chemicznie zbliżonych związków. Sposoby takie w przypadku, gdy stosuje się je do wytwarzania pochodnych chinazoliny o wzorze I, są zilustrowane za pomocą następujących reprezentatywnych wariantów postępowania, w których, jeśli nie podano inaczej, m, R1, R2, n i R3 mają znaczenie wyżej podane. Potrzebne substancje wyjściowe można otrzymywać za pomocą standardowych metod chemii organicznej. Sposób wytwarzania takich substancji wyjściowych jest opisany w związku z następującymi reprezentatywnymi wariantami postępowania i w ramach załączonych przykładów. Niezbędne substancje wyjściowe można też otrzymywać drogą sposobów analogicznych do tu opisanych w sposób znany fachowcom w dziedzinie chemii organicznej.
(a) Chinazolinę o wzorze II
1 w którym L oznacza grupę odszczepialną, a m i R1 mają znaczenie wyżej podane, z tym, że każda grupa funkcyjna jest chroniona, jeśli to pożądane, poddaje się reakcji z aniliną o wzorze III
w którym R2, n i R3 maj ą znaczenie wyż ej podane, z tym, ż e każ da grupa funkcyjna jest chroniona, jeśli to pożądane, po czym obecne grupy ochronne usuwa się w sposób konwencjonalny.
Reakcję można korzystnie prowadzić w obecności odpowiedniego kwasu albo w obecności odpowiedniej zasady. Jako odpowiedni kwas stosuje się na przykład kwas nieorganiczny, taki jak na przykład chlorowodór albo bromowodór. Jako odpowiednią zasadę stosuje się na przykład aminę organiczną, taką jak na przykład pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en albo na przykład węglan, albo wodorotlenek metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, albo na przykład wodorek metalu alkalicznego, na przykład wodorek sodu.
PL 202 812 B1
Odpowiednią grupą odszczepialną L jest na przykład chlorowiec, grupa alkoksylowa, aryloksylowa lub sulfonyloksylowa, na przykład chlor, brom, grupa metoksylowa, fenoksylowa, pentafluorofenoksylowa, metanosulfonyloksylowa albo tolueno-4-sulfonyloksylowa.
Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, na przykład alkoholu lub estru, takiego jak metanol, etanol, izopropanol albo octan etylu, rozpuszczalnika chlorowcowanego, takiego jak chlorek metylenu, chloroform lub czterochlorek węgla, eteru, takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, rozpuszczalnika aromatycznego, takiego jak toluen albo dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on albo sulfotlenek dimetylowy.
Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze w zakresie na przykład 10-250°C, zwłaszcza 40-120°C.
Zazwyczaj chinazolinę o wzorze II można poddawać reakcji z aniliną o wzorze III w obecności rozpuszczalnika protonowego, takiego jak izopropanol, korzystnie w obecności kwasu, na przykład gazowego chlorowodoru w eterze dietylowym i w temperaturze na przykład 25-150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin albo około tej temperatury.
Pochodną chinazoliny o wzorze I można otrzymywać w tym procesie w postaci wolnej zasady albo też w postaci soli z kwasem o wzorze H-L, w którym L ma znaczenie wyżej podane. Gdy pożądane jest uzyskanie wolnej zasady z soli, to sól traktuje się odpowiednią zasadą, na przykład aminą organiczną, taką jak na przykład pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en albo na przykład węglanem lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego, lub metalu ziem alkalicznych, takim jak na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu.
Grupy ochronne wybiera się na ogół spośród grup opisanych w literaturze albo znanych fachowcom jako grupy odpowiednie do ochrony danych ugrupowań i można je wprowadzać w sposób konwencjonalny. Grupy ochronne można usuwać w sposób konwencjonalny metodami opisanymi w literaturze albo znanymi fachowcom jako odpowiednie do usuwania danych grup ochronnych, przy czym sposoby takie dobiera się tak, aby usunąć grupę ochronną przy minimalnym zagrożeniu dla innych grup w cząsteczce.
Poniżej podaje się specyficzne przykłady grup ochronnych, przy czym określenie „niższy”, jak na przykład niższy alkil, oznacza grupę zawierającą korzystnie 1-4 atomy węgla. Rozumie się, że przykłady te nie są wyczerpujące. Niżej podane przykłady sposobów usuwania grup ochronnych również nie są wyczerpujące.
Jako grupę ochronną dla grupy karboksylowej stosuje się resztę tworzącego ester alifatycznego lub aryloalifatycznego alkoholu albo tworzącego ester silanolu (przy czym ten alkohol lub silanol korzystnie zawiera 1-20 atomów węgla). Jako przykłady grup ochronnych dla grupy karboksylowej wymienia się proste lub rozgałęzione grupy (1-12C)-alkilowe (na przykład izopropyl i t-butyl), grupy niższe alkoksy-niższe alkilowe (na przykład metoksymetyl, etoksymetyl i izobutoksymetyl), grupy niższe acyloksy-niższe alkilowe (na przykład acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl i piwaloiloksymetyl), grupy niższe alkoksykarbonyloksy-niższe alkilowe (na przykład 1-metoksykarbonyloksyetyl i 1-etoksykarbonyloksyetyl), grupy arylo-niższe alkilowe (na przykład benzyl, 4-metoksybenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, benzhydryl i ftalidyl), grupy tri-(niższe alkilo)-sililowe (na przykład trimetylosilil i t-butylodimetylosilil), grupy tri-(niższe alkilo)-sililo-niższe alkilowe (na przykład trimetylosililoetyl) i grupy (2-6C)-alkenylowe (na przykład allil). Jako metody szczególnie odpowiednie do usuwania grup ochronnych grupy karboksylowej wymienia się na przykład rozszczepianie katalizowane kwasem, zasadą, metalem lub enzymem.
Jako przykłady grup ochronnych dla grupy hydroksylowej wymienia się niższe grupy alkilowe (na przykład t-butyl), niższe grupy alkenylowe (na przykład allil), niższe grupy alkanoilowe (na przykład acetyl), niższe grupy alkoksy-karbonylowe (na przykład t-butoksykarbonyl), niższe grupy alkenyloksykarbonylowe (na przykład alliloksykarbonyl), grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (na przykład benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl i 4-nitrobenzyloksykarbonyl), grupy tri-(niższe alkilo)-sililowe (na przykład trimetylosilil i t-butylo-dimetylosilil) i grupy aryloniższe alkilowe (na przykład benzyl.
Jako przykłady grup ochronnych dla grupy aminowej wymienia się grupę formylową, grupy arylo-niższe alkilowe (na przykład benzyl i podstawiony benzyl, 4-metoksybenzyl, 2-nitrobenzyl i 2,4-dimetoksybenzyl oraz trifenylometyl), grupy di-4-anizylometylowe i furylometylowe, niższe grupy alkok14
PL 202 812 B1 sykarbonylowe (na przykład t-butoksykarbonyl), niższe grupy alkenyloksykarbonylowe (na przykład alliloksykarbonyl), grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (na przykład benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksy-karbonyl i 4-nitrobenzyloksykarbonyl), grupy trialkilosililowe (na przykład trimetylosilil i t-butylo-dimetylosilil), grupy alkilidenowe (na przykład metyliden) i grupy benzylidenowe i podstawione benzylidenowe.
Jako odpowiednie sposoby usuwania grup ochronnych grupy hydroksylowej i aminowej wymienia się na przykład hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymem dla grup takich jak 2-nitrobenzyloksykarbonyl, uwodornianie dla grup takich jak benzyl i fotolizę dla grup takich jak 2-nitrobenzyloksykarbonyl.
Wskazuje się też na Advanced Organic Chemistry, 4. wydanie, J. March, opublikowane przez John Wiley & Sons 1992, dla ogólnego przeglądu warunków reakcji i reagentów oraz Protective Groups in Organic Synthesis, 2. wydanie, T. Green i inni, również opublikowane przez John Wiley & Son, dla ogólnego przeglądu grup ochronnych.
Chinazolinowe substancje wyjściowe o wzorze II można wytwarzać w sposób konwencjonalny. Na przykład 3,4-dihydro-chinazolin-4-on o wzorze IV
1 w którym m i R1 mają znaczenie wyż ej podane, z tym, ż e każda grupa funkcyjna jest chroniona, jeś li to pożądane, można poddawać reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu, chlorek fosforylu albo mieszanina czterochlorku węgla i trifenylofosfiny, po czym obecne grupy ochronne usuwa się w sposób konwencjonalny.
Tak otrzymaną 4-chlorochinazolinę można przeprowadzać, jeśli to pożądane, w 4-pentafluorofenoksychinazolinę drogą reakcji z pentafluorofenolem w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid.
Wyjściowe 2,3-metylenodioksyaniliny o wzorze III można otrzymywać w sposób konwencjonalny, jak opisano w przykładach.
1 (b) W przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym co najmniej jeden podstawnik R1 oznacza grupę o wzorze
Q1 - X1 1 w której Q1 oznacza grupę arylo-(1-6C)-alkilową, (3-7C)-cykloalkilo-(1-6C)-alkilową, (3-7C)-cykloalkenylo-(1-6C)-alkilową, heteroarylo-(1-6C)-alkilową albo heterocyklilo-(1-6C)-alkilową, albo ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a X1 oznacza atom tlenu, chinazolinę o wzorze V
2 3 w którym m, R1, R2, n i R3 mają znaczenie wyżej podane, z tym, ż e każda grupa funkcyjna jest chroniona, jeśli to pożądane, sprzęga się, korzystnie w obecności odpowiedniego środka odwadniającego, z odpowiednim alkoholem, w którym każ da grupa funkcyjna jest chroniona, jeś li to pożądane, po czym obecne grupy ochronne usuwa się w sposób konwencjonalny.
PL 202 812 B1
Jako odpowiedni środek odwadniający wymienia się na przykład reagent karbodiimidowy, taki jak dicykloheksylokarbodiimid albo 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, albo mieszanina związku azowego, takiego jak azodikarboksylan dietylu lub di-t-butylu i fosfiny, takiej jak trifenylofosfina. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowcowany, na przykład chlorek metylenu, chloroform albo czterochlorek węgla i w temperaturze na przykład 10-150°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zbliżonej.
Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika albo rozcieńczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowcowany, na przykład chlorek metylenu, chloroform albo czterochlorek węgla, i w temperaturze na przykład 10-150°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zbliżonej.
(c) W przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R1 oznacza amino-podstawioną grupę (1-6C)-alkoksylową (taką jak grupa 2-homopiperydyn-1-yloetoksylowa albo 3-dimetyloaminopropoksylowa), związek o wzorze I, w którym R1 oznacza chlorowco-podstawioną grupę (1-6C)-alkoksylową, poddaje się reakcji ze związkiem heterocyklilowym albo z odpowiednią aminą.
Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika, jak wyżej podano i w temperaturze 10-150°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zbliżonej.
(d) W przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, pochodną chinazoliny o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę (1-6C)-alkoksylową albo arylometoksylową, poddaje się rozszczepianiu.
Reakcję rozszczepiania można prowadzić za pomocą różnych sposobów postępowania znanych dla takich transformacji. Reakcję rozszczepiania związku o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę (1-6C)-alkoksylową, można prowadzić na przykład przez traktowanie pochodnej chinazoliny (1-6C)-alkilosiarczkiem metalu alkalicznego, takim jak etanotiolan sodu albo na przykład przez traktowanie diarylofosforkiem metalu alkalicznego, takim jak difenylofosforek litu. Reakcję rozszczepiania można też korzystnie prowadzić na przykład przez traktowanie pochodnej chinazoliny trihalogenkiem boru albo glinu, takim jak tribromek boru.
Reakcję rozszczepiania związku o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę arylometoksylową, można prowadzić na przykład drogą uwodorniania pochodnej chinazoliny w obecności odpowiedniego katalizatora metalicznego, takiego jak pallad, albo przez reakcję z kwasem organicznym lub nieorganicznym, na przykład z kwasem trifluorooctowym. Reakcje takie prowadzi się korzystnie w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, jak wyżej podano i w temperaturze na przykład 10-150°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zbliżonej.
1 (e) W przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym podstawnik R1 zawiera pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową, odpowiedni związek o wzorze I, w którym podstawnik R1 zawiera chronioną pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową, poddaje się rozszczepianiu.
Jako odpowiednie grupy ochronne dla grupy aminowej wymienia się na przykład wyżej wymienione grupy ochronne grupy aminowej. Odpowiednie sposoby odszczepiania takich grup ochronnych grupy aminowej również są wyżej omówione. W szczególności jako odpowiednią grupę ochronną wymienia się niższą grupę alkoksykarbonylową, taką jak grupa t-butoksykarbonylowa, którą można odszczepiać w warunkach konwencjonalnych, takich jak hydroliza katalizowana kwasem, na przykład w obecnoś ci kwasu trifluorooctowego.
1 (f) W przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym podstawnik R1 zawiera grupę (1-6C)-alkoksylową albo podstawioną grupę (1-6C)-alkoksylową, albo grupę (1-6C)-alkiloaminową, albo podstawioną grupę (1-6C)-alkiloaminową, pochodną chinazoliny o wzorze I, w którym podstawnik R1 zawiera odpowiednio grupę hydroksylową albo pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową, poddaje się alkilowaniu, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady, jak wyżej podano.
Jako odpowiednie środki alkilujące wymienia się na przykład środki znane w znanym stanie techniki do alkilowania grupy hydroksylowej do grupy alkoksylowej lub podstawionej grupy alkoksylowej albo do alkilowania grupy aminowej do grupy alkiloaminowej lub podstawionej grupy alkiloaminowej, takie jak na przykład halogenki alkilowe lub podstawione halogenki alkilowe, na przykład chlorek, bromek lub jodek (1-6C)-alkilowy albo podstawiony chlorek, bromek lub jodek (1-6C)-alkilowy, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady, jak wyżej podano, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku i w temperaturze na przykład 10-140°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zbliżonej.
PL 202 812 B1
Korzystnie do wytwarzania związków o wzorze i, w którym podstawnik R1 zawiera grupę (1-6C)-alkiloaminową albo podstawioną grupę (1-6C)-alkiloaminową, stosuje się reakcję redukującego aminowania. Na przykład w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym podstawnik R1 zawiera grupę N-metylową, odpowiedni związek zawierający grupę N-H można poddawać reakcji z formaldehydem w obecności odpowiedniego środka redukującego. Jako odpowiedni środek redukujący wymienia się na przykład redukujący wodorek, na przykład glinowodorek metalu alkalicznego, taki jak glinowodorek litu albo korzystnie borowodorek metalu alkalicznego, taki jak borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, trietyloborowodorek sodu, trimetoksyborowodorek sodu i triacetoksyborowodorek sodu.
Reakcję korzystnie prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak na przykład tetrahydrofuran i eter dietylowy w przypadku silniejszych środków redukujących, takich jak glinowodorek litu i na przykład chlorek metylenu albo rozpuszczalnik protonowy, taki jak metanol i etanol, w przypadku słabszych środków redukujących, takich jak triacetoksyborowodorek sodu i cyjanoborowodorek sodu. Proces prowadzi się w temperaturze na przykład 10-80°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zbliż onej.
(g) W przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R1 oznacza aminohydroksydipodstawioną grupę (1-6C)-alkoksylową (taką jak grupa 2-hydroksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksylowa lub 3-[N-allilo-N-metyloamino]-2-hydroksypropoksylowa), związek o wzorze I, w którym podstawnik R1 zawiera epoksy-podstawioną grupę (1-6C)-alkoksylową, poddaje się reakcji ze związkiem heterocyklilowym albo z odpowiednią aminą.
Reakcję prowadzi się na ogół w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika, jak wyżej podano i w temperaturze 10-150°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zbliżonej.
(h) W przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym podstawnik R1 zawiera grupę hydroksylową, odpowiedni związek o wzorze i, w którym podstawnik R1 zawiera chronioną grupę hydroksylową, poddaje się rozszczepianiu.
Jako odpowiednie grupy ochronne dla grupy hydroksylowej wymienia się na przykład wyżej podane grupy ochronne. Odpowiednie metody rozszczepiania takich chronionych grup hydroksylowych również są opisane wyżej. W szczególności odpowiednią grupą ochronną jest niższa grupa alkanoilowa, taka jak grupa acetylowa, którą można odszczepiać w warunkach konwencjonalnych, takich jak warunki katalizowane zasadą, na przykład w obecności amoniaku.
W przypadku wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli pochodnych chinazoliny o wzorze I, na przykład soli addycyjnych z kwasami, można na przykład te pochodne chinazoliny poddawać reakcji z odpowiednim kwasem, stosując metody konwencjonalne.
Testy biologiczne
Następujące testy można stosować do pomiaru skuteczności działania związków według wynalazku jako inhibitorów kinazy tyrozynowej c-Src, jako inhibitorów in vitro proliferacji komórek fibroblastów transfekowanych c-Src, jako inhibitorów in vitro migracji komórek ludzkiego nowotworu płuc A549 i jako inhibitorów in vivo wzrostu u nagich myszy heteroprzeszczepów tkanki A549.
(a) Test enzymowy in vitro
Zdolność testowanych związków do hamowania fosforylowania substratu polipeptydowego zawierającego tyrozynę za pomocą enzymu kinazy c-Src bada się, stosując konwencjonalną próbę Elisa.
Roztwór substratu [100 μΙ roztworu 20 μg/ml poliaminokwasu poli-(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma nr katalogowy P0275) w solance buforowanej fosforanami (PBS) zawierającej 0,2 mg/ml azydku sodu] wprowadza się do każdego zagłębienia immunopłytek Nunc o 96 zagłębieniach (nr katalogowy 439454) i płytki uszczelnia się i przechowuje w temperaturze 4°C w ciągu 16 godzin. Nadmiar roztworu substratu odrzuca się i próbki albuminy surowicy bydlęcej (BSA, 150 μl 5% roztworu w PBS) wprowadza się do każdego pokrytego substratem zagłębienia testowego i poddaje się inkubacji w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej w celu zablokowania nie specyficznych wiązań. Zagłębienia testowych płytek przemywa się PBS o zawartości 0,05% objętość/objętość (v/v) Tween 20 (PBST) i buforem Hepes pH 7,4 (50 mM, 300 μl/zagłębienie), po czym osusza się.
Każdy testowany związek rozpuszcza się w sulfotlenku dimetylowym i rozcieńcza się wodą destylowaną, uzyskując szereg rozcieńczeń (od 100 μM do 0,001 μM). Porcje (25 μθ każdego rozcieńczenia testowanego związku przenosi się do zagłębień w przemytych płytkach. „Totalne” zagłębienia kontrolne zawierają rozcieńczony DMSO zamiast związku. Próbki (25 μθ wodnego roztworu chlorku magnezu (80 mM) zawierające 5'-trifosforan adenozyny (ATP, 40 μM) dodaje się do wszystPL 202 812 B1 kich testowanych zagłębień z wyjątkiem „pustych” zagłębień kontrolnych zawierających chlorek magnezu bez ATP.
Aktywną ludzką kinazę c-Src (rekombinowany enzym poddany ekspresji w komórkach owadów
Sf9; uzyskany z Upstate Biotechnology Inc. produkt 14-117) rozcieńcza się bezpośrednio przed użyciem w stosunku 1:10000 rozcieńczalnikiem enzymowym zawierającym 100 mM buforu Hepes pH 7,4,
0,2 mM ortowanadanu sodu, 2 mM ditiotreitolu i 0,02% BSA. W celu zapoczątkowania reakcji próbki (50 μΐ) świeżo rozcieńczonego enzymu dodaje się do każdego zagłębienia i płytki poddaje się inkubacji w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut. Ciecz znad osadu w każdym zagłębieniu odrzuca się, a zagłębienia przemywa się dwukrotnie PBST. Mysie przeciwciała antyfosfotyrozynowe IgG (Upstate Biotechnology Inc. produkt 05-321; 100 μθ rozcieńcza się w stosunku 1:6000 za pomocą PBST o zawartości 0,5% waga/objętość (w/v) BSA i dodaje się do każdego zagłębienia. Płytki poddaje się inkubacji w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Ciecz znad osadu odrzuca się i każde zagłębienie przemywa się PBST (x 4). Związane z peroksydazą chrzanową (HRP) owcze przeciwmysie przeciwciała Ig (Amersham nr katalogowy NXA 931; 100 μθ rozcieńcza się w stosunku 1:500 PBST o zawartości 0,5% w/v BSA i dodaje się do każdego zagłębienia. Płytki poddaje się inkubacji w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Ciecz znad osadu odrzuca się, a zagłębienia przemywa się PBST (x 4).
Kapsułkę PCSB (Sigma nr katalogowy P4922) rozpuszcza się w wodzie destylowanej (100 ml), otrzymując bufor fosforanowo-cytrynianowy pH5 (50 mM) o zawartości 0,03% nadboranu sodu. Próbkę (50 ml) tego buforu miesza się z tabletką 50 mg kwasu 2,2'-azyno-bis-(3-etylobenzotiazolino-6-sulfonowego) (ABTS; Boehringer nr katalogowy 1204521). Próbki (100 μθ uzyskanego roztworu wprowadza się do każdego zagłębienia. Płytki poddaje się inkubacji w ciągu 20-60 minut w temperaturze pokojowej aż do chwili, gdy wartość gęstości optycznej „totalnych” zagłębień kontrolnych mierzonej przy 405 nm za pomocą spektrofotometru do odczytu płytek wyniesie w przybliżeniu 1,0. Wartości kontrolne „puste” (bez ATP) i „totalne” (bez związku) stosuje się do oznaczania zakresu rozcieńczeń testowanych związków, które powodują 50% hamowanie aktywności enzymu.
(b) Testowanie in vitro proliferacji c-Src transfekowanych NIH 3T3 (c-src 3T3) fibroblastów
Test ten określa zdolność testowanych związków do hamowania proliferacji komórek mysich 3T3 fibroblastów National Institute of Health (NIH), które zostały poddane trwałej transfekcji aktywującym mutantem (Y530F) ludzkich c-Src.
Postępując analogicznie do sposobu opisanego przez Shalloway i innych, Cell, 1987, 49, 65-73, komórki NIH 3T3 poddaje się transfekcji aktywującym mutantem (Y530F) ludzkich c-Src. Uzyskane komórki c-Src 3T3 wysiewa się w sposób konwencjonalny w ilości 1,5 x 104 komórek na zagłębienie do przezroczystych płytek testowych o 96 zagłębieniach do traktowania kultur tkankowych (Costar), przy czym każde zagłębienie zawiera pożywkę testową zawierającą pożywkę Eagle'a z modyfikacją Dulbecco (DMEM, Sigma) z dodatkiem 0,5% płodowej surowicy cielęcej (FCS), 2 mM glutaminy, 100 jednostek/ml penicyliny i 0,1 mg/ml streptomycyny w 0,9% wodnym roztworze chlorku sodu. Płytki poddaje się inkubacji przez noc w temperaturze 37°C w nawilżanym inkubatorze (7,5% CO2 : 95% powietrza).
Testowane związki roztwarza się w DMSO, otrzymując 10 mM roztwór podstawowy. Próbki roztworu podstawowego rozcieńcza się wyżej opisaną pożywką DMEM i wprowadza do odpowiednich zagłębień. Sporządza się szereg rozcieńczeń w zakresie testowanych stężeń. Na każdej płytce pozostawia się zagłębienia kontrolne, do których nie dodaje się testowanych związków. Płytki poddaje się inkubacji przez noc w temperaturze 37°C w nawilżanym inkubatorze (7,5% CO2 : 95% powietrza).
Reagent znakujący BrdU (Boehringer Mannheim nr katalogowy 647229) rozcieńcza się w stosunku 1:100 w pożywce DMEM zawierającej 0,5% FCS i do każdego zagłębienia dodaje się próbki (20 μθ do uzyskania końcowego stężenia 10 μM. Płytki poddaje się inkubacji w temperaturze 37°C w ciągu 2 godzin. Pożywkę dekantuje się. Do każdego zagłębienia dodaje się roztwór denaturujący (roztwór FixDenat, Boehringer Mannheim nr katalogowy 647229; 50 μθ i płytki umieszcza się na wstrząsarce do płytek w temperaturze pokojowej na okres 45 minut. Ciecz znad osadu dekantuje się i zagłębienia przemywa się PBS (200 μl na zagłębienie). Roztwór anty-BrdU-peroksydazy (Boehringer Mannheim nr katalogowy 647229) rozcieńcza się w stosunku 1:100 w PBS o zawartości 1% BSA i 0,025% odtłuszczonego mleka w proszku (Marvel (zarejestrowany znak towarowy), Premier Beverages, Stafford, W. Brytania) i próbkę (100 μθ otrzymanego roztworu dodaje się do każdego zagłębienia. Płytki umieszcza się na wstrząsarce do płytek w temperaturze pokojowej na okres 90 minut. Zagłębienia przemywa się PBS (x 5) w celu usunięcia niezwiązanych koniugatów przeciwciał. Płytki osusza się i do każdego zagłębienia wprowadza się roztwór substratu tetrametylobenzydyny (Boehringer Mann18
PL 202 812 B1 heim nr katalogowy 647229; 100 μ^. Płytki lekko wstrząsa się na wstrząsarce do płytek, przy czym pojawia się zabarwienie w ciągu 10-20 minut. Absorbancję zagłębień mierzy się przy 690 nm. Oznacza się stopień hamowania proliferacji komórek w szeregu stężeń każdego testowanego związku i określa się antyproliferacyjną wartość IC50.
(c) Testowanie in vitro migracji mikrokropelkowej
Test ten określa zdolność testowanych związków do hamowania migracji odpowiednich linii komórkowych ssaków, na przykład linii komórkowej ludzkiego nowotworu A549.
Pożywkę RPMI (Sigma) zawierającą 10% FCS, 1% L-glutaminy i 0,3% agarozy (Difco nr katalogowy 0142-01) ogrzewa się do temperatury 37°C na łaźni wodnej. Podstawowy 2% wodny roztwór agaru umieszcza się w autoklawie i utrzymuje się w temperaturze 42°C. Próbkę (1,5 ml) roztworu agarowego wprowadza się do pożywki RPMI (10 ml) bezpośrednio przed użyciem. Komórki A549 (nr ATCC CCL185) zawiesza się w stężeniu 2 x 10 komórek/ml w pożywce i utrzymuje się w temperaturze 37°C.
Kroplę (2 μθ mieszaniny komórki/agaroza przenosi się pipetą do środka każdego zagłębienia w płaskodennej płytce do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach nie traktowanej kulturą tkankową (Bibby Sterilin nr katalogowy 642000). Płytki umieszcza się krótko na lodzie w celu przyspieszenia żelowania kropel zawierających agarozę. Próbki (90 μθ pożywki ochłodzonej do temperatury 4°C przenosi się do każdego zagłębienia zważając, aby nie uszkodzić mikrokropelek. Testowane związki rozcieńcza się z podstawowego roztworu 10 mM w DMSO, stosując pożywkę RPMI, jak wyżej opisano. Próbki (10 μθ rozcieńczonych testowanych związków przenosi się do zagłębień zważając, aby nie uszkodzić mikrokropelek. Płytki poddaje się inkubacji w temperaturze 37°C w nawilżanym inkubatorze (7,5% CO2 = 95% powietrza) w ciągu około 48 godzin.
Migrację ocenia się wizualnie, a dystans migracji mierzy się od krawędzi kropli agarowej. Wartość IC50 dla hamowania migracji wyprowadza się z wykresu pomiarów średniej migracji wobec stężenia testowanych związków.
(d) Testowanie in vivo wzrostu heteroprzeszczepu A549
Test ten mierzy zdolność związków do hamowania wzrostu ludzkiego raka A549 wzrastającego jako nowotwór u pozbawionych grasicy myszy nagich (Alderley Park szczep nu/nu). Około 5 x 10 komórek A549 w matriżelu (Beckton Dickinson nr katalogowy 40234) wstrzykuje się podskórnie do lewego boku każdej testowanej myszy i uzyskane nowotwory pozostawia się do wyrastania w ciągu około 14 dni. Wymiary nowotworów mierzy się dwa razy w tygodniu za pomocą cyrkla i oblicza się teoretyczną objętość. Zwierzęta poddaje się selekcji dla ustalenia grup kontrolnych i grup traktowanych z zastosowaniem w przybliżeniu jednakowych średnich objętości nowotworów. Testowane związki przygotowuje się jako zawiesinę w 1% polisorbacie sporządzoną w młynie kulowym i podaje się drogą pokarmową raz dziennie w ciągu około 28 dni. Następnie ocenia się wpływ na wzrost nowotworu.
Chociaż właściwości farmakologiczne związków o wzorze I różnią się w zależności od zmian strukturalnych, to na ogół jednak aktywność wykazywaną przez związki o wzorze I można przedstawić przy następujących stężeniach lub dawkach w jednym lub więcej spośród powyższych testów (a), (b), (c) i (d):
Test (a): IC50 w zakresie na przykład 0,001-10 μM;
Test (b): IC50 w zakresie na przykład 0,01-20 μM;
Test (c): aktywność w zakresie na przykład 0,01-25 μM;
Test (d): aktywność w zakresie na przykład 1-200 mg/kg/dziennie.
W teście (d) przy skutecznej dawce testowanych związków według wynalazku nie obserwuje się żadnej fizjologicznie nieakceptowanej toksyczności. Nie oczekuje się również żadnych efektów toksykologicznych w przypadku podawania związków o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak wyżej opisano, w zakresie niżej podanego dawkowania.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną chinazoliny o wzorze I albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określono wyżej, w zestawieniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Kompozycje według wynalazku mogą występować w postaci odpowiedniej do podawania doustnego (na przykład tabletki, tabletki do ssania, twarde lub miękkie kapsułki, wodne lub olejowe zawiesiny, emulsje, proszki lub granulaty zdolne do dyspergowania, syropy lub eliksiry), do podawania miejscowego (na przykład jako kremy, maści, żele albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny), do podawania drogą inhalacji (na przykład jako subtelnie rozdrobniony proszek albo ciekły aerozol), do podawania drogą wdmuchiwania (na przykład jako subtelnie rozdrobniony proszek) albo do podawania
PL 202 812 B1 pozajelitowego (na przykład jako sterylne wodne lub olejowe roztwory do podawania dożylnego, podskórnego, domięśniowego lub wewnątrz-mięśniowego albo jako czopki do podawania doodbytniczego).
Kompozycje według wynalazku można otrzymywać w sposób konwencjonalny, stosując konwencjonalne dodatki farmaceutyczne, znane w stanie techniki. I tak kompozycje do podawania doustnego mogą zawierać na przykład jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, aromatyzujących i/lub konserwujących.
Ilość substancji czynnej, którą zestawia się z jednym lub więcej dodatkami w celu uzyskania dawki jednostkowej, zmienia się oczywiście w zależności od traktowanego osobnika i danej drogi podawania. Na przykład preparat do podawania doustnego człowiekowi zawiera na ogół na przykład 0,5 mg do 0,5 g substancji czynnej (korzystnie 0,5-100 mg, zwłaszcza 1-30 mg) w zestawieniu z odpowiednią i korzystną ilością dodatków, która może zmieniać się od około 5 do około 98% wagowych całej kompozycji.
Wielkość dawki do celów terapeutycznych lub profilaktycznych związków o wzorze I może się oczywiście zmieniać w zależności od charakteru i stopnia schorzenia, wieku i płci zwierzęcia lub pacjenta i od drogi podawania, zgodnie ze znanymi zasadami stosowanymi w medycynie.
W przypadku stosowania związków o wzorze I do celów terapeutycznych lub profilaktycznych podaje się je na ogół tak, aby dawka dzienna zawierała się w granicach na przykład 0,1 mg/kg do 75 mg/kg wagi ciała, przy czym jeśli to pożądane, podaje się ją w dawkach podzielonych. Zazwyczaj niższe dawki stosuje się podczas podawania drogą pozajelitową. I tak na przykład do podawania dożylnego stosuje się dawkę w zakresie na przykład 0,1 mg/kg do 30 mg/kg wagi ciała. Podobnie w przypadku podawania drogą inhalacji stosuje się dawkę w zakresie na przykład 0,05 mg/kg do 25 mg/kg wagi ciała. Korzystnie stosuje się jednak podawanie doustne, zwłaszcza w postaci tabletek. Zazwyczaj postać dawki jednostkowej zawiera około 0,5 mg do 0,5 g związku według wynalazku.
Jak wyżej podano, wiadomo, że główną rolą nie receptorowej kinazy tyrozynowej c-Src jest regulowanie ruchliwości komórek, która jest niezbędna dla umiejscowionego nowotworu do procesu rozsiewania do strumienia krwi, naciekania do innych tkanek i zapoczątkowania przerzutowego wzrostu nowotworu. Obecnie stwierdzono, że pochodne chinazoliny według wynalazku wykazują silne działanie przeciwnowotworowe, przy czym uważa się, że jest ono związane z hamowaniem jednej lub więcej specyficznych nie receptorowych białkowych kinaz tyrozynowych, takich jak kinaza c-Src, które są związane z etapami przewodzenia sygnałów, które prowadzą do zdolności do naciekania i migracji przerzutowych komórek nowotworowych.
Pochodne chinazoliny według wynalazku są cennymi środkami przeciwnowotworowymi, w szczególności są selektywnymi inhibitorami ruchliwości, rozsiewania i naciekania komórek rakowych ssaków, co prowadzi do hamowania przerzutowego wzrostu nowotworów. W szczególności pochodne chinazoliny według wynalazku są cenne jako środki przeciw naciekaniu w hamowaniu i/lub leczeniu guzów litych. Oczekuje się zwłaszcza, że związki według wynalazku będą użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu takich nowotworów, które są wrażliwe na hamowanie jednej lub więcej licznych nie receptorowych kinaz tyrozynowych, takich jak kinaza c-Src, które są związane z etapami przewodzenia sygnałów, co prowadzi do zdolności do naciekania i migracji przerzutowych komórek nowotworowych. Ponadto oczekuje się, że związki według wynalazku będą użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu nowotworów, przy którym zachodzi w całości lub częściowo hamowanie enzymu c-Src, to jest związki te można stosować do wywoływania działania hamującego enzym c-Src u organizmów ciepłokrwistych wymagających takiego traktowania. W szczególności oczekuje się, że związki według wynalazku będą użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu guzów litych.
Tak więc, dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze I albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono wyżej, do wytwarzania środka leczniczego do stosowania jako środka przeciw naciekaniu do hamowania i/lub leczenia guzów litych.
Leczenie przeciw naciekaniu, jak określono wyżej, można stosować jako jedyną terapię albo też można dodatkowo do pochodnych chinazoliny według wynalazku stosować konwencjonalne zabiegi chirurgiczne albo radioterapię albo chemioterapię. Taka chemioterapia może obejmować jedną lub więcej spośród następujących kategorii środków przeciwnowotworowych:
(i) inne środki przeciw naciekaniu (na przykład inhibitory metaloproteinazy, jak marimastat i inhibitory działania receptora aktywatora urokinazowego plazminogenu);
(ii) leki przeciwproliferacyjne/przeciwnowotworowe i ich kombinacje, stosowane w medycynie onkologicznej, takie jak środki alkilujące (na przykład cis-platyna, karboplatyna, cyklofosfamid, iperyt azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan i nitrozomoczniki); antymetabolity (na przykład antyfolany,
PL 202 812 B1 takie jak fluoropirymidyny, jak 5-fluorouracyl i tegafur, raltitreksed, metotreksat, arabinozyd cytozyny i hydroksymoczniki, albo na przykł ad jeden z preferowanych antymetabolitów opisanych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 562734, taki jak kwas (2S)-2-{o-fluoro-p-[N-{2,7-dimetylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolin-6-ylometylo)-N-(prop-2-ynylo)-amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-ilo)masłowy); antybiotyki przeciwnowotworowe (na przykład antracykliny, jak adriamycyna, bleomycyna, doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna, idarubicyna, mitomycyna-C, daktynomycyna i mitramycyna); środki antymitotyczne (na przykład winkaalkaloidy, jak winkrystyna, winblastyna, windezyna i winorelbina i taksoidy, jak taksol i taksoter); i inhibitory topoizomerazy (na przykład epipodofilotoksyny, jak etopozyd i tenipozyd, amsakryna, topotekan i kamptotecyna);
(iii) środki cytostatyczne, takie jak antyestrogeny (na przykład tamoksyfen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen i jodoksyfen), antyandrogeny (na przykład bikalutamid, flutamid, nilutamid i octan cyproteronu), antagonisty LHRH albo agonisty LHRH (na przykład goserelina, leuprorelina i buserelina), progestogeny (na przykład octan megestrolu), inhibitory aromatazy (na przykład anastrozol, letrazol, worazol i egzemestan) i inhibitory 5a-reduktazy, takie jak finasteryd;
(iv) inhibitory działania czynnika wzrostu, na przykład inhibitory takie obejmują przeciwciała czynnika wzrostu, przeciwciała receptora czynnika wzrostu, inhibitory kinazy tyrozynowej i inhibitory kinazy serynowo/treoninowej, na przykład inhibitory rodziny naskórkowych czynników wzrostu (na przykład inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)-chinazolino-4-amina (ZD1839), N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis-(2-metoksy-etoksy)-chinazolino-4-amina (CP 358774) i 6-akryloamido-N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-(3-morfolinopropoksy)-chinazolino-4-amina (CI 1033)), na przykład inhibitory pochodzącej z płytek rodziny czynników wzrostu i na przykład inhibitory hepatocytowej rodziny czynników wzrostu; i (v) środki antynaczyniotwórcze, takie jak środki hamujące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń, jak związki opisane w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354 oraz takie, które działają na podstawie innego mechanizmu (na przykład linomid, inhibitory działania integryny ave3 i angiostatyna).
Takie działanie skojarzone można uzyskać drogą równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania poszczególnych składników traktowania. W takich kombinacjach związki według wynalazku stosuje się w wyżej opisanym zakresie dawkowania, a inne środki farmaceutycznie czynne w odpowiednim dla nich zakresie dawkowania.
Chociaż związki o wzorze I są przede wszystkim cenne jako środki lecznicze do stosowania u organizmów ciepłokrwistych (włącznie z człowiekiem), to nadają się one również do stosowania wtedy, gdy pożądane jest hamowanie działania c-Src. Tak więc nadają się one do stosowania jako standardy farmakologiczne do stosowania w rozwijaniu nowych testów biologicznych i w poszukiwaniu nowych środków farmakologicznych.
Wynalazek jest niżej wyjaśniony w następujących przykładach, w których na ogół:
(i) operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej, to jest w zakresie 17-25°C i w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon, jeśli nie podano inaczej;
(ii) odparowywanie prowadzi się na wyparce rotacyjnej w próżni, a obróbkę prowadzi się po usunięciu pozostałych substancji stałych drogą sączenia;
(iii) chromatografię kolumnową (metodą szybką) i średniociśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzi się na żelu krzemionkowym Merck Kieselgel (art. 9385) albo na żelu krzemionkowym z odwróconą fazą Merck Lichoprep RP-18 (art. 9303) firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy albo wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) prowadzi się na żelu krzemionkowym z odwróconą fazą C18, na przykład na kolumnie preparatywnej z odwróconą fazą Dynamax C-18 60A;
(iv) wydajności, jeśli są podane, nie oznaczają koniecznie najwyższych możliwych do uzyskania;
(v) na ogół produkty końcowe o wzorze I wykazują zadowalające wyniki mikroanalizy, a ich budowa jest potwierdzona przez magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) i/lub techniki widma masowego; dane widma masowego uzyskane przez bombardowanie szybkimi atomami (FAB) otrzymuje się, stosując spektrometr Platform i, jeśli to odpowiednie, gromadzi się zarówno dane dotyczące jonów dodatnich jak i jonów ujemnych; wartości przesunięcia chemicznego NMR mierzy się w skali delta [widmo magnetycznego rezonansu protonowego określa się za pomocą spektrometru Jeol JNM EX 400 działającego w zakresie natężenia pola 400 MHz, spektrometru Varian Gemini 2000 działającego w zakresie natężenia pola 300 MHz albo spektrometru Bruker AM300 działającego w zakresie natężenia pola 300 MHz]; stosuje się następujące skróty: s-singlet, d-dublet, t-triplet, q-kwartet, m-multiplet, br-szeroki;
PL 202 812 B1 (vi) związki pośrednie nie są na ogół w pełni scharakteryzowane, a czystość określa się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, HPLC, widma w podczerwieni (IR) i/lub analizy NMR;
(vii) temperatury topnienia są nie korygowane i oznacza się je za pomocą automatycznego urządzenia do pomiaru temperatury topnienia Mettler SP62 albo za pomocą urządzenia z łaźnią olejową; temperatury topnienia produktów końcowych o wzorze I oznacza się po krystalizacji z konwencjonalnych rozpuszczalników organicznych, takich jak etanol, metanol, aceton, eter albo heksan, samych lub w mieszaninie;
(viii) stosuje się następujące skróty:
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO sulfotlenek dimetylowy
THF tetrahydrofuran
P r z y k ł a d 1. 6-Metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolina
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (0,1 g), 2,3-metylenodioksyaniliny (0, 048 g), pentan-2-olu (5 ml) i roztworu chlorowodoru w izopropanolu (6M, 4 krople) miesza się i ogrzewa do temperatury 100°C w ciągu 5 godzin. Uzyskaną mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i osad odsącza się, przemywa pentan-2-olem i suszy się w próżni. Otrzymuje się związek tytułowy (0,138 g) w postaci chlorowodorku.
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3COOD): 2,35 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2h), 6,1 (s, 2h), 7,0 (m, 3h), 7,4 (s, 1h), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1h);
widmo masowe: M + H+ 439.
Analiza elementarna dla C23H26N4O5 · 2HCl · 0,5 H2O: znaleziono: C 52,80 H 5,56 N 10,68 obliczono: C 53,08 H 5,62 N 10,77%
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamidu (J. Med. Chem., 1977, 20, 146-149; 10 g), chlorku (3-dimetylo-amino-2-azaprop-2-en-1-ylideno)dimetyloamoniowego (odczynnik Golda, 7,4 g) i dioksanu (100 ml) miesza się i ogrzewa do wrzenia w ciągu 24 godzin. Dodaje się octan sodu (3,02 g) i kwas octowy (1,65 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się dalej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a do pozostałości dodaje się wodę. Uzyskany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy. Produkt przekrystalizowuje się z kwasu octowego, otrzymując 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g).
Po powtórzeniu tak opisanej reakcji mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (35 g), chlorku tionylu (440 ml) i DMF (1,75 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 4 godzin. Chlorek tionylu odparowuje się w próżni, a pozostałość trzykrotnie poddaje się destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość rozpuszcza się w N-metylopirolidyn-2-onie (250 ml), otrzymując roztwór 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny.
Fenol (29,05 g) rozpuszcza się w N-metylopirolidyn-2-onie (210 ml) i porcjami, chłodząc, dodaje się wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 11,025 g). Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w cią gu 3 godzin. Otrzymaną lepką zawiesinę rozcień cza się N-metylopirolidyn-2-onem (180 ml) i miesza się przez noc. Dodaje się powyższy roztwór 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny i otrzymaną zawiesinę miesza się i ogrzewa się do temperatury 100°C w ciągu 2,5 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i wprowadza do wody (1,5 litra) energicznie mieszając. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy w próżni. Tak otrzymany produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu i roztwór przemywa się solanką i sączy się przez bibułę do rozdzielania faz. Roztwór odparowuje się w próżni, a uzyskaną pozostałość rozciera się z eterem dietylowym. Otrzymuje się 7-benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (87,8 g).
Widmo NMR (CDCl3): 4,09 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,42 (m, 12H), 7, 63 (s, 1H).
Mieszaninę części (36,95 g) tak otrzymanego produktu i kwasu trifluorooctowego (420 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia i odparowuje się w próżni. Pozostałość miesza się mechanicznie z wodą, alkalizuje się przez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i miesza się przez noc. Wodę dekantuje się, a stałą pozostałość zawiesza się w acetonie. Mieszaninę miesza się, po czym biały osad odsącza się, przemywa acetonem i suszy się, otrzymując 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (26,61 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 3,97 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,47 (t, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
PL 202 812 B1
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (25,27 g), chlorku 3-morfolinopropylu (18,48 g), węglanu potasu (39,1 g) i DMF (750 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 90°C w ciągu godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochł odzenia do temperatury pokojowej i sączy się . Przesą cz odparowuje się, a pozostałość rozciera się z octanem etylu. Otrzymuje się 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-fenoksychinazolinę (31,4 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,97 (m, 2H), 2,39 (t, 4H), 2,47 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu i 6N wodnego roztworu kwasu solnego (800 ml) miesza się i ogrzewa do wrzenia w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną dekantuje się i zatęża się do objętości 250 ml. Mieszaninę alkalizuje się do wartości pH9 przez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się chlorkiem metylenu (4 x 400 ml). Połączone ekstrakty sączy się przez bibułę do rozdzielania faz i przesącz odparowuje się. Uzyskany osad rozciera się z octanem etylu, otrzymują c 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (23,9 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,91 (m, 2H), 2,34 (t, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 12,01 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, chlorku tionylu (210 ml) i DMF (1,8 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 1,5 godziny. Chlorek tionylu odparowuje się w próżni, a pozostałość trzykrotnie poddaje się destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość roztwarza się w wodzie i alkalizuje się do wartości pH 8 przez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Uzyskaną warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu (4 x 400 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i solanką i suszy się nad siarczanem magnezu. Roztwór sączy się i odparowuje. Uzyskany osad rozciera się z octanem etylu, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (17,39 g).
Widmo NMR (CDCl3): 2,1-2,16 (m, 2h), 2,48 (br s, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,73 (t, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
Stosowany jako reagent chlorek 3-morfolinopropylu otrzymuje się w sposób następujący.
Mieszaninę morfoliny (52,2 ml), 1-bromo-3-chloropropanu (30 ml) i toluenu (180 ml) ogrzewa się do temperatury 70°C w ciągu 3 godzin. Osad odsącza się, a przesącz odparowuje się w próżni. Uzyskany olej dekantuje się znad wytrąconego osadu i olej ten oczyszcza się drogą destylacji próżniowej, otrzymując chlorek 3-morfolinopropylu (37,91 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,85 (m, 2H), 2.3 (t, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,53 (t, 4H), 3, 65 (t, 2h).
Stosowaną jako związek wyjściowy 2,3-metylenodioksyanilinę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę kwasu 2,3-dihydroksybenzoesowego (5 g), metanolu (50 ml) i stężonego kwasu siarkowego (10 kropli) miesza się i ogrzewa się do temperatury 60°C w ciągu 24 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość roztwarza się w octanie etylu. Roztwór organiczny przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się, otrzymując 2,3-dihydroksybenzoesan metylu (2,19 g).
Widmo NMR (CDCl3): 3,95 (s, 3H), 5,7 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,15 (d, H), 7,35 (d, H).
Po powtórzeniu powyższej reakcji mieszaninę 2,3-dihydroksybenzoesanu metylu (2,8 g), fluorku potasu (4,8 g) i DMF (45 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Dodaje się dibromometan (1,28 ml) i mieszaninę ogrzewa się do temperatury 120°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, wprowadza się do wody i ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem mieszaniny 9:1 eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-50°C) i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 2,3-metylenodioksybenzoesan metylu (2,3 g) w postaci substancji stałej.
Widmo NMR (CDCl3): 3,95 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, 2N wodnego roztworu wodorotlenku potasu (15,5 ml) i metanolu (40 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w cią gu 2 godzin. Roztwór zatęża się do około jednej czwartej pierwotnej objętości i chłodzi się w kąpieli lodowej. Mieszaninę zakwasza się do wartości pH 3,5 przez dodanie 2N roztworu wodnego kwasu solnego. Uzyskany osad odsącza się i przemywa się kolejno wodą i eterem dietylowym. Otrzymuje się kwas 2,3-metylenodioksybenzoesowy (1,87 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 6,1 (s, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 13,0 (br s, 1H).
Tak otrzymany produkt zawiesza się w bezwodnym dioksanie (30 ml) i dodaje się bezwodny azydek difenylofosforylu (2,45 ml), trietyloaminę (1,6 ml) i t-butanol (9 ml). Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w ciągu 5 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, zatęża się przez odpaPL 202 812 B1 rowanie i rozcieńcza się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się kolejno 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką i suszy się nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 19:1 eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-60°C) i octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się 2,3-metylenodioksyfenylokarbaminian t-butylu (1,98 g) w postaci substancji stałej.
Widmo NMR (CDCl3): 1,55 (s, 9H), 5,95 (s, 2H), 6,4 (br s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,45 (d, 1H).
Wodny 5N roztwór kwasu solnego (30 ml) wprowadza się do roztworu 2,3-metylenodioksyfenylokarbaminianu t-butylu (1,9 g) w etanolu (38 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Etanol odparowuje się, a pozostałą fazę wodną przemywa się eterem dietylowym i zobojętnia się do wartości pH7 przez dodanie stałego wodorotlenku potasu. Uzyskaną mieszaninę sączy się, a fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się 2,3-metylenodioksyanilinę (1,0 g) w postaci oleju.
Widmo NMR (CDCl3): 3,0 (br s, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,3 (m, 2H), 7,25 (t, 1H).
P r z y k ł a d 2.
Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, odpowiednią 4-chlorochinazolinę poddaje się reakcji z odpowiednią 2,3-metylenodioksyaniliną i otrzymuje się związki zebrane w tabeli I. Jeśli nie podano inaczej, każdy związek z tabeli I otrzymuje się w postaci dichlorowodorku.
T a b e l a I
Nr związku i uwagi R1 R2
1 2 3
[1] 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksy wodór
[2] 3-pirolidyn-1-ylopropoksy wodór
[3] 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy wodór
[4] 3-piperydynopropoksy wodór
[5] N-metylopiperydyn-4-ylometoksy wodór
[6] 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]-etoksy wodór
[7] metoksy wodór
[8] benzyloksy wodór
[9] 3-pirolidyn-1-ylopropoksy 6-chloro
[10] 3-morfolinopropoksy 6-chloro
[11] 3-(4-metylopiperazin-1-ylo)-propoksy 6-chloro
[12] N-metylopiperydyn-4-ylometoksy 6-chloro
[13] benzyloksy 6-chloro
[14] 3-morfolinopropoksy 6-bromo
PL 202 812 B1 cd. tabeli I
1 2 3
[15] 3-metylosulfonylopropoksy 6-bromo
[16] 3-morfolinopropoksy 5-metoksy
[17] 2-acetoksy-3-morfolinopropoksy wodór
[18] 2-acetoksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy wodór
[19] 2-acetoksy-3-piperydynopropoksy wodór
[20] 2-acetoksy-3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-propoksy wodór
[21] 2-acetoksy-3-(N-izopropylo-N-metyloamino)-propoksy wodór
[22] 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy 5-metoksy
[23] 2-(N-metylopiperydyn-4-ylo)-etoksy wodór
[24] piperydyn-4-ylometoksy wodór
[25] 2-piperydyn-4-yloetoksy wodór
[26] N-(2-morfolinoetylo)-piperydyn-4-ylometoksy wodór
Uwagi: [1] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3COOD): 2,35 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,75 (br s, 4H), 3,85 (br s, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 487.
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-chloro-7-[3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksy]-6-metoksy-chinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (20,3 g), chlorku tionylu (440 ml) i DMF (1,75 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 4 godzin. Chlorek tionylu odparowuje się w próżni, a pozostałość poddaje się destylacji azeotropowej z toluenem, otrzymując 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolinę.
Mieszaninę tak otrzymanej 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny, węglanu potasu (50 g) i 4-chloro-2-fluorofenolu (8,8 ml) oraz DMF (500 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 100°C w ciągu 5 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, wprowadza się do wody (2 litry) i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu kilku minut. Uzyskany osad oddziela się i przemywa wodą. Osad ten rozpuszcza się w chlorku metylenu i roztwór sączy się i traktuje węglem odbarwiającym. Otrzymany roztwór sączy się i odparowuje, uzyskując substancję stałą, którą rozciera się z eterem dietylowym. Otrzymuje się 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazolinę (23,2 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 3,98 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,42 (m, 9H), 7,69 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu i kwasu trifluorooctowego (15 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia, dodaje się toluen i mieszaninę odparowuje się. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym, a następnie z acetonem. Uzyskany osad oddziela się i suszy, otrzymując trifluorooctan 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (21,8 g), który stosuje się dalej bez dodatkowego oczyszczania.
3-(1,1-Dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propan-1-ol (4,2 g) i 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (11,7 g) dodaje się kolejno do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (5,0 g), tributylofosfiny (11,1 ml) i chlorku metylenu (150 ml). Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńcza się następnie eterem dietylowym (300 ml) i osad odsącza się. Przesącz odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak uzyskany produkt rozciera się z octanem etylu i suszy się, otrzymując 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-[3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksy]-6-metoksychinazolinę (5,4 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,86 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,92 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,54 (s, 1H).
Mieszaninę części (3,5 g) tak otrzymanego produktu i 2N wodnego roztworu kwasu solnego (56 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 95°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się
PL 202 812 B1 do temperatury pokojowej i traktuje stałym wodorowęglanem sodu, otrzymując gęstą pastę, którą rozcieńcza się wodą i sączy. Osad przenosi się do kolby i poddaje się dwukrotnie destylacji azeotropowej z toluenem, otrzymując suchy stały produkt. Produkt ten oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 7-[3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksy]-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,26 g) w postaci białej substancji stałej.
Widmo masowe: M + H+ 368.
Po powtórzeniu powyższej reakcji mieszaninę 7-[3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo) -propoksy]-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (4,2 g), chlorku tionylu (45 ml) i DMF (0,1 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 2,5 godzin. Pozostałość rozcieńcza się toluenem i odparowuje się w próżni. Pozostałość roztwarza się w wodzie i alkalizuje się do wartości pH 8 za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu i warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i solanką. Roztwór organiczny sączy się przez bibułę do rozdzielania faz i odparowuje się, otrzymując pomarańczową substancję stałą, którą oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Uzyskaną substancję stałą rozciera się z eterem dietylowym i suszy się, otrzymując 4-chloro-7-[3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksy]-6-metoksychinazolinę (2,27 g).
Widmo masowe: M + H+ 386.
Stosowany jako związek pośredni 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propan-1-ol otrzymuje się w sposób następujący.
Mieszaninę 3-aminopropan-1-olu (0,65 ml) i diwinylosulfonu (1 g) ogrzewa się do temperatury 110°C w ciągu 45 minut. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propan-1-ol (0,8 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H).
Widmo masowe: M + H+ 194.
[2] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,8 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 423.
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-chloro-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę kwasu 4-hydroksy-3-metoksybenzoesowego (8,4 g), chlorku 3-(pirolidyn-1-ylo)propylu (J. Mer. Chem. Soc, 1955, 77, 2272; 14,75 g), węglanu potasu (13,8 g), jodku potasu (1,66 g) i DMF (150 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 100°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, sączy się i przesącz odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu (75 ml), dodaje się 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu (75 ml) i mieszaninę ogrzewa się do temperatury 90°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę zatęża się przez odparowanie i zakwasza się przez dodanie stężonego wodnego kwasu solnego. Uzyskaną mieszaninę przemywa się eterem dietylowym, po czym oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny Diaion (znak towarowy Mitsubishi) z żywicą HP20SS, eluując wodą i następnie gradientem metanolu (0 do 25%) w rozcieńczonym kwasie solnym (pH 2,2). Metanol odparowuje się, a wodną pozostałość poddaje się suszeniu przez wymrażanie i otrzymuje się chlorowodorek kwasu 3-metoksy-4-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)benzoesowego (12,2 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,2 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).
Tak otrzymany produkt rozpuszcza się w kwasie trifluorooctowym (40 ml) i roztwór chłodzi się do temperatury 0°C. Powoli dodaje się dymiący kwas azotowy (2,4 ml). Usuwa się kąpiel chłodzącą i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę odparowuje się, a do pozostałości dodaje się mieszaninę lodu i wody. Mieszaninę odparowuje się. Stałą pozostałość rozpuszcza się w rozcieńczonym kwasie solnym (pH 2,2) i oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na kolumnie Diaion z żywicą HP20SS z zastosowaniem gradientu metanolu (0 do 50%) w wodzie. Po zatężeniu frakcji przez odparowanie otrzymuje się osad, który odsącza się i suszy w próżni nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymuje się chlorowodorek kwasu 5-metoksy-2-nitro-4-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)benzoesowego (12, 1 g, 90%).
PL 202 812 B1
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
Mieszaninę części (9,63 g) tak otrzymanego produktu, chlorku tionylu (20 ml) i DMF (0,05 ml) ogrzewa się do temperatury 45°C w ciągu 1,5 godziny. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, stosując destylację z dodatkiem toluenu (x 2) w celu usunięcia resztek zanieczyszczeń. Uzyskaną substancję stałą zawiesza się w mieszaninie THF (250 ml) i chlorku metylenu (100 ml) i przez mieszaninę przepuszcza się amoniak w ciągu 30 minut. Otrzymaną mieszaninę miesza się dalej w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Lotne składniki odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w wodzie i oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą kolumny Diaion z żywicą HP20SS, eluując gradientem metanolu (0-5%) w wodzie. Rozpuszczalnik odparowuje się z frakcji zawierających produkt. Pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości metanolu i roztwór rozcieńcza się eterem dietylowym. Uzyskany osad odsącza się, przemywa się eterem dietylowym i suszy się w próżni, otrzymując 5-metoksy-2-nitro-4-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-benzamid (7,23 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,85-1,95 (m, 2H), 2-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Mieszaninę części (1,5 g) tak otrzymanego produktu, stężonego wodnego kwasu solnego (5 ml) i metanolu (20 ml) ogrzewa się do temperatury 50°C, otrzymując roztwór. Porcjami dodaje się sproszkowane żelazo i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w ciągu 1 godziny. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Nie rozpuszczone składniki odsącza się przez ziemię okrzemkową, a przesącz odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem kolumny Diaion z żywicą HP20SS, eluując wodą, a następnie rozcieńczonym wodnym kwasem solnym (pH 2). Frakcje zawierające produkt odparowuje się, a uzyskany osad odsącza się i suszy w próżni nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymuje się chlorowodorek 2-amino-5-metoksy-4-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-benzamidu (1,44 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3COOD): 1,9 (br s, 2H), 2,05 (br s, 2H), 2,2 (br s, 2H), 3,05 (br s, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,61 (br s, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,53 (s, 1H).
Po powtórzeniu powyższej reakcji mieszaninę chlorowodorku 2-amino-5-metoksy-4-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-benzamidu (5,92 g), odczynnika Golda (3,5 g) i dioksanu (50 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 5 godzin. Dodaje się kwas octowy (0,7 ml) i octan sodu (1,33 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w ciągu dalszych 5 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie, doprowadza do wartości pH 8 za pomocą 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i oczyszcza się na kolumnie Diaion z żywicą HP20SS, eluując metanolem (gradient 0-50%) w wodzie. Frakcje zawierające produkt zatęża się przez odparowanie, po czym suszy się przez wymrażanie, otrzymując 6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,55 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,9 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,05 (m, 2H),
3.34 (t, 2H), 3,6-3,7 (br s, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 9, 02 (s, 1H).
Mieszaninę części (1,7 g) tak otrzymanego produktu, chlorku tionylu (25 ml) i DMF (0,2 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 3 godzin. Nadmiar chlorku tionylu usuwa się przez odparowanie i destylację azeotropową z toluenem (x 2). Pozostałość zawiesza się w eterze dietylowym i przemywa się 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (1,94 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,8 (br s, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
[3] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,35 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,3-4,0 (br s, 10H), 4,05 (s, 3H),
4.35 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 452.
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-chloro-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 3-bromopropanolu (20 ml), N-metylopiperazyny (29 ml), węglanu potasu (83 g) i etanolu (200 ml) miesza się i ogrzewa do wrzenia w ciągu 20 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy się. Przesącz odparowuje się, a pozostałość rozciera się z eterem dietylowym. Uzyskaną mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą destylacji w temperaturze około 60-70°C pod ciśnieniem około 0,2 mm Hg, otrzymując 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazynę (17 g).
PL 202 812 B1
Widmo NMR (CDCl3): 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
Do mieszaniny 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazyny (2,4 g), trietyloaminy (4,6 ml) i chlorku metylenu (60 ml) dodaje się, mieszając, chlorek 4-toluenosulfonylu (3,2 g) i uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Roztwór przemywa się kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą i sączy się przez bibułę do rozdzielania faz. Organiczny przesącz odparowuje się, otrzymując 4-toluenosulfonian 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propylu w postaci oleju, który krystalizuje podczas stania.
Widmo masowe: M + H+ 313.
Mieszaninę trifluorooctanu 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (3,2 g), 4-toluenosulfonianu 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propylu (3,0 g), węglanu potasu (6,1 g) i DMF (60 ml) miesza się w temperaturze 90°C w ciągu 5 godzin. Otrzymaną mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, wprowadza się do wody (700 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (5-krotnie). Połączone ekstrakty przemywa się kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką . Roztwór w octanie etylu suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się . Pozostał o ść oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 100:8:1 chlorku metylenu, metanolu i stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu (0,88 g/ml) jako eluent. Tak uzyskany produkt rozciera się z eterem dietylowym. Otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-chinazolinę (1, 64 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,95 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,44 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Po powtórzeniu powyższej reakcji mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-chinazoliny (2,6 g) i 2N wodnego roztworu kwasu solnego (45 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 95°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i alkalizuje się przez dodanie stałego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę odparowuje się, a pozostało ść oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na ż elu krzemionkowym, stosując mieszaninę 50:8:1 chlorku metylenu, metanolu i stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu (0,88 g/ml) jako eluent. Otrzymuje się 6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,8 g).
Widmo masowe M + H+ 333.
Po powtórzeniu powyższej reakcji mieszaninę 6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,15 g), chlorku tionylu (25 ml) i DMF (0,18 ml) miesza się i ogrzewa się do wrzenia w ciągu 2 godzin. Chlorek tionylu odparowuje się w próżni, a pozostałość dwukrotnie poddaje się destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość roztwarza się w wodzie, alkalizuje się przez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się chlorkiem metylenu (4-krotnie). Połączone ekstrakty przemywa się kolejno wodą i solanką i sączy się przez bibułę do rozdzielania faz. Przesącz odparowuje się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 100:8:1 chlorku metylenu, metanolu i stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu (0,88 g/ml) jako eluent. Tak uzyskaną substancję stałą rozciera się z acetonem, sączy się i suszy, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-chinazolinę (1,2 g).
Widmo masowe: M + H+ 351.
[4] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3COOD): 1,4 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 5H), 2, 35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H),
3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 437.
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-chloro-7-(3-piperydynopropoksy)-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 1,44 g) dodaje się porcjami w ciągu 20 minut do roztworu 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 97/22596, przykład 1; 8,46 g) w DMF (70 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Następnie wkrapla się piwalan chlorometylu (5,65 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (100 ml) i wprowadza do mieszaniny (400 ml) lodu i wody zawierającej 2N wodny kwas solny (4 ml). Warstwę organiczną oddziela się i warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty
PL 202 812 B1 przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się. Pozostałość rozciera się z mieszaniną eteru dietylowego i eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C) i uzyskany osad odsącza się i suszy w próżni. Otrzymuje się 7-benzyloksy-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,11 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
Mieszaninę części (7 g) tak otrzymanego produktu, 10% katalizatora z palladu osadzonego na węglu drzewnym (0,7 g), DMF (50 ml), metanolu (50 ml), kwasu octowego (0,7 ml) i octanu etylu (250 ml) miesza się pod atmosferycznym ciśnieniem wodoru w ciągu 40 minut. Katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik odparowuje. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym, a uzyskany osad odsącza się i suszy w próżni. Otrzymuje się 7-hydroksy-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,1 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
Azodikarboksylan dietylu (3,9 ml) wkrapla się, mieszając, do mieszaniny 7-hydroksy-6-metoksy-3-piwaloiloksy-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (5 g), 3-bromopropanolu (2,21 ml), trifenylofosfiny (6,42 g) i chlorku metylenu (50 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Mieszaninę części (2,89 g) tak otrzymanego produktu i piperydyny (10 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 100°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Fazę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,4 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,15 (s, 9H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu i 7N roztwór amoniaku w metanolu (50 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozciera się z eterem dietylowym. Uzyskany osad oddziela się , przemywa się kolejno eterem dietylowym i mieszaniną 1:1 eteru dietylowego i chlorku metylenu i suszy się w próżni. Otrzymuje się 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy) -3, 4-dihydrochinazolin-4-on (1,65 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, chlorku tionylu (15 ml) i DMF (1,5 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 3 godzin. Mieszaninę odparowuje się. Dodaje się toluen i mieszaninę ponownie odparowuje się. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (zasadowość którego doprowadza się do pH 10 przez dodanie 6N wodnego wodorotlenku sodu). Warstwę organiczną oddziela się, przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydyno-propoksy)chinazolinę (1,2 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
[5] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3COOD): 1,6 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,05 (m,
2H), 3,5 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); widmo masowe: M + H+ 423.
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-chloro-7-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Roztwór diwęglanu di-t-butylu (41,7 g) w octanie etylu (75 ml) wkrapla się, mieszając, do roztworu piperydyno-4-karboksylanu etylu (30 g) w octanie etylu (150 ml) ochłodzonego do temperatury 0-5°C w kąpieli lodowej. Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin. Mieszaninę wprowadza się do wody (300 ml). Warstwę organiczną oddziela się, przemywa się kolejno wodą (200 ml), 0,1 N wodnym roztworem kwasu solnego (200 ml), nasyconym wodnym rozPL 202 812 B1 tworem wodorowęglanu sodu (200 ml) i solanką (200 ml), suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się. Otrzymuje się N-t-butoksykarbonylopiperydyno-4-karboksylan etylu (48 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,95 (t, 2H), 3,9-4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H).
Roztwór tak otrzymanego produktu w THF (180 ml) chłodzi się do temperatury 0°C i wkrapla się glinowodorek litu (1M roztwór w THF, 133 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. Dodaje się kolejno wodę (30 ml) i 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 ml) i mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut. Uzyskaną mieszaninę sączy się przez ziemię okrzemkową, a osad przemywa się octanem etylu. Przesącz przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się. Otrzymuje się N-t-butoksykarbonylo-4-hydroksymetylopiperydynę (36,3 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,05-1,2 (m, 2H), 1, 35-1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).
1,4-Diazabicyklo[2.2.2]oktan (42,4 g) wprowadza się do roztworu N-t-butoksykarbonylo-4-hydroksymetylopiperydyny (52,5 g) w eterze t-butylowo-metylowym (525 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w cią gu 15 minut. Nastę pnie mieszaninę chł odzi się w ką pieli lodowej do temperatury 5°C i wkrapla się roztwór chlorku 4-toluenosulfonylu (62,8 g) w eterze t-butylowo-metylowym (525 ml) w ciągu 2 godzin, utrzymując temperaturę reakcji około 0°C. Uzyskaną mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 1 godziny. Dodaje się eter naftowy (temperatura wrzenia 60-80°C, 1 litr) i osad odsącza się. Przesącz odparowuje się, uzyskując stałą pozostałość, którą rozpuszcza się w eterze dietylowym. Roztwór organiczny przemywa się kolejno 0,5 N wodnym roztworem kwasu solnego, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się N-t-butoksykarbonylo-4-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-piperydynę (76,7 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,0-1,2 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 4,0-4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
Część (40 g) tak otrzymanego produktu wprowadza się do zawiesiny 4-hydroksy-3-metoksybenzoesanu etylu (19,6 g) i węglanu potasu (28 g) w DMF (200 ml) i otrzymaną mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 95°C w ciągu 2,5 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i rozdziela się pomiędzy wodę i mieszaninę octanu etylu i eteru dietylowego. Warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Uzyskany olej krystalizuje się z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C) i zawiesinę przechowuje się przez noc w temperaturze 5°C. Uzyskany osad odsącza się, przemywa się eterem naftowym i suszy w próżni. Otrzymuje się 4-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-3-metoksybenzoesan etylu (35 g) o temperaturze topnienia 81-83°C.
Widmo NMR (CDCl3): 1,2-1,35 (m, 2H), 1,4 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,9 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05-4, 25 (br s, 2H), 4,35 (q, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
Tak otrzymany produkt rozpuszcza się w kwasie mrówkowym (35 ml), dodaje się formaldehyd (12M, 37% w wodzie, 35 ml) i mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 95°C w ciągu 3 godzin. Uzyskaną mieszaninę odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje się chlorowodór (3M roztwór w eterze dietylowym, 40 ml). Mieszaninę rozcieńcza się eterem dietylowym i mieszaninę rozciera się aż do powstania osadu. Osad odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy się w próżni przez noc w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 3-metoksy-4-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-benzoesan etylu (30,6 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,29 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,0-2,15 (br s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,35-3,5 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,9-4,05 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (d, 1H).
Tak otrzymany produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu (75 ml) i roztwór chłodzi się w kąpieli lodowej do temperatury 0-5°C. Dodaje się kwas trifluorooctowy (37,5 ml), po czym wkrapla się w ciągu 15 minut roztwór dymiącego kwasu azotowego (24M, 7,42 ml) w chlorku metylenu (15 ml). Otrzymany roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 2 godzin. Lotne składniki odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu (50 ml) i roztwór chłodzi się w kąpieli lodowej do temperatury 0-5°C. Dodaje się eter dietylowy i uzyskany osad odsącza się i suszy w próż ni w temperaturze 50°C. Osad rozpuszcza się w chlorku metylenu (500 ml) i dodaje się chlorowodór (3M roztwór w eterze dietylowym, 30 ml), a następnie eter dietylowy (500 ml). Otrzymany osad
PL 202 812 B1 odsącza się i suszy w próżni w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 5-metoksy-4-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-2-nitrobenzoesan etylu (28,4 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,3 (t, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 1,75-2,1 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,4-3,5 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,66 (s, 1H).
Mieszaninę części (3,89 g) tak otrzymanego produktu, 10% platyny osadzonej na węglu aktywnym (50% wilgoci, 0,389 g) i metanolu (80 ml) miesza się pod ciśnieniem 1,8 atmosfer wodoru aż do zakończenia pobierania wodoru. Mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie (30 ml) i alkalizuje się do wartości pH 10 przez dodawanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę rozcieńcza się mieszaniną 1:1 octanu etylu i eteru dietylowego i warstwę organiczną oddziela się. Warstwę wodną ekstrahuje się następnie mieszaniną 1:1 octanu etylu i eteru dietylowego i ekstrakty organiczne łączy się, przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się. Pozostałość rozciera się z mieszaniną eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C) i eteru dietylowego. Osad oddziela się, przemywa się eterem naftowym i suszy w próżni w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 2-amino-5-metoksy-4-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-benzoesan etylu (2,58 g), temperatura topnienia 111-112°C.
Widmo NMR (CDCl3): 1,35 (t, 3H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,95 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,55 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
Mieszaninę 2-amino-5-metoksy-4-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-benzoesanu etylu (16,1 g), octanu formamidyny (5,2 g) i 2-metoksyetanolu (160 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 115°C w ciągu 2 godzin. Dodaje się ponownie octan formamidyny (10,4 g) w porcjach co 30 minut w ciągu 4 godzin i ogrzewa się dalej w ciągu 30 minut po ostatnim dodawaniu. Uzyskaną mieszaninę odparowuje się. Stałą pozostałość miesza się z mieszaniną chlorku metylenu (50 ml) i etanolu (100 ml). Osad odsącza się, a przesącz zatęża się do objętości końcowej 100 ml. Uzyskaną zawiesinę chłodzi się do temperatury 5°C. Otrzymany osad odsącza się, przemywa się zimnym etanolem i eterem dietylowym i suszy się w próżni w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 6-metoksy-7-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,25-1,4 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,9 (t, 1H), 1,9 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
Mieszaninę części (2,8 g) tak otrzymanego produktu, chlorku tionylu (28 ml) i DMF (0,28 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 1 godziny. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozciera się z eterem dietylowym. Uzyskany osad oddziela się i przemywa eterem dietylowym. Następnie osad rozpuszcza się w chlorku metylenu i roztwór przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się 4-chloro-6-metoksy-7-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-chinazolinę (2,9 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,3-1,5 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 4H), 2,0 (t, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
[6] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3COOD): 2,9 (s, 3H), 3,5-3,95 (br s, 14H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (br s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 482.
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-chloro-6-metoksy-7-{2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]-etoksy}-chinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Azodikarboksylan diizopropylu (5,78 ml) wkrapla się, mieszając, do mieszaniny 7-hydroksy-6-metoksy-3-piwaloiloksy-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6,0 g), 2-(2-chloroetoksy)-etanolu (2,5 ml), trifenylofosfiny (7,7 g) i chlorku metylenu (150 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 4:1 eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-60°C) i octanu etylu jako eluent. Otrzymuje się 7-[2-(2-chloroetoksy)-etoksy]-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo)-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (6, 32 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,15 (s, 9H), 3,8 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,4 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 413.
Mieszaninę części (4,0 g) tak otrzymanego produktu i N-metylopiperazyny (60 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 80°C w ciągu 5 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Fazę organiczną suszy się
PL 202 812 B1 nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-etoksy}-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,91 g).
Widmo masowe: M + H+ 477.
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (7,95 ml) i metanolu (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Zasadowość roztworu doprowadza się do wartości pH 10 przez dodawanie 2N wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozciera się z chlorkiem metylenu. Otrzymaną mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje. Uzyskaną pozostałość rozciera się z mieszaniną eteru dietylowego i metanolu. Otrzymuje się 6-metoksy-7-{2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]-etoksy}-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,24 g).
Widmo masowe: M + H+ 363.
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, chlorku tionylu (22 ml) i DMF (0,2 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 80°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę odparowuje się, dodaje się toluen i mieszaninę ponownie odparowuje się. Do pozostałości dodaje się chlorek metylenu i wodę i uzyskaną mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i doprowadza się do wartości pH 12 przez kolejne dodawanie stałego wodorowęglanu sodu i 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną żółtą substancję stałą rozciera się z mieszaniną pentanu i eteru dietylowego. Otrzymuje się 4-chloro-6-metoksy-7-{2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]-etoksy}-chinazolinę (1,19 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 2,15 (s, 3H), 2,2-2,45 (br s, 8H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 381.
[7] Stosowana jako związek wyjściowy 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolina jest opisana w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0566226 (przykład 1). Produkt uzyskuje się w postaci monochlorowodorku i ma on następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 4,0 (s, 6H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); widmo masowe: M + H+ 326.
[8] Jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol zamiast pentan-2-olu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 80°C w ciągu 30 minut. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 4,0 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 402.
[9] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H),
8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 455 i 457.
Stosowaną jako związek wyjściowy 6-chloro-2,3-metylenodioksyanilinę wytwarza się w sposób następujący.
Chlorek sulfurylu (2,5 ml) wkrapla się, mieszając, w ciągu 1,7 godziny do mieszaniny benzodioksolu (100 g), trichlorku glinu (0,43 g) i siarczku difenylu (0,55 ml). Gdy reakcja rozpoczyna się z wydzielaniem dwutlenku siarki, mieszaninę reakcyjną chłodzi się w kąpieli wodnej do temperatury około 22°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut. Mieszaninę reakcyjną odgazowuje się w próżni i sączy się, a przesącz destyluje się pod ciśnieniem atmosferycznym z zastosowaniem kolumny destylacyjnej Vigreux. Otrzymuje się 5-chloro-1,3-benzodioksol, temperatura wrzenia 185-187°C.
Widmo NMR (CDCl3): 6,0 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 6,75-6,9 (m, 2H).
Mieszaninę diizopropyloaminy (4,92 ml) i THF (100 ml) chłodzi się do temperatury -78°C i wkrapla się n-butylolit (2,5 M w heksanie, 14 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 15 minut. Wkrapla się 5-chloro-1,3-benzodioksol (3,73 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut. Bezwodny dwutlenek węgla przepuszcza się przez mieszaninę reakcyjną w ciągu 30 minut. Uzyskaną mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez następną godzinę. Dodaje się wodę i rozpuszczalnik organiczny odparowuje się. Pozostałość zakwasza się do wartości pH 2 przez dodawanie 2N wodnego roztworu kwasu sol32
PL 202 812 B1 nego. Uzyskany osad oddziela się i przemywa się kolejno wodą i eterem dietylowym. Otrzymuje się kwas 5-chloro-1,3-benzodioksolo-4-karboksylowy (5,4 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 6,15 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 13,7 (br s, 1H).
Część (1 g) tak otrzymanego produktu rozpuszcza się w 1,4-dioksanie (15 ml) i dodaje się kolejno bezwodny t-butanol (4 ml), difenylofosforyloazyd (1,12 ml) i trietyloaminę (0,73 ml). Uzyskaną mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 100°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i 5% wodny roztwór kwau cytrynowego. Fazę organiczną przemywa się kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 9:1 eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-60°C) i octanu etylu jako eluent. Otrzymuje się 5-chloro-1,3-benzodioksol-4-ilokarbaminian t-butylu (1,1 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu (1,1 g), kwasu trifluorooctowego (6 ml) i chlorku metylenu (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się 6-chloro-2,3-metyleno-dioksyanilinę (0,642 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 5,15 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (d, 1H).
[10] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H),
8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 473 i 475.
[11] Produkt reakcji oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 4:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymany produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu i dodaje się 6M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym. Tak otrzymany dichlorowodorek wyodrębnia się i suszy, otrzymując produkt o następujących danych charakteryzujących:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,65 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,35-3, 55 (br m, 6H), 3,7-3,9 (br m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 486 i 488.
[12] Produkt reakcji oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 9:8:2 chlorku metylenu, metanolu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu i dodaje się 6M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym. Tak otrzymany dichlorowodorek wyodrębnia się i suszy, otrzymując produkt o następujących danych charakteryzujących:
widmo NMR (DMSOd6 i K2CO3): 1,55 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,5 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,55 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 455 i 457.
[13] Prowadzi się następujący wariant podstawowej reakcji. Mieszaninę 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (3 g), 5-chloro-2,3-metylenodioksyaniliny (1,88 g), 6M roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,166 ml) i izopropanolu (60 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 80°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i osad wyodrębnia się, przemywa się izopropanolem i eterem dietylowym. Otrzymuje się żądany produkt w postaci dichlorowodorku (4,18 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 4,0 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
[14] Produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku o wzrastającej polarności. Produkt otrzymuje się w postaci wolnej zasady i wykazuje on następujące dane charakteryzujące:
PL 202 812 B1 widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 517 i 519.
Stosowaną jako związek wyjściowy 6-bromo-2,3-metylenodioksyanilinę wytwarza się z 5-bromo-1,3-benzodioksolu (Aldrich Chemical Company), postępując analogicznie do sposobu opisanego wyżej w Uwadze [9] dla wytwarzania 6-chloro-2,3-metylenodioksyaniliny. Otrzymuje się kolejno:
kwas 5-bromo-1,3-benzodioksolo-4-karboksylowy, widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H);
widmo masowe: [M - H]- 243;
5- bromo-1,3-benzodioksol-4-ilokarbaminian t-butylu, widmo NMR (DMSOd6): 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,70 (s, 1H); i
6- bromo-2,3-metylenodioksyanilinę, widmo NMR (DMSOd6): 5,05 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,9 (d, 1H); widmo masowe: M + H+ 216 i 218.
[15] Produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku o wzrastającej polarności. Produkt otrzymuje się w postaci wolnej zasady i wykazuje on następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd i CF3CO2D): 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 510 i 512;
Analiza elementarna dla C20H20BrN3O6S:
znaleziono: C 47,44 H 4,24 N 7,92 obliczono: C 47,07 H 3,95 N 8,23%
Stosowana jako związek wyjściowy 4-chloro-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)-chinazolina jest opisana w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/47212 (przykład 50).
[16] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (br s, 5H), 4,35 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 4 69.
Analiza elementarna dla C24H28N4O6 x 2,1 HCl x 0,8 H2O:
znaleziono: C 51,59 H 6,01 obliczono: C 51,52 H 5,71
N 9,46 N 10,01%
Stosowaną jako związek wyjściowy 5-metoksy-2,3-metylenodioksyanilinę wytwarza się z 4-bromo-6-metoksy-1,3-benzodioksolu (J. Org. Chem., 1985, 50, 5077), postępując analogicznie do sposobu opisanego wyżej w Uwadze [9] dla wytwarzania 6-chloro-2,3-metylenodioksyaniliny. Otrzymuje się kolejno:
kwas 6-metoksy-1,3-benzodioksolo-4-karboksylowy, widmo NMR (DMSOd6): 3,75 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 13,0 (br s, 1H);
6-metoksy-1,3-benzodioksol-4-ilokarbaminian t-butylu, widmo NMR (DMSOd6): 1,45 (s, 9H), 3,7 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,55 (br s, 1H), 8,85 (br s, 1H), widmo masowe: M + Na+ 2 90; i
5-metoksy-2,3-metylenodioksyanilinę, widmo NMR (DMSOd6): 3,6 (s, 3H), 4,95 (br s, 2H), 5,85 (s, 2H), 5,9 (s, 1H); widmo masowe: M + H+ 168.
[17] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące: widmo masowe: M + H+ 4 97.
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-(2-acetoksy-3-morfolinopropoksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (40 g), bromku 2,3-epoksypropylu (16,8 ml), węglanu potasu (36 g) i DMF (400 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 70°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę wprowadza się do mieszaniny lodu z wodą
PL 202 812 B1 (1,5 litra) i uzyskany osad wyodrębnia się, przemywa się kolejno wodą i eterem dietylowym i suszy się w próżni nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymuje się 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (46,7 g).
Mieszaninę części (8 g) tak otrzymanego produktu, morfoliny (5,8 ml) i chloroformu (120 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 16 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on w postaci piany (8,2 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,2 (s, 9H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,5 (br s, 1H), 3,75 (m,4H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,2 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a uzyskany osad przemywa się eterem dietylowym i mieszaniną 19:1 eteru dietylowgo i chlorku metylenu. Otrzymuje się 7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochina-zolin-4-on (6,34 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 2,4 (m, 6H), 3,55 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,95 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
Mieszaninę części (5,2 g) tak otrzymanego produktu, bezwodnika kwasu octowego (20 ml) i pirydyny (1 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Uzyskaną mieszaninę wprowadza się do mieszaniny wody z lodem i miesza się w ciągu 30 minut. Następnie mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej i powoli dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu w celu doprowadzenia wartości pH do 9. Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu i fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 93:7 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 7-(2-acetoksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on w postaci substancji stałej (5 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 2,05 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,0 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 378.
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, chlorku tionylu (60 ml) i DMF (0,5 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 1 godziny. Mieszaninę odparowuje się, dodaje się toluen i mieszaninę odparowuje się. Do pozostałości dodaje się mieszaninę lodu z wodą i mieszaninę alkalizuje się do wartości pH 8,5 przez dodawanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 97:3 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 7-(2-acetoksy-3-morfolinopropoksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę w postaci piany (4,56 g).
Widmo NMR (CDCl3): 2,1 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,7 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,4 (d, 2H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 396 i 398.
[18] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące: widmo masowe: M + H+ 481.
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-(2-acetoksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę wywtarza się w sposób następujący.
7-(2,3-Epoksypropoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddaje się reakcji z pirolidyną w sposób analogiczny do opisanego wyżej w drugim ustępie Uwagi [17] dotyczącym wytwarzania związków wyjściowych. Otrzymuje się 7-(2-hydroksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on.
Tak otrzymany produkt poddaje się sekwencji reakcji analogicznej do opisanej wyżej w ustępie trzecim do piątego Uwagi [17] dotyczącym wytwarzania związków wyjściowych. Otrzymuje się 7-(2-acetoksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę.
Widmo NMR (CDCl3 i CD3CO2D): 2,05 (s, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,45 (br s, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,65 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
[19] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące: widmo masowe: M + H+ 495.
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-(2-acetoksy-3-piperydynopropoksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
PL 202 812 B1
7-(2,3-Epoksypropoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddaje się reakcji z piperydyną w sposób analogiczny do opisanego wyżej w drugim ustępie Uwagi [17] dotyczącym wytwarzania związków wyjściowych. Otrzymuje się 7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on.
Tak otrzymany produkt poddaje się sekwencji reakcji analogicznej do opisanej wyżej w ustępie trzecim do piątego Uwagi [17] dotyczącym wytwarzania związków wyjściowych. Otrzymuje się 7-(2-acetoksy-3-piperydynopropoksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę.
Widmo NMR (CDCl3 i CD3CO2D): 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (br s, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,7 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
[20] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące: widmo masowe: M + H+ 535.
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-[2-acetoksy-3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-4-chloro-6-metoksy-chinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
7-(2,3-Epoksypropoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddaje się reakcji z 1-cyjanometylopiperazyną w sposób analogiczny do opisanego wyżej w drugim ustępie Uwagi [17] dotyczącym wytwarzania związków wyjściowych. Otrzymuje się 7-[3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-2-hydroksypropoksy]-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on.
Tak otrzymany produkt poddaje się sekwencji reakcji analogicznej do opisanej wyżej w ustępie trzecim do piątego Uwagi [17] dotyczącym wytwarzania związków wyjściowych. Otrzymuje się 7-[2-acetoksy-3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-4-chloro-6-metoksychinazolinę.
Widmo NMR (CDCl3): 2,1 (s, 3H), 2,65 (br s, 10H), 3,5 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 5,45 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 434 i 436.
Stosowaną jako związek wyjściowy 1-cyjanometylopiperazynę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 1-(t-butoksykarbonylo)-piperazyny (5 g), 2-chloroacetonitrylu (1,9 ml), węglanu potasu (4 g) i DMF (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Dodaje się nasycony wodny roztwór chlorku amonu i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując eter dietylowy jako eluent. Otrzymuje się 1-(t-butoksykarbonylo)-4-cyjanometylopiperazynę w postaci substancji stałej (5,7 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,45 (s, 9H), 2,5 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,55 (s, 2H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, kwasu trifluorooctowego (20 ml) i chlorku metylenu (25 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Mieszaninę odparowuje się, dodaje się toluen i mieszaninę ponownie odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się trifluorooctan 1-cyjanometylopiperazyny, który traktuje się stałym wodorowęglanem sodu w mieszaninie chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu, otrzymując wolną zasadę (2,9 g).
Widmo NMR (CDCl3 i DMSOd6): 2,7 (m, 4H), 3,2 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 6,2 (br s, 1H).
[21] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące: widmo masowe: M + H+ 483.
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-[2-acetoksy-3-(N-izopropylo-N-metyloamino)-propoksy]-4-chloro-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
7-(2,3-Epoksypropoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddaje się reakcji z N-izopropylo-N-metyloaminą w sposób analogiczny do opisanego wyżej w drugim ustępie Uwagi [17] dotyczącym wytwarzania związków wyjściowych. Otrzymuje się 7-[2-hydroksy-3-(N-izopropylo-N-metyloamino)-propoksy]-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on.
Tak otrzymany produkt poddaje się sekwencji reakcji analogicznej do opisanej wyżej w ustępie trzecim do piątego Uwagi [17] dotyczącym wytwarzania związków wyjściowych. Otrzymuje się 7-[2-acetoksy-3-(N-izopropylo-N-metyloamino)-propoksy]-4-chloro-6-metoksychinazolinę.
Widmo NMR (CDCl3): 1,0 (d, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
[22] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
PL 202 812 B1
[23] Jako rozpuszczalnik w reakcji stosuje się izopropanol zamiast pentan-2-olu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 80°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i odparowuje. Mieszaninę pozostałości i chlorku metylenu (5 ml) rozcieńcza się 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (2 ml) i ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Fazę organiczną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 9:10:1 chlorku metylenu, octanu etylu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany produkt rozpuszcza się w eterze dietylowym i dodaje się 6M roztwór chlorowodoru w izopropanolu. Tak otrzymany dichlorowodorek wyodrębnia się i suszy, otrzymując produkt o następujących danych charakteryzujących:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,4-1,5 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,0 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 437.
Stosowana jako związek wyjściowy 4-chloro-6-metoksy-7-[2-(N-metylopiperydyn-4-ylo)-etoksy]-chinazolina jest opisana w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/47212 (przykład 241).
[24] Jako odpowiednią 4-chlorochinazolinę stosuje się 7-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę, jako rozpuszczalnik w reakcji stosuje się izopropanol zamiast pentan-2-olu, dodaje się 6M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,02 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 80°C w ciągu 1 godziny. Produkt otrzymuje się jako monochlorowodorek i wykazuje on następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,5-1,65 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,15-2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,33-3,4 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,07 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (m, 1H);
widmo masowe: M + H+ 409.
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-(N-t-butoksykarbo-nylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 1,44 g) dodaje się porcjami w ciągu 20 minut do roztworu 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 97/22596, przykład 1, 8,46 g) w DMF (70 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Następnie wkrapla się piwalan chlorometylu (5,65 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (100 ml) i wprowadza do mieszaniny (400 ml) lodu i wody z dodatkiem 2N wodnego kwasu solnego (4 ml). Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość rozciera się z mieszaniną eteru dietylowego i eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C) i uzyskany osad odsącza się i suszy w próżni. Otrzymuje się 7-benzyloksy-6-metoksy-3-piwaloiloksy-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,11 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
Mieszaninę części (7 g) tak otrzymanego produktu, 10% palladu osadzonego na węglu drzewnym jako katalizatora (0,7 g), DMF (50 ml), metanolu (50 ml), kwasu octowego (0,7 ml) i octanu etylu (250 ml) miesza się pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru w ciągu 40 minut. Katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym, a uzyskany osad odsącza się i suszy w próżni. Otrzymuje się 7-hydroksy-6-metoksy-3-piwaloiloksy-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,1 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (4 g), N-t-butoksykarbonylo-4-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-piperydyny (10 g), węglanu potasu (7 g) w DMF (50 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 95°C w ciągu 2,5 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i rozdziela pomiędzy wodę i mieszaninę octanu etylu i eteru dietylowego. Warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Uzyskany olej krystalizuje się z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C) i zawiesinę przetrzymuje się przez noc w temperaturze 5°C. Uzyskany osad odsącza się, przemywa eterem naftowym i suszy w próżni. Otrzymuje się 7-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
PL 202 812 B1
Mieszaninę 7-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6 g) i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Uzyskaną mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozciera się z eterem dietylowym. Tak otrzymany osad wyodrębnia się, przemywa się mieszaniną 49:1 eteru dietylowego i chlorku metylenu i suszy się w próżni. Otrzymuje się 7-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,3 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,12-1,3 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,0 (s, 1H).
Mieszaninę części (0,2 g) tak otrzymanego produktu, czterochlorku węgla (0,15 ml), trifenylofosfiny (0,25 g) i 1,2-dichloroetanu (10 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 70°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 5:4:1 chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 7-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę (0,07 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,15-1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 4,02 (m, 5H), 4,12 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 408.
Stosowaną jako związek wyjściowy N-t-butoksykarbonylo-4-(4-toluenosulfonyloksymetylo)piperydynę wytwarza się w sposób następujący.
Roztwór diwęglanu di-t-butylu (41,7 g) w octanie etylu (75 ml) wkrapla się, mieszając, do roztworu piperydyno-4-karboksylanu etylu (30 g) w octanie etylu (150 ml) ochłodzonego do temperatury 0-5°C w kąpieli lodowej. Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin. Mieszaninę wprowadza się do wody (300 ml). Warstwę organiczną oddziela się, przemwya się kolejno wodą (200 ml), 0,1N wodnym roztworem kwasu solnego (200 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml) i solanką (200 ml), suszy się nad sirczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się N-t-butoksykarbonylopiperydyno-4-karboksylan etylu (48 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,95 (t, 2H), 3,9-4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H).
Roztwór tak otrzymanego produktu w THF (180 ml) chłodzi się do temperatury 0°C i wkrapla się glinowodorek litu (1M roztwór w THF, 133 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. Dodaje się kolejno wodę (30 ml) i 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 ml) i mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut. Uzyskaną mieszaninę sączy się przez ziemię okrzemkową i osad przemywa się octanem etylu. Przesącz przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się N-t-butoksykarbonylo-4-hydroksymetylopiperydynę (36,3 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,05-1,2 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).
1,4-Diazabicyklo[2.2.2]oktan (42,4 g) wprowadza się do roztworu N-t-butoksykarbonylo-4-hydroksymetylopiperydyny (52,5 g) w eterze t-butylowo-metylowym (525 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Następnie mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej do temperatury 5°C i wkrapla się roztwór chlorku 4-toluenosulfonylu (62,8 g) w eterze t-butylowo-metylowym (525 ml) w ciągu 2 godzin, utrzymując temperaturę reakcji około 0°C. Uzyskaną mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 1 godziny. Dodaje się eter naftowy (temperatura wrzenia 60-80°C, 1 litr) i osad odsącza się. Przesącz odparowuje się, otrzymując stałą pozostałość, którą rozpuszcza się w eterze dietylowym. Roztwór organiczny przemywa się kolejno 0,5N wodnym roztworem kwasu solnego, wodą, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się N-t-butoksykarbonylo-4-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-piperydynę (76,7 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,0-1,2 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 4,0-4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
[25] Jako odpowiednią 4-chlorochinazolinę stosuje się 7-[2-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)-etoksy]-4-chloro-6-metoksychinazolinę, jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol zamiast pentan-2-olu i dodaje się 6M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,02 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 80°C w ciągu 1 godziny. Produkt otrzymuje się w postaci monochlorowodorku i wykazuje on następujące dane charakteryzujące.
Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,4-1,55 (m, 2H), 1,9 (br s, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,95 (m, 2H),
3,4 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 423.
PL 202 812 B1
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-[2-(N-t-butoksy-karbonylopiperydyn-4-ylo)-etoksy]-4-chloro-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2 g), N-t-butoksykarbonylo-4-[2-(4-toluenosulfonyloksy)-etylo]-piperydyny (2,84 g), węglanu potasu (1,8 g) i DMF (20 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 95°C w ciągu 2,5 godzin. Uzyskaną mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i wprowadza do mieszaniny lodu i wody. Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się 7-[2-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)-etoksy]-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,0-1,15 (m, 2H), 1,15 (s, 9H), 1,4 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H).
Mieszaninę 7-[2-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)-etoksy]-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2 g) i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku (30 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Uzyskaną mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozciera się z eterem dietylowym. Uzyskany osad wyodrębnia się, przemywa się mieszaniną 49:1 eteru dietylowego i chlorku metylenu i suszy się w próżni. Otrzymuje się 7-[2-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)-etoksy]-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,3 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,0-1,15 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,0 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 404.
Postępując w sposób analogiczny do opisanego wyżej w ostatnim ustępie Uwagi [24] dotyczącym wytwarzania 7-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-chloro-6-metoksy-chinazoliny, 7-[2-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)-etoksy]-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,2 g) poddaje się reakcji z czterochlorkiem węgla i trifenylofosfiną, otrzymując 7-[2-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)-etoksy]-4-chloro-6-metoksychinazolinę (0,03 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,0-1,2 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 5H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Stosowaną jako związek wyjściowy N-t-butoksykarbonylo-4-[2-(4-toluenosulfonyloksy)-etylo]-piperydynę wytwarza się drogą reakcji chlorku 4-toluenosulfonylu z N-t-butoksykarbonylo-4-(2-hydroksyetylo)-piperydyna (międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 00/47212, przykład 126), postępując w sposób analogiczny do opisanego wyżej w ostatnim ustępie Uwagi [24] dotyczącym wytwarzania N-t-butoksykarbonylo-4-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-piperydyny.
[26] Jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol zamiast pentan-2-olu, dodaje się 6M roztwór chlorowodoru w izopropanolu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 80°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku o wzrastającej polarności jako eluent. Otrzymany produkt rozpuszcza się w eterze dietylowym i dodaje się 3M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym. Osad wyodrębnia się i suszy. Produkt otrzymuje się w postaci monochlorowodorku i wykazuje on następujące dane charakteryzujące.
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,7-1,9 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,1-3,35 (m, 6H), 3,6-3,7 (m, 6H), 3,8 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,2 (br s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,02 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 522.
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-chloro-6-metoksy-7-[N-(2-morfolinoetylo)-piperydyn-4-ylometoksy]-chinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 7-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (12 g), kwasu trifluorooctowego (25 ml) i chlorku metylenu (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i rozcieńczony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość rozciera się z mieszaniną eteru dietylowego i pentanu. Uzyskany osad wyodrębnia się i suszy w próżni. Otrzymuje się 6-metoksy-7-piperydyn-4-ylometoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (9,1 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,15 (s, 9H), 1,2-1,35 (m, 2H), 1,78 (d, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,34 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 404.
PL 202 812 B1
Mieszaninę części (1 g) tak otrzymanego produktu, chlorowodorku chlorku 2-morfolinoetylu (0,55 g), jodku potasu (0,21 g), wodorowęglanu sodu (0, 625 g) i metanolu (23 ml) miesza się i ogrzewa do wrzenia w ciągu 2,5 godzin.
Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę.
Warstwę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje.
Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Pozostałość rozciera się z mieszaniną eteru dietylowego i pentanu. Uzyskany osad wyodrębnia się i suszy w próżni. Otrzymuje się 6-metoksy-7-[N-(2-morfolinoetylo)-piperydyn-4-ylometoksy]-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,42 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,15 (s, 9H), 1,25-1,4 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (m, 8H), 2,95, (br s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,38 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 517.
Mieszaninę tak otrzymanego produktu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku (10 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozciera się z mieszaniną 4:1 eteru dietylowego i chlorku metylenu.
Uzyskany osad wyodrębnia się, przemywa się eterem dietylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 6-metoksy-7-[N-(2-morfolinoetylo)-piperydyn-4-ylometoksy]-3,4-dihydrochinazo-lin-4-on (0,29 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,25-1,4 (m, 2H), 1,7-1,85 (m, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (d, 8H), 2,92 (br s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 403.
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, chlorku tionylu (5 ml) i DMF (0,05 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę odparowuje się, dodaje się toluen i mieszaninę odparowuje się. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i ochłodzony 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się 4-chloro-6-metoksy-7-[N-(2-morfolinoetylo)-piperydyn-4-ylometoksy]-chinazolinę (0,115 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 1,25-1,4 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,4 (d, 8H), 2,92 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 421 i 423.
P r z y k ł a d 3. 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolina
Mieszaninę chlorowodorku 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazoliny (21 g), mrówczanu amonu (30,2 g), 10% palladu osadzonego na węglu drzewnym jako katalizatora (4,8 g), wody (26 ml) i DMF (350 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje.
Uzyskany olej rozciera się z eterem dietylowym. Tak otrzymany osad rozciera się z wodą, odsącza się, przemywa się wodą i eterem dietylowym i suszy się w próżni nad pięciotlenkiem fosforu. Tak otrzymany produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się związek tytułowy (15 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 3,95 (s, 3H), 6,0 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 312.
P r z y k ł a d 4. 4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolina
Mieszaninę dichlorowodorku 7-benzyloksy-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazoliny (3,3 g) i kwasu trifluorooctowego (60 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 4 godzin. Mieszaninę odparowuje się. Pozostałość rozcieńcza się wodą i metanolem i mieszaninę alkalizuje się do wartości pH 7,5 przez dodawanie nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Metanol odparowuje się, a uzyskaną stałą pozostałość wyodrębnia się i przemywa się wodą. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci substancji stałej (2,5 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 3,95 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 10,7 (br s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 346 i 348.
PL 202 812 B1
P r z y k ł a d 5. Monochlorowodorek 6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-metylosulfonylopropoksy)-chinazoliny
Azodikarboksylan dietylu (0,101 ml) wkrapla się, mieszając, do mieszaniny 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazoliny (0,1 g), 3-metylosulfonylopropan-1-olu (0,057 g), trifenylofosfiny (0,168 g) i chlorku metylenu (5 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej.
Po upływie kilku minut dodaje się dalsze porcje trifenylofosfiny (0,084 g) i 3-metylosulfonylopropan-1-olu (0,022 g), po czym wkrapla się azodikarboksylan dietylu (0,050 ml). Po następnych kilku minutach dodaje się trzecią porcję takiej samej ilości tych reagentów.
Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 10:6:1 chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu jako eluent.
Tak otrzymany produkt rozciera się z 6M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym. Otrzymuje się związek tytułowy (0,108 g) w postaci białej substancji stałej.
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,15 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 432.
Stosowany jako związek wyjściowy 3-metylosulfonylo-propan-1-ol otrzymuje się w sposób następujący.
Kwas 3-chloronadtlenobenzoesowy (67%, 25 g) dodaje się porcjami, mieszając, do mieszaniny 3-metylotiopropan-1-olu (5 ml) i chlorku metylenu i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny.
Uzyskaną mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na tlenku glinu, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent i otrzymuje się żądany związek wyjściowy w postaci oleju (4,18 g).
Widmo NMR (CDCl3):2,1 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,8 (t, 2H); widmo masowe: M + H+ 139.
P r z y k ł a d 6. Monochlorowodorek 6,7-di-(2-metoksyetoksy)-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazoliny
Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, 4-chloro-6,7-di-(2-metoksyetoksy)-chinazolinę (opis patentowy USA nr 5 747 498, 0,1 g) poddaje się reakcji z 2,3-metylenodioksyaniliną (0, 048 g), otrzymując związek tytułowy (0,121 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 3,5 (s, 6H), 3,8 (m, 4H), 4,35 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 414.
P r z y k ł a d 7. 4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-chinazolina
Azodikarboksylan dietylu (0,182 ml) wkrapla się, mieszając, do mieszaniny 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (0,2 g), N-(2-hydroksyetylo)-pirolidyny (0,086 g), trifenylofosfiny (0,303 g) i chlorku metylenu (3 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut.
Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny 45:4:1 chlorku metylenu, metanolu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluentu. Otrzymuje się związek tytułowy (0,033 g) w postaci białej substancji stałej.
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,2 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,95 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 441 i 443.
P r z y k ł a d 8. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, odpowiednią 7-hydroksychinazolinę poddaje się reakcji z odpowiednim alkoholem i otrzymuje się związki zebrane w tabeli II.
Jeśli nie podano inaczej, każdy związek przedstawiony w tabeli II otrzymuje się w postaci wolnej zasady.
PL 202 812 B1
T a b e l a II
Nr związku i uwagi R1 R2
1 2 3
[1] 3-diizopropyloaminopropoksy wodór
[2] 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksy 6-chloro
[3] 3-piperydynopropoksy 6-chloro
[4] 3-metylosulfonylopropoksy 6-chloro
[5] 3-diizopropyloaminopropoksy 6-chloro
[6] 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy wodór
[7] 2-piperydynoetoksy 6-chloro
[8] 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy 6-chloro
[9] 2-pirol-1-iloetoksy 6-chloro
[10] 2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)-etoksy 6-chloro
[11] 2 - (4 - p i rydy l o ksy)-eto ksy 6-chloro
[12] 3-(4-pirydyloksy)-propoksy 6-chloro
[13] 3-(4-pirydyloksy)-propoksy wodór
[14] 3-(6-metylopiryd-2-yloksy)-propoksy wodór
[15] 3-(6-metylopiryd-2-yloksy)-propoksy 6-chloro
[16] 3-(2-pirydyloksy)-propoksy wodór
[17] 3-(2-pirydyloksy)-propoksy 6-chloro
[18] 2-(6-chloropiryd-2-yloksy)-etoksy wodór
[19] 2- (6-ch l o ropi ryd-2-yl o ksy)-eto ksy 6-chloro
[20] 2-cyjanopiryd-4-ylometoksy 6-chloro
[21] 2-cyjanopiryd-4-ylometoksy wodór
[22] 2-(N-t-butoksykarbonylo-4-hydroksy-piperydyn-4-ylo)-etoksy wodór
[23] 2-(4-hydroksytetrahydropiran-4-ylo)-etoksy wodór
[24] 2-(4-hydroksytetrahydropiran-4-ylo)-etoksy 6-chloro
[25] eto ksy wodór
[26] 3-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-propoksy 6-chloro
[27] 3-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-l-ylo)-propoksy wodór
[28] 2-(4-p iry dy l o ksy)-eto ksy wodór
PL 202 812 B1 cd. tabeli II
1 2 3
[29] N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy 6-chloro
[30] 3-(cis-4-cyjanometylo-3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo)-propoksy wodór
[31] 3-cis-3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo)-propoksy wodór
[32] 3-(4-mesylopiperazyn-1-ylo)-propoksy 6-chloro
[33] 3-[4-(2-cyjanoetylo)-piperazyn-1-ylo]-propoksy 6-chloro
[34] 3-(4-izobutyrylopiperazyn-1-ylo)-propoksy 6-chloro
Uwagi:
[1] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,3 (m, 12H), 2,25 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); widmo masowe: M + H+ 453.
Stosowany jako związek wyjściowy 3-diizopropylo-aminopropan-1-ol wytwarza się w sposób opisany w Tet. Lett., 1994, 35, 761.
[2] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,35 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); widmo masowe: M + H+ 521 i 523.
[3] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H),
7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 471 i 473.
[4] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); widmo masowe: M + H+ 4 66 i 4 68.
[5] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 0,95 (d, 12H), 1,85 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,45 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 485 i 487.
[6] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,9 (s, 3H), 3,3-3,9 (br s, 8H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3h), 7,45 (s, 1h), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1h); widmo masowe: M + H+ 4 38;
Analiza elementarna dla C23H27N5O4 · 0,5 H2O: znaleziono: C 61,75 H 6,24 N 15,6 obliczono: C 61,87 H 6,32 N 15,68%
Stosowaną jako związek wyjściowy 1-(2-hydroksyetylo)-4-metylopiperazynę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 2-bromoetanolu (2,36 g), N-metylopiperazyny (1,26 g), węglanu potasu (5,0 g) i etanolu (150 ml) miesza się i ogrzewa do wrzenia w ciągu 18 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy. Przesącz odparowuje się, a pozostałość rozciera się z mieszaniną chlorku metylenu i acetonu. Uzyskaną mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje, otrzymując żądany związek wyjściowy w postaci oleju (0,87 g).
Widmo NMR (CDCl3): 2,18 (s, 3H), 2,3-2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
[7] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 455 i 457.
PL 202 812 B1
[8] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,9 (s, 3H), 3,3-3,9 (br s, 8H), 3,75 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 472 i 474.
[9] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 6,05 (d, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 439 i 441.
Stosowany jako związek wyjściowy 2-pirol-1-iloetanol wytwarza się analogicznie do sposobu opisanego w J. C. S. Chem. Comm., 1974, 931.
[10] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,95 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,45 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 457 i 459.
[11] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,5 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 467 i 469.
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-(2-hydroksyetoksy)-pirydynę wytwarza się według sposobu opisanego w J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867.
[12] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 2,3 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,45 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 481 i 483.
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-(3-hydroksypropoksy)-pirydynę wytwarza się w sposób nastę puj ący.
Wodorotlenek sodu (6,66 g) wprowadza się do mieszaniny chlorowodorku 4-chloropirydyny (10 g), 1,3-propanodiolu (24 ml) i DMSO (100 ml) i mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 100°C w ciągu 20 godzin. Mieszaninę zatęża się przez odparowanie DMSO w próżni (około 80 ml) i uzyskaną mieszaninę rozcieńcza się wodą z lodem i ekstrahuje się octanem etylu (4 x). Fazy organiczne łączy się, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 12:7:1 chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 4-(3-hydroksypropoksy)-pirydynę (3,13 g) w postaci oleju.
Widmo NMR (CDCl3): 2,05 (m, 2H), 3,0 (br s, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,75 (d, 2H), 8,35 (d, 2H); widmo masowe: M+H+ 154.
[13] Jako rozpuszczalnik w reakcji stosuje się DMF zamiast chlorku metylenu. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
Widmo NMR (DMSOd6): 2,3 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,5 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 445.
[14] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 2,25 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H),
9,5 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 461.
Stosowaną jako związek wyjściowy 2-(3-hydroksypropoksy)-6-metylopirydynę wytwarza się w sposób następujący.
Wodorotlenek sodu (3 g) wprowadza się do mieszaniny 6-chloro-2-metylopirydyny (3,3 ml), 1,3-propanodiolu (11 ml) i DMSO (35 ml) i mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 100°C w ciągu 20 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza się wodą z lodem i ekstrahuje się octanem etylu (3 x). Fazy organiczne łączy się, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 4:1 chlorku metylenu i octanu etylu jako eluent. Otrzymuje się 2-(3-hydroksypropoksy)-6-metylopirydynę (3,5 g) w postaci oleju.
Widmo NMR (CDCl3): 1,95 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (br s, 1H), 4,5 (t, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,45 (t, 1H).
PL 202 812 B1
[15] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 2,25 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 495 i 497.
[16] Jako rozpuszczalnik w reakcji stosuje się DMF zamiast chlorku metylenu. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 2,2 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,2 (t, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,6 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 447.
Stosowaną jako związek wyjściowy 2-(3-hydroksypropoksy)-pirydynę wytwarza się drogą reakcji 2-chloropirydyny i 1,3-propanodiolu w sposób analogiczny do opisanego wyżej w Uwadze [14].
[17] Jako rozpuszczalnik w reakcji stosuje się DMF zamiast chlorku metylenu. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 2,2 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,2 (t, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H),
9,5 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 481 i 483.
[18] Jako rozpuszczalnik w reakcji stosuje się DMF zamiast chlorku metylenu. Produkt reakcji oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (kolumna Isolute SCX), stosując mieszaninę 18:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 467 i 469.
Stosowaną jako związek wyjściowy 6-chloro-2-(2-hydroksyetoksy)-pirydynę wytwarza się w sposób następujący.
Wodorek sodu (50% dyspersja w oleju mineralnym, 0,48 g) wprowadza się porcjami, mieszając, do mieszaniny 2-tetrahydropiran-2-yloksyetanolu (1,36 ml) i DMF (5 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym ogrzewa się do temperatury 80°C w ciągu 15 minut. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej. Dodaje się 2,6-dichloropirydynę (1,48 g) i uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C w cią gu 16 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent. Otrzymuje się 2-chloro-6-(2-tetrahydropiran-2-yloksyetoksy)-pirydynę (2 g) w postaci oleju.
Widmo NMR (CDCl3): 1,4-1,9 (m, 6H), 3,5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (t, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, kwasu octowego (20 ml), wody (4 ml) i THF (8 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 80°C w ciągu 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 3:2 eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-60°C) i eteru dietylowego jako eluent. Otrzymuje się 6-chloro-2-(2-hydroksyetoksy)-pirydynę (0,98 g) w postaci oleju.
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,5 (br s, 1H), 3,9 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (t, 1H);
widmo masowe: M + H+ 174 i 176.
[19] Produkt reakcji oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (kolumna Isolute SCX), stosując mieszaninę 18:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 4,05 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,9 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 501 i 503.
[20] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 4,05 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H);
PL 202 812 B1 widmo masowe: M + H+ 462 i 464.
Stosowaną jako związek wyjściowy 2-cyjano-4-hydroksy-metylopirydynę wytwarza się w sposób następujący.
Postępując w sposób analogiczny do opisanego w J. Het. Chem., 1993, 30, 631, 4-hydroksymetylopirydynę przeprowadza się w 4-(t-butylodimetylosililoksymetylo)-pirydyno-2-karbonitryl.
Mieszaninę tak otrzymanego produktu (3,37 g), fluorku t-butyloamoniowego (1M roztwór w THF, 24 ml) i THF (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-60°C) i octanu etylu o wzrastającej polarności jako eluent. Otrzymuje się 2-cyjano-4-hydroksymetylopirydynę w postaci substancji stałej (1,37 g).
Widmo NMR (CDCl3): 2,25 (br s, 1H), 4,85 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,7 (d, 1H).
[21] Jako rozpuszczalnik w reakcji stosuje się DMF zamiast chlorku metylenu. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 4,0 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,85-7,0 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,8 (d, 1H);
widmo masowe: M + H+ 428.
[22] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (CDCl3): 1,45 (s, 9H), 1,6 (m, 4H), 2,1 (m, 2h), 3,2 (s, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,7 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 539.
Stosowaną jako związek wyjściowy N-t-butoksykarbonylo-4-hydroksy-4-(2-hydroksyetylo)-piperydynę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 4-oksopiperydyno-1-karboksylanu t-butylu (5 g), bromooctanu etylu (4,17 ml), sproszkowanego cynku (2,46 g) i THF (40 ml) miesza się i ogrzewa do wrzenia do chwili zapoczątkowania reakcji. Po rozpoczęciu reakcji temperaturę mieszaniny reakcyjnej kontroluje się przez okazjonalne zanurzanie mieszaniny w kąpieli lodowej. Po upływie 2 godzin mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 6:1 chlorku metylenu i octanu etylu jako eluent. Otrzymuje się 4-etoksykarbonylometylo-4-hydroksypiperydyno-1-karboksylan t-butylu w postaci oleju (6,5 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,3 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,5 (s, 2H), 3,2 (m, 2H),
3,6 (s, 1H), 3,85 (br s, 2H), 4,2 (m, 2H).
Roztwór tak otrzymanego produktu w THF (30 ml) wprowadza się, mieszając, do zawiesiny glinowodorku litu (0,86 g) w THF (45 ml) ochłodzonej w kąpieli lodowej do temperatury 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w ciągu 2 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje się stężony (40%) wodny roztwór wodorotlenku sodu. Mieszaninę sączy się, a przesącz zatęża się drogą częściowego odparowania. Pozostałość ekstrahuje się chlorkiem metylenu, a ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się N-t-butoksykarbonylo-4-hydroksy-4-(2-hydroksyetylo)-piperydynę w postaci oleju.
Widmo NMR (CDCl3): 1,45 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,2 (br s, 1H), 2,9 (s, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,95 (m, 2H).
[23] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,5 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 440.
Stosowany jako związek wyjściowy 4-hydroksy-4-(2-hydroksyetylo)-tetrahydropiran wytwarza się w sposób następujący.
Postępując w sposób analogiczny do opisanego wyżej w Uwadze [22] dla konwersji 4-oksopiperydyno-1-karboksylanu t-butylu do N-t-butoksykarbonylo-4-hydroksy-4-(2-hydroksyetylo)-piperydyny, tetrahydropiran-4-on poddaje się reakcji z bromooctanem etylu i otrzymuje się 2-(4-hydroksy-tetrahydropiran-4-ylo)-octan etylu, widmo NMR (CDCl3): 1,3 (t, 3H), 1,65 (m, 4H), 2,5 (s, 2H), 4,6 (s, 1H),
PL 202 812 B1
3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,2 (q, 2H); który z kolei redukuje się, otrzymując 4-hydroksy-4-(2-hydroksyetylo)-tetrahydropiran.
Widmo NMR (CDCl3): 1,7 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (br s, 1H), 2,9 (br s, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,95 (m, 2H).
[24] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,5 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,0 (m, 5H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 474 i 476.
[25] Jako rozpuszczalnik w reakcji stosuje się chloroform zamiast chlorku metylenu. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 1,45 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 340.
[26] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,4 (s, 9H), 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 572 i 574.
Stosowaną jako związek wyjściowy 1-(t-butoksykarbonylo)-4-(3-hydroksypropylo)-piperazynę wytwarza się w sposób następujący, postępując analogicznie do sposobu opisanego w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 388 309.
Mieszaninę 3-bromopropanolu (25 ml), 1-(t-butoksykarbonylo)-piperazyny (29 ml), węglanu potasu (83 g) i etanolu (200 ml) miesza się i ogrzewa do wrzenia w ciągu 20 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy się. Przesącz odparowuje się, a pozostałość rozciera się z eterem dietylowym. Uzyskaną mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą destylacji, otrzymując żądany wyjściowy produkt w postaci oleju.
[27] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 1,4 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,45-2,6 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 538.
[28] Wolną zasadę produktu reakcji traktuje się 6M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek, który wykazuje następujące dane charakteryzujące:
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 4,0 (s, 3H), 4,68 (br s, 2H), 4,9 (br s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (2s, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 433.
[29] Jako rozpuszczalnik stosuje się DMF zamiast chlorku metylenu. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo masowe: M + H+ 543 i 545.
[30] Jako rozpuszczalnik stosuje się DMF zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,12 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 505.
Stosowaną jako związek wyjściowy cis-3,5-dimetylo-4-cyjanometylo-1-(3-hydroksypropylo)-piperazynę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę cis-2,6-dimetylopiperazyny (4,3 g), 3-bromopropanolu (5,2 g), węglanu potasu (15,6 g) i acetonitrylu (30 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 80°C w ciągu 2,5 godzin. Mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 21:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Otrzymuje się cis-3,5-dimetylo-1-(3-hydroksypropylo)-piperazynę (5,84 g).
Mieszaninę części (2,5 g) tak otrzymanego produktu, chlorku trytylu (4,25 g), 4-dimetyloaminopirydyny (0,018 g), trietyloaminy (2,2 ml) i DMF (40 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 40°C w ciągu 5 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując cis-3,5-dimetylo-1-(3-trytyloksypropylo)-piperazynę w postaci piany (5 g).
PL 202 812 B1
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,18 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 15H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, 2-bromoacetonitrylu (0,925 ml), węglanu potasu (5 g), jodku tri-n-butyloamoniowego (0,44 g) i DMF (12 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 40°C w ciągu 6 godzin. Mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Tak otrzymany produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na ż elu krzemionkowym, stosując mieszaninę 17:3 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się cis-3,5-dimetylo-4-cyjanometylo-1-(3-trytyloksypropylo)-piperazynę (2,7 g) w postaci żywicy.
Mieszaninę cis-3,5-dimetylo-4-cyjanometylo-1-(3-trytyloksypropylo)-piperazyny (3 g), 1N wodnego roztworu kwasu solnego (20 ml) i metanolu (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 17 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a uzyskany jako pozostałość wodny roztwór alkalizuje się do wartości pH 11 przez dodanie nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu i fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się i odparowuje. Tak otrzymany produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się cis-3,5-dimetylo-4-cyjanometylo-1-(3-hydroksypropylo)-piperazynę w postaci żywicy (0,4 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,07 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,8 (t, 2H).
[31] Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,28 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 466.
[32] Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4 (t, 2H), 3,6-3,9 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 550.
Stosowaną jako związek wyjściowy 1-(3-hydroksypropylo)-4-mesylopiperazynę wytwarza się w sposób nastę pują cy.
Chlorek mesylu (0,966 ml) wkrapla się, mieszając, do mieszaniny 1-benzylopiperazyny (2 g), trietyloaminy (1,74 ml) i chlorku metylenu (30 ml) ochłodzonej do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 1 godziny. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 7:3 chlorku metylenu i octanu etylu jako eluent. Otrzymuje się 1-benzylo-4-mesylopiperazynę (2,5 g) w postaci substancji stałej.
Widmo NMR (CDCl3): 2,6 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,3 (m, 5H); widmo masowe: M + H+ 255.
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, cykloheksenu (30 ml), tlenku palladu osadzonego na węglu drzewnym jako katalizatora (20%, 0,5 g) i etanolu (70 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 80°C w ciągu 4 godzin. Katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik odparowuje się, otrzymując 1-mesylopiperazynę (1,58 g) w postaci substancji stałej.
Widmo NMR (CDCl3): 2,8 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,2 (m, 4H); widmo masowe: M + H+ 165.
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, 3-bromopropanolu (1,13 ml), węglanu potasu (1,73 g) i acetonitrylu (10 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 40°C w ciągu 4 godzin i nastę pnie w temperaturze 70°C w ciągu 2 godzin. Nadmiar węglanu potasu odsącza się i przesącz odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny chlorku metylenu i metanolu o wzrastającej polarności jako eluent. Otrzymuje się 1-(3-hydroksypropylo)-4-mesylopiperazynę (1,95 g) w postaci substancji stałej.
Widmo NMR (CDCl3): 1,8 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 6H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,8 (t, 2H), 4,5 (br s, 1H); widmo masowe: M + H+ 223.
PL 202 812 B1
[33] Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,9-3,7 (br m, 8H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 525.
Stosowany jako związek wyjściowy 3-[4-(3-hydroksypropylo)-piperazyn-1-ylo]-propionitryl wytwarza się w sposób następujący.
Akrylonitryl (0,827 ml) wprowadza się do mieszaniny 1-benzylopiperazyny (2 g), chlorku metylenu (20 ml) i metanolu (20 ml) i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 97:3 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 3-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-propionitryl (2,63 g) w postaci cieczy.
Widmo NMR (CDCl3): 2,5 (m, 10h), 2,7 (t, 2h), 3,55 (s, 2h), 7,3 (m, 5h); widmo masowe: M + H+ 230.
Tak uzyskany produkt poddaje się reakcji w sposób opisany wyżej w ostatnich dwóch ustępach części Uwagi [32] dotyczącej wywtarzania związków wyjściowych. Otrzymuje się 3-[4-(3-hydroksypropylo)-piperazyn-1-ylo]-propionitryl w postaci cieczy (1,36 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,7 (m, 2h), 2,3-2,7 (m, 14H), 3,8 (t, 2h); widmo masowe: M + H+ 198.
[34] Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D) : 0,95 (d, 6h), 2,05 (t, 2h), 2,45 (m, 4h), 2,6 (m, 2h), 2,85 (m, 1h), 3,5 (m, 4h), 3,95 (s, 3h), 4,2 (t, 2h), 6,05 (s, 2h), 6,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1h), 7,85 (s, 1h), 8,3 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 542 i 544.
Stosowaną jako związek wyjściowy 1-(3-hydroksypropylo)-4-izobutyrylopiperazynę wytwarza się w sposób następujący.
Chlorek izobutyrylu (1,3 ml) wkrapla się, mieszając, do mieszaniny 1-benzylopiperazyny (2 g), trietyloaminy (1,74 ml) i chlorku metylenu (30 ml) ochłodzonej do temperatury 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 1 godziny. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 3:2 chlorku metylenu i octanu etylu jako eluent. Otrzymuje się 1-benzylo-4-izobutyrylopiperazynę (2,6 g) w postaci oleju.
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,15 (d, 6H), 2,45 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 7,3 (m, 5H);
widmo masowe: M + H+ 247.
Tak otrzymany produkt traktuje się w sposób opisany wyżej w dwóch ostatnich ustępach części Uwagi [32] dotyczącej wytwarzania związków wyjściowych. Otrzymuje się 1-(3-hydroksypropylo)-4-izobutyrylopiperazynę w postaci cieczy (1,7 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,1 (d, 6H), 1,7 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,7 (br s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 215.
P r z y k ł a d 9. 7-(2-Homopiperydyn-1-yloetoksy)-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazolina
Mieszaninę 7-(2-bromoetoksy)-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazoliny (0,48 g), homopiperydyny (0,322 ml), jodku sodu (0, 002 g), DMF (5 ml) i acetonitrylu (6 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 45°C w ciągu 5 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Uzyskany produkt rozciera się z eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy w postaci substancji stałej (0,4 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,65 (m, 4H), 1,9 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 437.
PL 202 812 B1
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-(2-bromoetoksy)-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
1,1'-(Azodikarbonylo)-dipiperydynę (6 g) wprowadza się, mieszając, do mieszaniny 7-hydroksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazoliny (3 g), 2-bromoetanolu (1 ml), tributylofosfiny (5,9 ml) i chloroformu (300 ml) ogrzanej do temperatury 40°C. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 40°C w ciągu 10 minut, po czym miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 11:9 chlorku metylenu i acetonitrylu jako eluent. Otrzymuje się 7-(2-bromoetoksy)-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazolinę (1,8 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 3,9 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,9 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9, 65 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 10. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9, odpowiednią 7-chlorowcoalkoksy-chinazolinę poddaje się reakcji z odpowiednią aminą, otrzymując związki zebrane w tabeli III. Jeśli nie podano inaczej, każdy związek podany w tabeli III otrzymuje się w postaci wolnej zasady.
T a b e l a III
Nr związku i uwagi R1 R2
[1] 2-pirolidyn-1 -yloetoksy wodór
[2] 2-piperydynoetoksy wodór
[3] 3-homopiperydyn-1 -ylopropoksy wodór
[4] 3-cis-3, 5-dimetylopiperazyn-1-ylo)-propoksy 6-chloro
[5] 3-(4-hydroksypiperydyn-1 -ylo) -propoksy 6-chloro
[6] 3-[N,N-di-(2-hydroksyetylo)-amino]-propoksy 6-chloro
Uwagi:
[1] Jako związek wyjściowy stosuje się 7-(2-bromoetoksy)-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazolinę, DMF stosuje się jako jedyny rozpuszczalnik w reakcji i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 27°C w ciągu 4 godzin. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (d, 1H);
widmo masowe: M - H 407.
[2] Jako związek wyjściowy stosuje się 7-(2-bromoetoksy)-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazolinę, DMF stosuje się jako jedyny rozpuszczalnik w reakcji i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 30°C w ciągu 3,5 godzin. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H),
8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 423.
PL 202 812 B1
[3] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,6 (m, 4H), 1,8 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (m,
2H), 3,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 451.
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-(3-chloropropoksy)-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 7-hydroksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazoliny (2 g) i DMF (40 ml) ogrzewa się aż do całkowitego rozpuszczenia związku wyjściowego. Roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje się kolejno bromek 3-chloropropylu (0,826 ml), jodek tetrabutyloamoniowy (0,237 g) i węglan cezu (4,2 g). Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (2 x). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 24:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 7-(3-chloropropoksy)-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazolinę (1,8 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,3 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 388 i 390.
[4] Acetonitryl stosuje się jako jedyny rozpuszczalnik w reakcji i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 60°C w ciągu 5 godzin. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,29 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H),
7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 498 i 500.
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-(3-bromopropoksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
1,1'-(Azodikarbonylo)-dipiperydynę (0,725 g) wprowadza się, mieszając, do mieszaniny 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (0,5 g), 3-bromopropanolu (0,234 ml), tributylofosfiny (0,715 ml), chlorku metylenu (50 ml) i THF (20 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Dodaje się drugą porcję tributylofosfiny (0,357 ml) i 1,1'-(azodikarbonylo)-dipiperydyny (0,362 g) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dalszych 2 godzin. Uzyskaną mieszaninę odparowuje się, a pozostałość oczzyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 7:3 chlorku metylenu i acetonitrylu jako eluent. Otrzymuje się 7-(3-bromopropoksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazolinę w postaci substancji stałej (0,3 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 2,35 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 466.
[5] Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w ciągu 16 godzin. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6): 1,4 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,4 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,55 (s, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 487.
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (1,5 g), bromku 3-chloropropylu (0,54 ml), węglanu potasu (1,5 g) i DMF (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym i uzyskany osad wyodrębnia się, przemywa się eterem dietylowym i suszy w próżni. Otrzymuje się 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolinę (1,34 g).
Widmo NMR (DMSOd6): 2,25 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (t, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H).
PL 202 812 B1
[6] Jako związek wyjściowy stosuje się 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolinę i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w ciągu 16 godzin.
Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące.
Widmo NMR (DMSOd6): 1,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 8H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H),
4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 491.
P r z y k ł a d 11. Dichlorowodorek 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperazyn-1-ylopropoksy)-chinazoliny
Mieszaninę 7-[3-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazoliny (0,286 g), kwasu trifluorooctowego (0,5 ml) i chlorku metylenu (6 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Uzyskany produkt rozciera się z 6M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym. Otrzymuje się związek tytułowy (0,205 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,35 (m, 2H), 3,2-3,9 (m, 10H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 472 i 474.
P r z y k ł a d 12. 4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-6-metoksychinazolina
Mieszaninę 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperazyn-1-ylopropoksy)-chinazoliny (0,19 g), 2-chloroacetonitrylu (0,038 ml), jodku potasu (0,020 g), węglanu potasu (0,139 g) i DMF (2,5 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 93:7 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się związek tytułowy (0,13 g) w postaci substancji stałej.
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D) : 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H),
7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: [M - H] 509 i 511.
Analiza elementarna dla C25H27ClN6O4 · 0,2 H2O: znaleziono: C 58,41 H 5,62 N 15,93 obliczono: C 58,35 H 5,37 N 16,33%
P r z y k ł a d 13. Dichlorowodorek 6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-piperazyn-1-ylopropoksy)-chinazoliny
Postępując w sposób opisany w przykładzie 11, 7-[3-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolinę poddaje się reakcji z kwasem trifluorooctowym i otrzymuje się związek tytułowy.
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,3-2,4 (m, 2H), 3,2-3,95 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 438.
P r z y k ł a d 14. 7-[3-(4-Cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolina
Postępując w sposób opisany w przykładzie 12, 6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-piperazyn-1-ylopropoksy)-chinazolinę poddaje się reakcji z 2-chloroacetonitrylem i otrzymuje się związek tytułowy w postaci substancji stałej.
Widmo NMR (DMSOd6): 2,1 (m, 2H), 2,45-2,7 (m, 11H), 3,5 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,7 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 477.
P r z y k ł a d 15. 4-(6-Bromo-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-chinazolina
Heksametylodisilazan sodu (1M roztwór w THF, 0,626 ml) wprowadza się do roztworu 6-bromo-2,3-metylenodioksyaniliny (0,135 g) w DMF (2 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Dodaje się roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-chinazoliny (0,1 g) w DMF (3,5 ml) i uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Mie52
PL 202 812 B1 szaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje się octanem etylu (2x). Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 80:17:3 chlorku metylenu, metanolu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci susbtancji stałej (0,045 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (d, 1H),
7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 515 i 517.
Analiza elementarna dla C24H27BrN4O4:
znaleziono: C 55,74 H 5,30 N 10,76 obliczono: C 55,93 H 5,28 N 10,87%
P r z y k ł a d 16. 4-(6-Bromo-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-chinazolina
Postępując w sposób opisany w przykładzie 15, 4-chloro-6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-chinazolinę poddaje się reakcji z 6-bromo-2,3-metylenodioksyaniliną i otrzymuje się związek tytułowy w postaci substancji stałej.
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,3 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2-3,9 (br s, 8H), 3,4 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 530 i 532.
Analiza elementarna dla C24H28BrN5O4:
znaleziono: C 54,25 H 5,54 N 12,8 obliczono C 54,35 H 5,32 N 13,2%
P r z y k ł a d 17. 7-[2-(4-Hydroksypiperydyn-4-ylo)-etoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolina
Mieszaninę 7-[2-(N-t-butoksykarbonylo-4-hydroksypiperydyn-4-ylo)-etoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazoliny (0, 067 g), kwasu trifluorooctowego (0,5 ml) i chlorku metylenu (3 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się związek tytułowy (0,015 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,75 (m, 4H), 2,05 (t, 2H), 3,1 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 439.
P r z y k ł a d 18. 7-[2-(4-Hydroksy-N-metylopiperydyn-4-ylo)-etoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolina
Mieszaninę 7-[2-(4-hydroksypiperydyn-4-ylo)-etoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazoliny (0,065 g), formaldehydu (40% wodny roztwór, 0,2 ml) i kwasu mrówkowego (2 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 100°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę alkalizuje się do wartości pH 9,5 przez dodawanie 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 80:17:3 chlorku metylenu, metanolu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci substancji stałej (0,021 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 4 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 453.
P r z y k ł a d 19. Dichlorowodorek 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)-chinazoliny
Postępując w sposób opisany w przykładzie 11, 7-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksychinazolinę poddaje się reakcji z kwasem trifluorooctowym. Otrzymany produkt rozciera się z 6M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym. Otrzymuje się związek tytułowy.
Widmo NMR (DMSOd6): 1,5-1,65 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,8 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 443 i 445.
PL 202 812 B1
P r z y k ł a d 20. 4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-(N-cyjanometylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksychinazolina
Postępując w sposób opisany w przykładzie 12, 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)-chinazolinę poddaje się reakcji z 2-chloroacetonitrylem i otrzymuje się związek tytułowy w postaci substancji stałej.
Widmo NMR (DMSOd6): 1,65 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M - H- 480 i 482;
P r z y k ł a d 21. Dichlorowodorek 7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazoliny
Mieszaninę dichlorowodorku 7-(2-acetoksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazoliny (0,104 g) i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku (3 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w cią gu 16 godzin. Mieszaninę odparowuje się , a pozostał o ść oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (Isolute żel krzemionkowy traktowany amoniakiem firmy International Sorbent Technology Limited, nr katalogowy 9470-0100), stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Uzyskany produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu (3 ml) i mieszając dodaje się 6M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,3 ml). Dodaje się eter dietylowy (10 ml) i uzyskany osad wyodrębnia się, przemywa się eterem dietylowym i suszy się w próż ni. Otrzymuje się zwią zek tytuł owy (0, 095 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 3,15-3,45 (m, 4H), 3,54 (d, 2H), 3,74-3,91 (d, 2H), 3,97 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 4,49-4, 58 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,96-7,04 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 455.
P r z y k ł a d 22. Postępując w sposób analogiczny do przykładu 21, odpowiednią 7-(2-acetoksypropoksy)-chinazolinę rozszczepia się, otrzymując związki zebrane w tabeli IV. Jeśli nie podano inaczej, każdy związek podany w tabeli IV otrzymuje się w postaci dichlorowodorku.
T a b e l a IV
Nr związku i uwagi R1 R2
[1] 2-hydroksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy wodór
[2] 2-hydroksy-3-piperydynopropoksy wodór
[3] 3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-2-hydroksypropoksy wodór
[4] 2-hydroksy-3-(N-izopropylo-N-metyloamino)-propoksy
Uwagi:
[1] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,85-1,98 (m, 2H), 1,99-2,1 (m, 2H), 3,07-3,2 (m, 2H), 3,333,42 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,34-4,43 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,94-7,04 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,87 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 439.
PL 202 812 B1
[2] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,36-1,51 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,79-1,92 (m, 3H),
2,93-3,11 (m, 2H), 3,2-3,74 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 4, 46-4, 54 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,95-7,03 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 453.
[3] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,54-3,12 (m, 4H), 3,13-3,48 (m, 3H), 3, 55-3,73 (m, 2H),
3,89 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,22-4,3 (m, 2H), 4, 46-4, 59 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,95-7, 03 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,87 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 493.
[4] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,2-1,36 (m, 6H), 2,78 (d, 3H), 3,04-3,71 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 4,41-4,55 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,88-6,06 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,5-10,1 (m, 1H), 11,65 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 441.
P r z y k ł a d 23. Dichlorowodorek 7-[(2R)-2-hydroksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy]-6-metoksy-4 -(2,3-metylenodioksyanilino) -chinazoliny
Mieszaninę pirolidyny (0,016 ml), 7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazoliny (0,03 g), chloroformu (0,5 ml) i etanolu (0,5 ml) miesza się i ogrzewa do temperatury 40°C w ciągu 7 godzin.
Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu (4 ml). Dodaje się żywicę z izocyjanianu polistyrenu (otrzymaną według J. Amer. Chem. Soc, 1997, 119, 4882; obciążenie 1 mmol/g, 0,3 g) i mieszaninę wytrząsa się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny.
Żywicę odsącza się i przemywa chlorkiem metylenu. Przesącz odparowuje się i uzyskany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku o wzrastającej polarności jako eluent.
Otrzymany produkt rozpuszcza się w mieszaninie 9:1 chlorku metylenu i metanolu (3 ml) i dodaje się 2,2 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (1 ml). Osad wyodrębnia się i suszy w próżni. Otrzymuje się związek tytułowy (0,026 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,85-2,15 (m, 4H), 3,06-3,25 (m, 2H), 3,31-3,47 (m, 2H), 3,6-3,74 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,8 (d, 2H), 4, 38-4, 46 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6, 94-7, 05 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 439.
Stosowaną jako związek wyjściowy 7-[(2R)-2,3-epoksy-propoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolinę wytwarza się w sposób następujący.
Tosylan (2R)-(-)-glicydylu (3,2 g) wprowadza się do mieszaniny 7-hydroksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-6-meto-ksychinazoliny (4 g), węglanu potasu (8,8 g) i DMF (80 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin.
Uzyskany osad wyodrębnia się, a przesącz odparowuje się, uzyskując pierwszą porcję produktu reakcji. Osad rozciera się z mieszaniną octanu etylu i 5% wodnego roztworu wodorotlenku amonu. Mieszaninę sączy się, a przesącz przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się , uzyskują c drugą porcję produktu reakcji.
Obydwie porcje produktu łączy się i oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 12:7:1 chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolinę w postaci substancji stałej (3,11 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
P r z y k ł a d 24. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22, 7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolinę poddaje się reakcji z odpowiednią aminą i otrzymuje się związki zebrane w tabeli V. Jeśli nie podano inaczej, każdy związek podany w tabeli V otrzymuje się w postaci dichlorowodorku.
PL 202 812 B1
T a b e l a V
Nr związku i uwagi R1 R2
[1] (2R)-2-hydroksy-3-piperydynopropoksy wodór
[2] (2R)-3-homopiperydyn-1-ylo-2-hydroksypropoksy wodór
[3] (2R)-2-hydroksy-3-(N-izopropylo-N-metyloamino)-propoksy wodór
[4] (2R)-2-hydroksy-3-(N-izobutylo-N-metyloamino)-propoksy wodór
[5] 3-[(2S)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-pirolidyn-1-ylo]-(2R)-2-hydroksypropoksy wodór
[6] (2R)-3-(N-allilo-N-cyklopentyloamino)-2-hydroksypropoksy wodór
[7] (2R)-3-(N-allilo-N-metyloamino)-2-hydroksypropoksy wodór
[8] (2R)-2-hydroksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy 6-chloro
[9] (2R)-2-hydroksy-3-piperydynopropoksy 6-chloro
[10] (2R)-3-homopiperydyn-1-ylo-2-hydroksypropoksy 6-chloro
[11] (2R)-2-hydroksy-3-(N-izopropylo-N-metyloamino)-propoksy 6-chloro
[12] (2R)-2-hydroksy-3-(N-izobutylo-N-metyloamino)-propoksy 6-chloro
[13] 3-[ (2S)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-pirolidyn-1-ylo]-(2R)-2-hydroksypropoksy 6-chloro
[14] (2R)-3-(N-allilo-N-metyloamino)-2-hydroksypropoksy 6-chloro
Uwagi:
[1] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,35-1,5 (m, 1H), 1,65-1,94 (m, 5H), 2,93-3,13 (m, 2H), 3,23,4 (m, 2H), 3,49-3,61 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 4,47-4,57 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,94-7,05 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 451.
[2] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,55-1, 75 (m, 4H), 1,76-1,96 (m, 4H), 3,2-3,34 (m, 3H), 3,38-3, 57 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 4,42-4,52 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,94-7,04 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 467.
[3] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,21-1,39 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 3, 08-3, 77 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 4,39-4,53 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,92-7, 05 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,83 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 439.
[4] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 0,91-1,1 (m, 6H), 2,05-2,22 (s, 1H), 2,91 (br s, 3H), 2,92-3,04 (m, 1H), 3, 08-3, 48 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,17-4,34 (m, 2H), 4,45-4,59 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,92-7,06 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 455.
PL 202 812 B1
[5] Jako wyjściową aminę stosuje się N,N-dimetylo-L-prolinamid. Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,78-2,0 (m, 2H), 2,09-2,2 (m, 1H), 2,52-2, 63 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,02 (m, 3H), 3,23-3,36 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,16-4,3 (m, 2H), 4, 39-4, 48 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,93-7,06 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 510.
[6] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,5-2,16 (m, 8H), 3, 25-3,44 (m, 2H), 3,65-4,02 (m, 2H), 3,92 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,19-4,33 (m, 2H), 4, 42-4, 57 (m, 1H), 5,55-5,73 (m, 2H), 6,02-6,17 (m, 3H), 6, 96-7, 03 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,89 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 493.
[7] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,86 (br s, 3H), 3,19-3,46 (m, 2H), 3,76-3,98 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,42-4,53 (m, 1H), 5,52-5,65 (m, 2H), 5,94-6,06 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,94-7,05 (m, 3H), 7,43 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,89 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 437.
[8] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,8-1,99 (m, 2H), 2,0-2,11 (m, 2H), 3,08-3,22 (m, 2H), 3,333,46 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,36-4,45 (m, 1H), 6,16 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,91 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 471 i 473.
Stosowaną jako związek wyjściowy 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-6-metoksychinazolinę wytwarza się drogą reakcji 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny i tosylanu (2R)-(-)-glicydylu, postępując w sposób analogiczny do sposobu opisanego w części przykładu 23 dotyczącej wytwarzania związków wyjściowych. Otrzymany produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,85 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 400 i 402.
[9] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,31-1,52 (m, 1H), 1,65-1,97 (m, 5H), 2,9-3,13 (m, 2H), 3,19-3,42 (m, 2H), 3,47-3,61 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 4,45-4,59 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,91 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 485 i 487.
[10] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,52-1,76 (m, 4H), 1,77-2,02 (m, 4H), 3,15-3,34 (m, 3H), 3,36-3,59 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 4, 42-4, 57 (m, 1H), 6,52 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 499 i 501.
[11] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,2-1,4 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 3, 07-3,74 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (d, 2H), 4,4-4,54 (m, 1H), 6,16 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,51 (br s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 473 i 475.
[12] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 0,91-1,13 (m, 6H), 2,06-2,22 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,923,04 (m, 1H), 3,06-3,47 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 4,44-4,61 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 487 i 489.
[13] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,77-2,01 (m, 2H), 2,08-2,22 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,22-3,56 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3, 85-3, 96 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,17-4,3 (m, 2H), 4, 39-4, 49 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,91 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 542 i 544.
PL 202 812 B1
[14] Produkt wykazuje następujące dane charakteryzujące:
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,83 (br s, 3H), 3,16-3,44 (m, 2H), 3,73-4,0 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 4,42-4,55 (m, 1H), 5,51-5,64 (m, 2H), 5,91-6,02 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,50 (br s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 471 i 473.
P r z y k ł a d 25. Dichlorowodorek 4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-chinazoliny
Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, lecz z zastosowaniem izopropanolu zamiast pentan-2-olu jako rozpuszczalnika w reakcji i ogrzewając mieszaninę reakcyjną do temperatury 80°C w ciągu 3,5 godzin, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-chinazolinę (0,15 g) poddaje się reakcji z 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-iloaminą (0,092 g). Uzyskany osad oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Otrzymany produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje się 6M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym. Uzyskany dichlorowodorek wyodrębnia się i suszy, otrzymując związek tytułowy (0,045 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,95 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 475.
P r z y k ł a d 26. 6-Metoksy-7-[2-(5-metylo-2-morfolinometylo-imidazol-1-ilo)-etoksy]-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolina
Azodikarboksylan di-t-butylu (0,063 g) wkrapla się, mieszając, do mieszaniny 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazoliny (0,055 g), 1-(2-hydroksyetylo)-5-metylo-2-morfolinometyloimidazolu (0,046 g), trifenylofosfiny (0,072 g) i chlorku metylenu (1 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Uzyskany osad wyodrębnia się, przemywa się chlorkiem metylenu i suszy w próżni, otrzymując związek tytułowy (0,052 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 2,55 (s, 3H), 3,1 (br s, 4H), 3,8 (br s, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 4,9 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 519.
Stosowany jako związek wyjściowy 1-(2-hydroksyetylo)-5-metylo-2-morfolinometyloimidazol wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 4-metylo-1-trytyloimidazolu (J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 253; 32,5 g), bromooctanu metylu (11,4 ml) i acetonu (500 ml) ogrzewa się do wrzenia w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w metanolu (100 ml) i ogrzewa się do wrzenia w ciągu 45 minut. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozciera się z eterem dietylowym. Uzyskany osad wyodrębnia się i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny w mieszaninie eteru dietylowego (200 ml) i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku (20 ml). Mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymuje się 2-(5-metyloimidazol-1-ilo)-octan metylu (6 g).
Widmo NMR (CDCl3): 2,16 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
Roztwór części (1,7 g) tak otrzymanego produktu w eterze dietylowym (20 ml) wkrapla się, mieszając, do zawiesiny glinowodorku litu (0,76 g) w eterze dietylowym (70 ml) ochłodzonej do temperatury 0°C. Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i wkrapla się kolejno 6N wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,8 ml) i wodę (2,4 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując 1-(2-hydroksyetylo)-5-metyloimidazol (1,1 g).
Widmo NMR (CDCl3): 2,17 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
Chlorek t-butylodimetylosililu (9,05 g) wprowadza się, mieszając, do mieszaniny 1-(2-hydroksyetylo)-5-metylo-imidazolu (6,4 g), imidazolu (7,5 g) i chlorku metylenu (30 ml) ochłodzonej do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Mieszaninę wprowadza się do wody. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując 1-(2-t-butylodimetylosililoksyetylo)-5-metyloimidazol (11,7 g).
Widmo NMR (CDCl3): -0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).
PL 202 812 B1
Tak otrzymany produkt rozpuszcza się w THF (400 ml) i roztwór chłodzi się do temperatury -60°C. Wkrapla się n-butylolit (2,5 M w heksanie, 40 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze -50°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę chłodzi się do temperatury -60°C i wkrapla się DMF (12,5 ml). Uzyskaną mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 2 godzin. Dodaje się eter dietylowy (500 ml) i mieszaninę reakcyjną wprowadza się do nasyconego wodnego roztworu amoniaku. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Uzyskany produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku o wzrastającej polarności jako eluent. Otrzymuje się 1-(2-t-butylodimetylosililoksyetylo)-2-formylo-5-metyloimidazol (11 g).
Widmo NMR (CDCl3) -0,1 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
Część (0,79 g) tak otrzymanego produktu rozpuszcza się w chlorku metylenu (24 ml) i dodaje się morfolinę (0,263 ml) i kwas octowy (0,175 ml). Porcjami dodaje się trioctan borowodorku sodu (0,8 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w cią gu 16 godzin.
Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Otrzymuje się 1-(2-t-butylodimetylosililoksyetylo)-5-metylo-2-morfolinometyloimidazol (0,5 g).
Widmo NMR (CDCl3): 0 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego produktu, 12N wodnego kwasu solnego (0,26 ml) i metanolu (10 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozciera się z pentanem. Uzyskany osad wyodrębnia się i suszy w próżni. Osad ten miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny w mieszaninie chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Otrzymuje się 1-(2-hydroksyetylo)-5-metylo-2-morfolinometylo-imidazol (0,25 g).
Widmo NMR (CDCl3): 2,2 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,5-6,9 (br s, 1H), 6,65 (s, 1H).
P r z y k ł a d 27. Postę pują c w sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 26, z tym, że mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, odpowiednią 7-hydroksychinazolinę poddaje się reakcji z odpowiednim alkoholem i otrzymuje się związki zebrane w tabeli VI.
Po zakończeniu każdej reakcji mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaniny chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku o wzrastają cej polarnoś ci jako eluent. Produkt otrzymany po chromatograficznym oczyszczaniu rozpuszcza się w eterze dietylowym i dodaje się 6,3 M roztwór chlorowodoru w izopropanolu. Uzyskany dichlorowodorek wyodrębnia się, przemywa się eterem dietylowym i suszy się w próżni. Jeśli nie podano inaczej, każdy związek podany w tabeli VI otrzymuje się w postaci dichlorowodorku.
T a b e l a VI
PL 202 812 B1
Nr związku i uwagi R1 R2
[1] 2-[2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-pirolidyn-1-ylo]-etoksy wodór
[2] 2-[2-(N-metylokarbamoilo)-pirolidyn-1-ylo]-etoksy wodór
[3] 2-(2-karbamoilopirolidyn-1-ylo)-etoksy wodór
[4] 2-(2-piperydynokarbonylopirolidyn-1-ylo)-etoksy wodór
[5] 2-(2-morfolinokarbonylopirolidyn-1-ylo)-etoksy wodór
[6] 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylokarbonylo)-pirolidyn-1-ylo]-etoksy wodór
[7] 2-[2-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)-pirolidyn-1-ylo]-etoksy wodór
[8] 2-(2-metylopirolidyn-1-ylo)-etoksy wodór
[9] 2-(2-metoksymetylopirolidyn-1-ylo)-etoksy wodór
[10] 3-pirydylometoksy wodór
[11] 4-pirydylometoksy wodór
Uwagi:
[1] Po oczyszczaniu chromatograficznym otrzymuje się wolną zasadę i wykazuje ona następujące dane:
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,8-1,95 (m, 3H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,8 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,96 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 480.
Stosowany jako związek wyjściowy (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-N,N-dimetylopirolidyno-2-karboksamid wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę 1-(t-butoksykarbonylo)-L-proliny (10,75 g), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (10,6 g), chlorowodorku dimetyloaminy (5,33 g), 4-dimetyloaminopirydyny (6,1 g) i chlorku metylenu (200 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Mieszaninę wprowadza się do wody. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa się kolejno 1N wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując 1-(t-butoksykarbonylo)-N,N-dimetylo-L-prolinamid (11,2 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,4 i 1,5 (2 s, 9H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 2H), 3,0 i 3,1 (2 d, 6H), 3,35-3,6 (m, 2H), 4,55 i 4,7 (2 m, 1H).
Mieszaninę części (0,24 g) tak otrzymanego produktu i kwasu trifluorooctowego (3 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozciera się z eterem dietylowym. Dodaje się niewielki nadmiar 2M roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym i osad wyodrębnia się i suszy w próżni, otrzymując chlorowodorek N,N-dimetylo-L-prolinamidu (0,25 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,7-2,0 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1H).
Mieszaninę chlorowodorku N,N-dimetylo-L-prolinamidu (6,3 g), 2-bromoetanolu (3,8 ml), węglanu potasu (14 g) i acetonitrylu (70 ml) miesza się i ogrzewa się do wrzenia w ciągu 16 godzin. Mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 24:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Otrzymuje sie (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-N,N-dimetylopirolidyno-2-karboksamid (3,4 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,6 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (br s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 187.
[2] Jako związek wyjściowy stosuje się (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-N-metyloprolinamid. Dichlorowodorek wykazuje następujące dane:
widmo masowe: M + H+ 466.
PL 202 812 B1
Stosowany jako związek wyjściowy (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-N-metyloprolinamid wytwarza się w sposób nastę pują cy.
Mieszaninę 1-(t-butoksykarbonylo)-L-proliny (5,4 g), 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (5,3 g), chlorowodorku metyloaminy (2,2 g), 4-dimetyloaminopirydyny (3 g) i chlorku metylenu (50 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Uzyskaną mieszaninę wprowadza się do wody i warstwę organiczną oddziela się, przemywa się kolejno 1M wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się 1-(t-butoksykarbonylo)-N-metylo-L-prolinamid (5,6 g);
widmo masowe: M + H+ 229.
Mieszaninę części (4,4 g) tak otrzymanego produktu i kwasu trifluorooctowego (10 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozciera się z eterem dietylowym. Uzyskany osad wyodrębnia się, przemywa się eterem dietylowym i suszy w próżni. Otrzymuje się trifluorooctan N-metylo-L-prolinamidu (3,7 g).
Widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,85-2, 05 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H).
Mieszaninę części (2,5 g) tak otrzymanego produktu, 2-bromoetanolu (2,15 ml), węglanu potasu (5,5 g) i acetonitrylu (20 ml) miesza się i ogrzewa do wrzenia w ciągu 18 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, sączy się i odparowuje, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Otrzymuje się (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-N-metyloprolinamid (0,5 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,3-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,85 (d, 3H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H);
widmo masowe: M + H+ 173.
[3] Jako związek wyjściowy stosuje się (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-prolinamid. Dichlorowodorek wykazuje następujące dane:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1, 75-2,02 (m, 2H), 2,03-2,19 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 11-1), 3,3-3,43 (m, 1H), 3,7-3,91 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4, 28-4, 43 (m, 1H), 4, 45-4, 65 (m, 2H), 6,08 (s, 2H), 6, 94-7, 04 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 452.
Stosowany jako związek wyjściowy (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-prolinamid wytwarza się drogą reakcji L-prolinamidu i 2-bromoetanolu, postępując w sposób analogiczny do opisanego wyżej w Uwadze [2]. Otrzymuje się żądany związek wyjściowy.
Widmo NMR (CDCl3): 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,4 (br s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 159.
[4] Jako związek wyjściowy stosuje się (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-piperydynokarbonylopirolidynę. Dichlorowodorek wykazuje następujące dane:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,28-1,75 (m, 7H), 1,76-1,99 (m, 2H), 2,02-2,25 (m, 1H), 3,02-3,19 (m, 1H), 3,22-3,5 (m, 3H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,68-3,9 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,44-4,63 (m, 2H), 4,74-4,89 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 6,91-7,07 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,89 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 520.
Stosowaną jako związek wyjściowy (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-piperydynokarbonylopirolidynę wytwarza się w sposób następujący.
Postępując w sposób analogiczny do opisanego wyżej w Uwadze [2], 1-(t-butoksykarbonylo)-L-prolinę poddaje się reakcji z piperydyną i otrzymuje się (2S)-1-(t-butoksykarbonylo)-2-piperydynokarbonylopirolidynę, którą pozbawia się ochrony i poddaje reakcji z 2-bromoetanolem. Otrzymuje się żądany związek wyjściowy.
Widmo NMR (CDCl3): 1,5-1,9 (m, 10H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 6H), 4,3 (br s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 227.
[5] Jako związek wyjściowy stosuje się (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-morfolinokarbonylopirolidynę. Dichlorowodorek wykazuje następujące dane:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,9 (m, 8H), 4,05 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 522.
PL 202 812 B1
Stosowaną jako związek wyjściowy (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-morfolinokarbonylopirolidynę wytwarza się w sposób następujący.
Postępując w sposób analogiczny do opisanego wyżej w Uwadze [2], 1-(t-butoksykarbonylo)-L-prolinę poddaje się reakcji z morfoliną i otrzymuje się (2S)-1-(t-butoksykarbonylo) -2-morf olinokarbonylopirolidynę, którą pozbawia się ochrony i poddaje reakcji z 2-bromoetanolem. Otrzymuje się żądany związek wyjściowy.
Widmo NMR (CDCl3): 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,4- 3,8 (m, 10H);
widmo masowe: M + H+ 229.
[6] Jako związek wyjściowy stosuje się (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-(4-metylopiperazyn-1-ylokarbonylo)-pirolidynę. Po chromatograficznym oczyszczaniu otrzymuje się wolną zasadę o następujących danych:
widmo NMR (CDCl3): 1,41-1,49 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,09-2,2 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,37-2,48 (m, 2H), 2,49-2,57 (m, 1H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,56-3,77 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 4, 25-4, 38 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,4-6,45 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,52 (d, 1H);
widmo masowe: M + H+ 535.
Stosowaną jako związek wyjściowy (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-(4-metylopiperazyn-1-ylokarbonylo)-pirolidynę wytwarza się w sposób następujący.
Postępując w sposób analogiczny do opisanego wyżej w Uwadze [2], 1-(t-butoksykarbonylo)-L-prolinę poddaje się reakcji z 1-metylopiperazyną i otrzymuje się (2S)-l-(t-butoksykarbonylo)-2-(4-metylopiperazyn-1-ylokarbonylo)-pirolidynę, którą pozbawia się ochrony i poddaje reakcji z 2-bromoetanolem. Otrzymuje się żądany związek wyjściowy.
Widmo NMR (CDCl3): 1,7-2,05 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 8H), 4,15 (br s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 242.
[7] Jako związek wyjściowy stosuje się (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)-pirolidynę. Dichlorowodorek wykazuje następujące dane:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,29-1,52 (m, 2H), 1,55-2,03 (m, 5H), 2,07-2,23 (m, 1H), 2,93-3,08 (m, 1H), 3,18-3,45 (m, 3H), 3,46-3,59 (m, 1H), 3,72-3,93 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,43-4,71 (m, 3H), 6,09 (s, 2H), 7,94-7,06 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,89 (s, 1H);
widmo masowe: M - H 504.
Stosowaną jako związek wyjściowy (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)-pirolidynę wytwarza się w sposób następujący. Postępując w sposób analogiczny do opisanego wyżej w Uwadze [2], 1-(t-butoksykarbonylo)-L-prolinę poddaje się reakcji z pirolidyną i otrzymuje się (2S)-1-(t-butoksykarbonylo)-2-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)-pirolidynę, którą pozbawia się ochrony i poddaje reakcji z 2-bromoetanolem. Otrzymuje się żądany związek wyjściowy.
Widmo NMR (CDCl3): 1,7-2,05 (m, 8H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 1H), 2,82,9 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 5H), 4,1 (br s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 213.
[8] Jako związek wyjściowy stosuje się (2R)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metylopirolidynę. Dichlorowodorek wykazuje następujące dane:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,45 (d, 3H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (br s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 423.
Stosowaną jako związek wyjściowy (2R)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metylopirolidynę wytwarza się w sposób następujący.
Mieszaninę (2R)-2-metylopirolidyny (0, 853 g), 2-bromoetanolu (1,1 ml), węglanu potasu (2,8 g) i acetonitrylu (10 ml) miesza się i ogrzewa do wrzenia w ciągu 18 godzin. Mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Otrzymuje się (2R)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metylopirolidynę (0, 35 g).
Widmo NMR (CDCl3): 1,1 (d, 3H), 1,3-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,95-3, 05 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 2H);
widmo masowe: M + H+ 130.
PL 202 812 B1
[9] Jako związek wyjściowy stosuje się (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metoksymetylopirolidynę. Dichlorowodorek wykazuje następujące dane:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 1,4-1,5 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,0-2,12 (m, 1H), 2,12-2,25 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,7 (m, 4H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 453.
Stosowaną jako związek wyjściowy (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metoksymetylopirolidynę wytwarza się w sposób następujący.
Postępując w sposób analogiczny do opisanego wyżej w Uwadze [8], (2S)-2-metoksymetylopirolidynę poddaje się reakcji z 2-bromoetanolem i otrzymuje się (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metoksymetylopirolidynę.
Widmo NMR (CDCl3): 1,5-1,65 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H).
[10] Dichlorowodorek wykazuje następujące dane:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 4,05 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 9,2 (s, 1H);
widmo masowe: M + H+ 403.
[11] Dichlorowodorek wykazuje następujące dane:
widmo NMR (DMSOd6 i CF3CO2D): 4,1 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,05 (d, 2H);
widmo masowe: M + H+ 403.
P r z y k ł a d 28. Kompozycje farmaceutyczne
Poniżej podaje się reprezentatywne przykłady farmaceutycznych postaci do dawkowania kompozycji według wynalazku, jak określono wyżej (substancję czynną określa się jako „Związek X”), do leczniczego lub zapobiegawczego stosowania u ludzi:
(a) Tabletka I mg/tabletkę
Związek X 100
Laktoza Ph. Eur. 182,75
Sodowa pochodna kroskarmelozy 12,0
Skrobia kukurydziana w postaci pasty (pasta 5% w/v) 2,25
Stearynian magnezu 3,0
(b) Tabletka II mg/tabletkę
Związek X 50
Laktoza Ph. Eur. 223,75
Sodowa pochodna kroskarmelozy 6,0
Skrobia kukurydziana 15,0
Poliwinylopirolidon (pasta 5% w/v) 2,25
Stearynian magnezu 3,0
(c) Tabletka III mg/tabletkę
Związek X 1,0
Laktoza Ph. Eur. 93,25
Sodowa pochodna kroskarmelozy 4,0
Skrobia kukurydziana w postaci pasty (pasta 5% w/v) 0,75
Stearynian magnezu 1,0
(d) Kapsułka mg/kapsułkę
Związek X 10
Laktoza Ph. Eur. 488,5
Magnez 1,5
(e) Preparat do iniekcji I (50 mg/ml)
Związek X 5,0% w/v
1M roztwór wodorotlenku sodu 15,0% v/v
0,1 M kwas solny (doprowadzenie do pH 7,6)
Glikol polietylenowy 400 4,5% w/v
Woda do iniekcji do 100%
PL 202 812 B1 (f) Preparat do iniekcji II Związek X
Fosforan sodu BP
0,1M roztwór wodorotlenku sodu
Woda do iniekcji do 100% (g) Preparat do iniekcji III Związek X
Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do iniekcji do 100% (h) Aerozol I
Związek X
Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan (i) Aerozol II
Związek X
Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan (j) Aerozol III
Związek X
Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan (10 mg/ml)
1,0% w/v
3,6% w/v
15,0% v/v (1 mg/ml, buforowany do pH 6)
0,1% w/v
2,26% w/v
0,38% w/v
3,5% w/v mg/ml
10,0
13.5
910,0
490,0 mg/ml
0,2
0,27
70,0
280,0
1094,0 mg/ml
2.5
3,38
67.5
1086,0
191,6 (k) Aerozol IV mg/ml
Związek X 2,5
Lecytyna sojowa 2,7
Trichlorofluorometan 67,5
Dichlorodifluorometan 1086,0
Dichlorotetrafluoroetan 191,6 (l) Maść ml
Związek X 40 mg
Etanol 300 μl
Woda 300 μί
1-Dodecyloazaheptan-2-on 50 μl
Glikol propylenowy do 1 ml
Uwagi:
Powyższe preparaty można otrzymywać za pomocą konwencjonalnych metod znanych w farmacji.
Tabletki (a)-(c) mogą być powlekane powłokami dojelitowymi w znany sposób, na przykład powłoką octanoftalanu celulozy.
Preparaty aerozolowe (h)-(k)- można stosować przy użyciu standardowych pojemników aerozolowych z odmierzaną dawką, a stosowane jako środki utrzymujące zawiesinę trioleinian sorbitanu i lecyctynę sojową można zastępować innym środkiem utrzymującym zawiesinę, takim jak monooleinian sorbitanu, seskwioleinian sorbitanu, polisorbat 80, oleinian poligliceryny albo kwas oleinowy.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne chinazoliny o wzorze I
    I w którym m oznacza 0, 1,2 albo 3, podstawniki R1, które mogą być jednakowe lub różne, są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, hydroksylową, aminową, (1-6C)-alkilową, (2-8C)-alkenylową, (2-8C)-alkinylową, (1-6C)-alkoksylową, (2-6C)-alkenyloksylową, (2-6C)-alkinyloksylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]-aminową i (2-6C)-alkanoiloaminową, albo grupę o wzorze
    Q1 - X1w której X1 oznacza O, a Q1 oznacza grupę arylo-(1-6C)-alkilową, heteroarylową, heteroarylo-(1-6C)-alkilową, heterocyklilową albo heterocyklilo-(1-6C)-alkilową; i gdzie sąsiednie atomy węgla w łańcuchu (2-6C)-alkilenowym w ramach podstawnika R1 są ewentualnie rozdzielone przez wprowadzenie do łańcucha grupy wybranej spośród O i N(R5), przy czym R5 oznacza atom wodoru albo grupę (1-6C)-alkilową, albo gdy wprowadzoną grupą jest N(R5), R5 może również oznaczać grupę (2-6C)-alkanoilową; i gdzie grupa CH2 albo CH3 w ramach podstawnika R1 ewentualnie zawiera przy każdej z tych grup CH2 lub CH3 jeden lub więcej podstawników chlorowcowych albo (1-6C)-alkilowych albo podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)-alkoksylową, (1-6C)-alkilotio, (1-6C)-alkilosulfinylową, (1-6C)-alkilosulfonylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]-aminową, (2-6C)-alkanoiloksylową, (2-6C)-alkanoiloaminową i N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)-alkanoiloaminową, albo grupę o wzorze
    -X3 - Q3 w której X3 oznacza O, a Q3 oznacza grupę heteroarylową; i gdzie każda grupa arylowa, heteroarylową lub heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1, 2 lub 3 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, hydroksylową, aminową, karbamoilową, (1-6C)-alkilową, (2-8C)-alkenylową, (2-8C)-alkinylową, (1-6C)-alkoksylową, (2-6C)-alkenyloksylową, (2-6C)-alkinyloksylową, (1-6C)-alkilotio, (1-6C)-alkilosulfinylową, (1-6C)-alkilosul-fonylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]-aminową, (1-6C)-alkoksykarbonylową, N-(1-6C)-alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)-alkilo]-karbamoilową, (2-6C)-alkanoilową, (2-6C)-alkanoiloksylową, (2-6C)-alkanoiloaminową, i N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)-alkanoiloaminową, albo grupę o wzorze
    -X4 - R8 w której X4 oznacza bezpośrednie wiązanie, a R8 oznacza grupę hydroksy-(1-6C)-alkilową, (1-6C)-alkoksy-(1-6C)-alkilową, cyjano-(1-6C)-alkilową, amino-(1-6C)-alkilową, (1-6C)-alkilo-amino-(1-6C)-alkilową, lub di-[(1-6C)-alkilo]-amino-(1-6C)-alkilową, albo grupę o wzorze
    -X5 - Q4
    PL 202 812 B1 w której X5 oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę CO, a Q4 oznacza grupę heterocyklilową albo heterocyklilo-(1-6C)-alkilową, która ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (1-6C)-alkilową, (2-8C)-alkenylową, (2-8C)-alkinylową i (1-6C)-alkoksylową, i gdzie grupa heterocyklilową w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso; i gdzie grupa arylowa w ramach grupy R1 oznacza grupę fenylową, grupa heteroarylową w ramach grupy R1 jest wybrana z grupy obejmującej grupę pirolilową, imidazolilową, triazolilową i pirydylową, zaś grupa heterocyklilową w ramach grupy R1 jest wybrana z grupy obejmującej grupę oksiranylową, tetrahydrofuranylową, tetrahydropiranylową, pirolidynylową, morfolinylową, 1,1-dioksotetrahydro-1,4-tiazynylową, piperydynylową, homopiperydynylową, piperazynylową i homopiperazynylową;
    R2 oznacza atom wodoru; n oznacza 0, 1 lub 2; a
    R3 oznacza atom chlorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, hydroksylową, (1-6C)-alkilową, (2-8C)-alkenylową, (2-8C)-alkinylową lub (1-6C)-alkoksylową, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
  2. 2. Pochodne chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których każdy z podstawników R2, n i R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, m oznacza 1 albo 2, a podstawniki R1, które mogą być jednakowe lub różne, są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, hydroksylową, aminową, (1-6C)-alkilową, (2-8C)-alkenylową, (2-8C)-alkinylową, (1-6C)-alkoksylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]-aminową i (2-6C)-alkanoiloaminową, albo grupę o wzorze
    Q1 - X111 w której X1 oznacza O, a Q1 oznacza grupę arylo-(1-6C)-alkilową, heteroarylową, heteroarylo-(1-6C)-alkilową, heterocyklilową albo heterocyklilo-(1-6C)-alkilową, 1 i gdzie sąsiednie atomy węgla w łańcuchu (2-6C)-alkilenowym w ramach podstawnika R1 są ewentualnie rozdzielone przez wprowadzenie do łańcucha grupy wybranej spośród O i N(R5), przy czym R5 oznacza atom wodoru albo grupę (1-6C)-alkilową, albo gdy wprowadzoną grupą jest N(R5), R5 może również oznaczać grupę (2-6C)-alkanoilową, 1 i gdzie grupa CH2 albo CH3 w ramach podstawnika R1 ewentualnie zawiera przy każdej z tych grup CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)-alkoksylową, (1-6C)-alkilosulfonylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]-aminową, (2-6C)-alkanoiloksylową, (2-6C)-alkanoiloaminową i N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)-alkanoiloaminową, albo grupę o wzorze
    -X3 - Q3 w której X3 oznacza O, a Q3 oznacza grupę heteroarylową; i gdzie każda grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w ramach podstawnika przy ewentualnie zawiera 1, 2 lub 3 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, hydroksylową, aminową, karbamoilową, (1-6C)-alkilową, (1-6C)-alkoksylową, N-(1-6C)-alkilokarbamoilową, i N,N-di[(1-6C)-alkilo]-karbamoilową, albo ewentualnie zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę o wzorze
    -X4 - R8 w której X4 oznacza bezpośrednie wiązanie, a R8 oznacza grupę hydroksy-(1-6C)-alkilową, (1-6C)-alkoksy-(1-6C)-alkilową, cyjano-(1-6C)-alkilową, amino-(1-6C)-alkilową, (1-6C)-alkilo-amino-(1-6C)-alkilową, lub di-[(1-6C)-alkilo]-amino-(1-6C)-alkilową, i grupę o wzorze
    -X5 - Q4
    54 w której X5 oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę CO, a Q4 oznacza grupę heterocyklilową albo heterocyklilo-(1-6C)-alkilową, która ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne, i są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (1-6C)-alkilową, i (1-6C)-alkoksylową, 1 i gdzie grupa heterocyklilową w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso, przy czym grupy arylowa, heteroarylową i heterocyklilową mają znaczenia jak określono w zastrz. 1.
    PL 202 812 B1
  3. 3. Pochodne chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których każdy z podstawników R2, n i R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, m oznacza 2, a podstawniki R1, które mogą być jednakowe lub różne, występują w pozycjach 6 i/lub 7 i są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetamidową, propionamidową, benzyloksylową, 2-pirol-1-iloetoksylową, 3-pirol-1-ilopropoksylową, 2-imidazol-1-iloetoksylową, 3-imidazol-1-ilopropoksylową, 2-(1,2,3-triazol-1-ilo)-etoksylową, 3-(1,2,3-triazol-1-ilo)-propoksylową, 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksylową, 3-(1,2,4-triazol-1-ilo)-propoksylową, 2-pirydylometoksylową, 3-pirydylometoksylową, 4-pirydylometoksylową, 2-tetrahydropiran-4-yloetoksylową, 3-tetrahydropiran-4-ylopropoksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylo-propoksylową, 4-pirolidyn-1-ylobutoksylową, pirolidyn-3-yloksylową, pirolidyn-2-ylometoksylową,
    2-pirolidyn-2-yloetoksylową, 3-pirolidyn-2-ylopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 4-morfolinobutoksylową, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 4-piperydynobutoksylową, piperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową, 3-piperydyn-3-ylopropoksylową, 2-piperydyn-4-yloetoksylową, 3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 2-homopiperydyn-1-yloetoksylową, 3-homopiperydyn-1-ylopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 4-piperazyn-1-ylobutoksylową, 2-homopiperazyn-1-yloetoksylową albo 3-homopiperazyn-1-ylopropoksylową 1 i gdzie sąsiednie atomy węgla w łańcuchu (2-6C)-alkilenowym w ramach podstawnika R1 są ewentualnie rozdzielone przez wprowadzenie do łańcucha grupy wybranej spośród O i NH, i gdzie grupy CH2 lub CH3 w ramach podstawnika R1 ewentualnie zawierają przy każdej z tych grup CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metoksylową, metylosulfonylową, metyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, diizopropyloaminową, N-etylo-N-metyloaminową, N-izopropylo-N-metyloaminową, N-izobutylo-N-metyloaminową, N-allilo-N-metyloaminową, acetoksylową, acetamidową, N-metyloacetamidową, 2-pirydyloksylową, 3-pirydyloksylową i 4-pirydyloksylową, i gdzie grupa fenylowa, pirolilowa, imidazolilowa, triazolilowa, pirydylowa lub heterocyklilową w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1, 2 lub 3 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, hydroksylową, aminową, karbamoilową, metylową, etylową, N-metylokarbamoilową, N,N-dimetylokarbamoilową, metoksylową, metoksymetylową i morfolinometylową, a grupa pirolidyn-2-ylowa, piperydyn-3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, piperazyn-1-ylowa lub homopiperazyn-1-ylowa w ramach podstawnika R1 jest ewentualnie N-podstawiona przez grupę metylową, etylową, 2-metoksyetylową, 3-metoksypropylową, cyjanometylową, 2-aminoetylową, 3-aminopropylową, 2-metyloaminoetylową, 3-metyloaminopropylową, 2-dimetyloaminoetylową, 3-dimetylo-aminopropylową, 2-pirolidyn-1-yloetylową, 3-pirolidyn-1-ylopropylową, 2-morfolinoetylową, 3-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 3-piperydynopropylową, 2-piperazyn-1-yloetylową lub 3-piperazyn-1-ylopropylową, przy czym każdy z 8 ostatnich podstawników ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomów fluoru, chloru, grup metylowych i metoksylowych, i gdzie grupa heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso, przy czym grupa heterocyklilową ma znaczenia jak określono w zastrz. 1.
  4. 4. Pochodne chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których każdy z podstawników m, R1 i R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, n oznacza 1 albo 2, a podstawniki R3, które mogą być jednakowe lub różne, występują w pozycji 5 i/lub 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i są wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, grupy trifluorometylowe, cyjanowe, hydroksylowe, (1-6C)-alkilowe, (2-8C)-alkenylowe, (2-8C)-alkinylowe i (1-6C)-alkoksylowe.
  5. 5. Pochodne chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których każdy z podstawników m, R1 i R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a n oznacza 0.
  6. 6. Pochodne chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w których m oznacza 1 albo 2, a podstawniki R1, które mogą być jednakowe lub różne, występują w pozycji 6 i/lub 7 i są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metylową, etylową, propylową, butylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetamidową, propionamidową, 2-imidazol-1-iloetoksylową, 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 4-pirolidyn-1-ylobuPL 202 812 B1 toksylową, pirolidyn-3-yloksylową, pirolidyn-2-ylometoksylową, 2-pirolidyn-2-ylo-etoksylową, 3-pirolidyn-2-ylopropoksylową, 2-morfolino-etoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 4-morfolinobutoksylową,
    2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 4-piperydynobutoksylową, piperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową, 3-piperydyn-3-ylopropoksylową, 2-piperydyn-4-yloetoksylową,
    3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 2-homopiperydyn-1-yloetoksylową, 3-homopiperydyn-1-ylopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 4-piperazyn-1-ylobutoksylową,
    2-homopiperazyn-1-yloetoksylową i 3-homopiperazyn-1-ylopropoksylową;
    1 i gdzie sąsiednie atomy w ęgla w łańcuchu (2-6C)-alkilenowym w ramach podstawnika R1 są ewentualnie rozdzielone przez wprowadzenie do łańcucha grup wybranych spośród O i NH;
    i gdzie grupa CH2 lub CH3 w ramach podstawnika R1 ewentualnie zawiera przy każdej z tych grup CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metoksylową, metylosulfonylową, metyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, N-etylo-N-metyloaminową, N-izopropylo-N-metyloaminową, N-metylo-N-propyloaminową i acetoksylową;
    i gdzie grupa heteroarylowa lub heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, hydroksylową, aminową, karbamoilową, metylową, etylową, metoksylową, N-metylokarbamoilową i N, N-dimetylokarbamoilową, a grupa pirolidyn-2-ylowa, piperydyn-3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, piperazyn-1-ylowa lub homopiperazyn-1-ylowa w ramach podstawnika R1 jest ewentualnie N-podstawiona przez grupę 2-metoksyetylową, 3-metoksypropylową, cyjanometylową, 2-aminoetylową, 3-aminopropylową, 2-metyloaminoetylową, 3-metylo-aminopropylową, 2-dimetyloaminoetylową, 3-dimetyloaminopropylową, 2-pirolidyn-1-yloetylową, 3-pirolidyn-1-ylopropylową, 2-morfolinoetylową, 3-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 3-piperydynopropylową,
    2-piperazyn-1-yloetylową lub 3-piperazyn-1-ylopropylową, przy czym każdy z 8 ostatnich podstawników ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomów fluoru, chloru, grup metylowych i metoksylowych;
    i gdzie grupa heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso, przy czym grupy heteroarylowa i heterocyklilowa mają znaczenia jak określono w zastrz. 1,
    R2 oznacza atom wodoru, n oznacza 0 albo 1, a podstawnik R3, jeś li jest obecny, wystę puje w pozycji 5 albo 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, hydroksylową, metylową, etylową, winylową, allilową, etynylową, metoksylową i etoksylową, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
  7. 7. Pochodne chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w których m oznacza 2, a podstawniki R1, które mogą być jednakowe lub róż ne, wystę pują w pozycji 6 i/lub 7 i są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetamidową, propionamidową, benzyloksylową, 2-pirol-1-iloetoksylową, 3-pirol-1-ilopropoksylową, 2-imidazol-1-iloetoksylową, 3-imidazol-1-ilopropoksylową,
    2-(1,2,3-triazol-1-ilo)-etoksylową, 3-(1,2,3-triazol-1-ilo)-propoksylową, 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksylową,
    3-(1,2,4-triazol-1-ilo)-propoksylową, 2-pirydylometoksylową, 3-pirydylometoksylową, 4-pirydylometoksylową, 2-tetrahydropiran-4-yloetoksylową, 3-tetrahydropiran-4-ylopropoksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 4-pirolidyn-1-ylobutoksylową, pirolidyn-3-yloksylową, pirolidyn-2-ylo-metoksylową, 2-pirolidyn-2-yloetoksylową, 3-pirolidyn-2-ylopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 4-morfolinobutoksylową, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 4-piperydynobutoksylową, piperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową,
    3-piperydyn-3-ylopropoksylową, 2-piperydyn-4-yloetoksylową, 3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 2-homopiperydyn-1-yloetoksylową, 3-homopiperydyn-1-ylopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową,
    3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 4-piperazyn-1-ylobutoksylową, 2-homopiperazyn-1-yloetoksylową albo 3-homopiperazyn-1-ylopropoksylową;
    1 i gdzie są siednie atomy w ę gla w ł a ńcuchu (2-6C)-alkilenowym w ramach podstawnika R1 są ewentualnie rozdzielone przez wprowadzenie do łańcucha grupy wybranej spośród O i NH, i gdzie
    PL 202 812 B1 grupa CH2 albo CH3 w ramach podstawnika R1 ewentualnie zawiera przy każdej z tych grup CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metoksylową, metylosulfonylową, metyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, diizopropyloaminową, N-etylo-N-metyloaminową, N-izopropylo-N-metyloaminową, N-izobutylo-N-metyloaminową, N-allilo-N-metyloaminową, acetoksylową, acetamidową, N-metyloacetamidową, 2-pirydyloksylową, 3-pirydyloksylową i 4-pirydyloksylową;
    i gdzie grupa fenylowa, pirolilowa, imidazolilowa, triazolilowa, pirydylowa lub heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1, 2 lub 3 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, hydroksylową, aminową, karbamoilową, metylową, etylową, N-metylokarbamoilową, N,N-dimetylokarbamoilową, metoksylową, metoksymetylową i morfolinometylową, a grupa pirolidin-2-ylowa, piperydyn-3-ylowa, piperydyn-4-ylowa, piperazyn-1-ylowa lub homopiperazyn-1-ylowa w ramach podstawnika R1 jest ewentualnie N-podstawiona przez grupę metylową, etylową, 2-metoksyetylową, 3-metoksypropylową, cyjanometylową, 2-aminoetylową, 3-aminopropylową, 2-metyloaminoetylową, 3-metyloaminopropylową, 2-dimetyloaminoetylową, 3-dimetyloaminopropylową, 2-pirolidyn-1-yloetylową, 3-pirolidyn-1-ylopropylową, 2-morfolinoetylową, 3-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 3-piperydynopropylową, 2-piperazyn-1-yloetylową lub 3-piperazyn-1-ylopropylową, przy czym każdy z 8 ostatnich podstawników ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomów fluoru, chloru, grup metylowych i metoksylowych, i gdzie grupa heterocyklilowa w ramach podstawnika przy R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso, przy czym grupa heterocyklilowa ma znaczenia jak określono w zastrz. 1,
    R2 oznacza atom wodoru, n oznacza 0 albo 1, a podstawnik R3, jeśli jest obecny, występuje w pozycji 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i jest wybrany z grupy obejmującej atom chloru, bromu i grupę trifluorometylową, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
  8. 8. Pochodne chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w których m oznacza 2 i pierwszy podstawnik R1 występuje w pozycji 6 i jest wybrany spośród grupy hydroksylowej, metoksylowej, etoksylowej i propoksylowej, a drugi podstawnik R1 występuje w pozycji 7 i jest wybrany z grupy obejmującej grupę 2-dimetyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową,
    4-dimetyloaminobutoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 4-dietyloaminobutoksylową, 2-diizopropyloaminoetoksylową, 3-diizopropyloaminopropoksylową, 4-diizopropyloaminobutoksylową, 2-(N-izopropylo-N-metyloamino)-etoksylową, 3-(N-izopropylo-N-metyloamino)propoksylową, 4-(N-izopropylo-N-metyloamino)-butoksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 4-pirolidyn-1-ylobutoksylową, pirolidyn-3-yloksylową, N-metylopirolidyn-3-yloksylową, pirolidyn-2-ylometoksylową, 2-pirolidyn-2-ylo-etoksylową, 3-pirolidyn-2-ylopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 4-morfolinobutoksylową, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 4-piperydynobutoksylową, piperydyn-3-yloksylową, N-metylopiperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, N-metylopiperydyn-4-yloksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, N-metylopiperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, N-metylopiperydyn-4-ylometoksylową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową, 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)-etoksylową, 3-piperydyn-3-ylopropoksylową, 3-(N-metylopiperydyn-3-ylo)-propoksylową, 2-piperydyn-4-yloetoksylową, 2-(N-metylopiperydyn-4-ylo)-etoksylową, 3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 3-(N-metylopiperydyn-4-ylo)-propoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksylową,
    4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-butoksylową, 2-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową, 3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-propoksylową, 4-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-butoksylową, 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]-etoksylową, 2-metylosulfonyloetoksylową i 3-metylosulfonylopropoksylową;
    i gdzie grupa CH2 w ramach drugiego podstawnika R1, która jest połączona z dwoma atomami węgla, zawiera grupę hydroksylową lub grupę acetoksylową przy tej grupie CH2 i gdzie grupa heterocyklilowa w ramach drugiego podstawnika R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki okso, przy czym grupa heterocyklilowa ma znaczenia jak określono w zastrz. 1,
    R2 oznacza atom wodoru, a n oznacza 0 albo n oznacza 1 i podstawnik R3 występuje w pozycji 5 albo 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, etynylową, metoksylową i etoksylową, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
    PL 202 812 B1
  9. 9. Pochodne chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w których m oznacza 2 i pierwszy podstawnik R1 oznacza grupę b-metoksylową, a drugi podstawnik R1 występuje w pozycji 7 i jest wybrany z grupy obejmującej grupę 2-dimetyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 4-dimetyloaminobutoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 4-dietyloaminobutoksylową, 2-diizopropyloaminoetoksylową, 3-diizopropyloaminopropoksylową, 4-diizopropyloaminobutoksylową, 2-(N-izopropylo-N-metyloamino)-etoksylową, 3-(N-izopropylo-N-metyloamino)-propoksylową, 4-(N-izopropylo-N-metyloamino)-butoksylową, 2-(N-izobutylo-N-metyloamino)-etoksylową, 3-(N-izobutylo-N-metyloamino)-propoksylową, 4-(N-izobutylo-N-metyloamino)-butoksylową, 2-(N-allilo-N-metyloamino)-etoksylową, 3-(N-allilo-N-metyloamino)-propoksylową,
    4-(N-allilo-N-metyloamino)-butoksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową,
    4-pirolidyn-1-ylobutoksylową, pirolidyn-3-yloksylową, N-metylopirolidyn-3-yloksylową, pirolidyn-2-ylometoksylową, 2-pirolidyn-2-yloetoksylową, 3-pirolidyn-2-ylopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową,
    3-morfolinopropoksylową, 4-morfolinobutoksylową, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 4-piperydynobutoksylową, piperydyn-3-yloksylową, N-metylopiperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, N-metylopiperydyn-4-yloksylową, pipęrydyn-3-ylometoksyIową, N-metylopiperydyn-3-ylometoksyIową, N-cyjanometylopiperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, N-metylopiperydyn-4-ylometoksylową, N-cyjanometylopiperydyn-4-ylometoksylową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową, 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)-etoksylową, 3-piperydyn-3-ylopropoksylową, 3-(N-metylopiperydyn-3-ylo)-propoksylową, 2-piperydyn-4-ylo-etoksylową, 2-(N-metylopiperydyn-4-ylo)-etoksylową, 3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 3-(N-metylopiperydyn-4-ylo)-propoksylową, 2-homopiperydyn-1-yloetoksylową, 3-homopiperydyn-1-ylopropoksylową, 4-homopiperydyn-1-ylobutoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksylową, 4-piperazyn-1-ylobutoksylową, 4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-butoksylową, 2-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową, 3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-propoksylową, 4-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-butoksylową, 2-(2-piperazyn-1-yloetoksy)-etoksylową, 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]-etoksylową, 2-metylosulfonyloetoksylową, 3-metylosulfonylopropoksylową, 2-tetrahydropiran-4-yloetoksylową, 3-tetrahydropiran-4-ylopropoksylową, 2-pirol-1-iloetoksylową, 3-pirol-1-ilopropoksylową, 2-(2-pirydyloksy)-etoksylową, 3-(2-pirydy-loksy)-propoksylową, 2-(3-pirydyloksy)-etoksylową, 3-(3-pirydyloksy)-propoksylową, 2-(4-pirydyloksy)-etoksylową, 3-(4-pirydyloksy)-propoksylową, 2-pirydylometoksylową, 3-pirydylometoksylową i 4-pirydylometoksylową;
    i gdzie grupa CH2 w ramach drugiego podstawnika R1, która jest połączona z dwoma atomami węgla, ewentualnie zawiera grupę hydroksylową przy tej grupie CH2;
    i gdzie grupa heteroarylowa w ramach drugiego podstawnika R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki wybrane spośród atomów chloru, grup cyjanowych, hydroksylowych i metylowych, a grupa heterocyklilową w ramach drugiego podstawnika R1 ewentualnie zawiera 1 albo 2 podstawniki wybrane spośród grup hydroksylowych, metylowych i okso, przy czym grupy heterocyklilowa i heteroarylowa mają znaczenia jak określono w zastrz. 1,
    R2 oznacza atom wodoru, a n oznacza 0 albo n oznacza 1 i grupa R3 występuje w pozycji 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i jest wybrana spośród atomów chloru i bromu, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
  10. 10. Pochodne chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w których m oznacza 2 i pierwszy podstawnik R1 oznacza grupę 6-metoksylową, a drugi podstawnik R1 występuje w pozycji 7 i jest wybrany z grupy obejmującej grupę 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-etoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, N-metylopiperydyn-3-ylo-metoksyIową, piperydyn-4-ylometoksyIową, N-metylopiperydyn-4-ylometoksyIową, 2-piperydyn-3-yloetoksylową, 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)-etoksylową, 3-piperydyn-3-ylopropoksylową, 3-(N-metylopiperydyn-3-ylo)-propoksylową, 2-piperydyn-4-yloetoksylową, 2-(N-metylopiperydyn-4-ylo)-etoksylową, 3-piperydyn-4-ylopropoksylową, 3-(N-metylopiperydyn-4-ylo)-propoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksylową, 2-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową, 3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-propoksylową, 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]etoksylową, 2-metylosulfonyloetoksylową, 3-metylosulfonylopropoksylową, 2-(4-pirydyloksy)-etoksylową, 3-pirydylometoksylową i 2-cyjanopiryd-4-ylometoksylową;
    R2 oznacza atom wodoru, a
    PL 202 812 B1 n oznacza 0 albo n oznacza 1 i grupa R3 występuje w pozycji 6 grupy 2,3-metylenodioksyfenylowej i jest wybrana spośród atomów chloru i bromu, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
  11. 11. Pochodne chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w których m oznacza 2 i pierwszy podstawnik R1 oznacza grupę 6-metoksylową, a drugi podstawnik R1 występuje w pozycji 7 i jest wybrany z grupy obejmującej grupę 3-(N-izopropylo-N-metyloamino)-propoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4- ylo)-propoksylową, 3-piperydynopropoksylową, N-metylopiperydyn-4-ylometoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksylową, 3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-propoksylową i 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]-etoksylową;
    i gdzie grupa CH2 w ramach drugiego podstawnika R1, która jest połączona z dwoma atomami węgla, ewentualnie zawiera grupę hydroksylową przy tej grupie CH2, R2 oznacza atom wodoru, a n oznacza 0, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
  12. 12. Pochodna chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1 wybrana spośród następujących związków:
    6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-morfolinopropoksy)-chinazolina,
    6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-[3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)-propoksy]-chinazolina,
    6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-chinazolina,
    6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]-chinazolina,
    6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-chinazolina,
    6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-piperydynopropoksy)-chinazolina,
    6- metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-chinazolina,
    7- (2-hydroksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolina,
    7-[2-hydroksy-3-(N-izopropylo-N-metyloamino)-propoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolina,
    7-[3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-2-hydroksypropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-chinazolina,
    6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-{2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]-etoksy}-chinazolina,
    4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-6-metoksychinazolina,
    4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-chinazolina,
    4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-chinazolina,
    4-(6-bromo-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-chinazolina,
    6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(N-metylopiperydyn-4-ylo)-etoksy]-chinazolina,
    6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-pirydyloksy)-etoksy]-chinazolina,
    6-metoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-pirydylometoksy)-chinazolina,
    4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-(2-cyjanopiryd-4-ylometoksy)-6-metoksychinazolina i
    4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-6-metoksy-7-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-chinazolina, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną chinazoliny o wzorze I albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określono w zastrz. 1, w zestawieniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
  14. 14. Zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze I albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania środka leczniczego do stosowania jako środka przeciw naciekaniu do hamowania i/lub leczenia guzów litych.
PL360591A 2000-08-21 2001-08-15 Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie PL202812B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00402320 2000-08-21
EP01401006 2001-04-19
PCT/GB2001/003649 WO2002016352A1 (en) 2000-08-21 2001-08-15 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360591A1 PL360591A1 (pl) 2004-09-06
PL202812B1 true PL202812B1 (pl) 2009-07-31

Family

ID=26073540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360591A PL202812B1 (pl) 2000-08-21 2001-08-15 Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7115615B2 (pl)
EP (1) EP1313727A1 (pl)
JP (1) JP2004506732A (pl)
KR (2) KR20080027400A (pl)
CN (1) CN100347169C (pl)
AR (1) AR033560A1 (pl)
AU (2) AU2001278609B2 (pl)
BR (1) BR0113358A (pl)
CA (1) CA2419301C (pl)
CZ (1) CZ2003486A3 (pl)
EE (1) EE05387B1 (pl)
IL (2) IL154131A0 (pl)
MX (1) MXPA03001332A (pl)
MY (1) MY129809A (pl)
NO (1) NO326515B1 (pl)
NZ (1) NZ523702A (pl)
PL (1) PL202812B1 (pl)
RU (1) RU2267489C2 (pl)
SK (1) SK2142003A3 (pl)
TW (1) TWI280960B (pl)
WO (1) WO2002016352A1 (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AU2001292137A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1326859A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
ATE409185T1 (de) * 2001-04-19 2008-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
ES2272737T3 (es) 2001-07-16 2007-05-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.
GB0128109D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
AU2002365664A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
RU2362775C1 (ru) * 2002-02-01 2009-07-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
AU2003281193A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-23 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2350618C2 (ru) 2002-11-04 2009-03-27 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ
CN100354278C (zh) * 2002-11-04 2007-12-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为src酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
PL379330A1 (pl) 2002-12-20 2006-08-21 Pfizer Products Inc. Pochodne pirymidyny dla leczenia nienormalnego wzrostu komórek
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
GB0307333D0 (en) * 2003-03-29 2003-05-07 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
EP1673085B1 (en) 2003-09-26 2011-11-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06013164A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
WO2006044457A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
GB0427697D0 (en) * 2004-12-17 2005-01-19 Astrazeneca Ab Chemical process
JP5338072B2 (ja) * 2005-08-17 2013-11-13 宇部興産株式会社 ４−ハロカテコール化合物の製法
EP2044084B1 (en) * 2006-07-13 2016-02-17 Janssen Pharmaceutica NV Mtki quinazoline derivatives
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2007333925B2 (en) 2006-12-15 2013-10-31 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
ES2392639T3 (es) 2008-02-07 2012-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterociclos espirocíclicos, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
MX2010012442A (es) 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20100069340A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
JP5743326B2 (ja) * 2008-09-29 2015-07-01 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのクロメノンアナログ
KR101733773B1 (ko) 2009-01-16 2017-05-10 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
EP2440053A4 (en) 2009-06-09 2012-10-31 California Capital Equity Llc BENZYL SUBSTITUTED TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
CN102573480B (zh) 2009-06-09 2015-06-10 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102617463A (zh) * 2012-02-28 2012-08-01 苏州卡耐博生物技术有限公司 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物及它们的制备方法
CN108064274A (zh) 2014-07-30 2018-05-22 耶达研究及发展有限公司 用于培养多能干细胞的培养基
EP3781561B1 (en) 2018-04-18 2024-03-13 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3797108B1 (en) 2018-05-21 2022-07-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3914698A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Yeda Research and Development Co. Ltd Culture media for pluripotent stem cells

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
RU2137762C1 (ru) 1994-02-23 1999-09-20 Пфайзер Инк. 4-гетероциклил-замещенные производные хиназолина, фармацевтическая композиция
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pl) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2332984T3 (es) 1995-03-30 2010-02-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinazolinas.
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PT912559E (pt) 1996-07-13 2003-03-31 Glaxo Group Ltd Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
AUPO257096A0 (en) * 1996-09-25 1996-10-17 Bhp Steel (Jla) Pty Limited Production of striped coatings on strip
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
EP1082311A1 (en) 1998-05-28 2001-03-14 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
US6313129B1 (en) 1998-08-21 2001-11-06 Hughes Institute Therapeutic compounds
AU756556B2 (en) 1998-10-08 2003-01-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
IL132366A0 (en) * 1998-10-15 2001-03-19 Cell Pathways Inc Methods for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions and pharmaceutical compositions containing such compounds
EP1154774B1 (en) * 1999-02-10 2005-06-22 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20020032608A (ko) 1999-09-21 2002-05-03 다비드 에 질레스 퀴나졸린 화합물 및 이를 함유하는 제약 조성물
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU7301000A (en) 1999-09-21 2001-04-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
EP1274692B1 (en) 2000-04-07 2006-08-02 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
EP1326859A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2001292137A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2004512335A (ja) 2000-10-25 2004-04-22 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
ATE409185T1 (de) 2001-04-19 2008-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
ES2272737T3 (es) 2001-07-16 2007-05-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.

Also Published As

Publication number Publication date
BR0113358A (pt) 2003-07-01
CA2419301A1 (en) 2002-02-28
NO20030795L (no) 2003-04-04
WO2002016352A1 (en) 2002-02-28
US7115615B2 (en) 2006-10-03
EP1313727A1 (en) 2003-05-28
PL360591A1 (pl) 2004-09-06
EE05387B1 (et) 2011-02-15
JP2004506732A (ja) 2004-03-04
MXPA03001332A (es) 2004-07-08
NO326515B1 (no) 2008-12-22
CZ2003486A3 (cs) 2003-05-14
KR20080027400A (ko) 2008-03-26
AU2001278609B2 (en) 2005-04-14
US20040034046A1 (en) 2004-02-19
EE200300071A (et) 2004-12-15
KR100821446B1 (ko) 2008-04-10
CN100347169C (zh) 2007-11-07
NO20030795D0 (no) 2003-02-20
TWI280960B (en) 2007-05-11
IL154131A (en) 2010-04-15
NZ523702A (en) 2004-08-27
IL154131A0 (en) 2003-07-31
RU2267489C2 (ru) 2006-01-10
SK2142003A3 (en) 2003-07-01
AR033560A1 (es) 2003-12-26
KR20030022416A (ko) 2003-03-15
CA2419301C (en) 2009-12-08
CN1471527A (zh) 2004-01-28
AU7860901A (en) 2002-03-04
MY129809A (en) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL202812B1 (pl) Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie
US7696214B2 (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours
ES2272737T3 (es) Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.
EP1381599B1 (en) Quinazoline derivatives
AU2001278609A1 (en) Quinazoline derivatives
JP2006501185A (ja) Ｍｅｋ阻害剤である置換された３−シアノキノリン
JP2004511479A (ja) キナゾリン誘導体
JP2004512335A (ja) キナゾリン誘導体
WO2002092578A1 (en) Quinazoline derivatives
JP2004511480A (ja) キナゾリン誘導体
PL215161B1 (pl) Pochodne chinazoliny, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace oraz ich zastosowanie
RU2276151C2 (ru) Хиназолиновые производные для лечения опухолей

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110815