CN111362922A - 2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

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CN111362922A CN201811594666.9A CN201811594666A CN111362922A CN 111362922 A CN111362922 A CN 111362922A CN 201811594666 A CN201811594666 A CN 201811594666A CN 111362922 A CN111362922 A CN 111362922A
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Abstract

本发明涉及一类2,4‑二氨基嘧啶衍生物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,及其制备方法以及该类化合物单独或与其他药物联合使用在治疗具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病中的应用。

Description

2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一类2,4-二氨基嘧啶衍生物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,及其制备方法以及该类化合物单独或与其他药物联合使用在治疗具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病中的应用。
背景技术
全身铁平衡是通过协调调节十二指肠铁吸收,巨噬细胞中衰老红细胞的铁再循环,以及肝脏中储存的铁的调动来维持的(Ganz T.,Physiol Rev.2013;93(4):1721–1741)。这个过程中的一个关键协调器是主要在肝细胞中合成的一种小肽类激素——铁调素(Hepcidin)(Krause A.等,FEBS Lett.2000;480(2–3):147–150;Pigeon C.等,J BiolChem.2001;276(11):7811–7819;Park CH.等,J Biol Chem.2001;276(11):7806–7810)。Hepcidin通过结合并诱导膜铁运输蛋白(FPN1)的内化和降解,减少了十二指肠铁的吸收和铁从单核细胞/巨噬细胞的输出(Hentze MW.等,Cell.2010;142(1):24–38;Nemeth E.等,Science.2004;306(5704):2090–2093;Theurl I.等,Blood.2009;113(21):5277–5286)。因此,血清hepcidin水平升高增强了铁在网状内皮***中的储存并导致可用的铁降低和缺铁性性红细胞的生成。Hepcidin表达异常升高会引起人体严重的功能性缺铁性贫血,并且是慢性病贫血(ACD)的病理生理学的核心(Weiss G.等,N Engl J Med.2005;352(10):1011–1023)。Hepcidin在肝脏的转录主要受几个因素的影响,包括机体铁的储存,红细胞生成对铁的需求,缺氧和炎症反应。骨形成蛋白(BMPs)在介导这些因素和通过激活BMP受体(BMPR)-SMAD信号传导驱动铁调素转录诱导中发挥重要作用(Wang RH.等,CellMetab.2005;2(6):399–409;Andriopoulos B Jr.等,Nat Genet.2009;41(4):482–487;Meynard D.等,Nat Genet.2009;41(4):478–481;Zhao N.等,J Clin Invest.2013;123(6):2337–2343)。BMPR激活素受体样激酶2(ALK2)和ALK3在这一过程中已经显示出重要作用,肝脏特异性缺失ALK2或ALK3阻断BMP配体结合下游的hepcidin生成的诱导并导致小鼠中的铁超载(Steinbicker AU.等,Blood.2011;118(15):4224–4230)。
BMP配体与骨形成蛋白受体(BMPRs)相互作用,BNPRs属于TGF-β超家族的丝氨酸/苏胺酸激酶受体。慢性感染、炎症及恶性肿瘤所致贫血通常称为慢性病贫血,在这些患者中,BMP信号通过两个BMP I型受体,ALK2和ALK3诱导hepcidin的肝表达。Hepcidin通过降解铁输出,铁转运蛋白减少血液铁水平,导致巨噬细胞和其他细胞中的铁储存的增加,并使其不能用于血红蛋白和红细胞功能。增加铁摄入不能逆转慢性病贫血(ACD),因为由于BMP通路的激活和高血浆hepcidin水平摄取的铁只是被储存。阻断BMP信号传导是治疗慢性病贫血的有潜力的疗法。
BMP信号通路还在肿瘤细胞的生长和恶化中发挥重要作用,特别是乳腺癌、***癌,和其他容易发生骨转移的肿瘤(Lin Ye.等,Front Biosci.2011(16):865-897)。BMPs和BMPRs在转移乳腺癌中的表达高于没有转移的,也在骨转移的***癌中高表达。这些结果表明BMP抑制剂可能可以阻止骨转移。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,
Figure BDA0001921081920000021
其中:
X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR7-、-S-、-CO-、-SO2-、-SO-、-(CR7R8)p-;
R1选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基,其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可被任意取代;
R2选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9或-NR9COR10,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9、-SO2R9、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SO2NR10R11或-NR9SO2R10,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R5选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或杂烷基,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R6选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基或-OR9
R7和R8分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基、杂烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、饱和或不饱和的杂环基、氧代、3-8元环烷基、-COR9、-COOR9或-CONR9R10;其中烷基、烯基、炔基、杂环基或环烷基可被任意取代;
R9、R10和R11分别独立地选自-H、杂烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基;其中(R9和R10)和/或(R10和R11)连同与它们相连的氮原子一起形成可被至少一个R12取代的饱和或不饱和的杂环;
每个R12分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基或氧代;
m为0,1,2或3;
p为1,2或3;
q为0,1,2或3。
在另一个方面,本发明提供给式(II)化合物,
Figure BDA0001921081920000031
其中,
X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR7-、-S-、-CO-、-SO2-、-SO-、-(CR7R8)p-;
R1选自可被任意取代的芳基或杂芳基;
R2选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9或-NR9COR10,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9、-SO2R9、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SO2NR10R11或-NR9SO2R10,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R7和R8分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基、杂烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、饱和或不饱和的杂环基、氧代、3-8元环烷基、-COR9、-COOR9或-CONR9R10;其中烷基、烯基、炔基、杂环基或环烷基可被任意取代;
R5选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或杂烷基,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R6选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基或-OR9
R9、R10和R11分别独立地选自-H、杂烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基;其中(R9和R10)和/或(R10和R11)连同与它们相连的氮原子一起形成可被至少一个R12取代的饱和或不饱和的杂环;
每个R12分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基或氧代;
p为1,2或3;
q为0,1,2或3。
在另一个方面,本发明提供给式(III)化合物,
Figure BDA0001921081920000041
其中,
X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR7-、-S-、-CO-、-SO2-、-SO-、-(CR7R8)p-;
R1选自可被任意取代的杂芳基;
R2选自-H、卤素或-C1-6烷基;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9、-SO2R9、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R19、-NR9SO2NR10R11或-NR9SO2R10,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R5选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或杂烷基,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R7和R8分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基、杂烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、饱和或不饱和的杂环基、氧代、3-8元环烷基、-COR9、-COOR9或-CONR9R10;其中烷基、烯基、炔基、杂环基或环烷基可被任意取代;
R9、R10和R11分别独立地选自-H、杂烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基;其中(R9和R10)和/或(R10和R11)连同与它们相连的氮原子一起形成可被至少一个R12取代的饱和或不饱和的杂环;
每个R12分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基或氧代;
p为1,2或3;
q为0,1,2或3。
在进一步的实施方式中,本发明提供式(III)化合物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,其中:
X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR7-、-S-、-CO-、-SO2-、-SO-、-(CR7R8)p-;
R1选自可被任意取代的吡啶基;
R2选自-H、卤素或-C1-6烷基;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基或杂烷基;其中烷基或杂烷基可被选自-H、卤素、-C1-4烷基或氧代的取代基取代;
R5选自-H、卤素、-CN、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基;
R7和R8分别独立地选自-H、卤素、乙酰基或-C1-6烷基,其中烷基可被选自-H、卤素或-C1-4烷基的取代基取代;
p为1或2。
在进一步的实施方式中,本发明提供式(III)化合物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,其中:
Figure BDA0001921081920000051
选自
Figure BDA0001921081920000052
其中,每个R1’分别独立地选自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或氧代;R2’选自-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或-CO-C1-6烷基;n选自0,1,2,3或4;
R1
Figure BDA0001921081920000053
其中R13选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-NO2、-NH2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或杂烷基;
R2选自-H、卤素或-C1-6烷基;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基,其中烷基或烷氧基可被选自-H、卤素或C1-4烷基或氧代的取代基取代;
R5选自-H、卤素、-CN、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基。
在进一步的实施方式中,本发明提供式(III)化合物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,其中:
Figure BDA0001921081920000054
选自
Figure BDA0001921081920000055
R1
Figure BDA0001921081920000061
其中R13选自-H、卤素或-C1-6烷基;
R2选自-H或-C1-6烷基;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基;
R5选自-H、卤素、-CN、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基。
本发明涉及式(I)-式(III)的典型化合物如下所示,但并不限于以下化合物:
Figure BDA0001921081920000062
Figure BDA0001921081920000071
定义
如上文和本文其它地方所用,下列术语和缩写具有下面所定义的含义。如未定义,则本说明书所使用的所有技术和科学术语均具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。
缩写 含义
ALK2 激活素受体样激酶2
Hepcidin 铁调素
FPN1 膜铁运输蛋白
ACD 慢性病贫血
BMPs 骨形成蛋白
BMPR 骨形成蛋白受体
TGF-β 转化生长因子-β
TLC 薄层色谱
R<sub>f</sub> 比移值
n-BuOH 正丁醇
DCM 二氯甲烷
TFA 三氟醋酸
EA 乙酸乙酯
ADP 二磷酸腺苷
ATP 三磷酸腺苷
Ser/Thr 丝氨酸/苏氨酸
术语“卤素”在本文中是指-F、-Cl、-Br和-I。
术语“烷基”在本文中是指不含有杂原子的烷基。因此,该术语包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该术语还包括支链烷基的支链异构体,包括但不限于例如下面的基团:-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。因此术语烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。
术语“烯基”在本文中是指其中有至少一个不饱和点,即,其中两个相邻碳原子通过双键连接上面所定义的烷基,其中所述烷基如本文中所定义
术语“炔基”在本文中是指涉及其中两个相邻碳原子通过三键连接的烷基,其中所述烷基如本文中所定义。
术语“杂烷基”在本文中是指包括至少一个杂原子的烷基。
术语“环烷基”在本文中是指单-或多环的碳环烷基取代基。包括环状烷基、烯基和炔基。环烷基可以使单环或多环(例如含有稠合、桥连和/或螺环系),其中碳原子位于环系内侧或外侧。环烷基作为整体可以具有3-14个环原子(例如就单环环烷基而言具有3-8个碳原子,就多环环烷基而言具有7-14个碳原子)。环烷基的任意适当的环位置可以与所定义的化学结构共价连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基和螺[4.5]癸基及其同系物和异构体等。
术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”指的是选自如下的环:4-12元的单环、双环和三环的饱和和部分不饱和的环,其除了选自氧、硫和氮的1、2、3或者4个杂原子外包含至少一个碳原子。“杂环”也指与5、6和/或7元环烷基、碳环芳族或杂环芳香环族稠合并包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环,条件是当杂环与碳环芳香族或杂芳族环稠合时连接点在杂环上,且当杂环与环烷基稠合时连接点可在环烷基或杂环上。
“杂环”也指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环,条件是连接点在杂环上。所述环可以是饱和的或含有至少一个双键(即部分不饱和的)。所述杂环可被氧代(oxo)取代。连接点可以是杂环中的碳原子或杂原子。杂环不是文本中定义的杂芳基。
杂环的实例包括,但不局限于(从优先指定的连接位置1编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4哌啶基、2,5-哌啶基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氮杂环丙烯基(aziridinyl)、环硫乙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷1,4-二噻烷基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧环戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫环戊基、吡唑烷基咪唑烷基(pyrazolidinylimidazolinyl)、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基。取代的杂环还包括被一个或多个氧代部分取代的环体系,如嘧啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
术语“芳基”是指其中形成环的每个原子是碳原子的芳香族环。芳基环可以由五个、六个、七个、八个、九个或超过九个碳原子形成。芳基基团可以是任选取代的。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
术语“杂芳基”或选择性的“杂芳香族基”是指芳香族基团,其中包括自选氮,氧和硫的一个或更多个环杂原子。含有N的“杂芳香族基”或“杂芳基”部分是指芳香族基团,其中环的骨架原子至少一个是氮原子。杂芳基基团的说明性实例包括以下几个部分:
Figure BDA0001921081920000091
等。根据结构,杂芳基基团可以是单自由基或双自由基的(即,杂亚芳基基团)。
术语“氧代”在本文中是指(=O)或(-O-)。
术语“烷氧基”是指(烷基)O-基团,其中烷基是在此定义的。
在本说明书的各个位置,本发明化合物的取代基以基团或范围的形式进行公开。这具体意味着本发明包括这样的基团和范围的每个成员或成员中的每个个体的亚组合。如术语“C1-6烷基”具体意味着单独公开了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“本发明化合物”(除非另有具体指明)在本文中是指式(I)-(III)化合物及其所有纯的和混合的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、前药及同位素标记的化合物和任何药学上可接受的盐。本发明化合物的溶剂合物是指与化学计量和非化学计量的溶剂结合的化合物或其盐,如水合物、乙醇合物、甲醇合物等。化合物也可以一种或多种结晶状态存在,即作为共晶体、多晶型物,或其可以无定形固体存在。所有此种形式均被权利要求所涵盖。
术语“药学上可接受”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上必须与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“立体异构体”在本文中是指具有一个或多个立体中心的手性不同的化合物,包括对应异构体和非对映异构体。
本发明化合物可以以盐的形式被使用,如从无机酸或有机酸衍生得到的“医药上可接受的盐”。这些包括但并不限于下列所述:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、氢氯化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和癸酸盐。另外,碱性含氮基团可以与以下试剂发生季铵化反应生成季铵盐:如低碳烷基卤化物,包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物;如二烷基硫酸盐,包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐;如长链卤化物,包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物;如芳烷基卤化物,如苯甲基和苯乙基的溴化物等。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物,即与上述所公开的结构相同,但该结构中一个或多个原子被与其具有相同质子数但不同中子数的原子所替代。结合本发明化合物的同位素实施例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘的同位素,分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl和131I等。本发明的化合物,其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐,以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物,均在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物,如被3H或14C所标记的那些化合物可以用于药物组织分布试验中,因此,这些3H或14C同位素由于其容易制备和检测是特别优选的。此外,被较重的同位素如2H所替代的某些本发明化合物由于具有更好的代谢稳定性而具有某些治疗优势,如可以增加体内半衰期和较少剂量等,因此,2H在某些情况下也是优选的。同位素标记的本发明式(I)-(III)化合物及其前体药物一般可以这样制备,在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时,用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物,其含有治疗有效量的通式(I)-(III)所述的化合物,或其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)-(III)所述的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病的药物中的用途。具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病选自贫血或癌症。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病的方法,其包括向患者施用治疗有效量的通式(I)-(III)所述的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物,其中所述具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病选自贫血或癌症。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病的方法,其包括向患者施用治疗有效量的通式(I)-(III)所述的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物,其中所述具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病选自贫血,其中所述的贫血选自慢性病性贫血、慢性炎症贫血、癌症或进行性纤维发育不良贫血。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病的方法,其包括向患者施用治疗有效量的通式(I)-(III)所述的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物,其中所述具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病选自癌症,其中所述的癌症选自***癌、乳腺癌、***、子宫内膜癌、结肠癌、胃癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、直肠癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底细胞癌)、口腔癌、骨癌、卵巢癌、脑癌、头颈部癌、间皮内膜癌、白血病、淋巴瘤、食管癌、肾癌、甲状腺癌、骨髓瘤、绒毛膜癌、睾丸癌、神经胶质瘤、母神经胶质瘤、输卵管肿瘤、骨髓纤维化、真性红细胞增多症或特发性血小板增多症。
化合物或中间体制备方法
为描述本发明,以下列出了具体实施例。但需要理解,本发明不限于这些实施例,以下实施例只是提供实践本发明的方法,并不以任何方式限制本发明的范畴。
本发明提供的化合物可以通过本领域公知的标准合成方法来制备,本说明书提供了制备本发明化合物的一般方法。起始原料通常可通过商业化获得,例如通过
Figure BDA0001921081920000111
TCI、成都贝斯特试剂、成都华娜化学制剂有限公司、成都科龙化工试剂厂等公司购买得到,或者通过本领域技术人员所熟知的方法进行制备。
下述反应方法及合成步骤提供了用于合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。关于个别反应步骤的更详细说明,参见下述实施例。本领域技术人员应理解,本发明化合物也可以通过其它的合成途径获得。虽然下文反应流程中使用了特定的起始原料和试剂,但是这些起始原料和试剂可以被其它类似的起始原料或试剂所取代,以提供各种衍生物。此外,在本说明书的指导下,通过下述方法制得的许多化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规化学方法进行进一步修饰。
下文通过实施例与制备进一步解释并列举本发明化合物及相应的制备方法。应了解,尽管具体实施例中给出了典型或优选的反应条件(如反应温度、时间、反应物的摩尔比、反应溶剂以及压力等),但是本领域技术人员也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可随所用的特定反应底物或溶剂而发生改变,但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化而确定。
反应起始原料、中间体以及实施例化合物可以通过沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏以及色谱法(如柱层析法、TLC分离纯化等)等常规技术进行分离与纯化。
试验中使用的商品化溶剂及试剂如无特殊说明,购买后均无需进一步纯化或处理直接使用。参考其它实施例或合成方法时,反应条件(反应温度、反应溶剂、反应物摩尔比或/和反应持续时间)可能不同。一般而言,可通过TLC监测反应进程,据此选择合适的时间终止反应并进行后处理。化合物的纯化条件也可能发生变化,一般而言,依据TLC的Rf值选择合适的柱层析洗脱剂,或通过制备TLC分离纯化相应化合物。
本发明式(I)化合物可以按照以下流程1加以制备。中间体A和中间体B在酸性(三氟醋酸、甲酸、乙酸、乙二酸、稀盐酸等)或者碱性(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉等)条件下,在合适的溶剂(正丁醇、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等)中,在合适的温度下,反应生成式(I)化合物。应了解,这些反应条件并不是限制性的,所述的方法能够通过合理变化反应条件用于制备式(I)化合物。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、X、Y和Z具有如本发明所述的定义,L为离去基团。
流程1
Figure BDA0001921081920000121
下列实施例打算阐述特定的发明实施方式,决不打算限制本发明说明书或权利要求书的范围。本领域技术人员将认可的是,原料可以不同,可以采用额外步骤来生成本发明涵盖的化合物,正如下列实施例所证明的。下列实施例仅供阐述目的,既不打算、也不应当以任意方式被解释为限制发明。本领域技术人员将认识到的是,可以进行变化和修改,而不违背本发明的精神或范围。
实施例1、N4-(2,2′-联吡啶-3-基)-N2-(3-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基) 嘧啶-2,4-二胺(化合物1)
Figure BDA0001921081920000122
制备N4-(2,2′-联吡啶-3-基)-N2-(7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)嘧 啶-2,4-二胺(化合物1)
Figure BDA0001921081920000131
在圆底烧瓶中,依次加入N-(2-氯嘧啶-4-基)-2,2’-联吡啶-3-胺(100mg,0.35mmol)(制备方法参考WO2014151871A2)、3-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(110mg,0.53mmol)、TFA(157uL,2.11mmol)和5mL n-BuOH,氩气保护下85℃反应4h。反应结束,加入饱和碳酸氢钠、DCM(20mL×3)萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,移除溶剂,粗产品通过柱层析纯化(EA:PE=1:1)得化合物1(120mg,淡黄色固体,产率75.5%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ=12.86(s,1H),9.25-9.20(m,2H),8.78-8.76(m,1H),8.58-8.55(d,J=8.2Hz,1H),8.36-8.34(dd,J=4.3,1.3Hz,1H),8.14-8.12(d,J=5.7Hz,1H),8.07-8.02(td,J=8.0,1.7Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.41-7.31(m,3H),7.09-7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.47-6.44(d,J=5.7Hz,1H),3.95-3.92(m,2H),3.73(s,3H),3.44-3.39(m,2H),3.09-3.01(m,1H),1.72-1.62(m,4H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz,ppm):δ=159.9,159.5,157.4,156.8,156.4,146.9,141.6,139.6,138.8,138.0,136.9,128.4,126.6,126.0,124.2,123.5,122.8,111.6,102.9,100.2,67.7,55.2,33.6,32.5.ESI-MS m/z:455.3[M+H]+.
实施例2:N4-(2,2′-联吡啶-3-基)-N2-3-(甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)嘧 啶-2,4-二胺(化合物2)
Figure BDA0001921081920000132
制备N4-(2,2′-联吡啶-3-基)-N2-3-(甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2, 4-二胺(化合物2)
Figure BDA0001921081920000133
在圆底烧瓶中,依次加入N-(2-氯嘧啶-4-基)-2,2’-联吡啶-3-胺(100mg,0.35mmol)、3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(116mg,0.53mmol)、TFA(157uL,2.11mmol)和5mL n-BuOH,氩气保护下85℃反应4h。反应结束,加入饱和碳酸氢钠,DCM(20mL×3)萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,移除溶剂,粗产品通过柱层析纯化(DCM:MeOH=10:1)得化合物2(96mg,淡黄色固体,产率58.2%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ=12.87(s,1H),9.26-9.22(m,2H),8.80-8.78(m,1H),8.60-8.57(d,J=8.2Hz,1H),8.37-8.35(dd,J=4.4,1.2Hz,1H),8.15-8.13(d,J=5.7Hz,1H),8.09-8.03(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.42-7.31(m,3H),7.08-7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.48-6.46(d,J=5.7Hz,1H),3.73(s,3H),2.98-2.95(m,2H),2.85-2.77(m,1H),2.30(s,3H),2.15(brs,2H),1.71-1.66(m,4H).13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ=160.5,159.95,158.4,157.1,156.6,146.3,141.7,139.7,138.7,137.4,137.3,128.8,128.2,126.6,124.0,123.5,122.9,112.8,103.8,100.6,56.4,55.4,46.1,34.0,31.7.ESI-MS m/z:468.3[M+H]+.
实施例3:N4-(2,2′-联吡啶-3-基)-5-氯-N2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯 基)嘧啶-2,4-二胺(化合物3)
Figure BDA0001921081920000141
参照流程1的制备方案,得到化合物3,ESI-MS:502.7[M+H]+
实施例4:N4-(2,2′-联吡啶-3-基)-5-甲氧基-N2-(3-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4- 基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(化合物4)
Figure BDA0001921081920000142
参照流程1的制备方案,得到化合物4,ESI-MS:485.5[M+H]+
实施例5:N2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(6-甲基-2,2′-联吡啶- 3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物5)
Figure BDA0001921081920000151
参照流程1的制备方案,得到化合物5,ESI-MS:482.2[M+H]+
实施例6:1-(4-(4-(4-(2,2′-联吡啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基苯基) 哌啶-1-基)乙酮(化合物6)
Figure BDA0001921081920000152
参照流程1的制备方案,得到化合物6,ESI-MS:496.3[M+H]+
生物测试
1.化合物对ALK2的抑制活性试验
将受试化合物用DMSO配制成5mM母液,取1μL 5mM母液加入99μL 1xKinase buffer稀释至50000nM浓度;随后取该浓度溶液20μL加入80μL 1xKinase buffer(含1%DMSO),获得10000nM浓度,以此方法进行5倍稀释,共设6个浓度梯度。每个浓度的受试化合物取1μL加入至384孔板中,随后每孔分别加入2μL Kinase solution(160mM Tris,7.5;80mM MgCl2;0.4mg/ml BSA;200μM DTT;ALK2激酶),室温下1000rpm离心20s,于25℃孵育30min;随后每孔加入2μL含ATP和激酶底物的混合液,室温下1000rpm离心20s,于25℃孵育120min。随后每孔加入5μL的ADP-GloTM试剂,于25℃孵育40min;最后每孔加入10μL激酶检测液(KinaseDetection Reagent),于25℃孵育30min后检测;用酶标仪记录化学发光值(luminescence),用Origin 7.5拟合曲线,计算受试物对ALK2激酶活性的IC50(nM)值。
表1.化合物对ALK2的抑制活性测试结果。
Figure BDA0001921081920000153
Figure BDA0001921081920000161
*化合物I为依照WO2014151871A2制备的专利中化合物12。
表1中,A、B、C表示的IC50值范围分别为:A≤150nM,150nM<B<500nM,C≥500nM。
测试结果表明本发明实施例化合物对ALK2激酶具有显著的抑制作用。
2.化合物对HepG2细胞中Hepcidin(铁调素)表达的抑制试验
指数生长期的HepG2细胞(ATCC HB-8065TM)以5000个细胞/孔接种至96孔板,贴壁培养24小时后,各培养孔加入溶于DMSO,培养基稀释的梯度浓度的受试化合物,浓度梯度为10μM开始,5倍稀释,8个梯度浓度。再孵育48小时后,将96孔板室温下离心,取上清培养,以铁调素ELISA试剂盒(Human Hepcidin Quantikine ELISA Kit,R&D systems,Cat#DHP250)定量检测铁调素蛋白。取50μL培养上清样品,在96孔酶标板中与50μL检测缓冲液室温孵育2小时,经洗涤、显色后使用酶标仪(Varioskan LUX,ThermoFisher)在450nm测定吸光度值,并根据人铁调素蛋白测定准曲线计算检测样品中铁调素蛋白浓度,用Origin 7.5软件拟合曲线,计算受试化合物抑制HepG2细胞生成铁调素蛋白的的IC50值(nM)。
表2.化合物对HepG2细胞中Hepcidin的抑制活性测试结果。
Figure BDA0001921081920000162
*化合物I为依照WO2014151871A2制备的专利中化合物12。
测试结果表明本发明实施例化合物对HepG2细胞中Hepcidin的表达具有显著的抑制作用。

Claims (16)

1.一种式(I)化合物:
Figure FDA0001921081910000011
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,其中:
X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR7-、-S-、-CO-、-SO2-、-SO-、-(CR7R8)p-;
R1选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基,其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可被任意取代;
R2选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9或-NR9COR10,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9、-SO2R9、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SO2NR10R11或-NR9SO2R10,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R5选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或杂烷基,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R6选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基或-OR9
R7和R8分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基、杂烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、饱和或不饱和的杂环基、氧代、3-8元环烷基、-COR9、-COOR9或-CONR9R10;其中烷基、烯基、炔基、杂环基或环烷基可被任意取代;
R9、R10和R11分别独立地选自-H、杂烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基;其中(R9和R10)和/或(R10和R11)连同与它们相连的氮原子一起形成可被至少一个R12取代的饱和或不饱和的杂环;
每个R12分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基或氧代;
m为0,1,2或3;
p为1,2或3;
q为0,1,2或3。
2.如权利要求1所述的化合物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,其中所述化合物如式(II)所示:
Figure FDA0001921081910000021
X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR7-、-S-、-CO-、-SO2-、-SO-、-(CR7R8)p-;
R1选自可被任意取代的芳基或杂芳基;
R2选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9或-NR9COR10,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9、-SO2R9、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SO2NR10R11或-NR9SO2R10,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R7和R8分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基、杂烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、饱和或不饱和的杂环基、氧代、3-8元环烷基、-COR9、-COOR9或-CONR9R10;其中烷基、烯基、炔基、杂环基或环烷基可被任意取代;
R5选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或杂烷基,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R6选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基或-OR9
R9、R10和R11分别独立地选自-H、杂烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基;其中(R9和R10)和/或(R10和R11)连同与它们相连的氮原子一起形成可被至少一个R12取代的饱和或不饱和的杂环;
每个R12分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基或氧代;
p为1,2或3;
q为0,1,2或3。
3.如权利要求2所述的化合物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,其中所述化合物如式(III)所示:
Figure FDA0001921081910000031
X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR7-、-S-、-CO-、-SO2-、-SO-、-(CR7R8)p-;
R1选自可被任意取代的杂芳基;
R2选自-H、卤素或-C1-6烷基;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9、-SO2R9、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R19、-NR9SO2NR10R11或-NR9SO2R10,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R5选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或杂烷基,其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代;
R7和R8分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基、杂烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、饱和或不饱和的杂环基、氧代、3-8元环烷基、-COR9、-COOR9或-CONR9R10;其中烷基、烯基、炔基、杂环基或环烷基可被任意取代;
R9、R10和R11分别独立地选自-H、杂烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基;其中(R9和R10)和/或(R10和R11)连同与它们相连的氮原子一起形成可被至少一个R12取代的饱和或不饱和的杂环;
每个R12分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基或氧代;
p为1,2或3;
q为0,1,2或3。
4.如权利要求3所述的化合物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,其中:
X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR7-、-S-、-CO-、-SO2-、-SO-、-(CR7R8)p-;
R1选自可被任意取代的吡啶基;
R2选自-H、卤素或-C1-6烷基;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基或杂烷基;其中烷基或杂烷基可被选自-H、卤素、C1-4烷基或氧代的取代基取代;
R5选自-H、卤素、-CN、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基;
R7和R8分别独立地选自-H、卤素、乙酰基或-C1-6烷基,其中烷基可被选自-H、卤素或C1-4烷基的取代基取代;
p为1或2。
5.如权利要求4所述的化合物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,其中:
Figure FDA0001921081910000041
选自
Figure FDA0001921081910000042
其中,每个R1’分别独立地选自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或氧代;R2’选自-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或-CO-C1-6烷基;n选自0,1,2,3或4;
R1
Figure FDA0001921081910000043
其中,R13选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-NO2、-NH2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或杂烷基;
R2选自-H、卤素或-C1-6烷基;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基,其中烷基或烷氧基可被选自-H、卤素或-C1-4烷基或氧代的取代基取代;
R5选自-H、卤素、-CN、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基。
6.如权利要求5所述的化合物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,其中:
Figure FDA0001921081910000044
选自
Figure FDA0001921081910000045
R1
Figure FDA0001921081910000046
其中R13选自-H、卤素或-C1-6烷基;
R2选自-H或-C1-6烷基;
R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基;
R5选自-H、卤素、-CN、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基。
7.如权利要求1至6所述的化合物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,其选自:
Figure FDA0001921081910000051
8.如权利要求1至7所述的化合物,其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体,其选自:
Figure FDA0001921081910000061
9.一种如权利要求1至8中任一项所述式(I)化合物,其立体异构体,互变异构体或药学上可接受的盐的制备方法,包括如下步骤:
Figure FDA0001921081910000062
其中,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、X、Y和Z的定义如权利要求1所述,L为离去基团;
中间体A和中间体B在酸性或者碱性条件下,在合适的溶剂中,在合适的温度下,反应生成式(I)化合物。
10.一种药物组合物,其含有治疗有效量的根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物,或其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11中的用途,其中所述具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病为贫血。
13.根据权利要求11中的用途,其中所述具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病为癌症。
14.一种治疗预防和/或治疗预防具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病的方法,其包括向患者施用治疗有效量的权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其可药用盐或根据权利要求10所述的药物组合物,其中所述具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病选自贫血或癌症。
15.一种治疗预防和/或治疗预防具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病的方法,其包括向患者施用治疗有效量的权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其可药用盐或根据权利要求10所述的药物组合物,其中所述具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病为贫血,其中所述的贫血选自慢性病性贫血、慢性炎症贫血、癌症或进行性纤维发育不良贫血。
16.一种治疗预防和/或治疗预防具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病的方法,其包括向患者施用治疗有效量的权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其可药用盐或根据权利要求10所述的药物组合物,其中所述具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病为癌症,其中所述的癌症选自***癌、乳腺癌、***、子宫内膜癌、结肠癌、胃癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、直肠癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底细胞癌)、口腔癌、骨癌、卵巢癌、脑癌、头颈部癌、间皮内膜癌、白血病、淋巴瘤、食管癌、肾癌、甲状腺癌、骨髓瘤、绒毛膜癌、睾丸癌、神经胶质瘤、母神经胶质瘤、输卵管肿瘤、骨髓纤维化、真性红细胞增多症或特发性血小板增多症。
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