BR112015022993B1 - Inibidores de jak2 e alk2, composição farmacêutica compreendendo os referidos inibidores e uso destes - Google Patents

Abstract

INIBIDORES DE JAK2 E ALK2 E MÉTODOS PARA SUA UTILIZAÇÃO. Compostos tendo atividade como inibidores de ALK2 quinase e/ou JAK2 quinase são divulgados. Os compostos têm a seguinte estrutura (I): (I) incluindo estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, z e A são como aqui definidos. Métodos associados à preparação e uso de tais compostos, bem como composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, são também divulgados.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001]Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119(e) do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N°. 61/785.460, depositado em 14 de março de 2013, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO

[002]A presente invenção refere-se geralmente a novos compostos tendo atividade como inibidores de ALK2 e/ou JAK2 quinases e utilização dos mesmos para tratamento de vários cânceres.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

[003]As Janus quinases (JAKs) são uma família de quinases das quais existem quatro em mamíferos (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2) que são parte integrante na sinalização de citocinas extracelulares, incluindo as interleucinas, interferons, bem como vários hormônios (Aringer, M., et al., Life Sci, 1999. 64(24): p. 2173-86; Briscoe, J., et al., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 1996. 351(1336): p. 167-71; Ihle, J. N., Semin Immunol, 1995. 7(4): p. 247-54; Ihle, J. N., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 1996. 351(1336): p. 159-66; Firmbach-Kraft, I., et al., Oncogene, 1990. 5(9): p. 1329-36; Harpur, A. G., et al., Oncogene, 1992. 7(7): p. 1347-53; Rane, S. G. e. P. Reddy, Oncogene, 1994. 9(8): p. 2415-23; Wilks, A. F., Methods Enzymol, 1991. 200: p. 533-46). Essas tirosina quinases não-receptoras se associam a vários receptores de citocina e atuam para transduzir o sinal da ligação ligando-receptor extracelular para dentro do citoplasma, por fosforilação de moléculas STAT (transdutor de sinal e ativador de transcrição), que, então, entram no núcleo, e transcrição direta de vários genes alvo envolvidos no crescimento e proliferação (Briscoe, J., et al; Ihle, J. N. (1995); Ihle, J. N. (1996); Rawlings, J. S., K. M. Rosier e D. A. Harrison, J Cell Sci, 2004. 117(Pt 8): p,1281-3.). As quatro isoformas JAK transduzem diferentes sinais sendo associadas especificamente com determinados receptores de citocina e ativando um subconjunto de genes a jusante. Por exemplo, JAK2 se associa a receptores de citocina específicos para interleucina- 3 (Silvennoinen, O., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1993. 90(18): p. 8429-33), eritropoietina (Witthuhn, B. A., et al., Cell, 1993. 74(2): p. 227-36), fator de estimulação de colônia de granulócitos (Nicholson, S. E., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1994. 91(8): p. 2985-8), e hormônio do crescimento (Argetsinger, L. S., et al., Cell, 1993. 74(2): p. 237-44).

[004]A família JAK de enzimas se tornou um conjunto de alvos para vários distúrbios hematológicos e imunológicos. JAK2 está atualmente em estudo como um alvo viável para doença neoplásica, especialmente, leucemias e linfomas (Benekli, M., et al., Blood, 2003. 101(8): p. 2940-54; Peeters, P., et al., Blood, 1997. 90(7): p. 2535-40; Reiter, A., et al., Cancer Res, 2005. 65(7): p. 2662-7; Takemoto, S., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1997. 94(25): p. 13897-902) bem como tumores sólidos (Walz, C, et al., J Biol Chem, 2006. 281(26): p. 18177-83), e outros distúrbios mieloproliferativos, tais como policitemia vera (Baxter, E. J., et al., Lancet, 2005. 365(9464): p. 1054-61; James, C, et al., Nature, 2005. 434(7037): p. 1144-8; Levine, R. L., et al., Cancer Cell, 2005. 7(4): p. 387-97; Shannon, K. e R. A. Van Etten, Cancer Cell, 2005. 7(4): p. 291-3), devido à sua ativação de genes efetores a jusante envolvidos em proliferação. Por causa de sua associação com, e desregulação em, distúrbios mieloproliferativos e neoplásicos, inibidores de JAK2 de molécula pequena para o tratamento de tumores malignos humanos são de significativo interesse.

[005]Proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) são fatores de crescimento pleiotrópicos que desempenham papéis essenciais na coordenação de arquitetura do tecido em vários órgãos do corpo. Ligantes de BMP interagem com receptores de proteína morfogenética óssea (BMPRs), que pertencem à superfamília de fator beta de crescimento transformador (TGF-b) de receptores de serina/treonina quinase (Ikushima, H. e K. Miyazono, Biology of Transforming Growth Factor-beta Signalin. Curr Pharm Biotechnol, 2011). Os ligantes se ligam a receptores do tipo II, que, em seguida, recrutam receptores do tipo I formando um complexo heteromérico. Como um complexo, o receptor do tipo II fosforila o receptor do tipo I, o que permite que o receptor do tipo I se torne ativo e fosforila moléculas de sinalização a jusante. Os efeitos a jusante de ativação desses receptores são realizados principalmente pela família de proteínas SMAD. SMADs se tornam fosforiladas e transduzem o sinal da membrana celular para o núcleo, onde funcionam como fatores de transcrição para expressão de gene regulada (Massague, J., J. Seoane, e D. Wotton, Smad transcription factors. Genes Dev, 2005. 19(23): p. 2783-810).

[006]Em indivíduos com doenças crônicas, tais como câncer e inflamação, sinalização de BMP é constitutivamente ativada levando à anemia. Esta condição é comumente referida como anemia de doença crônica (ACD) e é um sintoma debilitante associado a pacientes com câncer (Cullis, J.O., Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol, 2011. 154(3): p. 289-300). Anemia crônica em pacientes com câncer leva a extrema fraqueza e fadiga, o que leva a uma qualidade de vida ruim para estes indivíduos. Nesses pacientes, a sinalização de BMP através de dois receptores de BMP do tipo I, ALK2 (também conhecido como ACVR1) e ALK3 induzem a expressão hepática do hormônio peptídico, chamado hepcidina (Steinbicker, A.U., et al., Perturbation of hepcidin expression by BMP type I receptor deletion induces iron overload in mice. Blood, 2011. 118(15): p. 4224-30). Hepcidina reduz os níveis séricos de ferro, promovendo a degradação do exportador de ferro, ferroportina, resultando em aumento de ferro armazenado afastado em macrófagos e outros tipos de células e tornando o ferro indisponível para a função de hemoglobina e glóbulos vermelhos (RBC). A suplementação de um paciente com ingestão de ferro não reverte ACD porque o ferro ingerido simplesmente é armazenado afastado devido à via de BMP ativada e altos níveis séricos de hepcidina. Atualmente, a ACD em câncer é gerida através da limitação da atividade física de pacientes, e transfusões de sangue são usadas em casos mais graves. A inibição da sinalização de BMP nesses pacientes tem o potencial de fornecer uma diferença real em sua qualidade de vida e, em última análise, pode impactar positivamente na forma como eles respondem à terapia, radiação ou cirurgia (Steinbicker, A.U., et al., Inhibition of bone morphogenetic protein signaling attenuates anaemia associated with inflammation. Blood, 2011. 117 (18): p. 4915-23; Coyne, D.W., Hepcidin: clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target. Kidney Int, 2011. 80(3): p. 240-4;. Theurl, I., et al., Pharmacologic inhibition of hepcidin expression reverses anemia of chronic disease in rats. Blood, 2011).

[007]Além de sua função em ACD, a sinalização de BMP desempenha um papel central no crescimento e metástase de células cancerosas, particularmente, em cânceres de mama, próstata e outros cânceres que frequentemente metastizam para os ossos (Ye, L., MD Mason, e W.G. Jiang, Bone morphogenetic protein and boné metastasis, implication and therapeutic potential. Front Biosci, 2011. 16: p. 86597). BMPs e BMPRs são mais altamente expressas em células de câncer de mama metastáticas em comparação com células menos metastáticas queridos, e também em células de câncer de próstata que geram metástases ósseas osteoescleróticas (Bobinac, D., et al., Expression of bone morphogenetic proteins in human metastic prostate and breast cancer. Croat Med J, 2005. 46(3): p. 389-96). Além de efetuar a invasividade e a metástase de células de câncer, a via de BMP também mostrou influenciar o microambiente ósseo. A comunicação cruzada entre as células cancerosas e o microambiente ósseo através da via de sinalização de BMP promove a metástase das células cancerosas ao osso. Estudos demonstraram que a inibição de sinalização de BMP reduz significativamente a carga de tumor ósseo e doença osteolítica em um modelo pré-clínico de metástases ósseas de câncer de próstata. Estes resultados sugerem que um inibidor de BMP pode ter aplicação na prevenção de metástases ósseas em adição à sua atividade contra a anemia induzida por doença crônica.

[008]Além disso, um inibidor de BMP tem o potencial para tratar várias indicações de doença além do câncer. ACD é uma condição devastadora que afeta os indivíduos que sofrem de outras doenças, incluindo artrite reumatóide, lúpus sistêmico, doença renal crônica e muitas outras doenças inflamatórias. Além disso, uma doença genética da infância rara, chamada fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) mostrou ser causada por mutações ativadoras no gene alk2 (Kaplan, F.S., et al., Investigations of ativated ACVR1/ALK2, a bone morphogenetic protein type I receptor, that causes fibrodysplasia ossifican progressiva. Methods Enzymol, 2010. 484: p. 357-73). A mutação em ALK2 nessa doença faz com que o tecido fibroso (músculo, tendão, ligamento etc.) seja ossificado quando danificado. Em outras palavras, quando pacientes com esta condição experimentam lesão ao músculo ou a tecidos articulares, o tecido reparado é convertido em osso fazendo com que as articulações sejam permanentemente congeladas no lugar. Na adolescência, essas crianças perderam a maior parte da função de suas articulações. Estudos realizados modelos animais de FOP sugerem que a inibição de ALK2 diminui as “queimações (flare-up)” associadas com FOP e impede a ossificação de tecido reparado no modelo. Os benefícios médicos e comerciais de um inibidor de BMP (isto é, ALK2) são bastante amplos e estendem-se a múltiplas indicações além de câncer.

[009]Embora progressos tenham sido feitos neste campo, existe a necessidade de um projeto de inibidores seletivos e específicos para o tratamento de câncer e outras condições que são mediadas e/ou associadas com proteína quinases de ALK2 e/ou JAK2 (incluindo JAK2 V617F). A presente invenção preenche estas necessidades e oferece outras vantagens relacionadas.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[010]Em resumo, a presente invenção refere-se a compostos tendo atividade como inibidores de ALK2 e/ou JAK2 quinase, incluindo estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas do mesmo, e o uso de tais compostos para tratamento de vários cânceres.

[011]Em uma modalidade, compostos tendo a seguinte estrutura (I) são providos:

ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou pró- droga do mesmo, em que X, A, z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como aqui definidos.

[012]Em outra modalidade, uma composição farmacêutica é provida compreendendo um composto tendo a estrutura (I), ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou pró-droga do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica para inibição de ALK2 e/ou JAK2 quinases em um mamífero.

[013]Em outra modalidade, um método para inibição de ALK2 e/ou JAK2 quinase em um mamífero em necessidade do mesmo é provido, o método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura (I), ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou pró-droga do mesmo. Em algumas modalidades, o método é para tratamento de câncer. Em outras modalidades, o método é para tratamento de anemia e/ou condições relacionadas a anemia.

[014]O uso de um composto de estrutura (I) para tratamento de Condições relacionadas a ALK2 e/ou JAK2 quinase, tais como câncer, é também provido. Em outras modalidades, o uso é para tratamento de anemia e/ou condições relacionadas a anemia.

[015]Estes e outros aspectos da invenção serão aparentes quando da referência à seguinte descrição detalhada.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[016]Nas figuras, números de referência idênticos identificam elementos semelhantes. Os tamanhos e as posições relativas desses elementos nas figuras não são necessariamente desenhados em escala e alguns desses elementos são arbitrariamente ampliados e posicionados para melhorar a legibilidade da figura. Além disso, as formas particulares dos elementos como desenhados não se destinam a transmitir qualquer informação relativa à forma real dos elementos particulares, e foram selecionadas apenas para facilidade de reconhecimento nas figuras.

[017]A Figura 1 apresenta dados de expressão de hepcidina.

[018]A Figura 2 é um gráfico de barras de expressão de hepcidina como uma função da concentração de Composto N°. 4 (barras da esquerda) e Composto N°. 12 (barras da direita).

[019]A Figura 3 mostra dados de expressão de hepcidina na presença e ausência de BMP-2.

[020]A Figura 4 é um gráfico de barras mostrando expressão de hepcidina em camundongos para compostos representativos e um composto comparativo.

[021]A Figura 5 mostra a expressão de hepcidina em vivo no modelo de camundongo induzido por LPS.

[022]A Figura 6 apresenta dados de resposta de dose para compostos representativos.

[023]As Figuras 7A e 7B mostram níveis de IL-5 em vivo em diferentes doses de composto comparativo e compostos representativos, respectivamente.

[024]A Figura 8 apresenta dados farmacocinéticos.

[025]A Figura 9 é um gráfico mostrando níveis de concentração de plasma de um composto exemplar como uma função de tempo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[026]Na descrição que a seguir, certos detalhes específicos são estabelecidos para prover uma compreensão completa de várias modalidades da invenção. No entanto, um versado na técnica compreenderá que a invenção pode ser praticada sem estes detalhes.

[027]A menos que o contexto indique o contrário, ao longo da presente descrição e reivindicações, a palavra “compreender” e suas variações, tais como, “compreende” e “compreendendo” devem ser interpretadas em um sentido inclusivo, aberto, ou seja, como “incluindo, mas não limitado a”.

[028]A referência ao longo desta descrição a “uma modalidade” ou “modalidade” significa que um determinado recurso, estrutura ou característica descrito em ligação com a modalidade está incluído em, pelo menos, uma modalidade da presente invenção. Desta forma, as aparências das frases “em uma modalidade” ou “na modalidade” em vários pontos ao longo desta descrição não estão necessariamente se referindo à mesma modalidade. Além disso, os recursos, estruturas ou características particulares podem ser combinados de qualquer maneira apropriada em uma ou mais modalidades. I. Definições “Amino” se refere ao radical -NH2 . “Ciano” ou “nitrila” se refere ao radical -CN. “Hidróxi” ou “hidroxil” se refere ao radical -OH. “Imino” se refere ao substituinte =NH. “Nitro” se refere ao radical -NO2 . “Oxo” se refere ao substituinte =O. “Tioxo” se refere ao substituinte =S.

[029]“Alquil” se refere a um radical de cadeia hidrocarboneto reta ou ramificada que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, que é saturado ou insaturado (isto é, contém uma ou mais ligações duplas (alquenil) e/ou triplas (alquinil)), tendo de um a doze átomos de carbono (C1-C12 alquil), preferivelmente, um a oito átomos de carbono (C1-C8 alquil) ou um a seis átomos de carbono (C1-C6 alquil), e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (iso-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil), 3-metil-hexil, 2-metil-hexil, etenil, prop-1-enil, but-1-enil, pent-1-enil, penta- 1,4-dienil, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil e semelhantes. Um alquil compreendendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono é um alquenil. Um alquil compreendendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono é um alquinil. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo alquil pode ser opcionalmente substituído.

[030]“Alquileno” ou “cadeia alquileno” se refere a uma cadeia hidrocarboneto divalente reta ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo radical, que consiste unicamente em carbono e hidrogênio, que é saturado ou insaturado (isto é, contém uma ou mais ligações duplas e/ou triplas), e tendo de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno e semelhantes. A cadeia alquileno é ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples ou dupla e ao grupo radical através de uma ligação simples ou dupla. Os pontos de ligação da cadeia alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, uma cadeia alquileno pode ser opcionalmente substituída.

[031]“Alcóxi” se refere a um radical da fórmula -ORa, em que Ra é um radical alquil, como definido acima, contendo um a doze átomos de carbono. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído.

[032]“Alcoxialquil” se refere a um radical da fórmula -RbORa, em que Ra é um radical alquil, como definido acima, contendo um a doze átomos de carbono e Rb é um radical alquileno como definido acima. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um radical alcoxialquil pode ser opcionalmente substituído.

[033]“Alquilamino” se refere a um radical da fórmula -NHRa ou -NRaRa, em que cada Ra é, independentemente, um radical alquil, como definido acima, contendo um a doze átomos de carbono. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo alquilamino pode ser opcionalmente substituído.

[034]“Alquilaminoalquil” se refere a um radical da fórmula -RbNHRa ou - NRaRa, em que cada Ra é, independentemente, um radical alquil, como definido acima, contendo um a doze átomos de carbono e Rb é um radical alquileno, como definido acima. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo alquilaminoalquil pode ser opcionalmente substituído.

[035]“Alquilsulfona” se refere a um radical da fórmula -S(O)2Ra, em que Ra é um radical alquil, como definido acima, contendo um a doze átomos de carbono e Rb é um radical alquileno, como definido acima. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo alquilsulfona pode ser opcionalmente substituído.

[036]“Hidroxilalquil” se refere a um radical alquil, como definido acima, contendo um a doze átomos de carbono que tenham sido substituídos por um ou mais grupos hidroxil. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, grupo hidroxilalquil pode ser opcionalmente substituído.

[037]“Tioalquil” se refere a um radical da fórmula -SRa, em que Ra é um radical alquil, como definido acima, contendo um a doze átomos de carbono. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo tioalquil pode ser opcionalmente substituído.

[038]“Aril” se refere a um radical de sistema de anel hidrocarboneto compreendendo hidrogênio, 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para os propósitos desta invenção, o radical aril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte. Radicais aril incluem, mas não são limitados a, radicais aril derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, 5-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, o termo “aril” ou o prefixo “ar-” (tal como em “aralquil”) pretende incluir radicais aril que são opcionalmente substituídos.

[039]“Aralquil” se refere a um radical da fórmula -Rb-Rc, em que Rb é uma cadeia alquileno, como definido acima, e Rc é um ou mais radicais aril, como definido acima, por exemplo, benzil, difenilmetil e semelhantes. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo aralquil pode ser opcionalmente substituído.

[040]“Cicloalquil” ou “anel carbocíclico” se refere a um radical hidrocarboneto policíclico ou monocíclico não aromático estável que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, o qual pode incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte, tendo de três a quinze átomos de carbono, de preferência, tendo de três a dez átomos de carbono, e o qual é saturado ou não-saturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Os radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, cicloheptil e ciclooctil. Radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantil, norbornil, decalinil, 7,7-dimetil- biciclo[2.2.1]heptanil, e semelhantes. A menos que especificamente indicado de outra forma na descrição, um grupo cicloalquil pode ser opcionalmente substituído.

[041]“Cicloalquilalquil” se refere a um radical da fórmula -RbRd, em que Rb é uma cadeia alquileno, como definido acima, e Rd é um radical cicloalquil como definido acima. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo cicloalquilalquil pode ser opcionalmente substituído.

[042]“Cicloalcóxi” se refere a um radical de fórmula -ORa, em que Ra é um radical cicloalquil como definido acima. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo cicloalcóxi pode ser opcionalmente substituído.

[043]“Cicloalcoxialquil” se refere a um radical da fórmula -RbORa, em que Ra é um radical cicloalquil, como definido acima, e Rb é um radical alquil como definido acima, contendo um a doze átomos de carbono. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo cicloalcoxialquil pode ser opcionalmente substituído.

[044]“Fundido” se refere a qualquer estrutura de anel aqui descrita, a qual é fundida a uma estrutura de anel existente nos compostos da invenção. Quando o anel fundido é um anel heterocíclico ou um anel heteroaril, qualquer átomo de carbono na estrutura de anel existente, que se torna parte do anel heterocíclico fundido ou do anel heteroaril fundido, pode ser substituída com um átomo de nitrogênio. “Halo” ou “halogênio” se refere a bromo, cloro, flúor ou iodo.

[045]“Haloalquil” se refere a um radical alquil, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometil, difluorometil, triclorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2- difluoroetil, 3-bromo-2- fluoropropil, 1,2-dibromoetil e semelhantes. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo haloalquil pode ser opcionalmente substituído.

[046]“Heterociclil” ou “anel heterocíclico” se refere a um radical de anel não- aromático de 3 a 18 membros estável que consiste em dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, o radical heterociclil pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anel em ponte ou fundidos; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclil podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclil pode ser parcialmente ou completamente saturado. Exemplos de tais radicais heterociclil incluem, mas não são limitados a, dioxolanil, tienil[1,3]ditianil, deca-hidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octa-hidroindolil, octa-hidroisoindolil, 2- oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4- piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetra-hidrofuril, tritianil, tetra-hidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil e 1,1-dioxo-tiomorfolinil. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo heterociclil pode ser opcionalmente substituído.

[047]“N-heterociclil” se refere a um radical heterociclil, como definido acima, contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e em que o ponto de ligação do radical heterociclil ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heterociclil. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo N-heterociclil pode ser opcionalmente substituído.

[048]“Heterociclilalquil” se refere a um radical da fórmula -RbRe, em que Rb é uma cadeia alquileno, tal como definido acima, e Re é um radical heterociclil, como definido acima, e se o heterociclil é um heterociclil contendo nitrogênio, o heterociclil pode estar ligado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo heterociclilalquil pode ser opcionalmente substituído.

[049]“Heteroaril” se refere a um radical de sistema de anel de 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogênio, de um a treze átomos de carbono, de um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e pelo menos um anel aromático. Para os propósitos da presente invenção, o radical heteroaril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anel em ponte ou fundidos; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroaril podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Exemplos incluem, mas não são limitados a, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzindolil, benzodioxolil, benzofuranil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioxepinil, 1,4-benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, carbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, naftiridinil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 1-oxidopiridinil, 1-oxidopirimidinil, 1-oxidopirazinil, 1- oxidopiridazinil, 1-fenil-1H-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, quinuclidinil, isoquinolinil, tetra-hidroquinolinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil e tiofenil (isto é, tienil). Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo heteroaril pode ser opcionalmente substituído.

[050]“N-heteroaril” se refere a um radical heteroaril, como definido acima, contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de ligação do radical heteroaril ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroaril. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo N-heteroaril pode ser opcionalmente substituído.

[051]“Heteroarilalquil” se refere a um radical da fórmula -RbRf, em que Rb é uma cadeia alquileno, como definido acima, e Rf é um radical heteroaril como definido acima. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo heteroarilalquil pode ser opcionalmente substituído.

[052]“Nitrililalquil” é um alquil, como definido acima, que compreende uma ou mais substituições -CN. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo nitrililalquil pode ser opcionalmente substituído.

[053]“Nitrililcicloalquil” é um cicloalquil, como definido acima, que compreende uma ou mais substituições -CN. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo nitrililcicloalquil pode ser opcionalmente substituído.

[054]“Nitrililcicloalquilalquil” se refere um radical da fórmula -RbRd, em que Rb é uma cadeia alquileno, como definido acima, e Rd é um radical nitrililcicloalquil como definido acima. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo nitrililcicloalquilalquil pode ser opcionalmente substituído.

[055]“Éster de aminoácido” se refere a um aminoácido tendo um grupo éster no lugar do grupo ácido. Salvo indicação em contrário especificamente na descrição, um grupo éster de aminoácido pode ser opcionalmente substituído.

[056]O termo “substituído” aqui utilizado significa qualquer um dos grupos acima (isto é, alquil, alquileno, alcóxi, alcoxialquil, alquilamino, alquilaminoalquil, alquilsulfona, hidroxialquil, tioalquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalcóxi, cicloalcoxialquil, haloalquil, heterociclil, N-heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril, N-heteroaril, heteroarilalquil, nitrililalquil, nitrililcicloalquil, nitrililcicloalquilalquil e/ou éster de amino ácido), em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação a átomo não-hidrogênio, tais como, mas não limitados a: um átomo de halogênio, tal como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio em grupos, tais como grupos hidroxil, grupos alcóxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos, tais como grupos tiol, grupos tioalquil, grupos sulfona, grupos sulfonil e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos, tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N- óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos, tais como grupos trialquilsilil, grupos dialquilarilsilil, grupos alquildiarilsilil e grupos triarilsilil; e outros heteroátomos em vários outros grupos. “Substituído” também significa qualquer um dos grupos acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo, tal como oxigênio em oxo, carbonil, carboxil, e grupos éster; e nitrogênio em grupos, tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas. Por exemplo, “substituído” inclui qualquer um dos grupos acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, - NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, - SO2ORg, =NSO2Rg e -SO2NRgRh. “Substituído” também significa qualquer um dos grupos acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com - C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh. Acima, Rg e Rh são os mesmos ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquil, alcóxi, alquilamino, tioalquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, haloalquil, heterociclil, N-heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril, N-heteroaril e/ou heteroarilalquil. “Substituído” significa ainda qualquer um dos grupos anteriores, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação a um grupo amino, alquilamino, ciano, hidroxil, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquil, alcóxi, alquilamino, tioalquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, haloalquil, heterociclil, N- heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril, N-heteroaril e/ou grupo heteroarilalquil. Além disso, cada um dos substituintes anteriores pode também ser opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes acima.

[057]“Pró-droga” pretende indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo da invenção. Desta forma, o termo “pró-droga” se refere a um precursor metabólico de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável. Uma pró-droga pode ser inativa quando administrada a um indivíduo em necessidade da mesma, mas é convertida in vivo em um composto ativo da invenção. As pró-drogas são normalmente rapidamente transformadas in vivo para proporcionar o composto parente da invenção, por exemplo, por hidrólise no sangue. O composto da pró- droga muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada em um organismo mamífero (ver, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Uma discussão sobre pró- drogas é provida em Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

[058]O termo “pró-droga” também pretende incluir quaisquer veículos ligados de forma covalente, que liberam o composto ativo da presente invenção in vivo quando tal pró-droga é administrada a um indivíduo mamífero. As pró-drogas de um composto da invenção podem ser preparadas por modificação de grupos funcionais presentes no composto da invenção, de tal maneira que as modificações são clivadas, seja em manipulação de rotina ou in vivo, ao composto parente da presente invenção. As pró-drogas incluem compostos da invenção em que um grupo hidróxi, amino ou mercapto está ligado a qualquer grupo que, quando a pró-droga do composto da invenção é administrada a um indivíduo mamífero, se cliva para formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-drogas incluem, mas não são limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato de álcool ou derivados de amida de grupos funcionais amina nos compostos da presente invenção e semelhantes.

[059]A invenção aqui descrita também se destina a abranger todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis de estrutura (I) sendo isotopicamente marcados tendo um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos divulgados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, UC, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P,32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I, respectivamente. Estes compostos radiomarcados podem ser úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, pela caracterização, por exemplo, do local ou modo de ação, ou a afinidade de ligação a sítio de ação farmacologicamente importante. Certos compostos isotopicamente marcados da estrutura (I), por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de substrato e/ou droga. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esta finalidade, tendo em conta a sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecção.

[060]A substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode produzir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias.

[061]A substituição com isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos marcados isotopicamente de estrutura (I) podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nas Preparações e Exemplos a seguir utilizando um reagente isotopicamente marcado adequado no lugar do reagente não-marcado previamente empregado.

[062]A invenção aqui descrita também se destina a englobar os produtos metabólicos in vivo dos compostos divulgados. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação, e semelhantes, do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Por conseguinte, a invenção inclui compostos produzidos por um processo que compreende a administração de um composto desta invenção a um mamífero por um período de tempo suficiente para se obter um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são tipicamente identificados por administração de um composto radiomarcado da invenção em uma dose detectável a um animal, tal como rato, camundongo, porquinho-da-índia, macaco ou ser humano, permitindo tempo suficiente para o metabolismo ocorrer e isolando seus produtos de conversão a partir da urina, sangue ou outras amostras biológicas.

[063]“Composto estável” e “estrutura estável” pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.

[064]“Mamífero” inclui seres humanos e animais domésticos, tais como animais de laboratório e animais domésticos (por exemplo, gatos, cães, suínos, gado, ovelhas, cabras, cavalos, coelhos), e animais não-domésticos, tais como animais selvagens e semelhantes

[065]“Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento subsequentemente descrito das circunstâncias pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “aril opcionalmente substituído” significa que o radical aril pode ou não ser substituído e que a descrição inclui ambos os radicais aril substituído e radicais aril sem substituição.

[066]“Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, lubrificante, agente adoçante, diluente, conservante, corante/colorante, intensificador de sabor, tensoativo, agente emulsificante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente ou emulsificante que tenha sido aprovado pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para utilização em seres humanos ou animais domésticos.

[067]“Sal farmaceuticamente aceitável” inclui ambos os sais de adição de ácido e de base.

[068]“Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos, tais como, mas não limitados a, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos, tais como, mas não limitados a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico, e semelhantes.

[069]“Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não são limitados a, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta iônica básicas, tais como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. As bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.

[070]Geralmente, as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Como aqui utilizado, o termo “solvato” se refere a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, caso em que o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Desta forma, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um mono-hidrato, di-hidrato, hemi-hidrato, sesqui-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e similares, bem como as formas solvatadas correspondentes. O composto da invenção pode ser solvatos verdadeiros, enquanto, em outros casos, o composto da invenção pode reter meramente água adventícia ou ser uma mistura de água mais algum solvente adventício.

[071]Uma “composição farmacêutica” se refere a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceito na técnica para administração do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis para esse fim.

[072]“Quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se àquela quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífero, preferivelmente, um ser humano, é suficiente para efetuar o tratamento, conforme definido abaixo, de câncer no mamífero, preferivelmente, um ser humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma “quantidade terapeuticamente eficaz” irá variar dependendo do composto, da condição e da sua gravidade, do modo de administração e da idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por um versado na técnica levando em conta o seu próprio conhecimento e esta descrição.

[073]“Tratar” ou “tratamento”, como aqui utilizado, cobre o tratamento da doença ou condição de interesse em um mamífero, preferivelmente, um ser humano, tendo a doença ou condição de interesse, e inclui: (i) prevenir que doença ou condição ocorra em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto à condição, mas ainda não foi diagnosticado como a tendo; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, interromper o seu desenvolvimento; (iii) aliviar a doença ou condição, isto é, causar a regressão da doença ou condição; ou (iv) aliviar os sintomas decorrentes da doença ou condição, isto é, aliviar a dor sem tratar a doença ou condição subjacente. Como aqui utilizados, os termos “doença” e “condição” podem ser utilizados alternadamente ou podem ser diferentes em que a doença ou condição particular pode não ter um agente causal conhecido (de modo que a etiologia ainda não tenha se desenvolvida) e, portanto, ainda não é reconhecida como uma doença, mas apenas como uma condição ou síndrome, em que um conjunto de sintomas mais ou menos específicos foi identificado pelos clínicos.

[074]Os compostos da invenção, ou sais ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-ou como (D)- ou (L) -para aminoácidos. A presente invenção pretende incluir todos estes isômeros possíveis, assim como suas formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros (+) e (-), (R)- e (S)- ou (D)- e (L) opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral de um precursor opticamente puro adequado ou a resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros E e Z geométricos. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.

[075]Um “estereoisômero” se refere a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas tendo estruturas tridimensionais diferentes, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui “enantiômeros”, que se referem a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens simétricas não- supersobrepostas um do outro.

[076]Um “tautômero” se refere a uma troca de prótons a partir de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula, por exemplo, a conversão de uma cetona em um enol através de uma troca de prótons. A presente invenção inclui tautômeros de qualquer um dos referidos compostos.

[077]Um “agente quimioterapêutico” é um composto químico que erradica, interrompe ou abranda o crescimento de células cancerosas. II. Compostos

[078]Como referido acima, em uma modalidade da presente invenção, compostos tendo atividade como inibidores de ALK2 e/ou JAK2 quinase são providos, os compostos tendo a seguinte estrutura (I):

ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou pró- droga do mesmo, em que: A representa um anel aromático de 6 membros ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros; X é -NH-, -O-, -S(O)m-, -CH2-, -CHOH- ou -C(=O)-; R1 é H, halo, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, -S(O)m C1-C6 alquil, C1-C6 hidroxilalquil, -OCH2CH2R9, -(CH2)nNRaRb ou - CONRaRb; R2 é halo, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1C6 alcóxi, -S(O)m C1-C6 alquil, C1-C6 hidroxilalquil, -OCH2CH2R9, -(CH2)nNRaRb, ou - CONRaRb; R3 é halo, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1C6 alcóxi, -S(O)m C1-C6 alquil, C1-C6 hidroxilalquil, -OCH2CH2R9, -(CH2)nNRaRb, - CONRaRb ou -NHCHRaRb; R4 é H ou C1-C6 alquil; R5 é, em cada ocorrência, independentemente H, halo, C1-C6 alquil, C1C6 alcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, -CN, C1-C6 nitrililalquil ou C3-C6 nitrililcicloalquil; R6 e R7 são, cada um, independentemente H, halo, hidroxil, C1-C6 alquil, C1C6 alcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C1-C6 nitrililalquil, C3-C6 nitrililcicloalquil, C3-C6 nitrililcicloalquilalquil ou -(CH2)nNRaRb; R8 é H, halo, hidroxil, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C1C6 nitrililalquil, C3-C6 nitrililcicloalquil, C3-C6 nitrililcicloalquilalquil, (CH2)nNRaRb, aril ou heteroaril; R9 é -H, -F, -CI, C1-C4 alquil, C2-C3 alquenil, C2-C3 alquinil, C3-C4 cicloalquil, - CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)mCH3, -CH2CN, -CH2OCH3, -CH2S(O)mCH3, -CN, - CHCH3CN, -C(CH3)2CN ou *XcN. Ra e Rb são, cada um, independentemente -H, C1-C6 alquil, C1C6 hidroxilalquil, ou Ra e Rb, juntamente com o átomo de carbono ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico ou carbocíclico saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1, 2 ou 3.

[079]Em certas modalidades do composto (I), R5 não é H ou nenhum de R6 ou R7 é -CH2CN quando X é NH e um de R1, R2 ou R3 é 4-metilpiperazin-1-il e outro de R1, R2 ou R3 é F. Em outras modalidades, do composto (I): tanto R5 não é H ou nenhum de R6, R7 ou R8 são -CH2CN quando X é NH, A é um anel aromático de 6 membros e um de R1, R2 ou R3 é 4-metilpiperazin-1-il e outro de R1, R2 ou R3 é F ou CF3; e C1-C6 alcóxi não é substituído com heterociclil.

[080]Ainda em outras modalidades, z é 1 e R5 é H, halo, C1-C6 alquil, C1C6 alcóxi, C3-C6 cicloalcóxi ou -CN.

[081]A esse respeito, entende-se que modalidades que incluem um ou mais das seguintes condições não incluem os compostos específicos divulgados na Publicação PCT N°. WO 2008/106635.

[082]Em outras modalidades, do composto (I), R8 é um heteroaril selecionado de piridil, pirrolil e tiazolil.

[083]Em determinadas outras modalidades do que precede, o composto tem a seguinte estrutura (II):

em que: X é -NH-; Y é N ou CH; R1 é H ou C1-C6 alcóxi; R2 é halo ou C1-C6 alcóxi; R3 é C1-C6 alcóxi ou -NHCHRaRb; R4 é H; R5 é, em cada ocorrência, independentemente H, halo, C1-C6 alquil, C1C6 alcóxi, -CN ou C1-C6 nitrililalquil; R6 e R7 são, cada um, independentemente H, halo, C1-C6 alquil, C1C6 nitrililalquil, C3-C6 nitrililcicloalquil; R8é H ou heteroaril; e z é 0, 1 ou 2.

[084]Em algumas modalidades do composto de estrutura (II), R6 é H, C1C6 alquil, C1-C6 nitrililalquil, C3-C6 nitrililcicloalquil e R7 é H, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 nitrililalquil ou C3-C6 nitrililcicloalquil.

[085]Em algumas outras modalidades do composto de estrutura (II), R5 é H, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi ou -CN. Em algumas dessas modalidades, z é 0.

[086]Em certas modalidades, R8 é um heteroaril selecionado de piridinil, pirrolil e tiazolil.

[087]Em outras modalidades, do precedente, X é -NH-. Em mais modalidades, Y é CH. Em outras modalidades, Y é N.

[088]Ainda Em outras modalidades dos compostos precedentes de estrutura (I) ou (II), R1 é H. em algumas modalidades diferentes, R é C1-C6 alcóxi. Em outras modalidades, R1 é metóxi.

[089]Em algumas outras modalidades, R1 e R2 são, cada um, C1-C6 alcóxi. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 e R2 são, cada um, metóxi.

[090]Em algumas outras modalidades, R1, R2 e R3 são, cada um, C1-C6 alcóxi. Por exemplo, em algumas modalidades R1, R2 e R3 são, cada um, metóxi.

[091]Em ainda outras modalidades de quaisquer dos compostos precedentes de estrutura (I) ou (II), R2 é halo. Por exemplo, em algumas modalidades, R2 é F ou CI. Em outras modalidades, R2 é C1-C6 alcóxi. Por exemplo, em algumas modalidades R2 é metóxi.

[092]Em mais modalidades dos compostos precedentes de estrutura (I) ou (II), R3 é -NHCHRaRb e Ra e Rb se juntam para formar um anel heterocíclico. Em algumas modalidades, o anel heterocíclico é um anel piperazinil substituído ou não- substituído. Por exemplo, em algumas modalidades o anel piperazinil substituído é um anel piperazinil N-substituído, e o substitutinte é selecionado de C1-C6 alquil, C1-C6 carboxialquilcarbonil e C1-C6 hidroxilalquil. Em certas modalidades, compostos em que R3 é piperazin-1-il não-substituído são excluídos.

[093]Em mais modalidades, R3 é -NHCHRaRb e Ra e Rb se juntam para formar um anel heterocíclico e um ou mais de R1 e R2 são C1-C6 alcóxi. Por exemplo, em algumas modalidades, R3 é piperazinil e R1 é C1-C6 alcóxi, por exemplo, metóxi. Em certas modalidades, o piperazinil é N-metilpiperazinil. Em modalidades adicionais do precedente, R2 é H.

[094]Em ainda outras modalidades de quaisquer dos compostos precedentes de estrutura (I) ou (II), R3 é C1-C6 alcóxi. Por exemplo, em algumas modalidades R3 é metóxi.

[095]Em outras modalidades de quaisquer dos compostos precedentes, o composto tem uma das seguintes estruturas:

[096]Em determinadas das modalidades acima, R5 é H. Em outras modalidades, R5 é metil. Em mais modalidades, R5 é cloro ou flúor. ainda em outras modalidades, , R5 é nitrilil. Em outros aspectos, R5 é metóxi.

[097]Ainda em outras modalidades dos compostos precedentes de estrutura (I) ou (II), pelo menos um de R6 e R7 é H.

[098]Em mais modalidades de quaisquer dos compostos precedentes de estrutura (I) ou (II), pelo menos um de R6 ou R7 é flúor ou cloro.

[099]Em outras modalidades de quaisquer dos compostos precedentes de estrutura (I) ou (II), pelo menos um de R6 ou R7 é C1-C6 alquil. Por exemplo, em algumas modalidades, o C1-C6 alquil é metil.

[0100]Em ainda outras modalidades dos compostos precedentes de estrutura (I) ou (II), um de R6 ou R7 é C1-C6 nitrililalquil. Por exemplo, em algumas modalidades, o C1-C6 nitrililalquil é -CH2CN. Em algumas dessas modalidades, R3 é piperazinil. Em modalidades adicionais, R2 é halo, tal como cloro ou flúor, e R1 é H. Em ainda outras dessas modalidades, R3 é piperazinil, R2 é C1-C6 alcóxi, tal como metóxi, e R1 é H.

[0101]Ainda em outras modalidades dos compostos precedentes de estrutura (I) ou (II), R6 ou R7 é C3-C6 nitrililcicloalquil. Por exemplo, em certas modalidades o C3-C6 nitrililcicloalquil

[0102]Em algumas outras modalidades, A é fenil, R6 é C3-C6 nitrililcicloalquil e R2 é C1-C6 alcóxi. Em modalidades adicionais do precedente, R3 é piperazinil e R1 é H.

[0103]Em algumas outras modalidades, A é fenil, R6 é C3-C6 nitrililcicloalquil e R2 é halo, tal como flúor ou cloro. Em modalidades adicionais do precedente, R3 é piperazinil e R1 é H.

[0104]Em algumas outras modalidades, A é fenil, R6 é C3-C6 nitrililcicloalquil e R2 é C1-C6 alcóxi, tal como metóxi. Em modalidades adicionais do precedente, R3 e R1 são, cada um, C1-C6 alcóxi, tal como metóxi.

[0105]Em algumas modalidades, R8 é H. Em outras modalidades, R8 é heteroaril. Por exemplo, em algumas modalidades, o heteroaril é piridinil substituído ou não-substituído. Em algumas dessas modalidades, A é heteroaril, tal como piridinil. Em ainda outras modalidades, A é piridinil, R8 é piridinil e um ou mais, por exemplo, cada um, de R1, R2 ou R3 é C1-C6 alcóxi, tal como metóxi.

[0106]Em várias modalidades do precedente, o composto tem uma das seguintes estruturas:

[0107]Em outras determinadas modalidades, o composto é selecionado de um composto na Tabela 1. Tabela 1 Compostos Exemplares

*IC50 em nM, em que: + é maior do que 1.000 nM; ++ é 1.000 nM a 10 nM; e+++ é menos do que 10 nM.

[0108]Entende-se que qualquer modalidade dos compostos de estrutura (I), como definido acima, e quaisquer dos substituintes específicos definidos neste documento (por exemplo, R1-R9) nos compostos de estruturas (I) e (II), como definido acima, podem ser independentemente combinados com outras modalidades e/ou substituintes de compostos de estruturas (I) e (II) para formar modalidades da invenção não especificamente definidas acima. Além disso, no caso daquela lista de substituintes estar listada para qualquer grupo R particular em uma modalidade e/ou reivindicação particular, entende-se que cada substituinte individual pode ser excluído da modalidade e/ou reivindicação particular e que a lista restante de substituintes será considerada a estar dentro do escopo da invenção. Entende-se que na presente descrição, combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas apresentadas são permitidas somente se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.

[0109]Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com qualquer variedade de métodos conhecidos na técnica, incluindo aqueles métodos especificamente descritos nos Exemplos abaixo. O Esquema de Reação Geral I a seguir ilustra um método de produção de compostos desta invenção, isto é, compostos de estrutura (I), em que R1-R8, A e X são como definidos acima, e LG e LG' are independentemente grupos de partida. Esquema de Reação Geral I

[0110]Referindo-se ao Esquema de Reação Geral I, os compostos de estruturas (i), (ii) e (iv) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica (por exemplo, como exemplificado nos Exemplos) ou adquiridos de fontes comerciais. A reação de (i) com (ii) sob condições apropriadas (por exemplo, na presença de uma base) resulta em compostos de estrutura (iii). Além disso, a reação de (iii) com (iv) sob condições apropriadas (por exemplo, na presença de uma base) produz compostos de estrutura (I).

[0111]Entende-se que um versado na técnica pode ser capaz de produzir estes compostos por métodos semelhantes ou através da combinação de outros métodos conhecidos por um versado na técnica. Também é entendido que um versado na técnica seria capaz de produzir, de um modo semelhante como descrito abaixo, outros compostos de estrutura (I) não especificamente ilustrados abaixo, utilizando os componentes de partida apropriados e modificando os parâmetros da síntese, conforme necessário. Em geral, os componentes de partida podem ser obtidos de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI e Fluorochem USA etc., ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas pelos versados na técnica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5â edição (Wiley, dezembro de 2000)) ou preparados como descrito nesta invenção.

[0112]Será apreciado pelos versados na técnica que a ordem das etapas ilustradas no Esquema de Reação Geral I (bem como outras modificações) pode ser feita para se chegar a compostos de estrutura (I). Também será apreciado por aqueles versados na técnica que, no processo descrito aqui, os grupos funcionais de compostos intermediários podem necessitar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Grupos de proteção adequados para hidróxi incluem trialquilsilil ou diarilalquilsilil (por exemplo, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil ou trimetilsilil), tetra- hidropiranil, benzil e semelhantes. Grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonil, benziloxicarbonil e semelhantes. Grupos de proteção adequados para mercapto incluem -C(O)-R” (em que R” é alquil, aril ou arilalquil), p-metoxibenzil, tritil e semelhantes. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem alquil, arilo ou arilalquil ésteres. Grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são conhecidas de um versado na técnica e como aqui descritas. A utilização de grupos de proteção é descrita em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3â Ed., Wiley. Como um versado na técnica iria apreciar, o grupo de proteção pode também ser uma resina polimérica, tal como uma resina de Wang, resina de Rink ou uma resina de 2-clorotritil-cloreto.

[0113]Será também entendido pelos versados na técnica, embora tais derivados protegidos de compostos desta invenção possam não possuir atividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados a um mamífero e posteriormente metabolizados no organismo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como “pró-drogas”. Todas as pró-drogas dos compostos da presente invenção estão incluídas dentro do escopo da invenção.

[0114]Além disso, todos os compostos da invenção que existem na forma de base livre ou ácido podem ser convertidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com o ácido ou base inorgânica ou orgânica apropriada por métodos conhecidos de um versado na técnica. Os sais dos compostos da invenção podem ser convertidos na sua forma de base livre ou ácido por técnicas convencionais. III. Composições e Administração

[0115]Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de estrutura (I) ou (II), ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou pró-droga do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0116]Para fins de administração, os compostos da presente invenção podem ser administrados como um produto químico bruto ou podem ser formulados como composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de estrutura (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. O composto de estrutura (I) está presente na composição em uma quantidade que é eficaz para tratar uma doença ou condição de interesse particular, ou seja, em uma quantidade suficiente para tratar vários cânceres e, de preferência, com uma toxicidade aceitável para o paciente. A atividade de JAK2 e/ou ALK2 quinase de compostos de estrutura (I) pode ser determinada por um versado na técnica, por exemplo, como descrito nos Exemplos abaixo. As concentrações e dosagens apropriadas podem ser facilmente determinadas por um versado na técnica.

[0117]A administração dos compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada através de qualquer um dos modos aceitos de administração de agentes para servir utilidades semelhantes. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por combinação de um composto da invenção com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável adequado, e podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas e aerossóis. As vias típicas de administração de tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, administração oral, tópica, transdérmica, inalação, parentérica, sublingual, bucal, retal, vaginal e intranasal. O termo parentérico, como aqui utilizado, inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intraesternal ou técnicas de infusão. As composições farmacêuticas da invenção são formuladas de modo a permitir que os ingredientes ativos nelas contidos estejam biodisponíveis quando da administração da composição a um paciente. As composições que serão administradas a um indivíduo ou paciente tomam a forma de uma ou mais unidades de dosagem, em que, por exemplo, um comprimido pode ser uma unidade de dosagem única, e um recipiente de um composto da invenção na forma de aerossol pode conter uma pluralidade de unidades de dosagem. Os métodos atuais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para os versados nesta técnica; por exemplo, ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20- Edição (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). A composição a ser administrada irá, em qualquer caso, conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de uma doença ou condição de interesse de acordo com os ensinamentos da presente invenção.

[0118]Uma composição farmacêutica da invenção pode estar na forma de um sólido ou líquido. Em um aspecto, o veículo(s) é em partículas, de modo que as composições são, por exemplo, em forma de comprimido ou pó. O veículo(s) pode ser líquido, com as composições sendo, por exemplo, um xarope oral, líquido injetável ou um aerossol, o que é útil em, por exemplo, administração por inalação.

[0119]Quando destinada a administração oral, a composição farmacêutica é preferencialmente em qualquer forma sólida ou líquida, em que formas em gel, suspensão, semissólidas e semilíquidas estão incluídas formas dentro das formas consideradas aqui como sólidas ou líquidas.

[0120]Como uma composição sólida para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em forma de um pó, grânulo, comprimido prensado, pílula, cápsula, goma mastigável, pastilha ou forma semelhante. Essa composição sólida conterá, tipicamente, um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Além disso, um ou mais dos seguintes pode estar presente: aglutinantes, tais como carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; excipientes, tais como amido, lactose ou dextrinas, agentes de desintegração, tais como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e semelhantes; lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou Sterotex; agentes de deslizamento, tais como dióxido de silício coloidal; agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina; um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metil ou aroma de laranja; e um agente de coloração.

[0121]Quando a composição farmacêutica é na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, pode conter, em adição aos materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como polietileno glicol ou óleo.

[0122]A composição farmacêutica pode estar na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. O líquido pode ser para administração oral ou para administração por injeção, como dois exemplos. Quando destinada à administração oral, a composição preferida contém, além dos presentes compostos, um ou mais de um agente adoçante, conservantes, corante/colorante e realçador de sabor. Em uma composição destinada a ser administrada por injeção, um ou mais de um tensoativo, conservante, agente umidificante, agente dispersante, agente de suspensão, tampão, estabilizante e agente isotônico pode ser incluído.

[0123]As composições farmacêuticas líquidas da presente invenção, sejam soluções, suspensões ou outra forma similar, podem incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis, tais como água para injeção, solução salina, de preferência, solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos que podem servir como o solvente ou meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetraacético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser embalada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dosagem múltipla feitos de vidro ou plástico. Solução salina fisiológica é um adjuvante preferido. Uma composição farmacêutica injetável é, preferencialmente, estéril.

[0124]Uma composição farmacêutica líquida da presente invenção destinada tanto à administração parentérica ou oral deve conter uma quantidade de um composto da invenção, tal que uma dosagem adequada será obtida.

[0125]A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada à administração tópica, caso em que o veículo pode adequadamente compreender uma base de gel, pomada, emulsão ou solução. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietileno glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes, tais como água e álcool, e emulsificantes e estabilizantes. Agentes espessantes podem estar presentes em uma composição farmacêutica para administração tópica. Se pretendida para administração transdérmica, a composição pode incluir um adesivo transdérmico ou dispositivo de iontoforese.

[0126]A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada para administração retal, sob a forma, por exemplo, de um supositório, que fundirá no reto e liberará a droga. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não-irritante adequado. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e polietileno glicol.

[0127]A composição farmacêutica da presente invenção pode incluir vários materiais que modificam a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam um invólucro de revestimento em torno dos ingredientes ativos. Os materiais que formam o invólucro de revestimento são normalmente inertes e podem ser selecionados, por exemplo, de açúcar, goma-laca e outros agentes de revestimento entéricos. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser incorporados em uma cápsula de gelatina.

[0128]A composição farmacêutica da presente invenção na forma sólida ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto da invenção e, assim, auxilia na administração do composto. Agentes apropriados que podem atuar nesta capacidade incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossoma.

[0129]A composição farmacêutica da invenção pode consistir em unidades de dosagem que podem ser administradas como um aerossol. O termo aerossol é utilizado para denotar uma variedade de sistemas que variam entre os de natureza coloidal a sistemas consistindo em embalagens pressurizadas. A administração pode ser feita por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bomba adequado que dispensa os ingredientes ativos. Os aerossóis dos compostos da invenção podem ser administrados em sistemas de fase única, bifásicos ou trifásicos, a fim de fornecer o ingrediente(s) ativo. A administração do aerossol inclui o recipiente, ativadores, válvulas, sub-recipientes e semelhantes necessários, os quais em conjunto podem formar um kit. Um versado na técnica, sem experimentação indevida, pode determinar os aerossóis preferidos.

[0130]As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição farmacêutica destinada a ser administrada por injeção pode ser preparada por combinação de um composto da invenção com água estéril, destilada, de modo a formar uma solução. Um tensoativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução homogênea ou uma suspensão. Os tensoativos são compostos que não interagem covalentemente com o composto da invenção, de modo a facilitar a dissolução ou a suspensão homogênea do composto no sistema de administração aquoso.

[0131]Os compostos da invenção, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que irá variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado; a estabilidade metabólica e duração de ação do composto; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de drogas; a gravidade do distúrbio ou condição particular; e o indivíduo submetido à terapia.

[0132]Os compostos da invenção, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem também ser administrados simultaneamente com, antes de, ou após a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos. Essa terapia de combinação inclui administração de uma formulação de dosagem farmacêutica única que contém um composto da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como a administração do composto da invenção e cada agente ativo em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto da invenção e o outro agente ativo podem ser administrados ao paciente em conjunto em uma composição de dosagem oral única, tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente administrado em formulações de dosagem oral separadas. Quando são utilizadas formulações de dosagem separadas, os compostos da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é, concomitantemente, ou escalonados separadamente, isto é, sequencialmente; a terapia de combinação é entendida como incluindo todos esses regimes.

[0133]Para qualquer composto utilizado nos métodos da invenção, a quantidade ou dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura celular. Em seguida, a dosagem pode ser formulada para utilização em modelos animais de modo a atingir uma faixa de concentrações em circulação que inclui o IC50 como determinado na cultura celular (isto é, a concentração do composto de teste que alcança uma inibição de metade do valor máximo da atividade de proteína quinase). Tal informação pode, então, ser utilizada para determinar com maior precisão as doses úteis em seres humanos.

[0134]A toxicidade e eficácia terapêutica dos compostos aqui descritos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, através da determinação do IC50 e do LD50 (ambos os quais são discutidos em outras partes deste documento) para um composto objeto. Os dados obtidos a partir destes ensaios de cultura celular e estudos animais podem ser utilizados na formulação de uma faixa de dosagem para utilização em seres humanos. A dosagem pode variar dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. A formulação exata, via de administração e dosagem podem ser escolhidas pelo médico individual tendo em vista a condição do paciente. (Ver, por exemplo, Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Capítulo 3, 9â ed., Ed. por Hardman, J., e Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46)

[0135]A quantidade de dosagem e intervalo podem ser ajustados individualmente para prover níveis no plasma da espécie ativa que sejam suficientes para manter os efeitos de modulação da quinase. Esses níveis de plasma são referidos como concentrações mínimas eficazes (MECs). A MEC irá variar para cada composto, mas pode ser estimada a partir de dados in vitro, por exemplo, a concentração necessária para atingir 50-90% de inibição de uma quinase pode ser determinada utilizando os ensaios aqui descritos. As dosagens necessárias para atingir a MEC dependerão de características individuais e da via de administração. Os ensaios de HPLC ou bioensaios podem ser usados para determinar as concentrações de plasma.

[0136]Os intervalos de dosagem podem também ser determinados usando o valor de MEC. Os compostos devem ser administrados usando um regime que mantém os níveis de plasma acima do MEC por 10-90% do tempo, preferencialmente, entre 30-90% e, mais preferencialmente, entre 50-90%.

[0137]Presentemente, as quantidades terapeuticamente eficazes de compostos da presente invenção podem variar de aproximadamente 2,5 mg/m2 a 1500 mg/m2 por dia. Quantidades ilustrativas adicionais variam de 0,2-1000 mg/qid, 2-500 mg/qid e 20-250 mg/qid.

[0138]Nos casos de administração local ou absorção seletiva, a concentração local eficaz da droga pode não estar relacionada com a concentração no plasma, e outros procedimentos conhecidos na técnica podem ser empregados para determinar a quantidade de dosagem e intervalo corretos.

[0139]A quantidade de uma composição administrada irá, claro, ser dependente do indivíduo a ser tratado, da gravidade da doença, do modo de administração, do julgamento do médico que prescreve etc.

[0140]As composições podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo distribuidor, tal como um kit aprovado pela FDA, que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente ativo. A embalagem pode, por exemplo, compreender folha metálica ou plástica, tal como uma embalagem blister. A embalagem ou dispositivo distribuidor pode ser acompanhado por instruções para administração. A embalagem ou distribuidor pode também ser acompanhado de uma notificação associada ao recipiente em uma forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, utilização ou venda de produtos farmacêuticos, cuja notificação é o reflexo de aprovação pela agência da forma das composições ou de administração humana ou veterinária. Tal notificação, por exemplo, pode ser da rotulagem aprovada pela U.S. Food and Drug Administration para prescritos de drogas ou de uma inserção de produto aprovado. As composições que compreendem um composto da invenção formuladas em um veículo farmacêutico compatível podem também ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e rotuladas para tratamento de uma condição indicada. As condições adequadas indicadas no rótulo podem incluir o tratamento de um tumor, inibição de angiogênese, tratamento de fibrose, diabetes e semelhantes. IV. Métodos de Tratamento

[0141]Em várias outras modalidades, a invenção refere-se a um método de inibição de ALK2 quinase ou JAK2 quinase, ou combinações dos mesmos, em um mamífero em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de quaisquer dos compostos precedentes (isto é, compostos de estrutura (I) ou (II)) ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação, compreendendo o composto.

[0142]Em certas modalidades, o método é para inibição de ALK2 Quinase. Em outras modalidades, o método é para inibição de JAK2 quinase.

[0143]Ainda em outras modalidades, a inibição é para tratamento de câncer. Em mais modalidades, a inibição é para tratamento de anemia de doença crônica, anemia de inflamação crônica, anemia de câncer ou fibrodisplasia ossificante progressiva.

[0144]Em outra modalidade, a presente descrição se refere a um método para tratamento de câncer em um mamífero em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de quaisquer dos compostos precedentes (isto é, compostos de estrutura (I) ou (II)) ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação, compreendendo o composto.

[0145]Em certas modalidades do método precedente, o câncer é um distúrbio mieoloproliferativo, um linfoma ou um tumor sólido. Por exemplo, em algumas modalidades, o distúrbio mieoloproliferativo é mielofibrose, policitemia vera ou trombocitose essencial.

[0146]Em outras modalidades, o tumor sólido é um tumor pancreático, de próstata ou de mama.

[0147]Ainda em outras modalidades, o câncer é câncer de cabeça e pescoço, de ovário ou de próstata.

[0148]A invenção também provê o tratamento de vários outros cânceres por administração dos compostos de estrutura (I) ou (II) como descrito abaixo.

[0149]Vantajosamente, os presentes compostos encontram utilidade em métodos para tratamento e alívio de sintomas de câncer. Por conseguinte, em algumas modalidades, um método para prover tratamento de suporte a um paciente com câncer (isso é, um indivíduo, tal como um indivíduo humano, diagnosticado como tendo câncer) em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de quaisquer dos compostos precedentes (isto é, compostos de estrutura (I) ou (II)) ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação, compreendendo o composto. Por exemplo, em algumas modalidades, o método é para tratamento de anemia e fadiga associada a câncer.

[0150]Como mencionado acima, os compostos e as composições da invenção irão encontrar utilidade em uma vasta gama de doenças e condições mediadas por proteína ALK2 e/ou JAK2 quinase. Essas doenças podem incluir, a título de exemplo e não de limitação, cânceres, tais como cânceres hematológicos (por exemplo, leucemia mielóide aguda (AML) e leucemia mielóide crônica (CML)), câncer de pulmão, NSCLC (câncer de pulmão de células não pequenas), câncer “oat cell”, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, dermatofibrossarcoma protuberans, câncer da cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, tumores ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), Doença de Hodgkin, câncer hepatocelular, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino (por exemplo, câncer da tiróide, pâncreas, paratiróide ou glândulas supra-renais), sarcomas de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer testicular, câncer de próstata (em particular, refratário hormonal), leucemia crônica ou aguda, tumores sólidos da infância, hipereosinofilia, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter (por exemplo, carcinoma de células renais, carcinoma da pelve renal), malignidade pediátrica, neoplasmas do sistema nervoso central (por exemplo, linfoma do SNC primário, tumores do eixo medular, meduloblastoma, gliomas do tronco cerebral ou adenomas pituitários), esôfago de Barrett (síndrome pré-maligna), doença cutânea neoplásica, psoríase, micoses fungoides e hipertrofia benigna da próstata, doenças relacionadas a diabetes, tais como retinopatia diabética, isquemia da retina e neovascularização da retina, cirrose hepática, angiogênese, doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose, doença imunológica, tal como doença autoimune e doença renal.

[0151]Em algumas modalidades, os compostos e composições da invenção podem ser utilizados em métodos para o tratamento de cânceres, tais como doenças malignas hematológicas. Por exemplo, em algumas modalidades, os compostos e composições da invenção podem ser utilizados em métodos para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML). Outros métodos incluem o tratamento de câncer de bexiga ou tratamento de câncer de próstata.

[0152]Os compostos da invenção (isto é, os compostos de estrutura (I)) podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros agentes quimioterapêuticos. A dosagem dos compostos da invenção pode ser ajustada para qualquer reação droga-droga. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico é selecionado do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, tais como CAMPTOSAR (irinotecano), modificadores de resposta biológica, anti- hormônios, agentes antiangiogênicos, tais como MMP-2, MMP-9 e inibidores de COX-2, antiandrogênios, complexos de coordenação de platina (cisplatina etc.), ureias substituídas, tais como hidroxiureia; derivados de metil-hidrazina, por exemplo, procarbazina; supressores adrenocorticais, por exemplo, mitotano, aminoglutetimida, hormônio e antagonistas hormonais, tais como os adrenocorticosteróides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, dietilestilbesterol), antiestrogênios, tais como tamoxifeno, androgênios, por exemplo, propionato de testosterona, e inibidores de aromatase, tais como anastrozol e AROMASIN (exemestano).

[0153]Exemplos de agentes de alquilação com os quais o método acima pode ser realizado em combinação incluem, sem limitação, fluorouracil (5-FU) sozinho ou em combinação adicional com leucovorina; outros análogos de pirimidina, tais como UFT, capecitabina, gencitabina e citarabina, os alquil sulfonatos, por exemplo, busulfan (usado no tratamento de leucemia granulocítica crônica), improsulfan e piposulfan; aziridinas, por exemplo, benzodepa, carboquona, meturedepa e uredepa; etilenoiminas e metilmelaminas, por exemplo, altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolmelamina; e as mostardas de nitrogênio, por exemplo, clorambucil (utilizado no tratamento de leucemia linfocítica crônica, macroglobulinemia primária e linfoma de não-Hodgkin), ciclofosfamida (utilizada no tratamento de doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer da mama, câncer de ovário, câncer de pulmão, tumor de Wilm e rabdomiossarcoma), estramustina, ifosfamida, novembrichin, prednimustina e mostarda de uracil (utilizada no tratamento de trombocitose primária, linfoma de não- Hodgkin, doença de Hodgkin e câncer de ovário); e triazinas, por exemplo, dacarbazina (utilizada no tratamento de sarcoma de tecido mole).

[0154]Exemplos de agentes quimioterapêuticos antimetabólitos com os quais o método acima pode ser realizado em combinação incluem, sem limitação, análogos de ácido fólico, por exemplo, metotrexato (usado no tratamento de leucemia linfocítica aguda, coriocarcinoma, micose fungoide, câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço e sarcoma osteogênico) e pteropterina; e os análogos de purina, tais como mercaptopurina e tioguanina que encontram utilização no tratamento de leucemias granulocítica aguda, linfocítica aguda e granulocítica crônica.

[0155]Exemplos de agentes quimioterapêuticos baseados em produtos naturais com os quais o método acima pode ser realizado em combinação incluem, sem limitação, os alcalóides de vinca, por exemplo, vinblastina (utilizada no tratamento de câncer da mama e dos testículos), vincristina e vindesina; as epipodofilotoxinas, por exemplo, etoposido e teniposido, ambos os quais são úteis no tratamento de câncer dos testículos e sarcoma de Kaposi; os agentes quimioterapêuticos antibióticos, por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina (usadas para tratar estômago, colo do útero, do cólon, da mama, da bexiga e do pâncreas), dactinomicina, temozolomida, plicamicina, bleomicina (usadas no tratamento de câncer de pele, do esôfago e do trato genitourinário); e os agentes quimioterapêuticos enzimáticos, tais como L- asparaginase.

[0156]Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem Vioxx, CELEBREX (celecoxib), valdecoxib, paracoxib, rofecoxib e Cox 189.

[0157]Exemplos de inibidores de metaloproteinases da matriz úteis são descritos em WO 96/33172 (publicado em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 07 de março de 1996), Pedido de Patente Europeia N°. 97304971.1 (depositado em 08 de julho de 1997), Pedido de Patente Europeia N°. 99308617.2 (depositado em 29 de outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicado 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado em 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado em 16 de julho de 1998), Publicação de Patente Europeia 606,046 (publicada em 13 de julho de 1994), Publicação de Patente Europeia 931.788 (publicada em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de maio de 1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de junho de 1999), Pedido Internacional PCT N°. PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de julho de 1998), Pedido de Patente Europeia N°. 99302232.1 (depositado em 25 de março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha N°. 9912961.1 (depositado em 03 de junho de 1999), Patente dos Estados Unidos N°. 5.863.949 (concedida em 26 de janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos N°. 5.861.510 (concedida em 19 de janeiro de 1999) e Publicação de Patente Europeia 780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todos os quais são aqui incorporados em sua totalidade por referência. Inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade inibidora de MMP-1. Mais preferidos são aqueles que inibem seletivamente MMP-2 e/ou MMP-9 em relação às outras metaloproteinases de matriz (isto é, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13).

[0158]Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, e compostos selecionados de: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]- propiônico; hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)- benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido (2R,3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benziloxi)-benzenossulfonil]-3-hidroxi-3-metil- piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)- benzenossulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)- benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiônico; hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida de ácido (R) 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidro- piran-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido (2R,3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metilbenziloxi)- benzenossulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; ácido 3-[[(4-(4-fluoro- fenoxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino] -propiônico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)- amino]-propiônico; hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)- benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxa- biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; e hidroxiamida de ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)- benzenossulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.

[0159]Outros agentes antiangiogênese, outros inibidores de COX-II e outros inibidores de MMP também podem ser utilizados na presente invenção.

[0160]Um composto da invenção pode também ser usado com inibidores de transdução de sinal, tais como agentes que podem inibir respostas de EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), tais como anticorpos de EGFR, anticorpos de EGF e moléculas que são inibidoras de EGFR; inibidores de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular); e inibidores do receptor erbB2, tais como moléculas orgânicas ou anticorpos que se ligam ao receptor erbB2, tais como HERCEPTIN (Genentech, Inc., South San Francisco, CA). Inibidores de EGFR estão descritos, por exemplo, no WO 95/19970 (publicado em 27 de julho de 1995), WO 98/14451 (publicado em 09 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado em 22 de janeiro de 1998), e Patente dos Estados Unidos N°. 5.747.498 (concedida em 5 de maio de 1998), e tais substâncias podem ser usadas na presente invenção como aqui descrito.

[0161]Os agentes de inibição de EGFR incluem, mas não são limitados a, os anticorpos monoclonais C225 e anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems, Inc., Nova Iorque, NY), os compostos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, NJ) e OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), e toxina de fusão de EGF (Seragen Inc., Hopkinton, MA).

[0162]Estes e outros agentes inibidores do EGFR podem ser utilizados na presente invenção. Inibidores de VEGF, por exemplo, SU-5416 e SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, CA), podem também ser combinados com um composto da invenção. Os inibidores de VEGF são descritos, por exemplo, no WO 01/60814 A3 (publicado em 23 de agosto de 2001), WO 99/24440 (publicado em 20 de maio de 1999), Pedido Internacional PCT PCT/IB99/00797 (depositado em 3 de maio de 1999), WO 95/21613 (publicado em 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado em 02 de dezembro de 1999), Patente dos Estados Unidos N°. 5.834.504 (concedida em 10 de novembro de 1998), WO 01/60814, WO 98/50356 (publicado em 12 de novembro de 1998), Patente dos Estados Unidos N°. 5.883.113 (concedida em 16 de março de 1999), Patente dos Estados Unidos N°. 5.886.020 (concedida em 23 de março de 1999), Patente dos Estados Unidos N°. 5.792.783 (publicada em 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicado em 4 de março de 1999), WO 97/32856 (publicado em 12 de setembro de 1997), WO 97/22596 (publicado em 26 de junho de 1997), WO 98/54093 (publicado em 03 de dezembro de 1998), WO 98/02438 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 99/16755 (publicado em 08 de abril de 1999) e WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de 1998), todos os quais são aqui incorporados em sua totalidade por referência. Outros exemplos de alguns inibidores de VEGF específicos úteis na presente invenção são IM862 (Cytran Inc., Kirkland, WA); anticorpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc; e angiozima, uma ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, CO) e Chiron (Emeryville, CA). Estes e outros inibidores de VEGF podem ser usados na presente invenção como aqui descrito. Inibidores do receptor de pErbB2, tais como GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), e os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, TX) e 2B-1 (Chiron), podem ainda ser combinados com um composto da invenção, por exemplo, aqueles indicados no WO 98/02434 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 99/35146 (publicado em 15 de julho de 1999), WO 99/35132 (publicado em 15 de julho de 1999), WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 97/13760 (publicado em 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado em 27 de julho de 1995), Patente dos Estados Unidos N°. 5.587.458 (concedido em 24 de dezembro de 1996), e Patente dos Estados Unidos N°. 5.877.305 (concedida em 2 de março de 1999), todos os quais são aqui incorporados na sua totalidade por referência. Inibidores do receptor erbB2 úteis na presente invenção são também descritos na Patente dos Estados Unidos N°. 6.284.764 (concedida em 04 de setembro de 2001), incorporada na sua totalidade como referência. Os compostos inibidores do receptor erbB2 e substâncias descritas nos pedidos PCT, patentes dos Estados Unidos e nos pedidos provisórios acima mencionados, bem como outros compostos e substâncias que inibem o receptor erbB2, podem ser usados com um composto da invenção, de acordo com a presente invenção.

[0163]Um composto da invenção pode também ser usado com outros agentes úteis no tratamento do câncer, incluindo, mas não limitados a, agentes capazes de aumentar as respostas imune antitumorais, tais como anticorpos CTLA4 (antígeno de linfócito citotóxico 4), e outros agentes capazes de bloquear CTLA4; e agentes antiproliferativos, tais como outros inibidores da proteína farnesil transferase, por exemplo, os inibidores da proteína farnesil transferase descritos nas referências citadas na seção “Fundamentos” da Patente dos Estados Unidos N°. 6.258.824 B1.

[0164]O método acima pode também ser realizado em combinação com radioterapia, em que a quantidade de um composto da invenção em combinação com a radioterapia é eficaz no tratamento das doenças acima referidas.

[0165]Técnicas para administração de radioterapia são conhecidas na técnica, e essas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação aqui descrita. A administração do composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada como aqui descrito.

[0166]Os exemplos a seguir são proporcionados para fins de ilustração, não de limitação. EXEMPLO 1 SÍNTESE DE COMPOSTOS Preparação de 2-(4-(4-amino-2-metoxifenil)piperazin-1-il)etanol (anilina A)

Anilina A Esquema 1

[0167]Uma mistura do composto 1 do esquema 1 (5,0 g, 31,4 mmoles) e composto 2 do esquema 1 (70 ml, 628,0 mmoles) foi aquecida para 100 °C por 12 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (5 x 100 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto 3 do esquema 1 (3,0 g, 62% de rendimento) como um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 - 7,71 (m, 2H), 6,90 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 3,31 (dd, J= 5,9, 3,9 Hz, 4H), 2,73 - 2,52 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 240,15.

[0168]Pd/C (10%, 200 mg) foi adicionado ao composto 3 do esquema 1 (1,0 g, 4,18 mmoles) em etanol (10 ml) e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de H2 (pressão de balão) por 12 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi passada através de uma almofada de celite e os sólidos foram lavados com EtOAc (30ml). O filtrado foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para dar anilina A (600 mg, 69% de rendimento) como um semissólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,75 (dd, J= 10,0, 8,3 Hz, 1H), 6,50 - 6,21 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,81 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,41 (s, 4H), 2,19 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 210,13. Preparação de 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (anilina B):

Anilina B Esquema 2

[0169]Uma mistura do composto 1 do esquema 2 (2,00 g, 11,68 mmoles) e composto 2 do esquema 2 (1,17 g, 11,68 mmoles) em DMSO seco (5 ml) foi aquecida para 120 °C por 12 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (5 x 50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto 3 do esquema 2 (2,00 g, 69% de rendimento) como um sólido marrom que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (dd, J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,26 (d, J= 4,9 Hz, 4H), 2,61 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 252,13.

[0170]Uma mistura do composto 3 do esquema 2 bruto (1,00 g, 3,98 mmoles), Fe (0,89 g, 15,93 mmoles) e NH4Cl (2,70 g, 39,80 mmoles) em EtOAc/H2O (20 ml, 1/1) foi aquecida para 80 °C por 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi passada através de uma almofada de celite e os sólidos foram lavados com EtOAc (50 ml). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 99/1 aumentando gradualmente para 80/20) para dar anilina B (0,70 g, 79% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,60 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,06 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,67 (d, J= 2,0 Hz, 3H), 2,78 (s, 4H), 2,46 - 2,33 (m, 4H), 2,19 (d, J = 2,1 Hz, 3H). MS [ESI, MH+] = 222,16. Preparação de 2-(4-(4-amino-2-metoxifenil)piperazin-1-il)etanol (anilina C):

Anilina C

[0171]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar como anilina B usando 2-(piperazin-1-il)etanol na primeira etapa. Anilina C foi obtida como um sólido marrom (5,0 g, 34% de rendimento em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,60 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,07 (dd, J= 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,53 (d, J = 27,0 Hz, 2H), 2,84 (s, 4H), 2,54 (s, 6H). MS [ESI, MH+] = 252,17. Preparação de 2-(4-(4-amino-2-metoxifenil)piperazin-1-il)etanol (anilina D):

Anilina D

[0172]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar à anilina B usando 2-cloro-1-fluoro-4-nitrobenzeno e 2-(piperazin-1-il)etanol na primeira etapa. Anilina D foi obtida como um sólido marrom (1,5 g, 51% de rendimento em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,91 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,78 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,15 (d, J= 46,2 Hz, 10H). MS [ESI, MH+] = 256,12. Preparação de 2-(3-((5-cloro-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acetonitrila (Composto 1)

[0173]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 3.

[0174]Et3N (0,16 ml) foi adicionado a uma mistura do composto 1 do esquema 3 (100 mg, 0,55 mmol) e composto 2 do esquema 3 (76 mg, 0,57 mmol) em iPrOH (4 ml) e a mistura resultante foi aquecida para 90 °C por 12 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para dar o composto 3 do esquema 3 (91 mg, 59% de rendimento).

[0175]Et3N (0,5 ml) foi adicionado a uma mistura do composto 3 do esquema 3 (50 mg, 0,179 mmol) e anilina A (49 mg, 0,234 mmol) em iPrOH (5 ml) e a mistura resultante foi aquecida para 90 °C por 12 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para dar o Composto 1 (63 mg, 77% de rendimento). MS [ESI, (M-CH3+H)+] = 438,16. Preparação de 2-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-5- metilpirímidin-4-il)amino)fenil)acetonitríla (Composto 2)

[0176]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao Composto 1 usando 2,4-dicloro-5-metilpirimidina na primeira etapa de acoplamento. O Composto 2 foi obtido como um sólido branco (18 mg, 5% de rendimento em 2 etapas). MS [ESI, (M-CH3+H)+] = 418,29. Preparação de 4-((3-(cianometil)fenil)amino)-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin- 1-il)fenil)amino)pirímidina-5-carbonitríla (Composto 3)

[0177]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao Composto 1 usando 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrila na primeira etapa de acoplamento e reduzindo a temperatura nesta etapa para TA. O Composto 3 foi obtido como um sólido branco (47 mg, 39% de rendimento em 2 etapas). MS [ESI, (M-CH3+H)+] = 429,21. Preparação de 1 -(3-(2-(3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)pirimidin- 4-ilamino)fenil)ciclopropanocarbonitrila (Composto 4)

[0178]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 4. A preparação de 1-(3- aminofenil)ciclopropanocarbonitrila (composto 1 do esquema 4) é descrita abaixo no

Composto 4 Esquema 4

[0179]Uma mistura do composto 1 do esquema 4 (400 mg, 2,53 mmoles), composto 2 do esquema 4 (450 mg, 3,03 mmoles) e Na2CO3 (536 mg, 5,06 mmoles) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 100 °C por 16 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi triturado com uma combinação de Et2O e n-pentano (20 ml, 1/4) para dar o composto 3 do esquema 4 (300 mg, 44% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,78 - 7,47 (m, 2H), 7,49 - 7,23 (m, 1H), 7,14 - 6,92 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 1,79 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 1,51 (t, J= 3,9 Hz, 2H). MS [ESI, MH+] = 271,05.

[0180]O composto 3 do esquema 4 (150 mg, 0,55 mmol) e anilina B (200 mg, 0,83 mmol) foram dissolvidos em dioxano anidro (10 ml). A essa mistura, foi adicionado t-BuONa (160 mg, 1,66 mmol), X-PHOS (64 mg, 0,11 mmol) e Pd2(dba)3 (50 mg, 0,05 mmol, 5 % em mol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 14 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura foi resfriada bruscamente com água (10 ml) e extraída com etil acetato (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml) e seca sobre Na2SO4 anidro, em seguida, filtrada, concentrada para dar um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa para dar o Composto 4 (70 mg, 28% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,13 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,63 (s, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,72 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 5,1 Hz, 2H). MS [ESI, MH+] = 456,20.

[0181]1-(3-Aminofenil)ciclopropanocarbonitrila (composto 1 do esquema 4) sintetizado como mostrado no esquema 5.

Esquema 5

[0182]PBr3 (38,9 g, 270,7 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução fria (0 °C) do composto 1 do esquema 5 (55,0 g, 359,4 mmoles) em Et2O (500 ml) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas a 0° C. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com Et2O (2 x 200 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto 2 do esquema 5 (55,0 g, 71% de rendimento) como um sólido esbranquiçado que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,55 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H). MS [ESI, MH+] = 215,96.

[0183]A uma solução do composto 2 do esquema 5 (55,0 g, 254,6 mmoles) em MeOH/água (250 ml, 4/1), foi adicionado KCN (21,5 g, 331,0 mmoles) e a mistura de reação foi agitada à TA por 12 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 40/60) para dar o composto 3 do esquema 5 (38,0 g, 91% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,31- 8,12 (m, 2H), 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,51 (m, 1H), 3,91 (s, 2H). MS [ESI, MH+] = 163,05.

[0184]Uma mistura do composto 3 do esquema 5 (20,00 g, 123,0 mmoles) e 1,2-dibromoetano (23,08 g, 123,0 mmoles) em DMSO/Et2O (60 ml, 1/2) foi adicionada em gotas a uma solução de NaH (5,41 g, 271,4 mmoles) em DMSO (20 ml) e a mistura resultante foi agitada à TA por 1 hora. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com iPrOH (20 ml) seguido por água (20 ml) e extraída com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 80/20) para dar o composto 4 do esquema 5 (13,0 g, 56% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,22 - 8,13 (m, 1H), 8,05 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 1,54 - 1,50 (m, 2H). MS [ESI, MH+] = 189,04.

[0185]Uma mistura do composto 4 do esquema 5 (10,0 g, 52,6 mmoles), pó de Zn (13,7 g, 210,5 mmoles) e NH4Cl (28,1 g, 526,3 mmoles) em EtOAc/H2O (60 ml, 1/1) foi aquecida para 80 °C por 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi passada através de uma almofada de celite e os sólidos foram lavados com EtOAc (200 ml). O filtrado foi evaporado para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 70/30) para dar o composto 5 do esquema 5 (6,0 g, 71% de rendimento) como um líquido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 6,39 - 6,34 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,36 (q, J = 4,7 Hz, 2H). MS [ESI, MH+] = 159,09 Preparação de 1-(3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-

[0186]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao Composto 4 usando 3,4,5-trimetoxianilina na etapa de acoplamento final.

[0187]O composto 3 do esquema 4 (120 mg, 0,440 mmol) e 3,4,5- trimetoxianilina (122 mg, 0,660 mmol) foram dissolvidos em dioxano anidro (10 ml). A essa mistura, foram adicionados t-BuONa (126 mg, 1,320 mmol), X-PHOS (50 mg, 0,088 mmol) e Pd2(dba)3 (40 mg, 0,044 mmol, 10 % em mol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 14 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura foi resfriada bruscamente com água (10 ml) e extraída com etil acetato (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml) e seca sobre Na2SO4 anidro, em seguida, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa para dar o Composto 5 (120 mg, 66% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 2H), 7,03 - 6,88 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,15 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 3,82 (d, J= 7,9 Hz, 9H), 1,74 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 1,39 (d, J= 5,0 Hz, 2H). MS [ESI, MH+] = 418,15. Preparação de 1 -(3-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-3-metoxifenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)ciclopropanocarbonitrila (Composto 6)

[0188]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 6.

Composto 6 Esquema 6

[0189]Uma mistura do composto 1 do esquema 6 (2,0 g, 7,38 mmoles), anilina C (2,2 g, 8,56 mmoles) e pTsOH (1,2 g, 7,38 mmoles) em 2-pentanol (40 ml) foi aquecida para 90 °C por 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 6 (1,3 g, 36% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (s, 1H), 8,00 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 3H), 6,91 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,46 (s, 4H), 1,70 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 1,42 (d, J= 4,7 Hz, 2H). MS [ESI, MH+] = 486,25. Preparação de 1 -(3-((2-((3-cloro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)fenil) amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)ciclopropanocarbonitrila (Composto 7)

[0190]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 7.

Composto 7 Esquema 7

[0191]Uma mistura do composto 1 do esquema 7 (50,0 mg, 0,185 mmol), anilina D (47,3 mg, 0,185 mmol) e TFA (0,5 ml) em iPrOH (10 ml) foi aquecida para 90 °C por 16 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o Composto 7 (7,6 mg, 22% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,31 (s, 2H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,12 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,28 (m, 6H), 1,67 - 1,64 (m, 2H), 1,42 - 1,38 (m, 2H). MS [ESI, MH+] = 490,2. Preparação de 1 -(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)ciclopropanocarbonitrila (Composto 8)

[0192]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 8.

Composto 8 Esquema 8

[0193]Uma mistura do composto 1 do esquema 8 (50,0 mg, 0,185 mmol), composto 2 do esquema 8 (54,6 mg, 0,185 mmol) e TFA (0,5 ml) em iPrOH (10 ml) foi aquecida para 90 °C por 16 horas. Após LCMS mostrar que a reação estava completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto 3 do esquema 8 bruto (100 mg) que foi usado sem purificação adicional. MS [ESI, MH+] = 530,0.

[0194]A uma solução do composto 3 do esquema 8 (100,0 mg, 0,19 mmol) em EtOAc (5 ml), foi adicionado HCl em EtOAc (10%, 5 ml) e a mistura foi agitada à TA por 3 horas. Após LCMS mostrar que a reação estava completa, o solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em MeOH (5 ml) e HCHO (5,7 mg, 0,19 mmol) e AcOH (0,05 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada à TA por 30 minutos após cujo tempo NaBH3CN (15,7 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à TA por 1 hora. Após LCMS mostrar que a reação estava completa, o solvente foi evaporado para dar um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa para dar o Composto 8 (7,9 mg, 18 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm: 8,30 (s, 2H), 7,95 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,24 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,23 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 8H), 2,87 (s, 3H), 1,68 - 1,64 (m, 2H), 1,43 - 1,39 (m, 2H). MS [ESI, MH+] = 444,2. Preparação de 1 -(3-(2-(3-cloro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)fenilamino)-5- metoxipirimidin-4-ilamino)fenil)ciclopropanocarbonitrila (Composto 9)

[0195]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 9.

Composto 9 Esquema 9

[0196]Uma mistura do composto 1 do esquema 9 (400 mg, 2,53 mmoles), composto 2 do esquema 9 (678 mg, 3,79 mmoles) e Na2CO3 (804 mg, 7,59 mmoles) em nBuOH (10 ml) foi aquecida para 100 °C por 16 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 60/40) para dar o composto 3 do esquema 9 (180 mg, 27% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,72 - 8,63 (m, 1H), 8,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,95 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 2,93 (s, 4H), 2,56 (d, J= 8,0 Hz, 6H). MS [ESI, MH+] = 301,05.

[0197]Uma mistura do composto 3 do esquema 9 (180 mg, 0,59 mmol), anilina D (183 mg, 0,72 mmol) e pTsOH (100 mg, 0,59 mmol) em 3-pentanol (10 ml) foi aquecida para 100 °C por 16 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 9 (100 mg, 32% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 7,54 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 2H), 4,41 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,52 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,56 (s, 4H), 2,44 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 1,58 - 1,30 (m, 2H). MS [ESI, MH+] = 520,12. Preparação de 2-(4-(4-(4-(2,2’-bipiridin-3-ilamino)pirimidin-2-ilamino)-2- clorofenil)piperazin-1-il)etanol (Composto 10)

[0198]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 10. A preparação de 2,2'-bipiridin-3-amina (composto 1 do esquema 10) é descrita abaixo no esquema 11.

Esquema 10

[0199]Uma mistura do composto 1 do esquema 10 (400 mg, 2,33 mmoles), composto 2 do esquema 10 (410 mg, 2,80 mmoles) e Na2CO3 (500 mg, 4,68 mmoles) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 24 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 80/20) para dar o composto 3 do esquema 10 (320 mg, 48% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (s, 1H), 8,86 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,82 - 8,76 (m, 1H), 8,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,48 - 8,40 (m, 1H), 8,29 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,65 - 7,49 (m, 2H), 7,13 (d, J= 5,9 Hz, 1H). MS [ESI, MH+] = 284,07.

[0200]Uma mistura do composto 3 do esquema 10 (150 mg, 0,53 mmol), anilina D (148 mg, 0,58 mmol) e TFA (2 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH = 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 10 (50 mg, 19% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,88 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,88 - 8,73 (m, 1H), 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 1H), 7,95 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,61- 7,38 (m, 3H), 7,11 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,43 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,93 (s, 4H), 2,58 (s, 4H), 2,47 (d, J= 9,4 Hz, 2H). MS [ESI, MH+] = 503,10.

[0201]2,2'-Bipiridin-3-amina (composto 1 do esquema 10) foi sintetizado como mostrado no esquema 11.

Esquema 11

[0202]nBuLi (1,6 M em hexano, 7,9 ml, 12,7 mmoles) foi adicionado a uma solução fria (-78 °C) do composto 1 do esquema 11 (2,00 g, 12,7 mmoles) em THF seco (20 ml). Após 30 minutos de agitação, cloreto de tributilestanho (4,14 g, 12,7 mmoles) foi adicionado em gotas e a solução resultante foi agitada por 1 hora a -78 °C após cujo tempo esta foi deixada aquecer para TA e agitada por mais 1 hora. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso (20 ml) e extraída com Et2O (50ml), em seguida, seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 80/20) para dar o composto 2 do esquema 11 (3,20 g, 68% de rendimento) como um líquido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,73 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,7 Hz, 6H), 1,33 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,18 - 1,08 (m, 6H), 0,88 (t, J= 7,3 Hz, 9H). MS [ESI, MH+] = 370,12.

[0203]PdCl2(PPh3)3 (27 mg, 0,04 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada agitada do composto 2 do esquema 11 (1,56 g, 4,23 mmoles), composto 3 do esquema 11 (600 mg, 3,84 mmoles) e CuI (7,3 mg, 0,038 mmol) em DMF seco (20 ml) e a mistura resultante foi aquecida para 115 °C por 18 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi resfriada para TA, resfriada bruscamente com 1 N KF aquoso (6 ml) e agitada por 30 minutos. Os sólidos foram removidos por filtração sobre uma almofada de Celite e lavados com Et2O (20 ml). O filtrado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 50/50) para dar o composto 4 do esquema 11 (400 mg, 52% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,84 (m, 1H), 8,70 - 8,52 (m, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,89 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (m, 1H). MS [ESI, MH+] = 202,06.

[0204]O composto 4 do esquema 11 (400 mg, 1,99 mmol), Fe (445 mg, 7,96 mmoles) e NH4CI (1,06 g, 19,90 mmoles) foram dissolvidos em EtOAc/água (20 ml, 1/1) e agitado a 80 °C por 3 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi resfriada para TA e filtrada através de uma almofada de celite. Os sólidos foram lavados com EtOAc (20ml) e o filtrado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 0/100) para dar o composto 5 do esquema 11 (260 mg, 77% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 - 8,58 (m, 1H), 8,44 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 3,9 Hz, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (m, 2H). MS [ESI, MH+] = 172,08. Preparação de N4-(2,2’-bipiridin-3-il)-N2-(3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto 11)

[0205]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao Composto 10 usando 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina na etapa de acoplamento final.

[0206]Uma mistura do composto 3 do esquema 10 (150 mg, 0,543 mmol), anilina B (160 mg, 0,630 mmol) e TFA (1,5 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 12 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 11 (60 mg, 24% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,87 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,04 - 8,08 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,27 (d, J= 8,8Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,98 (m, 4H), 2,67 - 2,55 (m, 4H), 2,36 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 470,25. Preparação de N4-(2,2’-bipiridin-3-il)-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2,4- diamina (Composto 12

[0207]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao Composto 10 usando 3,4,5-trimetoxianilina na etapa de acoplamento final.

[0208]Uma mistura do composto 3 do esquema 10 (150 mg, 0,53 mmol), 3,4,5-trimetoxianilina (116 mg, 0,630 mmol) e TFA (1 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 12 (50 mg, 22% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,91 (s, 1H), 9,25 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 8,79 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,49 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,63 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 430,18. Preparação de 2-(4-(4-(4-(2,2’-bipiridin-3-ilamino)-5-metoxipirimidin-2- ilamino)-2-clorofenil)piperazin-1-il)etanol (Composto 13)

[0209]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 12.

Esquema 12

[0210]Uma mistura do composto 1 do esquema 12 (400 mg, 2,33 mmoles), composto 2 do esquema 12 (502 mg, 2,80 mmoles) e Na2CO3 (493 mg, 4,66 mmoles) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 48 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 80/20) para dar o composto 3 do esquema 12 (200 mg, 27% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,95 (s, 1H), 9,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,43 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 314,08.

[0211]Uma mistura do composto 3 do esquema 12 (200 mg, 0,63 mmol), anilina D (178 mg, 0,70 mmol) e TFA (2 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 48 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 13 (100 mg, 30% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,48 (s, 1H), 9,48 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,95 - 8,65 (m, 1H), 8,70 - 8,48 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,99 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,43 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,53 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,92 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 2,56 (d, J= 15,6 Hz, 4H), 2,45 (t, J= 6,3 Hz, 2H). MS [ESI, MH+] = 533,21. Preparação de N4-(2,2'-bipiridin]-3-il)5-metoxi-N2-(3-metoxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto 14)

[0212]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao Composto 13 usando anilina B na etapa de acoplamento final.

[0213]Uma mistura do composto 3 do esquema 12 (130 mg, 0,41 mmol), anilina B (125 mg, 0,49 mmol) e TFA (1,5 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 12 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH = 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 14 (40 mg, 20% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,45 (s, 1H), 9,61-9,47 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,82 - 8,71 (m, 1H), 8,60 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,81 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,92 (s, 4H), 2,46 (s, 4H), 2,22 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 499,13. Preparação de 2-(4-(2-cloro-4-(4-(6-metil-2,2’-bipiridin-3-ilamino)pirimidin-2- ilamino)fenil)piperazin-1-il)etanol (Composto 15

[0214]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 13. A preparação de 6-metil-2,2'-bipiridin-3-amina (composto 1 do esquema 13 é descrita abaixo.

Composto 15 Esquema 13

[0215]Uma mistura do composto 1 do esquema 13 (400 mg, 2,18 mmoles), composto 2 do esquema 13 (488 mg, 3,27 mmoles) e Na2CO3 (462 mg, 4,36 mmoles) em nBuOH (10 ml) foi aquecida para 100 °C por 16 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 60/40) para dar o composto 3 do esquema 13 (230 mg, 35% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,88 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,69 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 298,08.

[0216]Uma mistura do composto 3 do esquema 13 (200 mg, 0,67 mmol), anilina D (188 mg, 0,74 mmol) e TFA (2 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 15 (50 mg, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,62 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,04 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,32 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 4,44 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 3,54 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,93 (s, 4H), 2,56 (d, J= 16,1 Hz, 7H), 2,46 (t, J= 9,0 Hz, 2H). MS [ESI, MH+] = 517,08.

[0217]6-Metil-2,2'-bipiridin-3-amina (composto 1 do esquema 13) foi sintetizado de maneira similar ao composto 5 do esquema 11 usando 2-cloro-6-metil- 3-nitropiridina na segunda etapa e foi isolado como um sólido marrom (700 mg, 32% de rendimento em 2 etapas do composto 2 do esquema 11). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,76 - 8,66 (m, 1H), 8,65 -8,55 (m, 1H), 8,44 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 1H), 7,92 -7,86 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,11 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 186,09. Preparação de N2-(3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-N4-(6-metil-2,2'- bipiridin-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Composto 16)

[0218]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao Composto 15 usando anilina B na etapa de acoplamento final.

[0219]Uma mistura do composto 3 do esquema 13 (90 mg, 0,30 mmol), anilina B (114 mg, 0,45 mmol) e TFA (1 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 12 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 16 (35 mg, 24% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,96 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,72 - 8,63 (m, 1H), 8,51 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,28 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,95 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 2,93 (s, 4H), 2,56 (d, J= 8,0 Hz, 6H). MS [ESI, MH+] = 482,01. Preparação de N4-(6-metil-2,2'-bipiridin-3-il)-N2-(3,4,5- trimetoxifenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto 17)

[0220]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao Composto 15 usando 3,4,5-trimetoxianilina na etapa de acoplamento final.

[0221]Uma mistura do composto 3 do esquema 13 (90 mg, 0,30 mmol), 3,4,5-trimetoxianilina (55 mg, 0,30 mmol) e TFA (1 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 6 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 17 (24 mg, 19% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,67 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,81- 8,68 (m, 1H), 8,56 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 8,07 - 7,98 (m, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 1H), 7,26 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,44 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,63 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 445,12. Preparação de 2-(2-(2-(3-cloro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-5 -metilfenil)acetonitrila (Composto 18)

[0222]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 14. A preparação de 2-(2-amino-5-metilfenil)acetonitrila (composto 1 do esquema 14) é descrita no esquema 15 abaixo.

Esquema 14

[0223]Uma mistura do composto 1 do esquema 14 (420 mg, 2,87 mmoles), composto 2 do esquema 14 (640 mg, 4,31 mmoles) e Na2CO3 (608 mg, 5,74 mmoles) em nBuOH (10 ml) foi aquecida para 100 °C por 48 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 60/40) para dar o composto 3 do esquema 14 (200 mg, 27% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,62 (s, 1H), 8,10 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,00 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 259,07

[0224]Uma mistura do composto 3 do esquema 14 (180 mg, 0,69 mmol), anilina D (195 mg, 0,76 mmol) e TFA (2 ml) em nBuOH (8 ml) foi aquecida para 80 °C por 6 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa para dar o Composto 18 (50 mg, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,97 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,50 -7,36 (m, 1H), 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,94 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,52 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,50 (d, J = 1,7 Hz, 6H), 2,35 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 478,10.

[0225]2-(2-Amino-5-metilfenil)acetonitrila (composto 1 do esquema 14) foi sintetizado como mostrado no esquema 15.

Esquema 15

[0226]A uma solução agitada fria (0 °C) do composto 1 do esquema 15 (5,0 g, 27,6 mmoles) em THF seco (20 ml), foi adicionado BH3.DMS (1M em THF, 110 ml, 110,0 mmoles) em gotas e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água gelada (30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 30/70) para dar o composto 2 do esquema 15 (3,5 g, 76% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,14 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 168,06.

[0227]A uma solução agitada fria (0 °C) do composto 2 do esquema 15 (1,0 g, 5,98 mmoles) em CH2Cl2 seco (10 ml), foi adicionado PPh3 (2,5 g, 9,76 mmoles) e CBr4 (3,2 g, 9,76 mmoles) e a mistura de reação foi agitada à TA por 12 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 60/40) para dar o composto 3 do esquema 16 (900 mg, 69% de rendimento) como um líquido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 229,98.

[0228]A uma solução do composto 3 do esquema 15 (900 mg, 3,9 mmoles) em MeOH/água (8 ml, 3/1) foi adicionado KCN (330 mg, 5,1 mmoles) e a mistura de reação foi agitada à TA por 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 40/60) para dar o composto 4 do esquema 15 (350 mg, 51% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,46 (m, 1H), 7,41- 7,30 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 177,06.

[0229]Uma mistura do composto 4 do esquema 15 (350 mg, 1,98 mmol), pó de Zn (297 mg, 4,54 mmoles) e NH4Cl (607 g, 11,36 mmoles) em EtOAc/H2O (10 ml, 1/1) foi aquecida para 80 °C por 3 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi passada através de uma almofada de celite e os sólidos foram lavados com EtOAc. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 60/40) para dar o composto 5 do esquema 15 (220 mg, 76% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,91 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J= 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,15 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 147,09. Preparação de 2-(2-(2-(3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)pirimidin- 4-ilamino)-5-metilfenil)acetonitrila (Composto 19)

[0230]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao Composto 18 usando anilina B na etapa de acoplamento final.

[0231]Uma mistura do composto 3 do esquema 14 (170 mg, 0,65 mmol), anilina B (125 mg, 0,78 mmol) e TFA (1 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 3 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 19 (25 mg, 9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 3H), 6,98 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,92 - 6,79 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,80 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,11 (s, 4H), 2,72 (s, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 444,12. Preparação de 2-(2-(2-(3-cloro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-5-metilfenil)acetonitrila (Composto 20)

[0232]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 16. A preparação de 2-(5-amino-2-metilfenil)acetonitrila

Composto 20 Esquema 16

[0233]Uma mistura do composto 1 do esquema 16 (700 mg, 4,79 mmoles), composto 2 do esquema 16 (851 mg, 5,75 mmoles) e Na2CO3 (952 mg, 8,98 mmoles) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 48 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 70/30) para dar o composto 3 do esquema 16 (350 mg, 47% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,06 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,25 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 259,07.

[0234]Uma mistura do composto 3 do esquema 16 (200 mg, 0,77 mmol), anilina D (237 mg, 0,93 mmol) e TFA (2 ml) em nBuOH (10 ml) foi aquecida para 80 °C por 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 20 (66 mg, 18% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,42 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,01 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,21 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,43 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 4H), 2,57 (s, 4H), 2,45 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 478,12.

[0235]2-(5-Amino-2-metilfenil)acetonitrila (composto 1 do esquema 16) foi sintetizado de maneira similar ao composto 5 do esquema 15 usando ácido 2-metil- 5-nitrobenzóico na primeira etapa e foi isolado como um sólido marrom (700 mg, 25% de rendimento em quatro etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,25 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 147,05. Preparação de 2-(5-(2-(3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)pirimidin- 4-ilamino)-2-metilfenil)acetonitrila (Composto 21)

[0236]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao Composto 20 usando anilina B na etapa de acoplamento final.

[0237]Uma mistura do composto 3 do esquema 15 (150 mg, 0,58 mmol), anilina B (160 mg, 0,63 mmol) e TFA (1 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 21 (20 mg, 8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,21- 7,15 (m, 2H), 7,08 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,10 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,66 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 444,12. Preparação de 2-(2-(2-(3-cloro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-5 -fluorofenil) acetonitrila (Composto 22)

[0238]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 17

Composto 22 Esquema 17

[0239]Uma mistura do composto 1 do esquema 17 (0,80 g, 4,45 mmoles), pó de Zn (1,12 g, 17,77 mmoles) e NH4Cl (2,40 g, 44,5 mmoles) em EtOAc/H2O (20 ml, 1/1) foi aquecida para 80 °C por 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi passada através de uma almofada de celite e os sólidos foram lavados com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 60/40) para dar o composto 2 do esquema 17 (0,50 g, 72% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,00 - 6,86 (m, 2H), 6,68 (m Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,79 (s, 2H). MS [ESI, MH+] = 151,02.

[0240]Uma mistura do composto 2 do esquema 17 (500 mg, 3,34 mmoles), composto 3 do esquema 17 (740 mg, 5,00 mmoles) e Na2CO3 (708 mg, 6,68 mmoles) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 100 °C por 48 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 50/50) para dar o composto 4 do esquema 17 (280 mg, 32% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,16 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 6,81- 6,72 (m, 1H), 6,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H). MS [ESI, MH+] = 263,04.

[0241]Uma mistura do composto 4 do esquema 17 (200 mg, 0,76 mmol), anilina D (213 mg, 0,85 mmol) e TFA (2 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 3 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 22 (45 mg, 12% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,11 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,95 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,41 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,52 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,56 (s, 4H), 2,44 (d, J= 5,9 Hz, 2H). MS [ESI, MH+] = 482,03. Preparação de 2-(5-fluoro-2-(2-(3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)pirímidin-4-ilamino)fenil)acetonitríla (Composto 23)

[0242]O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar ao Composto 22 usando anilina B na etapa de acoplamento final.

[0243]Uma mistura do composto 4 do esquema 17 (200 mg, 0,76 mmol), anilina B (229 mg, 0,91 mmol) e TFA (2 ml) em nBuOH (5 ml) foi aquecida para 80 °C por 3 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 23 (60 mg, 17% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,12 (d, J= 2,9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,81 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,69 (s, 4H), 2,40 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 448,02. Preparação de 2-(6-(2-(3-cloro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-

[0244]O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento apresentado no esquema 18. A preparação de 2-(6-amino-2,3-dimetilfenil)acetonitrila (esquema 18 composto 1) é descrita abaixo no esquema 19.

Composto 24 Esquema 18

[0245]Uma mistura do composto 1 do esquema 18 (500 mg, 3,12 mmoles), composto 2 do esquema 18 (925 mg, 6,25 mmoles) e Na2CO3 (662 mg, 6,25 mmoles) em nBuOH (10 ml) foi aquecida para 100 °C por 16 horas em um tubo vedado. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 50/50) para dar o composto 3 do esquema 18 (200 mg, 24% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,48 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 4,76 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 273,01.

[0246]O composto 3 do esquema 18 (150 mg, 0,55 mmol), anilina D (168 mg, 0,66 mmol) e TFA (1 ml) em nBuOH (5 ml) foram aquecidos para 80 °C por 3 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml), neutralizada com NaHCO3 aquoso (pH 8) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em alumina neutra (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o Composto 24 (25 mg, 9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,24 (m,lH), 7,18 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,96 (d, J= 8,80 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1H), 6,05 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,66 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 2,64 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 492,10.

[0247]2-(6-Amino-2,3-dimetilfenil)acetonitrila (composto 1 do esquema 18) foi sintetizado como mostrado no esquema 19.

[0248]NaNO2 (4,98 g, 72,28 mmoles) em água (30 ml) foi adicionado em gotas a uma solução do composto 1 do esquema 19 (10,00 g, 60,24 mmoles) em AcOH (25 ml) e 6N HCl (30 ml) seguido por NaHCO3 (30,00 g, 35,71 mmoles) e tolueno (25 ml) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C por 30 min. Essa solução foi, em seguida, adicionada a uma mistura agitada de KCN (31,30 g, 481,90 mmoles) e CuCN (11,79 g, 132,50 mmoles) em EtOAc (50 ml) e água (70 ml) a 0 °C e a mistura de reação foi lentamente aquecida para TA durante 3 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (60 ml). A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4, em seguida, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 60/40) para dar o composto 2 do esquema 19 (6,60 g, 62% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 177,06.

[0249]Uma solução do composto 2 do esquema 19 (6,60 g, 37,5 mmoles) em água (60 ml), AcOH (60 ml) e H2SO4 (60 ml) foi agitada a 160 °C por 6 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água gelada (30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre (Na2SO4) e concentrada para dar um resíduo que foi dissolvido em 25% aquoso H2SO4 e aquecido para 160 °C. NaNO2 (3,98 g, 56,7 mmoles) em água (30 ml) foi adicionado em gotas a essa solução que foi deixada resfriar para TA durante 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água gelada (30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre (Na2SO4) e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com CH2Cl2/MeOH 100/0 aumentando gradualmente para 90/10) para dar o composto 3 do esquema 19 (3,00 g, 55% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,67 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS [ESI, (M-H) ] = 194,07.

[0250]A uma solução agitada fria (0 °C) do composto 3 do esquema 19 (3,0 g, 15,38 mmoles) em THF seco (30 ml), foi adicionado BH3.DMS (2M em THF, 30,7 ml, 61,53 mmoles) em gotas e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água gelada (30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), em seguida, seca sobre (Na2SO4) e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 30/70) para dar o composto 4 do esquema 19 (2,5 g, 89% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,18 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J= 3,3 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 182,05.

[0251]A uma solução agitada fria (0 °C) do composto 4 do esquema 19 (2,5 g, 13,81 mmoles) em CH2Cl2 seco (25 ml) foi adicionado PPh3 (7,2 g, 27,62 mmoles) e CBr4 (9,2 g, 27,62 mmoles) e a mistura de reação foi agitada à TA por 12 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 60/40) para dar o composto 5 do esquema 19 (2,3 g, 67% de rendimento) como um líquido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 243,96.

[0252]A uma solução do composto 5 do esquema 19 (2,30 g, 9,23 mmoles) em MeOH (20 ml) e água (6 ml), foi adicionado NaCN (0,59 g, 12,00 mmoles) e a mistura de reação foi agitada à TA por 4 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 40/60) para dar o composto 6 do esquema 19 (1,10 g, 64% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,43 (d, J = 1,9 Hz, 6H). MS [ESI, MH+] = 191,08.

[0253]Uma mistura do composto 6 do esquema 19 (1,10 g, 5,78 mmoles), pó de Zn (1,51 g, 23,15 mmoles) e NH4Cl (3,09 g, 57,8 mmoles) em EtOAc/ H2O (20 ml, 1/1) foi aquecida para 80 °C por 3 horas. Após TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi passada através de uma almofada de celite e os sólidos foram lavados com EtOAc. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc 100/0 aumentando gradualmente para 60/40) para dar o composto 7 do esquema 19 (0,60 mg, 65% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). MS [ESI, MH+] = 161,10.

[0254]Outros compostos de estrutura (I) (ou estrutura (II)) são preparados de maneira análoga aos descritos acima. EXEMPLO 2 TESTE DOS COMPOSTOS

[0255]Ensaios bioquímicos para medir os efeitos inibitórios dos compostos foram realizados pelo Drug Discovery and Development Services em Life Technologies (Madison, WI). Ensaios de JAK2 quinase foram realizados utilizando tecnologia Z'-LYTE®, enquanto a inibição de ALK2 foi testada utilizando um ensaio de ligação LanthaScreen®. Os resultados são apresentados na Tabela 1 acima.

[0256]A expressão de hepcidina de células HEPG2 tratadas com compostos exemplares da invenção foi testada. Os resultados são apresentados nas Figuras 1 a 3. Referência: Em PNAS vol 103no27 10289-10293, mostra que em células HepG2, BMP2 induz hepcidina maior do que IL-6, BMP4 e BMP9 em 100 ng/μl. BMP2 e BMP4 se ligam a ALK2, ALK3 e ALK6. Para observar a capacidade dos compostos em efetuar a expressão de hepcidina da linha de base, células HEPG2 (carcinoma hepatocelular) foram tratadas com o composto durante 6 horas e, em seguida, ensaiadas para a expressão de hepcidina em RT-PCR de tempo real (normalizado para níveis de β-actina). A expressão de hepcidina foi reduzida de um modo dependente de dose. A expressão de hepcidina foi inibida em 90% a uma concentração de 3 μM do Composto 12. Uma segunda abordagem avaliou a capacidade dos compostos em inibir a expressão de hepcidina induzida por BMP2. BMP-2 induz a expressão de hepcidina por ligação e ativação de ALK2. As células HEPG2 foram tratadas com composto, em seguida, com BMP2 a 100 ng/μl. A adição de BMP2 causou um aumento de hepcidina >20 vezes. Em contraste, as células tratadas com Composto 7 produziram uma diminuição de 50% na indução quando tratadas em 0.3 μM. Como mostrado na Figura 3, a capacidade de bloquear a sinalização de BMP2 é dependente de dose.

[0257]A expressão de hepcidina nos camundongos tratados com os compostos 4 e 12 foi comparada com a expressão de hepcidina em camundongos tratados com o composto A. Neste experimento, os camundongos foram tratados oralmente com uma dosagem única do composto de teste. Após seis horas, os fígados foram removidos dos animais eutanizados e o RNA extraído. Os níveis de mRNA de hepcidina foram determinados por RT-PCR em tempo real como descrito acima. Como pode ser visto na Figura 4, os compostos 4 e 12 inibem a expressão de hepcidina em maior extensão do que o composto A com a dose testada (250 mg / kg).

H Composto A

[0258]Semelhante ao estudo acima, os compostos 4 e 12 foram avaliados em um modelo de camundongo induzido por LPS. LPS é comumente utilizado em estudos com animais para induzir uma resposta imune direcionada a citocina com anemia associada. Nesse experimento, o composto 4 ou 12 foi administrado por via oral como uma dosagem única de 250 mg/kg, seguida pela administração intraperitoneal de 1 mg/kg de LPS. Depois de seis horas, a expressão de hepcidina foi analisada por RT-PCR como descrito acima. Os resultados são apresentados na Figura 5.

[0259]Para determinar a atividade in vivo dos compostos 4 e 12 em níveis de dosagem abaixo de 250 mg/kg, os camundongos foram tratados com uma dosagem única do composto de teste em 75, 150 ou 300 mg/kg. Mais uma vez, os níveis de hepcidina hepática foram medidos como descrito acima. A Figura 6 mostra resultados de estudos de resposta de dose em um modelo de camundongo para os compostos 4 e 12.

[0260]Além de diminuir os níveis de hepcidina, esses compostos também demonstraram atividade promissora na modulação dos níveis de citocina in vivo. LPS foi novamente utilizado para induzir uma resposta de citocina e os compostos de teste foram avaliados para determinar se as respostas de citocina induzidas poderiam ser revertidas ou prevenidas pelo tratamento com o composto 4 ou 12. Várias citocinas foram incluídas neste estudo e a Figura 7 compara a modulação de citocina IL-5 (como um exemplo) pelos compostos 4 e 12 e composto A. Um perfil farmacocinético foi também foi realizado para o composto n°. 4, utilizando-se tanto a administração IV e PO. Os resultados estão tabulados na Tabela 2. Os dados demonstram que a biodisponibilidade pode ser aumentada pela utilização de formas de sal do composto n°. 4. As propriedades farmacocinéticas do composto 4 foram determinadas em ratos fêmea. A Figura 8 mostra os níveis plasmáticos em determinados pontos de tempo para ambos os ratos doseados oralmente e I.V. (gráfico mostra média de 3) e os parâmetros farmacocinéticos do composto administrado oralmente. Os dados mostram que os níveis de concentração no plasma do composto 4 permanecem elevados mesmo após 24 horas.

[0261]As propriedades farmacocinéticas do Composto 12 foram quantificadas em ratos fêmea. A Figura 9 mostra os níveis plasmáticos em determinados pontos de tempo tanto para ratos doseados oralmente como IV (gráfico mostra média de 3) e os parâmetros farmacocinéticos do composto administrado oralmente. Os níveis de composto do Composto 12 permaneceram elevados no plasma mesmo em 24 horas na dose oral. A biodisponibilidade oral do Composto 12 é excepcionalmente boa em 95%.

[0262]As várias modalidades descritas acima podem ser combinadas para fornecer outras modalidades. Todas as patentes dos Estados Unidos, publicações de pedido de patente dos Estados Unidos, pedidos de patente dos Estados Unidos, patentes de fora dos Estados Unidos, pedidos de patentes de fora dos Estados Unidos e publicações de não-patente referidos nesta especificação e/ou listados na Folha de Dados de Aplicação são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Aspectos das modalidades podem ser modificados, se necessário, para utilizar os conceitos das várias patentes, pedidos e publicações para fornecer ainda outras modalidades.

[0263]Essas e outras alterações podem ser feitas às modalidades à luz da descrição acima detalhada. Em geral, nas reivindicações anexas, os termos usados não devem ser interpretados como limitantes das reivindicações às modalidades específicas divulgadas na especificação e nas reivindicações, mas devem ser interpretados de forma a incluir todas as modalidades possíveis juntamente com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações fazem jus. Consequentemente, as reivindicações não são limitadas pela divulgação.

Claims (21)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura

ou um estereoisômero, sal, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste, em que: X é -NH-; Y é N; R1 é H ou C1-C6alcóxi; R2 é halo ou C1-C6 alcóxi; R3 é C1-C6alcóxi ou -(CH2)nNRaRb; R4 é H; R5 é, em cada ocorrência, independentemente H, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, -CN ou C1-C6 nitrililalquil; R6 é H, C1-C6 alquil, C1-C6 nitrililalquil ou C3-C6 nitrililcicloalquil; R7 é H, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 nitrililalquil ou C3-C6 nitrililcicloalquil; R8 é heteroaril; Ra e Rb são, cada, independentemente -H, C1-C6 alquil, C1-C6 hidroxilalquil, ou Ra e Rb, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; n é 0, 1, 2 ou 3; e z é 0, 1 ou 2, em que um pró-fármaco é selecionado a partir do grupo consistindo em derivados de acetato, formiato e benzoato de um álcool, ou derivados de amida de um grupo funcional amina.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é C1-C6 alcóxi.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é: A) -(CH2)nNRaRb, em que n é 0 e Ra e Rb se juntam para formar um anel heterocíclico; B) -(CH2)nNRaRb, em que n é 0 e Ra e Rb se juntam para formar um anel piperazinil substituído ou não substituído; C) -(CH2)nNRaRb, em que n é 0, Ra e Rb se juntam para formar um anel piperizinil N-substituído, e o substituinte é selecionado a partir de C1-C6 alquil, C1-C6 carboxialquilcarbonil e C1-C6 hidroxilalquil; D) C1-C6 alcóxi; ou E) metóxi.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma das seguintes estruturas:

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é: A) H; B) metil; C) cloro ou flúor; D) nitrilil; ou E) metóxi.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um de R6 e R7 é: A) H; B) flúor ou cloro; C) C1-C6 alquil; ou D) metil.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,CARACTERIZADO pelo fato de que um de R6 ou R7 é: A) C1-C6 nitrililalquil; B) -CH2CN; C) C3-C6 nitrililcicloalquil; ou D)

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é piridinil substituído ou não substituído.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma das seguintes estruturas:

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma das seguintes estruturas:

12. Composto, de acordo com a reivindicação fato de que o composto tem uma das seguintes estruturas:

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a seguinte estrutura

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido de um ácido inorgânico.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido inorgânico é ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ou ácido fosfórico

16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido inorgânico é ácido clorídrico.

17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um estereoisômero, sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para: (a) inibir ALK2 quinase ou JAK2 quinase, ou combinações destes; (b) tratar câncer em um mamífero em necessidade disto; (c) fornecer tratamento de suporte a um paciente com câncer em necessidade deste; ou (d) tratar anemia de doença crônica, anemia de inflamação crônica, anemia de câncer ou fibrodisplasia ossificante progressiva.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado dentre um distúrbio mieoloproliferativo, um linfoma ou um tumor sólido, preferivelmente em que o distúrbio mieoloproliferativo é mielofibrose, policitemia vera ou trombocitose essencial.

20. Uso de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um glioma do tronco cerebral, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de rim, câncer hepatocelular ou carcinoma do endométrio.

21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a seguinte estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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